УДК 616-092
ББК 52.5
М69
Рецензент профессор, заслуженный деятель науки РФ
Б.М. Сагалович
Федеральная программа книгоиздания России
Михайлов В.В.
М69 Основы патологической физиологии: Руководство для
врачей.— М.: Медицина, 2001.— 704 с. ISBN 5-225-04458-1
Руководство является систематическим изложением н обобщением
многочисленных исследований по основным проблемам патофизиологии.
Автор последовательно рассматривает основные разделы патофизиологии,
начиная с представаений о предболезнн, болезни и ее исходах, механиз-
мах развития, течения и завершения общепатологических процессов на
молекулярно-клеточном и других уровнях организации и кончая расшиф-
ровкой механизмов симптоматики и ее динамики на разных стадиях нозо-
логических форм заболеваний человека. При этом автор аппелирует к но-
вейшим достижениям в областях физиологии, гистологии, биохимии и
биофизики.
Для практикующих врачей, преподавателей патофизиологии и смеж-
ных дисциплин, аспирантов.
Mikhailov V.V.
Fundamentals of Pathological Physiology: Handbook foi
Physicians.— M.: Meditsina, 2001. ISBN 5-225-04458-1
The guide reviews many researches on basic problems of pathophysiology
Sections of pathophysiology are considered in terms of current knowledge it
physiology, histology, biochemistry and biophysics- premorbidity, morbidity an<
its outcomes, mechanisms of development, course and completion of genera
pathological processes on molecular-cellular and other levels of organization,
symptoms mechanisms and their development at different stages of human dis-
eases.
Readership, practitioners, teachers of pathophysiology and allied disciplines,
post-graduate students
ББК 52.5.
ISBN 5-225-04458-1
©B.B Михайлов, 2001
Все права автора защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена
в память компьютера либо воспроизведена любым способом без предварительного
письменного разрешения издателя
ОГЛАВЛЕНИЕ
10
13
13
14
16
18
19
21
23
24
26
27
29
30
30
31
35
36
40
41
41
46
47
47
47
53
58
59
61
63
65
65
66
67
68
70
72
73
74
77
78
82
Предисловие..............................
Часть I
Общая патофизиология
Глава 1. Основы учения о здоровье, предболезни
и болезни................................
1.1.	Содержание предмета патофизиологии..
1.2.	Жизнедеятельность организма в норме.
1.3.	Общее учение о болезни (обшая нозология).
1.3.1.	Обшая этиология................
1.3.2.	Внутренние причинные факторы...
1.3.3.	Роль условий в происхождении болезни
1.3.4.	Патогенез......................
1.3.5.	Общие механизмы патологических
процессов ............................
1.3.6.	Формирование симптоматики болезни
1.3.7.	Методы патологической физиологии. .
Слисок литературы........................
Глава 2. Системы защиты организма........
2.1.	Барьерные механизмы.................
2.1.1.	Гематоэпителиаяьные барьеры....
2.1.2.	Гематолимфатический барьер.....
2.1.3.	Гистогематические барьеры......
2.1.4.	циркуляторно-органные барьеры ....
Список литературы........................
2.2.	Параиммунитет.......................
2.2.1.	Неспецифическая клеточная защита . .
Список литературы........................
2.3.	Специфическая иммунная зашита.......
2.3.1.	Антйген!^ .....................
2.3.2.	Антитела.......................
2.3.3.	Реакции антиген—антитело.......
2.3.4.	Иммунодефициты.................
2.3.5.	Специфическая клеточная защита....
Список литературы........................
Глава 3. Типовые клеточные патологические
процессы.................................
3.1.	Обшая характеристика................
3.2.	Транспорт патогенных факторов в клетку. ..
3.3.	Типовые нарушения клеточной защиты ....
3.3.1.	Образование свободных радикалов и
антиоксидантная защита................
3.4.	Повреждение клетки..................
3.4.1.	Острое повреждение клетки......
3.4.2.	Хроническое повреждение........
3.4.3.	Патохимические проявления повреж-
дения клетки..........................
3.5.	Повреждение цитоплазматической мембраны
3.5.1. Нарушение трансмембранного транс-
порта.................................
3 5.2. Нарушение рецепторной функции
мембран ..............................
3.6.	Функции органелл в поврежденной клетке. . 83
3.6.1.	Митохондрии.................... 83
3.6.2.	Лизосомы....................... 84
3.6.3.	Эндоплазматическая сеть........ 85
3.6.4.	Секреторный аппарат (комплекс Голь-
джи) ................................. 86
3.6.5.	Пероксисомы.................... 86
3.7.	Цитозоль поврежденной клетки......... 87
3.8.	Ядро поврежденной клетки, типовые нару-
шения .................................... 88
3.8.1.	Дефекты клеточного цикла и механиз-
мы репарации..................... 88
Список литературы......................... 92
Глава 4. Типовые патологические процессы
при общих нарушениях обмена веществ....... 94
4.1.	Обшая характеристика тканевого дыхания . . 94
4.2. Типовые нарушения механизма компенса-
ции недостаточности тканевого дыхания ... 96
4.2.1. Системная и клеточная компенсация
при гипоксии..................... 97
4.2.2. Виды гипоксии................. 100
4.2.3. Патофизиологическое обоснование
методов повышения устойчивости
к гипоксии...................... 105
Список литературы........................ 107
Глава 5. Патология углеводного обмена.... 108
5.1.	Обшая характеристика углеводного обмена 108
5.1.1.	Фун кции моносахаридов........ 108
5.1.2.	Функции полисахаридов и их комп-
лексных соединений................... 109
5.2.	Дефекты энергетического использования
углеводов.................................. Ш
5.3.	Нарушение утилизации моносахаридов ... 112
5.4.	Врожденные нарушения утилизации моно-
сахаридов................................. ИЗ
5.5.	Мукополисахаридозы................. 116
5.5.1.	Приобретенные нарушения утилиза-
ции глюкозы........................... Ц7
Список литературы........................ 128
Глава 6. Патология жирового обмена....... 129
6.1.	Общая характеристика жирового обмена .. 129
6.2. Дефекты энергетического использования
жиров................................ 129
6.3.	Алиментарные факторы в нарушении ути-
лизации жиров ........................... 130
6.3.1.	Липиды плазмы крови........... 132
6.3.2.	Синтез заменимых жирных кислот.. . 132
6.3.3.	Метаболизирование хиломикронов . . 133
6.3.4. Метаболизирование ЛПОНП....... 133
6.3.5.	Метаболизирование свободных жир-
ных кислот...................... 134
6 3. 6. Карнитиндефинитная гиперлипиде-
мия ...	....	. . 135
6 3. 7. Гормональная гиперлипидемия .. 135
6.3. 8. Внутриклеточное метаболизирование
транспортных форм липопротеидов. . 135
6.3. 9. Гилерлипопротеидемии	.... 138
6.3.10. Врожденная недостаточность синтеза
эфиров липидов. ..................... 142
6.3.Ц. Ожирение.....................  142
Список литературы.	  149
Глава 7. Патология белкового обмена ... 150
7.1.	Обшая характеристика белкового обмена . . 150
7	2. Дисбаланс нишевых белков...	. . 150
7.3.	Белково-энергетическая недостаточность. . . 152
7.3.1.	Острое полное голодание. ...	. . 152
7.3.2.	Частичное голодание	.... 157
7.4.	Недостаточность растепления и всасывания
белков в кишечнике	 158
7.5	Типовые нарушения синтеза сывороточных
белков.................................. 159
7.6.	Диспротеинемии.......................162
7-7. Типовые нарушения внутриклеточного об-
мена белков .......... ...	.	..163
7.8. Пуриновый обмен......................165
Список литературы.........................166
Глава 8. Патология обмена витаминов. ... J67
8.1.	Обшая характеристика обмена витаминов 167
8.2.	Антиоксидантная группа витаминов.....167
8.2.1.	Витамин	Е. ............. 167
8.2.2.	Витамин	С . .	.	.	 169
8.2.3.	Витамин	А.............. 170
8.2.4.	Витамин	К...............173
8-3. Коферментная	группа витаминов........173
8.3.1.	Витамин	Bi...............173
8-3.2. Витамин	Bi .	 174
8.3.3.	Витамин	В5	............ .175
8	3.4. Витамин	Вб	 175
8.3.5.	Фолиевая кислота ...	... 176
8.3.6.	Витамин В12 ....	. 176
8.3.7.	Витамин Вт................ ....	177
8.3.8.	Никотиновая кислота............178
8.4 Гормоноподобная группа витаминов .	. . 179
8.4.1.	Витамин D......................179
Список литературы........................ 182
Глава 9. Патология обмена незаменимых микро-
элементов................................184
9.1.	Обшая характеристика обмена микроэле-
ментов ........................................  184
9.1.1.	Железо.............................. 184
9.1.2.	Цинк. ...	  186
9.1.3.	Кремний..............................186
9.1.4.	Марганец...........................  187
9.1.5.	Медь.................................187
9.1.6.	Магний...............................188
9-1-7. Селен.........	 189
9.1.8.	Хром.................................189
9.1.9.	Молибден............................ 190
9.1.10.	Фтор........................... 190
Список литературы.......................... 191
Глава 10. Типовые нарушения водно-электро-
литного обмена............................. 192
10.1.	Обшая характеристика водно-электролит-
ного обмена................................ 192
10.1 1. Регуляция водно-электролитного
гомеостаза........................... 193
10.2.	Нарушения объемного гомеостаза...... 195
10.3.	Нарушения внеклеточного осмотического
гомеостаза................................. 198
10.4.	Нарушения внутриклеточного осмотичес-
кого гомеостаза............................ 199
10.5.	Местные нарушения вне- и внутриклеточ-
ного объемного и осмотического гомео-
стаза ..................................... 203
10.6.	Типовые нарушения обмена кальция .... 204
10.7.	Типовые нарушения обмена фосфора.... 206
Список литературы.......................... 207
Глава 11. Типовые нарушения кислотно-основ-
ного состояния............................. 209
11.1.	Обшая характеристика кислотно-основно-
го состояния организма.................. 209
11.1.1.	Типовые нарушения pH цитоплаз-
мы........................... 209
11.1.2.	Типовые нарушения внеклеточных
буферных систем.................... 210
11.1.3.	Дисфункция буферных систем . . . 212
Список литературы....................... 222
Глава 12. Неснецифическое острое воспаление 223
12.1. Обшая характеристика воспаления..... 223
12.2. Соединительная ткань в процессе воспале-
ния ..................................... 224
12.2.1. Структура и функции соединитель-
ной ткани............................ 224
12	3. Противовоспалительная защита...... 229
12.4.	Медиаторы воспаления................... 232
12.5.	Системные проявления острого воспаления 239
12.6.	Динамика местного острого воспаления . . 240
12.7.	Хроническое воспаление................. 246
Список литературы............................ 247
Глава 13. Лихорадка.......................... 249
Список литературы............................ 253
Глава 14. Типовые нарушения регенерации . . .	254
14-1. Обшая характеристика процессов регене-
рации ............................... 254
14.2. Неспецифические внутриклеточные регу-
ляторы клеточной регенерации......... 256
14.3. Неспецифическая надклеточная регуляция
клеточной регенерации................ 256
14-4. Специфические регуляторы клеточной ре-
генерации............................ 258
14-4.1. Репаративная регенерация.... 258
Список литературы............................ 262
6
Глава 15. Малигнизация клеток. Опухолевая
болезнь ..................................... 264
15.1.	Общая характеристика процессов малиг-
низации.................................. 264
15.2.	Химический канцерогенез.................266
15.3.	Физический канцерогенез.................268
15.4.	Вирусный канцерогенез...................269
15.5.	Особенности малигнизированных клеток . . 270
15.6.	«Самозащита» малигнизированных клеток 275
15.7.	Противоопухолевая защита организма .... 275
15.8.	Опухолевая болезнь......................276
Список литературы.............................279
Глава 16. Боль................................281
16.1.	Общая характеристика боли...............281
16.2.	Алгогенные факторы......................281
16.2.1.	Механизмы действия алгогенных
факторов............................. 282
16.3.	Рецепторы болевой чувствительности
(ноцицепторы)............................ 283
16.4.	Проводящие пути.........................284
16.5.	Медиаторы ноцицептивной	системы.....285
16.6.	Антиноцицептивная система...............286
16.6.1.	Специфическая рецепция опиоид-
ных пептидов......................... 288
16.6.2.	Механизмы действия опиоидных
пептидов в ЦНС....................... 289
16.6.3.	Опосредованное действие опиоид-
ных пептидов......................... 290
16.7.	Острая боль.............................291
16.7.1.	Периферическая мышечная боль 291
16.7.2.	Висцеральная боль................ 292
16.7.3.	Невралгия........................ 293
16.8.	Хроническая боль.....;..................294
Список литературы.............................295
Глава 17. Стресс..............................297
17.1.	Острый физиологический стресс...........299
17.2.	Хронический физиологический стресс .... 300
17.3.	Патологический стресс...................303
17.3.1 Исходы патологического стресса. . 307
Список литературы.............................309
Глава 18. Типовые нарушения иммунитета....310
18.1.	Гиперчувствительность немедленного типа 310
18.1.1.	Анафилаксия..................... 311
18.1.2.	Функциональное значение клеток-
мишеней в иммунных поврежде-
ниях ................................ 312
18.1.3.	Медиаторы аллергии немедленного
типа................................. 313
18.1.4.	Гипосенсибилизация при анафи-
лаксии............................... 316
18.1.2.	Атопия........................... 317
18.1.3.	Тестирование гиперчувствитель-
ности немедленного типа............... 318
18.1.4.	Псевдоаллергические реакции.	...	319
18.1.5.	Аутоиммунные повреждения орга-
низма ............................... 319
18.1.6.	Истинная иммунная аутоагрессия	319
18.1.7.	Ложная иммунная аутоагрессия . . 320
18.1.8.	Болезни иммунных комплексов . . 321
18.2.	Гиперчувствительность замедленного типа
(ГЗТ) .................................. 323
18.2.1.	Тестирование замедленной аллер-
гии .......................... 325
18.3.	Трансплантационная иммунопатология . . 326
18.3.1.	Виды отторжения трансплантата. . 326
18.3.2.	Пересадка аутологичных транс-
плантатов .......................... 327
Список литературы........................ 328
Глава 19. Инфекционный процесс........... 329
Список литературы........................ 341
Глава 20. Радиационное повреждение....... 343
20.1. Биологическое действие неионизирующего
и ионизирующего	излучения...... 343
20.2. Стадии лучевого поражения	кожи..... 351
Список литературы........................ 351
Глава 21. Повреждающее действие высоких
и низких температур...................... 352
21.1.	Источники тепла в организме........ 352
21.2.	Теплоотдача........................ 354
21.3.	Температурный анализатор........... 354
21.4.	Эфферентные звенья терморегуляции.... 356
21.5.	Типовые нарушения теплового баланса
в организме............................. 357
21.6.	Ожоговая болезнь................... 360
Список литературы........................ 364
Часть II
Частная патофизиология................... 365
Глава 22. Система крови.................. 367
22.1.	Красная кровь...................... 367
22.1.1.	Реактивные изменения эритропоэза 369
22.1.2.	Причины гемолитических анемий 373
22.1.3.	Энзимопатические гемолитические
анемии.............................. 373
22.1.4.	Органические повреждения клеток
эритроидного ряда................... 375
22.1.5.	Экстракорпускулярные гемолити-
ческие анемии....................... 376
22.1.6.	Острая кровопотеря.......... 377
22.1.7.	Хроническая кровопотеря..... 378
22.1.8.	Возрастные и функциональные
изменения эритропоэза............... 379
22.2.	Белая кровь........................ 380
22.2.1.	Пул	миелоидных клеток.... 380
22.2.2.	Пул	агранулоцитов........... 388
22.2.3.	Пул	лимфоидных клеток....... 391
22	2.4. Пул	тромбоцитов.......... 393
22.2.5.	Лейкозы..................... 396
22	2.6. Гемостаз................. 404
Список литературы........................ 420
Глава 23. Сердечно-сосудистая система.... 422
23.1.	Нарушения автоматизма сердца....... 424
7
23.1.1.	Внесердечные аритмогенные фак-
торы ............................... 424
23.1.2.	Внутрисосудистые аритмогенные
факторы............................. 426
23.1.3.	Номотопные аритмии.......... 427
23.1.4.	Гетеротопные аритмии........ 430
23.2.	Сердечная недостаточность..........431
23.2.1.	Симпатические влияния на сердце 432
23.2.2.	Парасимпатические влияния на
сердце.............................. 433
23.2.3.	Адаптация к нагрузкам неповреж-
денного сердца...................... 433
23.2.4.	Адаптация к нагрузкам повреж-
денного сердца...................... 436
23.3.	Миокардит..........................440
23.4.	Тампонада сердца...................442
23.5.	Венечное кровообращение............444
23.5.1.	Регуляция и нарушения венечного
кровотока........................... 445
23.6.	Механизмы повреждения сосудистой сис-
темы.....................................459
23.6.1.	Механизмы быстрой регуляции
артериального давления.............. 462
23.6.2.	Механизмы долгосрочной регуля-
ции артериального давления.......... 467
23.7.	Система микроциркуляции............469
23.7.1.	Функции эндотелия сосудов... 470
23.7.2.	Комбинированные повреждения
артериальных сосудов................ 474
23.7.3.	Артериальная гипертензия.... 477
23.7.3.1.	Алиментарные факторы
в патогенезе артериальной
гипертензии.................. 478
23.7.3.2.	Дезинтеграция сердечно-
сосудистой системы в па-
тогенезе артериальной ги-
пертензии.................... 478
23.8.	Атеросклероз.......................482
23.8.1.	Эндотелиальный фактор в атероге-
незе................................ 483
23.8.2.	Липопротеидный фактор в атеро-
генезе.............................. 483
23.8.3.	Нарушения регуляции обмена
липопротеидов....................... 486
23. 9. Патология лимфатической системы .... 489
23.10. Патология венозной системы........490
Глава 24. Дыхательная система..........  492
24.1.	Внешнее дыхание....................492
24.1.1.	Нарушения нервной регуляции
внешнего дыхания.................... 495
24.1.2.	Дыхательная недостаточность .... 497
24.2.	Бронхиальная астма.................501
24.3.	Асфиксический синдром..............503
24.4.	Рестриктивная недостаточность дыхания . . 503
24.5.	Отек легких....................... 506
24.6.	Патология плевры...................512
Глава 25. Система пищеварения............515
25.1.	Пищеварение в ротовой полости......515
25.1.1.	Барьерная функция слизистой
оболочки полости рта................ 517
25.1.2.	Специфическая защита слизистой
оболочки полости рта................. 519
25.1.3.	Механизмы повреждений слизис-
той оболочки полости рта............ 520
25.1.4.	Слюнные железы.............. 524
25.2.	Жевание............................ 534
25.3.	Глотание........................... 540
25.3.1.	Механизмы развития и виды дис-
фагий .............................. 541
25.4.	Пищеварительный транспортный конвейер 543
25.4.1.	Пищеварение в желудке....... 544
25.4.2.	Пищеварение в кишечнике..... 561
25.4.3.	Острый перитонит............ 572
25.4.4.	Оперированная тонкая кишка. . . . 572
25.4.5.	Пищеварение в толстой кишке . . . 573
25.5.	Поджелудочная железа............... 580
25.5.1.	Внешнесекреторная функция
поджелудочной железы................ 580
25.5.2.	Типовые нарушения внешнесекре-
торной функции поджелудочной
железы.............................. 582
25.5.3.	Панкреатит.................. 584
25.6.	Печень............................. 587
25.6.1.	Функции гепатоцитов......... 588
25.6.2.	Защита гепатоцитов. . Л..... 590
25.6.3.	Типовые нарушения функций
гепатоцитов......................... 595
25.6.4.	Гепатит..................... 599
25.6.5.	Печеночная	недостаточность.. 601
25.6.6.	Генетические дефекты функций
печени.............................. 603
25.6.7.	Регенерация печени.......... 603
25.6.8.	Желтуха..................... 603
25.6.9.	Желчевыводящие пути......... 605
Глава 26. Выделительная	система...... 609
26.1.	Структура и функции почек.......... 609
26.2.	Типовые повреждения нефрона........ 611
26.3.	Типовые нарушения функций почек.... 619
26.4.	Почечная недостаточность........... 622
26.5.	Мочевыводящие пути................. 626
26.5.1.	Мочеточники................. 627
26.5.2.	Мочевой пузырь.............. 628
Глава 27. Опорио-двигательная система.... 631
27. 1. Костная ткань скелета............. 631
27. 2. Регуляция активности остеогенных клеток 634
27. 3. Типовые нарушения опорно-двигатель-
ного аппарата...................... 636
27. 4. Компенсационная перестройка кости . . . 638
27. 5. Искусственная активация репаративного
остеогенеза........................ 640
27. 6. Остеопатии........................ 640
27. 7. Артропатии........................ 644
27. 8. Типовые нарушения суставов........ 646
27. 9. Артрит............................ 649
27.10.	Скелетные мышцы................... 650
27.10.1.	Механизм сокращения скелет-
ной мышцы........................... 652
27.10.2.	Адаптация скелетных мышц к
режиму работы...................... 655
8
27.10.3.	Типовые нарушения скелетных
мышц.............................. 656
27.10.4.	Нарушения нервно-мышечной
передачи возбуждения и нейро-
трофических влияний............... 665
Глава 28. Эндокринная система...........668
28.1.	Общая характеристика гормонов.....668
28.2.	Системная организация нейроэндокрин-
ной системы............................ 670
28.3.	Типовые нарушения функций эндокрин-
ных клеток............................. 670
28.4.	Гипофиз...........................671
28.4.1.	Типовые нарушения функций
аденогипофиза...................... 671
28.4.2.	Типовые нарушения функций зад-
ней доли гипофиза (нейрогипофиз) 673
28.5.	Эпифиз (шишковидная железа).......675
28.6.	Паращитовидные железы.............675
28.7.	Корковое вещество надпочечников....678
28.	8.	Щитовидная железа............... 683
28.8.1.	Типовые нарушения функций
щитовидной железы.................. 684
28.	9.	Женская репродуктивная система... 686
28.9.1	. Гормональная регуляция менстру-
ального цикла...................... 690
28.9.2	. Гормональная дисфункция
у женщин........................... 690
28.10.	Мужская репродуктивная система.... 694
28.10.1.	Регуляция репродуктивной
функции мужского организма 694
28.10.2.	Типовые нарушения функций
яичек и придатков................. 698
28.11.	Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-
гонадной системы у мужчин............... 699
28.12.	Типовые нарушения функций предста-
тельной железы.......................... 700
28.13.	Врожденная дисфункция гормональной
регуляции репродуктивной функции
у мужчин................................ 702
ПРЕДИСЛОВИЕ
Современный этап развития медицины характеризуется широ-
ким внедрением в лечебную практику сложных методов функцио-
нальной и биохимической диагностики, применением высокоэф-
фективных фармакологических препаратов, высокотехнологичных
хирургических вмешательств и ряда других прогрессивных нововве-
дений. В основе развития медицины и ее важнейшей теоретической
части патофизиологии лежит интеграция их с биологией, теорети-
ческой и прикладной физикой, химией, электроникой и другими
специальностями, содержание которых в той или иной степени ис-
пользуется научной и практической медициной. Это использование
требует сложной, многопрофильной модернизации теоретической
подготовки не только студентов, но прежде всего преподавателей
высших медицинских учебных заведений, а также врачей различной
профилизации. Одним из аспектов модернизации медицинского
образования является углубленное изучение патофизиологии.
Поэтому возникла острая необходимость в издании обобщающе-
го учебного пособия по патофизиологии, читатели которого были
бы ознакомлены с современными мировыми теоретическими на-
правлениями в данной науке, чтобы использовать их в дальнейшем
в своей практической деятельности. В этом отношении патофизио-
логия должна выполнять роль, сопоставимую со значением матема-
тики в техническом образовании.
В настоящем издании проанализированы и систематизированы
результаты многочисленных исследований по основным проблемам
общей патофизиологии, опубликованные в русской и зарубежной
медико-биологической периодической печати, тематических изда-
ниях и в монографической литературе. Все материалы данного ру-
ководства дислоцированы по логичному и наиболее доступному для
понимания принципу: норма — адаптация — повреждение — ком-
пенсация — предболезнь — болезнь — исходы болезни. При этом
оказался необходимым и уместным интегративный анализ клини-
ческой, физиологической, биохимической и биофизической лите-
ратуры в аспектах общей патофизиологии. Он позволил объективно
представить читателю сложность проблемы норма — патология и
наметить ориентиры в осмыслении природы функциональных из-
менений и нарушений обменных процессов в условиях жизнедея-
тельности организма в состоянии внешнего и внутреннего диском-
форта.
При написании руководства были использованы многочисленные
источники, что вынудило ограничить объем библиографических раз-
делов. Для читателей, желающих получить частные сведения по изу-
чаемым проблемам, каждая глава книги снабжена списком обзорной
и тематической отечественной и иностранной литературы последне-
го десятилетия, в которой можно найти обширную библиографию по
затронутым вопросам, не ограниченную сроками изданий.
Руководство предназначено преподавателям патофизиологии и
смежных дисциплин, аспирантам, студентам высших учебных ме-
дицинских заведений, а также практическим врачам, желающим уг-
лубить свои знания по обшей и частной патофизиологии.
Автор
Часть I
Общая
патофизиология
Глава 1
ОСНОВЫ УЧЕНИЯ О ЗДОРОВЬЕ,
ПРЕДБОЛЕЗНИИ БОЛЕЗНИ
1.1.	СОДЕРЖАНИЕ ПРЕДМЕТА
ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Патофизиология — фундаментальная теорети-
ческая медицинская дисциплина, изучающая
причины и функциональные аспекты меха-
низмов развития болезней организма как це-
лого в динамике его взаимодействия с внеш-
ней средой. Патофизиология подразделяется
на общую и частную. Общая патофизиология
исследует закономерности причин болезней,
типовые механизмы нарушения функции ор-
ганов и тканей вне зависимости от их приро-
ды и локализации в организме. Частная па-
тофизиология устанавливает типовые и специ-
фические механизмы повреждений и восста-
новления функции отдельных органов и/или
тканей при воздействии патогенных факто-
ров. Общая и частная патофизиология лежат
в основе теории практической медицины —
разработки и внедрения методов профилакти-
ки, диагностики и лечения заболеваний.
В плане разработки фундаментальных тео-
ретических проблем патофизиология интег-
рируется с патоморфологией и патохимией,
так как все эти дисциплины являются состав-
ными частями единого предмета — общей па-
тологии.
Патофизиологические исследования про-
водятся на субклеточном, клеточном, ткане-
вом, органном, системном и биоценотичес-
ком уровнях с использованием функциональ-
ных, биохимических, биофизических, имму-
нологических и морфологических методов.
Применение их для обследования больных
(в основном в лабораториях функциональной
диагностики) составляет сущность клиничес-
кой, а в экспериментах по моделированию
болезней на животных — экспериментальной
патофизиологии.
Фундаментальное направление в патофизи-
ологии связано с изучением групповых и ви-
довых характеристик факторов, вызывающих
повреждение организма, механизмов их аль-
терирующего действия на молекулярном, кле-
точном, тканевом, органном и системном
уровнях, способов неспецифической и специ-
фической защиты, а также механизмов адап-
тации и компенсации при повреждениях.
Фундаментальное направление в патофизио-
логии формирует современные теории болез-
ней человека, устанавливает общие и частные
закономерности развития, течения и исходов
заболеваний.
Прикладное направление в патофизиологии
способствует формированию клинического
мышления врача, правильной диагностике и
адекватному лечению. Выделяют три ключе-
вых звена, составляющих сущность приклад-
ной патофизиологии.
•	Анализ симптомов болезни как элементов
патофизиологических процессов на разных
уровнях организации, что позволяет по-
нять причину и вероятную динамику забо-
левания, выбрать способ и средства лече-
ния и прогнозировать исход болезни.
•	Научное обоснование выбора методов
функциональной и биохимической диа-
гностики; анализ результатов лаборатор-
ных исследований с целью выявления сис-
темных метаболических нарушений.
•	Обоснование выбора методов усиления за-
щитных и компенсаторных механизмов,
противостоящих действию патогенных
факторов, что лежит в основе этиотроп-
ной, патогенетической, симптоматической
и отвлекающей терапии.
Фундаментальное и прикладное направле-
ние в патофизиологии нуждается в четком
разграничении понятий «норма» и «болезнь».
Для этого необходимо определить минимум
признаков, свойственных здоровым людям,
независимо от индивидуальных различий
между ними, и комплекса общих признаков,
характерных для больных людей. Для завер-
шения анализа патогенеза необходимы сведе-
ния о параметрах среды обитания здоровых и
больных людей.
13
1.2.	ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТЬ
ОРГАНИЗМА В НОРМЕ
Для нормальной жизнедеятельности необхо-
димы оптимальные параметры среды — ком-
фортные условия температуры, влажности,
РСО2, РО2 и др. В то же время необходимым
условием «свободной жизни», согласно опре-
делению К. Бернара, является относительное
постоянство показателей внутренних сред ор-
ганизма — pH, электролитный состав и др.
В процессе жизнедеятельности осуществляет-
ся динамическая регуляция этих показателей.
Патофизиологический анализ интегрирует
классические аналитические методы — экспе-
риментальные, модельные, сравнительные и
др. Согласно системной концепции, в пато-
физиологии должны подвергаться анализу го-
ризонтальные и вертикальные связи структур
в системах организма, которые в обобщенном
виде представляют собой саморегулирующую-
ся систему чрезвычайной сложности, находя-
щуюся в состоянии устойчивого неравнове-
сия. Это состояние определяется главным об-
разом характером метаболизма в узловых
(критических) фрагментах обменных процес-
сов, концентрация метаболитов в которых из-
меняется при повышении или снижении
сродства соответствующих ферментов к мета-
болизируемым субстратам. Это оказывает су-
щественное влияние на эффективную кине-
тику реакций обмена. Энзимы относятся к
насыщаемым продуктам, и скорость транс-
формации метаболитов в биохимических ре-
акциях находится в прямой зависимости от
скорости накопления конечных метаболитов
(отрицательная обратная связь). Увеличение
конечного продукта ведет к возрастанию кон-
центрации всех промежуточных продуктов и
угнетению их дальнейшего образования.
В системах, где сродство энзима к расщепляе-
мому продукту более высокое, образование
конечных продуктов оказывает большее тор-
мозное действие на активность энзимов. На
внешнее воздействие метаболическая система
отвечает изменением градиента энергии, ко-
торый затем активно восстанавливается
(свойство возбудимости). Характерными
свойствами организма как живой системы яв-
ляются строжайший автоматизм согласования
скоростей и взаимодействие отдельных про-
цессов, их самонастройка на наивыгодней-
ший режим работы в данный временной ин-
тервал. Это достигается при участии двух
видов управления — централизованного и
автономного. Централизованное управление
осуществляется путем поступления всей ин-
формации в центральный орган — ЦНС, где
она подвергается анализу, направленному на
формирование оптимального варианта изме-
нений деятельности регулируемых структур в
каждом конкретном случае существования
организма во взаимодействии с внешней сре-
дой.
Автономное управление осуществляется
главным образом висцеральной сервосисте-
мой, представленной подкорковыми нервны-
ми центрами (гипоталамусом и др.). Этот вид
управления обеспечивает оптимальный уро-
вень активности внутренних органов, состава
внутренних сред, обмена веществ.
Оптимизации центрального и автономного
управления на всех уровнях организации спо-
собствует архитектоника органов и тканей.
В основе структуры любой ткани или органа
лежит функциональный элемент — комплекс-
ная микросистема, состоящая из специализи-
рованных (нейроны, гепатоциты и др.) и не-
специализированных (фибробласты и др.)
клеток, внеклеточных образований (основное
вещество, коллагеновые и эластиновые во-
локна). Эти компоненты располагаются во-
круг микроциркуляторной единицы: артерио-
ла—капилляр—венула—лимфатический сосуд.
Совокупность функциональных элементов
составляют орган, ткань и организм в целом.
Из функциональных элементов формируются
физиологические системы на разных уровнях
организации.
Органная и тканевая физиологические
системы характеризуются дискретностью ак-
тивности отдельных функциональных эле-
ментов, высокой степенью устойчивости к
утомлению и жестким регулированием тро-
фических процессов. Межорганная физиоло-
гическая система представляет собой сопод-
чиненную комплементарную совокупность
органов и/или тканей, используемую в про-
цессе жизнедеятельности организма как цело-
го в условиях внешнего и внутреннего ком-
форта. Дискретность в активности функцио-
нальных элементов межорганной физиологи-
ческой системы создает высокую устойчи-
вость к утомлению.
Функциональное управление на всех уров-
нях организации связано с изменениями ме-
таболизма. Обменные реакции относительно
просты и выражаются обычными химически-
ми формулами, но связь между ними сложна,
так как в организме одновременно протекают
многочисленные химические процессы. Не-
обходимым условием для нормального тече-
ния химических реакций является оптималь-
ный состав внутренних сред (гомеостаз).
Состав внутренних сред характеризуется
наличием жестких и относительно пластич-
14
ных показателей. Жесткие показатели (осмо-
тическое давление, pH) обладают минималь-
ным диапазоном отклонений. Пластичные
показатели подвержены достаточно большим
отклонениям, зачастую они имеют приспосо-
бительное значение (например, небольшое
повышение температуры оболочки тела уско-
ряет обменные процессы). Сами по себе от-
клонения от оптимального для метаболизма
уровня мобилизуют механизм возврата пока-
зателя к исходному уровню и стабилизацию
состояния внутренних сред и метаболических
процессов.
В практической медицине вместо понятия
обобщенной нормы (здоровья) чаще делают
попытки использовать отдельные признаки,
характеризующие, нередко субъективно,
функции организма как целого. Например,
фенотип, работоспособность, температура,
АД и др. Определения такого рода далеко не
безупречны.
Генетическая норма характеризует струк-
турную, функциональную и биохимическую
идентичность людей. Вместе с тем генетичес-
кое нормирование не отличается достаточной
точностью, поскольку могут быть учтены
только грубые качественные и полностью вы-
падают количественные различия между
людьми.
Статистическая норма заключается в полу-
чении расчетной средней идеально типичной
величины (медианы) показателей с соответст-
вующими отклонениями. Этот подход к опре-
делению нормы имеет по крайней мере два
недостатка: во-первых, не позволяет сопо-
ставлять изучаемые показатели, во-вторых,
нивелирует разницу между нормальными и
патологическими показателями.
Социальная норма отражает психическую и
социальную жизнь человека, его вписанность
в общественную и производственную деятель-
ность, которая в различно организованных
обществах имеет свои особенности и, таким
образом, не может быть сведена к какой-либо
измеряемой величине.
Норма представляет собой биологическое,
а не социальное явление. Поэтому определе-
ние нормы, как указано выше, необходимо
основывать на биологических (в патофизио-
логии — на функциональных) тестах.
Общепринято, что норма — жизнедеятель-
ность организма в условиях сохранения опти-
мального уровня показателей гомеостаза при
взаимодействии с внешней средой. Для
нормы характерно не только адекватное при-
способление организма к условиям внешней
среды, но и соподчиненная комплементарная
деятельность систем при минимальных энер-
гетических затратах, полноценном внутрисис-
темном контроле, дискретности функциони-
рования отдельных функциональных элемен-
тов. Это обеспечивается высокой степенью
надежности функции основных и дублирую-
щих механизмов регуляции, допускающих ко-
лебания уровня физиологических и обменных
процессов в пределах частичного использова-
ния запасов мощности структур на всех уров-
нях организации индивида.
Определение нормы необходимо корриги-
ровать возрастным фактором. В детском воз-
расте параметры нормы определяются степе-
нью созревания регуляторных систем орга-
низма. Например, в раннем постнатальном
периоде недоразвитие системы иммунитета
наделяет организм ребенка высокой чувстви-
тельностью к количественным и качествен-
ным изменениям внешней и внутренней
среды, что отражается на параметрах нормы.
В пубертатном возрасте на параметры нормы
оказывает доминирующее влияние перестрой-
ка нейроэндокринной системы, в зрелом воз-
расте все большее значение приобретает фак-
тор старения. При старении возникает про-
грессирующая утрата способности организма
использовать всю мощность механизмов регу-
ляции в результате ограничения переработки
сигналов из внешней и внутренней среды на
клеточном уровне. Старение протекает в трех
видах — инволюционном, дегенерационном и
реактивном.
Инволюционное старение обусловлено за-
ложенной в генах программой старения кле-
ток после окончания репродуктивного перио-
да и накопления «ошибок» при копировании
матрицы ДНК, что ведет к усилению мутаций
и ограничению возможности восстановления
ДНК.
Дегенерационное старение начинается с
момента рождения с изменений физико-хи-
мических свойств коллоидов и накопления в
организме продуктов метаболизма. В дегене-
рационном периоде старения важную роль
выполняют вторичные механизмы в виде на-
рушений метаболизма и вследствие этого
функционального состояния клеток (сахар-
ный диабет, снижение почечной функции,
нарушение иммунитета и др.).
Реактивное старение связано с воздейст-
вием на клетки функционально-механичес-
ких факторов и проявляется в форме дегене-
ративно-реактивных или инволюционно-ре-
активных нарушений. В ходе старения изме-
няется хеморецепция дифференцированных
клеток — блокируется восприятие кортико-
стероидов, инсулина и особенно половых
гормонов, что способствует развитию дис-
15
трофии и малигнизации. В тканях и органах
при всех видах старения отмечается развитие
клеточного и внеклеточного компонентов.
Клеточный компонент старения заключается
в прогрессирующей возрастной частичной
утрате длительно существующих клеток
(мозг, почки, печень), что приводит к огра-
ничению резервной мощности соответствую-
щих органов. Внеклеточный компонент
представлен изменениями функции соедини-
тельной ткани. Существенно, что норма ста-
реющего организма характеризуется иными
количественными показателями по сравне-
нию с показателями нормы для молодого че-
ловека главным образом из-за ограничения
мощности механизмов регуляции на всех
уровнях организации.
1.3.	ОБЩЕЕ УЧЕНИЕ О БОЛЕЗНИ
(ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ)
Жизнедеятельность может существенно нару-
шаться при создании внешнего и/или внут-
реннего дискомфорта. Количественные и ка-
чественные изменения параметров внешней
среды нередко могут отклоняться от нормы
до таких уровней, когда уравновешивание ор-
ганизма с внешней средой обеспечивается
лишь за счет включения дублирующих (ре-
зервных) механизмов регуляции с выражен-
ным напряжением и наклонностью к утомле-
нию (срыву). Если происходит срыв регуля-
ции, то нарушения жизнедеятельности при-
обретают новые количественные и качествен-
ные характеристики. В основе нарушений
жизнедеятельности лежит изменение меха-
низмов центральный и вегетативной регуля-
ции. Сама жизнь в условиях резкого ограни-
чения внешнего и/или внутреннего комфорта
начинает определяться степенью исчерпыва-
ния врожденных и приобретенных ресурсов,
участвующих в механизмах нейтрализации
повреждающих влияний. В связи с необходи-
мостью разграничения интенсивности по-
вреждающих влияний и степени их выражен-
ности в нозологию введены понятия «предбо-
лезнь» и «болезнь».
Предболезнь — жизнедеятельность организ-
ма при таких изменениях параметров внешней
и внутренней среды, в пределах которых со-
хранение гомеостаза достигается за счет моби-
лизации резервов основных и дублирующих
механизмов регуляции. При переходе состоя-
ния нормы в предболезнь чрезмерное напря-
жение механизмов регулирования ведет к ог-
раничению приспособления организма к из-
менениям внешней и внутренней среды.
Состоянию предболезни свойственно воз-
растание энергетических затрат при соподчи-
ненной, комплементарной деятельности сис-
тем организма на фоне еще сохранившегося
внутрисистемного контроля, но уже при
уменьшении степени дискретности функцио-
нирования отдельных элементов и надежнос-
ти их работы. При длительности и относи-
тельной стабильности действия факторов, вы-
зывающих состояние предболезни, обычно
активируются процессы адаптации, направ-
ленные на увеличение мощности регулирую-
щих механизмов за счет возрастания продук-
ции ферментов, органелл и других компонен-
тов в клетках органов, участвующих в патоло-
гическом процессе.
При чрезмерном патогенном воздействии
факторов внешней среды и эндогенных нару-
шений гомеостаза, связанных с различными
структурно-организационными деструкция-
ми, развивается недостаточность механизмов
обеспечения оптимальных взаимоотношений
организма с внешней средой. В этих условиях
возникает острый или хронический переход
состояния предболезни в болезнь.
Болезнь — жизнедеятельность организма
при чрезмерных повреждающих изменениях
параметров внешней и внутренней среды, при
которых возникает недостаточность поддер-
жания гомеостаза за счет перенапряжения ос-
новных и дублирующих механизмов регуля-
ции. Для состояния болезни характерно появ-
ление функциональных отклонений от
нормы, неадекватных ответов организма на
раздражитель, даже адекватный, развитие раз-
личных нарушений на всех уровнях организа-
ции — молекулярно-клеточном, тканевом,
органном, системном. Помимо возникнове-
ния более или менее стойких нарушений со-
става внутренних сред при болезни отмечает-
ся ограничение приспособляемости организ-
ма к изменяющимся условиям окружающей
среды.
В динамике болезни выделяют ряд ста-
дий — латентную, продромальную, манифес-
тации, реконвалесценции, выздоровления
или агонии и гибели. Длительность стадий
болезни определяется степенью нарушений
гомеостаза в зависимости от дозы и качества
действующих на организм повреждающих
агентов. Для количественной оценки патоген-
ных факторов используют кривую «доза—эф-
фект». Подпороговая однократная доза пато-
гена не способна вызвать заболевание, кото-
рому препятствует полноценное функциони-
рование механизмов компенсации. При
многократных воздействиях допороговых доз
патогенного фактора возможны суммация их
16
эффектов и развитие повреждений в организ-
ме даже до получения им пороговой одно-
кратной дозы. Происходит кумуляция эффек-
тов при действии ионизирующей радиации,
приеме лекарств, «парадоксальной» чувстви-
тельности к некоторым бактериальным ток-
синам при дробном их поступлении в подпо-
роговых дозах. Пороговая доза патогенного
фактора вызывает повреждение организма
при частичном сохранении эффективности
механизмов компенсации. Сверхпороговая
доза патогенного фактора повреждает орга-
низм при полной неэффективности механиз-
мов компенсации. Величина дозы патогенно-
го фактора существенно влияет на длитель-
ность стадий болезни.
Латентная стадия болезни характеризуется
включением резервов преимущественно не-
специфических механизмов защиты и вре-
менным сохранением полноценности меха-
низмов поддержания гомеостаза, несмотря на
появление повреждений в организме (бес-
симптомное начало болезни). В латентную
стадию проявляются цито- и органотропность
патогенных факторов, наступают вначале об-
ратимая, затем необратимая фиксация в орга-
нах-мишенях.
Продромальная стадия болезни совпадает с
развитием перенапряжения и недостаточнос-
ти механизмов поддержания гомеостаза, в ре-
зультате чего появляются отдельные отклоне-
ния показателей от нормы. Признаки (симп-
томы) болезни имеют преимущественно не-
специфическую природу, так как они обу-
словлены патогенным влиянием отклонений
от нормы pH, РСО2, РО2 и др. Это связано
обычно с началом развития нарушений функ-
ции основных регуляторных механизмов и
еще недостаточным включением дублирую-
щих механизмов регуляции. Органы-мишени
в основном еще сохраняют функциональную
способность из-за частичности повреждений
функциональных элементов.
Стадия манифестации — главная стадия те-
чения болезни с типичными специфическими
функциональными и морфологическими про-
явлениями повреждения, сосуществующими
одновременно с неспецифическими. В стадии
манифестации максимально нарушается
функциональная активность органов-мише-
ней, и признаки извращения их деятельности
превалируют в симптоматике болезни (гипер-
активность альфа-мотонейронов спинного
мозга при столбняке и др.). Наряду с этим со-
храняется дисфункция основных и дублирую-
щих механизмов обеспечения гомеостаза и
начинают включаться специфические меха-
низмы защиты организма (в основном гумо-
ральные и клеточный специфический имму-
нитет).
Стадия реконвалесценции — период макси-
мальной активности и эффективности специ-
фических и неспецифических механизмов за-
щиты, ведущих к прогрессирующему угнете-
нию действия патогенных факторов и актива-
ции процессов репарации. Стадия реконвале-
сценции характеризуется по крайней мере
частичным восстановлением функциональ-
ной активности основных и дублирующих ме-
ханизмов поддержания гомеостаза.
Стадия полного выздоровления — самовос-
становление живой системы до исходного со-
стояния с полным уничтожением в организме
патогенных факторов, вызвавших болезнь.
Выздоровление с дефектом характеризует-
ся полным уничтожением патогенных факто-
ров, вызвавших болезнь, но неполноценным
восстановлением функции утраченных участ-
ков ткани или органа, замещенных соедини-
тельной тканью. Выздоровление с дефектом
может сопровождаться развитием вторичных
заболеваний с выраженным склеротичес-
ким компонентом (кардио-, панкреосклероз
и др.).
Переход в хроническую форму болезни воз-
никает при неполном уничтожении патоген-
ных факторов, вызвавших болезнь. Это про-
исходит при накоплении в клетках тканей и
органов неметаболизируемых продуктов
эндо- и экзогенной природы — липофусцина
при старении, частиц кварца, углерода и др.,
либо в результате ослабления иммунного от-
вета организма на чужеродные вещества, об-
ладающие антигенными свойствами. Накоп-
ление в клетках неметаболизируемых продук-
тов вызывает развитие дистрофических про-
цессов. Активность клеток иммунной систе-
мы может угнетаться при нарушениях крово-
обращения, аккумуляции в организме про-
дуктов распада, образовании патологических
белков, продукции неадекватного количества
цитокинов. В этих случаях внедрение в орга-
низм новых патогенных факторов способст-
вует продолжению процессов повреждения
тканей главным образом пролиферативного
и/или цитотоксического характера, что имеет
место при хроническом бронхите и других за-
болеваниях.
Летальный исход наступает при поврежде-
нии и недостаточности деятельности боль-
шинства механизмов защиты организма, утра-
те компенсации нарушенных функций по-
врежденных систем и развитии несовмести-
мых с жизнью патологических процессов —
тяжелой гипоксии, интоксикации и др. Ле-
тальному исходу обычно предшествует стадия
17
агонии, развитие которой обусловлено вы-
ключением активности основных и дублиру-
ющих механизмов поддержания гомеостаза
организма.
1.3.1.	Общая этиология
Этиология — учение о причинах и условиях
возникновения предболезни и болезни. При-
чинами являются материальные субстраты
внешней и внутренней среды организма, ко-
торые в определенном количестве (дозах) иг-
рают решающую роль в возникновении пред-
болезни и болезни, придавая им качествен-
ную специфичность — нозологическую
форму. Причинные факторы подразделяются
на внешние, представляющие подавляющее
большинство, и внутренние, которые относи-
тельно малочисленны. Внешние причинные
факторы имеют физическую, химическую и
биологическую природу.
Физические причинные факторы (механи-
ческие, термические, радиационные неиони-
зирующие, радиационные ионизирующие и
др.) создают дискомфорт, главным образом
внешней среды. При локальном или тоталь-
ном воздействии на организм они вызывают
повреждения путем денатурации белков, из-
менения скорости течения биохимических
процессов, образования активных радикалов,
инактивации ферментов. Такие нарушения
лежат в основе большинства функциональных
проявлений повреждения организма физичес-
кими болезнетворными факторами.
Химические болезнетворные факторы пред-
ставлены продуктами выброса промышлен-
ных производств, выхлопов двигателей внут-
реннего сгорания, химическими и биологи-
ческими препаратами, используемыми в сель-
ском хозяйстве, полимерными соединениями.
В природе уже обнаружено около 10 тыс. био-
логически активных веществ, оказывающих
массовое, хроническое болезнетворное влия-
ние на человека — от транзиторных наруше-
ний до необратимых тяжелых повреждений
(злокачественные опухоли, цирроз печени,
аномалии развития, иммунопатии и др.). Хи-
мические соединения, особенно жирораство-
римые факторы чужеродной природы, взаи-
модействуя с организмом, вызывают как пря-
мые, так и опосредованные повреждения.
Прямые повреждения обусловлены проник-
новением химических патогенов во внутрен-
ние среды. В связи с изменением состава пос-
ледних происходит денатурация белков, инак-
тивация ферментов, что служит причиной
грубых нарушений скорости течения биохи-
мических процессов и функции поврежден-
ных органов. Прямое воздействие оказывают
также патогены, обладающие сходством хи-
мической структуры с гормонами, биологи-
чески активными веществами медиаторной
природы, ферментами (фармакологические
препараты и др.). При внедрении их в орга-
низм имитируется действие соответствую-
щих естественных веществ с характерными
функциональными и биохимическими изме-
нениями. Опосредованное действие хими-
ческих патогенов проявляется в нескольких
формах.
Органические химические вещества (ксено-
биотики) в ходе химической реакции активи-
руются и продуцируют соединения, образую-
щие ковалентные связи с макромолекулами.
В результате комплексирования с компонен-
тами метаболических систем могут образовы-
ваться активные радикалы, вторично инакти-
вирующие многие ферменты в клетках. Ксе-
нобиотики с антигенными свойствами неред-
ко могут стимулировать продукцию иммуно-
глобулинов и/или иммунокомпетентных кле-
ток, вторично повреждающих органы и ткани
(аллергия). Своеобразный механизм вторич-
ного повреждения формируется в результате
изменения специфической функции ряда ор-
ганов. Так, в почках избирательная концент-
рационная функция может приводить к чрез-
мерному накоплению в моче канальцев пато-
генов, не подвергающихся реабсорбции, —
солей тяжелых металлов, некоторых белко-
вых продуктов, лекарственных препаратов.
В сверхпороговых концентрациях эти вещест-
ва денатурируют белки, вызывают поврежде-
ние канальцевого эпителия. В нервных клет-
ках в результате действия химических факто-
ров происходит ограничение синтеза и аксо-
плазматического транспорта трофогенов, что
неминуемо приводит к развитию вторичных
дистрофий в органах-мишенях.
Биологические болезнетворные факторы,
взаимодействуя с организмом, вызывают раз-
нообразные повреждения, зависящие от при-
роды патогенов.
Нарушения симбиоза возникают при созда-
нии условий (интенсивное применение анти-
биотиков и других антимикробных препара-
тов), препятствующих размножению сосуще-
ствующей микрофлоры, образующей необхо-
димые для организма вещества (например,
микрофлора кишечника продуцирует ряд ви-
таминов, расщепляет растительные волокна и
т.д.). Возникновение дисбактериоза служит
причиной развития некоторых форм колита,
энтероколита, синдромов витаминной недо-
статочности.
18
Паразитизм — конкурентное существова-
ние патогенов за счет хозяина. Он присущ
многим видам микробов и вирусов.
Макропаразиты (паразитические черви
разных видов) вызывают механические по-
вреждения тканей, нарушают обменные про-
цессы, вызывают анемию за счет крово- и
лимфопотерь, оказывают общетоксическое
действие. При чрезмерном потреблении мак-
ропаразитами питательных субстратов может
развиться соответствующий тип алиментар-
ной недостаточности (В!2-фолиеводефицит-
ная анемия при дифиллоботриозе и др.).
Кроме того, паразиты, нарушая целостность
тканей организма, могут служить источником
антигенных субстанций, что является при-
чиной комбинированных повреждений орга-
низма.
Микропаразиты (микробы, вирусы, грибы,
простейшие) воздействуют на организм хо-
зяина главным образом путем высвобождения
токсинов (возбудителя дифтерии и др.), фер-
ментов. Ферментная активность микропара-
зитов (высвобождение в окружающую среду
гиалуронидазы, фосфолипаз, протеаз и других
ферментов) обеспечивает расщепление соот-
ветствующих субстратов, входящих в состав
барьеров, систем специфической и неспеци-
фической гуморальной и клеточной защиты.
Это облегчает внедрение патогенов в орга-
низм и их последующее размножение. Про-
дукция микропаразитами биологически ак-
тивных веществ играет важную роль в реали-
зации их опосредованного через рецепторы
действия. В одних случаях повреждение кле-
ток происходит в результате взаимодействия
патогена со специфическими рецепторами
(гистамин-, холин-, моноаминоподобные ве-
щества и др.) и последующей активацией аде-
нилатциклазной системы, что проявляется в
виде стимуляции или торможения адекватно-
го ответа клеток (сокращение — расслабление
мышечных клеток, активация — торможение
секреции железистых клеток). В других случа-
ях биологические патогены вырабатывают
продукты, способные проникать в клетки-ми-
шени при посредстве тех же специфических
рецепторов цитоплазматической мембраны,
что и адекватные раздражители. Проникаю-
щие этим путем в клетку патогены в ней не
разрушаются, накапливаются и при соответ-
ствующей концентрации ингибируют фер-
менты, участвующие в белковом обмене (бло-
када активности фактора элонгации многими
бактериальными токсинами).
Генетическая активность биологических
болезнетворных факторов свойственна в ос-
новном онкогенным вирусам. Эти вирусы об-
ладают способностью проникать в пролифе-
рирующие клетки, инкорпорироваться в их
геном и создавать предрасположенность к ма-
лигнизации клеток организма и развитию
опухолей.
Экзогенный дефицит субстратов, необходи-
мых для жизнедеятельности организма, вклю-
чает нарушения параметров внешней среды
(РО2, РСО2, PN2, температура, влажность, ос-
вещенность и др.) и характер питания (каче-
ство питьевой воды, калорийность, полно-
ценность диеты, потребление витаминов,
микроэлементов и др.). Дискомфортные уров-
ни параметров внешней среды (увеличение
или снижение РО2 и других газов, а также от-
клонения от нормы температуры, инсоляции
и др.) могут выступать в качестве болезне-
творных факторов, вызывающих развитие ха-
рактерных синдромов заболеваний (отравле-
ние кислородом, двуокисью углерода, азотом,
переохлаждение и др.). Нарушение состава и
качества диеты лежит в основе многочислен-
ной группы болезней питания (голодание,
ожирение, авитаминозы, пищевые отравле-
ния и др.).
1.3.2.	Внутренние причинные факторы
Генетические дефекты как болезнетворные
факторы. В клетках здорового организма с
нормальным генотипом гены расположены по
длине хромосом в линейном порядке. Полу-
чение дочерними клетками при митозе пол-
ного объема информации возможно только
при продольном расщеплении всех хромосом
(у человека 46) материнской клетки и точном
расхождении их половин (хроматид).
В организме здорового человека при рас-
щеплении всех хромосом происходят мута-
ции. При мутации, происходящей в одной из
клеток тела (соматическая мутация), мутант-
ный ген содержится лишь в одном клоне
(штамме) клеток, который произошел от му-
тировавшей клетки.
Между генами и наследственными призна-
ками нет однозначного соответствия: отдель-
ный признак зачастую формируется под влия-
нием многих генов, а каждый ген влияет на
несколько признаков. Исключение составля-
ют белки организма — каждому белку соот-
ветствует один определенный ген, детермини-
рующий синтез данного белка.
При мутации может изменяться какой-
либо один участок — локус хромосомы («тол-
ковая» мутация), большие сегменты хромосом
(транслокация, делеция и др.), а также число
гомологичных хромосом (моносомия, трисо-
19
мия) или весь набор хромосом (триплоидия).
Наследственные болезни часто связаны с
«точковыми» мутациями; эти болезни могут
быть доминантными и рецессивными, сцеп-
ленными с полом, или аутосомными.
Рецессивное наследование, сцепленное с
Х-хромосомой. Мутантный ген наследуется
по материнской линии — болезнь проявляет-
ся главным образом у мужчин (родители
больного сына здоровы), но по линии матери
имеются больные мужчины. Все сыновья
больного отца здоровы, а все дочери — гете-
розиготные носители мутантного гена. В се-
мьях болеют 50 % сыновей, а 50 % дочерей
являются гетерозиготными носителями му-
тантного гена.
Аутосомно-доминантное наследование с
полной пенетрантностью: патологический
признак или болезнь регулярно передается из
поколения в поколение (по вертикали) в
связи с проникновением мутантного гена в
родословную по линии одного из родителей.
У больного мутантный ген имеется в гетеро-
зиготном положении (болезнь в потомстве
1:1). При связи с дефектом Х-хромосомы все
дочери больного отца больны, все сыновья
здоровы.
Аутосомно-рецессивное наследование с не-
полной пенетрантностью: действие мутантно-
го гена проявляется лишь у потомков, получа-
ющих их от обоих родителей, которые могут
быть совершенно здоровы. Этот дефект может
проявиться через несколько поколений.
Число больных нарастает в условиях родст-
венных браков.
В настоящее время известно более 1500 но-
зологических единиц наследственных анома-
лий, поражающих многие миллионы людей в
различных странах. Эти заболевания связаны
е действием различных мутантных генов и
хромосомных аномалий, нарушающих разви-
тие всех тканей и органов. В процессе разви-
тия организма генные эффекты возникают
вследствие взаимодействия генетически пора-
женных тканей с непораженными тканями и
органами и проявляются в виде наследствен-
ных болезней.
Генетические болезни подразделяются на
связанные с мутациями гена и связанные с
хромосомными нарушениями, ведущими к
уродствам.
Болезни, связанные с мутациями генов, при
которых возникают исключительно биохими-
ческие дефекты в виде аномальных энзимов
или других белковых продуктов. Мутирован-
ные гены при ауторепродукции образуют по-
добные себе мутанты. Заболевания протекают
по аутосомно-рецессивному типу.
Алкаптонурия обусловлена отсутствием
оксидазы гомогентизиновой кислоты, что
приводит к накоплению гомогентизиновой
кислоты в тканях и связыванию ее с коллаге-
ном. Это нарушает эластичность последнего.
Развиваются артриты, поражаются клапаны
сердца, происходит отложение пигмента во
всех органах, которые приобретают черный
цвет (охроноз). Избыток гомогентизиновой
кислоты выводится с мочой. Алкаптонурия
характеризуется гомогентизиновой ациду-
рией.
Фенилкетонурия развивается в результате
недостаточности фенилаланин-оксидазы. Фе-
нилаланин превращается не в тирозин, а в
фенилпировиноградную кислоту, которая
оказывает токсическое влияние на клетки
коры головного мозга, вызывая олигофрению.
Из пищи больного ребенка необходимо ис-
ключить фенилаланин.
Гепатолентикулярная дегенерация. Пер-
вичные изменения связаны с мутацией гена,
контролирующего синтез белка церулоплаз-
мина, который регулирует метаболизм меди,
поступающей в организм с пищей. Излишек
меди не выводится и накапливается главным
образом в печени и мозге. В возрасте 10—20
лет начинается дегенерация железистых кле-
ток печени и определенных областей мозга.
Одновременно нарушается белковый обмен,
и в мочу поступают остатки аминокислот.
Гликогенез (болезнь Гирке) обусловлена
врожденной недостаточностью фермента глю-
козо-6-фосфатазы, участвующего в расщепле-
нии гликогена.
Наследственная галактоземия развивается
при отсутствии фермента галактозо-1-фос-
фат-уридилтрансферазы, в связи с чем забло-
кирован обмен галактозо-1-фосфата. Для
предупреждения этой болезни ребенок, у ко-
торого отсутствует данный фермент, с первых
дней жизни не должен получать молоко.
Болезни, обусловленные хромосомными на-
рушениями, вызывающими уродства, не менее
многочисленны, чем наследственные биохи-
мические дефекты.
Пигментная ксеродермия — развитие про-
воцируется ультрафиолетовым облучением,
химическими мутагенами и канцерогенами.
Синдром преждевременного старения —
развитие связано со снижением способности
клеток устранять разрывы ДНК, возникаю-
щие под воздействием ионизирующих излуче-
ний и других повреждающих факторов.
Наследственные болезни, обусловленные
дефицитом гормонов, представлены несахар-
ным мочеизнурением, кретинизмом, гипофи-
зарным нанизмом и многими другими.
20
Избыточная компенсация выступает в роли
болезнетворного фактора при нарушениях
процессов регенерации тканей (незаживаю-
щие раны покровных тканей), регуляции им-
муногенеза (аллергические болезни).
Десинхронизация циркадианных ритмов, ге-
нерируемых пейсмекерами мозга и нейрона-
ми супрахиазматических ядер, возникает при
несовпадении периодов активности индиви-
дуума (эмоциональной, трудовой, когнитив-
ной и др.) с их биологической настройкой.
В этом случае могут развиваться тяжелые на-
рушения функций коры головного мозга и
нейроэндокринной регуляции.
1.3.3.	Роль условий в происхождении
болезни
Условия — материальные факторы внешней и
внутренней среды, способствующие или пре-
пятствующие возникновению болезни (пред-
болезни) при воздействии на организм при-
чинного фактора. Условия влияют на уровень
прочности систем саморегуляции и выполня-
ют неспецифическую роль в развитии болез-
ни. Условия, препятствующие развитию бо-
лезни, активируют формирование механизмов
компенсации и тем самым снижают эффек-
тивность действия патогенных факторов. В то
же время условия, способствующие развитию
заболевания, либо угнетают формирование
полноценных механизмов компенсации, либо
вызывают их истощение, в том и в другом
случае облегчая повреждающее воздействие
патогенных агентов. К таким условиям отно-
сятся факторы внешней и внутренней среды.
Внешняя среда. Комфортные уровни пара-
метров внешней среды (климат, жилищные
условия, влажность воздуха, РО2, PN2 и др.)
могут выступать в качестве условий, затруд-
няющих развитие болезни. С другой стороны,
дискомфортные уровни тех же показателей
внешней среды нередко являются факторами,
способствующими развитию болезни.
Социальные факторы — нормальный пси-
хический климат, доброжелательные межлич-
ностные отношения могут выступать в роли
условий, ослабляющих влияние болезнетвор-
ных факторов. Экстремальные условия
жизни, психическое и физическое переутом-
ление, вредные привычки, наоборот, могут
усиливать воздействие на организм болезне-
творных причинных факторов.
Внутренняя среда. Динамичная интегриро-
ванная деятельность компонентов внутренней
среды влияет на состояние механизмов само-
регуляции и самонастройки организма, что в
свою очередь отражается на его способности
противостоять патогенным воздействиям
причинных факторов. Такая зависимость су-
ществует в следующих вариантах.
Циркадианные ритмы физиологических
процессов протекают в организме в течение
сезонов года, месяцев, суток и определяют
формирование механизмов защиты (неспеци-
фический и специфический иммунитет гумо-
ральный и клеточный, общий адаптационный
синдром и др.). Поэтому создаются времен-
ные интервалы для проявления более высоко-
го или, наоборот, более низкого уровня само-
регуляции и самонастройки. Это определяет
динамичность чувствительности организма и
воздействие причинных патогенных факто-
ров. С циркадианными ритмами в определен-
ной степени связаны сезонность болезней,
суточные изменения выраженности симпто-
матики (день—ночь), зависимость эффектив-
ности приема лекарств от времени суток.
Состояние резистентности. В условиях
комфортного уровня внешней и внутренней
среды могут отсутствовать реакции организма
при контакте с патогенными агентами из-за
препятствий к взаимодействию патогенов с
клетками, системами ферментов и др. Резис-
тентность обеспечивается неспецифическими
и специфическими механизмами защиты,
сформированными в процессе эволюции, и
закодированными в геноме для вида в целом.
Однако в условиях дискомфорта внешней и
внутренней среды возможен срыв резистент-
ности. В этом случае организм приобретает
способность к развитию болезней, которыми
данные индивидуумы в обычных условиях не
болеют (детские болезни у взрослых, супер-
инфекции и др.).
Состояние реактивности. Реактивность —
суммарное отображение степени напряжения
защитных механизмов, мер затрат организма
в достижении его равновесия с внешней и
внутренней средой в данный интервал време-
ни. Реактивность отображает свойства всего
организма, т.е. обмен веществ, структурно-
функциональных реакций роста органов, раз-
множения клеток и т.д. Различают биологи-
ческую и патологическую реактивность.
Биологическая (первичная) реактивность
здорового организма ограничена изменения-
ми жизнедеятельности защитно-приспособи-
тельного характера, которые возникают под
влиянием адекватных воздействий внешней
и внутренней среды. Биологическая реактив-
ность является эталоном для исследований
механизмов действия на организм причин-
ных факторов и условий возникновения бо-
лезни.
21
Патологическая реактивность — ограни-
ченная во времени способность организма
активно противостоять повреждающим влия-
ниям экзогенных и/или эндогенных патоген-
ных факторов при участии генетически обу-
словленных, автоматически действующих
систем защиты, зависящих от видовой при-
надлежности, возраста, пола и других инди-
видуальных особенностей. В связи с зависи-
мостью динамики болезни от этих факторов
патологическая реактивность подразделяется
на подвиды (видовая, возрастная, половая,
иммунологическая, индивидуальная и др.).
В отличие от биологической патологическая
реактивность свойственна только повреж-
денному организму. Для нее характерна мо-
дуляция эффективности механизмов компен-
сации и защиты, которые определяют исход
заболевания (выздоровление, переход острой
формы в хроническую, развитие осложне-
ний, гибель). При хроническом влиянии на
организм патогенных агентов возможно фор-
мирование состояния напряжения механиз-
мов защиты, в значительной степени ослаб-
ляющих повреждающий эффект не только
воздействующего фактора, но и ряда других.
Становление такого состояния называется
адаптацией, имеющей несколько вариантов.
Предметом изучения патофизиологии явля-
ются функциональные механизмы адапта-
ции, в то время как морфологический и ге-
нетический аспекты адаптации изучают ан-
тропологи, социальной — этнографы и соци-
ологи. Биологическую и социальную адапта-
цию к среде на групповом уровне изучают
экологи.
Функциональная адаптация — процесс аде-
кватного приспособления организма к дли-
тельному воздействию экзо- и эндогенных
патогенных факторов путем комплексной
перестройки деятельности функциональных и
метаболических систем с целью разрушения
патогенных факторов или ослабления их по-
вреждающего эффекта на всех уровнях орга-
низации. Адаптационные процессы протека-
ют в физиологических границах обычной
жизнедеятельности, которая может иметь вы-
сокую или низкую активность. Основная роль
в процессах адаптации принадлежит нервной
системе, функционально связанной с пере-
стройкой активности эндокринных желез как
специализированных органов, обеспечиваю-
щих облегчение нервной регуляции.
Приспособительные реакции представляют
собой автоматические физиологические про-
цессы, осуществляемые на безусловнорефлек-
торной основе. Если отклоняющий (патоген-
ный) фактор длительно изменяет один или
несколько показателей гомеостаза, то в орга-
низме включаются защитные и компенсатор-
ные механизмы соответствующих функцио-
нальных систем. Включение происходит в оп-
ределенной последовательности, начиная от
адекватных энергосберегающих компенсаций
до наиболее интенсивных энергетически рас-
точительных процессов, ограниченно исполь-
зуемых в нормальных условиях. Но и в этих
случаях регулирующие центры непрерывно
информируются об адекватности защитных
или компенсаторных механизмов в период
развития адаптивных реакций. Функциональ-
ная адаптация всегда является результатом
непрерывного приспособления организма к
изменениям параметров внешней и внутрен-
ней среды и определяется природой и интен-
сивностью действия отклоняющих факторов.
Поэтому в организме, адаптированном к кон-
кретным условиям существования, как прави-
ло, имеются элементы дезадаптации, часто за-
висящие от циркадных ритмов.
1.3.3.1.	Виды адаптации
Генотипическая адаптация — приобретение
или утрата устойчивости к действию опреде-
ленного патогенного фактора в результате
развития спонтанной мутации. Этот вид адап-
тации лежит в основе эволюционного процес-
са, наследственной изменчивости и естест-
венного отбора.
Фенотипическая адаптация обозначает
приобретение отсутствующей ранее устойчи-
вости к действию какого-либо патогенного
фактора.
В развитии адаптационного процесса раз-
личают два уровня.
Первый уровень — развитие в ответ
на воздействие патогенного фактора адекват-
ных физиологических процессов, в результате
которых почти полностью устраняется по-
вреждающий эффект (активное прекращение
контакта с патогенным агентом в виде реф-
лекторного сокращения мускулатуры, усиле-
ния потоотделения при нагревании и др.).
К первому уровню относится неустойчивая
адаптация, возникающая при стимуляции ак-
тивности органов, систем организма, ограни-
ченной рамками резервной мощности. В этих
условиях при активации органа или системы
в них одновременно используется более 20 %
клеток при сохранении дискретности в их ра-
боте на фоне максимальной мобилизации
энергетических ресурсов, повышенного обра-
зования и расхода макроэргических соеди-
нений. Прекращение действия патогенного
22
Холод
Схема 1. Клеточное звено адаптации к длительному действию интенсивных нагрузок,
гипоксии и холода
Физическая
нагрузка
Гипоксия
фактора приводит к быстрому возвращению
режима деятельности органа или системы к
исходному уровню.
Второй уровень развивается при
недостаточности механизмов адаптации 1-го
уровня и длительном сохранении нарушений
гомеостаза в связи с чрезмерной продолжи-
тельной физиологической активностью на
пределе резервной мощности органов или
систем. В этом случае осуществляется переход
на генерализованные или местные неспеци-
фические механизмы адаптации. Индуктора-
ми таких процессов являются избыточное на-
копление метаболитов, продуктов распада
клеток, дефицит макроэргов, повышение
концентрации гормонов (андрогена, альдо-
стерона, соматотропина, тироксина, инсули-
на). В этот период в интенсивно функциони-
рующих органах или системах задействовано
максимальное количество паренхиматозных
клеток с синхронизацией их активности. Воз-
никновение дефицита синтеза макроэргов в
клетках ведет к уменьшению эффективности
действия репрессоров генов, что увеличивает
скорость транскрипции РНК. на структурных
генах ДНК в ядре. Возрастание синтеза иРНК
в ядре и процессов программирования в ри-
босомах и полисомах сопровождается не
только усилением синтеза белков, но и созда-
нием фонда свободных аминокислот, целена-
правленным трансаминированием аминокис-
лот, индукцией синтеза главным образом
ключевых энзимных белков, лабилизацией
лизосом. В результате устанавливается более
высокий уровень физиологической активнос-
ти одновременно с увеличением функцио-
нального и метаболического резервов клеток
и полным устранением повреждающих эф-
фектов патогенного фактора (устойчивая
адаптация). Общие закономерности адапта-
ционного процесса проявляются на клеточ-
ном, органном и системном уровнях (схема 1).
Так, устойчивая адаптация к повышенной на-
грузке скелетных мышц и миокарда обеспечи-
вается увеличением активности гексокиназы
и лактатдегидрогеназы, облегчением поступ-
ления глюкозы и пирувата в митохондрии, где
усиливается синтез макроэргов, используе-
мых в сократительных актах. Прекращение
действия патогенного агента ведет к посте-
пенному возврату резерва мощности и режи-
ма работы органа или системы к исходному
уровню. Резервные возможности 2-го уровня
адаптации ограничены. Поэтому при чрез-
мерно длительном воздействии патогенно-
го фактора механизмы длительной адапта-
ции истощаются. Наступление периода дез-
адаптации обычно обозначает переход состоя-
ния индивидуума в предболезнь и затем в бо-
лезнь.
1.3.4.	Патогенез
Патогенез — раздел патофизиологии, изучаю-
щий механизмы течения болезни вплоть до ее
исхода. Патогенез подразделяют на формаль-
ный и каузальный. Формальный патогенез
описывает общие механизмы течения болезни
вне зависимости от природы этиологического
23
фактора. Каузальный патогенез исследует кон-
кретные механизмы течения болезни, вызван-
ной определенным патогенным фактором с
выделением специфических метаболических,
функциональных и морфологических наруше-
ний, определяющих ее нозологическую фор-
му. В отличие от физиологических раздражи-
телей, воздействующих на специализирован-
ные рецепторы, в которых происходит пер-
вичный анализ свойств этих раздражителей,
патогенные факторы могут непосредственно
повреждать клетки, вызывать неадекватное
возбуждение или повреждение специфичес-
ких рецепторов, нарушать функцию основно-
го вещества. Поэтому термином «патогенез»
обозначают динамический комплекс наруше-
ний саморегуляции функций, возникающий в
результате структурно-функциональных по-
вреждений патогенными агентами любой
природы. В патогенезе выделяют функцио-
нальный и патохимический компоненты.
Функциональный компонент патогенеза
включает ряд патофизиологических понятий,
определяющих степень нарушений деятель-
ности организма. Патологический рефлекс —
неадекватный рефлекторный ответ структур
организма на воздействие адекватных раздра-
жителей в условиях повреждения различных
участков рефлекторной дуги. Патологический
рефлекс характеризуется расширением или су-
жением площади рецептивного поля, включе-
нием в рефлекторный акт большего или мень-
шего числа нейронов в центральном звене
рефлекторной дуги, изменением активности ее
эффекторной части, несоответствием ответов
эффекторного органа данным условиям (мо-
торная гиперрефлексия при столбняке, мотор-
ная гипорефлексия при ботулизме, рефлектор-
ная гиперсаливация при ваготонин и др.). Па-
тологическая функция — неадекватная данным
условиям активность структур организма в ре-
зультате индукции патологических рефлексов
и/или формирования спонтанной деятельнос-
ти при частичном или полном выпадении
центральных механизмов регуляции (гиперса-
ливация при денервации слюнной железы, ги-
перацидоз при гастрите и др.).
Патологический процесс — комплекс срав-
нительно простых местных повреждений
тканей и сложных рефлекторных реакций
компенсаторного характера. Развитие пато-
логического процесса заключается в перехо-
де ограниченного круга структурно-функци-
ональных нарушений к более сложным,
когда к механизмам компенсации подключа-
ются все новые элементы, усложняющие от-
ветную реакцию организма, направленную
на восстановление утраченных структур ор-
ганизма и нейтрализацию повреждающих
эффектов патогенных факторов (хирургичес-
кие, ожоговые раны, гриппозные поврежде-
ния слизистой оболочки дыхательных путей
и др.).
Патологическое состояние — врожденная
или приобретенная после завершения патоло-
гического процесса структурно-функциональ-
ная недостаточность органов с частично или
полностью утраченной способностью к вос-
становлению нормальной деятельности (гене-
тические дефекты обмена веществ, врожден-
ное недоразвитие органов, замещение утра-
ченных паренхиматозных клеток рубцовой
тканью и др.).
Синдром — определенная совокупность
комплексов функциональных нарушений и
реакций организма компенсаторного характе-
ра, развитие которых определяется локализа-
цией повреждений тканей (синдром незавер-
шенной диастолы при гипоксии миокарда,
нефротический синдром при повреждении
эпителия проксимальных канальцев почек,
синдром гипогонадизма и др.).
Патохимический компонент патогенеза ха-
рактеризует болезнь как энзимопатию. Энзи-
мопатии проявляются в основном в виде раз-
личных блокад обмена веществ:
•	уменьшение или отсутствие синтеза энзи-
мов-катализаторов (авитаминозы, врож-
денный дефицит ферментов и др.);
•	усиление расщепления и/или выделения
энзимов (нарушения свертывания крови,
ишемические повреждения и др.);
•	замедление действия энзимов (переохлаж-
дение, инсулинонезависимый сахарный
диабет и др.);
•	дефицит активаторов энзимов (нарушение
свертываемости крови и др.) — снижение
концентрации субстратов обменных про-
цессов до подпорогового уровня в резуль-
тате чрезмерного использования их в дру-
гих побочных реакциях (гипогликемия при
злокачественных опухолях, выступающих в
роли «ловушки» глюкозы и др.).
1.3.5. Общие механизмы
патологических процессов
Патологические процессы имеют местный
и/или генерализованный характер (подразде-
ление условно, так как оба процесса обычно
проявляются в различных сочетаниях).
Местные патологические процессы возни-
кают в зоне прямого контакта патогена с тка-
нями и ограничиваются этой зоной. Различа-
ют три основных типа повреждений тканей.
24
Физическое воздействие — чрезмерно вы-
сокая или низкая температура, сверхпорого-
вые дозы инфракрасного, ультрафиолетового
или ионизирующего излучения и др. В зоне
воздействия происходят изменения физико-
химических свойств компонентов цитоплаз-
матической мембраны — текучести, гидро-
фильности, ионной проницаемости и др.; на-
рушается обмен клеток с окружающей сре-
дой, образуются активные радикалы вследст-
вие перекисного окисления липидов и другие
реакции повреждения.
Химическое воздействие в зоне контакта с
тканями реализуется путем прямых реакций
(окисление, восстановление, образование со-
лей и др.), что ведет к неспецифическим по-
вреждениям, нередко с эффектом возбужде-
ния.
П атохимическое рецепторопосредованное
воздействие вызывает формирование ткане-
вых повреждений при участии специфических
рецепторов цитоплазматической мембраны.
Различают три основных модификации этого
процесса:
к конкурентный эффект, когда патогенный
фактор взаимодействует с теми же специ-
фическими рецепторами цитолеммы, что и
соответствующие адекватные раздражите-
ли. Вследствие «инактивации» рецепторов
патогенным фактором воздействие на них
адекватного раздражителя ослабляется или
выключается, в результате чего поврежда-
ется аппарат регуляции (блокада инсули-
новых рецепторов при инсулиннезависи-
мой форме сахарного диабета и др.);
внеконкурентный эффект, при котором па-
тогенные факторы взаимодействуют одно-
временно с несколькими специфическими
рецепторами-агонистами. В этом случае
два и более патогенных вещества, дейст-
вующие в одном направлении, потенци-
руют эффекты друг друга, если они имеют
разные точки приложения (правило Бюр-
ги).
▲ деструктивное воздействие на специфичес-
кие рецепторы вызывает неспецифическое
повреждение с эффектом возбуждения ци-
топлазматической мембраны и спонтан-
ную активность клеток альтерируемой
структуры.
Генерализованные патологические процессы
возникают в организме вне зависимости от
зоны инокуляции патогенных факторов в тка-
нях и органах. Более того, зона инокуляции
может вообще не иметь каких-либо призна-
ков повреждения. Типовые генерализованные
патогенетические процессы в своем развитии
претерпевают три фазы.
Первая фаза, в течение которой патоген-
ный фактор проникает из зоны инокуляции
во внутренние жидкие среды организма и рас-
пространяется в соответствии с движением
жидкости в органах и тканях. Ограничивают
такое распространение лишь интактные не-
проницаемые для данного фактора барьеры.
В эту фазу патогенные факторы (ксенобиоти-
ки и др.) можно определять в биологических
жидкостях и тем самым устанавливать причи-
ну предболезни или болезни.
Вторая фаза — селективное концентриро-
вание патогенного фактора в органах и тка-
нях, которое может происходить в двух вари-
антах.
Концентрирование патогена
в местах естественного выде-
ления свойственно преимущественно чу-
жеродным веществам экзогенного и эндоген-
ного происхождения, подвергающихся фильт-
рации или экскреции в органах выделения
(почки, железы внешней секреции желудоч-
но-кишечного тракта, покровные ткани). Ак-
тивная и пассивная реабсорбция натуральных
метаболитов (глюкоза, аминокислоты, вода,
Na+, К+, Са2 , Mg2+ и др.) повышают кон-
центрацию нереабсорбирующихся патоген-
ных факторов вплоть до уровня, при котором
они, находясь в секретах, вызывают денатура-
цию компонентов апикальных отделов цито-
плазматической мембраны эпителиоцитов ка-
нальцев и выводных протоков, существенно
нарушая их функции.
Тропизм к определенным ор-
ганам и тканям патогенных
агентов обеспечивается длительной цир-
куляцией их в жидких средах и возможностью
продолжительного контакта со специфичес-
кими рецепторами цитоплазматической мем-
браны клеток-мишеней, обладающих сродст-
вом к ним. Такими свойствами обладают
многие патогенные агенты органической при-
роды (ксенобиотики). Так, парентерально
(подкожно, внутривенно) введенный холер-
ный токсин в составе биологических жидкос-
тей достигает клеток кишечника и связывает-
ся с их специфическими рецепторами, пред-
назначенными для взаимодействия с адекват-
ными раздражителями. Брюшнотифозный
токсин в этих условиях селективно связывает-
ся с клетками лимфатической системы ки-
шечника, дизентерийный — с клетками толс-
того кишечника, столбнячный и ботулизма —
с мотонейронами спинного и продолговатого
мозга и др.
Третья фаза — токсикодинамическая, ха-
рактеризуется развитием нарушений функций
органов и тканей, повышением проницаемос-
25
ти барьеров, нарушением нейрогормональной
регуляции, продукцией больших количеств
конечных метаболитов. Сверхпороговая кон-
центрация патогенных факторов в секретах
органов выделения служит причиной разви-
тия местных неспецифических повреждений
эпителиальных клеток канальцев и протоков.
Так, сулема, выделяемая с мочой, вызывает
коагуляцию белков и альтерацию эпителия
почечных канальцев. То же вещество, выде-
ляемое с секретами толстой кишки, провоци-
рует развитие тяжелого колита. Рецептор-
опосредованные повреждения органов и тка-
ней происходят в результате эндоцитоза ком-
плекса патоген + рецепторный белок. В цито-
плазме патогенный субстрат отщепляется от
рецепторного белка и начинается процесс его
аккумуляции до уровня, вызывающего нару-
шения внутриклеточного обмена веществ
(инактивация ферментов, изменение скорос-
ти ферментативных реакций и др.). Развитие
токсикодинамической фазы обычно совпада-
ет с формированием клинических признаков
болезни.
1.3.6. Формирование симптоматики
болезни
Клинические проявления болезни (симптома-
тика) являются результатом интеграции эф-
фектов повреждения, компенсации и особен-
но адаптации. В процессах компенсации оп-
ределяющая роль принадлежит нервной тро-
фике как фактору, обеспечивающему пере-
стройку деятельности тканей и органов не
только в функциональном, но и в структур-
ном отношении. Помимо нервной и эндо-
кринной систем, важнейшим органом, участ-
вующим в процессах компенсации, является
печень. Состояние «работоспособности» пе-
чени часто определяет интенсивность ком-
пенсаторных возможностей организма. От
преобладания конкурентных процессов по-
вреждения и компенсации зависит исход бо-
лезни — выздоровление, переход в хроничес-
кую форму или гибель. Поэтому часть симп-
томов болезни генерализованного характера
обычно отображает напряженную деятель-
ность существующих функциональных и/или
метаболических систем при сохранении co-
подчиненности их компонентов (лихорадка,
тахикардия, тахипноэ и др.). Включение по-
добных механизмов обеспечивает срочное
рефлекторное аварийное регулирование, на-
правленное на прекращение действия пато-
генного агента или на ликвидацию последст-
вий его эффектов (защитные рефлексы на
прекращение контакта с патогенным вещест-
вом, восстановление «жестких» показателей
гомеостаза и др.). Наряду с этим определен-
ное значение в генезе симптоматики имеет
включение биологически бесполезных «ава-
рийных связей» (порочных кругов) в виде не-
производительных затрат энергии, выделения
из клеток значительного количества проме-
жуточных метаболитов и др. Этот вид симпто-
матики проявляется уже на стадии предболез-
ни и удерживается в той или иной степени на
всех стадиях болезни. Другой вид симптомов
болезни, отражающий главным образом мест-
ный характер повреждений, связан с возник-
новением дезорганизации деятельности суще-
ствующих функциональных и метаболических
систем, выпадением соподчиненности их
компонентов, созданием новых систем, опре-
деляющих развитие типовых патологических
процессов — воспаления, тканевой дистро-
фии и др. В происхождении симптоматики та-
кого типа важную роль играет включение ме-
ханизмов медленного аварийного регулирова-
ния, направленных на приспособление орга-
низма к действию патогенного фактора.
В клетках усиленно функционирующих орга-
нов при участии нервно-эндокринной систе-
мы активируются процессы, ведущие к гипер-
трофии (гипертрофия сердца, скелетных
мышц и др.). При хроническом поступлении
в клетки ксенобиотиков стимулируется син-
тез ключевых по значению ферментов, участ-
вующих в механизмах расщепления этих чу-
жеродных продуктов (например, повышение
активности алкогольдегидрогеназы при хро-
ническом употреблении алкоголя). Если ксе-
нобиотики обладают антигенными свойства-
ми, то они удаляются из организма в резуль-
тате активации деятельности иммунных сис-
тем (антителообразование, производство им-
мунокомпетентных клеток). При чрезмерном
развитии иммунных защитно-приспособи-
тельных реакций возможно создание детер-
минированных механизмов повреждения тка-
ней организма (аутоиммунные болезни, бо-
лезни иммунных комплексов и др.).
Итак, формирование симптоматики болез-
ни связано с интеграцией местных и общих
патогенетических механизмов. В то же время
специфические качественные различия болез-
ней между собой определяются видом пато-
генного фактора, локализацией повреждений
и соотношением различных приспособитель-
ных и разрушительных процессов, возникаю-
щих в ответ на воздействие патогена. По-
скольку при повреждении организма у разных
людей и животных типы ограничения меха-
низмов компенсации и адаптации однородны,
26
Схема 2. Патофизиологическое обоснование врачебной диагностики и лечения
Патофизиологический анализ
отдельных симптомов и синдромов
анализ остаточных анализ эффективности
процессов	способов лечения
Интегрированный
патофизиологический
анализ симптомов
у данного больного
Патофизиологический анализ
состояния компенсаторных
возможностей организма
больного, выбор оптимального
варианта способов лечения
постольку это делает возможным классифи-
цировать болезни и отнести болезнь индиви-
дуума к одной или нескольким категориям
известных заболеваний. Как видно из схемы
2, патофизиологический анализ необходим на
всех этапах контакта врача с больным.
1.3.7. Методы патологической
физиологии
В патофизиологии используют в основном ла-
бораторные методы (функциональные, хими-
ческие, физико-химические, иммунологичес-
кие и др., при необходимости производятся
морфологические исследования). Исследова-
тельская техника должна удовлетворять
общим требованиям: быть безопасной и не
травмировать исследуемые объекты, обеспе-
чивать точный количественный, временной и
амплитудный анализ исследуемых процессов,
преобразование одних физических величин в
другие. Необходимо правильное хранение ин-
формации и ее воспроизведение, синхронное
исследование различных физиологических,
химических и физических процессов, проте-
кающих в одном или в ряде органов.
В лабораториях клинической патофизио-
логии (функциональной диагностики) прово-
дят исследования в форме целенаправленного
функционального и/или биохимического тес-
тирования на больном человеке, что позволя-
ет получить данные по этиологии, патогенезу
и эффективности терапии болезни. В этом ас-
пекте индивидуальная терапия всегда основа-
на на сведениях о патогенезе диагностируемо-
го заболевания и механизмах действия назна-
чаемых врачом лечебных мероприятий (фар-
макологической коррекции, хирургической
операции и др.). Правильность теоретических
обоснований диагноза и терапии проверяют
на практике.
В лабораториях экспериментальной пато-
физиологии разрабатывают фундаментальные
проблемы общей патологии с функциональ-
ных позиций. Для этого используют натурные
и модельные эксперименты. Однако в данном
случае натурный эксперимент представляет
собой целенаправленные функциональные
и/или патохимические исследования на жи-
вотных, страдающих теми же болезнями, что
и человек, протекающими в идентичных фор-
мах. В результате удается получить ранее не-
известную информацию по этиологии и пато-
генезу болезни с интерпретацией результатов
непосредственно на больных людей. Натур-
ные эксперименты успешно применяют для
решения ряда фундаментальных проблем
общей и частной патофизиологии (воспале-
ние, лихорадка, механизмы отдельных токси-
коинфекций и др.).
Модельный эксперимент. Моделирование
относится к сравнительной медицине, задачей
которой является изучение причин, патогенеза
и методов коррекции заболеваний у животных
в сопоставлении их с болезнями человека.
В природе существует большой резерв естест-
венных моделей болезней человека (тромбоци-
27
топеническая пурпура у собак и свиней, врож-
денная билирубинемия у овец и многие дру-
гие). Поэтому правильный выбор вида живот-
ных для эксперимента является ключом к ре-
шению многих проблем патофизиологии,
хотя, согласно теории моделирования, не тре-
буется полной тождественности между моде-
лью и оригиналом. Необходимо лишь совпаде-
ние основных, наиболее существенных при-
знаков. В отношении второстепенных призна-
ков, не имеющих решающего значения, допус-
каются различия. Патофизиологическая мо-
дель играет роль промежуточного звена в фор-
мировании теории болезней человека, по-
скольку она позволяет устанавливать и объек-
тивно объяснять механизмы патологических
процессов, происходящих в прототипе.
Основные требования к патофизиологичес-
ким моделям. Выбор вида животных для экс-
перимента должен производиться с учетом ге-
нетической гомогенности или гетерогенности
вида, состояния здоровья, скоростей метабо-
лизма и клеточного деления, длительности
жизни, резистентности к природным токси-
ческим агентам, возбудителям спонтанных
инфекционных заболеваний (например, пас-
тереллез у кроликов, дизентерия у обезьян
могут существенно повлиять на качество мо-
дели и привести к ошибочным результатам).
Для повышения достоверности результатов
опытов на моделях для человека рекомендует-
ся проведение аналогичных исследований на
нескольких видах животных.
Чувствительность вида подопытных живот-
ных к патогенным агентам должна быть близ-
кой или идентичной с прототипом, т.е. для мо-
делирования следует использовать те виды жи-
вотных, которые обладают максимальной вос-
приимчивостью к патогенным факторам, вы-
зывающим болезнь у человека.
Структурно-функциональные нарушения и
динамика их развития в модельном заболева-
нии должны быть максимально приближены
к прототипу.
Модель заболевания человека всегда являет-
ся объектом сравнительно-физиологического
исследования. Модель исследуется, как пра-
вило, глубже, чем прототип, у которого ана-
логичное изучение затруднено. Основное
применение модельных экспериментов — об-
ласти общей и частной патофизиологии.
Виды моделирования. При моделировании
воспроизводится лишь часть наиболее важ-
ных компонентов заболевания человека. Эту
часть с целью упрощения техники исследова-
ния, как правило, расчленяют на различные
по сложности блоки, включающие типы и
виды моделирования.
Моделирование типовых патологических
процессов (воспаление, ишемия, тромбоз и
др.) практически соответствует прототипу,
т.е. типовым патологическим процессам у че-
ловека. Такое моделирование позволяет про-
изводить углубленный анализ типовых про-
цессов повреждения и восстановления на всех
уровнях.
На молекулярном уровне изучают влияние
патогенных агентов на активность выделен-
ных из тканей ферментов, структуру белков,
жиров и углеводов, на ферментативное созда-
ние комплексных соединений. При этом
нужно учитывать видовые различия в метабо-
лизме чужеродных для организма веществ.
Молекулярный уровень допускает моделиро-
вание как самих молекул патогенных агентов,
так и молекул реагирующих с ними субстра-
тов.
На клеточном уровне исследуют механизмы
действия патогенных факторов на функцию и
обмен веществ различных видов изолирован-
ных и переживающих в культурах клеток, уча-
ствующих в типовых патологических процес-
сах. На клеточном уровне устанавливают ос-
новные закономерности эндоцитоза, метабо-
лизма патогенов, селективность их эффектов,
изменения возбудимости поврежденных кле-
ток, внутриклеточные процессы компенсации
и адаптации. В то же время изолированные
клетки, особенно клетки, выращиваемые в
культурах тканей на питательных средах,
нельзя считать полноценной частью организ-
ма, из которого они были изъяты. Поэтому
клетки в культурах тканей представляют
собой особые популяции, и результаты мо-
дельных опытов на них имеют лишь относи-
тельную вероятность.
На органном уровне при развитии типовых
патологических процессов устанавливаются
закономерности функциональных, патохими-
ческих и структурных нарушений, происходя-
щих в динамике в переживающих органах или
тканях. В этих условиях возможно изучение
изменений дискретности клеточной актив-
ности органа, характера компенсаторных про-
цессов в пределах срока переживания и дру-
гих показателей. Однако деятельность изоли-
рованного органа осуществляется вне интег-
рации с другими органами, при полном вы-
ключении нейрогуморальной регуляции, т.е. в
условиях, далеких от естественных. Поэтому
результаты опытов на органном уровне имеют
ограниченную достоверность.
Системное моделирование проводят, как
правило, на целом животном. Однако в этом
случае, особенно в острых опытах, животное
наркотизируют, обездвиживают, у него пере-
28
резают, разрушают или удаляют отдельные
ткани и органы, чтобы создать приемлемые
условия для проведения задуманного экспе-
римента. На системном уровне исследователь
получает значительно больший объем инфор-
мации, чем на органном уровне.
На уровне целостного организма моделиро-
вание осуществляется на интактном живот-
ном без проведения каких-либо манипуля-
ций, нарушающих реактивность, т.е. при пол-
ном сохранении адекватных реакций на
внешние и внутренние раздражители. Подоб-
ный метод моделирования позволяет полу-
чить результаты, максимально приближенные
к естественным (неврозы и др.).
Моделирование нозологических форм бо-
лезней человека. Нозологические модели яв-
ляются не прототипами, а аналогами болез-
ней человека. У таких моделей нередко от-
сутствует совпадение частных симптомов
или синдромов с определенной нозологичес-
кой формой заболевания, так как они могут
быть результатом многих, различных по ха-
рактеру повреждений. Например, глюкозу-
рия свойственна сахарному диабету, наруше-
ниям функции ядер гипоталамуса, первично-
му угнетению реабсорбции глюкозы в про-
ксимальных канальцах почек и др. Поэтому
нозологические формы требуют выделения
специфических и побочных механизмов за-
болевания, т.е. тщательного изучения кау-
зального и формального патогенеза. Особен-
но это касается осложнений, характерных
для ряда заболеваний (пороки сердца, отек
легких и др.). Моделирование нозологичес-
ких форм не исключает анализа результатов
экспериментов, проводимых на разных уров-
нях организации с теми же ограничениями,
как при моделировании типовых патологи-
ческих процессов. Способы моделирования
включают использование в эксперименталь-
ных исследованиях определенных видов жи-
вотных, у которых можно смоделировать бо-
лезнь человека. При их отсутствии для этих
целей употребляют искусственно выведен-
ные линии животных с генетической пред-
расположенностью к определенным заболе-
ваниям (раковые линии мышей, крыс;
крысы, предрасположенные к гипертензии, и
др.). Ряд болезней человека успешно модели-
руют на животных путем оперативно-травма-
тических вмешательств (сахарный диабет вы-
зывается удалением большой части поджелу-
дочной железы, кретинизм — экстирпацией
щитовидной железы и др.). Разработаны ме-
тоды моделирования болезней человека с ис-
пользованием фармакологических препара-
тов (парасимпатическая недостаточность при
атропинизации и др.), иммунологических на-
рушений (иммунодесимпатизация и др.).
Большое количество научных эксперимен-
тальных исследований проводят на моделях
инфекций (дизентерия, дифтерия и др.).
В космических исследованиях модельные
опыты с воспроизведением невесомости на
животных сделали возможным создать усло-
вия для длительного пребывания человека в
летательных космических аппаратах.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Адо А.Д. Вопросы общей нозологии. — М.: Меди-
цина, 1985.
Газенко О.Г., Меерсон Ф.З. Физиология адаптаци-
онных процессов. — М.: Наука, 1986.
Крыжа невский Г.Н. Болезни регуляции//Клин.
мед. - 1997. - Т. 75, № 7. - С. 4-7.
Пигаревский В.Е. Молекулярный уровень общих
патологических процессов//Арх. пат. — 1990. —
Т. 52, № 1. - С. 5-11.
Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитрое Н.К. Общая
патология человека. — М.: Медицина, 1995.
Серов В. В. Медико-биологическая оценка основ-
ных клинических понятий: синдром, нозологи-
ческие формы, группы болезней//Бюл. экспер.
биол. - 1997. - № 3. - С. 244-247.
Струков А.И., Серов В.В., Саркисов Д.С. Общая па-
тология человека. — Т. 1,2. — М.: Медицина,
1990.
Becker V. Pathologie. — Berlin, 1996.
Becker V., Schipperges H. Entropie und Pathogenese.
— Berlin, 1993.
Eskenasy A. The pathological process, cellular popula-
tion systems as substrates of pathological process:
structure, reactivity, dynamic and basic lesions//
Morphol. Embriol. — 1989. — Vol. 35, N 3. —
P. 173-194.
Gorrod J. W., Albano O., Papa S. (Eds) Molecular as-
pects of human disease. — Vol. 1,2. — New York,
1989.
Migai K., Kanno T. (Eds) Progress in clinical Biochem-
istry. — Amsterdam, 1992.
Oxley D.H. Models for clinical pathology training//
Arch, pathol. Lab. Med. — 1990. — Vol. 114,
N 8. - P. 823-824.
Riede U.N. Schaefer H.E. (Hrsg) Allgemeine und spez-
ielle Pathologie. — Stuttgart, 1993.
Rubin E., Farber J.L. (Eds) Essential Pathology. —
Philadelphia, 1990.
Schaefer H. Modelie in der Medizin. — Bd 1. — Ber-
lin, 1992.
Schaefer H. Schwache Wirkungen als Cofaktoren bei
der Entstehung von Krankheiten. — Berlin, 1996.
Schartl M. Modelsysteme fur die Untersuchung ge-
netischer Faktoren in der Krebsentstehung//Natur-
wiss. - 1995. - Bd. 82. — S. 209—218.
Underwood J.C. (Eds) General and Systemic Pathol-
ogy. — Edinburgh, 1992.
Wohlgemutt B. Allgemeine und spezielle Pathologie. —
Leipzig, 1990.
29
Глава 2
СИСТЕМЫ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
2.1.	БАРЬЕРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
Организм человека в определенных пределах
способен противостоять повреждающим вли-
яниям экзо- и эндогенных патогенных факто-
ров благодаря неспецифическим и специфи-
ческим системам защиты.
Неспецифические системы действуют не-
прерывно, нейтрализуя патогенные факторы
на «дальних» подступах и не допуская по-
вреждений организма на всех уровнях. Неспе-
цифические системы защиты гетерогенны.
Это и механические препятствия на пути
внедрения патогенных факторов в организм,
и продукция фунгицидных, бактериостати-
ческих, бактерицидных и антивирусных ве-
ществ широкого спектра действия, и лихорад-
ка, и барьерные функции, и активность цито-
токсических клонов клеток, и рефлекторный
выброс адаптивных гормонов.
Специфические системы включаются, как
правило, уже после внедрения патогенных
факторов, формируя чаще всего строго селек-
тивные механизмы их уничтожения на стадиях
предболезни или болезни. Специфические
системы защиты представлены синтезом анти-
тел, кооперацией их с системами микро- и
макрофагов, антителозависимыми лимфоци-
тами. Особое место защиты занимают Т-клет-
ки, обеспечивающие за счет медиаторов коор-
динацию иммунитета практически всех видов
гуморального и клеточного иммунитета.
Конечной целью функционирования ба-
рьеров является поддержание гомеостаза
внутренних сред организма путем регулирова-
ния клеточного метаболизма за счет поступ-
ления кислорода, всасывания питательных
веществ, выделения конечных метаболитов.
Эти жизненно важные функции выполняют
три типа барьеров, чаще всего во взаимодей-
ствии друг с другом.
Барьеры изолирующего типа предохраняют
паренхиматозные клетки от контакта с сыво-
роточными и ксеногенными белками. Отгра-
ничение может происходить за счет:
а)	определенной микроструктуры сосуди-
стой стенки, через которую благодаря непре-
рывности эндотелия белки почти не проника-
ют: сосуды гематоэнцефалического барьера,
аорта и крупные артерии, сосуды мышечного
типа (артериолы);
б)	функционирования вспомогательных
клеток органа, которые даже при наличии
проницаемости сосудов для белков изолируют
паренхиматозные клетки на путях внесосу-
дистого транспорта белков (гематоэнцефали-
ческий, гематонейрональный, гематотестику-
лярный, гематоофтальмический барьеры).
Барьеры изолирующего типа легко повреж-
даются при аутоиммунных процессах, напри-
мер при энцефаломиелите, рассеянном скле-
розе, полиневрите. При этом резко повыша-
ется проницаемость не только сосудов микро-
циркуляторного русла, но и сосудов мышеч-
ного типа, в результате чего сывороточные и
ксеногенные белки в значительном количест-
ве могут проникать в интерстициальное про-
странство и реагировать с паренхиматозными,
вспомогательными и другими видами клеток,
индуцируя развитие патологических процес-
сов на молекулярном, клеточном и систем-
ном уровнях организации.
Барьеры частично изолирующего типа ха-
рактеризуются проникновением сывороточ-
ных и ксеногенных белков из сосудов в ин-
терстиций (сосудистые сплетения желудочков
головного мозга по отношению к эпителию
сплетений, концевые дольки слюнных желез,
желчные капилляры печени, сетчатая и клу-
бочковая зоны надпочечников и др.).
Барьеры неизолирующего типа проницаемы
для сывороточных и ксеногенных белков в
соответствии с коэффициентом проницае-
мости, концентрацией и видовой специфич-
ностью (кардиомиоциты, волокна скелетных
мышц, мозговое вещество надпочечников,
адипоциты и др.).
Повреждение и нарушение функции барье-
ров предшествует развитию любого патоло-
гического процесса. Однако для патогенеза
30
имеют значение не только способ воздейст-
вия патогенного фактора и объем поврежде-
ния, но и способность различных барьеров,
локализованных в пределах интактных тка-
ней, принимать участие в развитии защитных
и компенсаторных реакций. Многообразие
видов тканевых барьеров делает необходимым
проведение индивидуального анализа их дея-
тельности в норме и патологии.
2.1.1.	Гематоэпителиальные барьеры
Эпителиоциты формируют слизистые оболоч-
ки и выстилку протоков желез внешней сек-
реции. Эпителиоциты поляризованы, имеют
две структурно различные области — апи-
кальную и базолатеральную, которые облада-
ют разными характеристиками (табл. 1).
Таблица 1. Свойства апикальной и базола-
теральной мембран эпителиоцита
Область мембраны эпителиоцита	Свойства	Содержание ферментов
Апикальная	Щелочная фосфатаза, ди-	Наличие
Базолате- ральная	сахаридаза, эндопептида- за, лейциновая аминопеп- тидаза Рецепторы для асиалогли- копротеинов, адреноре- цепторы, рецепторы для ламинина, полипептидных гормонов, трансферрина, Са-зависимая АТФаза, Ыа+/К+-зависимая АТФаза	ресничек, микровор- синок
Гематоэпителиальные барьеры защищают
подлежащие клетки от механических повреж-
дений, высыхания, действия патогенных фак-
торов (физические воздействия, химические
вещества, бактерии, вирусы), осуществляют
всасывание в кровь питательных веществ,
воды и др., секретируют электролиты, поляр-
ные низкомолекулярные продукты. Степень
дифференцировки этих барьеров определяется
нагрузкой на транспортные системы клетки.
При длительных нагрузках это проявляется в
виде образования микроворсинок, складок
мембраны, увеличения содержания митохонд-
рий, ширины межклеточных щелей. В зависи-
мости от характера дифференцировки разли-
чают преимущественно секретирующие или
поглощающие гематоэпителиальные барьеры.
Первые представлены слизистой желудка,
желчного пузыря, протоков поджелудочной
железы, слюнных желез, печени, потовых же-
лез; вторые — в поглощающих органах — тон-
кой и толстой кишке, мочевом пузыре и др.
Гематоэпителиальные барьеры подразделяют
также на истинные и неистинные.
Истинный гематоэпителиальный барьер со-
стоит из слущивающихся кубоидальных или
цилиндрических клеток, организованных в
один или много слоев, через которые по гра-
диенту концентрации осуществляется более
90 % пассивного трансэпителиального потока
ионов путем свободного проникновения ней-
тральных молекул при растворении и диффу-
зии. Полярные молекулы малого размера (во-
да, электролиты и др.) диффундируют через
поры диаметром около 0,4 нм, в то время как
крупные полярные молекулы (белки и др.)
проникают через поры межклеточных про-
странств диаметром до 4 нм. Если эпители-
альный барьер имеет слой слизи, выделяемой
подслизистыми железами и бокаловидными
клетками, то в его состав обычно дополни-
тельно входят эпителиальные и реснитчатые
клетки, обладающие транспортной функцией.
Реснитчатый эпителий транспортирует слизь
и очищает слизистые оболочки полости носа,
носоглотки, трахеи, бронхов. В репродуктив-
ном тракте женщин реснитчатый эпителий
способствует также перемещению яйцеклетки
по трубам в матку.
Кроме активного и пассивного транспорта
ионов, для многих клеток истинного эпителия
характерен микровезикулярный транспорт,
т.е. способность поглощать из внешней среды
твердые частицы (фагоцитоз) либо определен-
ное количество внеклеточной жидкости со
всеми растворенными в ней веществами (пи-
ноцитоз). В результате эндоцитоза поглощен-
ные продукты либо аккумулируются с после-
дующим расщеплением их в фаголиз°сомах,
либо переносятся через клетку во внутреннюю
среду (проникновение через барьер). Регуля-
ция проницаемости истинного гематоэпители-
ального барьера осуществляется на уровне
альфа- и бета-адренорецепторов цитоплазма-
тической мембраны. Опосредованное через
альфа-адренорецепторы возбуждение эпите-
лиоцитов ослабляет пассивный перенос через
барьер воды, активный и пассивный транспорт
ионов, органических кислот и других веществ.
Стимуляция гладкомышечных клеток сосудов
слизистой оболочки через бета-адренорецеп-
торы, наоборот, усиливает пассивный транс-
порт воды и активный и пассивный транспорт
ионов; увеличивается также выход из эпители-
оцитов ионов Na+, К+ и СГ.
Гематоэпителиальные барьеры сравнитель-
но легко повреждаются патогенными факто-
рами разной природы в пороговых и особенно
в сверхпороговых дозах. В поврежденных ба-
31
рьерах носовой полости, например при на-
сморке, увеличивается размер пор, ограничи-
вается венозный отток крови, усиливается
транссудация тканевой жидкости и перерас-
пределяются потоки воды, электролитов и по-
лярных молекул. В патологии гематоэпители-
альных барьеров важную роль играет измене-
ние скорости созревания эпителиальных кле-
ток. Избыток глюкокортикоидов, активных
радикалов и других патогенных факторов су-
щественно угнетает пролиферацию, созрева-
ние и миграцию дочерних клеток на утрачен-
ные участки барьера. Характер повреждений
разных видов истинных гематоэпителиальных
барьеров настолько неоднозначен, что это
требует проведения анализа дисфункции каж-
дого из них в отдельности.
Кожный барьер формируется блестящим,
гранулярным и эпидермальным слоями кожи.
Эпидермальный слой содержит большое ко-
личество линоленовой кислоты, которая вхо-
дит в состав сфинголипидов. Последние дей-
ствуют как барьер, предотвращающий потерю
воды через кожу. Сфинголипиды образуются
в клетках гранулярного слоя кожи и секрети-
руются в интерстиций в период их дифферен-
цировки. Барьерные свойства кожи усилива-
ются за счет содержания в ней холестерина,
триглицеридов, длинноцепочечных жирных
кислот. В первой линии защиты кожного ба-
рьера основную роль играет роговой слой
эпидермиса и секрет сальных желез, содержа-
щий эфиры жирных кислот с ярко выражен-
ными гидрофобными свойствами. У человека
жировая смазка кожи вырабатывается в коли-
честве 20 г/сутки. Роговой слой эпидермиса
состоит из многих слоев липидных пласти-
нок, каждая из которых представляет собой
бислой липидов (церамиды, холестерин, сво-
бодные жирные кислоты). Роговой слой эпи-
дермиса предотвращает потерю воды через
кожу и препятствует проникновению неорга-
нических и органических веществ, в том
числе фармакологических препаратов, путем
пассивной диффузии. Совместно с липидами
секрета сальных желез он эффективно защи-
щает интактную кожу от внедрения в нее во-
дорастворимых и менее эффективно — от жи-
рорастворимых патогенных факторов.
Значительная роль в защите кожи принад-
лежит определенной микробной флоре, которая
высвобождает бактерицидные и другие веще-
ства, угнетающие рост патогенных видов мик-
роорганизмов внешней среды — аэробов, гра-
мотрицательных бацилл, грибков кандида и
др. Защитная функция кератинизированного
слоя подавляется при старении кожи, микро-
и, особенно, макротравмах. В стареющей коже
уменьшается количество клеток эпидермиса,
меняется их микроструктура, плотность ка-
пилляров снижается ниже нормы. Коллагено-
вые и эластичные волокна склерозируются,
обновление эпидермальных клеток и клеток
волосяных луковиц задерживается. На таком
фоне железы кожи атрофируются, что снижает
эффективность действия кожного барьера, на-
рушает заживление и способствует инфициро-
ванию травматизированных участков кожи.
Независимо от возрастного фактора резкое
снижение барьерных свойств возникает при
повреждениях всех слоев кожи, особенно ро-
гового. В этом случае через базальный слой и
прилегающие к нему шиповатый и грануляр-
ный слои происходит интенсивная резорбция
водо- и жирорастворимых ксенобиотиков,
способных вызывать не только местные, но и
системные повреждения организма.
Барьерные свойства кожи максимальны
при сухой коже. Они заметно угнетаются при
ее избыточном увлажнении и потоотделении
вследствие активации роста многих видов па-
тогенных микроорганизмов и грибков. Нор-
мальный состав микрофлоры кожи утрачива-
ется также при использовании фармакологи-
ческих препаратов и косметических средств,
содержащих бактерицидные вещества.
При повреждениях кожного барьера защи-
та осуществляется неспецифическими и спе-
цифическими факторами. В неспецифичес-
кой гуморальной защите участвуют лизоцим,
лактоферрин, комплемент, фибронектин, ин-
терферон; в неспецифической клеточной —
нейтрофильные лейкоциты, эозинофилы,
макрофаги и натуральные лимфоциты-килле-
ры. Специфическая защита осуществляется
при участии иммуноглобулинов разных клас-
сов, системы Т-лимфоцитов и макрофагов.
Слизистые барьеры взрослого человека име-
ют площадь около 400 м2. Они представлены
слизистой оболочкой желудочно-кишечного,
дыхательного и урогенитального трактов, вы-
стланных большей частью однослойным и в
меньшей степени многослойным эпителием.
Здоровый эпителий может противостоять дей-
ствию любых повреждающих агентов лишь
при условиях адекватной замены альтериро-
ванных и стареющих эпителиоцитов новыми и
полноценного функционирования линий за-
щиты. Замещение эпителиоцитов в слизистой
оболочке желудочно-кишечного тракта проис-
ходит за счет постоянной пролиферации ство-
ловых клеток крипт, а в слизистой оболочке
дыхательных путей — базальных клеток. Сли-
зистые барьеры, как и кожный, имеют две
линии защиты — надэпителиальную и эпи-
телиальную. Первая линия представлена сли-
32
Таблица 2. Состав слизистых секретов
Компонент	Содержание, %
Вода	90-95
Муцины	5
Электролиты, энзимы, нуклеиновые кислоты, липиды, белки плазмы кро- ви, секреторные иммуноглобулины класса А, бактерии и их продукты	Менее 1
зью — вязкой жидкостью сложного состава,
находящейся на поверхности эпителия чаще
всего в виде геля (табл. 2).
Слизистый слой на слизистых оболочках
желудочно-кишечного, дыхательного и уроге-
нитального трактов защищает их от патоген-
ного воздействия внезапного изменения ос-
мотического давления внеклеточной жидкос-
ти, инфицирования и альтерирующих эффек-
тов патогенных агентов. У здорового человека
толщина слизистого слоя, например, в тонкой
кишке достигает 600 мкм.
Физико-химические свойства слизи опре-
деляются составом гликопротеинов; защит-
ные — содержанием лизоцима, лактоферрина,
макромолекул секреторного иммуноглобули-
на класса А и других веществ.
Защитные механизмы однослойного и
многослойного эпителия слизистых оболочек
имеют некоторые различия.
Однослойный эпителий, выстилающий сли-
зистую желудочно-кишечного тракта, дыха-
тельных путей характеризуется тесными меж-
клеточными контактами, Препятствующими
проникновению в подслизистый слой чуже-
родных макромолекул. Таким образом, усили-
вается защита, осуществляемая муцином,
антителами класса А и другими компонента-
ми слизи. Здоровый однослойный эпителий
слизистых оболочек может пропускать макро-
молекулы исключительно путем активного
микровезикулярного транспорта через эпите-
лиоциты. Этот вид транспорта наиболее акти-
вен в участках фолликулоассоциированного
эпителия слизистых оболочек, где отсутству-
ют специфические рецепторы для полимер-
ных антител класса А. В трансэпителиальном
транспорте макромолекул участвуют главным
образом М-клетки.
Многослойный эпителий слизистых оболо-
чек представлен разными видами стратифи-
цированного эпителия, в котором барьерную
функцию выполняют некератинизированные
и паракератинизированные клетки, а также
мембраносвязующие гликопротеины, секре-
тируемые клетками нижних стратифициро-
ванных слоев. Гликопротеины, находящиеся
между эпителиоцитами, резко снижают про-
ницаемость многослойных эпителиальных ба-
рьеров для макромолекул. Подобные барьеры
имеют слизистые оболочки полости рта, глот-
ки, пищевода, уретры и влагалища у женщин.
Воздухоносные пути выстланы разными вида-
ми эпителия — от псевдостратифицированно-
го до однослойного.
Барьерная функция однослойного и
многослойного эпителия усиливается мощ-
ными иммунными механизмами. По сравне-
нию с другими тканями слизистые оболочки
отличаются более обильным содержанием
лимфоидных клеток и высокой продукцией
иммуноглобулинов. Иммунная система сли-
зистых оболочек состоит из специализиро-
ванных компонентов — организованной лим-
фоидной ткани и диффузно расположенных
лимфоидных клеток. Оба компонента отделе-
ны от контакта с антигенами, находящимися
на поверхности слизистой оболочки, эпите-
лиальными барьерами. Организованная лим-
фоидная ткань сосредоточена в фолликулах —
миндалинах, бронхах и кишечнике. Отдель-
ные фолликулы имеются на всем протяжении
слизистой оболочки желудочно-кишечного
тракта с более высокой плотностью в толстой
и прямой кишке. Агрегированные фолликулы
локализованы в язычных и небных миндали-
нах, в виде аденоидов в оральной и носовой
области глотки, в пейеровых бляшках тонкой
кишки и в аппендиксе. Типичные кишечные
фолликулы в периферической зоне и заро-
дышевом центре содержат особенно много
В-лимфоцитов. Эта зона отделяется от эпите-
лия коронообразной структурой, содержащей
В-лимфоциты, СП4+-Т-лимфоциты, антиген-
представляющие клетки, в том числе макро-
фаги. В агрегатах фолликулы отделены друг
от друга интерфолликулярной зоной, богатой
Т-клетками. В этих зонах находятся венулы,
через стенки которых передвигаются цирку-
лирующие лимфоциты. Организованный и
диффузный компонент иммунной системы
играют важную роль в механизме антигенной
стимуляции и генерации лимфоцитов, про-
дукции плазмоцитов, синтезирующих имму-
ноглобулины класса А, в образовании клеток
памяти — В- и Т-лимфоцитов.
Поддержание барьерных свойств слизис-
тых оболочек иммунным механизмом в орга-
нах имеет некоторые особенности.
Слизистая оболочка дыхательных путей
ниже голосовых связок обладает мощной над-
эпителиальной и эпителиальной барьерной
защитой, поддерживаемой эффективно дейст-
вующими иммунными механизмами. Эту за-
33
щиту значительно усиливают движения рес-
ничек эпителиоцитов, вентиляция легких,
кашлевые и чихательные рефлексы, предот-
вращающие избыточное накопление на по-
верхности слизистой оболочки альтерирую-
щих продуктов и антигенов, поступающих с
вдыхаемым воздухом. Снижение барьерных
свойств слизистой оболочки дыхательных
путей ведет к развитию разных по этиологии
заболеваний дыхательных путей.
Слизистая оболочка в разных отделах же-
лудочно-кишечного тракта имеет хорошо вы-
раженные барьерные свойства за счет эффек-
тивно действующих механизмов надэпители-
альной и эпителиальной защиты. В желудке
дополнительным фактором, усиливающим
функцию барьера против бактерий внешней
среды, является секреция соляной кислоты.
Дефицит ее и повышение pH желудочного
сока способствуют быстрой колонизации па-
тогенной флорой слизистой оболочки желуд-
ка и даже тонкой кишки. В тонкой кишке
важную защитную роль выполняет усиленная
моторика. Особыми свойствами обладает ба-
рьер слизистой оболочки ротовой полости.
Слизистый барьер полости рта. Структура
слизистой полости рта идентична коже и эпи-
телию кишечника одновременно, так как она
имеет слущивающийся плоский эпителий и в
то же время простой цилиндрический эпите-
лий и влажную поверхность. Слизистая обо-
лочка полости рта состоит из тесно располо-
женных клеток с минимальным количеством
межклеточного пространства. Способна
транспортировать разнообразные продукты, в
том числе патогенные, из внешней среды в
интерстиций, а затем в лимфу и кровь. Транс-
портные механизмы представлены диффузи-
онными процессами, активным переносом
против концентрационного градиента и дру-
гими видами эндоцитоза. Диффузионные по-
токи обеспечивают движение молекул суб-
стратов из зоны большей концентрации в
зону меньшей. Диффузия может происходить
через липидные компоненты мембраны или
через водные канальцы. Большинство ве-
ществ проникает через слизистую оболочку
полости рта путем простой диффузии по зако-
ну Фика, хотя слущивающийся плоский эпи-
телий структурно более сложный, чем про-
стая мембрана. Активный транспорт веществ
через слизистую против концентрационного
градиента или ионов против электрохимичес-
кого градиента обеспечивается за счет мета-
болизма и потребления энергии (активный
транспорт аминокислот и др.). Твердые час-
тицы проникают в клетки слизистой полости
рта путем фагоцитоза, особенно в базальном
слое. Растворенные в ротовой жидкости про-
дукты захватываются путем пиноцитоза, а се-
лективный трансэпителиальный транспорт
осуществляется при участии адсорбционного
эндоцитоза. В результате разных видов эндо-
цитоза поглощаемые продукты вначале акку-
мулируются в клетках слизистой в виде вези-
кул, затем проникают через цитоплазматичес-
кую базолатеральную мембрану во внутрен-
нюю среду. Интенсивность этих процессов
определяет уровень проницаемости слизисто-
го барьера полости рта, повреждения которо-
го ведут к резкому неспецифическому по-
вышению проницаемости слизистого барьера
полости рта.
Слизистая выводных протоков желез внеш-
ней секреции (слюнных желез, поджелудочной
железы, желчевыводящих путей и др.). Клет-
ки слизистой оболочки выводных протоков
имеют плотные контакты. Через слизистую
оболочку протоков осуществляется лишь не-
большой пассивный трансэпителиальный
поток ионов через узкие межклеточные щели
из внешней среды внутрь и обратно. Актив-
ная ионная проводимость в клетках слизи-
стой выводных протоков имеется исключи-
тельно в апикальной и базолатеральной мем-
бране. Апикальная мембрана обладает ион-
ными каналами (Ма+-каналы и др.), базолате-
ральная — ионными насосами и аппаратом
энергетического обеспечения.
Проницаемость и транспортная функция
клеток слизистой выводных протоков регули-
руются главным образом симпатическими ме-
диаторами. Возбуждение клеток, опосредо-
ванное через бета-адренорецепторы, сопро-
вождается усилением пассивного транспорта
воды и активного и пассивного транспорта
анионов и катионов через слизистую оболоч-
ку протоков. Одновременно стимулируется
выход из эпителиоцитов Na+, К+ и СГ в ок-
ружающую среду. Возбуждение эпителиоци-
тов, опосредованное через альфа-адренорецеп-
торы, ведет, наоборот, к ослаблению пассивно-
го транспорта воды, активного и пассивного
транспорта ионов через слизистую протоков.
Повреждение слизистой оболочки прото-
ков вызывается химическими, физическими и
биологическими патогенными факторами.
Оно характеризуется усилением и часто пере-
распределением пассивного потока воды,
ионов через межклеточные щели, угнетением
активной ионной проводимости через апи-
кальную и базолатеральную мембрану, резким
изменением состава секрета на поверхности
слизистой оболочки протоков. Это происхо-
дит обычно на фоне нарушений функции дру-
гих барьеров.
34
Слизистая оболочка мочеполового тракта
обладает выраженными барьерными свойст-
вами, которые определяются состоянием над-
эпителиальной и эпителиальной защиты, а
также регулярностью мочеиспускания. Регу-
лярное мочеиспускание при нормальной мик-
рофлоре у мужчин и женщин препятствует
колонизации патогенной микрофлорой сли-
зистой оболочки. У женщин высокая кон-
центрация гликогена в эпителиоцитах и его
распад создают повышенный уровень молоч-
ной кислоты во влагалище, что угнетает рост
многих видов патогенных микробов. Клетки
слизистой оболочки репродуктивного тракта
у женщин не имеют механизма направленно-
го эндоцитоза, поэтому через стратифициро-
ванный эпителий не происходит пассивной
диффузии белков и других видов макромоле-
кул. Они, в том числе антигены, проникают
через слизистую оболочку исключительно за
счет миграции антигенпредставляющих кле-
ток (клеток Лангерганса) в слои слизи и об-
ратно. Мигрируя через слизистый барьер, ак-
тивированные антигенпредставляющие клет-
ки транспортируются в лимфатические сосу-
ды, а затем в лимфатические узлы. Эффектив-
ность барьерной функции слизистой оболоч-
ки мочеполового тракта у женщин заметно
изменяется в динамике физиологических из-
менений активности клеток. Фазы менстру-
ального цикла сопровождаются изменениями
не только толщины эпителиального слоя вла-
галища и шейки матки, но и способности
эпителиоцитов к эндоцитозу. При этом изме-
няется также распределение антигенпредстав-
ляющих клеток в слизи и подслизистом слое.
При несостоятельности любых видов сли-
зистых барьеров возникают местные (воспа-
ление) и общие (инфекционные осложнения,
сепсис и др.) патологические процессы.
2.1.2.	Гематолимфатический барьер
Гематолимфатический барьер осуществляет
механическую и физико-химическую защиту
клеток органов и тканей от проникновения и
действия патогенных факторов. Барьер обра-
зован эндотелиоцитами, базальной мембра-
ной капилляров, артерий и вен, интерстици-
альным пространством, заполненным меж-
тканевой жидкостью, клетками начальных
лимфатических сосудов и клетками лимфоид-
ных органов, масса которых у взрослого чело-
века достигает 2 кг. Проницаемость эндоте-
лия определяется состоянием гликопротеино-
вого слоя на поверхности клеток, способнос-
тью формировать цитоплазматические вези-
кулы и величиной межэндотелиальных ще-
лей, которая в норме составляет 15—20 нм.
Эндотелий сосудов осуществляет обмен гид-
рофильных низко- и макромолекулярных со-
единений между кровью и интерстицием.
Низкомолекулярные гидрофильные продукты
транспортируются главным образом через
межэндотелиальные щели. В капиллярах бры-
жейки они открыты на 100 %, скелетных
мышц — на 10 %, мозга — 0 %, что отражает
интенсивность пассивного транспорта гидро-
фильных низкомолекулярных соединений в
разных органах. Эндотелий нормальной сосу-
дистой стенки для макромолекул относитель-
но непроницаем, вследствие чего различие в
концентрации протеинов в крови и межкле-
точной жидкости весьма существенно. Мак-
ромолекулы переносятся по трансэндотели-
альным каналам, образованным несколькими
слившимися везикулами вследствие адсорб-
ции на поверхности цитоплазматической
мембраны. Проницаемость эндотелия сосудов
и характер обмена между кровью и интерсти-
цием определяют объем интерстициального
пространства, представляющего собой про-
межуточное звено гемолимфатического ба-
рьера. Эта область включает жидкую и макро-
молекулярную фазы и матрикс, состоящий из
компонентов соединительной ткани (гликоза-
миногликаны и др.). Интерстициальное про-
странство пронизано внутритканевыми кана-
лами без эндотелиальной выстилки (прелим-
фатические сосуды) и лимфатическими сосу-
дами, имеющими тонкие, высокопроницае-
мые эндотелиальные клетки с щелями разной
ширины. Лимфатические сосуды, собираю-
щие лимфу, выступают в роли фильтров для
различных циркулирующих в ней субстанций.
В лимфоидных органах и клетках продуциру-
ются антитела при антигенной стимуляции.
Стабилизация заполнения интерстициального
пространства обеспечивается саморегуляцией
объема интерстициальной жидкости. В регу-
ляции принимают участие лимфатические со-
суды, которые способны сокращаться и
транспортировать жидкость из внесосудисто-
го пространства в ток венозной крови. Сокра-
тительная способность лимфатических сосу-
дов обычно повышается при утрате менее
50 % от объема циркулирующей крови. Благо-
даря активации моторики лимфатических со-
судов при большом запасе жидкости в интер-
стициальном пространстве развиваются срав-
нительно быстро компенсаторные процессы и
обеспечивается восстановление утраченной
части плазмы крови. При утрате 50 % и более
циркулирующей крови моторная активность
лимфатических сосудов угнетается, что, как
35
правило, ведет к развитию гиповолемическо-
го шока. В последнем случае уменьшение
объема циркулирующей крови в крупных со-
судах и особенно в системе микроциркуляции
сочетается с увеличением проницаемости эн-
дотелия сосудов и усилением поступления из
крови в интерстициальное пространство
воды, электролитов и плазменных белков.
При этом существенно изменяются состав и
объем интерстициальной жидкости, которые
влияют на пассивный транспорт полярных
водорастворимых молекул, в том числе ток-
сичной природы. Это способствует разведе-
нию и снижению концентрации патогенных
молекул, а следовательно, ослаблению их по-
вреждающего действия.
2.1.3.	Гистогематические барьеры
Гистогематическими барьерами располагают
органы, клетки которых требуют поставки из
внеклеточной среды лишь определенных пи-
тательных материалов. К этой группе отно-
сятся также органы, имеющие в составе цито-
леммы аутоантигены, проникновение кото-
рых в кровь вызывает развитие разрушающего
аутоиммунного процесса. Селективная про-
ницаемость гистогематического барьера для
питательных веществ, циркулирующих в
крови, обеспечивает трофику паренхиматоз-
ных клеток. Блокада тканевых антигенов с
клетками иммунной системы организма пред-
отвращает ее участие в механизмах аутоим-
мунных процессов. Организация гистогемати-
ческих барьеров в различных органах отлича-
ется своеобразием.
2.1.З.1.	Гематоэнцефалический барьер
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) играет
важную роль в энергетике и функциональной
активности ЦНС. В состав ГЭБ входят все
элементы, расположенные между кровью и
нервной клеткой, — эндотелий мозговых со-
судов и капилляров (основная часть ГЭБ), ба-
зальная мембрана, глиальные клетки, сосу-
дистые сплетения и оболочки мозга. Матрикс
в ЦНС непроницаем для чужеродных клеток
даже при высвобождении ими протеаз, так
как олигодендроциты выделяют большое ко-
личество ингибиторов протеаз. Поэтому ГЭБ
защищает ЦНС от проникновения токсичес-
ких эндогенных и экзогенных веществ — би-
лирубина, связанного с белками плазмы, и др.
Тесный контакт клеток эндотелия и отсутст-
вие в этих клетках фенестрации обеспечивают
низкую проницаемость ГЭБ в обоих направ-
лениях и задерживают вещества с диаметром
частиц 2 нм и более и мол. м. более 2—10 кДа.
При проникновении чужеродных частиц в эн-
дотелиоцитах включается мощная защитная
лизосомная система. ГЭБ создает для нейро-
нов мозга специализированную среду, опти-
мальную по составу для синаптической пере-
дачи возбуждения. В создании такой среды
важную роль играют эндотелиальные клетки,
обладающие специфическими системами
переносчиков.
Селективное проникновение различных
питательных веществ в мозговую ткань про-
исходит трансэндотелиально в капиллярах.
Быстро проникающие вещества обычно ис-
пользуют особые механизмы транспорта. Од-
нако скорость проникновения этих продуктов
в мозг в 1000 раз и более меньше, чем в ка-
пиллярах других тканей — кожи, скелетных
мышц. ГЭБ практически непроницаем для
циркулирующих в крови нейромедиаторов из-
за наличия «ферментного барьера». Так,
экстракция моноаминов из системы мозгово-
го кровообращения не превышает 3—5 %.
Проникающие в мозг моноамины быстро раз-
рушаются МАО (моноаминоксидаза), содер-
жащейся в эндотелии и перицитах, а также
К.ОМТ (катехол-оксиметилтрансфераза) пи-
альных сосудов, хориоидальных сплетений.
Энергичному ферментативному распаду под-
вергаются поступающие из крови в мозг и це-
реброспинальную жидкость бета-эндорфин и
ангиотензин II. Многие биологически актив-
ные вещества (соматостатин, тиролиберин,
энкефалины и др.) проникают из крови через
ГЭБ в незначительных количествах. ГЭБ не-
проницаем для центральных нейромедиато-
ров. Это не только предохраняет их от вымы-
вания в периферическую плазму, но и удер-
живает в месте высвобождения. В то же время
ГЭБ не может осуществить полной защиты
нервной ткани от действия нейротропных
агентов, в том числе патогенной природы, так
как микроциркуляторное русло ЦНС имеет
области с фенестрированными капилляра-
ми — небольшие участки в ростральном кон-
це 3-го желудочка (субфорникальный орган,
конечная пластинка) и каудальном конце 4-го
желудочка (area postrema). В этих участках
сравнительно низкомолекулярные соедине-
ния с мол. м. 15—25 кДа (интерлейкин 1, фак-
тор некроза опухолей, интерлейкин 6, альфа-
2-интерферон и др.) проникают в ствол мозга.
Проникновение низкомолекулярных продук-
тов в мозг ведет к изменениям активности ве-
гетативной нервной системы, функции эндо-
кринных органов, поведенческих актов и им-
мунных реакций. Так, проникновение ангио-
4R
тензина II в мозг вызывает раздражение ней-
ронов субфорникального органа, которые
проецируются в гипоталамус и базальные ган-
глии переднего мозга; изменяются уровень
АД, секреция вазопрессина, прием воды и
другие физиологические показатели.
Участки сосудистой системы мозга с фене-
стрированными капиллярами не относятся к
ГЭБ, обладающему только нефенестрирован-
ными капиллярами.
В составе ГЭБ системы «кровь—мозг» и
«кровь—цереброспинальная жидкость» функ-
ционируют самостоятельно. Система «кровь-
мозг» представлена эндотелием капилляров,
макро- и микроглией. Эндотелий капилляров
мозга содержит в 4 раза больше митохондрий,
чем эндотелий сосудов периферических орга-
нов, что указывает на его высокую метаболи-
ческую активность; характеризуется не только
тесными контактами между клетками и отсут-
ствием фенестраций в базальной мембране, но
и слабо выраженным пиноцитозом. Функцио-
нальная активность эндотелиоцитов мозговых
капилляров регулируется астроцитами, секре-
тирующими трофические факторы, влияющие
на синтез белков в эндотелиоцитах, актив-
ность ферментов систем трансэндотелиально-
го переноса веществ. Эндотелиоциты мозго-
вых сосудов синтезируют и накапливают ней-
ромедиаторы с вазоактивными свойствами,
которые при раздражении эндотелия высво-
бождаются, через специфические рецепторы
взаимодействуют с гладкомышечными клетка-
ми артериол и тем самым изменяют кровоток.
В мозговых капиллярах объем кровотока регу-
лируется перицитами, обладающими сократи-
тельной функцией, свойственной гладким
мышцам. В капиллярах мозга имеются также
нервные окончания, через которые, возможно,
регулируется интенсивность фосфорилирова-
ния и других процессов метаболизма и транс-
порта в нервной ткани.
Неспецифическая проницаемость мозго-
вых сосудов для самых разнообразных ве-
ществ зависит от продукции неспецифичес-
ких щелочных фосфомоноэстераз, бутирилхо-
линэстеразы, гамма-глутамилтрансферазы,
аминопептидазы, Na+-, К+-зависимой АТФазы.
Проницаемость для липофильных веществ до-
полнительно определяется липофильностью их
недиссоциированных форм, ионной диссоциа-
цией, а также pH плазмы, связыванием с плаз-
менными белками. Эндотелий капилляров
мозга имеет несколько систем переноса — для
гексоз, аминокислот, монокарбоксильных кис-
лот, предшественников нуклеиновых кислот и
для холина. Специфическая система трансло-
кации гексоз (глюкоза, манноза, галактоза),
монокарбоновых кислот, основных и кислых
аминокислот, холина обеспечивает нейроны
основными энергетическими и пластическими
материалами. Специфическая система трансло-
кации нейтральных аминокислот функциони-
рует в двух вариантах. Система, локализован-
ная на обращенной в просвет капилляра по-
верхности эндотелиоцитов, преимущественно
переносит лейцин и другие незаменимые ами-
нокислоты и сохраняет постоянство их общего
содержания в мозговой ткани. Другая система
осуществляет предпочтительный транспорт
аланина и других заменимых аминокислот.
Концентрируя их внутри эндотелиоцитов, эта
система создает движущую силу для транспорта
незаменимых нейтральных аминокислот в моз-
ге и поддерживает их низкую концентрацию в
мозговой ткани.
Неспецифическая система транспорта бел-
ков обеспечивает проникновение белков пре-
имущественно через канальцевидные межкле-
точные коммуникации и задерживает все ве-
щества с мол. м. более 10 кДа при размере
частиц 2 нм. В эндотелиоцитах большая часть
белков, поступивших в результате пиноци-
тоза, разрушается мощной лизосомной сис-
темой.
Системы ионного транспорта эндотелиоци-
тов функционируют при участии Na+-, К+-,
Са2+- и Mg2+-HacocoB, локализованных на ци-
топлазматической мембране.
Система транслокации незаменимых жир-
ных кислот обеспечивает их поступление в
мозговую ткань, где происходят основные
этапы их метаболизма и включение в состав
различных мембран.
Диффузионный обмен веществ с полярными
молекулами между кровью и внеклеточной
жидкостью мозга затруднен из-за наличия
ГЭБ, образованного глиальными клетками,
покрывающими капиллярную сеть. В то же
время эндотелий мозговых сосудов проницаем
для макромолекул исключительно в безбарьер-
ной зоне, локализованной в области располо-
жения ядер базальных отделов ствола, межу-
точного и конечного мозга (гипоталамичес-
кие, паравентрикулярные нервные центры,
ядро отдельного пучка, субфорникальный
орган, area postrema). Благодаря таким свойст-
вам эндотелия обеспечивается поступление из
крови в базальные ядра биологически актив-
ных веществ (биогенные амины, гормоны —
инсулин, ангиотензин, кальцитонин; олиго-
пептиды, вещество П, простагландины группы
D и др.). Воздействуя на специфические ре-
цепторы нейронов ядер базальных отделов
ствола, биологически активные вещества уча-
ствуют в центральной регуляции вегетативных
37
функций организма, например в модуляции
сердечно-сосудистых рефлексов и централь-
ной регуляции артериального давления.
Глия. Клетки глии занимают приблизи-
тельно 50 % от массы мозга, из них 90 %
составляют астроциты и олигодендроциты,
10 % — микроциты. В мозговой ткани глия
выполняет опорную (в отношении нейро-
нов), репаративную, трофическую и буфер-
ную (гомеостатическую) функции. Глиаль-
ные клетки также секретируют гуморальный
фактор, стимулирующий регенерацию аксо-
на, растущий конец которого обладает фиб-
ринолитической способностью. Функция от-
дельных видов клеток глии отличается выра-
женной специализацией.
Астроциты по признаку их локализации
подразделяют на фиброзные и протоплазмати-
ческие: первые сосредоточены в белом вещест-
ве мозга, вторые — в сером. Астроциты, обра-
зуя множество контактов одновременно на
соме нейронов и в капиллярах, транспортиру-
ют различные вещества из крови в нейрон и в
обратном направлении, поддерживая опти-
мальный уровень водно-ионного равновесия.
В активированном астроците снижается содер-
жание РНК, белка и ферментов; на этом фоне
клетка переходит с аэробного в основном на
анаэробный гликолиз. В этот период астроци-
ты наиболее интенсивно поглощают из вне-
клеточной среды биологически активные ами-
нокислоты (глутамат, глицин, аланин, гамма-
аминомасляную кислоту), биогенные амины,
ионы Са2+, К+ и снабжают нейрон необходи-
мыми питательными веществами (трофичес-
кое действие). Одновременно астроциты акку-
мулируют ионы, выходящие из возбужденного
нейрона, создавая оптимальный ионный со-
став вокруг нервных клеток.
Олигодендроциты являются продуцентами
миелина в центральной и периферической
нервной системе; участвуют в регуляции
переноса ионов через клеточные мембраны.
Микроглиальные клетки, по аналогии с
гистиоцитами, обладают фагоцитарной функ-
цией и удаляют из мозговой ткани погибшие
клетки.
Функции эндотелия и глиальных клеток при
повреждениях мозга. Эндотелий мозговых со-
судов легко повреждается при нарушениях
кислотно-основного состояния, повышении
давления крови в артериях мозга, воздействи-
ях на эндотелиоциты жирорастворимых пато-
генных продуктов (этанол, пропиленгликоль
и др.). Ослабление функции ГЭБ вызывают
токсичные вещества (соединения ртути и др.),
лекарственные препараты (амитриптилин и
др.), повышение концентрации в крови био-
логически активных веществ (гистамин, ан-
гиотензин). Нарушения функции ГЭБ сочета-
ются с увеличением числа эндотелиальных
пузырьков вследствие усиления везикулярно-
го транспорта белка через ГЭБ активным или
пассивным путем. При воспалительных про-
цессах в ЦНС повреждение ГЭБ стимулирует
миграцию лейкоцитов трансцеллюлярно
через эпителиоциты, в то время как в других
отделах сосудистой системы при воспалении
лейкоциты мигрируют исключительно через
межклеточные контакты. Поврежденный эн-
дотелий утрачивает способность к селектив-
ному транспорту гексоз и аминокислот из
крови в мозг. Через эндотелий начинают
перемещаться в обоих направлениях белки,
липопротеиды и многие другие вещества, на-
рушающие функцию нейронов и глиальных
клеток. В зонах развития воспалительного
процесса в нервной ткани трансэндотелиаль-
ная миграция лейкоцитов обычно поддержи-
вает воспалительную демиелинизацию аксо-
нов нервных клеток, способствуя раздраже-
нию глиальных элементов, а в тяжелых случа-
ях вызывает их гибель. Необратимые повреж-
дения клеток глии ведут к нарушению ее опор-
ной функции, изменению архитектоники рас-
положения нейронов, патологической актива-
ции или угнетению их деятельности, к разви-
тию нейродистрофий. В мозговой ткани, ок-
ружающей зону воспалительного очага, раз-
дражение глии проявляется в виде усиления
митотического деления макроглиальных кле-
ток и их полиплоидизации. Чрезмерная сти-
муляция астроцитов приводит к нарушениям
трофической функции в связи с угнетением
способности к мобилизации и усилению син-
теза трофических материалов, низким уров-
нем поглощения аминокислот из внешней
среды, неполноценностью транспорта ионов,
высвобождаемых нейроном. Дефекты в регу-
ляции ионного состава внеклеточной жидкос-
ти служат причиной изменений возбудимости
нейронов и развития в них дистрофических
процессов.
Растяжение, перерезка нервных стволов,
проникновение склерозирующих веществ,
микробов (лепры) в эндоневральные про-
странства периферических нервных стволов
повреждают функции метаболических единиц,
представленных триадой — олигодендроцит-
миелин—аксон нейрона. Патологический про-
цесс начинается с повреждения капилляров
эндоневрия и периневрия, резкого увеличения
пассивной проницаемости эндотелия для мак-
ромолекул, ионов и водорастворимых не-
электролитов. Это изменяет функциональное
состояние аксонов нервных клеток, нарушает
проведение в них возбуждения, что в итоге
может приводить к дегенерации.
Система кровь—спинномозговая жидкость.
В образовании СМЖ участвуют эндотелий и
кубический эпителий сосудистых сплетений
стенок желудочков мозга. Кубический эпите-
лий активно секретирует Na+ и тем самым со-
здает определенный химический концентра-
ционный градиент, определяющий объем
СМЖ во всех полостях мозга. Частично СМЖ
образуется за счет диффузии межклеточной
жидкости из мозговой ткани, омывающей ней-
роны и глиальные клетки. Активное образова-
ние СМЖ мозговыми сосудистыми сплетения-
ми и самой мозговой тканью создает опреде-
ленное гидростатическое давление (в среднем
20—40 мм рт.ст.). СМЖ истекает из желудоч-
ков мозга, и большая часть ее реабсорбируется
в систему венозных синусов при помощи арах-
ноидальных ворсинок, сформированных в
виде клапанов. Небольшое количество СМЖ
может всасываться в местах выхода черепно-
мозговых и спинальных нервов. Спинномозго-
вая жидкость выполняет роль специализиро-
ванной жидкой среды — наполнителя полос-
тей, где располагается ЦНС. Благодаря погру-
жению в жидкую среду ЦНС обеспечивается
не только оптимальной механической защи-
той, но и высокоэффективным дренирующим
механизмом, действующим за счет удаления
вредных продуктов распада с током СМЖ,
главным образом в венозные синусы.
Состав СМЖ претерпевает количествен-
ные и качественные изменения при самых
различных патологических процессах, возни-
кающих в ЦНС. Важную роль в этих процес-
сах играют клетки эпендимы, которые вместе
с пиаглиальной мембраной отделяют СМЖ от
межклеточной жидкости мозга. Клетки эпен-
димы — эпендимоциты, снабженные микро-
ворсинками, обладают свойствами транспорт-
ного эпителия, характерным признаком кото-
рого является высокая активность АТФазы
латеральной и базолатеральной мембраны
клетки, а также наличие щелевых контактов
между клетками. В связи с такой структурной
организацией эпендима выполняет роль диф-
ференцирующих фильтров между СМЖ и
межклеточной жидкостью мозга, обмен
между которыми может осуществляться через
межклеточные щели эпендимы путем диффу-
зии и общего тока интерстициальной жидкос-
ти. Из межклеточного пространства нервной
ткани в СМЖ могут поступать различные
продукты. Так, вдыхание газовой смеси с
резко повышенной концентрацией СО2, дли-
тельные судороги, вызванные электрошоком
или фармакологическими препаратами, по-
вышение артериального давления выше ис-
ходного на 90 мм рт.ст. и более повреждают
ГЭБ. Это повреждение происходит на фоне
резкой дилатации сосудов головного мозга,
повышения гидростатического давления в
мозговых сосудах, нарушения образования и
циркуляции СМЖ, угнетения трофической и
буферной функции глии. При повреждении
ГЭБ возникает альтерация нейронов, разви-
ваются системные нарушения регуляции дея-
тельности жизненно важных органов, значи-
тельно возрастает концентрация белков в
СМЖ и межклеточной жидкости мозга. Угне-
тение продукции СМЖ связано обычно с
уменьшением поступления в желудочки мозга
Na+, секретируемого кубическим эпителием
сосудистых сплетений. При отеке мозга СМЖ
выполняет очень важную для компенсации
нарушений метаболизма дренирующую функ-
цию за счет усиленного поступления в нее па-
тологических ингредиентов из межклеточных
пространств поврежденных участков мозго-
вой ткани и ускорения их удаления в веноз-
ные синусы. При повреждении мозговой
ткани пролиферация клеток эпендимы резко
увеличивается, что играет важную роль в за-
пуске и поддержании регенеративного про-
цесса, ведущего к замещению утраченных
участков мозга соединительной тканью. Хро-
нические повреждения сосудистых сплетений
желудочков мозга часто развиваются при бо-
лезнях иммунных комплексов, продукции ау-
тоантител к гломерулярным базальным мем-
бранам почек из-за сходства их антигенного
состава со структурами сплетений. Повыше-
ние содержания белков в СМЖ возникает при
различных формах менингита, при опухолях
ЦНС. Ограниченная гетерогенность имму-
ноглобулинов класса G отмечается при ост-
рых заболеваниях мозга (герпетический энце-
фалит), а также при хронических патологи-
ческих процессах (рассеянный склероз, сифи-
лис). Выраженное повышение концентрации
белков в СМЖ, специфичных для ЦНС, про-
исходит при острых энцефалитах, сиринго-
миелии. При некоторых формах шизофрении
в СМЖ возрастает активность бета-гидрокси-
лазы. Своеобразие механизмов образования и
циркуляции СМЖ часто влияет на фармако-
динамическое действие лечебных препаратов
и других веществ при внутрижелудочковых и
спинномозговых введениях.
2.1.3.2.	Гематотестикулярный барьер
В гематотестикулярном барьере (ГТБ) барьер-
ную функцию выполняют стенки сосудов,
39
имеющие сплошной эндотелий, собственная
оболочка семенных канальцев, клетки Серто-
ли, интерстиций и белковая оболочка яичек.
Эти структуры обеспечивают высокую изби-
рательность проникновения веществ внутрь
семенных канальцев и изолируют спермато-
генный эпителий от иммунного аппарата соб-
ственного организма. Через ГТБ не проника-
ют краски, L-ДОФА, антитела класса G, но
проходят альбумины, альфа- и бета-глобули-
ны, гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ,
эстрогены). При повреждениях ГТБ (травма,
действие повышенной температуры, инфек-
ции — туберкулез, вирусный паротит и др.)
образуются аутоантигены, которые индуциру-
ют синтез соответствующих аутоантител, вы-
зывающих повреждение клеток яичек и
асперматогенез.
2.1.3.3.	Гематофолликулярный барьер
Гематофолликулярный барьер (ГФБ) форми-
руют клетки внутренней теки зреющего фол-
ликула и фолликулярный эпителий. Трофи-
ческие потребности созревающей яйцеклетки
обеспечиваются клетками гранулезы, по-
скольку прямого контакта между фоллику-
лярной жидкостью и яйцеклеткой не сущест-
вует. Подвергающиеся атрезии фолликулы не
имеют ГФБ.
2.1.4.	Циркуляторно-органные барьеры
Циркуляторно-органные барьеры (ЦОБ) обес-
печивают внутрисосудистое очищение крови
от чужеродных продуктов. Функция этих ба-
рьеров, сосредоточенных в разных органах, в
известной степени специализированна.
Печеночный барьер защищает гепатоциты
от проникновения грамотрицательной микро-
флоры и ее эндотоксинов. Основную функ-
цию в этом процессе выполняют клетки Куп-
фера. Они на 80—90 % очищают кровь в пор-
тальной системе от патогенных микробных
факторов путем интенсивного эндоцитоза.
Повреждение печеночного барьера происхо-
дит, как правило, при гипоксических
состояниях. В этом случае срыв защиты пече-
ни сопровождается проникновением бактери-
альных эндотоксинов в общий кровоток, что
ведет к грубым нарушениям циркуляции
крови вплоть до эндотоксинового шока.
Легочной барьер задерживает циркулирую-
щие в крови мелкие частицы (микросгустки
фибрина, тени эритроцитов, опухолевые
клетки, микробы, жировые капли размером
до 7 мкм). Закупоривая легочные сосуды,
мелкие частицы вызывают местную гомеоста-
тическую бронхо- и вазоконстрикцию. В зоне
обструкции возникает лейкоцитарная ин-
фильтрация, и возбужденные микро- и мак-
рофаги уничтожают патогенные факторы,
после чего локальная бронхо- и вазокон-
стрикция исчезает.
Гематоофтальмический барьер (ГОБ) под-
держивает адекватность химического состава
водянистой влаги, обеспечивающей снабже-
ние питательными веществами главным обра-
зом хрусталика и роговой оболочки глаза, не
имеющих собственной системы кровоснабже-
ния. Другие отделы глаза — сетчатка, радуж-
ка, хориоидальные и цилиарные тела имеют
обильную васкуляризацию и получают пита-
тельные вещества из крови.
Функция оптических сред глаза определя-
ется составом водянистой влаги, которая об-
разуется исключительно капиллярами и эпи-
телиоцитами цилиарного тела. Постоянно об-
разующаяся водянистая влага частично удаля-
ется через зрачок в переднюю камеру глаза,
затем через фонтаново пространство она
перемещается в фильтрующий угол радужки и
вливается в шлеммов канал. Другая часть во-
дянистой влаги покидает глаз через крипты в
венах передней поверхности радужки. Осталь-
ное количество водянистой влаги проникает в
гиалоидный канал папиллы зрительного
нерва через щель, образованную поддержива-
ющими связками хрусталика и передней по-
верхностью стекловидного тела. В последнем
случае водянистая влага вливается в лимфати-
ческие сосуды ствола зрительного нерва или
сосудов радужки.
Функция ГОБ нарушается при механичес-
ких повреждениях глаза (пункция и др.), че-
репно-мозговой травме и других повреждени-
ях. Функциональные нарушения ГОБ прояв-
ляются прежде всего в угнетении активности
селективных механизмов трансэндотелиаль-
ного транспорта белков, аминокислот, аскор-
биновой кислоты и в меньшей степени
электролитов. При этом концентрация белков
в водянистой влаге может возрастать в десят-
ки раз, исчезает разница в содержании ами-
нокислот, резко снижается концентрация ас-
корбиновой кислоты. Патологические изме-
нения состава водянистой влаги ведут к по-
вреждениям оптических сред глаза, ограниче-
нию ее выведения и повышению внутриглаз-
ного давления, что отрицательно влияет на
функцию нейронов сетчатки. В патогенезе
многих заболеваний зрительного аппарата из-
менения продукции и состава водянистой
влаги могут играть важную роль.
лп
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Сериков В.Б., Серикова Н.В., Беляков Н.А. Форми-
рование микровезикул в клетках эндотелия.
Параметры эволюции везикул//Биологические
мембраны. — 1987. — Т. 4, № 9. — С. 947—954.
Andreoli Th.E., Hoffman J.F. (Eds) Membrane physiol-
ogy. — New York, 1987.
Arturson G. Aspects of the blood-lymph-barrier in
shock//Upsala J. med. Sci. — 1988. — Vol. 93,
N 2. - P. 193-200.
Ausiello D.A., Hartwig G., Brown D. Membrane and
microfilament organization and vasopressin action
in transporting epithelia//Cell Calcium and Contr.
Membr. Transp: 40th Annu Symp. — Woods Hole,
Nass, 3—7 Sept, 1986. — New York, 1987. —
P. 259-275.
Banks W., Kastin A. Saturable transport of peptides
across the blood-brain barrier//Life Sci. — 1987. —
Vol. 41, N 11. - P. 1319-1338.
Bradbury M.W.B. The blood-brain barrier//Circ. Res.
- 1985. - Vol. 57. - P. 213-222.
Broadwell R.D., Balin B.J., Salcman M. Polatity of the
blood-brain barrier to the endocytosis of exogenous
protein/Ed. Z. Wiss, Karl-Marx-Univ. — Leipzig:
Math.-naturwiss. R., 1987. — Vol. 36, N 2. —
P. 170-174.
Frokjaer J.J. The continuous capillary: structure and
function//Biol. skr. Kgl. dan. vid. selsk. —1985. —
Vol. 25. - P. 209—253.
Handler J.S. Overview of epithelial polarity//Ann.
Rev. Physiol. — 1989. - Vol. 51. - P. 729-740.
Landman L. The epidermal permeability barrier//Anat.
and Embriol. — 1988. — Vol. 78, N 1. — P. 1 — 13.
Narahashi T. Ion channels. — New York, 1988. —
Vol. 1.
Neuwelt E.A. (Ed.) Implication of the Blood-Brain
Barrier and its manipulation. — Vol. 1. — New
York, 1988.
Pardridge W.M. (Ed.) The blood-brain barrier: cellular
and molecular biology. — New York, 1993.
Rodriguer-Boulan E., Salas P.J. External and internal
signals for epithelial cell surface polarization//Ann.
Rev. Physiol. - 1989. — Vol. 51. - P. 741-754.
Smith Q.R. The blood-brain barrier and the regulation
of amino acid uptake and availability to brain//
Adv. exp. Med. Biol. — 1991. — Vol. 291. —
P. 55-71.
Spring K. Salt and water transport by epithelia: electro-
physiologic and light microscopic techniques//
Molec. Physiol. - 1985. - Vol. 8, N 1. - P. 35-
42.
Welsh M. Electrolite transport by airway epithelia//
Physiol. Rev. - 1987. - Vol. 67, N 4. - P. 1143—
1184.
2.2.	ПАРАИММУНИТЕТ
Параиммунитет — процесс быстрого включе-
ния неспецифической защиты организма в
ответ на воздействие патогенных агентов до
периода формирования полноценного специ-
фического иммунитета. В основе параимму-
нитета лежат активация систем микро- и мак-
рофагов, усиление пролиферации клеток
лимфоидной ткани, индукция синтеза лизо-
цима, интерферона, комплемента и других
неспецифических защитных субстанций. Со-
стояние параиммунитета поддерживается
мульти- и монопотентными активаторами.
Эффективность параиммунитета зависит от
функционирования физиологических барье-
ров, активности систем клеточного и гумо-
рального неспецифического иммунитета.
Мулътипотентными активаторами реакций
параиммунитета являются лизаты бактерий,
вирусов, биологически активные вещества.
К унипотентным регуляторам относятся ин-
дукторы интерферона, адъюванты, стимуля-
торы лимфоцитов, активаторы и ингибиторы
отдельных компонентов комплемента. Пер-
вые возбуждают гранулоциты и агранулоциты
(микро- и макрофаги), усиливают неспеци-
фическую пролиферацию лимфоцитов. Вто-
рые избирательно влияют на синтез и актив-
ность отдельных компонентов неспецифичес-
кой гуморальной внеклеточной защиты орга-
низма. В совокупности мульти- и унипотент-
ные факторы быстро модулируют неспецифи-
ческие механизмы защиты за счет индукции
синтеза и стимуляции образования антиген-
неспецифичных защитных субстратов.
Лизоцим — катионный белок с мол. м.
15 кДа, содержащийся в биологических жид-
костях — сыворотке крови, мокроте, слизи,
слюне и др. Он постоянно секретируется мо-
ноцитами, гистиоцитами и периодически
продуцируется возбужденными нейтрофиль-
ными лейкоцитами в период экзоцитоза спе-
цифических и азурофильных гранул. Кон-
центрация лизоцима в плазме крови здоро-
вого человека достаточно высока: общее со-
держание достигает 150 мг. Концентрация
лизоцима в секретах желез слизистых оболо-
чек определяется активностью секреторного
процесса и скоростью его катаболизма в тка-
нях. Содержание лизоцима в плазме крови
увеличивается при стимуляции моноцитар-
но-макрофагальной системы и снижается
при гипоплазии красного костного мозга.
Для проявления бактерицидного эффекта
лизоцима вначале необходима фиксация
комплемента и нормальных антител сыво-
ротки крови на поверхности цитоплазмати-
ческой мембраны чужеродных клеток, что
ведет к ее альтерации.
Комплемент — комплекс белков сыворотки
крови, составляющий у человека около 10 %
от общего количества глобулинов. Компле-
мент играет роль эффекторной системы с раз-
носторонними биологическими функциями.
41
Комплемент участвует в механизмах неспеци-
фической и специфической защиты от ин-
фекционных патогенных агентов, является
независимой системой коммуникации для
клеток органов и тканей, стимулятором ак-
тивности моноцитов, макрофагов и грануло-
цитов, а также В-лимфоцитов. Как белковый
комплекс комплемент состоит из компонен-
тов, выполняющих разные функции в процес-
сах их активации. Все компоненты компле-
мента первоначально синтезируются в виде
единых цепей — молекул предшественников.
Синтез компонентов комплемента регулиру-
ется гормонами, особенно половыми стерои-
дами, и разными медиаторами. В условиях па-
тологии стимуляция продукции комплемента
в 1,5 раза и более происходит при воспали-
тельных, инфекционных, опухолевых процес-
сах, болезнях иммунных комплексов, подагре,
травме и др. Угнетение продукции компле-
мента отмечается при наследственном его де-
фиците, гепатите, циррозе печени, лимфолей-
козе, гломерулонефрите и других заболевани-
ях, в патогенезе которых важное место зани-
мает угнетение белкового синтеза.
Компоненты комплемента.
Компонент Clq у человека является Са2+-за-
висимым белком. Молекула компонента С1
содержит три субкомпонента — Clq, С1г и
Cls. Clq синтезируется клетками печени, се-
лезенки, костного мозга, легких, в то время
как С1г и Cls — перитонеальными и легочны-
ми макрофагами. Компонент Clq циркулиру-
ет в крови в виде комплекса, состоящего из
одной молекулы Clq и двух полипептидных
цепей С1г — Cls (Clq/C 1 r/C 1 s). Компонент
C2 — углеводородсодержащая полипептидная
цепь. Компонент СЗ — гликопротеин, состо-
ит из двух полипептидных цепей — альфа- и
бета-, соединенных дисульфидными мостика-
ми. Компонент СЗ синтезируется в печени,
селезенке, лимфатических узлах, костном
мозге и легких; компонент С4 — преимущест-
венно макрофагами, а компонент С5 — мак-
рофагами, клетками костного мозга, печенью.
Компонент С6 образуется в печени; компо-
нент С8 — в печени, селезенке, легких, тон-
кой кишке и почках. В печени продуцируется
более 90 % компонентов СЗ, С6 и фактора В.
Компоненты комплемента активируются и
приобретают энзимные свойства по класси-
ческому и альтернативному пути.
В активации компонентов комплемента
определяющую роль играет взаимодействие
их субкомпонентов со специфическими ре-
цепторами на поверхности цитоплазматичес-
кой мембраны клеток-мишеней — В-лимфо-
цитов, эритроцитов, моноцитов, нейтрофиль-
ных лейкоцитов, тромбоцитов, фибробластов
И др.
Фиксация субкомпонентов на рецепторах
комплементчувствительных клеток ведет к их
удалению из кровотока (комплексы СЗЬ-ре-
цептор CRj и др.). При фиксации лигандов
клетки-мишени возбуждаются и включают-
ся в комплементзависимые патологические
процессы. Фиксация компонента СЗа на ре-
цепторах тучных клеток ведет к дегрануляции
этих клеток, высвобождению вазоактивных
продуктов — гистамина и др. Фиксация СЗЬ
на рецепторах CR3 макрофагов активирует
лизосомы, усиливает образование ИЛ-1 и
других биологически активных веществ. Бо-
лее широкий спектр действия имеет компо-
нент С5а. При взаимодействии С5а с рецепто-
рами С5а тучных клеток и базофилов индуци-
руется дегрануляция с высвобождением, взаи-
модействие с рецепторами нейрофилов вызы-
вает развитие «респираторного» взрыва, воз-
растание экспрессии рецепторов CR! и CR2.
В моноцитах при таком взаимодействии уси-
ливается продукция ИЛ-1, активируются ли-
зосомы, усиливается экспрессия рецепторов
для Fc-фрагментов иммуноглобулинов. Через
посредство специфических клеточных рецеп-
торов активированные компоненты компле-
мента могут оказывать прямое цитолитичес-
кое действие либо выступать в роли опсони-
нов, когда фиксация их на поверхности бак-
териальных клеток облегчает реакции распо-
знавания системой микро- и макрофагов с
последующим фагоцитозом.
Классический путь активации компонентов
комплемента происходит преимущественно
при инфекционных и аутоиммунных заболе-
ваниях. Активаторами С1 обычно являются
иммунные комплексы, липид А в составе ли-
пополисахаридов и др. При этом вначале про-
исходит связывание Clq, что вызывает кон-
формационные изменения его молекулы,
затем активируется С1г, который переводит в
энзиматически активное состояние Cls. Под
воздействием Cls С2 расщепляется на суб-
компоненты С2а и субкомпонент С2Ь, не свя-
занные между собой дисульфидными мости-
ками. В этот момент образуется СЗ-конверта-
за, которая вызывает образование производ-
ных СЗЬ и др. У человека этап активации С1
включает три стадии.
Первая стадия заключается в протеоли-
зе N-терминального участка альфа-цепи с
образованием СЗа-анафилатоксина с мол. м.
9 кДа. Этот компонент может взаимодейст-
вовать с гладкомышечными клетками, ней-
трофильными лейкоцитами и тучными клет-
ками.
42
Вторая стадия представлена фиксацией
СЗЬ на поверхности зимозана, иммунных
комплексов бактерий, вирусов и многих дру-
гих видов клеток.
Третья стадия — образование центра, рас-
познаваемого рецепторами для СЗЬ на по-
верхности цитоплазматической мембраны мо-
ноцитов, В-лимфоцитов и других клеток-ми-
шеней. Это создает возможность фиксации на
клетках нерастворимых и растворимых пато-
генных агентов. Подобный механизм играет
важную роль в иммобилизации антигенов на
клетках лимфоидных фолликулов, в коопера-
ции В-лимфоцитов и макрофагов в иммунном
ответе, в клиренсе иммунных комплексов,
нейтрализации вирусов и др. Комплементза-
висимый лизис клеток-мишеней происходит
путем образования мембраноатакующего
комплекса, состоящего из терминальных ком-
понентов С5ЬС9Ь в результате активации
компонента С5 в С5а конвертазами класси-
ческого или альтернативного пути. При взаи-
модействии с мембраной клетки-мишени
мембраноатакующий комплекс погружается в
их липидный бислой на глубину до 5 нм.
Лизис клеток наступает в результате образо-
вания трансмембранных каналов или реорга-
низации липидов вокруг мембраноатакующе-
го комплекса в виде полого цилиндра. Эф-
фективность действия мембраноатакующего
комплекса на бактерии ослабляется в случаях
устранения их с поверхности цитолеммы, не-
ковалентного взаимодействия, препятствую-
щего погружению комплекса в наружную
мембрану, а также при наличии пептидного
слоя, покрывающего уязвимые участки для
атаки.
Альтернативный путь активации компонен-
тов комплемента обеспечивает первую линию
защиты от инфекционных агентов в неимму-
низированном организме в течение всего пе-
риода формирования специфического иммун-
ного ответа. Центральным звеном в актива-
ции компонентов комплемента альтернатив-
ным путем является участие двух систем уси-
ления. Первая представлена протеиназами
трипсинового типа — факторами В и D, вто-
рая — регуляторными белками Н, J и Р (про-
пердином). Активация СЗ осуществляется
СЗ-конвертазой, что ведет к образованию
ряда производных. Со специфическими ре-
цепторами клеток-мишеней взаимодействуют
СЗ, СЗЬ, СЗс, C3d, С4 и С4Ь. Эти компоненты
могут также включаться в иммунные ком-
плексы, причем СЗЬ в этих случаях участвует
в активации СЗ-конвертаз. При связывании
СЗЬ с рецепторами на мембране клеток-ми-
шеней обеспечиваются опсонизация, иммун-
ное прилипание микробов, солюбилизация
иммунных преципитатов и др.
Нарушения синтеза компонентов компле-
мента. Нарушения синтеза компонентов ком-
племента возникают при генетических и при-
обретенных повреждениях комплементобра-
зующих клеток. В этих случаях угнетаются
стадии активации компонентов комплемента,
что предрасполагает организм к развитию ин-
фекционных процессов.
Врожденные дефекты синтеза компонен-
тов комплемента носят аутосомно-рецессив-
ный характер. У человека может возникать
дефицит всех компонентов комплемента, за
исключением С9, компонентов альтернатив-
ного пути активации комплемента. Врожден-
ный дефект синтеза Clq характерен для слу-
чаев тяжелой комбинированной иммунной
недостаточности (лимфотоксическая агам-
маглобулинемия). Генетическая недостаточ-
ность С1г часто отмечается при заболеваниях
гломерулонефритом. Дефицит компонентов
комплемента С1, С4, С2 обычно сочетается с
развитием системной красной волчанки и
хронического гломерулонефрита. Ослабле-
ние или выключение образования СЗ и инак-
тиватора СЗ резко снижает устойчивость ор-
ганизма человека к бактериальным инфекци-
ям. Недостаток компонентов С5, С6, С7 ха-
рактеризуется частым развитием системной
красной волчанки, а дефицит С1 нередко ве-
дет к заболеванию ангионевротическим оте-
ком.
Приобретенные нарушения продукции ком-
понентов комплемента возникают при острой
обтурационной желтухе, тиреоидите, дерма-
томиозите, остром инфаркте миокарда и дру-
гих тяжелых заболеваниях. Приобретенный
дефицит компонентов комплемента носит,
как правило, многогранный характер, так как
их синтез осуществляется преимущественно в
печени — органе, наиболее повреждаемом
при возникновении тяжелых патологических
процессов. Следствием подобных нарушений
является высокая восприимчивость организ-
ма больного к инфекциям.
Пропердин представляет собой комплекс
белков, синтезируемых лимфоидной тканью.
Связывание пропердина с полисахаридами
цитоплазматической мембраны чужеродных
клеток активирует компоненты комплемен-
та и вызывает последующий лизис этих кле-
ток.
Фибронектин — комплекс полифункцио-
нальных гликопротеидов, состоящий из двух
полипептидных цепей, соединенных одной
или двумя дисульфидными мостиками. Мол.
м. фибронектина составляет 440 кДа, в плаз-
43
ме крови он находится в концентрации около
0,3 г/л. Фибронектин плазмы крови играет
роль опсонина в фагоцитозе желатинсодержа-
щих веществ, что способствует выведению их
из кровотока.
Интерфероны относятся и группе белков,
защищающих клетки при вирусных инфек-
циях. Они представляют собой гликопротеи-
ды и подразделяются на альфа-, бета- и
гамма-виды. Альфа-, бета- и гамма-виды
входят в состав интерферона 1 типа, так как
все они обладают сходными антигенными
свойствами и связываются одними и теми же
рецепторами цитоплазматической мембраны
клеток. Гамма-вид представлен интерферо-
ном II типа, который связывается только со
своими рецепторами цитоплазматической
мембраны почти всех клеток организма. Ин-
терфероны разных видов синтезируются и
высвобождаются в жидкие среды многими
клетками. Альфа-интерферон синтезируется
преимущественно В-лимфоцитами, О(К)-
лимфоцитами и макрофагами. Бета-интерфе-
рон образуется фибробластами и эпителио-
цитами, а гамма-интерферон — Т-хелпера-
ми, натуральными киллерами и макрофагами
после митогенной и/или антигенной стиму-
ляции. Индукторами синтеза интерферона
являются вирусы, хламидии, риккетсии, ми-
коплазмы, простейшие, стимуляторы всех
видов Т- и В-лимфоцитов, митогены, анти-
лимфоцитарные антитела и др. В интерфе-
ронпродуцирующих клетках вирусы, митоге-
ны и другие стимуляторы вызывают дере-
прессию клеточного генома и образование
иРНК для синтеза интерферона.
Циркулирующий в плазме крови интерфе-
рон связывается с рецепторами клеток, что
вызывает активацию цитоплазматических эн-
зимов, усиление синтеза мРНК и образования
белков. В организме человека интерфероны
обладают сложными многоплановыми меха-
низмами действия (табл. 3).
Антивирусное действие интерферона свя-
зано с блокадой репликации ДНК и РНК ви-
русов в результате индуцирования синтеза
специального белка-репрессора и подавлени-
ем вирусной репродукции из-за утраты спо-
собности вирусной иРНК и рибосом форми-
ровать полирибосомы. Наряду с этим интер-
фероны повышают активность натуральных
киллеров, макрофагов и усиливают продук-
цию антител.
Иммунорегулирующее действие И, особен-
но гамма-типа, заключается в изменениях
экспрессии антигеном 2-го класса главного
комплекса гистосовместимости на иммуно-
компетентных клетках. Усиление экспрессии
Таблица 3. Физиологические эффекты ин-
терферона типов альфа-, бета- и гамма
Эффект	Механизм действия
Антивирусный	Торможение фиксации вирусов на
(альфа-, бета-	цитоплазматической мембране кле-
и гамма-типы)	ток-мишеней, угнетение транскрип- ции, транслокации, активности орни- тинкарбоксилазы, экспрессии онко- генов и белкового синтеза
Индукция	Синтез и высвобождение клетками
цитокинов	альфа-интерферона, фактора некро-
(гамМа-тип)	за опухолей, интерлейкинов-1, -3, лимфотоксинов
Им му но-	Индукция главного комплекса гисто-
модуляторное	совместимости класса 1 (альфа-, бе-
действие	та- и гамма-типы) Индукция главного комплекса гисто- совместимости класса 2 (гамма-тип) Индукция синтеза бета-2-микрогло- булина (альфа-, бета- и гамма-типы) Индукция синтеза комплемента (аль- фа-, бета- и гамма-типы) Индукция образования рецепторов для Fc-фрагмента иммуноглобулинов (гамма-тип) Индукция образования рецепторов для фактора некроза опухолей Активация макрофагов, стимуляция фиксации полинуклеаров на эндоте- лии сосудов (гамма-тип) Активация натуральных киллеров (альфа-, бета- и гамма-типы) Усиление пролиферации В-лимфоци- тов и синтеза антител класса G Стимуляция роста Т-лимфоцитов (гамма-тип) Торможение гемопоэза (альфа- и бе- та-тип) Стимуляция продукции тимозина и созревания лимфоцитов (альфа-, бета- и гамма-типы) Цитостатическое действие на чуже- родные клетки (альфа- и гамма- типы) Цитотоксическое действие на чуже- родные клетки (альфа-, бета- и гам- ма-типы)
антигенов гистосовместимости связано с син-
тезом протеинов и мРНК. Однако оно может
быть заблокировано стимуляторами синтеза
цАМФ в клетках. При возрастании экспрес-
сии антигенов главного комплекса гистосов-
местимости облегчается активация макрофа-
гов, усиливается цитотоксичность лимфоци-
тов, возрастает иммунный ответ, повышается
продукция И клетками и фибронектина фиб-
робластами.
Противоопухолевое действие И направле-
но на усиление противоопухолевого иммуни-
тета за счет увеличения количества и возрас-
тания цитотоксичности иммунокомпетент-
ных клеток — натуральных киллеров, Т-лим-
фоцитов-киллеров, микро- и макрофагов.
Фагоцитарную активность макрофагов И
увеличивает за счет усиления экспрессии ре-
цепторов к Fc-фрагменту антител, а также
путем стимуляции синтеза лизосом. Кроме
того, И блокирует действие иммуноглобули-
нов, угнетающих функцию эффекторных
клеток, и способствует более интенсивной
экспрессии опухолеспецифических антиге-
нов на цитоплазматической мембране малиг-
низированных клеток. И угнетает также рост
малигнизированных клеток и усиливает их
элиминацию системами цитотоксических и
фагоцитирующих клеток.
Белки острой фазы образуются при мест-
ных и общих повреждениях тканей и орга-
нов, выполняют роль активаторов системы
лейкоцитов и ряда гуморальных защитных
механизмов. Белки острой фазы (БОФ) син-
тезируются преимущественно в печени и вы-
свобождаются в жидкие среды организма.
Основным стимулятором секреции БОФ всех
типов является ИЛ-6, который синтезиру-
ется и секретируется во внеклеточную сре-
ду моноцитами, фибробластами и некото-
рыми другими клетками. Стимулирующий
эффект ИЛ-6 потенцируется при взаимо-
действии с ИЛ-1 и фактором некроза опухо-
лей — полипептидным цитокином, образуе-
мым в зоне воспаления возбужденными мак-
рофагами. Это связано с усилением экспрес-
сии гена в клетках, ответственного за синтез
ИЛ-6.
Белки острой фазы представлены не-
сколькими видами протеинов. С-реактивный
белок (СРБ) — пентамер с мол. м. 100—
144 кДа, состоит из 5 идентичных неглико-
лизированных полипептидных цепочек, со-
единенных дисульфидными мостиками, кон-
центрация в плазме крови человека — 680—
800 нг/л. С-реактивный белок синтезируется
гепатоцитами. При повреждении тканей и
органов концентрация СРБ в плазме крови
уже через 6—8 ч может возрастать в десятки
и сотни раз. В плазме крови СРБ связывает-
ся с поликатионами, белками разрушенных
лейкоцитов, с фосфохолинсодержащими ксе-
нобиотиками — бактериальными полисаха-
ридами и др. В виде комплексов СРБ приоб-
ретает свойства сильного активатора компо-
нентов К. СРБ включен также в механизм
контроля свертываемости крови, где его ко-
фактором является тромбомодулин. В этом
случае СРБ активируется под воздействием
такой низкой концентрации тромбина, кото-
рая не вызывает активации тромбоцитов и
факторов свертывания — X и др. В активи-
рованной форме СРБ заметно удлиняет
время свертывания крови, тормозит агрега-
цию тромбоцитов и угнетает активность V и
VIII факторов свертывания.
Оросомукоид — медленно обновляющийся
кислый альфа(-гликопротеид, один из глав-
ных компонентов плазмы крови. Оросомуко-
ид связывает ксенобиотики основного ха-
рактера. Биокомплексы ксенобиотик — оро-
сомукоид проникают через мембрану кле-
ток и подвергаются внутриклеточной дегра-
дации.
Фибриноген — белок острой фазы — уси-
ленно синтезируется в печени под воздей-
ствием ИЛ-6. Увеличение концентрации фи-
бриногена в плазме крови способствует уси-
лению продукции фибрина в зоне тканевых
или органных дефектов, повышает трофичес-
кое обеспечение пролиферирующих клеток,
которыми он легко утилизируется.
Ингибиторы сериновых протеоз (серпины)
включают около 15 белков — альфа]-анти-
трипсин, антитромбин, кофактор II гепари-
на, альфа]-антихимотрипсин, С1-ингибитор
и др. Эти ингибиторы протеаз предотвраща-
ют развитие повреждений клеток тканей и
органов протеазами, проникающими в жид-
кие среды организма из разрушенных и аль-
терированных клеток зоны повреждения.
Близкую функцию выполняют альфа2-мак-
роглобулин с мол. м. 700 кДА, который свя-
зывает и инактивирует протеиназы, находя-
щиеся в крови, тканевой жидкости и лимфе.
Лактоферрин — важный энзим специфи-
ческих гранул нейтрофильных лейкоцитов,
является железосвязующим белком. Лакто-
феррин (ЛФ) содержится в сравнительно вы-
сокой концентрации в плазме крови, секре-
тах слизистых желез, в молоке. ЛФ регулиру-
ет всасывание железа в тонком кишечнике,
участвует в его транспорте в крови, влияет
на костномозговой гранулоцитопоэз. ЛФ уг-
нетает рост микробов, особенно грамотрица-
тельной группы, за счет его действия как же-
лезохелатирующего агента, вызывающего де-
фицит железа, необходимого для роста ряда
видов бактерий.
Кининогены — альфа2-глобулины плазмы
крови. Они, как белки острой фазы, играют
важную роль в деятельности эндогенной сис-
темы свертывания крови, образовании кини-
нов, активации контактной фазы свертыва-
ния крови и ингибировании активности цис-
теинпротеиназы.
45
2.2.1.	Неспецифическая клеточная
защита
В системах параиммунитета неспецифическая
клеточная защита осуществляется антителоне-
зависимыми лимфоцитами, имеющими врож-
денный набор специфических рецепторов ци-
топлазматической мембраны, при участии ко-
торых взаимодействие с лигандами цитолеммы
чужеродных клеток ведет к их лизису. В неспе-
цифической клеточной защите участвует не-
сколько видов цитотоксических лимфоцитов.
Нулевые 0(К)-лимфоциты представляют
собой медленно делящуюся популяцию кле-
ток. Содержание их в крови человека не пре-
вышает 2—2,5 % от общего количества лим-
фоцитов. 0-Лимфоциты обладают высоким
цитотоксическим потенциалом по отноше-
нию к чужеродным клеткам-мишеням.
Натуральные киллеры (большие грануляр-
ные лимфоциты) — генетически детерминиро-
ванная, автономная популяция лимфоцитар-
ной группы, происходящая из одного предше-
ственника с Т-лимфоцитами, но не относя-
щаяся к Т- и В-лимфоцитам. Клетки происхо-
дят из костного мозга, отсутствуют в тимусе,
созревают в селезенке, лимфатических узлах,
откуда поступают в кровоток. Содержание их в
крови человека не превышает 5 % от общего
числа лимфоцитов. Физиологическая недоста-
точность активности натуральных киллеров
отмечается лишь во внутриутробном и раннем
постнатальном периоде развития человека.
У взрослых людей зрелые натуральные килле-
ры содержат азурофильные гранулы, а на ци-
топлазматической мембране — небольшое ко-
личество рецепторов для Fc-фрагмента анти-
тел класса G. Натуральные киллеры отличают-
ся низкой метаболической активностью. Они
лишены антигенных маркеров, присутствую-
щих на цитоплазматической мембране В- и
Т-лимфоцитов. Натуральные киллеры способ-
ны узнавать антигены чужеродных, малигни-
зированных и вирусинфицированных клеток,
не имеющих антитела на цитолемме. Узнава-
ние происходит за счет наличия у натуральных
киллеров множественных рецепторов для по-
врежденных участков лигандных молекул на
цитолемме в совокупности с дефицитом анти-
генов ГКГ класса I, защищающего нормаль-
ные клетки от агрессии со стороны натураль-
ных киллеров. Поэтому натуральные киллеры
уничтожают главным образом малигнизиро-
ванные и вирусинфицированные клетки; ци-
тотоксическое действие их проявляется без
предварительной сенсибилизации в отсутствие
иммуноглобулинов и компонентов компле-
мента. Процесс распознавания чужеродных
клеток не зависит от содержания в среде ионов
магния и кальция и заключается в активации
метаболизма, усилении синтеза перфорина,
формировании уроподий, проникающих в ци-
топлазму клеток-мишеней. Образование уро-
подий завершается нанесением «летального
удара» клетке-мишени путем выделения из
них порфирина. Процесс экзоцитоза этого
лимфотоксина зависит от содержания в среде
ионов кальция, магния и глюкозы. В результа-
те летального удара в цитолемме клетки-ми-
шени образуются многочисленные поры, в ци-
топлазме активируются лизосомы, из них вы-
свобождаются гидролитические ферменты, об-
разуются гидроперекиси, что связано с угнете-
нием реакций пентозофосфатного цикла и
цикла Кребса. Деградирующие клетки-мише-
ни, высвобождающие во внешнюю среду хемо-
таксины для лейкоцитов, уничтожаются мак-
рофагальной системой. Цитотоксическое дей-
ствие натуральных киллеров возрастает при
повышении во внеклеточной среде концентра-
ции интерферона, интерлейкина-2, полипеп-
тидов, гликопротеинов, ретиноевой кислоты и
иммуноглобулинов класса G, адсорбирован-
ных на цитолемме натуральных киллеров. Ци-
тотоксическое действие натуральных киллеров
ослабляется при стрессе, снижении концент-
рации плазменного интерферона, при наличии
в среде простагландинов, бета-эстрадиола и
гуморальных факторов, секретируемых Т- и В-
супрессорами. Натуральные киллеры выпол-
няют не только цитотоксическую функцию, но
и являются регуляторами процессов гемопоэ-
за, иммуногенеза, воспаления, так как в воз-
бужденном состоянии высвобождают целый
ряд цитокинов.
LAK-киллеры — специальная популяция
лимфоцитов, приобретающих цитотоксичес-
кие свойства исключительно после воздейст-
вия интерлейкина-2 в клеточных инфильтра-
тах. При узнавании чужеродных клеток-ми-
шеней LAK-киллеры используют те же меха-
низмы агрессии, что и натуральные киллеры.
Итак, повреждение тканей и органов пато-
генными агентами любого происхождения
автоматически включает гуморальные и кле-
точные механизмы параиммунитета, направ-
ленные на обеспечение быстрой и эффектив-
ной защиты организма за счет подавления
роста и размножения патогенных микробов и
вирусов, удаления нежизнеспособных клеточ-
ных и внеклеточных структур в зоне альтера-
ции. Неспецифические реакции параиммуни-
тета являются необходимым звеном защиты,
определяющим затем развитие и становление
механизмов специфического иммунного отве-
та организма на повреждение.
46
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Козлов Л.В. Белки системы комплемента: актива-
ция и регуляция//Иммунология. — 1997. —
№ 2. - С. 8-13.
Малыгин А.М. Натуральные киллеры и их физиоло-
гическое значение//Цитология.— 1985.— Т. 27,
№ 10. - С. 1091-1100.
Blum J.-P. Le systeme du complement//Vie med. —
1985. - Vol. 66, N 12. - P. 593-598.
Callewaert D. Natural cytotoxicity: Recent progress
and continuing conroversy//Natur. Immunity and
Cell Growth Regul. — 1985. — Vol. 4, N 2. — P.
61-77.
Crowther D. (Ed.) Interferons: mechanims of action
and role in cancer. Therapie. — Berlin, 1991.
Dinge Young J. Killing of target cells by lymphocytes:
A mechanistic view//Physiol. Rev. — 1989. — Vol.
69, N 1. - P. 250-314.
Ferrar M.A., Schreiber R.D. The molecular cell biology
of interferon у and its receptor//Ann. Rev. Immu-
nol. - 1993. - Vol. 11. - P. 571-611.
Haberman R.B., Reynolds С. IV., Ortaldo J.R. Mecha-
nism of cytotoxicity by natural killer (NK) cells//
Ann. Rev. Immunol. — 1986. — Vol. 4. — P. 651 —
680.
Knop J. Immunological significance of interferon//
Ann. Inst. Pasteur. — 1985. — Vol. 1360, N 1. —
P. 81-83.
Muller-Esterl W. Novel functions of the kininogens//
Semin. Thrombosis and Hemostasis. — 1987. —
Vol. 13, N 1. - P. 115-121.
Pedersen B.K. Natural killer cells in relation to disease
and treatment//Allergy. — 1986. — Vol. 40, N 3. —
P. 547-557.
Pestka J. J., Langer J.A. Interferons and their actions//
Ann. Rev. Biochem.— 1987.— Vol. 56.— P. 727—
777.
Rather K, Till G.O. The complement system. — Ber-
lin-Heidelberg, 1988.
Sitkovsky M.V., Henkart P.A. (Eds) Cytotoxic cells. —
Boston—Basel, 1993.
Susman M. (Ed.) Interferon, principles and medical
applications. — Austin, 1992.
Young L.H.Y. How lymphocytes kill//Ann. Rev.
Med. - 1990. - Vol. 41. - P. 45-54.
2.3.	СПЕЦИФИЧЕСКАЯ
ИММУННАЯ ЗАЩИТА
Специфические системы иммунной защиты
обеспечивают восстановление клеточного и
внеклеточного гомеостаза организма при по-
вреждениях, ведущих к образованию антиге-
нов. Специфичность иммунного ответа зави-
сит от распознавания антигена и активации
пролиферации пулов клеток-эффекторов кле-
точного и гуморального иммунитета, масса
которых у взрослого человека достигает 1,5—
2,0 кг при числе лимфоцитов и плазмоцитов
1010—10" и числе молекул иммуноглобулинов
(Ig) 10’8—10’9. Специфический иммунитет иг-
рает важную роль в поддержании клеточного
гомеостаза организма. Стареющие, мутиро-
ванные и малигнизирующиеся клетки различ-
ных органов высвобождают аутоантигены, что
приводит к индукции аутоиммунных реакций,
облегчающих удаление из организма нежиз-
неспособных клеток и клеток с изменившим-
ся генотипом. Посредством аутоиммунных
реакций поддерживается также иммунный го-
меостаз и контролируются пролиферация и
дифференцировка лимфогемопоэтических
клеток. Внедрение в организм чужеродных аг-
рессивных макромолекул, вирусов, бактерий,
обладающих антигенностью и повреждающих
ткани, индуцирует развитие иммунных реак-
ций, выступающих в роли мощных средств
повышения активности клеточных механиз-
мов защиты.
В формировании клеточных и гуморальных
иммунных ответов участвуют Т- и В-лимфоци-
ты и другие виды клеток. Несмотря на разли-
чие эффекторных функций, большинство
Т-клеток распознают антигенные пептиды,
конъюгированные с главным комплексом гис-
тосовместимости, при участии специфических
рецепторов. Специфическая иммунная защита
является результатом интеграции эффектов
антител, антителозависимых цитотоксических
клеток и Т-лимфоцитов. Аппарат иммуногене-
за сосредоточен в лимфоидной ткани, состоя-
щей из внутреннего и внешнего отделов.
Внутренний отдел представлен лимфатически-
ми узлами и селезенкой; они синтезируют
антитела, циркулирующие затем в жидких сре-
дах организма. Внешний отдел лимфоидной
ткани локализован в слизистой оболочке же-
лудочно-кишечного тракта, верхних дыхатель-
ных путей, мочеполового тракта, ацинарных
отделов молочных желез и др. Этот отдел лим-
фоидной ткани синтезирует антитела, защи-
щающие преимущественно покровные ткани,
особенно слизистые. У человека плазматичес-
кие клетки в слизистых оболочках продуциру-
ют более 96 % секреторного иммуноглобулина
типа А, большая часть которого происходит из
плазмоцитов слизистой оболочки желудочно-
кишечного тракта. Эффективность специфи-
ческой защиты определяется природой антиге-
на, типом антител и функциональной актив-
ностью цитотоксических клеток, а также со-
стоянием параиммунитета.
2.3.1.	Антигены
Антигенами являются чужеродные молекулы,
способные индуцировать образование антител
и специфически с ними реагировать с утратой
47
биологической активности. Антигены состоят
из детерминантных групп и белкового носи-
теля. Детерминантные группы —
это собственно распознаваемые иммуноком-
петентными клетками части антигена и един-
ственные участки молекулы, вступающие в
специфическую реакцию с антителами. Де-
терминантные группы (гаптены) в молекуле
антигена представлены тремя видами органи-
ческих соединений — полисахаридами, гли-
копротеинами и гликолипидами. Полисаха-
риды входят в состав мембран клеток микро-
бов, соединительнотканных элементов, эпи-
телиоцитов слизистых оболочек и др. Полиса-
хариды могут содержать антигенные детерми-
нанты, состоящие из олигосахаридов (малые
сахара, содержащие до 6 моносахаридов), мо-
носахаридов (глюкоза, галактоза, фруктоза,
манноза), которые очень часто выступают в
роли детерминантных групп. Гликолипиды
иммуногенны только в комплексе с белком
или другими видами липидов. Они являются
мультивалентными структурами, очень слабо
реагирующими с антителами. При комплек-
сировании гликолипидов с фосфолипидами
или холестерином их иммуногенность может
заметно увеличиваться. Природа, число, рас-
положение детерминантных групп на поверх-
ности молекулы комплексируемого белка и их
конформационная структура определяют силу
иммуногенности антигена.
Антигены подразделяют на экзо- и эндо-
генные. К экзогенным антигенам относятся
бактериальные, вирусные субстраты, фарма-
кологические препараты, продукты жизнедея-
тельности насекомых, гельминтов и др. Все
они вызывают образование антител, реагиру-
ющих только с антигеном-индуктором. Одна-
ко существуют перекрестно реагирующие
антигены — продукты некоторых патогенных
бактерий бета-гемолитического А-стрепто-
кокка 5-го серотипа и др. Мембрана этого
вида стрептококка имеет общие антигены с
сарколеммой клеток миокарда, антигенами
фибробластов. Другой микроорганизм —
Е. coli 086 содержит общие антигены со сли-
зистой оболочкой желудка и кишечника.
Перекрестно реагирующие антигены индуци-
руют образование гетерофильных антител, ре-
агирующих одновременно с антигеном-ин-
дуктором и клетками тканей организма,
имеющими сходство состава антигенов. Это
может повести к развитию вторичных иммун-
ных повреждений — альтерации клеток серд-
ца, суставов, почек, ускорению отторжения
аллотрансплантатов и к другим иммунным
нарушениям. Эндогенные антигены подразде-
ляют на несколько типов.
Видовые антигены представлены белками
сыворотки крови; являются общими для всех
сывороточных белков данного вида. Видовые
антигены легко денатурируются под воздейст-
вием физических факторов (нагревание, ох-
лаждение и др.), комплексируются с химичес-
кими веществами, бактериальными, вирусны-
ми продуктами, фармакологическими пре-
паратами, в результате чего изменяют свои
антигенные свойства.
Органные антигены представляют собой
специализированные органные белки, в
обычных условиях лишенные контакта с лим-
фоидной системой из-за наличия гистогема-
тических барьеров. Белки органов поступают
в систему циркуляции только после повреж-
дения барьеров. В этом случае индуцируется
развитие аутоиммунных процессов соответст-
вующей органной патологии — катаракты
хрусталика глаза при дефектах гематоофталь-
мического барьера и др.
Клеточные антигены объединяют ряд видов
антигенности. Мембранные групповые анти-
гены состоят преимущественно из полисаха-
ридов, в меньшей степени из липидов и бел-
ков. Структура их одинакова для цитоплазма-
тических мембран всех видов клеток данного
организма. У человека к групповым антиге-
нам относятся эритроцитарные антигены сис-
темы АВО, резус-фактор, в состав которых
входят сильно разветвленные олигосахариды,
содержащие фруктозу. Групповые антигены
постоянно выделяются из организма со слю-
ной и другими экскретами.
Антигены гистосовместимости участвуют в
распознавании антигенов, индукции иммун-
ного ответа, кооперации клеток иммунной
системы и уничтожении чужеродных продук-
тов в организме. Антигены главного комплек-
са гистосовместимости (ГКГ) представлены
полипептидами и/или гликопротеинами ци-
топлазматической мембраны клеток. Антиге-
ны ГКГ обладают высокой иммуногенностью.
Они универсальны, так как экспрессируются
на мембране клеток почти всех органов и тка-
ней. Антигены ГКГ определяют развитие ре-
акций трансплантационного иммунитета,
формирование специфичности Т-лимфоци-
тов, регуляцию уровня иммунных реакций в
ответ на антигенное раздражение. У человека
синтез антигенов ГКГ, некоторых компонен-
тов комплемента, антител и отдельных фер-
ментов контролируется разными генами, ло-
кализованными в коротком плече 6-й хромо-
сомы.
Антигены ГКГ подразделяют на ряд клас-
сов, выполняющих разные функции в генезе
иммунных реакций в организме.
48
I класс генов имеют ядросодержащие клет-
ки организма. При участии этого класса генов
синтезируется 1-й вид антигенов ГКГ. Он со-
стоит из двух разных по длине полипептид-
ных цепочек, связанных между собой некова-
лентно. Короткая полипептидная цепочка с
мол. м. 12 кДа представляет собой поверх-
ностный белок бета-2-микроглобулин. Длин-
ная полипептидная цепочка с мол. м. 46 кДа
является трансмембранным белком, обладаю-
щим антигенными детерминантами для алле-
лей трех лоскутов антигенов ГКГ — HLA-A,
HLA-B и HLA-C (HLA — англ, human leuko-
cyte antigen). Все аллели кодоминантны. Пер-
вый вид антигенов ГКГ распознается цито-
токсическими клетками, при его участии про-
исходит узнавание и затем элиминация по-
врежденных (вирусинфицированных и др.)
клеток. Специфические HLA-антигены суще-
ствуют только в форме клеточно-поверхност-
ных субстанций, в растворенном виде они
могут содержаться в сыворотке крови. Сцеп-
ление образования HLA-антигенов с синте-
зом компонентов комплемента С2 и С4 при-
дает ему свойство усиливать цитотоксичность
макрофагов и активировать плазминоген.
II класс генов сосредоточен преимущест-
венно в клетках иммунной системы — в мак-
рофагах, дендритных клетках, В- и Т-лимфо-
цитах, эндотелиоцитах. При участии гена
HLA-D синтезируются антигены ГКГ 2-го
вида, состоящие их двух нековалентно свя-
занных гликопротеидов. Оба гликопротеида
являются трансмембранными белками. Анти-
гены ГКГ 2-го вида играют ключевую роль
в распознавании и презентации антигенов
Т-хелперами, кооперации клеток иммунной
системы.
III класс генов локализован в клетках, син-
тезирующих некоторые компоненты компле-
мента. Он кодирует синтез компонентов ком-
племента С2, С4 и проактиватора СЗ, обеспе-
чивает антителозависимый цитолиз и активи-
рует антителозависимый фагоцитоз.
IV класс генов контролирует синтез фер-
ментов, сцепленных с главным комплексом
гистосовместимости (два аллельных варианта
глиоксалазы эритроцитов и др.);
1г-гены, тесно сцепленные с локусом гис-
тосовместимости, проявляют свое действие
только на уровне Т-лимфоцитов, модулируя
их активность в специфических иммунных
реакциях;
Ун-гены контролируют функцию В-лимфо-
цитов, синтез легких и тяжелых цепей имму-
ноглобулинов. Продукты, синтезированные
под контролем этих генов, регулируют взаи-
модействие клеток в иммунном ответе (хел-
перные и супрессорные Т-клетки, специфич-
ность клонов Т-лимфоцитов, подвергающих-
ся стимуляции под влиянием антигенов).
Цитоплазматические антигены представля-
ют собой макромолекулы микросом, мито-
хондрий и других органелл, высвобождаемые
клеткой при разрушении.
Ядерные антигены представлены продукта-
ми распада ядер необратимо поврежденных
клеток (ДНК, РНК, гистоны, рибонуклеопро-
теины и др.).
Ксенонеоантигены — макромолекулярные
экскреты, высвобождаемые во внешнюю
среду клетками, инфицированными ДНК-ви-
русами.
2.3.1.1.	Конкуренция антигенов
При проникновении в организм смеси анти-
генов иммунные ответы на них имеют суще-
ственные различия, так как возникает межмо-
лекулярная и внутримолекулярная конкурен-
ция. Межмолекулярная конкуренция заклю-
чается в угнетении иммунного ответа на анти-
гены, вводимые в организм на фоне предва-
рительной иммунизации другим антигеном.
В основе ингибирования ответа на последую-
щее внедрение другого антигена лежат акти-
вация специфических и неспецифических
Т-супрессоров и высвобождение ими лимфо-
кинов, индуцирующих у макрофагов супрес-
сорную активность при контакте с предшест-
вующим антигеном. Поэтому при последова-
тельном введении разных антигенов возника-
ет прогрессирующее уменьшение образования
антител. В патогенезе инфекций этот вид
антигенной конкуренции имеет прямое отно-
шение к механизму возникновения суперин-
фекции. Внутримолекулярная конкуренция
связана с наличием разных типов детерми-
нантных групп на одном белке-носителе. Это
ведет к возникновению «соревнования» анти-
ген представляющих клеток и В-лимфоцитов
разной степени специфичности за узнавание
антигена с неоднородными детерминантными
группами, что может значительно снижать се-
лективность иммунного ответа.
2.3.1.2.	Пути поступления антигенов
в организм
Экзогенные антигены поступают во внутрен-
ние среды преимущественно через покровные
ткани.
Кожные покровы проницаемы для жирора-
створимых продуктов, способных комплекси-
49
роваться с белками и тем самым превращать-
ся в антигены. При механических, термичес-
ких, химических и радиационных поражениях
кожа теряет барьерные свойства и через нее
начинают легко проникать разнообразные по
происхождению антигены.
Желудочно-кишечный тракт у детей ранне-
го постнатального периода имеет высокую
физиологическую проницаемость для антиге-
нов из-за недоразвития кишечного барьера.
У детей этого возраста могут легко всасывать-
ся из химуса белки, не утратившие антиген-
ной специфичности (белки коровьего молока,
растительные белки и др.). Поэтому в раннем
постнатальном периоде при искусственном
вскармливании, как правило, нарушается им-
мунная реактивность и возникают различные
осложнения, связанные с питанием (диатезы
и др.). У детей позднего постнатального пе-
риода и у взрослых через интактный кишеч-
ный барьер путем трансцеллюлярного эндо-
цитоза проникает лишь небольшое количест-
во чужеродных белков, в основном микроб-
ного происхождения. Это является физиоло-
гическим процессом, необходимым для акти-
вации субэпителиальной лимфоидной ткани
и адекватного образования антител. Дефицит
всасывания чужеродных белков выступает в
роли фактора риска, способствующего разви-
тию недостаточности иммуногенной способ-
ности организма. В то же время чрезмерное
усиление всасывания является фактором
риска, облегчающим возникновение воспали-
тельных заболеваний кишечника и пищевой
аллергии. Через интактный кишечный барьер
легко проникают вирусы бешенства, клеще-
вого энцефалита, бактериальные нейротокси-
ны (ботулизм). Повреждение слизистой обо-
лочки кишечника значительно увеличивает
адсорбцию чужеродных белков химуса на ци-
топлазматической мембране. Подвергаясь эн-
доцитозу, они не расщепляются полностью в
фаголизосомах, сохраняют антигенные детер-
минанты и в таком виде проникают в лимфу и
кровь. Это ведет к продукции специфических
антител и к заболеванию (пищевая аллергия).
Слизистая оболочка дыхательных путей в
интактном состоянии легко проницаема для
ряда патогенных вирусов (грипп и др.), бакте-
риальных токсинов (ботулизм) и микроорга-
низмов (чума и др.). Проницаемость слизи-
стой оболочки для антигенов резко возрастает
при нарушениях механической защиты, угне-
тении защитных рефлексов (чихательных,
кашлевых), ослаблении параиммунитета и
специфического иммунитета.
Экзогенные антигены могут проникать в
организм парентеральным путем, минуя по-
кровные ткани (парентеральные инъекции
антиген содержащих лечебных препаратов,
внедрение антигенных субстанций при укусах
насекомых, ядовитых животных).
Эндогенные антигены органов, обладающих
мощными барьерами, могут проникать в жид-
кие среды и контактировать с лимфоидной
тканью лишь при повреждении барьерных
структур. В других случаях эндогенные анти-
гены образуются при: а) нарушении белково-
го синтеза в клетках и экзоцитозе неадекват-
ных по составу белков в жидкие среды; б) при
денатурации клеточных и внеклеточных бел-
ков под воздействием физических факторов;
в) при комплексировании с инородными хи-
мическими соединениями.
2.3.1.3.	Метаболизм антигенов
Растворенные в плазме крови антигены из со-
судистой системы частично проникают в сек-
реты и в их составе удаляются из организма
железами внешней секреции (слюнные, пото-
вые, кишечные) и с мочой. При заболеваниях
размеры пор в капиллярах выделительных ор-
ганов увеличиваются, что усиливает фильтра-
цию из крови всех макромолекул, в том числе
антигенов. В этих условиях значительно воз-
растает удаление из организма антигенов с
экскретами (выделительный иммунитет). Вза-
имодействуя с рецепторами цитоплазматичес-
кой мембраны, растворенные в плазме анти-
гены фиксируются клетками и подвергаются
эндоцитозу, после чего депонируются в клет-
ках в виде «малых» лизосом, где длительное
время сохраняют свои антигенные свойства.
Из малых лизосом антигены постепенно вы-
свобождаются в жидкие среды и тем самым
удлиняют период антигенной стимуляции
лимфоидных органов и антиген представляю-
щих клеток. Часть антигенов, растворенных в
плазме крови, ультрафагоцитируются микро-
фагами и фиксированными макрофагами.
В фаголизосомах этих клеток антигены обыч-
но перевариваются до конечных продуктов.
И наконец, часть антигенов подвергается не-
полному перевариванию в антигенпредстав-
ляющих клетках — дендритных клетках селе-
зенки, лимфатических узлов, la-несущих мак-
рофагах и фибробластах, Т-хелперах, активи-
рованных В-лимфоцитах, клетках Лангерган-
са кожи. Продукты неполного переваривания
антигенов являются необходимыми субстра-
тами для формирования наиболее характер-
ных признаков иммунного ответа — специ-
фичности и образования клеток памяти на
антигенную стимуляцию, на поверхности ци-
БП
топлазматической мембраны которых экс-
прессированы первичные структуры вариант-
ной цепи ГКГ второго класса. Эти структуры
являются генетически детерминированными
молекулами, необходимыми для генерации
оптимального иммунного ответа на данный
антиген.
Антителообразованию предшествует анти-
генное распознавание (процессинг) в анти-
генпредставляющих клетках. Внеклеточные
антигены поступают в эти клетки путем эндо-
цитоза, внутриклеточные антигены (вирусные
и др.) в них сразу подвергаются обработке в
цитозоле. Цитозольный и эндосомальный
процессинги заключаются в ограниченном
протеолизе антигенов и во взаимодействии
пептидного антигена с молекулами ГКГ вто-
рого класса с образованием сложного пепти-
да, способного реагировать с CD-4-позитив-
ными Т-хелперами. Сложный пептидный
комплекс экспрессируется на поверхности
цитоплазматической мембраны антигенпред-
ставляющих клеток и служит мишенью для
Т-хелперов. Внутриклеточные антигены в
цитозоле подвергаются частичному протеоли-
зу, после чего они связываются с молекулами
ГКГ первого класса в эндоплазматической
сети, поступают в аппарат Гольджи, затем
перемещаются на поверхность цитолеммы,
где распознаются Т-хелперами, а также
Т-киллерами. Для индукции Т-лимфоцитза-
висимых ответов необходим прямой физичес-
кий контакт между Т-лимфоцитами и анти-
генпредставлящими клетками. В антителоге-
незе участвуют только зрелые Т-лимфоциты.
Эти клетки образуются в результате проник-
новения и взаимодействия стволовых клеток
костного мозга с ретикулярными клетками
тимуса. Вначале вне зависимости от антиге-
нов формируются незрелые Т-лимфоциты,
которые поступают в кровоток, колонизируют
селезенку, лимфатические узлы, где созрева-
ют под воздействием тимических гормонов,
приобретают антигенраспознающие рецепто-
ры на цитоплазматической мембране. Зрелые
Т-лимфоциты формируют долгоживущую
(у человека до 9—12 мес) рециркулирующую
популяцию клеток, которая составляет 70—
80 % от всей массы циркулирующих в крови
лимфоцитов. Рецепторы зрелых Т-лимфоци-
тов несут идиопатические детерминанты для
рецепторов В-лимфоцитов. Связующий анти-
ген участок Т-лимфоцита кодируется генами,
локализованными в области Y-генов иммуно-
генов.
Связывание лигандов антигенпредставля-
ющих клеток с рецепторами Т-хелперов (CD-
4) в течение нескольких секунд приводит к их
возбуждению, характеризующемуся гидроли-
зом фосфолипазой фосфатидил-инозитол-
4,5-дифосфата с образованием диацилглице-
рина и инозитол-1,4,5-трифосфата. Под воз-
действием этих продуктов увеличивается со-
держание внутриклеточного кальция и акти-
вируется протеинкиназа, стимулирующая
фосфорилирование белков. В этих условиях
активируется функция ионных насосов, воз-
никает деполяризация цитоплазматической
мембраны, изменяется pH цитозоля в резуль-
тате усиления деятельности Ж’/Н ' -антипор-
терной системы, возрастает содержание
цАМФ и цГМФ. Стимулированный Т-хелпер
образует рецепторы, которые по аминокис-
лотному составу и структуре становятся спе-
цифичными для данного антигена. Далее ак-
тивация Т-лимфоцитов включает две фазы —
пролиферацию и дифференцировку. В период
пролиферативной фазы образуется многочис-
ленный клон клеток с рецепторами, идентич-
ными таковым в материнской клетке. Лимфо-
циты пролиферируют каждые 12 ч, и за 6 сут
из одной клетки может образоваться до 4000
клеток. В стадии дифференцировки Т-лимфо-
циты синтезируют гуморальные факторы (ин-
терлейкин-2 и др.) и приобретают способ-
ность к экзоцитозу. При активации Т-хелпе-
ры уже через 2 ч (пик — 4—6 ч), высвобождая
интерлейкин-2, индуцируют пролиферацию
Т-лимфоцитов и вхождение В-лимфоцитов в
митотический цикл: Go -> G], Это быстро по-
вышает количество антигенстимулированных
Т-хелперов, которые в свою очередь усиленно
высвобождают гамма-интерферон и повыша-
ют его концентрацию в плазме крови. Под
воздействием гамма-интерферона в антиген-
представляющих клетках возрастают экспрес-
сия антигенов ГКГ второго класса и образова-
ние иммуногенных комплексов. Т-хелперы,
создавая кооперацию Т- и В-лимфоцитов,
формируют эффекторный аппарат специфи-
ческого клеточного и гуморального иммуни-
тета.
В-лнмфоцнты происходят из плюрипотент-
ных кроветворных клеток. При созревании
они переходят в В-коммитированные клет-
ки — пре-В-лимфоцитпредшественники. Эти
клетки синтезируют только иммуноглобулины
класса М. Проникая в пейеровы бляшки,
В-коммитированные клетки в них инкубиру-
ются, созревают и превращаются в зрелые
формы. Связывание нативного антигена с ци-
топлазматической мембраной В-коммитиро-
ванных клеток ведет к созданию толерантнос-
ти к данному антигену. Зрелые В-лимфоциты
представляют собой долгоживущую популя-
цию клеток, циркулирующих в крови.
51
Схема 3. Взаимодействие микрофага с Т-лимфоцитом
На цитоплазматической мембране В-лим-
фоцитов локализованы антигенные рецепто-
ры иммуноглобулиновой природы, представ-
ленные главным образом тяжелыми тау-цепя-
ми мономерных иммуноглобулинов классов
М и D. Антигенные рецепторы в В-лимфоци-
тах постоянно синтезируются и выводятся в
жидкие среды вместе с фрагментами цито-
плазматических мембран. Сбрасываемые ком-
плексы в жидких средах имеют период полу-
распада 4—5 ч. Антигены, взаимодействую-
щие с рецепторами В-лимфоцитов, подверга-
ются эндоцитозу. В цитоплазме они частично
расщепляются в фаголизосомах. Часть преоб-
разованного антигена в ассоциации со вто-
рым классом главного комплекса гистосов-
местимости экспрессируется на поверхность
В-лимфоцита. В-лимфоциты имеют также ре-
цепторы для связывания Fc-фрагмента анти-
тел класса G, которые обеспечивают фикса-
цию на поверхности цитоплазматической
мембраны комплексов антиген—антитело.
Кроме того, В-лимфоцит содержит общие для
всех В-клеток рецепторы для компонента
С'з-комплемента, что позволяет ему связы-
вать комплексы антиген—антитело с компо-
нентом С'з-комплемента. Однако наиболее
сильными стимуляторами В-клеток являются
возбужденные антигенпредставляющие клет-
ки и Т-хелперы.
Активация В-лимфоцита начинается с воз-
действия интерлейкинов 4, 5, 6 совместно с
антигеном на специфические рецепторы ци-
топлазматической мембраны, где и происхо-
дит распознавание антигена в совокупности с
антигенами класса II главного комплекса гис-
тосовместимости (иммуноглобулиновые ре-
цепторы В-лимфоцитов играют пассивную
роль при связывании антигена). Активиро-
ванные В-лимфоциты выводятся из системы
циркуляции, оседают в лимфатических узлах
и других лимфоидных образованиях. Там
клетки переходят из фазы Go в фазу G, мито-
тического цикла. Индукция бласгтрансфор-
мации (тиражирование клеток) резко повы-
шает число стимулированных В-лимфоцитов.
Однако дочерние клетки утрачивают способ-
ность к воспроизведению из-за экспрессии
специфических рецепторов к фактору созре-
вания (интерлейкин-2) Т-лимфоцитов-хелпе-
ров. Взаимодействие бластных форм В-лим-
фоцитов с фактором созревания индуцирует
процесс дифференцировки и превращения
бластных форм в плазмоциты, секретирую-
щие иммуноглобулины соответствующих
классов (схема 3). Плазматические клетки
(у человека период их жизни около 35 сут) об-
разуют иммуноглобулины путем предвари-
тельного синтеза из аминокислот двух тяже-
лых и двух легких цепей отдельными полири-
босомами мембран эндоплазматической сети.
Затем происходит сборка антитела за счет
сшивки двух легких и двух тяжелых цепей би-
сульфидными мостиками после отсоединения
полипептидных цепей от полирибосом. Лег-
кие цепи содержат по одной детерминантной
52
группе, они ответственны за специфическое
связывание с детерминантными группами
антигена. Тяжелые цепи определяют способ-
ность антитела фиксироваться на клетках-ми-
шенях, а при взаимодействии антитела с
антигенами — осуществлять типовые имму-
нологические реакции (преципитацию, агг-
лютинацию, лизис и др.). В начале образова-
ния антител включается механизм положи-
тельной обратной связи, в основе которой
лежит связывание комплексов антиген—анти-
тело на поверхности антигенпрезентирующих
клеток. В этом случае возникает фермента-
тивное отщепление участка Fc от антитела —
короткоживущего высокоспецифичного регу-
ляторного пептида — стимулятора пролифе-
рации В-лимфоцитов, антителосинтезирую-
щей способности плазмоцитов и активатора
продукции Т-лимфоцитами фактора, усили-
вающего функцию активированных Т-лимфо-
цитов. В совокупности эти процессы заметно
усиливают становление гуморального и кле-
точного специфического иммунитета.
2.3.2.	Антитела
Все классы иммуноглобулинов имеют че-
тырехцепочечную полипептидную структуру,
из которой две цепи относятся к тяжелым,
а две — к легким. Специфичность антител
определяется структурой и конформацией ак-
тивных центров легких цепей, реагирующих с
детерминантными группами антигена. Анти-
тела не способны прямо нейтрализовать био-
логические эффекты макромолекул и надмо-
лекулярных структур. Антитела осуществляют
лишь специфическое связывание антигенов
или гаптенов в активных центрах, опсонируя,
таким образом, чужеродные вещества. Эф-
фекторная функция антител проявляется в
двух вариантах. Во-первых, антитела, вступая
в контакт с антигеном, обеспечивают их
транслокацию или накопление на мембранах
клеток, а также перенос через биологические
барьеры (эндотелий сосудов и др.). Оконча-
тельное расщепление антигена происходит в
клеточных специализированных системах, в
основном в фаголизосомах. Эти процессы
осуществляются только в клетках, обладаю-
щих Fc-рецепторами для иммуноглобулинов
(микро- и макрофаги, лимфоциты, а также
неиммунные клетки — эндотелиоциты, эпи-
телиоциты). Через посредство Fc-рецепторов
происходит трансмембранная передача сигна-
лов, активируются эндоцитоз, пролиферация
лимфоцитов. Во-вторых, комплекс антиген-
антитело активирует комплемент, в результа-
те чего стимулируются цитолитические про-
цессы.
Иммуноглобулин класса А синтезируется
плазматическими клетками красного костно-
го мозга, селезенки, лимфатических узлов и
содержится в организме в двух видах.
Сывороточный иммуноглобулин А представ-
ляет собой мономерную форму, играющую
важную роль в гуморальном специфическом
иммунитете, так как она обладает высоким
аффинитетом и связывает антиген без участия
комплемента. При антигенной стимуляции
титр антител класса А в сыворотке крови по-
вышается сравнительно быстро. Катаболизм
мономерной формы антитела класса А, осо-
бенно комплексов антитело—антиген, проис-
ходит преимущественно в РЭС печени.
Секреторный иммуноглобулин А является
основным видом антител, защищающим сли-
зистые оболочки. Эта форма образуется при
контакте поступающей из крови мономерной
формы с базолатеральной мембраной эпите-
лиоцитов. Здесь мономерная форма связыва-
ется со специфическими рецепторами, под-
вергается при их участии адсорбционному эн-
доцитозу, затем доставляется к апикальной
мембране и высвобождается в виде комплекса
димерное антитело А — секреторный глико-
протеид. Адсорбируясь на поверхности слизи-
стой, димерная форма в отличие от мономер-
ной слабо расщепляется протеазами, нейтра-
лизует вирусы, препятствует прикреплению
бактерий и грибов к апикальной поверхности
эпителиоцитов, оказывает антитоксическое
действие, усиливает продукцию муцина, угне-
тает абсорбцию пищевых антигенов и тем
самым предотвращает образование антител
против пищевых веществ (белков молока,
мяса и др.). При образовании комплексов ди-
мерное антитело А — антиген в их элимина-
ции участвуют энтероциты. При дефиците ди-
мерной формы антитела А у взрослых возни-
кает предрасположенность к развитию реци-
дивирующих инфекций, аллергии, злокачест-
венных новообразований в слизистых оболоч-
ках. У младенцев недостаточность антител
класса А сочетается с повышенной абсорб-
цией пищевых антигенов и развитием хрони-
ческих воспалительных заболеваний желудоч-
но-кишечного тракта.
Иммуноглобулины класса G представляют
собой гликопротеины, состоящие из двух пар
тяжелых и легких цепей. Антитела класса G
синтезируются плазматическими клетками
лимфатических узлов и селезенки. Они обла-
дают высокоспецифичными антитоксически-
ми, комплементсвязующими и высокоавид-
ными к антигену свойствами. Антитела клас-
53
ca G обеспечивают удаление (клиренс) пище-
вых антигенов из плазмы крови. При избы-
точном образовании иммунных комплексов
антиген—антитело класса G, часто одновре-
менно с образованием комплексов антиген-
антитело класса Е, возникает непереноси-
мость определенных пищевых продуктов. Это
связано с активацией иммунными комплекса-
ми компонентов комплемента, стимуляцией
тучных клеток, базофилов, высвобождением
биологически активных веществ, вызываю-
щих развитие воспаления слизистых оболочек
желудочно-кишечного тракта и повышение
проницаемости кишечного барьера к пище-
вым антигенам.
Иммуноглобулины класса М синтезируются
плазмоцитами лимфатических узлов, селезен-
ки и других лимфоидных органов. В кровенос-
ном русле иммуноглобулины класса М выпол-
няют функцию нормальных антител. Обладая
высокой авидностью к антигенам, они образу-
ют с антигенами крупномолекулярные ком-
плексы, которые стимулируют фагоцитоз, ак-
тивируют компоненты комплемента С'1, С'4.
При адсорбции на В-лимфоцитах антитела
класса М выступают в роли специфических
антигенных рецепторов. При участии этих
антител происходят возбуждение, пролифера-
ция В-лимфоцитов, дифференцировка их до-
черних клеток в плазмоциты. Транспортиров-
ка данных антител с экзосекретами на поверх-
ность слизистых оболочек заметно повышает
барьерные свойства последних.
Иммуноглобулины класса D синтезируются
плазмоцитами лимфатических узлов и селе-
зенки. Проникая в кровь, антитела класса D
совместно с антителами класса М адсорбиру-
ются на цитолемме В-лимфоцитов и выпол-
няют роль специфических рецепторов. Анти-
тела класса D участвуют в кожных аллерги-
ческих реакциях немедленного типа и в фик-
сации компонентов комплемента. При неко-
торых заболеваниях — лимфолейкозе, син-
дроме Сьегрена на лимфоцитах резко возрас-
тает адсорбция иммуноглобулинов класса D.
Образование иммуноглобулинов разных
классов в детском возрасте отличается от тако-
вого у взрослых. У детей в возрасте до двух лет
в плазме крови преобладают антитела клас-
са М. При грудном вскармливании ребенок
получает только с молоком матери иммуногло-
булины классов А (до 0,5 г/сут) и G, лактофер-
рин, лизоцим, а также олигосахариды как ана-
логи эпителиальных рецепторов. В комплексе
эти факторы обеспечивают защиту организма
ребенка от кишечных инфекций, бактериаль-
ных и вирусных повреждений органов дыха-
ния, слуха и мочеполового тракта.
2.3.2.1.	Регуляция антителообразовання
Процесс антителообразовання в организме
регулируется несколькими системами. Гене-
тический контроль у человека осуществляется
антигенами ГКГ — HLA-системой, локализо-
ванной в 6-й хромосоме, 1г-генами, кодирую-
щими синтез антигенов гликопротеиновой
природы 1а, встроенных в цитолемму макро-
фагов, В-лимфоцитов и активированных
Т-лимфоцитов. Гены, участвующие в синтезе
иммуноглобулинов, контролируют взаимо-
действие клеток в процессе иммунного отве-
та, включая Т-хелперы и Т-супрессоры, и
специфичность клонов Т-лимфоцитов, под-
вергающихся антигенной стимуляции.
Нейроэндокринная регуляция антителообра-
зования осуществляется в основном нервными
центрами гипоталамуса через конечное звено
внутриклеточной регуляции — систему цикли-
ческих нуклеотидов. Регуляция межклеточно-
го взаимодействия в процессе активации им-
мунной системы осуществляется общими для
всего организма биологически активными ве-
ществами — биогенными аминами, гормона-
ми, регуляторными пептидами и др. В гормо-
нальной регуляции иммуногенеза важную роль
играют глюкокортикоиды, так как они явля-
ются сильными модуляторами активности кле-
ток иммунной системы. При нормальной ней-
рогормональной регуляции обеспечивается
адекватное антителообразование в организме,
координированное по классам иммуноглобу-
линов. Происходит формирование иммунных
комплексов, оказывающих антиинфекцион-
ное, иммунорегуляторное действие с высокой
эффективностью биологических эффектов.
Координация деятельности клеток систем
синтеза иммуноглобулинов значительно изме-
няется при нарушениях функционального со-
стояния нервных центров гипоталамуса, осо-
бенно отражающихся на возбудимости симпа-
тико-адреналовой системы. Умеренное воз-
растание активности симпатико-адреналовой
системы (например, при физиологическом
стрессе) с незначительным увеличением кон-
центрации КТА и глюкокортикоидов в крови
стимулирует пролиферацию клеток органов,
участвующих в иммунитете, что ведет к усиле-
нию продукции антител в адекватных соотно-
шениях по классам. Длительная гиперактив-
ность симпатико-адреналовой системы (при
патологическом стрессе) с высоким уровнем
КТА и глюкокортикоидов в крови сопровож-
дается снижением массы лимфоидной ткани,
абсолютного и относительного числа лимфо-
цитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов
при одновременном увеличении количества
С А
нейтрофильных лейкоцитов. В то же время
глюкокортикоиды способствуют стабилизации
мембран лизосом макрофагов, снижению по-
глощения ими антигенов, подавлению реак-
ций бласттрансформации. Это нарушает ко-
оперативное взаимодействие макрофагов,
Т-хелперов и В-клеток, резко ослабляет обра-
зование плазмоцитов, а тем самым и продук-
цию антител. Избыток глюкокортикоидов
через посредство специфических рецепторов
ингибирует высвобождение макрофагами и
лимфоцитами интерлейкинов и одновременно
активирует экзоцитоз гуморальных агентов
Т-супрессорами. Однако снижение продукции
Т- и В-лимфоцитов, уменьшение синтеза и
концентрации антител в крови существенно не
отражается на функции стволовых клеток —
они сохраняют способность к пролиферации,
несмотря на уменьшение миграции совместно
с В-лимфоцитами из костного мозга в кровь.
Но и в этих условиях поддерживается опреде-
ленный уровень компенсации убыли клеток
органов, участвующих в антителообразовании.
Нарушение координации деятельности перед-
них, медиальных и задних ядер гипоталамуса
(при патологическом стрессе в стадии истоще-
ния) приводит к характерному длительному
увеличению содержания в крови альдостерона,
вазопрессина и соматотропина. Это облегчает
пролиферацию и миграцию стволовых клеток
совместно с В-лимфоцитами из костного моз-
га в кровь и лимфоидные органы, благоприят-
ствует созданию кооперативного взаимодейст-
вия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов. В резуль-
тате значительно повышается интенсивность
иммунного ответа и организм приобретает
способность активно реагировать на внедре-
ние даже слабых антигенов. Нарушения регу-
ляции иммуногенеза могут приводить к разви-
тию иммунокомплексных болезней при фор-
мировании дефектных комплексов антиген-
антитело (системная красная волчанка, гломе-
рулонефрит, увеит и др.), аутоиммунных забо-
леваний клеточного типа (хронический агрес-
сивный гепатит, энцефаломиелит и др.) и ау-
тоиммунных заболеваний гуморального типа
(гемолитическая анемия, тромбоцитопения,
пернициозная анемия и др.).
Гормоны вилочковой железы. Вилочковая
железа продуцирует Т-зависимые лимфоциты,
содержание которых в крови человека в норме
достигает 70 % от числа всех циркулирующих
лимфоцитов. Исходной клеткой является
стволовая; проникая в тимус с кровью, она
размножается и дифференцируется в направ-
лении Т-клеточных линий. Тимоциты активи-
руются поликлональными митогенами (гормо-
нами тимуса и др.). В активированных клетках
возрастает трансмембранный обмен Na+ и Н+,
повышается pH цитоплазмы, образуются вто-
ричные мессенджеры (цАМФ, цГМФ, инози-
тол-1,4,5-трифосфат), понижается концентра-
ция АТФ и одновременно увеличивается кон-
центрация Са2+ в результате мобилизации его
из внутриклеточных депо и усиления входа в
клетку. Поэтому в тимусе постоянно происхо-
дят синтез антигенспецифичных рецепторов и
отбор рецепторов для распознавания антиге-
нов гистосовместимости до выхода Т-лимфо-
цита в систему циркуляции. В процессах про-
лиферации и синтеза антигенспецифичных ре-
цепторов образуются клетки с дефектами
антигенного состава, что ведет к массовой ги-
бели (до 99 %) продуцируемых в тимусе лим-
фоцитов еще до выхода их в кровь.
Помимо образования Т-лимфоцитов, ти-
мус функционирует как эндокринная железа.
Секретируемый тимусом гормон тимозин
представляет собой совокупность гормонов из
группы термостабильных кислых полипепти-
дов со средней мол.м. 4 кДа (табл. 4).
Таблица 4. Основные гормоны тимуса
(по Т.Е. Ивановской и др., 1996)
Г ормон	Характеристика гормона
Тимопоэтин	Полипептид; влияет на Т-лимфоциты, блокирует нервно-мышечную пере-
	дачу
Тимический	Полипептид; активирует Т-лимфоци-
гуморальный	ты
фактор Тимический	Полипептид; усиливает гиперчувст-
фактор X	вительность замедленного типа, вос- станавливает число Т-лимфоцитов в крови
Тимический	Нонапептид; влияет на дифференци-
сывороточный фактор	ровку Т-киллеров
Альфа-1 -тимо-	Полипептид; влияет на разные этапы
ЗИН	дифференцировки Т-лимфоцитов и дифференцировку Т-хелперов
Альфа-7-тимо-	Полипептид; влияет на дифференци-
ЗИН	ровку Т-супрессоров, на поздние этапы созревания Т-лимфоцитов
Бета-4-тимо-	Полипептид; влияет на ранние этапы
ЗИН	дифференцировки Т-лимфоцитов
Гормоны группы тимозина могут быть не-
специфичными и специфичными для тимуса,
хотя все они регулируют иммунные функции
организма (размножение, дифференцировку
подклассов Т-лимфоцитов, рост лимфоидных
органов и др.). Так, альфа-1-тимозин, синте-
зируемый эпителиальными клетками телец
Гассаля, параллельно обнаруживается во мно-
55
гих эпителиальных тканях, что указывает на
его неспецифичность для тимуса. Этот гормон
обеспечивает, по-видимому, дифференциров-
ку Т-лимфоцитов на хелперные, киллерные и
супрессорные клетки. Избыток альфа-1-тимо-
зина в организме характерен для некоторых
аутоиммунных заболеваний (тяжелая миасте-
ния). Другие тимусные гормоны — тимопоэ-
тин и тимулин специфичны для тимуса. Оба
гормона регулируют дифференцировку проти-
моцитов в тимоциты и созревание Т-лимфо-
цитов. При недоразвитии тимуса возникает де-
фицит тимических гормонов, что ведет к угне-
тению процесса созревания Т-лимфоцитов, де-
фектности систем специфического гумораль-
ного и клеточного иммунитета. Инволюция ти-
муса при патологическом стрессе происходит
за счет деструкции кортизолчувствительных
лимфоцитов, а восстановление массы тимуса в
постстрессовом периоде — за счет размноже-
ния кортизолрезистентных лимфоцитов, сти-
мулированных тимическими гормонами.
В регуляции процессов становления сис-
тем Т- и В-лимфоцитов участвуют также ви-
донеспецифические миелопептиды костного
мозга, которые стимулируют иммунный ответ
в продуктивной фазе антителогенеза.
Системы цитокинов. Цитокины являются
короткодистантными медиаторами коммуни-
каций между клетками иммунной системы —
макрофагами, лимфоцитами и плазмоцитами
(табл. 5). Дефекты в системе цитокинов служат
одной из важных причин нарушений функци-
онирования клеток иммунной системы, в
частности их способности к активации, проли-
ферации и дифференцировке. Цитокины сти-
мулируют клетки фагоцитарной системы, во-
влекают в воспалительный процесс другие
виды клеток (фибробласты, эндотелиоциты).
Таблица 5. Цитокины — регуляторы имму-
ногенеза
Цитокин
Продолжение табл. 5
Происхождение и свойства
Фактор не-
кроза опу-
холей бета
(лимфоток-
син)
Интер-
лейкин-1 ,
альфа и
бета;
мономер
Интер-
лейкин-2;
мономер
Интер-
лейкин-4;
мономер
Интер-
лейкин-5;
мономер
Интер-
лейкин-6;
мономер
Интер-
лейкин -7;
мономер
Цитокин	Происхождение и свойства
Инсулино-	Синтезируются клетками паренхиматоз-
подобные	ных органов; оказывают метаболическое
факторы	и митогенное влияние на многие виды
роста 1 и 2	клеток. Митогенный эффект инсулино- подобного фактора значительно превы- шает митогенный эффект инсулина
Трансфор-	Синтезируется тромбоцитами и многи-
мирующий	ми видами клеток; вызывает В- и Т-кле-
фактор рос-	точную иммуносупрессию, стимулирует
та	синтез фибронектина и проколлагена
Фактор не-	Синтезируется моноцитами; активирует
кроза опу-	макрофаги, адсорбцию полиморфно-
холей альфа	ядерных лейкоцитов на эндотелии сосу-
(кахексии)	дов, вызывает кахексию
Интерлей-
кин- 10
Интерлей-
кин-12; со-
стоит из 2
гликопепти-
дных субъ-
единиц, со-
единенных
дисульфид-
ной связью
Синтезируется лимфоцитами; активиру-
ет пролиферацию В-лимфоцитов, воз-
буждает полиморфно-ядерные лейко-
циты
Синтезируется всеми ядросодержащи-
ми клетками; индуцирует реакцию ост-
рой фазы, активирует В- и Т-лимфо-
циты, полиморфно-ядерные лейкоциты,
усиливает адсорбцию последних на эн-
дотелии сосудов, стимулирует продук-
цию ИЛ-2
Синтезируется активированными Т-лим-
фоцитами; усиливает пролиферацию
Т-лимфоцитов, фагоцитарную актив-
ность макрофагов, пролиферацию и
дифференцировку В-лимфоцитов, акти-
вирует синтез иммуноглобулинов клас-
сов G, М и А
Синтезируется активированными лим-
фоцитами; является активатором функ-
ции, пролиферации и дифференцировки
В- и Т-лимфоцитов, увеличивает экс-
прессию антигенов ГКГ класса II, стиму-
лирует синтез антител классов М, Е, G4
Синтезируется активированными Т-лим-
фоцитами; угнетает секрецию Т-хелпе-
рами интерферона гамма, фактора не-
кроза опухолей альфа и бета, ИЛ-2,
является фактором дифференцировки
эозинофилов
Синтезируется фибробластами, эндо-
телиоцитами сосудов, моноцитами,
Т-лимфоцитами; является фактором
дифференцировки В- и Т-лимфоцитов,
стимулирует развитие реакции острой
фазы и синтез антител плазматически-
ми клетками
Синтезируется активированными Т-лим-
фоцитами; играет роль стимулятора
пролиферации В- и Т-лимфоцитов, уси-
ливает экспрессию специфических ре-
цепторов для ИЛ-2 на мембране Т-лим-
фоцитов, потенцирует эффекты митоге-
нов
Синтезируется клетками лимфоидной
системы; угнетает секрецию Т-хелпера-
ми интерферона гамма, факторов не-
кроза опухолей альфа и бета, ИЛ-2; сти-
мулирует секрецию Т-хелперами ИЛ-3,
4, 5 и 10, усиливает синтез антител
классов G и А, вызывает дегрануляцию
тучных клеток, эозинофилов и базофи-
лов
Синтезируется преимущественно клет-
ками макрофагально-моноцитарного ря-
да; усиливает цитотоксические свойства
клеток, включая Т-киллеры и натураль-
ные киллеры, стимулирует продукцию
интерферона гамма
56
Схема 4. Влияние цитокинов на клетки иммунного ответа
Цитокины в комбинации могут вызывать си-
нергические либо антагонистические эффек-
ты. Сложные взаимодействия цитокинов в
организме обеспечивают каскадность реак-
ций, в которых они участвуют, что играет
важную роль в динамике воспаления, имму-
ногенезе, повреждениях иммунной системы и
других патологических процессах (схема 4).
Помимо классических цитокинов, в иммун-
ном ответе участвует интерферон гамма. Он
является полипептидом с мол. м. 20—25 кДа,
продуцируется Т-лимфоцитами при стиму-
ляции их митогенами, антигенами, ИЛ-1 и
ИЛ-2. Интерферон гамма стимулирует экс-
прессию антигенов ГКГ класса II на макро-
фагах, эпителиоцитах, лимфоцитах и других
видах клеток. При его участии происходят
активация макрофагов и повышение цитоток-
сических свойств Т-киллеров и натуральных
киллеров.
2.3.2.2.	Система отрицательной обратной
связи в иммуногенезе
При избыточной концентрации антител в
жидких средах организма в механизме регуля-
ции антителообразовання включается система
отрицательной обратной связи. При повыше-
нии концентрации антител они усиленно бло-
кируют антигены, что снижает антигенную
стимуляцию клеток иммунной системы. В то
же время возрастает взаимодействие антител
класса G в комплексе с антигеном с Fc-pe-
цепторами Т-лимфоцитов, что вызывает суп-
рессорные .эффекты в виде высвобождения
специфических (к определенным антигенам)
и неспецифических (не зависящих от вида
антигена) гуморальных ингибиторов актив-
ности эффекторных клеток иммунной систе-
мы (торможение пролиферации Т-хелперов и
других клеток на митогенные стимулы). По-
мимо активации Т-супрессоров, при избытке
антител активируются также В-супрессоры —
местные неспецифические ингибиторы мито-
тического деления клеток. Выделяемые этими
клетками гуморальные факторы подавляют
пролиферацию всех активно делящихся кле-
ток, включая Т- и В-лимфоциты в селезенке,
лимфатических узлах, красном костном
мозге, а также стволовые клетки.
2.3.2.3.	Неспецифическое влияние
на иммуногенез
Селезенка человека содержит около 25 % от
всех Т-лимфоцитов, из которых наибольшее
число составляют Т-супрессоры, и 60 % от
всех В-лимфоцитов. Плазматические клетки,
57
сосредоточенные в селезенке, продуцируют
антитела классов G и М. Селезенка осущест-
вляет фильтрацию крови, благодаря фагоци-
тозу из тока крови элиминируются повреж-
денные эритроциты, тромбоциты, лейкоциты,
чужеродные белки, бактерии, электроотрица-
тельные коллоиды (задержка коллоидов в па-
ренхиме может продолжаться до 10—15 мин).
При участии эндокарбоксипсптидазы и лей-
кокиназы лимфоцитов в селезенке осущест-
вляется синтез тафтсина (компонент тяжелой
цепи антитела класса G) — биологически ак-
тивного вещества, увеличивающего наряду с
опсонинами подвижность и фагоцитарную
активность микро- и макрофагов. В совокуп-
ности деятельность селезенки направлена на
повышение активности антигенпредставляю-
ших клеток.
Адъюванты (липополисахариды, липоиды),
проникающие в ткани, вызывают развитие
местного асептического воспаления, усилива-
ющего фагоцитарную способность антиген-
презентирующих клеток РЭС. Возрастают де-
понирование антигенов, освобождение эндо-
генных стимуляторов роста, что усиливает бе-
локсинтезирующую функцию клеток иммун-
ной системы и тем самым повышает синтез
иммуноглобулинов.
Алиментарные факторы. Недостаточность
белка в пище вызывает прогрессирующее гене-
рализованное угнетение активности главным
образом системы Т-лимфоцитов и в меньшей
степени системы В-лимфоцитов. Подобный
эффект наблюдается и при ожирении. Важную
роль в нарушениях иммуногенеза играют вита-
мины — пиридоксин, каротиноиды, витамины
А и Е. Пиридоксин необходим для осущест-
вления нормальной пролиферации и приобре-
тения цитотоксических свойств Т-лимфоцита-
ми. При длительном дефиците пиридоксина
системные нарушения в синдроме гипови-
таминоза включают угнетение пролиферации
Т-лимфоцитов и снижение их цитотоксичес-
кой активности. Каротиноиды, витамины А и
Е обладают адъювантным действием и при по-
ступлении в организм в высоких дозах вызыва-
ют заметное усиление иммуногенеза. Из мик-
роэлементов иммуногенную способность орга-
низма усиливают железо и цинк.
2.3.3.	Реакции антиген—антитело
Антигены могут реагировать с антителами в
адекватных и неадекватных соотношениях.
В первом случае развиваются, как правило,
защитные реакции, во втором — патологичес-
кие. При взаимодействии детерминант анти-
гена и антитела в адекватных соотношениях
формируется полноценная иммунная реак-
ция, состоящая из химической (быстрой) и из
коллоидной (медленной) фазы. Образующие-
ся комплексы антиген—антитело взаимодей-
ствуют с различными белками плазмы крови
и лейкоцитами, эндотелием сосудов. Эти
комплексы возбуждают антителозависимые
цитотоксические клетки, активируют альтер-
нативные пути системы комплемента. Фикса-
ция молекул компонента комплемента СЗа на
агрегатах, содержащих комплекс антиген-
антитело, нарушает их структуру и повышает
растворимость. Эти реакции носят защитный
характер. Взаимодействие детерминантных
групп антитела с детерминантами антиге-
на ведет к утрате биологической активнос-
ти (инактивации) антигена. При участии
Fc-фрагмента антитела, прореагировавшего с
антигеном, ограничиваются интенсивность и
длительность иммунного процесса путем ак-
тивации фагоцитирования нейтрализованного
или иммобилизированного иммунного ком-
плекса, блокады контакта антигена с иммуно-
компетентными клетками, инактивации ре-
цепторов этих клеток комплексами антиген-
антитело (ограничение активности антиген-
представляющих и эффекторных клеток).
В то же время повышается эффективность
иммунного ответа за счет избирательного по-
давления продукции низкоаффинных антител
в результате ускорения смены синтеза имму-
ноглобулинов класса М на синтез иммуногло-
булинов класса G. Ведущие механизмы защи-
ты представлены клеточными и гуморальны-
ми цитотоксическими реакциями. Иммунная
стимуляция цитотоксических клеток направ-
лена на уничтожение чужеродных продуктов,
удаление поврежденных и мутированных кле-
ток и сохранение тем самым клеточного го-
меостаза (филогенетически ранний уровень
цитотоксических реакций). Специфичность
ответов антителозависимых цитотоксических
клеток определяется специфичностью анти-
тел, фиксированных на цитоплазматической
мембране клеток-мишеней.
Нейтрофильные лейкоциты возбуждаются
иммунными комплексами, реагирующими с
Fc-рецепторами цитоплазматической мембра-
ны. В активированной клетке резко возраста-
ет синтез реактивных метаболитов кислорода
(свободных радикалов), происходят лабилиза-
ция лизосом, высвобождение лизосомных
ферментов, лизоцима, интерферона, химо-
трипсиноподобной протеазы, эластазы, гид-
ролаз, фактора-ингибитора митохондриаль-
ного дыхания клеток-мишеней. Возбужден-
ный нейтрофильный лейкоцит захватывает и
58
расщепляет до конечных продуктов иммун-
ные комплексы, свободные легкие цепи им-
муноглобулинов. Иммунные комплексы час-
тично разрушаются под воздействием сыворо-
точных протеаз.
Эозинофильные лейкоциты активируются
иммунными комплексами (антиген — антите-
ло класса Е или G), связывающимися с Fc-
рецепторами цитоплазматической мембраны.
Клетки интенсивно экзоцитируют большое
количество активных радикалов кислорода,
лизосомальные ферменты и токсичные веще-
ства, повреждающие клетки-мишени, кото-
рые затем элиминируются при участии мак-
рофагальной системы.
Макрофаги активируются иммунными
комплексами антиген—антитело классов G,
М и Е, реагирующими с Fc-рецепторами ци-
топлазматической мембраны. Возбужденные
макрофаги высвобождают интерлейкин-1,
интерферон, компонент комплемента СЗ, ли-
зоцим, лизосомальные протеазы и гликозида-
зы, активатор плазминогена, коллагеназу,
эластазу, реактивные метаболиты кислорода,
простагландины, лейкотриены, незначитель-
ное количество метаболизированного антиге-
на и другие продукты. Комплекс субстанций,
экзоцитируемых макрофагами, альтерирует
клетки-мишени и облегчает их фагоцитоз.
Киллерные Т-лимфоциты возбуждаются че-
рез посредство Fc-рецепторов комплексами
антиген—антитело класса G. Уничтожение
клеток-мишеней происходит стадийно. Вна-
чале в период контакта с клеткой-мишенью
Т-лимфоциты распознают антигены, в клет-
ках усиливается обмен веществ и синтезиру-
ется необходимое количество лимфотоксина,
цитоплазматическая мембрана образует псев-
доподии, проникающие в клетки-мишени.
При завершении этих процессов лимфоцит
наносит «летальный удар», т.е. вводит лимфо-
токсин в цитоплазму клетки-мишени. Эта
фаза зависит от содержания во внеклеточной
среде двухвалентных катионов и глюкозы.
Клетки-мишени, получившие лимфотоксин,
подвергаются дезинтеграции в результате ла-
билизации лизосом, выхода из них в цито-
плазму гидролаз, активации перекисного
окисления липидов. Аутолизирующиеся клет-
ки элиминируются системой макрофагов.
Киллерная функция системы комплемента
заключается в активации комплемента по
классическому или альтернативному пути,
образовании мембраноатакующих комплек-
сов с терминальными компонентами C5b—С9.
Этот комплекс закрепляется и включается в
липидный слой цитолеммы клетки-мишени и
вызывает ее лизис.
2.3.4.	Иммунодефициты
К иммунодефицитам относятся нарушения
поддержания иммунного гомеостаза, возни-
кающие вследствие патологических измене-
ний контроля пролиферации и дифференци-
ровки лимфогемопоэтических клеток. Им-
мунный гомеостаз нарушается в результате
недостаточности гуморального и/или клеточ-
ного звена. Нарушение гуморального звена
специфической иммунной защиты имеет
сложную природу.
Физиологическая иммунная недостаточ-
ность является следствием недоразвития лим-
фоидной системы у детей в первые 3 мес жиз-
ни. В этот период в организме ребенка синте-
зируются преимущественно иммуноглобули-
ны класса М и существует значительный де-
фицит образования антител классов А и G.
При грудном вскармливании дефицит послед-
них восполняется в результате поступления
их с молоком, особенно с молозивом, и бы-
строй реабсорбции в кровь из-за высокой
проницаемости желудочно-кишечного барье-
ра у ребенка в этом возрасте.
К физиологической иммунной недостаточ-
ности относится также ослабление иммуните-
та в пожилом и старческом возрасте, связан-
ное с инволюцией и снижением секреторной
активности тимуса. Уменьшение синтеза ти-
мусных гормонов способствует угнетению ак-
тивности систем Т- и В-лимфоцитов. Нару-
шается нормальное соотношение между суб-
популяциями Т-лимфоцитов в направлении
снижения числа Т-хелперов и увеличения ко-
личества Т-супрессоров. Это ведет к наруше-
нию формирования Т-лимфоцитзависимых
реакций и к увеличению числа долгоживущих
Т-лимфоцитов — клеток памяти. При старе-
нии клетки памяти приобретают повышенную
способность синтезировать интерлейкин-10,
который оказывает ингибирующий эффект на
клеточную пролиферацию. Усиление ингиби-
рующего действия интерлейкина-10 на имму-
ногенез редуцирует образование иммуногло-
булинов, особенно класса А, в ответ на анти-
генную стимуляцию. В этот период усилива-
ется продукция моноклональных аутоантител
на стимуляцию аутоантигенами. До 70 % ау-
тоантител образуется на ядерные аутоантиге-
ны клеток слизистой желудка и значительно
меньше — на аутоантигены других органов.
Изменения иммуногенеза в старческом воз-
расте нередко сочетаются с развитием дис-
протеинемии и снижением содержания сыво-
роточных белков. Возрастные нарушения сис-
темы иммунитета создают предрасположен-
ность к развитию злокачественных опухолей,
59
повышают чувствительность организма к ин-
фекционным агентам и возникновению хро-
нических форм инфекционных заболеваний,
способствуют индукции атеросклеротических
повреждений сосудов и нередко являются
причиной различных эндокринопатий.
Алиментарная иммунная недостаточность
возникает у детей и взрослых людей при бел-
ковом голодании, дефиците витамина Bj2, по-
вышенной деструкции белков тканей, генера-
лизованном угнетении пролиферации клеток,
в том числе и образования плазмоцитов. При
алиментарной недостаточности иммунитета
нарушается нейрогормональная регуляция
продукции иммуноглобулинов, в плазме
крови заметно снижается концентрация бел-
ков, включая иммунные гамма-глобулины.
Это ведет к ослаблению параиммунитета, спе-
цифического клеточного и гуморального им-
мунитета, что предрасполагает организм к ин-
фекционным болезням.
Патологическая иммунная недостаточность
может носить врожденный и приобретенный
характер. Врожденные нарушения иммуноге-
неза обычно связаны с генетическими дефек-
тами В- и Т-лимфоцитов. При грубых генети-
ческих дефектах В-лимфоцитов (тип Брутто-
на) возникает тотальная гипогаммаглобулине-
мия с недостаточностью всех классов имму-
ноглобулинов. Дефекты генотипа В-лимфо-
цитов могут быть связаны с селективным от-
сутствием одного гена, ответственного за
продукцию какого-либо класса иммуноглобу-
линов. В этом случае развивается недостаточ-
ность продукции отдельного класса антител,
чаще класса А. В связи с гипогаммаглобули-
немией при всех видах генетических дефектов
В-лимфоцитов констатируются неполноцен-
ность хемотаксиса микро- и макрофагов, по-
вышенная ригидность мембран гранулоцитов
и мононуклеаров, снижается синтез интерфе-
рона, лизоцима, интерлейкинов, появляется
склонность к пиогенным инфекциям, к раз-
витию коллагенозов. При низкой концентра-
ции циркулирующих в крови иммуноглобули-
нов возрастает антигенная стимуляция
Т-лимфоцитов, в результате чего повышается
вероятность развития в организме аутоаллер-
гических процессов.
Нарушение созревания Т-лимфоцитов про-
исходит при врожденной аплазии или гипо-
плазии тимуса (синдром Ди Джорже). При
этом создаются дефицит тимических гормо-
нов (тимозина и др.) и недостаточность обра-
зования зрелых Т-лимфоцитов. Уменьшение
поступления зрелых Т-лимфоцитов в крово-
ток снижает возможность развития аллерги-
ческих реакций замедленного типа. Благодаря
взаимодействию систем Т- и В-лимфоцитов
продукция иммуноглобулинов разных классов
сохраняется, но она происходит на низком
уровне, в связи с чем снижается резистент-
ность организма к инфекционным агентам.
Тяжелый комбинированный иммунодефицит
обусловлен сцепленным с полом спорадичес-
ким аутосомно-рецессивным дефектом или
полным отсутствием в клетках крови фермен-
та, участвующего в обмене аденозина, — аде-
нозиндезаминазы. Это ведет к угнетению дез-
аминирования аденозина и дезоксиаденозина
и его метаболитов в клетках крови, особенно
в лимфоцитах, к торможению синтеза ДНК,
резкому нарушению процессов пролиферации
гемопоэтических клеток и клеток, обеспечи-
вающих иммуногенез. Блок системы стволо-
вая клетка — Т-лимфоцит вызывает тоталь-
ную недостаточность иммунной системы и
ведет к сильному уменьшению числа плазма-
тических клеток. Эти нарушения значительно
ослабляют формирование иммунных ответов
организма на антигенное раздражение.
Другой вид тяжелого иммунодефицита
связан с аутосомно-рецессивным дефектом
Т-лимфоцитов в виде дефицита фермента
пуриннуклеозидфосфорилазы. При этом на-
рушается фосфорилирование гуанозина,
инозина, дезоксигуанозина и дезоксиинози-
на, угнетается их переход в пуриновые осно-
вания. В клетках накапливаются токсичные
продукты нарушенного пуринового обмена,
что тормозит синтез ДНК и пролиферацию
клеток, в том числе клеток иммунной сис-
темы, истощает пул и подавляет активность
Т- и В-лимфоцитов. Развивается тотальная
иммунная недостаточность, и резко повыша-
ется восприимчивость организма к инфек-
циям.
Приобретенная иммунная недостаточность
развивается при злокачественных гемопати-
ях — множественной миеломе, хроническом
лимфоматозе, тяжелых формах нефрозо-неф-
рита с большой потерей белка с мочой, энте-
ритах, энтероколитах и других тяжелых забо-
леваниях. Эти болезни характеризуются воз-
никновением патологических процессов, ве-
дущих к накоплению в жидких средах, тканях
и органах протеаз, медиаторов воспаления,
белков острой фазы и других биологически
активных продуктов. Их избыток ведет к сни-
жению числа фагоцитирующих клеток, ней-
тропении, моноцитопении, лимфопении, к
неполноценности хемотаксиса фагоцитов, по-
вышению ригидности мембраны гранулоци-
тов, а также к снижению продукции лизоци-
ма, интерферона, лимфотоксинов, ослабле-
нию активности Т- и В-лимфоцитов. В ре-
60
зультате значительно ограничивается «очище-
ние» организма от чужеродных субстанций,
обладающих антигенностью, и повышается
чувствительность к сапрофитной и патоген-
ной флоре.
Дефекты активации комплемента обуслов-
лены врожденными и приобретенными нару-
шениями синтеза отдельных его компонен-
тов. Это вызывает недостаточность класси-
ческого пути активации комплемента при
участии комплексов антиген—антитело (клас-
сов М, G) и альтернативного пути активации
различными полисахаридами, агрегирован-
ным иммуноглобулином класса А, что пред-
располагает организм к развитию тяжелых
инфекционных повреждений.
В структуре заболеваний иммунной систе-
мы инфекционной природы все большее зна-
чение приобретает синдром приобретенного
инфекционного иммунодефицита (СПИД).
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) от-
носится к группе ретровирусов. Он передает-
ся от больного человека здоровому преиму-
щественно через поврежденные слизистые
оболочки, трансплацентарно, с молоком ма-
тери, при переливании крови. В организме
вирус внедряется преимущественно в Т-хел-
перы, так как гликопротеин CD4 цитолеммы
является его рецептором. За счет рецептор-
зависимого эндоцитоза комплекса рецептор—
гликопротеин CD4—гликопротеин вирусной
оболочки вирус проникает в цитозоль.
В клетках под воздействием фермента транс-
криптазы РНК генома подвергается транс-
крипции, превращается в ДНК, после чего
вирусная ДНК интегрируется в геном Т-хел-
пера. При контакте вирусинфицированного
Т-хелпера с митогенами, аллогенами проис-
ходит стимуляция размножения вируса, ви-
русные белки и РНК генома связываются с
цитолеммой лимфоцита. Растущие вирионы
повреждают цитолемму, проникают во вне-
клеточную среду и инфицируют здоровые
Т-хелперы. Массивное разрушение Т-хелпе-
ров вызывает их дефицит, что ведет к тяже-
лым нарушениям функции иммунной систе-
мы — резкому снижению пролиферации
В-лимфоцитов и образованию плазмоцитов —
продуцентов антител, ослаблению ответов ци-
тотоксических Т-клеток и Т-супрессоров на
антигенную стимуляцию. Дефицит Т-хелпе-
ров ведет к недостаточности продукции лим-
фокинов, активирующих наряду с антителами
клетки белой крови, включая лимфоциты раз-
ных типов. Это является другой причиной
значительного ослабления ответов цитоток-
сических Т-лимфоцитов и Т-супрессоров на
антигенную стимуляцию.
Клинические проявления синдрома приоб-
ретенного инфекционного иммунодефицита
(СПИД) определяются стадией заболевания.
Начальная (первая) стадия связана с вирус-
ным заражением Т-хелперов и их массивным
повреждением. Это происходит обычно в те-
чение 2 нед на фоне развития клинической
симптоматики, напоминающей грипп, — го-
ловной боли, недомогания, лихорадки, боли в
суставах и других неспецифических функцио-
нальных нарушений. В редких случаях клини-
ческие проявления болезни сохраняются в те-
чение месяцев и вплоть до одного года. Начи-
ная с этого периода организм утрачивает спо-
собность к адекватной выработке специфи-
ческих антител, которых всегда недостаточно
для уничтожения вируса в организме.
Средняя (вторая) стадия начинается с раз-
вития аденопатии в виде увеличения размеров
лимфатических узлов, селезенки и печени
при персистировании лихорадки, быстрой
утомляемости и появления прогрессирующего
снижения массы тела, а также развития хро-
нических кожных и легочных заболеваний.
В этой стадии болезни число Т-хелперов в
крови больных может снижаться до 400 кле-
ток/мкл и меньше. При дефиците Т-хелперов
возникает глубокое нарушение деятельности
всех компонентов иммунной системы, что ос-
лабляет неспецифическую и специфическую
гуморальную и клеточную защиту организма
и способствует возникновению тяжелых ин-
фекций, вызываемых даже сапрофитной фло-
рой — простейшими, грибами, микобактерия-
ми, вирусами. Длительность средней стадии
СПИДа может продолжаться год и более.
Поздняя (третья) стадия характеризуется
еще более выраженными нарушениями функ-
ции иммунной защиты и практически полной
утратой способности организма противосто-
ять вирусным, стафилококковым, стрепто-
кокковым и другим инфекциям. На этой ста-
дии болезни повреждения ткани легких чаще
всего вызывают Pneumocystis carini, на кож-
ных покровах появляется саркома Калоши, в
лимфоидных органах часто развиваются лим-
фомы. Другие нарушения функции жизненно
важных органов на фоне низкого содержания
в крови противовирусных антител ведут к
тому, что болезнь приобретает необратимую
форму с летальным исходом.
2.3.5.	Специфическая клеточная защита
Антителозависимые клеточные и гумораль-
ные иммунные реакции у человека дополня-
ются системой цитотоксических Т-лимфоци-
61
тов. Эта система эффективно поддерживает
постоянство генотипов клеток организма за
счет непрерывной элиминации всех дефект-
ных клеток, включая опухолевые. Система
цитотоксических Т-лимфоцитов составляет
многочисленную популяцию: их содержание в
периферической крови может достигать 90 %
от общей массы лимфоцитов.
Экспрессия CD4- или CDS-гликопротеи-
нов на цитолемме придает Т-лимфоцитам
разные функциональные свойства. CD4+-T-
лимфоциты при контакте с антигенами и воз-
буждении секретируют в окружающую среду
факторы роста и факторы дифференцировки
для других Т- и В-лимфоцитов. Возбужден-
ные антигеном СВ8+-Т-лимфоциты секрети-
руют преимущественно лимфотоксины, спо-
собствующие уничтожению чужеродных и
альтерированных собственных клеток. Поэто-
му инфильтрация поврежденных участков
тканей и органов СВ4т-Т-лимфоцитами ведет
к активации преимущественно патологичес-
ких пролиферативных процессов, в то время
как инфильтрация СВ8+-Т-лимфоцитами — к
активации цитотоксических механизмов по-
вреждения.
Цитотоксические свойства СВ8г-Т-лим-
фоцитов возникают в результате синтеза в
них перфорина, фактора угнетения активнос-
ти макрофагов и полинуклеаров, фактора тор-
можения пролиферации мезенхимальных кле-
ток и кожно-реактивных факторов, усилива-
ющих проницаемость сосудов. Цитотоксичес-
кие свойства СВ8+-Т-лимфоцитов возрастают
при воздействии на них холинергических суб-
станций, вызывающих накопление гуанозин-
3,5-дифосфата в цитозоле. Киллерный эф-
фект этих клеток ослабевает при воздействии
на них простагландинов типа Е12, холерного
токсина, теофиллина и других веществ.
Цитотоксический эффект СВ8+-Т-лимфо-
цитов осуществляется последовательно, по
стадиям. В первой стадии происходят прямой
контакт Т-лимфоцита с клеткой-мишенью
и не зависящее от содержания ионов кальция
и магния в среде распознавание при участии
рецепторов антигенных детерминант с ак-
тивацией внутриклеточного метаболизма.
В СВ8+-Т-лимфоцитах вначале синтезируют-
ся гранулы, содержащие цитолитические про-
дукты, в частности гликопротеин — перфо-
рин. Во второй стадии Т-лимфоцит произво-
дит «летальный удар» в виде зависящего от
содержания в среде кальция, магния и глюко-
зы экзоцитоза перфорина в межклеточную
щель, возникшую при контакте Т-клетки с
клеткой-мишенью. В межклеточной щели
перфорин, подвергаясь Са2+-зависимой кон-
формации, встраивается в цитолемму клетки-
мишени и путем лизиса образует в ней поры,
сходные по величине с порами, возникающи-
ми в цитолемме под воздействием С9 компле-
мента.
После этого (третья стадия) клетка-ми-
шень в течение 3—5 ч контакта подвергается
деградации за счет не зависящей от содержа-
ния кальция, магния и глюкозы активации ли-
зосом и внутриклеточного высвобождения из
них гидролитических ферментов, образования
токсических продуктов перекисного окисле-
ния липидов. Гуморальные факторы, высво-
бождаемые погибающими клетками, активи-
руют макрофагальную систему, очищающую
организм от чужеродных продуктов. Антигены
погибающих клеток одновременно стимулиру-
ют процесс иммуногенеза, что ведет к включе-
нию в механизм защиты организма антитело-
зависимых иммунных реакций.
2.3.5.1.	Толерантность
Толерантность — устойчивое отсутствие им-
мунного ответа организма на антигенную сти-
муляцию. В случаях полной элиминации ак-
тивированного антигеном клона иммунных
клеток толерантность может носить необра-
тимый характер. Обратимая толерантность
возникает при блокаде функции лимфоцитов.
Она может вызываться путем прямого инги-
бирующего эффекта антигена преимущест-
венно на В-лимфоциты либо комплексами
антиген—антитело. Толерантность подразде-
ляется также на естественную и искусствен-
ную (индуцированную).
Естественная толерантность обусловлена
полным отсутствием иммунных ответов на
воздействие видоспецифических, групповых,
тканеспецифических аутоантигенов, содер-
жащихся в неваскуляризируемых тканях и
органах, снабженных гистогематическими
барьерами, препятствующими проникнове-
нию органных аутоантигенов в систему
лимфо- и кровообращения (хрусталик глаза,
яички и др.). Естественная толерантность
формируется в результате элиминации в ти-
мусе незрелых клонов лимфоцитов, обладаю-
щих рецепторами к соответствующему ауто-
антигену. Для поддержания естественной то-
лерантности требуется постоянный контакт
лимфоцитов с аутоантигенами собственного
организма. По видам толерантных лимфоци-
тов естественная толерантность подразделя-
ется на низко- и высокозонную. Низкозонная
естественная толерантность формируется на
уровне Т-клеток. В-лимфоциты остаются не-
62
толерантными, но они не способны отвечать
иммунной реакцией на аутоантигены из-за
отсутствия сигнала от толерантных Т-хелпе-
ров. Высокозонная толерантность включает
Т- и В-лимфоциты, которые становятся то-
лерантными при контакте с аутоантигенами
в высоких концентрациях. Развитию естест-
венной толерантности способствует наличие
в крови сывороточных факторов — ингиби-
торов иммуногенеза, секретируемых Т-суп-
рессорами.
Индуцированная (искусственная) толерант-
ность обозначает временное неустойчивое от-
сутствие иммунных ответов организма на оп-
ределенные виды аллогенов. Наиболее успеш-
но индуцированная толерантность воспроиз-
водится при помощи парентерального введе-
ния определенных доз олиговалентных анти-
генов (гетерологичной сыворотки крови и
др.), а также путем введения высоких доз
полимерных мультивалентных антигенов —
бактериальных эндотоксинов, пневмококко-
вого полисахарида и др. Индуцированная то-
лерантность возникает в результате прямого
воздействия антигенов на иммунокомпетент-
ные клетки и вторично из-за опосредования
ингибиторного эффекта Т-супрессоров на ме-
ханизмы формирования иммунного ответа.
В механизме развития индуцированной
толерантности на введение олиговалентных
антигенов важную роль играет нарушение
кооперативного взаимодействия Т- и В-лим-
фоцитов. В случае становления толерантнос-
ти В-лимфоциты, распознающие антиген с
помощью сорбированных на их поверхности
иммуноглобулинов классов М и D, не полу-
чают сигналов от Т-лимфоцитов, не распо-
знающих антиген в чистом виде вне ком-
плексирования с антигенами ГКГ первого
класса. В этих условиях В-лимфоциты, ста-
новясь толерантными к данному антигену,
утрачивают способность к трансформации в
плазмоциты.
Большие дозы введенных полимерных
мультивалентных антигенов оказывают наи-
более сильный эффект на пре-В-лимфоциты
на стадии их перехода в зрелые В-клетки. Эти
клетки становятся анергичными к последую-
щим сингенным антигенным стимулам. Это
происходит потому, что антигены блокируют
специфические рецепторы В-лимфоцитов, уг-
нетают их трансформацию в плазматические
клетки, усиливают продукцию в лимфоидной
ткани Т-супрессоров, способствуют их воз-
буждению и синтезу ингибирующих факто-
ров, угнетающих иммунный ответ организма
на внедрение инфекционных и неинфекцион-
ных антигенов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Абрамов В. В. Взаимозависимость функционирова-
ния иммунной и нервной системы//Успехи
совр. биол. — 1991. — Т. III, № 6. — С. 840—
851.
Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический
гомеостаз. — Киев, 1988.
Брондз Б.Д. Генетические условия функций суб- '
классов Т-лимфоцитов и их рецепторов//Успе-
хи совр. биол. — 1991. — Т. III, № 6. — С. 858—
872.
Воробьев А.А. Физиологические пути введения
антигенов и других биологически активных ве-
ществ в организм//Иммунология. — 1996. —
№ 5. - С. 4-8.
Гуковская А. С. и др. Ионные сигналы в активации
лимфоцитов. — В кн.: Внутриклеточная сигна-
лизация. — М., 1988. — С. 135—144.
Друх В.М., Земсков В.М., Воробьев А.А. Фагоцитар-
ные клетки и инфекции, вызванные вирусом
иммунодефицита человека//Успехи совр.
биол. - 1992. - Т. 112, № 3. - С. 383-397.
Земсков А.М., Земсков В.М., Золоедов В.И., Бжозов-
ский Е. Специфическая и неспецифическая им-
мунокоррекция//Успехи совр. биол. — 1997. —
Т. 117, № 3. - С. 261-268.
Иванова В.П. Иммуномодулирующие пептиды:
роль пептидных фрагментов эндогенных и эк-
зогенных белков в модуляции иммунных про-
цессов//Успехи совр. биол. — 1994. — Т. 114,
№ 3. - С. 353-371.
Ивановская Т.Е., Зайрятьянц О.В. Патология тиму-
са у детей. — СПб.: Сотис, 1996.
Извекова В.А. Липиды мембран и функция имму-
нокомпетентных клеток в норме и патологии//
Успехи совр. биол. — 1991. — Т. III, № 4. —
С. 577-590.
Йегер Л. (Ред.) Клиническая иммунология и аллер-
гология. — Том 1. — М.: 1990.
Корнева Е.А. (Ред.) Иммунофизиология. — СПб.:
Наука, 1993.
Кусмарцев С.А., Бельский Ю.П., Агранович И.М. Ес-
тественные супрессорные клетки//Успехи совр.
биол. - 1994. - Т. 114, № 6. - С. 705-711.
Лысенко А.Я. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоции-
руемые заболевания. — М.: 1996.
Лямперт И.М., Колесникова В.Ю., Кочеткова Е.В.
Роль перекрестно реагирующих антигенов мик-
роорганизмов при различных иммунологи-
ческих феноменах//Итоги науки и техники.
ВИНИТИ. — Иммунол. — 1996. — Т. 15. —
С. 40-63.
Меджидов Р.М. Мембранный транспорт антиген-
ных пептидов//Биохимия. — 1992. — Т. 57,
№10. - С. 1597-1598.
Михайлова А.А. Участие медиаторов иммунитета в
неиммунном взаимодействии//Иммунология.—
1992. - № 4. - С. 4-8.
Новобранцева Т.Н. Интерлейкин- 12//Успехи совр.
биол. - 1996. - Т. 116, № 2. - С. 206-216.
Петров Р.В. Иммунология. — М.: Медицина, 1987.
Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б. В. Иммуно-
диагностика иммунодефицитов//Иммуноло-
гия. - 1997. - № 4. - С. 4-7.
63
Сидорова Е.В. Антигенспецифичные рецепторы Т-
и В-лимфоцитов и передача сигнала//Успехи
совр. биол. — 1995. — Т. 115, № 5. — С. 627—
640.
Утешев Б. С. Механизмы активации В-лимфоци-
тов//Успехи совр. биол.— 1991— Т. 111, № 4,—
С. 591-603.
Фримель X., Брок И. Основы иммунологии. — М.:
Мир, 1986.
Хавинсон В.Х., Жуков В. В. Пептиды тимуса и ме-
ханизмы иммуномодуляции//Успехи совр.
биол. - 1992. - Т. 112, № 4. - С. 554-563.
Шхинек Э.К., Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Интер-
лейкин 1 в реализации иммунонейроэндокрин-
ных взаимосвязей//Успехи совр. биол.— 1993.—
Т. 113, № 1. - С. 95-106.
Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных про-
цессах//Иммунология. — 1996. — № 6. — С. 4—
10.
Abbas А.В., Lichtman А.Н., Poker J.J. (Eds) Cellular
and molecular immunology. — Philadelphia: Lon-
don, 1991.
Bentley G.A. The structure of the T-cell antigen recep-
tor//Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. —
P. 563-590.
Farrar M.A., Schreiber R.D. The molecular cell biology
of interferon-у and its receptor//Ann. Rev. Immu-
nol. - 1993/- Vol. 11. - P. 571-611.
Gemsa B., Kaldan J.R. Immunologie. — Stuttgart-
New York, 1991.
Grundmann E., Vollmer S. (Eds) Reaction pattern of
the lymph node. — Berlin, 1991 -
Gupta S, Paul W.E., Cooper M.D. Mechanisms of
lymphocyte activation and immune regulation: de-
velopmental biology of lymphocytes//Adv. exp.
Med. Biol. - 1990. - Vol. 252.
Kagi D., Lederman B., Biirki K. Molecular mechanisms
of lymphocyte-mediated cytotoxicity and their role
in immunological protection and pathogenosis in
vivo//Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. —
P. 207-232.
Katlama Ch. AIDS.— 1996,— Suppl. 10,— P. 43—46.
Moller G. (Ed.) Mechanisms of antigen processing//
Immunol. Rev. — 1996. — N 151.
Moretta A., Bottino C, Vitale M. Receptors for HLA
class 1 molecules in human natural killer cells//
Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P.
619-648.
Neutra M.R., Pringault E., Kraehenbuhl J.-P. Antigen
sampling across epithelial barriers and induction of
mucosal immune response//Ann. Rev. Immunol.—
1996. - Vol. 14. - P. 275-300.
Penneys N.S. Skin manifestations of AIDS. — London,
1990.
Podack E.R., Kupfer A. T-cell effector functions:
mechanisms for delivery of cytotoxicity and help//
Ann. Rev. Cell Biol. - 1991. - Vol. 7. - P. 479-
504.
Roitt J. Essential immunology. — Oxford: Blackwell
Sci. Publ. - 1994.
Schoub B.D. AIDS and HIC in perspective. — Cam-
bridge, 1994.
Steinmann R.M. The dendritic cell system and its role
in immunogenicity//Ann. Rev. Immunol. —
1991. - Vol. 9. - P. 387-399.
Westermark B., Betsholts C., Hokfelt B. (Eds) Growth
factors in health and diseases. — Netherlands: El-
sevier Sci., 1990.
York LA., Rock K.L. Antigen processing and presenta-
tion by the class 1 major histocompatibility com-
plex//Ann. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. —
P. 369-396.
Гпава 3
ТИПОВЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
3.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Клетка является элементарной частицей
многоклеточного организма. Организм чело-
века состоит из 10' клонов клеток, которые
включают около 60 триллионов единиц. Из
этих клеток формируются четыре основных
типа ткани — эпителиальная, мышечная,
нервная и соединительная, имеющие экто-,
мезо- и эктодермальное происхождение.
В зависимости от способности синтезиро-
вать ДНК клеточные популяции подразделя-
ют на 4 группы.
Статические — неделящиеся, ядросодержа-
щие, необратимо дифференцированные клет-
ки — нервные, мышечные, железистые, гра-
нулоциты и макрофаги крови и тканей, жиро-
вые клетки. При увеличении нагрузки в фи-
зиологических пределах эта группа клеток от-
вечает развитием гипертрофии; при чрезмер-
ной нагрузке клетки погибают без активации
деления.
Лабильные — обновляющиеся клетки, по-
стоянно входящие в митотический цикл.
Такие клетки делятся до тех пор, пока не по-
лучат сигнал о прекращении деления при со-
прикосновении с однотипными клетками
(контактное торможение). При контакте
однотипные клетки узнают друг друга при
участии органо- или тканеспецифических
белков цитолеммы, причем контакты возни-
кают только у клеток, находящихся на стадии
покоя (Go). К лабильным клеткам относятся:
а) стволовые клетки костного мозга — само-
поддерживающаяся популяция, способная
дифференцироваться в разных направлениях,
обладает большим потенциалом к пролифера-
ции с четко выраженными циклами развития;
б) тканевые клетки — самоподдерживающая-
ся популяция, способная дифференцировать-
ся только в одном направлении. В зонах роста
клетки дифференцированы частично: клетки
базального слоя эпидермиса, крипт кишечни-
ка, эритроидный и миелоидный росток кост-
ного мозга и др.
Стабильные (покоящиеся) — способные к
пролиферации клетки, в норме не синтезиру-
ют ДНК. При стимуляции начинают синтези-
ровать ДНК и митотически делиться. К ста-
бильным клеткам относятся: а) клетки меро-
кринных желез эпителиального и соедини-
тельнотканного происхождения — печени,
почек, поджелудочной железы, хряща, рых-
лой соединительной ткани. Эти клетки могут
выходить из состояния покоя и пролифериро-
вать. Максимальная способность к регенера-
ции выражена у клеток желез эпидермального
происхождения — печени и др.; б) клетки,
входящие в митотический цикл только при
воздействии индукторов-митогенов, — лим-
фоциты и др.
Малигнизированные клетки — пролифери-
рующие клетки эпителиального и соедини-
тельнотканного происхождения, утратившие
способность к дифференцировке и вхожде-
нию в состояние покоя.
Межклеточные взаимодействия. Все виды
клеток, за исключением малигнизированных,
тесно взаимодействуют между собой. В орга-
нах и тканях межклеточное взаимодействие
необходимо для координации активности,
дифференцировки и роста клеток. Межкле-
точное взаимодействие обеспечивается двумя
основными механизмами. Первый механизм
представлен секрецией сигнальных веществ в
межклеточную жидкость. Эти сигналы клет-
ки-мишени воспринимают через специфичес-
кие рецепторы и соответственно изменяют
свою активность. Второй механизм коммуни-
кации представлен контактами между цито-
плазматическими мембранами клеток, что
объединяет их в группы, которые интегриру-
ются в определенные структуры. Между клет-
ками этих структур образуются десмосомы,
плотные, щелевые соединения и каналы. Дес-
мосомы выполняют функцию опор или точек
отсчета, закрепленных в цитоскелете, относи-
тельно которых ориентируются остальные
структуры межклеточных контактов. Зоны
простых плотных соединений являются клю-
65
3-3910
чевыми образованиями в регуляции тканевого
или органного гомеостаза. Они обеспечивают
адгезионное взаимодействие, выполняют роль
барьеров и формируют определенные области
внеклеточного пространства, строго изолиро-
ванные друг от друга (в печени желчный ка-
пилляр — синусоидальное пространство и
др.). В щелевых соединениях происходит
транспорт ионов и небольших молекул между
клетками. Каналы межклеточных сообщений
не являются пассивными порами — они чув-
ствительны к изменениям физико-химичес-
ких параметров — межклеточной разницы
электрических потенциалов, внутриклеточно-
го pH, содержания Са2+ в цитоплазме и др.
Структурная организация тканей и органов
играет важную роль в процессе проникнове-
ния патогенных агентов в клетки и в механиз-
мах их повреждения.
3.2. ТРАНСПОРТ ПАТОГЕННЫХ
ФАКТОРОВ В КЛЕТКУ
Патогенные факторы проникают в клетку, ис-
пользуя те же транспортные механизмы, что и
естественные метаболиты. Транслокация ве-
ществ из крови в межклеточное пространство
происходит очень быстро на уровне системы
микроциркуляции.
Свободная диффузия — пассивный транс-
порт без затрат энергии и без участия пере-
носчиков — осуществляется в двух вариантах.
В первом варианте перенос быстро раствори-
мых веществ липидной природы в липидные
компоненты мембраны клеток происходит по
градиенту концентрации с линейной зависи-
мостью между скоростью переноса вещества и
его растворимостью в липидах. Скорость
переноса уменьшается с возрастанием моле-
кулярной массы большинства малых и круп-
ных липофильных молекул — недиссоцииро-
ванных жирных кислот, эфиров и др. Свобод-
но диффундируемые мембранотропные пато-
генные агенты нарушают электрогенные, ме-
таболические и барьерные функции клеток.
Вода и низкомолекулярные водорастворимые
вещества могут также диффундировать через
каналы цитоплазматической мембраны вне
зависимости от парциальных диффузионных
потоков по закону Фика. Этот вид транспорта
происходит по электрохимическому градиен-
ту, не требующему затрат энергии.
Активный транспорт патогенных факторов
с участием переносчиков осуществляется в
виде облегченной диффузии и сопряженного
транспорта. Облегченная диффузия
используется в здоровом организме при
транспорте моносахаридов и неэлектролитов
в клетках многих тканей и органов, за исклю-
чением печени и почек. Таким же путем про-
никают в клетку патогенные агенты. С о-
пряженный активный транспорт
в норме используется при транслокации ами-
нокислот и сахаров в клетках кишечника.
При участии ферментов происходит энергоза-
висимое комплексирование водорастворимых
веществ, не обладающих способностью про-
никать через мембраны с переносчиками бел-
ковой природы, в результате чего образуются
жирорастворимые и мембранопроходимые со-
единения, перенос которых в цитоплазму
происходит против градиента концентрации
при участии АТФазного насоса и ферментов
(пермеаз) через каналы для Na+, К*, Са2+,
Mg5+.
Пиноцитоз (микровезикулярный транс-
порт) — постоянный процесс окружения ка-
пель внеклеточной жидкости участками ци-
топлазматической мембраны, отпочкование,
образование вакуолей, окруженных мембра-
ной. В органах везикулярный транспорт на-
правлен из просвета капилляров через эндо-
телий в межклеточное пространство, а из не-
го — в органоспецифические клетки. При пи-
ноцитозе в цитоплазме образуются фаголизо-
сомы, где часть поглощенных веществ разру-
шается, а часть депонируется (в норме 90 и
10 % соответственно). При связывании пато-
генных агентов с липосомами облегчается их
транспорт в область аппарата Гольджи, затем
к лизосомам. Липосомы образуются при дис-
пергировании фосфолипидов и представляют
собой двойные мембраны (молекулы фосфо-
липидов обращены неполярными частями
друг к другу, полярными частями — в водный
раствор). В липосомах сильно выражена по-
движность входящих в их состав фосфолипи-
дов в сочетании с высокой проницаемостью
их мембран для различных, в том числе ле-
карственных веществ. Липосомы проявляют
высокое сродство к клеткам РЭС. В клетки
липосомы проникают путем эндоцитоза раз-
ных видов в зависимости от их массы и типа
клеток; внутри клеток находятся главным об-
разом в лизосомах.
Адсорбционный эндоцитоз является наибо-
лее эффективным транспортом, независимым
от концентрации веществ вне клетки.
Адекватное нормальное специфическое свя-
зывание лигандов-макромолекул или их час-
тиц (полипептидных гормонов, факторов
роста нервов, эпителия, некоторых фермен-
тов, медиаторов и др.) с рецепторами приво-
дит к впячиванию участка мембраны, несуще-
го комплекс лиганд—рецептор, формирова-
66
нию при участии кластрина окаймленной
ямки. Затем образуются окаймленные пу-
зырьки с оболочкой, построенной из белка
кластрина (везикул-рецептосомы, кластеры),
которые подвергаются избирательному транс-
порту и как мембранные белки — интернали-
зации. Окаймленные пузырьки переносятся
от ЭПС к комплексу Гольджи и лизосомам.
В последних происходит закисление содержи-
мого, и через несколько десятков минут отде-
ленные от мембраны окаймленные пузырьки
расщепляются лизосомными ферментами с
утратой кластриновой оболочки, миграцией
свободных белков оболочки к цитоплазмати-
ческой мембране и использованием их для
новообразования окаймленной ямки и окайм-
ленного пузырька. Степень нарушений функ-
ции клетки зависит от ее способности осу-
ществлять адсорбционный эндоцитоз лиган-
дов.
Неадекватное относительно специфическое
связывание патогенных факторов (токсичные
белки растительного и животного происхож-
дения — дифтерийный токсин, холерный ток-
син, рицин и др.) с рецепторами цитоплазма-
тической мембраны также сопровождается
формированием кластеров, их транспортом к
аппарату Гольджи, но образуются лишь
«малые» лизосомы, защищенные от действия
ферментов обычных («больших») лизосом.
Это способствует сохранению патогенных
агентов в клетке, проявлению их повреждаю-
щего действия на ферментные системы пре-
имущественно белкового синтеза. Суть этих
повреждений состоит в стимуляции АДФ-ри-
бозилирования внутриклеточных субстратов
(факторы элонгации), нарушении процессов
трансляции в рибосомах, угнетении белково-
го синтеза с последующей гибелью клетки
или в резкой стимуляции образования в клет-
ках цАМФ, например в кишечнике при холе-
ре за счет повышения АДФ-рибозилирования
ГТФ-связующей регуляторной единицы аде-
нилатциклазы (G-белок) с последующей чрез-
мерной активацией метаболизма и функций,
ведущих к грубым повреждениям.
Фагоцитоз — один из основных видов эли-
минации чужеродных продуктов в организме.
При эффективном фагоцитозе происходит
специфическое связывание иммуноглобули-
новыми рецепторами цитолеммы фагоцитов
лигандов чужеродных частиц, их обволакива-
ние и втягивание внутрь клетки. После этого
большинство чужеродных продуктов подвер-
гается деградации в фаголизосомах при учас-
тии гидролаз. При неэффективном фагоцито-
зе процесс ферментного переваривания нару-
шается. Это происходит в случаях устойчи-
вости объектов фагоцитоза к действию гидро-
литических ферментов (частицы кварца, ас-
беста и др.), наличия защитных капсул (неко-
торые виды патогенных бактерий), выделения
патогенными агентами токсичных веществ
(блокада разрушения микробных клеток в фа-
голизосомах при выделении ими аммиака).
Эндоневральный транспорт — проникнове-
ние патогенных агентов (нейротропных ток-
синов, вирусов, бактерий лепры и др.) с тка-
невой жидкостью в эндоневральные про-
странства нервных стволов и перемещение их
в ЦНС с током эндоневральной жидкости со
скоростью 2—3 мм/ч.
Ретроградный аксонный транспорт возни-
кает при адсорбционном эндоцитозе патоген-
ных агентов в области терминалей аксона, что
ведет к их перемещению в сому нейрона в со-
ставе ретроградного тока аксоплазмы (токси-
ны столбняка, ботулизма и др.).
3.3. ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
КЛЕТОЧНОЙ ЗАЩИТЫ
Пути возможного транспорта патогенных
факторов в клетку контролируются разными
видами клеточных защитных механизмов.
Надмембранный (экзоклеточный) механизм
защиты связан с формированием гликокалик-
са — сравнительно толстой, особенно на по-
верхности микроворсинок кишечного эпите-
лия, надклеточной оболочки, состоящей из
гликопротеидов, гликолипидов, протеоглика-
нов, поверхностных белков, синтезируемых
при участии аппарата Гольджи. Сиаловые
кислоты, входящие в состав гликокаликса,
обладают отрицательным электрическим за-
рядом и передают его внешней поверхности
цитоплазматической мембраны. Гликокаликс
служит инструментом распознавания клеток
своего вида. Он предотвращает аутолиз кле-
ток и обеспечивает адгезивные и когезивные
связи между клетками в тканях и органах.
Мембранные механизмы защиты зависят от
количества и состава белков, ганглиозидов,
фосфолипидов, гликолипидов и холестерина
в цитолемме. В защите цитолеммы важную
роль играют липидные субстраты, основными
компонентами которых являются фосфати-
дилэтаноламин и фосфатидилхолин. Липиды
мембран определяют их текучесть, электри-
ческий заряд, проницаемость и активность
многих мембраносвязанных ферментов.
Внутриклеточная защита представлена не-
сколькими системами, лимитирующими в
норме скорость течения обменных процессов.
Эти процессы оптимально могут протекать
67
з-
только при нормальном парциальном напря-
жении кислорода в клетках (РО2 — 4—6 мм
рт.ст.). В безъядерных клетках (эритроциты)
во внутриклеточной защите доминирующую
роль играет функционирование цитоплазмен-
ных систем — глутатионовой, аскорбиновой и
токофероловой, препятствующих перекисно-
му окислению липидов. В ядросодержащих
клетках наиболее важным звеном, поддержи-
вающим энергетическое снабжение и опреде-
ляющим внутриклеточный гомеостаз, явля-
ются клеточное дыхание и фосфорилирова-
ние — центральный механизм регуляции ак-
тивности. В динамике физиологических про-
цессов во всех клетках с аэробным метаболиз-
мом постоянно используется основной путь
активации молекулярного кислорода — вос-
становление его с помощью одного электрона
в активных центрах ферментов. Активаторами
молекулярного кислорода являются также
комплексы Fe2+—аскорбинат для всех мем-
бранных структур и комплекс Fe2+—никотин-
амиддинуклеотидфосфат для мембран глав-
ным образом эндоплазматической сети.
В норме клетка утилизирует до 98 % кислоро-
да путем реакций с цитохромом аЗ, который
является терминальным цитохромом в дыха-
тельной цепи митохондрий. Небольшое коли-
чество кислорода (1—2 %), не использованное
в реакциях с цитохромом аЗ, путем переноса
одного электрона на молекулу кислорода пре-
вращается в супероксидный анион-радикал
О2 или Н2О2. Супероксид способен легко
диффундировать на значительном протяже-
нии. Перенос двух электронов формирует
вначале пероксианион кислорода, а затем
перекись водорода, которые беспрепятствен-
но диффундируют в пределах клетки, но не
обладают высокой окислительной способнос-
тью.
В низкой (физиологической) концентра-
ции в клетках свободные радикалы и перекис-
ные соединения представляют собой продук-
ты нормального метаболизма, которые обра-
зуются в процессе клеточного дыхания. Ис-
точниками активных форм кислорода в клет-
ках являются митохондрии, в которых даже в
норме происходит утечка около 2 % кислоро-
да в виде супероксидного аниона и перекиси
водорода. Активные формы кислорода также
образует система ксантиноксидазы. Она про-
дуцирует О2, который образуется из НАД-за-
висимой ксантиндегидрогеназы путем огра-
ниченного протеолиза либо путем окисления
тиоловых групп фермента. Помимо постоян-
но действующих внутриклеточных источни-
ков активных форм кислорода в организме,
не менее важную роль играют некоторые
виды клеток, высвобождающие свободные ра-
дикалы только при возбуждении (микрофаги,
эозинофилы).
3.3.1.	Образование свободных
радикалов и антиоксидантная защита
Активированные нейтрофилы, эозинофилы,
моноциты продуцируют Oj и другие активные
радикалы при участии НАДФ-оксидазы мем-
бран. Местное высвобождение активных
форм радикалов способствует усилению фаго-
цитарной функции этих клеток. В норме фер-
ментативное перекисное окисление является
этапом синтеза биоактивных метаболитов —
простагландинов, стероидных гормонов и др.
Физиологическая концентрация свободных
радикалов и перекисных соединений в клетке
поддерживается в результате функционирова-
ния антиоксидантных систем.
В клетках функционируют антирадикаль-
ная, антикислородная и антиперекисные сис-
темы. Антирадикальная и анти-
кислородная системы ингибируют
процессы перекисного окисления липидов.
Антирадикальная цепь — это поток Н+-ионов
от процессов энзиматического окисления
(цикл Кребса, пентозофосфатный цикл, бета-
окисление жирных кислот) и комплексы об-
ратимых окисленно-восстановленных состоя-
ний глутатиона, аскорбата и токоферолов.
Цепь глутатион — аскорбат обеспечивает
поток Н+ от фонда НАД-ФН и НАД-Н к то-
коферолу (полифенолам). Эти процессы ведут
к восстановлению и инактивации свободных
радикалов. В антиоксидантной за-
щите клеток участвует также мелатонин —
гормон шишковидной железы, высвобожде-
ние которого в кровь подчиняется циркадно-
му ритму с максимальной секрецией в ноч-
ные часы. Независимый от шишковидной же-
лезы синтез меланотонина происходит в рети-
не глаза, в энтерохромаффинных клетках ки-
шечника. Через посредство специфических
рецепторов меланотонин легко проникает в
клетки, где он выполняет роль антиоксиданта
с наиболее выраженным сродством к токсич-
ному гидроксильному радикалу ( ОН). Фер-
ментативная детоксикация активных форм
кислорода осуществляется супероксидисмута-
зой по схеме: О2 + О2 + 2Н+ -> О2 + Н2О2.
Затем происходит разрушение перекиси водо-
рода каталазой, пероксидазой различной суб-
стратной специфичности. Синглетный кисло-
род инактивируется при участии токоферола
и селена. Токоферол — наиболее распростра-
ненный липидный антиоксидант, способный
68
взаимодействовать со свободными радикала-
ми и с различными продуктами перекисного
окисления липидов. Эффект связан с его спо-
собностью встраиваться в мембраны за счет
специфического реагирования с полиненасы-
щенными жирными кислотами фосфолипи-
дов — важнейшими компонентами клеточных
мембран. Селен вступает в реакцию со сво-
бодными радикалами ненасыщенных жирных
кислот, активирует синтез внутриклеточных
антиоксидантов и тем самым заметно повы-
шает резистентность клеточных мембран к
действию продуктов перекисного окисления
липидов. Ферментативная детоксикация гид-
роперекисей липидов осуществляется глута-
тионпероксидазой, НАДФН- и НАДН-зави-
симыми пероксидазами и каталазой. При
инактивации свободных радикалов на основе
кислорода конечными продуктами являются
вода и молекулярный кислород. В норме кон-
центрация антиоксидантных ферментов в
клетке пропорциональна количеству субстра-
тов — активных форм кислорода.
Лимитирование антиоксидантных систем
клетки происходит за счет количественного
поступления экзогенных антиоксидантов (ви-
тамины Е, С, РР, убихинон, биофлавоноиды,
эрготионин и др.), нарушения клеточного го-
меостаза, скорости регенерирования НАДФН
и НАДН уровнем ферментативного катабо-
лизма, а также за счет изменений активности
внутриклеточных ферментов, элиминирую-
щих перекиси (пероксидазы), и ферментов,
восстанавливающих антиоксиданты (редукта-
зы). Срыв любого звена, особенно дыхания,
вызывает угнетение эффективности действия
антиоксидантных систем клетки. Так, сниже-
ние интенсивности дыхания клетки на 30 %
повышает РОг в ней с 4 до 34 мм рт.ст., что
резко увеличивает образование активных ра-
дикалов. Чрезмерное образование свободных
радикалов (Ог, ОН- и др.) происходит в ре-
зультате неконтролируемой активации основ-
ных путей их синтеза (моновалентное восста-
новление Ог ферментативным путем с участи-
ем цитохрома Р-450, ксантиноксидазы, альде-
гидоксидазы и других ферментов). Избыток
свободных радикалов вызывает ряд грубых
нарушений метаболизма и функции клеток.
Так, токсичность супероксидного радикала и
его производного — синглетного кислорода —
проявляется в виде окисления SH-групп и ос-
татков триптофана в ферментах, что вызывает
их инактивацию. Перекисное окисление
жиров представлено окислением ненасыщен-
ных жирных кислот с образованием продук-
тов распада, включающих альдегиды, кетоны,
липидные гидроперекиси, малональдегид и
короткоцепочечные алканы (этан, пентан).
При образовании активных радикалов проис-
ходит разрыв мембран, нарушается структура
ДНК, что ведет к появлению и накоплению
мутаций. Конформационные изменения бел-
ковых молекул (фрагментация, деполимери-
зация, полимеризация) возникают в результа-
те окисления свободными радикалами входя-
щих в состав белковой молекулы метионина,
гистидина, тирозина, триптофана, пролина.
При конформационных изменениях устойчи-
вость белковых молекул к ферментативному
гидролизу значительно снижается, приближа-
ясь к таковой при гидролизе чужеродных бел-
ков. Следствием указанных повреждений яв-
ляется усиление образования в митохондриях
Н2О2 и супероксиданиона Ог — источника
синглетного кислорода Ог и высокореакцион-
ного радикала ОН'. При увеличении кон-
центрации Ог возникают индукция перекис-
ного окисления липидов, нарушение функ-
ции клеточных мембран. Окисление свобод-
ными радикалами тиогрупп вызывает сниже-
ние активности Ма+/Са2+-обменного меха-
низма и Ма+/К+-АТФазы цитоплазматичес-
ких мембран. Усиление свободнорадикальных
процессов и повреждение обмена белков, уг-
леводов и ДНК нарушается также и за счет
развития недостаточности системы детокси-
кации в клетке. Усиление свободнорадикаль-
ного повреждения генома приводит к подав-
лению деления клеток, накоплению инертных
полимеров — продуктов «сшивки» и полиме-
ризации, а при необратимых повреждениях
биомолекул — к гибели клетки. Помимо
антиоксидантной, клетка обладает другими
мощными системами защиты.
Микросомальная монооксигеназная система
максимально представлена в.клетках печени и
меньше — в клетках других органов. Она
представляет собой мембраносвязанный фер-
ментативный комплекс, состоящий из терми-
нального компонента цитохрома Р-450 и цепи
транспорта электронов.
Микросомальная система обеспечивает
обезвреживание патогенных агентов при учас-
тии в основном НАДФН-цитохром С-редукта-
зы, НАДН2 и кислорода за счет немедленного
катализа. Проникающие в клетку низкомоле-
кулярные экзогенные липофильные ксенобио-
тики окисляются в гладкой эндоплазматичес-
кой сети клеток печени, легких, желудочно-
кишечного тракта, лимфоидной системы,
почек и кожи. При окислении ксенобиотиков
увеличивается полярность их молекул, умень-
шается растворимость в липидах; они быстрее
выводятся из клеток. Гидрофильные ионизи-
рованные молекулы выделяются в неизменном
69
виде. В процессах микросомального окисле-
ния органических веществ могут образовы-
ваться промежуточные токсичные, канцеро-
генные или мутагенные соединения.
Лизосомальная система содержит фермен-
ты, расщепляющие нуклеиновые кислоты,
белки, полисахариды и другие продукты при
участии кислых гидролаз. В лизосомах метабо-
лизируются фагоцитированные субстраты, по-
врежденные внутриклеточные органеллы
путем образования фаголизосом, закисления
их содержимого и активации кислых гидролаз.
До 90 % белковосодержаших продуктов под-
вергается в фаголизосомах быстрому разруше-
нию, небольшое количество (около 10 %) де-
понируется в виде «малых» лизосом. Посте-
пенное разрушение их может приводить к вы-
свобождению антигенов, что играет важную
роль в иммуногенезе.
Защита клеток за счет конъюгации ксено-
биотиков с небольшими по размеру эндоген-
ными молекулами и образованием парных со-
единений сосредоточена на мембранах эндо-
плазматической сети, митохондриях и цито-
золе (табл. 6).
Таблица 6. Системы конъюгации клетки
(по С.Н. Голикову и соавт., 1986)
Тип конъюгации	Локализация реакций конъюгации	Донор макроэргов
Глюкуроцид-	Эндоплазматическая	Уридиндифос-
ный	сеть	фат-глюкуроно- вая кислота
Сульфатный	Цитозоль	З-Фосфоадено- зил-5-фосфо- сульфат
Глутатионо- вый	Цитозоль, эндоплаз- матическая сеть	Ацетил-КоА
Аминокислот- ный	Митохондрии, эндо- плазматическая сеть, возможно, лизосомы	КоА
Метилирова-	Цитозоль, эндоплаз-	S-аденозил-
ние	магическая сеть	метионин
Ацетилирова- ние	Цитозоль	Ацетил-КоА
Конъюгирование ксенобиотиков вызывает
их инактивацию без образования промежуточ-
ных канцерогенных, токсичных и мутагенных
продуктов. Выделяемые из клеток во внекле-
точную среду конъюгаты утрачивают липо-
фильность, способность проникать через ци-
топлазматическую мембрану, в результате чего
они легко удаляются из организма с экскрета-
ми — желчью и др. Внутриклеточная защита
может резко ослабляться в случаях нарушений
метаболизма ксенобиотиков при повреждени-
ях фосфолипидов микросом (угнетение мик-
росомального окисления), дефиците полине-
насыщенных жирных кислот (изменение ак-
тивности ферментов, участвующих в распаде
ксенобиотиков), авитаминозах С, А, Е (умень-
шение защиты фосфолипидов от повреждаю-
щего действия перекисных соединений).
3.4.	ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ
Парциальный некроз развивается при чрез-
мерном увеличении концентрации патоген-
ных агентов в отдельных участках цитозоля в
результате пино- и фагоцитоза. В этих случа-
ях возникает местное ингибирование актив-
ности ферментных систем и энергозависимо-
го транспорта в результате снижения конфор-
мационной подвижности макромолекул цито-
плазмы и органелл при адсорбции на них па-
тогенных агентов. Это вызывает формирова-
ние белкового барьера в цитоплазме и отгра-
ничение поврежденной части клетки от жиз-
неспособных участков демаркационной мем-
браной. Пораженный участок клетки уничто-
жается фагоцитами, после чего стимулируют-
ся процессы структурного и функционально-
го восстановления клетки.
Субстратная адаптация — толерантность —
обусловлена синтезом короткоживущего
полипептидного фактора толерантности при
систематическом воздействии на клетку ксе-
нобиотиков. Накопление этого фактора в
крови способствует экранированию им био-
мишеней, ускорению удаления чужеродных
веществ из организма и сокращению времени
их действия.
В защите клеток важную роль играют не
только местные, но и генерализованные меха-
низмы. Так, химически модифицированные
ксенобиотики, присоединяясь к макромоле-
кулярному белковому носителю, приобретают
иммуногенность и тем самым включают спе-
цифические иммунные механизмы их удале-
ния из организма. Аналогичным путем удаля-
ются из организма ксенобиотики — макромо-
лекулы с антигенными свойствами.
Недостаточность внутриклеточной защиты
ведет к развитию острых и хронических по-
вреждений клеток вплоть до их гибели. По-
вреждение и гибель клеток происходят в ре-
зультате нарушений митотического деления
(репродуктивная гибель) либо за счет разви-
тия процессов повреждения (структуры, мета-
болизма) в период, предшествующий вступле-
нию клетки в митоз, и вне связи с циклом де-
ления (интерфазная, немитотическая гибель).
70
Репродуктивная гибель свойственна деля-
щимся популяциям клеток, наиболее чувстви-
тельным к действию патогенных факторов.
При этом виде гибели клетка до полного пре-
кращения деления часто проходит один или
несколько митотических циклов. Дезинтегра-
ция клетки происходит непосредственно в
митозе или в течение последней интерфазы.
Непосредственной причиной гибели клетки
является нерепарируемый разрыв ДНК с раз-
рушением упорядоченной структуры супер-
спиральной ДНК (хромосомные аберрации,
поражения мембран, аппарата деления, ме-
ханизма репликации ДНК, перестройка ге-
нома).
Интерфазная гибель полиэтиологична, свя-
зана с прямым или опосредованным повреж-
дением структуры, метаболизма и функции.
Для погибающих клеток характерно угнете-
ние пластических процессов, особенно про-
дукции белков, подавление специфических
функций — активного движения, секреции и
др. В основе повреждений лежит нарушение
трофики — комплекса обменных процессов,
поддерживающих жизнеспособность клетки.
Дистрофия клеток — типовая элементарная
структура любой болезни. Угнетение процес-
сов синтеза включает химическую или физи-
ческую инактивацию ферментов, генетически
обусловленную недостаточность или измене-
ние свойств ферментов, дефицит или отсутст-
вие субстратов для энзиматических процес-
сов, отсутствие коэнзимов или микроэлемен-
тов, входящих в простетические группы фер-
ментов. Происходит конкурентное торможе-
ние биохимических реакций при использова-
нии химически похожих, но неметаболизиру-
емых субстратов и, наконец, изменение
структуры макромолекул (мембран и других
структур). Степень нарушения метаболичес-
ких процессов и функции клеток определяет-
ся количественной и качественной характе-
ристикой, угнетения или торможения соот-
ветствующих ключевых ферментов. Основ-
ным фактором в регуляции физиологических
процессов в клетках являются уровни Са2+ и
pH, которые прямо воздействуют на секре-
торную, сократительную, пролиферативную
функцию, индуцированную нейромедиатора-
ми, факторами роста и другими биологически
активными веществами. В основе поврежде-
ний обычно лежит недостаточность располо-
женных в плазматической мембране систем
внутриклеточного контроля содержания Са2+,
РО2, поддержания оптимального pH (в норме
pH 5,99) в различных звеньях. В обеспечении
оптимальной величины внутриклеточных
констант принимает участие Ма+-Н+-анти-
портер, который обеспечивает обмен Na+-H+
в соотношении 1:1. Эта система имеется во
всех клетках человека и животных, особенно
во внутренней мембране митохондрий. При
ее участии регулируются pH цитозоля, объем
клетки, трансэпителиальный транспорт Na+ и
НСО5, а также способность клетки к проли-
ферации в ответ на внешние стимулы. Гормо-
ны (инсулин, вазопрессин и др.) и факторы
роста (эпидермальный фактор роста, фактор
роста тромбоцитов) стимулируют Na+-H+-
антипортер и тем самым увеличивают основ-
ность цитозоля за счет усиления поглощения
Na+. Активация фактора роста происходит
через посредство фосфатидилинозитоловой
системы, протеинкиназы С, фосфорилирова-
ния системы Ма+-Н+-антипортер. При этом
возрастает синтез ДНК и начинается рост
клетки. Содержание протонов (критический
pH) прямо отражается на активности фермен-
тов, деятельности барьеров, рецепторов,
функции нуклеиновых кислот. Трансмем-
бранный протоновый градиент (или протон-
движущая сила) и ток Н+ служит передатчи-
ком энергии в клетке. Имеются системы, в
которых утилизация Н+ служит сигналом для
клеточного размножения, прямого внутри-
клеточного перемещения растворов и макро-
молекул. Отклонения pH от нормальных ве-
личин приводят к нарушению деятельности
протонсвязанного механизма передачи энер-
гии, что вызывает метаболическую дисфунк-
цию.
В генезе нарушений метаболизма и функ-
ции клеток важную роль играют изменения
системы пассивного обмена, ионов С1~ и
HCOJ, деятельность Ма+-Са2+-антипортера,
содержание Са2+ в эндоплазматической сети
и митохондриях.
Изменение специфической функции по-
врежденных клеток наступает при всех про-
цессах, ведущих к нарушениям формирова-
ния трансмембранной разницы потенциалов
и деятельности ионных каналов. Утрата по-
движности связана, как правило, с поврежде-
нием актиново-миозинового механизма или
соответствующих микротубулярных структур,
причем актиновые филаменты и микротру-
бочки внутри немышечных клеток являются
исключительно лабильными и ранимыми эле-
ментами. Угнетение подвижности ресничек
чаще всего связано с полимеризацией мик-
ротрубочек (сперматозоиды и др.).
Нарушения роста и размножения повреж-
денных клеток являются результатом дегене-
ративных или дистрофичных процессов (отек
всей клетки или ее органелл, вакуолизация,
частичный некроз, наличие инородных вклю-
71
чений и др.)- В зависимости от степени нару-
шения при острых и хронических поврежде-
ниях в клетках развиваются обратимые и не-
обратимые патологические процессы.
3.4.1.	Острое повреждение клетки
Обратимое острое повреждение возникает при
воздействии на клетку патогенных факторов
физической, химической и биологической
природы, частично выключающих механизмы
внутриклеточной защиты и ведущих к разви-
тию стадийного патологического процесса.
В стадии альтерации патогенный фактор
фиксируется на компонентах цитоплазмати-
ческой мембраны, угнетается активность
№+-К+-АТФазы, ослабляется деятельность
ионных насосов, развивается деполяризация.
На фоне критического уровня деполяризации
появляется спонтанная деятельность клетки
(преддепрессивная гиперактивность), но при
дальнейшем снижении уровня деполяризации
деятельность клетки угнетается, при этом на-
рушается функция рецепторов цитоплазмати-
ческой мембраны, что приводит к ослабле-
нию влияния нервно-гуморальных систем на
поврежденную клетку. Возрастание пассивно-
го транспорта Na+, Са2+, СГ в клетку и К+ из
клетки способствует развитию гиперосмии;
избыток Са2+ тормозит активность систем
Na+, К+-АТФаз, обеспечивает высокий уро-
вень проницаемости мембран, что ведет к
возникновению отека и снижению концент-
рации патогенного фактора в клетке.
Увеличение продукции вторичного посред-
ника, усиление метаболизма, развитие «мяг-
кого» внутриклеточного ацидоза (снижение
pH на 0,1—0,3) облегчает развитие компенса-
торных реакций, обеспечивающих поддержа-
ние внутриклеточного гомеостаза. Снижение
pH цитоплазмы при стимуляции анаэробных
процессов приводит к уменьшению концент-
рации Са2+, умеренной активации процессов
перекисного окисления, легким структурным
изменениям митохондрий, разобщению окис-
лительного фосфорилирования с дыханием,
возрастанию анаэробного гликолиза, сниже-
нию синтеза и усилению распада макроэргов
при достаточной концентрации О2 в клетке.
Стадия восстановления характеризуется
возрастанием теплопродукции, стимуляцией
процессов метаболизма при повышении тем-
пературы, усилением синтеза и эффективнос-
ти действия защитных белков (лизоцим, ин-
терферон, комплемент и др.), активацией
антиоксидантной, монооксигеназной и лизо-
сомальной защиты клетки, ускорением рас-
щепления и удаления патогенных факторов.
Восстановление и увеличение ундулирующих
колебаний клеточной мембраны облегчает
пассивный и активный транспорт, ускоряет
утилизацию питательных веществ и выведе-
ние продуктов распада во внеклеточную
среду. Активация процессов дерепрессии уси-
ливает в ядре синтез и транспорт в цитозоль
иРНК, повышает синтез белков, ферментов и
вызывает постепенное восстановление анабо-
лических и угнетение катаболических процес-
сов, что способствует нормализации структу-
ры и функции клетки.
Необратимое острое повреждение клетки
возникает при всех видах декомпенсируемых
нарушений обмена веществ, т.е. при воздей-
ствии на клетку патогенных факторов физи-
ческой, химической и биологической приро-
ды, полностью подавляющих внутриклеточ-
ную защиту (активация системы комплемен-
та, тяжелая гипоксия, цитолитическая вирус-
ная инфекция, токсины животного и расти-
тельного происхождения, дыхательные яды и
др.). Необратимое повреждение клетки разви-
вается стадийно.
Стадия альтерации обусловлена фикса-
цией патогенного фактора на структурах ци-
топлазматической мембраны, их повреждени-
ем, развитием тяжелых нарушений энергоза-
висимых звеньев метаболизма. Глубокое на-
рушение электрогенеза в связи с угнетением
активности ионных насосов ведет к необычно
быстрой деполяризации клетки. При дости-
жении критического уровня деполяризации
возникает короткая фаза предепрессивной ги-
перактивности, затем происходит угнетение
возбудимости. Резкое увеличение проницае-
мости цитолеммы, накопление в цитоплазме
Na+, СГ, Са2+ и утрата К+ вызывают гиперос-
мию цитозоля, отек клетки при сохранении
высокой концентрации патогенного фактора.
В повреждаемых клетках чрезмерно активиру-
ется продукция вторичных посредников,
резко стимулируются процессы катаболизма,
снижается синтез АТФ и других макроэргов.
Угнетаются окислительные процессы в мито-
хондриях и цитоплазме, изменяется структура
митохондрий и эндоплазматической сети,
уменьшается число рибосом в полисомах.
Одновременно значительно возрастает актив-
ность микросомальной фосфорилазы, повы-
шается содержание в микросомах Са2+ и про-
исходит дальнейшее увеличение концентра-
ции свободного Са2+ или комплекса Са -
кальмодулин в цитоплазме за счет поступле-
ния Са24 из внеклеточной среды и внутрикле-
точного его перераспределения. При накопле-
нии Са2+ до критического уровня развивают-
“70
ся летальные повреждения клетки — активи-
руются эндогенные фосфолипазы, в результа-
те чего из мембранных фосфолипидов высво-
бождается арахидоновая кислота, которая под
воздействием циклооксигеназы быстро мета-
болизируется в циклические эндоперекиси, а
затем в простагландины (ПГ Е2, F2a, D2). Под
воздействием другого фермента 5-липоксиге-
назы арахидоновая кислота превращается в
гидроперекись арахидоновой кислоты, а затем
в лейкотриен В4 и цистеинсодержащие лей-
котриены С4, D4, Е4. Эти нарушения индуци-
руют развитие тотального повреждения мем-
бран, которое потенцируется за счет актива-
ции перекисного окисления. При угнетении
аэробных звеньев метаболизма активируется
анаэробный гликолиз, возникает жесткий
вне- и внутриклеточный ацидоз — pH снижа-
ется более чем на 0,3—0,5. В этих условиях
активируются фосфорилазы, тормозится за-
хват Са2+ компонентами эндоплазматической
сети, индуцируется перекисное окисление ли-
пидов мембранных структур, быстро угнетает-
ся синтез белков, макроэргов, происходит ла-
билизация лизосом, что индуцирует в клетке
процессы аутолиза.
Стадия агонии клетки характеризуется
почти полным угнетением окислительно-вос-
становительных процессов, очень сильным
увеличением проницаемости всех мембран
клетки, тяжелым ацидозом, отеком, разруше-
нием лизосомальными ферментами субстра-
тов цитозоля и ядра, плазмолизом, поврежде-
нием мембран ядра. На поверхности и внутри
цитозоля появляются водосодержащие вакуо-
ли, развивается массивный отек митохонд-
рий, эндоплазматической сети, образуются
перинуклеарные вакуоли, фрагментации ядер,
выделение поврежденной клеткой продуктов,
привлекающих фагоциты.
Стадия смерти клетки соответствует пол-
ному исчезновению градиента концентрации
веществ вне- и внутри клетки, что происходит
в результате свободного доступа их в клетку
из окружающей среды. Установление осмоти-
ческого и онкотического равновесия проис-
ходит при тотальном разрушении цитоплаз-
матической мембраны, органелл и ядерного
вещества. Некроз клетки сочетается с накоп-
лением в цитоплазме Са2+, который играет
критическую роль в ее гибели.
3.4.2.	Хроническое повреждение
В отличие от острых хронические поврежде-
ния клеток с репродуктивной и интерфазной
их гибелью более многообразны. Существует
несколько видов гибели клеток, которые от-
ражают разный характер необратимых хрони-
ческих повреждений.
Программируемая гибель — закономерная
смерть клеток на разных стадиях эмбриогене-
за в связи с нарушением всех видов взаимо-
действия между поверхностными мембрана-
ми, а также появлением пока не идентифици-
рованных губительных химических факторов
эндогенного происхождения, воздействую-
щих на генетический аппарат ядра клетки и
вызывающих инактивацию генетического ма-
териала.
Физиологическая гибель — конечный этап
дифференцировки, нарушение всех видов ин-
теграции функций поверхностных мембран,
органелл, ядра, появление в клетках химичес-
ких факторов, нарушающих обменные про-
цессы на разных уровнях организации. В ста-
реющих клетках снижается отношение
РНК/ДНК, повышается содержание гисто-
нов, угнетается активность РНКазы. В пост-
митотических стареющих клетках в результате
первичных повреждений ДНК и изменения
генетического кода нарушается синтез специ-
фических ферментов, что ведет к образова-
нию белков с содержанием несоответствую-
щих стандарту аминокислот. Это нарушает
регуляторную функцию белков, деятельность
ионных насосов, в результате чего возникает
патологическая гиперполяризация цитоплаз-
матической мембраны, ведущая к ослаблению
первичного контроля трофических процессов.
Появляется дефицит синтеза и экспрессии
специфических мембранных рецепторов, сни-
жается восприятие клеткой нейромедиаторов,
гормонов, регуляторных пептидов, возникает
недостаточность надежности гипоталамичес-
ких механизмов регуляции синтеза белка в
стареющих клетках. Активация неконтроли-
руемых свободнорадикальных реакций и на-
копление продуктов этих реакций в цитоплаз-
ме ведет к возрастанию уровня поляризации
макромолекул, что служит причиной появле-
ния «сшивок» белковых молекул и нарушения
их физико-химических свойств. В этих случа-
ях нарушается функция митохондрий и дру-
гих органелл, особенно в высокодифференци-
рованных клетках. В них увеличивается число
лизосом, утрачивается эндоплазматическая
сеть, возрастает накопление неметаболизиру-
емых продуктов — липофусцина, амилоида и
др., а также снижается способность к деле-
нию. Изменение генетической регуляции
протеолиза в стареющих клетках является ре-
зультатом ошибочного копирования ДНК,
неустойчивости генетической информации
вследствие уменьшения повторяемости от-
73
дельных генов и вариабельности химической
структуры ДНК. Отклонения в генетической
регуляции белкового синтеза ведут к наруше-
нию считывания и преобразования, в резуль-
тате чего в клетке происходит накопление
нефункционирующих белков. В стареющих
сморщивающихся или фрагментированных
клетках появляются чужеродные белки —
антигены клеточного старения с мол. м.
40 кДа. Эти антигены являются специфичес-
кими сигналами для включения иммунного
механизма клеточного надзора. Связывание
антигенов клеточного старения с аутоантите-
лами класса G ведет к удалению дефектных
клеток макрофагальной системой. Помимо
естественного старения, образование имму-
ноглобулинов такого класса индуцируется
при хроническом повреждении клеток —
эритроцитов при гемолитической анемии,
при инфицировании их плазмодиями маля-
рии, а также при альтерации многих других
видов клеток. Удаление клеток, в том числе
старых, с грубыми нарушениями структуры
ДНК осуществляется без развития воспали-
тельного процесса, в то время как при дейст-
вии других причин гибели клеток они элими-
нируются в результате воспаления.
Апоптоз является главным путем запро-
граммированной гибели клеток, зависимым
от экспрессии или угнетения активности спе-
цифических генов (р53, bcl-2). Апоптоз воз-
никает на этапах индивидуального развития
клеток, при метаморфозе, эндокринной атро-
фии клеток, отбраковке клеток, зараженных
вирусами, поврежденных при одноэлектрон-
ном восстановлении кислорода, регрессии
опухолей. При апоптозе происходит поэтап-
ный регулируемый самораспад клеток на со-
ставляющие молекулы, далее используемые
другими клетками организма. Этим апоптоз
отличается от некроза — непреднамеренной
гибели клеток с неконтролируемым высво-
бождением биологически активных веществ,
с хаотическим нарушением обмена и наличи-
ем аутолиза. В апоптозе ключевую роль игра-
ют митохондрии. Самым ранним признаком
апоптоза является деполяризация внутренней
мембраны митохондрии, после чего в мембра-
не появляются поры, пропускающие все низ-
комолекулярные ионы и неионизированные
вещества с мол. м. менее 1,5 кДа. Митохонд-
рии набухают и при участии кислорода окис-
ляют нутриенты без запасания энергии в виде
макроэргов. Затем происходит разрыв внеш-
ней оболочки митохондрии и из межмембран-
ного пространства высвобождается белок с
мол. м. около 50 кДа, который воздействует
на ядро и вызывает развитие апоптоза.
Насильственная гибель клеток — смерть
клетки при хроническом воздействии на нее
экстремальных факторов — токсических про-
дуктов, высокой температуры и др. В основе
хронического патологического процесса, воз-
никающего в клетках, лежат те же типовые
механизмы повреждения метаболизма, что и
при острых повреждениях клеток. Насильст-
венная гибель клеток характеризуется осмо-
тическим отеком, разрывами цитолеммы с
последующим развитием воспалительного
процесса.
3.4.3.	Патохимические проявления
повреждения клетки
При остром и хроническом повреждении кле-
ток нарушения метаболизма часто возникают
в определенных звеньях. Неравновесные ре-
акции, катализируемые ферментами, приво-
дят к возрастанию концентрации тех или
иных субстратов обменных реакций из-за на-
рушения активности аденилатциклазы. Такие
нарушения возникают при угнетении гормо-
нальной регуляции окисления жирных кис-
лот, синтеза гликогена и др. Неравновесные
реакции, не насыщенные субстратом, обнару-
живают высокую степень чувствительности к
концентрации соответствующих веществ и
продуктов, но малочувствительны к аллосте-
рической регуляции. Типовые нарушения
клеточного метаболизма возникают в резуль-
тате опосредованных воздействий патогенных
агентов через специфические рецепторы,
путем инактивации ферментов, хелатообразо-
вания и прямого повреждения клеток.
Патогенное влияние через рецепторы воз-
никает при избыточной или недостаточной
специфической активации ферментных сис-
тем мембраны, при усилении или угнетении
потока субстратов через мембрану (глюкозы
при гипер- и гипоинсулинизме и др.). Анало-
гичный патологический процесс развивается
при дефиците или избытке специфической
или неспецифической активации синтеза и
освобождения в клетке вторичных посредни-
ков (цАМФ, цГМФ, Са2+) с последующим
развитием функциональных и метаболичес-
ких нарушений.
Патогенное влияние через изменение актив-
ности ферментных систем клетки проявляется
при генетически обусловленной недостаточ-
ности отдельных ферментов или их групп.
Изменения в пределах одного гена вызывают
моногенные болезни (фенилкетонурия, галак-
тозурия, фруктозурия и др.), изменения в
пределах группы генов — полигенные болез-
74
ни (сахарный диабет, ранний «семейный» ате-
росклероз и др.), дисбаланс хромосом в ка-
риотипе — хромосомные болезни (болезнь
Дауна, синдром Шерешевского—Тернера,
трисомия по Х-хромосоме и др.).
Конкурентное ингибирование ферментов
возникает при воздействии структурного ана-
лога субстрата на фермент. В этом случае об-
разуется комплекс и нарушается разрыв связи
структурного аналога с ферментом. При вы-
сокой концентрации субстрата возможно раз-
блокирование фермента.
Неконкурентное ингибирование ферментов
наблюдается при воздействии патогенного
агента на дисубстратные процессы, когда на-
ступает связывание его с ферментно-суб-
стратными комплексами. Это нарушает даль-
нейший ход реакции. При смешанном инги-
бировании ферментов возникает связывание
патогенного агента с субстратом, и тогда уг-
нетается разрушение субстрата ферментом и
появляется ингибирование ферментов про-
дуктами реакции. Накопление конечных про-
дуктов реакции в результате ферментативного
процесса дает начало обратной реакции, сни-
жает скорость прямой ферментативной реак-
ции.
Хелатообразование — патогенное воздейст-
вие, связанное с нарушениями металлоли-
гандного равновесия в организме. Возникает
в результате воздействия патогенных агентов
на отдельные металлы, выступающие в роли
активных центров ферментов и гормонов (Fe,
Си, Zn, Со и др.).
Прямое повреждение клеток наступает при
развитии патологических клеточных реакций
в результате активации системы комплемента,
тяжелой гипоксии, гипертермии, литической
вирусной инфекции, действия токсинов. Эти
реакции проявляются в виде увеличения про-
ницаемости мембраны клеток в результате
повреждения ее структуры, нарушения дея-
тельности катионных насосов с последующи-
ми тотальными нарушениями метаболизма.
Иммунологически опосредованная гибель
клеток-мишеней возникает при взаимодейст-
виях их с цитолитическими лейкоцитами
(макрофаги, LAK-клетки, натуральные килле-
ры, К-клетки, Т-киллеры). Хроническое по-
вреждение клетки в интерфазе митотического
цикла возникает при длительной гиперактив-
ности, длительном воздействии альтерирую-
щих веществ, дефиците питательных веществ
и др. Хроническое повреждение характеризу-
ется развитием нескольких стадий нарушений
деятельности клетки.
Начальная стадия обратимых повреждений
связана с развитием функциональной гипок-
сии и нарушением ритма колебаний редокс-
потенциала, понижением энергетического за-
паса. В этих условиях резко увеличивается ко-
личество активно функционирующих струк-
тур из числа имеющихся в клетке (нарушение
принципа дискретности в деятельности). По-
стоянное увеличение связывания металлов в
хелатах, индуцирование полиэнзимопении
приводят к угнетению обновления структур
клетки, истощению резервных материалов,
частичной гибели наиболее активно функци-
онирующих органелл (митохондрии, лизосо-
мы), деполяризации цитоплазматической
мембраны. При достижении критического
уровня деполяризации цитолеммы возбуди-
мых клеток может возникать стадия преддеп-
рессионной активности с последующей утра-
той возбудимости. На этом фоне индуцирует-
ся аварийная перестройка активности фер-
ментных систем и путей метаболизма. Уме-
ренная недостаточность активности фермен-
тов цикла Кребса сочетается с усилением ак-
тивности ферментов анаэробного гликолиза,
но это не предотвращает выраженной гипок-
сии, дефицита синтеза макроэргов, разобще-
ния окислительного фосфорилирования с ды-
ханием, усиления теплопродукции, развития
легкого внутриклеточного ацидоза. Подобные
нарушения обмена способствуют ослаблению
внутриклеточных тормозных механизмов об-
ратной связи в ядерных и в меньшей степе-
ни — в цитоплазматических структурах, по-
вышению сорбционных свойств цитоплазмы,
увеличению ее вязкости. В этот период в
клетке может возникать стадия компенсации,
а при углублении повреждения — стадия не-
обратимых повреждений, характерных для
стадии декомпенсации.
Стадия компенсации развивается на фоне
недостаточности внутриклеточных механиз-
мов обратной связи без существенных нару-
шений деятельности системы ДНК—РНК-
белок. В этой стадии в клетке сохраняется до-
статочное количество активно функциониру-
ющих структур, а дерепрессия генов в услови-
ях легкого ацидоза и активация системы
ДНК—РНК—белок усиливают регенерацию
органелл («внутриклеточная» регенерация),
увеличивают синтез белка и ферментов. Это
способствует перестройке ферментных систем
и путей метаболизма на нормальный, но
более высокий уровень, увеличивает трофи-
ко-пластический и энергетический потенциал
клетки, усиливает внутриклеточную защиту,
снижает эффективность хронически действу-
ющих патогенных факторов («паренхиматоз-
ный» иммунитет или «субстратная» адапта-
ция). Для стадии компенсации характерна
75
выраженная гипертрофия клетки на фоне на-
пряженной деятельности системы ДНК-
РНК—белок. Однако при чрезмерной нагруз-
ке на клетку и ее высокой активности насту-
пает истощение, что ведет к возникновению
стадии декомпенсации.
Стадия декомпенсации без нарушений диф-
ференцировки характеризуется повторением
основных этапов необратимого хронического
повреждения клетки: недостаточности систе-
мы ДНК—РНК—белок, снижения синтеза
белка, уменьшения активности ферментов.
Развивается недостаточность метаболизма и
функциональной активности клетки на фоне
гипоксии, нарушаются функции эндоплазма-
тической сети, рибосом, лизосом, митохонд-
рий. Это ведет к возникновению вторичных
звеньев повреждения клетки, снижению ее
резистентности к действию патогенных аген-
тов, развитию дистрофических изменений в
цитоплазме, установлению преморбидного
состояния или болезни с последующей гибе-
лью клетки. В генезе повреждения клетки
важная роль придается дистрофическим из-
менениям, которые сопровождаются внутри-
клеточным накоплением слабо метаболизиру-
емых продуктов. Так, при хронических ин-
фекциях (туберкулез и др.), гнойно-воспали-
тельных процессах (ожоговая болезнь и др.)
образуются антитела, естественная элимина-
ция которых в длительно повреждаемых клет-
ках значительно нарушается. Антитела про-
никают в такие клетки в результате пиноци-
тоза. В цитоплазме антитела расщепляются не
до конечных продуктов, а до полипептидов.
Полипептиды из клетки экскретируются, аг-
регируют и откладываются в виде фибрилл
амилоида. Скопление неметаболизируемого
амилоида во внеклеточном пространстве вы-
зывает постепенное сдавление капилляров на
повреждаемых клетках, провоцирует развитие
тканевой гипоксии и в связи с этим заметно
потенцирует развитие дистрофических про-
цессов вплоть до гибели клеток. Другим,
сравнительно частым проявлением клеточной
дистрофии является жировая дегенерация.
В механизме ее развития лежит первоначаль-
ное изменение в повреждаемых клетках функ-
ции эндоплазматической сети (распад на раз-
дельные цистерны, вакуоли) и митохондрий
(укорочение и утолщение крист, отек). В по-
врежденных органеллах резко нарушается
окисление жирных кислот, что приводит к из-
быточному накоплению в цитоплазме жиров
(жировая инфильтрация). В клетках печени
наряду с жировой инфильтрацией в результа-
те нарушений синтеза липопротеидов возни-
кает жировая декомпозиция. Жировая ин-
фильтрация и жировая декомпозиция сопро-
вождаются увеличением размеров клетки, на-
рушениями в ней окислительно-восстанови-
тельных процессов, что потенцирует развитие
дегенеративных процессов и гибель клетки.
Вакуольная дегенерация возникает в повреж-
даемых клетках при нарушениях функции
внутриклеточных пищеварительных фермен-
тов фаголизосом. Недостаточность активнос-
ти ферментов, осуществляющих процессы
ауто- и гетеролизиса, ведет к накоплению в
фаголизосомах различных продуктов и к еще
большему нарушению окислительно-восста-
новительных и синтетических процессов в
клетке. Прогрессирующее угнетение синтеза,
особенно белков и ферментов, обычно явля-
ется причиной гибели дегенерирующих клеток.
Стадия декомпенсации с нарушением диф-
ференцировки клетки возникает при недоста-
точности внутриклеточных механизмов об-
ратной связи с нарушениями деятельности
системы ДНК—РНК—белок. Это способству-
ет не только активации митотического деле-
ния, но и усилению мутаций. Развитию тако-
го вида стадии декомпенсации способствуют
дефекты системы Т-лимфоцитов и угнетение
систем клеточного надзора. В этих условиях
возникающая в клетках дерепрессия генов со-
провождается стимуляцией образования
новых белков и ферментов, отсутствующих в
нормальных клетках того же типа. Постоян-
ная перестройка активности ферментных сис-
тем и путей метаболизма происходит за счет
усиления мутационного процесса и отбора
клеток с наличием мощных систем ферментов
анаэробного окисления глюкозы, а также
ферментов, обеспечивающих использование
промежуточных продуктов гликолиза для
синтеза аминокислот и образования нуклеи-
новых кислот на фоне высокой активности
пентозного цикла. Высокий уровень дере-
прессии генов, усиление образования нуклеи-
новых кислот способствуют угнетению кон-
тактного торможения, нарушению процессов
созревания делящихся клеток, выходу их из-
под нервно-гуморального контроля. В резуль-
тате мутаций и отбора жизнеспособных кле-
ток деление клеток переходит с асимметрич-
ного на симметричный тип, что формирует
клоны малигнизированных клеток, вышед-
ших не только из-под нервно-гуморального,
но и внутриклеточного контроля. Клоны по-
добных клеток способны вызвать опухолевую
болезнь. В клетках, где мутации не вызвали
указанных выше изменений ферментной ак-
тивности, направленной на выживание хро-
нически поврежденных клеток, прогрессивно
уменьшается число активно функционирую-
76
щих структур, резко угнетается обновление
органелл — митохондрий, лизосом, рибосом,
возникают функциональные дефекты в дея-
тельности цитоплазматической мембраны.
Вследствие невозможности адекватной стиму-
ляции системы ДНК— РНК-белок выпадает
стадия компенсации обмена веществ и насту-
пает процесс необратимого повреждения, не-
совместимого с жизнью клетки.
3.5.	ПОВРЕЖДЕНИЕ
ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ
МЕМБРАНЫ
Мембрана клеток человека и животных на
30—80 % состоит из липидов, на 20—60 % из
белков и на 10 % и менее — из углеводов.
Цитоплазматическая мембрана структурно
оформлена в виде двойного слоя липидов,
практически непроницаемого для ионов и
гидрофильных органических молекул, нужда-
ющихся для транспорта в каналах, состоящих
из белков.
Внеклеточная часть мембраны представле-
на экзоскелетом, состоящим из околоклеточ-
ного матрикса и гликокаликса. Экзоскелет
выполняет роль аппарата узнавания клеток,
склеивающего межклеточного вещества, регу-
лятора количества активных рецепторов,
антигенных детерминант клеток, молекуляр-
ного сита. Сиаловые компоненты экзоскелета
несут отрицательный электрический заряд и
тем самым создают отрицательность внешней
поверхности цитоплазматической мембраны.
При повреждении клетки функция экзо-
скелета может претерпевать существенные из-
менения; нарушаются не только интеграль-
ные связи между клетками в органах и тка-
нях, но также их проницаемость, чувствитель-
ность к гормонам, нейромедиаторам, регуля-
торным пептидам. В случаях неадекватных
обменных реакций в клетке во внеклеточную
часть экзоскелета могут встраиваться необыч-
ные компоненты типа гаптенов, что может
придавать антигенные свойства и способство-
вать развитию различных патологических им-
мунных процессов. Клетки, лишенные глико-
каликса, легко повреждаются компонентами
внеклеточной среды и подвергаются уничто-
жению мононуклеарной системой.
Цитоскелет — внутренняя часть системы,
поддерживающая механическую прочность
цитоплазматической мембраны. Основной
структурой цитоскелета являются микрофи-
ламенты и микротрубочки, участвующие в на-
правленных перемещениях внутриклеточных
материалов и поддержании асимметричной
формы клеток. Микротрубочки и актиновые
филаменты — главные компоненты клеточно-
го скелета. Микротрубочки обеспечивают
движение хромосом при митозе, определяют
форму клеток (асимметричную у мотонейро-
нов, дискоидную у тромбоцитов и др.). Мик-
ротрубочки входят в состав ворсинок, ресни-
чек, жгутиков, центриолей. Актиновые мик-
рофиламенты выполняют функцию сократи-
тельных белков. Они контролируют вязкость,
эластичность и подвижность клеток благода-
ря способности полимеризоваться. В немы-
шечных клетках имеется также тропомиозин,
который влияет на организацию актиновых
нитей и связывание актина с микротрубочка-
ми. Тропомиозин блокирует также действие
различных нетубулиновых белков на актино-
вые нити. Взаимодействие микротрубочек с
актиновыми нитями и Са2+ лежит в основе
многих двигательных актов клетки — биения
ресничек, транспорта микровезикул в нерв-
ных клетках и др.
Компоненты экзо- и цитоскелета постоян-
но обновляются, так как имеются связи
между микротрубочками и промежуточными
филаментами и постоянный обмен белков
цитоплазматической мембраны с внеклеточ-
ными белками. Из внеклеточных белков в
межклеточном взаимодействии важную роль
играют неколлагеновые белки, относящиеся к
гликопротеидам (фибронектин, ламинин),
протеогликаны, ганглиозиды.
Клеточный фибронектин представляет
собой нерастворимый мультимер; его основ-
ной продуцент — фибробласты. Клеточный
фибронектин обладает выраженными адге-
зивными свойствами, образует микроком-
плексы с денатурированным коллагеном, к
которому имеет специфическое сродство.
Комплексы образуют фибриллярные структу-
ры, слабо связанные с поверхностью клеток,
в виде тонких волокон в перицеллюлярном
пространстве фибробластов и других клеток
соединительной ткани. Накопление комплек-
сов на поверхности фибробластов облегчает
фибриллогенез. В свою очередь фибрилляр-
ные структуры осуществляют связывание кле-
ток друг с другом. Подобно других классам
гликопротеидов клеточный фибронектин по-
стоянно перемещается через цитоплазмати-
ческую мембрану внутрь клетки, транспорти-
руется во вторичные лизосомы, где подверга-
ется разрушению. Порции фибронектина, не
разрушенные в лизосомах, могут возвращать-
ся на поверхность цитоплазматической мем-
браны.
Недостаточность образования фибронек-
тина сопряжена с повреждением макрофа-
77
гальной системы при хронических инфекци-
онных процессах, что обычно ведет к дефици-
ту клеточного фибронектина. Снижение кон-
центрации фибронектина в плазме крови на-
ходится в прямой зависимости от степени по-
вреждения печени (цирроз, острая печеноч-
ная недостаточность, сепсис, голодание и
др.). При недостаточности клеточного и плаз-
менного фибронектина облегчается развитие
повреждений на клеточном, органном и сис-
темном уровнях. Селективная недостаточ-
ность клеточного фибронектина, а также на-
рушения содержания свободных двухвалент-
ных ионов, Н+-ионов в цитозоле вызывают
главным образом дисфункцию цитоскелета —
дефектность взаимоприкрепления клеток, уг-
нетение их распластывания на фоне сущест-
венных изменений ядерно-цитоплазматичес-
ких отношений и направленного внутрикле-
точного транспорта. При селективной недо-
статочности плазменного фибронектина огра-
ничивается образование микрокомплексов с
коллагеном, являющимся основным компо-
нентом внеклеточного матрикса. Дефицит об-
разования микрокомплексов фибронектин—
коллаген ведет к торможению фибриллогене-
за и образованию фибриллярных структур в
перицеллюлярных пространствах многих
видов клеток. Уменьшение комплексообразо-
вания с измененными, ненатурированными
белками ослабляет выведение их из жидких
сред организма, а снижение опсонирующих
свойств плазмы крови за счет дефицита фиб-
ронектина облегчает развитие инфекционных
процессов.
Ламинин — внеклеточный неколлагеновый
гликопротеин, состоит из трех полипептид-
ных цепей (альфа-, бета] - и бета2-), соединен-
ных дисульфидными мостиками. Ламинин иг-
рает центральную роль в базальной мембране
структурно и функционально.
Ганглиозиды относятся к семейству сиало-
содержащих гликосфинголипидов. Они со-
держат одну или более молекул сиаловых кис-
лот и имеют до 30 разновидностей. Ганглио-
зиды сосредоточены на внешней поверхности
цитоплазматической мембраны в гликокалик-
се всех видов клеток; их особенно много на
цитолемме нейронов. Ганглиозиды участвуют
во взаимодействии, узнавании и адгезии кле-
ток.
Цитоскелет клетки имеет тесные связи с
основной мембраной. Типичная основная
мембрана представляет собой пластиноподоб-
ную внеклеточную матрицу, состоящую из
прозрачного и зубчатого слоя. Эта мембрана
поддерживает и иммобилизирует клетки, ре-
гулирует их рост и дифференцировку, разде-
ляет отдельные компоненты ткани, выступает
в роли селективного фильтра для макромоле-
кул, перемещающихся через мембрану с
одной стороны на другую. Как строительный
блок, основная мембрана входит в биологи-
ческий матрикс, который включает также IV
тип коллагена, ламинин, гепаран-сульфат-
протеогликаны и небольшое количество дру-
гих компонентов. Толщина базальной мем-
браны может изменяться как в норме, так и
при патологии. Истончение базальной мем-
браны связано с гормональными влияниями
(менструальный цикл и лактация у женщин и
др.), с развитием артериолосклероза, сахарно-
го диабета, особенно клубочков при диабети-
ческом гломерулосклерозе. Растворение ба-
зальной мембраны возникает при дефиците
аскорбиновой кислоты (скорбут), ее раздвое-
ние или полное уничтожение происходит при
воспалительных процессах.
3.5.1.	Нарушение трансмембранного
транспорта
Структурная и функциональная асимметрия
цитоплазматической мембраны обеспечивает
трансмембранное перемещение воды, катио-
нов и анионов в результате взаимодействия
векторных величин разной амплитуды: од-
ной — направленной внутрь клетки, другой —
наружу. Цитолемма обладает проницаемос-
тью для воды, на несколько порядков превы-
шающей проницаемость для наиболее «про-
ходимых» ионов. Осмотическая вода транс-
портируется через цитолемму через поры, в
которых имеется трение между молекулами
воды и трение между водой и растворенными
молекулами. Катионы и анионы проникают
через цитоплазматическую мембрану в основ-
ном путем использования систем котранспор-
та и противотранспорта. Противотранспорт и
котранспорт многих метаболитов через цито-
лемму связан с переносом Na+ или Н+ за счет
электрохимического градиента. Ионный гра-
диент и потоки ионов через цитолемму обес-
печивают многие функции клетки — возбуж-
дение нейронов и мышечных волокон, транс-
эпителиальную секрецию, абсорбцию и др.
Причины и функциональные проявления по-
вреждений цитоплазматической мембраны
многообразны.
В регуляции объема клетки роль цитоплаз-
матической мембраны определяется сократи-
тельными белками и работой ионных насо-
сов, на функцию которых оказывают влияние
многочисленные патогенные факторы. Ион-
ные насосы формируют неуправляемые ион-
78
ные токи путем постоянного транспорта
ионов через цитоплазматическую мембрану за
счет энергии клеточного метаболизма; на это
затрачивается до 15—40 % от общего количе-
ства высвобождаемой энергии. В результате
создаются трансмембранные электрохимичес-
кие градиенты основных неорганических
ионов — Na+, К+, Са2+, Mg2+ и образуется
трансмембранный потенциал (МП). В возбу-
димых клетках (нейроны, исчерченные ске-
летные мышечные волокна и др.) МП дости-
гает величины —80 мВ; в невозбудимых клет-
ках (фибробласты и др.) величина МП обыч-
но не превышает —20—40 мВ. Величина МП
зависит от концентрационного градиента для
каждого иона, по отношению к которому ци-
толемма проницаема, и от активного транс-
мембранного транспорта ионов. В состоянии
физиологического покоя проводимость мем-
браны для К+ приблизительно в 10 раз боль-
ше, чем для Na\ Концентрационный гради-
ент устанавливается Na+/K+-HacocoM, кото-
рый обеспечивает выход из клетки 3 ионов
Na+ и вход 2 ионов К+. Источником энергии
является АТФ, в связи с чем транспорт Na+ и
К+ сопряжен с активностью АТФазы. Na+—
К+-зависимая АТФаза — интегральный ком-
понент Na+/K+-Hacoca в биологических мем-
бранах, тесно связанный с липидным окруже-
нием и обладающий строгими векторными
свойствами. Поддержание электрохимическо-
го градиента Na+ и К+ через клеточные мем-
браны жизненно необходимо для регуляции
ионного и водного баланса между вне- и
внутриклеточной средой. Активация Na+—
К+-зависимой АТФазы происходит при нали-
чии Na+ на внутренней поверхности мембра-
ны и К+ — на наружной поверхности. Транс-
порт ионов может идти в обоих направлениях.
Повышение концентрации внеклеточного К+
делает равновесный мембранный потенциал
для калия более позитивным, что лежит в ос-
нове деполяризации. Уменьшение концентра-
ции внеклеточного калия сдвигает равновес-
ный потенциал для К+ в негативном направ-
лении и вызывает гиперполяризацию цито-
плазматической мембраны.
Для сохранения электронейтральности
внутри- и внеклеточные катионы сбалансиро-
ваны анионами. Внутри клетки сбалансирова-
ние происходит при участии белков, органи-
ческих и неорганических кислот, преимуще-
ственно фосфатов. Вне клетки такую функ-
цию берут на себя ионы НСО3 и СП. При из-
менениях мембранной проницаемости моду-
лируется величина МП; снижение или по-
вышение величины МП в свою очередь может
изменять проницаемость мембраны для
ионов. Угнетение активности Na+/K+-Hacoca
сопряжено с нарушениями величины основ-
ных показателей цитоплазмы — РСО2, РО2,
pH.
Электронейтральный (пассивный) транс-
мембранный ионный транспорт полноценно
осуществляется только в условиях поддержа-
ния нормальной внутриклеточной ионной
концентрации за счет эквимолярного обмена
Na+-H+, НСО3 -СГ, симпорта Na+ и К+, К+
и О . Активация электронейтрального Na+—
К+-обмена может приводить к значительной
гиперполяризации цитоплазматической мем-
браны. При электронейтральном обмене Na+
или К+ с другими ионами (Na+—Са2+-об-
мен) возможно уменьшение величины МП.
В электрически невозбудимых клетках (эрит-
роцитах и др.) пассивный транспорт не зави-
сит от концентрации Са2+ в цитоплазме.
Дефекты электронейтрального ионного
транспорта возникают в условиях нарушений
внутриклеточной ионной концентрации и
служат дополнительным фактором, потенци-
рующим нарушения метаболизма при разви-
тии отека клетки. Усиление или угнетение об-
мена Na+—Н+, СГ—НСО3 являются одним из
важных звеньев механизма, нарушений кис-
лотно-основного равновесия. Активация об-
мена Na+ или К+ с другими ионами (Са2+ и
др.) вызывает развитие деполяризационного
смещения мембранного потенциала, свойст-
венного альтерации цитоплазматической
мембраны.
Типовые нарушения возбудимости клеток
определяются дефектами создания трансмем-
бранной разницы потенциалов (МП) при
участии неуправляемых ионных токов, прида-
ющих клетке способность к восприятию воз-
буждающих и тормозящих стимулов с участи-
ем ионных каналов. Каналы формируются
протеинами, встроенными в липидный бис-
лой цитоплазматической мембраны. При оп-
ределенных условиях они образуют поры,
через которые ионы могут транспортировать-
ся внутрь по электрохимическому градиенту.
Ионные каналы классифицируют по энергии
их активации. В возбудимых тканях имеются
потенциалзависимые и хемозависимые кана-
лы, которые изменяют свою конформацию,
когда специфические молекулы связываются
с рецепторной частью белка. Каналы подраз-
деляют на первичные и вторичные лигандсвя-
зывающие каналы. Первичные каналы изме-
няют ионное проведение непосредственно
при связывании лиганда (без включения вто-
ричного посредника — ацетилхолин, ГАМК-
глицин — управляемые). Вторичные лиганд-
связывающие каналы зависят от реакций с
79
молекулами, которые активируются благодаря
другим клеточным факторам (связывание с
дистантными рецепторами, изменение мета-
болизма и др. — Са2+-, G-протеин-, цАМФ-
управляемые каналы). Модуляция их заклю-
чается в изменениях энергетического уровня
метаболизма на условия раскрытия или за-
крытия каналов. Компоненты потенциал- и
хемозависимых ионных каналов синтезиру-
ются в клетке и встраиваются изнутри в цито-
плазматическую мембрану, функционируют в
ней некоторое время, не требуя энергетичес-
ких затрат, так как активация ионных кана-
лов происходит за счет внутренних конфор-
мационных перестроек, индуцируемых внеш-
ним стимулом, — изменением трансмембран-
ного электрического поля или химической
реакцией с рецепторным веществом.
Потенциалзависимые ионные каналы — сен-
сорные устройства, реагирующие на измене-
ние МП, обладают «воротным» механизмом
движения заряда и воротным током. Воротные
токи отражают изменения положения внутри-
мембранных заряженных частиц, связанных с
потенциалзависимым образованием Иа+-кана-
лов. Воротные токи более быстрые по сравне-
нию с Ма+-током, так как они становятся мак-
симальными за период менее 5—10 мс и необ-
ходимы для достижения МП критического
уровня. Электроуправляемые Na+- и большая
часть К+-каналов обеспечивают поддержание
оптимального заряда поверхностной мембра-
ны, а также заряд мембранной емкости, необ-
ходимой для генерации самораспространяю-
щегося электрического импульса.
Электроуправляемые Са -каналы функци-
онируют при активации постоянного фосфо-
рилирования системами цАМФ-зависимых
протеиназ. Основная их роль — сопряжение
мембранных и цитоплазматических процес-
сов (выделение медиаторов и гормонов, акти-
вация внутриклеточного транспорта и др.).
Дефекты электрозависимого ионного транс-
порта через каналы возникают при нарушени-
ях конформации Ма+/К+-каналов, регулируе-
мых электрическим полем внутри мембраны,
с расположением «ворот» вблизи края поры,
обращенной внутрь клетки. Они проявляются
в виде увеличения длительности конформа-
ционных изменений (более 30 мкс — 10 мс),
избирательного нарушения деятельности
Na+-Hacoca (тетродотоксин), К+-насоса (тет-
раэтиламмоний, цианиды), обоюдного нару-
шения Na+ и к+ насоса (уабаин и др.). При
недостаточном обеспечении трансмембран-
ной разницы зарядов через мембрану и заряда
емкости мембраны нарушается генерация
самораспространяющихся импульсов в возбу-
димых клетках (нервных, мышечных и др.).
Na+- и большая часть калиевых каналов могут
долго функционировать при разобщении
связи поверхностной мембраны с метаболи-
ческими системами цитоплазмы клетки.
При нарушениях конформации Са2+-кана-
лов, функционирующих при активации по-
стоянного фосфорилирования системами
цАМФ-зависимых протеинкиназ, возникают
дефекты сопряжения мембранных и цито-
плазматических процессов (неадекватное вы-
деление медиаторов, гормонов, стимуляция
внутриклеточного транспорта).
Мембраногенные нарушения функцио-
нального состояния клетки, связанные с из-
менением состава липидно-белкового слоя,
определяются изменениями электрического
заряда, проницаемости, текучести цитоплаз-
матической мембраны, активности многих
мембраносвязанных ферментов. Доминирую-
щую роль в поддержании оптимального уров-
ня этих показателей играет состав липидно-
белкового слоя. Суммарно этот слой содер-
жит фосфолипиды-гликосфинголипиды (60—
70 %), нейтральные липиды и холестерин
(30 %). В цитоплазматической мембране
нервных клеток содержится много ганглиози-
дов, в состав молекул которых входят гидро-
фильные олигосахариды и липофильные це-
рамиды. В цитоплазматической мембране
ганглиозиды модулируют активность различ-
ных функциональных белков и околоклеточ-
ного адгезивного матрикса и тем самым могут
изменять ее функциональные свойства. Ган-
глиозиды, встроенные в цитоплазматическую
мембрану, имеют участки для взаимодействия
с биологически активными веществами (гор-
монами, интерфероном, белковыми токсина-
ми и др.) и опосредуют их действие на клетку.
Механизмы повреждений липидно-белкового
бислоя клеток могут быть подразделены на
следующие группы.
Нарушение метаболизма жирных кислот в
клеточных мембранах связано, во-первых, с уг-
нетением продукции липидов в микросомах,
их транспорта к другим субклеточным струк-
турам с помощью липидообменивающихся
белков или путем поступательной диффузии
вдоль поверхностной мембраны. Фосфолипи-
ды мембран синтезируются в эндоплазмати-
ческой сети и постоянно транспортируются
через бислой цитолеммы и между различны-
ми мембранами клетки. Повреждение эндо-
плазматической сети резко нарушает состав и
функции цитолеммы.
Второй причиной нарушений является за-
мена жирнокислотных цепей и/или полярных
групп липидов, т.е. аномальная модификация
80
полярных групп липидов в различных участ-
ках клетки с помощью реакции метилиро-
вания (превращения фосфатидилэтаноламина
в фосфатидилхолин), декарбоксилирования
(превращения фосфатидилсерина в фосфати-
дилэтаноламин) и обмена оснований (этанол-
амин, серин, инозит).
Третья причина — нарушение обмена с сы-
вороточными липопротеидами (ЛПОНП,
ЛПВП). Результатом изменений метаболизма
жирных кислот является нарушение состава
липидных компонентов мембраны — фосфо-
липидов и гликосфинголипидов, гетероген-
ных по содержанию углеводов в зависимости
от типа клетки, степени дифференцировки,
фазы клеточного цикла, зараженности клеток
вирусами и др.
Увеличение содержания насыщенных
жирных кислот и холестерина нарушает ме-
таболическую, изоляционную и коммуника-
ционную функции мембраны в результате
недостаточной сольватации мембранных бел-
ков, изменений межмолекулярных конфор-
мационных взаимодействий с липидами, на-
рушений функциональной активности (ката-
литической, транспортной, иммуногенной).
В этих условиях в мембранах отмечаются
уменьшение подвижности углеводородных
цепочек липидов, снижение текучести, про-
ницаемости, угнетение пассивного и актив-
ного транспорта, пиноцитоза, адсорбцион-
ного эндоцитоза, фагоцитоза. В развитии
таких нарушений важную роль играют сни-
жение активности мембранных ферментов
(Na+-, К+-АТФазы), чувствительности рецеп-
торных образований мембраны из-за по-
вреждений рецепторов, нарушения специфи-
ческого связывания лиганда (медиатора, гор-
мона и др.). В свою очередь это служит при-
чиной недостаточной активации конформа-
ционных изменений при участии регулятор-
ного белка, дефектного открытия ионных ка-
налов или нарушения активации систем
мембранных ферментов — аденилатциклазы,
фосфолипазы С и др. Угнетение образования
высокопроницаемых межклеточных контак-
тов, ограничение метаболической и электри-
ческой сопряженности в результате сниже-
ния возбудимости ведет к нарушению согла-
сованной деятельности клеток органов и тка-
ней, ослаблению контроля со стороны регу-
ляторных систем организма.
При снижении содержания в мембране на-
сыщенных, избытке концентрации ненасы-
щенных жирных кислот активируется ее изо-
ляционная, метаболическая и коммуникаци-
онная функция. Это связано с уменьшением
уровня поляризации, повышением возбуди-
мости мембраны, облегчением сольватации
мембранных белков и оптимизацией межмо-
лекулярных конформационных взаимодейст-
вий с липидами. Высокий уровень каталити-
ческой и транспортной активности обеспечи-
вается возрастанием чувствительности специ-
фических рецепторов и активности мембран-
ных ферментов, в частности Na+-, К+-зависи-
мой АТФазы. Такие изменения функциональ-
ного состояния мембраны сочетаются с уве-
личением подвижности углеводородных цепо-
чек липидов, текучести, проницаемости и
стимуляцией пассивного и активного транс-
мембранного транспорта. Это ведет к актива-
ции пиноцитоза, фагоцитоза и адсорбционно-
го эндоцитоза. Избыточное содержание в ци-
толемме ненасыщенных жирных кислот сти-
мулирует образование высокопроницаемых
межклеточных контактов, метаболической и
электрической сопряженности клеток, что
усиливает согласованность деятельности кле-
ток органов и тканей.
Альтерация белковых и фосфолипидных
компонентов мембраны возникает при ги-
поксии, иммунных цитотоксических реакци-
ях, гиповитаминозах А, Е, С, Р. Альтерация
вызывает осмотическое растяжение пептид-
ной основы мембраны в результате наруше-
ния функции клеточных насосов, торможе-
ния процессов регуляции обмена веществ
между клеткой и окружающей средой, выхо-
да во внеклеточное пространство различных
ферментов. При альтерации клетки в ее ци-
топлазме активируются фосфолипазы разной
субстратной специфичности, что вызывает
снятие «экранирующего» эффекта белков
цитоплазматической мембраны и расщепле-
ние фосфолипазами фосфолипидов и липо-
протеидов клеточной мембраны. В мембране
появляются относительно большие отверс-
тия, пропускающие внутрь клетки макромо-
лекулы — антитела и др., а образование в ли-
пидном бислое сквозных водных пор резко
увеличивает проницаемость из липидных
зон, что сопровождается появлением «элект-
рического пробоя», лежащего в основе спон-
танного возбуждения клетки. В свою очередь
такие повреждения мембраны ведут к разви-
тию глубоких нарушений метаболизма, рас-
тяжению цитолеммы, адсорбции на ней за-
ряженных белков и резкому ослаблению
антиоксидантной защиты клетки. В клетке
активируется свободнорадикальное окисле-
ние ненасыщенных жирных кислот и фосфо-
липидов цитоплазматической мембраны, об-
разуются гидроперекиси, дополнительно по-
вреждающие белки и ферменты мембран и
потенцирующие процессы альтерации клет-
81
ки. Это усугубляет нарушение контроля со
стороны регуляторных систем организма и
коммуникационной функции цитолеммы.
Недостаточность метаболической и электри-
ческой сопряженности деятельности клеток
органов и тканей возникает в результате из-
менений содержания свободных бивалент-
ных катионов (Са2+, Mg2+) и Н+ внутри клет-
ки. В связи с этим нарушается регуляция
проницаемости сети узких межклеточных ка-
налов, пронизывающих цитоплазматические
мембраны двух и более соседних клеток.
Кроме того, взаимодействие клеток с по-
врежденной цитолеммой страдает из-за из-
менений содержания фибронектина — ос-
новного компонента внеклеточного опорно-
го матрикса и полифункционального регуля-
тора деятельности всех видов клеток орга-
низма.
3.5.2.	Нарушение рецепторной
функции мембран
Восприятие сигналов клеткой осуществляется
специфическими рецепторами цитоплазмати-
ческой мембраны. Рецептор представляет
собой макромолекулу гликопротеида, обла-
дающую участками связывания лигандов —
нейромедиаторов, гормонов и др. Несмотря
на множественность видов специфических
рецепторов, встроенных в цитолемму, вос-
приятие сигналов осуществляется в виде ста-
дийности изменений метаболизма и в итоге —
функционального состояния клетки.
I стадия — взаимодействие сигнальных мо-
лекул (первичные мессенджеры-гормоны,
нейромедиаторы, факторы роста, ряд токси-
нов, антигены, интерлейкины, ПГ и многие
другие биологически активные вещества) со
специфическими мембранными рецепторами.
II стадия — активация фосфолипазы С при
участии G-белка и протеинкиназы С. Фосфо-
липаза С гидролизует инозитол-дифосфат
внутреннего слоя мембраны с образованием
инозитол-фосфатов и диацилглицерина.
III стадия — осуществление специфичес-
кой функции клетки — сокращение, секреция
и др.
Восприятие сигналов клеткой может нару-
шаться при десенситизации рецепторов, ко-
торая возникает при длительном воздействии
раздражителя за счет инактивации рецепторов
или их перехода из наружной мембраны на
внутренние мембраны клетки. При уменьше-
нии плотности рецепторов, сопряженных с
ферментными системами мембраны, возника-
ет резкое уменьшение (в зависимости от
числа оставшихся активных рецепторов) ак-
тивности мембранных ферментов и соответ-
ствующего потока метаболитов, концентра-
ция которых значительно ниже или выше фи-
зиологической (неравновесные реакции при
действии инсулина и др.). При дефиците ре-
цепторов, сопряженных с образованием вто-
ричных посредников, изменяется связь спе-
цифических рецепторов со структурами ци-
тоскелета через трансмембранные белок-бел-
ковые взаимодействия, нарушается образова-
ние участков цепи по обе стороны мембраны,
возникает недостаточность передачи инфор-
мационных изменений по цепи молекул и
перевода информации в форму образования
вторичного посредника. Возможны три вида
патологии.
•	Чрезмерная активация каталитического
фрагмента на внутренней поверхности
мембраны аденилатциклазы резко усили-
вает распад АТФ до цАМФ и ведет к на-
коплению цАМФ в клетке. В этих услови-
ях возрастает активность цАМФ-зависи-
мой протеинкиназы, усиливается фосфо-
рилирование различных белковых субстра-
тов, активируются функции клетки — по-
вышается проницаемость цитоплазмати-
ческой мембраны, усиливается ее экскре-
торная деятельность. В поляризованных
клетках ускоряется транспорт гликопроте-
идов к апикальной мембране; в ней усили-
ваются выделение секрета из гранул и воз-
вращение белков оболочки гранул в ком-
плекс Гольджи. В комплексе Гольджи ус-
коряются разделение (сортинг) продуктов
и утилизация их в процессах синтеза
новых гранул секрета. В то же время повы-
шаются проницаемость мембран лизосом и
выход лисомальных ферментов, что усили-
вает аутокаталитические процессы в клет-
ке. Это облегчает присоединение негисто-
новых белков-регуляторов к акцепторным
участкам оперона, усиливает фосфорили-
рование гистонов и некоторых кислых бел-
ков. В результате возрастают транскрипция
генетической информации, транспорт
иРНК из ядра в цитоплазму и усиливается
синтез белка на уровне трансляции на
фоне более высокого уровня энергетичес-
кого обмена, захвата Са2+ органеллами и
создания низкой концентрации кальция в
цитоплазме.
•	Ложная чрезмерная активация аденилат-
циклазы возникает при адсорбционном эн-
доцитозе некоторых патогенных агентов
(эндотоксины кишечных бактерий, холер-
ный токсин и др.), способных воздейство-
вать на каталитический фрагмент адени-
82
латциклазы. В этих случаях развиваются
нарушения деятельности клетки, типичные
для накопления цАМФ в неадекватных ко-
личествах.
•	Неспецифическая стимуляция рецепторов
свойственна всем видам повреждения ре-
цепторов патогенными агентами (физичес-
кой, химической и биологической приро-
ды), опосредованного через рецепторы или
прямое усиление синтеза вторичных по-
средников. Развиваются нарушения дея-
тельности клетки, типичные для накопле-
ния цАМФ в чрезмерных количествах. Не-
специфическая стимуляция рецепторов в
секреторных, нервных, мышечных клетках,
сопряженная с изменениями кальциевого
гомеостаза, увеличивает выход Са2+ из
клетки. При дефиците Са2+ он мобилизу-
ется из внутриклеточных депо, что ведет к
нарушению неквантовой секреции медиа-
торов за счет угнетения промежуточных
звеньев образования микровезикул. Сокра-
тительная способность мышечных клеток
угнетается из-за дефицита акомиозиновых
комплексов. Секреторная деятельность
секреторных клеток угнетается из-за дефи-
цита Сгг+. Наряду с этим нарушается про-
ницаемость цитоплазматической мембра-
ны для воды, одно- и двухвалентных
ионов, изменяется активность ряда мем-
браносвязанных ферментов и ферментов
цитоплазмы (Na — К+-АТФаза, АТФаза
миозинового комплекса, аденилатциклаза,
фосфодиэстераза, протеинкиназа).
Толерантность (временное снижение чув-
ствительности клеток к первичным посредни-
кам) возникает в период активности, т.е. при
высокой внутриклеточной концентрации вто-
ричных посредников, образовавшихся в ре-
зультате стимуляции данных рецепторов. То-
лерантность к гормонам и лекарственным ве-
ществам развивается также при включении
альтернативного пути регуляции, так как по-
давление аденилатциклазной системы ведет к
уменьшению плотности рецепторов на цито-
плазматической мембране при длительной
стимуляции фосфоинозитидного обмена. Об-
разующийся при активации рецепторов
цАМФ усиливает активацию фосфоинозитид-
ного обмена гормонами, рецепторы которых
через G-белки сопряжены с фосфолипазой С.
Все это обеспечивает толерантность и моду-
ляцию чувствительности клетки к другим
межклеточным регуляторам. Взаимодействие
молекулы гормона с рецептором включает
каскад биологических катализаторов, в ре-
зультате чего сигнал значительно усиливает-
ся, множится и вызывает изменения миллио-
нов молекул в клетке. В этой регуляции име-
ется обратная связь, к которой наиболее чув-
ствителен синтез рецепторных белков.
3.6.	ФУНКЦИИ ОРГАНЕЛЛ
В ПОВРЕЖДЕННОЙ КЛЕТКЕ
3.6.1.	Митохондрии
Митохондрии — специализированные орга-
неллы клетки круглой или овальной формы.
Величина митохондрий часто определяется
состоянием энергетического обмена клетки.
Наиболее важная роль митохондрий — окис-
лительное фосфорилирование, которое снаб-
жает АТФ большинство эндотермических ре-
акций.
Функционирование митохондрий обеспе-
чивается системами переносчиков. РО4 и
АДФ/АТФ-переносчики присутствуют во всех
митохондриях, поставляют АТФ в цитозоль и
тем самым играют основную роль в симбиозе
митохондрий И ЦИТОЗОЛЯ. В МИТОХОНДРИЯХ-
почти все виды гормонов усиливают процес^"
сы транскрипции и трансляции.
Нарушения активности митохондрий воз-
никают при вегетативной дистонии, гормо-
нальной дисфункции, при изменениях соста-
ва фосфолипидного компонента мембраны
(гипоксия и особенно аноксия, отравление
животными, растительными и бактериальны-
ми ядами, резкие колебания температуры, ак-
тивация свободнорадикальных процессов).
Вегетативная дистония, гормональные
дисфункции сочетаются обычно с избыточным
и недостаточным содержанием в тканях кате-
холаминов, тироксина. Избыток этих веществ
активирует бета-окисление жирных кислот,
цикл Кребса, захват энергетических субстра-
тов. В этих условиях увеличивается масса ми-
тохондрий, открываются анионные каналы в
митохондриальных мембранах, ингибирован-
ных в норме Н+ и Mg2+, в результате чего рас-
сеивается избыточная энергия, а транспорт-
ным системам обеспечивается поддержание
оптимального объема митохондрий.
Дефицит в тканях катехоламинов, ацетил-
холина, тироксина сопровождается угнетени-
ем бета-окисления жирных кислот, цикла
Кребса, уменьшением захвата энергетических
субстратов, снижением массы митохондрий.
Нарушение состава фосфолипидного компо-
нента мембран клетки (гипоксия, отравле-
ния, резкие колебания температуры, актива-
ция свободнорадикальных процессов) приво-
дит к угнетению биологического окисления —
83
нарушению бета-окисления жирных кислот,
реакций цикла Кребса на матриксе, разобще-
нию окислительного фосфорилирования с
дыханием, снижению коэффициента исполь-
зования питательных субстратов (в норме до
40 %), торможению окислительного дезами-
нирования аминокислот. Ингибирование
окислительно-восстановительных процессов
в свою очередь угнетает синтез аминокислот,
жиров, фосфолипидов, нуклеотидов, вызыва-
ет вторичное торможение образования динук-
леотидов или полимерных нуклеиновых кис-
лот в ядре клетки, дефицит образования био-
логически активных соединений и частично
НАД. В результате нарушений функции мито-
хондриального генома прекращаются рост и
деление митохондрий. При возникновении
дефицита источников энергии или несбалан-
сированного расхода уменьшается объем ми-
тохондрий, а кристы увеличиваются в разме-
рах. Нарушение функции митохондрий резко
изменяет электрогенез, так как ослабляется
процесс накопления на внутренней и ОН~
на внешней поверхности митохондриальной
мембраны, а это снижает разность потенциа-
лов, что блокирует первичную форму накоп-
ления энергии в клетке. Утрата трансмем-
бранной разности потенциалов в поврежден-
ных митохондриях ведет к значительному на-
рушению регуляции ионного состава цито-
плазмы за счет ограничения обратной, зави-
симой от АТФ секвестрации Са2* в митохонд-
риях в виде комплексов с фосфатами. В то же
время нарушение активного переноса на
внутреннюю поверхность (кристы) катионов
(Са2* и других) создает избыток свободных
ионов в цитоплазме. При возрастании кон-
центрации свободного кальция возникнет
чрезмерная активация Са2+-зависимой фос-
фолипазы митохондрий, что ведет к развитию
процесса тотального повреждения мембран
клетки. При избытке внутриклеточного Na+
возникают гиперосмия цитоплазмы и отек
клетки.
3.6.2.	Лизосомы
Лизосомы — специализированные органеллы
почти всех видов клеток, принимающие не-
посредственное участие в регуляции внутри-
клеточного белкового метаболизма и снабже-
нии клеток пластическим материалом при ре-
синтезе. Лизосомы участвуют в процессах ге-
теро- и аутофагии, экзо- и эндоцитоза, во
внутриклеточной регенерации, карциногене-
зе. В лизосомах происходят внутриклеточное
переваривание чужеродных белков и расщеп-
ление большинства чужеродных небелковых
веществ (ксенобиотиков), особенно в клетках
РЭС. Для эффективного действия гидролаз
в лизосомах требуется низкая величина pH.
В клетках проксимальных канальцев почек
лизосомы участвуют в катаболизме белков.
Повреждения лизосом связаны с нарушения-
ми нервно-гуморальной регуляции клеточной
деятельности, врожденными и приобретенны-
ми дефектами метаболизма.
Повышение уровня катехоламинов и глюко-
кортикоидов в тканях (стресс) ведет к актива-
ции лизосом и стимуляции их образования,
модификации мембран всех лизосом в клетке,
усилению непосредственного участия в регу-
ляции процессов метаболизма, мобилизации
энергетических и пластических материалов.
Это облегчает формирование фаголизосом,
значительно усиливает переваривание в них
чужеродных веществ в результате активации
протонного насоса мембран лизосом, быстро-
го закисления среды до pH 4—5 и создания
оптимальных условий для действия лизосом-
ных гидролаз. Увеличение активности лизо-
сомных ферментов способствует быстрому
расщеплению в фаголизосомах большинства
ксенобиотиков.
Врожденная недостаточность отдельных
ферментов — лизосомальных гидролаз (в нор-
ме более 60 белков-ферментов, из которых
80 % находится в свободном состоянии в мат-
риксе, а 20 % связано с мембраной) ведет к
нарушению непосредственного участия лизо-
сом в расщеплении высокомолекулярных со-
единений и в регуляции отдельных звеньев
метаболизма белков, жиров и углеводов. Раз-
виваются недостаточность снабжения клетки
пластическими материалами при ресинтезе и
накапливаются не используемые в обменных
процессах субстраты, что индуцирует возник-
новение «болезней накопления» (гликогено-
зы, гликоцереброзидозы, сфингомиелинозы,
ганглиозидозы, мукополисахаридозы и др.)
при сохранении функции внутриклеточных
катепсинов — протеиназ (по субстратной спе-
цифичности типы А, В, С, D и Е), гидролизи-
рующих белки в слабокислой среде.
Приобретенные изменения участия лизо-
сом в клеточном метаболизме возникают при
полном и частичном голодании, повреждени-
ях клеток, нарушениях клеточного размноже-
ния.
Острая недостаточность поступления в
клетку питательных субстратов (полное голо-
дание) сопровождается резкой активацией
лизосом, усилением их прямого влияния на
метаболизм клетки, стимуляцией расщепле-
ния клеточных ресурсов и перераспределени-
84
ем компонентов для обеспечения энергети-
ческих и пластических процессов (за счет рас-
щепления белков скелетных мышц и других
органов). Хроническая недостаточность по-
ступления в клетку питательных субстратов
(неполное голодание) угнетает образование
лизосом, снижает их количество в клетке, что
ведет к уменьшению прямого влияния лизо-
сом на регуляцию процессов метаболизма
белков, жиров, углеводов. Такие нарушения
вызывают недостаточность мобилизации
энергетических и пластических материалов
при возрастании нагрузки на клетку, затруд-
няют формирование фаголизосом, ослабляют
переваривание чужеродных веществ в клетке
и облегчают развитие дистрофического про-
цесса.
Активация лизосом без формирования фаго-
лизосом возникает при альтерации клеток
(гранулоцитов, макрофагов, остеокластов и
хондрокластов) при гипоксии, иммунных ре-
акциях. Из альтерированных клеток лизосо-
мальные ферменты экзоцитируются и воздей-
ствуют на окружающие клетки преимущест-
венно соединительной ткани, что способству-
ет возникновению болезней соединительной
ткани (подагра, силикоз, ревматоидный арт-
рит, полихондроидит и др.).
Нарушение регуляции клеточного размно-
жения ведет к недостаточности транслокации
лизосом в перинуклеарное пространство и ас-
социации лизосомальных ферментов с компо-
нентами ядра. В этих условиях выпадают ста-
дии усиления белкового синтеза и стимуля-
ции пролиферативных процессов.
3.6.3.	Эндоплазматическая сеть
Эндоплазматическая сеть (ЭС) клетки содер-
жит больше белков (на 60—70 %), но меньше
фосфолипидов (на 30—40 %), чем цитоплаз-
матическая мембрана. Многие из белков ЭС
обладают энзиматической активностью. ЭС
подразделяют на два типа — гладкую и шеро-
ховатую.
В неповрежденных клетках гладкая сеть
содержит системы электронного транспорта и
метаболизирует малые молекулы, выполняет
роль клеточного детоксикационного механиз-
ма, участвует в липидном и стероидном син-
тезе. Гладкая сеть характеризуется наличием
энзимных систем, участвующих в ключевых
звеньях обмена веществ. Глюкозо-6-фосфата-
за в высокой концентрации сосредоточена в
гепатоцитах и меньше в других типах клеток.
Этот фермент включен в механизм регуляции
содержания глюкозы в крови за счет обеспе-
чения процессов дефосфорилирования глю-
козо-6-фосфата в клетках. Цитохром Р-450 и
НАДФН-цитохром-Р-450-редуктаза, являясь
частью транспортной цепи, включены в реак-
ции гидроксилирования и детоксикации. Эн-
зиматическое гидроксилирование в эндоплаз-
матическом ретикулуме выполняет важные
анаболические и катаболические функции в
пределах клетки. Анаболические функции
включают биосинтез холестерина, синтез сте-
роидов и желчных кислот (в гепатоцитах). Ка-
таболические функции распространяются на
метаболизм лекарств и токсичных веществ с
гидрофильными свойствами, и поэтому они
легко подвергаются выделению (выделение
инсектицидов, анестетиков и др.). При мета-
болизировании этих веществ возможно обра-
зование канцерогенов. Гладкая эндоплазма-
тическая сеть легко повреждается при гипок-
сии, активации ПОЛ, активации эндогенных
фосфолипаз. Выпадение ее функций в клет-
ках резко снижает устойчивость организма к
экзо- и эндогенным патогенным продуктам и
способствует развитию болезни.
Шероховатая эндоплазматическая сеть
формируется за счет связывания рибосом с
гладкой сетью при помощи белка рибофори-
на (мол. м. 63—65 кДа). Рибосомы, состоя-
щие из комплекса РНК—белок, — специали-
зированные органеллы почти всех видов кле-
ток. Они формируют каталитический центр
для трансляции мРНК в пептидную цепь и
осуществляют внутриклеточный синтез
белка. Рибосомальная РНК синтезируется в
ядрышке, затем в виде предшественника ри-
босом транспортируется через поры ядра в
цитоплазму. В цитоплазме рибосомы входят
в состав шероховатой сети или превращают-
ся в полисомы. Белоксинтезирующая спо-
собность клеток определяется количеством
рибосом в цитоплазме и шероховатой эндо-
плазматической сети. Нарушения функции
рибосом в клетке связаны с инфицировани-
ем ее вирусами либо с воздействием патоген-
ных факторов, угнетающих синтез белка.
Если в первом случае размножающиеся ви-
русы вызывают разрушение рибосом, выклю-
чают синтез белка и в итоге вызывают гибель
клетки, то во втором случае механизмы по-
вреждения рибосом являются более сложны-
ми и многообразными.
Внутриклеточный ацидоз (pH 6,0 и менее)
вызывает угнетение активности мРНК без ее
разрушения, в результате чего замедляется аг-
регация рибосом в полисомы и резко ослаб-
ляется синтез полипептидов.
Нарушение функции системы ДНК-
РНК—белок характеризуется разобщением
85
процессов транскрипции и трансляции, угне-
тением синтеза основных типов РНК (мат-
ричной и рибосомальной) в ядре в виде высо-
комолекулярных предшественников, наруше-
нием их созревания за счет отщепления зна-
чительной части молекулы, подвергающейся
внутриядерной деструкции.
Нарушение специализации цитоплазмы по
утилизации мРНК (посттранскрипционная
регуляция) возникает при сдвигах концентра-
ций транслируемой мРНК в клетке, измене-
ниях срока жизни ее в клетке, скорости ядер-
но-цитоплазматического переноса мРНК, ак-
тивации или инактивации латентных ф°РМ
мРНК в цитоплазме, дезагрегации полисом.
В этих случаях возникают ослабление белко-
вого синтеза, нарушение сборки ферментных
комплексов, перерабатывающих чужеродные
вещества в шероховатой эндоплазматической
сети, а также изменение скорости распада
белка в клетках. При повреждении клетки
шероховатая сеть может превращаться в глад-
кую, что ведет к возрастанию антитоксичес-
кой способности клетки.
3.6.4.	Секреторный аппарат
(комплекс Гольджи)
Комплекс Гольджи — ключевая органелла в
процессинге и сортировке секреторных бел-
ков и белков, предназначенных для адресова-
ния в плазматическую мембрану и другие ор-
ганеллы. Функции комплекса Гольджи
многообразны: при участии гликозилтрансфе-
разы в нем осуществляются гликозилирова-
ние белков и превращение их в гликопротеи-
ны секреторных гранул, через посредство
протеаз — частичный протеолиз. Кроме того,
в комплексе Гольджи синтезируются и моди-
фицируются олигосахариды. Доказано учас-
тие комплекса Гольджи в транспорте и обра-
зовании мембранных белков, что обеспечива-
ет их встраивание в плазматическую мембра-
ну. Комплекс Гольджи участвует в рециклиза-
ции специфических мембранных рецепторов.
При повреждении клетки комплекс Гольджи
рассеивается по всей цитоплазме, что совпа-
дает с нарушениями внутриклеточного транс-
порта, процессинга, высвобождения секре-
торных продуктов и резким ослаблением про-
цессов эндоцитоза. Это указывает на вовлече-
ние в патологический процесс других орга-
нелл, так как в переносе белковых продуктов
от места их синтеза внутри клетки во внутри-
клеточное пространство участвуют, помимо
комплекса Гольджи, эндоплазматическая
сеть, секреторные гранулы и цитоплазмати-
ческая мембрана. Функциональная связь
между ними обеспечивается путем слияния
соответствующих мембран.
3.6.5.	Пероксисомы
Пероксисомы представляют собой специали-
зированные органеллы для утилизации бога-
тых энергией соединений в клетках. Перокси-
сомы содержат более 40 энзимов, участвую-
щих в ката- и анаболических реакциях. В этих
органеллах осуществляются реакции окисле-
ния при участии флавиновых оксидаз, утили-
зация молекулярного кислорода при участии
специального акцептора, образование пере-
киси водорода, расщепляемой каталазой до
воды и О2. Пероксисомы метаболизируют
многие вещества, особенно липиды. В отли-
чие от митохондрий, пероксисомы не имеют
карнитиновой системы, переносящей жирные
кислоты через мембрану этих органелл. В них
перенос жирных кислот происходит при учас-
тии другого энзима — дигидроацетонфосфа-
тидилтрансферазы. В пероксисомах окисля-
ются главным образом длинноцепочечные
жирные кислоты. Вначале в мембранах пе-
роксисом и эндоплазматической сети длинно-
цепочечные жирные кислоты активируются
локализованной в этих органеллах ацил-КоА-
синтетазой — ферментом, содержащимся в
митохондриях лишь в небольшом количестве.
Активированные длинноцепочечные жирные
кислоты в пероксисомах окисляются при
участии ацил-КоА-оксидазы, бета-кетотиола-
зы и других ферментов, отличающихся от эн-
зимов митохондрий, осуществляющих окис-
ление жира. В результате пероксисомального
бета-окисления длинноцепочечные жирные
кислоты превращаются в среднецепочечные
(С6—С7) и короткоцепочечные (менее С6), ко-
торые затем окисляются в митохондриях. Пе-
роксисомальное окисление не связано с элек-
тронно-транспортной цепочкой и депониро-
ванием энергии посредством окислительного
фосфорилирования, поэтому оно является
лишь генератором тепла в клетке. Процесс не
угнетается ингибиторами дыхательной цепи
или окислительного фосфорилирования.
Прием богатой жиром пищи резко увеличива-
ет в пероксисомах бета-окисление длинноце-
почечных жирных кислот, что ведет к уси-
лению теплопродукции в организме. Прием
гиполипидемических лекарственных препа-
ратов увеличивает синтез и число пероксисом
в клетке, что сопровождается стимуляцией
поглощения клетками липидов и липопро-
теидов.
86
Помимо бета-окисления длинноцепочеч-
ных жирных кислот, в пероксисомах осущест-
вляются переаминирование и дезаминирова-
ние аминокислот, синтез полипептидов, по-
ступающих в цитозоль, а также образование
липидных эфиров.
У человека имеются наследственные пе-
роксисомальные болезни. Генетическое на-
рушение биогенеза пероксисом может вызы-
вать развитие трех видов синдромов — це-
ребрально-гепаторенального синдрома Цель-
вегера, синдрома Рефсама у детей и Х-хро-
мосомозависимой врожденной адренолейко-
дистрофии новорожденных, при этом у боль-
ных почти полностью отсутствуют нормаль-
ные пероксисомы в клетках. Это ведет к на-
рушению зависимых от пероксисом путей
метаболизма. У больных происходит патоло-
гическое накопление в клетках фитановой и
других кислот этой группы, длинноцепочеч-
ных жирных кислот, индуцируется продук-
ция аномальных желчных кислот, нарушают-
ся биосинтез и расщепление липидов плазмы
крови. Подобные нарушения метаболизма
ведут к замедлению психомоторного разви-
тия больных детей, появлению ретинопатий
и другой патологии. Для синдрома Рефсама
наиболее типичным признаком нарушений
метаболизма является резкое повышение
уровня в плазме крови фитановой кислоты.
Адренолейкодистрофия характеризуется де-
миелинизацией в ЦНС и недостаточностью
надпочечников. При наличии тяжелых де-
фектов метаболизма дети обычно погибают
на первом году жизни.
3.7.	ЦИТОЗОЛЬ ПОВРЕЖДЕННОЙ
КЛЕТКИ
Цитозоль (гиалоплазма) содержит до 40 %
белков клетки, тысячи ферментов, обеспечи-
вающих синтез, распад и обмен белков, угле-
водов и жиров. Цитозоль выполняет роль
депо, где происходит накопление гликогена,
липидов, состоящих из триглицеридов или
эфиров холестерина. Липидные включения
используются в клетках как источник энер-
гии или как предшественник в синтезе сте-
роидных гормонов, а гликоген — как дона-
тор глюкозы. Помимо этого, в состав гиа-
лоплазмы входит определенное количество
осмотически активных веществ и ионов во-
дорода, играющих важную роль в функции
клеток.
Осмотическое давление цитозоля определя-
ется содержанием основных осморегулято-
ров — Na+, СГ, К+, мочевины и других про-
межуточных продуктов обмена, т.е. органи-
ческих веществ, выполняющих функцию про-
тивовеса основным осморегуляторам. Во
внутриклеточной осморегуляции участвуют
также полиолы — сорбитол, синтезируемый
из глюкозы при участии фермента альдозоре-
дуктазы, инозитол, метиламины (окись три-
метиламина и бетаин), глицерофосфохолин,
аминокислоты — глицин, пролин, глутамин,
аспарагин и др. Глубокие нарушения функ-
ции клеток обычно сочетаются с выраженны-
ми количественными и качественными изме-
нениями состава не только основных осморе-
гуляторов, но и полиолов.
pH гиалоплазмы определяется катионным
составом, ионной проводимостью цитоплаз-
матической мембраны, активностью электро-
генных и неэлектрогенных насосов, актив-
ностью внутриклеточных ферментных сис-
тем; pH гиалоплазмы зависит от процессов
анаэробного гликолиза, пептозного цикла и
микросомального окисления. Анаэробный
гликолиз активируется при всех видах гипо-
ксии и угнетения функции митохондрий, в
результате чего происходит накопление в ци-
тозоле пирувата и лактата. Избыточное со-
держание пирувата связано с чрезмерным
усилением анаэробного гликолиза, торможе-
нием окислительного декарбоксилирования
аминокислот и образованием ацетил-КоА.
Угнетение декарбоксилирования пирувата и
недостаточное использование его через аце-
тил-КоА в цикле Кребса, реакциях амини-
рования и переаминирования ведут к избы-
точному накоплению лактата в гиалоплазме
и возникновению внутриклеточного ацидоза.
В свою очередь избыток Н+ угнетает актив-
ность ферментов и ведет к дефициту макро-
эргов, что значительно нарушает функцию
ряда органелл, так как большинство из них
полноценно функционирует лишь при под-
держании в них низкого значения pH, что
обеспечивается активностью АТФ-зависимой
электрогенной протонной помпы. Наруше-
ния метаболизма существенно отражаются
на возможности проявления специфической
функции клетки (сокращение, секреция, эн-
доцитоз и др.).
Угнетение микросомального окисления воз-
никает при повреждениях двух систем пере-
кисного окисления. НАДН-зависимая систе-
ма сосредоточена исключительно в микросо-
мах; в перекисном окислении донатором
электронов является НАДН. Аскорбатзависи-
мая система сосредоточена в микросомах, ми-
тохондриях и лизосомах; донатором электро-
нов является витамин С. Угнетение микросо-
87
мального окисления ведет к снижению защи-
ты клетки от патогенных веществ в результа-
те недостаточности ферментативного гидро-
ксилирования при участии цитохрома Р-450.
В этих случаях повреждения органелл и ядра
способствуют развитию острых и хронических
деструктивных процессов на фоне активации
свободнорадикального окисления липидов и
других ингредиентов клетки. В свою очередь
активация свободнорадикального окисления
угнетает в цитозоле пентозный цикл, что со-
здает дефицит рибозы и восстановленного
НАДН. При дефиците рибозы тормозится
синтез нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Де-
фицит восстановленного НАДН вызывает не-
достаточность притока электронов к Н+ в
окислительно-восстановительных реакциях,
нарушение биосинтеза аминокислот путем
восстановительного аминирования, пурино-
вых оснований, гидрированных форм фолие-
вой кислоты. Активация пентозного цикла
отмечается при умеренной недлительной ги-
поксии. В этих случаях возникает избыточная
продукция рибозы, усиливается синтез нукле-
отидов, нуклеиновых кислот, НАДН и облег-
чаются биосинтетические процессы и микро-
сомальное окисление.
3.8.	ЯДРО ПОВРЕЖДЕННОЙ
КЛЕТКИ, ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
Все клетки организма человека, за исключе-
нием половых, обладают геномом, состоящим
приблизительно из 1010 пар оснований. Клю-
чевым структурным компонентом генома яв-
ляются хромосомы, определяющие кариотип
клеток. У здорового человека кариотип пред-
ставлен 46 хромосомами, которые влияют на
основные функции ядра клетки — хранение
генетической информации в ДНК, регуляцию
пластических и обменных внутриклеточных
процессов, воспроизведение генетического
материала ДНК и передачу его дочерним
клеткам в процессе деления.
3.8.1.	Дефекты клеточного цикла
и механизмы репарации
У здорового взрослого человека спонтанная
ошибка при редубликации ДНК гена обычно
не превышает одного случая на 105—10б про-
лиферирующих клеток организма. Однако
даже в нормальных генах человека около И
всех локусов могут иметь множественные ал-
лели. В хромосомах 10—20 % локусов могут
быть гетерозиготны по составу, из них около
5 % могут содержать генетическую информа-
цию, которая при гомозиготной репрезента-
ции способна проявляться в виде генетичес-
кой патологии. Стабильность нормальных
генов, даже при наличии скрытых дефектов,
определяется устойчивостью химических свя-
зей в ДНК к изменениям энергии теплового
движения атомов и к гидролитическому рас-
щеплению этих связей. Не менее важную
роль играют два механизма защиты генети-
ческого материала — система регенерации по-
вреждений, возникающих в процессах эндо-
генного и индуцированного мутагенеза, и
система уничтожения эндогенных токсичес-
ких факторов, главным образом свободных
радикалов. Эти системы эффективно функци-
онируют в пролиферирующих клетках в нор-
мальных условиях и особенно активируют-
ся при воздействии на клетки патоген-
ных факторов. В последнем случае в клет-
ках развиваются репарируемые и нерепари-
руемые повреждения хромосом, в частности
ДНК.
Репарируемые (обратимые) повреждения
ДНК возникают при близких к пороговым
воздействиям физических, химических и био-
логических патогенных факторов. Этот вид
нарушений возникает при умеренных, недли-
тельных нагрузках на клетки в виде дефицита
фолиевой кислоты, слабой гипоксии, незна-
чительного накопления продуктов аутолиза
тканей, при УФ-облучении. Аналогичный эф-
фект могут оказывать увеличение уровня фак-
торов роста, угнетение продукции кейлонов,
образование индольных производных — ин-
дола, триптамина, гистамина, серотонина, а
также простагландин Е2, нуклеозиды и нукле-
отиды. При этом в клетках вначале развивает-
ся метаболический тип клеточной дистрофии
в виде избыточного синтеза отдельных про-
дуктов межуточного обмена, нарушений их
выведения во внешнюю среду, комплементар-
ных переключений обмена веществ одного
вида на другой, энзимопатий, нарушений фи-
зико-химических свойств метаболитов, осо-
бенно белков. Образование ингибиторов нук-
леинового обмена ведет к угнетению преиму-
щественно стадии синтеза пуринов и пирими-
динов, нуклеотидов и нуклеозидов либо к
тормозному эффекту на более поздних этапах
синтеза, когда происходит сборка молекул
ДНК. При всем многообразии механизмов
ингибирования митотического деления кле-
ток можно выделить наиболее характерные
обменные нарушения — подавление синтеза
тимидилата, блокаду начальных этапов синте-
88
за ДНК, недостаточность синтеза иРНК и ее
перемещения в цитоплазму и дефекты достав-
ки кода на рибосомы.
Нарушения на уровне мРНК, синтезируе-
мой на ДНК-матрице с повторением той
последовательности нуклеотидов, которая
имеется в ДНК, ведет к угнетению транс-
крипционного считывания цистронов либо к
подавлению постскрипционного контроля.
Нарушение транскрипционного считывания
цистронов вызывается изменением фонда
считываемых частиц. Селективное измене-
ние скорости транскрипции определенных
групп цистронов нарушает функцию транс-
крипционного контрольного механизма —
негативного контроля. Постскрипционный
контроль ослабляется при различных сдви-
гах концентрации транслируемой мРНК в
клетке, срока жизни мРНК, скорости ядер-
но-цитоплазматического переноса мРНК,
активации или инактивации мРНК в цито-
плазме.
Повреждение любого звена синтеза белка
в клетке сочетается с повышением проница-
емости цитоплазматической мембраны, воз-
никновением отека, развитием белковой ди-
строфии и другими патологическими изме-
нениями в клетке.
Степень повреждающего действия патоген-
ных агентов на геном и белковый синтез в
клетке обнаруживает выраженную зависи-
мость от фаз клеточного цикла. В фазу покоя
G, при указанных выше воздействиях обычно
доминируют нарушения белкового синтеза в
клетке, связанные с дерепрессией генов, что
лежит в основе развития гипертрофии и адап-
тации клетки к многократным воздействиям
раздражителя. В клетках, вступивших в мито-
тический цикл, особенно в фазах G, и G2, ве-
дущую роль играет степень изменений функ-
ции хромосом. При репарируемых поврежде-
ниях могут нарушаться три ключевых звена
синтеза ДНК — репликация, эксцизионная
репарация и обратная транскрипция. Репли-
кация нарушается при изменениях активнос-
ти ДНК-полимераз, которые обеспечивают
катализ поликонденсации одной из цепей
ДНК в комплементарные цепи, служащей
матрицей. Соединение отдельных синтезиро-
ванных фрагментов в целостные макромоле-
кулы зависит от изменений активности друго-
го фермента — ДНК-лигазы. Дефекты, возни-
кающие при синтезе ДНК, немедленно под-
вергаются исправлению — эксцизионной ре-
парации системами ядерных ферментов.
ДНКазы содержатся во всех ядерных клетках.
Они расщепляют любой «голый», не связан-
ный с белком участок ДНК, но не действуют
на ДНК, связанную с белком. ДНКазы ка-
тализируют распад нуклеиновых кислот
путем гидролиза фосфорно-эфирных связей.
ДНКазы вносятся в разрывы в ДНК, отщеп-
ляют поврежденные участки и некомплемен-
тарные нуклеотиды и таким образом осущест-
вляют подготовительные этапы эксцизион-
ной репарации и корректируют действие
ДНК-полимераз. Активация поли-АДФ-рибо-
зополимераз происходит при одно- и двухце-
почечных разрывах цепей ДНК. Другой фер-
мент — ДНК-эндонуклеаза является обяза-
тельным компонентом ферментативного ком-
плекса, обеспечивающего репликацию, реге-
нерацию и рекомбинацию ДНК. ДНК-эндо-
нуклеазы вызывают разрывы нитей ДНК
рядом с местом повреждения, в результате
чего дефектный участок удаляется. При репа-
рируемых повреждениях ДНК активность
кальций- и магнийзависимых эндонуклеаз и
кальций- и магнийзависимых нуклеаз не уг-
нетается, поэтому сравнительно легкие по-
вреждения ДНК хроматина ядра могут восста-
навливаться. Эндонуклеазы отщепляют от
ДНК поврежденные участки по одному ос-
нованию вплоть до их полного удаления.
N-глюкозидазы удаляют неспариваемые ос-
нования без разрыва сахарофосфатного кар-
каса. ДНК-полимеразы осуществляют репара-
тивный синтез удаленных участков из нити
ДНК. ДНК-лигазы участвуют в репликации и
репарации ДНК путем соединения ковалент-
ного разрыва на одной цепи в двухцепочеч-
ной ДНК за счет образования фосфоэфирной
связи между 3-гидроксилом и 5-фосфатной
группой соседних оснований в полинуклео-
тид ной цепи. Эти ферменты проявляют свое
действие в генетических рекомбинациях. Ука-
занные механизмы репарации обеспечивают
надежность синтеза ДНК-репликации за счет
отбора правильных нуклеотидов матрицей,
нуклеотидных пар — ДНК-полимеразой, вы-
членения неправильных нуклеотидов — экзо-
нуклеазой в процессе репликации, постре-
пликативного расщепления вновь синтезиро-
ванной нити гетеродублекса. Если в процессе
репарации участков ДНК клетки временно
утрачивают способность к делению, то после
завершения репарационного процесса и со-
хранения умеренного нарушения внутрикле-
точного гомеостаза ослабляется тормозящее
влияние на ядро. Это усиливает синтез белка,
ведет к его накоплению в течение всего пе-
риода интерфазы до достижения критической
массы, способствующей активации митоти-
ческого деления. Восстановление внутрикле-
точного гомеостаза при митотическом деле-
нии обеспечивает образование генетически
89
равноценных дочерних клеток с сохранением
преемственности хромосом. Это происходит в
том случае, когда организм получает с пищей
оптимальное количество витаминов Е, А, С и
других нутриентов, а также продуцирует в оп-
тимальных пределах интерферон, тироксин и
другие гормоны.
Значительные изменения процессов ана- и
катаболизма в организме могут не только на-
рушать функциональную активность клеток,
но и способность их к делению при актива-
ции мутаций. При соматических мутациях
могут страдать все системы, ответственные за
ретроконтроль продукции специфических эн-
зимов, необходимых для деления клеток.
К ним относятся энзимы, участвующие в
синтезе ДНК, белков и в процессах митоти-
ческого деления клеток. Дефекты генетичес-
кой и негенетической регуляции деятельнос-
ти клеток, отражающиеся на их делении, свя-
заны чаще всего с нарушениями структуры и
функции хромосом. В этих случаях митоти-
ческий цикл характеризуется возникновением
нарушений спирилизации и деспирилизации
хромосом. В профазе происходит раннее
разъединение хромосом с образованием фраг-
ментов, хромосомных и хроматидных мости-
ков, повреждением центромеры и другими
нарушениями. Первоначально поврежденные
хромосомы могут распадаться на отдельные
фрагменты, а затем воссоединяться с наличи-
ем неспецифических одноцепочечных дефек-
тов. Нарушения репликативного синтеза
могут быть с нехваткой сегмента хромосомы
(деления), с удвоением из-за добавления
лишнего сегмента (дубликация), с перемеще-
нием участка в пределах одной хромосомы
или в другую негомологичную хромосому
(транслокация). В этих условиях также облег-
чается появление субмикроскопических изме-
нений молекулярной организации хромосом
(точечные генные мутации) или их структур-
ных изменений (аберрации).
Необратимые (нерепарируемые) поврежде-
ния ДНК возникают в клетках при пороговых
и сверхпороговых воздействиях физических,
химических и других патогенных факторов.
Это может происходить и при длительных
умеренных нагрузках на клетку — хроничес-
кой гипоксии, гормональной недостаточнос-
ти, голодании и др. В условиях длительного
дискомфорта внеклеточной среды в клетках
значительно изменяются процессы ана- и ка-
таболизма, развивается недостаточность
антиоксидантных систем и накопление в ци-
топлазме, ядре супероксида, перекиси водо-
рода, свободного радикала ОН ’. При чрез-
мерных нагрузках в клетках нарушается дея-
тельность рибосом, эндоплазматического ре-
тикулума и лизосом. Это ограничивает функ-
циональную активность клеток, облегчает
развитие вакуольной дегенерации, белковой
дистрофии и других повреждений вплоть до
нарушений необратимого характера. Наибо-
лее тяжелые повреждения, часто ведущие к
гибели пролиферирующих клеток, отмечают-
ся при гипоксии, к которой клетки многих
органов обладают очень высокой чувстви-
тельностью.
Действие патогенных факторов, образую-
щихся в самих альтерированных клетках,
распространяется на разные звенья метабо-
лизма. Стойкие нарушения внутриклеточно-
го гомеостаза связаны с изменениями pH,
ионного состава, конфигурации и фермент-
ной активности большей части белков цито-
плазмы, аномальным образованием цАМФ.
Это обычно сочетается со снижением актив-
ности Са2+- и 1У^2+-зависимых эндонук-
леаз — ферментаз, вызывающих запрограм-
мированную гибель клеток — апоптоз в фи-
зиологических и особенно в патологических
условиях. Дефицит эндонуклеаз угнетает
способность клеток к размножению и ведет
к накоплению в органах патологически
трансформированных клеток с устойчивыми
повреждениями ДНК хроматина ядра. Число
таких клеток особенно возрастает при значи-
тельном увеличении образования в цито-
плазме активных радикалов, вызывающих
двухцепочечные разрывы ДНК, дефекты
внутри- и межцепочечных сшивок ДНК,
окислительные модификации ДНК. Двухце-
почечные разрывы цепей ДНК перестают ре-
парироваться поли(АДФ-рибозо)-полимера-
зами. При фрагментации ДНК быстро расхо-
дует пул ее клеточного субстрата — НАД+,
что вызывает уменьшение синтеза АТФ и об-
легчает гибель клетки. Развитие подобных
процессов может приводить к необратимому
острому или хроническому повреждению
клеток, завершающемуся либо их гибелью,
либо генерацией мутированного клона кле-
ток. Повреждения синтеза ДНК наиболее
сильно проявляются в клетках с короткой
продолжительностью митотического цик-
ла — в эпителиоцитах желудочно-кишечного
тракта, в клетках лимфоидной ткани и др.
В клетках этих структур митотический цикл
легко ускоряется при кратковременной уме-
ренной гипоксии, ацидозе, повышении со-
держания в жидких средах организма про-
воспалительных гормонов, незначительной
продукции субстратов аутолиза клеток, син-
тезе факторов роста, угнетении продукции
кейлонов зрелыми клетками, образовании
90
индольных производных — индола, трипта-
мина, гистамина, серотонина, а также про-
стагландина Е2, нуклеозидов и нуклеотидов.
Ускорение фаз митоза умножает ошибки
при редубликации ДНК, число которых осо-
бенно увеличивается под влиянием ионизиру-
ющих излучений, химических канцерогенов и
нарушений состава кариоплазмы. Это обу-
словлено наличием мест «наименьшего со-
противления» в области связей пуриновых ос-
нований с сахарами в ДНК и с депуриниза-
цией — критическими этапами обмена в про-
цессе возникновения спонтанных и индуци-
рованных генетических повреждений. Геном
клетки человека содержит около 1О10 пар ос-
нований. В норме при константе депуриниза-
ции Ю“|Ос-1 в каждую секунду геном теряет
одно основание или 105 оснований за генера-
ционный цикл продолжительностью 24 ч.
При повреждении клетки депуринизация зна-
чительно возрастает. Поэтому эндо- и экзо-
генные патогенные факторы, вызывающие
длительное нарушение внутриклеточного го-
меостаза, индуцируют развитие патологичес-
кого митотического цикла. Он может быть
обусловлен повреждением митотического ап-
парата или нарушением цитотомии. Патоло-
гия митотического аппарата проявляется в
виде нарушений движения хромосом при ми-
тозе, рассеивания хромосом в метафазе, воз-
никновения асимметричного митоза. В по-
врежденных клетках это чаще всего связано
с угнетением активности системы АТФ—
АТФаза—сократительный белок. Запаз-
дывание, отсутствие или преждевремен-
ное разъединение клеток при митозе являют-
ся характерным признаком нарушений цито-
томии.
Мутации разных видов генов определяют
генез врожденных заболеваний. Мутации
структурных генов ведут к образованию ано-
мальных пептидов в результате изменений
последовательности соединения аминокис-
лотных остатков. Мутации регуляторных
генов изменяют функции одного и более
структурных генов и соответственно продук-
цию одного и более аномальных белков. Му-
тации отдельных генов являются причиной
развития моногенных болезней, которые в ге-
нетической патологии человека насчитывают
около 14 000 нозологических форм. Моноген-
ные генетические болезни подразделяются на
три группы.
Аутосомно-доминантные болезни, при ко-
торых только один из пары генов в данном
локусе является мутированным (гетерозигот-
ное состояние). Единичная мутированная ал-
лель ведет обычно во взрослом состоянии к
развитию фенотипических проявлений забо-
левания.
Аутосомно-рецессивные болезни характери-
зуются гомозиготным состоянием. Если роди-
тели имеют идентичные мутантные аллели, то
у потомства возникают соответствующие фе-
нотипические проявления генетической пато-
логии.
Сцепленные с Х-хромосомой болезни, когда
мутантный аллель локализован в половых
хромосомах.
Фенотипические проявления генотипичес-
ких нарушений могут быть связаны с различ-
ными изменениями метаболизма в организме
в результате генетических дефектов синтеза
энзимных белков. Это является причиной
250—300 видов врожденных заболеваний че-
ловека. Генетические дефекты ферментных
систем цитоплазматической мембраны клеток
возникают из-за аномальности структуры и
функции мембранных транспортных белков,
участвующих в переносе в цитозоль неболь-
ших молекул — ионов, углеводов, аминокис-
лот и др. В этих случаях фенотипические про-
явления генетического заболевания заключа-
ются в развитии отечного синдрома, воспали-
тельно-дистрофических процессов в органах
и тканях. Генетические дефекты рецептор-
опосредованного эндоцитоза ведут к наруше-
ниям утилизации клетками главным образом
макромолекул — пептидных гормонов,
ЛПОНП, ЛПНП и многих других макромоле-
кулярных соединений. Фенотипические про-
явления этой группы генетической патологии
характеризуются превалированием признаков
эндокринной недостаточности, накоплением
макромолекулярных соединений во внекле-
точном пространстве.
Генетические нарушения активности от-
дельных энзимов в метаболических системах
вызывают обычно чрезмерное накопление
соответствующих межуточных продуктов об-
мена. Если в избыточной концентрации эти
продукты становятся токсичными, то в фе-
нотипических проявлениях заболеваний пре-
обладают признаки токсикозов — фенилке-
тонемия и др. В тех случаях, когда накопле-
ние продуктов не оказывает токсическо-
го эффекта, начинают преобладать призна-
ки болезней накопления — гликогенозы
и др.
Генетические дефекты в системах регуля-
ции, действующих по принципу обратных
связей, характеризуются аномальной актив-
ностью отдельных энзимов и нарушениями
этих видов регуляции.
Появление клеток с дефектными хромосо-
мами может приводить к возникновению не
91
только хромосомных болезней, но и индук-
ции начальных стадий канцерогенеза, кото-
рые связаны с прогрессирующим усилением
мутационного процесса и дедифференциров-
кой клеток. Угнетение механизмов обратной
связи способствует дерепрессии генов в мито-
тическом цикле и образованию аномальных
белков и ферментов. Выживание популяции
клеток с дефектными хромосомами начинает
определяться селекцией тех клеток, которые
благодаря мутациям при митотическом деле-
нии сформировали мощные системы фермен-
тов, участвующих в пентозовом цикле, ана-
эробном гликолизе, утилизации межуточных
продуктов анаэробного гликолиза (триоз) для
синтеза аминокислот с последующим включе-
нием их в синтез нуклеиновых кислот. По
мере прогрессирования изменений метабо-
лизма в мутирующихся клетках изменяется
синтез рецепторных белков цитоплазматичес-
кой мембраны, компонентов гликокаликса.
Это уменьшает степень контактного торможе-
ния, нервно-гуморального контроля со сторо-
ны организма, что еще больше предраспола-
гает мутированные клетки к превращению их
в малигнизированные.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутрикле-
точный кальций. — М.: Наука, 1994.
Албертс Б., Брей Д., Льюис Д. Молекулярная био-
логия клетки. — Том 5. — М.: Мир, 1987.
Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы кле-
точной адгезии человека//Успехи совр. биол. —
1994. - Т. 114, № 6. - С. 741-752.
Власова И.Е., Нечаева М.В., Власов В. В. Системы
доставки нуклеиновых кислот в клетки млеко-
питающих//Успехи совр. биол.— 1994.— Т. 114,
№ 6. - С. 715-726.
Волянский Ю.Л., Колотова Т.Ю., Васильев Н.В. Мо-
лекулярные механизмы программированной
клеточной гибели//Успехи совр. биол. —
1994. - Т. 114, № 6. - С. 679-692.
Глебов Р.Н. Эндоцитоз и экзоцитоз. — М., 1987.
Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низко-
молекулярных антиоксидантов при окислитель-
ном стрессе//Успехи совр. биол. — 1993. —
Т. 113, № 4. - С. 456-470.
Костюк П.Г, Островский М.А. (Ред.) Клеточная
сигнализация. — М.: Наука, 1992.
Меньшикова Е.Б., Зенков НК Антиоксиданты и
ингибиторы радикальных окислительных про-
цессов//Успехи совр. биол. — 1993. — Т. 113,
№ 4. - С. 442-455.
Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимо-
действия. — М.: Медицина, 1995.
Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физио-
логически активных веществ. — М.: Медицина,
1987.
Этингоф Р.Н. Молекулярные аспекты изучения ре-
цепторов: некоторые новые тенденции. Успехи
совр. биол. — 1991. — Т. 111, № 3. — С. 384—
399.
Abberts В., Bray D., Lewis J. Molecular biology of the
cell. — New York, 1994.
Baker P.F., Knight D.E. Exocytosis: control by calcium
and other factors//Brit. Med. Bull. — 1986. — Vol.
42, N 4. - P. 399-404.
Bockaert J., Hamburger V. GTP binding proteins: a kay
role in cellular communication//Biochemie. —
1987. - Vol. 69, N 4. - P. 329-338.
Clayton D.A. Replication and transcription of verte-
brate mitochondrial DNA//Ann. Rev. Cell Biol. —
1991. - Vol. 7. - P. 453-478.
Cohen J. J., Duke R. C. Apoptosis and programmed cell
death in immunity//Ann. Rev. Immunol. —
1993. - Vol. 10. - P. 267-293.
Combettes L., Berthon B. Phospholipidic second mes-
sengers and calcium//Biochemie. — 1987. — Vol.
69, N 4. - P. 281-286.
Eisenman G., Dani J.A. An introduction to molecular
architecture and permeability of ion channels//
Ann. Rev. Biophys. and Biophys. Chem.— 1987.—
Vol. 16. - P. 205-226.
Ellis R.E., Ynan J. Mechanisms and functions of cell
death//Ann. Rev. Cell Biol. — 1991. — Vol. 7. —
P. 663-648.
Favier A.E., Cadet J. (Eds) Analysis of free radicals in
biological systems. — Boston, 1995.
Frelin C, Vigne P. The regulation of the intracellular
pH in cells from vertebrates//Europ J. Biochem. —
1988. - Vol. 174, N 1. - P. 3-14.
Hille B. Ionic Channels of excitable membranes. —
Sunderland, MA: Sinauer Assoc, inc., 1992.
Huganir R., Greengard P. Regulation of receptor func-
tion by protein phosphorylation//Trends Phar-
macol. Sci. - 1987. - Vol. 8, N 12. - P. 472-
477.
Jan L.Y., Jan Y.N. Voltage sensitive ion channels//
Cell. - 1989. - Vol. 56. - P. 13-25.
Johnson K.E. Histology and cell biology. — Baltimore,
1991.
Kleing H., Sitte P. Zeilbiologie. — 2 Auflage. — Jena,
1986.
Kolb H.A., Somogyi R. Biochemical and biophysical
analysis of cell-to-cell channels and regulation of
gap junctional permeability//Rev. Physiol. Phar-
macol. - 1991. - Vol. 118. - P. 1-37.
Lauger P. Dynamics of ion transport systems in mem-
branes//Physiol. Rev. — 1987. — Vol. 67, N 4. —
P. 1296-1332.
Loewenstein W.R., Rose B. The cell-cell channell in the
control of growth: Seminars Cell Biol. — 1992. —
Vol. 3. - P. 59-79.
McIntosh J.R. Hering G.E. Spindle fiber action and
chromosomal movement//Ann. Rev. Cell Biol. —
1991. - Vol. 7. - P. 403-426.
Mecham R.P. Laminin receptors//Ann. Rev. Cell
Biol. - 1991. - Vol. 7. - P. 71-91.
Mellman I., Marsh M. Control of membrane trans-
port during endocytosis//Protein Transp. and Se-
cretion. — Cold Spring Harbor, 1985. — P. 126—
133.
92
Nakamura T, Matsumoto К. Growth factors, cell
growth, morphogenesis and transformation. —
CRC Press, Boca Raton, 1994.
Narahashi T Ion channels.— Vol. 1.— New York, 1988.
Neer E.J. Roles of G-protein subunits in transmem-
brane signalling//Nature. — 1988. — Vol. 333,
N 6169. - P. 129-134.
Neufeld E.F. Lysosomal storage diseases//Ann. Rev.
Biochem. — 1991. — Vol. 60. — P. 128—142.
Rachmann E. (Ed.) Gangliosides and modulation of
neuronal functions//NATO ASI Series H: Cell Bi-
ology. — Berlin, 1987.
Spiegel A.M. Signal transduction by guanine nucleotide
binding proteins//Mol. and Cell Endocrinol. —
1987. - Vol. 49, N 1. - P. 1-16.
Tdrok T.L. Neurochemical transmission and the so-
dium-pump//Progr. Neurobiol. — 1998. — Vol. 32,
N 1. - P. 11-76.
Wanders R.J.A., Schutgens	Tabak H.F. (Eds)
Functions and biogenesis of peroxisomes in relation
to human disease. — Amsterdam—Oxford, 1995.
Witerberger E. Biochemical events controlling initia-
tion and propagation of the S-phase of the cell
cycle//Rev. Physiol. Pharmac. — 1991. — Vol.
118. - P. 49-85.
Yagi K, Kondo M. (Eds) Oxygen radicals. — Amster-
dam, 1992.
Yeh J.L., Nung J.Y. Voltage-sensitive ion channels//
Cell. - 1989. - Vol. 56, N 1. - P. 13-25.
Yonok K. Cytoprotection and cytobiology. — Vol. 9. —
Proc. IXth Symposium on Cytoprotection. — Am-
sterdam-Tokyo, 1992.
Yudilevich D.L., Deves R., Peran S. (Eds) Cell mem-
brane transport//Experimental approaches and
methodologies. — New York, 1991.
Глава 4
ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
ПРИ ОБЩИХ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
4.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ТКАНЕВОГО ДЫХАНИЯ
Дыхание представлено двумя видами — внеш-
ним и тканевым (внутренним). Первый обес-
печивает поглощение кислорода и удаление
углекислого газа из организма, второй — газо-
вый обмен между клетками и межклеточной
жидкостью. В тканевом дыхании ключевую
роль играет внутриклеточный перенос элек-
тронов и протонов при участии НАДН и
ФАДН2 к молекулярному кислороду и восста-
новление его до воды в циклах обмена ве-
ществ (схема 5).
Реакции окисления при тканевом дыхании
протекают с участием дегидрогеназ, флаво-
протеидов и цитохромов. Утилизация кисло-
рода в качестве концевого акцептора электро-
нов почти в 20 раз повышает энергетическую
эффективность обмена веществ. Так, расщеп-
ление 1 моля глюкозы при анаэробном глико-
лизе ведет к образованию 2 молей АТФ, в то
время как при аэробном окислении — 36 мо-
лей АТФ. Молекулярный кислород в биологи-
ческих системах восстанавливается по схеме:
О2 -------* О2“ ---------э- Н2О2
молекулярный	супероксидный	перекись
кислород	анион	водорода
У здорового человека для оптимального
уровня тканевого дыхания требуются потреб-
ление О2 в количестве 250 мл/мин, опреде-
ленные параметры парциального давления и
содержания газов в артериальной и венозной
крови. При этом выделяется СО2 в количест-
ве 200 мл/мин. Процент насыщения СО2 не-
возможно вычислить из-за отсутствия харак-
теристик насыщения при диссоциации СО2,
поскольку добавление СО2 индуцирует воз-
растание его парциального давления. Нор-
мальные величины состава газов крови и тка-
невого дыхания поддерживаются лишь в усло-
виях адекватной альвеолярной вентиляции и
кровотока в легких. Определенное значение в
тканевом дыхании имеет газообмен в коже.
Верхний слой кожи человека (эпидермис) по-
лучает кислород не только с кровью, но и из
окружающей воздушной среды. Кожное по-
требление О2 зависит от величины и скорости
кровотока в коже. У взрослого человека пло-
щадь кожи составляет приблизительно 1,5 м2,
поступление в нее О2 — 2,0—2,1 мл О2/мин,
т.е. около 1 % от общего потребления кисло-
рода организмом в состоянии покоя.
Транскапиллярный обмен кислорода. Окси-
генированная в легких и коже кровь перено-
сит кислород преимущественно в составе ге-
моглобина эритроцитов. Каждая молекула ге-
моглобина связывает 4 молекулы кислорода.
Реакция полностью обратима и протекает без
переноса электронов. В капиллярах тканей из
эритроцитов высвобождается молекулярный
кислород, который диффундирует в плазму
крови, затем транспортируется через стенку
капилляров, внеклеточную жидкость и цито-
плазматическую мембрану клеток в цитозоль.
Скорость диффузионных ПОТОКОВ ИЗ ЦИТОЗОЛЯ
в органеллы определяется наличием внутри-
клеточных каналов как с высокой, так и низ-
кой кислородной растворимостью, сосредото-
ченных главным образом в мембранах, содер-
жащих много липидов (мембраны митохонд-
рий и эндоплазматической сети). В физиоло-
гических условиях метаболизм в тканях и ор-
ганах регулируется потребностью клеток в
кислороде путем изменений перфузии тканей
кровью и вариабельностью коэффициента
экстракции кислорода из крови. Это достига-
ется в основном саморегуляцией гетероген-
ности регионарного тока крови в связи с не-
однородностью длины капилляров и различи-
ем скорости транспорта крови по отдельным
капиллярам. В ряде органов (миокард, фаз-
ные медленные мышечные волокна и др.)
местные саморегуляторные механизмы снаб-
жения митохондрий кислородом обладают
очень высокой эффективностью. В этих орга-
94
Схема 5. Тканевое дыхание в циклах метаболизма углеводов, белков и жиров
нах при переходе из состояния физиологичес-
кого покоя в фазу активности уровень объема
кровотока и потребления кислорода может
возрастать в 20 раз. В мышцах с высоким со-
держанием миоглобина высокая скорость
утилизации кислорода происходит при срав-
нительно низком РС>2 в эндоплазматической
сети. Это указывает на высокую, зависимую
от РО2 скорость поступления и интенсивную
экстракцию кислорода митохондриями из
саркоплазмы, особенно при стимуляции со-
кращений мышечных волокон.
80—90 % проникающего в клетки из вне-
клеточной среды кислорода используется в
митохондриальных окислительных процессах,
и лишь 10—20 % — во внемитохондриальном
окислении.
Митохондриальные окислительные процес-
сы — основной путь аэробного метаболиз-
ма — цикл Кребса, который обеспечивается
постоянством содержания ферментов, участ-
вующих в реакциях дыхательной цепи.
В цикле окислительного фосфорилирования
митохондрии клеток синтезируют более 90 %
АТФ (на 1 молекулу кислорода образуется
2—3 молекулы АТФ). В качестве энергети-
ческих материалов в митохондриях исполь-
зуются жирные кислоты, кетоновые тела.
В митохондриях специализированных парен-
химатозных клеток — гепатоцитов — до-
полнительно осуществляется орнитиновый
цикл; именно в них синтезируется карба-
милфосфат и протекают последующие реак-
ции с орнитином и цитруллином. Митохонд-
рии выполняют важную роль в адаптации
клеток к изменениям характера энергетичес-
кого снабжения и содержания О2 в окружаю-
щей среде.
Кроме энергетической функции, мито-
хондриальные окислительные процессы вы-
полняют функцию донаторов свободных ра-
дикалов на основе кислорода. Митохондри-
альная электронно-транспортная система в
клетках является одним из мощных источни-
ков активных радикалов. В здоровых клетках
используется сравнительно небольшая часть
этой мощности, которая обеспечивает про-
дукцию адекватного количества активных ра-
дикалов, необходимое для течения обменных
реакций.
95
Экстрамитохондриальные окислительные
процессы осуществляются в виде нефермента-
тивной утилизации кислорода, например
самоокисления гемоглобина с превращением
в метгемоглобин, окислительных реакций,
опосредованных через флавопротеиды, мик-
росомального окисления — реакций, катали-
зируемых оксигеназами и гидроксилазами.
Последний путь характерен для метаболизма
стероидных гормонов, ядов, канцерогенов,
ряда лекарств и других чужеродных соедине-
ний. К внемитохондриальным процессам от-
носятся также пероксисомальное бета-окис-
ление жирных кислот, синтез желчных кислот
в гепатоцитах и др. Роль пероксисомального
окисления в бета-окислении жирных кислот
резко возрастает после приема жирной пищи.
При врожденном дефиците синтеза перокси-
сом грубо нарушается бета-окисление жир-
ных кислот, развивается общая интоксика-
ция, ведущая к гибели ребенка в раннем пост-
натальном периоде.
Транскапиллярный обмен СО2 в тканях ли-
митируется объемом кровотока, составом и
реологическими свойствами крови, а также
эффективностью гистогематических барьеров
и функциональным состоянием клеток.
Уменьшение объема кровотока, особенно в
сочетании с изменениями реологии крови,
развитием синдрома дыхательной недостаточ-
ности, может сильно влиять на характер хи-
мических реакций обмена веществ, диффу-
зию и конвективное смешивание газов между
клетками, внеклеточной жидкостью и кро-
вью. Нарушению транскапиллярного обмена
газов способствует достижение критического
уровня доставки кислорода (10 мл/кг мин) и
угнетение окислительного фосфорилирова-
ния. Эти нарушения становятся более выра-
женными при доставке кислорода ниже кри-
тического уровня.
При патологии транскапиллярного обмена
газов кинетика биохимических реакций с
участием СО2 зависит от степени снижения
объема кровотока, срока пребывания крови в
капиллярах, концентрации гемоглобина и его
способности взаимодействовать с кислоро-
дом. При деоксигенации гемоглобин связыва-
ет протоны и СО2 в результате аллостеричес-
кого взаимодействия лигандов, что влияет на
величину pH оксигенированной и деоксиге-
нированной крови (эффект Голдана). В по-
врежденных тканевых капиллярах при учас-
тии карбоангидразы нарушается кинетика
СО2 крови, управление этим ферментом об-
мена СО2 в клетках за счет изменений ско-
рости реакций гидратации и дегидратации.
Одновременно выпадает регуляция обмена
СО2 путем воздействия на скорость транс-
мембранного переноса НСО3/СГ. В повреж-
денных легких карбоангидраза, сосредоточен-
ная в капиллярах, способна вызывать патоло-
гические изменения скорости внеклеточных
реакций де- и гидратации СО2 в плазме кро-
ви. При этом внесосудистая карбоангидраза
клеток легких может не обеспечивать бы-
стрый переход НСОз/Н+ через эндотелий и
тем самым нарушать ионный транспорт, осо-
бенно ионов водорода и натрия. В измене-
ниях активности карбоангидразы легких важ-
ную роль играет выпадение регулирующего
влияния на нее низкомолекулярных ингиби-
торов.
4.2.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
МЕХАНИЗМА КОМПЕНСАЦИИ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ ТКАНЕВОГО
ДЫХАНИЯ
У здорового человека всегда имеется лишь
скрытая (физиологическая) гипоксия (насы-
щение кислородом крови, оттекающей от лег-
ких, происходит на 90—98 %). При этом со-
храняется вне- и внутриклеточный гомеостаз,
в жидких средах организма отсутствуют недо-
окисленные продукты распада. Физиологи-
ческая гипоксия связана с неравномерной
вентиляцией легких и наличием «физиологи-
ческих» ателектазов. Эта гипоксия объясняет-
ся также особенностью кровоснабжения лег-
ких. Бронхиальные артерии относятся к сис-
теме большого круга кровообращения и вмес-
те с тем они анастомозируют с капиллярами
системы легочных артерий (малый круг кро-
вообращения) и имеют небольшое число ар-
териоло-венулярных анастомозов. При забо-
леваниях дыхательных путей развиваются на-
рушения тканевого дыхания, что может быть
связано с недостаточностью альвеолярной
вентиляции и кровообращения в легких в ре-
зультате патологического шунтирования, ог-
раничения диффузионных потоков газов.
В органах и тканях в происхождении повреж-
дений клеточного дыхания важную роль
могут играть нарушения распределения объе-
ма кровотока в системе микроциркуляции
вследствие патологического раскрытия арте-
риол о-венулярных шунтов, ослабления диф-
фузии газов между кровью и клетками.
У взрослого человека уменьшение потребле-
ния кислорода ниже критического уровня
(300 мл/мин/м2) ведет к патологическому
снижению РО2 в артериальной крови, нару-
шению механизмов ауторегуляции объема
кровотока и экстракции кислорода, в резуль-
96
тате чего ткани и органы начинают испыты-
вать гипоксию (кислородное голодание). Это
вызывает включение системных и клеточных
механизмов компенсации.
4.2.1.	Системная и клеточная
компенсация при гипоксии
Дефицит кислорода возбуждает через посред-
ство хеморецепторов главным образом сино-
каротидной зоны ретикулярную формацию,
повышает ее активирующее воздействие на
жизненно важные центры ствола мозга, спин-
ного мозга, коры большого мозга и включает
механизмы мобилизации резервов. При на-
пряженной деятельности резервных систем
возможна полная компенсация дефицита кис-
лорода.
Дыхательный резерв используется за счет
повышения активности дыхательных центров,
углубления и учащения дыхания, увеличения
числа функционирующих альвеол, диффузи-
онной поверхности легких и минутного объе-
ма дыхания.
Мобилизация гемодинамического резерва
обеспечивается усилением и учащением сер-
дечных сокращений, редепонированием
крови, выходом эритроцитов из синусов кост-
ного мозга с увеличенным потенциальным
резервом гликолитических ферментов и воз-
растанием содержания 2,3-дифосфоглицерата
в эритроцитах. Облегчается диссоциация ге-
моглобина, увеличивается объем циркули-
рующей крови и приток ее к правому пред-
сердию, повышается тканевый кровоток,
улучшается транспорт кислорода к тканям,
расширяются сосуды сердца, мозга, легких,
почек и других органов.
Повышению тканевого резерва способству-
ют активация синтеза митохондрий в органах,
увеличение их мощности, возрастание, осо-
бенно в жизненно важных органах, активнос-
ти цитохромоксидазы, более интенсивное из-
влечение кислорода тканями из крови. Уси-
ливается нервнотрофический контроль гли-
колиза и аэробного окисления, активируется
синтез нуклеиновых кислот и белков в ответ
на дефицит макроэргов в мышечных органах,
возрастает содержание миоглобина в сердце,
скелетных мышцах.
Увеличение эритропоэтического резерва
обусловлено активацией продукции эритро-
поэтина, стимуляцией в костном мозге эри-
тропоэза, усилением транспорта большого
числа молодых эритроцитов, обладающих по-
вышенной гликолитической активностью, в
сосудистую систему, развитием умеренной
полицитемии, увеличением кислородной ем-
кости крови.
Начальная стадия декомпенсации при ги-
поксии развивается на фоне мобилизации всех
резервных систем, но снижения оксигениро-
вания крови ниже 96 %. Исходы начальной
стадии декомпенсации определяются в основ-
ном продолжительностью и интенсивностью
нарушения дыхания клеток. Сравнительно не-
большое и кратковременное снижение клеточ-
ного дыхания обычно приводит к умеренному
непродолжительному снижению РО2 ниже
критической концентрации О2 в клетке. Если
она уменьшается всего на 30 %, то напряже-
ние внутриклеточного О2 повышается с 3,8 до
34,1 мм рт.ст. При повышении РОг увеличива-
ется эффективность окислительно-восстано-
вительных систем за счет возрастания степени
сопряжения окисления и фосфорилирования
(усиление активности цитохромоксидазы, де-
гидраз, АТФазы и др.). Одновременно активи-
зируется анаэробный синтез АТФ. На этом
фоне возрастает синтез нуклеиновых кислот и
белков, что со временем может привести к уве-
личению количества митохондрий в клетке.
Наряду с этим происходит разобщение клеточ-
ного метаболизма с функцией мембран, что
повышает проницаемость последних. Автома-
тически включается защитный механизм в ви-
де заметного снижения плотности ионоселек-
тивных каналов для К+, Na+ при сохранении
функции Na+/K+-Hacoca. Это предотвращает
дальнейшее повышение проницаемости мем-
бран, снижает их чувствительность к действию
регулирующих систем организма и длительно
поддерживает обратимый характер обменных
и функциональных нарушений на фоне напря-
женной деятельности механизмов компенса-
ции гипоксии. На этой стадии отмечается уме-
ренное накопление лактата и других недоокис-
ленных продуктов, развитие легкой недоста-
точности обновления макроэргов (АТФ и др.).
В тканях с низкой гликолитической активнос-
тью возникает обратный эффект Пастера —
активация гликолиза при недостаточности ды-
хания, в тканях с высокой гликолитической
активностью — эффект Крэбтри — ингибиро-
вание окислительного фосфорилирования при
активации гликолиза. Напряженная актив-
ность механизмов компенсации кислородного
голодания ведет к возникновению дефицита
окисленной формы НАД за счет недостаточ-
ности активности ферментной системы, ката-
лизирующей окисление НАДН янтарным
полуальдегидом и превращающей ее в НАД.
Такие нарушения ведут к угнетению утилиза-
ции кислорода в клетках в основном в двух уз-
ловых звеньях.
97
Разобщение окислительного фосфорилиро-
вания с дыханием появляется при воздействии
на клетку слабых кислот, содержащих ОН-,
NH2- и SH-группы. Слабые кислоты и другие
разобщающие субстраты связываются в об-
ласти фосфолипидного слоя с мембранными
белками, в том числе с компонентами АТФ-
синтетазного комплекса. Это ведет к угнете-
нию активности ферментных систем окисли-
тельного фосфорилирования или к проявле-
нию тормозных эффектов фосфорилирования
АДФ, диссоциации электрохимического по-
тенциала Н+. При перенесении Н+ через мем-
брану отсутствует энергетическое сопряжение
между транспортом электронов и фосфорили-
рованием АДФ в митохондриях.
Нарушение передачи электронов от гемино-
вых ферментов на кислород возникает при
инактивации железосодержащего геминового
фермента цитохромоксидазы и нарушения его
основной функции — превращения закисной
формы железа в окисную, что угнетает утили-
зацию кислорода в клетке. При развитии ги-
поксемии еще до стадии существенных нару-
шений энергетического метаболизма в клет-
ках периферических органов и тканей, в ней-
ронах ЦНС и периферической нервной систе-
мы угнетается синтез различных нейромедиа-
торов (К.ТА, ацетилхолина, серотонина,
ГАМК) из аминокислот-предшественников.
Это служит причиной ослабления нейротро-
фических влияний на клетки-эффекторы уже
в ранний период развития кислородного го-
лодания. Недостаточность утилизации кисло-
рода и нервнотрофических влияний на клет-
ки-эффекторы ведут к торможению аэробно-
го гликолиза в митохондриях, прогрессирую-
щему дефициту синтеза макроэргов, угнете-
нию активности ионных насосов. В этих ус-
ловиях клетки начинают высвобождать меди-
аторы клеточных экстремальных состояний —
производные фосфоинозитидов: диацилгли-
церида и инозитол-1,4,5-трифосфата. При
этом возникает кратковременная мощная ак-
тивация клеточных реакций с мобилизацией
и выходом Са2+ из клеток в связи с быстрым
расщеплением медиаторов клеточных экстре-
мальных состояний до физиологически неак-
тивных соединений. Одновременно происхо-
дит оксигенирование арахидоновой кислоты
и усиление образования эйкозоноидов — про-
стагландинов, тромбоксана и лейкотриенов,
патогенное влияние которых на межклеточ-
ные контакты ослабляет обменные и функци-
ональные взаимосвязи клеток. При острой
блокаде обменных реакций, связанных с дея-
тельностью ионных насосов в клетке, кисло-
родная недостаточность уже через несколько
минут приводит к развитию необратимых по-
вреждений жизненно важных органов —
ЦНС, печени, почек и др. Умеренная кисло-
родная недостаточность вызывает нарушения
функции тканей и органов, обусловленные
преимущественно дефицитом синтеза макро-
эргов — в клетках угнетаются синтетические
процессы — образование белков, нуклеотидов
и других метаболитов, ослабляется секретор-
ная активность, сократительная способность
скелетной мускулатуры. В таких условиях
возможно прекращение деятельности ряда
нежизненно важных органов даже на не-
сколько часов без угрозы для жизни.
Продолжительная выраженная кислород-
ная недостаточность расстраивает механизмы
саморегуляции кровотока и вызывает значи-
тельное хроническое повышение внутрикле-
точного РО2, превышающее критический по-
рог. Это истощает и снижает активность ан-
тиоксидантных систем клеток, способствует
усиленному образованию прооксидантов и
развитию стадии декомпенсированной гипок-
сии. Стадия декомпенсации характеризуется
значительной (менее 90 %) недостаточностью
оксигенации крови, резким торможением
синтеза АТФ в клетках. В этих условиях уси-
ливается деградация АТФ, что ведет к повы-
шенному образованию аденозина, инозина и
гипоксантина и массивной продукции актив-
ных радикалов. Образование активных ради-
калов происходит на фоне содержания в кро-
ви высокой концентрации недоокисленных
продуктов распада, повышения величины ко-
эффициента лактат/пируват, развития выра-
женного вне- и внутриклеточного ацидоза.
Это вызывает ослабление метаболизирования
Н+ из-за нарушения бета-окисления жирных
кислот, пентозофосфатного цикла и цикла
Кребса, а также угнетение функции последо-
вательной цепи обратимых окислительно-
восстановительных реакций с участием глута-
тиона, аскорбината и токоферола. Это связа-
но с ингибированием активности ключевых
звеньев антирадикальной защиты клеток —
супероксиддисмутазы (гашение радикалов
СОД, токоферола (гашение синглетного кис-
лорода О2), глутатионпероксидазы, НАДФН —
НАДН-зависимых пероксидаз и каталаз (на-
рушение формирования цепи реакций элими-
нации перекисей). При гипоксии концентра-
ция свободных радикалов в тканях и органах
возрастает также за счет «дыхательного взры-
ва» при возбуждении сегментоядерных лей-
коцитов, локализованных в системе циркуля-
ции и в интерстиции. «Дыхательный взрыв»
в лейкоцитах происходит при активации
НАДФН-оксидазы и трансмембранной элек-
98
Схема 6. Образование активных радикалов
на основе кислорода полинуклеарами (по
Augustin А.О., 1992)
Фагоциты Протеазы
Ф
<—СЗа <------------плазмин
<—липиды плазмы крови + Ог
•«-липидные пероксиды, НЕТЕ, НРЕТЕ, ТВ
«—арахидоновая кислота
V
---Возбужденный фагоцит,
«дыхательный взрыв»
4Ог + 4НАДФН-------*40г + 4НАДФ + 4Н+
— оксидаза
Н2О2 + Ог
Н2О2 + е2+---------OH’ + OH/ T Fe3+
Ог + Fe3+	^Ог + Fe2+
Н2О2 + СГ ---------* HOCI + ОН’
---*2НгО2 + 20г---------* 30г + 2Н2О
тронно-транспортной цепи. В биохимических
реакциях НАДФН используется как донатор
электронов, а кислород — как их акцептор
(схема 6).
При кислородном голодании накопление
свободных радикалов в органах и тканях
вызывает множественные повреждения (схе-
ма 7).
Из схемы видно, что свободные радикалы
вызывают пероксидацию липидов микросо-
мальных мембран, что ведет к образованию
пероксидов эндогенных остатков полинена-
сыщенных кислот, входящих в состав фосфо-
липидов. Липидные гидроперекиси могут ин-
дуцировать липидную пероксидацию при
участии цитохром-Р-450-зависимого механиз-
ма, что ведет к дополнительному образова-
нию липидных гидроперекисей. Продукты
Схема 7. Роль свободных радикалов в по-
вреждении макромолекул в клетке
02
перекисного окисления липидов повреждают
мембраны, нарушают активность мембрано-
связанных ферментов, ведут к дефициту ци-
тохрома Р-450 — группы микросомальных и
митохондриальных гемопротеидов, выполня-
ющих роль мембраносвязанной электронно-
транспортной цепочки, катализирующей
окисление многих эндо- и экзогенных хими-
ческих продуктов. Активация перекисных
процессов приводит к повреждению белковых
молекул, встроенных в мембранные структу-
ры. Активные радикалы повреждают липо-
протеины (мембранные и др.), инактивируют
ферменты, угнетают процессы пролиферации,
накапливают в клетках инертные полимеры
(продукты «сшивки» и полимеризации).
Характерно развитие дистрофических про-
цессов в клетках и появление типовых орган-
ных и системных повреждений.
В ЦНС нарушается возбудимость нейро-
нов, набухают митохондрии, угнетаются син-
тетические процессы, ослабевает или прекра-
щается аксонный транспорт, усиливается
пентозофосфатный цикл, снижается актив-
ность дыхательных ферментов (цитохромок-
сидаза и др.), тормозится образование амино-
кислот КТА, ГАМК, ацетилхолина и нейро-
медиаторов из глюкозного источника, значи-
тельно инактивизируется МАО.
Сердечно-сосудистая система реагирует
резко выраженной брадикардией, замедлени-
ем распространения, а затем блокадой рас-
пространения возбуждения в атриовентрику-
лярном узле, ослаблением сократительной
способности миокарда, особенно левого же-
лудочка, увеличением среднего давления в
левом предсердии. Наблюдаются спазм резис-
тивных сосудов, шунтирование кровотока,
первоначальное развитие тяжелой гипоксии
скелетной мускулатуры, ЖКТ, печени, пато-
логическое депонирование крови, гипово-
лемия.
Внешнее дыхание проявляется гипервенти-
ляцией (тахипноэ) на фоне гипоксемии, затем
развитием дыхательной недостаточности, ко-
торая обычно приводит к терминальной ги-
поксии. Терминальная гипоксия развивается
на фоне значительного нарушения оксигена-
ции крови, возникающего в результате недо-
статочности газового обмена в альвеолах
(шунтирование кровотока при шоке, ателек-
тазы при пневмонии и др.). Снижение кисло-
родной емкости крови ведет к угнетению
аэробных процессов, к торможению продук-
ции макроэргов и значительной активации
продукции лактата. Дезорганизация обмен-
ных процессов на стадии терминальной ги-
поксии угнетает функцию антиоксидантных
99
систем клеток, резко повышает свободнора-
дикальные процессы окисления липидов.
Возникающие нарушения метаболизма длин-
ных цепей ацетил-КоА ведут к повреждению
и увеличению проницаемости всех мембран
клеток, что является причиной невосполни-
мой утраты клетками К , ферментов и накоп-
ления внутри клеток Na+, Са2+. Подобные на-
рушения сопровождаются развитием не толь-
ко клеточного отека, но и активацией эндо-
генной фосфолипазы А2, интенсивно расщеп-
ляющей фосфолипиды клеточных мембран и
тем самым потенцирующей обменные нару-
шения вплоть до появления необратимых по-
вреждений с угнетением ионного транспорта,
распадом митохондрий, активацией аутолиза
и др. Эти процессы лежат в основе развития
тяжелых органных повреждений и системных
повреждений организма, часто не совмести-
мых с жизнью.
4.2.2.	Виды гипоксии
Гипоксия нагрузки возникает при напряжен-
ной мышечной активности (тяжелая физичес-
кая работа, судороги и др.). Она характеризу-
ется значительным усилением утилизации
кислорода скелетной мускулатурой, развити-
ем выраженной венозной гипоксемии и ги-
перкапнии, накоплением недоокисленных
продуктов распада, развитием умеренного ме-
таболического ацидоза. При включении меха-
низмов мобилизации резервов наступает пол-
ная или частичная нормализация кислород-
ного баланса в организме за счет продукции
вазодилататоров, расширения сосудов, увели-
чения объема кровотока, уменьшения размера
межкапиллярных пространств и срока про-
хождения крови в капиллярах. Это приводит
к уменьшению гетерогенности кровотока и
выравниванию его в работающих органах и
тканях.
Острая нормобарическая гипоксическая ги-
поксия развивается при уменьшении дыха-
тельной поверхности легких (пневмоторакс,
удаление части легкого), «коротком замыка-
нии» (заполнение альвеол экссудатом, транс-
судатом, ухудшение условий диффузии), при
снижении парциального напряжения кисло-
рода во вдыхаемом воздухе до 45 мм рт.ст. и
ниже, при чрезмерном открытии артериоло-
венулярных анастомозов (гипертензия малого
круга кровообращения). Вначале развивается
умеренный дисбаланс между доставкой кис-
лорода и потребностью тканей в нем (сниже-
ние РО2 артериальной крови до 19 мм рт.ст.).
Включаются нейроэндокринные механизмы
мобилизации резервов. Снижение РО2 в
крови вызывает тотальное возбуждение хемо-
рецепторов, через посредство которых стиму-
лируются ретикулярная формация, симпати-
ко-адреналовая система, в крови увеличива-
ется содержание катехоламинов (в 20—50 раз)
и инсулина. Возрастание симпатических вли-
яний ведет к увеличению ОЦК, повышению
насосной функции сердца, скорости и объема
кровотока, артериовенозной разницы по кис-
лороду на фоне вазоконстрикции и гипертен-
зии, углубления и учащения дыхания. Интен-
сификация утилизации в тканях норадренали-
на, адреналина, инсулина, вазопрессина и
других биологически активных веществ, уси-
ленное образование медиаторов клеточных
экстремальных состояний (диацилглицерид,
инозитол-трифосфат, простагландин, тром-
боксан, лейкотриен и др.) способствуют до-
полнительной активации обмена веществ в
клетках, что ведет к изменению концентра-
ции субстратов обмена и коферментов, увели-
чению активности окислительно-восстанови-
тельных ферментов (альдолаза, пируваткина-
за, сукциндегидрогеназа) и снижению актив-
ности гексокиназы. Возникающая недоста-
точность энергетического обеспечения за счет
глюкозы замещается усилением липолиза,
возрастанием концентрации жирных кислот в
крови. Высокая концентрация жирных кис-
лот, ингибируя усвоение клетками глюкозы,
обеспечивает высокий уровень глюконеогене-
за, развитие гипергликемии. Одновременно
активируются гликолитическое расщепление
углеводов, пентозный цикл, катаболизм бел-
ков с высвобождением глюкогенных амино-
кислот. Однако чрезмерная утилизация АТФ
в обменных процессах не восполняется. Это
сочетается с накоплением в клетках АДФ,
АМФ и других адениловых соединений, что
ведет к недостаточной утилизации лактата,
кетоновых тел, образующихся при активации
расщепления жирных кислот в клетках пече-
ни, миокарда. Накопление кетоновых тел
способствует возникновению вне- и внутри-
клеточного ацидоза, дефициту окисленной
формы НАД, угнетению активности Na+—К+-
зависимой АТФазы, нарушению деятельности
Na+/K+-Hacoca и развитию отека клеток. Со-
вокупность дефицита макроэргов, вне- и
внутриклеточного ацидоза ведет к нарушению
деятельности органов, обладающих высокой
чувствительностью к дефициту кислорода
(ЦНС, печень, почки, сердце и др.).
Ослабление сокращений сердца снижает
величину ударного и минутного объема, по-
вышает венозное давление и сосудистую про-
ницаемость, особенно в сосудах малого круга
100
кровообращения. Это ведет к развитию ин-
терстициального отека и расстройствам мик-
роциркуляции, уменьшению жизненной ем-
кости легких, что еще более усугубляет нару-
шения деятельности ЦНС и благоприятствует
переходу стадии компенсации в стадию де-
компенсированной гипоксии. Стадия деком-
пенсации развивается при резко выраженном
дисбалансе между доставкой кислорода и по-
требностью тканей в нем (снижение РО2 арте-
риальной крови до 12 мм рт.ст. и ниже).
В этих условиях отмечается не только недо-
статочность нейроэндокринных механизмов
мобилизации, но и почти полное исчерпыва-
ние резервов. Так, в крови и тканях устанав-
ливается стойкий дефицит КТА, глюкокорти-
коидов, вазопрессина и других биологически
активных веществ, что ослабляет влияние ре-
гулирующих систем на органы и ткани и об-
легчает прогрессирующее развитие рас-
стройств микроциркуляции, особенно в ма-
лом круге кровообращения с микроэмболией
легочных сосудов. В то же время снижение
чувствительности гладких мышц сосудов к
симпатическим воздействиям ведет к угнете-
нию сосудистых рефлексов, патологическому
депонированию крови в системе микроцирку-
ляции, чрезмерному раскрытию артериоло-
венулярных анастомозов, централизации кро-
вообращения, потенцированию гипоксемии,
дыхательной и сердечной недостаточности.
В основе указанной выше патологии лежит
углубление нарушений окислительно-восста-
новительных процессов — развитие недостат-
ка никотинамидных коферментов, преоблада-
ние их восстановленных форм, угнетение
процессов гликолиза и генерации энергии.
В тканях почти полностью отсутствует преоб-
разованная АТФ, снижается активность су-
пероксиддисмутазы и других ферментных
компонентов антиоксидантной системы, рез-
ко активируется свободнорадикальное окис-
ление, возрастает образование активных ра-
дикалов. В этих условиях происходит массив-
ное образование токсичных перекисных со-
единений и ишемического токсина белковой
природы. Развиваются тяжелые повреждения
митохондрий в связи с нарушением метабо-
лизма длинных цепей ацетил-КоА, тормозит-
ся транслокация адениннуклеотидов, увели-
чивается проницаемость внутренних мембран
для Са2+. Активация эндогенных фосфолипаз
ведет к усилению расщепления фосфолипи-
дов мембран, происходит повреждение рибо-
сом, подавление синтеза белков и ферментов,
активация лизосомальных ферментов, разви-
тие аутолитических процессов, дезорганиза-
ция молекулярной гетерогенности цитоплаз-
мы, перераспределение электролитов. Подав-
ляется активный энергозависимый транспорт
ионов через мембраны, что ведет к необрати-
мой потере внутриклеточного К+, ферментов
и к гибели клеток.
Хроническая нормобарическая гипоксичес-
кая гипоксия развивается при постепенном
уменьшении дыхательной поверхности легких
(пневмосклероз, эмфизема), ухудшении усло-
вий диффузии (умеренный длительный дефи-
цит содержания О2 во вдыхаемом воздухе),
недостаточности сердечно-сосудистой систе-
мы. В начале развития хронической гипоксии
обычно поддерживается легкий дисбаланс
между доставкой кислорода и потребностью
тканей в нем за счет включения нейроэндо-
кринных механизмов мобилизации резервов.
Небольшое снижение РО2 в крови ведет к
умеренному повышению активности хеморе-
цепторов симпатико-адреналовой системы.
Концентрация катехоламинов в жидких сре-
дах и тканях сохраняется близкой к норме за
счет более экономного их расходования в об-
менных процессах. Это сочетается с неболь-
шим увеличением скорости кровотока в маги-
стральных и резистивных сосудах, замедлени-
ем ее в нутритивных сосудах в результате воз-
растания капилляризации тканей и органов.
Происходит увеличение отдачи и извлечения
кислорода из крови. На этом фоне отмечают-
ся умеренная стимуляция генетического ап-
парата клеток, активация синтеза нуклеино-
вых кислот и белков, увеличение биогенеза
митохондрий и других клеточных структур,
гипертрофия клеток. Увеличение концентра-
ции дыхательных ферментов на кристах мито-
хондрий усиливает способность клеток утили-
зировать кислород при понижении его кон-
центрации во внеклеточной среде в результа-
те повышения активности цитохромоксидаз,
дегидраз цикла Кребса, увеличения степени
сопряжения окисления и фосфорилирования.
Достаточно высокий уровень синтеза АТФ
поддерживается также за счет анаэробного
гликолиза одновременно с активацией окис-
ления, других энергетических субстратов —
жирных кислот, пирувата и лактата и стиму-
ляцией глюконеогенеза главным образом в
печени и скелетной мускулатуре. В условиях
умеренной тканевой гипоксии усиливается
продукция эритропоэтина, стимулируются
размножение и дифференцировка клеток
эритроидного ряда, укорачиваются сроки со-
зревания эритроцитов с повышенной глико-
литической способностью, увеличивается вы-
брос эритроцитов в кровоток, возникает по-
лицитемия с возрастанием кислородной ем-
кости крови.
101
Усугубление дисбаланса между доставкой и
потреблением кислорода в тканях и органах в
более поздний период индуцирует развитие
недостаточности нейроэндокринных меха-
низмов мобилизации резервов. Это связано
со снижением возбудимости хеморецепторов,
главным образом синокаротидной зоны,
адаптацией их к пониженному содержанию
кислорода в крови, угнетением активности
симпатико-адреналовой системы, снижением
концентраций КТА в жидких средах и тканях,
развитием внутриклеточного дефицита КТА и
содержания их в митохондриях, угнетением
активности окислительно-восстановительных
ферментов. В органах с высокой чувствитель-
ностью к недостатку О2 это ведет к развитию
повреждений в виде дистрофических наруше-
ний с характерными изменениями ядерно-ци-
топлазматических отношений, угнетением
продукции белков и ферментов, вакуолиза-
цией и другими изменениями. Активация в
этих органах пролиферации соединительно-
тканных элементов и замещение ими погиб-
ших паренхиматозных клеток ведет, как пра-
вило, к развитию склеротических процессов
из-за разрастания соединительной ткани.
Острая гипобарическая гипоксическая ги-
поксия возникает при быстром перепаде ат-
мосферного давления — разгерметизации ка-
бины самолета при высотных полетах, вос-
хождении на высокие горы без проведения
искусственной адаптации и др. Интенсив-
ность патогенного действия гипоксии на ор-
ганизм находится в прямой зависимости от
степени снижения атмосферного давления.
Умеренное снижение атмосферного давле-
ния (до 460 мм рт.ст., высота около 4 км над
уровнем моря) снижает РО2 в артериальной
крови до 50 мм рт.ст. и оксигенацию гемогло-
бина до 90 %. Возникает временный дефицит
кислородного снабжения тканей, который
ликвидируется в результате возбуждения
ЦНС и включения нейроэндокринных меха-
низмов мобилизации резервов — дыхательно-
го, гемодинамического, тканевого, эритропо-
этического, осуществляющих полноценную
компенсацию потребности тканей в кисло-
роде.
Значительное уменьшение атмосферного
давления (до 300 мм рт.ст., высота 6—7 км
над уровнем моря) ведет к снижению РО2 в
артериальной крови до 40 мм рт.ст. и ниже и
оксигенации гемоглобина менее 90 %. Разви-
тие выраженного дефицита кислорода в орга-
низме сопровождается сильным возбуждени-
ем ЦНС, чрезмерной активацией нейроэндо-
кринных механизмов мобилизации резервов,
массивным выбросом кортикостероидных
гормонов с преобладанием минералокортико-
идного эффекта. Однако в процессе включе-
ния резервов создаются «порочные» круги в
виде усиления и учащения дыхания, возраста-
ния потери СО2 с выдыхаемым воздухом при
резко пониженном атмосферном давлении.
Развиваются гипокапния, алкалоз и прогрес-
сирующее ослабление внешнего дыхания.
Связанное с дефицитом кислорода угнетение
окислительно-восстановительных процессов
и продукции макроэргов замещается усилени-
ем анаэробного гликолиза, в результате кото-
рого развивается внутриклеточный ацидоз на
фоне внеклеточного алкалоза. В этих услови-
ях возникают прогрессирующее снижение то-
нуса гладкой мускулатуры сосудов, гипото-
ния, увеличивается проницаемость сосудов,
уменьшается общее периферическое сопро-
тивление. Это вызывает задержку жидкости,
периферический отек, олигурию, расширение
сосудов мозга, усиление кровотока и развития
отека мозга, которые сопровождаются голов-
ной болью, дискоординацией движений, бес-
сонницей, тошнотой, а на стадии тяжелой де-
компенсации — потерей сознания.
Синдром высотной декомпрессии возникает
при дегерметизации кабин летательных аппа-
ратов при полетах, когда атмосферное давле-
ние составляет 50 мм рт.ст. и менее при высо-
те 20 км и более над уровнем моря. Дегерме-
тизация ведет к быстрой утрате газов организ-
мом и уже при достижении их напряжения
50 мм рт.ст. возникает закипание жидких
сред, так как при таком низком парциаль-
ном давлении точка кипения воды составляет
37 °C. Через 1,5—3 мин после начала кипения
развивается генерализованная воздушная эм-
болия сосудов и блокада кровотока. Спустя
несколько секунд после этого появляется
аноксия, которая прежде всего нарушает
функцию ЦНС, так как в ее нейронах в тече-
ние 2,5—3 мин наступает аноксическая депо-
ляризация с массивным выходом К+ и диффу-
зией СГ внутрь через цитоплазматическую
мембрану. По истечении критического для
аноксии нервной системы срока (5 мин) ней-
роны необратимо повреждаются и погибают.
Хроническая гипобарическая гипоксическая
гипоксия развивается у лиц, длительно пребы-
вающих на высокогорье. Она характеризуется
длительной активацией нейроэндокринных
механизмов мобилизации резервов использо-
вания кислорода в организме. Однако и в
этом случае возникают дискоординация фи-
зиологических процессов и связанные с нею
порочные круги.
Гиперпродукция эритропоэтина ведет к
развитию полицитемии и изменениям реоло-
102
гических свойств крови, в том числе вязкос-
ти. В свою очередь увеличение вязкости по-
вышает общее периферическое сопротивле-
ние сосудов, при котором возрастает нагрузка
на сердце и развивается гипертрофия миокар-
да. Постепенное усиление потери СО2 с вы-
дыхаемым воздухом сопровождается возраста-
нием ее отрицательного влияния на тонус
гладкомышечных клеток сосудов, что способ-
ствует замедлению кровотока в малом круге
кровообращения и повышению РСО2 в арте-
риальной крови. Замедленный процесс изме-
нений содержания СО2 во внеклеточной
среде обычно слабо влияет на возбудимость
хеморецепторов и не индуцирует их адаптаци-
онной перестройки. Это ослабляет эффектив-
ность рефлекторной регуляции газового со-
става крови и завершается возникновением
гиповентиляции. Повышение РСО2 артери-
альной крови ведет к возрастанию проницае-
мости сосудов и ускорению транспорта жид-
кости в интерстициальное пространство. Воз-
никающая при этом гиповолемия рефлектор-
но стимулирует продукцию гормонов, блоки-
рующих выделение воды. Накопление ее в ор-
ганизме создает отечность тканей, нарушает
кровоснабжение ЦНС, что проявляется в
виде неврологических расстройств. При раз-
ряжении воздуха повышенная потеря влаги с
поверхности слизистых оболочек часто при-
водит к развитию катара верхних дыхательных
путей.
Цитотоксическую гипоксию вызывают ци-
тотоксические яды, обладающие тропностью
к ферментам аэробного окисления в клетках.
При этом ионы цианидов связываются с ио-
нами железа в составе цитохромоксидазы, что
ведет к генерализованной блокаде дыхания
клетки. Этот вид гипоксии может вызывать
аллергическая альтерация клеток немедлен-
ного типа (реакции цитолиза). Для цитоток-
сической гипоксии характерна инактивация
ферментных систем, катализирующих про-
цессы биоокисления в клетках тканей при
выключении функции цитохромоксидазы,
прекращении переноса О2 от гемоглобина к
тканям, резком снижении внутриклеточного
редокс-потенциала, блокаде окислительного
фосфорилирования, снижении активности
АТФазы, усилении глико-, липо-, протеоли-
тических процессов в клетке. Результатом
таких повреждений является развитие нару-
шений Na+/K+-насоса, угнетение возбуди-
мости нервных, миокардиальных и других
типов клеток. При быстром возникновении
дефицита потребления О2 в тканях (более
50 %) снижается артериовенозная разница по
кислороду, увеличивается отношение лак-
1ат/пируват, резко возбуждаются хеморецеп-
торы, что чрезмерно увеличивает легочную
вентиляцию, снижает РСО2 артериальной
крови до 20 мм рт.ст., повышает pH крови
и спинномозговой жидкости и вызывает ги-
бель на фоне выраженного дыхательного ал-
калоза.
Гемическая гипоксия возникает при умень-
шении кислородной емкости крови. Каждые
100 мл полностью оксигенированной крови
здоровых мужчин и женщин, содержащей ге-
моглобин в количестве 150 г/л, связывают
20 мл О2. При снижении содержания гемогло-
бина до 100 г/л 100 мл крови связывают 14 мл
О2, а при уровне гемоглобина 50 г/л происхо-
дит связывание лишь 8 мл О2. Дефицит кис-
лородной емкости крови за счет количествен-
ной недостаточности гемоглобина развивает-
ся при постгеморрагической, железодефицит-
ной и других видах анемий. Другой причиной
гемической гипоксии является карбонмоно-
оксидемия, которая легко возникает при на-
личии значительного количества СО во вды-
хаемом воздухе. Сродство СО к гемоглобину в
250 раз превышает сродство О2. Поэтому СО
быстрее, чем О2 взаимодействует с гемопроте-
инами — гемоглобином, миоглобином, ци-
тохромоксидазой, цитохромом Р-450, катала-
зой и пероксидазой. Функциональные прояв-
ления при отравлении СО зависят от количе-
ства карбоксигемоглобина в крови. При 20—
40 % насыщении крови СО возникает сильная
головная боль; при 40—50 % нарушаются зре-
ние, слух, сознание; при 50—60 % развивается
кома, кардиореспираторная недостаточность,
смерть.
Разновидностью гемической гипоксии яв-
ляется анемическая гипоксия, при которой
РО2 артериальной крови может быть в преде-
лах нормы, в то время как содержание кисло-
рода снижено. Уменьшение кислородной ем-
кости крови, нарушение доставки кислорода
тканям включает нейроэндокринные меха-
низмы мобилизации резервов, направленных
на компенсацию потребностей тканей в кис-
лороде. Это происходит в основном за счет
изменений параметров гемодинамики —
уменьшения ОПС, прямо зависящего от вяз-
кости крови, увеличения сердечного выброса
и дыхательного объема. При недостаточности
компенсации развиваются дистрофические
процессы, главным образом в паренхиматоз-
ных клетках (разрастание соединительной
ткани, склероз внутренних органов — печени
и др.).
Местная циркуляторная гипоксия возника-
ет при наложении на конечность кровооста-
навливающего жгута (турникета), синдрома
103
длительного раздавливания тканей, репланта-
ции органов, особенно печени, при острой
кишечной непроходимости, эмболиях, тром-
бозе артерий, инфаркте миокарда.
Кратковременная блокада циркуляции кро-
ви (турникет до 2 ч) ведет к резкому увеличе-
нию артериовенозной разницы в результате
более полноценного извлечения тканями из
крови кислорода, глюкозы и других питатель-
ных продуктов. Одновременно активируется
гликогенолиз и в тканях поддерживается
близкая к норме концентрация АТФ на фоне
снижения содержания других макроэргов —
фосфокреатина, фосфоэнолпирувата и др.
Умеренно увеличивается концентрация глю-
козы, глюкозо-6-фосфата, молочной кисло-
ты, возрастает осмотичность интерстициаль-
ной жидкости без развития существенных на-
рушений клеточного транспорта одно- и двух-
валентных ионов. Нормализация тканевого
обмена после восстановления кровотока на-
ступает в течение 5—30 мин.
Длительная блокада циркуляции крови
(турникет более 3—6 ч) вызывает глубокую
недостаточность РО2 в жидких средах, почти
полное исчезновение запасов гликогена,
чрезмерное накопление продуктов распада и
воды в тканях. Это происходит в результате
угнетения активности в клетках ферментных
систем аэробного и анаэробного обмена,
торможения синтетических процессов, резко
выраженной недостаточности АТФ, АДФ и
избытка АМФ в тканях, активации в них
протеолитических, липолитических процес-
сов. При нарушениях метаболизма ослабля-
ется антиоксидантная защита и усиливается
свободнорадикальное окисление, что ведет к
повышению ионной проницаемости мем-
бран. Накопление в цитозоле Na+ и особен-
но Са2+ активирует эндогенные фосфолипа-
зы. В этом случае расщепление мембран
фосфолипидов ведет к появлению в зоне на-
рушения циркуляции большого количества
нежизнеспособных клеток с признаками ост-
рого повреждения, из которых во внеклеточ-
ную среду высвобождается избыточное коли-
чество токсичных продуктов перекисного
окисления липидов, ишемических токсинов
белковой природы, недоокисленных продук-
тов, лизосомальных ферментов, биологичес-
ки активных веществ (гистамина, кининов)
и воды. В этой зоне происходит также глубо-
кая деструкция сосудов, особенно микроцир-
куляторного русла. Если на фоне таких тка-
невых и сосудистых повреждений возобнов-
ляется кровоток, то он осуществляется глав-
ным образом по раскрытым артериоловену-
лярным анастомозам. Из ишемизированных
тканей в кровь резорбируется большое коли-
чество токсичных продуктов, провоцирую-
щих развитие общей циркуляторной гипо-
ксии. В самой зоне циркуляторной гипоксии
после восстановления кровотока индуциру-
ются постишемические нарушения. В ран-
нем периоде реперфузии происходит набуха-
ние эндотелия, так как доставленный с кро-
вью О2 является исходным продуктом для
образования свободных радикалов, потенци-
рующих разрушение мембран клеток путем
перекисного окисления липидов. В клетках и
межклеточном веществе нарушается транс-
порт электролитов, изменяется осмоляр-
ность. Поэтому в капиллярах увеличивается
вязкость крови, происходит агрегация эрит-
роцитов, лейкоцитов, уменьшается осмоти-
ческое давление плазмы. В совокупности эти
процессы могут приводить к некрозу (репер-
фузионные некрозы).
Острая общая циркуляторная гипоксия ти-
пична для шока — турникетного, травмати-
ческого, ожогового, септического, гиповоле-
мического; для тяжелых интоксикаций. Этот
вид гипоксии характеризуется комбинацией
недостаточности оксигенации органов и тка-
ней, уменьшения количества циркулирующей
крови, неадекватностью сосудистого тонуса и
сердечного выброса в условиях чрезмерного
усиления секреции КТА, АКТГ, глюкокорти-
коидов, ренина и других вазоактивных про-
дуктов. Спазм резистивных сосудов вызывает
резкое увеличение потребности тканей в кис-
лороде, развитие дефицита оксигенации
крови в системе микроциркуляции, увеличе-
ние капилляризации тканей и замедление
кровотока. Возникновению застоя крови и
повышению проницаемости сосудов в систе-
ме микроциркуляции способствует адгезия
активированных микро- и макрофагов на эн-
дотелии капилляров и посткапиллярных
венул за счет экспрессии на цитолемме адге-
зионных гликопротеидов и образования псев-
доподий. Неэффективность микроциркуля-
ции усугубляется из-за раскрытия артериоло-
венулярных анастомозов, снижения ОЦК, уг-
нетения деятельности сердца.
Исчерпывание резервов кислородного
обеспечения клеток органов и тканей ведет к
нарушению функций митохондрий, увеличе-
нию проницаемости внутренних мембран для
Са2+ и других ионов, а также к повреждению
ключевых ферментов аэробных обменных
процессов. Угнетение окислительно-восста-
новительных реакций резко усиливает анаэ-
робный гликолиз и способствует возникнове-
нию внутриклеточного ацидоза. В то же вре-
мя повреждение цитоплазматической мембра-
104
ны, повышение в цитозоле концентрации
Са , активация эндогенных фосфолипаз
ведут к расщеплению фосфолипидных компо-
нентов мембран. Активация свободноради-
кальных процессов в альтерированных клет-
ках, избыточное накопление продуктов пере-
кисного окисления липидов вызывают гидро-
лиз фосфолипидов с образованием моноацил-
глицерофосфатов и свободных полиеновых
жирных кислот. Их аутоокисление обеспечи-
вает включение окисленных полиеновых жир-
ных кислот в сетку метаболических превра-
щений через пероксидазные реакции. В ре-
зультате достигается высокая степень вне- и
внутриклеточного ацидоза, что ингибирует
активность ферментов анаэробного гликоли-
за. Эти нарушения сочетаются с почти пол-
ным отсутствием синтеза в тканях АТФ и дру-
гих видов макроэргов. Ингибирование мета-
болизма в клетках при ишемии паренхиматоз-
ных органов вызывает тяжелые повреждения
не только паренхиматозных элементов, но и
эндотелия капилляров в виде отека цитоплаз-
мы, втягивания мембраны эндотелиоцитов в
просвет сосуда, резкого увеличения прони-
цаемости при уменьшении числа пиноцитар-
ных везикул, массивного краевого стояния
Таблица 7. Время переживания клеток
органов при острой циркуляторной гипоксии
в условиях нормотермии
Орган	Время переживания, мин	Повреждаемые структуры
Головной мозг	8-10	
	3-6	Кора большого мозга, аммонов рог, мозже- чок (клетки Пуркинье)
	4-6	Базальные ганглии
Спинной мозг Сердце	15-20	Клетки передних рогов и ганглиев
эмболия легких	2-3	Проводящая система
хирургическая	30-90	Сосочковые мышцы,
операция		левый желудочек
Печень	30-35	Клетки периферичес- кой части ацинусов
	до 4 ч	Клетки центральной части ацинусов
Почки	60-80	Эпителий канальцев
	до 6 ч	Клубочки
Легкие	60	
	15	Альвеолярные перего- родки
	ДО 1	Эпителий бронхов
лейкоцитов, особенно в посткапиллярных ве-
нулах. Эти нарушения приобретают наиболее
выраженный характер при реперфузии. Мик-
роваскулярные реперфузионные поврежде-
ния, как и ишемические, сопровождаются
чрезмерным образованием продуктов окисле-
ния ксантиноксидазой. Реперфузия ведет к
быстрой активации свободнорадикальных ре-
акций и вымыванию в общий кровоток ме-
жуточных продуктов обменных процессов и
токсичных веществ. Значительное повышение
содержания в крови и тканях свободных ами-
нокислот, тканевых токсинов белковой при-
роды угнетает насосную деятельность сердца,
вызывает развитие острой почечной недоста-
точности, нарушает синтез протеинов, анти-
токсическую и выделительную функции пече-
ни, подавляет активность ЦНС вплоть до ле-
тального исхода. Сроки переживания различ-
ных органов при острой циркуляторной ги-
поксии приведены в табл. 7.
4.2.3.	Патофизиологическое
обоснование методов повышения
устойчивости к гипоксии
Искусственное усиление мощности естест-
венных резервов кислородного снабжения
клеток органов и тканей достигается путем
систематического применения гипоксии на-
пряжения (физическая зарядка, кратковре-
менное пребывание организма при умеренно
пониженном содержании кислорода во вды-
хаемом воздухе). При этом стимулируется
синтез нуклеиновых кислот и белков, увели-
чивается мощность ферментных систем, уча-
ствующих в процессах анаболизма и катабо-
лизма, усиливается образование в клетках
органелл (повышение количества митохонд-
рий), возрастает содержание на кристах фер-
ментов, увеличивается способность клеток
синтезировать АТФ за счет активации ана-
эробного гликолиза. При адаптации организ-
ма к гипоксии напряжения понижение тонуса
адренергических отделов нервной системы
способствует установлению более экономного
режима утилизации КТА в обменных процес-
сах, увеличению степени сопряжения окисле-
ния и фосфорилирования, повышению спо-
собности к накоплению в клетках макроэрги-
ческих соединений.
Искусственное замещение отдельных ком-
понентов резервных систем кислородного
снабжения клеток органов и тканей осущест-
вляется путем применения ряда фармаколо-
гических препаратов. Ингибирование свобод-
105
норадикального окисления и образования
перекисей липидов достигается путем увели-
чения приема и повышения содержания в ор-
ганизме витамина Е. Индуцирование окис-
ленной формы НАД достигается системати-
ческим введением янтарного полуальдегида и
источника НАД-никотинамида. Замещение
внутри эритроцитов в гемоглобине 3,2-дифос-
фоглицерата фициновой кислотой (естествен-
ный аналог 2,3-дифосфоглицерата) ослабляет
связывание гемоглобином О2, увеличивает
доставку его к тканям приблизительно в 2 ра-
за. Введение витамина В6 способствует обра-
зованию стойкой ковалентной связи между
обеими бета-субъединицами молекулы гемо-
глобина, что увеличивает доступность кисло-
рода в 10 раз.
Искусственное подавление стрессовых ре-
акций, связанных с кислородным голоданием,
достигается сведением центральных холино-
блокаторов, ганглиоблокаторов, адреноблока-
торов и симпатолитиков.
Гипербарическая оксигенация возникает
при дыхании 100 % кислородом. В этих усло-
виях эффекты зависят от уровня повышения
концентрации кислорода. Согласно закону
Генри—Дальтона, повышение РО2 во вдыхае-
мом воздухе на 1 атм ведет к дополнительно-
му растворению в 100 мл крови 2,3 мл О2, при
3 атм — 6 мл/100 мл крови. Биологический
эффект влияния кислорода заключается в ус-
корении реакций окисления и напряжения
систем антиоксидантной защиты.
Гипероксия вызывает развитие типового
стадийного патологического процесса.
Первая фаза — в результате образования
свободных радикалов ускоряются реакции
окисления фосфолипидных компонентов
мембран. Наряду с этим повреждаются кле-
точные белки, нуклеиновые кислоты и осо-
бенно ненасыщенные липиды клеточных
мембран. Это ведет к тяжелым нарушениям
функции и даже к некрозу прежде всего эндо-
телиальных клеток сосудов легких, к отеку
интерстиция и альвеол. Благодаря наличию
мощной антиоксидантной защиты система
макро- и микрофагов отвечает главным обра-
зом возбуждением. Активированные нейтро-
филы, альвеолярные макрофаги формируют
воспалительную инфильтрацию интерстиция
с переходом в отек легких. Если действие ги-
пероксии прекращается и процесс поврежде-
ния еще не перерос в генерализованную необ-
ратимую альтерацию клеток жизненно важ-
ных органов, то возможно развитие следую-
щей фазы.
Вторая фаза — резорбция отечной жидкос-
ти, элиминация нежизнеспособных клеток,
размножение пневмоцитов II типа, восста-
новление продукции сурфактанта, активация
репарационных процессов, переход в следую-
щую фазу.
Третья фаза — рубцевание дефектов в ор-
ганах и тканях, развитие эмфиземы и фиброза
легких и других органов.
В зависимости от РО2 возникают следую-
щие варианты патологических процессов.
Умеренное повышение РО2 (до 1,0 атм) со-
провождается возрастанием содержания НЬО2
в артериальной и венозной крови до 100 %,
увеличением доли потребления тканями фи-
зически растворенного О2, ослаблением есте-
ственной стимуляции физиологическим де-
фицитом О2 артериальных хеморецепторов
(дуга аорты, сонный синус и др.). В этих усло-
виях снижается возбудимость дыхательного
центра, уменьшается объем легочной венти-
ляции, увеличивается степень шунтирования
кровотока в невентилируемых альвеолах и ог-
раничивается диффузия О2 в вентилируемых
альвеолах. Напряжение активности антиокси-
дантных систем обеспечивается повышением
утилизации аскорбиновой кислоты, витамина
Е и других метаболитов, участвующих в ней-
трализации активных радикалов.
Значительное повышение РО2 (до 3 атм)
вызывает возрастание концентрации кисло-
рода не только в крови, но и внутри клеток,
что ведет к чрезмерному образованию в клет-
ках супероксидных анионов (О2~) и срыву
антиоксидантной защиты за счет снижения
активности супероксиддисмутазы, каталазы,
глутатионпероксидазы. Недостаточность эф-
фективного действия антиоксидантных сис-
тем ведет к усилению свободнорадикальных
процессов, что сочетается с инактивацией в
первую очередь ферментов, содержащих тио-
группы. Повреждаются митохондриальная и
ядерная ДНК., липидные мембраны клеток,
особенно в тканях с высоким уровнем аэро-
бного обмена, угнетаются процессы клеточ-
ного дыхания.
Развиваются типовые повреждения орга-
нов и систем.
Система красной крови — снижение срод-
ства гемоглобина к О2, уменьшение кисло-
родной емкости гемоглобина и связывания
СО2, гемолиз эритроцитов.
Внешнее дыхание — высокий уровень РО2 в
альвеолах, прогрессирующая пролиферация
пневмоцитов I типа и деструкция пневмоци-
тов II типа, снижение продукции сурфактан-
та, повышение проницаемости капилляров,
накопление жидкости в интерстиции и транс-
судация ее в альвеолы, возможно возникнове-
ние отека легких. При отсутствии отека лег-
106
ких происходят активация пролиферации
фибробластов в альвеолах, развитие раннего
фиброза, снижение жизненной емкости лег-
ких, увеличение шунтирования крови через
сосуды невентилируемых альвеол, возникно-
вение периваскулярного и перибронхиально-
го отека на фоне повышения проницаемости
стенок капилляров легких.
Сердечко-сосудистая система — в резуль-
тате угнетения активности МАО тормозится
дезаминирование норадреналина, адреналина
и серотонина, происходит значительное суже-
ние в основном резистивных сосудов, возрас-
тание ОПС на фоне прогрессирующего разви-
тия сердечной недостаточности.
ЦНС характеризуется очень высокой чув-
ствительностью к избытку О2. Повышается
проницаемость гистогематических барьеров,
развивается отек мозга. Возрастает концент-
рация аммиака и глутаминовой кислоты в
мозговой ткани, снижается содержание глута-
мина, угнетается дыхание клеток мозга, появ-
ляются судороги, замедляется проведение
возбуждения.
Иммунная клеточная система — угнетение
иммуногенеза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Кисляков Ю.А. Механизмы транспорта О2 в систе-
ме микроциркуляции//Физиол. журн. СССР. —
1987. - Т. 73, № 5. - С. 569-578.
Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисле-
ния субстратов в клетке как механизм адапта-
ции к гипоксии//Фармакол. коррекция гипок-
сия. состояний. — М., 1989. — С. 51—66.
Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: по-
нятие, механизмы и способы коррекции//Бюл.
экспер. биол.— 1997,— Т. 124, № 9.— С. 244—254.
Ляпков Б.Г., Ткачук Е.Н. Тканевая гипоксия: кли-
нико-биохимические аспекты//Вопр. мед. хи-
мии. - 1995, № 2. - С. 2-8.
Меерсон Ф.З. Адаптация к периодической гипок-
сии в терапии и профилактике. — М., 1983.
Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Сафина А. Ф. Меха-
низмы развития окислительного стресса при
ишемическом и перфузионном повреждении
миокарда//Успехи совр. биол.— 1997,—Т. 117.—
С. 362-373.
Тиговец Э.П. Митохондриальные обратимые и не-
обратимые гипоксические состояния//Фарма-
кол. коррекция гипоксич. состояний. — М.,
1989. - С. 67-70.
Cadenas Е. Biochemistry of oxygen toxicity//Ann.
Rev. Biochem. — 1989. — Vol. 58.
Dalmas Y., Pequignot J.M. Role of the carotid sinus
nerve and dopamine in the biochemical response
of sympathetic tissues to long-term hypoxia//
Adv. exp. Med. Biol. — 1993. — Vol. 337. — P. 9—
15.
Data P.G., Acker H. (Eds) Neurobiology and cell
physiology of chemoreception//Adv. exp. Med.
Biol. - 1993. - Vol. 337.
Goldstick T.K., McCabe M., Maguire D.J. (Eds) Oxygen
transport to tissue XIII//Adv. exp. Med. Biol. —
1992. - Vol. 316.
Hogan M.C., Mathieu-Costello O., Poole D.C. (Eds)
Oxygen transport to tissue XVI//Adv. exp. Med.
Biol. - 1994. - Vol. 361.
К renter F., Hoof D. Facilitated diffusion of oxygen and
carbon dioxide//Handbook of Physiology, Section
3: The Respiratory System, vol. IVa Gas Exchan-
ge. — Bethesda, Maryland, 1987.
Miura Y., Nagai T. Molecular properties and physy-
ological functions of cytochrome P-450//Kitasato
Arch. exp. Med. - 1988. - Vol. 61, N 2/3. -
P. 111-123.
Schenkman B., Greim H. (Eds) Cytochrom P450//
Handbook exp. Pharmacol. — 1993. — Vol. 105.
Wittenberg B.A., Wittenberg J.В. Transport of oxygen in
muscle//Ann. Rev. Physiol. — 1989. — Vol. 51. —
P. 857-865.
Глава 5
ПАТОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
5.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
В организме человека и животных углеводы
представлены моносахаридами, их полимера-
ми и дисахаридами. Функциональное значе-
ние моно-, поли- и дисахаридов в организме
различно, особенно при патологии обмена ве-
ществ.
5.1.1.	Функции моносахаридов
Глюкоза у здоровых людей содержится в плаз-
ме венозной крови в концентрации 3,0—
5,5 ммоль/л. Концентрация глюкозы в крови
определяется балансом между поступлением
углеводов с пищей и эндогенным синтезом
глюкозы, освобождением из печени глюкозы
и утилизацией ее в органах и тканях и, на-
конец, выделением глюкозы с экскретами.
В клетках органов и тканей глюкоза расщеп-
ляется преимущественно путем анаэробного
гликолиза с превращением в пировиноград-
ную и молочную кислоты. Небольшая часть
глюкозы метаболизируется в пентозофосфат-
ном цикле, обеспечивающем рибозой и
НАДФН синтетические и окислительно-вос-
становительные процессы в клетках. Основ-
ной путь анаболизма глюкозы — превращение
ее в гликоген и полисахариды. Наиболее важ-
ную роль в метаболизировании глюкозы игра-
ет печень (схема 8).
Фруктоза в плазме крови, спинномозговой
жидкости, желудочном соке и желчи здоро-
вых людей содержится в концентрации, не
превышающей 0,5 ммоль/л. В сперме ее уро-
вень более высокий — до 5,0 ммоль/л, так как
эта гексоза является основным субстратом уг-
леводного обмена спермиев. В скелетной мус-
кулатуре, почках, жировых клетках при учас-
тии гексокиназы фруктоза вначале превраща-
ется во фруктозе-1,6-дифосфат, затем рас-
щепляется до глицеральдегид-3-фосфата, ко-
торый включается в гликолитические процес-
сы. В печени при участии фруктокиназы
фруктоза трансформируется в фруктозе-1-
фосфат, затем под воздействием кетозе-1-
фосфатальдолазы в глицеральдегид-3-фосфат,
включающийся в процесс гликолиза.
Галактоза является главным энергетичес-
ким источником лишь в первые месяцы
жизни ребенка. Для утилизации галактозы не
требуется инсулин, и она не стимулирует его
синтез и секрецию. Основной орган поглоще-
ния и метаболизма галактозы — печень, где
она вначале превращается в галактозо-1-фос-
фат при участии галактокиназы, а затем под-
вергается ферментативной трансформации в
глюкозо-1-фосфат. В клетках галактоза также
используется в процессах синтеза галактоли-
Схема 8. Утилизация глюкозы в органах
и тквнях
108
пидов, хондроитин-сульфата, дерматан-суль-
фата, гепарина, кератана и других соедине-
ний.
5.1.2.	Функции полисахаридов
и их комплексных соединений
Гликоген является сильно разветвленным
полисахаридом с мол. м. 106—107 Да. В клет-
ках гликоген представляет собой резервную
форму углеводов. Максимальная концентра-
ция (до 200 мг/г) гликогена в печени и не-
сколько меньше — в скелетных мышцах. При
дефиците глюкозы в плазме крови происхо-
дит мобилизация гликогена путем его фер-
ментативного расщепления до декстринов,
мальтозы и конечного продукта — глюкозы.
Гликоконъюгаты представлены макромоле-
кулярными соединениями, содержащими уг-
леводные цепочки, связанные с белками или
липидами через посредство N- или О-глико-
зидных мостиков. Гликоконъюгаты постоян-
но синтезируются клетками и расщепляются
в них главным образом в лизосомах, содержа-
щих гидролазы не только для гликоконъюга-
тов, но и для липидов, белков и нуклеиновых
кислот. В группу гликоконъюгатов входят
главные компоненты соединительной тка-
ни — протеогликаны, регуляторные — белки,
ферменты — гликопротеины и основные ком-
поненты мембран клетки — гликолипиды.
Протеогликаны представляют собой круп-
ные комплексные макромолекулы с мол. м.
108 Да, состоящие из полипептидного остова,
ковалентно связанного через О-гликозидные
мостики с многочисленными гликозамино-
гликановыми цепями. Гликозаминогликаны
могут составлять до 95 % и более от общей
массы молекулы протеогликана. Гликозами-
ногликаны являются неразветвленными це-
почками, построенными из повторяющихся
дисахаридных единиц в количестве от 50 до
150, в которых один из моносахаридов пред-
ставлен аминосахаром; другой — гексуроно-
вой кислотой. Гликозаминогликаны содержат
разные виды функциональных групп — ацето-
амидные, сульфамидные, карбоксильные,
гидроксильные, сульфоэфирные. Различия в
содержании дисахаридных единиц и функ-
циональных групп придают протеогликанам
резко выраженную структурную неоднород-
ность.
Протеогликаны синтезируются многими
видами клеток — эндотелиоцитами, тучными
клетками и др. Синтез протеогликанов начи-
нается в эндоплазматической сети и заверша-
ется в аппарате Гольджи. Часть протеоглика-
нов остается в цитоплазме, а частично они
экспрессируются на внешней поверхности
цитоплазматической мембраны, где фиксиру-
ются при помощи белкового остова, либо ко-
валентно через посредство гликозилфосфати-
дилинозитола. Внутри клеток молекулы про-
теогликанов обладают белковым ядром, ус-
тойчивым к действию протеолитических фер-
ментов. Адсорбция протеогликанов на секре-
торных гранулах, например, тучных клеток
защищает их от разрушения, что при возбуж-
дении клеток обеспечивает экзоцитоз секре-
торных гранул в целом виде.
Протеогликаны способны взаимодейство-
вать с различными белковыми лигандами и
тем самым служить передатчиками регулятор-
ных влияний на функцию клеток. Взаимодей-
ствие с лигандами зависит от расположения
моносахаридных остатков в цепях молекулы
протеогликана и от активности гликозил-,
сульфотрансфераз и эпимераз, катализирую-
щих полимеризацию цепочек и их модифика-
цию. Биологическая активность протеоглика-
нов тесно связана с регуляцией их биосинте-
за. Входя в состав внешней поверхности ци-
топлазматической мембраны, протеогликаны
включаются в механизмы регуляции многих
функций клетки — пролиферации, дифферен-
цировки, адгезии, межклеточных связей, кле-
точно-матричного взаимодействия. Как уже
упоминалось, это обусловлено способностью
протеогликанов связывать биологически ак-
тивные продукты — регуляторы клеточной
функции — факторы роста и многие другие.
Функции разных видов протеогликанов
неоднозначны. Гепариноподобные протео-
гликаны и другие их виды в составе сосуди-
стой ткани определяют эластические свойст-
ва сосудов, проницаемость эндотелия, на-
копление липидов, гемостаз и тромбоз. Се-
лективное накопление гепариноподобных
протеогликанов в сосудах ведет к угнетению
пролиферации гладких мышц и к стимуля-
ции образования активатора плазминогена.
При развитии артериосклероза в интиме по-
врежденных стенок сосудов происходит из-
быточная аккумуляция различных протео-
гликанов. Гепарансульфатные протеоглика-
ны на поверхности цитоплазматической
мембраны могут выполнять рецепторную
функцию по отношению к патогенным виру-
сам (Herpex simplex) и тем самым обеспечи-
вать возможность заражения клеток за счет
взаимодействия вирионных гликопротеинов
с поверхностью цитоплазматической мем-
браны и последующей пенетрацией вируса в
клетку. Протеогликан — гиалуроновая кис-
лота, содержащаяся в высокой концентрации
109
в основном веществе, связывает воду в ин-
терстиции и удерживает клетки в желеобраз-
ном матриксе. Входя в состав синовиальной
жидкости, гиалуроновая кислота придает ей
смазочные свойства. Сульфатированные про-
теогликаны состоят из одиночных или мно-
жественных цепей — хондроитин-, гепаран,
кератан- и дерматансульфаты. Хондроитин-
сульфаты А, В, С с мол. м. около 50 кДа,
близкие по структуре к гиалуроновой кисло-
те, являются компонентами основного веще-
ства. Одним из главных полисахаридов со-
единительной ткани считается кератансуль-
фат. С поверхности цитолеммы молекулы
протеогликанов транспортируются во вне-
клеточный матрикс — базальную мембрану.
Протеогликаны, лишенные связи с цитолем-
мой, повергаются экзоцитозу, в дальнейшем
они разрушаются. Метаболизм протеоглика-
нов и их деградация зависят от активности
лизосомных ферментных систем, тканевых
гиалуронидаз, эндогликозидаз (бега-глюк-
уронидазы, альфа-1-ацетилглюкозаминида-
зы, бета-ацетилглюкозаминидазы А и В),
глюкозаминогликан-сульфат-сульфатогидролаз
(хондроитинсульфат-сульфатазы, арил-суль-
фатазы, идуронидсульфат-сульфатазы, суль-
фамидазы).
Гликопротеины представлены гетерополи-
сахаридами, концевое звено которых кова-
лентно через О-глюкозидную связь присоеди-
нено к сериновому остатку в белке. Глико-
протеинами являются многие ферменты, гор-
моны, групповые антигены эритроцитов А, В,
Н, специфические рецепторы цитоплазмати-
ческой мембраны, адгезивные молекулы, под-
держивающие связь между клетками, что
обеспечивает контактное торможение. По-
крывая апикальную и латеральную поверх-
ность клеток, гликопротеины выступают в
роли внеклеточного матрикса, который, кро-
ме них, содержит коллаген. К гликопротеи-
дам относится также муцин, содержашийся в
слюне и секретах других пищеварительных
желез. Муцин содержит высокую долю угле-
водов (50—90 % от общей массы), связанных
через серин или треонин посредством О-глю-
козидного мостика с N-ацетилгалактозами-
ном. Муцин содержит пролин, который путем
гликолизирования способствует приданию
белковому остову структуры, характерной для
муцина. Сиализированный гликопротеин
эписиалин представляет собой макромолеку-
лу с мол. м. около 400 кДа. Он сосредоточен
на апикальной мембране большинства секре-
торных клеток, где выполняет защитную
функцию. С апикальной поверхности эписиа-
лин частично высвобождается во внеклеточ-
ную среду и обнаруживается в плазме крови.
Гликопротеины — кадерины функционируют
вместе с Са2+, который предохраняет их от
расщепления трипсином. Кадерины Е и дру-
гие являются белками, обеспечивающими ад-
гезию клеток, особенно эпителиоцитов. На
поверхности клеток полисахариды находятся
в связанной форме с липидами в виде глико-
сфинголипидов, гликоглицеролипидов либо в
виде гликопротеидов. Гликосфинголипиды
определяют групповую специфичность клеток
крови и клеток других органов и тканей. От-
носящиеся к группе гликосфинголипидов
ганглиозиды содержат сиаловые (N-ацетил-
нейраминовые) кислоты. Ганглиозиды входят
в состав цитоплазматической мембраны и
участвуют в межклеточном взаимодействии,
росте, дифференцировке, размножении, ре-
цепторной функции, адгезии, ионном и вод-
ном трансмембранном транспорте и др. При
физиологических значениях pH нейрамино-
вая кислота этих соединений полностью дис-
социирована, что приводит к появлению на
поверхности цитоплазматической мембраны
отрицательного заряда, влияющего на актив-
ность клетки.
Гепарин — линейный полисахарид с мол.м.
17—20 кДа, содержащий до 30 % ковалентно
связанных гликозаминогликанов и незначи-
тельное количество белка. У человека основ-
ным продуцентом гепарина являются тучные
клетки, в которых он сохраняется в гранулах
цитоплазмы. Физиологическая концентрация
гепарина в плазме крови поддерживается за
счет дегрануляции тучных клеток, ведущей к
высвобождению гепарина в кровь, и сбалан-
сированного с этим процессом разрушения
его в эндотелиоцитах при участии фермента
гепари назы (эндо- бета - D- глюкуронидазы).
Образующиеся при распаде гепарина олигоса-
хариды состоят из 8—10 сахарных остатков,
легко утилизируемых клетками органов и тка-
ней.
Биологическая активность гепарина может
изменяться за счет участия разных функцио-
нальных групп (О- или/и N-десульфатация,
образование эфиров, О- и N-ацетилирование)
в биохимических реакциях. Молекулы глико-
гена, содержащие гликозаминогликаны, мо-
гут связывать ряд специфических регулятор-
ных белков (табл. 8).
Связывание специфических белков цито-
плазматической мембраны с гепарином изме-
няет ее физико-химические свойства, адге-
зивную способность, биологическую актив-
ность. Это играет важную роль в развитии на-
рушений метаболизма, пролиферации и дру-
гих клеточных дисфункциях.
110
Таблица 8. Виды специфических регуля-
торных белков, связываемых гепарином
Класс белков	Вид белков
Адгезивные белки	Фибронектин, ламинин, коллаге-
матрикса	ны, тромбоспондин и др.
Факторы роста	Факторы роста фибробластов, эпителия, интерлейкин-2 и др.
Белки-ферменты,	Липопротеидлипаза, печеночная
участвующие в обмене жиров	триглицеридлипаза, апо-В, апо-Е
Ингибиторы сери-	Антитромбин III, кофактор II гепа-
новых протеиназ	рина и др.
Разные белки	Супероксиддисмутаза, эластаза, фактор 4 тромбоцитов, белки оболочки вирусов, факторы тран- скрипции, коагулазы и др.
Как сильно сульфатированный гликозами-
ногликан, гепарин в зависимости от концент-
рации влияет на пролиферацию гладкомы-
шечных клеток в стенках сосудов путем регу-
ляции мобилизации факторов роста из вне-
клеточного матрикса. Повышение концентра-
ции гепарина в плазме крови ингибирует про-
лиферацию, снижение способствует ее акти-
вации. Взаимодействуя с кальцием, гепарин
усиливает связь между клетками и повышает
уровень холестерина в клетках путем возрас-
тания связывания ЛПВП. Гепарин также сти-
мулирует образование активатора плазмино-
гена. Поэтому избыточная концентрация ге-
парина в крови способствует развитию крово-
течения в результате угнетения свертываю-
щей способности крови, торможения агрега-
ции и адгезии тромбоцитов и повышения
проницаемости эндотелия капилляров. Мно-
гочисленные исследования показали, что
комплексные соединения полисахаридов в
тканях и органах сосредоточены преимущест-
венно на «стратегических» участках — на по-
верхности цитоплазматической мембраны,
внеклеточном матриксе, а также в основном
веществе и других структурах, где они выпол-
няют жизненно важные функции.
Нарушения обмена моно- и полисахаридов
могут происходить на разных этапах их ути-
лизации и метаболизма.
5.2.	ДЕФЕКТЫ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ УГЛЕВОДОВ
Суточная калорийная потребность здорового
человека обеспечивается за счет углеводов на
50 %, из которых 3/4 имеют алиментарное про-
исхождение и Ц синтезируется в процессах
глюконеогенеза. В пище углеводы представ-
лены крахмалом (60 %), сахарозой (до 30 %),
лактозой (до 10 %). В тонкой кишке около
65 % глюкозы всасывается в кровь порталь-
ной системы. В печени 35 % всосавшейся
глюкозы задерживается и метаболизируется в
гликоген (3—5 %) и жир (30 %). Минималь-
ная потребность человека в глюкозе составля-
ет 180 г/сутки. Из этого количества головной
мозг потребляет 50 %, эритроциты и почки —
20 %, скелетные мышцы — 20 % и остальные
органы и ткани — 10 %. Запасы гликогена у
взрослого человека достигают 60—150 г.
Нарушение реабсорбции углеводов в желу-
дочно-кишечном тракте возникает при де-
фектах полостного, пристеночного и внутри-
клеточного пищеварения. Полостное
пищеварение угнетается при недоста-
точности синтеза ферментов в энтероцитах,
поджелудочной железе, печени либо при бло-
каде переноса сока поджелудочной железы и
желчи в полость кишечника. Пристеноч-
ное пищеварение существенно стра-
дает при недостаточной адсорбции пищевари-
тельных ферментов на поверхности щеточной
каймы энтероцитов. Внутриклеточное
пищеварение нарушается при врожден-
ных и приобретенных дефектах лизосом.
Приобретенная недостаточность всасыва-
ния углеводов возникает при воспалении сли-
зистой оболочки тонкой кишки с массивной
деструкцией энтероцитов, резекции значи-
тельных по величине отрезков тонкой кишки,
угнетении внешнесекреторной функции под-
желудочной железы, дефиците в плазме крови
стероидных гормонов надпочечников, а также
при снижении концентрации в крови тирок-
сина, витаминов В], В6, В15. Недостаточность
всасывания в этих условиях связана с ослаб-
лением секреции или снижением активности
ферментов, принимающих участие в резорб-
ции углеводов.
Дефицит альфа-амилазы вызывает угнете-
ние гидролиза крахмала до ди- и олигосахари-
дов (мальтозы, мальтриозы, альфа-декстри-
нов) и тем самым нарушает утилизацию крах-
мала в тонком кишечнике.
Дефицит дисахаридаз, адсорбированных на
ворсинках щеточной каймы слизистой обо-
лочки тонкой кишки, проявляется угнетени-
ем распада дисахаридов и олигосахаридов
(мальтозы, сахарозы, лактозы, декстринов) до
моносахаридов — глюкозы, галактозы, фрук-
тозы. В этих случаях недостаточно использу-
ются механизмы транспорта моносахаридов
через апикальную мембрану эпителиоцитов,
который происходит за счет электрохимичес-
кого градиента Na+, тогда как перенос через
111
базолатеральную мембрану осуществляется
при помощи Ма+-независимого механизма
(облегченная диффузия). Дефицит поступле-
ния моносахаридов из кишечника влечет за
собой мобилизацию углеводов из депо (пе-
чень, скелетные мышцы, кожа).
Ускорение прохождения химуса в тонкой
кишке вызывает сокращение времени обра-
ботки химуса пищеварительными фермента-
ми, что приводит к недостаточности полост-
ного пищеварения.
Дефицит стероидных гормонов надпочечни-
ков вызывает угнетение реабсорбции однова-
лентных ионов (Na+, К+, СГ и др.) в органах
выделения, усиление экскреции одновалент-
ных ионов из организма, понижение их кон-
центрации в жидких средах и клетках, что ос-
лабляет трансмембранный перенос моносаха-
ридов.
Дефицит витаминов группы В ведет к угне-
тению процессов декарбоксилирования кето-
кислот, их накоплению, особенно в ЦНС, по-
тенцированию обменных и функциональных
нарушений при увеличении количества угле-
водов в диете (авитаминоз В(). Это сочетается
с нарушением обмена аминокислот в резуль-
тате торможения процессов переаминирова-
ния и декарбоксилирования (авитаминоз В6).
Непереносимость дисахаридов обусловле-
на недостаточностью инвертазы, мальтазы и
лактазы.
Врожденные дефекты всасывания углево-
дов связаны с генетическими модификациями
структуры ферментов, участвующих в обмене
углеводов. Угнетение активности даже одного
из этих ферментов нарушает деятельность оп-
ределенных звеньев метаболизма, в результате
чего в химусе тонкой кишки накапливаются
углеводы нередко с аномальной структурой.
Если в щеточной кайме слизистой оболочки
тонкой кишки отсутствуют ферменты, участ-
вующие в трансмембранном переносе моно-
и дисахаридов, то в прямой зависимости от
накопления сахаридов повышается осмотич-
ность химуса, стимулируется секреция жид-
кости в просвет кишечника и увеличивается
объем химуса. Наряду с этим микробная
флора кишечника расщепляет сахариды до
лактата, ацетата и других низкомолекулярных
соединений, раздражающих слизистую обо-
лочку кишки. Значительное усиление мотори-
ки желудочно-кишечного тракта сопровожда-
ется диареей.
Дефицит p-фруктофуранозидазы (инверта-
зы) вызывает непереносимость тростникового
и свекольного сахара и блокирует их расщеп-
ление на глюкозу и фруктозу. Недостаточ-
ность активности а-глюкозидазы (мальтазы)
ведет к непереносимости м льто ы и угнете-
нию процесса ее расщепления. Дефицит этих
ферментов ведет также к угнетению процесса
расщепления лактозы — главного углеводного
компонента молока, где его содержание со-
ставляет 70 г/л. Возникает непереносимость
свежего молока и продуктов, содержащих
лактозу.
Угнетение эндогенного синтеза глюкозы
связано с нарушением образования глюкозы
и гликогена из ацетил-КоА, аминокислот и
липидов в цикле глюконеогенеза, при рас-
щеплении биополимеров. В этих процессах
доминирующее значение имеет пул лактата,
который снижает образование глюкозы. Тор-
мозятся глюконеогенез из лактата соответст-
вующих типов волокон в быстрых красных и
белых скелетных мышцах и глюкозо-аланино-
вый цикл. В результате этого окисление глю-
козы в мышцах до пирувата ведет к его ами-
нированию и превращению в аланин, что ос-
вобождает мышцы от избытка аммиака. Ис-
точником аминогрупп в этих реакциях явля-
ются аминокислоты с разветвленной цепью —
валин, лейцин, изолейцин, подвергающиеся
дезаминированию преимущественно в скелет-
ных мышцах, а не в печени. Синтезирован-
ный в мышцах аланин транспортируется в пе-
чень, где используется в реакциях глюконео-
генеза. У здорового человека более 97 % угле-
рода в составе аланина, пирувата и лактата,
синтезирующихся в мышцах, происходит из
глюкозы.
Продукция глюкозы снижается при тормо-
жении цикла Кори, т.е. при недостаточности
утилизации лактата в печени и почках с пре-
вращением ее в глюкозу. В норме печень ути-
лизирует до 30 % лактата в плазме крови,
почки — 20 %. В нарушениях гомеостаза глю-
козы определенную роль играет торможение
расщепления полисахаридов в клетках, свя-
занное с недостаточной активностью лизосо-
мальных ферментов — различных видов глю-
козидаз. Последний вид нарушений обмена
углеводов лежит в основе наследственных бо-
лезней накопления, вызываемых нарушением
обмена полисахаридов и смешанных углевод-
содержащих биополимеров — гликоконъюга-
тов.
5.3.	НАРУШЕНИЕ УТИЛИЗАЦИИ
МОНОСАХАРИДОВ
Поступление глюкозы в клетки осуществляет-
ся транспортными системами простой и об-
легченной диффузии, наиболее эффективной
в транслокации глюкозы в эритроцитах, а
112
также активным транспортом с использова-
нием энергии АТФ через процессы фосфори-
лиривания глюкозы при участии гексокина-
зы. Важную роль играет транспорт глюкозы за
счет обмена с другим веществом, которое
переносится в клетку по концентрационному
градиенту. Этот механизм используется, на-
пример, при переносе глюкозы в энтероцитах
путем обмена с Na+.
Расщепление глюкозы в клетках осущест-
вляется по трем основным путям:
Цикл Кребса обеспечивает катаболизм уг-
леводов, жиров и белков, сопряжение окис-
лительного фосфорилирования с дыханием и
синтез макроэргов (АТФ и др.), образование
различных предшественников, необходимых
для процессов анаболизма.
Анаэробный гликолиз обеспечивает продук-
цию пирувата — компонента центральных
звеньев обеспечения углеводного, белкового
и липидного обменов и единственного пред-
шественника молочной кислоты. Основная
часть пирувата образуется из глюкозы в про-
цессе анаэробного гликолиза и утилизируется
в реакциях переаминирования, восстановле-
ния, карбоксилирования и окисления с обра-
зованием соответственно аланина, лактата,
оксалацетата или ацетил-КоА. Суммарная
скорость гликолиза лимитируется реакцией,
катализируемой фосфофруктокиназой. Нару-
шение поступления глюкозы в клетки возни-
кает при недостаточной активности гексоки-
назы (сахарный диабет), нарушениях внутри-
клеточного аэробного расщепления глюко-
зы — при повреждениях митохондрий, глад-
кой эндоплазматической сети (гипоксия и
др.). Анаэробный гликолиз угнетается при
чрезмерном закислении цитозоля (высокая
степень ацидоза).
Пентозный цикл обмена углеводов очень
активен в печени, миокарде, почках, рогови-
це, хрусталике, половых органах, в лимфоид-
ной ткани, щитовидной железе и в молочных
железах в период лактации. В большинстве
клеток в норме по пентозному циклу расщеп-
ляется около 10 % глюкозы. Ключевым фер-
ментом пентозного цикла, определяющим его
суммарную скорость, является глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназа. Усиливают пентозный
цикл большие дозы инсулина, тироксина и
АКТГ.
Образующиеся в пентозном цикле пятиа-
томные сахара не окисляются до СО2 и воды,
а используются в обменных процессах, веду-
щих к образованию компонентов нуклеино-
вых кислот, нуклеотидов, нуклеотидных фер-
ментов. Пятиатомные сахара являются также
важнейшим источником межуточных продук-
тов обмена и восстановленных Ко-факторов,
сопрягающих углеводный обмен с обменом
нуклеотидов, восстановительными реакциями
анаболизма, особенно в синтезе жирных кис-
лот. Реакции пентозного цикла тормозятся
при развитии внутриклеточного ацидоза (тя-
желая гипоксия и др.). При угнетении пентоз-
ного цикла нарушается биосинтез в клетках
липидов, стероидов, белков, нуклеотидов,
нуклеиновых кислот и других веществ.
Болезни человека и животных, такие как
энзимопатии, характеризуются зачастую зна-
чительными нарушениями разных звеньев уг-
леводного обмена в органах и тканях. Эти на-
рушения в зависимости от причин заболева-
ния могут быть сгруппированы следующим
образом.
5.4.	ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ
УТИЛИЗАЦИИ МОНОСАХАРИДОВ
Генетические нарушения обмена гексоз обу-
словлены модификацией структуры фермен-
тов, катализирующих их метаболизм в клет-
ках. Недостаточность активности отдельных
ферментов ведет обычно к накоплению в
жидких средах и в самих клетках соответству-
ющих гексоз или их метаболитов, оказываю-
щих повреждающее воздействие на клеточном
и системном уровнях.
Генетические дефекты утилизации галакто-
зы возникают в результате трех видов недо-
статочности активности ферментов, которые
передаются по аутосомно-рецессивному типу.
Недостаточность активности галактокиназы
возникает при повреждении генов в хромосо-
ме 17, контролирующих образование этого
фермента, что нарушает основной путь мета-
болизма галактозы:
галактокиназа
Галактоза + АТФ + Mg2+	<—>	галактозо-1-
фосфат + АДФ
Отсутствие процесса фосфорилирования
галактозы делает невозможным проникнове-
ние ее в клетки. Накопление галактозы в
крови частично угнетает синтез и высвобож-
дение глюкозы в систему кровообращения.
Поэтому при недостаточной активности га-
лактокиназы возникают не только галактозе-
мия, галактозурия, но и гипогликемия, ами-
ноацидемия и альбуминурия. Угнетение ути-
лизации галактозы и ее превращений в другие
продукты ведет к ограничению синтеза в
клетках печени гликопротеидов крови, в со-
единительной ткани — мукополисахаридов и
аминополисахаридов, в мозговой ткани — га-
113
Схема 9. Непереносимость галактозы
Г алактоза
АТФ
галактокиназа
галактозо-1 -фосфат
уридил-
дифосфат
галактозо-1 -фосфат-уридилтрансфе-
раза
уридилдифосфат- галактолипиды
галактоза	U лактоза
уридилдифосфат-галактозо-4-зпимер
уридилдифосфат- гл юкоза
уридилдифосфатглицерофосфорилаза
глюкозо-1-фосфат—э- гликоген
фосфоглюкомутазы
''	г-^- глюкоза
глюкозо-6-фосфат-Ц»- гликолиз
Ц»- гексозомонофосфатный
цикл
лактолипидов. Подобные нарушения лежат в
основе развития прогрессирующих дистрофи-
ческих процессов в клетках различных орга-
нов. Галактоземия характеризуется тяжелыми
повреждениями желудочно-кишечного трак-
та, печени, почек, ранним развитием катарак-
ты в связи с усилением образования галакти-
тола, умственной отсталостью и замедлением
роста у детей. В тяжелых случаях при галакто-
земии могут возникать гиперхлоремический
ацидоз почечного и гастроинтестинального
происхождения.
Генетический дефицит галактозо-1-фос-
фат-уридилтрансферазы в клетках печени и
эритроцитах ведет к накоплению галактозо-
1-фосфата в цитоплазме и угнетению актив-
ности ключевых ферментов метаболизма
глюкозы (схема 9). Являясь аналогом глюко-
зо-1-фосфата, галактозо-1-фосфат действует
как конкурентный ингибитор фосфоглюко-
мутазы и тем самым тормозит гликолиз. При
создании высокой концентрации галактозо-
1-фосфата проявляется его цитотоксическое
действие. В свою очередь снижение внутри-
клеточной утилизации галактозо-1-фосфата
ограничивает дальнейшее поступление не-
фосфорилированной формы галактозы в
клетки, что служит причиной развития га-
лактоземии, при которой снижается актив-
ность галактокиназы. Возникновение комби-
нированной недостаточности активности уже
двух ферментов в метаболизме галактозы
приводит к грубым нарушениям синтеза му-
кополисахаридов, галактолипидов и других
продуктов. Это вызывает тяжелые поврежде-
ния желудочно-кишечного тракта, почек, пе-
чени, хрусталиков глаз, ведет к умственной
отсталости у детей. При указанном виде ге-
нетической ферментной недостаточности уг-
нетение анаэробного гликолиза в органах и
тканях сочетается с чрезмерным накоплени-
ем гликогена в печени и развитием ее цир-
роза.
Генетический дефицит эпимеразы возника-
ет преимущественно в эритроцитах и сущест-
венно не отражается на их функции. Этот вид
врожденного дефекта является относительно
безвредной аномалией.
При всех указанных выше видах недоста-
точности активности ферментов исключение
лактозы и галактозы в качестве пищевых про-
дуктов оказывает корригирующее действие,
если патологический процесс в клетках не
трансформировался в стадию необратимых
органических повреждений.
Генетические нарушения расщепления
фруктозы возникают при угнетении активнос-
ти отдельных ферментов и передаются по ау-
тосомно-рецессивному типу. Дефицит фрук-
токиназы в клетках печени, почек и тонкой
кишки сопровождается угнетением фосфори-
лирования фруктозы при участии АТФ.
В результате подобного дефекта после при-
ема фруктозы с пищей возникают фруктозе-
мия и эссенциальная фруктозурия. Врожден-
ная непереносимость фруктозы может быть
связана также с селективным дефицитом фер-
мента фруктозо-1-альдолазы В в клетках пе-
чени, коркового вещества почек и тонкой
кишки, где его активность не превышает 15 %
от должной, что ведет к угнетению реакции
фосфорилирования фруктозы.
Недостаточная активность фруктозо-1-
фосфатальдолазы в клетках печени, почек и
тонкой кишки не ведет к ограничению всасы-
вания фруктозы. Прием фруктозы с пищей
вызывает значительную фруктоземию, фрук-
тозурию и гипогликемию. Гипогликемия воз-
никает в результате накопления фруктозо-1-
фосфата в клетках печени и ингибиторного
действия его на процессы глюконеогенеза,
гликогенолиза и на активность фруктокина-
зы, что определяет цитотоксические эффекты
при дефиците фруктозо-1-фосфатальдолазы.
Одновременно с этим появляется гипермаг-
ниемия, гипераланинемия, гиперлактемия,
гиперглицеролемия и гиперлипидемия, не-
смотря на сохранение в плазме крови нор-
мальной концентрации инсулина.
114
Длительное накопление фруктозо-1-фос-
фата в гепатоцитах вызывает их повреждение,
выход билирубина и печеночных энзимов во
внеклеточную среду. Аккумуляция фруктозо-
1-фосфата в клетках канальцев почек являет-
ся причиной развития канальцевой дисфунк-
ции и ослабления способности почек выво-
дить кислую мочу. При этом нередко появля-
ется альбуминурия и аминоацидурия. Клини-
чески заболевание проявляется остро — вско-
ре после приема фруктозы с пищей возника-
ют рвота, диарея, боли в животе, развивается
симптоматика гипогликемического шока с
олиго- и анурией и др. Длительное употребле-
ние фруктозы больными, даже в небольшом
количестве, индуцирует развитие кахексии,
гепатоспленомегалии, тяжелого цирроза пече-
ни, грубых нарушений деятельности почек и
ЦНС.
Врожденная непереносимость фруктозы,
обусловленная недостаточной активностью
фруктозо-1,6-дифосфатазы, характеризуется
нарушением реакции:
Фруктозо-1,6-дифосфат-> фруктозо-1,6-ди-
фосфатаза -> фруктозо-6-фосфат + фосфат
Это вызывает накопление в клетках печени
фруктозо-1,6-дифосфата и блокаду глюконео-
генеза из лактата и глюкагенных аминокис-
лот. Глюкагон и КТА утрачивают способность
усиливать высвобождение глюкозы из гепато-
цитов в кровь, у больных развивается гипо-
гликемия с соответствующими функциональ-
ными проявлениями.
Гликогенозы представлены группой на-
следственных болезней, характеризующихся
угнетением внутриклеточного расщепления
гликогена (схема 10). Аномальное накопление
гликогена в клетках нарушает их функции и
ведет к развитию дистрофических процессов.
Гликогенозы подразделяют на следующие
типы.
Гликогеноз I типа (болезнь Герке) наследу-
ется по аутосомно-рецессивному механизму.
Причиной заболевания является врожденное
резкое снижение активности глюкозо-6-фос-
фатазы в клетках печени, слизистой тонкой
кишки, тромбоцитах и других структурах, что
нарушает в микросомах течение реакции:
глюкозо-6-фосфат + Н2О -> глюко-
зо-6-фосфатаза -> глюкоза + фосфат
Нарушение катализа последней ступени
расщепления гликогена вызывает его аккуму-
ляцию в печени, почках и других органах
даже при сниженном уровне глюкозы в
крови. Одновременно тормозится глюконео-
Схема 10. Обмен гликогена
Г ормон
АТФ
Фермент -----------
аденилциклаза
ц-АМФ
Киназа	гликоген-
фосфорилазы	н-АМФ	синтетаза D
(неактивная)
с зависимая э
протеинкиназа
Киназа
фосфорилазы
(активная)
I
Фосфорилаза В —э» фосфорилаза А
Гликоген
гликоген-
синтетаза 1
УДФ -глюкоза
Гликоген
Глюкозо-1 -фосфат
Г люкозо-6-фосфат
г
Глюкоза + фосфат
генез и происходит накопление глюкозо-6-
фосфата. В связи с повышением содержания
НАДФН и НАДН в клетках это сочетается с
усилением превращения глюкозо-6-фосфата в
молочную кислоту. В жировой ткани усилива-
ется липолиз, развиваются гиперлипидемия,
гиперхолестеринемия и гипертриглицериде-
мия из-за снижения продукции в печени ли-
попротеидлипазы. В результате у больных
возникает выраженная предрасположенность
к развитию кетонемии, особенно при голода-
нии. Гиперлипо- и гиперхолестеринемия
ведут к атипическому отложению жира и гли-
когена, поэтому заболевание проявляется в
виде непропорционально худых конечностей,
кукольного лица, ксантом, задержки роста,
геморрагического диатеза, накопления глико-
гена в печени, почках и других органах.
Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, генера-
лизованный гликогеноз) является аутосомно-
рецессивным заболеванием, возникающим в
результате недостаточной активности альфа-
1,4-глюкозидазы — лизосомного фермента,
гидролизующего линейные олигосахариды в
1,4-связях на периферии молекулы гликогена.
При болезни Помпе наиболее сильно повреж-
даются сердце, скелетные мышцы и ЦНС.
У больных развиваются бивентрикулярная
кардиомиопатия, прогрессирующая сердечная
недостаточность, генерализованная гипотен-
зия и различные нервные расстройства.
115
Гликогеноз III типа (болезнь Кори) — ауто-
сомно-рецессивное заболевание, связанное с
дефицитом фермента амило-1,6-глюкозидазы
и нарушением реакции:
альфа-1,6-гликоген -> амило-1,6-глюкозидаза ->
-> глюкоза + альфа-1,4-гликоген
Заболевание проявляется в раннем детском
возрасте в виде гепатомегалии, гипоглике-
мии, прогрессирующей миопатии с ослабле-
нием мышечных сокращений и миокардиоди-
строфии.
Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена,
амилопектиноз) является аутосомно-рецес-
сивным заболеванием с характерным дефици-
том фермента альфа-1,4-глюкан-6-гликозил-
трансферазы. При этом синтезируемый гли-
коген утрачивает способность формировать
разветвленную молекулу, а представлен толь-
ко линейными цепями, сходными по структу-
ре с амилопектином. Линейные цепи гликоге-
на плохо растворимы и клетки печени, селе-
зенки и других органов реагируют на его на-
копление как на инородное тело. Это ведет к
возникновению гепатомегалии, спленомега-
лии, гепатоцеллюлярному воспалительному
процессу, циррозу печени, портальной гипер-
тензии и повреждению скелетных мышц.
Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) —
аутосомно-рецессивное заболевание; проис-
хождение которого связано с врожденным де-
фицитом в клетках скелетной мускулатуры
фермента альфа-1,4-глюканфосфорилазы при
нормальном содержании в печени альфа-1,4-
глюканфосфорилазы и мышечной фосфори-
лазкиназы. В скелетных мышцах блокируется
реакция:
Активная фосфорилазкиназа + 4 АТФ + Mg2+ +
+ неактивная альфа-1,4-глюканфосфорилаза ->
-> активная альфа-1,4-глюканфосфорилаза
Болезнь Мак-Ардля характеризуется разви-
тием быстрого утомления скелетных мышц.
В норме сокращение мышц протекает син-
хронно с гликогенолизом и образованием
лактата, так как при анаэробном гликолизе
образуется необходимая для сокращения
АТФ. Повышение уровня Са2+ индуцирует
сокращение мышц параллельно с активацией
киназы фосфорилазы В, превращая ее в ак-
тивную фосфорилазу А, расщепляющую гли-
коген. При болезни Мак-Ардля дефицит мы-
шечной альфа-1,4-глюканфосфорилазы вызы-
вает задержку гликогенолиза, что снижает по-
ток метаболитов через путь Эмдена—Мейер-
гофа, уменьшает образование НАДН, необхо-
димого для нормальной скорости захвата кис-
лорода. Возникает значительное уменьшение
потенциала фосфорилирования в скелетных
мышцах (АТФ/АДФ) х (неорганический фос-
фат). В сокращающихся мышцах нарушения
окислительного метаболизма лишь частично
компенсируются увеличением доступности
других субстратов окисления глюкозы и
НЭЖК, но это не предохраняет от слабости
мышечных сокращений, быстрого развития
утомления, появления мышечных судорог,
псевдогипертрофии и миоглобинурии.
Гликогеноз VI типа (болезнь Херса) — ау-
тосомно-рецессивное заболевание, обуслов-
ленное недостаточной активностью фермента
печеночной альфа-1,4-глюканфосфорилазы
при сохранении нормальной фосфорилазак-
тивирующей системы. Болезнь Херса харак-
теризуется медленным течением с мало вы-
раженными клиническими проявлениями.
У больных увеличивается содержание глико-
гена в печени, появляется предрасположен-
ность к развитию гипогликемии и гиперкето-
немии, особенно при голодании.
Гликогеноз VII типа (болезнь Тарци) явля-
ется аутосомно-рецессивным заболеванием,
связанным с врожденным дефицитом содер-
жания в скелетных мышцах энзима — фосфо-
фруктокиназы, которая участвует в первич-
ных реакциях гликолиза:
Фруктозо-6-фосфат + АТФ -> фосфофрукто-
киназа -> фруктозо-1,6-дифосфат + АДФ
Болезнь Тарци проявляется в виде слабос-
ти и быстрого утомления сокращений ске-
летных мышц, миалгии, мышечных судорог,
миоглобинурии.
Гликогеноз VIII типа возникает в результа-
те сцепленного с Х-хромосомой дефицита пе-
ченочной и лейкоцитарной фосфорилазы.
При этом блокируется активность альфа-1,4-
глюканфосфорилазы и резко снижается вы-
свобождение остатков глюкозы из гликогена.
Заболевание характеризуется хроническим те-
чением, медленным развитием гепатомега-
лии, наклонностью к появлению гипоглике-
мии, особенно при голодании.
5.5.	МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ
Энзимопатии в обмене гетерогликанов, отно-
сящихся к гликозаминогликанам, связаны с
недостаточностью активности ряда фермен-
тов в лизосомах в результате генных мутаций.
В этих случаях белковая часть гликозамино-
гликанов подвергается гидролизу внеклеточ-
но, в то время как углеводный компонент мо-
116
жет расщепляться только в лизосомах. Поэто-
му в связи с блокадой распада в лизосомах
кислых гликозаминогликанов их метаболизм
накапливается практически во всех клетках
тканей и органов, что приводит к нарушени-
ям клеточных функций, в которых участвуют
эти субстанции (процессы оссификации, ре-
гуляции выведения воды и электролитов, рост
тканей и др.). В зависимости от дефектов от-
дельных лизосомальных ферментов (альфа-1-
идуронидаза, идуронатсульфатаза, гепарин-
N-сульфатаза, М-ацетил-альфа-В-глюкозами-
даза и др.) различают 8 типов мукополисаха-
ридозов. Их объединяет ряд общих сходных
патологических процессов в органах и тканях.
Дистрофии, развивающиеся в клетках, в кото-
рых накапливаются гликозаминогликаны, ха-
рактеризуются усиленной пролиферацией со-
единительной ткани и формированием фиб-
роза (фиброз портальной системы в печени,
гепатомегалия, склерозирующий фиброз аор-
ты и митральных клапанов сердца, гиперпла-
зия интимы артерий, висцеромегалия и др.).
Структурные и обменные нарушения при
мукополисахаридозах определяют клиничес-
кие проявления заболевания. Внешний вид
больных характеризуется увеличением массы
лицевой части черепа (широкий нос, прогна-
тия, большие губы, макроглоссия), макроце-
фальной конфигурацией черепа, нарушения-
ми роста скелета, мышечными контрактура-
ми, анкилозом суставов.
Врожденные нарушения синтеза лизосо-
мальных ферментов могут также распростра-
няться на метаболизм муколипидов. В этих
случаях возникают муколипидозы, для кото-
рых характерно комбинированное угнетение
активности ферментных систем, метаболизи-
рующих не только гликолипиды, но и глико-
протеины, а также гликозаминогликаны. Му-
колипидозы характеризуются дисморфией ли-
цевой части черепа, гиперплазией губ, утол-
щением кожи, ограничением подвижности
всех суставов и замедленным ростом.
5.5.1.	Приобретенные нарушения
утилизации глюкозы
Содержание глюкозы в плазме крови может
существенно изменяться при различных забо-
леваниях (табл. 9).
Нарушение углеводного обмена в клетках
органов и тканей вызывает четыре вида пато-
генных факторов — анормальная секреторная
деятельность р-клеток островков поджелудоч-
ной железы, циркуляция в крови антагонистов
инсулина в чрезмерной концентрации, ослаб-
Таблица 9. Содержание глюкозы в плазме
крови при различной органной патологии
Глюкоза в плазме крови
снижение содержания
повышение содержания
Уменьшение потребления уг-
леводов — голодание, нерв-
ная анорексия
Усиление потребления глю-
козы — гиперактивность ске-
летных мышц, лихорадка,
злокачественные опухоли
Увеличение потери глюко-
зы — почечная глюкозурия,
синдром мальабсорбции
Вторичная гипергли-
кемия — острый и
хронический панкреа-
тит, карцинома под-
желудочной железы,
панкреотомия
Эндокринопатии —
болезнь Кушинга, ги-
пертиреоз, акромега-
лия, феохромоцитома
Медикаментозная ги-
пергликемия — при-
менение диуретиков,
кортикостероидов,
никотиновой кислоты,
оральных контрацеп-
тивов у женщин
Недостаточность глюконео-
генеза — острая почечная ди-
строфия, цирроз печени, гли-
когенозы, особенно I тип, га-
лактоземия, врожденная то-
лерантность к фруктозе
Дефицит контринсулярных
гормонов — гипофизарная
недостаточность, острая и
хроническая недостаточность
надпочечников, гипотиреоз
Эндогенная гиперпродукция
инсулина — аденома бета-
клеток, карцинома островко-
вого аппарата, гиперплазия
островков поджелудочной
железы
ление рецепторного связывания инсулина и
пострецепторные повреждения. Среди этих
патогенных факторов наиболее многочислен-
ны антагонисты инсулина (табл. 10).
Таблица 10. Антагонисты инсулина, цирку-
лирующие в плазме крови
Природа антагониста	Вид ентагониста
Гормоны	Катехоламины, глюкагон, сома- тотропин, тироксин, эстрогены, пролактин, аргинин-вазопрес- син
Метаболиты	Кетоновые тела, незстерифици- рованные жирные кислоты
Иммуноглобулины	Антиинсулиновые антитела, ан- титела против инсулиновых ре- цепторов
117
Схема 11. Регуляция секреции клеток островков Лангерганса поджелу-
дочной железы
Обозначения: + стимуляция, - торможение
Приобретенные дефекты утилизации глю-
козы клетками органов и тканей могут быть
связаны с изменениями регуляции обратной
взаимосвязи между а- и р-клетками поджелу-
дочной железы (схема 11). Важную роль в ме-
таболизме глюкозы играет также дисфункция
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы, щитовидной железы и гепатоцитов,
в которых осуществляется обмен углеводов.
При дисфункции гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы высвобождается
избыточное количество КТА, стимулирующих
через р2-адренорецепторы гликогенолиз в пе-
чени и тормозящих потребление глюкозы
скелетными мышцами. Через ргадренорецеп-
торы КТА усиливают окисление жирных кис-
лот и гликолиз в мышцах, что совпадает с
действием глюкагона. Нарушения углеводно-
го обмена потенцируются в условиях избы-
точного синтеза и высвобождения в кровь ти-
роксина. В этих условиях значительно акти-
вируются анаэробный гликолиз и пентозный
цикл — основные источники рибоз, ускоряет-
ся гликогенолиз в печени, увеличивается рас-
пад глюкозы в клетках и возрастает образова-
ние кетоновых тел.
В механизмах недостаточности утилизации
глюкозы в клетках важное значение имеет ре-
цепция гормонов островкового аппарата под-
желудочной железы. A-Клетки поджелудоч-
ной железы (у человека около 25 % от общего
количества инкреторных клеток островкового
аппарата) синтезируют и депонируют поли-
пептидный гормон глюкагон. Активаторами
секреции глюкагона являются адреналин,
панкреозимин, снижение концентрации глю-
козы в плазме крови, в то время как ингиби-
торами — инсулин, соматостатин и высокий
уровень глюкозы в крови. Взаимодействие
глюкагона со специфическими рецепторами
мембраны клеток-мишеней увеличивает внут-
риклеточную концентрацию цАМФ и активи-
рует ключевые ферменты метаболизма угле-
водов. Главным органом-мишенью прило-
жения действия глюкагона является печень.
В гепатоцитах глюкагон увеличивает выделе-
ние глюкозы в кровь при участии аденилат-
циклазной системы, в них же основная масса
гормона метаболизируется и частично выде-
ляется с желчью. В общий круг кровообраще-
ния проникает лишь небольшое количество
глюкагона, где он сравнительно быстро разру-
шается. Избыток глюкагона в плазме крови
поддерживает гипергликемию благодаря
сильной стимуляции гликогенолиза. При на-
рушениях внутриклеточного образования
цАМФ в органах-мишенях физиологический
эффект глюкагона ослабляется. Если это про-
исходит в В-клетках островкового аппарата,
то глюкагон недостаточно усиливает высво-
бождение инсулина, что ведет к значительно-
му снижению его концентрации в крови. Уси-
ление гликогенолиза в результате активации
фосфорилазы вызывает ускоренный выброс
глюкозы в кровь. На фоне торможения глико-
лиза, снижения синтеза жирных кислот и хо-
лестерина под воздействием глюкагона про-
исходит мощная активация глюконеогенеза.
118
Гликолиз угнетается потому, что цАМФ-зави-
симая протеинкиназа снижает активность пи-
руваткиназы — фермента, контролирующего
скорость анаэробного гликолиза. Синтез жир-
ных кислот ослабляется вследствие фосфори-
лирования и торможения активности ацетил-
КоА-карбоксилазы цАМФ-зависимой проте-
инкиназой, а синтез холестерина — за счет уг-
нетения активности гидрокси метилглутарил-
КоА-редуктазы. Кетогенный эффект глюкаго-
на наиболее выражен при инсулиндефицит-
ных состояниях и происходит на фоне стиму-
ляции липолиза в гепатоцитах и в жировых
клетках. Эффект связан с торможением ак-
тивности ацетил-КоА-карбоксилазы и по-
нижением концентрация малонил-КоА, что
ведет к гиперпродукции ацетил-КоА и усиле-
нию образования кетоновых тел. В свою оче-
редь повышение содержания ацетил-КоА в
гепатоцитах влечет за собой увеличение ак-
тивности пируваткиназы, используемой в ре-
акциях образования оксалоацетата из пирува-
та в митохондриях.
Изменение глюкагоном активности фрук-
тозе-1,6-дифосфатазы — фермента, лимити-
рующего скорость реакций глюконеогенеза,
стимулирует превращение фруктозо-1,6-ди-
фосфата во фруктозо-6-фосфат, в результате
чего значительно возрастает синтез глюкозы,
фруктозы, диоксиацетона и глицеральдегида.
Кроме того, глюкагон усиливает действие
Са2+-мобилизирующих гормонов — вазопрес-
сина, адреналина и других — на печень.
В этих условиях катехоламины потенцируют
выход из жировой ткани глицерина как пред-
шественника глюкозы и выход АКТГ — сти-
мулятора секреции глюкокортикоидов. Влия-
ние глюкагона на обмен кальция приведено в
табл. И.
Таблица 11. Влияние глюкагона на обмен
кальция в тканях
Объект-мишень	Характер влияния
Кальцитонинпроду- цирующие клетки Костная ткань, дентин зубов	Стимуляция синтеза и высво- бождения кальцитонина, усиле- ние утилизации Са2+ клетками, развитие гипокальциемии Усиление активности фосфата- зы и синтеза коллагена
Инсулин является одним из главных пред-
ставителей группы пептидных гормонов, ко-
торая включает также инсулиноподобный
фактор роста I и II. Инсулин синтезируют
и депонируют высокодифференцированные
В-клетки островков Лангерганса. Он пред-
ставляет собой полипептид с периодом полу-
распада в крови 7—30 мин. Стимуляторами
секреции инсулина В-клетками являются
парасимпатические нервы поджелудочной
железы, глюкагон, гастроинтестинальные по-
липептиды, аргинин, ингибиторами — сома-
тостатин, адреналин, норадреналин. Секре-
торная способность В-клеток у здорового че-
ловека подчинена циркадному ритму с дли-
тельностью периодов 105—120 мин. При по-
вышении концентрации глюкозы в крови на
секреторную деятельность В-клеток воздейст-
вуют две группы регуляторов. Первая груп-
па — глюкоза, глюкагон и гастроинтестиналь-
ные полипептиды — резко усиливает высво-
бождение инсулина в кровь в течение первых
3—5 мин после развития гипергликемии.
Вторая группа — ингибиторы — прекращает
секрецию инсулина к 10-й минуте. Это позво-
ляет быстро нормализовать уровень глюкозы
в крови за счет создания кратковременного
периода гиперинсулинемии и повышения
концентрации гастроинтестинальных гормо-
нов, взаимно усиливающих секреторную ак-
тивность В-клеток. Нормальная секреторная
активность сохраняется лишь в условиях аде-
кватного использования глюкозы в обменных
процессах, протекающих в В-клетках.
Инсулиноподобный фактор роста 1 и 2
входит в группу полипептидных гормонов,
имеющих 50 % гомологию структурной орга-
низации с инсулином. Инсулиноподобный
фактор I и II типов синтезируется в печени и
в меньшей степени в других органах; его про-
дукция контролируется гормоном роста гипо-
физа. Инсулиноподобный фактор воздейству-
ет на клетки через специфические рецепторы,
принадлежащие к группе рецепторов для фак-
торов роста с тирозинкиназной активностью.
Структурно эти рецепторы на 70 % идентич-
ны рецепторам инсулина. Эффекты инсули-
ноподобного фактора роста могут передавать-
ся путем использования эндокринных, пара-
кринных и аутокринных механизмов. Эти эф-
фекты заключаются в усилении утилизации
глюкозы клетками и включения сульфатов в
хрящевые ткани, в стимуляции пролиферации
клеток и в обеспечении митогенного действия
других видов факторов роста.
В регуляции утилизации глюкозы клетками
ведущую роль играет инсулин. Действие ин-
сулина на клетки опосредуется через специ-
фические рецепторы. Связывание инсулина с
рецепторами вызывает интернализацию ком-
плекса инсулин — рецептор в цитоплазму.
В клетке мишени центральным действием ин-
сулина является дефосфорилирование ряда
119
ключевых ферментов межуточного обмена.
Дефосфорилирование гликогенсинтетазы ве-
дет к активации ферментов синтеза гликоге-
на. Дефосфорилирование гормонзависимой
липазы угнетает ее активность, что ослабляет
гидролиз триглицеридов.
В интактном организме недостаток и из-
быток инсулина в крови оказывают противо-
положные эффекты (табл. 12).
Таблица 12. Фармакологические эффекты
инсулина
Вид метаболизма	Эффект инсулина
Углеводный	При избытке инсулина — повышение
обмен	синтеза гликогена, торможение гли- когенолиза, глюконеогенеза, повы- шение утилизации глюкозы в инсу- линзависимых клетках. При дефи- ците инсулина — усиление синтеза глюкозы в печени, угнетение утили- зации глюкозы инсулинзависимыми клетками
Белковый	При избытке инсулина — повышение
обмен	синтеза белков, торможение про- теолиза При дефиците инсулина — усиление распада белков, угнетение белкового синтеза
Жировой	При избытке инсулина — повышение
обмен	синтеза триглицеридов и депо- нирования их в клетках, торможение расщепления триглицеридов в клет- ках. При дефиците инсулина — уси- ление распада триглицеридов, по- вышение кетогенеза, нарушение использования кетоновых тел клет- ками периферической ткани.
Угнетение глюконеогенеза возникает в ре-
зультате торможения аккумуляции цАМФ,
недостаточности фосфорилирования и акти-
вирования пируваткиназы. Антилиполитичес-
кое действие инсулина осуществляется за счет
угнетения активности аденилатциклазы и
снижения содержания цАМФ в жировых
клетках. Стимуляция утилизации глюкозы
клетками сопровождается ее депонированием
в виде гликогена, снижения концентрации
глюкозы в крови. D-клетки островковой
ткани поджелудочной железы образуют и де-
понируют соматостатин, контролирующий
уровень секреции глюкагона и инсулина, пан-
креогастрин (регулятор секреции НО в же-
лудке), секретин (стимулятор экзогенной сек-
реции поджелудочной железы).
Нарушения углеводного обмена при при-
обретенных дефектах гормональной регуля-
ции проявляются в следующих формах.
5.5.1.1. Типы недостаточности инсулина
Панкреатическая недостаточность инсулина
(инсулинзависимый сахарный диабет I типа)
возникает при повреждении островкового ап-
парата при хроническом панкреатите, карци-
номе поджелудочной железы, хирургическом
удалении большей части железистой ткани,
избыточном содержании железа в поджелу-
дочной железе (гематохроматозе). У человека
заболевание характеризуется генетической
предрасположенностью, связанной с дефекта-
ми двух генов в 6-й хромосоме. Это приводит
к нарушению реактивности организма и к об-
легчению развития аутоиммунных механиз-
мов повреждения В-клеток, которые у боль-
ных не регенерируют. В основе повреждения
В-клеток лежит их альтерация любыми цито-
токсическими агентами, вызывающими обра-
зование и высвобождение аутоантигенов —
вирусные инъекции — Коксаки В4, корь, гер-
пес зостер, бета-цитотропные токсины. Анти-
генная стимуляция макрофагов, Т-киллеров
ведет к образованию и высвобождению в
кровь интерлейкинов-1, 2 и других в концент-
рации, оказывающей токсическое действие на
В-клетки островков Лангерганса. При разви-
тии аутоиммунного процесса В-клетки по-
вреждаются проникающими в островки мак-
рофагами. Немаловажное значение в альтера-
ции В-клеток имеет также нарушение состава
внеклеточной жидкости при длительной ги-
поксии, избытке Mg2+ в плазме крови, пере-
напряжение В-клеток при длительном упот-
реблении высокоуглеводной диеты с малым
содержанием полноценных белков и высо-
ким содержанием жиров. В этих условиях в
В-клетках возникают деструкция рибосом,
торможение синтеза инсулина в связи с недо-
статочностью образования белка-предшест-
венника инсулина. У больных в плазме крови
снижается концентрация свободного (актив-
ного) и связанного (неактивного) инсулина.
В патогенезе инсулинзависимого диабета оп-
ределенную роль играет нарушение функции
системы инсулиноподобный фактор роста —
специфический инсулиновый рецептор, так
как активный инсулин регулирует образова-
ние обоих компонентов. В отличие от инсу-
лина инсулиноподобный фактор роста синте-
зируется и высвобождается в кровь клетками
большинства тканей. Он является одноцепо-
чечным полипептидом, гомологичным по
структуре проинсулину. В системе циркуля-
ции инсулиноподобный фактор роста нахо-
дится в высокой концентрации и через специ-
фические рецепторы регулирует пролифера-
цию и дифференцировку многих видов кле-
120
ток. Инсулиноподобный фактор роста являет-
ся контррегуляторным гормоном по отноше-
нию к инсулину, так как он обладает гипогли-
кемическим действием и вызывает резистент-
ность к инсулину за счет связывания его ре-
цепторами на цитоплазматической мембране
инсулиночувствительных клеток.
При дефиците инсулина в крови нарушает-
ся соотношение гормон роста гипофиза/инсу-
линоподобный фактор роста. При развитии
сахарного инсулинзависимого диабета уро-
вень соматотропного гормона в крови повы-
шается, а содержание инсулиноподобного
фактора роста снижается или остается на ис-
ходном уровне. Повышение концентрации
соматотропина стимулирует глюконеогенез в
печени и угнетает потребление глюкозы клет-
ками тканей и органов по гликолитическому
пути.
Внепанкреатическая недостаточность инсу-
лина (сахарный диабет II типа) развивается
у людей среднего и старшего возраста, осо-
бенно страдающих ожирением (80 % больных
диабетом II типа). В происхождении сахарно-
го диабета II типа важную роль играют гене-
тическая предрасположенность, на что указы-
вает 100 % совпадение у гомозиготных близ-
нецов, и факторы риска — характер питания,
гипокинезия и др. Сахарный диабет II типа
часто характеризуется выпадением циркадных
ритмов, сохранением постоянной секреции
инсулина и относительно длительным отсут-
ствием морфологических изменений остров-
кового аппарата. В основе заболевания лежит
ускорение инактивации инсулина либо спе-
цифическое разрушение рецепторов для инсу-
лина на цитоплазматической мембране инсу-
линзависимых клеток. Значительное ускоре-
ние разрушения инсулина происходит при
портокавальных анастомозах, когда секрети-
руемый в островковом аппарате инсулин пре-
имущественно поступает в печень, где быстро
расщепляется печеночной инсулиназой. Спе-
цифические инсулиновые рецепторы для ин-
сулина повреждаются при развитии аутоим-
мунных процессов, связанных с альтерацией
клеток инсулинзависимых тканей и орга-
нов — печени, скелетных мышц, миокарда,
жировой ткани и др. При альтерации инсу-
линзависимых клеток деструкция инсулинза-
висимых рецепторов ведет к появлению у них
антигенных свойств и к поступлению в жид-
кие среды, что индуцирует иммунный ответ в
виде продукции специфических антител клас-
са. Связывание антител с инсулиновыми ре-
цепторами на цитоплазматической мембране
жизнеспособных клеток может значительно
снижать их плотность при сохранении спо-
собности реагировать с инсулином. В этих ус-
ловиях эффективность действия инсулина
становится недостаточной, что ведет к появ-
лению гипергликемии даже при повышенной
концентрации инсулина в плазме крови. Не-
смотря на сложные иммунные и эндокринные
нарушения в динамике инсулиннезависимого
сахарного диабета, характер изменений обме-
на глюкозы существенно отличается от тако-
вого при инсулинзависимом сахарном диабе-
те. Дефицит инсулиновых рецепторов на ци-
топлазматической мембране клеток-мише-
ней, как и инсулиновая недостаточность, вы-
зывает первичные и вторичные нарушения
обмена веществ в организме. Первичные нару-
шения состоят в замедлении скорости глюко-
киназной реакции в клетках инсулинзависи-
мых органов, замедлении синтеза гликогена и
ускорении глюконеогенеза в печени. Вторич-
ные нарушения обусловлены замедлением син-
теза белка, жирных кислот и ускорением их
мобилизации из депо. При этом возникает
значительное снижение толерантности к глю-
козе. Снижение толерантности к глюкозе обу-
словлено резким нарушением фазы быстрой
секреции инсулина В-клетками при гипергли-
кемии, так как глюкоза утрачивает свойства
стимулятора В-клеток. При этом сохраняется
их способность отвечать секрецией на неглю-
козные стимуляторы — глюкагон, гастроин-
тестинальные гормоны, аргинин. В результате
ограничения рецепции глюкозы В-клетками у
больных возникает длительная гиперглике-
мия, повреждающая В-клетки поджелудочной
железы наряду с клетками других структур ор-
ганизма. В В-клетках нарушается функция ге-
нов, участвующих в синтезе инсулина, инак-
тивируются механизмы экзоцитоза. Это по-
степенно потенцирует степень нарушений ме-
таболизма в организме. Поэтому на раз-
ных стадиях сахарного диабета II типа ди-
намика метаболических нарушений неодно-
значна.
До появления тяжелого обменного ацидоза
при инсулиновой недостаточности в основе
механизма нарушений метаболизма лежит со-
четание главным образом недостаточности
эффектов инсулина на фоне повышения
уровня глюкагона в крови и его воздействия
на обмен веществ. Первичные нарушения ме-
таболизма проявляются в виде характерных
признаков инсулиновой недостаточности —
гипергликемии и глюкозурии при достиже-
нии пороговой концентрации глюкозы в
крови — около 8 ммоль/л, гиперлипемии с
увеличением концентрации ЛПОНП и не-
большого повышения концентрации молоч-
ной кислоты и кетоновых тел в плазме крови.
121
Угнетение глюкокиназной реакции при пер-
вичных нарушениях метаболизма ведет к ос-
лаблению поступления глюкозы в клетки ин-
сулинзависимых тканей и органов из-за угне-
тения процессов фосфорилирования глюкозы
и к дефициту образования глюкозо-6-фосфа-
та. Эти нарушения сочетаются со снижением
утилизации неорганического фосфата, синте-
за макроэргов (АТФ, креатинфосфата и др.),
интенсивности углеводно-фосфорного, бел-
кового и липидного обменов. Взаимосвязи уг-
леводного и жирового обменов смещаются в
неблагоприятную сторону усилением ингиби-
торного действия глюкокортикоидов, в ре-
зультате чего происходит дополнительное за-
медление глюкокиназной реакции и процесса
активации систем транспорта глюкозы при
участии цАМФ в инсулинзависимых органах.
В таких условиях нарушается гомеостаз глю-
козы, угнетается синтез гликогена, жирных
кислот и белков в печени и других органах и
активируются компенсаторные механизмы в
энергетическом обмене. В компенсацию
включаются фруктокиназная реакция, тормо-
жение синтеза гликогена, ускорение глюконе-
огенеза и утилизация в энергетике кетоновых
тел. Усиление фруктокиназной реакции про-
исходит главным образом в печени и жировой
ткани, где фруктоза путем катализа превра-
щается во фруктозо-6-фосфат.
Замедление синтеза гликогена происходит
вторично из-за внутриклеточного дефицита
глюкозо-6-фосфата (в печени, жировой ткани
и др.) и угнетения активности фермента —
гликогенсинтетазы. Угнетение активности
гликогенсинтетазы и резкое повышение ак-
тивности глюкозо-6-фосфатазы вызывают
фосфатазный распад большей части глюкозо-
6-фосфата с образованием свободной глюко-
зы, что является причиной повышения глю-
козообразования в печени и развития диа-
бетической гипергликемии. Одновременно
в печени снижаются синтез и активность
6-фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Это
приводит к значительному угнетению ана-
эробного гликолиза. В то же время в печени
ускоряются процессы глюконеогенеза за счет
превращения глюкопластических аминокис-
лот и жирных кислот в глюкозу. Мобилиза-
ция белковых предшественников глюкозы
происходит путем усиления расщепления бел-
ков. Наиболее важным предшественником
глюкозы является аланин, источником кото-
рого служат скелетные мышцы, где в норме
сосредоточено до 60 % белка организма (ме-
таболический резервуар аминокислот для
глюконеогенеза). Помимо образования ала-
нина при протеолизе, в мышцах одновремен-
но протекает синтез аланина при переамини-
ровании глутамата и пирувата. Из глюкоген-
ных аминокислот и жирных кислот может
быть образован пируват и оксалацетат. Син-
тез глюкозо-6-фосфата из пирувата происхо-
дит в печени при участии ферментов «обхода»
энергетических барьеров гликолиза. Вначале
пируват превращается в фосфоэнолпируват
при участии пируваткарбоксилазы, катализи-
рующей карбоксилирование пирувата и пре-
вращающего его в оксалацетат, и фосфоэнол-
пируваткарбоксилазы, превращающей окса-
лацетат путем его фосфорилирования и
декарбоксилирования в фосфоэнолпируват.
В печени больного сахарным диабетом резко
усиливаются синтез и активность фосфоэнол-
пируваткарбоксилазы, что создает положи-
тельный баланс в пользу преобладания актив-
ности этого фермента по сравнению с актив-
ностью ферментов синтеза цитрата. Поэтому
большая часть оксалацетата включается не в
цикл Кребса, а используется в процессах глю-
конеогенеза. При сахарном диабете замедле-
ние цикла трикарбоновых кислот происходит
в результате торможения глюкокиназной ре-
акции. В свою очередь дефицит глюкозо-6-
фосфата угнетает регенерацию АТФ и нару-
шает энергетическое обеспечение основных
функций печени — синтетической, антиток-
сической и др.
В цикле глюконеогенеза фосфоэнолпиру-
ват трансформируется в промежуточный про-
дукт — фруктозо-1,6-дифосфат. Образовани-
ем глюкозо-6-фосфата из фруктозо-1,6-ди-
фосфата заканчивается процесс глюконеоге-
неза. Локализованная в микросомах гепато-
цитов глюкозо-6-фосфатаза гидролизует глю-
козо-6-фосфат до свободной глюкозы — ко-
нечного звена сахарообразовательной функ-
ции печени. Активность ферментов глюко-
неогенеза возрастает под воздействием глю-
кокортикоидов, КТА, глюкагона и сомато-
тропина.
По мере угнетения процессов глюконеоге-
неза из лактата и торможения его окисления в
печени и других органах при сахарном диабе-
те возникает лактикоацидоз и уровень лактата
в крови становится более 5 ммоль/л. Разви-
тию метаболического ацидоза у больных са-
харным диабетом способствуют гипоксия,
врожденные энзимные дефекты, тяжелая не-
достаточность функции печени, передозиров-
ка в диете фруктозы, сорбита, ксилита, упот-
ребление алкоголя, терапия салицилатами.
Симптоматика развивающегося лактикоаци-
доза неспецифична — утрата аппетита, «тя-
жесть» в животе, тошнота, рвота, выраженная
гипотензия и др.
122
Помимо лактат-ацидоза, у больных диабе-
том развивается кетоацидоз, в происхожде-
нии которого важную роль играет гипергли-
кемия. При гипергликемии угнетается актив-
ность липопротеидлипазы эндотелиоцитов,
тормозится действие инсулина на клетки и
относительно повышается активность глюка-
гона — гормона, участвующего в мобилиза-
ции жира из депо и усиливающего синтез ке-
тоновых тел в печени. Возникающая гиперли-
попротеидемия обычно коррелирует с тяжес-
тью заболевания. При инсулинзависимом
диабете угнетение активности липопротеид-
липазы сочетается с максимальным увеличе-
нием липолиза в жировых клетках. Это спо-
собствует резкому повышению синтеза
ЛПОНП в печени, тонкой кишке и торможе-
нию расщепления ЛПОНП и хиломикронов в
кровеносном русле, в результате чего кон-
центрация этих продуктов в крови значитель-
но повышается. При инсулиннезависимом са-
харном диабете высокая концентрация глю-
козы и инсулина в крови, гипертрофия жиро-
вых клеток, повышение поступления свобод-
ных жирных кислот в печень обеспечивают
интенсивный синтез триглицеридов в этом
органе. Последнее объясняет, почему II тип
сахарного диабета в отличие от I типа харак-
теризуется повышением уровня ЛПОНП и
НЭЖК в плазме крови. Однако при II типе
сахарного диабета в печени усиливается син-
тез триглицеридов и ЛПОНП с повышенной
массой молекул в связи с обогащением их
триглицеридами. В то же время в печени
уменьшается синтез ЛПВП, что лежит в осно-
ве недостаточности механизма удаления хо-
лестерина с поверхности цитоплазматической
мембраны клеток органов и тканей. В резуль-
тате подобных нарушений обмена веществ
при диабете II типа резко выражена гипер-
триглицеридемия и ожирение печени. Это
значительно ускоряет образование ацетоаце-
тата, холестерина и повышает концентрацию
в крови ЛПНП. Гиперлипидемия является
одной из причин возникновения атероскле-
роза сосудов у больных сахарным диабетом.
В динамике сахарного диабета имеется четкая
стадийность нарушений утилизации продук-
тов незавершенного расщепления жирных
кислот. В начале заболевания в результате
умеренного усиления расщепления жирных
кислот в плазме крови повышается содержа-
ние кетоновых тел — концентрация бета-ок-
симасляной кислоты возрастает в 8—10 раз,
ацетоацетата — в 4—5 раз. В этих условиях
включается компенсаторный механизм энер-
гетического обмена, типичный для ограниче-
ния поступления глюкозы в клетки. В энерге-
тике начинают использоваться главным обра-
зом кетоновые тела — ацетон, ацетоацетат,
бета-оксимасляная кислота. В клетках аце-
тил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых
кислот или используется для синтеза липидов
в головном мозге, лактирующей молочной
железе и др. Так, скелетные мышцы экстраги-
руют из крови бета-оксимасляной кислоты и
ацетоацетата в 5—6 раз больше нормы.
Экстрагирование кетоновых тел возрастает
также в других органах. В индукции компен-
саторного механизма энергетического обмена
важную роль играет развитие реакций патоло-
гического стресса под воздействием продук-
тов, вызывающих обменный ацидоз. На это
указывает возрастание содержания КТА в
плазме крови, причем уровень адреналина
может достигать концентрации 500 пкг/мл
вместо 25—60 пкг/мл в норме.
Прогрессирование кетоацидоза обусловле-
но постепенным ослаблением эффективности
действия механизмов обратной отрицатель-
ной связи, подавляющей эндогенный синтез
кетоновых тел при чрезмерном повышении их
содержания в плазме крови. Развитие лакти-
ко- и кетоацидоза происходит на фоне гипер-
осмичности плазмы крови, которая является
следствием чрезмерного повышения концент-
рации глюкозы (более 40—50 ммоль/л). Это
обусловлено угнетением превращения глюко-
зы в жир — у больных сахарным диабетом в
жиры трансформируется всего 4 % глюкозы
вместо 35—40 % в норме. Возникающая при
гиперосмолярности плазмы крови полиурия
ведет к развитию дегидратации, снижению
ОЦК, гипернатриемии, гипертензии, недоста-
точности выделительной функции почек, су-
хости слизистых оболочек и кожи, а также к
ослаблению тургора глазных яблок и сниже-
нию внутриглазного давления. Нарушение ба-
ланса неорганических ионов в этих условиях
предрасполагает больных к развитию гипово-
лемического шока. Усиленное расходование и
постепенное уменьшение запасов белковых
предшественников глюкозы служит причиной
повышения образования азотистых шлаков и
возникновения гиперазотемии. На этой ста-
дии развития сахарного диабета компенсация
обменных нарушений осуществляется за счет
полиурии, глюкозурии, кетонурии и азотурии
на фоне прогрессирования энергетической,
пластической и структурной недостаточности
использования углеводов в организме.
Дефекты пластического использования уг-
леводов связаны с угнетением активности
ферментных систем в митохондриях, рибосо-
мах и других органеллах клеток и торможени-
ем синтеза аминокислот, белков, жирных
123
кислот, гликогена из исходных материалов —
пирувата и др. Ограничение структурного ис-
пользования углеводов лежит в основе разви-
тия тканевых дистрофий. Они являются ре-
зультатом синтеза углеводных цепей глико-
протеидов, гликозаминогликанов и гликоли-
попротеидов в аппарате Гольджи, шерохова-
той и гладкой эндоплазматической сети, а
также усиления их распада гликозидазами,
локализованными в лизосомах. При развитии
дистрофического процесса в тканях и органах
нарушаются фиксация гликопротеидов на по-
верхности цитоплазматической мембраны, их
постоянное обновление, возникают измене-
ния физико-химических свойств основного
вещества. Нарушаются межклеточные кон-
такты, адгезия клеток, величина заряда мем-
бран, барьерные свойства цитолеммы. В тка-
нях возникают грубые изменения водно-
электролитного обмена, ослабляется электро-
статическое взаимодействие между макромо-
лекулами и фибриллами коллагена. Указан-
ные нарушения обмена веществ при инсули-
новой недостаточности носят типовой харак-
тер и служат причиной развития прогрессиру-
ющих системных повреждений, связанных с
дефицитом внутриклеточной глюкозы.
Система иммунитета при сахарном диабете
повреждается фрагментарно. Синтез и актив-
ность компонентов комплемента, антителоге-
нез, функция Т-лимфоцитов сохраняются
близкими к норме. Однако вследствие угнете-
ния антиоксидантной защиты и усиления
перекисного окисления липидов, развития
метаболического ацидоза, повышенной осмо-
тичности плазмы крови значительно угнета-
ется хемотаксическая и переваривающая спо-
собность микро- и макрофагов. Это повыша-
ет восприимчивость больных сахарным диа-
бетом к инфекциям.
Повреждения сердечно-сосудистой системы
заключаются в развитии диабетических ан-
гиопатий и кардиомиопатий. В механизме
развития диабетических ангиопатий важную
роль играют генетическая предрасположен-
ность и обменные нарушения. Генетическая
предрасположенность проявляется в виде на-
следственных дефектов структуры и метабо-
лизма сосудистой стенки, связанных с недо-
статочной активностью липопротеидлипазы и
других ферментов. Приобретенные обменные
нарушения, облегчающие повреждения сосу-
дистой стенки, в значительной степени обу-
словлены развитием метаболического ацидо-
за, при котором угнетаются внешнее и ткане-
вое дыхание, изменяется сродство гемоглоби-
на к кислороду. В этих условиях нарушается
метаболизм липоинозитола и его фосфоли-
пидных производных, повышается сосудистая
проницаемость, происходит выход токсичес-
ких веществ в тканях и органах, возрастает
гликозилирование различных белков. Одно-
временно повышается уровень триглицеридов
в плазме крови из-за нарушений обмена
ЛПОНП и хиломикронов. В повреждении со-
судов большое значение имеет увеличение
синтеза триглицеридов в печени и снижение
образования в ней липопротеидлипазы. Воз-
растание липолиза в жировых клетках ведет к
заметному повышению концентрации НЭЖК
и глицерина в плазме крови. Поступление
этих продуктов в печень в чрезмерном коли-
честве усугубляет нарушения в ней жирового
обмена. В свою очередь это оказывает отри-
цательное влияние на метаболизм стенок со-
судов и способствует активации процессов
атерогенеза.
Возникающая при сахарном диабете гипер-
липопротеидемия активирует также адгезию
тромбоцитов и способствует их агрегации при
воздействии адекватных стимуляторов — кол-
лагена, АДФ и др. Возбужденные тромбоциты
высвобождают специфические белки, бета-
глобулин, фактор IV и др. Поскольку при ги-
перлипопротеидемии эндотелий сосудов син-
тезирует и высвобождает в избытке тромбок-
сан и недостаточно — простациклин, то соче-
тание нарушений метаболизма углеводов,
жиров и белков с изменениями функции
тромбоцитов, эндотелиоцитов индуцирует
развитие диабетической ангиопатии. Такая
ангиопатия характеризуется утолщением ба-
зальной мембраны сосудов, пролиферацией
эндотелиальных клеток и перицитов, гиали-
нозом вплоть до полной облитерации просве-
та сосудов. Генерализация процессов разви-
тия диабетической ангиопатии на фоне про-
грессирования ангионефропатии и кетоаци-
доза служит, как правило, непосредственной
причиной гибели больных сахарным диабетом
вследствие появления почечной недостаточ-
ности.
В происхождении диабетической кардио-
миопатии ведущим фактором является акти-
вация процессов атерогенеза венечных арте-
рий сердца. Этому способствуют гиперглике-
мия, гиперлипидемия, гиперлипопротеиде-
мия, гипертензия, а также формирование ау-
тоиммунных механизмов повреждения стенок
сосудов сердца. При атеросклеротическом по-
ражении в венечных сосудах обнаруживают
типичные нарушения — уменьшение синтеза
простагландинов, увеличение выработки фак-
тора Виллебрандта, активацию факторами
роста, соматотропином и инсулином (при ин-
сулиннезависимом диабете), пролиферацию
124
миграции гладкомышечных клеток через ба-
зальную мембрану. Изменения структурной
организации клеточных мембран в сосуди-
стой стенке обычно происходят при высоком
уровне циркулирующих в крови липидов.
В результате подобных нарушений возникает
функциональная депрессия сердца в виде
уменьшения реактивности миокарда на воз-
действие медиаторов стресса.
Нарушения внешнего дыхания обусловлены
умеренным накоплением продуктов распада,
кетоновых тел, молочной кислоты в жидких
средах организма и развитием компенсиро-
ванного метаболического ацидоза. Объем
внешнего дыхания изменяется обычно незна-
чительно. Это способствует выделению с вы-
дыхаемым воздухом избытка ацетона, в связи
с чем появляется «фруктовый» запах. Грубые
нарушения внешнего дыхания возникают у
больных при переходе компенсированной
формы метаболического ацидоза в декомпен-
сированную.
Скелетные мышцы в ранние сроки разви-
тия сахарного диабета утрачивают запасы гли-
когена, распад которого обеспечивает 10 % от
общего количества глюкозы в крови. По мере
исчерпывания запасов гликогена при участии
лизосом происходит расщепление мышечных
белков с выделением в кровь глюкогенных
аминокислот (аланин и др.). Этот процесс со-
четается со снижением скорости аксонного
транспорта из-за чрезмерного поступления
глюкозы в мотонейроны передних рогов
спинного мозга и в другие нервные клетки.
В нейронах избыток глюкозы превращается
во фруктозу и сорбитол. Накопление этих
продуктов в нервных клетках ведет к сниже-
нию содержания миоинозитола в нервных во-
локнах (аксонах) и ослаблению трофического
и функционального влияния на эффектор,
что является причиной снижения мембранно-
го потенциала мышечных волокон, показате-
лей прямой и непрямой возбудимости, а
также лабильности скелетных мышц и их со-
кратительной способности.
Повреждение почек при сахарном диабете
проявляется в виде диабетической нефропа-
тии, которая развивается в результате возник-
новения гломерулосклероза из-за усиления
неферментативного гликозилирования колла-
гена 4-го типа в мембране клубочков. Это
приводит к формированию избыточных свя-
зей между волокнами коллагена и снижению
содержания гепарансульфата. В клубочках на-
рушается функционирование обменного се-
лективного барьера, увеличивается проницае-
мость базальной мембраны капилляров. Не-
сбалансированный синтез компонентов ба-
зальной мембраны индуцирует облитерацию
капилляров и резко ограничивает капилляр-
ный кровоток. Динамика функциональных
нарушений совпадает со структурными по-
вреждениями почек. Вначале максимально
используются резервные возможности почек
для компенсации гиперосмолярности жидких
сред организма. Продукция большого количе-
ства водорастворимых осмотически активных
субстратов — глюкозы, кетоновых тел, азот-
содержащих продуктов усиливает фильтра-
цию в клубочках почек, способствует образо-
ванию первичной мочи с повышенной осмо-
тичностью, угнетению реабсорбции воды и
глюкозы в канальцах. У человека такие нару-
шения могут приводить к потере с мочой до
200 г глюкозы в сутки. Образование первич-
ной мочи с повышенной осмотичностью вы-
зывает полиурию, дегидратацию, гиповоле-
мию, что сопровождается жаждой, сухостью
слизистых оболочек и кожных покровов, сни-
жением внутриглазного давления, расстрой-
ствами функции центральной нервной систе-
мы. Прогрессирующее выключение функции
повреждаемых нефронов все более затрудняет
компенсацию гиперосмолярности, что приво-
дит к дальнейшему повышению и без того по-
вышенной концентрации в крови глюкозы,
липидов, кетоновых тел, остаточного азота и
других недоокисленных продуктов обмена.
Эти нарушения предшествуют развитию диа-
бетической комы на фоне неспецифической
клинической симптоматики — быстрой утом-
ляемости, утраты аппетита, похудания, поли-
урии, жажды, тошноты, рвоты, болей в живо-
те. В предкоматозном состоянии обычно по-
является дыхание Куссмауля.
Гиперосмолярная неацидотическая кома
часто развивается у пожилых больных сахар-
ным диабетом II типа при содержании глюко-
зы в плазме крови более 33 ммоль/л. При
этом отмечаются резко выраженная дегидра-
тация, гиперосмолярность плазмы крови, ги-
пернатриемия, полиурия и высокий уровень
глюкозы в моче. Однако в связи с отсутстви-
ем при гиперосмолярной неацидотической
коме кетоацидоза у больных не возникает ды-
хания Куссмауля. В основе механизма разви-
тия гиперосмолярной неацидотической комы
лежат тяжелые нарушения метаболизма и
функциональной активности центров ствола
мозга и коры большого мозга, связанные
главным образом с повышением осмолярнос-
ти плазмы крови, дегидратацией мозга и
уменьшением ОЦК. На это указывает воз-
можность развития гиперосмолярной комы у
больных несахарным диабетом в условиях не-
достаточности потребления воды или при
125
Схема 12. Механизмы развития гипергликемической комы
слишком быстром внутривенном введении
гипертонических растворов.
Лактат-ацидотическая кома возникает у
больных сахарным диабетом при наличии тя-
желых сопутствующих заболеваний — пече-
ночной недостаточности, лейкозов, злокаче-
ственных опухолей, при которых угнетено ис-
пользование триоз для синтеза глюкозы, а
также при лечении больных диабетом с по-
чечной недостаточностью бигуанидами, чрез-
мерном употреблении с пищей фруктозы,
сорбита, ксилита, передозировке салицила-
тов, алкоголизме. У таких больных сахарным
диабетом при ограничении объема кровотока
в органах и тканях либо при мышечных на-
грузках легко возникает гипоксия, стимули-
рующая образование лактата. Возникающая в
связи с этим лактат-ацидотическая кома ха-
рактеризуется появлением рвоты, глубокого и
частого дыхания, артериальной гипотензией и
другими признаками метаболического аци-
доза.
Диабетическая кетоацидемическая кома ча-
ще развивается у больных сахарным диабетом
I типа при нарушении диеты, инфекциях, от-
мене глюкозопонижающих фармакологичес-
ких препаратов. Эта форма возникает при
грубых дефектах энергетического, пластичес-
кого и структурного использования глюкозы
и чрезмерной мобилизации жировых и белко-
вых запасов из депо при достаточно высоком
РО2 и нормальном отношении коэффициента
АТФ/О2 (схема 12). В таких условиях в плазме
крови резко возрастает концентрация глюко-
зы, липидов, кетоновых тел, остаточного
азота и других недоокисленных продуктов об-
мена, снижается содержание плазменных бел-
ков, что ведет к утрате способности клеток
поддерживать необходимый минимальный
объем энергетического снабжения. Угнетает-
ся утилизация не только кетоновых тел, но и
фруктозы в связи с возрастанием концентра-
ции цитрата в клетках в несколько раз. Избы-
ток цитрата подавляет активность ферментов
фруктокиназной реакции — фруктоза начина-
ет медленно превращаться в фруктозо-6-фос-
фат, также медленно трансформироваться в
фруктозо-1,6-дифосфат, а затем в фруктозо-
6-фосфат и глюкозо-6-фосфат. Уменьшение
утилизации фруктозы в реакциях гликолиза
вызывает резкое падение уровня энергетичес-
кого снабжения клеток печени и других орга-
нов, что ведет к появлению тяжелых систем-
ных нарушений. Со стороны ЦНС отмечается
возбуждение, нарушение сознания с галлюци-
нациями, афазией, гемипарезом, аномальным
мышечным тонусом, вестибулярными дис-
функциями, гипертермией.
126
Диабетическая кетоацидемическая кома
характеризуется также выраженным наруше-
нием внешнего дыхания. В предкоматозном
периоде влияние на КОС усиленного образо-
вания недоокисленных продуктов, кетоновых
тел компенсируется преимущественно резе-
рвами гидрокарбонатного буфера. Поэтому
вначале повышение содержания СО2 в крови
за счет выделения ее Н2СО3 стимулирует ак-
тивность дыхательного центра, что ведет к
появлению глубокого дыхания. Затем, в ре-
зультате удаления избытка СО2 при гипер-
пноэ возбудимость дыхательного центра сни-
жается, внешнее дыхание угнетается и стано-
вится ниже нормы. При исчерпывании резе-
рвов буферных систем быстро развивается тя-
желый обменный ацидоз. При снижении pH
плазмы крови до 7,0 и ниже больной утрачи-
вает сознание, возникает несовместимая с
жизнью общая интоксикация с гиперглике-
мией, при которой возникает угнетение преж-
де всего антитоксической функции печени,
индуцируется олигоурия или анурия, ведущая
к полной блокаде выделения продуктов рас-
пада.
Гипогликемическая кома развивается при
передозировке инсулина, вводимого больным
сахарным диабетом с лечебной целью. Эта ко-
ма может возникать при наличии гормонпро-
дуцирующей опухоли поджелудочной желе-
зы — аденомы островков Лангерганса, реак-
тивной гипогликемии (алкогольной, лейци-
новой).
Гипогликемическая кома начинается остро
с появления ощущения тревоги, сильного
чувства голода, обильной потливости, судо-
рог, особенно конечностей, затем наступает
прогрессирующая слабость вплоть до потери
сознания. При выходе из состояния гипогли-
кемической комы у больных сохраняется
стойкая амнезия на события, происшедшие в
период комы. В механизме развития гипогли-
кемической комы ведущую роль играет взаи-
модействие избытка инсулина со специфи-
ческими рецепторами главным образом кле-
ток инсулинзависимых органов и тканей —
печени, скелетных мышц, жировой ткани,
гранулоцитов и агранулоцитов крови и др.
Опосредованная через рецепторы активация
глюкокиназы резко стимулирует транспорт-
ные системы облегченной диффузии глюкозы
и поступление ее в клетки с использованием
АТФ и переносчика (Na+). Это значительно
повышает приток глюкозы и аминокислот
преимущественно в скелетные мышцы, в ко-
торых даже в норме физиологические дозы
инсулина увеличивают утилизацию глюкозы в
покое втрое, а при мышечной работе намного
больше. В скелетных мышцах повышается ак-
тивность гликогенсинтетазы, фосфофрукто-
киназы, усиливается синтез гликогена и бел-
ков вследствие стимуляции утилизации ами-
нокислот. Повышение активности гликоки-
назы в печени не только обеспечивает усиле-
ние поступления глюкозы в гепатоциты, но и
стимулирует гликогенез, липогенез, а угнете-
ние в этих условиях активности пируваткар-
бо ксил азы и фосфоэнолпируваткарбоксилазы
тормозит в гепатоцитах глюконеогенез и про-
теолиз. В жировой ткани при усилении по-
ступления глюкозы стимулируется синтез гли-
церола, жирных кислот и угнетается липолиз.
Повышение интенсивности метаболизма ве-
дет к возрастанию синтеза макроэргов в пече-
ни, мышечной ткани и других органах при от-
сутствии их накопления, так как инсулин
одновременно повышает окислительное фос-
форилирование и процессы дефосфорилиро-
вания макроэргов (АТФ и др.). Ослабляется
развитие вне- и внутриклеточного ацидоза за
счет более полного окисления лактата и мета-
болизирование в связи с этим избытка Н+
(около 50 % Н+) печенью и почками (около
30 % Н+).
Чрезмерное потребление глюкозы тканями
и органами приводит к снижению ее кон-
центрации в плазме крови до 1 ммоль/л и
ниже. Появляется характерная симптоматика
гипогликемического шока, которая вызывает-
ся нарушением энергетического состояния
прежде всего ЦНС, снижением пула амино-
кислот на фоне усиления деградации белков,
РНК, фосфолипидов, увеличения содержания
свободных жирных кислот, изменением ион-
ного гомеостаза, увеличением содержания
нейромедиаторов, альтерацией клеток мозга.
Коррекция нарушений углеводного и других
видов обмена веществ при гипогликемичес-
кой коме может быть облегчена приемом бо-
гатой углеводами пищи или заместительным
парентеральным введением глюкозы, крове-
замещающих жидкостей, снижающих степень
метаболического ацидоза. В этих случаях про-
цессы аутокомпенсации гипогликемии разви-
ваются более благоприятно. Они связаны в
основном с возбуждением глюкозочувстви-
тельных нейронов гипоталамуса, гиперактив-
ностью симпатико-адреналовой системы и
повышением концентрации КТА в плазме
крови. При развитии тяжелой гипогликемии
содержание в плазме крови адреналина может
достигать 1500 пкг/мл. Повышение концент-
рации КТА в плазме крови значительно уси-
ливает секрецию глюкагона А-клетками ост-
ровков Лангерганса. В свою очередь глюкагон
стимулирует в гепатоцитах гликогенолиз и
127
глюконеогенез. Активация глюкагоном липа-
зы (триглицеридлипазы) в жировых клетках
ведет к высвобождению в кровь большого ко-
личества глицерола и НЭЖК. Глицерол ути-
лизируется преимущественно печенью в про-
цессах глюконеогенеза, а НЭЖК используют-
ся в основном в качестве энергетического ма-
териала, сберегающего потребление глюкозы
в органах и тканях. Усиление распада белков,
происходимого при гипогликемии под воз-
действием глюкагона, облегчает снабжение
клеток организма глюкагенными аминокис-
лотами. В реакциях компенсации при гипог-
ликемии важную роль играют также глюко-
кортикоиды, высвобождаемые в кровь при
возбуждении симпатико-адреналовой систе-
мы. Глюкокортикоиды повышают активность
ключевых ферментов глюконеогенеза, усили-
вают образование глюкозы из глюкагенных
аминокислот, поступающих в кровь из мы-
шечной ткани, уменьшают потребление глю-
козы жировыми клетками и мышечными во-
локнами. Стимулируя мобилизацию жирных
кислот из печени и жировой ткани, глюко-
кортикоиды способствуют созданию наиболее
благоприятных условий для течения процес-
сов глюконеогенеза. При высокой эффектив-
ности действия механизмов компенсации де-
фицита глюкозы возможен даже самостоя-
тельный выход организма из состояния ги-
погликемической комы. При низкой эффек-
тивности действия этих механизмов для выхо-
да из комы требуется применение интенсив-
ной лекарственной коррекции.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Бычков С.М., Кузьмина С.А. Протеогликаны как
факторы стерического исключения и адгезии
клеток//Успехи совр. биол. — 1992. — Т. 112,
№ 2. - С. 273-280.
Зимина Н.П., Рыкова В.И., Архипов И.А. Протео-
гликаны животных тканей как нерегулярные
полимеры: информативность структуры и кон-
троль биосинтеза//Успехи совр. биол.— 1992,—
Т. 112, №4. - С. 571-580.
Ленинджер А. Основы биохимии. — Том 2. — М.:
Мир, 1985.
Минченко А.Г. Молекулярные механизмы действия
инсулина на клетки: множественность постре-
цепторных путей//Успехи совр. биол.— 1988.—
Т. 106, № 3. - С. 426-441.
Becker А.В., Roth R.A. Insuline receptor structure
and function in normal and pathological condi-
tions//Ann. Rev. Med.— 1990.— Vol. 41.— P. 99—
115.
Breyer J.A. Diabetic nephropathy in insulindependent
patients//Amer. J. Kidney. — 1992. — Vol. 20. —
P. 533-547.
Buller H.A., Grand R.J. Lactose intolerance//Ann.
Rev. Med. - 1990. - Vol. 41. - P. 141-148.
Castano L., Eisenbarth G.S. Type-1 diabetes: A chronic
autoimmune disease of human, mause, and rat//
Annu. Rev. Immunol.— 1990,— Vol. 8,— P. 254—
271.
Cohick W. S., Clemmons D.R. The insulin-like growth
factors//Ann. Rev. Physiol. — 1993. — Vol. 55. —
P. 131-153.
Czech M.P., Lewis R.E., Corvera S. Multifunctional
glycoprotein receptors for insulin and the insulin-
like growth factors. In: Carbohydrate Recognition
in Cellular Function//Ciba Foundation Sympo-
sium 145. — New York, 1989. — P. 27—44.
Dabelsteen E., Clausen H. Carbohydrate pathology//
APMS. — Copenhagen, 1992. — Vol. 100, Suppl.
N 27.
Exton J.H. Mechanisms of action of glucagon. Horm.
an their Act, Pt 2. — Amsterdam, 1988. — P. 231 —
264.
Haring H.U. The insulin receptor: signalling mecha-
nisms and contribution to the pathgenesis of insulin
resistance//Diabetologia. — 1991. — Vol. 34. —
P. 848-861.
Holly J.M.P., Amiel S.A. The role of growth hormone
in diabetes mellitus//J. Endocrinol. — 1988. — Vol.
118, N 3. - P. 353-364.
Kahn C.R., Weir G.C. (Eds) Joaslin’s diabetes melli-
tus. — Philadelphia: Lea & Febiger, 1995.
King G.L., Shiba T. Cellular and molecular abnormali-
ties in the vascular endothelium of diabetes melli-
tus//Ann. Rev. Med.- 1994,- Vol. 45,- P. 179—
188.
KJellen L., Lindahl U. Proteoglycans: structure and
interactions//Ann. Rev. Biochem. — 1991. —
Vol. 60. - P. 255-268.
Kjellen L., Lindahl U. Proteoglycans: structure and
interactions//Ann. Rev. Biochem. — 1991. —
Vol. 60. - P. 443-475.
Lane D.A., Bjork J., Lindahl U. (Eds) Heparin and re-
lated polysaccharides//Avd. exp. Med. Biol. —
1992. - Vol. 313.
Leahy J. L., Bonner- Weiz S., Weir G. p-cell dysfunction
induced by chronic hyperglycemia. Current ideas
on mechanism of impaired glucose-induced insulin
secretion//Diabetes Care.— 1992,— Vol. 15, N 3.—
P. 442-455.
Mandrup-Poulsen T. On the pathogenesis of insulin-
dependent diabetes mellitus//Dan. Hed. Bull. —
1988. - Vol. 35, N 5. - P. 438-460.
Moller D.E., Flier J. E. Insulin resistance-mechanisms,
syndromes, and implications//New Engl. J. Med.—
1991. - Vol. 13. - P. 938-948.
Raizada M.K., LeRoith D. (Eds) Molecular biology and
physiology of insulin and insulinlike growth fac-
tors//Adv. exp. Med. Biol. — 1991. — Vol. 293.
Sheppard M.C., Franklin J.A. (Eds) Clinical endocri-
nology and diabetes. — Edinburgh—London, 1988.
Taylor R., Agius L. The biochemistry of diabetes//Bio-
chem. J. - 1988. - Vol. 250, N 3. - P. 625-640.
White M.F., Kahn C.R. The insulin signaling system//
J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 1-4.
Williams C. Metabolism of lactose and galactose in
man. Progr.//Biochem. Pharmacol. — 1986. —
Vol. 21. - P. 219-227.
128
Глава 6
ПАТОЛОГИЯ ЖИРОВОГО ОБМЕНА
6.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ЖИРОВОГО ОБМЕНА
Жиры используются как энергетический,
энергосберегающий, метаболический и струк-
турный материал. Механизмы нарушений об-
менных реакций и их влияние на функцио-
нальное состояние тканей и органов для каж-
дого вида использования жиров характеризу-
ются значительными различиями.
В обмене веществ участвуют три группы
жиров. Первая группа представлена триглице-
ридами (нейтральными липидами) — глице-
роловыми эфирами с длинноцепочечными
жирными кислотами. Вторая группа — фос-
фолипидами, состоящими из жирных кислот,
азотистого основания, остатка фосфорной
кислоты, алкогольных или глицерольных
комплексов, либо сфингозина. В третью
группу входят стероиды, содержащие цикло-
пентаноантреновые кольца. В организме жи-
ры используются как энергетический, энер-
госберегающий, метаболический и структур-
ный материал. Механизмы нарушений обмен-
ных реакций и их влияние на функциональ-
ное состояние клеток тканей и органов для
каждого вида использования жиров характе-
ризуются значительными различиями.
6.2.	ДЕФЕКТЫ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЖИРОВ
В экономически развитых странах взрослый
человек при адекватной диете потребляет в
сутки около 120 г пищевого жира. Почти поло-
вину этого количества составляют насыщен-
ные жирные кислоты, 40 % — мононенасы-
щенные и 12 % — полиненасыщенные жирные
кислоты. В пищевом жире содержатся в преде-
лах 70—80 % триглицериды, 16 % фосфолипи-
ды, 1 % холестерина и 5 % гликолипидов.
Первичная переработка пищевого жира на-
чинается в ротовой полости, где в результате
жевания пищевой комок пропитывается слю-
ной, содержащей язычные липазы. Липазы,
синтезированные клетками слизистой оболоч-
ки основания языка, способны гидролизиро-
вать триглицериды до диглицеридов и жирных
кислот. Переработка пищевого жира продол-
жается в желудке за счет моторики, образую-
щей жировую эмульсию, и действия пепсина,
расщепляющего липопротеины с высвобожде-
нием липидов. Липиды, преимущественно
триглицериды, в химусе желудка подвергаются
гидролизу язычными и желудочными липаза-
ми, секретируемыми эпителиоцитами мукозы
желудка. Язычные и желудочные липазы наи-
более активны у грудных детей, употребляю-
щих большое количество молока, в котором
триглицериды находятся в эмульгированном
состоянии. У детей язычная и желудочная ли-
паза расщепляет 40—50 % триглицеридов
пищи, у взрослых — 10—20 %. Основные про-
цессы переваривания и всасывания липидов
наиболее интенсивно происходят в начальном
отделе тонкой кишки. Химус последнего со-
держит относительно неполярные нейтраль-
ные молекулы жира с ограниченной раствори-
мостью в воде (глицериды, стеролы, стероло-
вые жиры, гликозилцерамиды) и полярные ио-
низированные молекулы с детергентоподоб-
ными свойствами (фосфолипиды, ганглиози-
ды, сульфатиды, желчные кислоты и свобод-
ные жирные кислоты). Поступая в тонкую
кишку, грубая жировая эмульсия подвергается
интенсивному диспергированию и эмульгиро-
ванию. Сильное диспергирование жировых
компонентов химуса начинается в момент по-
ступления кислого содержимого желудка в
тонкую кишку в связи с высвобождением газо-
образной углекислоты. Эмульгирование жира
осуществляется при участии желчных кислот.
Гидрофильный участок желчных солей взаи-
модействует с водой, в результате чего капель-
ки жира приобретают отрицательный электри-
ческий заряд и легко эмульгируются в химусе
тонкой кишки. Отрицательный заряд облегча-
ет также контакт капелек жира с липолитичес-
кими ферментами сока поджелудочной желе-
129
зы, обладающими оптимальной активностью
при pH 7,0.
Образующиеся жирные кислоты нейтрали-
зуются Na+ и Са2+ и превращаются в мыла, ко-
торые наряду с конъюгированными желчными
кислотами обеспечивают диспергирование и
эмульгирование триглицеридов химуса. Пан-
креатическая фосфолипаза А2 (протеин с мол.
м. 14 кДа) гидролизует глицеролсодержащие
фосфолипиды пищи, превращая их в лизофос-
фолипиды и свободные жирные кислоты.
Эфиры холестерина пищи расщепляются пан-
креатической холестеролэстеразой на свобод-
ный холестерин и жирные кислоты. Расщепле-
ние пищевого жира панкреатическими липо-
литическими ферментами ведет к образова-
нию полярных дериватов, способных взаимо-
действовать с водой. Продукты переваривания
липидов (жирные кислоты, моноацилглицеро-
лы, холестерин, лизофосфолипиды, глицерол,
глицеролфосфат, холин и инозитол) всасыва-
ются в тощей и подвздошной кишке главным
образом путем пассивной диффузии и при
участии специфических транспортных белков.
Длинноцепочечные (более 14 атомов углерода)
моноглицериды и НЭЖК, содержащиеся в жи-
ровых капельках, инкорпорируются в мицел-
лы. Клетки слизистой тонкой кишки эффек-
тивно всасывают продукты расщепления ли-
пидов из мицеллярной фазы, так как размер
мицелл позволяет им проникать в пространст-
во между микроворсинками. При адекватной
диете тонкая кишка способна всасывать до
90 % длинноцепочечных триглицеридов (70—
160 г/сутки) и более 90 % — ненасыщенных.
Белки щеточной каймы энтероцитов тонкой
кишки выполняют ферментативные, рецеп-
торные и транспортные функции. При контак-
те мицелл с апикальной поверхностью энтеро-
цитов в цитолемме прежде всего растворяются
многоатомные жирные кислоты. Первой сту-
пенью метаболизма длинноцепочечных жир-
ных кислот, подлежащих всасыванию, являет-
ся превращение в активную форму в виде эфи-
ра с коэнзимом-А (производным витамина
пантотеновой кислоты), затем образуется ди-
глицерид, который является предшественни-
ком для биосинтеза триглицерида и фосфоли-
пидов. Ресинтез триглицеридов происходит
путем соединения жирных кислот с апопро-
теидом. В процессе синтеза фосфолипидов ис-
пользуются диглицериды и лизофосфатидил-
холин. Основой структуры фосфолипидов яв-
ляется фосфатидилхолин. В энтероцитах ре-
синтезированные триглицериды и фосфоли-
пиды вместе с холестерином комплексируются
со специфическими белками (главным обра-
зом апо-А и апо-В-48) и образуют липопротеи-
новые соединения — хиломикроны (липопро-
теиновые частицы диаметром 100—500 нм).
Триглицериды в составе хиломикронов приоб-
ретают способность существовать в водной сре-
де, проникать в кровоток и доноситься с кро-
вью к клеткам тканей и органов. Хиломикро-
ны имеют различные размеры. Наиболее круп-
ные хиломикроны обычно образуются на пике
всасывания, особенно при наличии в химусе
высокой концентрации жира, представленного
относительно большим количеством ненасы-
щенных жирных кислот. Крупные хиломикро-
ны легко проникают через энтероциты в лим-
фатическую систему и с лимфой вливаются в
венозную систему. Жирные кислоты, состоя-
щие из цепочки менее 10 атомов углерода, яв-
ляются водорастворимыми продуктами, как
глицерол и холин. Все они транспортируются в
портальную систему и поступают в печень.
По сравнению с триглицеридами и фосфо-
липидами холестерин медленно инкорпори-
руется в состав хиломикронов. Поэтому вса-
сывание холестерина из химуса в верхнем от-
деле тонкой кишки является неполным, и
около половины холестерина утрачивается за
счет его связывания слущивающимися энте-
роцитами. В этом отделе тонкой кишки не
всасываются и соли желчных кислот, но они
всасываются в дистальных отделах, поступают
в кровь портальной вены и печенью вновь
выделяются в тонкую кишку (кишечно-пече-
ночная рециркуляция). Жиры, не всосавшие-
ся в тонкой кишке, в толстой кишке метабо-
лизируются микрофлорой, что изменяет со-
став поступающего туда пищевого жира. Осо-
бенно резко эти изменения выражены при
дисбактериозах, что ведет к повышению вы-
деления жира с калом (стеаторея).
6.3.	АЛИМЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ
В НАРУШЕНИИ УТИЛИЗАЦИИ
ЖИРОВ
Алиментарные факторы играют разнообраз-
ную роль в нарушении жирового обмена.
Врожденное повышение чувствительности
организма к пищевому холестерину отмечает-
ся у 20—30 % людей. При нормальном содер-
жании холестерина в пище и его поступлении
в организм в адекватных дозах у таких лиц
возникает гиперхолестеринемия. Снижение
дозы пищевого холестерина с 600 до
125 мг/сут приводит к снижению степени ги-
перхолестеринемии на 80—50 мг%. При нор-
мальной чувствительности организма челове-
ка к холестерину его хроническое избыточное
потребление с пищей ведет к угнетению син-
130
теза специфических рецепторов в клетках-ми-
шенях, что заметно увеличивает концентра-
цию холестерина в плазме крови. Увеличение
доли насыщенных жирных кислот в диете,
даже при сохранении ее нормальной калорий-
ности, не только уменьшает плотность специ-
фических рецепторов к липопротеинам, но и
стимулирует синтез ЛПОНП, повышает кон-
центрацию холестерина и триглицеридов в
плазме крови.
Гипопротеиновая диета стимулирует всасы-
вание жира в кишечнике и способствует раз-
витию гиперлипемии, в то время как гипер-
протеиновая диета угнетает всасывание жира и
может снизить степень липемии, возникаю-
щей после приема пищи. Резкое ограничение
всасывания жира отмечается при образовании
в химусе нерастворимых солей жирных кислот
в результате повышения концентрации Са2+
и/или Mg2+. В основе угнетения всасывания
лежит нарушение образования мицелл. В тор-
можении утилизации жира в тонкой кишке
важную роль играет ослабление диспергирова-
ния, которое обусловлено гипопродукцией га-
зообразной углекислоты в химусе при поступ-
лении недостаточно закисленного желудочно-
го содержимого в двенадцатиперстную кишку.
Этот вид патологии свойственен всем видам
угнетения секреторной активности обкладоч-
ных клеток желудка, продуцирующих соляную
кислоту, и недостаточности внешнесекретор-
ной деятельности поджелудочной железы.
Торможение диспергирования ведет к дефици-
ту эмульгирования жира, которое наиболее
сильно проявляется при недостаточной желче-
образовательной функции печени со снижени-
ем синтеза и содержания в желчи желчных
кислот. При дефиците желчных кислот, обес-
печивающих эмульгирование пищевых триг-
лицеридов, ограничивается образование ми-
целл. В свою очередь это приводит к грубым
нарушениям расщепления липидов в тонкой
кишке. Гидролитическое расщепление жира
существенно тормозится при закислении хи-
муса тонкой кишки, связанного с патологи-
ческим увеличением транспорта Н+ в просвет
желудочно-кишечного тракта (карцинома же-
лудка), либо с недостаточным поступлением
НСОз' с панкреатическим соком (хронический
панкреатит). В обоих случаях снижение pH хи-
муса тонкой кишки ведет к угнетению актив-
ности панкреатической липазы. Ослабление
расщепления жира происходит также при не-
достаточности поступления панкреатической
липазы или при нарушении ее активации
желчными кислотами. В обоих случаях умень-
шается внутриполостной гидролиз триглице-
ридов в 1-м и 3-м положении, но здесь, как и в
норме, каждая молекула триглицерида рас-
щепляется на две молекулы жирных кислот и
одну молекулу бета-моноглицерида, обладаю-
щего амфифильными свойствами в связи с на-
личием гидрофильной и гидрофобной частей.
Взаимодействуя с желчными кислотами, также
обладающими амфифильными свойствами,
молекулы бета-моноглицерида входят в состав
мицелл. При дефиците эмульгированного
жира и/или альтерации энтероцитов уменьша-
ется образование и проникновение мицелл
через апикальную мембрану. Ослабление ути-
лизации липидов в тонкой кишке может быть
вызвано не только угнетением их расщепле-
ния, но и нарушением процессов поступления
в энтероциты. Особенно тяжелые нарушения
всасывания липидов возникают при сочетании
недостаточности их расщепления с дефектами
функции щеточной каймы энтероцитов, воз-
никающими при недостаточности окислитель-
ных процессов в слизистой оболочке, ингиби-
ровании синтеза белков, фосфорилирования
глицерина и торможения липогенеза. В этом
случае в области эндоплазматической сети уг-
нетается ресинтез триглицеридов, эфиров хо-
лестерина и фосфолипидов, возникает недо-
статочность обволакивания образующихся ка-
пель жира липопротеидами и фосфолипидами,
тормозится формирование хиломикронов, ос-
лабляется транспорт хиломикронов через ба-
зальную мембрану энтероцитов в межклеточ-
ное пространство и затем в кровь. Недостаточ-
ность активности панкреатической липазы и
дефицит желчных кислот вызывают характер-
ные нарушения функции желудочно-кишеч-
ного тракта (табл. 13).
Таблица 13. Эффекты недостаточности
панкреатической липазы и желчных кислот
Вид недостаточности	Функциональные нарушения
Дефицит панкреатичес- кой липазы: Угнетение всасывания жиров Угнетение формирования мицелл Дефицит желчных кислот: Угнетение водораствори- мости —	жирных кислот —	моноацилглицеридов —	жирорастворимых витаминов	Стеаторея, угнетение вса- сывания главным образом триацилглицеридов, жи- рорастворимых витаминов Калорийная недостаточ- ность пищи Возрастание концентра- ции жирных кислот в хи- мусе тонкой кишки, стеа- торея, диарея Витаминная недостаточ- ность
131
В клинической практике дефицит реаб-
сорбции липидов чаще всего обусловлен не-
достаточностью поступления липазы и коли-
пазы в тонкую кишку (панкреатит, опухоли
поджелудочной железы), желчи (гепатиты,
цирроз печени), ускорением пассажа химуса в
тонкую кишку (анатомические и функцио-
нальные поражения слизистой оболочки, ре-
зекции части тонкой кишки). При такой па-
тологии нарушается не только всасывание
жира, но и активная коррекция состава всех
классов липидов, незаменимых жирных кис-
лот, НЭЖК за счет обмена липидами между
энтеральной и внутренней средой, изменений
ферментативной активности сока поджелу-
дочной железы и слизистой оболочки тонкой
кишки.
При нарушениях всасывания жира избы-
ток триглицеридов в химусе тонкой кишки
сам по себе не вызывает диареи. Однако при
поступлении в толстую кишку триглицериды
подвергаются там гидролитическому расщеп-
лению микробной флорой, что ведет к обра-
зованию свободных и гидроксилированных
жирных кислот, которые оказывают прямое
раздражающее действие на слизистую оболоч-
ку толстой кишки и вызывают диарею.
6.3.1.	Липиды плазмы крови
Всасывание пищевого жира в тонкой кишке
пополняет уровень липидов плазмы крови,
концентрация которых поддерживается в до-
статочно узких пределах.
Восполнение фонда липидов плазмы крови
происходит за счет эндогенного синтеза заме-
нимых жирных кислот, метаболизирования
хиломикронов, липопротеинов разных клас-
сов и высвобождения НЭЖК жировыми клет-
ками.
6.3.2.	Синтез заменимых
жирных кислот
Клетки большинства органов и тканей распо-
лагают комплексами ферментных систем не
только для синтеза заменимых жирных кис-
лот, но и для их эстерификации и превраще-
ния в триглицериды, фосфолипиды и другие
виды жиров. Через этап образования ацетил-
КоА в клетках синтезируются пальмитиновая,
стеариновая, олеиновая, эйкозопентеновая и
докозагексеновая кислоты. Эти жирные кис-
лоты наиболее активно синтезируются в пече-
ни, жировых клетках и лактирующих молоч-
ных железах. Скорость синтеза заменимых
жирных кислот зависит от количества и каче-
ства пищевого жира, содержания витаминов в
пище и состояния гормональной регуляции.
Богатая углеводами диета, содержащая мало
жира, значительно повышает внутриклеточ-
ный синтез заменимых жирных кислот в
связи с активацией высвобождения в кровь
инсулина. В жировых клетках инсулин усили-
вает утилизацию глюкозы и превращение ее в
жир, а также тормозит распад жира в жировой
ткани. Высокий коэффициент инсулин/глю-
кагон способствует эстерификации жирных
кислот в глицериды и уменьшает окисление
жирных кислот в клетках. Тиреоидные гормо-
ны ускоряют синтез триацилглицерида в пе-
чени и угнетают его в жировой ткани. Внут-
риклеточный синтез заменимых жирных кис-
лот тормозится при повышении содержания в
пище полиненасыщенных и короткоцепочеч-
ных жирных кислот, высокой концентрации в
плазме крови катехоламинов при возрастании
соотношения глюкаген/инсулин. Нарушается
образование жирных кислот при некоторых
авитаминозах (пантотеновая и биотиновая
недостаточность), ведущих к дефициту синте-
за коэнзимных систем, участвующих в жиро-
вом обмене.
Синтезируемые в клетках печени и других
органов заменимые жирные кислоты эстери-
фицируются и высвобождаются в кровь в
виде липопротеидов разных классов. В обра-
зовании липопротеидов важную роль играют
апопротеиды, которые синтезируются пре-
имущественно печенью в шероховатой эндо-
плазматической сети.
Являясь белковыми компонентами липо-
протеидов, апопротеиды выполняют три
функции: способствуют водорастворимости
эфиров холестерина и триглицеридов, чем
обеспечивают их взаимодействие с фосфоли-
пидами; регулируют реакции липидных фраг-
ментов липопротеидов с ферментами ЛХАТ,
липопротеидлипазой (ЛПЛ), печеночной ли-
пазой; обеспечивают связывание липопротеи-
дов со специфическими рецепторами цито-
плазматической мембраны, определяют места
их связывания и скорость деградации компо-
нентов липопротеидов (холестерина и др.).
Апо-А1 и апо-АП являются главными белка-
ми ЛПВП, где они выполняют центральную
функцию в обратном транспорте холестерина,
выступая в роли коэнзимов (апо-AI активиру-
ет ЛХАТ, апо-АП — печеночную липазу).
Апо-В — единственный белок ЛПВП, кото-
рый входит в состав хиломикронов и ЛПОНП
наряду с другими апопротеидами. Апо-С,
апо-СП, апо-СШ, апо-В участвуют в процес-
се трансформации ЛПОНП в ЛПНП. Апо-СП
132
активирует ЛПЛ. Другие виды апопротеидов
представляют собой небольшие по молеку-
лярной массе полипептиды ХМ, ЛПОНП,
ЛПНП, ЛППП, ЛПВП, обладающие разной
структурой и разной функцией.
В метаболизировании различных классов
транспортных липопротеидов и липидов
плазмы крови участвуют липазы (табл. 14).
Таблица 14. Липазы тканей человека
Вид липазы	Происхождение	Функция
Желудочная липаза	Желудок	Деградация тригли- церидов
Панкреатичес-	Поджелудочная	Деградация тригли-
кая липаза	железа	церидов
Липопротеин-	Внепеченочные	Деградация тригли-
липаза	ткани	церидов, хиломи- кронов и ЛПОНП
Гормончувстви-	Жировые	Деградация тригли-
тельная липаза	клетки	церидов
Кислая липаза	Многие виды клеток	Высвобождает жир- ные кислоты из ли- пидов в составе фа- голизосом
Печеночная липаза	Печень	Деградация тригли- церидов в остатках липопротеинов
Метаболизирование в клетках основных
классов липидов отличается как по характеру
биохимических процессов, так и по их функ-
циональной значимости.
6.3.3.	Метаболизирование
хиломикронов
Хиломикроны, образуясь в энтероцитах в пе-
риод внутриклеточного всасывания жира, вы-
полняют роль главного переносчика пище-
вого жира в кровеносной и лимфатической
системе. После приема жирной пищи возни-
кает гиперлипемия, длительность которой
зависит от состояния синтеза липопротеид-
липазы (ЛПЛ) клетками паренхиматозных ор-
ганов, особенно печени и поджелудочной же-
лезы.
Период полураспада ХМ под воздействием
ЛПЛ обычно не превышает 15 мин, а норма-
лизация концентрации триглицеридов в плаз-
ме крови, даже при высоком исходном уровне
ХМ после приема жирной пищи, происходит
в течение 6—8 ч. Свободные жирные кисло-
ты, высвобождаемые при гидролизе ХМ, свя-
зываются альбумином плазмы крови и в ком-
плексе с ним переносятся во многие виды
клеток, особенно в скелетные мышцы, мио-
кард, почки, печень, где используются в каче-
стве энергетического материала. Излишки
свободных жирных кислот поступают в гепа-
тоциты и жировые клетки, где они подверга-
ются реэстерификации в триглицериды или
эстерификации в фосфолипиды. Этот путь
утилизации свободных жирных кислот стиму-
лируется инсулином.
6.3.4.	Метаболизирование ЛПОНП
Синтезированный в печени жир переносится
в клетки тканей и органов в основном в со-
ставе ЛПОНП, которые синтезируются путем
образования в полисомах гепатоцитов и энте-
роцитов апопротеинов и включения в их со-
став липидов (схема 13).
В гепатоцитах синтезируются апопротеиды
ЛПОНП А, В, С, Е и др., в энтероцитах —
ХМ, ЛПОНП и небольшое количество ЛПВП.
ЛПОНП, как и другие липопротеины, прони-
кают в кровь и с нею транспортируются к
клеткам тканей и органов. При контакте с по-
верхностью эндотелиальных клеток ЛПОНП
подвергаются гидролизу ЛПЛ при наличии
кофактора апо-СП с образованием свободных
жирных кислот и ЛПНП. У человека ЛПЛ
эндотелиоцитов расщепляет до 50—90 %
ЛПОНП, циркулирующих в кровеносной сис-
теме.
Схема 13. Синтез ЛПОНП в гепатоцитах
133
6.3.5.	Метаболизирование
свободных жирных кислот
Свободные заменимые жирные кислоты вы-
свобождаются в кровь преимущественно жи-
ровыми клетками, в которых осуществляется
липолиз триглицеридов при участии гормон-
зависимой липазы. Поступление НЭЖК в
кровь активируют глюкокортикоиды и кате-
холамины через специфические рецепторы
клеток жировой ткани. В норме у человека в
крови свободные заменимые НЭЖК находят-
ся в низкой концентрации в виде комплексов
с альбуминами, так как большая их часть цир-
кулирует в составе эфирных соединений —
липопротеинов разных классов.
Внутриклеточный метаболизм жира. Клетки
тканей и органов утилизируют в качестве
энергетических материалов главным образом
продукты расщепления транспортных липо-
протеидов и триглицеридов — глицерин,
НЭЖК, ЛППП, ЛПНП, остатки хиломикро-
нов и др.
Метаболизирование глицерина. Глицерин
утилизируется главным образом печенью, со-
держащей фермент глицеролкиназу, при учас-
тии которого глицерин превращается в глице-
рофосфат — межуточный продукт обмена, не-
обходимый для синтеза в клетках триглицери-
дов, фосфолипидов и глюкозы в процессе
глюконеогенеза. Жировые клетки содержат
мало глицеролкиназы, в результате чего они
могут образовывать глицерофосфат преиму-
щественно в процессе гликолиза.
Внутриклеточное метаболизирование жир-
ных кислот. НЭЖК представлены группами
заменимых и незаменимых жирных кислот.
В организме человека они входят в состав пре-
имущественно триглицеридов, масса которых
у взрослого человека может достигать 15 кг и
более. Заменимые жирные кислоты представ-
ляют собой универсальную форму накопления
донаторов энергии и имеют решающее значе-
ние в энергетическом обмене. За счет жирных
кислот может поставляться до 50—90 % необ-
ходимой для организма энергии.
Заменимые жирные кислоты являются со-
ставной частью структуры мембран, образуя
липидные матрицы структурных элементов
клеток и их органелл, а также компонентом
миелина в оболочках аксонов нервных кле-
ток. Экзогенные заменимые жирные кислоты
имеют особое значение в пренатальном пе-
риоде развития человека, так как они являют-
ся необходимым источником питания разви-
вающегося мозга плода.
Скорость метаболизма НЭЖК в организме
здорового человека очень высока — в течение
минуты способны окислиться, реэстерифици-
роваться или превратиться в другие жирные
кислоты 20—40 % НЭЖК плазмы крови. Ско-
рость поглощения НЭЖК определяется
типом клеток, концентрацией НЭЖК во вне-
клеточной жидкости и интенсивностью мета-
болизма, т.е. окисления, использования в
процессах синтеза триглицеридов, холестери-
на, сфинголипидов и эйкозоноидов. В состоя-
нии физиологического покоя НЭЖК окисля-
ются главным образом в печени и сердце, при
физических нагрузках до 60 % НЭЖК плазмы
крови окисляется в скелетных мышцах.
У человека окисление насыщенных и не-
насыщенных жирных кислот в печени и дру-
гих органах сбалансировано, что исключает
при кетогенезе избыточное накопление ацил-
КоА и других межуточных продуктов обмена.
Нарушение внутриклеточного метаболизма
жирных кислот ведет к развитию гипер- и ги-
полипидемии с характерными изменениями
функций организма на молекулярно-клеточ-
ном, тканевом и системном уровнях.
Физиологическая алиментарная гиперлипи-
демия — кратковременное повышение содер-
жания триглицеридов в плазме крови выше
1,70 ммоль/л. Она может возникать у челове-
ка через 1—6 ч после употребления пищи с
высоким содержанием жиров животного про-
исхождения. В этих условиях происходит мас-
сивное всасывание жира в тонкой кишке в
виде мицелл. При акцепции в энтероцитах
моноглицеридов, а-глицерофосфата образует-
ся большое количество хиломикронов, кото-
рые в составе лимфы через грудной лимфати-
ческий проток поступают в кровь. В сосуди-
стой системе хиломикроны интенсивно гид-
ролизуются на поверхности эндотелиоцитов
при участии липопротеидлипазы. При гидро-
лизе из хиломикронов (а также из ЛПОНП)
высвобождаются разные виды жирных кис-
лот, поступающие в эндотелиальные клетки.
В эндотелиоцитах артерий с высокой скорос-
тью осуществляется внутриклеточное окисле-
ние липидов в сочетании с усиленным синте-
зом АДФ даже при возникновении временной
дислипопротеидемии атерогенного характера.
При физиологической гиперлипидемии избы-
точное поступление липидов через эндотелий
сосудов и капилляров обычно ведет к кратко-
временному накоплению жирных кислот в
клетках органов и тканей. Эфиры холестери-
на взаимодействуют с ЛПВП, поступают в их
составе в печень, где гидролизируются и ути-
лизируются для синтеза ЛПОНП. При систе-
матическом употреблении диеты с высоким
содержанием жира компенсаторные процессы
вызываются главным образом в гепатоцитах и
134
адипоцитах. В печеночных клетках усиливает-
ся активность триглицеридлипазы, повышает-
ся способность расщеплять хиломикроны и
ЛПОНП, а при участии специфических ре-
цепторов цитолеммы происходит более ин-
тенсивное использование ЛПНП. В жировых
клетках возрастают сорбция и поступление в
цитоплазму свободных жирных кислот. Клет-
ки увеличиваются в размерах, но сохраняют
адекватные реакции на воздействие липо- и
антилиполитических гормонов. Поэтому даже
систематическое употребление обогащенной
жиром диеты приводит к развитию лишь
кратковременной дислипопротеидемии атеро-
генного характера благодаря высокой эффек-
тивности действия компенсаторных механиз-
мов, направленных на нормализацию кон-
центрации липидов в плазме крови.
6.3.6.	Карнитиндефицитная
гиперлипидемия
Недостаточность поступления карнитина с
пищей и возникновение дефицита карнитин-
пальмитоилтрансферазы у человека приводит
к развитию мышечной слабости, так как жир-
ные кислоты не могут окисляться в миоцитах.
Жирные кислоты накапливаются в миоцитах,
где эстерифицируются и превращаются в три-
ацидглицеролы. Накопление жировых капель
усугубляет нарушение сократимости мышеч-
ных волокон. Аналогичные нарушения возни-
кают при врожденной недостаточности кар-
нитинпальмитоилтрансферазы.
6.3.7.	Гормональная гиперлипидемия
Нервно-гуморальная регуляция жирового об-
мена осуществляется главным образом при
участии инсулина и глюкокортикоидов. Ин-
сулин стимулирует дефосфорилирование гор-
монзависимой липазы и одновременно
уменьшает внутриклеточное содержание
цАМФ, что снижает ее активность. Поэтому
инсулин обладает антилиполитическим дей-
ствием. В печени инсулин усиливает эстери-
фикацию жирных кислот, увеличивает синтез
малонил-КоА, возрастание концентрации ко-
торого ингибирует активность ацетилкарни-
тинтрансферазной системы и тем самым ос-
лабляет транспорт ацетатных фрагментов
жирных кислот в митохондрии (антикетоген-
ный эффект). Дефицит инсулина или инсули-
новых рецепторов при сахарном диабете I или
II типа ведет к резкой стимуляции бета-окис-
ления жирных кислот, глюконеогенеза и мас-
сивной продукции кетоновых тел. Увеличе-
ние концентрации в плазме крови глюкокор-
тикоидов ведет к активации альфа-фосфати-
датфосфогидролазы в печени и в связи с этим
к увеличению синтеза, накопления и секре-
ции триглицеридов гепатоцитами, а также к
стимуляции образования и высвобождения
печеночными клетками ЛПОНП. В этих усло-
виях вторично возрастает скорость образова-
ния ЛПНП. Поэтому при недостаточности
инсулина и превалировании эффектов глюко-
кортикоидов развивается гипертриглицериде-
мия.
6.3.8.	Внутриклеточное
метаболизирование транспортных
форм липопротеидов
Под воздействием ЛПЛ эндотелиоцитов
транспортные формы липопротеидов высво-
бождают НЭЖК и превращаются в остаточ-
ные соединения. Высвобождающиеся при
гидролизе триглицеридов жирные кислоты за-
хватываются клетками тканей, где быстро
разрушаются. Остатки липопротеидов суще-
ствуют в системе циркуляции еще несколько
суток. Удаление их осуществляется эндоте-
лиоцитами, макрофагами, фибробластами,
гладкомышечными клетками сосудов, лимфо-
цитами и особенно гепатоцитами. Печень и
клетки других тканей имеют специфические
рецепторы для апо-В и обладающих большим
сродством к ним апо-Е. Это определяет ско-
рость связывания разных классов липопроте-
идовых остатков печенью и клетками других
тканей. Липопротеиды плазмы крови, содер-
жащие апо-В100 и апо-Е (ЛППП), фиксиру-
ются клетками печени быстрее, чем липопро-
теиды, содержащие только апо-В100 (ЛПНП).
Комплекс рецептор—липопротеид подверга-
ется адсорбционному эндоцитозу с последую-
щим расщеплением лизосомными фермента-
ми (схема 14).
Высвобождаемые при распаде ЛПНП ами-
нокислоты утилизируются в процессах белко-
вого обмена. Метаболизирование холестерина
происходит многоэтапно и зависит от ряда
факторов — концентрации липопротеидов,
активности ключевых ферментов и др. В мак-
рофагах интенсивность процессов метаболи-
зирования холестерина в составе ЛПНП оп-
ределяется активностью ключевых фермен-
тов — ацил-КоА-холестеролацилтрансфера-
зы, нейтральной и кислой холестеролэстер-
гидролазы. Макрофаги, поглощая ЛПНП
путем эндоцитоза, расщепляют их в лизосо-
мах при участии кислых холестерилэстергид-
135
Схема 14. Метаболизм ЛПНП в печени
ролаз, которые освобождают свободный хо-
лестерин из эфиров холестерина. Свободный
холестерин эстерифицируется в цитоплазме
при участии ацил-КоА-холестеролацилтран-
сферазы. Реэстерифицированные эфиры хо-
лестерина подвергаются постоянному гидро-
лизу при участии цитоплазматической ней-
тральной холестеролэстергидролазы и экс-
прессируются на внешнюю поверхность клет-
ки в виде ЛПВП. Метаболизирование холес-
терина у человека в разных органах и тканях
имеет неоднозначный характер.
Холестерин и его эфиры входят в группу
стеринов. У человека в плазме крови количе-
ство стеринов достигает 50—85 г при общем
их содержании в организме около 140 г. Они
состоят почти на 98 % из холестерина и его
эфиров, содержат около 2 % дегидрохолесте-
рина и следы эргостерина. В связанной с бел-
ками форме в крови человека циркулирует
около 8 г холестерина. Содержание холесте-
рина в органах человека неоднозначно в гра-
дации надпочечники, головной мозг, подже-
лудочная железа, почки, селезенка, половые
железы. Холестерин поступает в организм с
пищей и синтезируется заново в основном в
печени. У человека пищевой холестерин со-
ставляет 20 % (0,5—0,8 г/сут), синтезируе-
мый в печени и криптах кишечника — 80 %
(2,5—3 г/сут). Баланс холестерина у взрослого
человека представлен на схеме 15.
В условиях сбалансированного обмена хо-
лестерина в организме его биосинтез проис-
ходит поэтапно, для чего задействовано
много (26) биохимических реакций, в кото-
рых участвуют энзимы цитозоля и эндоплаз-
матической сети.
Функциональное значение холестерина в
организме многообразно. Холестерин не яв-
ляется энергетическим материалом. В клетках
он используется как структурный компонент
мембран, в надпочечниках и половых желе-
зах — как прекурсор для синтеза стероидных
гормонов, в печени — как прекурсор для син-
теза желчных кислот. В коже часть холестери-
на под воздействием ультрафиолетового облу-
чения (УФ) превращается в витамин D. Как
структурный компонент, холестерин входит в
состав всех цитоплазматических мембран, оп-
ределяя их жесткость и проницаемость. Из-
быточное накопление холестерина повышает
жесткость и снижает проницаемость цито-
плазматической мембраны, в то время как его
дефицит, наоборот, снижает жесткость и по-
вышает проницаемость. Не менее важна
функция холестерина как составной части ли-
попротеидов плазмы крови, осуществляющих
транспорт триглицеридов и эфиров холесте-
рина в структуре ядра. Повышение концент-
рации донаторов холестерина — ЛППП,
ЛПНП — ведет к включению внутриклеточ-
ных механизмов ограничения продукции хо-
лестерина. Нарушение внутриклеточного об-
разования холестерина возникает при врож-
денных дефектах образования ключевых фер-
ментов его синтеза.
Генетическая недостаточность холестерол-
эстеразы (кислая липаза), контролирующей
образование эфирной связи холестерина и
триглицеридов, ведет к накоплению этих со-
Схема 15. Общий баланс метаболизма
холестерина (мг/сут)
Поступление Желчь (600) Стероидные
Эндогенный
синтез в пе-
чени (1000 мг)
Внесосуди- Выделение:
стые ткани каловые массы (500)
кожная смазка (80)
моча (1)
молоко (80)
136
единений в лизосомах клеток, способных по-
глощать ЛПНП из плазмы крови. В таких
клетках угнетается гидролиз ЛПНП и высво-
бождение свободного холестерина, поэтому в
них не возникает нарушения синтеза и экс-
прессии на цитолемме специфических ре-
цепторов к ЛПНП. Клетки сохраняют спо-
собность к эндоцитозу ЛПНП и накаплива-
ют их в чрезмерном количестве, нарушаю-
щем клеточную активность. Заболевание
возникает в раннем постнатальном периоде,
характеризуется избыточным накоплением
эфиров холестерина и триглицеридов в пече-
ни, селезенке, надпочечниках, гемопоэтичес-
кой системе, тонкой кишке. Клинически
такие нарушения проявляются в виде диа-
реи, стеатореи, гепатоспленомегалии, каль-
цификации надпочечников и других повреж-
дений.
Генетическая недостаточность митохондри-
альной стероидной 26-гидроксилазы ведет к
нарушению образования желчных кислот и
холестерина. Это вызывает чрезмерное на-
копление 7-альфа-гидрокси-4-холестена-3-ол
и усиление его превращения в холестанол.
В нервной ткани и сухожилиях мышц начина-
ют аккумулироваться холестерин и холеста-
нол, что вызывает развитие мозжечковой
атаксии, деменции, катаракты, ксантоматоза
сухожилий уже в детском возрасте.
Генетическая недостаточность активности
ЛХАТ ведет к недостаточному катализу пере-
носа жирных кислот (обычно полиненасы-
щенных) из лецитина (фосфатидилхолина) на
холестерин для образования лизолецитина
(лизофосфатидилхолина) и эфиров холесте-
рина.
Липопротеиды высокой плотности
(ЛПВП) — главная транспортная система для
этерифицированного холестерина. У человека
ЛПВП составляют треть всех циркулирующих
в плазме липопротеидов. ЛПВП синтезируют-
ся эндоплазматической сетью и аппаратом
Голвджи гепатоцитов и в меньшем количестве
эпителиоцитами кишечника. ЛПВП специ-
фически активирует ЛХАТ, акцептируют из-
быточный холестерин на цитоплазматической
мембране клеток интимы и медии сосудистой
стенки, а также клеток других тканей и орга-
нов. Нагруженные холестерином ЛПВП с
кровью транспортируются в печень, где часть
их (5—8 % от общего пула) поглощается и ка-
таболизируется. Неиспользованные ЛПВП,
циркулирующие в крови, также проникают в
печень, где деградируют при участии лизо-
сомных ферментов. Небольшая часть ЛПВП
расщепляется эпителиоцитами тонкой
кишки.
Типовые нарушения внутриклеточного рас-
щепления липопротеидов. Утилизация и внут-
риклеточная деградация транспортных форм
липопротеидов существенно нарушается
при повреждении ключевых звеньев их об-
мена.
Первичные повреждения гепатоцитов (ге-
патиты, цирроз, карцинома печени и др.) ха-
рактеризуются замедлением утилизации хило-
микронов и нарушением синтеза ЛПОНП,
ЛПВП. ХМ в системе циркуляции крови нуж-
даются в апо-С, особенно в апо-СП, который
выступает в роли кофактора липопротеидли-
пазы (ЛПЛ). В процессе липолиза внешние
компоненты ХМ, состоящие из фосфолипи-
дов и апопротеидов, переносятся в ЛПВП, а
апо-Е переносится из ЛПВП в образовавший-
ся обогащенный холестерином остаток, узна-
ваемый печеночными рецепторами и затем
утилизируемый гепатоцитами. Угнетение ути-
лизации ХМ в поврежденном гепатоците свя-
зано с недостаточным образованием апо-СП
и других апопротеидов и ограничением ад-
сорбции их на ХМ. При контакте ХМ с эндо-
телием сосудов активация ЛПЛ становится
недостаточной и степень деградации их
уменьшается, что выступает в роли причины
дефектного транспорта триглицеридов. Сни-
жение активности ЛПЛ также ведет к наруше-
нию деградации ЛПОНП и замедлению обра-
зования основного продукта катаболизма —
ЛПНП. Эти липопротеиды захватываются и
расщепляются внепеченочными органами и
тканями. В поврежденных гепатоцитах сни-
жается образование также ЛПВП и ЛХАТ.
В этих условиях в связи с недостаточностью
отщепления лецитина под воздействием
ЛХАТ ослабляется эффективность антиатеро-
генных механизмов.
Помимо повреждения гепатоцитов, в ме-
ханизме нарушения деградации липопротеи-
дов важная роль принадлежит альтерации
эндотелия капилляров и сосудов. В альтериро-
ванных эндотелиоцитах снижается плотность
специфических рецепторов цитоплазмати-
ческой мембраны к липопротеидам и недо-
статочно активируется ЛПЛ. Поэтому из хи-
ломикронов и ЛПОНП ослабляется выделе-
ние триглицеридов. Размер частиц уменьша-
ется мало; они лишь частично утрачивают
гидрофильные свойства за счет потери апо-
протеидов оболочки, так как происходит
компенсация образования гидрофильных
компонентов путем превращения гидрофоб-
ного холестерина в гидрофильные эфиры хо-
лестерина под воздействуем ЛХАТ. Таким
образом, не происходит обычного переноса
остатка жирной кислоты от лецитина на мо-
137
лекулу холестерина с образованием эфира
холестерина, который может входить в со-
став липопротеидов или адсорбироваться
клетками жировой ткани. При недостаточ-
ной активности ЛХАТ нарушается также
функция и структура ЛПВП — они приобре-
тают дисковидную форму или агрегируют.
Такие нарушения липопротеидового обмена
приводят к гиперхолестеринемии в связи с
увеличением в плазме крови концентрации
ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП; заметно возраста-
ет также отношение свободный холесте-
рин/эфиры холестерина.
Пероксидация липидов, вызываемая свобод-
ными радикалами, ведет к оксидативной дег-
радации триглицеридов, фосфолипидов, не-
насыщенных жирных кислот, холестерина и
его эфиров. Окисленные ЛПНП обретают
способность образовывать агрегаты, которые
усиленно фагоцитируются макрофагами. Ока-
зывая цитотоксическое действие на эндоте-
лий, окисленные ЛПНП вызывают ранние
атеросклеротические изменения в сосудах.
Значительно нарушают утилизацию ЛПНП
изменения структуры апо-В за счет ацетили-
рования и других процессов. Такие ЛПНП
подвергаются усиленному адсорбционному
эндоцитозу, что может приводить к чрезмер-
ному накоплению ЛПНП в клетках эндоте-
лия, гладких мышц и макрофагах.
6.3.9.	Гиперлипопротеидемии
Патологические гиперлипопротеидемии возни-
кают в результате длительных нарушений
синтеза, транспорта и расщепления липопро-
теидов с повышением содержания различных
их фракций в плазме крови. У человека при
патологических гиперлипопротеидемиях со-
держание триглицеридов в плазме существен-
но превышает 1,70 ммоль/л, содержание хо-
лестерина — 5,7 ммоль/л.
Выделяют 5 типов гиперлипидемии (по
А.О. Blaumont, 1970) (табл. 15).
По происхождению гиперлипопротеиде-
мии подразделяют на первичные и вторич-
ные. К первичным относятся гиперлипопроте-
идемии, связанные с врожденными энзимны-
ми дефектами, ранние артериолосклеротичес-
кие, ксантоматозные, панкреатические и при
ожирении печени. К вторичным относятся ги-
перлипопротеидемии, возникающие при эн-
докринрпатиях (сахарный диабет, гликогено-
зы, общее ожирение, гиперурикемия, гипоти-
реоз, болезнь Кушинга, акромегалия, при
употреблении гормональных контрацепти-
вов), при заболеваниях печени и поджелудоч-
Таблица 15. Типы гиперлипидемии на осно-
ве электрофоретических данных
Тип	Липопротеиды	Повышение концентрации липидов	Вид недостаточности
la	Хиломикроны	Триглицериды	ЛПЛ
I6	Хиломикроны	Триглицериды	апо-С-П
Па	ЛПНП	Общий холестерин	Рецепторы для ЛПНП
Нб	ЛПНП + ЛПОНП	Общий холестерин, триглицериды	Рецепторы для ЛПНП, апо-ВЮО, избыток продукции ЛПОНП, снижение деградации ЛПОНП
III	ЛППН + ЛПОНП	Общий холестерин, триглицериды	Апо-Е2, избыток продукции ЛПОНП
IV	ЛПОНП	Общий холестерин, триглицериды	Апо-Е2, избыток продукции ЛПОНП, снижение деграда- ции ЛПОНП
V	Хиломикроны, ЛПОНП	Тригицериды, общий холестерин	Сверхпродукция ЛПОНП, снижение деградации ЛПОНП, частичный дефицит ЛПЛ, апо-Е4
ной железы (билиарный цирроз, холестаз,
панкреатит), при диз- и парапротеинемиях
(нефротический синдром, хроническая по-
чечная недостаточность, макроглобули-
немия), нарушениях диеты (голодание, ал-
коголизм, избыточное содержание жира в
пище).
6.3.9.1.	Врожденные гипер-
и дислипопротеидемии
I тип является аутосомно-доминантным за-
болеванием, связанным с генетическими де-
фектами синтеза ЛПЛ и с продукцией неак-
тивной ЛПЛ. В этих случаях возникает гипер-
липопротеидемия типа 1а, при которой в
плазме крови значительно повышается кон-
центрация хиломикронов, что ведет к разви-
тию тяжелой гипертриглицеридемии, особен-
но при употреблении пищи с высоким содер-
жанием жира. В зависимости от типа генети-
ческого дефекта (гомо- или гетерозиготного)
содержание глицеридов в плазме крови может
возрастать от 10 до 20 г/л и выше. Избыточ-
ная концентрация хиломикронов в крови
сильно повышает ее вязкость и ограничивает
объем кровотока в тканях и органах, особен-
но в системе микроциркуляции желудочно-
кишечного тракта, и служит причиной появ-
138
ления острых болей в животе в связи с отеком
сальника и брыжейки. Наряду с такими на-
рушениями возникают ожирение печени,
эруптивный ксантоматоз. Аналогичные об-
менные и функциональные повреждения раз-
виваются при гиперлипопротеидемии типа 16.
Это заболевание связано с недостаточностью
синтеза в печени кофактора апо-СП, необ-
ходимого для превращения ЛПЛ в активную
форму.
Па тип (син.: первичная семейная гипер-
холестеринемия) представляет собой ауто-
сомно-доминантное заболевание, при кото-
ром имеется полное (гомозиготное) или час-
тичное (гетерозиготное) отсутствие специфи-
ческих рецепторов для ЛПНП на цитоплаз-
матической мембране гепатоцитов и других
клеток. Известно более 10 мутационных на-
рушений природы этих рецепторов. Если
в норме ежедневно расщепляются примерно
45 % ЛПНП, то при полном отсутствии спе-
цифических рецепторов у больных семейной
гиперхолестеринемией расщепляются не бо-
лее 17 % ЛПНП, а при частичном отсутст-
вии — не белее 30 %. Недостаточность спе-
цифических рецепторов приводит не только
к ослаблению расщепления ЛПНП, но и к
усилению синтеза собственного холестерина
в клетках. Поэтому сочетание торможения
распада. ЛПНП с повышением синтеза хо-
лестерина способствует развитию тяжелой
гиперлипопротеидемии в связи с высоким
уровнем содержания ЛПНП и холестерина.
При гомозиготных дефектах синтеза рецеп-
торов для ЛПНП концентрация холестери-
на в плазме крови может достигать 800—
1200 мг%. При такой избыточной концентра-
ции в плазме крови ЛПНП усиленно погло-
щаются макрофагами. Нагруженные ЛПНП
макрофаги скапливаются в коже и других
покровных тканях (ксантомы), сосудах (пе-
нистые клетки). Наиболее ярким клиничес-
ким проявлением заболевания считается раз-
витие атеросклеротического процесса в сосу-
дах, включая венечные сосуды сердца, уже в
первые 4 года жизни больных. На фоне ксан-
томатоза кожи, эндокарда, клапанов аорты,
липоидного артрита у детей могут возникать
инфаркты миокарда с летальным исходом.
Гетерозиготные дефекты синтеза рецепторов
сопровождаются развитием менее выражен-
ных нарушений синтеза холестерина — у
больных его концентрация в плазме крови не
превышает 400—600 мг%. Развитие атеро-
склероза и коронаропатий происходит в
более поздний период — в 50—60 лет, но
кожные ксантомы появляются уже в возрасте
30 лет.
Пб тип возникает в результате генных де-
фектов синтеза аполипопротеидных компо-
нентов липопротеидов и недостаточности об-
разования цитоплазматических рецепторов
для липопротеидов. Генные дефекты апо-
ВЮО, как структурного белка ЛПОНП, ЛППП
и ЛПНП, не нарушают синтез этих липопро-
теидов, но резко уменьшают их расщепление
в печени и макрофагах, так как дефектный
апо-ВЮО не связывается со специфическими
рецепторами клеток печени и макрофагов.
Поэтому тип Пб гиперлипопротеидемии ха-
рактеризуется одновременным повышением
уровня холестерина и триглицеридов в плазме
крови из-за возрастания концентрации в ней
ЛППП, ЛПНП, ЛПОНП. В этих случаях на-
ступает раннее развитие атеросклероза и пора-
жений венечных артерий сердца.
III тип связан с генетической недостаточ-
ностью синтеза в печени апо-Е. Это ведет к
выпадению распознавания рецепторами кле-
ток остаточных фрагментов ХМ и ЛПОНП и
их накоплению в плазме крови.
IV тип возникает в связи с генетической
гиперпродукцией апо-ВЮО. Чрезмерный син-
тез апо-ВЮО сочетается с резким увеличени-
ем образования триглицеридов, ЛПОНП и
значительным возрастанием времени клирен-
са ЛПОНП в плазме крови.
V тип характеризуется генетической недо-
статочностью активности ЛПЛ, что одновре-
менно ведет к повышению концентрации в
плазме крови ХМ и ЛПОНП. Больные V
типом гиперлипопротеидемии часто страдают
сахарным диабетом и ожирением.
Помимо врожденных гиперлипопротеиде-
мий нарушения обмена липопротеидов пред-
ставлены дислипопротеидемиями, в основе
которых лежат генетические дефекты синтеза
некоторых апопротеидов.
Дислипопротеидемия с дефицитом апо-А1
(до 10 % от нормы) характеризуется недоста-
точностью активности ЛХАТ и недостаточ-
ным удалением свободного холестерина с ци-
топлазматической мембраны многих видов
клеток. Низкая активность ЛХАТ (активатор
апо-AI) сочетается с ослаблением переноса
жирных кислот, главным образом линолевой
кислоты, в бета-положении от фосфатидилхо-
лина на 3-бета-группу холестерина. Это ведет
к нарушению ключевой реакции в транспорте
холестерина. Наряду с этим выпадает эффект
апо-AI как детерминанты рецепторов для
ЛПВП на цитоплазматической мембране мак-
рофагов, гепатоцитов и других клеток. При
этом функция ЛПВП также нарушается —
они приобретают дисковидную форму и спо-
собность к агрегации и слабо связывают
139
эфиры холестерина. Поэтому при врожден-
ной недостаточности синтеза апо-AI кон-
центрация плазменных эфиров холестерина
в составе ЛПНП становится низкой (менее
1,14 ммоль/л), а концентрация триглицеридов
в составе ЛПОНП остается нормальной или
превышает норму. Угнетение транспорта сво-
бодного холестерина с цитоплазматической
мембраны клеток приводит к его накоплению
в макрофагах, особенно миндалин, лимфати-
ческих узлов, костного мозга, печени, в глад-
комышечных клетках преимущественно ки-
шечника. В гладкомышечных клетках сосудов
холестерин не накапливается и поэтому ате-
росклеротических повреждений сосудов у
больных обычно не возникает.
Дислипопротеидемия с дефицитом апо-В
характеризуется угнетением синтеза и рас-
щепления основных типов липопротеидов,
так как апо-В100 является структурным бел-
ком ЛПОНП, ЛПНП, а апо-В48 необходим
для образования хиломикронов. Распад
ЛПНП как продукта катаболизма ЛПОНП в
эндотелии капилляров происходит преимуще-
ственно в печени за счет связывания апо-
В100 специфическими рецепторами гепато-
цитов, а также связывания ЛПНП с рецепто-
рами макрофагов. Поэтому врожденные нару-
шения синтеза апопротеинов апо-В сочетают-
ся с угнетением образования хиломикронов,
ЛПОНП, ЛПНП и блокадой всасывания
жиров, жирорастворимых витаминов в желу-
дочно-кишечном тракте, что ведет к резкому
снижению концентрации триглицеридов и
холестерина в плазме крови. Такие наруше-
ния индуцируют развитие синдрома мальаб-
сорбции с неврологическими осложнениями
(атаксия, нистагм, расстройства памяти
и др.).
Дислипопротеидемия с дефицитом апо-С
характеризуется значительным угнетением
расщепления хиломикронов в сосудистой
системе, что связано с недостаточностью дей-
ствия апо-СП как активатора ЛПЛ. Кроме
того, при низкой концентрации апо-С огра-
ничивается вхождение его в состав липопро-
теидов, богатых триглицеридами, и образова-
ние с фосфолипидами, как и с апо-А, про-
теин-фосфолипидных комплексов. Поэтому
врожденной недостаточности апо-С свойст-
венна тяжелая гипертриглицеридемия из-за
очень высокой концентрации в плазме крови
хиломикронов. Содержание общего холесте-
рина в крови остается в пределах нормы или
снижено. Проявления заболевания нечетко
выражены — могут быть ксантомы, эпизоди-
ческие боли в животе, приступы панкреатита
и др.
Врожденная гиполипопротеидемия возника-
ет при генетической недостаточности синтеза
одного или нескольких апопротеинов. Так,
дефицит образования апо-В ведет к угнете-
нию продукции ХМ, ЛПОНП и ЛПНП и сни-
жению их концентрации в плазме крови.
Клинически это проявляется в виде мальаб-
сорбции жира, атаксической нейропатии,
пигментозного ретинита и акантоза.
6.3.9.2.	Вторичные гиперлипопротеидемии
Вторичные гиперлипопротеидемии полиэтио-
логичны — они возникают при погрешностях
в питании, связаны с возрастными и другими
факторами.
Алиментарные гиперлипопротеидемии. Али-
ментарная патологическая гиперлипидемия
возникает при длительном употреблении
пищи с высоким содержанием животных
жиров, дефицитом животных белков и липо-
тропных веществ — холина, метионина, бе-
таина и др. В этих условиях происходят хро-
ническое избыточное всасывание жира в тон-
кой кишке с резким возрастанием образова-
ния и транспорта в кровь хиломикронов и
ЛПОНП. В свою очередь высокий уровень в
крови хиломикронов и ЛПОНП ведет к уси-
лению их расщепления липопротеидлипазой
и массивному поступлению жирных кислот в
клетки. Одновременное образование ЛПНП
значительно повышает их концентрацию в
крови. Избыток в плазме крови свободных
жирных кислот усиливает транспорт липо-
тропных факторов в гепатоциты и еще более
стимулирует образование ЛПОНП. В резуль-
тате развивается дислипопротеидемия атеро-
генного характера. Возникающий дефицит
липотропных факторов (холино-белковая не-
достаточность) замедляет превращение жиров
в печени в фосфолипиды, содержащие холин
(лецитин), что способствует развитию стеато-
за печени. Сходные нарушения жирового об-
мена в гепатоцитах возникают при дефиците
метионина, бетаина и лецитина. Метионин
является донатором метильных групп для эта-
ноламина, из которого синтезируется холин.
В связи с этим дефицит метионина из-за не-
достаточности синтеза эндогенного холина
ведет к развитию ожирения печени. Анало-
гичный вид нарушений жирового обмена воз-
никает при дефиците другого донатора ме-
тильных групп — бетаина. Лецитин использу-
ется в качестве липотропного фактора только
при гидролизе, при котором высвобождаются
молекулы холина, способные участвовать в
синтезе фосфолипидов. Ожирение печени
140
Схема 16. Окисление этанола в гепатоцитах
СН2СН2ОН + НАД+
алкогольдегидрогеназа
этанол
СНзСНО + НАДН + Н+
уксусный
альдегид
. альдегиддегидрогеназа
СНзСНО + НАД+ -------------------------э-
уксусный
альдегид
СНзСООН + НАДН + Н+
уксусная
кислота
возникает также при повреждении внешнесе-
креторных клеток поджелудочной железы
(панкреосклероз), из-за угнетения синтеза
липокаиновой субстанции и снижения актив-
ности ферментов в системе образования фос-
фолипидов.
Алкогольная гиперлипопротеидемия. В ор-
ганизме человека только 2—10 % принятого
алкоголя удаляется с мочой, желчью, слюной,
потом и с выдыхаемым воздухом. Основная
масса алкоголя (90—98 %) метаболизируется в
печени при участии соответствующих фер-
ментов (схема 16).
В гепатоцитах ацетат превращается в аце-
тил-КоА и затем в митохондриях окисляется в
цикле Кребса до СО2 и Н2О. Часть ацетил-
КоА трансформируется в жирные кислоты и
кетоновые тела. Печень взрослого человека
способна метаболизировать до 15 мл этанола
в течение 1—1,5 ч. Однако метаболизирова-
ние этанола существенно влияет на динамику
обмена веществ в гепатоцитах. Как видно из
вышеприведенной схемы, окисление 1 моля
этанола в ацетат ведет к образованию 2 молей
НАДН, что повышает отношение НАДН/
НАД+ в гепатоцитах. Это способствует разви-
тию кетоацидоза и гипогликемии. Кетоацидоз
возникает в результате угнетения окисления в
печени жирных кислот и усиленного превра-
щения их в триглицериды и липопротеины с
последующим неполноценным использовани-
ем во внепеченочных клетках и образованием
избытка кетоновых тел. Чрезмерное поступ-
ление жирных кислот в печень при употреб-
лении жирной пищи, особенно в сочетании с
недостаточной вентиляцией легких, резко
усиливает образование ацетил-КоА. Чрезмер-
ная трансформация ацетил-КоА в ацетил-S-
КоА в митохондриях ведет к массивному пре-
вращению его в бета-гидрокси-бета-метилглу-
тарил КоА, который расщепляется на ацетил-
КоА и свободную ацетоуксусную кислоту.
Большая часть свободной ацетоуксусной кис-
лоты в митохондриях превращается в бета-гид-
роксимасляную кислоту и лишь небольшое
количество ее декарбоксилируется в ацетат.
При гиперкетонемии усиленное выделение
кислот с мочой (кетонурия) ведет к их ней-
трализации Na+ и К+ в почках, что является
причиной сдвига pH плазмы крови с 7,4 до
7,0 и ниже и развития метаболического аци-
доза. Кетоз является компенсаторной реак-
цией организма при ограничении поступле-
ния глюкозы в клетки с возникновением
энергетической недостаточности (дефицит уг-
леводов в питании, общее голодание, сахар-
ный диабет и др.). При недополучении глю-
козы кетокислоты и кетоновые тела становят-
ся наиболее важными межуточными продук-
тами главных биохимических путей, включая
гликолиз, метаболизм углеводов и аминокис-
лот. Клетки периферических тканей усиленно
утилизируют кетоновые тела (ацетоуксусную
кислоту, бета-оксимасляную кислоту, ацетон)
в качестве основного энергетического источ-
ника через этап образования ацетил-КоА, ко-
торый может окисляться в цикле Кребса, а
также использоваться в процессах синтеза ли-
пидов в головном мозге и в других органах.
Интенсивность кетогенеза зависит от величи-
ны липолиза, использования жирных кислот
в печени и внутриклеточной утилизации аце-
тил-КоА в цикле Кребса. Предрасположен-
ность к образованию кетоновых тел и разви-
тию кетоза при алкоголизме служит противо-
показанием для употребления пищи с высо-
ким содержанием жира. При употреблении
алкоголя возникает также гипогликемия. Она
появляется из-за торможения редукции пиру-
вата в лактат, оксалоацетата в малат и дигид-
роксиацетонфосфата (ДНАР) в альфа-глице-
рофосфат, в результате чего печень лишается
трех важных межуточных продуктов, необхо-
димых для глюконеогенеза. Такие нарушения
обмена веществ резко возрастают при упот-
реблении пищи, богатой жирами. Хроничес-
кое употребление алкоголя, даже в умерен-
ных дозах, ведет к повреждению гепатоцитов.
У взрослого человека риск поражения печени
появляется при систематическом употреб-
лении этилового спирта в количестве 20—
40 мл/сут и возрастает до 600 раз при упот-
реблении 140 мл алкоголя в сутки. При хро-
ническом алкоголизме повреждение гепато-
цитов возникает в результате торможения ал-
коголем окисления жирных кислот, что ведет
141
к прогрессирующему накоплению в клетках
преимущественно триглицеридов после эсте-
рификации жирных кислот. В жировых клет-
ках возрастает липолиз при одновременном
угнетении окисления жирных кислот в тканях
и органах. Последнее связано со снижением
активности липопротеидлипазы, адсорбиро-
ванной на эндотелии сосудов. Все вместе взя-
тое обеспечивает высокий уровень синтеза
эндогенных триглицеридов и ЛПОНП, а так-
же усиление образования ЛПНП и ЛПВП.
Возрастание концентрации ЛПВП в плазме
крови препятствует развитию атерогенеза в
стадию субстратной адаптации к алкоголю и
способствует нормализации жирового обме-
на. При срыве механизма субстратной адапта-
ции развивается тяжелое алкогольное по-
вреждение печени — алкогольная болезнь с
характерной комбинацией гиперлипопротеи-
демии с циррозом печени, желтухой и гемо-
литической анемией.
6.3.10.	Врожденная недостаточность
синтеза эфиров липидов
Врожденное угнетение окисления липидов в
пероксисомах ведет к развитию тяжелых сис-
темных болезней.
Х-хромосомозависимая адренолейкодистро-
фия — генетическое заболевание, в основе
которого лежит недостаточность окисления
очень длинноцепочечных жирных кислот в
пероксисомах. Дефект ведет к значительному
накоплению в клетках этого вида жирных
кислот. Аккумуляция жирных кислот с очень
длинной цепью в шванновых клетках вызыва-
ет развитие демиелинизации аксонов, локали-
зованных в белом веществе нервной ткани.
Это манифестируется в виде синдрома демие-
линизации с характерной картиной наруше-
ния проведения возбуждения по миелиновым
нервным проводникам, появлением пареза
и/или паралича скелетных мышц. В нервной
ткани демиелинизация сочетается с развити-
ем выраженного аутоиммунного воспалитель-
ного процесса в сосудах микроциркуляции,
как и при множественном склерозе. Накопле-
ние очень длинноцепочечных жирных кислот
в клетках коркового вещества надпочечников
значительно снижает их секреторную функ-
цию вплоть до развития гормональной недо-
статочности.
Цереброгепаторенальный синдром Цельве-
гера, адренолейкодистрофия новорожденных
и детская болезнь накопления фитиновой
кислоты (болезнь Рефсума) возникают на
фоне уменьшения числа пероксисом или их
отсутствия в клетках печени и других органах.
При этом у больных наблюдаются энзимные
эффекты, свойственные синдрому накопле-
ния очень длинноцепочечных жирных кис-
лот, межуточных продуктов синтеза желчных
кислот и других продуктов в клетках. Послед-
нее обычно сочетается с развитием атаксии,
мышечной атрофии, полиневрита, пигмент-
ной ретинопатии.
6.3.11.	Ожирение
У здоровых взрослых мужчин масса жировой
ткани составляет 12—35 % от общей массы
тела, у женщин — 25—35 %. Превышение
массы тела более чем на 20 % от должной за
счет жировой ткани является признаком ожи-
рения (табл. 16).
Таблица 16. Отклонения массы тела у чело-
века при ожирении (по Schulz, Stoble, 1989)
Масса тела	Отклонение от нормальной массы, %
Нормальная масса	-10 до +10
Легкий избыток массы	+10 до +19
Легкая степень ожирения	+20 до +29
Средняя степень ожирения	+30 до +39
Тяжелая степень ожирения	+40 до +49
Чрезмерное ожирение	+50 и более
В происхождении ожирения важную роль
играют генетическая и конституциональная
предрасположенность, перекармливание в
первые 3 мес жизни ребенка, а также пони-
женная двигательная активность, церебраль-
ные и психические нарушения, связанные с
повреждением гипоталамуса, эндокринопа-
тии при аденоме островков поджелудочной
железы, в постменопаузе, при гипогонадизме,
гипотиреозе. Генез ожирения сложен — он
включает ряд звеньев нарушения функции
жировой ткани в организме. Незрелые жиро-
вые клетки — адипобласты происходят из
стволовых клеток, как и многие популяции
клеток других органов и тканей. Адипобласты
не содержат ферментов, участвующих в син-
тезе триглицеридов. Они превращаются в
преадипоциты при экспрессии генов диффе-
ренцировки, что контролируется соматотро-
пином на уровне транскрипции. Преадипоци-
ты представляют собой более дифференциро-
ванные клетки с многочисленными липидны-
ми гранулами, содержащими набор фермен-
тов для обеспечения синтеза, накопления и
142
распада триглицеридов. Преадипоциты срав-
нительно быстро трансформируются в адипо-
циты — высокодифференцированные клетки
с одной большой липидной вакуолью. Адипо-
циты содержат высокоактивные ферменты,
участвующие в синтезе, накоплении и рас-
щеплении триглицеридов. В цитоплазмати-
ческой мембране этих клеток сосредоточена
эффективно действующая глюкозотранспорт-
ная система. При взаимосвязи инсулина со
специфическими рецепторами адипоцитов
стимулируется липогенез.
При этом инсулин способствует усиленно-
му вхождению глюкозы в жировые клетки, где
она превращается в глицерофосфат, необхо-
димый для реэстерификации жирных кислот,
образования триацилглицеролов и липопроте-
идов. Одновременно в адипоцитах стимулиру-
ется синтез рецепторных белков, что способ-
ствует возрастанию плотности рецепторов для
липопротеидов. Инсулин повышает в эндоте-
лиоцитах активность ЛПЛ, что ускоряет от-
щепление жирных кислот от ЛПОНП, облег-
чает их поступление в жировые клетки и ин-
дуцирует развитие адаптационного процесса.
При усиленном поступлении жирных кислот
в начальной стадии адаптации происходит
увеличение размеров адипоцита за счет воз-
растания объема жировой вакуоли. Позднее в
жировой ткани увеличивается число клеток с
интенсивным синтезом ДНК (адипобласты и
др.). Превращение пролиферирующих ади-
побластов в преадипоциты и затем в адипоци-
ты может значительно увеличивать массу жи-
ровой ткани и ее способность к накоплению
жира. При этом часть клеток с интенсивным
синтезом ДНК трансформируется в клетки
обеспечения трофики вновь образованных
адипоцитов (эндотелиальные и другие клет-
ки). Процесс гипертрофии адипоцитов соче-
тается со снижением плотности инсулиновых
рецепторов на мембране и возрастанием
плотности специфических рецепторов к КТА
и другим липолитическим веществам. Поэто-
му гипертрофированные адипоциты отвечают
слабой реакцией на инсулин и сильной — на
липолитические стимуляторы. При липолизе
активируется триглицеридлипаза, депониро-
ванные триглицериды усиленно расщепляют-
ся до жирных кислот и глицерина, которые
высвобождаются в общий кровоток и приво-
дят к развитию выраженной гиперлипемии.
По мере расходования липолитических меди-
аторов и гормонов, увеличения секреции ин-
сулина активность триглицеридлипазы сни-
жается из-за увеличения эффективности дей-
ствия фосфопротеинфосфатазы с последую-
щей инактивацией триглицеридлипазы и из-
менением внутриклеточной концентрации
Са2+. Мобилизация триглицеридов уменьшает
размеры адипоцита, но не настолько, чтобы
исчезла гипертрофия клетки.
У человека, помимо желтой, имеется бурая
жировая ткань, составляющая приблизитель-
но 1 % от общей массы тела. Она располагает-
ся в межлопаточной области, вокруг перикар-
да, вдоль аорты, вокруг надпочечников и сим-
патической цепочки в брюшной полости.
Функция бурой жировой ткани состоит в ос-
новном в участии в термогенезе, так как ис-
пользование энергетических материалов в ее
клетках не сопряжено с синтезом АТФ и дру-
гих макроэргов. Термогенез активируется ка-
техоламинами через посредство бета-адрено-
рецепторов. Гипертрофия бурой жировой тка-
ни позволяет организму непроизводительно
расходовать избыток жира, в то время как ги-
потрофия способствует развитию ожирения.
При ожирении бурая жировая ткань утрачи-
вает чувствительность к КТА, что связано с
дефицитом бета-адренорецепции. Активация
липолиза в гипертрофированных адипоцитах
создает высокий уровень гиперлипемии, что
значительно стимулирует кетогенез. Усилен-
ное поступление жирных кислот в клетки пе-
чени и других органов активирует бета-окис-
ление и превращение их в производные аце-
тил-КоА, которые при участии карнитиново-
го челночного механизма поступают в мито-
хондрии и частично в виде недоокисленных
продуктов — кетоновых тел — высвобождают-
ся в жидкие среды организма. Другая часть
ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом
и вступает в цикл Кребса. Циркулирующие в
кровеносной системе кетоновые тела утили-
зируются клетками многих тканей путем
окисления в митохондриях. Однако длитель-
ная гиперкетонемия ведет к развитию дистро-
фических процессов и угнетению образова-
ния специфических рецепторов, экспрес-
сируемых на цитоплазматическую мембрану.
В связи с этим возникают выраженные нару-
шения метаболизма многих продуктов, про-
никающих в клетки при участии специфичес-
ких рецепторов, особенно для липопротеидов.
Снижение плотности специфических рецеп-
торов ограничивает связывание ЛПНП и по-
ступление их в клетки — фибробласты, глад-
комышечные клетки сосудов, клетки крови и
др. В свою очередь уменьшение использова-
ния холестерина для синтеза компонентов
мембран стимулирует пролиферативные про-
цессы, что провоцирует развитие атероскле-
роза сосудов.
Общее ожирение представляет собой осо-
бую форму патологии жировой ткани. Оно
143
является результатом хронического избытка
потребления энергии над ее расходом. Раз-
витию общего ожирения способствует систе-
матическое употребление пищи с отличными
вкусовыми качествами, но содержащей мало
полноценных белков, растительных волокон
и много легкоусвояемых углеводов (сладос-
ти, печенье, колбасы, сладкие алкогольные
напитки и др.). Недостаточность раститель-
ных волокон является важным фактором
развития ожирения. Растительные волокна
задерживают всасывание питательных ве-
ществ в тонкой кишке. Они перевариваются
главным образом микрофлорой толстой
кишки (пектины полностью, гемицеллюлоза
на 56—87 %, целлюлоза — на 40 %) с образо-
ванием метана, углекислого газа, воды, лету-
чих жирных кислот с короткой углеродной
цепью (ацетат, бутират, пропионат). Чрез-
мерный систематический прием высококало-
рийной пищи вызывает частые сильные
подъемы концентрации инсулина в крови,
ведущих к развитию адаптивной толерант-
ности клеток к инсулину, стимуляции секре-
ции бета-эндорфина, потенцирующего сек-
рецию бета-клеток поджелудочной железы.
Гиперинсулинизм повышает утилизацию в
клетках органов и тканей незаменимых
полиненасыщенных жирных кислот (линоле-
вая, линоленовая) и через возрастание ак-
тивности простагландинсинтетазы усиливает
во всех клетках синтез простагландинов. На-
копление простагландинов в жировой ткани
ингибирует липолиз и вызывает гипертро-
фию адипоцитов как главного фактора ожи-
рения. Кроме того, избыток простагландинов
способствует пролиферации клеток жировой
ткани и увеличению ее массы.
Другой причиной ожирения является ос-
лабление чувства насыщения при приеме
пищи, которое возникает при повреждениях
и/или разрушении вентромедиальных ядер
(центр насыщения) заднего гипоталамуса.
Гипоталамические расстройства нередко со-
четаются с булимией, нарушениями нервной
регуляции секреции инсулина, повышением
продукции бета-эндорфина и простагланди-
нов. В этих случаях избыточный прием пищи
в сочетании с чрезмерной секрецией инсули-
на (под воздействием парасимпатических
нервов) и бета-эндорфинов вызывает разви-
тие общего ожирения. Этому способствует
также угнетение активности гормонзависи-
мой липазы в адипоцитах под воздействием
простагландинов. Помимо погрешностей в
диете, развитию ожирения способствует дли-
тельный избыток в крови глюкокортикоидов.
При высокой концентрации этих гормонов в
печени активируется фермент 1-альфа-фос-
фатидатфосфогидролаза, что ведет к возрас-
танию синтеза и экскреции из гепатоцитов
триглицеридов и ЛПОНП. Вторично увели-
чиваются образование и концентрация в
крови ЛПНП. При избытке глюкокортикои-
дов в связи с относительным дефицитом ин-
сулина снижается удаление триглицеридов,
что служит причиной возникновения гипер-
триглицеридемии. В то же время под воздей-
ствием избытка глюкокортикоидов заметно
повышается активность липопротеидлипазы,
особенно в эндотелии венечных сосудов
сердца, что увеличивает поглощение жирных
кислот в сосудах и ускоряет развитие их ате-
росклероза. У больных ожирением снижается
толерантность к экзогенным липидам, а жи-
ровая нагрузка вызывает у них высокую и
длительную гиперлипидемию. Это объясня-
ется замедлением расщепления хиломикро-
нов в крови в связи с более поздним по-
вышением липолитической активности и бо-
лее медленной утилизацией ЛПНП тканью
печени и другими тканями. При ожирении в
ЛПОНП увеличивается содержание основно-
го структурного белка — апо-В и замедляется
их удаление из кровотока. Наряду с этим
возрастает синтез холестерина и создается
значительная атерогенная дислипопроте-
идемия, ведущая к развитию системных на-
рушений.
6.3.11.1.	Типы ожирения
У женщин возникает периферический тип
ожирения в виде избыточного накопления
жира в ягодичной и бедренной области. Это
обусловлено, как правило, гиперэстрогенией.
При высокой концентрации эстрогенов сни-
жается возможность развития гипертрофии в
адипоцитах плечевой области и резко увели-
чивается в адипоцитах, локализованных в об-
ласти ягодиц и бедер. В физиологических
дозах эстрогены мало влияют на число и
объем жировых клеток в организме женщины.
При гиперэстрогении гипертрофированные
адипоциты ягодиц и бедер обладают очень
высокой чувствительностью к липолитичес-
ким гормонам и меньшей — к антилиполити-
ческим.
У мужчин индуцируется брюшной тип
ожирения в виде отложения жира в избытке,
в основном в адипоцитах сальника. В области
бедер число жировых клеток снижается, а в
плечевой области незначительно увеличивает-
ся. Провоцируют такой тип ожирения не
только погрешности в питании, но и высокий
144
уровень в крови тестостерона, который сни-
жает число адипоцитов в области бедер и яго-
диц. В меньшей степени этот гормон влияет
на объем жировых клеток. В плечевой облас-
ти под влиянием тестостерона число адипо-
цитов увеличивается незначительно. В то же
время действие тестостерона почти не прояв-
ляется в отношении жировых клеток сальни-
ка. Гиперлипемия и дислипопротеидемия
легко приводят к их гипертрофии, тогда их
ответы на воздействие катехоламинов стано-
вятся чрезмерными, а на инсулин — ослаб-
ленными. У больных возникает стойкая
склонность к развитию тяжелых нарушений
липидного и углеводного обмена с ярко выра-
женными липолитическими ответами, резис-
тентностью к инсулину.
Печень. Перегрузка пищевыми жирами и
углеводами, увеличение всасывания и поступ-
ления углеводов и жиров в печень вызывают
прогрессирующее повреждение гепатоцитов.
Это приводит к недостаточности синтеза
ЛХАТ и нарушению обмена свободного хо-
лестерина клеток с липопротеидами плазмы
крови. Повышение концентрации ЛПНП и
ЛПОНП в плазме крови способствует накоп-
лению свободного холестерина на цитоплаз-
матической мембране, увеличению ее жест-
кости и уменьшению проницаемости. Пере-
грузка гепатоцитов жиром является причиной
значительных нарушений деятельности пече-
ни и желчевыводящих путей (стеатоз, образо-
вание желчных камней).
Система крови. В плазме крови отмечается
повышение уровня ЛПНП, ЛПОНП, жирных
кислот. При этом содержание липидных
фракций, кроме фракции ЛПНП, не зависит
от степени общего ожирения. Увеличение
массы жировой ткани сочетается с возраста-
нием ОЦК. В эритроцитах и лейкоцитах сни-
жается активность Na — К+-АТФазы и возни-
кают дефекты обменной, транспортной и дру-
гих функций.
Сердце. Насосная функция сердца при
общем ожирении снижается из-за изменения
его положения в грудной клетке и возраста-
ния нагрузки. Изменение конфигурации и
положения сердца в грудной полости возни-
кает в результате накопления жировой ткани
в эпикарде, жировой инфильтрации его кле-
ток и высокого стояния диафрагмы. Возраста-
ние нагрузки на сердце связано с увеличени-
ем объема плазмы, повышением венозного
возврата и сердечного выброса. Это ведет к
развитию гипертрофии левого желудочка со
снижением его способности к адаптации при
увеличении работы. Однако возрастание сер-
дечного выброса и объемного кровотока на
фоне снижения сопротивления почечных со-
судов является причиной задержки развития
нефросклероза у больных с общим ожирени-
ем, несмотря на сохранение у них фактора
риска возникновения ишемической болезни
сердца и гипертензии.
Сосудистая система. Биосинтез эндоген-
ного холестерина в клетках большинства ор-
ганов (кроме гепатоцитов) обычно подавлен,
и клетки используют экзогенный холесте-
рин, извлекая его из ЛПНП. Если в норме
поступление и удаление холестерина в клет-
ках уравновешено, то при нарушениях жиро-
вого обмена, в том числе при общем ожире-
нии, угнетается единственный механизм вы-
ведения холестерина из цитолеммы при
участии ЛПВП. В клетках стенок сосудов
происходит избыточное отложение холесте-
рина на цитолемме, что вызывает увеличение
микровязкости, нарушение активности
встроенных в цитоплазматическую мембрану
ферментных и рецепторных систем, деятель-
ность которых связана с молекулярной по-
движностью в липидном бислое (снижение
активности Na+—К+-АТФазы, аденилатцик-
лазы, угнетение синтеза цАМФ). Нарушение
жидкостных структур мембраны стимулирует
пролиферацию гладкомышечных клеток со-
судистой стенки, существенно изменяет их
физико-химические свойства. Это активиру-
ет миграцию гладкомышечных клеток из
медии в интиму. Одновременное поврежде-
ние эндотелиальных клеток сосудов сочета-
ется с усиленным проникновением белков
плазмы крови, в том числе липопротеидов, в
сосудистую стенку. В совокупности эти фак-
торы стимулируют синтез коллагена фибро-
бластами сосудистой стенки. Накопление
коллагена индуцирует образование атерома-
тозных бляшек, в которых количество колла-
гена может достигать 60—80 % от общей мас-
сы бляшки.
Нарушения деятельности сердечно-сосу-
дистой системы усугубляются ограничением
подвижности грудной клетки из-за скопле-
ния жировой ткани в брюшной и грудной
полости.
Внешнее дыхание. Накопление жировой
ткани в грудной и брюшной полости при
общем ожирении значительно повышает на-
грузку на дыхательные мышцы, так как во
время актов вдоха и выдоха не обеспечивают-
ся адекватные движения грудной клетки.
Снижение жизненной емкости легких, моза-
ичность воздухонаполнения в виде лучше и
хуже аэрируемых альвеол неизбежно ведут к
развитию гипоксической гипоксии и к ате-
лектазам.
145
При общем ожирении повреждается опор-
но-двигательный аппарат (деформирующие
спондилезы, артрозы, деформация стоп), воз-
никает гипергидроз, что оказывает сильное
отрицательное воздействие на состояние пси-
хики.
Ожирение при инсулиннезависимом сахар-
ном диабете («диабет тучных») развивается
при переедании (положительный энергети-
ческий баланс), ведущем к возникновению
длительной гипергликемии, гиперлипидемии
и стимуляции секреции инсулина. Длитель-
ное повышение концентрации инсулина в
крови отмечается лишь в начале заболевания
(адаптивный гиперинсулинизм), но уже в этот
период начинается снижение плотности ин-
сулиновых рецепторов на цитоплазматичес-
кой мембране в клетках инсулинзависимых
органов и тканей (печень, скелетные мышцы,
жировая ткань). Степень инсулинорезистент-
ности организма постоянно возрастает, а ги-
перактивность бета-клеток поджелудочной
железы осложняется истощением их инкре-
торной функции, что приводит к прогресси-
рующему возрастанию толерантности к глю-
козе. Это создает условия для возникновения
гиперлипемии и гиперлипопротеидемии в
связи с возрастанием роли в энергетике жи-
ровых источников. В свою очередь атероген-
ная ситуация способствует не только разви-
тию атеросклероза венечных и других сосу-
дов, но и усилению синтеза печени ЛПОНП
из свободных жирных кислот. Снижение ско-
рости расщепления ЛПОНП и ЛПНП поддер-
живает уровень их содержания в крови и об-
легчает тем самым развитие патологической
гипертрофии жировых клеток. Поэтому
общее ожирение при инсулиннезависимом
сахарном диабете ускоряет развитие типич-
ных осложнений — артериальной гипертен-
зии, гипертрофии миокарда, ишемической
болезни сердца.
Возрастные изменения жирового обмена
проявляются главным образом в пожилом и
старческом возрасте повышением общего ко-
личества липидов, холестерина, НЭЖК,
ЛПНП и снижением активности ЛПЛ, фер-
ментов липогенеза. Это ведет к уменьшению
скорости биосинтеза НЭЖК, триглицеридов,
фосфолипидов и холестерина. Торможение
процессов катаболизма липопротеидов обу-
словлено снижением плотности специфичес-
ких рецепторов для ЛПНП на цитолемме ге-
патоцитов и других видов клеток. В таких ус-
ловиях в крови увеличивается концентрация
ЛПОНП, ЛПНП, а содержание ЛПВП снижа-
ется, что предрасполагает к развитию атеро-
склероза.
6.3.11.2.	Метаболическая функция жира
Метаболическая (синтетическая) функция
жира заключается в синтезе простагландинов,
лейкотриенов, тромбоксанов, желчных кис-
лот, стероидных гормонов, полиненасыщен-
ных жирных кислот, фосфолипидов и холесте-
рина. Полиненасыщенные незаменимые жир-
ные кислоты (линолевая, линоленовая) не
синтезируются в организме, а поступают в
него исключительно с пищей. Суточная по-
требность взрослого человека в незаменимых
полиненасыщенных жирных кислотах состав-
ляет 6,8—11,3 г/сут. В организме этот вид жир-
ных кислот выполняет ряд важных функций.
Ненасыщенные жирные кислоты входят в со-
став цитоплазматической мембраны. Благода-
ря высокой степени ненасыщенности незаме-
нимых жирных кислот, входящих в состав
фосфолипидов, цитоплазматические мембра-
ны обладают подвижностью (текучестью) угле-
водородных цепей гидрофобного слоя, что оп-
ределяет их проницаемость. Полиненасыщен-
ные жирные кислоты содержат изолированные
двойные связи, легко окисляемые в результате
липопероксидации. Они являются исходным
продуктом для образования нескольких групп
биологически активных соединений, так как
многие виды клеток содержат энзимы для их
превращений. При ферментативных воздейст-
виях незаменимые жирные кислоты с 3, 4 и 5
двойными связями превращаются в гидрокси-
лированные жирные кислоты, простагланди-
ны, тромбоксаны и лейкотриены.
Эти биологически активные вещества вы-
полняют роль местных мощных регуляторов
кровоснабжения, обменных процессов, функ-
циональной активности клеток органов и тка-
ней (схема 17).
Недостаточное поступление с пищей расти-
тельных жиров, содержащих полиненасыщен-
ные жирные кислоты, вызывает у человека
функциональные нарушения на клеточном,
органном и системном уровнях. В основе на-
рушений лежит выпадение модуляции свойств
всех типов клеточных мембран и ослабление
синтеза предшественников простагландинов,
тромбоксанов. При дефиците незаменимых
жирных кислот в печени быстро снижается со-
держание арахидоновой кислоты и угнетается
синтез фосфолипидов, в состав которых вхо-
дит до 80 % арахидоновой кислоты, образуе-
мой из линолевой кислоты. Это приводит к де-
фектному синтезу фосфолипидных компонен-
тов клеточных мембран, в том числе мито-
хондрий, которые набухают. В них возрастает
содержание олеиновой кислоты и снижается
уровень линолевой и арахидоновой кислот.
146
Схема 17. Биосинтез и эффекты простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов
Фосфолипид (из цитолеммы)
-<--фосфолипаза Аг
----лизофосфолипид
Арахидоновая кислота
5-липоксигеназа
I
5-НРЕТЕ (5-гидрокси-6,8,11,14-
эйкозотетраеновая кислота)
циклооксигеназа
Лейкотриен Ад
~^ПГС2
— пероксидаза
ПГ Н2---Тромбоксан А2
облегчение агрегации тромбоцитов,
угнетение образования цАМФ
ЛТ С4 ЛТДд ЛТЕ4
бронхоконстрикция,
вазодилатация,
повышение проницаемости сосудов
ЛТ В4
повышение хемотаксиса лейкоцитов,
высвобождение лизосомальных ферментов,
агрегация лейкоцитов
вазодилатация,
расслабление глад-
кой мускулатуры
ПГ F2a
вазоконстрикция,
сокращение глад-
кой мускулатуры
L-5*- ПГ J2 (простациклин)
вазодилатация,
торможение агрегации тромбоцитов,
стимуляция образования цАМФ
Такие изменения ведут к ограничению ис-
пользования энергетических материалов, угне-
тению окислительного фосфорилирования,
метаболизирования холестерина и другим об-
менным нарушениям. Возникают атерогенная
дислипопротеидемия и снижение активности
ферментных систем эндотелиоцитов. Это со-
здает предрасположенность к развитию раз-
личных форм атеросклероза, гипертензии и
тромбоэмболической болезни. Угнетение про-
дукции лейкотриенов В4 сопровождается сни-
жением его концентрации в микро- и макро-
фагах, что является причиной подавления чув-
ствительности этих клеток к хемотаксическим
стимулам. Снижается их фагоцитарная актив-
ность и участие в иммуногенезе. Ослабление
иммуногенеза значительно повышает предрас-
положенность организма к инъекциям и в то
же время подавляет развитие аллергических
процессов. Комбинированное нарушение ме-
таболизма фосфолипидов и арахидоновой кис-
лоты ведет к задержке роста, способствует раз-
витию дерматита, шелушения кожи, выпаде-
нию волос, нарушениям функции почек, сни-
жению репродуктивной функции. Чрезмерное
потребление с пищей незаменимых жирных
кислот, особенно при болезнях, может вызы-
вать инактивацию цитохрома С в клетках, уг-
нетать использование в обменных процессах
витаминов А, С и Е, что служит причиной раз-
вития тяжелых нарушений метаболизма и по-
вреждения отдельных структур и целых систем
организма.
6.3.11.3.	Структурная функция жира
Структурную функцию выполняют фосфоли-
пиды, гликолипиды и холестерин. Они обра-
зуют интегральные компоненты клеточных
мембран, которые действуют как барьеры
либо как донаторы веществ, необходимых для
обмена веществ. Большая часть высокополя-
ризованных глицерофосфолипидов задейст-
вована в формировании асимметричных бис-
лойных структур — бимолекулярного слоя
клеточной мембраны С цепочками жирных
кислот на внутренней поверхности бислоя.
Мембранные белки располагаются между
внутренней и внешней поверхностью мембра-
ны. При этом может быть биполярное взаи-
модействие между головками фосфолипидов
и ионными группами белков, а также гидро-
фобное взаимодействие между цепочками
жирных кислот и гидрофобными цепочками
аминокислот. Подвижность жирных кислот в
пределах мембраны ограничивается молеку-
лами холестерина и взаимодействием белков
с липидами. Бислой, содержащий холестерин,
147
действует как барьер для проникновения
малых полярных молекул и обеспечивает
включение мембранных белков в жидкое ли-
пидное содержимое цитолеммы. Такие белки
могут быть энзимами, транспортными белка-
ми, рецепторами гормонов, факторов роста и
др. Бислойная мембрана участвует в транс-
мембранном обмене веществ, в процессах
тканевого дыхания с переносом электронов
через цитохромные системы. В функции бис-
лойной мембраны весьма важную роль игра-
ют фосфолипиды, которые обладают не толь-
ко способностью образовывать бислой в гид-
рофильной среде, но и влиять на активность
мембраносвязанных ферментов.
В клеточных мембранах фосфолипиды по-
стоянно синтезируются и расщепляются под
воздействием специфических фосфолипаз.
Обмен фосфолипидов обеспечивается транс-
портными белками цитозоля, которые пере-
носят мономерные фосфолипидные молекулы
между компонентами мембраны.
В мембранах клеток находятся также липа-
зы, которые способны высвобождать жирные
кислоты из различных участков молекул фос-
фолипидов. В результате совместного дейст-
вия липаз и ацилтрансфераз (энзимы, катали-
зирующие эстерификацию) может осущест-
вляться длительный обмен или замещение
всех частей фосфолипидной молекулы в клет-
ках. Особенно важную роль играют мембран-
ные фосфолипазы, которые высвобождают
эссенциальные жирные кислоты для синтеза
простагландинов. При повреждении клеток в
связи с активацией фосфолипазы А2 усиленно
расщепляется лецитин с образованием лизо-
форм фосфолипидов — лизофосфатидилхоли-
на и др. Все лизоформы фосфолипидов явля-
ются сильными детергентами, повреждающи-
ми клеточные мембраны. Нарушения функ-
ции многих тканей и органов связаны с обра-
зованием в них лизоформ фосфолипидов.
Гликолипиды синтезируются многими ти-
пами клеток. Гликолипиды в максимальной
концентрации сосредоточены в нервной
ткани, значительно меньше их в других струк-
турах. В образовании гликолипидов участвуют
эндоплазматическая сеть и аппарат Гольджи.
Синтезированные гликолипиды экспрессиру-
ются на наружную поверхность цитоплазма-
тической мембраны, где быстро расщепляют-
ся и пополняются новыми порциями.
Сфинголипиды — цереброзиды и ганглио-
зиды, содержащие полярный участок в виде
сахара, находятся в наибольшем количестве в
мозговой ткани, где они входят в состав цито-
плазматической мембраны нейронов и участ-
вуют в обеспечении их функциональной ак-
тивности. В мозге взрослого человека миели-
новые оболочки аксонов содержат до 90 % це-
реброзидов от общего количества жиров в
мозговой ткани. Ганглиозиды в отличие от
цереброзидов сосредоточены преимуществен-
но в области расположения синаптосом, где
имеется высокая активность сиалилтрансфе-
раз, катализирующих перенос сиаловой кис-
лоты на гликолипиды и гликопротеиды. На-
рушения деградации сфинголипидов чаще
всего возникают при генетических болезнях
(сфинголипидозы), многие виды которых
обусловлены аутосомными рецессивными де-
фектами. Мутации генов, кодирующих синтез
лизосомальных энзимов, могут вызывать сни-
жение скорости синтеза энзима или полное
прекращение его синтеза. Может нарушаться
синтез каталитически активного энзима, син-
тез прекурсора, неспособного поступать в ли-
зосомы от аппарата Гольджи, синтез энзима с
повышенной скоростью деградации и сниже-
нием синтеза белка — активатора энзима. Эти
нарушения лежат в основе заболеваний сфин-
голипидозом. При генетических дефектах эн-
зимов лизосом возникает накопление сфин-
голипидов в клетках, особенно в клетках
нервной ткани, что вызывает их повреждение
и даже гибель (табл. 17).
Таблица 17. Болезни накопления липидов
Вид липида	Вид дефектного энзима	Функционально- морфологические нарушения
Сфингомиелин	Сфингомие-	Накопление сфинго-
(болезнь Нимана—Пика)	линаза	миелина почти во всех тканях, развитие прогрессирующей не- достаточности функ- циональной актив- ности тканей
Ганглиозиды	Терминальный	Накопление ганглио-
(болезнь	участок N-аце-	зидов в тканях, осо-
Тея—Сакса)	тилгалактоза- минсоединя- ющего энзима	бенно в мозге, раз- витие нарушений психических и сома- тических функций нервной системы
Гликозилцера-	Гликоцереб-	Появление крупных
мид (болезнь	розидааа	клеток с высоким со-
Гоше)		держанием жира в яичках, селезенке, печени, костном моз- ге; пигментация кожи
Сульфатиды (метахро маги- ческая лейко- дистрофия)	Сульфатаза	Нарушение моторной функции скелетных мышц, атаксия, тре- мор, прогрессирую- щая демиелинизация нервных волокон
148
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Душкин М.И. Биологическая роль окисленных
производных холестерина в клетках млекопи-
тающих//Успехи совр. биол. — 1991. — Т. 111,
№ 6. - С. 845-867.
Поляков Л.М., Часовских М.И., Панин Л.Е. Липо-
протеины — уникальная транспортная система
для ксенобиотиков и биологически активных
веществ//Успехи совр. биол. — 1992. — Т. 112,
№ 4. - С. 601-623.
Смоляр В. И. Эффекторы энергетического метабо-
лизма//Вопросы питания. — 1987. — № 5. —
С. 16-21.
Титов В.И. Транспорт липидов в кровотоке с по-
зиций химии белка//Вест. РАМН. — 1996. —
№ 9. - С. 3-7.
Титов В. И. Транспорт холестерина липопротеида-
ми высокой плотности с позиций биохимии бел-
ка//Вопр. мед. химии.— 1995,— № 3.— С. 2—8.
Bieber L.L., Fiol C.J. Fatty acid and ketone metabo-
lism//Circulation. — 1985. — Vol. 72, N 5, Pt 2. —
P. 9-12.
Catravas J.D., Callow A.D. (Eds) Vascular endothe-
lium: physiological basis of clinical problems//
NATO ASI Series. Series A: Life Sciences. —
Vol. 208. - New York, 1990.
Crastes de Poulet A., Douste-Blazy L., Pouletti R. (Eds)
Free radicals, lipoproteins, and membrane lipids//
NATO ASI Series. Series A: Life Sciences. —
Vol. 189. - New York, 1990.
Feller A.G., Rudman D. Role of carnitine in human
nutrition//!. Nutr. — 1988. — Vol. 118, N 5. —
P. 541-547.
Gotlieb A. J., Langill B.L. (Eds) Cellular and molecular
interaction in the artery wall. — New York, 1991.
Hilderson H.J. (Ed.) Intracellular transport of lipid
molecules//Subcellular Biochemistry. — Vol. 16. —
New York, 1990.
Hiilsmann W.C., Dubelaar M.-L. Aspects of fatty acid
metabolism in vascular endothelial cells//Bio-
chemie. - 1988. - Vol. 70, N 5. - P. 681-686.
Jeanrenaud B. Dysfunctionnement du systeme nerveux,
obesite et resistance i 1’insuline. M/S: Med. sci. —
1987. - Vol. 3, N 7. - P. 403-410.
Mahley R. IV. Apolipoprotein E: Cholesterol transport
protein with expanding role in cell boilogy//Sci-
ence. - 1988. — Vol. 240. — P. 622—630.
Marinetti G. V. Disorders of lipid metabolism. — New
York, 1990.
Muzzin P., Revelli J.-P. An adipose tissue specific
p-adrenergic receptor//!. Biol. Chem. — 1991. —
Vol. 266, N 35. - P. 24053-24058.
Numano F, Jissler R. W. Atherosclerosis III: recent ad-
vances in atherosclerosis research//Ann. N.Y.
Acad. Sci. - 1995. - Vol. 748.
Palmer T.N. Alcoholism: a molecular perspective.
NATO ASI series. А-life sciences. — Vol. 206. —
New York, 1990.
Schonfeld G. The hypobetalipoproteinemias//Ann.
Rev. Nutr. - 1995. - Vol. 15. - P. 51—65.
Scriver C.R,, Beaudet A.L., Sly IV. S. (Eds) The me-
tabolic basis of inherited disease. — New York,
1989.
Strandberg T.E. Physiological and pharmacological
regulation of small intestinal cholesterol synthesis//
Gen. pharmacol. — 1988. — Vol. 19, N 3. —
P. 321-329.
Глава 7
ПАТОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА
7.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
БЕЛКОВОГО ОБМЕНА
Содержание белков в организме зависит от
поступления с пищей аминокислот, баланса
гормонов с катаболическим и анаболическим
эффектом и внутриклеточной регуляции. Со-
вокупность всех процессов превращения бел-
ков и других азотсодержащих веществ в орга-
низме представляет собой азотистый обмен.
Состояние азотистого обмена определяется
положительным или отрицательным азотис-
тым балансом — разностью между количест-
вом азота, содержащимся в пище, и количест-
вом азота в экскретах. У человека суточная
потребность в белках составляет 9—14 % от
общей калорийности пищи; общие запасы
белка в организме достигают 6 кг. С пищей
поступает 25—60 г/сут экзогенного белка
(0,45—0,55 г/кг массы/сут). С пищеваритель-
ными соками выделяется до 17 г/сут эндоген-
ных белков, с отторгающимися клетками сли-
зистой желудочно-кишечного тракта — до
70 г/сут. Период полураспада белков продол-
жается 21 сут. Специальные депо белков в ор-
ганизме отсутствуют.
Нарушения белкового обмена, а следова-
тельно, азотистого баланса, возникают глав-
ным образом в результате отклонений в клю-
чевых процессах поступления белков с
пищей, гидролитического расщепления бел-
ков и всасывания аминокислот в желудочно-
кишечном тракте, баланса внутриклеточного
обмена, выведения конечных продуктов азо-
тистого обмена из организма и накопления их
в жидких средах и клетках. Обеспечение орга-
низма белками из экзо- и эндогенных источ-
ников определяет полиэтиологичность нару-
шений белкового обмена. Дефекты его возни-
кают вследствие ограничения поступления
экзогенных белков при полном или частич-
ном голодании, при низкой биологической
ценности пищевых белков, дефиците незаме-
нимых аминокислот, нарушении переварива-
ния и всасывания продуктов деградации бел-
ков (гастроэнтерит, язвенный колит). Нару-
шения белкового обмена возникают при по-
вышенном распаде тканевых белков (стресс,
беременность), усиленной потере эндогенных
простых и сложных белков (кровотечение,
нефроз, раневое истощение), нарушениях
синтеза простых и сложных белков (гепатит).
Следствием этих нарушений обычно является
белковая недостаточность с характерным от-
рицательным азотистым балансом, дистрофи-
ческими повреждениями клеток органов и
тканей.
Белки с низкой биологической ценностью
характеризуются значительными отклонения-
ми состава аминокислот от белков организма.
Чем больше в пищевом белке содержится
аминокислот, из которых построены собст-
венные белки организма, тем выше его био-
логическая ценность. К незаменимым амино-
кислотам у взрослых людей относятся валин,
изолейцин, лейцин, лизин, метионин, трео-
нин, триптофан, фенилаланин; у детей пере-
чень аминокислот дополняется гистидином и
аргинином. Простые белки состоят только из
аминокислот; в состав сложных белков, по-
мимо аминокислот, входят липиды (липопро-
теиды), углеводы (гликопротеиды), нуклеино-
вые основания (нуклеопротеиды), окраши-
вающие соединения (хромопротеиды).
7.2.	ДИСБАЛАНС
ПИЩЕВЫХ БЕЛКОВ
Источниками пищевых белков являются эк-
зогенные белки, сывороточные белки, посту-
пающие в просвет желудочно-кишечного
тракта в результате «утечки», белки эпители-
альных клеток, желудочные и кишечные фер-
менты, а также внутриклеточно синтезируе-
мые белки слизистой, подвергающиеся распа-
ду. Разные белки химуса (150 г/сут и более)
расщепляются до аминокислот и пептидов,
состоящих из 2—6 остатков аминокислот. Со-
став пептидов химуса не зависит от амино-
150
кислотного состава пищи. Всасывающиеся в
кишечнике аминокислоты используются как
исходный материал для синтеза и обновления
собственных белков организма, для синтеза
небелковых азотсодержащих соединений и
только меньшая часть резорбированных в
кровь аминокислот служит источником энер-
гии. Неадекватность состава пищевых белков
в течение длительного времени может вызвать
заболевание. Патологические эффекты зави-
сят от степени сбалансированности состава
аминокислот в пищевом белке и функцио-
нального состояния органов, принимающих
непосредственное участие в белковом обмене
(печень и др.).
Белки, сбалансированные по составу ами-
нокислот при избыточном поступлении с
пищей (более 60 г/сут) вызывают усиление
секреции пищеварительных ферментов и рас-
щепления экзогенных белков. Возрастание
транспорта аминокислот из кишечника в пор-
тальную систему сочетается с адаптацией ак-
тивности ферментов печени к изменяющему-
ся количеству аминокислот, поступающих в
течение суток. В гепатоцитах активируется
катаболизм (окислительное дезаминирова-
ние) и тем самым нивелируется степень изме-
нений соотношения аминокислот, поступаю-
щих из печени в общий кровоток. Одновре-
менно в тканях усиливается распад амино-
кислот с разветвленной цепью и некоторых
заменимых аминокислот. При повреждениях
гепатоцитов резко облегчается развитие ги-
пераминоацидемии, дизаминоацидемии и об-
щего токсикоза.
Белки, несбалансированные по составу
аминокислот, особенно содержащие большое
количество аминокислот—предшественников
нейромедиаторов, при избыточном поступле-
нии с пищей длительное время повышают на-
грузку на печень и могут вызывать характер-
ную патологию. При расщеплении подобных
белков в тонкой кишке высвобождается избы-
ток соответствующих аминокислот, поступа-
ющих в портальную систему. В печени инду-
цируется селективный синтез ферментов,
обеспечивающих более интенсивное окисли-
тельное дезаминирование таких аминокислот.
При систематическом поступлении с пищей
белков, несбалансированных по аминокис-
лотному составу, при интактной печени
обычно развивается полноценная субстратная
адаптация, препятствующая проникновению
в общий кровоток соответствующих амино-
кислот в чрезмерных количествах. При по-
вреждении гепатоцитов развитие субстратной
адаптации угнетается, и поэтому несбаланси-
рованная по аминокислотному составу диета
вызывает гипераминоацидемию, дисамино-
ацидемию и общий токсикоз. При избытке в
крови аминокислот—предшественников ней-
ромедиаторов в нервной ткани их утилизация
проходит две фазы — компенсации и деком-
пенсации.
Фаза компенсации проявляется в виде ак-
тивации метаболизма аминокислот-предшест-
венников на уровне эндотелия сосудов мозга,
ограничения мощности низко- и высокоаф-
финных систем транспорта аминокислот и
уменьшения их сродства к малым и большим
нейтральным, кислым и основным аминокис-
лотам в связи с изменениями градиентов
АТФ, Na+ и других ионов в ЦНС.
Фаза декомпенсации возникает при чрез-
мерном напряжении и затем срыве механиз-
мов ограничения транспорта медиаторных
аминокислот. Это ведет к усилению их транс-
локации в ЦНС и проявлению токсического
воздействия на нервные и глиальные клетки.
Патофизиологические эффекты избытка от-
дельных аминокислот—предшественников
нейромедиаторов различны. Тирозин, как ис-
ходный продукт для образования адреналина,
норадреналина, тироксина, трийодтиронина,
тиронина, окситиронина, меланина, находясь
в крови в повышенной концентрации, инду-
цирует возрастание активности тирозин-ке-
тоглутаровой трансаминазы в печени, что
способствует ускорению окисления тирозина.
Если при этом не нормализуется уровень ти-
розина в крови, то, несмотря на удаление его
с мочой, в адренергических нейронах при
участии фермента тирозингидроксилазы уси-
ливается синтез дофамина и норадреналина,
что повышает возбудимость и активность до-
фамин- и норадреналинергических отделов
нервной системы.
Избыток триптофана в крови, как исход-
ного продукта для образования серотонина,
ведет к активации переноса его через ГЭБ при
участии специфических посредников в ЦНС.
В этих условиях повышаются синтез и содер-
жание серотонина в серотонинергических от-
делах, что ведет к значительным изменениям
функций мозга. Нарушения межуточного об-
мена триптофана возникают также при забо-
леваниях внутренних органов, сопровождаю-
щихся дефицитом пиридоксаль-5-фосфата.
При дефиците этого продукта усиленный рас-
пад эндогенных белков приводит к повыше-
нию концентрации свободного и связанного с
альбумином триптофана, а также его метабо-
литов, что нарушает функции нервной, эндо-
кринной, сердечно-сосудистой, дыхательной,
кроветворной и выделительной систем. Дефи-
цит триптофана вызывает в клетках дезагрега-
151
цию полисом, угнетение синтеза белка на
уровне транскрипции из-за утраты активнос-
ти ряда растворимых и рибосомных факторов,
участвующих в синтезе белка. Метионин как
предшественник многих метилированных со-
единений при избытке в плазме крови усили-
вает синтез белков, а также цистина, таурохо-
левой, меркаптуровой кислот, холина, креа-
тина, КТА и убихинона. Повышение кон-
центрации цистина в плазме крови и усиле-
ние его поступления в мочу облегчает образо-
вание цистиновых камней в почках.
Дефицит поступления с пищей незамени-
мых аминокислот индуцирует развитие али-
ментарной недостаточности с отрицательным
азотистым балансом в связи с их мобилиза-
цией из эндогенных источников. Это проис-
ходит даже в случаях, когда общая калорий-
ность неполноценной диеты соответствует
возрастным нормативам.
7.3.	БЕЛКОВО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Белково-энергетическая недостаточность яв-
ляется неспецифическим компонентом пато-
генеза заболеваний, при которых возникает
отрицательный энергетический баланс. Этот
вид недостаточности может быть результатом
употребления несбалансированной по кало-
рийности диеты, строгом вегетарианском
подборе продуктов, нарушении аппетита при
хронических заболеваниях желудочно-кишеч-
ного тракта, длительном приеме гликозидов
наперстянки, алкоголизме, паразитарных ки-
шечных инвазиях, синдроме мальабсорбции.
Причиной белково-энергетической недоста-
точности могут быть также нарушение функ-
ции некоторых эндокринных желез (гиперти-
реоз, недостаточность гормонов коры надпо-
чечников, сахарный диабет), угнетение бел-
кового синтеза при циррозе печени, экссуда-
тивной энтеропатии, нефротическом синдро-
ме, хронической кровопотере и нередко акти-
вация катаболизма при хронических инфек-
циях, злокачественных опухолях, травме,
ожоге, постоперационных осложнениях.
При дефиците углеводных и жировых ис-
точников энергии, а также незаменимых ами-
нокислот в организме в энергетических целях
начинают использоваться любые клеточные
белки. При этом лизосомы выполняют опре-
деляющую роль в деградации протеинов в
клетках скелетных мышц, печени и других ор-
ганов. Поэтому белково-энергетический де-
фицит в чистом виде не существует, так как
он всегда является следствием калорийной
недостаточности. При сохранении общей
энергетической недостаточности обогащение
диеты белком не устраняет явлений калорий-
ного дефицита. Для этого вида дефицита ха-
рактерны отрицательный азотистый баланс,
креатинурия, отражающая скорость мобили-
зации мышечных белков, усиление выделения
с мочой 3-метилгистидина как показателя ин-
тенсивности распада протеинов в организ-
ме. Белково-энергетическая недостаточность
проявляется в форме острого полного и час-
тичного голодания.
7.3.1.	Острое полное голодание
Острое голодание возникает при полном ли-
шении пищи без ограничения потребления во-
ды. У человека острое голодание характеризу-
ется сокращением основного обмена до 1600—
1200 ккал/сут, что сочетается с прогрессирую-
щим развитием истощения (табл. 18).
Таблица 18. Отклонения массы тела чело-
века при истощении (по Schulz, Stoble, 1989)
Весовая группа	Отклонение от нор- мальной массы, %
Нормальная масса тела	-10 ДО +10
Легкая степень истощения	-20 ДО -11
Высокая степень истощения	-30 до -21
Чрезмерная степень истощения	-30 и менее
При полном голодании экзогенные нутри-
енты из желудка и кишечника эвакуируются,
что резко снижает всасывание энергетических
материалов и уменьшает их концентрацию в
крови («голодная кровь»). Это нарушает мета-
болический фонд клеток — возникает дефи-
цит ацетил-КоА, АТФ и многих других ком-
понентов обменных процессов. При наруше-
нии клеточного метаболизма образуется из-
быток продуктов, возбуждающих хеморецеп-
торы, в результате чего значительно возраста-
ет поток афферентных сигналов по блуждаю-
щим и другим нервам в «пищевой» центр —
вентролатеральные и вентромедиальные ядра
среднего гипоталамуса и в область ретикуляр-
ной формации среднего мозга. Переработка в
нервных центрах поступающей афферентной
информации ведет к формированию чувства
голода и включению автоматически действу-
ющих механизмов перехода организма на эн-
догенное питание за счет утилизации энерге-
тического резерва организма (табл. 19).
152
Таблица 19. Энергетические резервы
взрослого человека, ккал
Орган или ткань	Белки	Глюкоза	Триглицериды
Кровь	0	60	45
Печень	400	400	450
Мозговая ткань	0	8	0
Скелетные мышцы	24 000	1200	450
Жировая ткань	40	80	135 000
Из табл. 19 видно, что триглицериды пред-
ставляют собой наиболее мощный резерв
энергии в организме, не сравнимый с резер-
вом углеводов и белков. При голодании пере-
ход на эндогенные источники энергии харак-
теризуется стадийными изменениями.
Стадия метаболической адаптации отли-
чается от других стадий сохранением основ-
ных биохимических констант внутренних
сред организма в начальный и в меньшей сте-
пени в средний период полного голодания.
Начальный период голодания у взрослого че-
ловека занимает первую неделю, в течение
которой потеря массы тела составляет около
0,9 кг/сут. Значительно уменьшается продук-
ция и концентрация ренина в крови, возника-
ет отрицательный баланс натрия, магния и
воды. Это ведет к уменьшению объема цирку-
лирующей плазмы и величины внеклеточного
пространства до 30 %. Одновременно возни-
кают гипокалиемия, гиперурикемия и появ-
ляется предрасположенность к ортостатичес-
ким нарушениям. В механизме изменений
метаболизма в этот период важную роль игра-
ют угнетение секреции инсулина В-клетками
островкового аппарата поджелудочной желе-
зы (до 80 % от нормы) и усиление высвобож-
дения глюкагона А-клетками при сохранении
обычного уровня секреции гормонов коры
надпочечников. Значительное снижение со-
отношения инсулин/глюкагон возникает уже
через трое суток и изменяется незначительно
на протяжении даже 5-недельного срока пол-
ного голодания. Установление нового соотно-
шения уровня гормонов в плазме крови спо-
собствует перестройке метаболизма в органах
и тканях на более низкий уровень. Пере-
стройка начинается с уменьшения плотности
инсулиновых рецепторов на цитоплазмати-
ческой мембране, что снижает чувствитель-
ность инсулинзависимых органов и тканей к
инсулину, ограничивает потребление в них
глюкозы и тем самым сдвигает баланс глюко-
зы в сторону использования ее преимущест-
венно клетками инсулинзависимых органов, в
основном ЦНС. Гиперпродукция глюкагона
стимулирует мобилизацию гликогена из депо
и создает временный гликогеновый источник
образования глюкозы путем активации фос-
форилазы в клетках печени, усиления глико-
генолиза и облегчения выброса глюкозы в
кровь. У здорового человека общих запасов
гликогена достаточно на снабжение организ-
ма глюкозой в течение 1—2 сут полного голо-
дания. При исчерпании резерва гликогена
главным энергетическим материалом для
многих видов клеток становятся жирные кис-
лоты и кетоновые тела. Этому сопутствует
снижение концентрации инсулина в сочета-
нии с увеличением уровня в крови не только
глюкагона, но и КТА и кортикотропина. Эти
гормоны взаимодействуют со специфически-
ми рецепторами жировых клеток и через по-
средство ГТФ-связующих белков активируют
энзим — аденилатциклазу, которая превраща-
ет АТФ в цАМФ. Циклический АМФ активи-
рует протеинкиназу, обеспечивающую фос-
форилирование и активацию липазы жировых
клеток, что ведет к липолизу и высвобожде-
нию НЭЖК в кровь. В жировых клетках такие
изменения обменных процессов возникают
уже после 3 сут полного голодания и сопро-
вождаются возрастанием концентрации
НЭЖК и кетоновых тел в крови в течение
длительного периода — 1—2 мес в зависимос-
ти от запасов жира в организме. При повы-
шении концентрации кетоновых тел в крови
выделение с мочой ацетоуксусной кислоты на
8-е сутки голодания возрастает с 0,05 до
11 ммоль/сут, а бета-оксимасляной кисло-
ты — с 0,03 до 77 ммоль/сут.
В начальный период перестройки метабо-
лизма сравнительно невысокий уровень обра-
зования кетоновых тел в печени (до 30—
60 г/сут) сочетается с возрастанием их расщеп-
ления в органах и тканях, особенно в скелет-
ных мышцах. Поэтому в ранний период пол-
ного голодания концентрация кетоновых тел
в плазме крови обычно не превышает
8 ммоль/л, что не ведет к нарушению механиз-
ма обратной связи, обеспечивающего подавле-
ние чрезмерного эндогенного синтеза кетоно-
вых тел в печени. В этом случае умеренное по-
вышение уровня кетоновых тел в плазме крови
оказывает прямо’е антилиполитическое дейст-
вие. Кроме того, избыток кетоновых тел уси-
ливает секрецию инсулина, что снижает кон-
центрацию глюкозы в плазме крови при уме-
ренном повышении в ней уровня НЭЖК.
В инсулинзависимых органах и тканях ги-
погликемия стимулирует мобилизацию бел-
ков в клетках. Резкое возрастание активности
большинства лизосомных ферментов вызыва-
ет мобилизацию и перераспределение белко-
153
вых резервов с первоначального усиления вы-
броса аминокислот, особенно аланина и глу-
тамина скелетными мышцами при сохране-
нии нормального содержания ДНК в ядрах
мышечных и других клеток. Глюкогенные
аминокислоты мышечного и другого проис-
хождения утилизируются в печени в циклах
глюконеогенеза и для синтеза многих других
соединений, что способствует установлению
нового уровня регуляции содержания глю-
козы в крови (в пределах 3,3—3,8 ммоль/л).
В ранний период полного голодания резко
усиливаются синтез и выделение ферментов
желудочно-кишечного тракта. Значительное
повышение количества панкреатических фер-
ментов в содержимом кишечника ведет к воз-
растанию расщепления белковых, липидных
и полисахаридных компонентов химуса. Это
обеспечивает более полное усвоение конеч-
ных продуктов распада белков сыворотки
крови, слущивающегося эпителия, слизи и
пополняет клеточный фонд соответствующи-
ми питательными материалами для энергети-
ческих и пластических процессов на фоне
снижения уровня митохондриального фос-
форилирования. В первую очередь это связа-
но с угнетением митотического деления кле-
ток в быстро пролиферирующих тканях (ге-
мопоэз в костном мозге, замещение эпители-
оцитов в ворсинках кишечника и др.). Изме-
нения (снижение РО2, артериальной крови,
метаболический ацидоз, гипокалиемия, вита-
минная недостаточность и др.) развиваются
во всех органах и тканях голодающего орга-
низма.
Кровь — понижение насыщения эритроци-
тов гемоглобином, ускорение мобилизации
легко транспортируемых белков, гипопротеи-
немия, гипоальбуминемия, умеренное сниже-
ние уровня трансферрина, гаптоглобина, ре-
тинолсвязующих и других белков; умеренное
повышение коэффициента заменимые амино-
кислоты/незаменимые аминокислоты.
Вегетативная нервная система — сниже-
ние активности тирозингидроксилазы в адре-
нергических нейронах (постганглионарные
симпатические нейроны, нейроны медиоба-
зального гипоталамуса), ослабление в них
синтеза норадреналина и трофогенов, по-
нижение возбудимости, угнетение адренерги-
ческих и относительное повышение холинер-
гических влияний на эффекторные органы,
снижение основного обмена, понижение тем-
пературы тела, недостаточность адаптации к
холоду (зябкость).
Эндокринная система — снижение секре-
ции ряда гормонов (гонадотропины); по мере
развития нарушений гомеостаза внутренних
сред организма при энергетическом дефици-
те постепенное увеличение секреции адап-
тивных гормонов (АКТГ, глюкокортикоиды
И др.).
Скелетные мышцы — прогрессирующее
снижение содержания гликогена в мышечных
волокнах, уменьшение утилизации и более
экономное расщепление углеводов, угнетение
невыгодного в энергетическом отношении
анаэробного гликолиза на фоне снижения ак-
тивности ферментов, участвующих в энерге-
тическом обмене (АТФаза, лактатдегидроге-
наза, гексокиназа, малатдегидрогеназа, цит-
ратсинтетаза, глицеринфосфатдегидрогеназа
и др.). Угнетение энергетического обмена со-
четается с ограничением мышечного роста,
обновления мышечных белков, истощения
мышечной массы в результате интенсивного
распада белков, особенно в быстрых гликоли-
тических мышечных волокнах (потеря 1 кг
мышечной ткани обеспечивает выделение
180 г белка). Атрофия мышечных волокон
ведет к ослаблению силы сокращений пре-
имущественно в «быстрых» мышцах. В «мед-
ленных» мышцах сократительная способность
страдает меньше, несмотря на селективную
утрату К+, снижение МП в медленных фаз-
ных мышечных волокнах.
Желудочно-кишечный тракт — снижение
массы и площади поверхности слизистой за
счет уменьшения числа и объема микровор-
синок, повышение содержания соматостати-
на, угнетение продукции гастроинтестиналь-
ных гормонов (гастрин и др.), а также энзи-
мов, участвующих в абсорбции гексоз, вита-
минов, микроэлементов.
Печень — уменьшение массы, полное ис-
чезновение гликогена в гепатоцитах, сниже-
ние количества белка в цитозоле, уменьшение
содержания митохондрий. В митохондриях
понижение эффективности фосфорилирова-
ния за счет ослабления окисления сукцината
и альфа-кетоглутарата. Нарушение фосфоли-
пидного состава мембран митохондрий облег-
чает их повреждение протеазами, фосфолипа-
зой А2. Одновременно в гепатоцитах увеличи-
ваются размеры и активность лизосом, что
обеспечивает общее усиление катаболизма в
клетках. Преобладание катаболизма, тем не
менее, не ведет к изменениям активности
ядерных протеаз, благодаря чему ядерные
белки не распадаются и их концентрация
практически сохраняется на нормальном
уровне.
Сердечно-сосудистая система — в связи с
развитием дефицита ОЦК происходит значи-
тельное сокращение энергетических затрат на
насосную функцию сердца, в основе которого
154
лежит развитие брадикардии, снижение уров-
ня артериального и венозного давления на
фоне ослабления тонуса симпатической и
преобладания тонуса парасимпатической
нервной системы. Установление минималь-
ного уровня объема кровообращения у голо-
дающих способствует легкому развитию орто-
статических нарушений (обмороки при изме-
нении горизонтального положения тела на
вертикальное и др.).
Выделительная система — в почках ослаб-
ление энергозависимых процессов реабсорб-
ции воды и солей, возрастание уровня суточ-
ного диуреза (до 30 %), снижение выделения
с мочой азота (в норме до 6,4 г/сут), витами-
нов.
Нарушение иммунитета характеризуется
прогрессирующим снижением защиты по-
кровных тканей. На фазе истощения запасов
витаминов (фолиевая кислота, пиридоксины,
аскорбиновая кислота и др.) начинают угне-
таться клеточно опосредованные иммунные
ответы, бактерицидная и фагоцитарная функ-
ция микро- и макрофагов, снижается аффи-
нитет антител. Нарушения иммуногенеза усу-
губляются при дефиците микроэлементов
(недостаточность цинка угнетает функцию
клеточного звена иммунитета, железа — реак-
тивность лимфоцитов на митогены, меди —
образование антител). Нарушения гумораль-
ного и клеточного звена иммунитета возника-
ют одновременно со структурными и функци-
ональными изменениями в лимфоидных ор-
ганах. В тимусе развиваются атрофические
процессы вплоть до инволюции, исчезает де-
ление на корковый и мозговой слой, умень-
шается число лимфоцитов, тельца Гассаля де-
генерируют. В селезенке и лимфатических
узлах происходит атрофия клеток в тимусза-
висимых зонах, снижается число зародыше-
вых центров, угнетается пролиферация кле-
ток и синтез в них белка, появляются очаги
цитолиза, уменьшается число Т-хелперов,
тормозится их способность к бласттрансфор-
мации и выработке интерлейкинов и лим-
фокинов, возрастает количество незрелых
Т-лимфоцитов с нарушенной дифференци-
ровкой. Эти нарушения сопутствуют посте-
пенному ослаблению в основном клеточного
иммунитета даже в том случае, когда в крови
еще сохраняется высокая концентрация анти-
тел классов G и М.
Средний период голодания продолжается
2—3 нед с утратой массы тела около
0,3 кг/сут; по сравнению с начальным перио-
дом характеризуется более выраженным сни-
жением расхода энергии (до 20 % от нормы),
что связано с возрастанием торможения син-
теза тиреоидных гормонов и использования
макроэргов. К этому периоду голодания про-
исходит значительное истощение белкового
источника для синтеза глюкозы в процессе
глюконеогенеза. Возрастающий дефицит
энергии является причиной снижения кон-
центрации цАМФ в клетках, и том числе в
клетках жировой ткани. В адипоцитах умень-
шение уровня цАМФ заметно активирует
триглицеридлипазу. Стимуляция липолиза
вызывает развитие гиперлипемии и прогрес-
сирующей атрофии жировой ткани. Гиперли-
пемия способствует переключению энергети-
ческого обмена преимущественно на жировой
источник — у голодающего человека до 90 %
энергии клетки получают за счет расщепле-
ния триглицеридов. При гиперлипемии и вы-
сокой скорости окисления НЭЖК блокирует-
ся гликолиз на уровне всех ключевых фермен-
тов — ингибируется активность глюкокиназы,
пируваткиназы, пируватдегидрогеназная ре-
акция, объединяющая цитоплазматический
анаэробный гликолиз с митохондриальным
окислением. В связи с этим значительно сни-
жается вход пирувата в цикл Кребса, а возрас-
тание утилизации жирных кислот ведет к на-
коплению ацетил-КоА и чрезмерному образо-
ванию кетоновых тел в клетках. В этот период
у голодающего человека синтез кетоновых тел
в печени возрастает до 140 г/сут. Образование
избытка свободного ацетоацетата в клетках
ведет к превращению его в КоА-дериваты
жирных кислот под воздействием активной
Ко А-трансферазы. КоА-дериваты жирных
кислот не проникают через мембрану мито-
хондрии, не используются в качестве энерге-
тического материала и высвобождаются вмес-
те с кетоновыми телами во внеклеточное про-
странство. Это вызывает развитие прогресси-
рующего кетоза, кетоурии, вне- и внутрикле-
точного ацидоза, при таких нарушениях об-
мена веществ мозг адаптирует свои метаболи-
ческие системы к использованию кетоновых
тел в качестве энергетического источника и
тем самым сберегает утилизацию глюкозы.
Использование кетоновых тел в метаболизме
мышечной ткани также предотвращает разви-
тие чрезмерной гипогликемии. В течение
этого периода полного голодания снижение
расхода глюкозы позволяет поддерживать ее
уровень в плазме крови на уровне нормы —
около 3,6 ммоль/л за счет стимуляции глюко-
неогенеза. Использование кетоновых тел
вместо глюкозы в качестве основного источ-
ника энергии (до 80 % от общей потребности)
вызывает грубые нарушения метаболизма, в
результате чего в плазме крови уменьшается
концентрация аминокислот, в том числе глю-
155
когенных, в скелетных мышцах ингибируется
распад миофибриллярных белков. Однако
уменьшение распада белков в органах и тка-
нях пока не приводит к выраженным нару-
шениям функции органов и тканей из-за эко-
номного их расхода (до 25 г/сут). В сред-
ний период полного голодания гиперлипи-
демия, кетонемия сочетаются со снижением
содержания в плазме крови холестерина,
ЛПНП, ЛПВП при сохранении характерных
для начального периода изменений соста-
ва крови, структуры и функции органов и
тканей.
Стадия метаболической дезадаптации у че-
ловека развивается через 3—4 нед полного го-
лодания. Она характеризуется гипогликемией
и совпадает с почти полным истощением за-
пасов триглицеридов на фоне еще резко вы-
раженного кетогенеза в результате чрезмерно-
го накопления в клетках ацетил-КоА и сни-
жения включения его в цикл Кребса, актива-
цией образования ацетона. В этот период ат-
рофия жировой ткани может достигать 95 %.
Клинически атрофия устанавливается путем
измерения толщины кожной складки в облас-
ти трехглавой мышцы. У мужчин она стано-
вится меньше 10 мм, у женщин — меньше
13 мм. Полное истощение запасов триглице-
ридов проявляется в виде развития дефицита
НЭЖК в крови и падения энергетического
обмена в клетках. Компенсаторная реакция
клеток проявляется в усилении мобилизации
структурных белков органов и тканей, бы-
стром уменьшении массы органов, богатых
структурными белками (масса печени умень-
шается на 50 % и более, железистые ткани —
на 20 % и более). В то же время общее коли-
чество холестерина в организме существенно
не изменяется. В прямой зависимости от сте-
пени утраты белков в клетках развиваются ди-
строфические процессы, повышается внутри-
клеточное содержание Na+, снижается уро-
вень К+, Mg2+ из-за ограничения эффектив-
ности действий ионных насосов. Однако
в ядрах дистрофических клеток сохраняется
постоянство содержания ДНК, несмотря
на прогрессирующее возрастание степени ме-
таболического ацидоза. Эти сдвиги сочета-
ются с развитием грубых системных нару-
шений.
Кровь — резко выраженные гипопротеине-
мия, гипоальбуминемия, гипоцерулоплазми-
немия и гипераминоацидемия со значитель-
ным повышением отношения заменимые
аминокислоты/незаменимые аминокислоты.
Снижение уровня белков, особенно альбуми-
нов, ведет к развитию нарушений коллоидно-
осмотического равновесия и возникновению
«голодных» отеков. Снижение синтеза гемо-
глобина в клетках эритроидного ряда прояв-
ляется в виде гипогемоглобулинемии и ане-
мии.
ЦНС не изменено содержание ДНК,
РНК, белка, гликогена, общих липидов, хо-
лестерина, общих альбуминов, фосфолипидов
и их фракций. Общее количество фракций
свободных жирных кислот заметно увели-
чено.
Скелетные мышцы — угнетение белково-
синтезирующих процессов в мышечных во-
локнах достигает максимума. Мышечные во-
локна начинают утрачивать основную функ-
цию — способность к сокращениям, что явля-
ется причиной развития парезов скелетных
мышц, особенно конечностей.
Сердечно-сосудистая система — резкое
уменьшение субстратов энергетического
обеспечения, угнетение активности фермен-
тов (глюкозо-6-фосфатаза и др.), преоблада-
ние процессов катаболизма, атрофия и де-
струкция кардиомиоцитов, истощение мио-
карда, развитие прогрессирующей сердечной
недостаточности на фоне выраженной бради-
кардии и артериальной гипотензии, возник-
новение тяжелых, угрожающих жизни нару-
шений сердечного ритма (более чем у 80 %
голодающих людей).
Дыхательная система — брадипноэ,
уменьшение дыхательных объемов.
Желудочно-кишечный тракт — значитель-
ное уменьшение величины ворсинок энтеро-
цитов, атрофия всех элементов слизистой
оболочки в одинаковой степени с сохранени-
ем пропорций, существующих в норме. Наря-
ду с этим отмечается развитие дисбактериоза
(изменение состава микрофлоры) ЖКТ, кото-
рый служит причиной появления «голодных»
поносов.
Выделительная система — полиурия,
никтурия, нефролитиаз.
Иммунная система — угнетение неспеци-
фической клеточной защиты, ослабление фа-
гоцитарной активности лейкоцитов; недоста-
точность специфического клеточного имму-
нитета — атрофия тимуса, редукция его
структуры, снижение продукции Т-лимфоци-
тов, утрата ими способности к пролифе-
рации и синтезу лимфокинов. Количество
В-лимфоцитов не меняется или несколько
возрастает. Кожная реактивность, развитие
аллергических реакций немедленного и за-
медленного типа угнетаются, значительно
повышается восприимчивость к инфекцион-
ным агентам, облегчается развитие и утяже-
ляется течение инфекционных и паразитар-
ных заболеваний. При снижении массы тела
156
до 40 % от должной наступает гибель челове-
ка на фоне ярко выраженного маразма. Утра-
та 20—25 % от массы тела не является фа-
тальной.
7.3.2.	Частичное голодание
Возникает при длительном снижении кало-
рийности пищи до 300—600 ккал/сут, прояв-
ляется в отечной и неотечной формах.
Отечная форма белково-калорийной недо-
статочности развивается в случае употребле-
ния пищи с высоким содержанием балласт-
ных веществ при общей низкой калорийнос-
ти. Она связана с нарушениями деятельности
Na+/K+-Hacoca в клетках и характеризуется
сравнительно небольшой потерей массы тела
(квашиоркор у детей и др.).
Неотечные формы (гипотрофия, маразм)
развиваются в случаях употребления пищи с
незначительным содержанием балластных ве-
ществ при общей низкой калорийности (утра-
та массы тела может достигать более 40 % от
должной).
Нарушение метаболического фонда клеток
формирует чувство голода и автоматически
включает механизм частичного перехода орга-
низма на эндогенное питание.
Стадия метаболической адаптации. Началь-
ный период белково-калорийной недостаточ-
ности у человека продолжается до 2—3 нед,
утрата массы тела менее 0,9, но не более
0,3 кг/сут. В течение первых 3 сут этого пе-
риода происходит постепенное снижение сек-
реции и концентрации в крови инсулина при
одновременном возрастании секреции глюка-
гона. Секреторная деятельность коры надпо-
чечников в этот период не претерпевает суще-
ственных нарушений. Снижается чувстви-
тельность клеток инсулинзависимых органов
к инсулину. Благодаря новому соотношению
уровня гормонов, медиаторов, регуляторных
пептидов осуществляется перестройка мета-
болизма в органах-мишенях. Мобилизация
гликогена из депо и формирование временно-
го гликогенового источника глюкозы проис-
ходит более медленно, чем при остром голо-
дании (у человека общий запас гликогена при
частичном голодании обеспечивает организм
глюкозой около 3 сут). При исчерпании запа-
сов гликогена постепенное понижение кон-
центрации глюкозы в крови происходит на
фоне резкого ускорения (в 5 раз) обновления
белков (циклов синтез—распад) в клетках ор-
ганов и тканей, после чего начинает форми-
роваться новый источник снабжения организ-
ма глюкозой. Мобилизация аминокислот и
утилизация их в процессах глюконеогенеза
начинается с появления отрицательного азо-
тистого баланса в результате возрастания рас-
пада белков (до 5 раз) и снижения их синтеза.
Возникновение массивной креатинурии ука-
зывает на интенсивный процесс распада бел-
ков мышечной ткани. Усиление катаболизма
протеинов в организме сочетается с угнетени-
ем обмена гистидина.
Накопление гистидина ведет к усилению
синтеза гистамина, при создании чрезмерной
концентрации нарушается его взаимодейст-
вие с другими нейрорегуляторными вещества-
ми. Это приводит к анормальному модулиро-
ванию многих нейроэндокринных и вегета-
тивных процессов и повреждению функции
различных отделов нервной системы. На этом
фоне происходит компенсаторное усиление
процессов глюконеогенеза в прямой зависи-
мости от степени снижения концентрации
инсулина в крови, выделения аминокислот,
особенно аланина из скелетных мышц. Уста-
навливается новый постоянный уровень глю-
козы в крови (в пределах 3,4—3,7 ммоль/л).
Начальный период частичного голодания за-
вершается исчерпанием запасов лабильных
углеводов и белков, появлением множествен-
ного авитаминоза, снижением основного об-
мена, ограничением физической активности,
депрессией и развитием системных наруше-
ний.
ЦНС — преобладание тормозных процес-
сов.
Гормональная система — возрастание кон-
центрации кортизола и соматотропина, сни-
жение концентрации трийодтиронина, гона-
дотропных гормонов (у мужчин снижение об-
щего и несвязанного тестостерона в плазме
крови вследствие первичного уменьшения
секреторной функции клеток Лейдига).
Сердечно-сосудистая система — значи-
тельное уменьшение кругооборота норадрена-
лина в миокарде на фоне снижения активнос-
ти симпатической нервной системы, преобла-
дание процессов катаболизма в кардиомиоци-
тах, снижение массы миокарда (прогресси-
рующее истощение). Одновременно появля-
ются атрофические и деструктивные процес-
сы. Возникает наклонность к нарушениям
сердечного ритма и к развитию сердечной не-
достаточности в связи с уменьшением оцп,
внеклеточной жидкости, венозного притока,
увеличением времени рециркуляции крови на
фоне брадикардии. При развитии сердечной
недостаточности происходит усугубление дез-
организации метаболизма в клетках.
Дыхательная система — уменьшение кон-
центрации антител класса А в сыворотке
157
крови и секретах клеток, ведущее к ослабле-
нию противомикробной и противовирусной
защиты слизистой оболочки дыхательных
путей, снижение вентиляции, поглощения
кислорода и продукции углекислоты в клет-
ках органов и тканей. Происходит угнетение
защитных легочных рефлексов, усиление ин-
галяции микробной флоры, резкое обеднение
альвеол макрофагами при сохранении их фа-
гоцитарной способности, деструкция эласти-
ческих волокон, снижение выработки фосфа-
тидиллецитина, облегчение повреждений ле-
гочного эпителия, возникновение ателекта-
зов.
Желудочно-кишечный тракт — атрофия
клеток слизистой оболочки кишечника.
Поджелудочная железа — атрофия ацинар-
ных клеток, уменьшение количества секре-
торных гранул, вакуолизация, изменение
структуры всех органелл, угнетение секреции
амилазы, липазы, трипсина, выпадение аде-
кватных ответов на раздражители, повышение
чувствительности клеток поджелудочной же-
лезы к повреждающему действию токсинов —
бактериальных, паразитарных, химических
ядов и др.
Выделительная система — нарушение
нервно-гормональной регуляции концентра-
ционной, очистительной и секреторной
функций почек, уменьшение концентрацион-
ной способности, возрастание диуреза (поли-
урия, никтурия), гиперурикурия, креатинурия
(свойственна атрофическому процессу в мы-
шечной ткани), усиление выделения 3-метил-
гистидина (объективный показатель ускоре-
ния распада белка в организме).
Система иммунитета — появление на-
чальных признаков угнетения Т-клеточной
системы иммунитета, незначительная атро-
фия тимуса, селезенки и лимфатических
узлов. Умеренное по сроку частичное голода-
ние усиливает функцию системы специфи-
ческого иммунитета, особенно у пожилых
людей.
Средний период белковокалорийной недо-
статочности продолжается 3—4 нед частично-
го голодания с утратой массы тела в пределах
0,3 кг/сут. По мере истощения мобильных за-
пасов углеводов и белков во всех видах клеток
развивается дефицит цАМФ. В жировых клет-
ках он вызывает активацию липазы; в резуль-
тате мобилизации жира возрастает содержа-
ние НЭЖК в крови, и на фоне гиперлипемии
осуществляется переход преимущественно на
жировой источник энергии (до 90 % энерге-
тических потребностей организма удовлетво-
ряются за счет расщепления НЭЖК). Под
воздействием НЭЖК блокируется гликогено-
лиз и развивается умеренная гиперкетонемия
и кетонурия. Одновременно тормозится мо-
билизация белка из тканей, лимитируется его
расход (до 25 г/сут). Резкое усиление мобили-
зации жира индуцирует прогрессирующую ат-
рофию жировой ткани. В отношении струк-
турно-функциональных нарушений систем
организма частичное голодание имеет прин-
ципиальное сходство с аналогичным перио-
дом острого голодания.
Стадия метаболической дезадаптации у че-
ловека развивается более чем через 4 нед
после начала белково-калорийной недоста-
точности. Этот период совпадает с началом
истощения жирового источника энергии и
возникновением дефицита НЭЖК в крови.
Происходит компенсаторное усиление моби-
лизации структурных белков клеток органов и
тканей, что является причиной развития про-
грессирующего тяжелого дистрофического
процесса, особенно жизненно важных внут-
ренних органов. Одновременно глубоко угне-
тается фагоцитарная активность лейкоцитов,
деятельность Т-клеточной системы иммуни-
тета, антителообразование. Тимус атрофиру-
ется вплоть до полной инволюции, значи-
тельно снижается масса селезенки, лимфати-
ческих узлов, возникает лимфопения, особен-
но выраженная незадолго до гибели. Резис-
тентность организма к травме, микробной и
вирусной инфекции резко снижается. Гибель
человека чаще всего происходит в результа-
те присоединения инфекционных заболева-
ний. Длительное гипокалорийное питание
(у взрослого человека менее 1760 ккал/сут)
вызывает более быстрое развитие признаков
старения, особенно у молодых людей.
7.4.	НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
РАСЩЕПЛЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ
БЕЛКОВ В КИШЕЧНИКЕ
Всасывание продуктов расщепления белков в
тонком кишечнике осуществляется в двух
формах. Свободные аминокислоты (моноами-
нокарбоновые, нейтральные аминокислоты,
двухосновные аминокислоты, цистин, дикар-
боновые кислые аминокислоты) реабсорбиру-
ются системой активного транспорта. Пепти-
ды всасываются вне зависимости от системы
активного транспорта, сопряженного с Na+, и
от состава аминокислот. Реабсорбции подвер-
гаются пептиды с высоким сродством к пеп-
тидазам щеточной каймы, которые гидроли-
зируются и всасываются в виде свободных
аминокислот. Пептиды с низкой аффиннос-
158
тью к пептидазам переносятся целиком. В ре-
зультате всасывания аминокислот в тонкой
кишке в портальной крови увеличивается со-
держание главным образом свободных амино-
кислот и появляется лишь незначительное ко-
личество трудно гидролизируемых пепти-
дов — карнозина, ансерина, пептидов, содер-
жащих пролин и оксипролин. В норме путем
эндоцитоза через интактные энтероциты в
крови возникает небольшое количество чуже-
родных белков химуса, стимулирующих суб-
эпителиальную иммунную систему. У челове-
ка кишечные потери белка через кишечник
составляют около 10 % от общей массы усваи-
ваемых за сутки белков.
Процессы расщепления белков и всасы-
вания аминокислот в кишечнике нарушаются
при его повреждениях различной этиологии.
Угнетение (врожденное или приобретенное)
экзокринной функции поджелудочной желе-
зы ведет к дефициту трипсина, химотрипси-
на, карбоангидразы А, В и других протеаз в
кишечном соке. Уменьшение активности
пептидаз, расщепляющих длинные полипеп-
тидные цепи и короткие олигопептиды, ведет
к значительному снижению интенсивности
полостного и пристеночного пищеварения в
тонкой кишке. В связи с этим нарушается
перенос аминокислот через апикальную мем-
брану энтероцитов системами №+-зависимо-
го и №+-независимого транспорта, а также
системами переноса катионных и анионных
аминокислот.
Врожденная недостаточность ферментов
гидролиза экзогенных белков распространяет-
ся на энзимы, участвующие в расщеплении
растительных протеинов. Возникающее при
этом заболевание (целиакия) проявляется в
виде непереносимости злаковых белков (пше-
ница, рис и др.). При нарушении расщепле-
ния злакового белка глиадина развивается
глютеновая энтеропатия с диареей и гипотро-
фией, которая исчезает лишь при исключе-
нии из диеты соответствующих растительных
протеинов. При парентеральном питании вве-
денные экзогенные белки через 3—4 сут пол-
ностью покидают кровеносное русло и пре-
вращаются в специфические белки тканей.
Ускорение пассажа химуса и уменьшение
площади всасывания возникают при энтерите,
энтероколите, тонкокишечном анастомозе,
после резекции тонкой кишки. В этих услови-
ях резко сокращается период контакта нутри-
ентов химуса с апикальной поверхностью эн-
тероцитов, что приводит к нарушению при-
стеночного пищеварения и незавершенности
процессов энзиматического расщепления,
пассивного и активного всасывания.
7.5.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
СИНТЕЗА СЫВОРОТОЧНЫХ
БЕЛКОВ
Белки сыворотки крови и тканевой жидкости
служат пластическим и энергетическим мате-
риалом для образования собственных клеточ-
ных белков. Они обеспечивают постоянство
онкотического давления, определяют объем
плазмы в системе кровообращения, равнове-
сие тканевых жидкостей, pH крови, состав
катионов крови за счет образования недиали-
зируемых комплексов с металлами — кальци-
ем, магнием, медью и др., углеводами, вита-
минами, гормонами. Молекулы сывороточ-
ных белков обладают сильно выраженным
аффинитетом, преимущественно к анионам,
и легко поддаются конформационным изме-
нениям обратимого характера. Белки плазмы
крови постоянно пополняются за счет синте-
за их в печени, в плазмоцитах и гистиоцитах
тканей. Плазма крови содержит около 100 ви-
дов белков, из которых основными являются
альбумины и глобулины (табл. 20).
Таблица 20. Основные белки сыворотки
крови человека
Белок
Общий белок
Электрофоретические
фракции белков, %
Альбумин
Ал ьфа1-глобулин
Альфаг-глобулин
Бета-глобулин
Г амма-глобулин
Количество, г/л
62-80
55-65	(35-52 г/л)
2,5-4,0 'I
7,0-10,0 1(18—32 г/л)
8,0-12,5 J
14,0-20,0 (7-15 г/л)
Альбумин составляет 55—60 % от общей
массы белков сыворотки крови; синтезирует-
ся гепатоцитами; скорость синтеза находится
в прямой зависимости от функциональной
активности гепатоцитов. Общее содержание
альбумина в норме достигает 310—330 г, из
них 110—130 г находится внутри сосудов,
200 г вне сосудов. Сывороточный альбумин у
человека определяет 75—80 % создаваемого
белками сыворотки онкотического давления.
Снижение концентрации альбумина до 20—
25 г/л ведет к развитию отека. За 24 ч альбу-
мин дважды переходит из сосудистой системы
в интерстициальное пространство и обратно;
катаболизм (10—12 г/сут) происходит глав-
ным образом в просвете желудочно-кишечно-
го тракта, где образующиеся из альбумина
159
аминокислоты подвергаются всасыванию.
Преальбумин содержится в плазме крови в
концентрации 0,3 г/л. Он синтезируется клет-
ками хориоидальных сплетений и тканями
мозга; молекулы преальбумина содержат
большое количество триптофана и служат
переносчиками тироксина и ретинола.
Альфа1>2-глобулин синтезируется гепатоци-
тами (90* %) и клетками других органов
(10 %). Эти белки входят в состав альфа]- и
альфа2-липопротеидов, альфа]-антитрипсина,
альфа]-серомукоида, альфа2-макроглобулина,
гаптоглобина, церулоплазмина, тироксинсвя-
зующего глобулина. Альфа] 2-глобулины
транспортируют липиды, медь, гемоглобин,
витамин В12-
Бета-глобулины синтезируются клетками
печени (Купфера) (50 %) и других органов
(50 %), участвуют в транспорте липидов, же-
леза, входят в состав иммуноглобулинов клас-
сов А и М. Гамма-глобулины синтезируются
исключительно плазмоцитами. По функцио-
нальной значимости сывороточные белки
подразделяют на 5 групп, в которые входят
альбумин, преальбумин и глобулины (альфа-,
бета- и гамма).
Первая группа сывороточных белков пред-
ставлена альбумином и другими транспорт-
ными белками, в основном гликопротеидами.
Главный компонент белков сыворотки кро-
ви — альбумин содержится во всех видах вне-
клеточной жидкости. Он обладает выражен-
ным антиоксидантным действием (связывает
перекисные радикалы, гипохлорную кислоту
(ОНС1), переносит НЭЖК. За счет связыва-
ния жирных кислот с альбумином их кон-
центрация в свободной форме уменьшается в
10 тыс. раз. Другие транспортные белки этой
группы переносят главным образом витамины
и микроэлементы. Ретинолсвязующий белок
перемещает витамин А к клеткам, участвует в
транслокации его через цитолемму в цитозоль
при помощи специфических рецепторов.
Транскобаламинсвязующий белок пополняет
аналогичную функцию в отношении витами-
на В12. Трансферрин связывает железо и пере-
носит его в клетки, выполняющие функцию
депо, либо в клетки эритропоэтической сис-
темы костного мозга. Лактоферрин, активно
секретируемый циркулирующими в крови
нейтрофильными лейкоцитами, также транс-
портирует железо в клетки, где оно использу-
ется в обменных процессах. Церулоплазмин
является гликопротеидом, одна молекула ко-
торого связывает 6—7 атомов меди. Церуло-
плазмин не только переносит медь во многие
виды клеток, но и катализирует окисление
многих полиаминов и полифенолов. Липопро-
теиды (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП) транспорти-
руют преимущественно НЭЖК и холестерин
из крови в клетки органов и тканей.
Вторая группа сывороточных белков транс-
портирует стероидные гормоны, витамины,
билирубин, жирные кислоты, но не участвует
в их переносе через цитоплазматическую
мембрану. К этой группе относятся белки
переноса кортизола, тестостерона, эстрадио-
ла, прогестерона, витамина D, билирубина,
жирных кислот. Связывание указанных со-
единений с белками второй группы резко
снижает концентрацию их свободной формы
в плазме крови.
Третья группа сывороточных белков пред-
ставлена регуляторными протеиназами. При
контролируемой продукции сериновые проте-
иназы выполняют важную функцию в ряде
фундаментальных физиологических процес-
сов — внутриклеточном пищеварении, свер-
тывании крови, активации комплемента,
фибринолизе, делении и дифференцировке
клеток и др. При неконтролируемой продук-
ции сывороточные протеиназы могут вызвать
развитие эмфиземы легких, острого панкреа-
тита и других воспалительных процессов. Ме-
таллопротеиназы, секретируемые клетками
соединительной ткани, участвуют в деграда-
ции различных макромолекул, утративших
функцию в соединительной ткани. Белковые
ингибиторы металлопротеиназ являются важ-
ными компонентами систем контроля струк-
турной организации соединительной ткани
(альфа2-макроглобулин плазмы крови).
Термо- и pH-стабильные тканевые гликопро-
теиды представляют собой специфические
ингибиторы металлопротеинов, из них низко-
молекулярные белковые ингибиторы с мол. м.
10—20 кДа сосредоточены преимуществен-
но в костях, хрящах, сосудах эластического
типа, где металлопротеиназы могут оказывать
наиболее выраженное повреждающее дейст-
вие.
Четвертая группа сывороточных белков
представлена защитными белками. Псевдохо-
линэстераза гидролизирует ацетилхолин и
другие эфирные соединения. Альфа]-анти-
трипсин ингибирует действие проникающих в
кровь трипсина и хемотрипсина, участвуя в
регуляции катаболизма белков. Аналогичный
эффект оказывает альфа2-макроглобулин,
секретируемый альвеолярными макрофагами
и способный также инактивировать протео-
литические ферменты бактерий. Гаптоглобин
циркулирует в плазме крови в мономерной
форме (мол. м. 85 кДа) и димерной форме
(мол. м. 160 кДа). Обе формы гаптоглобина
соединяются со свободным гемоглобином в
160
плазме крови, образуют гемоглобин-гаптогло-
биновые комплексы, подвергающиеся ультра-
фагоцитозу в ретикулоэндотелиальной систе-
ме. Благодаря этому процессу организм
предохраняется от потери железа при разру-
шении эритроцитов в кровотоке. Плазмин
участвует в образовании хининов и в процес-
сах фибринолиза. Сывороточный бета-лизин
является термостабильным катионным бел-
ком; высвобождается тромбоцитами, действу-
ет как катионный детергент на клеточные
мембраны, оказывает бактерицидное дейст-
вие на грамположительные бактерии. Гамма-
глобулины составляют сравнительно много-
численную группу специфических защитных
белков, участвующих в формировании гумо-
рального и клеточного иммунитета.
Пятая группа сывороточных белков пред-
ставлена реактантными белками острой фазы,
синтезируемыми в печени, особенно при
травме, остром воспалении (концентрация в
жидких средах возрастает в 2—10 раз и более).
С-реактивный белок является пентамером
(мол. м. 2,5 кДа); активируется тромбином,
связывает фосфохолинсодержащие ксенобио-
тики (пневмококковый С-полисахарид и др.).
Он также активирует систему комплемента,
оказывает опсонирующее действие на микро-
организмы, нейтрализует патогенные эффек-
ты некротизированных и модифицированных
клеток, токсичных субстанций. С-реактивный
белок обладает мощным ингибиторным дей-
ствием на свертывающие системы крови.
В острую фазу печень способна увеличивать
концентрацию С-реактивного белка в плазме
крови до 1000 раз. При острых и хронических
повреждениях печени (цирроз, гепатит и др.)
в острую фазу возникает дефицит С-реактив-
ного белка, что значительно увеличивает риск
развития распространенных тромбозов сосу-
дистой системы.
Оросомукоид (кислый альфа2-гликопроте-
ид) является главным компонентом плазмы
крови, связывающим основные ксенобиоти-
ки. Образующиеся в острую фазу ксенобио-
тик—оросомукоид проникают через цито-
плазматические мембраны клетки и подверга-
ются внутриклеточной деградации. В период
острой фазы концентрация оросомукоида
плазмы крови повышается медленно из-за не-
высокой стимуляции синтеза этого продукта в
печени.
Ингибиторы сериновых протеаз плазмы
крови (альфа]-антитрипсин, альфагантихи-
мотрипсин, антитромбин, кофактор II гепа-
рина, С]-ингибитор) высвобождаются в кровь
печенью и другими органами. Они заметно
усиливают способность плазмы крови инак-
тивировать патогенные факторы, обладающие
протеазной активностью. Ингибиторы сери-
новых протеаз также понижают свертываю-
щую способность крови.
Гаптоглобин — гликопротеид сыворотки
крови, связывающий свободный гемоглобин.
В период острой фазы синтез и количество
гаптоглобина в плазме крови значительно
возрастают, что обеспечивает связывание
более 3 г свободного гемоглобина, выделяю-
щегося из разрушенных эритроцитов. Ком-
плексы гаптоглобин—гемоглобин удаляются
из кровотока системой макрофагов. Это пред-
отвращает фильтрацию свободного гемогло-
бина через почечный клубочковый фильтр,
исключая возможность развития сидероза
почек и невосполнимой потери железа.
Фибриноген в острую фазу усиленно синте-
зируется и выделяется печенью в кровь, что
облегчает его проникновение в зону повреж-
дения органов и тканей и обеспечивает бы-
строе формирование систем механической за-
щиты за счет образования фибриновой сетки
в межклеточных пространствах и лимфати-
ческих путях. Повышенная концентрация
фибрина в зонах альтерации способствует
развитию процессов пролиферации клеток и
более раннему замещению тканевых дефек-
тов.
Церулоплазмин, как реактант острой фазы,
в неспецифической защите организма высту-
пает в роли сывороточного антиоксиданта —
ингибитора перекисного окисления липидов,
регулятора уровня биогенных аминов в жид-
ких средах организма. Церулоплазмин прояв-
ляет оксидазную активность не только в отно-
шении циркулирующих в крови биогенных
аминов, но и полиаминов, полифенолов, ас-
корбиновой кислоты, предохраняя организм
от их избыточного накопления.
Постмитотическая модификация белков сы-
воротки крови. Белки сыворотки крови могут
денатурироваться естественными метаболита-
ми, например высокой концентрацией глюко-
зы при сахарном диабете и др., образовывать
комплексные соединения с ксенобиотиками,
что ведет к изменению их структурной орга-
низации, утрате функциональной активности
и приобретению антигенных свойств. Вклю-
чение иммунных систем организма вызывает
элиминацию денатурированных белков либо
ведет к развитию аллергии, чаще всего замед-
ленного типа, провоцирующей возникнове-
ние аутоиммунных повреждений. Поврежден-
ные гепатоциты при желтухе, вирусном гепа-
тите, циррозе печени и других заболеваниях
способны синтезировать и высвобождать в
кровь модифицированные липопротеиды, на-
161
пример аномальный липопротеид X, богатый
свободным холестерином и лецитином. В со-
четании с дефицитом образующейся в печени
лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ)
повышение в крови концентрации аномаль-
ного липопротеида X приводит во всех ви-
дах других липопротеидов плазмы крови
(ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП) к увеличению со-
отношения холестерин/фосфолипиды и леци-
тин/фосфолипиды. В этих условиях перенос
свободного холестерина в клетки резко воз-
растает, увеличивается накопление его на ци-
топлазматической мембране; грубо наруша-
ются физико-химические свойства цитоплаз-
матической мембраны, изменяется актив-
ность рецепторных мембранных белков, угне-
тается взаимодействие клеток с гормонами,
медиаторами, регуляторными белками, нару-
шаются проницаемость мембран и клеточный
метаболизм. При альтерации клеток с увели-
чением проницаемости мембран внутрикле-
точные ферментные белки выходят в плазму
(трансаминазы, лактатдегидрогеназы и др.
при инфаркте миокарда, некрозе печени;
амилаза при остром панкреатите и т.д.), что
может иметь диагностическое значение.
7.6.	ДИСПРОТЕИНЕМИИ
Диспротеинемии возникают при изменениях
синтеза и секреции клетками печени, лимфо-
идных органов отдельных видов плазменных
белков, что существенно отражается на вели-
чине альбумин-глобулинового показателя
(в норме 1,1—1,5). В зависимости от степени
отклонений суммарной концентрации белков
в плазме крови диспротеинемии подразделя-
ются на гипо- и гиперпротеинемии.
Гипопротеинемия (содержание белков в
плазме крови менее 60 г/л) может быть абсо-
лютной и относительной. Абсолютная гипо-
протеинемия возникает при всех видах недо-
статочности усвоения белка или его неком-
пенсируемой утрате (полное и частичное го-
лодание, мальабсорбция при язвенном коли-
те, квашиоркоре, длительной диарее, по-
вышении катаболизма при тиреотоксикозе и
др.). Относительная гипопротеинемия разви-
вается при всех видах внеклеточного отека
(гипергидратация, анурия, сердечная недоста-
точность, цирроз печени с портальной гипер-
тензией и др.). Во всех случаях истинного
снижения содержания сывороточных белков
возникает типовой патологический процесс,
отражающий экономное расходование орга-
низмом белковых запасов. Уменьшение онко-
тического давления плазмы крови и связан-
ное с этим развитие отека ведет не только к
увеличению объема интерстициальной жид-
кости, но и к разведению ее компонентов и
возрастанию путей для их диффузии. Поэтому
повышение концентрационного градиента
метаболитов между цитоплазмой и внеклеточ-
ной средой облегчает освобождение клеток от
вредных продуктов и способствует поддержа-
нию процессов анаболизма на достаточно вы-
соком уровне. В то же время разведение и
снижение концентрации биологически актив-
ных продуктов (медиаторов, гормонов и др.)
ведет к ослаблению их активирующего дейст-
вия и установлению оптимального для трофи-
ки клетки режима покоя.
Однако при чрезмерной продолжительнос-
ти гипопротеинемии начинают сказываться
дефицит поступления питательных материа-
лов, находящихся в интерстициальной жид-
кости в низкой концентрации и недостаточ-
ность рецепторопосредованного активирую-
щего влияния нервно-гуморальных факторов
на трофику клеток. Это служит причиной ак-
тивации процессов катаболизма и развития
клеточных дистрофий.
Наиболее выраженные формы вторичных
гипопротеинемий отмечаются при ожоговом
(раневом) истощении и нефротическом син-
дроме. Ожоговое истощение характеризуется
сочетанием резко усиленного распада внутри-
клеточных белков с потерей сывороточных
протеинов с транссудатом (более 200 г/сут).
Прогрессирующая недостаточность сыворо-
точных белков служит причиной развития тя-
желых дистрофических процессов. Органи-
ческие повреждения главным образом про-
ксимальных канальцев почек ведут к появле-
нию нефротического синдрома. В норме все
белки плазмы крови с мол. м. менее 60 кДа
переходят в первичную мочу, откуда их ос-
новная масса поглощается клетками прокси-
мальных канальцев, в которых большая часть
молекул белка подвергается деградации (од-
но- или многоступенчатой). При нефрозе,
в прямой зависимости от распространенности
и степени повреждения канальцев, с мочой
утрачиваются частично расщепленные про-
теины с мол. м. 54—67 кДа (сывороточные
белки имеют мол. м. 90—177 кДа). Некомпен-
сируемая потеря белка с мочой приводит к
гипопротеинемии и развитию дистрофичес-
ких процессов.
Гиперпротеинемия (содержание белков в
плазме более 80 г/л), как и гипопротеинемия,
подразделяется на абсолютную и относитель-
ную. Абсолютная гиперпротеинемия возникает
при ряде патологических процессов, сопро-
вождающихся усилением белкового синтеза
162
как основного способа формирования защит-
ных реакций (хроническое воспаление, кол-
лагенозы, первичный хронический полиарт-
рит, активный саркоидоз и др.). Относитель-
ная гиперпротеинемия характерна для патоло-
гических процессов, в механизме развития
которых ведущую роль играет дегидратация
(водный дефицит, неукротимая рвота, дли-
тельная диарея, транссудация тканевой жид-
кости при кишечной непроходимости, язвен-
ный колит, перитонит и др.). Во всех случаях
гиперпротеинемия ведет к увеличению вяз-
кости крови и снижению объема интерстици-
альной жидкости. Поэтому при гиперпротеи-
немии ограничивается объем нутритивного
кровотока и возникает гипоксия, существен-
но потенцирующая процессы повреждения
органов и тканей, особенно при воздействии
на организм патогенных факторов.
7.7.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ОБМЕНА
БЕЛКОВ
Клеточные белки постоянно расщепляются и
вновь синтезируются из аминокислот пище-
вых и синтезируемых в организме белков.
Аминокислоты, находящиеся внеклеточно, ха-
рактеризуются относительной специализа-
цией — разветвленные аминокислоты подвер-
гаются дезаминированию в основном в ске-
летных мышцах, а окисление углеродного
скелета (лейцина и других аминокислот), вы-
свобождаемого в жидкие среды, происходит
преимущественно в печени. Внутриклеточно
расположенные неразветвленные аминокис-
лоты, помимо участия в синтезе белков, обес-
печивают изоосмичность внутри- и внекле-
точной среды за счет вариабельности транс-
порта аминокислот через цитоплазматичес-
кую мембрану или путем изменения скорости
процессов их дезаминирования и окисления.
Регуляторная функция аминокислот может
сочетаться с изменениями концентрации ме-
таболитов анаэробного гликолиза и цикла
Кребса. Интенсивность метаболизма амино-
кислот в клетках контролируется через по-
средство изменений концентрации неоргани-
ческих ионов, в основном ионов хлора. Поэ-
тому электролитный состав внеклеточной
среды заметно влияет на уровень утилизации
и метаболизма аминокислот в клетках. Гипо-
осмичность внеклеточной жидкости повышает
скорость дезаминирования и окисления ами-
нокислот, в результате чего концентрация
аминокислот в клетке снижается и устанавли-
вается новый уровень изоосмичности. Гипер-
осмичность внеклеточной жидкости снижает
интенсивность дезаминирования и окисления
аминокислот, способствует их накоплению в
клетке и установлению нового уровня изоос-
мичности. Изменения внутриклеточного бел-
кового обмена связаны также с нарушениями
самого процесса построения белковых моле-
кул. Частота ошибок в процессе сборки бел-
ковой молекулы даже в интактной клетке
очень велика — около 15 % всех синтезируе-
мых белков содержат неправильные последо-
вательности аминокислот. Клетки способны
избирательно разрушать белки с ошибочной
последовательностью аминокислот. Селек-
тивное уничтожение аномальных белков ло-
кализовано в лизосомах и вне их, причем вне-
лизосомный протеолиз распространяется на
аномальные и короткоживущие белки. Поэто-
му в норме аномальные белки в клетках не
накапливаются, так как быстро расщепляют-
ся — скорость их распада часто в 10 раз и
более превышает скорость деградации обыч-
ных белков. Расщепление белков в клетках
осуществляется экзогенными и эндогенными
протеиназами. Экзогенные протеиназы со-
держатся в цитозоле и лизосомах, местом их
приложения являются концевые участки
полипептидной цепи. Эндогенные протеина-
зы содержатся в основном в лизосомах часто
в очень высокой концентрации. Место при-
ложения этих протеиназ — внутренние участ-
ки полипептидной цепи.
Деградация разных видов клеточных бел-
ков происходит в процессах трансляции и
посттрансляции. Секреторные белки дегради-
руют по пути из эндоплазматической сети к
поверхности клетки, протеины ядерноцито-
плазматической зоны распадаются в цитозо-
ле, а белки мембран и белки пространств, ог-
раниченных мембранами, расщепляются в
лизосомах. При распаде белков изменяется
конфигурация молекул, в результате чего на
их поверхности появляется большое число
пептидных связей, чувствительных к дейст-
вию протеаз.
Механизмы нарушений внутриклеточного
обмена белков представлены тремя видами.
Во-первых, неспецифические (вторичные) по-
вреждения белкового метаболизма могут быть
следствием изменений активности соответст-
вующих ферментных систем при экзо- и/или
эндогенной белковой недостаточности. Во-
вторых, неспецифические повреждения могут
быть обусловлены нарушением нервно-гор-
мональной регуляции метаболизма белков,
жиров и углеводов. В-третьих, возможно воз-
никновение специфических первичных по-
вреждений в обмене обычно аминокислоты
163
6’
одного вида с развитием характерного син-
дрома недостаточности (преимущественно у
детей). Дефицит аминокислот в питании или
недостаток в организме незаменимых амино-
кислот вызывает дезинтеграцию полирибосом
и сдвиги полирибосомного профиля в сторо-
ну легких агрегатов, что уменьшает абсолют-
ную скорость синтеза белка за счет возраста-
ния среднего времени образования полипеп-
тидной цепи и среднего времени инициации
трансляции. Транспорт неметаболизируемых
аналогов аминокислот в клетку, входящих в
состав полипептидов, приводит к «застрева-
нию» транслирующих рибосом на кодонах
мРНК из-за наличия соответствующей неме-
таболизируемой аминокислоты (транспорт в
клетку аналога изолейцина — метилтреонина
и др.). Неспецифические изменения белково-
го обмена в клетке вызывают отклонения от
температурного оптимума. Повышение тем-
пературы клеток человека до 37—41 °C увели-
чивает скорость синтеза полипептидных
цепей, снижение температуры до 34 °C и
ниже замедляет его.
Нарушения нейрогормональной регуляции
белкового обмена обусловлены изменениями
влияния медиаторов и гормонов на суточные
колебания сборки полисом и активность от-
дельных ферментов клеток-мишеней, участ-
вующих главным образом в деградации ами-
нокислот. Тиреоидные гормоны, кортикосте-
роиды, соматотропин, инсулин регулируют
синтез белков путем воздействий на образова-
ние и распад отдельных форм РНК и актив-
ность рибонуклеаз. Низкий уровень протео-
лиза возникает при избыточном содержании в
плазме крови инсулина, в то время как высо-
кий протеолиз отмечается при избытке глю-
кокортикоидов.
Необратимые (врожденные) нарушения вну-
триклеточного обмена белков связаны с хро-
мосомными аномалиями. Хромосомы форми-
руются молекулами ДНК; в одной хромосоме
плотно упаковано несколько сантиметров
ДНК. Функцию генетического кода, опреде-
ляющего синтез белковой молекулы, выпол-
няет ген, обеспечивая последовательность
включения отдельных аминокислот в белко-
вую цепь. Пространственная организация мо-
лекул белка происходит путем спонтанной
самосборки синтезированных на рибосомах
полипептидных цепей. Нативная пространст-
венная структура белковых молекул полнос-
тью определяется последовательностью ами-
нокислот в полипептидной цепи. Гены служат
матрицей для образования различных видов
молекул РНК, которые контролируют синтез
ферментов, участвующих в реакциях метабо-
лизма. При мутации гена фермент не образу-
ется или он приобретает пониженную актив-
ность. Первичные нарушения обмена амино-
кислот обусловлены утратой функции одного
или нескольких ферментов, катализирующих
отдельные реакции их межуточных превраще-
ний. В этих случаях создается дефицит одного
из продуктов обмена аминокислот, катализи-
руемого мутантным ферментом, либо в крови
и тканях происходит накопление продуктов
функционирования смежных или побочных
метаболических путей. Чувствительность ор-
ганизма к дисбалансу аминокислот высока,
особенно в периоды активного роста и диф-
ференциации головного мозга плода. Поэто-
му у человека с данной патологией уже на
ранних стадиях развития нарушаются процес-
сы стабилизации синаптических нейронных
сетей, задержка психического развития. При
чрезмерном дисбалансе аминокислот возни-
кает общий токсикоз. Врожденные наруше-
ния белкового метаболизма достаточно легко
поддаются биохимическому и генетическому
анализу и в ряде случаев корригируются
путем исключения дефектных звеньев белко-
вого обмена (изменение диеты и др.). Функ-
циональные и биохимические проявления
врожденных нарушений белкового метабо-
лизма отличаются многообразием.
Врожденная недостаточность ферментов
цикла мочевины (цикл Кребса—Ганзелейта)
характеризуется развитием острого отравле-
ния аммиаком — рвотой, судорогами и други-
ми неврологическими нарушениями на фоне
аргининемии, цитруллинемии, аргининсук-
цинатемии. Источниками аммиака являются
толстая кишка, скелетные мышцы и каналь-
цы почек. В толстой кишке аммиак (20—25 %
от общего количества) образуется при рас-
щеплении аминокислот, главным образом
глутамина, бактериями. Скелетные мышцы
выделяют аммиак в период сокращений, ка-
нальцы почек — в процессе аммониогенеза.
При ацидозе в канальцах почек происходит
гидролиз амидной группы глутамина с выде-
лением аммиака, который легко проникает
через цитоплазматическую мембрану в жид-
кие среды интерстиция, откуда он частично
поступает в мочу и удаляется из организма.
90 % аммиака, проникающего в кровь, пре-
вращается в ион NH4+, который нейтрализу-
ется путем включения в цикл Кребса—Ганзе-
лейта с образованием мочевины, а в ходе глу-
таминсинтетазной реакции входит в состав
глутаминовой кислоты. При угнетении обра-
зования мочевины мощность этой реакции
становится недостаточной для нейтрализации
избытка аммиака, что ведет к его накопле-
164
нию. Недостаточность глутаминсинтетазной
реакции особенно патогенна для функций
ЦНС, где фермент глутаминсинтетаза локали-
зован преимущественно в астроцитах, а боль-
шая часть аммиака образуется в нейронах.
В норме астроциты формируют фермента-
тивный барьер для аммиака между кровью и
мозгом и поддерживают постоянно соотно-
шение аммиак мозга/аммиак крови 1,5:3,0.
Высокая концентрация аммиака в крови ве-
дет к усиленному проникновению его в мозг,
что вызывает тяжелое повреждение нервных
клеток.
Альбинизм возникает при врожденном де-
фекте ферментных систем, участвующих в
метаболизме ароматических аминокислот.
У больных людей пигментные клетки не об-
разуют меланина из-за отсутствия фермента
тирозиназы (О-дифенилоксидазы), который в
норме синтезируется при дифференцировке
меланоцитов. При этом заболевании накопле-
ние предшественника субстрата такого фер-
мента или продукта альтернативного пути ме-
таболизма не вызывает повреждения органов
и тканей, несмотря на характерные измене-
ния их окраски — кожи и др.
Алкаптоурия (охроноз) развивается при
врожденном дефиците фермента гомогенти-
зинациддегидрогеназы в гепатоцитах, что на-
рушает превращение фенилаланина, тирозина
и гомогентизиновой кислоты в малеинацето-
ацетат с последующим расщеплением на аце-
тоацетат и фумарат. Накопление гомогенти-
зиновой кислоты происходит вначале в пече-
ни, затем в крови, откуда она частично удаля-
ется с мочой. При накоплении гомогентизи-
новой кислоты в печени угнетаются все
предыдущие стадии образования тирозина.
Превращение фенилаланина в тирозин —
необратимая реакция, определяемая актив-
ностью фермента фенилаланингидроксилазы.
Дефицит этого фермента вызывает резкое по-
вышение концентрации в плазме крови фе-
нилпировиноградной, фенилмолочной и фе-
нилуксусной кислот. Избыток этих амино-
кислот частично компенсируется удалением
их с мочой. Гомогентизиновая кислота явля-
ется бесцветным соединением, но под воздей-
ствием кислорода она полимеризуется в пиг-
мент алкаптон, образование которого ведет к
охронозу тканей. Алкаптоурия возникает в
детском возрасте; характеризуется периоди-
ческой рвотой, раздражительностью, развити-
ем экземы, потерей волос и различными ней-
ропатиями.
Фенилпировиноградная олигофрения яв-
ляется одним из проявлений дефицита фе-
нилаланингидроксилазы в гепатоцитах.
Генетические дефекты синтеза фермента
пропионил-КоА-карбоксилазы ведут к угнете-
нию метаболизма пропионовой кислоты. На-
копление ее в плазме частично компенсирует-
ся усилением выделения с мочой. При высо-
кой концентрации пропионовой кислоты в
плазме развиваются кетоацидоз и гипераммо-
ниемия. Прием богатой белками пищи значи-
тельно усугубляет нарушения метаболизма
пропионовой кислоты и повышает степень
кетоацидоза и гипераммониемии.
Генетическая недостаточность образования
фермента мутазы, кофактором которого явля-
ется витамин В]2, служит причиной накопле-
ния в плазме крови метилмалоновой и пропи-
оновой кислот. Это ведет к развитию метил-
малоновой ацидурии. У больного человека
выделение метилмалоновой кислоты с мочой
может достигать 2 г/сут (вместо 5 мг/сут в
норме). Повышение концентрации метилма-
лоновой кислоты в плазме крови сочетается с
накоплением метилмалонил-КоА в клетках
органов и тканей, что угнетает активность
фермента пируваткиназы и нарушает превра-
щение пировиноградной кислоты в оксало-
ацетат. Заболевание характеризуется развити-
ем тяжелого кетоацидоза, гипогликемии и ги-
перглицинемии, что нередко заканчивается
летальным исходом.
7.8.	ПУРИНОВЫЙ ОБМЕН
Пуриновые соединения представлены про-
дуктами метаболизма энергоносителей —
АТФ и ГТФ. Пуриновые соединения подраз-
деляют на пуриновые нуклеотиды (АТФ,
АДФ, АМФ, ИМФ, ГТФ, ГДФ и ГМФ), пури-
новые нуклеозиды (аденозин, инозин, гуано-
зин), пуриновые основания (аденин, гипо-
ксантин, ксантин и гуанин). В метаболизме
пуриновых соединений важную роль играет
эндотелий сосудов, который при участии дез-
аминазы конвертирует аденозин в инозин, а
при помощи аденозинкиназы превращает аде-
нозин в АМФ. В эндотелии сосудов инозин
деградирует до мочевой кислоты под воздей-
ствием ксантиноксидазы.
Мочевая кислота плохо растворима в воде,
поэтому обладает низкой реакционной спо-
собностью. Количество пуриновых соедине-
ний, включая мочевую кислоту, зависит от
поступления в организм пищевых пуринов,
их эндогенного синтеза и выведения с мочой.
Пищевые пурины всасываются в тонкой
кишке в количестве 10—15 % от общего со-
держания их в химусе. В происхождении али-
ментарного повышения концентрации пури-
165
нов в организме важную роль играет высокое
содержание в пищевых белках пуриногенных
аминокислот — глутамина, глицина, аспара-
гиновой кислоты. Систематическое избыточ-
ное потребление этих аминокислот ведет к
повышению синтеза нуклеотидов и мочевой
кислоты. Задержка выведения мочевой кисло-
ты с мочой вызывает гиперурикемию, при ко-
торой содержание мочевой кислоты в плазме
крови может повышаться до 480 ммоль/л
и более (вместо 120—390 ммоль/л в норме).
В происхождении гиперурикемии участвуют
три фактора.
Во-первых, недостаточность выделения мо-
чевой кислоты почками, часто в сочетании со
снижением клубочковой фильтрации, что за-
висит от угнетения секреции мочевой кисло-
ты в канальцах (при семейной врожденной
гиперурикемии, хронических почечных забо-
леваний и ожирении). Особую опасность в
этих случаях представляет потребление алко-
голя, резко ослабляющего секрецию мочевой
кислоты в канальцах почек, особенно при
диете с высоким содержанием пуринов — ку-
линарных блюд, приготовленных из почек,
печени, мозга и др. В этих случаях быстро
развивается острая форма гиперурикемии с
повышением осмотического давления плазмы
крови, нарушением регуляции водно-солево-
го обмена и накоплением пуринов и мочевой
кислоты в плазме крови.
Вторым фактором, способствующим раз-
витию гиперурикемии, является угнетение
активности фермента гипоксантин-гуанин-
фосфорибозилтрансферазы в клетках, что за-
трудняет превращение гуанина и гипоксанти-
на в нуклеотиды и снижает синтез нуклеино-
вых кислот. Усиление катаболизма аминокис-
лот, особенно пуриногенных, значительно
повышает синтез мочевой кислоты и способ-
ствует развитию гиперурикемии.
Третьим фактором, индуцирующим гипер-
урикемию, является усиление распада клеток
при гематологических и других заболеваниях.
Это сопровождается расщеплением большого
количества ядерных субстанций и выделе-
нием избыточной массы пуриновых основа-
ний — исходных продуктов для образования
мочевой кислоты.
При развитии длительной гиперурикемии
включаются защитные механизмы не только в
виде повышения выделения мочевой кислоты
почками, но и в форме отложения мочекисло-
го натрия в синовиальных оболочках суста-
вов, сухожильных влагалищах, слизистых
сумках и коже, что ведет к развитию мочекис-
лого артрита (подагра) и/или уролитиаза. При
подагре образованию монокристаллов натри-
евой соли мочевой кислоты способствует
местное охлаждение, повышенное содержа-
ние натрия, кислых гликозаминогликанов в
плазме крови и тканях. Отложение монокрис-
таллов альтерирует ткани и способствует раз-
витию асептического воспаления. Уролитиаз
в почках усиливается при ограничении при-
ема воды и низком диурезе, когда высокий
уровень секреции мочевой кислоты в каналь-
цах создает пересыщенный раствор, в кото-
ром кислота выпадает в осадок. Он и является
исходным материалом для возникновения
уролитиаза с образованием конкрементов, со-
стоящих из мочевой кислоты и уратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Рябов Г.А. Оценка гипоксии по метаболизму пури-
новых соединений//Вестн. АМН СССР. —
1991. - № 7. - С. 3-5.
Тепперман Дж., Тепперман К. Физиология обмена
веществ и эндокринная система. — М.: Мир,
1989.
Bond J., Butler Р.Е. Intracellular proteases//Ann. Rev.
Biochem. - 1987. - Vol. 56. - P. 333-364.
Christensen H.N. Role of amino acid transport and
countertransport in nutrition and metabolism//
Physiol. Rev. - 1990. - Vol. 70. - P. 43-76.
Collarini E.J., Oxender D.L. Mechanisms of transport
of amino acids across membranes//Ann. Rev.
Nutr. - 1987. - Vol. 7. - P. 75-90.
Dubyak G.R., Fedan J.S. (Eds) Biological actions of
extracellular ATP//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1990.—
Vol. 603.
Gardner M.L.G. Gastrointestinal absorption of intact
proteins//Ann. Rev. Nutr. — 1988. — Vol. 8. —
P. 329-330.
Knecht E., Grisolia S. Current trends in the study of in-
tracellular protein degradation. — New York:
Springer International, 1990.
Laidlaw S.A. Newer concepts of the indispensable
amino acids//Amer. J. Clin. Nutr. — 1987. — Vol.
46, N 4. - P. 593-605.
Marinetti G. V. Disorders of lipid metabolism. — New
York, 1990.
Mayer R.J. Protein degradation in animal cells//Bio-
chem. Soc. Trans. — 1987. — Vol. 15, N 5. —
P. 820-823.
Philipp E., Pirke K.-M. Effect of starvation on hy-
pothalamic tyrosine hydroxylase activity in adult
male rats//Brain Res.— 1987,— Vol. 413,— P. 53—
59.
Rivett A. J. Regulation of intracellular protein turnover:
covalent modification as a mechanism of marking
proteins for degradation//Curr. Top. Cell Regul. —
1986. - Vol. 28. - P. 291-337.
Scharrer E., Langhans Metabolic and hormonal
factors controlling food intake//Int. J. Vitam.
and Nutr. Res. - 1988. - Vol. 58, N 2. - P. 249-
261.
Schulz F.H., Stobbe H. Grundlagen und klinik innerer
erkrankungen. Teil 3. — Berlin, 1989.
166
Глава 8
ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА ВИТАМИНОВ
8.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБМЕНА ВИТАМИНОВ
Витамины являются жизненно необходимы-
ми органическими соединениями, содержа-
щимися в натуральных пищевых продуктах и
синтезируемыми в самом организме. Витами-
ны представлены основными группами —
антиоксидантной, коферментной и гормоно-
подобной. Антиоксидантная группа (витами-
ны Е, С, частично К и А) функционирует в
тесной взаимосвязи с внутриклеточными фи-
зиологическими антиоксидантными систе-
мами, обладает легкой окисляемостью. По-
требность человека в них высока — в 10—
50 раз выше, чем в витаминах коферментной
группы.
Коферментная группа включает тиамин
(ВО, рибофлавин (В2), никотиновую кислоту
(РР), пантотеновую кислоту (В3), пиридоксин
(В6), биотин, фолиевую кислоту, кобаламин
(Bj2) и липоевую кислоту. Большая часть ви-
таминов этой группы является предшествен-
никами коферментов и лишь два из них (ли-
поевая кислота и биотин) — истинными ко-
ферментами. Все витамины коферментной
группы характеризуются сравнительно высо-
кой устойчивостью к аутоокислению. Потреб-
ность организма человека в них низкая.
В клетках эти витамины функционируют как
ко-ферменты в составе ферментных систем,
участвующих в обмене веществ. Гормонопо-
добная группа представлена витамином D и
его производными. Потребность человека в
витамине D низкая, так как он частично син-
тезируется в организме из холестерина. Ос-
новное значение витамина D — участие в сис-
теме регуляции кальциевого обмена в кост-
ной ткани, почках и других органах.
Всасывание витаминов в желудочно-кишеч-
ном тракте. Скорость всасывания витаминов
в кишечнике определяется их концентрацией
в химусе. При адекватном содержании вита-
минов в химусе ряд витаминов (С, биотин,
РР, фолиевая кислота) подвергается активно-
му всасыванию при участии Na+, другие (В2,
В6, никотиновая кислота, пантотеновая кис-
лота) всасываются в тонкой кишке пассивно.
При дефиците активно всасывающихся вита-
минов в химусе возрастает мощность систем
резорбции, а при избыточной их концентра-
ции преобладает менее эффективная пассив-
ная диффузия, так как угнетается активность
ферментов, осуществляющих активный
транспорт витаминов. Этот процесс наиболее
выражен при длительном употреблении чрез-
мерных доз витаминов, когда их отмена
может вызывать развитие гиповитаминоза.
В альтерированном желудочно-кишечном
тракте при заболеваниях тонкой кишки, пече-
ни, поджелудочной железы угнетаются пас-
сивное и особенно активное всасывание вита-
минов, что способствует возникновению
гипо- и авитаминозов. Нарушения обмена от-
дельных групп витаминов характеризуются
своеобразием механизмов возникновения па-
тологических процессов, связанных с разви-
тием гипер-, гипо- и авитаминозов.
8.2.	АНТИОКСИДАНТНАЯ
ГРУППА ВИТАМИНОВ
8.2.1.	Витамин Е
Витамин Е (альфа-токоферол; суточная по-
требность взрослого человека 11 мг), и микро-
элемент селен являются главными компонен-
тами антиоксидантной системы клеток орга-
нов и тканей. Они защищают жирораствори-
мые вещества и липидные компоненты кле-
точных мембран от окисления и предотвра-
щают образование перекисных радикалов.
Витамин Е всасывается в тонкой кишке при
наличии в химусе желчи, сока поджелудочной
железы и жира. Резорбция витамина сопряже-
на с утилизацией слизистой оболочки поли-
ненасыщенных жирных кислот.
Являясь универсальным компонентом био-
логических мембран, витамин Е стабилизиру-
167
ет и защищает их от свободнорадикального
(перекисного) окисления за счет образования
пространственно упорядоченных структурных
комплексов и углеводородных и жирнокис-
лотных цепей, состоящих из полиненасыщен-
ных жирных кислот и мембранных фосфоли-
пидов. В этих структурах витамин Е тормозит
цепи реакций полиненасыщенных жирных
кислот. В норме защитное действие витамина
Е ограничивается поддержанием стационар-
ного уровня свободнорадикального окисле-
ния в мембранах, при котором инактивации
подвергается лишь избыток свободных ради-
калов кислорода. Витамин Е играет также
важную роль в окислительно-восстановитель-
ных процессах, участвуя в синтезе коэнзима
Q (убихинон). Благодаря этому витамин Е ак-
тивирует реакции окислительного фосфори-
лирования, сопряженного с дыханием, и в
клетках стимулирует накопление макроэрги-
ческих фосфатов, препятствуя инактивации
белковых ферментов, поддерживая высокий
уровень анаболизма и способствуя митоти-
ческому делению. Биологические эффекты
витамина Е взаимосвязаны с таковыми вита-
мина А, так как оба витамина регулируют ре-
зистентность внутриклеточных органелл и
клеточных мембран к действию патогенных
факторов и участвуют в синтезе жиров и фос-
фолипидов.
8.2.1.1.	Гиповитаминоз Е
В обычных условиях недостаточность витами-
на Е у здоровых взрослых людей не встречает-
ся. Гиповитаминоз чаще возникает у ново-
рожденных детей при дефектах диеты при ис-
кусственном вскармливании. У взрослых мед-
ленному развитию гиповитаминоза способст-
вуют заболевания желудочно-кишечного
тракта, сопровождающиеся выраженными на-
рушениями реабсорбции жиров (билиарный
цирроз, спру, хронический панкреатит, ос-
ложненный тяжелым панкреосклерозом). Ги-
повитаминоз Е характеризуется повреждения-
ми биологических мембран, угнетением мета-
болизма белков, углеводов и жиров, дистро-
фией клеток, особенно исчерченных, беспло-
дием, развитием гемолитической анемии.
Повреждению биологических мембран пред-
шествует снижение активности антиокси-
дантных систем клетки, угнетение перекисно-
го окисления в микросомах на фоне резкого
усиления неэнзимного свободнорадикального
окисления биополимеров. Эти процессы
лежат в основе начального этапа деградации
структурных белков, липидов и нуклеиновых
кислот. Избыток свободных радикалов спо-
собствует быстрому окислению ненасыщен-
ных жирнокислотных остатков фосфолипид-
ных мембран, особенно мембран митохонд-
рий с образованием соответствующих перок-
сидов и альдегидов. Это приводит к измене-
ниям фазового состояния липидного бислоя,
определяющего вязкость гидрофобной зоны,
пассивную проницаемость мембран для воды,
катионов и низкомолекулярных соединений,
активность мембраносвязанных ферментов,
подвижность рецепторов и др. В свою очередь
недостаточность процессов биологического
окисления и окислительного фосфорилирова-
ния резко уменьшает содержание макроэргов,
что в сочетании с угнетением активности
ферментных систем значительно усиливает
повреждающее действие на клетку НЭЖК,
особенно при их избытке, и ведет к индукции
грубых системных повреждений.
Система крови. У детей и взрослых одним
из основных проявлений дефицита витамина
Е является развитие гемолитической анемии
с повышенной чувствительностью эритроци-
тов к перекиси водорода и снижение продол-
жительности их жизни в кровотоке. В кост-
ном мозге возникает значительный мегало-
бластоз.
Скелетные мышцы. При гиповитаминозе Е
в мембранах саркоплазматической сети мы-
шечных волокон накапливаются продукты
перекисного окисления. Одновременно в сар-
коплазме повышается концентрация свобод-
ного кальция, который благодаря увеличению
пассивной проницаемости фрагментов сети
беспрепятственно входит в него и инактиви-
рует Са2+-зависимую АТФазу. Набухание ми-
тохондрий, утрата матрикса, фрагментация
крист сочетаются с угнетением процессов
окислительного фосфорилирования и дефи-
цитом АТФ, АДФ и фосфокреатина, сниже-
нием содержания гликогена. На фоне нару-
шений метаболизма возникают глубокие дис-
трофические изменения скелетных мышц с
активацией лизосомных ферментов в мышеч-
ных волокнах, угнетением белкового синтеза.
Дегенеративные изменения мышечных воло-
кон могут заметно ослаблять сократительную
способность мышц.
Печень и другие внутренние органы повреж-
даются вследствие выраженных дистрофичес-
*ких изменений в связи с угнетением процес-
сов окислительного фосфорилирования в ми-
тохондриях, повышения (в 2—3 раза) потреб-
ности в кислороде, возрастания активности
многих гидролитических ферментов — рибо-
нуклеаз, фосфатаз, катепсинов, бета-галакто-
зидаз, глутаминазы и др.
168
в ЦНС, вне заметно ускоряется старение
нервных клеток, нарушается их возбудимость
на фоне прогрессирующего накопления липо-
фусциновых пигментов.
Репродуктивная функция нарушается в
связи с развитием дистрофических процессов
в половых железах, угнетением сперматогене-
за у мужчин и овуляции у женщин.
8.2.1.2.	Гипервитаминоз Е
Продолжительный прием с пищей избытка
витамина Е (вдвое и более выше физиологи-
ческой нормы) повышает концентрацию
альфа-токоферола в плазме крови и клетках,
снижает интенсивность перекисного окисле-
ния липидов и ведет к развитию лишь незна-
чительных нарушений базисных обменных
процессов и функционального состояния кле-
ток. Избыток витамина Е может усугублять
нарушения гемокоагуляции при дефиците ви-
тамина К и других витаминов. Поэтому боль-
шие дозы витамина Е (более 800 ИЕ) про-
тивопоказаны лишь больным с синдромом
мальабсорбции, у которых они вызывают раз-
витие тромбоцитопенической пурпуры.
8.2.2.	Витамин С
Витамин С (аскорбиновая кислота); суточная
потребность 70 мг; нормальное содержание в
плазме крови 0,55 мг%. Витамин является ко-
фактором различных ферментных систем гид-
роксилирования и реакций восстановления,
благодаря чему играет важную роль в деятель-
ности антиоксидантных систем клеток.
Всасывание витамина С осуществляется в
кишечнике совместно с фактором С2 (1-эпи-
3,4,5,7-пентаоксифлавин-3-ол), способствую-
щим задержке и экономному расходованию
аскорбиновой кислоты в клетках. Поступая в
них, аскорбиновая кислота аккумулируется в
значительной концентрации в митохондриях и
аппарате Гольджи в органах, обладающих вы-
сокой окислительной и восстановительной ак-
тивностью. В цитоплазме аскорбиновая кисло-
та образует комплексы с протоплазматически-
ми нуклеиновыми кислотами при участии
легко отщепляемого железа. Система аскорби-
новая кислота/железо—аскорбиновая кислота
регулирует окислительно-восстановительные
реакции в тканях. Кроме этого, аскорбиновая
кислота участвует в процессах всасывания и
транспорта железа. В качестве акцептора и до-
натора Н+ она является компонентом антиок-
сидантных систем клетки. Витамин С является
активатором ряда ферментов — аргиназы,
фосфатазы, цитохромоксидазы и др. Он необ-
ходим для микросомального транспорта элек-
тронов и реакций детоксикации в клетках, для
ингибирования окислительного превращения
проканцерогенов в канцерогены, что ослабля-
ет возможность развития процессов малигни-
зации. Повышая активность дофамин-бета-
гидроксилазы, аскорбиновая кислота ускоряет
синтез норадреналина и в то же время тормо-
зит его метилирование и превращение в адре-
налин. Одновременно витамин облегчает по-
глощение и связывание норадреналина в орга-
нах. Аскорбиновая кислота ингибирует стеро-
идогенез путем инактивации Пбета-Сгггидрок-
силазы в коре надпочечников и тормозит обра-
зование в клетках цАМФ, индуцируемого
АКТГ. Аскорбиновая кислота входит в состав
ферментной системы гиалуроновая кислота/ги-
алуронидаза в фибробластах, участвует в синте-
зе оксипролина коллагена, оксилизина и ос-
новного вещества соединительной ткани. Ви-
тамин также стимулирует активность мезенхи-
мальных клеток, усиливает ответы микро- и
макрофагов и лимфоцитов на воздействие па-
тогенных факторов, обладающих или не обла-
дающих антигенными и митогенными свойст-
вами.
8.2.2.1.	Гиповитаминоз С
Гиповитаминоз С чаще всего обусловлен дли-
тельной алиментарной недостаточностью ас-
корбиновой кислоты, но он может возникать
и при хронических нарушениях абсорбцион-
ных процессов в тонкой кишке и ускорении
пассажа химуса по кишечной трубке (напри-
мер, при энтероколите). В последнем случае
обычно развивается множественная недоста-
точность витаминов. Дефицит аскорбиновой
кислоты приводит к недостаточности антиок-
сидантных систем клеток, усилению перекис-
ного окисления липидов, повреждению мем-
бран, нарушению обменных процессов и
функциональной активности клеток многих
органов, повышению ломкости капилляров.
Это ведет к развитию системных расстройств.
В печени за счет снижения активности ви-
тамин-С-зависимой 7алЬфа-гидроксидазы хо-
лестерина нарушается его превращение в
желчные кислоты, что служит причиной раз-
вития гиперхолестеринемии и нарушений
расщепления жира в кишечнике.
Соединительная ткань претерпевает суще-
ственные повреждения в связи с угнетением
синтеза коллагена и сульфатированных МПС,
что приводит к развитию повреждений сосу-
169
диетой стенки, накоплению в ней холестери-
на, ослаблению метаболической и барьерной
функции эндотелиоцитов, особенно в сосудах
тканей ротовой полости, кожи, скелетных
мышц. В ротовой полости развивается воспа-
ление слизистой, возникает гингивит с ярко
выраженной отечностью, повышением про-
ницаемости и геморрагиями с последующим
некрозом эпителия. Изменения зубов харак-
теризуются атрофией амело- и одонтобластов.
В периосте костной ткани возникают гемор-
рагические очаги; масса трабекулярного ком-
понента уменьшается, в остеобластах появля-
ются функциональные и морфологические
нарушения. В коже усиливается кератоз воло-
сяных фолликулов, расширяются сосуды, уве-
личивается их проницаемость, появляются
мелкие очаги покраснения и кровоизлияний
(спонтанные экхимозы). В скелетных мышцах
возникают спонтанные кровоизлияния, свя-
занные с дефицитом дигидроаскорбиновой
кислоты (восстановленная форма витамина
С), обладающей антихолинэстеразной актив-
ностью. Недостаточность активности мышеч-
ной креатинфосфокиназы ведет к снижению
сократительной способности и повышенной
утомляемости мышц.
Обмен катехоламинов нарушается в связи
с ограничением их синтеза, связывания и
инактивации в клетках, что облегчает дистро-
фические процессы в них. Эндокринная сис-
тема отвечает на дефицит аскорбиновой кис-
лоты угнетением активности желез внутрен-
ней секреции, особенно гипофиза, коркового
вещества надпочечников, р-клеток островков
Лангерганса поджелудочной железы. Ограни-
чение секреции инсулина приводит к сниже-
нию утилизации глюкозы в инсулинзависи-
мых клетках. Снижение синтеза гликогена в
печени и скелетных мышцах провоцирует
компенсаторное увеличение высвобождения
НЭЖК, липопротеидов и уменьшает содержа-
ние триглицеридов в плазме крови. При де-
фиците аскорбиновой кислоты угнетается
эритропоэз в связи с недостаточностью вса-
сывания железа в тонкой кишке. Это является
причиной развития анемии, снижения фаго-
цитарной активности лейкоцитов, ослабления
их миграционной способности, в результате
чего возникает недостаточность всех видов
иммунитета и повышается предрасположен-
ность к инфекционным болезням.
8.2.2.2.	Гипервитаминоз С
Возникает при длительном приеме чрезмер-
ных доз витамина С (у взрослого человека
более 4 г/сут). Гипервитаминоз С характери-
зуется пентозурией, диспепсией, снижением
утилизации витамина В|2, стимуляцией обра-
зования кальцийоксалатных и уратных кам-
ней в почках и мочевом пузыре. При почеч-
ной недостаточности камнеобразование в
почках и мочевыводящих путях значительно
возрастает.
8.2.3.	Витамин А
Витамин А (ретинол); суточная потребность
2500—5000 ИЕ/сут, что обеспечивает кон-
центрацию его в плазме крови 30—
150 мкг/100 мл. Витамин А — ключевой фак-
тор, регулирующий пролиферацию и диффе-
ренцировку эпителиальных клеток; составная
часть естественной антиоксидантной системы
клеток. Витамин А проникает в гидрофобную
зону мембран и взаимодействует с лецитин-
холестериновыми монослоями на границе
раздела фаз, вызывая перестройку мембран со
стабилизацией лизосом. Витамин А стимули-
рует синтез белков в эпителиоцитах, что не-
обходимо для поддержания нормального
роста функций зрения, репродукции, интег-
рации эпителиальных тканей и образования
кости.
Источником витамина А являются нату-
ральные пищевые продукты. Животные жиры
содержат только ретинол; в растительных
продуктах содержится бета-каротин, который
в организме человека превращается в рети-
нол. Биологическое действие ретинола и
бета-каротина различно, поэтому при состав-
лении диеты используют ретиноловый коэф-
фициент, который в разных пищевых продук-
тах составляет 2—6 (т.е. 1 мкг ретинола соот-
ветствует 2—6 мкг бета-каротина). Бета-каро-
тин, ретинол и его эфиры, ретиноевая кисло-
та пищи всасываются в тонкой кишке в при-
сутствии жиров и желчи. В клетках слизистой
оболочки бета-каротин трансформируется в
ретинол при участии медьсодержащего фер-
мента диоксигеназы и цинксодержащего фер-
мента ретиненредуктазы. В энтероцитах про-
ксимального отдела тонкой кишки под воз-
действием фермента ацил-КоА-ретинолацил-
трансферазы ретинол образует эфиры с паль-
митиновой, стеариновой и в меньшей степе-
ни с линоленовой кислотами. Образовавшие-
ся эфиры ретинола взаимодействуют с внут-
риклеточным ретинолсвязующим белком и
инкорпорируются в хиломикроны вместе с
триглицеридами, эфирами холестерина и
фосфолипидами. В составе хиломикронов
эфиры ретинола транспортируются с лимфой
170
в систему кровообращения. При контакте с
эндотелиоцитами хиломикроны расщепляют-
ся липопротеидлипазой, образуя хиломикрон-
ные липопротеидные остатки, содержащие
эфиры ретинола. После интернализации хи-
ломикронные остатки разрушаются лизосом-
ными гидролазами, а высвобождающиеся
эфиры ретинола связываются ретинолсвязую-
щими белками, в составе которых эфиры
переносятся преимущественно в перисинусо-
идальные звездчатые клетки печени. Ретинол
и его производные в плазме крови комплек-
сируются с ретинолсвязующим белком и пре-
альбумином. При контакте с клетками рети-
нол и его производные высвобождаются из
транспортных белков и встраиваются в фос-
фолипидные компоненты цитоплазматичес-
кой мембраны, мембраны митохондрий и ли-
зосом, где тормозят свободнорадикальные
процессы путем инактивации липидных су-
пероксирадикалов. Поэтому витамин А и ре-
тинолы обладают гиполипидемическим, ра-
дио протекторным действием, препятствуют
канцерогенезу и оказывают антипролифера-
тивный эффект на многие типы малигнизиро-
ванных клеток.
Неиспользуемая ретиноевая кислота, реаб-
сорбированная в тонкой кишке, полностью
выводится из организма в течение 2 сут: 40 %
выделяется почками с мочой в нативном виде
и в форме глюкуронидов, 60 % удаляется с
желчью частично в неизмененном виде и час-
тично в декарбоксилированной форме.
8.2.З.1.	Гиповитаминоз А
У человека в тканях депонируется такое коли-
чество витамина А, которое обеспечивает по-
требность организма в нем в течение ЗОО-
ТОО сут. Поэтому дефицит витамина А возни-
кает при заболеваниях, характеризующихся
повреждениями различных звеньев обмена
ретинилфосфата.
Ограничение всасывания витамина А возни-
кает при синдроме мальабсорбции (энтерит,
энтероколит), паразитарных инвазиях (аска-
ридоз и др.), болезни Крона, патологии под-
желудочной железы (панкреатиты), печени
(гепатиты, цирроз), полном и частичном го-
лодании.
Снижение депонирования витамина А и его
мобилизации возникает главным образом при
заболеваниях печени (острый и хронический
гепатит, цирроз).
Замедление транспорта витамина А связа-
но с уменьшением содержания ретинилсвязу-
ющих белков в плазме крови (гипертиреоз).
Ускорение расходования витамина А в орга-
нах и тканях происходит при беременности,
хронических инфекциях.
Клинические проявления гиповитаминоза
А возникают на фоне снижения концентра-
ции ретинола в крови, тканях, особенно пече-
ни, более чем в 600 раз по сравнению с нор-
мой. В этих условиях недостаточность по-
ступления ретинилфосфата в клетки ведет к
снижению образования активной маннозы и
замедлению гликолизирования рецепторных,
секреторных и других белков. В клетках дег-
радирует цитоплазматическая сеть, комплекс
Гольджи, угнетается синтез секреторных гра-
нул. Снижение продукции олигосахаридных
компонентов способствует разрыхлению гли-
кокаликса, нарушению структуры межклеточ-
ного вещества из-за дефицита гликопротеи-
нов в эпителиальных и мезенхимальных тка-
нях. В клетках плоского эпителия увеличива-
ется содержание кератогиалина и тонофиб-
рилл, что усиливает процессы ороговения.
Торможение биосинтеза нуклеиновых кислот,
РНК, гликопротеинов нарушает рост и диф-
ференцировку клеток. Пролиферация эпите-
лиальных и мезенхимальных клеток тормо-
зится из-за дефицита факторов роста, поэто-
му возникает неполноценность эпителия же-
лезистого типа и мезенхимальных клеток, по-
является метаплазия эпителия по кожному
типу, чешуйчатая метаплазия. Значительное
ослабление стабильности цитоплазматичес-
кой мембраны клеток в сочетании с резким
повышением ее проницаемости ведет к изме-
нению гомеостаза и развитию реакций стрес-
са с характерным усилением катаболизма ка-
техоламинов в тканях и увеличением выделе-
ния адреналина, норадреналина и их метабо-
литов с мочой (более чем в 3 раза по сравне-
нию с нормой). Комбинированные обменные
и функциональные нарушения разных видов
клеток лежат в основе системных поврежде-
ний.
Зрительная система. На ранних стадиях
развития гиповитаминоза А снижается свето-
вая рецепция, появляется гемералопия, стра-
дает световая адаптация. На поздней стадии
патологические процессы в органах зрения
дополняются утратой прозрачности роговицы
(ксерофтальмия, кератомаляция).
Кожа (многослойный ороговевающий эпи-
телий). На ранних сроках гиповитаминоза уг-
нетается секреция сальных и потовых желез,
возникают фолликулолихеноидный гиперке-
ратоз, гиперпигментация, истончается рост-
ковая зона, выпадают волосы. Позднее появ-
ляются множественные папулы с перифо-
кальной депигментацией. В зоне папул отме-
171
чаются полиморфизм ядер клеток, утолщение
и разрыхление рогового слоя.
Полость рта, гортань, мочеполовой тракт
(многослойный плоский неороговевающий
эпителий). При авитаминозе возникают тор-
можение пролиферативной активности и ат-
рофия эпителиоцитов, но значительно стиму-
лируются процессы кератинизации и гипер-
кератоза. В ротовой полости типичны такие
осложнения, как сквамозная метаплазия кле-
ток протоков и атрофия синусов слюнных
желез, стоматит, лейкоплакии. В мочепо-
ловом тракте женщин развивается кольпоке-
ратоз.
Слизистая оболочка тонкой кишки. По-
вреждение слизистой оболочки при гиповита-
минозе начинается с угнетения пролифера-
ции эпителиоцитов в виде увеличения про-
должительности S- и укорочения С2-периода
митотического цикла. При гиповитаминозе А
в слизистой оболочке воздухоносных путей
цилиндрический реснитчатый эпителий тра-
хеи и бронхов, образующий слизь, превраща-
ется в чешуйчатые клетки (чешуйчатая мета-
плазия). Это резко ослабляет барьерные свой-
ства слизистой оболочки дыхательных путей,
что способствует их инфицированию и воз-
никновению аллергических повреждений.
Лимфоидная ткань при гиповитаминозе А по-
вреждается значительно: атрофируются
тимус, селезенка и лимфатические узлы в со-
четании с угнетением специфического кле-
точного и гуморального иммунитета. Ослаб-
ление цитотоксических иммунных реакций
повышает восприимчивость организма к ин-
фекциям, а также к развитию злокачествен-
ных опухолей.
При гиповитаминозе А в половых железах
развивается прогрессирующая дегенерация
сперматогенных клеток у мужчин и ооцитов у
женщин, что ведет к подавлению репродук-
тивной функции.
8.2.3.2.	Гипе рентам ин оз А
В острой форме возникает при употреблении
в пищу народами Севера печени полярных
животных (белый медведь, моржи и др.).
У взрослого человека токсичная доза витами-
на А составляет 1 млн и более ИЕ, у ребен-
ка — 30 000 ИЕ. Токсикоз проявляется через
6—24 ч после приема чрезмерной дозы вита-
мина в виде головной боли, тошноты, рвоты,
диареи, конвульсий, делирия и других неспе-
цифических симптомов. У взрослого человека
хроническая форма гипервитаминоза А воз-
никает только при длительном приеме высо-
ких доз витамина — не менее 10—100 тыс.
МЕ/сут. Избыточное всасывание витамина А
в тонкой кишке вызывает пересыщение им
ретинолсвязующего белка и преальбумина, в
результате чего в плазме накапливается много
свободного ретинола и ретиноевой кислоты.
Встраиваясь в мембраны, они проявляют де-
тергентные свойства — мембраны приобрета-
ют мицеллярную структуру с вакуолизацией.
Для гипервитаминоза А характерно соче-
тание метаплазии эпителия слизистых оболо-
чек с местной дистрофией и некрозом диф-
ференцированных эпителиальных клеток.
Усиленное высвобождение антигенов разру-
шенными клетками активирует пролифера-
цию лимфоцитов в лимфоидных органах и
увеличивает их содержание в крови и лимфе.
В то же время стимулируется образование
сенсибилизированных Т-лимфоцитов в алло-
генных и сингенных системах, что ведет к
развитию аутоиммунных процессов и пора-
жению внутренних органов. Утрата гомеоста-
за в свою очередь является причиной воз-
никновения патологического стресса с ти-
пичной гипертрофией коры надпочечников,
гиперсекрецией глюкокортикоидов, угнете-
нием биосинтеза белков, нарушениями
водно-электролитного обмена. В этих усло-
виях угнетается включение ацетата во все
фракции липидов головного мозга, снижает-
ся количество свободного холестерина и его
эфиров, а главное — падает интенсивность
обмена эфирносвязанного холестерина, т.е.
возникают нарушения, ведущие к развитию
процессов демиелинизации в ЦНС. Клини-
чески это проявляется в виде головной боли
вследствие повышения внутричерепного дав-
ления, неврологических нарушений — нис-
тагма, пареза мышц глазных яблок, бессон-
ницы и др. Дистрофия и некроз клеток наи-
более ярко выражены в органах, обладающих
высокой чувствительностью к витамину А,
поэтому в клинической картине гипервита-
миноза А преобладают признаки нарушений
зрения, заболеваний кожи и слизистых обо-
лочек. Хронический гипервитаминоз А ха-
рактеризуется нарушением прозрачности оп-
тических сред глаза, сухостью кожи, зудом
кожных покровов, ограничением роста волос
в виде алопеции, сухостью слизистых оболо-
чек, хейлитом, ангулярным стоматитом, гин-
гивитом, костными болями, анорексией, по-
худанием и др. В наиболее тяжелых случаях
хронического гипервитаминоза А возникают
остеопороз, разрушение костей и хрящевой
ткани, гиперкальциемия, кальциноз внутрен-
них органов, кровотечения из слизистых
оболочек.
172
8.2.4.	Витамин К
Витамин К (нафтохинон); суточная потреб-
ность 40—80 мкг/сут. Интактная микрофлора,
особенно эшерихии, может синтезировать ви-
тамин К в количестве, достаточном для суточ-
ной потребности в нем здорового человека.
Всасывание витамина К происходит в тонкой
кишке в присутствии желчи, сока поджелу-
дочной железы и жира. Из крови витамин К
поступает в клетки печени, где используется
для синтеза факторов свертывания (II, VII, IX
и X), в молекулах которых витамин входит в
состав кальцийсвязующих зон. Витамин К яв-
ляется аллостерическим активатором глюкоз-
аминсинтетазы, что определяет его анаболи-
ческое действие на соединительную ткань за
счет ускорения синтеза предшественника гек-
созаминсодержащих биополимеров — глю-
козамин-6-фосфата. Витамин К в клетках вы-
ступает в роли кофермента в процессах окис-
лительного фосфорилирования в митохонд-
риях. Он воздействует на проницаемость со-
судов, способствует заживлению кожных ран
и язв желудочно-кишечного тракта, стимули-
рует рост клеток и продукцию межклеточных
компонентов соединительной ткани.
Гиповитаминоз К возникает при хроничес-
ких заболеваниях тонкой кишки — дисбакте-
риозе, хроническом гастроэнтерите, гепати-
тах и др. Снижение уровня витамина К в
плазме крови ведет к снижению синтеза в
печени К-витаминзависимых факторов свер-
тывания крови, поэтому в начале развития
гиповитаминоза появляются экхимозы, кро-
воточивость десен, микрогематурия. Для
поздней стадии заболевания характерно раз-
витие генерализованного геморрагического
диатеза.
Гипервитаминоз К развивается при систе-
матическом употреблении чрезмерных (более
5 мг/сут) доз витамина. Клиника проявляется
в виде гемолитической анемии, гипербилиру-
бинемии и желтухи.
8.3.	КОФЕРМЕНТНАЯ
ГРУППА ВИТАМИНОВ
8.3.1.	Витамин В[
Витамин В] (тиамин); суточная потребность
1—1,5 мг/сут; всасывается в тонкой кишке
путем активной реабсорбции при содержании
в химусе до 2 ммоль/л либо пассивной реаб-
сорбции при содержании более 2 ммоль/л.
Проникая из крови в клетки, тиамин при
участии тиаминпирофосфокиназы превраща-
ется в пирофосфорные эфиры, которые депо-
нируются в клетках, особенно нервных, где
их концентрация в 10—100 раз выше, чем в
цереброспинальной жидкости. В синаптичес-
ких мембранах витамин депонируется в виде
тиаминфосфата. Деполяризация нервных во-
локон сопровождается дефосфорилировани-
ем и высвобождением тиамина из мембран.
В этом случае тиамин оказывает пресинапти-
ческое действие за счет некоферментного
влияния на синаптическую передачу. При ти-
аминовом дефиците внутриклеточные фос-
форные эфиры тиамина расщепляются при
участии фермента тиаминпирофосфатазы, а
свободный тиамин используется для синтеза
соответствующих ферментов в митохондриях
и других органеллах.
8.3.1.1.	Гиповитаминоз В,
Гиповитаминоз развивается при дефиците ти-
амина в пище, повышенной потребности ор-
ганизма в тиамине (гипертиреоз, беремен-
ность, лактация, алкоголизм), ограничении
всасывания тиамина в желудочно-кишечном
тракте (воспалительные процессы, разруше-
ние тиамина патогенной микрофлорой). В ос-
нове синдрома гиповитаминоза лежат обмен-
ные нарушения. Торможение реакций окис-
лительного декарбоксилирования пировино-
градной кислоты влечет за собой накопление
ее и продуктов ее восстановления, а также яб-
лочной кислоты в крови и тканях. Компенса-
торная реакция заключается в увеличении вы-
деления этих кислот с мочой, однако она
лишь снижает накопление пирувата и яблоч-
ной кислоты. Поэтому в тканях блокада ути-
лизации пировиноградной кислоты приводит
к дефициту ацетил-КоА. Это снижает синтез
липидов, фосфолипидов и стероидных гормо-
нов. Нарушается и энергообразование в
цикле Кребса, при этом особенно страдает
функция ЦНС, энергетический обмен кото-
рой целиком зависит от расщепления углево-
дов. Торможение окислительного декарбо-
ксилирования альфа-глутаровой кислоты
резко отражается на энергетическом обмене
любой клетки, обладающей аэробным обме-
ном, так как эта реакция является звеном
цикла Кребса, в котором окисляются продук-
ты распада белков, жиров и углеводов и кото-
рый снабжает в основном клетки АТФ. Тор-
можение транскетолазной реакции выключа-
ет пентозовый цикл, а это вызывает дефицит
НАД-ФН2 и рибозо-5-фосфата.
Недостаточность этих продуктов вызывает
нарушение синтеза нуклеиновых кислот и
173
белков, что первично сказывается на функ-
ции молодых растущих тканей.
Степень функциональных повреждений
органов и систем определяется тяжестью об-
менных нарушений.
Кровь — резкое снижение внутриклеточно-
го содержания транскетолазы ведет к ослабле-
нию антиоксидантной защиты клеток крови.
В связи с этим снижается резистентность кле-
ток к действию альтерирующих факторов и
сокращаются сроки их циркуляции в крове-
носной системе.
Сердечно-сосудистая система — тяжелая
недостаточность тиамина приводит к дилата-
ции полостей сердца, нарушениям ритма (та-
хикардия, экстрасистолия, атриовентрикуляр-
ная диссоциация), предрасположенности к
развитию сердечной недостаточности даже
при слабых нагрузках.
Желудочно-кишечный тракт — при дефи-
ците тиамина снижается внешнесекреторная
деятельность пищеварительных желез, разви-
ваются ахилия, атония желудка и кишечника,
появляются запоры, рвота.
Скелетные мышцы — на ранней стадии ги-
повитаминоза снижается позный тонус и раз-
вивается атрофия скелетных мышц. На позд-
ней стадии мышечная атрофия осложняется
параличом, часто в сочетании с парестезиями
и другими нарушениями функции нервной
системы. В основе неврологической симпто-
матики лежит замедление синтеза ацетилхо-
лина из-за дефицита ацетил-КоА и снижения
активности тиаминзависимых ферментов —
прежде всего пируватдегидрогеназы и альфа-
кетоглутаратдегидрогеназы. Недостаточность
образования ацетилхолина в нервных клетках
сочетается с нарушениями синаптической
передачи, утратой нейротрофических влия-
ний на скелетные мышцы. В периферических
отделах нервной системы дегенерируют аксон
в нервных стволах, замедляется или блокиру-
ется проведение возбуждения, вследствие
чего возникают парезы, периферические па-
раличи и дистрофия скелетных мышц. В ЦНС
наблюдается дисфункция мускариновых хо-
линергических, глутамин- и ГАМКергических
систем, в основном в мозжечке, варолиевом
мосту и продолговатом мозге. Угнетение ак-
тивности афферентных и эфферентных сис-
тем мозжечка связано с дегенерацией серото-
нинергических афферентных волокон и
функциональной дезинтеграцией глутаминер-
гических гранулированных клеток. Это обу-
словлено резким снижением синаптического
захвата серотонина нейронами мозжечка и
гипоталамуса. Нарушение функции латераль-
ных вестибулярных ядер возникает в резуль-
тате повреждений окончаний клеток Пурки-
нье и глии. Подобные нарушения служат при-
чиной развития дискоординации произволь-
ных движений у больных с тяжелым дефици-
том тиамина (болезнь бери-бери). Избыточ-
ное потребление тиамина с пищей не приво-
дит к развитию гипервитаминоза из-за легко-
го удаления витамина с мочой.
8.3.2.	Витамин В2
Витамин В2 (рибофлавин); суточная потреб-
ность 1,2—1,8 мг/сут. Рибофлавин всасывает-
ся в тонкой кишке путем пассивной диффу-
зии. В клетках витамин входит в состав при-
близительно 60 флавиновых ферментов, пере-
носящих Н+ и электроны. В этих ферментах
рибофлавин является составной частью фла-
вопротеинов как компонент простетических
групп (флавинмононуклеотид и флавинаде-
ниндинуклеотиды). В зависимости от функ-
ции флавиновые ферменты подразделяются
на СН-дегидрогеназы, SH-дегидрогеназы и
трансферазы, выполняющие исключительно
важную роль в межуточном обмене веществ и
дыхании клеток (перенос электронов на ци-
тохром-С, окисление жирных кислот, сукци-
ната). Флавиновые ферменты являются час-
тью многих энзимных систем в электронно-
транспортных цепях митохондрий. Флавино-
вые ферменты включены в окислительно-вос-
становительные реакции в метаболизме глю-
козы и жирных кислот, в реакции дезамини-
рования аминокислот. Они необходимы для
синтеза кортикостероидов, метаболизма эрит-
роцитов, глюконеогенеза, тиреоидной актив-
ности и других жизненно важных процессов.
Флавин-адениндинуклеотид активирует пи-
ридоксин и превращает фолиевую кислоту в
активную форму.
Недостаточность рибофлавина приводит к
развитию широкого спектра нарушений окис-
лительно-восстановительных процессов, осо-
бенно белкового обмена.
Гиповитаминоз В2 возникает при уменьше-
нии высвобождения витамина из пищевых
масс в тонкой кишке (ахилия, угнетение
внешнесекреторной функции поджелудочной
железы), возрастании его выделения с мочой
и потом (заболевания почек, гипергидроз),
повышении потребления (беременность, лак-
тация), при полном и частичном голодании.
Рибофлавиновая недостаточность связана
с угнетением синтеза предшественников ко-
ферментов (рибофлавинфосфат и аденинди-
нуклеотид). Она проявляется в виде наруше-
ния функции главным образом кожи и сли-
174
зистых оболочек. У больных возникает себо-
рейный дерматит на лице, промежности (на-
ружные половые органы у женщин, мошонка
у мужчин, анальная область у обоих полов).
Кожные повреждения сочетаются обычно с
поражением слизистой оболочки полости рта
(хейлит, глоссит, атрофия и сухость слизи-
стой оболочки глотки и пищевода), глаз (вос-
паление век, васкуляризация роговицы),
нервной системы (ретробульбарный нейрит и
ДР-)-
Гипервитаминоз В2 неизвестен, так как из-
быток витамина В2 легко удаляется из орга-
низма с мочой.
8.3.3.	Витамин В5
Витамин В5 (пантотеновая кислота); суточная
потребность 4—7 мг/сут; всасывается в тон-
кой кишке, вначале превращаясь в коэнзим-А
в энтероците, а затем расщепляясь до панто-
теновой кислоты, которая транспортируется в
кровь и циркулирует в ней в свободном виде.
В эритроцитах пантотеновая кислота вновь
превращаятся в коэнзим-А. Как компонент
коэнзима-А пантотеновая кислота играет
ключевую роль в обмене веществ, так как в
катализируемых коэнзимом-А процессах ак-
тивируется ацильная группа, необходимая для
осуществления всех реакций трансацетилиро-
вания. Коэнзим-А участвует также в переносе
сукциниловых и малониловых групп. При
участии этих реакций происходит распад
жирных кислот, углеводов, различных белков,
аминокислот, а также синтез жирных кислот,
холестерина, стероидных гормонов, порфири-
нов и фосфолипидов.
Пантотеновая кислота содержится во всех
растительных и животных пищевых продук-
тах, поэтому у человека практически не воз-
никает истинного гиповитаминоза, при отно-
сительном дефиците пантотеновой кислоты
возникают парестезии, нарушаются спиналь-
ные рефлексы, наблюдаются повышенная
утомляемость, депрессия, головные боли, из-
быточная чувствительность к инсулину и дру-
гие неспецифические нарушения. Относи-
тельный дефицит пантотеновой кислоты ха-
рактеризуется снижением содержания сво-
бодной пантотеновой кислоты в плазме крови
и ее метаболитов в моче.
8.3.4.	Витамин Вб
Витамин В6 (пиридоксин) включает три соеди-
нения — пиридоксин, пиридоксаль и пирид-
оксамин; суточная потребность — 2 мг/сут.
Пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин
быстро всасываются в тонкой кишке и посту-
пают в кровь. Проникая в клетки, пиридоксин
и пиридоксамин метаболизируются в пирид-
оксаль, который затем фосфорилируется при
участии специфической киназы и окисляется в
пиридоксальфосфат. Пиридоксальфосфат в
качестве кофактора входит в состав многих
групп ферментов, играющих важную роль в
обмене белков, углеводов и жиров. В метабо-
лизме белков пиридоксальфосфат участвует в
реакциях декарбоксилирования и трансамини-
рования. Пиридоксальфосфат необходим для
функционирования фосфорилаз, ферментов
обмена серосодержащих аминокислот. Пирид-
оксальфосфат входит также в состав фермен-
тов, участвующих в превращении триптофана
в никотиновую кислоту, в образовании из
аминокислот порфирина и группы гема в клет-
ках эритроидного ряда костного мозга. В об-
мене углеводов пиридоксальфосфат совместно
с ферментом дифосфорилазой обеспечивает
расщепление гликогена до глюкозо-1-фосфа-
та. Пиридоксальфосфат является кофермен-
том аминотрансфераз, участвующих в окисле-
нии глюкозы в ткани мозга и других органов.
В жировой ткани при участии пиридоксаль-
фосфата линолевая кислота превращается в
арахидоновую и образуются сфинголипиды в
миелиновой оболочке нервных волокон. На-
капливаясь в сосудистых сплетениях желудоч-
ков мозга, пиридоксин большей частью (до
85 %) превращается в пиридоксальфосфат, ко-
торый используется в качестве кофермента в
ферменте глутаматдегидрогеназа. Этот фер-
мент катализирует необратимую реакцию де-
карбоксилирования глутаминовой кислоты.
Пиридоксальфосфат используется также в
системе реакций при участии ГАМК-амино-
трансферазы, превращающих ГАМК в янтар-
ный полуальдегид, полуальдегид затем транс-
формируется в сукцинат — продукт, вступаю-
щий в цикл Кребса. Изменение этих процес-
сов существенно влияет на возбудимость нерв-
ных клеток и на синаптическую передачу воз-
буждения в ЦНС.
При адекватном поступлении витамина В6
в организме человека около 90 % пиридокси-
на и его аналогов окисляются в 4-пиридок-
сальную кислоту, которая затем выделяется с
мочой.
Недостаточность пиридоксина возникает
при нарушениях процессов всасывания его в
тонкой кишке (при хроническом энтерите,
энтероколите, хроническом алкоголизме, по-
чечной недостаточности и др.). При дефиците
пиридоксина в организме угнетается перенос
175
аминогруппы с одной альфа-аминокислоты
на другую кетокислоту:
Альфа-аминокислота 1 + альфа-кетокис-
9 аминотрансфераза
лота z ПИрИДОКсальфосфат
-> Альфа-кето-
кислота 1 + альфа-аминокислота 2
Угнетение этой реакции резко нарушает
обмен триптофана, синтез ГАМК в ткани
мозга, превращение ДОФА в дофамин. Кли-
нически дефицит пиридоксина проявляется в
виде рвоты, анорексии, себорейного и десква-
мативного дерматитов, особенно верхних от-
делов тела, конъюнктивита, стоматита, глос-
сита, сенсомоторных нейропатий дистального
аксопатического типа, сидероахрестической
анемии. В клетках желез внешней секреции
(поджелудочной железе и др.) уменьшается
содержание ДНК, РНК, гранул секрета, за-
медляется синтез РНК и ускоряются синтез и
расщепление белков.
Гипервитаминоз В6 развивается при упот-
реблении пиридоксина в дозах более 2 г/сут.
Хроническое избыточное поступление вита-
мина провоцирует развитие сенсорной нейро-
патии, карпального туннельного синдрома и
других неврологических расстройств.
8.3.5.	Фолиевая кислота
Фолиевая кислота; суточная потребность
300—700 мкг; всасывается в тонкой кишке.
Наиболее активной формой является тетра-
гидрофолиевая кислота, выступающая в роли
коэнзима ферментов, участвующих в перено-
се монокарбоновых групп — метилового, гид-
рометилового радикалов в межуточном обме-
не пуринов, порфиринов и аминокислот. До-
наторы метильных групп используются в про-
цессах синтеза пуринов и пиримидинов, ути-
лизируемых при образовании ДНК и РНК.
Метилтетрагидрофолат переносит метильные
группы и участвует в реакциях трансметили-
рования и в биосинтезе фосфолипидов. В ре-
акциях с участием фолиевой кислоты наибо-
лее важной является реакция метилирования
уридина, тимидина и субстратов, используе-
мых в процессах синтеза пуринового ядра.
Это обусловлено тем, что фолиевая кислота
входит в состав ключевого фермента в систе-
ме синтеза нуклеиновых кислот. Нарушение
включения фолиевой кислоты в процессы
синтеза пуриннуклеотидов отрицательно вли-
яет на пролиферацию клеток, особенно на ге-
мопоэз в костном мозге.
Недостаточность фолиевой кислоты в ор-
ганизме возникает при угнетении процессов
всасывания в тонкой кишке (при синдроме
мальабсорбции, спру, резекции больших
участков тощей кишки), заболеваниях печени
(хронический гепатит, цирроз), хроническом
алкоголизме, длительном приеме барбитура-
тов, салицилатов и оральных контрацептивов
у женщин. Дефицит фолиевой кислоты про-
является в виде макроцитарной анемии, лей-
копении, гранулоцитопении, мегалобластоза
костного мозга. В детском возрасте указанные
признаки недостаточности витамина допол-
няются задержкой роста костей.
8.3.6.	Витамин Bi2
Витамин Bj2 (цианкобаламин); суточная по-
требность 3—4 мкг. Кобаламиновые фермен-
ты участвуют в процессах клеточной проли-
ферации, активируют поступление в клетки
фолиевой кислоты и образование ее кофер-
ментов.
Кобаламин всасывается в тонкой кишке.
Витамин поступает с пищей в неактивной
форме и освобождается из продуктов питания
исключительно в кислой среде в желудке, где
связывается с белком гастромукопротеином,
вырабатываемым париетальными клетками.
Далее витамин транспортируется в тонкую
кишку и активно всасывается в подвздошной
кишке только в основной среде и проникает в
энтероциты при участии зависимых от каль-
ция специфических рецепторов. В энтероци-
тах кобаламин превращается в транскобала-
мин, высвобождается в кровь, где связывается
с транспортным белком, трансформируется в
коферментные формы, после чего депониру-
ется в печени (аденозилкобаламин — 70 %,
метилкобаламин — 3 %, оксикобаламин —
27 % от общей массы). В клетках-мишенях
происходит постоянная утилизация кофер-
ментных форм витамина при участии специ-
фических рецепторов цитоплазматической
мембраны.
Аденозилкобаламин представляет собой ко-
фермент метил - малонил - КоА-изомеразы,
участвующий в реакциях обмена главным об-
разом аминокислот и липидов. Благодаря ре-
акциям их внутриклеточной перегруппировки
обеспечиваются всасывание и биосинтез ами-
нокислот, включение их в состав белков, дез-
аминирование аминокислот, начальные фазы
окисления жирных кислот, окислительное
фосфорилирование углеводов, промежуточ-
ные фазы гликолиза на этапе превращения
этиламина в уксусный альдегид, восстанов-
ление рибонуклеозидтрифосфатов до соответ-
176
ствующих 2,6-дезоксирибонуклеозидтрифос-
фатов.
Метилкобаламин является коферментом в
группе энзимов синтеза метионина. При его
участии гомоцистеин превращается в метио-
нин. Близкий тип реакций происходит в сис-
теме взаимопревращений глицина и серина.
Метилкобаламин необходим для активации
поступления фолата в клетки, деметилирова-
ния метилтетрагидрофолиевой кислоты — ре-
акции, предотвращающей развитие вторич-
ной недостаточности фолиевой кислоты. Ме-
тилкобаламин обеспечивает превращение тет-
рагидрофолата в метилентетрагидрофолат при
образовании глицина из серина.
8.З.6.1.	Гиповитаминоз В12
Гиповитаминоз развивается по двум путям.
Алиментарная форма возникает при длитель-
ном употреблении строго вегетарианской
диеты, не содержащий кобаламина. Гастроэн-
терогенная форма отмечается при атрофичес-
ком гастрите, глютеновой энтеропатии, син-
дроме мальабсорбции, спру, недостаточности
внешнесекреторной функции поджелудочной
железы, дисбактериозах кишечника. При всех
формах гиповитаминоза ограничивается ути-
лизация кобаламина в пищеварительном
тракте, снижается содержание коферментных
форм в плазме крови и их поступление в
клетки.
Недостаточность аденозилкобаламина со-
четается со снижением степени изомериза-
ции метилмалонил-КоА. Для такого дефекта
характерно индуцирование дистрофических
процессов в клетках многих органов в ре-
зультате комбинированных нарушений обме-
на белков, углеводов и липидов за счет тор-
можения дезаминирования аминокислот, их
всасывания и биосинтеза, ограничение окис-
ления жирных кислот, окислительного фос-
форилирования углеводов, ингибирования
биосинтеза белков и метаболизма нуклео-
тидов.
Дефицит метилкобаламина вызывает угне-
тение процессов метилирования и деметили-
рования, в частности метилтетрагидрофолие-
вой кислоты. Это тормозит перенос монокар-
боновых групп, необходимых для синтеза пу-
риновых ядер, что в свою очередь ослабляет
процессы метилирования уридина и тимиди-
на. Синтез нуклеиновых кислот, тимидилата
и пуринов снижается, уменьшается образова-
ние ДНК при сохранении синтеза РНК и бел-
ков. В этих условиях возникает разрыв хрома-
тид в хромосомах мегалобластов, блокируется
деление клеток на фоне продолжающегося
синтеза гемоглобина и белков, что приводит к
гигантизму клеток. Снижение пролиферации
сочетается с резким возрастанием мутацион-
ных процессов. Образование мутантов клеток
увеличивает неэффективный эритропоэз за
счет распада клеток на стадии перехода базо-
фильных мегалобластов в полихроматофиль-
ные. Удлинение периода синтеза гемоглобина
в жизнеспособных мегалобластах приводит к
выбросу в кровоток клеток с увеличенным со-
держанием гемоглобина. Совокупный дефи-
цит аденозил- и метилкобаламина ведет к
развитию макроцитарной анемии, мегало-
бластоза костного мозга, нарушениям лейко-
и тромбоцитопоэза, дегенеративно-воспали-
тельных процессов в желудочно-кишечном
тракте, прогрессирующей дегенерации аксо-
нов нейронов спинного мозга, развитию атак-
сии и др.
Гипервитаминоз В12 у человека не возника-
ет из-за очень высокой толерантности орга-
низма к избытку витамина.
8.3.7.	Витамин Вт
Витамин Вт (карнитин — бета-гидрокси-гам-
матриметиламиномасляная кислота) является
водорастворимой аминокислотой, широко
распространенной в растительных и живот-
ных тканях, особенно в скелетных мышцах.
Человек получает карнитин главным образом
из мясных продуктов питания. Карнитин вса-
сывается в тощей и подвздошной кишке.
В энтероцитах большая часть свободного кар-
нитина эстерифицируется в ацетилкарнитин,
который из клеток слизистой оболочки мед-
ленно (в течение нескольких часов) высво-
бождается в кровь. При избыточном поступ-
лении карнитина с пищей его концентрация в
крови изменяется незначительно, так как из-
лишки удаляются с мочой в виде свободной
формы или ациловых конъюгатов. В меньшем
количестве карнитин выделяется с желчью.
При дефиците карнитина в пище начинает
функционировать энтеропеченочный меха-
низм циркуляции карнитина, что частично
компенсирует его недостаточность. У челове-
ка алиментарная недостаточность карнитина
проявляется в виде мышечной слабости,
часто в сочетании с метаболической энцефа-
лопатией, гипогликемией и другими обмен-
ными нарушениями. Однако такие наруше-
ния встречаются редко и только в случаях
длительного полного дефицита витамина в
пище. Это объясняется тем, что у здорового
177
человека печень, почки и мозговая ткань син-
тезируют некоторое количество карнитина из
аминокислот лизина и метионина и тем са-
мым частично обеспечивают потребности ор-
ганизма в витамине. При врожденной недо-
статочности ферментных систем обмена кар-
нитина указанные выше признаки гиповита-
миноза Вт возникают в раннем детском воз-
расте.
Формы и метаболизм карнитина. Биологи-
ческая активность d- и 1-форм карнитина не-
равноценна, так как только 1-форма прини-
мает участие в эстерификации и транспорте
длинноцепочечных жирных кислот в мито-
хондрии, d-форма в этом процессе использу-
ется незначительно. В организме человека 1-
форма карнитина, сосредоточенная преиму-
щественно в мышечной ткани (более 90 %),
интенсивно обменивается между тканями и
жидкими средами. Из крови карнитин посту-
пает в почки, где фильтруется в клубочках и
секретируется в канальцах. Из первичной
мочи он почти полностью (более 90 %) под-
вергается реабсорбции в виде свободной
формы или короткоцепочечных ацилкар-
нитиновых эфиров. Физиологические эф-
фекты карнитина в тканях и органах много-
образны.
В эндотелии сосудов карнитин обеспечи-
вает высокую скорость окисления НЭЖК в
сочетании с усилением фосфорилирования
АДФ и превращения его в АТФ. Возраста-
ние метаболической активности эндотелия
заметно усиливает эффективность капил-
лярного кровотока и трофику органов и тка-
ней.
Кардиомиоциты лишены способности осу-
ществлять эндогенный синтез карнитина из-
за отсутствия в них последнего этапа — гид-
роксилирования гамма-бутиробетаина. Мио-
кард утилизирует карнитин исключительно из
жидких сред организма. В энергетическом об-
мене миокард использует преимущественно
НЭЖК из артериальной крови и освобождае-
мые липиды (триглицериды, фосфолипиды)
при гидролизе липазами и фосфолипазами. За
счет жировых источников в миокарде высво-
бождается до 60—90 % энергии путем мито-
хондриального бета-окисления. Часть энер-
гии сохраняется в миокардиоцитах в виде
АТФ. В цитоплазме миокардиоцитов жирные
кислоты трансформируются в тиоэфиры при
участии КоА и под воздействием энзимов, ло-
кализованных на внешней мембране мито-
хондрий. Проникновение в митохондрии жи-
росодержащих ацил-КоА-эфиров зависит от
содержания атомов углерода в цепочке жир-
ной кислоты. Если эта цепочка состоит боль-
ше чем из 8 атомов углерода, то ее вход
внутрь митохондрий катализируется карни-
тин-ацилтрансферазной транспортной систе-
мой. При быстро возникающих ишемических
поражениях миокарда, особенно при инфарк-
те, карнитиновая транспортная система
может «перегружаться» из-за значительного
повышения уровня НЭЖК в циркулирующей
крови. В этом случае возрастает содержание
жирных кислот, ацилкарнитина и дериватов
КоА не только в зонах ишемии миокарда, но
и вне их. Это является причиной разобщения
окислительного фосфорилирования с дыха-
нием, что отрицательно сказывается на обра-
зовании энергии в миокарде. При хроничес-
ких патологических процессах, когда карни-
тиновая транспортная система не испытывает
«перегрузки», введение экзогенного 1-карни-
тина улучшает метаболизм в ишемизирован-
ных клетках миокарда — повышает транспорт
длинноцепочечных жирных кислот в мито-
хондрии, стимулирует бета-окисление в слу-
чаях его угнетения, замедляет аккумуляцию
амфифильных ациловых эфиров, активирует
адениннуклеотидтранслоказу. В условиях хро-
нического эксперимента протективное дейст-
вие 1-карнитина было обнаружено при карди-
опатиях, вызванных изопротеренолом, новод-
рином, адриамицином. Кроме того, имеются
данные, что 1-карнитин замедляет развитие
дифтерийного миокардита.
8.3.8.	Никотиновая кислота
Никотиновая кислота (витамин РР, ниацин);
суточная потребность 15—20 мг. Это количе-
ство дополняется эндогенной никотиновой
кислотой, синтезируемой в организме из
триптофана при участии пиридоксина. Из
60 мг триптофана, содержащегося в пище, об-
разуется около 1 мг эндогенной никотиновой
кислоты, при суточном потреблении с пищей
60 г белка организм взрослого человека может
получить за счет эндогенного синтеза при-
близительно Уь необходимого количества ни-
котиновой кислоты.
Всасывание алиментарной никотиновой
кислоты происходит в тонкой кишке. Из
крови витамин поступает в клетки, где нико-
тиновая кислота, а также амид никотиновой
кислоты используются для синтеза никотин-
амидаденин-нуклеотида (НАД) и НАД-Ф, ко-
торые выступают в роли никотинамидных ко-
энзимов примерно в 200 видах дегидрогеназ,
локализованных частично в цитоплазме и
частично в митохондриях. Они участвуют в
обмене углеводов, аминокислот, жиров, в
178
синтезе стероидов, а также в процессах обме-
на веществ.
Недостаточность никотиновой кислоты
возникает при мальабсорбции аминокислот,
особенно триптофана при хроническом энте-
рите, циррозе печени, алкоголизме и др., при
карциноидном синдроме с резким усилением
синтеза серотонина из триптофана. Началь-
ными клиническими проявлениями недоста-
точности никотиновой кислоты являются лег-
кая утомляемость, диарея часто в сочетании с
пеллагрой, гиперкератозом кожи, парестезия-
ми и парезами скелетных мышц.
При хроническом употреблении никотино-
вой кислоты в дозах более 1 г/сут развивается
гипервитаминоз, который характеризуется
нарушениями функции печени, желтушнос-
тью, гипергликемией. После приема большой
дозы никотиновой кислоты (но не никотин-
амида!) вскоре появляется покраснение кож-
ных покровов за счет прямого и опосредован-
ного через выделение простагландинов меха-
низмов вазодилатации.
Витамин Н (биотин); суточное потребление
50—200 мкг, дополнительным источником ви-
тамина Н является витамин, синтезируемый
микрофлорой кишечника. Всасывание биоти-
на пищевого и микробного происхождения
происходит в тонкой кишке пассивно по гра-
диенту концентрации и при участии Na+-3a-
висимого транспортного механизма. В про-
цессе всасывания участвует биотиназа — фер-
мент, отщепляющий биотин из пищевых бел-
ков; всасывается биотин медленно. У челове-
ка прием биотина с пищей в дозе 2 мг/сут
приводит к нарастанию концентрации его в
плазме крови в течение длительного времени.
Ускорение всасывания достигается лишь при
использовании высоких доз — 10 мг/сут и
выше. Биотин в плазме крови быстро погло-
щается клетками. В клетках биотин выступает
в роли простетической группы нескольких
видов митохондриальных и цитоплазматичес-
ких карбоксилаз, транскарбоксилаз и декар-
боксилаз — пируваткарбоксилазы, ацетил-
КоА-карбоксилазы. Биотиновые карбоксила-
зы включены во все виды метаболических
процессов, в которых происходит перенос ак-
тивированной двуокиси углерода на субстрат,
в результате чего он удлиняется на одно угле-
родное звено — превращение пирувата в аце-
тат в цикле Кребса, реакции дезаминирова-
ния с аспарагиновой кислотой, серином и
треонином, глюконеогенез, синтез жирных
кислот и др. Внутри клеток происходят посто-
янный распад и обновление биотиновых кар-
боксилаз. Высвобождающийся при распаде
фермента биотин гидролизируется биотина-
зой, после чего гидролизированная форма
биотина реутилизируется клетками. Этот про-
цесс резко снижает потребность организма в
биотине.
Гиповитаминоз Н может быть приобретен-
ным и врожденным. Приобретенная форма
возникает при чрезмерной инактивации био-
тина пищевым белком авидином, содержа-
щимся в большом количестве в белке яиц,
при тотальном ограничении всасывания в
тонкой кишке (синдроме мальабсорбции),
выключении поступления пищевого витамина
при парентеральном питании, усиленном вы-
ведении биотина из кровотока при гемодиа-
лизе. Врожденный дефицит обусловлен гене-
тическим дефектом синтеза биотиназы —
микросомальной и секретируемой печенью и
поджелудочной железой в кровь. Недостаточ-
ность активности биотиназы повышает по-
требность организма в витамине из-за выпа-
дения рециклизации и подавления всасыва-
ния его в кровь. Это ведет к развитию множе-
ственной карбоксилазной недостаточности
вначале в печени, затем в мозге и других орга-
нах, угнетение процессов карбоксилирования
проявляется в виде нарушений глюконеогене-
за, липогенеза и других повреждений метабо-
лизма. В этих условиях облегчается развитие
синдрома жировой печени, почек, появля-
ются кожные поражения — алопеция, эрит-
роматозный эксфолиативный дерматит, пе-
риферические нейропатии, задерживается
рост, снижается репродуктивная функция,
возникают иммунологические дисфункции в
связи с дефицитом цитотоксичных Т-лимфо-
цитов и др.
Гипервитаминоз Н развивается лишь при
длительном поступлении в организм массив-
ных доз биотина, при гипервитаминозе уси-
ливается метаболизм пропионата, катаболизм
лейцина, повышается активность пируваткар-
боксилазы и других карбоксилаз. Синтез жир-
ных кислот обычно не страдает. Указанные
обменные нарушения характеризуются раз-
витием лишь скудной клинической симпто-
матики.
8.4.	ГОРМОНОПОДОБНАЯ
ГРУППА ВИТАМИНОВ
8.4.1.	Витамин D
Витамин D (кальциферол), содержащийся в
пищевых продуктах, должен поступить в ор-
ганизм ребенка в дозе 5—10 мкг/сут, а в ор-
179
ганизм взрослого в еще меньшем количестве.
Это объясняется тем, что в организме вита-
мин D синтезируется из холестерина — ис-
ходного продукта для синтеза стероидных
гормонов и лишь частично поступает с
пищей. Активная форма витамина D являет-
ся важным гормоноподобным регулятором
кальциевого гомеостаза в организме. Вита-
мин D функционирует по принципу обрат-
ной связи, подобно той, которая регули-
рует секрецию гормонов и их физиологи-
ческие эффекты. Витамин D и его мета-
болиты не обладают свойствами коэнзи-
мов, что характерно для многих других вита-
минов.
Экзогенные источники витамина D — эр-
гокальциферол и холекальциферол находятся
в большом количестве в печени различных
видов рыб и морских животных. Поступив в
организм с пищей, эргокальциферол и холе-
кальциферол всасываются в тонкой кишке
при наличии в химусе желчи и жира. Моле-
кулы витамина встраиваются в хиломикроны
и в их составе проникают в общий кровоток.
При деструкции хиломикронов на поверх-
ности эндотелия сосудов продукты их де-
градации, содержащие витамин D, транс-
портируются в печень, где преобразуются
в 25-гидроксикальциферол. Этапы мета-
болизма прекурсора далее протекают по
тем же этапам метаболизма, что в случае эн-
догенного синтеза активных форм витами-
на D.
Эндогенный синтез витамина D происхо-
дит в коже и почках. Ультрафиолетовое об-
лучение кожных покровов активирует про-
дукцию провитамина D (7-дегидрохолесте-
рин) в клетках мальпигиева и базального
слоев кожи. Недостаточность эндогенного
синтеза витамина D обычно определяется
дефицитом ультрафиолетовой инсоляции
кожных покровов, так как интенсивность
продукции этого витамина в почках регули-
руется преимущественно потребностью орга-
низма в кальции и фосфоре. Главными регу-
ляторами являются количество синтезиро-
ванного витамина в почечной ткани и коли-
чество паратгормона, активирующего 25-гид-
роксикальциферол-1-гидроксилазу в мито-
хондриях эпителия почечных канальцев.
Восстановление гомеостаза при дефиците
кальция и фосфора происходит за счет сти-
муляции синтеза паратгормона с использова-
нием отрицательной обратной связи с уров-
нем Са2+ и неорганического фосфора в сыво-
ротке крови и повышения активности фер-
ментов, участвующих в синтезе метаболитов
витамина D (отрицательная обратная связь
между концентрацией метаболитов и актив-
ностью ферментов). Избыток активных форм
витамина D нейтрализуется в печени и ки-
шечнике. Образующаяся при этом кальцит-
риевая кислота быстро удаляется из крови,
поступая в гепатоциты, откуда в виде глюку-
ронидов и сульфатов выделяется с желчью в
кишечник. В почках образуется также другой
метаболит витамина — 1,24,25(ОН)з!>з, со-
храняющий не более 10 % от исходной био-
логической активности. Он удаляется из
крови печенью и с желчью поступает в ки-
шечник отчасти в виде глюкуронидов. Глю-
курониды метаболитов витамина D в кишеч-
нике реабсорбируются, поступают в печень и
используются гепатоцитами в процессах син-
теза активных форм витамина D. Незначи-
тельное количество 1,25(OH)2D3 секретирует-
ся клетками канальцев почек и удаляется с
мочой.
Транспорт 1,25(OH)2D3 из крови в клетки-
мишени осуществляется путем простой диф-
фузии через цитоплазматическую мембрану.
В цитоплазме витамин взаимодействует со
специфическими рецепторами, которые по
структуре гомологичны рецепторам стероид-
ных и тиреоидных гормонов. Образующиеся
комплексы витамин/рецептор переносятся в
ядро, где аккумулируются и связываются с
соответствующими участками гена. Под воз-
действием витамина ген модулирует в клет-
ках-мишенях продукцию кальцийсвязующего
белка, кальцибиндина и других белков. Одно-
временно часть витамина катаболизируется
под воздействием специфического фермента,
обеспечивающего окисление боковой цепоч-
ки. Физиологические эффекты витамина D на
различные клетки ткани отличаются своеоб-
разием.
Слизистая тонкой кишки связывает цирку-
лирующий в крови витамин D при участии
специфических цитоплазматических рецепто-
ров, после чего в ядре энтероцитов активиру-
ется транскрипция ДНК, стимулируется про-
дукция кальцийсвязующего белка, что резко
повышает захват Са2+ в области границы ще-
точной каймы энтероцита. Ионы кальция
проникают внутрь клетки через апикальную
мембрану по градиенту концентрации, так
как содержание кальция в цитоплазме на три
порядка ниже его содержания в химусе. По-
ступающий в цитоплазму кальций переносит-
ся к базальной мембране и при участии Са2+-
насосов активно выводится через базолате-
ральную мембрану в область базальной плас-
тинки и затем в кровоток, где уровень каль-
ция является одной из самых стабильных
констант. Регулируя продукцию кальцийсвя-
180
зующего белка, витамин D обеспечивает под-
держание кальциевого гомеостаза в организ-
ме — он является единственным фактором,
прямо контролирующим всасывание кальция
и угнетающим секрецию паратгормона пара-
щитовидными железами, при высокой кон-
центрации фосфата в химусе всасывание
кальция снижается из-за образования кальци-
евых преципитатов — не реабсорбирующихся
солей. Уменьшение всасывания кальция в ки-
шечнике вызывают избыток растительных во-
локон и некоторые органические кислоты
(фитиновая и др.).
Канальцы почек регулируют реабсорбцию
кальция и неорганического фосфата путем
автоматического изменения продукции вита-
мина D. Синтез витамина в почках контро-
лируется преимущественно уровнем фосфа-
тов в крови и мало зависит от содержания в
крови паратгормона и кальция. Высокая
концентрация в крови фосфата прямо угне-
тает продукцию витамина D в почках, огра-
ничивая реабсорбцию кальция в тонкой
кишке.
Костная ткань использует витамин D наря-
ду с паратгормоном для регуляции входа и
выхода кальция. В преобразованной кости ви-
тамин D, способствуя отложению в ней каль-
ция и фосфата, модулирует продукцию бел-
ков, включенных в образование, минерализа-
цию и обновление костного матрикса. К та-
ким белкам относятся коллаген I типа, остео-
кальцин и матричный белок. Участие витами-
на D в перестройке костной ткани опосреду-
ется циркулирующими в крови и тканевыми
моноцитами, а также стволовыми клетками
костного мозга, обладающими специфичес-
кими рецепторами для витамина D. Под воз-
действием витамина D моноциты трансфор-
мируются в предшественники остеобластов, а
из стволовых клеток образуются остеокласты
и остеобласты, определяющие распад и обра-
зование костной ткани. В костной ткани зу-
бов отсутствуют специфические рецепторы,
поэтому витамин D не активен в отношении
эмали, эмалиевого органа, дентина и одон-
тобластов. Влияние витамина D на развитие
зубов неспецифично и носит вторичный ха-
рактер.
В скелетных мышцах витамин D регулиру-
ет рост разных типов мышечных волокон,
особенно медленных оксидативных в красных
мышцах. В мышечных волокнах витамин вли-
яет на синтез актина и миозина, содержащие
Са2+ в митохондриях, продукцию АТФ.
В костном мозге витамин D стимулирует рост
и дифференцировку гемопоэтических клеток,
а также клеток иммунной системы — лимфо-
цитов, макрофагов и др. В паращитовидных
железах витамин D подавляет секрецию па-
ратгормона.
8.4.1.1.	Гиповитаминоз D
Возникает при повреждениях любого звена
метаболизма витамина. При синдроме ма-
льабсорбции, кистозном фиброзе поджелу-
дочной железы угнетается всасывание вита-
мина D в тонкой кишке. При циррозе печени
возникает недостаточность первого этапа гид-
роксилирования в печени, а при хронической
почечной недостаточности ослабляется вто-
рой этап гидроксилирования в почках. Гипо-
витаминоз может быть связан с врожденными
дефектами ферментных систем, синтезирую-
щих активные формы витамина или образую-
щих транспортные сывороточные белки, а
также специфические рецепторы в клетках-
мишенях.
В тонкой кишке ограничивается всасыва-
ние Са2+ в результате недостаточности про-
дукции кальцийсвязующего белка, возникает
гипокальциемия, которая повышает секре-
торную активность паращитовидных желез.
За счет усиления высвобождения паратирина
в крови поддерживается близкая к норме
концентрация кальция путем постоянной
мобилизации его из костного депо. В это же
время гиперпродукция паратгормона сни-
жает уровень реабсорбции фосфатов в ка-
нальцах почек, что приводит к возник-
новению гиперфосфатурии и гиперфосфа-
темии.
Нарушения минерализации матрикса кос-
тей при гипервитаминозе D отмечаются в
юном возрасте, когда продолжающийся рост
клеток хрящей ведет к утолщению эпифизар-
ных дисков. Дефект минерализации костей
связан со снижением образования остеокаль-
цина и остеопентина. При этом возрастает
активность щелочной фосфатазы в результате
нарушения регуляции синтеза МРНК, опре-
деляющей продукцию фермента. В таких ус-
ловиях в костях усиливается продукция не-
зрелых форм коллагена и ускоряется его рас-
щепление. Это ведет к развитию гипергидрок-
сипролинемии и гипергидроксипролинурии,
уменьшению числа остеокластов в поверх-
ностных слоях кости, содержащих неминера-
лизованное остеоидное вещество. Гиперфос-
фатемия угнетает поступление в костную
ткань кальция и фосфата, что облегчает фор-
мирование остеопороза за счет усиления сек-
реции паратгормона. Уменьшение механичес-
кой прочности костей способствует искривле-
181
нию трубчатых костей у детей (D-витаминза-
висимый рахит). У взрослого человека сниже-
ние механической прочности костей приво-
дит к остеомаляции, которая характеризуется
увеличением массы некальцифицированного
остеоида и уменьшением массы кальцифици-
рованной кости. У детей могут возникать D-
витаминнезависимые формы рахита при
врожденных дефектах ферментных систем,
обеспечивающих реабсорбцию фосфатов в
клетках почечных канальцев.
При гиповитаминозе D нарушается рост
мышечных волокон в скелетных мышцах,
уменьшается масса мышечной ткани, снижа-
ются содержание и скорость синтеза активина
и миозина, ослабляется сократительная спо-
собность. В митохондриях мышечных воло-
кон снижается содержание кальция, возника-
ет дефицит макроэргов (АТФ, креатинфос-
фат).
В слизистых оболочках воздухоносных
путей, желудочно-кишечного и мочеполового
трактов ослабляется сократительная способ-
ность реснитчатого и микроворсинчатого ап-
паратов эпителиоцитов в связи с генерализо-
ванным снижением синтеза немышечного ак-
тива.
Схема 18. Механизмы нарушений обмена
кальция при гипо- и гипервитаминозе D
ГИПЕРВИТАМИНОЗ D
Быстрая
деструкция
кости
Гиперактив-
ность пара-
щитовидных
желез
Низкая кон-
центрация
Са2+ в плазме
Ослабление
реабсорбции
Са2+ в кишеч-
нике
Стимуляция
абсорбции Са2+,
повышение
концентрации
кальция в плаз-
ме крови
—Метастатичес-
кая кальцифи-
кация
Гиперкальциурия
Камни в почках
Нефрокальци-
ноз
Инфекция и/или—^Повреждение
гидронефроз функции почек
u Задержка
фосфатов
ГИПОВИТАМИНОЗ D
Недостаточ-
ность почек
8.4.1.2.	Гипервитаминоз D
Развивается при систематическом употребле-
нии пищевых продуктов с высокой концент-
рацией витамина D — печени морских живот-
ных и некоторых видов рыб, либо при передо-
зировках витамина, применяемого в лечебных
целях. У взрослого человека гипервитаминоз
возникает при систематическом употребле-
нии доз витамина, превышающих 100 тыс.
ИЕ/сут, у детей — более 5 тыс. ИЕ/сут. Гипе-
рвитаминоз обнаруживается и при употребле-
нии витамина в адекватных дозах у лиц, стра-
дающих врожденной повышенной чувстви-
тельностью к витамину D.
При гипервитаминозе D в плазме крови
значительно усиливается синтез кальцийсвя-
зующего белка в энтероцитах и всасывание
кальция в тонкой кишке. Одновременно в
канальцах почек возрастает реабсорбция
фосфатов. Гиперкальциемия и гиперфосфа-
темия ведут к развитию патологического
стресса с характерной гипертрофией надпо-
чечников, увеличением синтеза и секреции
глюкокортикоидов и других стероидов. В со-
вокупности эти нарушения вызывают гипер-
продукцию и накопление кислых протеогли-
канов в межуточном веществе, на поверхнос-
ти эластиновых волокон и цитоплазматичес-
ких мембран. Чрезмерное накопление кис-
лых протеогликанов индуцирует поврежде-
ния мембранных липопротеидов и субкле-
точных структур. В митохондриях разобщает-
ся окислительное фосфорилирование с дыха-
нием. В таких условиях за счет отложения
кальция в участках накопления кислых про-
теогликанов возникает кальциноз жизненно
важных органов — почек, сердца, сосудов и
др., что служит причиной развития прогрес-
сирующих тяжелых дистрофических процес-
сов, несовместимых с жизнью системных на-
рушений (схема 18).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Афанасьев Ю.И., Ноздрин В.И., Михайлов О.И.
Функция витамина А//Успехи совр. биол. —
1985. - Т. 101, № 2. - С. 215-227.
Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные
метаболиты витамина D. — Базель, 1996.
Капитонов А.Б., Пименов А.М. Каротиноиды как
антиоксидантные модуляторы клеточного мета-
болизма//Успехи совр. биол. — 1996. — Т. 116,
№ 2. - С. 179-193.
Конь И.Я. Проблема витамина А и ксенобиоти-
ков//Вестн. АМН СССР. — 1986. — № 12. —
С. 23—31.
Островский Ю.М. (Ред.) Метаболические эффек-
ты недостаточности функционально связанных
В-витаминов. — Минск, 1987.
182
Романенко А.В. Нейротропная роль тиамина//Ус-
пехи физиол. наук. — 1986. — Т. 19, № 3. — С.
99-110.
Bisswanger Н., Ullrich J. Biochemistry and physiology
of thiamin diphosphate enzimes. — New York,
1991.
Blomhoff R., Green M.H., Norum K.R. Vitamin A:
Physilogical and biochemical processing//Ann.
Rev. Nutr. - 1992. - Vol. 12.
Dakshinamurt K. (Ed.) Vitamin Вб//Апп. N.Y. Acad.
Sci. - 1992/- Vol. 585.
Davies M.B., Austin J., Partridge D. Vitamin C. Its
chemistry and biochemistry. — London, 1991.
Divakaran P., Wiggins R.C. Tocopherol in brain meta-
bolism and disease: a review//Metab. Brain Dis-
ease. - 1987. - Vol. 2, N 1. - P. 1-16.
Gramann B. Stoffwechsel der vitamine. In: Katz H.A.
(Hrsg.) GrundriB der ErnMhrungslehre. — Jena:
VEB G. Fischer Verlag, 1989.
Hilderson H.J. (Ed.) Subcellular biochemistry. Intra-
cellular transport of lipid molecules. — Vol. 16. —
New York, 1990.
Kitagawa M., Mino M. Effects of elevated d-alpha
(RRR)-tocopherol dosage in man//J. Nutr. Sci. and
Vitaminol.- 1989.- Vol. 35, N 2.- P. 133-142.
Leibold G. Vitamin B. — Dusseldorf, 1987.
Leibold G. Vitamin E. — Diisseldorf, 1986.
Merril A.H., Henderson J.H. Disease associated with
defects in vitamin Вб metabolism or utilization//
Ann. Rev. Nutr. - 1987. - Vol. 7. - P. 137-156.
Reichel H., Normann A. W. Systemic effects of vitamin
D//Ann. Rev. Med. - 1989. - Vol. 40. - P. 71-78.
Глава 9
ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА
НЕЗАМЕНИМЫХ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
9.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБМЕНА МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Содержание микроэлементов в клеточной
массе тела человека не превышает 0,01 %. Для
поддержания нормальной жизнедеятельности
необходимы 13 незаменимых микроэлемен-
тов — железо, цинк, медь, марганец, кобальт,
хром, кремний, селен, ванадий, молибден,
магний, йод и фтор. Микроэлементы участву-
ют в окислительно-восстановительных про-
цессах. Они входят в состав витаминов,
транспортных белков, гормонов и нуклеино-
вых кислот, регулируя метаболизм углеводов,
белков, жиров, синтез стеринов и других ве-
ществ. Микроэлементы всасываются в желу-
дочно-кишечном тракте. Микроэлементы,
входящие в состав пищевых продуктов живот-
ного происхождения, реабсорбируются луч-
ше, чем растительных. Всосавшись в кишеч-
нике, микроэлементы связываются главным
образом с альбумином или специальными
транспортными белками (металлотионин) и
переносятся с ними ко всем клеткам. Орга-
низм человека располагает лишь незначитель-
ным резервом незаменимых микроэлементов,
в связи с чем многие заболевания обычно со-
четаются с нарушением обмена микроэлемен-
тов. Изменения содержания отдельных мик-
роэлементов в клетках или нарушение соот-
ношений влекут за собой развитие и/или по-
тенцирование системных повреждений. Де-
фицит микроэлементов у новорожденных
ведет к высокой смертности либо к аномали-
ям развития и замедлению роста. Поэтому по-
лучение микроэлементов с молоком матери —
ключевой фактор в развитии ребенка. В более
позднем возрасте дефицит микроэлементов
угнетает рост, нарушает сексуальные функ-
ции, репродукцию, физическое и психичес-
кое развитие человека. Избыточное поступле-
ние микроэлементов в организм может ока-
зывать токсическое действие. Функциональ-
ное значение отдельных микроэлементов в
организме имеет существенные различия.
9.1.1.	Железо
Содержание железа в организме взрослого че-
ловека 4 г, из них 3 г входит в состав гемогло-
бина, 0,01 г — цитохромов, 0,15 г — миогло-
бина мышц, 0,7 г приходится на долю ферри-
тина и гемосидерина. Суточная потреб-
ность — 30 мг, из которых всасывается в ки-
шечнике 1 мг. Большая часть железа находит-
ся в двухвалентной форме в составе гемогло-
бина и миоглобина. В сыворотке крови кон-
центрация железа составляет 12,5—
30,4 мкмоль/л при общем содержании 3—4 мг
и обновлении 6—8 раз в сутки. В РЭС обмен
железа достигает 29 мг/сут.
В желудочно-кишечный тракт с пищевыми
продуктами поступают гемовое и негемовое
железо и комплексные соединения железа.
Комплексные соединения железа трудно
растворимы. Они образуются при избытке со-
держания в химусе растительных продуктов —
карбонатов, фосфатов, оксалатов, фитатов,
таннатов и др. Комплексные соединения же-
леза практически не всасываются в желудоч-
но-кишечном тракте. В отличие от них гемо-
вое железо в виде комплекса с протопорфири-
ном всасывается легко — до 37 % от общего
количества в химусе, в энтероцитах при учас-
тии фермента гемоксидазы гемовое кольцо
расщепляется, образуются закисная форма
железа и билирубин. Негемовое железо харак-
теризуется низким уровнем всасывания. Вса-
сывание его усиливается в присутствии сво-
бодной соляной кислоты, аскорбиновой кис-
лоты, аминокислот, фруктозы. При транспор-
те соединений железа в энтероциты вначале
фиксируется ионизированная закисная форма
железа на щеточной кайме (регулируемый
процесс) и затем осуществляется энергозави-
184
симый перенос через апикальную мембрану в
цитоплазму. В цитоплазме закисная форма
железа транспортируется в митохондрии и
взаимодействует с апоферритином, который
представляет собой белок с мол. м. 450 кДа.
Каждая молекула апоферритина может содер-
жать до 4500 атомов железа. За счет проявле-
ния каталитического действия апоферритина
закисная форма железа превращается в окис-
ную. Окисная форма поглощается феррити-
ном. В составе ферритина железо накаплива-
ется в клетках печени, селезенки, костного
мозга и др. В клетках ферритиновое железо
используется в процессах синтеза железосо-
держащих ферментов.
Мобилизация железа из депо осуществля-
ется путем взаимодействия ферритина с лизо-
сомами, образования фаголизосом, денатура-
ции и переваривания ферритина. При контак-
те с восстановителями (аскорбат, цистеин и
др.) окисное железо мицеллярного ядра вос-
станавливается в закисную форму, которая
через каналы ядра проникает в окружающую
среду. В присутствии перекиси водорода за-
кисная форма железа может вызывать пере-
кисное окисление липидов и ЛПНП.
При слущивании энтероцитов окисная
форма железа в комплексе с ферритином и
закисная форма в комплексе с трансферри-
ном попадают в просвет кишечника и подвер-
гаются повторному всасыванию. При дли-
тельной задержке ферритина в депонирующих
клетках его молекула лишается части белка,
содержание окисной формы железа в нем по-
вышается до 30 % от общей массы. Путем аг-
регации молекул ферритин превращается в
гемосидерин, белковая оболочка его распада-
ется и образует нерастворимый в воде ком-
плекс, в котором окисная форма гемосидери-
на не утилизируется. Транспорт закисной
формы железа в костный мозг происходит
после экзоцитоза ее из энтероцитов, клеток
паренхимы селезенки и комплексирования с
трансферрином плазмы крови. Трансферрин
является гликопротеином с мол. м. 80 кДА.
Он синтезируется в печени и высвобождается
в кровь. В плазме крови у мужчин и женщин
содержание трансферрина одинаково — 2—
4 г/л, концентрация — 43—73 мкмоль/л. Каж-
дая молекула трансферрина переносит два
атома железа.
Коэффициент насыщения трансферрина
рассчитывают по формуле:
Содержание железа в сыво-
Коэффициент _ ______ротке крови (ммоль/л)
насыщения Общая емкость трансферрина
сыворотки крови (ммоль/л)
У здорового взрослого человека коэффи-
циент насыщения трансферрина составляет
18 %, у женщин — 14 %.
Трансферрин участвует не только в пере-
носе закисной формы железа, но и активиру-
ет пролиферацию клеток. Трансферрин обла-
дает также бактериостатическим действием.
Железосодержащие комплексы трансферри-
на, поступающие с кровью в костный мозг,
проникают в клетки эритроидного ряда в ре-
зультате энергозависимого эндоцитоза. Ак-
тивирующее воздействие трансферрина на
клетки эритроидного ряда заключается в
стимуляции синтеза гема в митохондриях и в
транспорте иРНК из ядра в цитоплазму.
Сборка гемоглобина на рибосомах происхо-
дит с количественной координацией синтеза
гема и глобина в результате действия отрица-
тельной обратной связи во влиянии гейа на
продукцию глобина. В гемоглобин- и мио-
глобинсодержащих клетках оба вида кисло-
родсвязующих белков предрасположены к
аутоокислению. Однако в клетках здорового
человека обеспечивается баланс между спон-
танным образованием метгемоглобина и су-
пероксидных радикалов, что обеспечивает
восстановление окисленного гемоглобина в
его нормальное функциональное состояние.
Этот процесс контролируется антиоксидант-
ной защитой.
У человека при дефиците железа синтез
трансферрина в печени повышается, что
может обеспечивать компенсацию потребнос-
ти железа в органах и тканях за счет ускоре-
ния его оборота. Недостаточность железа в
процессе синтеза гема связана с алиментар-
ным дефицитом, хроническими кровотече-
ниями, заболеваниями печени, чрезмерным
усилением катаболизма при острых и хрони-
ческих патологических процессах, злокачест-
венных опухолях. Алиментарный дефицит же-
леза часто возникает у женщин и детей при
ограниченном потреблении мясных продук-
тов и аскорбиновой кислоты. Эндогенный де-
фицит железа появляется при печеночной не-
достаточности в связи с угнетением синтеза
трансферрина, а также при врожденных и
приобретенных дефектах синтеза гема. Недо-
статок железа в процессе синтеза гема приво-
дит к развитию микроцитарной гипохромной
анемии. Поскольку железо служит акцепто-
ром и донатором электронов в обменных ре-
акциях, то при его дефиците угнетается окис-
ление органических веществ молекулярным
кислородом и уменьшается снабжение клеток
энергией.
Уменьшение кислородной емкости крови и
содержания кислорода в миоглобине способ-
185
ствует развитию нарушений метаболизма во
многих тканях и органах. Помимо микроци-
тарной гипохромной анемии, это приводит к
появлению ангулярного хейлита и глоссита,
при котором язык становится гладким из-за
атрофии или денудации сосочков. В связи с
ослаблением иммунитета часто развивается
кандидоз слизистых оболочек ротовой по-
лости.
9.1.2.	Цинк
Цинк содержится в организме взрослого че-
ловека в количестве около 2 г при суточной
потребности 7—15 мг. Цинк поступает с
пищей и водой; в тонкой кишке всасывается
5—30 % цинка от общего содержания его в
химусе. Всасывание цинка возрастает при
диете с низким содержанием железа и высо-
ким — белков. Резорбции цинка в кишечнике
способствует наличие в химусе лизина, гли-
цина, цистеина, гистидина, цитратов. Всасы-
вание цинка угнетается при повышении со-
держания в химусе кальция, меди и расти-
тельных волокон (у человека более 50 г/сут), а
также при синдроме мальабсорбции, хрони-
ческом алкоголизме, заболеваниях печени,
хронической недостаточности почек, генети-
ческих дефектах. Из организма цинк выделя-
ется преимущественно с фекалиями, мочой и
потом. В плазме крови 95 % цинка связывает-
ся с церулоплазмином и только 5 % с альбу-
мином, в комплексе с которыми он доставля-
ется ко всем клеткам. Содержание цинка в
плазме крови регулируется гормонами и не-
которыми цитокинами. Катехоламины, глю-
кокортикоиды, глюкагон, интерлейкин-1
снижают концентрацию цинка в плазме
крови, в то время как соматотропин ее повы-
шает. В клетках цинк является интегральным
компонентом мембранных белков и энзимов.
Он также используется в качестве активирую-
щего и стабилизирующего фактора и как ком-
понент активного центра более чем 300 ме-
таллоэнзимов — алкогольдегидрогеназы, кар-
боксипептидазы А, фосфолипазы С, оксире-
дуктазы, трансферазы, гидролаз, лиаз, изоме-
раз, лигаз и многих других. Цинксодержащие
ферменты, относящиеся к дегидразам, альдо-
лазам, репликазам и фосфатазам, участвуют в
энергетическом метаболизме, синтезе белков
и нуклеиновых кислот. Цинксодержащие
ферменты коллагеназа и другие протеазы гид-
ролизуют внеклеточный матрикс и поэтому
существенно влияют на рост органов и тка-
ней. В процессе деления клеток цинк необхо-
дим для синтеза ДНК в составе ферментов
ДНК-полимеразы и тимидинкиназы, а для
синтеза РНК — в составе РНК-полимеразы и
тРНК-синтетазы. Митотический цикл регули-
руется цинком путем деконденсации хрома-
тина, состоящего из ДНК, гистоновых и не-
гистоновых белков. Деконденсация хромати-
на предшествует митозу, синтезу микротрубо-
чек и сосредоточению митотических веретен.
Программируемая смерть клеток (апоптоз)
осуществляется путем распада комплекса
ДНК/РНК при участии цинксодержащего
фермента эндонуклеазы.
Метаболизм цинка нарушается при пато-
логическом стрессе, ожоговой болезни, зло-
качественных опухолях, острых и хроничес-
ких воспалительных процессах, циррозе пе-
чени, хроническом лейкозе, пернициозной
анемии. При дефиците цинка нарушается
обмен белков, нуклеиновых кислот, тормо-
зится пролиферация и дифференцировка
клеток, ослабляется антиоксидантная защи-
та. Это служит причиной выраженной атро-
фии клеток тимуса, лимфатических узлов,
угнетения функции Т-хелперов, Т-супрессо-
ров, Т-киллеров и натуральных киллеров.
При атрофии лимфоидных органов ослабля-
ются иммунные ответы на антигенную сти-
муляцию, угнетается кожная гиперчувстви-
тельность. У взрослого человека недостаточ-
ность цинка клинически проявляется в виде
выпадения волос, потери аппетита, наруше-
ний заживления раневых дефектов, ослабле-
ния сексуальной функции и др. В детском
возрасте дефицит цинка приводит к разви-
тию акродерматита с везикулобуллезными и
гиперкератозными повреждениями слизи-
стой оболочки полости рта, задержке роста,
гипогонадизму, облысению, анорексии и др.
Поступление цинка с пищей и/или водой в
токсической дозе сравнительно быстро вы-
зывает тошноту и рвоту, в результате кото-
рой организм в значительной степени осво-
бождается от избытка этого микроэлемента.
9.1.3.	Кремний
Кремний содержится в организме взрослого
человека в количестве около 1,4 г; суточная
потребность в этом микроэлементе пока не
определена. Кремний участвует в процессах
образования кости и в биосинтезе компонен-
тов соединительной ткани. Кремний входит в
состав гликозаминогликанов, полиуронидов,
мукополисахаридов, коллагена, эластина.
Снижение содержания кремния в стенке со-
судов коррелирует со степенью развития арте-
риосклеротического повреждения.
186
9.1.4.	Марганец
Марганец необходим взрослому человеку в
количестве 2,5 мг/сут. Марганец всасывается
в тонкой кишке; с кровью транспортируется в
клетки, где используется в качестве активного
центра ряда важнейших ферментов — гидро-
лаз, декарбоксилазы, трансфераз, пируваткар-
боксилазы митохондрий и др. Марганец явля-
ется также кофактором большинства глико-
зилтрансферазных ферментов, участвующих в
обмене гликозаминогликанов. В процессе
глюконеогенеза марганец действует в сочета-
нии с пируваткарбоксилазой. Марганец уси-
ливает белковый синтез и образование глико-
протеинов и гликозаминогликанов, а также
меланина и коллагена. Всасывание марганца
в тонкой кишке угнетается при синдроме
мальабсорбции разной этиологии. Дефицит
марганца в пре- и постнатальном периоде вы-
зывает непропорциональный рост костей ске-
лета — недостаточный рост длинных костей,
диспропорцию скуловых костей и др. В пре-
натальном периоде может также нарушаться
формирование отолитов во внутреннем ухе
плода, что является причиной развития врож-
денной необратимой атаксии. В основе таких
нарушений лежит угнетение синтеза глико-
протеинов в результате снижения активности
гликозилтрансферазы. Дефицит гликозами-
ногликанов и гликопротеинов нарушает про-
цессы кальцификации костного и отолитово-
го матрикса. При недостаточности марганца
угнетается синтез металлоэнзима супероксид-
дисмутазы, которая катализирует превраще-
ние свободных радикалов супероксида в пере-
кись водорода. При снижении активности су-
пероксидцисмутазы супероксидные анионы
вступают в реакцию с перекисью водорода,
образуются гидроксильные радикалы, вызы-
вающие сильное перекисное окисление липи-
дов. При дефиците марганца существенно на-
рушается углеводный обмен, так как этот
микроэлемент, как кофактор, входит в состав
пируватдекарбоксилазы и фосфоэнолпируват-
карбоксилазы. При снижении активности
первого фермента угнетается синтез углево-
дов из пирувата, при снижении активности
второго — глюконеогенез. При оптимальной
концентрации магния в плазме крови такие
нарушения метаболизма могут быть выраже-
ны незначительно, так как марганецсодержа-
щие ферменты, например пируваткарбокси-
лаза, мало изменяют свою активность из-за
включения магния вместо марганца в актив-
ный центр фермента. Тем не менее снижение
концентрации марганца в плазме крови ха-
рактеризуется угнетением синтеза гликозами-
ногликанов, торможением роста, репродук-
тивной функции, деформациями скелета, по-
явлением атаксии, изменениями толерант-
ности к глюкозе, свертываемости крови и др.
9.1.5.	Медь
Медь содержится в организме взрослого чело-
века в количестве около 100 мг при суточной
потребности 2—5 мг. Медь поступает в орга-
низм с пищевыми продуктами, всасывается в
тонкой кишке; проникая из энтероцитов в
кровь, большая часть ионов меди связывается
альбумином и трансферрином. В меньшем
количестве ионы меди комплексируются с
пептидами, гистидином и треонином. В виде
комплексов медь переносится в печень, где
депонируется. В печени небольшое количест-
во ионов меди инкорпорируется в синтези-
руемые молекулы альфа2-глобулина. Основ-
ное количество ионов меди, до 94 % от обще-
го содержания, постоянно переходит в состав
синтезируемого церулоплазмина — мульти-
функционального альфа2-гликопротеина.
Медь, не связанная с церулоплазмином плаз-
мы крови, быстро поглощается печенью и
при избытке меди происходит ее удаление с
желчью из организма.
В клетках медь входит в качестве активно-
го центра в состав 30 ферментов — ферроок-
сидазы, цитохромоксидазы, супероксиддис-
мутазы, монофенолоксидазы, тирозиназы и
др. В оксидазах ферментная активность обес-
печивается за счет изменений валентности
меди, в церулоплазмине при участии меди
осуществляется превращение закиси железа в
окись железа. Цитохромоксидазы (цитохром-
с-оксидаза, супероксиддисмутаза, дофамин-
бета-гидро ксидаза и др.), медьсодержащие
флавиновые ферменты (нитритредуктаза и
др.), тирозиназа участвуют в обмене фенил-
аланина, тирозина и поэтому играют важную
роль в пигментации кожных покровов. Медь
необходима для образования гемоглобина в
эритроцитах, синтеза коллагенов и эластичес-
ких тканей, ассоциированных с костями и
мышцами, для нормальной функции ЦНС.
При участии меди происходят кератинизация
белков в волосах, синтез миелина в леммоци-
тах нервных волокон. Как и ионы железа,
ионы меди участвуют в окислительно-восста-
новительных процессах и транспорте элек-
тронов в митохондриях.
Нарушения метаболизма меди в организме
носят врожденный или приобретенный харак-
тер. Они обусловлены повреждениями меха-
низмов выделения меди из организма или ее
187
всасывания в желудочно-кишечном тракте.
Патологическое накопление меди в организ-
ме лежит в основе аутосомно-рецессивной
болезни Кильсона, при которой нарушается
функция печени, угнетается билиарная секре-
ция меди и уменьшается синтез церулоплаз-
мина. Это ведет к чрезмерному накоплению
меди в органах и тканях и проявлению ею ци-
тотоксического действия. В развивающийся
патологический процесс включаются различ-
ные структуры ствола мозга, канальцы почек,
роговица глаз и другие органы. В итоге возни-
кают прогрессирующая печеночная и почеч-
ная недостаточность, грубые неврологические
нарушения, ведущие к летальному исходу.
Приобретенный дефицит меди характери-
зуется снижением активности аминоксидазы,
что ведет к нарушению функции соедини-
тельной ткани, особенно в сосудистой систе-
ме, ослаблению реабсорбции железа в тонкой
кишке и развитию железодефицитной ане-
мии.
Врожденный дефицит меди проявляется в
виде болезни Менке, возникающей в раннем
детском возрасте в результате угнетения вса-
сывания меди в тонкой кишке из-за повреж-
дения механизма транспорта ее в энтероци-
тах. Резкое снижение концентрации меди и
церулоплазмина в плазме крови, угнетение
активности медьсодержащих ферментов явля-
ется причиной торможения продукции фос-
фолипидов, миелина, кератина, эластина,
коллагенов и других компонентов соедини-
тельной ткани. Для болезни Менке характер-
ны генные мутации, ведущие к развитию тя-
желых психических нарушений, ослабление
роста, повышенная курчавость волос, нейтро-
пения, гипохромная анемия.
9.1.6.	Магний
Магний (суточная потребность 800 мг) рас-
пределяется в организме человека неоднород-
но. Поступающий с пищей магний всасывает-
ся в тонкой кишке; утилизация обычно не
превышает 18—40 % от его общего количества
в химусе. Всасывание магния угнетается при
наличии в химусе щавелевой кислоты, танни-
на, фитина, а также при высокой концентра-
ции кальция. В плазме крови 65 % магния на-
ходится в ионизированной форме и 35 % — в
виде комплексов с белками. Выделение маг-
ния с мочой составляет 107—130 мг/сут. При
поступлении в ткани и органы 1—2 % магния
сохраняется во внеклеточной жидкости, а
98—99 % поступает в клетки, где депонирует-
ся неравномерно: костная ткань -> печень ->
-» скелетные мышцы -+ ткань мозга почки.
Являясь естественным антагонистом кальция
и главным внутриклеточным катионом после
калия, магний поступает в цитоплазму через
магниевые каналы и достигает внутриклеточ-
ной концентрации, превышающей его уро-
вень в плазме примерно в 10 раз. Проводи-
мость магниевых каналов блокируется при
активации бета-адренорецепторов цитоплаз-
матической мембраны. В клетках магний в
качестве кофактора входит в состав 300 фер-
ментов — щелочной фосфатазы, карбокси-
пептидазы и многих других. Ряд магнийсодер-
жащих ферментов участвует в регуляции про-
ницаемости мембран, синтезе белков, пере-
носе макроэргов, контроле углеводного обме-
на, особенно гликолиза, синтеза гликогена и
белков в печени, в поддержании кислотно-ос-
новного и электролитного баланса. Наиболее
важные функции магния заключаются в регу-
ляции роста клеток, активации миозина,
участии в процессах регенерации АТФ путем
фосфорилирования за счет энергии гликолиза
и окислительного фосфорилирования. Ком-
плексные соединения магния с фосфолипида-
ми используются в клетках при построении
мембран. Благодаря активации АТФазного
эффекта миозина магний необходим в про-
цессах сокращения—расслабления скелетных
и сердечной мышц, регуляции моторики ки-
шечника, желчевыводящих путей. Магний
участвует в процессах транссинаптической
передачи возбуждения в ВНС, в секреции
гормонов, свертывании крови. В норме по-
требность организма в магнии строго сбалан-
сирована. Дисбаланс магния в метаболизме
зачастую ведет к развитию тяжелых систем-
ных нарушений в организме.
Гипомагниемия характеризуется снижени-
ем концентрации магния в плазме крови
ниже 0,7 ммоль/л. При обычном режиме пи-
тания гипомагниемия у здорового человека
не возникает из-за высокой степени реаб-
сорбции магния в канальцах почек. Кон-
центрация магния в плазме крови падает
ниже критического уровня при хронической
диарее, резекции больших участков тонкой
кишки, хронической сердечной недостаточ-
ности, употреблении высоких доз диурети-
ческих препаратов и др. Снижение магния в
плазме крови и в клетках в составе макроэр-
гических соединений, в комплексах фер-
мент-кофермент ведет к угнетению синтеза
и обмена макроэргов, повышению внутри-
клеточной концентрации натрия и кальция.
В мышечных органах нарушается передача
возбуждения, появляются тремор, тетания.
Дефицит магния способствует также разви-
188
тию ишемической болезни сердца, наруше-
ниям сердечного ритма, возникновению сер-
дечной недостаточности, атеросклероза, ги-
пертензии, коронароспазмов, ведущих к ин-
фарктам и даже внезапной смерти. Магние-
вая недостаточность вызывает также тяжелые
повреждения организма в пре- и постнаталь-
ном периоде развития человека. Дефицит
магния в крови матери снижает концентра-
цию магния и у плода. Поэтому при внутри-
утробном развитии плода и у новорожденно-
го ребенка дефицит магния ведет к резкому
снижению активности Mg2+-3aBHCHMbix фер-
ментов. На этом фоне в период внутриутроб-
ного развития нарушается скелетообразова-
ние, а после рождения дети страдают конге-
нитальной атаксией и другими грубыми рас-
стройствами ЦНС. Поскольку недостаточ-
ность магния обычно сочетается с другими
дефектами минерального обмена, то функ-
циональные нарушения при гипомагниемии
не отличаются высокой специфичностью.
Гипермагниемия (содержание в сыворотке
крови более 1,2 ммоль/л). Избыточный прием
магниевых солей с пищей приводит к незна-
чительному повышению концентрации Mg2+
в крови, в то время как парентеральное введе-
ние их может вызывать значительную и срав-
нительно длительную гипермагниемию с ха-
рактерными функциональными проявления-
ми. При энтеральном поступлении в резуль-
тате медленного и неполного всасывания в
тонкой кишке длительно сохраняется гипер-
осмичность химуса. Компенсация гиперосмо-
лярности происходит за счет поступления во-
ды из интерстициальных пространств в про-
свет кишечника, что резко увеличивает объем
химуса, угнетает ритмические и усиливает пе-
ристальтические сокращения кишки. Ускоре-
ние пассажа химуса из тонкой кишки в толс-
тую ведет к активации перистальтических со-
кращений толстой кишки и возникновению
диареи. При этом резорбтивное действие маг-
ния выражено слабо из-за незначительного
повышения его концентрации в плазме кро-
ви. При парентеральном поступлении солей
магния концентрация его в крови быстро по-
вышается, и если она не достигает критичес-
кого (токсического) уровня, то происходит
стабилизация обменных процессов, снижает-
ся возможность возникновения некрозов в
миокарде, скелетных мышцах, стабилизирует-
ся механизм генерации разрядов в узлах авто-
матизма сердца. В то же время угнетается
нервно-мышечная возбудимость и передача
возбуждения. Чрезмерное накопление Mg2+ в
крови ведет к развитию тяжелой гипотензии и
коме.
9.1.7.	Селен
Селен (суточная потребность человека 50—
200 мкг) всасывается в дистальном отделе
тонкой кишки в виде селенметионинового
комплекса.
Селен является составной частью некото-
рых белковых ферментов. Он входит в состав
каталитического центра глутатионпероксида-
зы, катализирующей восстановление переки-
си водорода, органических перекисей до воды
и спиртов. Глутатионпероксидаза, действую-
щая как антиоксидант, защищает от окисле-
ния перекисью водорода и гидропероксидами
митохондрии, микросомы и липосомы. Пред-
отвращая перекисное окисление липидов,
глутатионпероксидаза вместе с супероксид-
дисмутазой нейтрализует также повреждаю-
щие эффекты супероксида и других свобод-
ных радикалов. Эти процессы играют важную
роль в защите клеток от реактивных гидропе-
роксидов водородного и липидного проис-
хождения. В клеточном метаболизме свобод-
ный селен восстанавливается до селенистого
водорода, подвергается метилированию и в
виде метилированных соединений выводится
из организма с мочой. При участии селена
обеспечивается нормальное функционирова-
ние иммунной системы. Совместно с витами-
ном А селен способствует поддержанию це-
лостности клеточных мембран. Комплексиру-
ясь с тяжелыми металлами, селен детоксици-
рует их.
Дефицит селена в организме возникает
при длительном парентеральном питании или
использовании синтетических пищевых про-
дуктов. Недостаточность селена приводит к
снижению продукции простациклина из-за
угнетения активности простациклинсинтета-
зы, что сочетается с заметным повышением
уровня ЛПНП в плазме крови. Нарушение
обмена липопротеидов является фактором
риска, облегчающим развитие заболеваний
сердечно-сосудистой системы (кардиомиопа-
тия — кешанская болезнь). Отмечено, что при
регионарном дефиците селена в питьевой
воде у населения часто возникают раковые за-
болевания.
9.1.8.	Хром
Организм человека содержит 10—20 мг хрома,
суточная потребность 60 мкг, всасывается в
проксимальном отделе тонкой кишки в виде
Сг6+ и Сг3+. В крови ионы хрома комплекси-
руются с трансферрином.
189
Физиологической активностью обладают
только трехвалентные атомы хрома, причем
соли трехвалентного хрома отличаются низ-
кой токсичностью. Хром играет жизненно
важную роль в обмене глюкозы, так как вхо-
дит в состав фактора толерантности к глюко-
зе. Он участвует в процессах переноса глюко-
зы через цитоплазматическую мембрану под
воздействием инсулина. При этом действие
трехвалентного атома хрома комбинируется с
действием ниацина и аминокислот. Такой
комплекс служит мостиком, связующим ин-
сулин с клеточной мембраной.
9.1.9.	Молибден
Суточная потребность взрослого человека
120—240 мкг; поступает в организм с пищей,
в основном с овощами, фруктами и мясными
продуктами и всасывается в тонкой кишке (до
70—80 % от общего содержания в химусе).
Высокая концентрация молибдена в химусе
угнетает всасывание меди и, наоборот, по-
вышение содержания меди тормозит всасыва-
ние молибдена.
Молибден входит в состав трех флавино-
вых металлоэнзимов — ксантиноксидазы,
сульфитоксидазы и альдегидоксидазы. Все
молибденсодержащие энзимы являются окси-
редуктазами. У человека ксантиноксидаза
участвует в расщеплении пуринов, нуклеино-
вых кислот до мочевой кислоты путем окис-
ления оксипуринов гипоксантина и ксантина.
Недостаточность ксантиноксидазы ведет к ги-
поурикемии, гипоурикурии и повышению со-
держания в моче ксантина, что способствует
образованию камней в мочевыводящих путях.
Сульфитоксидаза ответственна за превраще-
ние сульфитов в сульфаты, терминальное
окисление и деградацию серы, содержащейся
в органических кислотах — цистеине, метио-
нине, таурине и др. Сульфаты обычно уда-
ляются из организма с мочой. Дефицит суль-
фитоксидазы ведет к повышению концентра-
ции сульфитов в крови и резкому снижению
содержания сульфатов в моче. Недостаточ-
ность молибдена в организме вызывает также
развитие неврологических нарушений — бы-
струю утомляемость, конвульсии, коматозные
состояния и др.
9.1.10.	Фтор
Суточная потребность у детей в период разви-
тия зубочелюстной системы 1 мг/кг массы
тела/сут; после завершения формирования
зубов и у взрослого человека — 0,3—
0,8 мг/сут. Поступает с пищей и питьевой
водой, содержащей этот микроэлемент в кон-
центрации 1,2 мг/л; всасывается в тонкой
кишке. Проникающий в кровь фтор транс-
портируется в двух формах — обмениваемой и
связанной. При поступлении в адекватном
количестве почти весь фтор обнаруживается в
апатите костной и зубной ткани. В мягких
тканях фтор не депонируется. Депонирование
фтора в твердых тканях зависит от его коли-
чества в пище и питьевой воде и интенсив-
ности всасывания в желудочно-кишечном
тракте. Излишки фтора удаляются из орга-
низма преимущественно с мочой (90—95 %) и
в значительно меньшем количестве — со слю-
ной и другими экскретами.
В организме человека ионы фтора облада-
ют уникальной способностью активировать
отложение гидроксиапатита из растворов, со-
держащих ионы кальция и фосфата. Под вли-
янием фтора угнетается образование более
растворимой в воде соли фосфата кальция,
благодаря чему поддерживается интеграция
отложения минерала гидроксиапатита в твер-
дых тканях. В молекуле гидроксиапатита ион
фтора обладает высоким сродством к гидрок-
сильным участкам. Незначительное замеще-
ние гидроксильных ионов на ионы фтора по-
вышает прочность костной ткани и эмали
зубов. Ионы фтора, ингибируя активность
кислых фосфатаз в остеокластах, снижают по-
глощение ими кальция и тем самым препят-
ствуют резорбции кости.
Избыточное или недостаточное поступле-
ние фтора может вызывать системные нару-
шения. Избыточное накопление фтора в орга-
низме возникает при длительном потребле-
нии его с питьевой водой и пищей в количе-
стве 2—8 мг/сут и более. Это ведет к развитию
флюороза — заболеванию зубов и костей ске-
лета. При флюорозе важную роль играет пер-
вичное цитотоксическое действие ионов
фтора — торможение синтеза белка в клетках,
особенно твердых тканей, где фтор депониру-
ется. Поэтому при флюорозе нарушается со-
зревание эмали зубов из-за аномального фор-
мирования призм, расширения межпризмен-
ных пространств. Нарушается обызвествление
твердой ткани зубов, активируются деструк-
тивные процессы, в эмали утрачиваются от-
дельные участки, появляется пятнистость и
значительно снижается прочность, что спо-
собствует разрушению зубов.
Дефицит фтора в организме детей в период
формирования зубочелюстной системы вызы-
вает появление ее аномалий и резко увеличи-
вает заболеваемость кариесом.
190
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Авцын А.П. Клеточный гомеостаз и микроэлемен-
ты//Арх. пат. — 1988. — Т. 50, № 9. — С. 6—11.
Карчевский Я. Магний и тяжелые металлы//Вест.
АМН СССР. - 1991. - № 2. - С. 16-20.
Строчкова Л. С. О некоторых механизмах проник-
новения микроэлементов в клетку и их локали-
зация//Успехи совр. биол. — 1990. — Т. ПО,
№ 1. - С. 101-114.
Удельнова Т.М., Ягодин Б.А. Цинк в жизни расте-
ний, животных и человека//Успехи совр.
биол. - 1993. - Т. ИЗ, № 2. - С. 176-189.
Classen H.G. Systemic stress, magnesium status and
cardiovascular damage//Magnesium. — 1986. —
Vol. 5, N 3/4. - P. 105-110.
Dubois F, Belleville F. Selenium: role physiologique et
interet en pathologic humaine//Pathol.-biol. —
1988. - Vol. 36, N 8. - P. 1017-1025.
Garfinkel D., Garfinkel L. Magnesium and regulation
of carbohydrate metabolism at the molecular le-
vel//Magnesium. — 1989. — Vol. 7, N 5/6. — P.
249-261.
Hilgemann D.W., Philipson K.D., Vassort G. Sodium-
calcium exchange//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1996,—
Vol. 779.
Neve J., Peretz A. Importance nutritionelle et phy-
siopathologie du zinc chez l’homme//J. Pharm.
belg. - 1988. - Vol. 43, N 6. - P. 466-477.
Shils M.E. Magnesium in health and disease//Ann.
Rev Nutr. — 1988. — Vol. 8. — P. 429—460.
White R.E., Hartzell H.C. Magnesium ions in cardiac
function. Regulator of ion channels and second
messengers//Biochem. Pharmacol. — 1989. —
Vol. 38, N 6. - P. 859-867.
Глава 10
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО ОБМЕНА
10.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО
ОБМЕНА
Вода и электролиты обеспечивают объемный,
осмотический и онкотический гомеостаз в
организме, необходимый для нормальной де-
ятельности всех органов и тканей. Вода со-
ставляет 60 % массы тела здорового мужчины
среднего возраста, 50 % массы тела взрослой
женщины и 75—80 % массы тела новорожден-
ного ребенка.
У взрослого человека и ребенка эндоген-
ное образование воды происходит в неболь-
шом количестве. Взрослый мужчина в окис-
лительно-восстановительных процессах син-
тезирует не более 0,3 л воды в сутки, в то
время как естественные потери воды достига-
ют при легочном дыхании 800—1400 мл/сут,
при испарении через кожные покровы —
500 мл/сут, через почки выделяется до
1500 мл/сут и более. В желудочно-кишечном
тракте осуществляется основной обмен воды.
Вода является важнейшим компонентом,
необходимым для поддержания всех видов го-
меостаза. Она входит в состав мультимолеку-
лярных белковых структур, где определяет
равновесие сил в белковой молекуле или ее
частях. Это происходит за счет гидрофобного
взаимодействия и стабилизации структуры
свернутой конформации белковых молекул,
образования водородных связей с пептидны-
ми группами. При вхождении внутрь белко-
вой структуры вода может вызывать ослабле-
ние ее устойчивости. Вода выполняет хими-
ческую функцию во всех ферментативных ре-
акциях органов и тканей, выступая в роли
растворителя и донатора Н+ и ОН“. Вода в
виде гемодинамического фактора участвует в
деятельности сердечно-сосудистой системы,
как вода химуса — в деятельности желудочно-
кишечного тракта. Активность других систем
организма также зависит от водного баланса.
Клеточные мембраны проницаемы для
воды, ионов и низкомолекулярных соедине-
ний. Перемещение воды между клетками и
межклеточной жидкостью определяется раз-
ницей концентраций электролитов между
цитоплазмой и окружающей внеклеточной
средой. В организме человека и животных
электролиты содержатся во внеклеточной
жидкости и внутри клеток в определенных
соотношениях. При этом катионы выполня-
ют функцию индукторов и переносчиков Н+,
активаторов специфических ферментов и ос-
морегуляторов. Катионы непосредственно
участвуют в процессах метаболизма во всех
видах клеток органов и тканей. Не менее
важна функция анионов (СГ, НСО3' и др.),
которые являются компонентами систем ре-
гуляции внутриклеточного метаболизма ами-
нокислот и других соединений. Степень на-
рушений обмена электролитов и других ме-
таболитов часто определяют по ионограмме,
в которую входят данные о содержании в
плазме крови Na+, К+, СГ, HCQi, мочевины,
глюкозы, о величине гематокрита, анионной
разницы — разности между суммами кон-
центраций всех исследуемых катионов и
анионов. Показатели гематокрита и содержа-
ние белков в плазме крови позволяют оце-
нить степень гидратации и дегидратации ор-
ганизма. По величине концентраций катио-
нов, главным образом Na+, и анионов, пре-
имущественно СГ, определяют ионную ос-
молярность внеклеточных жидких сред, где
осмотическое давление является комплекс-
ной величиной осмотически активных час-
тиц. Каждый ммоль/л одного растворенного
вещества создает осмотическое давление,
равное 19 мм рт.ст. (например, 1 ммоль/л
глюкозы = 19 мм рт.ст., 2 ммоль/л NaCl =
38 мм рт.ст.). По величине гематокрита, кон-
центрации НСО^, анионной разнице судят о
дыхательной функции; по концентрации мо-
чевины, HCQi, СГ, величине гематокрита и
192
анионной разницы определяют степень нару-
шений функции почек.
Данные об изменениях содержания
электролитов и воды необходимы для пони-
мания патогенеза расстройств водно-солевого
обмена и его осложнений, так как нарушения
водно-электролитного гомеостаза влияют на
кинетику ферментативных реакций и на чув-
ствительность ферментов к действию ингиби-
торов. Изменение концентрации солей нару-
шает ферментативные реакции в результате
воздействия на свойства воды, на непосредст-
венное взаимодействие ферментов либо за
счет косвенного влияния на участие фермента
в реакциях обмена веществ.
В нарушениях содержания воды и электро-
литов в организме важную роль играют изме-
нения нервно-гормональной регуляции
водно-солевого обмена и повреждения участ-
вующих в нем внутренних органов.
10.1.1.	Регуляция водно-электролитного
гомеостаза
Водно-электролитный гомеостаз обеспечива-
ется системами регуляции потребления и вы-
деления воды и электролитов из организма, а
также системами регуляции ионного состава
цитоплазмы. Системы регуляции гомеостаза
внеклеточной жидкости представлены цент-
рами ствола мозга — субфорникальным орга-
ном, преоптической областью гипоталамуса и
эндокринными клетками коры надпочечни-
ков, эндокринными клетками предсердий и
др. Регулирующая роль нервных центров
ствола мозга определяется активностью пре-
имущественно баро- и механорецепторов со-
судистой системы и заключается в коррекции
изменений ОЦК и/или АД. Гормональная
коррекция водно-электролитного гомеостаза
распространяется главным образом на внут-
рипочечный эффекторный механизм выделе-
ния Na+ с мочой. Деятельность обеих сис-
тем регулирования интегрирована в систему,
поддерживающую оптимальный объем плаз-
мы крови, ее электролитно-белковый состав
и АД.
Любые изменения водно-электролитного
гомеостаза первично воспринимаются осмо-
и волюмрецепторами, локализованными в со-
судистой системе. Наибольшее число осмо- и
волюмрецепторов сосредоточено в рефлексо-
генных зонах сосудистой системы.
Портальная рефлексогенная зона участвует
в контроле объема и осмолярности крови в
воротной вене при помощи осмо- и волюмре-
цепторов. Сигнализация от рецепторов пере-
дается в чувствительные ядра блуждающего
нерва и по задним корешкам в спинной мозг
в виде изменений частоты афферентной им-
пульсации. Анализ поступающей информа-
ции осуществляется гипоталамическими
нервными центрами, включающими нервно-
рефлекторные механизмы усиления или бло-
кады выведения воды и/или электролитов из
организма. Повышение осмолярности крови
воротной вены возбуждает осморецепторы,
что в итоге задерживает выведение воды.
Снижение содержания осмотически активных
веществ, а также повышение гидростатичес-
кого давления в воротной вене приводит к
увеличению выведения воды из организма.
Сердечная рефлексогенная зона представле-
на главным образом волюмрецепторами, ло-
кализованными в устьях полых вен на грани-
це с предсердиями. Афферентная импульса-
ция из этой зоны, как и из других рефлексо-
генных зон, поступает в ЦНС, где она анали-
зируется и определяет характер нервно-реф-
лекторных влияний на водно-электролитный
обмен. При участии сердечной рефлексоген-
ной зоны контролируется величина централь-
ного венозного давления и гидростатическое
давление в предсердиях, особенно в правом.
Снижение гидростатического давления крови
в области устьев полых вен угнетает электри-
ческую активность волюмрецепторов и огра-
ничивает поступление афферентных импуль-
сов в ЦНС. При этом формируется субъек-
тивное чувство жажды и автоматически вклю-
чаются механизмы повышения секреции ре-
нина, ангиотензина I и II, альдостерона, бло-
кирующих выведение воды и Na+ из орга-
низма.
Каротидная рефлексогенная зона состоит
преимущественно из волюмрецепторов, реги-
стрирующих уровень артериального давления
в бассейне сонных артерий. При пониженном
артериальном давлении происходит ослабле-
ние афферентного потока импульсов в ЦНС,
что индуцирует включение нервно-рефлек-
торных механизмов задержки воды и электро-
литов в организме.
Осморецепторная зона ротовой полости от-
личается высоким порогом возбудимости ос-
морецепторов и автономным циркадным рит-
мом его изменений. Сухость слизистой обо-
лочки ротоглоточной области способствует
возбуждению осморецепторов и формирова-
нию субъективного чувства жажды. В этом
случае афферентная импульсация, поступаю-
щая в ЦНС, ведет к включению механизмов
ограничения выведения воды из организма.
Смачивание водой подсыхающей слизистой
ротоглоточной области заметно ослабляет
193
чувство жажды даже при выраженном дефи-
ците воды в организме.
Центральные осмо- и волюмрецепторы со-
средоточены в основном в области переднего
гипоталамуса в участках, лишенных ГЭБ (со-
судистый орган конечной пластинки, субфор-
никальный орган). Na+-чувствительные осмо-
рецепторы локализованы в области III желу-
дочка мозга. Центральные волюм- и осморе-
цепторы контролируют артериальное давле-
ние, наполнение и осмотичность плазмы в
бассейне кровоснабжения гипоталамуса. По-
вреждение латеральных частей гипоталамуса
часто приводит к адипсии вместе с афагией
даже на фоне гипернатриемии и отсутствия
гипернатриемической стимуляции секреции
вазопрессина.
Рефлекторная коррекция нарушений вод-
ного гомеостаза осуществляется рядом систем
регуляции водно-солевого обмена, сосудисто-
го тонуса, выделительной функции почек и
других органов. Активация секреции вазо-
прессина возникает под воздействием многих
факторов — увеличения осмолярности плаз-
мы крови, уменьшения уровня артериального
кровяного давления или объема циркулирую-
щей крови и др.
Потоки информации от всех рефлексоген-
ных зон достигают супраоптико-нейрогипо-
физарной системы, возбуждают нейросекре-
торные нейроны. Стимуляция этих нейронов
ведет к высвобождению вазопрессина в их
терминалях в нейрогипофизе. Проникая в
кровоток, вазопрессин стимулирует трансэн-
дотелиальный перенос воды. Нормализация
водного гомеостаза достигается не только за
счет поступления воды в интерстициальное
пространство, но и путем изменений кон-
центрирования мочи.
Регуляция выделения Na+ и воды из орга-
низма осуществляется в основном ренин-ан-
гиотензин-альдостероновой системой и пред-
сердным Na+-ypeTH4ecKHM пептидом. Ренин-
ангиотензин-альдостероновая система авто-
матически возбуждается и сектретирует ренин
при ограничении объема кровотока в почках
(схема 19).
Ренин-ангиотензин-альдостероновая сис-
тема участвует в формировании отека при
хронической сердечной недостаточности, за-
болеваниях печени и почек, в патогенезе ко-
торых важную роль играют нарушения водно-
солевого обмена.
Предсердный натрийуретический пептид
синтезируется преимущественно эндокрин-
ными клетками, расположенными в стенках
ушек правого и левого предсердия; в значи-
тельно меньшем количестве его образуют
Схема 19. Реакция ренин-ангиотензин-аль-
достероновой системы на снижение объема
кровотока в почках
клетки межжелудочковой перегородки и во-
локна проводящей системы сердца. В эндо-
кринных клетках отсутствуют миофибриллы,
но имеется специализированный секретор-
ный аппарат в комплексе Гольджи, синтези-
рующий натрийуретический гормон, состоя-
щий из 151 аминокислотного остатка и имею-
щий мол. м. около 3 кДа. Кроме миоэндо-
кринных клеток сердца, небольшое количест-
во натрийуретического гормона синтезируют
клетки легких и коры надпочечников. В сек-
реторных клетках гормон накапливается в
гранулах в виде прогормона.
Эндокринные клетки сердца секретируют
гормон при растяжении предсердий в резуль-
тате избытка поступления и/или задержки эва-
куации крови, при острой водно-солевой на-
грузке, увеличении артериального давления,
особенно в сосудах грудной полости при гори-
зонтальном положении тела или погружении
тела в воду, а также при остром повышении
артериального давления, введении массивных
доз глюко- и минералокортикоидов.
В крови концентрация активного натрий-
уретического пептида поддерживается в пре-
194
делах 5—15 фмоль/мл, период полураспада
2,5—5 мин. Натрийуретический гормон игра-
ет роль антагониста гормонов ренин-ангио-
тензин-альдостероновой системы.
Циркулирующий в крови натрийуретичес-
кий гормон связывается специфическими ре-
цепторами цитоплазматической мембраны
клеток-мишеней. Такими рецепторами обла-
дают многие виды клеток — эндотелиоциты
сосудов, гладкомышечные элементы сосудов,
эпителиальные и мезангиальные клетки клу-
бочков почек, клетки легких, коры надпочеч-
ников, гипофиза и различных областей ствола
мозга. Специфические рецепторы для на-
трийуретического гормона подразделяют на
две группы. Через посредство рецепторов
первой, высокоспецифичной, группы тормо-
зится активность аденилатциклазы и увеличи-
вается активность гуанилатциклазы. Накоп-
ление цГМФ в клетках-мишенях определяет
большинство функциональных эффектов —
расслабление гладких мышц сосудов, угнете-
ние секреции ренина, вазопрессина, кортизо-
ла, альдостерона, увеличение клубочковой
фильтрации и объема кровотока в мозговом
слое почек, стимуляция синтеза тестостерона
в клетках Лейдига и др. Вторая группа цито-
плазматических рецепторов клеток-мишеней
обладает менее выраженной специфичнос-
тью. Через них натрийуретический гормон
влияет главным образом на метаболизм кле-
ток-мишеней. Максимальная продукция на-
трийуретического гормона миоэндокринны-
ми клетками происходит при развитии сер-
дечной недостаточности. Нарушения водного
гомеостаза, как правило, связаны с поврежде-
ниями механизмов регуляции вне- и внутри-
клеточного обмена воды и электролитов. При
патологии существенно изменяется заполне-
ние водой интерстициального пространства,
ОЦК, содержание воды в альтерированных
клетках, что является причиной нарушений
объемного и осмотического гомеостаза орга-
низма.
10.2.	НАРУШЕНИЯ
ОБЪЕМНОГО ГОМЕОСТАЗА
Патология объемного гомеостаза проявляется
в виде гипо- или гиперволемии. Гиповоле-
мия — генерализованное нарушение обмена
жидкости с отрицательным балансом между
сосудистым руслом и интерстицием на уровне
микроциркуляции с развитием дефицита
ОЦК, тканевой жидкости, ведущим к недо-
статочности объема кровотока и неустойчи-
вости поддержания системного АД на нор-
мальном уровне. Гиповолемия подразделяется
на несколько видов.
Изоосмическая гиповолемия возникает при
длительной неукротимой рвоте, диарее, мас-
сивной потере крови или плазмы при ожогах
покровных тканей, полиурической стадии
острой почечной недостаточности. Уменьше-
ние ОЦК, объема интерстициального про-
странства, снижение уровня артериального
давления крови вызывает возбуждение симпа-
тико-адреналовой системы, повышение ОПС,
вязкости крови и снижение эффективности
кровотока, особенно в сосудах почек. В таких
условиях резко активируется ренин-ангиотен-
зин-альдостероновая система, усиливается
секреция альдостерона и снижается высво-
бождение натрийуретического гормона.
Одновременно повышается активность цент-
ра жажды. Включение всех механизмов за-
держки выделения воды и электролитов спо-
собствует нормализации водного гомеостаза,
уменьшению нагрузки на сердечно-сосудис-
тую систему и другие органы.
Гипосмическая гиповолемия отмечается
при перегревании со значительным потоот-
делением и массивным приемом жидкости,
не содержащей адекватного количества
электролитов. Аналогичный процесс разви-
вается при парентеральном введении изото-
нического раствора глюкозы или солевых ги-
потонических растворов после массивной
кровопотери. Гипосмическую гиповолемию
может вызывать недостаточность секреции
минералокортикоидов клетками коры надпо-
чечников. В любых случаях гипосмичность
жидких сред организма способствует угнете-
нию секреции вазопрессина, что ограничива-
ет факультативную реабсорбцию воды в по-
чках, вызывает повышение диуреза и прово-
цирует развитие гиповолемии и гипонатрие-
мии. Это активирует секрецию альдостерона
и подавляет высвобождение натрийуретичес-
кого гормона, что приводит к развитию ги-
перосмолярности жидких сред на фоне со-
хранения гиповолемии из-за дефицита выде-
ления вазопрессина в нейрогипофизе. Дегид-
ратация и нарушение метаболизма вызывают
появление тяжелых повреждений деятель-
ности жизненно важных структур организ-
ма — ЦНС, сердечно-сосудистой, дыхатель-
ной, выделительной и др.
Гипоосмолярность жидких сред организма
корригируют парентеральным введением кол-
лоидных растворов для восполнения недоста-
ющего объема жидкости в системе циркуля-
ции и растворов электролитов для восполне-
ния дефицита преимущественно интерстици-
альной жидкости.
195
Гиперосмическая гиповолемия является ре-
зультатом недостаточного употребления воды,
длительной гипергликемии при сахарном диа-
бете, приеме солей лития, продолжительном
бессознательном состоянии и др. Сочетание
гиповолемии с гиперосмолярностью жидких
сред активирует центр жажды, симпатико-ад-
реналовую систему, вызывает секрецию вазо-
прессина, минералокортикоидов, натрийуре-
тического гормона, в результате чего возника-
ют вазоконстрикция, повышение ОПС, сни-
жение объема почечного кровотока, повыше-
ние реабсорбции электролитов и в меньшей
степени воды в почках в связи со снижением
скорости и объема клубочковой фильтрации.
В совокупности подобные нарушения потен-
цируют гиперосмолярность и гиповолемию,
способствуют дисбалансу обменных процес-
сов и появлению выраженных повреждений
деятельности жизненно важных органов.
Гиперосмолярность жидких сред организ-
ма корригируют путем энтерального введения
воды и инфузии гипотонических растворов
(0,45 % раствор хлорида натрия) и изотони-
ческого раствора глюкозы вместе с инсули-
ном под строгим контролем состояния водно-
электролитного баланса.
Гиперволемия — генерализованное нару-
шение обмена жидкости с положительным
балансом между сосудистым руслом и интер-
стицием на уровне микроциркуляции с воз-
растанием ОЦК, объема тканевой жидкости,
часто ведущим к увеличению объема кровото-
ка в органах и тканях и повышению систем-
ного АД. Для гиперволемии характерны на-
полнение яремных вен, гемодилюция и пери-
ферический отек. Гиперволемия является ко-
нечным результатом адаптации при уменьше-
нии ОЦК. либо она отражает недостаточность
механизмов регуляции водного гомеостаза
при временном избыточном поступлении
воды в организм. Гиперволемию подразделя-
ют на четыре формы.
Гипопротеинемическая гиперволемия воз-
никает при нефротическом синдроме с не-
компенсируемой потерей белка с мочой, де-
фиците синтеза белков при длительном голо-
дании, массивном повреждении гепатоцитов.
Гипопротеинемия, уменьшение коэффициен-
та концентрации альбумина в плазме крови и
интерстициальной жидкости (в норме 5:1)
ведет к возрастанию фильтрационного давле-
ния в клубочках почек и уменьшению реаб-
сорбционной способности. В свою очередь
чрезмерная величина диуреза создает дефи-
цит объема интерстициальной жидкости и
ОЦК даже при максимальной активности ме-
ханизмов компенсации гиповолемии. В этом
случае возбуждаются волюмрецепторы сосу-
дистой системы, усиливается секреция аль-
достерона в корковом веществе надпочечни-
ков и одновременно снижается высвобожде-
ние натрийуретического гормона миоэндо-
кринными клетками сердца. Гормоны блоки-
руют выведение Na+ из организма и вызыва-
ют избыточное его поступление в кровь и
ткани; натриевые депо заполняются вследст-
вие связывания с глюкозаминогликанами, в
результате чего Na+ выводится из осмотичес-
ки активного состояния. После заполнения
депо возникает гиперосмия жидких сред орга-
низма, что стимулирует рефлекторную секре-
цию вазопрессина из-за повышения актив-
ности осморецепторов. Блокада выведения
воды вазопрессином нормализует осмотичес-
кое давление в жидких средах за счет увеличе-
ния объема главным образом интерстициаль-
ной жидкости, что сопровождается развитием
гиперволемии и общего отека. При ограниче-
нии поступления в организм Na+ и СГ сте-
пень выраженности общего отека снижается,
но это происходит на фоне недостаточности
компенсации гиповолемии, несмотря на мак-
симальную активность нейрогормональных
механизмов регуляции водного гомеостаза.
Изоосмичесная гиперволемия развивается
при парентеральном введении избыточного
количества физиологического раствора, сер-
дечной недостаточности, циррозе печени,
нефрозонефрите и других заболеваниях. По
механизму развития этот вид гиперволемии
близок к гипопротеинемическому типу, так
как в ее основе лежит первоначальное умень-
шение ОЦК, АД, особенно в артериях груд-
ной полости. В этих условиях через посредст-
во волюмрецепторов возрастает секреция аль-
достерона, а в связи с недостаточностью за-
полнения предсердий тормозится секреция
натрийуретического гормона. Блокада выве-
дения воды и задержка Na+ ведут к развитию
изоосмической гиперволемии.
Гипосмическая гиперволемия является
следствием избыточного поступления воды в
организм через пищеварительный тракт, а
также парентерального введения массивной
дозы гипотонических солевых растворов или
изотонического раствора глюкозы. Чрезмер-
ный прием воды нередко возникает при пато-
логическом раздражении гипоталамических
нервных центров в результате кровоизлияния,
травмы, воспалительного процесса, опухоли.
В основе гипосмической гиперволемии лежит
гипосмичность жидких сред организма в
связи со снижением концентрации ионов на-
трия (менее 135 ммоль/л). Исход гипосмичес-
кой гиперволемии определяется эффектив-
196
ностью и мощностью механизмов регуляции
водного гомеостаза.
Компенсированная форма гипосмической
гиперволемии возникает, как правило, при
непродолжительном и умеренном увеличении
объема и снижении осмотичности внеклеточ-
ной жидкости. В этих случаях происходит
адекватное ослабление активности волюм- и
осморецепторов, симпатико-адреналовой
системы, увеличивается объем почечного
кровотока, заметно угнетается образование
ренина и ангиотензина I и И, в эндокринных
клетках сердца усиливается секреция натрий-
уретического гормона. Снижение концентра-
ции альдостерона и вазопрессина в крови уг-
нетает активность гипоталамического центра
жажды и в то же время способствует повыше-
нию клубочковой фильтрации и снижению
канальцевой реабсорбции в почках. Это уве-
личивает диурез и выведение воды в составе
секретов всех экзокринных желез. В результа-
те постепенно происходит восстановление
водного гомеостаза. Однако даже при умерен-
ной гидратации организма значительно уве-
личиваются ОЦК и нагрузка на сердце. Поэ-
тому при гипосмической гиперволемии сни-
жается способность человека выполнять
любую деятельность, связанную с возрастани-
ем сердечного выброса — физические нагруз-
ки, особенно в среде с высокой влажностью и
температурой. Некомпенсированная форма
гипосмической гиперволемии возникает при
чрезмерной и часто длительной гипергидрата-
ции. Развитие такой формы патологии водно-
го обмена облегчается при почечной и сер-
дечной недостаточности, т.е. в условиях огра-
ничения выведения воды почками в результа-
те снижения объема и скорости клубочковой
фильтрации, повышения реабсорбции воды в
проксимальных канальцах и нарушения
транспорта ионов натрия в дистальных отде-
лах нефрона. Эти нарушения потенцируются
при избытке вазопрессина, ингибирующего
экскрецию воды, дефиците ионов калия в ор-
ганизме. Задержка воды усиливает ее проник-
новение внутрь клеток и адсорбцию на белках
цитозоля и органелл. В этих условиях разви-
вается прогрессирующий внутриклеточный
отек, особенно клеток нервной системы. При
отеке уровень поляризации цитолеммы ней-
ронов снижается до критического уровня, что
способствует возникновению патологическо-
го возбуждения ЦНС с избыточной секрецией
вазопрессина, глюко- и минералокортикои-
дов, в результате чего возникают тяжелые на-
рушения деятельности систем кровообраще-
ния, выделения и многих других. Прогресси-
рующее накопление воды и снижение осмо-
лярности жидких сред организма ведет к раз-
витию водного отравления из-за развития не-
совместимых с жизнью нарушений деятель-
ности ЦНС — отека мозга, комы, судорог, по-
тери сознания и др.
Гиперосмическая гиперволемия развивает-
ся при избыточной инфузии солевых гипер-
тонических растворов, экстракорпоральном
диализе и др. После введения гипертоничес-
ких растворов отек нарастает постепенно, по
мере включения механизмов компенсации
водного обмена. Вначале гиперосмолярность
жидких сред через посредство осморецепто-
ров усиливает активность центра жажды,
секрецию вазопрессина, что повышает
трансэпителиальный поток воды в дисталь-
ных канальцах и собирательных трубочках
почек. Это вызывает увеличение объема жид-
кости в интерстициальном пространстве и
общий отек, а также возрастание ОЦК. При
достижении изоосмичности жидких сред по-
вышение ОЦК индуцирует секрецию натрий-
уретического гормона миоэндокринными
клетками сердца и ингибирует секрецию аль-
достерона, что способствует выведению из
организма излишков воды и ионов натрия.
При недостаточной компенсации дегидрата-
ции организма появляется сухость слизистой
оболочки полости рта, носовой полости,
конъюнктивы, снижается тургор кожи, кото-
рая при этом приобретает серую окраску и
становится холодной. Сравнительная харак-
теристика разных видов гипо- и гиперволе-
мии представлена в табл. 21.
Таблица 21. Изменение содержания воды
и электролитов в организме при общем обез-
воживании и гипергидратации
Тип нарушений водного обмена	Содержание воды, л		Осмоляльность, мосм/кг НгО	
	внутри- клеточно	внекле- точно	внутри- клеточно	внекле- точно
Дегидратация:				
изоосмическая	0	г	0	0
гиперосмическая	г	г	Т	т
гипосмическая	т	г	г	г
Г ипергидратация:				
изоосмическая	0	-г	0	0
гиперосмическая	г	т	Т	т
гипосмическая	т	т	г	г
Обозначения: Т — повышение содержания;
4- — понижение содержания; 0 — отсутствие изме-
нений.
197
10.3.	НАРУШЕНИЯ
ВНЕКЛЕТОЧНОГО
ОСМОТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА
Осмотический гомеостаз в организме опреде-
ляется преимущественно ионами натрия.
Натрий является основным внеклеточным ка-
тионом, главным носителем осмотического
равновесия во вне- и внутриклеточном про-
странстве. Нормальная концентрация Na* в
жидких средах организма более чем на 90 %
обеспечивает их осмотичность. Na+ не оказы-
вает значительного влияния на электрогенез
клеток, находящихся в состоянии физиологи-
ческого покоя, но при возбуждении этот ион
выступает в роли одного из ведущих факторов
в механизме деполяризации цитоплазмати-
ческой мембраны и генерации ВПСП и ПД.
Физиологические эффекты Na+ проявляются
при избыточном или недостаточном поступ-
лении в организм, а также в условиях наруше-
ния регуляции натриевого гомеостаза.
С пищей поступает главным образов хло-
рид натрия, суточная потребность в котором у
взрослого человека составляет 0,5—1,0 г, а
фактическое потребление — 10—35 г. При из-
быточном поступлении хлорид натрия быстро
всасывается в тонкой кишке и переносится в
печень. Гиперосмолярность крови в порталь-
ной системе через посредство осморецепто-
ров включает рефлекторные механизмы выде-
ления избытка натрия из организма. Если это
происходит недостаточно, то натрий прони-
кает через печеночную вену в общий крово-
ток, заполняет натриевые депо в клетках ор-
ганов и тканей и одновременно активирует
системы его выделения из организма, особен-
но почками. При повышении концентрации
натрия в плазме крови в мозговом слое почек
стимулируется секреция простагландинов F2a,
Аг, Ег. Проникая в корковый слой, проста-
гландины оказывают сильное натрийурети-
ческое действие путем увеличения почечного
кровотока и прямого ингибирования реаб-
сорбции Na+ в канальцах почек (схема 20).
Усиливает выделение Na+ также натрийурети-
ческий гормон, высвобождаемый миоэндо-
кринными клетками предсердий. При высо-
кой эффективности механизмов выведения
Na+ его концентрация в жидких средах нор-
мализуется, при недостаточной эффективнос-
ти гиперосмолярность может поддерживаться
длительно.
Гипернатриемия (концентрация натрия в
плазме крови выше 148 ммоль/л) может про-
текать в острой или хронической форме. Ост-
рая форма возникает в случаях употребления
большого количества хлорида натрия при ог-
раничении приема воды, что ведет к чрезмер-
ному увеличению концентрации Na+ в плазме
крови, дегидратации клеток и возрастанию
объема внеклеточной жидкости. Одномо-
ментное потребление 4—6 столовых ложек
хлорида натрия может оказаться смертельным
для взрослого человека из-за быстрого воз-
никновения комы на фоне гипервентиляции,
гипертензии и других признаков тяжелого по-
вреждения организма.
Хроническая гипернатриемия возникает у
больных, которым длительно вводили гипер-
тонический раствор хлорида натрия без соот-
ветствующей водной корректировки. Такое
состояние может также появляться у больных
с отеками в условиях сильной стимуляции ди-
уреза фармакологическими препаратами. Вы-
деление у них гипотоничной мочи ведет к по-
Схема 20. Роль простагландинов в регуляции гомеостаза натрия
198
вышению концентрации Na+ в плазме крови,
а гипертоничность плазмы индуцирует появ-
ление чувства жажды, поэтому после приема
воды гипернатриемия обычно устраняется.
Первичная задержка Na+ и последующее
накопление воды в организме с увеличением
ОЦК происходит при гиперальдостеронизме.
Высокий уровень альдостерона отмечается при
опухолях коры надпочечников (первичный ги-
перальдостеронизм) либо при стимуляции ан-
гиотензином II секреторной активности над-
почечников (вторичный гиперальдостеро-
низм). Оба вида гиперальдостеронизма харак-
теризуются задержкой Na+ и усилением выде-
ления К+ из организма, что нарушает ионный
гомеостаз в виде гипернатриемии и гипокалие-
мии. Это ведет к развитию гипертензии, отеку
подкожной клетчатки из-за задержки Na+ и
воды. Гипернатриемическая гиперосмоляр-
ность отличается от других видов гиперосмо-
лярности, вызываемых осмотически активны-
ми веществами, равномерно распределяющи-
мися во вне- и внутриклеточном пространстве.
В последних случаях не увеличивается ОЦК,
отсутствует гиперволемия, свойственные ги-
пернатриемической гиперосмолярности. Так,
при почечной недостаточности осмоляльность
плазмы крови может возрастать на 20—30
мосм/кг Н2О и выше за счет увеличения кон-
центрации мочевины, но это не вызывает
внутриклеточной дегидратации и увеличения
ОЦК, так как мочевина не является эффектив-
ным осмотическим веществом.
Гипонатриемия (концентрация Na+ в плазме
крови менее 135 ммоль/л) возникает в случаях
превышения поступления воды в организм над
ее выделением. Наиболее часто это связано со
значительным увеличением секреции арги-
нин-вазопрессина, избыточным приемом воды
при нормальной функции почек или длитель-
ном приеме воды без солевой компенсации
больными с нарушениями концентрационной
функции почек. Реже причиной гипонатрие-
мии являются нарушения функции сердечно-
сосудистой системы. У человека гипонатрие-
мия протекает в нескольких формах.
Изоосмолярная гипонатриемия индуцирует-
ся при накоплении в плазме крови липидов,
когда концентрация триглицеридов становит-
ся более 3,9 ммоль/л, или белков — при со-
держании их более 100 г/л. В этих условиях
осмотичность плазмы крови сохраняется
близкой к норме даже при недостаточном со-
держании Na+. Изоосмолярная гипонатрие-
мия может возникать при введении некото-
рых кровезамещающих растворов — маннозы,
сорбитола, глицина и др. Распределяясь во
внеклеточном пространстве, растворы не-
электролитов вызывают разведение хлорида
натрия, что ведет к отеку клеток.
Гиперосмолярная гипонатриемия развивает-
ся обычно при диабетической гипергликемии.
Избыток глюкозы увеличивает осмолярность
плазмы крови и внеклеточной жидкости, в
результате чего свободная вода выходит из
клеток и разводит внеклеточный натрий. Ус-
тановлено, что повышение содержания глю-
козы в плазме крови на 5,5 ммоль/л снижает
концентрацию Na+ на 1,6 мэкв/л.
Гипоосмолярная гипонатриемия является
результатом тотального дефицита Na+, не ко-
ординированного с количеством воды в орга-
низме. Внепочечная потеря воды возникает
при рвоте, диарее, при секвестрации Na+ в
воспалительном экссудате при остром пан-
креатите и перитоните. Почечные потери Na+
появляются при использовании диуретиков,
угнетающих реабсорбцию СГ и Na* в дис-
тальных отделах нейронов и усиливающих
высвобождение вазопрессина или потенциру-
ющих его действие на канальцы почек. Дру-
гой механизм потери Na+ формируется при
минерало- и глюкокортикоидной недостаточ-
ности, когда уменьшение объема внеклеточ-
ной жидкости сочетается с уменьшением ре-
абсорбции Na+ и воды в канальцах нефронов.
Так, при болезни Аддисона недостаточность
секреторной функции коркового вещества
надпочечников ведет к ограничению реаб-
сорбции Na+ в канальцах нефронов, что со-
провождается избыточным выведением Na+ с
мочой и общей дегидратацией. Патологичес-
кая потеря Na+ с мочой возникает также при
осмотическом диурезе, бикарбонатурии, кето-
нурии, так как это ведет к повышению осмо-
лярности мочи и уменьшению реабсорбцион-
ной способности почек.
Гипоосмолярная гипонатриемия появляет-
ся при нефритах на стадии хронической по-
чечной недостаточности, при которой приме-
няется диета с дефицитом хлорида натрия, а
также у больных с распространенными пов-
реждениями интерстиция почек — при поли-
кистозной почке, хроническом пиелонефрите.
10.4.	НАРУШЕНИЯ
ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО
ОСМОТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА
Внутриклеточный осмотический гомеостаз
обеспечивается главным образом ионами ка-
лия и в значительно меньшей степени другими
катионами и анионами. В организме взрослого
человека содержится около 175 г калия, из ко-
торых внутриклеточно находится до 98 % и
199
лишь 2 % сосредоточено во внеклеточных
жидких средах. Суточная потребность в калии
составляет 3,7—7,5 г. В клетках К+ представлен
в виде осмотически неактивных органических
соединений, участвующих в активации ряда
важных внутриклеточных ферментов — фос-
форилазы пирувата, фосфофруктокиназы,
холинацетилазы и многих других. Высокий
градиент К+ между вне- и внутриклеточной
жидкостью поддерживается за счет Na+—К+-
АТФазы клеточной мембраны, от активности
которой зависит деятельность Na+/K+-Hacoca.
В энергетике ионного насоса доминирующую
роль играет расщепление АТФ.
Гомеостаз калия в плазме крови (3,5—
5,5 ммоль/л) поддерживается почечным и
внепочечными механизмами регуляции, кото-
рые имеют особо важное значение при избы-
точном или недостаточном поступлении его в
организм. Почки являются основным регу-
лятором концентрации К+ в плазме крови.
В клубочках почек К+ свободно фильтруется,
после чего 65 % реабсорбируется в прокси-
мальных канальцах, 25 % — в петле Генле и
лишь около 10 % достигают дистальных ка-
нальцев и собирательных трубок, где его ре-
абсорбция зависит от функционального со-
стояния почек и концентрации К+. Суточная
потребность человека составляет 4 г. Из этого
количества до 90 % калия выделяется с
мочой, 10 % — с калом. Механизмы регуля-
ции калиевого гомеостаза включают секре-
цию гормонов, осуществляющих быстрый, в
течение нескольких часов, переход излишка
К+ из внеклеточного пространства во внутри-
клеточное депо либо изменяющих калиурез в
почках. Так, при гиперкалиемии стимулиру-
ется секреция инсулина — гормона, усилива-
ющего утилизацию К+ клетками путем акти-
вации Na+—К+-АТФазы. Аналогичное дейст-
вие оказывают повышение концентрации ка-
техоламинов в крови и продукция бета-2-аго-
нистов. При гипокалиемии секреция инсули-
на угнетается и поступление К+ из плазмы
крови в клетки снижается. То же происходит
при уменьшении уровня катехоламинов в
крови, а также при введении бета-адренобло-
каторов. Повышение концентрации инсулина
и катехоламинов вызывает транслокацию К+
из плазмы крови преимущественно в гепато-
циты и исчерченные мышечные волокна.
Снижение содержания инсулина и адренали-
на в крови, наоборот, мобилизует К+ из кле-
ток в плазму крови. Почечный механизм кор-
рекции калиевого гомеостаза в плазме крови
обеспечивается в основном влиянием на вы-
делительную функцию почек альдостерона.
Гиперкалиемия повышает его концентрацию
в плазме, что усиливает способность эпители-
оцитов дистальных канальцев и собиратель-
ных трубок секретировать К+ и тем самым ос-
вобождать организм от его излишка. При ги-
покалиемии содержание альдостерона в плаз-
ме крови снижается, что ведет к уменьшению
выделения К+ с мочой и сохранению его в
плазме крови. Альдостерон совместно с глю-
кокортикоидами воздействует на кишечный
транспорт К+ путем усиления его интести-
нальной секреции. Однако даже у здорового
человека при избытке и дефиците К+ в пище
механизмы коррекции калиевого гомеостаза
функционируют неоднозначно. При избыточ-
ной реабсорбции К+ в кишечнике организм
легко освобождается от его излишков в плаз-
ме крови путем усиления выделения с мочой
и другими экскретами, в то время как при де-
фиците всасывания калия механизмы его за-
держки в плазме крови функционируют менее
эффективно. Это объясняет более высокую
степень зависимости организма человека от
алиментарной недостаточности калия, чем от
его избытка. Отклонения гомеостаза калия
отражаются на функции главным образом ор-
ганов, сравнительно слабо защищенных ба-
рьерами — тканях сердца, скелетных мышцах,
желудочно-кишечном тракте, гладких мыш-
цах мочеполового тракта и др.
Гипокалиемия (содержание К+ в плазме
менее 3,5 ммоль/л) развивается при белково-
калорийной недостаточности (голодание,
нейрогенная анорексия), повреждениях желу-
дочно-кишечного тракта (длительная рвота,
диарея, синдром мальабсорбции), патологи-
ческом росте клеток в связи с их высокой по-
требностью в К+ (миелоидный лейкоз и др.),
гипотермии, нарушениях функции почек
(ацидоз, болезни Крона и Кушинга), измене-
ниях метаболизма (алкалоз, диабетическая
кома), генных дефектах (аутосомальный до-
минантный гипокалиемический периодичес-
кий паралич). Сочетание гипокалиемии с воз-
растанием РСО2 в артериальной крови свиде-
тельствует о потере калия с мочой и через ки-
шечник. Комбинация гипокалиемии со сни-
жением РСО2 в артериальной крови указыва-
ет на утрату калия преимущественно в кишеч-
нике. Слабо развитые механизмы задержки
К+ в организме способствуют быстрому сни-
жению его концентрации в плазме крови до
2—3 ммоль/л, что является одной из причин
возникновения молекулярно-клеточных, ор-
ганных и системных нарушений.
В клетках возбудимых органов и тканей
повышение градиента концентрации К+ во
вне- и внутриклеточной жидкостях увеличи-
вает уровень МП и критический порог депо-
200
ляризации. В таких случаях гиперполяриза-
ция цитоплазматической мембраны и сниже-
ние возбудимости угнетают сократительную
или секреторную функцию клеток.
Повреждение сердечно-сосудистой систе-
мы характеризуется спазмом венечных арте-
рий и снижением объема кровотока в ткани
сердца в сочетании с увеличением МП кар-
диомиоцитов, нарушением генерации ПД,
значительным возрастанием длительности
фаз абсолютной и относительной рефрактер-
ности, снижением скорости распространения
импульсов в клетках проводящей системы и
рабочего миокарда. Последнее лежит в основе
удлинения времени атриовентрикулярного
проведения импульсов, снижения амплитуды
Q/W-комплекса, депрессии 5Т-сегмента, рас-
ширения и инверсии зубца Т, появления
{/-волны (табл. 22). При очень тяжелой гипо-
калиемии (менее 2,5 ммоль/л) в отдельных
участках миокарда замедляется проведение
возбуждения, что индуцирует возникновение
возвратного возбуждения (re-entry), лежащего
в основе возникновения различных видов
аритмий — пароксизмальной и предсердной
тахикардии, фибрилляции предсердий и же-
лудочков. При тяжелой гипокалиемии может
развиться синусная брадикардия, экстрасис-
толия предсердий, атриовентрикулярная бло-
када. Подобные повреждения грубо нарушают
насосную функцию сердца. Наряду с этим за-
метно возрастает сократимость гладкомышеч-
ных клеток, особенно резистивных сосудов,
что ведет к повышению ОПС и нагрузки на
сердце.
Таблица 22. Изменения деятельности серд-
ца при изменении содержания калия в плазме
крови
Содержание калия,мэкв/л	Изменения деятельности сердца
10	Фибрилляция желудочков
9	Остановка предсердий, атриовен- трикулярный блок
8	Удлинение интервала Р—Q, высокий зубец Т, депрессия сегмента ST
7	Увеличение амплитуды зубца Т
5	Норма
3,5	Снижение амплитуды зубца Т
3,0	Расширение и инверсия зубца Т, появление (/-волны
2,5	Резкое снижение амплитуды, расши- рение и инверсия зубца 7, высокая амплитуда (/-волны
Менее 2,5	Развитие возвратного возбуждения, индукция разных видов аритмий
Повреждения волокон скелетных мышц
при гипокалиемии проявляются в виде нару-
шения нервно-мышечной проводимости и ос-
лабления мышечных сокращений. При сни-
жении концентрации К+ в плазме крови до
2,0 ммоль/л возникает слабость сокращений
даже дыхательной мускулатуры, развивается
генерализованный отек волокон многих групп
скелетных мышц, рабдомиолиз, появляются
миалгия и миоглобулинурия. Адинамия обыч-
но сочетается с атонией кишечника вплоть до
развития илеуса, атонией мочевого пузыря и
другими нарушениями.
Функция почек грубо нарушается преиму-
щественно при низкой концентрации калия в
плазме крови (2,0 мэкв/л и ниже). В почках
значительно возрастает активность фермен-
тов, участвующих в синтезе аммиака и аммо-
ния; увеличиваются синтез и выделение ам-
миака и аммонийных солей, PH мочи возрас-
тает. Вследствие этого снижается чувстви-
тельность клеток дистальных канальцев и со-
бирательных трубок к вазопрессину и разви-
тию нефрогенной формы несахарного диабета
с характерным ограничением концентрацион-
ной способности почек, полиурией, никту-
рией и полидипсией. В тяжелых случаях воз-
никает массивная миоглобулинемия, которая
может осложняться развитием острого некро-
за канальцев почек.
Структуры мозга, отделяемые от плазмы
крови мощным ГЭБ, значительно устойчивее
к колебаниям его концентрации. В норме у
человека концентрация калия во внеклеточ-
ной жидкости мозга ниже, чем в плазме. Поэ-
тому при гипокалиемии в ЦНС обычно сохра-
няется близкий к норме баланс калия. Однако
в связи с возникновением гиповолемии, на-
рушением кислотно-основного состояния у
больных могут отмечаться снижение памяти и
другие неврологические расстройства.
Гипогликемию корригируют, увеличивая
содержание калия в пище, рекомендуя вклю-
чать в рацион больше чернослива, урюка,
изюма и др. Фармакологическая коррекция
направлена на угнетение выделения калия из
организма (спиролактон и др.).
Гиперкалиемия (концентрация К+ в плазме
крови выше 5,5 ммоль/л) индуцируется али-
ментарными факторами (избыток калия в
пище), при дефиците образования альдосте-
рона, особенно на фоне почечной недоста-
точности, массивном распаде белков в тканях
(гемолиз, ожоговая травма), почечными фак-
торами (олигурия, терминальная уремия), при
нарушениях метаболизма (болезнь Аддисона
и др.), генных дефектах (аутосомный, доми-
нантный гиперкалиемический паралич). По-
201
вышение содержания калия в плазме крови и
в клетках вызывает в них тяжелые нарушения
метаболизма и функциональной активности.
Гиперкалиемия наиболее быстро возникает
при алиментарном поступлении чрезмерного
количества калия, что сопровождается бы-
строй резорбцией его в тонкой кишке. В ре-
зультате включения внепочечных и почечных
механизмов регуляции калиевого гомеостаза
происходит лишь умеренное и кратковремен-
ное повышение концентрации калия в крови
малого и большого круга кровообращения.
Это связано с тем, что усиление всасывания и
возрастание уровня калия в крови портальной
вены вызывает раздражение К+-чувствитель-
ных осморецепторов рефлексогенной зоны,
что ведет к усилению секреции вазопрессина,
блокаде выведения воды, увеличению объема
внеклеточной жидкости и снижению в ней
концентрации калия. Если не наступает вос-
становления калиевого гомеостаза, то усили-
вается продукция инсулина, КТА и альдосте-
рона. Через соответствующие рецепторы ци-
толеммы гормоны активируют Na+—К -зави-
симую АТФазу, чем стимулируют переход
калия из внеклеточного пространства во
внутриклеточный сектор — до 50 % излишне-
го количества калия при условии сохранения
в плазме крови нормальной или увеличенной
концентрации магния. В то же время под воз-
действием альдостерона усиливается выделе-
ние калия с секретами в просвет кишки, осо-
бенно толстой, в дистальных канальцах и со-
бирательных трубках почек возрастают секре-
ция и выделение калия с мочой. В итоге по-
вышенный прием калия с пищей ведет лишь
к кратковременным отклонениям его гомео-
стаза в крови без развития каких-либо пато-
логических процессов в организме.
При нарушении механизмов коррекции ка-
лиевого гомеостаза избыточное поступление
калия может вызывать повреждения на кле-
точном и системном уровнях. Величина мем-
бранного потенциала и функция возбудимых
клеток значительно изменяются за счет сни-
жения градиента концентраций вне- и внут-
риклеточного калия. Внутриклеточный ка-
лиевый гомеостаз страдает при нарушениях
КОС. При ацидозе в клетках ион калия заме-
щается ионом водорода. Этот процесс возни-
кает также при внеклеточном ацидозе и внут-
риклеточном алкалозе. Это ведет к развитию
относительной гиперкалиемии. При уремии
нарушаются внепочечные и почечные меха-
низмы регуляции калиевого гомеостаза. В та-
ких условиях наиболее опасно для жизни раз-
витие синдрома гиперкалиемии. Гиперкалие-
мия может возникать даже при умеренном из-
быточном потреблении калия с пищей боль-
ными, у которых нарушено выведение этого
катиона из организма — при почечной недо-
статочности, уремии, обменном ацидозе или
алкалозе, гиперосмолярности плазмы крови
при сахарном диабете и др. Аналогичные ос-
ложнения могут возникать у больных при
передозировке фармакологических препара-
тов, содержащих калий, поступлении калия
из эндогенных источников (внутрисосудис-
тый гемолиз, гастроинтестинальные кровоте-
чения, ожоги и др.). При гиперкалиемии наи-
более выраженные нарушения возникают в
сердечно-сосудистой системе, менее тяже-
лые — в скелетных мышцах и желудочно-ки-
шечном тракте. При гиперкалиемии повыше-
ние содержания калия в кардиомиоцитах по-
вреждает активный транспорт катионов при
участии Na+—К+-зависимой АТФазы, что ве-
дет к изменению регуляции трансмембранной
разницы потенциалов в течение сердечного
цикла. Это замедляет генерацию ПД и угнета-
ет проведение возбуждения, снижает сократи-
мость миокарда, нарушает автоматизм сердеч-
ных сокращений. На ЭКГ появляются харак-
терные изменения формы зубца Т и продол-
жительности интервала ST, удлинение интер-
вала PQ, уширение QRS. Так, при повышении
концентрации калия в плазме крови до
6 мэкв/л увеличивается амплитуда зубца Т и
продолжительность интервала QT. При кон-
центрации калия в плазме крови более
7 ммоль/л зубец Р уплощается, интервал PQ
увеличивается, интервал ST становится выше
изоэлектрической линии. При концентрации
К+ 9 ммоль/л появляются атриовентрикуляр-
ная блокада, фибрилляция желудочков или
остановка сердца в диастоле. Гиперкалиемия
вызывает также вазодилатацию, снижение АД
в магистральных сосудах. Это усугубляет на-
рушения гемодинамики и способствует по-
тенцированию повреждений на молекулярно-
клеточном и других уровнях организации.
При гиперкалиемии в желудочно-кишеч-
ном тракте возникают главным образом яз-
венные поражения слизистой оболочки. В по-
чках угнетается активность ферментов, участ-
вующих в образовании аммиака и аммония.
Снижение выделения аммонийных солей с
мочой способствует развитию метаболическо-
го ацидоза. Увеличение концентрации калия
во внеклеточной жидкости может приводить
к заметному возрастанию диуреза. При по-
вреждении почек, когда клубочковая фильт-
рация становится менее 2 мл/мин, ослабляет-
ся действие альдостерона на альтерированные
дистальные канальцы и собирательные труб-
ки, что заметно облегчает развитие гиперка-
202
лиемии. Поэтому при болезнях почек часто
возникают тяжелая гиперхлоремия и гиперка-
лиемический тубулярный ацидоз с гипотен-
зией, азотемией, дефицитом натрия и хлора в
плазме крови, уменьшением ОЦК.
В ЦНС благодаря наличию ГЭБ сохраняет-
ся близкий к норме баланс калия, невзирая на
гиперкалиемию. Нейроны не подвергаются
прямым повреждениям и легко восстанавли-
вают нарушенное регуляторное влияние на
клетки органов и тканей, в которых произо-
шли обратимые изменения, после коррекции
содержания калия во внеклеточном простран-
стве.
Гиперкалиемию корригируют внутривен-
ным введением гипертонического раствора
глюкозы совместно с инсулином, введением
растворов глюконата кальция, гидрокарбона-
та натрия или гипертонического раствора
хлорида натрия. Внутрь назначают катионно-
обменные смолы, в тяжелых случаях показан
гемодиализ.
10.5.	МЕСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ
ВНЕ- И ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО
ОБЪЕМНОГО И ОСМОТИЧЕСКОГО
ГОМЕОСТАЗА
Местные нарушения объемного и осмотичес-
кого гомеостаза проявляются в виде отеков
разных видов, которые возникают при ло-
кальных тканевых повреждениях, ограничен-
ных нарушениях крово- и лимфообращения.
В этих случаях страдают транспорт компонен-
тов плазмы крови в интерстиций преимуще-
ственно через эндотелий венозного отдела
системы микроциркуляции и обновление вне-
клеточной жидкости за счет ее постоянного
транспорта по лимфатическим путям в веноз-
ную систему. Это ведет к изменениям состава
и физико-химических свойств среды обита-
ния клеток органов и тканей, в результате
чего в зоне местного отека функциональные
изменения клеток в значительной степени за-
висят от состояния механизмов, обеспечива-
ющих внутриклеточную защиту и осморегуля-
цию. Через неповрежденную цитоплазмати-
ческую мембрану осмотически активные ве-
щества могут проникать путем диффузии и
при участии специальных переносчиков —
путем активного транспорта. В альтерирован-
ной цитоплазматической мембране изменя-
ются как скорость парциальных диффузион-
ных потоков, так и мощность транспорта с
участием переносчиков, особенно активного,
вследствие угнетения метаболизма и энерго-
обеспечения транспортных механизмов. В на-
рушениях внутриклеточной осморегуляции
наиболее важная роль принадлежит измене-
ниям активности ионных насосов. Инактива-
ция Na+-K+-насоса цитоплазматической мем-
браны возникает при всех видах угнетения
метаболизма в клетке — гипоксии, снижении
температуры, воздействии токсичных веществ
и др. Инактивация насосов в клетке сочетает-
ся с разобщением и/или угнетением окисли-
тельного фосфорилирования в митохондриях,
связанного с дыханием. Ослабление окисле-
ния субстратов уменьшает запасы свободной
энергии в виде создания на цитоплазматичес-
кой мембране промежуточного ионного гра-
диента — источника энергии для движения
через мембрану различных веществ против их
концентрационного градиента. Накопление
Na+ в цитозоле создает гиперосмичность, при
которой снижается уровень МП, активируют-
ся Са2+-каналы и возрастает вход Са2+ в клет-
ки. При накоплении кальция автоматически
активируется фосфолипаза, расщепляя фос-
фолипидные компоненты мембраны и повы-
шая ее проницаемость. Увеличение диффузи-
онных ионных потоков через поврежденную
мембрану ведет к отеку и повреждению клет-
ки. Увеличивается объем клеток, сдавливают-
ся капилляры, затрудняются крово- и лимфо-
отток, в органах и тканях развивается кисло-
родное голодание, отягощающее степень по-
вреждений. Активация Na+-K+-Hacoca возни-
кает при увеличении внеклеточной концент-
рации калия. Это ведет к снижению содержа-
ния натрия и воды в цитозоле и уменьшению
объема клетки.
В зависимости от причинного фактора
местные отеки подразделяют на несколько
видов.
Застойный отек возникает при затруднении
оттока крови по венозным и лимфатическим
сосудам. Блокада поступления интерстици-
альной жидкости в венозные участки капил-
ляров и лимфатические сосуды при сохране-
нии ее фильтрации в артериальных отделах
капилляров ведет к накоплению интерстици-
альной жидкости, отеку и тяжелым наруше-
ниям обмена веществ в тканях, расположен-
ных в зоне застоя крови.
Лимфатический отек возникает в результа-
те спазма лимфатических сосудов и блокады
лимфооттока после оперативных вмеша-
тельств на регионарных лимфатических узлах,
при инфекциях с преимущественным повреж-
дением лимфатической системы и других па-
тологических процессах в лимфоидной ткани.
Ограничение поступления жидкости из ин-
терстиция в лимфатические сосуды значи-
203
тельно повышает гидростатическое давление
и содержание внеклеточной жидкости в зоне
блокады лимфооттока. Чрезмерное ее скопле-
ние предотвращается усилением резорбции в
венозных участках капилляров, поэтому
обмен воды и электролитов между клетками и
интерстициальной жидкостью при местных
лимфатических отеках существенно не нару-
шается.
Мембраногенные отеки развиваются при
воздействии ферментов, биологически актив-
ных веществ, выделяемых патогенными бак-
териями, растениями, насекомыми, животны-
ми. Повреждения мембран происходят обыч-
но по метаболическому типу — в альтериро-
ванных клетках резко страдает водно-
электролитный обмен, снижается уровень
МП, нарушаются биоэлектрические процес-
сы, активируется перекисное окисление ли-
пидов. В зоне действия патогенных факторов
повреждается эндотелий, возрастает проница-
емость сосудов, усиливается выход плазмы
крови в интерстициальное пространство, за-
трудняется отток жидкости по лимфатичес-
ким и венозным сосудам. Накопление ток-
сичных метаболитов, отек, блокада крово- и
лимфообращения способствуют развитию
местного некроза тканей, отторжению некро-
тизированных участков и замещению дефек-
тов путем стимуляции процессов регене-
рации.
Смешанные отеки представляют собой со-
четание местной альтерации тканей в зоне
действия патогенных факторов с включением
в патологический процесс окружающих кро-
веносных и лимфатических сосудов. Смешан-
ные отеки характерны для генерализации па-
тологического процесса, первоначально раз-
вивающегося как местный очаг повреждения
тканей.
10.6.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ
В минерализованной ткани скелета и зубов
кальций выполняет статическую функцию, в
клетках — динамическую. Статическая
функция обеспечивается минерализацией кос-
тей и зубов за счет образования кристалли-
ческого гидроксиапатита (Са3(РО4)2Са(ОН)2),
что ведет к скоплению в этих структурах
более 99 % от общего содержания кальция в
организме — до 1200 г. На апатитовых крис-
таллах, площадь которых очень велика, адсор-
бируются ионы натрия, магния, калия, карбо-
нат, флуорид и цитрат, придающие кости и
зубам высокую прочность. В клетках динами-
ческую функцию осуществляет ионизирован-
ный кальций, который является внутрикле-
точным передатчиком в системах сопряжения
процессов возбуждения, сокращения и секре-
ции. При участии кальция регулируется про-
водимость межклеточных контактов, прони-
цаемость цитоплазматической мембраны для
воды, одно- и двухвалентных катионов, ак-
тивность мембраносвязанных ферментов и
ферментов цитоплазмы.
Кальций поступает в организм в составе
пищи и питьевой воды, суточная потребность
составляет 1 г, но гомеостаз кальция может
поддерживаться и при минимальной дозе 0,4 г.
Распределение ионов кальция в организме
представлено на схеме 21.
Кальций всасывается главным образом в
тонкой кишке. В апикальной мембране энте-
роцитов используются два механизма входа
кальция в цитозоль — Na+—Са2+-обменник и
Са2+-зависимый АТФазный насос.
В плазме крови около 50 % от общего ко-
личества кальция составляют нефильтруемые
в почках белковосвязанные фракции главным
образом с альбумином, около 10 % кальция
комплексируется с различными анионами,
остальное количество относится к свободной
фракции. Концентрация последних двух
фракций составляет 0,8—1,4 ммоль/л. Они
фильтруются в почках и являются биологи-
чески наиболее активными.
В норме в клетках поддерживается базаль-
ная концентрация ионов кальция в пределах
50—200 нМ, в то время как внеклеточно она в
1000 раз превышает этот уровень. Вход каль-
ция в клетки индуцируется при специфичес-
кой и неспецифической активации рецепто-
ров-операторов Са2+-каналов через быстрые и
медленные каналы при участии Na+—Са -об-
менника и Са2+-зависимой АТФазной помпы.
Транслокация Са2+ в клетку ведет к заполне-
нию внутриклеточных депо. Основная масса
Са2+ связывается с кальбиндином — витамин
D-зависимым Са2+-тропным белком и лишь
очень мало кальция остается в свободном со-
стоянии, так как в цитозоле он еще частично
захватывается митохондриями, мембранами
аппарата Гольджи, эндоплазматическим рети-
кулумом и внутренней поверхностью цито-
плазматической мембраны. В поперечнополо-
сатых мышцах Са2+ дополнительно депониру-
ется в саркоплазматической сети, в тромбоци-
тах — в плотной тубулярной системе. Кон-
троль содержания Са2+ в клетке взаимосвязан с
контролем внутриклеточного pH, который
осуществляется при участии №+/Н+-антипор-
тера, №+-зависимого СГ/НСО3-переносчика
и системы пассивного обмена СГ/HCOj. Из-
204
Схема 21. Распределение ионов кальция в организме
менения уровня Са2+ и pH цитозоля являются
основными факторами в регуляции физиоло-
гических процессов в клетке — секреции, со-
кращения, пролиферации, индуцированной
факторами роста и др. Внутриклеточное содер-
жание Са2+ обнаруживает также зависимость
от уровня Са2+ во внеклеточной жидкости.
Концентрация Са2+ во внеклеточной жид-
кости контролируется тремя системами — же-
лудочно-кишечным трактом, костными и зуб-
ными тканями, почками, находящимися под
влиянием гормонов — паратгормона, тирео-
кальцитонина и витамина 1,25(ОН)2Вз. В регу-
ляции уровня Са2+ в плазме крови наиболее
важную роль играют почки. В них происходит
фильтрация кальция в клубочках — более 97 %
от общего количества Са2+ в плазме крови.
В проксимальных канальцах осуществляется
облигатная реабсорбция кальция, в дисталь-
ных — факультативная. Для этого использует-
ся регулируемая паратгормоном Са2+-зависи-
мая АТФазная помпа, локализованная на ба-
золатеральной мембране эпителиоцитов.
Кратковременное увеличение внутрикле-
точной концентрации Са2+ возникает при
воздействии на клетку нейрогуморальных
факторов, влияющих на рецепторуправляе-
мые Са2+-каналы, а также за счет выброса
этого катиона из внутриклеточных депо при
образовании вторичных посредников (мета-
болитов фосфатидилинозитид-4,5-дифосфа-
та). Это происходит при участии кальмодули-
на, выполняющего ключевую роль в процес-
сах сопряжения электрогенного и/или гормо-
нального влияния на клетку и формирования
ее ответной реакции. Постоянство концент-
рации Са2+ в крови поддерживается за счет
изменений содержания главным образом
комплексных соединений и ионизированного
кальция при участии паратирина, тиреокаль-
цитонина и витамина D3.
Паратирин регулирует интенсивность вса-
сывания Са2+ в кишечнике, резорбцию его
эпителием почечных канальцев одновремен-
но с секрецией фосфатов. При снижении
концентрации Са2+ в крови быстро включает-
ся механизм коррекции в виде активации раз-
множения и деятельности остеокластов, уси-
ления остеолиза и роста соединительной
ткани (при нормальном содержании в орга-
низме витамина D3). Повышение концентра-
ции Са2+ в крови включает механизмы удале-
ния излишков Са2+ из организма.
Тиреокальцитонин регулирует реабсорбцию
Na+, фосфатов и Са2* в почках. Избыточное
содержание гормона в крови вызывает тормо-
жение реабсорбции этих продуктов в почках,
способствует усилению натрийуреза, возник-
новению гиперфосфатурии и развитию гипо-
кальциемии.
Витамин D3, воздействуя на липидный со-
став мембраны щеточной каймы, обеспечива-
ет активный перенос фосфата из химуса в эн-
тероциты, а оттуда в кровь. Он регулирует
также всасывание Са2+ в кишечнике и уро-
вень паратирина в крови.
Гиперкальциемия (более 2,6 ммоль/л) воз-
никает в результате повышения резорбции
костной ткани, реабсорбции кальция в ки-
шечнике и снижения выделения кальция из
организма. Повышение резорбции костной
ткани часто происходит при злокачественных
опухолях с метастазами в костях. Это связано
с высвобождением опухолевой тканью пара-
тиреоподобного фактора, вызывающего уси-
ление продукции цАМФ в клетках прокси-
мальных канальцев почек и возрастание вы-
деления его с мочой. При этом тормозится
канальцевая реабсорбция фосфата, что ведет
к гиперфосфатемии и гиперфосфатурии. На-
рушения обмена фосфата при злокачествен-
ных опухолях сочетаются с усилением про-
205
дукции эпидермального пептида (трансфор-
мирующий фактор роста-альфа) и простаг-
ландинов, стимулирующих выделение каль-
ция из костной ткани. Помимо злокачествен-
ных опухолей, гиперкальцемия, связанная с
усилением резорбции кости, характерна для
первичного и вторичного гиперпаратирео-
идизма, интоксикаций витамином А, катехол-
аминами при феохромоцитоме и тиреоидны-
ми гормонами при гипертиреоидизме. Воз-
растание резорбции кальция в желудочно-ки-
шечном тракте происходит при чрезмерном
употреблении с пищей витамина Е>3, Са2+, а
также при акромегалии. Снижение выделения
кальция из организма отмечается при болезни
Аддисона, врожденной гипокальциуретичес-
кой гиперкальциемии.
Гиперкальциемия проявляется в виде ком-
плекса неврологических (ослабление памяти,
летаргия, ступор, кома), кардиоваскулярных
(изменения ЭКГ, аритмии, гипертензия), по-
чечных (полиурия, острая и хроническая по-
чечная недостаточность, нефролитиаз, нейро-
кальциноз) и гастроинтестинальных (анорек-
сия, тошнота, запоры, панкреатит) наруше-
ний. В их основе лежит изменение регуляции
кальциевого гомеостаза, в результате чего по-
вышается концентрация кальция в жидких
средах. Избыток внеклеточного кальция зна-
чительно повышает жесткость мембран эрит-
роцитов, уменьшает их способность к дефор-
мации при прохождении через капилляры, что
ведет к повреждению клеток. Кроме того, в
кровотоке увеличивается агрегационная спо-
собность тромбоцитов, возрастает тонус сосу-
дов, ОПС, уменьшается объем кровотока в ор-
ганах и тканях. Однако угнетение насосной
функции сердца и изменения ЭКГ возникают
только при значительных изменениях кон-
центрации кальция в плазме крови. В этом
случае появляется избыток внутриклеточного
кальция с нарушением распределения его в
субклеточных структурах, активацией пере-
кисного окисления липидов и эндогенных
фосфолипаз, что ведет к повреждению цито-
леммы, мембраны митохондрий, везикул эндо-
плазматической сети с последующим развити-
ем коагуляционного некроза (острое токсичес-
кое повреждение). При умеренном увеличении
уровня кальция в крови и недостаточности вы-
делительной функции почек обычно повыша-
ется в плазме крови концентрация фосфата.
Это стимулирует секрецию паратирина и обра-
зование пирофосфата, что способствует отло-
жению кальция (обызвествление) в легких,
миокарде, аорте, мягких тканях.
Гипокальциемия (менее 2,1 ммоль/л) воз-
никает при дефиците секреции паратирина,
который отмечается при многих заболевани-
ях — послеоперативном идиопатическом ги-
попаратиреоидизме, вторичном гипопарати-
реоидизме при раковых метастазах, гипо- и
гипермагнезиемии, синдроме мальабсорбции,
хронической почечной недостаточности, по-
вышенном связывании ионизированного
кальция альбумином, при введении кровеза-
мещающих белковых жидкостей, алкалозе,
гиперлипидемии, возрастании хелатообразо-
вания, при гиперфосфатемии, массивном
переливании консервированной крови, отрав-
лении этиленгликолем и др. Гипокальциемия
развивается также при длительном употребле-
нии белковой пищи, оказывающей кальций-
уретический эффект, особенно при дефиците
содержания в ней кальция.
При гипокальциемии вначале активируют-
ся системы переноса кальция через цитоплаз-
матическую мембрану из клеток во внекле-
точное пространство при участии Са2+-зави-
симой АТФазы, Ма+-Са2+-обменника, через
Са2+-каналы. По мере истощения внутрикле-
точных кальциевых депо в клетках нарушает-
ся формирование регуляторных сигналов в
связи с ослаблением обратимого взаимодей-
ствия Са2+ с белками, главным образом се-
мейства парвальбумина, и возникновением
недостаточности буферных свойств цитозоля.
Понижение внутриклеточной концентрации
кальция делает невозможным образование ак-
томиозинового комплекса в мышечных во-
локнах, что заметно снижает сократительную
способность скелетных мышц и миокарда.
В сердце нарушаются также автоматизм и
проведение возбуждения. В нервно-мышеч-
ных соединениях недостаточность входа Са2+
в нервные окончания в момент стимуляции
ведет к дефициту освобождения квантов ме-
диатора и ослаблению нервно-мышечной
передачи. Дефицит высвобождения медиатора
в окончаниях парасимпатических нервов
лежит в основе снижения продукции инсули-
на В-клетками островков поджелудочной же-
лезы. Сочетание гипокальциемии с гипомаг-
незиемией и гипокалиемией часто приводит к
развитию трофических нарушений в хруста-
лике глаз (катаракта и др.).
10.7.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ОБМЕНА ФОСФОРА
Фосфаты являются незаменимыми поли-
функциональными элементами в организме.
У человека запасы фосфатов составляют 500—
700 г; 80—85 % из них сосредоточены в костях
в виде кристаллов гидроксиапатита, 10 % — в
206
скелетных мышцах, около 10 % — в прочих
тканях и во внеклеточных жидкостях. Фос-
форные соединения поступают в организм в
составе пищевых продуктов; потребность в
них составляет 1,5—3,0 г/сут. В тонкой кишке
фосфаты всасываются путем активного пере-
носа через апикальную мембрану энтероци-
тов в количестве 6—38 % от их общего содер-
жания в химусе. Гомеостаз фосфорных соеди-
нений поддерживается за счет изменения
синтеза и высвобождения в тканях 1,25-диок-
сикальциферола D3, регулирующего интен-
сивность всасывания фосфора в кишечнике и
выделение его через почки.
В клетках фосфаты связаны с углеводными
структурами, липидами, белками. Фосфаты
включены в метаболизм клеток всех органов
и тканей — они участвуют в процессах окис-
лительного фосфорилирования, в обмене уг-
леводов, белков и жиров, минеральных про-
дуктов, в синтезе ферментов, нуклеиновых
кислот, нуклеотидов и в других видах обмена
веществ. Клетки утилизируют фосфаты из
плазмы крови и включают его в процессы ме-
таболизма. Нормальное функционирование
клеток всех систем организма возможно лишь
при оптимальной концентрации фосфорных
соединений в плазме крови.
У человека нарушения обмена фосфорных
соединений проявляются в виде гипо- и ги-
перфосфатемии.
Гипофосфатемия (содержание общего фос-
фора в плазме крови ниже 30 ммоль/л, фос-
фата — ниже 1 ммоль/л) является наиболее
частым видом нарушений фосфатного обме-
на. Гипофосфатемия возникает при недоста-
точном потреблении фосфора с пищей, избы-
точном выведении фосфатов из организма
или при нарушениях транспорта фосфора из
внеклеточной жидкости в клетки при голода-
нии, хронических заболеваниях желудочно-
кишечного тракта с развитием синдрома
мальабсорбции, хроническом алкоголизме,
чрезмерной потере фосфата с мочой при пер-
вичном гиперпаратиреоидизме, D-витамин-
резистентном рахите, употреблении диурети-
ков или лекарственных препаратов, связыва-
ющих фосфор — гидроокиси алюминия и
других анацидов. Гипофосфатемия частично
компенсируется путем усиления синтеза ви-
тамина D3 в тканях и активации процессов
всасывания фосфора и кальция в кишечнике.
В то же время дефицит фосфора восполняется
за счет стимуляции остеокластов и усиления
ими резорбции костного вещества. Выделяю-
щиеся при резорбции костной ткани основ-
ные соединения частично нейтрализуются в
результате увеличения выделения молочной
кислоты из печени и частично за счет возрас-
тания выделения основных веществ с мочой.
Истощение запасов фосфора и установление
стойкой гипофосфатемии ведет к снижению
содержания 2,3-дифосфоглицерата в эритро-
цитах, нарушению диссоциации О2, ограни-
чению кислородного снабжения тканей, реге-
нерации АТФ. Одновременно возникают ге-
молиз, нарушение функции лейкоцитов и
тромбоцитов, развиваются расстройства дея-
тельности ЦНС (судороги, кома), мышечной
системы (миопатии, рабдомиолиз), угнетают-
ся функции печени, почек и других органов.
Гиперфосфатемия (содержание фосфата в
плазме крови выше 1,5 ммоль/л) может но-
сить кратко- и долговременный характер.
Кратковременная обратимая гиперфосфате-
мия возникает при чрезмерном поступлении
фосфата с пищей, при внутривенном введе-
нии фосфатсодержащих фармакологических
препаратов. В этих случаях включение меха-
низмов коррекции фосфатного гомеостаза
способствует усиленному выделению фосфата
с мочой и ограничению всасывания его в тон-
кой кишке. Это обеспечивает нормализацию
концентрации фосфата в плазме крови и со-
хранение нормальной функции клеток орга-
нов и тканей. Более длительная гиперфосфа-
темия развивается при повышенном распаде
клеток с высвобождением эндогенного фос-
фата во внеклеточное пространство и при по-
чечной недостаточности. В подобных услови-
ях развитие гиперфосфатемии сочетается с
индукцией метаболического ацидоза с увели-
чением значения анионного дефицита, осо-
бенно при почечной недостаточности. Ком-
плексное патогенное влияние гиперфосфате-
мии и метаболического ацидоза на клетки ор-
ганов и тканей могут создавать сложную кар-
тину функционально-обменных поврежде-
ний, требующих дифференциального анализа.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Григорьев А.И., Ларина И.М. Принципы организа-
ции обмена кальция//Успехи физиол. наук. —
1992. - Т. 23, № 3. - С. 24-52.
Уоттерсон Д.Г. Роль воды в функции клетки//
Биофизика. — 1991. — Т. 36, № 1. — С. 5—29.
Яковлева С. С. О метаболизме кальция в клетках и
взаимосвязи между нарушениями его обмена и
возникновением остеопороза//Успехи совр.
биол. - 1990. - Т. ПО, № 3. - С. 363-375.
Adrogue H.J. (Eds) Acid-base and electrolyte disorders.
Contemporary management in critical care. — New
York, 1991.
Carafoli E. Calcium homoeostasis in excitable cells//
Biochem. Soc. Trans.— 1988.— Vol. 16.— P. 519—
520.
207
Cody R.J. Atrial natriuretic factor in edematous dis-
orders//Ann. Rev. Med. — 1990. — Vol. 41.—
P. 377-382.
Cohn D.V., Gennari C, Tashjan A.H. (Eds) Calcium
regulating hormones and bone metabolism. Basic
and clinical aspects. — Vol. 11. — Amsterdam: Ex-
cepta medice, 1992.
Cotard J.-P. L’ionogramme plasmatique//Prat med. et
chir. anim. Co. — 1989. — Vol. 24, N 3, Suppl. —
P. 299—304.
Feldman H.J., Wolfson A.B. Disorders of calcium and
magnesium metabolism. — In: Wolfson A.B., Har-
таО® A &A) in&xnne mcteb&))c en?a-~
gensies. — Vol. 1. — P. 65—96. — New York:
Churchill Livingstone, 1990.
Kaufman C.E. Disorders of potassium, calcium, mag-
nesium, and phosphorus. — Basel: — Crit. Care In-
tern. Med, — 1985. — P. 186—205.
Mallat A., Pavoine C., Lotersztajn S. Calcium et mort
cellulaire//Gastroenterol. clin. et biol. — 1987. —
Vol. 11, N 6-7. - P. 445-448.
Samson W.K., Quirion K. (Eds) Atrial natriuretic
peptide. - Florida: CRC Press, BOCA RATON,
1990.
Schultz S.G. (Eds) Cellular and molecular biology of
sodium transport//Curr. Topics Memb. Transp. —
1989. - Vol. 34. - P. 379.
Smith M. Catecholamines and plasma potassium//Brit.
J. Hosp. Med. — 1988. — Vol. 40, N 4. — P. 294-
299.
Thompson C.J., Baylis P.H. Osmoregulation of thirt//J.
Endocrinol. - 1988. - Vol. 117, N 2. - P. 155—
157.
Ум £>f	transport in intesti-
nal and renal epithelial cells//Biochem. et biophys.
acta: Rev Biomembr. — 1987. — Vol. 906, N 2. —
P. 195-222.
Watterson J. G. A role for water in cell structure//Bio-
chem. J. - 1987. - Vol. 248, N 2. - P. 615-617.
Weidmann P., Saxenhofer H. Atrial natriuretic peptide
in man//J. Steroid Biochem. — 1989. — Vol. 32,
N 18. - P. 229-241.
Глава 11
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ
11.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО
СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА
Кислотно-основное состояние (КОС) опреде-
ляет концентрацию Н+ во вне- и внутрикле-
точных жидкостях, которые все являются рас-
творами сильных и слабых электролитов. pH
(отрицательный десятичный логарифм кон-
центрации свободных протонов) является
фактором, определяющим постоянство соста-
ва и адекватность метаболизма внутри- и вне-
клеточных сред организма.
11.1.1. Типовые нарушения
pH цитоплазмы
Гомеостаз внутриклеточного pH обеспечива-
ется метаболическими процессами, в которых
продуцируются или потребляются ионы водо-
рода. Основной источник ионов водорода в
клетке — их высвобождение в процессах рас-
щепления углеродных скелетов в структурах
белков, жиров и углеводов с образованием
промежуточных продуктов (кетоновых тел,
пирувата, лактата и других органических кис-
лот), нелетучих кислот (серной, фосфорной,
мочевой и др.). Самый мощный источник
ионов водорода — двуокись углерода, обра-
зуемая как конечный продукт окисления глю-
козы и жирных кислот при аэробном метабо-
лизме:
СО2 + Н2О <—► Н2СО3 «—► Н+ + НСО3.
Реакцию катализирует фермент карбоан-
гидраза с мол. м. 30 кДа, активный центр мо-
лекулы фермента содержит один атом цинка.
Свободные ионы водорода имеют очень
короткий период жизни и находятся в раство-
рах вне организма в виде гидроксония: Н+ +
Н2О <—> Н3О. В организме образующиеся
ионы водорода немедленно включаются во
все биологические процессы. Являясь общим
реактантом в биологических процессах, ионы
водорода влияют на активность ферментов,
клеточных рецепторов, мембранный транс-
порт, на разнообразные реакции, функцию
барьеров и других структур. В разных типах
клеток внутриклеточный pH (величина со-
ставляет 7,09—7,3) играет главную роль в ре-
гуляции многих функций — клеточного мета-
болизма, подвижности клеток, их секре-
торной активности, восприятия гормональ-
ных и нервных влияний. Трансмембранный
электрохимический протоковый градиент и
протоновые токи служат передатчиками энер-
гии в клетках. В клетках существуют также
системы, в которых утилизация ионов водо-
рода ведет к формированию сигнала для ин-
дукции клеточного роста и обусловливает
прямой транспорт растворов и макромолекул
через цитоплазматическую мембрану. Значе-
ние изменений внутриклеточного pH для
функции органелл неоднозначно. В эндосо-
мах градиент pH используется в механизме
разделения комплексов рецептор—лиганд и
их дальнейшего метаболизирования во внут-
риклеточных структурах.
Поддержание протонного гомеостаза в
клетках обеспечивается внутриклеточными
буферными системами и антипортерными ме-
ханизмами. Внутриклеточные буферы связы-
вают излишки ионов водорода или высвобож-
дают их при недостаточности. Из внутрикле-
точных буферов наиболее важным является
гидрокарбонатный, так как он обменивает
наибольшее количество ионов водорода (до
36 %), тогда как фосфатный буфер цитоплаз-
мы — только 1—2 %, белковый с основной бу-
ферной емкостью — имидазольными группа-
ми — около 6 %. Na+—Н+-антипортерная
система поддерживает постоянство внутри-
клеточного pH за счет обмена Na+ на ионы
Н+ в соотношении 1:1. Таким путем может
обмениваться до 36 % общего количества
внутриклеточных ионов натрия и только до
209
15 % ионов калия. Na+—Н+-антипортерная
система выполняет ключевую роль в различ-
ных по природе клеточных физиологических
процессах. При ее участии регулируются pH
цитозоля, объем клеток, трансмембранный
транспорт ионов натрия и гидрокарбоната,
изменяется метаболизм под влиянием гормо-
нов и нейромедиаторов, стимулируются рост
и пролиферация клеток. Активность Na+—
Н+-антипортерной системы стимулируется
многими биологически активными вещества-
ми — нейромедиаторами, гормонами, факто-
рами роста эпителия, альфа-тромбином, бра-
дикинином и др. Стимулирующий эффект со-
четается с ощелачиванием цитозоля. Кроме
Na+—Н+-антипортерной системы, в клетках
функционируют обменник Са-—НСО3 и ко-
транспорт Na+—НСО3.
Гидрокарбонат — основной внутриклеточ-
ный анион, влияющий на КОС. В клетках
гидрокарбонат образуется преимущественно в
ходе процессов декарбоксилирования в цикле
Кребса. Помимо буферной функции, гидро-
карбонат участвует болеет чем в 10 реакциях
обмена с превращением углерода СО2 в угле-
род органических соединений в реакциях кар-
боксилирования. В обменных процессах гид-
рокарбонат выступает в роли регулятора ак-
тивности многих ферментов и биосинтетичес-
ких реакций — окислительных процессов, об-
мена энергии, карбоксилирования и декарбо-
ксилирования, биосинтеза аминокислот, ли-
пидов, углеводов, белков, пурина, пирими-
диннуклеотидов и др. Жизненно важна функ-
ция углекислоты как регулятора возбудимос-
ти дыхательного центра. В клетках синтез
гидрокарбоната детерминирует транспорт
ионов натрия и хлора, что способствует со-
зданию трансмембранного электрического
потенциала.
В цитоплазме имеются также органические
анионы, формирующие внутриклеточные бел-
ковые буферные системы. Наиболее мощные
белковые буферные системы сосредоточены в
клетках скелетных мышц (6 ммоль/л) и кос-
тях. Скелетные мышцы составляют половину
клеточной массы тела человека, поэтому на
долю мышц приходится основная мощность
внутриклеточных буферных систем. Костная
ткань, содержащая около 80 % углекислоты от
ее общего количества в организме, играет
важную роль в забуферивании водородных
ионов. В качестве доминантных регулируе-
мых компонентов в буферных системах вы-
ступают pH и РСО2. На образование свобод-
ных ионов водорода влияют также щелочной
резерв крови, концентрация катионов и анио-
нов в плазме, количество в ней белков и др.
Постоянно образуемые в клетках ионы во-
дорода и гидрокарбонат, обмениваясь с вне-
клеточной жидкостью и кровью, воздейству-
ют на их качественный состав и могут вызы-
вать системные рефлекторные ответы в виде
усиления или торможения выделительной
функции в основном легких, печени и почек.
Эти ответы направлены на оптимизацию ве-
личины pH и соотношения Н2СО3/НСОз, ко-
торое определяется по формуле Гендерсона—
Гассельбаха:
6,10 + lg(HCO,)	.
р РСО2 -0,03 (коэффициент альфа)
Степень отклонений величины pH и соот-
ношения СО2/НСОз от нормы и динамика их
восстановления зависят от состава электроли-
тов внеклеточной жидкости, плазмы крови и
от содержания электролитов в эритроцитах —
компонентов, формирующих внеклеточные
буферные системы.
11.1.2. Типовые нарушения
внеклеточных буферных систем
Внеклеточные буферные системы подразделя-
ются на гидрокарбонатные и негидрокарбо-
натные, обладающие разной мощностью
(табл. 23).
Таблица 23. Внеклеточные буферные сис-
темы
Буферная система	Мощность буферной системы, %
Гидро карбонатный буфер	
Плазма крови и внеклеточная жидкость	35
Эритроциты	18
Общий гидрокарбонат	53
Негидрокарбонатный буфер	
Гемоглобин и оксигемоглобин	35
Белки плазмы крови	7
Органические фосфаты	3
Неорганические фосфаты	2
Общий негидрокарбонат	47
Гидрокарбонатная буферная система со-
средоточена во внеклеточной жидкости
(27 ммоль/л), плазме крови (24 ммоль/л) и
эритроцитах (15 ммоль/л). Как наиболее важ-
ное производное гидрокарбонатного буфера,
углекислота транспортируется в плазме крови
210
в форме НСО3 (до 90 % общего количества
СО2 в плазме), карбаминовых соединений
(приблизительно 5 % СО2), образующихся
путем взаимодействия СО2 с 1ЧН2-группами
белков крови, и физически растворенного
СО2 в плазме, частично подвергающегося
гидратации в соотношении 500 молекул СО2
на 1 молекулу Н2СОз-
В состав негидрокарбонатной системы вхо-
дят главным образом гемоглобин эритроцитов
(2,3 ммоль/л) и белки плазмы крови, состав-
ляющие буфер, мощность которого достига-
ет 1/6 от общей мощности буферных систем.
Белковый буфер функционирует благодаря
полианионной природе протеинов при значе-
ниях pH плазмы крови в пределах 7,36—7,44.
Фосфатный буфер внеклеточной жидкости
(0,7 ммоль/л), плазмы крови (0,66 ммоль/л) и
эритроцитов (2 ммоль/л) участвует преиму-
щественно в процессах выведения излишков
ионов водорода с мочой, где уровень фосфа-
тов может быть выше, чем в плазме крови.
При нормальном формировании буферных
внеклеточных систем и адекватной реакции
КОС у взрослого человека водородные ионы
выделяются с экскретами в количестве
20 000—40 000 мэкв/сут. Из этого количества
на долю нелетучих кислот как продуктов
межуточного обмена, главным образом экзо-
генных белков, приходится приблизительно
30 мэкв ионов водорода. Поскольку нелету-
чие кислоты не способны образовывать газо-
образные вещества, то они удаляются из орга-
низма исключительно с мочой через почки.
Соотношение Н+/НСОз во внеклеточной
жидкости определяет качественные сдвиги
КОС и отличает норму от компенсированных
и некомпенсированных форм респираторного
и метаболического ацидоза и алкалоза. Ком-
пенсированные формы ацидоза и алкалоза ха-
рактеризуются сохранением близкой к норме
величины pH цельной крови и плазмы, в то
время как некомпенсированные — отклоне-
ниями pH от нормы. Некомпенсированный
ацидоз возникает в результате накопления в
ходе метаболизма кислот или при утрате ос-
нований, ведущих к снижению pH. Неком-
пенсированный алкалоз развивается, наобо-
рот, при накоплении оснований или утрате
кислот, ведущих к повышению pH. В практи-
ческой медицине для тестирования наруше-
ний КОС используют данные исключительно
о состоянии внеклеточного гомеостаза, для
чего определяются следующие показатели
цельной артериальной крови и в плазме без
доступа воздуха при температуре 38 °C.
Истинный (актуальный) pH в норме имеет
значения 7,35—7,45 при содержании Н+ 35—
43 нмоль/л. Показатель отображает степень
компенсации отклонений кислотности вне-
клеточных жидких сред организма.
Истинное (актуальное) РСО2 у здорового
человека имеет значение 35—45 мм рт.ст. По-
казатель отображает степень эффективности
дыхательных механизмов компенсации нару-
шений КОС.
Истинный (актуальный) гидрокарбонат в
норме составляет 22—24 ммоль/л, свидетель-
ствует о содержании гидрокарбонатов в плаз-
ме. На величину показателя влияют метабо-
лические и дыхательные нарушения.
Стандартный гидрокарбонат у здорового
человека находится в пределах 24—
28 ммоль/л и свидетельствует о содержании
гидрокарбонатов в плазме крови в стандарт-
ных условиях — при полном насыщении О2 и
РСО2 = 40 мм рт.ст., температуре 38 °C. По
изменениям величины стандартного гидро-
карбоната судят о состоянии метаболических
компонентов нарушений кислотно-основного
гомеостаза, так как респираторные воздейст-
вия исключены. Для расчета коррекции по-
казатель неприменим, поскольку он не ото-
бражает состояния других буферных систем
крови.
Буферные основания в норме находятся в
пределах 45—54 ммоль/л. Показатель включа-
ет суммарную концентрацию основных бу-
ферных анионов цельной крови (гидрокарбо-
ната, органического и неорганического фос-
фата, белков), связывающих протоны. Вели-
чина показателя буферных оснований опреде-
ляет мощность всех буферных систем и харак-
теризует метаболический компонент кислот-
но-основного гомеостаза.
Сдвиг буферных оснований в норме не пре-
вышает ± 2,5 ммоль/л; представляет собой
разницу между средним нормальным содер-
жанием буферных оснований и найденным
значением оснований у больного. Определе-
ние сдвига буферных оснований позволяет
производить экспресс-расчет количества кис-
лот или оснований в ммоль, необходимого
для коррекции отклонений КОС у больного
по специальным формулам.
Тестирование изменений КОС может также
производиться путем определения величины
анионного дефицита — разницы между общей
концентрацией катионов и анионов. Анион-
ный дефицит отражает содержание анионов,
которые не определяются рутинными метода-
ми, — полианионных плазменных белков, не-
органического фосфата, сульфата, ионов орга-
нических кислот (молочной, бета-оксимасля-
ной, ацетоуксусной). Величина анионного де-
фицита обычно выражается в мэкв/л.
211
(Содержание ионов в мг/л • Валентность)
Атомная масса	'
Расчет анионного дефицита производится
по формуле:
Анионный +	+
дефицит = <Na ’ мэкв/л) + (К , мэкв/л) -
— (HCOj, мэкв/л) + (СГ, мэкв/л).
У человека ани- _
онный дефицит — (142 + 4) — (25 + 105),
т.е. 16 мэкв/л.
Анионный дефицит увеличивается при об-
менном ацидозе и не изменяется при дыха-
тельном. При нарушениях обмена веществ и
КОС в организме нередко образуется избыточ-
ное количество осмотически активных ве-
ществ — мочевины, глюкозы и др., повышаю-
щих осмолярность плазмы крови без измене-
ний концентрации ионов натрия. Это выявля-
ется путем определения осмолярности плазмы
крови у больного и должной осмолярностью.
Осмолярность рассчитывается в мосмолях на
основе данных о содержании в плазме крови
ионов натрия, глюкозы и азота мочевины.
11.1.3. Дисфункция буферных систем
Недостаточность эффективности действия бу-
ферных систем ведет к развитию первичных и
вторичных нарушений кислотно-основного
гомеостаза, различающихся по механизмам
возникновения.
Различные формы ацидоза или алкалоза
могут возникать лишь при недостаточности
вне- и внутриклеточных механизмов коррек-
ции КОС, которые включают несколько сис-
тем организма. Внеклеточные системы регу-
ляции КОС активируются при воздействии
кислот или оснований на проницаемость со-
судов, внеклеточные буферные системы. По-
вышение или снижение уровня фильтрации
через эндотелий сосудов изменяет состав вне-
клеточной жидкости, в том числе внеклеточ-
ных пространств мозга. На концентрацию Н+
во внеклеточной жидкости реагируют хемо-
чувствительные зоны вентральной поверхнос-
ти продолговатого мозга и включают рефлек-
торные механизмы, обеспечивающие коррек-
цию отклонений от нормы.
Внешнее дыхание — прямое и опосредован-
ное через ретикулярную формацию воздейст-
вие РСО2 на дыхательный центр изменяет глу-
бину и частоту дыхания в направлении кор-
рекции состава в основном гидрокарбон атного
буфера в крови и интерстициальной жидкости.
Печень участвует в механизмах коррекции
путем изменения скорости окисления органи-
ческих кислот до конечных продуктов — воды
и СО2. При избытке гидрокарбоната в крови
и межклеточной жидкости в печени усилива-
ется распад белков. Это увеличивает количе-
ство аминных групп, используемых в процес-
сах синтеза мочевины как важнейшего пути
элиминации образовавшегося в избытке гид-
рокарбоната. Закисление крови, наоборот,
снижает синтез мочевины, в результате чего
происходит нормализация содержания гидро-
карбоната. В дальнейшем его концентрация
поддерживается за счет модуляции синтеза
мочевины.
Желудочно-кишечный тракт участвует в
регуляции КОС путем модуляции транспорта
электролитов в тонкой кишке за счет образо-
вания нейрогуморальных факторов — КТА,
холинергических медиаторов серотонина и
энкефалинов. Через соответствующие специ-
фические рецепторы цитоплазматической
мембраны в энтероцитах изменяется актив-
ность обменников Na+-H+ и СГ-НСО), что
может вызывать коррекцию нарушений
КОС.
Почки играют роль наиболее активных ре-
гуляторов КОС: они способны восстанавли-
вать емкость вне- и внутриклеточных буфер-
ных систем в результате ускорения или за-
держки выведения Н+-ионов с мочой. При
ацидозе это осуществляется за счет выделе-
ния преимущественно нелетучих кислот, об-
разовавшихся в процессах метаболизма —
серной, фосфорной, мочевой, молочной,
бета-оксимасляной, ацетоуксусной. У челове-
ка таким путем выделяется избыток Н+ в ко-
личестве приблизительно 1 мэкв/кг массы
тела в сутки. Из этого количества около 25 %
нелетучих кислот выделяется с мочой в форме
титруемых кислот и приблизительно 75 % Н+
экскретируется в виде NH/.
Контроль почечной реабсорбции гидро-
карбоната, выведения аммонийных солей и
ионов водорода имеет жизненно важное зна-
чение в поддержании КОС.
Реабсорбция гидрокарбоната в основном
зависит от РСО2 в крови и скорости клубоч-
ковой фильтрации в почках. В норме в клет-
ках проксимальных канальцев почек происхо-
дит интенсивная облигатная реабсорбция
гидрокарбоната в результате разницы его кон-
центрации вне- и внутриклеточно. У человека
таким путем реабсорбируется до 5000 ммоль
гидрокарбоната в сутки, контролируемая гор-
монами факультативная реабсорбция осу-
ществляется в клетках дистальных канальцев
и собирательных трубочек. Сильные кислоты,
212
выделяемые с мочой, разлагают лишь неболь-
шую часть гидрокарбоната (у человека в пре-
делах 50—80 ммоль/сут).
Регуляция выделения почками Н+ в соста-
ве аммония осуществляется преимущественно
путем секреции аммония в проксимальных
канальцах, абсорбции его в петле Генле и ак-
кумуляции аммония в интерстиции медулляр-
ного слоя почек. В аммониогенезе ключевую
роль занимает обмен глутамина. В норме глу-
тамин фильтруется в клубочках и из первич-
ной мочи полностью реабсорбируется в верх-
ней трети проксимальных канальцев. В эпи-
телиоцитах 30—40 % поступившего глутамина
метаболизируется с образованием аммиака.
Закисление плазмы крови корригируется за
счет активации глутаматдегидрогеназного
пути, ведущего к усилению метаболизма глу-
тамина путем ускорения его включения в
обмен в митохондриях, увеличения образова-
ния NHJ при участии фосфатзависимой глу-
таминазы и альфа-аминоксидазы. Возраста-
ние синтеза и выведения с мочой NH4 умень-
шает степень закисления плазмы крови. Още-
лачивание плазмы крови автоматически угне-
тает активность глутаматдегидрогеназного
пути и ослабляет метаболизм глутамата,
уменьшает образование NH4. Это ведет к за-
медлению выведения Н+ с мочой и снижению
степени ощелачивания плазмы крови. Под-
держание баланса Н+ в плазме крови частич-
но достигается путем мобилизации фосфатов
плазмы крови в почках. У здорового человека
коэффициент Н2РО4/НРО3- в плазме крови
равен 1:4, в моче 50:1. При закислении плаз-
мы крови усиливаются образование и выделе-
ние с мочой кислых фосфатов, при ощелачи-
вании — щелочных фосфатов. Интенсивная
мобилизация фосфатов обычно приводит к
истощению их запасов в плазме крови. В этом
случае фосфаты в плазме крови восполняются
за счет усиленного поступления из костной
ткани, что может ослаблять ее механическую
прочность. При изменениях КОС небольшое
количество Н+ удаляется из организма путем
секреции эпителиальными клетками дисталь-
ных канальцев почек при участии клеточной
карбоангидразы.
В нервной ткани и спинномозговой жидкос-
ти КОС обеспечивается модуляцией актив-
ности систем Н2СО3/НСО3 и глутамат/глута-
мин. Первая система препятствует избыточ-
ному накоплению кислых продуктов. Она же
служит источником энергии для переноса Н+
в глиальных клетках, что зависит от актив-
ности карбоангидразы. Вторая система пре-
пятствует избыточному накоплению щелоч-
ных продуктов. Эффективность этой системы
определяется активностью глутаматсинтетазы
глиальных клеток. Поэтому регуляция pH и
процессов возбуждения и торможения в ЦНС
зависит от внутренних контактов между ней-
ронами и окружающей глией.
Первичные нарушения КОС связаны с по-
явлением гиперкапнии (дыхательный аци-
доз) либо гипокапнии (дыхательный алкалоз).
В основе вторичных изменений КОС лежат
нарушения метаболизма с повышением или
понижением концентрации Н+ в артериальной
крови (метаболический ацидоз или алкалоз).
Дыхательный ацидоз (первичная гиперкап-
ния) возникает при увеличении содержания
СО2 в жидких средах организма и повышении
РСО2 в артериальной крови более 45 мм рт.ст.
Причиной дыхательного ацидоза являются на-
рушения газообмена в легких и/или усиление
активности в клетках цикла трикарбоновых
кислот, в котором СО2 представляет собой ко-
нечный продукт окислительного метаболизма.
У взрослого человека в цикле трикарбоновых
кислот образуется до 13 000 ммоль СО2 в сут-
ки. Это количество углекислоты в свою оче-
редь генерирует до 13 мэкв Н+.
Различает острую и хроническую формы
дыхательного ацидоза, в основе которых
лежат разные причины (табл. 24).
Таблица 24. Причины дыхательного аци-
доза
Форма дыхательного ацидоза
острая
хроническая
Обструкция верхних дыха-
тельных путей (ларинго-
спазм, аспирация инород-
ных тел, отек гортани, не-
адекватная интубация)
Обструкция нижних дыха-
тельных путей (генерализо-
ванный бронхоспазм, аст-
матический статус, бронхи-
олит), заполнение альвеол
жидкостью (билатеральная
пневмония, бронхопневмо-
ния, отек легких)
Блокада кровотока в легких
(остановка сердца, сердеч-
ная недостаточность, ле-
гочная тромбоэмболия, жи-
ровая, воздушная эмбо-
лия), депрессия ЦНС (эн-
цефалит, опухоли мозга,
травмы мозга, передози-
ровка седативных фарма-
кологических препаратов)
Медленная обструкция
верхних дыхательных
путей (гипертрофия
миндалин, паралич го-
лосовых связок, опухоли
носоглотки, аортальная
аневризма)
Обструкция нижних ды-
хательных путей (хрони-
ческий бронхит, бронхо-
эктазия, эмфизема)
Ограничение растяжи-
мости альвеол (хрони-
ческая пневмония, ин-
терстициальный фиб-
роз)
213
Продолжение табл.24
Форма дыхательного ацидоза
острая
Блокада нервно-мышечной
передачи возбуждения (вы-
сокая перерезка спинного
мозга, тяжелая миастения,
паралитический синдром
при ботулизме, спастичес-
кий синдром при столбня-
ке)	'
Ограничение дыхательных
движений (перелом ребер,
пневмоторакс, асцит и др.)
хроническая
Депрессия ЦНС (опу-
холи мозга, бульбарная
форма полиомиелита),
хронические нарушения
нервно-мышечной пере-
дачи возбуждения (по-
лиомиелит, множест-
венный склероз, миксе-
дема, полиомиозит)
Ограничение вентиля-
ции легких (кифосколи-
оз, общее ожирение,
гидроторакс, фиброто-
ракс)
Острая форма дыхательного ацидоза харак-
теризуется развитием дыхательного дистрес-
са — повышенной раздражительностью или
апатией больных, головной болью, анорек-
сией. Могут быть также галлюцинации, де-
лириум и другие психические расстройства.
В соматической симптоматике часто отмеча-
ется появление суправентрикулярных арит-
мий, когда пульс у человека учащается до
120—150 уд/мин. При любом типе дыхатель-
ного ацидоза в крови возрастает концентра-
ция всех компонентов уравнения Гендерсо-
на—Гассельбаха.
[Н+]  [НСО3]
Н2СО3 ’
а pH плазмы крови сдвигается до 6,9 за счет
накопления ионов водорода (до 126 нмоль/л
вместо 40 нмоль/л в норме). Повышение или
понижение концентрации Н+ ведет к измене-
ниям содержания в плазме крови недиссоци-
ированной угольной кислоты согласно урав-
нению Гендерсона—Гассельбаха:
РК + [НСОЛ
РН [Н2СО3]
Повышение содержания СО2 в крови уве-
личивает концентрацию угольной кислоты,
забуферивание которой первично произво-
дится внутриклеточными буферами (гемогло-
биновым, фосфатным и др.), что предотвра-
щает накопление избытка НСОз в плазме
крови. Поэтому при дыхательном ацидозе в
клетках тканей и органов повышается содер-
жание растворенного СО2, угольной кислоты,
гидрокарбоната и карбаминовых соединений.
Такие изменения заметно повышают величи-
ну основных показателей КОС. Совокупность
внутри- и внеклеточных отклонений КОС
при дыхательном ацидозе является причиной
развития клеточных, органных и системных
нарушений. Внутриклеточный избыток гид-
рокарбоната тормозит в клетках активность
аденилатциклазы, фосфорилаз, фосфофрук-
токиназы, угнетает дыхание в результате сни-
жения разности трансмембранного потенциа-
ла и градиента pH на митохондриальных мем-
бранах, активирует пируваткарбоксилазу в
митохондриях, что вызывает чрезмерное на-
копление оксалоацетата. В свою очередь из-
быток оксалоацетата угнетает активность сук-
цинатдегидрогеназы и деятельность цикла
Кребса в целом. В таких условиях стимуляция
анаэробных процессов снижает величину pH
цитозоля, что приводит к характерному для
дыхательного ацидоза преобладанию внутри-
клеточного ацидоза над внеклеточным. За-
кисление цитозоля способствует снижению
эффективности действия внутриклеточного
Са , что существенно нарушает регуляцию
белкового синтеза, секреторной функции, со-
кратительной способности и др. При закисле-
нии цитозоля ослабляется чувствительность
клеток к нервно-гуморальным влияниям.
В гепатоцитах, в мышечных волокнах угнета-
ются процессы глюконеогенеза, в тканях уси-
ливается катаболизм белков. Высвобождение
из клеток неметаболизируемых веществ и
продуктов распада увеличивает содержание в
плазме крови аминокислот и других продук-
тов обмена веществ. В ответ на отклонения
клеточного и внеклеточного гомеостаза раз-
виваются системные нарушения, тяжесть ко-
торых определяется в основном величиной
РСО2.
Умеренное повышение РСО2 (до 60 мм рт.ст.)
вызывает разные эффекты в зависимости от
длительности воздействия. При кратковре-
менном повышении РСО2 (менее 3 ч) в клет-
ках почти не изменяется величина pH цитозо-
ля, а в связи с pH-зависимым сдвигом актив-
ности изоэнзимов лактатдегидрогеназы в тка-
нях стимулируется метаболизм, снижается со-
держание лактата, пирувата, альфа-кетоглута-
рата и глутамата, отсутствуют какие-либо на-
рушения энергетического обмена в мозговой
ткани. Однако длительное повышение РСО2
(более 3 ч) приводит к заполнению всех депо
для НСО3. содержание НСО3 увеличивается
даже в мозговой и костной ткани одновре-
менно со снижением содержания в них вне-
клеточной жидкости. Усиление вхождения
НСО3 в клетки из внеклеточного пространст-
ва повышает расход энергии и незначительно
угнетает окислительно-восстановительные
процессы, немного изменяет трансмембран-
214
ную разницу потенциалов, физико-химичес-
ких свойств вне- и внутриклеточных белков
(растворимость и др.). Длительное нарушение
гомеостаза автоматически повышает актив-
ность симпатико-адреналовой системы, ведет
к накоплению в жидких средах и тканях КТА,
что облегчает развитие системных нарушений
в связи с повышением потребности тканей и
органов в кислороде и повышением возбуди-
мости.
Система крови. Для хронического незна-
чительного дыхательного ацидоза характерны
умеренная гиперкатехоламинемия, гиперка-
лиемия, понижение сродства гемоглобина к
кислороду, понижение насыщенности эрит-
роцитов кислородом (менее 90 % вместо 98—
99 % в норме) при одновременном облегче-
нии освобождения его в тканях.
Дыхательная система. Умеренный избы-
ток СОг в крови вызывает прямое и опосредо-
ванное через ретикулярную формацию по-
вышение возбудимости дыхательных центров,
углубление и учащение дыхания. Увеличение
минутного объема дыхания (при повышении
РСО2 на 10 мм рт.ст. в 4 раза) усиливает выве-
дение избытка СО2 из организма. Однако уве-
личенная концентрация СО2 в выдыхаемом
воздухе способна стимулировать секрецию
слизистых желез и сокращения гладких мышц
бронхов и бронхиол. Сужение просвета возду-
хоносных путей снижает интенсивность вен-
тиляции альвеол, облегчает развитие ателек-
тазов и заметно повышает нагрузку на дыха-
тельные мышцы, что может способствовать
развитию дыхательной недостаточности из-за
их утомления.
Сердечно-сосудистая система вследствие
повышения активности симпатико-адренало-
вой системы усиливает насосную функцию
сердца одновременно с повышением нейро-
генного тонуса резистивных сосудов. Возрас-
тание симпатического влияния на сердце по-
вышает сократимость миокарда, увеличивает
ударный и минутный объемы. Воздействие
КТА на альфа-адренорецепторы сосудов боль-
шого круга кровоообращения приводит к воз-
растанию тонуса, повышению общего перифе-
рического сопротивления, гипертензии и по-
степенному развитию ухудшения кровоснаб-
жения внутренних органов, увеличению про-
ницаемости капилляров, усилению транссуда-
ции, возрастанию объема внеклеточной жид-
кости и перемещению ее в лимфатические со-
суды. В малом круге кровообращения повыше-
ние тонуса гладких мышц легочных артерий
ведет к постепенному развитию гипертензии и
увеличению нагрузки на миокард правого же-
лудочка. Вначале гипертензия частично ком-
пенсируется за счет увеличения сократимости
миокарда, возрастания ударного и минутного
объема, но затем, по мере возникновения
утомления, появляется наклонность к разви-
тию правожелудочковой недостаточности. Эти
расстройства резко возрастают при сопутст-
вующей гипоксемии, ведущей к развитию суп-
равентрикулярной тахиаритмии с частотой со-
кращений сердца до 120—160 уд/мин. В основе
таких осложнений лежат вегетативная дисто-
ния, нарушения водно-электролитного обмена
и другие факторы.
Центральная нервная система на умерен-
ную гиперкапнию реагирует небольшим пара-
литическим расширением сосудов головного
мозга, усилением образования ликвора и раз-
витием небольшого интерстициального отека.
Легкие нарушения внутримозгового кровооб-
ращения обычно не ведут к повреждениям
механизмов энергетического снабжения моз-
говой ткани и способствуют активации функ-
ции жизненно важных центров — дыхатель-
ного, сердечно-сосудистого и др. Однако на
этом фоне могут проявляться признаки ги-
перкапнической энцефалопатии — повышен-
ная раздражительность, головная боль, апатия
и др. Выраженность признаков функциональ-
ных нарушений ЦНС зависит от степени уве-
личения РСО2, скорости развития гиперкап-
нии, тяжести ацидемии и гипоксемии.
В скелетных мышцах при легкой гиперкап-
нии и умеренном внутриклеточном накопле-
нии водородных ионов возникает конкурент-
ное отношение между Са2+ и Н+ за участки
связывания в тропомиозиновом комплексе.
Это ослабляет сократительную способность
мышц и облегчает развитие процессов мы-
шечного утомления.
В почках при слабой гиперкапнии проис-
ходят сужение почечных артерий и снижение
объема клубочковой фильтрации. Уменьше-
ние образования первичной мочи сочетается
с усилением продукции в канальцевом эпите-
лии кислых фосфатов за счет мобилизации
щелочных фосфатов из плазмы крови. Акти-
вация дезаминирования глутамина и процес-
сов аммониогенеза усиливает секрецию аммо-
ниевых солей и выделение их с мочой. Одно-
временно в эпителии дистальных канальцев
возрастает секреция Н+ и С1-: Длительная на-
грузка на почечные системы выделения из-
лишка Н+ приводит к постепенному истоще-
нию их и ослаблению реабсорбции в почках
гидрокарбоната, уменьшению содержания С1“
в плазме крови. Почечный механизм компен-
сации начинает максимально функциониро-
вать приблизительно через 24 ч после разви-
тия газового ацидоза.
215
Печень на умеренную гиперкапнию внача-
ле отвечает усилением в гепатоцитах окисле-
ния органических кислот, синтеза мочевины
из азотистых соединений и повышением вы-
деления кислых продуктов с желчью в про-
свет тонкой кишки. Позднее, по мере исто-
щения функций гепатоцитов, начинается по-
степенное угнетение процессов окисления
органических кислот и утилизации молочной
кислоты в цикле глюконеогенеза. Это ведет к
поступлению из печени в кровоток недоокис-
ленных продуктов, индуцирующих развитие
обменного ацидоза.
В тонкой кишке в условиях умеренной ги-
перкапнии в клетках слизистой оболочки ак-
тивируются функция обменников Na+-H+ и
СГ-НСО^, усиливаются секреция Н+ и HCOJ
в просвет кишечника и реабсорбция из химу-
са Na+ и СГ.
Значительная гиперкапния (РСО2 до 80 мм
рт.ст.) характеризуется быстрым прогресси-
рованием угнетения окислительно-восстано-
вительных процессов в органах и тканях,
сильной активацией симпатико-адреналовой
и парасимпатической нервной системы с пре-
обладанием холинергических влияний. В та-
ких условиях дыхательный ацидоз вскоре ос-
ложняется развитием обменного ацидоза.
Поэтому повреждения на всех уровнях орга-
низации развиваются быстрее при значитель-
ной гиперкапнии, чем при умеренной.
Система крови. Наблюдается выраженная
гиперкатехоламинемия, гиперкалиемия; сни-
жается сродство гемоглобина к кислороду,
уменьшается кислородная емкость крови.
Дыхательная система. Вначале происхо-
дит активация внешнего дыхания, затем пере-
ход к поверхностному и частому дыханию со
снижением минутного объема и развитием
дыхательной недостаточности в связи с нару-
шением регуляции дыхательного центра.
Спазм гладких мышц бронхов и бронхиол,
усиление секреции слизи уменьшают прохо-
димость дыхательных путей, потенцируют ды-
хательную недостаточность и облегчают раз-
витие коллапса.
ЦНС при значительной гиперкапнии реа-
гирует паралитическим расширением мозго-
вых сосудов и усилением образования ликво-
ра, что вызывает интерстициальный отек
мозга и повышает внутричерепное давление.
Это является причиной парасимпатикотонии
и снижения активности сердечно-сосудисто-
го, дыхательного и других стволовых центров.
Сердечно-сосудистая система. При вагото-
нин нарастает угнетение насосной функции
сердца в результате развития брадикардии,
уменьшения внутрижелудочкового систоли-
ческого давления, снижения ударного и ми-
нутного объема. Появляются наклонность к
возникновению частых аритмий и опасность
остановки сердца в диастоле. Снижение ней-
рогенного тонуса резистивных сосудов спо-
собствует развитию гипотензии, уменьшению
общего периферического сопротивления со-
судов. В то же время спазм гладкомышечных
элементов легочной артерии приводит к рез-
кому возрастанию нагрузки, нарушению на-
сосной функции правого желудочка и ранне-
му развитию правожелудочковой недостаточ-
ности.
Скелетные мышцы. При гиперкапнии воз-
никает гиперкалиемия, что значительно ос-
лабляет сократительную способность мышеч-
ных волокон и облегчает развитие мышечного
утомления.
Печень. В результате угнетения активности
пируваткиназы, лимитирующей процесс глю-
конеогенеза, в гепатоцитах прекращаются ме-
таболизирование молочной кислоты и пре-
вращение ее в глюкозу (в норме до 30 % лак-
тата используется для синтеза глюкозы). При
этом пируват усиленно восстанавливается в
лактат и его концентрация снижается. Обра-
зование большого количества недоокислен-
ных продуктов и резорбция их в систему кро-
вообращения способствуют развитию тяжело-
го лактат-ацидоза и общего токсикоза.
В тонкой кишке происходит угнетение ки-
шечного механизма адаптации из-за быстрой
инактивации функции обменников Na+-H+ и
СГ-НСО3.
В почках недостаточность объема почечно-
го кровообращения из-за спазма артериаль-
ных сосудов вызывает быстрое развитие де-
фектов их выделительной функции. Наруше-
ния кровообращения и метаболизма в почках
и других внутренних органах индуцируют бы-
строе угнетение всех механизмов адаптации к
гиперкапнии. Развивающаяся в этих случаях
гипоксия ведет к появлению тяжелого обмен-
ного ацидоза, осложняющегося коллапсом.
Чрезмерная гиперкапния (РСО2 выше 80 мм
рт.ст.) очень быстро вызывает расширение
сосудов мозга, обильное образование ликвора
и тяжелую форму интерстициального отека
мозговой ткани. Возникающая ваготония,
резкая брадикардия с угнетением насосной
функции сердца, снижение общего перифери-
ческого сопротивления сосудов в итоге ведут
к развитию гиперкапнической комы с поте-
рей сознания, угнетением внешнего дыхания
и остановкой сердца в диастоле.
Хронический дыхательный ацидоз, несмот-
ря на различие вызывающих его причин, ха-
рактеризуется развитием значительного огра-
216
ничения альвеолярной вентиляции, гипер-
капнии и гипоксемии. Нередко имеют место
инфицирование слизистой оболочки воздухо-
носных путей, ослабление сократительной
способности дыхательных мышц, снижение
порога возбудимости дыхательного центра и
другие повреждения. При хронических об-
структивных процессах в дыхательных путях
инфицирование слизистой оболочки является
наиболее частой причиной развития хрони-
ческого дыхательного ацидоза и дыхательной
недостаточности. В зоне инфекционных по-
вреждений возникают бронхорея и бронхо-
спазм, вызывающие значительное повышение
сопротивления току воздуха, которое компен-
сируется исключительно за счет усиления со-
кращений скелетных дыхательных мышц. Ин-
терстициально-альвеолярный отек в инфици-
рованных зонах, нарушая газообмен, вызыва-
ет гипоксемию, которая не только потенциру-
ет патогенные эффекты гиперкапнии, но и
способствует развитию ваготонин, гиперка-
лиемии. Это существенно нарушает деятель-
ность сердечно-сосудистой системы и метабо-
лизм в органах и тканях.
Дыхательный алкалоз (первичная гипокап-
ния) — нарушение КОС, связанное с умень-
шением РСО2 в жидких средах организма.
Причинами дыхательного алкалоза могут
быть:
—	гипоксемия или гипоксия вследствие
уменьшения содержания кислорода во
вдыхаемом воздухе при нормальном ат-
мосферном давлении, пониженном ат-
мосферном давлении, при бактериаль-
ных и вирусных пневмониях, аспирации
инородных предметов, при ларингоспаз-
ме, сердечной недостаточности, тяжелой
анемии, гипотензии, отеке легких;
—	раздражение рецепторов плевры и лег-
ких при бронхиальной астме, пневмони-
ях, пневмотораксе, гемотораксе, дыха-
тельном дистресс-синдроме, эмболии
сосудов легких, фиброзе легких, сердеч-
ной недостаточности;
—	возбуждение ЦНС при боли, психонев-
розе, лихорадке, субарахноидальных
кровоизлияниях, травмах мозга, менин-
гоэнцефалите;
—	отравление лекарствами и гормонами —
КТА, салицилатами, никотином, суль-
фонамидами, ксантинами;
—	перегревание, инфекции, вызываемые
грамположительной и грамотрицатель-
ной микрофлорой, беременность;
—	неадекватная инструментальная коррек-
ция недостаточности дыхания — чрезмер-
ная искусственная вентиляция легких.
Дыхательный алкалоз, как и дыхательный
ацидоз, протекает в острой и хронической
формах. Острая форма развивается при крат-
ковременной интенсивной гипервентиляции
легких и характеризуется быстрым снижени-
ем содержания гидрокарбоната в плазме
крови в количестве около 0,2 мэкв/л на каж-
дый мм рт.ст. РСО2. Хроническая форма ды-
хательного алкалоза возникает при длитель-
ной умеренной по величине гипервентиля-
ции легких. По сравнению с острой формой
дыхательного алкалоза для этой формы ха-
рактерно еще большее снижение содержания
гидрокарбоната в плазме крови — до 0,4—
0,5 мэкв/л на дефицит каждого мм рт.ст.
РСО2. Для любого вида дыхательного алкало-
за типично понижение концентрации всех
составных уравнения [Н+]-[НСО^]/Н2СО3 и
соответственно основных показателей КОС.
Снижение концентрации [Н+] в жидких сре-
дах организма приводит к понижению массы
недиссоциированной угольной кислоты, и ее
становится меньше, чем гидрокарбоната.
В этих условиях снижение РСО2 в плазме
крови сочетается с возрастанием поступле-
ния жидкой части крови в интерстициальное
пространство, откуда К+ и в меньшей степе-
ни натрий проникают в клетки. Из клеток
же в интерстиций выходят Н+ и СГ. Посту-
пая с лимфой в кровоток, Н+ и СГ усиленно
выделяются из организма почками с мочой.
В связи с потерей Н+ и СГ и накоплением
К+ и Na+ постепенно происходит защелачи-
вание цитозоля
ние в клетку Са2‘
что стимулирует поступле-
. Избыток К+, Na+ и Са2+ не
только защелачивает цитозоль, но и значи-
тельно активирует окислительные процессы
в клетке, высокая интенсивность которых не
обеспечивается достаточным количеством
кислорода. Поэтому в клетках быстро разви-
вается кислородное голодание, возникает
внутриклеточный обменный ацидоз, кото-
рый на фоне внеклеточного алкалоза служит
причиной развития системных нарушений в
организме.
Система крови. Развиваются гиповолемия,
гипокалиемия, гипопротеинемия, гипохлоре-
мия, значительно увеличивается сродство ге-
моглобина к кислороду, ухудшается его отда-
ча клеткам органов и тканей.
Внешнее дыхание нарушается в результате
угнетения возбудимости дыхательного цент-
ра, так как при дыхательном алкалозе РСО2 в
крови становится ниже порога — 41 мм рт.ст.
и менее. Появление апноэ способствует нор-
мализации уровня прежде всего гидрокарбо-
натного буфера крови, после чего восстанав-
ливается дыхание.
217
Сердечно-сосудистая система сенсибили-
зируется к адренергическим влияниям из-за
развития гипокалиемии. Это проявляется в
виде значительного учащения сердечных со-
кращений, при которых возникает недоста-
точность заполнения полостей кровью. Сни-
жаются сердечный выброс, объем коронарно-
го кровотока, нередко с нарушениями ритма.
В то же время в стенке преимущественно ре-
зистивных сосудов дефицит содержания
НСОз вначале способствует снижению их то-
нуса, увеличению объема кровотока, особен-
но в сосудах скелетных мышц, уменьшению
величины АД и ОПС, а затем наступают пато-
логическое депонирование крови в системе
микроциркуляции и ухудшение кровоснабже-
ния жизненно важных органов.
В почках гипокалиемия и снижение объема
кровотока индуцируют чрезмерную продук-
цию альдостерона. Это увеличивает выведе-
ние с мочой ионов хлора, калия на фоне воз-
растания диуреза и без существенных измене-
ний скорости клубочковой фильтрации. Со-
кращение не только ОЦК, но и объема ин-
терстициального пространства в этих услови-
ях стимулирует реабсорбцию гидрокарбоната
в проксимальных и дистальных канальцах,
что поддерживает высокий его уровень в
крови и других жидких средах организма.
ЦНС особенно сильно страдает при острой
гипокапнии и гипокалиемии, которые ведут к
резкому уменьшению объема мозгового кро-
вотока, в тяжелых случаях более чем на 50 %.
Это является причиной развития церебраль-
ной гипоксии и усиления выхода лактата из
клеток мозга, что ведет к возникновению вы-
раженных расстройств функции центров
ствола мозга, тетании.
Вторичные нарушения КОС обусловлены
метаболическими дефектами и изменениями
величины анионного дефицита. У здорового
человека около половины всех нелетучих кис-
лот, образующихся в обменных процессах,
нейтрализуются основаниями диеты, а другая
половина — вне- и внутриклеточными ион-
ными системами, на 97—98 % гидрокарбонат-
ным буфером.
При патологии соотношение между содер-
жанием в жидких средах организма катионов
и анионов может существенно нарушаться:
повышение уровня катионов ведет к разви-
тию обменного алкалоза, их понижение — к
обменному ацидозу. В развитии этих наруше-
ний важное значение приобретают не только
патологические изменения метаболизма, но и
характер рациона питания. Диета с высоким
содержанием белков включает много серы в
форме SH-групп. Окисление серы в сульфат
способствует развитию метаболического аци-
доза. Вегетарианская диета отличается по-
ступлением в организм большого количества
лактата и ацетата, метаболизирование кото-
рых может вызвать развитие метаболического
алкалоза. Обменный ацидоз характеризуется
дефицитом СО2 и избытком Н+ в крови и ин-
терстициальной жидкости. Концентрация во-
дородных ионов повышается в результате на-
копления во внеклеточной жидкости некар-
боновых кислот. Потеря гидрокарбоната и
других оснований обычно происходит при
длительной тяжелой диарее, фистулах тонкой
кишки. При метаболическом ацидозе сниже-
ние содержания гидрокарбоната в крови на-
рушает электронейтральность, которая авто-
матически корригируется за счет изменения
концентрации в плазме крови [Н+] и [СГ].
Поэтому обменный ацидоз может протекать с
нормальной величиной анионного дефицита
в форме гиперхлоремического ацидоза. Эта
форма ацидоза возникает при недостаточнос-
ти выделения Н+ в результате замещения ут-
раты гидрокарбоната за счет задержки ионов
хлора. Обменный ацидоз протекает в не-
скольких вариантах.
Лактат-ацидоз — наиболее распространен-
ный вид острого метаболического ацидоза;
развивается при тяжелой физической работе,
сахарном диабете, недостаточности оксигена-
ции тканей и органов, при сепсисе, отравле-
ниях ядами растительного и бактериального
происхождения и др. Лактат-ацидоз характе-
ризуется увеличением продукции и угнетени-
ем утилизации молочной кислоты.
Степень накопления молочной кислоты за-
висит от концентрации пирувата и отношения
НАДН/НАД+ в цитоплазме клеток органов и
тканей. При лактат-ацидозе в крови концент-
рация лактата обычно превышает 4 ммоль/л
(вместо 2 ммоль/л и менее в норме). В связи с
дефицитом анионов в плазме крови величина
анионного промежутка (Na+) — (НСО1) + (СГ)
становится более 16 ммоль/л.
Выделяют три вида лактат-ацидоза — А,
Bi и В2. Лактат-ацидоз А возникает при ин-
тенсивной мышечной работе, эпилептичес-
ких припадках, шоках, застойной сердечной
недостаточности и других патологических
процессах, ведущих к усиленному образова-
нию молочной кислоты. Лактат-ацидоз
развивается при врожденных и приобретен-
ных дефектах энзимных систем, участвую-
щих в углеводном обмене и ведущих к на-
коплению лактата при сахарном диабете, пе-
ченочной недостаточности, злокачественных
опухолях, сепсисе и др. При лактат-ацидозе
Bi гипоперфузия, гипоксия выражены слабо
218
и доминируют патогенные эффекты гормо-
нальной недостаточности (сахарный диабет),
токсинов (сепсис), факторы, высвобождае-
мые малигнизированными клетками (лейко-
зы, карцинома и др.). Лактат-ацидоз В2
формируется при накоплении лактата али-
ментарного происхождения — при приеме
больших доз фруктозы, сорбита, ксилита.
Этот вид лактат-ацидоза возникает также
при алкоголизме, передозировках введения
некоторых лечебных препаратов — салицила-
тов, хлористого аммония и др. Предрасполо-
женностью к развитию лактат-ацидоза всех
типов страдают больные с повреждениями
печени, так как большая часть лактата мета-
болизируется в этом органе.
При обменном ацидозе, связанном с на-
коплением лактата, величина pH внутри кле-
ток органов и тканей не снижается до тех пор,
пока pH внеклеточной жидкости не достигнет
величины 7,0 и ниже. В свою очередь сниже-
ние внутриклеточного pH определяет разви-
тие системных повреждений.
Система крови. Развиваются значительная
гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гиперпро-
теинемия, снижается сродство гемоглобина к
кислороду, уменьшается кислородная емкость
крови. Характерен высокий уровень КТА,
глюкокортикоидов и других адаптивных гор-
монов в плазме крови. Функция дыхательной
системы изменяется в виде фаз гипер- и ги-
попноэ. По мере накопления Н+ вначале про-
исходит вытеснение из гидрокарбонатного
буфера СО2. Умеренное повышение РСО2 в
крови на этой фазе стимулирует дыхательный
центр и поддерживает достаточно высокий
уровень вентиляции легких. Постепенное ис-
тощение гидрокарбонатного буфера ведет к
снижению высвобождения СО2, и тогда ак-
тивность дыхательного центра угнетается, в
результате чего возникает дефицит минутного
объема дыхания. Возникающая гипоксия сти-
мулирует анаэробный гликолиз в клетках и
потенцирует накопление недоокисленных
продуктов обмена, определяющих развитие
тяжелого метаболического ацидоза и появле-
ние дыхания типа Куссмауля.
Сердечно-сосудистая система характеризу-
ется снижением чувствительности миокарда к
симпатическим влияниям, угнетением сокра-
тительной способности, замедлением прове-
дения возбуждения, уменьшением макси-
мального внутрижелудочкового давления,
развитием синдрома незавершенной диасто-
лы, недостаточностью ударного и минутно-
го объема, нередко в сочетании с аритмиями.
В то же время в сосудистой системе возника-
ют генерализованное сужение главным обра-
зом резистивных сосудов, повышение ОПС,
патологическое депонирование крови в систе-
ме микроциркуляции, значительное ухудше-
ние кровоснабжения органов и тканей, осо-
бенно ЦНС.
В почках при повышении концентрации
Н+ в крови усиливается дезаминирование глу-
татиона и других аминокислот в эпителиоци-
тах канальцев. Образующийся аммиак частич-
но выделяется в мочу, частично используется
в синтезе аммонийного иона, который легко
образует кислые соли. За счет активации ам-
мониогенеза при обменном ацидозе выделе-
ние аммонийных солей увеличивается в 10
раз и более по сравнению с нормой. Наряду с
аммониогенезом в эпителиоцитах канальцев
возрастает секреция Н+ и кислых фосфатов,
образующихся из щелочных фосфатов плазмы
крови (у человека в плазме крови коэффици-
ент НРО?/Н2РО4 составляет 4/1, в моче —
1/9). Прогрессирующее развитие обменного
ацидоза приводит к возникновению спазма
почечных артерий, к снижению клубочковой
фильтрации и диуреза. В этом случае умень-
шается абсолютная реабсорбция гидрокарбо-
ната и воды в проксимальных канальцах и
развивается синдром почечной недостаточ-
ности.
В печени, вначале в интактных гепатоци-
тах, избыток органических кислот усиленно
окисляется до конечных продуктов — воды и
СО2. Из азотистых шлаков (аммиак и др.) ак-
тивно синтезируется мочевина, увеличивается
выделение кислых продуктов с желчью в про-
свет тонкой кишки. Однако по мере прогрес-
сирования обменного ацидоза печеночный
механизм адаптации повреждается, тогда в
печени при пониженном уровне пирувата и
низкой активности пируваткиназы в гепато-
цитах образуется много лактата. Продукция в
печени недоокисленных веществ и поступле-
ние их в систему циркуляции способствуют
развитию общего токсикоза.
В скелетных мышцах накопление Н+ и ги-
перкалиемия ведут к ослаблению сократи-
тельной способности и предрасположенности
к развитию утомления. В ЦНС происходит уг-
нетение активности жизненно важных нерв-
ных центров — дыхательного, сердечно-сосу-
дистого и др. Развитие тяжелого обменного
ацидоза сопровождается арефлексией, глубо-
кой депрессией и комой.
Лактат-ацидоз может компенсироваться
путем внеклеточного забуферивания гидро-
карбонатом, внутриклеточного забуферива-
ния фосфатами и белками, а также при по-
вышении альвеолярной вентиляции воздухом,
содержащим умеренный избыток СО2. В ком-
219
пенсации лактат-ацидоза важную роль играют
почечные механизмы, направленные на уси-
ление выделения водородных ионов и стиму-
ляцию реабсорбции гидрокарбоната.
Диабетический кетоацидоз является резуль-
татом недостаточности действия инсулина на
клетки инсулинзависимых органов и тканей.
Для диабетического ацидоза характерны зна-
чительные нарушения обмена веществ, гипер-
гликемия с гиперосмолярностью плазмы
крови, метаболический ацидоз из-за накопле-
ния кетокислот, уменьшение объема вне- и
внутриклеточной жидкости с различной сте-
пенью внутриклеточной электролитной недо-
статочности, особенно калия и фосфата.
Одновременно в плазме крови снижается со-
держание гидрокарбоната: оно становится
ниже 15 мэкв/л. Повышение концентрации
калия в плазме крови заметно увеличивает
анионный дефицит. В таких условиях возни-
кает потенцирование патогенных эффектов
вне- и внутриклеточного ацидоза на клеточ-
ном, органном, системном и организменном
уровнях.
Функциональные проявления диабетичес-
кого кетоацидоза обычно заключаются в раз-
витии полиурии, полидипсии, потере массы
тела. Этим признакам часто сопутствуют тош-
нота, рвота, боль в животе, спазмы мышц ко-
нечностей, головная боль и др.
При диабетическом кетоацидозе комплекс
обменных нарушений (лактат-ацидоз, кето-
ацидоз и гипергликемия) ведут к развитию
наиболее тяжелых повреждений функции
клеток органов и тканей, так как гипергли-
кемия осложняется массивной глюкозурией
и чрезмерной потерей воды с мочой. Во
время осмотического диуреза теряется зна-
чительное количество ионов натрия и хлора.
Кроме того, при диабетическом ацидозе воз-
никает прогрессирующее нарушение функ-
ции почек. Это является причиной снижения
содержания калия в плазме крови в результа-
те повышенного калийуреза, особенно при
недостаточном потреблении калия с пищей.
Изменения водно-электролитного обмена
сочетаются с нарушениями метаболизма
ЛПОНП, хиломикронов и значительным
возрастанием синтеза триглицеридов в пече-
ни. Угнетение образования в печени липо-
протеидлипазы и ЛХАТ вызывает грубые на-
рушения жирового обмена, особенно в сосу-
дистой системе, и ведет к развитию атеро-
склероза. Совокупность глубоких обменных
и функциональных нарушений ведет к раз-
витию наиболее характерных для диабети-
ческого кетоацидоза осложнений — микро- и
макроангиопатий и нейропатий.
Обменный алкалоз часто возникает при
снижении образования некарбоновых кислот
или усилении их потери с мочой, через желу-
дочно-кишечный тракт с рвотными массами.
К развитию обменного алкалоза ведут также
избыточное поступление гидрокарбоната с
пищей, инфузии его в лечебных целях, чрез-
мерная реабсорбция в канальцах почек и др.
Развитие обменного алкалоза связано с пер-
вичным накоплением в плазме крови гидро-
карбоната, что ведет к повышению pH кро-
ви. Избыток гидрокарбоната может возни-
кать в результате некомпенсированной поте-
ри Н+ из внеклеточной жидкости, утраты
внеклеточной жидкости со сдвигом соотно-
шения хлоридов и гидрокарбонатов в сторо-
ну хлоридов. Поэтому в зависимости от де-
фицита хлора или калия в плазме крови ме-
таболический алкалоз подразделяют на два
вида — хлоридзависимый и хлоридрезистент-
ный. Хлоридзависимый метаболический алка-
лоз характеризуется низким содержанием
хлора в моче: концентрация ионов хлора в
ней не превышает 10 ммоль/л. Этот вид
алкалоза возникает при длительной рвоте,
постгиперкапническом состоянии. Хлоридре-
зистентный обменный алкалоз нередко возни-
кает при первичном гиперальдостеронизме
(синдром Коэна), ограничении поступления
К+ с пищей. Он характеризуется выражен-
ным минералокортикоидным эффектом, ги-
покалиемией и высокой концентрацией [СГ]
в моче — более 20 ммоль/л. При обоих видах
обменного алкалоза дефицит Н+ во внекле-
точной жидкости частично замещается путем
замены внутриклеточных ионов водорода на
внеклеточные ионы калия, что ведет к разви-
тию относительной гипокалиемии. При этом
снижается осмотическое давление внекле-
точной жидкости, индуцируется отек клеток
из-за нарушений деятельности Na+—К+-на-
соса, происходят снижение уровня МП и по-
вышение возбудимости цитоплазматической
мембраны. Накопление в цитозоле К+,
HCOj, в меньшей степени Na+ и Са2+, т.е.
ионов, повышающих активность внутрикле-
точных ферментов, резко увеличивает интен-
сивность обмена веществ. Потребность кле-
ток в кислороде увеличивается настолько,
что за счет увеличения объема кровотока она
не обеспечивается. Это является причиной
возникновения внутриклеточного ацидоза,
который сочетается с внеклеточным алкало-
зом и характерными для обменного алкалоза
изменениями показателей КОС. Обменный
алкалоз проявляется в острой и хронической
формах с соответствующими различиями
КОС (табл. 25).
220
Таблица 25. Показатели КОС при обменном
алкалозе
Форма алкалоза	pH плазмы крови	НСОз, мэкв/л	РСО2, мм рт.ст.
Норма (контроль)	7,40	24	40
Острая форма обменного алкалоза	7,50	30	40
Хроническая форма обменного алкалоза	7,45	30	45
Для всех видов обменного алкалоза типич-
ны системные нарушения. Со стороны крови
отмечаются гипокалиемия, гипохлоремия, из-
быток гидрокарбоната, повышение сродства
гемоглобина к кислороду и затруднение его
отдачи клеткам. Дыхательная система харак-
теризуется ослаблением стимуляции дыха-
тельного центра и возникновением гиповен-
тиляции. Это связано с угнетением процессов
декарбоксилирования в обменных реакциях и
снижением продукции СО2 даже при высокой
концентрации гидрокарбоната во внеклеточ-
ной жидкости. Снижение глубины и частоты
дыхания постепенно восстанавливает продук-
цию СО2, являющейся корректором pH
крови. Этому предшествуют гипоксия и воз-
растание сродства гемоглобина к кислороду.
На фазе гипоксии обменного алкалоза разви-
вается спазм периферических мозговых и ве-
нечных сосудов сердца, что обычно ведет к
расстройствам функции ЦНС и сердечно-со-
судистой системы.
В сердечно-сосудистой системе возникно-
вение внутриклеточного ацидоза чревато раз-
витием синдрома незавершенной диастолы с
недостаточностью наполнения полостей серд-
ца кровью, уменьшением сердечного выброса
и наклонностью к нарушениям ритма сокра-
щений в виде супра- и вентрикулярных арит-
мий. Снижение содержания калия в клетках
сосудистой стенки индуцирует расслабление
гладкомышечных элементов, вызывает недо-
статочность сосудистого тонуса и объема цир-
куляции крови. Ограничение объема микро-
циркуляции способствует развитию патологи-
ческого депонирования крови и еще больше-
му дефициту снабжения кислородом органов
и тканей. Желудочно-кишечный тракт и
почки играют важную роль в механизмах раз-
вития обменного алкалоза. Обильная дли-
тельная рвота, особенно при одновременном
сильном выделении секрета из носовой по-
лости, вызывает некомпенсируемую потерю
Н+ и СГ. Утрата гидрокарбонатов сочетается
со снижением ОЦК и содержания калия в
плазме крови, что индуцирует развитие вто-
ричного гиперальдостеронизма. Комплекс об-
менных нарушений является причиной фор-
мирования хронического обменного алкалоза
с гиперкарбонатемией, хлоремией и гипер-
капнией. Поскольку в этот период с мочой
усиленно выделяются ионы натрия и гидро-
карбонаты, то величина pH мочи превышает
6,5. В скелетных мышцах значительное
уменьшение содержания ионов калия и в
меньшей степени магния в плазме крови по-
вышает возбудимость мышечных волокон и
может приводить к появлению периодических
тетанических судорог в мышцах конечностей.
После применения хлоруретических фарма-
кологических препаратов возможно развитие
также метаболического алкалоза. У больных с
нефротическим синдромом, циррозом печени,
сердечно-сосудистой недостаточностью, тяже-
лой гипоальбуминемией он характеризуется
иным механизмом развития. Хлоруретические
препараты угнетают реабсорбцию Na+ и СГ в
восходящем колене петли Генле или их реаб-
сорбцию в дистальных извитых канальцах (со-
держание СГ в моче превышает 10 ммоль/л).
Это автоматически повышает уровень секре-
ции альдостерона, в результате чего возрастает
выделение с мочой Н+ и К+ в сочетании с
полиурией. В итоге создается дефицит К+ даже
в эпителиоцитах канальцев. Это стимулирует
активность глутаминазы, в результате чего воз-
растают дезаминирование глутамина и образо-
вание аммонийных солей, выделение которых
усугубляет дефицит Н+.
На фоне прогрессирующего дефицита К+ и
СГ в плазме крови и сокращения объема ин-
терстициальной жидкости и ОЦК еще более
стимулируется секреция альдостерона, что со-
четается с избыточным образованием гидро-
карбоната и поддержанием его высокой кон-
центрации в плазме крови за счет резкого
усиления реабсорбции в проксимальных и
дистальных канальцах и блокады выведения
гидрокарбоната. Существует прямая зависи-
мость: чем больше дефицит ОЦК, тем выше
уровень реабсорбции гидрокарбоната в по-
чках. Генерируемый НСО2 забуферивается
ионами Н+, высвобождаемыми из внутрикле-
точных фосфатных и белковых буферов. По-
добные нарушения способствуют появлению
полиурии, общего отека и жажды. Тяжесть
клинических проявлений медикаментозного
метаболического алкалоза обычно определя-
ется степенью снижения ОЦК и связанных с
этим фактором патологических процессов.
Постгиперкапнический метаболический ал-
калоз возникает в тех случаях, когда у боль-
ных с хроническим дыхательным ацидозом
(обструктивные заболевания легких) при на-
221
грузках вызывается интенсивная гипервенти-
ляция, что ведет к развитию хронического
дыхательного алкалоза с усилением выделе-
ния кислых продуктов с мочой, возрастанием
выделения Na+ и СГ. В этом случае резкое
снижение РСО2 не сразу переключает меха-
низмы компенсации хронического дыхатель-
ного алкалоза на механизмы компенсации ме-
таболического алкалоза. Это связано с дефи-
цитом хлора в организме, и пока не будут вос-
полнены его запасы, сохраняется постгипер-
капнический алкалоз. Ускорение коррекции
обменного алкалоза может быть достигнуто
восполнением ОЦК путем введения изотони-
ческого раствора хлорида натрия и других
кровезамещающих жидкостей. В отличие от
обменного алкалоза обменный ацидоз корри-
гируется путем парентерального введения
гидрокарбоната, что способствует восстанов-
лению сродства гемоглобина к кислороду,
устранению гипоксии, нормализации цикла
Кребса и других этапов метаболизма. При
коррекции повышенной концентрации НСО3
в тканях обычно стимулируется продукция
лактата, может развиться лактат-ацидоз. Это
требует тщательности в расчетах вводимого
гидрокарбоната. При диабетическом кетозе
дополнительно вводится инсулин. При неуре-
мическом обменном ацидозе с ненарушенной
функцией почек и pH сыворотки крови более
7,0 коррекции гидрокарбонатом не требуется,
так как, дыхательная компенсация осущест-
вляется в течение 12—24 ч. Уремический об-
менный ацидоз с высоким значением анион-
ного дефицита корригируется путем орально-
го применения гидрокарбоната натрия.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Ackert Н., Trzebski А., О’Regan R.G. (Eds) Chemore-
ceptors and chemoreceptor reflexes. — New York,
1990.
Adrogue H.J. (ed.) Asid-base and electrolyte disorders,
contemporary nanagement in critical care. — New
York, 1991. - Vol. 1, N 2.
Bidani A., Crandall E.D. Velocity of CO2 exchanges in
the lungs//Ann. Rev. Physiol. — 1988. — Vol. 50,—
P. 639-652.
Fencl V., Rossing Т.Н. Asid-base disorders in criti-
cal care medicine//Ann. Rev. Med. — 1989. —
Vol. 40. - P. 17-29.
Galla J., Luke R. G. Chloride transport and disorders of
asid-base balance//Ann. Rev. Physiol. — 1998. —
Vol. 50. - P. 141-158.
Haussinger D. (Ed.) pH Homeostasis. Mechanisms and
control. — London: Acad. Press, 1988.
Haussinger D. Leber und systemische pH-Regulation//
Intensivmedizin. — 1987. — N 7. — S. 343—348.
Javaheri S., Kazimi H. Metabolic alkalosis and hy-
poventilation in humans//Amer. Rev. resp. Dis. —
1987. - Vol. 136, N 4. - P. 1011-1016.
Klocke R.A. Velocity of CO2 exchange in blood//Ann.
Rev. Physiol. - 1988. - Vol. 50. - P. 625-637.
Кокко J.P., Tannen R.L. Fluids and electrolytes. —
Philadelphia, 1990.
Maxwell M.H., Kleeman C.R., Narins R.G. (Eds) Clini-
cal disorders of fluid and electrolyte metabolism. —
New York, 1987.
Seldin D.W., Giebisch G. (Eds) The regulation of asid-
base balance. — New York, 1989.
Глава 12
НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЕ ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ
12.1.	Общая характеристика
воспаления
Воспаление — местное проявление клеточной
и внеклеточной защиты организма в виде ак-
тивации, концентрации клеток соединитель-
ной ткани, белой крови, нарушений локаль-
ного кровотока, направленных на иммобили-
зацию, уничтожение и удаление патогенных
факторов и нежизнеспособных тканевых
структур. Воспалительный процесс может
возникнуть после любого повреждения тка-
ней (табл. 26).
Таблица 26. Причины воспаления
Повреждающий агент	Виды повреждений
Механический	Травмы, сдавление тканей, внедре- ние чужеродных продуктов
Термический	Чрезмерное местное перегревание или переохлаждение
Ионизирующий	Лучевые повреждения, вызванные гамма-лучами,	радиоактивными изотопами, ультрафиолетом
Токсический	Сильные кислоты, основания, соли тяжелых металлов, фосген, иприт и др.
Биологический	Эндо- и экзотоксины бактерий, яды насекомых, животных, растений
Эндогенный	Некротоксины, уремические яды, энзимы
Воспаление протекает в экссудативной,
пролиферативной и смешанной форме. Экс-
судативное воспаление возникает при повыше-
нии проницаемости сосудов в зоне поврежде-
ния, когда становится возможным выход
жидкой части и клеточных элементов крови в
интерстиций. Этот вид воспаления характери-
зуется выраженными местными проявления-
ми — болью, отеком, эритемой и нарушением
функции тканей. В зависимости от степени
повышения проницаемости сосудов различа-
ют серозное, катаральное, фибринозное,
гнойное и геморрагическое воспаление. Ка-
таральное воспаление возникает при различ-
ных видах повреждения слизистых оболочек
полости рта, воздухоносных путей, желудоч-
но-кишечного и мочеполового тракта. Ката-
ральное воспаление обычно протекает с
обильной экссудацией (хейлит, ринит, га-
стрит, энтероколит и др.). Экссудат богат му-
цином, содержит белки сыворотки крови,
гранулоциты и лимфоциты. Серозное воспале-
ние развивается при повреждении клеток ес-
тественных полостей — плевры, брюшины,
синовиальных оболочек. При серозном вос-
палении образуется экссудат, содержащий
главным образом белки сыворотки крови и
небольшое количество гранулоцитов, макро-
фагов и лимфоцитов (плеврит, синовит и др.).
Гнойное воспаление вызывается преимущест-
венно пиогенной микрофлорой — стафило-
кокками, стрептококками и менингококками.
При гнойном воспалении создается распро-
страненная зона некроза с ферментативным
расплавлением нежизнеспособных тканей, в
которой важную роль играют активно мигри-
рующие в интерстиций микро- и макрофаги.
Эти клетки доминируют в составе гнойного
экссудата. Гнойное воспаление проявляется в
нескольких формах. Абсцесс — осумкова-
ние очага гнойного воспаления в печени, по-
чках, легких, мозге и других органах. Образо-
вание абсцесса чаще всего связано с инфици-
рованием тканевых дефектов стафилококка-
ми. Флегмона — форма гнойного воспа-
ления, когда в тканях исчезают препятствия
для распространения возбудителя, в боль-
шинстве случаев стрептококков. Это обуслов-
лено секрецией стрептококками гиалуронида-
зы, вызывающей деполимеризацию мукопо-
лисахаридов и растворение основного веще-
ства соединительной ткани. Стрептококки
высвобождают также стрептокиназу — фер-
мент, активирующий фибринолиз. Эмпие-
ма— скопление гнойного экссудата в естест-
венных полостях тела (в лоханке почки и др.).
223
Фибринозное воспаление характеризуется
выраженным повреждением сосудов в зоне
воздействия флогогенных агентов, выходом
плазмы в интерстиций и внесосудистым вы-
падением нитей фибрина, которые постоянно
расщепляются протеазами, выделяющимися
из поврежденных клеток. Выпадение нитей
фибрина обычно защищает зону тканевого
дефекта от вторичного инфицирования. При
фибринозном воспалении экссудат содержит
фибрин, белки плазмы крови, гранулоциты,
макрофаги, тканевый детрит. Фибринозное
воспаление представлено тремя подвидами —
чисто фибринозным, псевдомембранозным и
мембранозным. Первый подвид раз-
вивается, например, при альтерации оболочек
плевры или эпикарда, когда нити фибрина
располагаются на поверхности поврежденных
серозных клеток. Второй подвид воз-
никает при повреждении слизистой оболочки
желудочно-кишечного, дыхательного и моче-
полового трактов. Для этого подвида воспале-
ния характерно сочетание альтерации клеток
слизистой с деструкцией базальной мембра-
ны. Пленки, состоящие из фибрина, при
псевдомембранозном воспалении не имеют
прочной связи с подлежащими тканями и
могут быть легко удалены (псевдокрупп при
гриппе, дифтерии и др.). Третий под-
вид — мембранозное воспаление, которое
отличается от псевдомембранозного более
выраженной альтерацией мукозы и более глу-
боким повреждением подлежащих тканей.
Геморрагическое воспаление формируется при
сильном повреждении сосудистой системы,
особенно капилляров, в зоне действия флого-
генных агентов. При прямом повреждении ка-
пилляров возникают длительный стаз крови,
массивное краевое стояние лейкоцитов и их
эмиграция из сосудов в интерстиций. К гемор-
рагическому воспалению относятся серозное и
гнойное воспаление с выраженным геморраги-
ческим компонентом и некротическим про-
цессом в зоне действия флогогенных агентов.
При геморрагическом воспалении в состав
экссудата входят эритроциты, гранулоциты,
белки плазмы крови. Некротическое и ульце-
розно-некротическое воспаление возникает в
случаях инфицирования тканевых дефектов
бактериальной флорой с очень высокой виру-
лентностью. При этом виде воспаления силь-
ная альтерация тканей ведет к быстрой блока-
де кровотока и формированию четкой грани-
цы между воспалительным очагом и окружаю-
щими жизнеспособными тканями.
Воспаление подразделяется на острую, по-
дострую, субхроническую и хроническую
формы (табл. 27).
Таблица 27. Характеристика форм воспале-
ния по длительности (по Armiu А.О., 1991)
Форма воспаления	Длительность течения	Характер течения
Острая	1 —2 нед	Быстро возникает, про- текает стремительно, срок стадии пролифе- рации не длителен
Сверхострая	Часы, немно- гие сутки	Внезапное, быстрое на- чало, резко выраженные местная, общая реакция организма, часто закан- чивается летально
Подострая	Несколько недель, до месяца	Относительно быстрое развитие, затянутое те- чение, длительный пери- од стадии пролифера- ции, склонность к пере- ходу в хроническую фор- му воспаления
Субхррни- ческая	Месяцы, до года	Начало сходно с под- острой формой, переход в хроническую форму
Хроническая	Более 3—4 мес, до несколь- ких лет	Замедленное развитие и течение, сильно затяну- тая регрессия, прогрес- сирующее нарушение функции воспаленной ткани или органа
Интенсивность и длительность острого и
хронического воспалительного процесса оп-
ределяются функциональным состоянием со-
единительной ткани, систем неспецифичес-
кого и специфического иммунитета, образо-
ванием медиаторов воспаления и регенера-
торной способностью клеток органов и тка-
ней как в зоне дефекта, так и вне ее. В разви-
тии всех форм воспаления наиболее важную
роль играет соединительная ткань, что требу-
ет более глубокого освещения ее функции,
поскольку в динамике воспалительного про-
цесса используются разные возможности кле-
точного и внеклеточного компонентов этой
структуры.
12.2.	СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ
В ПРОЦЕССЕ ВОСПАЛЕНИЯ
12.2.1.	Структура и функции
соединительной ткани
Соединительная ткань выполняет опорную,
барьерную, депонирующую, метаболическую
и репаративную функцию. Опорная функция
определяется особенностями структуры и хи-
224
мического состава соединительной ткани
(кость и др.), барьерная — локализацией со-
единительной ткани между внешней и внут-
ренней средой. Все вещества, приносимые
кровью к тканям, попадают к месту назначе-
ния, проходя через соединительнотканный
барьер, и подвергаются регулирующему влия-
нию межклеточного матрикса в виде контро-
ля ионного обмена, перехода продуктов мета-
болизма из тканей в кровь и др. Депонирую-
щая, а также метаболическая и репаративная
функции соединительной ткани осуществля-
ются ее клеточными элементами — фибро-
бластами, макрофагами и другими видами
клеток.
Все виды соединительной ткани состоят из
клеточных элементов, волокнистых структур
и аморфного вещества. К клеточным элемен-
там относятся фибробласты и другие клетки
костномозгового происхождения.
Фибробласт — основной клеточный ком-
понент соединительной ткани, содержит
много актиновых микрофиламентов, что при-
дает ему высокую подвижность. Фибробласт
обладает хорошо развитой эндоплазматичес-
кой сетью и содержит большое количество
гликогена, который используется в синтезе
внеклеточных гликоконъюгатов. Фибробласт
синтезирует и секретирует коллаген, эластин,
фибронектин, гликопротеины и протеоглика-
ны. В регуляции синтетической функции
фибробластов важную роль играет их взаимо-
действие с клетками иммунной системы. Вза-
имная регуляция фибробластов и клеток им-
мунной системы осуществляется посредством
изменений плотности специфических рецеп-
торов на цитоплазматической мембране и вы-
свобождения цитокинов. В этой регуляции
участвует также альфаг-макроглобулин, спо-
собный связывать цитокины, взаимодейство-
вать с внеклеточным матриксом и ингибиро-
вать активность протеиназ.
Синтезируемые фибробластами коллагено-
вые и эластиновые волокна формируют во-
локнистые структуры, в то время как глико-
протеины, протеогликаны и фибронектин
входят в состав аморфного (основного) веще-
ства соединительной ткани. Внутриклеточ-
ный синтез коллагенов стимулируется вита-
мином С, а энзиматический распад коллагена
усиливают глюкокортикоиды. Кроме коллаге-
нов, фибробласты постоянно синтезируют хо-
лестерин и другие липиды. В участках актив-
ной пролиферации соединительной ткани об-
разование этих продуктов значительно воз-
растает. Фибробласты соединительной ткани
являются главным местом метаболизма гид-
рокортизона, из которого они образуют II-
бета-оксиандростендион — активный анабо-
лизирующий стероид. В соединительной
ткани происходит непрерывное обновление
популяции фибробластов за счет митотичес-
кого деления клеток. Пролиферацию фибро-
бластов стимулируют главным образом мине-
ралокортикоиды одновременно с возрастани-
ем синтеза внеклеточного вещества соедини-
тельной ткани.
Внеклеточный матрикс играет центральную
роль в межклеточных коммуникациях, под-
держивает тканевую архитектонику и клеточ-
ную поляризацию, обеспечивает возможность
миграции клеток, их морфогенез и дифферен-
цировку. При участии внеклеточного матрик-
са происходит заживление кожных ран, де-
фектов тканей и внутренних органов, возни-
кающих в результате развития воспалительно-
го процесса.
Внеклеточный матрикс состоит из аморф-
ного вещества и волокнистых структур.
Аморфное вещество у взрослого человека со-
стоит из белков, происходящих из внеклеточ-
ной жидкости, различных протеогликанов,
гликопротеинов, богатых гексозаминами,
гликозаминогликанов (мукополисахаридов),
многочисленных метаболитов, неорганичес-
ких субстратов и воды. Основным компонен-
том аморфного вещества являются гликоза-
миногликаны, синтезируемые фибробластами
из моносахаридов.
Гликозаминогликаны играют важную роль в
регенераторных, дистрофических и воспали-
тельных процессах. В соединительной ткани
доминирующее значение имеют кислые гли-
козаминогликаны. Они содержат линейный
анионный сульфатированный элемент (ами-
носахар и уроновую кислоту), отличаются ба-
зофилией, метахроматичностью и легко раз-
рушаются гиалуронидазой. В кислых МПС
связь между белком и аминополисахаридами
является непрочной за счет электровалентных
и водородных мостиков. Поэтому они, вы-
полняя роль молекулярного сита в мембра-
нах, жидких средах и секретах, участвуют в
регуляции тканевой проницаемости путем
связывания и освобождения воды, ионов,
кислот и оснований. К кислым МПС отно-
сятся гиалуроновая кислота, хондроитинсуль-
фаты.
Гиалуроновая кислота (ГК) — высокополи-
мерный неразветвленный гликозаминогли-
кан, синтезируется фибробластами, эндоте-
лиоцитами, гладкомышечными клетками. Из
тканей ГК поступает в основном в лимфу,
затем в кровь. Являясь нормальным компо-
нентом сыворотки крови, ГК постоянно по-
глощается и разрушается преимущественно
225
РЭС печени. Контактирование высокомоле-
кулярных протеогликанов и гиалуроновой
кислоты с водой обеспечивает гидрофиль-
ность основного вещества соединительной
ткани. Гиалуроновая кислота в высокополи-
меризованной форме обладает выраженным
свойством задерживать миграцию макромоле-
кул и выступает в роли молекулярного сита.
В низкополимеризованной форме она утрачи-
вает способность выполнять роль молекуляр-
ного сита, но благодаря комплексированию с
альфа-, бета-, гамма-глобулинами, компонен-
тами фибрина приобретает сорбционные
свойства и становится эффективным сорбен-
том для различных субстанций, в том числе
патогенной природы. Благодаря таким свой-
ствам ГК играет роль не только наполнителя
внеклеточного пространства и матрикса, но и
защитного фактора от микроорганизмов и ви-
русов. ГК участвует также в воспалении, за-
живлении тканевых дефектов, иммуногенезе,
ангиогенезе, клеточной агрегации, миграции
клеток, формировании цитоскелета, депони-
ровании факторов роста во внеклеточном
матриксе, усилении синтеза коллагена, под-
держании полярности эпителиоцитов и др.
Концентрация ГК в крови возрастает при уг-
нетении ее разрушения РЭС печени (цирроз)
либо при усилении продукции ГК раздражен-
ными клетками тканей при хронических вос-
палительных процессах (ревматические пора-
жения суставов и др.). В последнем случае
продукция ГК стимулируется интерлейки-
ном-1, простагландинами Е2, различными
факторами роста.
Хондроитинсульфаты состоят из эфирсуль-
фатов, ацетил глюкозами нов и глюкуроновой
кислоты, кератосульфаты — гликозамино-
гликаны без уроновой кислоты. В эту группу
входят также гепарин и вещества группы ге-
парина. Наиболее важную роль в воспалении
играет гепарин, обладающий отрицательным
зарядом: его участие прослеживается практи-
чески на всех стадиях воспалительного про-
цесса.
Нейтральные гликозаминогликаны (глико-
протеиды) являются ферментами (холинэсте-
раза, церулоплазмин и др.), группоспецифич-
ными субстанциями крови, гормонами (эри-
тропоэтин, гонадотропин и др.).
Урогликопротеиды (уромукопротеиды) об-
разуются в результате ферментативного рас-
щепления гликопротеидов плазмы крови в
почках. Уро глико протеиды обладают анти-
воспалительным действием, так как они за-
щищают мочевыводящие пути от патогенных
агентов — микробов, вирусов, простейших
и др.
Фибронектин — мультифункциональный
внеклеточный гликопротеид, синтезируется
фибробластами, макрофагами и другими
клетками. Главное свойство фибронектина —
адгезивность, которая обеспечивает агрега-
цию клеток, формирование прочных связей с
различными внеклеточными полимерами.
Частично связанный с поверхностью мембра-
ны фибробластов, фибронектин увеличивает
их адгезивную способность и облегчает обра-
зование соединительной ткани путем накоп-
ления предшественников коллагена и стиму-
ляции фибриллогенеза. Однако при связыва-
нии с коллагеном на стадии фибриллогенеза
фибронектин тормозит рост коллагеновых во-
локон, регулируя тем самым размер их в раз-
личных тканях, особенно при воспалении.
Фибронектин очень чувствителен к дейст-
вию протеаз воспалительного очага — к ка-
тепсину G, эластазе лейкоцитов, химазе туч-
ных клеток, тромбину, плазмину и др. Дегра-
дация фибронектина приводит к образованию
биологически активных фрагментов, которые
могут выступать в роли медиаторов воспале-
ния. Активная продукция фибронектина воз-
бужденными макрофагами придает ему свой-
ства хемоаттрактанта для фибробластов.
В этих случаях стимулируется пролиферация
с активным ростом грануляционной ткани.
Фибронектин необходим для индукции про-
цессов заживления ран и стадии пролифера-
ции воспаления. Он обладает опсонизирую-
щим действием, дефицит фибронектина ведет
к угнетению фагоцитоза.
Ламинин является главным компонентом
базальной мембраны. Он участвует в процес-
сах адгезии клеток, миграции и дифференци-
ровки. Ламинин необходим для поддержания
поляризации и дифференцировки эпителио-
цитов, а также для сохранения фенотипа эпи-
телиоцитов на базальной мембране.
Тенасцин — внеклеточный белок, модули-
рующий клеточную адгезию. Он связывается
с протеогликанами и фибронектином. От со-
держания тенасцина зависят морфогенез,
включение миграции клеток в эмбриогенезе,
туморогенез, заживление ран.
Энтактин — сульфатированный гликопро-
теин, локализован в базальной мембране,
тесно связан с ламинином и гликопротеина-
ми. Энтактин участвует в процессах регуля-
ции адгезии различных видов клеток и в под-
держании оптимальной структуры базальной
мембраны.
Интегрины — интегральные мембранные
белки, локализованные на плазмолемме, где
связываются с белками внеклеточного мат-
рикса — фибронектином, ламинином или
226
коллагеном и определяют специфичность
клеточно-матричных отношений. Наиболее
адгезивные матричные молекулы имеют локу-
сы, которые реагируют с гликозаминоглика-
новым компонентом протеогликанов. Такие
связи на поверхности клеток с протеоглика-
нами играют важную роль в адгезии клеток.
Волокнистые структуры внеклеточного мат-
рикса представлены коллагеновыми и эласти-
новыми волокнами. Главным компонентом
волокнистых структур являются коллагены
разных типов.
Доминирует коллаген 1 типа, так как он
составляет приблизительно 95 % от всех кол-
лагеновых белков. Коллаген 1-го, 2-го и 3-го
типов формирует фибриллы одинакового диа-
метра. Коллаген 1-го типа распространен мак-
симально в кости, сухожилиях, дерме, стенке
артерий и других органах, богатых плотной
оформленной соединительной тканью. Колла-
ген 2-го типа сосредоточен в гиалиновых хря-
щах, стекловидном теле глаза. Коллаген 3-го
типа входит в состав грануляционно-фиброз-
ной ткани, стенок артерий, дермы. Коллаген
4-го типа является основным компонентом
базальной мембраны, его нефибриллярная,
сетеподобная структура составляет основу ба-
зальной мембраны, на которую крепятся мем-
бранные комплексы.
Коллагеновые волокна выполняют опорно-
механическую функцию. Коллаген устойчив к
действию протеиназ, разрушается активной
тканевой коллагеназой, а продукты распада
далее расщепляются под действием тканевых
протеиназ и пептидаз, а также тканевой эла-
стазой. При распаде коллагена в организме в
плазме крови повышается уровень пролина и
оксипролина, излишек которых удаляется с
мочой. Это используется в виде тестов, отра-
жающих уровень расщепления коллагеновых
белков при острых и хронических воспали-
тельных процессах.
Эластиновые волокна, как и коллагеновые,
синтезируются фибробластами. Эластиновые
волокна и частично гексозаминогликаны оп-
ределяют в основном эластичность соедини-
тельной ткани, но не ее прочность. В отличие
от коллагена эластиновые волокна гидролизу-
ются нейтральными протеиназами, а также
эластазой и катепсином G. Поэтому молеку-
лы эластина имеют двухступенчатую деграда-
цию — внеклеточную (при участии нейтраль-
ных протеиназ) и внутриклеточную — фаго-
цитоз при участии кислых протеиназ.
Базальная мембрана (БМ) — непрерывный
листок специализированного внеклеточно-
го матрикса, состоящего из коллагеновых
(IV тип) и неколлагеновых волокон, ламини-
на, энтактина и протеогликанов, локализо-
ванных в местах соприкосновения клеток с
соединительной тканью. Компоненты БМ об-
разуются фибробластами и частично эпители-
альными клетками. Базальная мембрана нахо-
дится субэпителиально, окружая железистые
клетки, либо она выступает в роли оболочек
отдельных клеток. БМ входит в состав дерма-
то-эпидермальных соединений, в основание
всех эпителиоцитов полых органов — ЖКТ,
респираторного, репродуктивного и мочевого
трактов.
В периферических сосудах базальная мем-
брана расположена между эндотелиоцитами и
прочими сосудистыми слоями. Характер взаи-
модействия между клетками и базальной мем-
браной играет важную роль в регуляции их
функции и трофики не только в норме, но и в
патологии. Это связано с обменом протеогли-
канов и других компонентов базальной мем-
браны.
Протеогликаны представляют собой гидро-
фильные полимеры из повторяющихся диса-
харидов. Каждая молекула протеогликанов
имеет в составе белок, соединенный кова-
лентной связью с цепями гликозаминов.
Обмен протеогликанов (ПГЛ) в большин-
стве видов клеток строго регулируется. В за-
висимости от динамики этот процесс прямо
влияет на функцию клеток органов и тканей.
В норме катаболизм и анаболизм ПГЛ сба-
лансирован.
Обмен всех компонентов внеклеточного
матрикса связан с интеграцией процессов их
деградации, интенсивность которых обычно
определяет функциональное состояние кле-
ток органов и тканей.
Виды деградации внеклеточного матрикса.
В регуляции продукции и деградации матери-
алов внеклеточного специализированного
матрикса участвуют витамин D3, паратгормон
и другие гормоны. Регуляция процессов мета-
болизирования неспецифического внеклеточ-
ного матрикса осуществляется в основном
стероидными гормонами, нейромедиаторами
и другими биологически активными вещест-
вами. Витамино- и гормонозависимая дегра-
дация специализированного матрикса кости и
хряща определяется состоянием анаболизма и
катаболизма, регулируемых витамином D3 и
паратгормоном. Это обеспечивает необходи-
мую динамичность структур костной и хря-
щевой ткани в норме и патологии. Неспециа-
лизированный внеклеточный матрикс облада-
ет более сложными механизмами регуляции.
Глюкокортикоиды свободно проникают
через цитоплазматическую мембрану, связы-
ваются со специфическими рецепторами ци-
227
Таблица 28. Гормональная регуляция метаболизирования компонентов соедини-
тельной ткани
Гормон	Общий эффект	Воздействие на клетки	Воздействие на синтез коллагена	Воздействие на синтез основного вещества
Кортизол Альдостерон Эстрогены Тестостерон	Угнетение Стимуляция Угнетение Угнетение	Подавление пролиферации Стимуляция Угнетение незначительное Подавление пролиферации	Подавление фибриллогенеза Увеличение Продукция истонченных коллагеновых волокон Подавление фибриллогенеза	Подавление синтеза Усиление Усиление Усиление синтеза и накопление
топлазмы. Комплексы глюкокортикоид—ре-
цептор перемешаются в ядро и взаимодейст-
вуют с хроматином, в результате чего изменя-
ется транскрипция генетическим аппаратом
иРНК, кодирующей синтез белков, ответст-
венных за биологические эффекты гормона.
В фибробластах глюкокортикоиды тормозят
синтез белков на рибосомах и вторично угне-
тают продукцию гликозаминогликанов, кол-
лагена и эластина, что подавляет рост, реге-
нерацию и восстановление массы утраченной
соединительной ткани. Ингибирующий эф-
фект глюкокортикоидов распространяется
также на тучные клетки, тканевые базофилы
и макрофаги, что ведет к ослаблению продук-
ции вазоактивных веществ, лизосомных фер-
ментов, бактерицидных субстанций и к недо-
статочности фагоцитарной активности клеток
макрофагальной системы.
Липокортин выступает в роли ингибитора
фосфолипазы. Они блокируют мобилизацию
арахидоновой кислоты из субстратов цито-
плазматической мембраны и тем самым тор-
мозят синтез продуктов действия липокси- и
циклоксигеназ — простагландинов, лейкотри-
енов и др.
Минералокортикоиды стимулируют синтез
белков и гликозаминогликанов фибробласта-
ми, усиливают продукцию компонентов вне-
клеточного матрикса и ускоряют регенерацию
соединительной ткани.
Соматотропин активирует пролиферацию
клеток соединительной ткани, но в то же
время задерживает их дифференцировку. Под
влиянием соматотропина стимулируется кол-
лагенообразование, ускоряется образование
внеклеточного матрикса, грануляционной
ткани и соединительнотканной капсулы во-
круг абсцессов. Этому способствуют актива-
ция митотического деления клеток соедини-
тельной ткани, ускорение новообразования
сосудов.
Ацетилхолин, простагландины F2, ионы Са2+
увеличивают концентрацию цГМФ в цито-
плазме тканевых лейкоцитов и усиливают вы-
свобождение лизосомных ферментов. Общие
эффекты гормонов на метаболизирование ос-
новных компонентов соединительной ткани
приведены в табл. 28.
Неадекватная инвазивная
деградация внеклеточного матрикса
возникает в случаях чрезмерной клеточной
инфильтрации лейкоцитами, когда клетки
проходят через поврежденную базальную
мембрану, являющуюся в норме натуральным
барьером для клеточной миграции. При вос-
палении деградация базальной мембраны свя-
зана с возбуждением лейкоцитов и других
видов клеток, в период которого они высво-
бождают различные протеазы. В инвазивную
деградацию внеклеточного матрикса включен
ряд ферментов — коллагеназа, стромализин,
желатиназа, плазмин.
Регенераторная деградация
внеклеточного матрикса отмечается при росте
и делении клеток. Поскольку внеклеточный
матрикс является депо факторов роста и, воз-
можно, морфогенов, то его распад с образова-
нием молекул витронектина и гепарансульфа-
тов может играть важную роль в определении
направления роста клеток и локализации
дальнейших процессов протеолиза.
Помимо систем, разрушающих внеклеточ-
ный матрикс, в тканях имеются системы, тор-
мозящие его деградацию, — альфа-2-макро-
глобулин, альфа-1-ингибитор, альфа-2-анти-
плазмин, апротинин, протеаза-нексин 1. Они
синтезируются в печени, тучных клетках,
фибробластах и эндотелиоцитах.
При нормальном состоянии внеклеточного
матрикса клетки, погруженные в него или
связанные с коллагеновыми, эластиновыми
волокнами и со структурными гликопротеи-
нами, обеспечиваются эффективной защитой
и не повреждаются при адекватных механи-
ческих деформациях — в период сокращения
мышц и др. Эта защита становится несостоя-
тельной при повреждениях органов и тканей,
228
ведущих к развитию воспалительного процес-
са с лизисом энзимами компонентов соеди-
нительной ткани на меньшем или большем
протяжении. В литических процессах при
воспалении участвуют многие виды клеток,
способных высвобождать протеазы (строма-
лизин, эластазу и др.) и активировать процес-
сы деградации внеклеточного матрикса.
12.3.	ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ
ЗАЩИТА
В противовоспалительной защите тканей и
органов ведущую роль играют клетки костно-
мозгового происхождения — разные виды
лейкоцитов. Лейкоциты, проникающие в со-
единительную ткань из кровотока, при воспа-
лении осуществляют неспецифическую защи-
ту путем фагоцитоза, экзоцитоза биологичес-
ки активных веществ и киллерной активнос-
ти. Фагоцитирующие клетки доминируют в
механизмах бактерицидной, противопарази-
тарной и противоопухолевой защиты организ-
ма. Фагоцитарная способность клеток зави-
сит от размеров и свойств поглощаемых аген-
тов и природы фагоцитов.
Нейтрофильные лейкоциты сосудистого и
тканевого пула осуществляют первую линию
защиты от внедрения микробов в ткани и ор-
ганы. Агрегируя в сосудах зоны альтерации
тканей, полиморфно-ядерные лейкоциты
формируют микроэмболы в артериолах и на-
рушают микроциркуляцию. В деэндотелизи-
рованных участках они вызывают расслабле-
ние сосудов и эмигрируют в субэндотелиаль-
ное пространство. При дегрануляции возбуж-
денные полиморфно-ядерные лейкоциты вы-
свобождают свободные радикалы на основе
кислорода, лизосомные энзимы, вызывающие
повреждение эндотелия, митохондрий в клет-
ках и коллагена. Продукты экзоцитоза лейко-
цитов индуцируют внутрисосудистый гемо-
лиз, сенсибилизируют гладкие мышцы к
альфа-адренергическим агонистам и снижают
ее чувствительность к действию эндотелиаль-
ного релаксирующего фактора. При воспале-
нии нейтрофильные лейкоциты выполняют
ключевую функцию в разрушении чужерод-
ных клеток, внедрившихся в соединительную
ткань, главным образом за счет мобилизации
субстанций, содержащихся в гранулярном ап-
парате.
Опосредованное рецепторами возбуждение
нейтрофилов вызывают корпускулярные чу-
жеродные продукты (опсонизированные бак-
терии, грибы, вирусы, агрегаты, состоящие из
антигенов и иммуноглобулинов), липиды и
липидные дериваты (арахидоновая кислота и
другие жирные кислоты, лейкотриен В4, ди-
глицериды, фактор активации тромбоцитов,
цереброзиды), белки (фрагменты комплемен-
та С5а, фактор некроза опухолей, фосфолипа-
за С), пептиды (вещество П и др.), а также де-
тергенты, кристаллы уратов и многие другие.
В возбужденной клетке значительно увеличи-
вается проницаемость мембраны для глюко-
зы, одно- и двухвалентных катионов, снижа-
ется трансмембранная разница потенциалов,
в цитозоле увеличиваются содержание Са2+,
образование цГМФ, активируется сократи-
тельная система микротрубочек, появляются
подвижность и способность отвечать на хемо-
таксические продукты (АДФ, АТФ, медиато-
ры и др.). В возбужденных нейтрофильных
лейкоцитах возникает «дыхательный взрыв»,
ведущий к продукции активных радикалов.
«Дыхательный взрыв» нейтрофильных лей-
коцитов связан с активацией НАДФН-окси-
дазы. При этом мультикомпонентная элек-
тронно-транспортная цепь переносит элек-
троны от внутриклеточного НАДФН на вне-
клеточный кислород, в результате чего моле-
кулярный кислород восстанавливается в су-
пероксид, который быстро превращается в
перекись водорода и токсичный свободный
радикал. При «респираторном взрыве» ней-
трофильных лейкоцитов образование бакте-
рицидных продуктов и их экзоцитоз значи-
тельно повышает способность внеклеточной
среды к очищению от многих бактериальных
факторов. Наряду с этим нейтрофильные лей-
коциты высвобождают во внешнюю среду ли-
зосомные ферменты — нейтральные протеина-
зы, миелопероксидазу, лизоцим, разрушаю-
щие чужеродные клетки и межклеточное ве-
щество в области развития воспалительного
процесса. За счет экзоцитоза лактоферрина
возбужденными лейкоцитами внеклеточной
среде придаются бактериостатические свойст-
ва. Лактоферрин, как гликопротеид, может
связывать два моля железа на один моль
белка. Во внеклеточной среде лактоферрин
частично «загружен» железом и блокирует его
поступление в различные группы бактерий.
Дефицит содержания железа в бактериях на-
рушает в них обмен веществ, что облегчает
разрушение бактериальных мембран и фаго-
цитоз.
Накоплению нейтрофильных лейкоцитов в
зоне воспаления способствует образование
лейкотриенов — производных липооксигеназ-
ного пути метаболизма арахидоновой кисло-
ты. Лейкотриен В4 обладает выраженным хе-
мотаксическим действием для нейтрофилов,
повышает проницаемость сосудов, усиливает
229
функцию натуральных киллеров. Лейкотрие-
ны С4 и D4 вызывают контрактуру гладких
мышц. Важное значение в формировании
воспалительного очага имеет секреция воз-
бужденными нейтрофилами катионных бел-
ков и факторов проницаемости. Эти биологи-
чески активные вещества обладают высокой
антибактериальной активностью, увеличива-
ют проницаемость клеточных мембран, сти-
мулируют дегрануляцию тучных клеток, базо-
фильных лейкоцитов. Максимальная ин-
фильтрация нейтрофилов в зоне формирова-
ния воспалительного очага происходит в пре-
делах 48 ч после местного повреждения тка-
ней. Степень инфильтрации зависит от резе-
рва гранулоцитов в костном мозге, свойств
нейтрофильных лейкоцитов, pH в очаге вос-
паления. Участие нейтрофильных лейкоцитов
в воспалительном процессе становится не-
полноценным вследствие дефицита в среде
хемотаксических факторов, регуляторов ак-
тивности микро- и макрофагов, нарушений
функции рецепторов цитоплазматической
мембраны, угнетения адгезии, подвижности,
истощения запасов гликогена. Среди этих
факторов в динамике воспалительного про-
цесса важную роль играет тафтсин — фраг-
мент IgG. У здорового взрослого человека в
крови концентрация тафтсина колеблется в
пределах 50—250 нг/мл; тафтсин стимулирует
все функции микро- и макрофагов, цитоток-
сичность натуральных киллеров, повышает
эффективность гуморального иммунитета,
противоопухолевой защиты. Дефицит тафтси-
на резко снижает противоинфекционную за-
щиту организма, создает предрасположен-
ность к развитию воспалительных процессов,
малигнизации клеток и появлению опухо-
лей — лимфомы Ходжкина и др.
Низкая плотность цитоплазматических ре-
цепторов, недостаточное содержание гликоге-
на в цитоплазме и другие нарушения ведут к
угнетению фагоцитарной активности и внут-
риклеточного переваривания, энергетика ко-
торых обеспечивается главным образом за
счет расщепления гликогена и анаэробного
гликолиза. В таких случаях возникают дефек-
ты в формировании очага воспаления, облег-
чается развитие тяжелых инфекционных ос-
ложнений, нередко генерализованного харак-
тера.
Тучные клетки и тканевые базофилы явля-
ются высокоспециализированными клетками
соединительной ткани. Они выступают в ин-
тактных тканях в роли регуляторов тканевого
гомеостаза в малом радиусе действия. Тучные
клетки синтезируют и аккумулируют кислые
гликозаминогликаны, гепарин, гистамин, до-
фамин, протеазы, коллагеназу, активаторы
фибринолиза, компоненты кининовой систе-
мы, простагландины D2, лейкотриены С4, D5,
эозинофильный хемотаксический фактор,
фактор активации тромбоцитов. Тучные клет-
ки депонируют кальций, фосфор, тканевые и
циркулирующие в крови биологически актив-
ные вещества и их предшественники, осу-
ществляют фагоцитоз эритроцитов, вирусов и
других чужеродных продуктов (зимоген, кол-
лоидное золото и др.). Базофильные лейкоци-
ты образуются в костном мозге; по мере со-
зревания они проникают в общий кровоток,
откуда после непродолжительной циркуляции
поступают в соединительную ткань, где, как и
тучные клетки, скапливаются преимущест-
венно по ходу сосудов. Базофилы постоянно
синтезируют и накапливают гепарин, гиста-
мин, эозинофильный хемотаксический фак-
тор, протеолитические ферменты. Тучные
клетки происходят от стволовой полипотент-
ной клетки; в виде недифференцированных
предшественников проникают в кровоток,
мигрируют в составе крови в соединительную
ткань, где дифференцируются под воздейст-
вием гуморальных факторов, высвобождае-
мых Т-лимфоцитами. В соединительной тка-
ни тучные клетки располагаются по ходу со-
судов; их особенно много в соединительной
ткани пищеварительного тракта, кожи и под-
кожной клетчатки. В кровь зрелые тучные
клетки проникают в очень редких случаях.
Участие в воспалении определяется экзоцито-
зом вазоактивных продуктов в зоне действия
флогогенных агентов, нарушениях местного
гомеостаза, образовании активных компонен-
тов комплемента (Сза, C5J, катионных бел-
ков.
Эозинофильные лейкоциты, как тучные
клетки и базофилы, являются регуляторами
тканевого гомеостаза малого радиуса дейст-
вия. Гранулы эозинофилов содержат гидроли-
тические энзимы (гистаминаза, арилсульфа-
таза В, инактивирующая МРС-А, основные
белки). Эозинофилы циркулируют в крови,
проникают в ткани, где могут скапливаться в
значительном количестве в зонах инфильтра-
ции базофилами и тучными клетками на гра-
нице между повреждаемыми элементами и
очагом некроза. В зоне воспаления из внекле-
точной среды эозинофилы адсорбируют и
разрушают свободный гистамин, инактивиру-
ют лейкотриены, факторы активации тромбо-
цитов, хемотаксический фактор нейтрофиль-
ных лейкоцитов. Возбужденные клетки экзо-
цитируют бактерицидные и бактериостати-
ческие вещества, фактор, угнетающий дегра-
нуляцию базофилов и тучных клеток. Эозино-
230
фильные лейкоциты фагоцитируют комплек-
сы антиген—антитело, особенно с IgE.
Высвобождаемая возбужденными эозино-
филами и нейтрофилами миелопероксидаза
катализирует ферментные реакции с переки-
сью водорода и ионами хлора, в результате
чего образуется высокотоксичное соединение
НОС1. Это соединение в клетках инактивиру-
ет ингибитор сериновых протеиназ альфа] -
антитрипсин, что ведет к резкому увеличению
перекисного окисления липидов. Выход из-
под внутриклеточного контроля подобных
процессов завершается повреждением фосфо-
липидных компонентов мембран, чрезмер-
ным расходом кислорода в клетках очага вос-
паления. В условиях нарастающего ограниче-
ния объема кровотока в зоне воспаления это
значительно усиливает степень повреждения
клеток, окружающих очаг некроза.
Тканевые макрофаги составляют 10—20 %
от общего количества клеток соединительной
ткани. Они представлены зрелой популяцией
клеток, способной к амебовидным движени-
ям. В соединительной ткани макрофаги рас-
полагаются между волокнами, часто меняют
свою форму с округлой на удлиненную. Они
сосредоточены в большом количестве в орга-
нах, главным образом в пищеварительном
тракте, легких, коже, строме половых желез и
др. Различают легочные альвеолярные макро-
фаги, плевральные и перитонеальные макро-
фаги, макрофаги печени, мезенхимальные
гистиоциты, мезангиальные клетки почек,
фиксированные и подвижные макрофаги
лимфатических узлов, селезенки, костного
мозга. При развитии воспалительного процес-
са макрофаги возбуждаются под воздействием
микроорганизмов и выделяемых ими веществ,
продуктов распада некротизированных тка-
ней и детрита. В активации макрофагов важ-
ную роль играют лимфокины, высвобождае-
мые стимулированными Т-хелперами, и ком-
плексы антиген—антитело. В возбужденном
состоянии макрофаг изменяет размеры, в нем
возрастает число митохондрий, лизосом, ци-
топлазматических везикул и повышается по-
движность цитолеммы. Клетка усиленно по-
глощает глюкозу, в ней активируются гексо-
зомонофосфатный шунт, дыхание, возрастает
эффективность действия одних ферментов
(кислых гидролаз, лактатдегидрогеназы и др.)
и снижается влияние на обмен веществ дру-
гих. В то же время у макрофага усиливаются
адсорбционная и фагоцитарная способность,
цитотоксические свойства, а также секретор-
ная функция.
При воспалении возбужденные макрофаги
выполняют ряд функций.
Фагоцитарная функция начинается с эндо-
цитоза, который затем завершается фагоцито-
зом, когда цитоплазматическая мембрана
макрофага окружает чужеродные частицы и
формирует внутриклеточные вакуоли (фаго-
лизосомы) или поглощает их пиноцитозом —
захватом внеклеточной жидкости вместе с на-
ходящимися в ней ингредиентами. При фаго-
цитозе в фаголизосомах макрофагов, как и
нейтрофилов, происходит расщепление по-
глощенных чужеродных веществ, микроорга-
низмов, за исключением инкапсулированных
видов — микоплазм, сальмонелл, криптокок-
ков и др.
Опсонизирующая функция макрофагов оп-
ределяется наличием на цитоплазматической
мембране Fc-сегментов для IgG и для компо-
нента комплемента Сзь. В этом случае фаго-
цитоз чужеродных продуктов, содержащих
IgG или Сзь, заметно облегчается. Это спо-
собствует разрушению инфекционных и не-
инфекционных патогенных факторов, несу-
щих на поверхности антитела и поступающих
в макрофаг в большом количестве.
Кооперативная функция макрофагов обес-
печивает поддержание состава коллагеновых
волокон в соединительной ткани, объем кро-
вотока в системе микроциркуляции, контроль
иммунного ответа организма и др.
Кооперация макрофаг—фибробласт обеспе-
чивает регуляцию содержания коллагена. Воз-
бужденные макрофаги с участием высвобож-
даемой коллагеназы разрушают коллаген, а
через продукцию интерлейкина-1 усиливают
синтез коллагена фибробластами.
Кооперация макрофаг—тучная клетка
формирует механизм регуляции объема кро-
вотока в системе микроциркуляции. Возбуж-
денные макрофаги стимулируют тучные клет-
ки (и базофилы), в результате чего высвобож-
даются гистамин и другие вазоактивные био-
генные амины.
Кооперация макрофаг—лимфоцит осущест-
вляет генетический контроль иммунного от-
вета путем распознавания, фагоцитоза и
уничтожения чужеродных экзо- и эндогенных
продуктов.
При низкой концентрации антигенов тка-
невые макрофаги осуществляют внутрикле-
точную задержку иммуногенных материалов;
в этом случае происходит регулирование по-
ступления иммуногенов в систему иммуноге-
неза, что способствует формированию опти-
мального иммунного ответа. Макрофаги, яв-
ляясь компонентом иммунной системы орга-
низма, формируют первичный ответ на анти-
генную стимуляцию в виде продукции моле-
кул, где антиген соединяется с главным ком-
231
плексом гистосовместимости. Эти молекулы
экспрессируются на поверхность макрофагов
и служат специфическими активаторами
Т-лимфоцитов. Неспецифическая активация
Т-клеток связана с продукцией возбужден-
ным макрофагом интерлейкина-1. Кроме
того, путем секреции интерлейкина-1 и пере-
дачи антигенного материала макрофаги могут
активировать В-лимфоциты, которые на по-
верхности цитоплазматической мембраны со-
держат иммуноглобулины. При воспалении
тканевая локализация возбужденных макро-
фагов существенно влияет на их функцио-
нальные свойства. Так, альвеолярные макро-
фаги и купферовские клетки обладают пре-
имущественно мощной фагоцитарной функ-
цией. Они разрушают антигенные продукты,
в результате чего утрачивается антигенность.
В то же время макрофаги селезенки и других
лимфоидных органов, а также брюшной по-
лости способны не только поглощать и рас-
щеплять антигены, но и переводить их в им-
муногенную форму.
В динамике воспалительного процесса ак-
тивность тканевых макрофагов модулируется
продуктами метаболизма, а сосудистые, им-
мунные реакции потенцируются за счет сек-
реции биологически активных веществ, син-
тезируемых этими клетками. В исходе воспа-
ления важную роль играют, кроме интерлей-
кина-1, другие гуморальные факторы, секре-
тируемые макрофагами. Колониестимули-
рующий фактор и фактор некроза опухолей
усиливают иммунный ответ; альфа-интерфе-
рон блокирует репликацию вирусов; продук-
ция предшественников простагландинов в со-
четании с интерлейкином-1 обеспечивает раз-
витие лихорадки и лейкоцитоза; освобожде-
ние фактора пролиферации фибробластов —
заживление зоны, где в результате воспаления
возникли тканевые дефекты.
Лимфоциты участвуют во всех видах воспа-
ления, особенно характеризующихся острой
нейтрофильной инфильтрацией ткани. В зоне
воспаления Т-лимфоциты-хелперы высво-
бождают лимфокины и хемоаттрактанты (для
макрофагов, базофилов), которые являются
неспецифическими воспалительными медиа-
торами. Взаимодействуя с макрофагами,
Т-лимфоциты-хелперы путем секреции лим-
фокинов значительно усиливают миграцию
макрофагов в зону воспаления и тем самым
потенцируют формирование воспалительного
процесса. Цитотоксические Т-лимфоциты уг-
нетают возникновение вирусных инфекций.
В-лимфоциты, содержащие IgG, способству-
ют опсонизации бактерий и нейтрализации
токсинов, образующихся в зоне воспаления.
При реакции антител класса G с поверхност-
ными антигенами грамотрицательных бакте-
рий возникает комплементзависимый бакте-
риолиз. Натуральные киллеры участвуют в со-
здании защиты от вирусных инфекций.
К-киллеры, имеющие рецепторы для
Fc-фрагмента иммуноглобулинов, лизируют
чужеродные клетки, на цитолемме которых
фиксированы антитела класса G. LAK-клет-
ки, как и натуральные киллеры, осуществля-
ют защиту от вирусных и бактериальных ин-
фекций. Их цитотоксические свойства повы-
шает интерлейкин-2, секретируемый Т-лим-
фоцитами. Гиперпродукция интерлейкина-2
способствует поддержанию процесса воспале-
ния после повреждения клеток органов и тка-
ней.
12.4.	МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Флогогенные агенты вызывают воспалитель-
ный процесс, инициируют выработку эндо-
генных патогенных веществ — медиаторов
воспаления, содержащимися в повышенной
концентрации в месте альтерации тканей в
сочетании хотя бы с одной тканевой реак-
цией. Медиаторы воспаления участвуют в ме-
ханизмах развития местного воспалительного
очага и в общих реакциях организма, возни-
кающих в ответ на повреждение. Медиаторы
воспаления имеют вне- и внутриклеточное
происхождение (табл. 29). В динамике воспа-
лительного процесса образуются первичные,
вторичные и третичные группы медиаторов.
Первичные медиаторы воспаления появляются
в период разрушающего действия флогоген-
ного агента на ткани либо они высвобожда-
ются из возбужденных клеток в зоне повреж-
дения (гистамин и др.). Вторичные медиаторы
воспаления образуются позднее, когда в зоне
повреждения активируются системные про-
цессы — высвобождение из клеток фосфоли-
пазы А2, синтез простагландинов, лейкотрие-
нов, образование активных фрагментов ком-
племента. Третичные медиаторы воспаления
высвобождаются еще позднее, когда происхо-
дит образование кининов.
Таблица 29. Медиаторы воспаления
Медиатор
Источник
медиатора
Внеклеточные медиаторы:
Кининовая система — бради-
кинин, калликреин
Плазма крови
232
Продолжение табл. 29
Медиатор
Источник
медиатора
Система комплемента — С1а,
С2а, С4а, СЗа, С5а, С9а
Системы свертывания и проти-
восвертывания крови — фиб-
ринопептидаза, тромбоплас-
тин, ф. XII, продукты расщеп-
ления фибрина и фибриногена,
активаторы плазмина, плазмин
Клеточные медиаторы:
Дериваты аминокислот:
гистамин
серотонин
вещество П
Катионные белки
Активные радикалы кисло-
рода
Дериваты жирных кислот:
простагландины Е, F, D
тромбоксан Аг
лейкотриены В4, С4, D4, Е4
Лимфокины:
митогенный фактор бласт-
трансформации лимфоцитов
и деления В-лимфоцитов
фактор торможения мигра-
ции полинуклеаров
фактор стимуляции хемотак-
сиса
Полипептиды:
фактор стимуляции лейкоци-
тоза, эксудин, лейкотактин
эозинофильный хемотаксин
гидролазы (протеазы, липа-
зы, гиалуронидаза и др.)
Плазма крови
Плазма крови
Тучные клетки, базо-
филы
Тромбоциты, тучные
клетки
Окончания аффе-
рентных нейронов
Нейтрофильные
лейкоциты
Нейтрофильные
лейкоциты, макро-
фаги, эозинофилы
Большинство видов
клеток в зоне воспа-
ления
Тромбоциты, нейтро-
фильные лейкоциты
Тучные клетки, базо-
филы, эозинофилы
Лимфоциты
Полинуклеарные
нейтрофилы
Полинуклеарные
нейтрофилы
Полинуклеарные
нейтрофилы
Эозинофилы
Бактерии
В группу первичных медиаторов воспале-
ния входят гистамин, вещество П и др.
Гистамин синтезируется тучными клетками
и базофилами. Этот материал о роли гистами-
на в воспалительной реакции приводится
впервые. При возбуждении и дегрануляции
этих клеток он быстро высвобождается во
внеклеточное пространство. Гистамин явля-
ется вазодилататором в системе микроцир-
куляции и констриктором крупных сосудов.
Вазодилататорный эффект передается через
Н]- и Н2-гистаминорецепторы, вазоконстрик-
торный — через Н]-гистаминорецептор. Вазо-
дилатация, опосредуемая Н]- и Н2-гистами-
норецепторами, происходит за счет высво-
бождения эндотелиоцитами релаксирующего
фактора. Роль гистамина в воспалительном
процессе определяется его концентрацией В
зоне повреждения ткани или органа. В низкой
концентрации он выступает в качестве проти-
вовоспалительного фактора, так как через Н2-
гистаминорецепторы угнетает экзоцитоз вазо-
активных субстанций тучными клетками, ба-
зофилами и образование активных радикалов
эозинофилами. Гистамин уменьшает подвиж-
ность нейтрофильных лейкоцитов и секрецию
ими ферментов — глюкуронидазы и др. При
умеренном повышении концентрации гиста-
мин выступает в роли антагониста гепарина в
соединительной ткани: расширяет артериолы,
увеличивает число функционирующих капил-
ляров, повышает их проницаемость, стимули-
рует фагоцитоз, укорачивает время кровоте-
чения при микротравмах покровных тканей.
В высокой концентрации гистамин проявляет
провоспалительное действие — через Hj-гис-
таминорецептор вызывает мощный экзоцитоз
вазоактивных веществ в тучных клетках, тка-
невых базофилах, эозинофилах, стимулирует
хемотаксис, активирует фагоцитарную спо-
собность лейкоцитов, митогенез лимфоцитов.
В зоне альтерации действие гистамина рас-
пространяется на микрососуды, тонус кото-
рых контролируется местными гуморальными
факторами, напряжением газов и концентра-
цией метаболитов. Это обеспечивает увеличе-
ние объема кровотока за счет расширения со-
судов, раскрытия прекапиллярных сфинкте-
ров, увеличения просвета капилляров и осо-
бенно посткапиллярных венул, где преимуще-
ственно происходит транспорт макромолекул
из крови в интерстиций. Возрастание прони-
цаемости микрососудистого русла ведет к из-
быточной фильтрации белков и жидкой части
крови в межклеточное пространство, а грубые
нарушения нутритивного кровотока начина-
ют осложняться патологическим депонирова-
нием крови. В зоне повреждения ткани дейст-
вие гистамина на клетки соединительной
ткани, сосуды, афферентные нервные окон-
чания проявляется уже на первой минуте
после повреждения. Оно удерживается не
более 10 мин, так как свободный гистамин
быстро разрушается тканевыми фермента-
ми — диаминооксидазой и гистаминметил-
трансферазой. Влияние гистамина на сосу-
дистую проницаемость усиливается серотони-
233
ном, высвобождаемым возбужденными тром-
боцитами.
Серотонин обладает констрикторным дей-
ствием на крупные сосуды и вазодилататор-
ным — на мелкие. Серотониновая вазодила-
тация возникает преимущественно в сосудах
скелетных мышц, вазоконстрикция — в сосу-
дах кожи и почек. Действие серотонина, как и
гистамина, на сосуды носит кратковремен-
ный характер из-за быстрого разрушения его
МАО эндотелиоцитов. Тем не менее за корот-
кий период увеличения проницаемости сосу-
дов в межклеточное пространство поступает
достаточно большое количество белков плаз-
мы крови, которое вызывает не только отек,
но и нарушения оттока тканевой жидкости в
лимфатические сосуды.
Вещество П синтезируется в перинуклеар-
ной зоне афферентных нейронов, переносит-
ся с ортоградным аксотоком в периферичес-
кие сенсорные окончания, где накапливается
и высвобождается при стимуляции рецепто-
ров. Вещество П вызывает сокращение глад-
комышечных клеток, вазодилатацию и секре-
цию гистамина и других биологически актив-
ных веществ тучными клетками и базофила-
ми; регулирует репаративные процессы в со-
единительной ткани, воздействуя на проли-
ферацию гладкомышечных клеток, фибро-
бластов и эндотелиоцитов. При этом вещест-
во П взаимодействует с выделяющимся из
концевой пластинки полипептидным факто-
ром роста. Раздражение ноцицепторов, анти-
дромное возбуждение коллатералей аффе-
рентных нервных волокон, возникновение
аксон-рефлексов, в том числе в С-волокнах,
ведет к высвобождению вещества П, нейро-
кинина А, кальцитонинсвязующего пептида,
вазоактивного интестинального полипептида
и нейрокинина В. При этом может индуциро-
ваться «нейрогенное» воспаление в результате
возбуждения и дегрануляции тучных клеток,
базофилов, экзоцитоза вазоактивных ве-
ществ, расширения и повышения проницае-
мости сосудов, экстравазации плазмы крови и
нарушений микроциркуляции.
В группу вторичных медиаторов воспале-
ния входят эйкозаноиды, комплемент, кате-
холамины и др.
Эйкозаноиды — биологически активные
вещества на основе арахидоновой кислоты;
обладают преимущественно местным дейст-
вием. В норме свободно проникают через ци-
топлазматическую мембрану и выполняют
роль внутри- и внеклеточных сигналов во
многих тканях и органах; в нервной системе
участвуют в транссинаптической регуляции
активности нервных клеток.
Синтез эйкозаноидов связан с метаболиз-
мом арахидоновой кислоты. Постоянный
синтез простагландинов происходит в микро-
сомах микро- и макрофагов, фибробластов и
других видов клеток; высвобождаясь во вне-
клеточную среду, простагландины контакти-
руют с клетками-мишенями. Взаимодействуя
со специфическими рецепторами, они под-
вергаются адсорбционному эндоцитозу, после
чего активируют аденилатциклазную систему,
увеличивают синтез цАМФ и вызывают фи-
зиологические эффекты. В органах, особенно
в почках и легких, простагландины быстро
расщепляются. Синтез активируется при
любых процессах возбуждения клеток и осо-
бенно при разрушении их цитоплазматичес-
кой мембраны при воспалении. В очаге вос-
паления при повреждении клеток связанная с
фосфолипидами мембран арахидоновая кис-
лота интенсивно высвобождается под воздей-
ствием фосфолипазы Аг, чрезмерно активи-
руемой при избыточной концентрации Са2+ в
поврежденных клетках. Свободная арахидо-
новая кислота немедленно метаболизируется
с образованием большого количества вазоак-
тивных продуктов, которые заметно потенци-
руют эффекты гистамина и вазопрессина.
Участие простагландинов разных типов в
воспалении неоднозначно — они могут уси-
ливать активность лейкоцитов, оказывать им-
муносупрессивное действие за счет повыше-
ния уровня цАМФ в клетках иммунной систе-
мы, уменьшать рост соединительной ткани
из-за увеличения уровня цАМФ в макрофа-
гах и фибробластах. Обладая периодом полу-
распада несколько минут, простагландины
Е-типа (Е2, F2a) в зоне повреждения ткани
вызывают вазодилатацию, увеличивают объем
кровотока, действуют как синергисты проста-
циклина, усиливают эффекты серотонина и
брадикинина на проницаемость сосудов и ка-
пилляров, оказывают положительный хемо-
таксический эффект по отношению поли- и
мононуклеаров крови, потенцируют вазоак-
тивное действие гистамина, вазопрессина,
возбуждают ноцицепторы, что ведет к появле-
нию зуда и боли в зоне воспаления. Этот вид
простагландинов вызывает также развитие
лихорадки, воздействуя на нейроны центра
теплорегуляции гипоталамуса. Простагланди-
ны Е2 влияют на образование цитокинов —
тормозят продукцию ИЛ-1 моноцитами, де-
сенсибилизируют тимоциты к ИЛ-1, угнетают
бласттрансформацию Т- и В-клеток. В низ-
кой концентрации ПГ-Е2 стимулирует высво-
бождение клетками фактора некроза опухо-
лей, в высокой — тормозят этот процесс. На
стадиях альтерации и экссудации простаглан-
234
дины повышают высвобождение лизосомных
ферментов из лейкоцитов и подавляют проли-
ферацию фибробластов. На стадии пролифе-
рации простагландины Е-типа усиливают
синтез коллагена фибробластами.
При резорбции в кровоток ПГ-Е, помимо
пирогенного эффекта, повышают секрецию
гормонов — АКТГ, тиреотропина, соматотро-
пина, лютропина, инсулина, глюкокортикои-
дов, эритропоэтинов, ренина, усиливают со-
кратимость миокарда, увеличивают объем
кровотока в слизистой желудка, в печени, по-
чках, стимулируют выделение с мочой К+,
Na+ и воды, снижают моторику и секретор-
ную активность пищеварительного аппарата.
Другие метаболиты арахидоновой кисло-
ты — лейкотриены, синтезируемые микросо-
мами тучных клеток, микро- и макрофагов, в
зоне воспаления представлены четырьмя
группами (табл. 30).
Лейкотриены группы В4 оказывают выра-
женный положительный хемотаксический
эффект в отношении нейтрофильных лейко-
цитов, что ведет к развитию воспалительной
клеточной инфильтрации. Эта группа повы-
шает также сосудистую проницаемость, спо-
собствует развитию отека тканей, усиливает
активность натуральных киллеров, но угнета-
ет функциональную активность Т-лимфоци-
тов. Группа С4, D4, Е4 повышает проницае-
мость сосудов и капилляров, усиливает транс-
судацию плазмы крови, потенцирует развитие
Таблица 30. Основные физиологические
эффекты лейкотриенов
Эйко- заноид	Источники	Физиологические эффекты
ЛТВ4	Нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, мак- рофаги, эпите- лиоциты возду- хоносных путей	Стимуляция нейтрофи- лов, эозинофилов — уси- ление хемотаксиса, адге- зии, агрегации, деграну- ляции, синтеза тромбо- ксана Аг, экспрессии ре- цепторов для СЗЬ, IgG
ЛТС4	Эозинофилы,	Стимуляция высвобожде-
ЛТД4	макрофаги,	ния простациклина; по-
ЛТЕ4	тучные клетки	вышение проницаемости сосудов за счет сокраще- ния эндотелиоцитов и раскрытия межэндотели- альных щелей; снижение объема венечного крово- тока и сократимости мио- карда; вазоконстрикция, особенно при взаимо- действии с адреналином; стимуляция секреции со- ляной кислоты обкладоч- ными клетками желудка
отека, возбуждает нервные клетки и вызывает
сильные сокращения гладких мышц внутрен-
них органов — бронхоконстрикцию и др.
Местная активация системы комплемента
индуцирует развитие комплементзависимых
цитотоксических реакций, направленных на
элиминацию патогенных агентов и нежизне-
способных клеток в зоне воспаления (схе-
ма 22).
Схема 22. Каскад активации системы ком-
племента
Классический
путь активации
(комплекс антиген-
антитело классов G, М)
Альтернативный путь
активации (чужеродные
продукты, сосудистые
протеазы — плазмин,
тромбин, эндотоксины)
Фагоцитоз Проницаемость
Пропердин
Лейкотриен В4
С5 + С6 + С7
I
С5а + Сба + С7а—,
I
С8 + С9
V I
Хемотаксис Цитолиз
В зоне альтерации ткани компонент СЗа
вызывает дегрануляцию тучных клеток и вы-
свобождение ими биологически активных ве-
ществ, стимулирует сокращения гладких
мышц. Компонент С5а повышает уровень ак-
тивации полинуклеаров, усиливает их мигра-
цию, агрегацию на эндотелии сосудов, осо-
бенно капилляров, вызывает блокаду капил-
лярного кровотока. Компоненты СЗа—С9а
активируют тромбоциты, вызывают их агрега-
цию и вязкий метаморфоз. Реакции агрегации
и высвобождения биологически активных ве-
ществ еще более усиливаются при фиксации
тромбина на цитоплазматической мембране
тромбоцитов. Взаимодействие активных ком-
понентов комплемента с макрофагами значи-
тельно усиливает выделение из них продуктов
метаболизма арахидоновой кислоты — про-
стагландинов и лейкотриенов.
235
Липидные химические медиаторы острого
воспаления (тромбоцитактивирующий фак-
тор) вызывают агрегацию тромбоцитов, вазо-
констрикцию и/или вазодилатацию в резуль-
тате прямого воздействия на гладкие мышцы,
повышение проницаемости сосудов с экстра-
вазацией плазменных протеинов, отек. Тром-
боцитактивирующий фактор стимулирует так-
же хемотаксис, агрегацию и экзоцитоз ней-
трофильных лейкоцитов и моноцитов.
Катехоламины поступают в зону воспале-
ния из крови и окончаний адренергических
нервов. Физиологические эффекты катехол-
аминов кратковременны из-за быстрой инак-
тивации их тканевыми ферментами, выделя-
ющимися из разрушенных клеток. Основное
действие проявляется в виде активации гис-
тидиндекарбоксилазы и тканевых протеаз, в
результате чего в зоне воспаления возрастает
синтез гистамина, брадикинина и других ва-
зоактивных полипептидов. Тканевые ней-
тральные протеазы (катепсин S, эластаза и
коллагеназа) высвобождаются при фагоцитозе
путем секреции, а после гибели клеток — пу-
тем диффузии. Они оказывают ферментатив-
ное действие на поврежденные ткани глав-
ным образом на периферии очага воспаления.
Проникающие в кровоток протеазы нейтро-
филов инактивируются ингибиторами — аль-
фа]-макроглобулином с образованием инерт-
ных комплексов, легко подвергающихся фа-
гоцитированию. Возбуждаемые катехолами-
нами и другими вазоактивными веществами
нейтрофилы, моноциты, натуральные килле-
ры, базофилы в зоне воспаления секретируют
большое количество сериновых протеиназ
(активатор плазминогена и др.), которые ис-
пользуются в качестве ферментов, вызываю-
щих лизис компонентов внеклеточного мат-
рикса и структурно-функциональную пере-
стройку жизнеспособных тканей, окружаю-
щих воспалительный очаг. Сериновые проте-
иназы, высвобождаемые из погибших клеток,
оказывают ферментативное действие преиму-
щественно в центре очага воспаления, где
они расщепляют погибшие и нежизнеспособ-
ные клетки, основное вещество, а также вне-
клеточные структуры — хрящ и др.
К третьей группе медиаторов воспаления
относятся компоненты калликреиновой сис-
темы и интерлейкины. Калликреиновая сис-
тема активируется при участии фактора Хаге-
мана, метилбрадикинина, образующегося под
воздействием тканевых калликреинов, ткане-
вых протеаз. Предшественником активной се-
риновой протеазы калликреина является пре-
калликреин. Он содержится в плазме крови
в двух формах с мол. м. соответственно 85 и
88 кДа, в концентрации 30 мкг/мл, период
полураспада — 35 ч, синтез в печени.
Тканевые калликреины широко распро-
странены, преимущественно в органах, в то
время как лимфа и межклеточная жидкость
содержат только кининогены с мол. м.
120 кДа, периодом полураспада — 144 ч; кон-
центрация в плазме крови — 80 мкг/мл. Поэ-
тому всегда существуют условия для местного
образования кининов, а активация систем
плазмы крови всегда вторична по отношению
к воспалительной реакции. В циркулирующей
крови кинины разрушаются очень быстро
(менее чем за 15 с) из-за содержания в ней
кининактивирующих фрагментов. Благодаря
образованию калликреина высокомолекуляр-
ный белок кининоген трансформируется в
группу пептидов — регуляторов местного кро-
вотока.
Наиболее активным вазоактивным плаз-
менным пептидом, образующимся при по-
вреждениях клеток органов и тканей, являет-
ся брадикинин.
Брадикинин — нонапептид, представляет
собой мощный алгогенный фактор, по силе
сопоставимый с вещестом П и во много раз
более активный, чем серотонин, гистамин
или ацетилхолин. Брадикинин вызывает боль
путем стимуляции афферентных С- и А-воло-
кон в составе нервных стволов. Эффекты бра-
дикинина и других вазоактивных пептидов
опосредуются через специфические рецепто-
ры цитоплазматической мембраны (В] и В2) в
виде повышения сосудистой проницаемости,
сильного расслабления клеток сосудов за счет
высвобождения эндотелиального релаксирую-
щего фактора и простациклина, возрастания
объема местного кровотока, вымывания и
снижения концентрации активированных
факторов в формирующемся очаге воспале-
ния. При недостаточном увеличении объема
местного кровотока в зоне инокуляции фло-
гогенных агентов сохраняется высокая кон-
центрация активированных плазменных фак-
торов, что ведет к развитию воспалительной
гиперемии с прогрессирующим снижением
объема местного кровотока. Это возникает на
фоне индукции контрактуры эндотелия ка-
пилляров и особенно посткапиллярных
венул, увеличения проницаемости сосудов,
резкого усиления выхода жидкой части крови
в межклеточное пространство. Прямое и
опосредованное (через повышение давления
интерстициальной жидкости) раздражение
болевых рецепторов ведет к усилению боли в
зоне воспаления. На этой стадии воспаления
начинается быстрое прогрессирование альте-
рации тканей в связи с массивным накопле-
236
нием и выходом в интерстиций форменных
элементов крови, агрегации тромбоцитов, ак-
тивации систем свертывания крови, нараста-
ния отека ткани и блокады кровообращения в
зоне повреждения. Альтерация эндотелия со-
судов ведет к высвобождению многочислен-
ных дополнительных медиаторов воспале-
ния — интерлейкинов, обладающих не только
местным, но и общими эффектами.
Интерлейкин-1 синтезируется и высвобож-
дается активированными моноцитами, клет-
ками Лангерганса, астроцитами, нейтрофиль-
ными лейкоцитами, эндотелиоцитами. Аль-
фа-форма ИЛ-1 ассоциируется с мембраной;
бета-форма секретируется клетками во вне-
клеточную среду; продукцию интерлейкин-1
стимулируют энкефалины.
Интерлейкин-1 представляет собой ключе-
вой лимфокин. Он активирует бласттранс-
формацию В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов,
повышает их продукцию, а также усиливает
синтез фактора некроза опухолей-альфа, ин-
терлейкинов-2, 6, 8, гамма-интерферона, ко-
лониеобразующего фактора, экспрессию ре-
цепторов для интерлейкина-2 на цитолемме
клеток главным образом лимфоидной систе-
мы. Интерлейкин-1 является мощным хемо-
аттрактантом для Т- и В-лимфоцитов; дейст-
вует как синергист с фактором роста В-кле-
ток, стимулирует синтез цитотоксинов в нату-
ральных киллерах, усиливает их цитотокси-
ческое действие на клетки-мишени. Под вли-
янием интерлейкина-1 моноциты повышают
способность реагировать на хемотаксические
стимулы, в них возрастает синтез тромбокса-
на, ПГ-Ег, компонентов комплемента, облег-
чается взаимодействие моноцитов с лимфо-
цитами в иммунном ответе организма на
антигенную стимуляцию. Нейтрофильные
лейкоциты отвечают на интерлейкин-1 акти-
вацией хемотаксиса, синтеза тромбоксана,
высвобождением внутриклеточных фермен-
тов, в то время как эндотелий сосудов — уси-
лением адгезивной способности по отноше-
нию к нейтрофилам и лимфоцитам, продук-
цией прокоагулянтов и ингибитора активато-
ра плазминогена. Интерлейкин-1 стимулиру-
ет пролиферацию фибробластов, эпителиоци-
тов и остеобластов. Под воздействием интер-
лейкина-1 гепатоциты усиливают синтез бел-
ков острой фазы и снижают образование аль-
бумина; в мышечных клетках активируют
протеолиз.
Интерлейкин-1 вызывает лихорадку, уси-
ливает воспалительную реакцию путем сти-
муляции образования ПГ-Е2, коллагеназы,
фосфолипазы А2. На стадии альтерации вос-
паления он выступает в роли хемоаттрактан-
та для лейкоцитов, активатора дегрануля-
ции тучных клеток, базофилов и эозинофи-
лов. В связи с этим вызывает вазодилатацию,
гипотензию, нейрофильный лейкоцитоз, за-
метные изменения метаболизма белков. На
стадии пролиферации воспаления интер-
лейкин-1 стимулирует митотическое деление
фибробластов и синтез в них коллагеновых
белков.
Интерлейкин-2 синтезируется Т-хелперами
в С2-фазу митотического цикла. Клетки-ис-
точники интерлейкина-2 появляются в ходе
нормального иммунного ответа и выступают в
роли усилителей иммуногенеза, в связи с чем
Т-хелперы выполняют центральную функцию
в приобретении и экспрессии иммунных ре-
акций. Интерлейкин-2 является обязатель-
ным сигналом для пролиферации Т-лимфо-
цитов; его эффекты опосредуются через спе-
цифические рецепторы цитоплазматической
мембраны и заключаются не только в актива-
ции Т-лимфоцитов всех классов, но и в сти-
муляции В-лимфоцитов, их пролиферации и
дифференцировки в плазматические клетки.
Интерлейкин-2 угнетает секрецию интерлей-
кина-1 макрофагами и усиливает их цитоток-
сические свойства, а также высвобождение
метаболитов арахидоновой кислоты — ПГ-ЕЬ
ПГ-Р2а и др. Наряду с этим он стимулирует
экзоцитоз Т-супрессорами факторов, контро-
лирующих уровень синтеза интерлейкинов
всех видов.
При взаимодействии интерлейкина-1 и ин-
терлейкина-2 с антигеном формируется бимо-
дальная система иммунного ответа, действую-
щая в организме на уровне периферических
лимфоидных органов в виде мощной бласт-
трансформации покоящихся лимфоцитов и
продукции макрофагов. Являясь индуктором
интерферона, интерлейкин-2 вызывает акти-
вацию натуральных киллеров. При комбини-
рованном воздействии с интерфероном в
лимфоидной ткани индуцирует образование
линий цитотоксических антигенспецифичных
Т-лимфоцитов. Интерлейкин-2 стимулирует в
макрофагах обменные процессы, образование
активных радикалов; усиливает высвобожде-
ние фактора некроза опухолей-альфа, гамма-
интерферона; облегчает бласттрансформацию
Т-клеток, снижает уровень артериального
кровяного давления, общее периферическое
сопротивление сосудов, повышает сердечный
выброс. Избыточная продукция интерлейки-
на-2 способствует пролонгированию воспали-
тельного процесса.
Интерлейкин-3 синтезируется активиро-
ванными Т-лимфоцитами, моноцитами, явля-
ется фактором роста для различных линий ге-
237
мопоэтических клеток. Вызывает дегрануля-
цию тучных клеток, эозинофилов, стимулиру-
ет пролиферацию и дифференцировку незре-
лых лимфоцитов и различных клеток костно-
го мозга — стволовых, клеток эритроидного,
миелоидного, моноцитарного и мегокариоци-
тарного ряда.
Интерлейкин-4 синтезируется активиро-
ванными Т-лимфоцитами; наиболее выра-
женное действие оказывает на В-лимфоциты
и макрофаги, повышая в них экспрессию
антигенов главного комплекса гистосовмес-
тимости класса 2. Усиливает также пролифе-
рацию В-клеток и Т-лимфоцитов, адгезию
зрелых лимфоцитов на эндотелии сосудов, ре-
гулирует рост и дифференцировку клеток в
процессе гемопоэза в костном мозге, тимусе,
лимфатических узлах, подавляет высвобожде-
ние ИЛ-8 моноцитами.
Интерлейкин-5 синтезируется активиро-
ванными Т-лимфоцитами, вызывает деграну-
ляцию базофилов, выступает в роли стимуля-
тора размножения и созревания многих ви-
дов клеток крови — предшественников Т- и
В-лимфоцитов, эозинофилов. Усиливает про-
дукцию иммуноглобулинов классов А и М.
Эозинофилия, возникающая при паразитар-
ных заболеваниях, обусловлена значительным
усилением синтеза интерлейкина 5 активиро-
ванными Т-лимфоцитами.
Интерлейкин-6 синтезируется моноцита-
ми, Т-лимфоцитами, фибробластами, эпите-
лиоцитами, эндотелиоцитами, гладкомышеч-
ными клетками, кератиноцитами и др. Ин-
терлейкин 6 — ключевой системный цито-
кин, вызывающий лихорадку, продукцию
белков острой фазы, активацию пролифера-
ции и дифференцировки клеток иммунной
системы (В-лимфоциты), гемопоэтической
ткани. Стимулирует секрецию иммуноглобу-
линов плазмоцитами и в синергизме с интер-
лейкином-1 обеспечивает дифференцировку
цитотоксических клеток. Взаимодействуя с
другими интерлейкинами и гормонами, ин-
терлейкин 6 играет важную роль в индукции
не только иммунных, но и воспалительных
реакций. Действует как хелпер при актива-
ции Т- и В-лимфоцитов, является синергис-
том интерлейкина-1 в угнетении пролифера-
ции тимоцитов, облегчает активацию грану-
лоцитов. Уровень интерлейкина-6 в сыворот-
ке крови существенно повышается при ост-
рых бактериальных и вирусных инфекциях,
аутоиммунных и необластических заболева-
ниях.
Интерлейкин-7 синтезируется активиро-
ванными Т-лимфоцитами, усиливает эффек-
ты митогенов, стимулирует пролиферацию
предшественников В-лимфоцитов, но не ока-
зывает влияния на функцию зрелых В-лим-
фоцитов.
Интерлейкин-8 синтезируется макрофага-
ми, лимфоцитами, фибробластами, гепатоци-
тами, эпителиоцитами и эндотелиоцитами.
Обладает положительными хемотаксическими
свойствами для лейкоцитов, возбуждает ней-
трофильные лейкоциты, лимфоциты, стиму-
лирует в них экзоцитоз биологически актив-
ных веществ, что имеет важное значение в на-
чальную стадию развития воспаления; выпол-
няет функцию первого сигнала в механизме
активации макрофагов.
Фактор активации тромбоцитов стимулиру-
ет высвобождение фактора некроза опухолей
альфа, лейкотриенов, тромбоксана, облегчает
активацию лейкоцитов и образование ими ак-
тивных радикалов, повышает агрегацию
тромбоцитов, способствует образованию
тромбоцитарного тромба, повышает проница-
емость сосудов и угнетает сократимость мио-
карда. Он также снижает уровень артериаль-
ного кровяного давления, повреждает ГЭБ и
оказывает нейротоксическое действие. Воз-
бужденные фактором активации тромбоциты
в зоне повреждения тканей стимулируют вы-
свобождение эндотелиального релаксирую-
щего фактора, простациклина и продукцию
трансформирующего фактора бетаь серото-
нина и тромбоксана А2.
Фактор некроза опухолей альфа секретиру-
ется клетками макрофагальной системы в
виде тримера, хорошо растворимого в воде.
Является наиболее важным из цитокинов,
включенных в регуляцию воспаления и реге-
нерации в тканях, так как обладает свойством
стимулятора синтеза компонентов внеклеточ-
ного матрикса. Фактор некроза опухолей уси-
ливает высвобождение интерлейкинов-1, 6 и
8, белков острой фазы, лейкотриенов, тром-
боксана А2, простагландинов; активирует
микро- и макрофаги, гранулоцитопоэз. Этот
фактор повышает адгезивность эндотелиоци-
тов, грануло- и агранулоцитов крови, активи-
рует системы коагуляции крови и комплемен-
та, оказывает токсическое действие на эндо-
телий сосудов, повышает проницаемость со-
судов, угнетает активность липопротеидлипа-
зы эндотелиоцитов, тормозит утилизацию
глюкозы клетками. Фактор некроза опухолей
стимулирует выделение коллагеназы клетка-
ми, угнетает сократимость миокарда, тормо-
зит пролиферацию тимоцитов, индуцирует
развитие лихорадки.
Трансформирующий фактор роста в воспа-
лительном процессе выполняет три функции
(табл. 31).
238
Таблица 31. Роль трансформирующего
фактора роста бета в воспалении
(по Wahl S.M., 1990)
Эффект
фактора
Стимуляция
воспаления
Иммуно-
супрессия
Стимуляция
ангиогенеза
и заживления
тканевого
дефекта
Механизмы действия фактора
Сильная хемоаттракция моноцитов;
ускорение созревания моноцитов в
тканевом пуле; усиление продукции
ИЛ-1 и фактора некроза опухолей;
стимуляция образования моноцитами
трансформирующего фактора роста
бета (ТФР)
Снижение плотности рецепторов к
ТФР на цитоплазматической мембра-
не моноцитов; угнетение продукции
перекиси водорода и супероксид-
ионов макрофагами; торможение про-
лиферации Т- и В-лимфоцитов, актив-
ности натуральных киллеров, LAK-кил-
леров, секреции иммуноглобулинов
классов G и М; антагонистический
эффект по отношению ИЛ-1, ИЛ-2 и
ИЛ-3
Хемоаттракция фибробластов; стиму-
ляция продукции ИЛ-1, фактора не-
кроза опухолей, фактора роста фи-
бробластов; активация синтеза мат-
рикса фибробластами; стимуляция
образования протеаз (коллагеназы,
эластазы и др.), ингибиторов протеаз;
экспрессии рецепторов к белкам мат-
рикса (интегринам) в стадию проли-
ферации аоспаления
При массивном высвобождении трансфор-
мирующего фактора роста в кровоток сущест-
венно нарушается микроциркуляция и разви-
вается шок. При хроническом воспалении
продукция фактора способствует развитию
кахексии.
Тромбин в зоне повреждения ткани стиму-
лирует высвобождение эндотелием фактора
активации тромбоцитов, эндотелиального
фактора релаксации, простациклина. Тром-
бин также активирует протеин С и инакти-
вирует в системе коагуляции факторы Va и
Villa.
Интерферон-гамма повышает фагоцитар-
ную активность микро- и макрофагов, вы-
зывает дегрануляцию и высвобождение бак-
терицидных веществ во внеклеточную
среду.
Интеграция эффектов различных флого-
генных факторов с интерлейкинами влияет
не только на развитие стадий воспаления,
но и на его системное воздействие на ор-
ганизм и на исходы воспалительного про-
цесса.
12.5.	СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Некроз и дистрофия клеток в зоне воспале-
ния ведут к массивному высвобождению во
внеклеточное пространство клеточных фер-
ментов (эластаза гранулоцитов, лейцинами-
нопептидаза, катепсин D, бета-галактозидаза
лизосом и др.), которые затем проникают в
кровь через лимфатические сосуды, локализо-
ванные в зоне острого воспаления. Взаимо-
действуя с цитоплазматической мембраной
нормальных клеток, они повреждают их, и
наиболее сильно — при остром геморрагичес-
ки-некротическом воспалении поджелудоч-
ной железы. Активированные панкреатичес-
кие ферменты ведут к развитию тяжелых на-
рушений функции сердечно-сосудистой и
других систем, вплоть до шока.
Местные нарушения микроциркуляции, по-
вышение проницаемости сосудов, полиморф-
но-ядерная и мононуклеарная инфильтрация
зоны воспаления сочетаются с образованием
стимуляторов белкового синтеза — интерлей-
кинов, эндогенных медиаторов макрофагов и
других клеток. Эти вещества частично резор-
бируются в общий кровоток и вызывают про-
дукцию белков острой фазы, концентрация
которых в плазме крови повышается более
чем на 50 %. В этом процессе главную роль
играет печень, где значительно усиливаются
синтез и высвобождение в кровь гликопро-
теидов. Повышенное содержание белков ост-
рой фазы (С-реактивный белок, оросомукоид,
альфа-1-антитрипсин и др.) помогает орга-
низму выжить, так как они осуществляют эф-
фективную защиту при воспалении путем вза-
имодействия с различными лигандами, обра-
зования комплексов, поступающих в ретику-
ло-эндотелиальную систему или в гепатоци-
ты, где они расщепляются. При этом инакти-
вируются протеазы, токсичные супероксид-
ные ионы, обломки мембран клеток и др.
Среди белков острой фазы наибольшее значе-
ние имеют С-реактивный белок и оросомуко-
ид. При заболеваниях, особенно в сочетании
с недостаточностью питания по калорийности
и/или по содержанию белков, исходы воспа-
ления зависят от способности печени синте-
зировать их.
Системной реакцией организма на воспа-
ление является нейтрофильный лейкоцитоз —
клинический признак, указывающий на воз-
можность развития местной гнойной инфек-
ции. Появление нейтрофильного лейкоцито-
за облегчает формирование первой линии за-
щиты, состоящей в основном из нейтрофи-
лов, против внедрения пиогенной флоры.
239
Возникновение нейтрофильного лейкоцито-
за связано с мобилизацией вначале присте-
ночного пула нейтрофилов в системе цир-
куляции, а затем с активацией главного ми-
тотического пула гранулоцитов в костном
мозге, число клеток в котором в 10 раз пре-
вышает число нейтрофилов, циркулирующих
в крови. В мобилизации нейтрофилов из со-
судистого резерва костного мозга — костно-
мозговых синусов важную роль играют кате-
холамины. Они возбуждают зрелые клетки,
депонированные в синусах, и способствуют
их интенсивному высвобождению в перифе-
рическую кровь. Из внесосудистого резерва
костного мозга зрелые и созревающие клет-
ки высвобождаются в периферическую кровь
под воздействием лейкоцитиндуцирующего
фактора, СЗ компонента комплемента и фак-
торов, секретируемых самими возбужден-
ными нейтрофилами. При высвобождении
нейтрофильных лейкоцитов в периферичес-
кую кровь из внесосудистого резерва костно-
го мозга происходит активация гранулоцито-
поэза под воздействием колониестимулирую-
щих факторов, усиливающих пролиферацию
гемопоэтических клеток. Нейтрофильный
лейкоцитоз как системная ответная реакция
на воспаление может не развиваться при по-
давлении механизмов неспецифической и
специфической иммунной защиты при тяже-
лых вирусных инфекциях, хронических бак-
териальных инфекциях, при брюшном тифе
и др.
К системным эффектам воспаления отно-
сятся также лихорадка и индукция иммуноге-
неза.
12.6.	ДИНАМИКА МЕСТНОГО
ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ
В динамике острого воспаления обычно вы-
деляют три стадии — альтерацию, сосудистую
реакцию с экссудацией и эмиграцией лейко-
цитов и стадию пролиферации. Воспалитель-
ный процесс начинается с альтерации — пер-
вичного повреждения тканей флогогенными
агентами, которые затем индуцируют вторич-
ные реакции в тканях, окружающих первич-
ный очаг воспаления. Зона первичного воспа-
лительного очага возникает в результате пря-
мого повреждающего действия флогогенного
агента на ткани. Образование некроза ткани
может происходить на фоне местного сокра-
щения артериол в течение нескольких секунд
или минут в результате высвобождения кате-
холаминов из разрушаемых клеток и внекле-
точного вещества. Это лежит в основе разви-
тия I фазы местной сосудистой реакции в
зоне острого воспаления. Образование зоны
некроза завершается полным угнетением
функции всех клеточных элементов, разруше-
нием внеклеточного матрикса соединитель-
ной ткани, эндотелия сосудов и капилляров.
Зона паранекроза формируется вокруг очага
некроза в пределах жизнеспособных тканей за
счет обратимо и необратимо поврежденных
клеток. В этой зоне образование свободных
радикалов индуцирует липидпероксидацию
клеточных мембран. В клетках в первую оче-
редь угнетается функция эндоплазматической
сети; позднее нарушения распространяются
на митохондрии, лизосомы и клеточное ядро
(табл. 32).
Таблица 32. Изменения структуры клеток
и нарушения метаболизма при остром воспа-
лении (по Thielman, Till, 1985)
Структура	Характер нарушений	Сроки развития после повреж- дения
Эндоплазмати- ческая сеть: вакуолизация, повреждение рибосом, разру- шение полисом	Утрата ферментной ак- тивности,	особенно ферментов, участвую- щих в синтезе белков	0-6 ч
Митохондрии: повреждение наружной мембраны, набухание крист Выраженная дегенерация митохондрий с набуханием матрикса и его распадом	Угнетение синтеза АТФ; значительное снижение концентрации макроэр- гов в цитоплазме; дефи- цит энергетических ма- териалов Резко выраженная недо- статочность содержания макроэргов в цитоплаз- ме; абсолютный дефи- цит энергетических ма- териалов	6-48 ч
Цитоплазма: гидропическое набухание, вакуолизация	Снижение pH из-за уси- ления анаэробного гли- колиза; накопление лак- тата; потенцирование повреждений мембран клеток; подавление ак- тивности трансмембран- ного ионного обмена	
Лизосомы: распад мембран	Высвобождение гидро- лаз; разрушение внутри- клеточных структур; не- кроз клетки	6—48 ч
240
Стадийное повреждение функций органелл
и ядра может приводить к гибели альтериро-
ванных клеток и расширению зоны некроза.
Сосудистые реакции. Поврежденные клет-
ки зоны некроза и альтерированные клетки в
формирующейся зоне паранекроза служат ис-
точниками биологически активных веществ,
которые вызывают развитие сосудистых нару-
шений. Первая васкулярная фаза возникает
еще до деструкции базальной мембраны сосу-
дов, когда медиаторы воспаления и местный
ацидоз в течение нескольких минут вызывают
расширение артериол, открытие прекапил-
лярных сфинктеров и капилляров. Это увели-
чивает объем кровотока, гидростатическое
давление крови и фильтрационное давление,
особенно в посткапиллярных венулах, где
происходит основной поток белков плазмы
крови в интерстиций. Одновременно медиа-
торы воспаления возбуждают эндотелиальные
клетки и вызывают их сокращение, вследст-
вие чего в капиллярах и посткапиллярных ве-
нулах появляются широкие межэндотелиаль-
ные щели. Увеличение числа функционирую-
щих капилляров в сочетании с раскрытием
межэндотелиальных щелей формирует вторую
(сосудистую) фазу воспаления. В эту фазу
обеспечивается выход в интерстиций значи-
тельного количества жидкости, содержащей
белки крови, электролиты, ферменты некро-
тизированных и альтерированных клеток и
другие вещества (табл. 33).
Таблица 33. Причины повышения проница-
емости сосудов при воспалении
Показатель	Функциональные и морфологические изменения
Поры в эндоте-	Сокращение эндотелиоцитов, рас-
ЛИИ	ширение межэндотелиальных щелей до 5—20 нм (норма — 3,7—3,8 нм)
Г идростатичес-	Повышение до 42 мм рт.ст. (нор-
кое давление	ма — до 32 мм рт.ст.)
Фильтрацион-	Повышение в 5—7 раз по сравнению
ное давление	с нормой
Реабсорбция	Угнетение реабсорбции тканевой
тканевой	жидкости; накопление транссудата,
жидкости	разведение патогенных агентов; при массивном выходе лейкоцитов в ин- терстиций превращение транссуда- та в экссудат
Однако во II фазе уже через несколько
минут межэндотелиальные щели вновь сужи-
ваются в связи с инактивацией вазоактивных
соединений соответствующими фермента-
ми — гистаминазой, диаминоксидазой и др.
Тем не менее проникшие в интерстиций
белки плазмы крови вызывают повышение
онкотического давления и вязкости внекле-
точной жидкости, ограничение ее оттока. При
блокаде гемодинамики в зоне паранекроза
значительно активируются процессы ишеми-
ческого повреждения клеток. Снижение РО2
ведет к подавлению окислительного фосфо-
рилирования и угнетению синтеза макроэр-
гов, повышению РСО2 и гиперосмии. Стиму-
ляция процесса повреждения клеток повыша-
ет проницаемость цитоплазматической мем-
браны и приводит к высвобождению внутри-
клеточных субстанций, включая ферменты, в
интерстиций. Эти вещества индуцируют де-
струкцию капилляров и особенно посткапил-
лярных венул. В альтерированных капиллярах
и посткапиллярных венулах возникает массо-
вое краевое стояние возбужденных нейтро-
фильных лейкоцитов и моноцитов и стимули-
руется их активная миграция в интерстиций с
максимумом через 4 ч после повреждения
ткани.
Интенсивность миграции лейкоцитов за-
висит от образования в очаге воспаления
тромбоцитактивирующего фактора, хемотак-
синов, лейкотриенов (В4 и др.). В период
миграции в субэндотелий нейтрофильные
лейкоциты и другие клетки крови высвобож-
дают активные радикалы, энзимы, гистамин,
серотонин; в плазме крови появляются бради-
кинин, лейкотриен В4, компонент С5а ком-
племента. Вначале, пока эластаза, катепсин 6
и энзимы типа коллагеназы не разрушили ба-
зальную мембрану сосудов, клетки крови вре-
менно задерживаются в субэндотелии, а затем
проникают в интерстиций. Интенсивная экс-
судация ведет к отеку зоны воспаления и раз-
витию третьей сосудистой фазы — агрегации
эритроцитов внутри капилляров, резкому по-
вышению вязкости крови и прекращению
кровотока в зоне некроза и частично в зоне
паранекроза. С остановкой кровотока в очаг
воспаления почти полностью прекращается
поступление кислорода, питательных веществ
и значительно ограничивается выведение
продуктов распада. Это создает условия для
активации калликреин-кининовой системы,
компонентов комплемента через активиро-
ванный фактор XII, образования тромбоплас-
тина, плазмина и других биологически актив-
ных веществ. Проникновение в интерстиций
цитокинов стимулирует образование коллаге-
назы, эластазы, тканевого ингибитора метал-
лопротеиназ, в результате чего сильно акти-
вируется процесс деградации внеклеточного
матрикса. Образование нейтральных протеи-
наз возбужденными соединительнотканными
клетками резко усиливает катаболизм протео-
241
Схема 23. Стадии острого воспаления
Высвобождение
медиаторов
воспаления
— Гистамин "I
—Серотонин)
Поврежденные ткани (клетки)
Арахидоновая кислота
Образование фактора ХНа
Кининовая
система
Система
комплемента
Образование
свободных
радикалов
Лейкотриены
В4 и др.
Простаглан-
дины Ег и др.
Брадикинин—]
Система
свертыва-
ния крови
Лизосомные
ферменты
Хемотаксис
Свободные
радикалы
Механизмы
действия
Повышение
сосудистой
проницае-
мости
Лейкоцитарная
инфильтрация
Фагоцитоз,—э-Дополнительные тканевые повреждения
выделение
пирогенов
Клинические
проявления
Отек,
гиперемия
Боль
Функциональные нарушения, лихорадка
Боль
гликанов. Продукты расщепления протеогли-
канов, гистамин, простагландины, лейкотрие-
ны, брадикинин и другие биологически ак-
тивные вещества вызывают появление болез-
ненности в зоне воспаления (схема 23). Боль
и гипералгезия в зоне формирующегося очага
воспаления характеризуются снижением по-
рога боли, повышением чувствительности к
адекватным и повреждающим стимулам. Ги-
пералгезия может ограничиваться зоной по-
вреждения (первичная гипералгезия) или рас-
пространяться на области, окружающие ее
(вторичная гипералгезия). При воспалении
боль ощущается длительно, пока существует
воспалительный процесс. В механизме проис-
хождения боли имеет значение не только по-
вышение чувствительности ноцицепторов, но
и возбудимость центральной нервной систе-
мы, которая обусловлена увеличением про-
дукции трех групп химических медиаторов,
участвующих в процессе формирования бо-
ли — нейропептидов, возбуждающих амино-
кислот и моноаминов.
Накопление мембраноактивных веществ
вызывает, помимо боли, вторичное активное
открытие межэндотелиальных щелей в тече-
ние 30—120 мин после воздействия патоген-
ного агента. Сокращение эндотелия и расхож-
дение межэндотелиальных соединений про-
исходит на фоне прогрессирующего фермен-
тативного повреждения базальной мембраны,
что усиливает диффузию, фильтрацию и вези-
кулярный транспорт различных продуктов из
крови в интерстиций и ведет к развитию
отека. Одновременно в венулярных отделах
микроциркуляторного русла накапливаются
форменные элементы. Застой крови способ-
ствует возбуждению гранулоцитов, агрануло-
цитов и экзоцитозу различных медиаторов
воспаления. Поэтому в этот период интерсти-
циальная жидкость наводняется освобождаю-
щимися лизосомными ферментами, бактери-
альными протеазами, а интерстиций начинает
заполняться детритными массами. Развива-
ются альтерация, набухание эндотелия в лим-
фатических сосудах и освобождение им ак-
тивного тромбопластина. Выпадение нитей
фибрина в просвете лимфатических сосудов
усиливает механическую защиту за счет им-
мобилизации корпускулярных и макромоле-
кулярных продуктов; васкулярная фаза сме-
няется клеточной фазой воспалительной ре-
акции.
Клеточная фаза воспаления формируется
как ответ на появление раздражающих про-
дуктов в интерстиции в зоне альтерации
ткани или органа. Раздражителями нейтро-
фильных лейкоцитов являются бактериаль-
ные протеазы грамположительных и грамот-
рицательных микробов, компонент С5а ком-
племента, лейкотриен В4; для моноцитов —
компоненты СЗа, С5а комплемента, лейко-
242
триен В4, бактериальные продукты, секреты
нейтрофильных лейкоцитов лимфокины,
фрагменты фибронектина; для эозинофи-
лов — иммунные комплексные продукты, вы-
деляемые паразитами, хемотаксический фак-
тор базофилов и тучных клеток, лимфокины
и др. Раздражители возбуждают лейкоциты и
вызывают их фиксацию на эндотелии глав-
ным образом посткапиллярных венул. Воз-
бужденные лейкоциты образуют псевдоподии
и при их помощи пересекают слой эндотелио-
цитов, после чего за счет выделения протеаз
разрушают базальную мембрану посткапил-
лярных венул и мигрируют по направлению
источника флогогенного сигнала. Длительное
высвобождение протеаз мигрирующими лей-
коцитами стимулирует выделение этих фер-
ментов другими видами клеток, а секреция
макрофагами интерлейкина-1 и фактора не-
кроза опухолей вызывает секрецию металло-
протеиназ фибробластами и эндотелиоцита-
ми. В периоде накопления лейкоцитов в ин-
терстиции и развития грубых нарушений со-
става межклеточной жидкости индуцируется
возникновение кислородзависимых и кисло-
роднезависимых вторичных тканевых по-
вреждений. Кислородзависимые повреждения
связаны с массивным образованием активных
радикалов на основе кислорода, главным ис-
точником которых являются полиморфно-
ядерные лейкоциты и макрофаги, проникаю-
щие в очаг воспаления. Образование возбуж-
денными лейкоцитами активных радикалов
ведет к включению мощного вторичного ме-
ханизма повреждения тканей за счет актива-
ции перекисного окисления липидов плазмы
крови и клеточных мембран. В очаге воспале-
ния перекисное окисление ЛПНП осущест-
вляется преимущественно в эндотелиоцитах и
лейкоцитах, в результате чего изменяется
структура липидного и белкового компонен-
тов, что изменяет рецепторное связывание с
цитоплазматической мембраной. Продукты
перекисного окисления ЛПНП приобретают
цитотоксические свойства.
Индукция перекисного окисления липидов
способствует также образованию высокомо-
лекулярных хемотаксических факторов, сти-
мулирующих активную миграцию микро- и
макрофагов в зону воспаления, в результате
чего в участках альтерированной ткани про-
должают быстро накапливаться возбужденные
лейкоциты и продуцируемые ими активные
радикалы. Одновременно лейкоциты включа-
ют кислороднезависимые механизмы ткане-
вых повреждений за счет высвобождения
большого количества других продуктов, вы-
зывающих повреждение соединительной
ткани и паренхиматозных клеток — коллаге-
назы, эластазы, желатиназы, катепсина 9,
лактоферрина, Н+, лизоцима, неэнзиматичес-
ких катионных белков. В условиях грубого
нарушения гомеостаза раскрытие межэндоте-
лиальных щелей становится необратимым, а
распространение патологического процесса в
системе микро- и макроциркуляции ведет к
расширению территории очага воспаления за
счет окружающей ткани. В то же время в тка-
нях, окружающих зону воспаления, формиру-
ются временные клеточные барьеры, ограни-
чивающие распространение воспалительного
процесса. В начальных фазах воспаления на-
чинается образование нейтрофильно-макро-
фагального барьера. На первом этапе
лейкоцитами жизнеспособных тканей распо-
знаются хемотаксические факторы, прони-
кающие из участков альтерации (нейтрофиль-
ный хемотаксический фактор, АТФ, АДФ, ак-
тивные компоненты комплемента и др.). Лей-
коциты возбуждаются и в результате положи-
тельного хемотаксиса, при наличии во вне-
клеточной среде компонентов комплемента
С2—С5 начинают перемещаться к очагу вос-
паления. По пути к нему лейкоциты экзоци-
тируют лизоцим, кислород производные ак-
тивные радикалы, катионные белки, миело-
пероксидазу, лактоферрин, сосудистые фак-
торы проницаемости и тем самым существен-
но повышают антибактериальную и антиви-
русную защищенность тканей, окружающую
зону воспаления. На втором этапе при
контакте лейкоцитов с чужеродным фактором
происходит его распознавание при участии
рецепторов, взаимодействующих с Fc-фраг-
ментом антител класса G и М и компонента-
ми Cl—СЗ комплемента. Это стимулирует фа-
гоцитоз, т.е. обеспечивает захват чужеродных
агентов, особенно грамположительных мик-
робов при помощи псевдоподий, содержащих
актин и миозин.
Иммунные комплексы антиген—антитело
подвергаются ультрафагоцитозу. Затем погло-
щенные чужеродные продукты подвергаются
энзиматическому перевариванию в фаголизо-
сомах. При сбалансированности процессов
эндоцитоза и выделения биологически актив-
ных веществ, стимулирующих воспалитель-
ную реакцию, создается эффективное самоог-
раничение воспаления и процесс распростра-
нения альтерации на окружающие ткани пре-
кращается.
Этому способствует также усиление ба-
рьерных свойств лимфатических путей, отво-
дящих тканевую жидкость из зоны воспале-
ния. В благоприятных условиях в лимфати-
ческих сосудах выпадают фибриновые нити,
243
несущие функцию механического фильтра,
усиливается сорбционная активность эндоте-
лия, в просвет лимфатических сосудов посту-
пают лимфоциты. Однако в лимфатических
сосудах и лимфатических узлах инактивация
флогогенных факторов, гибель микроорга-
низмов происходит не всегда. В этих случаях
неадекватный состав лимфы, поступающей из
зоны воспаления в лимфатические щели,
ведет к нарушениям барьерной, дренажной,
иммунной, транспортной функций лимфати-
ческой системы, ухудшает течение и исход не
только первичного, но и вторичного воспали-
тельного процесса. Механические (массаж),
физические (низкая температура) и химичес-
кие (раздражающие вещества) воздействия на
очаги воспаления в тканях, органах, лимфа-
тических сосудах и лимфатических узлах об-
легчают диссеминацию патогенных факторов
из зоны инокуляции в окружающие области,
что создает реальную угрозу сепсиса. Исход
осложнений во многом зависит от степени
нарушений метаболизма в очаге воспаления,
числа и переваривающей способности поли-
нуклеарных лейкоцитов и макрофагов. В зоне
воспаления прогрессирующее ослабление
кровотока сопровождается изменениями со-
става внеклеточной жидкости и нарушением
окислительных процессов.
В связи с ишемией зоны паранекроза сни-
жение РО2 ведет к тяжелому нарушению ме-
таболизма белков, нуклеиновых кислот, ли-
пидов, углеводов, подавлению окислительно-
го фосфорилирования, блокаде синтеза мак-
роэргов и повышению РСО2. Активация анаэ-
робного гликолиза резко повышает содержа-
ние лактата. Прогрессирующее развитие аци-
доза, гиперкапнии, дефицита энергии ведет к
развитию гиперосмии, дизионии, тканевой
гипертонии, что усугубляет повреждение мем-
бран клеток в зоне паранекроза. Компенса-
торное усиление анаэробного гликолиза в
жизнеспособных клетках очага воспаления и
в пограничных с ним тканях способствует до-
полнительному накоплению Н+ и снижению
pH. Микро- и макрофаги реагируют неодно-
значно на обменные нарушения и сдвиг pH.
Мигрирующие к центру воспалительного оча-
га микрофаги, попадая в среду с pH 6,8 и ни-
же, быстро погибают, образуя гнойные тель-
ца, из которых в окружающую среду высво-
бождается большое количество лизосомных
ферментов, бактерицидных продуктов и дру-
гих биологически активных веществ. Под воз-
действием ферментов микрофагов (триптаза,
химаза, лизосомные гидролазы) ускоряется
процесс расплавления некротизированных
клеток, аморфного и волокнистого компо-
нентов соединительной ткани, образуется
гной и формируется абсцесс — заполненная
гноем полость. Жизнедеятельность макрофа-
гов в кислой среде зоны воспаления, где они
поглощают и переваривают фрагменты мат-
рикса, сохраняется. Однако при фагоцитозе
антигенных субстанций макрофаги обнару-
живают способность только к их частичному
перевариванию, что ведет к образованию им-
муногенных комплексов. При экзоцитозе
этих комплексов во внеклеточную среду про-
исходит передача антигенной информации
Т-лимфоцитам-хелперам, затем В-лимфоци-
там, входящим в состав системы иммуногене-
за. При низком содержании антигенов в зоне
воспаления макрофаги их концентрируют.
Активация образования антител, реагирую-
щих с экзо- и эндогенными флогогенными
факторами, антигенами погибших тканей,
значительно усиливает фагоцитарные реак-
ции в зоне воспаления и влияет на его дина-
мику. Естественное или искусственное удале-
ние гноя из абсцесса стимулирует экзоцитоз
факторов роста, в основном макрофагами,
что индуцирует развитие фазы заживления
тканевого дефекта за счет образования фиб-
робластического барьера, в формировании
которого участвует главным образом фактор
роста фибробластов. Фактор роста фибро-
бластов активирует размножение и созрева-
ние многих видов клеток — эндотелия капил-
ляров, фибробластов, миобластов, остеоблас-
тов, глиальных клеток и др., в результате чего
в зоне воспаления ускоряются ангиогенез, об-
разование грануляционной ткани, восстанов-
ление эпителия.
Формирование фибробластического барье-
ра начинается с усиления продукции фибро-
нектина жизнеспособными клетками в зоне
воспаления, что обеспечивает их адгезию на
внеклеточном матриксе и защиту от воздейст-
вия патогенных факторов. Жизнеспособные
эндотелиоциты секретируют коллагеназу и
активатор плазминогена, которые вызывают
локальную деградацию неполноценной ба-
зальной мембраны поврежденных сосудов.
После удаления остатков базальной мембра-
ны эндотелиоциты окружающих функциони-
рующих микрососудов (капилляры и постка-
пиллярные венулы) приобретают возмож-
ность мигрировать и формировать капилля-
ры. Активированные ангиогенными фактора-
ми эндотелиоциты при делении образуют «бу-
тоны» и растут в виде трубочек, главным об-
разом за счет миграции части образовавшихся
эндотелиоцитов в дистальном направлении.
В проксимальных участках растущих капил-
ляров остается популяция пролиферирующих
244
эндотелиоцитов, миграция которых в матрикс
зависит от продукции ими различных протеи-
наз. Сформированные новые капилляры с
просветом канализируются при их соедине-
нии в группы или при анастомозировании с
другими группами капилляров, что ведет к
образованию грануляций. В сформированных
капиллярах устанавливается кровоток. Про-
должение роста грануляций способствует вос-
становлению васкуляризации пограничных
участков в зоне воспаления. Высвобождение
факторов роста в пограничной зоне активиру-
ет также пролиферацию фибробластов. Фиб-
роциты превращаются в фибробласты, кото-
рые митотически делятся, созревают и обре-
тают способность секретировать проколлаген
и образовывать коллаген. Пролиферация эн-
дотелиоцитов, фибробластов, клеток покров-
ных тканей, синтез коллагеновых и эластино-
вых волокон обеспечивают замещение ткане-
вых дефектов при воспалении преимущест-
венно соединительной тканью с последующей
эпителизацией. Развитие общих реакций ор-
ганизма в ответ на воспаление (продукция
белков острой фазы, лейкоцитоз, лихорадка,
формирование специфического гуморального
и клеточного иммунитета) способствует наи-
более благоприятному для организма течению
патологического процесса. Однако динамика
воспалительного процесса претерпевает суще-
ственные изменения в следующих случаях.
Несостоятельность нейтрофильных лейко-
цитов в формировании воспалительных ба-
рьеров возникает при инокуляции грамотри-
цательных микроорганизмов, которым свой-
ственно наличие опсонизации на фоне отсут-
ствия фагоцитоза, инкапсулированных штам-
мов бактерий, характеризующихся отсутстви-
ем чувствительности к опсонинам, что ведет к
угнетению фагоцитоза. Недостаточность ней-
трофилов развивается также при устранении с
поверхности бактерии мембраноатакующего
комплекса. Аналогичный процесс возникает
при нековалентном взаимодействии, препят-
ствующем погружению мембраноатакующего
комплекса в наружную поверхность бактерии,
при наличии пептидогликанового слоя, по-
крывающего уязвимую внутреннюю поверх-
ность мембран бактериальной клетки. При
формировании воспалительного барьера в
нейтрофильных лейкоцитах возникает неза-
вершенный фагоцитоз, когда поглощенные
бактерии активно препятствуют слиянию ли-
зосом с вакуолями (токсоплазмы), либо при
слиянии лизосом с вакуолями формируют за-
щитные оболочки (микобактерии лепры),
либо нейтрализуют ферменты фаголизосом
(лейшмании), или же размножаются в цито-
плазме, активно выходя из вакуолей (трипа-
носомы). Немаловажную роль в недостаточ-
ности участия нейтрофильных лейкоцитов в
формировании воспалительных барьеров иг-
рает врожденный дефицит цитоплазматичес-
ких рецепторов, взаимодействующих с анти-
телами, комплементом, актомиозиновыми
комплексами. В этих случаях клетки утрачи-
вают способность к движению и фагоцитар-
ной активности. Адгезионная функция ней-
трофильных лейкоцитов значительно ослабе-
вает при панцитопении, вызываемой угнете-
нием гемопоэза в костном мозге, при дефи-
ците хемотаксических факторов, антител,
компонентов комплемента, гиперосмичности
жидких сред организма (дегидратация, сахар-
ный диабет).
Несостоятельность макрофагов в формиро-
вании воспалительных барьеров может быть
связана с уменьшением их числа в зоне вос-
паления (апластическая анемия). Это ведет к
угнетению развития фибробластического ба-
рьера, процессов замещения тканевых дефек-
тов соединительной тканью и к появлению
длительно незаживающей язвы. Врожденная
недостаточность активности супероксиддис-
мутазы в макрофагах является причиной уси-
ления перекисного окисления и образования
токсичных свободных радикалов, подавляю-
щих жизнедеятельность микроорганизмов.
Это не только нарушает течение воспалитель-
ного процесса, но и способствует распростра-
нению инфекционных агентов из зоны ино-
куляции в окружающие ткани. Торможение
продукции интерлейкина-1 в макрофагах на-
рушает взаимодействие компонентов системы
интерлейкин-1 — интерлейкин-2, вследствие
чего угнетается деятельность системы актива-
ции лимфоидных органов. Это ведет к разви-
тию иммунодефицитных состояний, наклон-
ности к инфекционным заболеваниям, сепси-
су, облегчению образования опухолей и к
другим осложнениям (схема 24).
Тотальное угнетение развития местного вос-
палительного процесса вызывает патологичес-
кий стресс при хирургической и бытовой
травме, ожогах покровных тканей, гиповоле-
мическом шоке и др. В связи с избыточной
секрецией катехоламинов, глюкокортикоидов
и других адаптивных гормонов инокуляция
патогенных факторов не сопровождается об-
разованием полноценных барьеров, состоя-
щих из полиморфно-ядерных лейкоцитов и
макрофагов. В этих случаях страдает форми-
рование общих защитных реакций из-за угне-
тения фагоцитарной функции РЭС печени,
легких и других органов, недостаточной про-
дукции белков острой фазы и из-за иммуно-
245
Схема 24. Осложнения, возникающие при
воспалении
Лимфангит, лимфаденит, лимфогенный отек	Солитарный абсцесс с при гематогенном пути инфекционного агента	Флегмона
Местный инфекционно-воспалительный процесс		
Шок,
сепсис,
зндоток-
синемия
Пиемия, сеп- Вторичные Циклически
тикопиемия, иммунопато- текущие
бактериемия логические инфекции
реакции
депрессии. Такие нарушения возникают пото-
му, что высокая концентрация глюкокортико-
идов в крови стабилизирует мембрану лизо-
сом, в связи с чем тормозится высвобождение
лизосомных протеаз, снижается проницае-
мость капилляров и ослабляется миграция
лейкоцитов в интерстиций. За счет перерас-
пределения лейкоцитов из системы циркуля-
ции в лимфатическую ткань в крови умень-
шается число лейкоцитов, моноцитов, эози-
нофилов и базофилов. В самой лимфоидной
ткани (лимфатические узлы, тимус, селезен-
ка) индуцируются процессы инволюции, что
снижает выработку антител разных классов.
В то же время в кортизолрезистентных клет-
ках-мишенях глюкокортикоидов индуцирует-
ся синтез белков, что усиливает их защитные
свойства.
12.7.	ХРОНИЧЕСКОЕ
ВОСПАЛЕНИЕ
Хронический воспалительный процесс возни-
кает под влиянием местной длительной альте-
рации тканей патогенными агентами, не спо-
собными образовывать массивные некроти-
ческие зоны. Хроническое воспаление вызы-
вают местная хроническая гипоксия, хими-
ческие и физические канцерогены, местное
воздействие пептидогликановых комплексов
оболочек бета-гемолитического стрептококка
группы А, внедрение частиц асбеста, талька и
других неметаболизирующих продуктов. Ме-
диаторами хронического воспаления являют-
ся монокины, лимфокины; модуляторами
могут быть простагландины; эффекторными
клетками — Т- и В-лимфоциты, в меньшей
степени — гранулоцитарные лейкоциты.
В развитии фиброплазии в зоне хронического
воспаления ведущая роль принадлежит про-
лиферации и секреторной активности фиб-
робластов.
По морфофункциональным проявлениям
хроническое воспаление подразделяют на три
формы — гранулирующее, клеточно-проли-
феративное и гранулематозное.
Гранулирующее хроническое воспаление ха-
рактеризуется образованием в зоне действия
патогенных агентов грануляционной ткани,
состоящей главным образом из сосудов ка-
пиллярного типа.
Кл еточно- пролиферативное хроническое
воспаление часто имеет иммунопатологичес-
кий генез. Местные изменения гемодинами-
ки выражены значительно меньше, чем при
остром воспалении. Эмиграции нейтрофиль-
ных лейкоцитов в интерстиций почти не
происходит, преобладает выход из сосудов
лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов.
В соединительной ткани зоны альтерации
активируется пролиферация фибробластов.
Поэтому типичными признаками клеточно-
пролиферативного воспаления являются
массивная мононуклеарная инфильтрация,
фиброплазия, образование гранулем и дли-
тельное течение без перехода в стадию за-
живления.
Гранулематозное хроническое воспаление
характеризуется образованием гранулем в
виде круглых узелков, сформированных про-
лиферирующими и зрелыми фибробластами.
Узелки содержат моноциты, Т- и В-лимфоци-
ты, в меньшей степени гранулоциты. Внутри
узелков находятся также патогенные аген-
ты — микобактерии туберкулеза, лепры, спи-
рохеты и др. При хроническом воспалении
клеточный состав зоны альтерации может
иметь заметные различия в зависимости от
формы (табл. 34).
Т а б л и ц а 34. Формы хронического воспале-
ния
Форма воспаления	Клеточный состав зоны альтерации
Гранулирующее	Ангиобласты, ангиоциты, обра- зующие сосуды капиллярного типа, гранулоциты, макрофаги, лимфоциты, плазмоциты, фиб- робласты
Клеточно-	Лимфоциты, плазмоциты, мак-
пролиферативное	рофаги, фибробласты, коллаге- новые волокна
Г ранулематозное	Макрофаги, эпителиоциты, ги- гантские клетки, лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы, фиб- робласты, коллагеновые волок- на, формирующиеся небольшие сосуды; могут быть некротичес- кие участки
246
В динамике хронического воспалительного
процесса различают дегенеративную и проли-
феративную фазы.
Дегенеративная фаза характеризуется недо-
статочностью аэробных обменных процессов,
снижением антиоксидантной защиты, угнете-
нием деления клеток с коротким и длитель-
ным митотическим циклом, задержкой деле-
ния в метафазе и активацией хромосомных
аберраций в виде гипер- и полиплоидии, оди-
ночных и парных фрагментаций. В этой фазе
обычно формируются воспалительные грану-
лемы — кооперация клеток, ограничивающая
распространение чужеродных агентов и эли-
минирующих их из организма. В дегенератив-
ную фазу гранулемы состоят главным образом
из макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов.
Оба вида клеток обладают фагоцитарной ак-
тивностью. Образование воспалительных гра-
нулем наиболее выражено при инокуляции
нерезорбируемых патогенных агентов (мико-
бактерии лепры, туберкулеза, лейшмании, не-
которые паразиты, частицы асбеста, кварца),
которые одновременно являются устойчивы-
ми к действию фагоцитов. Преимущественно
мононуклеарная инфильтрация в очагах хро-
нического воспаления наблюдается при рев-
матизме, остеомиелите, полиартрите. При
этих заболеваниях макрофагами и другими
клетками очага воспаления беспрерывно вы-
свобождаются медиаторы и ферменты, кото-
рые вызывают прогрессирующую деструкцию
ткани.
Пролиферативная фаза характеризуется
грубым повреждением синтеза компонентов
соединительной ткани. Это ведет к наруше-
ниям структурной и функциональной инте-
грации клеток, особенно паренхиматозных
органов, вовлеченных в хроническое воспале-
ние. В основе пролиферативной фазы хрони-
ческого воспаления лежит чрезмерная секре-
ция цитокинов — стимуляторов фибробластов
моноцитами и лимфоцитами, в результате
чего накапливаются растворимые во внекле-
точной жидкости митогены, фибронектин и
другие биологически активные вещества. Под
влиянием избытка интерлейкина-1 стимули-
руется пролиферация клеток соединительной
ткани, усиливается продукция межклеточного
вещества с изменением количества и типа
коллагена. Это ведет к повышению отложе-
ния матрикса, формированию гранулем — ко-
операции, состоящей преимущественно из
специализированных клеток (Т- и В-лимфо-
циты) и гигантских клеток, возникающих при
слиянии нескольких макрофагов. В гигант-
ских клетках значительно увеличивается сек-
реция кислых гидролаз, нейтральных протеи-
наз (коллагеназы, активатор плазминогена,
лизоцим), простагландинов, фактора, угнета-
ющего трансформацию Т-лимфоцитов. В зоне
хронического воспаления с помощью гигант-
ских клеток усиливается элиминация повреж-
денной ткани, ослабляется альтерирующее
действие патогенных агентов и активируется
их уничтожение. Благодаря этим процессам
даже при длительном существовании хрони-
ческого воспалительного очага обычно отсут-
ствует распространение инфекционных аген-
тов в окружающие ткани и в систему общего
крово- и лимфообращения.
В конечных стадиях хронического воспале-
ния пролиферативная фаза обычно заверша-
ется фиброзом. Развитие фиброза связано с
пролиферацией фибробластов, усилением
продукции коллагеновых волокон. Стимуля-
торами пролиферации фибробластов могут
выступать лимфокины, высвобождаемые воз-
бужденными Т-лимфоцитами-хелперами, а
также умеренная гипоксия и гиперкапния
тканей.
В некоторых случаях хронического воспа-
ления фазы дегенерации и пролиферации со-
существуют; тогда в центре очага воспаления
может образовываться некроз. Ближайшая
окружающая очаг воспаления зона инфильт-
рирована клетками (лимфоциты, макрофаги,
гигантские клетки, эпителиоидные клетки), а
в более отдаленной от центра воспаления зо-
не может преобладать фиброзная ткань (рубец).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Таланкин В.Н., Токмаков А.В. Проблемы воспале-
ния с позиций теории и клиники. — М., 1991.
Маянский А.Н., Пикуза О. И. Клинические аспекты
фагоцитоза. — Казань, 1993.
Маянский Д.Н. Острое воспаление: основные
этапы и фазовые переходы//Бюл. СО АМН
СССР. - 1987. - № 5. - С. 54-59.
Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. — М.:
Медицина, 1991.
Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный
стресс при воспалении//Успехи совр. биол. —
1997. - Т. 117. - С. 155-171.
Полосухин В.В. Альвеолярные макрофаги: струк-
турно-функциональная гетерогенность и хро-
ническое воспаление легких//Успехи совр.
биол. - 1995. - Т. 115. - С. 740-758.
Сухарев А.Е. Лактоферрин, его свойства и значе-
ние в патологии//Патофизиол. эксп. тер. —
1992. - № 3. - С. 55-58.
Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление, адаптивная
регенерация и дисрегенерация//Арх. пат. —
1991. - Т. 53, № 7. - С. 7-14.
Шубич М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты
воспалительного процесса//Арх. пат. — 1997. —
№ 2. - С. 3-8.
247
Щепеткин И.А. Фактор некроза опухолей как
полипептидный фактор роста//Успехи совр.
биол. - 1993. - Т. 113. - С. 617-624.
Andra A., Newmann G. Odontogene, pyogene Infek-
tionen. — Leipzig, 1991.
Aral K., Lee F., Miyajima A. Cytokines: coordinators of
immune an inflammatory responses//Ann. Rev.
Biochem. — 1990. — Vol. 59.
Baird A., Klagsbrun M. (Eds) The fibroblast growth fac-
tor family//Ann. N.Y. Acad. Sci.— 1991.— P. 638.
Blake D.R., Allen R.E., Lunec J. Free radicals in bio-
logical system — a review oriented to inflammatory
processes//Brit. Med. Bull. — 1986. — Vol. 43,
N 2. - P. 371-385.
Dinarello C.A. Interleukin 1 and its biologically related
cytokines//Adv. Immunol. — 1989. — Vol. 144. —
P. 153-205.
Doherty N.S. Mediators of the pain of inflammation. —
In: Bailey D.M. (Ed.) Annual Rep. med. Chemis-
try. - Vol. 22, New York: 1987. - P. 245-252.
Doran J. Role of reticuloendothelial system in the
pathogenesis of organ damage//Brit. J. Hosp.
Med. - 1988. - Vol. 39, N 3. - P. 221-225.
Engler R. Proteines de la reaction inflammatoire.
Function regulatrices//Ann. biol. clin. — 1988. —
Vol. 46, N 5. - P. 336-342.
Ershler W.B. Interleukin-6: a cytokine for gerontolo-
gists//!. Amer. Geriatr. Soc. — 1993. — Vol. 41. —
P. 176-181.
Hirschelmann R. Oxygen free radicals and inflamma-
tion.— Wittenberg: Wiss. Beitr. М,—Luther— Univ.
Halle, 1987. - N 100. - P. 82-94.
Kucharz E.J. The collagens: biochemystry and patho-
physiology. — Berlin: Springer—Verlag, 1992.
Osborn L. Lenkosyte adhesion to endothelium in in-
flammation//Cell. - 1990. - Vol. 62. - P. 3-6.
Paegelow J., Werner H. Acute inflammation, inflam-
matory mediators and mononuclear cell reaction:
Wittenberg: Wiss. Beitr. M.—Luther—Univ. Halle,
1987. - N 100. - P. 114-123.
Payan D.G. Neuropeptides and inflammation: The role
of substance P//Ann. Rev. Med.: Selec. Top. Clin.
Sci. - 1989. - Vol. 40. - P. 341-352.
Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cell
biology//Physiol. Rev. — 1990. — Vol. 70. —
P. 427-451.
Pober J.S., Cotran R.S. The role of endothelial cells
in inflammation//Transplantation. — 1990. —
Vol. 50. - P. 537-544.
Prockop D.J., Kivirikko K.I. Collagens: molecular biol-
ogy, diseases and potentials for therapy//Ann. Rev.
Biochem. — 1995. — Vol. 64. — P. 403—434.
Seifert R., Schultz G. The superoxyde-forming NADPH
oxydase of phagocytes. — Berlin, Springer—Verlag,
1991.
Tracey K.J., Cerami A. Tumor necrosis factor: a pleiot-
ropic cytokine and therapeutic target//Ann. Rev.
Med. - 1994. - Vol. 45. - P. 491-503.
Tracey K.S., Cerami A. Tumor necrosis factor, other
cytokines and disease//Rev. Cell. Biol. — 1993. —
Vol. 9. - P. 154-168.
Westwick J., Lindley J.J.D., Kunkel S.L. (Eds) Biology
of the inflammatory peptide supergene family//
Adv. exp. Med. and Biol. — 1991. — Vol. 305.
Глава 13
ЛИХОРАДКА
Лихорадка — неспецифическая временная
гипертермическая реакция организма, свя-
занная с перемещением установочной точки
температуры тела на более высокий уровень
под влиянием лейкоцитарных пирогенов
плазмы крови. В зависимости от степени по-
вышения температуры ядра и оболочки тела у
человека различают субфебрильную (37,1 —
37,9 °C), умеренную (38—38,9 °C), высокую
(39—41 °C) и гиперпиретическую, или чрез-
мерную (выше 41 °C) лихорадку.
Лихорадка всегда является частью ком-
плексного ответа организма на инфекцию.
В механизме развития лихорадки интегриро-
ваны эндокринные, вегетативные и поведен-
ческие ответы, координируемые преимущест-
венно нервными центрами гипоталамуса. Эти
ответы частично включают стрессорные реак-
ции в виде повышения секреции глюкокорти-
коидов, потребления кислорода, учащения
дыхания, тахикардии, а также изменения дру-
гих физиологических параметров. Индуктора-
ми лихорадочной реакции являются лейкоци-
тарные пирогены — лишенная видовой спе-
цифичности смесь цитокинов (интерлейкины
1-альфа, 1-бета, 2, 6, интерфероны альфа- и
гамма-, гранулоцитарно-макрофагальный ко-
лониестимулирующий фактор, лимфотокси-
ны, макрофагальный воспалительный проте-
ин 1, некротический фактор опухолей и
трансформирующий фактор бета. Продукция
пирогенов активируется при возбуждении
микро- и макрофагов и фагоцитировании ими
чужеродных продуктов, при иммунореактив-
ных процессах, вовлекаемых в воспалитель-
ную реакцию.
Процесс образования лейкоцитарных пи-
рогенов имеет две стадии (схема 25). В первой
стадии активируются ферментные механизмы
образования пирогенов. Это происходит в те-
чение 20—30 мин после контакта лейкоцитов
с раздражителем — экзогенным пирогеном.
Первая стадия характеризуется повышением
потребления кислорода, активацией обмена
веществ, усилением синтетических процессов
в возбужденных лейкоцитах. Вторая стадия
начинается с экзоцитоза лейкоцитарных пи-
рогенов спустя 30—60 мин после воздействия
раздражителя. Возбужденные гранулоциты
способны экзоцитировать пирогены в течение
16—19 ч, мононуклеары — до 35 ч. Экзоцитоз
пирогенов совпадает с временем повышения
температуры тела. Вне связи с экзо- и эндо-
генными раздражителями пирогены способны
выделять лишь некоторые виды малигнизиро-
ванных клеток. Нестимулированные микро- и
макрофаги не содержат пирогенов в префор-
мированной форме и приобретают способ-
ность их синтезировать только при актива-
ции. При воспалении стимуляторами лейко-
цитов наиболее часто являются бактерии,
грибы и вирусы. Возбужденные фагоцити-
рующие лейкоциты экзоцитируют пирогены
совместно с другими активными вещества-
ми — катионными белками, лизоцимом, про-
стагландинами и др. Развитие лихорадки об-
легчают опиоидные пептиды — бета-эндор-
фин и энкефалины.
Функциональное значение лихорадки состо-
ит в том, что повышение температуры тела
активирует химические и физико-химические
реакции в клетках. При повышении темпера-
туры на 1 °C интенсивность обменных про-
цессов увеличивается на 12—15 %, создается
температурный оптимум для обменных и вос-
становительных процессов, что усиливает
антитоксическую способность клеток, повы-
шает бактерицидные свойства плазмы крови,
продукцию антител, антибактериальную и
антивирусную специфическую и неспецифи-
ческую защиту организма. При лихорадке по-
давляется жизнедеятельность многих видов
патогенных бактерий и вирусов, повышается
эффективность действия антибиотиков, выде-
ляемых сапрофитной флорой, ускоряется за-
живление дефектов в тканях и органах.
При лихорадке температура тела обычно не
превышает 41 °C за счет высвобождения ней-
ронами различных ядер гипоталамуса эндо-
генных антипирогенных веществ — аргинин-
249
Схема 25. Синтез эндогенных пирогенов
вазопрессина, АКТГ, альфа-меланоцитстиму-
лирующего гормона. Воздействуя на нейроны
перегородки мозга, эти продукты препятству-
ют перемещению установочной точки темпе-
ратуры тела на более высокий уровень. Срыв
этого механизма может происходить при
перегревании лихорадящего больного, когда
температура ядра превышает 41,1 °C и служит
причиной развития тепловой комы.
В механизме развития лихорадки различают
три стадии, функциональное значение кото-
рых для организма существенно различается.
Стадия повышения температуры ядра и
оболочки тела индуцируется лейкоцитарными
пирогенами, проникающими из очагов воспа-
ления в систему кровообращения. Перемеща-
ясь с кровью в нервный центр — детектор
температуры, локализованный в переднем ги-
поталамусе, пирогены взаимодействуют со
специфическими медиаторами составляющих
его нейронов — простагландином Е и серото-
нином. Возбуждение нейронов переднего ги-
поталамуса вызывает активацию эфферент-
ных холинергических структур заднего гипо-
таламуса, которые интегрируют афферентную
информацию и контролируют интенсивность
процессов теплопродукции и теплоотдачи.
Избыточное поступления простагландина Е и
серотонина в область заднего гипоталамуса
зависит от концентрации лейкоцитарных пи-
рогенов в крови. Накопление этих медиато-
ров в ткани заднего гипоталамуса перемещает
установочную точку регуляции температуры
тела на более высокий уровень, пока содержа-
ние простагландина Е и серотонина не при-
близится к норме. Главным медиатором гипо-
таламических центров является, по-видимо-
му, простагландин Е, так как угнетение его
синтеза тормозит развитие лихорадки.
При перемещении установочной точки
температуры тела на более высокий уровень
не возникает устойчивого изменения функ-
ции центров теплорегуляции, несмотря на
торможение активности нейронов, реагирую-
щих на тепловое воздействие, и снижение ак-
тивности нейронов, отвечающих на воздейст-
вие холода. Теплорегулирующие центры пол-
ностью сохраняют способность к поддержа-
нию температуры тела на новом, более высо-
ком уровне, полноценно используя все меха-
низмы регуляции теплопродукции и теплоот-
дачи. При повышении температуры тела ин-
формация из ядер заднего гипоталамуса по-
ступает в сердечно-сосудистый центр продол-
говатого мозга, который через симпатические
нервы повышает тонус вазоконстрикторов,
особенно сосудистой системы покровных тка-
ней, ограничивая теплоотдачу.
Важную роль в развитии стадии повыше-
ния температуры играют гормональные сдви-
ги — возрастание концентрации в крови ин-
сулина, глюкагона, глюкокортикоидов, КТА,
альдостерона, вазопрессина и других адаптив-
ных гормонов. Формирование нервно-гормо-
нального механизма повышения температуры
тела происходит параллельно с развитием
нейтрофильного лейкоцитоза, усилением об-
разования простагландинов, секрецией бел-
250
ков острой фазы — С-реактивного белка, оро-
сомукоида, фибриногена, альфа!-антитрип-
сина и др., а также интерферона, антител.
В связи с усилением секреции катаболичес-
ких гормонов возникает отрицательный азо-
тистый баланс, снижается синтез альбумина в
печени, активируется гликогенолиз, возраста-
ет мобилизация НЭЖК из жировых депо, воз-
никают гипергликемия и гиперлипидемия.
Благодаря проявлению калоригенного эффек-
та КТА в клетках активируется окисление
глюкозы и НЭЖК, что заметно повышает
теплопродукцию. Появление мышечной дро-
жи на стадии повышения температуры тела
ведет к усилению физической теплопродук-
ции. Температура тела динамично приводится
в соответствие с установочной точкой за счет
преобладания теплопродукции над теплоотда-
чей. Однако при лихорадке температура ядра
не может превышать 41,1 °C, так как включа-
ется гипоталамическая антипиретическая
система, возбуждение которой ведет к высво-
бождению аргинин-вазопрессина, АКТГ и
альфа- меланоцитстимул ирующего фактора.
Антипиретическое действие этих субстанций
осуществляется на уровне перегородки мозга.
На стадии повышения температуры тела
усиливается фагоцитарная активность микро-
и макрофагальной системы, стимулируются
клетки, участвующие в формировании защит-
ных барьеров, активируется антитоксическая
функция клеток и тем самым заметно потен-
цируется эффективность неспецифической и
специфической устойчивости организма к
бактериальным, вирусным инфекциям и ин-
токсикациям.
Стадия стояния температуры соответст-
вует окончательному формированию нового
уровня терморегуляции в полной зависимости
от концентрации лейкоцитарных пирогенов в
крови и ткани гипоталамуса. Уравновешива-
ние теплопродукции и теплоотдачи заверша-
ется при нагревании ядра тела до температу-
ры новой установочной точки. Мышечная
дрожь прекращается, и возросшие потребнос-
ти организма в тепле компенсируются пре-
имущественно за счет усиления клеточного
метаболизма. На стадии стояния температуры
тела создаются оптимальные условия для про-
явления высокой неспецифической и специ-
фической устойчивости организма к дейст-
вию патогенных факторов, активируется
антителообразование, направленное на унич-
тожение антигенов, провоцирующих развитие
лихорадки. Длительность стадии стояния тем-
пературы тела определяется постоянством
концентрации лейкоцитарных пирогенов в
крови и ткани гипоталамуса.
При очень высокой температуре тела (41,0
°C и выше) на стадии стояния возможно раз-
витие системной гипотензии из-за снижения
величины сердечного выброса в результате
уменьшения венозного возврата к сердцу
и ослабления сократительной способности
миокарда.
Стадия снижения температуры начинает-
ся при прогрессирующем уменьшении кон-
центрации лейкоцитарных пирогенов в крови
и ткани гипоталамуса вследствие разрушения
пирогенов лизосомами, активации выдели-
тельного иммунитета и других защитных ре-
акций организма. Удаление лейкоцитарных
пирогенов из кровотока ведет к постепенной
нормализации активности нейронов детекто-
ра температуры тела — ядер переднего гипо-
таламуса и интегратора афферентной инфор-
мации — ядер заднего гипоталамуса. По мере
смещения установочной точки температуры
тела на более низкий уровень возбудимость
«холодовых» нейронов снижается, а «тепло-
вых» — возрастает, что служит причиной фор-
мирования механизмов компенсации перегре-
вания организма — активность симпатико-ад-
реналовой системы тормозится, продукция
тепла в процессах обмена веществ уменьшает-
ся, расширяются сосуды покровных тканей,
особенно кожи кистей рук, стоп, лица, ушей,
усиливается потоотделение. Это ведет к более
высокому уровню теплоотдачи, в результате
чего температура тела приводится в соответ-
ствие с изменившейся ситуацией, вплоть до
нормализации. Временные интервалы между
усилением и угнетением продукции лейкоци-
тарных пирогенов, концентрацией их в крови
определяют не только интенсивность лихора-
дочной реакции, но и типы лихорадки (посто-
янная, ремиттирующая, послабляющая, гек-
тическая и др.).
Осложнения лихорадки развиваются в раз-
ных формах в зависимости от нарушений раз-
личных звеньев теплопродукции и теплоотда-
чи. Повреждение и недостаточность актив-
ности гипоталамической антипиретической
системы характеризуются гиперпиретической
реакцией, когда температура ядра тела начи-
нает превышать максимально допустимый
уровень (41,1 °C). Такая реакция часто возни-
кает в предагональном периоде болезни и со-
четается с грубыми нарушениями основного
обмена и тяжелыми нарушениями деятель-
ности жизненно важных органов.
Быстрое очищение организма от лейкоци-
тарных пирогенов и установление установоч-
ной точки температуры тела на уровне нормы
ведет к критическому состоянию из-за бы-
строго снижения активности симпатико-адре-
251
наловой системы, недостаточной стимуляции
катехоламинами аэробных процессов в клет-
ках и уменьшения интенсивности метаболиз-
ма в связи с резким снижением температуры.
В этих условиях облегчается развитие кето-
ацидоза, чрезмерного депонирования крови в
емкостных сосудах и системе микроциркуля-
ции, что является причиной развития тяжело-
го осложнения лихорадки в виде острой сер-
дечно-сосудистой недостаточности (коллапс).
Спонтанное развитие лихорадки наблюдает-
ся у больных лейкозами, некоторыми злока-
чественными опухолями. Лихорадка у таких
больных не связана непосредственно с фор-
мированием механизмов защиты от действия
флогогенных патогенных факторов. Она ока-
зывает отрицательное действие на организм в
результате стимуляции катаболических про-
цессов, возрастания нагрузки на сердечно-со-
судистую систему, выделительную и другие
системы.
Механизмы нарушений формирования ли-
хорадки. Развитие лихорадки как неспецифи-
ческой защитной реакции организма находит-
ся в прямой зависимости от продукции лей-
коцитарных пирогенов, простагландинов и
серотонина в терморегулирующих ядрах гипо-
таламуса, степени возбудимости симпатико-
адреналовой системы, состояния несократи-
тельного и сократительного термогенеза.
Продукция лейкоцитарных пирогенов повы-
шается при истинном нейтрофильном лейко-
цитозе. В этих случаях создаются благоприят-
ные условия не только для воздействия чуже-
родных флогогенных раздражителей на систе-
мы микро- и макрофагов, но и активации их
синтетической и экскреторной функции.
Происходит интенсивное формирование ли-
хорадочной реакции с оптимальным проявле-
нием ее защитной функции, особенно при
инфицировании организма. При лейкопениях
разной этиологии продукция лейкоцитарных
пирогенов снижается и не достигает уровня,
необходимого для развития адекватной лихо-
радочной реакции. В таких условиях ослабля-
ется стимуляция неспецифической и специ-
фической защиты организма от инфекцион-
ных и неинфекционных патогенных агентов,
что благоприятствует развитию болезни.
Торможение продукции лейкоцитарных
пирогенов может происходить также при ге-
нерализованной недостаточности синтеза
белков в лейкоцитах и других клетках при
длительном полном голодании, белково-кало-
рийной недостаточности, искусственном под-
держании концентрации глюкокортикоидов в
крови при лечебных процедурах. В этих слу-
чаях слабая степень развития лихорадочной
реакции не способствует созданию полно-
ценных механизмов защиты организма, что
предрасполагает к формированию хроничес-
кого течения воспалительных процессов при
повреждениях тканей патогенными факто-
рами.
Дефицит образования простагландинов в
терморегулирующих ядрах гипоталамуса
может быть обусловлен чрезмерной концент-
рацией глюкокортикоидов в крови, невроло-
гическими повреждениями гипоталамических
нервных центров при кровоизлияниях и др.
Угнетение продукции простагландинов тор-
мозит развитие лихорадочной реакции при
воздействии на организм патогенных факто-
ров даже в условиях выраженного нейтро-
фильного лейкоцитоза.
Изменение возбудимости симпатико-адре-
наловой системы по-разному влияет на разви-
тие лихорадочной реакции. Недостаточность
активности симпатико-адреналовой системы
(токсическая дифтерия, микседема, крети-
низм и др.) сочетается с ослаблением разви-
тия лихорадки за счет дефицита продукции
катехоламинов в терморегулирующих центрах
гипоталамуса, слабой стимуляции процессов
несократительного и сократительного термо-
генеза. В бурой жировой ткани, печени и дру-
гих органах степень разобщения окислитель-
ного фосфорилирования клеточным дыхани-
ем не достигает адекватного уровня. Угнете-
ние развития лихорадки не позволяет орга-
низму формировать эффективные механизмы
неспецифической и специфической защиты.
Повышение активности симпатико-адренало-
вой системы облегчает развитие лихорадки,
что отмечается при гиперпродукции тирокси-
на (базедова болезнь), гиперкатехоламинемии
(секретирующие опухоли хромаффинной тка-
ни, феохромоцитома и др.), приеме симпато-
миметических лекарственных препаратов.
Быстрое развитие лихорадки происходит в ре-
зультате стимуляции фагоцитоза и образова-
ния пирогенов лейкоцитами, усиления обра-
зования нейромедиаторов в терморегулирую-
щих центрах гипоталамуса, возрастания пре-
имущественно несократительного термогене-
за и ограничения теплоотдачи. В этих случаях
участие лихорадки в формировании специфи-
ческой и неспецифической защиты организма
лимитируется степенью нарушений обмена
веществ, иммуногенеза и других процессов,
вызываемых длительным повышением адре-
нергических влияний.
Недостаточность сократительного термоге-
неза при лихорадке отмечается при атрофии
скелетных мышц в старческом возрасте, ис-
тощении при полном и неполном голодании.
252
Уменьшение массы скелетных мышц ведет
к значительному замедлению развития лихо-
радочной реакции в ответ на воздействие
на организм флогогенных патогенных фак-
торов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Cabanac М., Brinnel Н. The pathology of human tem-
perature regulation: Thermiatrics. Experientia. —
1987. - Vol. 43, N 1. - P. 19-27.
Cooper K.E. The neurobiology of fever: thoughts on re-
cent developments//Ann. Rev. Neurosci.— 1987.—
Vol. 10. - P. 297-324.
Cooper K.E., Lomax P., Schdnbaum E. (Eds) Phar-
macology of thermoregulation homeostasis and
thermal stress: experimental and therapeutic ad-
vances. — Basel: Karger, 1986. — P. 62—65.
Fisher M., Paper R.F. Fever in the intensive care unit//
Brit. J. Hosp. Med. - 1987. - Vol. 38, N 2. -
P. 109-111.
Freake H.G., Oppenheimer J.H. Thermogenesis and
thyroid function//Ann. Rev. Nutr.— 1995,— Vol. 15.
Guerin J.-M. La fievre doit-elle etre traitee?//Vie
med.— 1985. - Vol. 66, N 14. - P. 707-708.
Kluger M.J. Endogenous pyrogens and fever. — In:
Mercer J.B. (Ed.) Thermal Physiology. — New
York, 1989. - P. 35-45.
Lipton J.M. Thermoregulation in pathological states.
Heat Transfer Med. and Biol.: Anal, and Appl. —
Vol. 1. — New York, London, 1985. — P. 79—105.
Lipton J.M., Clark Wesley G. Neurotransmitters in
temperature control//Ann. Rev. Physiol.— 1986.—
Vol. 48. - P. 613-623.
Mercer J.B. (Eds) Thermal physiology. — New York,
1989.
Van Vooren J.P. La fievre//Acta clin. belg. — 1986. —
Vol. 41, N 2. - P. 102-114.
Глава 14
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ РЕГЕНЕРАЦИИ
14.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ПРОЦЕССОВ РЕГЕНЕРАЦИИ
Регенерация — замещение различных струк-
тур организма после естественного изнашива-
ния или утраты вследствие повреждения. По
регенераторной способности клетки органов
и тканей подразделяют на статические и рас-
тущие.
Статические клетки — ганглионарные
клетки ЦНС, специализированные клетки
почек, скелетных мышц — для восстановле-
ния утраченных частей используют исключи-
тельно внутриклеточную регенерацию. Этот
вид регенерации осуществляется без участия
митотического деления, а путем активации
системы ДНК—РНК—белок, возрастания по-
ставки пластических материалов в зону де-
фекта, усиления построения недостающих
структур. Регенераторный процесс завершает-
ся полным восстановлением морфологии
клетки, ее первоначального метаболизма и
функциональной активности с возможным
развитием компенсаторной гипертрофии.
Внутриклеточная регенерация стимулируется
неспецифическими и специфическими фак-
торами. К первым относятся кратковременная
умеренная гипоксия, периодические нагруз-
ки, охранительное торможение (физиологи-
ческий покой), облегчение утилизации реге-
нерирующей клеткой нутриентов — глюкозы,
аминокислот, витаминов, а также нейромеди-
аторов, регуляторных пептидов. Ко вторым —
факторы роста. Интегрированное воздействие
этих факторов обеспечивает полноценную
внутриклеточную регенерацию, так как в этих
случаях достигается оптимальное усиление
синтеза всех видов РНК, образования белков
на рибосомах, обновление органелл, продук-
ция макроэргов и других компонентов мета-
болических процессов. В нервной системе
роль специфических стимуляторов не ограни-
чивается воздействием на внутриклеточную
регенерацию, а распространяется на другие
функции. Факторы роста необходимы для ус-
тановления и поддержания нервных связей,
синаптической перестройки в ЦНС и на пе-
риферии. В организме взрослого человека
функционирует в основном фактор роста нер-
вов (ФРН), выполняющий также роль естест-
венного антивоспалительного агента.
В постнатальном периоде устанавливается
постоянный синтез ФРН во многих орга-
нах, но максимальный — в слюнных железах.
В продукции ФРН участвуют шванновы клет-
ки, фибробласты, астроциты. Временное уси-
ление образования ФРН возникает при по-
вреждении иннервации органов-мишеней.
Активация симпатико-адреналовой системы,
повышение в крови уровня катехоламинов
усиливают образование ФРН в тканях. При
денервации органов-мишеней максимальная
концентрация ФРН определяется не только в
лишенной иннервации ткани, но и в базаль-
ных нервных ганглиях, что указывает на их
включение в процесс внутриклеточной реге-
нерации. Излишки ФРН удаляются из орга-
низма со слюной, мочой, грудным молоком.
В слюнных железах человека и животных
ФРН, синтезирующийся постоянно в клетках
зернистых извитых канальцев, не только вы-
деляется со слюной, но и подвергается утили-
зации чувствительными и симпатическими
нейронами. При симпатической стимуляции
слюнных желез выделение ФРН со слюной
заметно возрастает.
Чувствительность нервных клеток ЦНС и
периферической системы к ФРН существен-
но различается, так как они могут обладать
неодинаковой плотностью мембранных спе-
цифических рецепторов. К ФРН-зависимым
нейронам относятся периферические чувст-
вительные, периферические симпатические,
холинергические нейроны перегородки ядер
базальной части переднего мозга, адренерги-
ческие и индоламинергические нейроны ядра
диагональной полоски Брока. Эти нейроны
содержат специфические рецепторы для ФРН
главным образом на цитоплазматической
мембране сомы: их нет на растущих нейритах
254
плода при внутриутробном развитии. Плот-
ность специфических рецепторов в соме до-
статочно высока, и отношение высокоаффин-
ных рецепторов к низкоаффинным составля-
ет 1:10. ФРН связывается специфическими
рецепторами путем формирования дисуль-
фидных мостиков и ковалентных комплексов.
Комплексы ФРН—рецептор в цитоплазмати-
ческой мембране подвергаются адсорбцион-
ному эндоцитозу, в результате которого ФРН
поступает непосредственно в цитоплазму.
В области окончании ФРН-зависимых нейро-
нов комплекс ФРН—рецептор также подвер-
гается интернализации и затем ретроградным
транспортом аксоплазмы ФРН переносится
со скоростью 2,5—7,5 мм/ч в сому нейрона.
Независимо от пути поступления ФРН в соме
взаимодействует с ядром, вызывая транскрип-
цию и синтез белков, гликопротеидов и дру-
гих компонентов цитоплазмы. Это обеспечи-
вает усиление процессов внутриклеточной ре-
генерации, ускоряет рост нейронов вплоть до
их гипертрофии, сокращает сроки дифферен-
цировки клеток-предшественников в нейро-
ны (гиперплазия). В случаях денервации ФРН
стимулирует рост аксона нервной клетки к
ткани-мишени. Лишенные миелина растущие
отростки в зрелом организме не имеют рецеп-
торов для ФРН. В результате ФРН определяет
формирование фенотипических особенностей
нейронов, продуцирующих катехоламины, ве-
щество П, соматостатин, холецистокинин и
ацетилхолин в некоторых ядрах ствола мозга
и других отделах. При этом ФРН выступает в
роли:
—	дифференцирующего фактора, направ-
ляющего общие для симпатико-адрена-
ловой системы клеточные линии плюри-
потентных предшественников на нейро-
нальный путь развития с последующей
экспрессией генов, ответственных за
продукцию ферментов систем синтеза
катехоламинов, вещества П, соматоста-
тина, холецистокинина и ацетилхолина;
—	регулятора временного интервала созре-
вания нейронов симпатических ганглиев
и других ФРН-зависимых нейронов;
—	хемотаксического агента — ФРН инду-
цирует направленное перемещение ко-
нусов роста по своему концентрацион-
ному градиенту;
—	регулятора соотношения размеров нерв-
ного центра и числа находящихся в нем
нейронов (симпатические ганглии и
другие нервные образования);
—	трофического фактора, поддерживающе-
го зрелые нейроны в дифференцирован-
ном состоянии.
Избыточная продукция ФРН индуцируется
главным образом денервацией органов или
тканей вследствие повреждения и дегенера-
ции чувствительных, двигательных или секре-
торных нервов. Сигнальные факторы, запус-
кающие синтез ФРН в денервированных
структурах, продуцируются преимущественно
макрофагами (интерлейкин 1), контактирую-
щими с дегенерирующими нервными волок-
нами.
Дефицит продукции ФРН может быть при-
обретенным и врожденным. Приобретенная
недостаточность синтеза ФРН в органах-ми-
шенях возникает в любых случаях угнетения
деятельности системы ДНК—РНК—белок,
снижения образования белков на рибосомах,
замедлении обновления структур органелл,
особенно в сочетании с ослаблением образо-
вания макроэргов при гипоксии, действии
ионизирующей радиации, чрезмерной актив-
ности и утомлении и др. Врожденный дефи-
цит продукции ФРН является причиной раз-
вития тяжелого заболевания — семейной ди-
завтономии, наследуемой по аутосомно-ре-
цессивному типу. В основе болезни лежит
единичная мутация в гене, кодирующем син-
тез ФРН или соответствующих генов-регуля-
торов. У больных резко снижается продукция
ФРН, что вызывает гибель значительной
части чувствительных и симпатических ней-
ронов и ведет к утрате многих видов чувстви-
тельности — болевой, температурной и др.,
вызывает нарушения вегетативных функций.
При необратимых повреждениях статических
клеток нежизнеспособные элементы элими-
нируются макрофагальной системой, а зоны
дефектов в органах-мишенях замещаются со-
единительной тканью (в ЦНС — глиальными
клетками).
Растущие клетки в отличие от статических,
в интактных органах и тканях постоянно под-
вергаются физиологической регенерации.
Этот тип регенерации свойствен всем митоти-
чески делящимся клеткам. Он обеспечивает
не только обновление клеточного состава, но
и внеклеточных структур в динамике их дея-
тельности (табл. 35). Быстро регенерирующие
органы (костный мозг, слизистая желудочно-
кишечного тракта, воздухоносных, мочеполо-
вых путей) обладают исключительно клеточ-
ной регенерацией за счет митотического деле-
ния. Медленно регенерирующие органы (пе-
чень, поджелудочная железа, щитовидная же-
леза, надпочечники) используют смешанную
регенерацию — внутриклеточную, сходную по
механизму со статическими клетками и кле-
точную с митотическим делением. Количест-
венное тестирование клеточной регенерации
255
производится в основном по определению
митотического индекса и по содержанию в
клетках ДНК (митотический индекс — число
клеток в состоянии митоза, приходящихся на
1000 клеток той же ткани). Он указывает на
долю делящихся клеток и является наиболее
надежным методом для изучения факторов,
воздействующих на клетки в Орфазе. Увели-
чение содержания ДНК в клетках — характер-
ный параметр пролиферативной активности.
Таблица 35. Скорость обновления клеток
в различных эпителиях крысы (по Bertalanfly,
Lau, 1962)
Клеточная популяция	Мито- зы/сут	Время обновления, сут
Эпителий тонкой кишки:		
— двенадцатиперстная	64	1,6
— подвздошная	79	1,3
— тощая	74	1,4
Эпителий толстой кишки	10	10,0
Эпителий роговицы	14	6,9
Мезотелий плевры и перитоне- альный	3	33,9
Мерцательный эпителий трахеи	2	47,6
Клеточная регенерация, как и внутрикле-
точная, обладает неспецифическими и специ-
фическими механизмами регуляции.
14.2.	НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ
ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ
РЕГУЛЯТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ
РЕГЕНЕРАЦИИ
Неспецифическая внутриклеточная регуляция
осуществляется при участии различных био-
логически активных продуктов, синтезируе-
мых самой клеткой.
Гистоны изменяют скорость РНК-полиме-
разной реакции путем образования комплек-
сов с ДНК или за счет изменений активности
РНК-полимеразы, регулирующей синтез
ДНК. Сродство гистонов к ДНК изменяется в
зависимости от степени их фосфорилирова-
ния, метилирования и ацетилирования. Уси-
ление этих процессов уменьшает сродство
гистонов к ДНК и угнетает ее активность, в
то время как угнетение процессов фосфори-
лирования, метилирования, ацетилирования
и ослабление сродства гистонов увеличивает
активность ДНК.
Кислые ядерные белки регулируют транс-
крипцию и репликацию ДНК. Повышение
концентрации кислых ядерных белков вызы-
вает дерепрессию ДНК и активацию транс-
крипции РНК. Снижение концентрации кис-
лых ядерных белков оказывает противопо-
ложный эффект.
Ди- и полиамины (путресцин, спермин и
спермидин) необходимы для синтеза белка,
нормального клеточного роста, митотическо-
го деления и дифференцировки. Физиологи-
ческое повышение содержания в клетке ди- и
полиаминов при адекватной стимуляции фак-
тором роста эпидермиса, стероидными гормо-
нами и др. вызывает повышение синтеза ДНК
с последующим клеточным делением. Однако
чрезмерное повышение внутриклеточной
концентрации ди- и полиаминов подавляет
клеточную регенерацию.
Циклический АМФ является модулятором
пролиферативной активности клеток. Созда-
ние избыточной внутриклеточной концентра-
ции цАМФ ингибирует клеточную регенера-
цию, в то время как снижение уровня цАМФ
активирует ее.
Закисление цитоплазмы (умеренный избы-
ток Н+) оказывает дерепрессивное действие
на ядерный аппарат и способствует активации
синтеза ДНК и клеточному делению.
Неспецифическая межклеточная регуляция
клеточной регенерации представлена контакт-
ным торможением, т.е. изменением скорости
пролиферации клеток в зависимости от их
числа (плотности) в определенном объеме ор-
гана или ткани. При высокой плотности со-
здаются условия для избыточного поступле-
ния ионов и сравнительно небольших моле-
кул из одной клетки в другую, что взаимно уг-
нетает процессы клеточного деления.
14.3.	НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ
НАДКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
КЛЕТОЧНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ
Надклеточные стимуляторы клеточной реге-
нерации представлены группами факторов
роста, изменениями нервно-трофических
влияний, гормональными воздействиями. Все
надклеточные регуляторы клеточной проли-
ферации изменяют активность системы
ДНК—РНК—белок и тем самым повышают
или понижают пролиферативную активность
соответствующих клеток-мишеней. Однако в
механизмах образования и действия отдель-
ных факторов роста имеются некоторые осо-
бенности.
256
Фактор роста эпидермиса (ФРЭ). ФРЭ —
полипептидный митогенный гормон. В высо-
кой концентрации ФРЭ содержится в моче,
слюне, грудном молоке, в низкой — в плазме
крови, спинномозговой жидкости, в тканях
различных органов, где ФРЭ обычно связан с
ферментным белком-носителем аргининэн-
допептидазой. В виде высокомолекулярного
предшественника ФРЭ синтезируется в зер-
нистых клетках извитых канальцев подче-
люстных слюнных желез, в околоушной
слюнной железе, а также клетками бруннеро-
вых желез двенадцатиперстной кишки, клет-
ками Паннета тонкой кишки. При возбужде-
нии симпатико-адреналовой системы, гипер-
тиреозе, введении симпатомиметических фар-
макологических препаратов высвобождение
из клеток ФРЭ резко (в 100 раз) возрастает.
При парасимпатикотонии, гипотиреозе, вве-
дении парасимпатикомиметических фармако-
логических препаратов продукция и высво-
бождение ФРЭ угнетаются. При десимпатиза-
ции ФРЭ-продуцируюших органов синтез и
выделение ФРЭ прекращаются.
ФРЭ образуется в виде родственных высо-
комолекулярных мутантных пептидов с кис-
лыми и основными свойствами. Основный
пептид по сравнению с кислым играет более
активную роль в процессах заживления ран,
ускоряя образование грануляционной ткани.
Спектр действия ФРЭ в организме не-
обыкновенно широк. Он оказывает трофичес-
кое влияние на клетки здоровых слизистых
оболочек желудочно-кишечного, мочеполово-
го и дыхательного трактов. Трофический эф-
фект ФРЭ заключается в поддержании опти-
мального уровня синтеза ДНК, РНК, белка и
размножения клеток. При механических по-
вреждениях слизистых оболочек, эрозиях,
язвах в зонах дефекта связывание ФРЭ резко
возрастает, что сочетается со стимуляцией
процессов пролиферации здоровых клеток,
окружающих участок повреждения, необходи-
мой для замещения утраченных структур. Ха-
рактер воздействия ФРЭ на пролиферацию и
дифференцировку клеток эпидермального
происхождения (эпителиоцитов, фиброблас-
тов и др.) зависит от его концентрации во
внеклеточной среде. Избыток или дефицит
ФРЭ нарушает течение процессов регенера-
ции в зонах повреждения (раневой процесс в
покровных тканях, во внутренних органах).
ФРЭ осуществляет контроль пролиферации и
дифференцировки астроглии и олигодендрог-
лии. Избыток ФРЭ оказывает митогенное
действие на астроциты и олигодендроциты.
ФРЭ является модулятором освобождения
гормонов. Помимо этих факторов роста, в ре-
гуляции клеточного деления центральную
роль играют, по-видимому, лимфоидные ор-
ганы. Лимфоидные интерлейкины оказывают
выраженное воздействие на процессы проли-
ферации и дифференцировки стволовых кле-
ток, на процессы репаративной и физиологи-
ческой регенерации тканей, гиперпластичес-
кие процессы, пролиферацию фибробластов,
остеокластов и других типов клеток.
Соматомедин синтезируется в клетках вста-
вочных протоков в поднижнечелюстных и в
меньшей степени в других слюнных железах
человека и животных. Соматомедин обнару-
жен также в тканях гипофиза. Синтез сомато-
медина зависит от концентрации в крови со-
матотропина. Соматомедин неспецифически
усиливает пролиферацию (митотическое де-
ление) независимо от типа нормальных кле-
ток. На злокачественный рост клетки сомато-
медин не оказывает влияния.
Трансформирующий фактор роста (ТФР)
является мультифункциональным регулято-
ром роста и дифференцировки клеток. Обра-
зование ТФР активируется при повреждении
тканей и органов. Источниками ТФР являют-
ся тромбоциты, высвобождающие его из
альфа-гранул при дегрануляции, а также мно-
гие виды клеток, участвующие в воспалитель-
ном процессе. ТФР усиливает синтез коллаге-
на и гликозаминогликанов фибробластами,
вызывает положительный хемотаксис моно-
нуклеаров, стимулирует ангиогенез, в част-
ности грануляций. Наряду с активацией ново-
образования соединительной ткани ТФР вза-
имодействует с интерлейкинами и другими
цитокинами в эффектах на иммунную систе-
му; угнетает пролиферацию и стимулирует
дифференцировку некоторых клеточных сис-
тем — кератиноцитов, эндотелиоцитов и не-
которых видов злокачественных клеток.
Нервно-трофическое влияние на клеточ-
ную регенерацию реализуется при участии
нейромедиаторов, трофогенов, факторов рос-
та и заключается в поддерживании в клетках
не только оптимального уровня метаболизма
и структурной организации, но и адекватной
продукции внутриклеточных активаторов и
ингибиторов митотического деления. Усиле-
ние нервно-трофического влияния обычно
стимулирует клеточную регенерацию; ослаб-
ление (денервация) угнетает ее.
Гормональные влияния на клеточную реге-
нерацию оказывают анаболические, катабо-
лические гормоны, моноамины, а также кис-
лые гликозаминогликаны.
Соматотропин — универсальный стимуля-
тор синтеза белков, анаболических процес-
сов, ферментов и пролиферации клеток. Из-
257
быток гормона может значительно усиливать
клеточную регенерацию, дефицит — ослаб-
лять.
Глюкокортикоиды — универсальный инги-
битор синтеза белков, ферментов, клеточной
пролиферации, стимулятор катаболических
процессов, глюконеогенеза. Избыточная кон-
центрация глюкокортикоидов в организме
тормозит клеточную регенерацию, понижен-
ная — активирует.
Моноамины оказывают на клеточную про-
лиферацию противоположные эффекты в за-
висимости от концентрации. В физиологичес-
ких концентрациях моноамины (производные
тирозина и фенилаланина, содержащие фе-
нольную группу — адреналин, норадреналин,
ДОФА, серотонин, триптамин и др.) через
альфа-адренорецепторы стимулируют клеточ-
ную пролиферацию. Чрезмерная концентра-
ция моноаминов, воздействуя на бета-адрено-
рецепторы, активирует катаболические про-
цессы и тормозит пролиферативную способ-
ность клеток.
Близкие закономерности воздействий на
клеточную регенерацию установлены для раз-
ных концентраций гистамина, простагланди-
нов Ej и Е2, а также для кислых полисахари-
дов (гепарин и др.).
14.4.	СПЕЦИФИЧЕСКИЕ
РЕГУЛЯТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ
РЕГЕНЕРАЦИИ
Этот вид регуляторов пролиферации клеток
обладает выраженной цитотропностью (орга-
нотропность): их действие распространяется
лишь на те виды клеток, на цитоплазматичес-
кой мембране которых содержатся соответст-
вующие специфические рецепторы. По эф-
фективности специфические регуляторы под-
разделяют на ингибиторы и стимуляторы кле-
точной регенерации. К ингибиторам регене-
рации относятся различные кейлоны.
Кейлоны — гликопротеиды, являющиеся
тканеспецифическими, но видонеспецифи-
ческими ингибиторами клеточной регенера-
ции. Они активны при pH 6,8—8,5. Кейлоны
воздействуют на три ключевых звена процесса
регенерации: повышают уровень внутрикле-
точного цАМФ, угнетают активность альфа- и
бета-ДНК-полимераз и тем самым препятст-
вуют синтезу ДНК, тормозят образование
мРНК, кодирующей синтез белков, необхо-
димых для редупликации ДНК. Известны
два вида кейлонов — Gj-кейлон, угнетаю-
щий вхождение клеток в фазу синтеза ДНК, и
С2-кейлон, тормозящий вступление клеток в
митоз. В настоящее время обнаружено не-
сколько видов тканеспецифических кейло-
нов.
Эпидермальные кейлоны (гликопротеиды)
синтезируются в кератинизированном (Gi) и
базальном (G2) слоях эпидермиса. Первый
вид устойчив в плазме крови, ингибирует
синтез ДНК в клетках эпидермиса; второй
вид, обладая близким действием, сравни-
тельно быстро разрушается в сыворотке
крови.
Кейлоны слизистой оболочки желудочно-
кишечного тракта специализированы отдель-
но для слизистой желудка, тонкой и толстой
кишки.
Кейлоны гемопоэтической системы (эрит-
роцитарные, лейкоцитарные) угнетают про-
лиферативную активность соответственно
эритроидного и миелоидного ростков красно-
го костного мозга.
К стимуляторам клеточной пролиферации
относятся эритропоэтин, тимопоэтин, фактор
роста яичников, фактор роста печеночных
желчных протоков и др.
14.4.1.	Репаративная регенерация
Репаративная регенерация (РР) — процесс за-
мещения поврежденных и утраченных струк-
тур органа или ткани. Репаративная регенера-
ция формируется на базе физиологической
регенерации и отличается от нее главным об-
разом количественно. Повреждение участков
органа или ткани автоматически включает
системы регуляции пролиферативной актив-
ности оставшихся неповрежденными клеток,
и конечный результат определяется интегри-
рованным действием стимуляторов и ингиби-
торов регенеративных процессов (табл. 36).
Таблица 36. Стимуляторы и ингибиторы ре-
паративной регенерации
Вид биологически активного вещества	Место образования, содержание в средах организма	Объект и эффект действия
Стимуляторы: фактор роста	Тромбоциты,	Клетки соединитель-
тромбоцитов	кровь	ной ткани, гладкомы- шечные клетки, гли- альные клетки, сино- виальные клетки
фактор	Полиморф-	Клетки соединитель-
активации	но-ядерные	ной ткани; синтез
соединитель-	лейкоциты,	гликозаминогликанов
ной ткани	кровь, ткани	
258
Продолжение табл. 36
Вид биологически активного вещества	Место образования, содержание в средах организма	Объект и эффект действия
фактор роста макрофагов	Макрофаги, кровь, ткани	Фибробласты
фактор роста	Гипофиз,	Клетки соединитель-
фибробластов	кровь	ной ткани
фактор роста	Клетки тка-	Клетки эпителия, кле-
эпителия	ней, плазма крови	тки соединительной ткани; синтез макро- молекул
инсулиновый	Клетки тка-	Фибробласты, хонд-
фактор роста Инсулиноподоб- ные факторы:	ней, плазма крови	роциты, синовиаль- ные клетки; синтез гликозаминогликанов
соматомедин А	Клетки тка-	Синтез гликозамино-
соматомедин В	ней, плазма крови	гликанов, синтез ДНК
Ингибиторы:		
кейлон Gi	Дифферен-	Синтез ДНК в цикле
	цированные	размножения клетки
кейлон G2	клетки сое- динительной ткани	Фаза митоза цикла размножения клетки
Адекватная динамика высвобождения этих
факторов обеспечивает полноценную регуля-
цию регенеративного процесса, который за-
вершается ликвидацией дефекта органа или
ткани. Временные, количественные и/или ка-
чественные нарушения высвобождения сти-
муляторов и ингибиторов пролиферации
могут не только существенно изменять тече-
ние регенераторного процесса, но и вызывать
воспаление, малигнизацию, отклонения в им-
мунном ответе.
При адекватной регуляции репаративная
регенерация осуществляется в виде стадий
экссудативно-деструктивных, резорбционно-
пролиферативных изменений и завершаю-
щей — репарационной — фазой с образовани-
ем рубца и адаптацией регенерирующего ор-
гана или ткани к новому режиму работы.
Стадия экссудативно-деструктивных изме-
нений формируется приблизительно через
60 мин после возникновения тканевых или
органных дефектов. Она включает местное
повреждение клеток, кровотечение, образова-
ние богатого фибрином экссудата, сгустка
крови и лейкоцитарного инфильтрата в зоне
повреждения. Местное повреждение клеток
сопровождается активацией катаболизма, ак-
тивацией анаэробного гликолиза, что быстро
приводит к увеличению продукции лактата,
пирувата, кетоновых тел. Повышение кон-
центрации Н+ в сочетании с накоплением ме-
диаторов воспаления (гистамин и др.) вызы-
вает резкое снижение тонуса прекапиллярных
сфинктеров, увеличение числа функциониру-
ющих капилляров и повышение их проницае-
мости. Развитие этих процессов служит при-
чиной массивного выхода из сосудов плаз-
менного фибриногена, фибронектина и дру-
гих белков и клеток крови. Коактивация пре-
калликреина, кининогена и фактора XII фор-
мирует внутренний каскад свертывания кро-
ви. В то же время тканевые и высвобождае-
мые из альтерированных клеток прокоагулян-
ты активируют фактор VII и запускают внеш-
ний каскад свертывания крови. Активирован-
ные в зоне повреждения тромбоциты и эндо-
телиальные клетки экзоцитируют также фак-
торы коагуляции и фосфолипиды, резко об-
легчающие образование кровяного сгустка.
Взаимодействие гиалуроновой кислоты с фи-
брином приводит к формированию комплек-
сов с трехмерной структурой, которые стаби-
лизируют объем, порозность сгустков крови и
создают каркас. Каркас является основной
структурой для миграции клеток, инфильтри-
рующих сгусток крови. Комплексирование
свернувшегося фибрина с фибронектином
образует нерастворимый гидрофильный гель.
В зоне дефекта возбужденные нейтрофильные
лейкоциты, базофилы, моноциты, натураль-
ные киллеры, а также эндотелиоциты, макро-
фаги, фибробласты и гладкомышечные клет-
ки сосудов высвобождают большое количест-
во сериновых протеаз. Эти клетки начинают
использовать активатор плазминогена как
фермент лизиса. Образование литических
ферментов вызывает постепенное разрушение
нерастворимого гидрофильного геля, что со-
здает условия для массовой миграции клеток
в зону его расположения. Миграцию микро- и
макрофагов в поврежденную область облегча-
ет также активация фактором ХПа компонен-
тов комплемента СЗа и С5а. Компоненты
комплемента значительно повышают прони-
цаемость сосудов, стимулируя высвобождение
вазоактивных медиаторов из тучных клеток,
базофилов и активных радикалов из нейтро-
фильных лейкоцитов и макрофагов. В зоне
повреждения важную роль играет фибронек-
тин, так как он способствует адгезии жизне-
способных клеток на внеклеточном матриксе
и защищает их от патогенных воздействий
продуктов, образующихся в погибших клет-
ках. Экссудативно-деструктивная стадия мо-
жет завершиться образованием струпа.
259
Стадия резорбционно-пролиферативных из-
менений начинается через 24—36 ч и достига-
ет максимума через 72 ч после нанесения по-
вреждения. В механизме развития процессов
репарации ключевую роль играют микро- и
макрофаги, тромбоциты, тучные клетки и
фибробласты. В образовавшемся сгустке
крови многочисленные мигрирующие клетки,
секретируя гиалуронидазу, активатор плазми-
ногена и другие протеазы, расщепляют гиалу-
роновую кислоту, фибрин, коллаген и вызы-
вают деструкцию поврежденного участка
ткани. Одновременно происходит деградация
флогогенных факторов, что по срокам совпа-
дает со стимуляцией высвобождения актива-
торов роста. Это вовлекает клетки мезенхимы
в процессы пролиферации, которые стимули-
руются за счет высвобождения фактора 4
тромбоцитов, фактора роста тромбоцитов и
трансформирующего фактора роста бета, ак-
тивирующих хемотаксис и миграцию фиброб-
ластов, а также индуцирующих митотическое
деление клеток. На миогенную стимуляцию
первым отвечает эндотелий сосудов, окру-
жающий зону повреждения. Эндотелиоциты
посткапиллярных венул начинают пролифе-
рировать и мигрировать в периваскулярное
пространство уже через 2 сут после поврежде-
ния тканей. В периваскулярном пространстве
эти клетки, не подвергаясь митотическому де-
лению, формируют петли. Образование пе-
тель совпадает с интенсивным размножением
миофибробластов и фибробластов, которые
потенцируются местной гипоксией, повы-
шенной концентрацией биогенных моноами-
нов — гистамина, катехоламинов, освобожда-
емых из разрушенных тучных клеток, базофи-
лов, тромбоцитов и других элементов. Мио-
фибробласты происходят из стволовых клеток
соединительной ткани. Они содержат микро-
филаменты, хорошо развитую шероховатую
эндоплазматическую сеть. Эти клетки форми-
руют фибронексис — функциональный ком-
плекс внутриклеточных микрофиламентов,
взаимодействующих с внеклеточными волок-
нами фибронектина. Благодаря фибронекси-
сам происходит уменьшение площади раны
при активации и сокращении миофиброблас-
тов. Фибробласты выполняют другую функ-
цию: они усиленно образуют матрикс и обес-
печивают динамику клеточных реакций в
зоне воспаления. На ранних стадиях ангиоге-
неза в грануляционной ткани накапливается
гиалуроновая кислота (особенно в течение
первых 4 сут), которая облегчает адгезию кле-
ток и выполняет важную роль в пролифера-
ции фибробластов. Исключительно высокая
гидратированность молекул гиалуроновой
кислоты способствует развитию отека и со-
зданию пространства между коллагеновыми
волокнами или клетками, благодаря чему эти
пространства становятся доступными для
мигрирующих клеток — эндотелиоцитов и др.
В более позднем периоде сульфатированные
полисахариды становятся необходимыми для
продукции коллагена и его созревания. Осо-
бое значение в этих процессах приобретают
протеогликаны — комплексные структуры
группы гликозаминогликанов. Возрастание
концентрации протеогликанов обеспечивает
ускорение полимеризации мономера коллаге-
на и отложение его в период образования
матрикса. Коллаген откладывается во внекле-
точном матриксе. В течение всего периода
новообразования грануляций и элементов со-
единительной ткани размножающиеся фиб-
робласты продуцируют много фибронектина,
выполняющего важные функции на всех ста-
диях раневого процесса (табл. 37).
Таблица 37. Роль фибронектина в раневом
процессе
Функция	Роль фибронектина
Г емостаз	Облегчение поступления фактора ХШа в сгусток растворимым фибро- нектином
Воспаление	Активация поступления макрофагов и фибробластов в зону повреждения
Очищение	Усиление разрушения детрита фаго-
раны	цитами в ране
Миграция	Облегчение миграции и адгезии
фибробластов	фибробластов на фибронектин-фиб- риновом компоненте матрикса
Грануляции	Усиление синтеза и отложения фиб- ронектина и коллагена фиброблас- тами
Реэпителиза-	Усиление фибронектинзависимой
ция	миграции эпителия на матрикс
Ангиогенез	Усиление фибронектинзависимой адгезии и миграции эндотелиальных клеток
Помимо участия в раневом процессе, фиб-
ронектин обеспечивает функционирование
многих защитных механизмов при поврежде-
ниях. Местная альтерация клеток органа или
ткани вызывает секвестрации фибронектина
плазмы крови в зоне повреждения, где фиб-
ронектин частично расщепляется. Интактная
доля фибронектина оказывает опсоническое
действие на макрофаги, что повышает эффек-
тивность местной фагоцитарной защиты.
Фрагменты фибронектина выступают в роли
хемоаттрактантов моноцитов и фибробластов.
260
Транслокация этих клеток в зону поврежде-
ния облегчает развитие процесса восстанов-
ления структур, утраченных в связи с повреж-
дением. Вне зоны повреждения инкорпора-
ция фибронектина в ткани и органы поддер-
живает адгезию клеток, способствует сохране-
нию структурной организации и оптимально-
го транскапиллярного белкового и водно-со-
левого обмена. Фибронектин в системе цир-
куляции вызывает опсоническое действие на
чужеродные бактерии, облегчает их фагоци-
тоз в РЭС, предотвращает микроэмболы.
В зоне повреждения активация процессов
образования грануляционной ткани неотде-
лима от процессов реэпителизации, актива-
ция которых является признаком перехода
стадии резорбционно-пролиферативных из-
менений в стадию репарации с образованием
рубца.
Репарационная стадия начинает развивать-
ся с 3-х суток и завершается на 8-е сутки и
позже после возникновения дефекта ткани
или органа. Вначале происходят частичная
деградация грануляционной ткани микро- и
макрофагами и образование молодой соеди-
нительной ткани при участии фибробластов.
Растворимые фибриллярные волокна в зоне
дефекта замещаются образующимися нерас-
творимыми фибриллярными волокнами кол-
лагена, обладающими более высокой механи-
ческой прочностью. В пределах жизнеспособ-
ных эпителиальных тканей, окружающих зону
повреждения, митотическое деление клеток
активируется факторами роста, потерей
рядом расположенных клеток, хемотаксичес-
кими веществами. Максимальное развитие
процессов реэпителизации отмечается на ста-
дии накопления фибронектина в области ба-
зальной мембраны, что совпадает по времени
с активацией эндотелиальных клеток, образо-
ванием новых капилляров, усиленным транс-
портом фибриногена и его фиксацией на по-
верхности грануляционной ткани. Образова-
ние на поверхности субстрата, содержащего
фибрин и фибронектин, стимулирует мигра-
цию эпителиальных клеток. Мигрирующие
клетки пролиферируют и при этом утилизи-
руют фибронектин, угнетают его синтез па-
раллельно с прекращением пролиферации эн-
дотелиальных клеток и врастанием капилля-
ров. Этим процессам сопутствует прогресси-
рующее сокращение площади зоны дефекта
органа или ткани, которое осуществляется
богатыми актином миофибробластами. Мио-
фибробласты в этот период представляют
собой наиболее многочисленную группу кле-
ток созревающей грануляционной ткани. Они
покрыты фибронектином, располагаются в
пределах тканевого дефекта вдоль линий со-
кращения и обладают связями типа клетка-
строма. Завершается период пролиферации
эпителизацией зоны дефекта органа или
ткани, после чего возникает ремодулирование
тканевого дефекта, заполненного компонен-
тами соединительной ткани. Ремодулирова-
ние происходит за счет высвобождения кол-
лагеназы фибробластами и макрофагами. При
участии коллагеназы активируются процессы
рассасывания эпителизированной грануляци-
онной ткани, излишки коллагеновых воло-
кон. В течение месяцев матрикс грануляцион-
ной ткани постепенно альтерируется с отно-
сительно быстрым удалением из него фибро-
нектина. На этом фоне происходит медленное
накопление фиброзных пучков из коллагена
типа I, которые формируют остаточный
рубец. При благоприятном (физиологичес-
ком) течении воспалительного процесса про-
исходит минимальное образование рубцовой
ткани.
Исходами репаративной регенерации мо-
гут быть морфолаксис, эпиморфоз и индук-
ция.
Морфолаксис — рост оставшейся части ор-
гана или ткани вплоть до восстановления ут-
раченной части. Это достигается регенера-
цией путем заполнения дефекта за счет раз-
множения и дифференцировки интактных
клеток. Восстановление массы дефекта про-
исходит без участия стволовых и камбиаль-
ных клеток, но часто с возмещением массы
паренхимы путем гипертрофии и/или проли-
ферации паренхиматозных клеток только в
интактных участках (репаративная регенера-
ция костной ткани, надпочечников, печени,
почек, паренхимы легких, поджелудочной же-
лезы).
Эпиморфоз — восстановление утраченной
части органа или ткани до целого путем от-
растания недостающей части от раневой по-
верхности. Таким способом, путем деления
высокодифференцированных специализиро-
ванных клеток, восстанавливаются поверх-
ностные повреждения эпителия желудка и
других полых органов. Сходный механизм за-
ложен в основе внераневого вставочного
роста, когда активируется пролиферация кле-
ток в пределах интактных тканей, располо-
женных вблизи места дефекта. В этом случае
эпителий краев дефекта «наползает» на по-
врежденный участок и постепенно закрывает
раневую поверхность. При таком заживлении
образуется эпителиальная «шапочка», состоя-
щая из нескольких слоев клеток.
Индукция — качественное превращение
клеточного материала в процессе регенерации
261
ткани или органа. Так, все органы, обновляю-
щиеся при участии стволовых клеток, хорошо
регенерируют после повреждений (селезенка,
вилочковая железа, лимфатические узлы и
др.). Стволовые клетки — самовоспроизводя-
щаяся популяция мультипотентных клеток,
являющихся резервом для пополнения диф-
ференцированных клеток соответствующей
ткани или органа.
Качественные превращения клеток свойст-
венны регенерации органов и тканей за счет
камбиальных клеток. Камбиальные клетки —
унипотентные клетки с интенсивным митоти-
ческим делением, пополняющие популяции
дифференцированных клеток той или иной
тканевой принадлежности. Камбиальные
клетки имеют точную топографию (в кишеч-
нике — крипты, в коже — мальпигиевый
слой, в скелетной мышце под сарколеммой
миоцитов — клетки-сателлиты и др.).
Качественные изменения клеточного со-
става происходят при локальных и множест-
венных диффузных повреждениях (некроз),
замещающихся соединительной тканью с об-
разованием рубца. У человека заживление
рубцом представляет собой типичный способ
регенерации при глубоких дефектах покров-
ных тканей внутренних органов — сердца, пе-
чени, легких и др.
Заживление под струпом. Образование
струпа изолирует поверхностный дефект от
поступления воздуха и инфекционных аген-
тов. Струп образуется за счет коагуляции
крови и экссудата. Он состоит из эритроци-
тов, гранулоцитов, нитей фибрина. Заживле-
ние под струпом идет с образованием грану-
ляций, активацией процессов реэпителизации
с редукцией грануляций, образованием кол-
лагеновых волокон.
Вторичное заживление дефекта ткани или
органа. Вторичное заживление дефекта воз-
никает в случаях некроза ткани в зоне дефек-
та и/или внедрения чужеродных частиц. Не-
кротизированный участок вначале отграничи-
вается воспалительным барьером, сформиро-
ванным в пределах жизнеспособных тканей.
В этой зоне усиливаются анаэробный глико-
лиз, миграция лейкоцитов, их фагоцитарная
способность, возрастает активность митоти-
ческих процессов в клетках. Высвобождение
лейкоцитами и другими клетками факторов
роста активирует рост грануляций, содержа-
щих большое количество активных микро- и
особенно макрофагов, с постепенным заме-
щением грануляций соединительной тканью.
В зависимости от величины дефекта процесс
вторичного заживления может растягиваться
на многие недели и даже месяцы.
Механизмы нарушения репаративной реге-
нерации. Репаративная регенерация угнетает-
ся при системных заболеваниях, инфекциях,
неадекватной тканевой перфузии, оксигена-
ции крови и др. (табл. 38).
Таблица 38. Факторы, угнетающие репара-
тивную регенерацию
Местные факторы	Общие факторы
Карманы краев раны, некроз тканей краев раны, наличие чуже- родных тел, гемато- ма в области раны, избыточное образо- вание грануляций	Недостаточность функцио- нально активных гранулоци- тов, введение лекарственных препаратов, угнетающих про- лиферацию (АКТГ, глюкокор- тикоиды), голодание, эндо- кринные заболевания (диабет и др.), недостаточность син- теза коллагена (авитаминоз С)
Наиболее тяжелые нарушения репаратив-
ной регенерации возникают при недостаточ-
ности внутриклеточных ферментов в микро-
и макрофагах — НАДФ Н-оксидазы, миело-
пероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидроге-
назы или глутатионпероксидазы. В этих слу-
чаях фагоцитированные чужеродные частицы
и микроорганизмы в фаголизосомах разру-
шаются недостаточно. В свою очередь в пе-
риод возбуждения лейкоцитов недостаточ-
ная активность антиоксидазной системы ве-
дет к неконтролируемой продукции актив-
ных радикалов, перекиси водорода, что мо-
жет вызывать повреждение клето.к и тормо-
жение не только процессов внутриклеточно-
го переваривания, но и секреции бактери-
цидных субстанций, факторов роста. Нару-
шения функций фагоцитов значительно воз-
растают при дефиците компонентов комп-
лемента или при избытке ингибиторов про-
теиназ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Данилов Р.К., Одинцова И.А. Клетки-миосателлиты
и проблема регенерации скелетных мышц//Ус-
пехи совр. биол. — 1995. — Т. 115, № 5. —
С. 595-608.
Карлсон Б.М. Регенерация. — М., 1986.
Кузин М.И., Костюченко Б.М. (Ред.) Раны и ране-
вая инфекция. — М.: Медицина, 1990.
Ломакина М.С., Арцимович Н.Г. Интерлейкины как
биологически активные полифункциональные
молекулы//Успехи совр. биол.— 1991,— Т. 111,
№1,-С. 34-47.	*
Полосухин В.В. Регенерация бронхиального эпите-
лия//Успехи совр. биол.— 1995,— Т. 115, № 5,—
С. 609-626.
262
BarbulA., Caldwell M.D., Eaglestein W.H. Clinical and
experimental approaches to dermal and epidermal
repair: normal and chronic wounds. — New York:
Wiley, 1991.
Bennet N.T., Schultz G.S. Growth factors and wound
healing: biochemical properties of growth factors
and their receptors//Amer. J. Surg. — 1993. — Vol.
165. - P. 728-737.
Clark R.A. Basies of cutaneous wound repair//J. Der-
matol., Surg., Oncol.— 1993.— Vol. 19.— P. 693—
706.
Conrad G. W. (Ed.) Cytokines. Mechanisms of furrow
formation during cell division//Ann. New York
Acad. Sci. — 1990.
Groopman J.E., Molina J.M., Scadden D.T. Hematopo-
etic growth factors. Biology and clinical applica-
tions//New Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 321. —
P. 1449-1459.
Jorgensen P.H. Growth hormone, skin and wound
healing — experimental studies in the rat. —
APMIS, 1997. - Vol. 105, Suppl. 72. - P. 5-54.
Pierce G.F., Mustoe T.A. Pharmacologic enhancement
of wound healing//Ann. Rev Med. — 1995. — Vol.
46. - P. 467-481.
Rozengurt E. Signal transduction pathways in mito-
genesis//Brit. med. Bull.- 1989,- Vol. 45, N 2,-
P. 515-528.
Rush R.A. The physiological role of nerve growth fac-
tor//Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. —
1989. - Vol. 20. - P. 18-19.
Schofield P.N. (Ed.) The Insulin-like growth factor.
Structure and biological functions. — New York:
Oxford University Press, 1992.
Sell F.J., Harbert E., Carlson B.M. (Eds) Neural regen-
eration//Progr. in Brain Research. — 1987. — Vol.
71.
Глава 15
МАЛИГНИЗАЦИЯ КЛЕТОК. ОПУХОЛЕВАЯ БОЛЕЗНЬ
15.1.	ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ПРОЦЕССОВ МАЛИГНИЗАЦИИ
В организме человека 107 клонов клеток пред-
ставлено неделящимися (незаменимыми) и
делящимися (заменимыми) видами. В проис-
хождении опухолевой болезни участвуют
только делящиеся виды, способные малигни-
зироваться в определенных условиях.
Неделящиеся клетки при умеренной на-
грузке подвергаются лишь гипертрофии — ра-
бочей, компенсаторной и викарной. При
чрезмерной нагрузке в них развивается пато-
логическая атрофия. В онтогенезе в лизосо-
мах неделящихся клеток накапливаются пиг-
менты старения, что приводит к инактивации
внутриклеточной пищеварительной системы,
повреждению механизмов внутриклеточной
регенерации, в результате чего клетки погиба-
ют. При воздействии даже сильных канцеро-
генов различной природы неделящиеся клет-
ки не малигнизируются, так как никогда не
вступают в S-фазу митотического цикла.
Делящиеся клетки в основной массе сосре-
доточены в непрерывно обновляющихся по-
кровных тканях, в лимфоидных органах,
костном мозге. Эти клетки вступают в S-фазу
митотического цикла и почти всегда заверша-
ют ее переходом к делению. В организме
взрослого человека ежедневно гибнет и мито-
тически делится около 109 клеток. Деление
клеток даже в норме сопровождается мута-
циями. Мутированные клетки эффективно
разрушаются системами клеточного надзора,
что обеспечивается сбалансированностью
функции генов с окружающей средой. Пос-
леднее возможно только при содержании в
жидких средах организма адекватной кон-
центрации стимуляторов и ингибиторов рос-
та. В обеспечении нормального функциони-
рования зрелых клеток, их пролиферации и
дифференцировке важную роль играют меха-
низмы эндо-, пара- и аутокринной регуляции.
Изменение баланса между механизмами сти-
муляции и ингибирования роста клеток вызы-
вает их повреждение и неадекватные измене-
ния энзимообразующих систем. Это сущест-
венно нарушает пролиферативную активность
клеток, что проявляется в виде гиперплазии,
гипоплазии, метаплазии и малигнизации.
Гиперплазия — увеличение массы ткани или
органа за счет размножения клеток. Гипопла-
зия — уменьшение массы ткани или органа в
результате нарушений онтогенетического раз-
вития. Метаплазия — патологическое превра-
щение зрелой дифференцированной ткани од-
ного вида в зрелую дифференцированную
ткань другого вида. Различные виды метапла-
зии наглядно могут быть продемонстрированы
на примере стволовой клетки. Метаплазия
стволовой клетки может возникать в процессе
пролиферации и трансформации при утрате
условий для дифференцировки за счет измене-
ния состава среды и других факторов (схема 26).
Схема 26. Метаплазия стволовой клетки
Стволовая
клетка
Дифференци- —Дифферен-
рованная	цированная
клетка типа А	клетка типа В
(прямая метаплазия)
Промежуточная—Дифферен-
клетка	цированная
клетка типа В
(непрямая метаплазия)
Дифферен-
цированная
клетка типа В
Метаплазия часто служит фоном, на кото-
ром развиваются процессы малигнизации кле-
ток. У взрослых людей метаплазии чаще всего
подвергаются эпителиальные ткани и более
90 % злокачественных опухолей имеют эпите-
лиальное происхождение. Злокачественные
опухоли мягких тканей у взрослых развивают-
ся значительно реже — в 10 % случаев и менее.
Они представляют собой группу пролифера-
тивных повреждений мезенхимы, характери-
зующуюся большим разнообразием происхож-
264
дения, структурной организации и биологи-
ческих свойств (табл. 39).
При метаплазии в ткани обычно увеличи-
вается не только количество делящихся кле-
ток, но и повышается их чувствительность к
мутагенным (канцерогенным) факторам, со-
здающим генетическую нестабильность. В ка-
честве мутагенов могут выступать химичес-
кие, физические и вирусные факторы, кото-
рые в размножающихся клетках снижают точ-
ность воспроизводства ДНК или вызывают ее
повреждения. В результате возникает диско-
ординация генетической информации. В та-
ких условиях клетки теряют способность к
дифференцировке, что является фактором,
предрасполагающим к развитию необласти-
ческой трансформации (схема 27).
Дедифференцировка клеток возникает так-
же при денервации регенерирующей ткани.
При этом прекращается как синхронный, так
и неупорядоченный «фоновый» выброс нейро-
медиаторов в нервных окончаниях, устраняет-
ся нейротрофическое влияние, появляется не-
достаточность образования цАМФ в регенери-
рующих клетках. Возникает дерепрессия ге-
нов, повышается синтез ДНК и РНК, увеличи-
ваются размеры ядра и ядрышка, стимулирует-
ся митотическое деление. Индуцируются про-
цессы, ведущие к упрощению структурной
организации клетки с частичной или полной
утратой специфической функции, изменяется
обмен веществ и снижается содержание спе-
цифических тканевых или органных антиге-
нов, что в итоге ослабляет эффективность дей-
Таблица 39. Классификация опухолей мяг-
ких тканей (по Е.В. Chung, 1990)
Вид мягких тканей	Вид злокачественных опухолей
Фиброзная ткань	Фибросаркома взрослых, врож- денная и детская фибросаркома
Фиброгистиоциты	Атипическая	фибросаркома, миксоидная злокачественная гистиоцитома, гигантоклеточная фиброзная гистиоцитома
Жировая ткань	Хорошо дифференцированная липосаркома, миксоидная липо- саркома, плейоморфная липо- саркома, дедифференцирован- ная липосаркома
Мышечная ткань	Лейомиосаркома, эпителиоид- ная лейомиосаркома
Сосудистая ткань	Ангиосаркома, саркома Капоши
Лимфатические сосуды	Лимфангиосаркома
Периферические	Злокачественная гигантоклеточ-
нервы	ная шваннома
Схема 27. Общие этапы малигнизации про-
лиферирующих клеток (по Hall, Freyer, 1991)
ствия систем клеточного надзора. В таких ус-
ловиях значительно возрастает генетическая
нестабильность, проявляющаяся в увеличении
образования мутантных клеток, большая часть
которых разрушается в результате глубоких на-
рушений метаболизма или под воздействием
систем иммунной защиты. Сохранившие жиз-
неспособность клетки, обработанные мутаге-
нами, приобретают еще более высокую спо-
собность к мутациям из-за повреждения ДНК,
снижения точности ею синтеза. Мутировав-
шие клетки характеризуются высоким уровнем
пролиферативной активности, дисплазией раз-
ной степени выраженности. Поскольку дейст-
вие мутагенов не обладает специфичностью,
то активация мутаций ведет к развитию стадии
инициации — необратимого периода процесса
малигнизации. В этой стадии клетки неогра-
ниченно размножаются, в результате чего со-
здаются благоприятные условия для селекции
клеток, адаптировавшихся к изменяющимся
условиям среды обитания. Такие клетки не ут-
рачивают способности к межклеточному взаи-
модействию и могут формировать структуры,
свойственные доброкачественным опухолям.
Стадия инициации заканчивается и пере-
ходит в стадию промоции лишь в случаях воз-
действия на цитоплазматическую мембрану
других, даже не канцерогенных продуктов,
265
Схема 28. Этапы канцерогенеза
Повреждение—►
клеток и ДНК
генотоксиче-
скими канце-
рогенами
Обратимое —► Инициация — пер-
учащение	вая мутация с об-
деления	ретением способ-
клеток	ности к необрати-
мому размноже-
нию клеток
—► Прогрессия—► Промоция	—э-Прогрессия злока-
доброкаче-	(вторичная му-	чественной опухоли
ственной	тация с полной	(размножение опу-
опухоли	трансформа-	холевых клеток до
цией клетки)	диагностируемого
количества)
только активирующих онкогены, принадле-
жащие к двум классам. Продукты онкогенов J
класса локализованы на цитоплазматической
мембране (Ha-ras, Ki-ras, N-ras, src), продук-
ты онкогенов II класса сосредоточены в ядре
(myc, N-myc, р53, adeno(ElA). В стадии про-
моции происходит полная трансформация
пролиферирующей клетки в малигнизирован-
ную. Вначале появляются единичные малиг-
низированные клетки с утратой межклеточно-
го взаимодействия, выраженной агрессивнос-
тью и инвазивностью роста. Эти клетки явля-
ются родоначальницами злокачественной мо-
ноклональной опухоли (схема 28).
Разные виды канцерогенов взаимодейству-
ют с клетками далеко не однозначно.
Химические канцерогены широко распрост-
ранены в окружающей среде: они находятся в
почве, воде, атмосфере, пищевых продуктах,
синтетических материалах, из которых изго-
тавливаются вещи домашнего обихода и др.
Химические канцерогены являются преиму-
щественно органическими соединениями с
резко выраженными электрофильными свой-
ствами; они легко реагируют с нуклеофильны-
ми молекулами клетки, богатыми электрона-
ми, — с аминокислотными остатками белков,
оснований нуклеиновых кислот. Большинство
химических канцерогенов являются мутагена-
ми, меньшая часть их относится к опухолевым
промоторам. Промоторы сами по себе не кан-
церогенны, но при одновременном воздейст-
вии с прямыми канцерогенами они могут за-
метно потенцировать их действие на пролифе-
рирующие клетки. Промоторы способствуют
эпигенетическому выражению онкогенов и
облегчают превращение рецессивных канцеро-
генных мутаций в доминантные. Промоторы
представлены разными группами органических
соединений — форболовыми эфирами (крото-
новое масло, дитерпены, пирен, фенолы и др.).
15.2.	ХИМИЧЕСКИЙ
КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Химический канцерогенез является наиболее
распространенным в патологии человека: до
90 % рака обусловлено внедрением в орга-
низм химических органических соединений.
Химический канцерогенез протекает в виде
трех стадий.
Первая стадия — контакт канцерогенов с
покровными тканями, особенно эпителиаль-
ными, ведет к легкому их проникновению
через барьер, резорбции и последующему по-
ступлению в жидкие среды организма. В жид-
ких средах канцерогены циркулируют опреде-
ленное время, в течение которого осущест-
вляется цепь их метаболических превраще-
ний. Канцерогены прямого действия, не тре-
бующие активации при взаимодействии с
клетками, обладают относительно слабой
способностью вызывать неопластическую
трансформацию. Более сильный эффект ока-
зывают канцерогены непрямого действия,
большая часть которых представлена синтети-
ческими химическими соединениями. В клет-
ках они окисляются цитохром-Р450-энзим-
ной системой микросом главным образом ге-
патоцитов, состоящей из НАДФН-цитохром
Р450-редуктазы и цитохрома Р450. Эта систе-
ма представляет собой класс терминальных
оксидаз микросомального НАДФН-зависимо-
го электронно-транспортного пути, который
осуществляет метаболизирование не только
химических канцерогенов, но и широкого
спектра других органических соединений —
стероидов, жирных кислот, различных ле-
карств. В результате окислительной метабо-
лической активации химические канцерогены
приобретают способность оказывать онкоген-
ное влияние на клетки.
Липофильные канцерогены непрямого
действия, метаболизируемые главным обра-
зом в печени, соединяются с функциональ-
ными группами — гидроксильными, глюкуро-
новой кислотой, глутатионом и становятся
водорастворимыми. Промежуточные соедине-
ния, образующиеся при метаболизировании
непрямых канцерогенов, могут приобретать
свойства электрофильных прямых канцероге-
нов, относящихся к классу алкилирующих со-
единений. К этой группе алкилирующих кан-
церогенных соединений причисляются сер-
нистые иприты, азотистые иприты (хлорэтил-
амины), этиленимины, метансульфонаты.
В результате указанных выше метаболических
266
превращений канцерогены становятся спо-
собными связываться клетками-мишенями.
Вторая стадия — фиксация метаболитов
канцерогенов на субстратах клеток (цитоплаз-
матическая мембрана, органеллы, ядро) ведет
к включению их в клеточный метаболизм.
Для исправления вызванных канцерогенами
нарушений метаболизма в клетках включают-
ся стандартные механизмы поддержания го-
меостаза. Внеядерная инактивация химичес-
ких канцерогенов осуществляется при учас-
тии микросомальной системы, в результате
чего окисленные канцерогены, например аро-
матические полициклические углеводороды,
утрачивают биологическую активность. Поте-
ря биологической активности может происхо-
дить в ходе восстановительного расщепления
с помощью редуктаз микросом (азокрасите-
ли — диметиламиназобензол и др.). При фер-
ментативном и/или неферментативном деме-
тилировании при участии аутоокислительной
системы Юденфренда (аскорбиновая кисло-
та — Fe2+ или Н2О2) инактивируются канце-
рогенные аминоазокрасители, нитрозамины и
др. Конъюгирование оксипроизводных аро-
матических аминов, аминоазокрасителей с
глюкуроновой или серной кислотой также
ведет к утрате канцерогенности.
Антиканцерогенная защита клеток эффек-
тивна только при условии достаточно высоко-
го содержания в них антиоксидантов — вита-
мина А и его дериватов, витаминов С и Е,
противовоспалительных стероидов и других
биологически активных веществ. Напряжен-
ная деятельность клеток, направленная на
инактивацию канцерогенов, осложняется уг-
нетением синтеза ДНК, РНК и белков, ослаб-
лением активности митохондрий и других ор-
ганелл, нарушениями физиологических функ-
ций. Это ведет к развитию системных по-
вреждений, облегчающих онкогенез и переход
в 3-ю стадию.
Третья стадия характеризуется значитель-
ным изменением синтеза ДНК и митотичес-
кого деления клеток. Поскольку канцерогены
реагируют со всеми видами информационных
молекул клетки, это может вызывать генети-
ческие и эпигенетические эффекты. Генети-
ческий эффект канцерогенов возникает в ре-
зультате прямой модификации ДНК либо при
модификации РНК с образованием изменен-
ной ДНК при обратной транскрипции и нару-
шении активности ДНК-полимеразы. Эпиге-
нетический эффект канцерогенов заключает-
ся в их воздействии на РНК, белки и в изме-
нениях транскрипции, что способствует се-
лективной стимуляции пролиферации малиг-
низирующихся клеток.
Изменения образования ДНК под воздей-
ствием канцерогенов вторично ведут к по-
вреждению митохондрий, к недостаточности
аэробных процессов, синтеза макроэргов.
В этой фазе в симпатических ганглиях нару-
шается проведение возбуждения, понижается
тонус симпатико-адреналовой системы, резко
уменьшается содержание норадреналина в ад-
ренергических нейронах и развиваются при-
знаки функциональной десимпатизации орга-
нов и тканей. В клетках отмечается снижение
активности супероксиддисмутазы, каталазы и
других ферментов, участвующих в аэробных
процессах. Одновременно уменьшается
трансмембранная разница потенциалов, по-
вышается проницаемость мембран и появля-
ется поливалентная хемочувствительность —
объективный признак дистрофии клеток.
Благодаря повышению проницаемости кле-
точных мембран усиливается проникновение
в клетки метаболитов канцерогенов. Это еще
более увеличивает нестабильность ДНК и ре-
комбинации ядерной ДНК, но особенно ми-
тохондриальной ДНК, которая по сравнению
с ядерной ДНК более подвержена действию
химических и физических канцерогенов.
Такие обменные нарушения способствуют не
только ускорению пролиферативных процес-
сов, но и возникновению аномальных мито-
зов, появлению анэуплоидных, гипоплоидных
и полиплоидных клеток без существенных из-
менений кариотипов. В начальном периоде
патологии пролиферативных процессов из
нормальных клеток еще могут поставляться
регуляторные факторы, под воздействием ко-
торых возможна коррекция нарушений про-
лиферации клеток. Собственно малигнизация
пролиферирующих клеток начинается с до-
полнительной индукции соматических мута-
ций, т.е. с генетических изменений, связан-
ных с необратимым нарушением экспрессии
генов. Способность пролиферирующих кле-
ток малигнизироваться резко повышается при
дефектах хромосом. Так, при хроническом
миелоидном лейкозе закономерно выявляется
филадельфийская хромосома (22-я хромосома
с длинным плечом и коротким основанием).
При трисомии 21 (болезнь Дауна) риск забо-
левания лейкозом повышается в 20 раз.
Несмотря на однотипность реакций канце-
рогенов с информационными молекулами
клетки, механизмы воздействия отдельных
групп химических канцерогенов на организм
человека имеют некоторые различия.
Канцерогенные полициклические аромати-
ческие углеводороды и олефиновые структуры
образуются при нагревании и распаде органи-
ческих продуктов. Они содержатся в дыме
267
при сжигании табака, каменного угля и дру-
гих горючих веществ. Этот вид канцерогенов
оказывает выраженное местное действие на
кожу, слизистую оболочку дыхательных путей
и на другие виды покровных тканей. Под воз-
действием микросомальных монооксидаз
канцерогены метаболизируются в эпоксиды,
обладающие электрофильными свойствами.
Ковалентное связывание эпоксидов с ДНК,
РНК и белками нарушает обменные процессы
в клетках, при этом отмечены заметное сни-
жение вязкости ДНК, нарушение спареннос-
ти электронов, образование бирадикалов или
свободных радикалов, реагирующих с актив-
ными группами ферментов, что вызывает ци-
тостатический, мутагенный и канцерогенный
эффект. Это может индуцировать развитие
злокачественных опухолей кожи, подкожной
клетчатки, слизистой оболочки легких и дру-
гих органов.
Ароматические амины применяются в хи-
мической промышленности — в производстве
резины и других технологических процессах.
Проникая в организм человека, ароматичес-
кие амины превращаются в печени при конъ-
югации с глюкуроновой кислотой в потенци-
ально сильные канцерогены. Попадая в мочу,
ароматические амины в мочевом пузыре под-
вергаются воздействию бета-глюкуронидазы,
секретируемой клетками слизистой оболочки.
В результате ферментативной реакции из
конъюгированной формы ароматических
аминов высвобождаются канцерогены, на-
пример ортоаминофенолы, вызывающие ма-
лигнизацию клеток слизистой оболочки мо-
чевого пузыря.
Алкилирующие канцерогенные вещества яв-
ляются конечной реактивной формой. Мно-
гие из этой группы канцерогенов используют-
ся в промышленности, сельском хозяйстве,
быту. Попадая в организм, в желудке и тол-
стой кишке эти вещества превращаются в
канцерогенные соединения. Так, например,
диметилнитрозамин в желудочно-кишечном
тракте трансформируется в канцероген диазо-
метан. Большую роль в превращениях алки-
лирующих веществ в канцерогены играет ки-
шечная микрофлора. Алкилирующие соеди-
нения чаще всего ответственны за возникно-
вение рака желудка, генетических мутаций
и неопластической трансформации клеток
слизистой оболочки желудочно-кишечного
тракта.
Микотоксины — токсические грибковые
метаболиты, которые при длительном поступ-
лении в организм человека с пищей оказыва-
ют канцерогенное, мутагенное и тератогенное
действие. Резорбируясь в кровоток из желу-
дочно-кишечного тракта, афлатоксины, как и
другие виды микотоксинов, в печеночных
клетках метаболизируются в активные формы
микросомальной оксидативной цитохром-
Р450-системой. Активные формы афлатокси-
нов и других микотоксинов связываются
структурами ядра, повреждают гены и инду-
цируют химический канцерогенез.
Металлы обладают разной степенью кан-
церогенности. Для человека безусловно кан-
церогенными являются хром, мышьяк и, ве-
роятно, никель, бериллий и кадмий. Канце-
рогенные металлы вызывают толковые мута-
ции, транслокации и амплификацию генов,
что может активировать протоонкогены в
клетках и вызывать в них утрату генов-суп-
рессоров. Такие условия благоприятствуют
развитию процессов онкогенеза.
15.3.	ФИЗИЧЕСКИЙ
КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Физические канцерогены сравнительно не-
многочисленны, они подразделяются на три
основные группы.
Хроническое механическое раздражение по-
кровных тканей может способствовать разви-
тию рака, например, слизистой оболочки по-
лости рта при кариозных зубах.
Избыточное суточное облучение в пределах
видимого спектра, особенно при сдвиге в
ультрафиолетовую область, ведет к постепен-
ному ослаблению активности пинеалоцитов
шишковидной железы, в частности к сниже-
нию продукции антигонадотропного фактора.
В этих условиях усиливаются синтез и высво-
бождение соматотропина и стимулируется
митотическая активность клеток. Усиление
продукции половых гормонов снижает им-
мунную защиту организма (клеточный над-
зор), чем благоприятствует жизнедеятельнос-
ти и пролиферации мутированных, а также
малигнизированных клеток.
Радиационный канцерогенез вызывается
альфа-, бета-частицами и гамма-лучами. Ио-
низирующее облучение является универсаль-
ным канцерогенным фактором, так как он
может индуцировать развитие опухолей само-
го разнообразного типа и локализации. В ре-
зультате ионизирующего облучения возника-
ют рак кожи, саркомы подкожной клетчатки,
опухоли костей, лейкозы, опухоли желудоч-
но-кишечного тракта, легких и др.
В механизме радиационного канцерогенеза
ведущую роль играет образование свободных
радикалов, количество которых прямо зависит
от дозы радиации. Активные радикалы оказы-
268
вают повреждающее действие на ДНК, стиму-
лируют хромосомные аберрации и мутацион-
ные процессы. Организм человека обычно
способен противостоять патогенному дейст-
вию лишь слабых (допороговых) доз ионизи-
рующей радиации. Эта способность может
быть заметно усилена путем искусственной
активации антиоксидантной защиты в клет-
ках при увеличенном поступлении в организм
токоферола, селена, аскорбиновой кислоты и
возрастании активности ферментных сис-
тем — глутатионовой, супероксиддисмутазы,
каталазы и др. При недостаточной активности
антиоксидантных систем в клетке отмечается
усиление канцерогенных эффектов ионизиру-
ющих облучений.
15.4.	ВИРУСНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Вирусный канцерогенез связан с воздействи-
ем специфических вирусов на пролиферирую-
щие клетки. Онкогенные вирусы, как и ин-
фекционные, имеют различную величину
(вирус кроличьей фибромы — 220—260 нм,
вирус папиллом кролика и полиомы — 30—40
нм, вирус мышиного лейкоза — 90—150 нм).
Большинство вирусов обладают сферической
формой. Многие известные онкогенные виру-
сы широко распространены в природных ус-
ловиях в латентном состоянии. Проникая в
организм человека и животных, они в течение
всего периода жизни могут не вызывать раз-
вития онкологических заболеваний и переда-
ваться потомкам. Реализация онкогенного
действия таких вирусов происходит относи-
тельно редко и даже в условиях лабораторно-
го эксперимента на клетках, обладающих вы-
сокой чувствительностью к ДНК-содержа-
щим вирусам, морфологическая трансформа-
ция возникает относительно редко. В услови-
ях организма действие онкогенных вирусов
зависит от состояния иммунного надзора,
возраста, генотипа, гормонального фона и от
многих других факторов.
Онкогенные и инфекционные вирусы от-
носятся к разным видам. Размножение ин-
фекционных вирусов в клетках приводит к
гибели последних с одновременным высво-
бождением зрелых вирусных частиц в окру-
жающую среду, где вирусы могут заражать
новые восприимчивые клетки. В динамике
вирусной инфекции обычно стимулируется
специфическая иммунная защита, прекраща-
ются размножение вирусов и инфицирование
новых клеток. Инфекционные вирусы могут
быть связаны с вирусным онкогенезом только
в том случае, когда часть клеток повреждается
инфекционными вирусами обратимо. Такие
клетки утрачивают способность восприни-
мать сигналы регулирующих систем организ-
ма (факторы роста и др.), часть из них мути-
рует, и в случаях образования нелизируемого
инфицированного клона его клетки могут
легче подвергаться малигнизации (пермис-
сивная роль клеток, зараженных инфекцион-
ными вирусами). Малигнизация особенно об-
легчается при наличии в организме онкоген-
ных вирусов, создающих наиболее благопри-
ятный фон за счет ингибирования функции
антигенчувствительных клеток, клеток—пред-
шественников антителообразующих клеток и
уменьшения числа Т-лимфоцитов-супрессо-
ров. В отличие от инфекционных, онкоген-
ные вирусы не вызывают гибели клеток с ге-
нетической нестабильностью. При реплика-
ции в виде эписомы проникшие в клетки он-
когенные вирусы могут прямо стимулировать
их пролиферацию (например, вирусы папил-
лом). Размножающиеся клетки малигнизиру-
ются при внедрении ретровирусов, геном ко-
торых в концевых отделах содержит длинные
нуклеотидные цепочки. В этих случаях транс-
формация клеток может происходить за счет
изменений генома либо в результате интегра-
ции ДНК вируса с геномом клетки. Они полу-
чили название проонкогенов, или клеточных
онкогенов. Вирусный онкогенез связан с
внедрением в клетки с генетической неста-
бильностью вирусов РНК- или ДНК-типов.
РНК-содержащие онковирусы у человека мо-
гут вызывать заболевания лимфомой (Т-лим-
фотропные вирусы), лейкозом, раком молоч-
ной железы, а у животных: птиц, мышей и ко-
шек — лейкозом и лимфомой. РНК-содержа-
щие вирусы (онковирусы) проникают в про-
лиферирующие клетки путем адсорбционного
эндоцитоза. В цитоплазме рецептосомы сли-
ваются с лизосомами, в фаголизосомах про-
исходит ферментативное расщепление обо-
лочки вируса, после чего генетический мате-
риал освобождается в цитоплазму (вирусная
РНК, поступающая в цитоплазму в составе
нуклеокапсида, чувствительна к рибонуклеа-
зе). Вирусный генетический материат интег-
рируется с генетическим аппаратом клетки-
мишени, что сопровождается перераспределе-
нием участков репрессии и дерепрессии генов
под контролем вирусного генома. Это ведет к
изменению кариотипа клетки-мишени и не-
стабильности разных видов ДНК. Такие изме-
нения происходят потому, что РНК-содер-
жащие вирусы в клетке передают генетичес-
кую информацию в обратном направлении с
помощью РНК-зависимых ДНК-полимераз
(обратная транскриптаза или инвертаза) по
269
схеме ДНК # РНК-> белок. В этом случае
вновь синтезированная вирусная ДНК интег-
рирует с геномом клетки, так как вирус,
кроме инвертазы, содержит эндонуклеазы,
способные рвать клеточную ДНК и полинук-
леотидлигазы, способные воссоединять разо-
рванные фрагменты ДНК.
ДНК-содержащие вирусы (онковирусы) у
человека вызывают лимфомы, назофаринге-
альную карциному, рак шейки матки у жен-
щин и другие, а у животных — лимфому и
другие злокачественные опухоли. При внед-
рении в клетку-мишень геном ДНК-содержа-
щего онковируса и геном клетки непосредст-
венно интегрируют. В клетке вирусный геном
располагается на обеих сторонах интегриро-
ванной ДНК. В гибридных молекулах ДНК
только ничтожная часть несет информацию,
полученную от онковируса (вирусный геном в
трансформированной клетке составляет
менее 0,001 %). Однако среди нормальных
генов клетки обычно функционирует лишь
незначительная часть. По сравнению с нор-
мальными генами инкорпорированные вирус-
ные гены более активны. Они могут активи-
ровать расположенные рядом протоонкогены,
превращая их в онкогены. Кроме того, вирус-
ные гены нарушают механизм контроля
транскрипции. При индукции онкогенеза в
клетках повреждается генная амплификация,
происходят перераспределение и транслока-
ция хромосом. Онкогенные вирусы ДНК-
типа, интегрированные с клеточной ДНК, ко-
дируют продукцию некоторых белков, участ-
вующих в процессах трансформации. Такие
белки связываются цитоплазматической мем-
браной и влияют на активность протеинкина-
зы. Многие вирусные онкогены кодируют
также синтез энзимов, выступающих в каче-
стве рецепторов факторов роста. В малигни-
зированной клетке синтезируется сравнитель-
но много вирусспецифичной мРНК, которая
накапливается и индуцирует синтез вирусспе-
цифичных белков. Усиление продукции бел-
ков в малигнизированных клетках сочетается
с увеличением числа свободных рибосом, ут-
ратой нейроэндокринной зависимости и раз-
витием других регуляторных дефектов. В ма-
лигнизированных клетках онкогенный вирус
«маскируется» и, как правило, не может быть
выделен вирусологическими методами.
Торможение процесса малигнизации при
вирусном онкогенезе осуществляется вне- и
внутриклеточными механизмами. Неспеци-
фическое угнетение канцерогенной активнос-
ти онковирусов вызывает интерферон, кото-
рый, проникая в клетки-мишени, стимулиру-
ет синтез противовирусного белка и модифи-
цирует мембраны рибосом. Это ослабляет
транскрипцию вирусной РНК, блокирует со-
единение ее с рибосомами, что исключает
возможность инициации синтеза вирусных
белков и воспроизводство вируса. Специфи-
ческое угнетение функции онковирусов могут
вызывать противовирусные иммуноглобули-
ны, которые при контакте с вирусами их
инактивируют и/или блокируют прикрепле-
ние вирусов к клеточным мембранам.
Внутриклеточная ядерная инактивация
канцерогенов происходит на этапе образова-
ния мутантных генов, включения генетичес-
кого материала онковирусов в ДНК пролифе-
рирующих клеток. В этот период антиблас-
томная защита организма обеспечивается ак-
тивностью клеточных ферментных систем ре-
парации ДНК, устраняющих повреждения ее
отдельных участков и тем самым поддержива-
ющих генный гомеостаз. Система одноэтап-
ной коррекции состава гена удаляет фермен-
тативным путем чужеродные участки в группе
отдельных нуклеотидов и ликвидирует разры-
вы в полинуклеотидных цепях ДНК с помо-
щью лигазы, соединяющей свободные концы
ДНК-цепей. Система двухэтапной репарации
ДНК вначале с помощью ДНК-гликозидаз
удаляет измененные пурины или пиримиди-
ны, а затем при участии фермента инсертазы
на место удаленного азотистого основания
встраивается аналогичное свободное нормаль-
ное основание. Система многоэтапной репа-
рации ДНК вначале удаляет измененный ген
в ДНК с помощью рестриктирующих эндону-
клеаз, после чего при участии ДНК-полиме-
разы образует нормальный ген, а затем встра-
ивает его в ДНК путем соединения со свобод-
ными цепями ДНК при помощи лигазы.
15.5.	ОСОБЕННОСТИ
МАЛИГНИЗИРОВАННЫХ КЛЕТОК
Дефекты вне- и внутриклеточной антиблас-
томной защиты способствуют формированию
из пролиферирующих клеток злокачествен-
ных, нередко имеющих моноклональную при-
роду. Такие клетки могут происходить от
единственной трансформированной клетки —
миеломной, лимфобластомной и др. В малиг-
низированных клетках отсутствуют специфи-
ческие морфологические изменения эндо-
плазматической сети, рибосом и других орга-
нелл, так как в них обнаруживаются лишь те
структурные образования, которые свойст-
венны различным стадиям дифференцировки
нормальных клеток. В то же время структур-
ные и функциональные характеристики ма-
270
лигнизированных клеток существенно отли-
чаются от нормальных клеток.
Экзоскелет малигнизированных клеток ха-
рактеризуется значительными количествен-
ными и качественными изменениями состава
гликолипидов, гликопротеидов, протеоглика-
нов и поверхностных белков. Поверхностным
гликолипидам свойственны изменения коли-
чества общей сиаловой кислоты, аминосаха-
ров, нейтральных сахаров, упрощение глико-
липидного набора и накопление некоторых
уникальных гликолипидов, встречающихся в
норме в следовых количествах. Малигнизиро-
ванные клетки, например эпителиоциты,
могут сохранять секреторную функцию. Од-
нако секретируемый ими муцин или муцино-
подобные вещества обретают свойства анти-
генов, на которые в организме носителя опу-
холи начинают вырабатываться соответствую-
щие антитела. У женщин антигенактивный
муцин часто обнаруживается не только в сек-
рете грудной железы, где локализована злока-
чественная опухоль, но и в сыворотке крови.
При изменениях состава экзоскелета в ре-
зультате блокирования ферментной активнос-
ти и синтеза ганглиозидов или возрастания
активности гликозилгидролаз и сиалилтранс-
фераз возникает недостаток контактно-чувст-
вительных связей альфа-галактозил—галакто-
зил, сиалозил—галактозил, сиалозил—сиало-
зил и др. Это связано с резким усилением
секреции сериновых и цистеиновых протеи-
наз и металлопротеиназ малигнизированны-
ми клетками и снижением образования ими
ферментов, разрушающих гликозаминоглика-
ны, — хондроитинсульфатов А и С. Активный
синтез хондроитинсульфатов ведет к их на-
коплению в межклеточном веществе и на
мембране клеток.
В малигнизированных клетках участки
распознавания, состоящие из гепаринсульфа-
та, замещаются хондроитинсульфатами А и С,
что ведет к их инактивации, снятию контакт-
ного торможения и стимуляции размножения
клеток. Значительное увеличение малигнизи-
рованными клетками продукции сериновых и
цистеиновых протеиназ, коллагеназы, гиалу-
ронидаз, кислых и нейтральных протеаз игра-
ет важную роль в деградации всех типов кол-
лагена, гликопротеинов, гликозаминоглика-
нов и протеогликанов, являющихся основны-
ми структурными компонентами клеточных
мембран и межклеточного вещества. Деграда-
ционные процессы значительно возрастают
уже на ранних стадиях химического, лучевого
и вирусного канцерогенеза, особенно в усло-
виях закисления внеклеточной среды в зоне
расположения малигнизированных клеток.
Удаление части гликопротеидного слоя и
ганглиозидов цитоплазматической мембраны
приводит к «обнажению» участков подлежа-
щего фосфолипидного слоя мембраны, сни-
жению величины МП из-за возрастания утеч-
ки электрического тока, уменьшению меж-
клеточной адгезии в результате ослабления
связывания поверхностного фибронектина.
Этим процессам сопутствует расщепление
аморфного вещества и коллагена, что нару-
шает нормальную архитектонику ткани. Адге-
зивные свойства малигнизированных клеток
сходят на нет, и они полностью утрачивают
способность к контактному торможению. На-
ряду с этим отсутствие постоянства в процес-
сах синтеза генов, регулирующих формирова-
ние специфических мембранных рецепторов,
является причиной возникновения лабиль-
ности в синтезе рецепторных белков и экс-
прессии рецепторов, нередко со сдвигом в
сторону увеличения плотности рецепторов
для факторов роста. Сочетание выпадения
контактного торможения и нарушения обра-
зования мембранных рецепторов индуцирует
неконтролируемое размножение и автоном-
ность малигнизированных клеток. В условиях
выхода из-под контроля пролиферативных
процессов жизнедеятельность малигнизиро-
ванных клеток в организме хозяина становит-
ся сходной с жизнедеятельностью нормаль-
ных клеток вне организма в питательных сре-
дах — в культурах тканей. Утрата позицион-
ного контроля благоприятствует инвазивному
росту и метастазированию малигнизирован-
ных клеток из пораженного опухолью органа.
Сами же малигнизированные клетки, вызы-
вая ферментативное расщепление тканей ор-
ганизма хозяина, используют продукты рас-
пада, особенно белков, в качестве питатель-
ных материалов. Благодаря слабой дифферен-
цировке малигнизированные клетки утрачи-
вают способность вырабатывать полноценные
наборы тканеспецифических антигенов, часто
содержащих углеводные детерминантные
группы. Это связано с лабильностью и адап-
тивностью процесса биосинтеза углеводных
головок гликоконъюгатов, осуществляемого
глюкозилтрансферазами и глюкозидазами. В
принципе антигенная перестройка при малиг-
низации проявляется в виде антигенной кон-
вергенции с утратой или снижением продук-
ции органоспецифических и гетероорганных
антигенов, антигенной дивергенции с увели-
чением синтеза гетероорганных антигенов и
антигенной реверсии — синтеза эмбриоспе-
цифических белков, представленных в основ-
ном альфа-фетопротеинами. Эмбриоспеци-
фические белки неспецифичны для малигни-
271
зированных клеток и не влияют на взаимоот-
ношения их с организмом хозяина. Вирусные
антигены обнаруживаются лишь при некото-
рых видах злокачественных опухолей (вирус
Эпштейна—Барр при раке гортани, при лим-
фоме Беркитта и др.). В малигнизированных
клетках выявляются также неполные транс-
плантационные антигены I и II классов гис-
тосовместимости. Недостаточность и лабиль-
ность продукции тканеспецифических анти-
генов служат причиной высокой антигенной
изменчивости малигнизированных клеток и
их слабой иммуногенности. Ослаблению
антигенности малигнизированных клеток
способствует расщепление протеазами участ-
ков поверхностного слоя мембраны, ответст-
венных за иммуноспецифичность, а также
распад фиксированных на мембране антител,
что не позволяет проявлять цитотоксичность
клеткам системы клеточного надзора.
Цитоскелет малигнизированных клеток ха-
рактеризуется изменениями расположения и
количества микрофиламентов и микротрубо-
чек, благодаря чему резко снижается устойчи-
вость клеток к механическому напряжению,
особенно при латеральных нагрузках. Изме-
нения структуры цитоскелета сопряжены с
нарушениями взаимоотношений его с экзо-
скелетом, уменьшения микровязкости, де-
фектов гликопротеидного поверхностного
слоя. Цитоплазматическая мембрана как ком-
понент цитоскелета малигнизированных кле-
ток содержит все структурные элементы нор-
мальных клеток. Однако прочность цитоплаз-
матической мембраны в опухолевых клетках
значительно ниже, чем в нормальных, из-за
легкой повреждаемости поверхностной сетки.
Эта сетка обычно превращается в отдельные
обрывки, непрочно связанные с липидной
матрицей. Поэтому в цитоплазматической
мембране малигнизированных клеток значи-
тельно (в 2—5 раз) снижается эффективность
Na+—К -насоса, уменьшается величина МП,
возрастают АТФазная активность и ионная
проницаемость. В то же время тотальная утра-
та или селективное увеличение плотности от-
дельных видов рецепторов ведут к извраще-
нию аденилатциклазной реакции или к появ-
лению сверхчувствительности к какому-либо
одному из раздражителей (нейромедиаторы,
гормоны, регуляторные олигопептиды и др.).
Органеллы малигнизированных клеток за-
метно отличаются от органелл нормальных
клеток. В опухолевых клетках рибосомы ги-
пертрофируются, резко увеличивается коли-
чество единичных (свободных) и комплекси-
рованных рибосом. В митохондриях возника-
ют атрофические процессы, в них снижается
активность ферментов цикла Кребса и пере-
носчиков электронов — флавопротеидов, в
связи с чем падают эффективность дыхания и
его энергетический уровень. Неполноцен-
ность системы дыхательных ферментов мито-
хондрий объясняется крайне низким содер-
жанием в них пиридиннуклеотидов. Умень-
шение числа, набухание, упрощение структу-
ры митохондрий, торможение реакций цикла
Кребса как основного механизма антиокси-
дантной защиты до образования зачатка опу-
холи приводит к повышению РО2 в малигни-
зированных клетках. Несмотря на селектив-
ное накопление витамина Е, в малигнизиро-
ванных клетках активируются процессы пря-
мого свободнорадикального окисления. По-
вышенная концентрация свободных радика-
лов и перекисей способствует дерепрессии
части генома, дедифференцировке и стимуля-
ции пролиферации клеток.
Ядро малигнизированных клеток характе-
ризуется гипертрофией перинуклеарной об-
ласти, увеличением ядерных пор, скоплением
ядерной зернистости (ядерных рибосом)
около ядерной оболочки, неровностью конту-
ров последней в виде впячивания и выпячи-
вания. В малигнизированных клетках возни-
кают отклонения от нормального диплоидно-
го числа хромосом — гетероплоидия, анеуп-
лоидия, гипотетраплоидия, гипертетраплои-
дия и др. В одной и той же популяции малиг-
низированных клеток могут присутствовать
клетки с разным модальным числом хромо-
сом. В цитозоле малигнизированных клеток
снижается активность белкового ингибитора
протеазного активатора синтеза ДНК в ядре.
Ослабление действия ингибитора усиливает
взаимодействие активатора с ядром и дебло-
кирует синтез ДНК в активированных ядрах,
что препятствует своевременному наступле-
нию интерфазы митотического цикла в ма-
лигнизированных клетках.
Структурная трансформация в малигнизи-
рованных клетках сплетается с возникновени-
ем характерного изменения обмена веществ
вне зависимости от обмена веществ организ-
ма — носителя опухоли. В малигнизирован-
ных клетках, как и немалигнизированных, ге-
нерируются активные формы кислорода. Од-
нако в опухолевых клетках это происходит на
фоне снижения активности антиоксидантных
ферментов, особенно Мп-супероксиддисму-
тазы, при вариабельности активности глута-
тионпероксидазы. Подобные изменения слу-
жат причиной снижения толерантности зло-
качественных клеток к окислительному
стрессу. Углеводный обмен в малигнизиро-
ванных клетках изменяется в связи с резким
272
повышением содержания, активности и срод-
ства гексокиназы к субстрату и исчезнове-
нием зависимости ее действия от инсулина.
В результате порог усвоения глюкозы возрас-
тает в 1,5—2 раза. Одновременная утрата ма-
лигнизированной клеткой другого фермен-
та — гексофосфатазы — делает невозможной
утечку промежуточных продуктов углеводного
обмена — гексозофосфатов. Это значительно
меняет характер энергетического снабжения
малигнизированных клеток. В здоровых ядро-
содержащих клетках 90 % потребляемой АТФ
образуется в процессе окислительного фосфо-
рилирования и только 4—6 % — в результате
гликолиза. В малигнизированных клетках
40—50 % от общего количества АТФ образует-
ся в процессе анаэробного гликолиза. Во
многих видах малигнизированных клеток
анаэробный гликолиз протекает с высокой
скоростью в аэробных и анаэробных услови-
ях. В таких клетках выпадает пастеровский
эффект (угнетение гликолиза в аэробной
среде) и появляется эффект Крэбтри — угне-
тение дыхания при повышении содержания
во внеклеточной среде глюкозы или ее анало-
гов. Причиной появления эффекта Крэбтри
является выделение дефектными митохонд-
риями липопротеина, стимулирующего анаэ-
робный гликолиз, дефицит неорганического
фосфата в митохондриях, истощение запаса
АТФ и АДФ, жадно используемых клеткой
при наличии глюкозы и высокой активности
гексокиназы, фосфофруктокиназы, триозо-
фосфатдегидрогеназы. Наряду с этим в малиг-
низированных клетках угнетается активность
ключевых ферментов глюконеогенеза и фер-
ментов, участвующих в синтезе галактозосо-
держащих полисахаридов, в результате чего
они начинают образовываться не только в не-
достаточном количестве, но и со структурны-
ми нарушениями молекул.
В отличие от нормальных клеток в малиг-
низированных клетках сильно возрастают за-
траты АТФ на биосинтетические процессы —
до 40—50 % от общего количества, за счет
чего формируется один из характерных при-
знаков малигнизации — высокая скорость
продукции аминокислот, белков, нуклеино-
вых кислот и липидов в условиях активации
анаэробного гликолиза.
Нарушения утилизации углеводов и синте-
за галактозосодержащих полисахаридов ведут
к возникновению дефектности полисахарид-
ных компонентов мембраны малигнизирован-
ных клеток. Блокирование активности глико-
зилтрансферазы, изменяя состав гликопроте-
инов, вызывает упрощение структуры угле-
водных фрагментов этих соединений, при
этом индуцируется биосинтез новых глико-
протеидных компонентов, не свойственных
гомологичным нормальным клеткам. В ма-
лигнизированной клетке значительно возрас-
тает активность Na+—К+-АТФазы, в результа-
те чего снижается эффективность действия
Na+—К+-насоса, увеличивается скорость об-
разования неорганического фосфата, что спо-
собствует его чрезмерному накоплению в ци-
топлазме. В этих условиях автоматически
снимаются ограничения в цепи гликолити-
ческих реакций из-за возрастания активности
ключевых ферментов гликолиза и анаэробное
расщепление глюкозы усиливается. В то же
время отсутствие альфа-глицератфосфатде-
гидрогеназы (не более 6 % от нормы) ведет к
выпадению утилизации углеводов по пути
глицерофосфатного цикла в малигнизирован-
ной клетке. При повышении анаэробного
гликолиза в ней частично сохраняется спо-
собность поддерживать pH и электрический
заряд цитолеммы за счет выброса излишка Н+
путем обмена их на Na+. Na+—К+-антипорт
повышает внутриклеточную концентрацию
Na+ и изменяет соотношение моновалентных
катионов. Это влияет на реализацию генети-
ческой информации путем обратимой актива-
ции или репрессии некоторых генов. Чрез-
мерное закисление цитоплазмы в малигнизи-
рованной клетке предотвращается также тем,
что межуточные продукты анаэробного гли-
колиза путем аминирования превращаются в
заменимые аминокислоты — глицин, аланин,
серин и др. Резкое увеличение активности
транскетолазы — фермента пентозофосфат-
ного пути расщепления углеводов — приводит
к использованию до 50 % глюкозы в малигни-
зированной клетке для продукции НАДФН и
рибулезо-5-фосфата — исходных продуктов
для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кис-
лот. Усиленное образование НАДФН и рибу-
лезо-5-фосфата обеспечивает процесс роста и
деления малигнизированных клеток за счет
увеличения интенсивности синтеза белков и
нуклеиновых кислот.
Жировой обмен в малигнизированной
клетке характеризуется нарушением синтеза
гликолипидных компонентов преимущест-
венно цитолеммы. Изменения состава глико-
липидных молекул (церенеида), погруженных
в мембрану гидрофобного фрагмента, состоя-
щую из остатков жирной кислоты и сфинго-
зинового основания, являются причиной глу-
боких нарушений физико-химических
свойств мембраны малигнизированной клет-
ки. Темп размножения малигнизированных
клеток обнаруживает обратную зависимость
от содержания и адсорбции холестерина на
273
цитоплазматической мембране в связи с утра-
той ее способности удерживать его в адекват-
ном количестве. В малигнизированных клет-
ках угнетение процесса накопления касается
главным образом холестерина, поступающего
с пищей. Эндогенный синтез холестерина и
ключевого фермента — оксиметил-бета-окси-
метил-глутарил-КоА-редуктазы — сохраняет-
ся, и регуляция его в зависимости от содержа-
ния липопротеидов в сыворотке крови не
страдает. Изменение сорбционных свойств
цитоплазматической мембраны способствует
накоплению в малигнизированных клетках
витамина Е — фактора обеспечения достаточ-
но эффективной антиоксидантной защиты.
Белковый обмен в малигнизированной
клетке ориентирован главным образом на
синтез ядерного вещества. Сильное увеличе-
ние превращения межуточных продуктов
анаэробного гликолиза в заменимые амино-
кислоты путем аминирования сочетается с
повышенным использованием заменимых
низкомолекулярных кислот для синтеза пири-
мидинов и затем нуклеотидов. Малигнизиро-
ванная клетка приобретает также способность
к резкому возрастанию утилизации амино-
кислот из внешней среды, особенно не синте-
зируемого в ней глутамина — аминокислоты,
образующейся при расщеплении белков нор-
мальных тканей хозяина. В раковых клетках
резко повышена активность фермента дигид-
рофолатредуктазы, что обеспечивает клетку
большим количеством фолатных кофермен-
тов, которые необходимы для синтеза пури-
нов и тимина. По содержанию и активности
ферментов, обеспечивающих синтез пуринов
и пиримидинов, малигнизированные клетки в
десятки раз превосходят многие нормальные
зрелые клетки и по этим параметрам прибли-
жаются к интенсивно пролиферирующим не-
малигнизированным клеткам. Однако в отли-
чие от них злокачественные клетки использу-
ют экономные пути синтеза нуклеотидов бла-
годаря наличию обратной связи, при помощи
которой конечные продукты синтеза (пурины
или пиримидины) блокируют начальные
этапы своего собственного синтеза. Общая
активность РНКаз в малигнизированных
клетках значительно выше, чем в нормальных
клетках, поэтому малигнизированные клетки
сохраняют синтезированные ими нуклеино-
вые кислоты, в то время как нормальные их
теряют. Такая особенность злокачественных
клеток обеспечивает в них непрерывное обра-
зование большого количества РНК из-за вы-
сокой активности ферментов, катализирую-
щих синтез рибонуклеотидов и их конденса-
цию в полинуклеотидные цепи РНК, а также
благодаря способности «рециклизации» РНК
из продуктов ее распада и снятию механизмов
обратной связи, регулирующих синтез РНК в
норме. Качественные нарушения нуклеино-
вого обмена характеризуются не только чрез-
мерной продукцией РНК, но и существенным
возрастанием образования ДНК. В нормаль-
ных клетках синтез ДНК подавляется путем
репрессии по меньшей мере двух ключевых
ферментов — тимидилаткиназы и ДНК-поли-
меразы. Кроме того, остановку синтеза ДНК
вызывает накопление ее предшественников —
дезоксирибонуклеозидтрифосфатов, которые
угнетают активность рибонуклеотидредуктазы
и тем самым блокируют превращение рибо-
нуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. В
итоге в норме синтез ДНК блокируется не
менее чем в трех точках. В малигнизирован-
ных клетках система регуляции синтеза ДНК
полностью нарушается в связи с утратой чув-
ствительности хромосом к ингибиторам акти-
вации репликации ДНК и значительным воз-
растанием синтеза эндогенных факторов
роста — полиаминов (путресцин, спермидин
и спермин). Дефицит ингибиторов активации
репликации ДНК в сотни раз повышает эф-
фективность действия ферментов, участвую-
щих в синтезе ДНК. В то же время в малигни-
зированной клетке повышается ДНК-лигаз-
ная активность, в результате чего усиливается
каталитическое восстановление фосфорно-
эфирных связей между 5-фосфорильным и
3-гидроксильными концами в разрывах поли-
нуклеотидных цепей в нативной ДНК. Эти
разрывы, индуцированные несколькими нук-
леазами, в малигнизированных клетках уси-
ленно корригируются ДНК-лигазами, участ-
вующими в процессах репликативного и ре-
паративного синтеза ДНК. Поэтому в малиг-
низированных клетках при отсутствии блоки-
рования синтеза ДНК происходит интенсив-
ная ядерная продукция не только ДНК, но и
РНК. Накопление эндогенных факторов
роста (полиаминов) резко снижает потреб-
ность малигнизированных клеток в экзоген-
ных факторах роста (фактор роста эпителия и
др.). Это ведет к значительным изменениям
продолжительности и характера фаз митоти-
ческих циклов при размножении малигнизи-
рованных клеток из-за выпадения контроля
пролиферации со стороны организма хозяи-
на. Постоянная редубликация молекул ДНК и
равномерное распределение их между мате-
ринской и дочерними клетками лежат в осно-
ве непрекращающейся митотической актив-
ности малигнизированных клеток. При этом
изменения числа хромосом и их структуры не
являются постоянными и характерными при-
274
знаками малигнизированных клеток. Непо-
стоянным признаком является также дыха-
тельная активность малигнизированной клет-
ки, так как она широко варьирует в зависи-
мости от нарушений структуры и функции
митохондрий. Нарушения белкового обмена
отражают главный признак функциональной
дедифференцировки малигнизированных кле-
ток — способность к непрерывному синтезу
огромного количества нуклеиновых кислот и
белков, необходимых для процессов клеточ-
ного деления. Для новообразования такой
массы нуклеиновых кислот и белков злокаче-
ственные клетки обладают постоянным ис-
точником энергии, строительными материа-
лами и мощными ферментативными система-
ми для синтеза аминокислот, нуклеотидов и
их конденсации в полипептидные и полинук-
леотидные цепи. В то же время изменения
метаболизма создают возможность относи-
тельно автономного существования малигни-
зированных клеток. Однако оно ограничива-
ется сильной зависимостью малигнизирован-
ных клеток от постоянного поступления экзо-
генного глутамина как энергетического ис-
точника из жидких сред организма — носите-
ля опухоли.
15.6.	«САМОЗАЩИТА»
МАЛИГНИЗИРОВАННЫХ КЛЕТОК
Самозащита злокачественных клеток от дей-
ствия агрессивных факторов среды обитания
в организме хозяина осуществляется при
участии нескольких механизмов. Повышение
синтеза и высвобождения кислых и нейтраль-
ных протеиназ (катепсины В, D, коллагеназы
и др.) вызывает расщепление противоопухо-
левых иммуноглобулинов, фиксирующихся на
цитоплазматической мембране малигнизиро-
ванных клеток. Это выключает реакции анти-
телозависимой цитотоксичности, угнетает
действие лимфокинов, вызывает распад фиб-
рина с образованием иммунодепрессивных
пептидов. Расщепление раковых антигенов
протеазами на цитоплазматической мембране
снижает их плотность и ведет к антигенной
модуляции с уменьшением силы антигенного
раздражения. Развитие ложных цитотоксичес-
ких реакций связано с нарушением состава
белкового каркаса в липидном слое цитоплаз-
матической мембраны и усилением слущива-
ния поверхностных антигенов в окружающую
жидкую среду. Если многие нормальные клет-
ки высвобождают во внешнюю среду фраг-
менты и отдельные макромолекулы мембран,
лишенные антигенных свойств, то малигни-
зированные клетки сбрасывают мембранные
фрагменты, обогащенные опухолеспецифи-
ческими антигенами. Взаимодействие цирку-
лирующих в жидких средах раковых антиге-
нов с клетками-эффекторами иммунной сис-
темы ведет к безрезультатной стимуляции, в
результате которой резко истощается и угне-
тается цитотоксическая способность Т-килле-
ров и малигнизированные клетки выходят из-
под иммунного контроля организма хозяина.
Важную роль в подавлении систем клеточного
надзора играет экзоцитоз малигнизированны-
ми клетками иммунодепрессивных факторов.
Нуклеиновый фактор подавляет Т-лимфоцит-
зависимую цитотоксичность за счет конку-
ренции за низкомолекулярную ДНК, выде-
ляемую лимфоцитами. В иммунодепрессии
участвует также иммунодепрессивный олиго-
пептид — трансформирующий фактор роста
(бета-1, 2, 3). Он синтезируется большинст-
вом видов нормальных клеток и секретирует-
ся ими во внеклеточную среду в неактивной
форме. Активация этого фактора происходит
в зонах с кислой средой, содержащей плаз-
мин, что создается малигнизированными
клетками. В активной форме трансформи-
рующий фактор роста является сильным инги-
битором пролиферации нормальных клеток —
эпителиальных, эндотелиоцитов, миелоидных
и др. В вирустрансформированных клетках
иммунодепрессивным эффектом обладают
вирусные белки. Подавляют реакции естест-
венной цитотоксичности иммунодепрессив-
ные простагландины, высвобождаемые в
зонах расположения злокачественных клеток.
Выживаемости малигнизированных клеток
в организме хозяина способствует высокая
степень субстратной адаптации, которая обес-
печивается снятием ограничений в размноже-
нии в виде асинхронности синтеза ДНК, от-
сутствия циркадных ритмов митотической ак-
тивности, широких колебаний в продолжи-
тельности митотических циклов, сокращения
времени пребывания клеток в периодах G, и
S, разнообразия кариотипов малигнизирован-
ных клеток.
15.7.	ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ
ЗАЩИТА ОРГАНИЗМА
Защита организма путем лизиса малигнизиро-
ванных клеток осуществляется при участии
клеточных и гуморальных факторов (схе-
ма 29). В этом процессе задействованы нату-
ральные киллеры, микро- и макрофаги,
Т-лимфоциты-киллеры, альфа,-липопротеи-
ды. Натуральные киллеры особенно в боль-
275
Схема 29. Противоопухолевая защита организма (по Fiers, 1991)
зависимый лизис действие
шом количестве сосредоточены в селезенке.
При контакте с малигнизированной клеткой
натуральные киллеры возбуждаются высво-
бождаемыми ими антигенами — изоантигена-
ми трансплантационного типа, отсутствую-
щими в нормальных клетках и др. Активиро-
ванные натуральные киллеры, контактирую-
щие с малигнизированной клеткой, произво-
дят «летальный удар» при участии лимфоток-
сина, после чего в такой клетке возникают де-
генеративные процессы и она уничтожается в
основном макрофагальной системой. При по-
вышении концентрации интерферона в плаз-
ме крови цитотоксическое действие натураль-
ных киллеров на малигнизированные клетки
резко возрастает. Микро- и макрофаги крови
и тканей взаимодействуют с малигнизирован-
ными клетками при посредстве противоопу-
холевых антител, фиксированных на цито-
плазматической мембране. Реакция антител с
опухолевыми антигенами возбуждает микро-
и макрофаги, которые затем повреждают ма-
лигнизированные клетки стандартным путем.
Происходят «метаболический взрыв», экзоци-
тоз активных радикалов на основе кислорода,
лизосомных ферментов и других неспецифи-
ческих цитотоксических веществ. Поврежден-
ная этими продуктами малигнизированная
клетка поглощается фагами и подвергается
внутриклеточному перевариванию. Кроме то-
го, макрофаги секретируют интерлейкин-1 —
вещество, оказывающее прямой цитотоксиче-
ский эффект на малигнизированные клетки и
усиливающее цитотоксическое действие самих
макрофагов, а также натуральных киллеров
и Т-лимфоцитов-киллеров. Т-киллеры, О(К)-
лимфоциты-киллеры, LAK-киллеры «узнают»
и атакуют малигнизированные клетки при по-
мощи собственных специфических рецепто-
ров и антител, фиксированных на цитолемме
клеток-мишеней. Для уничтожения малигни-
зированных клеток используются стандарт-
ные цитотоксические механизмы киллерных
клеток. Альфаглипопротеид оказывает онко-
литическое действие за счет повреждения
малигнизированных клеток. На нормаль-
ные клетки альфа!-липопротеид не влияет.
У больных со злокачественными опухолями
уровень альфа!-липопротеидов в жидких сре-
дах организма значительно снижается. Если
комплексная система антибластомной защи-
ты организма по тем или иным причинам ста-
новится несостоятельной, то это может при-
водить к развитию опухолевой болезни.
15.8.	ОПУХОЛЕВАЯ БОЛЕЗНЬ
Опухолевая болезнь — это динамика взаимо-
отношения организма хозяина с образовав-
шимся клоном злокачественных клеток.
Большинство злокачественных опухолей яв-
ляются моноклональными, т.е. происходят от
одной клетки, пролиферирующей в одной
точке. Качественные и количественные изме-
нения клона злокачественных клеток и реак-
тивности организма хозяина определяют ста-
дии опухолевой болезни.
Первая стадия опухолевой болезни начина-
ется после создания зоны местной иммуноде-
прессии. Это происходит чаще всего в участ-
ках хронической гипоксии. Повышенная спо-
собность малигнизированных клеток утили-
зировать глюкозу и возрастание роли анаэ-
276
робного гликолиза в их энергетике обеспечи-
вают высокую степень приспособления к ги-
поксии, гибельной для нормальных клеток.
Местное угнетение функции клеточного над-
зора в этом случае облегчает приживление
малигнизированных клеток, которое протека-
ет в 3 стадии. Вначале в зонах хронической
гипоксии малигнизированные клетки адгези-
руются, обычно на базальной мембране.
Позднее за счет секреции протеаз (металло-
протеиназа, стромолизин и др.) малигнизиро-
ванные клетки разрушают компоненты соеди-
нительной ткани — белки, протеогликаны,
коллаген IV и другие компоненты базальной
мембраны. Малигнизированные клетки син-
тезируют также проуроактиватор плазминоге-
на, который активируется катепсином В —
продуктом тех же клеток. Образование плаз-
мина способствует фибринолизу и усилению
пролиферации злокачественных клеток. За-
вершается процесс деструкцией базальной
мембраны, после чего малигнизированные
клетки проникают в паренхиму органа. Про-
должающийся деструктивный рост пока мало-
численных малигнизированных клеток ведет
к образованию многочисленной популяции,
состоящей из активно пролиферирующих, не-
пролиферируюших клоногенных, метастази-
рующих, погибающих и погибших элементов.
Популяция малигнизированных клеток по-
стоянно выделяет в межклеточную жидкость
иммунодепрессивные факторы, ингибиторы
роста для нормальных клеток, кислые и ней-
тральные протеазы и факторы, угнетающие
миграцию лейкоцитов и их фагоцитарную ак-
тивность. Малигнизированные клетки экто-
дермального происхождения усиленно синте-
зируют альфа-фетопротеин, по структуре
близкий к альбумину, но отличающийся от
него содержанием небольшого количества не-
насыщенных жирных кислот. В норме альфа-
фетопротеин синтезируется плодом человека
на 13—14-й неделе беременности. В постна-
тальном периоде у здорового человека кон-
центрация альфа-фетопротеина в сыворотке
крови чрезвычайно мала — до 10 мкг/л. Зло-
качественные клетки эпителиального проис-
хождения синтезируют раково-эмбриональ-
ный антиген — гликопротеин с молекулярной
массой 200 кДа. Размножающиеся монокло-
нальные малигнизированные клетки создают
вначале конгломерат. Когда число клеток в
нем достигает 104—106, конгломерат превра-
щается в опухолевый зачаток, который состо-
ит из паренхимы и стромы. Паренхима пред-
ставлена пролиферирующими малигнизиро-
ванными клетками одного клона с одним и
тем же патологическим кариотипом. Строма
формируется соединительной тканью и сосу-
дами, без которых опухолевый зачаток может
вырастать до размеров не более 2—3 мм в диа-
метре. Дальнейший рост опухолевого зачатка
определяется формированием его васкуляри-
зации за счет сосудов окружающих структур.
Прорастание сосудов в растущий опухолевый
зачаток стимулируется продукцией в нем
факторов проницаемости сосудов или эндоте-
лиального фактора роста. Факторы проницае-
мости сосудов индуцируют рост эндотелия,
облегчают транспорт глюкозы и способствуют
увеличению экспрессии мРНК в малигнизи-
рованных клетках. За счет повышенной про-
ницаемости сосудов, прорастающих в опухо-
левый зачаток, происходит усиленная экстра-
вазация плазменных белков, что может при-
водить к внеклеточной коагуляции и фибри-
нолизу. Это существенно отличает сосудис-
тые реакции при васкуляризации опухоли от
сосудистых реакций, возникающих при вос-
палении и раневом процессе. Образование в
растущем опухолевом зачатке сосудов и
экстравазация плазменных белков, фибрино-
лиз служат благоприятным условием для ак-
тивного ангиогенеза. Интенсивное митоти-
ческое деление эндотелиоцитов ведет к обра-
зованию преимущественно неполноценных
сосудов с высоким уровнем проницаемости,
близких по свойствам молодым прорастаю-
щим, но затем созревающим сосудам в нема-
лигнизированных тканях. В опухолевом за-
чатке сосудистая система обычно не образует
прямых эндотелиальных контактов с малиг-
низированными клетками. В связи с угнете-
нием образования полноценных капилляров
и ограничением объема кровотока в опухоле-
вом зачатке резко уменьшается РО2 и клетки
компенсируют дефицит кислорода за счет
увеличения артериовенозной разницы по кис-
лороду. В то же время в опухолевом зачатке
увеличивается количество тучных клеток, ко-
торые благодаря продукции гепарина тормо-
зят образование и осаждение фибрина на по-
верхности малигнизированных клеток. Это в
некоторой степени сдерживает рост малигни-
зированных клеток и образование элементов
стромы. В ткани опухолевого зачатка не про-
исходит накопления Т-лимфоцитов-хелперов.
Вторая стадия опухолевой болезни начина-
ется с формирования опухолевого узла, рас-
ширения местной зоны иммунодепрессии с
отсутствием Т-лимфоцитов-хелперов и завер-
шается образованием злокачественной опухо-
ли и появлением метастазов. Метастазирова-
ние возникает в результате образования более
агрессивных популяций малигнизированных
клеток в процессах мутагенеза. Такие клетки
277
обладают способностью продуцировать гиалу-
ронидазу, характеризуются более низким со-
держанием кальция, повышенной негатив-
ностью заряда цитоплазматической мембра-
ны. Они легко проникают в систему кровооб-
ращения и аккумулируются в легких, печени
и других органах. При лимфогенном пути
распространения малигнизированные клет-
ки аккумулируются в лимфатических узлах.
В этих структурах метастазирующие малигни-
зированные клетки часто фиксируются в об-
ласти межэндотелиальных соединений и по-
вреждают их, в результате чего становится
возможным проникновение злокачественных
клеток к базальной мембране. Находясь меж-
ду эндотелием и базальной мембраной, ма-
лигнизированные клетки вызывают деграда-
цию субэндотелиальных гликопротеидов и
протеогликанов. После этого они проникают
во внесосудистое пространство, где формиру-
ют метастазы опухоли — вторичные опухоле-
вые узлы. Опухолевый узел происходит из
опухолевого зачатка, в котором возникла не-
достаточность секреции гепарина тучными
клетками. Это ведет к массивному выпадению
нитей фибрина, выполняющих роль матрицы.
На нитях фибрина активируется пролифера-
ция малигнизированных клеток, которые ис-
пользуют его в качестве трофического мате-
риала и утилизируют приблизительно в 10 раз
полнее, чем другие белки. Фибринный слой
на поверхности малигнизированных клеток
защищает их от воздействия Т-лимфоцитов-
киллеров и других цитотоксических клеток
иммунной системы организма хозяина. Выпа-
дение нитей фибрина стимулирует также про-
лиферацию фибробластов, образующих стро-
му опухоли. В сформированном опухолевом
узле в условиях нормогликемии только треть
потребляемой глюкозы трансформируется в
молочную кислоту, так как ббльшая часть ее
превращается в заменимые аминокислоты.
Процессы глюконеогенеза при этом угнетают-
ся. Образующаяся молочная кислота в расту-
щем опухолевом узле не создает существенно-
го сдвига pH, поскольку малигнизированные
клетки поддерживают близкий к физиологи-
ческим значениям pH и заряд цитоплазмати-
ческой мембраны за счет активного выброса
Н+ в окружающую среду и обмена Н+ на Na+.
Усиление продукции протеаз в опухолевом
узле способствует деструкции не только им-
муноглобулинов, фиксирующихся на поверх-
ности малигнизированных клеток, но и рас-
щеплению фибрина с образованием имму-
нодепрессивных пептидов, повреждающих
Т-лимфоциты-киллеры. Секретируемый ма-
лигнизированными клетками нуклеиновый
фактор подавляет все виды местного иммун-
ного ответа организма хозяина. В ткани опу-
холевого зачатка и опухолевого узла по-преж-
нему отсутствуют Т-лимфоциты-хелперы. Это
сильно ослабляет активность местной систе-
мы клеточного надзора и расширяет зону
местной иммунодепрессии. В связи с этим в
опухолевом узле становится дефектной эли-
минация малигнизированных клеток, несмот-
ря на аккумуляцию Т-лимфоцитов-киллеров,
натуральных киллеров, макро- и микрофагов,
О(К)-киллеров. Эти клетки могут восстанав-
ливать цитотоксичность по отношению к ма-
лигнизированным клеткам только после от-
мывания от продуктов, сорбируемых на их
поверхности в опухолевом узле. В организме
же хозяина иммунодепрессивные факторы из
опухолевого зачатка распространяются пре-
имущественно по лимфатическим сосудам в
лимфатические узлы, что способствует фор-
мированию регионарных метастазов опухо-
лей. Эти процессы предшествуют развитию
следующей стадии опухолевой болезни.
Третья стадия опухолевой болезни начина-
ется с ускорения роста основной опухоли —
ткани с неконтролируемой клеточной проли-
ферацией и не соответствующей потребнос-
тям организма. Это происходит на фоне не-
полноценной васкуляризации злокачествен-
ной опухоли, располагающей лишь рассеян-
ной, дезорганизованной и неэффективной со-
судистой системой, которая недостаточно
снабжает оксигенированной кровью большие
участки опухолевых клеток. Дефектность кро-
воснабжения опухоли облегчает метастазиро-
вание малигнизированных клеток. Однако
формирование метастазов опухоли зависит от
местной лимфоретикулоэндотелиальной ре-
активности лимфоидного инфильтрата и фол-
ликулярной гиперплазии, образующихся в
зоне инокуляции малигнизированных клеток,
а также от пролиферации и фибринации реак-
тивных гранулем вокруг клеток метастаза или
его лимфатической инфильтрации. Дефект-
ное образование лимфоидного инфильтрата
ведет к приживлению клеток метастаза и об-
разованию дочерних опухолей. Рост опухоли
и ее метастазов, вызывая чрезмерное возрас-
тание энергетических потребностей, стимули-
рует продукцию кахексина (фактор некроза
опухоли, подавляющий возбудимость вентро-
латеральных ядер гипоталамуса — центр голо-
да), что вызывает анорексию. Однако даже
при возникновении экзогенного дефицита
глюкозы возрастание потребления ее опухо-
лью ведет к развитию лишь умеренной гипо-
гликемии из-за включения мощных механиз-
мов компенсации. Усиление секреции катехо-
278
ламинов, глюкагона вызывает высвобождение
глюкозы из депо путем активации гликогено-
лиза. Избыточная секреция глюкокортикои-
дов стимулирует процессы глюконеогенеза в
здоровых клетках тканей хозяина. Вначале
уровень глюкозы в крови в пределах нижней
границы нормы поддерживается главным об-
разом в результате расщепления внутрикле-
точных белков, особенно в скелетных мыш-
цах. Позднее, при увеличении степени гипог-
ликемии, возникает значительное возбужде-
ние симпатико-адреналовой системы, в крови
и тканях возрастает уровень катехоламинов,
глюкокортикоидов, в клетках жировых депо
активируется гормонзависимая липаза и в
кровь высвобождаются НЭЖК. Возникнове-
ние гиперлипидемии облегчает утилизацию
НЭЖК здоровыми клетками хозяина, но в то
же время резко повышает их потребность в
кислороде. Дефицит его способствует нару-
шению липидного обмена и появлению из-
бытка в крови ЛПНП, что усиливает поступ-
ление холестерина в клетки. При высокой
концентрации НЭЖК и холестерина ингиби-
руется функциональная активность Т-лимфо-
цитов, макрофагов и потенцируется степень
иммунодефицита. В связи с недостатком кис-
лорода в здоровых клетках хозяина угнетается
окислительное фосфорилирование, сопря-
женное с дыханием, и тормозится синтез мак-
роэргов, вначале в митохондриях гепатоци-
тов, а затем других органов. Компенсаторное
усиление анаэробного гликолиза вызывает
значительное повышение в крови и тканях
концентрации кетокислот, что сопровождает-
ся увеличением их выделения с мочой. Эти
факторы стимулируют развитие дистрофии
клеток и кахексии. Гормонзависимые нару-
шения метаболизма потенцируются повыше-
нием активности тканевых протеаз и продук-
цией кахексина. Усиление образования тка-
невых кислых и нейтральных протеаз в опухо-
левой ткани ведет к поступлению их в интерс-
тициальную жидкость, лимфу и кровь. Про-
никая в жидкие среды организма хозяина,
протеиназы вызывают общее усиление про-
теолитических процессов, разрушающих клет-
ки системы микроциркуляции. Поэтому чем
выше активность тканевых протеиназ, тем тя-
желее течение опухолевой болезни. Продук-
ция кахексина макрофагами ведет к появле-
нию многопрофильных повреждений в орга-
низме больного. Повреждая стенки сосудов,
кахексии индуцирует геморрагические некро-
зы в опухолях, усиливает образование проко-
агулянтов, белков острой фазы. Подобно
интерлейкину-1, кахексии вызывает лихорад-
ку, а также стимулирует секрецию интерлей-
кина-2, интерферона, лимфотоксина Т-лим-
фоцитами-киллерами, пролиферацию В-лим-
фоцитов. Кахексии увеличивает экспрессию
главного комплекса гистосовместимости в
эндотелиальных клетках, макрофагах, моду-
лирует экспрессию протоонкогенов, воздей-
ствует на гемостатическую активность эндо-
телия сосудов. Помимо этого, в процессе
роста опухоли происходит усиление супрес-
сорной роли макрофагов, при разрушении ко-
торых высвобождаются простагландины.
Простагландины активируют Т-лимфоциты-
супрессоры, подавляют экспрессию 1а-анти-
генов на поверхности макрофагов и ингиби-
руют созревание натуральных киллеров из
предшественников. По мере развертывания
этих процессов индуцируется генерализован-
ная иммунодепрессия, при которой чаще все-
го происходит активация сапрофитной мик-
рофлоры и развивается вторичная инфекция.
При хронических кровотечениях из сосудов
злокачественной опухоли течение опухолевой
болезни отягощается развитием железодефи-
цитной анемии. При замещении кроветвор-
ной ткани костного мозга малигнизирован-
ной в результате метастазирования возникает
анемия апластического типа. Быстрое заме-
щение органоспецифических структур расту-
щей опухолью, метастазирование малигнизи-
рованных клеток с приоритетным использо-
ванием ими питательных материалов по срав-
нению с клетками с регулируемым ростом,
кетоацидоз, освобождение продуктов обмена
и распада опухолевой ткани, развитие ане-
мии, вторичной инфекции в итоге приводят к
гибели организма — носителя опухоли.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Благосклонный М.В. Факторы роста и клеточные
механизмы поведения доброкачественных и
злокачественных опухолей и нормальных тка-
ней//Успехи совр. биол,— 1991.— Т. III, № 2.—
С. 260-275.
Бобро Л.И. Ферменты деградации компонентов
экстрацеллюлярного матрикса стромы и их зна-
чение при опухолевом процессе//Успехи совр.
биол. - 1992. - Т. 111, № 3. - С. 437-451.
Зотин А.И. Митохондриальная теория канцероге-
неза//Изв. АН СССР, сер. биол. — 1991. —
№ 6. - С. 805-815.
Киселев Ф.Л. Молекулярные основы канцерогенеза
у человека. — М.: Медицина, 1990.
Корыстов Ю.Н. Физиологическая и репаративная
регенерация тканей — основной фактор онко-
генеза//Успехи совр. биол. — 1993. — Т. 113,
№ 5. - С. 606-616.
Романчиков Ю.М. Факторы роста, вторичные мес-
сенджеры и онкогены//Успехи совр. биол. —
1991. - Т. Ill, № 1. - С. 19-33.
279
Худолей В.В., Мизгирев И.В. Современные пред-
ставления о направленном поиске ингибиторов
канцерогенеза//Успехи совр. биол. 1996. —
Т. 116, № 3. - С. 332-344.
Щепеткин И.А. Фактор некроза опухоли как пеп-
тидный фактор роста//Успехи совр. биол. —
1993. -Т. 113, № 5. - С. 617-625.
Ямскова В.П., Туманова Н.Б. Роль межклеточной
адгезии гепатоцитов в процессах спонтанного
гепатобластомогенеза//Успехи совр. биол. —
1996. - Т. 116, № 2. - С. 194-204.
Arcos J.C., Arcos M.F. (Eds) Chemical induction of
cancer. Modulation and combination effects. —
Boston—Basel—Berlin, 1995.
Carbone D.P., Minna J.D. Antioncogenes and human
cancer//Ann. Rev. Med. — 1993. — Vol. 44. —
P. 451-464.
Castagnetta L., Nenci J., Bradlow H.L. (Eds) Basis for
cancer management//Ann. N.Y. Acad. Sci. —
1996. - Vol. 784.
Ceriani R.L. (Ed.) Breast epithelial antigens. Molecu-
lar biology to clinical application. — New York,
1991.
Cittadini A., Baserga R., Pinedo H.M. a.o. (Eds) Mo-
lecular oncology and clinical applications. — Bos-
ton, 1993.
Columbano A., Feo E, Pascale R. (Eds) Chemical Car-
cinogenesis 2. Modulating Factors. — New York,
1991.
Crowther D. (Ed.) Interferons: mechanisms of action
and role in cancer therapy. — Berlin, 1991.
Etievant C. (Ed.) New Concepts in Cancer//P. Fabre
Monograph Series. — Vol.3. — MacMillans Press,
1990.
Fletcher C.D.M., McKee P.H. (Eds) Pathology of soft
tissue tumors. — Edinburgh—London, 1990.
Goldberg I.D., Rosen E.M. (Eds) Epithelial-mesenchy-
mal interactions in cancer. — Boston, 1995.
Linddahl T. (Ed.) Genetic instability in cancer//Can-
cer Surveys. — 1996. — Vol. 28. — P. 1—447.
Lucibello F.C., Muller R. Transcription factor encoding
oncogenes//Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. —
1992. - Vol. 119. - P. 226-257.
Nocolini C. (Ed.) Molecular Basis of Human Cancer//
NATO ASI Series. Series A: Life Sciences. — Vol.
209. - New York, 1991.
Orfanos C.E., Garbe C. Das maligne Melanom der
Haut. — Munchen—Bern, 1990.
Paukovits W.R. (Ed.) Growth Regulation and Carcino-
genesis. — Vol. 1. — Boston, 1991.
Podack E.R., Kupfer A. T-cell effector functions: me-
chanisms for delivery of cytotoxicity and help//
Ann. Rev. cell Biol. — 1991. — Vol. 7. — P. 479—
504.
Proceedings 87th Annual Meeting of the American As-
sociation for Cancer Research. — Washington,
April 20-24, 1996.
Vedeckis W. V. (Ed.) Hormones and cancer. — Boston,
1996.
Weiner H., Wermuth B., Crabb D. W. (Eds) Enzymolo-
gy and molecular biology of carbonyl metabolism//
Adv. exp. Med. Biol. — 1991. — Vol. 284.
Whitfield J.F. Calcium, cell cycles, and cancer. —
CRC Press, Boca Raton, 1990.
Wysolmerski J.J., Broadus A.F. Hypercalciemia of ma-
lignancy: The central Role of Parathyroid Hor-
mone-Related Protein//Ann. Rev. Med.— 1994.—
Vol. 45. - P. 189-200.
Глава 16
БОЛЬ
16.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
БОЛИ
Боль — особый вид субъективного чувства
внутреннего дискомфорта, возникающего в
результате чрезмерной механической, терми-
ческой или химической стимуляции уни- и
полимодальных ноцицепторов покровных тка-
ней, внутренних органов и глубоких сомати-
ческих структур. Боль воспринимается как
ощущение повреждения или разрушения тка-
ней или органов острого или хронического ха-
рактера. При острой боли обычно включаются
комплексы защитных реакций, в то время как
при хронической боли часто индуцируются ге-
нерализованные процессы повреждения орга-
низма. Природа острой и хронической боли
существенно различается. Острая боль у чело-
века может иметь продолжительность до 3—
6 мес. Она представляет собой защитную сиг-
нализацию и биологически целесообразную
реакцию. При острой боли ЦНС формирует
механизмы защиты, направленные на устране-
ние действия алгогенного фактора. В этих ме-
ханизмах участвуют вегетативные, моторные,
эмоциональные и когнитивные компоненты.
Хроническая боль у человека может продол-
жаться более 6 мес. Она не является прототи-
пом острой боли, так как сильно истощает фи-
зиологические и эмоциональные ресурсы ор-
ганизма и тем самым выступает в роли тяжело-
го повреждающего фактора, сокращающего
время жизни больного. Понимание патофизи-
ологических механизмов острой и хроничес-
кой боли требует детального анализа не только
природы алгогенных факторов, но и рецепции,
путей проведения болевой информации в
ЦНС, формирования чувства боли, а также по-
следствий болевой стимуляции для организма.
16.2. АЛГОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ
Алгогенные факторы представляют собой
чрезвычайные раздражители разнообразной
природы. Их подразделяют на экзо- и эндо-
генные группы, не отличающиеся однород-
ностью компонентов. Экзогенные ал-
гогены — механические, термические, хи-
мические и биологические факторы, способ-
ные оказывать повреждающее воздействие на
организм. Боль возникает при деструкции
тканей и органов режущими, колющими, рас-
тягивающими воздействиями, при контакте
ноцицепторов со сверхпороговыми концент-
рациями органических и неорганических ос-
нований и кислот, моногалогенами эфиров
уксусной кислоты, галогенсодержащими ке-
тонами и др. Эндогенные алгогены
включают в основном промежуточные кле-
точные метаболиты, некоторые электролиты
и медиаторы боли (табл. 40).
Таблица 40. Основные алгогенные медиа-
торы
Вид медиатора	Пороговая концентрация, вызывающая боль, г/мл
Брадикинины и вещество П	110~7—106
Вазопрессин и окситоцин	1-Ю-5
Ангиотензин II	1-10-5-10~4
Лейкотоксин	1103
Серотонин	1107—106
Г истамин	1-1 О5
Ионы Н+	pH 6,2-3,2
Ионы К+	5—100 мэкв/л
Ацетилхолин	1-10“6-105
Простагландины Ег, Яга, Ог	Сенсибилизация ноцицепторов
Метаболиты, вызывающие боль, имеют
неспецифическую природу, и их алгогенное
действие зависит от сдвига pH жидкой сре-
ды, где они находятся в растворенном состо-
янии.
Внеклеточная концентрация Н+ (pH) в тка-
невой жидкости в диапазоне 7,0—7,2 не вызы-
вает боли. Поэтому парентеральное введение
281
изотонических растворов лечебных препара-
тов с pH указанного диапазона обычно безбо-
лезненно. Снижение уровня pH жидких сред,
омывающих афференты, независимо от при-
чинного фактора, вызывает боль. Так, в зоне
острого воспаления снижение pH до 5,8—5,9
сопровождается сильной болевой реакцией.
Аналогичный эффект достигается при парен-
теральном введении (подкожном, внутримы-
шечном) кислых растворов лекарственных
препаратов. В то же время «холодные» абс-
цессы, местные отеки, где тканевая жидкость
характеризуется нейтральным значением pH,
практически безболезненны.
Электролиты жидких сред организма (Na+,
Са2+, К+, Mg2+ и др.) играют неравноценную
роль в происхождении боли. Наиболее важ-
ное значение в генерации боли имеет наруше-
ние соотношения К+/Са2+ в сторону абсолют-
ного или относительного возрастания кон-
центрации К+. В связи с этим парентеральное
введение калиевых солей лечебных препара-
тов (пенициллин и др.) всегда резко болез-
ненно. Аналогичный эффект оказывает па-
рентеральное введение (подкожно, внутримы-
шечно) препаратов, связывающих Са2+ (цит-
рат и др.). При тетании боли в мышцах связа-
ны со снижением концентрации Са2+ в плаз-
ме крови, и они легко снимаются при внутри-
венном введении хлористого кальция.
Алгогенные медиаторы высвобождаются
главным образом из альтерированных клеток
в зоне повреждения патогенными факторами
(схема 30). Вследствие нарушения кровооб-
ращения медиаторы, продукты распада ре-
зорбируются из зоны повреждения в кровь в
незначительном количестве, что способству-
ет созданию их высокой местной концентра-
ции, вызывающей сильное возбуждение аф-
ферентов. К алгогенным медиаторам отно-
сятся:
•	гистамин — высвобождается путем экзоци-
тоза из тучных клеток, базофилов при де-
натурации белков сыворотки крови;
•	катехоламины — высвобождаются при воз-
буждении симпатико-адреналовой систе-
мы, денатурации белков сыворотки крови.
Путем активирования фермента гистидин-
декарбоксилазы катехоламины резко уве-
личивают синтез гистамина;
•	серотонин — высвобождается из возбуж-
денных тромбоцитов, тучных клеток, при
денатурации белков сыворотки крови;
•	кинины — образуются при активации кал-
ликреин-кининовой системы;
•	эйкозаноиды (простагландин Е и др.) обра-
зуются в результате активации перекисных
процессов в альтерированных тканях. Про-
Схема 30. Образование алгогенных медиато-
ров
Гидроперокси-	Простагландин Н2
жирные кислоты
Лейкотриен А4
Лейкотриен В4 Тромбоксан А ПГ-Е2 ПГ-12
стагландин Е потенцирует действие алго-
генных медиаторов — брадикинина и др. и
ослабляет антианальгетические эффекты
опиатов и опиоидных пептидов;
•	тромбоксан, простагландины, лейкотриены
образуются в результате липоксигеназного
и циклооксигеназного расщепления арахи-
доновой кислоты;
•	ацетилхолин высвобождается в окончаниях
холинергических нервов при денатурации
белков сыворотки крови.
16.2.1	. Механизмы действия
алгогенных факторов
Боль является результатом конкурентного
входа электрических импульсов, поступаю-
щих от экстеро- и интерорецепторов, вклю-
чая ноцицепторы. Боль индуцируется хими-
ческими продуктами, освобождающимися в
зоне повреждения. Алгогенные факторы вы-
зывают болевую реакцию в трех вариантах
воздействия на афференты (ноцицепторы).
Прямая стимуляция ноцицепторов возника-
ет в ответ на воздействие пороговых, особен-
но сверхпороговых, раздражений экзо- и эн-
догенными алгогенными факторами. Хими-
ческие алгогены оказывают эффект преиму-
щественно путем торможения активности
282
ферментов, принимающих участие в процес-
сах окисления (дегидрирование, цикл трикар-
боновых кислот). В чрезмерной концентра-
ции они ведут к некрозу клеток тканей и ор-
ганов. Механические и химические алгогены
во всех случаях контакта с тканями организма
способствуют высвобождению эндогенных
ал го генов.
Опосредованная стимуляция ноцицепторов
возникает лишь при высвобождении из аль-
терированных тканей алгогенных факторов.
Так, при местной ишемии первично грубо
нарушается обмен веществ, развивается аци-
доз. Вторично возбуждаются тучные клетки,
тромбоциты, активируется калликреин-ки-
ниновая система, высвобождаются алгоген-
ные медиаторы, среди которых серотонин и
брадикинин играют главную роль в проис-
хождении ишемических болей, так как эти
медиаторы в сочетании со снижением pH и
избытком К+ вызывают сильное возбуждение
ноцицепторов.
В допороговых концентрациях алгогенные
медиаторы, высвобождаясь из альтерирован-
ных клеток, вызывают сенсибилизацию но-
цицепторов к алгогенным факторам, и тогда
ноцицепторы начинают воспринимать неаде-
кватно адекватные стимулы и отвечать на
них формированием боли (болезненность
воспалительного очага даже на слабые меха-
нические, термические и другие раздражи-
тели).
16.3.	РЕЦЕПТОРЫ БОЛЕВОЙ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
(НОЦИЦЕПТОРЫ)
Любые виды рецепторов, представляющие пе-
риферические отделы анализаторов, транс-
формируют энергию раздражителей в соот-
ветствующие импульсные потоки. Сверхпоро-
говая (болевая) стимуляция вызывает возбуж-
дение не только рецепторов, но и подходящих
к ним нервных волокон, которые сами начи-
нают генерировать потенциалы действия, и
тогда плотность импульсного потока в ЦНС
значительно возрастает. В условиях сверхпо-
роговой стимуляции одни и те же рецепторы
и соответствующие нервные волокна возбуж-
даются разнокачественными стимулами, в ре-
зультате чего создаются центростремительные
импульсные потоки по разным типам аффе-
рентных проводников. Степень и качество
раздражителя кодируются структурой им-
пульсных потоков, т.е. количеством возбуж-
денных волокон того или другого типа, соот-
ношением и частотой потенциалов действия,
длительностью импульсации. Афферентные
волокна могут возбуждаться под воздействием
сверхпороговых стимулов не только в области
расположения рецепторов, но в и зонах зад-
них корешков спинного мозга, где в отличие
от периферических нервов слабо развиты со-
единительнотканные оболочки, выполняю-
щие барьерную функцию. Поэтому афферен-
ты в задних корешках отличаются выражен-
ной хемочувствительностью и легко возбуж-
даются при контакте с химическими раздра-
жителями. Однако чаще всего генераторами
боли являются рецепторы, представленные
следующими группами.
Свободные нервные окончания, или высо-
копороговые механорецепторы, сравнитель-
но немногочисленные, располагаются от-
дельными группами в коже (эпидермисе),
подкожной клетчатке, скелетных мышцах,
соединительной ткани, суставах. Они воз-
буждаются только при механических повреж-
дающих воздействиях (сжатие, выкручива-
ние, укол, разрез и т.п.). Информация от
этих рецепторов передается в ЦНС по
А-дельта нервным волокнам. Возбужде-
ние рецепторов этого типа вызывает появле-
ние локализованной боли.
Механотемпературные ноцицепторы отве-
чают возбуждением на механические стимулы
и на изменение температуры. Информация от
рецепторов передается в ЦНС по быстропро-
водящим А-дельта-волокнам.
Свободные нервные окончания с очень вы-
соким порогом возбудимости, или полимо-
дальные ноцицепторы, с передачей информа-
ции по безмиелиновым С-волокнам; весьма
многочисленны; располагаются в тех же тка-
нях, что и предыдущие группы свободных
нервных окончаний. В отличие от них поли-
модальные ноцицепторы возбуждаются при
умеренных по силе механических стимулах и
особенно сильно при чрезмерном нагрева-
нии, воздействии сильных кислот, оснований
и эндогенных алгогенных факторов. По хемо-
рецепции полимодальные ноцицепторы близ-
ки к интерорецепторам, способным отвечать
возбуждением на сдвиги кислотно-основного
состояния, ионного состава окружающей
среды и на содержание в ней медиаторов
(ацетилхолина и др.).
Специализированные механорецепторы
кожи (тельца Паччини, Мейсснера, диски
Меркеля) и терморецепторы (холодовые
колбы Краузе и тепловые тельца Руффини)
при сверхпороговой стимуляции приобретают
свойства полимодальных ноцицепторов и
формируют ощущение острой локализован-
ной боли.
283
16.4.	ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ
У человека и животных основными провод-
никами болевой информации являются аффе-
рентные нервные волокна типов А-дельта и
С. В проведении боли могут принимать учас-
тие афферентные толстые миелиновые волок-
на типа А. Рецепторы и волокна болевой чув-
ствительности распределяются только в од-
ном метамере, в то время как рецепторы и во-
локна тактильной и температурной чувстви-
тельности — в трех соседних метамерах. Пе-
редача болевой информации — это не единст-
венная функция афферентных нервных воло-
кон. Разнообразные адекватные стимулы (ме-
ханическое раздражение кожи прикосновени-
ем, легким давлением и др.) вызывают воз-
буждение не только афферентных волокон
типа А, но и волокон типа С. Однако в этих
условиях раздражение афферентов не воспри-
нимается как боль. Физиологические свойст-
ва афферентных болевых волокон имеют су-
щественные типовые различия.
Тонкие миелиновые волокна диаметром 2—
7 мкм со скоростью проведения 12—30 м/с
(тип А-дельта) функционируют при возбужде-
нии болевых рецепторов в зонах механичес-
ких повреждающих воздействий на покров-
ные ткани (главным образом кожа). Эти ре-
цепторы не отвечают на сильные химические
раздражители (кислоты, основания, брадики-
нин и др.) и дают слабый ответ на темпера-
турную стимуляцию.
Тонкие безмиелиновые волокна диаметром
0,5—1,0 мкм со скоростью проведения 0,4—
2 м/с (тип С) функционируют при возбужде-
нии полимодальных болевых рецепторов в
зонах метаболических и ишемических рас-
стройств. Здесь основная роль в происхожде-
нии боли принадлежит серотонину и бради-
кинину (источники — тромбоциты и плаз-
менный кининоген). Наличие быстрых и мед-
ленных путей проведения болевых импульсов
приводит к двухфазному субъективному ощу-
щению боли. Вначале на короткий период
возникает острая (первичная) боль, которая
связана с активностью А-дельта-волокон,
затем наступает период длительной (вторич-
ной) боли, обусловленной активностью С-во-
локон.
Толстые афферентные миелиновые волокна
диаметром 6—20 мкм со скоростью прове-
дения 90—115 м/с (тип А) локализованы в
скелетных мышцах, покровных тканях (кожа,
слизистые оболочки). При чрезмерной стиму-
ляции приобретают свойства полимодальных
ноцицепторов и участвуют в формировании
ощущения острой локализованной боли.
Информация от ноцицепторов по А-дель-
та- и С-волокнам 1-го нейрона поступает в
дорсальные спинальные корешки или их че-
репно-мозговые аналоги, а затем в выше ле-
жащие нервные центры, где она подвергается
анализу. В результате анализа устанавливает-
ся не только влияние ее на функции организ-
ма, но и модулируется поступление ноцицеп-
тивной информации в ЦНС (схема 31).
Схема 31. Передача ноцицептивных сигна-
лов и их модуляция в ЦНС
Передача
ноцицептивной
сигнализации
Модуляция
передачи
ноцицептивной
сигнализации
Поступающая по первичным афферентам в
спинной мозг ноцицептивная информация на
сегментарном уровне частично подвергается
трансформации, направленной на формиро-
вание спинального механизма регуляции по-
рога болевой чувствительности при участии
системы реципрокного контроля передачи
возбуждения через тормозное реле желати-
нозной субстанции. В этих реакциях задейст-
284
вовано около 30 % заднекорешковых воло-
кон, остальные переключаются на сегментар-
ном уровне на вторичные афферентные ней-
роны. В регуляции порога болевой чувстви-
тельности участвуют только те нейроны жела-
тинозной субстанции, которые обладают опи-
атными рецепторами или способностью син-
тезировать и высвобождать опиоидные пепти-
ды. Эти нейроны получают входы от многих
ноцицепторов по миелиновым волокнам,
идущим к маргинальным мелким нервным
клеткам задних рогов спинного мозга. Тормо-
жение передачи ноцицептивных сигналов
связано с изменением активности нейронов,
имеющих опиатные рецепторы, энкефалинер-
гическими интернейронами, возбуждаемыми
при неболевой стимуляции первичных аффе-
рентных волокон типа А. При этом угнетается
передача болевой информации по восходя-
щим трактам спинного мозга (отрицательная
обратная связь в системе передачи болевой
информации). Ослабление активности тор-
мозных энкефалинергических интернейронов
происходит при ноцицептивной стимуляции
первичных афферентных волокон типа С
через посредство вставочных нейронов. Это
ведет к усилению спонтанной и вызванной
активности нейронов промежуточных ядер
ипсилатерального дорсального рога и облег-
чению передачи болевой информации по вос-
ходящим трактам спинного мозга (положи-
тельная обратная связь в системе передачи
болевой информации).
Поступая в спинной мозг, каждое из
А-дельта- и С-волокон посылает терминали в
несколько спинальных сегментов. Терминали
афферентных А-дельта-волокон образуют си-
наптические связи с мелкими нейронами
маргинального слоя задних рогов, посылаю-
щих восходящую коллатераль в спиноталами-
ческий тракт, в составе которого они оканчи-
ваются на нейронах ядер латерального тала-
муса. Нейроны маргинального слоя получают
информацию по афферентным миелиновым и
безмиелиновым волокнам и специфически
отвечают только на болевую стимуляцию по-
кровных тканей — кожи и др. В маргиналь-
ном слое имеются также полимодальные ней-
роны, отвечающие возбуждением на болевую,
неболевую и термическую стимуляцию. В от-
личие от нейронов маргинального слоя более
глубоко расположенные нейроны в заднем
роге, аксоны которых входят в состав спино-
таламического тракта, оканчиваются на ней-
ронах ядер медиального таламуса. Эти нейро-
ны получают входы от первичных афферентов
кожи, скелетных мышц и других органов по
А-дельта- и С-волокнам и способны отвечать
возбуждением на болевую и неболевую стиму-
ляцию. Локализованные в задних рогах вто-
рые нейроны, проводящие болевую и темпе-
ратурную информацию от тканей туловища,
задней поверхности головы, совершают пере-
крест. При помощи длинных аксонов они
формируют антеролатеральные тракты — ла-
теральный спиноталамический тракт, оканчи-
вающийся в таламусе, спинотектальный тракт
с окончанием в покрышке среднего мозга и
спиноретикулярный тракт с окончанием в ре-
тикулярной формации мозгового ствола.
Корковое представительство латерального
спиноталамического тракта представляет
собой корковую ноцицептивную систему. Ак-
тивация этой системы характеризуется воз-
буждением большого количества корковых
нейронов, увеличением мозгового кровообра-
щения, расширением полей регистрации вы-
званных потенциалов коры головного мозга.
Взаимные двусторонние проекции нейронов
таламуса и коры головного мозга обеспечива-
ют конвергенцию и первичную интеграцию
на корковом уровне всех соматических и вис-
церальных модальностей, в том числе боле-
вых. Поток ноцицептивных импульсов, по-
ступающий в ретикулярную формацию, авто-
матически включает комплекс вегетативных и
соматомоторных реакций. В генезе этих реак-
ций ведущую роль играет гигантоклеточное
ядро понтомедуллярной ретикулярной фор-
мации, которое осуществляет конвергенцию
гетерогенных афферентных сигналов и фор-
мирует вегетативные проявления боли. Благо-
даря наличию тесных связей корковой ноци-
цептивной системы с лимбическими структу-
рами она участвует не только в формирова-
нии ощущения боли, но и в установлении ее
локализации и эмоционального восприятия.
При болевой стимуляции в результате разви-
тия эмоционально-болевого стресса возника-
ют возбуждение симпатико-адреналовой сис-
темы, сдвиги артериального кровяного давле-
ния, тахикардия, неадекватные поведенчес-
кие реакции и др.
16.5.	МЕДИАТОРЫ
НОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Интегративная деятельность нейронов ноци-
цептивных систем на всех уровнях организа-
ции обеспечивается при участии многих ней-
ромедиаторов и нейромодуляторов (вещество
П, ГАМК, энкефалины, эндорфины, нейро-
тензин, соматостатин и др.). Однако в переда-
че болевых импульсов наиболее специфичес-
кую роль выполняет вещество П.
285
Вещество П содержится в сравнительно
высокой концентрации в области дорсаль-
ных рогов спинного мозга, в чувствительных
ядрах тригеминального нерва, гипоталамусе,
черной субстанции и других отделах ЦНС.
Синтез вещества П происходит исключи-
тельно в соме нейрона, откуда оно с аксо-
плазматическим током транспортируется к
терминалям аксона, где накапливается. При
передаче болевой информации вещество П
высвобождается в терминалях А-дельта- и
особенно С-волокон, оканчивающихся на
нейронах желатинозной субстанции, а также
на нейронах, локализованных в других слоях
ипсилатерального дорсального рога спинно-
го мозга. Механизмы высвобождения веще-
ства П идентичны для других нейронов, где
этот нейромедиатор синтезируется. Физио-
логические эффекты высвобождаемого ве-
щества П определяются его концентрацией
и плотностью специфических рецепторов.
В малых концентрациях вещество П вызыва-
ет аналгезию, в больших — боль. Процесс
К+-зависимого экзоцитоза вещества П может
тормозиться эндогенными опиоидными пеп-
тидами. В высокой концентрации вещество
П индуцирует генерацию медленных ВПСП
в нейронах дорсальных рогов спинного мозга
и оказывает тормозное действие путем моду-
лирования чувствительности цитоплазмати-
ческих рецепторов к другим медиаторам (на-
пример, десенситизация Н-холинорецепто-
ров и др.).
Вещество П вызывает также генерацию
ВПСП в нейронах симпатических ганглиев,
нигростриатного тракта, принимает участие в
регуляции мозгового кровотока, усиливает
бета-адренергические реакции, регулирует
тонус и перистальтику желудочно-кишечного
тракта (возбуждает перистальтику, повышает
тонус и сокращения кишечника). Вещество
П, возбуждая тучные клетки, способствует
возникновению гипотензии.
16.6.	АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ
СИСТЕМА
Эндогенные системы модулирования и кон-
троля боли локализованы в стволе, среднем,
продолговатом и спинном мозге. В норме
антиноцицептивные системы постоянно ак-
тивны и непрерывно оказывают тоническое
влияние на ноцицептивные проводящие сис-
темы, определяя тем самым порог болевой
чувствительности. Снижение активности
антиноцицептивных систем быстро вызывает
гипералгезию. Их возбуждение напротив, со-
провождается гипоалгезией в связи с мощным
тормозным действием на активность ноци-
цептивных нейронов при участии тормозных
медиаторов (серотонин, норадреналин,
ГАМК, энкефалин, динорфин и др.).
Антиноцицептивные системы представле-
ны двумя видами — опиатной и неопиатной,
которые контролируют болевую чувствитель-
ность при участии разных механизмов.
Опиатная антиноцицептивная система со-
средоточена преимущественно в специализи-
рованных нейронах ЦНС и в их аналогах —
хромаффинных клетках мозгового слоя над-
почечников, каротидных телец, аортальных
параганглиях и др. Клетки мозгового слоя
надпочечников синтезируют проэнкефали-
ны, адреналин и норадреналин, клетки ка-
ротидных телец — энкефалины, дофамин и
норадреналин. В нейронах и их аналогах
опиоидные пептиды образуются в рибосо-
мах, локализованных в перинуклеарной об-
ласти. В нейронах опиоидные пептиды на-
капливаются в микровезикулах и в их соста-
ве транспортируются в терминали аксонов,
где высвобождаются в синаптическую щель.
Местного синтеза или обратного захвата
опиоидных пептидов в терминалях не проис-
ходит. В продукции опиоидных пептидов
участвуют три вида генов. Все гены имеют
близкую между собой организацию. Гены
экспрессированы в структурах, играющих
важную роль в ответах организма на стрес-
сорные стимулы.
Ген проопиомеланокортина экспрессирован
главным образом в гипофизе, меньше — в
ЦНС, особенно в N. arcuatus гипоталамуса и в
различных периферических органах — гона-
дах и др., а также в лимфоцитах. В аденогипо-
физе ген находится под негативным контро-
лем адреналовых стероидов (адреналэктомия
резко повышает экспрессию гена) и положи-
тельным — кортикотропин-рилизинг-факто-
ра. Ген проопиомеланокортина транскриби-
рует мРНК, которая транслирует белок, со-
стоящий из 267 аминокислотных остатков.
В посттрансляционных процессах из молекул
этого белка синтезируется несколько видов
биологически активных веществ — бета-эн-
дорфин, ацетил-бета-эндорфин, АКТГ, раз-
личные пептиды с меланоцитстимулирующей
активностью (a-MSH, 0-MSH, y-MSH) и
бета-липотропный гормон. Из них АКТГ и
пептиды с меланоцитстимулирующим дейст-
вием не являются опиоидами.
Ген проэнкефалина имеется в большинстве
нейронов полосатого тела; высокий уровень
экспрессии этого гена отмечается в нейронах
вентромедиального ядра гипоталамуса, гип-
286
покампа, в клетках наружного слоя мозгового
вещества надпочечников, а также в миокарде
желудочков сердца. Экспрессия гена проэнке-
фалина контролируется дофамином. Ген ко-
дирует синтез предшественника проэнкефа-
лина — белка, состоящего из 267 аминокис-
лотных остатков. Предшественник проэнке-
фалина может также превращаться в большие
энкефалинсодержащие пептиды — Е, Р,
ВАМ-18Р, меторфамид и амидофин.
Ген продинорфина максимально представ-
лен в крупных нейронах супраоптических и
паравентрикулярных ядер, в нейронах спин-
ного мозга. Продинорфиновая мРНК обнару-
жена в аденогипофизе. Ген продинорфина ко-
дирует синтез белка, состоящего из 254 ами-
нокислотных остатков, предшественника лей-
энкефалина и нескольких опиоидных пепти-
дов, содержащих лей-энкефалин в N-терми-
нальном конце — динорфин А, В, альфа- и
бета-неоэндорфины.
Синтезируемые при участии генов опиоид-
ные пептиды накапливаются в различных об-
ластях ЦНС. Энкефалины сосредоточены в
максимальной концентрации в переднем и
среднем отделах гипоталамуса, лимбической
системе, в продолговатом и спинном мозге, а
также в надпочечниках. При воздействии на
центральные и периферические опиатные ре-
цепторы энкефалины оказывают морфинопо-
добный эффект. Концентрация эндорфинов
максимальна в гипоталамусе, гипофизе,
спинном мозге. В гипоталамусе нейроны ар-
куатной области синтезируют наиболее силь-
ный анальгетик из группы эндорфинов —
бета-эндорфин. Динорфины содержатся в ги-
поталамусе, гипофизе, спинном мозге и в
других областях ЦНС. В этих же областях об-
наружены неоэндорфины альфа-, бета-типов.
Концентрация динорфинов в ЦНС различ-
на — она убывает в последовательности:
передний гипоталамус (16 пМ/г) > задний ги-
поталамус > продолговатый мозг > средний
мозг > гиппокамп > полосатое тело > кора го-
ловного мозга > мозжечок (1,5 пМ/г).
Высвобождение опиоидных пептидов ней-
ронами и хромаффинными клетками не рав-
нозначно. Поэтому различают центральные
(нейрональные) и периферические (нейроно-
аналоговые) опиоидные пептиды.
Центральные опиоидные пептиды играют
важнейшую роль в супраспинальном контро-
ле болевой чувствительности. Специализиро-
ванные клетки ЦНС синтезируют и высво-
бождают более 35 опиоидных пептидов, кото-
рые подразделяются на две группы. В первую
группу входят промет-энкефалин, мет-энке-
фалин и семейство эндорфинов альфа-, бета-
и гамма-типов. Вторая группа включает лей-
энкефалин и два семейства более крупных
пептидов — неоэндорфины и динорфинсо-
держащие опиоидные пептиды. Необходимым
условием для экзоцитоза опиоидных пепти-
дов является возбуждение секреторных ней-
ронов. Центральные нейроны высвобождают
нейропептиды при деполяризации цитоплаз-
матической мембраны, причем один и тот же
нейрон способен высвобождать в синапс не-
сколько видов опиоидных пептидов. Такие
нейроны обычно носят название энкефали-
нергических. Они получают синаптические
входы от других типов нейронов и возбужда-
ются при участии иных нейромедиаторов.
Так, например, энкефалинергические нейро-
ны полосатого тела стимулируются дофами-
нергическими терминалями нейронов этих же
нервных структур.
При участии опиоидных пептидов в ЦНС
модулируется нейротрансмиттерная передача
возбуждения в норадреналин-, холин-, дофа-
мин- и серотонинергических отделах. В нор-
ме высвобождение опиоидных пептидов но-
сит тонический характер, что способствует
оптимальной функции этих отделов ЦНС.
При патологии тоничность исчезает и высво-
бождение опиоидных пептидов принимает
взрывной характер, что может служить эндо-
генным фактором, нарушающим деятельность
ЦНС. В модельных экспериментах на живот-
ных взрывное высвобождение опиоидных
пептидов удается получить при электричес-
кой или химической стимуляции нейронов
околоводопроводного серого вещества с ти-
пичными проявлениями — мощным анальге-
тическим эффектом, гиперактивностью веге-
тативного отдела нервной системы й другими
нарушениями.
В норме и патологии в ЦНС функциониру-
ет две независимые опиоидные системы. Пер-
вая система локализована в головном и спин-
ном мозге; влияние ее осуществляется за счет
высвобождения опиоидных пептидов с корот-
кой цепью — мет- и лей-энкефалинов. Вто-
рая система сосредоточена в нервной ткани,
окружающей гипоталамо-гипофизарный ком-
плекс по средней линии диэнцефалона и в пе-
редней части моста. Нейроны второй системы
высвобождают опиоидные пептиды с длинной
цепью — бета-эндорфин. Высвобождаемые
этими системами опиоидные пептиды влияют
на многие функции ЦНС — ноцицепцию,
сердечно-сосудистую регуляцию, дыхание,
эндокринную и нейроиммунную активность,
терморегуляцию, сексуальное, агрессивное и
моторное поведение, способность к обучению
и др.
287
Периферические опиоидные пептиды пред-
ставлены всего двумя видами — проэнкефали-
ном и энкефалинподобным пептидом. Эти
опиоидные пептиды синтезируются и аккуму-
лируются преимущественно хромаффинными
клетками и высвобождаются ими совместно с
адренергическими медиаторами при сильной
активации симпатико-адреналовой системы.
Периферические опиоидные пептиды участ-
вуют в индукции аналгезии при травматичес-
ком шоке и других острых повреждениях ор-
ганизма.
16.6.1.	Специфическая рецепция
опиоидных пептидов
Действие опиоидных пептидов на клеточно-
органном уровне определяется видом и плот-
ностью специфических опиатных рецепторов
на цитоплазматической мембране клеток-ми-
шеней. У человека и животных обнаружены
опиатные рецепторы пяти типов — мю, дель-
та, эпсилон, каппа и сигма. Все опиатные ре-
цепторы представляют собой белково-липид-
ные комплексы — полипептиды, состоящие
из 20 аминокислотных остатков, и кислые
гликолипиды. Белковый компонент имеет ло-
кусы, взаимодействующие с агонистами, и
локус, реагирующий с антагонистами. Липид-
ный компонент опиоидного рецептора связы-
вает его с цитоплазматической мембраной.
Мю-опиоидные рецепторы широко распро-
странены в ЦНС. Высокую плотность мю-ре-
цепторов имеют нейроны неостриатума, ба-
зальных ганглиев, лимбических структур, та-
ламических ядер и областей спинного мозга,
регулирующих ноцицепцию и деятельность
висцеральных органов. Мю-рецепторы лока-
лизованы в пресинаптической области терми-
налей аксона. Они обладают высоким сродст-
вом к бета-эндорфину, модулируют высво-
бождение нейромедиаторов терминалями ак-
сона в синаптическую щель и тем самым уро-
вень передачи возбуждения через синапс.
Через посредство мю-рецепторов бета-эндор-
фин, морфин и сходные с ним опиоиды (нор-
морфин, дигидроморфин, леворфанол) вызы-
вают аналгезию и эйфорию.
Дельта-опиоидные рецепторы локализова-
ны в постсинаптической области. Они более
специфично связывают энкефалины, чем мю-
рецепторы. На уровне постсинаптической
мембраны через дельта-опиоидные рецепторы
модулируется эффект нейромедиаторов на
клетки-мишени, главным образом в направ-
лении ослабления передачи возбуждения
через синапс. Так, например, в спинном
мозге высвобождение энкефалинов в дорсаль-
ном сером веществе через посредство дельта-
рецепторов подавляет экзоцитоз вещества П в
терминалях аксонов афферентных нейронов и
вызывает аналгезию на уровне соответствую-
щих сегментов. Дельта-рецепторы играют
важную роль в механизме развития опиои-
двызванной дыхательной депрессии.
Каппа-опиоидные рецепторы достаточно
обильны в структурах ЦНС. Высокая плот-
ность их отмечена в медиально-преоптичес-
кой области, срединном возвышении, пери-
вентрикулярном, дорсомедиальном и вентро-
медиальном ядрах гипоталамуса. В таламусе
скопление каппа-рецепторов находится в ме-
диальном ядре, умеренная плотность — в око-
ловодопроводной области, ядрах шва, пара-
брахиальных ядрах, в спинальных тригеми-
нальных ядрах. Каппа-рецепторы сосредото-
чены главным образом на постсинаптической
мембране и составляют около '/5 от общего
количества опиоидных рецепторов. Высокая
плотность каппа-рецепторов обнаружена в
цитолемме нейронов дорсальных рогов спин-
ного мозга. Обладая ярко выраженным срод-
ством к лей-энкефалину, каппа-рецепторы
модулируют транссинаптическую передачу
возбуждения. При взаимодействии опиоид-
ных пептидов с каппа-рецепторами возникает
аналгезия.
Мю-, дельта- и каппа-опиоидные рецепто-
ры являются основными в ЦНС. Они облада-
ют разной лигандной селективностью к энке-
фалинам, бета-эндорфину и динорфинподоб-
ным пептидам.
Энкефалины — опиоидные пептиды с ко-
роткой цепью. Мет- и лей-энкефалины явля-
ются производными проэнкефалина А. Они
составляют основную массу опиоидных пеп-
тидов (до 90 % всех опиоидов в организме че-
ловека) и выступают в роли нейро модулято-
ров с отрицательным или положительным
воздействием на специфические опиатные ре-
цепторы, локализованные в пре- и постси-
наптических структурах. Мет- и лей-энкефа-
лины, проникающие в плазму крови и в меж-
клеточное пространство в нервной ткани, в
течение 1—8 мин разрушаются ферментами
энкефлиназами А, и А2, мембранной амино-
пептидазой. Энкефалины, проникающие в
цереброспинальную жидкость, расщепляются
медленно из-за низкой активности разрушаю-
щих ферментов. Мет-энкефалин обладает
одинаковой степенью сродства к мю- и дель-
та-опиоидным рецепторам, в то время как
лей-энкефалин является относительно селек-
тивным агонистом дельта-опиоидных рецеп-
торов.
288
Физиологические эффекты энкефалинов в
основном направлены на торможение актив-
ности энкефалинчувствительных нейронов и
секреции ими нейромедиаторов. В физиоло-
гической концентрации энкефалины играют
центральную роль в контроле аффективных
актов, приеме пищи, воды, сексуальном по-
ведении, т.е. в реакциях, связанных с функ-
цией лимбической системы. Повышение
концентрации энкефалинов в нервной ткани
и цереброспинальной жидкости ведет к угне-
тению активности норадренергических ней-
ронов голубого пятна, формирующих нисхо-
дящие норадренергические пути. Воздейст-
вие энкефалинов на нейроны миндалин и
лимбической системы вызывает состояние
эйфории, как при употреблении умеренных
доз морфина. При массивном освобождении
энкефалины, связываясь с опиатными ре-
цепторами клеток мозга, вызывают аналге-
зию, заторможенность, гипотермию, угнете-
ние внешнего дыхания и миозиз (расшире-
ние зрачков).
Бета-эндорфин — опиоидный пептид с
длинной цепью, играет ключевую роль в мо-
дуляции передачи болевой сигнализации в
ЦНС, а также в регуляции активности эндо-
кринной системы, поведенческих реакций.
Высвобождение бета-эндорфина совместно с
АКТГ и бета-липотропным гормоном возрас-
тает при гипогликемии, индуцированной ин-
сулином, физических нагрузках, родах у жен-
щин, недостаточности гормональной функ-
ции надпочечников. Эффект носит селектив-
ный характер, так как он не сочетается с из-
менением уровня продукции энкефалинов.
Проникающий в кровь бета-эндорфин под-
вергается энзиматическому разрушению в те-
чение 1—2 мин. В нервной ткани бета-эндор-
фин по стабильности значительно превосхо-
дит энкефалины: период его полураспада до-
стигает 37 мин. При болевом синдроме в
ЦНС большое количество бета-эндорфина
выделяется в терминалях опиоидергических
нейронов серого околоводопроводного веще-
ства и его концентрация возрастает не только
в нервной ткани, но и в цереброспинальной
жидкости. Повышение уровня бета-эндорфи-
на в ЦНС ведет к аналгезии, быстрой ком-
пенсации гипогликемии и активации других
защитных реакций при повреждении организ-
ма. Снижение содержания бета-эндорфина в
ЦНС способствует развитию гипералгезии,
угнетению индукции реакций защиты в ответ
на воздействие алгогенных факторов. При
наркомании (морфинизме) содержание эн-
дорфинов в ЦНС и гипофизе резко снижа-
ется.
Динорфины — наиболее активные опиоид-
ные пептиды. Проникающие в кровь динор-
фины расщепляются мембранными фермен-
тами в течение 1 мин. В экстрактах нервной
ткани расщепление динорфинов происходит
медленнее — в течение 10 мин. Динорфин
А1 —13 является селективным агонистом
каппа-опиоидных рецепторов, в то время как
динорфин 1—8 — агонистом каппа- и дельта-
опиоидных рецепторов. Динорфины облада-
ют сильным аналгезирующим действием. Они
также угнетают высвобождение нейромедиа-
торов — дофамина и ацетилхолина в соответ-
ствующих типах нейронов. Первый эффект
опосредуется через каппа-опиоидные рецеп-
торы, второй — через дельта-опиоидные ре-
цепторы.
16.6.2.	Механизмы действия
опиоидных пептидов в ЦНС
Опиоидные пептиды оказывают прямое и/или
опосредованное воздействие на нервные
клетки в ЦНС.
Прямое действие опиоидных пептидов про-
является в виде тормозных или модулирую-
щих эффектов на нейроны, обладающие
опиатными рецепторами. Тормозные эффек-
ты заключаются в развитии пресинаптичес-
кого угнетения высвобождения медиаторов
или в генерации ТПСП в соответствующих
нейронах, передающих болевую информа-
цию. Это ведет к ослаблению спонтанной
активности нейронов (голубого пятна и др.)
за счет гиперполяризации цитоплазматичес-
кой мембраны в результате повышения про-
ницаемости для К+. Мощное торможение
передачи ноцицептивной информации путем
использования такого механизма отмечается
при патологическом стрессе (стрессовая
аналгезия). Опиоидные пептиды, как нейро-
модуляторы, взаимодействуя с опиатными
рецепторами пре- и постсинаптической мем-
браны, изменяют уровень синтеза, оборота и
высвобождения нейромедиаторов ацетилхо-
лина, норадреналина и др., амплитуду пост-
синаптических ионных токов, возбудимость
нейронов. Изменение возбудимости достига-
ется усилением обмена фосфоинозитола,
прямого участия G-белка в функции К4-ка-
налов через посредство мю-рецепторов, а
также путем активации системы кальмоду-
лин — Са2+, воздействующей на функцию
Са2+-каналов через посредство каппа-опио-
идных рецепторов. Метаболизм в нейронах
изменяется в результате ингибирования ак-
тивности аденилатциклазной системы и сти-
289
муляции этапов обмена, обеспечивающих
экзоцитоз нейромедиаторов.
Благодаря прямым эффектам опиоидные
пептиды обеспечивают функционирование
местных антиноцицептивных систем ствола и
спинного мозга.
Местная антиноцицептивная система ство-
ла мозга занимает пространство от дорсоме-
диальных и вентромедиальных ядер гипотала-
муса (N. arcuatus и др.) через ядра околоводо-
проводного серого вещества до ядер шва про-
долговатого мозга. Здесь сосредоточено боль-
шое количество бета-эндорфинергических
нейронов, отростки которых проникают в
околоводопроводное вещество. Эти нейроны
способны высвобождать много опиоидных
пептидов при возбуждении. Пептиды — эн-
дорфины и энкефалины быстро связываются
в зонах максимальной концентрации опиат-
ных рецепторов в терминалях нейронов ядер
таламуса, лимбической системы, гипоталаму-
са, в терминалях ноцицептивных афферентов,
что ведет к усилению пресинаптического тор-
можения. Это ограничивает проведение боле-
вой информации и способствует развитию ги-
поалгезии. Разрушение N. arcuatus вызывает
появление гипералгезии.
Местная антиноцицептивная система спин-
ного мозга функционирует при возбуждении и
высвобождении из специальных нейронов
задних рогов опиоидных пептидов — энкефа-
линов, эндорфинов и др. Свободные пептиды
связываются терминалями афферентных ак-
сонов в области задних рогов спинного мозга,
на мембране интернейронов, передающих бо-
левую информацию на нервные клетки, фор-
мирующие восходящие тракты. При взаимо-
действии опиоидных пептидов с опиатными
рецепторами индуцируется стандартная реак-
ция — усиление пресинаптического торможе-
ния и угнетение центростремительной пере-
дачи болевой информации, что служит при-
чиной развития аналгезии.
Локальной антиноцицептивной системой
спинного мозга является серотониновая систе-
ма. В отличие от периферии серотонин на
уровне спинного мозга действует как анальге-
тическое вещество, которое блокирует депо-
ляризующий эффект вещества П на нейроны
спиноталамического тракта. Серотонинерги-
ческие нейроны не только модулируют ноци-
цептивные входы на спинальном и супраспи-
нальном уровнях, но и прямо включены в ме-
ханизм антиноцицептивного действия мор-
фина и аналгезии, возникающей при стиму-
ляции некоторых областей ствола мозга. Се-
ротонин участвует в регуляции ноцицептив-
ного входа на разных уровнях.
16.6.3.	Опосредованное действие
опиоидных пептидов
Проникновение в цереброспинальную жид-
кость высвобожденных в ЦНС опиоидных
пептидов вызывает активацию нисходящих
неопиоидных антиноцицептивных систем.
Эти системы действуют путем тонического
торможения из ствола мозга на ноцицептив-
ные входы спинного мозга, и тем самым они
выполняют важную роль в модуляции боли и
аналгезии. В нисходящем неопиоидном кон-
троле ноцицептивного входа в спинной мозг
участвуют ядра средней линии — N. raphe
magnus и N. gigantocellularis, а также ядра
вентролатеральной формации продолговатого
мозга. Нисходящие тормозные влияния на
спинной мозг передаются по дорсола-
теральным канатикам, в составе которых про-
ходят нервные волокна с терминалями, вы-
свобождающими разные нейромедиаторы.
В ЦНС локализована антиопиоидная сис-
тема, действующая при участии малых пепти-
дов — MIF-1 (Про-Лей-Гли-ЬШ2) и Тир-1
(Тир-Про-Лей-Гли-МН2). При избыточном
образовании малых пептидов возникает гипер-
алгезия в результате ингибирования эффектов
опиоидных пептидов и экзогенных опиоидов.
Серотонинергический механизм нисходяще-
го контроля болевой чувствительности. Серото-
нинергические нейроны ядер шва оканчива-
ются либо на уровне ядер ствола мозга, прини-
мающих участие в проведении болевой инфор-
мации, либо (нейроны большого ядра шва) в
области задних рогов спинного мозга. Высво-
бождение серотонина в терминалях серотони-
нергических нейронов на уровне ствола мозга
и в области задних рогов спинного мозга вы-
зывает усиление пресинаптического торможе-
ния, что повышает порог восприятия боли.
Норадреналинергический механизм нисхо-
дящего контроля боли. Помимо серотонинер-
гического нисходящего тормозного пути,
функционирует еще один тормозной, норад-
ренергический путь от нейронов латеральных
ретикулярных ядер по вентральным и лате-
ральным канатикам к нейронам задних рогов
спинного мозга. Этот путь опосредует свое
влияние через интернейроны заднего рога и
вызывает селективное угнетение ноцицептив-
ных ответов за счет пресинаптического тор-
можения первичных афферентов, а также
постсинаптического торможения ноцицеп-
тивных нейронов задних рогов (схема 32).
Нейротензинергический механизм контроля
боли. Нейротензин содержится в высокой
концентрации во многих областях мозга, уча-
ствующих в ноцицептивных реакциях — же-
290
Схема 32. Нисходящая норадренергическая
система регуляции боли
К таламусу Морфин—э-Околоводопроводное
серое вещество
Средний мозг
—<о—
<0
Морфин
Мет-
энкефалин
N. reticularis
gigantocellularis
N. reticularis
paragigantocel-
lularis
Каудальная группа
норадренергических
нейронов
Продолговатый
мозг
Норадреналин
латинозной субстанции спинного мозга, око-
ловодопроводном сером веществе, миндалине
и таламусе. Нейротензин отсутствует в пер-
вичных афферентах, но содержится в интер-
нейронах спинного мозга. Высвобождение из
интернейронов нейротензина оказывает анти-
ноцицептивное действие.
Кортикофугальный механизм контроля
боли. Нейроны коры имеют связи с конвер-
гентными полимодальными нейронами V
пластины спинного мозга. Нервные клетки
этой пластины обладают входами от А- и
С-афферентов и отвечают возбуждением на
болевые и неболевые стимулы. Антиноцицеп-
тивный эффект возникает при усилении кор-
тикофугальных влияний на область задних
рогов и заключается в переключении режима
работы конвергентных нейронов как детекто-
ров слабых сигналов на детекторы интенсив-
ных сигналов.
16.7.	ОСТРАЯ БОЛЬ
Острая боль возникает в результате воздейст-
вия вредоносных экзо- и эндогенных алгоген-
ных факторов на ноцицепторы и/или связан-
ные с ними афферентные А-дельта- и С-во-
локна. В качестве экзогенных алгогенов чаще
всего выступают чрезмерные механические
воздействия на покровные ткани — кожу,
слизистые оболочки или близкие к ним по
интенсивности термические и химические
факторы. Эндогенными алгогенами обычно
являются медиаторы боли — гистамин, бради-
кинин, серотонин, избыток Н+, К+, дефицит
Са2+ и др., образующиеся при острых патоло-
гических процессах (воспаление, немедлен-
ная аллергия, местная ишемия и др.). Возбуж-
дение ноцицепторов и передача болевой ин-
формации в ЦНС ведут к развитию первично-
го торможения антиноцицептивных систем,
стимуляции (растормаживанию) ноцицептив-
ных систем прежде всего в области задних
рогов спинного мозга, что облегчает передачу
ноцицепции по восходящим трактам в ствол
мозга и кору головного мозга. В результате
при участии коры формируются сенсорные
эмоциональные, вегетативные, моторные и
когнитивные реакции. Болевые ощущения в
этих случаях имеют рецепторное происхожде-
ние и могут быть лучше или хуже локализо-
ванными. Для четко локализованных болей
характерно появление спинальных ноцицеп-
тивных рефлексов в виде сгибательных бы-
стрых сокращений мышц (при уколах кожи)
или сгибательной установки конечностей
(местные воспалительные процессы). При
острой боли всегда развивается стресс, и поэ-
тому повышается возбудимость органов
чувств — зрения, слуха, обоняния, осязания;
усиливается активность симпатико-адренало-
вой системы, внешнего дыхания, отмечаются
тахикардия, гипертензия, повышается темпе-
ратура тела (у человека в пределах 2 °C). Для
острой боли типична высокая эффективность
лечения наркотическими и ненаркотически-
ми анальгетическими препаратами. Характер
острой боли в значительной степени зависит
от места действия алгогенных факторов, так
как это определяет массу включенных в пато-
логический процесс ноцицепторов, их типы и
проведение болевой информации по А-дель-
та- и С-волокнам.
16.7.1.	Периферическая мышечная боль
Рецепторы скелетных мышц на 3/4 представле-
ны свободными нервными окончаниями, свя-
занными с афферентными нервными волок-
нами А-дельта- и С-групп. Часть свободных
нервных окончаний обладает свойствами низ-
копороговых механорецепторов. При возбуж-
дении они участвуют в регуляции активности
сердечно-сосудистой системы. Другая часть
291
свободных окончаний относится к ноцицеп-
торам, возбуждение которых возникает лишь
при сильных механических раздражениях
мышц или образовании в мышечной ткани
болевых медиаторов. Поэтому мышечная боль
появляется обычно при механических трав-
мах мышц и/или при нарушениях состава
тканевой жидкости (тяжелое утомление, ише-
мия), когда в нее поступают в избытке молоч-
ная кислота, ионы К+, гистамин, брадики-
нин, простагландины. Эти болевые медиато-
ры возбуждают мышечные ноцицепторы, и
сигнализация от них в ЦНС субъективно вос-
принимается как боль. При значительных ме-
таболических нарушениях возбуждаются глав-
ным образом свободные окончания и аффе-
рентные С-волокна, передающие болевую ин-
формацию в область задних рогов спинного
мозга, где происходит ее переключение на
нейроны, формирующие восходящие тракты
болевой чувствительности. В этих условиях
возникает недостаточно локализованная боль,
которая исчезает по мере нормализации со-
става тканевой жидкости.
16.7.2.	Висцеральная боль
Афферентная иннервация внутренних орга-
нов представлена тонкими миелиновыми (А)
и безмиелиновыми (С) нервными волокнами.
В висцеральных нервах имеется очень мало
толстых миелиновых афферентных нервных
волокон, связанных с пачиниевыми тельцами
брыжейки. Большинство внутренних органов
имеют двойные пути проведения афферент-
ной сигнализации. Многие афферентные
нервные волокна входят в состав симпатичес-
ких нервов (чревный нерв), в меньшем коли-
честве они вступают в состав блуждающего
или тазового нервов. По сравнению с покров-
ными тканями внутренние органы имеют зна-
чительно меньшую плотность рецепторов, от-
вечающих возбуждением в основном на рас-
тяжение их оболочек. Во внутренних органах
при адекватной стимуляции сигнализация от
полимодальных болевых рецепторов, переда-
ваемая по А-дельта- и С-волокнам на нейро-
ны задних рогов спинного мозга, не вызывает
болевых ощущений. Это связано с постоян-
ной блокадой проведения ноцицептивных
сигналов афферентными импульсами, посту-
пающими в область задних рогов спинного
мозга от работающих скелетных мышц, а
также за счет тормозных антиноцицептивных
влияний из центров головного мозга. При
развитии патологических процессов во внут-
ренних органах пороги возбудимости аффе-
рентов рецепторных полей значительно сни-
жаются, в результате чего даже субпороговые
раздражители становятся способными вызы-
вать возбуждение большого количества ре-
цепторов и антиноцицептивные системы ут-
рачивают возможность полной блокады пере-
дачи ноцицептивных сигналов в ЦНС. В этих
случаях появляется висцеральная боль. В ор-
ганах грудной полости и верхнего отдела
брюшной полости возникновение висцераль-
ной боли связано с передачей информации от
ноцицепторов исключительно по афферент-
ным волокнам, входящим в состав симпати-
ческого чревного нерва. Проводимая по этим
волокнам ноцицептивная информация дости-
гает верхних грудных отделов спинного мозга
через симпатическую цепочку и соединитель-
ные веточки. При этом тела афферентных
нейронов, находящиеся в грудных спиналь-
ных ганглиях, имеют центральную ветвь аксо-
на, которая входит в спинной мозг через зад-
ние корешки. В нижних отделах брюшной по-
лости в передаче ноцицептивных сигналов
участвуют афферентные волокна, входящие в
состав тазового нерва, через посредство кото-
рого они достигают соответствующих сегмен-
тов спинного мозга и входят в него через зад-
ние корешки.
Висцеральная боль характеризуется диф-
фузностью и нечетко выраженной локализа-
цией. Особенностью многих форм висцераль-
ной боли является появление висцеральных
рефлексов, которые субъективно восприни-
маются как регионарная гиперестезия или ги-
пералгезия. Отраженность висцеральной боли
на определенные области кожи и других
видов покровных тканей связана с иннерва-
цией нейронами одного и того же сегмента
спинного мозга внутреннего органа и регио-
нарного участка покровных тканей. Наличие
единого входа создает условия для поступле-
ния болевой сигнализации одновременно с
неболевой афферентной информацией, инду-
цируемой раздражением кожных и других ре-
цепторов. Конвергенция импульсов из обоих
источников формирует восприятие боли даже
при адекватной стимуляции рецепторных
полей кожи. Так, при воспалении желчного
пузыря обычно появляется болезненность в
области передней грудной стенки. Близкий
механизм имеет отраженная мышечная боль.
Этот вид боли возникает в результате конвер-
генции сигналов из поврежденных внутрен-
них органов на нейронах заднего рога, полу-
чающих афферентные импульсы при адекват-
ном раздражении рецепторов определенных
интактных скелетных мышц. Кожные гипе-
рестезии и отраженные мышечные боли исче-
292
зают при нормализации функции поврежден-
ных внутренних органов.
Активация висцеровегетативных рефлексов
проявляется в виде пилоэрекции, потливости,
изменений вазомоторики, локализованных
строго сегментарно по отношению к повреж-
денному внутреннему органу. Это связано с
дивергенцией болевой информации, посту-
пающей в задний рог спинного мозга, на ве-
гетативные преганглионарные симпатические
нейроны боковых рогов.
Активация висцеромоторных рефлексов
клинически выражается в развитии регионар-
ной мышечной ригидности или напряжения
скелетных мышц (дефанс). В основе механиз-
ма подобных рефлексов лежит дивергенция
ноцицептивной сигнализации от поврежден-
ного внутреннего органа, поступающей в зад-
ний рог, на фазные медленные мотонейроны
передних рогов через системы интернейронов
соответствующих спинальных сегментов.
Отдельные виды висцеральной боли в раз-
личных областях тела имеют некоторые пато-
генетические различия.
Боль в груди может возникать при повреж-
дениях легких, сердца и других тканей (плев-
ры, дыхательных мышц).
Повреждение ткани легкого (отек, микро-
эмболия сосудов легкого, вдыхание ирритант-
ных аэрозолей, отравляющих веществ) соче-
тается с неадекватной стимуляцией J-рецеп-
торов и ирритантных рецепторов, передаю-
щих возбуждение по А-дельта- и С-волокнам
в составе блуждающего нерва в ЦНС. На
фоне диспноэ это субъективно воспринима-
ется как плохо локализованная боль в груди.
Ишемия миокарда (обратимая и необрати-
мая) вызывает неадекватную стимуляцию ре-
цепторов сердца в связи с накоплением К+,
гистамина, брадикинина, простагландинов,
снижением содержания Са2+ и одновремен-
ным развитием тяжелого вне- и внутрикле-
точного ацидоза. В зонах ишемии возникает
деполяризация рецепторов, ведущая к по-
ступлению в ЦНС массивной афферентации,
воспринимаемой в виде сильной стенокарди-
тической боли. На фоне этой боли обычно
достаточно четко активируются висцеральные
рефлексы (гиперестезия определенных регио-
нов кожи и др.).
Боль в животе. Желудочно-кишечный тракт
обладает рецепцией, включающей медленно
адаптирующиеся механорецепторы, быстро
адаптирующиеся механорецепторы и хеморе-
цепторы. Поэтому боли в животе появляются
при чрезмерных механических воздействиях
на отдельные участки желудочно-кишечного
тракта (сильные сокращения кишечника, рас-
тяжение, перекручивание брыжейки, растя-
жение и/или сильные сокращения желчного
пузыря, дискинезия желчевыводящих путей,
дискинезия протоков поджелудочной желе-
зы), а также при патологических процессах с
высвобождением болевых медиаторов (мест-
ная ишемия, воспаление и др.). В происхож-
дении болей в животе важную роль играет
полимодальность ноцицепции, особенно в
анальном канале, который наиболее чувст-
вителен к растяжению и действию химичес-
ких раздражающих веществ. Боли в животе
часто сочетаются с активацией висцеральных
рефлексов (регионарные гиперестезии, дефанс
и др.).
Боли в нижних отделах живота часто возни-
кают при растяжении и сильных сокращениях
мочевого пузыря, мочеточников или уретры, а
также при воспалении этих структур.
16.7.3.	Невралгия
Невралгия (нейрогенная боль) является ре-
зультатом дисфункции периферической
и/или центральной нервной системы, веду-
щей к нарушениям в системе передачи боле-
вой информации. Невралгии часто сочетают-
ся с нестабильностью активности вегетатив-
ной нервной системы, провоцируются эмоци-
ональными факторами, термическим воздей-
ствием на покровные ткани и другими неспе-
цифическими раздражителями. Так, лицевая
висцеральная ноцицептивная система пред-
ставлена рецепторами — тонкими отростками
афферентных нейронов, тесно связанными с
поверхностью эпителиальных клеток орофа-
циальной области. При невралгии чувстви-
тельность рецепторов к термическим раздра-
жениям (охлаждению или нагреванию) воз-
растает, что ведет к появлению сильной боли,
главным образом в области зубных рядов,
рефлекторным сокращениям лицевых мышц.
Поскольку невралгии часто не связаны с по-
вреждением ни ноцицепторов, ни классичес-
ких болевых путей, то такие боли не могут
быть сняты ни путем деструктивных опера-
ций, ни наркотиками, действующими на
уровне синапсов. Невралгии характерны для
туннельных синдромов, развивающихся
вследствие компрессии нервных стволов (за-
пястный синдром при сдавлении срединного
нерва, предплюсневых — при сдавлении боль-
шеберцового нерва), полных перерывов чув-
ствительных нервных стволов (фантомная
боль), нейроинфекций (боль при опоясываю-
щем лишае), общих нарушений обмена ве-
ществ (сахарный диабет), нейроинтоксикаций
293
(хроническое алкогольное отравление). В ос-
нове невралгий лежат изменения электроген-
ных, генераторных свойств и проводящей
функции афферентных волокон, неадекват-
ность частот, длительности и амплитуды
передаваемых сигналов в ответ на алгогенную
и неалгогенную стимуляцию. Невралгии про-
являются в четырех основных формах.
Деафферентационная невралгия возникает
при перерыве афферентных нервных волокон
на фазе образования невромы с повышенной
чувствительностью к механическим стимулам
и катехоламинам. В этих условиях обычно
происходят сенсибилизация к механическим
воздействиям афферентных волокон, прохо-
дящих в составе задних корешков, и растор-
маживание деафферентированных нейронов
задних рогов соответствующих сегментов
спинного мозга. Фантомная боль появляется
при отсутствии органа, например верхней ко-
нечности, и связана с активацией импульса-
ции афферентных нервных волокон, врастаю-
щих в культю нерва, ранее иннервировавшего
утраченную часть. В генезе фантомной боли
важную роль играет активация спонтанных
разрядов в центральных нейронах ноцицеп-
тивной системы, получавших тормозную сиг-
нализацию из утраченного органа.
Посттравматическая каузалгия является
следствием механического повреждения аф-
ферентных нервных волокон в составе нерв-
ных стволов. В процессе восстановления ана-
томо-физиологической целостности повреж-
денных волокон у них временно, в период
частичной деполяризации, появляется спо-
собность к эктопической пейсмекерной ак-
тивности, причем участки этой активности
становятся чувствительными к катехолами-
нам и альфа-адренергическим агонистам.
Пейсмекерная генерация импульсов вызывает
появление сильной боли.
Демиелинизационная каузалгия развивается
при местной травматической, токсической и
иммунной демиелинизации афферентных
нервных волоконец. Область повреждения
миелиновой оболочки нервного волокна ха-
рактеризуется аномальностью электрогенных
свойств: в ней увеличивается главным обра-
зом мембранная проводимость для входящих
ионных токов, активируются альфа-адреноре-
цепторы, в результате чего циркулирующие в
крови катехоламины вызывают в этих участ-
ках локальную деполяризацию и генерацию
аномальных афферентных разрядов, центро-
стремительное распространение которых вос-
принимается как боль.
Симпатическая алгодистрофия возникает
после травматических повреждений перифе-
рических нервных стволов и спинного мозга.
Травма может способствовать образованию
патологических синапсов (эфапсов) между
эфферентными симпатическими волоконца-
ми и афферентными С-волокнами, особенно
в задних корешках спинного мозга, где соеди-
нительнотканные барьеры выражены слабо.
В результате возникает изменение функцио-
нального состояния ноцицепторов и резко
повышается болевая чувствительность. Кроме
того, возрастание частоты спонтанной им-
пульсной активности симпатических волокон
через эфапсы вызывает сильное возбуждение
ноцицептивных проводников, что ведет к по-
явлению жгучих болей, исчезающих лишь
после блокады проведения возбуждения по
симпатическим эфферентным волокнам.
16.8.	ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ
Хроническая боль не является прототипом
острой боли. Поскольку ноцицептивная и
антиноцицептивные системы обладают плас-
тичностью, режим деятельности систем при
хронической болевой стимуляции существен-
но отличается от острой. Ноцицепция при
хронической боли осуществляется рецептора-
ми с передачей сигналов исключительно по
С-волокнам, в то время как при острой боли
ноцицептивные сигналы передаются по
А-дельта- и С-волокнам. В условиях выпаде-
ния передачи ноцицептивных импульсов по
А-дельта-волокнам и активации ее по С-во-
локнам при хронической боли происходит
перестройка режима деятельности прежде всего
ноцицептивной системы на всех уровнях.
На сегментарном спинальном уровне при
хронической боли заметно расширяются ре-
цептивные поля афферентных ноцицептив-
ных нейронов межпозвоночных спинальных
ганглиев, что ведет к усилению афферентации
из области повреждения. В этих условиях ин-
дуцируется прогрессирующая реорганизация
сетей дорсальных рогов, в результате которой
нейроны приобретают дополнительные аффе-
рентные входы из-за ослабления тормозных
процессов в сегментах спинного мозга, вовле-
ченных в процесс восприятия и передачи в
ЦНС сигналов в ответ на хроническую боле-
вую стимуляцию.
На уровне ствола мозга при хронической
боли одновременно с перестройкой сегмен-
тарной спинальной ноцицептивной системы
изменяется функция ноцицептивной и анти-
ноцицептивных систем. Эти изменения опре-
деляются снижением продукции опиоидных
пептидов (эндорфинов и др.), уменьшением
294
их концентрации в нервной ткани и цереб-
роспинальной жидкости. Последнее ведет к
значительному угнетению эффектов на всех
уровнях как опиоидной, так и неопиоидных
(серотонинергической и норадренергической)
антиноцицептивных систем. Это облегчает
передачу ноцицептивных сигналов в ЦНС и
служит одним из факторов формирования
хронической боли. Другим фактором, повы-
шающим болевую чувствительность, являют-
ся многочисленные неопиоидные пептиды.
Они способны взаимодействовать с опиатны-
ми рецепторами и тем самым ослаблять эф-
фективность антиноцицептивной функции
опиоидных пептидов, что имеет определенное
значение в генезе хронической боли.
К неопиоидным пептидам относятся тиро-
либерин-фактор, гонадолиберин, сомато- и
кортиколиберины, тиротропин, кортикотро-
пин, пролактин, соматотропин, альфа-мела-
нотропин, бета-меланотропин, нейротензин,
вещество П, бомбезин, гастрин, холецистоки-
нин, секретин, гастрин-рилизинг-пептид,
кальцитонин, карнозин, инсулин, глюкагон,
нейромедин N, нейропептид Y, вазоактивный
интестинальный пептид, вазопрессин, окси-
тоцин, вазотоцин, ангиотензин, калликреин,
брадикинин, туфтсин.
В зависимости от «точки приложения» по-
стоянно действующих болевых стимулов хро-
ническая боль может носить периферический
или центральный характер.
Периферическая хроническая боль возни-
кает в результате усиления ноцицепции из
зоны повреждения (местное длительное обра-
зование алгогенных медиаторов, непрерывная
импульсная активность прорастающих в нев-
риному афферентных безмиелиновых волоко-
нец и др.). Этот вид боли обычно резко огра-
ничен определенными областями тела, где
возник очаг повреждения (конечность, грудь,
живот и др.).
Центральная хроническая боль связана с
нарушениями функции главным образом ан-
тиноцицептивных систем. При снижении ак-
тивности гипоталамических антиноцицептив-
ных структур возникают спонтанные боли.
Спонтанные боли могут возникать в случаях
повышения возбудимости отрицательных
эмоциональных зон гипоталамуса, и тогда
они исчезают при употреблении фармаколо-
гических антидепрессантов или транквилиза-
торов. Таламические хронические боли (пло-
хо локализованные) появляются при ише-
мических повреждениях вентробазального
комплекса ядер таламуса, где оканчиваются
аксоны нейронов главным образом системы
дорсальных столбов, а также аксоны нерв-
ных клеток спиноталамической системы
(N.N. ventrointermedialis, centralis lateralis et
ventrocaudalis parvocellularis).
В генезе этих болей имеют важное значе-
ние нарушение тонкой дискриминационной
чувствительности, высвобождение ноцицеп-
тивной спиноталамической системы из-под
постоянного тормозного влияния со стороны
лемнисковой системы. Таламические боли
могут быть следствием повреждения тормоз-
ной таламокортикоталамической петли, а
также раздражения среднего мозга в области
окончаний спиноретикулярных трактов и на-
чала ретикулоталамических проекций (гиган-
токлеточное ядро продолговатого мозга).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. —
М., 1997.
Гомазков О.А. Современные тенденции в исследо-
вании физиологически активных пептидов//
Успехи совр. биол. — 1996. — Т. 116, вып. 1. —
С. 60-68.
Гомазков О.А., Григорьянц О.О. Регуляция биосин-
теза энкефалинов: биохимические и физиоло-
гические аспекты//Успехи совр. биол.— 1989.—
Т, 108, № 1. - С. 109-124.
Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А. Нейрофизиологичес-
кие механизмы боли. — В кн.: Болевой син-
дром. — Л.: Медицина, 1990. — С. 7—65.
Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. (Ред.) Болевой
синдром. — Л.: Медицина, 1990.
Могилевский А.Я., Алексеева И. С., Держирук Л.П.
Опиатные рецепторы мозга//Физиол. журн. —
1987. - Т. 33, № 2. - С. 98-108.
Пузин М.Н. Лицевая боль. — М., 1992.
Besson J.-M. La douleur. — Paris, 1992.
Bonica J. J. The Management of Pain. — Philadelphia,
1990.
Bonica J.J., Chadwick H.S. The Textbook of Pain. —
Edinburgh, 1989.
Casey K.L. (Ed.) Pain and central nervous system dis-
ease. — New York, 1991.
Chudler E.H., Dong W.K. The role of the basal ganglia
in nociception and pain//Pain.— 1995.— Vol. 60,—
P. 3-38.
Conradi E. (Hrsg.) Schmerz und Physiozherapie. —
Berlin, 1990.
Crawley J.N., McLean S. (Eds) Neuropeptides: basic
and clinical advances//Ann. New York Acad. Sci.—
1996. - Vol. 780.
Fojas F.R. Aliterature review on endorphins//Philipp J
Sci. - Vol. 115, N 1. - P. 65-73.
Gabel H. Schmertzmessung. — Stuttgart, 1992.
Henriksen J.H. (Ed.) Degradation of bioactive sub-
stances: physiology and pathphysiology. — Bos-
ton-London, 1991.
Herz A., Millan M.J. Opioid peptides in the modula-
tion of pain//Pfltigers Arch. — 1987. — Vol. 408,
Suppl., N 1. - P. 9.
295
Jeles P., Farsang C. (Eds) Regulation Roles of opioid
Peptides. — Weinheim, 1988.
Jnoki R., Shigenap J. Processing and Inhibition of no-
ciceptive Information.— New York — Tokyo, 1992.
Landau B., Levy R.M. Neuromodulation techniques
for medically refractory chronic pain//Ann. Rev.
Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 279-287.
McMahon S.B. Mechanism of sympathetic pain//Brit.
med. Bull. - 1991. - Vol. 47. - P. 584-600.
Millan M.J. Multiple opiod systems and pain//Pain. —
1986. - Vol. 27, N 3. - P. 303-347.
Raja S.N., Meyer R.A. Peripheral mechanisms of
somatic pain//Anesthesiology. — 1988. — Vol. 68,
N 4. - P. 571-590.
Schott G.D. Mechanisms of causalgia and related clini-
cal conditions. The role of the central and of the
sympathetic nervous systems//Brain. — 1986. —
Vol. 109, N 4. - P. 717-738.
Sweet J.J., Rozensky R.H., Tovian S.T. (Eds) Hand-
book of clinical psychology in medical settings. —
New York, 1991.
Wall P.D., Jones M. Defeating pain. The war against a
silent epidemic. — New York, 1991.
Wall P. D., Melzack R. Textbook of pain. — Churchill
Livingstone, 1994.
de Wied D. The neuropeptide concept//Parm. weekbl.
Sci. Ed. - 1988. - Vol. 10, N 1. - P. 40-41.
Wilfred N.P. The sympathetic system and pain//Funct.
Neurol. - 1989. - Vol. 4, N 1. - P. 11-15.
Willis W.D., Chung J. Central mechanisms of pain//
J. Amer. Vet. Med. Assoc. — 1987. — Vol. 191,
N 10. - P. 1200-1202.
Woolf C.J. Generation of acute pain: central mecha-
nisms//Brit. med. Bull. — 1991. — Vol. 47. —
P. 523-533.
Глава 17
СТРЕСС
Стресс — неспецифическая генерализован-
ная мультигормональная адаптивная физио-
логическая реакция организма, формируемая
при участии гипоталамо-гипофизарно-надпо-
чечниковой и симпатико-адреналовой систе-
мы в ответ на воздействие чрезвычайных,
обычно патогенных раздражителей (стрессо-
ров). В роли стрессоров могут выступать все
факторы, нарушающие физиологический го-
меостаз и психические функции организма.
Стрессорный эффект оказывают различные
химические, физические, биологические и
психические факторы. По интенсивности па-
тогенного действия на организм стрессоры
подразделяются на микро- и макрострессоры.
К микрострессорам относятся главным обра-
зом временные мелкие бытовые, психосоци-
альные и производственные трудности, кото-
рые необходимо преодолевать. Макрострессо-
ры представлены временными сильными
травмами организма химического, физичес-
кого, биологического и психологического ха-
рактера. По длительности действия стрессо-
ров на организм различают острые и хрони-
ческие варианты. Первые действуют в тече-
ние секунд и минут, вторые — часов, суток и
месяцев.
В механизме действия микро- и макро-
стрессоров на организм важную роль играет
возбуждение специализированных и неспеци-
ализированных экстеро- и интерорецепторов.
Поэтому ЦНС получает афферентные входы
из многих источников — сенсорных органов,
внутренних органов, рецепторных рефлексо-
генных зон сердечно-сосудистой системы,
скелетных мышц и др. Обработка поступаю-
щей сигнализации происходит в коре голов-
ного мозга, гиппокампе, амигдале и мезокор-
тиколимбической системе, образующих ин-
тегральный комплекс нервных структур фор-
мирования реакций стресса. Выходные кана-
лы этого комплекса представлены гипофизар-
ной эндокринной системой, аркуатными яд-
рами гипоталамуса и центрами спинного
мозга. Конечным результатом деятельности
системы формирования стресса является ге-
нерация неспецифических мультигормональ-
ных ответов, нейтрализующих в той или иной
степени патогенные эффекты стрессоров на
организм. Развитие реакций стресса дополня-
ет локальные ответы организма на поврежде-
ние в виде развития воспаления, раневого
процесса, инфекционного заболевания и др.
При стрессе индукция процессов адапта-
ции в органах и тканях происходит за счет
усиления продукции и содержания гормонов,
нейромедиаторов и нейромодуляторов —
опиоидных пептидов, кортикотропин-рили-
зинг-фактора (КТРФ), АКТГ, глюкокортико-
идов, КТА, серотонина, ацетилхолина,
ГАМК, аргинин-вазопрессина, ангиотензина-
11 и др.
Усиление секреции аргинин-вазопрессина
нейронами гипоталамуса повышает высво-
бождение КТРФ, который в свою очередь
стимулирует выброс в кровь АКТГ — ключе-
вого регулятора образования глюкокортикои-
дов. Стимуляция опиоидпродуцирующих ней-
ронов паравентрикулярных ядер гипоталаму-
са при стрессе реципрокно тормозит актив-
ность нейронов структур ЦНС, формирую-
щих реакции стресса, а через проекции к
среднему и спинному мозгу вызывает аналге-
зию.
В формировании органных и тканевых
стресс-реакций важную роль играет измене-
ние активности вегетативной нервной систе-
мы (ВНС). Симпатико-адреналовая и пара-
симпатическая системы ответственны за раз-
витие быстрых физиологических реакций в
виде изменений тонуса сосудов в органах и
тканях, секреции катехоламинов хромаффи-
ными клетками мозгового слоя надпочечни-
ков и параганглиев, активации энергетичес-
ких процессов и др. Это связано с выбросом в
кровь не только катехоламинов и ацетилхоли-
на, но и нейропептида У, соматостатина, эн-
кефалинов, нейротензина, АТФ, оксида азота
(NO) и др. Высвобождение биологически ак-
тивных веществ оказывает также комбиниро-
297
ванное действие на ЦНС, что определяет
формирование и выраженность фаз стресса.
Наиболее сильное повышение активности
симпатико-адреналовой системы происходит
при накоплении КТРФ в крови, что обуслов-
лено возрастанием активности ферментов,
участвующих в синтезе КТА — тирозингид-
роксидазы, дофамин-бета-гидроксилазы и
фенилэтаноламин-1-метилтрансферазы. В ве-
гетативных нейронах одновременно возраста-
ет активность ферментов системы синтеза
нейропептида У, обладающего сильным вазо-
констрикторным действием, особенно при
тяжелой форме стресса. В развитии гиперка-
техоламинемии имеет большое значение по-
вышение секреторной активности хромаф-
финных клеток мозгового слоя надпочечни-
ков и параганглиев. Эти клетки синтезируют
не только КТА, но и различные пептиды,
включая опиоиды. В норме хромаффинные
клетки человека образуют только группу
опиоидов, происходящую из проэнкефалина
и имеющую в составе молекул лиганды для
опиоидных дельта-рецепторов на цитоплазма-
тической мембране клеток-мишеней.
Активация ренин-ангиотензиновой систе-
мы при стрессе ведет к образованию и высво-
бождению в кровь большого количества ан-
гиотензина-11 (А-П). Нейроны ЦНС и симпа-
тико-адреналовой системы обладают специ-
фической рецепцией к А-П, и на повышение
концентрации А-П в крови они отвечают воз-
буждением. При стрессе накопление А-П вы-
зывает активацию нейронов ЦНС, ВНС, по-
вышает секрецию КТРФ, АКТГ, вазопресси-
на, ведет к развитию гипертензии и другим
эффектам. Мультиэндокринные механизмы
стресса обеспечивают появление в органах и
тканях адаптивных изменений функции и ме-
таболизма. Кроме того, они устанавливают
достаточно строгую реципрокность активнос-
ти нервных и нейроэндокринных механизмов
реакций стресса с иммуногенезом и другими
защитными системами организма.
Угнетение реакций стресса в организме
возникает только на фазе накопления в
крови, органах и тканях глюкокортикоидов,
так как это ведет к прогрессивному сниже-
нию возбудимости симпатико-адреналовой
системы. Высокая концентрация глюкокорти-
коидов тормозит высвобождение норадрена-
лина в терминалях адренергических нервов,
снижает его уровень в плазме крови, угнетает
секреторную активность хромаффинных кле-
ток, образование КТРФ, АКТГ и других гор-
монов, формирующих стресс.
Функционально-метаболические проявле-
ния стресса хотя и лишены специфичности, но
они достаточно сложные. Активация реакций
стресса в организме ведет к появлению в ос-
новном поведенческих и физических компо-
нентов. Характер поведенческих компонентов
при стрессе может быть диаметрально проти-
воположным — в виде эйфории или дисфории,
которой присущи общее беспокойство, ано-
рексия, подавление сексуальности и др. При
эйфории сохраняется нормальная, хотя и на-
пряженная активность механизмов адаптации
к действию стрессора, в то время как при дис-
фории механизмы адаптации быстро истоща-
ются и возникает их недостаточность. В фор-
мировании поведенческих компонентов стрес-
са участвует не менее трех отделов ЦНС. Ме-
зокортикальная и мезолимбическая дофами-
нергические системы, включающие прифрон-
тальную кору головного мозга и N. accumbens,
участвуют в оценке безопасности ситуации,
мотивации действий и др. Комплекс амигда-
ла/гиппокамп наиболее активен при эмоцио-
нальном стрессе, особенно сопряженном с
ощущением страха. Аркуатные опиоидсекре-
тирующие нейроны придают эмоциональную
окраску поведенческим актам.
Физические компоненты стресса возникают
в результате сильного возбуждения нейронов
вентромедиальных ядер гипоталамуса, ГГНС,
симпатико-адреналовой системы и других
структур ЦНС, играющих ключевую роль в
обеспечении многих жизненно важных функ-
ций организма — деятельности сердечно-со-
судистой системы, внешнего дыхания, мета-
болизма и др. Физические компоненты стрес-
са обычно используются для тестирования
интенсивности его реакций путем регистра-
ции физиологических и обменных показате-
лей — неинвазивного определения уровня
АД, ЧСС, частоты и глубины дыхания, состо-
яния мышечного тонуса, электропроводности
кожных покровов, поглощения кислорода и
др. Изменения подобных показателей доста-
точно объективно отражают степень повыше-
ния активности систем организма при стрес-
се, особенно при одновременном определе-
нии в плазме крови или моче содержания гор-
монов надпочечников, уровня в крови КТА,
нейромедиаторов, регуляторных пептидов и
др. По мере накопления фактического мате-
риала по механизмам стресса стали очевидны
различия реакций организма на экзогенные
стрессоры, воспринимаемые дистантными
органами чувств — зрением, слухом, обоня-
нием от реакций, возникающих при воздейст-
вии на организм разрушающих ткани экзо- и
эндогенных стрессоров. Поэтому стали под-
разделять стресс на физиологическую и пато-
логическую форму.
298
Физиологический стресс (синдром угрозы
агрессии) представляет собой филогенетичес-
ки сложившийся общий адаптивный меха-
низм защиты, действующий при участии
нервно-эндокринной системы при угрозе по-
вреждения организма экзогенными стрессо-
рами. Такими микрострессорами преимуще-
ственно являются физические, химические,
социальные и психологические факторы. Ин-
тенсивность реакций физиологического
стресса определяется возрастом, предшеству-
ющим опытом, генетическими особенностя-
ми индивидуума, перцепцией и когнитивной
оценкой стрессогенной ситуации. Физиоло-
гический стресс может протекать в острой и
хронической форме в виде следующих стадий.
17.1.	ОСТРЫЙ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ стресс
Острая форма физиологического стресса ин-
дуцируется восприятием угрозы (стадия тре-
воги по Г. Селье) при воздействии экзогенно-
го стрессора на дистантные рецепторы и/или
рецепторы покровных тканей без их повреж-
дения. Это воздействие формирует центро-
стремительный афферентный поток импуль-
сов. В ЦНС вначале активируются нейроны
мотивационных структур гипоталамуса, кото-
рые затем передают сигналы в гиппокамп и
фронтальную область КГМ. В гиппокампе по-
ступающая из гипоталамуса информация со-
поставляется с информацией из внешней
среды через перегородку и с банком накоп-
ленной информации в процессе индивидуаль-
ной жизни из височной доли КГМ. В резуль-
тате извлечения сигналов памяти гиппокамп
участвует в использовании этой информации
и включается в механизм организации теку-
щего поведения индивидуума. Миндалевид-
ный комплекс интегрирует мотивационное
возбуждение с наличными стимулами и энг-
раммами, извлеченными из блока памяти, и
придает эмоциональную окраску этим стиму-
лам и энграммам, что обеспечивает выделе-
ние доминирующей мотивации поведения.
После этого в процесс вовлекаются исполни-
тельные структуры гипоталамуса, при участии
которых формируются двигательные акты,
интенсивность которых определяется актив-
ностью ганглиев переднего мозга и связанной
с ними фронтальной области КГМ. Фрон-
тальная кора имеет связи с полосатым телом
и образует фронтостриатную систему, обеспе-
чивающую поступление сигналов через мо-
торную кору на эффекторы — исполнитель-
ные органы, непосредственно реализующие
целенаправленное поведение. Помимо пове-
денческих реакций, анализ угрожающих су-
ществованию организма факторов вызывает
развитие соматопсихических реакций, так как
эмоциональное возбуждение резко повышает
чувствительность многих структур ЦНС к аф-
ферентным потокам. При остром физиологи-
ческом стрессе соматопсихические реакции
создают оптимальные условия для предотвра-
щения агрессии (бег от опасности, готовность
к борьбе), которые обеспечиваются биологи-
чески целесообразной перестройкой обмен-
ных процессов, мобилизацией пластических
резервов и функционального состояния жиз-
ненно важных систем, прежде всего повыше-
нием сократительной способности скелетных
мышц и миокарда. Перестроечные процессы
осуществляются путем усиления трансмем-
бранного транспорта ионов в нервных клет-
ках, облегчения синаптической передачи воз-
буждения, активации условно- и безусловно-
рефлекторной деятельности всех отделов
ЦНС, в том числе адренергических структур,
выполняющих ключевую функцию в развитии
типовых реакций стресса. Активация ГГНС и
симпатико-адреналовой системы вызывает
высвобождение избыточного количества
КТА, АКТГ, глюкокортикоидов, вазопресси-
на и других адаптивных гормонов. Поскольку
обе системы богаты опиоидными рецептора-
ми, то при возбуждении наряду с высвобож-
дением адаптивных гормонов усиливается эк-
зоцитоз опиоидных пептидов в кровь и лик-
вор. В ответ на стимуляцию ЦНС в кровь по-
ступает вместе с КТА много мет-энкефалина,
синтезируемого из проэнкефалина в хромаф-
финных клетках мозгового слоя надпочечни-
ков и параганглиев. Высвобождение избытка
опиоидных пептидов автоматически включает
стресс-лимитирующие системы, обладающие
опиоидной рецепцией. К ним относятся тор-
мозные системы ЦНС и некоторые моду-
ляторные системы исполнительных органов.
В ЦНС опиоидные пептиды через мю-рецеп-
торы вызывают гиперполяризацию нейронов
голубого пятна, адренергических нейронов
брыжейки и других структур. Гиперполяриза-
ция адренергических нейронов и угнетение их
спонтанной электрической активности связа-
ны с увеличением мембранной проницаемос-
ти для К+. При этом также активируются
опиоид-, ГАМК,- и серотонинергические ней-
роны различных отделов головного и спинно-
го мозга, периферической нервной системы,
опиоидчувствительные клетки желудочно-ки-
шечного тракта. Одновременно в тканях и ор-
ганах угнетается активность ферментов, раз-
рушающих опиоидные пептиды. В совокуп-
299
ности эти процессы ведут к накоплению
опиоидных пептидов в жидких средах, орга-
нах и тканях. Путем блокады тока кальция
через кальциевые каналы, связывания каль-
модулина, ингибирования систем внутрикле-
точных циклических нуклеотидов опиоидные
пептиды снижают возбудимость и активность
нейронов симпатико-адреналовой, гипотала-
мо-гипофизарной системы и других систем
стресса, индуцируя «охранительное» тормо-
жение нейроэндокринной системы. В этих ус-
ловиях устанавливается оптимальный уровень
деятельности нейроэндокринной системы и
осуществляется защита от перевозбуждения,
гистотоксических эффектов избытка КТА,
глюкокортикоидов и других адаптивных гор-
монов. В то же время опиоидные пептиды ин-
гибируют активность нейронов, участвующих
в передаче ноцицептивной информации в
ЦНС и тем самым вызывают аналгезию. До-
стигнутая таким способом сбалансирован-
ность механизмов нейрогормональной регу-
ляции вначале способствует ингибированию
свободнорадикального окисления липидов за
счет усиления утилизации запасов антиокси-
дантов в клетках. Наряду с этим повышение
уровня в крови и тканях КТА, глюкокортико-
идов, глюкагона и других адаптивных гормо-
нов стимулирует процессы глюконеогенеза,
липогенеза и гликогенолиза. Одновременно
повышается толерантность инсулинзависи-
мых тканей к инсулину, а возникающая ги-
пергликемия обеспечивает снабжение нерв-
ной ткани основным энергетическим субстра-
том — глюкозой. Липемия облегчает утилиза-
цию в клетках жирных кислот, особенно при
достаточно высоком уровне СТГ. В то же
время избыток КТА синхронизирует произ-
водство энергии из глюкозы и липидов. На
таком фоне функциональное состояние жиз-
ненно важных органов изменяется в направ-
лении перехода на режим максимальной ак-
тивности. Это происходит одновременно с
резким увеличением потребности их в нейро-
медиаторах, гормонах, глюкозе, жирных кис-
лотах и других нутриентах. Гиперактивность
симпатико-адреналовой и эндокринной сис-
тем вызывает значительное возрастание удар-
ного и минутного объема сердца, уровня кро-
вяного давления в магистральных артериях.
В скелетных мышцах сосуды расширяются, в
связи с чем в них увеличивается объем крово-
тока. Указанные изменения деятельности сер-
дечно-сосудистой системы создают наиболее
благоприятные условия для энергетического
снабжения при повышенной моторной актив-
ности, которая обеспечивается облегчением
нервно-мышечной передачи возбуждения и
резким усилением сократительных свойств
главным образом быстрых фазных волокон,
входящих в состав скелетных мышц. Острая
форма физиологического стресса обычно за-
вершается исключением угрозы агрессии
путем бега от опасности или борьбы с ней без
каких-либо повреждений организма. По-
скольку это происходит при высоком уровне
моторной активности, то в связи с ускорени-
ем расхода медиаторов стресса в крови и тка-
нях наступает быстрая нормализация содер-
жания КТА, глюкокортикоидов, глюкагона и
других гормонов, а также глюкозы, жирных
кислот и других ингредиентов обменных про-
цессов.
Острая форма физиологического стресса,
вызванная гневом, испугом, может сопровож-
даться резко выраженными поведенческими и
физическими компонентами. В постстрессор-
ном периоде в этих случаях возможно разви-
тие острых психических расстройств — деп-
рессии, параноидальных состояний и др.
Психические нарушения обычно возникают
при сильно выраженной гиперпродукции
КТРФ нейронами гипоталамуса и КГМ.
17.2.	ХРОНИЧЕСКИЙ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС
Часто повторяющиеся воздействия микро-
стрессоров на организм человека могут ока-
зывать кумулятивный эффект и вызывать хро-
ническую перегрузку адаптационных меха-
низмов, в результате чего возникают разнооб-
разные системные нарушения. Это связано с
продолжительным увеличением уровня в
плазме крови КТРФ, АКТГ, глюкокортикои-
дов, КТА и других биологически активных ве-
ществ, а также глюкозы, жирных кислот и
прочих нутриентов, утилизация которых клет-
ками протекает на низком уровне. Последнее
вызывает чрезмерное напряжение адаптаци-
онных процессов и ведет к появлению харак-
терных для хронического стресса нарушений
поведенческих и физических компонентов
его проявлений. Нарушения поведенческого
компонента протекают в виде гипоактивнос-
ти, атипической сезонной депрессии, мелан-
холической депрессии с беспокойством, ано-
рексией, потерей либидо и др. Развитие ме-
ланхолической депрессии часто сопровожда-
ется угнетением секреторной функции щито-
видной железы, возникающим при чрезмер-
ном поступлении в кровь глюкокортикоидов,
соматостатина и цитокинов. При этом снижа-
ется секреция ТТГ, уменьшается трансформа-
ция в тканях и органах относительно малоак-
300
Схема 33. Нарушения метаболизма при хроническом физиологическом стрессе
Обозначения: стимуляция + СТГ — соматотропин
торможение - ИПФР — инсулиноподобный фактор роста
тивного Т4 в высокоактивный Т3. В происхож-
дении депрессии важную роль играет гипер-
кортизолизм, при котором происходит по-
вреждение нейронов гиппокампа, богатых ци-
топлазматическими рецепторами для глюко-
кортикоидов.
Физический компонент хронического фи-
зиологического стресса может играть патоге-
нетическую роль в происхождении некоторых
аутоиммунных заболеваний, в нарушениях
энергетического обмена, появлении гипер-
тензии, тахикардии и др. Это связано с пато-
логической активацией мезокортиколимби-
ческой системы, ГГНС, симпатико-адренало-
вой системы и с нарушениями адекватности
ответов клеток при длительном повышении
концентрации глюкокортикоидов в плазме
крови. Поэтому для хронического стресса
становятся характерными нарушения метабо-
лизма, иммуногенеза, деятельности желудоч-
но-кишечного тракта, угнетение роста в пост-
натальном периоде, а во взрослом состоянии
выпадение репродуктивной функции.
Нарушения метаболизма при хроническом
стрессе обусловлены гиперкортицизмом, ре-
зистентностью клеток к инсулину, гиперинсу-
линемией, подавлением секреции СТГ и ожи-
рением внутренних органов. Наиболее тяже-
лое течение хронического стресса отмечается
у больных сахарным диабетом и при воспали-
тельных заболеваниях, при которых дополни-
тельная стимуляция глюконеогенеза может
потенцировать нарушения метаболизма в ор-
ганах и тканях. Развитие гиперкортицизма и
инсулиновой резистентности при хроничес-
ком стрессе активируют не только глюконео-
генез, но и способствуют ускорению старения
соединительной ткани, особенно кожи из-за
снижения содержания в ней растворимого
коллагена, более быстрой мобилизации и
уменьшения растяжимости коллагеновых во-
локон. Сочетание высокой концентрации в
плазме крови кортизола с низким уровнем в
крови СТГ и инсулиноподобного фактора
роста-1 ведет к угнетению пролиферации ос-
теобластов в костной ткани и относительному
преобладанию в ней остеокластов. Это вызы-
вает развитие остеопороза (схема 33).
Рост человека при хроническом стрессе
замедляется в результате длительного возрас-
тания высвобождения в плазму кроги сома-
тостатина. Секрецию соматостатина стиму-
лирует высокий уровень в крови кортиколи-
берина. Создание высокой концентрации со-
матостатина в плазме крови ведет к угнете-
нию образования СТГ и уменьшение его со-
держания в жидких средах организма. В этих
условиях значительно возрастает ингиби-
торный эффект ИПФР-1 на пролиферир-
ующие клетки, что в совокупности с дефи-
цитом СТГ резко замедляет рост организма
(схема 34).
301
Схема 34. Нарушение роста организма
при хроническом физиологическом стрессе
Обозначения: стимуляция +; торможение
Хронический стресс, возникающий на
фоне инфекционных длительно текущих за-
болеваний, нередко ведет в развитию ауто-
иммунных воспалительных процессов в тка-
нях и органах. Эти осложнения связаны с
усилением синтеза и секреции иммуноген-
ными клетками цитокинов, участвующих в
двусторонней регуляции между ЦНС и сис-
темой иммуногенеза. Секрецию наиболее ак-
тивного цитокина — ИЛ-6-клетками лимфо-
идных органов стимулирует симпатико-адре-
наловая система. Стимулирующий эффект
этой системы ингибируется лишь при накоп-
лении в жидких средах организма ИЛ-1 и
фактора некроза опухолей. Все цитокины —
ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, фактор некроза
опухолей-альфа, ПГГ2 и др. проникают через
ГЭБ и могут поступать в ткани ЦНС. Воз-
буждая нейроны ядер гипоталамуса, они уча-
ствуют в механизмах формирования хрони-
ческого стресса путем усиления высвобожде-
ния КТРФ и аргинин-вазопрессина. Кроме
того, цитокины прямо стимулируют секре-
цию АКТГ клетками аденогипофиза и секре-
цию кортизола клетками коры надпочечни-
ков. Эти гормоны оказывают ингибиторное
действие на иммуногенез и воспалительный
процесс, а также на гемопоэз, межклеточное
взаимодействие и др. (схема 35).
Нарушения функции желудочно-кишечного
тракта при хроническом стрессе проявляются
чаще всего в виде замедления опорожнения
желудка и возрастании моторной активности
толстого кишечника. В основе этих наруше-
ний лежат гиперпродукция и увеличение кон-
центрации в плазме крови КТРФ. При высо-
ком уровне КТРФ угнетается активность
блуждающего нерва и усиливается активность
нейронов крестцового отдела парасимпати-
ческой нервной системы. Первое служит при-
чиной замедления эвакуации из желудка, вто-
рое — причиной гипермоторики толстого ки-
шечника с развитием синдрома раздраженной
кишки.
При хроническом стрессе у взрослого че-
ловека существенно нарушается репродуктив-
ная функция. Последнее связано с гиперак-
тивностью опиоидергических нейронов арку-
атного ядра гипоталамуса, длительно возбуж-
даемого при хроническом стрессе. Избыточ-
ная концентрация опиоидных пептидов в
плазме крови тормозит продукцию гонадоли-
берина, фоллитропина и лютропина. Повы-
шенная концентрация в плазме крови АКТГ и
глюкокортикоидов способствует еще больше-
му угнетению продукции гонадолиберина.
Кроме того, они снижают чувствительность
клеток-мишеней к действию половых стеро-
идных гормонов.
Отрицательные последствия острого фи-
зиологического стресса могут быть ослаблены
путем психологической тренировки, направ-
ленной на снижение интенсивности психо-
эмоциональных реакций, т.е. сознательной
подготовкой и эмоциональным преодолением
Схема 35. Влияние хронического стресса
на иммуногенез (по Stratakis, Chrousos, 1995)
Обозначения: стимуляция +; торможение -.
302
стрессовой ситуации. При хроническом фи-
зиологическом стрессе необходимо дополни-
тельное применение физических нагрузок до
появления ощущения усталости. В период
физической нагрузки значительно ускоряется
утилизация адаптивных гормонов, нейроме-
диаторов, нутриентов и сокращаются сроки
нормализации их содержания в жидких сре-
дах, органах и тканях. При мышечных нагруз-
ках накопление лактата имеет положительное
значение, так как молочная кислота является
естественным высокоэффективным транкви-
лизатором.
17.3.	ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ СТРЕСС
Патологический стресс (синдром постагрес-
сии) представляет собой филогенетически
сложившийся общий адаптационный меха-
низм ослабления тяжести нарушений, возни-
кающих после повреждения структур орга-
низма макрострессорами, действующими при
участии нейроэндокринной системы. В отли-
чие от физиологического стресса при патоло-
гическом часто обязательными макрострессо-
рами являются чрезмерная болевая стимуля-
ция, травматическая и бактериальная токсе-
мия, крово- и плазмопотери и др. Патологи-
ческий стресс нельзя рассматривать как само-
стоятельное патологическое состояние, так
как он представляется только одним из видов
реакций организма на повреждения, вызы-
вающие нарушения гомеостаза, угрожающие
нередко жизни индивидуума. Реакции пато-
логического стресса являются результатом не
только повреждения тканей и органов, мас-
сивного возбуждения рецепторов различной
модальности, но и прямого патогенного дей-
ствия продуктов распада, тканевых токсинов,
микробов и их производных, поступающих в
систему кровообращения.
При патологическом стрессе изменения
деятельности органов и систем направлены
на сохранение энергетического и пластичес-
кого обеспечения преимущественно жизнен-
но важных структур — ЦНС, сердца, легких,
почек и печени за счет ухудшения трофики в
данной ситуации нежизненно важных орга-
нов — лимфоидной ткани, соединительной
ткани, скелетных мышц, кишечника. Это
обеспечивается ограничением кровообраще-
ния из-за повышенного нейрогенного тонуса
сосудов нежизненно важных органов, в то
время как в жизненно важных органах сосу-
ды обладают базальным саморегулирующим-
ся тонусом (мозг, миокард и др.) и в них
кровообращение существенно не страдает
вплоть до понижения АД до 55 мм рт.ст. (у
человека).
Реакции патологического стресса имеют
следующий механизм.
Резкая активация ЦНС и эндокринной сис-
темы (у человека первые 12—24 ч после агрес-
сии) определяется гиперфункцией стволовых
нервных центров. В этих случаях резко усили-
вается секреция норадреналина в терминалях
аксонов адренергических нейронов, а в хро-
маффинных клетках — секреция адреналина
и в меньшей степени норадреналина. В клет-
ках-мишенях через посредство адренорецеп-
торов повышается активность Иа+/К+-АТФа-
зы, увеличивается трансмембранный перенос
Na+/K+ и тем самым осуществляется модуля-
ция уровня возбудимости клеток и синапти-
ческой передачи. Наряду с чрезмерным экзо-
цитозом биогенных аминов возникает силь-
ное высвобождение опиоидных пептидов и
адаптивных гормонов. Опиоидные пептиды
выделяются клетками головного и спинного
мозга, и этот процесс сочетается с одновре-
менным усилением их синтеза из общего
предшественника с АКТГ — проопиомелано-
кортина. Опиоидные пептиды, содержащиеся
в крови и ликворе, взаимодействуют с други-
ми нейромедиаторами на уровне мембранных
и внутриклеточных рецепторов, блокируют
ток Са2+ через кальциевые каналы, связывают
кальмодулин, тормозят активность системы
внутриклеточных циклонуклеотидов. В ней-
ронах, участвующих в ноцицепции, под влия-
нием опиоидных пептидов повышается порог
болевой чувствительности (анальгетический
эффект). Кроме того, при участии эндорфи-
нов возрастает активность периферических
эндокринных органов (гипофиза, хромаф-
финных клеток надпочечников, островков
Лангерганса поджелудочной железы и др.) и
обеспечивается длительная секреция гормо-
нов. В результате первичной гиперсекреции
нервными центрами гипоталамуса рилизинг-
факторов резко возрастает высвобождение
АКТГ, гормонов надпочечников, нейромеди-
аторов. В плазме крови содержание адренали-
на повышается в 70—100 раз, норадреналина
— в 20 раз, контринсулярных гормонов в 4—
20 раз. Одновременно значительно возрастает
секреция глюкагона, СТГ и угнетается выде-
ление инсулина р-клетками поджелудочной
железы. Паращитовидные железы секретиру-
ют избыточное количество паратгормона,
воздействующего на гомеостаз Са , дополни-
тельно стимулирующего глюкокортикоидную
функцию надпочечников. В жидких средах
происходит чрезмерное накопление свобод-
ных, не связанных с белком гормонов и меди-
303
аторов, ускоряется их переход в клетки орга-
нов-мишеней, что обеспечивает взаимное по-
тенцирование физиологического действия
медиаторов, гормонов и нейрогормонов на
клетки-мишени. Увеличение концентрации и
продолжительности действия нейромедиато-
ров и гормонов в клетках усиливает свобод-
норадикальные процессы, способствует ин-
тенсификации перекисного окисления липи-
дов, повышает мембранную проницаемость,
выход во внеклеточное пространство внутри-
клеточных ферментов (протеаз, трансаминаз
и др.). В интерстиции накапливаются глико-
заминогликаны и протеогликаны. Это значи-
тельно ускоряет возникновение системных
патологических процессов в организме: акти-
вация симпатико-адреналовой системы повы-
шает концентрацию КТА в крови, вызывает
стимуляцию транспорта КТА через ГЭБ в
ЦНС, что приводит к возрастанию содержа-
ния нейромедиатора в центральных и перифе-
рических адренергических нейронах. Одно-
временно в этих нервных клетках возрастает
высокоаффинный обратный захват норадре-
налина в синапсах. В начале патологического
стресса совокупность этих процессов обеспе-
чивает высокую надежность синаптической
передачи и возможность длительного периода
повышенной возбудимости симпатико-адре-
наловой системы. Активация ионных насосов
в клетках-мишенях в этой стадии усиливает
их функциональную деятельность. На уровне
ствола мозга повышается рефлекторная воз-
будимость жизненно важных центров (дыха-
тельного, сердечно-сосудистого и др.), на пе-
риферии повышается возбудимость рецепто-
ров (механорецепторов и др ), гладкомышеч-
ных, секреторных клеток. Возрастание симпа-
тического влияния на холинергические отде-
лы ЦНС стимулирует синтез ацетилхолина в
холинергических нейронах, и тогда нейроме-
диатор появляется в значительном количестве
в жидких средах — цереброспинальной жид-
кости, крови, оттекающей от органов со сме-
шанной вегетативной иннервацией.
Деятельность соматической нервной систе-
мы характеризуется облегчением спинальных
и надсегментарных моторных рефлексов, по-
вышением возбудимости рецепторов скелет-
ных мышц, покровных тканей, возрастанием
активности АТФазы миофибрилл преимуще-
ственно быстрых мышечных волокон, резким
усилением сократительной способности «бы-
стрых» скелетных мышц. Однако увеличение
специфического трансмембранного транспор-
та биогенных аминов, гормонов и других био-
логически активных веществ существенно из-
меняет обмен веществ, направляя его в сторо-
ну гиперкатаболизма. Усиливая активность
фосфорилаз, гормоны вызывают тотальную
мобилизацию гликогена из депо (особенно в
печени) и способствуют развитию гипергли-
кемии. Гормонзависимая активация липаз в
клетках жировой ткани ведет к массивному
расщеплению запасов триглицеридов, чрез-
мерному освобождению в кровь НЭЖК и раз-
витию значительной гиперлипидемии. Избы-
ток глюкокортикоидов индуцирует инволю-
цию тимико-лимфатической системы с разру-
шением кортизолчувствительных и выбросом
в систему циркуляции кортизолрезистентных
форм Т- и В-лимфоцитов. Разрушение лим-
фоцитов заметно повышает содержание в
крови белков, нуклеиновых кислот, трефо-
нов, пропердина, антител. Наряду с этим про-
исходит активация ключевых ферментов глю-
конеогенеза, усиливается образование глюко-
зы из аминокислот основного источника —
скелетных мышц и жиров, что увеличивает
степень гипергликемии. Избыток медиаторов
и гормонов повышает также интенсивность
процессов трансаминирования, дезаминиро-
вания, активность пентозофосфатного шунта.
Вначале это ведет к временному улучшению
энергетического снабжения мозга, эритроци-
тов и других клеток. Однако вскоре этот при-
способительный механизм угнетается из-за
возникновения многочисленных порочных
кругов, связанных с избытком КТА и гормо-
нов. Избыточное содержание этих веществ в
крови вызывает сильный спазм артериоло- и
посткапиллярных сфинктеров, главным обра-
зом в сосудах с массивной альфа-адреноре-
цепцией (кишечник, поджелудочная железа и
др.) и резко ограничивает кровоток. Это ведет
к возрастанию ОПС и создает условия для за-
стоя крови в системе микроциркуляции, сни-
жения ОЦК, централизации кровообращения
при низком венозном возврате. Недостаточ-
ность перфузии органов-мишеней сочетается
с усилением тканевого метаболизма под влия-
нием КТА, так как они усиливают активность
дыхательных ферментов в митохондриях и
утилизацию в клетках преимущественно
НЭЖК, на что указывает снижение дыхатель-
ного коэффициента. Возрастание потребнос-
ти клеток в кислороде быстро приводит к
снижению его концентрации в органах из-за
спазма сосудов. Мультиорганная недостаточ-
ность снабжения кислорода для производства
макроэргов, необходимого для функциониро-
вания клеток, становится причиной развития
шока — ранней стадии патологического
стресса. Для этой стадии типичны жажда, та-
хипноэ, тахикардия, аритмии на фоне сниже-
ния АД, изменение окраски кожных покровов
304
(цианоз, мраморность), олигурия, дефицит
наполнения периферических артерий, психо-
неврологические расстройства. Ранние функ-
циональные проявления фазы шока присущи
кардиогенному шоку, возникающему при ин-
фаркте миокарда, гиповолемическому шоку
при одномоментной потере крови более 600
мл, ожоговому шоку с некрозом более 50 %
поверхности тела, септическому шоку, турни-
кетному шоку и многим другим острым тяже-
лым заболеваниям.
Развитие клинической картины ранних
проявлений шока сочетается с прогрессиро-
ванием гипоксии, которая приводит к разви-
тию внутриклеточного ацидоза, резкому
уменьшению использования кислорода систе-
мой Р450-цитохромоксидазы, блокаде систем
его транспорта и утилизации, снижению со-
держания АТФ, АДФ и возрастанию концент-
рации АМФ. Последнее сочетается с истоще-
нием антиоксидантной защиты клеток, что
является причиной избыточного накопления
токсического материала — супероксида, пере-
киси водорода, ионов гидроксила, синглетно-
го кислорода и др. Развитие этого процесса
облегчается при накоплении в тканях и жид-
ких средах продуктов хиноидного окисления
КТА, которые угнетают дыхание и процессы
окислительного фосфорилирования в мито-
хондриях, уменьшают в клетках синтез и со-
держание макроэргов. При участии мембра-
носвязанной НАД Н-оксидазы активные ра-
дикалы оказывают деструктивное действие на
все виды клеточных мембран, угнетая актив-
ность ингибиторов протеаз и усиливая обра-
зование простагландинов, тромбоксанов и
лейкотриенов. Накопление продуктов пере-
кисного окисления липидов дополнительно
повреждает белковые молекулы, встроенные в
мембрану, потенцирует угнетение активности
мембрансвязанных ферментов и тем самым
вызывает глубокое торможение окислитель-
но-восстановительных процессов. В этих ус-
ловиях возрастает проникновение Са2+ в
клетки, а также высвобождение Са2+ из внут-
риклеточных депо, что активирует эндоген-
ные фосфолипазы, расщепляющие фосфоли-
пиды клеточных оболочек. Это способствует
развитию тотального тяжелого повреждения
клеток органов и тканей. В результате нару-
шений внутриклеточного метаболизма суще-
ственно снижается артериовенозная разница
содержания глюкозы, жирных кислот. В этот
период в крови значительно повышается со-
держание молочной кислоты (у человека до
35 ммоль/л при норме 1,2), пируват (до 1,5
ммоль/л при норме 0,2). Электронная деста-
билизация поврежденных клеточных мем-
бран, и в частности деструкция мембран ли-
зосом, сопровождается выходом протеинки-
наз в цитоплазму, усилением катаболизма
белков, истощением белковых ресурсов, внут-
риклеточным накоплением мочевой кислоты,
угнетением метаболизма и выходом в окру-
жающую среду большого количества биологи-
чески активных веществ. Избыток их грубо
изменяет деятельность системы циркуляции:
проницаемость сосудов и особенно капилля-
ров резко повышается, большое количество
плазмы поступает в межклеточное простран-
ство, возникает отек тканей. Развивающаяся
гемо концентрация и гиповолемия дополни-
тельно стимулируют секрецию КТА хромаф-
финными клетками. Избыток вазоактивных
веществ и кислых продуктов распада оказыва-
ет токсическое действие на прекапиллярные
сфинктеры, что приводит к их раскрытию на
фоне сокращенного состояния посткапилляр-
ных вен. Эти нарушения ведут к появлению
блокады нутритивного кровотока с прогрес-
сирующим накоплением крови в системе
микроциркуляции. Развитие типовых повреж-
дений циркуляции крови и функции клеток
лежат в основе механизмов тяжелых систем-
ных нарушений.
Система крови. Прогрессирующая гипово-
лемия, нарушение микроциркуляции, умень-
шение ударного объема сердца и гиповенти-
ляция сочетаются с грубыми изменениями
клеточного состава крови, увеличением числа
эритроцитов и нарушениями ее способности
свертываться. Выброс в кровь Т-лимфоцитов
из тимуса, В-лимфоцитов из других лимфоид-
ных органов (селезенка, лимфатические узлы)
не приводит к избытку этих клеток, так как в
крови разрушаются кортизолчувствительные
формы, а кортизолрезистентные лимфоциты
быстро подвергаются элиминации в костный
мозг, что ведет к развитию лимфопении. Мо-
билизация нейтрофильных лейкоцитов из си-
нусов костного мозга и выход их в систему
циркуляции служат причиной возникновения
временного нейтрофильного лейкоцитоза,
переходящего позднее в лейкопению. Это
происходит потому, что циркулирующие в
крови полинуклеары стимулируются различ-
ными патогенными факторами ишемизиро-
ванных тканей (компоненты комплемента
СЗа, С5а, тканевые токсины, комплексы
антиген — антитело и др.). Возбужденные
лейкоциты прилипают к эндотелию, высво-
бождают активные радикалы на основе кис-
лорода, лизосомальные ферменты и стимули-
руют в тканях синтез продуктов липооксиге-
назного пути обмена арахидоновой кислоты
(лейкотриены и др.). Выделяемые в этих реак-
305
циях вещества повреждают стенки сосудов и
вызывают деструктивные процессы в тканях.
Эозинофилы, адсорбируя проникающий из
тканей в кровь гистамин, в нагруженном со-
стоянии активно перемещаются в ткани, в
связи с чем возникает эозинопения. Повреж-
дение эндотелия сосудов, местное снижение
pH межклеточной жидкости являются глав-
ной причиной высвобождения тромбопласти-
на из альтерированных клеток и развития ги-
перкоагуляции крови. Гиперкоагуляции спо-
собствует также выброс гиперадгезивных
тромбоцитов из селезенки. Внутрисосудистое
образование сгустков крови вызывает в ише-
мизированных участках глубокие нарушения
метаболизма с образованием большого коли-
чества продуктов распада, тканевых токсинов,
существенно потенцирующих механизмы по-
вреждения организма на всех уровнях.
Сердечно-сосудистая система. Уменьше-
ние сердечного минутного выброса на фоне
тахикардии и тахипноэ является одним из ос-
новных признаков стадии шока. Это связано
с тем, что гидроперекиси липидов, лизосо-
мальные ферменты, кардиодепрессивные
олигопептиды (ММ — 0,8—1,0 кД), образую-
щиеся в ишемизированных тканях (поджелу-
дочная железа, кишечник и др.), в миокар-
диоцитах повреждают мембраны митохонд-
рий, эндоплазматическую сеть и нарушают
синтез макроэргов, транспорт Са2+, что при-
водит к глубоким изменениям формирования
стадий систолы и диастолического расслабле-
ния. В итоге резко снижается насосная функ-
ция сердца, появляются аритмии. Пропор-
ционально депонированию крови в системе
микроциркуляции на стадии шока уменьша-
ется ОЦК, снижается величина центрального
венозного давления и, следовательно, возни-
кает недостаточность заполнения кровью по-
лостей сердца. Эти нарушения не компенси-
руются увеличением объема внеклеточной
жидкости за счет гиперсекреции вазопресси-
на и АКТГ, стимулирующего секрецию не
только глюкокортикоидов, но и альдостерона.
Спазм сосудов, особенно в органах брюшной
полости, повышение ОПС, снижение дебита
сердца и эффективного объема циркулирую-
щей крови вызывают уменьшение артериаль-
ного давления в крупных сосудах.
Почки. Спазм сосудов в почках ведет к ог-
раничению в них кровотока до 20 % от долж-
ного. Возникающая ишемия служит причи-
ной повреждения эпителия нефронов, из-
менения концентрации внутриклеточных
электролитов, развития острой тубулярной
недостаточности. Она проявляется в виде
отека коркового вещества, расширения ка-
нальцев, дистрофии эпителия канальцев, на-
рушения структуры базальной мембраны, уг-
нетения реабсорбции воды и солей из первич-
ной мочи, возрастания их диффузии в ин-
терстициальные пространства, затруднения
оттока мочи из-за образования почечных ци-
линдров и компрессии канальцев. Прогресси-
рующее угнетение выделительной функции
почек ведет к развитию нарастающей азоте-
мии и анурии.
Мышечная система. Распад белков в ос-
новном в мышечной ткани является состав-
ной частью реакций организма на тканевые
повреждения. В мышечной ткани активиру-
ются лизосомы, наступает миолиз с высво-
бождением в кровь большого количества гли-
когенных аминокислот. Стимуляция миолиза
сочетается со снижением содержания АТФ,
креатинфосфата, уменьшением величин МП
и амплитуды ПД мышечных волокон, увели-
чением частоты МПКП, возрастанием време-
ни нервно-мышечной передачи и уменьшени-
ем ее надежности, ослаблением сокращений.
Желудочно-кишечный тракт. Избыток
КТА, глюкокортикоидов и других адаптивных
гормонов подавляет в желудке синтез одного
из сильных вазодилататоров — простагланди-
нов, активирует секреторную функцию желе-
зистого эпителия, вызывает сокращение мы-
шечного слоя желудка и гладких мышц арте-
рий. Гиперсекреция НС1 и пепсиногена на
фоне развития ишемии, особенно мукозы же-
лудка и верхних отделов тонкого кишечника,
потенцируется за счет угнетения в мукозе об-
мена HCOj на СГ. В результате сильных со-
кращений мышечного слоя желудка и питаю-
щих желудок артерий в слизистой оболочке
возникают зоны с нарушениями слизистого
барьера, стазом крови, геморрагиями, кото-
рые быстро подвергаются перевариванию же-
лудочным содержимым с образованием мно-
жественных эрозий (поверхностных язв) в му-
козном слое желудка и двенадцатиперстной
кишке.
Печень. Недостаточность печени на стадии
шока развивается главным образом в резуль-
тате нарушений функции РЭС. Повреждение
клеток Купфера, их некроз, уменьшение их
числа в синусах ведут к резкому ослаблению
обезвреживания эндотоксинов, проникающих
в портальный кровоток и другие участки кро-
веносной системы из кишечника. Общие на-
рушения кровообращения и эндотоксинемия
проявляются в виде гиперемии и застоя
крови, особенно в синусах вблизи вен пече-
ночных долек. Такие нарушения способству-
ют накоплению токсических продуктов, раз-
витию деструкции цитоплазматических и
306
ядерных структур гепатоцитов. В происхожде-
нии этих процессов важную роль играет по-
вышение внутриклеточного содержания Са2+.
Избыток Са2+ в цитозоле активирует фосфо-
липолиз, протеолиз, вызывает дезагрегацию
цитоскелета. В случаях необратимых повреж-
дений гепатоцитов под воздействием избытка
Са2+ возникает интенсивное расщепление
ДНК за счет протеолитической активации
Са2+- и Mg2+-3aBHCHMbix эндонуклеаз. Чрез-
мерное возникновение разрывов цепей ДНК,
хроматина в клеточных ядрах гепатоцитов оп-
ределяет их гибель. В альтерированных, но
сохранивших жизнеспособность гепатоцитах
происходят высвобождение лизосомальных
ферментов, деструкция митохондрий, утрата
микроворсинок, пролиферация эндоплазма-
тического ретикулума, истощение запасов
гликогена. Повышение проницаемости цито-
плазматической мембраны поврежденных ге-
патоцитов ведет к проникновению ряда фер-
ментов (трансаминаз) в сыворотку крови.
В итоге токсемия, массивная деструкция ге-
патоцитов являются частыми причинами раз-
вития тяжелой печеночной недостаточности.
Поджелудочная железа. Ишемическое по-
вреждение паренхиматозных клеток поджелу-
дочной железы характеризуется альтерацией
лизосом, стимуляцией образования и высво-
бождения в кровь токсического олигопепти-
да — депрессора сократительной функции
миокарда и пассивно переносимого летально-
го фактора (гамма-глобулина).
Иммунная защита организма. Избыток
глюкокортикоидов вызывает развитие вто-
ричного иммунодефицита с резким снижени-
ем в крови концентрации различных классов
иммуноглобулинов. В механизме его возник-
новения важное значение имеют подавление
активности РЭС, нарушение включения
альфа-токоферола в цитоплазматическую
мембрану Т-лимфоцитов, выпадение антиок-
сидантного и стабилизирующего действия ви-
тамина Е. Это ведет к массивному разруше-
нию клеток, нарушению соотношения хел-
перных и супрессорных субпопуляций Т-лим-
фоцитов с преобладанием последних, умень-
шению количества лимфоцитов в тимусе до
20 % от должной величины. Оставшаяся часть
жизнеспособных лимфоцитов в тимусе явля-
ется функционально неполноценной. Во всех
видах лимфоцитов под воздействием избытка
глюкокортикоидов подавляется выработка
интерлейкинов, а натуральные лимфоциты-
киллеры депрессируются из-за снижения со-
держания при шоке эндогенного интерферо-
на. Однако вторичная иммунодепрессия игра-
ет отрицательную роль только в период ста-
дий шока и контршока. Если в эти периоды
не наступило гибели организма, то в последу-
ющем ингибирование иммунитета предуп-
реждает развитие аутоиммунных реакций на
антигены, высвобождаемые из поврежденных
органов и тканей.
17.3.1.	Исходы
патологического стресса
Фаза контршока (переходная эндокринная ста-
дия) возникает в условиях сохранения мини-
мального объема кровообращения. У человека
эта фаза может развиваться в пределах от 12—
24 ч до нескольких суток после агрессии.
В фазе контршока сохраняется синтез и под-
держивается высокий уровень контринсуляр-
ных гормонов в крови и тканях, но в то же
время восстанавливается и активируется син-
тез инсулина. Увеличение концентрации ин-
сулина в жидких средах стимулирует анаболи-
ческие процессы, активирует системы ДНК-
РНК—белок и тем самым восстанавливает
белковый состав и деятельность ферментных
систем клетки. Это ослабляет репрессию в ге-
нетическом аппарате обратимо поврежденных
клеток и активирует их митотическое деле-
ние. Активация пролиферации способствует
восстановлению тимико-лимфатической сис-
темы, значительному повышению числа лим-
фоцитов в крови, нормализации функции
лимфоцитов-киллеров, возрастанию специ-
фической клеточной защиты организма
(схема 36). Макрофагальная система начинает
продуцировать достаточное количество ин-
терлейкина 1, а лимфоциты — интерлейки-
на 2, которые в костном мозге вызывают ги-
перплазию кроветворной ткани — увеличение
числа делящихся стволовых, комиттирован-
ных клеток, стимуляцию эритро- и лейкопоэ-
за. Усиление пролиферативных процессов в
желудочно-кишечном тракте вызывает эпите-
лизацию эрозий в слизистой оболочке желуд-
ка и двенадцатиперстной кишки. В этих усло-
виях быстро восстанавливаются все виды об-
мена веществ и происходит нормализация де-
ятельности сердечно-сосудистой, дыхатель-
ной, выделительной и других систем организ-
ма. В случае осложнений, нарушающих про-
цессы нормализации, фаза контршока может
переходить в первоначальную фазу шока.
Необратимые повреждения тканей на стадии
шока при стрессе возникают лишь при разви-
тии тяжелой недостаточности кровообраще-
ния. У человека такие нарушения могут отме-
чаться при сердечном индексе 4,5 л/мин • м2,
доставке кислорода 600 мл/мин • м2, СО2
307
Схема 36. Реакции лимфоидной и кроветворной ткани при стрессе
170 мл/мин • м2. В этих условиях обычно раз-
виваются прогрессирующее ухудшение кисло-
родного обеспечения тканей, переход обмена
преимущественно на анаэробный гликолиз,
при котором расщепление одной молекулы
глюкозы обеспечивает синтез не 38 молекул
АТФ, как при аэробном дыхании, а только
двух молекул АТФ. Эти изменения влекут за
собой декомпенсацию метаболизма, тяжелые
нарушения транскапиллярного обмена жид-
кости, высвобождение из альтерированных и
некротизированных клеток тканевых киназ,
протеаз, активаторов свертывающей системы
крови (тромбопластина и др.). Появление
микротромбозов периферических сосудов, ут-
рата чувствительности клеток к глюкокорти-
коидам, расстройства центральной регуляции
гемодинамики определяют необратимость тка-
невых повреждений. Резкое ускорение патоло-
гического депонирования крови в системе
микроциркуляции, гиповолемия, развитие не-
совместимой с жизнью сердечно-сосудистой
недостаточности с нарушениями мозгового
кровообращения ведут, как правило, к леталь-
ному исходу.
Патофизиологическое обоснование методов
коррекции стресса на стадии шока. У больных
на стадии шока при скоплении крови в систе-
ме микроциркуляции нарушается экстракция
кислорода из-за шунтирования кровотока.
Поэтому все методы коррекции преследуют
цель стимулировать любыми способами до-
ставку кислорода тканям (усиление обмена
газов в легких, увеличение минутного объема
крови и его распределения, повышение со-
держания кислорода в артериальной крови и
интенсификация извлечения кислорода клет-
ками органов и тканей). В первую очередь
корригируются отклонения гемодинамики,
связанные с гиповолемией, падением минут-
ного объема сердца и сужение сосудов в сис-
теме микроциркуляции. С этой целью внут-
ривенно вводят полиионные кровезамещаю-
щие растворы, нормализующие ОЦК и улуч-
шающие реологические свойства крови, в ре-
зультате чего устраняется ацидоз и облегчает-
ся доставка кислорода к клеткам тканей и ор-
ганов. Одновременно больные получают вазо-
активные, антиноцицептивные и противо-
свертывающие фармакологические препара-
ты. Особое внимание уделяется борьбе с ды-
хательной и почечной недостаточностью.
Первая корригируется искусственной венти-
ляцией легких под постоянным положитель-
ным давлением, вторая — введением стиму-
ляторов диуреза. При отсутствии эффекта по-
казан перитонеальный диализ. Эффектив-
ность корригирующей терапии объективно
308
оценивается по нормализации pH, концент-
рации лактата в плазме крови, уровня артери-
ального давления, частоты сокращений серд-
ца, почасового диуреза, температуры тела и
другим показателям.
Стадия резистентности патологического
стресса наступает после завершения стадии
контршока. У человека продолжительность
стадии резистентности может достигать не-
скольких недель. При наличии действия
стрессора на организм его патогенный эф-
фект ослабляется за счет увеличения секре-
ции альдостерона, эстриола, поддержания оп-
тимального уровня кортизола в плазме крови
и снижения в клетках отношения
цАМФ/цГМФ. В этой стадии доминирует
секреция инсулина при установлении нор-
мального уровня продукции контринсуляр-
ных гормонов. Гормональный баланс обеспе-
чивает восстановление нормального количе-
ства форменных элементов и кислородной
емкости крови. Резкое снижение поступления
гистамина из тканей и органов в кровь ослаб-
ляет нагрузку циркулирующих в ней эозино-
филов и замедляет их удаление из кровотока в
ткани, что ведет к развитию временной эози-
нофилии. Одновременно происходит норма-
лизация насосной функции сердца, величин
ОПС и ОЦК, устанавливается адекватный
нутритивный кровоток. Это способствует
полному восстановлению функции внутрен-
них органов, мышечной, нервной и иммун-
ной системы.
Стадия истощения патологического стресса
возникает при истощении механизмов адап-
тации, формирующих стадию резистентности.
Это происходит при слишком длительных
воздействиях на организм умеренных по силе
стрессоров или при возрастании их патоген-
ных эффектов. В механизме развития стадии
истощения важную роль играют дезинтегра-
ция активности вентромедиальных и других
центров гипоталамуса и настройка их на уси-
ленную продукцию провоспалительных гор-
монов — СТГ, вазопрессина и альдостерона.
Гиперпродукция СТГ ускоряет синтез белков
в клетках, что завершается усилением клеточ-
ной пролиферации без существенных наруше-
ний дифференцировки. Гиперпродукция ва-
зопрессина и альдостерона приводит к за-
держке ионов натрия, калия, хлора и воды в
организме. Повышение в этом случае уровня
гидратации тканей и органов предрасполагает
их к развитию воспалительных процессов,
индукции аутоиммунных повреждений из-за
выраженной стимуляции иммуногенеза. Поэ-
тому в стадии истощения патологического
стресса возникают дополнительные повреж-
дения тканей и органов с массивной дистро-
фией клеток, вторичной инволюцией тимико-
лимфатической системы, активацией катабо-
лизма и снижением резистентности к инфек-
циям.
Помимо типовых проявлений физическо-
го компонента, в стадии истощения патоло-
гического стресса возникает ярко выражен-
ный поведенческий компонент в виде нару-
шений сна, снижения трудовой и обществен-
ной активности, тревоги, страха, чрезмерной
аффективности. Как посттравматический
стрессовый синдром эти нарушения отмеча-
ются у лиц, участвовавших в военных дейст-
виях и получивших ранения, особенно тя-
желые.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное
окисление липидов//Успехи совр. биол. —
1991. - Т. 111, № 6. - С. 923-942.
Брагин Е.О., Яснецов В.В. Опиоидные и моноами-
новые механизмы регуляции функций организ-
ма в экстремальных условиях. — М., 1991.
Гомозков О.А. Функциональная биохимия регуля-
торных пептидов. — М., 1992.
Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочеч-
ников. — М.: Наука, 1994.
Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю. Феномен адаптаци-
онной стабилизации структур и защита серд-
ца. — М.: Наука, 1993.
Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. —
М.: Медицина, 1994.
Филаретов А.А. Адаптация как функция гипофи-
зарно-адренокортикальной системы. — СПб.:
Наука, 1994.
Avison W.R., Gotlib J.H. (Eds) Stress and mental
health, contemporary issue and prospects for the
future. — New York, 1994.
Chrousos G.P., Gold P. W. The concepts of stress sys-
tem disorders: overview of behavioral and physical
homeostasis//J.A.M.A. — 1992. — Vol. 267. —
P. 1244-1252.
Chrousos G.P., McCarty R., Pacdk K. Stress. Basic
mechanisms and clinical implication//Ann. N.Y.
Acad. Sci. - 1995. - Vol. 771.
Kvetnansky R., McCarty R., Axelrod J. (Eds) Stress:
Neuroendocrine and Molecular Approaches. —
Vol. 2. - New York, 1992.
Munck A.S., Guyre P.M., Holbrook N.J. Physiological
functions of glucocorticoids in stress and their rela-
tion to pharmacological action//Endocrine Rev. —
1994. - Vol. 5. - P. 25-44.
Tache Y, Morley J.E., Brown M.R. (Eds) Neuropep-
tides and stress. — Berlin, 1989.
Terenius L. Opioid peptides, pain and stress//Prog.
Brain Res. - 1992. — Vol. 92. - P. 375-383.
Turner JR. Cardiovascular reactivity and stress. —
New York, 1994.
Van Loon G.R., Kvetnansky R. Stress: neurochemical
and humoral mechanisms. — New York, 1989.
309
Глава 18
ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА
Иммунные повреждения организма чело-
века возникают в результате развития немед-
ленной гиперчувствительности (анафилаксии,
атопии), патологических аутоиммунных про-
цессов, болезней иммунных комплексов и
иммунопатологических реакций, появляю-
щихся в случаях трансплантации тканей и ор-
ганов. Механизмы иммунных повреждений
неоднозначны.
18.1.	ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
При гиперчувствительности немедленного
типа (ГНТ) повреждения органов и тканей
возникают в результате неадекватных иммун-
ных ответов вследствие повышения чувстви-
тельности к повторным контактам с гомоло-
гичным антигеном. Антигены, вызывающие
иммунные поражения при повторных контак-
тах с организмом, получили название аллер-
генов. Аллергенами являются обычно глобу-
лярные белки с изменчивым содержанием уг-
леводов (до 20 %), различным количеством
полипептидных связей и непостоянным ами-
нокислотным составом. Аллергены могут
иметь животное (чужеродные белки сыворот-
ки крови, слущивающиеся клетки покровных
тканей, экскреты желез внешней секреции,
паразитарные белки), растительное (пыльца,
грибы и др.) и химическое (тяжелые металлы
и их соли, антисептики и др.) происхождение.
В зависимости от результатов проб на вы-
явление чувствительности больных к аллер-
генам их подразделяют на основные и малые
виды. Основные аллергены имеют мол. м.
около 20—40 кДа, отличаются высоким со-
держанием белка; дают у больных не менее
50 % положительных реакций на вещество,
из которого выделен данный аллерген. Ма-
лые аллергены имеют мол. м. около 1—70 кДа,
содержат меньше белка, чем основные ал-
лергены, дают менее 10 % положительных
реакций у больных аллергией на вещество,
из которого был выделен данный аллерген.
Аллергенная активность у основных и малых
аллергенов связана с богатой белком фрак-
цией. Аллергены — глобулярные белки с де-
терминантами преимущественно полипептид-
ного происхождения с мол. м. от 2 до 70 кДа
представлены сывороточными белками, ком-
плектированными соединениями сывороточ-
ных белков с бактериальными, вирусными,
растительными и животными протеинами.
Они устойчивы к протеолизу и способны ин-
дуцировать образование аллергических анти-
тел класса G4 у человека и Gi — у кроликов.
Глобулярные белки с детерминантами пре-
имущественно растительного происхождения
содержат до 20 % углеводов и имеют мол. м.
60 кДа. Для аллергенов этого типа характер-
на закономерная повторяемость детерминант
различных видов, состоящих из гликопроте-
идов, на молекуле белка-носителя. Они спо-
собны индуцировать образование антител
главным образом класса Е. Глобулярные бел-
ки с детерминантными группами смешанного
происхождения — антигены микробов, про-
стые вещества — гаптены, химические со-
единения с собственными белками организ-
ма, смеси антигенов с липополисахаридами,
животными жирами, минеральными масла-
ми стимулируют образование аллергических
антител и цитотоксических Т-лимфоцитов.
Смеси, состоящие из комплексов антиген-
антитело в избытке антител, активируют
продукцию преимущественно цитотоксичес-
ких Т-лимфоцитов, участвующих в аллерги-
ческих реакциях.
Тип аллергических реакций, скорость их
развития и характер повреждений тканей оп-
ределяются составом участвующих в них кле-
точных и гуморальных факторов. Если в ал-
лергических реакциях наряду с антителами
участвуют гистамин, простагландины, лей-
котриены, лимфокины, фактор активации
тромбоцитов, гидрооксиэйкозотетраеновые
кислоты, система комплемента, свертываю-
щая система крови, микро- и макрофаги, туч-
310
ные клетки и базофилы, то в организме бы-
стро, в течение нескольких минут, возникают
повреждения, свойственные немедленной ал-
лергии.
18.1.1.	Анафилаксия
Анафилаксия — специфическое повышение
чувствительности организма к повторному
контакту с сильными аллергенами. Возникно-
вению состояния анафилаксии предшествует
период сенсибилизации в течение 12—14 сут,
состоящий из неспецифической и специфи-
ческой фазы.
Неспецифическая фаза действия аллергена
начинается с момента попадания его в орга-
низм. Аллергены как чужеродные вещества в
зоне первичной инокуляции вызывают разви-
тие воспалительного процесса, который за-
вершается, как и при обычном неспецифи-
ческом воспалении, постепенной инактива-
цией, расщеплением и/или удалением пато-
генного агента из организма. Накопление
лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, ней-
трофильных лейкоцитов, тромбоцитов и дру-
гих клеток в очаге воспаления, высвобожде-
ние ими биологически активных веществ, а
также резорбция в кровоток продуктов распа-
да ведут к общему возрастанию обменных
процессов, повышению активности фермен-
тов цикла Кребса (сукцинатдегидрогеназы и
др.). Одновременно увеличиваются число и
функциональная активность тучных клеток и
базофилов в соединительной ткани, повыша-
ется концентрация в крови и тканях, свобод-
ных и связанных с белками форм гистамина,
серотонина, ацетилхолина, снижается гиста-
минпектическая активность сыворотки крови
и повышается содержание в ней холинэстера-
зы. Активация кининогенеза, гиперпродук-
ция кининов при заметном возрастании чув-
ствительности гладкомышечных органов
(бронхов и др.) к брадикинину, биогенным
аминам, ацетилхолину, повышение возбуди-
мости хеморецепторов к вазоактивным суб-
станциям усиливают влияние холинергичес-
ких отделов вегетативной нервной системы
(передних ядер гипоталамуса и др.) на ткани
и органы, повышают фибринолитическую ак-
тивность сыворотки крови, стимулируют дея-
тельность клеток иммунной системы, облег-
чают фиксацию аллергенов в тканях.
Специфическая фаза действия аллергенов
проявляется в сильной активации иммуноге-
неза, массивном образовании антител класса
Е, комплементсвязующих цитофильных анти-
тел класса G.
Антитела класса Е — у человека термола-
бильные реагины (кожно-сенсибилизирую-
щие), мол. м. 190—200 кДа. Молекула состоит
из двух тяжелых (эпсилон) и двух легких
(каппа, ламбда) цепей, содержит до 12 % уг-
леводов. Антитела класса Е синтезируются
плазмоцитами главным образом местно — в
участках субмукозы дыхательного, мочеполо-
вого и желудочно-кишечного тракта. Стиму-
ляторами образования этих антител являются
преимущественно аллергены растительного
или паразитарного происхождения. В сыво-
ротке крови здоровых людей антитела класса
Е содержатся в очень низкой концентрации
(0,05—0,4 мкг/мл), период их полураспада со-
ставляет 2—3 сут. Период полураспада этих
антител, фиксированных в коже и слизистых
оболочках, замедляется до 8—14 сут. Через
плацентарный барьер антитела класса Е не
проходят. Антитела класса Е двухвалентны,
цитофильны, с максимальной фиксацией при
участии Fc-фрагмента на специфических ре-
цепторах цитоплазматической мембраны туч-
ных клеток и базофилов и с менее выражен-
ной фиксацией на Т- и В-лимфоцитах, моно-
цитах и эозинофилах. Взаимодействие фикси-
рованных антител класса Е с аллергенами в
течение нескольких минут вызывает конфор-
мационные изменения рецепторов, что ведет
к возбуждению клеток, активации мембрано-
связанных протеаз и к экзоцитозу.
Цшпофильные антитела класса G — ком-
плементсвязывающие, по характеристикам
они идентичны в видовой принадлежности
иммунным антителам класса G. Стимулятора-
ми их синтеза являются чужеродные сыворо-
точные белки. Аллергические цитофильные
антитела класса G фиксируются преимущест-
венно на клетках-мишенях, имеющих рецеп-
торы для Fc-фрагмента (тучные клетки, базо-
филы и др.). После фиксации аллергических
антител класса G клетки становятся способ-
ными участвовать в аллергических реакциях
немедленного типа. Помимо такого механизма
активной сенсибилизации, возможна пассив-
ная сенсибилизация при переливании сыво-
ротки или цельной крови сенсибилизирован-
ного донора реципиенту. В этом случае в тече-
ние 8—12 ч происходит фиксация аллергичес-
ких антител на клеточных мембранах, после
чего клетки тканей реципиента приобретают
способность отвечать анафилактической реак-
цией на аллергены, вызвавшие сенсибилиза-
цию донора. После завершения активной или
пассивной сенсибилизации повторный кон-
такт с гомологичным аллергеном в течение не-
скольких минут может вызывать местное или
общее повреждение тканей человека.
311
В развитии тканевых и органных повреж-
дений ведущую роль играют связывание ал-
лергена на клетках-мишенях с Fab-компле-
ментом цитофильных антител классов G и Е,
активация комплемента, калликреин-кинино-
вой системы, образование лейкотриенов, про-
стагландинов и других биологически актив-
ных веществ. Участие отдельных видов кле-
ток-мишеней и гуморальных факторов в реак-
циях тканевых повреждений имеет сущест-
венные различия.
18.1.2.	Функциональное значение
клеток-мишеней в иммунных
повреждениях
Тучные клетки и базофилы представляют собой
различные клеточные популяции. При сенси-
билизации организма происходит пролифера-
ция тучных клеток в соединительной ткани.
Мембраны тучных клеток и базофилов имеют
высокую плотность специфических рецепто-
ров для цитофильных антител. Эти клетки
могут возбуждаться под воздействием иммун-
ных и неиммунных факторов. Иммунная сти-
муляция достигается специфическими ком-
плексами (аллерген + антитело класса Е или
цитофильное антитело класса G). Неспецифи-
ческими стимуляторами являются нейропеп-
тиды, опиаты, вещества с основными свойст-
вами. Оба вида раздражителей активируют
связанные с цитоплазматической мембраной
протеолитические ферменты (метилтрансфе-
разы, аденилатциклазу), что ведет к накопле-
нию в мембране монометилированных фосфо-
липидов и стимуляции цикла фосфатидилино-
зитола. Под действием фосфолипазы А2 обра-
зуются л изофосфолипиды, при участии фос-
фолипазы С и диацилглицеридлипазы — диа-
цилглицерол, моноглицерол, далее грануляр-
ная мембрана растворяется и активируется эк-
зоцитоз гранул (300—400 гранул в каждой
клетке), в результате чего высвобождаются
гистамин, пептиды, протеогликаны, гепарин,
хондроитинсульфат, простагландины, лейкот-
риены, кислые гидролазы, нейтральные про-
теазы. Протеазы, выделяемые базофилами, по-
тенцируют коллагеназную активность и разру-
шают брадикинин. Эти продукты существенно
нарушают функцию практически всех компо-
нентов тканей и органов. Протеолитическая
деструкция тканей потенцируется также за
счет активации компонентов комплемента.
Эозинофилы мигрируют в места скопления
базофилов под воздействием эозинофильного
хемотаксического фактора, секретируемого
базофилами и тучными клетками. Эозинофи-
лы поглощают и расщепляют вазоактивные
субстанции, выделяемые тучными клетками и
базофилами, фагоцитируют гранулы повреж-
денных тучных клеток и базофилов, угнетают
экзоцитоз возбужденных тучных клеток и ба-
зофилов за счет высвобождения простагланди-
нов Ei и Е2. Кроме этого, эозинофилы фагоци-
тируют и инактивируют комплексы аллерген-
антитело класса Е, генерируют супероксидные
радикалы и выделяют лизосомные гидролазы.
Лейкотриен С4, фактор активации тромбо-
цитов способствуют развитию цитотоксичес-
ких реакций, лихорадки. В зонах скопления
базофилов, тучных клеток формируются эо-
зинофильные гранулемы с высокой концент-
рацией цитотоксических субстанций (цито-
токсические, гельминтотоксические и др.)
(схема 37).
Схема 37. Взаимодействие функций эозинофилов, базофилов и тучных клеток
Гистаминаза
Арилсульфатаза
Основные белки
Фосфолипаза D
Гистамин ---------------------------
Лейкотриен (SRS-A) -•---------------
Эозинофильный хемотаксический фактор
Фактор агрегации тромбоцитов -------
Гепарин протеазы Лизосомальные гидролазы Кислые фосфатазы Бета-глюкуронидазы N-ацил-бета-глюкозаминидаза		Кислые фосфатазы Кислые гидролазы
Повреждение тканей		Защита тканей
312
Макрофаги возбуждаются при воздействии
аллергенов на цитоплазматическую мембрану
с фиксированными на ее поверхности антите-
лами класса Е. Возбужденные макрофаги сек-
ретируют защитные белки сыворотки кро-
ви — компоненты комплемента С2, 3, 4, 5, 6,
интерферон (альфа, бета, гамма), биологичес-
ки активные вещества без энзимной актив-
ности — интерлейкин 1-альфа, бета, 6, 8,
факторы роста альфа-, бета-, фактор роста
фибробластов, инсулиноподобный фактор рос-
та, гранулоцитарно-моноцитарный колоние-
стимулирующий фактор, энзимвысвобождаю-
щий фактор, гистаминвысвобождающий фак-
тор, простагландины Е2, D2, тромбоксан А2,
лейкотриены В4, С4, фактор роста тромбоци-
тов, энзимы (бета-глюкуронидаза, альфа-ман-
нозидаза, арилсульфатаза, галактозидаза, ли-
зоцим, коллагеназа, эластаза, активатор плаз-
мина, катепсины В, D и др.).
Нейтрофильные лейкоциты участвуют в ре-
акциях немедленной аллергии путем высво-
бождения многочисленных лизосомальных
небактерицидных ферментов — бета-глицеро-
фосфатазы, бета-глюкуронидазы и др., бакте-
рицидных лизосомальных энзимов — лизоци-
ма, миелопероксидазы, хемотрипсинподобно-
го основного протеина, нелизосомных энзи-
мов — активаторов плазмина и др.
Тромбоциты высвобождают свободные ра-
дикалы, вазоактивные вещества (серотонин,
КТА, гистамин, тромбоксан А2), участвующие
в механизмах нарушений микроциркуляции,
свертывающей способности крови.
Т-лимфоциты-супрессоры при проникнове-
нии в организм поликлональных активаторов
типа липополисахаридов прекращают продук-
цию иммунодепрессивного фактора, что по-
вышает активность Т-лимфоцитов-хелперов,
В-лимфоцитов и увеличивает продукцию ци-
тофильных антител. Это облегчает развитие
периода сенсибилизации и поддерживает го-
товность отвечать реакциями иммунного по-
вреждения при повторных контактах с гомо-
логичным аллергеном.
18.1.3.	Медиаторы аллергии
немедленного типа
В динамике клеточных и гуморальных аллер-
гических реакций немедленного типа высво-
бождается большое количество различных ме-
диаторов воспаления, отягощающих развитие
клеточных, органных и системных наруше-
ний. Медиаторы аллергии имеют различное
происхождение.
Гистамин у человека почти полностью со-
средоточен в тучных клетках и базофилах.
При аллергической реакции он высвобожда-
ется из клеток путем дегрануляции и вызыва-
ет сильное расширение капилляров и венул,
резко увеличивает проницаемость сосудов,
вызывает сокращение гладких мышц желудка,
бронхов и других органов, стимулирует секре-
торную активность клеток слизистых оболо-
чек желудка, верхних и средних дыхательных
путей, мочеполового тракта (табл. 41).
Таблица 41. Эффекты гистамина у человека
Органы, клетки	Эффект, опосре- дованный через Hi-рецепторы	
Сосуды:		
артерии крупного калибра	Сокращение	+
артерии малого калибра	Расслабление	+
вены	Сокращение	+
проницаемость капилляров Сердце:	Повышение	+
частота	Увеличение	
сила сокращения	Увеличение	
атриовентрикулярное проведе- ние	Замедление	
венечные артерии	Расширение	+
легочные артерии	Сужение	+
Гладкие мышцы:	Расслабление	
мышцы бронхов	Сокращение	+
мышцы кишок	Стимуляция моторики	+
Экзо- и эндокринные железы:		
секреция желез желудка	Стимуляция	
секреция надпочечников (медуллярный слой)	Стимуляция	+
Нервная система:	Стимуляция	+
окончания чувствительных нер- вов	Зуд, боль	+
ЦНС	Стимуляция, торможение в зависимости от концентрации	+
Клетки:		
секреция гистамина тучными клетками, базофилами	Угнетение	
хемотаксис базофилов (С5а)	Угнетение	
хемотаксис нейтрофилов	Угнетение	+
хемотаксис эозинофилов	Стимуляция	+
экспрессия рецепторов для СЗЬ, С4	Стимуляция	+
лимфоциты	Стимуляция HSF	
Т-суп рессоры	Угнетение	+
	супрессорного действия	
313
Кинины — вазоактивные низкомолеку-
лярные пептиды, образующиеся в результате
активации калликреиногена. При увеличе-
нии содержания кининов в плазме крови по-
вышается проницаемость сосудов, развива-
ются гипотензия и невоспалительный отек
тканей.
Нейромедиаторы вегетативной нервной
системы — ацетилхолин, норадреналин и др.
накапливаются в тканях и жидких средах ор-
ганизма главным образом в результате угнете-
ния активности расщепляющих ферментов.
Снижение активности истинной холинэстера-
зы ведет к возрастанию содержания ацетилхо-
лина в ЦНС, жидких средах, в то время как
угнетение активности КОМТ и МАО сочета-
ется с резким увеличением концентрации
КТА.
Фактор активации тромбоцитов имеет
липидную природу, высвобождается во вне-
клеточное пространство возбужденными ба-
зофилами, полинуклеарами, моноцитами,
макрофагами. Встраиваясь в цитоплазмати-
ческую мембрану клеток-мишеней, фактор
активации тромбоцитов изменяет физико-хи-
мические свойства мембран и клеточную воз-
будимость, увеличивает текучесть липидных
компонентов мембран, способность высво-
бождать лейкотриены и другие биологически
активные вещества. Фактор активации тром-
боцитов возбуждает не только тромбоциты,
но и лейкоциты, оказывает прямое и опосре-
дованное действие на гладкие мышцы брон-
хов, сосудов, кишечника, вызывая их сокра-
щение.
Активация компонентов комплемента в ал-
лергических реакциях немедленного типа ин-
дуцируется классическим и альтернативным
путем и ведет к образованию высокоактивных
анафилатоксинов — компонентов компле-
мента СЗа, С5а—С9а (схема 38).
Продукция активного компонента СЗа
ведет к стимуляции тучных клеток, базофи-
лов, экзоцитозу ими вазоактивных веществ,
индуцирующих эритему и отек тканей. Этот
компонент вызывает также тахикардию и уг-
нетает сократимость миокарда. Активный
компонент С5а провоцирует внутрисосудис-
тую агрегацию нейтрофильных лейкоцитов,
их возбуждение и высвобождение свободных
радикалов, гидролаз, ведущих к развитию не-
кротического процесса в тканях и органах.
Комбинированные эффекты СЗа и С5а за-
ключаются в стимуляции сокращений гладких
мышц во многих внутренних органах и по-
вышении проницаемости сосудов, особенно
микроциркуляторного отдела. Активные ком-
поненты комплемента С6—С9 разрушают
Схема 38. Пути активации компонентов ком-
племента
Классический путь
Активация иммунными
комплексами, бактери-
ями
С4ЬС2Ь
(СЗ-конвертаза)
Альтернативный путь
Активация при различ-
ных травмах тканей и
органов, сепсисе, воз-
действии липополиса-
харидов, чужеродных
веществ, протеаз и др.
СЗЬ
-----Фактор В
-----Фактор D
-----Про-
пердин (Р)
СЗЬВЬР
(СЗ-конвертаза)
Расщепление
СЗ + С5
I
Активация С5—С9.
Мембраноразру-
шающая единица
мембранные структуры клеток. Поэтому ана-
филатоксины, нарушая микроциркуляцию,
вызывают тяжелые тканевые повреждения с
преобладанием реакций типа аллергического
васкулита или альвеолита. Анафилатоксины
также облегчают возникновение системных
реакций аллергии немедленного типа, отека
Квинке.
При немедленной аллергии продукты ли-
пооксигеназного пути расщепления арахидо-
новой кислоты, образующиеся в микро- и
макрофагах, фибробластах, при повреждении
цитолеммы многих видов клеток, способны
значительно утяжелить повреждения органов
и тканей.
Лейкотриены С4, D4 и Е4 вызывают силь-
ное сокращение гладких мышц, спазм брон-
хов, стимулируют секрецию слизи, транссуда-
цию тканевой жидкости в воздухоносных
путях, расширяют и повышают проницае-
мость сосудов микроциркуляторного русла,
суживают венечные артерии сердца и сосуды
мозга, угнетают сокращения миокарда и сти-
мулируют секрецию соляной кислоты в же-
лудке.
Лейкотриен В4, обладая хемоаттрактант-
ными свойствами, участвует в образовании
лейкоцитарных инфильтратов за счет стиму-
ляции подвижности микро- и макрофагов,
314
эозинофилов. Он повышает активность нату-
ральных киллеров и пролиферацию керати-
ноцитов, угнетает функцию Т-лимфоцитов.
Дегрануляция полинуклеаров сочетается с
высвобождением большого количества сво-
бодных радикалов, многочисленных медиа-
торов воспаления, что потенцирует развитие
процессов альтерации клеток органов и тка-
ней. Кроме того, лейкотриен В4 и фактор
активации тромбоцитов угнетают образова-
ние Т-супрессоров и заметно снижают их ко-
личество в крови и тканях. Находящиеся
в этих средах клетки обычно обнаружива-
ют признаки функциональной недостаточ-
ности.
Простагландин Е2 усиливает сократимость
миокарда, увеличивает объем кровотока в
слизистой оболочке желудка, печени, почек,
повышает проницаемость сосудов, вызывает
гипотензию, активирует моторику желудоч-
но-кишечного тракта и угнетает желудочную
секрецию, расширяет просвет бронхов, вызы-
вает гипералгезию и лихорадку.
Простагландин А2а снижает АД, уменьшает
объем кровотока в легких и вызывает гипер-
тензию малого круга кровообращения, стиму-
лирует сокращения гладкой мускулатуры
бронхов, усиливает моторику желудочно-ки-
шечного тракта.
Простагландин D2 расширяет сосуды сис-
темы микроциркуляции и повышает их про-
ницаемость, угнетает активность лейкоцитов,
вызывает бронхоспазм, тормозит агрегацию
тромбоцитов.
Простагландин I2 снижает гидростатичес-
кое давление крови в артериях, учащает со-
кращения сердца, вызывает вазодилатацию в
легких, индуцирует гипералгезию, тормозит
агрегацию тромбоцитов в крови.
Эффекты медиаторов анафилаксии на сер-
дечно-сосудистую и дыхательную системы
суммированы в табл. 42.
Таблица 42. Биологические эффекты меди-
аторов анафилаксии
Эффект	Основные медиаторы	Вспомогатель- ные медиаторы
Бронхоспазм	пго2, ltc4, ltd4, ПЕ2	ПГБга, гиста- мин (Hi), ТхАг
Бронходилатация		Гистамин (Нг), ПГЕг, ПГ-12
Стимуляция секреции слизи	Гистамин (Hi, Нг)	ПГЕга
Легочная гипер- тензия	Гистамин (Hi, Нг)	LTC4, LTD4, S-HPETE, S-HETE
Продолжение табл. 42		
Эффект	Основные медиаторы	Вспомогатель- ные медиаторы
Повышение проницаемости сосудов Вазодилатация Вазоконстрикция Угнетение сокра- тительной способ- ности миокарда Зуд Цитотоксичность	Фактор активации тромбоцитов, гис- тамин (Hi, Нг) Гистамин (Hi и Нг), фактор активации тромбоцитов ТхА4, фактор акти- вации тромбоци- тов Гистамин (Hi, Нг), фактор активации тромбоцитов Гистамин (Hi), фактор активации тромбоцитов Свободные ради- калы	ПГОг, ПГЕг, ТхАг, LTC4, LTD4 ПГО2, ПГЕг, LTC4, LTD4 Г истамин (Hi в крупных сосудах) LTC4, LTD4
Обозначения: ПГ — простагландин, LT — лей-
котриен, Тх — тромбоксан, S-HPETE — гидроперокси-
эйкозаноидная кислота, S-HETE — гидроксиэйкозано-
идная кислота.
Иммунные аллергические реакции немед-
ленного типа и продукция в их динамике ме-
диаторов аллергии лежат в основе патогенеза
анафилаксии, функциональные и метаболи-
ческие проявления которой при общей и
местной формах неоднозначны.
Общая анафилаксия (анафилактический
шок) возникает после завершения периода
сенсибилизации и попадания в кровоток мас-
сивной (разрешающей) дозы гомологичного
аллергена. При этом требуется соблюдение
правила прозоны: вторичное (разрешающее)
парентеральное поступление гомологичного
аллергена должно быть в дозе, адекватной ко-
личеству аллергических антител в организ-
ме — в противном случае возникает десенси-
билизация с выраженным снижением способ-
ности организма отвечать анафилактической
реакцией на последующее парентеральное
введение адекватной разрешающей дозы ал-
лергена. В случаях адекватного соотношения
аллерген — антитело общая анафилаксия ха-
рактеризуется включением всех компонентов
механизма повреждения организма. Взаимо-
действие аллергена с иммуноглобулинами
классов Е и G[ ведет к мощному экзоцитозу
биологически активных веществ из тучных
клеток, базофилов, нейтрофильных лейкоци-
тов, моноцитов и тромбоцитов. Реакция ал-
лерген — антитело классов Е и G] вызывает
активацию компонентов комплемента, обра-
зование анафилатоксинов, индукцию цитоли-
315
тических и цитотоксических процессов. Раз-
витие тканевой и органной деструкции про-
исходит на фоне угнетения активности фер-
ментов цикла Кребса, дефицита тиогрупп в
активных центрах энзимов, уменьшения со-
держания гликозаминогликанов, образования
токсических продуктов распада белков, выра-
женного ослабления тканевого дыхания, раз-
вития лизиса клеток и формирования тяже-
лых системных нарушений. В ранней стадии
развития анафилактического шока происхо-
дит выброс большого количества гепарина из
тучных клеток, базофилов и печени, в резуль-
тате чего повышается антикоагулянтная ак-
тивность и предупреждается внутрисосудис-
тое свертывание крови. Одновременно возни-
кает массивное образование комплексов ал-
лерген — антитело (с циркулирующими и
фиксированными на клетках антителами
класса G). Комбинированное воздействие ва-
зоактивных веществ с отложением фиксиро-
ванных и не фиксированных на клетках ком-
плексов аллерген + антитело в нутритивных
сосудах вызывает выраженную блокаду крово-
тока и развитие специфических и неспецифи-
ческих повреждений ткани. В свою очередь
прогрессирующее нарушение гомеостаза
ведет к общему возбуждению с резким возрас-
танием активности симпатико-адреналовой
системы, чрезмерной секрецией КТА и других
гормонов (эректильная стадия). В этих усло-
виях начинает угнетаться активность дыха-
тельного центра и нередко возникает вагото-
ническая остановка дыхания. Местное обра-
зование в тканях сердца и в коронарных сосу-
дах лейкотриенов, простагландинов, тромбо-
цитактивирующего фактора и других биоло-
гически активных веществ вызывает кон-
стрикцию коронарных сосудов, тяжелую ги-
поксию сердца, развитие аритмий, нарушение
сократимости миокарда. Может развиться
острая сердечно-сосудистая недостаточность.
Появление нарушений кровообращения и не-
достаточности кровотока в жизненно важных
органах на фоне чрезмерного накопления ва-
зоактивных продуктов приводит к констрик-
ции артериол, ограничению притока артери-
альной крови в систему микроциркуляции. С
другой стороны, утрата тонуса прекапилляр-
ных сфинктеров, венул, резкое увеличение
объема и проницаемости капилляров значи-
тельно увеличивают объем микроциркулятор-
ного русла и способствуют выходу жидкой
части крови в интерстициальное пространст-
во. Это вызывает быстрое развитие тяжело-
го неспецифического ишемического повреж-
дения тканей и органов (торпидная стадия).
В зависимости от степени ишемического по-
вреждения тканей возможны выход из шока
или усугубление функциональных рас-
стройств и летальный исход.
Местная анафилаксия возникает при па-
рентеральном внесосудистом поступлении
массивной дозы гомологичного аллергена в
сенсибилизированный организм (обычно
внутримышечное введение лечебных сыворо-
ток). В зоне инокуляции аллергена индуциру-
ются реакции, опосредованные антителами
классов Е и G, в результате которых высво-
бождаются чрезмерные количества разных
видов вазоактивных цитотоксических суб-
станций, вызывающих выраженную альтера-
цию эндотелия сосудов, повышение их про-
ницаемости, активацию местного внутрисосу-
дистого тромбообразования при сохранении
обычной свертываемости крови вне зоны
инокуляции аллергена. Быстрое тромбирова-
ние альтерированных сосудов сгустками
крови, комплексами аллерген — антитело
класса G, клетками крови блокирует распро-
странение аллергена из очага инокуляции, но
в самом очаге развивается необратимое ише-
мическое повреждение тканей с развитием
некроза и образованием демаркационного
лейкоцитарного вала. Отторжение некротизи-
рованного участка ткани происходит на фоне
активации фибробластической реакции в пре-
делах жизнеспособных тканей, и процесс за-
канчивается формированием рубца (заживле-
ние вторичным натяжением).
18.1.4.	Гипосенсибилизация
при анафилаксии
Естественная специфическая гипосенсибили-
зация возникает при расщеплении протеаза-
ми фиксированных и циркулирующих анти-
тел класса Е и G в процессе аллергической
реакции. Резкое снижение концентрации ал-
лергических антител в крови и тканях опреде-
ляет невозможность развития анафилактичес-
кого шока в период дефицита аллергических
антител. Восстановление сенсибилизации к
гомологичному аллергену наступает по мере
активации антителообразовання и восполне-
ния их запасов в организме.
Искусственная специфическая гипосенси-
билизация воспроизводится путем паренте-
рального введения аллергена, вначале в ми-
нимальных дозах (допороговых), до сверхпо-
роговых. Этим достигается снижение кон-
центрации фиксированных и циркулирующих
аллергических антител, нарушение оптималь-
ного соотношения аллерген — антитело в ал-
лергической реакции. Дефектные комплексы
316
аллерген — антитело не способны вызывать
возбуждение клеток-эффекторов, активиро-
вать комплемент (десенсибилизация по Без-
редке).
Искусственная неспецифическая гипосен-
сибилизация достигается путем блокады эф-
фектов вазоактивных, цитотоксических про-
дуктов, освобождающихся в динамике аллер-
гической реакции немедленного типа (введе-
ние массивных доз глюкокортикоидов, анти-
гистаминных, спазмолитических, адрено- и
холинергических препаратов).
18.1.2	. Атопия
Атопия — местное специфическое повышение
чувствительности покровных тканей — кожи
и слизистых оболочек к повторному контакту
с гомологичным аллергеном после заверше-
ния периода сенсибилизации. Сенсибилиза-
ции организма способствуют естественное
или искусственное повышение проницаемос-
ти эпителиальных барьеров и проникновение
аллергенов в субэпителиальные ткани в коли-
честве, превышающем возможности специ-
фической и неспецифической гуморальной и
клеточной защиты. В слизистой оболочке, на-
пример, дыхательных путей эта защита обес-
печивается главным образом иммуноглобули-
нами класса А, так как в подслизистой среди
плазмоцитов преобладают клетки-продуцен-
ты антител класса А. В организме взрослого
здорового человека соотношение продуценты
антител класса A/продуценты антител класса
С = 20:1. При этом Т-лимфоциты-хелперы
синтезируют и высвобождают во внеклеточ-
ную среду количество стимуляторов, ведущее
к продукции адекватного количества антител
класса Е. Стимуляторами образования анти-
тел класса Е являются ИЛ-4 и ИЛ-5, ингиби-
тором — гамма-интерферон. Проникновение
аллергенов через поврежденные эпителиаль-
ные барьеры в подлежащие ткани ведет к сти-
муляции продукции Т-лимфоцитами-хелпе-
рами преимущественно ИЛ-4 и ИЛ-5, что
сдвигает соотношение интерлейкины/гамма-
интерферон в сторону преобладания эффек-
тов стимуляторов продукции антител клас-
са Е. Такие изменения секреторной функции
Т-лимфоцитов-хелперов возникают в резуль-
тате недостаточности элиминации аллергенов
макрофагальной системой, создания дефици-
та образования Т-лимфоцитов-супрессоров,
ослабления продукции антител класса А при
альтерации клеток покровных тканей. В сти-
муляции образования антител класса А важ-
ную роль играет выпадение конкурентного
торможения этого процесса в связи со сниже-
нием концентрации антител класса С, а также
увеличение образования антител класса М.
Продукция антител класса Е усиливается в
клетках миндалин, слизистой оболочки воз-
духоносных путей, пищеварительного аппара-
та и мочеполового тракта. В этих структурах
антитела класса Е адсорбируются на мембра-
нах близко расположенных тучных клеток,
базофилов, макрофагов, гладкомышечных и
других клеток. Одновременно снижается воз-
будимость бета-адренорецепторов цитоплаз-
матической мембраны клеток и увеличивает-
ся возбудимость альфа-адренорецепторов, по-
вышается чувствительность к гистамину, хо-
линергическим агонистам и приобретается
способность отвечать аллергической реак-
цией на повторный контакт с гомологичным
аллергеном. В этот период в периферической
крови снижается количество Т-лимфоцитов,
угнетается активность субпопуляции Т-суп-
рессоров и повышается уровень иммуногло-
булинов класса Е.
Атопическая аллергическая реакция возни-
кает при взаимодействии аллергена с антите-
лами класса Е, фиксированными на цито-
плазматической мембране клеток-мишеней —
базофилов, тучных клеток и др. В клетках раз-
виваются конформационные изменения ре-
цепторов, происходит активация фосфолипаз,
проэстераз, образуются энергетические суб-
страты, необходимые для процессов деграну-
ляции тучных клеток и базофилов, освобож-
дающих в окружающую среду избыточное ко-
личество гистамина, гепарина и других био-
логически активных веществ. Продукты экзо-
цитоза воздействуют на клетки окружающих
тканей: повышают проницаемость капилля-
ров, посткапиллярных венул, артериол, сти-
мулируют сократительную функцию гладко-
мышечных элементов и секреторную деятель-
ность железистых клеток, способствуют раз-
витию гиперемии, отека, гиперсекреции
слизи, спазма гладких мышц, индуцируют
вторичные неспецифические нарушения
функции различных органов, что ведет к
одышке, венозному застою в портальной сис-
теме и др.
Формы атопической аллергии определя-
ются видом аллергенов. Пищевая атопичес-
кая аллергия возникает при хронических
бактериальных и грибковых повреждениях
слизистой, при дисбактериозе флоры желу-
дочно-кишечного тракта. В основе патогене-
за обычно лежит повышение проницаемости
слизистой оболочки и базальной мембраны
для макромолекулярных фрагментов пище-
вых продуктов, обладающих аллергенными
317
свойствами. Проникновение пищевых аллер-
генов в кровь индуцирует синтез и высво-
бождение в жидкие среды организма антител
классов М, G и А, реагирующих с гомоло-
гичными аллергенами и способствующих их
элиминации из кровотока. При недостаточ-
ной элиминации пищевых аллергенов из
жидких сред системами специфического и
неспецифического иммунитета стимулирует-
ся образование плазмоцитами желудочно-ки-
шечного тракта антител класса Е. Эти анти-
тела в период сенсибилизации сорбируются
на клетках-мишенях, имеющих многочис-
ленные рецепторы к Fc-фрагменту антител
класса Е (тучные клетки, базофилы, моноци-
ты, гладкомышечные, секреторные клетки
слизистых оболочек и др.).
При повторном проникновении гомоло-
гичных аллергенов после завершения периода
сенсибилизации возникает дозозависимый
эффект. Так, транспорт пищевых аллергенов
в кровь в малой дозе вызывает местную ал-
лергическую реакцию — дегрануляцию туч-
ных клеток и базофилов, освобождение меди-
аторов немедленной аллергии, спазм гладко-
мышечных клеток и секреторную активность
клеток главным образом слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта в виде острого
воспаления — энтерита или энтероколита.
Транспорт пищевого аллергена в кровь в
большой дозе может вызывать генерализован-
ную аллергическую реакцию в виде шока,
крапивницы или дерматита. Атопический
дерматит возникает преимущественно у
детей. В таких случаях в крови больных часто
(75—85 %) можно обнаружить повышение
концентрации антител класса Е и эозинофи-
лию. При внутрикожном введении тестируе-
мого аллергена в случаях положительного от-
вета появляется уртикарная реакция у 50—
75 % больных атопическим дерматитом.
18.1.2.1	. Гипосенсибилизация
при атопической аллергии
Естественная гипосенсибилизация возникает
при чрезмерном повышении проницаемости
поврежденных гистогематических барьеров
покровных тканей, проникновении аллерге-
нов в лимфатические пути и транспорте их в
лимфатические узлы и селезенку, где они сти-
мулируют синтез иммунных антител класса G
(блокирующих антител). Эти антитела в со-
ставе экссудата или транссудата проникают
на поверхность поврежденных участков по-
кровных тканей, индуцируют иммунные реак-
ции с аллергенами и тем самым препятствуют
проникновению их в подлежащие ткани, где
располагаются клетки-мишени. Кроме того,
блокирующие антитела инактивируют рецеп-
торы для антител класса Е на цитолемме кле-
ток-мишеней.
Искусственная специфическая гипосенси-
билизация достигается стимуляцией образо-
вания блокирующих антител путем паренте-
рального введения по определенной схеме ал-
лергена, индуцирующего антителообразова-
ние в лимфатических узлах, селезенке.
Искусственную неспецифическую гипо-
сенсибилизацию вызывают введением мас-
сивных доз глюкокортикоидов, антигиста-
минных, адренолитических препаратов.
18.1.3	. Тестирование
гиперчувствительности
немедленного типа
Тестирование in vivo:
—	диагностические провокационные кож-
ные пробы с аллергеном:
аппликационные пробы:
—	эпидермальные — наложение аллергена;
в случае положительной реакции воз-
никновение эритемы, волдыря;
—	скарификационные — наложение аллер-
гена на поврежденный участок кожи;
пробу оценивают как положительную
при развитии эритемы или волдыря;
—	вариант скарификационной пробы —
тест уколом;
провокационные пробы с нанесением ал-
лергена на слизистые оболочки:
—	конъюнктивальные — введение аллерге-
на в конъюнктивальный мешок; при по-
ложительном результате слезотечение,
гиперемия конъюнктивы;
—	назальные — закапывание аллергена в
одну ноздрю; при положительном ре-
зультате чиханье, ринорея, затруднение
дыхания через соответствующую поло-
вину носа;
—	бронхиальные — ингаляция аллергена в
постепенно нарастающей концентра-
ции; при положительном результате
бронхоспазм, снижение ЖЕЛ и коэффи-
циента Тиффно.
Пассивные тесты с переносом аллергичес-
ких антител — пассивная сенсибилизация
кожи здорового человека внутрикожной инъ-
екцией сыворотки крови больного (реакция
Праустница—Кюстнера). Для постановки ре-
акции вначале внутрикожно вводят иссле-
дуемую сыворотку больного несенсибилизи-
318
рованному реципиенту (0,02—0,1 мл), через
24 ч в тот же участок кожи вводят 0,02 мл
антигена; при положительной реакции через
10—20 мин появляются гиперемия, отек и
зуд.
Тестирование in vitro — биологический
анализ действия аллергена на клетку-мишень:
— реакция дегрануляции базофилов, туч-
ных клеток, нейтрофилов, нагруженных
антителами класса Е, на воздействие ал-
лергена;
— радиоиммуноаллергоадсорбентное опре-
деление антител класса Е — последова-
тельная обработка сывороткой крови
больного носителей (бумажных дисков)
антителами класса Е, меченными по
1251. По степени радиоактивности опре-
деляют наличие аллергических антител у
больного.
18.1.4	. Псевдоаллергические реакции
Псевдоаллергические реакции возникают на
введение лекарственных препаратов (миоре-
лаксанты, рентгеноконтрастные вещества,
анальгетики и др.), при приеме некоторых
пищевых продуктов. Такие реакции без
предшествующей сенсибилизации наблюда-
ются главным образом у людей с хроничес-
кими отравлениями этилированным бензи-
ном, пестицидами, лакокрасочными раство-
рителями и др. или инфекциями — маля-
рией, вирусным гепатитом В, кишечными
инфекциями. В происхождении псевдоаллер-
гической реакции основную роль играет, по-
видимому, недостаточная инактивация в пе-
чени биогенных аминов. В подобных услови-
ях в жидких средах организма возрастает
концентрация гистамина и других вазоактив-
ных продуктов, высвобождающихся из эндо-
генных источников — тучных клеток, базо-
филов и др. В зависимости от количества
биогенных аминов псевдоаллергия может
проявляться в виде крапивницы, диареи,
бронхиальной астмы и даже в форме анафи-
лактического шока. Близкие патогенетичес-
кие механизмы лежат в основе развития
псевдоаллергического атопического дермати-
та. При этом заболевании вегетативная дис-
тония сочетается с повышенной возбудимос-
тью тучных клеток и базофилов. В связи с
этим различные неспецифические стимуля-
торы: перегревание, трение кожных покро-
вов и др. — вызывают экзоцитоз вазоактив-
ных медиаторов, ведущих к развитию нару-
шений микроциркуляции в коже и появле-
нию признаков воспаления.
18.1.5	. Аутоиммунные
повреждения организма
Аутоиммунные повреждения организма — ре-
зультат ошибок иммунной системы. Они воз-
никают при образовании аутореактивных
клонов либо при изменениях антигенной спе-
цифичности периферических тканей и орга-
нов. Различают истинные и ложные иммун-
ные аутоагрессии.
18.1.6	. Истинная
иммунная аутоагрессия
Индукция аутореактивных клонов происходит
в результате действия чрезвычайных (нефи-
зиологических) раздражителей, стимулирую-
щих пролиферацию и мутационные процессы
в клетках, а также в случаях внедрения виру-
сов, подвергающихся инкорпорации в геном
клеток иммунной системы. Образование
ошибочного клона клеток в иммунной систе-
ме обычно сочетается с выпадением контроля
его функций со стороны организма. Это
обычно ведет к продукции избыточного коли-
чества моноклональных антител. Так, при ви-
русных инфекциях иммунной системы, на-
пример, вирусом Эпштейна—Барр заражение
В-клеток происходит путем взаимодействия
вируса со специфическими рецепторами,
после чего вирус проникает в ядро, где ин-
корпорируется в геном. Вируссодержащие
клетки чрезмерно усиливают синтез антител,
что ведет к гипергаммаглобулинемии. Проду-
цируемые этими клетками антитела могут
быть направлены против эритроцитов и дру-
гих видов клеток. Антителозависимые цито-
токсические реакции индуцируются в услови-
ях дефицита Т-супрессоров, патологической
стимуляции Т-хелперов или В-лимфоцитов,
чрезмерном образовании гаптенов при внед-
рении в организм ксенобиотиков, а также при
синтезе перекрестно реагирующих антител,
продукции аутоантигенов в вирус- и бакте-
рийинфицированных клетках соединительной
и других тканей. Для такого вида аутоиммун-
ных процессов характерны гипергаммаглобу-
линемия, наличие специфических цитофиль-
ных антител классов G и М, циркулирующих
и фиксированных на клетках, аутореактивных
Т-клеток, мононуклеарных, преимуществен-
но лимфоцитарных инфильтратов в поражен-
ных участках органов и тканей, амилоидных
отложений в органах, возможность пассивно-
го переноса заболевания путем переливания
сыворотки крови больного, содержащей анти-
тела, здоровому реципиенту.
319
Схема 39. Вирусная инфекция в происхождении аутоиммунитета (по Aichele Е.О., 1996)
Сбалансированный иммуногенез, эффектив------э— Периодическое ------Отсутствие аутоиммуногенеза
ный иммунный ответ, быстрая элиминация	высвобождение	в результате допорогового
вируса, минимальная тканевая деструкция	небольшого количе-	количества аутоантигенов
ства аутоантигенов
Инфекция	Высвобождение
Jаутоантигенов
Неэффективный иммуногенез, медленная ---э— Хроническое ------э- Транспорт аутоантигенов в лимфо-
элиминация вируса, сильная тканевая	высвобождение	идную ткань, активация аутоанти-
деструкция инфицированной ткани за	большого количес-	генами В- и Т-лимфоцитов, разви-
снет цитолитического действия вируса и	тва аутоантигенов	тие аутоиммунного процесса
Т-киллеров
18.1.7	. Ложная иммунная аутоагрессия
Ложная иммунная аутоагрессия возникает
при недостаточности параиммунитета и спе-
цифического иммунитета, чаще всего при ви-
русных и микробных инфекциях (схема 39).
Подобная иммунопатология может возни-
кать не только при инфекционных поврежде-
ниях висцеральных органов, но и клеток
крови в зоне инфекционного очага. Разруше-
ние эритроцитов в этой зоне сопровождается
образованием нейроамидазы, участвующей в
расщеплении нейроаминовой кислоты, кото-
рая входит в состав цитоплазматической мем-
браны, особенно эритроцитов. Удаление ней-
роаминовой кислоты с поверхности цитолем-
мы изменяет антигенные свойства эритроци-
тов и включает аутоиммунный механизм их
удаления из кровотока. В результате возник-
новения аутоиммунных реакций развивается
анемия. При ликвидации инфекционных оча-
гов образование нейроамидазы прекращается,
аутоиммунный механизм повреждения эрит-
роцитов перестает действовать, что ведет к
выздоровлению.
Изменения антигенной специфичности
органов и тканей могут вызывать развитие ау-
тоиммунных реакций, направленных на эли-
минацию дефектных клеток либо на индук-
цию механизма дополнительной альтерации
здоровых клеток. В организме здорового че-
ловека имеются «нормальные» аутоантитела
(антииммуноглобулиновые антитела, анти-
комплементарный фактор и др.), которые со-
держатся в жидких средах в низкой концент-
рации. Основная функция их состоит в ней-
трализации биологической активности мак-
ромолекул и клеток и в облегчении фагоцито-
за поврежденных клеток организма. При по-
вреждении органов, например инфаркте мио-
карда, образуются антитела против антигенов
нежизнеспособных кардиомиоцитов, которые
не вступают в реакцию со здоровыми клетка-
ми. В таких случаях аутоиммунные реакции
ограничиваются поврежденными структурами
органа, удаление которых облегчается участи-
ем иммунных механизмов.
Аутоиммунный ответ обретает характер ис-
тинной иммунной агрессии при хроническом
проникновении в организм человека антиге-
нов (бета-гемолитического стрептококка и
др.), вызывающих образование перекрестно
реагирующих антител, а также при активиру-
ющем воздействии на В-лимфоциты продук-
тов с адъювантными свойствами, образующи-
мися при хронических воспалительных про-
цессах. Это ведет к появлению клеток с не-
контролируемой продукцией антител, а в слу-
чаях латентной вирусной инфекции (хорио-
менингит, хронический гепатит и др.) — к
включению триггерных вирусных механиз-
мов, изменяющих структуру клеточных анти-
генов и ведущих к образованию Т-лимфоци-
тов, агрессивных по отношению к нормаль-
ным клеткам. Помимо этих факторов, в про-
исхождении цитотоксических реакций имеет
значение нарушение функции Т-супрессоров
в связи с секрецией тимусом гормонов-инги-
биторов, а также усиление функции Т-хелпе-
ров при дефектах гормональной функции ти-
муса, его атрофии и угнетении продукции им-
мунодепрессивного фактора. В основе анти-
телозависимых цитотоксических процессов
лежат взаимодействие антител с компонента-
ми не только альтерированных, но и нормаль-
ных мембран клеток и развитие гуморальных
и клеточных реакций. Гуморальные цитоток-
сические реакции осуществляются при учас-
320
тии аутоантител классов С и М. Взаимодейст-
вие аутоантител с аутологичным антигеном —
компонентом тканей, клеток или субклеточ-
ных структур приводит к цитотоксическому
эффекту на клетки-мишени и их поврежде-
нию в результате активации комплемента
(СЗ-С9).
Клеточные цитотоксические реакции связа-
ны с патологической активацией тканевыми
антигенами главным образом Т-лимфоцитов-
киллеров. В этих случаях в организме наруша-
ются контроль клеточного гомеостаза и очи-
щение от многих внутриклеточных пато-
генных агентов, ограничивается включение
Т-киллеров в иммунный ответ против опухо-
леассоциированных антигенов и облегчается
развитие аутоиммунных болезней. Патологи-
ческая активация Т-лимфоцитов возникает
при фиксации антител класса G на их поверх-
ности и в результате контактов с антиген-
представляющими клетками, обладающими
неадекватной структурой антигенов главного
комплекса гистосовместимости (ГКГ). Это
связано с внедрением в молекулу ГКГ чуже-
родных компонентов, состоящих из фрагмен-
тов инфекционных агентов или разных анти-
генных субстанций. Незначительные измене-
ния структуры ГКГ существенно не влияют
на функцию антигенных рецепторов Т-лим-
фоцитов. Антигенный рецептор Т-лимфоцита
состоит из двух цепочек (альфа- и бета-), свя-
занных дисульфидными мостиками. Рецепто-
ры ассоциированы с другими белками мем-
браны, в результате чего образуются макро-
молекулярные комплексы — CD3 и др. Через
рецептор Т-лимфоциты распознают антиген в
форме короткого пептидного фрагмента внут-
риклеточного белка, связанного на клеточной
поверхности с гликопротеинами I класса
ГКГ. При взаимодействии рецепторов с анти-
геном и неадекватным по составу ГКГ Т-лим-
фоциты обретают способность повреждать
клетки органов и тканей и вызывать систем-
ные заболевания. Развитие таких заболеваний
сочетается с инфильтрацией органов-мише-
ней Т-клетками, оказывающими на клетки
сложные патогенные воздействия. Возбужде-
ние агрессивных Т-лимфоцитов ведет к экзо-
цитозу цитотоксических продуктов —- актив-
ных радикалов, лизосомных ферментов, лим-
фотоксинов и др., повреждающих соответст-
вующие клетки-мишени. Наиболее сильные
цитотоксические эффекты возникают в ре-
зультате комбинированного воздействия ци-
тотоксических компонентов комплемента и
комплекса цитотоксических клеток. В этих
случаях в органах повреждаются и уничтожа-
ются не только популяции клеток с изменен-
ной антигенной структурой, но и нормальные
клетки. Тканевые деструкции резко усилива-
ют образование разных аутоантигенов, в ре-
зультате чего возрастает сила антигенной сти-
муляции. Вырабатываются комплементсвязы-
вающие и комплементнесвязывающие ауто-
антитела классов М и G к немодифицирован-
ным или модифицированным внутриклеточ-
ным структурам (ДНК, РНК, цитоплазмати-
ческим органеллам), антигенам клеточной
поверхности (рецепторным белкам), эритро-
цитам, тромбоцитам и др. Это значительно
расширяет сферы цитотоксических реакций,
и они начинают распространяться на все
большее количество элементов органов и тка-
ней.
Антителозависимые цитотоксические про-
цессы проявляются в виде иммуногемопатий,
локализованных органных и системных по-
вреждений. К иммуногемопатиям относятся
аутоиммунная гемолитическая анемия, идио-
патическая тромбоцитопеническая пурпура и
др.; к локальным повреждениям — тиреоидит
Хашимото, атрофический гастрит, язвенный
колит, первичный билиарный цирроз, тяже-
лая миастения, резистентный к инсулину са-
харный диабет, базедова болезнь и др. К сис-
темной патологии относятся ревматизм, рев-
матоидный артрит, системная красная вол-
чанка, хронический прогрессирующий гепа-
тит, синдром Съегрена, множественный скле-
роз и другие аутоиммунные повреждения
центральной нервной системы.
18.1.8	. Болезни иммунных комплексов
Образование дефектных комплексов анти-
ген-антитело в небольшом избытке антител
или антигена могут вызывать иммунное по-
вреждение тканей и органов. При чрезмерном
избытке антигена обычно образуются лишен-
ные токсичности комплексы антиген—анти-
тело, трудно поглощаемые фагоцитами и поэ-
тому вызывающие нарушение микроциркуля-
ции в почках, синовиальных оболочках суста-
вов и других органах с последующим развити-
ем воспалительного процесса.
Отложение такого вида иммунных ком-
плексов, состоящих из иммуноглобулинов
классов G, М, А и антигена, в области базаль-
ной мембраны эпителиальных тканей отмеча-
ется при системной красной волчанке, пузыр-
чатке, герпетиформном дерматите и других
заболеваниях.
При чрезмерном избытке иммуноглобули-
нов формируются очень крупные комплексы
антиген — антитело, которые быстро погло-
321
щаются макрофагами и поэтому не вызывают
повреждений в организме.
Клетки органов и тканей альтерируются
небольшими по массе растворимыми ком-
плексами антиген—антитело. Такие комплек-
сы слабо уничтожаются макрофагами, легко
оседают на эндотелии сосудов, фильтрующих
мембранах (клубочки почек, хориоидальные
сплетения), активируют каскад комплемента
с выделением воспалительных медиаторов,
возбуждающих лейкоциты. Лейкоциты за счет
выделения лизосомальных ферментов разру-
шают базальную мембрану сосудов, обеспечи-
вая тем самым переход белковых компонен-
тов, клеток крови, воспалительных медиато-
ров в интерстиций, где развертываются реак-
ции повреждения соединительнотканных и
паренхиматозных элементов органов и тка-
ней. Кроме того, комплексы антиген—антите-
ло воздействуют на тромбоциты и способст-
вуют образованию микротромбов, усиливают
сосудистую проницаемость в результате вы-
свобождения тромбоцитарных вазоактивных
аминов. Локализация воспалительного про-
цесса определяет форму заболевания (сыво-
роточная болезнь, кожный васкулит, ревма-
тический артрит, гломерулонефрит).
Сывороточная болезнь возникает после па-
рентерального введения больших доз (напри-
мер, у кролика 200 мг/кг) гетерологичных сы-
вороточных белков (лечебные сыворотки про-
тив столбняка, лекарственные препараты,
легко приобретающие свойства сильных
антигенов при взаимодействии с белками ор-
ганизма, и др.). В развитии сывороточной бо-
лезни различают 3 периода — стадию распро-
странения введенных чужеродных белков, ста-
дию катаболизма их в клетках органов и тка-
ней, иммунную стадию, которая начинается с
продукции и накопления антител в жидких сре-
дах организма. В иммунной стадии антигенная
стимуляция вызывает сильную продукцию
главным образом антител класса G, меньше
М и еще меньше Е. В связи с медленным вы-
ведением из организма чужеродных сыворо-
точных белков, например лечебной сыворот-
ки, сохраняется сравнительно высокий уро-
вень антигена в крови реципиента в период
начала синтеза специфических противосыво-
роточных антител (7—10-е сутки после введе-
ния чужеродного белка). Накопление антител
в крови совпадает с проявлением сывороточ-
ной болезни. Симптоматика отличается крат-
ковременностью (2—10 ч) и разнообразием
(уртикария, эритема, зуд кожи, реже — отек
слизистой оболочки ротовой полости, лихо-
радки (37,5—38,5 °C), боли в суставах, генера-
лизованная аденопатия, гипотензия, олигурия
и др.). Возникновение острой симптоматики
сывороточной болезни обусловлено реакция-
ми антигена с антителами типа Е, фиксиро-
ванными на тучных клетках, базофилах и дру-
гих структурах, хронические проявления — с
антителами типов G и М.
Если острые проявления сывороточной бо-
лезни обусловлены экзоцитозом вазоактив-
ных веществ базофилами, тучными и другими
клетками, то хроническая симптоматика свя-
зана главным образом с образованием де-
фектных иммунных комплексов. Дефектные
иммунные комплексы вызывают недостаточ-
ную активацию комплемента, что создает де-
фицит активной фракции СЗ, ослабляет ак-
тивность фагоцитов и задерживает удаление
иммунных комплексов из жидких сред орга-
низма. Нарушения элиминации и длительная
циркуляция дефектных иммунных комплек-
сов в крови приводят к отложению их в сосу-
дах с низким уровнем объема кровотока и в
органах с интенсивной фильтрацией жидкой
части крови. В зонах отложения иммунных
комплексов развивается альтерация тканей.
Это индуцирует воспалительный процесс с
характерным накоплением лейкоцитов, экзо-
цитозом вазоактивных и цитотоксических
субстанций, увеличением проницаемости со-
судов, активацией комплемента и свертываю-
щей системы крови (лейкоцитарный васкулит
и др.).
В другом варианте болезней иммунных
комплексов острый период, связанный с про-
дукцией антител класса Е, может отсутство-
вать, и тогда заболевание приобретает сразу
хроническую форму. Так, например, пост-
стрептококковый гломерулонефрит развива-
ется через 10—21 день после назофарингеаль-
ной или кожной инфекции группы А бета-ге-
молитическим стрептококком (нефритоген-
ный штамм). Заболевание почек возникает в
результате проникновения комплексов анти-
ген — антитело — комплемент через поры фе-
нестрированной базальной мембраны сосудов
клубочка. Субэпителиальные депозиты при-
водят к инфильтрации нейтрофильными лей-
коцитами, возбуждение которых и экзоцитоз
агрессивных факторов — активных радика-
лов, лизосомальных ферментов и др. ведут к
расщеплению базальной мембраны и тоталь-
ному повреждению клубочков.
Третий вариант болезни иммунных ком-
плексов протекает в виде феномена Артюса.
Феномен Артюса возникает в том случае,
когда при наличии высокой концентрации
циркулирующих в крови комплементсвязыва-
ющих антител класса G производят внутри-
кожное или внутриорганное введение гомоло-
322
гичного антигена. Гомологичный антиген об-
разует комплексы антиген—антитело в избыт-
ке антител. Появление комплексов индуциру-
ет активацию комплемента, сильную ин-
фильтрацию очага инокуляции нейтрофиль-
ными лейкоцитами и тромбоцитами. Возбуж-
дение этих клеток и экзоцитоз вазоактивных
продуктов, например, при внутрикожном вве-
дении антигена уже через 30 мин вызывают
местный отек, через 2—10 ч — геморрагию, а
через 48 ч — местный некроз тканей. При
внутриорганном введении (внутримышечное
и др.) антигена в результате его распростране-
ния из места инокуляции массивный гемор-
рагический некроз может вызывать смертель-
ный шок.
18.2.	ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА (ГЗТ)
Гиперчувствительность замедленного типа
(замедленная аллергия) — специфическое по-
вышение чувствительности организма к гомо-
логичным слабым аллергенам при длительном
контакте. Для замедленной аллергии харак-
терны местное накопление Т-лимфоцитов в
зоне инокуляции аллергена и индукция цито-
токсических и пролиферативных реакций в
органах-мишенях без образования специфи-
ческих антител. В отличие от немедленной
аллергии, где требуется определенный период
сенсибилизации между первичным контактом
с аллергеном и готовностью организма отве-
чать на него патологической реакцией, замед-
ленная гиперчувствительность возникает в те-
чение длительного срока на фоне продолжаю-
щегося контакта с аллергеном. Сенсибилиза-
ция в этом случае осуществляется под воздей-
ствием комплекса аллерген + I или II класс
главного комплекса гистосовместимости.
Способствуют сенсибилизации нарушение ге-
нетического контроля формирования иммун-
ного ответа на антигенное раздражение, недо-
статочность синтеза антител и отсутствие
блокады ими антигенов, контактирующих с
поверхностью цитоплазматической мембраны
макрофагов, лимфоцитов и других клеток им-
мунной системы. Облегчают развитие сенси-
билизации стимуляция В-лимфоцитов и плаз-
матических клеток и появление у них способ-
ности к неконтролируемой выработке антител
при воздействии на организм чужеродных ве-
ществ с адъювантными свойствами, в основ-
ном липополисахаридов, что часто происхо-
дит при хронических воспалительных процес-
сах. Имеют также значение образование ци-
тотоксических циркулирующих иммуноглобу-
линов, снижающих супрессивную функцию
Т-лимфоцитов, секреция макрофагами гумо-
ральных факторов, усиливающих образование
Т-хелперов при антигенной стимуляции.
Важную роль играет нарушение инкреторной
функции вилочковой железы, ослабление
продукции фактора иммунодепрессии, угне-
тение производства Т-супрессоров, а также
усиление секреции тимозина и возрастание
образования Т-киллеров из костномозговых
предшествен ников.
В аллергических реакциях замедленного
типа участвуют все виды Т-лимфоцитов.
Т-хелперы (маркеры CD4, CD3) распознают
аллергены, активируют В-лимфоциты, секре-
тируют лимфокины и отличаются реактив-
ностью на HLA-антигены 2-го класса. Т-суп-
рессоры (маркеры CD8, CD3) угнетают им-
мунные ответы, тормозят образование Т-хел-
перов и Т-киллеров, реактивны на HLA-анти-
гены 1-го класса. Т-киллеры обладают цито-
токсическими свойствами. Они уничтожают
вирусинфицированные и малигнизированные
клетки, вызывают развитие аллергического
контактного дерматита и участвуют в реакции
отторжения трансплантатов органов и тканей.
Процесс сенсибилизации при замедленной
гиперчувствительности протекает в виде не-
специфической и специфической последова-
тельности реакций организма на воздействие
аллергенов.
Неспецифические эффекты аллергена на
клетки органов и тканей заключаются в нару-
шениях обменных процессов и состава жид-
ких сред в зоне инокуляции аллергена, что
возникает в результате воздействия аллергена
на ферментные системы, повышения или по-
нижения активности ферментов в тканях. Из-
менение гомеостаза в зоне внедрения аллерге-
на вызывает дегрануляцию базофилов и туч-
ных клеток, увеличение проницаемости сосу-
дов, возрастание сорбционной способности и
развитие отека. Это способствует первона-
чальному накоплению лимфоцитов и моно-
нуклеарных клеток в участках нахождения ал-
лергена, ведет к раздражению клеток в связи с
адсорбцией аллергена и местными измене-
ниями обменных процессов. Стимулирован-
ные антигеном (аллергеном) лимфоциты ин-
тенсивно мигрируют в кровь, а затем в тече-
ние нескольких часов или суток в селезенку,
лимфатические узлы, в результате чего нагру-
женные аллергеном лимфоциты исчезают из
системы циркуляции. Одновременно в селе-
зенку и лимфатические узлы мигрируют не-
стимулированные лимфоциты из разных
участков лимфоидной ткани. Заполнение се-
лезенки и лимфатических узлов стимулиро-
323
ванными и нестимулированными аллергеном
лимфоцитами создает благоприятные условия
для развития пролиферации этих клеток.
Специфические эффекты аллергена начина-
ют проявляться с момента контактного рас-
познавания аллергена Т-лимфоцитами. Анти-
генстимулированные Т-клетки пролифериру-
ют, т.е. вначале они превращаются в бластные
формы (до 4 сут после аллергенной стимуля-
ции) и затем формируют популяцию корти-
золрезистентных Т-лимфоцитов с увеличен-
ной плотностью рецепторов к аллергену на
цитоплазматической мембране. Из селезенки
и лимфатических узлов происходит постоян-
ный выброс сенсибилизированных лимфоци-
тов в оттекающую лимфу, а через лимфати-
ческую систему в кровь. По мере накопления
сенсибилизированных лимфоцитов в крови и
тканях организм приобретает способность от-
вечать реакциями АЗТ на повторный контакт
с аллергеном.
Специфическими эффекторными клетка-
ми замедленной гиперчувствительности явля-
ются Т-хелперы и Т-киллеры.
Т-лимфоцит-хелпер распознает антиген
преимущественно в комплексе с антигенами
главного комплекса гистосовместимости 2-го
класса, в то время как Т-лимфоцит-киллер
распознает антиген преимущественно в ком-
плексе с антигенами совместимости 1-го
класса.
Циркулирующие в крови сенсибилизиро-
ванные Т-лимфоциты преодолевают тканевые
и органные барьеры в сравнительно неболь-
ших количествах и могут накапливаться в ор-
ганах-мишенях, где происходит выработка го-
мологичного аллергена.
В этих случаях возникает реакция аллер-
ген — сенсибилизированный Т-лимфоцит.
В зоне такой реакции в тканях, помимо
Т-лимфоцитов, участвуют другие клетки —
микро- и макрофаги, дендритные клетки, ба-
зофилы, тучные клетки (в большинстве случа-
ев в совокупности с главным комплексом гис-
тосовместимости). Поэтому в зоне нахожде-
ния гомологичного аллергена возникает по
крайней мере два типа реакций — неспеци-
фические и специфические.
Неспецифические быстрые реакции связа-
ны с воздействием аллергена как белкового
вещества на систему микро- и макрофагов.
При возбуждении этих клеток в окружающую
среду освобождаются неспецифические фак-
торы гуморального иммунитета, лизосомаль-
ные ферменты, вызывающие деструкцию кле-
ток в зонах избыточного содержания этих
ферментов и усиление фагоцитарной актив-
ности полинуклеаров с более интенсивным
разрушением микробов и других чужеродных
клеток в зоне инокуляции аллергена. Стиму-
ляция аллергеном базофилов и тучных клеток
ведет к освобождению вазоактивных веществ
и развитию обратимых нарушений микроцир-
куляции.
Специфические медленные реакции обу-
словлены раздражением сенсибилизирован-
ных Т-лимфоцитов под воздействием аллерге-
на и индукцией секреторного процесса, кото-
рый завершается экзоцитозом различных
лимфокинов.
Лимфокины — гликопротеиды — антиген-
неспецифические биологически активные
вещества, обеспечивающие формирование
коммуникаций между сенсибилизированны-
ми Т-лимфоцитами, микро- и макрофагами,
эозинофилами. Они обеспечивают угнетение
или активацию миграции микро- и макрофа-
гов, эозинофилов, базофилов и модуляцию
процессов дегрануляции и секреторной дея-
тельности клеток-эффекторов. Лимфокины
изменяют проницаемость сосудов, определя-
ют степень выхода фибриногена за пределы
сосудистого русла и др. Эти процессы регули-
руются двумя группами лимфокинов.
Первая группа воздействует на клетки, уча-
ствующие в воспалительных реакциях в зоне
реакции аллерген — Т-лимфоцит. К ним от-
носятся факторы хемотаксиса эозинофилов и
нейтрофилов (Т-хелпер); активатор эозино-
филов (Т-хелпер); фактор, усиливающий фа-
гоцитарную активность (Т-хелпер); фактор,
угнетающий миграцию макрофагов (Т-кил-
лер); фактор агрегации макрофагов (Т-кил-
лер); фактор, угнетающий фагоцитарную ак-
тивность (Т-киллер).
Вторая группа лимфокинов представлена
субстанциями, воздействующими на проли-
ферацию клеток в зоне развития замедленной
гиперчувствительности. К ним относятся
бластомогенный фактор-стимулятор В-клеток
(Т-хелпер); фактор, активирующий размно-
жение фибробластов (Т-хелпер) и продукцию
коллагена; антиген-зависимый фактор транс-
формации (Т-хелпер);, аутостимулирующий
фактор (Т-хелпер); фактор торможения про-
лиферации мезенхимальных клеток (Т-кил-
лер).
Формы замедленной гиперчувствительности
определяются составом клеточных инфильтра-
тов, образующихся в зоне нахождения аллерге-
нов. Формирование инфильтратов часто явля-
ется динамичным процессом, так как в про-
цессе клеточных повреждений образование ау-
тоантигенов не ограничивается постоянными
продуктами. Известны следующие прототипы
замедленной гиперчувствительности.
324
Замедленная гиперчувствительность ту-
беркулинового типа индуцируется при взаимо-
действии бактериальных белковых антигенов
(туберкулина, лепронина и др.) с цитолеммой
макрофагов, где эти антигены соединяются с
антигенами главного комплекса гистосовмес-
тимости 2-го класса. Антигенспецифичные
Т-лимфоциты-хелперы распознают этот ком-
плекс и активируются. Иммунный ответ в
месте инокуляции антигена характеризуется
медленным (12 ч и более) возникновением
клеточного инфильтрата, состоящего в основ-
ном из мононуклеаров. Сенсибилизирован-
ные Т-лимфоциты представлены в нем не-
большой частью клеток в связи с преимуще-
ственным содержанием макрофагов и мень-
шим — полинуклеаров и несенсибилизиро-
ванных лимфоцитов. Такой характер клеточ-
ного состава объясняется тем, что в механиз-
ме развития туберкулиновой аллергии веду-
щую роль играют Т-хелперы, высвобождаю-
щие лимфокины-модуляторы воспаления —
факторы усиления миграции (хемотаксиса) и
фагоцитарной активности макрофагов, фак-
тор хемотаксиса и активации эозинофилов,
фактор активации пролиферации и коллаге-
нообразования фибробластов. Возбуждение
клеток инфильтрата аллергеном, медиаторами
АЗТ, продуктами распада приводит к местно-
му освобождению вазоактивных веществ, по-
вышению проницаемости микрососудистого
русла, экстравазации белков плазмы крови,
включая фибриноген, превращению большей
части внесосудистого фибриногена в фибрин,
формированию полужидкого геля (появление
индурации в зоне введения аллергена), разви-
тию воспалительного процесса, завершающе-
гося образованием рубца.
Гранулематозная замедленная гиперчувст-
вительность возникает в случаях длительного
поступления и сохранения антигенов в мак-
рофагах. Антигенстимулированные макрофа-
ги участвуют в формировании гранулемы, со-
стоящей из дискретных агрегатов эпителиаль-
ных макрофагов, лимфоцитов и гигантских
клеток. В гранулемах эпителиальные макро-
фаги обладают секреторной функцией. Ин-
фекционные гранулемы образуются при ин-
фекциях, вызванных микобактериями (тубер-
кулез, лепра и др.), бруцеллами, хламидиями,
грибами, трепонемами, паразитами (шистосо-
мы и др.). Неинфекционные гранулемы обра-
зуются в месте внедрения неметаболизируе-
мых частиц (стекло, тальк, металлы и др.),
синтетических и растительных материалов
(целлюлоза и др.).
Контактный дерматит относится к профес-
сиональным заболеваниям. Он возникает при
систематическом длительном поступлении в
кожу разных по природе гаптенов, образую-
щих конъюгаты (оксазолон и др.) или изменя-
ющих конфигурацию белковых молекул (тя-
желые металлы, антибиотики, пластмассы,
азокрасители и др.). Образующиеся аллерге-
ны адсорбируются на лимфоцитах, макрофа-
гах, клетках Лангерганса кожи и др. Циркули-
рующие нагруженные аллергеном клетки
транспортируются в регионарные лимфати-
ческие узлы. Там антигенпредставляющие
клетки передают специфические иммунные
стимулы Т-клеткам и вызывают их бласт-
трансформацию. Это ведет к образованию
многочисленного клона сенсибилизирован-
ных к данному аллергену Т-лимфоцитов-кил-
леров. Массовое высвобождение сенсибили-
зированных Т-киллеров в систему кровообра-
щения совпадает с интенсивной клеточной,
преимущественно мононуклеарной, инфильт-
рацией зон органов или тканей, содержащих
гомологичный аллерген. Инфильтраты на
80 % состоят из лимфоцитов и всего на 20 %
из макрофагов. Среди лимфоцитов преобла-
дают Т-киллеры, которые при реакции с ал-
лергеном синтезируют и высвобождают лим-
фотоксины, повреждающие клетки-мишени.
При возникновении воспалительного процес-
са в дерме расширяются мелкие кровеносные
и лимфатические сосуды, появляется отек, в
эпидермисе — отек клеток шиповатого слоя,
спонгиоз и нарушение кератоза. По мере раз-
вития повреждений кожи появляются зуд,
краснота, припухлость, папулы, пузырьки.
18.2.1.	Тестирование
замедленной аллергии
Тестирование in vivo производят путем прово-
кационных проб с аллергенами (эпидермаль-
ные, скарификационные, внутрикожные).
Тестирование in vitro преследует цель вы-
явить активные розеткообразующие Т-лим-
фоциты (Т-АРОК), у которых Fc-рецепторы
отсутствуют, но имеется антиген IA, обнару-
живаемый у Т-клеток (ОКТ-4, ОКТ-8). Среди
этих субпопуляций существуют Т-лимфоциты
с рецепторами, обладающими высокой авид-
ностью к эритроцитам барана. Тест коррели-
рует со специфическими кожными пробами
на аллерген in vivo и тестом стимуляции лим-
фоцитов.
Тест бласттрансформации лимфоцитов за-
ключается в выявлении процента лимфоци-
тов, способных превращаться в бласты в 24-
часовой культуре под воздействием аллерге-
нов или фитогемагглютинина. Тест характе-
325
ризует иммунологические потенции организ-
ма и позволяет осуществить оценку интенсив-
ности иммунного ответа. У здорового челове-
ка в лимфатической массе содержится 90 %
малых лимфоцитов с трансформационным ин-
дексом около 85 %. При аллергических забо-
леваниях (ревматоидный артрит и др.) транс-
формационный индекс снижается до 20 %, а
при лимфолейкозе в эволюционной стадии
заболевания трансформация в бласты почти
полностью выпадает.
Тест подавления миграции макрофагов —
капилляры, заполненные взвесями живых
лейкоцитов здорового донора, помещают в
среду со взвесью живых лейкоцитов исследуе-
мого больного, в которую добавлен искомый
аллерген. Положительный тест — угнетение
выхода макрофагов здорового донора из ка-
пилляра в окружающую среду.
18.3.	ТРАНСПЛАНТАЦИОННАЯ
ИММУНОПАТОЛОГИЯ
При пересадках сингенных, аллогенных и
особенно ксеногенных тканей и органов воз-
никают иммунные реакции отторжения. Вна-
чале на антигены трансплантата реагируют
натуральные киллеры, затем создается коопе-
рация клеток-регуляторов, вызывающих
бласттрансформацию Т-лимфоцитов и обра-
зование клонов Т-лимфоцитов-киллеров. По-
ступающие в кровоток из селезенки, лимфа-
тических узлов Т-киллеры накапливаются в
системе микроциркуляции ложа транспланта-
та. При контакте сенсибилизированных
Т-киллеров с клетками трансплантата разви-
вается стадийная специфическая цитолити-
ческая реакция, ведущая к уничтожению кле-
ток трансплантата на фоне образования боль-
шого количества антигенных субстанций,
усиливающих антигенную стимуляцию лим-
фоидной системы. В ответ на это усиление
образуются аутоантитела и возникают антите-
лозависимые цитотоксические реакции при
участии лимфоцитов, комплемента и О(К)-
лимфоцитов, что резко ускоряет гибель и от-
торжение трансплантата.
18.3.1.	Виды отторжения трансплантата
Замедленное (подострое) отторжение возника-
ет при трансплантации тканей и органов в
пределах одного вида с несовместимостью по
антигенам системы HLA и групповым анти-
генам. Реакции отторжения неваскуляризиру-
емых и васкуляризируемых трансплантатов
имеют различия.
Неваскуляризируемые трансплантаты (ко-
жа, слизистая оболочка и др.) после пересад-
ки вначале находятся в ишемизированном
состоянии, и трофика их жизнеспособных
клеток осуществляется лишь питательными
веществами, поступающими с транссудатом
из тканей ложа. В этих условиях активирует-
ся образование свободных радикалов на ос-
нове кислорода, что является одной из при-
чин некроза части клеток трансплантата. Не-
смотря на это, в трансплантате возникает
кратковременный период (2—4 сут) проли-
ферации жизнеспособных клеток и примы-
кающих к трансплантату клеток фиброваску-
лярной ткани реципиента. Одновременно
происходят сорбция антигенов транспланта-
та в ткани ложа и поглощение их антиген-
представляющими клетками, что ведет к ин-
дукции образования клонов Т-лимфоцитов-
киллеров в селезенке, регионарных лимфати-
ческих узлах. Массивная продукция Т-килле-
ров, содержащих мембранные рецепторы к
антигенам трансплантата, начиная с третьих
суток после пересадки, и последующее про-
никновение их в кровоток вызывают разви-
тие прогрессирующей инфильтрации сосудов
ложа моно- и в меньшей степени полинукле-
арами. На фоне диффузной клеточной ин-
фильтрации развиваются воспалительное по-
вреждение сосудов, ограничение объема кро-
вотока, что по времени совпадает с возраста-
нием концентрации в плазме крови противо-
тканевых антител. Позднее, на 8—10-е сутки,
аноксия, воспалительный процесс в тканях
ложа, высвобождение большого количества
энзимов из некротизированных и альтериро-
ванных клеток приводят к отторжению тка-
ней трансплантата, утративших жизнеспо-
собность.
Васкуляризируемые трансплантаты (почка,
сердце и др.) после пересадки характеризуют-
ся восстановлением кровообращения и транс-
капиллярного обмена. В то же время переса-
женный трансплантат становится источником
антигенов, проникающих в кровоток реципи-
ента и стимулирующих образование клонов
сенсибилизированных Т-лимфоцитов в лим-
фоидных органах. Высвобождение в кровоток
сенсибилизированных Т-лимфоцитов из лим-
фоидной ткани ведет к развитию прогресси-
рующей очаговой, преимущественно моно-
нуклеарной инфильтрации сосудов переса-
женного органа. Фазы диффузной инфильт-
рации совпадают с резким повышением титра
противотканевых антител и процессом выра-
женного отторжения трансплантата в резуль-
тате развития цитотоксических реакций и на-
рушения васкуляризации.
326
Сверхострое отторжение неваскуляризиру-
емых и васкуляризируемых трансплантатов
возникает при первичных пересадках тканей
или органов при отсутствии совместимости
по видовым, групповым антигенам и антиге-
нам системы HLA или при вторичных пере-
садках гомологичных трансплантатов на фо-
не образования специфических противотка-
невых антител и возможности развития не
только антителонезависимых, но и антитело-
зависимых цитотоксических реакций. В пер-
вом случае пересаженный трансплантат, яв-
ляясь источником различных антигенов, вы-
зывает быструю инфильтрацию сосудов ло-
жа, в основном полинуклеарами. При воз-
буждении этих клеток продуктами транс-
плантата возникает массивное освобождение
цитотоксических веществ (лизосомальные
ферменты, медиаторы воспаления, активные
радикалы, гидроперекисные соединения и
др.), активируется система комплемента,
развиваются тяжелые повреждения эндоте-
лия сосудов ложа за счет прилипания тром-
боцитов, лейкоцитов, замедления кровотока.
Быстрый тромбоз ведет к некрозу и отторже-
нию нежизнеспособного ксенотранспланта-
та. Во втором случае, после повторной пере-
садки при быстро возникшей лейкоцитарной
инфильтрации сосудов ложа, и жизнеспособ-
ные и нежизнеспособные клетки трансплан-
тата, реагируя с антителами, подвергаются
массивному воздействию антителозависимых
и антителонезависимых цитотоксических
клеток, в результате чего они погибают, что
стимулирует отторжение трансплантата на
фоне развития острого воспалительного про-
цесса.
Реакция трансплантат против хозяина раз-
вивается в двух вариантах: при пересадках
гомологичных трансплантатов реципиентам
с ослабленной иммунной системой и при на-
рушениях плацентарного барьера и проник-
новении зрелых иммунокомпетентных кле-
ток матери в систему циркуляции плода с
неразвившейся иммунной системой (рант-
болезнь, или аллогенная болезнь). В пер-
вом варианте жизнеспособные имму-
нокомпетентные клетки трансплантата про-
никают в кровеносную систему реципиента,
затем расселяются в лимфоузлах, селезенке,
вызывают их гипертрофию (спленомегалия и
пр.). Пролиферирующие аллогенные Т-лим-
фоциты хронически стимулируют В-лимфо-
циты и способствуют появлению В-клеточ-
ных лимфом. Это сочетается с нарушением
функции Т-хелперов, возрастанием актив-
ности Т-супрессоров, усилением секреции
простагландинов макрофагами, в результате
чего потенцируется иммунодепрессия орга-
низма хозяина. Аллогенные Т-лимфоциты
путем бласттрансформации в лимфоидных
органах хозяина образуют сенсибилизиро-
ванные антигенами хозяина клоны Т-килле-
ров. Поступая вновь в кровоток, сенсибили-
зированные Т-киллеры взаимодействуют с
антигенами клеток органов хозяина и вызы-
вают их повреждение.
В коже развиваются лимфоцитарная ин-
фильтрация верхних слоев дермы и нижних
слоев эпидермиса, вакуолизация базальных
клеток эпидермиса и некроз части клеток.
В кишечнике возникают очаги лимфоцитар-
ной инфильтрации с изъязвлениями, исчеза-
ют железистые образования, появляется диа-
рея. В печени лимфоцитарная инфильтрация
слизистой протоков и паренхимы сочетается с
атипизмом слизистой желчных протоков и
некрозом гепатоцитов. Множественные по-
вреждения органов реципиента приводят к
активации аутогенной и экзогенной инфек-
ции с фатальным исходом.
Во втором варианте — аналогич-
ное проникновение через плацентарный ба-
рьер иммунокомпетентных клеток матери и
расселение их в лимфоузлах, селезенке, кост-
ном мозге плода. Здесь аллогенные клетки
подавляют иммуногенную способность кле-
ток хозяина, а образующиеся в этих структу-
рах клоны аллогенных Т-киллеров поврежда-
ют органы и ткани плода, тормозят его рост и
способствуют развитию инфекций.
18.3.2.	Пересадка
аутологичных трансплантатов
В течение 1—3-х суток трофика клеток пере-
саженного аутотрансплантата осуществляется
за счет питательных веществ транссудата.
Поэтому до периода реваскуляризации в ауто-
трансплантате заметно активируются свобод-
норадикальные процессы, что ведет к частич-
ной гибели его клеток. Однако первоначально
развивающаяся моно- и полинуклеарная ин-
фильтрация ложа способствует элиминации
детрита и обеспечивает жизнеспособные
клетки трансплантата необходимым количе-
ством факторов роста. В этих условиях в ауто-
трансплантате не прекращается размножение
клеток, а в ложе активируется пролиферация
капилляров, в результате чего наступает про-
грессирующая реваскуляризация, а затем ре-
иннервация. Прижившиеся ткани аутотранс-
плантата начинают выполнять свойственную
им функцию.
327
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Адо В.А., Мокроносова М.А. Атопия и иммуногене-
тика//Иммунология,— 1997,— № 2.— С. 49—52.
Йегер Л. (Ред.) Клиническая иммунология и аллер-
гология. — М.: Мир, 1990.
Нугманова Д.С. Значение антиидиотипических
aHTH-IgE-аутоантител при атопических заболе-
ваниях//Иммунология,— 1997.— № 1,— С. 14—18.
Adachi М., Noro N., Nagai Т. Regulatory mechanism
of IgA and IgE production//Ann. inst. Pasteur; Im-
munol. - 1985. - Vol. 1360, N 3. - P. 403-406.
Aichele P., Bachman M.F. Immunopathology or organ-
specific autoimmunity as a consequence of virus in-
fection//Immunol. Rev. — 1996. — Vol. 152. —
P. 21-45.
Boggio Robutti G., de Nicola P. Plastic surgery in the
aged. — Stuttgart, 1986.
Camussi G., Gavosto F. Immune complexes and throm-
bosis//Adv. Hemostasis and Thromb. Proc. int.
Sch. 22nd Course. — New York—London, 1985. —
P. 159-171.
Charpin J., Vervloet D. Allergologie. — 3 ed. — Paris:
Flammarion, 1992.
Chiaramonte L. T., Schneider A. T. Food allergy. — Vol
5. — New York, 1988.
Davis M.M., Buxbaum J. (Eds) T-cell Receptor Use in
Human Autoimmune Diseases//Ann. New York
Acad. Sci. — 1995. — Vol. 756.
Dixon F.J. Immune complex diseases. — In: Antibod-
ies: Prot., Destr. and Regul. Role. 9th Int. Convo-
cat. Immunol. — Basel, 1985. — P. 320—330.
Dvorak H., Galli S.J., Dvorak A. Cellular and vascular
manifestation of cell-mediates immunity//Hum.
Pathol. - 1986. - Vol. 17, N 2. - P. 122-137.
Fitzpatrick F.A. Leukotrienes as mediators of imme-
diate hypersensitivity//Ann. inst. Pasteur: Immu-
nol. - 1985. - Vol. 136D, N 2. - P. 203-205.
Konig W., Franken J., Hilger R.H. Neue immunologis-
che Parameter fur die arbeitmedizinische Aller-
giediagnostik. — Dortmund, 1995.
Kumar V., Beutner H., Chorzelski T. Autoimmunity
and the skin. — In: Autoimmunity: Basic Cone.,
Syst. and Select. Organ-Specif. Diseases. — Basel,
1985. - P. 318-353.
Leyh F. Der anaphylaktische Schock//Intemist.
Prax. - 1988. - Vol. 28, N 1. - P. 73-78.
Middleton E., Reed C.E. (Eds) Allergy. Principles and
practice. — Vol. 1,2. — St.-Louis, 1988.
Roitt I.M. Prevailing theories in autoimmune disor-
ders. — In: Ciclosporin Autoimmune Disease.
1 Int. Symp. — Berlin, 1985. — P. 5—15.
Sheffer A.L. Anaphylaxis//J. Allergy and clin. immu-
nol. - 1985. - Vol. 75, N 2. - P. 227-233.
Sdnnichsen N., Apostoloff E. (Hrgs) Autoimmunkrank-
heiten. — Stuttgart, 1992.
Глава 19
ИНФЕКЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС
Инфекционный процесс — период между
внедрением, размножением микроорганизмов
в стерильных средах организма, развитием
болезни с последующим уничтожением ин-
фекта и восстановлением исходного стериль-
ного состояния либо созданием симбиоза (с
бактерионосительством) при сохранении по-
вышенной активности систем иммунитета.
При его недостаточности инфекционный
процесс заканчивается гибелью хозяина. В
норме стерильность внутренних сред организ-
ма эффективно поддерживается не только ба-
рьерами, непроницаемыми для микроорга-
низмов, системами неспецифического и спе-
цифического иммунитета, но и «нормальной»
микрофлорой, локализованной на поверхнос-
ти покровных тканей. Нормальная микрофло-
ра — постоянный биоценоз микробов на от-
дельных территориях покровных тканей ин-
дивидуума, жизнедеятельность которых не
вызывает развития болезни хозяина. В состав
биоценоза входят тысячи видов бактерий, в
меньшем числе вирусы, грибы и простейшие
(табл. 43).
В подавляющем числе (до 90 %) виды «нор-
мальной» микрофлоры являются комменсала-
ми, не только не причиняющими вреда, но и
осуществляющими защиту организма хозяина.
Комменсалы образуют и высвобождают во
внешнюю среду антибиотики, или «леталь-
ные» белки-бактериоциды. Эти вещества
резко ограничивают размножение патогенных
микробов (пневмококки, менингококки и
др.), содержащихся в составе «нормальной»
флоры (до 10 %), и способствуют постоянной
изменчивости их видов. Антигенные субстан-
ции, выделяемые нормальной микрофлорой,
играют важную роль в поддержании специфи-
ческого гуморального иммунитета. Хотя анти-
тела против отдельных видов микроорганиз-
мов содержатся в сыворотке крови в низких
титрах, они способны осуществлять эффек-
та б л и ц а 43. Основные виды «нормальной» микрофлоры человека
Локализация	Наиболее частые типы		
	грамположительные	грамотрицательные	другие
Кожа	Стафилококки, коринебактерии, пропионобактерии, микобактерии	Кишечная палочка	Грибы
Носоглотка	Альфа-гемолитический стрептококк, коринебактерии, пневмококки	Нейссерии, бактероиды, псевдо мо нас	Микоплазмы, спиро- хеты, моракселлы
Ротовая полость Желудок Тонкий кишечник	Стафилококки, стрептококки, лакто- бациллы Стафилококки, стрептококки, лакто- бактерии Энтерококки, лактобациллы	Нейссерии Кишечная палочка	Вибрионы Грибы,сарцины
Толстый кишечник	Энтерококки, стафилококки, микро- кокки, стрептококки (энтерококки), лактобациллы. В фекальной флоре анаэробы составляют 90—95 %	Кишечная палочка, клост- ридии, бактероиды, псев- домонас. В фекальной флоре аэробные бактерии составляют 1 —4 %	Протей
Мочевыводящий тракт мужчин и женщин	Стафилококки, стрептококки, коринебактерии, микобактерии	Бактероиды	Грибы; фузоспиро- хетозный комплекс
Влагалище женщины	Лактобациллы, стрептококки	Бактероиды	Микоплазмы
329
тивную защиту организма здорового хозяина.
Уменьшение количества и видов микробов
ведет к гипотрофии лимфоидной системы,
особенно в ЖКТ, и к развитию дефицита про-
дукции антител классов IgA, IgG, IgM. Кроме
того, микрофлора участвует в процессах пище-
варения, в обмене стероидных продуктов, син-
тезе ряда витаминов (Вь В2, никотиновой кис-
лоты, фолиевой кислоты и др.). Нормальная
флора может выступать в роли болезнетворно-
го фактора при повреждении тканей хозяина,
когда создаются условия для развития процес-
сов колонизации.
Физиологическая противоинфекционная
защита существенно нарушается при местном
и общем повреждении организма. Местные
изменения защиты часто связаны с острой или
хронической локальной недостаточностью
объема кровотока, вентиляции отделов легких
(гипостатическая пневмония при сердечной
слабости). Общие нарушения наиболее часто
обусловлены дефектами питания. Белково-
калорийная, витаминная, микроэлементная
недостаточность снижает функцию различ-
ных барьеров, угнетает процессы синтеза
антител, ослабляет неспецифическую и спе-
цифическую иммунную защиту. В таких усло-
виях возможно нарушение биоценоза, что
ведет к недостаточности ингибирования раз-
множения патогенной флоры — сообщества
микроорганизмов, способного проникать
через барьеры во внутренние среды, образо-
вывать в тканях продукты, вызывающие мест-
ные и/или общие функционально-структур-
ные нарушения в организме хозяина. При ак-
тивации патогенной микрофлоры процессы
нарушения состава «нормальной» микрофло-
ры потенцируются, так как патогенные мик-
робы выделяют антибиотики, подавляющие
деятельность микробов-комменсалов. Анало-
гичное действие оказывают фармакологичес-
кие антибиотики (стрептомицин и др.). Пути
внедрения разных видов микроорганизмов
через дефектные барьеры в организм хозяина
отличаются разнообразием (табл. 44), при
этом отдельные виды «нормальной» микро-
флоры обнаруживают способность вызывать
разные виды заболеваний хозяина (табл. 45).
Инфекционный процесс в острой и хрони-
ческой форме вызывают внеклеточные возбу-
дители и факультативные внутриклеточные
паразиты. Внеклеточные возбудители (стафи-
лококки, стрептококки, патогенные штаммы
кишечной палочки и многие другие), не обла-
дающие капсулой, наиболее часто являются
причиной инфекционных заболеваний. Такие
возбудители уже с первых часов после внед-
рения в ткани активно повреждают их компо-
Таблица 44. Основные пути внедрения
патогенных микроорганизмов в организм хо-
зяина
Вид контакта	Виды микроорганизмов	Локализация колонии
Ингаляция	Аэрозоли микро- бов, вирусов	Легкие
Пищевые продукты	Бактероиды	Подслизистые слои кишечника
	Клостридии (difficile)	Подслизистые слои кишечника
	Дрожжевые грибы, стафилококк	Подслизистые слои кишечника
Сексуальные контакты	Гонококк, бледная спирохета, вирусы	Подслизистые слои мочеполового тракта
Укусы насекомых	Плазмодии малярии, вирусы (энцефалит и др.), бактерии	Кожа, подкожная клетчатка, клетки крови
Раневые поверхности	«Нормальная» и патогенная микро- флора	Ткани в месте ино- куляции
Таблица 45. Бактерии аутофлоры — возбу-
дители инфекционных болезней
Вид микро- организма	Локализация преимуществен- но адекватного обитания	Виды инфекций
Стафилококки	Кожа, слизистые оболочки	Ангина, флегмона, абсцесс, пневмония, эндокардит, менин- гит, сепсис и др.
Стрептококки	Слизистые оболочки	Ангина, отит, цистит, менингит, раневая инфекция, сепсис, эндокардит, нефрит
Кишечная палочка	Толстая кишка	Энтерит,	колит, отит, уретрит, пнев- мония, сепсис, ране- вая инфекция
Протей, клебсиеллы	Толстая кишка	То же
Бактероиды	Толстая кишка	Раневая инфекция, менингит, аднексит, абсцесс
Лактобакте- рии	Желудочно- кишечный тракт	Эндокардит
Синегнойная	Желудочно-	Раневая инфекция,
палочка	кишечный тракт	сепсис, пневмония
Грибы	Желудочно- кишечный тракт	Молочница, ангина, пневмония
Моракселла	Рот, носоглотка, мочеполовой тракт	Абсцесс, цистит, пневмония
330
ненты за счет как самих микробных клеток,
так и выделяемых ими биологически актив-
ных продуктов — ферментов, антиферментов,
токсинов и др. При деструкции тканей хозяи-
на, как правило, образуются различные ауто-
антигены, которые наряду с антигенами мик-
робных клеток вызывают сложный иммунный
ответ.
У бескапсульных форм микробов повыше-
на, как правило, гидрофобность цитоплазма-
тической мембраны. Благодаря этому они
легко повреждаются клетками иммунной сис-
темы. Однако устойчивость бескапсульных
бактерий к факторам защиты организма
может повышаться за счет устранения мем-
браноатакующих комплексов с бактериальной
поверхности и нековалентного взаимодейст-
вия, препятствующего погружению мембра-
ноатакующего комплекса в наружную мем-
брану бактерий. Этого погружения не проис-
ходит в результате изменчивости поверхност-
ных антигенов, продукции антикомплемен-
тарных и лимфотоксических факторов, угне-
тения функций лизосом в зараженных клет-
ках, а также обволакивания инфекционных
агентов (паразита) слоем белков (имаго шис-
тосом и др.). В таких случаях обычно форми-
руется хроническая инфекция. Аутозащита
инфекционных агентов не препятствует сти-
муляции специфических иммунных процес-
сов, в которые вовлекаются Т- (клеточный
иммунитет) и В-лимфоциты (гуморальный
иммунитет). Одновременно активируются
биологические системы, усиливающие неспе-
цифические защитные реакции организма —
комплементо-, кининообразование, факторы
свертывания крови, синтез белков острой
фазы и др. Эти системы функционируют по
триггерному механизму. При усилении им-
мунной защиты, применении бактерицидных
и бактериостатических препаратов антитела,
реагируя с поверхностными структурами,
ведут к иммобилизации и повреждению мик-
робных агентов, в результате чего облегчается
фагоцитоз, активируется комплемент, насту-
пает бактериолиз. В отличие от бескапсуль-
ных капсульные формы бактерий вызывают
наиболее тяжелые повреждения организма
хозяина. Это объясняется тем, что капсула,
состоящая из гидрофильного материала, ос-
лабляет взаимодействие микробов с цито-
плазматической мембраной клеток иммунной
системы и часто не вызывает развития им-
мунных реакций.
Факультативные микробные внутриклеточ-
ные паразиты (Listeria monocytogenes, Yersinia
enterocolica, псевдотуберкулезные микобакте-
рии, сальмонеллы и др.) могут размножаться
внутриклеточно в макрофагах и вызывать
хронически протекающий инфекционный
процесс с активацией реакций замедленной
аллергии.
Облигатные вирусные внутриклеточные
паразиты как нуклеопротеидные комплексы,
способные к независимой репликации, могут
находиться в организме хозяина не только
внутри-, но и внеклеточно. Внутриклеточное
заражение облигатными вирусами осущест-
вляется путем передачи их от одной клетки к
другой через десмосомы или за счет образова-
ния межклеточных мостиков (герпес-группа,
вирус цитомегалии, вирус Varycella zoster;
синтициальные вирусы — вирус оспы). Вне-
клеточные заражения облигатными вирусами
связаны с продукцией полных вирионов и их
освобождением вирусинфицированными
клетками во внешнюю среду. В этих случаях
происходит инфицирование дополнительных
клеток (аденовирусы, вирус гриппа и др.).
Одним из видов внутриклеточного заражения
является инкорпорация вируса в геном клет-
ки (ретровирусы). В инфицированных клет-
ках вирусы оказывают цитолитическое и/или
антиметаболическое действие.
Противовирусная защита организма осу-
ществляется в основном двумя системами —
антителами и клеточными цитотоксическими
реакциями. В специфической гуморальной
защите очень важную роль играют иммуно-
глобулины класса А, обладающие высокой
антивирусной активностью, и комплемент-
связывающие антитела (класса IgG и др.).
Специфическая гуморальная защита эффек-
тивна в случаях внеклеточного расположения
вирусов. Она неэффективна при внутрикле-
точном заражении вирусом. Внутриклеточно
вирусинфицированные клетки распознаются
и уничтожаются цитотоксическими Т-клетка-
ми, натуральными киллерами при участии
антигенов главного комплекса гистосовмес-
тимости (у человека HLA). Интерферон по-
вышает цитотоксическое действие натураль-
ных киллеров на вирусинфицированные клет-
ки. Для вирусных инфекций характерно моду-
лирование иммунных ответов. Временные де-
фекты иммунной системы являются частыми
компонентами патогенеза острых и хроничес-
ких вирусных инфекций, так как они пред-
располагают к развитию сопутствующих ин-
фекционных заболеваний. У человека нару-
шение иммуногенеза может сохраняться в те-
чение нескольких месяцев после перенесен-
ного острого периода вирусной инфекции.
При недостаточности иммунной системы
часто возникает инфекция, вызываемая гра-
мотрицательной микрофлорой, внутриклеточ-
331
ными паразитами, грибами, вирусами, про-
стейшими.
Если защита организма от микробов или
вирусов оказывается несостоятельной, то воз-
никающий инфекционный процесс протекает
в виде трех фаз (этапов) — колонизации, ин-
вазии и болезни (предболезни). Конечный
этап — завершение инфекционного процесса
выздоровлением или гибелью организма.
Колонизация — образование микробных
или микробно-вирусных сообществ на участ-
ках тканей хозяина с поврежденными защит-
ными барьерами. Возникновению колониза-
ции патогенными микроорганизмами способ-
ствует развитие дисбактериоза (нарушение
биоценоза), так как при нем активируется
размножение патогенной микрофлоры. При
колонизации формируются «входные ворота»,
через которые повреждающие агенты посту-
пают в среды организма хозяина. В зависи-
мости от локализаций «входных ворот» разли-
чают аэрогенные, кишечные и другие инфек-
ции. Эффективность действия барьеров в
зоне расположения «входных ворот» часто
зависит от свойств инфекционного агента.
К этим свойствам относятся контагиозность
(способность передаваться от больного орга-
низма к здоровому), инвазивность (степень
диссеминации в организме хозяина), патоген-
ность (продукция различных вредных для ор-
ганизма веществ и способность противосто-
ять неспецифической и специфической защи-
те хозяина), вирулентность (способность вы-
свобождать токсичные вещества, вызываю-
щие органотропные повреждения). Чем сла-
бее выражены эти свойства у микробов, виру-
сов и простейших, тем эффективнее действие
барьеров в зоне «входных ворот» в защите ор-
ганизма. У человека приблизительно в 80 %
случаев инфекционный процесс начинается с
колонизации открытых частей тела — кожи,
слизистых оболочек, воздухоносных путей,
желудочно-кишечного и мочеполового трак-
та. В остальных 20 % случаев колонизация
происходит во внутренних органах (эндоте-
лий сосудов, мозговые оболочки). Колониза-
ции всегда предшествует адгезия инфекцион-
ных агентов, для чего они вначале должны
преодолеть защитные барьеры. Преодоление
барьеров (пенетрация) в одних случаях проис-
ходит за счет активных движений микробов,
расщепления компонентов слизи гиалурони-
дазой, нейраминидазами и различными про-
теазами. В других случаях инфекционный
агент связывается с рецепторами цитоплазма-
тической мембраны клеток покровных тка-
ней. Так, например, вирус гриппа вначале
взаимодействует с рецепторами апикальной
поверхности эпителиоцитов дыхательного
тракта, затем проникает в клетки и вызывает
их повреждение. Однако имеются также дру-
гие пути повреждения инфекционных агентов
без развития процессов колонизации. Ряд
микроорганизмов, попадая на поверхность
слизистых оболочек, поглощаются макрофа-
гами слизистого барьера. Поскольку макро-
фаги обладают способностью не только про-
никать на поверхность слизистой, но и миг-
рировать в подлежащие ткани, то инфициро-
ванные клетки таким способом переносят ин-
фекционные факторы на внутренние среды и
вызывают развитие инфекционного процесса.
Так, доказано, что вирус СПИДа из семенной
жидкости сперва проникает в макрофаги сли-
зистого барьера мочеполового тракта. Нагру-
женные вирусом макрофаги транспортируют
его в подслизистые структуры, откуда вирус,
распространяясь с кровью и лимфой, избира-
тельно поражает системы Т-лимфоцитов-хел-
перов. Повреждение тканей хозяина продук-
тами микроорганизма возможно также без
каких-либо повреждений барьеров. Некото-
рые бактериальные экзотоксины способны
проникать через неповрежденные барьеры и
селективно повреждать определенные виды
клеток (альфа-мотонейроны спинного мозга
при ботулизме и др.). Экзотоксины, образую-
щиеся при распаде патогенных микробов в
просвете желудочно-кишечного тракта, на-
пример холерный токсин, связываются с ре-
цепторами цитоплазматической мембраны
эпителиоцитов, индуцируют энзиматический
перенос АДФ-рибозы на С5-белок. Это вызы-
вает мощную активацию аденилатциклазы и
продукцию большого количества цАМФ, что
резко повышает транспорт жидкости из сис-
темы циркуляции в просвет кишечника. При
колонизации тканей инфекционные агенты
чаще вызывают местный воспалительный
процесс, в результате которого индуцируется
комплекс общих системных реакций: это сни-
жение уровня артериального давления, нару-
шение проницаемости капилляров, повыше-
ние свертываемости крови, активация функ-
ции РЭС — лейкоцитарной и лимфоидной
систем, лихорадка и др. При развитии таких
реакций обычно повышаются неспецифичес-
кая и специфическая противоинфекционная
защита и распространение инфекционного
агента из очага инокуляции затрудняется.
Если этого не происходит, то возникает ин-
вазия.
Инвазия — распространение инфекционно-
го агента и продуктов его жизнедеятельности
из места инокуляции в окружающие ткани и
отдаленные органы с последующей фиксацией
332
и размножением на клетках-мишенях. По спо-
собности к инвазии инфекционные агенты
подразделяются на моно- и полиорганные. На
этой стадии инфекционного процесса можно
выделить лишь неспецифические механизмы,
индуцируемые поступлением во внутренние
среды организма допороговых количеств пато-
генных агентов. У человека в основном это
субстанции, высвобождаемые грамотрицатель-
ной (энтеробактерии, кишечная палочка, про-
тей и др.) и грамположительной (стафилокок-
ки, пневмококки, стрептококки и др.) микро-
флорой. Расщепление сравнительно неболь-
шого количества микробных тел системами
преимущественно неспецифического иммуни-
тета приводит к появлению в крови в свобод-
ном виде компонентов наружных мембран
микробов, состоящих главным образом из
ЛПС, в малых допороговых количествах замет-
но повышающих уровень противоинфекцион-
ной защиты организма.
Проникновение допороговых доз ЛПС во
внутренние среды организма вызывает разви-
тие умеренных по интенсивности реакций
стресса и активирует процессы срочной адап-
тации в связи с высвобождением адаптивных
гормонов, снижением проницаемости барье-
ров, повышением неспецифической защиты
клеток. В этих условиях активируется синтез
антител типа М вне зависимости от коопера-
ции Т- и В-лимфоцитов, возбуждаются клет-
ки микро- и макрофагальной системы, облег-
чается формирование воспалительных барье-
ров в зонах фиксации инфекционных агентов
на клетках-мишенях. Одновременно возрас-
тает активность неспецифического гумораль-
ного иммунитета. Стимуляция макрофагаль-
ной системы способствует вовлечению в про-
цесс иммуногенеза Т-лимфоцитов, на что
указывает снижение числа этих клеток в
крови благодаря усиленному поступлению
антигенстимулированных Т-лимфоцитов в
лимфоидные органы. Позднее это приведет к
значительному повышению в крови количест-
ва В-лимфоцитов. При высокой эффектив-
ности механизмов срочной адаптации к ин-
фекционным агентам инфекционный процесс
проявляется в виде бессимптомного заболева-
ния (предболезнь) с постепенным восстанов-
лением стерильности внутренних сред орга-
низма. При недостаточности механизмов
срочной адаптации и прогрессирования на-
копления инфекционных патогенных факто-
ров микробной, вирусной и тканевой приро-
ды возникает инфекционная болезнь. При
любой форме динамика болезни включает ин-
кубационный и продромальный периоды, пе-
риод клинических проявлений, период рекон-
валесценции, выздоровления или рецидива,
который может быть связан с активацией того
же возбудителя. Особую группу составляют
постинфекционные осложнения, часто имею-
щие аллергическую природу.
Инкубационный период инфекционной болез-
ни — интервал времени между моментом ин-
фицирования до начала появления первых,
даже слабо выраженных признаков заболева-
ния. Каждой нозологической форме инфек-
ции свойственна своя продолжительность
этого периода (от нескольких часов до не-
скольких лет). В течение инкубационного пе-
риода инфекционные агенты адаптируются к
внутренним средам организма, начинают раз-
множаться, продуцировать факторы агрессии,
токсины, ферменты и другие биологически
активные вещества. В инкубационном перио-
де среди патогенных субстанций, образуемых
микробами, важную роль играют ЛПС. В по-
роговых и сверхпороговых дозах ЛПС облада-
ют высоким сродством к клеточным мембра-
нам, особенно мембранам эндотелиоцитов и
клеток крови. При связывании ЛПС с цито-
плазматической мембраной происходят пере-
мещение и встраивание липидного компонен-
та в двухслойный фосфолипидный слой, что
дестабилизирует мембрану, повышает ее про-
ницаемость и изменяет (как правило, усили-
вает) ответ клетки на раздражители. Одновре-
менно с повреждением мембраны в клетке
стимулируется образование свободных ради-
калов и угнетается антиоксидантная защита.
Первичными реакциями клеток крови, по-
вреждаемых ЛПС, являются дегрануляция
(экзоцитоз) биологически активных соедине-
ний, освобождение лизосомных ферментов,
активация аденилатциклазной системы, Na+-
и К+-АТФазы. Возникающие тканевые по-
вреждения сочетаются с местными накопле-
ниями поли- и мононуклеаров, биологически
активных веществ, заметно потенцирующих
альтерацию клеток и расширяющих зону пер-
вичных тканевых нагноений. Несмотря на
частичную инактивацию инфекционных фак-
торов системами неспецифического гумо-
рального и клеточного иммунитета, в инкуба-
ционном периоде начинается интенсивная
антигенная стимуляция клеток иммунной
системы. Любой возбудитель инфекции пред-
ставляет собой сложный антигенный ком-
плекс, состоящий из десятков и сотен анти-
генных компонентов, каждый из которых
может вызывать иммунный ответ. Поэтому в
динамике инфекционного заболевания важ-
ное значение придается процессингу антиге-
нов, состоящему в его ферментативной пере-
работке. Участвующие в этом процессе анти-
333
генпредставляющие клетки (макрофаги и их
варианты), как известно, синтезируют и несут
на своей поверхности антигены гистосовмес-
тимости 2-го класса. У человека это продукты
генов DK, DQ и DP района HLA-комплекса,
которые обозначаются как 1а-антигены. Эти
антигены участвуют на всех стадиях иммуно-
генеза и определяют силу иммунного ответа, а
также обеспечивают генетическую рестрик-
цию клеточного взаимодействия. Мощным
стимулом для экспрессии 1а-антигенов явля-
ется антигенное раздражение, а естественным
регулятором 1а-антигенов — гамма-интерфе-
рон, действие которого проявляется через
особый макрофагальный фактор. Антигены
бактерий взаимодействуют с поверхностью
антигенпредставляющих клеток путем связы-
вания с фиксированными иммуноглобулина-
ми, комплементом (С3), Fc-рецепторами или
за счет неспецифического связывания с цито-
леммой. Далее происходят адсорбционный
эндоцитоз бактериальных антигенов, процес-
синг в фаголизосомах, где образуются фраг-
менты — пептиды, комплексирующиеся с 1а-
антигенами, синтезированными в той же
клетке. Комплекс 1а-антиген + пептид экзо-
цитируется и в жидких средах организма рас-
познается Т-хелперами, стимулирующими
В-лимфоциты с превращением их в плазмо-
циты — продуценты антител. Инфекционные
агенты, образующие высокоспецифичные
токсические вещества, являются, как прави-
ло, мощными индукторами продукции специ-
фических антител класса G, создающими вы-
раженный иммунитет. При высокой контаги-
озное™ инфекционного возбудителя в тече-
ние инкубационного периода возможно зара-
жение здоровых людей при контакте. При на-
коплении в организме пороговых доз патоген-
ных агентов микробного, вирусного и ткане-
вого происхождения инкубационный период
постепенно заканчивается и переходит в про-
дромальный период, который может возни-
кать медленно, остро или молниеносно в за-
висимости от интенсивности возрастания
концентрации патогенных факторов.
Продромальный период характеризуется вы-
раженными местными и/или генерализован-
ными нарушениями гомеостаза, сочетающи-
мися обычно с умеренно выраженными де-
структивными процессами в тканях. Структур-
ные и функциональные повреждения тканей в
продромальном периоде чаще всего одинако-
вы при инфекциях, вызываемых самыми раз-
личными возбудителями, но они всегда вызы-
вают развитие патологического стресса. Поэ-
тому проявления болезни в продроме пока не
представляют чего-либо характерного и огра-
ничиваются лихорадкой, общим недомогани-
ем, головной болью, отсутствием аппетита,
рвотой, катаральными явлениями в дыхатель-
ных путях, желудочно-кишечном тракте.
В связи с формированием патологического
стресса нарушается синтез белка, усиливаются
процессы катаболизма (особенно на фоне ли-
хорадки), появляется отрицательный азотис-
тый баланс, активируется глюконеогенез. Ак-
тивация распада гликогена ведет к возникно-
вению гипергликемии, которая поддерживает-
ся путем уменьшения клиренса глюкозы из-за
высокого уровня кортизола и глюкагона, ин-
гибирующих утилизацию глюкозы в инсулин-
зависимых органах как прямо, так и опосредо-
ванно в результате угнетения секреции инсу-
лина. Одновременно возрастает образование
глюкозы в печени из лактата. Активация жи-
рового обмена сопровождается накоплением в
тканях и крови недоокисленных продуктов ме-
таболизма липидов (кетоновых тел), а также
ненасыщенных жирных кислот и особенно их
производных. Нарушение гормональной регу-
ляции способствует задержке выведения на-
трия и хлора с мочой на фоне усиления экс-
креции калия, магния, цинка и серы.
При многих инфекциях в продромальном
периоде возникают мелкоочаговые поврежде-
ния микроциркуляторного русла. На кожных
покровах появляется сыпь гематогенного
(риккетсии, вирусы), дермогенного (бруцел-
лез, скарлатина), лимфогенного (розеолы при
брюшном тифе) и нейрогенного (опоясываю-
щий лишай) происхождения. В основе проис-
хождения кожных сыпей, а также местных
повреждений внутренних органов (некрозы
кожи геморрагического характера, инфекци-
онные осложнения беременности и родов, га-
строэнтерит у детей, диффузный колит ново-
рожденных и др.) лежит, вероятно, местный
феномен Шварцмана.
Классический феномен (местный) Шварц-
мана воспроизводится путем парентерального
введения препарирующей, а затем через 24 ч
разрешающей дозы эндотоксинов кишечной
группы микробов.
Препарирующая доза, вводимая внутри-
кожно (подкожно, субсерозно и другим
путем), может состоять не только из эндоток-
сина, но из любого, даже индифферентного
вещества (каолин, агар и др.), способного вы-
звать местное скопление преимущественно
полинуклеарных лейкоцитов в месте иноку-
ляции с индукцией легкого асептического
воспаления. Разрешающая доза должна обяза-
тельно содержать эндотоксин, и она вводится
внутривенно. Эндотоксин кишечной группы
не содержит протеинов, не подвергается про-
334
теолизу, а при циркуляции в крови легко воз-
действует на клетки-мишени в кровотоке,
особенно на клетки в зоне инокуляции препа-
рирующей дозы (лейкоциты, тромбоциты, эн-
дотелиоциты, гемокоагуляционные, фибри-
нолитические системы). В зоне введения пре-
парирующей дозы эндотоксин вызывает силь-
ную дегрануляцию полинуклеаров, тучных
клеток, базофилов, что приводит к местному
резкому повышению концентрации вазоак-
тивных веществ, протеолитических фермен-
тов, тяжелому повреждению сосудов, обра-
зованию микротромбоза концевых отделов,
протеолизу. Это определяет степень местных
повреждений вплоть до некроза. При местном
феномене Щварцмана общих нарушений кро-
вообращения не возникает. При лейкопении
местный феномен Шварцмана не развива-
ется.
В связи с массивным возбуждением и ак-
тивацией продукции пирогенных субстанций
поли- и мононуклеарными лейкоцитами в
продромальном периоде развиваются разные
виды лихорадки (постоянная, гектическая и
др.). Возникновение лихорадки обусловлено
настройкой центров теплорегуляции на более
высокий уровень. Повышение температуры
сердцевины и оболочки тела достигается ак-
тивацией сократительного и несократитель-
ного термогенеза. При комбинации тяжелой
лихорадки с анорексией часто возникает ги-
перметаболическая утрата клетками питатель-
ных веществ. При предшествующем угнете-
нии иммунитета (сахарный диабет, агрануло-
цитоз, лейкозы, злокачественные опухоли,
иммунодепрессивная терапия) в основном
возникает активация грамотрицательной мик-
рофлоры, что значительно отягощает повреж-
дения в организме, развивающиеся в продро-
мальном периоде.
Период основных проявлений инфекционной
болезни с типичной клинической симптомати-
кой совпадает с возникновением срыва сроч-
ной адаптации и началом развития «медлен-
ной» адаптации и компенсации в динамике
заболевания. Период основных проявлений
болезни поддерживается пороговыми и сверх-
пороговыми концентрациями в организме па-
тогенных факторов, высвобождаемых микро-
бами, вирусами, альтерированными, погиб-
шими тканями. В зависимости от типа взаи-
моотношений организма хозяина с инфекци-
онными агентами этот период инфекционной
болезни условно протекает в виде местных
очаговых, регионарных или общих цикличес-
ких и генерализованных форм.
В отличие от продромального периода
здесь выявляется сочетание неспецифических
и специфических адаптационных и компенса-
торных процессов с появлением специфичес-
ких функциональных и структурных наруше-
ний, свойственных данной нозологической
форме инфекционной болезни. Неспецифи-
ческие механизмы противодействия патоген-
ным эффектам в основном связаны с сохра-
нением нередко более тяжелых реакций пато-
логического стресса, лихорадки, что проявля-
ется в усилении катаболизма, особенно бел-
ков, нарушениях водно-электролитного ба-
ланса, недомогании, катаральном состоянии
слизистых оболочек, головных болях и другой
симптоматике. Вместе с тем благодаря селек-
тивности специфического действия инфекци-
онных агентов на определенные типы клеток
(крови, покровных тканей, внутренних орга-
нов, ЦНС и др.) на стадии основных проявле-
ний болезни формируются специфические
механизмы повреждений с типичными прояв-
лениями. Специфические механизмы макси-
мально выражены при действии инфекцион-
ных агентов с яркой органотропностью (по-
вреждение Т-хелперов вирусом СПИДа, гепа-
тоцитов вирусами гепатита, мотонейронов
передних рогов спинного мозга вирусом
полиомиелита и нейротоксином ботулизма,
постсинаптического торможения в спиналь-
ных моторных центрах нейротоксином столб-
няка и т.д.). Менее специфическая картина
поражения организма возникает в случаях ин-
фицирования бактериями — источниками эн-
дотоксинов. Период основных проявлений
инфекционной болезни является ключевым,
так как он обычно определяет ее исход. В слу-
чаях возникновения в этот период несовмес-
тимых с жизнью органных и/или системных
поражений, например паралича дыхательной
мускулатуры при ботулизме, полиомиелите
или длительного спазма дыхательных мышц в
момент столбнячных судорог, асфиксия не-
минуемо ведет к смертельному исходу, если
дефекты внешнего дыхания не компенсиру-
ются искусственной вентиляцией легких и со-
ответствующей медикаментозной терапией.
При других типах повреждений, не ведущих
к летальному исходу, на протяжении периода
основных проявлений болезни в организме
активируются системы неспецифического и
специфического иммунитета, направленные
на уничтожение, нейтрализацию и выделение
с секретами (моча, слюна и др.) разнооб-
разных патогенных агентов. При высокой
эффективности действия комплекса анти-
инфекционных механизмов постепенно на-
ступает период реконвалесценции, при низ-
кой — заболевание переходит в хроническую
форму, а в случаях особо тяжелой их недоста-
335
точности развивается сепсис или септический
шок.
Период реконвалесценции, ведущим призна-
ком которого является нормализация темпе-
ратуры как показателя снижения продукции в
организме пирогенных субстанций, прежде
всего ЛПС, характеризуется исчезновением
напряжения неспецифических механизмов
защиты (стресса и др.), нормализацией нерв-
но-гормональной регуляции, грубых наруше-
ний разных видов метаболизма. Однако в пе-
риод реконвалесценции еще сохраняется не-
достаточность трофического обеспечения
клеток органов и тканей, в связи с чем они
обладают пониженной резистентностью к
действию самых различных патогенных фак-
торов. При активации жизнедеятельности ин-
фекционных агентов, уже вызывавших ин-
фекционное заболевание, может возникнуть
рецидив с соответствующими периодами ин-
фекционного процесса. Если этого не проис-
ходит, то в периоде реконвалесценции завер-
шаются остаточные патологические процес-
сы, при которых необратимо поврежденные
клетки органов и тканей подвергаются эли-
минации макрофагальной системой, а ткане-
вые дефекты чаще всего замещаются соеди-
нительной тканью (постинфекционный скле-
роз органов). Поэтому даже после полного
очищения организма от инфекционных аген-
тов часто развиваются постинфекционные бо-
лезни — нефрогенная гипертония, цирроз
печени, ревматические повреждения сердца
и др., несмотря на высокий уровень постин-
фекционного специфического иммунитета.
В происхождении этих осложнений важную
роль играет формирование аутоиммунных ре-
акций, которые возникают в результате адъю-
вантного действия бактерий, особенно проду-
центов ЛПС, либо из-за наличия у бактерий
антигенных детерминант, вызывающих обра-
зование антител, перекрестно реагирующих с
соматическими антигенами. Синтез аутоанти-
тел в организме может быть спровоцирован
органными аутоантигенами, проникающими
в кровоток при воспалительных процессах,
вызываемых бактериями и вирусами.
Хронизация инфекционных болезней связана
с развитием приобретенного иммунодефици-
та в результате ингибирования иммуногенеза,
накопления в органах и тканях медиаторов
воспаления, неадекватной продукции белков
острой фазы и др. Последнее происходит из-
за множественной антигенной стимуляции и
конкуренции антигенов (бактериальных, тка-
невых и др.), что вызывает перенапряжение
активности системы иммунитета и развитие
иммунных дефектов. При незначительных
иммунных дефектах ослабляется иммунная
защита главным образом покровных тканей.
Это способствует активации размножения
грибковой флоры и поражения ею слизистых
оболочек (кандидамикозы и др.) и кожи (дер-
матиты разных видов). При более выражен-
ных иммунных дефектах могут возникать ре-
цидивы заболевания с повторением в более
тяжелой форме соответствующих стадий ин-
фекционного процесса с развитием значи-
тельных повреждений органов и тканей, кото-
рые уже перенесли ранее первичные патоген-
ные воздействия патогенных инфекционных
агентов. В этих случаях возникают хроничес-
кие инфекционные заболевания — хроничес-
кая пневмония, пиелит, синусит и др. Появ-
ление тяжелой недостаточности параиммуни-
тета, специфического клеточного и гумораль-
ного иммунитета связано с развитием грубых
нарушений функциональной активности кле-
ток иммунной системы, дисрегуляцией про-
дукции цитокинов и эндотоксикозом. Эндо-
токсикоз при инфекционном заболевании
обусловлен гиперпродукцией фактора некро-
за опухолей, играющего патогенетическую
роль в возникновении гипоксии и ограниче-
нии объема кровотока в системе микроцирку-
ляции в результате повреждения эндотелия
сосудов. В генез расстройств микроциркуля-
ции свой вклад вносит также повышенная ад-
гезивная способность нейтрофильных лей-
коцитов к эндотелиоцитам, опосредованная
цитокинами, особенно фактором роста опу-
холей.
В совокупности указанные нарушения
обычно приводят к развитию сепсиса — ко-
нечного этапа неблагоприятного течения ин-
фекционного заболевания. Развитие сепсиса
облегчается при генетически опосредованных
иммунодефицитах, угнетении иммуногенеза
при общем наркозе, тяжелых оперативных
вмешательствах, уремии, злокачественных
опухолях, а также при быстром расходе спе-
цифических антител, реагирующих с инфек-
ционными антигенами, и недостаточности
восполнения их убыли. Развитию сепсиса
способствуют нарушения кооперации Т- и
В-лимфоцитов, дефицит Т-хелперов, чрез-
мерная стимуляция Т- и В-супрессоров при
туберкулезе, вторичном сифилисе, лимфогра-
нулематозе, повышенная секреция глюкокор-
тикоидов, усиливающих катаболизм антител
и угнетающих функцию Т-хелперов и В-лим-
фоцитов. Помимо нарушений параиммуните-
та и специфического клеточного и гумораль-
ного иммунитета, возникновение сепсиса за-
висит от числа, патогенности, вирулентности
и органотропности микробов, вызывающих
336
Схема 40. Активация каскадных систем при сепсисе
развитие инфекционного процесса. Сепсис
как стадия инфекционного процесса характе-
ризуется формированием местных очагов раз-
множения патогенных микробов в органах и
тканях, откуда они постоянно или периоди-
чески поступают в систему циркуляции крови
и ведут к развитию токсических и/или воспа-
лительных мультиорганных повреждений.
В патогенезе сепсиса участвуют не только па-
тогенные микробы, но и продукты, высво-
бождаемые в жидкие среды поврежденными и
разрушенными структурами органов и тканей.
Сепсису предшествует создание септичес-
кого очага, в котором размножаются инфек-
ционные агенты, чаще всего банальная гное-
родная флора. Повреждая кровеносные и
лимфатические сосуды, инфекционные аген-
ты из септического очага поступают в крово-
ток с последующим формированием септиче-
ских метастазов в органах и тканях. В крови
размножение микробов происходит очень
редко, за исключением сибирской язвы, чумы
и некоторых других особо опасных инфекций.
В начале развития сепсиса срыв иммуноком-
петентности организма в сочетании с комп-
лексом метаболических расстройств резко на-
рушает функции гистогематических барьеров,
что способствует массивному всасыванию
токсинов грамотрицательной фЛ0РЫ из про-
света желудочно-кишечного тракта и в не-
сколько меньшей степени токсинов грам-
положительной микрофлоры преимущест-
венно в поврежденных участках покровных
тканей.
В динамике сепсиса возникает в основном
три вида патологических процессов. Пер-
вый является следствием патогенных эф-
фектов эндо- и экзотоксинов, ведущих к рез-
кому угнетению окислительно-восстанови-
тельных процессов в клетках органов и тка-
ней. Второй вид обусловлен образова-
нием цитотоксических медиаторов, оказыва-
ющих прямое повреждающее действие на
мембраны клеток и тем самым вызывающих
нарушение их функции. Третий вид свя-
зан с прогрессирующим уменьшением объе-
ма кровотока в системе микроциркуляции,
что является причиной развития тяжелых
ишемических и гипоксических повреждений
органов и тканей.
Массивное проникновение эндо- и экзо-
токсинов в систему циркуляции вызывает
сильную активацию симпатико-адреналовой
системы, чрезмерное высвобождение КТА и
развитие лихорадочной реакции. В клетках
эндо- и экзотоксины грубо нарушают метабо-
лизм, вызывают дисфункцию бета!-адреноре-
цепторе в и аденилатциклазной системы. Эти
нарушения потенцируются при активации
каскадных систем плазмы крови (схема 40).
Одновременно с активацией каскадных
систем плазмы крови эндо- и экзотоксины
повреждают эндотелий сосудов, возбуждают
лейкоциты в крови и тканях и стимулируют
образование многочисленных медиаторов
воспаления. В происхождении этих продуктов
важную роль играют макрофаги (схема 41).
В механизме развития сепсиса наиболее
важную роль играют фактор некроза опухолей
(кахексии), интерлейкины, компоненты ком-
племента СЗа, С5а, а также биологически ак-
тивные вещества, выделяемые клетками по-
врежденных органов и тканей, — метаболиты
арахидоновой кислоты, протеазы, активные
радикалы на основе кислорода и оксид азота
(NO), синтезируемый эндотелиоцитами из
1-аргинина.
Секреция кахексина значительно возраста-
ет при бактериемии и эндотоксинемии в ре-
зультате резкого усиления синтеза и высво-
337
Схема 41. Роль макрофагов в образовании воспалительных медиаторов при сепсисе
(по Schuster, 1993)
Обозначения: ИЛ — интерлейкины; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный стимулирующий фактор;
Г-КСФ — гранулоцитарный стимулирующий фактор; М-КСФ — макрофагальный стимулирующий фактор;
ТФР — тромбоцитарный фактор роста; ФИО — фактор некроза опухолей; Инф — интерферон.
бождения этого фактора возбужденными
клетками макрофагальной системы. По стру-
ктуре кахексии близок к ИЛ-1, но не иденти-
чен ему. Кахексии считают центральным ме-
диатором в патогенезе сепсиса. Через специ-
фические рецепторы кахексии может оказы-
вать патогенное влияние на функцию клеток
многих органов и тканей. Он тормозит актив-
ность ЛПЛ, стимулирует образование вторич-
ных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), вы-
зывает аккумуляцию гранулоцитов на эндоте-
лии сосудов, активирует диапедез лейкоцитов
из сосудов в интерстиций и высвобождение
прокоагулянтов эндотелием, стимулирует об-
разование вторичных медиаторов — простаг-
ландинов (12, Е2), лейкотриенов (В4, С4),
тромбоксана А2, фактора активации тромбо-
цитов, оксида азота и др. С патогенным дей-
ствием кахексина связаны снижение сократи-
мости скелетных мышц, миокарда, усиление
катаболизма белков, торможение синтеза аль-
бумина и другие нарушения метаболизма, ле-
жащие в основе развития потенциально ле-
тального синдрома кахексии.
Чрезмерное образование метаболитов ара-
хидоновой кислоты способствует патологи-
ческому повышению проницаемости сосудов,
нарушению сосудистого тонуса и развитию
тяжелой тканевой гипоксии.
Избыток протеаз и активных радикалов
ведет к повреждению не только цитоплазма-
тической мембраны клеток, но и органелл,
что служит причиной возникновения некроза.
При этом активные радикалы инактивируют
внутриклеточные ингибиторы протеаз и тем
самым резко усиливают деструктивное дейст-
вие высвобождаемых в цитоплазму протеаз.
Усиление образования оксида азота эндо-
телием при сепсисе вызывает патологическую
вазодилатацию и десенсибилизирует гладкую
мышцу сосудов к вазоконстрикторам. При
сепсисе патогенное действие биологически
активных веществ может в той или иной сте-
пени ослабляться при избытке глюкокортико-
идов, так как они обладают антивоспалитель-
ным, антипролиферативным и иммуносу-
прессивным эффектом. Кроме того, при вы-
сокой концентрации глюкокортикоидов в
338
жидких средах угнетается образование липид-
ных медиаторов, что можетограничивать раз-
витие воспалительного процесса в органах и
тканях.
Функциональные проявления развивающе-
гося сепсиса определяются характером муль-
тиорганных повреждений, которые могут яв-
ляться следствием кардиоциркуляторных на-
рушений, резкой активации образования ме-
диаторов воспаления и каскадных реакций в
плазме крови. Клинически сепсис протекает в
три стадии. В первой стадии превалируют
признаки нарушений насосной функции
сердца, внешнего дыхания и печени. Во вто-
рой стадии эти нарушения углубляются и до-
полняются угнетением окислительно-восста-
новительных процессов, снижением величи-
ны РО2, появлением метаболического ацидо-
за. Третья стадия характеризуется развитием
тяжелой недостаточности функции многих
органов, особенно жизненно важных. Пере-
ход второй стадии в третью осуществляется
быстро, в течение нескольких часов.
Механизмы мультиорганных нарушений
при сепсисе неоднородны, так как отдельные
системы подвергаются патогенному воздейст-
вию разных групп повреждающих агентов.
Кардиоциркуляторные нарушения при
сепсисе возникают в результате комбиниро-
ванного воздействия избытка КТА и кардио-
депрессивных медиаторов. Повышение кон-
центрации КТА в плазме крови в 10 раз и
более вызывает не только тахикардию, но и
накопление в кардиомиоцитах цАМФ, Са2+ и
других метаболитов, что значительно ослаб-
ляет сократимость миокарда (схема 42).
Схема 42. Действие избытка катехоламинов
на сердце при сепсисе
Катехоламины
Цитолемма
Бетат-адренорецепторы
Стимулирующий	Ингибирующий
гуанинсвязываю-	нуклеотидсвязы-
щий белок	вающий белок
Аденилатциклазная
система
I
АТФ-----цАМФ?------Са2+Т-----Сократимость .
|	миокарда *
Фосфоди- —— Ингибитор фосфодиэстеразы?
эстераза I
АМФ
Эндотоксины, повышенный уровень ка-
хексина, метаболические дефекты еще более
ослабляют насосную функцию сердца, так как
они снижают величину диастолического на-
полнения, понижают центральное венозное
давление и сократимость миокарда, особенно
желудочков. Последнее происходит в резуль-
тате блокады кальциевых каналов сарколем-
мы и дисфункции саркоплазматического ре-
тикулума.
Вазодилатация, снижение ОПС с последу-
ющим развитием гипотонии возникают при
комплексном воздействии избытка вазоактив-
ных продуктов на гладкие мышцы сосудов.
В происхождении вазодилатации ключевую
роль играет активация NO-синтетазы эндо-
токсинами и цитокинами (схема 43).
Схема 43. Механизм нарушения тонуса сосу-
дов при сепсисе
L-аргинин
-с ? NO-синтетаза? -с + Эндотоксины, цитокины
(ИЛ-1, кахексии и др.)
NO ------s----------Вазодилатация?
Стимуляция \г
альфа-адре-
норецепторов---—э- Вазоконстрикция?
Легочная недостаточность развивается
вследствие патогенного воздействия эндоток-
синов и медиаторов на легочную ткань, в ко-
торой возникает воспалительный процесс с
характерным повреждением альвеолокапил-
лярной мембраны. Вначале это приводит к
гиперкапнии и развитию тахипноэ. Гипервен-
тиляция легких вызывает гипокапнию, ослаб-
ление внешнего дыхания с грубыми наруше-
ниями кислотно-основного баланса и метабо-
лизма в клетках органов и тканей.
Нарушения функции печени в разные перио-
ды развития сепсиса неоднозначны. Вначале,
когда в организме возрастают энергетические
затраты, в печени угнетается синтез альбуми-
на, ЛПЛ при одновременной стимуляции об-
разования белков острой фазы, липогенеза,
глюконеогенеза. Это ведет к появлению ги-
перлипемии, гипертриглицеридемии и гипер-
холестеринемии. Мобилизация гликогена и
активация продукции глюкозы сочетаются с
усилением утилизации ее в клетках органов и
тканей. В более поздние периоды развития
сепсиса функция печени существенно нару-
шается: возникает угнетение синтетической,
антитоксической и других видов деятельности
этого органа.
339
Нарушение функции почек при сепсисе ха-
рактеризуется прогрессирующим снижением
диуреза и клиренса (по креатинину), угне-
тением процессов аммониогенеза и учас-
тия почек в регуляции кислотно-основного
гомеостаза и других процессов.
Повреждения лейкоцитов и активация кас-
кадных систем плазмы крови играют весьма
важную роль в механизме развития сепсиса.
При лейкоцитозе, реже при лейкопении,
среди клеток крови моноциты и нейтрофиль-
ные лейкоциты в большей степени, чем дру-
гие клетки ответственны за возникновение
септических повреждений органов и тканей.
Макрофаги, возбуждаемые антигенами, эндо-
и экзотоксинами, становятся не только высо-
коактивными фагоцитами, но и продуцента-
ми многих видов цитокинов. Высвобождение
макрофагами кахексина, ИЛ-1 и фактора ак-
тивации тромбоцитов ведет к глубоким нару-
шениям функции эндотелия сосудов, в ре-
зультате чего повышается сосудистая прони-
цаемость, усиливаются адгезия лейкоцитов,
их диапедез. Секреция макрофагами ком-
плекса кахексии, ИЛ-1, фактора активации
тромбоцитов, колониеобразующего фактора
приводит к возбуждению Т-хелперов, а при
их участии — к возбуждению эозинофильных
лейкоцитов и тучных клеток. Это вызывает
высвобождение из клеток большого количест-
ва протеаз, оксигеназ, липидных медиаторов,
гистамина, серотонина и других биологичес-
ки активных продуктов. Кроме того, указан-
ные выше цитокины возбуждают Т-киллеры и
резко повышают их цитотоксичность. Выде-
ление макрофагами комплекса кахексии, ИЛ-
1—8, колониестимулирующего фактора вызы-
вает возбуждение нейтрофильных лейкоцитов
и высвобождение протеаз, оксигеназ и липид-
ных медиаторов воспаления.
Патогенные эффекты цитокинов, медиато-
ров воспаления, биогенных аминов дополня-
ются патогенными эффектами активирован-
ных компонентов каскадных систем плазмы
крови. Образование кахексина и ИЛ-1 при
сепсисе резко повышает свертывающую спо-
собность крови. Под воздействием этих цито-
кинов эндотелий сосудов утрачивает способ-
ность выделять тромбомодулин и активиро-
вать протеин С, что ведет к выключению
антисвертывающего механизма эндотелия и
проникновению тканевого тромбопластина в
систему циркуляции. Активация свертывания
крови в сосудистом русле сочетается с по-
вышением образования продуктов распада
фибриногена, фибрина, а также кининов и
других вазоактивных веществ. Это происхо-
дит на фоне нарастания концентрации в плаз-
ме крови глюкозы, молочной кислоты, креа-
тинина и многих других продуктов нарушен-
ного обмена веществ. Нарушение биохими-
ческого гомеостаза плазмы крови вызывает
активацию фактора ХП. В свою очередь фак-
тор ХПа активирует каскад реакций компле-
мента, в результате чего образуются анафила-
токсины СЗа и С5а, которые являются очень
сильными медиаторами воспаления, оказыва-
ющими прямое патогенное действие на фаго-
цитирующие клетки — нейтрофилы, макро-
фаги, клетки РЭС и, наконец, на тучные
клетки.
Развитие выраженных нарушений гемоди-
намики, дыхания и обмена веществ сочетает-
ся с патологическими изменениями функции
ЦНС. Клинически они проявляются в виде
спутанности сознания, беспокойства, анорек-
сии и др. При этом отмечаются достаточно
выраженные нарушения деятельности ядер
гипоталамуса, гипофиза и других эндокрин-
ных желез.
Прогрессирование при сепсисе альтерации
мембран клеток органов и тканей, нарушений
макро- и микроциркуляции приводит к раз-
витию следующей, более тяжелой стадии ин-
фекционного процесса — септического шока,
возникающего главным образом при инфек-
циях, вызванных грамотрицательной микро-
флорой.
Септический шок является одной из тяже-
лых форм недостаточности кровообращения,
органной перфузии и экстракции кислорода
клетками в связи с ярко выраженным повреж-
дением эндотелия и гладкомышечных клеток
сосудов. Он проявляется как острая сердечно-
сосудистая недостаточность в сочетании с по-
вреждениями многих внутренних органов.
Этот шок возникает вскоре после поступле-
ния в жидкие среды организма из септичес-
ких очагов чрезмерного количества бактери-
альных эндотоксинов, содержащих липополи-
сахариды. Как и при других видах шока, в па-
тогенезе септического шока ключевую роль
играют нарушения гемоциркуляции — гипото-
ния, застой крови в системе микроциркуля-
ции, уменьшение венозного возврата, ОПС,
снижение сердечного выброса, резкое по-
вышение содержания КТА (норадреналина в
10—20 раз, адреналина в 70—100 раз), серото-
нина, токсических продуктов в плазме крови.
На этом фоне быстро нарастает степень нару-
шений обмена веществ, в жидких средах про-
исходит накопление чрезмерного количества
триглицеридов, липопротеидов, недоокислен-
ных продуктов распада. Высвобождение фак-
торов свертывания крови ведет к отложению
фибрина в системе микроциркуляции легких,
340
Схема 44. Патогенез септического шока
печени, почек и других органов, что вызывает
тяжелые и часто необратимые ишемические
повреждения. В механизме развития септи-
ческого шока не менее важную роль играют
активация компонентов комплемента, калли-
креин-кининовой системы, образование бра-
дикинина и других биологически активных
веществ (схема 44). Под воздействием этих
факторов эндотелий сосудов набухает, повы-
шается проницаемость сосудистой стенки и
облегчается транспорт липополисахаридного
компонента эндотоксинов в межклеточное
пространство. Проникающие в интерстиций
липополисахариды фиксируются на цито-
плазматической мембране клеток органов и
тканей, в результате чего угнетается дыхание,
резко снижается содержание лабильных фос-
фатов, развивается тяжелый внутриклеточ-
ный ацидоз, возрастает коэффициент лак-
тат/фосфат, тормозится синтез белка, нару-
шаются протеолиз и водно-электролитный
обмен. Деструктивные процессы в клетках ор-
ганов и тканей потенцируются при поврежде-
нии клеток крови в сосудистом русле. Альте-
рированные клетки крови, особенно моноци-
ты и нейтрофильные лейкоциты, прилипая к
эндотелию капилляров, высвобождают массу
активных радикалов, лизосомных ферментов,
кахексина и других патогенных биологически
активных продуктов. Это сочетается с чрез-
мерным потреблением ингибиторов протеи-
наз плазмы крови и угнетением защиты про-
тив протеолиза. В этих условиях снижается
объем кровотока, происходит задержка крови
в периферических сосудах с одновременным
развитием тяжелой дисфункции органов и
глубоким нарушением клеточного метаболиз-
ма. Одновременно угнетается фибринолиз,
снижается уровень тромбомодулина, тканево-
го активатора плазминогена, повышается ак-
тивность ингибитора активатора плазмина и
усиливается адгезия лейкоцитов на эндотелии
сосудов. Ограничение объема кровотока в ор-
ганах и тканях, нарушение систем гемостаза
ведут к развитию ДВС-синдрома. Последнему
обычно предшествуют развитие легочного ди-
стресс-синдрома, острого некроза коры и
мозгового вещества почек, геморрагические
тромбозы в надпочечниках, в результате кото-
рых возникает острая надпочечниковая недо-
статочность. В покровных тканях появляются
геморрагические очаги. Общие механизмы
развития септического шока близки к меха-
низмам развития генерализованного феноме-
на Шварцмана.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Авцын А.П., Пархоменко Ю.Г. Энтеротоксины саль-
монелл и молекулярные механизмы их дейст-
вия//Успехи совр. биол.— 1987.— Т. 103, № 1,—
С. 18-30.
Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И.
(Ред.) Иммунология инфекционного процес-
са. - М„ 1993.
Bone R.C. The Pathogenesis of sepsis//Ann. Intern.
Med. - 1991. - Vol. 115. - P. 457-469.
Evans T.J. The role of macrophages in pathogenesis of
sepsis and septic shock//Europ. J. Cell Biol. —
1996. - Suppl. 42. - P. 14-27.
Glauser M.P., Zatetti G. Septic shock: pathogenesis//
Lancet. - 1991. - Vol. 338. - P. 732-736.
341
Grundfeld M., Palladino M.A. Tumor necrosis factor:
immunologic, antitumor, metabolic and cardiovas-
cular activities//Adv. intern, med. — 1990. — Vol.
35. - P. 45-71.
Guyot M., Mesnier E, Qulichini R. Pyrogenes et endo-
toxines. 1. Historique, origines, sources et nature//
J. pharm. belg.— 1988.— Vol. 43, N 2.— P. 116—
126.
Kass E.H., Parsonnet J. On the pathogenesis of toxic
shock syndrome//Rev. Infect, dis. — 1987. — Vol.
9, Suppl. 5. - P. 482-489.
Martin M.A. The respiratory distress syndrome in
adults with gram-negative sepsis. — In: Update in
intensive care and emergency medicine./Ed. J.L.
Vincent. — Berlin, 1991. — P. 182—191.
Mims C.A. The pathogenesis of infectious disease. —
London, 1987.
Parillo J.E. The cardiovascular pathophysilogy of sep-
sis//Ann. Rev. Med.— 1989 — Vol. 40,— P. 469—485.
Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cell
biology//Physiol. Rev. — 1990. — Vol. 70. —
P. 427-441.
Raetz C.R.H. Biochemistry of endotoxins//Ann. Rev.
Biochem. - 1990. - Vol. 59. - P. 129-170.
Rubin R.H. (Ed.) Clinical approach to infection in the
compromised host. — New York, 1989.
Sacco N.A., Filkins J.P. Phagocytes and monokines:
Perspectives on metabolic regulation in sepsis.
Magnesium, 1988 (1989). — Vol. 7, N 5/6. —
P. 281-289.
Saoudi A., Seddon В., Hea V. The physiologocal role of
regulatory T cells in the prevention of autoimmu-
nity: the function of the thymus in the generation
of the regulatory T cell subset//Immunol. Rev. —
1996. - Vol. 149. - P. 195-243.
Sayeed M.M. Ion transport in circulatory and/or septic
shock//Amer. J. Physiol. — 1987. — Vol. 252,
N 5. - Pt. 2. - P. R809-R821.
Schaechter M., Medoff G. Mechanisms of microbial
disease. — Baltimore, 1993.
Schuster H.-P. (Hrsg.) Intensivtherapie bei sepsis und
multiorganversagen. — Berlin, 1993.
Seeger W., Lasch H.G. Pathophysiologic der Sepsis//
Intern. Welt. - 1988. - Vol. 10. - P. 260-267.
Shier W.T., Mebs D. (Eds) Handbook of Toxicology. —
New York, 1990.
Shier W.T., Tu A.T. Toxin reviews//!. Toxicology. —
1990. - Vol. 9, N 2.
Tracey K.J., Lowry S.F., Cerami A. Cachectin: A hor-
mone that triggers acute shock and chronic
cachexia//J. infect, dis.— 1988.— Vol. 157, N 3.—
P. 413-420.
Глава 20
РАДИАЦИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ
20.1. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
НЕИОНИЗИРУЮЩЕГО
И ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
Любой вид энергии оказывает биологическое
действие на организм только в той части, ко-
торая поглощается клетками тканей и орга-
нов. Поглощение энергии измеряется в зи-
вертах (Зв). Один Зв (1 грэй, или 100 бэр) —
количество поглощаемой энергии, равное
1 Дж/кг массы. Поглощение энергии чаще
всего сопровождается изменениями регуля-
ции метаболизма и функции клеток-мише-
ней. Облучение как частный случай поглоще-
ния энергии изменяет регуляцию в прямой
зависимости от соотношения доза/эффект,
отражающего активацию регулируемых про-
цессов при малых дозах и их торможение при
больших дозах. При нормальной экологичес-
кой обстановке организм человека подверга-
ется облучению природным радиоактивным
фоном. Установлено, что малые дозы ионизи-
рующего облучения природного радиацион-
ного фона необходимы для развития живых
организмов, так как они удлиняют сроки
жизни клеток, снижают спонтанный канцеро-
генез, повышают иммунитет, ускоряют разви-
тие эмбрионов. Большие дозы ионизирующе-
го облучения, наоборот, губительны для орга-
низма, поскольку они стимулируют мутаге-
нез, спонтанный канцерогенез, подавляют
иммунитет и др.
Патогенное действие поглощаемой энер-
гии связано с разрывом ковалентных связей в
биомолекулах, что возможно лишь при значи-
тельной мощности энергетического влияния.
Видимый свет, инфракрасное и радиоволно-
вое излучение, а также значительная часть
спектра ультрафиолетового излучения имеют
энергетический потенциал менее 2,5 зВ. Поэ-
тому они не способны непосредственно вы-
зывать разрывы ковалентных связей в биомо-
лекулах и возбуждать их в физическом смыс-
ле. Разрывы ковалентных связей особенно
легко появляются при воздействии на биоло-
гические объекты ионизирующих излучений,
где энергия поглощения имеет сверхпорого-
вую величину (табл. 46).
Т а б л и ц а 46. Энергия квантов ультрафиоле-
тового и гамма-излучения
Вид квантов	Энергия квантов, зВ
Ультрафиолетовое излучение (250 нМ)	4,89
Гамма-излучение Со60	1 300 000
Биологическое действие неионизирующего
и ионизирующего излучения на организм че-
ловека и животных существенно различается.
Неионизирующее ультрафиолетовое излуче-
ние оказывает биологическое действие лишь в
диапазоне 400—180 нМ, так как волны дли-
ной менее 290 нМ сильно поглощаются кис-
лородом воздуха. В биологически активном
диапазоне энергия 1 мол квантов ультрафио-
летового излучения составляет 70—140 ккал,
что превосходит энергию активации боль-
шинства химических процессов. В организме
человека и животных на молекулярно-клеточ-
ном уровне индуцируется три основных меха-
низма биологического действия УФ-излуче-
ния: изменение структуры и функции ДНК с
усилением мутационного процесса; фотоак-
тивация белков с разрывами полипептидной
цепи, декарбоксилированием и дезаминиро-
ванием аминокислот, стимуляция, а затем по-
вреждение мембран за счет окисления липидов
по свободнорадикальному пути с образовани-
ем гидроперекисей и затем стабильных про-
дуктов и, наконец, инактивация коферментов
и ферментов в результате окисления витами-
нов, антиоксидантов и др. Максимальное из-
менение функции ДНК вызывают УФ-излу-
чение со спектром 240—290 нМ, легко погло-
щаемое в воздушной среде. В этом диапазоне
нуклеиновые кислоты поглощают в 10—20 раз
больше энергии УФ-излучения, чем белки.
Хромофорами являются азотистые основа-
343
ния, среди которых наиболее фоточувстви-
тельны молекулы тимина. Под влиянием УФ-
излучения в структуре ДНК наряду с димера-
ми продуцируются фотогидраты пиримиди-
нов (5-гидро-6-гидрокситимин и др.), тими-
новые гликоли, сшивки ДНК—белок. Одно- и
двунитевые разрывы образуются лишь при
действии больших доз УФ-излучения — на
3—4 порядка выше, чем при образовании ди-
меров. В отличие от ионизирующей радиации
они не имеют большого значения в механиз-
мах биологического действия УФ-излучения
на организм.
В адекватных дозах биологическое дейст-
вие УФ-излучения эффективно подавляется
деятельностью систем внутриклеточной реге-
нерации — эксцизионной, репликативной,
пострепликативной системами, не нуждаю-
щимися в световом облучении. Эти системы
обеспечивают генетическую стабильность
ДНК в условиях естественного умеренного
УФ-излучения. Искусственное повышение
интенсивности УФ-излучения оказывает до-
зозависимый эффект в покровных тканях —
эпидермисе кожи, эпителии роговицы и
конъюнктиве глаза. В малых дозах — на 3—
6 порядков ниже летальных для клеток по-
кровных тканей УФ-излучение стимулирует
деление клеток и повышает их жизнеспособ-
ность, а также резистентность к действию па-
тогенных факторов. Последний эффект свя-
зан с умеренной активацией ферментативно-
го перекисного окисления липидов (ПОЛ).
При циклооксигеназном ПОЛ образуются
простагландины, которые увеличивают фаго-
цитарную активность лейкоцитов, агрегацию
тромбоцитов и усиливают функцию других
клеток, участвующих в защите организма.
Аналогичное действие на клетки покровных
тканей оказывает умеренное повышение об-
лучения в видимом спектре, что вызывает фо-
тореактивацию. Фотореактивация как фер-
ментативный процесс связана с усилением
действия фотолиазы. Фермент, перемещаясь
вдоль молекулы ДНК, находит димерный
участок и фиксируется возле него. При воз-
действии на клетки сине-фиолетового излу-
чения или ближнего УФ-излучения (ЗЮ-
480 нм) за счет их энергии фотолиаза вызыва-
ет мономеризацию димеров и восстанавлива-
ет нормальную структуру ДНК.
В более высоких эритемных дозах УФ-из-
лучение вызывает быстрое развитие недоста-
точности репаративных систем клеток, в ре-
зультате чего возникают необратимые по-
вреждения ДНК, связанные с образованием
преимущественно пиримидиновых димеров.
При этом у человека летальный исход УФ-из-
лучения практически отсутствует, так как в
покровных тканях не возникает тотального
повреждения и патологический процесс огра-
ничивается некрозом отдельных клеток или
целых их слоев. В коже развивается УФ-эри-
тема — асептическое воспаление с гибелью
клеток шиповидного и в меньшей степени ба-
зального слоя эпидермиса. В гибели клеток
важную роль играет фотодеструкция в мем-
бранах жирорастворимых антиоксидантов
(токоферолов), что индуцирует аутокаталити-
ческий процесс: продукты фотоокисления ли-
пидов начинают взаимодействовать с белко-
выми компонентами мембран. Это сопровож-
дается окислением тиоловых и дисульфидных
групп, утратой активности мембранных фер-
ментов, возникновением разобщения окисли-
тельного фосфорилирования с дыханием, по-
вышением проницаемости для К+, Na+, Н+ и
другими нарушениями, ведущими к гибели
клеток. Массовая гибель и дегенерация эпи-
телиоцитов роговицы ведут к развитию фото-
офтальмии — острого конъюнктивита и кера-
тита, снижению прозрачности эпителия пе-
редней стенки хрусталика, вплоть до образо-
вания катаракты. Из очагов повреждений в
кровь и лимфу начинают поступать продукты
распада клеток, перекисного окисления ли-
пидов, гистамин, серотонин, КТА, лизосом-
ные ферменты и другие биологически актив-
ные вещества. Эритема как местный очаг по-
вреждения превращается в источник гумо-
ральных и нервных влияний на весь орга-
низм, индуцирующих появление типовых не-
специфических ответов — стресса, лихорадки
и др. На этом фоне в обратимо поврежденных
и интактных меланоцитах уже спустя 1 ч
после УФ-облучения повышается активность
тирозиназы, катализирующей окисление ти-
розина в ДОФА. Через 24 ч активность тиро-
зиназы достигает максимума, что совпадает
по времени с усилением синтеза меланина в
меланоцитах базального слоя эпидермиса, ко-
личество которых возрастает незначительно.
Спустя 3—4 сут меланоциты заполняются гра-
нулами меланина, что придает коже повы-
шенную пигментацию. Меланин представляет
собой полимерную молекулу, способную
фиксировать свободные радикалы и другие
биологически активные продукты и придавать
им свойства стабильных радикалов, поэтому
накопление зерен меланина способствует по-
вышению резистентности кожных покровов к
УФ- излучению.
Хроническое УФ-облучение кожи в эри-
темных дозах вызывает утолщение рогового
слоя эпидермиса, ее огрубление, постарение,
развитие телеангиэктазий, базалиом и плос-
344
коклеточного рака. Дефицит УФ-облучения
проявляется в нарушениях минерального об-
мена, связанных главным образом с ограни-
чением синтеза витамина D3 в организме.
Ионизирующее облучение. К ионизирую-
щей радиации относят альфа-, бета-излуче-
ние, гамма-лучи, быстрые и медленные ней-
троны. Альфа-частицы представляют собой
ядра гелия, несущие положительный заряд,
равный по величине двум зарядам электрона.
Проникающая способность альфа-частиц в
ткани организма низкая — 0,02—0,07 мм.
В тканях одна альфа-частица по пути сле-
дования длиной в один микрон образует до
нескольких тысяч пар ионов, что указывает
на очень высокую плотность ионизации. Бе-
та-частицы несут отрицательный (электрон
бета-) или положительный (позитрон бета+)
заряд. Проникающая способность в 100 раз
больше, чем у альфа-частиц, — до несколь-
ких мм. В тканях на 1 микрон пути следова-
ния бета-частица образует до 10 пар ионов.
Гамма-лучи — поток фотонов, квантов
электромагнитного излучения с малой длиной
волны. Проникающая способность в тканях
гамма-лучей в 10—100 раз больше, чем у бета-
частиц. Кванты гамма-излучения не только
разрывают химические связи, но и легко вы-
бивают электроны, отрывая их от атомного
ядра, т.е. они ионизируют атомы и молекулы.
Так, один гамма-квант Со60 при поглощении
может ионизировать в тканях до 9000 атомов.
Выбитые при ионизации электроны движутся
с большой скоростью и сами являются иони-
зирующими частицами: они вызывают вто-
ричную ионизацию. Ионы и возбужденные
атомы обладают повышенной химической ак-
тивностью. Внутриклеточные процессы иони-
зации связаны в значительной степени с воз-
действием энергии на молекулы воды. Квант
энергии или частица выбивают из молекулы
воды электрон:
. не более 10“б с .
Н2О —> Н2О + е------------> Н + ОН (свободный
Н2О + е -> Н2О“ -> Н+ + ОН .	радикал)
Образующиеся продукты распада воды в
клетках и тканях диффундируют, вызывая
окисление или восстановление важнейших
ферментов клеток. Если в результате таких
реакций образуется перекись водорода, то она
оказывает токсический эффект на клетки.
В норме взрослый человек может получать не
более 0,01 рентген/нед и не более 200 рентген
за всю жизнь.
Нейтроны (быстрые составляют 99 %, мед-
ленные — 1 %) — компоненты атомного ядра,
не обладающие электрическим зарядом и
поэтому имеющие наибольшую проникаю-
щую способность в тканях организма. Ней-
троны не оказывают непосредственного ио-
низирующего действия. Массивное высво-
бождение нейтронов происходит в момент де-
ления ядер урана и плутония при ядерном
взрыве.
В тканях организма человека быстрые ней-
троны индуцируют процесс ионизации за счет
так называемых протонов отдачи, образую-
щихся при столкновении нейтронов с ядрами
атомов водорода. Медленные нейтроны в тка-
нях захватываются ядрами атомов, вследствие
чего образуются устойчивые радиоактив-
ные изотопы (наведенная радиоактивность).
В биосубстратах в момент поглощения иони-
зирующей радиацией не происходит массив-
ного образования ионов — даже при леталь-
ных дозах облучения в клетке ионизируется
менее 10“8 части молекул. Однако поврежден-
ные ими структуры и функции немногих мак-
ромолекул — жизненно важных энзимов ин-
дуцируют цепные реакции, в основе которых
лежит главным образом перестройка в виде
деполимеризации, наступающей через не-
сколько часов после облучения. Поэтому вна-
чале биохимические эффекты ионизирующей
радиации практически не заметны, но затем
они медленно нарастают и проявляются в
виде цитотоксических, метаболических и му-
тагенных повреждений. Радиочувствитель-
ность тканей и органов имеет существенные
различия (табл. 47). Это обусловлено разли-
чием способности клеток к регенерации и
дифференцировке.
Степень повреждений чувствительных к
ионизирующей радиации клеток зависит от
дозы облучения, типа клеток, их функцио-
нального состояния, температуры и факто-
ров, вызывающих радиосенсибилизацию или
радиопротекцию. В отличие от УФ-излучения
ионизирующая радиация вызывает разрывы
ковалентных связей в биомолекулах при воз-
действии на клетки. Радиобиологическое дей-
ствие характеризуется определенной последо-
вательностью — стадией ионизации продолжи-
тельностью 10“13—10“15 с, стадией радиолиза
воды с образованием агрессивных радикалов
продолжительностью 10“6—10“9 с, стадией ре-
акции агрессивных радикалов с внутриклеточ-
ной водой с образованием пероксидов (не-
многие секунды), стадией реакции продуктов
радиолиза с ДНК, РНК, энзимами и мембран-
ными липидами. При ионизирующем облуче-
нии ДНК клеток подвергается прямым и
опосредованным повреждениям.
При прямом повреждении ДНК сама по-
глощает энергию. При непрямом повреждении
345
Таблица 47. Радиочувствительность нор-
мальных и малигнизированных клеток
Степень радиочувст- вительности	Нормальные клетки	Малигнизиро- ванные клетки
Очень	Клетки лимфоидно-	Злокачественные
высокочув-	го ряда, гемопоэти-	лимфомы, лейко-
ствительны	ческие клетки, эн- тероциты, эпидер- мальные базальные клетки, эпителий фолликулов яични- ка, зародышевые клетки	зы миелоидные острые и хрони- ческие, семино- мы, дисгермино- мы, злокачест- венные грануле- зоклеточные опу- холи, базально- клеточные кар- циномы
Высокочувст-	Эпидермальный	Плоскоклеточные
вительны	плоский эпителий, клетки кожных фол- ликулов, орофарин- геальный плоский эпителий, назофа- рингеальный эпите- лий, эпителий пи- щевода, эпителий желез желудка	эпителиальные карциномы оро- фарингеальные плоскоклеточные карциномы, аде- нокарциномы желудка и др.
Среднечувст-	Фиксированные	Фибросаркомы,
вительны	клетки соедини- тельной ткани, эн- дотелиоциты, гли- альные клетки	ангиосаркома, гемангиоэндоте- лиома, астроци- тома
Малочувстви-	Остео- и хондроци-	Хондро- и остео-
тельны	ты, жировые клетки, железистый эпите- лий, паренхиматоз- ный эпителий пече- ни, почек	саркомы, адено- карциномы, кар- циномы печени и почек
Очень мало-	Исчерченные (ске-	Рабдосаркомы,
чувствитель ны	летные) мышечные клетки, ганглиозные клетки	ганглионевромы
энергия вначале поглощается водой с образо-
ванием реактивных промежуточных соедине-
ний, которые затем повреждают ДНК. Вод-
ные радикалы реагируют с молекулами ДНК
различными путями. Радикалы ОН и атомы
водорода при реакциях с ДНК могут вызывать
образование большого числа дополнительных
радикалов. В механизме необратимых по-
вреждений клетки главную роль играют не
столько первичные, сколько вторичные опос-
редованные повреждения ДНК. Первичные
процессы ионизации воды и нарушения ак-
тивности ферментных систем цитоплазмы
служат причиной повреждения ядерного ап-
парата. Результаты опытов показали, что при
перенесении в облученную цитоплазму клет-
ки необлученного ядра другой клетки в пос-
леднем развиваются типичные радиационные
повреждения, в то время как при помещении
облученного ядра в необлученную цитоплаз-
му признаков повреждения клетки обнару-
жить не удается. Облученные ядра сохраняли
способность делиться в необлученной цито-
плазме так же, как в здоровых клетках. Обре-
ченные на гибель облученные клетки делятся
один или несколько раз.
Радиация, как и другие повреждающие
агенты, вызывает в клетках неспецифические
нарушения, связанные с повреждением внут-
риклеточных структур. К ним относятся по-
вышение проницаемости цитоплазматичес-
кой мембраны, ингибирование активности
различных тиолосодержащих ферментов и
связанных с ними обменных процессов.
В белковых компонентах цитоплазматической
мембраны и цитоплазмы возникают разрывы
дисульфидных мостиков. Повреждение транс-
мембранного ионного транспорта ведет к раз-
витию осмотических клеточных поражений и
отеку. Повреждение токсическими радикала-
ми липопротеинов и энзимопротеиновых
комплексов вызывает нарушения окислитель-
ного фосфорилирования, лабилизацию мем-
бран лизосом, что активирует процессы ауто-
лиза и клеточную деструкцию. В облученных
клетках значительно повышается концентра-
ция биологически активных веществ — про-
дуктов окисления ненасыщенных жирных
кислот, гистамина, холина, хинонов и др. Из-
быток хинонов резко угнетает митотическую
активность, вызывает хромосомные абер-
рации на всех стадиях митотического цикла.
В стадиях Go и Gj возникают дицентричес-
кие, транслокационные и ацентрические
аберрации. В фазах S и G2 отмечаются абер-
рации хроматидного типа — различные виды
изменений хроматид и их фрагментов. Подоб-
ные нарушения ингибируют рост и диффе-
ренцировку облученных клеток. Поэтому на-
чальные ответы клеток с нерепарируемыми
повреждениями ДНК состоят главным обра-
зом в резком замедлении обменных процес-
сов в результате блокады активности фер-
ментных систем. Это ведет к угнетению син-
теза ДНК, митотической активности, тормо-
жению перехода одних стадий митотического
цикла в другие и в итоге к гибели клетки.
В обратимо поврежденных клетках с частично
репарируемыми повреждениями ДНК инду-
цируются мутагенез и хросомные аберрации.
Степень повреждений клеток определяется
дозой ионизирующего облучения, которые
подразделяются на допороговые, пороговые и
сверхпороговые. При одной и той же порого-
вой дозе поражающий эффект может быть
различным, так как он зависит от стадии ми-
346
готического цикла и темпов физиологической
регенерации, обеспечивающей постоянство
состава клеточных структур при участии со-
единительной ткани. На стадии перехода
фазы Go в фазу G] ионизирующее облучение
вызывает наиболее длительную задержку
вступления клеток в митотический цикл. Об-
лучение клеток на фазе G2 митотического
цикла вызывает наибольшее количество хро-
мосомных аберраций. Эта стадия характери-
зуется высокой радиочувствительностью и
низкой выживаемостью клеток. Хромосомные
нарушения ведут к активации мутационного
процесса и злокачественной трансформации
облученных клеток.
В радиочувствительности всех видов про-
лиферирующих клеток важную роль играет
РО2 в тканях и органах. Высокий уровень на-
пряжения кислорода повышает радиочувстви-
тельность. Радиосенсибилизаторами являют-
ся также продукты радиолиза липидов мем-
бран клеток — гидроперекиси, перекиси не-
насыщенных жирных кислот, эпоксиды, аль-
дегиды и кетоны.
При нарушениях состава и обменных про-
цессов в цитоплазме в клетках возникают раз-
рывы хромосом, аномальное склеивание кон-
цов, слипание между собой отдельных хромо-
сом и другие изменения. В основе этих по-
вреждений лежат разрывы ионных и кова-
лентных связей. Нарушение регуляции ран-
них этапов транскрипции способствует де-
маскировке многократно повторяющихся ци-
стронов, ответственных за синтез рибосомной
РНК. В связи с этим после облучения увели-
чивается образование предшественника рибо-
сомной РНК, который быстро созревает до
функционально активной формы рРНК. В ре-
зультате изменяется синтез белков и других
субстратов, что ведет к возрастанию сорбци-
онных свойств цитоплазматических структур
и цитоплазматической мембраны. Одновре-
менно в облученной клетке нарушается коор-
динация действия ферментов, усиливается
распад и извращаются синтетические процес-
сы. Деполимеризация гиалуроновой кислоты,
входящей в состав гликокаликса, увеличивает
проницаемость клеток, а нарушения метабо-
лизма вызывают в клетке накопление токси-
ческих продуктов, диффундирующих во вне-
клеточную среду.
При пороговых и особенно сверхпорого-
вых дозах ионизирующей радиации в радио-
чувствительных органах и тканях возникает
массовая гибель клеток, не только вступив-
ших в митотический цикл, но и находящихся
в интерфазе. Это происходит из-за грубых не-
специфических нарушений метаболизма угле-
водов, белков и жиров, ингибирования всех
видов биосинтеза и резкого усиления катабо-
лизма. Остановка деления клеток и появление
кариопикноза обычно предшествуют их ги-
бели.
В отличие от радиочувствительных в ра-
диорезистентных органах и тканях пороговые
и даже сверхпороговые дозы ионизирующего
облучения не вызывают значительных нару-
шений метаболизма углеводов, жиров и бел-
ков. Так, в скелетных мышцах после облуче-
ния обычно сохраняется адекватный метабо-
лизм, в печени возникает анаболический тип
обменных процессов с усилением образова-
ния гликогена, липидов, белков и РНК из
продуктов белкового распада радиочувстви-
тельных органов и тканей.
Подытоживая приведенные данные,
можно прийти к заключению, что в механиз-
ме повреждения организма ионизирующей
радиацией ключевую роль играют деструктив-
ные процессы в органах и тканях с высоким
уровнем пролиферации клеток — кроветвор-
ных и лимфоидных образованиях, слизистой
оболочке желудочно-кишечного тракта и др.
В этих структурах интенсивность поражения
клеток зависит не только от дозы облучения,
но и от фаз митотического цикла. Поэтому в
одних клетках радиочувствительного органа,
где происходит распад двойной спирали
ДНК, белков микротрубочек, разрушение ли-
зосом, возникают необратимые повреждения
с последующей гибелью, в других клетках па-
тологический процесс ограничивается акти-
вацией мутаций, что ведет к появлению
дочерних клеток с измененными свойствами.
В таких мутированных клетках могут проис-
ходить репарация поврежденных молекул
ДНК, возобновление синтеза белков микро-
трубочек, ацетилирование гистонов, восста-
новление образования иРНК. Репарационные
процессы в облученных клетках активируются
радиопротекторами, к которым относятся
факторы, снижающие РО2 в тканях, а также
серосодержащие соединения, взаимодейст-
вующие с жизненно важными макромолеку-
лами клетки и ослабляющие патогенные эф-
фекты ионизирующего облучения.
Радиационная опасность часто имеется в
производстве и в быту. При взрыве атомных
реакторов обслуживающий персонал подвер-
гается комбинированному патогенному воз-
действию за счет высокой мощности ионизи-
рующего облучения в первые секунды после
взрыва, смешанной внешней ионизации и
внутренней ионизации от продуктов радиоак-
тивного загрязнения радионуклидами, что
ведет к постоянному эндогенному облучению
347
Таблица 48. Дозозависимые формы лучевой болезни
Время после	Доза радиации (в рентгенах)			
облу- чения	100 тыс.	15—60 тыс.	600 (30 Gr)	400 (25 Gr)
До 1 ч До 1 сут 1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя	«Смерть под лу- чом», ослабле- ние внешнего дыхания, сер- дечной деятель- ности, судороги	Отсутствие скрытого перио- да, ослабление дыхания, сер- дечной деятель- ности, смерть	Тошнота, рвота в тече- ние 1—2 ч, скрытый пе- риод, затем рвота, по- нос, воспаление рото- вой полости, глотки Г астроинтестинальные кровотечения, септиче- ские осложнения, тяже- лые нарушения функции сердечно-сосудистой системы, лихорадка, по- худание, гибель(100 %)	То же Скрытый период Выпадение волос, общее недомога- ние, лихорадка, тя- желое воспаление тканей полости рта и глотки, угнете- ние гемопоэза
4—5-я недели				Петехиальная сыпь, кровотече- ния, гибель(50 %)
100- 200 (1-2 Gr)
Никаких определен-
ных симптомов
Выпадение волос, ут-
рата аппетита, общее
недомогание, нару-
шение гемопоэза
Петехии, понос, по-
худание, лечение
(предохранение от
аторичной инфекции)
организма. При атомном взрыве радиацион-
ное поражение всегда комбинируется с пато-
генным воздействием ударной волны, высо-
кой температуры, световым облучением и др.
В быту человек обычно подвергается слабому
облучению гамма-лучами при работе телеви-
зоров, мониторов компьютеров и другой ап-
паратуры. В связи с дозозависимостью пато-
генных эффектов радиационное облучение в
производственных условиях и быту может вы-
зывать различные формы лучевой болезни
(табл. 48).
Острая форма лучевой болез-
н и возникает после облучения сверхлеталь-
ными и летальными дозами ионизирующей
радиации. В первые часы после облучения
происходит массивное образование различ-
ных токсических продуктов тканевого распа-
да, вызывающих гемолиз, сосудистые прес-
сорные, депрессорные, кардиодепрессорные
реакции и другие тяжелые функциональные
нарушения. Это связано с угнетением био-
энергетических процессов в радиочувстви-
тельных клетках, распадом мукополисахарид-
ных комплексов, имеющихся в тканях в слож-
ных сочетаниях с солями кальция, витамина-
ми и другими компонентами. Подавление ак-
тивности ферментных систем, локализован-
ных на цитоплазматической мембране клеток,
является причиной повреждения трансцеллю-
лярного транспорта углеводов, аминокислот,
жирных кислот, снижения деятельности ион-
ных насосов и многих других клеточных
функций. Расстройства тканевого метаболиз-
ма потенцируются неспецифической актива-
цией нейроэндокринной системы в результате
развития патологического стресса. Стимуля-
ция гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-
вой системы вызывает многократное повыше-
ние концентрации АКТГ, СТГ, ЛТГ, ФСГ,
глюкокортикоидов, КТА тиреоидных гормо-
нов в жидких средах организма, что грубо на-
348
рушает нервно-гуморальную регуляцию ак-
тивности органов-мишеней и способствует
более быстрому наступлению их недостаточ-
ности с массивной гибелью клеток на любой
стадии митотического цикла. Патогенный эф-
фект летальной дозы ионизирующей радиа-
ции в основном проявляется в виде гибели и
задержки митотического деления клеток
костного мозга, лимфоидной ткани и слизи-
стой оболочки желудочно-кишечного тракта.
В костном мозге в результате гибели клеток
заметно сокращается объем кроветворной
ткани. Повышение проницаемости сосудов
способствует массивному поступлению ком-
понентов плазмы крови и разрушающихся
клеток в интерстиций и лимфатическую сис-
тему, что снижает ОЦК. Высвобождение из
альтерированных клеток различных ионов на-
рушает электролитный состав жидких сред
организма. Гибель клеток лимфоидных органов
ведет к уменьшению содержания разных
типов лимфоцитов в крови и в тканях, что
снижает эффективность иммунной защиты
организма. Повреждения желудочно-кишечно-
го тракта характеризуются утратой эпители-
оцитов слизистой оболочки, особенно в тон-
ком кишечнике. В криптах угнетаются проли-
ферация клеток и миграция их на ворсинки.
В пределах 4—5-х суток после летального об-
лучения наступает денудация слизистой обо-
лочки. Это служит входными воротами для
массивного поступления в субмукозу микро-
бов, их токсинов и компонентов химуса и
причиной выхода жидкости и электролитов в
просвет желудочно-кишечного тракта. Важ-
ными признаками нарушений функции желу-
дочно-кишечного тракта становятся тяжелый
водный и электролитный дисбаланс, индук-
ция инфекционного процесса, септицемия.
Интенсивность подобных нарушений зависит
от стадии острой лучевой болезни. В ранние и
поздние периоды продромальной стадии пре-
обладают моторные расстройства в виде пери-
одов усиления и угнетения сокращений же-
лудка, тонкой и толстой кишки, торможения
всасывания воды и электролитов. Это являет-
ся причиной развития острого радиационного
энтерита с диареей. В стадии манифестации
лучевой болезни нарушения моторики, обме-
на воды и электролитов усиливаются в ре-
зультате массовой потери эпителиоцитов му-
козой, угнетения митотического деления кле-
ток в криптах, повреждений базальной мем-
браны в субмукозе. Гибель большинства кле-
ток и необратимые хромосомные нарушения
выступают в качестве основного фактора,
лимитирующего регенеративные процессы в
поврежденных органах и тканях. Благода-
ря этому создаются условия, несовместимые
с жизнью организма при острой лучевой бо-
лезни.
Хроническая лучевая болезнь
в отличие от острой характеризуется прямой
зависимостью развития клеточных, органных
и системных повреждений в организме от сте-
пени нарушений в клетках взаимосвязи син-
теза ДНК—РНК—белок. Синтез белка являет-
ся более радиорезистентным, чем синтез РНК
и особенно ДНК, которая представляет собой
наиболее поражаемый субстрат ионизирую-
щей радиации. Разобщение синтеза ДНК-
РНК—белок возникает не только при радиа-
ционных воздействиях, но вообще при раз-
личного рода неблагоприятных влияниях на
организм. Несмотря на это, блокирование
синтеза ДНК считается наиболее ранней ре-
акцией, непосредственно связанной с первич-
ными механизмами лучевого поражения, а
распаду ДНК отводится роль вторичной реак-
ции, свойственной интерфазной и репродук-
тивной гибели клеток. Выживаемость клеток
определяется степенью нарушений конку-
рентных отношений между активностью
полидезоксинуклеотидгидролазами, Д НК-
пол имеразами и ДНК-лигазами, регулирую-
щими молекулярный состав ДНК в клетке.
Поскольку ионизирующее облучение ингиби-
рует активность ДНК-полимеразы, то это
ведет к утрате динамического равновесия
между ферментами, участвующими в деграда-
ции и реконструкции ДНК. Торможение ре-
паративного и репликативного биосинтеза
ДНК сочетается с возрастанием числа двой-
ных разрывов, появлением «свободных»
полидезоксинуклеотидов. Ключевыми меха-
низмами подобных нарушений являются ин-
гибирование ДНК-полимераз и ослабление
деятельности регуляторной системы, обеспе-
чивающей равновесие нуклеазной и полиме-
разной активности в динамике. При порого-
вых и особенно сверхпороговых дозах радиа-
ции в результате обменных нарушений клетки
обычно погибают, а при сублетальных дозах в
них стимулируются процессы мутагенеза. Од-
нако при малых и умеренных дозах облучения
процент клеток с хромосомными аберрация-
ми вскоре начинает снижаться, так как клет-
ки с интактным хромосомным комплексом,
размножаясь быстрее пораженных клеток,
вытесняют и заменяют их в облученных тка-
нях. Для быстрого размножения нормальных
клеток требуются запасы нуклеотидных пред-
шественников ДНК. Динамика процессов по-
вреждения и пролиферации клеток определя-
ет системные нарушения, возникающие при
лучевой болезни. В радиочувствительных тка-
349
нях ионизирующая радиация вызывает три
типичные фазы нарушений — деструкцию,
опустошение и «диффузную» регенерацию.
При хронической лучевой болезни домини-
рующую роль приобретает поражение лимфо-
идной ткани.
Фаза деструкции лимфоидной ткани появ-
ляется уже через 2 ч после облучения и дости-
гает максимума в сроки между 6—8 ч. Чувст-
вительность лимфоидных элементов к иони-
зирующему облучению особенно велика при
избытке РО2 в тканях. Характерным призна-
ком интерфазной гибели лимфоидных клеток
является развитие деструктивных процессов в
клеточном ядре в виде пикноза, нарушений
синтеза дезоксинуклеопротеидов, лабилиза-
ции связей ДНК—белок, распада ДНК до
олигонуклеотидов и др. В лимфатических
узлах частично погибают лимфоциты главным
образом центров размножения вторичных
фолликулов, а позднее и других областей
лимфоузла. Полное исчезновение вторичных
фолликулов и гибель до 90 % всех лимфоци-
тов происходят лишь при летальных и сверх-
летальных дозах ионизирующих облучений.
В облученных сублетальной дозой лимфоид-
ных клетках тимуса (тимоцитах) сохраняется
репарация ДНК при участии комплекса фер-
ментов, сохранившихся в клетке после воз-
действия активных радикалов. В то же время
ферменты, синтезированные на стабильных
матрицах облученных клеток, обеспечивают
пострадиационную деградацию ДНК, в част-
ности вызывают неравномерное распределе-
ние дефектов в разных по повторяемости
участках ДНК. Это лежит в основе частичной
гибели клеток лимфоидной ткани и появле-
ния в них мутаций. В этот период в лимфати-
ческих узлах и других отделах лимфоидной
системы сохраняется функция радиорезис-
тентных ретикулярных и плазматических кле-
ток, а также макро- и микрофагов.
Фаза опустошения лимфоидных органов на-
ступает через 1—5 сут после сублетального об-
лучения. В этот период тканевый детрит
уничтожается особенно интенсивно в зонах
инфильтрации макро- и микрофагами. Не-
смотря на это, из лимфоидных органов в кро-
воток поступает много токсических продук-
тов. Поэтому возникают набухание, вакуоли-
зация и десквамация эндотелия сосудов,
отеки, кровоизлияния в лимфоидных органах
и других тканях. В лимфатических узлах заро-
дышевые центры замещаются эпителиальны-
ми клетками. По мере уничтожения детрита
образование и поступление токсических про-
дуктов в кровоток снижаются, что облегчает
развитие последующих фаз.
Фаза «диффузной» регенерации возникает
на 3—7-е сутки после сублетального облуче-
ния. Она характеризуется резкой активацией
митотического деления клеток лимфоидной
ткани. В лимфатических узлах и частично в
поврежденных фолликулах образуются заро-
дышевые центры из средних лимфоцитов, ко-
торые, митотически делясь, формируют коро-
ну из малых лимфоцитов, в результате чего
появляется лимфоидный узелок. Регенерация
центров размножения в лимфатических узлах
продолжается в течение 10—60 сут. После об-
лучения поврежденные лимфатические узлы
не исключаются из тока лимфы, и в течение
первых 7 мес в них сохраняется фильтрация
лимфы при значительном угнетении барьер-
ной функции, т.е. слабой фиксации бактерий
и других чужеродных продуктов. Лучевые по-
вреждения лимфоидной ткани особенно
сильно отражаются на состоянии иммуноге-
неза, что является наиболее яркой стороной
действия этого патогенного фактора. Вызывая
гибель большого количества лимфоидных
клеток, облучение тем не менее не нарушает
процесса антителогенеза в сохранившихся
пролиферирующих лимфоидных клетках.
Поэтому облучение человека и животных в
летальной и сверхлетальной дозе до введения
антигенов в организм может задерживать или
полностью угнетать образование антител, в то
время как то же облучение, произведенное в
срок более 3 сут после иммунизации, заметно
не влияет на содержание антител в жидких
средах организма. Это указывает на особую
радиочувствительность индуктивной фазы и
резистентность продуктивной фазы антитело-
образования, когда пролиферативные процес-
сы в лимфоидной ткани идут на убыль с обра-
зованием большого количества радиорезис-
тентных плазматических клеток. При хрони-
ческой форме лучевой болезни нарушается
соответствие между титром антител в сыво-
ротке крови и резистентностью организма к
патогенным агентам, что обусловлено выпа-
дением функции клеточного иммунитета
(даже в сублетальных дозах облучение снижа-
ет число фагоцитов в крови и их фагоцитар-
ную способность). В основе механизма угне-
тения реакций иммунитета лежит поврежде-
ние кроветворной ткани костного мозга.
Одним из наиболее ранних проявлений луче-
вой болезни является тяжелое нарушение дея-
тельности гемопоэтических систем, выражаю-
щееся в морфологической картине опустоше-
ния костного мозга, эритроидный, миелоид-
ный и мегакариоцитарный ростки которого
повреждаются в те же сроки, что и лимфоид-
ная ткань.
350
Снижение эффективности действия фи-
зиологических барьеров, уменьшение бакте-
рицидных свойств сыворотки крови, угнете-
ние специфического иммунитета, панцитопе-
ния ведут к развитию недостаточности очи-
щения организма от микробов, вирусов и соб-
ственных клеток с измененными антигенны-
ми свойствами. В этих условиях легко возни-
кают нетипично протекающие инфекционные
процессы в связи с нарушениями взаимодей-
ствия организма с комменсальной микрофло-
рой. В совокупности эти факторы могут вы-
зывать гибель облученного организма. В про-
исхождении инфекционных осложнений при
хронической лучевой болезни важную роль
играет изменение функций покровных тка-
ней, в частности кожи, которая является ком-
плексным органом. В ее состав входят керати-
ноциты, меланоциты, клетки Лангерганса в
эпидермисе, фибробласты, эндотелиоциты и
др. Кожа осуществляет не только механичес-
кую, но и противомикробную и противови-
русную защиту, участвует в терморегуляции,
предотвращает потерю жидкости из организ-
ма. Все виды клеток кожи обладают радиочув-
ствительностью в той или иной степени и
включаются в процессы радиационного по-
вреждения на всех стадиях развития хрони-
ческой лучевой болезни.
20.2. СТАДИИ ЛУЧЕВОГО
ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ
Продромальная стадия характеризуется разви-
тием кожных эритем. Они возникают в тече-
ние минут или часов после ионизирующего
облучения. Местная эритема бесследно исче-
зает спустя 36—40 ч. Однако уже в продро-
мальной стадии в коже начинает возникать
лимфоцитарная инфильтрация, накопление
лимфоцитов сочетается с аккумуляцией других
видов клеток. Стадия манифестации проявля-
ется через 7—21 день после облучения в виде
развития ярко выраженных эритем с резкой
болезненностью поврежденных участков ко-
жи. В этих зонах могут формироваться субдер-
мальные пузыри и изъязвления, похожие на
очаги хронического воспаления. Среди кле-
ток, инфильтрирующих зоны повреждения ко-
жи, доминируют СО4+-Т-лимфоциты. Стадия
манифестации постепенно переходит в хрони-
ческую стадию поражения кожных покровов.
Хроническая стадия продолжается от 16 нед
до 2 лет после лучевого воздействия. В этой
стадии развиваются эпидермальная атрофия,
кожные эрозии, дермальный и субдермаль-
ный фиброз, в происхождении которого веду-
щая роль принадлежит СБ4+-Т-лимфоцитам,
высвобождающим фактор роста для фиброб-
ластов.
Поздняя стадия лучевого поражения кожи
проявляется через 10—30 лет в виде спонтан-
ных ангиом, кератозов, язв, локализованных
в участках, подвергавшихся ионизирующему
облучению. Эти поражения являются ком-
плексом морфологических и функциональ-
ных нарушений, характеризующихся атро-
фией кожи, окклюзией мелких сосудов, дефи-
цитом объема кровотока, деструкцией лимфа-
тической сети, ростом склерозирования
ткани, ослаблением иммунной защиты, а
также изменением кожной чувствительности.
В поздней стадии пораженные участки кожи
имеют выраженную предрасположенность к
развитию спонтанного язвообразования.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Булдаков Л.А. Радиоактивные вещества и человек.
— М.: Энергоатомиздат, 1990.
Кузин А.М. Значение для биоты природных уров-
ней атомной радиации//Успехи совр. биол. —
1995. - Т. 115, № 2. - С. 133-148.
Baverstock К., Stather J.M. (Eds) Low dose radiation.
— Taylor and Francis, 1989.
Browne D., Weiss J.F., MacVittie T.J. Treatment of ra-
diation injuries. — New York: Plenum Press, 1990.
Glass W., Varma M.N. (Eds) Mechanisms in molecular
Radiation Biology. — New York, 1991.
Hall E.J., Astor M., Bedford J. Basic Radiobiology//
Amer. J. clin. Oncol. — 1988. — Vol. 11, N 3. — P.
220-252.
Holley W.R., Chatterjee A., Magee J.L. Production of
DNA strand breaks by direct effects of heavy
charged particles//Radiat. Res. — 1990. — Vol.
121. - P. 161-168.
MacVittie T.J., Weiss J.F., Browne D. (Eds) Advances
in the treatment of radiation injuries. — New York:
Pergamon Press, 1996.
Mettler F.A., Upton A.C. Medical effects of ienizing ra-
diation. — W.B. Saunders Corp., 1995.
von Sonntag C. The chemical basis of radiation biology.
— London, 1987.
Ward J.F. DNA damage produced by ionizing radia-
tion in mammalian cells: identities, mechanisms of
formation and repairability//Progr. Nucl. Acid Res.
Molec. Biol. - 1988. - Vol. 35. - P. 95-125.
Глава 21
ПОВРЕЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ
ВЫСОКИХ И НИЗКИХ ТЕМПЕРАТУР
У здорового человека температура тела при
ректальном измерении поддерживается в пре-
делах 36,3—37,5 °C с циркадными изменения-
ми ± 10 % при уравновешивании процессов
теплопродукции и теплоотдачи. При темпера-
туре внешней среды 18—26 °C механизмы тер-
морегуляции находятся в интервале мини-
мальных напряжений, а при температуре 27—
31 °C нормальный температурный баланс
может обеспечиваться главным образом за
счет кожных сосудистых реакций.
Для разграничения нормы и патологии ис-
пользуется классификация, отражающая со-
стояние терморегуляции в организме. Нормо-
термия характеризуется совпадением термо-
регуляторной установочной точки «термоста-
та» с имеющейся температурой тела при от-
сутствии активации термосенсорных систем.
Гипотермия — состояние, при котором тер-
морегуляторная установочная точка может
быть на нормальном уровне, а температура
тела обязательно находится ниже точки на-
стройки в результате несоответствия химичес-
кой и физической теплопродукции. Холодо-
вой дискомфорт субъективно возникает при
снижении температуры кожи ниже опреде-
ленного порога; он связан с возбуждением хо-
лодовых рецепторов кожи, поступлением от
них информации в теплорегуляционные нерв-
ные центры. При гипертермии терморегуля-
ционная установочная точка может находить-
ся на нормальном уровне. Имеющаяся темпе-
ратура тела всегда выше точки настройки в
результате несоответствия между теплопро-
дукцией и теплоотдачей. Тепловой диском-
форт субъективно возникает, когда темпера-
тура ЦНС поднимается выше установочной
точки на фоне возбуждения тепловых рецеп-
торов.
При всех нарушениях температурного ба-
ланса при участии теплорегулирующих ядер
гипоталамуса и соподчиненных нервно-гор-
мональных структур включаются многочис-
ленные рефлекторные механизмы терморегу-
ляции — обменные реакции, вазомоторные
рефлексы, потоотделение, поведенческие
акты. Сложные механизмы терморегуляции в
условиях нормы и патологии имеют несуще-
ственные качественные различия. При по-
вреждениях термогенеза в организме конеч-
ный результат зависит от локализации и меха-
низма действия патогенных факторов. Тепло-
продукция и теплоотдача расстраиваются в
экстремальных условиях внешней среды, тем-
пературном дискомфорте, повреждениях пе-
риферических и центральных механизмов
теплорегуляции, вызывающих изменение
программного регулирования со сдвигом ус-
тановочной точки. При анализе подобных на-
рушений обычно учитываются изменения
температуры в ядре и оболочке тела. Ядро
тела представлено областью с постоянным
уровнем температуры, соответствующим уста-
новочной точке — ЦНС, органы грудной по-
лости и др. Оболочка — области тела с
непостоянным уровнем температуры — ко-
нечности и прилегающие к ним участки тела.
21.1.	ИСТОЧНИКИ
ТЕПЛА В ОРГАНИЗМЕ
Большинство видов ядросодержащих клеток
при окислении питательных веществ превра-
щает в тепло около 75 % энергии, и только
25 % энергии консервируется в виде макроэр-
гических соединений. Эти соотношения
свойственны неповрежденным клеткам, при
альтерации они меняются в сторону преобла-
дания выделения свободной энергии в виде
тепла, что позволяет заметно повышать тем-
пературу тела за счет активации несократи-
тельного термогенеза. Максимально такой
способностью обладает бурая жировая ткань.
Все виды клеток, обладающие актомиози-
новыми комплексами, при сокращении вы-
свобождают дополнительное тепло и увеличи-
вают температуру тела за счет сократительно-
352
го термогенеза. Участие органов и тканей в
продукции тепла путем несократительного и
сократительного термогенеза неоднозначно.
Основные органы несократительного термо-
генеза обеспечивают метаболическую адапта-
цию к холоду.
Бурая жировая ткань — главный эффектор
несократительного термогенеза. У человека
она сосредоточена преимущественно в под-
мышечных областях, в околопочечной клет-
чатке и является мощным источником пер-
вичной теплопродукции для согревания
крови. Термогенная функция клеток бурой
жировой ткани активируется через бета-адре-
норецепторы норадреналином, освобождае-
мым в окончаниях адренергических нейро-
нов. Стимуляцию бурой жировой ткани вызы-
вает также глюкагон. Адренергические нейро-
ны оказывают на клетки бурой жировой
ткани, помимо стимулирующего, нейротро-
фическое влияние. Они регулируют в клетках
продукцию органелл (главным образом мито-
хондрий) и определяют способность клеток к
пролиферации.
Печень — при увеличении термогенеза в
митохондриях гепатоцитов возрастает актив-
ность дыхательной цепи и системы транспор-
та Са2+. В этих условиях калоригенное дейст-
вие КТА становится более выраженным из-за
большей степени разобщения окислительного
фосфорилирования с дыханием.
Скелетные мышцы способны увеличивать
химическую теплопродукцию только путем
перестройки волоконного состава при дли-
тельной акклиматизации к холоду. В мышцах
происходят уменьшение числа быстрых гли-
колитических волокон и увеличение быстрых
оксидативных волокон с более высоким выде-
лением тепла. В медленных фазных волокнах,
число которых не изменяется при холодовой
адаптации, возрастает содержание миоглоби-
на и тем самым обеспечивается более интен-
сивная утилизация кислорода, необходимого
для протекания реакций химического термо-
генеза.
Типовые нарушения несократительного тер-
могенеза сопряжены с недостаточностью нерв-
но-гормональной активации окислительных
процессов, повреждением органов-эффекто-
ров, а также с неадекватными реакциями теп-
лорегулирующих центров, вызывающих чрез-
мерную теплопродукцию или теплоотдачу.
Нейроэндокринные расстройства с дефици-
том теплопродукции связаны, как правило, с
угнетением синтеза КТА (например, при ток-
сической дифтерии), применением массив-
ных доз симпатолитических препаратов, ги-
пофункцией щитовидной железы. В этих ус-
ловиях резко снижается уровень окислитель-
ных процессов в митохондриях клеток орга-
нов-генераторов тепла. Нарушениям хими-
ческой теплопродукции сопутствует ослабле-
ние мышечного тонуса в скелетных мышцах,
угнетение нейрогенного тонуса резистивных
сосудов. В результате возникают комбиниро-
ванные нарушения теплопродукции и тепло-
отдачи, что предрасполагает организм к раз-
витию переохлаждения.
Нейроэндокринные расстройства с избы-
точной теплопродукцией обусловлены чрез-
мерным синтезом КТА (при феохромоцито-
ме), гиперфункцией щитовидной железы,
применением массивных доз симпатомимети-
ков. Это приводит к значительному повыше-
нию уровня окислительных процессов в ми-
тохондриях с увеличением разобщения окис-
лительного фосфорилирования с дыханием.
Возрастание химической теплопродукции со-
четается с усилением тонуса скелетных
мышц, нейрогенного тонуса резистивных со-
судов, что ведет к развитию комбинирован-
ных нарушений физической теплорегуля-
ции, химического и физического термогенеза.
В этих условиях возникает предрасположен-
ность организма к перегреванию.
Повреждение органов—генераторов тепла
(общее ожирение, болезнь Кушинга, сахар-
ный диабет, раковая кахексия и др.) характе-
ризуется нарушением чувствительности кле-
ток к нейромедиаторам и гормонам в основ-
ном из-за угнетения синтеза рецепторных
белков, митохондрий. Снижение плотности
рецепторов на цитоплазматической мембране
уменьшает калоригенное действие КТА, ти-
роксина и других гормонов. Ограничение
нейрогормональных механизмов регуляции
термогенеза предрасполагает организм к
перегреванию и переохлаждению.
Скелетные мышцы — основной орган сокра-
тительного термогенеза. При сокращениях
скелетных мышц в интактном состоянии 60—
70 % энергии выделяется в виде тепла и 30—
40 % расходуется на механическую работу.
Поэтому усиленная мышечная деятельность
сопровождается возрастанием сократительно-
го термогенеза и может компенсировать в оп-
ределенных пределах утрату тепла организ-
мом. Однако скелетные мышцы способны
превращать в тепло почти 100 % потребляе-
мой энергии. Это происходит при мышечном
дрожании, которое возникает при нестабиль-
ности спинальных механизмов торможения и
усилении активности моносинаптических
спинальных рефлексов. У человека скорость
теплообразования в быстрых мышцах в 6 раз
выше, чем в медленных мышцах.
353
Типовые нарушения сократительного термо-
генеза связаны преимущественно с угнетени-
ем функции моторной иннервации скелетных
мышц.
Вялый паралич развивается вследствие то-
тального угнетения возбудимости мотонейро-
нов скелетных мышц при ботулизме, тоталь-
ной блокаде фармакологическими препарата-
ми нервно-мышечного проведения, распро-
страненной дегенерации моторных нервов
при сирингомиелии, тотальной демиелиниза-
ции моторных аксонов при аллергическом
энцефаломиелите. Этот паралич является ре-
зультатом выключения функционального и
трофического нервного влияния на мышеч-
ные волокна. Для вялого паралича характерно
угнетение не только сократительного термо-
генеза, но и ослабление химического термоге-
неза в связи с развитием дистрофического
процесса. Распространенные вялые параличи
вызывают резко выраженное предрасположе-
ние организма к переохлаждению.
Пирамидный паралич возникает при по-
вреждениях пирамидных трактов. При пира-
мидном параличе полностью выключаются
произвольные движения, в то же время сохра-
няются местные спинальные мышечные реф-
лексы и отсутствуют дистрофические наруше-
ния в мышечных волокнах. Поэтому для пи-
рамидного паралича характерны резкое ос-
лабление сократительного термогенеза и на-
клонность организма к переохлаждению.
Спинальная ригидность скелетных мышц
(при столбняке, отравлениях стрихнином,
антихолинэстеразными фармакологическими
препаратами) характеризуется резко увели-
ченной физической теплопродукцией при
приступах тонических и клонических судорог,
что может явиться причиной развития тяже-
лых форм гипертермии. Организм больного в
таких случаях обладает очень высокой пред-
расположенностью к перегреванию.
Экстрапирамидальные расстройства со-
провождаются либо значительным повыше-
нием мышечного тонуса (паркинсонизм),
либо снижением мышечного тонуса на фоне
гиперкинеза (хорея). В обоих случаях у боль-
ных возникает увеличение сократительного
термогенеза и снижается устойчивость орга-
низма к действию термических факторов.
21.2.	ТЕПЛООТДАЧА
В организме человека для теплоотдачи ис-
пользуются в основном физические механиз-
мы рассеивания тепла: излучение, конвекция
и др. В зоне температурного комфорта чело-
век рассеивает путем излучения около 60 %
тепловой энергии. Сдвиг температуры от
зоны комфорта в сторону снижения или уве-
личения соответственно повышает теплоотда-
чу или снижает ее. В первом случае организм
приобретает наклонность к развитию переох-
лаждения, во втором — к перегреванию.
Конвекция и кондукция осуществляются с
поверхностных тканей (кожи, слизистых обо-
лочек). В зоне температурного комфорта че-
ловек при помощи этих механизмов рассеива-
ет до 15 % тепловой энергии. У человека ко-
нечности играют очень большую роль в теп-
ловом балансе тела. Венозный отток через
глубокие и поверхностные вены из тканей рук
и ног — основной регулятор температуры
кожи конечностей при нагревании и охлажде-
нии. Повышение кровотока через поверх-
ностные вены повышает температуру кожных
покровов, снижение оттока через поверхност-
ные и усиление его через глубокие вены по-
нижают температуру кожи.
При возрастании конвекции и кондукции
в организме возникает наклонность к переох-
лаждению, при снижении — к перегреванию.
Испарение, выделение тепла с мочой и калом
у человека позволяют рассеивать до 25 % теп-
ловой энергии. Снижение испарения способ-
ствует перегреванию, увеличение — пере-
охлаждению.
Наличие постоянной температуры сердце-
вины тела и переменной температуры оболоч-
ки позволяет в кратковременных критических
ситуациях быстро производить энергию за
счет ее перераспределения между зонами
сердцевины и оболочки, не подвергая орга-
низм перегреванию. При длительном воздей-
ствии термогенных факторов этот механизм
не обеспечивает нормального теплового ба-
ланса, и тогда доминирующее значение при-
обретают механизмы нейрональной (быстро
реагирующей) и нейрогуморальной (медленно
реагирующей) терморегуляции. Системы тер-
морегуляции представлены температурным
анализатором, центральным интегратором,
объединяющим регуляцию температурного
баланса с деятельностью внутренних органов
и эффекторов, непосредственно ответствен-
ных за теплопродукцию и теплоотдачу.
21.3.	ТЕМПЕРАТУРНЫЙ
АНАЛИЗАТОР
Терморецепцией обладают покровные ткани
(кожа, слизистые оболочки) и внутренние ор-
ганы. Терморецепторы представляют собой
периферические окончания аксонов нервных
354
клеток спинальных ганглиев, обладающие
высокой термочувствительностью — до 0,008
°C. Центральные окончания аксонов этих
клеток образуют контакты (синапсы) с нейро-
нами задних рогов спинного мозга. Информа-
ция от терморецепторов передается по лате-
ральным спиноталамическим трактам в ствол
мозга, где одна часть волокон оканчивается в
тектуме, другая часть — в ретикулярной фор-
мации, а третья часть проходит через задние
таламические и интраламинарные ядра в кору
головного мозга, в преоптическую область
и термочувствительную часть гипоталамуса.
В самой ЦНС также имеются термочувстви-
тельные нейроны (в преоптической области,
продолговатом и даже спинном мозге). Дея-
тельность всех термочувствительных структур
соподчинена, и главная роль принадлежит
нейронам преоптической области, поскольку
к ним поступает вся информация от терморе-
цепторов покровных тканей и внутренних ор-
ганов. Преоптическая область ответственна за
осуществление тонкой регуляции температу-
ры тела.
Терморецепторы, участвующие в терморе-
гуляции, подразделяются на холодовые и теп-
ловые.
Холодовые рецепторы кожи, слизистых
оболочек и внутренних органов активны в
интервале температуры от 5 до 40 °C с макси-
мумом активности при температуре 17—30 °C.
На понижение температуры холодовые термо-
рецепторы отвечают учащением импульса-
ции, которая передается в спинной мозг по
нервным волокнам типов С и Аб. На повыше-
ние температуры холодовые рецепторы отве-
чают урежением импульсации вплоть до ее
полного прекращения.
Тепловые рецепторы имеют порог раздра-
жения примерно 30 °C, максимум активности
при 41—44 °C. На повышение температуры
тепловые рецепторы отвечают учащением им-
пульсации, которая передается в ЦНС по
нервным волокнам типа С. При температуре
выше 40 °C тепловые рецепторы начинают
выполнять функцию полимодальных ноци-
цепторов, и в этом случае при их стимуляции
формируется субъективное ощущение боли.
Аналогичная реакция тепловых рецепторов
отмечается при чрезмерном механическом
или химическом раздражении.
Механизмы активации холодовых и тепло-
вых рецепторов имеют существенные разли-
чия. Холодовые рецепторы на снижение тем-
пературы отвечают изменением проницаемос-
ти для Na+ и К+, развитием деполяризации,
положительно коррелирующей со степенью
снижения температуры. При повышении тем-
пературы развивается гиперполяризация хо-
лодовых рецепторов. Тепловые рецепторы от-
вечают на повышение температуры изменени-
ем проницаемости для Na+ и К* и деполяри-
зацией, также коррелирующей со степенью
повышения температуры. Гиперполяризация
у этого вида терморецепторов наступает толь-
ко при повышении температуры. Итак, часто-
та импульсации терморецепторов управляется
стандартными ионными механизмами, нару-
шение которых лежит в основе изменений их
чувствительности к температурному фактору.
Центральное афферентное звено темпера-
турного анализатора представлено терморе-
цепторными нейронами, находящимися в
преоптической области, особенно в переднем
гипоталамусе и перегородке. В гипоталамусе,
как и термосенсорных областях ствола мозга,
имеется несколько входов для терморецепции
(из спинного мозга, брюшной полости, круп-
ных сосудов, кожи). В центральных термочув-
ствительных зонах имеются не только нейро-
ны, отвечающие возбуждением на изменение
температуры самого гипоталамуса или преоп-
тической области, но и нейроны, активирую-
щиеся при изменениях температуры кожи, а
также смешанные нервные клетки, возбуж-
даемые изменениями температуры кожи и
самих центральных термочувствительных зон.
В ядрах гипоталамуса термочувствительные
нейроны представлены в меньшинстве. Так, в
них находится 75 % термонейтральных, 20 %
теплочувствительных и только 5 % холодочув-
ствительных нервных клеток. Теплочувстви-
тельные нейроны реагируют на повышение
температуры на 0,1—0,2 °C учащением им-
пульсации, коррелирующей со степенью уве-
личения теплоотдачи. В период повышения
активности тепловых нейронов реципрокно
угнетается активность холодовых нейронов
гипоталамуса. Холодочувствительные нейро-
ны на понижение температуры отвечают уча-
щением импульсации, коррелирующей со сте-
пенью снижения теплоотдачи. Повышение
активности холодовых нейронов приводит к
реципрокному торможению активности теп-
ловых нейронов гипоталамуса. Холодовые
нейроны гипоталамуса возбуждаются не толь-
ко при снижении температуры, но и при воз-
действии на них пирогенных субстанций, а
также при изменениях осмолярности окру-
жающей среды. Помимо участия в регуляции
термогенеза, терморецептивные нейроны
имеют прямое отношение к регуляции дея-
тельности кардиоваскулярной системы, так
как имеют общие с ней афферентные входы и
эфферентные выходы. Это особенно выраже-
но в системах терморецепции внутренних ор-
355
12*
ганов. Так, стимуляция терморецепторов ор-
ганов брюшной полости вызывает рефлектор-
ное изменение деятельности сердечно-сосу-
дистой системы, причем эффекты на сердце
передаются через кальцитонинродственный
пептид.
Центральный интегратор температурного
баланса включает ядра переднего гипоталаму-
са (детектор температуры), ядра заднего гипо-
таламуса (интегратор афферентной информа-
ции и основной формирующий субстрат реак-
ций терморегуляции) и моноаминергическую
систему мозгового ствола (модулятор термо-
регуляции и деятельности внутренних орга-
нов). Эти группы нейронов воздействуют на
автономные и поведенческие терморегулятор-
ные ответы.
Ядра гипоталамуса, интегрирующие реак-
ции теплопродукции и теплоотдачи, анатоми-
чески и функционально обособлены. В перед-
нем гипоталамусе расположены структуры,
регулирующие реакции физической теплоот-
дачи (сосудистые, дыхательные и секретор-
ные). Искусственная стимуляция этих струк-
тур вызывает увеличение теплоотдачи. В сред-
незадней области гипоталамуса имеются об-
ласти, искусственная стимуляция которых
вызывает реакции химической теплопродук-
ции, усиливающие терморегуляторный мы-
шечный тонус вплоть до появления дрожи.
Одновременно с этим отмечается уменьшение
теплоотдачи за счет сужения периферических
сосудов, угнетения секреции пота, а также
появление полипноэ. Моноаминергическая
система мозгового ствола получает информа-
цию от различных сенсорных систем и фор-
мирует дополнительные модуляторные сигна-
лы, влияющие на обработку термальной ин-
формации на разных уровнях. После этого
центральный интегратор выдает информацию
на эфферентные звенья — вегетативную нерв-
ную систему и эндокринную систему. При
этом гиперпиретический эффект связан с
усилением высвобождения в нервных ядрах
ствола мет-энкефалина, серотонина, оксито-
цина и особенно простагландина Е2. Простаг-
ландин Е2 является адекватным стимулятором
центров терморегуляции, вызывающие акти-
вацию продукции тепла и уменьшающие теп-
лопотери. Простагландины, синтезированные
на периферии, через систему циркуляции
могут проникать в мозг, в то время как пиро-
гены в значительной степени задерживаются
ГЭБ и не всегда достигают терморегулирую-
щих центров. Гипопиретический эффект свя-
зан с выделением в нервных центрах гипота-
ламуса и других центральных структурах эн-
догенных антипиретиков — аргинин-вазо-
прессина, ангиотензина-П, АКТГ, альфа-ме-
ланотропина, тиреотропина.
21.4.	ЭФФЕРЕНТНЫЕ
ЗВЕНЬЯ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ
Симпатическая нервная система в условиях
температурного комфорта осуществляет глав-
ным образом тонкий контроль регионарного
кровообращения. Перераспределение крови
обеспечивается регионарной дифференциров-
кой симпатических эффектов в различных
участках кардиоваскулярной системы, кото-
рая может быть индуцирована без существен-
ного вовлечения барорефлексов. Симпатичес-
кая нервная система поддерживает темпера-
турный гомеостаз путем освобождения норад-
реналина в нервных окончаниях.
Соматическая нервная система. Активация
единого механизма центральной регуляции
сократительного термогенеза дестабилизирует
систему обратной связи в рефлексе растяже-
ния, что вызывает появление холодовой мы-
шечной дрожи с высоким калоригенным эф-
фектом.
Эндокринная система. В терморегуляции
наиболее важную роль выполняют КТА и гор-
моны щитовидной железы. КТА (адреналин,
ДОФА и в меньшей степени норадреналин)
синтезируются хромаффинными клетками
мозгового слоя надпочечников, аортальных
параганглиев. Активация синтеза возникает
при необходимости увеличения теплопродук-
ции и сопряжена с возбуждением симпати-
ческой нервной системы. В этих условиях за-
метно повышается содержание КТА в крови и
тканях. Клетки, обладающие альфа- и бета-
рецепцией, возбуждаются, и в них возрастает
теплопродукция, особенно в адипоцитах, где
дополнительно активируется гормонзависи-
мая липаза, при участии которой осуществля-
ется мобилизация НЭЖК и создается гипер-
липидемия. На этом фоне возрастание аэро-
бного окисления при увеличении степени ра-
зобщения окислительного фосфорилирова-
ния с дыханием приводит к значительному
калоригенному эффекту во многих органах-
генераторах тепла, наиболее сильно в бурой
жировой ткани.
Гормоны щитовидной железы действуют
как синергисты КТА и тем самым потенциру-
ют теплопродукцию в организме. Глюкокор-
тикоиды, глюкагон и другие гормоны также
несколько повышают уровень обменных про-
цессов, вызывают задержку воды и солей в
организме. Парасимпатическая нервная сис-
тема при возбуждении ослабляет несократи-
356
тельный термогенез, усиливает степень со-
пряжения окислительного фосфорилирова-
ния с дыханием, угнетает мобилизацию и ути-
лизацию НЭЖК в клетках.
21.5.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ТЕПЛОВОГО БАЛАНСА
В ОРГАНИЗМЕ
Острое общее переохлаждение возникает при
снижении температуры внешней среды ниже
зоны комфорта со значительным преоблада-
нием теплоотдачи над теплопродукцией. Раз-
личают 3 степени переохлаждения. Первая
степень характеризуется снижением темпера-
туры в прямой кишке до 34 °C и сильным
компенсаторным напряжением систем тепло-
продукции при одновременном ограничении
теплоотдачи. Вторая степень развивается при
снижении ректальной температуры до 27 °C.
В течение этой фазы возникают гипоглике-
мия, брадикардия, аритмии, уменьшается
объем дыхания и нарушается сознание. При
третьей степени переохлаждения ректальная
температура становится ниже 27 °C. Эта сте-
пень характеризуется гипотензией, гиповен-
тиляцией, грубыми нарушениями деятельнос-
ти ЦНС, особенно центров продолговатого
мозга и летальным исходом. Стадийность
процесса переохлаждения зависит от мощнос-
ти и резервов механизмов теплопродукции и
теплоотдачи, что определяет эффективность
фазы компенсации и декомпенсации темпе-
ратурного гомеостаза.
Фаза компенсации формируется при отри-
цательном тепловом балансе, снижении тем-
пературы оболочки тела более чем на 5—6 °C
и сохранении температуры сердцевины на
уровне нормы. В механизме развития этой
фазы важную роль играет симпатико-адрена-
ловая система. При снижении температуры
оболочки тела возникает сильное возбужде-
ние периферических холодовых терморецеп-
торов, которое резко, но кратковременно ак-
тивирует нейроны ядер переднего и заднего
гипоталамуса и симпатико-адреналовую сис-
тему. В адренергических нейронах, хромаф-
финных клетках возрастают синтез и высво-
бождение КТА, уровень нейромедиаторов в
крови и тканях быстро становится сверхпоро-
говым. Развивается комплекс компенсатор-
ных реакций, преимущественно рефлектор-
ной природы. Включаются быстродействую-
щие механизмы ограничения теплоотдачи —
усиливается тонус симпатических вазокон-
стрикторов, особенно дистальных отделов
верхних и нижних конечностей, лица и ушей,
но в плечевой области и туловище этого не
происходит и тонус сосудов почти не изменя-
ется. В кистях рук, в стопах повышение тону-
са вазоконстрикторов вызывает ограничение
капиллярного кровотока, начинают функцио-
нировать артериоло-венулярные анастомозы.
Это ведет к значительному снижению тепло-
отдачи за счет инфракрасного излучения,
конвекции и испарения, вызывает усиление
охлаждения кожи, что объясняет повышен-
ную зябкость при воздействии холода на ука-
занные части тела, которые обычно первыми
подвергаются переохлаждению. Почти одно-
временно с усилением тонуса симпатических
вазоконстрикторов быстро возрастает сокра-
тительный термогенез за счет появления мы-
шечной дрожи. Далее при участии избытка
КТА в плазме крови и тканях включаются ме-
ханизмы несократительного термогенеза.
КТА вызывает развитие гипергликемии и ги-
перлипидемии, т.е. повышает содержание в
крови лабильных субстратов для окислитель-
ных процессов. В клетках за счет активации
аденилатциклазной системы КТА осущест-
вляют цАМФ-зависимую стимуляцию дыха-
ния митохондрий, повышают активность
ключевых ферментов цикла Кребса (НАД+-
зависимой изоцитратдегидрогеназы, сукци-
натдегидрогеназы, НАДФ+-трансгидролазы и
др.). Одновременно возрастает активность
системы цитохромов. Основным источником
энергии становятся НЭЖК, требующие для
катаболизма значительно больше кислорода,
чем углеводы. Усиление окислительных про-
цессов на фоне более значительного разобще-
ния окислительного фосфорилирования с ды-
ханием формирует защитный механизм. В ре-
зультате чрезмерного расщепления НЭЖК
происходит накопление кетоновых тел, а
кетоз по принципу отрицательной обратной
связи предотвращает поступление НЭЖК в
кровь в токсической концентрации из-за тор-
можения липолиза в жировых депо. Этот за-
щитный механизм функционирует в течение
всей стадии компенсации за счет усиления
экзотермических реакций окисления энерге-
тических субстратов и распада АТФ. При пол-
ноценной компенсации энергетических за-
трат температура сердцевины удерживается в
пределах нормы в течение всей стадии ком-
пенсации.
Стадия декомпенсации характеризуется
прогрессирующим снижением температуры
сердцевины тела и развитием необратимых
холодовых повреждений. Эта стадия возника-
ет при снижении температуры оболочки более
чем на 6 °C, а сердцевины — на 2—3 °C и
более. При снижении температуры сердцеви-
357
ны угнетается возбудимость клеток темпера-
турного анализатора, центрального интегра-
тора и эффекторов, что ведет к подавлению
компенсаторных реакций. На фоне урежения
импульсации холодовых периферических ре-
цепторов, холодовых нейронов передних ядер
гипоталамуса, торможения активности задних
ядер гипоталамуса, симпатико-адреналовой
системы возникает брадикардия, уменьшается
сократимость миокарда, снижаются сердеч-
ный выброс и уровень артериального кровя-
ного давления. Угнетение нейрогенного тону-
са резистивных сосудов, развитие нейропара-
литической гиперемии значительно увеличи-
вают теплоотдачу, а дефицит возбудительных
процессов в спинном мозге ведет к прекраще-
нию холодовой мышечной дрожи и резкому
снижению несократительного термогенеза.
Для такого состояния характерны мертвенная
бледность переохлажденных участков кожи,
полное отсутствие костно-сухожильных и мы-
шечных рефлексов. Падение температуры
ядра и оболочки тела уменьшает интенсив-
ность обмена веществ, ослабляет окисление
НЭЖК и вызывает накопление их в клетках.
Избыток НЭЖК в сочетании с отрицатель-
ным тепловым балансом вызывает набухание
митохондрий, торможение активности фер-
ментов электронно-транспортной цепи, в ре-
зультате чего происходят резкое ослабление
окислительных процессов и снижение хими-
ческого теплообразования. У человека при
температуре сердцевины тела 32—34 °C появ-
ляются нарушения психических функций,
при температуре 30—31 °C — кома, при тем-
пературе 27 °C и ниже наступает летальный
исход.
Центрально обусловленное острое переох-
лаждение возникает в период применения об-
щего наркоза, при алкогольных и барбитура-
товых комах, отравлениях транквилизатора-
ми, при повреждениях центров гипоталамуса.
Для подобных состояний характерно глубокое
угнетение механизмов формирования стадии
компенсации, быстрое развитие стадии де-
компенсации и гибели организма.
Хроническое общее переохлаждение возника-
ет при длительном снижении температуры ок-
ружающей среды от зоны комфорта с умерен-
ным преобладанием теплоотдачи над тепло-
продукцией. В этих условиях переохлаждается
преимущественно оболочка тела. В зоне пере-
охлаждения возникает возбуждение холодо-
вых периферических рецепторов, которые
быстро включают механизмы немедленной и
замедленной компенсации. Включение не-
медленных механизмов компенсации ведет к
ограничению теплоотдачи путем усиления
симпатического вазоконстрикторного тонуса
с характерным снижением объема кровотока
в покровных тканях верхних и нижних конеч-
ностей, лицевой области и ушей. Понижение
температуры покровных тканей и возрастание
концентрации КТА в крови в связи с актива-
цией симпатико-адреналовой системы инду-
цируют холодовой тремор скелетных мышц,
что резко увеличивает сократительный термо-
генез. Гиперкатехоламинемия усиливает
также химическую теплопродукцию, так как
уже в начальном периоде переохлаждения
оболочки тела увеличиваются содержание
глюкозы и НЭЖК в крови и их утилизация в
тканях с возрастанием степени разобщения
окислительного фосфорилирования с дыха-
нием. Тканевое дыхание становится более ин-
тенсивным за счет облегчения связывания
кислорода с гемоглобином и отдачи его клет-
кам тканей и органов. В итоге достигается ба-
ланс между теплоотдачей и теплопродукцией.
Длительное напряжение механизмов усиле-
ния теплопродукции закрепляется переходом
на режим долговременной компенсации теп-
ловых потерь.
Механизмы долговременной компенсации
формируются путем перестройки деятельнос-
ти нейроэндокринной системы в условиях по-
вышенной холодовой нагрузки. Перестройка
регуляции метаболизма в органах и тканях
происходит на всех уровнях организации. В
клетках активируется функция ядер, усилива-
ются белково-синтетические процессы, уве-
личиваются количество органелл и мощность
ферментных систем. В митохондриях увели-
чивается активность дыхательной цепи и сис-
тем транспорта ионов кальция, возрастает
степень несопряженности дыхания с окисли-
тельным фосфорилированием, усиливается
несократительный термогенез и резко повы-
шается калоригенное действие КТА и тирок-
сина, высвобождаемых в кровь в больших ко-
личествах, чем в состоянии температурного
комфорта. Калоригенное действие КТА начи-
нает сильно проявляться в период холодовой
дрожи, при которой потребление кислорода
скелетными мышцами возрастает до 4 раз.
Это объясняется снижением числа быстрых
гликолитических волокон и увеличением
числа быстрых оксидативных волокон, что
ведет к возрастанию мощности сократитель-
ного термогенеза. Обогащение фазных мед-
ленных окислительных волокон миоглобином
способствует увеличению химической тепло-
продукции. Долговременная адаптация к хо-
лоду характеризуется возрастанием вентиля-
ции легких и увеличенной выработкой сур-
фактанта.
358
Длительная компенсация тепловых потерь
обеспечивает полноценную жизнеспособ-
ность организма в условиях температурного
дискомфорта лишь при употреблении диеты с
повышенной калорийностью за счет жиров.
При длительном напряжении механизмов
компенсации их мощность начинает посте-
пенно снижаться. Это связано с развитием в
бронхах гиперплазии и гипертрофии бронхи-
альных желез, увеличением числа бокаловид-
ных клеток, усилением капилляризации сли-
зистой оболочки трахеи и крупных бронхов.
Подобные изменения предрасполагают к по-
явлению гиперсекреции слизи, гипертрофии
гладкой мускулатуры воздухоносных путей,
повышению ее тонуса и ограничению прохо-
димости воздуха в трахее и бронхах. Кроме
того, длительное употребление диеты с высо-
ким содержанием жира и метаболизирование
НЭЖК в качестве основного источника энер-
гии способствуют развитию кетоза. Избыточ-
ное поступление НЭЖК в клетки вызывает
набухание митохондрий и угнетение актив-
ности ферментов электронно-транспортной
цепи. Поэтому длительное пребывание чело-
века в условиях холодового дискомфорта
ведет к постепенному ограничению мощнос-
ти систем, участвующих в компенсации дефи-
цита тепла, и повышению патогенного дейст-
вия переохлаждения на организм.
Острое общее перегревание возникает при
значительном повышении температуры внеш-
ней среды, положительном тепловом балансе,
нагреве оболочки и сердцевины тела без из-
менений установочной точки температуры
тела. Острое перегревание развивается при
длительной интенсивной мышечной актив-
ности в условиях ограничения теплоотдачи,
при недостаточности оттока тепла от сердце-
вины, при воздействии высокой температуры
на оболочку. При нагревании покровных тка-
ней и внутренних органов — генераторов
тепла возбуждаются тепловые рецепторы и
реципрокно угнетается активность холодовых
рецепторов, что служит причиной торможе-
ния активности нейронов ядер гипоталамуса
и развития фазных изменений теплорегуля-
ции.
Стадия компенсации сопряжена с торможе-
нием функциональной активности ядер гипо-
таламуса и симпатико-адреналовой системы.
Это приводит к уменьшению содержания
КТА, тироксина в крови и тканях, резкому
снижению тонуса резистивных сосудов, осо-
бенно сосудов покровных тканей, кожной ва-
зодилатации, значительному возрастанию
кожного кровотока, активации потоотделения
и в связи с этим резкому увеличению физи-
ческой теплоотдачи за счет инфраизлучения,
испарения и конвекции. У человека при тем-
пературе окружающей среды 36 °C и выше с
самого начала гипертермии основным путем
теплоотдачи становится испарение воды с по-
верхности кожи и слизистых оболочек дыха-
тельных путей, величина которого определя-
ется интенсивностью кровотока. Несмотря на
большой объем кровотока в покровных тка-
нях, снижение содержания КТА в крови и
тканях ограничивает величину кровотока во
внутренних органах, уменьшает степень ути-
лизации кислорода, в результате чего развива-
ется прогрессирующая тканевая гипоксия с
усилением разобщения процессов окисли-
тельного фосфорилирования и дыхания. Мед-
ленное развитие обменных нарушений проис-
ходит на фоне усиления полисинаптических и
угнетения моносинаптических рефлексов
спинного мозга, так как в этих условиях зна-
чительно подавляются мышечный тонус, ка-
лоригенный эффект при мышечных сокраще-
ниях, что в итоге ведет к снижению сократи-
тельного термогенеза. Если комплекс ком-
пенсаторных реакций не уравновешивает теп-
ловые потоки и происходит дальнейшее по-
вышение температуры не только оболочки, но
и сердцевины тела, то возникает срыв ком-
пенсации.
Стадия декомпенсации формируется, когда
метаболические нарушения приводят к на-
коплению продуктов нарушенного обмена ве-
ществ в пороговых концентрациях. В этом
случае продукты распада вызывают массив-
ную стимуляцию хеморецепторов и развитие
теплового стресса с мощным возбуждением
симпатико-адреналовой системы, чрезмер-
ным выбросом в кровь КТА, АКТГ, глюко-
кортикоидов и других адаптивных гормонов.
Возникновение типовых реакций стресса
ведет к резкому увеличению потребности тка-
ней в кислороде, значительному повышению
химической теплопродукции из-за сильного
разобщения окислительного фосфорилирова-
ния с дыханием. Во внутренних органах по-
тенцируются нарушения кровообращения,
развивается гипоксия, падает ударный и ми-
нутный объем сердца, что в свою очередь усу-
губляет тканевую гипоксию, особенно в
ЦНС. Вытеснение углекислоты из гидрокар-
боната кислыми продуктами распада вызыва-
ет вначале гиперпноэ с последующим разви-
тием гипокапнии. Гипокапния обусловливает
генерализованную вазоконстрикцию, в том
числе сосудов мозга, который испытывает тя-
желую тканевую гипоксию. Сочетание этих
факторов служит причиной полипноэ. При
достижении критической для ЦНС темпера-
359
туры (у человека 42 °C) возникает тепловой
удар как следствие тепловой гибели нервных
клеток.
Злокачественная гипертермия развивается у
человека с генетически обусловленной пато-
логией скелетных мышц (латентные миопа-
тии) при общем наркозе, особенно галотано-
вом. Вскоре после применения общего нарко-
за у больных появляются мышечная ригид-
ность, тахикардия, тахипноэ с одновремен-
ным бурным подъемом температуры тела (до
2 ° за 1 ч) до 43—46 °C. Механизм развития
злокачественной гипертермии тесно связан с
биохимическими нарушениями цикла воз-
буждение-сокращение в скелетных мышцах.
Наркотические вещества у больных вызывают
значительное повышение проницаемости ци-
топлазматической мембраны и мембраны ми-
тохондрий и нарушают связывание Са2+ с
внутриклеточными белками (тропонином С и
кальмодулином). Поэтому эндоплазматичес-
кая сеть в митохондриях теряет способность
связывать Са2+. В этих условиях происходит
быстрое возрастание содержания Са2+, ответ-
ственного как за повышение мышечного то-
нуса, так и за увеличение теплопродукции
(избыток Са2+ в цитоплазме резко повышает
степень разобщения окислительного фосфо-
рилирования с дыханием). Чрезмерная тепло-
продукция сочетается с дефицитом АТФ и на-
коплением кислых продуктов межуточного
обмена, усиливающих повреждение мышеч-
ных волокон. В пораженных скелетных мыш-
цах происходит массивное высвобождение
миоглобина в кровь, что является причиной
развития тяжелой тубулоинтерстициальной
нефропатии с олигурией и миоглобинурией.
Гипертермия вызывает обильное потоотделе-
ние, приводящее к развитию дегидратации.
Обменные нарушения включают ряд защит-
но-физиологических реакций (тахипноэ, та-
хикардия, повышение выделения СО2 с выды-
хаемым воздухом, в котором содержание СО2
пропорционально парциальному давлению
выше 60 мм рт.ст.). Смерть больных наступает
обычно на фоне развития желудочковой арит-
мии, переходящей в фибрилляцию желудоч-
ков, отеке мозга, легких, появления ДВС-
синдрома.
21.6.	ОЖОГОВАЯ БОЛЕЗНЬ
Ожог — повреждение тканей, вызванное
местным действием высокой температуры,
электротока, химических веществ или хими-
чески активных излучений. Ожог характери-
зуется развитием коагуляционного некроза
покровных тканей, ухудшением кровоснабже-
ния нижележащих тканей. Температура более
45 °C (55—60 °C) немедленно вызывает разви-
тие некроза и токсемии. Выраженность этих
процессов определяется длительностью не
только перенагревания, но и остаточного
перегревания. Поэтому ожоги горячей водой
или паром вызывают перегревание, превы-
шающее истинную экспозицию действия тер-
мического фактора в 2—3 раза, а при ожогах
пламенем (в том числе горением напалма) эти
величины возрастают в 5—7 раз. Поэтому
ожоги, вызванные горячей водой или паром,
как правило, поверхностные, а ожоги пламе-
нем — глубокие. Эффективность действия
термических факторов оценивают по степени
выраженности клинических признаков.
I степень (эритема) — асептический вос-
палительный процесс, умеренный отек обо-
жженной области, возникающий вследствие
выхода плазмы крови через расширенные
кожные капилляры.
II степень — асептическое воспаление с
резким повышением проницаемости капил-
ляров, вызывающим значительный отек тка-
ней. Жидкость скапливается в эпидермисе,
отслаивая роговой и блестящий слои, она об-
разует пузыри. Образование пузырей связано
с разрыхлением эпителия и отделением его
омертвевших слоев, а также с увеличением
проницаемости сосудов в результате образо-
вания вазоактивных веществ — гистамина и
др. Дно пузыря образовано герментативным
слоем эпидермиса. Содержимое пузырей вна-
чале прозрачное, затем оно мутнеет из-за вы-
падения фибрина. При вторичной инфекции
может развиться гнойное воспаление.
III и IV степени характеризуются тканевым
некрозом, возникающим вследствие коагули-
рующего действия высокой температуры на
белки клеток и аморфное вещество соедини-
тельной ткани. В легких случаях некроз охва-
тывает сосочковый слой собственно кожи с
покрывающим его ростковым слоем эпидер-
миса (Ша степень), в тяжелых — тотальный
некроз кожи (Шб степень) или сочетание то-
тального некроза кожи с некрозом подлежа-
щих тканей (IV степень).
В зависимости от выраженности термичес-
кие повреждения тканей вызывают развитие
типовых патологических процессов, играю-
щих ведущую роль в происхождении ожого-
вой болезни. Тяжесть и исход ожоговой бо-
лезни во всех ее периодах определяются вели-
чиной площади тотального и субтотального
некроза покровных тканей. У взрослого чело-
века малый ожог кожи занимает менее 15 %
поверхности, средний — 15—30 %, распро-
360
Схема 45. Образование вазоактивных веществ в острой фазе ожога
страненный — более 30 %; у детей соответст-
венно менее 5 %, 5—15 % и более 15 %.
Ожоги характеризуются развитием мест-
ных и общих патологических процессов, воз-
никающих в результате гибели клеток. Тепло-
вая гибель клеток тканей и органов обуслов-
лена первичным повреждением элементов со-
единительной ткани, цитоплазматической
мембраны паренхиматозных клеток и вторич-
ным накоплением в зоне термического некро-
за продуктов распада (схема 45).
В цитолемме повышается текучесть липи-
дов. В то же время разжижение цитолеммы
заметно повышает чувствительность клеток к
гипертермии. Увеличение объема за счет раз-
жижения липидов при фиксированной пло-
щади цитоскелета ведет к возрастанию лате-
ральных напряжений в цитолемме. В этих
условиях изменяется структура липидного
слоя, возникают нарушения четвертичной
структуры ферментов и угнетение их актив-
ности. Это служит причиной снижения кон-
центрации внутриклеточного калия и по-
вышения содержания в цитоплазме ионов
кальция и натрия с перераспределением их
между разными компонентами клетки. В ци-
топлазме быстро накапливаются продукты
нарушенного обмена веществ, активируется
перекисное окисление липидов, поврежда-
ются лизосомы и возникают процессы ауто-
лиза, в результате чего лавинообразно сни-
жается активность ферментов цитоплазмы и
замедляется скорость ферментативных реак-
ций. Наряду с этим резко снижается синтез
предшественников рРНК, практически пре-
кращается накопление зрелой рРНК в цито-
плазме (торможение более чем на 95 %), т.е.
угнетается процессинг и/или транспорт. В
результате развития необратимых поврежде-
ний клетки погибают.
В зоне ожога при любых его степенях вы-
падают физиологические функции кожи —
барьерная, терморегуляторная, выделитель-
ная, иммунобиологическая и др.
В механизме развития общих патологичес-
ких процессов при ожогах доминируют нерв-
но-гормональные факторы. При обширных
ожогах кожи (более 40 % поверхности тела)
возникает гиперметаболическая реакция, т.е.
очень сильно возрастает утилизация кисло-
рода при увеличении объема легочной венти-
ляции, сердечного выброса и объема ткане-
вого кровотока. Одновременно увеличивает-
ся коэффициент извлечения кислорода клет-
ками органов и тканей, что ведет к сниже-
нию напряжения кислорода в венозной
крови до 30 %. Гиперметаболическая реак-
ция обусловлена резким усилением актив-
ности симпатико-адреналовой системы и
теплообразования, возрастанием обмена лак-
тата и глюкозы, увеличением затрат энергии
на работу дыхательной и сердечно-сосуди-
стой системы, а также значительным расхо-
дом энергии на испарение воды с ожоговой
раневой поверхности.
Острая стадия ожоговой болезни, возни-
кающая у человека уже через несколько ми-
нут после местного воздействия термического
фактора, продолжается 1—5 сут. Из обожжен-
ной кожи протеолитические ферменты, про-
дукты распада белков, обладающие антиген-
ными свойствами, всасываются в кровь и вы-
ступают в роли токсинов. В этот период ожо-
говой болезни антигенная стимуляция пока
остается слабоэффективной, так как при об-
ширном термическом поражении угнетаются
механизмы регуляции иммуногенеза, снижа-
ется число Т-хелперов и значительно возрас-
тает число Т-супрессоров. Это ведет к сниже-
нию продукции ИЛ-2 и экспрессии специфи-
361
ческих рецепторов к нему в клетках-мишенях.
Стимуляция моноцитов и макрофагов увели-
чивает продукцию ИЛ-1 и фактора некроза
опухолей. Угнетение иммунитета уже в ост-
рой стадии ожоговой болезни облегчает ин-
фицирование зоны термического поражения,
несмотря на последовательное накопление в
ней нейтрофильных лейкоцитов, моноцитов,
лимфоцитов и других видов клеток. Это спо-
собствует возникновению инфекционных ос-
ложнений и хронизации течения ожоговой
болезни. Активное инфицирование ожого-
вой раны может вызывать развитие лихорад-
ки уже в первые сутки после термического
поражения.
Повреждение рогового слоя кожи и более
глубоких ее слоев, повышение проницаемос-
ти сосудов микроциркуляторного русла в
10—20 раз увеличивают испарение воды с ра-
невой поверхности, что ведет к чрезмерной
внепочечной водной потере. Испарение воды
связано с затратами тепла и компенсаторным
возрастанием несократительного и сократи-
тельного термогенеза. У ожоговых больных
на процесс испарения воды расходуется до
2800 ккал/сут. Кроме того, в результате ин-
тенсивного истечения с поверхности ожого-
вой раны экссудата, содержащего большое
количество плазменных белков, электроли-
тов, продуктов распада клеток, у больных
возникают гипопротеинемия, гипонатрие-
мия, гиперкалиемия, снижение коллоидно-
осмотического давления.
Ожоговая рана является мощным источни-
ком болевой импульсации в афферентных
нервах. При наличии мучительных болей, бы-
стром инфицировании обожженной поверх-
ности тела, плазморее и других нарушениях
течение ожоговой болезни резко изменяется.
Возникновение тяжелого патологического
стресса ведет к повышению секреции КТА,
кортизола и угнетению синтеза инсулина, что
стимулирует катаболизм белков и вызывает
развитие атрофии скелетных мышц. При ин-
тенсивном инфицировании ожоговой раны
уже в первые часы может возникать выражен-
ная токсемия, осложненная продукцией ток-
сических олигопептидов — молекул средней
массы. Токсические олигопептиды инактиви-
руются при нагревании до 90 °C, что имеет
важное патогенетическое значение при ожо-
гах пламенем, напалмом, когда температура в
тканях повышается до 90 °C и выше. В этих
случаях поступление в кровь ожоговых токси-
нов ограничено до развития периода нагное-
ния образовавшихся струпов. При отсутствии
тепловой деструкции токсических олигопеп-
тидов в зоне ожоговой раны они подавляют
процессы тканевого дыхания и окислительно-
го фосфорилирования, вызывают лабилиза-
цию мембран митохондрий и лизосом, угне-
тают миграцию и поглотительную функцию
микро- и макрофагов, бласттрансформацию
Т- и В-лимфоцитов, что резко снижает им-
мунную защиту организма. Длительное угне-
тение клеточного иммунитета всегда совпада-
ет с прогнозом наиболее тяжелого течения
ожоговой болезни. Резорбтивное действие
токсических олигопептидов ведет к уменьше-
нию сердечного выброса до 50 % от должного
вследствие ингибиторного эффекта кардиоде-
прессивного фактора, снижения содержания
в плазме крови ионов кальция и уменьшения
ОЦК. В совокупности указанные выше пато-
генные факторы формируют механизмы раз-
вития ожогового шока.
Ожоговый шок представляет собой первую
фазу тяжелой ожоговой болезни. Эректильная
стадия ожогового шока характеризуется по-
вышением проницаемости капилляров, гемо-
концентрацией и снижением ОЦК не только
в зоне ожоговой травмы, но и вне ее. При
шоке с первых минут после ожога появляются
признаки расхождения между потребностью
организма в кислороде и возможностью ее
удовлетворения: сразу после травмы снижает-
ся потребность в кислороде, которая не вос-
станавливается в течение всего периода шока.
Снижение потребления кислорода организ-
мом происходит при удовлетворительном
уровне артериального кровяного давления,
увеличенной или неизмененной вентиляции
легких, повышенной или нормальной темпе-
ратуре тела. Насыщение артериальной крови
кислородом при этом остается нормальным.
Угнетение окислительных процессов при
ожоговом шоке связано с развитием ингиби-
рования активности ферментов тканевого ды-
хания, что ведет к появлению тканевой ги-
поксии. Это обычно совпадает с началом
перехода эректильной стадии ожогового шока
в торпидную стадию.
В торпидной стадии шока в результате на-
рушений аэробного расщепления углеводов,
жирных кислот и аминокислот развиваются
прогрессирующий лактат-ацидоз, азотемия и
общая интоксикация. Обменные и функцио-
нальные повреждения усугубляются в связи с
развитием острой почечной недостаточности
с олиго- или анурией. При ожогах возникно-
вение почечной недостаточности обусловлено
не только общими гемодинамическими рас-
стройствами и нарушением внутрипочечного
кровотока, но и усилением процессов реаб-
сорбции воды и электролитов в дистальных
канальцах, собирательных трубочках под воз-
362
действием вазопрессина и альдостерона. Пе-
риод ожогового шока может продолжаться от
нескольких часов до 1—3 сут. Ожоговый шок
обычно осложняется отеком мозга с характер-
ной для него сильной головной болью, сонли-
востью, спутанностью сознания, недостаточ-
ностью сердечно-сосудистой системы, печени
и других органов. Возникновение ожогового
шока может быть предотвращено ранним
применением инфузионной терапии корриги-
рующими солевыми кровезамещающими рас-
творами.
Если больные переживают стадию шока, то
у них постепенно наступает вторая фаза ожо-
говой болезни — острая ожоговая токсемия.
У человека эта фаза развивается на 3—9-е
сутки после термической травмы. В механиз-
ме возникновения ожоговой токсемии важ-
ную роль играет реабсорбция жидкости из
зоны ожогового отека тканей. При быстрой
резорбции жидкости может временно норма-
лизоваться ОЦК и появиться полиурия. Од-
нако в связи с массивной резорбцией белко-
вых продуктов тканевого распада возникает
повреждение канальцевого аппарата почек,
что осложняется развитием уремии и анемии
вследствие дефицита образования эритропо-
этина. Обменные нарушения в этот период
характеризуются гипопротеинемией, отрица-
тельным азотистым балансом, увеличенным
выведением в кровь креатинина из-за массив-
ного распада мышечных белков и ростом ос-
таточного азота в плазме крови. При грубых
нарушениях метаболизма во внутренних орга-
нах значительно увеличивается образование
ожоговых токсинов, поддерживается лихорад-
ка, а зоны ожога приобретают резкую болез-
ненность. Фаза острой ожоговой токсемии с
высокой температурой тела развивается лишь
при выходе больного из торпидной фазы
шока и может продолжаться до 10—16 сут.
В связи с генерализованным распадом белков
и угнетением пролиферации клеток в период
ожоговой токсемии возникает тяжелая сте-
пень гипопротеинемии и анемии. Наиболее
стойкие нарушения отмечаются у обожжен-
ных с глубокими и обширными зонами пора-
жения. Среднесуточная потеря белка у боль-
ных в этой стадии составляет 60—280 г/сут,
причем гипопротеинемия трудно поддается
коррекции путем введения белковосодержа-
щих кровезамещающих жидкостей. Фаза ожо-
говой токсемии условно заканчивается при
восстановлении удовлетворительного уровня
мочеобразования и появлении выраженного
нагноения ожоговой раны, после чего начи-
нается третий период ожоговой болезни —
септикотоксемия.
Септикотоксемия обычно возникает через
1—4 нед после термической травмы. В основе
ее лежит сочетание ожоговой токсемии с
гнойной резорбтивной лихорадкой. Инфици-
рование ожоговой раны не только нарушает
процессы заживления, но и активирует поте-
рю белков с экссудатом. Это ведет к усугубле-
нию гипопротеинемии, развитию недостаточ-
ности специфических и неспецифических ме-
ханизмов иммунной защиты, появлению ра-
невого истощения, активации сапрофитной
микробной флоры. Септикотоксемия характе-
ризуется развитием тяжелых повреждений
функции внутренних органов (пневмонии,
недостаточности сердца и др.), ожогового ис-
тощения, анорексии, субфебрилитета, вяло
текущим раневым процессом, анемией, гипо-
протеинемией, атрофией слизистой оболочки
желудочно-кишечного тракта. Прогрессиро-
вание этих процессов и развитие сепсиса яв-
ляются причиной гибели больных в стадии
септи котоксемии.
Патофизиологическое обоснование мето-
дов коррекции в стадии септикотоксемии
предусматривает парентеральное белковое
питание с использованием экзогенного альбу-
мина плазмы или сыворотки крови. Для обес-
печения потребности в белках обожженным
ежедневно вводят 500—1000 мл плазмы крови
даже при сохранении энтерального питания.
Больные получают также корригирующую те-
рапию, направленную на нормализацию ос-
новных констант организма — pH, кислотно-
основного состояния и др. Улучшение состо-
яния больных характеризуется повышением
функциональной активности микро- и макро-
фагальной системы, снижением степени ги-
попротеинемии, исчезновением лихорадки и
др. Проведение корригирующей терапии за-
метно ускоряет процесс заживления ожого-
вых ран, активирует в них рост грануляций,
пролиферацию фибробластов, образование
основного вещества и эпителизацию дефек-
тов.
Ожоговая болезнь, не осложненная разви-
тием ожогового шока, протекает более
доброкачественно и характеризуется мень-
шими обменными и функциональными на-
рушениями организма. При ожоге I—II сте-
пени сравнительно небольшой площади в
первые дни картина зоны поражения чрезвы-
чайно пестра. Наряду с участками кожи, по-
крытыми погибшим обожженным эпители-
ем, под которым могут быть скопления жид-
кости с небольшим числом клеток, имеются
участки, постепенно эпителизирующиеся за
счет жизнеспособных клеток придатков
кожи или окружающего эпидермиса. Регене-
363
раты тонкие, они обнаруживают экстенсив-
ный рост и сливаются в итоге друг с другом,
а в ряде мест и эпителиальным пластом, рас-
тущим с периферии ожоговой раны. При
сильных ожогах II степени эпителизация
происходит в основном за счет пролифера-
ции эпидермиса, окружающего рану, которая
к концу первой недели еще не покрыта эпи-
телиальным регенератом. Через 7—14 сут
эпидермальный регенерат состоит из наруж-
ной, средней и глубокой зоны. Наружная
зона представлена несколькими слоями
плоских ядросодержащих клеток и роговых
чешуек. Средняя зона сформирована сравни-
тельно крупными уплощенными клетками,
особенно на границе с наружной зоной. Глу-
бокая зона структурирована многочисленны-
ми слоями полиэдрических клеток с базо-
фильной цитоплазмой и крупными ядрами,
часть клеток подвергается митотическому де-
лению. Глубокие ожоги покровных тканей
заживают через стадию образования гранули-
рующей раны, площадь которой существенно
влияет на исход регенерации. При образова-
нии плохо заживающих гранулирующих ран
обычно применяется аутопластика.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Иванов К.П. Изменение коэффициента полезного
действия мышц и регуляция теплопродукции
организма//Физиол. журн. СССР. — 1987. —
Т. 73, № 3. - С. 306-316.
Михайлов В. В. Патогенетические механизмы раз-
вития шока при ожогах напалмом//Воен.-мед.
журн. — 1985. — № 1.
Boulant J.A., Dean J.B. Temperature receptors in the
central nervous system//Ann. Rev. Physiol. —
1986. - Vol. 48. - P. 639-654.
Briick K., Zeisberger E. Adaptive changes in ther-
moregulation and their neuropharmacological
basis//Pharmacol. and Ther. — 1987. — Vol. 35,
N 1/2. - P. 163-215.
Cabanac M., Brinnel H. The pathology of human tem-
perature regulation; thermiatrics//Experientia. —
1987. - Vol. 43, N 1. - P. 19-27.
Gordon C.„ Heath J.E. Integration and central proces-
sing in temperature regulation//Ann.	Rev.
Physiol. - 1986. - Vol. 48. - P. 595-612.
Lipton J.M., Clark W.G. Neurotransmitters in tem-
perature control//Ann. Rev. Physiol. — 1986. —
Vol. 48. - P. 613-623.
Mercer J.B. (Ed.) Thermal Physiology. — Amster-
dam—New York, 1989.
Sadis S., Hickey E., Weber L.A. Effect of heat shock on
RNA metabolism in HeLa cells//J. Cell Physiol. —
1988. - Vol. 135, N 3. - P. 377-386.
Schlag G., Redl H., Traber D. (Eds) Shock, sepsis, and
organ failure. — Berlin: Springer-Verlag, 1993.
Часть И
Частная
патофизиология
Глава 22
СИСТЕМА КРОВИ
Кровь является жидкой соединительной
тканью, состоящей из суспензии клеток в
концентрированном растворе белков и обра-
зующей волокнистую структуру при сверты-
вании. Объем клеточной фракции крови у
мужчин составляет 0,39—0,55 л/л, у жен-
щин — 0,36—0,48 л/л, содержание белков —
74 г/л. Система крови выполняет дыхатель-
ную, питательную, регуляторную, депонирую-
щую, экскреторную, терморегуляторную, ме-
таболическую и защитную функции.
Функции крови. Дыхательная функция обес-
печивается эритроцитами и ретикулоцитами; в
питательной функции — переносе глюкозы,
липидов, аминокислот и других веществ участ-
вуют не только клетки крови, но и белки плаз-
мы. Последние участвуют в регуляции кислот-
но-основного состояния и водно-солевого об-
мена, удалении продуктов клеточного метабо-
лизма и др. Терморегуляторная функция осу-
ществляется за счет высокой удельной тепло-
емкости, теплопроводности и потери тепла
при испарении воды (на испарение 1 мл воды
затрачивается 0,6 ккал). Защитная функция
выполняется за счет содержания в ней имму-
ноглобулинов, антителозависимых и антитело-
независимых цитотоксических клеток. Мета-
болическая функция определяется интенсив-
ностью клеточного и тканевого метаболизма и
активностью ферментов плазмы крови. Эф-
фективность функционирования системы
крови зависит от функционального состояния
ее клеточных компонентов — эритроцитов,
лейкоцитов, тромбоцитов, систем свертыва-
ния и противосвертывания, количества и каче-
ства иммунных и регуляторных белков. Нару-
шения функции системы крови связаны с из-
менением активности ее компонентов в от-
дельности или в комбинации.
22.1. КРАСНАЯ КРОВЬ
У человека в кровотоке циркулируют молодые
(5 %), зрелые (85 %) и стареющие (около
10 %) формы эритроцитов. Молодые и зрелые
эритроциты обладают складчатой мембраной,
высокой эластичностью и способностью вы-
держивать деформацию. В мембране имеется
плотная анастомозирующая сеть, состоящая
из спектрина, актина и ряда ассоциирован-
ных с ними полипептидов. Спектрин связан с
актинсодержащими микрофиламентами в ци-
топлазме и в основном определяет форму
эритроцита в виде двояковогнутого диска.
Молодые эритроциты имеют большую кон-
центрацию лабильно связанного холестерина.
Высокое содержание на внешней поверхнос-
ти мембраны сиаловых кислот, фруктозы, га-
лактозы обеспечивает маскировку мембран-
ных рецепторов для аутологичного иммуно-
глобулина класса G. У стареющих эритроци-
тов уменьшаются объем и размеры, повыша-
ется относительная плотность, мембрана ста-
новится гладкой, в 4—10 раз снижается актив-
ность гексокиназы, альдолазы, пируваткина-
зы, ЛДГ, уменьшается содержание АТФ, га-
лактозы, фукозы, накапливается метгемогло-
бин. Микровязкость мембраны возрастает,
эластичность и способность выдерживать де-
формации снижается, нарушается механичес-
кая прочность оболочки, возрастает способ-
ность к осмотическому гемолизу. При дефек-
тах мембраны возникает демаскировка рецеп-
торов для аутологичного иммуноглобулина
класса G; адсорбция его на мембране облег-
чает поглощение стареющих эритроцитов
макрофагами. Выведение стареющих эритро-
цитов из системы циркуляции, их фагоцитоз
и разрушение происходят преимущественно в
селезенке, где синусы представлены каналами
длиной около 14 мкм и 0,5 мкм шириной.
В системе циркуляции эритроциты транс-
портируют О2 от легочных альвеол к тканям;
от тканей к легким переносят некоторое коли-
чество СО2. Каждая молекула гемоглоби-
на связывает 4 молекулы кислорода: НЬ +
+ 4О2 <—> НЬ(О2)4. Эритроцит содержит около
600 000 000 молекул НЬ и 2400 активных локу-
сов для связывания кислорода. Реакция пол-
367
ностью обратима и не связана с переносом
электронов. При нормальном атмосферном
давлении около 2/з общего количества кисло-
рода сосредоточено в оксигемоглобине.
Гемоглобин участвует также в переносе и
удалении СО2 из организма путем образова-
ния карбаминосвязанного соединения. В этой
реакции переносится около 70 % СО2 от об-
щего количества. Остальное количество СО2
переносится в растворенной форме в виде
Н2СОз. У взрослого человека в состоянии фи-
зиологического покоя система красной крови
обеспечивает перенос кислорода в количестве
250 мл/мин. При этом выделяется СО2 в ко-
личестве 200 мл/мин.
Транспортная функция заключается также в
переносе эритроцитами аминокислот, липи-
дов и других нутриентов из пищеварительного
тракта в органы и ткани, в доставке нейроме-
диаторов, гормонов и многих других продук-
тов в структуры организма.
Метаболическая функция красной крови
наиболее выражена у ретикулоцитов, пред-
ставляющих переходную форму ядерных
эритроидных клеток в зрелые безъядерные.
В циркулирующих ретикулоцитах постепенно
снижается способность синтезировать РНК,
нуклеиновые кислоты, белки, гем, липиды,
энзимы цикла Кребса и др. Полная утрата
синтетической активности происходит при
переходе ретикулоцитов в эритроциты в тече-
ние 1—3 сут.
Эритроциты обладают достаточно мощной
антиоксидантной защитой от окислительного
стресса: глутатионовая система предохраняет
тиоловые группы гемоглобина от окисления,
предотвращает окисление закисной формы
железа и образование метгемоглобина. Син-
тез глутатиона происходит из аминокислот-
предшественников при участии энзимов
гамма-глутамилцистеинсинтетазы и глутати-
онсинтетазы.
Механизмы нарушения функции эритроци-
тов. Анализы красной крови включают дан-
ные о количестве, размерах и форме эритро-
цитов, числе ретикулоцитов, об эритроидно-
гранулоцитарном соотношении клеток пунк-
тата костного мозга (продуктивная актив-
ность эритробластов), скорости оборота
плазменного железа, эритроидном или не-
эритроидном обороте железа, обмене железа
между клетками, содержащими трансферрин,
и другими клетками. В специальных анали-
зах определяются уровень эритропоэтина в
плазме крови, концентрация в ней билиру-
бина, активность ЛДГ и др. Результаты этих
исследований имеют разную информатив-
ность.
Изменение гематокритного числа (выше
55 %) у человека ведет к возрастанию вязкос-
ти крови, замедлению кровотока, усилению
агрегации тромбоцитов, снижению сердечно-
го выброса до 40 %. Происходит резкое увели-
чение ОПС (до 98 %) при незначительном ог-
раничении объема почечного кровотока и
клубочковой фильтрации (до 50 %) и умень-
шении выделения с мочой Na+ и К . Это
ведет к появлению факторов риска развития
ишемических расстройств. При наличии за-
болеваний сердечно-сосудистой системы ге-
матокритное число в пределах 45—55 % может
быть фактором риска частоты и тяжести ише-
мических кризов. Снижение гематокритного
числа (менее 45 %) ведет к уменьшению вяз-
кости крови, ускорению кровотока, ослабле-
нию агрегации тромбоцитов. Повышается
возбудимость симпатико-адреналовой систе-
мы, увеличивается сердечный выброс, снижа-
ется ОПС, возрастают почечный кровоток,
плазмоток и клубочковая фильтрация, усили-
вается выделение воды и солей.
В функции системы кровообращения важ-
ную роль играют изменения структуры эритро-
цитов и их возрастных характеристик. Ускоре-
нию старения эритроцитов в системе циркуля-
ции способствуют усиление утраты гликопро-
теидов оболочки, хронический стресс, по-
вышение активности протеолитических фер-
ментов в плазме крови. В этих условиях про-
цесс усиливается за счет протеолиза гликопро-
теидов, что уменьшает объем и размеры эрит-
роцитов, повышает их относительную плот-
ность, сглаживает поверхность цитоплазмати-
ческой мембраны, уменьшает ее эластичность
и механическую прочность. Транспортная
функция старых эритроцитов и снабжение
ими тканей гормонами, аминокислотами огра-
ничивается. Снижается содержание сиаловой
кислоты, что уменьшает электроотрицатель-
ный заряд мембраны, облегчает контакт эрит-
роцита с другими клетками. Происходит де-
маскировка глубоко погруженных в мембрану
эритроцита Т-антигенов Томпсона—Фриден-
райха, т.е. высвобождение рецепторов для свя-
зывания аутологичных иммуноглобулинов
класса G. Это вызывает появление феномена
аутоагглютинации, а узнавание Fc-фрагмента
антител макрофагами активирует поглощение
эритроцитов, главным образом в селезенке.
Уменьшение общего количества белка в эрит-
роидных клетках вызывает ускорение проли-
ферации и созревания эритроцитов. Это ведет
к уменьшению запаса и активности ферментов
(гексокиназы, альдолазы, пируваткиназы, ЛДГ
и др.), значительному снижению гликолити-
ческой способности клеток и потребления
368
глюкозы. Недостаточность продукции НАД-Н
сопровождается угнетением процессов восста-
новления метгемоглобина и его накоплением,
ограничением дыхательной функции эритро-
цитов, снижением активности ферментов пен-
тозового цикла, недостаточностью синтеза
НАД-Н, нарушением процесса восстановле-
ния глутатиона, активацией перекисного
окисления липидов. В этих условиях заметно
ускоряются старение и элиминация эритроци-
тов в системе циркуляции.
Уменьшение общего количества липидов,
фосфолипидов, холестерина в оболочке эрит-
роцитов сопровождается частичной утратой
липопротеидного комплекса, лабильно свя-
занного холестерина, увеличением содержа-
ния лизолецитина, активацией цитолиза, уда-
лением поврежденных клеток из системы
циркуляции.
Дегенеративные формы эритроцитов в сис-
теме циркуляции появляются при хроничес-
кой кровопотере, длительных гнойных ин-
фекциях, хронических интоксикациях. Эти
состояния характеризуются угнетением ак-
тивности симпатико-адреналовой системы,
недостаточностью нервно-трофических влия-
ний на ткани, в том числе на эритроидный
росток костного мозга. В костном мозге уско-
ряется созревание клеток на фоне развития
дефицита железа, снижения активности желе-
зозависимых ферментов. Недостаточность
синтеза компонентов антиоксидантной систе-
мы стимулирует образование продуктов пере-
кисного окисления липидов в цитоплазме
клеток эритроидного ряда, что приводит к
формированию зрелых клеток с дефектами
состава гликопротеидов мембран и деятель-
ности ионных насосов. В кровотоке при из-
менении Na+- и К+-насосов появляются ова-
лоциты, лептоциты, кодоциты и стоматоци-
ты, а при нарушении Са2+-насоса — эхиноци-
ты. Снижается кислородная емкость крови,
развивается умеренная гипоксия, активизиру-
ется анаэробный гликолиз в эритроцитах, бы-
стро истощаются энергетические резервы.
Обнажение в пойкилоцитах скрытых антиген-
ных детерминант способствует стимуляции
синтеза антиэритроцитарных аутоантител,
фиксации их на эритроцитах, активации ком-
племента, повреждению цитоплазматической
мембраны, нарушению архитектоники клет-
ки, образованию сфероцитов. В свою очередь
снижение способности пойкилоцитов к де-
формации затрудняет их движение по сосу-
дам, в результате чего замедляется кровоток,
потенцируется гипоксия тканей. Деформиро-
ванные эритроциты повреждаются, усилива-
ется их элиминация из системы циркуляции с
последующим разрушением преимуществен-
но в селезенке. Появляется опасность внутри-
сосудистого гемолиза, тяжелая стадия которо-
го характеризуется развитием анемии, гипок-
сией ткани, активацией комплемента, индук-
цией отека легких, шока, острой гипоксичес-
кой почечной недостаточностью.
22.1.1. Реактивные
изменения эритропоэза
В гемопоэтической ткани костного мозга яд-
росодержащие клетки эритроидного ряда со-
ставляют 42 % всех клеток. Из них делящихся
клеток — 1,5 х 10", неделящихся форм —
3,4 х 10". Скорость образования клеток эрит-
роидного ряда равна 2,3 х 106/с, при гипоксии
она может увеличиваться в 6—8 раз, что обес-
печивается включением механизмов образо-
вания различных факторов роста (схема 46).
Схема 46. Развитие клеток эритроидного
ряда
Обозначение: ГМ-КСФ — гранулоцитарно-
моноцитарный колониестимулирующий фактор.
369
Патологические изменения эритропоэза в
костном мозге могут происходить на ранней,
средней и поздней его стадии. Механизм этих
нарушений различен, что определяет клини-
ческие проявления гематологических заболе-
ваний.
Повреждения ранней стадии связаны с на-
рушением функции стволовых и коммити-
рованных клеток костного мозга. В норме
стволовые клетки содержатся в соотношении
1:10 000 кариоцитов.
Коммитированные клетки — различные
классы полустволовых клеток-предшествен-
ниц с ограниченным выбором дифференци-
ровки. Они унипотентны, неспособны к дли-
тельному самоподдерживанию и дифферен-
цируются под влиянием определенных индук-
торов. Оба вида клеток, как и другие ядросо-
держащие клетки костного мозга, характери-
зуются способностью к аэробному (75 %) и
анаэробному (25 %) обмену. In vitro в этих
клетках отмечается несовершенный пастеров-
ский эффект — неполное подавление анаэ-
робного гликолиза в среде с высоким содер-
жанием РО2.
Размножение бурстообразующих комми-
тированных клеток (БОЕэ) стимулируется гу-
моральными факторами, синтезированными
Т-лимфоцитами-хелперами и макрофагами —
интерлейкином-1, интерлейкином-3, грану-
лоцитарно-моноцитарным колониестимули-
рующим фактором. Клетки находятся в по-
стоянных клеточных циклах, и переход в
более дифференцированные клетки (КОЕэ)
происходит примерно через 10 делений.
Колониеобразующие унипотентные эри-
тропоэтинчувствительные клетки (КОЕэ) раз-
множаются в прямой зависимости от кон-
центрации эритропоэтина в плазме крови.
Эритропоэтин — гликопротеидный гормон
(альфа-2-глобулин, мол. м. 30—50 кДа) вы-
свобождается при гипоксии многими тканя-
ми, особенно почками и слюнными железа-
ми. Эритропоэтин — физиологический регу-
лятор образования эритроцитов в организме
человека и животных. Эритроидные клетки
различного происхождения и степени зрелос-
ти различаются не только числом, но и типом
рецепторов к эритропоэтину. В эритроне эри-
тропоэтин индуцирует дифференцировку
унипотентных стволовых клеток, увеличивает
число митозов, ускоряет созревание неделя-
щихся клеток, уменьшает объем неэффектив-
ного эритропоэза. Эритроцитарный кейлон,
высвобождаемый зрелыми эритроцитами, ин-
гибирует размножение КОЕэ.
В нормальном костном мозге содержится
около 70 % размножающихся КОЕэ и около
30 % неразмножающихся клеток. Последние в
течение 6—8 сут дифференцируются в эрит-
робласты. В проэритробластах, базофильных
эритробластах происходит дерепрессия генов
гемоглобинсинтезирующих систем, поэтому
синтез гемоглобина начинается на стадии
проэритробластов и заканчивается в ретику-
лоцитах. На стадии образования полихрома-
тофильных и оксифильных нормобластов на-
копление гемоглобина достигает критическо-
го уровня (27 %), что ведет к формированию
отрицательной обратной связи с генетичес-
ким аппаратом, прекращению репликации
ядерной ДНК, подавлению ее мембранной
активности и угнетению размножения клеток.
После этого наступают конденсация ядра и
его выталкивание из нормобласта при про-
хождении из костного мозга в костномозго-
вые синусы.
Повреждение ранней стадии эритропоэза
возникает в результате воздействия патоген-
ных факторов как на аппарат регуляции, так и
на функции самих стволовых и коммитиро-
ванных клеток.
•	Генетические дефекты стволовых клеток
проявляются в угнетении или стимуляции
их развития и превращении в коммитиро-
ванные клетки разных классов (БОЭ,
КОЕэ и др.). В первым случае в костном
мозге индуцируются апластические про-
цессы, во втором — гиперпластические.
•	Нарушения состава внешней (внеклеточ-
ной) среды в костном мозге возникают при
общем токсикозе (уремия, отравления со-
лями тяжелых металлов), высоких дозах
тотальной ионизирующей радиации, дли-
тельном приеме цитостатических фармако-
логических препаратов (анальгетики и др.),
продукции антител к клеткам эритроидно-
го ряда. Нарушение состава внеклеточной
среды угнетает активность внутриклеточ-
ных ферментов гемопоэтической ткани,
подавляет продукцию рецепторных белков,
в результате чего стволовые и коммитиро-
ванные клетки утрачивают чувствитель-
ность к гуморальным регуляторам.
•	Дефицит колониестимулирующих гумо-
ральных факторов возникает при повреж-
дении эндотелиальных клеток, фиброблас-
тов, Т-лимфоцитов-хелперов, макрофа-
гальной системы. Поврежденные клетки
утрачивают способность отвечать секре-
торной реакцией на воспалительные сти-
мулы, а это ведет к недостаточности синте-
за интерлейкинов-1 и 2, интерферона.
Снижение концентрации интерлейкинов
может также возникать при чрезмерной
продукции ингибиторов роста Т-лимфоци-
370
тами-супрессорами. В связи с этим снижа-
ется число Т-лимфоцитов-хелперов. В этих
условиях вторично возникает угнетение
размножения БОЕэ.
Типовые нарушения гемопоэза проявляют-
ся в виде апластической анемии, т.е. в за-
держке пролиферации эритробластов на ста-
дии С2-клеточного цикла, часто в сочетании с
угнетением митотического деления клеток
миелоидного ряда и мегакариоцитов. Сохра-
няется дифференцировка неразмножающихся
популяций кроветворных клеток. Масса крас-
ного костного мозга и выход безъядерных
клеток эритроидного ряда в синусы костного
мозга и в кровь значительно уменьшаются,
снижается количество ретикулоцитов (до
0,2—0,3 %) на фоне нормохромии эритроци-
тов. Одновременно угнетаются продукция в
костном мозге и выход в синусы разных видов
лейкоцитов, развиваются нарушения клеточ-
ного и гуморального иммунитета. Появляется
предрасположенность к возникновению сеп-
тических процессов. При выраженной тром-
боцитопении нарушается трофика эндотелия
сосудов, угнетается его пролиферативная ак-
тивность, повышается проницаемость сосуди-
стой стенки, замедляется свертываемость
крови, возникает наклонность к кровоизлия-
ниям и кровотечениям. При выраженной ане-
мии снижается кислородная емкость крови,
развивается хроническая гипоксия, в органах
и тканях активируется развитие дистрофичес-
ких процессов.
Повреждения ранне-средней стадии эритро-
поэза имеют четыре формы. Алиментарная
форма является результатом дефицита потреб-
ления (беременность у женщин, преимущест-
венная утилизация витамина В|2 кишечными
паразитами, особенно при дифиллоботриозе).
Гастрогенная форма связана либо с дефици-
том соляной кислоты в химусе желудка и не-
достаточностью перехода Fe3+ в Fe2* и высво-
бождения витамина В12 из пищевых продук-
тов в основной среде в тонком кишечнике,
либо с дефицитом внутреннего фактора Кас-
тла. Дефицит фактора Кастла может возни-
кать при врожденной недостаточности его
синтеза, при атрофии париетальных клеток
желудка, а также при частичной или полной
гастрэктомии. В этих случаях выпадают свя-
зывание витамина В|2 и его взаимодействие с
зависимыми от Са2+ специфическими рецеп-
торами энтероцитов. Энтерогенные формы
(глютеновая энтеропатия, лимфома, регио-
нарный энтерит, спру) возникают при по-
вреждении апикальной мембраны энтероци-
тов, резком снижении плотности специфи-
ческих рецепторов и недостаточности связы-
вания витамина Bj2 в тонкой кишке. Врож-
денная недостаточность обусловлена дефекта-
ми систем утилизации витамина В12 на раз-
ных уровнях его метаболизма.
Типовые механизмы нарушения гемопоэза
возникают при всех формах в виде недоста-
точности связывания витамина В|2 с кальций-
зависимыми специфическими рецепторами
энтероцитов в основной среде, ограничении
перехода витамина в транскобаламин, сниже-
нии его концентрации в крови, дефиците об-
разования и депонирования в печени кофер-
ментных форм витамина Bi2. К этим формам
относятся аденозилкобаламин (70 %), метил-
кобаламин (3 %) и оксикобаламин (27 %).
Развитие в плазме недостаточности кофер-
ментных форм витамина, ограничение взаи-
модействия их с гликопротеидными рецепто-
рами цитоплазматической мембраны умень-
шают перенос витамина Bi2 в клетки в резуль-
тате адсорбционного эндоцитоза, в связи с
чем появляются метаболические нарушения.
В итоге развиваются дистрофические процес-
сы в клетках многих органов и тканей.
Недостаточность метилкобаламина ведет к
нарушению деметилирования метилтетрагид-
рофолиевой кислоты. В связи с этим развива-
ется вторичная недостаточность фолиевой
кислоты, возникает нарушение переноса мо-
нокарбоновых групп для синтеза пуринового
ядра, метилирования уридина и тимидина, уг-
нетается синтез нуклеиновых кислот, тимиди-
лата, ДНК на фоне сохранения синтеза РНК
и белков. Отношение РНК/ДНК в макроци-
тах достигает величины 0,85 вместо 0,3 в
норме. Это приводит к разрыву хроматид в
хромосомах мегалобластов, блокированию де-
ления клеток, активации мутационного про-
цесса, резкому увеличению фагоцитоза мути-
рованных клеток мегалобластического ряда
на стадии перехода базофильных мегалоблас-
тов в полихроматофильные (усиление неэф-
фективного эритропоэза). В немутированных
клетках удлиняется период синтеза гемогло-
бина, начинается формирование клеток с уве-
личенным содержанием гемоглобина, замед-
ляется выброс клеток (мегалоцитов) в синусы
костного мозга и кровоток. В итоге возникает
гиперхромная мегалобластическая анемия с
укороченным циклом пребывания мегалоци-
тов в системе циркуляции, снижается кисло-
родная емкость крови, возникает хроническая
гипоксия органов и тканей.
Повреждения средней стадии эритропоэза
связаны с нарушениями всасывания железа
из химуса в желудочно-кишечном тракте.
Железодефицитная анемия
развивается при несбалансированной по со-
371
ставу диете (дефицит животных белков, вита-
минов — аскорбиновой кислоты, рибофлави-
на, витамина Е, незаменимых аминокислот,
фруктозы). Избыток в пище растительных
продуктов может повести к излишнему обра-
зованию в химусе труднорастворимых солей
железа — карбонатов, фосфатов, оксалатов,
производных железа с транниновой кисло-
той. Причиной железодефицитной анемии
является также недостаточная продукция или
усиленная потеря закисной формы железа
(мальабсорбция железа при атрофическом га-
стрите с дефицитом соляной кислоты, хрони-
ческих энтеритах, повышении потребности
железа при беременности, хронической кро-
вопотере).
Типовые нарушения обмена железа заклю-
чаются в усилении потери гемового и свобод-
ного железа из просвета желудочно-кишечно-
го тракта в результате угнетения образования
растворимых комплексов закисной формы
железа с аминокислотами и пептидами.
Уменьшение энергозависимого поступления
ионизированного железа при участии специ-
фических рецепторов щеточной каймы в ци-
топлазму энтероцитов ведет к недостаточному
накоплению железа в виде ферритиновых
комплексов. Низкий уровень транспорта же-
леза через базальную мембрану энтероцитов в
кровь в свою очередь ограничивает образова-
ние комплексов с трансферрином плазмы
крови, что ведет к развитию нарушений гемо-
поэза и обменных процессов в тканях.
Стадия компенсации характеризуется уве-
личением скорости мобилизации железа при
умеренном снижении его запасов в организ-
ме, активацией продукции в печени транс-
феррина и повышением способности плазмы
крови связывать железо. За счет этого дли-
тельно поддерживается близкий к норме ме-
таболизм на фоне умеренного снижения
уровня железа в крови, так как обеспечивают-
ся почти нормальное включение железа в мо-
лекулу гема и скорость синтеза гемоглобина в
клетках эритроидного ряда. При этом лишь
незначительно повышаются уровень неэф-
фективного эритропоэза, накопление и разру-
шение эритроцитов в РЭС (преимущественно
в селезенке). Сохранение близкой к норме ак-
тивности железозависимых ферментов — ка-
талазы, сукциндегидрогеназы, цитохром-С-
оксидазы тормозит развитие клинических
проявлений анемии.
Стадия декомпенсации возникает при зна-
чительном снижении запасов железа в орга-
низме, исчезновении из костного мозга сиде-
робластов, сидероцитов, отсутствии феррити-
на в ретикулярных клетках, резком снижении
уровня железа в крови (менее 12 мкмоль/л у
мужчин и менее 10 мкмоль/л у женщин) при
высокой степени обмена железа плазмы.
Резко уменьшается активность железозависи-
мых ферментов во всех органах и тканях на
фоне тотального нарушения метаболизма,
снижения включения пуриновых оснований
на уровне базофильных и полихроматофиль-
ных нормобластов. Вследствие этого в клет-
ках угнетается синтез РНК., белков, гема, гло-
бина, гемоглобина, компонентов стромы,
ферментов. На этом фоне усиливается раз-
множение и замедляется созревание базо-
фильных и полихроматофильных нормоблас-
тов, а в образующихся при дифференцировке
эритроцитах снижены содержание активных
биогрупп, активность каталазы, глутатионпе-
роксидазы. Поэтому на стадии декомпенса-
ции возрастает неэффективный эритропоэз
до 50 % (в норме 5—20 %), преимущественно
на уровне базофильных нормобластов (эрит-
робласты). В сосудистое русло высвобожда-
ются гипохромные эритроциты и микроциты
с дефектной стромой и высокой наклоннос-
тью к гемолизу в результате облегчения воз-
никновения перекисного окисления липидов
цитоплазматической мембраны. Уменьшение
эластичности гипохромных эритроцитов спо-
собствует их повреждению в кровеносном
русле и укорачивает время циркуляции. Наря-
ду с этим из костномозговой кроветворной
ткани в синусы и кровоток проникают нежиз-
неспособные нормобласты и недостаточное
количество ретикулоцитов. В плазме крови
увеличивается концентрация гаптоглобина,
прогрессирующе снижается кислородная ем-
кость крови, нарастает недостаточность окис-
лительно-восстановительных процессов, усу-
губляется тканевая гипоксия, угнетаются ге-
мопоэз, иммунитет, активность эндокринных
желез, во внутренних органах развивается ди-
строфия.
Железорефрактерные анемии представля-
ют собой этиологически различные наруше-
ния утилизации железа в составе ферритина
для синтеза гема. Сидеробластические ане-
мии — этиологически разные группы анемий,
характеризующиеся угнетением утилизации
связанного с ферритином железа для синтеза
гема в нормобластах. Всем видам сидероблас-
тических анемий свойственна гиперплазия
эритроидного ростка костного мозга, часто в
сочетании с гиперплазией миелоидного ком-
понента. Типовые изменения при сидеро-
бластных железорефрактерных анемиях за-
ключаются в накоплении кольцеобразных си-
деробластов, резко выраженном гемосидерозе
печени, легких и других органов. В перифери-
372
ческой крови практически отсутствует рети-
кулоцитоз вследствие высокой интенсивности
неэффективного эритропоэза, характерны
эритропения, небольшое число гипохромных
микроцитов, наличие нормобластов, клеток с
тельцами Жолли или базофильной пункта-
цией, продукция в основном гипохромных
эритроцитов с нормальной и укороченной
продолжительностью жизни. Накопление же-
леза в периферических тканях ведет к па-
ренхиматозной деструкции многих органов.
К наиболее тяжелым поражениям относятся
кардиомиопатии с нарушением проведения
возбуждения, предсердной аритмией и сер-
дечным блоком вследствие повреждения ат-
риовентрикулярных путей, цирроз печени,
желтуха, коагулопатии, гипоальбуминемия с
отеками, дисфункция поджелудочной железы,
гипофиза, гипогонадизм. Введение в орга-
низм фармакологических препаратов железа
усиливает гемосидероз на всех стадиях забо-
левания железорефрактерными анемиями. По
происхождению сидеробластические анемии
подразделяются на врожденные и приобре-
тенные. Генетически обусловленные формы
сидеробластических анемий возникают в ре-
зультате нарушений синтеза гема из-за недо-
статочности продукции синтетазы дельта-
аминолевулиновой кислоты, возникающей в
связи с наличием аномального апофермента.
При этом ослабляются превращение дельта-
аминолевулиновой кислоты в порфобилино-
ген и конденсация последнего в уро- и копро-
порфирины. В этих условиях в плазме крови
резко повышается концентрация негемового
белкового железа, становится высоким коэф-
фициент насыщения ферритина железом в
клетках. В костном мозге возникает гипер-
плазия эритроидного ростка в сочетании с из-
менениями структуры ядер эритробластов и
преобладанием до 90 % кольцеобразных сиде-
робластов.
Приобретенные сидеробластические ане-
мии связаны с отравлением тяжелыми метал-
лами, токсичными продуктами при уремии.
При токсикозах снижается активность синте-
тазы дельта-аминолевулиновой кислоты в со-
четании с недостаточностью гем-синтетазы
или без нее. При приобретенной форме, как и
врожденной, блокируется использование же-
леза ферритина для синтеза гема, в результате
чего развиваются типичные для сидеробласти-
ческой анемии функциональные повреждения.
Повреждения поздней стадии эритропоэза
возникают при врожденной или приобретен-
ной дефектности цитоплазматической мем-
браны эритроцитов и подразделяются на кор-
пускулярные и экстракорпускулярные формы.
22.1.2.	Причины
гемолитических анемий
Корпускулярные энзимопатические гемолити-
ческие анемии:
Врожденные:
а Дефекты мембран: врожденный сфероци-
тоз, врожденный эллипсоцитоз.
▲ Нарушения обмена: дефекты энзимов гли-
колиза — дефицит глюкозо-6-фосфат-
дегидрогеназы, пируваткиназы, дефекты
энзимов пентозного и глутатионового ци-
кла.
а Дефекты образования гемоглобина: гемо-
глобинопатии — талассемия.
Экстракорпускулярные гемолитические ане-
мии:
а Антителообусловленные:	медикаментоз-
ные, вызываемые «тепловыми» и «холодо-
выми» антителами.
а Дефекты жирового обмена: акантозы при
альфа-, бета-липопротеинемиях, повреж-
дения печени (синдром Зива).
а Механический гемолиз: изменения сердеч-
ных клапанов, микроангиопатии, ДВС-
синдром.
а Гиперспления при инфекциях: малярия,
бактериальные инфекции.
22.1.3.	Энзимопатические
гемолитические анемии
Врожденная гемолитическая анемия развива-
ется в результате неполноценности генов, от-
ветственных за синтез ферментов углеводного
обмена. Энзимные дефекты обменных про-
цессов проявляются в виде уменьшения син-
теза структурно нормальных энзимов, синтезе
молекулярно измененных патологических эн-
зимов либо в ускорении расщепления энзи-
мов. Анемии возникают при дефиците фос-
фофруктокиназы (угнетение утилизации глю-
козы эритроцитами), дефиците пируваткина-
зы (блокада анаэробного гликолиза, накопле-
ние в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата),
дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
(угнетение пентозного цикла, недостаточ-
ность продукции НАДФ-Н в эритроцитах).
Врожденный дефицит глюкозо-6-фосфат-
дегидрогеназы лежит в основе эритроцитной
энзимопатии аэробного гликолиза, сцеплен-
ной с дефектом Х-хромосомы, что определяет
заболевание преимущественно лиц мужского
пола. Эритроциты с недостаточной активнос-
тью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы синте-
зируют мало НАДФ-Н, плохо восстанавлива-
373
ют глутатионовую систему и инактивируют
свободные радикалы. При напряжении сис-
тем окисления, при приеме определенных ле-
карств, бобов восстановление глутатиона ста-
новится недостаточным и свободные радика-
лы кислорода окисляют SH-группы гемогло-
бина и белков клеточных мембран. Гемогло-
бин преципитирует в форме глобул, которые
соединяются с внутренней поверхностью ци-
толеммы эритроцитов. При этом повреждает-
ся цитоскелет и нарушается функция эритро-
цитарной мембраны. Поврежденные эритро-
циты разрушаются клетками ретикулоэндоте-
лиальной системы (РЭС). Заболевание возни-
кает обычно через 2—3 дня после приема ве-
ществ, вызывающих внутрисосудистый энзи-
мопатический гемолиз. Оно проявляется
остро: в виде развития гемолитической фазы с
гемоглобинемией, гемоглобинурией на фоне
развития чаще всего нормохромной и нормо-
цитарной анемии. В костном мозге индуциру-
ется гиперпластический эритропоэз с выхо-
дом в кровь большого количества ретикуло-
цитов.
Врожденный дефицит пируваткиназы
ведет к развитию аутосомно-рецессивной ге-
молитической анемии, связанной с дефек-
тами анаэробного гликолиза в эритроцитах.
В эритроцитах синтезируется слишком мало
АТФ, чтобы обеспечить нормальную функ-
цию цитолеммы. Поэтому эритроциты, ре-
тикулоциты ускоренно разрушаются в РЭС.
У больных отмечается хронический внесосу-
дистый гемолиз, в крови много полихрома-
тофильных эритроцитов, анизопойкилоци-
тарная анемия, желтуха, спленомегалия.
В крови могут быть эритробласты.
При всех формах энзимопатических гемо-
литических анемий в основе нарушения мета-
болизма в эритроцитах лежат торможение
энергетического обмена, ослабление антиок-
сидантной защиты в результате замедления
восстановления окисленного глутатиона, ак-
тивация перекисного окисления липидов, по-
вреждение липидного и белкового компонен-
тов мембран, накопление малонового диа-
льдегида, денатурация гемоглобина и отложе-
ние его в эритроцитах в виде телец Гейнца,
нарушение функций ионных насосов, набуха-
ние клеток. Утрата способности к деформа-
ции при прохождении поврежденных эритро-
цитов через систему микроциркуляции ведет
к усилению элиминации их из системы кро-
вообращения при участии иммунных меха-
низмов и значительному возрастанию фаго-
цитоза эритроцитов в селезенке, в результате
чего развиваются гемолитическая желтуха и
спленомегалия.
В случаях проникновения в общую систему
кровообращения продуктов, резко усиливаю-
щих активность уже поврежденной антиокси-
дантной защиты (фармакологические пре-
параты группы сульфонамидов, аспирин, про-
дукты переваривания бобов и др.), возникают
декомпенсация и острая недостаточность
антиоксидантной защиты, активация пере-
кисного окисления липидов, повреждение
мембран. Быстрое включение иммунных ме-
ханизмов элиминации дефектных эритроци-
тов, образование активированных компонен-
тов комплемента ведут к появлению внутри-
сосудистого гемолиза, истощению защитной
гаптоглобиновой системы, задержке удаления
из кровотока свободного гемоглобина, теней
эритроцитов. Развиваются лихорадка, грубые
нарушения гемодинамики, тканевая гипок-
сия. Присутствие в кровотоке гемоглобина не
оказывает значительного патогенного эффек-
та, в то время как тени эритроцитов индуци-
руют развитие гипоксии, сопутствующей ак-
тивации комплемента. Это приводит к воз-
никновению отека легких, шока, острой по-
чечной недостаточности.
Приобретенная гемолитическая анемия
протекает в острой и подострой форме. Ост-
рая форма возникает при поступлении в сис-
тему кровообращения больших доз несовмес-
тимой крови, летальных доз ядов животного и
растительного происхождения с ферментной
активностью — фосфолипазной, протеазной и
другой (яды змей, насекомых, растений, бак-
терий). В этих случаях быстро развивается
массивный внутрисосудистый гемолиз. Про-
исходит истощение гаптоглобиновой системы
крови, в кровотоке появляются многочислен-
ные тени эритроцитов, возникают резко вы-
раженная гемоглобинемия и гемоглобинурия,
прогрессируют гипоксия, нарушения гемоди-
намики, повреждение мембран клубочков
почек. Развивается уремия, потенцируются
гипоксия, тяжелый метаболический ацидоз;
недостаточность сердечно-сосудистой систе-
мы, почек ведет к летальному исходу.
Подострая форма индуцируется при по-
ступлении в систему кровообращения субле-
тальных доз ядов животного или растительно-
го происхождения с высокой ферментной ак-
тивностью, а также небольших доз несовмес-
тимой крови. Это приводит к умеренному по-
вреждению цитоплазматической мембраны
части циркулирующих в крови эритроцитов,
развитию нерезко выраженного внутрисосу-
дистого гемолиза, гемоглобинемии и гемогло-
бинурии, ослаблению выделительной функ-
ции почек. Появляется желтуха в результате
усиленного образования непрямого билиру-
374
бина, стимулируется выработка пирогенов в
фагоцитах, возникает лихорадка. В связи с
анемией снижается кислородная емкость
крови; развитие тканевой гипоксии активиру-
ет синтез эритропоэтина, усиливает эритро-
поэз наряду с компенсаторной гиперфунк-
цией дыхательной и сердечно-сосудистой
системы.
22.1.4.	Органические повреждения
клеток эритроидного ряда
Гемоглобинопатии (более 150 аномалий) воз-
никают при точковых мутациях гена, ответст-
венного за синтез гемоглобина, качественных
изменениях процесса его образования. Нор-
мальный гемоглобин — тетрамер 4 полипеп-
тидных цепей, соединенных слабыми некова-
лентными связями; каждая глобиновая цепь
имеет относительно жесткую структуру с
двумя слоями аминокислот. При точковых
мутациях могут образовываться стабильные и
нестабильные мутанты.
Стабильные мутанты гемоглобина, не из-
меняющие его функциональных свойств, не
нарушают транспортной и других функций
эритроцитов, и поэтому заболевание протека-
ет скрыто, без каких-либо клинических про-
явлений. Если стабильные мутанты гемогло-
бина ведут к нарушениям основных функций
эритроцита, то возникает заболевание с кли-
ническими проявлениями анемии на фоне
развития той или иной степени компенсатор-
ного эритроцитоза.
Нестабильные мутанты гемоглобина ха-
рактеризуются замещением единичной ами-
нокислоты или группы аминокислот в одной
из полипептидных цепей глобина, выпадени-
ем или «вставкой» дополнительных амино-
кислот в нормальную последовательность
аминокислот в полипептидных цепях глоби-
на, редукцией или выпадением синтеза от-
дельных видов полипептидных цепей глоби-
на, изменением положения альфа- и бета-
цепей в спирали гемоглобина.
Такие изменения структуры гемоглобина
могут вызывать преципитацию гемоглобина
внутри эритроцита, образование телец Гейн-
ца, уменьшение эластичности эритроцита и
фильтруемости в системе микроциркуляции,
снижение их «выживаемости» в сосудистом
русле, развитие гемолитической анемии. Из
гемоглобинопатий наиболее часто встречают-
ся талассемия, серповидно-клеточная анемия
(гемоглобиноз С), реже — врожденный сфе-
роцитоз, эллипсоцитоз, стоматоцитоз и эрит-
ремия.
Талассемия — вид анемии, в основе кото-
рой лежит угнетение синтеза не гема, а глоби-
на. Поэтому при этом заболевании крови не
происходит накопления свободных порфири-
нов. У здорового человека гемоглобин состо-
ит из бесцветных двух альфа- и двух бета-
цепей, комплексирующихся с группами гема,
что придает комплексу красную окраску. При
талассемии возникает полное или частичное
угнетение синтеза альфа- или бета-цепей, в
связи с чем талассемия подразделяется на
альфа- и бета-формы.
При каждой форме снижение синтеза
одной пары цепей глобина ведет к увеличе-
нию образования другой пары цепей. При
этом также повышается синтез гемоглобина
S, имеющего в составе две альфа- и две
гамма-цепи глобина. Альфа-талассемия связа-
на с дефектом хромосомы 16, где имеются
гены, контролирующие синтез альфа-цепей
гемоглобина. Это ведет к образованию тетра-
мерного гемоглобина, состоящего из четырех
бета-цепей. Гомозиготная бета-талассемия
(болезнь Кули) обусловлена дефектами двух
генов в 6-й хромосоме, контролирующих син-
тез бета-цепей. В результате синтезируется ге-
моглобин с полной или частичной недоста-
точностью бета-цепей. В этих условиях уси-
ливается синтез гемоглобинов F, Н, А2 с
уменьшенным сродством к кислороду. Эрит-
роциты содержат недостаточное количество
железа, обладают повышенной чувствитель-
ностью к оксидативному стрессу, способнос-
тью к преципитации неспаренных альфа-
цепей. Снижение кислородной емкости крови
ведет к развитию тканевой гипоксии, компен-
саторному усилению пролиферации в эритро-
идном ростке костного мозга. Эритроидная
масса характеризуется повышенным содержа-
нием дефектных нормобластов с недостаточ-
ным использованием железа для синтеза ге-
моглобина, продукцией дегенеративных форм
эритроцитов (микроциты, мишеневидные
формы) с укороченной продолжительностью
циркуляции в кровеносной системе и бы-
стрым разрушением в богатых РЭС органах.
При этом возникают избыточное содержание
железа в организме, гиперсидеремия, накоп-
ление в клетках печени, селезенки, костного
мозга ферритина, гемосидерина. В эритроци-
тах обнаруживают многочисленные гранулы
ферритина, развиваются гепато- и спленоме-
галия, гемолитическая желтуха и анемия.
Серповидно-клеточная гемоглобинопатия
(гемоглобиноз S) — вид анемии, характеризу-
ющейся изменениями реологических свойств
крови вследствие утраты способности эритро-
цитов к деформации в системе микроцирку-
375
ляции. Серповидно-клеточная гемоглобино-
патия возникает при врожденной замене глу-
таминовой кислоты на валин в бета-цепи гло-
бина, в результате чего формируется гемогло-
бин S с ярко выраженной способностью к
внутриклеточной полимеризации. При высо-
кой концентрации гемоглобина S повышается
вязкость цитоплазмы эритроцита, проявляет-
ся способность гемоглобина S образовывать
квазикристаллическую структуру, из-за чего
эритроциты приобретают серповидную форму
при циркуляции в зоне гипоксии, ацидоза,
содержания токсических веществ. При этом
заболевании также уменьшается масса цито-
плазматической мембраны эритроцитов, в
ней накапливаются ионы кальция. Эритроид-
ный росток костного мозга сохраняет чувст-
вительность к эритропоэтину, но он в отли-
чие от нормы усиливает в клетках синтез ге-
моглобина S. При серповидной форме затруд-
няется прохождение эритроцита по микросо-
судам, возникают выраженные регионарные
нарушения микроциркуляции с последующим
развитием местных ишемических асептичес-
ких поражений тканей (язвы нижних конеч-
ностей, некроз костей, инфаркт легких, неф-
ропатии и др.). В органах, богатых РЭС, сер-
повидные эритроциты усиленно фагоцитиру-
ются, развиваются гиперсидеремия, желтуха,
анемия с микроцитозом, нормобластозом, ге-
пато- и спленомегалия. Больные погибают в
детском возрасте на почве сердечно-сосуди-
стой недостаточности, гемосидероза миокар-
да и других органов.
Врожденный сфероцитоз — аутосомно-
доминантная микросфероцитарная анемия.
В основе заболевания лежит нарушение
структуры мембраны эритроцитов с уменьше-
нием соотношения площадь/объем клетки,
что придает эритроцитам сферическую кон-
фигурацию. Последние становятся избыточно
проницаемы для натрия, что требует усиления
активности Na+—К -АТФазы для поддержа-
ния внутриклеточного гомеостаза. Метаболи-
ческая гиперактивность эритроцитов частич-
но ведет к внутрисосудистому гемолизу и час-
тично — к быстрому их повреждению и фаго-
цитозу в селезенке, что вызывает развитие
спленомегалии. При врожденном сфероцито-
зе отмечается выраженный ретикулоцитоз.
Врожденный эллипсоцитоз и стоматоци-
тоз — аутосомно-доминантная анемия. При-
чиной заболевания является одновременный
синтез нормального гемоглобина и гемогло-
бина S. Это существенно не сокращает время
жизни эритроцитов и лишь у небольшой
части больных (10—15 %) приводит к умерен-
ной активации внесосудистого гемолиза.
22.1.5.	Экстракорпускулярные
гемолитические анемии
Приобретенные иммунные гемолитические
анемии — группа заболеваний крови, характе-
ризующихся укорочением сроков жизни эрит-
роцитов благодаря иммунным повреждениям.
Иммунная гемолитическая анемия развивает-
ся при температурной неустойчивости и дена-
турации белков сыворотки крови, образова-
нии «тепловых» антигенов при нагревании
тканей и «холодовых» при их охлаждении.
Антигенная стимуляция чаще всего вызывает
продукцию аутоантител-гемолизинов класса
G с оптимальной реактивностью при 37 °C.
Они могут связывать и не связывать компле-
мент. В первом случае in vitro появляется
резко положительная антиглобулиновая реак-
ция (тест Кумбса), во втором случае in vitro
выявляются положительные антиглобулино-
вая и антикомплементарная реакции. Более
редки заболевания приобретенной гемолити-
ческой анемией, связанные со стимуляцией
продукции «холодовых» аутоантител класса М
(агглютинины). В организме больных цирку-
лирующие в крови аутоантитела классов G и
М, адсорбируясь на цитолемме эритроцитов,
способствуют взаимодействию нагруженных
антителами и комплементом эритроцитов с
макрофагами, несущими специфические ре-
цепторы для Fc-фрагментов антител класса G
и фракции С3 комплемента. Эритроциты с
поврежденной цитоплазматической мембра-
ной удаляются из кровотока путем фагоцито-
за преимущественно в РЭС.
В развитии приобретенной гемолитичес-
кой анемии различают стадии компенсации и
декомпенсации. В стадии компенсации утрата
поврежденных эритроцитов в результате фа-
гоцитоза не ведет к избыточному содержанию
непрямого билирубина в крови, количество
эритроцитов в кровотоке сохраняется в пре-
делах нормы за счет усиления эритропоэза.
Стадия декомпенсации связана с хронизацией
патологического процесса. Она характеризу-
ется массивным распадом поврежденных
эритроцитов в РЭС, накоплением непрямого
билирубина в крови, развитием желтухи,
спленомегалии, гепатомегалии, лимфадено-
патии, лихорадки, головокружений, общей
слабости. При лабораторном исследовании
крови констатируется различная степень ане-
мии с изменениями, свойственными истоще-
нию регенераторной способности эритроид-
ной ткани костного мозга. Близкий иммуно-
логический механизм повреждения эритроци-
тов отмечается при несовместимости по
резус-фактору матери и плода (избыток били-
376
рубина у плода вызывает угнетение процессов
миелинизации развивающейся нервной сис-
темы) и при переливании несовместимой по
резус-фактору крови. Дифференцировка ме-
ханизмов развития различных форм анемий
приводится в табл. 49.
Таблица 49. Изменение содержания гемо-
глобина, ферритина и ретикулоцитов при раз-
ных видах анемии
Уменьшение содержания гемоглобина	
Гипохромная микроцитарная анемия	
Уменьшение содер- жания ферритина	— железодефицитная анемия
Нормальное содер- жание ферритина	— вторичная анемия при злока- чественных опухолях
Повышение содер- жания ферритина	— талассемия, анемии с нару- шениями утилизации железа
Нормохромная нормоцитарная анемия	
Уменьшение ретику- лоцитов	— апластическая анемия, алей- кемические формы лейкозов
Нормальное количе- ство ретикулоцитов	— вторичные анемии различной этиологии (почечные и др.)
Повышение количе- ства ретикулоцитов	— гемолитические анемии, постгеморрагическая анемия (острая)
Гиперхромная макроцитарная анемия	
Нормальное количе- ство ретикулоцитов	— В12- и фолиеводефицитные анемии; анемии при заболе- ваниях печени; плазмоцито- ма, лечение цитостатически- ми препаратами
22.1.6.	Острая кровопотеря
Умеренная степень (однократная потеря не
более 20 % от общего объема крови) сопро-
вождается слабовыраженной гиповолемией и
гипоксией. Через посредство хеморецепторов
повышается возбудимость ретикулярной фор-
мации, усиливается ее активирующее влияние
на жизненно важные центры. Это прежде
всего активизирует дыхательный центр с пос-
ледующим углублением и учащением дыха-
ния, повышением легочных объемов, усиле-
нием оксигенации крови в легких. Активация
симпатико-адреналовой системы ведет к уси-
лению и учащению сердечных сокращений,
увеличению минутного объема, усилению
снабжения органов и тканей кислородом и
удалению продуктов распада. Повышается
тонус емкостных и резистивных сосудов,
улучшается венозный возврат.
Происходят выраженное перераспределе-
ние кровотока в направлении сохранения
нормального кровообращения в жизненно
важных органах, мобилизация крови из депо-
нирующих органов, повышение утилизации
кислорода в клетках и возрастание артериове-
нозной разницы по кислороду. Стимуляция
через волюмрецепторы альдостерон-вазопрес-
син-ангиотензиновой системы блокирует вы-
ведение из организма солей и воды и тем
самым способствует восполнению объема
циркулирующей крови за счет плазменного
компонента.
Активация продукции эритропоэтина при
сохранении недостаточности кислородного
снабжения внутренних органов — почек, пе-
чени, слюнных желез и др. ведет к стимуля-
ции пролиферации колониеобразующих кле-
ток костного мозга, возрастанию синтеза в
эритроидных клетках гемоглобина (начало в
первые 12 ч, максимум через 3 сут), восполне-
нию объема крови, главным образом за счет
увеличения числа эритроцитов.
Тяжелая степень (потеря около 40 % от об-
щего объема крови) характеризуется выра-
женной гиповолемией и тканевой гипоксией.
Прямое и опосредованное через хеморецепто-
ры действие этих факторов на жизненно важ-
ные нервные центры ведет к чрезмерному
возбуждению центров ствола мозга и симпа-
тико-адреналовой системы, массивному осво-
бождению в кровь катехоламинов, глюкокор-
тикоидов и других адаптивных гормонов.
В таких условиях развивается тотальный
спазм резистивных сосудов, возрастает общее
периферическое сопротивление сосудов, воз-
никают гипергликемия, гиперлипидемия. Во
многих органах (за исключением нервной
системы) энергетическое снабжение пере-
ключается с углеводных источников питания
на липидные, что резко повышает потреб-
ность тканей в кислороде на фоне ограниче-
ния объемного кровотока при спазме резис-
тивных сосудов. Возникающая тканевая ги-
поксия быстро ведет к появлению вне- и
внутриклеточного ацидоза, централизации
кровообращения (синдром шока).
Летальная степень (утрата более 50 % от
общего объема крови) сочетается с чрезмер-
ной гиповолемией, падением артериального
давления в магистральных сосудах, тахикар-
дией, резким уменьшением ударного и минут-
ного объема, спазмом венечных сосудов, бло-
кадой коронарного кровотока, развитием ост-
рой сердечно-сосудистой недостаточности
(сердечно-сосудистый коллапс).
377
22.1.7.	Хроническая кровопотеря
Многократная потеря крови в незначитель-
ном количестве ведет к развитию хроничес-
кой постгеморрагической анемии. Характер
ее течения определяется запасом железа в ор-
ганизме, используемым в механизмах ком-
пенсации дефицита кислородной емкости
крови. В связи с этим различают следующие
формы хронической постгеморрагической
анемии.
Легкая форма характеризуется снижением
содержания гемоглобина в крови до 100 г/л и
бессимптомным течением. Это связано с до-
статочно высоким уровнем компенсаторных
процессов. Снижение вязкости крови при
уменьшении гематокрита способствует усиле-
нию кровотока в органах и тканях, слабо вы-
раженная гипоксия незначительно повышает
продукцию эритропоэтина, что тем не менее
стимулирует продукцию КОЕэ в костном
мозге, увеличивает массу эритроидного рост-
ка и усиливает выход в кровоток молодых и
качественно измененных эритроцитов с по-
вышенным содержанием 2,3-дифосфоглице-
рата. В таких клетках понижается сродство ге-
моглобина к кислороду и увеличивается спо-
собность отдавать его клеткам органов и тка-
ней. Кроме того, усиливаются симпатические
сердечные рефлексы с устья полых вен, воз-
никает тахикардия, что увеличивает минут-
ный объем крови. Одновременно за счет ком-
пенсаторного увеличения числа функциони-
рующих альвеол возрастает дыхательная по-
верхность легких, ускоряются кровоток и
лимфоток в легочной ткани, поддерживается
повышенный объем венозного возврата. Кле-
точный метаболизм характеризуется усилени-
ем активности ферментных систем утилиза-
ции кислорода в тканях, увеличением коэф-
фициента извлечения кислорода из крови и
незначительной компенсаторной активацией
анаэробного гликолиза. В итоге наступает
компенсация, не ведущая к значительным на-
рушениям в организме.
Средняя форма развивается при снижении
содержания гемоглобина в крови до 80 г/л.
Она имеет более выраженные клинические
проявления. У больных одышка и признаки
недостаточности сердечно-сосудистой систе-
мы отсутствуют главным образом вне физи-
ческих нагрузок. При мышечной активности
появляются слабость, быстрая утомляемость.
Поэтому дефицит кровоснабжения, особен-
но венечного, требует систематической фар-
макологической коррекции. Своеобразием
средней формы анемии, как и легкой, явля-
ется практическое выпадение стадии по-
вышения возбудимости стволовых нервных
центров и симпатико-адреналовой системы
при медленном развитии дефицита гемогло-
бина и снижении кислородной емкости
крови. Изменение реологических свойств
крови уже не обеспечивает адекватного кис-
лородного снабжения тканей. Недостаточ-
ность нейрогенных механизмов компенсации
(усиление внешнего дыхания, возрастание
объемного кровотока в органах и тканях и
др.) поддерживает длительную гипоксию,
особенно при физических нагрузках. Этому
способствует недостаточность продукции
эритропоэтина, активация которой невоз-
можна без участия симпатической нервной
системы. Тканевый метаболизм характеризу-
ется недостаточностью активации окисли-
тельных процессов в клетках, компенсатор-
ным усилением анаэробного гликолиза, раз-
витием вне- и внутриклеточного ацидоза, ог-
раничением утилизации закисной формы же-
леза в желудочно-кишечном тракте, возник-
новением отрицательного баланса железа,
мобилизацией его из депо с последующим
истощением запасов. Дефицит гемоглобини-
зации эритроцитов и синтеза железосодержа-
щих ферментов потенцирует нарушения
окислительных процессов в тканях и тормо-
зит пролиферацию клеток гемопоэтической
ткани в костном мозге. Уменьшение массы
эритроидного ростка, активация неэффек-
тивного эритропоэза, нарушение синтеза ге-
моглобина в ранних формах полихромато-
фильных тетраплоидных нормобластов соче-
тается с ускорением их созревания и превра-
щения в оксифильные нормобласты. При
этом активируются терминальное деление и
выброс этих клеток совместно с дегенератив-
ными формами эритроцитов (анизо- и пой-
килоцитоз). Продукция в костном мозге не-
полноценных эритроцитов с выраженной ги-
похромией нормоцитов в результате сниже-
ния активности ферментных систем синтеза
гема и глобина способствует прогрессирова-
нию метаболического ацидоза и развитию
тканевых дистрофий.
Тяжелая форма (содержание гемоглобина в
крови менее 80 г/л) характеризуется выражен-
ной недостаточностью сердечно-сосудистой
системы даже в состоянии физиологического
покоя. Она обусловлена глубокими наруше-
ниями не только гемопоэза, но и функций ор-
ганов и тканей в связи с тяжелой недостаточ-
ностью активности железосодержащих фер-
ментов и нарушением окислительно-восста-
новительных процессов. Эти условия способ-
ствуют быстрому развитию дистрофии клеток
органов и тканей.
378
22.1.8.	Возрастные и функциональные
изменения эритропоэза
Старение красного костного мозга характери-
зуется снижением содержания в нем числа
клеток, реагирующих на эритропоэтины. По-
ступление эритроцитов в систему кровообра-
щения уменьшается, а сами эритроциты
имеют пониженную активность внутрикле-
точных ферментов и недостаточный уровень
2,3-диглицерофосфата. Кривая диссоциации
окисленного гемоглобина сдвигается в сторо-
ну меньших значений РО2, что затрудняет от-
дачу кислорода клеткам. При старении крас-
ного костного мозга возникает предрасполо-
женность к частому развитию анемий разной
этиологии.
Функциональные эритроцитозы возникают в
результате временного и обратимого повыше-
ния содержания эритроцитов в крови (у муж-
чин гемоглобин более 177 г/л, у женщин —
более 157 г/л; гематокрит до 70 % и выше).
Первичный функциональный эритроцитоз
является результатом реакции кроветворной
ткани на экзогенные стимуляторы эритропоэ-
за — избыток витамина Bi2 и фолиевой кисло-
ты, соматотропина, глюкокортикоидов, тес-
тостерона, которые облегчают синтез ДНК,
повышают пролиферацию эритроидных пред-
шественников, увеличивают массу эритроци-
тарного ростка, ускоряют продукцию выброса
эритроцитов в систему общей циркуляции.
Вторичный функциональный эритроцитоз
представляет собой результат физиологичес-
кой компенсации при длительных ограниче-
ниях окислительно-восстановительных про-
цессов в органах и тканях. Вторичные эритро-
цитозы могут быть относительными и абсо-
лютными. Относительный эритроцитоз раз-
вивается при сравнительно кратковременной
гипоксии в случаях острой сердечной или ле-
гочной недостаточности. При этом масса
крови не изменяется, а количество эритроци-
тов возрастает лишь в крови периферических
сосудов из-за перераспределения. Абсолют-
ный эритроцитоз возникает при хронической
гипоксии. В его механизме ведущую роль иг-
рает усиление костномозгового кроветворе-
ния. Причины самые разные: врожденные по-
роки сердца, пневмосклероз, правожелудоч-
ковая сердечная недостаточность, усиленный
распад эритроцитов со скоплением их стромы
(теней эритроцитов) в микрососудах почек и
стимуляцией секреции эритропоэтина, избы-
точное поступление в организм кобальта
(стимулятор образования цАМФ и эритропоэ-
тина в почках), дефицит ванадия (катализатор
окислительных процессов в клетках). Во всех
случаях снижение уровня окислительно-вос-
становительных реакций во внутренних орга-
нах стимулирует образование эритропоэтина,
что вызывает активацию превращения ком-
митированных клеток-предшественников под
воздействием индуктора — эритропоэтина —
в эритропоэтинчувствительные КОЕэ. В них
происходит дерепрессия генов, ответственных
за синтез гемоглобина. Молодые клетки про-
лиферируют и дифференцируются в пронор-
мобласты, возрастает масса активного кост-
ного мозга. В итоге увеличивается продукция
ретикулоцитов и эритроцитов, укорачивается
время созревания ретикулоцитов, повышается
выброс эритроцитов в систему общей цирку-
ляции, что ведет к возникновению эритроци-
тоза, повышению вязкости крови, ограниче-
нию объема кровотока в органах и тканях.
Ложные эритроцитозы характерны для де-
гидратации.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С. С. Апластичес-
кая анемия. — М.: Наука (Сиб. изд-во), 1995.
Бароненко В.А. Эритроцит — мишень для стресса//
Наука в СССР. - 1988. - № 1. - С. 95-97.
Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Хлусов ИА. Роль веге-
тативной нервной системы в регуляции гемо-
поэза. — Томск, 1997.
Каральник Б. В. Эритроциты, их рецепторы и имму-
нитет//Успехи совр. биол. — 1992. — Т. 112. —
С. 52-64.
Павлов А.Д. Эритропоэтин: достижения и перспек-
тивы//Гематол. и трансфузиол.— 1997.— № 1,—
С. 25-29.
Сетков НА. Эритропоэтин и его взаимодействие с
клетками-мишенями//Успехи совр. биол. —
1988. - Т. 106. - С. 396-411.
Сороковой В.И., Никитина ГМ., Моченова Н.Н.
Роль плазмолеммы в процессах старения, эли-
минации и воспроизводства эритроцитов: мик-
ровезикулы плазмолеммы как стимуляторы
эритропоэза//Вест. РАМН. — 1996. — № 9. —
С. 35-40.
Фишер Дж. Эритропоэтин: механизм гипоксичес-
кой регуляции//Гематол. и трансфузиол. —
1997. - № 1. - С. 19-22.
Хрущев НГ. Стволовая клетка тканей животных//
Изв. АН СССР. Сер. биол. — 1991. — № 4. —
С. 508-512.
Чертков И.Л., Дерюгина Е.И. Стволовая кроветвор-
ная клетка: дифференцировочный и пролифе-
ративный потенциал//Успехи совр. биол. —
1991. - Т. III. - С. 905-916.
Begemann Н., Rastetter J. (Hrsg.) Klinische
Hamatoligie. — Stuttgart: Thime, 1993.
Cook J.D., Skikne B.S. Serum transferrin receptor//
Ann. Rev. Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 63-74.
Dexter T.M. Haemopoietic growth factors//Brit. J.
Bull. - 1989. - Vol. 45, N 2. - P. 337-349.
379
Fried W. Erythropoietin//Ann. Rev. Nutr. — 1995. —
Vol. 15.
Green R., DeLoach J.R. (Eds) Resealed erythrocytes as
carriers and bioreactors//Adv. in the Biosci. —
1992. - Vol. 81.
Halbhuber KJ., Zimmermann N. Red blood cell
aging — membrane skeleton alteration and IgG re-
ceptor expression//Folia histochem. et Cytobiol. —
1987. - Vol. 25. - P. 137-142.
Harris J.R. (Ed.) Blood cell biochemistry. — Vol. 1.
Erythroid Cells. — New York, 1990.
Jelkmann W. Erythropoietin: structure, control of pro-
duction, and function//Physiol. Rev. — 1992. —
Vol. 72. - P. 449-489.
Kaushansky K. The molecular biology of the colony-
stimulating factors//Blood Cells. — 1987. — Vol.
13, N 1/2. - P. 3-13.
Lee K, Bithel C., Foerster J. (Eds) Wintrobe’s Clinical
Hematology. — London: Williams & Wilkins, 1993.
Lord B.J., Dexter T.M. (Eds) Growth factors in hemo-
poiesis//Ballieres Clin. Haematol. — N 5/3. —
Balliere Tindall, 1992.
Ludlam Ch.A. (Ed.) Clinical Hematology. — London,
1990.
Magnani M., DeFlora A. (Eds) Red blood cell aging//
Adv. exp. Med. Biol. — 1991. — Vol. 307.
Nathan D.G., Oski F.A. Hematology of infancy and
childhood. — Vol. 1. — Philadelphia: Saunders,
1993.
Ogawa M. Differentiation and proliferation of hemato-
poietic stem cells//Blood. — 1993. — Vol. 81. —
P. 2844-2853.
Pre J. La transferrine//Path. Biol. — 1989. — Vol. 37,
N 3. - P. 222-235.
Reinert Ph., Bemaudin F., Lobut J.B. Carence en fer et
immunite//Cah. nutr. et diet. — 1988. — Vol. 23,
N 4. - P. 275-276.
Rich J.N., Lappin T.R.J. (Eds) Molecular, cellular and
developmental biology of erythropoietin and
erythropoiesia//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1994. —
Vol. 718.
Rossi E.G. Pathophysiology of anemia. — In: Rossi
E.C., Simon T.L., Moss G.S. (Eds) Principles of
transfusion medicine. — London: Williams &
Wilkins, 1991. - P. 91—93.
Schrier S.L. Thalassemia: Patophysiology of Red Cell
Changes//Ann. Rev. Med. — 1994. — Vol. 45. —
P. 211-218.
Sharkis S.J. Molecalar and cellular aspects erythro-
poietin and erythropoiesia//Proc. NATO Adv. Res.
Workshop. - 1987. - P. 693-695.
Sieff C.A. Biology and Clinical Aspects of the Hemato-
poietic Growth Factor//Ann. Rev. Med.— 1990.—
Vol. 41. - P. 483-496.
Soivak J.L. Recombinant Erythropoietin//Ann. Rev.
Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 243-253.
22.2. БЕЛАЯ КРОВЬ
Система белой крови включает четыре пула
миелоидных клеток, два пула агранулоцитов и
один пул тромбоцитов, выполняющих разные
функции в организме.
22.2.1.	Пул миелоидных клеток
Пул миелоидных клеток обеспечивает сте-
рильность жидких сред организма, модулиру-
ет степень активности специфического и не-
специфического иммунитета, обновляет и
поддерживает постоянство клеточного соста-
ва органов и тканей. Этот пул принимает
участие в регуляции метаболизма тканей, сис-
темы микроциркуляции, а при неблагоприят-
ных условиях его существования (местная ги-
поксия, нагрузка противотканевыми антите-
лами и др.) клетки могут выступать в роли
агентов, повреждающих структуры организма,
если они скапливаются там в избыточном ко-
личестве.
Функция каждого из четырех пулов миело-
идных клеток достаточно четко детерминиро-
вана по механизмам развития и регуляции
(схема 47).
Схема 47. Развитие клеток миелоидного
ряда
Обозначения^ФСК — гемопоэтический фак-
тор стволовых клеток; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-
макрофагальный колониестимулирующий фактор;
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий.
380
IV пул — стволовая клетка, которая являет-
ся родоначальником всех клеток крови, боль-
шинства клеток соединительной ткани —
макрофагов, тучных клеток, остеокластов и
многих других. В костном мозге здорового че-
ловека соотношение стволовая клетка/ядро-
содержащие клетки соответствует приблизи-
тельно 1:10 000. В IV пул входят также комми-
тированные колониеобразующие клетки-
предшественники гранулоцитов.
Стволовые клетки и клетки-предшествен-
ники выделяют факторы роста, регулирующие
клеточный состав IV пула.
Гемопоэтический фактор стволовых кле-
ток (ГФСК) — мультипотентный стимулятор
пролиферации клеток—предшественниц раз-
личных гемопоэтических линий. В миелопоэ-
зе он выступает в роли синергиста действия
гранулоцитарного стимулирующего, грануло-
цитарно-макрофагального стимулирующего
фактора, интерлейкина-3. В эритропоэзе
ГФСК является синергистом эритропоэтина,
в мегакариоцитопоэзе — синергистом интер-
лейкина-6, в лимфопоэзе — интерлейкина-7 и
в пролиферации тучных клеток — интерлей-
кина-3.
Макрофагальный воспалительный белок
альфа усиливает пролиферацию преимущест-
венно стволовых клеток.
Помимо ГФСК и макрофагального воспа-
лительного белка альфа, в регуляции проли-
ферации клеток IV пула красного костного
мозга участвуют колониестимулирующие
факторы — гликопротеины, стимулирующие
образование гранулоцитов и макрофагов.
Гранулоцитарный колониестимулирующий
фактор роста (мол.м. 16—22 кДа) секретиру-
ется моноцитами, фибробластами, действие
его распространяется главным образом на
процессы образования нейтрофильных лейко-
цитов. Повышение образования гранулоци-
тарного фактора приводит к развитию истин-
ного нейтрофильного лейкоцитоза.
Гранулоцитарно-макрофагальный колоние-
стимулирующий фактор роста (мол.м. 14—
35 кДа) секретируется моноцитами, фибро-
бластами, Т-лимфоцитами, эндотелиоцитами,
эпителиальными клетками кожи. Этот поли-
потентный фактор играет ключевую роль в
регуляции гемопоэза, так как он стимулирует
пролиферацию линий клеток, образующих
все виды гранулоцитов. Кроме того, грануло-
цитарно-макрофагальный фактор поддержи-
вает пролиферацию бластных клеток, а также
усиливает цитотоксические свойства эозино-
филов.
Мулыпиколониестимулирующий фактор
(интерлейкин-3) имеет мол. м. 14—28 кДа,
синтезируется активированными Т-лимфоци-
тами. Интерлейкин-3 является мультипотент-
ным гемопоэтическим ростковым фактором,
усиливающим пролиферацию и дифференци-
ровку всех видов гемопоэтических клеток
(стволовых, линейных клеток-предшествен-
ников, миелоидных и др.).
На пролиферацию и дифференцировку IV
пула клеток гранулоцитарного ряда оказыва-
ют влияние интерлейкины-4, 5, 6. Гумораль-
ные регуляторы роста в кроветворной ткани
воздействуют преимущественно на собствен-
ные кроветворные клетки. Клетки стромы,
образующие каркасы кроветворных органов,
не являются объектом действия факторов
роста крови. При секреции адекватного коли-
чества гуморальных факторов роста поддер-
живается нормальный уровень гемопоэза, т.е.
физиологическая регенерация тканей костно-
го мозга в течение всей жизни индивидуума.
При возрастании образования гуморальных
факторов роста активация гемопоэза в крас-
ном костном мозге происходит на фоне уси-
ления оксидативного метаболизма.
III пул — миел об ласты, в которых впервые
начинают формироваться азурофильные гра-
нулы, содержащие лизосомальные гидролазы,
нейтральные протеиназы, бактерицидные
факторы (миелопероксидаза и лизоцим), а
также специфические гранулы, содержащие
коллагеназу, лизоцим, лактоферрин. Проли-
ферация и дифференцировка миелобластов
завершается в течение 6 сут. Их митотические
группы представлены на 25 % миелобластами,
на 15 % — промиелоцитами, на 10 % — ран-
ними миелоцитами. В костном мозге эффек-
тивный гранулоцитопоэз составляет 60 %, не-
эффективный — 40 %.
II пул — постмитотическая группа, состоя-
щая из созревающих метамиелоцитов. В этих
клетках увеличивается способность к дефор-
мации из-за подвижности ядра и цитоплазмы,
возрастает потребность в Са2+, повышается
миграционная и адгезивная способность. По-
являются реакции на хемоаттрактанты, сни-
жается плотность поверхностного отрица-
тельного заряда, клетки приобретают амебо-
видную подвижность и способность прони-
кать из костного мозга через эндотелиальную
стенку в костномозговые синусы при участии
протеаз и стимулирующих факторов (корти-
костероиды, интерлейкины). Палочкоядер-
ные нейтрофилы и другие гранулоциты на-
капливаются в костномозговых синусах, где
их запас примерно в 20 раз превышает число
гранулоцитов, циркулирующих в крови.
I пул — нейтрофильные лейкоциты, эози-
нофилы и базофилы.
381
22.2.1.1.	Нейтрофилы
Нейтрофилы — высокодифференциро-
ванные, закончившие свое развитие клетки,
принимающие участие в регуляции метабо-
лизма путем освобождения биологически ак-
тивных веществ. Защищают организм от про-
никновения бактерий, грибов и вирусов, от
возникновения злокачественных опухолей.
Они выполняют роль клеточного посредника
между соединительной тканью и нервной сис-
темой. У человека суточная продукция ней-
трофилов в костном мозге составляет 400 г,
или 5 х 107 — 10 х 107 клеток в 1 с; в кровоток
проникает приблизительно 10 г. В крови зре-
лые нейтрофилы циркулируют в течение 12 ч,
затем поступают в ткани, где находятся в те-
чение 7 сут. Количество «тканевых» клеток
равно количеству циркулирующих клеток.
Эти группы клеток не возвращаются в крово-
ток. Средняя продолжительность жизни зре-
лых нейтрофильных лейкоцитов в норме со-
ставляет 13—14 сут. Нейтрофилы обладают
высоким уровнем аэробного обмена, обеспе-
чивающим главным образом анаболизм, по-
движность, фагоцитарную активность. Пере-
варивающая способность связана с расщепле-
нием гликогена. Небольшие количества гли-
когена начинают обнаруживаться на стадии
промиелоцита, по мере созревания клеток его
количество увеличивается. У нейтрофилов в
обмене белков и углеводов важная роль при-
надлежит фосфатазам. Щелочная фосфатаза
лейкоцитов — фосфомоноэстераза с оптиму-
мом активности pH 9,9 содержится в цито-
плазме нейтрофилов. Нейтрофильные лейко-
циты располагают специфическими рецепто-
рами для антител классов G и А; в то же
время клетки не имеют рецепторов для анти-
тел классов Е и D. Антитела классов G и А
фиксируются на нейтрофилах при помощи
Fc-фрагмента. Регуляция функциональной
активности нейтрофильных лейкоцитов, цир-
кулирующих в крови и находящихся в тканях,
осуществляется гуморальными факторами.
Катехоламины через посредство бета-адре-
норецепторов активируют в нейтрофилах
аэробный обмен, усиливают их адгезию, пе-
редвижение, направленные ответы на хемо-
таксические стимулы, способность к дефор-
мации, а также распознавание, прикрепление
и поглощение объектов фагоцитоза, образова-
ние фаголизосом, переваривание.
Туфтсин — биологически активный пеп-
тид, синтезируемый преимущественно в селе-
зенке. При секреции в адекватном количестве
при участии нейраминовой кислоты стимули-
рует фагоцитарную активность макрофагов и
нейтрофилов, усиливает пиноцитоз, подвиж-
ность нейтрофилов и макрофагов. Он оказы-
вает также митогенный эффект в лимфоид-
ных органах, т.е. усиливает продукцию лим-
фоцитов, повышает активность натуральных
киллеров, что ведет к возрастанию мощности
иммунного ответа на антигенную стимуля-
цию. Угнетение секреции туфтсина (при уда-
лении селезенки) уменьшает пиноцитоз, ос-
лабляет фагоцитарную активность микро- и
макрофагов, вызывает недостаточность про-
лиферации клеток лимфоидных органов, де-
фицит лимфоцитов, особенно Т-группы, что
повышает порог антигенной стимуляции и
вызывает предрасположенность к развитию
инфекционного процесса.
Зрелый интактный нейтрофил возбужда-
ется при воздействии на рецепторы чужерод-
ных продуктов, комплексов антиген—антите-
ло, активированных компонентов компле-
мента, связывании хемоаттрактантов со спе-
цифическими рецепторами цитолеммы. Воз-
буждение цитоплазматической мембраны
приводит к изменению обмена и активности
нейтрофила.
Резкое увеличение потребления кислорода
(«дыхательный взрыв») происходит путем ак-
тивации мембраносвязанной НАДФ-Н-окси-
дазы и трансмембранной электронно-тран-
спортной цепи при использовании НАДФ-Н
в качестве донатора электронов и кислорода
как акцептора по схеме: 4 НАДФ-Н + 4О2 ->
-> 4Н+ + 4О2 -> 2О2 + 2 Н2О2 -+ ЗО2 + 2Н2О.
«Дыхательному взрыву» сопутствует усиление
окисления глюкозы по гексозомонофосфат-
ному пути. Высвобождение редуцированных
форм кислорода резко повышает бактерицид-
ность внеклеточной жидкости, особенно в
присутствии миелопероксидазы, и вызывает
повреждение грамположительных и грамотри-
цательных бактерий, вирусов, эукариотичес-
ких клеток.
Помимо «дыхательного взрыва», в защит-
ных механизмах играет важную роль экзоци-
тоз азурофильных и специфических гранул.
Первые составляют примерно '/5, вторые 2/3 от
массы содержащихся в цитозоле гранул. Азу-
рофильные гранулы богаты литическими фер-
ментами, включая кислые гидролазы, харак-
терные для лизосом, и три вида сериновых
протеаз с оптимумом действия при нейтраль-
ном pH, катионный антимикробный протеин
(мол. м. 34 кДа). Этот протеин, помимо анти-
микробного действия, обладает свойствами
хемоаттрактанта для моноцитов. Азурофиль-
ные гранулы используются лейкоцитами в ме-
ханизмах бактерицидного действия и расщеп-
ления биологических материалов.
382
Специфические гранулы содержат фермен-
ты — коллагеназу, лизоцим и витамин-В12-
связывающий белок и др.
При стимуляции нейтрофилов корпуску-
лярными чужеродными агентами происходит
экзоцитоз главным образом азурофильных
гранул, при комбинированной стимуляции
корпускулярными и растворимыми чужерод-
ными агентами начинается экзоцитоз не
только азурофильных, но и специфических
гранул. В итоге в зону внедрения патогенных
агентов высвобождаются вещества с сильно
выраженными антимикробными свойствами
и ферменты эластаза и коллагеназа, расщеп-
ляющие протеогликаны соединительноткан-
ных клеток (хрящ и др.) при нейтральном и
кислом pH.
Высвобождение лизосомных и внелизо-
сомных энзимов ведет к активации каскада
комплемента с продукцией хемоаттрактантов
С5а и опсонина СЗа, что резко увеличивает
фагоцитарную миграционную способность
нейтрофилов, облегчает при участии Са2+ по-
верхностный контакт с клеткой-мишенью, ее
поглощение и переваривание. Высвобожден-
ные продукты повышают проницаемость со-
судов, усиливают свертываемость крови, спо-
собствуют образованию пирогенов в зоне на-
хождения возбужденных нейтрофилов. Сти-
мулированные циркулирующие в кровотоке
нейтрофилы оседают в тканях, что повышает
защиту последних в результате выделения
нейтрофилами бактерицидных веществ и уси-
ления фагоцитарной активности. Увеличение
миграции возбужденных нейтрофилов через
слизистые оболочки кишечника, воздухонос-
ных путей, мочеполового тракта повышает
резистентность слизистых оболочек к дейст-
вию патогенных агентов.
Итак, степень защитной функции системы
нейтрофильных лейкоцитов в организме
может зависеть от количества и качества кле-
ток в кровеносном русле, тканях и на поверх-
ности слизистых оболочек. В крови содержа-
ние нейтрофильных лейкоцитов изменяется
при разнообразной патологии. Повышение,
как и снижение числа нейтрофильных лейко-
цитов, может носить истинный и ложный ха-
рактер.
Истинная нейтрофилия (у человека в нор-
ме в крови, взятой из сосудов пальца, мочки
уха, палочкоядерные формы составляют 1—
6 % (0,040—0,300 клеток  109/л), сегменто-
ядерные - 47-72 % (2,0-5,5 • КГ/л). Истин-
ная нейтрофилия возникает при ограничении
площади естественной миграции нейтрофи-
лов на поверхность слизистых оболочек (ре-
зекция тонкой кишки, одного легкого и др.),
усилении пролиферации костномозгового пу-
ла гранулоцитарных клеток в результате дли-
тельного увеличения продукции нейрогумо-
ральных стимуляторов гранулоцитопоэза (ко-
лониеобразующие факторы, интерлейкин-3 и
др.). В последнем случае возникают актива-
ция размножения коммитированных клеток-
предшественников гранулоцитарного ряда,
ускорение дифференцировки и выхода грану-
лоцитов в костномозговые синусы и в крово-
ток. Увеличение числа нейтрофилов в крово-
токе и более массивное выхождение нейтро-
филов в ткани резко усиливают бактерицид-
ные свойства жидкости внеклеточных про-
странств и повышают устойчивость тканей к
действию инфекционных агентов. Патологи-
ческая пролиферация клеток миелоидного
ростка при лейкемической форме миелоидно-
го лейкоза вызывает истинную нейтрофилию,
утратившую защитную функцию.
Ложная нейтрофилия развивается при раз-
жижении крови (анемия, гипопротеинемия),
повышении скорости кровотока, ведущих к
мобилизации нейтрофилов из краевого пула и
выхождению их из костномозгового грануло-
цитарного резерва. В последнем случае появ-
ляются палочкоядерные сдвиги формулы
белой крови. В результате повышения кон-
центрации катехоламинов при разжижении
крови в кровотоке увеличивается число воз-
бужденных нейтрофильных лейкоцитов с по-
вышенной фагоцитарной активностью.
Истинная нейтропения (число полинукле-
аров в крови, взятой из пальца, мочки уха,
менее 1,500  109/л) индуцируется рядом фак-
торов.
Аутоиммунная альтерация
нейтрофилов в крови и тканях цито-
токсическими комплексами антиген—антите-
ло, цитотоксическими клетками (при вирус-
ных инфекциях), ведущими к образованию
аутоантител, специфически повреждающих
нейтрофильные лейкоциты.
Неонатальная изоиммунная несовмести-
мость антигенного состава нейтрофилов ма-
тери и плода, ведущая к образованию антител
класса G, переходящих через плацентарный
барьер от матери к плоду, у плода вызывает
повреждение нейтрофилов комплексами
антиген—антитело. Угнетение пролиферации
костномозгового пула гранулоцитарных кле-
ток возникает также в результате общей ин-
токсикации (бензол, мышьяк, свинец, ртуть),
активации свободнорадикальных реакций
(ионизирующая радиация). В таких условиях
тормозятся циклы размножения митотичес-
кой группы клеток костного мозга, развивает-
ся количественная фаза недостаточности без
383
качественных изменений дифференцирую-
щихся клеток. В кровотоке появляются наря-
ду с нормальными нейтрофилами клетки с ги-
персегментацией ядра, токсической зернис-
тостью. Снижение количества нейтрофилов в
системе циркуляции, в тканях и на поверх-
ности слизистых оболочек ведет к дефициту
бактерицидных субстанций, недостаточности
фагоцитарной активности, предрасположен-
ности к развитию инфекционных процессов.
Ложная нейтропения развивается при ост-
рой сосудистой недостаточности (шок, кол-
лапс) с замедлением кровотока, особенно в
системе микроциркуляции, депонированием
нейтрофилов в краевом пуле. Понижение
числа лейкоцитов с высокими фагоцитарны-
ми свойствами в результате подавления дегра-
нуляции (экзоцитоз) в ишемизированных
тканях с высоким содержанием цАМФ ведет
к появлению дефицита в тканевой жидкости
лизоцима, катионных белков и других бакте-
рицидных субстанций, что способствует раз-
витию недостаточности противомикробной
защиты. Возникновение ложной нейтропении
при алейкемических формах миелоидного
лейкоза связано с извращением и угнетением
пролиферативных процессов в кроветворной
ткани костного мозга.
Изменение содержания нейтрофильных
лейкоцитов в тканях может носить как генера-
лизованный, так и местный характер. Общее
усиление интенсивности обменных процессов
(активация симпатико-адреналовой системы)
сопровождается возрастанием проницаемости
гистогематических барьеров, облегчением
проникновения нейтрофильных лейкоцитов
из крови в ткани и из ткани на поверхность
слизистых оболочек. Повышение возбудимос-
ти нейтрофильных лейкоцитов, возникающее
через посредство бета-адренорецепторов, спо-
собствует развитию «метаболического взры-
ва», дегрануляции клеток и резкому усилению
бактерицидных свойств межклеточной жид-
кости, фагоцитозу чужеродных частиц. Близ-
кий механизм имеет место при местной ткане-
вой инфильтрации нейтрофильными лейкоци-
тами под воздействием клеточных агентов,
внедрившихся в ткани. В этом случае накопле-
ние нейтрофилов обеспечивает местную моду-
ляцию бактерицидных свойств внеклеточной
жидкости и активности фагоцитирующих кле-
ток в тканях. Местная инфильтрация нейтро-
фильными лейкоцитами может сильно угне-
таться при высоком содержании цАМФ в зоне
внедрения клеточных агентов. При этом
цАМФ подавляет развитие «метаболического
взрыва», дегрануляцию нейтрофильных лейко-
цитов, что ведет к возникновению недостаточ-
ности содержания в тканевой жидкости актив-
ных радикалов, лизоцима, катионных белков и
других бактерицидных субстанций. Это ослаб-
ляет противомикробную и противовирусную
активность тканей.
При аллергии немедленного типа проник-
новение или образование комплексов аллер-
ген-антитело в тканях вызывает быстрое раз-
рушение тканевых нейтрофилов и других кле-
ток, что служит причиной массивного осво-
бождения лизосомальных ферментов, медиа-
торов воспаления. Аллергия замедленного
типа характеризуется стимуляцией сенсиби-
лизированных Т-лимфоцитов и потенцирова-
нием цитотоксических эффектов возбужден-
ных нейтрофилов.
Защитная функция нейтрофильных лейко-
цитов существенно угнетается при их повреж-
дениях, которые могут носить врожденный и
приобретенный характер.
Врожденные повреждения
нейтрофилов имеются при генетических де-
фектах обмена веществ в клетках (табл. 50).
Таблица 50. Врожденные дефекты нейтро-
фильных лейкоцитов
Заболевание	Молекулярный дефект	Проявления функцио- нальных нарушений
Дефекты	Дефицит глико-	Ограничение мигра-
адгезии	протеинов CD11	ции, рецидивирую-
лейкоцитов	и CD18	щие инфекции
Синдром	Дефицит акти-	Ограничение хемо-
«ленивых» лейкоцитов	новых нитей	таксиса, хемокинв- за; рецидивирую- щие гингивостома- титы
Синдром	Нарушение про-	Ограничение хемо-
Чедиака—	ницаемости ци-	таксиса, бактери-
Хигаси	топлазматичес- кой мембраны	цидности; альби- низм, рецидивирую- щие инфекции
Прогрессивно-	Структурно-бел-	Снижение бактери-
септический	ковые дефекты	цидности, рециди-
гранулематоз	фагоцитарной и НАДФ-Н-окис- лительных сис- тем	вирующие абсцес- сы, пиогенный дер- матит
Приобретенные повреждения
этих клеток нередко отмечаются при общем и
частичном голодании, уремии и других тяже-
лых обменных нарушениях, аутоиммунных
реакциях с детерминантами зрелых нейтро-
филов (незрелые миелоидные клетки не обла-
дают антигенными детерминантами и поэто-
му не повреждаются), витамин В12- и фолие-
вой недостаточности, иммунодефицитах, ин-
фекционно-токсических состояниях.
384
Врожденные и приобретенные дефициты
обменных процессов проявляются главным
образом в угнетении окислительно-восстано-
вительных процессов, дефиците активности
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ослаблении
пентозного цикла, недостаточности продук-
ции НАДФ-Н, понижении активности НАД-
Н-оксидазы, глутатионпероксидазы, наруше-
ниях системы восстановления глутатиона, ос-
лаблении антиоксидантной защиты. Эти фак-
торы подавляют способность нейтрофильных
лейкоцитов отвечать на воздействие раздра-
жителей: выпадают реакция «дыхательного
взрыва», образование активных радикалов на
основе кислорода, ослабляется экзоцитоз
бактерицидных ферментных субстанций, за-
медляется фагоцитоз чужеродных объектов,
что связано со снижением подвижности, при-
липания, переваривания фагоцитирующих
клеток. При таких нарушениях облегчается
развитие хронических инъекций с формиро-
ванием абсцессов в основном стафилококко-
вой и грибковой природы.
При витаминной недостаточности (В12,
фолиевая кислота) на фоне обменных нару-
шений часто возникает гиперсегментация
ядра, а при инфекционно-токсических про-
цессах — его гипосегментация (пельгеровская
аномалия).
Иммунодефициты возникают в результате
недостаточной продукции в организме ком-
племента (компонента С5а), антител классов
G и М, пропердина, факторов положительно-
го хемотаксиса для нейтрофильных лейкоци-
тов олигопептидной природы, лейкотриена
Вд. Все виды иммунодефицитов характеризу-
ются нарушением активации нейтрофильных
лейкоцитов и макрофагов через посредство
рецепторов для Fc-фрагментов антител, ре-
цепторов для комплемента, олигопептидов и
лейкотриенов. При иммунодефицитах ослаб-
ляются положительный хемотаксис фагоци-
тов, прилипание к объекту фагоцитоза, его
поглощение и переваривание, что ведет к раз-
витию предрасположенности к инфекцион-
ным осложнениям.
22.2.1.2.	Эозинофилы
Эозинофилы — физиологические анта-
гонисты базофилов и тучных клеток. Содер-
жание эозинофилов в лейкоцитарной форму-
ле крови 0,5—5 % (20—300 клеток/мкл). Эози-
нофил продуцирующие клетки пролифериру-
ют и созревают в костном мозге в течение 3—
4 сут. В костном мозге их пролиферацию сти-
мулирует секретируемый Т-хелперами гумо-
ральный фактор — ИЛ-5. Этот интерлейкин
включен в механизм регуляции размножения
и дифференцировки эозинофилпродуцирую-
щих клеток костного мозга. Зрелые эозино-
фильные лейкоциты выходят из костного
мозга в кровоток через межэндотелиальные
щели, в крови циркулируют в течение 1—2 ч,
затем проникают в ткани, где функциониру-
ют еще 8—12 сут. Излюбленная локализация
зрелых эозинофилов — рыхлая подкожная
клетчатка, слизистая оболочка желудочно-ки-
шечного тракта и воздухоносных путей, т.е. те
области, где встреча антигенов с антителами
наиболее вероятна.
Функциональная активность эозинофиль-
ных лейкоцитов в отличие от нейтрофильных
не зависит от содержания в цитоплазме гли-
когена. Эозинофильные лейкоциты стимули-
руются многочисленными гуморальными
агентами, содержащимися во внеклеточной
среде. Цитоплазматическая мембрана эозино-
филов имеет рецепторы для цитокинов ИЛ-3,
-5, ГМ-КСФ, интерферонов у, р и а, фактора
некроза опухолей альфа, фактора активации
тромбоцитов, лейкотриена В4, а также для
иммуноглобулинов класса G, компонентов
комплемента Clq, C3b/C4b, С5а и др. На
мембране эозинофилов экспрессировал мар-
кер CD4, который обычно ассоциирован с
Т-лимфоцитами-хелперами. Взаимодействие
рецепторов с соответствующим гуморальным
раздражителем ведет к возбуждению эозино-
фильных лейкоцитов и экзоцитозу четырех
видов катионных молекул — пероксидазы,
главного базисного протеина, эозинофильно-
го катионного белка и эозинофильного ток-
сина.
Эозинофильная пероксидаза (ЭП) состоит
из тяжелой и легкой полипептидных цепочек,
соединенных дисульфидной связью. По
структуре ЭП близка к миелопероксидазе и
тиреоидной пероксидазе. В эозинофилах ЭП
сосредоточена в кристаллоидсодержащих гра-
нулах в матриксе. В отсутствие перекиси во-
дорода во внеклеточной среде ЭП действует
как катионный токсин, в ее присутствии —
как пероксидаза. При участии ЭП образуются
гипогалогенные кислоты, обладающие высо-
кой токсичностью для разных паразитов, бак-
терий, вирусов, микоплазм и грибов.
Главный базисный протеин представляет
собой единичную полипептидную цепь, со-
стоящую из 111 аминокислотных остатков с
мол. м. около 14 кДа. В эозинофилах этот
белок аккумулируется в эозинофильных гра-
нулах. В небольшом количестве главный ба-
зисный белок обнаружен в базофильных лей-
коцитах.
385
Главный базисный белок является токси-
ном, способным повреждать различных пара-
зитов, в том числе гельминтов и простейших,
уничтожать бактерии. Он также стимулирует
высвобождение гистамина базофилами, туч-
ными клетками, активирует нейтрофильные
лейкоциты и тромбоциты.
Эозинофильный катионный протеин — ос-
новной белок с мол. м. 15,6 кДа, относится к
рибонуклеазам. В эозинофилах он накаплива-
ется в матриксе эозинофильных гранул. Экзо-
цитируемый при возбуждении клеток эозино-
фильный катионный белок выступает в роли
токсина, повреждающего гельминтов, про-
стейших и бактерии.
Эозинофильный нейротоксин — гомолог
панкреатической рибонуклеазы, состоит из
134 аминокислотных остатков, имеет мол. м.
15,5 кДа. В отличие от предыдущих субстан-
ций эозинофильный нейротоксин обладает
слабо выраженным повреждающим эффектом
на паразитов.
Эозинофильные лейкоциты высвобожда-
ют большое количество различных медиато-
ров — лейкотриен С4, фактор активации
тромбоцитов и др. Эти медиаторы возбужда-
ют многие виды клеток крови (нейтрофилы,
моноциты, тромбоциты), повышают прони-
цаемость сосудов и вызывают бронхокон-
стрикцию. Эозинофильные лейкоциты обла-
дают очень высокой активностью внутрикле-
точных энзимов — пероксидазы, фосфолипа-
зы D, арилсульфатазы В, АТФаз, сукцинат-
дегидрогеназы, цитохромоксидаз, гистамина-
зы и др. Поэтому эозинофилы не только ад-
сорбируют воспалительные медиаторы, чу-
жеродные белки, токсичные вещества, но и
разрушают их.
Эозинофильным лейкоцитам присуща до-
статочно выраженная фагоцитарная функ-
ция. Они обладают специфическим сродст-
вом к комплексам антиген—антитело, кото-
рые в отдельности клетками не поглощают-
ся. При ультрафагоцитозе комплексов анти-
ген-антитело в цитоплазме разрушаются
гранулы, в результате чего освобождаются
бактерицидные субстанции, но в меньшем
количестве по сравнению с нейтрофилами.
Одновременно индуцируется энзиматичес-
кий распад объекта ультрафагоцитоза. При
необратимом повреждении эозинофильные
лейкоциты погибают и лизируются с образо-
ванием продуктов, обладающих либо поло-
жительным хемотаксическим действием на
макрофаги (местная макрофагальная ин-
фильтрация), либо активирующим эффектом
на эпителиальные слизистые клетки (усиле-
ние слизеобразования в слизистой оболочке
желудочно-кишечного тракта, воздухонос-
ных путей и др.).
Селективная антипаразитарная, антимик-
робная и антивирусная активность эозино-
фильных лейкоцитов определяется антитела-
ми, фиксированными на этих объектах. Обла-
дая специфическими рецепторами для Fc-
фрагментов антител, эозинофилы возбужда-
ются при контакте с объектами и высвобож-
дают большое количество катионных белко-
вых молекул, активных радикалов, цитокинов
и других биологически активных веществ.
Эти продукты разрушают оболочки парази-
тов, мембранные структуры микробов и ви-
русов, вызывают их гибель и облегчают фаго-
цитоз.
Реактивные изменения эозинопоэза. Эози-
нофилия в крови и эозинофильная инфильт-
рация в органах и тканях возникают при
длительной недостаточности секреции глю-
кокортикоидов, стимуляции Т-хелперов, уве-
личении числа плазмобластов и освобожде-
нии ими гуморальных факторов — активато-
ров пролиферации коммитированных коло-
ниеобразующих клеток. Зрелые эозинофилы
в костном мозге стимулируются посредством
М-холинорецепторов. Стимулированные
клетки приобретают амебовидную подвиж-
ность, благодаря чему клетки выходят в си-
нусы костного мозга. Усиление пролифера-
ции клеток-предшественников эозинофилов
в костном мозге повышает продукцию зре-
лых клеток и ускоряет их выход в кровь (эо-
зинофилия крови). Массивная миграция эо-
зинофилов из кровеносного русла через меж-
эндотелиальные щели в ткани ведет к накоп-
лению зрелых клеток в тканях, повышает ре-
зистентность тканей. При избыточной ткане-
вой эозинофилии нарушается гемодинамика
и развиваются воспалительные процессы,
усиливаются адсорбция и расщепление вос-
палительных медиаторов, комплексов анти-
ген-антитело.
Снижение числа эозинофилов в крови от-
мечается при длительной избыточной секре-
ции глюкокортикоидов, стимуляции Т-лим-
фоцитов-супрессоров и освобождении ими
ингибирующих факторов — блокаторов про-
лиферации коммитированных клеток костно-
го мозга; снижении числа плазмобластов в
организме; дефиците стимуляторов пролифе-
рации коммитированных колониеобразующих
клеток; продолжительной блокаде М-холино-
рецепторов; угнетении подвижности зрелых
эозинофилов. Ослабление пролиферации
коммитированных клеток разных классов в
костном мозге уменьшает продукцию зрелых
эозинофилов, замедляет выход зрелых клеток
386
из костного мозга в кровь, уменьшает их со-
держание в крови, вызывает более выражен-
ное внутрисосудистое перераспределение эо-
зинофилов и экстравазацию клеток (эозино-
пения крови). При вторичном дефиците эози-
нофилов в тканях (тканевая эозинопения) ос-
лабляются расщепление гистамина, брадики-
нина, токсичных веществ, элиминация ком-
плексов антиген—антитело, что повышает
предрасположенность к вазомоторным рас-
стройствам, воспалительным процессам.
Местная эозинофильная инфильтрация воз-
никает при развитии умеренной альтерации
тканей, активации тучных клеток и базофи-
лов. Эти клетки экзоцитируют вазоактивные
вещества и эозинофильно-хемотаксический
фактор, что способствует миграции в зону
альтерации зрелых эозинофилов. Клетки воз-
буждаются, сорбируют и расщепляют гиста-
мин и другие воспалительные и аллергичес-
кие медиаторы, комплексы антиген—антите-
ло. Возбужденные эозинофилы высвобожда-
ют факторы, угнетающие дегрануляцию базо-
филов и тучных клеток, оказывая тем самым
противовоспалительное действие.
При аллергии немедленного типа чрез-
мерный выброс гистамина и других воспали-
тельных медиаторов из тучных и других кле-
ток вызывает резкую стимуляцию эозинофи-
лов, избыточное образование ими перекис-
ных соединений (супероксидные радикалы,
перекись водорода), повреждение окружаю-
щих тканей. В самих эозинофилах развива-
ются токсические изменения в виде деграну-
ляции, вакуолизации и гиперсегментации.
Эозинофильные гранулемы (вокруг яиц
шистосом и др.) возникают при сенсибилиза-
ции организма антигенами гельминта и раз-
витии аллергии замедленного типа. Сенсиби-
лизированные лимфоциты скапливаются в
зоне расположения источника антигенного
раздражения, секретируют лимфокины, воз-
действующие на эозинофилы. Это ведет к
увеличению подвижности данных клеток, их
стимуляции, нецитолитическому освобожде-
нию эозинофилами ферментов (пероксида-
зы), перекиси водорода, окислению хлора в
НОС1 и прямому токсическому действию
НОС1 на паразитарную клетку. Паразитарные
клетки уничтожаются и элиминируются из
организма при участии макрофагальной сис-
темы.
При эозинофильном лейкоцитозе облег-
чается накопление эозинофилов в органах.
В сердце развивается фибробластический
миокардит Леффлера или фибринозный эн-
докардит Дэвиса; в желудочно-кишечном
тракте — эозинофильный гастроэнтерит.
22.2.1.3.	Базофилы
Базофилы содержатся в циркулирующей
крови в количестве 0—0,065 • 109/л; через не-
сколько часов пребывания в кровеносном
русле они мигрируют в ткани. Базофилы —
клетки-мишени, высокочувствительные к ме-
ханическим, физическим и химическим раз-
дражителям. В обычных условиях они явля-
ются основными регуляторами кровотока в
системе микроциркуляции вследствие осво-
бождения в окружающую среду вазоактивных
веществ — гистамина, гепарина, калликреи,-
на, лейкотриенов, эозинофильного хемотак-
сического фактора и др. В тканях базофилы
стимулируются разными факторами — гипо-
ксией, нейромедиаторами, особенно адре-
нергическими, метаболитами и др. Местные
воздействия возбужденных базофилов осу-
ществляются главным образом путем регу-
ляции микроциркуляции и трофики тканей за
счет экзоцитоза биологически активных ве-
ществ.
Гепарин — основной антикоагулянт, инги-
битор фибринолиза, активатор липазы и ли-
попротеидлипазы сыворотки крови. Гепарин
образует комплексы с белками, биогенными
аминами, инактивирует лизосомные фермен-
ты, освобождает ткани от избытка гистамина,
тормозит пролиферацию клеток и фагоцитар-
ную активность.
Гистамин увеличивает тканевую проницае-
мость, вызывает расширение артериол и пре-
капиллярных сфинктеров. Увеличение коли-
чества функционирующих капилляров и воз-
растание их проницаемости сопровождаются
стимуляцией фагоцитоза, укорочением време-
ни кровотечения из мелких сосудов. При зна-
чительном возрастании концентрации гиста-
мина проявляется его противовоспалитель-
ный эффект.
Эозинофильный хемотаксический фактор
стимулирует миграцию эозинофилов в зоны
скопления тканевых базофилов. Эозинофилы
снижают концентрацию вазоактивных ве-
ществ, выделяемых базофилами и тучными
клетками. Базофилы также продуцируют се-
ротонин, простагландины, фактор активации
тромбоцитов, несульфатированные кислые
мукополисахариды типа гиалуроновой кисло-
ты, различные ферменты. При стрессе, фар-
макологической блокаде p-адренорецепторов
регуляторная функция базофилов заметно уг-
нетается из-за снижения возбудимости цито-
плазматической мембраны, стабилизации
мембран органелл и гранул, снижения про-
дукции цАМФ, угнетения процессов разруше-
ния комплексных соединений белка с биоло-
387
гически активными веществами, недостаточ-
ностью экзоцитоза и освобождения биологи-
чески активных веществ в окружающую
среду, торможения развития асептического
воспаления с выраженной эозинофильной
инфильтрацией.
Участие базофилов в аллергии немедленно-
го типа. Рецепторы для Fc-фрагмента антител
класса Е содержатся на цитоплазматической
мембране базофила в количестве 3—600 тыс.
(минимальная сенсибилизирующая доза
антител класса Е составляет около 1 тыс. мо-
лекул на 1 клетку). Иммунологическая реак-
ция базофила заключается во взаимодействии
гомологичного аллергена с фиксированными
антителами класса Е. Это приводит к возбуж-
дению клетки, экзоцитозу (исключительно
при аллергии) лейкотриенов, калликреина, а
также обычных вазоактивных субстанций —
гистамина, гепарина, эозинофильного хемо-
таксического фактора.
22.2.2.	Пул агранулоцитов
Моноциты и макрофаги формируют второй,
агранулоцитарный, пул, или моноцитарно-
фагоцитарную систему (МФС), выполняющую
в организме ряд жизненно важных функций.
Регуляторная дисфункция МФС заключа-
ется в нарушении биотрансформации и выве-
дения холестерина и других стероидов из
крови и тканей, анормальности метаболизма
железа и образования билирубина, продукции
белков плазмы крови, дисмодуляции актив-
ности ферментов свертывающей и противо-
свертывающей систем крови, гранулоцито- и
лимфопоэза, угнетения пролиферации соеди-
нительнотканных клеток, ангиогенеза и за-
живления дефектов тканей.
При нарушении фагоцитарной функции
МФС угнетается удаление из жидких сред ор-
ганизма инертных и метаболизируемых ино-
родных коллоидных и корпускулярных ве-
ществ, продуктов распада аутологичных тка-
ней (денатурированные белки, микроагрегаты
фибрина и др.). Дефектная МФС оказывает
слабый бактерицидный эффект, недостаточ-
ное цитотоксическое действие на мутирован-
ные и малигнизированные клетки, в результа-
те чего они плохо уничтожаются путем фаго-
цитоза и внутриклеточного переваривания.
При иммуногенной дисфункции МФС на-
рушается переработка антигенов и представ-
ление их лимфоцитам, участвующим в имму-
ногенезе.
Полноценная деятельность МФС осущест-
вляется только в условиях нормальной проли-
ферации и созревания ее клеток. Моноциты
продуцируются в красном костном мозге не-
большим пулом клеток (схема 48).
Пролиферация пула моноцитпродуцирую-
щих клеток сочетается с созреванием клеток в
течение 19—25 ч, после чего они выходят в
кровь, где циркулируют в течение 1—2 сут в
виде незрелых моноцитов (98,5 %). Зрелые
моноциты (1,5 %) поступают через межэндо-
телиальные щели в кровь из тканей. В лейко-
цитарной формуле крови моноциты содер-
жатся в количестве 0,030—0,600 • 109/л. Вне-
сосудистый пул мононуклеарной фагоцитар-
ной системы превышает число моноцитов в
крови в соотношении 400:1.
После транспорта в ткани незрелые моно-
циты созревают и превращаются в зрелые
макрофаги. Продолжительность жизни тка-
невых макрофагов достигает 60 сут. В тече-
ние этого времени макрофаги неоднократно
мигрируют из тканей в кровь и обратно. Ги-
бель макрофагов происходит в лимфатичес-
ких узлах.
Зрелый макрофаг имеет цитоплазматичес-
кую мембрану, содержащую специфические
рецепторы.
Рецепторы для Fc-фрагментов антител
класса G и др. и СЗ-компонента комплемен-
та обеспечивают участие клетки в связыва-
нии Fc-фрагментов антител и комплемента.
Это способствует прикреплению к макрофа-
гу частиц, покрытых соответствующими ли-
гандами.
Рецепторы для лектиноподобных веществ
связывают макрофаг с полисахаридными ли-
гандами бактериальной стенки и тем самым
прикрепляют бактерии к макрофагу. Рецепто-
ры для клеточных медиаторов делают возмож-
ными связывание макрофагом интерлейки-
нов, факторов, угнетающих фагоцитоз, и дру-
гих биологически активных веществ. Ядро
макрофага характеризуется полным прекра-
щением синтеза ДНК и сохранением образо-
вания РНК разных типов. Макрофаги участ-
вуют в специфических — через иммуноглобу-
лины и неспецифических — через липополи-
сахариды (эндотоксины), лимфокины реак-
циях. При обоих видах реакций в макрофаге
происходят идентичные процессы, связанные
с возбуждением клетки. В возбужденном мак-
рофаге резко активируется метаболизм, уси-
ливаются аэробное окисление глюкозы, син-
тез РНК, деятельность аппарата Гольджи, эн-
доплазматической сети; повышается содержа-
ние белка, увеличиваются размеры клетки и
способность к распластыванию (до 8 раз).
Цитоплазматическая мембрана обогащается
гликопротеидами, чувствительными к протеа-
388
Схема 48. Развитие клеток моноцитарно-макрофагального пула
	Полипотентная самообновляющаяся популяция стволовых клеток	
Плюрипотентные клетки		,^-ГФСК
	Плюрипотентная гемопоэтическая популяция клеток (быстро пролиферирующие колониеформирующие клетки, селезе- ночные и бластные колониеформирующие клетки)	
		—Интерлейкины-3, 6, ГМ-КСФ
Коммитирован- ные клетки	Популяция колониеформирующих миелоидных клеток	
		*—Интерлейкины-3, 6, ГМ-КСФ, М-КСФ
Дифференциру- ющиеся клетки	Монобласт -> промоноцит -> моноцит (незрелый)	
	Макрофаг:	
в соединительной ткани — гистиоциты,
в печени — купферовские клетки,
в легких — альвеолярные макрофаги,
в лимфатических узлах — свободные и фиксированные макрофаги,
в селезенке — свободные и фиксированные макрофаги,
в костном мозге — фиксированные макрофаги,
в серозных полостях — плевральные и париетальные макрофаги,
в костях — остеокласты,
в нервной ткани — микроглия,
в коже — гистиоциты, клетки Лангерганса,
в синовиальных оболочках — клетки типа А,
в очаге воспаления — макрофаги экссудатов, эпителиальные клетки,
многоядерные гигантские клетки.
Дифференциро-
ванные клетки
Обозначения: ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;
М-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор.
зам. Секреторная функция возбужденных
макрофагов многократно возрастает: они уси-
ленно высвобождают в окружающую среду
белки (фракции комплемента С2, С4-5, фак-
торы свертывания крови, фибронектин,
транс кобаламин, апопротеид Е, трансферрин,
интерферон и др.). Одновременно увеличива-
ются секреция веществ, не обладающих эн-
зимной активностью, — факторов ангиогене-
за, созревания тимоцитов, активаторов фиб-
робластов, ингибиторов трансформации лим-
фоцитов, клеточной пролиферации, стимуля-
торов подвижности нейтрофильных лейкоци-
тов, факторов цитотоксичности для чужерод-
ных клеток и микробов (реактивные метабо-
литы кислорода — перекись водорода, супе-
роксидный радикал и др.), простагландинов
Fi.2a, Е2, тромбоксанов. Важное значение в
становлении макрофагальной защиты имеет
также секреция веществ с ферментной актив-
ностью — лизосомных кислых гидролаз (ли-
зоцим, бактериоцидины), нейтральных проте-
иназ (активатор плазминогена, коллагеназа,
эластаза, ангиотензинконвертируемые фер-
менты и др.), а также ингибиторов ферментов
(альфа2-макроглобулин, ингибитор активато-
ра плазминогена). Характеристики гумораль-
ных факторов, высвобождаемых макрофага-
ми, приведены в табл. 51.
Узнавание патогенных агентов происхо-
дит при помощи специфических рецепторов
цитоплазматической мембраны макрофагов к
Fc-фрагменту антител, СЗ-компоненту ком-
племента или через лектиноподобные рецеп-
торы. В результате возбуждения резко повы-
шаются скорость фагоцитоза и переварива-
ние объектов фагоцитоза при наличии в ок-
ружающей среде опсонинов. Опсонические
иммуноглобулины представлены в основном
термостабильными антителами классов G и
М. Удаление клеток-мишеней с дегенера-
тивными или антигенными нарушениями
389
Таблица 51. Медиаторы макрофагов
Медиатор	Характеристика	Биологическая активность
Интерлейкин альфа-1	Полипептид, мол.м. 17 кДа	Активирует синтез ДНК в тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах; уси- ливает иммунный ответ, секрецию простагландиноа в макро- фагах, астроцитах, хондроцитах, через посредство которых вызывает лихорадку; потенцирует действие кортикотропин- освобождающего фактора; вызывает лейкоцитоз, гликопро- теинемию острой фазы; участвует в развитии острой воспали- тельной реакции; удлиняет фазу медленного сна
Фактор, активирующий	Гетерогенен,	Содействует проявлению активности Т-хелперов и(или) кле-
Т-клетки	мол.м. 15—60 кДа	ток-супрессоров
Интерферон	Белок, мол.м. 18—100 кДа	Изменяет свойства мембраны клеток; регулирует силу иммун- ного ответа; активирует макрофаги; стимулирует фагоцитоз; усиливает развитие и функции киллерных клеток-киллеров
Генетически родствен-	Комплекс	Замещает макрофаги (и антиген) при Т-хелперной индукции
ный макрофагальный фактор	иммунизирующего антигена и антигена 1а; мол.м. примерно 60 кДа	клеток
Неспецифический фак- тор макрофагов	Мол.м. менее 30 кДа	Замещает макрофаги при индукции сингенных или аллоген- ных Т-хелперов с помощью специфического антигена
Фактор, обеспечиваю- щий дифференцировку тимоцитов	Мол.м. примерно 40 кДа	Способствует дифференцировке незрелых тимоцитов
Колониестимулирую- щий фактор	Гликопротеид, мол.м. 30—60 кДа	Обеспечивает рост гранулоцитарных колоний
Фактор хемотаксиса лимфоцитов	—	Вызывает хемотаксис лимфоцитов (особенно Т-клеток)
Макромолекулярный ингибирующий фвктор	Мол.м. примерно 110 кДа, резистентен к трипсину	Угнетает пролиферацию лимфоцитов
Низкомолекулярный ингибирующий фактор	Содержит нуклеози- ды и другие компо- ненты	Угнетает пролиферацию клеток
Бактерицидный фактор	Чувствителен к про- греванию	Убивает листерии
Цитолитический фактор	То же	Селективно разрушает опухолевые клетки
осуществляется путем высокоспецифичного
лизиса (антителозависимая цитотоксич-
ность). Термостабильные опсонические ком-
поненты комплемента представлены в основ-
ном компонентом СЗ. В результате реакции
со специфическими рецепторами контакт
фагоцитов с чужеродными клетками облегча-
ется.
Антигенпредставляющая функция макро-
фагов предотвращает толерантность действия
антигена на лимфоцитарную систему. Макро-
фаги, преимущественно мигрирующие, по-
глощают антигены из окружающей среды,
концентрируют их, после чего осуществляют
переработку (процессинг) антигенов (частич-
но это производят также и В-лимфоциты).
Это активирует всю лимфоидную систему и
способствует продукции антител разных
типов. При стимуляции липополисахаридами
в макрофагах синтезируется и высвобождает-
ся в окружающую среду фактор, стимулирую-
щий пролиферацию и дифференцировку
В-лимфоцитов.
Функции моноцитов существенно наруша-
ются при инфекционных заболеваниях,
общих интоксикациях, хронической гипок-
сии, эндогенных расстройствах с увеличением
концентрации в крови глюкокортикоидов.
В таких условиях у зрелых моноцитов угнета-
ется способность к передвижению, направ-
ленному ответу на хемотаксические стимулы,
к адгезии, деформированию, распластыванию
и поглощению объектов фагоцитоза. При
низкой функциональной активности в моно-
цитах отмечается развитие незначительного
метаболического ответа, дегрануляции и вы-
свобождения бактерицидных субстанций.
В случаях поглощения чужеродного материа-
ла процесс переваривания в фаголизосомах
резко удлиняется, запаздывает выброс про-
390
дуктов распада из лизосом. Поврежденные
макрофаги быстрее транспортируются из тка-
ней в лимфатические сосуды и лимфатичес-
кие узлы, где подвергаются разрушению. При
нарушениях функций макрофагально-фаго-
цитарной системы значительно замедляется
выведение из организма антигенов, а также
неантигенных чужеродных субстанций, воз-
никает недостаточность специфического гу-
морального и клеточного иммунитета, появ-
ляется наклонность к возникновению инфек-
ционных повреждений организма.
22.2.2.1.	Реактивные изменения содержания
моноцитов в системе микроциркуляции
Моноцитопения возникает при развитии в
организме очага воспаления любой локали-
зации, быстрой стимуляции пролиферации
монобластов, промоноцитов, повышении
продукции незрелых моноцитов, ускорении
их выхода в костномозговые синусы и в кро-
воток, но при сокращении времени циркуля-
ции в крови (у человека в норме 1,5—3 сут) и
быстрой миграции в ткани. В тканях незре-
лые моноциты созревают и восполняют вне-
сосудистый пул мононуклеарной фагоцитар-
ной системы. Увеличение количества секре-
тируемых макрофагов в тканях увеличивает
содержание компонентов комплемента, ин-
терферона, сывороточного лизоцима, лизо-
сомальных ферментов, пирогенов. Взаимо-
действие макрофагов с антителами, фрак-
циями комплемента облегчает фагоцитоз, ог-
раничивает распространение воспалительно-
го процесса, ослабляет нагрузку на мононук-
леарную фагоцитарную систему. По мере уг-
нетения воспалительного процесса замедля-
ется миграция моноцитов из крови в ткани,
что вызывает нормализацию их числа в кро-
вотоке. Другой причиной моноцитопении
является чрезмерная нагрузка на мононукле-
арную фагоцитарную систему с угнетением
функции макрофагов, нарушением их по-
движности, направленности ответа на хемо-
таксические стимулы, а также распознава-
ния, прикрепления, поглощения и перевари-
вания объектов фагоцитоза. В этих случаях
ускоряются миграция и гибель макрофагов в
лимфатических узлах.
22.2.3.	Пул лимфоидных клеток
Функциональное значение лимфоцитарной
системы в организме отличается разнообра-
зием. Лимфоциты образуют гормоны и гор-
моноподобные вещества (АКТГ, соматоста-
тин, ряд эндорфинов, белковые факторы,
высвобождающие кортикостероиды). Через
систему Т-лимфоцитов-супрессоров лимфо-
цитарная система контролирует толерант-
ность и аутоиммунные процессы в организ-
ме. При непосредственном участии лимфо-
цитов действуют клеточные иммунные меха-
низмы — уничтожение малигнизированных,
мутированных клеток. Отторжение транс-
плантатов опосредуется через продукцию
лимфотоксинов активированными киллер-
ными клетками. При внедрении инфекцион-
ных агентов лимфоциты вводят в действие
классические реакции клеточного иммуните-
та, которые опосредуются через кооперацию
Т-лимфоцитов всех классов и В-лимфоци-
тов, продукцию лимфокинов, стимуляцию
микро- и макрофагальной системы, киллер-
ных лимфоцитов и др. По чувствительности
к глюкокортикоидам Т- и В-лимфоциты под-
разделяются на кортизолчувствительные и
кортизолрезистентные клетки. Кортизолре-
зистентные Т-лимфоциты осуществляют рас-
познавание антигенов при участии макро-
фагов, выполнение хелперной функции в
иммунном ответе, синтез факторов, усили-
вающих воспалительный процесс, участву-
ют в реакциях трансплантационного и про-
тивоопухолевого иммунитета. Кортизолре-
зистентные В-лимфоциты при контакте с
возбужденными Т-лимфоцитами-хелперами
трансформируются в бластные формы, затем
дифференцируются в плазматические клет-
ки-продуценты антител. Восстановление
иммуногенной способности организма после
прекращения действия антигенов происхо-
дит при участии кортизолрезистентных форм
лимфоцитов; одновременно нормализуется
гемопоэз в костном мозге.
В экстремальных условиях (патологичес-
кий стресс) важную роль играют кортизолчув-
ствительные Т- и В-лимфоциты, так как при
их альтерации и лизисе под воздействием
глюкокортикоидов на фоне сохранения функ-
ции кортизолрезистентных форм организм
снабжается легкоусвояемыми нуклеиновыми
кислотами и аминокислотами.
В лимфоцитопоэзе участвуют костный
мозг, лимфатические узлы и тимус (схема 49).
Пребывание в кровеносном русле лимфо-
цитов — промежуточный этап в жизни боль-
шинства циркулирующих лимфоцитов, даже
при их рециркуляции. Циркуляция и рецир-
куляция лимфоцитов регулируются двумя ме-
ханизмами. Первый механизм представлен ор-
ганоспецифической миграцией лимфоцитов
через анатомические образования лимфоид-
391
Схема 49. Развитие клеток лимфоидного
пула
Обозначение: Л-КСФ — лимфоидный коло-
ниестимулирующий фактор.
ной ткани, из которых они первоначально
произошли. Контроль осуществляется путем
прямого взаимодействия лимфоцитов с эндо-
телиальными клетками. Второй механизм —
местные изменения внутренних путей рецир-
куляции под влиянием присутствующих спе-
цифических раздражителей — антигенов,
переработанных антигенпредставляющими
клетками и др., осуществляющих воздействие
через рецепторы цитоплазматической мем-
браны.
Лимфоциты, циркулирующие в жидких
средах и не вовлеченные в специфические
реакции, в здоровом и особенно в больном
организме в значительной массе (до Vso час-
ти всех лимфоцитов в сутки) выходят из аде-
ноидных тканей пищеварительного тракта в
просвет, особенно в области зева и тонкого
кишечника, где обычно погибают. Выход
лимфоцитов в кишечник происходит не
только путем диапедеза, но и вследствие ис-
тончения и разрыва эпителия в тех местах,
где его выпячивают солитарные фолликулы
и пейеровы бляшки. Помимо пищеваритель-
ного тракта, лимфоциты погибают в зароды-
шевых центрах лимфоидной ткани, легких,
печени и других тканях с высокой митоти-
ческой активностью. Выход из гибнущих
лимфоцитов нуклеиновых кислот способст-
вует их реутилизации живыми клетками и
активации белкового синтеза и клеточного
деления.
В лейкоцитарной формуле крови лимфоци-
ты составляют 1,2—3,0 • 109/л. В крови челове-
ка циркулируют «маложивущие» (10—20 % от
общей массы с продолжительностью жизни
3—6 сут) и «долгоживущие» (80—90 % клеток с
продолжительностью жизни в течение меся-
цев) лимфоциты. Из общего количества лим-
фоцитов 90 % составляют малые и 10 % сред-
ние и большие.
Лимфоциты всех типов обладают рецепто-
рами для гормональных полипептидов — ин-
сулина, соматотропина, кальцитонина, глю-
кагона и др., рецепторами для нейромедиато-
ров (p-адренорецепторы, М-холинорецепто-
ры), стероидных гормонов гистамина, про-
стагландинов, антигенов, митогенов.
Малые лимфоциты при отсутствии в крови
антигенов и митогенных раздражителей в ос-
новном (99,9 %) находятся вне клеточного
цикла. При воздействии раздражителей лим-
фоциты возбуждаются и могут трансформиро-
ваться в бластные формы (до 90 %).
У больных трансформация может быть
резко снижена (до 20 % и ниже). Стимулиро-
ванные лимфоциты оседают в лимфатических
узлах. Их выход в оттекающую лимфу резко
ограничивается без соответствующих умень-
шений количества лимфоцитов в притекаю-
щей лимфе (блок — феномен «клеточного вы-
ключения» может продолжаться в течение не-
скольких часов). Эти процессы ведут к индук-
ции иммуногенеза (схема 50).
Схема 50. Этапы иммуногенеза
Периферическая лимфоидная ткань
Антигенстимулиро-
ванные В-лимфоциты
Короткоживущие
антителопродуцирующие
Экстрафолликулярныв
В-лимфоциты
Рециркулирующие
В-лимфоциты памяти
Фолликулы лимфатических узлов
В-лимфоциты памяти -»
-> первичные В-лимфобласты -> центробласты -»
-> центроциты -> вторичные В-лимфобласты
Рециркулирующие
В-лимфоциты,
В-лимфоциты памяти
Долгоживущие
антителопродуцирующие
плазматические клетки
392
22.2.3.1.	Реактивные изменения лимфопоэза
Реактивные нарушения лимфопоэза проявля-
ются в виде лимфоцитоза — лимфопении.
Лимфоцитоз возникает при ваготонин,
продолжительной недостаточности глюкокор-
тикоидов, длительном умеренном антигенном
раздражении при хронических инфекциях,
эндокринных заболеваниях — микседеме, ба-
зедовой болезни, акромегалии. При этой па-
тологии в костном мозге и лимфоидных орга-
нах усиливается пролиферация клеток—пред-
шественников моноцитов, В- и Т-лимфоци-
тов-хелперов, способных к рециркуляции,
возрастает выход в систему циркуляции
Т-лимфоцитов-хелперов с крупными мито-
хондриями, обилием свободных рибосом в
цитоплазме и В-лимфоцитов с заметными
признаками плазматизации. Ускоряется ре-
циркуляция лимфоцитов между тканями и
кровяным руслом, повышается количество
лимфоцитов в крови. Одновременно усилива-
ется миграция моноцитов из крови в ткани,
что может приводить к моноцитопении.
В тканях облегчается взаимодействие между
возбужденными макрофагами и Т-клетками,
возрастает пролиферация стимулированных
иммуногенными факторами Т- и В-лимфо-
цитов (бласттрансформация), увеличивается
число плазмоцитов, усиливается продукция
антител разных классов (A, G, М, Е, D).
Лимфопения развивается главным образом
при патологическом стрессе (начало острых
инфекций, массивная ожоговая, механичес-
кая и химическая травма тканей и др.), хро-
нических интоксикациях (почечная недоста-
точность с уремией).
Избыток глюкокортикоидов, возникаю-
щий при стрессе, приводит к альтерации и
элиминации из крови и тканей кортизолчув-
ствительных Т- и В-лимфоцитов. В результа-
те их разрушения в кровь освобождается до-
полнительное количество нуклеиновых кис-
лот, белков и других продуктов, усиливаю-
щих трофику тканей. В то же время угнете-
ние пролиферации клеток-предшественни-
ков Т- и В-лимфоцитов в костном мозге и
лимфоидной ткани резко снижает поступле-
ние лимфоцитов в систему циркуляции и
миграцию клеток из крови в ткани. В крови
и тканях на этой фазе сохраняются преиму-
щественно кортизолрезистентные формы
лимфоцитов.
Хроническая интоксикация вызывает то-
тальное угнетение процесса пролиферации в
органах и тканях, в том числе недостаточ-
ность продукции лимфоцитов и других видов
клеток крови, эпителия покровных тканей,
особенно слизистых оболочек. Это предрас-
полагает к развитию клеточных дистрофий и
инфекционным осложнениям.
22.2.4.	Пул тромбоцитов
Мегакариоцитарный пул клеток (МПК) обес-
печивает трофику эндотелия сосудов и участ-
вует в регенерации тканей, свертывании
крови, в воспалении и др. Ангиотрофические
эффекты тромбоцитов проявляются в мито-
генном и регуляторном влиянии на клетки
сосудов. В интактной сосудистой системе
часть (~ 15 %) тромбоцитов постоянно адсор-
бируется и поглощается эндотелиальными
клетками. Из тромбоцитов высвобождаются
биологически активные вещества — серото-
нин, адреналин, норадреналин, АТФ, АДФ,
стимуляторы пролиферации клеток эндотелия
и др., оказывающие трофические эффекты на
эндотелиоциты и тем самым поддерживаю-
щие оптимальный уровень обменных процес-
сов, пролиферацию и замещение физиологи-
ческой утраты клеток эндотелия. При качест-
венных и количественных изменениях тром-
боцитов их ангиотрофическая функция нару-
шается. Развитие дистрофических процессов,
ограничение пролиферативной активности
тромбоцитогенного характера способствуют
накоплению холестерина в гладкомышечных
клетках и макрофагах стенок сосудов, ускоря-
ют атерогенез и существенно изменяют функ-
цию гемокоагуляционных систем крови. Ан-
гиотрофическая функция тромбоцитов зави-
сит от их способности депонировать биологи-
чески активные вещества.
Депонирующая функция тромбоцитов за-
ключается в активном захвате из плазмы
крови и аккумуляции биогенных аминов, осо-
бенно серотонина. Биогенные амины осво-
бождаются в окружающую среду при возбуж-
дении тромбоцитов и в зависимости от коли-
чества могут значительно изменять трофику
эндотелия сосудов, активность систем гемо-
стаза и сократительную функцию сосудов.
Тромбоциты синтезируют и накапливают
тромбоспондин в большом количестве в
альфа-гранулах и высвобождают его в кровь
при активации. В отличие от тромбоцитов
другие виды ядросодержащих клеток крови
секретируют тромбоспондин постоянно.
Тромбоспондин, взаимодействуя с клетками
через специфические рецепторы, модулирует
клеточную адгезию (кератиноциты) либо вли-
яет не только на клеточную адгезию, но и на
рост некоторых видов клеток (гладкомышеч-
ные клетки сосудов).
393
Гемостатическая функция тромбоцитов
проявляется главным образом при поврежде-
ниях сосудистой системы и обеспечивает
тромбопластинообразование — синтез един-
ственного источника фосфолипида типа ке-
фалина (фактор 3 тромбоцитов) для образова-
ния тромбопластина крови. Фактор 3 входит в
состав цитоплазматической мембраны тром-
боцита и освобождается из нее совместно с
тромбопластином на фазах вязкого метамор-
фоза и разрушения клетки под воздействием
тромбина, коллагена, АДФ и других стимуля-
торов коагуляции крови.
Факторы тромбоцитов, участвующие
в тромбообразовании
Фактор 1 — плазменный фактор V, адсорби-
рованный на тромбоцитах, уско-
ряет превращение протромбина
в тромбин.
Фактор 2 — акселератор тромбина, в присут-
ствии которого ускоряется пре-
вращение фибриногена в фиб-
рин и блокируются ингибиторы
фибринообразования.
Фактор 3 — тромбопластический компонент
тромбоцитов (фосфопротеин) —
состоит из липопротеинов цито-
плазматической мембраны, об-
ладает тромбопластической ак-
тивностью, участвует в образо-
вании тромбопластина крови
совместно с плазменными фак-
торами VIII, IX, XI, IV.
Фактор 4 — освобождается под воздействием
тромбина, нейтрализует анти-
тромбиновую активность гепа-
рина.
Фактор 5 — тромбоцитарный агглютинабель-
ный фактор, обладающий фиб-
риногеноподобными свойства-
ми.
Фактор 6 — тромбоцитарный фибриноген,
облегчающий агглютинацию
тромбоцитов.
Фактор 7 — антифибринолизин.
Фактор 8 — стабилизатор фибрина.
Фактор 9 — тромбостенин (ретрактозим).
Фактор 10 — активатор плазминогена (фиб-
ринолизин).
22.2.4.1.	Тромбоцитопоэз
Тромбоцитопоэз осуществляется в костном
мозге при участии ряда цитокинов (схема 51)
и нарушается при изменениях регуляции их
продукции.
Схема 51. Этапы тромбоцитопоэза
Плюри-
потентные
стволовые
клетки
Коммити-
рованные
клетки
Дифферен-
цирующие-
ся клетки
Дифферен-
цированные
клетки
Обозначение: ГМ-КСФ — гранулоцитарно-
макрофагальный колониестимулирующий фактор.
У взрослого человека содержание тромбо-
цитов в крови составляет 180—320 • 109/л.
Продолжительность жизни тромбоцитов —
7—10 сут, при повреждении длитель-
ность жизненного цикла значительно сокра-
щается.
Тромбоциты обладают высокой метаболи-
ческой активностью и значительным содер-
жанием амилолитических и протеолитических
ферментов (пептидазы, нуклеотидазы, кислая
и щелочная фосфатаза, эстеразы, холинэсте-
раза, каталаза и др.). Клетки богаты АТФ,
АДФ, РНК, рибофосфатом, актомиозином.
В состоянии физиологического покоя тром-
боциты используют в качестве энергетическо-
го материала глюкозу. При возбуждении клет-
ки происходит резкое увеличение гликогено-
лиза. Клетки интенсивно поглощают О2, об-
разуют значительное количество молочной
кислоты. Белково-синтезирующая способ-
ность тромбоцитов очень низка.
394
Активацию тромбоцитов вызывают гемо-
статические стимуляторы — тромбин, АДФ>
производные арахидоновой кислоты, субэн-
дотелиальный коллаген, а также тромбоцит-
активирующие факторы — фосфолипидные
медиаторы возбужденных тучных клеток,
нейтрофильных лейкоцитов, макрофагов,
иммунные комплекты антиген—антитело
класса G, реагирующие с цитоплазматичес-
кими рецепторами для Fc-фрагмента имму-
ноглобулинов.
22.2.4.2.	Количественные изменения
содержания тромбоцитов
Содержание тромбоцитов в крови изменяется
при разнообразных патогенных воздействиях
на процесс тромбоцитопоэза и на клетки,
циркулирующие в крови.
Тромбоцитоз развивается при оперативном
удалении селезенки, так как выключается ее
депонирующая и тромбоцитолизирующая
функция, прекращается продукция селезе-
ночного фактора ингибирования образова-
ния тромбоцитов. В этих условиях ускоряет-
ся созревание мегакариоцитов, увеличивает-
ся масса мегакариоцитарного ростка в кост-
ном мозге в результате сокращения срока
превращения недифференцированных ком-
митированных клеток в коммитированные
предшественники. В костном мозге возраста-
ет количество мегакариоцитов с большой
плоидностью ядра и объемом цитоплазмы,
что резко увеличивает продукцию тромбоци-
тов и стимулирует их выход в кровь. При
тромбоцитозе в кровотоке циркулируют
тромбоциты с повышенной способностью к
адгезии и агрегации. Они более чувствитель-
ны к изменениям гомеостаза. Возбуждение
таких клеток сопровождается ускорением
вязкого метаморфоза, более массивным вы-
бросом биологически активных веществ и
факторов свертывания крови. В итоге стиму-
лируется образование кровяного тромбо-
пластина и облегчается образование тром-
бов, особенно белых.
Тромбоцитопения возникает при различных
заболеваниях.
Тромбоцитопоэз нарушают лекарственные
токсические, инфекционно-токсические, лу-
чевые, аутоиммунные и другие факторы.
Идиопатическая тромбоцитопеническая
пурпура (болезнь Верльгофа) развивается у
детей в результате вирусных инфекций, вы-
зывавших повреждение Т-системы лимфоци-
тов, а также при аутоиммунных процессах.
Острая форма болезни Верльгофа у взрос-
лых, как правило, возникает при употреб-
лении некоторых лекарственных средств, иг-
рающих роль гаптенов. Комплексирование
гаптенов с белками ведет к индукции у них
антигенных свойств. При идиопатической
аутоиммунной тромбоцитопенической пур-
пуре возникает продукция антител класса G,
адсорбирующихся на тромбоцитах и разру-
шающих их. Идиопатическая пурпура харак-
теризуется тромбоцитопенией при наличии
нормального или повышенного количества
мегакариоцитов в костном мозге и часто —
отсутствием спленомегалии. В периферичес-
кой крови обычно возрастает количество
больших молодых тромбоцитов с укорочен-
ной продолжительностью жизни. Такие клет-
ки не обладают полноценной функциональ-
ной активностью. Резкое снижение числа
зрелых тромбоцитов отмечается также при
апластической анемии, дефиците витамина
В12 и фолиевой кислоты, отравлениях фар-
макологическими препаратами, лейкозах,
метастазах злокачественных опухолей в кост-
ный мозг и др. При тромбоцитопении разви-
ваются дистрофические процессы в сосуди-
стой стенке, особенно в эндотелии, что ведет
к увеличению его проницаемости вплоть до
диапедеза эритроцитов. В последнем случае
появляются наиболее заметные в покровных
тканях мелкие кровоизлияния. При дефи-
ците тромбоцитов заметно снижается спо-
собность сосудов отвечать вазоконстрикцией
на повреждение, что является причиной не-
достаточности тромбоцитарно-сосудистого
гемостаза и появления длительных крово-
течений при ранении даже мелких сосудов.
В таких случаях болезнь Верльгофа прояв-
ляется в виде желудочно-кишечных кровоте-
чений, гематурии, менометроррагий у жен-
щин.
22.2.4.3.	Качественные изменения
тромбоцитов
Качественные изменения тромбоцитов —
тромбастении — характеризуются нормаль-
ным числом циркулирующих в крови тромбо-
цитов с нарушенными функциями. Качест-
венные необратимые дефекты тромбоцитов
носят в основном врожденный характер. При-
обретенные дефекты возникают при употреб-
лении некоторых лекарственных препаратов
(аспирин и др.), а также при интоксикациях
(уремия и др.). При тромбастениях возникают
кровоизлияния в покровные ткани и могут
значительно изменяться процессы гемостаза
(табл. 52).
395
Таблица 52. Формы тромбастенических ге-
моррагических диатезов
Заболевание	Основные механизмы повреждения	Функциональные проявления
Тромб-	Аутосомно-	Снижение адгезии,
астения	рецессивная	агрегации тромбо-
Гланцмана—	недостаточность	цитов; замедление
Негели	образования в мембране гли- копротеинового комплекса Ив—Illa	ретракции сгустка крови; угнетение тромбообразования; кровоточи вость
Тромб-	Аутосомно-	Тромбоцитопения;
астения	рецессивный	наличие в кровотоке
Бернара—	дефицит синтеза	больших по размеру
Сулье	гликопротеинов цитолеммы (lb, V, IX)	тромбоцитов, не способных связы- вать фактор Виллебранда
Тромб-	Аутосомно-	Утрата тромбоцита-
астения	рецессивная	ми способности вза-
Скотта	недостаточность синтеза фосфо- липидов на цито- лемме тромбоци- тов	имодействия с фак- торами свертывания крови; угнетение об- разования тромбо- цитарного тромба и фибрина
Медика-	Торможение син-	Снижение агрегации
ментозная тромбасте- ния (после приема аспирина и др.)	теза простаглан- динов; угнетение реакции высво- бождения гумо- ральных факто- ров тромбоцитов	тромбоцитов
Уремия	Токсическое по- вреждение тром- боцитов	Снижение адгезии и агрегации тромбо- цитов
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Земсков В.М., Николаева Е.Н., Родионов С. В. Гете-
рогенность мононуклеарных фагоцитов//Успехи
совр. биол.- 1993.- Т. ИЗ, № 3,- С. 336-349.
Кишов М.Г., Грабовская Н.В. Функциональная ха-
рактеристика лейкоцитов при старении//Имму-
нология. — 1996. — № 4. — С. 4—10.
Aguila H.L., Akashi К., Domen J. From stem cells to
lymphocytes: biology and transplantation//Immu-
nol. Rev. - 1997. - Vol. 157. - P. 13-40.
Begemann H., Rastetter J. (Hrsg) Clinische
Hamatologie. — Stuttgart: Thime, 1993.
Bevilacqua M. Interactions of the endothelium with
leukocytes//Ann. Rev. Immunol. — 1993. —
Vol. 11. - P. 79-85.
Caen J.P. (Ed.) Bailliere’s clinical haematology. —
London: Tindall, 1989.
Demetri G.D. Hematopoietic growth factors: current
knowledge, future prospects//Curr. probl. Can-
cer. - 1992. - Vol. 16. - P. 179-187.
Farrar W.L., Harel-Bellan A., Ferris D.K. Biochesical
and Molecular events controlled by lymphokine
growth factors//Cell Psysiol. Blood: 41 Ann. Symp.
Soc. Gen. Physiol. — Woods Hole, Mass., 9—12
Sept., 1987. - New York, 1988. - P. 371-380.
Gleich G.J., Adolphson C.R., Leiferman K.M. The bio-
logy of the eosinophilic leukocyte//Ann. Rev.
Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 85-101.
Gleich G.J., Adolphson C.R., Leiferman K.M. The eosi-
nophil. — In: Gallin J.I., Goldstein I.M., Snyder-
man R. (Eds) Inflammation: basic principles and
clinical correlates. — Boca Raton: Raven, 1992.
Harris J.R. (Ed.) Lymphocytes and granulocytes. —
Vol. 3. Blood Cell Biochemistry.— New York, 1990.
Harris J.R. (Ed.) Megakaryocytes, platelets and eosi-
nophils. — Vol. 2. Blood Cell Biochemistry. —
New York, 1990.
Hdrl W.H., Schollmeyer P.J. (Eds) New aspects of
human polymorphonuclear leukocytes//Adv. exp.
Med. Biol. - 1991. - P. 297.
Lee K, Foerster J. (Eds) Wintrobe’s clinical hematol-
ogy. — London: Williams & Wilkins, 1993.
Ludlam Ch.A. (Ed.) Clinical hematology. — London:
Churchill Livingstone, 1990.
Robincon B.E., Quesenberry R. Hemopoietic growth
factors: overreview and clinical application//Amer.
J. med. Sci. — 1990. — Vol. 300. — Part 1. —
P. 163-170. Part 2. - P. 237-244.
Sefton B.M., Campbell M.A. The role of tyrosine pro-
tein phosphorylation in lymphocyte activation//
Ann. Rev. Cell Biol.- 1991.-Vol. 7,- P. 257-274.
Sur G., Adolphson C.R., Gleich G.J. Eosinophils: bio-
chemical and cellular aspects. — In: Middleton J.
et al. (Eds). Allergy: principles and practice. — Vol.
1. — St. Louis: Mosby, 1992.
Trinchieri G. Biology of natural killer cells//Adv. Im-
munol. - 1989. - Vol. 47. - P. 187-376.
22.2.5.	Лейкозы
Лейкозы (лейкемии) относятся к онкологи-
ческим заболеваниям кроветворной системы.
Лейкозы возникают при патологической ак-
тивации доминантного онкогена в кроветвор-
ных клетках, что ведет к дискоординации
контроля их пролиферации и дифференци-
ровки. Бесконтрольная пролиферация клеток
в костном мозге и лимфоретикулярных орга-
нах (селезенке, лимфатических узлах), акти-
вация мутационного процесса ведут к образо-
ванию клона клеток с признаками малигниза-
ции. Этому способствуют дисфункция им-
мунной системы и дисгемопоэз.
Дисфункция иммунной системы характе-
ризуется снижением защиты организма и
поддержания клеточного гомеостаза при учас-
тии иммуноглобулинов разных классов, цито-
токсических натуральных киллеров, Т-лим-
фоцитов и других видов клеток. Дисгемопоэз
является результатом нарушений аутокатали-
тической регуляции пролиферации в виде из-
менений чувствительности к факторам роста,
изменений экспрессии 1а-антигенов. Эти на-
рушения связаны с изменениями микроокру-
396
жения и выработки регуляторных гемопоэти-
нов, обладающих иммунорегуляторными и
дифференцировочными эффектами. Так, ге-
мопоэтический фактор стволовых клеток яв-
ляется мультипотентным стимулятором про-
лиферации клеток—предшественников раз-
личных гемопоэтических линий. Фактор ин-
терлейкин-3 выступает также в роли синер-
гиста действия на миелопоэз других факто-
ров — гранулоцитарно-стимулирующего, гра-
нулоцитарно-макрофагального и мультиколо-
ниестимулирующего для всех гемопоэтичес-
ких клеток. Секретируемый Т-клетками ин-
терлейкин-2 стимулирует образование нату-
ральных киллеров и экспрессию на их цито-
плазматической мембране антигенов главного
комплекса гистосовместимости. Любые нару-
шения образования гемопоэтинов благопри-
ятствуют индукции лейкозогенеза. В предрас-
положенности и лейкозогенезу имеет значе-
ние медленное изменение антигенных
свойств малигнизирующихся кроветворных
клеток, что может повести к развитию толе-
рантности, в то время как быстрые изменения
антигенности обычно вызывают развитие им-
мунитета. Лейкозогенные факторы могут
быть сгруппированы следующим образом.
Наследственное предрасположение к забо-
леванию лейкозом обусловлено генами, тесно
связанными с локусом гистосовместимости.
В эксперименте удалось вывести линии жи-
вотных, до 90 % особей которых заболевают
лейкозами (в контроле менее 1 %). Клиничес-
кие наблюдения показали, что к заболеванию
лейкозами предрасположены люди с трисо-
мией 21 (синдром Дауна) и хромосомными
аберрациями.
Ионизирующая радиация в относительно
высоких дозах провоцирует развитие лейко-
зов у человека и животных. В эксперименте
при систематическом ионизирующем облуче-
нии животных заболевания лейкозом возни-
кали у них в 6—8 раз чаще, чем у животных
контрольной группы. Близкая закономер-
ность обнаружена у людей, проживающих в
районах с повышенным уровнем ионизирую-
щей радиации.
Лейкозогенные вирусы обнаружены у людей
и животных. У человека Т-клеточный лейкоз
вызывается вирусом HTLV-I, HTLV-II, а так-
же вирусом HBLV из группы герпеса. Лейкозы
вирусной этиологии обнаружены и у птиц
(куры).
Химические канцерогены представлены
многочисленными группами соединений, воз-
действующих на разные стадии митотического
цикла. Многие из них обладают алкализирую-
щим действием. Систематическое воздействие
химических канцерогенов (группа бензола и
др.) на организм человека и животных способ-
ствует развитию малигнизации пролифериру-
ющих клеток, включая кроветворные. В пос-
леднем случае это может приводить к заболе-
ванию лейкозами.
22.2.5.1.	Патогенез лейкозов
Проникающие в организм человека и живот-
ных лейкозогенные факторы вначале индуци-
руют появление первичных неспецифических
гетерогенных повреждений в виде недоста-
точности интегративной функции клеток
костного мозга. Если эти повреждения сопро-
вождаются угнетением пролиферации клеток,
то возникает апластическая анемия с панци-
темией и уменьшением количества гемопоэ-
тических клеток, обычно без признаков ма-
лигнизации в костном мозге. Апластическая
анемия является фактором риска развития
инфекционных осложнений и/или геморра-
гий, нередко ведущих к летальному исходу.
У людей старше 50 лет первичные неспеци-
фические повреждения клеток костного мозга
могут осложняться развитием миелодисплас-
тических клональных расстройств, обуслов-
ленных нарушениями регуляции пролифера-
ции и дифференцировки одной или более ли-
ний клеток. В основе этих расстройств лежит
патологическая активация мутационного про-
цесса в стволовых клетках, ведущая не только
к цитопении, но и к нарушению пролифе-
рации бурсто- и колониеобразующих клеток.
В связи с этим из костного мозга в кровь начи-
нают поступать аномальные клетки эритроид-
ного, миелоидного и мегакариоцитарного ря-
да. При дизэритропоэзе миелодиспластичес-
кие процессы характеризуются появлением в
периферической крови кольцеобразных сиде-
робластов, при дизгранулоцитопоэзе в кровь
поступают лейкоциты с дефектами сегменто-
образования ядер. Дисмегакариоцитопоэз воз-
никает приблизительно у половины больных с
миелодиспластическими расстройствами. Для
него характерны тромбоцитопения, снижение
содержания в плазме крови гуморальных регу-
ляторов роста нормальных клонов клеток в
процессе мегакариоцитопоэза.
Количественные и качественные измене-
ния мутирующихся линий клеток костного
мозга предрасполагают к лейкемической
трансформации, что позволяет рассматривать
миелодиспластические расстройства как про-
грессирующее предлейкемическое состояние.
Лейкемическая трансформация клеток
костного мозга является конечным этапом
397
многостадийного процесса, который включает
стадию инициации (активацию мутагенеза),
промоции (гиперпролиферацию) и прогрессии
(активацию доминантного онкогена и образо-
вание лейкозных клеток на генетическом и
эпигенетическом уровнях). Эти стадии явля-
ются общими для физического, химического и
вирусного лейкозогенеза. При наличии эф-
фективно действующих систем клеточного
надзора образование клона малигнизирован-
ных клеток костного мозга обычно не ведет к
их быстрому росту. Индукция выраженной им-
мунодепрессии при миелодистрофических
расстройствах резко усиливает пролиферацию
клеток малигнизированного клона, что ведет к
заболеванию острым лейкозом или хроничес-
ким миеломоноцитарным лейкозом.
Свойства малигнизированных лейкоцитов.
Лейкозные клетки имеют дефектные цитоске-
лет и экзоскелет. Цитоскелет характеризуется
содержанием дефектных микрофиламентов,
микротрубочек и микротрабекулярной решет-
ки из-за упрощения состава гликопротеидов,
нарушений полимеризации микрофиламен-
тов, что обусловлено патологической актива-
цией энзимов — протеаз. Экзоскелет малиг-
низированных лейкоцитов состоит из дефект-
ных гликопротеидов, гликолипидов и поверх-
ностных белков. Нарушение целостности и
прочности цитоскелета и экзоскелета значи-
тельно снижает резистентность малигнизиро-
ванных клеток к внешним воздействиям. По-
вреждения поверхностных структур в них воз-
никают даже при слабых латеральных напря-
жениях. При этом поверхностная сетка мем-
браны обычно превращается в обрывки, пла-
вающие на липидной матрице.
В малигнизированных гранулоцитах нару-
шено формирование азурофильных и специ-
фических гранул. В связи с этим снижен эк-
зоцитоз лизоцима, миелопероксидазы и дру-
гих бактерицидных субстанций. Одновремен-
но уменьшаются содержание гликогена (при
острых формах лейкоза до 0 %, при хроничес-
ких — до 50 %), утилизация кислорода на
25 %. Малигнизированные клетки имеют уко-
роченные сроки жизни: при остром миелоид-
ном лейкозе — 4—5 сут, при хроническом —
5—6 сут вместо 13—14 сут в норме. Эти клет-
ки сохраняют одно из главных свойств ство-
ловой клетки — способность к неограничен-
ному воспроизводству при утрате способнос-
ти к дифференцировке. Однако в результате
изменения кариотипа размножение малигни-
зированных клеток происходит медленнее,
чем нормальных бластных форм.
Неограниченное воспроизводство малиг-
низированных клеток связано с повышением
синтеза и накоплением в них стимуляторов
митотического деления — полиаминов. Ис-
кусственное повышение содержания поли-
аминов во внеклеточной среде в условиях
эксперимента резко увеличивает интенсив-
ность пролиферации бластных форм малиг-
низированных лейкоцитов.
Пролиферирующие малигнизированные
клетки высвобождают большое количество
протеаз, разрушающих коллаген IV в составе
базальной мембраны. Вследствие этого ма-
лигнизированные лейкоциты легко проника-
ют через поврежденную базальную мембрану
и распространяются в окружающие ткани.
Путем секреции гуморальных факторов, по-
давляющих пролиферацию и дифференци-
ровку нормальных стволовых и бластных
клеток, малигнизированные клетки миелоид-
ного ряда обеспечивают себе благоприятную
среду для размножения в тканях. По мере
изменения антигенных свойств лейкозные
клетки индуцируют образование иммуногло-
булинов класса G, которые связываются с
антигенами их цитоплазматической мембра-
ны. Эти иммуноглобулины не взаимодейст-
вуют с антигенами мембраны нормальных
гемопоэтических клеток. Малигнизирован-
ные клетки в костном мозге и других тканях
не выполняют специфической функции,
свойственной системам микро- и макрофа-
гов, так как они не обладают двигательной,
фагоцитирующей и переваривающей способ-
ностью.
22.2.5.2.	Формы лейкозов
Лейкозы протекают в острой и хронической
форме. При острой форме лейкозов происхо-
дят задержка созревания малигнизированных
кроветворных клеток и накопление их бласт-
ных форм. При хроническом течении малиг-
низированные пролиферирующие бластные
клетки сохраняют способность к частичной
дифференцировке. Гипо- или алейкемичес-
кий типы течения острых лейкозов возникают
при сильном угнетении пролиферации клона
агрессивных малигнизированных клеток
костного мозга, лейкемический или сублейке-
мический — при стимуляции пролиферации
этого клона.
Современная классификация острого и
хронического миелоидного и лимфоидного
лейкозов основана на морфологических и ци-
тохимических характеристиках лейкозных
клеток. В зависимости от степени их дедиф-
ференцировки лейкозы подразделяются на 6
форм (табл. 53).
398
Таблица 53. Морфологические и цитохимические свойстве лейкозных клеток
Тип лейкоза	Степень дедифференцировки	ПАС- реак- ция	Актив- ность альфа- нафтил- ацетат- эстеразы	Актив- ность миело- перок- сидазы	Спле- номе- галия	Инфильтрация печени лейкозными клетками
Острые миело- идные лейкозы						
Mi(миело- бластный лейкоз)	Миелобласты правильной формы без при- знаков дифференцировки; ядерно-цитоплаз- матическое отношение невысокое; эритро- бласты в костном мозге не преобладают	±	+	±	+	Диффузная
Мг(миело- бластный лейкоз)	Миелобласты с начальными признаками дифференцировки (небольшое количество гранул, содержащих ферменты); миелоблас- ты правильной формы, ядерно-цитоплазма- тическое соотношение невысокое	+	+		+	Диффузная
Мз(промиело- цитарный лейкоз)	Атипичные промиелоциты содержат гранулы с энзимами, часто встречаются тельца Ауера и патологически измененные эозинофилы и базофилы; промиелоциты легкоповреждае- мы; при массивном распаде промиелоцитов может возникать фатальная гиперкоагуляция	+	+	+	+	Диффузная
Мд(миело- моноцитарный лейкоз)	Преобладают предшественники гранулоци- тов, монобласты, промоноциты; ядра ати- пичных клеток часто имеют вырезки или за- кручены; ядерно-цитоплазматическое соот- ношение невысокое; многочисленные тельца Ауера и патологические эозинофилы; тром- боцитопения реже, чем при других формах	+	+/+++	+/++	+	Диффузная
Ms(моноцитар- ный лейкоз)	Преобладают монобласты, промоноциты и моноциты	—	+++	+	+	Инфильтрация часто отсутствует
Мб (эритро- лейкемия)	Предшественники эритроцитов, предшест- венники гранулоцитов; форма клеток непра- вильная, ядерно-цитоплазматическое соот- ношение невысокое; эритробласты имеются в периферической крови и преобладают в костном мозге, в предшественниках грану- лоцитов часто имеются тельца Ауера, обыч- но много промиелоцитов			+++	+++	
Хронический миелолейкоз	Клетки миелоидного ряда на разных фазах дифференцировки	++	—	—	+	Диффузная
Острый лимфолейкоз	Преобладают лимфобласты, имеющие ядра без вырезки и незакрученные; ядерно-цито- плазматическое соотношение высокое; эри- тробласты в периферической крови отсутст- вуют и не преобладают в костном мозге; содержание лимфоцитов в костном мозге не превышает 5 %. Промиелоциты встречаются редко, ридеровские формы часто. Тельца Ауера отсутствуют	+				Портальная, часто отсутствует
Хронический лимфолейкоз	Накопление в крови и костном мозге пре- имущественно В- и реже Т-лимфоцитов	+	—	—	++	Портальная
Обозначения: отсутствие может быть редко ±; небольшое количество +; среднее количество ++;
значительное количество +++.
399
22.2.5.2.1.	Острый лейкоз
Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) харак-
теризуется широкой вариабельностью клини-
ческих проявлений и биологических свойств
клеток белой крови. К ОМЛ относятся мие-
лобластный, промиелоцитарный лейкоз и его
варианты с типичными хромосомными нару-
шениями, миеломоноцитарный лейкоз с на-
личием аномальных эозинофилов. Известны
формы ОМЛ с высоким содержанием в крови
клеток—предшественников базофилов или
клеток—предшественников эозинофилов. Бо-
лее редко констатируются заболевания ОМЛ,
при которых в крови преобладают малигнизи-
рованные моноцитарные и мегакариоцитар-
ные (мегакариобластические) клетки.
Малодифференцированные
подтипы ОМЛ (Mi, М2, М3) характери-
зуются выраженной иммунодепрессией, обу-
словленной угнетением пролиферации ство-
ловых клеток и нарушением дифференциров-
ки гемопоэтических клеток. В начальной ста-
дии заболевания создаются отдельные очаги
лейкозных бластных клеток, прогрессивно
развивающиеся за счет нормальных окружаю-
щих тканей костного мозга. Позже эти очаги
занимают многие секторы кроветворной
ткани — костного мозга, селезенки и лимфа-
тических узлов. Генерализация становится
возможной при создании иммунологической
толерантности к бластным лейкозным клет-
кам путем непрекращающихся изменений
антигенной специфичности в связи с появле-
нием новых детерминант и запаздывания ак-
тивной иммунизации организма против этих
субстратов. При малодифференцированных
подтипах ОМЛ в формуле крови возникает
«лейкемический провал», обусловленный тор-
можением дифференцировки бластных кле-
ток и угнетением продукции более зрелых
видов лейкоцитов. При иммунофенотипиро-
вании бластных клеток с помощью монокло-
нальных антител на их цитолемме обнаруже-
ны антигены-кластеры дифференцировки
(CD), ассоциированные с миелоидными клет-
ками-предшественниками. Острый промиело-
цитарный лейкоз (подтип М3) характеризует-
ся хромосомными нарушениями и гипергра-
нулярностью цитоплазмы лейкозных бласт-
ных клеток. Для ранних клинических прояв-
лений этого подвида ОМЛ характерны гемор-
рагии, вызываемые высвобождением антикоа-
гулянтов из гранул цитоплазмы малигнизиро-
ванных промиелоцитов.
Миеломоноцитарный (подтип 4) и моно-
цитарный (подтип 5) лейкозы характеризуют-
ся содержанием избыточного количества ли-
зосом в цитоплазме. В цитохимических ис-
следованиях в малигнизированных клетках
обычно констатируется высокая активность
альфа-нафтилацетатэстеразы и миелоперок-
сидазы. При иммунофенотипировании в
клетках выявляются панмиелоидные класте-
ры дифференцировки (CD 13, CD33, CD65) и
лимфоидные кластеры дифференцировки
(CD7, CD2) мультипотентных клеток-пред-
шественников и др. При всех подтипах ОМЛ
функциональные проявления нарушений не
отличаются специфичностью: у больных от-
мечаются легкая утомляемость, прогресси-
рующая потеря массы тела, кровоизлияния,
кровоточивость и наклонность к инфекцион-
ным осложнениям.
Эритролейкемия (подтип М6) — болезнь
стволовых клеток клонального происхожде-
ния с учащением перехода стволовых клеток в
недифференцированные элементы и усилени-
ем их пролиферации. Это ведет к гиперплазии
эритроидного, миелоидного и мегакариоци-
тарного ростков костного мозга. В костном
мозге производство эритроцитов в 5 раз пре-
вышает норму с заметным укорочением вре-
мени генерации эритробластов, пронормо-
бластов и базофильных нормобластов. Это
происходит на фоне высокой эритропоэти-
ческой активности плазмы крови, которая в
отличие от нормы не возрастает после крово-
пускания. Являясь миелопролиферативным
заболеванием, эритролейкемия характеризу-
ется прогрессирующим увеличением в крови
эритроцитов и гемоглобина, в результате чего
гематокрит может достигать величины 85/15
вместо 45/55 в норме; вязкость крови возрас-
тает до 7,5—8,5 вместо 4,5—5,0 в норме.
Одновременно в крови отмечаются нейтро-
фильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитар-
ной формулы влево и тромбоцитоз. Развитие
панцитоза, повышение кислородной емкости
крови при значительном возрастании ее вяз-
кости ведут к повышению ОПС и возникно-
вению гипертензии. В ответ на это индуциру-
ется компенсаторная гипертрофия миокарда,
но она обычно не полностью устраняет дефи-
цит объема кровотока в органах и недостаточ-
ность снабжения их кислородом. Гипоксия
ведет к угнетению утилизации железа в желу-
дочно-кишечном тракте и истощению его за-
паса в организме. В таких условиях костный
мозг образует дефектные эритроциты, время
их циркуляции в кровотоке сокращается, уси-
ление их фагоцитоза в РЭС ведет к развитию
гепато- и спленомегалии. Связанные с гипок-
сией дистрофические нарушения в органах и
тканях ослабляют параиммунитет и специфи-
ческую защиту, что может способствовать
400
развитию инфекционных осложнений у боль-
ных.
Все подтипы ОМЛ протекают в виде двух
стадий — досептической и септической. До-
септическая стадия продолжается в течение
всего периода сохранения параиммунитета и
специфического иммунитета, пока клон ма-
лигнизированных клеток не вызвал достаточ-
но выраженной иммунодепрессии. Септичес-
кая стадия начинает развиваться на фоне им-
мунодепрессии. Дефицит иммуноглобулинов
снижает двигательную, бактерицидную и
переваривающую способность немалигнизи-
рованных лейкоцитов. Угнетение нормально-
го миело- и эритропоэза в кроветворной тка-
ни ведет к развитию анемии, тромбоцитопе-
нии, кахексии, кожных и нервных расст-
ройств, возникновению очагов воспаления,
лихорадке и др.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) воз-
никает при нарушениях контроля пролифера-
ции и развития Т- или В-лимфоцитов в ран-
ней фазе онтогенеза. Это обычно ведет к ма-
лигнизации и угнетению механизмов созрева-
ния и дифференцировки лимфобластов, в ко-
торых отмечается изменение иммунофеноти-
па в виде появления кластеров дифференци-
ровки — CD15, CD33, CD34 и др. У больных
ОЛЛ часто (73—92 %) обнаруживают также
изменения кариотипа (хромосомы IIq23),
реже (35 % случаев) — транслокацию фила-
дельфийской хромосомы.
В зависимости от образования разных
видов атипичных лимфобластов различают
три типа ОЛЛ (табл. 54).
При всех типах ОЛЛ в крови и костном
мозге содержатся атипичные лимфобласты, не
обладающие пероксидазной и хлорацетатэсте-
Таблица 54. Типы острого лимфобластного
лейкоза
Тип лейкоза	Морфология лимфобластов	Возраст больных
h (детский)	Гомогенная популяция лим- фобластов с преобладанием небольших по размеру бласт- ных клеток с гетерохромным ядром и небольшим числом нуклеол	Детский возраст
1г (лимфо- лейкоз взрослых)	Гетерогенная клеточная по- пуляция, занимающая проме- жуточное место между лим- фолейкозами типа h и 1г	Взрослые
1з (тип	Гомогенная популяция кле-	С возрас-
Беркитта)	ток, состоящая преимущест- венно из бластов с круглым ядром и большими вакуолями	том не связаны
разной активностью. Малигнизированные
лимфобласты и патологически измененные
лимфоциты поступают в систему кровообра-
щения и образуют лимфатические инфильт-
раты в коже и других органах. Накопление
малигнизированных клеток в лимфоузлах и
печени ведет нередко к значительному увели-
чению их размеров. Лимфатические инфильт-
раты могут формироваться также в ЦНС.
ОЛЛ может протекать в острой и подо-
строй форме. ОЛЛ, связанный с первичным
образованием в костном мозге малигнизиро-
ванных Т-лимфоцитов, характеризуется бы-
строй прогрессией пролиферации малигнизи-
рованных клеток, что ограничивает длитель-
ность досептического периода заболевания.
Септический период у больных протекает бы-
стро и имеет неблагоприятный прогноз. По
сравнению с Т-лимфобластным лейкозом
ОЛЛ, связанный с малигнизацией В-лимфо-
цитов, имеет большую продолжительность
как досептического, так и септического пери-
одов болезни. В-лимфобластный лейкоз ха-
рактеризуется относительно благоприятным
прогнозом при адекватном лечении.
22.2.5.2.2.	Хронический лейкоз
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) опре-
деляется на основании гистологического ис-
следования клеток биоптатов красного кост-
ного мозга. ХМЛ относится к группе хрони-
ческих миелопролиферативных синдромов, в
происхождении которых определяющую роль
играет заболевание гемопоэтических стволо-
вых клеток. ХМЛ характеризуется транслока-
цией филадельфийской хромосомы в лейко-
цитах почти у всех больных (96 % случаев).
Одновременно в патологически измененных
клетках отмечается транслокация c-abl-онко-
гена хромосомы 9 на гены хромосомы 22, что
может быть связано с изменениями активнос-
ти тирозинкиназы. По характеру изменений
числа мегакариоцитов костного мозга ХМЛ
подразделяется на два подвида. Первый под-
вид ХМЛ отличается от второго меньшим со-
держанием мегакариоцитов в красном кост-
ном мозге. Однако и в том и в другом случае в
периферической крови заметно увеличивает-
ся число тромбоцитов. Это может служить
прогностическим признаком перехода ХМЛ в
миелосклероз за счет стимуляции образова-
ния волокнистых структур в красном костном
мозге.
ХМЛ обычно имеет три фазы:
•	хроническая фаза, характеризующаяся бес-
контрольной пролиферацией гранулопоэ-
401
тических клеток, которые могут созревать
до зрелых нейтрофилов;
•	стадия прогрессирующей задержки созре-
вания пролиферирующих гранулопоэти-
ческих клеток до нейтрофилов;
•	стадия образования только бластных форм
при пролиферации гранулопоэтических
клеток.
Динамика фаз развития хронического мие-
лолейкоза тесно связана с цитогенетическими
нарушениями, в частности с филадельфий-
ской хромосомой 22, которая подвергается
реципрокной транслокации генной части хро-
мосомы 9.
Клинические проявления ХМЛ тесно свя-
заны с патологическими процессами, проис-
ходящими в красном костном мозге. Поэтому
в динамике заболевания выделяют стадии
кризов и ремиссий.
Стадия криза по функциональным прояв-
лениям близка к острому миелолейкозу. На
стадии криза в костном мозге усиливается
продукция ингибиторов дифференцировки
стволовых и коммитированных клеток. Бласт-
ные клетки, поступающие в кровоток, ин-
фильтрируют многие органы. Почти тоталь-
ное угнетение роста нормальных кровяных
ростков особенно резко снижает пролифера-
цию клеток поврежденного миелоидного
ростка костного мозга с образованием де-
фектных гранулоцитов со сниженной двига-
тельной, фагоцитарной и бактерицидной ак-
тивностью, низким содержанием лизоцима
щелочной фосфатазы, миелопероксидазы, ка-
тионных белков. В дефектных клетках отсут-
ствует гликоген. Одновременно быстро разви-
вается дефицит нормально функционирую-
щих зрелых клеток крови, что ведет к ослаб-
лению иммунной защиты организма и разви-
тию предрасположенности к инфекционным
осложнениям. Этому способствует также за-
вершение бластического криза панцитопе-
нией, миелофиброзом, недостаточностью
функций селезенки, красного костного мозга
и тромбоэмболией.
Стадия ремиссии обычно возникает при
адекватной фармакологической коррекции
пролиферативных процессов в костном мозге.
Она характеризуется восстановлением чувст-
вительности стволовых и коммитированных
клеток к регуляторным влияниям, возобнов-
лением нормального миелопоэза и возраста-
нием иммунной защиты организма.
Хронический мегакариоцитарно-гранулоци-
тарный миелоз возникает в результате пато-
логического увеличения количества поли-
морфных и атипических форм мегакариоци-
тов в костном мозге. Одновременно возрас-
тает нейтрофильный гранулоцитопоэз, и
миелоидный росток костного мозга стано-
вится гиперпластичным. В костном мозге
часто (до 70 % случаев) увеличивается про-
дукция волокнистой ткани. В периферичес-
кой крови на ранней стадии болезни могут
возникать небольшой лейкоцитоз и тромбо-
цитоз без существенных изменений величи-
ны тромбоцитов.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — группа
лимфопролиферативных заболеваний, свя-
занных с опухолеподобным перерождением
клеток-предшественников иммунной систе-
мы. Хронический лимфолейкоз возникает у
людей в возрасте 45—65 лет. Он характеризу-
ется длительным монотонным течением, уве-
личением размеров регионарных лимфати-
ческих узлов, селезенки и печени. В патоло-
гически измененной лимфоидной ткани об-
разуются клоны лимфоцитов с характерными
изменениями иммунофенотипа в связи с по-
явлением кластеров дифференцировки CD5,
CD6, CD10, CD22 и др. Моноклональные
лимфоциты, чаще всего В-клеточного проис-
хождения, обладают резко увеличенным сро-
ком жизни (у человека до 85 сут) вследствие
недостаточности активности Са2+- и Mg2+-3a-
висимой эндонуклеазы, вызывающей апо-
птоз в норме. Костный мозг инфильтрирует-
ся малыми и большими лимфоцитами, в кро-
вотоке при лимфолейкозе количество лейко-
цитов, преимущественно лимфоцитов, может
возрастать до 100 х 109/л. При этом лимфо-
пролиферативном заболевании патологичес-
ки измененные лимфоциты накапливаются
на фоне отсутствия активации пролифера-
тивных процессов в лимфоидной ткани и
костном мозге. Ингибирование пути запро-
граммированной клеточной гибели лимфо-
цитов приводит к необычайному увеличению
продолжительности жизни трансформиро-
ванных клеток и их устойчивости к действию
натуральных киллеров и Т-киллеров. При
хроническом лимфолейкозе в крови отмеча-
ется также дефицит Т-лимфоцитов; циркули-
руют преимущественно В-лимфоциты, несу-
щие мембранные рецепторы к иммуноглобу-
линам какого-либо класса. В неконтролируе-
мом клоне В-клеток резко снижена актив-
ность аденозиндезаминазы (АДА) и пурин-
нуклеотидфосфорилазы (ПНФ). Поэтому для
лимфоцитоза при хроническом лимфолейко-
зе характерны выраженное снижение в крови
содержания АДА- и ПНФ-положительных
клеток и преобладание моноклональных
лимфоцитов в пресинтетической фазе митоза
с увеличением времени жизни. По биохими-
ческим характеристикам гетерогенные лим-
402
фоциты, циркулирующие в крови, напоми-
нают стареющие В-лимфоциты. В них увели-
чено содержание холестерина и уменьшено
количество фосфолипидов в мембранах, сни-
жена плотность рецепторов и антигенных де-
терминант. Проявляются ограничение и за-
паздывание реакции бласттрансформации на
различные митогены на фоне увеличения
уровня метилирования активности аденозин-
дезаминазы. В неопластических лимфоцитах
снижены поглощение аминокислот и синтез
белка на фоне резко увеличенной реутилиза-
ции аденозина и возрастания реутилизаци-
онного синтеза пиримидиновых нуклеоти-
дов. Такие клетки характеризуются также со-
вершенным пастеровским эффектом (угнете-
ние аэробного гликолиза) и отсутствием об-
ратной пастеровской реакции (дыхание не
угнетается в присутствии глюкозы). В анаэ-
робных условиях в неопластических лимфо-
цитах активируется анаэробный гликолиз и в
то же время приблизительно на 50 % снижа-
ется содержание АТФ, АДФ. Обменные на-
рушения служат причиной снижения проли-
ферации большей части лейкозных клеток,
которые переходят в стадию паразитического
анабиоза с характерным снижением актив-
ности многих ферментов: пероксидазы, кис-
лой фосфатазы, нуклеазы, РНКазы и др. Со-
храняет способность к пролиферации лишь
незначительная часть лейкозных клеток.
В патогенезе хронического лимфолейкоза
важное значение приобретают аутоиммунные
процессы, ведущие к развитию анемии и
тромбоцитопении. При устранении аутоим-
мунных осложнений (например, путем уда-
ления селезенки) хронический лимфолейкоз
протекает как доброкачественная опухоль,
что отличает его от всех прочих форм лейко-
зов.
Без устранения аутоиммунных осложнений
возникновение очагов лейкозных клеток в
костном мозге ведет к снижению пролифера-
тивной активности миело- и эритропоэтичес-
кой ткани. Продуцируются гранулоциты со
сниженной в 2—3 раза продолжительностью
жизни. В клетках примерно вдвое снижаются
запасы гликогена, активность ферментов, уг-
нетается двигательная, поглотительная, пере-
варивающая и бактерицидная активность. Уг-
нетение иммунной защиты при длительном
течении заболевания может индуцировать
трансформацию лейкемических В-лимфоци-
тов в цитологически менее дифференциро-
ванные клетки, что ведет к формированию
более агрессивного клона малигнизирован-
ных В-лимфоцитов, похожих на пролимфоци-
ты или лимфобласты. В таких случаях возрас-
тает масса лейкемической ткани в лимфоид-
ных органах, а циркулирующих в крови лей-
козных клеток мало, что указывает на небла-
гоприятный прогноз заболевания. На стадии
развития иммунодепрессии другой особен-
ностью хронического лимфолейкоза является
появление совершенно нового малигнизи-
рованного клона лейкоцитов, например ма-
лигнизированных гранулоцитарных клеток.
В этом случае течение хронического лимфо-
лейкоза осложняется развитием хронического
или острого гранулоцитарного лейкоза с ха-
рактерными для него фазами клинических
проявлений. У больных хроническим лимфо-
лейкозом известны случаи развития вторич-
ных злокачественных опухолей (карциномы).
Заболевания хроническим лейкозом обычно
завершаются развитием септической стадии.
Гибель организма наступает в результате ком-
бинированных нарушений специфического и
неспецифического иммунитета, инфекцион-
ных осложнений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Байдун Л. В. Современная диагностика и классифи-
кация острой лимфобластной лейкемии//Гема-
тол. и трансфузиол. — 1997. — № 3. — С. 37—
43.
Барышников Л.Ю. Иммунологический фенотип
лейкозной клетки. — М., 1989.
Воробьев А.И. (Ред.) Руководство по гематологии.—
М., 1985.
Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. — М.: Медицина,
1990.
Стрелков Л.А. Острые лейкозы: возможная страте-
гия//Успехи совр. биол. — 1992. — Т. 112, вып.
5/6. - С. 725-735.
Bain. B.J. Leukaemia Diagnosis. A Guide to the FAB
Classification. — London — New York, 1990.
Boxer L.M. The role of oncogenes in hematologic ma-
lignances//Ann. Rev. Med. — 1994. — Vol. 45. —
P. 1-11.
Cossman J., Medeiros L.J. Lymphoproliferative disea-
se. — In: Cossman J. (Ed.) Molecular genetics and
cancer diagnosis. — New York, 1990. — P. 189—
202.
Grossman Z., Herberman R.B. «Immune surveillance»
without immunogenicity//Immunol. Today. —
1986. - Vol. 7, N 5. - P. 128-131.
Fleischer J. (Ed.) Leukemias. — Berlin: Springer Ver-
lag, 1993.
Koeffler H.P. Myelodysplastic Syndromes (Preleuke-
mia)//Seminars Hemat. — 1986. — Vol. 23. —
P. 284-299.
Warrell R.P., de The H. Acute promyelocytic leuke-
mia//New Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329. —
P. 177-189.
Warrell R.P. Pathogenesis and management of acute
promyelocytic leukemia//Ann. Rev. Med. —
1996. - Vol. 47. - P. 555-565.
403
Схема 52. Система свертывания крови
Внутренний каскад
Внешний каскад
Фактор XII Фактор XI 1а
Ci-ингибитор-^—|| +
Фактор XI Фактор Х1а
Фактор X
ai-Ингибитор___~ । +
протеазы
Фактор IX —Фактор 1Ха
Фактор Villa
Антитромбин III
Ингибитор
тканевого
фактора
Тканевый фактор
Фактор VII
Фактор Ха
+	Фактор I
-------Антитромбин III
Фактор II-* Фактор Па——+
Белок С
Белок S
Фактор Va -------:
Са2+-фосфолипид
Фибрин мономер
н +
Обозначения: активация-=-; угнетение-1 .
Фибрин полимер
+ J -< — Фактор XIII
Фибриновый сгусток
22.2.6.	Гемостаз
Жидкое состояние крови как суспензии эрит-
роцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, белков и
электролитов в воде определяется ее вязкос-
тью и способностью свертываться. Вязкость
крови определяется преимущественно вели-
чиной гематокрита, способностью эритроци-
тов к деформации и агрегации, концентра-
цией фибриногена, альфа2-макроглобулина,
иммуноглобулинов, температурой и возрас-
том. Количество лейкоцитов и тромбоцитов
мало влияет на вязкость крови. Свертываю-
щая способность крови в основном зависит
от синтезируемых в печени свертывающих и
противосвертывающих факторов, функцио-
нального состояния эндотелиальной выстил-
ки сосудов, а также от активности циркулиру-
ющих в крови клеток, особенно тромбоцитов.
22.2.6.1.	Свертывающая система крови
В неповрежденном сосудистом русле сверты-
вающая способность крови не проявляется и
постоянно синтезируемые в неактивной
форме белковые компоненты свертывающей
системы используются в качестве трофичес-
кого материала в процессах внутриклеточного
пищеварения клеток, непосредственно кон-
тактирующих с кровью. Наиболее эффектив-
но эту функцию осуществляет РЭС, которая
путем пиноцитоза и ультрафагоцитоза погло-
щает факторы свертывания, противосверты-
вания, фибринолиза и внутриклеточно их
расщепляет. Этим поддерживается оптималь-
ный уровень неактивных про- и антикоагу-
лянтов в жидкой крови.
Гемостатическая способность крови зави-
сит от активности и содержания факторов
свертывания (схема 52).
Фибриноген (фактор I). У человека содер-
жание в плазме крови составляет 2—4 мг/мл.
Синтезируется в печени, имеет период полу-
распада 96—112 ч. Фибриноген относится к
группе асимметричных белков, в которую
также входят а2-макроглобулин и иммуногло-
булины. В связи с вращением молекул асим-
метричные белки замедляют скорость крово-
тока, что отличает их от симметричного низ-
комолекулярного белка — альбумина, значи-
тельно меньше влияющего на ток крови в со-
судах. Повышение концентрации фибриноге-
на в плазме при сахарном диабете, тучности и
др. изменяет реологические свойства крови за
счет повышения ее вязкости. Фибриноген ре-
гулирует агрегацию тромбоцитов путем свя-
зывания его со специфическими рецепторами
цитолеммы, участвует в гемопоэзе, иммуноге-
незе, в развитии воспалительного процесса.
Важной функцией фибриногена является
обеспечение адгезии, подвижности и цито-
404
скелетной организации эндотелиоцитов.
Фибриноген селективно связывается с тром-
бином, усиливает проникновение в зону де-
фекта протеолитических ферментов (плаз-
мин, протеаза и др.), является высокоэффек-
тивным стимулятором образования фибрино-
вого сгустка при повреждениях сосудов, пато-
логических изменениях эндотелиоцитов и
тромбоцитов. Фибрин образует структурный
скелет тромба. Образование тромба способст-
вует прекращению или ограничению кровоте-
чения из сосудов. Фибриноген выполняет
роль основного компонента барьера и трофи-
ческого продукта в раневом процессе при па-
тологических изменениях эндотелиальных и
других клеток сосудов. Образование фибрина
облегчает эмиграцию лейкоцитов из сосудов,
размножение фибробластов и других клеток и
тем самым способствует восстановлению тка-
невых дефектов. Фибриноген и фибрин акку-
мулируются на субэндотелии поврежден-
ных сосудов и служат субстратом, на который
распространяются пролиферирующие эндоте-
лиоциты.
Образование фибринового барьера в лим-
фатических путях в виде выпадения фибрино-
вой сетки является эффективным механичес-
ким средством, предотвращающим распро-
странение корпускулярных продуктов (мик-
робы, клетки, ткани и др.) по лимфатическим
сосудам и лимфатическим ганглиям.
Образование фибрина гепатоцитами уси-
ливается при появлении в крови фрагментов
расщепления фибрина D и Е. При избытке
уровня фибриногена в крови активируются
моноциты и макрофаги, которые, удаляя его
из кровотока, восстанавливают гемостаз.
Метаболизм фибриногена. В сосудистой
системе имеются два пути деструкции фибри-
ногена, предотвращающие его избыточное
накопление. Коагуляционный путь (приблизи-
тельно 30 % от общего количества) включает-
ся в случаях образования внутри сосудов не-
стабилизированных фибриновых микросгуст-
ков. Они подвергаются быстрому разрушению
и растворению в результате неферментатив-
ного фибринолиза под воздействием ком-
плексов гепарина с различными веществами
белковой и небелковой природы (гепарин +
фибриноген, гепарин + тироксин и др.) даже
в присутствии ингибиторов плазмина и дру-
гих сериновых протеиназ. Некоагуляционный
путь функционирует постоянно. Он обеспе-
чивает расщепление фибриногена путем ульт-
рафагоцитоза и пиноцитоза системами
микро- и макрофагов, фибринолитической и
нефибринолитической системами. Продукты
деградации фибриногена блокируют превра-
щение его в фибрин и угнетают активность
факторов Villa и Va. Действие продуктов дег-
радации фибриногена усиливается в присут-
ствии тромбина.
Изменение содержания фибриногена. Избы-
ток фибриногена повышает вязкость крови и
ограничивает объем кровотока вплоть до раз-
вития гипоксии. Кроме того, гиперфибрино-
генемия способствует агрегации эритроцитов,
образованию сладжей, блокирующих крово-
ток в мелких сосудах микроциркуляторного
русла.
Дефицит фибриногена и его полное исчез-
новение возникают при экстирпации печени,
ее жировом перерождении и некрозе. Экзо-
генный фибриноген, введенный в кровь боль-
ного афибриногенемией, как и естественный,
циркулирует в ней в течение 8—10 сут. Избы-
ток фибриногена, гликопротеидов протром-
бинового комплекса в системе циркуляции
предрасполагает к тромбоэмболической бо-
лезни, а дефицит этих факторов — к кровото-
чивости.
Дисфибриногенемия — наличие в плазме
аномальных и функционально дефектных
форм фибриногенов (около 300 вариантов).
У больных с такой патологией отмечаются
кровотечения вследствие дефективного обра-
зования фибрина.
Протромбин (фактор II). Содержание в
плазме 100 мкг/мл; период полураспада —
36—72 ч, синтезируется в печени. Протром-
бин — гликопротеин, представляет собой
полифункциональную сериновую ключевую
протеиназу группы трипсина. При активации
из протромбина путем расщепления образует-
ся двухцепочечный (легкая и тяжелая цепи)
фактор Па.
• Тромбин — ключевой энзим гемостаза; в
гемостазе и процессах тромбообразования
выполняет следующие функции:
—	осуществляет селективный высокоспе-
цифичный гидролиз фибриногена до
фибрин-мономера; активирует фактор
XIII — стабилизатор сгустка фибрина;
—	активирует факторы V, VII, VIII и фор-
мирует лавинообразный механизм коа-
гуляции крови;
—	возбуждает тромбоциты, которые ка-
тализируют коагуляцию при участии
фосфолипидов, агрегируют и образу-
ют тромбоцитарный гемостатический
тромб — первоначальный ограничитель
кровотечения;
—	активирует синтез простациклина в эн-
дотелиоцитах;
—	осуществляет рефлекторный запуск про-
тивосвертывающей системы;
405
— участвует в процессах воспаления, за-
живления ран, так как в образующемся
фибриновом геле аккумулируются мик-
ро- и макрофаги, формирующие в даль-
нейшем типовые стадии заживления.
Тромбин участвует также в формировании
иммунного ответа, атерогенезе, развитии зло-
качественных опухолей.
Действие тромбина ингибируется при вза-
имосвязи его с антитромбином III, при обра-
тимом высокоспецифичном реагировании с
рецепторами эндотелиальных клеток, при ак-
тивации противосвертывающей системы, вы-
бросе гепарина, катализирующего инактива-
цию тромбина антитромбином.
Недостаточность протромбина возникает
при всех видах угнетения его синтеза в пече-
ни (острый гепатит, цирроз печени, скарлати-
на, геморрагическая корь, наследственные
повреждения гена, определяющего синтез
протромбина). При снижении содержания
протромбина в плазме крови уменьшается об-
разование активного тромбина в присутствии
активного тромбопластина, что ведет к замед-
лению превращения фибриногена в фибрин.
В этих условиях значительно нарушаются об-
разование и стабилизация кровяного сгустка,
возникает предрасположенность к кровотече-
ниям.
Тканевый тромбопластин — сложный ком-
плекс, содержащий липидный и гликопроте-
идный компоненты; обнаружен во всех тка-
нях, но более всего — в мозге, легких, щито-
видной железе, плаценте. Среди кровяных
клеток источниками тканевого тромбопласти-
на являются моноциты. Освобождаемый ими
в кровь тромбопластин извлекается почками
и удаляется с мочой в виде уротромбопласти-
на, иммунологически идентичного тканевому
тромбопластину. Синтез и высвобождение
тканевого тромбопластина усиливаются под
воздействием эндотоксинов микробной фло-
ры, интерлейкина-1, адреналина, гистамина,
тромбина и других биологически активных
веществ. Высвобождаемый из клеток ткане-
вый тромбопластин с высокой степенью срод-
ства контактирует с плазменным фактором
VII в присутствии Са2+ и запускает внешний
каскад свертывания крови.
Са2+ (фактор IV) является необходимым
компонентом многих биохимических реакций
внутреннего и внешнего каскадов свертыва-
ния крови.
Проакцелерин (фактор V — фактор VI).
Содержится в плазме крови в количестве
7 мкг/мл; период полураспада 10—14 ч, син-
тезируется в печени. Проакцелерин представ-
ляет собой истинный металлопротеин, содер-
жащий ион кобальта как кофактор активнос-
ти. В организме фактор V существует в двух
формах — плазменный (80 % от общего коли-
чества) и тромбоцитарный (20 %). Фактор Va,
образующийся при активации фактора V
тромбином, является неферментативным ко-
фактором протромбинового комплекса (фак-
тор Va + фосфолипид + Са2+ + фактор Ха),
превращающего протромбин в тромбин. Ко-
ферментная функция фактора Va проявляется
при связывании с мембраной тромбоцитов.
В этом случае он функционирует как мем-
бранный рецептор для фактора Ха и участвует
в связывании протромбина и включении его в
ферментный комплекс на поверхности тром-
боцитов.
Проконвертин (фактор VII) — содержание
в плазме крови 1 мкг/мл; период полураспада
8—10 ч, синтезируется в печени в форме зи-
могена. Обладая низкой протеолитической
активностью, проконвертин является ключе-
вым фактором в механизме свертывания
крови. Под воздействием фактора Ха, калли-
креина, фактора 1Ха он превращается в кон-
вертин. В свою очередь конвертин активирует
факторы IX, X, XII и тромбин. Основная
функция конвертина — ингибирование анти-
тромбина, угнетение действия гепарина и ус-
корение превращения протромбина в тром-
бин в присутствии тканевого тромбопласти-
на, факторов V, X и Са2+.
Дефицит фактора VII возникает при нару-
шениях его синтеза в печени — тяжелых по-
ражениях печеночной паренхимы, аутосом-
ных мутациях гена, ответственного за продук-
цию проконвертина. В этих случаях ослабля-
ются и удлиняются периоды угнетения дейст-
вия гепарина и превращения протромбина в
тромбин, в результате чего возникает наклон-
ность к кровотечениям.
Избыточная концентрация в плазме крови
липопротеинов, чрезмерное потребление
жирной пищи, применение малых доз ораль-
ных антикоагулянтов увеличивают уровень
фактора VII в крови и способствуют ее гипер-
коагуляции.
Предшественники плазмен-
ного тромбопластина представле-
ны следующими факторами.
Антигемофильный глобулин А (фактор
VIII) — гликопротеин, мол. м. 265 кДа; содер-
жание в плазме 0,1 мкг/мл, период полурас-
пада 8—12 ч, синтезируется в эндотелиальных
клетках. Он представляет собой молекуляр-
ный комплекс, состоящий из активного свер-
тывающего фрагмента (фактор VIII-C), ре-
гуляторного белка (фактор VIII-R) и факто-
ра Виллебранда (фактор VIII-W). Фрагменты
406
соединяются между собой дисульфидными
мостиками. Поскольку один из фрагментов —
фактор VIII-C — определяет процесс сверты-
вания крови, то его введение может коррели-
ровать время свертывания плазмы крови у
больных гемофилией А. Другой фрагмент мо-
лекулы (фактор VIII-R) определяет антиген-
ные свойства фактора VIII и способен специ-
фически реагировать с соответствующими
антителами. Фактор Villa в сочетании с фак-
тором 1Ха, фосфолипидом и Са2+ является
сильным активатором фактора X. При обра-
зовании фактора Villa фактор Виллебранда
как компонент молекулярного комплекса
обеспечивает агрегацию тромбоцитов на суб-
эндотелии. В процессе свертывания крови
фактор Villa полностью извлекается из плаз-
мы крови.
Антигемофильный глобулин В (фактор IX) —
гликопротеин с мол. м. 5—50 кДа; содержание
в плазме 3 мкг/мл; период полураспада 12 ч,
синтезируется в печени. Активаторами факто-
ра IX являются фактор Х1а в присутствии
Са2+, комплекс фактор VII + тканевый тром-
бопластин + Са2+, гуморальные факторы,
секретируемые лейкоцитами. При активации
фактора IX расщепляется одна из пептид-
ных связей и высвобождается гликопротеид.
В процессе свертывания крови фактор 1Ха не
потребляется, хотя он действует как инакти-
ватор гепарина и как активатор тромбоплас-
тина.
Антигемофильный глобулин С (фактор X) —
гликопротеин с мол. м. около 55 кДа; содер-
жание в плазме 10 мкг/мл, период полураспа-
да 30—40 ч, синтезируется в печени. Активи-
руется компонентами внутреннего (фактор
1Ха, фактор VIII, фосфолипид, Са2+) и внеш-
него (тканевый тромбопластин, фактор VII,
трипсин) каскадов свертывания крови. Ос-
новная функция активированного фактора
Ха — ускорение образования активного кро-
вяного и тканевого тромбопластина.
Фактор XI — гликопротеин; содержание в
плазме — 4 мкг/мл; синтезируется в печени,
период полураспада 48—60 ч. В неактивном
состоянии фактор XI сформирован из двух
идентичных полипептидных цепочек, соеди-
ненных дисульфидными мостиками. Активи-
рует фактор XI фактор ХПа путем расщепле-
ния двух пептидных цепей на две легкие
цепи, содержащие активные центры.
Фактор XII (Хагемана) — гликопротеин;
содержание в плазме 10—40 мкг/мл, период
полураспада 50—70 ч. Механизм активации
сложный; облегчают его запуск стресс, физи-
ческие нагрузки, венозный застой, внутрисо-
судистый гемолиз. Начинается активация при
контакте плазмы крови с активной поверх-
ностью (коллаген, базальная мембрана, фос-
фолипид, возбужденные тромбоциты), когда
образуется комплекс фактор XII — высокомо-
лекулярный кининоген. Это приводит к раз-
вертыванию молекулы профермента, конфор-
мации фактора XII и превращению его в двух-
цепочечную структуру с мол. м. 50 кДа (тяже-
лая цепь) и 28 кДа (легкая цепь) со свойства-
ми сериновой протеазы. Активный центр и
каталитический механизм сосредоточиваются
в легкой цепи. Тяжелая цепь служит фиксато-
ром на поверхности цитоплазматической
мембраны. Активированный фактор ХПа пре-
вращает прекалликреин в кадликреин, кото-
рый в свою очередь дополнительно активиру-
ет другие молекулы фактора XII, что лежит в
основе запуска систем свертывания, фибри-
нолиза, кининообразования, активации сис-
темы комплемента, но вначале превалирует
лавинообразное нарастание процесса сверты-
вания крови.
Ретрактозим (фактор XIII) — глобулино-
вая трансаминаза; содержание в плазме 10—
20 мкг/мл; период полураспада 4—5 сут. Раз-
личают две формы ретрактозима — плазмен-
ный и тромбоцитарный, состоящие из двух
полипептидных цепочек. В состав плазменно-
го ретрактозима входят цепочки А и В, в со-
став тромбоцитарного — цепочки А, А. В
плазме и тромбоцитах интактного организма
ретрактозим находится в неактивной форме.
При адекватных физических нагрузках уро-
вень неактивного ретрактозима в плазме
крови возрастает в 3 раза. Активируют фактор
XIII возбужденные тромбоциты, тромбин и
контакт с поврежденной стенкой сосудов в
присутствии Са2+. Основная функция активи-
рованного фактора XIII — участие в третьей
фазе свертывания крови, где он необходим
для полимеризации нитей фибрина и стаби-
лизации фибринового сгустка за счет усиле-
ния межмолекулярных связей фибрина (пре-
вращение фибрина S в фибрин I).
Нарушения гемостаза
Нарушения гемостаза возникают при врож-
денной и приобретенной недостаточности
синтеза факторов свертывания крови (табл.
55).
Дефицит предшественников плазменного
тромбопластина является результатом хромо-
сомных мутаций генов, ответственных за син-
тез антигемофильных глобулинов. Недоста-
точность активации фактора VIII связана с
его молекулярной дисплазией, которая возни-
407
Таблица 55. Врожденные и приобретенные коагулопатии
Фактор	Характер врожденных повреждений	Врожденная коагулопатия	Приобретенная коагулопатия
1 (фибриноген)	Аутосомно-рецессивный	Афибриногенемия	Г епатопатия
	Аутосомно-доминантный	Дисфибриногенемия	Диссеминированное внутрисосу- дистое свертывание крови (ДВС- синдром)
	Аутосомно-доминантный	Г ипофибриногенемия	Нарушения фибринолиза
II (протромбин)	Аутосомно-рецессивный	Г иперпротромбинемия	ДВС-синдром, дефицит витамина К, гепатопатии
V(проакцелерин)	Аутосомно-рецессивный	Г ипопроакцелеринемия (парагемофилия)	Гепатопатия, ДВС-синдром
VII (проконвертин)	Аутосомно-рецессивный	Г ипопроконвертинемия	Дефицит витамина К, гепатопатии
VIII-C (антигемофиль- ный глобулин А)	Х-хромосомно-рецессив- ный	Гемофилия А	ДВС-синдром
VIII-W (фактор Виллебранда)	Аутосомно-доминантный	Псевдогемофилия	ДВС-синдром
IX (антигемофильный глобулин В)	Х-хро мосо мно - рецессив- ный	Гемофилия В	Дефицит витамина К, гепатопатии
X (фактор Стюарта—Праузра)	Аутосомно-рецессивный	Дефицит фактора X	Дефицит витамина К, гепатопа- тии, избыток гепарина
XI (фактор Розенталя)	Аутосомно-рецессивный	Гемофилия С	Дефицит витамина К, гепатопа- тии, избыток гепарина
XII (фактор Хагемана)	Аутосомно-рецессивный	Дефицит фактора XII	ДВС-синдром
XIII (фибринстабили- зирующий фактор)	Аутосо мно - рецессивн ый	Дефицит фактора XIII	ДВС-синдром
кает при мутации гена фактора VIII. В этих
случаях выявляется гемофилия типа А+. В слу-
чаях уменьшения или выпадения синтеза ак-
тивного свертывающего фрагмента — фактора
VIII-C — развивается гемофилия типа А~.
При гемофилии типов А+ и А~ время кровоте-
чения, как и функция тромбоцитов, не нару-
шаются, однако легко возникают внутренние
кровотечения.
Псевдогемофилия возникает при врожден-
ной и приобретенной недостаточности синте-
за фактора Виллебранда — стабилизатора
фактора УШ. фактор Виллебранда — глико-
протеин, синтезируемый эндотелиоцитами,
которые секретируют его в основном в кровь
и частично — в субэндотелий, где он сохраня-
ется, формируя комплексы с фибриногеном,
коллагеном и тромбоспондином. Циркули-
рующий в крови фактор Виллебранда опосре-
дует взаимодействие тромбоцитов с местом
повреждения сосуда, а фактор Виллебранда,
находящийся в субэндотелии, участвует в свя-
зывании эндотелиоцитов с внеклеточным
матриксом. Аутосомно-доминантный дефи-
цит фактора Виллебранда может быть обу-
словлен снижением его синтеза. В этом слу-
чае возникает псевдогемофилия типа I. При
молекулярных дефектах фактора Виллебранда
развивается псевдогемофилия типа II, при
полной блокаде синтеза — псевдогемофилия
типа III. Заболевания сосудов с нарушением
синтетической активности эндотелиоцитов
проявляются в виде болезни Виллебранда. Тя-
желая форма болезни Виллебранда возникает
в случаях отсутствия или уменьшения продук-
ции фактора Виллебранда и при синтезе ано-
мального фактора Виллебранда (тип Па и
ПЬ). Эти формы характеризуются резким сни-
жением адгезии тромбоцитов. Для псевдоге-
мофилии всех типов характерна возникающая
с раннего детского возраста кровоточивость
слизистых оболочек различной локализации
(десны и др.); реже возникает гематомный
тип кровоточивости в виде гемартрозов и дру-
гих кровоизлияний. Это связано с уменьше-
нием концентрации или изменением структу-
ры фактора Виллебранда, что ослабляет адге-
зивную способность тромбоцитов, нарушает
адсорбцию этих клеток на субэндотелиальных
микрофибриллах и эндотелии.
Недостаточность активности фактора IX
может быть связана с уменьшением его синте-
за, что является причиной развития гемофи-
лии типа BR. При дефектах гена фактора IX,
локализованного в длинном плече Х-хромосо-
мы, полностью блокируется синтез фактора
408
IX, что ведет к возникновению гемофилии
типа В', а при молекулярной дисплазии — ге-
мофилии типа В+. Несмотря на сохранение
нормальной функции тромбоцитов и нормаль-
ного времени кровотечения для гемофилии
типов В и А, нарушения свертывания крови
проявляются рецидивирующими мышечными
гематомами, кровотечениями при дефектах
десен, урогенитальными и желудочно-кишеч-
ными кровотечениями, гемартрозами и др.
Выпадение синтеза фактора XI служит при-
чиной развития гемофилии С, фактора XII —
гемофилии D. Все виды гемофилий характери-
зуются угнетением образования кровяного
тромбопластина, тромбина и фибрина, на-
клонностью к кровотечениям при поврежде-
нии покровных тканей и внутренних органов.
Наиболее сильные нарушения тромбообразо-
вания отмечаются при дефиците факторов VIII
и IX. У больных отсутствует депозиция фибри-
на, тромб рыхлый и небольшой. Образование
фибрина и морфология тромба при дефиците
факторов XI и XII не нарушаются.
Недостаточность синтеза фактора XIII
носит врожденный характер и определяется
мутациями аутосомного гена, ответственного
за его синтез. Функциональные проявления
недостаточности фактора XIII — дефекты уп-
лотнения рыхлого кровяного сгустка, малая
устойчивость к фибринолизу, предрасполо-
женность к поздним кровотечениям, угнете-
ние процессов заживления ран в связи с огра-
ничением использования фибрина в качестве
пластического материала, необходимого для
пролиферации и созревания фибробластов и
других соединительнотканных клеток.
22.2.6.2. Противосвертывающая
система крови
В нарушениях гемостаза важную роль играют
не только изменение функции свертываю-
щей, но и противосвертывающей систем.
Антикоагулянтная система в организме чело-
века представлена следующими факторами.
Гепарин содержится в плазме крови в кон-
центрации 1,5—1,8 мг/л, период полураспада
около 20 мин. Гепарин — протеогликан, со-
стоящий из глюкозаминов, глюкуроновой,
идуроновой и серной кислот. Высокая сте-
пень сульфатации обеспечивает сильный от-
рицательный заряд и высокую электрофоре-
тическую подвижность молекулы гепарина.
Благодаря этому гепарин легко взаимодейст-
вует с большими и малыми ионами и молеку-
лами — белками, ферментами, гормонами,
медиаторами и др. Основная часть гепарина в
организме сосредоточена в тучных клетках и
базофильных лейкоцитах. Высвобождаясь, ге-
парин действует как локальный антикоагу-
лянт. Путем взаимодействия с гепариновым
фактором II гепарин инактивирует антитром-
бин, вызывая конформацию его молекулы.
Каталитическое действие гепарина направле-
но на индукцию реакции антитромбина III с
тромбином. Путем комплексирования гепа-
рин инактивирует факторы Ха и 1Ха.
Проникновение гепарина в кровоток обес-
печивает торможение свертывающей системы
крови. В крови гепарин образует устойчивые
комплексы с факторами свертывания и осу-
ществляет в этом виде неферментативный
фибринолиз. Комплексы гепарин—тромбо-
пластин предотвращают тромбообразование
за счет антикоагулянтного, антиполимериза-
ционного и неферментативного фибриноли-
тического действия. Комплекс гепарин—
тромбопластин активирует противосверты-
вающие системы в условиях их депрессии ате-
рогенными факторами. Комплексы гепарин—
фибриноген, гепарин—фибрин-мономер, ге-
парин—тромбин, гепарин—фактор XIII, гепа-
рин—плазминоген и гепарин—плазмин ока-
зывают антиполимеризационный эффект на
фибрин-мономеры, они ингибируют актив-
ность фактора VIII, лизируют нестабилизиро-
ванный фибрин-мономер в присутствии бло-
каторов ферментативного фибринолиза или
без них. Гепарин тормозит активность плаз-
менного калликреина и плазменного фактора
проницаемости, резко усиливает действие ин-
гибитора фактора X.
Антикоагулянтное действие гепарина —
лишь одна из его функций. Гепарин оказыва-
ет выраженный противовоспалительный эф-
фект, так как тормозит хемотаксис нейтро-
фильных лейкоцитов, угнетает активность эн-
зима миелопероксидазы, лизосомных проте-
аз, подавляет образование активных радика-
лов. Тормозное действие гепарина распро-
страняется на функцию Т-лимфоцитов, ак-
тивность каскадов комплемента, пролифера-
цию гладкомышечных клеток сосудов. Гепа-
рин уменьшает вязкость крови и активирует
ангиогенез. Малая концентрация гепарина в
крови препятствует повышению сосудистой
проницаемости под влиянием экзо- и эндо-
генного гистамина. Гепарин образует ком-
плексные соединения с гистамином, серото-
нином, катионными белками нейтрофильных
лейкоцитов. Он тормозит активность плаз-
менного калликреина и плазменного фактора
проницаемости, увеличивает активность диа-
минооксидазы — энзима, схожего по дейст-
вию с гистаминазой. В клетках крови гепарин
409
увеличивает отрицательный заряд цитоплаз-
матической мембраны, снижает их возбуди-
мость и способность принимать участие в
тромбообразовании. В лимфоидной ткани ге-
парин стимулирует пролиферацию клеток.
Гепарин непрерывно секретируется в
кровь и относится к постоянно действующим
антикоагулянтам. При появлении в крови
тромбопластина или тромбина включает про-
дукцию и высвобождение в кровь временно
действующих антикоагулянтов. К ним отно-
сятся белок С, белок S, тромбомодулин, гепа-
риновый фактор II и продукты фибринолиза.
Белок С — витамин К-зависимый глико-
протеид, состоит из двух полипептидных
цепей, соединенных дисульфидными мостика-
ми. В крови циркулирует в неактивной форме
в концентрации 3—5 мг/л с периодом полурас-
пада 6—8 ч. Активаторами белка С являются
тромбин, тромбопластин и Са2+. При актива-
ции белка С используется кофермент — белок
S. Активация белка С ускоряется тромбомоду-
лином, образующим с тромбином энзимомо-
лекулярный комплекс, повышающий сродство
тромбина к белку С.
Белок S — витамин К-зависимый глико-
протеид, синтезируется в печени, концентра-
ция в плазме крови 35 мг/мл. В плазме крови
около 50 % белка S находится в свободной
форме, другая половина — в связанном состо-
янии с белками, преимущественно с фрагмен-
тами комплемента. Свободный белок S при
взаимодействии с эндотелиоцитами и тромбо-
цитами усиливает антикоагулянтные свойства
активированного белка С.
Тромбомодулин — рецепторный белок, свя-
зывающий тромбин и изменяющий его суб-
стратную специфичность. Тромбомодулин со-
держится в эндотелии всех сосудов, за исклю-
чением эндотелия сосудов мозга. Система
тромбомодулин — белок С — белок S регули-
рует вязкость крови и предотвращает образо-
вание тромбов на капиллярном уровне, где
имеется максимальная площадь эндотелия.
Комплекс тромбомодулин—тромбин — силь-
ный активатор белка С, который при контак-
те с тромбином активируется, приобретает
свойства протеиназы и вызывает деградацию
факторов Va и Villa, что тормозит образова-
ние тромбов, поскольку факторы Va и Villa
являются кофакторами для реакций образова-
ния фактора Ха и тромбина.
Активированный комплекс белок С —
белок S — сильный антикоагулянт, обладаю-
щий профибринолитическими свойствами.
Он инактивирует факторы Va и Villa, что су-
щественно снижает продукцию тромбина.
Одновременно комплекс усиливает фибрино-
лиз за счет нейтрализации действия циркули-
рующего в крови ингибитора тканевого акти-
ватора плазминогена. Поэтому комплекс бе-
лок С — белок S оказывает антикоагулянтное
действие в двух перекрестных системах, лока-
лизованных на клеточных мембранах.
При врожденном гетерозиготном дефиците
белков С и S у больных людей периодически
возникают венозные тромбы, поверхностный
тромбофлебит.
Гепариновый кофактор II — сильный инги-
битор тромбина в присутствии гепарина; акти-
вируется дерматансульфатами кожи и соеди-
нительной ткани. Гепариновый кофактор II
образует устойчивые энзимосубстратные ком-
плексы, не зависимые от антитромбина III.
При снижении концентрации гепаринового
кофактора II в плазме крови до 50 % обычно
возникает тромбоэмболическая болезнь.
Активированные факторы свертывания
крови оказывают противосвертывающее дей-
ствие за счет связывания и инактивации ком-
понентов действующей свертывающей систе-
мы — фибрин адсорбирует и инактивирует
тромбин, фактор Va, тормозит превращение
протромбина в тромбин, протромбин при
воздействии на него тромбина отщепляет ин-
гибитор факторов Ха и Х1а и тормозит акти-
вацию фактора XII.
Продукты фибринолиза (фрагменты X, Y, Z
и Е при расщеплении фибрина) обладают
мультифакторным противосвертывающим
эффектом. Фрагменты X и Y оказывают анти-
тромбиновое действие, угнетают адгезивную
и агрегационную способность тромбоцитов.
Фрагмент D является конкурентным инги-
битором полимеризации мономер-фибрина.
Он же потенцирует эффекты брадикинина,
калликреина, ангиотензина, гистамина.
Фрагмент Е осуществляет конкурентное
взаимодействие с тромбином за рецепторные
участки на молекуле фибриногена.
Гепаринсульфатные протеогликаны локали-
зованы на поверхности эндотелиоцитов и
субэндотелиальном матриксе. На поверхнос-
ти эндотелиоцитов эти соединения являются
кофактором антитромбина III.
Ингибитор тканевого фактора синтезирует-
ся в печени и эндотелиоцитах, в плазме крови
содержится в низкой концентрации, инакти-
вирует протеазы.
22.2.6.3. Фибринолитическая система крови
Фибринолитическая система (ФС) включает
многочисленные регуляторные сериновые
протеазы и ингибиторы сериновых протеаз —
410
серпины. Они представляют собой одноцепо-
чечные гликопротеины. К основным протеа-
зам плазмы крови, участвующим в гемостазе,
относятся плазминоген и плазмин.
Плазминоген — гликопротеид; синтезиру-
ется печенью, эозинофилами костного мозга,
почками. В крови плазминоген циркулирует в
высокой концентрации — 1—2 мкмоль/л, с
периодом полураспада 2—2,5 сут. Плазмино-
ген активируется только в присутствии фиб-
рина и играет ведущую роль в индукции ло-
кального процесса фибринолиза, а также при
тканевой патологии с включением инвазив-
ных и деградационных факторов. Плазмино-
ген превращается в плазмин главным образом
под воздействием экзоэндогенных активато-
ров. В экзогенной активации фибринолиза
принимают участие сосудистый и тканевый
активаторы плазминогена — сериновые про-
теиназы, катализирующие превращение плаз-
миногена в плазмин.
Сосудистый активатор плазминогена син-
тезируется эндотелиальными клетками, осо-
бенно интенсивно мелких вен. Высвобожде-
ние сосудистого активатора эндотелиоцитами
в кровь стимулируется различными раздражи-
телями — гипоксией, ацидозом, присутствием
тромбина, венозной окклюзией, а также бра-
дикинином, гистамином.
Тканевый активатор плазминогена по свой-
ствам не отличается от сосудистого активато-
ра. Значительное содержание тканевого акти-
ватора плазминогена обнаружено в легких,
сердце, почках, селезенке, кишечнике, про-
стате, матке. Тканевый активатор плазмино-
гена — сериновая одноцепочечная полипеп-
тидная протеиназа. Является главным актива-
тором фибринолитической системы, обнару-
живается главным образом в органах и тка-
нях, при поступлении в кровь, обладая высо-
ким сродством к тромбину, адсорбируется на
нем, активируется и осуществляет переход
плазминогена в плазмин с последующим рас-
щеплением фибрина. Из кровотока тканевый
активатор плазминогена удаляется печенью
или инактивируется быстродействующим ин-
гибитором, секретируемым в кровь эндотели-
альными клетками. Синтез тканевого актива-
тора плазминогена в эндотелиоцитах ускоря-
ют глюкокортикоиды, андрогенные анаболи-
ческие стероиды, тромбин, ангиогенные фак-
торы роста, а биологическую активность по-
тенцируют биогенные амины.
Ингибитор активатора плазминогена тка-
невого типа — гликопротеин. Его содержание
в плазме крови, главным образом в активной
форме, менее 0,5 нмоль/л; высока концентра-
ция в тромбоцитах, эндотелиоцитах, гепато-
цитах. Ингибитор играет ведущую роль в фор-
мировании уровня фибринолитической ак-
тивности крови. При повышенной продукции
ингибитора активатора плазминогена снижа-
ется фибринолитическая активность крови,
часто в сочетании с дислипопротеинемиями и
особенно триглицеридемией.
Эндогенная активация фибринолиза проис-
ходит практически одновременно с актива-
цией самых ранних звеньев внутреннего кас-
када свертывания крови, так как в том и в
другом случае используется идентичный сти-
мулирующий комплекс — фактор ХПа, калли-
креин, высокомолекулярный кининоген и
урокиназа, циркулирующая в крови. Уроки-
наза идентична по свойствам тканевому акти-
ватору плазминогена. Она синтезируется
клетками канальцев почек, до 90 % ее посту-
пает в кровь и только 10—20 % выделяется с
мочой в высокомолекулярной и низкомолеку-
лярной формах. Основная функция активато-
ров заключается в отложении комплекса
плазминоген + активатор на поверхности мо-
лекулы фибрина и в превращении плазмино-
гена в плазмин. В самом комплексе активиру-
ется ферментативная деструкция фибрина,
что лежит в основе тромболизиса. При этом
разрушаются пептидные связи, нити фибрина
растворяются, образуются продукты фибри-
нолиза, обладающие антикоагулянтными
свойствами. Помимо растворения фибрино-
вых сгустков, выстилающих эндотелий сосу-
дов, плазмин гидролизует некоторые гормоны
крови, мобилизует систему комплемента и
полностью разрушает мембраносвязанный
гликопротеин — фибронектин.
Клетки крови, сосудов и плазма содержат
ингибиторы активатора плазминогена в раз-
ных количествах: в наивысших в эндотелио-
цитах (1000—5000 нг/мл) и в наименьших — в
плазме крови (5—20 нг/мл).
Ингибитор активатора плазминогена I сек-
ретируется эндотелиоцитами, фибробластами
и гладкомышечными клетками. Ингибитор
активатора плазминогена I связывается акти-
ватором плазминогена тканевого типа и от-
щепляется от него активированным белком С.
Ингибитор активатора плазминогена II вы-
рабатывается моноцитами и макрофагами и
при беременности у женщин секретируется
плацентой.
Ингибитор активатора плазминогена ///вы-
рабатывается гепатоцитами, находится в моче
и плазме крови. По свойствам он идентичен
белку — натуральному ингибитору белка С.
Ингибитор активатора плазминогена IV на-
ходится в миокардиоцитах и фибробластах,
но отсутствует в циркулирующей крови.
411
Повышение концентрации ингибитора ак-
тиватора плазминогена I способствует разви-
тию венозного тромбоза. Повышение содер-
жания ингибитора активатора плазминогена
в сочетании с беременностью и уменьшени-
ем уровня белка S облегчает появление тром-
боза.
Плазмин представляет собой сериновую
протеазу с низкой субстратной специфичнос-
тью, способную гидролизовать фибриноген,
фибрин, протромбин, фактор V, а также акти-
вировать кининоген, факторы XII, VII, С1>3-
компоненты комплемента, проренин. Плаз-
мин связывается с эндотелием сосудов, воз-
буждает хеморецепторы и через них стимули-
рует симпатический отдел нервной системы.
В свою очередь катехоламины, вызывая вазо-
констрикцию, способствуют высвобождению
из сосудистой стенки прокоагулянтов и инги-
биторов фибринолиза, активируют контакт-
ную фазу свертывания крови и стимулируют
агрегацию тромбоцитов.
Активация и интенсивность фибриноли-
за зависят от уровня в крови кофакторов,
плотности специфических рецепторов на
цитоплазматической мембране клеток (схе-
ма 53).
Схема 53. Регуляция активности фибриноли-
тической системы
Обозначения: активация +; угнетение
Развитие фибринолитической реакции ав-
томатически включает механизм высвобожде-
ния ингибиторов фибринолиза, представляю-
щих собой высокомолекулярные соединения
с различной скоростью инактивации плазми-
на. Ингибиторы плазмина поступают в кровь
практически одновременно с прокоагулян-
тами.
Антитромбин III. Антитромбин III — вита-
мин К-зависимая протеиназа. Антитромбин
III образует комплексы с плазмином и угнета-
ет его активность. Однако антиплазминовый
эффект у антитромбина III выражен значи-
тельно слабее по сравнению со способностью
инактивировать факторы свертывания кро-
ви — сериновые протеиназы факторы ХПа,
Xia, IXa, Ха и тромбин. Инактивация серино-
вых протеаз еще более повышается под воз-
действием гепарина и гепариноподобных про-
теогликанов, которые вызывают конформаци-
онные изменения молекулы антитромбина III,
повышающие их ингибиторное действие.
Антитромбин III, белки С и S, кофактор II ге-
парина в избытке могут вызывать предраспо-
ложенность к кровотечениям, при их дефици-
те развивается наклонность к тромбозам.
Дефицит антитромбина III как аутосомно-
доминантное заболевание может быть у жен-
щин и мужчин. Больные страдают тромбоэм-
болией.
Гепариноподобный гликозаминогликан, син-
тезированный эндотелиоцитами, функциони-
рует как кофактор антитромбина III, усиливая
инактивацию факторов Ха, IXa и тромбина.
Липопротеин — ассоциированный ингиби-
тор свертывания крови является мультива-
лентным ингибитором протеаз, который пря-
мо ингибирует факторы Ха и Vila.
Медленно действующий Ci-эстеразный ин-
гибитор обладает слабо выраженным анти-
плазминовым эффектом, причем его влияние
распространяется преимущественно на эндо-
генные активаторы фибринолиза.
Быстродействующий аг-макроглобулин син-
тезируется макрофагами легких и клетками
печени, имеет период полураспада до 2,5 сут,
является универсальным ингибитором про-
теиназ всех классов, обладает также иммуно-
регуляторным действием. Основная функция
в фибринолизе — нейтрализация плазмина и
протеолитических ферментов бактерий, а так-
же инактивация фактора Х1а.
Эффекты аг-макроглобулина:
•	образование комплекса макроглобулин—
плазмин ведет к немедленной инактивации
плазмина. Комплексы удаляются из крово-
тока системой макрофагов в течение 10—
20 мин;
412
•	угнетение адсорбции плазминогена на фи-
брин;
•	поперечное связывание макроглобулина с
фибрином во время процесса свертывания
значительно повышает резистентность фи-
брина к действию фактора XI Па.
Быстродействующий а2-ингибитор плазми-
на синтезируется в печени, имеет период
полураспада 2,5 сут. Его эффекты распро-
страняются на три ключевые точки фибри-
нолиза:
•	блокирует активность свободного плазми-
на путем образования комплекса а2-инги-
битор + плазмин, который удаляется из
кровотока в пределах 12 ч. На плазмин-
фибриновый комплекс ингибитор почти не
влияет;
•	тормозит адсорбцию плазминогена на фи-
брине;
•	связывается с фибрином при действии
фактора XIII и придает фибрину устойчи-
вость к действию плазмина;
•	ингибирует факторы Па, 1Ха, Ха, ХПа.
Патологические антикоагулянты могут про-
дуцироваться при разнообразных заболевани-
ях (гепатиты, аутоиммунные болезни, меди-
каментозная аллергия и др.). При заболевани-
ях иммунной природы синтезируются антите-
ла против отдельных факторов коагуляции;
при поражении печеночной паренхимы
может возникать дезинтеграция функции
свертывающих, противосвертывающих и фиб-
ринолитических систем. Ослабление фибри-
нолитической способности крови способству-
ет возникновению инфаркта миокарда, тром-
бозу сосудов головного мозга и легочных ар-
терий.
Нарушения фибринолиза. Нарушения дея-
тельности фибринолитической системы в
любом звене могут повести к тяжелым и даже
смертельным изменениям гемостаза в связи с
неадекватным тромбообразованием. Это
может возникать при инфекционных заболе-
ваниях (стрептококковая инфекция и др.),
органических повреждениях сосудистой стен-
ки (атеросклероз, тромбоэмболическая бо-
лезнь), травмах внутренних органов. Уси-
ление фибринолиза возникает при дефиците
а2-антиплазмина, а также ингибитора актива-
тора плазминогена или при избытке тканево-
го активатора плазминогена.
Повышение фибринолитической активнос-
ти крови отмечается при геморрагиях, наслед-
ственном повышении синтеза активаторов
плазминогена, циррозе печени, лейкозах, зло-
качественных опухолях, отравлениях змеины-
ми токсинами и др. При чрезмерном образо-
вании плазмина и недостаточности его инак-
тивации ускоряется и усиливается расщепле-
ние факторов свертывания крови (факторы I,
II, V, VII), что вызывает наклонность к кро-
воточивости, но клинические проявления
могут и отсутствовать.
Снижение фибринолитической активности
крови наблюдается при наследственном дефи-
ците синтеза активаторов плазминогена. Ос-
новное клиническое проявление заболева-
ния — наклонность к тромбообразованию.
Итак, угнетение фибринолиза возникает
при дефиците тканевого активатора плазми-
ногена, гипоплазминогенемии, повышении
уровня ингибитора активатора плазминогена,
злокачественных опухолях, беременности,
применении оральных контрацептивов, неф-
ротическом синдроме, постоперативном пе-
риоде.
Эндотелий сосудов, роль в гемостазе. Не-
прерывный слой эндотелия динамично вклю-
чен в процесс поддержания баланса гемо-
статической системы путем формирования
тромборезистентной поверхности (схема 54).
В норме эндотелиальная выстилка сосудов
свободна от сгустков крови. Этому способст-
вует анионный заряд на поверхности глико-
каликса, состоящего из гликопротеинов и
гликозаминогликанов с высоким содержани-
ем хондроитинсульфата и гепаринсульфатов,
синтезируемых эндотелиоцитами и инкорпо-
рируемых в их цитоплазматическую мембра-
ну. Эндотелиоциты являются продуцентами
про- и антитромботических факторов.
У человека адекватная стимуляция эндоте-
лиоцитов ведет к усилению синтеза и высво-
бождению антитромботических факторов.
Выделяя антитромбин III, эндотелиоциты
инактивируют тромбин. Синтезируемый воз-
бужденными эндотелиоцитами простациклин
препятствует адгезии тромбоцитов. Эндотели-
оциты высвобождают активаторы и ингибито-
ры плазминогена. При высвобождении акти-
ватора плазминогена происходит катализ ре-
акции превращения плазминогена в плазмин.
При возбуждении эндотелиоцитов высвобож-
даются мембранные фосфолипиды, метаболи-
зируемые циклооксигеназным и липооксиге-
назным путями.
Секреция эндотелиоцитами и гладкомы-
шечными клетками простациклина обеспечи-
вает мощное торможение внутрисосудистой
агрегации тромбоцитов. Синтез простацикли-
на стимулируется тромбином, гистамином,
брадикинином, фосфолипазой А2 и коорди-
нируется с продукцией тромбоксана А2 тром-
боцитами и синтезом ПГЕ! 2. Отношение про-
стациклин/тромбоксан является ключевым
фактором, контролирующим свертывание
413
Схема 54. Вазопротективная и прокоагулянтная функции эндотелиоцитов (по Wu А.О., 1996)
Физиологический покой	Возбуждение
Эндотелиоцит
Простациклин —
Оксид азота
ЭкзоАДФаза
Белок С
Тромбоциты -------Фактор Виллебранда
—* Тромбин
-*• Тромбомодулин
Белок S
Антитромбин
Г епариноподобный
фактор
Ila, Ха, IXa-----------
Ингибитор тканевого —Vlla/Тканевый фак-
фактора	тор, Ха
Коагуляция
Тромбин
Протромбин
Ха*- X*- Vila
IXa*—IX*—Тканевый
активатор
Тканевый активатор
плазминогена
Фибринолиз *— Ингибитор активатора
плазминогена
крови, вазодилатацию и вазоконстрикцию.
В случаях снижения продукции простацикли-
на или повышения образования в тромбоци-
тах тромбоксана А2 облегчается развитие ате-
росклероза и других сосудистых заболеваний.
Антитромботический потенциал эндотелия
также определяется продукцией оксида азота,
АДФазы, тромбомодулина и активатора плаз-
миногена, содержащихся в лизосомах клеток
большинства органов и в микросомах эндоте-
лиоцитов сосудов. Тромбогенная функция
эндотелия зависит от синтеза и высвобожде-
ния ингибитора тканевого активатора плаз-
миногена и тканевого фактора — тканевого
тромбопластина — интегрального мембранно-
го белка, локализованного на поверхности
многих видов клеток. Он является главным
триггером коагуляции при гемостазе и тром-
боэмболической болезни. Прокоагулянтная
активность эндотелия резко возрастает при
его повреждении и проникновении тканевого
фактора на поверхность цитолеммы из субэн-
дотелиального пространства.
Антикоагулянтная функция эндотелия сосу-
дов обеспечивается синтезом и высвобожде-
нием трех главных компонентов системы
антикоагуляции — тромбомодулина, гепари-
ноподобного гликозаминогликана и ингиби-
тора тканевого фактора. Тромбомодулин яв-
ляется специфическим интегральным бел-
ком-рецептором эндотелиоцитов артерий,
вен, капилляров, лимфатических сосудов и
трофобласта плаценты человека. Тромбомо-
дулин также входит в состав белков цитолем-
мы гладких мышц и моноцитов. Тромбомоду-
лин связывается с тромбином и вовлекается в
реакцию с белком С, что ведет к активации
циркулирующего в крови проэнзима белка С.
Образуется комплекс активированного белка
С с кофактором белка S, который вызывает
деградацию факторов Va и Villa. В итоге
тромбомодулин как антикоагулянт превраща-
ет тромбин из прокоагулянтного энзима в
антикоагулянтный фактор, который форми-
рует отрицательную обратную связь, обеспе-
чивающую угнетение образования тромбина
за счет элиминации критических факторов.
Антитромботический потенциал эндотели-
оцитов утрачивается при повреждении орга-
нов и тканей и появлении в крови ИЛ-1, фак-
тора некроза опухолей эндотоксинов (липо-
полисахариды) и др. Это ведет к истощению
синтеза антикоагулянтов и автоматическому
включению механизмов образования прокоа-
гулянтов, при участии которых обеспечивает-
ся появление тромбина и формирование фиб-
риновых микросгустков с последующей адге-
зией и агрегации на них тромбоцитов. Пос-
леднее связано с продукцией эндотелиоцита-
ми протромботических факторов — тромбо-
пластина, фактора активации тромбоцитов,
фактора Виллебранда — главного белка, сти-
мулирующего адгезию тромбоцитов. Агреги-
рованные и адгезированные тромбоциты рез-
ко повышают синтез тромбопластина эндоте-
лиоцитами. На поверхности цитолеммы эндо-
414
телиоцитов тромбопластин контактирует с
фактором VII в присутствии ионов Са7+ и за-
пускает внешний каскад свертывания крови.
22.2.6.4.	Типовые нарушения гемостаза
Патологическая активация свертывающей и
противосвертывающей систем крови возника-
ет при повреждении эндотелия сосудов, нару-
шениях гемодинамики со сдвигами pH в кис-
лую сторону и при чрезмерном поступлении в
кровь факторов свертывания. При любых по-
вреждениях эндотелия сосудов и закислении
внутренних жидких сред результат определя-
ется локализацией и распространенностью
очага повреждения. При местных ограничен-
ных нарушениях целостности мелких сосудов
кровотечение прекращается в результате ак-
тивации тромбоцитарно-сосудистого гемоста-
за. Изменения физико-химических свойств
крови при местной гипоксии, турбулентности
кровотока и других процессах нарушают ба-
ланс между свертывающей и противосверты-
вающей системами. В этих условиях индуци-
руется коагуляционный гемостаз. Появляют-
ся внутрисосудистые тромбы, что нередко
ведет к развитию тромбоэмболической болез-
ни, и тогда защитный по своей сущности ме-
ханизм свертывания крови превращается в
инструмент повреждения тканей в зонах ише-
мии. Эмболия сосудов жизненно важных ор-
ганов с резким ограничением объема крово-
тока может приводить к летальному исходу.
Чрезмерная активность коагуляционного ге-
мостаза в отдельности или в сочетании с
тромбоцитарно-сосудистым гемостазом мо-
жет быть причиной развития диссемини-
рованного внутрисосудистого свертывания
крови.
Механизмы сложных функциональных
проявлений патологии свертывания крови
могут быть осмыслены путем анализа типо-
вых патологических процессов, возникающих
в отдельных звеньях или их комбинациях в
системе гемостаза организма.
22.2.6.5.	Нарушения тромбоцитарно-
сосудистого гемостаза
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз активи-
руется при повреждениях мелких сосудов —
проксимальных и терминальных артериол,
прекапилляров, капилляров и венул. В зоне
повреждения сосудов вначале образуется пер-
вичная, затем вторичная гемостатическая
пробка (схема 55).
Схема 55. Динамика образования тромба
при тромбоцитарно-сосудистом гемостазе
Первичная гемостатическая пробка образу-
ется в местах повреждения эндотелия, утра-
тившего способность секретировать кофактор
антитромбина III и тромбомодулин. В резуль-
тате резкого снижения величины отрицатель-
ного заряда в участках альтерации сосудистой
стенки быстро, в течение 3—10 с после по-
вреждения происходит адгезия тромбоцитов
на субэндотелиальных структурах. Начинаю-
щаяся адгезия еще более возрастает под влия-
нием фибронектина — белка плазмы крови и
субэндотелия. Вслед за адгезией активируется
агрегация тромбоцитов, в которой участвуют
гликопротеин и мембранные рецепторы.
В возбужденных тромбином и коллагеном
тромбоцитах происходит конформационное
изменение рецепторов, после чего они стано-
415
вятся высокоаффинными к фибриногену и
фактору Виллебранда. Связывание этих суб-
стратов с рецепторами ведет к агрегации воз-
бужденных тромбоцитов. Агрегацию усилива-
ет тромбоспондин, взаимодействие которого
с возбужденными тромбоцитами при участии
Са2+ ускоряет агрегацию клеток. Агрегиро-
ванные на субэндотелии тромбоциты экзоци-
тируют тромбоспондин, АДФ, серотонин,
ПГЕ2, тромбоксан Аг, пластиночные факторы
3 и 4. Появление биологически активных ве-
ществ в местах повреждения эндотелия обес-
печивает массивное возбуждение тромбоци-
тов крови и дополнительно активирует их аг-
регацию. Агрегация тромбоцитов может уси-
ливаться также другими факторами — при
контакте адреналина и норадреналина с а-ад-
ренорецепторами цитолеммы тромбоцитов,
образовании иммунных комплексов, адсорб-
ции фактора активации тромбоцитов, секре-
тируемых лейкоцитами, особенно базофила-
ми и тучными клетками. В условиях гиперли-
пидемии отмечается заметная сенсибилиза-
ция мембраны тромбоцитов к агрегационно-
му эффекту АДФ, коллагена и многих других
раздражителей.
При агрегации тромбоцитов снижается
трансмембранная разница потенциала, резко
увеличивается метаболизм — повышаются
расщепление гликогена, утилизация глюкозы,
активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы,
возрастает интенсивность пентозо-фосфатно-
го шунта, продукция НАДФ-Н, увеличивается
количество восстановленного глутатиона и
становится более эффективной антиокси-
дантная защита.
В возбужденных тромбоцитах в цитоплазме
ионы кальция перемещаются к сократительно-
му и секреторному аппаратам. Это ведет к ре-
акции микрофибрилл и микрофиламентов, из-
менениям свойств цитолеммы, формы клеток,
склеиванию тромбоцитов — необратимому
вязкому метаморфозу и к высвобождению
АДФ, серотонина, адреналина, норадренали-
на, фибриногена, факторов 3 и 4, адениловых
нуклеотидов, лизосомных протеинов, повыша-
ющих сосудистую проницаемость, а также ми-
тогенов, катионных белков с сильной бакте-
риостатической активностью. В этих условиях
происходит напластывание дополнительных
слоев тромбоцитов на ранее фиксированные в
области травмы эндотелия сосудов. Адгезия,
агрегация и склеивание тромбоцитов в течение
1—3 мин ведут к формированию гемостатичес-
кой пробки, состоящей из рыхлых агрегатов, и
кровотечение прекращается.
Вторичная гемостатическая пробка образу-
ется на фазе активации не только тромбоци-
тов, но и появления факторов ХПа, Vila, ус-
коряющих реакции между факторами XI,
VIII, IX и X, в результате чего происходит бы-
строе формирование фактора Ха. Катализ
тромбоцитами реакций взаимодействия фак-
торов Ха, Va, Са2+ и протромбина ускоряет
образование тромбина. Появление даже не-
большого количества тромбина резко усили-
вает его новообразование из-за возрастания
активации протромбинового комплекса, ад-
сорбирующегося на поверхности тромбоцитов
при адгезии и вязком метаморфозе, на цито-
лемме поврежденных эндотелиоцитов и лей-
коцитов. В результате развития этого процес-
са возникает лавинообразное высвобождение
из альтерированных клеток и в плазме крови
тканевых и плазменных факторов, запускаю-
щих внутренний и внешний каскады сверты-
вания крови. Связывание факторов 1Ха и Vila
эндотелием вне зоны повреждения обеспечи-
вает включение местного механизма генера-
ции ключевого фактора Ха, объединяющего
внешний и внутренний каскады свертывания
крови. По мере формирования нитей фибри-
на тромб утрачивает проницаемость для кле-
ток крови. В присутствии фактора ХШа тром-
боцитарно-фибриновый тромб уплотняется,
стягиваются края поврежденного сосуда.
Жизнеспособные эндотелиоциты в месте об-
разования тромба начинают секретировать
активатор тканевого плазминогена, образова-
ние которого совместно с антитромбином и
белком С вызывает растворение излишней
массы тромба, чем предотвращается избыточ-
ное свертывание крови. После образования
вторичной гемостатической пробки развива-
ются процессы замещения поврежденных и
утраченных структур сосудистой стенки.
Поскольку образование гемостатической
пробки зависит от количества простациклина,
комплексов гепарина, антитромбина III, сис-
темы тромбомодулин — белок С — белок S,
активности фибринолиза, то нарушения
тромбоцитарно-сосудистого гемостаза имеют
варианты.
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз в ор-
ганах с высоким содержанием активатора
плазминогена. Слизистая оболочка ротовой
полости, желудочно-кишечного тракта, моче-
половых органов, предстательная железа,
лимфатические узлы, надпочечники характе-
ризуются высоким содержанием активаторов
плазминогена. Повреждение этих органов
ведет к быстрому массивному высвобожде-
нию активаторов плазминогена и чрезмерно-
му образованию плазмина. Поэтому в этих
тканях и органах могут возникать грубые де-
фекты тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
416
при механических, химических и иммунных
повреждениях эпителиальных клеток, сосудов
и слизистых оболочек. В зонах повреждения
угнетается вязкий метаморфоз тромбоцитов,
образуются рыхлые тромбы со сниженной ре-
зистентностью к действию плазмина. При по-
вышенной концентрации плазмина быстро
осуществляется фибринолиз с образованием
большого количества продуктов деградации
фибрина, обладающих антикоагулянтными
свойствами.
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз при
дефектах тромбоцитов. Участие нормальных
тромбоцитов в тромбоцитарно-сосудистом ге-
мостазе становится дефектным при дефиците
фактора Виллебранда, необходимого для адге-
зии и агрегации, а также при чрезмерной про-
дукции простагландинов, белка С, гепарина,
глюкокортикоидов, избыточном потреблении
витамина Е, при наследственном дефиците
синтеза сократительных белков и ферментов.
В связи с такими нарушениями возникает
предрасположенность к длительным кровоте-
чениям при ранении мелких сосудов.
Нарушения гемокоагуляции могут возни-
кать при изменениях ангиотрофических и де-
понирующих свойств тромбоцитов. Появле-
ние в кровотоке аномальных тромбоцитов
служит фактором риска возникновения тром-
боза при атероматозных повреждениях арте-
риальных сосудов. В генезе артериального
тромбоза важную роль играют изменения
тока крови в области расположения атеро-
склеротических бляшек и повреждение эндо-
телия на их поверхности. При нарушении це-
лостности эндотелия наступает адгезия и аг-
регация аномальных тромбоцитов с последу-
ющим наслоением на эти участки новых пор-
ций тромбоцитов, что вызывает образование
белых тромбоцитарных тромбов. Образование
артериальных тромбоцитарных тромбов за-
метно облегчается при врожденной гиперкоа-
гуляции крови и дефиците белка S.
Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз при
дефиците фибронектина. Недостаточность
синтеза фибронектина — наиболее важного
гликопротеида цитоплазматической мембра-
ны тромбоцитов сочетается с ослаблением их
адгезивной способности. Это ведет к образо-
ванию неполноценного тромбоцитарного
сгустка и замедлению включения последую-
щих стадий внутреннего и внешнего каскадов
свертывания крови. В этих условиях при воз-
действии активаторов трансмембранная раз-
ница потенциала не достигает пороговой ве-
личины, слабо возрастают обменные процес-
сы, угнетается способность тромбоцитов к
массивному высвобождению вазоактивных
веществ — серотонина, адениловых нуклеоти-
дов, простагландинов и др. Уменьшение адге-
зии, агрегации, вязкого метаморфоза, продук-
ции тромбоцитарных факторов свертывания
крови затрудняет образование тромбов, их
ретракцию, что служит причиной длительных
кровотечений при повреждении сосудов.
Выраженная дисфункция тромбоцитов ус-
тановлена при миелопролиферативной болез-
ни, сахарном диабете, гиперлипидемии, па-
роксизмальной ноктурической гемоглобину-
рии и др.
22.2.6.6.	Нарушения
коагуляционного гемостаза
Коагуляционный гемостаз активируется при
снижении антикоагуляционного потенциала
сосудистого эндотелия — при дефиците син-
теза простациклина, протеогликанов и акти-
ваторов плазминогена. Это ведет к утрате ус-
тойчивого поддержания жидкого состояния
крови (схема 56). Причиной такой патологии
обычно являются факторы риска сердечно-
сосудистых заболеваний, стресс, замедление
регионарного кровотока, сильная турбулент-
ность движения крови в сосудах, повышение
вязкости крови, изменения состава плазмы
крови, повышение возбудимости тромбоци-
тов, их способности к агрегации и к вязкому
метаморфозу. При активации коагуляционно-
го гемостаза на стадии образования активного
тромбопластина и тромбина происходит мас-
сивная стимуляция тромбоцитов, вызываю-
щая их агрегацию и формирование мелких аг-
регатов. На стадии вязкого метаморфоза и
усиления процесса свертывания крови обра-
зуются мелкие и крупные тромбы, не связан-
ные или рыхло связанные с эндотелиальной
выстилкой сосудов. Коагуляционный гемо-
стаз протекает в следующих вариантах.
Местный тромбоз возникает при стазе кро-
ви, замедлении кровотока, особенно в глубо-
ких венах нижних конечностей, турбулентно-
сти тока крови с ограничением поступления
новых порций, например, в предсердиях при
длительной мерцательной аритмии. В этих ус-
ловиях постепенно нарастает местная гипок-
сия и метаболическая депривация. Клетки
крови, прежде всего тромбоциты, возбужда-
ются, высвобождают факторы свертывания
крови, многочисленные виды биологически
активных веществ. В связи с аккумуляцией
минимального количества появляющегося
тромбина и образованием вазоактивных ве-
ществ происходит сокращение эндотелиаль-
ных клеток и обнажение субэндотелиальных
417
Схема 56. Взаимодействие механизмов тромбоза и фибринолиза
структур, что ведет к немедленной адгезии,
агрегации и вязкому метаморфозу тромбоци-
тов и к активации коагуляции крови. При ве-
нозном стазе вначале усиливается транспорт
лейкоцитов через неповрежденный эндотелий
сосудов в сочетании с расширением просвета
сосудов под воздействием биологически ак-
тивных веществ — вазодилататоров. Если в
этих случаях кровоток не возобновляется, то
степень гипоксии возрастает, продукция про-
коагулянтов становится массивной. При
местном стазе крови быстро образуются тром-
бы, особенно в венозной системе.
Старение систем гемостаза проявляется в
повышении концентрации фибриногена в
плазме крови, усилении тромбогенной спо-
собности тромбоцитов, уменьшении синтеза
и содержания активаторов плазминогена в
эндотелии сосудов. Снижение клиренса РЭС
и фибринолитической активности могут про-
воцировать активацию коагуляционного ге-
мостаза и образования микротромбов в тер-
минальных артериях. Предрасположенность к
тромбообразован ию в более крупных сосудах
обусловлена изменениями функциональных
свойств клеточных и внеклеточных структур,
особенно при атеросклерозе, уменьшением
величины сердечного выброса, замедлением
кровотока и сужением сосудов. Старение со-
судов и системы гемостаза развивается при
отсутствии каких-либо нарушений pH и дру-
гих показателей.
Тромбоэмболическая болезнь возникает
вследствие уменьшения активности фибрино-
литических процессов при нарушении регуля-
ции свертывания крови — врожденном дефи-
ците антитромбина III, белков С и S, кофак-
тора II гепарина, аномалиях плазминогена,
снижении концентрации активатора плазми-
ногена и повышении уровня его ингибиторов
и недостаточной активности фактора XII.
Способствуют развитию тромбоэмболической
болезни распространенные местные дистро-
фические процессы в стенках сосудов, мик-
ротравмы эндотелия, микроповреждения ате-
роматозных бляшек, избыточное поступление
в кровь катехоламинов, изменения реологи-
ческих свойств крови.
Венозные тромбозы возникают при врож-
денной недостаточности плазминогена, при
различных формах дисфибринемий, повыше-
нии концентрации в крови гликопротеидов с
высоким содержанием гистидина. При вари-
козе вен изменяются реологические свойства
крови и замедляется скорость кровотока
обычно с появлением турбулентности, что со-
здает условия для развития ацидоза венозной
крови. Это повышает в тромбоцитах скорость
работы Ма+/К+-обмена и резко усиливает их
способность к агрегации и синтезу тромбок-
сана — мощного индуктора агрегации. Поэто-
му окклюзионный венозный варикоз характе-
ризуется ярко выраженной предрасположен-
ностью к активации коагуляционного гемо-
стаза в участках нарушений кровотока в по-
врежденных венах.
При системных сердечно-сосудистых забо-
леваниях (инфаркт миокарда и др.) появляет-
418
ся зависимость между образованием артери-
альных тромбов и продукцией тканевого ак-
тиватора плазминогена, обладающего анти-
генными свойствами. Индукция образования
соответствующих антител ведет к снижению
содержания тканевого активатора плазмино-
гена и повышению активности тканевого ин-
гибитора активатора плазминогена, что слу-
жит причиной предрасположенности к тром-
бообразован ию у больных.
Гиперлипопротеидемии — важный фактор
риска развития тромбоэмболической болезни.
Содержащийся в липопротеидах апоВ облада-
ет выраженной гомологичностью с плазмино-
геном. Связывание апоВ с рецепторами для
плазминогена ведет к утрате способности эн-
дотелиоцитов превращать плазминоген в
плазмин и индуцировать фибринолиз. Поэто-
му при гиперлипопротеидемиях повышение
свертывающей способности крови нередко
осложняется тромбообразованием преимуще-
ственно в венозных сосудах, где часто возни-
кает замедление тока крови. Тромбозу глубо-
ких вен конечностей, образованию эмболов,
проникающих в сосуды легких, способствует
не только патология фибриногенеза, но и
комбинация ее с дефицитом антитромбина
III, белка С или белка S. Врожденные (семей-
ные) формы тромбоэмболической болезни
развиваются при недостаточности тканевого
активатора плазминогена, дисплазминогене-
мии или гиперплазминогенемии.
Гомоцистеинемия — редкое генетическое
аутосомно-рецессивное заболевание, характе-
ризующееся повышенной активностью тром-
ботических процессов. В основе патогенеза
лежит недостаточность активности энзима
цистатионин-бета-синтетазы или изменение
активности энзима 5-метилтетрагидрофолат-
гомоцистеинметилтрансферазы. Энзимная
недостаточность ведет к блокаде реакции пре-
вращения гомоцистеина в цистатионин. При
врожденном гомозиготном дефиците актив-
ности цистатионин-бета-синтетазы заболева-
ние возникает в детском возрасте в виде тя-
желого повреждения сосудов (венечные сосу-
ды сердца, сосуды мозга и др.). В связи с этим
замедляется умственное развитие ребенка,
нарушается функция скелетной мускулатуры
и появляется наклонность к тромбоэмболиям.
Последнее обусловлено повышением кон-
центрации гомоцистеина в плазме крови, ко-
торый только в адекватном количестве спосо-
бен регулировать функцию эндотелиального
тромбомодулина, активность белка С и про-
дукцию плазмина на поверхности эндотелия
сосудов. Повышенная концентрация гомо-
цистеина повреждает эндотелиоциты, угнета-
ет синтез оксида азота, стимулирует пролифе-
рацию гладкомышечных клеток. Эти процес-
сы усиливают атерогенез и тромбогенез в со-
судах.
Свертывающая и противосвертывающая
системы крови существенно нарушаются при
миелопролиферативных расстройствах с пато-
логическими изменениями функции плюри-
потентных стволовых клеток — истинной по-
лицитемии, хроническом миелоидном лейко-
зе, миелоидной дисплазии с миелофиброзом
или без него, эссенциальной тромбоцитопе-
нии. Эти заболевания кроветворной ткани ха-
рактеризуются появлением аномальных кло-
нов мегакариоцитов, продукцией увеличен-
ных по размеру тромбоцитов с измененной
структурой и плотностью рецепторов на цито-
лемме. Патологическое увеличение плотности
рецепторов на таких тромбоцитах придает им
гиперчувствительность и предрасполагает к
развитию тромбозов, особенно печеночных и
портальных вен. Патологическое снижение
плотности рецепторов на цитолемме, наобо-
рот, проявляется в виде предрасположеннос-
ти к кровотечениям и кровоточивости.
Диссеминированное внутрисосудистое свер-
тывание крови (ДВС-синдром, дефибринация,
коагулопатия потребления) возникает при на-
рушениях динамического равновесия между
системами свертывания, противосвертывания
и фибринолиза и проявляется в виде образо-
вания микротромбов (схема 57).
Схема 57. Механизмы развития ДВС-син-
дрома
419
ДВС-синдром может развиться при ин-
фекциях, когда создаются условия проник-
новения бактериальных эндотоксинов в об-
щий кровоток, при острых массивных трав-
мах (операционные, термические, родовые),
при экстракорпоральном искусственном кро-
вообращении. В механизме развития ДВС-
синдрома ведущее значение имеет преиму-
щественная активация коагуляционного ге-
мостаза (эндотоксинемия) или сочетание ак-
тивации коагуляционного и тромбоцитарно-
сосудистого гемостазов (острая операцион-
ная травма). В обоих случаях повреждаются
эндотелиальные клетки сосудов и угнетается
секреция антикоагулянтов (простациклин и
др.). В происхождении ДВС-синдрома важ-
ная роль отводится тромбоцитам благодаря
их высокой чувствительности к эндотокси-
нам. Компонент эндотоксина липид А при
контакте с рецепторами цитоплазматической
мембраны активирует тромбоциты и запуска-
ет механизмы дегрануляции, ведущие к вы-
свобождению в окружающую среду вазоак-
тивных веществ и факторов свертывания
крови. Микротромбообразование сочетается
с альтерацией лейкоцитов и эритроцитов, в
результате чего в окружающую среду допол-
нительно поступают факторы свертывания
плазмы крови, активируются системы ком-
племента и кининогена, что вызывает потен-
цирование продукции свертывающих и про-
тивосвертывающих факторов. Грубые нару-
шения местного гомеостаза, повреждение
эндотелия и субэндотелиальных структур че-
рез посредство баро-, хемо- и болевых ре-
цепторов приводят к сильному возбуждению
симпатико-адреналовой системы и возник-
новению генерализованных изменений ге-
модинамики, а также к нарушению нервно-
гуморальной регуляции систем гемостаза.
В этих условиях нарушения гемостаза проте-
кают стадийно.
I стадия (гиперкоагуляция) обусловлена
избыточным образованием кровяного и тка-
невого тромбопластина, быстрой массивной
активацией свертывающих систем крови.
В результате чрезмерной некомпенсируемой
продукции тромбина, фибрина, тромбоцитар-
ных агрегатов в течение нескольких минут
возникает рассеянное внутрисосудистое свер-
тывание крови с образованием растворимых
комплексов фибрин-мономера в сочетании с
микро циркуляторной обструкцией фибрином
(в микроциркуляции депонируется преиму-
щественно нестабилизированный фибрин).
Блокада кровотока в системе микроциркуля-
ции вызывает развитие разной степени выра-
женности (от отсутствия клинической карти-
ны ДВС-синдрома до гибели больного) ткане-
вой гипоксии, которая сочетается с чрезмер-
ным потреблением ряда плазменных векторов
свертывания крови и разрушением тромбоци-
тов. В то же время под действием тромбина
происходит массивное высвобождение акти-
ваторов плазминогена и тканевых киназ. По-
является большое количество плазмина и на-
ступает вторичная активация фибринолиза,
главным образом в микроциркуляторном
русле. Быстрое и массивное расщепление де-
понированного нестабилизированного фиб-
рина ведет к дополнительному образованию
антикоагулянтов — продуктов распада фибри-
на и фибриногена. По мере растворения фиб-
рина восстанавливается капиллярный крово-
ток и из системы микроциркуляции антикоа-
гулянты вымываются в общую циркуляцию,
где возникает тотальная активация фибрино-
литических систем крови, и фаза гиперкоагу-
ляции окончательно переходит в стадию ги-
покоагуляции.
II стадия (гипокоагуляция) характеризует-
ся растворением фибриновых отложений, уг-
нетением процессов тромбообразования из-
за общей дефибринации, расщепления фак-
торов V, VIII, высокой концентрации акти-
ваторов плазминогена, тканевых протеаз,
плазмина, дисфункцией органов, предраспо-
ложенностью к кровотечениям. Даже незна-
чительные повреждения сосудистой системы
способны вызвать у больных массивные дли-
тельные кровотечения (острый геморраги-
ческий синдром).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное
внутрисосудистое свертывание крови: факты и
концепции. — М. Медицина, 1969.
Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Кудряшов Б.А. Ком-
плексные соединения гепарина и их физиоло-
гическое значение//Успехи физиол. наук. —
1989. - Т. 20, № 1. - С. 90-105.
Соковнина Я.М. Мегакариоциты: метаболизм и
функция//Успехи совр. биол. — 1992. — Т. 112,
вып. 4. — С. 541—553.
Auti KS. (Ed.) Mechanisms of platelet activation and
control. — New York: Plenum, 1993.
Berliner L.J. (Ed.) Thrombin. Structure and func-
tion. — New York: Plenum, 1992.
Bloom A.L., Forbes C.D., Thomas D.P. (Eds) Haemo-
stasis and Thrombosis. — Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1994.
Broze C.J. Tissue factor pathway inhibitor and the re-
vised theory of coagulation//Ann. Rev. Med. —
1995. - Vol. 46. - P. 103-112.
Coleman R.W., Hirsch J., Marder V.J. (Eds) Hemosta-
sis and thrombosis. — Philadelphia: Lippincott,
1994.
420
Colter B.S. Antiplatelet agents in the prevention and
therapy of thrombosis//Ann. Rev. Med. — 1993. —
Vol. 44. - P. 171-180.
Esmon C.T Cell-mediated events that control blood
coagulation and vascular injury//Rev. cell. Biol. —
1993. - P. 9.
Furie B., Furie B.C. Molecular and cellular biology of
blood coagulation//New Engl. J. Med. — 1992. —
Vol. 326. - P. 800-806.
Gerlach H., Esposito C., Stern D.M. Modulation on en-
dothelial hemostatic properties: an active role in
the host response//Ann. Rev. Med. — 1990. — Vol.
41. - P. 15-24.
Hajiar K.A. Cellular receptors in the control of fibrino-
lysis//Thromb. Haemostasis.— 1995.— Vol. 74.—
P. 213-217.
Hirsh J., Levine M. Low molecular weight heparin//
Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 1-17.
Juhan-Vague I. Haemostatic parameters and vascular
risk//Atherosclerosis. — 1996. — Suppl. 124. —
P. 49-55.
Kouns BCG., Fox C.F., Lamoreaux W.J. The effect of
glycoprotein Ilb/IIIa receptor occupancy on the
cytoskeleton of resting and activated platelets//
J. biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 13891 —
13900.
Mannucci P.M. Recent progress in the pathophysiology
of fibrinogen//Europ. Heart J. — 1995. — Vol. 16,
Suppl. A. - P. 25-30.
McLaughlin M.A., Chesebro J., Fuster V. Hypercoagu-
lable states and cardiovascular disease//Acc. Cur-
rent J. Rev. — 1996. — P. 28—35.
Moncada S., Palmer Higgs E.A. Nitric oxyde:
physiology, pathophysiology and pharmacology//
Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 43. — P. 109—
142.
Mosher D.F. Physiology of thrombospondin//Ann.
Rev. Med. - 1990. - Vol. 41. - P. 85-91.
Nachman R.L., Siverstein R. Hypercoagulable states//
Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 119. — P. 819—
827.
Pearson J.D. Vessel wall interactions regulating throm-
bosis//Brit. med. Bull.— 1994.— Vol. 50.— P.776—
778.
Scharrer J., Schramm W. (Hrsg) HSmophilie-sympo-
sion. — Berlin: Springer Verlag, 1993.
Tuddenham E.G.D. The molecular biology of coagula-
tion. — In: Bailliere’s clinical hematology. — Lon-
don: Bailiere Tindall, 1989. — Vol. 2, N 4.
Weitz J.L, Hirsh J. Antithrombins: their potential as
antithrombotic agents//Ann. Rev. Med. — 1993. —
Vol. 43. - P. 9-16.
Wu K.K. Endothelial cells in hemostasis, thrombosis
and inflammation//Hosp. Practice. — 1992. — Vol.
15. - P. 145-166.
Wu K.K., Thiagarajan P. Role of endothelium in
thrombosis and hemostasis//Ann. Rev. Med. —
1996. - Vol. 47. - P. 315-331.
Гпава 23
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
Сердце — мышечный орган, состоящий из
неспособных к делению медленно и быстро
проводящих возбуждение кардиомиоцитов и
структурного матрикса. Первые входят в со-
став проводящей системы сердца, вторые — в
состав рабочего сократительного миокарда.
Кардиомиоциты занимают 2/3 общего объема
миокарда и обеспечивают пейсмекерную,
проводящую и сократительную функцию
сердца. Медленно и быстро проводящие мы-
шечные волокна формируют функциональ-
ный синцитий. Обладая двухслойной липид-
ной мембраной, покрытой гликокаликсом,
кардиомиоциты образуют межклеточные кон-
такты с электрической связью между ними.
Нарушение контактов при повреждении
ткани сердца ведет к разобщению координа-
ционной деятельности клеток, что может слу-
жить причиной учащения сокращений серд-
ца, изменения возбудимости, замедления
проведения электрических импульсов и фор-
мирования патологических форм циркуляции
электрических импульсов.
Структурный матрикс занимает V5 объема
миокарда. В его состав входят фиброзный
матрикс, представленный эластином, фибро-
нектином, ламинином, проколлагеном III и
коллагеном типов I, III, IV и V, и гладкомы-
шечные клетки сосудов, эндотелиоциты, фиб-
робласты, лейкоциты и небольшой объем ин-
терстициальной жидкости. Изменения соста-
ва фиброзного компонента матрикса сущест-
венно влияют на диастолическую функцию
миокарда и значительно меньше — на систо-
лическую.
Энергетический обмен кардиомиоцитов.
При сходстве синцитиальной организации
энергетические потребности медленно и бы-
стро проводящих кардиомиоцитов имеют раз-
личия.
Медленно проводящие волокна сосредоточе-
ны преимущественно в синусном, атриовент-
рикулярном узлах и соединяющих их трактах.
Синусный узел содержит большое количество
специализированных Р-клеток, по структуре
близких к малодифференцированным кардио-
миоцитам. Они бедны митохондриями, имеют
слабо развитые миофибриллы, практически
лишены запаса гликогена. В Р-клетках преоб-
ладает анаэробный гликолиз и относительно
высока активность пентозофосфатного цикла,
благодаря чему они малочувствительны к ги-
поксии. Р-клетки синусного узла богато ин-
нервированы симпатическими и парасимпа-
тическими нервами. Переходные клетки фор-
мируют сеть тонких волокон в областях, гра-
ничащих с узлами автоматизма. В метаболиз-
ме переходных клеток доминирует анаэроб-
ный гликолиз, энергетические потребности
небольшие. Клетки проводящего тракта обес-
печивают функциональное объединение си-
нусного и атриовентрикулярного узлов. Бла-
годаря преобладанию анаэробного гликолиза
волокна этого тракта отличаются высокой ре-
зистентностью к блокаде при гипоксии и дру-
гих патогенных воздействиях.
В атриовентрикулярном узле Р-клетки на-
ходятся в меньшем количестве, чем в синус-
ном узле. Они богато снабжены волокнами
симпатических и парасимпатических нервов.
Основная функция атриовентрикулярного
узла — передача возбуждения на миокард же-
лудочков через клетки Пуркинье. Короткие и
широкие клетки Пуркинье имеют слаборазви-
тый сократительный аппарат, в них отсутст-
вует (или находится в зачаточном состоянии)
Т-система, в метаболизме преобладает анаэ-
робный гликолиз.
Быстро проводящие волокна входят в состав
рабочего миокарда предсердий и желудочков;
обладают упорядоченной внутриклеточной
организацией, развитым миофибриллярным и
митохондриальным аппаратом и Т-системой.
В быстро проводящих кардиомиоцитах 48 %
от общей массы принадлежит миофибриллам,
36 % — митохондриям и 4—5 % — саркоплаз-
матическому ретикулуму. В клетках рабочего
миокарда интенсивность обменных процессов
в 10—15 раз выше средней величины обмена в
других внутренних органах. Большая часть
422
обменных процессов в быстро проводящих
кардиомиоцитах направлена на синтез макро-
эргов и гликогена. Синтез гликогена увеличи-
вается при повышении напряжения стенок
сердца, избытке минералокортикоидов, по-
вышении активности ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы. В рабочем миокар-
де окисление всех питательных субстратов
происходит преимущественно аэробным
путем энзимами митохондрий в цикле Креб-
са, что ведет к образованию основных макро-
эргов — АТФ и креатинфосфата, получающе-
го фосфатную группу исключительно от АТФ.
Способность клеток рабочего миокарда к
анаэробному пути продукции энергии огра-
ничена и в норме почти не реализуется.
При нормальной величине РО2 быстро
проводящие кардиомиоциты из крови пред-
почтительно утилизируют питательные веще-
ства главным образом неуглеводного проис-
хождения — связанные с альбумином жирные
кислоты (67 %), кетоновые тела (4,3 %), мо-
лочную кислоту (16,5 %), пируват (0,5 %),
аминокислоты (5,6 %). Высокий уровень из-
влечения жирных кислот обусловлен наличи-
ем в клетках рабочего миокарда высокоактив-
ных энзимов, расщепляющих нейтральные
жирные кислоты и липопротеиды. В процес-
сах утилизации белков большую роль играет
микровезикулярный транспорт. В миокарде
он носит направленный характер — из про-
света капилляров через эндотелий в межкле-
точное пространство, а из межклеточного
пространства путем эндоцитоза в кардиомио-
циты (в среднем 7 мг белка/мин/100 г массы).
Предпочтительное расщепление свободных
жирных кислот обеспечивает высокий уро-
вень синтеза АТФ — расщепление 1 молекулы
пальмитиновой кислоты ведет к образованию
138 молекул АТФ, в то время как расщепле-
ние 1 молекулы глюкозы — только 38 молекул
АТФ. В утилизации свободных жирных кис-
лот митохондриями ведущую роль играет кар-
нитиновая система. Оптимальная концентра-
ция свободных жирных кислот в цитозоле
кардиомиоцитов поддерживается за счет гид-
ролиза внутриклеточных липидов и измене-
ний скорости поступления в клетки жирных
кислот, связанных с альбумином плазмы
крови.
Окисление жирных кислот лимитирует
утилизацию глюкозы вследствие образования
цитрата, угнетающего активность энзима
фосфофруктокиназы. Это уменьшает поступ-
ление глюкозы из крови в клетки рабочего
миокарда. Внутриклеточный перенос макро-
эргических связей от митохондрий к местам
их использования происходит с помощью
фосфокреатина, включенного в креатинки-
назную систему с ключевым энзимом креа-
тинфосфокиназой. Прямые и обратные креа-
тинкиназные реакции обеспечивают непре-
рывную продукцию и доставку энергии в
форме АТФ энергопотребляющим структу-
рам — сократительному аппарату кардиомио-
цитов.
У человека около 70 % энергетических за-
трат направлено на обеспечение сокращений
клеток миокарда, 15 % — на работу Са2+-сар-
коплазматического насоса и Са2+-насоса ми-
тохондрий; около 5 % — на работу Na+/K+-
насоса сарколеммы, и лишь около 10 % — на
пластические процессы.
У человека при такой раскладке энерго-
обеспечения в состоянии покоя сердечный
выброс составляет 5—6 л/мин с резервом до
25—30 л/мин. В течение суток перекачивается
свыше 80 000 кг крови, что обеспечивает про-
цессы диффузии, фильтрации, активного
транспорта, реабсорбции, необходимые для
поддержания адекватного метаболизма и дея-
тельности в органах и тканях.
Деятельность сердца как преобразователя
энергии метаболических процессов в энергию
движения крови определяется состоянием его
метаболизма, сократительной функции мио-
карда, электрогенеза кардиомиоцитов и эф-
фективности вне- и внутрисердечной регуля-
ции.
Значение этих факторов для деятельности
сердца исключительно велико, так как они
определяются жестким лимитированием ре-
зервного кровоснабжения в связи с недоста-
точным развитием коллатералей, высокой ар-
териовенозной разницей по кислороду (РО2 в
артериальной крови 100 мм рт.ст., в венозной
18 мм рт.ст.) и потреблением преимуществен-
но неуглеводных источников питания.
Общая или местная недостаточность окси-
генации сердца вызывает изменения энерге-
тики в прямой зависимости от ее продолжи-
тельности.
Острое ограничение оксигенации ведет к
быстрому истощению миоглобинового резе-
рва кислорода и угнетению окислительного
фосфорилирования в митохондриях на фоне
нарушения транспорта электронов по дыха-
тельной цепи, снижению фосфорилирования
АДФ и уменьшению синтеза креатинфосфата.
В кардиомиоцитах быстро накапливаются
продукты катаболизма макроэргов — креати-
ны, АДФ, АМФ, ортофосфат, аденин и другие
вещества. Усиление утилизации глюкозы в
анаэробном гликолизе ведет к быстрому на-
коплению в цитозоле лактата, пирувата и раз-
витию тяжелого внутриклеточного ацидоза
423
вплоть до несовместимого с жизнью клеток
сердца.
Хроническая умеренная гипоксия миокар-
да ведет к ограничению использования сво-
бодных жирных кислот в качестве источников
энергии. Компенсация обеспечивается усиле-
нием утилизации глюкозы из крови. Об этом
свидетельствует заметное увеличение коэф-
фициента экстракции глюкозы миокардом без
возрастания экстракции жирных кислот.
Угнетение утилизации свободных жирных
кислот ведет к недостаточной регенерации
АТФ, креатинфосфата и постепенному на-
коплению в рабочем миокарде ортофосфата,
5-АМФ, 3,5-АМФ и АДФ-продуктов, вызыва-
ющих повышение активности ключевого эн-
зима глюкокиназной реакции — фосфофрук-
токиназы. Этот путь утилизации глюкозы
функционирует достаточно долго. Однако
глюкокиназная реакция постепенно угнетает-
ся в результате возрастания анаэробного гли-
колиза и увеличения уровня в цитозоле ионов
Н+ и уменьшения ионов НСО3. В этих усло-
виях усиливается синтез жирных кислот в ми-
тохондриях. Нарушения метаболизма могут
существенно угнетать электрогенную и сокра-
тительную способность кардиомиоцитов.
23.1.	НАРУШЕНИЯ
АВТОМАТИЗМА СЕРДЦА
Вне- и внутрисердечные воздействия патоген-
ных факторов могут приводить к аритмии —
нарушению внутрисердечной генерации и
проводимости электрических сигналов, фор-
мирующих механизмы сокращения предсер-
дий и желудочков. В основе подобных нару-
шений вне- и внутрисердечные повреждаю-
щие факторы.
23.1.1.	Внесердечные
аритмогенные факторы
Нарушения обмена веществ, возникающие
при гипоксии, гипо- и гиперкалиемии, гипо-
и гиперкальциемии и другой патологии, по-
вреждают энергетику сердца. При воздейст-
вии этих факторов в сердечной мышце нару-
шение превращения энергии обычно проис-
ходит в четырех узловых звеньях метаболиз-
ма — на этапе окислительного фосфорилиро-
вания, утилизации АТФ миофибриллами, ис-
пользования АТФ в обеспечении активности
Са2+-насоса в везикулах саркоплазмы и в про-
цессе активации АТФазы Са2+. Возникающие
при этой патологии обмена изменения
электролитного состава плазмы крови играют
важную роль в происхождении аритмий серд-
ца.
Аритмии сердца могут индуцироваться при
избытке или дефиците содержания в плазме
крови электролитов, участвующих в электро-
генезе, главным образом К+, Са , Mg2+.
Электронейтральный транспорт ионов су-
щественно не влияет на электрическую ста-
бильность сарколеммы. Na+/K -насос актив-
но транспортирует Na+ из клетки и аккумули-
рует К+ с коэффициентом сопряжения 1, что
не изменяет величину МП. На уровень МП
сарколеммы миокардиоцитов не влияют дру-
гие виды электронейтрального транспорта
(Na+, Н+, СГ, НСО3), совместный (К+ и СГ)
транспорт.
Гипокалиемия (всегда в сочетании с гипер-
магниемией) возникает при хроническом ал-
коголизме, длительном приеме массивных доз
диуретиков, голодании, синдроме мальаб-
сорбции, длительной рвоте и диарее, илеосто-
мии, фистуле желчного пузыря, язвенном ко-
лите, гемодиализе, внутривенном введении
кровезамещающих жидкостей, не содержащих
калия, альдостеронизме, диабетическом аци-
дозе и др. При гипокалиемии развиваются
комбинированные повреждения ферментных
систем и основных механизмов электрогенеза
в цитоплазматической мембране клеток. При
дефиците внеклеточного калия возникает
снижение К+-проводимости цитоплазмати-
ческой мембраны быстрых волокон миокарда,
что ведет к снижению МП до порогового
уровня и генерации спонтанных ПД.
Гиперкалиемия развивается во всех случаях
угнетения деятельности Ка+/К+-насосов (тя-
желая гипоксия при шоке, почечная недоста-
точность, ацидоз, избыток поступления К+ в
организм и др.). При гиперкалиемии, превы-
шающей 8 мэкв/л, волокна рабочего миокар-
да начинают деполяризоваться, в них инакти-
вируются №+-каналы, что сопровождается
снижением амплитуды генерируемых ПД и
скорости проведения возбуждения. В таких
условиях повышается способность этого типа
волокон к развитию эктопической актив-
ности.
Гиперкальциемия сопутствует первичному
гиперпаратиреоидизму, интоксикации вита-
мином D, злокачественным опухолям с мета-
стазами в кости, множественной миеломе,
саркоидозу, острой костной атрофии. Гипер-
кальциемия замедляет ритм сокращений
сердца и снижает возбудимость волокон рабо-
чего миокарда, в то же время повышая их
тонус. При высокой гиперкальциемии сердце
останавливается в систоле.
424
Гипокальциемия возникает при хроничес-
кой почечной недостаточности, диарее, эссен-
циальной гиперкальциурии, дефиците витами-
на D, гипопаратиреоидизме, дыхательном или
метаболическом алкалозе, остеомаляции. Ги-
покальциемия в волокнах рабочего миокарда
ускоряет формирование 4-й фазы формирова-
ния ПД и уменьшает МП. Оба эффекта сочета-
ются с повышением частоты сердечных сокра-
щений. В механизме действия ионов Na+, К+ и
Са2+, Mg2+ на волокна рабочего миокарда ле-
жит изменение активности ионных насосов и
ионных каналов сарколеммы.
Угнетение активности электрогенного
Na+/K+-Hacoca ослабляет входящий К+-ток,
уменьшает постдеполяризацию, в результате
чего возникает недостаточность фазы гипер-
поляризации. В этих условиях снижается
электрическая стабильность вплоть до появ-
ления спонтанных разрядов в клетках рабоче-
го миокарда.
Гипомагнезиемия может вызывать арит-
мию, фибрилляцию желудочков и предраспо-
лагать к отравлению сердечными гликозида-
ми. В основе функциональных нарушений
лежит понижение уровня К+ в цитозоле кле-
ток рабочего миокарда.
Гипонатриемия вызывает эффекты, свойст-
венные гиперкалиемии.
Общие нарушения обмена веществ в орга-
низме, сопровождающие сахарный диабет,
изменение содержания гормонов, хроничес-
кой гипоксии и др. осложняются созданием
электрической нестабильности сарколеммы
кардиомиоцитов.
Так, угнетение активности Ка+-К+-АТФа-
зы тормозит активность Na+/K+ -насоса, что
ведет к замедлению распространения элект-
рических импульсов в медленно и быстро
проводящих волокнах миокарда из-за де-
фектов открытия и закрытия Na+/K+-кана-
лов сарколеммы. Угнетение активности Са2+-
АТФазы ведет к недостаточности функции
Са2+-каналов сарколеммы, саркоплазматичес-
кой сети и снижению сократительной способ-
ности волокон рабочего миокарда. Снижение
метаболизирования НЭЖК, лактата, углево-
дов и других ингредиентов вызывает недоста-
точность продукции макроэргов, теплопро-
дукции миокарда и других его функций. При
всех видах угнетения энергетического обмена
в миокарде при общих нарушениях метабо-
лизма в организме возникает удлинение ПД,
главным образом за счет редукции входящих
и выходящих калиевых токов при полной со-
хранности активности медленных Са2+-кана-
лов. Увеличение длительности периода депо-
ляризации в кардиомиоцитах способствует
более массивному вхождению ионов кальция
по Na+/Ca2+-o6MeHHOMy механизму и сокра-
щению времени его работы по высвобожде-
нию Са2-Р через сарколемму. В связи с этим
концентрация Са2* в цитозоле возрастает.
Это вызывает спонтанный выброс Са2+ из
саркоплазматического ретикулума, колебание
концентрации внутриклеточного Са2+ и рас-
тормаживание триггерной активности кар-
диомиоцитов. При этом снижение кальций-
связующей способности саркоплазматическо-
го ретикулума и митохондрий и накопление в
саркоплазме Са2+ ведет к ингибированию
АТФ-зависимого Na+-Hacoca, изменению
свойств быстрых Na+-каналов, повышению
внутриклеточной концентрации Na+, появле-
нию тока деполяризации и укорочению гене-
рируемых ПД. Включение этих механизмов в
патологический процесс при избытке содер-
жания Са2+ в цитозоле вызывает резкую акти-
вацию систем гликолиза, повышает актив-
ность кальмодулинзависимых протеиназ,
фосфолипаз, расщепляющих фосфолипиды
мембран. Образующиеся продукты распада
фосфолипидов дополнительно дестабилизи-
руют функцию мембран, повышают их про-
ницаемость для всех видов ионов. Поэтому
накопление внутриклеточного Са2+ приводит
к комбинированным тяжелым повреждениям
кардиомиоцитов. В этих условиях электричес-
кая нестабильность клеток рабочего миокарда
связана с диастолическими колебаниями
уровня МП, при которых после генерации ПД
увеличивается длительность фаз абсолютной
и относительной рефрактерности.
Нарушения электрогенеза сарколеммы
ведут к появлению постдеполяризации — ос-
цилляции МП вслед за ПД и триггерной ак-
тивности. Постдеполяризация подразделяется
на раннюю и позднюю. Первая предшествует
полной реполяризации сарколеммы, вторая
следует за периодом полной реполяризации.
Ранняя постдеполяризация возникает при
диастолических колебаниях уровня МП при
избытке содержания Са2+ в саркоплазме. Ран-
няя постдеполяризация возникает в период
реполяризации при сравнительно высокой
амплитуде ПД (—75—90 мВ). Она проявляет-
ся в виде осцилляций на уровне плато ПД или
в 3-й фазе реполяризации. Осцилляторные
изменения натриевого тока периодически
приводят к достижению порогового уровня
для генерации волны возбуждения в раннем
периоде реполяризации. Генерация ПД в пе-
риоде ранней постдеполяризации ведет к по-
явлению аритмии сердца.
Поздняя постдеполяризация возникает в
случаях поступления чрезмерного количества
425
Схема 58. Возникновение возвратного воз-
буждения
Са2+ из внеклеточной среды в саркоплазму
либо за счет массивного выброса ионов каль-
ция из саркоплазматического ретикулума.
При поздней постдеполяризации замедляется
закрытие К+-каналов в период максимальной
реполяризации сарколеммы в начале фазы 4.
Постепенное закрытие К+-каналов демаски-
рует входящие потоки Na+ по каналам утечки.
Это повышает потенциал диастолической де-
поляризации, который при достижении кри-
тического порога вызывает генерацию вне-
очередного ПД.
Возвратное возбуждение («re-entry») —
причина большинства видов тахиаритмий,
включая супра- и вентрикулярную тахикар-
дию, трепетание и фибрилляцию. Феномен
возникает при недостаточности коронарного
кровообращения, токсикоинфекциях, патоло-
гической гипертрофии миокарда и других по-
вреждениях сердца. При подобного рода по-
вреждениях легко индуцируются очаги ише-
мии с местным повышением внеклеточной
концентрации К+, катехоламинов, накопле-
нием кислых продуктов метаболизма, бради-
кинина, аденозина, лизофосфоглицеридов и
других вазоактивных веществ. В механизме
развития возвратного возбуждения важную
роль играет частичная инактивация Na+-Ka-
налов в отдельных группах поврежденных
кардиомиоцитов. В связи с этим уменьшается
скорость деполяризации сарколеммы, отмеча-
ются малая амплитуда и медленная скорость
нарастания ПД, обнаруживается выраженная
зависимость от концентрации катехоламинов,
активирующих аденилатциклазу, регуляции
проводимости медленных Са2+-каналов, ток
которых формирует плато ПД. Локализация
альтерированных участков с низкой возбуди-
мостью среди неповрежденных способствует
возникновению электротонических потенци-
алов, резко усиливающих возможность появ-
ления возвратного возбуждения, так как на-
рушается единообразие скоростей распро-
странения ПД (схема 58). В таких условиях
дополнительная стимуляция в ранней фазе
затухания возбуждения ведет к генерации воз-
вратного возбуждения и распространению ПД
по разветвленным волокнам без взаимного
погашения.
23.1.2.	Внутрисосудистые
аритмогенные факторы
Электротонический механизм электрической
нестабильности кардиомиоцитов формирует-
ся при образовании очагов некроза в миокар-
де, клетки в которых не имеют МП в связи с
полной деполяризацией. Между некротизиро-
ванными и здоровыми участками возникают
токи повреждения, создающие зоны кат- и
анэлектротона. Под влиянием электротони-
ческих потенциалов в неповрежденных кар-
диомиоцитах снижается уровень МП, и, когда
он достигает критического порога, скрытый
автоматизм кардиомиоцитов становится
явным, что способствует появлению аритмий
сердца.
Перерастяжение кардиомиоцитов снижает
калиевую или увеличивает натриевую прово-
димость сарколеммы и уменьшает уровень
МП до критического порога (—50 мВ), что
ведет к появлению спонтанных ПД и сокра-
щений, всегда меньших по силе по сравнению
с основными.
Патологическое импульсообразование,
связанное с местным нарушением метаболиз-
ма в поврежденных участках миокарда, имеет
механизм, практически сходный с механиз-
мом импульсообразования при общих нару-
шениях обмена веществ в организме.
Структурно-функциональные нарушения
ионных каналов сарколеммы ведут к генера-
ции двух типов аритмий. Номотопные
аритмии возникают при повреждении во-
дителей ритма и клеток проводящей системы
сердца. Они характеризуются первичными из-
426
менениями синусового ритма, появлением
автоматического гетеротопного ритма или на-
рушениями распространения электрических
импульсов по клеткам проводящей системы.
Гетеротопные аритмии обусловле-
ны созданием условий для проявления скры-
той способности клеток рабочего миокарда к
импульсообразо ванию.
23.1.3.	Номотопные аритмии
Номотопные аритмии возникают в результате
патологического импульсообразования в пре-
делах датчиков ритма и проводящей системы
сердца. В зависимости от локализации пато-
логического процесса различают следующие
виды номотопных аритмий.
23.1.3.1.	Нарушения синусового ритма
Нейрогенные аритмии обусловлены измене-
ниями тонуса вегетативных нервов сердца.
Они связаны с воздействием соответствую-
щих нейромедиаторов на клетки истинных
водителей ритма синусного узла. Синусовая
аритмия протекает в нескольких формах. Ды-
хательная синусовая аритмия определяется
зависимостью частоты следования импульсов
по вегетативным нервам сердца от актов
вдоха и выдоха. При вдохе частота разрядов
возрастает, при выдохе — снижается, что
может существенно изменять ритм сокраще-
ний сердца. Дыхательная синусовая аритмия
ярко проявляется у выздоравливающих после
инфекционных бактериальных и особенно
вирусных заболеваний, при нейроастеничес-
ком синдроме и др.
Синусовая тахикардия может быть сймпа-
тогенной (при эмоциональном стрессе), орто-
статической (при изменениях положения
тела), токсической (при отравлении атропи-
ном, избытке катехоламинов в крови, при ги-
пертиреозе), шоковой (при патологическом
стрессе на стадии снижения центрального ве-
нозного давления). Синусовая тахикардия
развивается также при органических повреж-
дениях сердца — митральном стенозе, остром
миокардите и др. У человека синусовая тахи-
кардия проявляется учащением пульса (более
100 уд/мин), изменениями ЭКГ (интервал Р—
Q менее 0,12 с, зубец Р высокий, сегмент ST
снижен, диастола укорочена вплоть до слия-
ния зубцов Р и 7). В механизме развития си-
нусовой тахикардии важную роль играют по-
вышение тонуса симпатико-адреналовой сис-
темы и избыточное содержание в крови кате-
холаминов, которые через p-адренорецепторы
вызывают в Р-клетках деполяризацию мем-
браны до уровня возникновения ритмических
разрядов. Генерация ПД ускоряется путем
увеличения скорости нарастания МДД за счет
возрастания медленных Са2+-токов, направ-
ленных внутрь клетки, а возникновение более
ранней постдеполяризации достигается за
счет ускорения инактивации К+-каналов. Ка-
техоламины не изменяют скорости проведе-
ния возбуждения в клетках миокарда предсер-
дий, желудочков, в клетках Пуркинье, но уве-
личивают ее в клетках атриовентрикулярного
узла.
В рабочем миокарде усиление медленного
входящего Са2+-тока облегчает триггерный
эффект транспортируемого внутрь клетки
Са2+ на высвобождение Са2+ из внутрикле-
точных депо и тем самым усиливает сокраще-
ние миокарда.
Синусовая брадикардия подразделяется на
конституциональную (чаще всего фамильную,
наблюдаемую среди группы ближайших род-
ственников), спортивную (у хорошо трениро-
ванных спортсменов со снижением тонуса
симпатико-адреналовой системы), рефлек-
торную вагусную (при высоком внутричереп-
ном давлении при отеке или опухоли мозга,
менингите и др.), при активации ваговагаль-
ных рефлексов (в начальной фазе кардиоген-
ного шока), в постинфекционном периоде
(при заболевании гриппом, сыпным тифом и
др.). Синусовая брадикардия возникает при
микседеме, бери-бери, при отравлении пре-
паратами наперстянки, хинидином и др.
В механизме ее развития доминирующую
роль играет нейромедиатор холинергических
нервов — ацетилхолин. В Р-клетках синусно-
го узла ацетилхолин угнетает образование
цАМФ при участии G-белка, а за счет сокра-
щения времени открытия Са2+-каналов ос-
лабляет кальциевые токи. В то же время аце-
тилхолин увеличивает калиевую проницае-
мость, что замедляет генерацию МДД, затем
ПД и ухудшает межклеточную проводимость.
Синоаурикулярная блокада возникает при
значительном повышении тонуса блуждаю-
щего нерва при увеличении внутричерепного
давления, отравлении фосфорорганическими
веществами, в результате чего уменьшается
скорость формирования спонтанных МДДП,
возрастает уровень МП до величины, угне-
тающей активность клеток главного водителя
ритма; передача возбуждения от Р-клеток
переходным клеткам прекращается. При дли-
тельном выключении активируются латент-
ные водители ритма вне пределов синусного
узла и появляется аритмия. При неполном
427
выключении активности Р-клеток синусного
узла выпадают один или нескольких пред-
сердно-желудочковых комплексов.
Атриовентрикулярная блокада возникает в
результате воздействия нескольких видов па-
тогенных факторов. К ним относятся:
— альтерация клеток проводящей системы
в отдельных участках на протяжении от
синусного узла к атриовентрикулярному
узлу или повреждение части самого ат-
риовентрикулярного узла (ревматичес-
кий воспалительный процесс, дистро-
фия, рубцовые изменения);
— гиперкалиемия, ведущая к нарушению
адекватного поступления импульсов из
синусного узла, увеличению задержки
проведения возбуждения в предсердной
части атриовентрикулярного узла и вы-
зывающая генерацию клетками атрио-
вентрикулярного узла ПД сниженной
амплитуды с малой крутизной переднего
фронта.
Во всех случаях нарушения передачи воз-
буждения по проводящей системе сердца мо-
гут иметь различную степень выраженности.
Первая степень — замедление распростра-
нения волны возбуждения в проводящих
клетках предсердной или атриовентрикуляр-
ной области (у человека интервал P—Q стано-
вится более 0,2 с), сохранение подчиненности
атриовентрикулярного узла синусному. Про-
должительность и амплитуда зубцов комплек-
са QRST соответствует норме.
Вторая степень — прогрессирующее замед-
ление распространения возбуждения в прово-
дящих клетках предсердной или атриовентри-
кулярной области вплоть до возникновения
частичной блокады передачи возбуждения на
желудочки (на ЭКГ удлинение интервала P—Q
с последующим выпадением желудочкового
комплекса). Процесс протекает циклично.
Третья степень — полное прекращение
передачи волны возбуждения в клетках про-
водящей системы между предсердиями и же-
лудочками при сохранении обычной актив-
ности истинных водителей ритма синусного
узла и появлении автоматической деятельнос-
ти атриовентрикулярного узла. Нодальный
ритм характеризуется редкими регулярными
сокращениями сердца (у человека 40—60
уд/мин). На ЭКГ обнаруживается полное вы-
падение соподчиненности предсердных и же-
лудочковых комплексов при одинаковых по
продолжительности интервалах R—R.
Синдром WPW (Вольфа—Паркинсона-
Уайта) возникает при наличии основного и
дополнительного атриовентрикулярных пу-
тей, что ведет к двойному возбуждению же-
лудочков. В зависимости от локализации до-
полнительных путей имеются различные
электрокардиографические проявления син-
дрома.
23.1.3.2.	Атипичное расположение
водителей ритма
Аномальное расположение водителей ритма
наблюдается при повреждениях и угнетении
активности основных Р-клеток синусного
узла и включении резервных, расположенных
вне его центра. Другой причиной аномаль-
ности является формирование дополнитель-
ного патологического источника автоматизма
в зонах повреждения структур сердца, дейст-
вующего одновременно с основным в синус-
ном узле.
Расположение центра автоматизма в верх-
ней части атриовентрикулярного узла вызы-
вает более раннее распространение ПД на же-
лудочки, затем на предсердия. Поэтому на
ЭКГ зубец Р становится отрицательным или
деформированным. При расположении цент-
ра автоматизма в средней части атриовентри-
кулярного узла на ЭКГ зубец Р часто не выяв-
ляется (маскируется), а при локализации
центра автоматизма в нижней части атрио-
вентрикулярного узла зубец Р обычно нахо-
дится между зубцами RnT.
Парасистолия обусловлена созданием в
участке повреждения миокарда, преимущест-
венно в желудочке, активного гетеротопного
очага, функционирующего одновременно и
независимо от основного синусного пейсме-
кера. Импульсы из гетеротопного очага могут
вызывать возбуждение и сокращение миокар-
да в виде экстрасистолии или тахикардии
лишь в период отсутствия рефрактерности,
возникающей после возбуждения, исходящего
из основного датчика ритма. При парасисто-
лии на ЭКГ сохраняется постоянство межэк-
топических интервалов и отсутствует посто-
янство экстрасистолических периодов — сро-
ков между нормальным сокращением сердца
и экстрасистолой.
Синдром слабости синусного узла развива-
ется при полиэтиологичных повреждениях
клеток синоатриального узла. Повреждения
часто имеют ревматическую природу, и в
этом случае альтерация части клеток синоат-
риального узла нередко сочетается с альтера-
цией клеток, соединяющих синоатриальный
узел с предсердиями. Быстрое подавление
автоматизма и нарушение синоатриального
проведения возбуждения могут возникать при
спазме или тромбозе мелкой артерии, питаю-
428
щей синоатриальный узел. В основе механиз-
ма синдрома слабости синусного узла лежит
дефицит в нем клеток — истинных водителей
ритма и снижение их чувствительности к ней-
рогуморальным факторам регуляции сердеч-
ной деятельности. Следствием подобных на-
рушений является дискоординация между на-
сосной функцией сердца и требуемой при на-
грузках величиной объема кровотока, что вле-
чет развитие сердечно-сосудистой недоста-
точности (сердцебиение, обмороки, прехо-
дящие головокружения, тахи- или бради-
кардия).
Патологическая импульсация, исходящая
из атриовентрикулярного узла, появляется в
альтерированных клетках при повышении
проницаемости цитоплазматической мембра-
ны, облегчении межклеточной проводимости,
усилении медленных входящих Са2+-токов.
В этих условиях клетки узла деполяризуются,
при достижении критического уровня генери-
руются внеочередные ПД и появляются
экстрасистолы. При частичном замедлении
проведения возбуждения в альтерированных
клетках синусного узла облегчается развитие
феномена возвратного возбуждения. Замести-
тельная синусовая экстрасистола отмечается
при альтерации части клеток — водителей
ритма синусного узла, в которых развивается
типовой патологический процесс в виде по-
вышения проницаемости цитоплазматичес-
кой мембраны, снижения уровня МП, усиле-
ния входящих медленных Са2+-токов, облег-
чающих возникновение спонтанной диасто-
лической деполяризации. При достижении
критического уровня МП генерируется ПД не
в верхней, а в средней или нижней части си-
нусного узла. Волна возбуждения передается
на атриовентрикулярный узел, а предсердия
не стимулируются. Поэтому на ЭКГ отсутст-
вует зубец Р, комплекс QRST практически не
отличается от нормы.
Пароксизмальная возвратная синусовая та-
хикардия возникает при создании в пределах
синусного узла ограниченной зоны из альте-
рированных клеток с уменьшенной скорос-
тью деполяризации цитоплазматической мем-
браны, замедлением проведения возбуждения
на фоне возрастания длительности относи-
тельной и абсолютной рефрактерное™.
В этих условиях формируется механизм воз-
вратного возбуждения: появляется ретроград-
ная активация клеток в пределах синусного
узла, резко повышается частота разрядов с со-
ответствующим возрастанием частотной сти-
муляции предсердий и атриовентрикулярных
проводящих путей с диссоциацией в них дли-
тельности рефрактерных периодов — у мы-
шечных волокон рабочего миокарда он более
длительный, чем у волокон проводящей сис-
темы. При ретроградной активации медлен-
ных путей появляется приступ резко выра-
женной тахикардии — до 180—240 уд/мин,
продолжающийся от нескольких минут до не-
скольких суток. В период приступа возникает
тяжелая сердечная недостаточность из-за
снижения эффективности работы сердца,
уменьшения сердечного выброса на 50—80 %.
Одновременно появляется некомпенсируе-
мый дефицит объема коронарного кровотока,
что отягощает сердечную недостаточность.
Внутрижелудочковая блокада индуцируется
при альтерации клеток в различных участках
проводящей системы при местных воспали-
тельных, гипоксических и склеротических
процессах. Существует три формы нарушений
внутрижелудочковой проводимости — увели-
чение времени проведения возбуждения, бло-
када проведения возбуждения по ножке Гиса,
внутрижелудочковая блокада проведения им-
пульсов по разветвлениям ножек Гиса. При
всех видах нарушений внутрижелудочковой
проводимости увеличивается длительность
комплекса ORS на ЭКГ (у человека более
0,1 с).
Увеличение срока внутрижелудочкового
проведения возбуждения, но уже по сарко-
лемме, возникает при гипертрофии рабочего
миокарда, особенно левого желудочка. В от-
личие от гипертрофии этого типа кардиомио-
цитов в альтерированных участках проводя-
щей системы замедление распространения
волны возбуждения обычно ведет к формиро-
ванию коллатерального пути, по которому ак-
тивация соответствующих участков миокарда
желудочков идет с запозданием. Это может
значительно изменять форму и продолжи-
тельность комплекса QRST кардиограммы.
При блокаде проведения возбуждения по
одной из ножек пучка Гиса на ЭКГ появляют-
ся расширение и деформация комплекса
QRST, отклонение сегмента ST от изолинии и
смещение электрической оси сердца.
Патологическая импульсация в волокнах
Пуркинье возникает при их перераст .жении,
при электротонической деполяризации в кра-
евой зоне инфаркта миокарда, при закисле-
нии внеклеточной среды, снижении калиевой
или увеличении натриевой проницаемости
цитоплазматической мембраны, при сниже-
нии МП до критического уровня (—50 мВ),
ведущего к спонтанной генерации ПД. Во
всех случаях патологической импульсации
автоматизм волокон Пуркинье превышает
автоматизм синусного узла, что ведет к появ-
лению желудочковых экстрасистол.
429
23.1.4.	Гетеротопные аритмии
Гетеротопные аритмии характеризуются пато-
логическим импульсообразованием вне пре-
делов проводящей системы сердца и центров
автоматизма. Они могут возникать в предсер-
диях и желудочках.
Диссоциация предсердий наблюдается при
функционировании двух не взаимосвязанных
и не зависимых друг от друга датчиков ритма
возбуждения предсердий: одного — синусно-
го, другого — патологического эктопическо-
го, локализованного в зоне альтерации кле-
ток предсердия. У человека эктопический
очаг обычно имеет частоту разрядов 30—
50 имп/мин. На ЭКГ диссоциация предсер-
дий выявляется в форме предсердных экстра-
систол, которые легко распознаются по нали-
чию раннего зубца Р при сохраненной форме
и продолжительности комплекса QRST.
Мерцание и фибрилляция предсердий отно-
сятся к группе суправентрикулярных наруше-
ний ритма. Этот вид патологии возникает при
альтерации клеток миокарда и устья полых
вен при артериальной гипертензии, ишеми-
ческой болезни сердца, ревматических поро-
ках клапанного аппарата, миокардите, гипер-
тиреозе и др. В происхождении мерцания и
фибрилляции предсердий определяющую
роль играют патологические различия дли-
тельности фаз рефрактерное™, возбудимос-
ти и скорости проведения возбуждения в
поврежденных и неповрежденных клетках.
В таких условиях резко облегчается формиро-
вание множественных внутрипредсердных
микро- или макроочагов возвратного возбуж-
дения. В результате возникают хаотическая
спонтанная деполяризация и дефектные со-
кращения клеток рабочего миокарда предсер-
дий, выпадает эффективность их систол. Дли-
тельно существующие мерцание или фибрил-
ляция предсердий нарушают соотношение
фаз сердечного цикла. При отсутствии посто-
янства объема крови в систолу предсердий,
увеличении преднагрузки систола желудочков
становится дефектной. Это вызывает непо-
стоянную объемную перегрузку с увеличени-
ем остаточного объема при снижении ударно-
го объема — у человека на 20—30 % и более.
Подобные нарушения ведут к развитию син-
дрома гиподинамии, дистрофическим про-
цессам в кардиомиоцитах, дилатации полос-
тей сердца и недостаточности кровообраще-
ния. Дефицит минутного объема крови спо-
собствует нарушениям ее реологических
свойств, образованию сгустков и увеличивает
риск внезапной эмболии сосудов жизненно
важных органов.
Гетеротопные желудочковые летальные
аритмии. Врожденный синдром удлинения Q—T
электрокардиограммы (синдром внезапной
смерти) может возникать у лиц с генетичес-
ким повреждением не менее 4 локусов в хро-
мосоме 3, кодирующих формирование Na+-
каналов сарколеммы, а также с мутацией гена
7. У таких лиц на ЭКГ интервал Q—Tудлинен
до 440 мс и более. При физических нагрузках
возрастание частоты сердечных сокращений
не сопровождается обычным в этих случаях
укорочением интервала Q—T из-за уменьше-
ния скорости проведения волны возбуждения
по сарколемме кардиомиоцитов в желудочках.
Замедление прохождения импульса резко уве-
личивает вероятность возникновения воз-
вратного возбуждения в желудочках и разви-
тие их фибрилляции. До появления фибрил-
ляции на ЭКГ возникает «наложение» зубцов
Q или Р на зубец Т предшествующего сердеч-
ного цикла. Синдром удлинения Q—T с ле-
тальным исходом может возникать при отсут-
ствии заметных повреждений функции коро-
нарных сосудов, кардиомиоцитов и клапанов
сердца.
Фибрилляция желудочков у лиц без врож-
денной патологии часто является следствием
желудочковой тахикардии, в период которой
из-за резкого уменьшения объема коронарно-
го кровотока возникают множественные
очаги ишемии. В этих очагах угнетаются
аэробные процессы, активируется анаэроб-
ный гликолиз, накапливаются продукты рас-
пада, цАМФ, ионы калия, нарушается функ-
ция ионных каналов и насосов. В ишемизи-
рованных участках миокарда возрастает со-
держание катехоламинов, развивается МДД
сарколеммы и включаются механизмы фор-
мирования фибрилляции. Как показали экс-
периментальные исследования, первым из
них является, по-видимому, нарушение ин-
теграции электрической активности нейронов
бульбарного сердечно-сосудистого центра в
связи с получением патологической афферен-
тации из ишемизированного миокарда. Это
сочетается с изменением активности вегета-
тивной иннервации сердца. Позднее индуци-
руется общий для всех видов летальных желу-
дочковых аритмий механизм возвратного воз-
буждения, возникают множественные очаги
повторной автоматической активности, при-
водящие к хаотической спонтанной деполя-
ризации кардиомиоцитов. Фибрилляция же-
лудочков резко угнетает насосную функцию
сердца, ведет к быстрому снижению артери-
ального давления крови и прекращению кро-
воснабжения жизненно важных органов и ги-
бели. Затрудняет развитие фибрилляции же-
430
лудочков активация парасимпатической ин-
нервации сердца, предрасполагает к ней акти-
вация симпатических влияний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Манделл В.Д. (Ред.) Аритмии сердца: механизмы,
диагностика, лечение. Т. 1—3. — М.: Медици-
на, 1997.
Akhtar М., Jazayeri M.R. Atrioventricular nodal reen-
try: clinical, electrophysiological and therapeutic
considerations//Circulation. — 1993. — Vol. 88. —
P. 282-295.
Aronson R.S. Mechanisms of arrhythmias in ventricular
hypertrophy//.!. Cardiovasc. Electrophysiol. —
1991. - Vol. 2. - P. 249-261.
Attwell D., Lee J.A. A cellular basis for the primary
long Q—Tsyndromes//Lancet.— 1988.— N 8595.—
P. 1136-1139.
Brachmann J., Dietz R., КйЫег W. (Eds) Heart failure
and arrhythmias.— Heidelberg: Springer Verlag, 1990.
Breithardt G., Borggrefe M., Seipel L. (Hrsg) Vorhof-
flimmem: aktuelle aspekte atrial fibrillation//Z.
Kardiol. - 1994. - Bd 83, Suppl. 5.
Chung E.K. Principles of cardiac arrhythmias. — Balti-
more: Williams & Wilkins, 1989.
Crawford M.H. (Ed.) Cardiology clinic, cardiac ar-
rhythmias and related syndromes: current diagnosis
amd management. — Philadelphia: Saunders, 1993.
DiFrancesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tis-
sue//Ann. Rev. Physiol. — 1993. — Vol. 55. —
P. 455-472.
Falk R. (Ed.) Atrial fibrillation mechanism and man-
agement. — New York: Raven Press, 1992.
Hille B. Ionic channels of excitable membranes. —
Sunderland: Sinauer Assoc. Inc., 1992.
January C.T., Moscucci A. Cellular mechanisms of
early afterdepolarization//Ann. N.Y. Acad. Sci. —
1992. - Vol. 644. - P. 23-32.
Mandel IV. S. Arrhythmias//Curr. Opin. Cardiol. —
1992. - Vol. 7, N 1.
Opie L.H., Clusin Ж. T. Cellular mechanisms for ische-
mic ventricular arrhythmias//Ann. Rev. Med. —
1990. - Vol. 41. - P. 231-238.
Robinson K., Krikler D. The supraventricular tachycar-
dias//Ann. Rev. Med.— 1988.— Vol. 39.— P. 381 —
394.
Roden D.M., George A.L. The cardiac ion channels:
relevance to management of arrhythmias//Ann.
Rev. Med. - 1996. - Vol. 47. - P. 135-148.
Rosen M., Paid Y. Lethal arrhythmias resulting from
myocardial ischemia and infarction. — Boston:
Kluwer Acad., 1989.
Saksena S., Goldschlager N. (Eds) Electrical therapy
for cardiac arrhythmias. — Philadelphia: Saunders,
1990.
Sperelakis N. (Ed.) Physiology and pathophysiology of
the heart. — Boston: Kluwer Acad., 1989.
Touboul P., Valdo A. Atrial arrhythmias. Current con-
cepts and management. — Baltimore: Williams &
Wilkins, 1991.
Zipes D.P., Jalife J. (Eds) Cardiac electrophysiology:
from cell to bedside.— Philadelphia: Saunders, 1990.
23.2.	СЕРДЕЧНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Сердечная недостаточность — состояние де-
фицита сердечного выброса, недостаточного
для удовлетворения потребности организма в
кислороде даже при адекватном объеме цир-
кулирующей крови, нормальном содержании
эритроцитов и гемоглобина. Причиной разви-
тия сердечной недостаточности могут быть
внутри- и внесердечные повреждения, дейст-
вие которых значительно усиливается при не-
состоятельности механизмов регуляции, обес-
печивающих формирование компенсаторных
реакций сердечно-сосудистой системы (схе-
ма 59).
Повреждения сердца первично возникают
при чрезмерной величине пред- и постнагруз-
ки, местных нарушениях метаболизма в мио-
карде и проводящей системе, патологической
гипертрофии сердца, кардиосклерозе и др.
Вторичные повреждения сердца обычно раз-
виваются за счет воздействия внекардиальных
патогенных факторов — общих нарушениях
обмена веществ, нервно-гормональной дис-
функции, изменениях водно-электролитного
баланса и др. Во всех случаях повреждений
сердца, ведущих к сердечной недостаточнос-
ти, угнетается сократительная способность
миокарда и страдает насосная функция. На-
рушения сократительной функции миокарда
определяются состоянием активности сарко-
меров, которая зависит от степени их растя-
жения и характера повреждений метаболизма
сердца.
Сократительный аппарат саркомера мио-
карда представлен тропонин-тропомиозино-
вой системой, отличающейся от аналогичной
системы скелетных мышечных волокон лишь
молекулярной массой ингредиентов.
Сила сокращения саркомеров миокарда
зависит от степени их растяжения. При от-
сутствии растяжения полостей сердца кро-
вью длина саркомеров становится менее
2 мкм, при этом тонкие нити актина и мио-
зина складываются, взаимодействие между
ними ослабляется, что ведет к резкому
уменьшению напряжения миокарда в период
конечной фазы диастолы. Последнее обозна-
чает преднагрузку, величина которой опреде-
ляется конечно-диастолическим давлением в
полостях сердца. При адекватной величине
наполнения предсердий и желудочков кро-
вью длина саркомеров миокарда достигает
2,2 мкм, перекрытие актиновых и миозино-
вых нитей становится оптимальным и мио-
кард развивает максимальную способность к
сокращению.
431
Схема 59. Компенсаторные реакции при сердечной недостаточности
Внесердечные механизмы	Сердечные механизмы
Обозначения: отрицательный эффект положительный +.
Состояние возбудимости и сократимости
волокон рабочего миокарда контролируется
главным образом вегетативной нервной сис-
темой через посредство холино- и адреноре-
цепторов, локализованных на сарколемме.
На сарколемме волокон рабочего миокарда
локализованы М-холино-, и в значительно
меньшей степени aj- и Рг-ЗДренорецепторы.
23.2.1.	Симпатические влияния
на сердце
Положительный инотропный эффект, реали-
зуемый через ar и р2-адренорецепторы, выра-
жен слабее, чем через р~адренорецепторы.
При уменьшении активности ргадренорецеп-
торов в условиях патологии (ишемия и др.)
положительный инотропный эффект через аг
адренорецепторы возрастает (компенсатор-
ный вспомогательный механизм по отноше-
нию к Pj-адренорецепторам).
Эффективность действия симпатической
иннервации определяется степенью ее актив-
ности и временным влиянием на адреноре-
цепторы волокон рабочего миокарда. Кратко-
временное усиление симпатических влияний
Ведет к освобождению норадреналина, погло-
щению адреналина и норадреналина волокна-
ми рабочего миокарда и опосредованному
преимущественно через Р-адренорецепторы
резкому повышению активности аденилат-
циклазы. Образование цАМФ активирует ки-
назу фосфорилазы В, вызывает переход неак-
тивной формы фосфорилазы В в активную
фосфорилазу А, что способствует катализу
распада гликогена, усилению утилизации не-
углеводных и углеводных источников энер-
гии, цАМФ-чувствительному фосфорилиро-
ванию ингибиторной субъединицы тропони-
на, увеличению входа Са2+ через клеточную
мембрану по медленным каналам. Наряду с
активацией Са2+-каналов в цитозоле возрас-
тает концентрация Na+ в результате угнете-
ния активности Ма+-К+-АТФазы. Ведущую
роль в этом процессе играют увеличение про-
должительности открытого состояния Na+-
каналов, прямое торможение Na+/Ca2+-o6Me-
на, а также усиление торможения К+-каналов
во время диастолической деполяризации,
когда уменьшается проницаемость цитоплаз-
матической мембраны для К+. В совокупнос-
ти это резко увеличивает пороговую концент-
рацию Са2+ (до 5 раз) без изменения макси-
мальной Са2+-активируемой силы сокраще-
ния. Увеличение содержания Са2+ в сарко-
плазматическом ретикулуме усиливает мощ-
ность кальциевого залпа, облегчает образова-
ние Са2+-тропониновых комплексов и спо-
собствует максимальным сокращениям акто-
миозиновых мостиков. В то же время кате-
холамины ускоряют расслабление быстрых
волокон за счет более активного отсоса Са2+ в
СПР. На этом фоне возрастает концентрация
Са2+ в митохондриях, Са2+ активирует три
ключевых фермента цикла Кребса, что вызы-
вает усиление аэробного энергетического ме-
таболизма и синтеза АТФ, устанавливая ба-
432
ланс утилизации энергии при увеличении со-
кратительной функции волокон рабочего ми-
окарда. Последнее лежит в основе активации
процессов сокращения и расслабления, осо-
бенно желудочков. При положительном ино-
тропном эффекте сокращения усиливаются
на l/i от исходной. Действие симпатических
нервов на сердце зависит от облегчающего
эффекта глюкокортикоидов. Дефицит глюко-
кортикоидов сопровождается ингибировани-
ем эффектов катехоламинов, а избыток — их
потенцированием. В основе действия глюко-
кортикоидов лежит изменение способности
сарколеммы связывать Са2+ и влияние на ме-
таболизм.
Хроническое усиление симпатических вли-
яний приводит к возрастанию трофического
влияния через p-адренорецепторы, увеличе-
нию синтеза миоглобина, скорости связыва-
ния Са2+, значительному усилению АТФаз-
ной активности актомиозина. В этих условиях
развивается гипертрофия волокон рабочего
миокарда.
23.2.2.	Парасимпатические влияния
на сердце
Парасимпатические нервы обладают более
сложным механизмом действия на волокна
рабочего миокарда по сравнению с симпати-
ческими. Парасимпатическая иннервация
рассредоточена преимущественно в предсер-
диях, атриовентрикулярном и синоатриаль-
ном узлах, в начале желудочковой проводя-
щей системы. В то же время освобождение
ацетилхолина в терминалях парасимпатичес-
ких нервов в результате частичной диффузии
из синаптической щели приводит к его взаи-
модействию с М-холинорецепторами терми-
налей постганглионарных симпатических
нервов, что ингибирует выделение норадрена-
лина. В синаптической щели ацетилхолин
воздействует на М-холинорецепторы волокон
рабочего миокарда. Это вызывает ингибиро-
вание активности аденилатциклазы, увеличе-
ние активности фосфодиэстеразы, гидролиз
3,5-цАМФ до 5-АМФ, дефосфорилирование
ингибиторной субъединицы тропонина
цГМФ-чувствительной фосфатазой, уменьше-
ние способности тропонина связывать ионы
кальция. Возрастание проницаемости сарко-
леммы для ионов калия при участии G-белка,
уменьшение входящего Са2+-тока по медлен-
ным каналам ведет к гиперполяризации сар-
колеммы, замедлению деполяризации, умень-
шению амплитуды и длительности ПД, а
также скорости проведения возбуждения.
Мощность катионных насосов, участвующих
в механизме сокращения саркомеров, лими-
тирована величиной нагрузки, на увеличение
которой здоровое и поврежденное сердца от-
вечают различными по механизмам процесса-
ми адаптации.
23.2.3.	Адаптация к нагрузкам
неповрежденного сердца
В срочной и долговременной адаптации здо-
рового сердца к нагрузкам имеют важное зна-
чение три фактора — остаточный объем крови
после завершения систолы, ускорение запол-
нения полостей кровью за счет сохранения
оптимального срока пассивной диастоличес-
кой релаксации и развитие физиологической
гипертрофии кардиомиоцитов. Сердце здоро-
вого человека чаще использует два первых
фактора адаптации.
В норме после завершения систолы в желу-
дочках остаточная кровь составляет около
50 % систолического объема.
23.2.3.1.	Срочная адаптация
Срочная адаптация возникает при кратковре-
менных увеличениях нагрузки на сердце в
физиологических пределах. Индуцирует ее
кратковременное несоответствие величины
сердечного выброса и объема кровотока с
энергетическими потребностями сердца при
установлении режима работы с большей на-
грузкой. Возникающая в этот период умерен-
ная гипоксия ведет к рефлекторной стимуля-
ции симпатико-адреналовой системы. Симпа-
тические нейроны, иннервирующие сердце,
усиливают нервно-трофическое влияние на
миокард за счет преимущественно ограниче-
ния обратного захвата норадреналина терми-
налями аксонов. При участии симпатической
нервной системы любой усиливающий сер-
дечную деятельность сигнал увеличивает сер-
дечный выброс путем более полного опорож-
нения желудочков. Это связано с увеличени-
ем сродства тропонина к Са2+ и возрастанием
выброса его из саркоплазматического ретику-
лума при кальциевом залпе. В то же время
происходит прогрессирующее торможение
креатинфосфокиназной реакции, связанной с
СО2, до уровня, существенно не изменяющего
продукцию и содержание АТФ и АДФ в мио-
карде.
Усиление адренергического влияния на
емкостные венозные сосуды повышает их
тонус и вызывает мобилизацию крови из ве-
433
нозной системы путем возрастания централь-
ного венозного давления и притока крови к
сердцу. В этих условиях увеличение венозно-
го возврата поддерживается также за счет ды-
хательных движений, которые сопровождают-
ся синхронными с дыханием изменениями
внутригрудного давления. Колебания давле-
ния непосредственно влияют на величину за-
полнения кровью полостей сердца в период
диастолы и опосредованно через рефлексо-
генные зоны легких, изменяющих активность
вегетативных нервов, регулирующих сердеч-
ную деятельность. В итоге указанные выше
факторы обеспечивают поддержание сердеч-
ного выброса на новом, более высоком уров-
не, соответствующем энергетическим потреб-
ностям сердца на весь срок повышенной на-
грузки. В этих условиях метаболизм сердца не
нарушается.
23.2.3.2.	Долговременная адаптация
Долговременная адаптация неповрежденного
сердца развивается при систематических дли-
тельных физических нагрузках и при нагруз-
ках иного постоянного характера (гипертен-
зия). Для долговременной адаптации харак-
терна стационарная активация анаэробного
гликолиза из-за снижения эффективности
утилизации кислорода вследствие разобщаю-
щего эффекта увеличенной концентрации
Са2+ в кардиомиоцитах. Несмотря на это, ме-
ханизмы долговременной адаптации сердца к
длительным, периодическим и постоянным
нагрузкам различаются.
Систематическая тренировка сердца дли-
тельным периодическим увеличением нагруз-
ки обычно вызывает развитие физиологичес-
кой гипертрофии миокарда с увеличением ре-
зервной мощности в результате усиления про-
дукции белков, энзимов, органелл, пропорци-
онального роста капилляров и терминалей ак-
сонов вегетативных нейронов. В гипертрофи-
рованных кардиомиоцитах сохраняется близ-
кое к норме соотношение масс ядро/цито-
плазма, плотность капилляров и нервных
окончаний на поверхности сарколеммы. В ос-
нове механизма развития физиологической
гипертрофии лежат первоначальная актива-
ция анаэробного гликолиза, снижение синте-
за и усиление распада специфических белков
в кардиомиоцитах в периодах длительных на-
грузок на сердце. Накопление метаболитов
способствует снятию репрессии синтеза
иРНК, что обеспечивает возможность усиле-
ния новообразования специфических белков.
Одновременно возникает гипертрофия сомы
адренергических нейронов в составе вегета-
тивной иннервации сердца и усиливается их
функционально-трофическое влияние на
клетки миокарда. Это ведет к возрастанию
объема коронарного кровотока, усилению
продукции энзимов аэробного обмена и уве-
личению экстракции кислорода из крови.
Стимуляция аэробного ресинтеза АТФ сни-
жает интенсивность анаэробного гликолиза и
способствует постепенному восстановлению
баланса гликогена в кардиомиоцитах. В сар-
колемме исчезает дефицит мембранных бел-
ков, в саркоплазматическом ретикулуме уве-
личивается активность Са - активируемой
АТФазы, в митохондриях восстанавливается
активность энзимных систем, участвующих в
синтетических процессах, повышается актив-
ность креатинфосфокиназы — энзима, обес-
печивающего транспорт фосфатных групп от
митохондрий к миофибриллам. Однако пол-
ной нормализации метаболизма в миокарде
не происходит, так как сохраняется повышен-
ный уровень продукции молочной кислоты
(до 200 % по сравнению с нормой), что свиде-
тельствует о наличии умеренной гипоксии.
При исключении чрезмерных дополнитель-
ных нагрузок на сердце на этой стадии норма-
лизуется не только содержание РНК, но и
скорость синтеза белков в кардиомиоцитах.
Стадия завершается стабильным усилением
синтеза белков в клетках миокарда, увеличе-
нием сердечного выброса, возрастанием гемо-
динамического эффекта сердца и гидравли-
ческой проводимости сосудов.
При артериальной гипертензии долговре-
менная адаптация характеризуется отсутстви-
ем дилатации полостей сердца и обязатель-
ным повышением конечно-диастолического
давления из-за повышения напряжения сте-
нок желудочков в связи с возрастанием внут-
рижелудочкового давления крови. Это проис-
ходит при сохранении повышенной активнос-
ти симпатико-адреналовой системы и усилен-
ного адренергического влияния на миокард.
В этих условиях возрастает потребление кис-
лорода, утилизация преимущественно неугле-
водных источников энергии и эффективность
биохимических механизмов сокращения и
расслабления. Увеличение диастолической
емкости полостей сердца усиливает его сокра-
тительную способность при растяжении по-
лостей по механизму, установленному Стар-
лингом. Длительная нагрузка объемом вызы-
вает гипертрофию симпатических нейронов,
иннервирующих миокард. В них ускоряются
синтез, выделение и обратный захват норад-
реналина, более эффективно функционируют
системы белкового обмена, активируется об-
434
разование новых рибосом и мРНК. Гипертро-
фированные симпатические нейроны усили-
вают нейротрофическое воздействие на кар-
диомиоциты и индуцируют в них развитие
процессов роста массы клеток. Сбалансиро-
ванное увеличение синтетических процессов
в сочетании с образованием сократительных
белков вызывает утолщение вставочных дис-
ков, сдвиг саркомеров соседних миофибрилл,
увеличивает число митохондрий, содержание
миоглобина и миофибрилл. Одновременно
возрастает активность ключевых энзимов уг-
леводного обмена — гексокиназы, глюкозо-6-
фосфатдегидрогеназы, что повышает способ-
ность миокарда к использованию углеводов
при умеренном увеличении размеров сердца.
Усиление гемодинамического эффекта сердца
связано с активацией Na+—К -зависимой
АТФазы, ускорением деполяризации сарко-
леммы, поступления Са2+ в фазу плато ПД и
увеличением его продолжительности. Увели-
чение гидравлической проводимости сосуди-
стой системы связано с умеренным повыше-
нием артериального давления крови, возбуж-
дением механорецепторов сосудов и умень-
шением рефлекторного нейрогенного тонуса
сосудов и величины ОПС. Одновременно уве-
личиваются объем дыхания и диффузионная
способность легких.
Долговременная адаптация к постоянно
повышенной нагрузке нарушается при огра-
ничении объема коронарного кровотока, при
чрезмерных перегрузках объемом или давле-
нием, при развитии фиброза сердца, наруше-
ниях сердечного ритма и при механических
нарушениях — затруднении заполнения кро-
вью полостей сердца, острой недостаточности
оттока крови из полостей сердца, снижении
объема венозного возврата.
23.2.3.3.	Хроническая перегрузка
неповрежденного левого желудочка
Дефицит сердечного выброса, повышенное
давление при наполнении камер сердца, уве-
личение ОПС при хронической перегруз-
ке вызывают дисфункцию левого желудочка.
В свою очередь дисфункция служит причиной
развития существенных изменений нейрогу-
моральной регуляции метаболизма, включая
миокард. Эти изменения состоят в резком по-
вышении активности симпатико-адреналовой
системы, ренин-ангиотензин-альдостероно-
вой системы, в гиперсекреции натрийурети-
ческого гормона эндокринными клетками,
преимущественно предсердий. Результатом
подобных изменений являются электролит-
ные сдвиги в виде гипокалиемии, гипонат-
риемии и гипомагниемии. Сочетание нейро-
гуморальных и электролитных сдвигов нару-
шает деятельность сердца — появляются тахи-
кардия, гемодинамическая дисфункция, утра-
чивается нормальная активность предсердий,
повышается механическое напряжение воло-
кон не только рабочего миокарда, но и воло-
кон Пуркинье. Повышение диастолического
внутрижелудочкового давления крови ведет к
уменьшению объема кровотока в субэндокар-
диальных коронарных сосудах и снижению
сердечного выброса. При сохранении хрони-
ческой перегрузки прогрессирует увеличение
степени ишемии миокарда, а повышение на-
пряжения стенок сердца требует большего
снабжения кислородом.
В динамике хронической перегрузки обыч-
но отмечаются две фазы. Вначале гиперактив-
ность симпатико-адреналовой системы спо-
собствует поддержанию кровоснабжения
сердца, близкого к норме. Однако длительная
гиперактивность адренергических нейронов
осложняется истощением резерва норадрена-
лина и синтеза нейромедиатора в симпатичес-
кой нервной системе. Уменьшается содержа-
ние адреналина и норадреналина в хромаф-
финных клетках мозгового вещества надпо-
чечников, аортальных параганглиях. В адре-
нергических синапсах высвобождается недо-
статочное количество квантов нейромедиато-
ра; угнетение обратного захвата его не ком-
пенсирует запаса в терминалях аксонов. Это
ведет к резкому снижению адренергических
влияний на сердце, содержание норадренали-
на в миокарде уменьшается на 75 % и более от
должного; кардиомиоциты утрачивают спо-
собность к усилению продукции рецепторов
на поверхности сарколеммы. Дефицит нейро-
медиатора и недостаточная плотность адрено-
рецепторов в кардиомиоцитах ослабляют син-
тез белков, слабо активируют системы синте-
за вторичных посредников — аденилатцик-
лазную реакцию и др. В миокарде значитель-
но снижается содержание макроэргов, угнета-
ется функция ионных насосов, что ведет к
альтерации и набуханию кардиомиоцитов и
создает дополнительное напряжение миокар-
да. В кардиомиоцитах снижается активность
Са2+-зависимой АТФазы саркоплазматичес-
кого ретикулума до 50 % от должной. Это на-
рушает деятельность кальцийпоглощающей
системы саркоплазматического ретикулума,
увеличивает концентрацию ионов кальция, и
она становится выше уровня, необходимого
для обеспечения максимальной силы сокра-
щений миокарда. Прогрессирующее накопле-
ние в саркоплазме ионов водорода ведет к по-
435
вышению неспецифической проницаемости
наружной мембраны митохондрий для белко-
вых молекул, ионов Н+, К+, СГ и различных
коферментов. В связи с этим митохондрии
начинают выполнять функцию «буферного
депо» с чрезмерным заполнением их различ-
ными ионами, особенно Са2+. Ионная пере-
грузка изменяет структуру и метаболические
функции митохондрий — угнетается актив-
ность реакций цикла Кребса, возникает недо-
статочность синтеза АТФ. Дефицит макроэр-
гов ингибирует утилизацию жирных кислот в
кардиомиоцитах. Глюкоза становится глав-
ным источником энергии для продукции мак-
роэргов путем анаэробного гликолиза, веду-
щим к накоплению Н+ в саркоплазме.
Высокая концентрация внутриклеточного
Са2+ активирует протеазы, под воздействием
которых ксантиндегидрогеназа превращается в
ксантиноксидазу. Ксантиноксидаза окисляет
гипоксантин в ксантин с образованием супер-
оксидных радикалов, нарушающих работу
ионных насосов и повреждающих липиды
мембран. Возникающее в этих случаях по-
вреждение миокарда вызывает его дезадапта-
цию к перегрузке и развитие левожелудочко-
вой сердечной недостаточности с повышением
давления крови в малом круге кровообраще-
ния и наклонностью к развитию отека легких.
23.2.3.4.	Хроническая перегрузка
неповрежденного правого желудочка
Хроническая перегрузка правого желудочка
возникает при развитии обструктивной эмфи-
земы, фиброза легких, хронических или подо-
стрых заболеваниях легких — кистозной бо-
лезни и др. Перегрузка правого желудочка по-
является при эмболических и особенно пост-
эмболических повреждениях сосудов легких.
Во всех вариантах ограничения объема крово-
тока через легочные артерии развивается арте-
риальная гипоксия, вначале компенсируемая
возрастанием сердечного выброса и легочной
гипертензией. Необходимая для жизни вели-
чина сердечного выброса достигается путем
гипертрофии правого желудочка. Гипертрофи-
рованный миокард, обладая повышенной ри-
гидностью, поддерживает более высокий уро-
вень конечно-диастолического давления, чем
затрудняет коронарное кровообращение. Вна-
чале влияние этого фактора нивелируется
одновременно с перераспределением коронар-
ного кровотока от левого желудочка к правому
за счет раскрытия существующих и образова-
ния дополнительных анастомозов между вет-
вями венечных сосудов сердца. Увеличение в
этом случае объема бронхиального кровотока
индуцирует шунтирование крови, которое уве-
личивает наполнение сосудов левого предсер-
дия, а также желудочка с повышением его вы-
броса. Гашение энергетического дефицита при
повышенной нагрузке на миокард правого же-
лудочка достигается расширением конуса ле-
гочной артерии. Временная разгрузка и деком-
прессия правого желудочка может возникать в
результате появления относительной недоста-
точности трехстворчатого клапана. Несмотря
на повышение давления крови в легочной ар-
терии, реализация таких компенсаторных про-
цессов обеспечивает поддержку сердечного
выброса и артериального давления на уровне,
близком к норме.
Срыв механизмов компенсации происхо-
дит при чрезмерном повышении давления
крови в магистральных сосудах малого круга
кровообращения — у человека до 130 мм
рт.ст. и более, что ведет к развитию правоже-
лудочковой сердечной недостаточности. Де-
фицит выброса правого желудочка характери-
зуется уменьшением притока крови в малый
круг кровообращения, что снижает величину
преднагрузки левого желудочка и ведет к не-
достаточности его ударного объема. В этих
условиях индуцируется развитие гипертрофии
миокарда с нарушением взаимоотношения
гипертрофированных кардиомиоцитов друг с
другом, изменением геометрии желудочков,
особенно при их дилатации и истончении
стенок. При гипертрофии миокарда начинает
сильно страдать венечное кровообращение —
снижается объем кровотока, нарушается тро-
фическое обеспечение кардиомиоцитов,
уменьшается сократимость миокарда обоих
желудочков. При возникновении чрезмерного
дефицита выброса желудочков нарушается
центральная гемодинамика вплоть до уровня,
не совместимого с жизнью.
Острая недостаточность правого желудочка
возникает при внезапной полной или почти
полной закупорке легочной артерии и ее би-
фуркации крупным эмболом. Блокада поступ-
ления крови в малый круг кровообращения
резко снижает заполнение левого предсердия
и желудочка, что служит причиной развития
шокоподобного синдрома, чаще всего с ле-
тальным исходом.
23.2.4.	Адаптация к нагрузкам
поврежденного сердца
Повреждение клапанов (недостаточность или
стеноз), прямая (миокардит) или опосредо-
ванная (тампонада) недостаточность сократи-
436
тельной функции кардиомиоцитов сущест-
венно отражаются на насосной способности
сердца и его адаптации к нагрузкам. При на-
грузках на поврежденное сердце, как и на не-
поврежденное, в механизмах адаптации ис-
пользуются закономерности, установленные
Старлингом, активация симпатико-адренало-
вой системы и индукция гипертрофии мио-
карда. Соотношение этих факторов в процес-
сах адаптации обычно определяется видом и
распространенностью повреждения сердца.
23.2.4.1.	Пороки сердца
При пороках сердца величина нагрузки, опре-
деляющая мощность катионных насосов,
прямо не влияет на их функцию. Это обеспе-
чивает достаточно высокий уровень адапта-
ции к нагрузкам сердца с пороками клапан-
ного аппарата. При недостаточности клапа-
нов адаптация сердца к нагрузкам происходит
в изотоническом варианте, при стенозе — в
изометрическом. Функциональная перестрой-
ка в обоих вариантах не одинакова (табл. 56).
Таблица 56. Варианты адаптации сердца
к нагрузкам при пороках клапанов
Показатель	Недостаточ- ность клапанов	Стенозы клапа- нов, гипертензия
	Изотонический вариант	Изометрический вариант
Ударный объем	Увеличен	Норма
Амплитуда сокра- щений миокарда	Увеличение	Не увеличена
Внутрижелудочко- вое давление крови	Не повышено	Повышено
Период изометри- ческого сокращения	Уменьшен	Увеличен
Длительность диа-	Увеличена	Увеличена
столы	незначительно	значительно
Вагусная брадикар- дия	Не типична	Выявляется часто
Энергетические за-	Повышаются	Повышаются
траты	мало	СИЛЬНО
Заполнение камер сердца	Повышено	Нормальное
Примечание. Истинный ударный объем —
ударный объем + объем крови, возвращающийся
в камеры сердца в период диастолы.
При изотоническом и изометрическом ва-
риантах адаптации сердца к нагрузкам пуско-
вым фактором является сердечная недоста-
точность, при которой сохраняется величина
реальной нагрузки. При недостаточности кла-
панов при нагрузке увеличение сердечного
выброса сочетается с дилатацией желудочка и
сохранением нормального уровня конечно-
диастолического давления. Увеличение воз-
врата крови в диастолу при неполном закры-
тии клапанов ведет к возрастанию диастоли-
ческого объема, изменению архитектоники
полостей сердца, увеличению длины саркоме-
ров и утолщению вставочных дисков. В изме-
ненных кардиомиоцитах уменьшается объем
митохондрий при увеличении их числа. Это
способствует усилению синтеза макроэргов,
повышению сократимости кардиомиоцитов и
в итоге — увеличению сердечного выброса.
Однако поврежденное сердце утрачивает спо-
собность полноценно изменять объем цирку-
лирующей крови в соответствии с изменения-
ми ее притока и повышением центрального
венозного давления. Оно слабо увеличивает
объем циркуляции за счет более полного опо-
рожнения полостей в период систолы. Поэто-
му используется более примитивный и невы-
годный по энергетическим затратам механизм
адаптации — учащение сердцебиений. Часто-
та сердечных сокращений оказывает значи-
тельное влияние на величину сердечного вы-
броса. При умеренной тахикардии, вызван-
ной симпатикотонией, активируется процесс
высвобождения Са2+ из саркоплазматическо-
го ретикулума, укорачивается активная фаза
релаксации и увеличивается срок пассивной
фазы диастолического расслабления. В боль-
ном сердце дефицит наполнения желудочков
может возникать при частоте до 100 уд/мин,
он прогрессивно возрастает по мере учащения
сокращений сердца, поскольку сопровождает-
ся увеличением объема желудочков в диасто-
лу и снижением величины сердечного выбро-
са. Патологическое расширение полостей
сердца при изотоническом типе компенсации
еще более возрастает при кардиомиопатиях,
связанных с гиперлипемией, хронической
ишемией и др. При гиперлипемии нарушает-
ся молекулярная организация липидного слоя
мембран вследствие детергентного действия
жирных кислот, производных коэнзима А,
эндогенных фосфолипаз и лизофосфатидов.
Это нарушает гидрофобность внутреннего
компонента бислоя, ослабляет барьерную
функцию мембран, изменяет электрогенез,
структуру рецепторов и функцию ионных ка-
налов. Уменьшение плотности р-адреноре-
цепторов на сарколемме способствует сниже-
нию уровня активации аденилатциклазной
системы и удлинению саркомеров. Избыточ-
ное пассивное наполнение полостей сердца
кровью и чрезмерное повышение преднагруз-
437
ки ведет к перерастяжению саркомеров, их
длина увеличивается и, когда она достигает
3,65 мкм (вместо 2,2 мкм), перекрытие акти-
новых и миозиновых нитей становится мини-
мальным. Это резко угнетает сократимость
кардиомиоцитов и ведет к недостаточности
насосной функции сердца. При ослаблении
сократимости кардиомиоцитов дилатация
обоих желудочков еще более возрастает одно-
временно с увеличением эндосистолического
и эндодиастолического объемов. Это ведет к
развитию ремоделирования — изменению
объема и формы полостей сердца. При ремо-
делировании полости левого желудочка при-
дается шарообразная форма с увеличением
клеточной и интерстициальной массы его
стенок.
Изометрический тип компенсации с увели-
чением диастолического расслабления свой-
ственен стенозу клапанного аппарата сердца
и гипертензии. При стенозе увеличивается
продолжительность изометрической фазы со-
кращения, усиливаются синтез и утилизация
макроэргов, возрастает объем коронарного
кровотока. На стадии относительной недоста-
точности содержания макроэргов в миокарде
усиление симпатических влияний вызывает
растормаживание синтеза РНК, что ведет к
увеличению синтеза белка энзимов, клеточ-
ных органелл и к развитию гипертрофии кар-
диомиоцитов с удлинением саркомеров и уси-
лением сократимости. Увеличение диастоли-
ческого наполнения камер сердца сохраняет
близкий к норме ударный объем. Сердце про-
должает работать в режиме повышенной на-
грузки в связи с длительным повышением
нейрогенного и базального тонуса резистив-
ных сосудов, возрастанием ОПС и давления
крови в аорте. Длительная нагрузка постепен-
но ведет к истощению компенсаторного резе-
рва сердца и развитию в нем дистрофического
процесса. В митохондриях кардиомиоцитов
необратимо повреждаются системы дыхания
и окислительного фосфорилирования, созда-
ется некомпенсируемый внутриклеточный из-
быток Са2+, нарушающий активность боль-
шинства энзимов и контроль межклеточных
взаимодействий. В этих условиях угнетается
механизм удаления Са2+ при участии
Ма+/Са2+-обменника; по мере развития внут-
риклеточного ацидоза снижается величина
МП. В связи с ослаблением антиоксидантной
защиты в саркоплазме увеличивается содер-
жание кислорода и активируется аутоокисле-
ние внутриклеточных субстратов, а повыше-
ние содержания арахидоновой кислоты ока-
зывает кардиотоксическое действие. Индук-
ция развития патологической гипертрофии
сердца характеризуется увеличением размера
кардиомиоцитов и изменением содержания в
них органелл, особенно митохондрий. При
дистрофии кардиомиоцитов угнетается обра-
зование факторов роста, что препятствует но-
вообразованию дополнительных сосудов, ка-
пилляров и нормализации кровоснабжения.
На дистрофичных кардиомиоцитах уменьша-
ются отношения площадь сарколеммы/число
капилляров, площадь сарколеммы/число
нервных терминалей. В саркоплазме снижает-
ся мощность систем энергообеспечения, уве-
личивается путь диффузии Са2+ в цитоплазме,
в сарколемме снижается мощность ионных
насосов. Угнетение активности мйозиновой
Мё2+-ДТФазы вызывает снижение переноса
энергии в миофибриллярный аппарат, где по-
вреждению сократительного механизма пред-
шествуют структурные изменения вставочных
дисков. В более поздний период в альтериро-
ванных клетках при разрушении органелл вы-
деляются протеазы, расщепляющие вставоч-
ные диски, что завершается развитием необ-
ратимых повреждений кардиомиоцитов и их
некрозом.
По мере прогрессирования патологической
гипертрофии миокарда его способность отве-
чать усилением сокращений и увеличением
сердечного выброса значительно снижается —
сердце начинает реагировать на нагрузку воз-
растанием сердечного выброса в 1,5—2 раза
максимально, вместо 5 раз и более в норме.
В ограничении сердечного выброса важную
роль играет ремоделирование, в результате
которого, как было указано ранее, камера ле-
вого желудочка приобретает форму шара, а
стенки его обогащаются элементами соедини-
тельной ткани. В итоге ремоделирование со-
провождается уменьшением объема сердечно-
го выброса и повышением конечно-систоли-
ческого объема.
Формирование патологической гипертрофии
сердца сочетается с расстройством регуляции
сосудистого тонуса, что ведет к длительным
нарушениям контроля АД — появляются цир-
кадные ритмы в колебаниях величины АД,
спазмы сосудов почек, периодические подъ-
емы и спады ОПС в сочетании с изменения-
ми ЧСС или без них. Эти нарушения наибо-
лее выражены на стадии становления ста-
бильной сердечной недостаточности, когда
при патологической гипертрофии миокарда в
кардиомиоцитах снижается активность энзи-
ма дифосфоэстеразы и содержание цАМФ
даже при повышенной концентрации кате-
холаминов в плазме крови. При снижении
кровяного давления в аорте почки включают-
ся в процессы компенсации сердечной недо-
438
Схема 60. Развитие гипертрофии кардиомиоцитов и фиброза при ишемии миокарда
статочности, так как уменьшение объема кро-
вотока в них ведет к ишемии и стимуляции
клеток юкстагломерулярного комплекса
(ЮГА). Активируется ренин-ангиотензин-
альдостероновая система, повышается тонус
сосудов большого круга кровообращения.
При компенсации ОЦК повышается АД и
объем кровотока в почках и других органах,
но в связи с возрастанием постнагрузки в этот
период потенцируется декомпенсация сокра-
тительной способности миокарда. Это вновь
ведет к снижению давления крови в аорте и
крупных артериях, особенно в грудной полос-
ти, и ослабляет активность барорецепторов, в
результате чего стимулируется продукция аль-
достерона и ангиотензина II. Ретенция воды и
ионов натрия вновь вызывает увеличение
ОЦК, которое в свою очередь контролируется
продукцией натрийуретического гормона пу-
тем угнетения базальной секреции ренина.
В надпочечниках он десенсибилизирует клет-
ки клубочковой зоны коркового вещества к
действию ангиотензина II и снижает базаль-
ную секрецию альдостерона. В компенсации
дефицита сердечного выброса натрийурети-
ческий гормон, простагландины и кинины
выполняют функцию местных вазодилатато-
ров на фоне общей вазоконстрикции.
Гемический механизм компенсации недоста-
точности насосной функции сердца представ-
лен усилением продукции эритропоэтина,
стимулирующего эритропоэз, образование
эритроцитов с повышенным содержанием
2,3-дифосфоглицерина и смещением кривой
диссоциации гемоглобина в сторону облегче-
ния отдачи кислорода клеткам.
Почечный и гемический механизмы лишь час-
тично компенсируют сердечную недостаточ-
ность и не предотвращают развитие ишемии
миокарда в течение всех периодов патологи-
ческой гипертрофии миокардиоцитов. В дина-
мике ее формирования обычно закладываются
механизмы индукции фиброза (схема 60).
Денервация сердца у донора производится
при подготовке его к трансплантации реципи-
енту. В пересаженном сердце в результате
перерезки парасимпатических нервных вето-
чек блуждающего нерва, иннервирующих
сердце, происходит полная дегенерация пре-
ганглионарных нейронов. Постганглионар-
ные интрамуральные парасимпатические ней-
роны в сердце сохраняются длительное время.
Периферические отрезки аксонов симпати-
ческих нейронов и их терминали полностью
дегенерируют. После дегенерации симпати-
ческих терминалей на сарколемме увеличива-
ется плотность адренорецепторов, что вызы-
вает сенсибилизацию кардиомиоцитов к ка-
техоламинам. Однако это не компенсирует
выключения нервно-трофического влияния
симпатических нервов и не предотвращает
развитие дистрофических процессов и нару-
шений регуляции биосинтеза ключевых фер-
ментов ряда систем обмена веществ в кардио-
миоцитах. Денервированное сердце при на-
грузке способно работать только в соответст-
439
Таблица 57. Формы миокардита у человека
Клинико- лабораторные данные	Форма заболевания			
	скоротечная	острая	хроническая активная	хроническая персистирующая
Ведущие проявления	Кардиогенный	Перегрузочная	Перегрузочная сердеч-	Отсутствие перетру-
в начале заболевания	шок, тяжелая дис- функция левого желудочка	сердечная недо- статочность, дисфункция ле- вого желудочка	ная недостаточность, дисфункция левого же- лудочка	зочной сердечной не- достаточности, нор- мальная функция ле- вого желудочка
Патогистология био-	Множественные	Активный погра-	Активный пограничный	Активный погранич-
птатов эндомиокарда в начале заболевания	очаги острого вос- паления, некроз кардиомиоцитов	ничный миокар- дит	миокардит	ный миокардит
Исход заболевания	Полное выздоров- ление или гибель в течение месяца	Неполное вы- здоровление, дилататорная кардиомиопатия	Дилататорная кардио- миопатия	Сохранение сердеч- ной недостаточности, нормальная функция левого желудочка
Патогистология био-	Полное восстанов-	Частичное или	Частичное восстановле-	Наличие очагов воспа-
птатов при исходе за-	ление структур	полное восста-	ние структуры миокарда,	ления или их исчезно-
болевания	миокарда при вы- здоровлении	новление струк- туры миокарда	сохранение очагов вос- паления, наличие ги- гантских клеток, фиброз	вение
вии с законом Франка—Старлинга, т.е. увели-
чивать силу сокращений при растяжении по-
лостей сердца. При этом возрастает сердеч-
ный выброс и сохраняется контроль объема
коронарного кровотока — метаболическая ди-
латация и реактивная гиперемия сосудов.
При длительных нагрузках механизмы адапта-
ции подавляются и развивается сердечная не-
достаточность.
23.3.	МИОКАРДИТ
Миокардит — воспаление миокарда и прово-
дящей системы при отсутствии развития ин-
фаркта миокарда. Миокардит характеризуется
развитием мультифакторных повреждений со-
кратительного аппарата кардиомиоцитов и
ослаблением их сократительной способности,
что делает сердце наиболее уязвимым при
возрастании нагрузки. Миокардит протекает в
различных формах (табл. 57).
Наиболее тяжелая скоротечная форма мио-
кардита характеризуется очагами лейкоцитар-
ной инфильтрации ткани сердца и некрозами
кардиомиоцитов в участках без признаков
ишемии миокарда. Острая форма миокардита
протекает с образованием лейкоцитарных ин-
фильтратов, но без развития некроза кардио-
миоцитов. Некроз клеток миокарда отсутству-
ет при хроническом течении миокардита.
Причины миокардита разнообразны — па-
тологическая инфильтрация миокарда клетка-
ми крови, особенно эозинофилами, токсичес-
кое действие химических агентов, бактери-
альный эндотоксикоз. Инфекционный мио-
кардит возникает при инфицировании орга-
низма микробами (риккетсии и др.), вируса-
ми (кардиотропные энтеровирусы, цитолити-
ческий вирус Коксаки и др.). Инфекционно-
иммунный миокардит (стрептококковый)
возникает в результате продукции перекрест-
но реагирующих антител, повреждающих
одновременно соответствующие микроорга-
низмы и клетки миокарда. Иммунопатологи-
ческие механизмы включены в патогенез ви-
русных миокардитов. Кардиомиотропные ви-
русы повреждают клетки миокарда и ведут к
инфильтрации участков альтерации мононук-
леарными клетками — моноцитами и лимфо-
цитами. В очагах мононуклеарной инфильт-
рации вирусы обычно нейтрализуются соот-
ветствующими антителами, а вирусинфици-
рованные клетки удаляются при участии
Т-киллеров. При этом образуются и проника-
ют в кровь митохондриальные антигены, ко-
торые индуцируют развитие аутоиммунных
патологических реакций. При вирусном мио-
кардите, вызванном вирусом Коксаки, внача-
ле вирус размножается в кардиомиоцитах, что
ведет к их лизису и мионекрозам. В началь-
ный период заболевания лейкоцитарная ин-
фильтрация минимальна, но в течение 10—
14 сут она прогрессирует на фоне увеличе-
ния количества поврежденных кардиомиоци-
тов. В механизмах повреждения кардиомио-
440
цитов начинают участвовать клеточные и гу-
моральные иммунные факторы, оказывающие
цитотоксическое действие на здоровые кар-
диомиоциты. Развивается очаговый воспали-
тельный процесс, который в течение 2 нед за-
вершается выздоровлением или переходит в
хроническую форму.
Степень нарушений метаболизма, сердеч-
ного ритма, сократимости кардиомиоцитов,
продолжительность фаз систолы и диастолы
определяются распространенностью и ста-
дией воспалительного процесса в миокарде.
При активном воспалительном процессе сни-
жается величина сердечного выброса, особен-
но при возрастании нагрузки на сердце, что
свойственно перегрузочному варианту сер-
дечной недостаточности. При этом варианте
внутриклеточное напряжение кислорода
(РО2) становится ниже 5 мм рт.ст., что ведет к
частичному переключению расщепления пи-
тательных субстратов в цикле Кребса на анаэ-
робный гликолиз. Перегрузочная форма сер-
дечной недостаточности может возникать уже
в острую фазу развития миокардита. Она не-
редко осложняется аритмиями, болями в об-
ласти сердца, лейкоцитозом и уровнем СОЭ
выше 60 мм/Ч.
Возрастная инволюция (старение) сердца
характеризуется повышением содержания ли-
пидов, гликогена, липофусцина в кардиомио-
цитах. В интерстиции увеличивается содержа-
ние фиброзной ткани преимущественно за
счет коллагена типа III, ослабляется синтез
протеогликанов и значительно возрастает ко-
личество амилоида. Недостаточная плотность
Р-адренорецепторов на сарколемме старею-
щих кардиомиоцитов снижает реакции мио-
карда на адренергическую стимуляцию и ог-
раничивает способность сердца к усилению и
учащению сокращений при повышении ак-
тивности симпатико-адреналовой системы.
Уменьшение объема сердечного выброса в со-
четании с повышением артериального давле-
ния ведет к установлению более высокого
уровня систолического, диастолического и
пульсового давления. Замедляется изометри-
ческая и сокращается по сроку изотоническая
фазы сокращений сердца, что увеличивает
общую длительность акта сокращения. У ста-
рых людей гиподинамия провоцирует разви-
тие атрофических процессов в миокарде в
связи со снижением потребности органов и
тканей в кровоснабжении. Возникающие из-
менения функциональных свойств кардиоми-
оцитов способствуют развитию застойной
сердечной недостаточности.
Внесердечные патогенные факторы повреж-
дают сердце опосредованно путем изменений
состава крови, нейрогормональной регуляции
деятельности сердечно-сосудистой системы,
индукции неадекватных изменений величины
ОПС, венозного притока и др. Подобные на-
рушения проявляются в нескольких формах
типовых патологических процессов.
Острые нутритивные повреждения кардио-
миоцитов развиваются при чрезмерном по-
треблении пищи с высоким содержанием жи-
вотных жиров и легко усвояемых углеводов.
Всасывание большого количества триглице-
ридов в тонкой кишке создает высокий уро-
вень липемии и резко увеличивает поступле-
ние НЭЖК в кардиомиоциты и другие виды
клеток. В клетках резко повышается утилиза-
ция кислорода и возникает его некомпенси-
руемый дефицит из-за ограниченности резе-
рва увеличения кровотока. В кардиомиоцитах
накопление жира в митохондриях и сарко-
плазматическом ретикулуме разобщает окис-
лительное фосфорилирование с дыханием и
повышает сродство их к Са2+. Накопление
последних в митохондриях и саркоплазмати-
ческом ретикулуме снижает сократительную
способность кардиомиоцитов и тем самым
опосредует кардиотоксическое действие из-
бытка свободных жирных кислот. Сорбция
липидов мембраной эритроцитов увеличивает
жесткость этих клеток и ограничивает спо-
собность к деформации при прохождении
через капилляры. Повышение вязкости крови
ведет к повреждениям микроциркуляторного
русла, ограничению объема коронарного кро-
вотока. Это в свою очередь вызывает массив-
ное повреждение кардиомиоцитов и резко
снижает адаптацию сердца к нагрузкам, что
может приводить к развитию острой сердеч-
ной недостаточности.
Острое стрессорное повреждение сердца
возникает в экстремальных условиях — чрез-
мерном эмоционально-болевом раздражении
и др. В подобных условиях перевозбуждаются
нервные центры, детерминирующие реакции
патологического стресса и участие в них сим-
патико-адреналовой системы. Развитию
стрессорных повреждений сердца способству-
ет гиперпродукция катехоламинов, глюкокор-
тикоидов и других адаптивных гормонов.
Повреждение миокарда при остром стрессе
имеет фазовый характер.
Фаза высокой концентрации катехоламинов
(500—600 % по сравнению с нормой) и глю-
кокортикоидов в крови представлена резкой
стимуляцией активности всех адренореактив-
ных структур организма. В кардиомиоцитах в
эту фазу чрезмерно увеличивается содержание
цАМФ, активируются протеинкиназы, усили-
вается фосфорилирование белков сарколем-
441
мы и возрастает транспорт Са2+ в саркоплаз-
му, усиливается их связывание, ускоряется
транспорт в митохондрии. Активация фосфо-
рилаз вызывает резкое усиление гликогеноли-
за, уменьшает резерв и обновление его в кар-
диомиоцитах.
Катехоламины активируют гормонзависи-
мую липазу в жировых клетках, что ведет к ги-
перлипемии и усилению проникновения
НЭЖК в органы и ткани. Это значительно по-
вышает их потребность в кислороде, глюко-
кортикоидах, компонентах антиоксидантной
защиты. Угнетается функция митохондрий,
нарушается синтез макроэргов, катехолами-
нов, стероидных гормонов, инактивируются
ионные насосы. Нарушается транспорт Са2+ из
саркоплазмы в саркоплазматический ретику-
лум и митохондрии. В этот период разобщает-
ся окислительное фосфорилирование с дыха-
нием, ухудшается энергетическое снабжение
миокарда, уменьшается его сократительная
способность и облегчается развитие аритмий.
Фаза низкой концентрации катехоламинов
(10—20 % от нормы) и глюкокортикоидов в
плазме крови развивается в результате уси-
ленной их утилизации и угнетения синтеза.
В этом случае недостаточная стимуляция
p-адренорецепторов кардиомиоцитов тормо-
зит синтез цАМФ и аэробные процессы в ми-
тохондриях, поврежденных избытком ионов
кальция; возникает дефицит макроэргов на
фоне активации анаэробного гликолиза. Ис-
тощение антиоксидантных систем ведет к ак-
тивации перекисного окисления липидов,
продукты которого нарушают активное удале-
ние Са2+ из миофибрилл. Возникают очаго-
вые изменения контрактурного типа, накоп-
ление гидроперекисей в миокарде, образуют-
ся лизофосфатиды, оказывающие детергент-
ное действие на клеточные мембраны. По-
вышение проницаемости сарколеммы и мем-
бран органелл способствует выходу энзимов
из поврежденных кардиомиоцитов во внекле-
точную среду. Внутриклеточный и внеклеточ-
ный ацидоз нарушают взаимодействие актина
и миозина, понижают сократимость и растя-
жимость миокарда, снижают его устойчивость
к гипоксии, при которой быстро снижается
систолическое давление, появляются участки
микронекрозов миокарда.
23.4.	ТАМПОНАДА СЕРДЦА
Тампонада сердца — ограничение объема его
полостей при патологическом скоплении
жидкостей в околосердечной сумке, когда оно
не может сокращаться из-за недостаточности
заполнения кровью. В механизме тампонады
важную роль играют патологическое увеличе-
ние образования перикардиальной жидкости
и перерастяжение перикардиальной сумки.
Оно возникает достаточно легко, так как пе-
рикард жестко фиксирован на грудной кости,
диафрагме, крупных сосудах и состоит из пуч-
ков коллагеновых волокон, формирующих
многослойную оболочечную структуру. Это
придает оболочке перикарда высокую упру-
гость и ограниченную растяжимость. В норме
перикард оказывает малое сопротивление на-
полнению желудочков и предсердий при аде-
кватном их заполнении и препятствует по-
ступлению чрезмерного объема крови.
Растяжимость перикарда резко снижается
при воспалительных процессах — перикарди-
тах инфекционных, вирусных, иммунных, ле-
карственных и др. Это существенно ограни-
чивает возможность адаптации сердца при па-
тологии сердечно-сосудистой системы, кото-
рая часто сопровождается избыточным запол-
нением полостей сердца кровью (пороки, не-
достаточность и др.).
Избыточное накопление жидкости в полос-
ти перикарда возникает при нарушениях ме-
ханизмов ее образования и удаления. У взрос-
лого человека в околосердечной сумке содер-
жится около 30 мл серозной жидкости, умень-
шающей силу трения и выравнивающей эф-
фекты гравитации при изменениях положе-
ния тела в пространстве. В околосердечной
сумке гидростатическое давление серозной
жидкости приблизительно соответствует
внутриплевральному гидростатическому дав-
лению. Серозная жидкость поступает;в около-
сердечную сумку путем трансфузии^ главным
образом из многочисленных сосудов эпикарда
предсердий и ушек, а реабсорбируется через
эпикард желудочков, особенно левого, где со-
средоточены в большом количестве лимфати-
ческие сосуды. Лимфоотток происходит через
специальные структуры — люки, которые ин-
тегрированы в лимфатическую систему серд-
ца. Отток лимфы всегда идет в направлении
эндокард миокард эпикард крупные от-
водящие лимфатические сосуды, проходящие
по обеим сторонам верхнего средостения. По
ним близкая по составу к сыворотке крови
сердечная лимфа вливается в грудной и/или
правый лимфатический проток в количестве
3,80 мл/мин (у взрослого человека). При уча-
щении сокращений сердца и гипертензии
объем оттекающей от сердца лимфы возраста-
ет, при брадикардии и гипотензии — снижа-
ется. Накопление жидкости в околосердечной
сумке происходит преимущественно при раз-
витии в ней воспалительного процесса, при
442
котором возрастает проницаемость сосудов,
появляется экссудация, резко возрастает вяз-
кость и нарушается отток в лимфатические
сосуды. Возникающая тампонада по мере на-
копления жидкости прогрессивно уменьшает
пресистолическую длину кардиомиоцитов и
ограничивает силу сокращений миокарда по
закону Франка—Старлинга. Это ведет к сни-
жению сердечного выброса и повышению ко-
нечно-систолического и конечно-диастоличе-
ского давления в правом и левом желудочках.
Частота сокращений сердца возрастает парал-
лельно с увеличением давления крови, особен-
но в левом желудочке. При этом постепенно
снижается среднее артериальное давление
крови в магистральных сосудах. Гипотензия
сочетается с прогрессирующим снижением
величины пульсового давления, возрастанием
центрального венозного давления, слабостью
тонов сердца и дефицитом системного крово-
снабжения. Адаптационные возможности серд-
ца при нагрузках неуклонно снижаются, что
служит причиной предрасположенности к раз-
витию тяжелой сердечной недостаточности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Болезни сердца и сосудов: Руководство для вра-
чей. — М.: Медицина, 1992.
Верхратский А.Н. Молекулярные механизмы регу-
ляции функциональной активности кальциевых
каналов клеток сердечной мышцы//Успехи фи-
зиол. наук. - 1992. - Т. 23, № 4. - С. 3-19.
Вундер П.А, Хохлова О.Н., Андронов Е.В. Значение
натрийуретического гормона сердечного и моз-
гового происхождения в гормональной регу-
ляции//Успехи совр. биол. — 1997. — Т. 117,
№ 1. - С. 68-82.
Гомазков О.А., Калинина Е.В. Ангитензинпревра-
щающий фермент: бинарная активность, инги-
биторы и функциональная роль кининового
звена//Успехи совр. биол. — 1997. — Т. 117,
№ 2. - С. 172-184.
Корнеев А.А., Комиссарова И.А. Возможные меха-
низмы компенсаторной активации энергети-
ческого обмена миокарда при нагрузке//Успехи
совр. биол.- 1996,- Т. 116, № 2.— С. 172-178.
Литвицкий П. Ф. Общие механизмы повреждения и
адаптации сердца при его ишемии и реперфу-
зии//Вест. РАМН. - 1994. - № 8. - С. 11-21.
Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: концеп-
ция долговременной адаптации,— М.: Дело, 1993.
Чазов Е.И., Смирнов В.Н. (Ред.) Регуляция сократи-
тельной функции и метаболизма миокарда. —
М.: Наука, 1987.
Чинкин А. С. Механизмы брадикардии тренирован-
ности//Успехи физиол. наук. — 1991. — Т. 22,
№ 2. - С. 134-146.
Швалев В.Н., Сосунов А.А., Гуски Г. Морфологичес-
кие основы иннервации сердца,— М.: Наука,
1992.
Ackerman M.J., Clapham D.E. Cardiac chloride chan-
nels//Trends Cardiovasc. Med.— 1993,— Vol. 3,—
P. 23-28.
Barry W.H., Bridge J.H.B. Intracellular calcium ho-
meostasis in cardiac myocytes//Circulation. —
1993. - Vol. 87. - P. 1806-1815.
Bogaert M.G., Frayman N. Receptor function in heart
failure//Amer. J. Med. — 1991. — Vol. 90, Suppl.
5B. - P. S10-S13.
Braunwald E. (Ed.) Heart Disease. A Textbook of Car-
diovascular Medicine. — Philadelphia: W.B. Saun-
ders, 1992.
Brutsaert D.L. Role of endocardium in cardiac over-
loading and failure//Europ. Heart J. — 1991. —
Vol. 11, Suppl. G. - P. 8-16.
Buckley J.P., Ferrario CM. (Eds) Brain, peptides and
catecholamines in cardiovascular regulation. —
New York: Raven Press, 1987.
Burkart F, Kiowski W. Circulatory abnormalities and
compensatory mechanisms in heart failure//Amer.
J. Med.- 1991.- Vol. 90, Suppl. 5В,- P. S19-S22.
Chatterjee K, Cheitlin M.D. Cardiology. — Philadel-
phia: Lippincott, 1991.
Claycome W.C., Nardo P.D. (Eds) Cardial growth and
regeneration//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1995. —
P. 752.
Cleland J.G.F. The Renin-angiotensin system in heart
failure//Herz. - 1991. - Bd 16. - S. 68-81.
Cohn J.N. New concepts regarding events that lead to
end-stage heart disease//Cardiovasc. Drugs and
Ther. - 1995. - Vol. 9. - P. 489-492.
Crawford M.H. Valvular heart disease//Curr. Opin.
Cardiol. - 1992. - Vol. 7, N 2.
Davies C.H., Harding S.F., Poole-Wilson P.A. Cellular
mechanisms of contractile dysfunction in human
heart failure//Europ. Heart J.— 1996,— Vol. 17.—
P. 189-198.
Drexler H. Explaining Fatigue in congestive heart fai-
lure//Ann. Rev. Med.- 1996,- Vol. 47.- P. 241—
256.
Fitts R.H. Cellular mechanisms of fatigue//Physiol.
Rev. - 1994. - Vol. 74. - P. 49-94.
Frolich E.D., Apstein C, Chobanian A. The Heart in
hypertention//New Engl. J. Med. — 1992. — Vol.
327. - P. 998-1008.
Goodwin J.F., Olsen E.G.J. Cardiomyopathies. — Ber-
lin, 1993.
Harding S.E., Brown L.A., Wynne D.G. Mechanisms of
beta-adrenoreceptor desensitisation in the fai-
ling human heart//Cardiovasc. Res. — 1994. —
Vol. 28. - P. 1451-1460.
Hart G. Cellular electrophysiology in cardiac hyper-
trophy and failure//Cardiovasc. Res. — 1994. —
Vol. 28. - P. 933-946.
Herskowitz A., Ahmed-Ansari A. Myocarditis//Curr.
Opinion Cardiol.— 1992.— Vol. 7,— P. 469—475.
Homey Ch.J., Vatner S.F., Vatner D.E. P-Adrenergic
receptor regulation in the heart in pathophysiologic
states: abnormal adrenergic responsiveness//Ann.
Rev Physiol. - 1991. - Vol. 53. - P. 137-160.
Hurst J.E., Logue R.B. (Eds) The Heart. — New York:
McGraw-Hill, 1990.
Ingwall J.S. Is cardiac failure a consequence of de-
creased energy reserve?//Circulation. — 1993. —
Vol. 87, Suppl. VII. - P. 58-62.
443
KatzA.M. Physiology of the heart.— New York: Raven
Press, 1992.
Levy M.N., Schwartz P.S. (Eds) Vagal control of the
heart: experimental basis and clinical implication.—
Armonk: Future, 1994.
Lideman S., Beyar R. (Eds) Integrative phenomena in
the cardiac system//Adv. exp. Med. — 1993. —
Vol. 346.
Liischer T.F., Vanhoutte P.M. The endothelium modu-
lator of cardiovascular function. — Boca Raton,
Fla: CRC Press, 1990. - P. 1-215.
Malik M., Camm A.J. (Eds) Heart rate variability. —
Armonk: Future, 1995.
Morgan H.E., Baker K.M. Cardiac hypertrophy: me-
chanical, neural and endocrine dependence//Cir-
culation. — 1991. — Vol. 83. — P. 13—25.
Morgan J.P. Mechanisms of disease: abnormal intra-
cellular modulation of calcium as a major cause of
cardiac contractile disfunction//New Engl. J.
Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 625-632.
Morgan J.P. Molecular and cellular pathophysiology
of heart failure//Curr. Opin. Cardiol. — 1990. —
Vol. 5. - P. 271-277.
Olinde K.D., O’Connell J.B. Inflammatory heart dise-
ase: pathogenesis, clinical manifestation and treat-
ment of myocarditis//Ann. Rev. Med. — 1994. —
Vol. 45. - P. 481-490.
Opie L.H. Cardiac metabolism-emergence, decline and
resurgence//Cardiovasc. Res.— 1992,— Vol. 26.—
P. 721-733.
Riecker G. (Hrgs) Klinisvhe Kardiologie.— Berlin, 1993.
Scholz D., Diener W., Schaper J. Altered nucleus/cy-
toplasmic relationship and. degenerative struc-
tural changes in human dilated cardiomyopa-
thy//Cardioscience. — 1994. — Vol. 5. — P. 127—
138.
Silver M.D. (Ed.) Cardiovascular Pathology. — New
York: Churchill Livingstone, 1991.
Solaro J., Powers F.M., Gao L. Control of myofilament
activation in heart failure//Circulation. — 1993. —
Vol. 87, Suppl. VII. - P. 38-43.
Spodick D.H. Progress in investigation of effusion and
tamponade, immunosuppresion, and construction
in pericarditis and pericardial disease//Curr. Opin.
Cardiol. - 1992. - Vol. 7. - P. 476-481.
Swan H.J.C. Left ventricular dysfunction in ischemic
heart disease: fundamental importance of the fi-
brous matrix//Cardiovasc. Drugs & Ther.— 1994,—
Vol. 8. - P. 305-312.
Swynghedauw B. The biological limits of cardiac adap-
tation to chrinic overload//Europ. Heart J. —
1990. - Vol. 11, Suppl. G. - P. 87-94.
Vetter H, Neyses L. (Hrgs) Elektrolyte im blick-
punkt — neue ansatze in pathophysiologic und be-
handlung kardiovaskularer erkrankungen. — Stutt-
gart—New York: Thieme Verlag, 1992.
Weber K.T., Brilla C.G., Janicki J.S. Myocardial fi-
brisis: functional significance and regulatory fac-
tor//Cardiovasc. Res.— 1993.— Vol. 27.— P. 341 —
348.
Willerson J.T., Cohn J.N. (Eds) Cardiovascular medi-
cine. — New York: Churchill Livingstone, 1995.
Zipes D.P., Jalife J. (Eds) Cardiac electrophysiology.
From cell to bedside. — Philadelphia: Saunders,
1995.
23.5.	ВЕНЕЧНОЕ
КРОВООБРАЩЕНИЕ
Кровоснабжение сердца обеспечивается ве-
нечными артериями, берущими начало в
левом и правом синусах аорты. Отток крови
осуществляется по системам поверхностных и
глубоких вен.
Венечные артерии сердца подразделяют на
левую и правую. Через левую сердце получает
до 98 % объема венечного кровотока; обычно
она кровоснабжает левое предсердие, левый
желудочек, межжелудочковую перегородку,
заднюю стенку правого предсердия и часть
задней стенки правого желудочка. Правая ве-
нечная артерия образует многочисленные ве-
точки, через которые кровоснабжаются ос-
новная масса правого желудочка и его задняя
стенка. Правая и левая задние части стенки
правого желудочка кровоснабжаются веточка-
ми правой венечной артерии, левой огибаю-
щей доминирующей венечной артерии. Пе-
редняя область правого желудочка, включая
часть перегородки, имеет двойное кровоснаб-
жение через нисходящие ветви правой венеч-
ной артерии и конусной ветви, отходящей от
аорты. Общий объем крови, поступающей
через правую венечную артерию, составляет
примерно 2 %. Левая и правая венечные арте-
рии обладают малоразвитыми межартериаль-
ными анастомозами, но имеют очень густую
капиллярную сеть. Капилляры миокарда об-
ладают высокой проницаемостью, так как ба-
зальная мембрана их фенестрирована. Наи-
большее число капилляров содержится в суб-
эндокардиальных слоях верхушки желудоч-
ков, наименьшее — под эпикардом. Число от-
крытых (работающих) капилляров в этих об-
ластях составляет 78 и 64 % соответственно.
Гидростатическое давление крови в систе-
ме микроциркуляции возрастает от эпикарда
к эндокарду. Наибольшее сопротивление кро-
вотоку оказывает сосудистая система внут-
ренних слоев миокарда.
Помимо венечных артерий, сЬрдце имеет
дополнительные источники кровоснабжения.
К ним относятся сердечные веточки внутрен-
них грудных, верхних диафрагмальных, меж-
реберных, бронхиальных, пищеводных и ме-
диастинальных артерий. Через них дополни-
тельное кровоснабжение получают структуры
основания сердца и предсердия. При недоста-
точности объема коронарного кровотока роль
дополнительных источников поступления
крови в сердце резко возрастает.
Венозная система сердца представлена по-
верхностными и глубокими венами, имеющи-
ми многочисленные анастомозы. Большая ве-
444
нечная вена собирает кровь из левого желу-
дочка и заканчивается венечным синусом, ко-
торый открывается на задней стенке правого
предсердия. Венечный синус дренирует до
60—80 % крови, поступающей в сердце через
левую венечную артерию, и выполняет дина-
мическую резервуарную функцию. Передние
сердечные вены собирают кровь из правого
сердца и открываются на передней поверх-
ности правого предсердия.
Глубокая венозная система состоит из
множества тонких сосудов, которые соединя-
ют дистальные концы капилляров и венечные
вены с полостями сердца. Эти сосуды форми-
руют вено-полостные каналы, выполняющие
дренажную функцию между венечными вена-
ми и полостями сердца. По ним в полости
сердца изливается до 40 % венозной крови.
При затруднении оттока венозной крови в ве-
нозный синус поступление ее по тонким со-
судам значительно возрастает.
Лимфатические сосуды сердца формируют-
ся из экзо-, мио- и эпикардиальных сетей
лимфатических капилляров, переносящих
лимфу из сердца в регионарные лимфатичес-
кие узлы. Движение лимфы осуществляется
за счет давления на лимфатические сосуды
стенок полостей сердца при циклах сокраще-
ние-расслабление. В области корня сердца
крупные лимфатические сосуды транспорти-
руют лимфу в результате пульсаций гладко-
мышечных клеток.
23.5.1.	Регуляция и нарушения
венечного кровотока
Трофика миокарда, как и других органов, оп-
ределяется величиной перфузионного давле-
ния крови, которое зависит от насосной функ-
ции сердца, тонуса сосудов и ОЦК. У человека
коронарный кровоток составляет 5 % от объе-
ма сердечного выброса, что соответствует
80 мл крови в расчете на 100 г массы сердца;
поглощение О2 — 6—8 мл на 100 г массы серд-
ца. Система венечных артерий характеризуется
низкой скоростью кровотока в состоянии фи-
зиологического покоя, высокой степенью экс-
тракции кислорода в капиллярах — до 82 % (в
других органах и тканях 20—30 %). В венечных
сосудах 80 % объема кровотока осуществляет-
ся в период диастолы, 20 % — в период систо-
лы. Объем коронарного кровотока отличается
постоянством при широких колебаниях давле-
ния крови в аорте и крупных магистральных
сосудах и не претерпевает существенных нару-
шений при вариациях перфузионного давле-
ния крови в диапазоне 60—130 мм рт.ст. Объем
кровотока не изменяется и при уменьшении
просвета коронарных артерий до 85 % от долж-
ной. Повышение доставки кислорода происхо-
дит не за счет возрастания скорости движения
крови в капиллярах, а вследствие открытия
ранее нефункционирующих капилляров.
Расширение венечных сосудов может быть
связано с блокадой Ма+/Са2+-каналов, умень-
шением базального тонуса и посткапиллярно-
го сопротивления, расслаблением сфинктеров
венечного венозного русла. Усиление оттока
крови, закрытие артериовенозных анастомо-
зов способствуют сохранению нормального
времени диастолического расслабления и
объема кровотока в период диастолы. При
этом возрастает эффективность работы серд-
ца при достаточно высоком уровне экстра-
кции кислорода кардиомиоцитами. Уменьше-
ние объема коронарного кровотока характе-
ризуется снижением градиента давления
между аортой и правым предсердием, по-
вышением вязкости крови, учащением сокра-
щений сердца. При адекватных нагрузках на
сердце в компенсации объема венечного кро-
вотока доминируют механизмы местной
саморегуляции тонуса венечных сосудов.
Местный механизм настройки тонуса венеч-
ных артерий оказался настолько совершен-
ным, что объем коронарного кровотока всег-
да соответствует энергетическим потребнос-
тям сердца. Доминирование местной саморе-
гуляции обнаружено в трансплантированных
денервированных сердцах — они сохраняли
способность изменять тонус коронарных со-
судов в зависимости от нагрузок на сердце.
В местной саморегуляции тонуса венечных
сосудов участвуют вне- и внутриклеточные
электролиты (Na+, К+, Са2+), вазоактивные
вещества (оксид азота, аденозин, простаци-
клин), РСО2 и ритм сердечных сокращений.
Эндотелий венечных сосудов выполняет
функцию не только барьера между кровью и
субэндотелием, но и источника релаксирую-
щих и вазоконстрикторных регуляторов (эн-
дотелии, оксид азота и др.).
Эндотелии — пептид, синтезируемый эн-
дотелиоцитами под воздействием адреналина,
ангиотензина II, аргинин-вазопрессина, фор-
боловых эфиров, тромбина, трансформирую-
щего фактора роста бета, интерлейкина-1 и
др. В низкой концентрации эндотелии рас-
слабляет гладкие мышцы венечных сосудов, в
высокой вызывает вазоконстрикцию, что ве-
дет к ишемическим повреждениям сердца,
аритмиям вплоть до летального исхода.
Оксид азота синтезируется эндотелиоци-
тами через этап образования эндотелина (схе-
ма 61). Оксид азота лимитирует окисление
445
Схема 61. Синтез оксида азота, его основ-
ные эффекты на коронарные сосуды
ЛПНП, активацию лейкоцитов и тромбоци-
тов, пролиферацию гладкомышечных клеток
и их миграцию в интиму. Из эндотелия венеч-
ных сосудов оксид азота высвобождается
вместе с простациклином. Оба продукта вы-
зывают длительную вазодилатацию и угнета-
ют активность тромбоцитов. Синтез и высво-
бождение оксида азота стимулируют содержа-
щиеся в плазме крови биологически активные
вещества — брадикинин, ацетилхолин и др.
Аденозин — метаболический посредник в
саморегуляции венечного и мозгового крово-
тока. Эндогенным источником аденозина яв-
ляется АДФ. Ферменты, участвующие в обра-
зовании аденозина, локализованы на клеточ-
ной мембране. Поэтому аденозин легко диф-
фундирует во внеклеточное пространство и
воздействует на гладкие мышцы венечных со-
судов. Внутри клеток аденозин не накаплива-
ется, так как подвергается инактивации путем
превращения в инозин. Освобождение адено-
зина находится в прямой зависимости от ак-
тивности метаболизма в миокарде — степень
недостаточности энергетического снабжения
кардиомиоцитов определяет уровень синтеза
и высвобождения аденозина из клеток. Сосу-
дорасширящим действием обладают также
АТФ, АДФ и АМФ, но они не регулируют
объем венечного кровотока, поскольку не
проникают через цитоплазматическую мем-
брану во внеклеточное пространство.
РСО2 оказывает прямое воздействие на
тонус венечных сосудов: снижение ведет к
повышению тонуса, возрастание способствует
расширению сосудов и увеличению объема
венечного кровотока. Закисление внеклеточ-
ной среды до pH 6,9 увеличивает объем ве-
нечного кровотока приблизительно на 90 %.
В этих случаях повышение перфузионного
давления сочетается не только с возрастанием
потребления кислорода, но и силы сокраще-
ний миокарда за счет большей утилизации
нутриентов в обменных процессах (феномен
Грегга).
Частота сердечных сокращений прямо вли-
яет на тонус коронарных сосудов. В основе
эффекта лежит способность гладкомышечных
клеток отвечать возбуждением и сокращени-
ем на ритмические растяжения. В период рас-
тяжения величины тонуса венечных сосудов
определяется интенсивностью поступления
Са2+ в гладкомышечные клетки из внеклеточ-
ной среды. Поэтому учащение сердечных со-
кращений повышает базальный тонус венеч-
ных сосудов за счет более частого следования
пульсовых волн. Одновременно увеличивает-
ся давление на венечные сосуды сокращаю-
щегося миокарда, что ведет к уменьшению
объема венечного кровотока. При этом
уменьшается ударный объем сердца и повы-
шается конечно-диастолическое давление.
Обратимые нарушения регуляции объема
венечного кровотока возникают при времен-
ных изменениях обмена веществ, перфузион-
ного давления, систолической компрессии,
активности симпатико-адреналовой системы,
содержания в плазме крови биологически ак-
тивных веществ — ангиотензина II, вазопрес-
сина, катехоламинов и др. Более глубокие на-
рушения механизмов регуляции венечного
кровотока и функциональных свойств венеч-
ных сосудов возникают при длительной ги-
перлипопротеидемии /С повышением уровня
холестерина в плазме крови, особенно при
артериальной гипертензии, сахарном диабете.
В этих условиях резко облегчается развитие
атерогенных повреждений сосудов, включая
венечные артерии. В генезе атерогенеза веду-
щую роль играет окисление ЛПНП эндотели-
оцитами в субэндотелии свободными радика-
лами на основе кислорода, высвобождаемыми
эндотелием, макрофагами, а также цитокина-
ми (ИЛ-1), фактором некроза опухолей альфа
(схема 62).
Эндотелий венечных сосудов становится
объектом патогенного действия окисленных
ЛПНП уже на ранней стадии развития атеро-
склероза. Ослабляется его барьерная функ-
ция, появляются диспропорции в образова-
446
Схема 62. Атерогенез коронарных артерий
Обозначения: ЛПНП —липопротеиды низкой плотности; оЛПНП — окислен-
ные липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
нии энзимов, участвующих в синтезе и инак-
тивации сосудорасширяющих и сосудосужи-
вающих веществ. Эндотелиоциты постепенно
утрачивают способность поддерживать нор-
мальное жидкое состояние крови путем угне-
тения свертывания крови, предотвращать ад-
сорбцию тромбоцитов и лейкоцитов. Тормо-
жение продукции моноаминоксидазы умень-
шает расщепление катехоламинов и серото-
нина на поверхности эндотелия, недостаточ-
ность образования АПФ замедляет превраще-
ние ангиотензина I в ангиотензин II, дефицит
кининазы блокирует расщепление брадики-
нина в продукты, лишенные биологической
активности. В результате ослабления синтеза
оксида азота и простациклина эндотелиоци-
тами нарушается длительная вазодилатация и
угнетается активность лейкоцитов и тромбо-
цитов. При тканевых повреждениях эндоте-
лиоциты становятся источником высокоак-
тивных сосудосуживающих факторов — эндо-
телина, тромбоксана Д2, эндопероксидазы,
трансформирующего фактора роста бета, фак-
тора активации тромбоцитов, хемотаксичес-
кого цитокина ИЛ-8. Параллельно с этим на
цитоплазматической мембране эндотелиоци-
тов усиленно экспрессируются специфичес-
кие адгезивные молекулы, играющие важную
роль в контроле физиологических ответов,
связях между клетками, в их пролиферации и
дифференцировке. Среди молекул адгезии в
функции эндотелия участвуют селектины,
иммуноглобулиновые молекулы адгезии, эн-
дотелиальные межклеточные молекулы адге-
зии.
Группа селектинов включает несколько
видов. С-селектин является Са2+-зависимым,
имеет домен, содержащий фактор роста эпи-
дермиса и распознающий углеводный лиганд
в составе молекул адгезии. Е-селектин — эн-
дотелиальный гликопротеин, участвующий в
адгезии нейтрофильных лейкоцитов, моноци-
тов и некоторых типов лимфоцитов. Синтез
Е-селектина в эндотелиоцитах активируют
бактериальные эндотоксины и цитокины —
ИЛ-1, фактор некроза опухолей. Максималь-
ный синтез Е-селектина происходит в тече-
ние 4—6 ч, после чего он снижается в преде-
лах 24—48 ч. Р-селектин синтезируется эндо-
телиоцитами и тромбоцитами. При стимуля-
ции эндотелиоцитов и тромбоцитов тромби-
ном, гистамином, интерлейкинами и другими
раздражителями на цитоплазматической мем-
бране клеток уже в течение первых минут на-
чинается экспрессия Р-селектина, при учас-
тии которого на эндотелии происходит адге-
зия нейтрофильных лейкоцитов, моноцитов и
некоторых видов лимфоцитов. L-селектин
синтезируется и экспрессируется на цито-
плазматической мембране многих видов лей-
коцитов. При контакте их с возбужденным
эндотелием углеводный компонент L-селек-
тина связывается с молекулами типа муцина,
экспрессированными на люминарной поверх-
ности эндотелиоцитов. Этот вид селектина
обеспечивает включение нейтрофильных лей-
коцитов и моноцитов в воспалительный про-
цесс, развивающийся в стенках венечных со-
судов при атерогенезе.
Изменение продукции адгезивных белков
эндотелиоцитами при повреждении ведет не
только к нарушению кровотока в системе ко-
ронарных сосудов, но и к дезинтеграции кле-
ток эндотелиального монослоя в связи с не-
достаточным связыванием адгезивных белков
с рецепторами.
Помимо эндотелиального фактора в меха-
низме нарушений функционального состоя-
447
ния венечных сосудов важную роль играют
тахикардия и гиперактивность симпатико-ад-
реналовой системы.
Чрезмерная частота сердечных сокраще-
ний (180—200 уд/мин) вызывает значительное
повышение базального тонуса венечных сосу-
дов частыми пульсовыми волнами, сужение
просвета и сдавление их сокращающимся ми-
окардом. Уменьшение объема венечного кро-
вотока ведет к дефициту перфузии, гипоксии,
нарушению функции кальцийсопрягающего
комплекса, недостаточности расслабления
миокарда и повышению конечно-диастоли-
ческого давления. При тахикардии дефицит
заполнения кровью полостей сердца, умень-
шение сердечного выброса резко сокращают
объем венечного кровотока в период диасто-
лы, что способствует прогрессированию недо-
статочности насосной функции сердца.
Гиперактивность симпатико-адреналовой
системы приводит к повышению концентра-
ции катехоламинов в миокарде, усилению
стимуляции кардиомиоцитов через р-адрено-
рецепторы, увеличению числа функциониру-
ющих Na+-, Са2+-каналов в сарколемме и воз-
растанию содержания Са2+ в цитозоле. Акти-
вация сократительного механизма, усиление
и учащение сокращений сердца создают по-
рочный круг, свойственный тахикардии. Вна-
чале симпатическая стимуляция вызывает
расширение венечных сосудов и увеличивает
объем кровотока в них за счет противодейст-
вия метаболитов прямым констрикторным
влияниям норадреналина на венечные сосуды
через адренорецепторы. Однако при исчерпа-
нии резерва метаболитов проявляются симпа-
тические эффекты в виде сужения венечных
сосудов и уменьшения объема кровотока — до
30 % от должного. Сужение возникает вслед-
ствие возрастания числа Na+-, Са2+-каналов
плазматической мембраны гладкомышечных
клеток, повышения концентрации Са2+ в ци-
тозоле и усиления сократимости. Венечный
кровоток уменьшается также из-за увеличе-
ния сопротивления в преартериолярном или
артериолярном звене венечной гемоциркуля-
ции.
Длительная тахикардия и/или гиперактив-
ность симпатико-адреналовой системы облег-
чают развитие нарушений функции эндотели-
оцитов. При повреждении эндотелий утрачи-
вает способность к высвобождению вазоак-
тивных веществ в адекватных количествах.
В зонах альтерации эндотелия гладкомышеч-
ные клетки коронарных сосудов приобретают
повышенную чувствительность к катехолами-
ну, серотонину и гистамину. Это обычно яв-
ляется фоном, на котором развиваются струк-
турно-функциональные нарушения в системе
коронарного кровообращения.
23.5.1.1.	Механизмы повреждения
венечных сосудов
Структурно-функциональные изменения сте-
нок коронарных сосудов лежат в основе разви-
тия обратимой и необратимой ишемии мио-
карда. Дисфункция коронарных артерий
может быть кратковременной — в течение не-
скольких минут — у больных с устойчивой
стенокардией; в течение часов и даже суток —
у больных с неустойчивой стенокардией или
после периода реперфузии при ишемии;
очень длительной — более нескольких меся-
цев или лет — у больных с постоянной недо-
статочностью объема коронарного кровотока
при фиброзе, образовании рубцов и ремоде-
лировании полостей сердца после инфаркта.
Эффекты местной ишемии определяются
скоростью окклюзии венечных сосудов. При
медленно развивающейся окклюзии, посте-
пенном снижении РО2, например при слабо
прогрессирующем атеросклеротическом сте-
нозе эпикардиальной артерии сердца, в зоне
умеренной ишемии увеличивается синтез
факторов роста фибробластов, эндотелиаль-
ного фактора и др. Факторы роста стимулиру-
ют пролиферацию клеток мезодермального
происхождения — фибробластов, гладкомы-
шечных клеток, эндотелиоцитов. Активирует-
ся коллатеральное кровоснабжение зоны от-
носительного, не проявляющегося клиничес-
ки, ограничения объема кровотока. Через
специфические рецепторы факторов роста
ветви венечных артерий, в основном мелкие,
образуют многочисленные коллатерали, пол-
ностью восполняющие дефицит объема кро-
вотока в области медленной окклюзии даже
крупной ветви венечных артерий (бессимп-
томный коронаросклероз в молодом возрас-
те).
При быстрой окклюзии мелких ветвей ве-
нечных сосудов скорость наступления ише-
мических нарушений функции миокарда и
степень их выраженности определяются ем-
костью венечного русла, запасами трофичес-
ких материалов в гладкомышечных клетках,
реактивностью сосудов ишемизированной об-
ласти и состоянием общего обмена веществ в
организме. Емкость венечных сосудов зави-
сит от их эластичности, уровня артериального
давления и объема протекающей крови. При
врожденном недоразвитии анастомозов, дет-
ренированном сердце емкость венечных сосу-
дов снижена. Поэтому мелкоочаговые ише-
448
мические участки в миокарде могут возникать
даже при обычных физических нагрузках, ак-
тивации вагальных гастроинтестинально-кар-
диальных рефлексах, возникающих при спаз-
мах различных участков желудочно-кишечно-
го тракта. В происхождении обратимых зон
мелкоочаговой ишемии в миокарде важную
роль играют повышение активности симпати-
ческих нервов сердца и атероматоз венечных
сосудов.
Активация симпатических влияний на серд-
це вызывает дисбаланс между потребностью и
доставкой кислорода при временном спазме
мелкой ветви венечной артерии и способству-
ет возникновению симптомов стенокардии.
Приступы стенокардии могут возникать в со-
стоянии покоя ночью или утром, сопровож-
даться болью в области сердца, изменением
продолжительности и конфигурации зубца Т
и подъемом 5Т-сегмента ЭКГ. Приступы воз-
никают при определенном пороге физической
нагрузки, снимаются кальциевыми антаго-
нистами, но не бета-адреноблокаторами. Ис-
тинная ишемическая реакция ЭКГ на физи-
ческую нагрузку у этих больных возникает
только в случаях сужения венечных артерий
более чем на 3/4—2/5. Изменения сегмента ST и
зубца Т могут вызываться не только наруше-
ниями венечного кровотока, но и электролит-
ными, метаболическими и гормональными
расстройствами. В другом варианте приступы
стенокардии возникают в результате увеличе-
ния потребности миокарда при органическом
стенозе венечных сосудов. В этих случаях сте-
нокардия развивается при физической на-
грузке в любое время суток и ослабевает в со-
стоянии физического покоя. В период при-
ступа стенокардии отмечается депрессия
ЗТ-сегмента на ЭКГ. Приступ снимается
p-адреноблокаторами, которые снижают по-
требность миокарда в кислороде.
Атеросклероз может сопровождаться спаз-
мом венечных сосудов в результате разруше-
ния тромбоцитов на поверхности атероскле-
ротических бляшек. При разрушении тромбо-
циты высвобождают серотонин, тромбоксан
А2, которые могут индуцировать спазм даже
крупных ветвей венечных артерий, что слу-
жит причиной приступа стенокардии.
Все виды венечной окклюзии, вызывающей
мелкоочаговые зоны ишемии, характеризуют-
ся быстрой активацией симпатико-адренало-
вой системы, выраженными изменениями ме-
таболизма, электрогенеза и сократительной
способности ишемизированных кардиомио-
цитов. Динамика патологического процесса в
ишемизированных участках миокарда имеет
четкие стадии.
• Стадия некомпенсированного дефицита
местного венечного кровотока заключается
не только в быстром потреблении неболь-
шого запаса кислорода, имеющегося в
миоглобине, но и в резком снижении ин-
тенсивности окислительного фосфорили-
рования в митохондриях из-за угнетения
транспорта электронов в компонентах ды-
хательной цепи. Это ведет к недостаточ-
ности фосфорилирования АДФ и дефициту
образования креатинфосфата. В первые
минуты ишемии концентрация АТФ в ми-
окарде еще удерживается на уровне, близ-
ком к нормальному, но значительно падает
концентрация креатинфосфата и повыша-
ется содержание неорганического фосфа-
та, который вызывает раннее угнетение со-
кратимости ишемизированных кардиомио-
цитов. В них начинается накопление про-
дуктов катаболизма — креатина, АМФ,
АДФ, ортофосфата и аденина. На этом фо-
не включаются компенсаторные механиз-
мы энергообеспечения в виде анаэробного
гликолиза вследствие активации энзимов
фосфорилазы и фосфофруктокиназы, но
это лишь частично восполняет дефицит
макроэргов. Поэтому уже через 10 мин
после наступления ишемии в кардиомио-
цитах нарушается функция АТФ-зависи-
мых Na -каналов — они открываются
одновременно с подавлением активности
обменников Na+/Ca2+ и Na+/H+, что слу-
жит причиной развития внутриклеточного
ацидоза. При ацидозе угнетается актив-
ность Na+-, К+- и Са2+-зависимых АТФаз,
в результате чего еще более нарушается
функция Ма+-каналов и открываются
К+-каналы и Са2+-каналы, усиливается
вход Са2+ в клетку и выход К* из клетки.
В ишемизированных кардиомиоцитах так-
же возрастает выход Са2+ из саркоплазма-
тического ретикулума и резко ограничива-
ется их обратный захват вследствие угнете-
ния активности Са2+-зависимой АТФазы.
Нарушения обменных процессов в зоне
ишемии существенно изменяют состав
внутри- и внеклеточной среды (табл. 58).
Нарушение метаболизма вызывает сниже-
ние величины МП и создает электрическую
нестабильность сарколеммы за счет замедле-
ния проведения возбуждения, удлинения пе-
риода восстановления возбудимости и увели-
чения сроков абсолютной и относительной
рефрактерности, что облегчает возникнове-
ние возвратного возбуждения. Дефицит АТФ
и развитие внутри- и внеклеточного ацидоза
резко угнетает сократительную способность
кардиомиоцитов. АТФ необходим для диссо-
449
Таблица 58. Изменение показателей ме-
таболизма при острой ишемии миокарда
(по Вогу, 1996)
Внутриклеточная среда		Внеклеточная среда	
Креатинфосфат		К+	?
АТФ	г	pH	г
pH	г	Лактат	?
К+		РСОг	?
Na+	т	Лизофосфо- глицериды	?
Са2+	?	КТА	т
Мд2+	?	Аденозин	?
Лактат	т		
Обозначения: T —повышение содержания;
—снижение содержания.
циации мостиков и поглощения Са2+; при его
недостаточности диссоциация замедляется,
увеличивается жесткость клеток участка ише-
мии и возникает ишемическая контрактура с
повышенным содержанием ионов кальция в
цитозоле вплоть до уровня, повреждающего
клетки. На этой стадии в кардиомиоцитах
возникают обратимые повреждения ультра-
структуры — отек клеток, исчезновение гра-
нул гликогена, набухание митохондрий, сгла-
живание крист, изменение величины вставоч-
ных дисков.
Накапливающиеся в зоне ишемии аллоген-
ные вещества — простагландины, брадикинин,
гистамин, аденозин, серотонин, ионы К+ и Н+
раздражают свободные окончания и термина-
ли афферентных А-дельта- и С-волокон. В зо-
не ишемии под воздействием аллогенных ве-
ществ афференты миокарда и коронарных ар-
терий обретают свойства полимодальных ре-
цепторов, в связи с чем сигнализация из таких
зон в ЦНС становится ноцицептивной. Силь-
ная активация афферентов происходит при
чрезмерном пассивном растяжении ишемизи-
рованных участков миокарда в период систо-
лы, так как аллогенные вещества резко повы-
шают чувствительность их к механическим
раздражениям. Появление локальных зон кож-
ной гиперчувствительности и ощущений боли
за грудиной и в других участках тела связано с
конвергенцией висцеральных и соматических
сигналов на одних и тех же нейронах задних
рогов. Атипичная локализация боли в области
нижней челюсти, шеи или головы обусловлена
передачей ноцицептивных сигналов по аффе-
рентам блуждающего нерва.
Передача ноцицептивной информации из
сердца находится под постоянным тормозным
контролем со стороны нисходящих путей из
ЦНС. При ишемии миокарда боль может от-
сутствовать в случаях центральной стимуля-
ции образования опиоидных пептидов, когда
их содержание в плазме крови становится вы-
ше, чем при ишемии миокарда, сопровожда-
ющейся болью.
Усиление афферентной сигнализации из
ишемизированных участков в ЦНС повышает
тонус стволовых нервных центров, симпати-
ко-адреналовой системы; возрастает высво-
бождение катехоламинов, особенно норадре-
налина. Стимуляция утилизации кислорода в
органах и тканях, включая неповрежденные
участки миокарда, способствует развитию
энергетического дефицита в ишемизирован-
ных кардиомиоцитах — возникает внутри- и
внеклеточный ацидоз, и при pH 5,6—6,1 в ин-
терстициальной жидкости снижение концент-
рации АТФ в клетках достигает критической
величины. Избыток Н+-ионов угнетает актив-
ность ферментов, что ведет к накоплению
эфиров ацетил-КоА с жирными кислотами в
цитозоле. Эти повреждения перестают про-
грессировать и не вызывают гибели клеток в
связи с автоматической индукцией механиз-
мов компенсации.
Стадия компенсации дефицита венечного
кровотока в зоне ишемии обеспечивается воз-
растанием силы сокращений неповрежденных
участков миокарда и расширением сосудов,
особенно микроциркуляторного русла в пери-
ишемической зоне. Усиление сокращений ми-
окарда вне зон ишемии нормализует ударный
и минутный объемы, повышает поступление
крови в венечные сосуды и увеличивает объем
кровотока в неповрежденном миокарде, осо-
бенно вокруг зоны ишемии. Этому способст-
вует расширение сосудов периишемической
зоны и близ нее под воздействием вазоактив-
ных продуктов, диффундирующих из очага
ишемии, где происходит их интенсивное обра-
зование. Увеличение кровотока облегчает уда-
ление продуктов распада и способствует вос-
становлению трофики ишемизированных кар-
диомиоцитов за счет диффузии питательных
веществ. Очаги ишемии постепенно исчезают,
сократительная способность кардиомиоцитов
восстанавливается, начинают полноценно
функционировать антиоксидантные системы
клеток, нормализуется состав внеклеточной
среды и исчезает болевой синдром.
Острая местная необратимая ишемия мио-
карда (инфаркт) развивается в результате рез-
кого сужения просвета магистральных ветвей
коронарных артерий сердца. Причины и ме-
ханизмы развития инфаркта представлены на
схеме 63.
450
Схема 63. Развитие острой необратимой ишемии миокарда (инфаркт)
Наиболее частой причиной сужения венеч-
ных сосудов является образование атером, ко-
торые возникают в результате медленной ин-
фильтрации интимы холестерином. Атерома-
тозные бляшки становятся фиброзными и
кальцифицируются, что приводит к уменьше-
нию просвета венечного сосуда и регионар-
ной ишемии миокарда вплоть до образования
инфаркта. Необратимая острая ишемия мио-
карда нередко возникает при разрыве атеро-
матозной бляшки при повреждении покрыва-
ющего ее эндотелия в результате местной
макрофагальной инфильтрации и секреции
литических энзимов. Разрыв эндотелия легко
происходит при спазмах артерии, а также при
повреждениях мелких сосудов в области рас-
положения бляшки. Образование тромбов в
коронарных сосудах является следствием на-
рушений антитромботических свойств эндо-
телия. В альтерированных участках обнажает-
ся субэндотелий, содержащий фибронектин,
коллаген, фактор Виллебранда. Все они акти-
вируют тромбоциты и каскады свертывания
крови, особенно при повышении содержания
в плазме тканевого активатора плазминогена,
ингибитора активатора плазминогена и фак-
тора Виллебранда. Образование тромба, пол-
ностью закрывающего просвет коронарного
сосуда, немедленно включает механизмы об-
разования инфаркта. При тромбе, не полнос-
тью закрывающем просвет сосуда, конечный
результат зависит от спонтанного тромболи-
зиса или ретромбоза. После завершения
тромбообразования индукция спонтанного
тромболизиса связана с активацией тканевого
активатора плазминогена и образованием
плазмина, который деполимеризует фибрин.
При сохранении достаточно высокой скорос-
ти кровотока преобладает тромболизис, веду-
щий к деструкции большей массы тромба.
При замедлении кровотока процессы тромбо-
лизиса угнетаются, тромбообразование про-
451
грессирует, что вызывает полную обструкцию
сосуда и включение механизмов формирова-
ния инфаркта миокарда. Ретромбоз связан
также с нарушением взаимодействия процес-
сов образования тромба и тромболизиса. Ко-
нечный результат зависит от интенсивности и
скорости тромболизиса, так как быстрое раз-
рушение тромба может легко превращать его
в эмбол, закупоривающий ветви венечных ар-
терий.
Острая необратимая ишемия миокарда
протекает в несколько стадий.
Первая стадия развивается в течение пер-
вых 10 мин после начала ишемии миокарда.
В зоне ишемии в течение 8—10 с использует-
ся связанный с миоглобином и физически
растворенный кислород, в результате чего
РО2 в кардиомиоцитах снижается ниже кри-
тического уровня и становится менее 6 мм
рт.ст. Это угнетает активность митохондрий,
блокирует утилизацию неуглеводных источ-
ников энергии — жирных кислот, кетоновых
тел из-за замедления окисления ацетил-КоА в
цикле Кребса. В ишемизированных кардио-
миоцитах возникает сдвиг метаболизма от
преимущественно липидного к углеводному
на фоне быстрого снижения концентрации
креатинфосфата, за которым вскоре, уже в
первые 3—5 мин после появления ишемии,
следует снижение концентрации АТФ на 50 %
и более. В последующие 5—10 мин концент-
рация АТФ и особенно креатинфосфата про-
должает снижаться в сочетании с высоким
увеличением (до 10 раз) содержания неорга-
нического фосфата в саркоплазме. В ишеми-
зированных кардиомиоцитах угнетение ак-
цепторной функции РНК является причиной
ингибирования белкового синтеза и быстрого
развития энзимной недостаточности. Ослаб-
ление активности антиоксидантных энзи-
мов — супероксиддисмутазы, каталазы, глута-
тионпероксидазы ведет к накоплению супер-
оксидных анионов, перекиси водорода и гид-
роксильных радикалов, повреждающих эндо-
телиоциты сосудов и клетки миокарда. Про-
грессирующий дефицит продукции макроэр-
гов, даже при достаточно высоком РО2, отри-
цательно влияет на сократительную способ-
ность миокарда, так как при ишемии проис-
ходит накопление продуктов распада, участ-
вующих в механизме сокращения актомиози-
новых нитей. Появление недостаточности
транспорта энергетических материалов от ми-
тохондрий к миофибриллам и клеточным
мембранам ведет к угнетению выброса Са2+
из саркоплазматического ретикулума, ослаб-
лению сродства тропомиозина к ним, замед-
лению проведения возбуждения и быстрому
снижению сократимости миокарда. На этой
стадии в зоне ишемии образуются альгоген-
ные вещества, вызывающие появление боле-
вого синдрома. В связи с повышением прони-
цаемости сарколеммы кардиомиоциты высво-
бождают во внеклеточную среду ионы Н+, К+,
ферментов — креатинфосфокиназу, сукцин-
дегидрогеназу и большое количество вазоак-
тивных продуктов. Выпадение сократитель-
ной функции ишемизированных участков ми-
окарда начинает компенсироваться за счет
гиперфункции неповрежденного миокарда, в
котором усиливается энергообразование и
увеличивается синтез белков в составе сокра-
тительных структур, о чем свидетельствует ус-
корение включения меченных радиоактивны-
ми изотопами аминокислот в кардиомиоци-
ты, локализованные вне зоны ишемии.
Вторая стадия наступает через 10—20 мин
после образования крупного очага ишемии в
миокарде. Она характеризуется относитель-
ным постоянством повышенной концентра-
ции К+ во внеклеточной среде и прогресси-
рующей аккумуляцией ионов Н+, простаглан-
динов, кининов и других биологически актив-
ных веществ. Это сопровождается появлени-
ем очень сильного болевого синдрома. В ише-
мизированных кардиомиоцитах при чрезмер-
ном накоплении ионов Са2+ в саркоплазме в
митохондриях потенцируется нарушение про-
цессов фосфорилирования, активируются эн-
догенные фосфорилазы, усугубляется дефи-
цит АТФ и фосфокреатина, резко ослабляется
деятельность Na+-, К+-насосов, снижается
содержание ионов К+ в клетках и падает ве-
личина МП. Выключение сократительной
функции ишемизированных участков значи-
тельно снижает энергетические потребности
альтерированных кардиомиоцитов. Поэтому
для поддержания их жизнеспособности осо-
бое значение приобретает компенсация дефи-
цита макроэргов за счет активации анаэроб-
ного гликолиза и гликогенолиза. При актива-
ции анаэробного гликолиза внутриклеточная
величина pH снижается до 6,5 (в норме 7,0),
синтез АТФ сохраняется на уровне приблизи-
тельно 5 % от величины синтеза в аэробных
условиях. Однако в ишемизированном мио-
карде анаэробный гликолиз обеспечивает до
70 % энергетических потребностей. Это влия-
ет на продолжительность жизни ишемизиро-
ванных кардиомиоцитов, которая обнаружи-
вает зависимость от запаса гликогена — един-
ственного источника энергии. В клетках мио-
карда интенсивность анаэробного гликолиза
лимитируется активностью фосфофруктоки-
назы, гексокиназы, фосфорилазы, фосфоглю-
комутазы, альдолазы и глицеральдегидфосфо-
452
дегидрогеназы. При дефиците АТФ в клетках
зоны ишемии выключается торможение ли-
митирующей в анаэробном гликолизе фосфо-
фруктокиназной реакции, что ведет к по-
вышению концентрации в саркоплазме фрук-
тозо-6-фосфата и глюкозо-6-фосфата. Это
происходит постепенно и не мешает внутри-
клеточному накоплению лактата и созданию
чрезмерной концентрации водородных ионов.
При развитии сильного внутриклеточного
ацидоза происходит вторичное угнетение ак-
тивности фосфофруктокиназы и подавление
анаэробного гликолиза. Поэтому через 20—
60 мин после начала ишемии в клетках бы-
стро возрастает концентрация липидов, кето-
кислот, ацетил-КоА, ацил-карнитина, лизо-
фосфоглицеридов на фоне резкого повыше-
ния проницаемости сарколеммы. Это опреде-
ляет переход в 3-ю стадию ишемического по-
вреждения миокарда.
Третья стадия развивается в период резко-
го, более чем в 2—3 раза по сравнению с нор-
мой снижения запаса АТФ в ишемизирован-
ных участках миокарда, что необратимо нару-
шает стабилизацию структурной организации
клеток, зависимую от АТФ. Деструктивно-об-
менные нарушения в кардиомиоцитах бы-
стро, в течение 20—60 мин прогрессируют
при возрастающей инфильтрации микрососу-
дов лейкоцитами. В результате угнетения ме-
ханизмов антиоксидантной защиты в альтери-
рованных клетках возникает «взрыв» свобод-
норадикального окисления. Свободные ради-
калы, продукты окисления катехоламинов,
метаболизма пуринов, арахидоновой кислоты,
генерируемые лейкоцитами и уцелевшими от
разрушения митохондриями, потенцируют
повреждения мембран, ионных каналов, фер-
ментных систем и ионных насосов, встроен-
ных в мембраны. Разрушение мембран лизо-
сом и сильная активация лизосомных энзи-
мов приводят к генерализованному аутолизу
органелл, оболочек ядра, сарколеммы, появ-
ляются пикноз и ретракция ядер кардиомио-
цитов. Повреждается ультраструктура клеток
рабочего миокарда — нарушение Z-линий,
разрывы миофибрилл, накопление в мито-
хондриях липидов и др. Гибель кардиомиоци-
тов начинается в субэпикарде уже в пределах
20 мин после прекращения кровотока и по-
степенно распространяется на всю зону ише-
мии с максимумом через 3—9 ч за счет ком-
прессии капилляров, агрегации тромбоцитов
и др. Из зон некроза в миокарде в кровь и
лимфу через 3—8 ч после развития болевого
синдрома поступают значительные количест-
ва внутриклеточных ферментов — креатинки-
назы, лактатдегидрогеназы и ее изоформ, ас-
партатаминотрансферазы, а также миоглоби-
на и тропонина.
Миоглобин — саркоплазматический гемо-
вый белок, появляется в крови спустя 2—3 ч
после начала болевого синдрома, пик дости-
гается в течение 6—9 ч, в пределах 18—24 ч
миоглобин в крови не определяется. Тропо-
нин — компонент контрактильных белков
миофибрилл, обнаруживается в крови через
4—6 ч после развития ишемии, достигает
пика через 14 ч, в низкой концентрации удер-
живается в крови в течение 70—140 ч и более.
Определение в сыворотке крови внутрикле-
точных ферментов, миоглобина и тропонина
используется в энзимохимической диагности-
ке инфаркта миокарда.
В динамике ишемического повреждения
миокарда важную роль играют патологичес-
кие процессы, возникающие в периинфаркт-
ной зоне — в ней замедляется ток крови, об-
разуются эритроцитарные сладжи, нарушает-
ся межклеточная ультрафильтрация и дренаж-
ная функция. Массивное образование кини-
нов, избыток Н+, К+, гистамина и других ва-
зоактивных веществ, их диффузия в миокард
прединфарктных участков вызывает в функ-
ционирующих сосудах агрегацию тромбоци-
тов и накопление лимфоцитов. Происходит
массивная ноцицептивная стимуляция, в ре-
зультате которой возникает резко выражен-
ный болевой синдром с сильным возрастани-
ем активности симпатико-адреналовой систе-
мы и увеличением содержания в крови, орга-
нах и тканях катехоламинов. Активируется
липолиз, возникает гиперлипидемия с усугуб-
лением нарушений обмена веществ и прояв-
лением кардиотоксического эффекта НЭЖК.
Это создает характерную для инфаркта мио-
карда «липидную триаду» — накопление
НЭЖК и их метаболитов, гидролиз фосфоли-
пазами мембранных фосфолипидов и усиле-
ние перекисного окисления липидов. В эту
фазу развития инфаркта миокарда возникает
непереносимость глюкозы из-за стимуляции
повышенной концентрацией ее образования
свободно циркулирующих жирных кислот,
избыток которых блокирует транспорт энер-
гетических материалов на уровне митохонд-
рий. Проявлению этого эффекта глюкозы
способствует гиперкатехоламинемия, повы-
шающая благодаря стимуляции липолиза в
жировых клетках уровень свободно циркули-
рующих жирных кислот в крови.
Размер трансмурального некроза зависит
от степени обструкции коронарных сосудов в
области, прилежащей к территории с первич-
ной окклюзией, и от величины зоны относи-
тельной ишемии миокарда, окружающей
453
ишемическую область. Зона относительной
ишемии возникает в результате усиления на-
пряжения стенки миокарда на границе между
его сокращающимися и несокращающимися
участками, а также из-за повреждений сосу-
дов в зоне некроза. Важная роль в формиро-
вании размера инфаркта принадлежит дыха-
тельной недостаточности и активации ренин-
ангиотензин-альдостероновой системы. Ды-
хательная недостаточность возникает при
чрезмерном увеличении величины конечного
диастолического давления в левом желудочке
и повышении капиллярного давления крови в
легких, что индуцирует развитие интерстици-
ального отека легких со снижением растяжи-
мости легочной ткани и с возрастанием со-
противления дыхательных путей току воздуха.
Подобные нарушения увеличивают энергети-
ческие потребности дыхательных мышц, ко-
торые могут быть удовлетворены лишь за счет
повышения нагрузки на сердце. Кроме того,
при интерстициальном отеке легких появля-
ется внутрилегочное шунтирование через ар-
териоловенулярные анастомозы. Это наруша-
ет диффузионные процессы, увеличивает сте-
пень экстракции кислорода, особенно в пери-
ферических зонах альвеол, и снижает РО2 в
венозной крови. Нарушение оксигенации
крови в легких отягощает кислородный дис-
баланс миокарда при инфаркте.
Сильная активация ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы в острую фазу ин-
фаркта миокарда вызывает увеличение сис-
темного общего периферического сопротив-
ления сосудов и сужение коронарных сосудов
вне зоны ишемии. Снижение объема коро-
нарного кровотока и содержания в плазме
крови ионов Mg2+ и Na+ в связи с усиленным
выделением их с мочой снижает регенераци-
онный потенциал клеток в области ишемии и
может способствовать расширению зоны ин-
фаркта.
Вместе с тем в острой фазе инфаркта мио-
карда активируются гуморальные защитные
механизмы. Избыток в плазме крови катехол-
аминов, НЭЖК и некоторых лизосомных гид-
ролаз через образование фактора XII и плаз-
мина вызывает превращение прекалликреина
в калликреин, разрушение которого тормо-
зится в связи с угнетением активности его ос-
новного ингибитора — альфа-2-макрогло-
булина. Генерализованная активация калли-
креин-кининовой системы облегчает работу
сердца при инфаркте за счет расширения со-
судов и уменьшения общего периферического
сопротивления току крови. Стимуляция вы-
свобождения белков острой фазы (С-реактив-
ный белок и др.) с максимальным накоплени-
ем их в плазме крови к концу вторых суток
повышает защиту организма при инфаркте от
эндо- и экзогенных патогенных агентов, про-
никающих в жидкие среды.
Исход инфаркта миокарда определяется
степенью нарушений насосной функции
сердца. Сохранение ее близкой к норме в ре-
зультате компенсаторных реакций обеспечи-
вает фазное течение инфаркта вплоть до кли-
нического выздоровления. Снижение насо-
сной функции создает дополнительные усло-
вия для увеличения размера инфаркта, разви-
тия кардиогенного шока, сердечных аритмий
и застойной сердечной недостаточности. По-
добные нарушения наиболее свойственны ин-
фаркту левого желудочка.
При сохранении насосной функции серд-
ца, близкой к норме, в участке инфаркта ле-
вого желудочка возникает выраженная ин-
фильтрация моно- и полиморфно-ядерными
лейкоцитами уже через 6 ч после окклюзии
крупной ветви коронарной артерии. Лейкоци-
ты располагаются как в области коагуляцион-
ного некроза в центральной и средней зонах,
так и в области миоцитолиза в наружных час-
тях инфаркта, вызывая развитие асептическо-
го воспаления. В зонах коагуляционного не-
кроза и миоцитолиза цитоплазма погибших
кардиомиоцитов интенсивно поглощается
макрофагами, сарколемные футляры сохраня-
ются, но они подвергаются коллагенизации.
Возбужденные лейкоциты высвобождают
большое количество лизосомных ферментов
(гидролазы, протеазы), стимулируют образо-
вание простагландинов, кининов, недоокис-
ленных продуктов распада. Эти субстанции
вызывают частичный распад тромбов в коро-
нарных сосудах, облегчают транспорт ткане-
вой жидкости и диффузию вазоактивных ве-
ществ из зоны инфаркта в периинфарктную
область и за ее пределы.
Последнее может индуцировать развитие
стадии реперфузии инфаркта миокарда, кото-
рая обычно появляется на 3—5-е сутки после
окклюзии венечных сосудов. Интенсивность
стадии реперфузии определяется размером
трансмурального некроза, распространеннос-
тью обструкции и тромбоза венечных сосу-
дов, состоянием сосудистого русла в облас-
тях, непосредственно прилежащих к зоне
ишемии и степенью гипоксии жизнеспособ-
ного миокарда на границе сокращающихся и
несокращающихся его отделов.
В ишемической периинфарктной зоне с
нерезко выраженным ацидозом и достаточ-
ным запасом макроэргов практически не раз-
виваются процессы, необратимо разрушаю-
щие кардиомиоциты. В этих случаях сосуды
454
периинфарктной зоны под действием диф-
фундирующих вазоактивных веществ расши-
ряются, в них усиливается кровоток, стиму-
лируется вымывание продуктов распада, улуч-
шается трофика и сокращается площадь зоны
ишемии в миокарде. При уменьшении площа-
ди ишемии, тем не менее вне зоны инфаркта,
сохраняется компенсаторное растяжение кар-
диомиоцитов с повышенной сократительной
способностью, а также увеличиваются объем
и конечно-диастолическое давление в желу-
дочке, где имеется инфарктный участок. На
этой стадии сохраняется состояние стресса с
характерным возрастанием в крови и тканях
катехоламинов и глюкокортикоидов. Под их
влиянием в интактных отделах миокарда по-
вышается утилизация жировых и углеводных
источников энергии, возникает компенсатор-
ная тахикардия, нормализующая минутный
объем крови. Такие условия благоприятны
для развития стадии замещения участка не-
кроза миокарда соединительной тканью.
Стадия заживления инфаркта миокарда на-
чинает формироваться уже на фазах коагуля-
ционного некроза и цитолиза при максималь-
ной нейтрофильной инфильтрации (3—5-е
сутки инфаркта) и ее постепенного снижения
(через 6 сут и позже). В ишемической зоне
моноциты образуют значительное количество
стимуляторов роста (фактор роста эпителия и
др.). Вначале факторы роста стимулируют
размножение эндотелиальных клеток в пери-
инфарктной зоне, образующиеся капилляры
начинают в нее врастать, а с 6—7-х суток про-
исходит новообразование сосудов. К 11—12-м
суткам этот процесс достигает максимума.
В то же время стимулируется размножение
фибробластов (максимум 11—14-е сутки), ко-
торые продуцируют коллаген, и дефекты мио-
карда замещаются соединительной тканью с
образованием рубца.
При инфаркте миокарда на процессы за-
живления благоприятно влияет снижение ин-
тенсивности патологического стресса, увели-
чение объема кровотока при дилатации ве-
нозных сосудов сердца, уменьшении венозно-
го возврата к сердцу, снижении систоличес-
кого давления крови и застоя в малом круге
кровообращения. Снижению потребности
миокарда в кислороде способствуют гипоак-
тивность симпатико-адреналовой системы,
усиление вагальных отрицательных ино- и
хронотропных эффектов, уменьшение нагруз-
ки на сердце и слабая продукция воспали-
тельных медиаторов.
Процессы регенерации в зоне ин-
фаркта миокарда завершаются ремоделирова-
нием — изменением архитектоники повреж-
денного желудочка в результате расширения
его полости, истончения стенок, гипертрофии
неальтерированных участков миокарда. Сте-
пень отклонений архитектоники от нормы оп-
ределяется размером и локализацией зоны ин-
фаркта, величиной пред- и постнагрузки в раз-
ные стадии течения инфаркта. При дефектах
ремоделирования значительно нарушаются ха-
рактер тока крови в период диастолы, заполне-
ние желудочков, объем коронарного кровото-
ка. В период систолы создается неадекватная
нагрузка на внутренние поверхности желудоч-
ков, что формирует механизмы образования
аневризмы, разрывов сердца или конечной
стадии сердечной недостаточности.
Механизм ишемических повреждений пра-
вого желудочка, включая инфаркт, принци-
пиально не отличается от аналогичной пато-
логии левого желудочка. Возникновение ин-
фаркта правого желудочка обычно ведет к
развитию тяжелой и продолжительной дис-
функции миокарда, особенно при реперфузи-
ях. При этом в правых предсердии и желудоч-
ке возрастает конечно-диастолическое давле-
ние крови, уменьшается сердечный выброс,
возникает гипотензия малого круга кровооб-
ращения и дыхательная недостаточность.
23.5.1.2.	Постинфарктные осложнения
У лиц, перенесших инфаркт миокарда, в по-
стинфарктном периоде возникает предраспо-
ложенность к стенокардии, электрической
нестабильности кардиомиоцитов, аритмии,
сердечной недостаточности, повторным ин-
фарктам, внезапной смерти, особенно в пер-
вые 6 мес после перенесения заболевания.
Постинфарктная стенокардия возникает
при микротромбозах мелких веточек венеч-
ных сосудов, образовании атеросклеротичес-
ких бляшек, снижении эффективности колла-
терального кровоснабжения отдельных участ-
ков миокарда, при коронароспазмах, вызыва-
емых тромбоцитарной агрегацией. Возникаю-
щие в таких случаях участки ишемии в мио-
карде автоматически включают механизмы
восстановления кровотока, свойственные об-
ратимой ишемии. Сосуды вне зоны ишемии
отвечают вазодилатацией на вещества, обра-
зующиеся в стадии компенсации дефицита
АТФ в ишемизированных миокардиоцитах —
аденозин, вазоактивные амины, избыток К.+ и
др. Возрастание кровотока вокруг ишемизи-
рованной зоны миокарда вымывает продукты
распада, восстанавливает трофику клеток и их
функцию. При таком течении патологическо-
го процесса исключается возможность гибели
455
Схема 64. Функциональные проявления электрической нестабильности кардиомиоцитов в по-
стинфарктом периоде
ишемизированных кардиомиоцитов и разви-
тия в них длительных нарушений электроге-
неза, возбудимости и сократимости. Постин-
фарктный период характеризуется развитием
тяжелых осложнений при глубоких и длитель-
ных нарушениях взаимоотношения сроков
ишемии, дисфункции левого желудочка и
электрической нестабильности кардиомиоци-
тов. Все факторы, поддерживающие электри-
ческую нестабильность кардиомиоцитов, про-
воцируют возникновение аритмий, корона-
ростеноза, фибрилляции желудочков и на-
ступления внезапной смерти, повторных ин-
фарктов путем индукции типовых механизмов
их развития (схема 64).
Повторный инфаркт. При нарастающем де-
фиците объема коронарного кровотока и не-
достаточной стимуляции компенсаторных ме-
ханизмов коррекции гемодинамики создают-
ся зоны ишемии, которые характеризуются
прогрессирующим снижением сердечного вы-
броса и насосной функции сердца. При этом
сроки формирования зон ишемии определяют
динамику некроза в миокарде либо развитие
осложнения в виде кардиогенного шока.
Увеличение размера инфаркта миокарда
возникает при сочетании недостаточности на-
сосной функции сердца с понижением АД и
компенсаторным повышением активности
симпатико-адреналовой системы. Появление
гиперкатехоламинемии усиливает обмен Са2+
в кардиомиоцитах и увеличивает сократи-
мость интактных участков миокарда. В то же
время резкое повышение потребности орга-
нов, включая миокард, в кислороде ведет к
гипоксии, образованию тромбоксана Д2 — ак-
тиватора агрегации тромбоцитов. В сосудах
периинфарктной зоны стимуляция агрегации
тромбоцитов завершается тромбозом и воз-
никновением дополнительных ишемических
некрозов. При быстром прекращении венеч-
ного кровотока некроз кардиомиоцитов мо-
жет возникнуть уже через 20 мин.
В периинфарктной зоне с выраженным
ацидозом, альтерацией эндотелия и субэндо-
телия сосудов из участка некроза диффунди-
рует большое количество продуктов распада
и биологически активных веществ, обладаю-
щих вазодилататорным действием. Проник-
новение их в сосудистую систему прилежа-
щих участков неповрежденного миокарда
вызывает вазодилатацию и увеличение объе-
ма кровотока. В этих условиях кратковре-
менно возрастает кровоток в периинфаркт-
ной зоне, но уже в первые секунды в альте-
рированных клетках миокарда происходит
взрывообразное набухание с резким увеличе-
нием содержания воды, ионов Са2+ и Na+ в
саркоплазме, митохондриях и других орга-
неллах (синдром реперфузии). Развитие син-
дрома реперфузии миокарда в 60—80 % ос-
ложняется временным нарушением ритма
сокращений сердца. Возникновение и харак-
тер аритмии зависят от локализации и об-
ширности зоны реперфузии. Нарушения
ритма преимущественно обусловлены рас-
пространением волны возбуждения на раз-
ных уровнях проводящей системы, и наибо-
лее часто они возникают в период от 4 до 8 ч
после начала ишемии миокарда. В основе
происхождения аритмии лежат ослабление
входящего натриевого тока, прогрессивное
снижение величины МП и замедление про-
ведения волны возбуждения в клетках мио-
карда периинфарктной области, что способ-
ствует возникновению возвратного возбуж-
дения.
Наиболее тяжелой формой является фиб-
рилляция желудочков, ведущая к внезапной
смерти. Развитию фибрилляции желудочков
способствует низкий уровень опиоидных пеп-
тидов в крови; высокая концентрация их
обычно уменьшает степень риска развития
этого вида аритмии. Ингибиторное действие
высокой концентрации опиоидных пептидов
связано с их анальгетическим эффектом, уг-
456
нетением перекисного окисления липидов и
снижением степени гиперактивности симпа-
тико-адреналовой системы.
При синдроме реперфузии внутренней по-
верхности левого желудочка аритмия может
не возникать, но появляется брадикардия и
резко снижается АД, что связано с актива-
цией ваговагального рефлекса вследствие воз-
буждения афферентов блуждающих нервов в
тканях сердца. Рефлекс сравнительно быстро
исчезает, что ведет к нормализации ритма со-
кращений сердца и повышению АД до исход-
ного уровня. В результате диффузии из до-
полнительно поврежденных клеток миокарда
в крови увеличивается содержание внутри-
клеточных ферментов в течение периода вос-
становления кровотока в зоне реперфузии.
При восстановлении кровотока в сосудах этой
зоны возникает лейкоцитарная инфильтрация
с возбуждением лейкоцитов и высвобождени-
ем ими большого количества активных ради-
калов, вызывающих перекисное окисление
ЛПНП, фосфолипидов, входящих в состав
мембран клеток. Токсические метаболиты,
образующиеся в кардиомиоцитах, нарушают
транспорт ионов Са2+ в саркоплазматическом
ретикулуме, понижают активность цитохром-
С-оксидазы в митохондриях. Нарушения ме-
таболизма миокарда способствуют повыше-
нию конечно-диастолического давления,
ухудшают сократимость кардиомиоцитов за
счет дефицита АТФ, развития ацидоза и на-
копления внеклеточного калия. Подобные
нарушения потенцируются при повышении
концентрации НЭЖК в крови с усилением их
утилизации, что ведет к увеличению дефици-
та кислорода в кардиомиоцитах. В итоге аль-
терация завершается некрозом кардиомиоци-
тов, увеличение зоны некроза миокарда при-
водит к развитию некомпенсируемой сердеч-
ной недостаточности и гибели больного. В ге-
незе этого осложнения играет роль продукция
низкомолекулярного кардиотоксического
полипептида, способствующего обратимому
угнетению сократимости миокарда, расшире-
нию полостей сердца и быстрому падению АД
(менее 50 мм рт.ст.), уменьшению частоты
сердечных сокращений, минутного объема
сердца, центрального венозного давления.
Кардиогенный шок возникает при быстрой
блокаде кровотока в нескольких крупных вет-
вях венечных артерий в сочетании с тяжелой
ишемией и гипокинезией пораженных участ-
ков миокарда. Блокада кровотока приводит к
возникновению обширной ишемической зоны
некроза (до 50 % массы левого желудочка).
В основе кардиогенного шока лежат развитие
острой первичной недостаточности сократи-
тельной функции миокарда (при инфаркте) и
вторичное уменьшение ударного объема (при
нарушениях ритма, перфорации межжелудоч-
ковой перегородки, перфорации или разрыве
стенки желудочка, париетальной аневризме).
В происхождении острой первичной недоста-
точности насосной функции сердца ведущую
роль играет раздражение афферентов блужда-
ющего нерва и появление патологического ва-
говагального рефлекса. В активации вагова-
гального рефлекса важная роль принадлежит
стимуляции афферентов. Рецепторы, локали-
зованные в эндокарде и миокарде, активиру-
ются при повышении давления крови в желу-
дочках (растяжение миокарда) и вызывают
рефлекторное урежение и ослабление сердеч-
ных сокращений, снижение уровня АД.
Патологические ваговагальные рефлексы
индуцируются при резком возрастании им-
пульсации в афферентных волокнах главным
образом типа С в связи со стимуляцией рецеп-
торов предсердий и желудочков в результате
снижения сократимости и растяжения значи-
тельной массы миокарда в зоне ишемии.
Сильному растяжению ишемизированных
участков миокарда способствуют увеличение
давления заполнения левого желудочка, воз-
растание объема его полости и уменьшение ве-
личины сердечного выброса. В этих условиях
переключение возбуждения с афферентных
ядер блуждающего нерва на моторные вызыва-
ет извращенное влияние на сердце. Рефлек-
торная брадикардия в сочетании с рефлектор-
ной гипотензией, резким уменьшением минут-
ного объема и ОПС значительно снижают и
без того малый объем коронарного кровотока
в периинфарктной зоне, что усугубляет сте-
пень гипоксии и способствует распростране-
нию некротического процесса в миокарде,
электрической и обменной дестабилизации
кардиомиоцитов. Это показывает, что ишеми-
зированный миокард отвечает на усиление ва-
гального влияния патологической реакцией,
так как в неповрежденном сердце усиление ва-
гусных влияний повышает электрическую ста-
бильность клеток миокарда, уменьшает дис-
персию рефрактерных периодов в отдельных
кардиомиоцитах, улучшает баланс между по-
требностью и доставкой кислорода за счет рас-
ширения коронарных сосудов, уменьшает воз-
можность развития аритмий.
Вторичное уменьшение насосной функции
сердца и нарушение деятельности сосудистой
системы связаны главным образом с развити-
ем болевого синдрома («кинжальная» боль в
области сердца). Этот синдром возникает в
связи с перерастяжением механорецепторов,
особенно в области ишемизированных участ-
457
ков миокарда в момент систол и быстрым на-
коплением в этих зонах продуктов метаболиз-
ма, кининов и других биологически активных
веществ. Сильный болевой синдром индуци-
рует патологический стресс, при котором воз-
буждение центров ствола мозга сочетается с
чрезмерным высвобождением в кровоток ка-
техоламинов, кортикотропина, глюкокорти-
коидов и других адаптивных гормонов. Избы-
ток глюкокортикоидов вызывает сенсибили-
зацию клеток органов и тканей к катехолами-
нам, подавляет секрецию инсулина, активи-
рует ключевые ферменты глюконеогенеза в
печени, гормончувствительную липазу в жи-
ровых клетках. Стимуляция гликогенолиза,
глюконеогенеза и липолиза ведет к резкому
повышению в крови концентрации глюкозы,
НЭЖК и усилению поступления их в клетки.
В клетках дефицит кислорода угнетает окис-
лительное фосфорилирование и активирует
анаэробный гликолиз и гликогенолиз, так как
цитрат образуется в небольшом количестве в
ишемизированных кардиомиоцитах и поэто-
му не тормозит активности ключевого фер-
мента — фосфофруктокиназы. Активность
анаэробного гликолиза начинает угнетаться
только по мере нарастания внутриклеточного
ацидоза, развивающегося одновременно с ги-
перкалиемией. При массивном очаге ишемии
нарушаются функции миокарда в зоне окклю-
зии сосудов и проводящей системы. Это уси-
ливает метаболическую гетерогенность сер-
дечной ткани и ограничивает его насосную
функцию.
Тяжелые нарушения метаболизма тканей,
чрезмерная активация нейроэндокринной
системы лежат в основе многих системных
патологических процессов в динамике карди-
огенного шока. Усиление симпатических вли-
яний на сердце ведет к появлению синусовой
тахикардии, увеличению базального тонуса
венечных артерий вне зоны ишемии, сокра-
щению сроков их дилатации в период диасто-
лы. Нарушение кровоснабжения миокарда и
гипоксия за счет угнетения синтеза макроэр-
гов резко ослабляют деятельность ионных на-
сосов кардиомиоцитов и ведут к появлению
синдрома незавершенной диастолы. В то же
время увеличение заполнения инфарктного
левого желудочка и возрастание его объема
сочетаются с уменьшением систолического
выброса, способствующего развитию острой
сердечной недостаточности.
При кардиогенном шоке вначале, в фазе
рефлекторной брадикардии и гипотензии, вы-
падает свойственное реакции стресса по-
вышение ОПС. Однако позже, в фазе разви-
тия болевого синдрома и возбуждения симпа-
тико-адреналовой системы, происходит ха-
рактерное для стресса перераспределение
крови в организме — суживаются сосуды
кожных покровов, скелетных мышц, брюш-
ной полости, нарушаются микроциркуляция,
обменные процессы; из сосудистого русла
плазма выходит в интерстиций, формируется
централизация кровообращения. Ведущим
фактором в развитии недостаточности дыха-
тельной функции легких является снижение
легочного кровотока. В динамике кардиоген-
ного шока этот дефицит быстро приводит к
развитию тяжелой гипоксии, метаболическо-
му ацидозу, нарушению вентиляции легких,
возникновению альвеолярных микроателек-
тазов, уменьшению количества сурфактанта в
альвеолах и отеку легких. В совокупности на-
рушения деятельности сердечно-сосудистой
системы и внешнего дыхания определяют
исход кардиогенного шока.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Ламбич И. С., Стожинич С.П. Стенокардия. — М.:
Медицина, 1990. — 432 с.
Bayes-de-Luna A., Vinolas X., Guindo J., Bayes-Genis
A. Risk Stratification after myocardial infarction:
role of electrical instability, ischemia, and left ven-
tricular function//Cardiovasc. drugs and therapy.—
1994. - Vol. 8. - P. 335-343.
Beltrami C.A., Funato N., Rocco M. Structural basis of
end stage ischemic cardiomyopathy//Circulation.—
1994. - Vol. 89. - P. 151-163.
Bhoola K.D., Figueroa C.D., Worthy K. Bioregulation
of kinins, kallikrein-kiningens, and kininases//
Pharmac. Rev. — 1992. — Vol. 44. — P. 1—80.
Bory M. Viabilite myocardique apres infarctus du myo-
carde. — Paris—Milan, 1996.
Calijf R.M., Bengstone J.R. Cardiogenic shock//New
Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 330,- P. 1724-1730.
Casscells W., Bazoberry F. Transforming growth factor-
Pi in normal heart and in myocardial infarction//
Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 593. -
P. 148-160.
Castaigne A. Physiopathologie de 1’infarctus du myo-
carde//Progres en Cardiologie. — 1993. — N 1. —
P. 2-17.
Falk E. Coronary Thrombosis: pathogenesis and clini-
cal manifestations//Amer. J. Cardiol. — 1991. —
Vol. 68. - P. 28B-35B.
Fuster K, Badimon L., Badimon J.J. The pathogenesis
of coronary artery disease and the acute coronary
syndrome (Part 1 and 2)//New Engl. J. Med. —
1992. - Vol. 326. - P. 242-250, 310-318.
Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial
infarction: insight from studies of vascular biolo-
gy//Circulation.— 1994.- Vol. 90.- P. 2126-2146.
Fuster V., Verstraete M. (Eds) Thrombosis in cardiovas-
cular disorders. — Philadelphia: Saunders, 1992.
Gersh B.J., Rahimtoola S.H. (Eds) Acute miocardial in-
farction. — Elsevier, 1991.
458
Goldstein S., Bayes de Luna A., Guindo J. Sudden
death. — Mount Kisko, New York: Futura, 1994.
Grote J., Stick C. (Eds) Tissue reactions in response to
hypoxia and ischemia. — Jena, Liiback: G. Fischer,
1996.
Guth B.D., Schulz R., Heusch G. Time course and
mechanisms of contractile dysfuction during acute
myocardial ischemia//Circulation. — 1993. — Vol.
87, Suppl. IV. - P. 1V35-1V42.
Homeister J.W., Lucchesi B.R. Complement activation
and inhibition in myocardial ischemia and reperfu-
sion//Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.— 1994.— P. 34.
Jennings R.B., Reimer K.A. The cell biology of acute
myocardial ischemia//Ann. Rev. Med.— 1991.—
P. 42.
Kajiya E, Klassen G.A., Spaan J.A.E. Coronary circu-
lation. Basic mechanisms and clinical relevance. —
New York: Springer Verlag, 1990.
Lopez-Sendon J., Lopez de Sa E., Delcan J.L. Ischemic
right ventricular dysfunction//Cardiovasc. Drugs
and Ther. - 1994. - Vol. 8. - P. 393-406.
Liischer T.F., Tanner F.C., Tschudi M.K. Endothelial
dysfunction in coronary artery disease//Ann. Rev.
Med. - 1993. - Vol. 44. - P. 395-418.
Nakamura M., Vanhoutte D.M. (Eds) Coronary circula-
tion in physiological and pathological states. —
Tokyo: Spriger Verlag, 1991.
Opie L.H. (Ed.) Stunning, hibernation, and calcium in
myocardial ischemia and reperfusion. — Boston:
Kluwer Academic, 1992.
Opie L.H. New concepts regarding events that lead to
myocardial infarction//Cardiovasc. Drugs and
Ther. - 1995. - Vol. 9. - P. 479-487.
Opie L.H. The ever expanding spectrum of ischemic
left ventricular dysfunction//Cardiovasc. drugs and
ther. - 1994. - Vol. 8. - P. 297-304.
Pfeffer M.A. Left ventricular remodelling after acute
myocardial infarction//Ann. Rev. Med. — 1995. —
Vol. 46. - P. 455-466.
Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodelling
after myocardial infarction. Experimental observa-
tions and clinical complications//Circulation. —
1990. - Vol. 81. - P. 1161-1172.
Rogers W. Ischemic heart disease//Curr. Opin. Car-
diol. - 1992. - Vol. 7. - N 4.
Rozenman Y., Gotsman M.S. The earlist diagnosis of
acute myocardial infarction//Ann. Rev. Med. —
1994. - Vol. 45. - P. 31-45.
Sasayama S., Fujita M. Recent insights into corona-
ry collateral circulation//Circulation. — 1992. —
Vol. 85. - P. 1197-1204.
Schomig A. Catecholamines in myocardial ischemia:
systemic and cardiac release//Circulation. —
1990. - Vol. 82, Suppl. 11. - P. 13-22.
Shabetai R. Diseases of the pericardium//Cardiol.
Clin. - 1990. - Vol. 8. - P. 579-588.
Tani M. Mechanisms of Ca2+ overload in reperfused
ischemic myocardium//Ann. Rev. Physiol.—
1990. - P. 52.
Tanner F.C., Tschudi M.R., Liischer T.F. Endothelium,
lipoproteins and atherosclerotic vascular disease//
Vase. Med. Rev. - 1991. - Vol. 2. - P. 161-180.
Wit A.L. Cellular electrophysiological mechanisms
of cardiac arrythmias//Cardiol. Clin. — 1990. —
Vol. 8. - P. 393-410.
23.6.	МЕХАНИЗМЫ
ПОВРЕЖДЕНИЯ СОСУДИСТОЙ
СИСТЕМЫ
Основными функциями сосудистой системы
являются транспорт с кровью метаболитов,
кислорода к клеткам тканей и выведение из
них конечных продуктов обмена веществ,
подлежащих выведению из организма.
Артериальная система представлена арте-
риями, артериолами и артериоловенулярны-
ми шунтами. Она является высокоспециали-
зированной, метаболически автономной струк-
турой с низким уровнем энергетического об-
мена с преобладанием анаэробного гликоли-
за. Артерии подразделяют на сосуды эласти-
ческого и мышечного типа. В составе стенок
артерий эластического типа (аорта и ее ветви)
имеется толстый медиальный слой, содержа-
щий большое количество эластиновых воло-
кон и немного гладкомышечных клеток. Ар-
терии этого типа служат резервуаром, где бла-
годаря высокой эластичности стенок проис-
ходит сглаживание толчков крови, поступаю-
щей в них в период систолы желудочков серд-
ца. Артерии мышечного типа, средний слой
которых содержит большое количество глад-
комышечных клеток, выполняют роль разде-
лительных каналов, регулирующих объем то-
ка крови в органах и тканях. Артериолы
имеют толстый гладкомышечный медиальный
слой и небольшой внутренний диаметр. Ос-
новная функция артериол — регуляция объе-
ма кровотока в системе микроциркуляции.
Артериоловенулярные шунты, особенно в
кожных покровах, представлены короткими
низкорезистентными сосудистыми соедине-
ниями между артериолами и венулами. Шун-
ты предназначены для сброса излишков по-
ступающей артериальной крови в период пуль-
совых толчков, что предохраняет клетки от
чрезмерного поступления кислорода и обес-
печивает адекватность обменных процессов.
Стенки артерий, в меньшей степени арте-
риол и артериоловенулярных шунтов, посто-
янно подвергаются переменным гидростати-
ческим нагрузкам при транспорте крови от
сердца до периферических органов. При
переменных нагрузках сосуды артериальной
системы снижают уровень пульсации, давле-
ния и энергетического заряда порций крови
за счет эластичности стенок, преобразования
части энергии сердечного выброса и ее воз-
вращения в период диастолы (табл. 59).
В состав стенки артерий входят компонен-
ты соединительной ткани, связанные в меж-
клеточном матриксе с эластиновыми и колла-
459
Таблица 59. Основные параметры функции сосудов
Показатель	Левый желудочек	Артерии эластического типа	Артерии мышечного типа	Капилляры	Венулы	Вены
Гидростатическое давле- ние, мм рт.ст.	0-120	80-120	80-40	40-20	20-0	10-0
Объем сосудов, %		16	25	7	12	63
Площадь сосудов, см2		70	300	2500	3500	280
ОПС, дин х с х см5		80	1040	160	80	40
Скорость кровотока, см/с		40	40-5	Менее 5	Менее 5	5
геновыми волокнами, протеогликанами и эн-
дотелиоцитами.
Коллагеновый компонент сосудистой
стенки состоит из типов I, III, IV, V, VI и
VIII. Коллаген I и III типа не оказывает влия-
ния на проницаемость артериальной стенки.
Коллаген IV типа как основной элемент ба-
зальной мембраны и субэндотелия выполняет
роль селективного фильтра для молекул раз-
ного размера и заряда.
Протеогликаны — компоненты стенки со-
судов, связанные в межклеточном матриксе с
коллагеном, эластином и эндотелиоцитами.
Являясь аморфным гелем, протеогликаны об-
разуют растворимые и нерастворимые ком-
плексы с апо-В-содержащими липопротеида-
ми, ионами кальция, что индуцирует отложе-
ние нерастворимых комплексов, селективно
связывающих липопротеиды, холестерин и
гепарансульфат, в субэндотелии. Комплексы
протеогликан/липопротеид стимулируют на-
копление пенистых клеток из макрофагов в
сосудистой стенке. На поверхности эндотели-
оцитов и в периваскулярном матриксе распо-
лагаются сульфатированные гликозаминогли-
каны и фибронектин; они участвуют в регуля-
ции сосудистой проницаемости для белков
плазмы крови, обеспечивают тромборезис-
тентность эндотелия, влияют на его проница-
емость для макромолекул.
Гладкие мышцы артерий резистивного типа
(артериолы) представлены мелкими клетками
диаметром 2—5 мкм, длиной 50—200 мкм и
величиной МП 50—60 мВ. Сократительные
белки таких клеток — толстые миозиновые
филаменты и тонкие актиновые нити, не об-
разующие раздельных филаментов; количест-
во актина в 3 раза больше, чем миозина. В ар-
териях гладкомышечные клетки ориентирова-
ны в циркулярном или спиральном направле-
ниях. Сарколемма гладкомышечных клеток
покрыта тонким слоем гликопротеинов, отде-
ляющих одно волокно от другого.
Цитозоль (саркоплазма) гладкомышечных
клеток сосудов заметно отличается по составу
от цитозоля волокон скелетных мышц. В ци-
тозоле гладкой мышцы концентрация К+
меньше, а уровень Na+ и С1~ больше, чем в
саркоплазме волокон скелетной мышцы.
Сокращение гладких мышц артерий связа-
но с изменением внутриклеточного содержа-
ния ионов Са2+. Гладкомышечные клетки со-
судистой стенки возбуждаются при механи-
ческих воздействиях (пульсовые волны) и ва-
зоактивными медиаторами через специфичес-
кие мембранные рецепторы, взаимодействую-
щие с катехоламинами, вазопрессином и дру-
гими биологически активными веществами.
При возбуждении в сарколемме открываются
К - и №+-каналы, а вследствие возрастания
кальциевой проницаемости через потенциал-
и хемозависимые Са2+-каналы внутрь клетки
начинают поступать из внеклеточной среды
ионы кальция, выполняющие триггерную
функцию. Накопление кальция ведет к вы-
свобождению из депо, главным образом из
митохондрий, вн
Концентрация Са2
порогового уровня
утриклеточного кальция.
в саркоплазме достигает
(105 моль) и связывается
с кальмодулином — внутриклеточным рецеп-
тором свободного кальция и активатором
Са2+-кальмодулинзависимой киназы легких
цепей миозина — ключевого фермента сокра-
тительного механизма. Активированная кина-
за фосфорилирует путем гидролиза АТФ одну
или две из 4 легких цепей миозина, соединен-
ных с тяжелыми цепями. В этих условиях
миозин, взаимодействуя с актином, обретает
свойства активной АТФазы. Фосфорилиро-
ванные легкие цепи миозина становятся по-
движными, и актин-миозиновые филаменты,
скользя по отношению друг к другу, вызыва-
ют сокращение гладкой мышцы сосудов. По
мере реполяризации сарколеммы в саркоплаз-
ме снижение концентрации внутриклеточно-
го кальция ведет к инактивации миозинкина-
зы, активации фосфатазы, дефосфорилирова-
нию миозина и расслаблению гладкой мыш-
цы. Поскольку в гладкомышечных клетках
скорость расщепления АТФ актомиозином в
460
100 раз медленнее, чем в скелетных мышцах,
то это значительно увеличивает срок диссо-
циации комплекса АТФ—актин—миозин.
В результате экономного расхода энергии на
сокращение гладкие мышцы становятся спо-
собны длительно поддерживать тонус сосудов.
В разных участках артериальной сосуди-
стой системы скорость сокращения и рас-
слабления гладких мышц неодинакова. Это
зависит от вариабельности содержания в них
изоформ тяжелых цепей миозина с разной
скоростью сокращения. Поэтому в зависи-
мости от скорости сокращений гладкие
мышцы сосудов подразделяют на фазные и
тонические. Фазные гладкомышечные клетки
(артерии брыжейки и др.) характеризуются
спонтанной сократительной активностью за
счет генерации ПД мембранным пейсмеке-
ром. Распространяясь по сарколемме, ПД
стимулирует вход Са2+ в клетку и включает
механизм сокращения. Тонус сосудов, содер-
жащих много фазных гладких мышц, корре-
лирует с частотой ПД, генерируемых пейсме-
кером. Фазные гладкомышечные волокна не
чувствительны к блокаде № + -каналов тетро-
дотоксином, но высокочувствительны к бло-
каторам кальциевых каналов — ионам Mg2+ и
др. Тонические гладкомышечные клетки ле-
гочной артерии и др. не генерируют спонтан-
ных ПД и возбуждаются лишь при генерации
медленных платообразных потенциалов, по-
являющихся при колебаниях концентрации
вне- и внутриклеточного кальция. Тонус ар-
териальных сосудов, содержащих большое ко-
личество тонических гладкомышечных кле-
ток, коррелирует со степенью деполяризации
сарколеммы и частотой генерации платопо-
добных потенциалов.
Циклы сокращение—расслабление в глад-
ких мышцах артерий индуцируются различ-
ными факторами, в зависимости от которых
артерии подразделяют на две группы — арте-
рии с базальным и артерии с базально-нейро-
генным тонусом. Артерии с базальным тону-
сом обеспечивают кровоснабжение ЦНС,
сердца, почек и других органов. Они сокра-
щаются в ответ на частые и сильные растяже-
ния стенок при возросшем ударном объеме
сердца, что увеличивает степень деполяриза-
ции сарколеммы в результате открытия кали-
евых каналов, направляющих движение ионов
К+ из клетки и открытия №+/Са2+-каналов с
направлением движения ионов Na+ и Са2+ в
клетку. Это вызывает усиление сокращений
гладких мышц артерий в прямой зависимости
от степени деполяризации (положительная
обратная связь с базальным тонусом). Базаль-
ный тонус артериальных сосудов усиливается
при недостаточном содержании в периваску-
лярных тканях базофильных лейкоцитов, туч-
ных клеток, высвобождающих вазодилатато-
ры (отрицательная обратная связь с базаль-
ным тонусом).
Изменениям базального тонуса артерий
способствуют отклонения в содержании в
плазме крови вазоактивных веществ — кате-
холаминов, гистамина, брадикинина, серото-
нина и др. Констрикторный эффект катехол-
аминов на тонус артерий ослабевает при по-
вышении уровня гистамина и серотонина в
плазме крови и возрастает при усилении по-
ступления в кровь глюкокортикоидов и мине-
ралокортикоидов, которые сенсибилизируют
гладкомышечные клетки сосудов к действию
вазоконстрикторов и десенсибилизируют их к
действию гистамина. Заметное влияние на
тонус артериальных сосудов оказывает изме-
нение pH саркоплазмы. Повышение pH (ал-
калоз) увеличивает в саркоплазме концентра-
цию ионов Na+ и Са2+ в результате усиления
обмена ионов Na+ на ионы Н+. Положитель-
ный сдвиг в уровне этих ионов увеличивает
сократимость гладкой мускулатуры артери-
альных сосудов. Повышение содержания
ионов Н в саркоплазме при ацидозе, наобо-
рот, снижает сократимость гладкой мышцы и
ослабляет тонус сосудов. Изменения тонуса
гладких мышц сосудов при алкалозе и ацидо-
зе не зависят от активности а-адренорецепто-
ров сарколеммы. Снижение базального тону-
са сосудов возникает в условиях избытка ва-
зодилататорных и дефицита вазоконстриктор-
ных субстанций: через посредство соответст-
вующих рецепторов в гладких мышцах умень-
шается синтез цАМФ и увеличивается образо-
вание цГМФ. Это увеличивает калиевую и
уменьшает натриевую проницаемость и вызы-
вает реполяризацию сарколеммы с уменьше-
нием числа активных №+/Са2+-каналов.
Снижение концентрации ионов Са2+ в глад-
комышечных клетках способствует расслабле-
нию сосудов. В регуляции тонуса сосудов
важную роль играют эндотелиоциты, высво-
бождающие сосудорасширяющие или сосудо-
суживающие вещества при воздействии хими-
ческих и/или физических раздражителей на
клетку. Эндотелиальный фактор расслабле-
ния — оксид азота и указанные выше другие
вазодилататоры обладают единым механиз-
мом действия: они активируют растворимую
гуанилатциклазу, а возрастание внутрикле-
точного содержания цГМФ ведет к расслабле-
нию гладких мышц сосудов.
К артериям со смешанным тонусом (нейро-
генным — 50—60 %, базальным 40—50 %) от-
носятся главным образом резистивные сосу-
461
ды — артерии брыжейки, подкожной клетчат-
ки, кожи и др. Тонус резистивных сосудов на-
ходится под контролем быстрой и медленной
регуляции.
Быстрая регуляция тонуса имеет два меха-
низма реализации. Первый связан с ионными
каналами сарколеммы гладкомышечных кле-
ток, управляемыми электрическими потенци-
алами и через рецепторы, взаимодействую-
щие с хемоагонистами. Второй механизм ре-
гуляции связан с функциями саркоплазмати-
ческого ретикулума, управляемыми вторич-
ными посредниками. В артериях со смешан-
ным тонусом быстрые сокращения гладких
мышц поддерживаются преимущественно за
счет симпатической активности и высвобож-
дения в терминалях аксонов норадреналина,
на который реагируют о.]- и аг-адренорецеп-
торы сарколеммы гладкомышечных клеток.
В стенках артериальных сосудов нервно-мы-
шечные синапсы практически отсутствуют, и
нейромедиатор высвобождается из утолщений
симпатических терминалей, локализованных
исключительно в пограничной адвентициоме-
диальной области. За счет диффузии из этой
области норадреналин достигает гладкомы-
шечных клеток и оказывает на них возбуж-
дающий эффект через адренорецепторы.
В симпатическом контроле тонуса сосудов
участвует нейропептид У, сосуществующий
вместе с норадреналином в симпатических
нервах, иннервирующих сердечно-сосудистую
систему. При возбуждении симпатических
нервов норадреналин и нейропептид У высво-
бождаются одновременно. Воздействие их
через соответствующие рецепторы сарколем-
мы на гладкомышечные клетки ведет к от-
крытию Na+- и Са2+-каналов, генерации
ВПСП и затем ПД. Усиление транспорта эк-
зогенного кальция в саркоплазму и освобож-
дение кальция из внутренних источников —
митохондрий, саркоплазматического ретику-
лума инициируют сокращение гладких мышц
артерий со смешанным тонусом. Накопление
цАМФ до пороговой концентрации включает
систему отсоса Са2+ в митохондрии и сарко-
плазматический ретикулум, концентрация его
в саркоплазме снижается, достигает допоро-
гового уровня, и мышца расслабляется.
23.6.1.	Механизмы быстрой регуляции
артериального давления
Быстрая регуляция уровня АД обеспечивается
интеграцией деятельности сердечно-сосуди-
стой и дыхательной систем в процессах ути-
лизации кислорода в легких, отдаче его клет-
кам и поддержания гомеостаза pH внутри
клеток путем удаления СО2 и других продук-
тов распада метаболизма. В быстрой регуля-
ции уровня АД участвуют барорецепторы со-
судов и сердца, артериальные хеморецепторы,
сосредоточенные в области каротидного си-
нуса и в других участках сосудистой системы,
а также болевые, температурные, вестибуляр-
ные и слуховые рецепторы.
Первичная афферентная сигнализация от
периферических рецепторов по волокнам ка-
ротидно-синусного, блуждающего и других
нервов поступает в ядра солитарного тракта,
расположенные в дорсолатеральной области
продолговатого мозга. Из этих ядер по прямым
путям висцеросенсорные сигналы передаются
в паравентрикулярные центры гипоталамуса.
По непрямым путям сигнализация из солитар-
ного тракта вначале направляется к нейронам
ядер каудальной вентролатеральной области
продолговатого мозга, где имеется группа ка-
техолэргических нервных клеток. Через эту
группу сигнализация поступает к нейронам
паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Ин-
гибиторные и возбуждающие эффекты на
гладкие мышцы артерий нейронов каудальной
вентролатеральной области продолговатого
мозга передаются через нейроны спинного
мозга, аксоны которых оканчиваются на нерв-
ных клетках боковых рогов. Грудной отдел
этих клеток богат КТА-содержащими аксона-
ми супраспинального происхождения.
В быстрой регуляции АД велика роль груп-
пы нейронов ростральной вентролатеральной
области продолговатого мозга, которая меди-
ально ограничена гигантоклеточным полем и
нижней оливой. В этой области располагается
сосудодвигательный центр — ростральное ре-
тикулярное ядро продолговатого мозга, со-
держащее популяции ретикулоспинальных и
симпатико-возбудимых нейронов. Сосудодви-
гательный центр генерирует импульсы, под-
держивающие базальный уровень активности
симпатической нервной системы, который
определяет величину АД, интегрирует кардио-
пульмональные и цереброваскулярные реф-
лексы.
В основе быстрой регуляции АД лежат ве-
гетативные вазомоторные рефлексы, возни-
кающие при раздражении афферентов сердца
и сосудов.
Артериальные барорецепторные рефлексы
индуцируются барорецепторами, относящи-
мися к группе медленно адаптирующихся ре-
цепторов. Они отвечают возбуждением на рас-
тяжение сосудистой стенки пульсовой волной
и на быстрое изменение внутрисосудистого
гидростатического давления. Барорецепторы
462
располагаются на медиоадвентициальной гра-
нице артериальной стенки преимущественно в
участках сосудистой системы с эластической
структурой — дуга аорты, каротидные синусы.
Эти зоны в каротидном синусе специализиро-
ваны на устранение гипотензивных состоя-
ний, так как они оказывают сильное активи-
рующее влияние на сердечно-сосудистый
центр при снижении артериального давления
крови в сонных артериях. Зона аортальных ба-
рорецепторов специализирована на устране-
нии гипертензивных состояний. При высоком
уровне давления крови в аорте локализован-
ные в ней барорецепторы снижают тонус сер-
дечно-сосудистого центра, ослабляют насос-
ную функцию сердца и нейрогенный тонус ре-
зистивных сосудов. Уровень возбудимости ба-
рорецепторов аортальной рефлексогенной
зоны снижается при стимуляции симпатико-
адреналовой системы (отрицательная обратная
связь), а также при уменьшении растяжимости
сосудистой стенки в момент пульсового толчка
при ее утолщении, склерозе.
Сердечные вазомоторные рефлексы возни-
кают при раздражении группы барорецепто-
ров, локализованных главным образом в пра-
вом предсердии и миокарде левого желудочка.
Барорецепторы сердца специализированы на
устранение перегрузки объемом камер сердца.
Эти рецепторы возбуждаются при механичес-
ких воздействиях и химической стимуляции
ПГЕ2а и др. Сигнализация от артериальных и
сердечных барорецепторов передается в сосу-
додвигательный центр по разным типам аф-
ферентных волокон. От барорецепторов серд-
ца в передаче участвуют афферентные волок-
на группы С, а от артериальных барорецепто-
ров — группы Ад и С. В дуге этих видов баро-
рецепторных рефлексов эфферентами явля-
ются моторные нервные волокна блуждающе-
го нерва и адренергические симпатические
волокна, иннервирующие стенки артериаль-
ных сосудов. При сердечных и артериальных
барорецепторных рефлексах через посредство
этих эфферентных волокон происходят пере-
распределение кровотока, изменение депони-
рования крови, скорости кровотока в регио-
нарных артериях, увеличение или уменьше-
ние величины АД в магистральных сосудах,
усиление или уменьшение тока жидкой части
крови в интерстициальное пространство. Ге-
нез подобных сосудистых реакций сложен.
Информация о состоянии гемодинамики от
барорецепторов передается в ядра солитарно-
го тракта, затем по восходящим путям в гипо-
таламус, где происходят анализ информации
и установление уровня адренергического вли-
яния на сердечно-сосудистую систему через
сосудодвигательный центр продолговатого
мозга. Через депрессорный отдел этого цент-
ра осуществляются центральные депрессор-
ные влияния на сосудистый тонус и торможе-
ние деятельности сердца путем снижения им-
пульсной активности симпатических нейро-
нов и усиления активности нейронов пара-
симпатической нервной системы. Прессор-
ный отдел, локализованный ближе к цент-
ральной части ретикулярной формации и в
прилежащем сером веществе перивентрику-
лярной области, используется для передачи
центральных прессорных влияний путем уси-
ления активности симпатических нейронов и
угнетения парасимпатических. Преганглио-
нарные симпатические нейроны боковых
рогов спинного мозга являются конечным
элементом системы центральной регуляции
сосудистого тонуса. Они проводят надсегмен-
тарные влияния и сами осуществляют кон-
троль тонуса сосудов за счет непрекращаю-
щейся импульсной активности. Ритм разря-
дов и число активных преганглионарных ней-
ронов определяются сигнализацией, посту-
пающей по многочисленным спинальным
сегментарным и межсегментарным связям.
Это формирует механизм сегментарного ней-
рогенного тонуса артериальных сосудов. Суп-
распинальные и сегментарные нервные влия-
ния на гладкие мышцы сосудов зависят от ис-
ходного состояния тонуса, газового состава
внутренних сред, частоты пульсовых волн и
скорости роста и снижения внутрисосудисто-
го гидростатического давления крови.
Артериальные хеморецепторные рефлексы с
органов и тканей направлены на устранение
нарушений гомеостаза. Эти рефлексы инду-
цируются в ответ на раздражение хеморецеп-
торов, заложенных преимущественно в каро-
тидных синусах и в аортальных тельцах. Аде-
кватными стимуляторами хеморецепторов яв-
ляются снижение РО2, pH и повышение РСО2
в крови. Артериальные хеморецепторные
рефлексы проявляются в виде повышения ак-
тивности сердечно-сосудистой системы и
внешнего дыхания. Механизмы индукции ар-
териальных хеморецепторных рефлексов, как
и барорецепторных, отличаются сложностью.
Информация с хеморецепторных полей о со-
стоянии гомеостаза жидких сред организма
передается в вазоактивные зоны мозга — ги-
поталамус, голубое пятно и др. Это усиливает
нисходящее влияние лимбико-ретикулярных
структур мозга на бульбарный сердечно-сосу-
дистый центр, при участии которого активи-
руется симпатико-адреналовая система, воз-
растает вазоконстрикция и повышается уро-
вень АД. Повышение тонуса симпатико-адре-
463
Схема 65. Регуляция артериального давления крови и объема цирку-
лирующей крови (по Renaud А.О., 1992)
торможение
наловой системы ведет также к адаптации
возбудимости барорецепторов сосудистых
рефлексогенных зон к более высокому АД.
Благодаря интегративной деятельности аффе-
рентных и центральных отделов рефлектор-
ных дуг, регулирующих функцию сердечно-
сосудистой системы, изменяется уровень об-
щего периферического сопротивления сосу-
дов в направлении оптимизации объема кро-
вотока в жизненно важных органах. В этих
случаях координируются частота и сила сер-
дечных сокращений, а при нарушениях ОЦК
дополнительно включаются механизмы ней-
рогормонального контроля, направленные на
компенсацию дефицита путем задержки выве-
дения воды и солей (схема 65). Баро- и хемо-
рецепторные системы быстрой регуляции то-
нуса сосудов обеспечивают адекватное взаи-
модействие организма с внешней средой и го-
меостаз его внутренних сред.
В здоровом организме в состоянии физио-
логического покоя, при котором имеются
лишь небольшие колебания АД, для быстрой
регуляции сосудистого тонуса используются
главным образом барорецепторы синокаро-
тидной зоны и дуги аорты. При физических
нагрузках и резких колебаниях АД ведущую
роль начинают играть рецепторы растяжения
полостей сердца. Интеграция поступающей в
ЦНС афферентной сигнализации в этом слу-
чае происходит преимущественно на уровне
бульбарного сердечно-сосудистого центра.
Формируемая в центре эфферентная корриги-
рующая импульсация направляется в симпа-
тические ганглии, где переключается на пост-
ганглионарные адренергические нейроны.
Симпатическое влияние на резистивные
артериальные сосуды опосредуется через
«1-адренорецепторы сарколеммы гладкой
мышцы и ведет к повышению нейрогенного
тонуса с параллельным увеличением ОПС и
АД. Возбуждение симпатических нервов, иду-
щих к хромаффинным клеткам мозгового
слоя надпочечников, аортальных парагангли-
ев, вызывает секрецию катехоламинов в
кровь. Входящие в эту группу адреналин, нор-
464
Схема 66. Основные быстрые компенсаторные механизмы при гиповолемии
адреналин и дофамин из крови поступают в
органы и ткани, где они действуют на гладко-
мышечные клетки сосудов. Тонус максималь-
но повышается в резистивных сосудах скелет-
ных мышц, гладкие мышцы которых имеют
высокую плотность р2-адренорецепторов. Ад-
реналин и особенно норадреналин значитель-
но повышают тонус отделов артериальной
системы, обладающих достаточно высокой
плотностью аг и р2-адренорецепторов.
Кроме ai- и р2-адренорецепторов, в регу-
ляции тонуса гладких мышц артериальных со-
судов участвуют дофаминовые рецепторы.
Дофаминовые рецепторы типа 1 сосредоточе-
ны преимущественно на сарколемме гладких
мышц сосудов почек и брыжейки. Взаимодей-
ствие дофамина с этим типом рецепторов
ведет к вазодилатации. Дофаминовые рецеп-
торы 2-го типа находятся в пресинаптической
области в терминалях аксонов адренергичес-
ких нейронов. Воздействие на них дофамина
вызывает вазодилатацию из-за угнетения вы-
свобождения норадреналина и предшествен-
ников медиаторов из терминалей аксонов.
Быстрая рефлекторная регуляция тонуса
артериальных сосудов нарушается при острых
изменениях АД и ОЦК, чрезмерной актива-
ции центров ствола мозга, патологических из-
менениях синтеза и метаболизирования кате-
холаминов. Острое снижение величины АД и
ОЦК при кровопотере до 10—20 % ведет к
включению механизмов быстрой рефлектор-
ной регуляции, при помощи которого сердеч-
но-сосудистая система еще способна обеспе-
чивать нормализацию уровня АД, кислород-
ное и энергетическое снабжение органов и
тканей (схема 66). При острой кровопотере и
уменьшении ОЦК свыше 20 % система бы-
строй рефлекторной регуляции даже при ре-
жиме гиперактивности уже не обеспечивает
адекватного уровня АД, кислородного и энер-
гетического снабжения тканей и органов, так
как резко снижается венозный возврат,
уменьшаются сердечный выброс и минутный
объем. Прогрессирующее уменьшение крово-
снабжения обычно завершается развитием ге-
моррагического шока.
Чрезмерное возбуждение лимбико-ретику-
лярного комплекса и связанных с ним нерв-
ных структур симпатико-адреналовой систе-
мы происходит при травматическом, ожого-
вом шоках, когда возникает резко выражен-
ный болевой синдром и высвобождается
большое количество нейромедиаторов и гор-
монов — катехоламинов, АКТГ, глюкокорти-
коидов, серотонина, ГАМК, опиоидных пеп-
465
тидов и др. Избыток катехоламинов ведет к
резкому повышению нейрогенного тонуса ар-
териальных сосудов и О ПС. Это индуцирует
развитие прогрессирующей гипоксии, актива-
цию гликогенолиза, липолиза, что сопровож-
дается возрастанием содержания в плазме
крови НЭЖК, глицерола, белков острой
фазы. В результате воздействия катехолами-
нов происходит мобилизация крови из кож-
ных, мышечных, печеночных сосудов, сосу-
дов желудочно-кишечного тракта и поступле-
ние тканевой жидкости в кровь. Возникает
перераспределение кровотока в пользу венеч-
ного, мозгового и легочного (централизация
кровообращения). В органах с ограниченным
кровотоком в этих условиях снижается пер-
фузия капилляров, осложняющаяся гипок-
сией и угнетением транскапиллярных обмен-
ных процессов. Активируется анаэробный
гликолиз, что способствует развитию необра-
тимых сдвигов метаболизма, нарушений
функции капилляров в виде уменьшения пло-
щади перфузии в результате спазма прекапил-
лярных сфинктеров, депонирования крови в
капиллярах, освобождения ишемизированны-
ми тканями недоокисленных продуктов рас-
пада, вазоактивных олигопептидов, медиато-
ров — гистамина, серотонина, кининов. Под-
желудочная железа при ишемии высвобожда-
ет фактор депрессии миокарда липидной при-
роды. Этот фактор взаимодействует с эйкоза-
ноидами (тромбоксан А2, лейкотриены), в ре-
зультате чего проявляется их комбинирован-
ный ингибиторный эффект на деятельность
сердца и сосудосуживающий — в органах же-
лудочно-кишечного тракта и др. Комбинация
указанных выше биологически активных про-
дуктов вызывает резкое повышение проница-
емости сосудов и подавление функции РЭС.
Это облегчает прогрессирование нарушений
деятельности системы кровообращения и раз-
витие необратимой сердечно-сосудистой и
дыхательной недостаточности на фоне нарас-
тания ацидоза, сгущения крови, появления
микротромбов, усиления шунтового кровото-
ка и некроза клеток органов и тканей.
Тонус артериальных сосудов может значи-
тельно изменяться при избытке и дефиците
катехоламинов в плазме крови, гипо- и гипер-
капнии, гипоксии и других нарушениях гомео-
стаза жидких сред организма. Быстро нарас-
тающий избыток катехоламинов (при высокой
плотности сп-адренорецепторов) активирует
открытие Na+/Ca -каналов, что вызывает вна-
чале генерацию ВПСП, затем ПД с сокраще-
нием гладких мышц резистивных сосудов, в
результате чего развивается гипертензия. Бы-
стро возникающий дефицит катехоламинов
(при низкой плотности си-адренорецепторов)
уменьшает открытие Na+/Ca2+-каналов. Это
ведет к уменьшению содержания в цитоплазме
свободного Са2+ и расслаблению гладких
мышц — резистивных сосудов и гипотензии.
В условиях гиперкапнии рефлекторные ва-
зомоторные реакции угнетаются, в то время
как при гипокапнии они активируются. При
перегревании тела тонус гладких мышц реги-
онарных артериальных сосудов понижается и
наступает десенсибилизация к вазоконстрик-
торным влияниям со стороны вазомоторного
центра в ЦНС.
Нейрогенный тонус артериальных сосудов
и его рефлекторная регуляция значительно
ослабляются при угнетении синтеза нейроме-
диаторов в окончаниях симпатических сосу-
досуживающих нейронов. Синтез медиатора в
них зависит от концентрации главным обра-
зом адреналина в плазме крови. Концентра-
ция адреналина, норадреналина и дофамина в
крови снижается при разрушении хромаф-
финных клеток мозгового слоя надпочечни-
ков оперативным путем или повреждении их
ядом дифтерии. При дефиците адреналина
возникает дефицит синтеза и высвобождения
норадреналина в терминалях адренергических
аксонов, что ведет к ослаблению вазокон-
стрикторного эффекта, в результате чего рас-
страивается регуляция нейрогенного компо-
нента тонуса резистивных сосудов. Наиболее
грубые изменения регуляции нейрогенного
тонуса возникают при тотальном поврежде-
нии всех адренергических отделов нервной
системы и хромаффинной ткани при иммуно-
десимпатизации, токсической форме дифте-
рии и др. Снижение тонической активности
вазоконстрикторных нервов возникает за счет
ослабления сигнализации, поступающей из
бульбарных сердечно-сосудистых центров к
преганглионарным нейронам боковых рогов
спинного мозга (спинальные сосудодвига-
тельные центры). Снижение уровня артери-
ального давления сочетается с угнетением со-
кратимости миокарда, дефицитом ударного и
минутного объема сердца, выпадением прес-
сорных вазомоторных рефлексов, увеличени-
ем депонирования крови в системе микро-
циркуляции. Это создает наклонность к раз-
витию сердечно-сосудистой недостаточности.
Повышение нейрогенного тонуса сосудов
может происходить в результате ишемии
стволовых центров, участвующих в регуляции
кровообращения, несогласованности насо-
сной функции сердца с сосудистым тонусом,
функциональных и органических поврежде-
ниях гладких мышц сосудов и других патоло-
гических процессах.
466
Деятельность систем быстрой регуляции
артериального давления в норме и патологии
характеризуется максимальной активностью
при сильных, но кратковременных нагрузках.
Эта деятельность связана преимущественно с
гиперактивностью сердечно-сосудистого
центра, так как поступающая из него импуль-
сация на уровне симпатических ганглиев из-
меняется незначительно и взаимодействует
лишь с местными механизмами контроля ме-
таболизма и сократительной способности
гладкомышечных клеток артериальных сосу-
дов. При продолжительных нагрузках, для-
щихся многие часы и даже месяцы, включает-
ся и максимально активно начинает функци-
онировать система длительной регуляции ар-
териального давления.
23.6.2.	Механизмы долгосрочной
регуляции артериального давления
Механизмы долгосрочной регуляции артери-
ального давления осуществляются в основном
ренин-ангиотензиновой, альдостероновой и
калликреин-кининовой системами, слабо
связанными с системой регуляции внешнего
дыхания (схема 67).
Ренин-ангиотензин-альдостероновая систе-
ма — основной фактор контроля уровня арте-
риального давления, водного гомеостаза при
их отклонении от нормы в условиях длитель-
ных нагрузок. Ренин синтезируется и высво-
бождается в кровь юкстагломерулярным ап-
паратом почек. Активация секреции возника-
ет при снижении почечного перфузионного
давления крови, образования простациклина
и воздействии его на клетки юкстагломеру-
лярного аппарата, а также при повышении
активности симпатико-адреналовой системы.
Ангиотензиноген синтезируется в печени и
выделяется в кровь гепатоцитами.
Взаимодействие ангиотензиногена с рени-
ном ведет к образованию ангиотензина I —
декапептида, который под воздействием анги-
отензинпревращающего фермента эндотелио-
цитов превращается в ангиотензин II (окта-
пептид). Избыточного образования ангиотен-
зина II в норме не происходит, так как актив-
ный субстрат расщепляется специфическими
пептидами — ангиотензиназами. Циркули-
рующий в крови ангиотензин II обладает ярко
выраженным действием на тонус гладких
мышц сосудов, функцию почек, надпочечни-
ков, на формирование мотивации приема
воды, а также на активность вегетативной
Схема 67. Системы долгосрочной регуляции тонуса артериальных сосудов
КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВАЯ СИСТЕМА
Г иперволемия
Прекалликреин-e- ।
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА
Гиповолемия
Активация синтеза
проренина в почках
фактор XII -» ХПа
Калликреин
Кининоген
Повышение концентрации
ренина в плазме крови
Кинины
Ангиотензиноген—^-Ангиотензин I
I ------------Конвертиру-
’	„ ющий энзим
Ангиотензин II
| -е-------Аминопептидаза
Брадикинин
Ангиоспазм,	Активация	Активация	Индукция
повышение	секреции	секреции	жажды
активности	вазопрес-	альдосте-	
симпатико-	сина	рона	
адреналовой	1	1	
системы	1		
Повышение калийуреза,
задержка выделения воды и натрия
Вазодилатация Активация выделения
воды
Снижение уровня артериального
давления крови
Увеличение ОЦК
Повышение уровня артериального
давления крови
467
нервной системы. Ангиотензин II является
главным стимулятором секреции альдостеро-
на. В клетках коркового вещества надпочеч-
ников он вызывает появление быстрых обра-
тимых Са2+-токов, вызывающих секрецию
гормона. Воздействуя на специфические ре-
цепторы гладких мышц, ангиотензин II вызы-
вает сужение прекапиллярных сосудов кожи,
чревной области и повышает артериальное
давление при отсутствии нарушений кровото-
ка в сосудах мозга, сердца, надпочечников и
других жизненно важных органах. Ангиотен-
зин II потенцирует действие симпатической
нервной системы путем прямого влияния на
нервные центры, ослабляя барорефлекторное
торможение частоты сердечных сокращений и
усиливая сосудосуживающее действие норад-
реналина на гладкомышечные волокна сосу-
дов. Кроме того, ангиотензин II повышает
высвобождение норадреналина из перифери-
ческих симпатических нервных окончаний.
Участие ангиотензина II в поддержании
водного и электролитного гомеостаза орга-
низма имеет сложный механизм. Регулятор-
ные влияния ангиотензина II на активность
сердечно-сосудистой системы и прием жид-
кости связаны с его воздействием на специ-
фические рецепторы, локализованные в суб-
форникальном органе, сосудах терминальной
пластинки и срединного возвышения. Ангио-
тензин II также стимулирует секрецию гормо-
нов нейрогипофиза вазопрессина и окситоци-
на и модулирует высвобождение некоторых
гормонов аденогипофиза. Длительное по-
вышение концентрации ангиотензина II в
крови ведет к гиперактивности симпатичес-
кой системы, гипертрофии гладкомышечных
волокон и увеличению массы левого желудоч-
ка сердца, что потенцирует прессорные воз-
действия и приводит к развитию артериаль-
ной гипертензии.
Гиповолемия, сердечная недостаточность,
цирроз печени, травматический шок, гипер-
тензия сопровождаются усиленным образова-
нием ангиотензина II. При гиповолемии при
его участии восстанавливается водный баланс
путем индукции чувства жажды, увеличения
артериального давления, активации высво-
бождения вазопрессина, АКТГ и альдостеро-
на, т.е. факторов, регулирующих потребность
организма в воде, Na+ и других электролитах.
Вазопрессин высвобождается при прямом
воздействии осмотических раздражителей на
специфические рецепторы нейронов гипота-
ламуса, афференты портальной системы и
других осмочувствительных рефлексогенных
зон. При активации высвобождения вазопрес-
сина усиливается тонус симпатической нерв-
ной системы, повышается концентрация нор-
адреналина и адреналина в жидких средах и
тканях, воздействуя наа,- и pj-адренорецеп-
торы, катехоламины суживают резистивные
сосуды. Максимальной чувствительностью к
вазопрессину обладают сосуды почек, на не-
сколько порядков ниже — артерии мышечно-
го типа. При этом в почках блокируется выде-
ление воды, а в сердце снижается сократи-
тельная способность миокарда в результате
спазма венечных артерий и развития ишемии,
повышения тормозного влияния блуждающих
нервов (при гипертензии), снижении веноз-
ного возврата. В то же время вазопрессин вы-
ступает в роли физиологического модулятора
барорецепторных рефлексов. Поэтому воз-
действие повышенной концентрации вазо-
прессина на это звено регуляции активности
сердечно-сосудистой системы может вызы-
вать сужение сосудов без существенного по-
вышения уровня артериального давления.
Вазопрессин играет важную роль в реакци-
ях сердечно-сосудистой системы на дегидра-
тацию, изменение положения тела в про-
странстве, кровопотерю. Вазопрессин поддер-
живает артериальное давление за счет задерж-
ки жидкости и повышения сосудистого тону-
са. При патологическом угнетении бароре-
цепторных рефлексов вазопрессин повышает
артериальное давление, что связано с задерж-
кой жидкости — увеличением объема цирку-
лирующей плазмы и венозного возврата к
сердцу, ведущего к возрастанию ударного
объема.
Фактор роста тромбоцитов секретируется
возбужденными клетками, по силе сосудосу-
живающего действия превосходит действие
ангиотензина II. Этот фактор сенсибилизиру-
ет гладкие мышцы, особенно склерозирован-
ных сосудов, к сосудосуживающим факторам.
Серотонин высвобождается при возбужде-
нии энтерохромаффинных клеток (80 %) и
тромбоцитов (20 %); обладает сильным сосу-
досуживающим действием.
Эндогенные опиоидные пептиды образуют-
ся из трех основных предшественников —
проопиомеланкортина, проэнкефалина А и
проэнкефалина В. При взаимодействии опио-
идных пептидов со специфическими рецепто-
рами в нервной и сердечно-сосудистой систе-
ме усиливается секреция катехоламинов и
гормонов. Это приводит к повышению тонуса
главным образом резистивных сосудов, воз-
растанию ОПС и гипертензии. Чрезмерное
усиление нагрузок на сердечно-сосудистую
систему ведет к прогрессирующей гипертро-
фии гладких мышц сосудов, утолщению сте-
нок сосудов, усилению активности гладкомы-
468
шечных водителей ритма (спонтанная элект-
рическая активность при растяжении), воз-
растанию сократительных эффектов при аде-
кватных нагрузках.
Депрессорная регуляция сосудистого то-
нуса представлена калликреин-кининовой,
простагландиновой и простациклиновой сис-
темами, а также фактором релаксации (оксид
азота).
Калликреин-кининовая система — антаго-
нист ренин-ангиотензиновой системы. Обе
системы регуляции тонуса сосудов активиру-
ются последовательно. Калликреин-кинино-
вая система максимально функционирует при
повышении катехоламинов в крови, актива-
ции XII фактора свертывания крови, ренин-
ангиотензиновой системы. Гиперкалликреи-
немия снижает чувствительность адреноре-
цепторов сосудов к катехоламинам, вызывает
вазодилатацию, гипотензию, повышает про-
ницаемость эндотелия сосудов, возбуждает и
стимулирует диапедез лейкоцитов. Возбуж-
денные лейкоциты экзоцитируют биологичес-
ки активные вещества, потенцирующие сте-
пень нарушения проницаемости сосудов. Раз-
дражение ими тканевых рецепторов и аффе-
рентных нервных волокон способствует появ-
лению локальной боли. Эффекты гиперкал-
ликреинемии исчезают по мере разрушения
брадикинина в легких (80—92 %) и других
тканях.
Простагландиновая система сосредоточена
преимущественно в почках, где в ответ на по-
вышение перфузионного давления высвобож-
даются простагландины А2, А2-альфа, Е2, Вь
В2 и др. Прямое действие простагландинов на
гладкие мышцы сосудов проявляется в акти-
вации аденилатциклазы, усилении выведения
Са2+ из цитозоля, расслаблении гладких
мышц артерий, снижении их тонуса; непря-
мое действие — в угнетении активности сер-
дечно-сосудистого центра, снижении возбу-
димости симпатико-адреналовой системы,
уменьшении сердечного выброса и нейроген-
ного тонуса сосудов. Простациклиновая деп-
рессорная система локализована в эндотелии
сосудов. Высвобождение простациклина эн-
дотелиоцитами оказывает мощное сосудорас-
ширяющее действие при одновременном ин-
гибировании агрегации и адгезии тромбоци-
тов в просвете сосудов. Простациклиновый
эффект исчезает при прохождении крови
через сосуды печени и почек. Дефицит сосу-
досуживающих и избыток сосудорасширяю-
щих веществ через специфические рецепторы
уменьшает проницаемость сарколеммы для
Na+, усиливает транспорт К+ в цитозоль, что
сопровождается генерацией ТПСП, уменьше-
нием числа активных №+/Са2+-каналов, сни-
жением концентрации Са2+ в цитозоле, рас-
слаблением гладких мышц сосудов, снижени-
ем уровня артериального давления.
Гладкомышечные клетки играют важную
роль не только в контроле тонуса сосудов, но
и в поддержании соединительной ткани сосу-
дистой стенки. Они наряду с перицитами на-
ходятся в тесном взаимодействии с эндотели-
оцитами в системе микроциркуляции.
23.7.	СИСТЕМА
МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ
Система микроциркуляции представлена тон-
кими сосудами диаметром менее 100 мкм и
является самой резистивной частью сосудис-
того русла. Прекапиллярный отдел состоит из
артериол и метаартериол, в которых отноше-
ние толщины сосудистых стенок к их внут-
реннему диаметру значительно превышает
аналогичные показатели для посткапиллярно-
го отдела, состоящего из венул. Прекапилляр-
ный отдел создает 68 %, капилляры — 11,5 %
и посткапиллярный отдел — 20,5 % общего
периферического сопротивления сосудов.
Поток крови, поступающий в систему мик-
роциркуляции, на уровне артериол делится на
шунтовый и нутритивный. При помощи шун-
тового кровотока регулируются объем транс-
органного кровотока, местное и общее гидро-
статическое давление крови, емкость сосудис-
того русла. Нутритивный кровоток обеспечи-
вает использование кинетической энергии
крови на приведение в действие фильтраци-
онного механизма транспорта жидкости, со-
держащей электролиты и макромолекулы,
через межэндотелиальные щели. Этот процесс
регулируется внутрикапиллярным гидроста-
тическим давлением крови, коллоидно-осмо-
тическим давлением плазмы крови и степе-
нью сокращений эндотелиоцитов, обладаю-
щих актомиозиновыми нитями. Одновремен-
но осуществляется трансэндотелиальный эк-
зоцитоз некоторых белков в интерстиций и
двусторонний трансцеллюлярный транспорт
воды, электролитов и органических молекул.
В артериальном участке капилляров в интер-
стиций поступает 100 % интерстициальной
жидкости, 90 % ее реабсорбируется в веноз-
ной части капилляров и 10 % всасывается в
лимфатические сосуды. Белки плазмы крови,
проникающие в интерстиций, возвращаются
в кровеносное русло исключительно через
лимфатическую систему (правило Дринкера).
Система микроциркуляции обеспечивает
оптимальный уровень кровоснабжения орга-
469
нов и тканей при различном состоянии их
функциональной активности и потребности в
энергии.
У здорового человека в состоянии физио-
логического покоя в органах и тканях функ-
ционирует всего 1 — 10 % капилляров, которые
обеспечивают оптимальный объем кровотока
и потребность в энергии. При стимуляции и
активации деятельности органов и тканей ко-
личество функционирующих капилляров
обычно значительно возрастает и за счет уве-
личения объема кровотока удовлетворяются
потребность их в нутриентах, кислороде и в
удалении продуктов распада.
В регуляции капиллярного кровотока уча-
ствуют прекапиллярные сфинктеры, постка-
пиллярные венулы и артериоловенулярные
анастомозы, обладающие разной чувствитель-
ностью к вазоактивным гуморальным факто-
рам (табл. 60).
Таблица 60. Чувствительность сосудов сис-
темы микроциркуляции к нейромедиаторам и
гуморальным вазоактивным факторам
Сосуд	Характер влияния	
	нейрогенный	гуморальный
Артериолы	+++	+
Терминальные артериолы	++	+
Метаартериолы	+	++
Прекапиллярные сфинктеры	0	+++
Капилляры	0	0
Посткапиллярные вены	0	+
Собирательные вены	+	+
Обозначения: реакция отсутствует 0; слабая ре-
акция +; средняя реакция ++; сильная реакция +++.
Прекапиллярные мышечные сфинктеры вли-
яют на приток крови в капилляры за счет ре-
гуляции их тонуса. При усилении симпати-
ческих влияний тонус артериол, терминаль-
ных артериол и метаартериол повышается,
тонус прекапиллярных сфинктеров изменяет-
ся незначительно. При угнетении симпати-
ческих влияний и возрастании нутритивного
кровотока тонус прекапиллярных сфинктеров
снижается. Гистамин резко уменьшает тонус
прекапиллярных сфинктеров и способствует
раскрытию капилляров. Реакция протекает в
двух вариантах: либо в виде уменьшения или
увеличения количества функционирующих
капилляров без изменения диаметра принося-
щих кровь артерий, либо изменения числа и
размеров эндотелиальных пор. Обмен ве-
ществ между интерстициальной жидкостью и
сосудистой системой осуществляется в капил-
лярах и посткапиллярных венулах, в которых
происходит интенсивный транспорт макро-
молекул. Посткапиллярные венулы регулируют
отток из капилляров за счет изменений их то-
нуса. При увеличении концентрации лактата,
гистамина, аденозина, брадикинина, сниже-
нии РО2 и увеличении РСО2 посткапилляр-
ные венулы расширяются, что облегчает
отток крови из капилляров.
Артериоловенулярные анастомозы осущест-
вляют шунтовый кровоток, участвуя в общих
гемодинамических реакциях. Тонус гладких
мышц анастомозов снижается при угнетении
адренергических тонических влияний. При
активации в тканях анаэробного гликолиза и
развитии необратимых сдвигов метаболизма
раскрытие артериоловенулярных анастомозов
потенцирует нарушение нутритивного крово-
тока и способствует централизации кровооб-
ращения. Повреждение капилляров, осущест-
вляющих нутритивный кровоток, может быть
связано с дисфункцией эндотелия, дезинтег-
рацией межклеточного вещества, рыхлой со-
единительной ткани и базальной мембраны.
23.7.1.	Функции эндотелия сосудов
Эндотелиоциты регулируют сосудистый
тонус, коагуляцию крови, агрегацию тромбо-
цитов и лейкоцитов, высвобождение медиато-
ров — простациклина, фактора релаксации и
др. Эндотелиоциты обладают высокой реак-
тивностью; их синтетическая и секреторная
деятельность регулируется тромбином, гиста-
мином, брадикинином, уровнем РО2 крови,
цитокинами и механическими факторами.
Тромбин играет ключевую роль в гемостазе,
стимуляции агрегации тромбоцитов, в обра-
зовании простациклина и активации протеи-
на С. Интерлейкин-1 стимулирует синтез
простациклина, высвобождение факторов
экспрессии и тем самым регулирует фибрино-
литическую активность и усиливает взаимо-
действие между нейтрофилами и другими
клетками крови и эндотелиоцитами.
В сосудах пролиферативная активность эн-
дотелиоцитов обеспечивает физиологический
ангиогенез. Процесс ангиогенеза включает
освобождение ферментов, разрушающих ба-
зальную мембрану, инвазию пролиферирую-
щих эндотелиоцитов в окружающий матрикс,
новообразование сосудов и продукцию ба-
зальной мембраны — слоя специализирован-
ного внеклеточного вещества, отделяющего
470
клетки паренхиматозного типа от соедини-
тельнотканной стромы. Матрикс постоянно
обновляется, так как он разрушается протеа-
зами (металлопротеиназами). Физиологичес-
кий ангиогенез состоит в постоянном новооб-
разовании капилляров в обновляющихся тка-
нях (репродуктивные женские органы — фол-
ликулогенез в яичниках, развитие миометрия;
в мужских органах — дифференцировка кле-
ток в яичках при различных функциональных
состояниях; в слизистых оболочках — проли-
ферация эпителиоцитов). Одним из ключевых
регуляторов физиологического ангиогенеза
являются макрофаги, высвобождающие фак-
торы роста (фактор роста фибробластов и
др.). В зонах регенерации физиологическому
ангиогенезу способствует увеличение содер-
жания протеогликанов, особенно хондрои-
тинсульфата и декстрансульфата.
Патологический ангиогенез — это стимули-
рованное новообразование капилляров в
зонах повреждения органов и тканей, при
формировании зачатка злокачественной опу-
холи и др. При патологическом ангиогенезе
эндотелиоциты приобретают ярко выражен-
ную способность к инвазивному росту за счет
движения клеток и деградации внеклеточного
матрикса. Рост и подвижность эндотелиоци-
тов сочетается с резким усилением продукции
ими различных протеаз — коллагеназы, акти-
ватора плазминогена и др., а также основного
и кислого факторов роста фибробластов, вхо-
дящих в группу гепаринсвязывающих факто-
ров роста. Направление роста и миграция эн-
дотелиоцитов при ангиогенезе зависят от со-
стояния внеклеточного матрикса, образова-
ния эпидермального фактора роста (в злока-
чественных опухолях рост эпителиоцитов
стимулируется фактором ангиогенеза). Ан-
гиогенез лежит в основе заживления ран, рев-
матических заболеваний, диабетических ан-
гиопатий и др. При повреждении сосудов в
начале процесса ангиогенеза высвобождаются
ангиогенные стимуляторы — факторы роста
тромбоцитов, фибробластов и др. Это проис-
ходит одновременно с местной деградацией
базальной мембраны под воздействием колла-
геназы и активатора плазминогена, секрети-
руемых возбужденными эндотелиоцитами.
Стимуляция пролиферации эндотелиоцитов
ведет к их миграции в зону тканевого дефек-
та. В области концов растущих капилляров
активируется деление эндотелиоцитов с фор-
мированием просвета, необходимого для со-
единения отдельных капилляров, установле-
ния канализации и возобновления кровотока.
Синтетическая функция эндотелиоцитов
направлена на выделение биологически ак-
тивных веществ, поддерживающих жидкое со-
стояние крови, тонус гладких мышц, опти-
мальный уровень обмена липопротеидов,
синтеза жирных кислот и на инактивацию из-
лишков брадикинина, серотонина и простаг-
ландинов. Жидкое состояние крови поддер-
живается за счет секреции простациклина с
периодом полураспада около 3 мин, расслаб-
ляющего гладкую мышцу сосудов и ингибиру-
ющего агрегацию тромбоцитов и эритроци-
тов. Наряду с этим эндотелиоциты синтезиру-
ют и высвобождают 13-гидрокси-9,11-оксиде-
кадиеновую кислоту — внутриклеточный
фактор, предотвращающий налипание тром-
боцитов на поверхность эндотелия. Эндоте-
лиоциты секретируют также сильный вазоди-
лататор — оксид азота. Его высвобождение
стимулируют цитокины, ацетилхолин, эндо-
телиоцитзависимые вазодилататоры — адени-
ловые пептиды, брадикинин, вещество П,
АТФ, тромбин, серотонин, плазмин, арахидо-
новая кислота и другие ненасыщенные жир-
ные кислоты, а также увеличение скорости
кровотока. Ингибируют образование оксида
азота различные антиоксиданты — витамин Е
и др.
Оксид азота транспортируется в клетки в
составе нитрозотиолов. Активируя гуанилат-
циклазу и АТФ-рибозилтрансферазу, оксид
азота влияет на внутриклеточное содержание
цАМФ и Са2+-ионов. Поэтому оксид азота
считается вторичным посредником типа уни-
версального регулятора клеточного метабо-
лизма во многих органах и тканях. В артери-
альной системе оксид азота наряду с проста-
циклином выступает в роли гладкомышечно-
го релаксанта и ингибитора агрегации и адге-
зии тромбоцитов. Действие оксида азота на
гладкие мышцы сосудов сходно с действием
нитратов, применяемых при коронароспаз-
мах.
Эндотелиоциты синтезируют и высвобож-
дают в кровь многочисленные цитокины
(табл. 61).
Синтезируемые эндотелиоцитами сосудов
цитокины наряду с цитокинами моноцитов,
макрофагов, лимфоцитов играют важную
роль в индукции гемостаза, воспалительных,
иммунных и других патологических процес-
сов в стенках артериальных сосудов и вен.
Цитокины эндотелия регулируют также гемо-
поэз, пролиферацию и дифференцировку Т- и
В-лимфоцитов, включение лейкоцитов в вос-
палительную реакцию сосудов. Повышение
продукции ИЛ-1 и фактора некроза опухолей
оказывает провоспалительный и протромбо-
тический эффект на эндотелий сосудов. Эти
цитокины стимулируют образование тромбо-
471
Таблица 61. Физиологические эффекты
синтезируемых эндотелиоцитами цитокинов
Цитокин	Фактор, сти мулирующи й образование цитокинов	Конечный эффект
Интерлейкин-1	ИЛ-1, фактор некроза опу- холей, интер- ферон гамма	Активация лимфо- цитов; активация местных и систем- ных воспалительных процессов, продук- ции белков острой фазы,гемопоэза
Интерлейкин-6	ИЛ-1, фактор некроза опухо- лей	Активация лимфо- цитов; активация продукции белков острой фазы, гемо- поэза
Колониести-	ИЛ-1, фактор	Активация лейкоци-
мулирующие	некроза опухо-	тов; активация ге-
факторы	лей, модифи- цированный IDI	мопоэза, пролифе- рации эндотелиоци- тов и их миграции
Хемотаксичес-	ИЛ-1, фактор	Активация лейкоци-
кие факторы (интерлейкин-8 и МСР)	некроза опу- холей	ТОВ
Фактор роста тромбоцитов	ИЛ-1	Активация пролифе- рации гладкомы- шечных клеток при атеросклерозе
пластина и уменьшают содержание антикоа-
гулянтов на поверхности эндотелиоцитов.
Они также активируют синтез фактора акти-
вации тромбоцитов и продукцию ингибитора
плазменного активатора плазминогена, что
снижает расщепление фибриновых сгустков.
Интерлейкины-1 и 6 активируют синтез бел-
ков острой фазы в печени, стимулируют Т- и
В-лимфоциты и другие виды клеток. Синте-
зируемый эндотелиоцитами у-интерферон по-
вышает в клетках экспрессию антигенов глав-
ного комплекса гистосовместимости классов
1 и 2. Гранулоцитарный, гранулоцитарно-
макрофагальный колониеобразующие факто-
ры усиливают пролиферацию и миграцию эн-
дотелиоцитов, регулируют рост и дифферен-
цировку гемопоэтических клеток.
Участие эндотелиоцитов в обмене липо-
протеидов определяется содержанием на их
поверхности фермента липопротеидлипазы —
чрезвычайно лабильного фактора, активиру-
ющегося при гликозилировании. Фермент
чувствителен к изменениям гормонального
фона, содержания других ферментов в плазме
крови. Липопротеидлипаза обеспечивает кас-
кад реакций ЛПОНП -> ЛППП -> ЛПНП и
образование подфракции ЛПВП2 в кровенос-
ном русле. При недостаточной активности
липопротеидлипазы снижается образование
ЛПНП.
Эндотелиоциты метаболизируют АТФ и
АДФ, высвобождаемые возбужденными тром-
боцитами и другими клетками крови, при по-
мощи мембраносвязанных АТФаз, АДФаз и
5-нуклеотидаз до аденозина, который активно
захватывается эндотелиоцитами и утилизиру-
ется ими в ходе обменных процессов.
Транспортная функция эндотелия осущест-
вляется лабильными системами, при участии
которых происходит селективная и неселек-
тивная реабсорбция разных нутриентов. Ад-
сорбционный эндоцитоз обеспечивает изби-
рательный рецепторозависимый транспорт из
крови определенных субстратов. Этим путем
через эндотелий перемещаются ЛПНП, кото-
рые в субэндотелиальном пространстве про-
никают в фибробласты, гладкомышечные
клетки, лимфоциты, где расщепляются при
участии лизосом с освобождением холестери-
на — субстрата, используемого в синтезе ли-
пидного компонента клеточных мембран. Эн-
дотелиоциты обладают способностью к пино-
цитозу и образованию микропиноцитозных
везикул, что обеспечивает связь субэндотели-
ального пространства с плазмой крови. Путем
пиноцитоза происходит неселективная реаб-
сорбция субстратов, содержащихся в плазме
крови. Образование микропиноцитозных ве-
зикул возрастает при повышении температу-
ры крови и ограничивается при ее пониже-
нии. При индукции микропиноцитоза из ци-
топлазматической мембраны клеток вытесня-
ются поверхностно связанные ионы Са2+,
участвующие в сокращении эндотелиоцитов.
Транспорт ионов, аминокислот и других низ-
комолекулярных соединений происходит
через межэндотелиальные щели, интенсив-
ность его определяется в основном скоростью
кровотока в капиллярах и в меньшей степени
проницаемостью капиллярной мембраны.
Прохождение высокомолекулярных соедине-
ний зависит от степени проницаемости ка-
пиллярной мембраны.
Барьерная функция эндотелия сосудов оп-
ределяется количеством белковых субстан-
ций, сосредоточенных на внешней и внутрен-
ней поверхности эндотелиоцитов и структур-
ной организацией субэндотелия. На внешней
(люминарной) поверхности эндотелия вы-
стилка представлена сульфатированными гли-
козаминогликанами, играющими важную
роль в регуляции проницаемости сосудистой
стенки для макромолекул, белков плазмы
крови и в обеспечении тромборезистентности
эндотелия. Гликозаминогликаны, располо-
472
женные на поверхности эндотелия и в пери-
васкулярном пространстве — матриксе, явля-
ются легко повреждаемыми субстратами, так
как они предрасположены к энзиматической
деградации. Субэндотелий, включая базаль-
ную мембрану, представляет собой слой рых-
лой соединительной ткани, расположенный
между капиллярами и паренхиматозными
клетками. Компоненты субэндотелия синте-
зируются эндотелиоцитами, гладкомышечны-
ми клетками и фибробластами. Эндотелий
имеет верхний, средний и глубокий слои, со-
стоящие из различных ингредиентов. Верх-
ний слой субэндотелия синтезируется пре-
имущественно эндотелиоцитами. Он содер-
жит гликопротеиновые комплексы (интегри-
ны), участвующие в прикреплении внутрен-
ней поверхности эндотелиоцитов к белкам
внеклеточного матрикса за счет распознава-
ния и связывания рецепторами мультивалент-
ных матричных белков и фибронектина, кол-
лагена или ламинина. При обнажении верх-
него слоя субэндотелия индуцируются более
активная адгезия и агрегация тромбоцитов по
сравнению с обнажением среднего и глубоко-
го слоев. Компоненты среднего и глубокого
слоев синтезируются преимущественно фиб-
робластами и гладкомышечными клетками.
Эти слои содержат многочисленные аргенто-
фильные соединительнотканные волокна, за-
ложенные в гелеобразном основном веществе.
У человека все функции эндотелия регули-
руются исключительно гуморальными меха-
низмами, путем изменения местной концент-
рации вазоактивных факторов — уровня РО2,
концентрации неорганического фосфата, бло-
кирующего АТФазную активность миозина
гладких мышц сосудов, а также содержания
ионов Н+, К+, простагландинов, гистамина,
аденозина и др. Стимуляторами сокращений
эндотелиоцитов могут быть гипоксия, гемоди-
намические нагрузки, механические воздейст-
вия на сосудистую стенку. В то же время ис-
ключение составляют ацетилхолин, адреналин
и норадреналин, которые не вызывают сокра-
щений эндотелиоцитов. При воздействии ва-
зоактивных веществ в течение нескольких
секунд или минут эндотелиоциты изменяют
форму в результате повышения содержания
ионов Cai+ в цитолемме: они округляются,
околоядерная зона выпячивается в просвет со-
суда, образуются складки и выросты. В цито-
плазме формируются новые пучки микрофи-
ламентов. Сокращение эндотелиоцитов вызы-
вает расхождение межэндотелиальных контак-
тов, образование щелей, что резко снижает ба-
рьерную функцию и способствует проникно-
вению в субэндотелий макромолекул.
Функцию эндотелиоцитов могут нарушать
различные факторы. Местное повреждение
эндотелия механическими, термическими и
другими факторами уже через 50 с ведет к от-
делению альтерированных клеток от стенки
сосуда и поступлению их в кровоток с после-
дующим уничтожением макрофагальной сис-
темой. Участок, лишенный эндотелия, уси-
ленно адсорбирует тромбоциты и лейкоциты
из крови в течение 10—30 с. Среди прилипаю-
щих лейкоцитов преобладают моноциты и в
меньшей степени нейтрофилы. Адсорбиро-
ванные на субэндотелии тромбоциты вначале
сохраняют сферическую или дискоидную
форму, затем они подвергаются вязкому мета-
морфозу, распластываются, образуют атром-
богенный слой, дегранулируют с выделением
сравнительно небольшого количества факто-
ров роста и других биологически активных
продуктов. При закрытии тромбоцитами
участка обнаженного субэндотелия дальней-
шее прилипание тромбоцитов и лейкоцитов
из крови резко снижается. Процесс регенера-
ции эндотелия в области дефекта начинается
путем активации пролиферации и миграции
эндотелиоцитов в окружающих участках, со-
держащих неальтерированные клетки. Внача-
ле жизнеспособные эндотелиоциты на краях
дефекта плотно прикрепляются к стенке сосу-
да и распластываются. Затем через 8—12 ч
после деэндотелизации начинается миграция
отдельных эндотелиоцитов, которые вытяги-
ваются параллельно движению крови. У боль-
шинства эндотелиоцитов миграция предшест-
вует началу митотического деления, которое
индуцируется через 13—24 ч после травмы эн-
дотелиальной выстилки и достигает максиму-
ма на 3—5-е сутки. Через 18—20 ч после трав-
мы мигрирующие и делящиеся эндотелиоци-
ты напластываются на зону дефекта со ско-
ростью около 0,5 мм/сут. Скорость движения
пласта обычно обнаруживает обратную зави-
симость от степени повреждения сосуда. По
ходу движения крови регенерация протекает
быстрее, чем в перпендикулярном направле-
нии. При восстановлении непрерывности
пласта эндотелия регенерированные участки
долго сохраняют повышенную проницае-
мость. В артериях и венах закономерности ре-
генерации участков с утраченным эндотелием
практически одинаковы.
При опосредованных и прямых воздейст-
виях патогенных факторов на эндотелиоциты
капилляров нарушается нутритивный крово-
ток. Это может быть следствием снижения
нагрузки на капилляры в результате спазма
артериол и прекапиллярных сфинктеров либо
результатом прямого повреждающего эффек-
473
та альтерирующих агентов (эндотоксины бак-
терий, комплексы антиген—антитело и др.)
на эндотелиоциты. Острая ишемия вызывает
повреждение эндотелиоцитов капилляров в
виде отека клеток, протрузии цитолеммы в
просвет капилляров, уменьшения в цитоплаз-
матической мембране числа пиноцитирован-
ных микровезикул. Подобные нарушения
максимально выражены при реперфузии со-
судов ишемического очага, когда возникает
местная сильная инфильтрация лейкоцитами
капилляров и особенно посткапиллярных
венул. Лейкоцитарная инфильтрация способ-
ствует потенцированию повреждений капил-
ляров и повышению проницаемости сосудов
м икро циркуля ци и.
Для всех видов патогенных воздействий на
сосуды характерно угнетение пролиферации и
миграции эндотелиоцитов в участки с утрачен-
ной эндотелиальной выстилкой. Это способст-
вует активации тромбоцитарно-сосудистого
гемостаза и образованию микротромбов. Рас-
пространение микротромбоза вызывает необ-
ратимые местные повреждения клеток пери-
ишемических участков в результате грубых на-
рушений нутритивного кровотока. Распро-
странению микротромбоза препятствует вклю-
чение механизмов компенсации. В области,
окружающей зону повреждения, раздражаются
тучные клетки и базофилы, активируется фак-
тор XII, высвобождаются вазоактивные веще-
ства — гистамин, кинины, простагландины,
ионы Н+ и др. Это ведет к выпадению тоничес-
кой активности гладкомышечных клеток при-
носящих артериол, раскрытию прекапилляр-
ных сфинктеров и посткапиллярных венул,
расширению просвета капилляров, возраста-
нию числа функционирующих капилляров,
увеличению внутрикапиллярного гидростати-
ческого давления и объема кровотока. Ско-
рость фильтрации жидкой части крови в ин-
терстициальное пространство становится
большей, что ведет к увеличению лимфообра-
зования и дренажной функции лимфатических
сосудов, ускорению удаления СО2 и других
продуктов метаболизма из тканей и органов.
В зоне повреждения стимулируется пролифе-
рация соединительнотканных элементов, эн-
дотелия капилляров, усиливается синтез ос-
новного вещества и постепенно восстанавли-
вается микроциркуляция.
При больших участках деэндотелизации со-
судов на обнаженном субэндотелии прилипает
большое количество тромбоцитов, моноцитов
и нейтрофильных лейкоцитов, так как нару-
шается образование тромбоцитарного моно-
слоя, препятствующего дополнительной ад-
сорбции клеток крови. При вязком метамор-
фозе многочисленных тромбоцитов высвобож-
дается много факторов роста и гепариназы.
Эти вещества вместе с компонентами плазмы
крови проникают в средние и глубокие слои
субэндотелия сосудов, содержащие гладкомы-
шечные клетки. Спустя 1—4 сут после деэндо-
телизации стимулируемые митогенами гладко-
мышечные клетки интенсивно пролифериру-
ют. Обладая подвижностью, они мигрируют
через фенестры базальной мембраны. К 7-м
суткам после деэндотелизации пролиферирую-
щие мигрирующие клетки образуют утолще-
ния, нарушающие функцию сосудов. В облас-
ти, прилегающей к зоне деэндотелизации, ак-
тивируется пролиферация эндотелиоцитов, но
большая часть их продолжает находиться вне
утолщений в связи с медленным перемещени-
ем эндотелиального пласта на них. Постепен-
но эндотелиальный пласт покрывает утолще-
ния и эндотелиальная выстилка сосуда пол-
ностью восстанавливается, при этом пролифе-
рация гладкомышечных клеток угнетается и
утолщения постепенно регрессируют. Повтор-
ные обширные деэндотелизации ведут к ослаб-
лению процессов регенерации.
При хронической гипоксии удлиняется пе-
риод адсорбции, агрегации и вязкого мета-
морфоза тромбоцитов на оголенном субэндо-
телии, усиливается пролиферация гладкомы-
шечных элементов, ослабляется способность
к миграции неповрежденных эндотелиоцитов.
Это ведет к неполноценному замещению ут-
раченных клеток и длительному сохранению
повышенной проницаемости участков сосу-
дов, где произошла регенерация эндотелия.
Тромбоцитопения обычно сопровождается
ослаблением пролиферации эндотелиоцитов,
так как они начинают фагоцитировать тром-
боциты в недостаточном количестве и испы-
тывать дефицит в получении трофогенов с
этими клетками. Последнее ведет к развитию
мелкоочаговой деэндотелизации, повышению
проницаемости сосудов и предрасполагает к
возникновению их заболеваний.
Дисфункция эндотелия играет важную
роль в происхождении многих видов патоло-
гии органов и тканей — дыхательного ди-
стресс-синдрома, сепсиса, атеросклероза, ги-
пертензии, коагулопатий и др.
23.7.2.	Комбинированные повреждения
артериальных сосудов
Сочетанные повреждения артериальных сосу-
дов представлены комплексом функциональ-
но-структурных нарушений эндотелиоцитов,
гладкомышечных и соединительнотканных
474
клеток в разных сочетаниях. Также поврежде-
ния могут иметь острый и хронический харак-
тер.
Острые комбинированные повреждения ар-
териальных сосудов возникают при ангио-
спазмах, эмболиях, тромбозах, механических
травмах и других воздействиях.
Ангиоспазм — местный патологический
спазм сосудов с обратимым или необратимым
нарушением соответствия между метаболи-
ческими потребностями органов и тканей и
объемом кровотока. Ангиоспазм возникает во
внутриорганных артериях с хорошо развитым
мышечным слоем — в коронарных артериях
сердца, ветвях артерий пальцев и др. К разви-
тию ангиоспазма предрасположены преиму-
щественно мелкие внутриорганные артерии, в
которых давление крови легко преодолевается
напряжением гладких мышц стенок согласно
закону Лапласа (Т = R • Р, где Т — напряже-
ние сосудистой стенки, R — радиус просвета
сосуда, Р — внутрисосудистое давление кро-
ви). Ангиоспазмы не возникают в крупных
артериях, содержащих большое количество
эластиновых волокон, в венах, имеющих тон-
кий гладкомышечный слой и капиллярах, ли-
шенных мышечных сократительных элемен-
тов. Спазм артерий при болезни Рейно, обли-
терирующем эндатериите ведет к образова-
нию в зоне вазоконстрикции большого коли-
чества серотонина и его метаболитов, проста-
гландинов, тромбоксана А2. В ишемизирован-
ной зоне снижается интенсивность окисли-
тельно-восстановительных процессов, усили-
вается анаэробный гликолиз, накапливаются
продукты клеточного катаболизма. В гладко-
мышечных клетках сосудов снижается внут-
риклеточная концентрация цАМФ и/или
цГМФ, повышается проницаемость сарко-
леммы, возрастает поступление ионов Са2+ из
внеклеточной среды при ослаблении захвата
их внутриклеточными органеллами. Повыше-
ние концентрации ионов Са2+ в саркоплазме
ведет к усилению фосфорилирования легких
цепей миозина при участии ключевого фер-
мента — Са2+-кальмодулинзависимой кина-
зы; индуцируется ангиоспазм, который под-
держивается за счет затрат энергии на сокра-
щение. У человека длительная вазоконстрик-
ция уже через несколько (более двух) часов
ведет к развитию не только метаболических,
но и ультраструктурных нарушений стенок
артерий в виде уплотнения интимы, разруше-
ния эндотелия и деструкции органелл. Струк-
турные повреждения в сосудах достигают
максимума через 3—7 сут и сопровождаются
активацией дистрофических процессов в
ишемизированных тканях.
Эмболия и тромбоз артериальных сосудов
при недостаточности коллатерального крово-
обращения приводят к развитию двух фаз на-
рушений в ишемизированной области. Первая
фаза — уменьшение линейной скорости
транспорта крови в регионарной артерии и
объема кровотока в сосудах микроциркуля-
ции. Дефицит нутриентов, накопление про-
дуктов распада создают условия для развития
дистрофических процессов, некроза клеток и
асептического воспаления, а также для фор-
мирования коллатерального кровоснабжения.
Вторая фаза — частичное восстановление
коллатерального кровоснабжения и стимуля-
ция пролиферации соединительнотканных
элементов при дистрофических изменениях
сосудов микроциркуляции — утолщении и ги-
алинозе базальной мембраны капилляров, ар-
териолосклерозе, облитерации большого
числа капилляров и редуцировании капилляр-
ной сети. В оставшихся жизнеспособных ка-
пиллярах замедляется кровоток, появляются
стазы, возникают микроаневризмы, микроге-
моррагии, артериоловенулярное шунтирова-
ние. Это угнетает транскапиллярный обмен и
стимулирует развитие прогрессирующей реги-
онарной дистрофии тканей.
Механические травмы стенок венозных и
артериальных сосудов возникают при внутри-
сосудистых инъекциях, изъятиях венозной
или артериальной крови, при операциях на
сосудах. При любом виде нарушений целост-
ности эндотелия и субэндотелиальных про-
странств в зону дефекта усиливается транс-
порт не только микромолекул, но и макромо-
лекул (НЭЖК, ЛПВП, ЛПНП, фибриногена
и др.), почти не проникающих через эндоте-
лиальную выстилку сосудов. Накопление
макромолекул, особенно фибрина, в субэндо-
телиальном пространстве в виде гомогенной
массы играет важную роль в процессе зажив-
ления, так как фибрин и другие макромолеку-
лы используются пролиферирующими эндо-
телиальными клетками в качестве нутриента
и косвенного стимулятора их размножения.
В зоне повреждения местно угнетается синтез
простациклинов при участии простациклин-
синтетазы эндотелиальных клеток, изменяет-
ся электростатический заряд, высвобождают-
ся активаторы тромбоцитов — тромбин, АДФ,
тромбоксан А2, адреналин. Тромбин и колла-
ген выступают в роли прямых активаторов
тромбоцитов при повреждении сосудов, в то
время как АДФ и тромбоксан А2 обеспечива-
ют дополнительное включение тромбоцитов в
формирующийся тромб. Образование тромбо-
цитарного тромба происходит на фоне мас-
сивной секреции тромбоцитами из альфа-гра-
475
нул фибриногена, из бета-гранул — тромбо-
глобулина, Са2+, тромбоцитарного фактора
роста. По мере растворения излишней массы
тромба фактор роста проявляет мощное мито-
генное действие в виде стимуляции пролифе-
рации гладкомышечных клеток в зонах есте-
ственного скопления в субэндотелиальном
слое интимы, роста фибробластов, усиления
синтеза гликозаминогликанов и коллагена,
размножения и миграции эндотелиальных
клеток на поврежденные участки. При завер-
шении этих процессов происходит восстанов-
ление эндотелиальной выстилки сосуда, ба-
рьерных свойств для макромолекулярных со-
единений крови. Эндотелиальные клетки во-
зобновляют постоянный синтез простацикли-
на, восстанавливается торможение агрегации
тромбоцитов, возникает обратное развитие
гладкомышечных клеток, и примерно в тече-
ние 48 ч восстанавливается целостность ин-
тимы.
Хронические комбинированные поврежде-
ния артериальных сосудов являются следстви-
ем возрастной инволюции сосудистой систе-
мы, хронической альтерации структур стенки,
часто осложняющейся развитием аутоиммун-
ных патологических процессов, нарушений
быстрой и особенно медленной регуляции со-
судистого тонуса, изменений обмена липо-
протеидов и др.
Возрастная инволюция артериальной систе-
мы характеризуется снижением эластичности
крупных артерий, повышением тонуса пре-
имущественно резистивных сосудов вследст-
вие нарушений функции аденилатциклазного
комплекса в связи с ослаблением синтеза ре-
цепторных белков и дефицита экспрессии ад-
ренорецепторов на сарколемме. Это сочетает-
ся с заметным угнетением регенераторной
способности эндотелиоцитов: возникающие
участки деэндотелизации замещаются мед-
леннее, чем в норме, а замещение произво-
дится не только нормальными, но и много-
ядерными распластанными эндотелиоцитами.
При инволюции постепенно повышаются
ОПС, систолическое и диастолическое давле-
ние в камерах сердца, развивается гипертро-
фия левого желудочка. В происхождении ги-
пертензии важную роль играет повреждение
барорецепторов рефлексогенных зон артери-
альных сосудов в связи с развитием в них ате-
росклероза.
Воспалительно-дистрофические поврежде-
ния артериальных и венозных сосудов (васку-
литы) могут возникать в результате прямого
повреждения их стенок бактериями, вируса-
ми, грибами, ионизирующей радиацией, ток-
синами микробного и животного происхож-
дения и др. Наиболее часто васкулиты разви-
ваются при хронических бактериальных,
грибковых и вирусных инфекциях. Такие вас-
кулиты характерны для коллагеновой болез-
ни, подострого бактериального эндокардита,
нефрита, лепроматозной формы лепры, маля-
рии, сывороточной болезни, туберкулеза, ак-
тиномикоза и других инфекций, в патогенезе
которых важную роль играют различные виды
аутоиммунных процессов. Поэтому васкули-
ты часто представляют собой гетерогенную
группу иммунных расстройств, вызывающих
прямое повреждение сосудистых стенок. Не-
которые иммунные повреждения характеризу-
ются селективными структурно-функцио-
нальными нарушениями стенок средних и
мелких артерий, которые могут вызывать не-
кроз тканей — кожи, мезентерия брыжейки,
почек и других органов (узелковый полиарте-
риит). Иммунокомплексные васкулиты инду-
цируются при образовании ауто- или гетеро-
логичных антигенов, которыми могут быть
ДНК, РНК, тиреоглобулин и многие другие
белки организма, а также вирусные, бактери-
альные и лекарственные антигены. Развитие
иммунокомплексных васкулитов нередко ос-
ложняется криоглобулинемией, дисглобули-
немией, развитием немедленной или замед-
ленной аллергии. При многих аутоиммунных
заболеваниях с васкулитным компонентом в
плазме крови появляются эндотелиальные ау-
тоантигены и реагирующие с ними иммуно-
глобулины классов G и М.
В происхождении иммунокомплексных
васкулитов важную роль играет проникнове-
ние эндотоксинов (липополисахаридов) в
жидкие среды организма. Эти вещества усили-
вают в макрофагах экспрессию гена для синте-
за ИЛ-1 и стимулируют его секрецию. Под
воздействием ИЛ-1 происходят активация Т-
лимфоцитов и выделение ими ИЛ-2. В плазме
крови возрастает концентрация ИЛ-1 и ИЛ-2,
у-интерферона, что ведет к усилению секреции
ИЛ-6 эндотелиоцитами и особенно гладкомы-
шечными клетками сосудов. Создание высо-
кой концентрации цитокинов в плазме крови
вызывает возбуждение Т- и В-лимфоцитов и
включение их в иммунный механизм повреж-
дения сосудов. В сосудистой стенке клетками-
мишенями являются эндотелиоциты и гладко-
мышечные элементы — они повреждаются им-
мунными комплексами антиген/иммуноглобу-
лин класса М (или класса A, D), Т-киллерами.
При развитии васкулита усиливается экспрес-
сия генов главного комплекса гистосовмести-
мости класса 2 в антигенпредставляющих
клетках, что облегчает распознавание антиге-
нов и аутоантигенов и влияет на характер тече-
476
ния заболевания. Иммунокомплексные васку-
литы имеют фазное развитие.
Острая фаза возникает при прямых им-
мунных или неиммунных повреждениях внут-
ренних стенок мелких артериальных или ве-
нозных сосудов. В очагах повреждения разви-
вается воспалительный процесс, вначале с
умеренной периваскулярной лейкоцитарной
инфильтрацией, усилением сорбционной
способности альтерированных структур.
В этих структурах фиксируются иммуногло-
булины преимущественно класса G, компо-
ненты комплемента, С-реактивный белок, ка-
техоламины и резко возрастает нейтрофиль-
ная периваскулярная инфильтрация. Возбуж-
денные нейтрофильные лейкоциты высво-
бождают большое количество активных ради-
калов на основе кислорода, гидролитических
энзимов, бактерицидных продуктов и вызы-
вают тяжелое повреждение клеток, вплоть до
некроза, в зоне воспаления — некротический
васкулит. Макрофаги фагоцитируют некроти-
зированные структуры и за счет высвобожде-
ния факторов роста стимулируют пролифера-
цию соединительнотканных элементов. Раз-
витие склероза артериол, прекапилляров, ка-
пилляров и посткапиллярных венул сопро-
вождается резким нарушением кровоснабже-
ния склерозированных участков.
Хроническая стадия начинается с развития
перестройки сохранившихся при воспали-
тельном процессе структур терминального со-
судистого ложа. Возрастает емкостная функ-
ция посткапиллярно-венулярного отдела, по-
являются гиперплазия и гипертрофия клеток
прекапиллярных сфинктеров. Это вызывает
развитие частичной ремиссии с восстановле-
нием микроциркуляции. При частичной ре-
миссии клетки легко повреждаются. При по-
вторной альтерации клеток внутренних сте-
нок мелких артериальных и венозных сосудов
воспалительный процесс возобновляется,
происходит дополнительное повреждение сте-
нок сосудов, которое завершается чаще всего
в виде узелкового периартериита.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Вальдман А.В., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Бароре-
цепторные рефлексы: барорецепторная регуля-
ция кровообращения. — Л., 1988.
Григорян ЕЮ. Рецепторы эндотелиальных клеток//
Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Серия Фи-
зиология человека и животных.— 1989.— Т. 38.
- С. 61-88.
Acker Н. РОг chemoreception in arterial chemorecep-
tors//Ann. Rev. Physiol. — 1989. — Vol. 51. —
P. 835-844.
Born G.V.R., Schwartz C.J. (Eds) Vascular endothe-
lium: physiology, pathology, and therapeutic op-
portunities. — Stuttgart: Schattauer, 1997.
Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide, a physiological
messenger molecule//Ann. Rev. Biochem. —
1994. - Vol. 63. - P. 175-195.
Catravas J.D., Callow A.D. (Eds) Vascular endothe-
lium. Physiological basis of clinical problems//
NATO AS1 Series. Series A. Life Sciences. —
1991. - Vol. 208.
Conn D.T. Polyarteritis//Rheum. Clin. N. Amer. —
1990. - Vol. 16. - P. 341-363.
Dawson T.M., Dawson V.L. Nitric oxide: actions and
pathological roles//Neuroscientist. — 1995. —
Vol. 1. - P. 7-18.
Eyzaguirre C, Fidone R.S. Arterial chemoreception. —
New York: Springer-Verlag, 1990.
Frelin C. Mechanisms of vasoconstriction//Amer.
Heart J. - 1991. - Vol. 121. - P. 958-960.
Gross P., Richer D., Robertson C.L. (Eds) Vasopres-
sin. — Berlin: John Libbey Eurotex, 1993.
Lloyd D.M., Bloch K.D. The vascular biology of nitric
oxide and its role in atherogenesis//Ann. Rev.
Med. - 1996. - Vol. 47. - P. 365-375.
Maragoudakis M.E., Guillino P., Lelkes P.I. (Eds)
Angiogenesis in Health and Disease. — New York,
1992.
Moncada S., Palmer R.M. Nitric oxide: physiology,
pathophysiology and pharmacology//Pharmacol.
Rev. - 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.
Moreland R. S. (Ed.) Regulation of smooth muscle
contraction//Adv. exp. Med. Biol. — 1991. —
Vol. 304.
Pober J.S.. Cotran R.S. Cytokines and endothelial cell
biology//Physiol. Rev. — 1990. — Vol. 70. —
P. 427-451.
Renaud L.P., Alien A.M., Cunningham J.T. Synaptic
and neurotransmitter regulation of activity in mam-
malian hypothalamic magnocellular neurosecretory
cells//Prog. Brain Res. — 1992. — Vol. 92. —
P. 277-288.
Rubanyi G.M., Vane J. (Eds) Prostacyclin: new per-
spectives for basic research and novel therapeutic
indications. — Amsterdam, 1992.
Rudofsky G. Angiologie. — Erlangen: Perimed., 1992.
Saavedra J.M., Tummernas P.B. (Eds) Angiotensin Re-
ceptors. — New York, 1994.
Thomson A.W\ (Ed.) The cytokine handbook. — Lon-
don: Acad. Press, 1991.
Uvnas B. (Ed.) Histamine and histamine antagonists.—
Berlin: Springer-Verlag, 1991.
23.7.3	Артериальная гипертензия
У человека нормальным артериальным давле-
нием считают <140/90 мм рт.ст., пограничное
значение — 140/90—— 160/95 мм рт.ст., гипер-
тензия — более 160/95 мм рт.ст. Триггерными
механизмами артериальной гипертензии
могут быть увеличение минутного объема
сердца, ОЦК и внеклеточной жидкости, воз-
растание ОПС и др. Поэтому артериальная
477
гипертензия рассматривается как многофак-
торное заболевание сердечно-сосудистой сис-
темы, характеризующееся перемежающимся
или длительным повышением ОПС, систоли-
ческого и диастолического артериального
давления в результате возрастания сосудистой
реактивности почечных и внепочечных сосу-
дов. В этиологии артериальной гипертензии
играют роль возраст, пол, наследственность,
психосоциальные факторы. Факторами риска
развития артериальной гипертензии могут
быть алиментарные факторы, нарушение ре-
гуляции координации деятельности сердца и
сосудов, изменение быстрой нейрогумораль-
ной регуляции сосудистого тонуса, наруше-
ния медленной регуляции, первичные рас-
стройства сократительной способности глад-
ких мышц сосудов. В патогенезе артериаль-
ной гипертензии перечисленные факторы
комбинируются в различных сочетаниях, что
определяет ее типы.
23.7.3.1.	Алиментарные факторы
в патогенезе артериальной гипертензии
Предрасполагают к развитию артериальной
гипертензии избыточное потребление с
пищей натрия и дефицит калия. Этот фактор
играет особенно важную роль у людей в се-
мьях с положительным анамнезом в отноше-
нии артериальной гипертензии. Артериальная
гипертензия часто наблюдается у людей,
употребляющих пищу с низким содержанием
не только калия, но и кальция, витаминов А и
С. Высокий уровень Са2+ в пищевых продук-
тах, наоборот, уменьшает заболеваемость ар-
териальной гипертензией и смягчает течение
гипертензивного синдрома у больных. Близ-
кий эффект отмечается при снижении кало-
рийности пищи, вегетарианской диете. Али-
ментарные факторы имеют еще большее зна-
чение в патогенезе артериальной гипертензии
при ожирении, сахарном диабете, гиперлипи-
демии, заболеваниях почек, сердца, при
стрессе.
Солевая гипертензия возникает при систе-
матическом избыточном поступлении натрия
в организм (10—15 г/сут и более). Превыше-
ние уровня основного осморегулирующего
иона Na+ в крови ведет к снижению содержа-
ния К+, увеличению концентрации Na+ в ин-
терстиции и объема внеклеточной жидкости.
В этих условиях значительно возрастает лим-
фообразование. Избыточное поступление
лимфы в венозную систему вызывает по-
вышение венозного притока к сердцу, а сле-
довательно, увеличение ударного объема.
Последнее активирует секрецию натрийуре-
тического гормона эндокринными клетками
главным образом предсердий. Натрийурети-
ческий гормон ингибирует активность
Na+/K+ и обменного Na+/Ca2+-Hacocoe кле-
точных мембран. В почках ингибирование
Na+/K+-Hacoca в эпителиальных клетках дис-
тальных канальцев уменьшает реабсорбцию
Na+ и тем самым увеличивает выделение Na+
из организма. Однако в гладких мышцах ре-
зистивных сосудов ингибирование Na+/K+- и
обменного Na+/Ca2+-HacocoB в сарколемме
приводит к повышению концентрации Na+ и
Са2+ в цитозоле. Одновременно ограничива-
ется регулирующее влияние нервных центров
ствола мозга на активность адренергических
вазоконстрикторов. Это увеличивает прессор-
ные реакции гладких мышц сосудов на кате-
холамины, приводит к спазму резистивных
артерий, увеличению ОПС и развитию стой-
кой гипертензии. Развитие солевой гипертен-
зии резко потенцирует введение минерало-
кортикоидов, избыток вазопрессина и дефи-
цит ионов Са2+ и К+ в плазме крови, повреж-
дение нейрогуморальной регуляции сосудис-
того тонуса, особенно расстройства деятель-
ности ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы.
Гипертензия при ожирении возникает в
связи с возрастанием массы жировой ткани,
что ведет к увеличению ОЦК, повышению ве-
нозного возврата, ударного и минутного объе-
ма сердца. Это включает описанный выше
механизм саморегуляции тканевого кровотока
(автоматическое повышение тонуса артериол,
продукция ренина, альдостерона и др.), в ре-
зультате чего повышается ОПС, при котором
возникает снижение объема кровотока. Ком-
пенсация его достигается развитием гипер-
тензии.
23.7.3.2.	Дезинтеграция
сердечно-сосудистой системы
в патогенезе артериальной гипертензии
Сердце играет первичную роль в развитии ар-
териальной гипертензии в случаях недоста-
точности саморегуляции тонуса сосудистой
системы, приводящей объем кровотока в со-
ответствие с энергетическими потребностями
органов и тканей. Это может быть связано с
дефектами внутриорганной и внутритканевой
саморегуляции сосудистого тонуса и соответ-
ственно объема кровотока. Адекватная сокра-
тительная активность гладких мышц возмож-
на лишь при нормальных колебаниях уровня
артериального давления. Роль посткапилляр-
478
ных сосудов в регуляции ОПС более скром-
ная. Гладкомышечные элементы в этих сосу-
дах малочисленны, и при их сокращении
ОПС возрастает медленно и в меньшей степе-
ни, чем при сокращении прекапиллярных ар-
териол.
Чрезмерное увеличение сердечного выбро-
са повышает артериальное давление, за счет
усиления растяжения гладких мышц тонус
прекапиллярных артериол возрастает, что
ведет к резкому подъему ОПС и развитию ар-
териальной гипертензии. Долгосрочная дея-
тельность прекапиллярных артериол в режиме
повышенной нагрузки ведет к адаптационно-
му сужению их просвета, а затем к структур-
ным нарушениям в прекапиллярных и более
крупных проводящих артериолах. Одновре-
менно развиваются расстройства системной
регуляции артериального давления: снижает-
ся чувствительность барорецепторов, изменя-
ется активность сосудорегулирующих центров
переднего таламуса, миндалины, гипоталаму-
са, заднего мозга, солитарного тракта, симпа-
тико-адреналовой системы, ионных насосов,
каналов и др. В итоге возникают более тяже-
лые виды артериальной гипертензии с муль-
тифакторным патогенезом.
23.7.3.2.1.	Быстрая регуляция
сосудистого тонуса
В генезе артериальной гипертензии расстрой-
ства быстрой регуляции сосудистого тонуса
определяют развитие нейрогенной гипертен-
зии. Этот вид артериальной гипертензии воз-
никает при частых психоэмоциональных
стрессах, особенно в сочетании с гиперфунк-
цией щитовидной железы. Ведущую роль в ге-
незе этого заболевания играет постоянное
возрастание тонических влияний лимбико-
ретикулярных центров ствола мозга на буль-
барные сердечно-сосудистые центры, осу-
ществляющие сосудосуживающее действие
через симпатико-адреналовую систему. В на-
чале заболевания (ранняя стадия) повышение
артериального давления возникает в результа-
те усиления адренергических влияний. В этой
стадии повышение сердечного выброса и
ОПС носит обратимый характер. Однако час-
тое повышение тонической симпатической
активности, увеличение уровня катехолами-
нов, ангиотензина II и других вазоактивных
веществ в крови, повышение ее вязкости в
связи с усилением синтеза плазменных бел-
ков в печени, изменение проницаемости мем-
бран клеток и барьеров сочетаются с возрас-
танием плотности специфических рецепторов
на цитолемме гладких мышц сосудов. Это вы-
зывает сужение преимущественно резистив-
ных сосудов, способствует развитию адаптив-
ной гипертрофии гладкомышечных волокон
стенок артериол и повышению их проницае-
мости. Развитие таких процессов значительно
снижает растяжимость сосудистых стенок и
ведет к ограничению возбуждения барорецеп-
торов депрессорных рефлексогенных зон со-
судистой системы. Снижение чувствительнос-
ти, например, каротидных барорецепторов
расстраивает регуляцию артериального давле-
ния даже в состоянии физиологического
покоя: у больного возникают резко выражен-
ные циркадные колебания артериального дав-
ления, увеличиваются ОПС, частота сердеч-
ных сокращений, спазмируются сосуды
почек. Это ведет к включению механизмов за-
держки жидкости в организме в результате
выраженного дисбаланса между сосудосужи-
вающим действием ангиотензина II и сосудо-
расширяющим — простагландинов и кининов
в результате повышения активности кинина-
зы II, снижения концентрации кининов в
тканях, жидких средах и замедления биосин-
теза простагландинов. Дисбаланс осложняет-
ся нарушением контроля объема циркули-
рующей жидкости вследствие изменений
электролитного обмена из-за стимуляции
продукции альдостерона, задержки выведения
Na+ и возникновения гипокалиемии. Увели-
чение ОЦК автоматически повышает сердеч-
ный выброс, а это включает механизм само-
регуляции кровотока в тканях главным обра-
зом за счет возрастания базального тонуса,
что приводит к повышению артериального
давления и общего периферического сопро-
тивления.
Длительные периоды повышения артери-
ального давления изменяют состав липидов,
жидкостное состояние мембран, что повреж-
дает механизм мембранного контроля над со-
держанием и внутриклеточным распределени-
ем Са2+. Это связано со снижением активнос-
ти мембранных ферментов, нарушением
Ка+/Са2+-обменного механизма и накоплени-
ем внутриклеточного Na+ и Са2+. Внутрикле-
точный ионный дисбаланс и увеличение на-
пряжения сосудистой стенки при стабилиза-
ции артериального давления на гипертензив-
ном уровне способствуют не только повыше-
нию тонуса гипертрофированных гладких
мышц сосудов, но и развитию повреждений
интимы, разрастанию соединительной ткани,
индуцированию атеросклеротического про-
цесса с характерной редукцией сосудистой
сети. Увеличение жесткости и снижение элас-
тических свойств сосудов в барорецепторных
479
зонах резко снижают активность барорецеп-
торов и повышают порог их возбудимости,
что ведет к дальнейшему ослаблению депрес-
сорных влияний на тоническую активность
бульбарных сердечно-сосудистых центров.
В результате развития перечисленных патоло-
гических процессов в сосудах хроническая
стадия нейрогенной гипертензии, как и дру-
гие виды гипертензии, характеризуется очень
высокой реактивностью сосудов к прессор-
ным влияниям даже при относительно нор-
мальном ОЦК, прогрессирующем снижении
объема кровотока в почках и других органах.
Постоянство увеличения гидравлического со-
противления артериальных сосудов вызывает
дегенеративные изменения структуры их мы-
шечной оболочки и интимы, ведет к выра-
женной редукции сосудистой сети в тканях.
В итоге АД стабилизируется на гипертензив-
ном уровне с полиэтиологическими необра-
тимыми повреждениями главным образом ар-
териальных сосудов.
23.7.3.2.2.	Медленная регуляция
сосудистого тонуса
Системы быстрой и медленной регуляции то-
нуса сосудов взаимосвязаны через изменения
плотности оц-адренорецепторов в гладкомы-
шечных клетках органов, синтезирующих и
высвобождающих в кровь ренин, ангиотензин
и альдостерон. В выделении вазоактивных ве-
ществ триггерную функцию выполняют
почки, участвующие в интеграции нервных и
гуморальных механизмов формирования арте-
риальной гипертензии. Это определило назва-
ние вида артериальной гипертензии с выра-
женным включением почек в ее патогенез —
реноваскулярная гипертензия.
Первичная (врожденная) реноваскулярная
гипертензия связана с повышенной плотнос-
тью аг-адренорецепторов на гладкомышечных
клетках сосудов почек. В этом случае адекват-
ная концентрация катехоламинов в крови и
жидких средах вызывает их активацию, в ре-
зультате чего снижаются синтез и концентра-
ция цАМФ. В связи с этим повышается на-
триевая проницаемость мембран гладкомы-
шечных волокон сосудов на фоне снижения
активности Na+-Hacoca, встроенного в сарко-
лемму. Это приводит к развитию адаптивных
процессов — легкому возникновению общего
спазма гладких мышц стенок сосудов из-за
повышенной реакции на сосудосуживающие
медиаторы и гормоны (катехоламины, вазо-
прессин, ангиотензин) и гипертрофии гладко-
мышечных волокон. В то же время в интерс-
тициальных клетках почек снижается образо-
вание простагландинов (А2, А2альфа, Е2), анти-
гипертензивных липидов, калликреина, а в
клетках юкстагломерулярного аппарата воз-
растает продукция ренина. Последний усили-
вает действие на сосуды ренин-ангиотензив-
ной системы, способствует через активацию
ангиотензина II чрезмерной продукции аль-
достерона, что является причиной создания
многочисленных потенцирующих гипертен-
зию порочных кругов в виде задержки воды и
солей, прогрессирования ограничения почеч-
ного кровотока, развития нефросклероза, по-
нижения эффективности депрессорных влия-
ний с прессорецепторов сосудов.
Вторичная (приобретенная) реноваскулярная
гипертензия обусловлена сосудистыми или
паренхиматозными поражениями тканей
почек, при которых возникает повышение со-
противления почечных сосудов и развивается
ишемия. Развитие ишемии потенцируется
усилением активности симпатико-адренало-
вой системы высвобождающимся ангиотензи-
ном II. Повышение в плазме концентрации
катехоламинов способствует еще большему
сокращению сосудов почек и усилению сек-
реции ренина, которая опосредуется через 0]-
и 02-адренорецепторы. В терминалях адренер-
гических нервов повышаются синтез и секре-
ция норадреналина, задерживается его обрат-
ный захват, что обеспечивает оптимальные
условия взаимодействия нейромедиатора с а2-
адренорецепторами гладкомышечных клеток
сосудов.
При артериальной гипертензии увеличение
продукции сосудосуживающих веществ соче-
тается с уменьшением образования сосудорас-
ширяющих — кининов, простагландинов и
аденозина. Снижение активности калликреин-
кининовой системы является причиной сни-
жения концентрации кининогена, кининов в
плазме крови в результате повышения продук-
ции кининазы II, которая, кроме инактивации
кининов, катализирует превращение ангио-
тензина I в ангиотензин II. В почках снижает-
ся активность калликреина, увеличивается его
выделение с мочой. Одновременно возрастает
содержание ингибитора калликреина и тормо-
зится синтез кининогенов. В почках также
снижается содержание простагландинов и воз-
растает образование тромбоксана. Недостаточ-
ность содержания в почках простагландинов
способствует снижению объема мозгового и
внутреннего коркового кровотока, усилению
действия вазопрессина, активации образова-
ния в клетках цАМФ.
Комбинированное нарушение регуляции
сосудистого тонуса сосудосуживающими и
480
сосудорасширяющими пептидами, включение
в патологический процесс сосудосуживающих
нейромедиаторов лежат в основе механизма
развития реноваскулярной гипертензии, свя-
занной в основном с сужением юкстагломеру-
лярных артериол. У больных с артериальной
гипертензией это обстоятельство способству-
ет длительному сохранению близкой к норме
клубочковой фильтрации в течение всего па-
тологического процесса, вплоть до исчерпа-
ния резервных возможностей почек.
В динамике реноваскулярной гипертензии
можно выделить стадии ограничения объема
почечного кровотока, коррелирующие со сте-
пенью функциональных нарушений регуля-
ции деятельности сердечно-сосудистой сис-
темы.
Начальные стадии артериальной гипертен-
зии обусловлены, по-видимому, возрастанием
плотности а2-адренорецепторов на сарколем-
ме гладкомышечных клеток главным образом
постгломерулярных артериол, что повышает
их чувствительность к циркулирующим в
крови катехоламинам. В этих условиях по-
вышение артериального давления носит не-
постоянный характер и возникает даже при
умеренном повышении активности симпати-
ко-адреналовой системы. Уменьшение объема
почечного кровотока не вызывает той степени
ишемизации ткани почек, которая включает
почечный механизм компенсации — ренин-
ангиотензин-альдостероновую систему. Про-
грессирование повреждения сосудистой сис-
темы почек достигает критического уровня
при более тяжелой стадии развития артери-
альной гипертензии. В этой стадии в ответ на
ишемизацию почечной ткани возникают по-
рочные круги — реакции, из которых наибо-
лее важна стимуляция ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы, вызывающая при
участии альдостерона задержку Na+ и воды в
организме. Увеличение ОЦК в свою очередь
приводит к увеличению давления крови в
правом предсердии, повышению минутного
объема сердца, АД в результате сокращения
резистивных сосудов. В механизме развития
спазма гладкомышечных элементов сосудов
важную роль играет также секреция эндо-
кринными клетками предсердий натрийуре-
тического гормона, ведущего к накоплению
Са2+ в цитозоле гладких мышц. Помимо этих
нарушений в ишемизированных участках
ткани почек, особенно в мозговом слое, угне-
тается синтез кининогенов и простагланди-
нов. При снижении концентрации простаг-
ландинов усиливаются чувствительность и ре-
акции сосудов мозгового и внутреннего кор-
кового слоя на вазоконстрикторы (норадрена-
лин и ангиотензин), что значительно усугуб-
ляет дефицит кровотока в почечной ткани и
потенцирует высвобождение сосудосуживаю-
щих веществ. Возникают глубокие нарушения
быстрых и медленных механизмов регуляции
сосудистого тонуса, ограничивается выдели-
тельная функция, изменяется метаболизм,
особенно водно-электролитный обмен. Это
служит причиной развития наиболее тяжелой
стадии артериальной гипертензии, характери-
зующейся глубокими отклонениями от нормы
функции, структуры артериальных сосудов и
общими обменными нарушениями.
Функционально-структурная организация
гладкомышечных клеток сосудов и артериаль-
ная гипертензия. Все формы артериальной ги-
пертензии характеризуются повышением
ОПС и возрастанием тонуса артериальных со-
судов. Это происходит на фоне нарушения
транспортных механизмов цитоплазматичес-
кой мембраны гладкомышечных клеток —
Na+/H+ антипорта, На+/Са2+-обменника,
проницаемости Na+-, К+-, Са2+- и СГ-кана-
лов. В происхождении подобных нарушений
важную роль играет снижение активности
Na+—К+-АТФазы, Са2+—Mg2+-AT<ba3bi в
гладкомышечных клетках. Нарушение транс-
порта ионов через цитоплазматическую мем-
брану грубо нарушает содержание ионов в ци-
тозоле, особенно Na+ и Са2+, определяющих
сократительную способность гладкомышеч-
ных волокон в сосудах. В цитозоле уровень
Са2+ зависит от внеклеточной концентрации
Са2+ и соотношения внеклеточной и внутри-
клеточной концентрации Na+, что препятст-
вует чрезмерному накоплению кальция внут-
ри клетки при наличии направленного в нее
электрохимического и концентрационного
градиентов. При артериальной гипертензии
транспортные механизмы цитоплазматичес-
кой мембраны нарушаются. Повышается про-
ницаемость ионных каналов, особенно натри-
евых и кальциевых. Это связано со сниже-
нием активности Na+-K+-АТФазы, а также
с активацией кальциевых каналов катехол-
аминами. В результате нарушений ионно-
го транспорта в цитозоле гладкомышечных
клеток содержание Na+ возрастает до
17,2 ммоль/л (вместо 7,0 ммоль/л в норме),
Са2+ — до 32,8 ммоль/л вместо 4,8 ммоль/л в
норме). При возрастании концентрации Na+
в цитозоле гладкомышечных волокон проис-
ходят чрезмерное образование комплекса
кальций—кальмодулин и избыточная актива-
ция киназы легких цепей миозина, а также их
фосфорилирование, при этом облегчается
взаимодействие фосфорилированных легких
цепей миозина с актином, что усиливает фа-
481
зические сокращения гладкомышечных кле-
ток сосудов и гидролиз АТФ как энергетичес-
кого источника. Катализируемое фосфатазой
дефосфорилирование легких цепей миозина
обеспечивает переход фазического типа со-
кращения в тоническое, которое может про-
должаться долго, если ионизированный каль-
ций не полностью удаляется во внутриклеточ-
ные депо.
В начале заболевания артериальной гипер-
тензией, когда частые нагрузки давлением
еще не осложнены недостаточностью синтеза
макроэргов, в сосудах развивается гипертро-
фия мышечного слоя как проявление струк-
турно-функциональной саморегуляции. Сни-
жение растяжимости гипертрофированных
стенок сосудов нарушает механизмы нервной
и гормональной рефлекторной регуляции ве-
личины артериального давления. Это вызыва-
ет стабилизацию артериального давления на
повышенном уровне, что существенно нару-
шает трофику сосудистых стенок и индуциру-
ет развитие ее дегенеративных изменений. До
появления дегенеративных повреждений ги-
пертрофированные гладкомышечные клетки
могут возвращаться в нормальное состояние,
главным образом у больных молодого возрас-
та при условии снижения ОПС, АД и сохра-
нении эффективной регуляции сосудистого
тонуса и клеточного метаболизма.
Осложнения артериальной гипертензии. По-
вышение ОПС и АД вызывает многочислен-
ные вторичные нарушения в органах и систе-
мах. Наиболее ярким из них являются вторич-
ные изменения миокарда в виде гипертрофии
кардиомиоцитов на фоне повышения содержа-
ния в них белков, РНК, числа митохондрий и
других компонентов. Однако в процессе ги-
пертрофии число митохондрий на единицу
объема клетки сокращается. Это ведет к дефи-
циту производства макроэргов, снижению по-
требления кислорода, замедлению и ослабле-
нию сокращений миокарда. Повышение на-
грузки вызывает развитие дилатации полостей
сердца, особенно левого желудочка, при кото-
рой прогрессивно снижается резервная мощ-
ность, что, наконец, завершается развитием
декомпенсации насосной функции сердца.
В основе другого осложнения артериаль-
ной гипертензии лежит развитие дистрофи-
ческих процессов в артериальных сосудах при
длительных тонических сокращениях. В спаз-
мированных сосудах нарушается функция эн-
дотелиоцитов, повышается проницаемость
эндотелия и провоцируется развитие атеро-
склеротических процессов. Поэтому легко
возникает сочетание артериальной гипертен-
зии с ишемической болезнью сердца в резуль-
тате атеросклеротического поражения коро-
нарных артерий. Артериальная гипертензия
может также сочетаться с атеросклерозом ар-
терий мозга, почек и кишечника.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипер-
тензия. — СПб., 1993.
Blann A.D. Von Willebrand factor and the endothelium
in vascular disease//Brit. J. Biomed. Sci.— 1993.—
Vol. 50. - P. 125-134.
Cox R.H. (Ed.) Mechanisms in hypertension//Adv.
exp. Med. Biol. - 1991. - Vol. 308.
Fitzgerald G.A. (Ed.) Platelet. Dependent vascular oc-
clusion//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 714.
Frohlich E.D. Hypertension//Curr. Opin. Cardiol. —
1992. - Vol. 7, N 5.
Frohliche E.D., Apstein C., Chobanian A. The heart in
hypertension//New Engl. J. Med. — 1992. — Vol.
327. - P. 998-1008.
Islim I.F. The role of platelete in essential hyperten-
sion//Blood Press. — 1995. — Vol. 4, N 4. —
P. 199-214.
Klein IV. Hypertension and hemorheology//Wiener
med. Wschr. - 1995. - Vol. 145, N 15/16. -
P. 355-357.
Kopes-Kerr C.P. Hypertension and heart disease: How
much in enough?//Amer.Fam.Physician.— 1996,—
Vol. 53, N 7. - P. 2295-2302.
Laragh J.H., Brenner B.M. (Eds) Hypertension. Patho-
physiology, diagnosis and managament. — New
York: Raven Press, 1990.
Laragh J.H., Brenner B.M. (Eds) Hypertention: patho-
physiology, diagnosis and management. — New
York: Raven Press, 1990.
Robertson J.I.S. The Nature of Hytertention. — In:
Handbook of Hypertention. — Amsterdam: El-
sevier, 1992. - Vol 15. - P. 1-13.
Zanchetti A., Tarazi R C. (Eds) Pathophysiology of hy-
pertention — regulatory mechanisms: Handbook of
Hypertention. — Elsevier, 1992. — Vol. 8.
23.8.	АТЕРОСКЛЕРОЗ
Атеросклероз — комплекс мультифакторных
патологических процессов, вызывающих
мультифокальные воспалительно-фибропро-
лиферативные повреждения артерий большо-
го и среднего калибра за счет накопления в
интиме преимущественно холестерина и его
эфиров. Атеросклеротические повреждения
не носят тотального характера — они обычно
сосредоточены в артериях в области бифурка-
ций, Т-образных разветвлений, закруглений,
т.е. в местах изменения кровотока. Возникно-
вение атеросклероза артерий не влечет за
собой- развития аналогичного процесса в ве-
нозных сосудах. Однако при нарушениях рео-
логических и гемостатических свойств крови
482
в венозных сосудах, особенно глубоких, могут
образовываться тромбы.
Развитие атеросклероза провоцируется об-
щими нарушениями обмена веществ при хро-
нических заболеваниях — сахарном диабете,
гипертензии, гормональных дисфункциях, ве-
гетососудистой дистонии, возникающих на
почве курения табака, наркоманий, при ави-
таминозах антиоксидантной группы, а также
при органических повреждениях высших ве-
гетативных центров головного мозга. Эта па-
тология характеризуется появлением атеро-
генных факторов — гиперлипемии, гиперпро-
теидемии, гипергликемии, аутоиммунных
комплексов липопротеид/антитело и др.
Предрасположенность артерий к развитию в
них атеросклеротического процесса возника-
ет при длительном повышении уровня АД,
нагрузок на сосудистую стенку при ускорении
тока крови и турбулентности ее движения.
Фундаментальными механизмами развития
атеросклероза являются повреждение и по-
вышение проницаемости эндотелия, усиление
поступления в стенку артериальных сосудов
холестерина и включение макрофагальной
системы в процесс очищения альтерирован-
ных участков от излишка холестерина и его
эфиров. Прогрессирование атеросклеротичес-
кого процесса заключается в формировании
фиброзной капсулы вокруг включений липи-
дов и пролиферации гладкомышечных кле-
ток. Динамика атерогенеза артерий определя-
ется природой и характером нарушений в его
ключевых звеньях, заключенных в стенке со-
судов и вне их.
23.8.1.	Эндотелиальный фактор
в атерогенезе
Неповрежденный эндотелий артерий длитель-
но противостоит гиперлипидемии. При со-
хранении нормальной функции эндотелия
при гиперлипидемиях, вызываемых приемом
жирной пищи, возможно развитие только не-
значительного обратимого атерогенеза. Пери-
одическое повышение содержания хиломи-
кронов в плазме крови не ведет к поврежде-
нию эндотелия сосудов. Функциональные
свойства эндотелиоцитов, в частности их про-
ницаемость, быстро изменяются при стиму-
ляции гистамином, тромбином, липополиса-
харидами и цитокинами, особенно фактором
некроза опухолей и ИЛ-1. За счет реорганиза-
ции цитоскелета и сокращения эндотелиоци-
тов фактор некроза опухолей прямо повыша-
ет проницаемость эндотелия без участия лей-
коцитов. Комбинированное воздействие фак-
тора некроза опухолей и ИЛ-1, а также липо-
полисахаридов ведет к экспрессии на цито-
лемме эндотелиоцитов адгезивных белков —
селектина Е, эндотелиально-лейкоцитарных
молекул адгезии в виде единичных гликопро-
теидных цепочек, иммуноглобулиновых внут-
риклеточных адгезивных молекул. Одновре-
менно высвобождаются лейкоцитарные хемо-
аттрактанты — моноцитарный хемоаттрак-
тантный белок, ИЛ-8, фактор активации
тромбоцитов. Селектин Е связывается с ре-
цепторами цитолеммы нейтрофильных лейко-
цитов и придает им способность фиксиро-
ваться на участках возбужденного эндотелия
артериальных сосудов. Под воздействием гис-
тамина и тромбина эндотелиоциты высво-
бождают в плазму крови мембранный грану-
лярный белок (GMP-140), который фиксиру-
ется на поверхности тромбоцитов и лейкоци-
тов и резко усиливает их адгезию на эндоте-
лии. По мере образования рецепторных свя-
зей циркулирующие в крови моноциты при
контакте с возбужденным эндотелием вначале
«перекатываются» по нему, затем фиксируют-
ся и мигрируют в субэндотелий. Мощная ак-
тивация эндотелия цитокинами обычно вы-
зывает его повреждение вплоть до лизиса эн-
дотелиоцитов, при этом в клетках нарушается
функция протеинкиназы С. В альтерирован-
ных клетках, а также при гипергликемии и
гиперлипидемии, этот фермент активируется
лизофосфатидилхолином. Это снижает про-
лиферацию эндотелиоцитов и провоцирует
появление участков деэндотелизации в арте-
риальных сосудах, где происходит лейкоци-
тарная адгезия и развиваются воспалительные
и иммунные процессы (самый ранний этап
атерогенеза).
23.8.2.	Липопротеидный фактор
в атерогенезе
Липопротеиды (ЛП) являются основными
переносчиками липидов в крови. Для транс-
порта экзогенных (алиментарных) липидов
используются хиломикроны, в транспорте эн-
догенных липидов — ЛПОНП, ЛППН,
ЛПНП. В обратном транспорте холестерина
из клеток внепеченочных органов в печень —
ЛПВП. В крови 2/3 холестерина переносится в
составе ЛПНП, остальное количество — в со-
ставе ЛПВП. Экзо- и эндогенные липиды ме-
таболизируются в разных видах биохимичес-
ких реакций.
Экзогенные липиды и синтезируемый эн-
тероцитами апопротеин В-48 (апоВ-48) уча-
ствуют в образовании богатых триглицерида-
483
Схема 68. Метаболизирование хиломикро-
нов
ми хиломикронов. Проникая в кровь, хило-
микроны циркулируют в ней около 3 ч. По-
степенно расщепляясь липопротеидлипазой,
они поставляют жирные кислоты клеткам
органов и тканей (схема 68). Липопротеид-
липаза проявляет ацилгидролазную актив-
ность в отношении С1- и СЗ-ацилов тригли-
церидов, ацилфосфолипидов, обеспечивая де-
градацию хиломикронов. Высвобождаемые в
процессе расщепления хиломикронов НЭЖК
комплексируются с альбумином плазмы кро-
ви и утилизируются клетками органов и тка-
ней.
Эндогенные липиды, синтезируемые пре-
имущественно в печени, транспортируются в
крови ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. У человека
при нормальной концентрации липопротеи-
ды, не подвергающиеся ферментативному
расщеплению, не проникают в субэндотелий
по межклеточным каналам размером до 3—
4 нм, так как диаметр их молекул больше, чем
размер межклеточных каналов. Синтез и ме-
таболизм липопротеидов разнообразны.
ЛПОНП синтезируются главным образом
печенью. Основным апопротеином является
апоВ-100, который синтезируется гепатоцита-
ми и секретируется ими в составе ЛПОНП.
Из печени в кровь поступают «незрелые»
ЛПОНП, состоящие преимущественно из
триглицеридов и содержащие апоВ-100 и
апоЕ. В системе циркуляции они «созревают»
за счет включения дополнительных материа-
лов — эфиров холестерина, апоС-П, апоС-Ш
и апоЕ. АпоЕ переходит в состав молекулы
ЛПОНП из молекул ЛПВП. Незрелые и зре-
лые молекулы ЛПОНП циркулируют в крово-
токе около 36 ч. При метаболизировании
ЛПОНП апоВ-100 остается единственным
белком, обеспечивающим водорастворимость
остатков ЛПОНП (схема 69). Большая часть
Схема 69. Метаболизирование ЛПОНП
содержат апоВ-100, апоЕ
484
(до 70 %) остатков ЛПОНП за счет связыва-
ния апоВ-100 и апоЕ с рецепторами на цито-
лемме гепатоцитов поглощается ими и рас-
щепляется. В меньшем количестве (до 40 %)
остатки подвергаются воздействию печеноч-
ной триглицеридлипазы и превращаются в
ЛПНП. Не использованные клетками внепе-
ченочных органов ЛПОНП поступают с кро-
вью обратно в печень, где они превращаются
в ЛПНП и метаболизируются.
ЛПНП, образуемые при расщеплении
ЛПОНП липопротеидлипазой эндотелия со-
судов печени и внепеченочных органов, яв-
ляются основным переносчиком холестерина
в крови. В составе ЛПНП сосредоточено до
60—70 % от общего количества холестерина
в плазме крови. Молекулы ЛПНП стабили-
зируются и приобретают водорастворимость
за счет адсорбции на их поверхности апоВ-
100. Циркулирующие в крови ЛПНП метабо-
лизируются гепатоцитами (до 75 %) и клет-
ками внепеченочных органов (до 25 %).
У человека ежедневно метаболизируется 30—
40 % от общего содержания ЛПНП плазмы
крови.
ЛПНП поступают в клетки путем рецеп-
торопосредбванного адсорбционного эндо-
цитоза (2/3—3/4 от общего количества) и не-
специфическим путем (!/3— '/4 от общего ко-
личества). Адсорбционный эндоцитоз наи-
более активен в сосудах печени, так как не-
поврежденные эндотелиоциты сосудов мно-
гих органов, за исключением печени, имеют
очень мало рецепторов для ЛПНП. Плот-
ность рецепторов на поверхности эндотелия
автоматически регулируется внутриклеточ-
ным уровнем холестерина. Адсорбционный
эндоцитоз начинается со связывания моле-
кул ЛПНП с рецепторами на цитолемме. Ре-
цепторно-лигандный комплекс поступает в
цитозоль, где при высвобождении рецептор-
ных белков образуются эндосомы, которые
разрушаются лизосомами. Освободившиеся
рецепторные белки экспрессируются на по-
верхности цитолеммы (рециклировании ре-
цепторов). Лизосомные энзимы гидролизи-
руют эфиры холестерина до неэстерифици-
рованного холестерина и апоВ-100, расщеп-
ляемого до аминокислот. Неэстерифициро-
ванный холестерин частично используется
как материал для построения мембран и час-
тично реэстерифицируется в эфиры холесте-
рина, выделяющиеся во внеклеточную среду.
Небольшое количество ЛПНП, поступаю-
щего в субэндотелий, окисляется и приобре-
тает хемотаксические свойства. Окисленные
ЛПНП активируют адгезию моноцитов на
эндотелии и их миграцию в субэндотелий,
Схема 70. Метаболизирование ЛПВП
где эти клетки ультрафагоцитируют и рас-
щепляют окисленные ЛПНП.
ЛПВП являются наиболее мелкими. Син-
тез ЛПВП происходит в основном в аппарате
Гольджи гепатоцитов, и лишь небольшое ко-
личество образуется в эпителиоцитах тонкой
кишки. У взрослого человека общее количе-
ство синтезируемых ЛПВП не превышает
250—300 мг/сут. Из печени и эпителия ки-
шечника ЛПВП поступают в кровоток в виде
предшественников, подвергающихся созрева-
нию (схема 70).
Циклические превращения ЛПВП служат
высокоэффективным механизмом поддержа-
ния оптимального уровня холестерина и его
эфиров в организме за счет деградации их ис-
ключительно в печени и выделения метаболи-
тов с желчью.
485
23.8.3.	Нарушения регуляции
обмена липопротеидов
В поддержании оптимального уровня липо-
протеидов и эфиров холестерина в плазме
важную роль играют процессы всасывания
холестерина в тонкой кишке и контроль его
образования в печени. У здорового взрослого
человека около 20 % холестерина имеет али-
ментарное происхождение. С пищей холесте-
рин поступает в количестве 500—600 мг/сут.
Интенсивность всасывания холестерина в эн-
тероцитах и содержание его в плазме лимити-
руются активностью микросомальных энзи-
мов гепатоцитов. В энтероцитах холестерин
встраивается в молекулы хиломикронов и в
их составе вначале проникает в лимфатичес-
кую систему, затем в кровоток. Употребление
пищи, богатой холестерином, ведет к угнете-
нию эндогенного синтеза холестерина в пече-
ни и почти не влияет на его образование эн-
тероцитами, скелетными мышцами и почка-
ми. Печень способна аккумулировать экзо-
генный холестерин, в то время как внепече-
ночные органы лишены этой возможности —
они утилизируют холестерин исключительно
в составе ЛПНП.
Приблизительно 20—30 % людей обнару-
живают повышенную способность усваивать
пищевой холестерин. При адекватном содер-
жании холестерина в пище уровень холесте-
рина в плазме крови может превышать норму
на 20—50 мг/дл. Это связано с врожденным
повышением активности микросомальных
энзимов гепатоцитов.
У человека синтез холестерина в печени
носит адаптивный характер, что обеспечивает
незначительные колебания содержания хо-
лестерина в плазме крови даже при значи-
тельных различиях суточного поступления хо-
лестерина с пищей, ее калорийности и при
изменениях кишечно-печеночной циркуля-
ции желчных кислот.
При повреждениях печени нарушение
адаптивного синтеза холестерина обусловлено
изменением активности главным образом
ключевого фермента — бета-окси-бета-ме-
тил-глутарил-КоА-редуктазы (ОМГ-редукта-
зы), лимитирующей образование мевалоно-
вой кислоты и активности другого фермен-
та — ацетил-КоА-карбоксидазы, определяю-
щей синтез жирных кислот. В нарушениях
адаптивного синтеза холестерина важную
роль играют нейромедиаторы и гормоны. Из-
быток катехоламинов усиливает синтез холес-
терина и вызывает гиперхолестеринемию
путем стимуляции образования белков и уси-
ления активности ОМГ-редуктазы. Аналогич-
ный эффект возникает при повышении уров-
ня в крови инсулина, тестостерона, тиреоид-
ных гормонов. Угнетают синтез холестерина в
печени преимущественно глюкокортикоиды.
При развитии некоторых видов общих нару-
шений обмена веществ (сахарный диабет и
др.) не только снижается активность микро-
сомальных энзимных систем гепатоцитов, но
и повреждается эндотелий сосудов и паренхи-
матозных клеток внепеченочных органов, что
способствует развитию дислипопротеидемии
и гиперхолестеринемии даже при увеличении
выделения кислых стеринов с калом. По-
вышение содержания холестерина в плазме
крови и характер дислипопротеидемии корре-
лируют с интенсивностью процессов атероге-
неза в стенках артериальных сосудов (табл.
62). В генезе дислипопротеидемии и гиперхо-
лестеринемии важное значение имеет также
выпадение генетического контроля плотности
Таблица 62. Варианты содержания липидов в сыворотке крови
Содержание липидов, ммоль/л, мг/дл	Общий холестерин	Триглицериды	Холестерин в составе ЛПНП	Холестерин в составе ЛПВП
Норма Легкое повышение Умеренное повышение Высокое содержание	до 5/200 (до 5,2/200) до 6,5/250 (200-239/5,2-6,2) до 8,0/300 более 8,0/300 (более 6,2/240)	до 2,3/200 более 2,3/200	менее 3,5/130 (менее 3,4/130) более 3,5/130 (3,4-4,2/130-159) более 4,0/160 (более 4,2/160)	более 1,0/39
Примечание. Холестерин ЛПНП = общий холестерин — холестерин ЛПВП — 0,45 триглицериды. Воз-
растная коррекция нормы — для здоровых людей 20—29 лет — не более 220 мг/дл, 30—39 лет — не более
240 мг/дл, после 40 лет — не более 260 мг/дл. В скобках варианты содержания липидов в сыворотке крови,
принятые в России.
486
специфических рецепторов для ЛПНП на ци-
толемме клеток артериальных сосудов, пече-
ни, надпочечников, на фибробластах. Сниже-
ние синтеза рецепторных белков и уменьше-
ние плотности рецепторов ограничивает ути-
лизацию ЛПНП в клетках, особенно печени,
что способствует поддержанию повышенной
концентрации ЛПНП в плазме крови.
Интенсивность метаболизирования ЛП на
эндотелии сосудов зависит от степени фикса-
ции на мембране эндотелиоцитов фермен-
тов — липопротеидлипазы и лецитин-холес-
терин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), обеспечива-
ющих эстерификацию высвобождаемого на
цитолемме клеток холестерина за счет жир-
ной кислоты из фосфатидилхолина. В плазме
крови ЛХАТ функционирует обязательно в
ассоциации с ЛПВП. В процессе метаболизи-
рования ЛП апоС перераспределяется между
ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. При этом апоС-1
является активатором липопротеидлипазы
и ЛХАТ, апоС-Il — активатором липопро-
теидлипазы. Входящий в состав ЛПОНП
апоС-Ill ингибирует активность липопро-
теидлипазы.
Дефекты фиксации липопротеидлипазы и
ЛХАТ на поверхности эндотелиоцитов часто
являются причиной нарушения липидного
обмена и развития дислипопротеидемии и ги-
перхолестеринемии. Длительное повышение
концентрации этих веществ в плазме крови
увеличивает свертываемость, угнетает актив-
ность фибринолиза, снижает чувствитель-
ность тромбоцитов к антиагрегационному
действию простагландинов Еь J2, чем усили-
вает адгезию и агрегацию их на эндотелии,
ухудшает реологические свойства крови и
уменьшает диффузию кислорода. Это способ-
ствует развитию микроангиопатий, гипокси-
ческой кардиопатии и кардиосклероза даже
при отсутствии стеноза венечных артерий
сердца. Повышение содержания холестерина
и коэффициента холестерин/белок увеличи-
вает вязкость и снижает проницаемость цито-
плазматической мембраны клеток сердечно-
сосудистой системы и других органов.
Дефекты энергетического обмена в альте-
рированных эндотелиоцитах ведут к сниже-
нию активности глутатионпероксидазы и за-
щиты их для водородных и липидных гидро-
перекисей. В условиях нарастающего пере-
кисного окисления липидов в эндотелии уг-
нетается активность многих ферментов. Сни-
жение активности простациклинсинтетазы
резко ослабляет доминирующий циклоокси-
геназный путь превращения арахидоновой
кислоты в простациклин и другие медиаторы.
Это ослабляет вазодилатацию и усиливает ак-
тивацию тромбоцитов при контакте с эндоте-
лием. Благодаря дефициту ферментов угнета-
ются синтез активатора плазминогена, инги-
битора активатора плазминогена, фактора VII
свертывания крови, а также превращение ан-
гиотензина I в ангиотензин II, существенно
тормозится инактивация брадикинина, серо-
тонина.
Неполноценность эндотелия проявляется
также в виде снижения пролиферативной и
миграционной способности клеток, ослабле-
ния их связи с базальной мембраной. Лишение
отдельных участков сосудистого русла эндоте-
лия облегчает тромбообразование. Изменение
барьерных свойств гликокаликса альтериро-
ванных эндотелиоцитов увеличивает фильтра-
цию и ограничивает реабсорбцию, дренаж кле-
точных метаболитов через лимфатическую
систему, в результате чего возникает избыточ-
ный трансэндотелиальный перенос белков и
липопротеидов плазмы крови в субэндотелии.
Длительное поддержание высокой концентра-
ции в плазме крови НЭЖК и дислипопротеи-
демия предрасполагают к развитию атерогене-
за в стенке артериальных сосудов. В высокой
концентрации НЭЖК ингибируют активность
липопротеидлипазы, локализованной на лю-
минарной поверхности эндотелиоцитов. Недо-
статочность активности этого энзима задержи-
вает гидролиз циркулирующих в плазме крови
ЛП. Возникновение дислипопротеидемии со-
четается с угнетением секреции эндотелиаль-
ных вазодилататоров и утратой адекватной ре-
гуляции тонуса артериальных сосудов. Атеро-
генные свойства ЛПОНП, ЛПНП и их остат-
ков проявляются исключительно при хрони-
ческой дислипопротеидемии. В этом случае
длительное увеличение размера межэндотели-
альных щелей обеспечивает повышенное по-
ступление в субэндотелий апоЕ-содержащих
ЛП — ЛПНП, ЛПОНП, хиломикронов и их
метаболизированных остатков. Динамика на-
чинающегося процесса атерогенеза определя-
ется концентрацией атерогенных липопротеи-
дов и выраженностью окислительного процес-
са в артериальной сосудистой стенке. В сосу-
дах мышечного типа главным источником хо-
лестерина, накапливающегося в стенке, явля-
ются ЛПНП. Отложению их в артериальной
стенке нередко предшествует фиксация нитей
фибрина за счет связывания их с отрицательно
заряженными молекулами протеогликанов
гликокаликса. В местах повреждения эндоте-
лия накапливается фибронектин, который за
счет взаимодействия с сульфатированными
гликозаминогликанами, фибрином и коллаге-
ном обеспечивает иммобилизацию ЛПНП на
стенке артериальных сосудов. Усиленное про-
487
хождение макромолекулярных продуктов пла-
змы крови через альтерированные участки эн-
дотелия вызывает отложение атерогенных ли-
попротеидов в интиме артериальных сосудов.
В зонах повреждения эндотелиальной вы-
стилки артериальных сосудов усиленно скап-
ливаются тромбоциты, имеющие специфи-
ческие рецепторы для ЛПНП. При дислипо-
протеидемии под воздействием ЛПНП тром-
боциты становятся гиперактивными и в плаз-
ме крови возрастает концентрация секретиру-
емых ими продуктов — трансформирующего
фактора роста бета, фактора роста тромбоци-
тов, фактора 4 тромбоцитов и др. Наличие
положительной обратной связи между этими
продуктами и тромбоцитами облегчает их ад-
сорбцию, агрегацию и вязкий метаморфоз на
поврежденных участках эндотелия сосудов.
Местное повышение концентрации высво-
бождаемых тромбоцитами факторов начинает
играть важную роль в прогрессировании ате-
рогенеза, так как они стимулируют пролифе-
рацию гладкомышечных клеток и фиброблас-
тов, образующих коллагеновые и эластиновые
волокна, гликозаминогликаны и другие ком-
поненты основного вещества. Накопление в
субэндотелии ЛПНП и других липопротеидов
сопровождается их окислением, по мере кото-
рого проявляется токсическое действие их на
клетки стенки сосудов. В них стимулируется
продукция хемотаксических веществ для мо-
ноцитов, факторов роста и других биологи-
чески активных субстанций, что вызывает
фиксацию на поврежденных участках эндоте-
лия большого количества моноцитов и лим-
фоцитов. Через широкие межэндотелиальные
щели моноциты и лимфоциты, среди которых
много Т-клеток, проникают в субэндотели-
альные структуры. Уже на ранней стадии ин-
фильтрации эндотелия этими клетками про-
исходят их резкая стимуляция и высвобожде-
ние ИЛ-1, ИЛ-6, трансформирующего факто-
ра роста бета, фактора некроза опухолей,
гамма-интерферона, активных радикалов на
основе кислорода. Активные радикалы окис-
ляют атерогенные липопротеиды, присутст-
вующие в интиме стенки сосудов. Моноциты
путем адсорбционного эндоцитоза энергично
поглощают окисленные липопротеиды и при-
обретают вид «пенистых клеток». Накопление
липидов и пенистых клеток в интиме стенки
артерий характерно для формирования пер-
вой стадии атеросклеротической бляшки —
жировой исчерченности эндотелия сосуда. На
этой стадии еще отсутствует выраженная об-
струкция просвета артерий.
Прогрессирование атерогенеза ведет к раз-
витию стадии фиброзной бляшки. В генезе
этой стадии важную роль играет усиленное вы-
свобождение пенистыми клетками цитоки-
нов — факторов роста, фактора активации
тромбоцитов и многих других биологически
активных веществ. Значительно усиливается
миграция моноцитов в субэндотелий, где за
счет массивного высвобождения цитокинов
ускоряется атерогенез. Повышение концент-
рации ИЛ-1 усиливает пролиферацию гладко-
мышечных клеток в стенки артерий, индуци-
руется миграция гладкомышечных клеток из
медии в интиму, что является ключевым про-
цессом в развитии истончения интимы в ате-
росклеротическом очаге. В интиме артерий
большого и среднего калибра гладкомышеч-
ные клетки продолжают пролиферировать и
синтезировать компоненты матрикса, что
ведет к сужению просвета сосуда. Продолжаю-
щееся накопление макрофагов, Т-лимфоци-
тов, пролиферирующих гладкомышечных кле-
ток, неоваскуляризация бляшек придают ате-
рогенезу все признаки хронического воспали-
тельного процесса. Прогрессирование этого
процесса завершается развитием стадии тяже-
лой деструкции образовавшейся атеросклеро-
тической бляшки, что связано с гибелью чрез-
мерно нагруженных липопротеидами пенис-
тых клеток субэндотелия. Погибающие клет-
ки высвобождают многочисленные ферменты
(протеазы, липазы и др.), токсические пепти-
ды, активные радикалы, что потенцирует по-
вреждение сосудистой стенки. В этих условиях
выход содержимого клеток во внеклеточное
пространство ведет к фиброзу, кальцинозу со-
судов, ограничению их просвета, артериоло-
склерозу, редукции капиллярной сети, утол-
щению и гиалинозу базальной мембраны ка-
пилляров, артериоловенулярному шунтирова-
нию, образованию микроаневризм и микроге-
моррагий. Снижение объема кровотока в сис-
теме микроциркуляции служит причиной раз-
вития органных и тканевых дистрофий.
Изъязвление люминарной поверхности
атеросклеротической бляшки обычно ведет к
тромбозу артерии. Усиление процессов не-
кроза клеток, в том числе прорастающих в
бляшку сосудов, предрасполагает к возникно-
вению геморрагий в бляшке, ее разрывам,
тромбозу и эмболии артериальных сосудов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное вос-
паление и атерогенез//Успехи совр. биол. —
1996. - Т. 116, вып. 3. - С. 320-331.
Чулкова Т.М. Роль процессов тромбообразования в
атеросклерозе//Вопр. мед. хим.— 1989.— Т. 35,
№ 4. - С. 2-8.
488
Belilaque M.P. Endothelial-leukocyte adhesion mole-
cules//Ann. Rev. Immunol. — 1993. — Vol. 11. —
P. 767-804.
Berlin C., Bargatze R.F., Campbell J.J. a4 Integrins
mediate lymphocyte attachment and rolling under
physiologic flow//Cell. — 1995. — Vol. 80. —
P. 413-422.
Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. Atherosclero-
sis: basic mechanisms. Oxydation, inflammation
and genetics//Circulation. — 1995. — Vol. 91. —
P. 2488-2496.
Bevilacqua M.P., Nelson R.M., Mannori G. Endothe-
lial-leukocyte adhesion molecules in human dise-
ase//Ann. Rev. Med.— 1994.— Vol. 45.— P. 361 —
378.
Gimbrone M.A., Bevilacque M.P., Cybulsky M.I. En-
dothelial-dependent mechanisms of leucocyte
adhesion in inflammation! and atherosclerosis//
Ann. N.Y. Acad. Sci.— 1990.— Vol. 598.— P. 77—
85.
Glagov S., Newman W.P., Schaffer S.A. (Eds) Pathobi-
ology of the human atherosclerotic plaque. — New
York: Springer-Verlag, 1990.
Gordon D.J., Rifkind B.M. High-density lipoprotein:
the clinical implications of recent studies//New
Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321. - P. 1311 —
1316.
Gotto A.M. (Ed.) Cellular and molecular biology of
atherosclerosis. — London: Springer-Verlag, 1992.
Hajjar K., Nachman R.L. The role of lipoprotein in
atherogenis and thrombosis//Ann. Rev. Med. —
1996. - Vol. 47. - P. 423-442.
Lasky L.A. Selections: interpreter of cell-specific car-
bohydrate information during inflammation//Sci-
ence. - 1992. - Vol. 258. - P. 964-996.
Lee K.T., Onoder K. (Eds) Atherosclerosis 11: recent
progress in atherosclerosis research//Ann. New
York Acad. Sci. — 1990.
Luscinskas F.W., Gimbrone M.A. Endothelial-depen-
dent mechamisms in chronic inflammatory leu-
kocyte recruitment//Ann. Rev. Med. — 1996. —
Vol. 47. - P. 413-421.
Parthasarathy S., Steinberg D., IVitztum J.L. The role
of oxidized low-density lipoproteins in the patho-
genesis of atherosclerosis//Ann. Rev. Med. —
1993. - Vol. 43. - P. 219-225.
Pober J.S., Cotran R.S. The role of endothelial cells in
inflammation//Transplantation. — 1990. — Vol.
50. - P. 537-544.
Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspec-
tive for the 1990 s//Nature. — 1993. — Vol. 362. —
P. 801-809.
Scanu A.M. (Ed.) Lipoprotein. — San Diego: Acad.
Press, 1990.
Smith E.B. Haemostatic factors and atherogenesis//
Atherosclerosis. — 1996. — Vol. 124. — P. 137—
143.
Thompson G.R. A Handbook of hyperlipidemia. —
New Jersey: Merck & Co, 1994.
Vance D.E., Vance J. (Eds) Biochemistry of lipids, li-
poproteins and membranes. — New York: Elsevier,
1991.
Vollmer E., Roessner A. (Eds) Recent progress in
atherosclerosis research. — Berlin: Spriger-Verlag,
1993.
23.9.	ПАТОЛОГИЯ
ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Функции лимфатической системы взаимосвя-
заны с функциями микроциркуляторной и ве-
нозной систем. Лимфатическая система обес-
печивает поддержание гомеостаза внеклеточ-
ной жидкости путем ее постоянного обновле-
ния за счет транспорта преимущественно в
венозную систему. В органах и тканях лимфа-
тические сосуды формируются как закрытые
трубочки, проницаемые для воды и раство-
ренных в ней низко- и высокомолекулярных
соединений. Образование лимфы происходит
наиболее активно в посткапиллярных веноз-
ных отделах системы микроциркуляции, где
имеется высокая проницаемость стенки сосу-
дов, окруженных парасосудистыми щелевид-
ными пространствами. В открытые коммуни-
кационные пути лимфа проникает в результа-
те фильтрации жидкой части крови через
межэндотелиальные щели и активности
транспортных механизмов эндотелия. Лимфа
содержит те же элементы, что и кровь, но в
иных количествах.
Лимфатические сосуды обладают емкост-
ной, дренажной и транспортной функцией,
но основным предназначением является уда-
ление субстратов, поступающих в межклеточ-
ную жидкость из системы микроциркуляции.
У человека с током лимфы в систему крово-
обращения возвращается до 2 л/сут межкле-
точной жидкости, содержащей до 200 г белка
(схема 71).
Лимфатические сосуды выстланы эндоте-
лием, обладающим слабо выраженной спо-
собностью к сокращениям. Гладкие мышцы
представлены фазными и тоническими клет-
ками, особенно многочисленными в утолще-
ниях — лимфангионах, располагающихся по
ходу всех лимфатических сосудов. Лимфан-
гионы выполняют функцию трубчатых сер-
Схема 71. Транспорт тканевой жидкости
в организме
489
дец. Наличие клапанов в лимфатических со-
судах определяет направление тока лимфы
через грудной проток к сердцу. Постоянный
транспорт лимфы по лимфатическим сосудам
обеспечивается ритмическими сокращениями
гладких мышц лимфангионов. Временное
усиление тока лимфы достигается за счет со-
кращений скелетных мышц, но это не основ-
ной фактор перемещения лимфы. Сократи-
тельная активность гладких мышц лимфанги-
онов регулируется внутри- и внесосудистыми
механизмами. Внутрисосудистый механизм
управляет скоростью сокращения и расслаб-
ления фазных и тонических гладкомышечных
волокон, ритмом сокращения. Внутрисосу-
дистый механизм регуляции включается при
изменениях внутрисосудистого гидростати-
ческого давления лимфы и обеспечивает оп-
тимальный ток ее. Внесосудистый механизм
регуляции имеет нейрогенную природу — ве-
гетативные нервы лимфатических сосудов
могут усиливать либо тормозить их моторику.
На сократительную активность лимфатичес-
ких сосудов влияют также катехоламины, се-
ротонин, гистамин и другие вазоактивные ве-
щества, для которых в цитолемме гладкомы-
шечных клеток есть специфические рецепто-
ры. В результате возбуждающих и тормозящих
нервных влияний, главным образом симпати-
ческих нервов, регулируются ритм, сила со-
кращений и тонус гладких мышц лимфангио-
нов.
При повреждениях органов и тканей
любой этиологии лимфатическая система
всегда вовлекается в патологический процесс,
что может играть важную роль в их динамике
и исходах. При умеренных обратимых по-
вреждениях, сопровождаемых увеличением
объема кровотока в системе микроциркуля-
ции, лимфообразование возрастает, увеличи-
вается емкость межклеточного пространства и
усиливается дренаж. Это происходит на фоне
расширения лимфатических сосудов одновре-
менно с учащением и уменьшением амплиту-
ды их пульсаций, что улучшает трофику кле-
ток и является признаком включения одного
из важных аварийных механизмов срочной
адаптации, направленного на увеличение кро-
воснабжения.
Наиболее выраженные нарушения функ-
ции лимфатической системы возникают при
тяжелых обратимых и необратимых повреж-
дениях органов и тканей независимо от их
этиологии. В поврежденных структурах грубо
изменяются процессы лимфообразования в
связи с расстройством микроциркуляции, в
межклеточной жидкости накапливаются про-
дукты распада и токсические вещества. По-
ступление такой лимфы в систему кровообра-
щения может способствовать развитию обще-
го токсикоза.
23.10.	ПАТОЛОГИЯ
ВЕНОЗНОЙ СИСТЕМЫ
Венозная система представлена сетями глубо-
ких и поверхностных вен. Глубокая венозная
сеть находится под соединительнотканными
футлярами — мышечными фасциями, фиб-
розными оболочками органов, что резко огра-
ничивает их возможность к расширению.
Сеть поверхностных вен, локализованная под
покровными тканями — кожей, слизистыми
оболочками, легко растяжима. Вены имеют
относительно тонкие стенки, содержащие
эластиновые и коллагеновые волокна, гладко-
мышечные клетки. Венозная система отлича-
ется от артериальной низким сопротивлением
кровотоку, невысоким давлением крови,
малой скоростью кровотока, наличием клапа-
нов с высокой растяжимостью стенок — в
100—200 раз большей, чем артерий. В отличие
от артерий вены не содержат пучков актино-
вых нитей, защищающих эндотелий от гид-
равлических повреждений. Поэтому при аль-
терации вен часто происходит отслаивание
эндотелия. Этот эндотелий, особенно постка-
пиллярных венул, обладает высокой возбуди-
мостью и способностью к сокращению, что
ведет к легкому образованию транссудата,
диапедезу клеток крови, петехиальным крово-
излияниям.
Основной функцией венозной системы яв-
ляется транспорт деоксигенированной крови
из органов и тканей в правое предсердие. Ле-
гочные вены переносят оксигенированную
кровь из легких в левое предсердие.
Венозная система выполняет резервуарную
функцию — 65—75 % циркулирующей крови
сосредоточено в венах. У взрослого человека
емкость вен достигает 4,7 л, гидростатическое
внутривенозное давление составляет 15 мм
рт.ст. Центростремительному току венозной
крови способствует отрицательное внутри-
плевральное давление и положительное дав-
ление в брюшной полости. В глубоких венах в
транспорте крови важную роль играет сокра-
щение окружающих мышечных масс (скелет-
но-мышечный насос). Двустворчатые клапа-
ны, особенно вен нижних конечностей, об-
легчают центростремительный ток крови и
уменьшают ретроградный ток. Тонус вен по-
вышается при стимуляции симпатических
нервов. Сократительная функция вен опреде-
ляет степень повышения центрального веноз-
490
ного давления и увеличение сердечного вы-
броса. В связи с прямохождением у человека
деятельность венозной системы обнаруживает
выраженную зависимость от сил гравитации.
При стоянии повышение гидростатического
давления в венах нижних конечностей ведет
к скоплению крови в них в количестве 300—
600 мл. В горизонтальном положении тела это
количество крови возвращается в легочную
циркуляцию.
Энергетика сокращения и расслабления
гладких мышц вен обеспечивается за счет
анаэробного распада глюкозы. Их сокраще-
ния возникают в результате связывания вазо-
активных веществ со специфическими рецеп-
торами сарколеммы, последующего измене-
ния уровня МП и проницаемости сарколем-
мы для Na+, Са2+ и других ионов. Органная
венозная система отличается от внеорганной
наличием участков венозного русла с неболь-
шим содержанием гладкомышечных элемен-
тов со сфинктероподобными образованиями
(функциональные сфинктеры). Эти сфинкте-
ры сокращаются при стимуляции адренерги-
ческих нервов, и тогда по ходу венозных сосу-
дов появляются перерастянутые участки с по-
вышенным гидростатическим венозным дав-
лением, не способные к сокращению. Они че-
редуются с участками сокращений, что ведет
к задержке крови во внутриорганных венах.
Повреждения венозной системы связаны с
воздействиями различных патогенных факто-
ров.
Варикоз — патологическое местное расши-
рение вен с высоким содержанием венозной
крови. При варикозе ее объем может увеличи-
ваться в 3—6 раз и достигать 1800 мл. Первич-
ный варикоз развивается в результате глав-
ным образом слабости соединительнотканно-
го каркаса венозных стенок на фоне повыше-
ния гидростатических нагрузок и, возможно,
при нарушениях гормональной регуляции де-
ятельности сосудистой системы. Вторичный
варикоз поверхностных и глубоких вен явля-
ется преимущественно следствием воспали-
тельного процесса в стенке вен и/или их кла-
панов. Вторичному варикозу предшествует
тромбофлебит. В таких случаях величина кро-
вотока через участок венозной системы, пора-
женный воспалительным процессом, компен-
сируется не полностью за счет расширения
существующих анастомозов или коллатера-
лей, что приводит к длительному повышению
гидростатического давления венозной крови.
При варикозе возникает, как правило, недо-
статочность клапанов из-за их смещения в
перерастянутых участках венозной системы.
Венозные тромбозы часто возникают при
нарушениях реологических свойств крови и
ее транспорта без каких-либо воспалительных
процессов в венах за счет активации коагуля-
ционного гемостаза, особенно в глубоких
венах. Венозные тромбы представляют боль-
шую угрозу эмболии. Если венозный тромб не
превращается в эмбол, то развивается по-
сттромботический синдром — реканализация
венозных тромбов при сохранении необрати-
мых повреждений клапанов. Это приводит к
неэффективности действия мышечного насо-
са, повышению внутривенозного гидростати-
ческого давления. Другим осложнением явля-
ется индурация венозной стенки за счет раз-
растания и замещения мышечных элементов
коллагеном и гиалином.
Венозная недостаточность возникает при
распространенных повреждениях стенок раз-
ной этиологии. Она характеризуется развити-
ем отека тканей, снижением венозного воз-
врата и тенденцией к уменьшению уровня ар-
териального кровяного давления.
Флебит — воспаление стенок венозных со-
судов на основе длительного венозного стаза,
при котором угнетается действие активаторов
плазминогена в связи с увеличением продук-
ции и высвобождения в кровь ингибиторов
его активаторов. Торможение фибринолиза
ведет к облегчению выпадения нитей фибри-
на и замедлению их удаления с эндотелиаль-
ного монослоя вен. Одновременно с венозны-
ми стазами изменяются состав, концентрация
и электрический заряд молекул компонентов
плазмы крови. Это способствует агрегации
тромбоцитов и эритроцитов, что резко повы-
шает вязкость венозной крови, индуцирует
альтерацию стенки венозных сосудов и разви-
тие воспалительного процесса.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Aumiller J., Osterdorf Р.С. Venose Thrombose. In:
Hamatologie. Innere Medizin der Gegenwart. Os-
terdorf P.C. (Hrsg.), Bd 8. Munchen: Urban &
Schwarzenberg, 1991. — S. 577—585.
Глава 24
ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
24.1.	ВНЕШНЕЕ ДЫХАНИЕ
Система внешнего дыхания обеспечивает по-
стоянство оптимального уровня РО2 и РСО2 в
организме. Это достигается интеграцией дея-
тельности всех отделов дыхательной системы
и взаимосвязью ее с функциями сердечно-со-
судистой, выделительной и других систем.
Аппарат внешнего дыхания включает возду-
хоносные пути, альвеолы и дыхательные нерв-
ные центры, регулирующие работу дыхатель-
ных мышц. Последнее определяет эффектив-
ность внешнего дыхания за счет преодоления
пассивного, резистивного и активного сопро-
тивления легких. Пассивное сопротивление лег-
ких обусловлено эластическими свойствами
легочной ткани, грудной стенки, механичес-
кими свойствами дыхательных мышц и реф-
лексами с афферентов дыхательных мышц. Ре-
зистивное сопротивление оказывает аэродина-
мическая нагрузка в момент прохождения воз-
духа по воздухоносным путям и заполнения
альвеол. Активное сопротивление связано с из-
менениями внутригрудного давления за счет
гидростатических сил в брюшной полости (ле-
жание — вставание). Вставание ведет к изме-
нению длины дыхательных мышц, уменьше-
нию примерно наполовину механической
мощности диафрагмы, компенсаторному уси-
лению центральной стимуляции дыхания в ре-
зультате ослабления рефлекса Геринга—Брей-
ера. В обеспечении дыхательной функции лег-
ких важную роль выполняет диафрагма. Со-
кращение ее реберной части вызывает подня-
тие и расширение грудной клетки, сокращение
поясничной части — увеличение объема груд-
ной клетки. Роторная активность диафрагмы и
других дыхательных мышц точно «подгоняет-
ся» к потребностям организма в кислороде и в
удалении из него двуокиси углерода при учас-
тии многочисленных афферентов легких, ды-
хательных мышц, «настраивающих» дыхатель-
ные центры на соответствующий режим рабо-
ты. Нарушения внешнего дыхания могут быть
связаны с подавлением механизмов защиты и
повреждением носоглотки, воздухоносных
путей и альвеолярных структур.
Защита воздухоносных путей и паренхимы
легких. Среди верхних дыхательных путей наи-
более колонизированной микробами является
носоглотка. У человека слизистая оболочка
этого отдела содержит преимущественно непа-
тогенную аэробную и анаэробную флору (ней-
серии, коринебактерии, стрептококки, стафи-
лококки и др.). Поддержанию непатогенной
микробной флоры способствует мощная пара-
иммунная и иммунная защита всех отделов
воздухоносных путей и паренхимы легких.
В слизистой оболочке носовой полости
обильно представлены бокаловидные и сероз-
ные клетки, секретирующие слизь с высоким
содержанием сульфатированных гликопроте-
идов, лизоцима, пероксидазы, ионов хлора и
других бактерицидных и антивирусных про-
дуктов. Это формирует мощный слизистый
барьер носоглотки, препятствующий размно-
жению патогенной микрофлоры. Слизистые
барьеры формируются и в ниже расположен-
ных воздухоносных путях. Ассоциация бакте-
рицидных продуктов, содержащихся в слизи,
определяется видами клеток — железистых,
плазматических, соединительнотканных, а
также проникающими компонентами плазмы
крови (табл. 63).
Слизистый секрет характеризуется вязкос-
тью и высокой адгезионной способностью за
счет образования физико-химических связей
с различными химическими веществами и по-
верхностями корпускулярных продуктов.
Слизь при контакте с клеточной поверхнос-
тью образует фазу — пленку жидкости между
ней и клеткой. В слизистом секрете инакти-
вируются различные ксенобиотики, микробы,
вирусы, токсические продукты с последую-
щим удалением из легких. У взрослого чело-
века образуется от 10 до 100 мл/сут слизисто-
го секрета, который удаляется преимущест-
венно отхаркиванием. Однако механизмы за-
щиты воздухоносных путей на разных уров-
нях неоднозначны.
492
Таблица 63. Компоненты слизи дыхатель-
ных путей
Источники	Компоненты слизи
Эпителиоциты (серозные и слизистые клетки) Субмукозные железы: слизистые клетки серозные клетки Плазматические клетки Тучные клетки Пневмоциты типа II Плазма крови	Эпителиальные гликопро- теины Секреторные протеины Лактоферрин, лизоцим Антитела классов A, G, М и Е Гистамин, серотонин и другие вещества Сурфактант Гликопротеины, гаптогло- бин, бетагг-глобулины, альфат-антихемотрипсин, альфаг-макроглобулин, преальбумин, трансфер- рин, электролиты, вода
В верхних дыхательных путях важную
роль играет механическая (аэродинамичес-
кая) очистка вдыхаемого воздуха. Она про-
исходит за счет турбулентности и высокого
сопротивления воздушного потока в носо-
глотке (до 50 % от общего дыхательного со-
противления), согревания и увлажнения воз-
духа, облегчения контакта пылевых частиц с
влажной поверхностью слизистой оболочки
(табл. 64).
Таблица 64. Очистительная функция верх-
них дыхательных путей
Физиологический показатель	Значение показателя
Скорость потока воздуха при вдохе Дыхательное сопротивление Нагревание воздуха Увлажнение воздуха Очищение от взвешенных частиц	до 2—3 м/с до 50 % до 31-32 °C до 95—98 % более 90 %
В носовой полости на влажной поверхнос-
ти слизистой оболочки осаждаются частицы
размером более 20 мкм, в носоглотке — 5—
10 мкм, ниже голосовых связок — 0,2—5 мкм.
Биение ресничек эпителиоцитов в оральном
направлении обеспечивает быстрый транс-
порт слизи вместе с пылевыми частицами
только при небольшом разжижении. Сильное
разжижение слизи замедляет перемещение
слизи и удаление ее отхаркиванием. Бактери-
цидность слизи зависит от факторов параим-
мунитета и специфического иммунитета. Не-
специфические клеточные механизмы защи-
ты формируются путем миграции лейкоцитов
на поверхность слизистой оболочки, где они
фагоцитируют и разрушают микроорганизмы.
Лейкоциты и продукты их распада обогащают
слизь лизоцимом, содержанием пероксидаз,
лактоферрина, интерферона, катионных бел-
ков, компонентов комплемента, ионов хлора,
обладающих бактерицидным и бактериоста-
тическим действием. Токсические продукты
блокируются сульфатированными гликопро-
теидами.
Специфические гуморальные механизмы
включаются при резорбции «свободных» (не
связанных с иммуноглобулином А) частиц
клетками слизистой оболочки, накоплении их
в собственной мембране слизистой, облегче-
нии контактов с локализованными там же
иммунокомпетентными клетками. Резкое
усиление пенетрации свободных частиц в
подслизистый слой происходит в участках по-
вреждения ресничек или в местах отторжения
эпителия слизистой оболочки.
Антигены вначале распознаются антиген-
представляющими клетками дыхательных
путей (клетками Лангерганса, составляющи-
ми 1 % от общей популяции эпителия слизи-
стой оболочки), затем осуществляется пред-
ставление антигенов Т-лимфоцитам и вклю-
чается стандартный механизм образования
антител. Антигенная стимуляция резко увели-
чивает синтез и выделение иммуноглобули-
нов А плазматическими клетками подслизис-
того слоя. Поступление антител на слизистую
оболочку, фиксация их на апикальной мем-
бране клеток ведут к выраженному повыше-
нию антимикробной, антивирусной, антиток-
сической защиты слизистой оболочки возду-
хоносных путей. В случаях сохранения дефек-
тов слизистого барьера и участков отторже-
ния эпителия в этих местах происходит
транссудация тканевой жидкости, содержа-
щей антитела классов G, М и А, что потенци-
рует защиту воздухоносных путей. Образова-
ние антител класса Е в небольшом количестве
плазмоцитами подслизистого слоя, фиксация
их на тучных клетках и базофилах : после-
дующей дегрануляцией и выделением вазоак-
тивных продуктов при контакте с антигенами
могут значительно увеличивать объем регио-
нарного кровотока и трофику слизистой обо-
лочки.
Специфические клеточные механизмы
представлены дисперсным и агрегированным
распределением Т-лимфоцитов, натуральных
киллеров и других цитотоксических клеток в
легочной ткани и бронхоассоциированных
лимфоидных образований. В паратрахеальной
493
области и лимфатических узлах корня легких
преобладают Т-лимфоциты в соотношениях
Т-лимфоциты _ 10, Т-лимфоциты _ 100
В-лимфоциты 1 ’ натуральные 1
киллеры
При стимуляции эти клетки участвуют в
становлении специфического иммунитета
либо оказывают цитотоксический эффект на
чужеродные клетки.
В защите верхних дыхательных путей важ-
ную роль играют защитные дыхательные реф-
лексы. Чихательный рефлекс помогает очи-
щать носовые пути от излишков слизи и раз-
дражающих агентов. Кашель — комплекс фи-
зиологических рефлексов, направленных на
защиту легких от ингаляции раздражающих
веществ и на очищение дыхательных путей от
избытка секрета и твердых частиц. Рефлек-
торный кашель возникает только при раздра-
жении слизистой оболочки трахеи под голо-
совой щелью чужеродными продуктами или
орофарингеальным секретом. Активация
кашлевого рефлекса связана с возбуждением
хемо- и механорецепторов слизистой оболоч-
ки, передачей афферентной информации по
блуждающим нервам в ЦНС и раздражением
кашлевого центра.
Кашель имеет три фазы. Инспираторная
фаза включает быстрый глубокий вдох, растя-
жение эластических структур легких и груд-
ной клетки, расширение дыхательных путей,
снижение их сопротивления току воздуха.
В этот период происходит возбуждение ре-
цепторов растяжения легких и формирование
экспираторного рефлекса. Для фазы сжатия
кашля характерно быстрое закрытие гортани,
резкое повышение внутригрудного давления
до 100—160 мм рт.ст. и сильное сокращение
выдыхательных и вспомогательных мышц.
В фазу выброса происходят быстрое открытие
гортани и выдох с максимальной скоростью,
что эффективно очищает слизистую оболочку
трахеи от раздражающих продуктов. Экспира-
торный рефлекс индуцируется при раздраже-
нии рецепторов голосовых связок (пищей,
слюной и др.). Это вызывает сильный спазма-
тический выдох за счет резервного воздуха.
Рефлекс ныряния активируется при раздра-
жении рецепторов тройничного нерва, зало-
женных в слизистой оболочке носовой полос-
ти. Это ведет к передаче сигнализации в ЦНС
и замыкании ее на бульбарном уровне. Поэ-
тому рефлекс ныряния характеризуется раз-
витием бронходилатации, апноэ, брадикар-
дии, понижением сердечного выброса, по-
вышением ОПС скелетных мышц и внутрен-
них органов. Бронхоконстрикторный рефлекс
делает минимальным проникновение при
вдохе ингалируемых частиц в дистальные от-
делы трахеобронхиального дерева. При всех
вариантах попадания аэрозольных частиц в
дыхательные пути включается мукоцилиар-
ный механизм их удаления.
Альвеолы обладают высокоэффективной
клеточной и иммунной защитой. Альвеоляр-
ные макрофаги костномозгового происхожде-
ния легко проникают через интраальвеоляр-
ные поры и занимают менее 1 % поверхности
альвеолы. Они поглощают и переваривают
многие виды чужеродных продуктов. При
местной гемостатической бронхоконстрикции
и вазоконстрикции, вызванной патогенными
агентами, иммобилизированные в зоне об-
струкции сосудов частицы активируют фаго-
цитарные клетки, которые поглощают и раз-
рушают их с последующей нормализацией
просвета спазмированных сосудов и бронхи-
ол. Иммунные гуморальные механизмы вклю-
чаются при проникновении в альвеолы час-
тиц с антигенными свойствами размером
менее 1,5 мкм. Они фагоцитируются альвео-
лярными макрофагами. Свободные и фагоци-
тированные частицы транспортируются с
током интерстициальной жидкости в парасеп-
тальные и периваскулярные лимфатические
сосуды, затем в лимфатические узлы, где про-
исходит стимуляция продукции антител клас-
са А и в меньшей степени антител классов G
и М. Местная блокада антигенов иммуногло-
булинами класса А предупреждает развитие
иммунного ответа с образованием антител
класса Е. При значительных пылевых нагруз-
ках мелкие свободные и фагоцитированные
частицы могут длительно задерживаться в
лимфоидной ткани легких.
Возникновение ателектазов альвеол пред-
отвращается сурфактантом, образуемым в эн-
доплазматическом ретикулуме альвеолярных
клеток типа II. Сурфактант состоит на 80—
90 % из фосфолипидов (фосфатидилхолина) и
на 5—10 % из специфичных для ткани легких
гликопротеинов. Непрерывная пленка сур-
фактанта уменьшает поверхностное натяже-
ние, стабилизирует альвеолы и снижает объем
работы по вентиляции легких.
В защите паренхимы легких важную роль
играет сосудистая система малого круга кро-
вообращения, так как она обладает барьер-
ной, депонирующей, катаболической, анабо-
лической и конвертирующей функциями. Ба-
рьерная функция заключается в задержке в ка-
пиллярах, артериолах частиц небольшого раз-
мера (до 7 мкм), циркулирующих в венозной
крови — сгустков фибрина, теней эритроци-
тов, опухолевых клеток, микроорганизмов и
494
др. В этом случае происходит местная гемо-
статическая бронхо- и вазоконстрикция.
В зоне обструкции сосудов активируются фа-
гоциты, уничтожающие чужеродные частицы.
После завершения фагоцитарной реакции
происходит восстановление первоначальных
размеров просвета сосудов и бронхиол. Депо-
нирующая функция состоит в селективном на-
коплении в сосудах легких значительного ко-
личества крови, лейкоцитов и тромбоцитов —
до 15 % от общего объема в организме. Ката-
болическая функция проявляется в активном
расщеплении эндотелием сосудов легких се-
ротонина, ПГ-Е] и ПГ-Р2а, брадикинина
(90 %). В меньшей степени эндотелий рас-
щепляет норадреналин, ангиотензин I, инсу-
лин до 25 %. Эндотелий сосудов легких не
расщепляет дофамин и адреналин, а вазо-
прессин разрушается медленно с периодом
полураспада в несколько часов. Анаболическая
функция заключается в интенсивной продук-
ции эндотелием сосудов легких гепарина
(90 % от общего количества), а также тромбо-
пластина, профибринолизина, ингибитора аг-
регации тромбоцитов, некоторых видов про-
стагландинов, простациклина, тромбоксана
А2, антигемофильных и тканевых факторов
свертывающей системы крови. Конвертирую-
щая функция сосудов легких состоит в актив-
ной трансформации в эндотелии капилляров
ангиотензина I в ангиотензин II (80 % от об-
щего количества).
Функциональная активность механизмов
защиты дыхательных путей, альвеол и парен-
химы легких взаимосвязана с нервной регуля-
цией дыхания, определяющей величины
объема дыхания, скорость тока воздуха в ды-
хательных путях, заполнение альвеол и мно-
гие другие показатели, влияющие на эффек-
тивность слизеобразования, деятельность рес-
нитчатого эпителия, развитие неспецифичес-
ких и специфических защитных реакций.
24.1.1.	Нарушения нервной
регуляции внешнего дыхания
Дыхательный центр продолговатого мозга вы-
полняет доминирующую роль в регуляции
внешнего дыхания. Он поддерживает один из
наиболее жестких гомеостатических парамет-
ров организма — постоянство pH внеклеточ-
ной жидкости мозга. Дыхательный центр со-
держит группы инспираторных, экспиратор-
ных, ретикулярных нейронов (табл. 65).
Бульбарный дыхательный центр состоит из
центрального генератора дыхательного ритма,
дорсомедиальной группы дыхательных нейро-
нов, вентролатеральной респираторной груп-
пы и рострального дыхательного отдела спин-
ного мозга.
Центральный генератор дыхательных актов
(ЦГДА) представлен сетью нейронов, способ-
ных воспроизводить повторную активность в
отсутствие афферентных входов с периферии.
Активность ЦГДА зависит от РСО2, РО2, сдви-
гов температуры и состояния афферентной
системы легких, рефлексогенных зон сосудов.
РСО2 участвует в регуляции амплитуды ды-
хательных движений (эквивалент — глубина
дыхания). В этой регуляции наиболее важную
роль играют хеморецепторы продолговатого
мозга, сигнализирующие об изменениях РСО2
(85 % эффекта СО2 на внешнее дыхание) в
цереброспинальной жидкости. Близкую, но
менее выраженную функцию несут артери-
альные хеморецепторы, рецепторы каротид-
ной и аортальной рефлексогенной зоны, реа-
гирующей на увеличение РСО2 (45 % эффекта
СО2 на внешнее дыхание). J-рецепторы, баро-
рецепторы и подъязычный нерв не задейство-
ваны в эффектах СО2 на внешнее дыхание.
Ионы Н+ действуют на внешнее дыхание
только через периферические хеморецепторы
или каротидной зоны, так как Н+ не проника-
ют через ГЭБ и не могут оказывать централь-
ного действия.
РО2 влияет на внешнее дыхание опосредо-
ванно, преимущественно через артериальные
хеморецепторы. При гипоксии при участии
этих рецепторов происходит усиление объема
дыхания, при гипероксии — угнетение. По-
мимо РО2, в регуляции внешнего дыхания
участвуют барорецепторы синокаротидной
зоны. Повышение АД до 180—220 мм рт.ст.
ведет к повышению активности экспиратор-
ных дыхательных нейронов, увеличению чис-
ла импульсов в экспираторном залпе и к воз-
растанию продолжительности выдоха. По-
нижение АД сопровождается, наоборот,
уменьшением продолжительности выдоха и
числа импульсов в экспираторном залпе.
Сдвиг температуры продолговатого мозга
ведет к изменениям главным образом частоты
дыхательных движений.
Афферентные системы легких задают про-
должительность дыхательного цикла и вдоха.
Угнетая вдох, они рефлекторно регулируют
продолжительность выдоха. Афференты лег-
ких включают рецепторы, нервные волокна и
чувствительные ядра блуждающих нервов.
Афференты заканчиваются в дорсальных
ядрах блуждающих нервов и ядрах солитарно-
го тракта. Часть волокон идет отдельно в со-
ставе языкоглоточного нерва (одиночный
тракт), заканчивается на нейронах VII шейно-
495
Таблица 65. Характеристика нейронов дыхательного центра
Вид нейронов
Вид импульсной активности
Распространение аксонов
Инспираторные нейроны
с ранней и поздней ак-
тивностью
Полные — разряжаются в течение всей
фазы вдоха. Ранние — разряжаются в
первую половину фазы вдоха. Поздние —
разряжаются во вторую половину фазы
вдоха
Альфа- и бета-инспира-
торные нейроны
Альфа-нейроны — при растяжении лег-
ких — торможение или резкое уменьше-
ние импульсной активности. Прямые тор-
мозные влияния отсутствуют. Бета-ней-
роны — при растяжении легких возбуж-
даются на протяжении всего периода
рефлекторного апноэ, тормозят вдох в
дыхательном цикле
Аксоны инспираторных, альфа- и бета-
экспираторных, альфа- и бета-инспира-
торных нейронов спускаются в спинной
мозг в передних и боковых столбах. Пос-
ле перекреста в продолговатом мозге не
контактируют с другими дыхательными
нейронами. По аксонам нейронов пере-
даются тонические неритмические влия-
ния на МП спинальных мотонейроновды-
хательных мышц, а через N. ambignus к
остальным дыхательным вспомогатель-
ным мышцам
Альфа- и бета-экспира-
торные нейроны
Ретикулярные (син.: про-
приобульбарные, пере-
ходные, вставочные, ре-
лейные) нейроны
Альфа-нейроны — при растяжении легких
импульсация тормозится Бета-нейро-
ны — при растяжении легких импульса-
ция увеличивается
Непрерывно разряжаются, не имеют ды-
хательной периодики, прямые синапти-
ческие связи с рецепторами отсутствуют,
не формируют выходы на периферию
Выполняют функцию вставочных нейро-
нов и опосредуют значительную часть
афферентной импульсации к ритмообра-
зующим нейронам дыхательных центров
го сегмента спинного мозга. Блуждающие
нервы имеют три типа рецепторов.
Ирритантные рецепторы (син/. рецепторы
спадения легких, быстро адаптирующиеся ме-
ханорецепторы) локализованы в эпителии ды-
хательных путей. Эти рецепторы, как и каш-
левые рецепторы глотки, активируются пре-
имущественно при выдохе, механической
стимуляции, но могут также возбуждаться под
воздействием раздражающих аэрозолей и
газов. В ЦНС сигнализация от рецепторов ир-
ритантной группы проводится по Аб-волок-
нам. Возбуждение ирритантных рецепторов
вызывает сужение бронхов, гипервентиляцию
и секрецию бронхиальной слизи.
J-рецепторы быстро адаптирующиеся, рас-
положены в стенках капилляров альвеол, акти-
вируются при спадении и раздувании легких,
при интерстициальном отеке легких, микро-
эмболиях, вдыхании раздражающих газов. По
структуре J-рецепторы напоминают ноцицеп-
тивные окончания в висцеральных и сомати-
ческих тканях. Они снабжены безмякотными
волокнами со скоростью проведения возбуж-
дения 1 м/с. При возбуждении они вызывают
апноэ, брадипноэ за счет удлинения фазы вы-
доха, гипотензию, брадикардию, угнетение
моносинаптических тормозных рефлексов.
Механорецепторы — медленно адаптирую-
щиеся рецепторы растяжения гладких мышц
трахеи и бронхов. Определяют глубину и час-
тоту дыхания, возбуждаются при изменении
внутрибронхиального давления. Сигнализа-
ция передается через блуждающие нервы к
R-бета-инспираторным нейронам, инспира-
торным нейронам и к нейронам медиальной
части ядра одиночного пучка. Эффект при
возбуждении механорецепторов — инициация
тормозного рефлекса Геринга—Брейера.
Помимо афферентных систем легких, в ре-
гуляции внешнего дыхания участвуют пери-
ферические и центральные хеморецепторы.
Периферические хеморецепторы сосредото-
чены в сосудистых рефлексогенных зонах.
Они обладают высокой чувствительностью и
отвечают возбуждением на снижение РО2,
увеличение РСО2. Стимуляция хеморецепто-
ров происходит при повышении симпатичес-
кой активности, сужении сосудов, при сниже-
нии АД, величины кровотока в области рас-
положения хеморецепторов.
Сигнализация с хеморецепторов передает-
ся в область ядра солитарного тракта и гиган-
токлеточного ядра.
Центральные хеморецепторы локализованы
на вентральной поверхности продолговатого
мозга. Адекватными раздражителями являют-
ся увеличение РСО2, уменьшение pH внекле-
точной среды мозга (цереброспинальной жид-
кости), изменение температуры. Раздражение
центральных хеморецепторов вызывает ги-
первентиляцию.
Система разделения паттернов различных
моторных выходов из бульбарных дыхатель-
ных центров представлена инспираторной и
экспираторной популяцией нейронов.
496
Схема 72. Механизм формирования внешне-
го дыхания.
Обозначения: стимуляция +; торможение -.
Инспираторная популяция
нейронов участвует в генезе центральной ин-
спираторной активности.
Постинспираторная популя-
ция нейронов формирует механизмы вы-
ключения инспираторной фазы за счет бы-
строй синаптической деполяризации по-
стинспираторных нейронов и одновременно
гиперполяризации инспираторных интерней-
ронов только в конце этой фазы (запирание).
Это ведет к развитию фазы пассивного выдо-
ха (первая стадия экспирации).
В механизме смены вдоха выдохом прини-
мают также участие вагальные аффе-
ренты и группы инспираторных нейронов
пневмотаксического центра,
оказывающие фазное и тоническое влияние
на бульбарные дыхательные нейроны.
В интактном состоянии дыхательные цент-
ры формируют нормальный (пнейстический)
тип дыхания, эквивалентный потребностям
организма в кислороде (схема 72).
Управление внешним дыханием может
носить произвольный и непроизвольный ха-
рактер.
Произвольное управление
осуществляется в результате передачи инфор-
мации из моторной и премоторной зон КГМ
по нисходящим кортико-спинальным путям с
интеграцией на сегментарном спинальном
уровне. Произвольное управление внешним
дыханием нарушается при повреждении лю-
бого звена кортико-спинального пути.
Непроизвольное (ритмичес-
кое) управление происходит путем
передачи информации из дыхательных цент-
ров ствола мозга, сформированной в резуль-
тате интегративной деятельности дыхатель-
ных нейронов.
В условиях нормы и патологии основным
раздражителем нейронов дыхательных цент-
ров является РСО2.
Повышение РСО2 в альвеолярном воздухе
(особенно в сочетании с развитием газового
ацидоза и повышением содержания НСОз- и
Н+ в крови, ликворе, органах и тканях) воз-
буждает центральные и периферические хе-
морецепторы, усиливает легочную вентиля-
цию в результате увеличения инспираторной
активности за счет повышения синхрониза-
ции и регулярности инспираторного разряда.
Снижение РСО2 в альвеолярном воздухе
вызывает урежение разрядов большинства ин-
спираторных и некоторых экспираторных
нейронов, а у ряда экспираторных и инспира-
торно-экспираторных нейронов появляется
непрерывная генерация ПД без дыхательной
модуляции. При снижении РСО2 до точки
апноэ поступление эфферентных сигналов к
нейронам диафрагмального нерва и другим
дыхательным мотонейронам полностью пре-
кращается. Все системы центральной регуля-
ции дыхания оптимально функционируют
только в условиях сохранения внутреннего
гомеостаза и параметров внешней среды в
пределах комфорта. При повреждениях лег-
ких, плевры, дыхательных мышц, нарушениях
функции малого и большого круга кровообра-
щения центральная регуляция дыхания изме-
няется в зависимости от степени развития ды-
хательной недостаточности.
24.1.2.	Дыхательная недостаточность
Дыхательная недостаточность — первичное
или вторичное нарушение функции внешнего
дыхания с дефицитом обеспечения оптималь-
ного газового состава крови даже в условиях
максимального напряжения компенсаторных
497
механизмов. Дыхательная недостаточность
возникает при обтурации верхних дыхатель-
ных путей, крупных бронхов, обструкции
бронхов, рестриктивно-паренхиматозных по-
вреждениях легочной ткани, расстройствах
легочной гемодинамики, ограничении по-
движности грудной клетки и повреждениях
дыхательных мышц при нейрогенных наруше-
ниях (поражение ЦНС). Дыхательная недо-
статочность может быть острой (минуты—
сутки) и хронической (месяцы—годы). Разви-
тие синдрома дыхательной недостаточности
зависит от резервной мощности аппарата
внешнего дыхания. Клинически дыхательная
недостаточность проявляется в виде одыш-
ки — субъективного дыхательного диском-
форта, характеризующегося патологическими
изменениями частоты и глубины дыхательных
движений грудной клетки.
Глубокое частое дыхание индуцируется
умеренной гиперкапнией, сильным ноцицеп-
тивным раздражением, возбуждением ткане-
вых рецепторов (холодовых, мышечных и
др.). При гиперкапнии проявляется прямое
активирующее влияние СО2 на дыхательный
центр (удвоение легочной вентиляции при
возрастании содержания СО2 в альвеолярном
воздухе на 0,17—0,2 %). При сильном раздра-
жении тканевых рецепторов возникает реф-
лекторное возбуждение ретикулярной форма-
ции и усиление ее активирующего влияния на
дыхательный центр. Развитие гипервентиля-
ции обеспечивает выведение из организма из-
лишков СО2.
Поверхностное частое дыхание возникает
при повреждении плевры (плеврит), альвеол
(пневмония), выключении части легких из
вентиляции (отек, пневмоторакс, ателектаз).
Увеличение содержания биологически актив-
ных веществ — гистамина, кининов, серото-
нина, а также Н+, К+, других ионов в альтери-
рованных участках легочной ткани — вызыва-
ет возбуждение ирритантных рецепторов. Это
усиливает активность дыхательных центров,
вызывает рефлекторное сужение бронхов,
стимулирует секрецию слизи и повышает воз-
будимость рецепторов растяжения легочных
альвеол, активирует рефлекс Геринга—Брейе-
ра, в результате чего возникает тахипноэ. При
плевритах повышается чувствительность
нервных окончаний плевры, что ведет к
преждевременному прекращению вдоха. При
выключении части легких ускоряется запол-
нение воздухом функционирующих альвеол и
активируется рефлекс Геринга—Брейера.
Редкое дыхание (брадипноэ) развивается
при интоксикациях (уремия, заболевания пе-
чени), наркозе, высокой двусторонней пере-
резке блуждающих нервов. При интоксика-
ции ослабляется активирующее влияние рети-
кулярной формации на дыхательный центр
и/или происходит прямое токсическое влия-
ние на нейроны дыхательного центра. В обо-
их случаях это ведет к снижению активности
дыхательного центра. При перерезке блужда-
ющего нерва выключается рефлекс Геринга-
Брейера.
При сужении просвета воздухоносных
путей возникает рефлекторная одышка с ти-
пичными изменениями деятельности аппара-
та внешнего дыхания в результате изменений
РСО2 в артериальной крови, нарушения ак-
тивности дыхательных центров, дыхательных
мышц с появлением субъективного чувства
затруднения дыхания.
Инспираторная одышка возникает при на-
рушении проходимости воздухоносных путей
при ларингоспазме, отеке гортани, рубцовых
изменениях, опухолях, частичной закупорке
бронхов инородными телами. Медленное за-
полнение альвеол воздухом повышает порог
возбуждения механорецепторов легких. За-
паздывание передачи информации по блужда-
ющим нервам в дорсальное дыхательное ядро
в области солитарного тракта вызывает уча-
щение разрядов дыхательных нейронов
R-альфа и удлиняет дыхательные залпы.
Одновременно уменьшается частота разрядов
дыхательных нейронов R-бета. Усиление ак-
тивности дыхательных нейронов R-альфа сти-
мулирует центральный генератор дыхательно-
го ритма. Позднее возникновение тормозного
рефлекса Геринга—Брейера ведет к удлине-
нию фазы вдоха на фоне резкого усиления
функции инспираторных дыхательных мышц
и сниженного внутриплеврального давления.
Экспираторная одышка появляется при
снижении эластичности легочной ткани при
пневмосклерозе, силикозе, эмфиземе, пере-
растяжении альвеол в результате длительной
инспираторной одышки. Замедленное осво-
бождение альвеол от воздуха в результате
уменьшения эластичности легочной ткани
ведет к увеличению остаточного дыхательного
объема, ускорению достижения порога на-
полнения альвеол воздухом, требуемым для
возбуждения механорецепторов. Более ран-
няя передача информации через блуждающие
нервы в область дорсального ядра вызывает
выраженные изменения активности альфа- и
бета-инспираторных нейронов и способствует
ранней интеграции афферентации с другими
источниками информации. В этих условиях
ускоряется формирование эфферентного сиг-
нала к вентральному дыхательному ядру и
диафрагмальным нейронам. Возникновение
498
раннего тормозного рефлекса во время вдоха
реципрокно стимулирует экспираторные ней-
роны и удлиняет фазу выдоха.
24.1.2.1.	Виды дыхательной недостаточности
Возрастная инволюция аппарата внешнего
дыхания сочетается со снижением до 80 % ко-
личества альвеол в легких (в среднем возрасте
легкое человека содержит около 300 млн аль-
веол). В функционирующих альвеолах старе-
ющих легких отмечается увеличение разме-
ров, истончение альвеолярных стенок, сниже-
ние количества эластических волокон и ка-
пилляров. В сосудах легких появляется фиб-
роз интимы. Прогрессивно развивающаяся
утрата эластичности легких сочетается с уве-
личением жесткости грудной клетки. При
субмаксимальных нагрузках поглощение кис-
лорода не нарушается, несмотря на снижение
артериовенозной разницы по кислороду. В то
же время приблизительно на 50 % уменьша-
ются вентиляционные ответы на гипо- и ги-
перкапническую стимуляцию, что связано со
снижением РО2 и повышением РСО2 в арте-
риальной крови. При максимальных нагруз-
ках у старых людей легко возникает наруше-
ние поглощения О2. Уменьшение дыхатель-
ной и жизненной емкости легких, снижение
РО2 и повышение РСО2 в артериальной крови
приводят к развитию легочно-артериальной,
циркуляторной и тканевой гипоксии, которая
предрасполагает к формированию хроничес-
ких обструктивных заболеваний легких.
Обструктивная вентиляционная недостаточ-
ность. Изолированная обструкция верхних
дыхательных путей и повышение сопротивле-
ния тока воздуха при дыхании возникает в
разных вариантах.
Острые повреждения верхних
дыхательных путей при инфекционно-аллер-
гических процессах в носоглотке (ринит) ха-
рактеризуются альтерацией клеток слизистой
оболочки, сокращением артериол, расслабле-
нием венул и увеличением проницаемости
стенок сосудов. Развитие отека усиливает
ишемию слизистой, что ведет к резкому воз-
растанию экссудации и выделению большого
количества жидкой слизи. Раздражение аффе-
рентов тройничного нерва индуцирует появ-
ление патологических рефлексов — зуда, чи-
ханья. Нарушение проходимости носовых
путей ведет к частичной или полной замене
носового дыхания на дыхание через рот. При
частичной замене уменьшается проходимость
верхних дыхательных путей, возрастает со-
противление (более чем на 50 %) общего со-
противления дыхательных путей. Это увели-
чивает работу по вентиляции легких на фоне
снижения активности афферентов верхних
дыхательных путей, дефицита поступления
информации в заднее вентромедиальное ядро
таламуса, уменьшения его влияния на дыха-
тельный центр. В этих условиях ослабляется
глубина дыхания, снижается объем легочной
вентиляции, потребление тканями О2, разви-
вается мышечная гипотония. Развитие уме-
ренной общей гипоксии снижает окисление
углеводов до конечных продуктов обмена,
увеличивает содержание в плазме крови лак-
тата, пирувата и повышает активность лактат-
дегидрогеназы и других анаэробных фермен-
тов.
Хронические повреждения
верхних дыхательных путей часто связаны с
длительной чрезмерной сухостью вдыхаемого
воздуха и/или с развитием хронического ин-
фекционного воспаления.
Чрезмерная сухость вдыхаемого воздуха
усиливает испарение на слизистых оболоч-
ках. Это ведет к сгущению, изменению рео-
логических свойств и к дефициту слизи даже
при достаточной секреторной деятельности
эпителиоцитов. Сгущение слизи затрудняет
движение ворсинок, ослабляет транспорт
слизи, содержащей чужеродные вещества, в
область носоглотки и носовых отверстий.
Это нарушает очистку воздуха, облегчает
проникновение мелких чужеродных частиц с
вдыхаемым воздухом, способствует их отло-
жению на поверхности эпителия. Контакт
чужеродных частиц с эпителиоцитами ведет
к их повреждению и частому развитию хро-
нического катарального воспаления верхних
дыхательных путей, что вызывает асинхрон-
ную деятельность слизистых желез, утолще-
ние слизистой оболочки носовой полости.
Обильное выделение и загустение секрета
слизистых клеток угнетает функцию мерца-
тельного эпителия, нарушает проходимость
воздухоносных путей. Это ведет к замене но-
сового дыхания на дыхание через рот. При
длительной замене у детей нарушаются рост
и развитие костей лица и правильное проре-
зывание зубов. Дыхание через рот усиливает
инфицированность тканей носоглотки, инду-
цирует компенсаторную гипертрофию мин-
далин и лимфоидной ткани носоглотки, по-
вышает активность нейтрофилов, базофилов,
эозинофилов, плазматических клеток и уси-
ливает секрецию лизоцима, IgA, IgG и про-
теаз. Отсутствие восстановления защиты
верхних дыхательных путей предрасполагает
к поражению легких бактериями, вирусами,
микоплазмами и грибами.
499
Выключение верхних дыха-
тельных путей из акта дыхания
происходит при сильном отеке слизистой
оболочки (ринит, поллиноз), трахеостомии.
В этом случае полость носа не участвует в
процессе очистки, увлажнении и согревании
вдыхаемого воздуха. Отсутствие связанного с
дыханием периодического понижения давле-
ния воздуха в просвете носовых ходов служит
причиной недостаточности венозного оттока
от слизистой оболочки носоглотки и от моз-
говых синусов. Это ведет к увеличению
гидростатического давления крови в капилля-
рах, повышению их проницаемости и силь-
ной транссудации тканевой жидкости на по-
верхность слизистой оболочки. В этих усло-
виях смывается секреторный иммуноглобу-
лин А, снижается его фиксация на апикаль-
ной мембране эпителиоцитов, что вызывает
недостаточность антимикробной, антивирус-
ной и антитоксической активности слизистой
оболочки и облегчает инфицирование верх-
них дыхательных путей. Снижение стимуля-
ции рецепторов носовой полости (РСОг, ме-
ханическое раздражение потоками воздуха)
ведет к угнетению рефлекторных влияний на
дыхательные центры. Ослабление чувстви-
тельности дыхательных нейронов к СО2 вы-
зывает развитие хронической гипоксии и ги-
перкапнии в результате установления более
высокого порога РСО2.
Стойкая генерализованная обструкция воз-
никает при повышении тонуса бронхиальной
мускулатуры и чрезмерном возрастании сек-
реторной деятельности слизистых желез
бронхов. Это происходит при инфекционно-
воспалительных процессах с высвобождением
в стенках воздухоносных путей гистамина,
простагландинов, серотонина, вещества П,
нейрокининов А и В, кальцитонин-пептида и
других медиаторов бронхоконстрикции. На-
ряду с бронхоспазмом резко повышается сек-
реция слизи, суживаются легочные сосуды,
увеличивается проницаемость капилляров,
индуцируется гемоконцентрация (атопичес-
кая бронхиальная астма, бронхоэктазы, зас-
той в системе малого круга кровообращения и
др.). В генезе стойкой генерализованной об-
струкции доминирующее значение имеет из-
менение тонуса гладких мышц трахеи и брон-
хов, который регулируется преимущественно
блуждающими нервами. Сокращения гладких
мышц воздухоносных путей вызывает избы-
ток ацетилхолина, серотонина, бета-2-адре-
нергических блокаторов, стимуляторов аль-
фа-адренорецепторов, гистамина, калликреи-
на, простагландинов Е, F2a. Расслабление
гладких мышц обычно вызывают стимулято-
ры бета-адренорецепторов, блокаторы альфа-
адренорецепторов, ингибиторы гистамина,
простагландинов F2a, Е. Усиление секреции
бронхиальных желез возникает под воздейст-
вием главным образов МРС-А и при возбуж-
дении парасимпатических нервов. Секрет со-
держит 95 % воды, ионы, гликопротеиды,
белки плазмы крови, иммуноглобулины A, G,
лактоферрин, лизоцим, пероксидазу, лейко-
циты и ионы СР. На поверхности эпителия
слизь вновь формирует два слоя — золевый и
гелевый. Умеренное разжижение слизи уско-
ряет самоочищение, в то время как сильное
ее разжижение резко тормозит процесс само-
очищения легких.
Остро возникающая отечная генерализован-
ная обструкция в стадии компенсации харак-
теризуется увеличением скорости прохожде-
ния воздуха по суженным бронхам, что вызы-
вает раздражение и альтерацию слизистой
оболочки дыхательных путей быстрым воз-
душным потоком и примесями, содержащи-
мися во вдыхаемом воздухе. При этом стиму-
лируются ирритантные субэпителиальные
(быстро адаптирующиеся) рецепторы, а при
повышении транспульмонального давления —
рецепторы растяжения бронхиальной муску-
латуры (медленно адаптирующиеся). Кроме
того, химические раздражители (гистамин и
биологически активные вещества, образую-
щиеся при интерстициальном отеке) возбуж-
дают J-рецепторы в альвеолярном интерсти-
ции и периферических дыхательных путях.
Активация многочисленных рецепторных
полей легких индуцирует появление холинер-
гических рефлексов, реализуемых через блуж-
дающие нервы (спазм бронхиальных мышц,
ларингоспазм, гиперсекреция слизистых
желез дыхательных путей). Функциональные
нарушения при стойкой генерализованной
обструкции находятся в прямой зависимости
от степени альтерации слизистой оболочки.
Умеренная степень альтерации характеризу-
ется усилением секреции бокаловидными
клетками слизи с низким содержанием белка
и высокой концентрацией углеводов. Сероз-
ные клетки трахеи и крупных бронхов начи-
нают секретировать много нейтральных и
кислых гликопротеидов, лизоцима, фактора
переноса IgA. Все это ведет к образованию
большого количества мокроты, содержащей
лизоцим, интерферон, лактоферрин, IgA, IgG.
Рефлекторно увеличивается активность рес-
нитчатого эпителия трахеи и бронхов. При
увеличении транссудации слизь разжижается,
ускоряется ее транспорт и удаление инород-
ных частиц, что ведет к постепенному восста-
новлению проходимости дыхательных путей.
500
Значительная степень альтерации резко ак-
тивирует секрецию слизи. Это ведет к недо-
статочности ее удаления, периодической об-
струкции мелких бронхов и нарушению вен-
тиляции соответствующих участков легких с
последующим возникновением ателектазов.
Развитие местной гиперкапнии и гипоксии
нарушает метаболическую функцию ткани
легких, в результате чего возникает недоста-
точность инактивации и накопление биоген-
ных аминов и кининов. Воздействие их на
гладкие мышцы вызывает бронхоспазм и уси-
ление гипоксии. Повышение проницаемости
слизистой оболочки, транссудация, недоста-
точность фиксации IgA на слизистой служат
причиной ослабления антимикробной, анти-
вирусной и антитоксической активности, раз-
вития инфекционного процесса и генерализа-
ции воспаления в легких. Увеличение про-
никновения аллергенов в подслизистый слой
стимулирует выработку антител класса Е, что
определяет возможность развития атопичес-
кой аллергии. При хроническом повреждении
дыхательных путей возникает атрофия хря-
щей трахеи и слизистой оболочки, исчезают
реснички мерцательного эпителия и гипер-
трофируются бокаловидные клетки, что ведет
к гиперсекреции вязкой слизи с резко увели-
ченным содержанием лизоцима, сывороточ-
ных белков, антител классов А и G, сиаловых
кислот, часто на фоне мононуклеарной ин-
фильтрации слизистой оболочки и развития
катарально-гнойного воспаления. Уменьше-
ние просвета дыхательных путей, возрастание
сопротивления току воздуха резко увеличива-
ет энергетические затраты на работу легких
по вентиляции и вызывает развитие обструк-
тивной недостаточности дыхания. Эта пато-
логия характеризуется угнетением механиз-
мов самоочищения дыхательных путей и аль-
веол, что способствует бактериальному инфи-
цированию их и индукции инфекционно-ал-
лергических заболеваний легких.
24.2.	БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
Бронхиальная астма — хроническое воспали-
тельное заболевание дыхательных путей с ха-
рактерной лейкоцитарной инфильтрацией
слизистой оболочки с преобладанием эозино-
филов. Развитию инфекционно-аллергичес-
кой, или атонической, бронхиальной астмы
предшествует сенсибилизация организма бак-
териальными аллергенами преимущественно
микробной флоры дыхательного тракта (Neis-
seria perflava, Klebsiella pneumonia и др.). В пе-
риод сенсибилизации в зонах повреждений,
вызванных внедрением инфекционных и не-
инфекционных (пыльца растений и др.) ал-
лергенов, активируются клоны Т-лимфоци-
тов, что отражается на содержании лимфоци-
тов в крови. Сенсибилизация при атопичес-
кой астме осуществляется на фоне снижения
супрессорной активности Т-лимфоцитов и
нарушений их рецепции гуморальных регуля-
торов — катехоламинов, ацетилхолина, гиста-
мина, лейкотриенов и др. Это сочетается с
усилением секреции Т-лимфоцитами различ-
ных цитокинов во внеклеточную среду и про-
явлением их ауто- или паракринного дейст-
вия. В период сенсибилизации при участии
цитокинов Т-лимфоцитов — ИЛ-3, ИЛ-4,
ИЛ-5 изменяется взаимоотношение между
клетками иммунной системы и клетками не-
иммунных систем. Подвергающиеся воздей-
ствию цитокинов эозинофилы крови начина-
ют усиленно фиксироваться на эндотелии,
затем под влиянием хемотаксинов они мигри-
руют в зону инокуляции аллергенов, где про-
исходят накопление главным образом Т-лим-
фоцитов и эозинофилов и их стимуляция.
Продуцируемый Т-лимфоцитами и тучными
клетками ИЛ-4 является основным цитоки-
ном, регулирующим синтез антител класса Е.
В период сенсибилизации усиленное образо-
вание этого класса антител ведет к их адсорб-
ции на клетках-мишенях — тучных клетках,
базофилах и др. При развитии бронхиальной
астмы также нарушается защитная функция
нейтрофильных лейкоцитов, мигрирующих на
поверхность слизистой оболочки воздухонос-
ных путей — снижается их рецепторная функ-
ция, фагоцитарная активность, ослабляется
способность к хемотаксису и миграции, воз-
растают адгезивные свойства. Повышенная
адгезия дефектных нейтрофилов способствует
поддержанию местного хронического воспа-
лительного процесса в слизистой оболочке
дыхательных путей, экспрессии молекул адге-
зии на эндотелиоцитах. Это еще более усили-
вает фиксацию нейтрофилов и других видов
лейкоцитов на эндотелии сосудов и облегчает
их миграцию в альтерированную слизистую
оболочку. Возникает неспецифическое воспа-
ление слизистой оболочки бронхов — важный
компонент механизма развития бронхиальной
астмы.
Наряду с нарушением регуляции иммун-
ных ответов на антигены развивается дис-
функция вегетативной нервной системы в
виде парасимпатической гиперактивности и
изменений рецепторопосредованных эффек-
тов адренергических нервов на клетки-мише-
ни. Изменения симпатических эффектов обу-
словлены снижением плотности бета-адрено-
501
рецепторов и повышением плотности альфа-
адренорецепторов на цитоплазматической
мембране клеток слизистой оболочки дыха-
тельных путей. Такие изменения распределе-
ния рецепторов вызваны разобщением функ-
ции компонентов системы рецептор—адени-
латциклаза из-за увеличения активности фос-
фолипазы А2 и появления аутоантител к бета-
адренорецепторам, вызывающим их деграда-
цию.
После завершения периода сенсибилиза-
ции поступление аллергенов в слизистую обо-
лочку дыхательных путей ведет к взаимодей-
ствию его с лимфоцитами, эозинофилами и
другими видами лейкоцитов инфильтрата, а
также с тучными клетками и базофилами, на-
груженными антителами класса Е. Результа-
том взаимодействия является местное аллер-
гическое воспаление, так как в указанных
выше клетках-мишенях трансформируются
фосфолипиды мембран, в клетки входят ионы
Са2+, увеличивается содержание цГМФ, уси-
ливается дегрануляция с высвобождением в
окружающую среду медиаторов атопии — гис-
тамина, серотонина, гепарина, а также обра-
зование калликреина, лейкотриенов, хими-
ческих факторов нейтрофилов и эозинофи-
лов. Специфические и неспецифические из-
менения мембран клеток ведут к образованию
арахидоновой кислоты из фосфолипидов в
результате прямого взаимодействия фосфоли-
пазы А2 или непрямого — фосфолипазы С, а
затем диглицеридлипазы. Под воздействием
циклооксигеназы на арахидоновую кислоту
образуются простагландины и тромбоксаны А
и В. В слизистой оболочке дыхательных путей
возбужденные лейкоциты высвобождают
большое количество активных радикалов на
основе кислорода, повреждающих клетки.
Медиаторы атопии и активные радикалы вы-
зывают развитие воспалительного процесса с
резкими нарушениями функции дыхательных
путей.
Функциональные проявления (приступы)
бронхиальной астмы связаны с воздействием
избытка слизи при усиленной секреции желе-
зистых клеток слизистой оболочки дыхатель-
ных путей, спазмом гипертрофированных
гладких мышц, утолщением подслизистого
слоя и другими, менее значимыми фактора-
ми. Сильное увеличение секреции железис-
тых клеток возникает в период обострения
воспалительного процесса в подслизистом
слое. Образующийся при воспалении экссу-
дат поступает в просвет дыхательных путей
через поврежденный эпителий. Спазм глад-
ких мышц происходит при частичной или
полной блокаде активности бета2-адреноре-
цепторов. В этих условиях усиливаются эф-
фекты, опосредуемые через альфа^адреноре-
цепторы, Hj и 2-гистаминорецепторы и холи-
норецепторы, при которых в гладкомышеч-
ных клетках уменьшается соотношение
цАМФ/цГМФ, что индуцирует их сокраще-
ние. Гиперактивность парасимпатической ин-
нервации дыхательных путей, местное выде-
ление бронхоактивных медиаторов усиливают
транссудацию тканевой жидкости и продук-
цию слизи бокаловидными и серозными клет-
ками, что резко увеличивает количество раз-
жиженной слизи и замедляет ее удаление из
дыхательных путей. Освобождение медиато-
ров атопии ведет к развитию катарального
воспаления с преобладанием эозинофильной
инфильтрации на всем протяжении дыхатель-
ного тракта, повышением содержания в сли-
зистом секрете низкомолекулярных протеаз,
лизоцима и других бактерицидных веществ, а
также антител класса А. В совокупности ука-
занные выше процессы ведут к прогрессирую-
щему сужению или закрытию просвета возду-
хоносных путей, возникновению шунтов, при
которых возрастает периферическое и цент-
ральное дыхательное сопротивление. Энерге-
тические затраты и работа по вентиляции лег-
ких увеличиваются в 10—20 раз, нарушается
газовый состав крови и возникает активация
защитных рефлексов — появляется одышка
и др.
При хронических обструктивных заболева-
ниях легких нередко возникают осложнения
как в самих легких, так и других органах.
В результате переполнения воздухом увеличи-
вается объем легких, из-за развития гипер-
капнической дыхательной недостаточности
появляется тихипноэ, об уменьшении объема
форсированного выдоха свидетельствует сни-
жение величины коэффициента Тиффно.
Хронический бронхит, обструктивная эмфи-
зема легких часто осложняются развитием ле-
гочного сердца с характерным увеличением
объема правого желудочка, снижением ми-
нутного объема, артериальной гипоксемией и
гиперкапнией. В дыхательных мышцах, осо-
бенно инспираторных, снижается объем кро-
вотока, возникают дегенеративные измене-
ния. Диафрагма становится вялой, уплощен-
ной, входящие в ее состав мышечные волокна
укорачиваются. Снижение объема кровотока
в почках вызывает активацию ренин-ангио-
тензин-альдостероновой системы, что ведет к
снижению выделения воды и электролитов из
организма, индукции отечного синдрома.
Одновременно активируются синтез и высво-
бождение эритропоэтина, который стимули-
рует эритропоэз.
502
24.3.	АСФИКСИЧЕСКИМ
СИНДРОМ
Асфиксический синдром возникает при ост-
рой недостаточности проходимости дыхатель-
ных путей — сдавлении их, выключении при
двустороннем пневмотораксе, параличе и
спазме дыхательных мышц, вызванных ней-
ротропными токсинами ботулизма, столбняка
и др. Асфиксический синдром характеризует-
ся прогрессирующим развитием тяжелого де-
фицита кислорода в крови и переходом изо-
капнической вентиляции на гиперкапничес-
кую. Последнее вызывает сильное возбужде-
ние центральных и периферических хеморе-
цепторных зон, резко повышает активность
дыхательного центра в связи с генерализа-
цией возбуждения в ядрах ствола мозга. Через
ретикулоспинальные пути это ведет к включе-
нию всех основных и вспомогательных дыха-
тельных мышц в дыхательные акты, наруше-
ние которых в динамике асфиксического син-
дрома отличается стадийностью.
В начале развития синдрома появляется
инспираторная одышка в связи с медленным
заполнением воздухом альвеол через сужен-
ные дыхательные пути, задержкой порогового
возбуждения рецепторов растяжения и удли-
нением периода возбуждения инспираторного
отдела дыхательного центра. Мощное сокра-
щение инспираторной мускулатуры резко
снижает величину внутриплеврального давле-
ния, вызывает растяжение и перерастяжение
альвеол. В перерастянутых альвеолах снижа-
ется эластичность, что свойственно развитию
острой эмфиземы. В этих условиях резко об-
легчается достижение порогового возбужде-
ния рецепторов растяжения при вдохе и тор-
мозное влияние блуждающих нервов на ин-
спираторный отдел дыхательного центра. Это
реципрокно повышает возбудимость экспира-
торного отдела и ведет к прогрессирующему
изменению работы дыхательных мышц в сто-
рону преобладания активности экспиратор-
ных мышц. Появление экспираторной одыш-
ки с удлинением периода выдоха способству-
ет сдавлению перерастянутых альвеол и силь-
ному возбуждению афферентных волокон
блуждающих нервов, тормозящих активность
дыхательных центров продолговатого мозга и
моста. Амплитуда дыхательных движений
уменьшается, и период экспираторной одыш-
ки завершается остановкой дыханий — пре-
терминальным апноэ. В течение претерми-
нального апноз в крови резко снижается со-
держание кислорода и возрастает уровень
продуктов распада обмена веществ. При сни-
жении содержания кислорода менее порога
его утилизации в ЦНС начинается поэтапное
выключение функции, начиная с коры боль-
шого мозга, подкорковых структур и др. На
этапе подавления активности ядер блуждаю-
щих нервов и дыхательного центра моста от
тормозных влияний высвобождается бульбар-
ный отдел дыхательного центра, возникает
его кратковременная активация на фоне ги-
поксии, гиперкапнии и ацидоза. Возникает
агональное дыхание в виде 2—4 судорожных
дыхательных движений. Выключение функ-
ции бульбарного дыхательного центра завер-
шается вторичным апноэ и гибелью.
24.4.	РЕСТРИКТИВНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ДЫХАНИЯ
Рестриктивные нарушения дыхания сопро-
вождают заболевания, при которых страдает
альвеолярно-капиллярная диффузия. Величи-
на диффузии определяется концентрацион-
ным градиентом газов, площадью поверхнос-
ти и расстоянием диффузии. В альвеолярном
воздухе РО2 и РСО2 зависят от величины аль-
веолярной вентиляции, содержания кислоро-
да и двуокиси углерода во вдыхаемом воздухе
и от объема мертвого пространства дыхатель-
ных путей. Диффузия снижается при увеличе-
нии дистанции диффузионных потоков,
уменьшении поверхности альвеол, капилля-
ров и способности крови связывать кислород.
Альвеолярно-капиллярный барьер наиболее
проницаем для неионизированных газов и
мелких неионизированных молекул. Альвео-
лярная вентиляция обеспечивает газообмен и
выделение с выдыхаемым воздухом летучих
веществ — этанола, аммиака, кетоновых тел
и др.
Рестриктивная недостаточность дыхания
обусловлена нарушением легочной гемодина-
мики и/или альвеолярной вентиляции. Легоч-
ный кровоток определяется разностью гидро-
статического давления в легочной артерии и
левом предсердии, легочным сосудистым со-
противлением, величиной внутриальвеоляр-
ного давления, силой тяжести, эластической
тягой легких и наличием патологических про-
цессов в паренхиме легких. В зависимости от
причин и механизмов развития патологичес-
ких процессов возникают различные синдро-
мы повреждения легких.
Острый респираторный дистресс-синдром
(ОРДС) представляет собой полиэтиологич-
ную общую форму острой дыхательной недо-
статочности, которая характеризуется бы-
стрым развитием диспноэ, тахипноэ, гипок-
семии, цианоза, уменьшением эластичности
503
Схема 73. Развитие острого респираторного
дистресс-синдрома (по Holm, 1992)
легочной ткани, билатеральной диффузной
лейкоцитарной инфильтрацией и повышен-
ным содержанием внесосудистой жидкости.
При этом синдроме некардиогенный отек
легких всегда сочетается с развитием рефрак-
терной гипоксемии. ОРДС возникает как ос-
ложнение ранее развившейся болезни легких
и характеризуется стадийностью (схема 73).
Патофизиологические механизмы повреж-
дения альвеолярно-капиллярных структур
при ОРДС близки к механизмам повреждения
микроциркуляции при неспецифическом вос-
палении других органов. Поэтому ОРДС рас-
сматривают как форму воспаления легких,
вызываемую медиаторами воспаления.
ОРДС возникает при непрямых (сепсис,
острый панкреатит и др.) и прямых (травма
грудной полости, некротизирующая пневмо-
ния, контузия и др.) повреждениях легких.
Для развития ОРДС характерны полиморф-
ная лейкоцитарная инфильтрация и секреция
неиммунными и иммунными клетками цито-
кинов — белков, контролирующих межкле-
точное взаимодействие при адекватной кон-
центрации в межклеточной среде. При пато-
логическом повышении концентрации цито-
кинов в среде они вызывают местные или
системные воспалительные ответы. В начале
развития ОРДС находящиеся в сосудах легких
макрофаги возбуждаются и начинают секре-
тировать цитокины — ИЛ-1, фактор некроза
опухолей-альфа, повреждающие эндотелио-
циты. В эндотелиоцитах на фазе возбуждения
через посредство интегринов активируются
факторы транскрипции, усиливается синтез и
высвобождение на цитолемме факторов адге-
зии — Е-селектина, ICAM-I, ELAM-I, кото-
рые в роли лигандов обеспечивают развитие
мощной лейкоцитарной инфильтрации пре-
имущественно нейтрофилами и моноцитами
паренхимы легкого. Моноциты, стимулиро-
ванные цитокинами, нейтрофилы и эндоте-
лиоциты, обладающие высокой активностью
ксантиноксидазы, начинают синтезировать и
высвобождать активные радикалы на основе
кислорода, вызывающие повреждение компо-
нентов паренхимы легких (табл. 66).
Степень повреждения паренхимы легких
определяется соотношением:
Активность антиоксидантных систем
Баланс оксидантов
Клеточные ферменты — супероксиддисму-
таза, каталаза, глутатион пероксидаза инакти-
вируют активные радикалы. В паренхиме лег-
ких в зонах скопления лейкоцитов высвобож-
дается избыточное количество цитокинов —
ИЛ-1, ИЛ-8, фактора некроза опухолей, фак-
тора роста тромбоцитов, фактора активации
тромбоцитов, что резко снижает концентра-
цию антиоксидантов и ведет к возрастанию
содержания продуктов перекисного окисле-
ния липидов. Накопление тромбоксана Аг
ведет к сильной констрикции протоков альве-
ол и агрегации тромбоцитов в сосудах. Резко
выраженную констрикцию гладкомышечных
волокон, особенно гладких мышц бронхиол и
коронарных артерий, вызывает повышение
концентрации лейкотриенов С2, D2 и Е2. Лей-
котриен В< стимулирует адсорбцию лейкоци-
тов на эндотелии сосудов и усиливает воспа-
лительный процесс в паренхиме легких.
Повреждаемые цитокинами и активными
радикалами эндотелиальные клетки сосудов
начинают высвобождать ИЛ-8, фактор роста
тромбоцитов и хемотаксические липоксиге-
назные продукты. В этих условиях в паренхи-
ме легких возрастает продукция вазоактивных
веществ и токсических метаболитов. По-
вышение концентрации гистамина, серотони-
на, тромбоксанов в легочной ткани, особенно
на фоне гипоксии и гиперкапнии, ведет к
развитию резкого сужения сосудов. В течение
первых нескольких часов, пока не достигается
пороговая концентрация вазоактивных ве-
ществ и токсических метаболитов, это вызы-
вает развитие обратимых повреждений ткани
легких с признаками асептического воспале-
504
Таблица 66. Точки приложения активных радикалов
Активный радикал	Антиоксидантная реакция	Точка приложения
Ог (супероксид)	О2 + Ог + 2Н+ —> О2 + Н2О2 (супероксиддисмутаза)	Липиды: перекисное окисление нена- сыщенных жирных кислот в мембра- нах клеток
Н2О2(перекись водорода)	2Н2О2 -> О2 + 2Н2О (каталаза)	Белки: окисление и инактивация эн- зимов, содержащих тиоловые группы
ROO’ (пероксидный радикал)	2ROO' + 2Н+ -> Ог + 2ROH (глутатионпероксидаза)	Углеводы: деполимеризация полиса- харидов
'Ог (синглетный кислород)	'Ог (инактивация бета- каротином)	Нуклеиновые кислоты: основное гид- роксилирование, создание пере- крестных связей, разъединение це- почек ДНК
ОН' (гидроксильный радикал)	ОН’ (инактивация витамином Е)	Торможение биосинтеза белков, нук- леотидов, жирных кислот
Обозначения: R — липид; ROH — нетоксичный липидный алкоголь.
ния — лейкоцитозом, набуханием эндотелия
сосудов, периваскулярным отеком и др. В ос-
нове обратимых нарушений лежит главным
образом изменение функции альтерирован-
ных капилляров. При создании пороговой и
сверхпороговой концентрации вазоактивных
веществ и метаболитов происходит сильное
повреждение системы микроциркуляции лег-
ких — проницаемость капилляров резко уве-
личивается, в результате агрегации тромбоци-
тов и внутрисосудистой коагуляции возникает
множественная микроэмболия.
В стимуляции миграции лейкоцитов в про-
свет альвеол важную роль играют ИЛ-8, фак-
тор активации тромбоцитов, лейкотриен В2 и
компонент комплемента С5а. Накопление
этих веществ в альвеолах оказывает прямой
повреждающий эффект на пневмоциты. Пря-
мое повреждение паренхимы легких вызывает
также активация перекисного окисления ли-
пидных компонентов мембран свободными
радикалами. Побочные продукты перекисно-
го окисления липидов — пентаны, малонди-
альдегиды и другие — проникают в жидкость,
содержащуюся в альвеолах и бронхиолах. По
сроку это совпадает с развитием отека внут-
риальвеолярных пространств, дегрануляцией
содержащихся в альвеолах гранулоцитов и
высвобождением ими энзимов (протеаз, ли-
паз и др.), повреждающих в первую очередь
пневмоциты типа II, синтезирующие сурфак-
тант. В поврежденные альвеолы проникает
богатая белками жидкость. Содержащиеся в
ней альбумин, фибриноген, фибрин-моно-
мер, лизолипиды, гемоглобин, свободные ра-
дикалы, антитела класса G, ферменты (фос-
фолипазы, протеазы и др.) нарушают метабо-
лизирование сурфактанта и вызывают его не-
достаточность (схема 74).
Дефицит сурфактанта ведет к спадению
альвеол, особенно в период выдоха, уменьше-
нию остаточного объема легких и возраста-
нию энергетических потребностей на обеспе-
чение адекватного объема дыхания. Гипо-
функция альвеол, уменьшение дыхательного
объема из-за снижения растяжимости легоч-
ной ткани вызывает компенсаторное учаще-
ние дыхания и увеличение альвеолярно-арте-
риальной разницы РО2, которая составляет
50 мм рт.ст. Тяжелое повреждение капилля-
ров и эпителиоцитов в альвеолах сопровожда-
ется капиллярной утечкой жидкой части
крови в поврежденных участках и развитием
интерстициального отека. Расстройства мик-
Схема 74. Метаболизирование сурфактанта в альвеолах (по Jobe, Rider, 1992)
505
рециркуляции ведут к венозному застою, кро-
воизлияниям в паренхиме и уменьшению
жизненной емкости легких. Возрастание со-
противления кровотоку в поврежденной сис-
теме микроциркуляции повышает гидростати-
ческое давление крови в легочном стволе,
увеличивает ударный объем правого желудоч-
ка главным образом за счет увеличения со-
кратимости рабочего миокарда. Высокая на-
грузка способствует развитию утомления
мышцы правого желудочка, снижению удар-
ного объема, потенцированию нарушений
микроциркуляции в легких и усугублению де-
фицита кислорода в крови малого и большого
кругов кровообращения. Активация анаэроб-
ного гликолиза в органах и тканях, развитие
метаболического ацидоза создает порочные
круги в виде ослабления сократимости дыха-
тельных мышц, прогрессирования дыхатель-
ной недостаточности, осложняющейся сер-
дечно-сосудистым дефицитом. В таких усло-
виях облегчается развитие отека легких и дру-
гих повреждений дыхательной системы.
Таблица 67. Причины гидростатического
отека легких
Факторы, повы- шающие уровень внутрикапилляр- ного давления	Механизмы повышения внутрикапиллярного давления
Дисфункция	Уменьшение сократимости лево-
сердца	го желудочка, митральный сте- ноз, применение некоторых сер- дечных препаратов (бета-адре- ноблокаторы, анестетики), чрез- мерное увеличение ОЦК, арит- мии сердца
Нарушение легоч-	Первичная венозная констрик-
ного венозного	ция, нейрогенная легочная вено-
кровообращения	констрикция
Легочная эмболия	Попадание в сосуды воздушных пузырей, тромбов, жировых ка- пель, септических эмболов
Обструкция воз-	Бронхиальная астма, закупорка
духоносных путей	воздухоносных путей чужерод- ными телами
Обструкция лим-	Пневмоторакс, опухоли легких,
фатических сосу-	положительное давление в воз-
дов легких	духоносных путях
24.5.	ОТЕК ЛЕГКИХ
Отек легких — острое увеличение массы внут-
риальвеолярной и/или интерстициальной
жидкости, ведущее к резкому нарушению га-
зообмена. Различают гидростатический и
мембраногенный отеки легких, происхожде-
ние которых различно.
Гидростатический отек легких возникает
при заболеваниях, при которых внутрикапил-
лярное гидростатическое давление крови по-
вышается до 7—10 мм рт.ст., что ведет к выхо-
ду жидкой части крови в интерстиций в коли-
честве, превышающем возможность ее удале-
ния через лимфатические пути. Гидростатиче-
ский отек легких полиэтиологичен (табл. 67).
Мембраногенный отек легких развивается в
случаях первичного повышения проницаемо-
сти, капилляров легких, которое может воз-
никать при различных синдромах (табл. 68).
Отек легких любой этиологии характеризу-
ется развитием внутриклеточной, внутритка-
невой и внутриальвеолярной гидратации. В
основе этой патологии лежит повышение ги-
дростатического давления в легочных капил-
лярах, возрастание микрососудистой прони-
цаемости для белков плазмы крови и наруше-
ние лимфообращения в легочной ткани. По-
добные нарушения обусловлены воздействи-
ем на легочные сосуды гуморальных и клеточ-
ных факторов. К первым относятся гистамин,
серотонин, катехоламины, брадикинин, мета-
болиты арахидоновой кислоты, лейкотриены,
Таблица 68. Причины повышения проница-
емости капилляров легких
Синдром	Причины развития
Дыхательный ди-	Сепсис, травма грудной полос-
стресс-синдром	ти, панкреатит, некротизирую- щая пневмония
Аспирационный	Заброс в дыхательные пути же- лудочного содержимого, воды и Др.
Ингаляционный	Токсические газы (озон, хлор, N2O2, фосген), дым, пары ртути, воды и др.
Интоксикационный	Бактериальные эндотоксины, почечная недостаточность и др.
тромбин и др. Ко вторым — тромбоциты и
макрофаги. Влияние этих факторов на цирку-
ляторное русло легких в отдельности оказыва-
ется значительно меньше, чем в совокупнос-
ти. Это объясняется тем, что в легких проис-
ходит зависимый от белкового состава плаз-
мы и объема кровотока постоянный обмен
жидкости между внутрисосудистым и внекле-
точным внесосудистым (интерстициальным)
пространствами, а затем и легочными лимфа-
тическими путями. При нормальном легоч-
ном кровотоке в неповрежденной альвеоляр-
но-капиллярной мембране разница онкоти-
ческого и гидростатического давлений равна
1 мм рт.ст.
506
При острых патологических изменениях
легочного кровообращения и только при по-
вышении алгебраической суммы онкотичес-
кого и гидростатического давлений более
23 мм рт.ст. скорость накопления жидкости в
интерстиции легких становится больше ско-
рости ее удаления по лимфатическим капил-
лярам. Имеется также корреляция между по-
явлением признаков отека легкого и величи-
ной онкотического давления плазмы крови в
легочных артериях. Повышение проницае-
мости эндотелия легочных капилляров для
белков, в основном альбумина, ведет к чрез-
мерному накоплению протеинов в интерсти-
ции и развитию отека легких.
Нейрогенные механизмы регуляции легочно-
го кровотока характеризуются своеобразием в
связи с особенностями организации иннерва-
ционного аппарата сосудов легких. Легочные
артерии эластического типа имеют на поверх-
ности значительно больше нервных волокон,
чем легочные вены. Симпатическая иннерва-
ция обнаружена только в легочных артериях
мышечного типа. Прямая рефлекторная или
центральная стимуляция ВНС вызывает изме-
нения сопротивления, растяжимости или им-
педанса сосудов малого круга, т.е. вегетатив-
ные нервы влияют на легочную гемодинамику
главным образом путем трансформации по-
датливости стенок крупных сосудов (легоч-
ных артерий), а не путем изменения тонуса
стенок артериол.
Любые нарушения кровотока в сосудах
легких приводят к внутрисосудистой актива-
ции форменных элементов крови (лейкоци-
ты, тромбоциты), способных высвобождать
значительное количество вазоактивных ве-
ществ (тромбоксан Аг, нейромедиаторы, про-
стагландины и др.). При возбуждении ВНС
изменения гемодинамики не ограничиваются
только легочными сосудами, так как повыше-
ние тонуса симпатической нервной системы
может вызывать острую левожелудочковую
недостаточность.
Легочная гипертензия (гипертензия малого
круга кровообращения) — повышение кровя-
ного давления в легочных артериях более
20 мм рт.ст. В зависимости от этиологических
факторов легочная гипертензия может носить
острый и хронический характер.
Острая гипертензия возникает
при эмболии или тромбозе крупных ветвей
легочных артерий. Она сопровождается бы-
стрым увеличением легочного сосудистого со-
противления и работы правого желудочка.
Так, например, обструкция артериальных со-
судов на 25—40 % увеличивает давление в
участке до этого места на 20—30 мм рт.ст.,
более чем на 75 % — на 40—45 мм рт.ст. В по-
следнем случае может возникать дилатация
правого желудочка с последующей острой не-
достаточностью трехстворчатого клапана и
развитием шока.
Быстрое увеличение уровня кровяного дав-
ления в участке крупной ветви легочной арте-
рии до места тромбоза и в правом предсердии
и желудочке сочетается с развитием ишемии
тканей легкого и неэффективной вентиляции
в зоне кровоснабжения тромбированного со-
суда. В зоне ишемии легкого быстро возника-
ют гипоксия, гиперкапния, ацидоз, освобож-
дение из тромбоцитов серотонина, что спо-
собствует сокращению гладкомышечных эле-
ментов сосудов. В зоне увеличенного давле-
ния возбуждаются прессорецепторы. Это вле-
чет за собой рефлекторное снижение нейро-
генного тонуса резистивных сосудов и общего
артериального давления. Усиление влияния
блуждающих нервов на сердце вызывает ос-
лабление и урежение его сокращений, умень-
шение ударного и минутного объемов. Сни-
жение кровяного давления в магистральных
сосудах уменьшает кровоснабжение мозга,
сердца, почек и других органов. В то же время
застой крови и увеличение объема селезенки,
печени потенцируют снижение минутного
объема правого и левого желудочков, что слу-
жит причиной развития острой сосудистой
недостаточности. При несмертельной острой
легочной гипертензии могут сохраняться уме-
ренная неэффективная вентиляция, тахипноэ
и диспноэ. На этом фоне в течение 1—2,5 мес
эмболы постепенно превращаются в рубцо-
вые тяжистые образования с утолщением ин-
тимы поврежденного сосуда.
Хроническая гипертензия
подразделяется на два вида — прекапилляр-
ную и посткапиллярную.
Прекапиллярная хроническая легочная ги-
пертензия сочетается с развитием гипертро-
фии правого желудочка, которая возникает в
результате митрального стеноза, хронических
заболеваний легких.
Митральный стеноз характеризуется перво-
начальной недостаточностью поступления
крови в правые отделы сердца, левый желудо-
чек, что вызывает возрастание давления в
полых венах. Раздражение рецепторных полей
устья полых вен ведет к рефлекторному уси-
лению активности симпатико-адреналовой
системы. Воздействие избытка катехоламинов
на альфа- и бета-адренорецепторы сосудов
большого круга кровообращения повышает их
тонус. В артериях при этом возрастает ОПС, в
полых венах — величина ЦВД. Кровоток в
малом круге кровообращения начинает обес-
507
печивать адекватное заполнение левого пред-
сердия лишь при условии повышения давле-
ния в легочной артерии (до 25 мм рт.ст.)- Од-
нако это может приводить к одновременному
превышению диастолического гидростатичес-
кого давления в легочном стволе над онкоти-
ческим давлением плазмы крови, что пред-
располагает к развитию отека легкого. Хрони-
ческое возрастание нагрузки правого отдела
сердца индуцирует вначале развитие компен-
саторной гипертрофии рабочего миокарда
предсердия и желудочка. При перегрузке и
декомпенсации могут быстро возникать пра-
вожелудочковая недостаточность и грубые на-
рушения насосной функции сердца.
Хронические заболевания легких (силикоз,
хроническая пневмония, эмфизема), длитель-
ное пребывание на больших высотах характе-
ризуются недостаточностью легочной венти-
ляции, снижением концентрации кислорода в
альвеолярном воздухе, тканевой гипоксией,
гиперкапнией. Поскольку гиперкапния уси-
ливает сужение сосудов при гипоксии, то по-
вышение тонуса легочных сосудов ведет к
возрастанию гидростатического давления
крови в малом круге кровообращения на фо-
не возрастания ОПС и развития гипертрофии
правого желудочка. Длительный спазм глад-
комышечных клеток легочных сосудов стиму-
лирует развитие гипертрофии мышечного
слоя артерий небольшого калибра, размноже-
ние гладкомышечных клеток и фибробластов,
что ведет к постепенной облитерации части
легочных сосудов и прогрессирующему нару-
шению микроциркуляции. Повреждение эн-
дотелия легочных сосудов, замедление крово-
тока, агрегация и вязкий метаморфоз тромбо-
цитов, выделение ими серотонина потенциру-
ют спазм мелких артериол, образование мик-
ротромбов. Это увеличивает гипертензию ма-
лого круга. Возбуждение рецепторов сосудов
легких вызывает рефлекторное снижение дав-
ления в артериях большого круга кровообра-
щения, приводит к депонированию крови в
печени и других органах и облегчает развитие
недостаточности правого желудочка сердца.
Пневмосклероз развивается при длитель-
ном вдыхании воздуха с высоким содержани-
ем индифферентных неорганических частиц
(кварц, асбест, уголь и др.). В ответ на про-
никновение чужеродных частиц в легкие
включается типовой защитный механизм: в
альвеолах активируются макрофаги, как клет-
ки, не обладающие строгим сродством к пато-
генным агентам. При проникновении биоло-
гических патогенных агентов они уничтожа-
ются главным образом протеиназами, избы-
ток которых инактивируется антипротеиназа-
ми бронхиальной слизи. Непереваренные па-
тогенные агенты (асбест и др.), активируя
макрофаги, приводят к чрезмерному выделе-
нию этими клетками лизосомальных фермен-
тов (гидролазы, протеазы). Ферменты по-
вреждают ткани легких, способствуют высво-
бождению активаторов плазминогена, стиму-
ляторов пролиферации фибробластов и альве-
олярных клеток 11 типа. Фибробласты образу-
ют избыточное количество коллагена и муко-
полисахаридов, что способствует развитию
склероза.
Посткапиллярная легочная гипертензия
(пассивная венозная гипертензия) развивает-
ся при недостаточности левого желудочка
и/или констриктивном перикардите. В этом
случае снижение оттока крови из малого
круга кровообращения повышает транскапил-
лярное давление (в норме 1 мм рт.ст.) до
23 мм рт.ст. и выше. Поэтому даже при отсут-
ствии заметных повреждений альвеолярно-
капиллярного барьера усиливается транссуда-
ция жидкости из просвета капилляров в ин-
терстиций и возникает недостаточность уда-
ления интерстициальной жидкости через
лимфатический дренаж в перибронхиальные
пространства, что приводит к отеку легких.
Повреждение альвеол представляет собой
самостоятельную группу заболеваний легких.
Они часто связаны со снижением продукции
сурфактанта (воспаление, гипоксия, ацидоз,
уменьшение объема легочного кровотока и
др.), ослаблением физиологических эффектов
сурфактанта (легочные кровотечения, отек
легких, аспирация) либо с прямыми повреж-
дениями альвеол. Нарушения продукции сур-
фактанта, как правило, возникают даже при
относительно длительной альвеолярной
гипер- или гиповентиляции. Альвеолярная
гипервентиляция возникает в результате пря-
мой стимуляции дыхательного центра (энце-
фалит, менингит, внутричерепные кровоиз-
лияния, дыхательный ацидоз, лекарственные
средства, особенно салицилаты), рефлектор-
ной стимуляции дыхательных центров (гипер-
тензия малого круга, церебральная гипоксия,
гипотензия, артериальная гипоксия и гипер-
капния, перегревание и др.). Изменяется вза-
имодействие дыхательного центра с ядрами
ствола при вегетативных дистониях, эмоцио-
нальном стрессе, гипертиреозе, лихорадке и
др., при применении неадекватного режима
искусственной вентиляции легких.
Альвеолярная гипервентиляция осложня-
ется снижением РСО2 в артериальной крови,
развитием дыхательного алкалоза, уменьше-
нием кровотока в ЦНС, печени, коже и дру-
гих органах, тахикардией и гипотензией, па-
508
рестезиями, особенно периферических отде-
лов конечностей, наклонностью к спазмам
скелетных мышц, особенно пальцев, из-за
развития гипокалиемии.
Многие из этих осложнений ведут к угне-
тению продукции сурфактанта и поврежде-
нию альвеол.
В генезе альвеолярной гиповентиляции
важную роль играют повреждения дыхатель-
ного центра (отравление барбитуратами,
общий наркоз, чрезмерное повышение РСО2,
артериальная гипоксия, алкалоз, гипотиреоз,
гипотермия), изменения рефлекторных влия-
ний на дыхательный центр (артериальная ги-
пероксия и гипокапния), недостаточность
функции дыхательных мышц (полиневриты,
полиомиелит, тяжелая миастения, бактери-
альная нейроинтоксикация), ограничение по-
движности грудной клетки (кифосколиоз, бо-
лезнь Бехтерева), ограничение эластичности
легких (пневмоторакс, эмфизема, фиброз лег-
ких), обструкция дыхательных путей (опухоли
бронхов, бронхит и др.). Альвеолярная гипо-
вентиляция всегда осложняется снижением в
артериальной крови РО2 и повышением
РСО2, развитием дыхательного ацидоза и дру-
гими нарушениями, угнетающими продукцию
сурфактанта и тем самым вызывающими по-
вреждения альвеол.
Ателектаз связан с местным поражением
альвеол в результате продолжительного инга-
ляционного наркоза (фторотановый и др.),
вдыхания детергентов, вирусной инфекции,
затекания в бронхиолы экссудата или инфи-
цированной слизи. Ателектазам сопутствуют
уменьшение растяжимости легких, гиповен-
тиляция и застойные процессы в перибронхи-
альной сосудистой системе. В этих условиях
преимущественно повреждаются эпителиаль-
ные клетки альвеол II порядка. В альтериро-
ванных клетках уменьшается выработка ли-
пидов и липопротеидных компонентов сур-
фактантной системы. Поэтому увеличивается
поверхностное натяжение, уменьшается элас-
тичность легких, возрастает работа по венти-
ляции альвеол. В то же время в период выдоха
недостаточно спадаются альвеолы, появляет-
ся склонность к их склеиванию. Уменьшение
вентиляции и повышение проницаемости
альвеол продуцируют транссудацию жидкос-
ти, что приводит к дальнейшему снижению
вентиляции, развитию локальной гипоксии,
гиперкапнии и ацидоза. Это вызывает спазм
гладких мышц бронхиол отдельных долек,
увеличение секреции слизи на фоне спадения
и развитие шунтового кровотока. При рас-
пространении процесса возникают прогрес-
сирующее нарушение вентиляции и недоста-
точность внешнего дыхания, а при инфици-
ровании слизи развивается мелкоочаговая
пневмония.
Эмфизема легких — чрезмерное увеличе-
ние объема альвеол за счет разрушения элас-
тического каркаса и слияния отдельных
долек. В механизме развития эмфиземы лег-
ких принимают участие нейрогенные, меха-
нические и гемические факторы.
Нейрогенные факторы имеют наибольшее
значение в начальный период развития пато-
логического процесса в альвеолах в связи с
нарушением функции вегетативных центров
гиппокампа, гипоталамуса и продолговатого
мозга. Эти изменения проявляются в виде
одышки нейровегетативного типа. Одышка
сопровождается усилением сердечных сокра-
щений на фоне недостаточности диастоличес-
кого наполнения, что служит причиной рас-
согласования функций сердечно-сосудистой
и дыхательной систем. Вначале одышка ней-
ровегетативного типа носит инспираторный
характер, в результате чего она вызывает уве-
личение объема остаточного воздуха и затруд-
нение газообмена. На этом фоне начинают
действовать механические факторы, так как
возникает периодическое чрезмерное по-
вышение давления в воздухоносных путях,
что способствует растяжению альвеол и уси-
лению нагрузки на их соединительнотканный
каркас. Механический фактор приобретает
еще большее значение при хроническом
кашле (при осложнении бронхитом, хрони-
ческой пневмонией и др.) и инфильтрирова-
нии альвеол (чаще бактериями типа Pseudo-
monas aeruginosa). Лейкоцитарная инфильтра-
ция инфицированных альвеол сочетается с
возбуждением альвеолярных макро- и микро-
фагов и высвобождением ими протеолитичес-
ких и других ферментов. В результате наруша-
ется равновесие между продукцией эластазы
и антиэластазных ферментов, циркулирую-
щих в крови и локализованных на поверхнос-
ти эпителиоцитов подслизистых желез и про-
никающих туда пассивно путем диффузии из
сыворотки крови. В просвете альвеол и брон-
хов эти ферменты активируются и оказывают
антиэластазный эффект. В просвете альвеол
возникает избыток эластазы лейкоцитов, что
повреждает эластиновые волокна и разрушает
соединительнотканный каркас альвеол. Раз-
меры альвеол при этом значительно увеличи-
ваются, нередко возникает их слияние, что
вызывает уменьшение эластичности легочной
ткани и недостаточность спадения легких во
время выдоха. Это способствует повышению
возбудимости рецепторов растяжения, реф-
лекторному расслаблению гладких мышц воз-
509
духоносных путей, усилению торможения
центральной инспираторной активности (ре-
флекс Геринга—Брейера) в виде появления
экспираторной одышки, ускорения сердечно-
го ритма, системной вазоконстрикции, де-
струкции терминального отдела бронхиол.
Возникающая гипоксия активирует фиброб-
ласты, формирующие склероз легочной тка-
ни. Гиповентиляция альвеол ведет к развитию
типовых нарушений функции клеток, обеспе-
чивающих газообмен (капиллярная гипоксия,
сужение сосудов малого круга и др.).
Роль дыхательных мышц в генезе дыхатель-
ной недостаточности. Эффективность регуля-
ции соотношения концентрации О2 и СО2 в
организме снижается не только при наруше-
ниях деятельности дыхательных путей, альве-
ол и циркуляции крови в легких, но и при де-
фиците двигательной функции дыхательных
мышц, контролируемой непосредственно
дыхательным центром продолговатого мозга.
В происхождении этой недостаточности име-
ют важное значение первичные дефекты со-
кратительной функции при увеличении ре-
зистивной нагрузки и вторичные нарушения,
обусловленные дефицитом нервной регуля-
ции. Эти дефекты возникают в инспиратор-
ных и экспираторных мышцах.
Увеличение резистивной нагрузки возни-
кает при ограничении проходимости воздухо-
носных путей, резком повышении давления
вдыхаемого воздуха (дыхание в маске, респи-
раторе, противогазе), остром дефиците кисло-
рода во вдыхаемом воздухе. В этих условиях
снижение РО2 в крови индуцирует переход
изокапнической вентиляции легких в гипер-
капническую в результате возбуждения цент-
ральных и периферических хеморецепторов,
стимуляции ретикулярной формации и непо-
средственно дыхательного центра.
Усиление потока дыхательных импульсов
из дыхательного центра через ретикулоспи-
нальные пути к моторным нейронам спинно-
го мозга приводит к включению в дыхатель-
ный акт не только основных, но и вспомога-
тельных инспираторных мышц. Вследствие
медленного заполнения альвеол воздухом воз-
буждаются механорецепторы легких и запаз-
дывает передача информации через блуждаю-
щие нервы в дорсальные дыхательные ядра в
области солитарного тракта. При этом возни-
кает недостаточность изменений активности
в области инспираторных нейронов и интег-
рации афферентации с другими источниками
информации (миотатическими дыхательными
мышцами), что задерживает формирование
эффективного сигнала к вентральным дыха-
тельным ядрам и диафрагмальным нейронам
до момента порогового наполнения альвеол
воздухом. Позднее возникновение тормозно-
го рефлекса Геринга—Брейера удлиняет фазу
вдоха на фоне усиления функции инспира-
торных дыхательных мышц и снижения внут-
риплеврального давления. Углубление дыха-
ния, увеличение воздухонаполнения легких и
перерастяжение альвеол при инспираторной
одышке замедляет освобождение альвеол от
воздуха в результате уменьшения эластичнос-
ти легочной ткани. Увеличение остаточного
дыхательного объема, ускорение достижения
порога наполнения альвеол воздухом возбуж-
дает механорецепторы и ведет к более ранней
передаче информации через блуждающие
нервы в области дорсального дыхательного
ядра, где локализованы альфа- и бета-инспи-
раторные нейроны, и преждевременной ин-
теграции афферентации с другими источни-
ками информации, что ускоряет формирова-
ние эфферентного сигнала к вентральному
дыхательному ядру и диафрагмальным нейро-
нам. Раннее возникновение тормозного реф-
лекса во время вдоха реципрокно стимулиру-
ет экспираторные нейроны и удлиняет фазу
выдоха.
Повышенная нагрузка может приводить к
развитию утомления дыхательных мышц, ко-
торое характеризуется появлением частого и
поверхностного дыхания с уменьшением вы-
сокочастотного (100—400 имп/с) и увеличе-
нием низкочастотного (10—40 имп/с) компо-
нентов ЭМГ. При утомлении диафрагмы воз-
никает «брюшной» парадокс — движение пе-
редней брюшной стенки при вдохе внутрь за
счет пассивной передачи отрицательного
внутригрудного давления при вдохе через сла-
бую диафрагму на брюшную полость. При
утомлении дыхательных мышц развивается
гипоксия в сочетании с гиперкапнией. Это
ведет к значительному снижению синтеза пу-
ринов и креатина в печени, тотальному угне-
тению продукции макроэргов и увеличению
образования молочной кислоты в тканях.
Снижение концентрации креатинфосфата и
АТФ в дыхательных мышцах определяет
исход — необратимую летальную или обрати-
мую дыхательную недостаточность, при кото-
рой развивается компенсаторная перестройка
волоконного состава дыхательных мышц. Не-
обратимая дыхательная недостаточность раз-
вивается при хронических обструктивных
процессах в легких, снижении или увеличе-
нии эластических свойств легочной ткани.
Хронические обструктивные процессы
возникают при гиперплазии слизистых желез,
отеке слизистой оболочки, скоплении в про-
свете бронхов слизи и др. В этих условиях де-
510
струкция межальвеолярных перегородок или
их утолщение, длительные спазмы мышц
бронхов, возрастание сопротивления вдоху,
значительное увеличение амплитуды колеба-
ний внутриплеврального давления, недоста-
точность эластической отдачи легких, по-
вышение воздухонаполнения (в 2—3 раза)
ведут к чрезмерной нагрузке на дыхательные
мышцы; аналогичный эффект оказывает аль-
веолярная деструкция при эмфиземе.
Смещение эластических сил легких и груд-
ной клетки в инспираторном направлении,
уменьшение радиальной тяги эластических
элементов легких, снижение стабильности
просвета внутрилегочных дыхательных путей,
спадение бронхов и бронхиол, выраженное
увеличение бронхиального сопротивления
при выдохе создают экстремальные условия
для деятельности дыхательных мышц. Не
менее тяжелый режим работы для дыхатель-
ных мышц свойствен увеличению эластичес-
ких свойств легких при диффузном межальве-
олярном и внутриплевральном разрастания
соединительной ткани. В этом случае умень-
шение растяжимости, увеличение эластичес-
кой отдачи, снижение воздухонаполнения
легких, общей емкости и жизненной емкости
легких при сохранении нормальной бронхи-
альной проходимости ведут к значительному
затруднению работы дыхательных мышц даже
в состоянии покоя.
Прогрессирующая необрати-
мая дыхательная недостаточ-
ность вначале сопровождается приближе-
нием вдоха к максимальной величине. В этот
период увеличение РСО2 в артериальной
крови предотвращается тем, что дыхательные
центры способны еще устанавливать чередо-
вание максимальной активности мотонейро-
нов, иннервирующих диафрагму и межребер-
ные мышцы. Однако позднее чередование ис-
чезает. Резервы изокапнической вентиляции
легких исчерпываются в связи с созданием
стойкой гипоксии и активацией анаэробного
гликолиза; угнетаются окислительно-восста-
новительные процессы. Возникновение мета-
болического ацидоза, дефицит макроэргов
индуцируют развитие дегенеративно-дистро-
фических процессов в диафрагме и других
дыхательных мышцах. В них, как и в других
органах, стимулируется пролиферация соеди-
нительнотканных клеток, что ведет к появле-
нию склероза, тугоподвижности грудной
клетки, прогрессированию дыхательной недо-
статочности до степени, не совместимой с
жизнью.
Обратимая дыхательная не-
достаточность характеризуется уме-
ренным дефицитом кислорода, приближени-
ем дыхания к максимальной величине, но со-
хранением небольшого резерва изокапничес-
кой вентиляции легких. В этих условиях сни-
жение концентрации креатинфосфата и АТФ
сочетается с возрастанием активности фер-
ментов цикла Кребса в мышечной ткани, что
указывает на увеличение числа устойчивых к
утомлению фазных волокон с преобладанием
аэробного гликолиза в составе дыхательных
мышц. Перестройка волоконного состава
обеспечивает удлинение вдоха, большее рас-
тяжение дыхательных мышц и усиление со-
кращений не только основных и вспомога-
тельных мышц вдоха, но и мышц брюшной
стенки, усиливающих его.. В основе волокон-
ной перестройки лежит активация белкового
синтеза и нервнотрофического влияния мото-
нейронов на дыхательные мышцы. В межре-
берных мышцах увеличивается число быстрых
фазных волокон с высоким аэробным глико-
лизом, в то время как в диафрагме возрастает
количество медленных фазных волокон того
же типа обмена, что значительно повышает
устойчивость дыхательных мышц к утомле-
нию.
Нейрогенные механизмы недостаточности
сократительной функции дыхательных мышц
связаны с углублением или усилением актив-
ности мотонейронов, либо с дезинтеграцией
деятельности нейронов дыхательных центров.
Угнетение активности мотонейронов воз-
никает при бактериальных и вирусных нейро-
инфекциях (ботулизм, полиомиелит и др.),
демиелинизации аксонов мотонейронов (ал-
лергический энцефаломиелит), нарушениях
нервно-мышечной передачи (тяжелая миасте-
ния), травмах спинного мозга. Блокада пере-
дачи возбуждения от нейронов дыхательного
центра через ретикулоспинальные пути к мо-
тонейронам, а от них к дыхательным мышцам
может вызывать селективное или генерализо-
ванное выключение их двигательной функ-
ции. При селективном параличе диафрагмы
возникает компенсаторное усиление сокра-
щений межреберных мышц с появлением
«брюшного» парадокса. Селективный паралич
межреберных дыхательных мышц индуцирует
компенсаторное усиление сокращений диа-
фрагмы с появлением «западения» межребер-
ных промежутков во время спонтанного и
произвольного дыхания. Комбинированный
паралич диафрагмы и межреберных мышц
ведет к развитию асфиксии. Повреждение мо-
тонейронов может приводить к развитию де-
нервационного синдрома в дыхательных
мышцах — атрофии быстрых и медленных
мышечных волокон, смещению ядер мышеч-
511
ных волокон на периферию, увеличению чис-
ла ядер.
Увеличение активности мотонейронов, ин-
нервирующих дыхательные мышцы, появля-
ется при дефектах постсинаптического тормо-
жения (столбняк, отравление стрихнином и
другими нейрогенными ядами). В этих усло-
виях выпадает соподчиненность мотонейро-
нов дыхательных мышц влияниям дыхатель-
ного центра через ретикулоспинальные пути.
Гиперактивность мотонейронов вызывает
длительные сокращения дыхательных и дру-
гих видов скелетных мышц. При этом появля-
ются тонические судороги, опистотонус, в ре-
зультате чего развиваются острая дыхательная
и сердечно-сосудистая недостаточность с воз-
можным летальным исходом.
Нейрогенные нарушения внешнего дыха-
ния связаны в основном с изменениями гене-
рации ритма дыхания в сети дыхательных
нейронов ствола мозга. Изменение генерации
ритма обусловлено аномальностью нейро-
нальных и синаптических процессов, часто
связанных с нарушениями обмена медиаторов
аминокислотной группы, воздействующих на
возбуждающие и тормозные синапсы между
нейронами дыхательного центра. Нейроген-
ные нарушения дыхания развиваются по не-
скольким вариантам.
Парадоксальная реакция изменения внеш-
него дыхания в ответ на гипоксию или по-
вышение РО2 возникает при врожденной не-
достаточности активности симпатической
нервной системы (синдром Рили—Дея), а
также при систематическом введении альфа-
адреноблокаторов. Парадоксальная реакция
на гипоксию состоит в торможении вентиля-
ции легких, развитии значительной брадикар-
дии и снижении артериального давления. Это
обусловлено дефицитом центральной регуля-
ции прежде всего давления крови, в результа-
те чего усиливается гипоксия мозга и угнета-
ется дыхание по центральному типу. Пара-
доксальность реакции на быстрое повышение
РО2 заключается в развитии апноэ.
Периодическое дыхание — дыхание, пре-
рываемое паузами различной продолжитель-
ности. Имеется два варианта периодического
дыхания. Дыхание Чейна—Стокса характери-
зуется не только наличием пауз, но и ритми-
ческими изменениями интенсивности дыха-
тельных движений.
Периодическое дыхание Чейна—Стокса по-
является, как правило, при выпадении ста-
бильности деятельности систем регуляции ле-
гочной вентиляции, когда в артериальной
крови РСО2 снижается до 30 мм рт.ст. и ниже
(ингаляция гипоксических смесей, содержа-
щих 6—12 % О2). Дыхание воздухом с нор-
мальным содержанием О2 или газовых сме-
сей, обогащенных СО2, приводит к устране-
нию периодического дыхания Чейна—Стокса.
Дыхание Биота — быстрые, короткие, без
строгой ритмики дыхательные движения, пре-
рываемые паузами длительностью несколько
секунд. Дыхание Биота является следствием
глубоких повреждений нейронов, участвую-
щих в регуляции механизмов формирования
дыхательного ритма; чувствительность дыха-
тельных центров к СО2 резко снижена; появ-
ляется на последних стадиях болезни незадол-
го до смерти.
Апнейтическое дыхание (апнейзис) — про-
лонгированные вдохи на фоне задержки рас-
слабления инспираторных мышц. Этот тип
нарушения дыхания возникает на сравнитель-
но ранней стадии гипоксии мозга и является
вариантом обычного дыхательного ритма с за-
тяжным вдохом. При апнейтическом дыхании
угнетается импульсная активность почти всех
типов дыхательных нейронов продолговатого
мозга, возрастает активность лишь у постинс-
пираторных дыхательных нейронов. В этих
условиях нарушаются, по-видимому, интегра-
ция деятельности инспираторных и экспира-
торных нейронов.
Гаспинг — резкие глубокие редкие корот-
кие судорожные вздохи. Гаспинг появляется
обычно при тяжелой, относительно длитель-
ной гипоксии мозга. Реакции типа вздохов
сочетаются с короткими высокочастотными
разрядами как R-альфа-, так и R-бета-дыха-
тельных нейронов. Нарушение импульсной
активности не только этих типов нейронов,
но и постинспираторных сопровождается
длительными периодами инспирации при
общем уменьшении вентиляции легких. Гас-
пинг не подвержен рефлекторным влияниям
на дыхательные центры, так как этот тип ды-
хания появляется в кратковременный период
критического состояния, переходящего в кли-
ническую и затем в биологическую смерть.
При гаспинге постепенно угасает электричес-
кая активность всех видов дыхательных ней-
ронов в виде урежения импульсации перед
наступлением терминального состояния.
24.6.	ПАТОЛОГИЯ ПЛЕВРЫ
В рефлексной регуляции высшего дыхания и
подвижности легких важную роль играет
функциональное состояние клеток плевры.
Плевра — тонкая серозная мембрана, по-
крывающая паренхиму легких, средостение,
диафрагму и грудную клетку в реберной об-
512
ласти. Внешняя поверхность плевры состоит
из мезотелиальных клеток, располагающихся
на эластической основе, содержащей крове-
носные и лимфатические сосуды. Плевра лег-
ких (висцеральная) и внелегочных областей
(париетальная) выполняет разные функции.
Париетальная плевра внелегочных струк-
тур кровоснабжается системной циркуля-
цией, микрососуды которой тесно, на рассто-
янии 10—12 мкм, прилежат к ее поверхности.
Париетальная плевра постоянно секретирует
плевральную жидкость, происходящую из
крови системной циркуляции. У человека
секреция достигает 150—250 мл/сут. Плев-
ральная жидкость содержит белок в концент-
рации 1,0—1,5 г/дл, в то время как интерсти-
циальная жидкость — 4,5 г/дл.
Висцеральная плевра легких постоянно вса-
сывает излишки плевральной жидкости и
обеспечивает сбалансированное поступление
и удаление ее из плевральной полости, где
она содержится в количестве 1—20 мл. Балан-
су поступления и всасывания плевральной
жидкости способствует отрицательное внут-
риплевральное давление, величина которого у
человека составляет 5 см вод.ст. Висцераль-
ная плевра получает кровоснабжение из брон-
хиальных артерий, формирующих систему
микроциркуляции на расстоянии 18—56 мкм
от ее поверхности. Из системы микроцирку-
ляции кровь поступает в легочные вены. Лим-
фатическая система висцеральной плевры на-
правляет ток лимфы в лимфатические узлы
корня легких.
Патологическое скопление жидкости в
плевральной полости возникает при неаде-
кватной величине гидростатического и онко-
тического давления крови, поступающей в
систему микроциркуляции париетальной и
висцеральной плевры, изменениях внутри-
плеврального гидростатического давления.
Повышение гидростатического давления
крови в системе микроциркуляции отмечает-
ся при воспалительных процессах в субплев-
ральных альвеолах (туберкулез и др.), сердеч-
ной недостаточности и повреждениях груд-
ных лимфатических протоков. В этих случаях
нарушается баланс поступающей и удаляемой
плевральной жидкости, что ведет к накопле-
нию серозного экссудата.
Воспаление плевры (плеврит) чаще всего
вызывается распространением патогенных
микроорганизмов из инфекционных очагов
окружающих структур — легких, диафрагмы и
др. Воспалительные процессы в секретирую-
щей париетальной плевре характеризуются
увеличением проницаемости сосудов, выхо-
дом на поверхность плевры фибриногена, об-
разованием фибриновых сгустков, резко огра-
ничивающих подвижность легких. Это снижа-
ет резервную емкость легких и ведет к дис-
пноэ. Прогрессирование инфекционных вос-
палительных повреждений плевры нередко
завершается образованием эмпиемы плев-
ральной полости.
Пневмоторакс — повреждение структур
грудной полости и/или дыхательных путей,
ведущее к проникновению воздуха в плев-
ральную полость. При пневмотораксе исчеза-
ет отрицательность гидростатического давле-
ния в плевральной полости, что резко нару-
шает секреторную функцию париетальной
плевры и всасывательную — висцеральной.
Дисбаланс поступления и удаления ведет к
увеличению объема плевральной жидкости,
облегчает ее инфицирование микробной фло-
рой. Уменьшение объема легких на стороне
пневматоракса, их смещение вызывает разви-
тие дыхательной недостаточности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Гриппы М.А. Патофизиология легких. — М.: Би-
ном, 1997.
Палеев Н.Р. (Ред.) Болезни органов дыхания.
Т. i. — М.: Медицина, 1989.
Сильвестров В.П. (Ред.) Дыхательная недостаточ-
ность. — М., 1992.
Уэйр Е.К., Ривс Дж. Т. (Ред.) Физиология и патофи-
зиология легочных сосудов. — М.: Медицина,
1995.
Феник В. Б. Механорецепторы системы дыхатель-
ного центра и их роль в регуляции дыхания//
Нейрофизиология. — 1992. — Т. 24, № 3. —
С. 351—368.
Barnes P.J. Anti-inflammatory therapy for asthma//
Ann. Rev. Med.- 1993.— Vol. 44,— P. 229—242.
Brewis R.A.L., Gibson G.J., Geddes D.M. (Eds) Respi-
ratory Medicine. — London: Bailliere Tindall,
1990.
Chignard M. (Ed.) Cells and cytokines in lung inflam-
mation//Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 725.
Chmel H., Bendinelli M., Friedman H. Pulmonary in-
fections and immunity. — New York: Plemun
Press, 1994.
Crystal R.G., West J.B. (Eds) The Lung. — Vol. 2. —
New York: Raven Press, 1991.
Damling R. Current concepts in the adult respirato-
ry distress syndrome//Circ. Shock. — 1990. —
Vol. 30. - P 297-309.
Damling R.H. The modern version of adult respiratory
distress syndrome//Ann. Rev. Med. — 1995. —
Vol. 46. - P. 193-202.
Deutch E. Multiple organ failure: pathophysiology and
potential future therapy//Ann. Surg. — 1992. —
Vol. 216. - P. 117-129.
Djukanovic R., Roche W.R., Wilson J.M. Mucosal in-
flammation in asthma//Amer. Rev. resp. Dis. —
1990. - Vol. 142. - P. 434-457.
513
Ferlitz R. (Hrsg) Diagnostik in der pneumologie. —
Stuttgart, 1992.
Fishman A.P. Pulmonary disease and disorders. — New
York: McGrow-Hill, 1992.
Fishman A.P. The pulmonary circulation: normal and
abnormal. — Philadelphia: The University of Pen-
sylvania Press, 1990.
FitzGerald J.M. Fatal Asthma//Ann. Rev. Med. —
1996. - Vol. 47. - P. 161-168.
Gonzales C., Almaraz L., Obeso A. Oxygen and acid
chemoreception in the carotid body chemorecep-
tor//Trends in Neurosci. — 1992. — Vol. 15. — P.
146-153.
Johnson R.B. Pathogenesis of pneumococcal pneumo-
nia//Rev. Infect. Dis. — 1991- — Vol. 13, Suppl.
6. - P. 509-517.
Kaliner M.A. Human nasal host defense and sinusitis//
J. Allergy Clin. Inmunol. — 1992. — Vol. 90. —
P. 424-430.
Kelley J. Cytokines of the lung//Amer. Rev. resp.
Dis. - 1990. - Vol. 141. - P. 765-788.
Lewis J.F., Jobe A H. Surfactant and the adult respira-
tory syndrome//Amer. Rev. resp. Dis. — 1993. —
Vol. 147. - P. 218-233.
Lynch J.P., De Re me c R.A. Immunologically mediated
pulmonary disease. — Philadelphia: J.B. Lippin-
cott, 1991.
Noone P.G., Olivier K.N., Knowles M.R. Modulation of
the ionic milieu of the airway in health and dis-
ease//Ann. Rev. Med. — 1994. — Vol. 45. —
P. 421-434.
Rankin J.A., Marcy T. Human airway macrophages//
Amer. Rev. resp. Dis. — 1992. — Vol. 145. —
P. 928-933.
Robertson B., van Golde L.M.G. (Eds) Pulmonary sur-
factant biology to clinical practice. — New York,
1992.
Sahn S.A. The pathphysiology of pleural effusions//
Ann. Rev. Med. — 1990. - Vol. 41. - P. 7-13.
Sibille Y., Reynolds H.Y. Macrophages and polymor-
phonuclear neutrophils in lung disease and injury//
Amer. Rev. resp. Dis. — 1990. — Vol. 141. —
P. 471-501.
Snider G.L. Chronic obstructive pulmonary disease:
risk factors, pathophysiology, and pathogenesis//
Ann. Rev. Med. — 1989. — Vol- 40. — P. 411 —
429.
Snider G.L. State of the art emphysema: the first two
centures and beyond//Amer. Rev. resp. Dis. —
1992. - Vol. 146. - P. 1334-1344.
Weir E.K., Reeves J.T. (Eds) Pulmonary vascular
physiology and pathophysiology. — New York:
Marsel Dekker, 1989.
West J.B. Ventilation/blood flow and gas exchange. —
Philadelphia: J.B. Lippencott, 1990.
Wiener-Kronish J.P., Broaddos V.C. Interrelationship
of pleural and pulmonary interstitial liquid//Ann.
Rev. Physiol. - 1993. - Vol. 55. - P. 209-226.
Wright J.R., Dobbs L.G. Regulation of pulmonary sur-
factant secretion and clearance//Ann. Rev. Phy-
siol. - 1991. - Vol. 53. - P. 395-414.
Глава 25
СИСТЕМА ПИЩЕВАРЕНИЯ
25.1.	ПИЩЕВАРЕНИЕ
В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ
Ротовая полость состоит из преддверия вести-
булярной области, ограниченной спереди гу-
бами, с боков — щеками, деснами и зубами и
собственно ротовой полости, границами ко-
торой спереди и с боков выступают зубные
ряды и десны, сверху — твердое небо, сни-
зу — язык и подъязычная полоска.
Характер повреждений функции ротовой
полости многообразен — это нарушение учас-
тия в дыхании и речи, осязании, восприятии
вкуса, в жевании и формировании пищевого
комка, частичном переваривании полисаха-
ридов, в защите от инфекционных агентов и
др. Разные виды нарушений деятельности оп-
ределяются структурой и функциональным
состоянием слизистой оболочки. Эпителий
полости рта может быть кератинизирован-
ным, паракератинизированным и некерати-
низированным.
Слизистая жевательной поверхности твер-
дого неба и десен, испытывающая большие
механические нагрузки, содержит твердую
коллагеновую основу с фибриллами, связую-
щими подлежащие структуры. Слизистая обо-
лочка этой области имеет относительно мало
эластичного коллагена, что придает ей высо-
кую механическую прочность при жевании и
глотании. Она состоит из многослойного
(10—30 слоев) слущивающегося эпителия (ке-
ратиноцитов), лежащего на соединительно-
тканной основе. Области слизистой оболочки
полости рта, выполняющие преимущественно
покровную функцию, покрыты некератини-
зированным эпителием. Слизистая оболочка
мягкого неба, щек, основания ротовой полос-
ти, вентральных и латеральных поверхностей
языка, внутренней поверхности губ, альвео-
лярного сегмента зубной дуги характеризует-
ся относительно небольшой плотностью со-
единительнотканной основы, что придаст ей
мягкость, высокую подвижность и устойчи-
вость к деформациям.
Слизистая оболочка спинки языка состоит
из многослойного, слущивающегося керати-
низированного эпителия. Межуточный и слу-
щивающийся слои этой области толстые, они
формируют эпителиальные выросты грибо-
видной и нитевидной формы.
Сублингвальная слизистая оболочка имеет
тонкий эпителиальный слой и постоянно
омывается слюной. Эпителий, расположен-
ный вокруг шейки зуба, по структуре и функ-
ции неоднороден. Эпителий оральной по-
верхности десны представлен плоским слу-
щивающимся эпителием, сходным по всем
параметрам с эпителием других кератинизи-
рованных областей. Эпителий десневой по-
лоски происходит из эпителия десны, но от-
личается от него отсутствием кератинизации.
Эпителий дна десневой полоски распростра-
няется к шейке зуба, структурно он органи-
зован в виде нежной соединительной ткани.
В области шейки зуба эпителий десневой по-
лоски соприкасается с десневой жидкостью
или десневым транссудатом. Сопоставление
структуры слизистой оболочки полости рта с
другими покровными тканями показывает,
что слизистая оболочка полости рта напоми-
нает кожу, так как в ее состав входит слущи-
вающийся плоский эпителий. В то же время
слизистая оболочка полости рта напоминает
слизистую желудочно-кишечного тракта, так
как она имеет простой цилиндрический эпи-
телий и влажную поверхность — характерные
признаки слизистой мембраны.
У человека клетки слизистой оболочки по-
лости рта постоянно обновляются, за счет
чего поддерживается баланс между отторгаю-
щимися и вновь образуемыми эпителиоцита-
ми. В пролиферации клеток, замещающих от-
торгающийся эпителий, важную роль играет
структурная организация основной пластин-
ки, которая представлена двумя слоями — па-
пиллярным и ретикулярным.
Палиллярный слой лежит на границе эпите-
лиальной выстилки и ретикулярным слоем.
Он состоит из пучков коллагеновых волокон,
515
17*
ориентированных перпендикулярно к поверх-
ности слизистой оболочки, и многочислен-
ных пролиферирующих и непролиферирую-
щих клеток. В этом слое происходит созрева-
ние пролиферирующих клеток — в них фор-
мируются тонофибриллы, кератингиалиновые
гранулы и другие компоненты. В кератинизи-
рованных участках в процессе созревания об-
разуются кератинизированные клетки, содер-
жащие плотную сеть тонофиламентов. В не-
кератинизированных участках созревшие
эпителиоциты имеют в составе цитозоля дис-
пергированные тонофиламенты, гликоген и
многочисленные органеллы. Кератинизиро-
ванные области полости рта обновляются со
скоростью, превышающей скорость обновле-
ния эпидемиса кожи, 6—7 и 21 сутки соответ-
ственно. Скорость обновления некератинизи-
рованного эпителия сопоставима с высокой
скоростью обновления клеток слизистой обо-
лочки двенадцатиперстной кишки. Пролифе-
рация, созревание и замещение утраченных
клеток новыми обеспечивается обильным
кровоснабжением папиллярного слоя и хоро-
шо развитой системой микроциркуляции.
В регуляции кровотока в папиллярной ткани
участвуют местные механизмы — высвобож-
дение вазоактивных веществ тучными клетка-
ми и базофилами, располагающимися по ходу
сосудов, а также вазоактивные продукты, со-
держащиеся в слюне. Калликреин слюны бы-
стро проникает через слизистую оболочку,
вызывает расширение артериол, сужение
венул и тем самым увеличивает число функ-
ционирующих капилляров. Содержащиеся в
слюне катехоламины легко проникают через
слизистую оболочку, суживают артериолы и
ограничивают объем кровотока в папилляр-
ной соединительной ткани. Расстройства кро-
вообращения в слизистой оболочке полости
рта могут иметь сложный и до конца неясный
механизм. Например, при воспалении желче-
выводящих путей в слизистой оболочке появ-
ляются нарушения кровообращения в широ-
ких пределах — от гиперемии до резкого сни-
жения числа функционирующих капилляров.
Патологические изменения регуляции объема
кровотока в папиллярном слое могут значи-
тельно влиять на пролиферацию, созревание
и процесс замещения утраченных клеток с
поверхности слизистой оболочки ротовой по-
лости.
Ретикулярный слой основной пластинки
представлен плотно упакованными пучками
коллагеновых волокон, ориентированных па-
раллельно поверхности слизистой оболочки.
Ретикулярный слой кровоснабжается в мень-
шем объеме, чем папиллярный. Локализован-
ные в структурах основной пластинки крове-
носные и лимфатические сосуды не осущест-
вляют прямое кровоснабжение поверхностно-
го слоя слизистой оболочки полости рта, так
как эпителий не обладает собственными кро-
веносными и лимфатическими сосудами. Он
получает питательные вещества исключитель-
но за счет фильтрации жидкой части крови из
системы микроциркуляции. Это определяет
высокую чувствительность эпителия к нару-
шениям кровоснабжения основной пластин-
ки, особенно ее папиллярного слоя.
В слизистой оболочке полости рта богато
представлена лишь афферентная иннервация,
при возбуждении которой в терминалях вы-
свобождается вещество П, гистамин и вазоак-
тивные медиаторы, вызывающие вазодилата-
цию. Афферентная иннервация обеспечивает
тактильную, температурную, вкусовую, про-
приоцептивную и ноцицептивную чувстви-
тельность слизистой оболочки полости рта.
Эфферентная иннервация — симпатическая и
парасимпатическая практически отсутствует.
Адренергические волокна, происходящие от
постганглионарных нейронов верхнего шей-
ного ганглия, распространяются вдоль арте-
рий и оканчиваются главным образом на
гладкомышечных клетках сосудов. Стимуля-
ция этих волокон вызывает вазоконстрикцию.
Слизистая оболочка полости рта может по-
лучать нейромедиаторы лишь за счет диффу-
зии их из подлежащих тканей и не в полном
объеме.
Афферентные окончания миелиновых и
безмиелиновых волокон тройничного нерва
представляют собой тонкие отростки, тесно
связанные с поверхностью эпителиальных
клеток слизистой оболочки полости рта.
Большинство рецепторов слизистой оболочки
чувствительны к действию стимулов разных
модальностей. Структурно афферентная сис-
тема слизистой оболочки состоит из свобод-
ных и инкапсулированных окончаний, чувст-
вительных нервных волокон, относящихся в
основном к тройничному нерву. Свободные
окончания (простые, разветвленные с отдель-
ными утолщениями, четкообразные и спи-
ральные) отвечают генерацией ПД преимуще-
ственно на механическую стимуляцию — при-
косновение, давление, вибрацию, натяжение
и не реагируют на охлаждение или перегрева-
ние слизистой оболочки. Инкапсулированные
окончания, сходные по структуре с колбами
Краузе, отвечают возбуждением (генерацией
ПД) на воздействие термических и вкусовых
раздражителей. Рецепторными клетками яв-
ляются также клетки Меркеля, локализован-
ные в относительно большом количестве в ба-
516
зальном слое слизистой оболочки языка и в
меньшем числе в слизистой губ и щек. Эти
клетки участвуют в адаптации медленно адап-
тирующихся рецепторов с низким механичес-
ким порогом к стимуляции.
С активностью рецепторов слизистой обо-
лочки ротовой полости связаны многие реф-
лекторные акты — жевание, глотание, тошно-
та, рвота, секреция слюнных желез, желудка,
поджелудочной железы. Возбуждение аффе-
рентных нервов не обеспечивает нервнотро-
фического влияния на слизистые оболочки, в
том числе ротовой полости. Отсутствие в сли-
зистой оболочке эфферентных вегетативных
нервов, оказывающих нервнотрофическое
влияние на ткани, замещается трофическими
факторами, содержащимися в слюне. Со слю-
ной в ротовую полость поставляется сравни-
тельно много катехоламинов (у человека до
0,5 мг/сут), меньше ацетилхолиноподобных
веществ, гистамина, стероидных гормонов —
кортизола, тестостерона, прогестерона, эстра-
диола, альдостерона, а также тироксина, ин-
сулина, ренина, гастроинтестинальных гор-
монов и факторов роста эпителия, нервов и
др. Нейромедиаторы и гормоны в физиологи-
ческой концентрации легко проникают в сли-
зистую оболочку и другие ткани полости рта и
выполняют роль трофических факторов.
25.1.1.	Барьерная функция
слизистой оболочки полости рта
Слизистая оболочка полости рта проницаема
для эндогенных и экзогенных веществ; сте-
пень проницаемости определяется преимуще-
ственно толщиной кератинового слоя. В тех
участках, где имеется кератиновый слой, не-
поврежденная базальная мембрана ограничи-
вает транспорт в подслизистый слой чужерод-
ных веществ с мол. м. до 1 млн Да (иммунные
комплексы и др.). В участках, где кератино-
вые слои не формируются, — в эпителии во-
круг зуба, сублингвальной слизистой прони-
цаемость для низко- и высокомолекулярных
соединений — альбумина, липополисахари-
дов и др. — максимальна. Через слизистую
оболочку полости рта наиболее быстро про-
никают малые недиссоциированные молеку-
лы. Скорость транспорта недиссоциирован-
ных молекул зависит от растворимости их в
воде, в неполярных липидных и полярных
растворителях. Вещества, растворяющиеся в
липидах и воде, проходят через слизистую
оболочку с высокой скоростью, но макси-
мальная скорость транслокации имеется у
субстанций с преимущественно липидной
растворимостью, что связано с липидно-вод-
ной природой большинства клеточных мем-
бран. Очень большая скорость прохождения
через слизистую оболочку отмечена у газов и
газообразных веществ. С малой скоростью
транспортируются белковые токсины (боту-
линический и др.), контактирующие со сли-
зистой оболочкой ротовой полости. В то же
время некоторые белки-ферменты (перокси-
даза хрена) почти не проникают через слизис-
тую ротовой полости.
Через слизистую оболочку экзогенные ве-
щества транспортируются главным образом
путем диффузии в липидной фазе и через вод-
ные межклеточные канальцы. В меньшей сте-
пени экзо- и эндогенные вещества проникают
через слизистую оболочку путем активного
транспорта, адсорбционного эндоцитоза и
пиноцитоза. Липидосвязанный транспорт
обеспечивается фосфолипидами, триглицери-
дами и сульфолипидами слюны, концентра-
ция которых в слюне человека составляет
2,0—2,8 мг/дл. Липиды облегчают внедрение
в слизистую оболочку липофильных веществ
экзо- и эндогенной природы, кроме того, они
влияют на вязкость слюны и растворение в
ней секретирующихся продуктов. Система ак-
тивного транспорта наиболее выражена в от-
ношении электролитов, особенно ионов Na+.
Электролиты входят в клетки слизистой обо-
лочки через каналы в апикальной мембране и
затем откачиваются из клеток при участии
фермента \'а+/К+-АТФазы, локализованной
на базолатеральной мембране.
Скорость резорбции через слизистую обо-
лочку полости рта и интенсивность активного
транспорта веществ регулируется адренерги-
ческим механизмом. Этот механизм действует
наиболее эффективно в некератинизирован-
ных участках, которые почти вдвое более про-
ницаемы, чем кератинизированные области.
Сублингвальная слизистая оболочка, напри-
мер. более проницаема для лекарств, чем
щечная слизистая оболочка.
Защита от повреждений. Механическая за-
шита обеспечивается постоянным смыванием
слюной частиц пищи, микробов, вирусов и
других продуктов с поверхности слизистой
оболочки, межзубных промежутков и зубов.
Слюна ослабляет действие кариесогенной
флоры на слизистую и эмаль зубов путем раз-
ведения сахаров, содержащихся в ротовой
жидкости и являющихся основным субстра-
том питания микробов. Слюна формирует
антиабразивную защиту за счет увлажнения
слизистой оболочки. В этих условиях образу-
ется многослойная эпителиально-клеточная
защитная пленка, так как протеины слюны
517
связываются апикальными поверхностями
эпителиальных клеток нековалентными и ко-
валентными силами, включая электростати-
ческие и гидрофобные. Эпителиально-кле-
точная белковая пленка обеспечивает эффек-
тивную защиту наружно расположенных ке-
ратиноцитов от повреждений физическими,
химическими и осмотическими факторами.
В эпителиально-клеточной защите важную
роль играет муцин.
Муцины слюны обладают низкой
растворимостью, высокой вязкостью, элас-
тичностью и адгезивностью. Благодаря этим
свойствам муцины концентрируются на по-
верхности слизистой и формируют эффектив-
ный барьер. Муцины поддерживают ткани рта
в гидратированном состоянии и защищают их
при быстрых изменениях осмотичности рото-
вой жидкости. Муцины эффективно контро-
лируют проницаемость поверхности слизи-
стой оболочки, ограничивают внедрение раз-
личных потенциально патогенных агентов,
токсинов и др. Формирование защитной
пленки характеризуется динамичностью, так
как протеины слюны на поверхности слизи-
стой оболочки подвергаются постоянной
транспептидации и протеолизу. Интенсив-
ность протеолиза влияет на эффективность
антиабразивной защиты и на адсорбцию пут-
ресцина — мощного стимулятора белкового
обмена и пролиферации клеток.
Антигеморрагическая защита
обеспечивается высоким содержанием в сли-
зистой оболочке факторов свертывания крови
и фибринолиза (тромбопластин, антигепари-
новая субстанция фибринолиза (фактор ХШ),
проактиватор и активатор плазминогена).
Усиливает антигеморрагическую защиту
также содержание факторов свертывания в
ротовой жидкости, которое частично опреде-
ляется наличием в ней лейкоцитов, эпители-
альных клеток (активность осадка ротовой
жидкости выше, чем надосадочной части).
При повреждениях слизистой оболочки в ро-
товой жидкости возрастает содержание тром-
бопластина и снижается концентрация анти-
коагулянтов и ингибиторов фибринолиза, что
способствует быстрому формированию гемо-
стаза.
Антиинфекционная защита.
В противоинфекционной защите слизистой
оболочки полости рта принимают участие не-
специфические и специфические механизмы,
взаимодействие которых у людей обеспечива-
ет практически полную непроницаемость для
микробов и вирусов слизистой оболочки. Не-
специфическая защита осуществляется при
участии бактерицидных компонентов слюны.
лейкоцитов, проникающих из подслизистого
слоя на поверхность слизистой оболочки и
сапрофитной микрофлоры ротовой полости.
Слюна по физико-химическим свойствам (бу-
ферность, вязкость, эластичность, селектив-
ная диффузионность, коррелирующая с со-
держанием в ней белка, особенно муцина) яв-
ляется жидкостью, содержащей легко адсор-
бирующиеся компоненты. Среди этих компо-
нентов в неиммунной защите главную роль
играют муцины — гликопротеиды. Муцины
вызывают агрегацию разных видов микробов
и способствуют очищению ротовой полости.
Сродство гликопротеидов к бактериям зави-
сит от содержания в слюне липидов, образую-
щих гетеротипические комплексы с муцина-
ми. Эти комплексы тормозят формирование
гидрофобных связей между гликопротеидами
и бактериями, что ослабляет противомикроб-
ную защиту. У кариесчувствительных лиц со
слюной высвобождается больше липидов, чем
у кариесрезистентных, обладающих полно-
ценной антибактериальной защитой слизи-
стой оболочки полости рта. Антибактериаль-
ное действие гликопротеидов связано с нали-
чием в их молекуле мест для фиксации лекти-
нов. Лектины — белки и гликопротеиды жи-
вотного и растительного происхождения, спо-
собные за счет формирования нековалентных
связей агглютинировать гликопротеиды, гли-
колипиды и другие виды молекул, содержа-
щих остатки углеводов. Многие лектины яв-
ляются митогенами и трансформирующими
факторами.
Адсорбируясь на слизистой оболочке по-
лости рта, поверхности зубов, гликопротеиды
обеспечивают адгезию и последующее унич-
тожение микробов. Адсорбция белков слюны
на бактериях и вирусах вызывает их иммоби-
лизацию и затрудняет контакт со слизистой
оболочкой. Антимикробная защита осущест-
вляется также бактерицидными компонента-
ми слюны — лактопероксидазой, перекисью
водорода и гипотиоцианитом. Кроме того,
слюна содержит бактерицидные субстан-
ции — лизоцим, интерферон, основные поли-
пептиды, а при целенаправленной антибакте-
риальной или противовирусной терапии соот-
ветствующие фармакологические препараты,
повышающие защитную функцию слюны
(антибиотики, сульфонамиды, а также сали-
цилаты, антипирин и многие другие). Интен-
сивность выделения со слюной бактерицид-
ных веществ зависит от активности слюнных
желез. Так, лизоцим слюны в период секре-
торного цикла слюнных желез поступает в ро-
товую полость в значительно большем коли-
честве, чем при фоновой секреции. При этом
518
выявляется прямая зависимость между актив-
ностью лизоцима и содержанием белка в
слюне. В ротовой полости лизоцим расщепля-
ет клеточную оболочку стафилококков, гемо-
литического стрептококка, гонококков, ме-
нингококков, а выделяющийся со слюной ин-
терферон обладает антивирусной активнос-
тью. Гипотиацианат содержится в высокой
концентрации в слюне только при фоновой
секреции. Уровень его снижается в период
секреторного цикла за счет разведения.
Слюнные тельца полости рта — полиморф-
но-ядерные лейкоциты обладают значительно
большой плотностью рецепторов к фракциям
комплемента и высокой фагоцитарной актив-
ностью. Благодаря этим качествам количество
лейкоцитов в ротовой жидкости определяет
состояние неспецифической клеточной защи-
ты слизистой оболочки. При пародонтопати-
ях количество полиморфно-ядерных лейко-
цитов в ротовой жидкости заметно увеличи-
вается, что повышает защиту интактных
участков слизистой оболочки. При врожден-
ных или приобретенных дефектах лейкоцитов
(недостаточность подвижности, перевариваю-
щей способности и др.) число слюнных телец
в ротовой жидкости снижается и соответст-
венно угнетается неспецифическая клеточная
защита.
Микрофлора полости рта. При нормальном
составе деятельность микрофлоры сопровож-
дается постоянным высвобождением в рото-
вую жидкость бактерицидных веществ (пер-
оксидаза, перекись водорода и др.), угнетаю-
щих размножение патогенных микробов и ви-
русов. В отличие от патогенной микрофлоры
при нормальном составе микрофлора не эли-
минирует муцин с поверхности слизистой
оболочки и не нарушает функции защитной
пленки.
25.1.2.	Специфическая защита
слизистой оболочки полости рта
Этот вид защиты формируется путем антиген-
ной стимуляции иммунного аппарата тканей
полости рта и других отделов лимфоидной
системы в виде образования специфических
антител и/или специфически реагирующих с
антигеном антителозависимых и антителоне-
зависимых иммунокомпетентных клеток.
Антигенная стимуляция производится экзо- и
эндогенными антигенами. Экзогенные анти-
гены в ротовой полости имеют в основном
инфекционную природу. К ним относятся
субстанции сапрофитной и патогенной мик-
рофлоры, вирусы. Из патогенных микробов
продуцентами антигенов чаще всего являются
микроорганизмы, вызывающие некробиоз
или гангрену пульпы зуба, а также эндопаро-
донтальные повреждения. Антигенными
свойствами могут обладать препараты, ис-
пользуемые для обтурации каналов зуба,
пломбировочные материалы для замещения
дефектов эмали и дентина и другие фармако-
логические препараты, употребляемые для те-
рапии стоматологических заболеваний. К эн-
догенным антигенам относятся преимущест-
венно денатурированные белки поврежденно-
го периодонта, цемента, дентина, альвеоляр-
ного отростка.
Транспорт антигенов. Интактная слизистая
оболочка, покрытая защитной пленкой, прак-
тически непроницаема для макромолекул,
включая антигены. Исключение составляют
лишь устья и протоки малых слюнных желез,
сосредоточенные главным образом в подсли-
зистом слое губ и мягкого неба. По выводным
протокам этих желез антигены из ротовой по-
лости распространяются внутрь тканей,
минуя слизистую оболочку, они накаплива-
ются в лимфоидной ткани (миндалины, око-
лоушные и подчелюстные лимфатические
узлы), где активируют иммуногенную систе-
му. Локальная клеточно-опосредованная сис-
тема иммунитета представлена плазмоцитами
в подслизистом слое.
Здесь плазматические клетки продуцируют
антитела классов G, А, Ми немного класса Е.
Транспорт антител. Антитела, синтезиро-
ванные плазмоцитами в подслизистом слое,
лимфатическими органами подвергаются
сложному процессу проникновения в слюну.
Антитела типа А вначале проникают в кровь,
затем в слюнной железе они транспортируют-
ся через эндотелий сосудов и диффундируют
через сосудистые и эпителиальные мембраны
к железистым клеткам протоков. Эпителиаль-
ные клетки протоков слюнных желез моно-
мерную форму превращают в димерную путем
соединения антитела класса А с секреторным
компонентом, после чего комплекс выделяет-
ся в слюну. Выделяясь со слюной, антитело
класса А образует совместно с муцином за-
щитную пленку на поверхности слизистой
оболочки и зубов и предохраняет ротовую по-
лость от чрезмерного развития микробной
флоры и вирусов, а также от проникновения в
подслизистый слой антигенов (Candida albi-
cans, Herpex simplex и др.).
Нарушение соотношения в защитной
пленке антител типа А и муцина облегчает
инфицирование тканей полости рта и часто
сопутствует возникновению пародонтоза. Де-
фицит антител типа А у новорожденных детей
519
и младенцев предрасполагает их организм к
инфекциям желудочно-кишечного тракта и
дыхательных путей. У взрослых людей угнете-
ние локального специфического иммунитета
полости рта (и других органов) всегда разви-
вается при белковокалорийной недостаточ-
ности, так как она приводит к дефициту обра-
зования Т-хелперов, компонентов компле-
мента. В то же время при интактной локаль-
ной системе иммунитета полости рта при вос-
палительных процессах (периодонтит, афтоз-
ный стоматит и др.) содержание в слюне
антител классов A, G, М заметно возрастает,
обеспечивая усиление защиты интактной сли-
зистой.
Десневая жидкость. Эффективную мест-
ную защиту околозубного эпителия создают
компоненты десневой жидкости. Десневая
жидкость происходит из плазмы крови и со-
стоит из жидкой части, напоминающей вос-
палительный экссудат по содержанию лизосо-
мальных ферментов, высокой концентрации
антител классов A, G, М, СЗ-компонента
комплемента и твердой части, содержащей
многочисленные нейтрофильные лейкоциты,
в меньшей степени моноциты, Т- и В-лимфо-
циты и бластные клетки. На поверхности не-
поврежденного околозубного эпителия защи-
та осуществляется путем фагоцитоза, компле-
ментзависимых реакций антиген—антитело и
клеточно-опосредованных иммунных реак-
ций. Механическое раздражение околозубно-
го эпителия резко повышает ток десневой
жидкости и усиливает защиту этой области,
особенно при употреблении бактерицидных
фармакологических препаратов, так как они
поступают в десневую жидкость уже через не-
сколько минут после проникновения в общий
кровоток.
25.1.3.	Механизмы повреждений
слизистой оболочки полости рта
В мягких тканях полости рта наиболее рани-
мым является подслизистый слой. Поврежде-
ния слизистой оболочки зависят от функцио-
нального состояния коагуляционной, тромбо-
цитарной, макрофагальной систем, от коли-
чества факторов роста, нейромедиаторов, гор-
монов и токсических субстанций, выделяе-
мых со слюной. Коагуляционная система
обеспечивает первичный гемостаз в повреж-
денных участках слизистой оболочки за счет
свертывания крови, ретракции сгустка и уда-
ления излишней его массы путем фибриноли-
за. Нарушение первичного гемостаза возни-
кает при недостаточности образования актив-
ного тромбопластина (гемофилии), тромбина
и фибрина (повреждение печени), чрезмер-
ном фибринолизе (коагулопатия потребле-
ния). Угнетение функции коагуляционной
системы характеризуется кровоточивостью
поврежденной слизистой оболочки. Тромбо-
циты участвуют в первичном гемостазе, обра-
зуя тромбоцитарную пробку, а также секрети-
руя тромбоцитарные факторы. Высвобожде-
ние фактора роста тромбоцитов, тромбоци-
тарного фактора 4 и бета-тромбоглобулина
уже в наномолярных концентрациях обеспе-
чивает положительный хемотаксис, митоген-
ную стимуляцию клеток, инвазирующих зону
дефекта слизистой оболочки — фиброблас-
тов, эндотелиоцитов и др. При тромбоцитопе-
нии, врожденных или приобретенных дефек-
тах тромбоцитов пролиферация клеток замет-
но угнетается, что ведет к нарушению обнов-
ления клеток слизистой оболочки и угнете-
нию процессов ее восстановления при по-
вреждениях.
Микро- и макрофаги фагоцитируют бакте-
рии и нежизнеспособные клетки поврежден-
ных тканей, высвобождают факторы коагуля-
ции, активаторы и ингибиторы плазминогена,
коллагеназу, лизосомные ферменты, фибро-
нектин и сильнодействующий митотический
фактор. Количественные (лейкопения) и ка-
чественные (апластическая анемия, лейкозы)
изменения системы микро- и макрофагов со-
четаются с торможением процессов заживле-
ния ран слизистой оболочки и облегчением
развития инфекционных осложнений.
Фактор роста эпителия — полипептидный
митогенный гормон играет активную роль в
процессах заживления ран, ускоряя образова-
ние грануляций. У человека в слюне околоуш-
ной слюнной железы концентрация фактора
роста эпителия достигает 2700 пг/мл, в сме-
шанной слюне — 864 пг/мл. Гормон синтези-
руют зернистые клетки извитых канальцев
слюнных желез. Синтез и высвобождение гор-
мона стимулируются катехоламинами и сим-
патическими нервами, угнетаются холинопо-
добными веществами и при стимуляции пара-
симпатических нервов. При десимпатизации
слюнных желез продукция фактора роста эпи-
телия прекращается, ослабление наблюдается
при гипотиреозе, введении фармакологичес-
ких препаратов — адреноблокаторов. Гиперти-
реоз, возбуждение симпатико-адреналовой
системы характеризуются усилением продук-
ции гормона. Высвобождаемый фактор роста
эпителия связывается с белком-носителем —
аргининэндопептидазой и из предшественни-
ка превращается в активный гормон. В клет-
ках-мишенях слизистой оболочки гормон вза-
520
имодействует со специфическими рецептора-
ми, интернализируется и немедленно вызыва-
ет реакцию тирозинспецифического фосфори-
лирования. В результате этой реакции в цито-
плазме повышается концентрация ионов Са2+,
а величина внутриклеточного pH смещается до
значений, стимулирующих пролиферацию
клеток. Фактор роста эпителия повышает ак-
тивность орнитиндекарбоксилазы — ключево-
го энзима в синтезе полиаминов (путресцин и
др.). Одновременно он усиливает синтез РНК-
полимеразы. Повышение содержания поли-
аминов, МРНК и белков стимулирует проли-
ферацию клеток и кератинизацию эпителия.
При ранении или иных повреждениях слизи-
стой оболочки (эрозии, язвы) в клетках-мише-
нях резко возрастает связывание фактора
роста эпителия, что стимулирует процессы ре-
генерации в поврежденных участках. При из-
бытке или дефиците фактора роста эпителия
развитие процессов регенерации в зонах по-
вреждения нарушается.
Трансформирующий фактор роста (ТФР)
содержится в слюне человека. По структуре
ТФР гомологичен фактору роста эпителия —
он связывается одинаковыми с ним рецепто-
рами цитоплазматической мембраны. Оба
фактора обладают близкой биологической ак-
тивностью, являясь стимуляторами пролифе-
рации клеток в участках повреждения слизи-
стой оболочки полости рта и нижележащих
отделов желудочно-кишечного тракта.
Фактор роста нервов (ФРН) постоянно
синтезируется в зернистых клетках извитых
канальцев слюнных желез. При стимуляции
симпатико-адреналовой системы высвобож-
дение ФРН со слюной резко возрастает.
Нервные окончания чувствительных нейро-
нов в слизистой оболочке полости рта связы-
вают ФРН при участии специфических ре-
цепторов, затем фактор интернализируется,
попадает в аксоплазму и с ее ретроградным
током поступает в область перикариона чув-
ствительных нейронов тройничных ядер
спинномозговых ганглиев. В этой области
при участии ФРН регулируется синтез нейро-
нальных белков, необходимых для поддержа-
ния анатомо-физиологической целостности
центральных и периферических окончаний
афферентных нейронов, иннервирующих сли-
зистую оболочку полости рта. Окончания
симпатических нейронов в слюнных железах
через посредство специфических рецепторов
связывают ФРН, содержащийся в интерсти-
циальной жидкости, после интернализации
ретроградный аксональный ток доставляет
ФРН в сому адренергических нейронов верх-
него шейного ганглия. В этих нейронах ФРН
регулирует синтез нейромедиаторов, через по-
средство которых осуществляется контроль
функции не только слюнных желез, но и
шишковидной железы и других эндокринных
желез.
Соматомедин (инсулиноподобный фактор
роста) синтезируется в клетках вставочных
протоков нижнечелюстных и в меньшей сте-
пени в других слюнных железах человека и
животных. Синтез и высвобождение сомато-
медина со слюной зависит от концентрации
соматотропина в плазме крови. Соматомедин
неспецифически стимулирует пролиферацию
клеток. Факторы роста эпителия, фиброблас-
тов и др., поступающие со слюной в полость
рта, усиливают пролиферацию клеток пре-
имущественно поврежденной слизистой обо-
лочки и почти не оказывают эффекта на не-
поврежденную слизистую, покрытую пелли-
кулой, мало проницаемой для макромолеку-
лярных соединений. Аналогичная закономер-
ность проявляется и в нижележащих отделах
желудочно-кишечного тракта, где пелликула
не формируется. Это связано с локализацией
специфических рецепторов на базалатераль-
ной мембране и отсутствием их на апикаль-
ной поверхности эпителиальных клеток.
Катехоламины и, по-видимому, другие ней-
ромедиаторы в слюне находятся в большей
концентрации, чем в интерстициальной жид-
кости и плазме крови. Обладая относительно
малой мол. м. (адреналин — 183 Да, норадре-
налин — 205 Да), они легко проникают через
пелликулу слизистой и участвуют в регуляции
метаболизма и пролиферации клеток слизи-
стой оболочки ротовой полости. Катехолами-
ны влияют на метаболизм путем активации
аденилатциклазы и повышения образования
цАМФ — универсального вторичного посред-
ника-регулятора внутриклеточного метабо-
лизма. Катехоламины проникают в ядра, свя-
зываются с ДНК, изменяя ее макромолеку-
лярную структуру. Они взаимодействуют
также с другими компонентами клеточного
ядра. Под воздействием катехоламинов в ядре
усиливаются процессы трансляции, транс-
крипции и репликации. Активируя орнитин-
декарбоксилазу, катехоламины способствуют
повышению концентрации в эпителиальных
клетках полиаминов (путресцин, спермидин и
спермин) — стимуляторов пролиферации. Де-
фицит катехоламинов индуцирует развитие
дистрофических процессов в клетках.
Атрофия слизистой оболочки полости рта
может быть следствием возрастной инволю-
ции, гипосаливации, изменений состава
слюны и других нарушений. В пожилом воз-
расте слизистая оболочка полости рта истон-
521
чается за счет снижения пролиферации кера-
тиноцитов и продукции коллагена фиброб-
ластами. Синтезированные коллагеновые во-
локна отличаются большим размером, так как
при возрастной инволюции возрастает ско-
рость превращения растворимого коллагена в
нерастворимую форму. Истонченная старею-
щая слизистая оболочка становится легко ра-
нимой при жевании, формировании пищево-
го комка и других функциях ротовой полости.
При повреждениях стареющей слизистой от-
мечаются замедление развития процессов ре-
генерации и ее неполноценность. В более мо-
лодом возрасте атрофия слизистой оболочки
индуцируется при ограничении поступления
слюны в ротовую полость, особенно в сочета-
нии с нарушениями ее качественного состава.
Дефицит слюны возникает в результате нару-
шений нервной регуляции секреторной функ-
ции слюнных желез, при изменении физико-
химических свойств слюны — ионного соста-
ва, вязкости и других параметров, дезинтегра-
ции функций слизистой оболочки и слюнных
желез, изменениях деятельности афферент-
ной иннервации слизистой оболочки ротовой
полости и нижележащих отделов желудочно-
кишечного тракта. При сухости слизистой
оболочки (ксеростомии) нарушаются транс-
порт жидкости, продукция и выделение бел-
ков со слюной, высвобождение и связыва-
ние медиаторов эпителиальными клетками.
В этих условиях слизистая оболочка недопо-
лучает со слюной защитные (муцины, имму-
ноглобулины и др.) и трофические (нейроме-
диаторы, гормоны, факторы роста) факторы.
Другой причиной атрофии слизистой служит
выделение со слюной токсических веществ,
угнетающих пролиферацию клеток — солей
свинца, ртути, хрома, мышьяка, фтора, а
также цитостатических и антигистаминных
фармакологических препаратов.
В результате нарушения баланса между
скоростью клеточного деления, созревания
клеток и десквамации эпителий полости рта
истончается, при его повреждении легко воз-
никают эрозии. При эрозиях и везикулярных
повреждениях (некоторые формы плоского
лишая, вирусные инфекции и др.) базальные
слои могут сохраняться. В этом случае резкое
повышение проницаемости слизистой обо-
лочки обычно ограничивается лишь областью
повреждения. При эрозиях образуются фиб-
риновые сгустки со скоплением в них различ-
ных компонентов слюны. Это формирует
своеобразный барьер, ограничивающий про-
никновение экзогенных субстратов внутрь
слизистой оболочки. Развитие воспаления и
появление оттока воспалительного экссудата
в полость рта еще более препятствует проник-
новению чужеродных продуктов через по-
врежденные участки слизистой оболочки.
При повреждениях подслизистого слоя разви-
тие воспалительного процесса также ведет к
местному повышению проницаемости из-за
расширения межклеточных пространств в ре-
зультате мощной лейкоцитарной инфильтра-
ции, способствующей лизису клеточных и не-
клеточных компонентов основной пластинки.
При эрозиях, изъязвлениях и хроническом
воспалении слизистой оболочки полости рта
часто возникают гиперпластические измене-
ния в виде акантоза и гиперкератоза (белесые
повреждения). При гиперпластических про-
цессах усиление пролиферации часто приво-
дит к выходу клеток на поверхность слизи-
стой оболочки, что может долго препятство-
вать образованию нормального барьера и со-
провождаться повышенной проницаемостью
патологически измененных участков слизи-
стой оболочки полости рта.
При голодании катехоламины поступают в
ротовую полость в недостаточном количестве,
так как при этом состоянии резко угнетаются
активность симпатико-адреналовой системы и
высвобождение нейромедиатора в терминалях
адренергических аксонов. Дефицит поступле-
ния катехоламинов со слюной сопровождается
истончением слизистой оболочки полости рта,
снижением ее устойчивости к действию раз-
дражающих факторов и развитием язвенного
гингивита при сохранении сравнительно высо-
кого уровня антимикробной защиты — содер-
жания в слюне антител классов A, G и М, ак-
тивности лактопероксидазы и других бактери-
цидных веществ. Дефицит выделения катехо-
ламинов со слюной характеризуется развитием
дистрофических процессов практически во
всех видах тканей ротовой полости.
Механическая травма слизистой оболочки
ротовой полости ведет к развитию раневого
процесса, который протекает на разной глу-
бине раны неоднозначно. При ранении твер-
дого неба в течение первых пяти суток в под-
эпителиальном слое, слоях основной плас-
тинки и надкостнице возникает отек клеток и
уменьшается относительный объем коллаге-
новых волокон. В подэпителиальном слое и в
структурах основной пластинки это сочетает-
ся с уменьшением числа фибробластов, но
глубже количество фибробластов не изменя-
ется. В области краев раны происходит на-
копление удлиненных, деформированных ке-
ратиноцитов с расширенными вакуолями и
формирующимися десмосомами. На краях
раны возрастает содержание недифференци-
рованных и дифференцированных кератино-
522
цитов, а в ее глубине увеличивается содержа-
ние кератиноцитов и активных фибробластов,
синтезирующих коллагеновые волокна. При
приближении содержания коллагена и числа
фибробластов к уровню нормы начинается
период контракции (закрытие) раны. Кон-
тракция вначале происходит в более глубоких
слоях, где грануляционная ткань созревает
раньше, чем в поверхностных слоях. Кон-
тракция раны завершается ее полным зажив-
лением. Раневой процесс в слизистой оболоч-
ке полости рта протекает полноценно лишь
при сохранении поступления в ротовую по-
лость слюны, содержащей нормальную кон-
центрацию катехоламинов. Искусственное
снижение выделения катехоламинов со слю-
ной заметно задерживает развитие стадии
контракции раны и ее заживление.
Дисбактериоз возникает при антимикроб-
ной терапии, особенно антибиотиками. При
длительной терапии антибиотиками нарушает-
ся адекватность состава микрофлоры, что
ведет к усилению размножения патогенных
микроорганизмов. Они разрушают защитную
пленку на поверхности слизистой оболочки,
способствуют развитию грибковых поражений
в виде красноватых экзантем, белых пятен
(молочница). Фокусы поражения состоят из
некротизированной ткани с проросшими спо-
рами грибков. Инфицированные участки, ли-
шенные защитной пленки, служат питатель-
ной средой для пиогенной флоры. Размноже-
ние ее обычно вызывает развитие острого вос-
паления. Так, при остром гнойном гингивите,
когда очаг воспаления распространяется от
дна десневой полоски к шейке зуба, развивает-
ся сильная лейкоцитарная инфильтрация с по-
вышением фагоцитоза, хемотаксиса преиму-
щественно гранулоцитов и макрофагов, усиле-
нием иммунного прилипания, повышением
проницаемости мукозы. Исходом такого тече-
ния воспаления часто бывают гнойные очаги.
Дефицит аскорбиновой кислоты (цинга)
ведет к недостаточности продукции кофактора
в системе синтеза коллагена фибробластами.
Это вызывает частичное растворение и нару-
шение структуры и функции основной плас-
тинки, ослабляет ее барьерные свойства и зна-
чительно повышает проницаемость слизистой
оболочки полости рта. Повреждение связочно-
го аппарата зубов вследствие уменьшения
массы коллагеновых волокон становится при-
чиной их выпадения. Усиленное прохождение
через слизистую оболочку чужеродных белков,
токсинов, патогенных микробов облегчает
развитие атрофии слизистой оболочки полос-
ти рта и развития в ней воспалительных про-
цессов инфекционной природы.
Системные заболевания (болезни соеди-
нительной ткани, иммунной системы, ин-
фекции и др.) часто сопровождаются по-
вреждением слизистой оболочки полости рта
(табл. 69).
Таблица 69. Проявления системных забо-
леваний на тканях полости рта
Заболевание	Изменение тканей полости рта
Апластическая	Изъязвления и некроз марги-
анемия, нейтропе-	нальных отделов десен, ассоци-
НИИ	ированные с кровоточивостью; отечность, гиперемия и гипер- пластические процессы в деснах с частичной десквамацией эпи- телия. Глубокие периодонталь- ные карманы с генерализован- ной утратой альвеолярной кости
Лейкозы	Местные узлы в зонах инфильт- рации лейкозными клетками, отек и/или гиперплазия с крово- точивостью десен
Сахарный диабет	Распространенный	гингивит и/или периодонтит, кандидоз, ксеростомия,	глоссопироз («обожженный» язык)
Гиповитаминоз Вб,
дефицит железа
Ангулярный хейлит, атрофичес-
кий глоссит, генерализованный
стоматит, папиллярная атрофия
на спинке языка, рецидивирую-
щие афтозные язвы
Распространенный гингивит и
периодонтит, стоматит, глоссит,
рецидивирующие афтозные изъ-
язвления
Г иповитаминоз
фолиевой кислоты
и витамина В12
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Боровский Е.В., Леонтьев В.И. Биология полости
рта. — М.: Медицина, 1991. — 303 с.
Bradway S.D., Bergey E.J., Jones Р.С. Oral mucosal
pellicle. Adsorption and transpeptidation of sali-
vary components to buccal epithelial cells//Bio-
chem. J. - 1989. - Vol. 261. - P. 887-899.
Jsaiic van der Waal, van der Kwast W.A.M. Oral pa-
thology. — Chicago, 1988.
Orlando R.C., Tobey N.A. Active electrolite transport
in mammalian buccal mucosa//Amer. J. Physiol. —
1988. - Vol. 255, N 3. - P. G286-G291.
Provenza D. V. Fundamentals of oral histology and em-
bryology. — Philadelphia: Lea & Febiger, 1988.
Weiner H.L., Friedman A., Miller A. Oral tolerance:
immunologic mechanisms and treatment of animal
and human organ-specific autoimmune diseases by
oral administration of autoantigens//Ann. Rev.
Immunol. — 1994. — Vol. 12.
Weiner Fl. L., Mayer L.F. (Eds) Oral tolerance: mecha-
nisms and applications//Ann. New York Acad.
Sci. - 1996. - Vol. 778.
523
25.1.4.	Слюнные железы
Слюнные железы выполняют пищеваритель-
ную, эндокринную и выделительную функ-
ции. У человека слюнные железы представле-
ны группой имеющих капсулу главных же-
лез — околоушных, подчелюстных и подъ-
язычных и многочисленными безкапсульны-
ми малыми железами. Общая масса слюнных
желез обычно не превышает 65 г. В состав
главных слюнных желез входят бокаловидные
и зернистые клетки, формирующие ацинусы
и протоки. Бокаловидные (кубические) клет-
ки в цитозоле содержат секреторные гранулы,
состоящие преимущественно из нейтральных
муцинов. При возбуждении бокаловидных
клеток происходит экзоцитоз гранул, в ре-
зультате которого секретируются преформи-
рованные слизистые вещества — сульфому-
цин и др. Эти клетки обладают также эндоци-
тозом — они реабсорбируют в апикальном от-
деле белки слюны, в том числе и чужеродные
в случаях поступления в слюну из крови или
ретроградно через слюнные протоки. Эндоци-
тированные белки накапливаются в вакуолях,
после чего постепенно подвергаются лизосо-
мальному расщеплению. Зернистые клетки
главных слюнных желез образуют
инсулиноподобное вещество, факторы роста
эпителия и нервов. Факторы роста находятся
в гранулах одних и тех же клеток и выделяют-
ся в слюну при их возбуждении. Синтез фак-
торов роста нервов в зернистых клетках резко
повышают тироксин и тестостерон. Кроме
этого, зернистые клетки синтезируют и секре-
тируют щелочную фосфатазу и протеолити-
ческие белки.
Малые слюнные железы гетеро-
генны по клеточному составу. Многие из них
являются серозными (железы Эбнера). Малые
железы кончика языка представлены слизис-
тыми клетками, они содержат лишь серозные
полулуния.
Ацинарные отделы околоушных желез со-
стоят исключительно из серозных клеток,
подчелюстных желез — из серозных и боль-
шей частью слизистых оболочек, подъязыч-
ные железы также отличаются смешанным
клеточным составом. Большинство ацинусов
главных слюнных желез имеют миоэпители-
альные клетки, содержащие актомиозин.
Ацинарные отделы слюнных желез вырабаты-
вают первичную слюну, содержание электро-
литов в которой соответствует таковому в
плазме крови. Образование первичной слюны
обеспечивается мощной системой переноса
жидкости в направлении от базолатеральной
мембраны клеток к апикальной. Основной
движущей силой является осмотический ток,
способствующий переносу воды. В состав
ацинусов входят серозные, серомукозные и
мукозные клетки. Серозные клетки секрети-
руют продукты с высоким содержанием кар-
боксилированных и сульфатированных слож-
ных углеводов, преимущественно нейтраль-
ных и кислых муцинов. Эти клетки содержат
небольшое количество Na+—К+-АТФазы, с
максимальным накоплением ее в полулуниях
подчелюстных слюнных желез. При участии
этого фермента функционирует натрий-ка-
лиевый насос, образуется первичная слюна и
поддерживает электролитный гомеостаз в се-
розных клетках в процессе секреторной ак-
тивности. В секреции первичной слюны важ-
ную роль играют также электронейтральный
№+-независимый транспорт и сопряжение
систем транспорта СГ/НСО3 \ Na+/K+/Cr.
Через клетки ацинусов в первичную слюну
пассивно диффундирует глюкоза, которая
затем большей частью реабсорбируется в ка-
нальцах за счет активности специализирован-
ных транспортных систем. Аналогичным об-
разом в слюну проникают мочевина, креатин,
мочевая кислота, гормоны — АКТГ, корти-
зол, альдостерон, эстрадиол, тестостерон,
прогестерон и др. Альфа-амилаза и йодид-пе-
роксидаза выделяются в составе слюны, в ос-
новном из главных слюнных желез. Эти желе-
зы секретируют около 50 % от общего количе-
ства в слюне щелочной и кислой протеазы, а
также кислую фосфатазу, рибонуклеазу, лизо-
цим, щелочную пероксидазу, лактатдегидро-
геназу и др. Слизистые клетки ацинусов глав-
ных слюнных желез не содержат Na+—К+-
АТФазы, они служат продуцентами амилазы и
эстераз, содержащихся в ротовой жидкости
(смешанная слюна).
Возбудимость клеток ацинусов слюнных
желез определяется плотностью адрено- и хо-
линорецепторов, количеством Са -активиру-
емых и электроуправляемых каналов на базо-
латеральной мембране клеток. В апикальной
мембране серозных клеток сосредоточены
Са2+-активируемые хлорные каналы. Возбуж-
дающее холинергическое воздействие вызы-
вает в ацинарной клетке генерацию гиперпо-
ляризационного секреторного потенциала, по
форме напоминающего ВПСП гладкомышеч-
ной клетки.
Протоковая система главных
слюнных желез представлена вставочными,
исчерченными, концевыми и главными отде-
лами. Первичная слюна из ацинусов поступа-
ет во вставочные протоки, имеющие очень
малый диаметр и выстланные простым куби-
ческим эпителием. Ток первичной слюны по
524
вставочным протокам облегчается за счет со-
кращений миоэпителиальных клеток, кото-
рые находятся между базальной плазматичес-
кой мембраной секреторных эпителиоцитов и
базальной мембраной концевых отделов аци-
нусов или протоков. Из междольковых прото-
ков первичная слюна поступает в исчерчен-
ные протоки, состоящие из эпителиоцитов,
содержащих в цитозоле многочисленные ми-
тохондрии. Из исчерченных протоков слюна
транспортируется в выводящие протоки, от-
крывающиеся в ротовую полость. При транс-
порте первичной слюны по протокам ее со-
став претерпевает значительные изменения в
зависимости от функции клеток, формирую-
щих протоковые системы.
Клетки протоков секретируют органичес-
кие вещества, участвуют в реабсорбции от-
дельных компонентов из первичной слюны, и
формируют состав вторичной слюны. Клеточ-
ный состав и функциональное значение раз-
ных участков протоковой системы неравно-
ценны в нормальных, особенно в поврежден-
ных, слюнных железах.
Вставочные отделы протоков имеют много-
численные клетки-предшественники наряду
со зрелыми эпителиоцитами. Пролиферация
и смещение дифференцирующихся клеток
происходят из камбиального отдела в функ-
циональные отделы, как и в других эпители-
альных органах. Во вставочных протоках
вблизи концевых секреторных отделов сосре-
доточены преимущественно гранулированные
клетки (главным образом бокаловидные), со-
держащие много гранул и секретирующие
преформированные слизистые вещества
(сульфомуцины) и воду. В этих отделах также
быстро захватываются чужеродные белки,
проникающие в просвет протоков — уже
через 15 мин в апикальных участках эпители-
оцитов появляются вакуоли, содержащие чу-
жеродные продукты.
Исчерченные отделы протоков формируют-
ся из числа клеток, смещающихся из вставоч-
ных протоков. Исчерченные клетки, клетки
вставочных протоков содержат много Na+—
К+-АТФазы на базолатеральной мембране,
где осуществляются процессы секреции воды
и электролитов. В исчерченных протоках элек-
тролитный состав первичной слюны изменя-
ется в результате активной реабсорбции Na+
при участии Na+—К+-АТФазы и активной се-
креции К+ и НСО3. Секреция НСО3 регу-
лируется микросомальной системой АТФазы,
активируемой самим ионом НСО3. При ак-
тивации Na+—К+-АТФазы перенос Na+ уси-
ливается, в то время как низкая активность
фермента способствует секреции Na+, кото-
рая сопряжена с активным аккумулированием
К+ и НСО3 (отрицательная корреляция).
На процессы реабсорбции и секреции
электролитов в исчерченных протоках замет-
ное влияние оказывает pH плазмы крови. Ак-
тивация секреции НСО3 возникает при об-
менном алкалозе, а при обменном ацидозе
активно реабсорбируются НСО3 и секретиру-
ются Н+-ионы.
Эпителиоциты исчерченных прото-
ков содержат аргинингенерирующий фер-
мент — аргининэстеразу, что обеспечивает
продукцию и секрецию вазоактивных ве-
ществ — каллидина и брадикинина, регулиру-
ющих уровень кровотока в ткани слюнных
желез и вызывающих развитие рабочей гипе-
ремии. Эпителиоциты протоков вырабатыва-
ют также тирозинсодержащий протеин — ста-
терин и анионные пролинсодержащие белки,
способные стабилизировать пересыщенный
раствор фосфата кальция. Они вызывают пол-
ное торможение или замедляют потенциально
вредное осаждение солей фосфата кальция в
протоках слюнных желез и в полости рта.
Благодаря высокому сродству этих белков к
гидроксиапатиту они служат протеинами-
предшественниками в механизме формирова-
ния пелликулы и тем самым играют ведущую
роль в системе, обеспечивающей оптималь-
ные условия защиты и восстановления по-
врежденных зубов.
Концевые отделы протоков строятся за счет
клеток, поступающих из вставочных прото-
ков; функция их идентична функции исчер-
ченных отделов протоков.
Главные отделы выводных протоков около-
ушных слюнных желез состоят из кубичес-
ких клеток (2—3 слоя), базальных светлых
клеток 1-го и 2-го типов, темных клеток с
плотными микроворсинками и пучковых
клеток. Секреторная функция главных вы-
водных протоков определяется составом эпи-
телиоцитов.
Система миоэпителиальных клеток участ-
вует в секреторной деятельности слюнных
желез и в механизмах защиты железистой
ткани от воздействия патогенных агентов.
Миоэпителиальные клетки, напоминая по
ультраструктуре гладкомышечные элементы,
обладают контрактильными свойствами. Воз-
буждение миоэпителиальных клеток опосре-
дуется специфическими рецепторами — холи-
но-, альфа-адренорецепторами и др. Миоэпи-
телиоциты располагаются вокруг ацинусов,
вставочных, исчерченных и концевых прото-
ков. Благодаря высокой возбудимости опос-
редованное через рецепторы сокращение
миоэпителиальных клеток резко уменьшает
525
латентный период между началом стимуля-
ции секреторных клеток и началом оттока
слюны из протоков. В ряде случаев возможен
быстрый выброс слюны из протоков без акти-
вации секреторного процесса в ацинарных
клетках только за счет сокращений миоэпите-
лиальных клеток.
В период секреторного цикла слюнных
желез миоэпителиальные клетки поддержива-
ют высокое гидростатическое давление слю-
ны в притоках, создавая тем самым оптималь-
ные условия для секреторной деятельности
ацинарных и протоковых клеток. В то же
время миоэпителиальные клетки предотвра-
щают обратный ток слюны из системы вывод-
ных протоков в секреторную ткань ацинусов.
В секреторном цикле главных слюнных
желез сокращение миоэпителиальных клеток
обеспечивает выброс и обильное поступление
в ротовую полость слюны, содержащей много
слизи.
25.1.4.1. Регуляция секреции слюнных желез
Секреторная деятельность слюнных желез ре-
гулируется исключительно слюноотделитель-
ной зоной коры большого мозга и ядрами
ствола. Слюноотделительная зона коры воз-
буждается сигналами, поступающими от вку-
совых рецепторов. Корковые зоны взаимо-
действуют с верхними и нижними слюноотде-
лительными центрами ствола мозга.
Верхний слюноотделительный центр лока-
лизован в области мелкоклеточного ретику-
лярного ядра, к которому непосредственно
проецируются гипоталамические эфференты;
он участвует в регуляции функций не только
слюнных, но и слезных желез.
Нижний слюноотделительный центр лока-
лизован в латеральном отделе ретикулярной
формации нижней части ствола мозга — в
зоне между спинальным ядром тройничного
нерва и вестибулярным комплексом. Этот
центр возбуждается в ответ на стимуляцию
ипсилатеральных сенсорных ветвей трой-
ничного нерва (надглазничная, язычная и
нижняя альвеолярная ветви). Афферентная
информация поступает в слюноотделитель-
ный центр по А-бета и А-тета нервным во-
локнам.
Стволовые слюноотделительные центры
воздействуют на функцию слюнных желез че-
рез парасимпатические и симпатические нер-
вы, содержащие секреторные, моторные и со-
судодвигательные волокна.
Холинергические нервные окончания
обильно представлены в кровеносных сосу-
дах, ацинусах и некоторых выводных прото-
ках. Они тесно связаны с паренхиматозными
и миоэпителиальными клетками. В холинер-
гических окончаниях при возбуждении вы-
свобождаются кванты, содержащие ацетилхо-
лин, вазоактивный кишечный полипептид и
АТФ. В слюнных железах парасимпатические
волокна регулируют главным образом объем
секреции и высвобождение со слюной Na+ и
воды.
Симпатическая иннервация слюнных
желез представлена обильными адренергичес-
кими волокнами, непосредственно прилежа-
щими к эпителиоцитам. Помимо эпителиоци-
тов, адренергические нервные волокна ин-
нервируют кровеносные сосуды. При возбуж-
дении в их окончаниях высвобождаются
кванты веществ, содержащие норадреналин и
нейромодуляторы (вещество П и др.). Распре-
деляющий фермент — катехолоксиметилтран-
сфераза (КОМТ) максимально сосредоточен в
цитоплазме миоэпителиальных клеток, кле-
ток исчерченных протоков и базальных кле-
ток крупных выводных протоков. Симпати-
ческие нервные волокна регулируют главным
образом секрецию белковых веществ и фер-
ментов, в основном альфа-амилазы.
Холинергическая стимуляция вызывает не
только секрецию слюны, но и расширение со-
судов железы, сопряженное высвобождение в
оттекающую венозную кровь вазоактивного
кишечного полипептида (ВИП), гистидини-
золейцинового кишечного полипептида и
гистамина, концентрация которого в отте-
кающей крови может возрастать в 3—6 раз.
При холинергической стимуляции секретор-
ный цикл начинается с быстрого увеличения
скорости слюноотделения, не зависимого от
уровня фоновой секреции. Это объясняется
изгнанием слюны из притоков и ацинусов за
счет сокращения миоэпителиальных клеток.
В то же время высвобождающийся в нервных
окончаниях вазоактивный кишечный поли-
пептид сенсибилизирует мускариновые ре-
цепторы к действию нейромедиатора.
Опосредованная через рецепторы стимуля-
ция клеток ацинусов ведет к вхождению К+,
гиперполяризации, внутриклеточному обра-
зованию либо цАМФ с преобладанием секре-
ции ферментов в первичную слюну, либо гид-
ролизу фосфатидил-инозитол-4-дифосфата с
последующим стандартным изменением мета-
болизма, мобилизацией Са2+ и преобладани-
ем трансцеллюлярного транспорта Cl~, Na+ и
воды.
Мобилизация воды в междольковых про-
странствах, как резервуара жидкости, обеспе-
чивает секрецию слюны. Однако при боль-
526
шом объеме выделяемая слюна характеризу-
ется относительно слабым повышением со-
держания Са2+, белков, амилазы, сиаловых
кислот, калликреина.
Низкий уровень выделения амилазы свя-
зан с тем, что при возбуждении холинерги-
ческих нервов мобилизируется главным обра-
зом негранулированный (вновь синтезиро-
ванный) фермент, без изменения количества
гранул в клетке, где сосредоточены основные
запасы амилазы. Одновременно со стимуля-
цией эпителиоцитов происходит распростра-
нение вазоактивного кишечного полипептида
в интерстиции, где он выполняет роль сосу-
дорасширяющего медиатора и стимулятора
продукции гистамина.
Адренергическая стимуляция существенно
отличается от холинергической. Вначале, как
и при холинергической активации, возбужде-
ние симпатических нервов через посредство
альфа-адренорецепторов вызывает быстрое
сокращение миоэпителиальных клеток. Это
резко уменьшает латентный период между на-
чалом стимуляции секреторных клеток и на-
чалом оттока слюны из железы.
Возбуждение симпатических нервов в сли-
зистых ацинарных клеток через Pi- и р2-адре-
норецепторы активирует аденилатциклазную
систему, вызывает образование главным об-
разом цАМФ. В то же время появляется вазо-
дилатация, вызванная продукцией эндотели-
альными клетками сосудорасширяющего фак-
тора и активацией р-, в меньшей степени
а-адренорецепторов. При этом экзоцитоз
ацинарных клеток характеризуется увеличе-
нием секреции К+, реабсорбции Na+, возрас-
танием концентрации в слюне Са2+, белков,
сиаловых кислот, сильной стимуляцией сек-
реции протеолитических ферментов, калли-
креина с последующим истощением его запа-
сов в клетках исчерченных протоков. Но осо-
бенно резко при экзоцитозе возрастает секре-
ция амилазы из гранулярных запасов (до 98 %
резерва). В этом случае продолжается новооб-
разование амилазы без депонирования ее в
гранулах, она сразу поступает в слюну. Одно-
временно без усиления выделения воды клет-
ки ацинусов секретируют пероксидазу и сли-
зистые вещества (муцин).
Гормональные влияния на слюнные железы
по сравнению с нервными воздействиями вы-
ражены значительно меньше. Избыточное со-
держание глюкокортикоидов (при одно- или
многократном введении гормона) повышает
активность Ка+/К+-АТФазы в железистой
ткани. Изменения активности этого фермента
вызывают также другие гормоны (секретин,
ВИП, вещество П, норадреналин, адреналин,
ацетилхолин). Гормональная регуляция через
изменение активности №+/К+-АТФазы уча-
ствует в обеспечении гомеостаза внутрикле-
точного Na+ и К+ в условиях воздействия на
секреторные клетки агонистов. Гормоны ре-
гулируют преимущественно переход Na+ в
межклеточные пространства и мало влияют
на выход секрета слюнных желез в полость
рта. При заболеваниях эндокринной системы,
например при гипотиреозе, снижение актив-
ности симпатико-адреналовой системы соче-
тается с угнетением активности Na+/K+-Haco-
са и высвобождением Na+ и секреторных гра-
нул через апикальную мембрану эпителиоци-
тов.
У взрослого человека в течение суток в по-
лость рта выделяется 1,0—1,5 (чаще 0,5—-0,6) л
смешанной слюны. Секрет околоушных желез
составляет 23—25 % от общего количества
слюны, секрет подчелюстных желез — 56—
71 %, подъязычных — 3—4 %, малых слюнных
желез — до 8 %. Вне приема пищи (фоновая
секреция) слюнные железы выделяют слюну в
количестве 0,1—0,8 мл/мин, в период приема
пищи (вызванная секреция) — намного боль-
ше. Гипотоничная по сравнению с плазмой
крови слюна обладает уникальным составом
белков и пептидов, необходимым для поддер-
жания целостности тканей полости рта при
воздействии на них агрессивных физических,
химических, микробных и вирусных факто-
ров. В состав слюны входит более 40 видов
белков.
Состав слюны. В слюне содержание К+ и
особенно Na+ ниже, чем в сыворотке крови, в
то время как концентрация Са2+ в слюне в 5
раз превышает концентрацию его в сыворотке
крови. У женщин уровень Na+, К+ и Са2+ в
слюне ниже, чем у мужчин. У лиц обоих
полов слюна содержит небольшое количество
липидов, которые представлены фосфолипи-
дами, нейтральными липидами и гликолипи-
дами. Фосфолипиды слюны характеризуются
высоким содержанием фосфатидилэтанола-
мина, фосфатидилхолина, сфингомиелина,
лизофосфатидилхолина и низким содержани-
ем фактора активации тромбоцитов, лизофак-
тора активации тромбоцитов, тромбоксана
В2, лейкотриена В4 и др. Нейтральные липи-
ды — свободные жирные кислоты, холесте-
рин, эфиры холестерина, моно-, ди- и три-
глицериды. В слюне отношение холесте-
рин/фосфолипиды в 19,5 раза выше, чем в
сыворотке крови.
Функции слюны. Слюна как секрет началь-
ного отдела пищеварительного тракта выпол-
няет разные функции. Слюной смачиваются и
увлажняются ткани полости рта и глотки.
527
Прием пищи резко усиливает выделение
слюны, которая не только увлажняет, но и ох-
лаждает горячие и обогревает холодные пи-
щевые массы. При отрыжке в полость рта со-
держимого желудка слюна выступает в роли
разбавителя и нейтрализатора соляной кисло-
ты, желчи и других агрессивных продуктов.
При выделении слюны с поверхности слизи-
стой оболочки, зубов, межзубных промежут-
ков смываются и переходят в ротовую жид-
кость частицы пищи, микробы, вирусы, кото-
рые подвергаются воздействию высокоактив-
ных бактерицидных секретов эпителиальных
клеток слюнных желез ферментативной при-
роды. Специфические антитела классов A, G
и М обеспечивают агрегацию и деструкцию
инфекционных агентов, усиливают фагоци-
тарную активность лейкоцитов, содержащих-
ся в ротовой жидкости. Адекватный состав
слюны является необходимым условием для
поддержания нормального видового состава и
питания микробной флоры ротовой полости,
обеспечения жизнедеятельности и фагоцитар-
ной активности лейкоцитов, эмигрирующих в
ротовую полость. Высокая концентрация в
слюне гемостатических веществ препятствует
развитию значительных кровотечений при
механических повреждениях интактной сли-
зистой ротовой полости, а наличие в слюне
факторов роста, нейромедиаторов и других
веществ создает оптимальные условия для
развития процессов регенерации. Слюна забу-
феривает содержимое полости рта и ротовой
жидкости, в результате чего буферные систе-
мы (гидрокарбонатная, белковая) ослабляют
биологическое действие кислых и щелочных
компонентов пищи на ткани ротовой полос-
ти. Поступление со слюной в ротовую по-
лость муцина предотвращает осаждение из
слюны фосфатов кальция, находящегося там
в виде пересыщенного раствора. В то же
время при участии кальцийсвязывающих про-
теинов, богатых пролином, составляющих до
70 % всех белков, выделяемых в составе
слюны, индуцируется образование пелликулы
на эмали и осуществляется рекальцинация
эмали зубов. Дефицит в слюне гликопротеи-
дов предрасполагает к развитию зубных бля-
шек, кариеса, зубных камней. Недостаточ-
ность клеточного и гуморального иммунитета
предрасполагает к развитию в тканях ротовой
полости дистрофических процессов, стомати-
та, гингивита, глоссита, пародонтоза и др.
Пищеварительная функция слюнных желез
состоит в выделении в ротовую полость аде-
кватного количества и состава слюны в соот-
ветствии с видом пищевого раздражителя.
Слюна смачивает пищу, обволакивает пище-
вые частицы муцином, лишает их абразивных
свойств, облегчает проглатывание, растворе-
ние солей, сахаров и других веществ. Одно-
временно пищевая масса обогащается белком
(слюна человека содержит много богатых
пролином белков). Наличие в слюне фермен-
тов обеспечивает расщепление полисахаридов
альфа-амилазой, основным источником кото-
рой являются околоушные и подчелюстные
железы, в периоды жевания, проглатывания и
нахождения пищевых масс в желудке вплоть
до пропитывания кислым желудочным соком.
Липаза, выделяемая железами языка, расщеп-
ляет липиды на всем протяжении желудочно-
кишечного тракта. Расщепление фосфомоно-
эфиров осуществляется щелочной и кислой
фосфатазой (основной источник — мелкие
слюнные железы), а основные белки, нуклеи-
новые кислоты, нуклеопротеиды расщепля-
ются под действием калликреина, нуклеаз по-
лости рта во время жевания и проглатывания
пищи. В просвете всех отделов пищеваритель-
ного тракта белковые вещества расщепляются
саливаином. Адекватность количества и каче-
ства слюны обеспечивается низким порогом
рецепции осмотически активных веществ, на-
трия, находящегося в слюне в гидратирован-
ной форме, афферентацией в гипоталамичес-
кие центры, участвующие в регуляции водно-
солевого и других видов обмена. В результате
этого происходит, в зависимости от вида
пищи, достаточно точная «настройка» секре-
торного цикла на выделение со слюной неор-
ганических и органических веществ, в том
числе сосудорасширяющих и сосудосуживаю-
щих, нейротрофических факторов (калликре-
ин, катехоламины, гистамин, ацетилхолин),
воздействующих на кровообращение и трофи-
ку тканей ротовой полости. Развивается «ра-
бочая» гиперемия желудка и кишечника, вы-
деляется гастрин клетками слизистой оболоч-
ки желудка. Во время фоновой и вызванной
секреции слюнных желез регуляторные меха-
низмы удерживают pH слюны на уровне,
обеспечивающим образование и сохранение
структуры апатитов в эмали зубов (pH 6,0—
8,0). Секреторная деятельность слюнных
желез неразрывно связана с их выделитель-
ной функцией. В результате слюноотделения
внутренние среды организма освобождаются
от чужеродных веществ органической и неор-
ганической природы — денатурированных
белков, азотистых шлаков, антигенов, катио-
нов, анионов, креатинина, тиоцианатов,
лития, кадмия, селена, кальция, калия, маг-
ния, натрия, железа, хлора, фтора, йода, эти-
лового алкоголя и др.). Со слюной выделя-
ются:
528
•	излишки метаболитов — аммиак, мочеви-
на, ацетоновые тела, аминокислоты, кето-
кислоты, молочная кислота и др.
•	излишки гормонов — эстроген и прогесте-
рон, тестостерон, кортизол, альдостерон,
тироксин и др.;
•	лекарственные вещества — сульфанилами-
ды, салицилаты, антибиотики, соли тяже-
лых металлов и др.;
•	нейромедиаторы — ацетилхолин, норадре-
налин, адреналин, дофамин и др.;
•	витамины группы В, аскорбиновая кисло-
та, витамины К, А и др.;
•	ферменты — сукциндегидрогеназа, аспар-
тат- и аланинаминотрансфераза, перокси-
даза, каталаза, карбоангидраза, кислая
фосфатаза, липаза, ацетилхолинэстераза,
альфа-амилаза, бета-В-глюкуронидаза, ли-
зоцим, уреаза, протеолитические фермен-
ты, калликреин, ферменты свертывания
крови, арилсульфатаза А.
Немаловажную роль в организме выполня-
ет эндокринная функция слюнных желез, так
как они продуцируют гормоны и гормонопо-
добные вещества.
Паротин — полипептид, регулирует фос-
форно-кальциевый обмен, активирует обы-
звествление дентина, длинных трубчатых кос-
тей, снижает содержание кальция и холесте-
рина в крови, стимулирует белковый синтез,
гемопоэз, функции РЭС.
Эритропоэтин стимулирует пролиферацию
клеток эритроидного ростка костного мозга и
увеличивает продукцию и выброс эритроци-
тов в кровоток.
Фактор роста нервов после освобождения
из слюнных желез и переходе в кровь аккуму-
лируется ядрами развивающихся чувствитель-
ных и симпатических нейронов, придает им
способность к отрастанию и регенерации ак-
сонов.
Фактор эпидермального роста (полипептид)
стимулирует пролиферативные процессы в
эпителии ротовой полости, коже, мочеполо-
вом тракте и др.
Слюнные железы человека и животных
также синтезируют и освобождают в кровь
глюкагон, соматостатин, натрийуретический
гормон.
Адекватная деятельность слюнных желез
возможна лишь при полноценном функцио-
нировании механизмов их защиты. Слюнные
железы снабжены эффективным гистогема-
тическим барьером, который проницаем лишь
для низкомолекулярных соединений, не свя-
занных с белками (стероидные гормоны
и др.). Благодаря этому паренхима слюнных
желез достаточно надежно защищена от пато-
генного действия крупномолекулярных чуже-
родных патогенных агентов, проникающих в
кровоток. Предохранение от повреждений па-
тогенными факторами, проникающими в
просвет ацинусов и протоков, происходит при
участии неспецифических и специфических
механизмов. В неспецифической защите за-
действован процесс образования слюны. При
фоновой и вызванной секреции главных
слюнных желез слюна производит механичес-
кую очистку протоков, а содержание в ней
белка препятствует выпадению Са2+ из пере-
насыщенного им раствора. Наличие гемоста-
тических факторов в слюне (высокая кон-
центрация тромбопластина, антигепарина,
протромбинового комплекса, факторов II, V,
VII, X, активаторов плазминогена и плазми-
на) служат надежной защитой от кровотече-
ний при повреждениях паренхиматозных тка-
ней слюнных желез. В неспецифической про-
тивобактериальной и противовирусной защи-
те немаловажную роль играет содержание в
слюне ДНКазы, расщепляющей ДНК и РНК
вирусов и бактерий.
Малые слюнные железы, как и главные,
содержат слизистые и серозно-слизистые
клетки. В слюне малых слюнных желез со-
держатся белок, гликопротеины, гликозами-
ногликаны и ферменты (главным образом
щелочная фосфатаза, а также кислая фосфа-
таза, сукциндегидрогеназа, МАО). Эти слюн-
ные железы играют важную роль в формиро-
вании специфической защиты тканей рото-
вой полости. Специфическая защита обеспе-
чивается за счет постоянного ретроградного
перемещения антигенов из ротовой полости
по выводным протокам малых слюнных
желез к клеткам местной иммунной системы
(макрофаги, Т-лимфоциты, плазматические
клетки), инфильтрирующей стенки вывод-
ных протоков. Это стимулирует образование
антител, преимущественно класса А, меньше
G и совсем мало класса М. Выделяющиеся в
просвет протоков антитела (главным обра-
зом, иммуноглобулин класса А) входят в со-
став барьера, сформированного муцином.
Комплексный барьер препятствует связыва-
нию чужеродных веществ на поверхности
протоков и тем самым защищает их от по-
вреждения.
25.1.4.2. Нарушения деятельности
слюнных желез
Нарушения деятельности слюнных желез воз-
никают при срыве неспецифической и специ-
фической иммунной защиты, а также при из-
529
менениях нейрогуморальной регуляции. Не-
зависимо от причины механизмы нарушений
внешней и внутрисекреторной деятельности
слюнных желез связаны с дисфункцией их
ацинарных и/или притоковых отделов, при-
нимающих различное участие в секреции
слюны. В результате возникают разные виды
дисхилий — нарушений секреции слюны и ее
состава.
Протеодисхилия характеризуется значи-
тельным снижением содержания белков в
секрете слюнных желез. Нарушения белково-
го синтеза при протеодисхилии связаны с по-
вреждениями и нарушениями функции эрга-
стоплазмы — рибосом, которые в этих случа-
ях обычно смещаются на внешнюю поверх-
ность эндоплазматической сети. Угнетение
белкового синтеза в секреторных клетках
слюнных желез часто сочетается с наруше-
ниями обмена фосфолипидов.
Мукодисхилия является следствием по-
вреждения токсинами бактерий и другими
факторами слизистых ацинусов, в которых
снижается синтез фукомуцина, сиаломуцина
и мукоитинсерной кислоты. При мукодисхи-
лии заметно ослабляется противобактериаль-
ная, антивирусная защита слизистой полости
рта.
Гидродисхилия развивается при отеке эпи-
телиоцитов канальцев, особенно в области
исчерченных протоков. Отек канальцев воз-
никает при общих нарушениях водно-солево-
го обмена — энтероколитах, диспепсии, пи-
лоростенозе, острых инфекционных болезнях.
Помимо качественных изменений состава
слюны при дисхилиях, не менее важное зна-
чение имеют количественные нарушения в
секреции слюны.
Гиперсаливация возникает при заболевани-
ях ротовой области (стоматит, повреждение
протезами), повреждениях слюноотделитель-
ных нервных центров (энцефалиты, травмы
мозга, опухоли мозга). Гиперсаливация вызы-
вает избыточное смачивание пищи на фоне
дефектного обволакивания ее муцином, недо-
статочности снижения абразивных свойств
пищи. Это определяет возможность альтера-
ции слизистых оболочек при пережевывании
и глотании пищевого комка.
Гипосаливация отмечается вследствие зна-
чительной потери воды при сахарном диабе-
те, инфекционных лихорадках, длительном
бессознательном состоянии и др. При гипоса-
ливации возникает недостаточность смачива-
ния пищевого комка и обволакивания его
густой слизью, затрудняется проглатывание,
развивается сухость слизистых оболочек рото-
вой полости, резко нарушается состав бакте-
риальной флоры, легко возникает воспале-
ние.
Асиалия характеризуется выпадением сма-
чивания и обволакивания пищевых масс в ро-
товой полости, ксеростомией, тяжелыми де-
генеративными и воспалительными процесса-
ми в тканях ротовой полости, часто в сочета-
нии с другими системными поражениями же-
лудочно-кишечного тракта.
В типовых проявлениях разных видов па-
тологии слюнных желез имеются существен-
ные различия.
Возрастные изменения функции слюнных
желез. В слюнных железах, как и в других эк-
зокринных железах, с увеличением возраста
уменьшается синтез подлежащих секреции
белков. Возрастные дегенеративные измене-
ния артерий слюнных желез в виде фиброза и
фрагментации внутренней эластической мем-
браны и фиброза медии сочетаются с ограни-
чением объема кровотока в железистой ткани.
В паренхиме на этом фоне увеличивается ко-
личество жировых клеток, расширяются меж-
дольковые протоки с заполнением их беспо-
рядочно расположенными фрагментирован-
ными коллагеновыми волокнами. Клетки
ацинусов атрофируются, обедняются гранула-
ми секрета. Внутридольковые протоки расши-
ряются, эпителий гиперплазируется и уплот-
няется, увеличивается масса фиброзной
ткани, появляются слоистые отложения. При
общем уменьшении секреторной деятельнос-
ти с возрастом выделение со слюной альфа-
амилазы, иммуноглобулинов классов А и G
снижается, а общее содержание белков увели-
чивается. В то же время уменьшается содер-
жание в слюне одновалентных ионов и их вы-
деление в секреторном цикле. Атрофия аци-
нусов, гиперплазия и расширение протоков
прогрессивно развиваются в главных и малых
слюнных железах. Возрастное угнетение сек-
реторной функции слюнных желез зависит
также от состояния зубных рядов. Частичное
отсутствие зубов и особенно адентия усугуб-
ляют дефицит слюноотделения из-за дефици-
та стимуляции рецепторов полости рта.
Острая блокада выведения слюны возникает
при закупорке протоков при слюннокаменной
болезни, перевязке протоков и других хирур-
гических вмешательствах на слюнных железах.
Слюннокаменная болезнь развивается при
предрасположенности к образованию слюн-
ных камней в связи с содержанием в слюне
повышенного количества липидов. Образую-
щиеся в протоках камни состоят из органи-
ческой и кристаллической фазы. Органичес-
кая фаза (25—39 %) представлена гликопроте-
идами, мукоидами, гликозаминогликанами,
530
холестерином, мочевой кислотой, ксантином,
в то время как кристаллическая (61—80 %) —
гидроксил- и карбонатными апатитами, окта-
фосфатом кальция, брушитом и витлокитом,
а также микроэлементами (фтор, цинк, бром,
кадмий и др.).
Во всех случаях острой блокады оттока
слюны развиваются типовые стадийные нару-
шения функции и структуры слюнных желез,
вовлеченных в патологический процесс.
Ранняя стадия (1 —10-е сутки после блока-
ды оттока) характеризуется сохранением сек-
реции слюны в ацинусах и повышением
гидростатического давления в протоках выше
места закупорки до 45 мм рт.ст. Чрезмерное
повышение давления вызывает расширение
выводных протоков, сжатие капилляров кон-
цевых секреторных отделов и раскрытие арте-
риовенозных анастомозов, по которым про-
исходит отток крови. В оттекающей из ише-
мизированных зон слюнной железы крови в
3—4 раза возрастает концентрация железисто-
го калликреина, она снижается только через
1—6 нед. В ранние сроки на фоне развития
застойных процессов в системе кровообраще-
ния в ацинарных клетках снижается секреция
белковых субстанций. Эти клетки переполня-
ются секреторными гранулами, в них появля-
ются вакуоли.
В этот период в клетках протоков снижает-
ся трансэпителиальный ток Na+ при сохране-
нии трансэпителиальной разности электри-
ческого потенциала, повышаются ядерно-ци-
топлазматические отношения и интенсив-
ность ШИК-реакции, но уменьшается содер-
жание РНК и полисахаридов.
Расширение выводных протоков сочетает-
ся с повышением проницаемости канальцев.
В участках слюнных желез с нарушенным
кровообращением аккумулируются катехола-
мины, повышается синтез полиаминов (пут-
ресцин и др.), что приводит к пролиферации
главным образом протоковых (бокаловидных)
клеток и клеток соединительной ткани, осо-
бенно в области ацинусов. Развитие подоб-
ных процессов достигает максимума в более
позднюю стадию.
В позднюю стадию (10—20-е сутки и более)
масса поврежденных слюнных желез снижа-
ется до 50 % от исходной. Эпителий атрофи-
руется, клетки концевых секреторных отделов
уплощаются. Резко (более чем на 80 %) сни-
жается активность колинацилтрансферазы; в
вегетативных ганглиях, иннервирующих
слюнные железы, число нейронов убывает до
50 % от исходного. Вокруг ацинусов развива-
ется прогрессирующий фиброз за счет форми-
рования прослоек соединительной ткани,
ацинусы приобретают вид трубок. В клетках
ацинусов существенно снижаются ядерно-ци-
топлазматические отношения и ШИК-реак-
ция на полисахариды. Атрофирующиеся
слюнные железы теряют способность к слю-
нообразованию.
Денервация главных слюнных желез. По-
вреждение парасимпатических или симпати-
ческих нервов главных слюнных желез вызы-
вает неоднозначные нарушения их секретор-
ной функции и приводит к различным струк-
турно-функциональным изменениям в аци-
нарном и протоковом отделах.
Парасимпатическая постганглионарная де-
нервация (перерезка парасимпатических нер-
вов) немедленно выключает вызванную сек-
рецию слюны. Однако в денервированной же-
лезе сохраняется реакция ацинарных клеток в
ответ на симпатическую стимуляцию. Выде-
ляемая ими слюна характеризуется лишь сни-
жением содержания фосфатазы и калликреи-
на, в то же время в ней возрастает активность
пероксидазы.
Спустя 1—2 нед после перерезки парасим-
патических нервов возникает «паралитичес-
кая» секреция, которая продолжается в тече-
ние 5—6 нед. В этот период развивается зна-
чительная де грануляция ацинарных клеток и
масса денервированной слюнной железы
уменьшается на 40 %. Активность холинаце-
тилтрансферазы железистой ткани падает до
1 % от исходной, снижается также содержа-
ние вещества П, ВИП и других биологически
активных веществ; в то же время денервиро-
ванные слюнные железы сенсибилизируются
к ВИП. «Паралитическая» секреция индуци-
руется также парасимпатической децентра-
лизацией и последующей транснейрональной
дегенерацией. В начале этого процесса де-
централизованные интраганглионарные хо-
линергические нейроны усиливают синтез
р-адренорецепторов, плотность которых на
цитоплазматической мембране возрастает
при одновременном уменьшении синтеза и
плотности М-холинорецепторов. На этой
стадии децентрализованные нейроны спо-
собны активировать секрецию слюны денер-
вированной слюнной железой. По мере раз-
вития атрофических процессов в децентрали-
зованных холинергических нейронах их ак-
тивность постепенно угнетается и секретор-
ная деятельность денервированной слюнной
железы полностью прекращается.
Симпатическая постганглионарная денерва-
ция не выключает вызванную секреторную ак-
тивность десимпатизированных слюнных
желез, а лишь изменяет состав выделяемой
слюны. При этом сохранение присущего
531
ритма секреторной деятельности сопровожда-
ется резким снижением синтеза и выделения
белков со слюной. По мере дегенерации пе-
риферических отделов симпатических воло-
кон на цитоплазматической мембране секре-
торных клеток возрастает количество М-хо-
линорецепторов, адренорецепторов и десим-
патизированная железа становится сверхчув-
ствительной к катехоламинам. На этой стадии
раздражение холинергических нервов вызыва-
ет более интенсивную саливацию, чем в ин-
тактной слюнной железе. После перерезки
симпатических нервов «паралитическая» сек-
реция не возникает.
Гипертрофия слюнных желез возникает при
хроническом увеличении активности слюн-
ных желез при употреблении преимуществен-
но твердой пищи (физиологическая гипертро-
фия) и хроническом применении некоторых
фармакологических препаратов, а также при
гипертиреозе («фармакологическая» гипер-
трофия).
Физиологическая гипертрофия
характеризуется увеличением размеров слюн-
ных желез исключительно за счет возрастания
массы железистых клеток, а не их количества.
Гипертрофированные железистые клетки со-
держат повышенное количество ДНК, РНК,
белков, ферментов. Обладая повышенными
внутренними резервами, эти клетки при сти-
муляции обеспечивают обильное выделение
слюны обычно адекватного состава.
Фармакологическая гипертро-
фия отмечается при длительном системати-
ческом применении симпатомиметических
препаратов — агонистов р-адренорецепто-
ров — добутамина — селективного агониста
^[-адренорецепторов, изопретеренола — несе-
лективного агониста ^[-адренорецепторов,
тироксина — гормона, повышающего актив-
ность симпатико-адреналовой системы и
аэробный обмен в митохондриях. При одно-
кратном введении симпатомиметиков уже
через 8—9 мин в ацинарных клетках уменьша-
ются запасы секреторных гранул, которые
через 25—30 мин полностью исчезают, что со-
впадает со значительным расширением вы-
водных протоков. При многократном введе-
нии фармакологических препаратов развитие
гипертрофии главным образом клеток ацину-
сов происходит на фоне усиления пентозного
цикла, повышения содержания в клетках нук-
леиновых кислот, увеличения соотношения
РНК/ДНК. В то же время при вызванной сек-
реции вследствие недостаточного содержа-
ния гранул в ацинарных клетках снижается
содержание белка и ферментов — амилазы,
ДНКазы, рибонуклеазы и др. — в слюне.
Применение адреноблокаторов тормозит
действие симпатомиметиков и предотвращает
развитие гипертрофии слюнных желез.
Патологическая гипертрофия
слюнных желез — сиалоаденоз является не-
воспалительным повреждением паренхимы с
выраженным увеличением размеров слюнных
желез. Сиалоаденоз возникает при эндокрин-
ных расстройствах, нарушениях функции ве-
гетативной нервной системы, дефектах пита-
ния. Морфологически болезнь характеризует-
ся набуханием паренхимы в связи с угнетени-
ем процессов секреции белков ацинарными
клетками. Ацинусы при этом увеличены,
клетки содержат в цитоплазме чрезмерное ко-
личество гранул секрета, что указывает на за-
держку фазы хранения секреторных гранул.
В зависимости от причинного фактора сиало-
аденозы подразделяют на гормональные, об-
менно-дистрофические и нейрогенные. При
всех формах сиалоаденоза фоновая и вызван-
ная секреция слюнных желез резко подавля-
ется — железы выделяют лишь вязкую слюну
с высоким содержанием К+ и низким уровнем
ферментов. В механизме развития сиалоаде-
ноза ведущим фактором является увеличение
плотности Р[-адренорецепторов, холиноре-
цепторов на цитоплазматической мембране
ацинарных секреторных клеток. Благодаря
этому значительно возрастает способность
ацинарных клеток отвечать на адренергичес-
кие медиаторы, что ведет к их хронической
стимуляции. В таких условиях в клетках
слюнных желез увеличение числа секретор-
ных гранул сочетается с уменьшением разме-
ров аппарата Гольджи, массы шероховатой
эндоплазматической сети, где осуществляют-
ся обычно процессы синтеза белка с процес-
сингом образовавшихся продуктов.
Повреждение секреторных клеток ведет к
высвобождению стимуляторов роста, что ин-
дуцирует появление очагов интенсивного ми-
тотического деления серозных и слизистых
клеток ацинусов и протоков с увеличением
размеров ацинусов на фоне сильной отечнос-
ти. Это неравномерно потенцирует наруше-
ния секреторной функции ацинусов и прото-
ков. Поэтому в пораженных слюнных железах
изменения секреторной деятельности возни-
кают в результате чрезмерного возбуждения
секреторных клеток (стимуляторная протео-
дисхилия) либо их чрезмерного торможения
(ингибиторная протеодисхилия).
Сиалоадениты — воспалительные повреж-
дения слюнных желез, возникающие вследст-
вие гематогенного ретроградного транспорта
в паренхиму по выводным протокам бакте-
рий, вирусов и/или грибков.
532
Инфекционно-вирусные сиалоадениты воз-
никают при недостаточности неспецифичес-
кой и специфической иммунной защиты
слюнных желез (дефицит муцина, лизоцима,
лактоферрина, антител и др.), размножении
патогенных микроорганизмов в тканях слюн-
ных желез, проникновении в паренхиму анти-
генов, локальная иммунная система продуци-
рует антитела, происходит образование им-
мунных комплексов, оседающих в системе
циркуляции железистой ткани, активируется
антителозависимая клеточная и гуморальная
цитотоксичность. В острую стадию сиалоаде-
нитов возникает значительный выход сыворо-
точных протеинов в слюну с преобладанием
содержания в ней альбумина и антител класса
G, меньше антител классов А и М. В повреж-
денных участках железистой ткани усиливает-
ся эндогенный протеолиз клеток, нарастает
отек, появляются кровоизлияния. Активация
продукции медиаторов воспаления — кини-
нов, простагландинов и др. — приводит к по-
тенцированию воспалительного процесса в
железистой ткани. Воспаление сопровождает-
ся резким снижением синтеза белков, фер-
ментов в секреторных клетках, деструкцией
выводных протоков, недостаточностью выде-
ления слюны при фоновой и вызванной сек-
реции.
«Опухоль» Кютнера представляет собой
прогрессирующий воспалительный процесс в
протоках слюнных желез с выраженным по-
вреждением их эпителия. В железистой ткани
провоцируется образование лимфатических
фолликулов, атрофируется паренхима, разви-
ваются цирротические изменения. Расстрой-
ства фоновой и вызванной секреции при опу-
холи Кютнера характеризуются усилением
выделения со слюной антител класса А.
Миоэпителиальный сиалоаденит (синдром
Сьёгрена) — генерализованное аутоиммунное
заболевание человека с разрушением желези-
стой ткани многих внешнесекреторных желез
и образованием в них островков из миоэпите-
лиальных клеток. Заболевание проявляется в
виде сухого кератоконъюнктивита, ксеросто-
мии, часто поражаются суставы (ревматоид-
ный артрит), мышцы, пищеварительный
тракт, легкие, почки. Болезнь протекает в
подостром и хроническом вариантах.
Подострый вариант (до 80 % слу-
чаев) характеризуется выраженным дисбалан-
сом в Т- и В-клеточных системах иммунитета.
У больных констатируется гипергаммаглобу-
линемия, высокие титры ревматоидного фак-
тора, снижение содержания компонентов
комплемента, появлением в крови Т-лимфо-
цитов, сенсибилизированных к соединитель-
нотканным антигенам. В то же время в плаз-
ме крови появляются аутоантитела различной
специфичности — противоядерные, аутоанти-
тела против селезенки, гладких мышц, тирео-
глобулина и др. В слюнных железах и других
железистых органах формируются лимфоци-
тарные инфильтраты, состоящие в основном
из Т-лимфоцитов. В слюнных железах лимфо-
идные скопления из Т-лимфоцитов распола-
гаются главным образом вокруг слюнных
протоков, на периферии лимфоцитарных ин-
фильтратов обычно скапливаются плазмати-
ческие клетки. У больных резко снижается
активность естественных киллеров. На этом
фоне в слюнных железах возникают очаги де-
струкции, уменьшаются размеры ацинусов,
пролиферирует и гиперплазирует эпителий и
расширяются внутридольковые протоки. От-
мечается фиброз железистой ткани при содер-
жании в строме большого количества клеток,
участвующих в воспалении. В сохранившихся
участках слюнных протоков эпителий стано-
вится многослойным или уплощенным; в
последнем случае он принимает вид эндоте-
лия. В итоге в слюнных железах развивается
распространенный диффузный или перика-
нальцевый склероз с накоплением между
пластами коллагена веретенообразных клеток
(фибробласты), лимфоцитов, тучных клеток.
Указанные структурные изменения возника-
ют не только в главных, но и в малых слюн-
ных железах, где тоже развивается нарастаю-
щая лимфоидная инфильтрация с параллель-
ным формированием склероза стромы, атро-
фией и гибелью паренхиматозных клеток,
грубыми изменениями состава секрета остав-
шихся функционирующих эпителиоцитов.
Для подострой формы течение синдрома
Сьёгрена характерны обширные сосудистые
повреждения в виде периартериита, цереб-
рального васкулита, болезни Рейно.
Хронический вариант синдрома
Сьёгрена протекает с селективным поврежде-
нием слюнных и слезных желез. Системные
проявления болезни здесь выражены значи-
тельно меньше.
Гранулематоз слюнных желез развивается в
виде сиалоаденита с характерной обструкцией
слизью выводных протоков. Застой слизи ин-
дуцирует развитие хронического воспалитель-
ного процесса с формированием гранулем,
содержащих пенистые клетки, лейкоциты,
гистиоциты и плазматические клетки.
Афтозный стоматит характеризуется воз-
никновением эрозий, язв при микротравмах
слизистой оболочки полости рта в участках
расположения малых слюнных желез. В
малых слюнных железах гиперплазируются
533
концевые отделы выводных протоков, отека-
ют мягкие ткани слизистой оболочки, окру-
жающие выводные протоки, отмечается «вы-
бухание» подслизистого слоя. В механизме
развития афтозного стоматита важную роль
играет, по-видимому, чрезмерное выделение
катехоламинов со слюной и проявление их
ингибирующего действия на регенерацию
слизистой полости рта, что способствует раз-
витию хронического воспаления в ней и
малых слюнных железах.
Опухоли слюнных желез возникают из раз-
ных источников.
Мультипотентные клетки слюнных желез
при перерождении образуют потенциально
злокачественные опухоли (полиморфная и
мономорфная аденома, аденолимфома, муко-
эпидермоидные опухоли).
Клетки железистой ткани при перерожде-
нии индуцируют развитие аденомы, мукоэпи-
дермальной опухоли, различных видов рака
(аденокарцинома, аденокистозная карцинома
и др.). Перерождение клеток межуточной
ткани слюнных желез ведет к появлению ан-
гиомы, липомы, невриномы, нейрофибромы,
саркомы и других опухолей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Ромачева И.Ф., Юдин Л.А., Афанасьев В.В. Заболе-
вания и повреждения слюнных желез. — М.:
Медицина, 1987.
Amerongen А. V. Salivary mucins: protective functions
in relation to their diversity//Glycobiology. —
1995. - Vol. 5, N 8. - P. 733-740.
Egger G., Bartels H., Pfiiller H. Methotrexate concen-
tration in serum and saliva in children treated with
high doses of methorexate//J. clin. Chem. and clin.
Biochem. - 1989. - Vol. 27, N 4. - P. 228-229.
Herod E.L. The use of milk as a saliva substitute//
J.Public Health Dent. - 1994. - Vol. 54, N 3. —
P. 184-189.
Jones D.E., Tran-Patterson R. Epidermal growth factor
secreted from the salivary gland is necessary for
liver regeneration//Amer. J. Physiol. — 1995. —
Vol. 268, N 5. - P. G872-G881.
Nogushi S., Ohba Y., Oka T. Effect of salivary epider-
mal growth factor on wound healing of tongue in
mice//Amer. J. Physiol.— 1991.— Vol. 260, N 4.—
P. E620-E625.
Schenkels L.C. Biochemical composition of human sa-
liva in relation to other mucosal fluids//Crit. Rev.
Oral Biol. Med. - 1995. - Vol. 6, N 2. - P. 161 —
175.
Tabak L.A. In defence of the oral cavity: structure,
biosynthesis and function of salivary mucins//Ann.
Rev. Physiol. - 1995. - Vol. 57. - P. 547-564.
Weber C. Salivary concentrations of glucose, urate,
cholesterol and triacyiglycerols//J. clin. Chem. and
clin. Biochem. - 1989. - Vol. 27, N 4. - P. 238—
240.
Wu A.M. Structure, biosynthesis, and function of sali-
vary mucins//Molec. cell. Biochem. — 1994. —
Vol. 137, N 1. - P. 39-55.
Zelles T. Saliva and growth factor: the fount in of
youth resides in us all//J. Dent. Res. — 1995. —
Vol. 74, N 12. - P. 1826-1832.
25.2.	ЖЕВАНИЕ
Жевание — сложная произвольная последова-
тельность движений нижней челюсти, вызы-
ваемых координированными сокращениями
мышц рта, глотки, гортани (1-я фаза) и пище-
вода (2-я фаза). Жевание представлено ста-
диями откусывания, размельчения крупных
частиц, перетирания пищи и проглатывания
подготовленной порции. В процессе жевания
обеспечивается также определение вредных и
неудобоваримых веществ в пище в целях за-
щиты слизистой оболочки полости рта от по-
вреждения, поддерживается гигиена полости
рта. В детском возрасте от характера жевания
зависит развитие стоматогнатических струк-
тур — зубов и окружающих их тканей, нижне-
челюстных суставов с прилегающими образо-
ваниями, нервов мышц, связок и кровоснаб-
жающих сосудов. Во время жевания коорди-
нированные движения нижней челюсти,
языка и других периоральных и оральных
структур (зубы, щеки, твердое и мягкое небо)
осуществляются при участии разных видов
нейронов продолговатого мозга, формирую-
щих «центр жевания». Этот центр может авто-
матически функционировать без афферент-
ной поддержки, но только при ее наличии же-
вательным движениям придается точность и
безопасность для тканей, окружающих зуб-
ные ряды.
Функциональная патология мышц зубоче-
люстной системы проявляется в виде наруше-
ний поднимания, опускания, выдвижения,
втягивания и отклонения нижней челюсти в
сторону. Виды двигательных нарушений
обычно определяются изменениями функци-
ональной активности определенных мышц
или мышечных групп. Так, невозможность
поднимания и регулирования положения
нижней челюсти при попытке жевания обу-
словлена одно- или двусторонним нарушени-
ем сокращений собственно жевательных
мышц, внутренней порции крыловидных и
височных мышц. Выдвижение нижней челюс-
ти нарушается при одно- и двусторонней не-
достаточности или выпадении сокращений
наружной порции крыловидных мышц. При
включении в патологический процесс нижней
головки этих мышц дополнительно нарушает-
ся стабилизация височно-нижнечелюстного
534
сустава. Втягивание нижней челюсти затруд-
няется в случаях одновременного выпадения
сокращений средней и наружной порций ви-
сочных мышц. Наиболее ярко такие дефекты
проявляются при дополнительных поврежде-
ниях собственно жевательных мышц, дву-
брюшных мышц и подбородочных И ПОДЪ-
ЯЗЫЧНЫХ мышц. Отклонение нижней челюсти
в сторону блокируется при недостаточности
сокращений внутренних и наружных головок
крыловидных мышц. Опускание нижней че-
люсти и форсированное открывание полости
рта резко затрудняется, если выпадают сокра-
щения двубрюшных мышц и латеральной
порции крыловидных мышц. Утрата тонуса,
слабость или невозможность сокращений тех
или иных мышц зубочелюстной системы вле-
чет за собой адаптационную перестройку ос-
тавшихся функционирующих отделов мышц,
в результате чего возможна частичная ком-
пенсация жевания.
Помимо органических повреждений
мышц, участвующих в жевании, нередко воз-
никают функциональные нарушения, связан-
ные со сменой характера пищи — длительном
переходе с твердых на мягкие пищевые про-
дукты и, наоборот, с мягких на твердые, при-
вычкой жевать на одной стороне, дефектами
зубных рядов, прикуса, неврологическими за-
болеваниями — мигренью, недостаточностью
позвоночно-базилярной циркуляции, нейро-
интоксикациями. Пища людей современного
общества, не требующая, как правило, уси-
ленного разжевывания, сама по себе выступа-
ет в роли стимулятора, побуждающего разви-
тие своеобразной адаптации мышц зубоче-
люстной системы. Это особенно наглядно
проявляется в возрастном аспекте. У ново-
рожденных детей жевательные мышцы состо-
ят главным образом из волокон типов А и В,
сходных по величине. В постнатальном пе-
риоде, когда дети начинают активно переже-
вывать пищу, т.е. при возрастании нагрузки,
наиболее сильные волокна типа А постепенно
увеличиваются в размерах. Но если ребенок
длительно употребляет мягкую пищу, то в
связи с отсутствием адекватного напряжения
жевательных мышц они могут иметь призна-
ки недоразвития уже в раннем постнатальном
периоде и оставаться в таком состоянии на
обеих сторонах вплоть до взрослого состоя-
ния. При этом сохраняются потенциальные
возможности адаптационной перестройки во-
локонного состава жевательных мышц. При
длительном употреблении грубой пищи или
жевании с усилием волокна типа А могут зна-
чительно увеличиваться и по размерам замет-
но превышать аналогичный тип волокон у
обычно жующих людей. Это происходит на
обеих сторонах, так как одностороннее пре-
обладание статической силы прикуса проис-
ходит лишь при несильных жевательных дви-
жениях, а при форсировании статическая
сила прикуса распределяется равномерно на
обе стороны, и разница в двигательной актив-
ности жевательных мышц при жевании исче-
зает. Асимметричный характер изменений
размеров мышечных волокон сохраняется
лишь при привычке жевать на одной стороне.
Одностороннее жевание характеризуется
асимметричным участием зубных рядов и со-
ответственно разницей нервнотрофических
влияний на жевательные мышцы. По сравне-
нию с нежующей стороной в мышцах жую-
щей стороны возрастает число быстрых воло-
кон типа А и уменьшается количество воло-
кон типа В. При этом на обеих сторонах
число волокон типа С не изменяется.
Нарушения прикуса и различные виды дис-
гнатии могут существенно изменять волокон-
ный состав жевательных мышц. Прикус под-
разделяется на стабильный, лабильный и ин-
дифферентный. Стабильный прикус характе-
ризуется становлением контакта зубов верх-
ней челюсти по их средней линии с зубами-
антагонистами нижней челюсти. При сжатии
зубных рядов создается почти неподвижное
соединение с вектором силы давления по оси
зубов, что соответствует оптимальным усло-
виям физиологической нагрузки. При этом
виде прикуса равномерное жевание на обеих
сторонах не ведет к асимметрии состава мы-
шечных волокон. Длительная усиленная на-
грузка, падающая равномерно на зубные ряды
обеих сторон, вызывает увеличение содержа-
ния в жевательных мышцах волокон типа А,
предназначенных для обеспечения сильных
сокращений. При длительном употреблении
мягкой пищи, не требующей разжевывания,
двусторонняя перестройка волоконного со-
става направлена на повышение содержания в
жевательных мышцах главным образом воло-
кон типа В, обладающих меньшей силой со-
кращений, чем волокна типа А. Бруксизм, со-
четающийся с симметричным возрастанием
нагрузки на зубные ряды, ведет к заметной
гипертрофии жевательных мышц с характер-
ным преобладанием в них волокон типа А.
Двустороннее разобщение прикуса произво-
дится в лечебных целях при коррекции зуб-
ных рядов. Поднятие прикуса равномерно на
обеих сторонах индуцирует адаптационную
перестройку системы регуляции сокращений
жевательных мышц. У человека в ранний пе-
риод разобщения прикуса (до 4—5 сут) акти-
вируются миотатические рефлексы на растя-
535
жение жевательных мышц, снижается дина-
мический тонус сжатия зубных рядов из-за
возрастания рефлекторных влияний с рецеп-
торов периодонта, предотвращающих избы-
точное повышение нагрузки на его ткани.
Средний период разобщения прикуса (6—
8 сут) характеризуется стабильным повыше-
нием статического тонуса, а поздний период
(10—14 сут) — его нормализацией. К этому
сроку в жевательных мышцах происходит рав-
номерное двустороннее увеличение числа во-
локон типа В и снижение — волокон типа А.
Повышение прикуса ведет к уменьшению по-
перечного сечения волокон типа Айк удли-
нению саркомеров. Близкие закономерности
изменений числа и величины мышечных во-
локон происходят при оперативном укороче-
нии или изменениях прикрепления жеватель-
ных мышц — собственно жевательной, кры-
ловидной и др.
Лабильный прикус — смыкание
зубных рядов, при котором зубы верхней че-
люсти образуют контакт с зубами нижней че-
люсти с отклонениями вектора силы давления
от средней линии. При сжатии зубных рядов
сохраняется подвижность зубов нижней че-
люсти в вертикальном и горизонтальном на-
правлениях, что создает патологическую, не-
редко асимметричную нагрузку на зубы.
Индифферентный прикус по-
является после шлифовки коронковой части
зубов. Это вызывает выпадение фиксации
зубов нижней челюсти с зубами верхней че-
люсти, что ведет при смыкании зубных рядов
к сохранению подвижности нижней челюсти
в горизонтальном направлении и появлению
билатерального или унилатерального балан-
сирующего прикуса, либо фиксации зубов
верхней челюсти с зубами-антагонистами под
углом. При индифферентном прикусе вектор
силы давления может значительно отклонять-
ся от оси зубов и приводить к асимметричной
перегрузке зубных рядов.
Нарушения прикуса, дефекты зубных ря-
дов, погрешности протезирования стимулиру-
ют перестройку волоконного состава жева-
тельных мышц. Она характеризуется выра-
женной асимметрией — на стороне наруше-
ния заметно увеличивается число волокон
типа В и уменьшается — типа А. На стороне с
сохраненным прикусом развивается компен-
саторная гипертрофия жевательных мышц в
связи с увеличением числа быстрых мышеч-
ных волокон типа А и возрастания плотности
капилляров на каждом мышечном волокне.
Адаптационная перестройка волоконного со-
става устанавливает несимметричное участие
зубных рядов в жевании с созданием чрезмер-
но сильных нагрузок в контактах между от-
дельными участками зубных рядов. Это по-
степенно нарушает функцию жевательного
аппарата вследствие усиленного стирания ко-
ронковой части зубов (образование фасеток),
подвывиха зубов с дисфункцией пародонта и
образованием первичных или вторичных при-
кусных травматических повреждений, смеще-
ния зубных рядов в направлении сверхнагруз-
ки, повреждений нижнечелюстных суставов и
появления иррадиирующих болей.
Дизгнатии — патологические формы че-
люстей индуцируют, как и нарушения прику-
са, развитие нарушений функции жеватель-
ных мышц и вызывают в них адаптационные
перестройки волоконного состава. Первичные
дизгнатии — протрузия и прогения ведут к
усиленному стиранию коронковой части
зубов и их утрате за счет перегрузки перио-
донта. Это сочетается с изменениями формы
челюстных суставов и сократительной спо-
собности жевательных мышц в результате
адаптационной перестройки их волоконного
состава. Аналогичная патология жевательных
мышц возникает при вторичных дизгнатиях —
утрате зубов, травмах челюстей и др. Адапта-
ционная перестройка волоконного состава и
изменения силы сокращений жевательных
мышц часто сочетаются с возникновением ха-
рактерных синдромов. Боль в нижнечелюст-
ных суставах и слабость мышц при жева-
нии обусловлены недостаточностью удержа-
ния мыщелков нижней челюсти в суставных
сумках из-за патологии стабилизирующих
мышц — передней порции височной и глубо-
кой порции жевательной. Ослабление тонуса
и сократительных свойств стабилизирующих
мышц могут быть одно- и двусторонними.
Односторонняя боль при слабости
этих мышц возникает при патологии нижне-
челюстного сустава, при гемиплегии (крово-
излияние в мозг). В последнем случае сла-
бость и атония мышц на стороне поврежде-
ния при открывании рта приводит к смеще-
нию нижней челюсти на поврежденную сто-
рону вследствие выпадения антагонистичес-
кого напряжения боковой крыловидной
мышцы на противоположной стороне. Дву-
сторонняя боль возникает при слабос-
ти мышц-стабилизаторов на обеих сторонах.
Такой вид боли характерен для нарушений
мышечного тонуса и сократительных свойств
жевательных мышц при мышечной дистро-
фии Дюшенна, тяжелой миастении, опухолей
в области моста и основания мозга, пораже-
ния клеток двигательного ядра тройничного
нерва (ботулизм и другие нейроинтоксикации
и нейроинфекции) или клеток двигательной
536
зоны коры большого мозга, иннервирующих
жевательные мышцы (кровоизлияние в мозг).
Сильная боль в нижнечелюстных суставах и
самих жевательных мышцах возникает при
спастичности и тугоподвижности жеватель-
ных мышц, вызванной угнетением постси-
наптического торможения мотонейронов ядра
тройничного нерва (столбняк, отравление
стрихнином), а также при повреждениях ядер
моста (летаргический энцефалит, вакциналь-
ный энцефалит, длительное применение пре-
паратов фенотиазинового ряда). В связи с по-
вреждением ядер моста мозга развивается
синдром раздражения моторных ядер трой-
ничного нерва со спазмом жевательных
мышц.
Дискомфорт при открывании рта наблюда-
ется при патологии задней височной и по-
верхностной порции жевательных мышц.
Клинически это проявляется слабостью и не-
контролируемым отклонением нижней че-
люсти при жевании. В основе патологии
лежит частичная утрата проприоцептивной
информации из жевательных мышц и в связи
с этим нарушение постурального чувства (тя-
желая миастения). Аналогичная клиническая
картина может возникать также при унилате-
ральном повреждении двигательных кореш-
ков тройничного нерва.
Дискомфорт при закрывании рта отмечает-
ся при аномальных движениях нижней че-
люсти, часто в сочетании с аномальной ак-
тивностью мышц лица и языка. Этот вид дис-
комфорта возникает при нарушении артику-
ляции зубных рядов, неадекватном раздраже-
нии рецепторного аппарата зубов с патологи-
чески измененной костной основой и связоч-
ными образованиями (пародонтоз), снижении
силы сокращений жевательных мышц при от-
сутствии противоположных контактирующих
зубов. В последнем случае не происходит пол-
ного смыкания челюстей, нарушается прикус -
ная пауза, возникает неодинаковая компрес-
сия зубов, и фазы жевательного цикла приоб-
ретают аномальный характер.
Анализируя указанные выше различные
нарушения жевания с патофизиологических
позиций, можно прийти к заключению, что в
основе патологии жевательных мышц лежат
трансформация типов волокон жевательных
мышц и изменение программы движений
нижней челюсти.
Трансформация заключается в превраще-
нии быстрых мышечных волокон типа А в тип
В в зависимости от степени и длительности
нагрузки на жевательные мышцы (число мы-
шечных волокон типа С при этом изменяется
незначительно). Процессы трансформации
определяют адаптационные возможности же-
вательных мышц (сила и скорость сокраще-
ний). Процессы перестройки волоконного со-
става зависят не только от генетически обу-
словленной разницы содержания изоформ
миозина в различных типах мышечных воло-
кон, но и от характера нейротрофических
влияний в нейромоторных единицах.
Нарушение программы движения нижней
челюсти, формируемой «жевательным» цент-
ром. В таких нарушениях ведущая роль при-
надлежит не столько изменениям коактива-
ции а- и у-моторных единиц, сколько откло-
нениям в координационной деятельности
центров тригеминального комплекса. Аде-
кватная коактивация а- и у-моторных единиц
обеспечивает лишь грубое взаимодействие
силы сокращения жевательных мышц (а-еди-
ницы) со степенью центральной «настрой-
ки» чувствительности мышечных рецепторов
(у-единицы обладают тонической активнос-
тью, не зависимой от растяжения мышцы).
Функции тригеминального комплекса несрав-
ненно сложнее. В состав тригеминального
комплекса входят основное сенсорное, ораль-
ное, интерполярное и каудальное ядра, при
участии которых реализуются многочислен-
ные тригеминомоторные рефлексы.
Сложная рефлекторная деятельность три-
геминального комплекса представлена про-
стыми рефлексами, организованными в виде
олигосинаптической или дисинаптической
цепи (в отдельных случаях — моносинапти-
ческой). Отсутствие или ограничение числа
интернейронов в цепях рефлексов обеспечи-
вает их быстрое действие. Тригеминальные
моторные рефлексы постоянно функциони-
руют в норме. Рефлексы закрывания и откры-
вания рта обеспечивают координацию движе-
ний нижней челюсти при жевании. Рефлекс
открывания рта активируется глотанием
и/или адекватным раздражением высокопо-
роговых механорецепторов спинки языка.
При повреждениях тканей и альтерации меха-
норецепторов внутриротовых структур реф-
лексы закрывания и открывания рта приобре-
тают защитный характер, так как они обеспе-
чивают формирование сократительных эф-
фектов, предотвращающих дополнительные
повреждения тканей ротовой полости. Это
может происходить в результате изменений
функции отдельных участков рефлекторной
дуги с включением специальных интернейро-
нов тройничных сенсорных ядер и ретикуляр-
ной формации.
Рефлекс закрывания рта обеспечивается
рефлекторными сокращениями собственно
жевательной и височной мышцы, а также ме-
537
диальной головки крыловидной мышцы. Эти
мышцы богато снабжены рецепторами. От
нервных чувствительных окончаний в середи-
не ядерной сумки каждого интрафузально-
мышечного волокна отходят нервные волокна
типа IA, которые формируют синаптические
возбуждающие контакты на больших фазных
а-мотонейронах двигательного ядра тройнич-
ного нерва. От диффузных чувствительных
окончаний в области расположения мышеч-
ных веретен отходят нервные волокна группы
II, оказывающие влияние на активность
а-мотонейронов ядра тройничного нерва
только через системы вставочных нейронов,
вызывая генерацию в них допороговых ВПСП
или ТПСП. Рефлекторные сокращения мышц-
закрывателей рта возникают главным образом
при их растяжении, так как в этих условиях
индуцируется мощный тонический рефлекс в
результате активации моно- и полисинапти-
ческих рефлекторных дуг, участие которых в
сократительном эффекте неоднозначно.
Моносинаптический рефлекс закрывания
рта (единственный двухнейронный рефлекс в
стволе мозга) вызывается при стимуляции
мышечных рецепторов (у человека механи-
ческими ударами по подбородку). Импульса-
ция от рецепторов передается по толстым ми-
елиновым афферентным волокнам (тип IA,
скоростью проведения 9—40 м/с) через мез-
энцефалические ядра на а-мотонейроны, ин-
нервирующие жевательные мышцы. Рефлек-
торное возбуждение а-мотонейронов возни-
кает при раскрывании рта; активность их пре-
кращается при закрытом рте или искусствен-
ной стимуляции нижнеальвеолярного нерва.
В ответ на стимуляцию мышечных веретен
в а-мотонейронах генерируются ВПСП и ПД
с моносинаптической центральной задержкой
в нейронах ростральной области мезэнцефа-
лического ядра, в котором отсутствуют ней-
роны, представляющие сухожильные рецеп-
торы жевательных мышц и суставные рецеп-
торы.
Полисинаптические рефлексы закрывания
рта вызываются при стимуляции рецепторов
1-го и 2-го типов. К рецепторам 1-го типа от-
носятся периодонтальные механорецепторы
ипсилатеральных верхних и нижних зубных
нервов, способные возбуждаться при механи-
ческих усилиях, приложенных к отдельным
зубам верхней и нижней челюсти. К механо-
рецепторам 2-го типа относятся афференты,
способные возбуждаться в ответ на механи-
ческие усилия, приложенные ко всем зубам
верхней челюсти, к твердому небу и носу.
У человека воспроизводятся лишь кратковре-
менные полисинаптические рефлексы закры-
вания рта путем легкой тактильной стимуля-
ции кожи периоральной области.
Нарушение рефлекса закрывания рта мо-
жет быть связано с повреждениями прежде
всего различных отделов нервной системы,
участвующих в его реализации. Рефлекс за-
крывания рта угнетается при атрофических
процессах в тканях ротовой полости, при по-
вреждениях язычного и нижнеальвеолярного
нервов, местной анестезии слизистой перио-
донта. Угнетение связано со снижением воз-
будимости механорецепторов языка, тактиль-
ных рецепторов периодонтальных мембран,
кожи вокруг губ, твердого неба, кожи верхней
части лица, рецепторов растяжения мышц-за-
крывателей рта. При такой патологии жева-
ние характеризуется нарушениями координа-
ции движений нижней челюсти. Кроме того,
при двусторонней недостаточности возникает
симметричное ослабление рефлекторных со-
кращений собственно жевательных и височ-
ных мышц, при односторонней — асиммет-
ричность сокращений с глубокими наруше-
ниями прикуса, прогрессирующим смещени-
ем зубных рядов и патологической стираемос-
тью зубов. Рефлекс закрывания рта значи-
тельно усиливается даже при слабом раздра-
жении рецепторов периодонтальных мем-
бран, десен, мышц—закрывателей рта (воспа-
лительный процесс и другие повреждения).
Рефлекс закрывания рта претерпевает су-
щественные изменения при кровоизлияниях
в мозг. Это обусловлено тем, что мотонейро-
ны жевательных мышц обладают двумя входа-
ми — корковым тормозным и с рецепторов
тканей полости рта. Корковый тормозной
вход включает ретикулярную формацию про-
долговатого мозга и обеспечивает модуляцию
центрально вызванных движений нижней че-
люсти. Поэтому кровоизлияние в любой из
этих участков вызывает нарушение рефлекса
закрывания рта.
Рефлекс открывания рта вызывается при
адекватной стимуляции тактильных рецепто-
ров периодонта, кожи вокруг губ, верхней
части кожи лица, твердого неба (зона иннер-
вации оральных структур тройничным нер-
вом). Открывание рта осуществляется путем
рефлекторных сокращений мышц, обладаю-
щих только флексорной функцией (двубрюш-
ная, латеральная головка крыловидной
мышцы, челюстно-подъязычная мышца).
Флексорные мышцы сокращаются в момент
раскрывания рта и при его закрытии актив-
ность мышц становится минимальной. При
повреждении тканей в афферентной зоне
рефлекса возникает стимуляция рецепторов
(пульпа зубов, периодонта и других областей),
538
что резко активирует рефлекторный ответ, и
рефлекс открывания рта приобретает патоло-
гические черты, т.е. становится чрезмерным.
При двусторонней патологии оральных и пе-
риоральных структур активация рефлекса от-
крывания рта происходит на обеих сторонах,
при односторонней — на ипсилатеральной
стороне. В любом случае активация рефлекса
открывания рта предотвращает дополнитель-
ные повреждения тканей и механорецепторов
в зоне альтерации вне- и внутриротовых
структур, особенно при жевании.
В период пережевывания пищи, помимо
собственно жевательных мышц, исключи-
тельно важную роль выполняют мышцы
языка. По активности ферментов анаэробно-
го гликолиза и цикла Кребса волокна мышцы
языка напоминают медленные оксидативные
волокна скелетных мышц. Благодаря движе-
ниям языка достигается наиболее пригодная
для пережевывания локализация пищевого
комка в полости рта. Движения языка обеспе-
чивают размельчение пищи путем давления
на твердое небо и язычные поверхности зуб-
ных рядов. По окончании фазы пережевыва-
ния смешанный со слюной пищевой комок с
помощью языка перемещается в область глот-
ки для проглатывания.
В деятельности языка важнейшую роль иг-
рает чувствительность его поверхности, кото-
рая обеспечивается разными видами рецеп-
торов, формирующих определенные зоны.
В корне языка сосредоточены преимущест-
венно желобоватые сосочки, наиболее чувст-
вительные к горькому, в передней поверхнос-
ти языка — грибовидные сосочки, восприни-
мающие сладкое, по обе стороны задней по-
верхности — листовидные сосочки, вы-
сокочувствительные к солевым растворам.
В языке находятся тактильные рецепторы, ре-
агирующие на давление. По нервным волок-
нам барабанной струны проводятся аффе-
рентные импульсы от тактильных и вкусовых
рецепторов языка, по нервным волокнам
язычного нерва — сигнализация от тактиль-
ных, по волокнам языкоглоточного и верхне-
гортанного нервов — от тактильных и вкусо-
вых рецепторов. К вкусовым рецепторам
языка подходят нервные волокна, по которым
с аксоплазмой транспортируются химические
факторы — вещество П и др., которые высво-
бождаются при возбуждении рецепторов. По-
вреждение чувствительных нервных волокон
и прекращение аксонного тока вызывает де-
струкцию клеток сосочков языка.
Потоки афферентных импульсов от сосоч-
ков языка регулируются центробежными сим-
патическими волокнами, формирующими на
рецепторных клетках внутри сосочков эффе-
рентные синапсы. Разрушение симпатическо-
го нейромедиатора достигается МАО, сосре-
доточенной в центральной части сосочка. Ин-
формация о вкусовых качествах пищи по во-
локнам барабанной струны и языкоглоточно-
го нерва передается в медиальную часть вент-
рального ядерного комплекса таламуса. При
этом ипсилатеральные вкусовые проекции яв-
ляются распространенными, контрлатераль-
ные — ограниченными. Сигналы, передавае-
мые через язычные нервы, билатерально про-
ецируются в более латеральные части вент-
ральной области таламуса. Сенсорный вход от
языка проецируется в корковое сенсорное
поле лица через вентральную область тала-
муса.
Проприоцептивная афферентная система в
языке выражена значительно слабее, чем в
скелетных мышцах. Мышечные волокна языка
содержат очень мало мышечных веретен. Не-
большое их количество имеется в продольной
нижней мышце, еще меньше — в продольной,
поперечной и вертикальных мышцах языка.
Больше всего мышечных веретен в теле языка
в области расположения желобоватых сосо-
чков; кончик и корень языка вообще не содер-
жат мышечных веретен.
Движение языка регулируется многими
нервными образованиями, получающими аф-
ферентную информацию от поверхностных
рецепторов. Высшие мозговые центры, регу-
лирующие движения языка, представлены мо-
торными и сенсорными полями коры боль-
шого мозга. В коре поля для мышц языка со-
средоточены в верхнелатеральной части кор-
тикального латерального поля, а также у ос-
нования задней центральной извилины. Нис-
ходящие пути от коры большого мозга до ядер
подъязычного нерва проходят через внутрен-
ние капсулы и далее распространяются в
среднюю часть ножек мозга. Кроме коры, в
регуляции движения языка участвуют подкор-
ковые центры.
У человека чувствительная функция языка
обеспечивает выбор пищи и предохраняет от
приема вредных веществ. Благодаря чувстви-
тельности языка устанавливаются свойства,
вкус и температура пищи. Афферентация с
языка определяет активность механизмов об-
ратной связи в механизме регуляции жева-
тельных движений, особенно для того, чтобы
обеспечить его защиту от травм.
Расстройства регуляции движений языка
возникают при повреждениях соответствую-
щих зон коры мозга, подкорковых центров при
кровоизлияниях в мозг, блокаде нервно-мы-
шечной передачи возбуждения при нейроин-
539
токсикациях, нейроинфекциях и многих дру-
гих видах нарушений деятельности структур,
участвующих в формировании жевания, глота-
ния, речи и др. Первичная двигательная дис-
функция поврежденного языка (при опухолях,
воспалении и др.) существенно нарушает не
только процессы жевания, глотания, но и речь.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Гаврилов Е.И. Клинические формы парафункции
жевательных мышц//Стоматология. — 1987. —
Т. 66, № 4. — С. 40-43.
Малевич О.Е. Возрастание функциональной актив-
ности жевательных мышц после длительной
иммобилизации при переломах челюсти//Вопр.
курортол. — 1988. — № 2. — С. 32—35.
Cadden S. W., Maillou Р. The extent of the spinal reflex
control of jaw-closing muscles in man//J. Phy-
siol. - 1989. - Vol. 409. - 31 p.
Herrmann V., Herrman Ch., Stasker B. Osteotomiehei-
lung des unterkiefers und adaptation, der kaumus-
kein nach miniplattenosteosynthese beim kan-
inchem. II. Reaktionsbild der kaumuskulatur (M.
masseter)//Anat. Anz. — 1988. — Bd 167, N 2. -
S. 87-104.
Kirkeby S., Moe D. Esterase profile of human masseter
muscle//J. Anat. - 1988. - Vol. 157. - P. 79-87.
Nordstrom M.A., Miles T. Fatigue of single motor units
in human masseter//Proc. Austral. Physiol, and
Pharmacol. Soc. — 1988. — P. 121.
Solnit A., Cumutte D.C. Korrektur der okklusion. —
Berlin: Quintessenz Verlag, 1989.
25.3.	ГЛОТАНИЕ
Окончательное формирование пишевого
комка завершается в носоглотке. После этого
пищевод транспортирует пишевой комок
путем глотания из полости рта в желудок за
счет сокращений скелетных мышц глотки и
верхнего отдела пищевода, затем перисталь-
тических сокращений гладких мышц нижеле-
жащих отделов пищевода. Строгая последова-
тельность сокращений мышц глотки и верх-
него отдела пищевода контролируется мотор-
ными нейронами, расположенными в ядрах
дна IV желудочка мозга. Аксоны этих нейро-
нов проходят в составе IX и X пары черепных
нервов и оканчиваются, формируя синапсы,
на волокнах скелетных мышц. Через посред-
ство этих эфферентных путей ЦНС полнос-
тью контролирует сократительную активность
мышц носоглотки и верхнего отдела пищево-
да. В глотке отсутствует миоэнтеральное
сплетение и вне периодов приема пищи ее
мускулатура развивает лишь слабые тоничес-
кие сокращения. Отграничивающая соеди-
нение между глоткой и пищеводом мышца
(М. cricopharyngeus) имеет более высокий
уровень тонического сокращения.
Ниже надгортанника в пищеводе сформи-
рован верхний сфинктер, состоящий из по-
перечнополосатых мышечных волокон. Он
находится под контролем блуждающих нер-
вов, нервные волокна которых иннервируют
мышцы пищевода. Тонус мышц пищевода
поддерживается за счет постоянных разрядов
постганглионарных нейронов и освобожде-
ния в их окончаниях ацетилхолина. Верхний
пищеводный сфинктер предотвращает забра-
сывание содержимого пищевода в глотку и
трахеобронхиальный путь.
В среднем и нижнем отделах пищевода
скелетные мышцы заменяются на гладкие,
которые в нижнем отделе формируют нижний
пищеводный сфинктер длиной около 2,5 см.
Тонус мышц этого участка поддерживается
миогенными процессами. Сократительная ак-
тивность нижнего пищеводного сфинктера
контролируется нейронами межмышечного
сплетения, находящимися под влиянием
блуждающих нервов. В синаптической пере-
даче возбуждения в нейронах не используют-
ся ацетилхолин и норадреналин — она осу-
ществляется при участии АТФ или ВИП.
В период генерации перистальтической вол-
ны нижний пищеводный сфинктер расслаб-
ляется. Вне приема пищи нижний пищевод-
ный сфинктер развивает сильное тоническое
сокращение, что полностью исключает заброс
содержимого желудка в пищевод. В этот пе-
риод мышцы пищевода между верхним и
нижним пищеводными сфинктерами остают-
ся расслабленными.
Акт глотания характеризуется фазностью.
Произвольная ротовая фаза глотания заключа-
ется в формировании при участии языка
комка пищи и его принудительного произ-
вольно управляемого транспорта вдоль твер-
дого неба в носоглотку. Непроизвольная гло-
точная фаза индуцируется при попадании пи-
щевого комка в глотку в связи с автоматичес-
ким включением центра глотания продолго-
ватого мозга. При этом носоглотка закрывает-
ся мягким небом. Надгортанник закрывает
дыхательные пути на 1—2 с, и пищевой комок
получает возможность двигаться в пищеводе.
При поступлении пищевого комка в пищевод
верхний пищеводный сфинктер сокращается
и предотвращает обратное поступление комка
в ротовую полость. В самом пищеводе форми-
руются перистальтические волны со скорос-
тью распространения 3—4 см/с. Волны гене-
рируются в течение 9—10 с, и за этот период
пищевой комок достигает желудка. При
транспорте пищевого комка возбуждаются
540
афферентные волокна блуждающих нервов,
вызывающие рефлекторное расслабление
мышц проксимального отдела желудка, что
значительно облегчает поступление пищевого
комка в желудок.
Эффективность перистальтических сокра-
щений мышц пищевода зависит от размера
пищевого комка. При большом размере воз-
никает мощное возбуждение механорецепто-
ров, реагирующих на растяжение пищевода, и
в этом случае генерируются мощные пери-
стальтические волны, которые не прекраща-
ются до тех пор, пока просвет пищевода не
освобождается от содержимого. Сила гравита-
ции, обогащение пищевого комка слизью,
водой и жиром ускоряют его движение по пи-
щеводу. После поступления пищевого комка
в желудок нижний пищеводный сфинктер со-
кращается и тем самым предотвращает заброс
пищевых масс из желудка в пищевод. Вне
приема пищи перистальтические волны в пи-
щеводе, как правило, не генерируются.
Пищевод обладает высокоэффективными
системами защиты. Преэпителиальная защита
осуществляется тонким слоем слизи и гидро-
фобным барьером в виде фосфолипидного
монослоя. Преэпителиальная защита допол-
няется слюной, постоянно поступающей в
пищевод при глотании. При фоновой, и осо-
бенно вызванной, секреции слюнных желез за
счет содержания гидрокарбоната и белка
слюна способна смывать со слизистой обо-
лочки пищевода и нейтрализовать определен-
ное количество патогенных веществ, имею-
щихся в пище, а также небольшие объемы
кислого содержимого желудка, забрасываемо-
го в пищевод. Эпителиальная защита обеспе-
чивается низкой проницаемостью цитоплаз-
матической мембраны эпителиоцитов для
ионов водорода за счет субстанций, заполня-
ющих межклеточные пространства, а также
из-за наличия №+/К+-АТФазы, активность
которой снижается в кислой среде. Защита
пищевода существенно ослабляется при нару-
шениях его моторики главным образом в про-
ксимальных и дистальных отделах, что вызы-
вает развитие дисфагий.
25.3.1.	Механизмы развития
и виды дисфагий
Преэзофагальная дисфагия возникает при по-
вреждениях нервных центров, расположен-
ных в области дна IV желудочка мозга, при
заболеваниях нервно-мышечной системы —
множественном склерозе, амиотрофическом
латеральном склерозе, болезни Паркинсона,
бульбарном полиомиелите, ботулизме и др.
Повреждения нервных центров ствола мозга
любой этиологии ведут к развитию затрудне-
ния глотания на уровне глотки. Это обычно
сочетается с аспирацией или назофарингеаль-
ным рефлюксом жидких продуктов — слюны,
жидкой пищи и др. Заболевания нервно-мы-
шечной системы характеризуются угнетением
первичных механизмов глотания. У больных
нарушается глотание твердой и, особенно,
жидкой пищи. Другой причиной преэзофа-
гальной дисфагии является дисфункция пи-
щеводных мышц из-за утраты ими способнос-
ти к быстрым сокращениям в результате на-
рушения нервного контроля. Это ведет к за-
труднению свободного поступления пищевого
комка в пищевод.
Эзофагальная дисфагия является следстви-
ем моторной дисфункции или стриктурных
нарушений пищевода. Глоточно-пищеводный
сфинктер в норме расслабляется в связи с со-
кращением мышц глотки. При глоточно-пи-
щеводной дисфагии, которая часто наблюдает-
ся у детей и стариков, расслабление сфинктера
нарушается в нескольких вариантах. Ахалазия
— атония или гипотония сфинктерной мышцы
— характеризуется полным или частичным от-
сутствием расслабления глоточно-пищеводно-
го сфинктера и неполным расслаблением ниж-
него сфинктера пищевода. Причиной ахалазии
обычно является дегенерация в пищеводе ин-
трамуральных постганглионарных нейронов
блуждающего нерва и нейронов моторных
ядер ствола мозга. При дегенерации нейронов
сплетения Ауэрбаха в пищеводе сохраняется
лишь небольшое число ганглиозных клеток.
Неполное расслабление сфинктера во время
глотания и отсутствие эффективной пери-
стальтики пищевода ведут к нарушению транс-
порта пищевого комка и альтерации слизистой
с последующим развитием воспаления и изъ-
язвлений. При глоточно-пищеводной дис-
фагии могут быть также слишком ранние
и слишком поздние сокращения сфинктера.
В этих случаях глоточно-пищеводная дисфа-
гия сочетается с дисфункцией глоточных
мышц и осложняется кашлем и аспирацией
слюны и пищевых частиц при приеме пищи.
Диффузный спазм пищевода связан с воз-
никновением пропульсивной перистальтики с
необычно высокой амплитудой. При этом по-
является боль за грудиной, которая может по-
ходить на боль сердечного происхождения.
Диффузный спазм пищевода возникает при
ахалазии как в результате развития процессов
дегенерации нейронов сплетения Ауэрбаха,
так и пищеводных веточек блуждающих нер-
вов.
541
Гастроэзофагеальные рефлюксы, эзофаги-
ты. Нарушения функции нижнего пищеводно-
го сфинктера возникают при неадекватной
продукции гастроинтестинальных гормонов,
главным образом гастрина и холецистокини-
на, патологических изменениях нервной регу-
ляции перистальтики пищевода, угнетении пе-
ристальтики пищевода, например, как прояв-
ление системного склероза у стариков. Избы-
точная продукция гастрина стимулирует со-
кращение нижнего пищеводного сфинктера, в
то время как холецистокинин вызывает тормо-
жение сокращения сфинктера. Нейро- и мио-
генные изменения сократительной способнос-
ти нижнего пищеводного сфинктера осложня-
ются его неполным закрытием и возникнове-
нием гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР),
т.е. заброса в пищевод желудочного содержи-
мого. В норме при ГЭР из желудка в пищевод
поступают лишь небольшие порции желудоч-
ного содержимого, не способные повреждать
защитные барьеры слизистой оболочки пище-
вода. Интенсивность ГЭР возрастает при сла-
бости сокращений нижнего пищеводного
сфинктера при дефиците гастрина, замедле-
нии опорожнения пищевода и желудка, нару-
шении моторики антродуоденальной области,
забросе желчи и увеличении количества соля-
ной кислоты в содержимом желудка. В этих ус-
ловиях возникает патологическое увеличение
расслабления нижнего пищеводного сфинкте-
ра часто в сочетании с повышением внутриже-
лудочного гидростатического давления, вы-
полняющим триггерную функцию. При чрез-
мерном забросе желудочного содержимого в
пищевод главным повреждающим агентом яв-
ляется пепсин. Однако может быть и щелоч-
ной рефлюкс — заброс желудочного содержи-
мого с pH 7,0 и более при содержании в нем
преимущественно желчных кислот и разруше-
нии трипсина пепсином. Кислотные и основ-
ные ГЭР, приобретающие хронический харак-
тер, служат одной из причин развития эзофа-
гита разного вида — язвенного, стенозирую-
щего и пептического. Эзофагиты могут также
возникать в результате инфицирования слизи-
стой пищевода при туберкулезе, дифтерии и
других инфекциях. Важную роль в происхож-
дении эзофагитов играет хроническая недоста-
точность слюноотделения, при которой разви-
тие эзофагита нередко сочетается с возникно-
вением воспалительно-дистрофических про-
цессов в слизистой оболочке полости рта и
слизистой оболочке желудка. При дефиците
поступления слюны в пищеводе резко умень-
шается количество слизи, истончается слизис-
тый барьер и снижается его защитная функ-
ция. В поступающей в пищевод слюне сниже-
но содержание фактора роста эпителия и дру-
гих биологически активных веществ. В связи с
деструктивным действием агрессивного содер-
жимого желудка, забрасываемого в пищевод, в
повреждаемых клетках слизистой оболочки за-
метно снижается плотность специфических
рецепторов для фактора роста эпителия и дру-
гих биологически активных продуктов. Это
ведет к усиленной десквамации и замедлению
заживления участков поврежденной слизистой
оболочки. Вначале развитие эзофагита харак-
теризуется включением резервных механизмов
защиты в виде активации секреторной дея-
тельности слизистых клеток, усиления транс-
судации тканевой жидкости в зонах дефектов,
т.е. возрастанием неспецифических и специ-
фических иммунных реакций. В этих условиях
на цитолемме эпителиальных клеток увеличи-
вается плотность специфических рецепторов
для фактора роста эпителия и других регулято-
ров, что стимулирует пролиферацию клеток
поврежденной слизистой оболочки пищевода.
Усиление пролиферации ведет к образованию
в слизистой продолговатых папиллом, утолще-
нию базальной клеточной зоны главным обра-
зом за счет ускорения оборота эпителиальных
клеток. Прогрессирование деструкции слизи-
стой оболочки при эзофагите возникает при
истощении этого механизма защиты слизистой
и подслизистого слоя, что завершается тяже-
лыми нарушениями функций и морфологии
пищевода.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Комаров Ф.И. (Ред.) Руководство по гастроэнтеро-
логии. Болезни пищевода и желудка. — Т. 1. —
М.: Медицина, 1995.
Bilder C.R., Dooley С.Р., Valenzuela J.E. Effect of
bolus osmolality on human esophageal function//
Gastroenterology. — 1989. — Vol. 96, N 5. — Part
2. - P. A45-A51.
Conklin J.L., Christensen J. Neuromuscular control of
the oropharingx and esophagus in health and dis-
ease//Ann. Rev. Med.— 1994.— Vol. 45.— P. 13—
22.
Hennessy T.P.J., Guachieri A. (Eds) Surgery of oesoph-
agus. — Butterworth, Heinemann, 1992.
Jankowski J. Epidermal growth factor in the oesopha-
gus//Gut. - 1992. - Vol. 33, N 11. - P. 1448—
1453.
Sarosiek J. Do salivary organic components play a pro-
tective role in health and disease of esophageal mu-
cosa?//Digestion. — 1995. — Vol. 56, Suppl. 1. —
P. 32-37.
Sleisenger M.H., Fordtran J.S. (Eds) Gastrointestinal
diseases: pathphysiology, diagnisis, management. —
Philadelphia: Saunders, 1993.
Yamada T., Alpers D. W. (Eds) Textbook of Gastroen-
terology. — Philadelphia: Lippincott, 1991.
542
25.4.	ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ
ТРАНСПОРТНЫЙ КОНВЕЙЕР
Пищеварительный транспортный конвейер
(ПТК) представляет собой многокомпонент-
ную сопряженную систему, интенсивность
функционирования которой находится в за-
висимости от этапа поступления пищи в орга-
низм вплоть до включения нутриентов в мета-
болизм клеток тканей и органов. В результате
действия ПТК происходит химическая обра-
ботка пищи в виде ее расщепления до стадии
водорастворимых продуктов, лишенных видо-
вой специфичности и готовых к переходу во
внутренние среды организма.
Эффективность действия ПТК обеспечива-
ется координацией пропульсивной активнос-
ти желудка и кишечника, она полноценна
только при определенном наполнении жид-
ким содержимым разных отделов желудочно-
кишечного тракта.
Сравнительно высокое содержание воды в
химусе способствует оптимальному всасыва-
нию питательных веществ. Этому способству-
ет также синхронизация сокращений желчно-
го пузыря и сфинктера Одди, секреция трип-
сина и желчных кислот с определенными фа-
зами моторики желудка и тонкой кишки.
Регуляция активности ПТК осуществляет-
ся при участии ЦНС, вегетативной нервной
системы, систем медиаторов, регуляторных
пептидов. Регуляторные пептиды локализова-
ны в ЖКТ в специализированных эндокрин-
ных клетках, в нейронах и афферентных
нервных волокнах. Синтез регуляторных пеп-
тидов осуществляется в форме предшествен-
ников с большой молекулярной массой с
переходом в активную форму путем посттран-
сляционного процессинга. Интрамуральные
афферентные волокна участвуют в формиро-
вании интрамуральных рефлексов, регулиру-
ющих моторную, секреторную и выделитель-
ную функцию ЖКТ в соответствии с количе-
ством и качеством поступающей пищи. Аф-
ферентные волокна, передающие информа-
цию в ЦНС, участвуют в формировании чув-
ства голода и насыщения. В условиях патоло-
гии они осуществляют передачу преимущест-
венно ноцицептивной информации в ЦНС и
тем самым индуцируют формирование общих
адаптивных реакций (стресс и др.).
Мотивация приема пищи определяется пе-
риферическими и центральными механизма-
ми. Периферические механизмы мотивации
приема пищи представлены двумя уровнями
регуляции — пре- и постабсорбционным.
Преабсорбционный уровень регуляции осу-
ществляется при участии эмоциональных и
других психических факторов, дистантной и
контактной рецепции (зрительного, обоня-
тельного, вкусового и температурного анали-
заторов) и афферентации по блуждающим
нервам в ЦНС от желудка, тонкой кишки
(особенно в периоды голодной моторики).
Чувство насыщения первоначально возникает
вследствие раздражения механорецепторов
желудка при заполнении его просвета пище-
выми массами. При этом эффект только при-
близительно соответствует калорийности
принятой пищи. Позднее чувство насыщения
подкрепляется раздражением механорецепто-
ров тонкой кишки при его растяжении и по-
вышении внутрикишечного давления, а также
возбуждением осморецепторов осмотически
активными компонентами химуса. При пере-
ходе химуса в тонкую кишку к ним присоеди-
няется выделение холецистокинина интер-
стициальными эндокринными клетками и
нейронами в ЦНС. Холецистокинин является
звеном контроля аппетита и насыщения.
Постабсорбционный уровень регуляции
представлен афферентацией в печени. По-
ступление в печень глюкозы, жирных кислот,
глицерина, малата, гидроксибутирата, пиру-
вата активирует афферентные окончания пе-
ченочной ветви блуждающего нерва, которые
также чувствительны к активной Na+—К+-
АТФазе в гепатоцитах и состоянию пула внут-
риклеточной АТФ. В результате передачи аф-
ферентации по волокнам блуждающего нерва
в ЦНС подавляется потребность в пище. На-
копление гликогена и белка в гепатоцитах, а
также гиперполяризация гепатоцитов под
воздействием КТА резко снижает голодную
импульсацию в афферентах, передающих ин-
формацию в центры голода гипоталамуса.
Центральные механизмы включаются через
посредство хеморецепторов продолговатого
мозга и гипоталамических хеморецепторов.
В этих условиях повышается активность адре-
нергических нейронов в паравентрикулярном
ядре гипоталамуса. При участии центральных
гипоталамических рецепторов формируется
суммарное представление о состоянии жиро-
вого и углеводного обменов. Это представле-
ние определяется скоростью поступления пи-
тательных веществ из крови в ткани, прежде
всего после приема пищи, богатой углеводами
и бедной белками. Другим фактором, влия-
ющим на субъективное восприятие, является
скорость обмена питательных веществ в моз-
говой ткани, которая зависит от кинетики
специфических транспортных систем, имею-
щих в составе макромолекулы, переносящие
питательные вещества через ГЭБ. Увеличение
артериовенозной разницы в концентрации
543
глюкозы, рост концентрации аминокислот в
плазме крови тормозит активность центров
голода в латеральном гипоталамусе.
При повышении уровня НЭЖК в крови
возникает «отставленное» насыщение. Если
колебания уровня углеводов, жирных кислот,
липопротеидов в крови поддерживаются сис-
темами регуляции только в сравнительно
узких пределах, то это правило не распростра-
няется на аминокислоты и холин. После при-
ема последних их содержание в плазме кро-
ви может варьировать в широком диапазоне.
В зависимости от содержания в крови глюко-
зы, инсулина, глюкокортикоидов, соматоста-
тина, половых гормонов формируется субъек-
тивное чувство насыщения или голода, кото-
рое в значительной степени коррелирует с ха-
рактером афферентной импульсации, посту-
пающей из пищеварительных органов (пери-
ферические механизмы).
Нарушения приема пищи, связанные с из-
менениями мотивации, проявляются в виде
анорексии (афагии) и булимии. Анорексия
возникает при раздражении нейронов лате-
ральных областей гипоталамуса, медиальных,
латеральных, и верхних отделов бледного шара
(нейроинфекции, кровоизлияния), выражен-
ных системных нарушениях секреторной дея-
тельности желез внутренней секреции (нерв-
но-психическая форма), накоплении в жид-
ких средах организма продуктов распада, уг-
нетающих возбудимость гипоталамических
центров голода (раковая и другие виды инток-
сикации).
Булимия — периодическое переедание с
поглощением высококалорийной, легко-
усвояемой пищи на фоне острых приступов
сильного голода продолжительностью не
менее двух часов. Булимия коррелирует с пе-
риодическим значительным снижением кон-
центрации бета-эндорфина в крови. Все виды
изменений мотивации приема пищи и ее ка-
чество отражаются на функции ПТК.
В деятельности ПТК органы пищевари-
тельной системы выполняют разную функ-
цию в переработке химуса и всасывания пита-
тельных веществ.
25.4.1.	Пищеварение в желудке
Желудочная фаза пищеварения осуществляет-
ся в результате двух видов деятельности же-
лудка — механической и химической. Меха-
ническая функция состоит во временном на-
коплении пищевых масс и их размельчении.
Эта функция обеспечивается за счет мотори-
ки гладких мышц желудка. Проксимальный
отдел желудка характеризуется сильными
медленными сокращениями с повышением
внутриполостного давления с 10 до 50 см
вод.ст. и наложением на них слабых быстрых
сокращений. У человека при медленном пе-
ристальтическом сокращении длина волны по
фронту желудка может достигать 30 см со
скоростью ее перемещения до 7 см/мин.
Цикл перистальтических сокращений может
продолжаться до 130 мин. В динамике цикла
различают периоды релаксации, нарастания
активности, максимальной активности и по-
степенного угасания активности. Сокраще-
ния проксимального отдела желудка взаимо-
связаны с сократительной активностью дис-
тальных отделов. Аборальные 2/3 тела желудка
и весь антральный отдел функционируют вза-
имосвязанно, несмотря на морфологические
различия. Аборальный отдел представлен
тремя мышечными слоями — внутренним
косым, средним циркуляторным и внешним
продольным. В дистально расположенных
гладкомышечных клетках действует датчик
ритма, генерирующий трехфазные потенциа-
лы действия. Эти потенциалы первоначально
распространяются по продольным мышцам
со скоростью 0,5—4,0 см/с вдоль большой
кривизны желудка с регулярным ритмом 3
имп/мин по направлению к привратнику.
При этом волна возбуждения проникает во
внутренние и средние мышечные слои. Поэ-
тому в дистальном отделе желудок развивает
сильные сокращения с максимальной часто-
той 3 в 1 мин за счет перистальтических волн,
возникающих путем укорочения кольцевых
гладких мышц. В период формирования пери-
стальтической волны внутриполостное давле-
ние в желудке достигает 100 см вод.ст. в тече-
ние 1—4 с. Перистальтические волны переме-
щают химус в сторону привратника. Из дис-
тального отдела желудка химус поступает в
терминальный отдел привратника, где раз-
мельчается в результате антральных сокраще-
ний. Из антральной области размельченный
химус перемещается в привратник, обладаю-
щий более узким просветом, чем антрум.
В привратнике частицы химуса размельчают-
ся до размера 0,5—1,0 мм в диаметре и в сус-
пензированном виде в жидкой среде проника-
ют в двенадцатиперстную кишку. Недостаточ-
но размельченные частицы химуса диаметром
более 1 мм из привратника транспортируются
обратно в полость корпуса желудка, где под-
вергаются повторной механической и хими-
ческой обработке.
В регуляции опорожнения желудка и пред-
отвращении дуоденогастрального рефлюкса
важную роль играет антропилородуоденаль-
544
ная область и, в частности, привратник —
кольцеобразное утолщение внутреннего слоя
гладких мышц гастродуоденального соедине-
ния. Эта область желудка обладает рефлек-
торными и гуморальными механизмами регу-
ляции. При поступлении кислого содержимо-
го желудка в двенадцатиперстную кишку воз-
никает быстрое рефлекторное изменение мо-
торики антрума и привратника. Аналогичное
поступление жира и других раздражителей
ведет к продукции гастроинтестинальных гор-
монов — холецистокинина, секретина, моти-
лина, нейротензина, влияющих на моторику
желудка за счет стимуляции интрамуральных
холинергических рефлекторных путей. Опти-
мальное опорожнение желудка достигается
при возникновении голодных сокращений.
В этом случае пачки дистально распространя-
ющихся перистальтических волн сильно сти-
мулируют моторику дистального отдела при-
вратника в виде циклических периодов с
общей длительностью около 2 ч. Сокращения
дистального отдела привратника происходят
при открытии привратника, что способствует
полному очищению его от детрита — слизи,
десквамированных клеток и др.
Задержка химуса в желудке возникает при
угнетении его моторики, вызываемом пато-
генными факторами (при гипотиреозе, сахар-
ном диабете, ваготомии и др.). Опорожнение
желудка замедляется при недостаточном пи-
тании, воспалительных заболеваниях висце-
ральных органов, при шоках разного проис-
хождения.
Химическая функция желудка заключается
в индукции пептических процессов в сильно
закисленных пищевых массах с pH 4—5 и
ниже. В результате разрушения пептидных
связей от крупных белковых молекул отщеп-
ляются аминокислоты и образуется неболь-
шое количество мелких пептидов. Основная
часть больших белковых молекул сохраняется
в основном нетронутой. Аминокислоты и не-
большие пептиды стимулируют секрецию же-
лудочного сока, поддерживающего закисле-
ние химуса. В составе кислого химуса амино-
кислоты и небольшие пептиды наряду с не-
расщепленными белками малыми порциями
поступают в тонкую кишку. В двенадцати-
перстной кишке эти продукты активируют
образование гастроинтестинальных гормонов
и синтез панкреозимина в поджелудочной же-
лезе.
У человека желудочная фаза пищеварения
протекает при адекватном функционирова-
нии систем защиты слизистой оболочки,
представляющей собой лабильную ткань с не-
прерывным клеточным обновлением — в
каждую минуту образуется и отторгается при-
близительно 500 тыс. эпителиальных клеток.
Слизистая оболочка желудка обладает тремя
уровнями защиты от действия на нее агрес-
сивных компонентов желудочного сока и
пищи.
В преэпителиальной защите (1-й уровень)
слизистой оболочки желудка важную роль иг-
рают количество и качество слюны, посту-
пающей в полость при фоновой (вне приема
пищи) и вызванной приемом пищи секреции
слюнных желез. Со слюной в желудок посту-
пают белки, ферменты, нейромедиаторы,
факторы роста, гликопротеиды слизи и др.
Эти продукты способствуют защите, заживле-
нию ран слизистой оболочки желудка, тормо-
зят секрецию соляной кислоты, участвуют в
механизмах трофики слизистой оболочки.
Выделяемые слюнными железами и слизис-
тыми клетками желудка компоненты слизи
формируют первую линию защиты слизистой
оболочки от агрессивного действия соляной
кислоты и пепсина. Протективные свойства
слизистого слоя зависят от природы компо-
нентов слизи, взаимоотношения их со сли-
зистыми железами и природы геля. Благодаря
секреции муцина формируется апикальная
плазменная мембрана, состоящая из водорас-
творимых вязких и текучих веществ. Желу-
дочная слизь представляет собой комплекс
разных молекул, в ее состав входит до 80 %
гликопротеидов, до 20 % протеинов, мукопо-
лисахариды. Смесь образует стабильную
структуру, удерживаемую на поверхности
эпителиальных клеток электростатическими
силами за счет зарядов сульфатов, карбокси-
лов концевых групп молекул и водородных
связей. Слизь образует комплексы с молеку-
лами железа, гастроферрином, витамином Bi2
и способствует их реабсорбции в тонкой
кишке. Слизь связывает между собой эпите-
лиальные клетки, предотвращает абразивное
действие химуса на слизистую оболочку за
счет ее смазки муцином. Муцин блокирует
транспорт макромолекул, в том числе диффу-
зию пепсина из просвета желудка к эпителию
при сохранении проницаемости слизистого
барьера для ионизированных и жирораство-
римых веществ, резко ослабляет обратную
ионную диффузию ионов Н+ из полости же-
лудка к поверхности слизистой оболочки, а
ионов Na+ и К+ из слизистой оболочки в про-
свет желудка, что поддерживает градиент pH
между полостью и поверхностью слизистой
оболочки желудка. Мощность слизистого ба-
рьера быстро увеличивается в два раза и более
в течение нескольких минут при активации
секреторной функции желудка. Это связано с
545
выделением ацетилхолина, ПГЕ2, усилением
секреции муцина, утолщением слизистой
оболочки и сохранением баланса процессов
деградации и новообразования слизистого ба-
рьера под влиянием пепсина и соляной кис-
лоты.
Эффективность защиты слизистого барье-
ра повышается при секреции гидрокарбоната.
У человека она происходит в количестве 0,4—
2,6 ммоль/ч и составляет 5—10 % от уровня
секреции соляной кислоты за счет электро-
нейтрального ионобменного механизма СГ/
НСО3. Секреция НСОз-ионов стимулируется
при раздражении блуждающего нерва. Гидро-
карбонат способен нейтрализовать соляную
кислоту только в сочетании с секрецией гли-
копротеинов геля. Поступление гидрокарбо-
ната из эпителиальных клеток к апикальной
мембране обеспечивает нейтрализацию соля-
ной кислоты, контактирующей с клетками
слизистой оболочки желудка, и сохраняет ос-
новную реакцию в области связывания моле-
кул слизи с желудочным эпителием.
Эпителиальная защита (2-й уровень) связа-
на с полярностью цитолеммы эпителиальных
клеток. Апикальная мембрана эпителиоцитов
содержит гидрофобные фосфолипиды и не-
белковые сульфгидрильные соединения. Пер-
вые обеспечивают низкую проницаемость
апикальной мембраны к водорастворимым аг-
рессивным компонентам желудочного содер-
жимого, вторые являются гасителями актив-
ных радикалов, ингибирующими перекисное
окисление липидных компонентов апикаль-
ной мембраны, подвергающейся воздействию
патогенных агентов. С помощью базальной
мембраны эпителиоциты удерживаются в со-
ставе слизистой оболочки, утилизируют пита-
тельные вещества и удаляют продукты распа-
да, образующиеся в биохимических реакциях.
На базолатеральной мембране эпителиальных
клеток располагаются системы переноса раз-
личных метаболитов и электролитов с участи-
ем №+/К+-АТФазы. Натриевые насосы рас-
пределены равномерно вдоль базолатераль-
ных поверхностей, а №+/К+-АТФаза ориен-
тирована в мембранах эпителиальных клеток
одинаково, что способствует откачиванию
ионов Na+ как из реабсорбирующих, так и
секретирующих эпителиоцитов. В реабсорби-
рующих эпителиоцитах откачивание совпада-
ет с направлением трансэпителиального
транспорта ионов Na+. Из секретирующих
клеток Na+ откачивается при помощи натрие-
вого насоса в межклеточное пространство, от-
куда он диффундирует во внеклеточную среду
через низкорезистентные плотные соедине-
ния межклеточных контактов.
Субэпителиальная защита (3-й уровень)
обеспечивается несколькими механизмами.
Оптимальная концентрация ионов Н+ и
электролитов в интерстиции слизистой обо-
лочки поддерживается за счет интенсивного
кровотока в слизистой оболочке желудка.
При активации секреции желудочного сока
объем кровотока увеличивается из-за усиле-
ния высвобождения холецистокинина —
мощного вазодилататора. Высокий уровень
кровотока ускоряет очищение слизистой обо-
лочки от избытка ионов водорода, электроли-
тов и других компонентов желудочного содер-
жимого, диффундирующих через слизистый
барьер к эпителиальным клеткам. Субэпите-
лиальная иммунная защита желудка обеспе-
чивается местной лейкоцитарной системой и
антителами преимущественно класса А. Лей-
коцитарная система осуществляет фагоцитоз
патогенных агентов, проникающих через ба-
рьеры к эпителиоцитам. Освобождение воз-
бужденными лейкоцитами лизоцима, интер-
ферона, катионных белков, супероксидных
радикалов, лизосомных энзимов оказывает
бактерицидное и антивирусное действие в
зоне внедрения патогенных агентов. При
этом индуцируется местная специфическая
иммунная реакция в связи с захватом антиге-
нов антигенпредставляющими клетками, миг-
рацией их через лимфатическую систему в
кровь с последующим гематогенным расселе-
нием, дифференцировкой антителообразую-
щих клеток в слизистой оболочке желудочно-
кишечного тракта, дыхательных путей и мо-
чеполового тракта. Увеличение продукции
антител разных классов, особенно класса А, а
также активация киллерных клеток усилива-
ют субэпителиальную защиту не только сли-
зистой оболочки желудка, но и кишечника,
дыхательных и мочеполовых путей.
25.4.1.1.	Нейроэндокринная регуляция
моторной и секреторной функции желудка
ЦНС и интрамуральная нервная система осу-
ществляют системный контроль моторики
гладких мышц желудка. Обе системы получа-
ют сигнализацию от чувствительных интраму-
ральных нейронов. Адекватная стимуляция
окончаний этих нейронов вызывает главным
образом местные интрамуральные рефлексы,
регулирующие моторику в динамике пищева-
рительного процесса в желудке. При неаде-
кватной стимуляции окончаний чувствитель-
ных нейронов афферентные сигналы по чув-
ствительным волокнам блуждающего нерва
достигают ЦНС, где они воспринимаются как
546
ноцицептивные. На фоне восприятия боли
ЦНС формирует рефлекторное воздействие
на желудок, передаваемое по эфферентным
волокнам блуждающего нерва и эфферент-
ным адренергическим волокнам симпатичес-
ких нервов. Эфферентные волокна блуждаю-
щего нерва усиливают сокращения гладких
мышц, обладающих М-холинорецепцией.
Усиление симпатического воздействия, на-
оборот, тормозит моторику желудка, так как
через терминали адренергические нейроны
угнетают активность интрамуральных холи-
нергических нейронов, а через посредство
бета-адренорецепторов симпатический ней-
ромедиатор норадреналин вызывает гиперпо-
ляризацию гладкомышечных волокон стенок
желудка.
Влияние вегетативных нервов на секретор-
ные клетки желудка выражено в меньшей сте-
пени, чем на гладкие мышцы. В желудке по-
стганглионарные холинергические нейроны
посылают аксоны в слизистую оболочку, ко-
торые заканчиваются свободными нервными
терминалями на некотором расстоянии от
G-клеток и обкладочных клеток, не образуя с
ними синаптических связей. Симпатические
адренергические нейроны характеризуются
формированием синаптических связей пре-
имущественно на гладкомышечных клетках
сосудов и на волокнах мышечных слоев же-
лудка, в слизистой оболочке терминали аксо-
нов адренергических нейронов практически
отсутствуют. Несмотря на это, эпителиальные
клетки слизистой оболочки желудка обладают
адренорецепцией. Потребность эпителиаль-
ных клеток в нейромедиаторах может удовле-
творяться из трех источников — из плазмы
крови, за счет диффузии нейромедиаторов,
высвобождаемых терминалями аксонов веге-
тативных нервов в слизистом слое и из секре-
тов слюнных и желудочных желез, содержа-
щих нейромедиаторы. Экспериментальная
проверка источников нейромедиаторов пока-
зала, что, например, норадреналин поступает
в слизистую оболочку желудка и пищевода в
наибольшем количестве из слюны, находя-
щейся в просвете этих полостных органов.
Адреналин в тех же условиях утилизируется
одновременно из слюны и плазмы крови. По-
ступление норадреналина в слизистую обо-
лочку возрастает при стимуляции секретор-
ной деятельности слюнных желез. Нейроме-
диаторные влияния на эпителиальные клетки
слизистой оболочки желудка и кишечника
интегрируются с воздействием гастроинтести-
нальных гормонов, вырабатываемых эндо-
кринными клетками желудочно-кишечного
тракта. Эндокринные клетки могут синтези-
ровать одновременно или. последовательно
несколько типов пептидных гормонов и/или
биогенных аминов.
ЕС-клетки, локализованные во всех участ-
ках кишечника, вырабатывают серотонин, ве-
щество П, мотилин, мелатонин и энкефали-
ны, т.е. вещества, регулирующие главным об-
разом моторику кишечника и желудка.
G-клетки, сосредоточенные в основном в
области привратника и верхнего отдела тон-
кой кишки, секретируют гастрин, АКТГ, со-
матотропин, гамма-эндорфин, метионин-эн-
кефалин. Из них гастрин является регулято-
ром секреции соляной кислоты обкладочны-
ми клетками слизистой оболочки желудка.
ECL-клетки, сосредоточенные исключи-
тельно в области дна желудка, продуцируют
гистамин при участии энзима гистидиндекар-
боксилазы.
D-клетки имеются во всех отделах кишеч-
ника, но в максимальном количестве они со-
средоточены в желудке, двенадцатиперстной
кишке и толстой кишке. Различают два под-
вида D-клеток. Один подвид синтезирует и
высвобождает соматостатин с периодом полу-
распада в плазме крови около 2 мин. Сомато-
статин угнетает секрецию гормонов из раз-
личных эндокринных клеток за счет актива-
ции аденилатциклазной системы либо за счет
уменьшения содержания Са2+ в цитозоле,
либо путем активации К+-каналов цитоплаз-
матической мембраны. Другой подвид D-кле-
ток секретирует ВИП (вазоактивный интести-
нальный полипептид) — регулятор поступле-
ния воды и электролитов в кишечник и его
моторики.
1-клетки тонкой кишки секретируют холе-
цистокинин, регулирующий выделение пан-
креатического сока и сократимость желчного
пузыря.
К-клетки тонкой кишки секретируют ГИП
(гастроинтестинальный полипептид) — анта-
гонист гастрина.
L-клетки тонкой и толстой кишки выраба-
тывают глюкагон — регулятор гликогенолиза
в печени.
S-клетки тонкой кишки синтезируют и вы-
свобождают секретин — регулятор выделения
панкреатического сока, секреции воды и
электролитов в желчевыводящих путях.
Хромаффинные клетки вырабатывают адре-
налин, норадреналин, энкефалины, нейро-
тензин и пептид V.
Локально высвобождаемые эндокринными
клетками эндо- и паракринные пептиды, про-
никая в кровь, могут оказывать местное и
системное воздействие на структуры желудоч-
но-кишечного тракта.
547
Кроме желудочно-кишечного тракта, ки-
шечные пептидные гормоны группы гастрина
и других групп синтезируются «классически-
ми» эндокринными железами (адено- и ней-
рогипофиз, щитовидная железа, клетки моз-
гового вещества надпочечников, панкреати-
ческих островков), всеми областями ЦНС,
исключая эпиталамус и мозжечок, соматичес-
кими нервами и чревным нервом.
Кишечные пептиды могут высту-
пать в роли гормонов, нейромедиаторов, эк-
зоцитируемых в синаптическую щель терми-
налями аксонов нейронов, и местных мес-
сенджеров, освобождаемых при паракринной
секреции из клеток, имеющих одновременно
признаки классических эндокринных клеток
и нейронов. Многие кишечные пептиды акку-
мулируются энтеральной нервной системой,
где они используются в качестве нейромедиа-
торов или нейромодуляторов. Пептидсодер-
жащие клетки и нервы обнаружены на всем
протяжении ЖКТ. Они формируют много-
численные нервные сети, которые оказывают
особенно сильное влияние на секреторную
функцию желудка и кишечника. Волокна, со-
держащие кишечные пептиды, иннервируют
главным образом слизистую оболочку и цир-
кулярные мышцы желудка и кишечника.
Большинство пептидных кишечных гормонов
одного и того же вида являются представите-
лями одной группы. Гомологичность, по-ви-
димому, эволюционно закреплена и сущест-
вует во всех группах гастроинтестинальных
гормонов.
Группа гастрина включает гастрин, пента-
гастрин, бомбезин. Гормоны этой группы от-
личаются гомологичностью первичных струк-
тур, идентичностью их С-терминальных пен-
тапептидов, наличием в молекулах гормонов
сульфатированных остатков тирозина.
Гастрин — полипептид, продуцируется
G-клетками слизистой оболочки привратни-
ка, двенадцатиперстной кишки и верхних от-
делов тощей кишки. Расщепление (инактива-
ция) гастрина осуществляется в тканях тон-
кой кишки и в почках. Продукцию гастрина
стимулируют ацетилхолин, освобождаемый в
окончаниях блуждающего нерва, продукты
пептического переваривания, резорбирую-
щиеся слизистой оболочкой предпилоричес-
кого отдела желудка, повышение концентра-
ции Са2+ во внеклеточной жидкости. Ингиби-
руют секрецию гастрина избыток соляной
кислоты в химусе желудка, повышение в
крови концентрации соматостатина, секрети-
на или кальцитонина.
У человека гастрин усиливает секрецию
соляной кислоты обкладочными клетками в
1500 раз больше, чем гистамин. На секрецию
пепсиногена главными клетками гастрин вли-
яет значительно слабее. Помимо стимулирую-
щего эффекта на секрецию, гастрин активи-
рует сокращения гладкомышечных волокон
желудка, особенно в области антрального от-
дела и значительно повышает тонические со-
кращения мышц нижнего пищеводного
сфинктера. Под воздействием гастрина воз-
растает объем кровотока в желудке, тонкой
кишке и поджелудочной железе. Стимули-
рующее действие гастрина на синтез ДНК,
РНК и белка в клетках слизистой оболочки,
особенно обкладочных, обеспечивает поддер-
жание адекватного уровня замены постоян-
ной физиологической утраты эпителиальных
клеток.
При избыточной секреции гастрина проис-
ходит гиперплазия слизистой оболочки же-
лудка, поджелудочной железы и кишечника за
счет усиления пролиферации обкладочных
клеток и клеток поверхностных слоев эпите-
лия слизистой оболочки. Гиперплазия слизи-
стой оболочки желудка ведет к усилению сек-
реции пепсиногена, гастромукопротеида
(фактор Кастла) и особенно соляной кислоты
в результате возбуждения ECL-клеток фун-
дальной области желудка. Последнее связано
с высоким уровнем содержания ECL-клетка-
ми гистамина и воздействием его на высоко-
аффинные рецепторы многочисленных об-
кладочных клеток, секретирующих соляную
кислоту. Гиперплазия слизистой оболочки
желудка сочетается со значительным усиле-
нием сокращений желудка, нижнего пище-
водного сфинктера, тонкой и толстой кишки,
желчного пузыря и торможением сокращений
пилорического сфинктера и сфинктера Одди.
При этом активируется рост экзокринного
отдела поджелудочной железы, усиливается
секреция ферментов, слабее стимулируется
секреция гидрокарбоната и воды. В тонкой
кишке стимулируется секреция бруннеровых
желез, угнетается всасывание воды, натрия и
глюкозы.
Пентагастрин, как и гастрин, синтезиру-
ется G-клетками и представляет собой пред-
шественник гастрина. По аналогии с гастри-
ном секреция пентагастрина стимулируется
ацетилхолином и другими биологически ак-
тивными веществами.
Физиологические эффекты пентагастрина
проявляются в основном в трофическом дей-
ствии на клетки-предшественники обкладоч-
ных клеток. Избыток гормона активирует
пролиферацию клеток-предшественников,
увеличивает число обкладочных клеток, осо-
бенно регенерирующей слизистой оболочки
548
желудка, усиливает тоническое напряжение
нижнего пищеводного сфинктера и расслаб-
ляет пилорический сфинктер.
Группа холецистокинина представлена хо-
лецистокинином (X) и секретином. Продук-
ция, депонирование, секреция холецистоки-
нина осуществляются J-клетками верхних от-
делов тонкой кишки, корковыми, мезолимби-
ческими и гипоталамическими нейронами.
Гормон имеет короткий период полураспада в
крови.
Стимуляция секреции холецистокинина
J-клетками отмечается при механическом
раздражении слизистой оболочки тонкой
кишки, поступлении в кишечник жира, гид-
ролизатов белков, желчи. Секреция холецис-
токинина угнетается при высоком содержа-
нии в желудке соляной кислоты и задержке ее
нейтрализации в химусе тонкой кишки.
Холецистокинин — один из основных фак-
торов, участвующих в интеграции деятельнос-
ти ЖКТ и мозга. Он стимулирует пролифера-
цию эпителиальных клеток главным образом
в привратнике желудка путем повышения ми-
тотического деления и ускорения миграции
эпителиальных клеток, вызывает сильную
секрецию пепсиногена главными клетками,
одновременно ингибирует базальную и вы-
званную гастрином секрецию, угнетает сокра-
щения желудка и его эвакуаторную способ-
ность. Однако главное его действие — стиму-
ляция интенсивной секреции ферментов под-
желудочной железой с менее выраженным
воздействием на секрецию воды и гидрокар-
боната.
При длительной гиперпродукции холецис-
токинина происходит селективная гиперпла-
зия клеток экзокринной части поджелудоч-
ной железы, слизистой оболочки двенадцати-
перстной кишки и желчного пузыря. Пептид
стимулирует желчеобразование, выделение
воды и гидрокарбоната печенью, активирует
периодическую моторику и сократительную
способность желчного пузыря, в меньшей
степени — желчных протоков на фоне рас-
слабления сфинктера Одди. В тонкой кишке
холецистокинин стимулирует секрецию брун-
неровых желез, моторику и тормозит реаб-
сорбцию воды и электролитов.
Секретин — полипептид, синтезируется,
депонируется и секретируется S-клетками
при воздействии на слизистую оболочку две-
надцатиперстной кишки соляной кислоты в
результате снижения отрицательного заряда
карбоксильных групп протеинов цитоплазмы.
Секреторная активность S-клеток угнетается
при гипертоничности и/или содержании жира
в химусе двенадцатиперстной кишки. В крови
период полураспада секретина 2,6—17 мин,
инактивация секретина происходит в печени,
плазме крови (1/3), элиминация из крови — в
почках (33).
Секретин сильно стимулирует в желудке
секрецию пепсиногена при одновременном
угнетении продукции гастрина и секреции со-
ляной кислоты, уменьшает тонус нижнего пи-
щеводного сфинктера, тормозит моторику и
эвакуаторную функцию желудка. Воздействие
на поджелудочную железу характеризуется
интенсивной стимуляцией секреции сока
поджелудочной железой с высоким содержа-
нием воды, бикарбоната и низким уровнем
ферментов. Одновременно возрастает секре-
ция желчи с высоким содержанием воды и
гидрокарбоната на фоне активации сокраще-
ний желчного пузыря в присутствии холецис-
токинина. В тонкой кишке секретин стимули-
рует секрецию бруннеровых желез, угнетает
моторику, всасывание воды и электролитов,
предотвращает дуоденогастральный рефлюкс.
Регуляторные пептиды относятся к разным
группам.
Желудочный ингибиторпый полииептид
(ЖИП, глюкагон) синтезируется, депонирует-
ся и секретируется А-клетками слизистой
оболочки верхнего отдела тонкой кишки,
подвздошной и ободочной кишки. Секрецию
А-клеток стимулирует всасывание нутриентов
из химуса. Желудочный ингибиторный поли-
пептид вызывает расслабление нижнего пи-
щеводного сфинктера, за счет чего усиливает-
ся объем кровотока в кишечнике. В то же
время желудочный регуляторный пептид уг-
нетает моторику и секрецию соляной кислоты
в желудке, особенно в области дна, стимули-
рует секрецию в тонкой кишке при одновре-
менном замедлении транспорта химуса в же-
лудочно-кишечном тракте. Желудочный ин-
гибиторный полипептид стимулирует синтез
и высвобождение соматостатина в кровь.
Вазоактивный кишечный полипептид
(ВИП) синтезируется, депонируется и секре-
тируется Н-клетками фундальной и пилори-
ческой областей желудка, нейронами цент-
ральной и периферической нервной системы.
ВИП расслабляет гладкие мышцы верхнего
пищеводного сфинктера, угнетает моторику
желудка, секрецию соляной кислоты и пепси-
на, оказывает секретиноподобный эффект на
экзогенный отдел поджелудочной железы,
усиливает секрецию воды и электролитов.
В тонкой кишке ВИП тормозит всасывание,
расслабляет мышцы толстой и прямой кишки
с одновременной стимуляцией секреции сли-
зи, воды и электролитов железами кишечника
на фоне расширения сосудов брюшной по-
549
лости, увеличения объема кровотока в орга-
нах желудочно-кишечного тракта. ВИП рас-
слабляет гладкие мышцы желчного пузыря и
угнетает сокращения, вызываемые холецисто-
кинином. Общие эффекты ВИП состоят в
стимуляции освобождения соматостатина,
инсулина, глюкагона, вазодилатации перифе-
рических, чревных, коронарных, экстракра-
ниальных и мозговых сосудов, гипотензии,
повышении сократимости миокарда (глюка-
гоноподобный эффект). ВИП влияет также
на функцию дыхательной системы и почек.
В дыхательной системе он вызывает вазо- и
бронходилатацию, повышает вентиляцию,
стимулирует секрецию в бронхах воды, ионов
СГ, макромолекул. В почках — диуретичес-
кое, натрийуретическое действие, стимуля-
цию освобождения ренина юкстагломеруляр-
ным аппаратом.
ЖИП и ВИП являются модуляторами ак-
тивности моторной и секреторной деятель-
ности желудочно-кишечного тракта.
Мотилин синтезируется, депонируется и
секретируется ЕСг-клетками верхних отделов
тонкой кишки. Мотилин стимулирует генера-
цию перистальтических волн сокращений
гладких мышц желудка, тонкой и толстой
кишки (приблизительно в 5 раз сильнее, чем
ацетилхолин) и усиливает секрецию пепсино-
гена без влияния на секрецию соляной кис-
лоты.
Другой регуляторный пептид — нейротен-
зин — секретируемый эндокринными клетка-
ми подвздошной кишки, подавляет секрецию
соляной кислоты в желудке, угнетает мотори-
ку и задерживает опорожнение желудка.
Кроме того, нейротензин стимулирует секре-
цию гидрокарбоната поджелудочной железой.
Соматостатин — синтезируется в эндо-
кринных D-клетках поджелудочной железы и
желудочно-кишечного тракта, в нейронах ги-
поталамуса. Соматостатинсодержащие клетки
обладают специфической рецепцией для гис-
тамина, ацетилхолина, катехоламинов, глю-
кагона, ВИП. Через посредство специфичес-
ких рецепторов для этих биологически актив-
ных веществ, за исключением катехоламинов,
D-клетки возбуждаются и секретируют сома-
тостатин. Взаимодействие катехоламинов с
рецепторами ведет к угнетению секреции со-
матостатина D-клетками.
Соматостатин угнетает продукцию гастри-
на, тормозит секреторную, моторную актив-
ность и всасывательную способность пищева-
рительного тракта, особенно тонкой кишки,
ослабляет базальную и стимулированную сек-
рецию желудка, поджелудочной железы, ин-
гибирует моторику желчного пузыря. Через
угнетение продукции и снижение концентра-
ции в крови инсулина, глюкагона, сомато-
тропного гормона, тиреотропина, пролактина
соматостатин оказывает тормозное действие
на пролиферацию клеток фундального, ант-
рального и других отделов желудка. Сомато-
статин усиливает секрецию бомбезина — не-
холинергического стимулятора секреции га-
стрина и через его посредство поддерживает
высокий уровень продукции гастрина на фоне
возбуждения интрамуральных ганглиев желу-
дочно-кишечного тракта. В ЦНС под воздей-
ствием соматостатина снижается уровень
цАМФ и повышается содержание цГМФ, что
вызывает угнетение зависимых от Са2+ про-
цессов.
Простагландины Е, А и J (простациклин)
синтезируются многими типами клеток желу-
дочно-кишечного тракта. ПГЕг, ПГАг, ПГЬ
усиливают кровоснабжение слизистой обо-
лочки желудочно-кишечного тракта, вызыва-
ют гиперсекрецию слизи, что способствует
формированию мощного слизистого барьера.
Одновременно эти виды простагландинов
расслабляют гладкие мышцы пилорического
сфинктера, тормозят секреторную активность
желудка за счет снижения продукции гастри-
на. Они стимулируют панкреатическую секре-
цию и желчевыделение, секрецию кишечного
сока, активируют синтез и выброс инсулина в
кровоток.
Интеграция активности вегетативной ин-
нервации с продукцией гастроинтестиналь-
ных гормонов обеспечивает изменчивость
прежде всего защиты желудка и кишечника от
воздействия патогенных факторов.
Усиление защитной функции слизистого
барьера желудка происходит вслед за интенси-
фикацией размножения и увеличения количе-
ства поверхностных эпителиоцитов, актива-
цией синтеза нейтральных гликопротеинов,
появлением сиалогликопротеинов. Это умень-
шает диффузию ионов Н+ и СЕ через слизис-
тые слои, усиливает нейтрализацию соляной
кислоты гидрокарбонатами, ослабляет поступ-
ление в слизь пепсина, уменьшает его деполи-
меризующее действие на полимерные молеку-
лы гликопротеинов в зоне дисульфидных мос-
тиков и тем самым ограничивает содержание в
слизи гликопротеиновых мономеров. В стиму-
ляции защиты определенную роль играют уг-
нетение секреции соляной кислоты простаг-
ландинами и стимуляция ими секреции гидро-
карбоната поджелудочной железой и слизис-
тых веществ, а также усиление циркуляции
крови в слизистой оболочке желудка.
Ослабление защитной функции слизистого
барьера желудка происходит при стрессе, за-
550
бросе желчных кислот из двенадцатиперстной
кишки в желудок (рефлюкс), употреблении
крепких спиртных напитков, массивных доз
нестероидных противовоспалительных пре-
паратов (аспирин и др.)- Функция слизистого
барьера ослабляется в результате проникнове-
ния патогенных агентов к апикальным мем-
бранам клеток мукозы и их повреждении. Это
усиливает экструзию, уменьшает количество
поверхностных эпителиоцитов и вызывает
прогрессирующее снижение синтеза глико-
протеинов всех видов и секреции оснований.
Последнее ведет к увеличению проницаемос-
ти слизистого барьера и тока ионов Н+, К+,
Na+, СГ, НСОз в обоих направлениях через
слизистую.
25.4.1.2.	Механизмы нарушения
пищеварения в желудке
Неадекватность состава пищи обусловлена
изменениями количества пищевых волокон —
продуктов растительного происхождения, ус-
тойчивых к перевариванию ферментами же-
лудочно-кишечного тракта — альфа-глюкон-
полисахаридов, целлюлозы, гемицеллюлозы,
пектинов и лигнинов. Суточная потребность
в растительных волокнах взрослого человека
составляет 25—50 г/сут.
Пищевые волокна представлены двумя
группами. Одна из них вызывает увеличение
массы фекалий без влияния на холестерол сы-
воротки крови или экскрецию водорода с вы-
дыхаемым воздухом. К ним относятся пше-
ничные волокна. Вторая группа волокон не
оказывает влияния на массу фекалий, но по-
нижает уровень холестерола сыворотки крови
и повышает выделение водорода с выдыхае-
мым воздухом (овсяные волокна).
Высокое содержание пищевых волокон
увеличивает длительность периода жевания,
усиливает работу жевательных мышц в связи
с более продолжительным периодом переже-
вывания и проглатывания пищи. Одновре-
менно возрастает секреция слюны и желудоч-
ного сока, что способствует более полному
пропитыванию пищевых масс, набуханию пи-
щевых волокон и увеличению объема химуса.
Включаются механизмы сенсорного насыще-
ния в результате растяжения желудка, увели-
чения артериовенозной разницы в концентра-
ции глюкозы, возрастания содержания ами-
нокислот в плазме крови, торможения актив-
ности заложенных в латеральном гипоталаму-
се центров голода, появление более раннего
чувства насыщения при приеме даже неболь-
шого количества пищи. За счет связывания
воды пищевыми волокнами снижается ско-
рость утилизации метаболизируемых энерге-
тических материалов, а увеличение объема
химуса в тонкой кишке обеспечивает полно-
ценную перистальтику, быстрый транспорт
содержимого с одновременным снижением
всасывания продуктов гидролиза питательных
веществ. Высокое содержание растительных
волокон создает благоприятную среду для
развития и жизнедеятельности нормальной
микрофлоры в толстой и тонкой кишке. В то
же время поступление в толстую кишку зна-
чительного объема химуса способствует его
нормальному транспорту, формированию ка-
ловых масс и своевременному удалению их
при дефекации.
При чрезмерном содержании пищевых во-
локон (у человека более 50 г/сут) возникает
избыточная сорбция ими пищеварительных
ферментов, что снижает активность трипсина
и других ферментов в кишечном соке и вызы-
вает недостаточность переваривания и всасы-
вания продуктов гидролиза питательных ве-
ществ в слизистой оболочке желудочно-ки-
шечного тракта. Это ускоряет транспорт хи-
муса, увеличивает содержание азота в фекали-
ях, снижает биодоступность кальция, магния,
железа, цинка и других микроэлементов.
Низкое содержание пищевых волокон уко-
рачивает период жевания с недостаточностью
работы жевательных мышц, сокращением
срока пережевывания и проглатывания пищи.
При этом уменьшаются слюноотделение и
секреция желудочного сока, происходит сла-
бое набухание белковых продуктов в пищевых
массах в желудке, задерживается появление
чувства сенсорного насыщения в результате
выключения механизмов преимущественно
«отставленного» насыщения, которое опреде-
ляется уровнем неэстерифицированных жир-
ных кислот в плазме крови. Это способствует
приему повышенного количества пищи, как
правило, превышающего потребности орга-
низма в энергии. Уменьшение связывания
воды химусом, содержащим мало пищевых
волокон, недостаточно стимулирует моторику
тонкой кишки, а медленный транспорт химу-
са увеличивает всасывание в ней продуктов
гидролиза питательных веществ. Появление
их в крови портальной системы в избыточных
количествах увеличивает нагрузку на клетки
печени и эндокринных желез. При низком
содержании пищевых волокон в пище созда-
ется неблагоприятная среда для развития и
жизнедеятельности микрофлоры в тонкой и
толстой кишке, облегчается возникновение
дисбактериоза. При уменьшении объема и за-
держки химуса в кишечнике активируются
551
гнилостные процессы, возрастает вероятность
заболевания энтероколитом, колитом и раком
толстой кишки.
Помимо содержания пищевых волокон в
нарушениях деятельности желудка важная
роль принадлежит изменениям буферности
нищи, т.е. неадекватности содержания буфер-
ных систем в пищевых продуктах и питьевой
воде. Высокий уровень буферности пищи
способствует возникновению дефицита ионов
Н+ в результате чрезмерного связывания их
буферными системами химуса желудка, что
уменьшает набухание и размягчение пищевых
белков, вызывает недостаточность активации
пепсиногена и превращения его в пепсин,
снижает скорость отщепления крупных моле-
кул аминокислот, небольших пептидов от мо-
лекул белка. В желудочную фазу пищеварения
расщепляется менее 7—22 % белков химуса
желудка. При дефиците ионов Н+ снижается
бактерицидность желудочного сока. Высокая
буферность пищи угнетает расщепление бел-
ков и ведет к недостаточности содержания в
химусе крупных аминокислот и низкомолеку-
лярных пептидов, что недостаточно активиру-
ет синтез и высвобождение гастроинтести-
нальных гормонов, угнетает развитие желу-
дочной и кишечной фазы секреции. При этом
угнетаются механизмы положительной обрат-
ной связи в секреторных циклах желудка, воз-
никает недостаточность пилорического реф-
лекса — слабое закисление химуса в желудке
способствует ускоренному поступлению его
из желудка в двенадцатиперстную кишку и
ведет к слабой активации синтеза панкреати-
ческих ферментов, особенно панкреозимина
и секретина.
Низкий уровень буферности пищи создает
избыток п в содержимом желудка с ускоре-
нием набухания и размягчения белков в химу-
се, быстро активирует пепсиноген и превра-
щает его в пепсин, что усиливает переварива-
ние пищевых белков и вызывает чрезмерное
образование крупных аминокислот и низко-
молекулярных пептидов. Высокая концентра-
ция ионов Н+ повышает бактерицидность же-
лудочного сока, ведет к избыточной секреции
гастрина и гистамина, увеличению всасыва-
ния в слизистой оболочке желудка крупных
аминокислот, низкомолекулярных пептидов,
усилению стимуляции энтерохромаффинных
клеток и их секреторной активности. Несмот-
ря на включение механизмов положительной
обратной связи, в секреторных циклах желуд-
ка поступление сильно закисленного химуса
из желудка в двенадцатиперстную кишку
чрезмерно активирует пилорический рефлекс.
Это удлиняет период опорожнения желудка.
В то же время длительное поступление соля-
ной кислоты, аминокислот и низкомолеку-
лярных пептидов из желудка в двенадцати-
перстную кишку увеличивает интенсивность
и продолжительность желудочной и кишеч-
ной фазы желудочной секреции и является
причиной избыточного синтеза панкреати-
ческих ферментов.
Длительное употребление пищи с высоким
содержанием раздражающих продуктов (спе-
ции — перец, горчица, уксус и др., этанол в
концентрации выше 10 %, лекарства — аспи-
рин и другие нестероидные противовоспали-
тельные средства, детергенты, содержащиеся
в зубных пастах и др.) ведет к снижению син-
теза гликопротеидов клетками слизистой обо-
лочки, дисбалансу между процессами деграда-
ции и процессами образования слизистого ба-
рьера, утончению апикального плазматичес-
кого слоя, прогрессирующей альтерации сли-
зистой оболочки желудка раздражающими
продуктами. При альтерации возникает недо-
статочность межклеточных соединений, уве-
личивается проницаемость слизистой оболоч-
ки для ионов Н+, К+, Na+, СГ, НСО3, низко-
молекулярных и высокомолекулярных пато-
генных ингредиентов пищи, усиливается пас-
сивный транспорт альтерирующих агентов
через апикальную мембрану клеток эпителия
в цитоплазму. Возникает опасность повреж-
дения органелл и ядра, ускоряется слущива-
ние альтерированных клеток и замедляется
замещение утраченных клеток в результате
митотического деления интактных клеток.
Обеднение слизистой оболочки желудка кле-
точными элементами, дальнейшее увеличение
ее проницаемости для ионов, низко- и высо-
комолекулярных соединений химуса ведут к
прогрессирующим нарушениям барьерных
свойств слизистой оболочки. Всасывание
через слизистую оболочку избыточного коли-
чества аминокислот и мелких пептидов резко
стимулирует секрецию гистамина, гастрина,
активирует обкладочные клетки и в меньшей
степени — главные клетки, что значительно
повышает содержание в желудочном соке со-
ляной кислоты и меньше — пепсина. В этих
условиях усиливается повреждение слизистой
оболочки желудка, альтеративный процесс
распространяется на систему микроциркуля-
ции, повышается проницаемость капилляров.
Развивается отек слизистой оболочки, значи-
тельно усиливается фильтрация интерстици-
альной жидкости через нее в просвет желудка.
В результате транссудации избыток гистамина
и гастрина вымывается из слизистой, а вклю-
чение гидрокарбонатного и белкового буфе-
ров сыворотки крови в нейтрализацию кис-
552
лых продуктов, проникающих в слизистую
оболочку, улучшает трофику и стимулирует
развитие восстановительных процессов. При
недостаточной эффективности буферных сис-
тем сыворотки крови, при избытке кислых
продуктов в слизистой оболочке желудка ее
капилляры разрушаются, возникают интер-
стициальные геморрагии, кровотечения, рез-
ко выраженные отеки. Усиленная транссуда-
ция интерстициальной жидкости в просвет
желудка ведет к образованию большого коли-
чества СО2 в составе газовых пузырей. Желу-
док освобождается от газообразных продуктов
путем отрыжки. При снижении pH (менее
4,0) в поверхностном тонком слое слизи резко
возрастает обратная диффузия ионов Н+ и
протеолитических ферментов в клетки слизи-
стой оболочки и возникают ее изъязвления.
Дуоденогастральный рефлюкс выступает в
роли повреждающего фактора при изменении
его характера. В норме этот рефлюкс пред-
ставлен кратковременным, небольшим по
объему забросом кишечного содержимого в
желудок с выраженной зависимостью от при-
ема и состава пищи. При нормальном реф-
люксе какие-либо повреждения слизистой
оболочки желудка отсутствуют. Патологичес-
кий дуоденогастральный рефлюкс — много-
кратное, значительное по объему забрасыва-
ние дуоденального содержимого в желудок
без выраженной зависимости от приема и со-
става пищи. Повреждения слизистой желудка
при этом имеют сложный генез. Дефицит об-
разования в тканях желудка простагландинов,
секретина, холецистокинина и других гормо-
нов тонкой кишки ослабляет тонус гладких
мышц пилорического сфинктера, облегчает
заброс химуса из тонкой кишки в желудок на
фоне усиления моторики и возрастания внут-
риполостного гидростатического давления в
двенадцатиперстной кишке.
Длительное раздражающее действие на
слизистую оболочку желудка, главным обра-
зом желчных кислот, способствует разруше-
нию слизистого барьера. Вначале возникает
компенсаторная активация секреторной дея-
тельности добавочных клеток, затем их сек-
реторная способность истощается, формиру-
ется дефектный слизистый барьер. Липиды
мембран эпителиальных клеток желудка рас-
творяются, ухудшается энергетический мета-
болизм в слизистой оболочке, облегчается
диффузия в нее ионов Н+ из просвета желуд-
ка. Это резко стимулирует в слизистой туч-
ные клетки, которые высвобождают гиста-
мин, вызывающий обильную секрецию желу-
дочного сока с высоким содержанием соля-
ной кислоты, в результате чего потенцирует-
ся повреждение эпителиальных клеток. Воз-
растает их проницаемость, усиливается диф-
фузия ионов Н+ в слизистую оболочку, что
ведет к повреждению системы микроцирку-
ляции, развитию стаза, ускорению гибели и
слущивания эпителиальных клеток. Возрас-
тает транссудация интерстициальной жид-
кости, стимулируется пролиферация с пере-
распределением дифференцирующихся ше-
ечных клеток в сторону покровноямочных
эпителиоцитов и дефицита пула шеечных
клеток. Развитие атрофических изменений в
слизистой оболочке желудка создает условия
для возникновения атрофического гастрита
или язвы.
Секреторная функция поврежденного же-
лудка характеризуется изменениями функци-
онального значения разных секреторных
полей желудка.
Кардиальное поле занимает 0,5—0,4 см во-
круг пищеводного отверстия. Содержит тубу-
лярные сильно разветвленные железы с боль-
шим количеством мукоидных, добавочных и
малым числом главных и обкладочных кле-
ток. В кардиальном поле секретируются пре-
имущественно мукосубстанции и небольшое
количество электролитов.
Фундальное поле составляет 75—80 % от
общей площади слизистой оболочки; пред-
ставлено тубулярными, сильно разветвленны-
ми железами, содержащими 4 типа клеток.
Главные клетки секретируют пепсиноген,
нейтральные гликопротеиды, хондроитин-4-
сульфаты, образующие субстратингибирую-
щие комплексы. Обкладочные (париеталь-
ные) клетки крипт возбуждаются при участии
специфических рецепторов гастрином, гиста-
мином тучных клеток и ацетилхолином по-
стганглионарных парасимпатических воло-
кон. При возбуждении в клетках образуется
цАМФ и освобождается Са2+, стимулируется
протонный насос дли продукции ионов Н+.
возникает однонаправленный поток ионов ГГ
в просвет из-за свойств слизистого барьера и
градиента ионов Na+ от просвета к серозной
оболочке. Обкладочные клетки секретируют
соляную кислоту и экскретируют чужеродные
субстанции. Добавочные клетки секретируют
нейтральные муцины, гастромукопротеид,
связывающий витамин В12. В фундальном
поле эндокринные клетки находятся в не-
большом количестве.
В фундальном поле происходит секреция
основной массы кислого желудочного сока с
высокой переваривающей способностью, со-
держащего кислотные (НС1) и основные (пеп-
синоген, электролиты — Na+, К+, Са2+, Mg2+)
компоненты.
553
Пилорическое поле осуществляет регуляцию
эвакуации жидкости из просвета желудка.
Оно составляет 15—20 % от общей площади
слизистой оболочки желудка, содержит слабо
разветвленные железы с большим количест-
вом мукоидных (добавочных) клеток и малым
количеством обкладочных клеток и G-клеток.
Секретирует основный пилорический сок с
высоким содержанием гидрокарбоната, хлора,
калия, натрия, фосфатов и кальция. Пилори-
ческое поле регулирует также эвакуацию
плотных частиц химуса из желудка в двенад-
цатиперстную кишку. В норме секреторные
клетки всех полей желудка обновляются через
2—6 сут.
Функциональное состояние клеток различ-
ных полей желудка определяет количествен-
ные и качественные показатели фаз желудоч-
ной секреции. Мозговая фаза желудочной
секреции продолжается первые 1—2 ч после
приема пищи, возникает вследствие раздра-
жения ядер блуждающего нерва условно- и
безусловнорефлекторным путем. Эта фаза ос-
лабляется при авитаминозе Вь дефиците про-
дукции липокаина в поджелудочной железе,
при нейроинфекциях с повреждением ядер
промежуточного мозга и парасимпатического
отдела, после поддиафрагмальной ваготомии,
при альтерации слизистой оболочки желудка
и тонкой кишки. В основе дефекта мозговой
фазы лежат угнетение гастролингвального
рефлекса, снижение возбудимости вкусовых
рецепторов, недостаточность рефлекторной
активации чувствительных ядер блуждающего
нерва, резкое угнетение освобождения медиа-
тора в окончаниях вагуса и нейронами интра-
муральных парасимпатических сплетений.
В этих условиях снижается стимуляция G- и
ECL-клеток, секреция гастрина и гистамина,
ослабляется рефлекторное освобождение за-
пального желудочного сока. Это приводит к
задержке и недостаточности образования в
химусе аминокислот и низкомолекулярных
пептидов, выключению механизма положи-
тельной обратной связи на секреторные клет-
ки желудка, замедлению включения и ослаб-
лению желудочной фазы секреции. Мозговая
фаза усиливается при повышении возбуди-
мости дистантных рецепторов, при состоянии
голода, избыточном содержании холина в
пище, при инсулиновой гипогликемии. Уси-
лению этой фазы способствует вегетативная
дистония с ваготонией, активация гастролин-
гвального рефлекса, повышенная возбуди-
мость вкусовых рецепторов, усиление реф-
лекторной возбудимости чувствительных ядер
блуждающих нервов, сильная активация их
секреторных и двигательных ядер. Значитель-
ное увеличение освобождения медиатора в
окончаниях блуждающих нервов и холинерги-
ческими нейронами интрамуральных сплете-
ний ведет к выраженной стимуляции G- и
ECL-клеток, усилению синтеза и освобожде-
ния гастрина и гистамина, что значительно
увеличивает продукцию запального желудоч-
ного сока, способствует быстрому и массив-
ному образованию в химусе аминокислот и
низкомолекулярных пептидов, ускорению
включения механизма положительной обрат-
ной связи на секреторные клетки желудка, ус-
корению активации желудочной фазы секре-
ции.
Желудочная фаза секреции в норме продол-
жается 3—4 ч после приема пищи. Она связа-
на с продукцией гастроинтестинальных гор-
монов и гистамина. Ослабление желудочной
фазы секреции возникает при малом объеме
химуса, слабом механическом раздражении
слизистой оболочки дна и малой кривизны
желудка в связи с недостаточностью мозговой
фазы, недостаточной активностью ваго-ва-
гальных рефлексов. Происходит ослабление
систолы привратника в результате малого
объема поступающего химуса, дефицита меха-
нической и химической стимуляции пилори-
ческого отдела, ослабленной местно-рефлек-
торной стимуляции секреторной активности
G-клеток. Для недостаточности желудочной
фазы секреции характерен низкий уровень
освобождения гастрина, дефицит химической
стимуляции слизистой оболочки двенадцати-
перстной кишки, увеличение содержания
жира или гипертоничность химуса тонкой
кишки, недостаточность образования холе-
цистокинина и других интестинальных гор-
монов. Уменьшение секреторной активности
главных и обкладочных клеток при малом
объеме выделения желудочного сока, дефици-
те содержания в нем пепсина и соляной кис-
лоты, недостаточности набухания химуса на-
рушает переваривание белковых компонентов
содержимого желудка и способствует актива-
ции процессов брожения и гниения в просве-
те желудка.
При длительном дефиците продукции га-
стрина ослабляется синтез ДНК, РНК и бел-
ков, угнетается митотическое размножение
секреторных клеток слизистой оболочки же-
лудка, что служит причиной развития атрофи-
ческих процессов в слизистой оболочке.
Кроме того, ослабление желудочной фазы
ведет к неполноценному включению кишеч-
ной фазы желудочной секреции.
Усиление желудочной фазы секреции про-
исходит при высокой интенсивности мозго-
вой фазы секреции, большом объеме химуса,
554
усиленном механическом и химическом раз-
дражении слизистой оболочки в области дна
и малой кривизны желудка, ведущими к рез-
кому усилению ваго-вагальных рефлексов,
освобождению ацетилхолина, гистамина и га-
стрина. При увеличенном поступлении химу-
са в пилорический отдел усиливается механи-
ческая и химическая стимуляция слизистой
оболочки, что приводит к местно-рефлектор-
ной активации секреции G-клеток, освобож-
дающих избыточное количество гастрина, и
ECL-клеток — продуцентов гистамина. Час-
тое поступление химуса из желудка в двенад-
цатиперстную кишку усиливает образование
холецистокинина и других гастроинтести-
нальных гормонов. В условиях избыточного
содержания в слизистой оболочке желудка
гистамина и гастрина через посредство спе-
цифических рецепторов максимально активи-
руются секреторные клетки, преимуществен-
но обкладочные, что значительно повышает
освобождение и концентрацию в желудочном
соке соляной кислоты и в меньшей степени
пепсина. Это ускоряет пропитывание желу-
дочным соком и процессы расщепления пи-
щевых масс в просвете желудка. Происходит
усиление набухания и расщепления в химусе
главным образом белковых продуктов. При
длительной гиперсекреции гастрина в эпите-
лиоцитах желудка усиливается синтез ДНК,
РНК, белков, активируется митотическое раз-
множение клеток, увеличивается число об-
кладочных и главных клеток. Это ведет к ги-
пертрофии и гиперплазии слизистой оболоч-
ки желудка, причем увеличение именно числа
обкладочных клеток, а не их активности слу-
жит причиной повышения секреции соляной
кислоты.
Кишечная фаза желудочной секреции разви-
вается через 4—6 ч после приема пищи. Как и
желудочная фаза, она индуцируется продук-
цией соответствующих гастроинтестинальных
гормонов.
Ослабление кишечной фазы наступает при
недостаточности мозговой и желудочной фаз
секреции желудка, избытке жира или гипер-
тоничности химуса двенадцатиперстной
кишки, при поступлении в нее из желудка
слабо закисленного химуса. С этим связана
недостаточная стимуляция продукции эндо-
кринными клетками секретина, Н-клет-
ками — вазоактивного кишечного пептида,
А-клетками — энтероглюкагона, а также про-
стагландинов Е и А, простациклина, ослабля-
ющих «рабочую» гиперемию слизистой обо-
лочки желудка. Это создает предпосылки к
развитию дистрофических процессов в сли-
зистой оболочке желудка и тонкой кишки.
В свою очередь слабая стимуляция секреции
пепсиногена, низкая переваривающая спо-
собность желудочного сока может быть при
избыточном образовании гастрина и сравни-
тельно высоком уровне продукции соляной
кислоты. В этих условиях ослабляется пепти-
ческое расщепление белковых компонентов
пищи и проявляется агрессивное действие по-
вышенной концентрации соляной кислоты в
желудочном соке на слизистую оболочку. При
альтерации слизистой оболочки угнетается
секреция добавочных клеток, вырабатываю-
щих слизь, и истончается слизистый барьер.
Ослабление пептического переваривания в
сочетании со снижением концентрации соля-
ной кислоты в желудочном соке возникает
при развитии выраженной дистрофии глав-
ных и обкладочных клеток слизистой оболоч-
ки желудка. При поступлении слабо закис-
ленного химуса из желудка в двенадцати-
перстную кишку создается низкий уровень
стимуляции внешней секреции поджелудоч-
ной железы, желчевыделения, образования
кишечного сока, что ослабляет нейтрализа-
цию кислых компонентов химуса из-за дефи-
цита выделения гидрокарбоната с желчью и
соком поджелудочной железы и менее — с
кишечным соком. Это предрасполагает к раз-
витию нарушений панкреатического пищева-
рения.
Усиление кишечной фазы секреции желудка
возникает при интенсивной секреторной дея-
тельности желудка в мозговую и желудочную
фазу, низком содержании жира в пище, нор-
мотоничности химуса в двенадцатиперстной
кишке, поступлении в двенадцатиперстную
кишку сильно закисленного химуса из желуд-
ка. При этом отмечаются выраженная стиму-
ляция продукции секретина, ВИП, энтеро-
глюкагона, простагландинов Е и А, простаци-
клина, усиление «рабочей» гиперемии слизи-
стой оболочки желудка, возрастание трофи-
ческого обеспечения слизистой оболочки же-
лудка и тонкой кишки. Значительная стиму-
ляция секреции пепсиногена при одновре-
менном угнетении дальнейшей продукции га-
стрина и соляной кислоты способствует обра-
зованию желудочного сока с высокой перева-
ривающей способностью и сравнительно низ-
кой кислотностью. В этих условиях ускоряет-
ся расщепление белковых продуктов в химусе
желудка. Усиление секреторной деятельности
добавочных клеток в кишечную фазу секре-
ции желудка формирует мощный слизистый
барьер, предохраняющий слизистую оболочку
от переваривания в условиях высокой кон-
центрации пепсина и соляной кислоты в хи-
мусе желудка. В кишечную фазу желудочной
555
секреции происходит интенсивная стимуля-
ция панкреатической секреции и желчевы-
деления, что повышает содержание в секре-
тах гидрокарбоната, облегчает нейтрализацию
кислых продуктов химуса, поступающего из
желудка в двенадцатиперстную кишку, и по-
вышает эффективность панкреатического
переваривания. Все три фазы желудочной
секреции взаимосвязаны с моторной деятель-
ностью желудка, претерпевающей существен-
ные изменения при патологии слизистой обо-
лочки.
Моторная функция поврежденного желудка,
как и интактного, характеризуется двумя ви-
дами сокращений. Перистальтические сокра-
щения — медленное перемешивание химуса
желудка в результате формирования волн со-
кращений вначале в верхней части тела в об-
ласти большой кривизны, где расположен
датчик ритма. Затем волны распространяются
со скоростью 10—40 см/с и периодичностью
приблизительно 20 с к привратнику с «затуха-
нием» большинства волн. При незатухающих
волнах возникают сокращения мышц при-
вратника с выдавливанием части химуса в
двенадцатиперстную кишку во время систолы
антрального отдела желудка. После этого на-
ступает закрытие пилорического сфинктера,
возвращение оставшейся части химуса в по-
лость желудка на фоне перемешивания и
перетирания твердых компонентов в пилори-
ческой части до величины 0,5 мм в диаметре.
Тонические сокращения обеспечивают при-
способление объема желудка к объему химу-
са. Эвакуация химуса из желудка осуществля-
ется путем тонического сокращения мышц
проксимальных частей, перистальтических
сокращений мышц дистальной части (ант-
ральный отдел) с размельчением твердых час-
тиц химуса при положительном антродуоде-
нальном градиенте гидростатического давле-
ния и аборальном транспорте химуса при со-
кращениях двенадцатиперстной кишки.
Угнетение моторики желудка связано с ак-
тивацией местных тормозных рефлексов при
повреждениях тканей желудка, илеоцекаль-
ной области, толстой кишки, дефиците син-
теза ацетилхолина в окончаниях парасимпа-
тических нервов (В|-авитаминоз), недоста-
точности секреции липокаина поджелудочной
железой. Причиной угнетения моторики же-
лудка могут послужить поддиафрагмальная
ваготомия, парасимпатикотропные инфекции
(ботулизм), активация задних ядер гипотала-
муса, симпатикотония, увеличение продук-
ции и содержания в крови и тканях катехол-
аминов. Аналогичное торможение моторики
возникает при угнетении или прекращении
активности рецепторов секреторных полей
желудка и кишечника — механорецепторов
мышечных слоев желудка и кишки при не-
большом объеме химуса, хеморецепторов сли-
зистой оболочки желудка при неадекватных
значениях pH химуса (максимальная актив-
ность при pH 1—2 и 6—8), дефиците синтеза
гастрина, холецистокинина, мотилина, избы-
точном образовании секретина, недостаточ-
ности кровообращения в слизистой оболочке
желудка и кишечника (ишемия).
Неишемическое нейрогенное угнетение мото-
рики обусловлено чаще всего преобладанием
симпатического нервного влияния на органы
и ткани созданием избытка КТА и воздейст-
вием их на адренорецепторы. В этих случаях в
гладких мышцах желудка развивается гипер-
поляризация цитоплазматической мембраны,
подавляется генерация потенциалов дейст-
вия, что приводит к расслаблению и сниже-
нию тонуса. Под воздействием КТА в нейро-
нах интрамуральных холинергических сплете-
ний активируется пресинаптическое тормо-
жение в синапсах, уменьшается освобождение
в окончаниях ацетилхолина, угнетается ба-
зальный электрический ритм, гладкие мышцы
расслабляются, замедляется формирование
перистальтических волн сокращений и тони-
ческих сокращений. Стимуляция адренореак-
тивных структур сопутствует возбуждению
пуринергических интрамуральных нейронов,
освобождению в их окончаниях пуриновых
нуклеотидов, воздействующих на специфи-
ческие рецепторы. Это приводит к развитию
значительной (до 30 мВ) гиперполяризации
гладкомышечных волокон, их расслаблению и
угнетению всех видов моторики желудка.
Ишемическое угнетение моторики миоген-
ного генеза связано с развитием вне- и внут-
риклеточного ацидоза, угнетением синтеза
макроэргов, дефицитом АТФ в гладкомышеч-
ных клетках, нарушением процессов саморе-
гуляции сократительной деятельности желуд-
ка. Для такого вида патологии характерно уг-
нетение всех видов моторики желудка. При
гастропарезе (функциональная обструкция)
возникает недостаточность перемешивания
химуса в желудке, удлиняется срок его пребы-
вания, что вызывает развитие процессов бро-
жения и гниения, альтерации слизистой обо-
лочки желудка. В этих условиях облегчается
возникновение гастрита.
Усиление моторики желудка закономерно
наблюдается при активации ядер переднего и
среднего гипоталамуса, парасимпатикотонии,
угнетении активности истинной холинэстера-
зы (отравление фосфорорганическими соеди-
нениями, пестицидами), симпатикотропных
556
инфекциях (дифтерия и др.), избыточном об-
разовании гастрина, холецистокинина, мота-
лина и недостаточности высвобождения сек-
ретина. При преобладании парасимпатичес-
кого нервного влияния на органы и ткани по-
вышается продукция и концентрация ацетил-
холина в крови и органах. Это ведет к деполя-
ризации цитоплазматической мембраны глад-
комышечных клеток желудка и облегчению
генерации ПД при одновременном повыше-
нии электрической активности холинергичес-
ких нейронов интрамуральных сплетений.
Учащается базальный электрический ритм,
усиливаются перистальтические и тонические
сокращения желудка, ускоряется формирова-
ние перистальтических волн и более тщатель-
но перемешиваются и перетираются твердые
компоненты химуса. При повышении сопро-
тивления транспорту химуса в двенадцати-
перстную кишку (механическая обструкция)
моторная активность желудка возрастает. В то
же время повышение закисления химуса
ведет к активации пилорического рефлекса,
усилению секреции и моторики, а также к за-
медлению эвакуации. Более глубокое перева-
ривание химуса в этих условиях может вызы-
вать альтерацию слизистой оболочки желуд-
ка, особенно привратника, и предрасполагать
к развитию гастрита или язвы.
25.4.1.3.	Гастрит
Гастрит — полиэтилогическое воспалитель-
но-некротическое или воспалительно-дегене-
ративное повреждение слизистой оболочки
желудка, ведущее к нарушению его резервуар-
ной и пищеварительной функции. Заболева-
ние может возникать при грубых погрешнос-
тях диеты, общих расстройствах метаболизма
(сахарный диабет, почечная и печеночная не-
достаточность), ошибочном приеме внутрь
агрессивных жидкостей (этиловый спирт, ук-
сусная эссенция, растворы щелочи и др.).
В зависимости от срока развития и выражен-
ности патологического процесса в слизистой
оболочке желудка выделяют острую и хрони-
ческую формы гастрита.
Острый гастрит характеризуется развити-
ем преимущественно воспалительно-некроти-
ческого процесса в слизистой оболочке. По
течению выделяют три формы острого гастри-
та — катаральную, эрозивную и флегмоноз-
ную. Первая форма развивается главным об-
разом после повреждения поверхностного
слоя слизистой оболочки, вторая — при рас-
пространении альтерации на подслизистый
слой и третья — при инфицировании повреж-
денных участков слизистой оболочки и под-
слизистого слоя патогенной микробной фло-
рой, чаще всего кишечной палочкой и стафи-
лококками. При всех формах острого гастрита
через дефектные участки слизистой оболочки
увеличивается транссудация интерстициаль-
ной жидкости и белков плазмы крови в про-
свет желудка, в результате чего с поверхности
поврежденной слизистой оболочки смывают-
ся и частично нейтрализуются патогенные
агенты. В зонах повреждения слизистой обо-
лочки нарушается микроциркуляция, появля-
ется отек и формируются лейкоцитарные вос-
палительные барьеры, отделяющие жизнеспо-
собные структуры от альтерированных. При
этом образуются многочисленные воспали-
тельные медиаторы и межуточные продукты
обмена, способные возбуждать рецепторы и
афферентные нервные волокна, заложенные в
слизистой оболочке и подслизистом слое
стенки желудка. Раздражение афферентов
оказывает двоякий эффект — появляется вы-
раженный болевой синдром с резким возбуж-
дением симпатико-адреналовой системы и
индуцируются местные тормозные гастроин-
тестинальные рефлексы. Эти факторы угнета-
ют моторику желудка, снижают секрецию же-
лудочного сока, его кислотность и перевари-
вающую способность.
При катаральной форме острого гастрита
повреждение клеток поверхностного слоя
слизистой оболочки не ведет к утрате актив-
ности более глубоко заложенных слизеобразу-
ющих клеток. При развитии патологического
процесса на поверхности слизистой оболочки
они возбуждаются и начинают секретировать
большое количество слизи, что резко увели-
чивает эффективность действия слизистого
барьера. Одновременно в зонах дефекта сли-
зистой оболочки возрастает продукция фак-
тора роста эпителия, к которому жизнеспо-
собные клетки обладают очень высокой чув-
ствительностью из-за наличия многочислен-
ных специфических рецепторов на их цито-
плазматической мембране. Поэтому в по-
врежденных участках слизистой оболочки же-
лудка фактор роста эпителия оказывает мощ-
ное протективное действие — стимулирует
слизеобразование и выделение гидрокарбона-
та в составе интерстициальной жидкости в
просвет желудка, в жизнеспособных клетках
активирует синтез ДНК, глутатиона, поли-
аминов, простагландинов и тем самым стиму-
лирует процессы пролиферации. В слизистой
оболочке фактор роста эпителия усиливает
также объем кровотока, что ускоряет вымыва-
ние токсичных веществ и благотворно влияет
на трофику клеток. Последнее способствует
557
сравнительно быстрому развитию восстано-
вительных процессов в поврежденной слизи-
стой оболочке при катаральной форме остро-
го гастрита.
Эрозивная форма острого гастрита отличает -
ся от катаральной более выраженными нару-
шениями микроциркуляции, отеком стенки
желудка, более сильными проявлениями боле-
вого синдрома и местных тормозных гастроин-
тестинальных рефлексов. В результате разви-
тия интенсивного воспалительного процесса
обширные участки слизистой оболочки и под-
слизистого слоя желудка некротизируются и
отторгаются. Значительно увеличивается по-
ступление интерстициальной жидкости в по-
лость желудка: она содержит сывороточные
белки, включая антитела классов G и А. В зо-
нах повреждения стенки желудка это способ-
ствует созданию наиболее благоприятного со-
става внеклеточной среды для клеток, сохра-
нивших жизнеспособность. В таких условиях
клетки слизистой оболочки усиливают синтез
и высвобождение фактора роста эпителия, в то
время как эндокринные элементы желудочно-
кишечного тракта гастроинтестинальных гор-
монов — секретина, холецистокинина и др.
В совокупности эти продукты оказывают мощ-
ное трофическое воздействие на клетки стенки
желудка, активируют пролиферацию малодиф-
ференцированных клеток ямочного эпителия.
Созревая, эти клетки непосредственно участ-
вуют в процессах восстановления утраченных
участков слизистой оболочки и подслизистого
слоя. Восстановительный период характеризу-
ется усилением микроциркуляции, уменьше-
нием степени отека стенки желудка. По мере
нормализации клеточного состава восстанов-
ленных участков возобновляется секреция сли-
зи и формируется эффективный слизистый ба-
рьер. Это обычно происходит на 10—12-е сут-
ки после начала заболевания.
Флегмонозная форма острого гастрита имеет
наиболее тяжелое течение, исход которого в
основном зависит от способности организма
противостоять развитию инфекционного про-
цесса путем включения всех механизмов не-
специфической и специфической иммунной
защиты.
Хроническому гастриту свойственно раз-
витие главным образом воспалительно-деге-
неративных процессов в слизистой оболочке
желудка. Они могут возникать при воздейст-
вии экзо- и эндогенных патогенных факто-
ров. К экзогенным патогенным
факторам относятся нерегулярный
прием пищи с низкими буферными свойства-
ми, пиши, содержащей мало полноценного
белка, витаминов, а также злоупотребление
курением, спиртными напитками и др. Э н-
догенными патогенными фак-
торами могут быть патологический дуоде-
нально-гастральный рефлюкс, образование
раздражающих слизистую оболочку продуктов
обмена при почечной недостаточности, а
также различные эндокринопатии. Экзо- и
эндогенные патогенные факторы индуцируют
развитие хронического воспалительно-деге-
неративного процесса в слизистой оболочке
желудка. Развитие его в фундальном отделе
желудка служит причиной появления идиопа-
тического хронического гастрита (первичный
хронический гастрит). Локализация хрони-
ческого воспаления в пилорическом отделе
ведет к возникновению антрального хрони-
ческого гастрита (пилородуоденит, или вто-
ричный хронический гастрит).
В зависимости от локализации и характера
повреждений слизистой оболочки желудка
различают поверхностный, гипертрофичес-
кий и атрофический хронический гастрит, а
также хронический гастрит с гиперплазией и
возникновением эрозий слизистой оболочки.
Развитию хронического гастрита, независимо
от формы, обычно предшествуют уменьшение
секреции нейтральных гликопротеидов и сти-
муляция синтеза сиалогликопротеинов эпите-
лиоцитами желудочных ямок. Это ослабляет
эффективность действия защитного слизисто-
го барьера и ведет к раздражению поверхност-
ного и ямочного эпителия продуктами желу-
дочного содержимого. Длительное проникно-
вение раздражающих веществ ведет к альтера-
ции клеток слизистой оболочки и развитию
ее инфильтрации мононуклеарами. В этих ус-
ловиях раздражаются также эндокринные
клетки слизистой оболочки желудка — они
усиливают продукцию гастрина и гистамина,
что активирует пролиферацию эпителиоци-
тов, особенно обкладочных клеток, и способ-
ствует длительной секреции желудочного
сока. Такие нарушения обычно возникают
при гипертрофическом хроническом гастрите
с нормальной или повышенной секрецией
желудочного сока с высокой кислотностью и
переваривающей способностью. На фазе по-
явления длительной, практически непрекра-
щающейся, секреции желудочного сока на-
ступает прогрессирующее угнетение синтеза и
высвобождения нейтральных гликопротеидов
и сиалопротеинов эпителиоцитами желудоч-
ных ямок. В результате формирования де-
фектного малоэффективного слизистого ба-
рьера патогенные факторы из просвета желуд-
ка легко проникают в слизистую оболочку и
вызывают ее повреждение. В этих участках
возникает значительная мононуклеарная ин-
558
фильтрация, ускоряется гибель клеток, осо-
бенно обкладочных, и высвобождается боль-
шое количество аутоантигенов. Последующее
развитие гуморальных и клеточных цитоток-
сических реакций ведет к снижению количе-
ства эпителиоцитов, особенно обкладочных
клеток, в слизистой оболочке желудка. Угне-
тению пролиферации и дифференцировки
эпителиоцитов способствует также истоще-
ние и уменьшение секреторной активности
длительно функционирующих эндокринных
клеток, вырабатывающих гастрин и гистамин.
В этих условиях облегчается развитие некро-
биотического процесса с расширением про-
света желез желудка, атрофией и метаплазией
части клеток. При преобладании атрофичес-
кого процесса в слизистой оболочке развива-
ется атрофическая форма хронического га-
стрита; при выраженной метаплазии возника-
ет хронический гастрит с замещением слизи-
стой оболочки желудка кишечным эпителием,
способным к пищеварению, характерному
для тонкой кишки. В связи с атрофией желе-
зистых клеток при таких формах хроническо-
го гастрита снижается секреция желудочного
сока с низким содержанием или отсутствием
свободной соляной кислоты.
25.4.1.4.	Механизмы язвообразования
Тяжелое повреждение слизистой оболочки же-
лудка завершается формированием стрессовой
(острая стероидная) язвы либо пептической
язвы (язвенная болезнь). Стрессовая
язва характеризуется остро возникающими
множественными эрозиями поверхностного
слоя слизистой оболочки главным образом
фундального отдела желудка и двенадцати-
перстной кишки. Причиной развития эрозий
является патологический стресс или искусст-
венно созданный длительный избыток глюко-
кортикоидов (неоднократное парентеральное
введение чрезмерных доз АКТГ, натуральных
или синтетических глюкокортикоидов). Клю-
чевой фактор в развитии язвы — уменьшение
объема кровотока через слизистую оболочку в
связи с повышением тонуса сосудов под воз-
действием катехоламинов и глюкокортикои-
дов. Ишемия слизистой оболочки возникает
при наличии в химусе соляной кислоты и пеп-
сина. Энергетический дефицит при ишемии
вызывает прежде всего угнетение обмена
ионов НСО, и СГ и срыв механизмов инакти-
вации диффундирующих в слизистую оболоч-
ку ионов Н+. В то же время уменьшение секре-
торной активности слизеобразующих клеток,
истончение и ослабление слизистого защитно-
го барьера усиливает обратную диффузию
ионов Н+ в слизистую оболочку желудка, сти-
мулирует секрецию гистамина эндокринными
клетками, активирует продукцию соляной
кислоты, пепсиногена на фоне торможения
глюкокортикоидами и гистамином синтеза
белка в эпителиоцитах. Нарушение окисли-
тельно-восстановительных процессов снижает
резистентность клеток к действию протеаз и
других патогенных агентов. Этому также спо-
собствует резкое угнетение митотической ак-
тивности эпителиоцитов поверхностного и
ямочного эпителия в перешейках и шейках
желез желудка, тонкой кишки и других орга-
нов, в связи с чем замедляется обновление
эпителиоцитов слизистой оболочки желудоч-
но-кишечного тракта. В таких условиях уско-
ренная диффузия соляной кислоты и пепсина
через поврежденный слизистый барьер к клет-
кам поверхностного и ямочного эпителия сли-
зистой оболочки желудка вызывает вначале
альтерацию клеток высокой концентрацией
соляной кислоты, затем самопереваривание
поврежденных клеток пепсином. Образуются
эрозии слизистой оболочки желудка, а при
распространении процессов самопереварива-
ния на тонкую кишку — аналогичные пораже-
ния ее слизистой оболочки. Снижение актив-
ности симпатико-адреналовой системы и нор-
мализации уровня в крови КТА, глюкокорти-
коидов и других адаптивных гормонов ведет к
активации регенерации клеток слизистой обо-
лочки и к ее быстрому заживлению.
Пептическая язва (язвенная болезнь). Пеп-
тическая язва — медленно развивающийся и
длительно существующий дефект слизистой
оболочки, подслизистого и более глубоких
слоев стенки желудка и двенадцатиперстной
кишки, возникающий исключительно в ре-
зультате активации процесса самопереварива-
ния. К развитию пептической язвы предраспо-
лагают неврозы, вегетативная дистония с дли-
тельным преобладанием ваготонии, система-
тическое употребление пищи с низкими бу-
ферными свойствами и высоким содержанием
специй, злоупотребление курением, крепкими
спиртными напитками низкого качества и др.
В совокупности эти факторы усиливают ба-
зальную и вызванную при приеме пищи секре-
цию желудочного сока, синтез гастрина, гиста-
мина и соляной кислоты. Кроме того, они вы-
зывают гипертрофию слизистой оболочки же-
лудка, особенно вследствие увеличения числа
обкладочных клеток. В начале развития пато-
логии секреторной функции желудка возника-
ет компенсаторное усиление продукции ПГЕ2
и ПГА2, глюкагона и других биологически ак-
тивных веществ, стимулирующих активность
559
слизеобразующих клеток с высвобождением
секрета с высокой концентрацией гликопроте-
идов, определяющий защитные свойства сли-
зистого барьера. Однако при длительной ин-
тенсивной секреции в слизеобразующих клет-
ках развиваются процессы истощения, в ре-
зультате чего синтез и высвобождение глико-
протеидов и сиалопротеинов постепенно сни-
жаются. Образуется истонченный слой при-
стеночной слизи, который смывается секрети-
руемым желудочным соком вплоть до обнаже-
ния цилиндрического и кубического эпителия
желудочных ямок. В поврежденных участках
повышается обратная ионная диффузия Н+ и
снижается транспорт Na+ в полость желудка.
При этом в слизистой оболочке желудка на-
капливаются Н+-ионы. По достижении высо-
кой концентрации они стимулируют ECL-
клетки, синтезирующие гистамин. Воздейст-
вуя на Hi- и Нг-рецепторы эпителиоцитов,
гистамин вызывает обильную длительную сек-
рецию желудочного сока с высоким содержа-
нием соляной кислоты, что еще более усили-
вает обратную ионную диффузию ионов водо-
рода. В слизистой оболочке величина pH сни-
жается до 4,0 и ниже, индуцируется гибель
эпителиоцитов, уменьшается объем кровото-
ка, что сопровождается замедлением удаления
диффундирующих ионов Н+, появлением ста-
зов. В итоге возникает гастрит с поверхност-
ными изъязвлениями. Дефектные участки сли-
зистой оболочки обычно подвергаются мик-
робному инфицированию, после чего клетки
дна поверхностной язвы и межклеточное ве-
щество продолжают разрушаться не только со-
ляной кислотой и энзимами желудочного
сока, но и микробной флорой. Процесс завер-
шается формированием первичной пептической
язвы, течение которой характеризуется перио-
дами ремиссии и обострения. При обострении
в слюне больных резко (в 3 раза) снижается со-
держание фактора роста эпителия, необходи-
мого для стимуляции пролиферации эпите-
лиоцитов и создания защитных барьеров в зо-
нах дефектов слизистой оболочки желудка.
В тканях, окружающих зону язвы, нарушается
ток крови по нутритивным сосудам и раскры-
ваются шунты, что создает местную ишемию.
В ишемизированной области в клетках резко
угнетаются окислительно-восстановительные
реакции, блокируются механизмы внутрикле-
точной защиты. Высокая кислотность и пере-
варивающая способность желудочного сока,
микробная флора способствуют деструкции
альтерированных клеток и увеличению разме-
ров дефекта слизистой оболочки, что заверша-
ется формированием вторичной пептической
язвы. Образование такой язвы сопровождается
уменьшением эвакуаторной функции желудка,
появлением гиперперистальтики и хаотичного
поступления сильно закисленного химуса из
желудка в двенадцатиперстную кишку. В слу-
чаях недостаточной стимуляции пролифера-
ции эпителиоцитов и соединительнотканных
клеток процессы заживления язвенного де-
фекта угнетаются. Это служит причиной дли-
тельного существования простой пептической
язвы. При сохранении механизмов стимуля-
ции клеток язвенного дефекта обычно проис-
ходит усиление пролиферации преимущест-
венно соединительнотканных элементов, что
завершается формированием каллезной язвы.
25.4.1.5.	Оперированный желудок
Частичная или полная резекция желудка вы-
зывает общую дезинтеграцию пищеварения в
результате ограничения или выпадения резер-
вуарной функции, угнетения или выпадения
фаз желудочной секреции, нарушений порци-
онного поступления химуса в двенадцати-
перстную кишку, выключения стимуляции
внешней секреции поджелудочной железы и
высвобождения желчи в тонкий кишечник.
Удаление Vi массы фундального отдела ослаб-
ляет все фазы желудочной секреции и значи-
тельно снижает кислотность и перевариваю-
щую способность желудочного сока. В этих
условиях ускоряется эвакуация химуса в две-
надцатиперстную кишку в частично обрабо-
танном виде. Такой химус вызывает дефицит
синтеза нейрогормонов в эндокринных клет-
ках тонкой кишки, что служит главной при-
чиной слабой стимуляции внешнесекретор-
ной функции поджелудочной железы, сниже-
ния количества выделяемого сока, уменьше-
ния концентрации трипсина и других фер-
ментов в соке поджелудочной железы. После
удаления фундального отдела желудка разви-
вается компенсаторная перестройка деятель-
ности желудочно-кишечного тракта при учас-
тии экстрамуральных отделов ВНС, в резуль-
тате чего повышается активность протеаз,
липаз, амилаз кишечного сока, замедляется
эвакуация химуса из тонкой кишки в толс-
тую, удлиняется период утилизации амино-
кислот из жидких сред клетками органов и
тканей. Удаление антрального отдела желудка
выключает синтез гистамина и гастрина эндо-
кринными клетками антрального отдела, из-
меняет чувствительность обкладочных клеток
к гистамину, резко укорачивает и тормозит
желудочную и кишечную фазы секреции же-
лудка, что уменьшает объем выделяемого же-
лудочного сока со сниженной кислотностью и
560
переваривающей способностью. Пептическое
переваривание протеинов в оперированном
желудке становится меньше 7—20 %. При
этом ускоряется эвакуация частично обрабо-
танного химуса в двенадцатиперстную кишку.
Раздражение слизистой оболочки тонкой
кишки, быстрое прохождение химуса по ней
при недостаточном его перемешивании и ко-
ротком сроке действия энзимов поджелудоч-
ной железы ведут к неполному расщеплению
и всасыванию питательных веществ и к раз-
витию различных форм нарушений пита-
ния — энергетической, витаминной и других
видов недостаточности. В оперированном же-
лудке медленно развивается атрофия слизи-
стой оболочки, метаболизм эпителиоцитов
характеризуется угнетением синтеза ДНК,
РНК и белков. Атрофические процессы инду-
цируются также в клетках слизистой оболоч-
ки двенадцатиперстной кишки, тонкой и тол-
стой кишке и даже в поджелудочной железе.
Поддиафрагмальная ваготомия вызывает
недостаточность всех фаз секреции желудка,
уменьшает объем выделяемого сока, снижает
в нем концентрацию соляной кислоты, пеп-
синогена и сопровождается понижением пеп-
тического переваривания химуса в желудке.
Послеоперационная «ишемическая бо-
лезнь» желудка обусловлена резким усилени-
ем местных тормозных рефлексов, замыкаю-
щихся на уровне интрамуральных нервных
ганглиев, что ведет к угнетению моторики,
секреторной и эвакуаторной функции опери-
рованного желудка на протяжении недель и
даже месяцев.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Аруин Л. И. Новая международная морфологичес-
кая классификация гастрита//Арх. пат. —
1997. - № 3. - С. 3-7.
Климов Н.К., Барашкова Г.М. Физиология желудка.
Механизмы регуляции. — Л.: Наука, 1991.
Комаров Ф.И. (Ред.) Руководство по гастроэнтеро-
логии. Болезни пищевода и желудка,— Том 1,—
М.: Медицина, 1995.
Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофо-
логия. — СПб.: Наука, 1991.
Crampton J.R. Gastroduodenal mucus and bicarbonate:
the defensive zone//Quart. J. Med. — 1988. — Vol.
67, N 252. - P. 269-272.
Dannenberg A., Zakim D. (Eds) Ulcer and other acid-
related. Disease. — New York: Academic Press,
1991.
Feldman M., Peterson W.L. Helicobacter pyroli and
peptic ulcer disease//West J. Med. — 1993. — Vol.
159. - P. 555-567.
Forssell H. Gastric mucosal defence mechanisms: a
brief review//Scand. J. Gasroenterol. — 1988. —
Vol. 23, N 155. - P. 23-28.
Hernandez D.E. (Ed.) Neurobiology of stress ulcers//
Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1990. — Vol. 597.
Larners C.B.H. Hormonal regulation of gastric acid in
peptic ulcer disease//Scand. J. Gastroenterol. —
1988. - Vol. 23, N 146. - P. 5-9.
Longhurst J.C. Gastrointestinal reflexes//Gastroen-
terology. - 1988. - Vol. 95, N 2. - P. 524-526.
Mutt V. (Ed.) Gastrointestinal hormones. — Vol. 11.
Advances in metabolic disorder. — New York:
Acad. Press, 1988.
Myatt J.I., Dixon M.F. Chronic gastritis — a patho-
genic approach//!. Pathol. — 1988. — Vol. 154,
N 2. - P. 113-124.
Nagahata Y., Kuroda H., Idel H. Pathogenesis of acute
gastric ulcer on the changes of catecholamines in
hypothalamus and gastric mucosa. — In: Cytopro-
tections and cytology. — 1992. — Vol. 9. — P. 55—
60.
Sleisender M.H., Fordtran J.S. (Eds) Gastrointestinal
disease: pathophysiology, diagnosis, manage-
ment. — Philadelphia: Saundrs, 1993.
Walsh J.H. Peptides as regulators of gastric acid secre-
tion//Ann. Rev. Physiol. — 1988. — Vol. 50. —
P. 41-63.
West J.B. (Ed.) Best and Taylor’s physiological basis of
medical practice. — Williams and Wilkins, 1991.
Wolfe M., Soil A.H. The physiology of gastric acid se-
cretion//New Engl. J. Med. — 1988. — Vol. 319,
N 26. - P. 1707-1715.
Yamada T., Alpers D. W. (Eds) Textbook of Gastroen-
terology. — Philadelphia: Lippincott, 1991.
25.4.2.	Пищеварение в кишечнике
Кишечная фаза пищеварения осуществляется
в просвете тонкой кишки, куда поступают
переработанные в желудке пищевые массы и
секреты — желчь, желудочный, кишечный и
панкреатический соки. Процессы секреции и
всасывания в тонкой кишке взаимозависимы
и в норме осуществляют динамическое равно-
весие между противоположно направленными
процессами. У человека всасывание жидкости
в тонкой кишке достигает 3—5 л/сут, в под-
вздошной — 2—4 л/сут, в то время как в тол-
стой кишке всасывается около 1 л/сут, а с
калом выделяется не более 0,2 л/сут. Высокий
показатель всасывания жидкости в тонкой
кишке определяется ее значительной длиной
и большой площадью адсорбции. У взрослого
человека длина тонкой кишки составляет
6,25 м, из которых 0,25 м принадлежит две-
надцатиперстной кишке, 2,4 м — тощей и
3,6 м — подвздошной. Число ворсинок энте-
роцитов в тонкой кишке достигает 4 млн,
площадь адсорбционного поля — до 250 м2.
Эпителиальные клетки на вершине ворси-
нок тонкой кишки обновляются в течение
4 сут. Ежемесячная масса слущивающихся
клеток достигает 250 г, или 60 х Ю6 клеток.
561
Спущенные клетки разрушаются пищевари-
тельными ферментами и микробной флорой.
Слизистая оболочка тонкой кишки облада-
ет высокой проницаемостью для жирораство-
римых и водорастворимых веществ. Водорас-
творимые молекулы диффундируют через
поры диаметром 0,4—1 нм при участии спе-
цифических носителей (котранспорт или ак-
тивный транспорт).
После расщепления белков, жиров и угле-
водов в просвете тонкой кишки в портальную
систему всасываются преимущественно ами-
нокислоты и моносахариды, в то время как
жирные кислоты поступают главным образом
в лимфатическую систему.
Адекватная функция тонкой кишки и пол-
ноценная кишечная фаза пищеварения осу-
ществляются только в условиях эффективной
деятельности механизмов естественной защи-
ты. В просвете тонкой кишки одновременно
функционируют неиммунные и иммунные
механизмы защиты от патогенного воздейст-
вия микрофлоры и агрессивных факторов.
В неиммунной защите задействованы секре-
ция слизи, гидрокарбонатов, моторика тон-
кой кишки, регенераторная способность эпи-
телиальных клеток и объем кровотока в ки-
шечной стенке.
Слизистый барьер представлен слизисты-
ми продуктами, заполняющими пространства
между ворсинками апикальных мембран эн-
тероцитов (толщина 100—500 нм). Слизь про-
дуцируют бокаловидные и столбчатые клетки.
Бокаловидные клетки синтезируют и секрети-
руют главным образом N-ацетилсиаломуцин.
Столбчатые клетки образуют и высвобождают
нейтральные муцины и секреторный компо-
нент для внутриклеточного транспорта анти-
тел класса А и М. Состав слизи неоднороден,
так как она содержит специфические секреты
эпителиоцитов, остатки отторгнутых эпите-
лиоцитов, белковые компоненты плазмы
крови, высокую концентрацию пищевари-
тельных ферментов (на 1—2 порядка выше,
чем в панкреатическом соке). В слизи содер-
жатся транспортные системы для заряженных
частиц — микроионы, макромолекулы, кол-
лоидные частицы, функционирующие за счет
динамического градиента концентраций
ионов Н+ и НСОз в слое слизи. Основным
компонентом слизи является муцин.
Слизистый защитный барьер выполняет
функцию «мембранного сита»; в нем проис-
ходит разделение молекул разных пищевых
субстратов, формирование слоя стерильной
жидкости. Он поддерживает высокую кон-
центрацию воды и обеспечение «смазочных»
свойств слизи, что предотвращает абразивное
действие химуса на энтероциты. Слизистый
барьер предохраняет клетки слизистой обо-
лочки от повреждения ферментами и биоло-
гически активными веществами химуса (про-
теазы, соляная кислота и др.). Он участвует в
ионном обмене — модифицировании катион-
ного окружения энтероцитов в результате от-
рицательного заряда макромолекулярных
компонентов слизи, замедлении транспорта
воды и солей из просвета кишечника к энте-
роцитам. Макромолекулярные компоненты
слизи связывают бактерии, токсины, витами-
ны, гормоны, антитела и различные биологи-
чески активные вещества, замедляют их
транспорт в энтероциты. Олигосахаридные
цепочки слизи депонируют и создают мест-
ную высокую концентрацию некоторых гид-
ролаз, участвуют в синтезе пищеварительных
транспортных цепочек на фоне защиты их от
расщепления мембранными белками, панкре-
атическими ферментами. Кроме того, слизис-
тый барьер осуществляет защиту «плотных
контактов» между энтероцитами и ограничи-
вает транспорт интерстициальной жидкости в
просвет кишечника. В неспецифической за-
щите слизистой оболочки кишечника от эн-
дотоксинов, присутствующих постоянно в хи-
мусе, важную роль выполняет желчь. Обладая
детергентными свойствами, она предотвраща-
ет всасывание эндотоксинов и способствует
их разрушению в просвете кишечника.
Неспецифическая иммунная защита осу-
ществляется за счет секреции лизоцима клет-
ками Паннета, естественного выхода на по-
верхность слизистой оболочки кишечника
лейкоцитов (микро- и макрофаги, лимфоци-
ты). Возбуждение этих клеток продуктами хи-
муса ведет к секреции лизоцима, интерферо-
на, интерлейкина 1 и 2, лейкотриенов и появ-
лению фагоцитарной активности. При гибели
лейкоцитов из них освобождаются ферменты,
биологически активные вещества, сами же
клетки в последующем перевариваются пан-
креатическими энзимами.
Главным фактором, лимитирующим бакте-
риальное размножение, является нормальная
моторика, которая играет ключевую роль в
бактериальном клиренсе, а также соляная
кислота желудка, которая убивает многие
виды бактерий, поступивших с пищей и слю-
ной. В неспецифической иммунной защите
важную роль играет пропульсивное и очи-
щающее действие перистальтики, сдерживаю-
щее действие илеоцекального сфинктера, от-
деляющего скудную микрофлору тонкой
кишки с преобладанием грамположительных
бактерий от обильной флоры толстой кишки.
При нормальном составе флоры тонкой
562
Таблица 70. Регуляция неиммунной защиты слизистой оболочки кишечника
НЕИММУННАЯ ЗАЩИТА КИШЕЧНИКА
+ - +- +- + - +
Секреция слизи		Секреция гидрокарбоната		Объем кровотока		Процессы регенерации		Моторика
Усиление	Угнетение	Усиление	Угнетение	Усиление	Угнетение	Усиление	Угнетение	Усиление	Угнетение
Ацетил- холин, гастрин, гистамин, сомато- статин, бомбезин, инсулин; секретин, сомато- тропин, проста- гландины	АКТГ, глюкокор- тикоиды	Секретин, ВИП, гастрин, холецис- токинин, вещест- во П, проста- гландины, брадики- нин	Сомато- статин, нейро- тензин, бомбезин	Ацетил- холин, секретин, ВИП, гистамин, серото- нин, гастрин, метэнке- фалин, проста- гландины, глюкагон, мотилин, холецис- токинин	Вазо- прессин, стеро- идные гормоны	Гастрин, Са2+, ан- дрогены, пролак- тин, сомато- тропин, фактор роста эпителия	Глюкокор- тикоиды, стероид- ные гор- моны, КТА	Ацетил- холин	КТА
Обозначения: усиление +; угнетение —.
кишки в ее просвет выделяется, особенно у
детей, молочная кислота кишечной палочки
или бифидум-бактерии, что подавляет рост
энтеропатогенов и предотвращает процессы
брожения и гниения. Перистальтика и под-
держание нормальной микрофлоры — одни
из наиболее важных факторов лимитирования
размножения и системного распространения
патогенных микроорганизмов. В неспецифи-
ческой защите значение имеет инактивация
ферментов пищеварения, поступающих из
вышележащих отделов желудочно-кишечного
тракта, синтез витаминов групп В и К. Меха-
низмы неспецифической защиты слизистой
оболочки тонкой кишки эффективно функ-
ционируют при адекватном объеме кровотока
и замещении утрачиваемых эпителиоцитов.
Интенсивность реакций неспецифического
иммунитета регулируется нейромедиаторами
и гормонами (табл. 70).
Недостаточность естественной защиты сли-
зистой оболочки тонкой кишки возникает при
гиподинамии, при употреблении в пищу пре-
имущественно рафинированных продуктов, не
содержащих растительных волокон, при дли-
тельном приеме отдельных видов фармаколо-
гических препаратов (антибиотики, амидопи-
рин и др.). При дефиците растворимых компо-
нентов (пектин) растительных волокон затруд-
няется образование геля в химусе и связыва-
ние холестерина, что увеличивает содержание
общего холестерина в плазме крови. Недоста-
точность нерастворимого компонента расти-
тельных волокон (целлюлоза, гемицеллюлоза
и лигнин) способствует развитию запора за
счет увеличения в желудке секреции соляной
кислоты и пепсиногена, а в тонкой кишке —
активации всасывания, ослабления связыва-
ния катионов и желчных кислот. Дефицит рас-
тительных волокон индуцирует нарушение
жизнедеятельности микрофлоры химуса с ак-
тивацией размножения патогенных форм мик-
робов. Это ведет к дефициту эндогенной
(внутрикишечной) продукции витаминов (В6,
В и, фолиевая кислота, РР и др.), усилению об-
разования газов и продуктов гниения, повреж-
дающих слизистую оболочку, проникновению
в тонкую кишку экзогенных патогенных фак-
торов из желудка — эндотоксинов коли-груп-
пы, энтеротоксина стафилококка и др.
Нарушения нейроэндокринной регуляции
неиммунной защиты часто является причи-
ной развития тяжелых повреждений тонкой
кишки даже при активно функционирующей
иммунной защите.
25.4.2.1.	Иммунная система тонкой кишки
Лимфоидная система тонкой кишки — самая
большая по массе в организме. Мощное раз-
витие этой системы определяется значитель-
563
ной площадью внутренней поверхности. В со-
став кишечной лимфоидной системы входят
пейеровы бляшки, изолированные лимфоид-
ные узелки, аппендикс, брыжеечные лимфа-
тические узлы и клетки, рассеянные в собст-
венной пластинке и эпителии слизистой обо-
лочки. Физиологическим стимулятором лим-
фоидного аппарата являются эндотоксины —
липополисахариды стенок погибших грамот-
рицательных бактерий. В небольшом количе-
стве они поддерживают физиологическое вос-
паление, в результате которого стимулируется
фагоцитоз и усиливаются неиммунные и им-
мунные механизмы защиты.
Кишечная лимфоидная система обеспечи-
вает специфическую иммунную защиту, кото-
рая подразделяется на организованную и
диффузную. Организованную защиту выпол-
няют миндалины, пейеровы бляшки, аппен-
дикс, в состав которых входят преимущест-
венно В-лимфоциты, участвующие в синтезе
антител класса А, а также Е. Эпителий, по-
крывающий пейеровы бляшки и другие ком-
поненты организованной защиты, относятся
к лимфоэпителию. Он тесно связан со специ-
альными М-клетками, которые активно по-
глощают частицы, осуществляют процессинг
антигенов. М-клетки поглощают и транспор-
тируют непатогенные бактерии, но могут
транспортировать и патогенные формы.
В тонкой кишке секреторные антитела
класса А оказывают регулирующее воздейст-
вие на состав микрофлоры, внешнюю и внут-
реннюю функцию. Внешняя функция заклю-
чается в подавлении всасывания слизистой
оболочки макромолекулярных антигенов.
Внутренняя функция состоит в индукции им-
мунологической толерантности к безвредным
антигенам пищеварительного тракта.
Проникновение антигенов преимущест-
венно гликопротеидной природы (бактерии,
вирусы, белковые пищевые продукты) через
защитный слизистый барьер ведет к контакту
их с эпителиальными клетками, эндоцитозу и
транспорту антигенов в организованные лим-
фоидные органы — основное место взаимо-
действия антигенов с лимфоцитами. Здесь
происходит антигенная стимуляция Т-хелпе-
ров, их пролиферация, активация Т-хелпера-
ми бласттрансформации В-лимфоцитов и
продукция зрелых В-клеток, содержащих ре-
цепторы к антителам класса А и М. При этом
происходят выброс лимфобластов (большие
лимфоциты пейеровых бляшек) в лимфу, рас-
пространение их с лимфой через грудной про-
ток в общий кровоток и миграция во внутрен-
ние органы. Антигенстимулированные клетки
селективно накапливаются в слизистых обо-
лочках тонкой и толстой кишки, дыхательных
путей, слюнных, слизистых, лактирующих
молочных железах. Дифференцируясь, эти
клетки формируют диффузные специфичес-
кие защитные системы в желудочно-кишеч-
ном тракте и вне его пределов. В тонкой
кишке диффузная специфическая система
представлена разными видами лимфоцитов и
плазматическими клетками.
Т-лимфоциты-супрессоры (до 95 % всех
лимфоцитов) выполняют в основном функ-
цию регуляторов синтеза антител в желудоч-
но-кишечном тракте.
Плазматические клетки эпителия слизи-
стой оболочки синтезируют антитела класса А
(до 80 %), М (до 15 %) и G (до 5 %). Плазма-
тические клетки синтезируют антитела класса
А в димерной форме, связанной S-цепью.
Секреторный компонент, синтезируемый эн-
тероцитами, связывается с димерными анти-
телами класса А, образуется комплекс S-Ig-A,
затем эти комплексы транспортируются в
просвет кишки и по лимфатическим путям в
кровь. Комплекс S-Ig-A из крови проникает
преимущественно в синусы печени, выделя-
ется с желчью, обеспечивая защиту желчевы-
водящих путей и верхних отделов тонкой
кишки. В просвете кишечника, желчевыводя-
щих путей S-Ig-A взаимодействует с антиге-
нами, образуя комплекс антиген + антитело,
который расщепляется панкреатическими
ферментами с утратой антигенной активнос-
ти. При фиксации димерная форма антител
класса А на апикальных мембранах энтероци-
тов предотвращает адсорбцию микробов, ви-
русов и пищевых антигенов на поверхности
эпителия, предупреждая развитие неспецифи-
ческих воспалительных и аллергических по-
вреждений слизистой оболочки желудочно-
кишечного тракта.
После антигенной стимуляции количество
клеток-продуцентов антител класса Е в пейе-
ровых бляшках снижается и увеличивается
число клеток-продуцентов антител класса А,
которые лимитируют прохождение антигенов
из кишечника в кровь. Специфические им-
мунные реакции между антигенами микробов
оказывают регулирующее воздействие на со-
став микрофлоры тонкой кишки.
Недостаточность иммунной защиты ки-
шечника в результате угнетения синтеза IgA
способствует проникновению пищевых анти-
генов в слизистую оболочку, затем в кровь.
При этом уменьшается скорость обновления
всех видов энтероцитов (в норме 1 сут), за-
медляется миграция клеток из крипт на вор-
синки (3—6 сут). Возникают количественные
и качественные изменения секреторной дея-
564
тельности слизеобразующих клеток — бока-
ловидных и столбчатых, снижается постоян-
ная продукция белков и гликолипидов мем-
бран щеточной каймы, уменьшается содержа-
ние пролина в белках щеточной каймы и уси-
ливается их переваривание панкреатическими
ферментами. Высокая концентрация пролина
в белках щеточной каймы предохраняет гли-
копротеиды от переваривания.
Истончение гликокаликса до величины
менее 0,1—0,4 мкм приводит к ускорению
диффузии жиро- и водорастворимых продук-
тов химуса тонкой кишки и облегчению раз-
вития процессов альтерации энтероцитов.
Нарушается также злектронейтральный
транспорт в апикальной мембране энтероци-
тов (обмен Na+/H+, СГ/НСО5 или СГ/ОН-).
При повышении внутриклеточной концент-
рации ионов Н+ и других ионов изменяется
чувствительность внутриклеточных рецепто-
ров, независимо от движущей силы переноса
Na+ и СГ. В этих условиях повышается
транссудация сывороточных белков в просвет
тонкой кишки при небольшой «утечке» в про-
ксимальных отделах тонкой кишки и полном
всасывании продуктов их расщепления в дис-
тальных отделах. Одновременно в кишечном
соке появляются гликозидазы, расщепляю-
щие компоненты слизистого барьера и потен-
цирующие недостаточность естественной за-
щиты слизистой оболочки тонкой кишки. Не-
достаточность естественной защиты тонкой
кишки ведет к его повреждению, при котором
возникают нарушения моторной, секретор-
ной и всасывающей функции.
25.4.2.2.	Моторика тонкой кишки
Моторная активность тонкой кишки опреде-
ляется миогенным механизмом, зависимым
от местных и центральных влияний на глад-
кие мышцы кишки, представленную унитар-
ным типом. В унитарных гладких мышцах
мышечные волокна обычно собраны в пучки,
каждый из которых имеет тесные контакты
между входящими в их состав волокнами.
Пучки формируют функциональный синци-
тий, моторная активность которого коорди-
нируется в результате миогенного проведения
от одного волокна к другому. Унитарные
гладкие мышцы представлены в гладких
мышцах кишечника, желчных протоков, мо-
четочника и матки. Некоторые типы унитар-
ных гладких мышц генерируют медленные
ритмические флюктуации МП, которые напо-
минают МП пейсмекерных клеток. Эти
волны не вызывают сокращений, но если
амплитуда достигает 3,5 мВ (порог), то гене-
рируется потенциал действия, и начинается
сокращение (растяжение волокон). Это лежит
в основе перистальтики кишок, коллекторной
системы почек, мочеточников. Принадлежа к
унитарному типу, гладкая мышца кишечника
обладает способностью к миогенным сокра-
щениям, которые характеризуются генера-
цией двух типов электрических потенциа-
лов — базальным ритмом или медленными
электрическими волнами и спайковыми, или
бурстобразующими, потенциалами. Базаль-
ный ритм исходит из гладкомышечных клеток
в связи с ритмической деполяризацией сар-
колеммы в циркулярных и продольных глад-
комышечных слоях. Спайковая электричес-
кая активность индуцируется растяжением
гладкомышечных клеток содержимым кишеч-
ника.
Местная гормональная регуляция (модуля-
ция) моторики тонкой кишки осуществляется
путем изменений концентрации в его стенке
гастрина, мотилина, соматостатина, панкреа-
тического полипептида и других гастроинтес-
тинальных гормонов. Местная нервная регу-
ляция связана с наличием в кишечнике ин-
трамуральной нервной системы — кишечного
«малого мозга». Интегрированная деятель-
ность многочисленных чувствительных, про-
межуточных и эффекторных холин-, адрен- и
пуринергических нейронов обеспечивает ши-
рокий диапазон влияний на моторику гладко-
мышечных клеток. Благодаря интеграции
местных мио- и нейрогенных механизмов в
кишечнике постоянно автоматически генери-
руются медленные электрические волны,
более частые в проксимальном отделе. Эти
волны распространяются через электропрово-
димые межклеточные контакты в аборальном
направлении. Возбуждение при этом больших
массивов гладкомышечных клеток формирует
разные типы моторики тонкой кишки.
Ритмическая сегментация — периодичес-
кое сокращение кольцевого мышечного слоя,
образование временных кольцеобразных
«перешнуровок», способствующих перемеши-
ванию химуса. У человека частота этих сокра-
щений составляет 6—8/мин.
Маятникообразные сокращения — периоди-
ческие сокращения продольного мышечного
слоя отдельных участков тонкой кишки, на-
правленные также на перемешивание химуса.
Тонические сокращения — длительные со-
кращения всех отделов мышечного слоя боль-
ших участков тонкой кишки, благодаря кото-
рым объем кишки приспосабливается к объе-
му химуса и создается положительное гидро-
статическое давление в кишечнике.
565
Перистальтические сокращения формируют-
ся за счет электротонического распростране-
ния пейсмекерной активности между продоль-
ными и кольцевыми мышечными слоями и из-
менений активности автономной интраму-
ральной нервной системы, имеющей возбуж-
дающие и тормозные связи с гладкомышечны-
ми элементами кишки. Комплекс этих струк-
тур генерирует медленные электротонические
волны, распространяющиеся через электро-
проводящие контакты между клетками и воз-
буждающие большой массив мышечных кле-
ток. Медленные электрические волны распро-
страняются аборально, причем в проксималь-
ных отделах тонкой кишки они генерируются
с более короткими интервалами, чем в дис-
тальных. Возникновению перистальтической
волны предшествует кратковременная стадия
торможения, распространяющаяся в абораль-
ном направлении. Тотчас за фазой торможе-
ния формируется фаза сокращения; их следо-
вание в направлении толстой кишки обеспе-
чивает пассаж химуса по длиннику тонкой
кишки. Моторика и эвакуаторная функция
тонкой кишки во многом зависит от функцио-
нального состояния двенадцатиперстной
кишки. Ее проксимальный отдел (луковица)
имеет общие с желудком кровоснабжение и
иннервацию. Внешнесекреторный аппарат
этого отдела (бруннеровы железы) продуциру-
ет слизь и основный секрет (pH 8,0) для защи-
ты проксимальной части двенадцатиперстной
кишки от коррозионного действия кислого
желудочного содержимого. Величина pH сек-
рета бруннеровых желез находится в прямой
зависимости от антральной части желудка.
Ворсинки щеточной каймы эпителиальных
клеток проксимального отдела двенадцати-
перстной кишки являются единственным мес-
том, где образуется энтерокиназа. Регулятором
моторики и эвакуаторной функции двенадца-
типерстной кишки являются дуоденоеюналь-
ный переход и его составная часть — связка
Трейтца. Выключение этой зоны (например,
оперативное пересечение связки Трейтца при
дуоденостазе) приводит к длительной диско-
ординации опорожнения желудка и двенадца-
типерстной кишки, нарушению эвакуации же-
лудочного содержимого. Благодаря сокраще-
нию связочной мышцы выравнивается изгиб
кишки и улучшается пассаж химуса в область
дуоденоеюнального изгиба. Кроме того, нерв-
ные ганглии связки Трейтца обеспечивают ко-
ординацию сократительной деятельности пи-
лорического сфинктера и дуоденоеюнального
перехода.
Центральная нейро-гуморальная регуляция
моторики представлена модулирующими вли-
яниями на автономно функционирующие ин-
трамуральные нервные сплетения и гладко-
мышечные элементы тонкой кишки. Актива-
ция холинергических отделов ЦНС приводит
к повышению возбудимости нейронов миоэн-
теральных сплетений, усилению влияния на
гладкие мышцы, возрастанию моторики тон-
кой кишки, ускорению кишечного пассажа
химуса вплоть до развития диареи. Недоста-
точность активности холинергических отде-
лов и гиперактивность адренергических и пу-
ринергических отделов ЦНС сочетается со
снижением возбудимости нейронов миоэнте-
ральных сплетений, ослаблением их влияний
на гладкомышечные структуры тонкой
кишки, угнетением разных видов моторики,
застоем химуса, предрасположенностью к
развитию бродильных и гнилостных процес-
сов в просвете кишки.
Моторика тонкой кишки в паузах между
приемами пищи представлена периодически-
ми сокращениями (1-я фаза — отсутствие мо-
торной активности, 2-я — постепенное усиле-
ние моторики желудка и тонкой кишки, 3-я
фаза — возникновение максимальных пери-
стальтических сокращений желудка и тонкой
кишки, 4-я фаза — быстрое ослабление мото-
рики желудка и кишечника). При приеме
пищи иногда периодическая активность заме-
няется пищевой моторной деятельностью,
интенсивность которой определяется объ-
емом химуса. Чрезмерный объем химуса,
обычно в связи с повышением содержания
пищевых волокон, их набуханием и увеличе-
нием объема, вызывает сильное раздражение
чувствительных нейронов интрамуральных
нервных сплетений тонкой кишки, усиливает
моторику, в частности перистальтические со-
кращения, ускоряет пассаж химуса и может
привести к диарее.
Недостаточный объем химуса связан с низ-
ким содержанием пищевых волокон. В этом
случае малое увеличение объема лишь слабо
раздражает афференты интрамуральных нерв-
ных сплетений, что угнетает моторику, задер-
живает пассаж химуса, повышает предраспо-
ложенность к брожению и гниению в кишеч-
нике. Моторика тонкой кишки грубо наруша-
ется при местной альтерации слизистой обо-
лочки, так как усиливается тормозной реф-
лекс Ван Лира — торможение моторики
участков кишечника выше места поврежде-
ния и усиление моторики зоны повреждения
и ниже ее, особенно при достаточно большом
объеме химуса.
Нарушения секреторной функции тонкого
кишечника зависят от уровня нейромедиато-
ров и гормонов в плазме крови, от характера
566
обновления и слущивания эпителиальных
клеток. Преобладание процессов секреции в
тонкой кишке вызывает невысокая концент-
рация в крови ацетилхолина, ангиотензина II,
простагландинов, гистамина, брадикинина,
глюкатона, пентагастрина и секретина. Аце-
тилхолин через посредство М-холинорецеп-
торов эпителиоцитов усиливает секрецию
ионов СГ из апикальной мембраны, а через
парацеллюлярные пространства способствует
транспорту ионов Na+ и воды в просвет
кишки. Наряду с этим ацетилхолин стимули-
рует высвобождение в разных клетках пепти-
дов, энкефалинов, серотонина, вещества П,
бомбезина, нейротензина и кининов — био-
логически активных веществ — стимуляторов
секреции эпителиоцитов. Кроме того, ацетил-
холин способен усиливать секреторный про-
цесс в тонкой кишке за счет пресинаптичес-
кого торможения высвобождения норадрена-
лина в адренергических нейронах.
Обновление и слущивание эпителиальных
клеток поддерживает клеточный состав,
обеспечивающий оптимальный объем секре-
ции тонкой кишки. У человека перемещение
новообразованных клеток из крипт до вер-
шины ворсинок в двенадцатиперстной киш-
ке и тощей кишке осуществляется в течение
5—7 сут. Объем оборота клеток очень ве-
лик — до 250 г/сут.
Повреждение слизистой оболочки цито-
токсинами, ионизирующей радиацией и др.
угнетает процессы обновления эпителиоци-
тов, что вызывает укорочение ворсинок и ог-
раничение площади секреции. Вместе с тем
токсическая альтерация эпителиальных кле-
ток при участии аденилатциклазной системы
индуцирует профузную активную секрецию
ионов СГ и пассивную — воды и ионов Na+,
что увеличивает экскрецию жидкости в по-
лость тонкой кишки в связи с ослаблением
межклеточных контактов, уменьшает всасы-
вание химуса. Это резко повышает объем ка-
ловых масс, усиливает перистальтику и ведет
к развитию диареи.
Нарушения всасывания, как и секреции, в
тонкой кишке возникают при избытке или де-
фиците содержания в плазме крови нейроме-
диаторов, изменениях количества и функцио-
нальной активности эпителиальных клеток.
В неповрежденной тонкой кишке могут пре-
обладать процессы всасывания при низкой
концентрации в крови ангиотензина II, повы-
шенном содержании катехоламинов, альдос-
терона, вазопрессина. Катехоламины, особен-
но норадреналин, через посредство альфа] 2-
и бета-адренорецепторов эпителиоцитов тор-
мозят секрецию воды и ионов СГ, Na+.
Кроме того, катехоламины тормозят актив-
ность нейронов, секретирующих биологичес-
ки активные пептиды (энкефалины и др.),
стимулирующие высвобождение воды и
электролитов в просвет кишки. Этот эффект
катехоламинов модулируется через бароре-
цепторы, систему ренин — ангиотензин. Он
также зависит от внутриклеточного содержа-
ния цАМФ, цГМФ и ионов Са2+. Снижение
внутриклеточного уровня кальция в эпите-
лиоцитах под воздействием указанных выше
вазоактивных веществ вызывает сильное уве-
личение трансмембранного переноса — ак-
тивного всасывания ионов Na+, глюкозы,
свободных аминокислот и пассивного всасы-
вания ионов К+ и СГ. Недостаточность ак-
тивного и пассивного всасывания компонен-
тов химуса активирует освобождение в химус
излишних метаболитов, токсичных веществ,
снижает их концентрацию во внутренних
жидких средах организма, способствует инак-
тивации токсических веществ, поступающих
из химуса в кровь портальной системы.
Нарушения моторной, секреторной и вса-
сывательной функций тонкой кишки ведут к
расстройству всех стадий пищеварения —
дистантного, мембранного и внутриклеточ-
ного.
Внеклеточное дистантное
(полостное) пищеварение нару-
шается в основном при дефиците панкреати-
ческих гидролитических ферментов и желчи в
химусе тонкой кишки. В этих случаях угнета-
ются начальные этапы переваривания био-
полимеров — расщепление крупных молекул
и надмолекулярных агрегаций, тормозится
развитие рабочей гиперемии тонкой кишки
из-за дефицита продуктов переваривания
пищи, особенно при недостатке наиболее ак-
тивных вазодилататоров — мицеллярных жир-
ных кислот и потенцирующего фактора —
желчи. Низкая концентрация альфа-амилазы
замедляет расщепление крахмала, гликогена и
других углеводсодержащих продуктов до
альфа-декстринов, мальтозы и мальтриозы.
Низкая концентрация липазы ведет к угнете-
нию внутриполостного гидролиза жира. Сни-
жение концентрации трипсина приводит к за-
медлению расщепления экзогенных пищевых
белков и эндогенных белков в составе слущи-
вающихся эпителиальных клеток и сыворо-
точных протеинов до аминокислот и мелких
пептидов.
Недостаточность секреции внутриполост-
ных связующих белков (гастромукопротеин,
лактотрансферрин и др.) является причиной
угнетения образования комплексов с биоло-
гически активными веществами пищи (вита-
567
мины А, группы В и др.). Поэтому развивают-
ся соответствующего вида дефициты (гипови-
таминозы). При недостаточности связующих
белков щеточной каймы возникают наруше-
ние всасывания ионов Са2+ и изменения фос-
форно-кальциевого обмена. Недостаток мик-
роэлементосвязующих белков (для цинка,
меди, железа, кобальта и др.) ведет к угнете-
нию биологической активности соответству-
ющих металлосодержащих гормонов и фер-
ментов (инсулина, цитохромоксидазы и др.).
Дефицит глюкозосвязующего белка ограни-
чивает всасывание глюкозы.
Мембранное (пристеночное)
пищеварение нарушается в зависимос-
ти от степени повреждения лимитирующих
факторов — размеров микроворсинок и сети
гликокаликса. В интактном кишечнике
внутрь гликокаликса диффундируют главным
образом короткоцепочечные пептиды, а оли-
гомеры большого диаметра расщепляются в
области апикального гликокаликса под воз-
действием адсорбированных там ферментов
поджелудочной железы. После этого расщеп-
ленные продукты проникают в зону интра-
целлюлярного гликокаликса, где подвергают-
ся гидролизу. В результате этих процессов не
только образуются легко усвояемые продук-
ты, но и полностью утрачивается антиген-
ность веществ, поступающих из химуса в эн-
тероциты. Поэтому уменьшение размеров по-
врежденных ворсинок и ослабление мощнос-
ти слизистого барьера гликокаликса прежде
всего приводит к снижению депонирования
пищеварительных ферментов и развитию не-
достаточности основного механизма гидроли-
за сравнительно крупных молекул фермента-
ми, связанными с апикальной мембраной эн-
тероцитов. В этой области дефицит дисахари-
даз вызывает ослабление расщепления адсор-
бированных на ворсинках щеточной каймы
мальтозы, мальтриозы, альфа-декстринов, са-
харозы и лактозы до моносахаридов. Недоста-
точность липазы нарушает гидролиз тригли-
церидов в 1-м и 3-м положении, тормозит об-
разование 2-моноглицерида, его конъюгатов с
желчными кислотами, продукцию мицелл,
что резко ограничивает поступление жира в
энтероциты. Дефицит пептидгидролаз на апи-
кальной поверхности мембраны энтероцитов
ограничивает гидролиз длинноцепочечных
пептидов и ведет к недостаточности поступ-
ления аминокислот из химуса в портальную
систему.
Внутриклеточное пищеварение
в поврежденных энтероцитах может нару-
шаться в ряде ключевых точек: страдает
трансмембранный транспорт питательных ве-
ществ (активный эндоцитоз, пиноцитоз), рас-
щепление их в фаголизосомах или в цитозоле.
Так, в поврежденных клетках угнетается
транспорт моносахаридов при участии Na+-
активируемой системы, комплексирование
Na+ с углеводами и белками, отсутствует на-
копление в энтероцитах глюкозы и галактозы
против градиента концентрации, выпадает
трансмембранный транспорт фруктозы при
участии Ъ1а+-неактивируемой системы, в
клетках ворсинок тормозится ресинтез триг-
лицеридов в гладкой эндоплазматической
сети путем активации жирных кислот, обра-
зования производных КоА, прямого ацетили-
рования 2-моноглицеридов. В клетках крипт
возможно угнетение синтеза триглицеридов
по альфа-глицерофосфатному пути. В альте-
рированных энтероцитах обычно возникает
недостаточность продукции хиломикронов в
аппарате Гольджи за счет комплексирования
триглицеридов с бета-липопротеином. При
этом клетки утрачивают способность к экзо-
цитозу хиломикронов через базолатеральную
мембрану в лимфатическую систему.
25.4.2.3.	Механизмы нарушения
функций тонкой кишки
Возрастная инволюция тонкой кишки харак-
теризуется замедлением продвижения вновь
образованных эпителиоцитов из крипт на
ворсинки, сокращением времени их жизнеде-
ятельности на ворсинках, что приводит к
более ранней экструзии стареющих клеток с
ворсинок в просвет кишки. Ускорение обнов-
ления эпителия слизистой оболочки тонкой
кишки при одновременном замедлении мито-
тического деления и продвижения клеток из
крипт лежит в основе атрофии слизистой обо-
лочки. В свою очередь уменьшение площади
всасывания и активности эпителиоцитов сни-
жает адаптацию тонкой кишки к зависимым
от диеты изменениям состава химуса, а также
к всасыванию витаминов, микроэлементов и
других ингредиентов. Снижение секреции
слизи слизистой оболочкой тонкой кишки,
желчи, панкреатического сока, уменьшение
уровня секреторного иммуноглобулина класса
А способствует размножению микрофлоры.
Она приобретает особо обильную форму при
атрофии желез желудка, дефиците витамина
В|2 и фолиевой кислоты, а также при угнете-
нии моторики тонкой кишки при образова-
нии дивертикулов, хронической обструкции,
опухолях, сахарном диабете и др. При старе-
нии панкреатическая недостаточность, алко-
голизм, анемия, заболевания опорно-двига-
568
тельного аппарата часто ведут к развитию ма-
льабсорбции.
Мальабсорбция — нарушение всасывания
компонентов химуса через слизистую оболоч-
ку, связанное с энтероцитарным, преэнтеро-
цитарным и постэнтероцитарным поврежде-
нием тонкой кишки. Всем видам мальабсорб-
ции свойственны в той или иной степени сте-
аторея, уменьшение массы тела; анемия,
отеки, гиповитаминозы, кровоточивость, ос-
теомаляция.
Энтероцитарная мальабсорбция — наруше-
ние пищеварения в результате изменений
функции преимущественно энтероцитов. Из-
вестно несколько видов мальабсорбции этого
типа. Генетически обусловленные наследст-
венные энзимопатии — врожденный дефицит
отдельных ферментов в щеточной кайме при
отсутствии морфологических аномалий вор-
синок. При дефиците сахаразы, лактазы,
фруктозо-1 -фосфатальдолазы, фруктозо-1,6-
дифосфатальдолазы угнетаются расщепление
и трансмембранный транспорт моносахари-
дов в энтероциты. Накапливаются соответст-
вующие дисахариды в химусе, возрастает его
осмотичность, нарушается водно-электролит-
ный обмен в тонкой кишке, резко увеличива-
ется секреция слизистой оболочкой СГ, Na+
и воды, стенка тонкой кишки растягивается
избыточным количеством химуса, что стиму-
лирует моторику, ускоряется пассаж химуса, в
результате чего возникает водянистый понос.
Гиподинамия тонкой кишки — ослабление
процессов всасывания из-за уменьшения гра-
диента гидростатического давления между со-
держимым кишечника и его сосудистой сис-
темой. В этих случаях возникают прогресси-
рующее увеличение объема химуса, стимуля-
ция моторики, ускорение пассажа химуса; по-
является диарея.
Дефицит глюкокортикоидов вследствие
недостаточности инкреторной функции коры
надпочечников (при токсической дифтерии
и др.) вызывает угнетение процессов фосфо-
рилирования глюкозы, ослабляет трансмем-
бранный транспорт ее и других моносаха-
ридов в энтероциты. Увеличение объема хи-
муса, как и в предыдущих случаях, ведет к
диарее.
Синдром быстрого роста бактерий в тонкой
кишке при кишечных дивертикулах, хирурги-
ческих операциях на желудочно-кишечном
тракте, поддиафрагмальной ваготомии возни-
кает при срыве механизмов защиты тонкой
кишки от проникновения обильной микро-
флоры толстой кишки. Этот синдром разви-
вается при снижении кислотности и бактери-
цидности желудочного сока, угнетении пери-
стальтики и пассажа химуса, раскрытии илео-
цекального сфинктера. Синдром характеризу-
ется повреждением щеточной каймы и слизи-
стой оболочки желчными солями, образова-
нием токсинов патогенными микробами, на-
рушениями моторики, секреции, переварива-
ния и всасывания. Происходят усиление ос-
вобождения в просвет тонкой кишки сыворо-
точных белков, активация бродильных и гни-
лостных процессов, вызывающих дополни-
тельную альтерацию слизистой оболочки и
значительное увеличение объема химуса. Это
стимулирует пассаж химуса, вызывает диа-
рею, стеаторею, гипопротеинемию, гиповита-
минозы, что утяжеляет течение основного за-
болевания.
Энтерит иммунодефицитный развивается
при селективной недостаточности Т-системы
иммунитета, дефиците образования антител
класса А и G. При этом ослабляется нейтра-
лизация антигенов, усиливается проникнове-
ние пищевых продуктов в слизистую оболоч-
ку, растормаживается размножение клеток —
продуцентов антител класса Е в условиях де-
фицита синтеза антител класса А и G. Это
способствует развитию атопической аллергии
к пищевым продуктам. При аллергических
реакциях резко (в 60—80 раз) увеличивается
секреция слизистых клеток, угнетается пере-
варивание, уменьшается всасывание углево-
дов, белков и жиров, нарушается водно-соле-
вой обмен, возникает альтерация и атрофия
ворсинок, уменьшается их число на поверх-
ности энтероцитов. Повышается потеря сы-
вороточных белков через слизистую оболочку
тонкой кишки, резко увеличивается объем
химуса, стимулируется моторика, ускоряется
пассаж химуса, возникает диарея и наклон-
ность к развитию инфекций и опухолей желу-
дочно-кишечного тракта, анемии, кровоточи-
вости, витаминной недостаточности. При
длительной диарее в результате развития бел-
ково-энергетической недостаточности снижа-
ется масса тела.
Преэнтероцитарная (полостная) мальаб-
сорбция является результатом дефицита сек-
реции панкреатических ферментов при пора-
жении поджелудочной железы на 90 % и
более от ее массы либо мальабсорбция возни-
кает при дефиците энтерокиназы. Преэнтеро-
цитарная мальабсорбция проявляется в не-
скольких формах.
Тотальная недостаточность характеризуется
угнетением гидролиза, активного, смешанно-
го и в ряде случаев пассивного всасывания
белков, жиров и углеводов с выраженной за-
висимостью времени транспорта химуса в
тонкой кишке от концентрации невсосавших-
569
ся углеводов. При высокой концентрации их
пассаж ускоряется. Сочетание ускорения
транспорта химуса в тонкой кишке с быстрым
поступлением жидкости в толстую кишку
ведет к возникновению диареи, стеатореи —
синдрому «раздраженной» толстой кишки.
При длительной недостаточности секреции
ферментов развиваются энергетический де-
фицит, тканевые дистрофии, отеки, анемия,
кровоточивость, витаминная недостаточность
и уменьшение массы тела.
Избирательная недостаточность энтероки-
назы, возникающая при альтерации эпители-
оцитов двенадцатиперстной кишки, резко ос-
лабляет активность протеолитических фер-
ментов — трипсина и др. Это замедляет и
уменьшает гидролиз в основном белков при
сохранении гидролиза и всасывания жира и
углеводов, если содержание амилазы и липа-
зы является нормальным. Для заболевания
характерны диарея, гипопротеинемия, ане-
мия, отеки.
Дефицит желчи ведет к недостаточности
нейтрализации соляной кислоты, осаждения
и переваривания пепсина трипсином, а также
к угнетению процесса осаждения белков и
продуктов их переваривания в кислой среде.
Снижение содержания желчных кислот вызы-
вает недостаточность эмульгирования и вса-
сывания жира в виде парных соединений.
Кроме этого, дефицит желчи сочетается с
торможением секреции и активации фермен-
тов поджелудочной железы.
При угнетении моторики тонкой кишки
тормозится всасывание питательных веществ,
электролитов, воды. Это ведет к увеличению
объема химуса, ускорению кишечного пасса-
жа химуса в толстую кишку и возникновению
гиподинамической диареи.
Постэнтероцитарная мальабсорбция — не-
контролируемая чрезмерная стимуляция па-
тогенными агентами секреторной деятельнос-
ти энтероцитов тонкой кишки в сочетании с
повышением проницаемости кишечного ба-
рьера. Известны несколько форм постэнтеро-
цитарной мальабсорбции.
Нейрогенная постэнтероцитарная мальаб-
сорбция может возникать при сахарном диа-
бете в результате изменения функции цент-
ральных и периферических отделов вегетатив-
ной нервной системы, особенно подслизисто-
го сплетения желудочно-кишечного тракта.
В кишечнике происходят избыточная продук-
ция и накопление ацетилхолина, регулятор-
ных пептидов и других вазоактивных веществ
(ВИП, нейротензин, вещество П, метэнкефа-
лин, серотонин, соматостатин), усиливающих
транспорт электролитов и воды в тонкой
кишке. Увеличение объема химуса ведет к
диарее.
Токсическая постэнтероцитарная мальаб-
сорбция (экссудативная энтеропатия) возни-
кает при содержании в химусе бактериальных
токсинов (дизентерийный, брюшнотифоз-
ный, холерный, стафилококковый и др.).
Бактериальные яды поступают в энтероциты
путем адсорбционного эндоцитоза, резко ак-
тивируют аденилатциклазную систему и тем
самым повышают содержание цАМФ в клет-
ках. Одновременно возрастает продукция
простагландинов, гастроинтестинальных гор-
монов, активируются процессы деструкции
клеточных ворсинок. В совокупности эти
факторы вызывают резкое увеличение актив-
ной секреции ионов СГ, Na+, воды, умень-
шают плотность контактов между энтероци-
тами, усиливают транспорт жидкой части
крови через межклеточные пространства и
частично ограничивают всасывательную спо-
собность слизистой оболочки кишечника.
Значительное увеличение объема химуса в
этих условиях вызывает ускорение его пасса-
жа в кишечнике, появление диареи, развитие
обезвоживания и связанных с ним нарушений
гемодинамики и деятельности внутренних ор-
ганов. Холерный токсин, кроме описанных
выше механизмов развития диареи, подавляет
активность центральных опиатных рецепто-
ров и через возбуждение центральных ГАМК-
рецепторов тормозит всасывание пищевых
ингредиентов в тонкой кишке, что потенци-
рует выход жидкости в просвет желудочно-
кишечного тракта.
Непроходимость кишечника связана с мест-
ным нарушением кровотока в результате
сдавления или перерастяжения кишки.
Странгуляционная непроходимость возникает
при местном, не компенсируемом за счет
коллатералей, ограничении объема кровотока
в сосудах брыжейки (сдавление рубцом, заво-
рот кишки). Местные изменения в кишке за-
висят от степени закрытия брыжеечных сосу-
дов. При развитии регионарных грубых нару-
шений регуляции сосудистого тонуса возни-
кает гипоксическая и гиперкапническая вазо-
дилатация, реактивная и функциональная ги-
перемия, повышается венозное давление и уг-
нетается микроциркуляторный кровоток.
Причиной развития обструкционной и пара-
литической непроходимости является мест-
ное, некомпенсируемое уменьшение объем-
ного кровотока, зависимое преимущественно
от степени растяжения пораженного участка
кишки инородным телом, скоплением кало-
вых камней, при местном угнетении саморе-
гуляции моторной деятельности гладких
570
мышц кишечника. При всех формах непрохо-
димости возникает местная недостаточность
микроциркуляции. Вначале болезнь протека-
ет как локальное заболевание, характеризую-
щееся развитием энергетической недостаточ-
ности тканей кишечника и умеренной стиму-
ляцией высвобождения адреналина, серото-
нина, гистамина. Усиливается моторика по-
врежденного участка кишечника, расширяют-
ся его сосуды. На фоне гипоксии возникают
«порочные круги» за счет возрастания меха-
нического раздражения кишки, развития ре-
акции стресса, поддерживая высокий уровень
высвобождения адреналина, серотонина, гис-
тамина. Это усиливает моторику кишки,
ведет к расширению ее сосудов, способствует
развитию тяжелой гипоксии стенки кишки.
Прогрессирование застоя содержимого в по-
раженных участках кишки стимулирует секре-
цию и одновременно ограничивает всасыва-
ние. Увеличение объема химуса на фоне угне-
тения моторики приводит к перерастяжению
стенок кишки, увеличению степени энергети-
ческого дефицита, резкому повышению про-
ницаемости кишечного барьера и бурному
размножению микрофлоры в участках застоя
химуса. В этих условиях из просвета повреж-
денных участков кишки в кровоток проника-
ет большое количество экзо- и эндотоксинов.
Поэтому возникающее перерастяжение
кишки увеличивает степень энергетического
дефицита и резко повышает проницаемость
слизистой оболочки. Это способствует про-
никновению в кровоток эндотоксинов бурно
размножающейся микрофлоры из просвета
кишки. В первые часы после перерастяжения
(через 2—4 ч) развиваются грубые деструктив-
ные изменения подслизистого слоя и слизи-
стой оболочки — истончение, десквамация
эпителия, разрушение участков слизистой.
Прогрессирует повышение проницаемости, и
возникают системные патологические про-
цессы в виде грубых генерализованных нару-
шений регуляции моторной, секреторной и
всасывательной функции желудочно-кишеч-
ного тракта.
Нарушения регуляции моторики кишечни-
ка возникают в результате затруднения про-
хождения химуса, который скапливается
выше места непроходимости, вызывая растя-
жение кишки. Это активирует через посредст-
во рецепторов местные рефлекторные меха-
низмы регуляции моторики и секреции, что
приводит к резкому усилению сокращений
вышележащих отделов кишечника, появле-
нию беспорядочной перистальтики, угнете-
нию процессов всасывания в тонкой кишке,
активации секреции и увеличению массы хи-
муса. Подобные факторы потенцируют мо-
торные и секреторные нарушения выше места
повреждения, усиливают степень растяжения
пораженных участков в зоне непроходимости,
что приводит к сильному возбуждению рецеп-
торов блуждающих нервов. При частичном
стенозе возможно развитие компенсаторных
процессов, обеспечивающих транспорт химу-
са. В таких случаях в вышележащих участках
кишки увеличивается количество нексусов
между гладкомышечными волокнами, число и
длина гладкомышечных волокон возрастают,
а в каждом волокне увеличивается синтез и
содержание органелл. Если стенозирование
кишки настолько велико, что оно не сопро-
вождается развитием компенсаторных реак-
ций, то перерастяжение кишки становится
чрезмерным. В результате рефлекторной сти-
муляции центра рвоты появляется частая
рвота с потерей жидкости, электролитов и
обезвоживанием организма. Прогрессирую-
щее размножение кишечной флоры в участ-
ках застоя химуса сопровождается усилением
бродильных и гнилостных процессов с обра-
зованием большого количества газов и токси-
ческих веществ. Газы вызывают перерастяже-
ние стенок кишки, чрезмерно раздражают ре-
цепторы. Это вызывает не только рвоту, но и
активацию тормозных энтеральных рефлек-
сов, способствующих развитию пареза кишеч-
ника и местному повреждению клеток энте-
ральных нервных сплетений, угнетению про-
лиферации эпителия и уменьшению числа
ворсинок на поверхности апикальной мем-
браны энтероцитов, отеку, обширной клеточ-
ной инфильтрации стенок пораженной
кишки.
Перерастянутые газом петли кишки чело-
века поднимают диафрагму, ограничивая ле-
гочную вентиляцию и облегчая возникнове-
ние энергетической недостаточности, про-
дукции тканевых токсинов, развитие перито-
нита и инфекционного шока. Развитию пе-
ритонита предшествует ишемия, которая в
первую очередь ведет к поражению слизи-
стой оболочки и подслизистого слоя кишки
— истончению и разрушению участков сли-
зистой, десквамации энтероцитов и др. При
ишемии в стенке кишки возникает массив-
ная дегрануляция тучных клеток с высвобож-
дением большего количества биогенных ами-
нов. Высокая концентрация их, поддержи-
ваемая даже в течение 15 мин, резко потен-
цирует нарушение микроциркуляции, по-
вышение проницаемости сосудов кишки.
Это способствует проникновению патоген-
ных микробов в брюшную полость и разви-
тию острого перитонита.
571
25.4.3.	Острый перитонит
Перитонит чаще всего вызывают неотрица-
тельные аэробные и анаэробные микробы,
проникающие в брюшную полость в доста-
точно большом количестве. Эти микроорга-
низмы повреждают брюшину, деятельность
которой определяется функциональным со-
стоянием мезотелия, эндотелия капилляров и
клеток интерстиция. В норме мезотелиоциты
имеют на апикальной мембране отрицательно
заряженные микроворсинки, между мезоте-
лиоцитами находятся плотные и щелевые со-
единения.
Капилляры (нутритивные сосуды) брюши-
ны состоят только из эндотелиоцитов, отходя-
щих от артериолы, чаще всего в соотношении
5:1 и впадают в венулы. Интерстиций брюши-
ны содержит сеть гидрофильных каналов, рас-
положенных в гелеобразном веществе гликоза-
миногликанов между коллагеновыми волокон-
цами. Перитонеальный транспорт осуществля-
ется с помощью везикул и через межклеточные
контакты. Через лимфатическую сеть всасыва-
ются главным образом вещества с мол. м.
более 2 кДа, через капилляры макромолеку-
лы — белки и др. всасываются меньше, и пре-
обладает резорбция веществ с мол. м. менее
2 кДа — вода, электролиты, кристаллоиды и
др. У человека секреция и всасывание жидкос-
ти из брюшной полости происходит наиболее
интенсивно на поверхности большого сальни-
ка. Транспорт происходит через барьер, состо-
ящий из пристеночного плазматического слоя
капиллярной крови, капиллярного эндотелия,
его базальной мембраны, интерстициальной
жидкости, слоя мезотелиоцитов, их базальной
мембраны и слоя диализата. Транспорт рас-
творимых веществ происходит путем диффу-
зии в соответствии с электрохимическим гра-
диентом. Наряду с транспортом перитонеаль-
ной жидкости в брюшную полость в основном
через большой сальник поступают разные
виды лейкоцитов. В норме перитонеальная
жидкость содержит лимфоциты (64 %), ней-
трофилы (20 %), мезотелиоциты (11 %), моно-
циты (4 %), эозинофилы (0,6 %), плазматичес-
кие клетки (0,03 %).
Развитие перитонита в виде экссудативной
формы характеризуется сокращением, вакуо-
лизацией и отслоением клеток мезотелия, об-
разованием пор и созданием открытого сооб-
щения между перитонеальной соединительной
тканью и брюшной полостью. В кровеносную
и лимфатическую систему всасываются бакте-
риальные токсины, продукты распада тканей и
микробных клеток, что ведет к нарушению
микроциркуляции и функции печени вплоть
до развития ее недостаточности. Нарушается
транспорт лимфы по грудному лимфатическо-
му протоку. В интерстиции брюшины начина-
ется мобилизация лейкоцитов, особенно мак-
рофагов, в брюшную полость массивно посту-
пают лейкоциты, белки плазмы крови и другие
компоненты экссудата. Развитие трансмураль-
ного некроза и воспалительного процесса в
брюшине ведет к быстрому нарастанию общей
интоксикации с глубокими нарушениями
электролитного состава плазмы крови (гипер-
калиемия и увеличение внеклеточного водного
пространства). Прогрессируют тяжелые нару-
шения деятельности сердца, сосудистой систе-
мы, внешнего и тканевого дыхания, функции
почек, печени и других органов, что может
быть причиной летального исхода.
25.4.4.	Оперированная тонкая кишка
Всасывающая поверхность слизистой оболоч-
ки тонкой кишки значительно превосходит
необходимую для организма величину. Это
определяет возможность адаптации даже при
обширных резекциях тонкой кишки — до
85 % от общей длины. Адаптационный про-
цесс контролируется интра- и экстрамураль-
ными нервно-гормональными механизмами.
Вначале увеличивается продукция энтероглю-
кагона и факторов роста — эритропоэтина,
фактора роста тромбоцитов, эпидермального
фактора роста, трансформирующего фактора
роста, инсулиноподобного фактора роста.
Факторы роста стимулируют пролиферацию
преимущественно клеток, не участвующих в
иммунитете — фибробластов, кератиноцитов,
энтероцитов. В них усиливается синтез и на-
капливаются полиамины (путресцин, спер-
мин, спермидин), активирующие митотичес-
кое деление клеток. В энтероцитах возрастает
активность мембранных ферментов —
№+/К+-АТФазы и др. В тонкой кишке стиму-
лируется обмен веществ, особенно пентозо-
фосфатный цикл, клетки начинают пролифе-
рировать, при этом увеличиваются размеры
ворсинок, углубляются крипты, расширяется
просвет и увеличивается площадь секреции и
всасывания. Ограничение кишечно-печеноч-
ного цикла при уменьшении площади всасы-
вания в тонкой кишке индуцирует компенса-
торное увеличение синтеза желчных кислот в
печени. Возрастание в желчи их концентра-
ции способствует более активному всасыва-
нию жира и жирорастворимых продуктов, а
также воды, электролитов и других питатель-
ных веществ. В то же время после резекции
тонкой кишки более высокая концентрация
572
желчных кислот в желчи облегчает образова-
ние камней в желчевыводящих путях, нару-
шает эндокринную функцию кишечника и
регуляцию кислотно-основного состояния.
Чрезмерная резекция тонкой кишки ведет
к развитию синдрома короткой кишки. Для
него характерны нарушения обмена веществ,
связанные главным образом с недостаточнос-
тью всасывания витаминов, ухудшением ре-
абсорбции желчных кислот и питательных ве-
ществ. Это часто происходит на фоне гипер-
секреции желудочного сока.
Анастомозы между отдельными сегментами
тонкой кишки обычно приводят к формирова-
нию основного и побочного путей транспорта
химуса. В основном пути полностью сохраня-
ются функция слизистой оболочки (всасыва-
ние, секреция и др.), в то время как в побоч-
ном пути следования химуса развиваются ги-
попластические процессы — уменьшается раз-
мер ворсинок, сокращается площадь всасыва-
ния, ограничивается реабсорбция нутриентов.
Гипопластический эффект связан, по-видимо-
му, с дефицитом поступления в сегменты по-
бочного пути трофических факторов, выделяе-
мых с желчью и панкреатическим соком.
Транспозиция сегментов тонкой кишки на
разных уровнях сопровождается заметной пе-
рестройкой слизистой оболочки. При трансло-
кации проксимальных сегментов в дистальные
участки тонкой кишки в них уменьшается раз-
мер ворсинок, сокращается площадь всасыва-
ния. В том случае, когда дистальные сегменты
перемещаются в проксимальные отделы тон-
кой кишки, происходит обратный процесс — в
пересаженном участке возникает гиперплазия
с характерным увеличением размеров ворси-
нок, площади всасывания. Это объясняется
более обильным снабжением слизистой обо-
лочки трофическими факторами, содержащи-
мися в желчи и панкреатическом соке.
Парентеральное (внутривенное) питание,
применяемое в послеоперационном периоде
после хирургических вмешательств, индуци-
рует гипопластические процессы в желудоч-
но-кишечном тракте в виде снижения разме-
ров ворсинок, ограничения всасывательной
способности слизистой оболочки, угнетения
продукции и выделения панкреатического
сока, а также гастроинтестинальных гормонов
(гастрин и др.).
25.4.5.	Пищеварение в толстой кишке
У человека слизистая оболочка толстой
кишки имеет многочисленные крипты; вор-
синки, свойственные тонкой кишке, отсутст-
вуют. В состав слизистой входят цилиндри-
ческий эпителий с микроворсинками на апи-
кальной поверхности клеток, многочислен-
ные клетки Габле. Собственная пластинка бо-
гата лимфоцитами, секретирующими антите-
ла плазмоцитами и макрофагами. Из проду-
центов гастроинтестинальных гормонов в
толстой кишке находятся лишь L-клетки, сек-
ретирующие глюкагон — регулятор гликоге-
нолиза в печени. В норме слизистая оболочка
толстой кишки имеет интенсивное крово-
снабжение — более 90 % капиллярного (нут-
ритивного) кровотока приходится на слизис-
тую; подслизистый и серозный слои получают
значительно меньше крови. Высокий уровень
кровотока обеспечивает эффективную дея-
тельность прежде всего клеток, обладающих
защитной функцией.
Бокаловидные клетки возбуждаются и сек-
ретируют слизь, содержащую кислые муцины
и сиаломуцины, при воздействии на слизис-
тую оболочку органических анионов (ацетат,
бутират, пируват), коротко- и длинноцепо-
чечных жирных кислот, желчных кислот,
микроорганизмов и продуктов их жизнедея-
тельности.
Слизь защищает слизистую оболочку от
контакта с потенциально агрессивными ком-
понентами химуса в результате образования
несмешиваемого пристеночного слоя и увели-
чением объема химуса за счет гидрофильнос-
ти слизи.
Иммунная защита толстой кишки пред-
ставлена антителообразующими клетками и
интраэпителиальными Т-лимфоцитами. Плаз-
моциты, расположенные в верхних отделах
слизистой оболочки близко к поверхности
эпителиоцитов, характеризуются максималь-
ной продукцией антител класса А, меньшей
продукцией антител класса М. Плазмоциты
базального отдела слизистой оболочки синте-
зируют и высвобождают небольшое количест-
во антител класса G. Т-лимфоциты разных
типов локализованы главным образом между
эпителиальными клетками в собственной
пластинке слизистой оболочки толстой
кишки. Т-лимфоциты-киллеры и Т-лимфоци-
ты-супрессоры составляют 72—87 % от обще-
го количества мононуклеаров. В собственной
пластинке содержится 30—56 % Т-лимфоци-
тов-супрессоров, 5—15 % составляют макро-
фаги. Т-лимфоциты-супрессоры и макрофаги
выполняют роль регуляторов иммунного от-
вета слизистой оболочки на антигенное раз-
дражение. Кроме того, Т-лимфоциты-килле-
ры и макрофаги обеспечивают защиту слизи-
стой оболочки, участвуя в цитотоксических
реакциях.
573
В защите толстой кишки важную роль игра-
ет адекватный состав микрофлоры. Микро-
флора толстой кишки, масса которой достига-
ет 1,5 кг, — сложное устойчивое сообщество
микроорганизмов — лактобацилл, энтерокок-
ков и многих других видов. Питание грампо-
ложительной и грамотрицательной микрофло-
ры обеспечивается преимущественно продук-
тами рациона, а при его дефиците происходит
за счет кишечного сока и слущивающихся кле-
ток слизистой оболочки. Существует выражен-
ная зависимость размножения энтерококков и
молочнокислых бактерий от значений pH
среды, POj, концентрации питательных ве-
ществ и характера микробных ассоциаций.
Большинство видов бактерий продуцируют
антибактериальные вещества против собствен-
ного вида (бактериоцины) или против других
видов (антибиотики). Толстая кишка обладает
полноценной моторной, секреторной и всасы-
вательной функцией только в условиях аде-
кватной деятельности механизмов защиты.
Обработка химуса в толстой кишке связана
с его секреторной и моторной активностью.
Секреты слизистой оболочки толстой кишки
обладают слабой переваривающей способнос-
тью, так как в криптах выделяется слизь, бед-
ная ферментами. Химус толстой кишки ха-
рактеризуется вязкостью, низкой концентра-
цией свободного кислорода, медленным пас-
сажем в связи со статическими сокращения-
ми гладких мышц.
В слепой кишке и в восходящем отделе
толстой кишки происходит равномерное и
медленное перемещение химуса, в попере-
чной ободочной кишке — прерывистое и
более ускоренное, чем в слепой кишке, в тер-
минальном отделе (нисходящая, сигмовид-
ная, прямая кишка и анальный сфинктер) —
прерывистое и быстрое перемещение сфор-
мированных каловых масс.
25.4.5.1.	Моторика толстой кишки
Транспорт химуса в толстой кишке обеспечи-
вается несколькими типами сокращений.
Гаустрация — образование сумкоподобных
полостей в толстой кишке за счет сегментар-
ных сокращений пучков гладкомышечных во-
локон. Гаустрация наиболее выражена в тол-
стой кишке с недостаточным содержанием
химуса. При поступлении в нее адекватного
количества химуса из тонкой кишки гаустра-
ция уменьшается, и ее главной функцией ста-
новится перемещение химуса вдоль толстой
кишки наподобие сегментным сокращениям
тонкой кишки.
Перистальтические сегментарные сокра-
щения в толстой кишке возникают при гене-
рации двух видов умеренных по величи-
не электрических волн (первый ритм 2—
4 волны/мин, второй — 6—12 волн/мин).
Появление электрических волн совпадает с
сокращениями кольцевых мышц, что спо-
собствует перемешиванию и медленному
пассажу химуса (до 25 см/ч).
Массперистальтика возникает при генера-
ции мощной электрической волны 3—4 раза в
сутки. Этот тип моторики обеспечивается со-
кращением кольцевых и продольных гладко-
мышечных волокон, во время которого про-
исходит значительное повышение интралю-
минарного давления, вплоть до 5 см вод.ст.
Формирование химуса в аборальном направ-
лении происходит главным образом в попере-
чной ободочной кишке и нисходящем отделе
ободочной кишки.
Частота сокращений сигмовидной и пря-
мой кишки не совпадает. Более частые сокра-
щения прямой кишки по сравнению с сигмо-
видной могут вызывать ретроградный транс-
порт каловых масс и таким образом способст-
вовать задержке формирования акта дефека-
ции. В этих условиях задержка кала обычно
вызывает раздражение слизистой оболочки
нисходящего отдела, особенно сигмовидной
кишки.
Интенсивность моторики толстой кишки
определяется активностью интрамурального
сплетения, контролируемого симпатической
и парасимпатической нервной системой, ко-
торая в свою очередь регулируется ЦНС.
Моторную, секреторную и всасывательную
функцию регулируют также эндокринные
факторы. Гормоны модулируют передачу
нервных сигналов вегетативной нервной сис-
темы на нейроны интрамуральных сплетений.
Толстая кишка, как и другие отделы желудоч-
но-кишечного тракта, обладает высокой чув-
ствительностью к эндогенным опиоидным
пептидам. Так, лей-энкефалин стимулирует
моторику толстой кишки через нервные клет-
ки, содержащие на мембране дельта-рецеп-
торы.
Характер влияний нейрогуморальной регу-
ляции на моторику толстой кишки зависит от
местных и общих условий. Преобладание в
диете объемообразующих продуктов, содер-
жащих большое количество растительных во-
локон, приводит к возрастанию объема химу-
са в тонкой и толстой кишке. Это стимулиру-
ет активность местных, преимущественно
нейрогенных, механизмов регуляции мотори-
ки с более частой генерацией медленных
электрических волн и ведет к ускорению пас-
574
сажа химуса в тонкой и толстой кишке вплоть
до диареи.
Преобладание в диете рафинированных
продуктов и дефицит пищевых волокон не
ведут к увеличению объема химуса из-за не-
достаточности его набухания в просвете желу-
дочно-кишечного тракта. Ослабление актив-
ности местных нейрогенных механизмов, ре-
гулирующих моторную деятельность толстой
кишки, сопровождается развитием стаза хи-
муса, усилением гнилостных процессов, обра-
зованием канцерогенных веществ и альтера-
цией слизистой оболочки.
Усиление симпатического влияния на
гладкие мышцы толстой кишки, например
при напряжении, раздражении ядер заднего
гипоталамуса, вызывает их расслабление за
счет стимуляции альфа- и бета-адренорецеп-
торов и изменений внутриклеточной кон-
центрации Са2+. Через иннервацию бета-ад-
ренорецепторов Са2+ перераспределяется
внутрь клетки на мембранах; при участии
альфа-адренорецепторов кальций выводится
из клетки во внеклеточное пространство.
Количество и качество употребляемой
пищи отражается на времени появления же-
лудочно-толстокишечного рефлекса. Желу-
дочно-толстокишечный рефлекс — зависимое
от природы принимаемой пищи увеличение
быстрых электрических волн, ведущих к со-
кращению гладких мышц толстой кишки в
виде преимущественно пропульсивных спай-
ковых вспышек. У человека этот рефлекс по-
является в течение первых 30—60 мин от на-
чала еды. На этом фоне ускоряется пассаж
химуса в толстой кишке, формируются и
скапливаются каловые массы в дистальном
участке ее нисходящего отдела, появляется
позыв к дефекации, предотвращающий застой
химуса в толстой кишке.
Вторичные изменения моторики толстой,
как и тонкой, кишки связаны, как правило, с
вегетативной дистонией.
Усиление тонуса холинергических отделов
нервной системы, обусловленные избыточ-
ным синтезом ацетилхолина и/или недоста-
точной активностью истинной холинэстера-
зы, часто связано со стимуляцией вентроме-
диальных ядер гипоталамуса и базальных
крупно- и мелкоклеточных ядер миндалевид-
ного комплекса. В этих условиях в толстой
кишке угнетается всасывание, возрастает сек-
реция, увеличивается объем химуса, ускоря-
ется его пассаж в результате повышения ак-
тивности местных нейрогенных механизмов
регуляции моторики на фоне недостаточнос-
ти влияния симпатических нервов на гладкие
мышцы кишки.
Торможение активности миоэнтеральных
сплетений толстой кишки связано с дефици-
том синтеза ацетилхолина в организме, пря-
мым или опосредованным повреждением ее
мышечного слоя. Угнетение сократительной
активности сопровождается застоем химуса в
толстой кишке, усилением гнилостных про-
цессов, ведущим к альтерации слизистой обо-
лочки.
25.4.5.2.	Микрофлора толстой кишки
Пищеварительная функция свойственна вос-
ходящему, поперечному и нисходящему отде-
лам толстой кишки. В пищеварительной
функции ведущая роль принадлежит микроб-
ной флоре. Микрофлора осуществляет бакте-
риальную анаэробную ферментацию — рас-
щепление поступающих из тонкой кишки уг-
леводных и белковых компонентов муцина,
остаточных углеводов (у человека до 10—15 %
углеводов диеты) — крахмала, лактозы, фрук-
тозы с образованием в основном короткоце-
почечных жирных кислот. Липиды и продук-
ты превращения желчных кислот расщепля-
ются преимущественно до малоатомных кис-
лот, а мочевина до аммиака и углекислого
газа. В деятельности микрофлоры и функцио-
нальной активности толстой кишки наиболее
важная роль принадлежит растительным (пи-
щевым) волокнам, состоящим из целлюлозы,
гемицеллюлозы и пектина. В толстой кишке
человека поступающие из тонкой кишки пи-
щевые волокна расщепляются микрофлорой
на 50—90 %. Благодаря пищевым волокнам в
толстой кишке обеспечивается стимуляция
секреции слизи клетками слизистой, образо-
вание нерасщепленными волокнами геля,
сорбирование ими большого количества во-
ды. Это значительно увеличивает объем химу-
са, ускоряет прохождение его по толстой
кишке, а при запорах облегчает и учащает
стул. Пищевые волокна предотвращают раз-
витие дивертикулов, синдрома «раздраженной
толстой кишки», язвенного колита, холели-
тиаза, копролитиаза. Пищевые волокна акти-
вируют размножение микрофлоры в химусе
толстой кишки. В результате воздействия
ферментов микроорганизмов углеводные
компоненты пищевых волокон расщепляются
с образованием короткоцепочечных жирных
кислот — уксусной, пропионовой, масляной,
изомасляной, изовалериановой, валериано-
вой, капроновой, газов и воды. В толстой
кишке при расщеплении продуктов, посту-
пивших в непереваренном виде из тонкой
кишки, образуется много газообразных ве-
575
ществ — их объем достигает 7—10 л/сут. Од-
нако все кишечные газы (СО2, СН4, Н2), за
исключением азота, свободно диффундируют
через слизистую оболочку толстой кишки, в
результате чего объем газа, выделяемого через
анальный канал, сокращается до 600 мл/сут.
25.4.5.3.	Всасывание в толстой кишке
Короткоцепочечные жирные кислоты всасы-
ваются и метаболизируются эпителиоцитами
слизистой оболочки толстой кишки, печенью
и другими тканями. Всасыванию питательных
веществ способствует разрушение пристеноч-
ных не перемешиваемых слоев химуса микро-
организмами и продуктами их метаболизма.
Всасывание нутриентов, в том числе органи-
ческих анионов — ацетата, бутирата, пирува-
та, образующихся при микробном расщепле-
нии углеводов, осуществляется двумя путя-
ми — через энтероциты и через межклеточ-
ные пространства. Проникновение большин-
ства ионов происходит по трансцеллюлярным
и парацеллюлярным путям через эпителий
толстой кишки параллельно с транспортом
воды. Медленный пассаж химуса в норме об-
легчает процессы всасывания. Путем простой
диффузии по градиенту концентрации резор-
бируются углеводы, короткоцепочечные жир-
ные кислоты, желчные кислоты, продукты
бактериального распада белка, аминокисло-
ты. Элиминация и расщепление их до конеч-
ных продуктов осуществляются печенью и
другими органами. У человека за счет всасы-
вания этих веществ в толстой кишке обеспе-
чивается до 10 % суточной энергетической
потребности.
Толстая кишка участвует также в поддер-
жании водного и электролитного гомеостаза в
организме за счет способности слизистой
оболочки одновременно всасывать и высво-
бождать воду и электролиты. В толстой кишке
вода всасывается в количестве не более 2—
3 л/сут. При поступлении из тонкой киш-
ки воды в составе химуса в количестве до 8—
10 л/сут развивается тяжелая диарея.
Ионы Na+ и СГ всасываются путем активно-
го транспорта при участии Na+—К+-АТФазы.
Суммарный транспорт этих ионов происходит
в результате электрогенного транспорта Na+ в
клетки через апикальную мембрану. Возник-
новение при этом трансмукозного потенциа-
ла обеспечивает перенос и других ионов.
Кроме того, в слизистой оболочке толстой
кишки происходит обмен СГ/НСОз, электро-
генная секреция СГ, мочевины и ряда чуже-
родных веществ — антигенов, лекарств и др.
В отличие от ионов Na+ ионы К+ в толстой
кишке преимущественно секретируются, и их
концентрация возрастает по сравнению с тон-
кой кишкой с 9 до 75 мэкв/л. Секретируемые
в толстой кишке ионы К+ удаляются из орга-
низма с калом.
Всасывание в толстой кишке регулируют
стероидные гормоны, которые увеличивают
пассивное вхождение ионов Na+ в клетки
слизистой оболочки, активируют АТФазную
систему, усиливают энергозависимое прохож-
дение через клетку основного аниона СГ и
катиона Na+. Вазопрессин ускоряет пассив-
ное всасывание воды. Глюкаген, пентага-
стрин, секретин увеличивают концентрацию
цАМФ в клетках слизистой оболочки и тем
самым стимулируют секрецию К+, реабсорб-
цию Na+, воды, органических кислот. Эйко-
заноиды (простагландины Е2, F2, тромбок-
саны, простациклин, гидроксижирные кисло-
ты и лейкотриены) повышают секрецию Na+,
СГ, воды, стимулируют иммунные реакции,
тормозят пролиферацию клеток эпителия
толстой кишки, участвуют в регуляции крово-
снабжения и перистальтики.
Скорость всасывания в разных отделах
толстой кишки неодинакова. В проксималь-
ном отделе слепой кишки скорость всасыва-
ния Na+ совместно с СГ и летучих жирных
кислот максимальна по сравнению с другими
отделами. Здесь же осуществляется секреция
К+. В поперечной ободочной кишке скорость
всасывания воды ниже, хотя она связана с ак-
тивной реабсорбцией Na+, Са2+, Mg2+, обме-
ном СГ на НСО3. В терминальных отделах
толстой кишки скорость всасывания воды и
энергозависимая реабсорбция и секреция К+,
Na , СГ, НСО3 низка. В терминальных отде-
лах, включая прямую кишку, поддерживается
определенный ионный градиент. Всасывание
Na+, СГ и секреция К+ и НСО3 создают низ-
кую концентрацию в содержимом кишечника
Na+ и СГ и высокую концентрацию К+ и
НСО3.
Несмотря на относительное многообразие
деятельности, главной функцией толстой
кишки является резервуарная и в значительно
меньшей степени пищеварительная. Резерву-
арная функция осуществляется главным обра-
зом сигмовидной и прямой кишкой. В этих
отделах задерживается содержимое толстой
кишки и формируется акт дефекации. При
дефекации происходит сокращение гладких
мышц дистального отдела толстой и прямой
кишок, в результате чего сформированный
кал поступает в анальный канал. Расслабле-
ние внутреннего и наружного анального
сфинктера и сокращение мышц живота и диа-
576
фрагмы, значительно повышающих внутри-
брюшное давление, способствует прохожде-
нию кала по анальному каналу и освобожде-
нию от него прямой кишки. В формировании
акта участвуют произвольные и непроизволь-
ные рефлекторные механизмы. При транс-
порте кала в прямую, кишку индуцируется
ректосфинктерный рефлекс раскрытия внут-
рианального сфинктера и возникает позыв на
дефекацию. Однако дальнейшее формирова-
ние акта дефекации может быть произвольно
подавлено за счет сокращения мышц внешне-
го анального сфинктера, представленного
скелетными мышцами, иннервированными
половым нервом. В этом случае внутренний
анальный сфинктер также сокращается, а
прямая кишка расслабляется, что обеспечива-
ет накопление в ней каловых масс. При недо-
статочности нервного контроля акт дефека-
ции существенно нарушается из-за измене-
ний резервуарной функции прямой кишки.
Эти изменения проявляются в разных видах
недержания (ограниченное, относительное и
абсолютное недержание и псевдонедержание
кала). При полном выключении произвольно-
го центрального контроля функции анальных
сфинктеров дефекация возникает каждый раз
автоматически по мере заполнения анального
канала каловыми массами.
25.4.5.4.	Типовые нарушения
функции толстой кишки
Инволюция толстой кишки заключается в ат-
рофии слизистой и мышечной оболочек, кле-
точной моно-полинуклеарной инфильтрации
подслизистого слоя, возрастании массы со-
единительнотканных элементов. Чувствитель-
ность стареющей толстой кишки к ингреди-
ентам химуса повышается, в то время как мо-
торика сигмовидной кишки снижается либо
возрастает. Поэтому возникает предрасполо-
женность к поносам или запорам. Изменение
моторики толстой кишки, особенно при дли-
тельном дефиците в диете пищевых волокон,
часто ведет к развитию дивертикулов.
Недостаточность всасывания в толстой
кишке развивается при повреждении механиз-
мов защиты ее слизистой оболочки. Следст-
вием подобных нарушений является повыше-
ние проницаемости ее за счет уменьшения
прилегания друг к другу энтероцитов, измене-
ния моторики, чаще в сторону ослабления, с
ускорением пассажа химуса. В этих случаях
возникает диарея из-за угнетения всасывания
электролитов и воды или, наоборот, в связи с
усилением секреции жидкости при наличии в
химусе осмотически активных, плохо всасы-
вающихся веществ (солевые слабительные).
Всасывание бактериальных токсинов и гипер-
продукция гормонов, активирующих адени-
латциклазную систему, вызывают профузную
секрецию жидкости в просвет кишки. В ре-
зультате указанных выше структурно-функ-
циональных нарушений толстой кишки воз-
никает диарея — состояние, при котором у
человека частота стула превышает 4 раза в
сутки с выделением кала жидкой консистен-
ции и с превышением его суточной массы
(200 г). При острых повреждениях толстой
кишки возникновение диареи способствует
быстрому очищению желудочно-кишечного
тракта от химуса, удалению из просвета
кишки патогенных факторов. Активизируют-
ся механизмы защиты толстой кишки с пос-
ледующей нормализацией его секреторной,
моторной и всасывательной функций.
25.4.5.5.	Колит
При длительных нарушениях проницаемости
кишечного барьера, утраты в слизистой обо-
лочке иммуноглобулинов, особенно класса А,
усиленного транспорта антигенов в толстой
кишке развивается острый или хронический
воспалительный процесс — колит, вначале
неосложненный, а затем осложненный разви-
тием аллергии немедленного или замедленно-
го типа. Различают несколько форм колита.
Острый инфекционный колит характеризу-
ется развитием воспалительных инфильтра-
тов, которые диффундируют через основную
пластинку. Этот вид колита может предшест-
вовать развитию коллагенозного колита.
Ишемический и радиационный колит проте-
кает в виде диффузного фиброза в области ос-
новной пластинки, который не ограничен
только субэпителиальной областью.
Прогрессивный системный синдром — утол-
щенные фиброзные пучки встречаются вдоль
базальной мембраны, включая крипты, но
могут распространяться полностью на основ-
ную пластинку и мышечную оболочку.
Амилоидоз характеризуется расположением
гиалина за базальной мембраной поверхност-
ного эпителия, но может включать сосуды.
Язвенный колит характеризуется поврежде-
ниями желез, развитием абсцессов крипт, же-
лезистой деструкцией, повышенной эпители-
альной регенерацией.
Колит, не осложненный аллергией, возни-
кает при изменениях иммунологической то-
лерантности в связи с дефицитом секреторно-
го компонента антител класса А. В этих усло-
577
виях облегчается проникновение антигенов
бактерий в кровоток, что вызывает образова-
ние антител, которые благодаря общности
антигенной структуры некоторых кишечных
бактерий и клеток слизистой оболочки тол-
стой кишки, особенно прямой кишки, вызы-
вают образование циркулирующих иммунных
комплексов не только с антигенами кишеч-
ных бактерий, но и с клетками слизистой
оболочки толстой кишки. Отложение ком-
плексов антиген + антитело, самих антител
классов G и А, компонента СЗ комплемента
на базальной мембране и в эпителиальном
слое слизистой оболочки толстой и особенно
прямой кишки ведет к развитию воспаления в
слизистой оболочке толстой кишки. В патоге-
незе воспалительной реакции важная роль
принадлежит регуляторным пептидам, воз-
действующим главным образом на клетки, во-
влекаемые не только в воспаление, но и в им-
мунный ответ. К ним относятся лимфокины,
происходящие из лимфоцитов, и монокины
макрофагов, цитокины — интерлейкины I—
VIII, факторы некроза опухолей, лимфоток-
сины и различные колониестимулирующие
факторы. Являясь стимуляторами продукции
лимфоцитов, все цитокины усиливают воспа-
лительную реакцию и иммуногенез при анти-
генном раздражении. При воспалительном
процессе в толстой кишке проявляются вто-
ричные системные реакции желудочно-ки-
шечного тракта — прекращается периодичес-
кая моторная деятельность желудка, тормо-
зится моторика толстой кишки, усиливается
моторика тонкой кишки. Снижается или пол-
ностью угнетается всасывание воды, усилива-
ется секреция кишечного сока, разжижается и
увеличивается объем химуса, ускоряется его
пассаж и развивается диарея. В результате им-
мунных повреждений клеток слизистой обо-
лочки толстой кишки значительно увеличива-
ется поступление в кровь аутоантигенов, ко-
торые существенно стимулируют продукцию
плазмоцитов, вырабатывающих антитела
класса G против гликопротеинов толстой
кишки. Продукция антител может возрастать
до 30 раз. При этом возникает выраженная
инфильтрация плазмоцитами, составляющи-
ми до 80 % от общего числа мононуклеаров
подслизистых слоев. Значительно повышает-
ся концентрация антител класса G, в мень-
шей степени — класса А.
Прогрессирующие повреждения толстой
кишки, особенно прямой кишки, местными и
циркулирующими иммунными комплексами
настолько изменяют их местную иммунную
защиту и иммунологическую толерантность
организма, что становится возможным воз-
никновение аллергического механизма по-
вреждения слизистой оболочки. При аллерги-
зации значительно усиливается цитотокси-
ческое действие Т-лимфоцитов, возможно
развитие изъязвлений слизистой оболочки
толстой кишки, появление рецидивирующих
очагов ее острого воспаления на фоне расши-
рения сосудов во всех слоях толстой кишки с
возрастанием кровоснабжения в 2—7 раз. В
зонах раздражения слизистой оболочки резко
усиливается продукция слизи.
При диарее происходит большая потеря
слизи, что ведет к возникновению значитель-
ного дефицита главным образом белкового
азота. В зонах дегенеративных изменений
слизистой оболочки сильно увеличивается
слущивание эпителиальных клеток, в резуль-
тате чего возникают разрежения в цилиндри-
ческом эпителии, тяжелые изменения глико-
каликса в сочетании с обильной мононукле-
арной (лимфоцитарной и макрофагальной)
инфильтрацией и скоплением тучных клеток.
Это ведет к сохранению, даже в период ре-
миссий, выраженных нарушений местной и
нейроэндокринной регуляции моторной, сек-
реторной и всасывательной способности сли-
зистой оболочки толстой кишки, к чередова-
нию запоров с диареей. Прогрессирующее
развитие дегенеративных процессов в слизи-
стой оболочке, недостаточность барьеров, по-
тери азота вызывают предрасположенность к
инфекционным заболеваниям, белково-кало-
рийной недостаточности (голоданию).
Врожденный мегаколон (болезнь Гиршс-
прунга) — генетически обусловленное недо-
статочное развитие или отсутствие нервных
ганглиев в стенках дистальных отделов тол-
стой кишки. В таких случаях внутриполост-
ная регистрация ЭМГ показывает отсутствие
генерации гладкомышечных потенциалов
действия в патологически измененных дис-
тальных участках, не способных к моторной
активности. Клинические проявления врож-
денного мегаколона заключаются в чрезмер-
ном расширении дистальных отделов толстой
кишки, скоплении каловых масс, запорах,
предрасположенности к энтерогенной инток-
сикации.
25.4.5.6.	Копрологические синдромы
Локализация повреждений толстой кишки
определяет обычно форму копрологического
синдрома, которую выявляют по результатам
анализа кала. Илеоцекальный и цекальный
синдром возникает при нарушениях пищева-
рения в проксимальных отделах толстой
578
кишки — раздражении слизистой оболочки
или ее воспалении. Для этого синдрома ха-
рактерен неоформленный кал с кислым запа-
хом, содержащий клетчатку и крахмал в боль-
шом количестве.
Колидистальный . гиперкинетический син-
дром является результатом нарушения пище-
варения из-за быстрой эвакуации химуса из
поперечной ободочной кишки в нисходящий
отдел при раздражении слизистой оболочки,
воспалении. Кал не оформлен, но содержит
незначительное количество пищевых остат-
ков: единичные неизмененные мышечные
волокна, измененные мышечные волокна в
небольшом количестве, изредка жировые
капли. Крахмал не определяется, неперева-
ренная клетчатка содержится в небольшим
количестве.
Колидистальный гипокинетический, или дис-
кинетический, синдром развивается при нару-
шении моторики дистальных отделов толстой
кишки, медленной эвакуации из поперечной
ободочной кишки. Характерен так называе-
мый овечий кал с умеренным количеством
слизи, единичными лейкоцитами, кристалла-
ми жирных кислот в поле зрения микроскопа.
Дистальноколитический синдром имеет в
основе воспалительный процесс в дистальных
отделах толстой кишки. Кал не оформлен, со-
держит очень много слизи, лейкоцитов и не-
большое количество пищевых остатков. При
потере чрезмерного количества слизи в орга-
низме возникает дефицит главным образом
белкового азота, компенсация которого про-
исходит за счет мобилизации внутренних ре-
зервов. Происходит похудание больных.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Тонкая кишка
Белобородова Н.В., Бирюков А. В. Проницаемость
кишечного барьера//Пат. физиол. — 1992. —
№ 3. - С. 52-54.
Гальперин Ю.М., Лазарев И.И. Практические ас-
пекты исследований полостного гетерофазного
пищеварения//Успехи физиол. наук. — 1990. —
Т. 21, № 3. - С. 117-122.
Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника. —
М.: Медицина, 1994.
Лазарев И.И. Слизь пищеварительного тракта//
Вест. АМН СССР. - 1989. - № 7. - С. 82-89.
Полак Д.М. (Ред.) Физиология и патофизиология
желудочно-кишечного тракта. — М.: Медици-
на, 1989.
Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофо-
логия. — СПб., 1991.
Уголев А.М. Энзиматический барьер тонкой
кишки//Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. —
1992. - Т. 78, № 8. - С. 1-20.
Яцковский А.Н. Дуоденальные железы: функцио-
нальные особенности и регуляция//Успехи
совр. биол. — 1990. — Т. ПО, вып. 3. — С. 446—
451.
Anuras S. (Ed.) Motility disorders of the gastrointesti-
nal tract. — New York: Raven Press, 1992.
Barnard J.A. Epidermal growth factor — related pep-
tides and their relavance to gastrointestinal patho-
physiology//Gastroenterology. — 1995. — Vol.
108, N 2. - P. 564-580.
Brassitus T.A., Sitrin M.D. Intestinal malabsorption
syndromes//Ann. Rev. Med. — 1990. — Vol. 41. —
P. 339-347.
DelValle J., Jamada T. The gut as an endocrine
organ//Ann. Rev. Med. — 1990. — Vol. 41. —
p. 447-455.
Eastvjodd M.A. The physiological effect of dietary fiber:
an update//Ann. Rev. Nutr. — 1992. — Vol. 12. —
P. 19-36.
Erickson R.H., Kim Y.S. Digestion and absorption of
dietary protein//Ann. Rev. Med. — 1990. — Vol.
41. - P. 133-139.
Ferraris R.P., Diamond J.M. Specific regulation of in-
testinal nutrient transporters by their dietary sub-
strates//Ann. Rev Physiol. — 1989. — Vol. 51. —
P. 125-140.
Johnson R.L. (Ed.) Physiology of the gastrointestinal
tract. — New York: Raven Press, 1993.
Kdves J. Mucosal immunity//Acta Microbiol. Im-
munol. Hung. — 1994. — Vol. 41, N 3. — P. 221—
239.
Lemoine N.R., Leung H.Y., Gullick W.J. Growth fac-
tors in the gastrointestinal tract//Gut. — 1992. —
Vol. 33. - P. 1297-1300.
Mow at A.M.L, Viney J.L. The anatomical basis of in-
testinal immunity//lmmunol. Rev. — 1997. — Vol.
156. - P. 145-166.
Okumura K, Nomura N., Iwakawa S. Regulation of
epidermal growth factor receptors in rat gastric mu-
cosa. Effect of fasting and sialoadenoectomy//
J.Pharmacobiodyn. — 1991. — Vol. 14, N 6. —
P. 301-307.
Pounder R. (Ed.) Gastroenterology. Recent advances in
gastrienterilogy. — Vol. 8. — Edinburgh—London,
1990.
Sartor R.B. Cytokines in intestinal inflammation:
pathophysiological and clinical considerations//
Gastroenterology.— 1994.— Vol. 106,— P. 533—
539.
Saxena S.K., Thompson J.S., Sharp J.G. Role of
epidermal growth factor in intestinal regene-
ration//Surgery. — 1992. — Vol. III. — P. 318—
325.
Shils M.E., Olson J.A., Shlke M. (Eds) Modem nutri-
tion in health and disease. — Philadelphia: Lea &
Febiger, 1994.
Sleisender M., Fordtran J. (Eds) Gastrointestinal dis-
ease. Pathophysiology, diagnosis, management. —
Philadelphia: Saunders, 1989.
Stricker E.M. (Ed.) Handbook of Behavioral Neurobi-
ology. — Vol. 10. Neurobiology of food and fluid
intake. — New York, 1990.
Walker R.L Intestinal barriers to bacteria and their
toxins//Ann. Rev. Med. — 1990. — Vol. 41. —
P. 393-400.
579
1Q*
Толстая кишка
Александер-Вильямс Д., Биндер Х.Д. Гастроэнтеро-
логия. — Том 3. Толстая кишка. — М.: Медици-
на, 1985.
Гребенев А.Л., Мягкова Л.П. Болезни кишечника. —
М.: Медицина, 1994.
Anuras S. (Ed ) Motility disorders of the gastrointesti-
nal tract. — New York: Raven Press, 1992.
MacDermott P.P., Stenson W F. (Eds) Inflammatory
bowel disease. — New York, 1992.
Sama S.K. Physiology and pathphysiology of colonic
motor activity//Dig Dis. Sci. — 1991. — Vol. 36. —
P. 827-862, 998-1018.
Williams G.T. (Ed.) Gastrointestinal pathology, current
topics in pathology. — Berlin: Springer Verlag,
1990.
Yokoyama J., Angerpointner T. (Eds) Constipation and
fecal and motility disturbances of the gut. Progress
in pediatric surgery. — Vol. 24. — Berlin, 1989.
25.5.	ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Поджелудочная железа состоит из эндокрин-
ного и энзокринного отделов. Эндокринный
отдел представлен клетками панкреатических
островков, занимающими около 2 % от общей
массы. В-клетки островков синтезируют и
высвобождают инсулин, А-клетки — глюка-
гон, D-клетки — соматостатин. Экзокринный
отдел занимает около 98 % общей массы под-
желудочной железы, состоит из ацинарного и
протокового отделов.
25.5.1.	Внешнесекреторная
функция поджелудочной железы
Ацинарный отдел составляет более 83 % мас-
сы железы; в его состав входят клетки, кото-
рые в условиях физиологического покоя ха-
рактеризуются малой активностью Na+-K+-
АТФазы, низкой пролиферативной активнос-
тью, значительным развитием эндоплазмати-
ческой сети. Им свойственны высокая плот-
ность рибосом, интенсивная утилизация ами-
нокислот при участии №+-аминокислотного
котранспорта, высокая скорость синтеза бел-
ков, прямо пропорциональная скорости син-
теза РНК. В рибосомах шероховатой эндо-
плазматической сети происходит одновремен-
ный синтез полипептидных цепочек пищева-
рительных энзимов и лизосомных гидролаз.
Синтезированные полипептидные цепочки
мигрируют в комплекс Гольджи, где происхо-
дит их гликирование и окончательное форми-
рование секреторных протеинов. Из комплек-
са Гольджи пищеварительные ферменты
транспортируются и накапливаются в зимо-
генных гранулах, а лизосомные гидролазы —
в лизосомах. Ацинарные клетки возбуждают-
ся холецистокинином, бомбезином и ацетил-
холином через посредство специфических ре-
цепторов цитоплазматической мембраны, со-
пряженных с фосфолипазой С при участии
ГТФ-связующих белков. Секреция ацинарны-
ми клетками пищеварительных ферментов
достигается путем изменений внутриклеточ-
ного содержания фосфоинозитидов и ионов
Са2+. Стимуляция экзоцитоза играет главную
роль в освобождении пищеварительных фер-
ментов и отчасти способствует секреции воды
и электролитов. Высвобождение пищевари-
тельных ферментов из зимогенных гранул
происходит через апикальную мембрану аци-
нарных клеток. В ацинусах трипсиноген и
профосфолипаза секретируются в неактивной
форме и приобретают свойства ферментов
после активации в просвете двенадцатиперст-
ной кишки, в то время как амилаза, триацил-
глицероллипаза, ДНКаза и РНКаза секрети-
руются в активной форме. Клетки ацинусов
секретируют также ингибитор трипсина. Дли-
тельность выделения пищеварительных фер-
ментов определяется интенсивностью секре-
ции главного стимулятора экзоцитоза — холе-
цистокинина и сроком его действия на аци-
нарные клетки, имеющие высокую плотность
специфических рецепторов на базолатераль-
ной мембране. 1-клетки слизистой оболочки
проксимального отдела тонкой кишки секре-
тируют холецистокинин в ответ на прием
пищи и поступление кислого содержимого
желудка. Подобно другим гастроинтестиналь-
ным гормонам, холецистокинин поступает в
кровоток; его влияние на секреторный про-
цесс в поджелудочной железе зависит от кон-
центрации в крови — умеренная усиливает,
например, секрецию амилазы, высокая ее
тормозит.
Холецистокинин синтезируется не только
1-клетками слизистой оболочки тонкой
кишки, но и нейронами центральной и пери-
ферической нервной системы. Повышение
концентрации холецистокинина в ЦНС резко
ослабляет мотивацию приема пищи за счет
усиления электрической активности аффе-
рентов блуждающих нервов, идущих от меха-
норецепторных полей желудка и двенадцати-
перстной кишки. Этот механизм лежит в ос-
нове ограничения времени стимуляции секре-
ции гастроинтестинальных гормонов и предо-
хранения ацинарных клеток от избыточного
экзоцитоза зимогенных гранул и истощения.
Секреция холецистокина также ограничива-
ется местной системой, отрицательной обрат-
ной связи — появление активных протеаз
580
панкреатического сока в химусе проксималь-
ного отдела тонкой кишки тормозит высво-
бождение холецистокинина 1-клетками. Сек-
реция его угнетается при повышении высво-
бождения соматостатина D-клетками. Сома-
тостатин связывается специфическими ре-
цепторами цитолеммы ацинарных клеток,
уменьшает уровень освобождения ионов Са24^
из депо в цитозоль и тормозит активность
энергозависимых систем переноса воды и
электролитов. При уменьшении концентра-
ции холецистокинина в крови в возбужден-
ных клетках снижается активность мембран-
ной Са2+-зависимой АТФазы, что способству-
ет выходу ионов Са2+ из клетки и возвраще-
нию их концентрации к исходному уровню в
течение 3—5 мин. В состоянии физиологичес-
кого покоя образуется цГМФ и стимулирует-
ся синтез секреторных гранул.
Протоковый отдел занимает около 4 %
общей массы поджелудочной железы. Он со-
стоит из главного выводного протока, меж-
дольковых и центроацинарных протоков.
Протоки выстланы однослойным призмати-
ческим эпителием. Эпителиоциты соединя-
ются десмосомами и терминальными плас-
тинками, обеспечивающими регуляцию ион-
ной проницаемости протоков. Цитоплазма-
тическая мембрана отличается высокой ак-
тивностью Na+—К+-АТФазы. Протоковые
клетки возбуждаются через посредство спе-
цифических рецепторов секретином и вазо-
активным кишечным полипептидом. Воз-
бужденные клетки протоков секретируют
гидрокарбонат и воду, доводя pH конечного
панкреатического сока до 8,03. Одновремен-
но они реабсорбируют ионы Н+ базолате-
ральной мембраной и транспортируют их в
интерстиций при участии натриевого и про-
тонного насоса. Гомеостатический контроль
внутриклеточной концентрации ионов Na+ и
К+ при секреции, как и при физиологичес-
ком покое, обеспечивается деятельностью
натриевых и калиевых насосов. Клетки ка-
нальцев секретируют в просвет мощный бак-
терицидный агент — ионы СГ. Их концент-
рация возрастает по направлению оси глав-
ного панкреатического протока, так как они
не подвергаются реабсорбции. При дефиците
секреции гидрокарбоната клетками протоков
выделение ионов СГ в сок поджелудочной
железы угнетается. Помимо воды, электро-
литов клетки протоков секретируют сыворо-
точные белки, сиаловые кислоты и кислые
гликозаминогликаны. В процессе обновле-
ния эпителия выводных протоков происхо-
дит непрерывная десквамация стареющих
клеток и замена их новыми.
Внешнесекреторная функция поджелудоч-
ной железы представлена мозговой и желу-
дочно-кишечной фазой выделения сока. Моз-
говая фаза у человека продолжается не более
10 мин. Она связана с возбуждением секре-
торного ядра блуждающих нервов, освобож-
дением в терминалях их нейронов ацетилхо-
лина и воздействием нейромедиатора на хо-
линорецепторы различных видов клеток под-
желудочной железы. Гладкомышечные клетки
кровеносных сосудов отвечают на воздейст-
вие нейромедиатора расслаблением, что уве-
личивает объем кровотока и усиливает трофи-
ку паренхиматозных клеток. Гладкомышеч-
ные клетки выводных протоков под влиянием
ацетилхолина сокращаются и вызывают суже-
ние просвета протоков. Ацинарные клетки
подготавливаются к секреции за счет усиле-
ния трансмембранного переноса Na+, частич-
ной деполяризации цитоплазматической мем-
браны, активации гуанилатциклазной систе-
мы, прогрессирующего увеличения концент-
рации цГМФ в цитозоле. Инициализируется
освобождение в цитозоль Са2+ из шерохова-
той цитоплазматической сети, происходит ла-
билизация зимогенных гранул. В протоковых
клетках в этот период происходят лишь слабо
выраженные изменения функционального со-
стояния.
Желудочно-кишечная фаза (продолжитель-
ность не менее нескольких часов) возникает в
результате транспорта кислого содержимого
желудка в полость двенадцатиперстной
кишки, появление энтеропанкреатических
холинергических ваго-вагальных рефлексов с
освобождением дополнительных порций аце-
тилхолина. Активируется продукция интести-
нальных гормонов, воздействующих на соот-
ветствующие рецепторы разных клеток под-
желудочной железы и взаимно потенцирую-
щих физиологические эффекты друг друга.
Желудочно-кишечная фаза индуцируется
путем воздействия на специфические рецеп-
торы цитоплазматической мембраны клеток
гастроинтестинальных гормонов группы га-
стрина (гастрин, холецистокинин, церумин,
бомбезин и вещество П) и секретина (секре-
тин, вазоактивный интестинальный полипеп-
тид). В желудочно-кишечную фазу панкреа-
тической секреции в паренхиме поджелудоч-
ной железы расширяются сосуды, усиливает-
ся объемный кровоток, увеличивается про-
свет канальцев между эпителиальными клет-
ками, облегчаются обменные процессы и
транспорт межклеточной жидкости. Одновре-
менно в клетках активируются Na+- и К+-на-
сосы цитоплазматической мембраны, создает-
ся трансцеллюлярный путь для секреции
581
NaCl за счет вхождения Na+ и С1~ в клетки по
№+-электрохимическому градиенту через ба-
золатеральную мембрану при участии Na+—
К+-АТФазы. Из шероховатой эндоплазмати-
ческой сети в цитозоль мобилизуется Са2+,
повышается концентрация цГМФ, что акти-
вирует экзоцитоз.
Из ацинарных клеток в просвет концевых
отделов канальцев с соком выделяются пище-
варительные ферменты, белки и другие ком-
поненты. Общее количество секрета увеличи-
вается за счет выделения через апикальную
мембрану воды, ионов Na+ и К+, что заверша-
ет формирование секреторного цикла. Благо-
даря секреторной деятельности протоковых
клеток панкреатический сок обогащается
кислыми гликозаминогликанами, сиаловыми
кислотами и белками сыворотки крови.
Внешнесекреторная функция поджелудоч-
ной железы модулируется нейрогуморальными
факторами. Избыток норадреналина вызыва-
ет через посредство альфа-адренорецепторов
сужение сосудов, снижает объем кровотока, в
результате чего ограничивается энергетичес-
кое снабжение и возникает угнетение актив-
ности ионных насосов, ведущее к ослаблению
продукции первичного сока в поджелудочной
железе. Дефицит глюкокортикоидов в орга-
низме угнетает окислительно-восстанови-
тельные процессы в клетках поджелудочной
железы, провоцирует развитие атрофии и де-
струкции клеток ацинусов, что сопровождает-
ся недостаточным образованием зимогенных
гранул и резким ослаблением секреции пище-
варительных ферментов. Умеренный избыток
глюкокортикоидов оказывает наиболее благо-
приятный эффект на функцию поджелудоч-
ной железы — активность клеток ацинусов
повышается, ускоряется образование зимо-
генных гранул и освобождение из них пище-
варительных ферментов в период секреторно-
го цикла, в панкреатическом соке возрастает
концентрация трипсиногена, липазы и альфа-
амилазы. Значительный избыток глюкокорти-
коидов в организме влияет на функцию под-
желудочной железы отрицательно, так как уг-
нетает белковый синтез в ацинарных клетках,
снижает продукцию зимогенных гранул, что
ведет к обеднению панкреатического сока пи-
щеварительными ферментами. Длительный
умеренный избыток продукции пентагастрина
вызывает развитие гипертрофии поджелудоч-
ной железы, повышает соотношение
РНК/ДНК в ацинарных клетках, способству-
ет более быстрому накоплению зимогенных
гранул и усилению высвобождения фермен-
тов в период секреторного цикла. Нейрогумо-
ральная модуляция внешнесекреторной
функции поджелудочной железы осуществля-
ется в полном объеме при полноценной дея-
тельности естественных механизмов защиты.
Естественная защита поджелудочной желе-
зы обеспечивается раздельной аккумуляцией
пищеварительных ферментов в зимогенных
гранулах и лизосомных ферментов — в лизо-
сомах, что предотвращает внутриклеточную
активацию пищеварительных ферментов и
развитие аутолиза. Секреция пищеваритель-
ных ферментов происходит в форме биохими-
чески неактивных предшественников — про-
ферментов. Важную роль в защите играет
также наличие отрицательной обратной связи
в регуляции секреции пищеварительных фер-
ментов — избыточная их концентрация в про-
свете тонкой кишки ведет к уменьшению
внутриклеточного синтеза и освобождения
пищеварительных ферментов с панкреатичес-
ким соком. При недостаточной концентрации
ферментов в просвете кишки включается по-
ложительная обратная связь, благодаря кото-
рой стимулируется синтез и увеличивается
выделение пищеварительных ферментов с
соком поджелудочной железы. На поверхнос-
ти эпителия протоков образуется защитная
оболочка из гликозаминогликанов, предот-
вращающая повреждение эпителиоцитов аг-
рессивными компонентами сока поджелудоч-
ной железы. При усиленном раздражении
эпителиальных клеток увеличивается их сек-
реция и утолщается слой защитного слизис-
того барьера.
Иммунная защита достигается освобожде-
нием с панкреатическим соком антител клас-
сов А, М и G. Она усиливается ингибиторами
протеаз, циркулирующими в крови. Альфаг
антитрипсиноген обеспечивает до 90 % общей
антитриптической активности крови. Кроме
того, в жидких средах организма циркулируют
альфа2-макроглобулин и антитела против
трипсина. Трипсин может быстро инактиви-
роваться специфическим ингибитором, при-
сутствующим в паренхиме поджелудочной
железы и в ее секретах. В норме плазма крови
содержит в небольшом количестве лишь кати-
онный трипсиноген и комплексы эластаза-
альфа!-антитрипсин.
25.5.2.	Типовые нарушения
внешнесекреторной функции
поджелудочной железы
Панкреатическая фаза пищеварения активи-
руется после поступления кислого содержи-
мого желудка в двенадцатиперстную кишку.
Закисленный химус вначале смешивается с
582
желчью, в результате чего образуется осадок
белковой природы, содержащий адсорбиро-
ванный пепсин с утраченной биохимической
активностью. Это предотвращает разрушаю-
щее действие пепсина на панкреатические
пищеварительные ферменты. Одновременно
нейтрализуется кислый химус основным со-
ком поджелудочной железы, содержащим
гидрокарбонат, белки сыворотки крови —
альбумин, глобулины, иммуноглобулины в
количестве 10 % от общей массы белков сока.
В нейтрализации участвуют также ферменты,
составляющие около 90 % от общей массы
белков сока. Нейтрализация кислотности и
защелачивание химуса в просвете двенадцати-
перстной кишки создают условия для актива-
ции протеолитических ферментов, содержа-
щихся в панкреатическом соке.
Трипсиноген активируется энтерокиназой,
адсорбированной на апикальной поверхности
энтероцитов, и активным трипсином. По
мере образования трипсина происходит акти-
вация хемотрипсиногенов А, В и С, проэла-
стазы, прокарбоксипептидаз А и В, под воз-
действием которых белки химуса расщепля-
ются до аминокислот и пептидов, состоящих
из 2—6 остатков аминокислот. Рибонуклеаза
и дезоксирибонуклеаза, содержащиеся в пан-
креатическом соке, расщепляют сложные
белки. Липолитические ферменты — колипа-
за и липаза освобождаются эпителиоцитами
одновременно и с соком поджелудочной же-
лезы поступают в просвет тонкой кишки, где
образуют комплексы, обладающие гидрофоб-
ными и ионными свойствами. Комплексы
стабилизируются свободными жирными кис-
лотами и ионами Н+ химуса тонкой кишки.
После этого комплексы проникают в присте-
ночный слой адсорбированных на поверхнос-
ти слизистой оболочки желчных кислот, фос-
фолипидов, жирных кислот и белков, где
фиксируются на границе триглицеридной и
водной фазы. В химусе комплексы гидролизу-
ют эмульгированные триглицериды и фосфо-
липиды до жирных кислот и моноглицеридов.
Амилолитический фермент — альфа-ами-
лаза секретируется в состоянии физиологи-
ческого покоя в незначительном количестве.
Секреция альфа-амилазы, как и других пан-
креатических ферментов, резко возрастает
при индукции секреторного цикла стимулято-
рами — ацетилхолином и холецистокинином.
Секреторные ответы ацинарных клеток по-
тенцируются норадреналином и инсулином.
Высвобождение активаторов секреции и вы-
деление пищеварительных ферментов с пан-
креатическим соком зависят также от кон-
центрации альфа-амилазы и крахмала в химу-
се двенадцатиперстной кишки. Средний уро-
вень активности альфа-амилазы вызывает се-
лективное торможение секреции этого фер-
мента ацинарными клетками. Высокий уро-
вень активности альфа-амилазы в химусе тор-
мозит синтез и секрецию в ацинарных клет-
ках не только альфа-амилазы, но и других
компонентов панкреатического сока. Высо-
кая концентрация крахмала в химусе усилива-
ет секрецию альфа-амилазы в результате угне-
тения механизма отрицательной обратной
связи со слизистой оболочки тонкой кишки
на продукцию фермента в ацинарных клетках
железы. Альфа-амилаза расщепляет крахмал и
гликоген до мальтозы, мальтриозы и погра-
ничных декстринов.
Панкреатическое пищеварение нарушается
при повреждении механизмов регуляции
внешнесекреторной функции поджелудочной
железы либо ее паренхимы. В последнем слу-
чае повреждения железы обычно носят ком-
бинированный характер. Патология панкреа-
тического пищеварения ведет к нарушению
всех фаз панкреатической секреции.
Угнетение мозговой фазы панкреатической
секреции возникает при сильном возбуждении
симпатико-адреналовой системы, введении
симпатомиметических фармакологических
препаратов, повреждении и ослаблении ак-
тивности холинергических отделов нервной
системы при нейротропных инфекциях и др.
В условиях выпадения холинергических влия-
ний в поджелудочной железе возрастает чув-
ствительность клеток, особенно гладких
мышц сосудов, к адренергическим воздейст-
виям, поэтому угнетение мозговой фазы сек-
реции сочетается с сужением сосудов, умень-
шением объема кровотока в железистой
ткани, ослаблением трофического обеспече-
ния паренхиматозных клеток и угнетением
этапа подготовки железы к секреторной дея-
тельности.
Угнетение желудочно-кишечной фазы секре-
ции поджелудочной железы обусловлено сни-
жением возбудимости парасимпатической
нервной системы и ослаблением энтеро-пан-
креатических рефлексов. При длительном уг-
нетении желудочно-кишечной фазы секреции
тормозится синтез гастроинтестинальных гор-
монов в слизистой оболочке тонкой кишки,
что ведет к развитию в ней атрофических про-
цессов. Желудочно-кишечная фаза тормозится
также при патологическом стрессе в связи с
повышением уровня глюкокортикоидов и ка-
техоламинов в плазме крови. Все виды хрони-
ческих нарушений регуляции секреции подже-
лудочной железы, особенно с ограниченным
желчевыделением, часто осложняются разви-
583
тием воспалительно-дистрофических процес-
сов в слизистой оболочке тонкой кишки.
Усиление мозговой и желудочно-кишеч-
ной фаз секреции поджелудочной железы воз-
никает при хронической гиперактивности хо-
линергических отделов нервной системы (ве-
гетативная дистония и др.). Это ведет к воз-
растанию объема кровотока в паренхиме под-
желудочной железы, получающей кровоснаб-
жение через артерии передней и задней пан-
креодуоденальной аркады и через ветви селе-
зеночной артерии. В секреторных клетках
увеличивается интенсивность метаболизма и
повышается их возбудимость. Активация моз-
говой фазы панкреатической секреции усили-
вает желудочно-кишечную фазу, так как при
повышенной активности холинергической
нервной системы усиливается выделение га-
стрина, секретина, холецистокинина и других
гастроинтестинальных гормонов. Эти гормо-
ны стимулируют рост экзокринного отдела
поджелудочной железы, слизистых оболочек
желудка и тонкой кишки. Гипертрофия со-
провождается усилением синтеза РНК, пище-
варительных ферментов и белков в эпителио-
цитах ацинусов и протоков поджелудочной
железы, а также желудка и тонкой кишки.
Повреждения паренхимы поджелудочной
железы отличаются полиэтиологичностью;
они могут распространяться на различные
структуры и вызывать зависимые от них де-
фекты внешней секреции.
Возрастная инволюция поджелудочной же-
лезы заключается в стимуляции пролиферации
соединительнотканных клеток и в утолщении
стенок сосудов. Ограничение объема кровото-
ка ведет к развитию внутриклеточного ацидоза
паренхиматозных клеток с подавлением экзо-
цитоза, значительным повышением содержа-
ния в цитозоле ионов Са2+. В клетках ацинусов
возникают процессы альтерации, угнетаются
синтез и секреция пищеварительных фермен-
тов. В зонах альтерации появляется лейкоци-
тарная инфильтрация с преобладанием моно-
нуклеаров и эозинофилов. Возникающий при
этом хронический воспалительный процесс
завершается атрофией ацинусов с последую-
щим развитием интерстициального фиброза,
расширением протоков, варикозными измене-
ниями сосудов. Уменьшается образование
панкреатического сока в секреторном цикле,
замедляется его транспорт по протокам, появ-
ляются участки застоя, особенно в области ва-
рикозных расширений с наклонностью к лито-
образованию и повторным воспалительным
процессам. Поэтому у пожилых людей при по-
грешностях диеты легко возникает недоста-
точность панкреатической фазы пищеварения
в тонкой кишке за счет снижения синтеза и
высвобождения липазы с соком поджелудоч-
ной железы, а также основных веществ и трип-
синогена. Дефицит синтеза и поступления в
тонкую кишку альфа-амилазы возникает на
более поздних стадиях старческой инволюции
поджелудочной железы. Прогрессирующая не-
достаточность внешнесекреторной функции
поджелудочной железы ведет к ограничению
адаптации тонкой кишки к изменениям диеты,
что предрасполагает к воспалительно-дегене-
ративным процессам, энтериту и другим забо-
леваниям желудочно-кишечного тракта.
Камни в протоках поджелудочной железы
образуются преимущественно в зрелом и по-
жилом возрасте при длительных периодах за-
медления тока секрета, особенно в сочетании
со снижением образования антилитогенного
белка в ацинарных клетках. Совокупность
этих факторов создает благоприятные усло-
вия для образования кристаллов карбоната
кальция в пересыщенном кальцием панкреа-
тическом соке, содержащем повышенную
концентрацию кислых гликозаминогликанов
в связи с увеличением срока всасывания жид-
кой части при замедленном прохождении
сока по протокам. Кислые гликозаминоглика-
ны в большом количестве, обладая высоким
сродством к ионам Са2+, в протоках легко об-
разуют пробки, состоящие из карбоната каль-
ция, гликозаминогликанов и белка. Закупо-
ривая отдельные протоки, пробки уменьшают
отток сока и тем самым объем секреции под-
желудочной железы. Создание зон с наруше-
нием оттока сока предрасполагает к развитию
обычно хронического панкреатита.
25.5.3.	Панкреатит
Хронический панкреатит представляет собой
длительное воспаление поджелудочной желе-
зы с мелкоочаговыми некрозами и самопере-
вариванием паренхимы железы под воздейст-
вием трипсина и отчасти липазы с частичной,
но прогрессирующей утратой внешнесекре-
торной функции. К развитию хронического
панкреатита предрасполагают образование
камней в протоках, злоупотребление алкого-
лем, хроническая белковокалорийная недо-
статочность (частичное голодание), язвенная
болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки и эндокринные заболевания. Несколь-
ко реже заболевание поджелудочной железы
возникает при желчнокаменной болезни,
когда содержимое двенадцатиперстной киш-
ки забрасывается в проток поджелудочной
железы. Вне зависимости от причины благо-
584
приятным фоном для развития хронического
панкреатита являются преципитация белков
внутри протоков, характерная для алкоголиз-
ма, диспротеинемии, гипопротеинемии и
местных трофических нарушений в паренхи-
ме поджелудочной железы. В альтерирован-
ных клетках, особенно ацинусов, возникает
разная степень угнетения метаболизма, сни-
жается содержание РНК, ферментов и белков.
Это сочетается с уменьшением секреции низ-
комолекулярного гликопротеина, стабилизи-
рующего и предотвращающего кристаллиза-
цию кальциевых солей в соке поджелудочной
железы. В наиболее тяжелых участках дистро-
фии часть клеток погибает из-за слияния зи-
могенных гранул с лизосомами либо в резуль-
тате нарушения конденсации и разделения
энзимов по разным органеллам или при одно-
моментном образовании в цитозоле больших
вакуолей, содержащих пищеварительные фер-
менты и лизосомные гидролазы, что активи-
рует процессы самопереваривания. В другой
части клеток с нарушенным метаболизмом
возникает диссоциация между секрецией
воды, электролитов и секрецией белков и эн-
зимов. В альтерированных ацинарных клетках
через апикальную мембрану начинает выде-
ляться пересыщенный раствор белков. Белки
выпадают в осадок в виде преципитатов, со-
стоящий из белка и карбоната кальция. В
мелких протоках это ведет к закупорке, про-
никновению секрета в интерстиций, актива-
ции процессов самопереваривания с образо-
ванием очаговых, сегментарных или диффуз-
ных некрозов. В зонах некроза развивается
воспалительная реакция — малый триптичес-
кий панкреатит, ведущий к появлению боли в
эпигастрии, часто в сочетании с лихорадкой.
Воспалительный процесс завершается образо-
ванием панкреатических псевдоцист, которые
возникают в местах скопления панкреатичес-
кого сока вне границ протоковой системы.
Диффузия продуктов распада и биологически
активных веществ — медиаторов воспаления
способствует раздражению жизнеспособных
протоковых клеток, их гиперсекреции, ги-
персквамации и нарушению проходимости
мелких протоков. Проникновение секрета в
паренхиму и ее самопереваривание вызывает
появление новых воспалительных и некроти-
ческих очагов. В результате в поджелудочной
железе отмечается чередование неизмененных
участков паренхимы с зонами некроза разной
давности петрификатами, воспалительными
инфильтратами и участками регенерации мел-
ких протоков. В зонах некроза клеток проис-
ходит активация пищеварительных фермен-
тов и их пассивный транспорт в интерстиций,
откуда они диффундируют в действующие
системы микроциркуляции и затем в крове-
носные сосуды. Поэтому в динамике хрони-
ческого панкреатита возникают значительные
колебания в концентрации трипсина и альфа-
амилазы в плазме крови в зависимости от
массы некротических участков и состояния
антитрипсических систем. Всасываясь в кровь
в большом количестве, панкреатические эн-
зимы, особенно трипсин, хемотрипсин, эла-
стаза и липаза, ведут к развитию энзимати-
ческой токсемии, при которой возникают тя-
желые повреждения внепанкреатических ор-
ганов, включая легкие и ЦНС.
В период ремиссии хронического панкреа-
тита нарушения внешнесекреторной функции
проявляются в выпадении адаптации фер-
ментного состава к характеру принимаемой
пищи, уменьшении секреции гидрокарбоната,
снижении влияния на буферные свойства ду-
оденального содержимого и задержке нейтра-
лизации кислого химуса, поступающего из
желудка, снижение секреции панкреатическо-
го сока на 90 % и более ведет к грубому нару-
шению желудочной и кишечной (панкреати-
ческой) фаз пищеварения. В поврежденной
поджелудочной железе угнетается продукция
соматостатина и усиливается синтез в F-клет-
ках панкреатического полипептида — мощно-
го стимулятора желудочной секреции. Она
приобретает длительный характер с гиперпла-
зией обкладочных клеток, высоким уровнем
выделения соляной кислоты, диссоциацией
между величинами секреции соляной кисло-
ты и секрецией гидрокарбоната с соком под-
желудочной железы. В этих условиях возни-
кает функциональная перестройка слизистой
оболочки двенадцатиперстной кишки — сни-
жается высота ворсинок, увеличивается число
клеток Паннета, умеренно возрастает количе-
ство бокаловидных клеток и уменьшается ми-
тотическое деление клеток крипт. При разви-
тии несостоятельности механизмов защиты
возникают гастродуоденальные язвы.
Эффективность кишечной фазы пищеваре-
ния снижается в прямой зависимости от ин-
тенсивности развития панкреосклероза с атро-
фией ацинарных клеток, фиброзом и тканевой
кальцификацией. Резкое снижение выделения
панкреатического сока ведет к недостаточнос-
ти расщепления и всасывания питательных ве-
ществ и витаминов в тонкой кишке, что слу-
жит причиной развития синдрома мальабсорб-
ции, сочетающегося обычно с вегетативной
нейропатией, стеатореей и диареей. Хроничес-
кий панкреатит может протекать с болевым
синдромом и без такового. Однако в обоих ва-
риантах течения заболевания на панкреограм-
585
ме констатируют рубцовые изменения и пан-
креофиброз. Конечная стадия развития хрони-
ческого панкреатита характеризуется возник-
новением тяжелого панкреолитиаза с закупор-
кой протоков. При болевой форме хроничес-
кого панкреатита периодически возникают
обострения — панкреатические колики с резко
выраженным болевым синдромом типичной
локализации в эпигастральной области, лихо-
радкой и патологическим стрессом. Сильное
возбуждение симпатико-адреналовой систе-
мы, повышение концентрации катехоламинов
и глюкокортикоидов в крови, гиперлипиде-
мия, гиперлипопротеидемия, усиление кини-
ногенеза, гиперхолестеринемия и умеренная
гиперферментемия вызывают длительное уг-
нетение моторики желудка, тонкой и толстой
кишки вплоть до пареза. Сочетание патологи-
ческого стресса с повышением проницаемости
кишечного барьера при угнетении моторики
облегчают развитие шока — тяжелого ослож-
нения панкреатической колики.
Острый панкреатит — внезапно возникаю-
щий массивный аутолиз ткани железы за счет
вне- и внутриклеточной активации пищева-
рительных ферментов. Острый панкреатит
обычно возникает после приема большого ко-
личества пищи, богатой жирами и экстра-
ктивными веществами. В этих условиях инду-
цируется гипермоторика двенадцатиперстной
кишки с чрезмерным повышением гидроста-
тического давления в ее просвете (более 12 см
вод.ст. вместо 6 см вод.ст. в норме). Гидроста-
тическое давление в просвете кишки начина-
ет превышать гидростатическое давление сока
в главном и крупных протоках поджелудоч-
ной железы, которое в норме достигает 12 см
вод.ст. Превышение давления в кишке ведет к
рефлюксу содержимого двенадцатиперстной
кишки в протоки поджелудочной железы,
прекращению оттока сока в просвет кишки и
повреждению паренхимы. Другой причиной
развития острого панкреатита являются по-
вреждения слизистой оболочки желчных про-
токов, вызываемые мигрирующими преиму-
щественно мелкими камнями. Временная за-
купорка ими общего желчного протока вызы-
вает заброс желчи и преходящее повышение
гидростатического давления в главном и
крупных панкреатических протоках, вплоть
до разрыва мелких протоков и поступления
панкреатического сока в паренхиму железы.
При забросе желчи и при рефлюксе дуоде-
нального содержимого в главном и крупных
протоках поджелудочной железы прежде
всего выявляется патогенный эффект детер-
гентного действия желчных кислот и лизоле-
цитина, что способствует активации содержа-
щихся в дуоденальном соке предшественни-
ков ферментов — трипсиногена, липазы, кол-
лагеназы, эластазы и др. Активные формы
ферментов вначале разрушают защитный ба-
рьер на поверхности эпителия, состоящего
главным образом из гликозаминогликанов,
затем наступает пептическое переваривание
самих эпителиоцитов. В результате возникают
множественные дефекты в больших, средних
и малых протоках поджелудочной железы.
Сок начинает поступать не только в центро-
ацинарные протоки, но и в паренхиму подже-
лудочной железы. Это способствует проник-
новению пищеварительных ферментов в под-
слизистые слои, где они разрушают десмосо-
мальные соединения. Диффузия трипсина,
эластазы и других ферментов в периацинар-
ные пространства вызывает разрушение аци-
нарных клеток, нарушает в них компартмен-
тацию ферментов в разных органеллах и тем
самым провоцирует преждевременную акти-
вацию протеаз и лизосомных гидролаз. До-
полнительно образуются трипсин, эластаза и
другие пищеварительные ферменты, активи-
руются панкреатическая фосфолипаза Аг и
компоненты комплемента. В совокупности
эти факторы ускоряют и потенцируют по-
вреждения паренхиматозных, сосудистых и
соединительнотканных клеток поджелудоч-
ной железы. Повреждения еще более усилива-
ются за счет возбуждения лейкоцитов в участ-
ках ишемии и выделения ими биологически
активных веществ — активных радикалов на
основе кислорода, тромбоксана Аг, лейко-
триена С4 и многих других. Активные радика-
лы окисляют и инактивируют основной инги-
битор протеиназ в паренхиме поджелудочной
железы — альфа[-антитрипсин. В итоге по-
вреждение сосудов усиливается, резко увели-
чивается их проницаемость, в просвете арте-
рий, артериол и капилляров появляются отло-
жения фибрина, которые ведут к полной ок-
клюзии просвета капилляров, снижению РО2
до критического уровня. В связи с нарушени-
ем микроциркуляции во всех жизнеспособ-
ных клетках паренхимы развивается тяжелый
внутриклеточный ацидоз, происходит заку-
порка каналов и щелевидных межклеточных
соединений, что осложняется возникновени-
ем процессов тотального повреждения парен-
химы поджелудочной железы. В поврежден-
ной железистой ткани стимулируется превра-
щение панкреатического калликреиногена в
активный калликреин, образуется избыточное
количество тканевых кининов и проявляется
их мощное сосудорасширяющее действие на
все участки железы с сохраненной циркуля-
цией. Благодаря расширению и повышению
586
проницаемости капилляров быстро развива-
ются отек и напряжение капсулы железы, в
результате чего возникает ярко выраженный
болевой синдром с типичной локализацией в
эпигастрии и развивается патологический
стресс с гиперпродукцией катехоламинов,
глюкокортикоидов и других адаптивных гор-
монов. В этих условиях стимулируется кини-
нообразование путем активации фактора XII
протеазами, высвобождаемыми из разрушен-
ных клеток. Одновременно инактивируются
кининразрушающие ферменты. Бурно разви-
вающийся острый воспалительный процесс
сопровождается разрушением стенок сосудов,
появлением геморрагий и зон некрозов —
очаговых и сливных с вовлечением капсулы
железы и распространением деструкции на
сальник, брюшину и забрюшинную клетчат-
ку. Возникают отек кишечника, перипанкреа-
тические жировые некрозы и грубые наруше-
ния экзо- и эндокринной функции поджелу-
дочной железы. Прогрессирующее разруше-
ние гистогематических барьеров способствует
резорбции в кровоток большого количества
активных пищеварительных ферментов, про-
дуктов распада клеток и биологически актив-
ных веществ. Наряду с этим при остром пан-
креатите в крови резко повышается уровень
трипсина в результате истощения фонда
антитрипсиновых систем, липазы и альфа-
амилазы. Длительная циркуляция в крови
панкреатических ферментов и других вазоак-
тивных продуктов вызывает развитие тяжелых
системных патологических процессов.
При остром панкреатите возникают тяже-
лые повреждения сердечно-сосудистой систе-
мы в виде развития генерализованной вазоди-
латации, увеличения проницаемости капил-
ляров, угнетения сократительной способнос-
ти миокарда в связи с образованием в по-
врежденной поджелудочной железе кардио-
депрессивного фактора. В течение первых 2—
4 ч после начала заболевания возникает мас-
сивная (более 2 л) секвестрация жидкости в
отечных тканях, в брюшной и плевральной
полостях, повреждения желудочно-кишечно-
го тракта характеризуются возникновением
обильной многократной рвоты с потерей
жидкости до 6—10 л/сут, развитием дегидра-
тации, снижением ОЦК. Одновременно угне-
таются все фазы пищеварения и нарушается
образование гастроинтестинальных гормонов.
Почки повреждаются циркулирующими в
крови пищеварительными ферментами и про-
дуктами распада, что быстро ведет к развитию
ишемии и анурии. В совокупности системные
нарушения предрасполагают к развитию ги-
поволемического шока.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Каралова Е.М., Габриелян Н.А. Морфофункцио-
нальные изменения экзокринных панкреацитов
при остром экспериментальном панкреатите
у крыс//Цитология. — 1990. — Т. 32, № 4. -
С. 337-342.
Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудоч-
ной железы: регуляция внешнесекреторной
функции. — Л.: Наука, 1987.
Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит.
Новые данные об этиологии и патогенезе. Со-
временная классификация. Успехи в диагнос-
тике и лечении//Рус. мед. журн. — 1996. — Т. 4,
№ 3. - С. 156-160.
Adelson J.W., Miller Р.Е. Heterogenesity of the exo-
crine pancreas//Amer. J. Physiol. — 1989. — Vol.
256, N 5. - P. G817-G825.
Beger H.G., Buehler M., Ditschuneit H., Malferthehrer
P. (Eds) Chronic pancreatitis, research and clinical
management. — Berlin—New York: Springer Ver-
lag, 1990.
Braganza I.M. The pathogehesis of chronic pancreati-
tis//Q. J. Med. - 1996. - Vol. 89. - P. 243-250.
Chandrasoma P., Taylor C.R. Concise pathology. —
Appleton and Lange, 1995.
Chey W.Y. Regulation of pancreatic exocrine secre-
tion//Int. J. Pancreatol.— 1991.— Vol. 9.— P. 7—
16.
Elstner E.F. Oxygen radicals — biochemical basis for
their efficacy//Klin. Wschr. — 1991. — Bd 69. —
S. 949-956.
Go V.L. W., Reber H., Dimagno E.P. (Eds) Pancreas:
biology, pathobiology, and disease. — New York:
Raven Press, 1993.
Sarles J.P., Bernard H., Johnson C. Pathogenesis and
epidemiology of chronic pancreatitis//Ann. Rev.
Med. - 1989. - Vol. 40. - P. 453-469.
Steer M.L., Meldolesi J. Pathogenesis of acute pancrea-
titis//Ann. Rev. Med.— 1988,— Vol. 39.— P. 95—
105.
Steer M.L., Waxman I., Freedman S. Chronic pancrea-
titis//New Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332,
N 22. - P. 1482-1490.
Steinberg W., Tenner S. Acute pancreatitis//New Engl.
J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 1198-1203.
Toouli J. Pancreatitis and aphincter of Oddi dysfunc-
tion//Ital. J. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 21,
N 3. - P. 187-189.
25.6.	ПЕЧЕНЬ
Печень играет центральную роль в регуляции
межуточного метаболизма и в поддержании
оптимального количественного и качествен-
ного состава нутриентов в крови. Как цент-
ральный орган регуляции метаболизма, пе-
чень является главным местом синтеза бел-
ков, простых и сложных углеводов и липидов.
Она депонирует и поставляет в кровь энерге-
тические субстраты в строгом соответствии с
потребностями организма. В межуточном ме-
587
таболизме при участии гормонов инсулина и
глюкагона печень выполняет глюкостатичес-
кую функцию. Результатом этой функции яв-
ляется создание мощного депо энергетичес-
ких материалов — гликогена, липидов и др.
Печень депонирует витамины A, D, В12,
белки, холестерин и другие продукты. В пече-
ни интегрируются углеводный, белковый и
жировой обмены. Печень является активным
и пассивным резервуаром крови.
Преимущественное кровоснабжение через
портальную систему венозной кровью, посту-
пающей из органов пищеварения, придает пе-
чени функцию высокоэффективного фильтра,
препятствующего проникновению в большой
круг кровообращения токсичных продуктов
метаболизма, всасывающихся в желудочно-
кишечном тракте, особенно при нарушениях
состава диеты. Печень обладает исключитель-
но мощными механизмами детоксикации,
препятствующими не только прохождению
через нее патогенных агентов, но аккумуля-
цию их в печеночных клетках. В печени про-
исходит метаболизирование гема, высвобож-
даемого при разрушении эритроцитов, в би-
лирубин. Функции печени детерминированы
видами клеток, входящими в ее состав. Пе-
чень состоит из паренхиматозных клеток —
гепатоцитов, составляющих 60—80 % ее об-
щей массы, клеток ретикулоэндотелиаль-
ной системы (16 % общей массы), а также из
эндотелия сосудов и желчевыводящих путей,
соединительнотканных клеток (4 % общей
массы).
25.6.1.	Функции гепатоцитов
Гепатоциты содержат до 1000 различных эн-
зимов, благодаря чему в них осуществляются
синтез, взаимное превращение, хранение и
биотрансформация различных эндо- и экзо-
генных веществ, регуляция энергетического
гомеостаза и обмена питательных веществ.
Наиболее важными функциями гепатоцитов
являются синтез заменимых аминокислот,
азотистых оснований нуклеиновых кислот,
продукция многих видов белков и липопроте-
идов плазмы крови. В печени обезвреживают-
ся аммиак и другие продукты катаболизма,
происходят конъюгация билирубина с кисло-
тами и образование желчных кислот, расщеп-
ление ксенобиотиков, обеспечение межуточ-
ного обмена белков, жиров и углеводов, депо-
нирование железа, витаминов и др.
Эффективность деятельности гепатоцитов
определяется функцией их мембран и внутри-
клеточных структур. Базолатеральная мембра-
на осуществляет пиноцитоз, в результате ко-
торого в клетки поступают вода и все раство-
римые в ней продукты. Адсорбционный эндо-
цитоз позволяет базолатеральной мембране
через посредство специфических рецепторов
селективно извлекать из внеклеточной среды
вещества, находящиеся в ней даже в очень
низких концентрациях. Рецепторы для мета-
болитов обеспечивают селективный транс-
порт в клетки желчных кислот, билирубина,
трансферрина и многих других веществ. Вна-
чале резорбируемые субстраты, проходя через
мембрану, освобождаются от связи с транс-
портными белками путем распада комплекса,
затем они активно поступают в гепатоциты в
результате симпорта с ионами Na+. Специаль-
ные рецепторы участвуют в селективном
транспорте нейромедиаторов и гормонов.
Глюкагон, катехоламины, гастроинтестиналь-
ные гормоны вызывают каскад реакций с на-
чальной стимуляцией аденилатциклазной
системы, активацией цАМФ-зависимой про-
теинкиназы и других энзимов. Другие специ-
фические рецепторы участвуют в процессах
поступления в гепатоциты нейромедиаторов и
гормонов, изменяющих функцию клеток
через посредство внутриклеточного распреде-
ления ионов Са2+. Альфа-адреностимулято-
ры, вазопрессин, окситоцин и ангиотензин II
быстро увеличивают гликогенолиз в гепато-
цитах путем активации фосфорилазы А, тор-
можения синтеза гликогена и усиления глю-
конеогенеза. В базолатеральной мембране ге-
патоцитов при участии №+/К+-АТФазы ак-
тивно транспортируются электролиты, созда-
ется натриевый градиент за счет связи ионов
Na+ с анионом-носителем, и пассивно пере-
мещается вода.
Апикальная мембрана гепатоцитов форми-
рует желчные канальцы — первичную струк-
туру, где образуется желчь в результате актив-
ной энергозависимой секреции желчных кис-
лот и создания осмотического градиента
между желчью и кровью. В гепатоцитах из хо-
лестерина синтезируются первичные желчные
кислоты — тригидрохолевая и дигидрохоле-
вая. Они являются конечными продуктами
холестеринового обмена, которые у человека
составляют около 50 % выделяемого из орга-
низма холестерина. В гепатоциты холестерин
поступает через микроворсинки базолатераль-
ной мембраны. Превращение холестерина в
первичные желчные кислоты происходит
путем модификации в кольцевой структуре и
окислительного разрыва одной из боковых
цепей. Образовавшиеся желчные кислоты
конъюгируются с таурином или глицином и
образуют соли желчных кислот, которые
588
путем потенциалзависимого экзоцитоза при
участии белкового переносчика активно по-
ступают в желчные канальцы через апикаль-
ную мембрану гепатоцитов.
Количество секретируемых первичных
желчных кислот определяется их концентра-
цией в портальной крови, откуда гепатоциты
экстрагируют желчные кислоты через синусо-
идальную мембрану. В гепатоцитах в цитозоле
желчные кислоты связываются с белками —
глутатион-8-трансферазой, Y-связующим
белком, с белком, связывающим жирные кис-
лоты, и 3-альфа-гидроксистероидной дегид-
рогеназой. Связывание желчных кислот с
этими субстратами играет ключевую роль в
последующем высвобождении их через ка-
нальцевую мембрану в желчь. Секреторный
процесс желчных кислот в гепатоцитах не
имеет прямого нервного или гормонального
контроля. Реабсорбция желчных кислот из
портальной крови увеличивается при секре-
ции желчи печенью. У человека печень синте-
зирует желчные кислоты в количестве 0,2—
0,4 г/сут, которые замещают их утрату с
калом. Максимальная способность печени
синтезировать желчные кислоты составляет
3—6 г/сут. Секретируемые желчные кислоты
участвуют в образовании желчи и в процессах
всасывания жирных кислот в тонкой кишке
путем их мицелляции. Холестерин солюбили-
зируется желчными кислотами, входящими в
состав мицелл только при оптимальном соот-
ношении концентраций лецитина, холестери-
на и солей желчных кислот. Это происходит
перед тем, как холестерин поступает в желчь.
Печеночная секреция холестерина очень
важна, так как она является одним из немно-
гих путей регуляции содержания холестерина
в организме (схема 75).
Лецитин — второй после желчных кислот
компонент желчи. Сам по себе он не раство-
рим в воде, но приобретает растворимость в
составе солевых мицелл. Мицеллы способны
более эффективно повышать водораствори-
мость других липидов, когда они состоят из
желчных солей и фосфолипидов, чем только
из одних желчных солей. Активная секреция
желчных кислот, холестерина, лецитина со-
здает осмотический градиент между желчью
и плазмой крови, что обеспечивает пассив-
ный транспорт воды в просвет желчных ка-
нальцев. Пересыщение желчи холестерином
облегчает образование холестериновых желч-
ных камней в желчевыводящих протоках и
желчном пузыре. Пересыщению желчи хо-
лестерином способствуют беременность,
прием экстрагенных препаратов и оральных
контрацептивов, поэтому у женщин холесте-
риновые камни образуются значительно ча-
ще, чем у мужчин.
Рибосомы шероховатой эндоплазматичес-
кой сети гепатоцитов из поступающих в клет-
ки аминокислот синтезируют альбумин и два
типа транспортных белков. Транспорт амино-
кислот, за исключением лейцина, изолейци-
на, валина и ароматических аминокислот, яв-
ляется Ма+-зависимым процессом, поэтому
гепатоциты способны накапливать многие
аминокислоты против градиента их концент-
рации.
Альбумин синтезируется в гепатоцитах с
высокой скоростью (150—200 мг/кг
массы/сут) и распределяется в организме не-
равномерно. Печень содержит около 1 % аль-
бумина от общего его количества, внутрисо-
судистое русло — около 40 % обмениваемого
альбумина, кожа и скелетные мышцы депо-
нируют в интерстиции до 59 % общей массы
альбумина. Альбумин является важным
транспортным белком, комплексирование с
которым многих биологически активных суб-
стратов сопровождается утратой их биологи-
ческой активности. Катаболизм альбумина в
организме происходит в результате его пино-
цитоза в составе внеклеточной жидкости в
тканях и органах. В клетках образуются фаго-
лизосомы, внутри которых альбумин расщеп-
ляется гидролазами. Альбумин играет важную
роль в процессах компенсации утраты белков
плазмы крови при крово- и лимфопотере, па-
тологическом увеличении выделения белка с
мочой при повреждении проксимальных ка-
нальцев почек и др. Понижение концентра-
ции альбумина в плазме крови резко усилива-
ет транскрипцию в ядрах гепатоцитов, что
увеличивает продукцию альбумина печенью
до 15—20 г/сут и меньше других белков, на-
Схема 75. Кишечно-печеночный цикл желч-
ных кислот
Печень
Синтез желчных кислот
н (0,5 г/сут)
(2—5 г/сут),
рециркуляция
3—10 раз в сутки
Тонкая кишка
Кровь, почки	Толстая кишка
Моча (менее 0,5 мг/сут) Кал (0,5 г/сут)
589
пример трансферрина. Если компенсация со-
держания альбумина в плазме крови остается
неполной, то это восполняется ускорением
оборота альбумина и других плазменных бел-
ков за счет усиления образования тканевой
жидкости и резкого увеличения лимфообра-
щения.
Глобулины, как и альбумин, синтезируются
из аминокислот на рибосомах шероховатой
эндоплазматической сети гепатоцитов. Глобу-
лины включают два типа белков, первый тип
осуществляет транспорт в жидких средах ор-
ганизма и перенос субстратов через клеточ-
ные мембраны при участии специфических
рецепторов. Ретинолсвязующий глобулин
переносит витамин А, транскобаламин — ви-
тамин В12, трансферрин — закисное железо,
церулоплазмин — медь. Дефицит глобулина
первого типа ведет к нарушению транспорта
витаминов, микроэлементов и особенно неза-
менимых жирных кислот, к накоплению за-
менимых жирных кислот в печени, ее ожире-
нию.
Второй тип глобулина необходим для
транспорта субстратов только в жидких сре-
дах организма, он не участвует в переносе их
через мембрану клеток. Проникновение в ци-
тозоль субстратов, связанных с этим типом
глобулина, происходит при отсутствии соот-
ветствующих рецепторов на мембране. Эти
белки переносят тиреоидные гормоны, корти-
зол, тестостерон, эстрадиол, прогестерон и
метаболиты витамина D. Кроме этих глобули-
нов, гепатоциты синтезируют многие белко-
вые факторы свертывания крови — фибрино-
ген, протромбин, проконвертин и др. Катабо-
лизм глобулинов, являющихся транспортны-
ми белками, после пиноцитоза происходит в
фаголизосомах многих видов клеток. Дефи-
цит транспортных глобулинов ведет к нару-
шениям многих видов обмена веществ, гор-
мональной регуляции органов и тканей, де-
фицит белковых факторов свертывания — к
нарушениям гемокоагуляции.
Аппарат Гольджи гепатоцитов при участии
мембранных энзимов галактозилтрансферазы
и сиалил-трансферазы продуцируют глико-
протеиды за счет гликозирования белков. Ка-
таболизм гликопротеидов происходит в клет-
ках в фаголизосомах. Особенностью катабо-
лизма гликопротеидов является резкое уско-
рение их расщепления после вычленения сиа-
ловых кислот — предохранителей распада
белка.
Митохондрии гепатоцитов осуществляют
расщепление углеродного скелета аминокис-
лот и окислительное фосфорилирование, свя-
занное с дыханием, а также окислительное
дезаминирование с образованием аммиака и
включением его при участии АТФ и пирими-
диновых нуклеотидов в орнитиновый цикл и
синтез мочевины.
Гладкая эндоплазматическая сеть гепато-
цитов синтезирует холестерин, ЛПОНП,
ЛПВП и определяет состояние обмена липо-
протеидов в организме.
Другие органеллы гепатоцитов участвуют в
механизмах их защиты от ксенобиотиков и
многих других патогенных факторов.
25.6.2.	Защита гепатоцитов
Микросомная система оксидаз гладкой эндо-
плазматической сети метаболизирует гепато-
тропные липофильные патогенные агенты
(яды, канцерогены и др.), стероидные гормо-
ны и превращает их в гидрофильные биологи-
чески неактивные продукты. Это происходит
в результате действия мощных систем окисле-
ния в микросомах — свободного окисления
при участии НАДФ-Н, регенерируемого в
пентозно-фосфатном цикле и цикле Кребса,
кислорода, цитохрома Р450, N-дезалкилиро-
вания, О-дезалкилирования, гидроксилирова-
ния ароматических кислот, дезаминирования
первичных аминов, окисления боковых цепей
и образования сульфоксидов. При микросо-
мальном окислении возможны побочные эф-
фекты — образование активных радикалов и
перекисей с токсическими и канцерогенными
свойствами в случаях окисления полицикли-
ческих жирорастворимых углеводородов и
жиров, а также активация лизосом. Эффек-
тивность действия микросомной системы ок-
сидаз определяется активностью энзима —
гамма-глутамилтрансферазы, участвующей в
восстановлении глутатиона в гепатоцитах.
При повреждении гепатоцитов активность
энзимов, включая гамма-глутамилтрансфера-
зу, угнетается, что ведет к подавлению актив-
ности всех систем, локализованных на глад-
кой эндоплазматической сети.
Лизосомная и митохондриальная защита,
как и микросомная, заключается в метаболи-
зировании гепатотропных липофильных пато-
генных агентов, превращении их в гидро-
фильные, лишенные биологической актив-
ности вещества. Этому способствует гидролиз
с участием гидролаз лизосом, блокирование
функциональных групп токсичных веществ
(—СООН, —ОН, — NH2, —SH и др.), что увели-
чивает полярность их молекул с утратой спо-
собности связываться и транспортироваться
через цитоплазматическую мембрану клеток
органов и тканей. Аналогичный эффект до-
590
стирается при конъюгации — введении в мо-
лекулу элементов, содержащих группы
—СООН, —SH, —NH2, —ОН, радикалов глю-
куроновой, серной, уксусной кислот, метиль-
ных и сульфгидрильных групп, глицина при
участии энзимов митохондрий — УДФ-глю-
куронилтрансферазы, сульфотрансферазы и
глутатион-8-трансферазы. В гепатоцитах ме-
ханизм конъюгации постоянно используется
для инактивации свободного билирубина
(схема 76). Прямой билирубин (80 %) образу-
ется при распаде эритроцитов и 20 % за счет
расщепления гема или порфирина, оставших-
ся не использованными при синтезе гемогло-
бина, а также за счет гемоглобина нормоблас-
тов костного мозга, разрушенных на месте
образования в реакциях неэффективного эри-
тропоэза. Из мест образования непрямой би-
лирубин транспортируется в печень в ком-
плексе с альбумином плазмы крови, причем
каждая молекула альбумина связывает две мо-
лекулы билирубина.
Любые инактивированные патогенные
агенты с мол. м. более 350—400 Да проникают
в жидкие среды организма и в последующем
удаляются из них с желчью, а инактивирован-
ные патогенные агенты с мол. м. менее 350 Да
после транслокации в кровь удаляются из нее
с мочой, потом и секретами слизистых желез.
Субстратная адаптация гепатоцитов насту-
пает при длительном поступлении в организм
субпороговых количеств гепатотропных пато-
генных агентов — алкоголя, наркотиков, ядов
растительного и животного происхождения. В
этих условиях в гепатоцитах растормаживают-
ся гены, ответственные за продукцию ключе-
вых ферментов, расщепляющих или инакти-
вирующих данный патогенный фактор. Уси-
лению их расщепления способствует актива-
ция резервных метаболический путей.
Гормональная адаптация гепатоцитов раз-
вивается при всех нарушениях гомеостаза, ве-
дущих к относительно длительному усилению
продукции адаптивных гормонов — катехола-
минов, глюкокортикоидов и др. В гепатоци-
тах адаптивные гормоны через посредство
специфических рецепторов увеличивают син-
тез цАМФ, активируют образование разных
видов иРНК, что ведет к возрастанию синтеза
многих ключевых ферментов, в результате
чего ускоряется метаболизирование различ-
ных субстратов, в том числе патогенных аген-
тов.
В защите гепатоцитов немаловажное зна-
чение имеет их локализация в печеночной
дольке. Гепатоциты первой микроциркуля-
торной зоны близко прилежат к приносящим
сосудам и получают с портальной кровью до-
статочное количество кислорода, питатель-
ных веществ, желчных солей и гормонов. В
них происходит наиболее интенсивная окис-
лительная биотрансформация углеводов, ами-
нокислот и жирных кислот; для них характер-
ны высокий уровень синтеза гликогена и гли-
когенолиза, максимальное участие в транс-
порте желчных кислот и билирубина, выра-
женная секреция, зависящая от желчных кис-
лот. Гепатоциты этой зоны содержат много
митохондрий и лизосом, что обеспечивает им
высокую детоксикационную способность. Ге-
патоциты второй (промежуточной) микро-
циркуляторной зоны получают кровь из сосу-
дов первой зоны с меньшим содержанием
кислорода и питательных веществ, но еще в
количествах, достаточных для обеспечения
сравнительно высокого уровня синтеза глико-
гена, окислительно-восстановительных и гид-
ролитических процессов. Гепатоциты этой
зоны обладают средней степенью детоксика-
ционной способности. Третья микроциркуля-
торная зона представлена перивенозной груп-
пой гепатоцитов, наиболее отдаленной от со-
судов, снабжающих кровью печеночную доль-
ку. Эти гепатоциты получают кровь из первой
и второй зон, из которой уже извлечена боль-
шая часть кислорода, питательных веществ,
гормонов и других веществ. Поэтому обмен-
ные процессы гепатоцитов этой зоны имеют
преимущественно анаэробную природу —
анаэробный гликолиз, липонеогенез, синтез
глутамина и др., что определяет низкую сте-
пень их резистентности к повреждающим
факторам. Площадь распространения раз-
ных микроциркуляторных зон достаточно из-
менчива, так как она зависит от величины
РО2 и функционального состояния гепато-
цитов.
Несмотря на различие резистентности в за-
висимости от локализации в печеночной
дольке, гепатоциты отвечают на воздействие
патогенных агентов типовыми реакциями по-
вреждения. Наиболее часто гепатоциты под-
вергаются воздействию токсичных веществ
прямого и непрямого действия, а также ги-
поксии, так как печень высокочувствительна
к дефициту кислорода. Токсичные вещества
прямого действия (хлороформ, этанол, диок-
сан, соединения мышьяка и др.) сразу нару-
шают течение обменных процессов главным
образом в цитоплазматической мембране не-
редко в сочетании с повреждениями функции
органелл клеток печени. В гепатоцитах про-
исходят патологическая активация микросо-
мальной системы оксидаз, чрезмерное обра-
зование активных радикалов и электрофиль-
ных продуктов. Свободные радикалы соеди-
591
Схема 76. Основные пути метаболизма билирубина у человека
РЭС
Плазма
крови
Гепатоциты
Тонкая и
толстая
кишка
няются с белками и липидами микросомаль-
ных мембран, стимулируют перекисное окис-
ление липидов, тормозят аккумулирование
ионов Са2+ мембранными структурами рети-
кулума гепатоцитов. Активированные формы
кислорода воздействуют на субстраты окси-
дазной системы микросом и вызывают их по-
вреждение. Электрофильные продукты конъ-
югируют с тиогруппами глутатиона, угнетают
активность сопряженных с ним ферментных
систем и снижают эффективность действия
защитных механизмов гепатоцитов. Продукты
распада, накапливающиеся в гепатоцитах при
гипоксии, как и токсичные вещества, по-
вреждают цитоплазматическую мембрану и
органеллы. Повреждение гепатоцитов сопро-
вождается ослаблением воздействия на них
нейрогуморальных влияний в результате не-
достаточности синтеза и экспрессии специ-
фических рецепторов на цитолемме. На фоне
угнетения активности механизмов защиты
прогрессивно снижается детоксикационная
способность гепатоцитов и появляется пред-
расположенность к развитию в них аутолити-
ческих процессов.
К токсичным веществам непрямого дейст-
вия преимущественно относятся промышлен-
ное сырье, различные пластмассы, радионук-
лиды, фармакологические препараты и др.
Проникая в организм, они не способны ока-
зывать сразу токсичное действие, но обретают
его в ходе обменных процессов, в течение ко-
торых происходит их молекулярная пере-
стройка — метаболическая активация. После
этого токсичные вещества непрямого дейст-
вия, как и токсичные продукты прямого дей-
ствия, повреждают цитоплазматическую мем-
брану и органеллы гепатоцитов практически
по сходному механизму.
В поврежденных гепатоцитах нарушаются
многие виды обмена веществ: углеводный
обмен характеризуется использованием гек-
соз из собственного фонда даже при умерен-
ной степени гипоксии и торможением про-
цессов глюконеогенеза. Синтез и распад гли-
когена наиболее сильно страдают при дефи-
592
ците инсулина, при нарушениях гликогенооб-
разования из поврежденных гепатоцитов зна-
чительно возрастает выделение недоокислен-
ных продуктов распада. Стимуляция анаэроб-
ного гликолиза при дефиците инсулина свя-
зана со снижением активности гексокиназы
при сохранении нормальной активности
фруктокиназы и утилизации фруктозы альте-
рированными клетками. Активность ключе-
вых энзимов глюконеогенеза в поврежденных
гепатоцитах особенно сильно тормозится при
избыточной концентрации глюкокортикоидов
в крови.
Жировой обмен в гепатоцитах нарушается
вследствие разных причин. Нарушения жи-
рового обмена могут быть результатом угне-
тения расщепления жиров и поступления их
из кишечника, торможения липолиза в жи-
ровых клетках и недостаточности синтеза ли-
пидов в поврежденной печени. Изменения
катаболизма жирных кислот в митохондриях
могут приводить к ожирению гепатоцитов.
Угнетение активности энзимных систем,
участвующих в образовании ЛПОНП,
ЛПВП, ведет к торможению образования
этих видов липопротеидов и метаболизиро-
вания ЛПНП. В поврежденных гепатоцитах
снижение плотности специфических рецеп-
торов базолатеральной мембраны ослабляет
эндоцитоз липопротеинов плазмы крови.
Это угнетает поступление в клетки экзоген-
ного холестерина в составе хиломикронов.
Одновременно в гепатоцитах тормозится
синтез эндогенного холестерина, печеночной
липазы, апопротеидов и липидов, входящих
в состав ЛПОНП. В результате выключается
система отрицательной обратной связи
между концентрацией холестерина в клетках
и активностью ферментов, участвующих в
обмене холестерина — внутриклеточный
синтез холестерина регулируется концентра-
цией и составом липопротеидов плазмы
крови. В альтерированных гепатоцитах угне-
тается ферментативное метаболизирование
эндогенного холестерина. В таких клетках
возникают недостаточность синтеза и высво-
бождение ЛХАТ в кровь, что служит причи-
ной угнетения продукции ацетилированных
эфиров холестерина, способных проникать в
клетки, включаться в ЛПВП и переноситься
в их составе в печень, где они метаболизиру-
ются. В связи с дефицитом ЛХАТ свободный
холестерин накапливается в клеточных мем-
бранах, повышает их жесткость, снижает
проницаемость и подвижность молекуляр-
ных комплексов в мембране. В результате
этих изменений обмена холестерина резко
облегчается развитие атеросклероза артерий.
Другой вид нарушений метаболизма холес-
терина возникает при повреждениях апикаль-
ной мембраны гепатоцитов. В этих случаях
сохраняются процесс отщепления холевых
кислот из альбумина в базолатеральной мем-
бране, диффузия их в цитозоль и связывание
с белком лигандином — неспецифическим
белком-адсорбентом многих анионов. Накоп-
ление в гепатоцитах желчных кислот и били-
рубина нарушает отток желчи, что ведет к их
повреждению, способствует развитию лимфо-
идных инфильтратов, содержащих главным
образом Т-киллеры, вокруг антальных и ин-
тралобулярных протоков. Повышение содер-
жания холестерина в мембране билиарных ка-
нальцев угнетает обменные процессы в эпите-
лиоцитах и вызывает развитие в них дистро-
фии. В свою очередь повреждение гепатоци-
тов и клеток желчевыводящих протоков уси-
ливает репликацию мезенхимальных клеток,
особенно в желчных канальцах, стимулирует
синтез цитотоксических антител класса G
против митохондрий, а также коллагена, что
вызывает развитие фиброза — первичного
желчного цирроза.
Обмен билирубина в поврежденных гепато-
цитах нарушается преимущественно за счет
угнетения процессов образования билирубин-
глюкуронида. При этом повышается концент-
рация свободного билирубина в плазме
крови, что ведет к недостаточности комплек-
сирования билирубина с альбумином. Били-
рубин связывается на 100 % с альбумином
плазмы крови только при концентрации, не
превышающей 200 мг/л. При повышении
концентрации билирубина в плазме крови до
400 мг/л связывание с альбумином уменьша-
ется до 99,8 %. Появление в крови даже не-
большого количества билирубина, не связан-
ного с альбумином, оказывает токсический
эффект на клетки органов и тканей, особенно
ЦНС.
Нарушения белкового обмена в поврежден-
ных гепатоцитах сопряжены с ограничением
распада углеродного скелета аминокислот,
возникновением дефицита производства
энергии в цикле Кребса и недостаточностью
энергетического обеспечения глюконеогене-
за. Имеет место дефицит синтеза заменимых
аминокислот и азотистых оснований нуклеи-
новых кислот из предшественников. В по-
врежденных гепатоцитах снижена способ-
ность удалять из крови избыток аминокислот
путем их дезаминирования и трансформации
в глюкозу, замедлен обмен кетоновых тел, уг-
лекислоты и мочевины, а также обновление и
синтез белков и ферментов. Создается дефи-
цит альбумина, альфа- и бета-глобулинов —
593
транспортных белков I и II типов, плазмен-
ных факторов свертывания крови. В альтери-
рованных гепатоцитах нарушена нейтрализа-
ция аммиака, образующегося при расщепле-
нии мочевины в толстой кишке, а также в
клетках канальцев почек и при мышечном со-
кращении. Накопление аммиака происходит
в результате нарушения активности энзимов
орнитинового цикла и уменьшения окисли-
тельного дезаминирования. Это уменьшение
обусловлено дефицитом АТФ и пиримидино-
вых нуклеотидов, необходимых для включе-
ния аммиака в орнитиновый цикл. В итоге
возникает недостаточность антитоксической
функции печени и развивается общая инток-
сикация.
Гемодинамическая защита печени опреде-
ляется активностью макрофагов (клетки Куп-
фера) и способностью сосудистой системы
изменять объем венозного и артериального
кровотока в пользу последнего.
Макрофаги синусов печеночных долек
костномозгового происхождения постоянно
подвергаются неспецифической стимуляции
эндотоксинами кишечной флоры и фактора-
ми-активаторами макрофагов, высвобождае-
мыми Т-лимфоцитами. Макрофаги проявля-
ют высокую фагоцитарную активность при
адекватном (медленном) токе крови через си-
нусы печени. Они осуществляют мощный
ультрафагоцитоз и фагоцитоз чужеродных ве-
ществ, в результате которого из крови удаля-
ются бактерии, эндотоксины и другие вред-
ные продукты. При фагоцитозе в макрофагах
происходит перевод антигенных веществ в то-
лерогенную форму или в продукты-стимуля-
торы Т-хелперов и Т-киллеров. Купферов-
ские клетки метаболизируют и расщепляют
ЛПОНП и ЛПНП, поступающие в печень с
кровью портальной системы.
Прямое повреждение макрофагов вызыва-
ют токсины, поступающие в кровь портальных
сосудов из кишечника, а также гипоксия, воз-
никающая при недостаточности кровообраще-
ния, развитии портокавальных анастомозов.
Повреждение обычно протекает стадийно.
Вначале угнетаются функции РЭС печени с
резким увеличением миграции макрофагов из
синусоидов печени в лимфатические узлы и в
легкие с последующей их гибелью. Уменьше-
ние количества макрофагов в печени снижает
уровень защиты гепатоцитов против эндоток-
синов, антигенных и неантигенных патоген-
ных агентов, не предохраняет их от поврежда-
ющего действия избытка в портальной крови
ЛПОНП, ЛПНП. Стадия гиперактивности
РЭС развивается после коррекции нарушений
деятельности печени, восстановления актив-
ности и числа макрофагов в синусоидах и со-
хранения воздействия на них допороговых
концентраций гепатотропных патогенных
агентов. Развитие этой стадии сочетается с
уменьшением повреждающего эффекта пато-
генных агентов и степени эндотоксинемии.
Вторичные повреждения макрофагов, воз-
никающие обычно при гепатите, характеризу-
ются резким угнетением функции РЭС пече-
ни. Интенсивность их поражения определяет
объем повреждений всех функций печени.
При тотальном поражении РЭС быстро раз-
вивается печеночная недостаточность.
Другой компонент гемодинамической за-
щиты печени представлен системой регуля-
ции венозного и артериального кровоснабже-
ния печени. Печень получает кровоснабже-
ние через печеночную артерию и воротную
вену, а венозная кровь оттекает от нее по пе-
ченочным венам. В норме печень получает
1/4—артериальной крови и 3/4—7/S венозной
крови из системы воротной вены. Приток и
отток крови в печени регулируются печеноч-
ными сфинктерами приносящих и отводящих
сосудов, которые находятся под сильным
нейрогенным контролем. Этот контроль обес-
печивает регуляцию объема печеночного кро-
вотока в норме и гемодинамическую защиту
печени при воздействии на нее патогенных
факторов. Ведущая роль в таком контроле
принадлежит рецепторным полям портальной
системы. Глюкозочувствительные поля фор-
мируются окончаниями афферентных веточек
блуждающих нервов, которые генерируют
электрические потенциалы в обратной зави-
симости от концентрации глюкозы в крови
воротной вены. Осмочувствительные области
портальной системы образованы осмочувст-
вительными окончаниями афферентных вето-
чек блуждающих нервов, которые относятся к
разновидности механорецепторов. Такие ре-
цепторы сосредоточены в интерстиции и реа-
гируют на его деформацию, возникающую
при изменениях осмолярности интерстици-
альной жидкости. Термочувствительные об-
ласти портальной системы сформированы
термочувствительными афферентными окон-
чаниями блуждающих нервов, которые гене-
рируют электрические потенциалы с частотой
в прямой зависимости от температуры крови,
поступающей в воротную вену. Защитные ва-
зомоторные рефлекторные реакции возника-
ют при поступлении в портальную систему
осмотически активных веществ в неадекват-
ной концентрации. Это ведет к повышению
рефлекторного тонуса сфинктеров воротной
вены, уменьшению объема поступающей
через нее крови. Одновременное рефлектор-
594
ное расслабление сфинктера печеночной ар-
терии увеличивает поступление в печень арте-
риальной крови. Возрастание притока артери-
альной крови усиливает трофическое обеспе-
чение гепатоцитов, макрофагов и повышает
их защитные свойства. Этому способствует
рефлекторное уменьшение объема венозного
притока, так как происходит ограничение
всасывания осмотических веществ в кишеч-
нике и поступления их в печень. Защитные
рефлексы индуцируются при воздействии ос-
мотически активных веществ на медленно
адаптирующиеся осморецепторы портальной
системы. При гиперосмичности портальной
крови рефлекторно усиливается высвобожде-
ние вазопрессина, блокирующего выделение
воды из организма, что ведет к разведению и
снижению осмотичности, в том числе крови в
портальной системе. Одновременно возраста-
ет секреция гормонов, усиливающих выделе-
ние электролитов, особенно ионов Na+, что
также способствует нормализации осмотич-
ности крови. При гипосмичности портальной
крови происходит рефлекторное угнетение
освобождения вазопрессина и стимуляции
выброса в кровь альдостерона. Это увеличи-
вает выделение воды и блокирует выделение
ионов Na+ из организма.
25.6.3.	Типовые нарушения
функций гепатоцитов
Возрастная инволюция печени проявляется в
уменьшении массы органа. Масса печени в
возрасте 65 лет и старше составляет 1,5 % от
общей массы тела (вместо 2,5 % в молодом и
зрелом возрасте). Объем печеночного крово-
тока при старении организма снижается до
40 % от объема кровотока в печени молодых и
зрелых субъектов. При старении в гепатоци-
тах уменьшается количество цитоплазмати-
ческих рибонуклеопротеидов, возрастает
число жировых включений и содержание кис-
лых гликозаминогликанов. Регенерационная
способность снижается, но, судя по сохране-
нию нормальных показателей печеночного
клиренса, этот орган имеет и в старческом
возрасте достаточно высокий резерв. В ста-
реющей печени возрастают синтез и выделе-
ние с желчью дезоксихолевой кислоты при
одновременном снижении синтеза и выделе-
ния хенодезоксихолевой кислоты. При выра-
женной возрастной инволюции печени воз-
растание коэффициента дезоксихолевая кис-
лота/хенодезоксихолевая кислота способству-
ет обогащению желчи холестерином и разви-
тию желчнокаменной болезни.
Острые нарушения кровоснабжения печени
возникают при шоках, ангиоспазмах, сдавле-
нии печеночных вен и блокаде оттока крови
из печени. Характер этих нарушений опреде-
ляется уровнем снижения РО2 в ткани пече-
ни. Острое нарушение кровоснабжения выше
критического уровня, когда дефицит РО2 со-
четается с развитием компенсаторных про-
цессов, ведут к развитию выраженной ише-
мии, компенсаторному перераспределению
кровотока между разными органами и сохра-
нению максимума объема кровотока в капил-
лярах долек печени при общей недостаточ-
ности кровоснабжения паренхимы. При таких
нарушениях уменьшается внутриклеточное
энергообразование, которое частично ком-
пенсируется усилением анаэробного гликоли-
за. Возрастание образования пирувата и лак-
тата, снижение всех АТФ-зависимых синтезов
(белковый, углеводный и жировой) заметно
угнетает детоксикационную функцию печени.
Возникающие в этот период гепатоцеллюляр-
ные повреждения характеризуются отсутстви-
ем некроза клеток. Однако в связи с повыше-
нием проницаемости цитолеммы гепатоци-
тов в кровоток поступает относительно боль-
шое количество ферментов — аспартатамино-
трансфераза, аланинаминотрансфераза, лак-
татдегидрогеназа.
Острое ограничение объема кровотока ниже
критического уровня вызывает зависимую от
сроков его существования разную степень на-
рушений функций печени. Блокада кровотока
продолжительностью до 30 мин ведет к увели-
чению проницаемости цитоплазматической
мембраны гепатоцитов и постепенному на-
коплению длинноцепочечных жирных кис-
лот, связанных с ацетил-КоА, являющимся
физиологическим ингибитором митохондри-
ального переносчика адениннуклеотидтран-
слоказы. Это вызывает торможение транспор-
та адениннуклеотидов, увеличивает проница-
емость мембраны митохондрий для ионов К+
и СП, угнетает детоксикационную функцию
гепатоцитов. В то же время угнетаются мотор-
ная функция воротной вены, особенно в об-
ласти скопления гладкомышечных клеток
(жомов). Это угнетение связано с активацией
анаэробного гликолиза и перекисного окис-
ления липидов, повреждением сарколеммы и
недостаточностью деятельности ионных насо-
сов. Восстановление кровотока ведет к посте-
пенной нормализации функций печени.
Блокада кровотока, продолжающаяся до 60
мин, характеризуется развитием тяжелой ги-
поксии и ишемии, разобщением окислитель-
ного фосфорилирования с дыханием, значи-
тельным изменением внутриклеточного со-
595
держания метаболитов, увеличением кон-
центрации ионов Са2+, свободных жирных
кислот, уменьшением содержания АТФ и дру-
гих макроэргов, ацидозом. Дефицит суперок-
сиддисмутазы, глутатионпероксидазы, возрас-
тание уровня липидных гидроперекисей нару-
шают метаболизм ксенобиотиков и многих
эндогенных субстратов — стероидных соеди-
нений и др. Это сочетается с развитием выра-
женных структурных нарушений внутренних
мембран митохондрий, потерей ими цитохро-
ма С и других ферментов. Одновременно с
обменными нарушениями увеличивается миг-
рация макрофагов из синусоидов в лимфати-
ческие узлы и другие органы. Уменьшение их
количества в печени ослабляет защиту гепато-
цитов и облегчает их повреждение патоген-
ными агентами. Возобновление кровотока в
печени сопровождается медленным восста-
новлением функции печени.
Еще более длительная блокада — до
90 мин — кровотока в печени приводит к
полному разобщению окислительного фос-
форилирования с дыханием, массивному на-
коплению длинноцепочечных жирных кис-
лот в комплексе с ацетил-КоА, ионов Са2+.
В этих условиях сильно активируются фос-
фолипазы, гидролизующие фосфолипиды
клеточных мембран и вызывающие массовую
гибель гепатоцитов. При возобновлении кро-
вотока в такой печени происходит вымыва-
ние из нее высокотоксичных продуктов, вы-
зывающих гибель организма.
Хроническое ограничение объема кровотока
в печени ведет к прогрессирующему ослабле-
нию гемодинамической защиты гепатоцитов и
усилению функции резервных коллатеральных
путей поступления портальной крови в веноз-
ную систему организма, минуя печень. Причи-
ны развития хронической недостаточности
объема кровотока в печени различны. Они
связаны в основном с полиэтиологичными
мелкоочаговыми повреждениями паренхима-
тозных клеток и чрезмерной продукцией высо-
коактивных стимуляторов пролиферации кле-
ток соединительной ткани, ведущих к увеличе-
нию ее массы в печени, особенно по ходу сосу-
дов (схема 77). В результате активации проли-
ферации соединительнотканных элементов ус-
коряется сдавление печеночных сосудов, кото-
рое происходит на пресинусоидном, синусоид-
ном и постпеченочном (в печеночной вене)
уровнях. Сравнительно медленное развитие
хронического шунтирования внутрипеченоч-
ного кровообращения, повышение гидроста-
тического давления крови в воротной вене,
транссудация жидкости в брюшную полость и
развитие асцита позволяют выделить две фор-
Схема 77. Механизмы развития фиброза пе-
чени (по Esposti и Zern, 1993)
Обозначения: торможение стимуляция +.
мы фиброза (цирроз) печени — компенсиро-
ванную и декомпенсированную.
Компенсированная форма цирроза печени
возникает в начальном периоде развития ги-
пертензии в портальной системе и образова-
ния портокавальных анастомозов. При этой
форме паренхима печени полноценно крово-
снабжается через печеночную артерию. При
соблюдении диеты с ограничением содержа-
ния белков и аминокислот выделительная
функция печени на стадии компенсации су-
щественно не страдает, о чем свидетельствует
нормальная активность гамма-глутамилтранс-
феразы, 5-нуклеотидазы, содержание билиру-
бина. Близкой к норме остается синтетичес-
кая функция печени — содержание альбумина
и глобулинов в сыворотке крови, продукция
факторов свертывания крови практически не
изменяется. Существенно не нарушается и ге-
модинамика.
Иной комплекс нарушений функций пече-
ни возникает при развитии декомпенсирован-
ной формы фиброза, для которого характер-
ны задержка воды и электролитов, появление
асцита и отека в результате изменений гемо-
596
Схема 78. Патогенетическая роль шунтирования кровотока в печени при декомпенсированной
форме фиброза
динамики, общий токсикоз (схема 78). При
этой форме происходит сильное шунтирова-
ние внутрипеченочного кровообращения,
значительно повышается гидростатическое
давление в портальной системе, появляется
венозная гиперемия слизистой оболочки и
подслизистого слоя кишечника. Это снижает
его способность к резорбции питательных ве-
ществ их химуса, усиливает транссудацию
жидкости в брюшную полость с образованием
асцита. Развитие портокавальных анастомо-
зов сопровождается снижением объема кро-
вотока через синусоиды, что сочетается с уве-
личением сброса части богатой аммиаком и
другими токсичными продуктами крови по
вновь образованным шунтам, минуя печень, в
систему большого круга кровообращения. Не-
компенсируемая форма цирроза печени за-
вершается развитием печеночной недостаточ-
ности с общей интоксикацией, особенно
ЦНС, и печеночной комой. В прекоматозном
состоянии отмечают спутанность сознания,
апатию, тремор скелетных мышц, нарушения
сна. При этом в крови значительно повыша-
ется активность специфичных для печени эн-
зимов — 1-фосфофруктоальдолазы, гамма-
глутаминтрансферазы, 5-нуклеотидазы и др.
Возрастает содержание аммиака, резорбирую-
щегося из кишечника, где происходит его об-
разование из белков химуса микрофлорой.
При развитии печеночной комы проявления
энцефалопатии сочетаются с угнетением мы-
шечных рефлексов, снижением мышечного
тонуса; кожа и особенно склеры глаз приоб-
ретают желтушную окраску.
Ожирение (стеатоз) печени — избыточное
скопление липидов, в основном триглицери-
дов и эфиров холестерина, в цитоплазме гепа-
тоцитов. В норме содержание липидов не
превышает 4 % от общей массы печени. При
597
ожирении содержание липидов повышается
до 60 % от общей массы печени. Ожирение
печени вызывают алиментарные и гормональ-
ные факторы. При избыточном питании пере-
грузка пищевыми жирами и углеводами зна-
чительно увеличивает поступление свободных
жирных кислот в гепатоциты. Этот эффект
становится еще более сильным при замене
крахмала легкоусвояемыми углеводами —
глюкозой и сахарозой. Поступление гексоз в
гепатоциты усиливает липогенез и повышает
содержание жира в ткани печени. Стимуля-
ция синтеза и выделения в кровоток ЛПОНП
ведет к значительному повышению содержа-
ния триглицеридов в сыворотке крови.
Недостаток в диете белка и холина при
избытке жира угнетает активность жиромо-
билизирующих липаз и трансаминаз в пече-
ни. Это служит причиной возникновения не-
достаточности лабильных метильных групп,
снижения синтеза и содержания гидрофиль-
ных фосфолипидов в печени и уменьшения
концентрации фосфолипидов в плазме кро-
ви. Угнетение секреции из гепатоцитов триг-
лицеридов в виде ЛПОНП ведет к накопле-
нию в них триглицеридов и ожирению. Про-
цесс ожирения потенцируется при гипоаль-
буминемии, так как уменьшается связывание
свободных жирных кислот альбуминами и
угнетается их перенос из печени в кровь и в
жировую ткань.
В ожирении печени при хроническом алко-
голизме важную роль играет изменение актив-
ности печеночной алкогольдегидрогеназы —
цинксодержащего фермента, катализирующе-
го обратимое окисление алкоголя до альдеги-
дов и кетонов. Поступающий в гепатоциты
алкоголь окисляется по алкогольдегидроге-
назному пути с образованием чрезмерного
количества НАДН. Одновременно снижение
активности метионинсинтетазы угнетает ме-
таболизм метионина. В этих условиях стиму-
лируется синтез жирных кислот и триглице-
ридов, уменьшается окисление свободных
жирных кислот и облегчается депонирование
в гепатоцитах диетических жиров. Уменьше-
ние синтеза в печени липопротеидов и усиле-
ние липолиза в жировых депо дополнительно
увеличивает содержание триглицеридов в
плазме крови. Повышение их поступления в
гепатоциты провоцирует развитие прогресси-
рующего ожирения печени.
Ожирение печени при избытке глюкокорти-
коидов возникает в результате стимуляции
синтеза ключевых энзимов глюконеогенеза и
резкого усиления образования глюкозы из не-
углеводных источников. Одновременно глю-
кокортикоиды угнетают активность фермен-
тов анаэробного гликолиза, что вызывает рез-
кое ускорение липолиза в клетках жировых
депо при участии гормонзависимой липазы и
массивное высвобождение в кровоток свобод-
ных жирных кислот. Возникающая перегрузка
гепатоцитов свободными жирными кислота-
ми ведет к ожирению печени.
Ожирение печени при дефиците синтеза ли-
покаина в поджелудочной железе обусловлено
недостаточностью окисления жирных кислот
в гепатоцитах. Это ведет к снижению синтеза
макроэргических соединений, угнетению
продукции метионина, нарушению синтеза
холина, ослаблению обмена фосфолипидов и
выброса триглицеридов в кровь в виде
ЛПОНП. Триглицериды накапливаются в ге-
патоцитах; процесс завершается ожирением
печени.
Ожирение печени при недостаточности син-
теза инсулина связано с повышением синтеза
и снижением расщепления жирных кислот в
клетках тканей и органов, а также с увели-
чением поступления свободных жирных кис-
лот из жировых депо. Это вызывает угнете-
ние образования фосфолипидов в гепатоци-
тах и блокаду выброса триглицеридов в сос-
таве ЛПОНП, что способствует развитию
ожирения печени, вплоть до ее жирового цир-
роза.
В основе общих механизмов ожирения пе-
чени лежат нарушения взаимосвязи обменов
триглицеридов и фосфолипидов. Ожирение
возникает при угнетении деацетилирования
триглицеридов, нарушении трансферазного
превращения НЭЖК и диглицеридов в фос-
фолипиды при участии энзимов лецитин- и
этаноламинотрансфераз. Аналогичный эф-
фект оказывает торможение деацетилирова-
ния диглицеридов, поскольку не происходит
превращения свободного глицерина в киназ-
ной реакции в альфа-глицерофосфат — клю-
чевое соединение в биосинтезе фосфатидных
и других фосфолипидов-глицеридов. Баланс
альфа-глицерофосфата определяется актив-
ностью энзима альфа-глицерофосфатдегидро-
геназы и реакцией десмолиза фруктозо-1,6-
дифосфата, ведущей к образованию предше-
ственников альфа-глицерофосфата. Баланс
соотношения альфа-глицерофосфат/десмолиз
фруктозо-1,6-дифосфата регулируется гормо-
ном поджелудочной железы липокаином. На-
рушение этого регулирования ведет к ожире-
нию, которое протекает стадийно. На 1-й
стадии ожирение гепатоцитов не сопровожда-
ется развитием воспалительной клеточной ре-
акции соединительной ткани. На 2-й стадии
ожирение гепатоцитов индуцирует появление
воспалительного инфильтрата в портальной
598
строме. На 3-й стадии ожирения гепатоцитов
дольки печеночных клеток разделяются пере-
городками из соединительной ткани, вплоть
до полной перестройки и возникновения жи-
рового цирроза.
Патологические изменения секреции желч-
ных кислот гепатоцитами вызывают наруше-
ния кишечного пищеварения, особенно жира,
нарушают продукцию желчных кислот в пече-
ни и провоцируют литогенез. У взрослого че-
ловека печень секретирует с желчью желчные
кислоты в виде конъюгатов с лецитином в ко-
личестве 16—20 г/сут.
Недостаточность секреции желчных кис-
лот через апикальную мембрану гепатоцитов
развивается при злоупотреблении пищей, со-
держащей чрезмерное количество рафиниро-
ванных легкоусвояемых углеводов — сахарозы
и глюкозы. В этих случаях усиливается обра-
зование литохолата в кишечнике и его транс-
порт в печень. В печени литохолат тормозит
превращение холестерина в соли желчных
кислот и снижает концентрацию конъюгатов
хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кисло-
ты в гепатоцитах. Это приводит к недостаточ-
ности активной секреции билирубин-глюку-
ронида, желчных кислот — тауро- и гликоко-
нъюгатов холевой, хенодезоксихолевой и дез-
оксихолевой. Создающийся при этом низкий
осмотический градиент между желчью и кро-
вью ослабляет пассивный транспорт воды, за-
медляет перемещение первичной желчи по
протокам. В этих условиях облегчается реаб-
сорбция воды и солей, что способствует фор-
мированию более концентрированной вто-
ричной желчи с высоким содержанием сме-
шанных холато-лецитино-холестериновых
мицелл и желчных пигментов. Образование
вторичной желчи с повышенным содержани-
ем холестерина предрасполагает к развитию
холестеринового литогенеза в желчевыводя-
щих путях.
Избыточная секреция желчных кислот
через апикальную мембрану гепатоцитов воз-
никает при потере желчи через фистулы
желчного пузыря, двенадцатиперстной киш-
ки, а также при длительном употреблении
пищи с высоким содержанием пищевых во-
локон. Дефицит желчных кислот в химусе
тонкой кишки в результате их утраты через
фистулу или связывания с растительными
пищевыми волокнами ведет к развитию ста-
дийных нарушений синтеза желчных кислот
в печени. Вначале возникает стадия компен-
сации, для которой характерны активация
синтеза желчных кислот в гепатоцитах при
увеличении массы гладкой и шероховатой
эндоплазматической сети и установление но-
вого повышенного уровня образования
желчи. Для стадии декомпенсации, возни-
кающей вследствие перенапряжения синте-
тической деятельности гепатоцитов, свойст-
венны снижение образования желчных кис-
лот и поступления их в тонкую кишку, что
обычно ведет к развитию нарушений пи-
щеварения.
25.6.4.	Гепатит
Гепатит — острое или хроническое воспале-
ние печени, вызываемое гепатотропными па-
тогенными агентами — вирусами, ядами орга-
нической и неорганической природы, лекар-
ствами и др. Наиболее часто гепатит возника-
ет при инфицировании организма гепато-
тропными вирусами (табл. 71). Течение гепа-
тита подразделяется на острое и хроническое.
Острый вирусный гепатит у человека воз-
никает при инфицировании организма гепа-
тотропными вирусами типов А и Е, передава-
емыми кишечным путем, и вирусами В, D и
С, передаваемыми трансмиссивным путем.
Вирусы внедряются в гепатоциты, где раз-
множаются с потреблением АТФ, РНК, сво-
бодных нуклеотидов, ацетил-КоА и других
метаболитов. Размножающиеся вирусы акти-
вируют лизосомы, что способствует накопле-
нию кислых протеаз в цитозоле. Это индуци-
рует развитие вначале холестатического гепа-
тита, затем очаговых некрозов печеночной
ткани, особенно в перипортальной зоне пече-
ночных долек с аккумуляцией макрофагов,
лимфоцитов и активированных макрофагов.
Перипортальные воспалительные очаги с на-
личием некроза паренхиматозных клеток от-
личаются высокой проницаемостью, в резуль-
тате которой обеспечивается поступление в
кровь, оттекающую от печени, многочислен-
ных внутриклеточных энзимов — амино-
трансфераз, аспартатаминотрансферазы и др.
При остром гепатите, несмотря на гиперфер-
ментемию, рано, уже в период виремии, на-
чинается выработка специфических противо-
вирусных антител классов G и М.
При остром гепатите в инкубационном
периоде возрастает синтез и содержание в
плазме крови антител класса М. При появле-
нии клинических признаков заболевания —
гепатомегалии, тошноты, рвоты, зуда и др.,
резко активируется синтез антител класса G,
содержание которых в плазме крови стреми-
тельно возрастает и остается высоким и в пе-
риод выздоровления. Деструкция паренхима-
тозных клеток печени в фазу выздоровления
прекращается, что вызывает прогрессивное
599
Таблица 71. Вирусологическая, клиническая и эпидемиологическая характеристика вирус-
ных гепатитов (по Kurstak, 1993)
Генотип вируса	Г епатит				
	А	В	D	С	Е
Характеристика	Одноцепочеч-	Двухцепочечный	Одноцепочечный	Одноцепочечный	Сферообраз-
вируса	ный РНК-знте- ровирус, диа- метр 27—32 нм	ДНК-вирус, диаметр 42 нм	кольцеобразный РНК-вирус, диа- метр 35—37 нм	РНК-айрус, диа- метр 30—31 нм	ный одноце- почечный РНК-вирус
Длительность инку- бационного перио- да, сут	15-45	30-120	21-90	30-150	22-60
Начало заболевания	Острое	Постепенное	Острое	Постепенное, час- то асимптомное	Острое
Развитие желтухи, %	10	20	Вариабельное	25	Отсутствует
Передача инфекции	С пищей и во- дой, редко па- рентерально	Парентерально, при сексуальных контак- тах через секреты слизистых оболочек	Парентерально, при сексуальных контактах	Парентерально, перинатально	С пищей и водой
Исход заболевания	Обычно выздо- ровление	Хронический вирус- ный гепатит	Хронический ви- русный гепатит	Хронический ви- русный гепатит	Обычно вы- здоровление
Летальность, %	0,1-0,2	0,5-2,0	30	1-2	1-2
снижение концентрации в плазме крови
внутриклеточных ферментов. Подавление де-
структивных процессов в печени сочетается
с постепенным исчезновением признаков хо-
лестатического гепатита, дегенеративных из-
менений в гепатоцитах, фокальных интрало-
булярных некрозов с накоплением макрофа-
гов и лимфоцитов. Исчезает отечность гепа-
тоцитов и функции печени медленно норма-
лизуются.
Хронический гепатит — воспаление печени,
характеризующееся сохранением нормальной
концентрации гамма-глобулинов в сыворотке
крови при одновременном повышении в ней
содержания печеночных внутриклеточных эн-
зимов — аланинтрансферазы и др. в течение 6
мес и более после начала заболевания. Хро-
нический гепатит вызывают гепатотропные
вирусы типов В и С, аутоиммунные наруше-
ния, длительный прием лекарственных пре-
паратов (сульфонамиды, хлорпромазин,
альфа-метилдофа и др.), нарушения метабо-
лизма — гемохроматоз, дефицит продукции
альфа-антитрипсина, болезнь Вильсона и др.
Наиболее частой причиной хронического ге-
патита является инфицирование гепатотроп-
ными вирусами типов В и С, которые переда-
ются от больного человека здоровому различ-
ными путями — при переливании зараженной
вирусами крови и ее производных, транс-
плантации тканей, использовании для инъек-
ций зараженных вирусами игл и шприцев,
при контактах покровных тканей здоровых
людей с зараженными вирусами молоком,
слюной, спермой и другими секретами.
Вызывающие хронический гепатит вирусы
вначале поступают в кровь, откуда внедряют-
ся в гепатоциты. В гепатоцитах вирусы раз-
множаются с экспрессированием вирусных
антигенов на цитолемму. Натуральные килле-
ры и Т-киллеры распознают эти антигены и
лизируют при участии макрофагов вирусин-
фицированные гепатоциты. Лизис альтериро-
ванных вирусами гепатоцитов сопровождает-
ся высвобождением антигенов, вызывающих
выработку антител. Антитела нейтрализуют
вирус, высвобождаемый в кровь из лизируе-
мых гепатоцитов, и затрудняют вирусинфи-
цирование здоровых гепатоцитов. При дефек-
тах систем Т-киллеров, натуральных киллеров
и антителогенеза при болезни Дауна, хрони-
ческой почечной недостаточности и агамма-
глобулинемии чувствительность к вирусам
хронического гепатита резко повышается.
Хронический гепатит начинается с альте-
рации вирусами лишь отдельных групп гепа-
тоцитов и клеток Купфера с утратой ими спе-
цифических функций. В свежих, не замещен-
ных соединительной тканью, очагах повыша-
ется проницаемость мембран альтерирован-
ных гепатоцитов, угнетаются в них синтети-
ческие процессы, гликогено- и желчеобразо-
вание, начинается выход в кровь внутрикле-
точных энзимов — уреаз, аспарагиновой и
аланиновой трансаминазы и др. Снижение
содержания в гепатоцитах глутаминовой кис-
600
лоты, валина и лейцина ведет к дефициту свя-
зывания аммиака за счет превращения глута-
миновой кислоты в глутамин при участии эн-
зима глутаминазы, что служит причиной уг-
нетения образования мочевины. Однако в не-
поврежденных зонах секреция желчи гепато-
цитами сохраняется. По мере прогрессирова-
ния поражения снижается резервная мощ-
ность печени, в крови возрастает содержание
аминоазота, мочевой кислоты, непрямого би-
лирубина, токсических олигопептидов при
одновременном снижении концентрации аль-
бумина, мочевины, фибриногена и других
факторов свертывания крови, а также ложной
холинэстеразы.
Ослабление эффективности детоксикаци-
онной функции печени усиливает гепатоток-
сичность патогенных агентов, поступающих с
портальной кровью. Перманетная альтерация
клеток печени ведет к тому, что они в течение
длительного времени освобождают во внекле-
точное пространство органоспецифические,
органонеспецифические аутоантигены и спе-
цифический липопротеид, которые проника-
ют в большой круг кровообращения. Наряду с
этим альтерированные клетки печени образу-
ют также биологически активные вещества и
стимуляторы роста. Это вызывает развитие
системных патологических процессов. Ауто-
и гетероантигены сенсибилизируют мононук-
леары (Т-лимфоциты и другие клетки иммун-
ной системы), вызывают образование аутоан-
тител. Развивается обильная мононуклеарная
инфильтрация в портальных и перипорталь-
ных зонах печени. Прямое цитотоксическое
действие естественных киллеров, Т-лимфоци-
тов-киллеров, антителозависимых цитотокси-
ческих лимфоцитов и макрофагов повреждает
клетки печени и формирует аутоиммунный
механизм хронического повреждения ее па-
ренхимы (хронический активный гепатит).
В множащихся очагах поражения печени про-
исходят элиминация погибших гепатоцитов и
замещение дефектов за счет разрастания со-
единительной ткани и последующего образо-
вания рубцов. В неповрежденных зонах гепа-
тоциты сохраняют способность секретировать
желчь, но ее транспорт по желчным капилля-
рам затруднен из-за изменений их структуры
вследствие перестройки печеночных балок в
ходе гиперпластических разрастаний железис-
того эпителия и междольковых желчных про-
токов. Развитие воспалительных процессов в
желчных протоках сочетается с высвобожде-
нием погибающими клетками печени стиму-
ляторов роста, которые значительно усилива-
ют активность мезенхимальных клеток, сти-
мулируют их пролиферацию с избыточным
образованием молодой соединительной ткани
по ходу сосудов. Созревание молодой соеди-
нительной ткани ведет к превращению ее в
рубцовую. Гиперпластическое разрастание
соединительной ткани, железистого эпителия
междольковых желчных протоков в зонах кле-
точного некроза и по ходу сосудов приводит к
развитию прогрессирующего цирроза печени.
В этот период сочетание альтерации клеток
печени с образованием биологически актив-
ных веществ приводит к изменению реактив-
ности гладких мышц сфинктеров приносящих
и отводящих сосудов, повышению тонуса
гладких мышц сфинктеров системы воротной
вены. В результате уменьшается поступление
крови в печень через воротную вену (менее
3/4—7/8 объема). Одновременное расслабление
сфинктеров печеночной артерии увеличивает
поступление в печень артериальной крови, и
она становится более 1/4—Й от общего объе-
ма, улучшает оксигенацию паренхиматозных
клеток и их трофику на фоне повышения дав-
ления крови в воротной вене. Портальная ги-
пертензия ведет к развитию венозной гипере-
мии слизистого и подслизистого слоя преиму-
щественно тонкой кишки и снижает его ре-
зорбтивную способность. Частичная секве-
страция кровотока во внутренних органах
брюшной полости индуцирует развитие пор-
токавальных коллатералей. Возрастание объе-
ма коллатерального кровотока ведет к увели-
чению поступления портальной крови, содер-
жащей токсичные вещества, в вены большого
круга кровообращения. Развитие хронической
интоксикации вызывает нарушение кровото-
ка в синусоидах, гипоксию, повреждает базо-
латеральную и апикальную мембраны многих
гепатоцитов, что завершается возникновени-
ем печеночной недостаточности.
25.6.5.	Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность — частичное
или полное выключение участия печени в ре-
гуляции метаболизма, в продукции желчи и ее
компонентов. Печеночная недостаточность
обычно является завершающей стадией гепа-
тита, вызванного гепатотропными вирусами
типов А, В, С, D и Е, некоторыми лекарства-
ми, ядами и др. Острая форма печеночной не-
достаточности развивается в пределах 6 нед от
начала появления признаков повреждения пе-
чени, подострая — в пределах 2—3 мес. В ме-
ханизме развития любой формы печеночной
недостаточности определяющую роль играют
нарушения микроциркуляции, функции гепа-
тоцитов и особенно их органелл.
601
Повреждения микроциркуляции продукта-
ми распада и биологически активными веще-
ствами индуцируют развитие в печени генера-
лизованного капиллярита с экссудацией, оте-
ком и сдавлением гепатоцитов, желчных ка-
пилляров. Нарушения микроциркуляции в
сочетании с нарушениями макроциркуляции
угнетают желчеобразование, желчевыделение
и вызывают повреждение макрофагов, у кото-
рых снижается способность к ультрафагоци-
тозу и фагоцитозу. Это резко увеличивает со-
держание эндотоксинов и гепатотоксичность
крови портальной системы. В повреждаемых
гепатоцитах угнетается захват связанного с
альбумином билирубина. В результате в крови
увеличивается концентрация свободного (не-
прямой) билирубина и снижается образова-
ние диглюкуронид-билирубина (прямой би-
лирубин) в гепатоцитах. Нарушение функций
апикальной мембраны поврежденных гепато-
цитов сочетается с угнетением секреции диг-
люкуронид-билирубина, торможением обра-
зования первичной желчи и холестазом. На-
копление свободного билирубина в плазме
крови и тканях приводит к проявлению его
нейротоксического действия. В повреждае-
мых нейронах снижается уровень мембранно-
го потенциала, повышается проницаемость
цитоплазматической мембраны и изменяется
возбудимость. Характер нарушений деятель-
ности ЦНС зависит от степени угнетения вы-
делительной, синтетической и детоксикаци-
онной функции поврежденной печени, обес-
печение которой во многом определяется дея-
тельностью органелл гепатоцитов.
При печеночной недостаточности повреж-
дение митохондрий гепатоцитов характеризу-
ется резким ослаблением связи между фосфо-
липидами и белками, снижением активности
ферментов, глубоким угнетением дыхания и
сопряженности окисления с фосфорилирова-
нием. Снижается продукция и концентрация в
гепатоцитах макроэргов, НАДН, ацетил-КоА;
тормозится распад жирных кислот и всех
АТФ-зависимых синтезов. Это ведет к ослаб-
лению глюконеогенеза, расщеплению гормо-
нов, в том числе инсулина, биологически ак-
тивных веществ, уменьшению синтеза и вы-
броса в кровь ложной холинэстеразы. В по-
врежденных гепатоцитах лабилизируются мем-
браны лизосом, что вызывает выход в цито-
плазму лизосомных энзимов, усиливающих
дезорганизацию основных функций гепатоци-
тов. В фазе распада лизосом в гепатоцитах пре-
обладают некробиотические процессы, проис-
ходит массивное высвобождение биологичес-
ки активных веществ и продуктов распада в
кровь. Это ведет к быстрому развитию гипер-
аминоацидемии и дизаминоацидемии с увели-
чением содержания в плазме крови триптофа-
на, фенилаланина, гистидина, цистеина и дру-
гих аминокислот. Резко увеличивается поступ-
ление в общий круг кровообращения токсич-
ных веществ, образующихся при расщеплении
азотсодержащих веществ бактериальной фло-
рой тонкой и особенно толстой кишки. В свя-
зи с этим возникают многочисленные «пороч-
ные круги», потенцирующие повреждения ге-
патоцитов и макрофагов. Накопление токсич-
ных метаболитов аминокислот, аммиака, мо-
лочной кислоты, меркаптана, свободных жир-
ных кислот, биогенных аминов, токсических
нейротропных олигопептидов сочетается с по-
вышением проницаемости ГЭБ для аминокис-
лот и избыточным накоплением ГАМК. Пато-
генные эффекты аммиака, меркаптана, сво-
бодных жирных кислот и других продуктов
распада на ЦНС и паренхиматозные органы
взаимно потенцируются, что ведет к развитию
печеночной энцефалопатии — нейропсихичес-
кого синдрома, связанного с дисфункцией аст-
роцитов. В его происхождении ключевую роль
играет повышение концентрации аммиака и
других токсинов, а также эндогенных бензоди-
азепинов в плазме крови. Наряду с этим нару-
шается баланс выделения нейромедиаторов,
участвующих в возбудительных и тормозных
процессах в ЦНС. При остром гепатите также
прогрессируют нарушения липидного обмена.
В крови повышается содержание триглицери-
дов в составе ЛПОНП, снижается синтез леци-
тинхолестеринтрансферазы (ЛХАТ), что при-
водит к угнетению образования и понижению
концентрации в крови эфиров холестерина,
активируется синтез липопротеида X, особен-
но при холестазах. При тотальном поврежде-
нии клеток печени, дистрофии и некробиозе
гепатоцитов и макрофагов начинается массив-
ный выход в кровь ферментов и различных
внутриклеточных метаболитов в результате
выключения печени из метаболизма. Быстрое
накопление в органах и тканях аммиака, мо-
лочной кислоты, ацетона, меркаптана, свобод-
ных жирных кислот, биогенных аминов,
ГАМК, токсических нейротропных олигопеп-
тидов, ядовитых продуктов, поступающих из
желудочно-кишечного тракта в результате рас-
щепления азотсодержащих веществ бактери-
альной флорой тонкой и толстой кишки,
обычно приводит к синергизму патогенных
эффектов аммиака, меркаптана, свободных
жирных кислот и других продуктов распада,
действующих на клетки органов и тканей, осо-
бенно ЦНС. На фоне повышения проницае-
мости ГЭБ, прогрессирующего развития ги-
погликемии, печеночной энцефалопатии по-
602
являются тяжелые расстройства выделитель-
ной функции почек, спазм легочных сосудов,
нарушаются электролитный баланс, кислотно-
основное состояние, внешнее дыхание и свер-
тываемость крови. При острой печеночной не-
достаточности динамика нарушений печени
ускорена, поэтому она характеризуется бы-
стрым развитием гепатоцеллюлярной дис-
функции, тяжелых нарушений метаболизма,
неврологическими осложнениями и мультиор-
ганной недостаточностью. Нарушения метабо-
лизма проявляются в синтезе дефектных бел-
ков, факторов свертывания крови, угнетении
глюконеогенеза, урогенеза и детоксикации.
Неврологические нарушения обычно развива-
ются в сочетании с отеком мозга. Завершению
острой печеночной недостаточности комой с
летальным исходом нередко предшествуют
различные осложнения — кровотечение в
верхних отделах желудочно-кишечного тракта,
развитие острого панкреатита, бактериально-
грибковый сепсис, острая почечная недоста-
точность и тяжелая сердечно-легочная недо-
статочность.
Подострая печеночная недостаточность от-
личается от острой длительным периодом
развития в связи с более медленной мобили-
зацией резервов мощности печени при вяло-
текущем процессе повреждения паренхима-
тозных клеток.
25.6.6.	Генетические
дефекты функций печени
Генетические дефекты функций печени воз-
никают при повреждении отдельных генов
ядра гепатоцитов. Эти дефекты могут прояв-
ляться в виде нарушений протеинового син-
теза с характерной гипоальбуминемией, моле-
кулярными дефектами альбумина, гипофиб-
риногенемией, гипо-альфа-антитрипсине-
мией, дефицитом церулоплазмина, трансфер-
рина, ЛПОНП, ЛПВП, ложной холинэстера-
зы. Врожденные нарушения обмена амино-
кислот представлены рядом аминоацидемий,
дефектами орнитинового цикла — врожден-
ными гипераммониемиями. Генетически обу-
словленные дефекты углеводного обмена в
печени проявляются в виде недостаточности
расщепления галактозы, фруктозы и пентоз,
печеночного гликогенеза, первичных лакти-
коацидозов. Липидный обмен нарушается в
печени при врожденной гиперлипопротеиде-
мии, недостаточности продукции лецитинхо-
лестеринацилтрансферазы при липидозах. Ге-
нетические дефекты пуринового обмена чаще
всего приводят к появлению ксантинурии.
Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь
Вильсона) является аутосомно-рецессивным
заболеванием, возникающим при врожденной
недостаточности способности печени выде-
лять с желчью ионы Си2+. В связи с этим эти
ионы вначале накапливаются в печени, затем
в ЦНС и других органах. Заболевание возни-
кает в раннем детском возрасте или позже в
зависимости от накопления меди до порого-
вого уровня. При достижении порога быстро
развивается острая печеночная недостаточ-
ность, которая переходит в хроническую пе-
ченочную недостаточность при развитии
мультиорганных повреждений, ведущих к уве-
личению выделения меди из организма в
связи с возрастанием проницаемости мем-
бран и экскреции своих и чужеродных про-
дуктов. Становление хронической печеноч-
ной недостаточности сопровождается разви-
тием гиперспленизма, варикозного расшире-
ния вен пищевода, неврологическими и пси-
хическими расстройствами.
25.6.7.	Регенерация печени
Печень человека характеризуется низкой ско-
ростью обновления клеток. При местных по-
вреждениях ткани печени и организации
участков воспалительно-дегенеративного ха-
рактера регенераторная реакция паренхима-
тозных клеток проявляется незначительно.
При резекции пораженных участков печени
(до 3/4 массы органа) регенерация оставших-
ся паренхиматозных клеток резко увеличива-
ется. Первоначально в течение нескольких
суток после резекции на фоне массивной ат-
рофии гепатоцитов в области раны заметно
угнетается углеводный, липидный и белковый
обмен, повышается уровень непрямого били-
рубина в плазме крови и усиливается гликоге-
нолиз. На этом фоне происходит интенсивная
лимфоцитарная инфильтрация раны печени с
высвобождением клетками большого количе-
ства факторов роста. Эти факторы вызывают
временную, но сильную активацию матрич-
ной продукции хроматина в ядрах гепатоци-
тов со стимуляцией митотического деления
клеток. Развитие мощной регенераторной ре-
акции обеспечивает восстановление утрачен-
ной в связи с резекцией массы печени.
25.6.8.	Желтуха
Желтуха — клинический синдром мультифак-
торного повреждения печени, характеризую-
щийся повышением концентрации билируби-
603
на в сыворотке крови (общий билирубин
более 35 мкмоль/л, конъюгированный более
7 мкмоль/л) и окрашиванием покровных тка-
ней, особенно склер, в желтый цвет. Желтуха
представлена разными видами.
Внепеченочный холестаз (обтурационная
желтуха) возникает при обтурации или суже-
нии печеночного и общего желчных протоков
мелкими камнями, паразитами, рубцовой
тканью и растущими опухолями, а также при
дискинезии желчевыводящих путей и желчно-
го пузыря. Холестаз у человека ведет к по-
вышению гидростатического давления желчи
в желчных протоках до 250—270 мм вод.ст.
Ограничение или блокада оттока желчи от ге-
патоцитов в желчные капилляры и желчевы-
водящие пути способствует проникновению в
плазму крови фермента щелочной фосфатазы,
которая в максимальном количестве сосредо-
точена в печени и костной ткани, менее в ки-
шечнике. В случаях повреждения паренхимы
печени в плазме крови повышение активнос-
ти щелочной фосфатазы происходит одновре-
менно с повышением активности гамма-глу-
тарилтрансферазы и 5-нуклеотидазы. При па-
тологии костей в плазме крови селективно
возрастает только активность щелочной фос-
фатазы. В этих условиях в поврежденных ге-
патоцитах сохраняется синтез глюкуронид-
билирубина, но угнетается секреторная спо-
собность клеток, поэтому в цитоплазме гепа-
тоцитов прогрессивно возрастает содержание
третичных оксипроизводных холестерина, хо-
левой и токсичной дезоксихолевой кислоты.
Вследствие своих детергентных свойств она
повреждает микросомы и угнетает в них гид-
роксилирующую активность встроенных в их
мембрану монооксигеназ. Повреждение мем-
бран митохондрий ведет к разобщению окис-
лительного фосфорилирования с дыханием,
торможению активности энзимов цитохром-
ной системы, уменьшению потребления кис-
лорода и снижению концентрации макроэр-
гов. При альтерации гепатоцитов повышается
проницаемость их базальной мембраны, в ре-
зультате чего накопившийся глюкуронид-би-
лирубин, холевые кислоты, холестерин, энзи-
мы и другие продукты проникают в лимфу,
затем в общий кровоток. На этой фазе по-
вреждения печени развивается резкая гипер-
липемия, гиперхолестеринемия, повышается
соотношение холестерин/эфиры холестерина,
возрастает концентрация глюкуронид-били-
рубина.
Блокада поступления желчи в тонкую
кишку ведет к угнетению образования вто-
ричных желчных кислот — дезоксихолевой и
литохолевой, которые синтезируются из пер-
вичных желчных кислот путем их деконъюга-
ции и дегидроксилирования бактериальной
флорой кишечника. При дефиците вторичных
желчных кислот развивается холемический
синдром с характерным отсутствием в кале
стеркобилина, а в моче уробилина. Дефицит
желчи в тонкой кишке тормозит процессы
осаждения белков и продуктов их переварива-
ния, способствует сохранению кислой среды
из-за слабой нейтрализации соляной кисло-
ты, содержащейся в желудочном содержимом.
Отсутствие осаждения пепсина ведет к пере-
вариванию им трипсина и нарушению кишеч-
но-печеночной циркуляции желчных кислот,
пул которых в норме составляет около 3,6 г с
рециркуляцией 6—8 раз в сутки. В двенадца-
типерстной кишке уменьшается дисперсность
и солюбилизация жирных кислот в химусе,
нарушается перевод продуктов их гидролити-
ческого расщепления в мицеллярную форму,
что задерживает прохождение жирных кислот
через мембрану эпителиоцитов. Недостаточ-
ность активации липаз нарушает образование
комплексов липаза—колипаза, угнетает пере-
вод водонерастворимых длинноцепочечных
фосфоглицеридов в смешанную мицеллярную
форму. Кроме того, в этих условиях выключа-
ется стимулирующее действие желчных кис-
лот на секрецию воды и электролитов в тон-
кой и толстой кишке, активирующий эффект
на моторику желудочно-кишечного тракта и
секрецию интестинальных гормонов. Кал ста-
новится ахоличным.
Проникновение холевых кислот в систему
циркуляции крови ведет к активации пара-
симпатического отдела нервной системы и к
их прямому воздействию на сердечно-сосу-
дистую систему; возникает брадикардия,
уменьшается ударный объем сердца, снижает-
ся сосудистый тонус, появляется гипотония.
Раздражение афферентных нервных оконча-
ний в коже солями желчных кислот вызывает
кожный зуд и снижение болевой чувствитель-
ности.
Дефицит желчных кислот в химусе нару-
шает всасывание витамина К и других жиро-
растворимых витаминов — A, D и Е. Гипови-
таминоз К ведет к ограничению синтеза в пе-
чени витамин-К-зависимых факторов сверты-
вания крови — факторов V, VII, IX и X. Это
является причиной уменьшения выработки
протромбина в печени, удлинения 2-й фазы
коагуляционного гемостаза, удлинения вре-
мени кровотечения, альтерации мембраны
эритроцитов солями желчных кислот и усиле-
ния продукции свободного билирубина.
Печеночно-клеточная желтуха возникает
при вирусных поражениях печени (болезнь
604
Боткина), инфекциях (сепсис, брюшной и
возвратный тиф), интоксикациях (отравление
грибами, алкоголем, фосфором, хлорофор-
мом, мышьяком и другими гепатотропными
ядами). В альтерированных гепатоцитах резко
снижается плотность рецепторов в базолате-
ральной области цитоплазматической мем-
браны, что приводит к нарушению захвата и
адсорбционного эндоцитоза свободного пиг-
мента. При значительной массе повреждения
печеночных клеток увеличивается концентра-
ция свободного билирубина в крови и снижа-
ется продукция глюкуронида билирубина.
В то же время в альтерированных гепатоцитах
угнетается секреторная функция апикальной
области цитоплазматической мембраны, об-
ращенной в просвет желчных капилляров.
Это ведет к ограничению выделения билиру-
бин-глюкуронида в желчь, а благодаря по-
вышению проницаемости часть его проникает
в лимфу, затем в кровь. При сохранении ре-
зервной мощности печени снижается лишь
синтез липидов без существенного увеличе-
ния содержания холестерина в сыворотке
крови. Недостаточное окисление в печени по-
ступившего из кишечника уробилиногена
ведет к выделению с мочой повышенного ко-
личества уробилина.
Гемолитическая (надпеченочная) желтуха
развивается при сочетании повышенного об-
разования билирубина с понижением секре-
торной функции печени (при гипоксии, нали-
чии гемолизинов). Массивный гемолиз эрит-
роцитов резко увеличивает образование сво-
бодного билирубина в клетках ретикулоэндо-
телиальной системы (главным образом в мо-
нонуклеарных фагоцитах селезенки и лимфа-
тических узлов), активирует образование глю-
куронида билирубина в печени и большого
количества уробилиногена и стеркобилиноге-
на при снижении секреторной функции пече-
ни. При абсолютной недостаточности печени
с ослаблением активности ферментов, ката-
лизирующих образование глюкуронидов би-
лирубина, или относительной недостаточнос-
ти с увеличением в крови содержания били-
рубина-глюкуронида развивается желтуха.
25.6.9.	Желчевыводящие пути
Печень постоянно секретирует желчь, но об-
разует не более 75 % от ее общего количества;
остальной объем продуцируют желчные про-
токи и желчный пузырь. Вне периодов пище-
варения ток желчи из желчных протоков на-
правлен в желчный пузырь из-за сокращения
сфинктера Одди. В мелких протоках транс-
портируется первичная желчь, состав и объем
которой существенно изменяются в результа-
те реабсорбции воды, электролитов и выделе-
ния эпителиоцитами жидкости с высокой
концентрацией гидрокарбоната. В итоге обра-
зуется печеночная желчь, представляющая
почти изотонический раствор, содержащий
сходные с плазмой электролиты, холино-ле-
цитин-холестериновые мицеллы, желчные
пигменты, небольшое количество сиаловых
кислот, гексозамина, фукозы и других орга-
нических соединений. Печеночная желчь
подвергается дальнейшей переработке в круп-
ных желчных протоках и желчном пузыре.
Желчные протоки обладают моторной, секре-
торной и реабсорбционной функцией. Мото-
рика крупных желчных протоков представле-
на автоматическими сокращениями, модули-
руемыми холецистокинином и ацетилхоли-
ном, высвобождаемым в терминалях аксонов
нейронов двигательных ядер блуждающих
нервов. В крупных желчных протоках реаб-
сорбционная активность выражена по сравне-
нию с мелкими внутрипеченочными протока-
ми значительно слабее. Желчный пузырь вы-
полняет роль депо желчи, где происходит ее
дальнейшая переработка. У человека желчный
пузырь имеет объем 20—50 мл. Стенка желч-
ного пузыря состоит из четырех слоев — сли-
зистого, мышечного, субперитонеального со-
единительнотканного и серозного слоев. Сли-
зистая оболочка формируется однослойным
высоким эпителием, покрытым слоем суль-
фомуцина. Клетки слизистых желез в норме
отсутствуют, но появляются в слизистой
желчного пузыря только при его повреждении
в сочетании с метаплазией. Эпителиоциты
слизистой имеют тесные контакты с пучками
нервных волокон — аксонов нейронов, рас-
положенных в малых ганглиях подслизистого
сплетения в основной пластине желчного пу-
зыря.
Мышечный слой стенки желчного пузыря
представлен пучками гладкомышечных воло-
кон. На внешней поверхности мышечного
слоя локализовано нервное сплетение, кото-
рое состоит из группы мелких, нерегулярно
расположенных ганглиев, соединенных пуч-
ками безмиелиновых волокон. Нервное спле-
тение самого мышечного слоя состоит из
нервных волокон, располагающихся парал-
лельно в направлении мышечных пучков. Се-
розный слой имеет пери- и параваскулярные
сплетения, которые ассоциированы с много-
численными кровеносными сосудами, прохо-
дящими через этот слой. Субсерозное и мы-
шечное нервные сплетения представлены хо-
линергическими ганглиями, аксоны нейронов
605
которых образуют сети, переплетающиеся и
анастомозирующие между собой. В сплетения
входят аксоны преганглионарных нейронов,
находящиеся в дорсальных двигательных
ядрах блуждающих нервов, а также аксоны
афферентных нейронов узловатых ганглиев
обеих сторон и спинальных ганглиев (Th5 —
ТИц). Большинство холинергических нейро-
нов желчного пузыря синтезируют ацетилхо-
лин, вещество П, нейропептид Y и соматоста-
тин. Раздражение блуждающих нервов вызы-
вает сокращение желчного пузыря и расслаб-
ление сфинктера Одди. Парасимпатические
реакции наиболее выражены в мозговой ста-
дии панкреатической секреции, а через по-
средство ваго-вагальных рефлексов сокраще-
ние желчного пузыря происходит в желудоч-
ную и кишечную стадию пищеварения. Роль
симпатической иннервации в деятельности
желчного пузыря проявляется очень слабо в
виде угнетения моторики, так как в нервных
сплетениях этого органа имеется лишь не-
большое количество нейронов и нервных во-
локон, способных высвобождать катехолами-
ны. Тормозным медиатором для моторики
желчного пузыря является панкреатический
полипептид. Помимо ацетилхолина и холе-
цистокинина, мощное спазмогенное действие
на желчный пузырь со слабым угнетением
всасывания жидкости оказывают мотилин и
ПГН2. Спазмогенные эффекты с сильным
торможением всасывания жидкости оказыва-
ют ПГА2, ПГЕ2 и ПГБ2а. Сокращение желч-
ного пузыря также вызывает серотонин. Со-
кращения желчного пузыря с излиянием
желчи в тонкую кишку возникают 5—10 раз в
течение суток. Эти сокращения ведут к час-
тичному или полному освобождению желчно-
го пузыря от накопившейся желчи. В периоды
между излияниями в желчном пузыре активи-
руется циклическая двигательная активность,
начинающаяся преимущественно в области
воронки желчного пузыря и реже тела. Циклы
следуют приблизительно через 25 мин. Цик-
лическая моторика желчного пузыря возника-
ет одновременно с циклической активностью
в антральном отделе желудка и раньше, чем в
двенадцатиперстной кишке. Во время цикли-
ческих сокращений мышечного слоя проис-
ходит периодическое перемешивание содер-
жимого желчного пузыря, что играет важную
роль в обеспечении всасывательной функции
его слизистой.
В желчном пузыре всасываются вода, ионы
Na+, С1“, Н+, гидрокарбонат и жирораствори-
мые вещества — липиды, неконъюгирован-
ный билирубин, желчные кислоты, парные
соединения с глицином и другими субстрата-
ми. Через стенку желчного пузыря всасывает-
ся около 50 % поступивших в него желчных
кислот. Слизистая желчного пузыря секрети-
рует некоторые неорганические ионы и
многочисленные высокомолекулярные про-
дукты. В желчи увеличение концентрации
ионов К+ и Са2+ достигается за счет электро-
негативности внутренней поверхности желч-
ного пузыря и пассивной диффузии ионов.
Белковые компоненты пузырной желчи со-
ставляют около 1 % от содержания белков в
сыворотке крови, но концентрация и состав
белков желчи существенно отличаются от
белков сыворотки крови. Слизистая секрети-
рует белки, присущие только желчи — секре-
торный компонент и ряд ферментных белков.
В то же время в желчь парацеллюлярно посту-
пают гаптоглобин, трансферрин, преальбу-
мин, альбумин, оросомукоид, альфа2-макро-
глобулин, иммуноглобулины классов А, М и
G. Концентрация последних в желчи выше,
чем в плазме крови. Углеводы пузырной
желчи представлены сиаловыми кислотами,
гексозамином и фукозой; после приема пищи
их содержание в желчи возрастает. Фосфоли-
пиды желчи представляют собой смесь моле-
кул фосфатидилхолина с жирными кислота-
ми, отличающимися по составу от жирных
кислот, входящих в состав аналогичных со-
единений плазмы крови.
Сформированная в желчном пузыре желчь
поступает в просвет двенадцатиперстной
кишки лишь после транспорта в ее просвет
кислого содержимого желудка. Поступление
желчи и панкреатического сока в кишку соот-
ветственно контролируется гладкой мускула-
турой сфинктера Одди и сосочка Фатера.
25.6.9.1.	Типовые нарушения функций
желчного пузыря и желчевыводящих путей
Моторная, реабсорбционная и секреторная
деятельность желчного пузыря нарушается
при изменениях функционального состояния
иннервационного аппарата, продукции ин-
тестинальных гормонов и повреждениях сли-
зистой протоков, особенно желчного пузыря.
Нарушения моторики желчевыводящих путей
и желчного пузыря тесно связаны с измене-
ниями базального тонуса гладких мышц
сфинктера Одди, который зависит от актив-
ности иннервирующих его нейронов вегета-
тивной нервной системы (серотонинергичес-
кие и др.). Нарушение функции этого сфинк-
тера ведет к развитию билиарной дискинезии
и соответствующих ее проявлений — трудно
локализованной боли, рвоты, нарушений пи-
606
щеварения и др. Ослабление моторики желч-
ного пузыря возникает при снижении плот-
ности специфических рецепторов для холе-
цистокинина на цитолемме гладкомышечных
клеток даже при умеренной их альтерации.
Это способствует застою желчи, развитию хо-
лелитиаза и воспалительных процессов, так
как выключение адекватной реакции сфинк-
тера Одди при приеме пищи — расслабления,
вызываемого холецистокинином, нарушает
отток желчи.
Воспаление желчного пузыря, возникающее
при застое желчи, не только ведет к ограниче-
нию всасывания жидкой части ее из просвета,
но и резко активирует сократительную и сек-
реторную функцию этого органа в связи с об-
разованием большого количества простаглан-
динов разных видов. При воспалении благо-
даря повышению проницаемости слизистой в
желчи увеличивается содержание сиаловых
кислот и сывороточных белков. В этих усло-
виях изменяется коллоидоустойчивость
желчи, что является причиной выпадения
осадка и образования конкрементов либо об-
турации протоков и их перерастяжения —
ключевых факторов в генезе острого холецис-
тита.
Желчнокаменная болезнь возникает при
нарушениях физико-химического состояния
желчи, являющейся пересыщенным раство-
ром холестерина. В печеночной, и особенно
пузырной, желчи в водорастворимом состоя-
нии холестерин поддерживается за счет обра-
зования смешанных мицелл, состоящих из
желчных кислот и фосфолипидов, в основном
лецитина. Молярные соотношения холесте-
рин/желчные кислоты/лецитин и содержание
общих липидов в желчи определяют физико-
химическое состояние растворов, содержащих
избыток холестерина. При этом важную роль
играет хенодезоксихолевая кислота, которая в
повышенной концентрации в желчи не толь-
ко стабилизирует пересыщенный раствор хо-
лестерина, но и вызывает частичное растворе-
ние уже образовавшихся холестериновых кам-
ней в желчевыводящих путях. Любые виды
изменений соотношения холестерин/желчные
кислоты/лецитин нарушают стабильность
пересыщенного раствора холестерина. Так,
повышение активности фермента 3-гидрокси-
3-метилглутарил-КоА-лиазы или угнетение
активности 7-альфа-холестеролгидроксилазы
ведут к повышению продукции холестерина и
снижению образования желчных кислот. В
этих условиях резко повышается предраспо-
ложенность к образованию холестериновых
камней, несмотря на то, что постоянный ток
желчи в желчных протоках обычно предот-
вращает его внутрипротоковую кристаллиза-
цию.
В желчном пузыре возможность кристал-
лизации холестерина определяется функцио-
нальным состоянием слизистой и гладких
мышц. В норме степень пересыщенности
желчи холестерином в желчном пузыре стано-
вится меньше, чем протоковой желчи за счет
секреции или всасывания воды и липидов.
Однако кристаллизации холестерина способ-
ствует увеличение количества пузырного му-
цина. Муцин связывает желчные липиды и
образует с ними комплексы, которые нередко
служат основой для формирования кристал-
лов холестерина. Аналогичный механизм
формирования кристаллов холестерина воз-
никает при увеличении поступления в желчь
специального белка, который провоцирует
образование везикул, состоящих из фосфоли-
пидов и холестерина. Эти везикулы часто вы-
ступают в роли центров кристаллизации хо-
лестерина. Образующиеся холестериновые
камни могут иметь пигментированный центр,
окруженный тонкими слоями холестерина
(одиночные камни), либо центр, состоящий
из волокнистых компонентов, который явля-
ется лишь небольшой частью массы холесте-
ринового камня. Камни из билирубина обра-
зуются преимущественно при инфицирова-
нии желчевыводящих путей. Бактерии де-
конъюгируют парные соединения билируби-
на. Деконъюгированный билирубин не рас-
творим в желчи — он преципитирует и обра-
зует камни. При закупорке желчных протоков
и множественном образовании камней в желч-
ном пузыре нередко производят холецист-
эктомию. Она устраняет возможность депо-
нирования желчи в желчном пузыре, поэтому
желчь из печени постоянно изливается в про-
свет двенадцатиперстной кишки, мало под-
вергаясь концентрированию, что ведет к на-
рушению переваривания жира.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Арцимович Н.Г., Ломакин М.С., Казанский Д.Е. Био-
логически активные молекулы, ассоциирован-
ные с клетками печени//Успехи совр. биол. —
1991. - Т. III, № 6. - С. 932-945.
Болезни печени и билиарной системы: Руководство
по гастроэнтерологии. — М.: Медицина, 1990.
Логинов А.С., Матюшин Б.Н. Внутриклеточная ак-
тивация кислорода и молекулярные механизмы
автоокислительного повреждения печени//
Вести. Рос. АМН. — 1994. — № 5. — С. 3—8.
Масюк А.И. Гормональная регуляция желчеотделе-
ния: феноменология, возможные молекулярные
механизмы//Успехи совр. биол.— 1991.— Т. III,
вып. 1. - С. 48-58.
607
Масюк А.И. Молекулярные и клеточные механиз-
мы желчеотделительной функции печени//Ус-
пехи физиол. наук. — 1990. — Т. 21, № 2. —
С. 10-33.
Шшланко И.И., Мусселиус С.Т. Острая печеночно-
почечная недостаточность. — М., 1993.
Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. — СПб.,
1995.
Щеголев А.И., Мишнев О.Д. Структурно-метаболи-
ческая характеристика синусоидальных клеток
печени//Успехи совр. биол. — 1991. — Т. III,
вып. 1. — С. 73—82.
Atillasoy Е., Berk P.D. Fulminant hepatic failure:
pathophysiology, treatment, and survival//Ann.
Rev. Med. - 1995. - Vol. 46. - P. 181-191.
Bhandari B.N., Wright Th. Hepatitic C: an overview//
Ann. Rev. Med. - 1995. - Vol. 46. - P. 309-
317.
Brechot C. (Ed.) Primary liver cancer: ethiological and
progression factors. — Boca Raton, FL: CRC,
1994.
Cascales И., Rodes J. Hepatologia. — Madrid, 1990.
Ganong W.F. Review of medical physiology. — Apple-
ton and Range, 1993.
Gentilini P., Dianzani M.U. (Eds) Experimental and
clinical hepatology. — Amsterdam, 1991.
Grisolia S., Felipo V. (Eds) Cirrhosis, hyperam-
monemia and hepatic encephalopathy//Adv. exp.
Med. and Biol. — 1993. — Vol. 341.
Hofmann A.F. Enterohepatic circulation of bile
acids. — In: Handbook of physiology. Section on
the gastrointestinal system/Ed. S.G. Schultz. — Be-
thesda: Am. Physiol. Soc. — 1990. — P. 567—596.
Jones D.E., Tran-Patterson R. Epidermal growth factor
secreted from the salivary gland is necessary for
liver regeneration//Amer. J. Physiol. — 1995. —
Vol. 268, N 5. - P. G872-G880.
Kaplowitz N. Liver and biliary disease. — Baltimore:
Williams & Wilkins, 1992.
Kurstak E. Viral hepatitis. — Wien: Spriger Verlag,
1993.
Lee W.M. Acute liver failure//New Engl. J. Med. —
1993. - Vol. 329. - P. 1862-1872.
Maier K.P. Hepatitis — Hepatitisfolgen. — Stuttgart:
Thieme, 1991.
Mast E.E., Krawczynski K. Hepatitis E: An overview//
Ann. Rev. Med. - 1996. - Vol. 47. - P. 257-
266.
Nishioka K., Suzuki H., Mishiro S., Oda T. (Eds) Viral
hepatitis and liver disease. — Tokyo: Springer Ver-
lag, 1994.
Prieto J., Rodes J. Shafritz D. A. (Eds) Hepatobiliary
disease. — Berlin: Springer Verlag, 1992.
Reeve J.R. (Ed.) Cholecystokinin//Ann. N.Y. Acad.
Sci. - 1994.-Vol. 713.
Sherlock Sh. Diseases of the liver and biliary system. —
Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1993.
Williams R., Hughes R.A. (Eds) Acute liver failure: im-
proved unterstanding and better therapy. — Lon-
don: Mitter, 1991.
Wilson J.D. a.o. (Eds) Harrison’s principles of internal
medicine. — McGraw-Hill, 1991.
Wright R., Millward-Sadler G. Liver and biliary disea-
se. — London: Saunders, 1992.
Zakim D., Boyer T.D. (Eds) A Textbook of liver disea-
se. — Philadelphia: Saunders, 199Э.
Глава 26
ВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
26.1. СТРУКТУРА
И ФУНКЦИИ ПОЧЕК
Почки поддерживают в организме постоян-
ство концентрации ионов водорода, ионные
взаимоотношения, осмотическое давление,
объем жидкости в сосудистом и внесосудис-
том пространствах, уровень артериального
давления в магистральных сосудах. Почки
экскретируют неметаболизируемые продукты.
Гомеостаз внутренних сред организма до-
стигается путем регуляции в почках величины
кровотока, процессов фильтрации, реабсорб-
ции, секреции, продукции вазоактивных ве-
ществ (простагландин, ренин, кинины и др.),
активатора эритропоэза эритропоэтина.
Почки относятся к органам с наиболее вы-
соким уровнем метаболизма. Они потребляют
около 10 % от общего количества поглощаемо-
го кислорода при их массе, составляющей 3—
4 % от массы тела. На долю почек приходится
20—25 % сердечного выброса (1,25 л/мин).
Корковое вещество использует 80—90 % обще-
го объема почечного кровотока, что указывает
на высокую активность окислительных про-
цессов. В качестве энергетических материалов
в корковом слое в основном используются
глюкоза, лактат, НЭЖК и предшественники в
биосинтезе холестерина — мевалоновая кисло-
та, которая в почках метаболизируется в 21 раз
интенсивнее, чем в других органах.
Мозговой слой почек использует только
10—20 % общего объема почечного кровотока
и характеризуется аэробным (%) и анаэроб-
ным (V3) метаболизмом. В мозговом слое об-
разуется значительное количество лактата,
который удаляется в венозную систему.
Объем кровотока в почках регулируется
местным почечным и нейрогенным внепочеч-
ным механизмами. Первый включается при
недостаточности объема кровотока в мозго-
вом слое почек, второй — при изменениях АД
в внепочечных магистральных сосудах. Недо-
статочность объема кровотока в мозговом
слое компенсируется при участии внутрипо-
чечной гормональной системы и гуморальных
вазодилататоров, изменяющих внутрипочеч-
ную гемодинамику (схема 79).
В системе местной регуляции объема по-
чечного кровотока задействованы внутри- и
внепочечные группы гуморальных факторов.
Внутрипочечная гормональная группа вклю-
чает ренин-ангиотензиновую систему, кото-
рая регулирует внутрипочечную гемодинами-
ку при участии сосудосуживающих веществ,
высвобождаемых клетками юкстагломеруляр-
ного аппарата. Синтезируемый и аккумули-
руемый этими клетками ренин является про-
теолитическим энзимом. Ренин освобождает-
ся почками при снижении перфузионного
давления, при возбуждении симпатико-адре-
наловой системы и возрастании содержания
катехоламинов в плазме крови, изменениях
транспорта ионов натрия в клетках плотного
пятна. Ренин трансформирует синтезируемый
печенью прогормон ангиотензиноген в дека-
пептид ангиотензин 1. При участии декарбок-
сипептидаз ангиотензин I превращается в ок-
тапептид ангиотензин II — регулятор тонуса
гладких мышц сосудов и стимулятор секреции
альдостерона в гломерулярной зоне коры над-
почечников. При участии ренин-ангиотензи-
новой системы регулируется почечное перфу-
зионное кровяное давление и выделение воды
и электролитов, в основном ионов Na+ и К+.
Внутриклеточный аденозин — прямой про-
дукт деградации 5-АМФ, при активации
ренин-ангиотензиновой системы выделяется
из клеток в межклеточное пространство в ко-
личестве, вызывающем сужение приводящих
и расширение отводящих сосудов клубочков,
изменяя тем самым объем фильтрации пер-
вичной мочи. Спазм, сдавление почечных ар-
терий, особенно в течение длительного срока,
ведут к гиперпродукции аденозина, что спо-
собствует развитию глубокого нарушения
кровотока в клубочках и их фильтрационной
функции. Это играет важную роль в механиз-
ме возникновения гипоксической почечной
недостаточности.
609
20-3910
Схема 79. Местный механизм регуляции кровоснабжения почек
Оксид азота, высвобождаемый эндотелио-
цитами, вызывает расслабление гладких
мышц сосудов почек и увеличивает объем по-
чечного кровотока. Внутрипочечные простаг-
ландины (ПГЕ2 и ПгР2а), синтезируемые в
мозговом слое почек совместно с калликреи-
ном, доставляются с током жидкости по петле
нефрона в область юкстагломерулярного ап-
парата, где под их воздействием угнетается
продукция сосудосуживающих веществ (отри-
цательная обратная связь). Образование про-
стагландинов и калликреина ведет к одновре-
менному увеличению объема кровотока в
мозговом и корковом слое; излишки калли-
креина выделяются с мочой.
Клубочково-канальцевая отрицательная
обратная связь обеспечивает корреляцию
скорости тока жидкости в дистальных ка-
нальцах с величиной клубочковой фильтра-
ции. При увеличении скорости тока жидкос-
ти в дистальном канальце возникает сниже-
ние объема клубочковой фильтрации за счет
изменения образования ангиотензина II и
тонуса сосудов клубочка, что ускоряет кро-
воток в капиллярах клубочков и ведет к воз-
никновению концентрационного градиента
ионов Na+ и К+. Рецепторы клеток плотного
пятна воспринимают общую концентрацию
осмотически активных веществ в дистальном
канальце и соответственно изменяют секре-
цию ренина.
Переполнение кровью предсердий, не-
смотря на увеличение сердечного выброса и
объема кровотока, индуцирует продукцию
Ма+-уретического гормона эндокринными
клетками сердца. Уменьшение секреции и
концентрации Ма+-уретического гормона в
крови вызывает угнетение активного транс-
порта ионов Na+ в канальцах почек, мембра-
нах эритроцитов и многих других видов кле-
ток. Это увеличивает натрийурез, коррелирует
процессы всасывания, секреции воды и
электролитов в желудочно-кишечном тракте,
повышает выделение ионов Na+ с калом, а
также активирует поступление лимфы через
грудной лимфатический проток в веноз-
ную систему и оказывает кардиотонический
эффект с возрастанием насосной функции
сердца.
Центрогенные влияния на объем почечного
кровотока осуществляются рефлекторным
путем. Осмо- и волюмрецепторы играют роль
афферентного звена рефлекторной дуги,
нервные центры ствола мозга и нейроэндо-
кринная система — центрального звена, неф-
роны почек — эфферентного звена. Центро-
генные влияния на почечный кровоток акти-
вируются при физических нагрузках, гипок-
сии и опосредуются через воздействие ангио-
тензина II на специфические рецепторы
нервных клеток ствола мозга. Возникающая в
этих случаях гиперактивность симпатико-ад-
610
реналовой системы создает повышенную кон-
центрацию катехоламинов в плазме крови.
Воздействуя на альфа-адренорецепторы глад-
ких мышц сосудов почек, особенно отводя-
щих артериол, катехоламины вызывают вазо-
констрикцию, снижение объема почечного
кровотока, его перераспределение, увеличе-
ние при сокращении отводящих артериол или
снижение при спазме приводящих и отводя-
щих артериол фильтрационного давления в
клубочках. Вне почек стимулируется продук-
ция кортикостерона и увеличивается его кон-
центрация в плазме крови. Это ведет к сенси-
билизации сосудов к действию катехолами-
нов, увеличению их тонуса и возрастанию об-
щего периферического сопротивления сосу-
дов. В ЦНС стимулируются продукция и вы-
свобождение аргинин-вазопрессина, что по-
тенцирует вазоконстрикторный эффект и вы-
зывает еще большее повышение общего пери-
ферического сопротивления сосудов. Коорди-
нированная деятельность местной и нейро-
генной регуляции почек характеризуется под-
держанием оптимального уровня фильтраци-
онного давления, определяющего в итоге
электролитный состав внутренних сред орга-
низма.
У человека ионный гомеостаз обеспечива-
ется исключительно при оптимальной вели-
чине переноса воды в почках.
Многогранные функции почек по поддер-
жанию гомеостаза выполнимы лишь при ин-
теграции их деятельности с другими внутрен-
ними органами и системами регуляции.
26.2. ТИПОВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
НЕФРОНА
Почки взрослого человека содержат прибли-
зительно 210б нефронов, из которых функци-
онируют лишь 5—10 %, в недеятельном состо-
янии в качестве резерва остается до 90—95 %
нефронов. Нефрон состоит из клубочка, про-
ксимального канальца, петли нефрона, дис-
тального канальца, впадающего в собиратель-
ную трубку, по которой моча поступает в ло-
ханку почек. Каждый отдел нефрона выпол-
няет специфическую функцию и повреждает-
ся разными патогенными факторами. Отделы
нефрона поражаются экзо- и эндогенными
токсинами, цитотоксическими антителами и
клетками иммунной системы, инфекционны-
ми агентами. Функции почек нарушаются
при ишемии, общих патологических измене-
ниях метаболизма и др.
Токсические и/или инфекционные про-
цессы в почках при неизмененной иммуноло-
гической реактивности (дифтерийная инток-
сикация, эндотоксиновый шок, переливание
иногруппной крови и др.) характеризуются
острыми нарушениями почечного кровообра-
щения. В постишемическом периоде эти про-
цессы завершаются, как правило, развитием
временной гипертензии.
Заболевание обычно не принимает хрони-
ческого течения и не ведет в период выздо-
ровления к необратимым патологическим
процессам в почках. При изменении иммуно-
логической реактивности токсичные и ин-
фекционные повреждения почек осложняют-
ся возникновением аутоиммунных процессов
в почечной паренхиме и развитием гломеру-
лонефрита. Длительное нарушение общего
обмена веществ в организме обычно сочетает-
ся с развитием дистрофических процессов в
почках и других органах. К этой группе забо-
леваний относятся липоидный, амилоидный
нефроз и др. При всех видах заболеваний
почек в нефронах возникают повреждения
типового характера.
Клубочки почек — наиболее часто повреж-
даемый отдел нефронов, что обусловлено их
сложной структурой и относительно слабым
развитием механизмов защиты. Клубочек со-
держит три основных вида клеток — эпители-
оциты, мезангиальные клетки и эндотелиоци-
ты. Основная мембрана клубочка формирует-
ся из веществ, синтезируемых главным обра-
зом эндотелиоцитами и эпителиоцитами.
В клубочках имеется анастомозирующаяся
сеть капилляров, эндотелиоциты которых на-
ходятся на фенестрированной базальной мем-
бране. В состав капсулы клубочка входит вис-
церальный слой эпителия, тесно связанный с
капиллярной стенкой, и париетальный слой,
являющийся продолжением эпителиальной
выстилки проксимального извитого канальца.
Клетки висцера^ного слоя капсулы пред-
ставляют собой специализированные подоци-
ты, образующие ^многочисленные отростки,
тесно переплетающиеся с отростками рядом
лежащих клеток. Висцеральный слой со-
вместно с базальной мембраной прилегающих
капилляров формирует клубочковую базаль-
ную мембрану, обладающую свойствами се-
лективного фильтра для макромолекул плаз-
мы крови. Высокомолекулярные белки крови
(мол. м. 400 кДа) проникают через фенестри-
рованную мембрану капилляров, но дальней-
шее прохождение их блокируется клубочко-
вой базальной мембраной. Среднемолекуляр-
ные белки (мол. м. 160 кДа) проходят через
клубочковую базальную мембрану, но не
могут профильтроваться через слой отростков
подоцитов и мезангиальных клеток.
611
Мезангиальные клетки составляют около
38 % всех видов клеток клубочка. Они распо-
ложены среди петель гломерулярных капилля-
ров преимущественно в центральной части
клубочка. В клубочке имеются две популяции
мезангиальных клеток. Доминирует популя-
ция, фенотипически сходная с гладкомышеч-
ными клетками, другая популяция малочис-
ленна (3—5 %); она представлена клетками
костномозгового происхождения. Клетки до-
минирующей популяции, подобно перицитам,
обладают контрактильными белками в цитозо-
ле и специфической рецепцией цитолеммы к
инсулину и цитокинам. За счет сокращения
эти клетки регулируют площадь фильтрации в
клубочках, их отростки осуществляют дренаж-
ную функцию по очистке клубочкового фильт-
ра, особенно его базальной мембраны, непо-
средственно контактирующей с мезангиумом.
Мезангиальные клетки костномозгового про-
исхождения участвуют в процессах очищения
клубочков от чужеродных продуктов. Они вы-
свобождают также биологически активные ве-
щества — цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор не-
кроза опухолей), факторы роста (трансформи-
рующий фактор роста бета и др.), эйкозаноиды
(ПГЕ2, ПГЕ1а, тромбоксан А2) и биологически
активные липиды.
Сокращение клеток доминирующей попу-
ляции вызывают высокая концентрация в
крови цАМФ, паратиреоидного гормона, не-
которых простагландинов, ацетилхолина, гис-
тамина, аргинин-вазопрессина и др. При
этом уменьшается фильтрующая поверхность
клубочков, нарушаются осаждение и транс-
порт макромолекул, различающихся по раз-
меру, структуре и электрическому заряду, что
снижает коэффициент ультрафильтрации и
ограничивает фильтрационную функцию по-
чек. Дефицит в крови биологически активных
веществ ведет к расслаблению мезангиальных
клеток, увеличению площади фильтрации в
клубочках, усилению осаждения, транспорта
макромолекул, возрастанию коэффициента
ультрафильтрации и фильтрационной функ-
ции почек. Мезангиальные клетки возбужда-
ются также при появлении в крови чужерод-
ных белков, высокой концентрации антител
классов G и М, компонента СЗ-комплемента,
так как они откладываются и накапливаются
на базальной мембране клубочков в виде
плотных депозитов. Раздраженные мезанги-
альные клетки костномозгового происхожде-
ния высвобождают гидролитические фермен-
ты, митогенные факторы и вазоактивные ве-
щества. Мезангиум набухает, стимулируется
пролиферация его клеток, что ведет к их ин-
терпозиции, вклиниванию отростков мезан-
гиальных клеток между базальной мембраной
и эндотелием капилляров. Сокращение филь-
трующей поверхности капилляров ограничи-
вает объем фильтрации. При хроническом по-
вреждении мезангиума матрикс расширяется,
развивается гиалиноз и склероз клубочков
с уменьшением фильтрационной функции
почек.
В совокупности клетки клубочка, включая
транзитные макрофаги, формируют гломеру-
лярный фильтр, через который проникают
белки с мол. м. до 70 кДа. Объем фильтрации
первичной мочи определяется уровнем филь-
трационного давления.
У взрослого человека в клубочках почек
образования ультрафильтрата достигает
180 л/сут, из которых 98—99 % реабсорбиру-
ется в нижележащих отделах нефронов. Про-
никающие в ультрафильтрат белки с мол. м.
до 40 кДа составляют около 20 г/сут, из кото-
рых с мочой выводится до 80 мг/сут, что сви-
детельствует о 99 % реабсорбции белков в
нефроне вне пределов клубочков.
Изменение проницаемости фильтрующей
поверхности клубочков связано с поврежде-
ниями эндотелиоцитов. Эндотелиоциты фор-
мируют выстилку внутри клубочковых капил-
ляров. Нарушение функции этой выстилки как
изопорозного фильтра развивается при альте-
рации чужеродными белками, иммунными
комплексами. Деструкция почечного фильтра
увеличивает размеры пор, повышает проница-
емость мембран клубочка, вызывает транспорт
в первичную мочу эритроцитов, белков с вы-
сокой мол. м. (70 кДа и более), что приводит к
протеинурии, если одновременно поврежда-
ются проксимальные канальцы.
Повышение онкотического давления и
вязкости первичной мочи является причиной
резкого возрастания сопротивления ее току в
нефроне, снижения фильтрации. В дефект-
ных нефронах в просвете канальцев появля-
ются цилиндры, отложения иммуноглобули-
нов, фибрина на базальной мембране и др.
Инфильтрация зон расположения дефектных
нефронов полинуклеарами, их возбуждение и
освобождение лизосомальных ферментов уси-
ливают повреждения клубочков и окружаю-
щих клеток, стимулируют синтез простаглан-
динов Е2, F2a, D2, S2 и тромбоксана А2 и вы-
зывают их накопление преимущественно в
мозговом слое почек. Воздействие вазоактив-
ных веществ на сосуды усиливает почечный
кровоток (особенно при ишемии), активирует
выделение ренина, образование ангиотензина
II, развитие гипертензии и включение допол-
нительных (резервных) нефронов. Это ком-
пенсаторно усиливает фильтрацию в интакт-
612
ных нефронах. Одновременно происходит ак-
тивация экстраренальных механизмов выде-
ления продуктов обмена и чужеродных ве-
ществ (в железах желудочно-кишечного трак-
та, кожи и др.). В подоцитах, как и в эндоте-
лиоцитах, развиваются воспалительно-дегене-
ративные нарушения.
Изменение уровня фильтрационного дав-
ления в клубочках связано главным образом с
гипопротеинемией и ишемией почек.
Гипопротеинемия возникает при хрони-
ческой кровопотере, нарушениях белково-
синтезирующей функции печени, почечной
потере белков при повреждениях прокси-
мальных канальцев. Она характеризуется
снижением вязкости крови, увеличением
кровотока в капиллярах клубочков, повыше-
нием фильтрационного давления в результа-
те возрастания разности гидростатического и
онкотического давления, активации клубоч-
ковой фильтрации, недостаточности реаб-
сорбции при чрезмерной скорости транспор-
та первичной мочи по нефрону, уменьшении
ОЦК, при включении компенсаторного
ренин-альдостеронового механизма задержки
воды и солей развивается генерализованный
отек.
Сгущение крови (дегидратация, эритремия
и др.) сопровождается повышением вязкости
крови, снижением сердечного выброса (до
40 %), возрастанием общего периферического
сопротивления сосудов (до 98 %), ограниче-
нием почечного плазмотока, замедлением
кровотока в капиллярах клубочков, уменьше-
нием фильтрационного давления, снижением
фильтрации (до 50 %), ограничением образо-
вания первичной мочи и выделения с мочой
воды, ионов Na+, К+.
Ишемия почки (тромбоз или эмболия по-
чечной артерии, разные виды шока) вызывает
резкое снижение гидростатического давления
в артериальных сосудах, спазм афферентных
и эфферентных сосудов клубочков, угнетение
фильтрации.
Нарушение клубочково-канальцевой об-
ратной связи связано с утратой адекватности
реакций рецепторов клеток плотного пятна,
например, при стрессе.
Физиологический стресс приводит к уме-
ренному повышению концентрации адрена-
лина, норадреналина и дофамина в жидких
средах, возбуждению гладких мышц преиму-
щественно отводящих артериол с обильной
альфа-адренорецепцией, активации калли-
креин-кининовой системы, освобождению
кининов, сильному расширению приводящих
артериол клубочков, увеличению разницы
транскапиллярного клубочкового давления,
возрастанию фильтрации и образования пер-
вичной мочи.
Патологический стресс сочетается со зна-
чительным повышением концентрации адре-
налина, дофамина и норадреналина в крови,
резкой стимуляцией сократительной деятель-
ности приводящих и отводящих артериол
клубочков, уменьшением разницы транска-
пиллярного клубочкового давления, сокра-
щением мезангиальных клеток, сокращением
поверхности клубочковых капилляров, сни-
жением фильтрации и образования первич-
ной мочи. Синтез чрезмерного количества
ренина и выделение его в кровь вызывают
избыточное образование ангиотензина II и
ведут к проявлению его центрального и пе-
риферического действия. Стимуляция ангио-
тензином II симпатической нервной системы
увеличивает активность (дополнительно) ад-
ренореактивных структур в органах и тканях,
потенцирует спазм отводящих и приводящих
артериол в почках и еще более снижает
фильтрационное давление. В то же время
стимуляция освобождения вазопрессина и
кортикостерона в кровь сенсибилизирует со-
суды к действию катехоламинов, потенциру-
ет спазм резистивных сосудов и нарушения
микроциркуляции в органах и тканях, уско-
ряет накопление токсических продуктов рас-
пада, биологически активных веществ и усу-
губляет нарушения тканевого дыхания. При
этом снижается эффективность действия
калликреина и простагландинов Е2, F2 даже в
условиях увеличения их образования в по-
чках. В результате возникают гипертензия,
спазм артериол клубочков, резкое снижение
фильтрационного давления и ограничение
фильтрации в почках.
Повышение внутрикапсулярного давления
более 20 мм рт.ст. (в норме 5 мм рт.ст.) отме-
чается при блокаде оттока мочи (закупорка
мочеточника при мочекаменной болезни,
стриктуре и др.). В этих случаях резкое ослаб-
ление фильтрации способствует развитию
гидронефроза.
Проксимальные извитые и прямые каналь-
цы интактных почек осуществляют облигат-
ную реабсорбцию и секрецию. Проницае-
мость проксимальных канальцев для воды
приблизительно в 10 тыс. раз выше, чем дис-
тальных. Проксимальные канальцы реабсор-
бируют до 70—80 % от всей массы профильт-
ровавшихся Na+, СГ, НСО^, Н2О, К+,НРС^',
аминокислот. Глюкоза здесь реабсорбиру-
ется почти полностью. Реабсорбция воды
происходит только пассивно, а реабсорбция
ионов может быть активной и пассивной
(табл. 72).
613
Таблица 72. Секреторно-реабсорбционная
функция канальцев почек
	Реабсорбция		Секреция	
Отдел канальцев	активная	пассивная	активная	пас- сив- ная
Прокси- мальный отдел Дис- тальный отдел	Na+, К+, Са2+, Мд2+, НРОЗ’, SO?'. NO3, ураты, глюко- за, аминокис- лоты, белки, ацетоацетат р-гидрокси- масляная кис- лота, витамины Nat, Са2+, Мд, ураты	СГ, НСОз, НРО1', во- да, моче- вина СГ, НСО5, вода, не реабсор- бируется мочевина	н+, ура- ты, пени- циллин, сульфон- амиды, креати- нин К+, Н+	NH3 К+, NH3
Реабсорбция Na+ происходит в нефроне
неравномерно — в проксимальных каналь-
цах — 75 %, восходящем колене петель неф-
рона — 22 %, дистальных канальцах — 4—5 %
и собирательных трубочках — 2—3 %. В про-
ксимальных канальцах пассивный транспорт
ионов Na+ сочетается с активным котран-
спортом глюкозы и аминокислот. В механиз-
ме активной реабсорбции большое значение
имеет перемещение ионов Na+ и СГ по
электрохимическому градиенту. В апикальной
мембране эпителиоцитов сосредоточена сис-
тема противопереноса Na+/H+, а в базолате-
ральной мембране — система транспорта
Ма+/НСОз. При участии этих систем в эпите-
лиоцитах генерируется секреция кислот. При-
близительно 20 % реабсорбируемого Na+ уча-
ствует в механизме активного выброса Н+ — в
проксимальных канальцах 85 % и более, в
дистальных приблизительно 5 %. Выброс Н+
необходим для обеспечения электронейтраль-
ности, поскольку канальцевые ионы Н+ забу-
феривают НСОз и тем самым электрически
балансируют реабсорбцию Na+. В интактных
нефронах облигатное всасывание НСО^ в
проксимальных канальцах достигает 75 % от
общего количества реабсорбируемых ионов
НСО5.
Реабсорбция гидрокарбоната является важ-
ным звеном механизма регуляции внеклеточ-
ного объема жидкости и других параметров
гомеостаза. Увеличение реабсорбции гидро-
карбоната в почках уменьшает объем внекле-
точной жидкости и ведет к возрастанию со-
держания в плазме крови глюкозы, тирео-
кальцитонина, ионов Са2+ и НРО4". В этих ус-
ловиях увеличивается разница осмотической
концентрации на протяжении проксимальных
канальцев и повышается реабсорбция ионов
Na+ и СГ.
При закислении жидких сред организма
при неполном окислении жиров и углеводов,
ускорении метаболизма сульфо- и фосфопро-
теидов с образованием соответственно серной
и фосфорной кислоты, а также при увеличе-
нии концентрации альдостерона в плазме
крови развивается двухфазный процесс реаб-
сорбции гидрокарбоната. В первую фазу (пер-
вые двое суток после нарушения метаболиз-
ма) в клетках резко возрастает образование
нелетучих кислот и их высвобождение во вне-
клеточное пространство. В почках это стиму-
лирует секрецию ионов Н+ и взаимодействие
их с гидрокарбонатом в ультрафильтрате, ус-
коряет связывание нелетучих жирных кислот
с буферными основаниями, что в свою очердь
активирует реабсорбцию гидро карбоната в
проксимальных канальцах почек. Во вторую
фазу (спустя двое суток после нарушения ме-
таболизма) в компенсации закисления жид-
ких сред организма нелетучими кислотами
резко возрастают роль аммониогенеза в поч-
ках и выведение аммонийных солей с мочой.
СОг + НгО Н+ + НСОз -* реабсорбция
NH3 5=* NHJ -► выделение с мочой.
В проксимальных канальцах, помимо гид-
рокарбоната, реабсорбируются другие ионы.
Активный транспорт ионов Na+ через апи-
кальную мембрану эпителиоцитов сочетается
с пассивным транспортом ионов СГ. В про-
ксимальных канальцах активно реабсорбиру-
ется большая часть ионов К+ — до 90—95 %
от общего количества. Из цитозоля ионы Na+
и К+ активно транспортируются через базола-
теральную мембрану во внеклеточное про-
странство. Это создает электрогенный гради-
ент для транспорта ионов хлора и гидрокар-
боната, которые в свою очередь генерируют
осмотический градиент для транспорта воды в
интерстиций. Это обеспечивает шунтовой
(5—10 %) и трансцеллюлярный (90—95 %) ток
воды. Одновременно с регуляцией транспорта
воды в клетках проксимальных канальцев
осуществляется контроль выделения титруе-
мых кислот в мочу.
При сбалансированном составе белков
плазмы крови эпителиоциты проксимальных
канальцев пиноцитируют большую часть
фильтруемых в клубочках белков и метаболи-
зируют их при участии лизосом путем одно-
или многоступенчатой деградации. При не-
сбалансированном составе белков плазмы
614
крови, например при патологическом усиле-
нии синтеза моно- и димеров легких цепей
иммуноглобулинов, они поступают из капил-
ляров в клубочках в ультрафильтрат. В клет-
ках проксимальных канальцев большая часть
легких цепей метаболизируется и лишь незна-
чительное их количество выделяется с мочой
в виде белков Бенс-Джонса.
Функция эпителиоцитов проксимальных
канальцев страдает при дегенеративных и не-
кротических процессах в них, непроходимос-
ти канальцев и мочевыводящих путей. Деге-
неративные изменения эпителиоцитов возни-
кают при хронических инфекциях (сифилис,
малярия и др.), хронических отравлениях ор-
ганическими и неорганическими соединения-
ми тяжелых металлов — ртути, висмута, свин-
ца и др., нарушении кровообращения в по-
чках при тромбозе и эмболии, воспалении по-
чечных лоханок с повреждением мозгового
слоя — пиелонефрите, конкрементах в лохан-
ках и собирательных трубках. Для дегенера-
тивных процессов в эпителиоцитах характер-
ны нарушения функции и структуры щеточ-
ной каймы — ворсинки отекают, в базальной
мембране образуются пузырьки, эпителиоци-
ты утрачивают полярные свойства. В апикаль-
ной мембране эпителиоцитов резко снижает-
ся активность Na+—К+-АТФазы. В митохонд-
риях угнетается активность цикла Кребса, ра-
зобщается окислительное фосфорилирование
с дыханием, возрастает анаэробное расщепле-
ние глюкозы, тормозятся процессы глюконе-
огенеза при значительном дефиците продук-
ции макроэргов. В цитозоле эпителиоцитов
снижается содержание ионов К+ и увеличива-
ется концентрация ионов Na+, Са2+, СГ и
гидрокарбоната. Деполяризация апикальных
и базолатеральных участков цитоплазмати-
ческой мембраны эпителиоцитов сочетается с
ограничением облигатной реабсорбции в
связи с инактивацией специфических транс-
портных систем, функционирующих при
участии Na+—К+-активируемой АТФазы.
В поврежденных эпителиоцитах угнетается
эндоцитоз белка из клубочкового ультра-
фильтрата. Это ведет к недостаточности эли-
минации из первичной мочи белков средней
величины — альбумина, глобулинов, транс-
феррина, молекул антител классов G и А,
свободных легких цепей иммуноглобулинов и
фрагментов их тяжелых цепей. Последнее
служит причиной развития массивной проте-
инурии, повреждения клубочков и повыше-
ния их проницаемости. Снижение пиноцито-
за белка и его расщепления в альтерирован-
ных эпителиоцитах снижает внутриклеточное
образование аминокислот и поступление их в
кровь при участии Ыа+-зависимой АТФазы.
В этих условиях некомпенсируемая утрата
белка с мочой приводит к развитию гипопро-
теинемии с резко выраженной гипоальбуми-
немией. При гипоальбуминемии изменяется
состав белков плазмы крови, так как компен-
сация содержания белков в ней происходит за
счет поступления в кровь белков с более вы-
сокой мол. м. Замещение белков плазмы вы-
сокомолекулярными белками, включающими
липопротеиды, сопровождается развитием ги-
перлипопротеидемии и гиперкоагуляцией,
которые более не ингибируются белками
средней массы, теряемыми с мочой.
Гипопротеинемия при изменении состава
белков характеризуется снижением онкоти-
ческого давления плазмы крови, усилением
транссудации жидкости в интерстиций и раз-
витием отека — анасарки. Анасарке сопутст-
вует гипопротеинемическое снижение чувст-
вительности клеток почек к натрийуретичес-
кому гормону, что является причиной пер-
вичной почечной задержки выведения ионов
Na+ с мочой и увеличения объема жидких
сред организма. Увеличение потери с мочой
иммуноглобулинов и их фрагментов, эритро-
поэтина снижает иммунную защиту, ведет к
развитию анемии и эндокринопатий.
Торможение утилизации мевалоновой кис-
лоты в альтерированных эпителиоцитах про-
ксимальных канальцев вызывает повышение
ее концентрации в плазме крови, что стиму-
лирует продукцию ЛПОНП, триглицеридов в
печени и снижает образование в ней ЛПВП.
Последнее ведет к ускорению синтеза холес-
терина, триглицеридов и ЛПОНП в печени.
Накопление этих продуктов способствует
снижению активности липопротеидлипазы и
усилению ее выделения с мочой. Нарушение
жирового обмена создает атерогенную ситуа-
цию, способствующую развитию сердечно-со-
судистых осложнений — наиболее частой
причины летального исхода у больных, стра-
дающих распространенным повреждением
проксимальных канальцев (нефротический
синдром). При повреждении проксимальных
канальцев также снижается активность фер-
ментов синтеза аммиака (глутаминаза), угне-
тается аммониогенез в почках и поэтому вы-
падает один из важных механизмов регуляции
кислотно-основного равновесия. В то же
время в альтерированных эпителиоцитах
уменьшается сопряженное с ионами Na+ вса-
сывание из первичной мочи органических
кислот и оснований, нейтральных и основных
аминокислот — аспартатов, фосфатов и др.
Снижается также сопряженная с ионами Na+
реабсорбция глюкозы в прямых проксималь-
615
ных канальцах в связи с ослаблением движу-
щей силы — электрохимического градиента
Na+ (в интактных прямых проксимальных
канальцах реабсорбция глюкозы достигает
почти 100 %). Ослабление деятельности Na+-
зависимого механизма в апикальной мембра-
не эпителиоцитов извитых канальцев ведет
также к недостаточности всасывания из пер-
вичной мочи альфа-, бета-, метил-б-глюкозы,
d-галактозы, 5-тио-б-галактозы.
В результате недостаточности активности
сукцинатдегидрогеназы угнетается энергоза-
висимая реабсорбция ионов Na+ и С1“, ослаб-
ляется выброс этих ионов в межклеточную
жидкость, снижается реабсорбция К+.
В связи с нарушением транспорта ионов
Na+, сопряженного с выделением Н+ при
участии карбоангидразы, уменьшается реаб-
сорбция НСО^. Наряду с этим в альтериро-
ванных проксимальных канальцах угнетается
секреция медиаторов — ацетилхолина, холи-
на, дофамина, адреналина, норадреналина,
гистамина, серотонина, лекарственных средств
и чужеродных веществ — атропина, морфина,
парааминогиппуровой кислоты, а также сек-
реция ионов К+ даже при их избытке в плазме
крови.
Некротический процесс в проксимальных
канальцах и интерстиции индуцируется чрез-
мерной концентрацией солей тяжелых метал-
лов (солями ртути, урана, свинца, хрома, кад-
мия и др.), фармакологических препаратов
(анальгетики, D-пенициллин и др.). В этих
случаях благодаря фильтрации в клубочках
альтерирующие агенты поступают в составе
первичной мочи в проксимальные канальцы в
концентрации, эквивалентной таковой в
плазме крови. Однако в проксимальных ка-
нальцах облигатная реабсорбция при участии
специализированных транспортных систем
приводит к возрастанию концентрации не
подвергающихся реабсорбции альтерирующих
факторов, в результате чего в эпителиоцитах
развивается дозозависимое ингибирование
главным образом тиолсодержащих фермен-
тов, локализованных в щеточной кайме эпи-
телиоцитов. При тяжелых, но совместимых с
жизнью повреждениях канальцевого аппарата
почек, развиваются нарушения функции
почек (нефротический синдром). Для нефро-
тического синдрома характерны:
•	длительная значительная протеинурия (до
25 г/сут) с высокой концентрацией в моче
альбумина и низкой альфа! 2-, бета- и гам-
ма-глобулинов, белков низкой молекуляр-
ной массы; фибриноген отсутствует. При
протеинурии в печени возникает неком-
пенсируемое усиление синтеза белка, кор-
релирующее с возрастанием продукции ли-
попротеидов, жирных кислот, холестерина
и триглицеридов. Замедление катаболизма
липопротеидов в тканях ведет к увеличе-
нию концентрации в крови холестерина и
триглицеридов;
•	отек тканей, особенно рыхлой подкожной
клетчатки, является результатом наруше-
ний осморегуляции при гипопротеинемии,
связанной с некомпенсируемой утратой
белков с мочой. Развитие гипопротеине-
мии сочетается с уменьшением ОЦП, что
ведет к возбуждению волюмрецепторов
рефлекторных сосудистых зон, усилению
продукции натрийуретического гормона
эндокринными клетками предсердий, ак-
тивации ренин-ангиотензиновой системы.
Для поддержания баланса воды, ионов Na+
и АД включаются почечные и внепочечные
механизмы регуляции. Потеря ионов Na+ и
воды увеличивает образование ангиотензи-
на II, который прямо или косвенно повы-
шает реабсорбцию ионов Na+ и воды в ка-
нальцах почек. Одновременно ангиотензин
II стимулирует секрецию альдостерона ко-
рой надпочечников. Прямое действие ан-
гиотензина II вызывает спазм эфферент-
ных артериол клубочков почек. Это ведет к
увеличению реабсорбции ионов Na+ и
воды в канальцах и предупреждает сниже-
ние скорости гломерулярной фильтрации;
•	гиперлипопротеид- и гиперлипидемия раз-
виваются вследствие гипопротеидемии, так
как в этом случае возникает компенсатор-
ная гиперпродукция белков печенью одно-
временно с усилением синтеза липопроте-
идов, жирных кислот, холестерина, триг-
лицеридов на фоне ограничения их утили-
зации в тканях из-за снижения активности
липопротеидлипазы эндотелия сосудов и
печеночной липазы;
•	возрастание чувствительности организма к
инфекциям (пневмония и другие пиоген-
ные инфекции) обусловлено низким уров-
нем иммуноглобулинов в крови из-за поте-
ри белков с мочой;
•	отсутствие артериальной гипертензии и
уремии на ранних стадиях заболевания
связано с сохранением основных функций
почек, повышением скорости фильтрации,
снижением содержания мочевины в плазме
крови и отрицательным азотистым балан-
сом.
Острый некроз проксимальных канальцев
возникает при тяжелой степени ишемии
почек, сепсисе, прямом токсическом эффек-
те, избыточном содержании в крови миогло-
бина, гемоглобина, аминогликозидов, орга-
616
нических растворителей, микотоксинов, ядов
змей, метоксифлурановых анестетиков. Ост-
рому некрозу предшествуют набухание эндо-
телия и спазм сосудов, снижение объема по-
чечного кровотока, развитие тяжелой ише-
мии. Компенсаторное усиление освобожде-
ния ренина, продукции ангиотензина II не
способны увеличивать почечный кровоток
через поврежденные сосуды. Поэтому разви-
ваются тяжелые ишемические нарушения ме-
таболизма — угнетаются аэробные и активи-
руются анаэробные процессы в клетках,
прежде всего проксимальных канальцев, мик-
роворсинки эпителиоцитов склеиваются,
резко повышается проницаемость их мем-
бран, внутриклеточные ферменты проникают
сквозь стенки канальцев в интерстиций.
Уменьшение скорости клубочковой фильтра-
ции облегчает образование цилиндров в про-
свете канальцев, появляется обратная диффу-
зия ультрафильтрата в интерстиций через по-
врежденные участки эндотелия, особенно
проксимальных канальцев, усугубляются на-
рушения внутрипочечной гемодинамики.
Распространение некротического процесса
ведет к появлению острой почечной недоста-
точности.
Вторичные повреждения проксимальных
канальцев и других отделов нефрона могут
быть также следствием хронической непрохо-
димости мочевыводящих путей (почечные
камни, стриктура мочеточника и др.).
Петля нефрона (петля Генле) локализована
в мозговом слое почек. Нисходящее колено
петли — тонкая часть, состоящая из плоских
эпителиальных клеток, свободно проницаема
для воды и мочевины, но не проницаема для
ионов. Восходящее колено — толстая часть,
состоящая из кубического эпителия с много-
численными инвагинациями базолатеральной
плазматической мембраны и большим количе-
ством митохондрий, характеризуется очень
высоким содержанием Na+—К+—СГ-АТФазы.
Апикальная мембрана эпителиоцитов не про-
ницаема для воды. В апикальной части эпите-
лиоцитов осуществляется главным образом со-
вместный транспорт Na+, К+ и СГ. Ионы СГ
реабсорбируются активно в сочетании с пас-
сивной реабсорбцией ионов Na+, К+ и СГ
транспортируются в базолатеральной части.
При повреждении петли нефрона (инфек-
ции, конкременты, воспаление лоханок —
пиелонефрит) функции ее нарушаются в ре-
зультате вазодилатации, угнетения аэробного
обмена в связи с недостаточностью активнос-
ти сукцинатдегидрогеназы и других фермен-
тов, усиления анаэробных процессов. В этих
условиях тормозится активная реабсорбция
электролитов в восходящем колене при учас-
тии Na+—K+—АТФазы, нарушается попере-
чный осмотический градиент между нисходя-
щим и восходящим отделами петли нефрона,
резко ограничивается реабсорбция воды и
ионов, возникает полиурия.
Фармакологическая блокада активной ре-
абсорбции СГ в восходящем колене (фуросе-
мид и др.) ведет к выпадению пассивной ре-
абсорбции ионов Na+ и развитию полиурии
(полиурия — выделение более 1,5 и до 21 л
мочи в сутки; олигурия — менее 0,5 л/сут,
анурия — менее 0,1 л/сут).
Дистальные канальца нефронов располага-
ются в мозговом слое почек. Вместе с собира-
тельными трубками они осуществляют Na+/H+
и Na+/K+ обмен. Реабсорбция Na+ в Na+/H+
обмене сопровождается секрецией ионов Н+, а
реабсорбция Na+ в Na+/K+ обмене приводит к
секреции ионов К+. Секреция ионов Н+ вызы-
вает закисление мочи, причем градиент Н+
ионов в плазме крови и моче может достигать
1000. В интактных нефронах большая часть
секретируемых Н+ ионов реабсорбируется при
участии HCQ;, что предотвращает чрезмерное
закисление мочи. Регуляция реабсорбции
НСОз путем прямой стимуляции секреции
ионов Н+ в клетках дистальных канальцев и
собирательных трубок осуществляется глав-
ным образом альдостероном. Альдостерон ак-
тивирует Na+—К+-АТФазу в базолатеральной
мембране и усиливает секрецию ионов К+ в
интерстиций, повышает тем самим вход К+
ионов в клетки дистальных канальцев. Кроме
того, альдостерон может усиливать секрецию
Н+ ионов опосредованно через активацию ре-
абсорбции ионов Na+.
При длительных ацидотических сдвигах в
механизмах коррекции заметно возрастает
роль аммониегенеза.
Дистальные канальцы легко повреждаются
при альтерации мозгового вещества почек
при инфекциях, конкрементах и пиелонефри-
те. Повреждение дистальных канальцев про-
исходит на фоне вазодилатации, повышения
внутрикапиллярного гидростатического дав-
ления, угнетения аэробных процессов в эпи-
телиальных клетках и недостаточности актив-
ности Na+—К+-АТФазы.
В поврежденных дистальных канальцах
уменьшается реабсорбция ионов Na+ против
электрического и химического градиентов
при участии электрогенного насоса для Na+
на претубулярных мембранах клеток дисталь-
ных канальцев. Недостаточность Na+/H+-o6-
менного механизма, локализованного на апи-
кальной мембране эпителиоцитов, снижает
активную секрецию ионов Н+. Это ограничи-
617
вает взаимодействие Н+ с НСОз фильтрата и
связывание с буферными основаниями,
уменьшает образование нелетучих кислот и
аммиака, нарушает аммониогенез и поддер-
жание постоянства концентрации НСО3 в
крови, что приводит к сдвигу pH плазмы
крови в кислую сторону. Создание дефицита
ионов Na+ в межклеточной жидкости ослаб-
ляет факультативную реабсорбцию ионов в
дистальных канальцах, понижает чувстви-
тельность почек к вазопрессину, в связи с чем
повышается выделение мочи с низкой отно-
сительной плотностью при сохранении спо-
собности эпителия дистальных канальцев
секретировать антитела классов А и М. На
фоне активации кининовой системы в по-
врежденных участках мозгового слоя почек
развивается десенсибилизация эпителия дис-
тальных канальцев к вазопрессину, усилива-
ются натрийурез, секреция ионов Н+ и К+.
Собирательные трубки располагаются в кор-
ковом веществе, в наружном отделе мозгового
вещества и во внутреннем отделе мозгового ве-
щества. На всем протяжении они содержат
главные (основные) эпителиальные клетки,
которые активно реабсорбируют ионы Na+ и
секретируют ионы К+ и тем самым регулируют
их гомеостаз. Вставочные эпителиальные
клетки А и В локализованы в собирательных
трубках коркового вещества и наружном отде-
ле мозгового вещества. Клетки типа А преоб-
ладают во внешнем мозговом слое и секрети-
руют Н+, клетки типа В преобладают в конеч-
ной части корковых собирательных трубок и
секретируют НСОз. При дефиците или избыт-
ке вазопрессина, альдостерона, повреждениях
коркового и мозгового вещества почек нару-
шается функция собирательных трубок. Это
ведет к снижению их проницаемости для воды,
выделению повышенного количества вторич-
ной мочи с низкой относительной плотнос-
тью. Аналогичный эффект оказывает актива-
ция аденилатциклазной системы в эпители-
альных клетках собирательных трубок, накоп-
ление цАМФ и стимуляция синтеза проста-
гландина Е2. В этом случае эффект вазопрес-
сина блокируется, сохраняется низкая прони-
цаемость для воды, что ведет к выделению по-
вышенного количества мочи с низкой относи-
тельной плотностью.
Избыток вазопрессина сопровождает по-
вышение осмотического давления во внекле-
точной жидкости. При возрастании концент-
рации вазопрессина возникает умеренная ак-
тивация синтеза цАМФ в эпителиальных
клетках собирательных трубок, повышается
их проницаемость, усиливается реабсорбция
воды по осмотическому градиенту при нали-
Схема 80. Функции канальцев почек при
первичном гиперальдостеронизме
чии гиперосмичности интерстициальной
жидкости и выделяется пониженное количе-
ство вторичной мочи с высокой относитель-
ной плотностью.
Избыток альдостерона в крови отмечается
при недостаточности ОЦК, стимуляции про-
дукции ангиотензина II и при ишемии почек.
При избытке альдостерона увеличивается ак-
тивность сукцинатдегидрогеназы в эпители-
альных клетках собирательных трубок, усили-
вается реабсорбция ионов Na+, создается ги-
перосмичность внеклеточной жидкости, воз-
буждаются осморецепторы и рефлекторно
стимулируется выделение вазопрессина. Это
усиливает реабсорбцию воды эпителием со-
бирательных трубок по осмотическому гради-
енту интерстициальная жидкость/моча и ог-
раничивает выделение вторичной мочи. При
повышении концентрации альдостерона в
крови развивается синдром гиперальдостеро-
низма (схема 80).
Повреждения коркового и мозгового слоев
почек характеризуются тотальным угнетением
функций собирательных трубок (реабсорбци-
онной и секреторной) и нарушением форми-
рования состава и количества вторичной мочи.
Эндокринная функция почек претерпевает
изменения главным образом в результате ос-
лабления или усиления почечного кровотока
и степени кислородного снабжения.
Уменьшение почечного кровотока при ги-
поксемии, шоке, пороках сердца, хроничес-
ком пиелонефрите, повышении внутрика-
нальцевого давления при гидронефрозе, за-
купорке мочеточников, обезвоживании вы-
зывает гипоксию юкстагломерулярного аппа-
рата (ЮГА). Это стимулирует секрецию ре-
нина и образование ангиотензина II, что
приводит к сужению экстраренальных сосу-
дов, повышению уровня системного артери-
618
ального давления, стимуляции образования
нефротензина, простагландинов F2a, Е2, D2.
Под воздействием этих веществ изменяется
тонус гладких мышц, приводящих и отводя-
щих артериол клубочков, возрастает вну-
трикапиллярное давление и увеличивается
фильтрация. Включение при участии ренин-
ангиотензиновой системы внутрипочечного
контроля выделения ионов Na+ и воды вы-
зывает усиление секреции альдостерона и ре-
абсорбции Na+ в дистальных канальцах и со-
бирательных трубках, к задержке Na+ в орга-
низме.
При избытке альдостерона автоматически
тормозится секреция ренина, ослабляется
продукция сосудосуживающих веществ и
предотвращается чрезмерное увеличение то-
нуса артериальных сосудов. При восстановле-
нии объема почечного кровотока и кислород-
ного снабжения продукция ренина возвраща-
ется к исходному уровню.
Гипоксия коры почек стимулирует секре-
цию эритропоэтина, активирует пролифера-
тивные процессы и созревание клеток эрит-
роидного ряда костного мозга, увеличивает
выброс эритроцитов в систему циркуляции,
повышает кислородную емкость крови. При
тяжелых повреждениях коркового вещества
почек (нефрит и др.) возникает дефицит про-
дукции эритропоэтина в эпителиоцитах клу-
бочков и клетках ЮГА, развивается анемия,
угнетается клеточный и в меньшей степени
гуморальный иммунитет.
При артериальной гипертензии повыше-
ние объема почечного кровотока характеризу-
ется усилением синтеза эпителиоцитами ка-
нальцев кининов и простагландинов Е и А,
что ведет к возрастанию медуллярного крово-
тока, десенсибилизации гладкой мышцы со-
судов к действию прессорных агентов и сни-
жению давления крови в магистральных сосу-
дах. При системных повреждениях сосуди-
стой системы дефицит продукции гипотен-
зивных субстанций в почках повышает чувст-
вительность гладких мышц резистивных сосу-
дов к сосудосуживающим веществам.
26.3.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ФУНКЦИЙ ПОЧЕК
Возрастная инволюция почек заключается в
развитии гиалиноза и фиброза в афферентных
артериолах клубочков, снижении плотности
бета-адренорецепторов на цитолемме клеток
юкстагломерулярного аппарата. Ослабление
чувствительности клеток ЮГА к катехолами-
нам снижает синтез ренина, в результате чего
нарушаются внутрипочечный контроль объе-
ма кровотока, а также регуляция АД в маги-
стральных сосудах.
К 70 годам почки человека утрачивают до
20 % своей массы, количество нефронов в них
уменьшается на 50—70 %. В оставшихся неф-
ронах часто утолщается базальная мембрана
клубочков и канальцев, уменьшаются объем
почечного кровотока и площадь фильтрации
в клубочках. Снижение фильтрационной спо-
собности почек частично связано с дефици-
том сердечного выброса и развитием функ-
циональных и морфологических нарушений
в сосудистой системе. Прогрессирующее
уменьшение числа функционирующих нефро-
нов в стареющих почках сочетается с ограни-
чением способности почек адаптироваться к
изменениям поступления К+, возрастанием
реабсорции ионов Na+ в дистальных каналь-
цах. Употребление с пищей повышенного ко-
личества NaCl легко ведет к гипертензии.
В отличие от людей молодого возраста у ста-
риков легко возникают нарушения не только
ионного, но и водного гомеостаза, так как у
них ограничение приема воды ведет к умень-
шению ОЦК. Ослабление чувства жажды, ги-
поволемия у старых людей являются допол-
нительным патогенным фактором, вызываю-
щим ограничение резервной мощности почек
и других органов, что предрасполагает к раз-
витию дегидратации или задержке воды в ор-
ганизме. Концентрационная и очистительная
способность почек снижается, выделяемая
моча отличается повышенной кислотностью,
в ней снижено содержание аммиака.
Алиментарные факторы играют важную
роль в изменениях функции почек и в генезе
их повреждений.
Избыточное потребление хлорида натрия с
пищей резко увеличивает выделение ионов
Na+ и Са2+ с мочой, так как ионы Na+ и Са2+
реабсорбируются в одних и тех участках ка-
нальцев почек. Выделение этих ионов с мочой
определяется скоростью клубочковой фильт-
рации и интенсивностью реабсорбции ионов
Na+. Недостаточное потребление воды (у
взрослого человека менее 1,4 л/сут) предрас-
полагает к образованию камней в дочках из-за
увеличения в моче концентрации ^$льция и
оксалата — конечного продукта метаболизма
аминокислоты глицина. Дефицит в пище вита-
мина Вб усиливает образование оксалатов, по-
скольку он является кофактором в реакциях
взаимопревращения глицина и глиоксаля.
Продукция оксалатов также возрастает при
метаболизировании аскорбиновой кислоты,
особенно при поступлении с пищей в дозе 1—
2 г/сут, гидроксипролина, альфа-гидрокси-
619
бета-кетоадипата и гликолата. Пониженное
потребление хлорида натрия с пищей ведет к
повышению концентрации альдостерона в
плазме крови и ограничению выведения ионов
натрия с мочой и другими экскретами.
Недостаточное потребление калия с пищей
вначале ведет к развитию общей компенсатор-
ной гипертрофии почек за счет увеличения в
эпителиоцитах синтеза РНК и белков при
одновременном снижении их катаболизма.
При этом увеличивается масса проксимальных
и дистальных канальцев нефронов с индук-
цией пролиферативных процессов в эпителии
собирательных трубок. В канальцах почек со-
храняется низкая митотическая активность без
увеличения содержания ДНК в эпителиальных
клетках. При очень длительном дефиците по-
ступления калия с пищей функция почек на-
рушается, появляются отек, алкалоз, тетания,
полиурия и жажда. Отек связан с повышением
реабсорбции ионов Na+ в канальцах в резуль-
тате повышения концентрации альдостерона в
плазме крови и прямого влияния дефицита
ионов К+ на эпителиоциты. Задержка ионов
Na+ ведет к развитию алкалоза, так как почки
оказываются не в состоянии удалять избыток
гидрокарбоната, который реабсорбируется ка-
нальцами как эквивалент избыточного выде-
ления ионов Н+. Недостаточность ионов К+ в
клетках частично возмещается за счет проник-
новения в цитозоль ионов Н+ из плазмы
крови, и внеклеточный алкалоз начинает со-
путствовать внутриклеточному ацидозу.
При дефиците ионов К+ в плазме в почках
резко повышается активность энзима глута-
миназы и увеличивается образование аммиака
из глутамина. Связывая ион Н+, аммиак пре-
вращается в аммоний, выделяющийся с
мочой. Состояние метаболического алкалоза
при дефиците калия особенно выражено,
когда с пищей поступает недостаточное коли-
чество ионов Na+. Метаболический алкалоз
осложняется гиповентиляцией, гипоксией,
полиурией и другими нарушениями.
Избыточное потребление с пищей белков
либо жиров или углеводов наиболее четко об-
наруживает влияние белковой диеты на функ-
цию почек. Длительное использование диеты,
содержащей чрезмерное количество белка,
увеличивает скорость и объем фильтрации в
клубочках, вызывает гипертрофию эпителио-
цитов проксимальных канальцев, участвую-
щих в реабсорбции белка из ультрафильтрата.
Системные заболевания организма нередко
сочетаются и развитием нарушений функции
почек. В основе их генеза обычно лежит обра-
зование депозитов иммунных комплексов в
системе микроциркуляции почек либо разви-
Таблица 73. Повреждения почек при сис-
темных заболеваниях
Г руппа заболеваний почек	Точка приложения патогенных факторов	Уровень компо- нентов компле- мента	Проявления нарушений функции почек
Группа А — заб< комплексен	клевания с де	позицией	иммунных
Системная крас- ная волчанка •мембранный гломерулоне- фрит	Депозиция в клубочках антител классов А, М	Снижен	Протеину- рия, нару- шения функции сердечно- сосудистой системы
• фокальный или общий гломерулоне- фрит	Депозиция в клубочках антител классов A, G и М, компо- нентов ком- племента С1, СЗ	Снижен	Протеину- рия, гема- турия, на- рушения функции сердечно- сосудистой системы
Пурпура Шен- лейна—Геноха • фокальный или общий гломерулоне- фрит	Депозиция в мезангиуме антител клас- сов А и G, фибрина	Норма	Протеину- рия, гема- турия, на- рушения функции сердечно- сосудистой системы
Группа В — заболевания с тромботическими фено-
менами
Васкулиты	Интракапил-	Норма	Протеине-
•периартериит, фокальный или общий	лярная депо- зиция фиб- рина, проли-		мия, гема- турия, ги- перазоте-
гломерулоне- фрит	ферация кле- ток мезан- гиума		МИЯ
Диссеминиро- ванная интрава- скулярная коагу- ляция •тромбоцито- пеническая пурпура, зло- качественная гипертензия	Интракапил- лярная и суб- эндотели- альная депо- зиция фиб- рина	Норма	Острая или прогрес- сирующая почечная недоста- точность
тие патологических процессов тромботичес-
кого характера (табл. 73). Иммунные повреж-
дения паренхимы почек возникают в резуль-
тате образования дефектных иммунных ком-
плексов, аккумулирующихся в капиллярах
клубочков, при образовании антител на ком-
плексные антигены и при продукции пере-
крестно реагирующих антител при инфициро-
вании организма микробами, имеющими
сходство антигенного состава с антигенами
органов и тканей человека.
620
Дефектные иммунные комплексы, дли-
тельно циркулирующие в крови, образуются
при иммунных реакциях, протекающих в сре-
дах с избытком или недостаточным содержа-
нием антигена либо антитела. При инфици-
ровании организма это может быть наруше-
ние оптимального соотношения антиген/
антитело в динамике инфекционного заболе-
вания. Аналогичный процесс развивается при
поступлении в кровь клеточных аутоантиге-
нов — ДНК лейкоцитов при системной вол-
чанке и др. При инфекционных повреждени-
ях мезангиальных клеток клубочков, несущих
1а-антиген, стимулируется образование анти-
тел к базальной мембране клубочков (син-
дром Гудпасчера). Встраивание инфекцион-
ных антигенов в структуры почек и измене-
ние их специфичности при преобладании де-
терминант встроенного экзоантигена влечет
за собой образование соответствующих про-
тивопочечных антител. При стрептококковой
инфекции сходство структуры полисахаридов
оболочки микробов и клеток почек ведет к
образованию перекрестно реагирующих анти-
тел, повреждающих клетки клубочков.
Иммунные повреждения почек возникают
также при внедрении в кровоток катионноза-
ряженных антигенов. Эти антигены фиксиру-
ются преимущественно на базальной мембра-
не капилляров клубочков, где имеются кати-
онносвязующие центры. Это ведет к образо-
ванию циркулирующих антител класса G,
способных вступать в иммунную реакцию с
фиксированными антигенами в клубочках и
вызывать их воспаление (нефрит Мацуги).
Необходимым условием для реализации
патогенного действия комплексов анти-
ген/антитело является нарушение функции
РЭС с ослаблением ее способности расщеп-
лять иммунные комплексы часто в сочетании
с врожденным или приобретенным дефици-
том компонентов комплемента. Патогенное
действие иммунных комплексов зависит
также от интенсивности их образования и
длительности циркуляции в жидких средах.
При кратковременном накоплении комплек-
сов антиген/антитело на базальной мембране
клубочков и адекватной активации компо-
нентов комплемента, микро- и макрофагов,
оптимальном уровне образования кининов и
вазоактивных аминов возникает слабо выра-
женная лейкоцитарная инфильтрация и уме-
ренно возрастает проницаемость мембраны
клубочков. В этих условиях быстро включает-
ся высокоэффективный механизм расщепле-
ния дефектных иммунных комплексов клет-
ками РЭС и лейкоцитами. Прогрессирующее
снижение концентрации иммунных комплек-
сов в почках и кровотоке резко ослабляет их
повреждающее действие на клубочки, сохра-
няет функции канальцев и ведет к нормализа-
ции функций почек (форма острого эндока-
пиллярного гломерулонефрита).
Длительное накопление иммунных ком-
плексов в клубочках поддерживает высокий
уровень активации системы комплемента,
микро- и макрофагов. Это способствует мас-
сивной инфильтрации сосудов клубочков
лейкоцитами, тромбоцитами, обильному от-
ложению фибрина, чрезмерной продукции
кининов и вазоактивных аминов возбужден-
ными тромбоцитами, базофилами и тучными
клетками, а также активации компонентов
комплемента, что вызывает диффузное по-
вреждение клубочков. В поврежденных клу-
бочках прежде всего изменяется площадь
фильтрующей поверхности за счет нарушений
регуляции сокращений мезангиальных кле-
ток. Образование интерлейкина 6 ведет к сти-
муляции пролиферации мезангиальных кле-
ток; мезангиальный матрикс проникает
внутрь клубочков, утолщается и склерозиру-
ется. Одновременно увеличивается масса ба-
зальной мембраны капилляров клубочков,
стенки капилляров разрушаются и на их
месте образуются полулуния. В клубочках на-
рушается фильтрация, увеличивается прони-
цаемость, появляется протеинурия. В связи с
прогрессирующим склерозом клубочков
уменьшается их численность на фоне гипо-
комплементемии, гипертензии, протеинурии,
гематурии и развития мезангиально-пролифе-
ративного гломерулонефрита, завершающего-
ся почечной недостаточностью (схема 81).
Группа заболеваний почек с тромботически-
ми феноменами, доминирующими в механиз-
ме повреждения нефронов, представлена
многочисленными формами патологии, из
которых наиболее часто встречается диабети-
ческая нефропатия. Эта форма развивается
постепенно — в течение 15 лет и более после
начала заболевания сахарным диабетом. На-
чальный период развития диабетической неф-
ропатии характеризуется увеличением клу-
бочковой фильтрации из-за повышен ля внут-
риклубочкового гидростатического давления
и индукции патологической гипертрофии
почек. Однако при гипергликемии расстра-
ивается регуляция углеводного обмена в клет-
ках почек — в них при участии альдолазре-
дуктазы усиливается продукция сорбитола из
глюкозы, что нарушает баланс между содер-
жанием сорбитола и миоинозитола — прекур-
сора в синтезе фосфатидилинозитола. Это вы-
зывает тяжелые нарушения клеточного мета-
болизма в клетках почек с активацией неэн-
621
Схема 81. Развитие мезангиально-пролифе-
ративного гломерулонефрита
зиматического гликозилирования структур-
ных и функциональных белков. Это облегчает
их фиксацию на мезангиальных клетках, в ко-
торых усиливается синтез мРНК и белков.
Мезангиальные клетки совместно с тубуляр-
ными клетками начинают усиленно постав-
лять белковые субстраты на базальные мем-
браны нефронов. В результате увеличивается
масса интерстиция, индуцируется развитие
гломерулосклероза и тубулоинтерстициально-
го фиброза с прогрессирующей утратой по-
чками своих функций вплоть до появления
почечной недостаточности.
26.4.	ПОЧЕЧНАЯ
НВДОСТАТОЧНОСТЬ
Почечная недостаточность — необратимое
некомпенсируемое прогрессирующее ограни-
чение преимущественно выделительной
функции почек, ведущее к развитию гипер-
азотемии, метаболического ацидоза с увели-
чением анионного дефицита. Почечная недо-
статочность протекает в острой и хроничес-
кой форме.
Острая форма почечной недостаточности
(ОПН) характеризуется быстрым развитием
угнетения выделительной и других функций
почек и появлением прогрессирующего обще-
го токсикоза, гиперазотемии и метаболичес-
кого ацидоза. ОПН представлена тремя вида-
ми — преренальной, ренальной (паренхима-
тозной) и постренальной.
Преренальная ОПН развивается при бы-
стром снижении клубочковой фильтрации в
результате почечной гипоперфузии (табл. 74).
Наиболее ранним проявлением пререналь-
ной ОПН являются гипоксические поврежде-
ния эпителиальных клеток канальцев почек.
Это связано с быстрой утилизацией запаса
макроэргов, развитием нарушений ионного
обмена и кальциевого градиента, в результате
чего возникает дезорганизация актинсодержа-
щих микрофиламентов при участии различ-
ных протеаз и фосфолипазы. Разрывы микро-
филаментов ведут к утрате поляризации эпи-
телиоцитов и ослаблению связей между рядом
расположенными клетками.
Высвобождение альтерированными эпите-
лиоцитами аденозина, простагландинов и
многочисленных ферментов вызывает де-
струкцию мембран, набухание митохондрий и
пикноз ядер окружающих клеток. Быстро воз-
никающее ограничение объема почечного
кровотока потенцируется нарушением его ау-
торегуляции. Ослабление или прекращение
тока первичной мочи по петле нефрона в
связи с дефицитом фильтрации резко нару-
шает доставку простагландинов, синтезируе-
мых в мозговом слое почек, в область ЮГА,
что ведет к выключению системы отрицатель-
ной обратной связи, тормозящей продукцию
гуморальных вазоконстрикторов. Избыточное
Таблица 74. Причины развития пререналь-
ной ОПН
Функциональные нарушения	Причина
Уменьшение	Кровотечение через поврежденные
объема крово-	кожные покровы, слизистые обо-
тока	лочки желудочно-кишечного, дыха- тельного и мочеполового трактов; неадекватность состава замещаю- щих жидкостей при реперфузии
Уменьшение	Кардиогенный шок, врожденные
сердечного вы-	пороки сердца, перикардиальная
броса	тампонада, массивная легочная эм- болия
Системная ва-	Анафилаксия, сепсис, передози-
зодилатация	ровка антигипертензивных лекарств
Системная или	Гепаторенальный синдром, анесте-
почечная вазо-	зия, передозировка дофамина,
констрикция	альфа-адренергических агонистов
Синдром ги-	Множественная миелома, макро-
перкоагуляции	глобулинемия и др.
622
высвобождение их в почках вызывает спазм
сосудов и нарушения внутрипочечной гемо-
динамики. Уменьшение объема почечного
кровотока резко изменяет функциональную
активность всех отделов нефрона. Одномо-
ментное нарушение гемодинамики клубочков
ведет к инфильтрации их полинуклеарами,
заполнению просвета разными видами альте-
рированных клеток и чрезмерному увеличе-
нию сосудистого сопротивления. При застое
полинуклеары возбуждаются и высвобождают
большое количество воспалительных медиа-
торов, усиливающих повреждение клеток клу-
бочков. В то же время активируются процес-
сы свертывания крови. Накопление фибри-
ноида на наружной поверхности базальной
мембраны способствует прогрессирующему
снижению клубочковой фильтрации с одно-
временным повышением проницаемости клу-
бочков, уменьшением объема кровотока. Об-
разование при этом анормальной первичной
мочи затрудняет поступление ее в канальцы,
что повышает внутрикапсульное давление и
еще больше ограничивает фильтрацию.
В канальцах нарастающее нарушение кро-
вообращения, кратковременное усиление (до
развития процессов альтерации эпителия ка-
нальцев) реабсорбции электролитов из пер-
вичной мочи создает в интерстиции в местах
нарушенного кровотока микрозоны гиперос-
мии. В свою очередь диффузия обогащенного
ионами Na+ фильтрата из зон гиперосмии в
область ЮГА стимулирует освобождение ре-
нина, образование ангиотензина II. Ангио-
тензин II вызывает спазм афферентных арте-
риол клубочков, потенцирует рост сосудисто-
го сопротивления и дефицита почечного кро-
вотока, что вызывает тотальное повреждение
клеток мозгового слоя почек. Увеличение
продукции простагландинов А, Ег, F2 в по-
врежденном мозговом слое способствует
дальнейшему возрастанию проницаемости со-
судов, развитию отека интерстиция. Процесс
альтерации эпителия канальцев прогрессиру-
ет вплоть до необратимых повреждений, для
которых характерно уменьшение синтеза и
усиление распада фосфопротеинов, фосфоли-
пидов клеточных мембран, снижение кон-
центрации РНК, ДНК в клетках почек, исчез-
новение щеточной каемки в клетках прокси-
мальных канальцев. Нарушается целостность
апикальных мембран, набухают митохондрии,
разрыхляется комплекс Гольджи, резко сни-
жаются синтез и активность клеточных фер-
ментов (глутаминаза митохондрий и многие
другие), угнетается синтез аммиака и аммо-
ниогенез. Одновременно в почках подавляет-
ся синтез белков, почки утрачивают способ-
ность метаболизировать низкомолекулярные
пептиды и образующиеся в тканях, особенно
в кишечнике, уремические токсины (олиго-
пептиды с высоким содержанием дикарбоно-
вых аминокислот, цистеина, лизина и глици-
на). Наряду с этим при повреждении прокси-
мальных канальцев угнетается глюконеоге-
нез, инактивируется уремическими токсина-
ми инсулин путем блокады его связывания с
клеточными рецепторами и развития нетоле-
рантности к глюкозе. Нарушение барьерных
свойств эпителиальных клеток канальцев ак-
тивирует обратную диффузию ультрафильтра-
та через альтерированные клетки в интерсти-
ций, что потенцирует его отек, нарушение
кровообращения и способствует развитию то-
тальных необратимых повреждений сосуди-
стой системы клубочкового и канальцевого
аппаратов почек.
Прогрессирующее угнетение гомеостати-
ческой функции почек ведет к общему усиле-
нию катаболизма и развитию вторичных по-
вреждений жизненно важных органов.
В печени после кратковременной фазы
усиления дыхания гепатоцитов наступает
фаза его угнетения в сочетании с резким по-
давлением синтеза белков, жиров и углеводов.
Вследствие резкого снижения активности
ферментов синтеза аммиака (глутаминаза ми-
тохондрий) образуется избыток продуктов
азотистого обмена. Эндогенный распад мы-
шечных белков еще более повышает концент-
рацию аминного азота, способствует сильно-
му возрастанию концентрации в крови К+,
Mg2+, РО4 и других ионов. В то же время воз-
никает дефицит ионов Na+, Cl-. Угнетение
канальцевой секреции ионов Н+ на фоне ак-
тивации анаэробного обмена в тканях вызы-
вает развитие метаболического ацидоза. За-
держка выведения из организма гуанидина,
дериватов фенола, алифатических и аромати-
ческих аминов, соединений индола, токси-
ческих олигопептидов (кардиодепрессивные
факторы, уремические токсины и др.) оказы-
вает резкое отрицательное инотропное дейст-
вие на сердце и грубо нарушает его насосную
функцию. Прогрессирующее снижение диуре-
за (до 400 мл/сут и ниже), гипопротеинемия,
чрезмерное накопление азотистых шлаков в
плазме крови, гиперкалиемия, гипермагние-
мия, гиперфосфатемия ведут к возникнове-
нию синдрома острой почечной недостаточ-
ности, при которой летальный исход может
наступать в результате избытка ионов К+, вы-
зывающих остановку сердца. Дефицит ионов
Са2+ при избытке ионов Mg2+ и фосфата по-
тенцирует кардиотоксический эффект ионов
К+, а гипергидратация может быть причиной
623
развития острого отека легких. Гипертензия
для преренальной острой почечной недоста-
точности нехарактерна.
Летальному исходу при преренальной
ОПН предшествует развитие уремической
комы. В этот период у больных отмечаются
гиперпноэ, мочевой запах выдыхаемого воз-
духа, повышение и асимметрия спинальных
рефлексов, миоклония, тремор, тетаноподоб-
ные судороги. Функциональные нарушения
сочетаются с тяжелым метаболическим аци-
дозом, высокой концентрацией креатинина в
плазме крови и другими обменными сдви-
гами.
Паренхиматозная острая почечная недоста-
точность (ПОПН) возникает преимуществен-
но при нефротоксических повреждениях, тя-
желом тубулоинтерстициальном нефрите и
сопровождается быстрым уменьшением клу-
бочковой фильтрации (табл. 75).
Таблица 75. Причины развития паренхима-
тозной ОПН
Нефротоксические	Нефротоксические
факторы, группы	факторы
Экзогенная
Эндогенные
Антибиотики — аминогликозиды,
цефалоспорины, тетрациклины и
др., средства для контрастной
рентгенографии, соли тяжелых
металлов — ртути, свинца, вис-
мута и др., иммуносупрессивные
препараты — циклоспорины, ор-
ганические растворители — эти-
ленгликоль и др., алкоголь, геро-
ин, тяжелые инфекционные забо-
левания
Миоглобин, гемоглобин, преци-
питаты фосфата кальция, моче-
вая кислота и др.
В механизме развития паренхиматозной
ОПН важную роль играют повреждения эпите-
лия канальцев, отложение канальцевого дет-
рита, ведущего к закупорке канальцев и появ-
ление в них обратного транспорта клубочково-
го ультрафильтрата в интерстиций. Это фор-
мирует порочный круг в виде дополнительного
снижения объема кровотока, особенно в кор-
ковом слое почек, и уровня клубочковой
фильтрации. В результате возникают олигу-
рия, резкое повышение в плазме крови оста-
точного азота, мочевины, свободных и связан-
ных аминокислот, креатина, креатинина, мо-
чевой кислоты, аммиака; снижается соотно-
шение мочевина мочи/мочевина плазмы
крови. Исходом паренхиматозной ОПН обыч-
но является развитие уремической комы.
Постренальная острая почечная недостаточ-
ность развивается при блокаде выделения
мочи при закупорках обоих мочеточников или
уретры. Первый вид патологии возникает при
образовании крупных подвижных камней в ло-
ханках почек при пиелонефрите, второй — при
острой длительной задержке мочи у больных
аденомой простаты, а также при вхождении
крупного камня мочевого пузыря в уретру.
Блокада оттока мочи резко повышает гидро-
статическое давление в вышележащих мочевы-
водящих путях. Это сравнительно быстро
уменьшает величину фильтрационного давле-
ния в клубочках в связи с чрезмерным подъ-
емом внутрикапсулярного давления. При по-
вышении в клубочках почек внутрикапсуляр-
ного давления до 50 мм рт.ст. и выше фильтра-
ционная функция полностью выпадает, что
ведет к включению механизмов развития
ОПН, которая может завершаться летальным
исходом.
Хроническая почечная недостаточность
(ХПН) — медленно прогрессирующее ослаб-
ление выделительной и других функций
почек при сохранении ограниченного количе-
ства действующих нефронов в результате по-
вреждения паренхимы. ХПН часто представ-
ляет собой конечную стадию многих хрони-
ческих заболеваний почек — хронического
гломерулонефрита, пиелонефрита, диабети-
ческого гломерулосклероза, волчаночного
нефрита и др. Функциональным проявлениям
хронической почечной недостаточности, воз-
никающим при критическом уменьшении
числа функционирующих нефронов, обычно
предшествует стадия компенсации, при кото-
рой каждый жизнеспособный нефрон подвер-
гается гипертрофии. В результате он приобре-
тает способность удалять большее количество
мочевины и других неметаболизируемых про-
дуктов, часто в сочетании с осмотическим ди-
урезом. Поэтому на стадии компенсации ос-
новные функции почек сохраняются на фоне
появления протеинурии в умеренном количе-
стве. По мере прогрессирования повреждений
нефронов и приближения стадии декомпенса-
ции легко возникают периоды недостаточнос-
ти механизмов поддержания гомеостаза в ор-
ганизме, особенно при их напряжении. При
ХПН рано возникают эндокринные расстрой-
ства в связи с уменьшением продукции одних
гормонов (тестостерон, эритропоэтин) и по-
вышением синтеза других (пролактин, лютро-
пин, инсулин, глюкагон, гастрин). Снижение
объема почечного кровотока усиливает синтез
ренина, ангиотензина II и альдостерона. Дли-
тельное повышение функциональной нагруз-
ки на резидуальные гипертрофированные
624
нефроны снижает их чувствительность к гор-
мональным влияниям, снижает канальцевую
реабсорбцию ионов Na+ вне зависимости от
его потребления с пищей. Это ограничивает
включение эффективных механизмов регуля-
ции выведения и задержки воды и электроли-
тов при разных видах водных нагрузок и вве-
дении солевых растворов.
Осмотический диурез может быть также
связан с ограничением реабсорбции клубоч-
кового фильтрата и содержащихся в нем час-
тично реабсорбируемых продуктов — мочеви-
ны, фосфатов, ионов Na+, К+, NH4+ и Н+.
Это увеличивает осмотичность первичной
мочи и тормозит реабсорбцию воды.
Повышенная утрата ионов натрия из-за ог-
раничения тубулярной реабсорбции компен-
саторно увеличивает секрецию альдостерона
и вызывает развитие гипертрофии коры над-
почечников. Уменьшение содержания внут-
риклеточного калия и увеличение его кон-
центрации во внеклеточной жидкости в ре-
зультате ослабления секреции в канальцах
резко повышают чувствительность организма
к нагрузкам солями калия и натрия.
При нарушении водно-солевого обмена уг-
нетение концентрационной способности
почек вначале клинически проявляется в виде
никтурии и медленно прогрессирующей поли-
урии в связи с увеличением концентрации мо-
чевины в крови. Нарушение образования и
выделения аммонийных солей с мочой, осо-
бенно при протеин- и гематурических формах
хронического нефрита, значительно уменьша-
ет резервы регуляции кислотно-щелочного ба-
ланса и способствует развитию метаболичес-
кого ацидоза со значительным увеличением
анионного дефицита, вызываемого торможе-
нием выброса ионов водорода с мочой. Воз-
никновение метаболического ацидоза связано
с дефицитом гидрокарбоната в плазме крови
из-за недостаточности всасывания его в про-
ксимальных канальцах почек. Это снижает ве-
личину pH плазмы крови, вначале увеличивает
вентиляцию, а затем ее угнетает в связи с
уменьшением РСО2. Эти нарушения обуслов-
лены уменьшением популяции функциониру-
ющих нефронов, в которых снижение выделе-
ния ионов водорода связано с торможением
синтеза аммиака. Понижение величины pH
плазмы крови немедленно изменяет электри-
ческий заряд, растворимость и другие физико-
химические свойства белков, особенно энзи-
мов. Это нарушает гидратацию, проницае-
мость мембран клеток почек и ведет к патоло-
гическим изменениям в них метаболизма.
Метаболические нарушения потенцируют-
ся при употреблении диеты, обогащенной
белками, при употреблении большого количе-
ства белка транспорт аминокислот в почеч-
ных канальцах увеличивается. Это ускоряет
развитие гломерулосклероза и ведет к возрас-
танию частоты летальных исходов у больных
гломерулонефритом.
Задержка неорганического фосфата реци-
прокно приводит к гипокальциемии, наруше-
нию метаболизма витамина D, угнетению
всасывания Са2+ в кишечнике и мобилизации
Са2+ из костной ткани. В последнем случае у
больных развивается остеомаляция.
Увеличение концентрации в плазме крови
ЛПОНП (ЛПНП в пределах нормы) и сниже-
ние концентрации ЛПВП облегчает развитие
атеросклероза.
В результате нарушений внутрипочечной
гемодинамики и усиления продукции сосудо-
суживающих веществ возникает артериальная
гипертензия, нередко осложненная недоста-
точностью левого желудочка вследствие пере-
грузки сердца. Ограничение транспорта пита-
тельных веществ (аминокислоты, белка и
др.), медиаторов, гормонов, нейропептидов
из-за развития анемии, гипопротеинемии на-
рушает трофику сердца и других органов. По-
давление реакций бласттрансформации лим-
фоцитов уремическими токсинами вызывает
развитие вторичной иммунодепрессии и по-
вышает чувствительность к инфекционным
агентам. Компенсаторное увеличение выделе-
ния азотистых шлаков через слизистую же-
лудка и кишечника индуцирует в ней альтера-
тивные процессы, подавляет пролиферацию
клеток и вызывает атрофию слизистых оболо-
чек желудочно-кишечного тракта.
Хроническая почечная недостаточность
осложняется также тяжелой анемией, которая
развивается в результате дефицита синтеза
эритропоэтина в поврежденных почках и дру-
гих органах. При анемии значительно снижа-
ется продолжительность жизни эритроцитов в
кровотоке из-за высокой интенсивности
внутриклеточного обмена на фоне понижения
активности мембраносвязанных ферментов.
В поврежденных почках нарушается образо-
вание 1,25-дигидрокальциферола, что рас-
страивает кальциевый и фосфорный обмен,
высвобождение паратгормона и кальцитони-
на, участвующих в регуляции фосфорно-каль-
циевого метаболизма в костной ткани и вне-
костной кальцификации.
Устойчивое повышение концентрации мо-
чевины в крови ведет к развитию уремии —
конечной стадии ХПН. Повышенное содер-
жание мочевины в крови вызывает полиурию,
поэтому у больных легко возникает дегидра-
тация, жажда. При несоблюдении водного ре-
625
жима появляется уремическая диарея или
рвота. В состоянии гиповолемии возникает
почечная вазоконстрикция, которая может
осложниться ОПН.
При избыточном приеме жидкости воз-
можна водная интоксикация (тошнота, рвота,
головные боли, судороги, ступор). Высокий
уровень мочевины в крови служит причиной
развития у больных тяжелых форм гастрита и
колита, так как мочевина диффундирует в
химус, где она превращается уреазой в аммо-
нийные соли, сильно раздражающие слизис-
тую оболочку.
При уремии снижается резервный пул гра-
нулоцитов в костном мозге. Нейтрофилы
крови характеризуются нарушениями хемо-
таксиса, пониженной адгезивностью, ослаб-
лением фагоцитарной активности и внутри-
клеточного переваривания. Макрофаги не
имеют грубых нарушений функций. Клеточно
опосредованная гиперчувствительность угне-
тена, развивается лимфоцитопения из-за тор-
можения пролиферативных процессов. Это
определяет высокую предрасположенность
уремических больных к инфекциям.
Экскреция мочевины со слюной и распад
ее до аммиака вызывают появление характер-
ного для уремии запаха изо рта. При уремии
происходит массивное образование феноло-
вых дериватов, уремических токсинов: олиго-
пептидов с мол. м. 300—1500 Да с высоким
содержанием дикарбоновых аминокислот,
цистеина, лизина, глицина и с низким содер-
жанием ароматических аминокислот и угле-
водных компонентов. Эти метаболиты грубо
нарушают гомеостаз и ведут к возникновению
уремической комы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Наточин Ю.В. Уровни и механизмы интеграции в
деятельности почки//Успехи физиол. наук. —
1988. - Т. 19, № 1. - С. 3-23.
Adler S., Nast С., Artishevsky A. Diabetic nephropathy:
pathogenesis and treatment//Ann. Rev. Med. —
1993. - Vol. 44. - P. 303-315.
Brenner B., Stein J. (Eds) Comtemporary issues in
nephrology. — New York: Churchill—Livingstone,
1989.
Brenner B.M., Rector F. (Eds) The kidney. — Philadel-
phia: Saunders, 1991.
Brezis M. Cellular mechanisms of acute ischemic injury
in the kidney//Ann. Rev. Med. — 1993. — Vol.
44. - P. 27-37.
Brezis M., Rosen S., Epstein F.H. The pathophysiologi-
cal implications of medullary hypoxia//Amer. J.
Kidney Dis. - 1989. - Vol. 13. - P. 253-258.
Cogan M.G. Renal effects of atrial natriuretic factor//
Ann. Rev. Physiol. — 1990. — P. 52.
Couser Ж G. New insights into mechanisms of immune
glomerular injury//West J. Med. — 1994. — Vol.
160. - P. 440-451.
Fine L.G., Norman J. Cellular events in renal hypertro-
phy//Ann. Rev. Physiol. — 1989. — Vol. 51. —
P. 19-32.
Goldfarb S. Diet and nephrolithiasis//Ann. Rev.
Med. - 1994. - Vol. 45. - P. 235-243.
Goldstein R., Hook J. (Eds) Toxicology of the kid-
ney. — New York: Raven Press, 1992.
Greene E.L., Paller M.S. Oxygen free radicals in acute
renal failure//Miner. Electrolyte Metab. — 1991. —
Vol. 17. - P. 124-132.
Grundfeld J.P., Maxwell M.H. (Eds) Advances in neph-
rology. — Chicago: Mosby Year Book, 1991.
Kay sen G.A. Nonrenal complications of the nephrotic
syndrome//Ann. Rev. Med. — 1994. — Vol. 45. —
P. 201-210.
Lote C.J., Hay lor J. Eicosanoids in renal function.
Prostagl. leukotriens and essent fatty//Acids. —
1989. - Vol. 36, N 4. - P. 203-217.
Mene P., Simonson M.S., Dunn MJ. Physiology of the
mesangial cell//Physiol. Rev.— 1989.— Vol. 69.—
P. 1347-1424.
Schrier R.W., Gottschalk C.W. (Eds) Diseases of the
kidney. — Boston: Little, Brown, 1993.
Seldin D. W., Giebisch G. (Eds) The kidney: physiology
and pathophysiology. — New York: Raven Press,
1992.
Stein J.H. Regulation of the renal circulation//Kidney
Int. - 1990. - Vol. 38. - P. 571-576.
Tumey J.H. Acute renal failure: some progress?//New
Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 331,- P. 1372-1379.
Vaziri N.D., Kaupke C.J. Plasma concentration and
urinary excretion of erythropoietin in adult neph-
rotic syndrome//Amer. J. Med. — 1992. — Vol.
92. - P. 35-40.
Weiberg J.M. The cell biology of ischemic renal inju-
ry//Kidney Int.- 1991.- Vol. 39.- P. 476-500.
Wilson JJ. (Ed.) Harrison’s principles in internal
medicine. — McGraw-Hill, 1991.
26.5.	МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ
Мочевые пути обеспечивают транспорт вто-
ричной мочи, накопление ее в мочевом пузы-
ре и выделение при произвольном или непро-
извольном мочеиспускании. У человека моче-
выводящие пути обладают мощной надэпите-
лиальной и эпителиальной защитой, которая
включает нормальную сапрофитную флору,
высвобождающую антибиотики, подавляю-
щие рост патогенных микроорганизмов. В за-
щите играет важную протективную роль по-
стоянная моторная активность мочеточни-
ков, деятельность пузырно-мочеточниковых
сфинктеров и ток мочи, смывающей с по-
верхности слизистой оболочки патогенные
субстанции.
К развитию инфицирования мочевыводя-
щих путей предрасполагают аномалии и об-
626
структивные процессы в них, поступление
инфекционных факторов по прямым лимфа-
тическим путям, существующим между сле-
пой кишкой, червеобразным отростком и
правой почечной лоханкой, а также застой
мочи, возникающий при угнетении моторики
мочеточников, мочевого пузыря и гладкомы-
шечных сфинктеров. Инфекционные и неин-
фекционные повреждения отдельных компо-
нентов мочевыводящих путей имеют различ-
ный генез и функциональные проявления.
26.5.1.	Мочеточники
Гладкие мышцы мочеточников представлены
преимущественно мышечными волокнами
унитарного типа. Мышечные волокна кон-
центрируются в виде пучков, представляю-
щих собой функциональный синцитий, где
проведение волны возбуждения осуществля-
ется миогенным механизмом. Гладкие мыш-
цы мочеточника богаты неспецифической хо-
линэстеразой и по структуре сходны с унитар-
ными мышечными волокнами мочевого пузы-
ря. В области лоханочно-мочеточникового
соустья, в стенке больших чашечек и в самой
лоханке сосредоточены специализированные
гладкомышечные клетки, формирующие тон-
кие пластинки. Этот вид гладкомышечных
клеток обладает спонтанной активностью и
выполняет роль пейсмекера, ответственного
за начало перистальтики мочеточника. У че-
ловека гладкомышечные клетки лоханок, ча-
шечек и лохано-мочеточникового соустья со-
кращаются с частотой 40—60 в 1 мин, что со-
ответствует активному транспорту мочи в мо-
четочниках. Мочеточники за счет перисталь-
тики функционируют по принципу мембран-
ного насоса. Частота перистальтики мочеточ-
ников находится в кратных отношениях с
ритмом изменения давления в почечных ло-
ханках. Сила сокращений мочеточника регу-
лируется главным образом норадреналином,
высвобождающимся в терминалях симпати-
ческих нервов через посредство альфа!- и бе-
та-адренорецепторов сарколеммы гладкомы-
шечных волокон. Норадреналин при взаимо-
действии с альфа!-адренорецепторами усили-
вает моторику мочеточника, при взаимодей-
ствии с бета-адренорецепторами — угнетает
ее. Прямого влияния парасимпатических нер-
вов, холиномиметических и холинолитичес-
ких препаратов на моторику мочеточников не
выявлено. В то же время на моторику моче-
точников оказывают воздействие простаглан-
дины Е2 и F2a. Первый угнетает сокращение
мочеточников, второй — актирирует их.
26.5.1.1.	Типовые нарушения
функции мочеточников
Обструкция мочеточников нарушает его функ-
цию в зависимости от степени закупорки и ее
продолжительности. Кратковременная (часы,
дни) неполная обструкция нижней части мо-
четочника обычно ведет к учащению пери-
стальтики и усилению сокращений гладкомы-
шечных элементов (стадия компенсации). При
длительной, в течение двух недель и более, об-
струкции наступает утомление и моторика мо-
четочников ослабляется, что ведет к замедле-
нию транспорта мочи и ее застою в лоханке
почки. Эти нарушения формируют стадию де-
компенсации, для которой характерно появле-
ние рефлюкса пузырной мочи в поврежденный
мочеточник и лоханку почки. При полной об-
струкции мочеточника утомление гладких
мышц наступает в более короткий срок и со-
провождается блокадой тока мочи.
При рефлюксе инфицированной мочи из
мочевого пузыря в мочеточник легко возни-
кает инфицирование, чаще всего кишечной
палочкой, слизистой оболочки. Возникает
воспалительный процесс с различной выра-
женностью нарушений моторики и стадий
воспаления.
Генетические дефекты — удвоение моче-
точников, эктопия мочевого пузыря, мегауре-
тер и другие нарушения ведут к выпадению
клапанной функции нижнего конца мочеточ-
ника, так как интрамуральный и подслизис-
тый сегменты его не сформировали заслонку,
препятствующую поступлению мочи из моче-
вого пузыря в мочеточники. Это ведет к появ-
лению везикоуретрального рефлюкса — рет-
роградному поступлению мочи из мочевого
пузыря в мочеточники в период сокращения
детрузора при мочеиспускании. Аналогичный
дефект возникает при воспалении, локализо-
ванном в устьях мочеточников. Появление
везикоуретрального рефлюкса расстраивает
механизм регуляции моторики мочеточников,
нарушает ортоградный транспорт мочи. В ре-
зультате ретроградного тока мочи облегчается
развитие восходящей инфекции мочевыводя-
щих путей и пиелонефрита. Ретроградный ток
мочи создает в мочеточнике и лоханке высо-
кое гидростатическое давление, которое ведет
к появлению разрывов в месте прикрепления
чашечек к сосочкам и резко уменьшает сте-
пень естественной защиты лоханки. Попа-
дающая при рефлюксе в лоханку инфициро-
ванная моча из мочевого пузыря в этом слу-
чае служит источником микроорганизмов,
легко проникающих в слизистую оболочку в
местах разрывов и формирующих очаги ино-
627
куляции. Из этих очагов в стенке лоханки ин-
фекционные агенты распространяются в ок-
ружающую жировую ткань. Это способствует
возникновению серозного нефрита с отеком,
блокадой оттока лимфы, развитием лимфоци-
тарного инфильтрата с последующим форми-
рованием абсцесса. Возникающая иммунная
ответная реакция организма может включать
дополнительный механизм повреждения
почек при образовании дефектных иммунных
комплексов, перекрестно реагирующих анти-
тел или образовании антител на комплексные
антигены.
26.5.2.	Мочевой пузырь
У взрослого человека емкость мочевого пузы-
ря составляет 400—750 мл; в состоянии фи-
зиологического покоя внутрипузырное гидро-
статическое давление не превышает 15 см
вод.ст. Мочевой пузырь состоит из внутрен-
него слизистого слоя, содержащего пучки
гладкомышечных волокон, внешнего соеди-
нительнотканного слоя и среднего гладкомы-
шечного слоя, подразделяющегося на детру-
зор и треугольное поле (тригонум) — область
задней стенки мочевого пузыря между отверс-
тиями мочеточников и везикоуретральным
соединением. Это поле подразделяется на по-
верхностное и глубокое, образованное глад-
кими мышцами детрузора.
Активным моторным компонентом моче-
вого пузыря являются гладкие мышцы, в со-
став которых входят волокна, обладающие
свойствами мультиклеточных и унитарных
гладких мышц.
Мультиклеточные гладкие мышцы мочево-
го пузыря получают обильную вегетативную
иннервацию в соотношении 1:1 (нервное
окончание/мышечное волокно). В этих во-
локнах отсутствует спонтанная моторная ак-
тивность. Стимуляция парасимпатических
нервов вызывает сокращение мультиклеточ-
ных гладких мышц мочевого пузыря. Унитар-
ные гладкие мышцы по сравнению с мульти-
клеточными получают менее обильную веге-
тативную иннервацию. Унитарные гладкие
мышцы могут генерировать медленные рит-
мические флуктуации мембранного потен-
циала, которые напоминают МП пейсмекер-
ных клеток. Если амплитуда флюктуаций
мембранного потенциала унитарных гладких
мышц достигает порогового уровня (35 мВ),
то генерируются потенциалы действия, и
мышца начинает сокращаться.
Гладкомышечные волокна мочевого пузы-
ря получают не только парасимпатическую,
но и симпатическую иннервацию. При раз-
дражении адренергических волокон нейро-
медиаторы (норадреналин и др.) выделяются
из пресинаптических отделов, диффундиру-
ют через щель синапса и достигают адрено-
рецепторов на постсинаптической мембране.
Гладкие мышцы мочевого пузыря имеют
бета-адренорецепторы, через которые пере-
дается тормозящее влияние на моторику, и
альфа1-адренорецепторы, обеспечивающие
сократительные эффекты. Плотность бета-
адренорецепторов максимальна в гладких
мышцах тела мочевого пузыря; альфЭ1-адре-
норецепторы локализованы в основании мо-
чевого пузыря. Симпатическая стимуля-
ция также угнетает сократимость мочевого
пузыря за счет торможения разрядов пара-
симпатических нервов в пузыре. Поэтому
при стимуляции симпатических волокон
чревного нерва выделение мочи уменьшает-
ся, а порог опорожнения и гидравлическое
сопротивление в период опорожнения воз-
растают.
Пассивным компонентом мочевого пузыря
являются коллагеновые и эластиновые волок-
на и те компоненты гладких мышц, которые
не требуют затрат энергии для обеспечения
эластичности. Поэтому мочевой пузырь обла-
дает пассивным внутренним тонусом — на-
пряжением стенок, не зависящим от нервных
влияний. Благодаря внутреннему тонусу мо-
чевой пузырь способен накапливать мочу при
низком гидростатическом внутриполостном
давлении и медленном его повышении до по-
рогового уровня без перистальтических мы-
шечных сокращений. Афференты из мочевого
пузыря и проксимальной уретры через N.N.
hypogastrici поступают в спинной мозг. Сома-
тические эфференты, вызывающие произ-
вольные воздействия на мочевой пузырь, по-
ступают от мотонейронов 82-4 сегментов в
составе N. pudendus. Стимуляция этих нервов
ведет к повышению сопротивления выходу
мочи. При медленном наполнении мочевого
пузыря афференты раздражаются слабо. При
достижении порога наполнения возникает ге-
нерация потенциала действия и формируются
рефлекторные воздействия на мочевой пу-
зырь. При стимуляции симпатических эффе-
рентов мочевой пузырь расслабляется и про-
исходит дальнейшее наполнение его. При
этом осуществляется градуальная стимуляция
N. pudendi, которая способствует повышению
сократимости внешнего уретрального сфинк-
тера. Сокращение мочевого пузыря обычно
произвольный акт, осуществляющийся при
участии сакрального спинального рефлекса,
который модифицируется центром моче-
628
испускания в ЦНС. При мочеиспускании со-
кращения гладких мышц начинаются под воз-
действием нервных импульсов в области дор-
сального уретровезикального поля и затем
распространяются на дно пузыря. Внутрипу-
зырное давление мочи возрастает до 25 см
вод.ст. В акте мочеиспускания участвуют
также мышцы уретры.
Уретра наиболее сложно построена у муж-
чин. В области шейки мочевого пузыря отсут-
ствует анатомический сфинктер, несмотря на
наличие гладкомышечных пучков. Поэтому у
мужчин передняя часть уретры (предпроста-
тическая дистальная по отношению к мем-
бранной части) выполняет проводящую
функцию и не играет существенной роли в
формировании акта мочеиспускания. В этой
части уретра содержит эластиновые и колла-
геновые волокна, пучки гладкомышечных во-
локон, ориентированные в виде циркулярно-
го «воротника» и дистально вплетающиеся в
капсулу простаты. В проксимальной части
уретры гладкомышечные волокна обладают
высокой плотностью альфа]-адренорецепто-
ров. При стимуляции симпатических нервов
эта часть уретры способна сокращаться, что
значительно повышает сопротивление моче-
отделению.
Простатическая часть уретры (3—4 см
длины), или простатическая задняя часть
уретры, содержит внутренний продольный
гладкомышечный и внешний циркулярный
слои. Мышечные слои компактны, содер-
жат много коллагеновых и эластических во-
локон.
Мембранная часть уретры (приблизитель-
но 2,5 см длины) расположена дистальнее
простаты в луковице полового члена, имеет
продольные и циркулярные мышечные слои.
Гладкие мышцы уретры обладают главным
образом альфа]-адренорецепцией. Интраму-
ральный компонент сфинктера, состоящего
из поперечнополосатых мышц, представлен
главным образом «медленными» фазными
волокнами, устойчивыми к утомлению. «Бы-
стрые» волокна имеются преимущественно
во внемуральном сфинктере и функция их
заключается в усилении и ускорении сокра-
щений мышцы, поднимающей задний про-
ход, и повышении внутрибрюшного давле-
ния.
Внешний сфинктер сформирован скелетны-
ми мышцами в области урогенитальной диа-
фрагмы. Скелетная мышца включает интра-
муральное (или внешнее по отношению к
уретре) и экстрамуральные части. Мочеотде-
ление связано с активностью детрузора и
уретры. Измерение объема выделенной мочи
(урофлуорометрия) отражает суммарно функ-
цию обоих компонентов.
Сократительная способность мочевого пу-
зыря тестируется при помощи метода цисто-
метрографии.
26.5.2.1.	Типовые нарушения мочеиспускания
Интравезикулярная обструкция возникает
чаще всего при аденоме предстательной желе-
зы. Уменьшение просвета уретры в области
аденомы существенно изменяет характер
нервно-рефлекторной регуляции функции
мочевыводящих путей. В связи с задержкой
мочи в мочевом пузыре возникают признаки
активации рефлекторных влияний на гладкие
мышцы — появляется никтурия, значительно
учащается мочеиспускание, длительность ко-
торого увеличивается при слабой струе и пре-
рывистом токе мочи. После мочеиспускания
у больных сохраняется чувство неполного ос-
вобождения мочевого пузыря от мочи. За-
труднение опорожнения мочевого пузыря при
мочеиспускании вначале компенсируется
перестройкой адренорецепции детрузора, как
главной мышцы тела мочевого пузыря, от до-
минирующего в норме бета-типа на альфа]-
тип. После завершения перестройки адрено-
рецепторов симпатическая стимуляция вмес-
то расслабления мочевого пузыря начинает
вызывать его сокращение, что способствует
усилению мочеотделения (стадия компенса-
ции). При хронической прогрессирующей об-
струкции гладкомышечные клетки подверга-
ются дегенерации и замещению соединитель-
ной тканью. В детрузоре возрастает содержа-
ние коллагена, по мере фиброзного замеще-
ния сила детрузора уменьшается и процесс
повреждения мышц мочевого пузыря стано-
вится необратимым. Истончение стенок мо-
чевого пузыря, гиперактивность оставшихся
жизнеспособными гладкомышечных волокон
в результате задержки мочи после мочеиспус-
кания ведут к расширению верхних отделов
мочевыводящих путей и замедлению орто-
градного транспорта мочи. При фиброзе сте-
нок мочевого пузыря (а также при гипертро-
фии детрузора, воспалении, неврологических
нарушениях) фаза заполнения мочевого пузы-
ря удлиняется, а фаза сокращения — умень-
шается. У таких больных нарушается мочеот-
деление.
При произвольных повышениях внутрипу-
зырного давления (кашель, ортостатическая
нагрузка и др.) у больных может возникать
также спонтанное мочеиспускание вследствие
повышения возбудимости детрузора или «ги-
629
перрефлексии детрузора». Термин «гиперреф-
лексия детрузора» применяется при сопутст-
вующих неврологических заболеваниях, а
«нестабильность детрузора» — при отсутствии
таковых.
Нарушения мочеотделения связаны с из-
менениями функции детрузора (гипо- и
гиперактивность), уретры (гипер-, гипоактив-
ность), рефлекторной регуляции (гипо-, ги-
перчувствительность рецепторного аппарата
мочевого пузыря и уретры). Причины таких
нарушений различны.
Старение мочевого пузыря обусловлено
прогрессирующей утратой парасимпатичес-
кой иннервации, дефицитом холинергических
синапсов на гладкомышечных волокнах дет-
рузоров. В этих случаях он приобретает свой-
ства денервированных тканей, т.е. гиперчув-
ствительность к адекватным раздражителям
(растяжение стенок и др.). При старении мо-
чевого пузыря учащается мочеиспускание,
несмотря на небольшой объем мочи.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Лопаткин Н.А. (Ред.) Урология. — М.: Медицина,
1992.
Пытель Ю.А., Борисов В.В., Симонов В.А. Физиоло-
гия человека. Мочевые пути. — М.: Высшая
школа, 1992.
Altwein J.E., Rubben Н. (Hrsg.) Urologie. — Stuttgart:
Bake, 1993.
Wein A.J., Barret D.M. Voiding function and dysfunc-
tion: a logical and practical approach. Year Book
Med. Pabl. — Chicago, London, 1988.
Глава 27
ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА
В состав опорно-двигательной системы
входят кости и суставы скелета и относящие-
ся к ним скелетные (исчерченные) мышцы.
Функции обеих структур взаимосвязаны, мор-
фогенез костей скелета определяется сократи-
тельной активностью мышечной системы и
силой тяжести. В местах прикрепления мышц
рельеф костей изменяется — на них появля-
ются отростки, гребни, бугры и другие обра-
зования. Несмотря на тесную связь дея-
тельности костного и мышечного компонен-
та опорно-двигательного аппарата, функ-
ция костей скелета и скелетных мышц отли-
чается спецификой, которая определяет их
совместное существование в норме и патоло-
гии.
27.1.	КОСТНАЯ ТКАНЬ СКЕЛЕТА
Кость является комплексной полуригидной
соединительной тканью с разной архитекто-
никой в компонентах скелета. У человека
костная ткань составляет около 18 % от об-
щей массы тела. Она выполняет опорную, за-
щитную и депонирующую функции, входит в
состав двигательного аппарата, надежно за-
щищает ЦНС, костный мозг и одновременно
служит основным депо минералов. В костях
скелета сосредоточено около 35 000 мэкв гид-
рокарбоната, до 98 % всех неорганических ве-
ществ — кальция (99 %, или 1200 г), фосфора
(87 %, или 530 г), магния (58 %, или 11 г) и
многих других элементов — фтора, цинка, ко-
бальта.
Кости скелета имеют относительно высо-
кий объем кровотока — до 3 % от сердечного
выброса. Костная ткань характеризуется
многообразием путей метаболизма, в частнос-
ти синтеза органических белковых компонен-
тов. Она отличается высокой активностью
глутаминазы, глутаматдегидрогеназы и других
энзимов. Костная ткань способна синтезиро-
вать холестерин при участии энзима сква-
ленэпоксидазы и переносить его в костные
оболочки при помощи стеринпереносящего
белка.
Костная ткань имеет кристаллическую
структуру. Кристаллы характеризуются нали-
чием трех зон — внутренней, наружной и гид-
ратной оболочкой. В минеральном обмене
наиболее активна наружная зона, содержащая
гидрокарбонат. Баланс формирования и гид-
ролиза кристаллов обеспечивает постоянство
концентрации неорганических элементов в
интерстициальной жидкости, локализованной
в межклеточных щелях костной ткани. Мине-
ральный состав скелета обычно отражает уро-
вень содержания электролитов в жидких сре-
дах организма.
Кроме кристаллического, кость содержит
некристаллический аморфный компонент,
который занимает небольшой объем. В со-
став некристаллического компонента входит
в основном аморфный фосфат кальция,
меньше цитрат и карбонат кальция. Содер-
жание цитрата в костной ткани составляет до
90 % от его общего количества в организме.
Фосфат кальция является главной составной
частью аморфного вещества кортикального
слоя кости, содержащего 70 % минеральных
веществ, 22 % органических компонентов и
8 % воды. Минеральный компонент зрелой
кости состоит преимущественно из кристал-
лов гидроксиапатита, обладающих слабой
растворимостью в воде. Органические веще-
ства зрелой кости представлены на 90 % кол-
лагеном типа 1, 10 % — протеогликанами,
клеточными белками и неколлагеновыми
протеинами.
В клеточный состав зрелой кости входят
остеобласты, остеоциты и остеокласты.
Остеобласты происходят из родоначаль-
ных стволовых клеток стромы в костном
мозге. В них хорошо развита эндоплазмати-
ческая сеть и пластинчатый комплекс. Обла-
дая мощным аппаратом белкового синтеза,
зрелые остеобласты синтезируют тропокол-
лаген в цистернах эндоплазматической сети.
Покидая остеобласты, он становится компо-
631
нентом внеклеточного матрикса с основным
белковым компонентом — коллагеном типа
I. Коллаген костной ткани характеризуется
чрезвычайно прочными ковалентными и не-
ковалентными межмолекулярными связя-
ми и стабильными поперечными связями,
создающими особый тип упаковки молеку-
лярных агрегатов костного коллагена. Это
создает оптимальные условия для минерали-
зации.
Остеобласты синтезируют и высвобождают
в окружающую среду специфичные для кости
К-витаминзависимые белки — остеокальцин,
остеонектин, сиалопротеины и протеоглика-
ны. Остеокальцин — гликопротеин — некол-
лагеновый белок матрикса кости и зубного
дентина. Связываясь с гидроксиапатитом, ос-
теокальцин участвует в минерализации кости,
в хемоаттракции остеогенных клеток, одно-
временно подавляя активность лейкоцитар-
ной эластазы. Остеонектин — гликопротеид,
является основным неколлагеновым белком.
В костной ткани остеонектин проявляет
очень высокое сродство к денатурированному
коллагену и гидроксиапатиту, а также участ-
вует в процессах минерализации. Содержа-
щиеся в кости другие виды гликопротеидов
остеобластами не синтезируются — они по-
ступают в кость из плазмы крови.
Белковые компоненты кости — остеонек-
тин, сиалопротеины и протеогликаны могут
различаться по физико-химическим свойст-
вам в зависимости от локализации — пери-
осте, кортикальном слое или трабекулах.
При всех вариантах локализации депозиты
внеклеточного матрикса подвергаются пос-
ледующей минерализации при участии осте-
областов. Помимо синтеза белковых компо-
нентов кости, остеобласты образуют и на-
капливают большое количество щелочной
фосфатазы.
Синтетическая активность остеобластов
регулируется гормонами, некоторыми вита-
минами, цитокинами и другими биологичес-
ки активными веществами. При активации
остеоиндукции количество остеобластов
может возрастать до количества, превышаю-
щего первоначальное в 11 раз. Новообразо-
вание остеобластов сочетается с резким уве-
личением включения в костную ткань ами-
нокислоты пролина и возрастанием синтеза
ДНК. Синтезируемый остеобластами органи-
ческий матрикс по структуре не однороден.
Перицеллюлярная область матрикса отлича-
ется от остальной его части содержанием
коллагенового каркаса и повышенной кон-
центрацией высокополимеризованного суль-
фополисахарида. За пределами перицеллю-
лярной области находятся полиэлектролиты,
состоящие в основном из хондроитинсуль-
фата, Na+, К+, Са2+ и других ингредиентов.
Содержание ионов Na+ и К+ определяется
уровнем равновесия ионного обмена; содер-
жание Са2+ превышает таковое в свободном
обмене. Основным субстратом для процесса
минерализации кости является коллаген. Он
находится в матриксе в виде длинных вытя-
нутых коллагеновых волокон. Минералосвя-
зующую способность коллагена максимально
потенцируют остеонектин и остеокальцин, в
меньшей степени в этом процессе участвуют
другие неколлагеновые Са2+-связующие
белки (фосфопротеины, белки, содержащие
гамма-карбоксиглутаминовую кислоту, и
др.). Проникновение минерализующих ве-
ществ в костную ткань лимитируется кост-
ной мембраной, которая обладает высокой
проницаемостью для небольших ионов —
Na+, К+, РОГ, Р2ОГ и др. Мембрана непро-
ницаема для крупных полимеров с большой
величиной электрического заряда. В то же
время благодаря содержанию макромолеку-
лярного ингибитора костная мембрана регу-
лирует вхождение Са2+ и других ионов из
крови в костное вещество при минерализа-
ции матрикса (стабилизация аморфного фос-
фата кальция). Оптимальное вхождение Са2+
из крови в кость происходит при нормаль-
ной концентрации в плазме крови Са2+ и
РОГ, определяемой гидролизом органичес-
ких фосфатов. Костная мембрана индуциру-
ет минерализацию путем местного повыше-
ния концентрации Са2+ и РОГ до уровня,
обеспечивающего связывание минерала
структурами органического матрикса. Внача-
ле образуется аморфный фосфат кальция,
что представляет собой первую, неоргани-
ческую, фазу в процессе кальцификации
коллагеновых фибрилл. Аморфный пул час-
тично стабилизируется и частично служит
субстратом для последующего формирования
кристаллического костного апатита, который
вместе с органической матрицей образует
кость. Превращению аморфного фосфата
кальция в кристаллический апатит препятст-
вует избыточное накопление в костной
ткани гликозаминогликанов, входящих в со-
став костных протеогликанов, которые явля-
ются линейными неразветвленными полиме-
рами, построенными из повторяющихся ди-
сахаридных единиц. Эти вещества ингибиру-
ют прямую преципитацию апатита из метас-
табильного раствора фосфата кальция.
Если накопления гликозаминогликанов не
происходит, то формируется молодая кость.
После образования молодой кости остеоблас-
632
ты превращаются в поверхностные остеоци-
ты. Основным минеральным компонентом
молодой кости становится микрокристалли-
ческий гидроксиапатит. Эти кристаллы обла-
дают большой поверхностью — до 200 м2/г
кости. У человека общая активная поверх-
ность скелета достигает 2 000 000 м2. В ин-
тактном костном веществе все типы кристал-
лов гидроксиапатита в виде кристаллической
решетки располагаются концентрически и
симметрично. При патологии формирования
костного вещества структура гидроксиапатита
не изменяется, но кристаллическая решетка
становится неправильной.
Остеоциты — главные, самые многочис-
ленные, клетки зрелой кости. Они представ-
ляют собой остеобласты, замурованные в мат-
риксе. В остеоцитах хорошо развит аппарат
Гольджи, локализованный в теле клетки и от-
сутствующий в отростках. Каждый остеоцит
окружен собственной полостью, которая вхо-
дит в состав канальцевой системы, соединяю-
щей остеоциты и поверхностные остеобласты
(функциональный синцитий). Остеоциты ут-
рачивают способность синтезировать колла-
ген, но сохраняют остеолитическую актив-
ность, которая стимулируется паратгормоном.
Остеоцитный остеолиз матрикса кости может
обеспечивать быстрое повышение мобилиза-
ции Са2+ из кости во внеклеточное простран-
ство, что играет важную роль в регуляция со-
держания Са2+ в крови.
В процессах резорбции старой кости веду-
щая роль принадлежит остеокластам —
мультинуклеарным крупным клеткам гемо-
поэтического происхождения, содержащим
многочисленные лизосомы и обладающим
высокой активностью кислой фосфатазы.
Источником остеокластов является крове-
творная стволовая клетка, дающая начало
моноцитам или их предшественникам, пре-
образующимся в остеокласты, если они с
кровью переносятся в костную ткань. Остео-
класты — единственный вид гигантских
многоядерных клеток, которые находятся в
организме в большом количестве. Основная
функция остеокластов — резорбция костного
вещества, расположенного на поверхности. В
молодой кости неминерализованный органи-
ческий слой предотвращает контакт остео-
кластов с костным минералом и тем самым
делает невозможным их активацию. Для про-
явления остеоклазии вначале необходимо
удаление неминерализованного органическо-
го слоя тканевыми (остеобластическими)
или бактериальными коллагеназами, в ре-
зультате чего становятся возможными непо-
средственный контакт остеокласта с мине-
ральным компонентом кости и его возбужде-
ние. Эти процессы в интактном организме
преимущественно возникают на поверхности
старой кости. Резорбирующая способность
остеокластов определяется их подвижнос-
тью, структурой рифленых участков цито-
плазмы, образованием кислого окружения,
куда проникают лизосомальные и другие
протеазы (кислая фосфатаза, бета-галактози-
даза, бета-глюкуронидаза, фосфоамидаза,
аминопектидаза и др.). Остеокласты вызыва-
ют изъязвление костной поверхности путем
внеклеточного переваривания минерализо-
ванного и неминерализованного матрикса в
кислой среде. Это происходит при адгезии
остеокластов на костной поверхности с обра-
зованием изолированного контакта, автома-
тически возбуждающего клетку с включени-
ем протонного насоса. Протонный насос ос-
теокласта понижает величину pH в зоне кон-
такта с костью. Одновременно остеокласт
экзоцитирует везикулы, содержащие кислот-
ные гидролазы, расщепляющие органичес-
кий матрикс. В процессе остеопластической
резорбции вначале активируются резидент-
ные остеокласты и затем происходит образо-
вание новых остеокластов при участии про-
стагландинов Е2, El, F2a, фактора роста эпи-
дермиса, усиливающего синтез простаглан-
динов, витамина А, стимулирующего резорб-
цию кости через активацию остеокластов.
Естественным ингибитором активности ос-
теокластов является кальцитонин, стимуля-
тором — паратирин. Активированные остео-
класты образуют большое количество молоч-
ной и гиалуроновой кислоты.
Остеокласты осуществляют гладкую, лаку-
нарную и пазушную резорбцию (рассасыва-
ние).
Гладкая резорбция — наиболее медленный
тип расщепления костного вещества. Она
осуществляется при повседневной перестрой-
ке кости — физиологической регенерации.
Костные балочки при этом неравномерно ис-
тончаются, края их становятся неровными, со
стороны прилегающего эндоста происходит
поступление небольшого количества размно-
жающихся остеогенных клеток и остеоклас-
тов, участвующих в формировании новых
костных балочек.
Лакунарная резорбция является более ин-
тенсивным процессом, чем гладкая. Причи-
ной активации лакунарной резорбции счита-
ют неадекватную нагрузку на молодую кость,
что повышает активность клеток костной
ткани, ведет к локальной деминерализации
кости и стимуляции пролиферации клеток со-
единительной ткани. Рассасываются участки
633
кости с образованием в костном веществе ха-
рактерных углублений со стороны эндоста и
периоста. В зонах резорбции костного веще-
ства скапливается большое количество остео-
кластов. Образующаяся полость заполняется
соединительной тканью, содержащей много-
численные фибробласты, гигантские клетки,
жировые включения и др. Лакунарная резорб-
ция возникает главным образом в метафизах,
на границе диафизов и метафизов длинных
трубчатых костей — большеберцовой, бедрен-
ной и др.
Пазушная резорбция заключается в интен-
сивном и массивном растворении костного
вещества с образованием по краям кости ха-
рактерных полостей, заполненных плазмопо-
добным веществом — жидкой костью. Обра-
зовавшиеся полости ограничиваются, с
одной стороны, сохранившимся твердым
костным веществом, с другой — эндостом и
периостом. По краям полостей-пазух стиму-
лируется быстрое размножение остеогенных
клеток, жидкое содержимое пазух постепен-
но рассасывается, начинается отложение но-
вого твердого костного вещества, заполняю-
щего дефект в кости. Пазушная резорбция
может возникать в любом возрасте у лиц с
врожденными вывихами и подвывихами го-
ловки бедренной кости, особенно при ин-
фекциях, переохлаждениях и других неблаго-
приятных условиях. В поврежденном суставе
обычная нагрузка становится чрезмерной,
вызывающей перестройку кости, чаще всего
в участках головки бедренной кости, реже
вертлужной впадины с образованием полос-
ти, заполненной жидкой костью. Снятие
чрезмерной нагрузки на поврежденный сус-
тав способствует активации процессов по-
степенного замещения дефектов за счет но-
вообразования твердого костного вещества.
Резорбция и новообразование костного ве-
щества в норме и патологии зависят от состо-
яния регуляции активности остеогенных кле-
ток.
27.2.	РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ
ОСТЕОГЕННЫХ КЛЕТОК
Интеграция деятельности популяций остеоб-
ластов, остеоцитов и остеокластов обеспечи-
вается системами регуляции, включающими
разные группы биологически активных ве-
ществ, а также гормоны (табл. 76). Дезинтер-
ацию активности клеток кости могут вызы-
вать разнообразные эндо- и экзогенные фак-
торы.
Таблица 76. Регуляция активности остео-
бластов и остеокластов
Гормоны, витамины	ЦИТОКИНЫ	Прочие эндо- генные факто- ры, экзогенные продукты
Активаторы резорбции кости		
Паратирин, тироксин 1,25(ОН)2Оз (витамин D)	ПГЕг, ППг, транс- формирующие фак- торы роста — аль- фа- и бета-, лимфо- токсин, фактор рос- та эпидермиса, фак- торы некроза опухо- ли альфа- и бета-, гранулоцитарный и моницитарный ко- лониестимулирую- щие факторы, ИЛ-1	Компоненты комплемента, бактериаль- ные эндоток- сины, рети- ноиды, гепа- рин, форбо- ловые эфиры
Ингибиторы резорбции кости		
Кальцитонин, эстрогены, глюкагон	Интерферон-гамма	Дифосфона- ты, колхицин, соли галлия, митрамицин
Активаторы образования кости		
Метаболиты витамина D, инсулин, соматомедин С, тироксин, анаболические стероиды	Различные факторы роста, ПГЕт, ПГР2а	Фосфаты, флуориды
Ингибиторы образования кости
Глюкокорти-
коиды
Трансформирующий
фактор роста бета,
фактор некроза опу-
холей бета
Соли алюми-
ния, дифос-
фонаты, анти-
конвульсанты
Паращитовидные железы играют ключевую
роль в регуляции резорбции кости и в кальци-
евом гомеостазе за счет распознавания изме-
нений в концентрации ионов Са2+ в плазме
крови и коррекции отклонений путем моду-
ляции выделения паратирина, определяющего
кальцийсвязующую способность клеток орга-
нов-мишеней. Секреция паратирина активи-
руется при снижении концентрации ионов
Са2+ в интерстициальной жидкости и в плаз-
ме крови, угнетается при повышении содер-
жания этого иона в жидких средах организма.
Секреторный эффект связан с повышением
внутриклеточного содержания ионов Са2+ в
клетках паращитовидных желез. Расщепляет-
ся паратирин в цитозоле клеток самих пара-
щитовидных желез, печени, почек. Взаимо-
действуя с витамином D, паратгормон под-
держивает гомеостаз Са2+. При избытке пос-
леднего они активируют остеокласты и вызы-
вают мобилизацию Са2+ из костной ткани;
634
одновременно витамин D повышает всасыва-
ние Са2+ в тонкой кишке, а паратирин стиму-
лирует почечную реабсорбцию Са2+ и синтез
витамина D.
Кальцитонин секретируется парафоллику-
лярными клетками щитовидной железы. Ак-
тиваторами синтеза и высвобождения каль-
цитонина являются гиперкальциемия и реак-
ции стресса. Поступая в кровь, кальцитонин
частично связывается с сывороточными бел-
ками и образует биологически неактивные
комплексы. Путем адсорбционного эндоци-
тоза гормон поступает в клетки костной
ткани, где депонируется и удаляется из кости
значительно медленнее, чем из крови. Каль-
цитонин оказывает биологическое действие
на костную ткань и почки, но эффект на
кости скелета обычно доминирует. При вы-
соком уровне минерального обмена в кост-
ной ткани действие гормона на почечную
экскрецию Са2+ и РОЗ", ослабляется, при
низком — усиливается. В костной ткани
кальцитонин стимулирует пролиферацию ос-
теобластов и в то же время угнетает подвиж-
ность клеток и продукцию нейтральных про-
теаз, расщепляющих поверхностный немине-
рализованный матрикс кости. В этих услови-
ях ограничивается контакт остеокластов с
минерализованным компонентом кости и ре-
зорбция ее ослабляется. Общее число остео-
кластов снижается в 2—3 раза, в клетках уг-
нетается активность карбоангидразы, Na+—
К+-АТФазы, истощаются запасы гиалурона-
та, что коррелирует с уменьшением выхода
Са2+ из костной ткани. Подавление остео-
клазии сочетается со стимуляцией репара-
тивного остеогенеза, усилением отложения
Са2+ в костном матриксе, ослаблением де-
струкции коллагена и повышением его син-
теза наряду с другими белками. Почечный
эффект кальцитонина не связан с его влия-
нием на почечную гемодинамику — он воз-
никает даже при торможении резорбции
костной ткани. Действие кальцитонина про-
является в виде увеличения почечной экс-
креции Na+, СГ, Са2+, РОЗ', цитрата, моче-
вой кислоты за счет подавления канальцевой
реабсорбции. Это приводит к развитию гипо-
кальциемии, которая вторично стимулирует
секрецию паратирина. В тонкой кишке каль-
цитонин тормозит всасывание ионов Са2+
эпителиоцитами.
Тироксин обладает максимальным эффек-
том на костную ткань лишь при наличии эн-
догенного паратгормона. Тироксин стимули-
рует все этапы эндохондриального и десмаль-
ного роста кости — пролиферацию, созрева-
ние и минерализацию ростового хряща, эндо-
хондриальный и десмальный периостальный
рост, остеокластическую и остеобластическую
поверхностную активность в губчатой кости
метафизов.
Глюкагон увеличивает поглощение ионов
Са2+ костной тканью благодаря кальцитонин-
подобному действию, но главной функцией
глюкагона является стимуляция гликогеноли-
за в печени и повышение уровня глюкозы в
крови.
Помимо гормонов, процессы остеогенеза и
остеоклазии регулируются различными цито-
кинами. Образуемые в костной ткани цитоки-
ны могут стимулировать резорбцию кости и
тормозить ее образование. Дефицит локаль-
ных и системных факторов роста ингибирует
образование кости; избыток, наоборот, спо-
собствует новообразованию молодой кости. В
местной модуляции активности костных кле-
ток участвует ряд цитокинов.
Трансформирующий фактор роста бета
(ТФР) является многофункциональным регу-
лятором размножения и дифференцировки
костных клеток, действие которого опосреду-
ется через специфические цитоплазматичес-
кие рецепторы. Большинство клеток кости,
способных к пролиферации, имеют на цито-
лемме от 200 до 100 тыс. высокоаффинных
рецепторов. ТФР стимулирует экспрессию
клеточных фенотипических генов, активирует
пролиферацию мезенхимальных клеток и
дифференцировку их в остеобласты и хондро-
циты. Влияние ТФР на клеточную пролифе-
рацию, дифференцировку и синтез компо-
нентов внеклеточного матрикса максимально
проявляется в период заживления перелома
костей.
Эпидермальный фактор роста обладает ми-
тогенным эффектом на клетки кости, кото-
рый опосредуется через специфические ре-
цепторы гликопротеидной природы, локали-
зованные на цитоплазматической мембране.
Интерлейкин-1, высвобождаемый стимули-
рованными моноцитами и макрофагами, яв-
ляется сильным активатором размножения и
деятельности остеокластов.
Простагландины ПГЕ2, ПГР2а и ПП2 обра-
зуются в костной ткани при метаболизирова-
нии арахидоновой кислоты. Они участвуют в
местной регуляции синтеза коллагена и ак-
тивности остеобластов и остеокластов. Про-
дукция простагландинов в костной ткани,
особенно остеобластами, резко возрастает
при формировании местного воспалительного
очага, в котором происходит мононуклеарная
инфильтрация с высвобождением большого
количества цитокинов. Создание высокой
концентрации простагландинов ведет к уси-
635
ленному связыванию ПГЕ2, и ПП2 преиму-
щественно остеокластами, цитолемма кото-
рых обладает наиболее высокой плотностью
специфических рецепторов. В возбужденных
остеокластах повышается концентрация
цАМФ, возрастает способность поглощать
ионы Са2+, что является причиной усиления
резорбции костного вещества. В этих услови-
ях остеобласты активируются слабо, так как
цитолемма их имеет низкую плотность специ-
фических рецепторов для простагландинов.
Активация остеолиза обычно сопровождается
повышением концентрации ионов Са2+ в
плазме крови.
27.3.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО
АППАРАТА
Костная ткань, как и другие ткани организма,
обладает способностью к развитию процессов
адаптации, компенсации и декомпенсации.
При адаптации к изменяющимся условиям
деятельности в костной ткани возникает ра-
бочая гипертрофия с сохранением достаточно
высокого резерва прочности и возможности к
дальнейшей адаптационной перестройке.
Процессы компенсации в костной ткани ха-
рактеризуются сочетанием избыточного утол-
щения кости со склерозом новообразованных
костных структур — суставных концов и др.
Для процессов декомпенсации типично нару-
шение основных механизмов компенсации
часто с разрушением всех системных процес-
сов в костной ткани — полное разрушение
суставных хрящей и др.
Индукция адаптации ведет к активации
механизмов перестройки (реконструкция)
костной ткани, которая может иметь физио-
логический или патологический характер.
Физиологическая адаптация происходит в
процессе роста организма, начиная с прена-
тального периода развития плода, когда рост
костей скелета протекает в зонах расположе-
ния росткового хряща при незначительных
нагрузках на костную ткань. По мере роста
хрящевой ткани активируются процессы ее
минерализации. Минерализация происходит
исключительно в интертерриториальном меж-
клеточном матриксе дистальной части зоны
кальцификации. Отличительной чертой ми-
нерализации росткового хряща являются ее
высокая скорость — до 300 мкм/сут и отложе-
ние минеральных веществ в пространстве
между коллагеновыми фибриллами, ранее за-
полненными протеогликанами. Заряженные
отрицательно протеогликаны способствуют
диффузии и накоплению ионов Са2+.
В постнатальном периоде морфогенез ста-
новится наиболее сложным, так как статичес-
кие и динамические воздействия становятся
доминирующими факторами, определяющи-
ми форму и структуру костей скелета. Физио-
логические параметры механических нагрузок
стимулируют рост костей, могут индуциро-
вать их гипертрофию и увеличивать резерв-
ную мощность. В раннем детском возрасте
(до 2 лет) процессы костеобразования и ре-
зорбции уравновешены; в возрасте 2—18 лет
преобладает костеобразование над резорб-
цией, с 18 до 40 лет вновь наступает период
динамического равновесия костеобразования
и резорбции. После 40—45 лет начинает пре-
обладать процесс резорбции над костеобразо-
ванием.
Интегративная функция костей и суставов
скелета в течение всей жизни индивидуума
поддерживается за счет постоянного ремоде-
лирования матрикса путем изменения его
кальцификации клетками компактного веще-
ства — кортикальной кости и клетками губча-
того слоя — трабекулярной кости. Компакт-
ные кортикальные слои сосредоточены в диа-
физе трубчатых костей — полых образованиях
сложного профиля с мощными стенками, губ-
чатые слои — в суставных концах трубчатых
костей, покрытых хрящом, перестройка в тра-
бекулярной кости происходит более динамич-
но, чем в кортикальной.
Умеренная повышенная хроническая на-
грузка на кость ведет к ее постепенному ремо-
делированию. Первая стадия имеет продол-
жительность в среднем 10 сут; в течение этого
срока в зонах сниженной нагрузки остеоблас-
ты высвобождают факторы, стимулирующие
остеокластическую резорбцию костного ве-
щества. Это уменьшает массу и прочность
участков ненагруженной кости. Вторая ста-
дия начинается с высвобождения факторов
роста в зоне повышенной нагрузки на кость.
В эту зону усиленно мигрируют мезенхималь-
ные клетки, которые с помощью фибронекти-
на прикрепляются к матриксу. Под воздейст-
вием факторов роста, комплексов остеоге-
нин—коллаген мезенхимальные клетки под-
вергаются митотическому делению, затем
дифференцируются, образуют внеклеточный
матрикс, подвергающийся минерализации,
начинающейся с появления во внеклеточном
матриксе везикул — первичных очагов крис-
таллизации гидроксиапатита. Образующиеся
кристаллы его служат центрами для роста
новых кристаллов гидроксиапатита. Скорость
роста новых кристаллов возрастает при до-
636
ступности ионов Са2+, фосфата и наличии оп-
тимального количества коллагена. Рост крис-
таллов замедляется при повышении концент-
рации протеогликанов и некоторых неколла-
геновых кальцийсвязующих белков — остео-
кальцина, фосфопротеинов, остеонектина и
альфа-2-8Н-гликопротеинов. При ненару-
шенном течении стадий остеогенеза в зоне с
повышенной нагрузкой возрастает масса
костного вещества, увеличивается механичес-
кая прочность кости, которая коррелирует с
величиной и направлением прилагаемой на-
грузки (закон Вольфа). Физиологическая
перестройка кости происходит также при дав-
лении на нее окружающих структур — фас-
ций, сухожилий и др. В этих местах кость рас-
тет медленнее, в ней образуются борозды и
вдавления. В физиологической перестройке
важную роль играет направление давления по
оси кости; при повышении давления по оси
рост кости по длине замедляется или прекра-
щается.
Патологические перегрузки костей скелета
подразделяются на осевые (по оси кости) и
боковые (под углом к оси кости). Осевая
перегрузка возникает при ожирении, спор-
тивной ходьбе, гимнастических упражнениях,
поднятии тяжестей и др. Постоянно дейст-
вующая статическая перегрузка меньше по-
вреждает кость, чем аналогичная по величине
ритмическая нагрузка.
Осевая перегрузка ведет к развитию слож-
ного сочетания процессов адаптации, ком-
пенсации и декомпенсации.
При перегрузках для перестройки кости ти-
пичны нарушения обмена веществ, процессов
минерализации, формирования микро- и мак-
роструктуры. Нарушения метаболизма, функ-
ции и структуры развиваются постепенно, со-
провождаются болезненными реакциями, ос-
лаблением механической прочности и утратой
устойчивости к перегрузкам. При перегрузках
перестроечные процессы начинают развивать-
ся преимущественно в проксимальных отделах
диафизов, на границе диафиза с метафизом, в
средней части диафиза. В длинных трубчатых
костях процесс перестройки может возникать
в эпифизах, метафизах, хрящевых метаэпифи-
зарных зонах и областях препараторного обы-
звествления диафизов. В детском возрасте,
пока имеется рост костей скелета, при пере-
грузках перестройка костей осуществляется
быстрее, чем в зрелом возрасте.
При боковых патологических перегрузках в
процессе перестройки кости участвуют клет-
ки периоста и коркового слоев, либо только
клетки периоста. В зависимости от величины
перегрузки и интенсивности резорбции пере-
стройка кости может носить краевой, плос-
костной, клиновидный, воронкообразный и
очаговый характер.
При осевой перегрузке перестройка, как и
рост, связана с изменением процессов эндо-
хондриальной оссификации и роста эпифи-
зарной пластинки, где в кальцифицирован-
ный хрящ врастают кровеносные сосуды из
субхондриальной кости. Эта область может
замещаться костной тканью, синтезируемой
остеобластами, в проксимальной части по от-
ношению к вхождению сосудов. Перестройка
кости обычно осуществляется в двух фор-
мах — первично резорбтивной или первично
созидательной. При любой форме перестрой-
ки кости имеется сочетание трех взаимосвя-
занных процессов — образование в зонах
перегрузки очагов точечной резорбции, бес-
структурные отложения минеральных ве-
ществ и точечные костные глыбки. При пер-
вичной резорбтивной перестройке вначале
активируется процесс резорбции кости, затем
наступает период неустойчивого равновесия
между резорбцией и новообразованием кост-
ного вещества. Это состояние завершается
усилением новообразования кости, преобла-
данием его над резорбцией, что вызывает вос-
становление утраченных костных структур.
Если процесс резорбции доминирует, то это
ведет к развитию длительного периода разру-
шения кости при сохранении ее перегрузки.
Первичная созидательная перестройка
перегруженной кости характеризуется разви-
тием преимущественно процессов новообра-
зования костного вещества с последующим
установлением нормальной функции. Однако
этот вид перестройки не устойчив — он
может переходить в первично резорбтивную
форму перестройки с постепенной утратой
костной устойчивости к перегрузке.
Недогрузка по оси кости или ее выключе-
ние в связи с исчезновением силы тяжести
отрицательно сказывается на функции костей
скелета. Так, гипокинезия при невесомости
характеризуется угнетением остеогенеза, уси-
лением резорбции костной ткани, остеопоро-
зом и прогрессирующим уменьшением массы
скелетных мышц. Нарушения фосфорно-
кальциевого обмена при невесомости и гипо-
кинезии состоят в снижении концентрации
ионов Са2+ в жидких средах организма, тор-
можении их всасывания в тонкой кишке и
увеличении выделения Са2+, НРО4, Na+, К+
и воды с мочой. Это происходит на фоне уве-
личения объема почечного кровотока и раз-
вития дистрофической кальцификации —
кальциноза участков мягкой соединительный
ткани и нефрокальциноза.
637
27.4.	КОМПЕНСАЦИОННАЯ
ПЕРЕСТРОЙКА КОСТИ
Компенсационная перестройка возникает
главным образом при механических повреж-
дениях кортикальных и трабекулярных отде-
лов кости. Превышение уровня нагрузки на
кость над ее механической прочностью ведет
к перелому или образованию в ней трещин.
В обоих случаях наступает активация реакций
патологического стресса и репаративной реге-
нерации в области повреждения кости. Пато-
логический стресс ведет к усиленной потере
белков (у взрослого человека до 28 г/сут),
гипо- и диспротеинемии, снижению альбуми-
но-глобулинового показателя, гипергликемии
и другим обменным нарушениям. В этих ус-
ловиях начинается репаративная регенерация
кости в зоне ее повреждения с включением
надкостницы, соединительной ткани, клеток
сосудов, остеобластов, остеоцитов, остеоклас-
тов, моноцитов и лимфоидных клеток. В пер-
вые часы в месте костной травмы накаплива-
ются ионы Са2+. На 3—6-е сутки их уровень
уже в 3 раза превышает содержание ионов
Са2+ в неповрежденной кости. Максимум их
накопления, превышающий исходный уро-
вень в 5—7 раз, происходит на 3—4-й неделе
после травмы и сопровождается усилением
реабсорбции ионов Са2+ в тонкой кишке.
В первые 2—3 нед в области костной трав-
мы в образующейся костной мозоли резко
снижается содержание глюкозы и галактоз-
амина. Активация пролиферации костеобра-
зующих клеток происходит одновременно с
накоплением микроэлементов в области трав-
мы. Для обеспечения регенерации кости в об-
ласти диафиза необходимо сохранение хотя
бы узкой ленты жизнеспособной надкостни-
цы на протяжении всего дефекта. При отсут-
ствии периоста или подавлении его функ-
ции — местной травме, применении массив-
ных доз антибиотиков дефекты диафиза не
заполняются полноценной костью.
Сроки заживления при переломе кости
могут широко варьировать. При полноцен-
ном сопоставлении отломков и отсутствии
их подвижности, при минимальных повреж-
дениях сосудов первичное сращение кости
путем образования костной мозоли у челове-
ка завершается в течение 3—4 нед. При зна-
чительных повреждениях сосудов в области
костного дефекта образование мозоли растя-
гивается на месяцы из-за медленного про-
цесса первичного сращения. В случаях со-
хранения даже небольшой подвижности от-
ломков, когда диастаз между ними не превы-
шает 2—3 мм, происходит постоянное разру-
шение прорастающих в щель между ними со-
судов, и поэтому формирование костно-хря-
щевой мозоли растягивается на срок до 2 мес
и более. В этих условиях образуется преиму-
щественно бессосудистая хрящевая ткань,
питающаяся исключительно за счет диффу-
зии трофических веществ из внеклеточной
среды. Если при переломах кости сохраняет-
ся значительная подвижность отломков и
диастаз между ними превышает 4—5 мм, сра-
щения не происходит в результате грубых
нарушений процессов репаративной регене-
рации.
При полноценной консолидации отломков
кости репаративная регенерация в костной
ткани характеризуется последовательным раз-
витием ряда стадий: местных тканевых реак-
ций на травму, фиксации отломков за счет
образования периостальной мозоли, собст-
венно сращения отломков формирования ин-
термедиальной мозоли и периода функцио-
нальной адаптации сросшейся кости. По сро-
кам заживление перелома кости включает три
фазы — воспаление (около 10 % от общего
срока заживления), репарацию (около 40 %) и
реконструкцию (около 70 % от срока зажив-
ления).
Стадия местных воспалительных тканевых
реакций на травму в среднем продолжается
10—12 сут. Область дефекта кости после
перелома заполняется сгустком крови, состо-
ящим из фибрина, эритролейкоцитарной
массы с большим количеством микро- и
макрофагов, лимфоцитов. В сгустке содер-
жатся осколки некротизированной кости и
гликопротеиды плазмы крови. В отдельных
участках костного дефекта между фибрино-
выми и коллагеновыми волокнами распо-
лагаются немногочисленные фибробласты.
В зоне костного повреждения тромбоциты, а
затем остеобласты и хондроциты высвобож-
дают тканевый фактор роста (ТФР) — важ-
нейший регулятор пролиферации и диффе-
ренцировки клеток и стимулятор синтеза
внеклеточного матрикса в течение всего пе-
риода заживления костного дефекта. Накоп-
ление ТФР происходит над периостом, где
он участвует в регуляции образования хря-
щевой и костной ткани. При достаточной
продукции ТФР к 5—6-м суткам после пере-
лома фибринолейкоцитарный сгусток уплот-
няется, по его краям появляются пролифе-
рирующие фибробласты, продуцирующие
тонковолокнистую соединительную ткань с
большим количеством капилляров. В этот
период фибробласты осуществляют очень
важный этап морфогенеза — синтез гликоз-
аминогликанов, принимающих участие в со-
638
здании и склеивании волокнистых структур,
лежащих в основе формирования матрикса
костной ткани. Гликозаминогликаны накап-
ливаются в наиболее функционально актив-
ных участках регенерата — в местах проли-
ферации и дифференцировки остеогенных
мезенхимальных клеток. В зоне костного де-
фекта они адсорбируют ионы Са2+, Mg2+ и
подготавливают их к восприятию матрицами
коллагена, способствуют агрегации коллаге-
новых макромолекул до фибрилл, несущих
на себе группировки для образования ядер
кристаллизации. Деполимеризуясь под влия-
нием протеолитических ферментов, кислые
гликозаминогликаны освобождают минералы
и реакционноспособные группы коллагена.
Параллельно с ними в зоне костного дефекта
накапливаются нейтральные гликозамино-
гликаны, которые обеспечивают совместно с
другими системами энзиматические присо-
единения фосфата к кальцию и их нуклеа-
цию на коллагене. Образующаяся в первые
дни после перелома очень молодая грануля-
ционная ткань имеет плюрипотентный ха-
рактер, но с возрастающей способностью к
преимущественно остеогенной дифференци-
ровке за счет увеличения содержания мезен-
химальных клеток, превращающихся в остео-
бласты. В совокупности указанные выше
процессы обусловливают переход репаратив-
ной регенерации в следующую стадию.
Стадия формирования периостальной мозо-
ли продолжается 3—4 нед. В начале этой ста-
дии по краям зоны костного дефекта образу-
ются участки плотной, коллагенизирован-
ной, богатой сосудами соединительной
ткани с высоким содержанием зрелых фиб-
робластов вытянутой формы и уплощенным
ядром. Наряду с такими участками имеются
области тонковолокнистой соединительной
ткани с многочисленными делящимися фиб-
робластами, сосредоточенными в основном
по ходу врастающих в зону костного дефекта
сосудов. Позднее в участках более зрелой со-
единительной ткани начинают появляться
островки гиалинового хряща, расположен-
ные среди врастающей в зону перелома мо-
лодой остеогенной ткани, имеющей форму
балок. Вокруг этих балок появляются слои
молодых остеобластов. По мере созревания
мозоли в ней начинают преобладать фиброз-
ная и хондроостеоидная ткань в виде круп-
ных островков хряща, тяжей и балок грубо-
волокнистой остеоидной ткани. Окончатель-
но сформированная первичная костная мо-
золь состоит из большого количества беспо-
рядочно ориентированных балок незрелой
костной ткани, в основном типа остеоида и
грубоволокнистой кости. На этапе формиро-
вания костной мозоли решающее значение
имеют синтез коллагена и гликозаминогли-
канов и их качественные характеристики,
так как они определяют следующий этап ос-
теогенеза — кристаллизацию. При нормаль-
ном течении репарационной регенерации
процессы выделения остеогенными клетками
аморфного склеивающего вещества и его ми-
нерализации протекают очень быстро друг за
другом, что делает стадию существования ос-
теоида сравнительно непродолжительной.
Скорость и степень кальцификации первич-
ной костной мозоли зависят от воздействия
системных и местных факторов.
Системные факторы представлены в основ-
ном гормонами (кортикостероиды, сомато-
тропин, паратирин, кальцитонин и др.), опре-
деляющими концентрацию электролитов в
жидких средах организма. В обычных услови-
ях тканевая жидкость приблизительно напо-
ловину насыщена свободными кальциевыми
и фосфатными ионами. При уменьшении со-
держания Са2+ ниже пороговой величины
кальцификация первичной костной мозоли
прекращается, а при сверхпороговой кон-
центрации кальцификация возрастает не
только в мозоли, но и в других тканях; могут
появляться метастатические формы кальци-
ноза в почках, легких и желудке.
Местные факторы представлены неэнзима-
тическими и энзиматическими механизмами
кристаллизации. Неэнзиматические механиз-
мы зависят от состава внеклеточной жидкос-
ти, содержащей протеиновые комплексы, ли-
попротеины, мукопротеины и многие другие
водорастворимые вещества. В этой системе
эффект высоких концентраций Са2+ или дру-
гих поливалентных ионов металлов состоит в
отрыве водородных атомов от поперечных це-
почек в протеинах, в результате чего увеличи-
вается их растворимость и образуются раство-
римые соли типа протеин/ион металла. Сле-
довательно, неэнзиматическое усиление
кристаллизации первичной костной мозоли
происходит за счет повышения реактивной
способности протеинов при сверхпороговой и
в меньшей степени при пороговой концент-
рации Са2+ во внеклеточной среде. Энзимати-
ческий механизм минерализации активирует-
ся в мозоли высокой концентрацией фермен-
тов, катализирующих образование матрикса.
Наиболее важным ферментом, участвующим
в кальцификации первичной мозоли, являет-
ся щелочная фосфатаза, которая накаплива-
ется прежде всего в ядрах остеогенных кле-
ток, затем в их цитоплазме и, наконец, во
внеклеточном матриксе. Совокупность общих
639
и местных факторов индуцирует процесс
кальцификации, который протекает в три ста-
дии. Первые две из них протекают в растворе,
третья — в твердой фазе, связанной с образо-
ванием кристаллов. Первая фаза — химичес-
кая реакция между протеинами первичной
костной мозоли и Са2+. В результате реакции
образуется недиссоциирующийся, но раство-
римый комплекс в виде желеобразной массы.
Вторая фаза заключается в образовании рас-
творимых белковых комплексов с кальцием
немедленно после завершения первой фазы.
Третья фаза состоит в образовании ядер крис-
таллизации.
Стадия функциональной адаптации срос-
шейся кости продолжается 0,5—2 г и характе-
ризуется превращением остеогенной ткани
мозоли в типичную костную ткань перестрой-
ки в зависимости от нагрузки. В зонах пере-
стройки скапливаются в большом количестве
активные остеобласты, остеокласты, незрелые
остеогенные клетки, участвующие в рассасы-
вании лишних балочек незрелой кости и в по-
строении более зрелых и правильно ориенти-
рованных костных трабекул. Постепенно в
остеогенной ткани уменьшается общее коли-
чество остеогенных клеток, особенно мало-
дифференцированных, остеобласты распола-
гаются цепочками лишь на поверхности кост-
ных балочек, что ведет к восстановлению це-
лости кости в месте перелома.
Репаративная регенерация кости наруша-
ется при недостаточности кровоснабжения
регенерата, при накоплении избытка гликоза-
миногликанов, лучевых некрозах кости, забо-
леваниях костной системы (болезнь Педжета)
и др. У пожилых людей регенерация осущест-
вляется менее активно, чем у молодых, в
связи с ограничением питания надкостницы.
Наиболее важным фактором, ингибирующим
остеогенез, является хроническая гипоксия,
сопровождающаяся накоплением молочной
кислоты и преобладанием гликозаминоглика-
нового превращения углеводов. Это изменяет
динамику репаративной регенерации, благо-
приятствует развитию хрящевой ткани и
резко удлиняет продолжительность репара-
тивного цикла. В зоне костного дефекта обра-
зуются незрелые костные структуры — пато-
логический остеоид, грубоволокнистая
аморфная кость, обызвествленные коллагено-
вые волокна и др. Остеогенная ткань может
приближаться по внешнему виду к типичной
остеобластической ткани или опухолеподоб-
ной ткани, она может иметь вид богатой клет-
ками грануляционной ткани или бедной клет-
ками грубоволокнистой соединительной
ткани.
27.5.	ИСКУССТВЕННАЯ
АКТИВАЦИЯ РЕПАРАТИВНОГО
ОСТЕОГЕНЕЗА
Репаративная регенерация может быть значи-
тельно усилена аппаратной консолидацией
отломков кости с дозированной дистракцией.
Напряжение, стабилизированное в заданном
направлении, стимулирует и поддерживает
остеогенез в течение всего периода дистрак-
ции. Правильно дозированная дистракция
позволяет удлинить кость (например, при
переломах конечности) до нескольких десят-
ков сантиметров за счет образования диастаза
между костными участками регенерата, срав-
нительно быстро преобразующегося в полно-
ценную кость. Стимулирующий эффект ди-
стракции связан с резким повышением эф-
фективности действия естественных актива-
торов остеогенеза (факторы роста и др.) на
остеобласты при сохранении всех стадий за-
живления дефектов кости. Стадия образова-
ния органического матрикса начинается с ак-
тивации митотического деления эндотелиаль-
ных клеток сосудов пограничной зоны кост-
ного дефекта и построения сети продольно
ориентированных капилляров. Установление
высокого уровня кровоснабжения клеток в
области дефекта обеспечивает интенсивный
синтез структурных белков и ферментов и об-
разование белково-полисахаридного матрикса
с повышенной концентрацией кальция и фос-
фатов. Поэтому при дозированной дистрак-
ции отсутствуют участки неминерализованно-
го остеоида, и межклеточное вещество реге-
нерата подвергается минерализации сразу
после его синтеза. На этой стадии регенерат,
прилежащий к отломкам, содержит новообра-
зованные костные трабекулы, пластинчатые
структуры и насыщается минералами в коли-
честве до 70 % от уровня зрелой кости. Высо-
кая скорость формирования матрикса и его
минерализация на ранней стадии сменяется
стадией созревания костного регенерата за
счет достройки кристаллов гидроксиапатита и
высвобождения межклеточной воды. Завер-
шается репаративная регенерация адаптивной
перестройкой вновь образованной кости в за-
висимости от величины нагрузки.
27.6.	ОСТЕОПАТИИ
Остеопатии — полиэтиологичные нарушения
остеогенеза в костях скелета, характеризую-
щиеся развитием дегенеративных или дегене-
ративно-воспалительных процессов. Остеопа-
тии включают возрастную инволюцию кост-
640
ной системы, повреждения костей, связанные
с алиментарными и воспалительными факто-
рами, эндокринными заболеваниями и рено-
генными факторами. Особую группу остеопа-
тий представляют генетически обусловленные
повреждения костей.
Старческие остеопатии связаны с возрас-
тной инволюцией костной ткани. У мужчин и
женщин плотность неорганического компо-
нента кости сохраняет постоянство вплоть до
80-летнего возраста. Позже начинает сни-
жаться секреция кальцитонина, образование
активного витамина D в коже и почках, в эн-
тероцитах угнетаются процессы всасывания
ионов Са2+ и многих питательных веществ.
Это индуцирует постепенное развитие се-
нильного остеопороза даже при нормальном
содержании ионов Са2+ в пище. Угнетение
активности остеобластов тормозит процесс
новообразования кости при сохранении ее
константной резорбции. Развитие атрофии
происходит наиболее сильно в губчатом веще-
стве, где перестройка кости идет быстрее, чем
в кортикальном слое. Толщина кортикальной
кости уменьшается у мужчин со скоростью
около 4 % за десятилетие, у женщин — около
8 % за десятилетие. Истончение костей соче-
тается с возрастным увеличением суммарной
площади гаверсовых каналов за счет возраста-
ния их количества и размера. К 70—80-летне-
му возрасту, особенно у женщин, развивается
остеопороз со снижением прочности костей
скелета приблизительно в два раза по сравне-
нию с людьми 30—40-летнего возраста.
При дефиците поступления кальция с
пищей у пожилых людей может возникать воз-
растной кальциевый парадокс: чем меньше
кальция поступает с пищей, тем больше каль-
ция мобилизируется из костей за счет гиперсе-
креции паратирина. В генезе кальциевого па-
радокса важную роль играет дефицит витами-
на D, потребность в котором у пожилых людей
возрастает до 600—800 МЕ/сут. Дефицит воз-
никает при недостаточном пребывании на со-
лнце, что резко снижает синтез витамина D в
коже. Дефицит усугубляется снижением вса-
сывания витамина D до 40 % в тонкой кишке.
Мобилизация кальция и истончение костей
замедляются при повышении потребления с
пищей кальция и витамина D.
Прогрессирующая остеопатия ведет к
хрупкости костей и их неспособности выдер-
живать даже адекватную нагрузку. Кости ста-
рых людей могут становиться настолько мяг-
кими, что на вскрытии легко режутся ножом,
в то время как кровеносные сосуды, почки и
другие органы кальцифицируются за счет вы-
мываемого из костей кальция.
Алиментарные остеопатии развиваются при
недостаточности поступления с пищей в орга-
низм кальция, фосфора, белков и ряда мик-
роэлементов, участвующих в фосфорно-каль-
циевом обмене в костях и других тканях. Де-
фицит пищевого кальция может быть истин-
ным и относительным. Истинный дефицит
заключается в абсолютном снижении содер-
жания кальция в суточном пищевом рационе
(менее 0,8 г/сут), относительный — в образо-
вании трудноусвояемых соединений кальция
в химусе в связи с высокой концентрацией в
пище фитиновой кислоты, продуктов, бога-
тых жиром, а также при повышенном содер-
жании солей алюминия. Дефицит всасывания
ионов Са2+ в желудочно-кишечном тракте
ведет к снижению концентрации кальция в
плазме крови, при котором активируется сек-
реция паратирина, стимулирующего остео-
класты. Усиление резорбции костного веще-
ства обеспечивает нормализацию уровня
ионов Са2+ в плазме крови за счет снижения
его содержания в костях и ослабления их ме-
ханической прочности.
Остеолиз также активируется при отклоне-
ниях кальций-фосфорного коэффициента от
оптимального соотношения 1:1,5—2,0 в пи-
щевых продуктах. Избыточное поступление
пищевых фосфатов сдвигает кальций-фос-
форный коэффициент и стимулирует остео-
лиз. Хронический дефицит фосфора в пище-
вых продуктах сопровождается увеличением
числа остеокластов и ускорением резорбции
костного вещества, являющегося депо фосфа-
тов. В генезе нарушений фосфорно-кальцие-
вого обмена в костной ткани важную роль иг-
рает хроническая недостаточность в пищевом
рационе полноценных белков, содержащих
незаменимые аминокислоты. При этом в тон-
кой кишке уменьшается всасывание ионов
Са2+, снижается концентрация их в плазме
крови, что активирует продукцию паратири-
на, вызывающего компенсаторный остеолиз и
остеопороз.
Дисбаланс витамина D в организме также
ведет к нарушению остеогенеза. Витамин D,
ионы Са2+ и НРО4 , проникающие в жидкие
среды из желудочно-кишечного тракта, участ-
вуют во всех фазах остеогенеза. Дефицит ви-
тамина D ведет к недостаточности продукции
цитокинов и остеокальцина, что нарушает те-
чение фаз остеогенеза. В этих условиях обра-
зующаяся кость характеризуется повышен-
ным содержанием аморфного кальцифосфата
и слабым обызвествлением. Нормальные
участки кости подвергаются рассасыванию,
появляются признаки рахита — заболевания с
характерным увеличением содержания воды и
641
21-3910
снижением уровня минералов, особенно
кальция, в костной ткани. При рахите мат-
рикс кости состоит из беспорядочно располо-
женных переплетающихся фибрилл, среди ко-
торых хаотично распределены кристаллы гид-
роксиапатита. У детей возникает тотальная
недостаточность формирования скелета, у
взрослых — остеопороз или остеомаляция.
Дисбаланс микроэлементов служит причи-
ной развития остеопатий разного вида. Фтор
поступает в организм с пищей и водой. Дли-
тельное употребление пищи и воды с низкой
концентрацией фтора вызывает развитие
синдрома недостаточности фтора — множе-
ственный кариес зубов и дефекты остеогене-
за. В основе синдрома лежит снижение со-
держания кальция и фтора в зубах и костях
скелета, угнетение синтеза коллагена и про-
теогликанов, что резко нарушает механичес-
кие свойства эмали зубов и костей и снижает
их прочность.
Длительное поступление чрезмерных ко-
личеств фтора в организм ведет к развитию
флуороза — появлению пятнистости эмали
зубов и дефектов остеогенеза. Последние за-
ключаются в увеличении объема костей,
снижении их порозности при аккумуляции в
них фтора. Под влиянием фтора синтеза кол-
лагена в костях нарушается соотношение
коллаген/протеогликаны, снижается их меха-
ническая прочность и возникает предраспо-
ложенность к переломам при увеличении на-
грузки.
Другие микроэлементы — стронций,
барий, радий при повышенной концентрации
в организме замещают кальций в кристаллах
гидроксиапатита, что изменяет структуру
кристаллической решетки и снижает проч-
ность костей. Избыток марганца в организме
служит причиной развития марганцевого ра-
хита в связи с повышением активности ще-
лочной фосфатазы и угнетением синтеза гли-
козаминогликанов, необходимых для течения
процессов минерализации костей. В расту-
щем организме это превращает рост костей
скелета, ведет к деформациям эпифизов и
другим нарушениям. Дефицит ионов Си2+ в
пище и воде вызывает искривления и лом-
кость костей скелета. Употребление пищи с
избыточным содержанием бериллия способ-
ствует развитию бериллиевого рахита у детей,
который не поддается лечению даже больши-
ми дозами витамина D.
Эндокринные остеопатии характеризуются
развитием остеопороза, связанного с одно-
временной потерей минералов и компонен-
тов матрикса в костной ткани; в основе ко-
торой лежат нарушение фосфорно-кальцие-
вого обмена, а также дисбаланс процессов
деминерализации и реминерализации кост-
ного вещества. Эти нарушения индуцируют-
ся неадекватной секрецией гормонов, регу-
лирующих фосфорно-кальциевый обмен,
или повреждениями канальцевого аппарата
почек, где происходит реабсорбция фосфата
и ионов Са2+.
Гиперпаратиреоиднзм (паратиреоидная ос-
теодистрофия, болезнь Реклингаузена) возни-
кает при гормонопродуцирующей аденоме
паращитовидных желез. Избыток паратирина
в жидких средах организма одновременно из-
меняет функцию остеогенных клеток и выде-
лительную функцию почек. Паратирин и
кальцитриол связываются со специфически-
ми рецепторами остеобластов и вызывают их
возбуждение. В возбужденных клетках акти-
вируется аденилатциклазная система, накап-
ливается цАМФ в цитозоле. Это способствует
секреции нейтральных протеаз, расщепляю-
щих неминерализованный матрикс, облегчает
контакт остеокластов с минерализованным
матриксом и автоматически стимулирует ос-
теоклазию, в результате которой неорганичес-
кие компоненты костного вещества переходят
в кровь. Остеоклазия сочетается с увеличени-
ем содержания в костной ткани гиалуроната и
усилением разрушения органического мат-
рикса. В прямой зависимости от интенсив-
ности расщепления органического матрикса
находятся концентрация оксипролина в плаз-
ме крови и выделение его с мочой. Избыточ-
ная остеоклазия предотвращается кальцитри-
олом, который, участвуя в активации остео-
кластов, одновременно увеличивает продук-
цию остеокальцина — кальцийсвязующего
белка, синтезируемого остеобластами. В по-
чках паратирин тормозит реабсорбцию фос-
фатов в дистальных отделах проксимальных
канальцев, что ведет к увеличению выделения
фосфатов с мочой. В то же время в почечных
канальцах усиливается реабсорбция ионов
Са2+ и уменьшается его потеря с мочой. Сбе-
режению ионов Са2+ в жидких средах благо-
приятствует возрастание его всасывания в
тонкой кишке. Дисбаланс кальция и фосфа-
тов резко замедляет остеогенез и ведет к раз-
витию остеопороза.
Синдром ломкости позвонков у женщин ин-
дуцируется при недостаточности продукции
эстрогенов в периоде менопаузы или после
удаления яичников. Гипоэстрогения снижает
синтез и содержание кальцитриола (витамин
D) в жидких средах организма. Это ведет к
уменьшению всасывания ионов Са2+ в тонкой
кишке, возрастанию чувствительности тканей
к паратирину и изменению секреции кальци-
642
тонина, в результате чего активируется осте-
оклазия, возникает предрасположенность к
развитию остеопороза, переломам позвонков
и других костей. Патологические процессы в
костной ткани замедляются при введении
больным эстрогенов и витамина D.
Ренопривная остеопатия является следстви-
ем массивного повреждения нефронов и ос-
лабления выделительной функции почек. Она
сопровождается гипокальциемией и гипер-
фосфатемией, развитием вторичного гиперпа-
ратиреоидизма и его осложнений — остеопо-
роза, фиброзного остеита, остеомаляции, а
также кальциноза внутренних органов — неф-
рокальциноза, кардиокальциноза и др. Забо-
левание протекает на фоне прогрессирующего
снижения массы костной ткани, снижения
содержания фосфатов и кальция в крови и
тканях. На поздней стадии хронической по-
чечной недостаточности в механизме наруше-
ний фосфорно-кальциевого обмена все более
важную роль начинают играть угнетение син-
теза активных метаболитов витамина D в по-
чках.
Воспалительный остеопороз развивается в
костной ткани в участках, прилежащих к
зонам воспаления при ревматоидном артри-
те, периодонтите и др. В возникновении ос-
теопороза ведущую роль играет местное вы-
свобождение цитокинов клетками воспали-
тельного очага. При диффузии цитокинов в
рядом расположенную кость они стимулиру-
ют остеокластическую резорбцию костной
ткани.
Остеонекроз — местное полное или час-
тичное отмирание костной ткани в результате
патогенных химических, физических воздей-
ствий или ишемии. Остеонекроз возникает
при травматических и нетравматических по-
вреждениях кости — кессонной болезни,
постлучевых поражениях и др. Для остеоне-
кроза характерна гибель кроветворных, жиро-
вых клеток и остеоцитов. Гибель остеоцитов в
небольших участках остеонекроза обычно
мало отражается на опорной функции кости и
не ведет к выраженным воспалительным ре-
акциям окружающих тканей. При отсутствии
инфицирования некротизированная костная
ткань в ходе развития асептического воспали-
тельного процесса рассасывается и замещает-
ся новой костью.
Остеомиелит — остеонекроз, вызванный
инфицированием костной ткани гноеродной
флорой, преимущественно стафилококками.
Инфицированные участки кости, подвергаю-
щиеся некрозу, характеризуются грубыми на-
рушениями белкового и кальциево-фосфор-
ного обмена, угнетением включения ионов
Са2+ и фосфора и снижением минеральной
насыщенности. Тяжесть нарушений зависит
от остроты и длительности патологического
процесса в костной ткани. Хронизация тече-
ния остеомиелита ведет к развитию интокси-
кации с усилением катаболизма белков, гипо-
и диспротеинемии, повышению уровня не-
белкового азота в плазме крови и к метаболи-
ческому ацидозу.
Удаление участков некротизированной ин-
фицированной кости стимулирует развитие
регенерационных процессов и минерализа-
цию вновь образованной костной ткани.
Деформирующая остеодистрофия (болезнь
Педжета) — повреждение части костей скеле-
та — длинных трубчатых костей либо лицевых
костей или костей основания черепа. В осно-
ве заболевания лежит перестройка костной
ткани за счет усиления активности остеоклас-
тов и образования ими глубоких лакун. При
этом в плазме крови резко возрастают актив-
ность щелочной фосфатазы и выделение с
мочой ионов Са2+ и НРО4-, а также оксипро-
лина. Периодичность процессов рассасыва-
ния и восстановления вызывает деформации
и мозаичность в структуре повреждаемых кос-
тей.
Врожденные остеопатии возникают в ре-
зультате генетически обусловленных наруше-
ний остеогенеза в связи с изменениями ак-
тивности разных ключевых энзимных реак-
ций.
Остеомаляция возникает при дефекте ко-
роткого плеча Х-хромосомы, ведущем к недо-
статочности активности ферментных систем,
обеспечивающих реабсорбцию фосфатов в
проксимальных канальцах почек. Это вызы-
вает развитие грубых нарушений фосфорно-
кальциевого обмена, хронической гиперфос-
фатемии и гиперфосфатурии, что служит при-
чиной резкого снижения минерализации кос-
тей скелета. Заболевание возникает даже при
нормальном поступлении витамина D с пи-
щевыми продуктами.
Мукополисахаридозы — группа энзимопа-
тий, передающихся аутосомно-рецессивным
путем. В основе заболеваний лежит наруше-
ние обмена гликозаминогликанов и образова-
ние их избыточного количества (табл. 77).
Несмотря на усиленное выделение гли-
козаминогликанов с мочой, при всех видах
мукополисахаридозов происходит их отложе-
ние в тканях, в том числе в костной и хря-
щевой. При нарушении метаболизма гликоз-
аминогликанов образуется много токсичных
продуктов, вызывающих деструкцию клеток
и повреждение костной, хрящевой и других
тканей.
643
Таблица 77. Виды мукополисахаридозов
Мукополисахаридоз	Выделяемые с мочой гликоз* аминогликаны	Врожденный дефект фермента
Синдром Гурлера	Дерматансульфат, гепарансульфат	Альфа-1- идуронидаза
Синдром Шайе	Дерматансульфат, гепарансульфат	Альфа-1- идуронидаза
Синдром Гунтера	Дерматансульфат, гепарансульфат	Альфа-1- идуронидаза
Синдром	Дерматансульфат,	Гепаран суль-
Санфилиппо А	гепарансульфат	фатаза
Синдром	Дерматансульфат,	N-ацетил-
Санфилиппо В	гепарансульфат	альфа-О-гли- козаминидаза
Синдром недо- статочности бета- глюкуронидазы	Дерматансульфат	Бета-глюкуро- нидаза
Несовершенный остеогенез, доминантно
передающийся ребенку от обоих родителей,
характеризуется неполноценным и извращен-
ным развитием мезенхимы костной ткани из-
за недостаточной активности остеобластов.
Пораженные остеобласты и остеоциты содер-
жат мало эндоплазмы, набухшие митихонд-
рии, что указывает на тяжелые нарушения кле-
точного метаболизма. При нормальном содер-
жании ионов Са2+ в плазме крови у больных в
костях резко снижено насыщение минерала-
ми — оно достигает лишь 24—33 % от нормы.
Заболевание проявляется в виде самопро-
извольных переломов костей, их деформации,
изменений формы зубов, окраски склер, глу-
хоты, разболтанности суставов, атрофии ске-
летных мышц. Эти нарушения возникают в
период внутриутробного развития плода и в
ранний постнатальный период.
Гипофосфатазия — врожденный рецессив-
ный дефицит активности щелочной фосфата-
зы в плазме крови, надкостнице, метафизах
костей и др. При недостаточной активности
энзима подавляющее количество ионов фос-
фата выделяется из организма с мочой и дру-
гими экскретами, так как даже в норме фос-
фат связывается с белками в ничтожном ко-
личестве и в несколько большей степени он
комплексируется с двувалентными катиона-
ми. Нарушение фосфорно-кальциевого обме-
на ведет к ослаблению минерализации и ме-
ханической прочности костей скелета.
Синдром Марфана характеризуется по-
вреждением соединительной ткани скелета,
глаз и сердечно-сосудистой системы. Кости
истончаются и усиленно растут в длину. Это
ведет к развитию арахнодактилии — удлине-
нию и искривлению фаланг пальцев и другим
изменениям структуры костей скелета.
Гомоцистинурия обусловлена врожденным
нарушением обмена аминокислоты метиони-
на, что сопровождается развитием генерали-
зованного остеопороза, кифосколиоза при
высоком росте. Для гомоцистинурии типичны
поражения глаз в виде эктопии хрусталика,
голубой окраски радужной оболочки; появле-
ние катаракты и других нарушений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Щепеткин И.А. Остеокластическая резорбция кос-
ти//Успехи совр. биол.— 1996.— Т. 116, № 4.—
С. 474—492.
Anderson Н.С. Mechanism of mineral formation in
bone//Lab. Invest. — 1989. — Vol. 60, N 3. —
P. 320—330.
Arnaud G.D., Sanchez S.D. Role of calcium in
osteoporosis//Ann. Rev Nutr. — 1990. — P. 10.
Baron R., Neff L. Polarity and membrane transport in
the osteoclast//Calcified Tissue Int. — 1989. —
Vol. 44, Suppl. 32.
Byers P.H., Steiner R.D. Osteogenesis imperfecta//
Ann. Rev. Med. — 1992. — Vol. 43. — P. 269—
282.
Hauschka P.V, Wians F.H. Osteocalcin-hydroxyapati-
te interaction in the extracellular organic matrix of
bone//Anat. Rec. — 1989. — Vol. 224, N 2. —
P. 180—188.
Heaney R.P. Nutritional factors in osteoporosis//Ann.
Rev. Nutr. - 1993. - Vol. 13.
Mitlak B.H., Nussbaum S.R. Diagnosis and treatment
of osteoporosis//Ann. Rev. Med. — 1993. — Vol.
44. - P. 265-277.
Prestwood K.M., Pilbeam C.C., Raisz L.G. Treatment
of osteoporosis//Ann. Rev. Med. — 1995. — Vol.
46. - P. 249—256.
Raisz L.G. Bone metabolism and its hormonal regu-
lation: an update//Triangle. — 1988. — Vol. 27,
N 1/2. - P. 5-10.
Raisz L.G. Local and systemic factors in the patho-
genesis of osteoporosis//New Engl. J. Med. —
1988. - Vol. 318. - P. 818-827.
Raisz L.G., Smith J.A. Pathogenesis, prevention, and
treatment of osteoporosis//Ann. Rev. Med. —
1989. - Vol. 40. - P. 251-268.
Riggs B.L., Melton L.S. (Eds) Osteoporosis: ethiology,
diagnosis, and management. — New York: Raven
Press, 1988.
27.7.	АРТРОПАТИИ
Движения костей скелета происходят в суста-
вах, состоящих из структур, непосредственно
участвующих в локомоторных реакциях (по-
верхностные хрящи), распределяющих на-
грузку (мениски) и стабилизирующих сустав
(связки).
644
Поверхностный хрящ суставов является
бессосудистой, безлимфатической неиннер-
вируемой тканью в связи с синтезом и высво-
бождением ею антигенных и антиневральных
факторов. В полости сустава хрящ отделяется
от кости тонким слоем тесно связанного с
ней кальцифицированного хряща. Хрящевые
поверхности суставов свободны от каких-
либо наслоений, движения их в норме сво-
бодны и безболезненны. В суставах при на-
грузке происходит ее перераспределение на
поверхности хряща, что предотвращает его
повреждение и сохраняет стабильность функ-
ции. Уникальные свойства хряща определя-
ются его сложным составом (табл. 78).
Таблица 78. Биохимический со-
став хряща суставов (по Moskowitz,
Goldberg, 1992)
Компонент	Содержание, %
Вода	66-79
Твердые вещества	21-34
Неорганическая зола	5-6
Органические вещества	
Коллаген	48-62
Белок	8-15
Гликозаминогликаны	14-23
Гиалуроновая кислота	Менее 1
Сиаловые кислоты	Менее 1
Липиды	Менее 1
Лизоцим	Менее 1
Несмотря на гетерогенность биомехани-
ческих свойств, биохимического состава, все
виды суставных хрящей отличаются стандарт-
ным строением.
В состав хрящевой ткани входят хондроци-
ты, волокнистый каркас и основное вещест-
во, преимущественно протеогликаны (гликоз-
аминогликаны). Хондроциты являются высо-
кодифференцированными клетками, облада-
ющими ограниченной способностью к проли-
ферации и миграции в пределах хрящевой
ткани. Они занимают не более 1—2 % от об-
щего объема хряща, варьируют по величине,
форме. Хондроциты более многочисленны в
наружных слоях хряща, чем в глубоких.
Хондроциты синтезируют внеклеточный
матрикс и регулируют его массу. При росте
хряща хондроциты быстро пролиферируют, с
возрастом эта способность заметно убывает.
Хондроциты человека, как и прочие ядросо-
держащие клетки, обладают антигенами пер-
вого класса гистосовместимости HLA — А, В
и С; в меньшем количестве они имеют анти-
гены гистосовместимости второго класса.
Волоконный каркас хряща состоит преиму-
щественно из коллагена и выполняет формо-
образующую функцию. Содержание коллаге-
на в суставном хряще прогрессивно уменьша-
ется с глубиной, где волокна коллагена стано-
вятся более тонкими и редкими. Эти волокна
присоединяются к кальцифицированному
слою хряща.
Основное вещество выполняет интегри-
рующую и буферную функции. Оно связывает
и транспортирует воду в ткани, определяет их
упругость и эластичность. Являясь компонен-
том внеклеточного матрикса, основное веще-
ство состоит главным образом из крупных
гидратированных молекул протеогликанов,
окружающих коллагеновые волокна.
Функциональные свойства волоконного
каркаса и основного вещества внеклеточного
матрикса зависят от содержания в них воды,
которая в норме составляет около 80 % от их
общей массы. Адекватное содержание воды в
этих структурах создает оптимальный уровень
тургора хрящевой ткани. Продукция внекле-
точного матрикса клетками хрящевой ткани
зависит от воздействия факторов внеклеточ-
ной среды и генетического статуса. Бездейст-
вие сустава, как и чрезмерная нагрузка на
него, ведет к угнетению синтеза гликозами-
ногликанов внеклеточного матрикса, в то
время как адекватная физиологическая тре-
нировка стимулирует анаболизм, в частности
образование гликозаминогликанов.
Синовий — тонкая нежная ткань, участвую-
щая в формировании полости суставов. Клет-
ки синовиальной оболочки секретируют сино-
виальную жидкость — лишенный фибриноге-
на диализат плазмы крови. В составе синови-
альной жидкости особо важную роль играют
полисахаридно-белковые комплексы с мол. м.
около 2000 кДа. В растворенном виде эти мак-
ромолекулы обладают свойствами поли-
электролитов, легко распространяющихся на
сферических и эллипсообразных поверхностях
и резко снижающих силы трения. Объем сек-
ретируемой синовиальной жидкости мал даже
в крупных суставах, но этого вполне достаточ-
но для смазки и снижения трения между про-
тивоположно расположенными поверхностя-
ми хряща. Кроме смазки синовиальная жид-
кость обеспечивает трофику хондроцитов в
суставных хрящах и всасывает различные рас-
творимые продукты из полости сустава. Вса-
сывательная способность зависит от интенсив-
ности и длительности нагрузок на сустав.
Связки суставов представляют собой вид
соединительной ткани, сформированной упа-
645
кованными в параллельном направлении кол-
лагеновыми волокнами. Связки обеспечивают
стабильность и нормальную подвижность сус-
тавов.
В связках содержится большое (70—80 %)
количество воды. Эластин представлен в
связках в небольшом количестве — менее 5 %
от общей массы, протеогликаны составляют
менее 1 %. В зрелых связках суставов синтез и
распад коллагена и эластина координирован.
Мениски суставов соединительнотканной
природы равномерно распределяют нагрузку
и поддерживают стабильность суставов. Вне-
клеточный матрикс менисков состоит из кол-
лагеновых волокон, ориентированных вдоль
оси нагрузки.
27.8.	ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ
СУСТАВОВ
Повреждения суставов вызывают различные
патогенные факторы — механические, инфек-
ционные, аутоиммунные и др. Повреждения
суставов характеризуются альтерацией хряще-
вых суставных поверхностей, синовиальных
оболочек и/или утратой интегративной функ-
ции поддерживающих структур суставов. Па-
тологические процессы, развивающиеся в
суставных хрящах и синовиальных оболочках,
ведут к необратимым анатомическим измене-
ниям их без образования рубца, в то время
как воспаление в связочном аппарате и око-
лосуставных структурах может завершаться
образованием рубца.
Макро- и микроструктура хрящевых сус-
тавных поверхностей изменяется при альтера-
ции хондроцитов. В поврежденных участках
хряща хондроциты утрачивают способность к
синтезу и высвобождению антиангиогенных
факторов, что стимулирует прорастание сосу-
дов в деградирующий матрикс и ведет к раз-
витию воспалительного процесса. Возникаю-
щее при этом нарушение трофики вызывает
дегенерацию хряща с характерным уменьше-
нием содержания протеогликанов, связанных
с коллагеном, и утратой регулярной ориента-
ции фибрилл коллагена. В деградирующей
хрящевой ткани обычно сохраняется способ-
ность отдельных хондроцитов к пролифера-
ции и синтезу матрикса, но они не мигрируют
в матриксе и не могут полноценно замещать
дефекты.
Первыми макроскопическими признаками
повреждения суставного хряща является по-
явление на его поверхности шероховатостей
(фибрилляций), эрозий, хондромаляции и
трещин. Фибрилляции — шероховатые, похо-
жие на вельвет структуры, расположенные на
гладкой поверхности суставного хряща. Фиб-
рилляции возникают при повреждениях как
толстых, так и очень тонких суставных хря-
щей. В этих случаях функции суставов нару-
шаются из-за увеличения силы трения между
гладкой здоровой поверхностью хряща с его
поврежденной поверхностью на противопо-
ложной стороне, что свойственно воспалению
сустава — остеоартриту. Эрозия — частичное
или полное растворение альтерированных
участков суставной хрящевой поверхности.
Хондромаляция — состояние сустава, когда в
матриксе хрящевой ткани возрастает содер-
жание воды и уменьшается содержание про-
теогликанов. Хондромаляция часто сочетает-
ся с развитием фибрилляций на поверхности
суставных хрящей. Трещины — дефекты по-
верхности суставных хрящей, направленные
внутрь, где они могут изменять вертикальное
направление на горизонтальное.
Повреждения суставного хряща обычно
вызывают развитие процессов ремоделирова-
ния костного вещества в суставе за счет врас-
тания кровеносных сосудов в кальцифициро-
ванный слой хряща и стимуляции синтети-
ческой активности остеокластов. В результате
кальцифицированный слой истончается и за-
мещается костью. Дезинтеграция процессов
создания и расщепления хряща и кости суста-
вов лежит в основе развития типовых патоло-
гических механизмов нарушений деятельнос-
ти их.
Возрастная инволюция заключается в
уменьшении в составе хрящевой ткани суста-
вов фиброзной сети и в прогрессирующем ос-
лаблении межмолекулярных связей между мо-
номерами коллагена. При старении хрящевой
ткани снижается гидратация фибрилл мат-
рикса, а содержание воды в суставных хрящах
составляет 70—75 % от должной. Одновре-
менно в хрящевой ткани увеличивается со-
держание гликозаминогликанов и изменяется
их состав. Хрящевая ткань пожилых людей
характеризуется повышенной концентрацией
хондроитин-6-сульфата, синтезируемого ста-
реющими хондроцитами. В возрасте более 60
лет в суставных хрящах уровень гиалуроновой
кислоты возрастает до 6 % (вместо 1 % в зре-
лом возрасте).
Количественные и качественные возрас-
тные изменения суставных хрящей ведут к со-
хранению их функции только при умеренных
нагрузках и к повреждению — при их увели-
чении. Однако свойства протеазчувствитель-
ных компонентов матрикса, в частности кон-
центрация протеогликанов, постепенно изме-
няется даже при умеренной компрессии, что
646
снижает прочность каркаса сустава и предрас-
полагает его к повреждениям, особенно при
повышениях степени компрессии.
Остеоартроз — первичный дегенеративный
процесс в пределах гиалинового хряща, в ос-
нове которого лежит дисбаланс между синте-
зом и деградацией внеклеточного матрикса,
ведущий к индукции хронического воспали-
тельного процесса и нарушению функции
сустава. В механизме развития остеоартроза
ведущую роль играют низкомолекулярные
воспалительные медиаторы и цитокины. Из
них наибольшей активностью обладает ИЛ 1,
секретируемый клетками синовиальных обо-
лочек, макрофагами и хондроцитами. Этот
цитокин в совокупности с низкомолекуляр-
ными воспалительными медиаторами и неко-
торыми ферментами (стромелизин, плазмин,
коллагеназа, желатиназа, кислые катепсины и
др.) индуцируют процессы деградации вне-
клеточного матрикса хрящевой ткани. В оча-
гах деструкции хряща возрастает содержание
воды при одновременном снижении уровня
гидрофильных протеогликанов. Накопление
воды может быть связано с увеличением гид-
рофильности оставшихся протеогликанов,
молекулы которых стали более негативно за-
ряженными. В поврежденных участках хряща
другой компонент внеклеточного матрикса —
коллаген количественно сохраняется на уров-
не, близком к норме, вплоть до полного раз-
рушения хряща. Это связано с увеличением
синтетической активности раздраженных
хондроцитов, которые продуцируют коллаген,
протеогликаны и гиалуроновую кислоту. Од-
нако эти вещества имеют структурные дефек-
ты, связанные с анормальной агрегацией и
локализацией гликозаминогликанов в моле-
куле синтезируемых протеогликанов, что ог-
раничивает их включение в процессы репара-
ции в участках поврежденного хряща. Поэто-
му при остеоартрозе происходит медленная
прогрессирующая утрата массы хрящевой
ткани сустава на фоне задержки воды, потери
протеогликанов, но без существенных изме-
нений уровня общего коллагена. При этом
изменяются структура и размеры коллагено-
вых волокон, особенно в средней зоне хряща,
что ведет к нарушению функции поврежден-
ных суставов.
Остеоартрит — воспалительный процесс,
характеризующийся повреждением суставно-
го хряща, подлежащей костной ткани и око-
лосуставных структур. Предрасполагают к
развитию остеоартрита тучность, снижение
прочности суставов в пожилом возрасте, гене-
тические заболевания, нарушения метаболиз-
ма и др. Причинами возникновения остео-
артрита могут быть различные патогенные
воздействия на суставы. Механические по-
вреждения суставных хрящей и подлежащей
костной ткани часто возникают при травма-
тических деформациях суставов, системати-
ческих сверхнагрузках, ведущих к развитию
анатомических дефектов и утрате стабильнос-
ти. Аутоиммунные повреждения суставов свя-
заны с индукцией процессов энзиматической
дезорганизации углеводно-белковых ком-
плексов внеклеточного матрикса хрящевой
ткани с образованием аутоантигенов. Актива-
ция ими антителогенеза ведет к образованию
агрессивных антител класса G, реагирующих
и повреждающих компоненты внеклеточного
матрикса. Инфекционно-токсические по-
вреждения суставов развиваются при их ин-
фицировании гноеродной микрофлорой,
главным образом стафилококками. Эти мик-
роорганизмы утилизируют компоненты сус-
тавного хряща в качестве нутриентов и вы-
свобождают многочисленные токсины — бел-
ковые ферменты, разрушающие хондроциты,
внеклеточный матрикс и другие структуры.
Метаболические остеоартриты (охронозы)
развиваются при тяжелых нарушениях обмена
веществ в организме, в том числе и в сустав-
ных хрящах. Остеоартрит может возникать
как осложнение асептического некроза кости
в случаях перелома шейки бедра и других кос-
тей.
Развитие всех разновидностей остеоартри-
та характеризуется стадийностью (схема 82).
В механизме возникновения стадий остео-
артрита важную роль играет образование про-
теаз с различной субстратной специфич-
ностью.
Желатиназа — протеаза, продукт синтеза
клеток хрящевой ткани. Фермент селективно
расщепляет желатин и коллаген типа 4.
Коллагеназа — протеаза, образуется клетка-
ми хрящевой ткани в неактивной форме. Ак-
тивируемая ИЛ-1, коллагеназа разрушает кол-
лаген каркаса суставных хрящей.
Стромолизин — протеаза, синтезируемая в
неактивной форме клетками соединительной
ткани, включая клетки хряща. Активируе-
мый плазмином стромолизин разрушает хря-
щевую ткань путем расщепления протеогли-
канов в области связей с гиалуроновой кис-
лотой.
Тканевый активатор плазминогена является
ключевым энзимом в процессе разрушения
хрящевой ткани. Он синтезируется в неактив-
ной форме клетками многих тканей, активи-
руется ИЛ-1, после чего расщепляет тканевые
гликопротеины, в том числе в хрящевой
ткани.
647
Схема 82. Динамика повреждений сустава при артрите
Сроки после воздействия флогогенных факторов, ч
Раздражение и активация секреции нейтрофильных
лейкоцитов, макрофагов, хондроцитов, синовиоцитов
Образование воспалительных медиаторов,
интерлейкина 1
Активация секреторной деятельности хондроцитов,
высвобождение во внеклеточное пространство
коллагеназы
желатиназы ---------------------
коллагеназы
фосфолипазы Аг^
тканевого активатора плазминогена
тканевого ингибитора активатора плазминогена
тканевого ингибитора металлопротеиназ-----
Разрушение хряща
коллагеназа А
коллагеназа L
плазминоген
-э-пл азмин
стромолизина
стромолизин L----стромолизин А
Условные обозначения:^- активация; - торможение.
Ингибитор тканевого активатора плазми-
ногена — естественный инактиватор тканево-
го активатора плазминогена.
Кроме протеаз, в генезе остеоартрита уча-
ствует фосфолипаза Аг, которая разрушает
фосфолипиды мембран клеток суставных хря-
щей.
При остеоартрите в начале развития воспа-
лительного процесса происходит прогресси-
рующая потеря протеогликанов матрикса, что
ведет к уменьшению устойчивости суставного
хряща к нагрузке и повышению проницае-
мости тканей сустава. Прогрессирование вос-
палительной деструкции вызывает образова-
ние эрозий хряща с обнажением костной ос-
новы. При ограничении нагрузки в этот пери-
од в костной основе происходит внедрение
субхондральной кости и разрыв внутрикост-
ных сосудов. Это сочетается с высвобождени-
ем различных факторов роста и образованием
фибриновых сгустков, что поддерживает ак-
тивный воспалительный процесс, в течение
которого стимулируется пролиферация хонд-
роцитов и остеобластов. Хиндроциты в зоне
дефекта хряща продолжают пролиферировать
и синтезируют замещающий матрикс. Проли-
ферация остеобластов способствует новообра-
зованию костного вещества. Это происходит в
нормальных трабекулах и в трабекулах, где
возникли микропереломы. В обнаженной
субхондральной поверхности кости и в обра-
зовавшихся остеофитах резко возрастает ак-
тивность щелочной и кислой фосфатазы у
маркеров остеобластической и остеокласти-
ческой деятельности.
Иной характер течения воспалительного
процесса имеется при повышенных нагруз-
ках на эрозивные участки суставных хрящей.
В этих случаях возникают локальные некро-
зы кости, а при отсутствии покрывающего
хряща — субартикулярные кисты, часто в со-
четании с участками локального некроза
кости. Повреждение и распад хрящевой и
костной ткани повышают содержание про-
дуктов распада; некротизированные фраг-
менты хряща и кости проникают в синови-
альную жидкость, что поддерживает хрони-
ческий воспалительный процесс, в течение
которого продукты распада и детрит погло-
щаются фагоцитами синовиальной мембра-
ны и разрушаются лизосомными фермента-
ми. В этот период синовиальная мембрана
гипертрофируется и гиперплазируется, в ней
возрастает продукция цитокинов, проста-
гландинов и других стимуляторов активности
хондроцитов. Стимулированные хондроциты
адсорбируют на поверхности часть детрита,
находящегося в суставной полости в виде
свободных телец. По мере их наслоения
центр свободных телец кальцифицируется в
648
результате кальциевых наслоений. Кальци-
фицированные свободные тельца внедряются
в синовиальную мембрану и в ее сосудистую
сеть, после чего они оссифицируются и пре-
вращаются в костную ткань.
Процессы репарации в суставах угнетаются
при избыточном синтезе и высвобождении
протеогликанов клетками хряща. Повышение
уровня протеогликанов внеклеточного мат-
рикса тормозит агрегацию тромбоцитов, об-
разование сгустков фибрина в зонах дефекта
хрящевой ткани, в результате чего возникает
недостаточная стимуляция репаративных
процессов, особенно в области менисков.
27.9.	АРТРИТ
Ревматоидный артрит — хронический воспа-
лительный процесс, ограниченный преиму-
щественно синовиальной оболочкой, в меха-
низме развития которого ведущую роль игра-
ют синовиоциты, фибробласты, тучные клет-
ки и жировые клетки, непосредственно кон-
тактирующие с кровеносными и лимфатичес-
кими капиллярами. Синовиальная оболочка
состоит из двух слоев — выстилающего и под-
лежащего. Выстилающий слой формируют
преимущественно фагоцитирующие дендри-
тические клетки типа А и фибробластоподоб-
ные клетки типа В. Синовиоциты типа А
имеют хорошо развитый аппарат Гольджи,
умеренное количество рибосом и цистерн
гранулярной эндоплазматической сети. Они
характеризуются высоким содержанием пино-
цитозных пузырьков. В синовиоцитах типа В
комплекс Гольджи выражен относительно
слабо, но представлены обильно цистерны
эндоплазматической сети. Оба типа клеток
образуют выстилающий слой без базальной
мембраны, что обеспечивает контакт синови-
альной жидкости как с синовиоцитами, так и
с межклеточным матриксом. В норме синови-
оциты синтезируют гиалуроновую кислоту,
поступающую в межклеточный матрикс и в
полость сустава, и удаляют детрит из синови-
альной жидкости путем фагоцитоза. Синови-
оциты также синтезируют коллаген межкле-
точного матрикса.
Синовиоциты являются главным объектом
действия патогенных агентов — вирусов
(краснуха, гепатит, арбовирусы и др.), бакте-
рий (микоплазмы, листерии, коринебактерии
и др.), агрессивных иммуноглобулинов и им-
мунокомпетентных клеток. При воздействии
патогенных агентов в клетках синовиальной
оболочки возникают патологические измене-
ния антигенов второго класса главного ком-
плекса гистосовместимости, особенно HLA-
DR. Это индуцирует инфильтрацию синови-
альной оболочки преимущественно мононук-
леарами — Т-киллерами, моноцитами и лим-
фоцитами. Возбужденные лейкоциты высво-
бождают во внеклеточную среду многочис-
ленные биологически активные вещества,
включая воспалительные медиаторы и лизо-
сомные ферменты, что ведет к развитию двух
фаз ревматоидного артрита — экссудативной
и хронического воспаления.
Экссудативная фаза обусловлена повреж-
дением микроциркуляции — отеком эндоте-
лиоцитов, резким возрастанием проницае-
мости за счет расширения межэндотелиаль-
ных щелей, образованием тромбоцитарно-
фибринозных тромбов. Осаждение фибрина
на синовиоцитах выстилающего слоя стиму-
лирует их пролиферацию и развитие гипер-
трофии. Прогрессирование нарушений мик-
роциркуляции в синовиальной оболочке ведет
к появлению в ней узелков с диффузным на-
коплением возбужденных мононуклеаров —
Т- и В-лимфоцитов, макрофагов. Высвобож-
даемые этими клетками факторы роста вызы-
вают переход экссудативной фазы в фазу хро-
нического воспаления, так как они индуциру-
ют опухолеподобную гиперплазию (мезен-
химная трансформация) стромы синовиаль-
ной соединительной ткани, состоящую из
крупноядерных малодифференцированных
клеток. Трансформированная строма начина-
ет высвобождать большое количество лизо-
сомных энзимов, в первую очередь расщепля-
ющих протеогликаны внеклеточного матрик-
са, а затем коллагеновый каркас. Мезенхим-
ная трансформация обычно коррелирует с ак-
тивностью патологических процессов, опре-
деляющих симптоматику ревматоидного арт-
рита.
Постепенное нарастание массы синови-
альной ткани в динамике заболевания соче-
тается с усилением маргинальной резорбции
кости. На этой стадии доминирует новообра-
зование сосудов и накопление плейоморф-
ных, веретеноподобных фибробластоподоб-
ных клеток, обладающих незрелым пролифе-
ративным и инвазивным фенотипом, харак-
терным для воспалительного процесса. Эти
нарушения сочетаются с накоплением транс-
формирующего фактора бета в синовиальной
жидкости. Под влиянием этого фактора про-
исходит торможение пролиферации фибро-
бластоподобных клеток и усиление ими об-
разования коллагена и фибронектина, что
ведет к фиброзу сустава. В развитии фиброза
суставов может участвовать аутоиммунный
механизм.
649
В течение всех периодов развития ревмато-
идного артрита повышается выделение про-
лина с мочой в связи с усилением деструкции
коллагена и нарушением синтеза коллагена
остебластами в костной ткани.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Павлова В.Н. Компоненты внутренней среды сус-
тавов и их функциональное взаимодействие//
Успехи совр. биол. — 1989. — Т. 707, № 2. —
С. 238-252.
Ewing J. W. (Ed.) Articular cartilage and knee joint
function: basic science and arthroscopy. — New
York: Raven Press, 1990.
Fedman M., Brennan F.M., Maini R.N. Role of cytoki-
nes in rheumatoid arthritis//Ann. Rev. Immunol.—
1996. - Vol. 14. - P. 397-440.
Hamerman D. The biology of osteoarthritis//New Engl.
J. Med. - 1989. - Vol. 320. - P. 1322-1330.
Moskowitz R.JF., Howell D.S. Osteoarthritis. — Phila-
delphia, 1992.
27.10.	СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ
Скелетные мышцы как компонент опорно-
двигательной системы составляют до 60 % от
массы тела взрослого человека. В зависимос-
ти от количества мышечной ткани, вовлечен-
ной в локомоторную деятельность, различают
три вида активности скелетных мышц — ло-
кальную с участием менее •/З от общей массы
мышц, регионарную, в которой количество ра-
ботающих мышц достигает V5—2/1, и общую с
вовлечением в локомоторные реакции более
2/3 скелетной мускулатуры. Локомоторная де-
ятельность скелетных мышц связана с актив-
ностью нейромоторных единиц — систем, со-
стоящих из одного спинального мотонейрона
и группы иннервируемых им мышечных воло-
кон (в разных типах мышц от 20 до 200 воло-
кон). В состав нейромоторной единицы обыч-
но входят мышечные волокна со средним
диаметром 40 мкм и менее, длиной 60 см и
меньше, которые не собираются в один плот-
ный пучок, концевые пластинки с соотноше-
нием концевых пластинок к числу мышечных
волокон 1:1.
Количество нейромоторных единиц опре-
деляется числом веточек, отходящих от ос-
новного моторного нервного ствола. Принад-
лежащие одной нейромоторной единице мы-
шечные волокна имеют одинаковые функци-
ональные и метаболические свойства, их фе-
нотип определяется трофическим влиянием
мотонейрона. Каждая нервная цепочка, отхо-
дящая от основного моторного ствола, иннер-
вирует такую массу мышечных волокон, кото-
рая формирует на поверхности мышцы пло-
щадь в виде круга диаметром 2—11 мм, где ре-
гистрируются электрические потенциалы с
положительно-отрицательными колебаниями
продолжительностью до 200 мс и амплитудой
80 мкВ и более.
Работа скелетных мышц может происхо-
дить в трех режимах.
Статическое напряжение мышц обеспечива-
ет произвольное поддержание определенного
положения частей тела за счет позного мы-
шечного тонуса, который рефлекторно под-
держивается за счет асинхронной электричес-
кой активности нейромоторных единиц. Со-
стояние статического напряжения определяет
способность скелетных мышц поддерживать
тонус в состоянии физиологического покоя, а
также остаточный тонус, зависимый от числа
саркомеров и степени перекрытия актиновых
и миозиновых нитей. Ослабление статическо-
го напряжения свойственно мышечной ато-
нии, при которой сохраняется сила произ-
вольных и непроизвольных сокращений, но
утрачивается координация локомоций и по-
является гипоактивность сухожильных реф-
лексов. При мышечной атонии при пассив-
ных движениях резко снижается сопротивле-
ние мышц. Патологическое повышение ста-
тического напряжения ведет к развитию мы-
шечной спастичности с характерным затруд-
нением выполнения произвольных и непро-
извольных двигательных актов, повышением
сопротивления мышц при пассивных движе-
ниях и гиперактивностью сухожильных реф-
лексов. Особый вид статического напряжения
возникает при контрактуре — сокращении
скелетной мышцы с длительным поддержани-
ем активного напряжения без затрат энергии.
Контрактура быстрых и медленных мышц
различается по длительности. Входящие в со-
став быстрых мышц волокна в состоянии де-
поляризации быстро расслабляются и кон-
трактура исчезает, в то время как волокна
медленных мышц способны длительно нахо-
диться в состоянии сокращения при деполя-
ризации сарколеммы.
Динамическое напряжение обеспечивает
произвольную и автоматическую локомо-
цию — физическую работу, ходьбу и др. Ос-
лабление динамического напряжения вызы-
вает мышечную слабость — недостаточность
силы сокращений мышц при произвольных и
непроизвольных локомоциях. При пассив-
ных движениях выявляется ослабление —
низкий мышечный тонус. Прогрессирующее
снижение динамического напряжения возни-
кает при мышечном утомлении — постепен-
ном ослаблении сокращений мышцы при
650
воспроизведении повторных произвольных и
непроизвольных рефлекторных двигательных
актов. Полное выключение динамического
напряжения происходит при периферичес-
ком мышечном параличе — блокаде произ-
вольных и непроизвольных рефлекторных
сокращений мышцы при сохранении ею спо-
собности сокращаться при прямой электри-
ческой стимуляции. При периферическом
параличе появляются спонтанные фибрилля-
ции и развивается прогрессирующая атрофия
мышц. Выключение пирамидной и экстрапи-
рамидной регуляции динамического напря-
жения при сохранении функции спинальных
сегментарных рефлекторных дуг ведет к раз-
витию центрального мышечного паралича —
полному выпадению произвольных и усиле-
нию непроизвольных рефлекторных сокра-
щений мышц при отсутствии атрофии мы-
шечной ткани.
«Взрывное» напряжение используется при
локомоциях в экстремальных условиях —
форсированных прыжках, беге, при развитии
судорог и др. Работа скелетных мышц в режи-
ме «взрывного» напряжения чревата индук-
цией острого перенапряжения их с возникно-
вением тяжелых нарушений сократительной
активности и микроструктуры разных типов
мышечных волокон.
Способность скелетных мышц функциони-
ровать в разных режимах без утомления опре-
деляется их водоконным составом, в соответ-
ствии с которым все мышцы подразделяются
на быстрые, медленные и смешанные. Однако
это часто относится лишь к отдельным голов-
кам, так как скелетные мышцы могут иметь
отделы с разным типом мышечных волокон и
сократительными свойствами. Быстрые ске-
летные мышцы способны развивать сильное
напряжение в течение сравнительно коротко-
го периода. Этот тип мышц наиболее эффек-
тивно участвует в локомоциях, когда требует-
ся сильное напряжение в течение короткого
периода работы. Мышцы этого типа состоят
главным образом из быстрых гликолитичес-
ких волокон типа I и в меньшем количестве
из гликолитически-окислительных волокон
типа II.
Гликолитические мышечные волокна фор-
мируют быстрые, но легко утомляемые двига-
тельные единицы и содержат небольшое
число митохондрий. В митохондриях актив-
ность окислительных энзимов низкая, ана-
эробного гликолиза — высокая. За счет повы-
шенной активности фосфоенолпируваткар-
боксилазы и фруктозодифосфатазы работаю-
щие быстрые волокна могут предотвращать на
короткий срок избыточное накопление лакта-
та путем усиления использования его в глю-
конеогенезе.
Этот тип волокон отличается высокой ак-
тивностью миофибриллярной миозиновой
АТФазы, фосфорилазы и креатинкиназы.
Содержание основного источника энергети-
ческих материалов — гликогена среднее, мио-
глобина — низкое. В гликолитических мы-
шечных волокнах очень сильно развита сар-
коплазматическая сеть, способная поглощать
ионы Са2+ с высокой скоростью при отсутст-
вии непосредственной связи между Na+/K+-
и Са2+-насосами. Спонтанная активация от-
соса ионов Са2+ из миофибрилл ведет к пос-
ледующему расслаблению мышечного волок-
на. На поверхности сарколеммы волокон
имеется сравнительно низкая плотность ка-
пилляров. Волокна иннервированы аксонами
альфа-мотонейронов с высокой скоростью
проведения возбуждения (до 120 м/с), кон-
цевые приборы которых представлены оди-
ночными синапсами (один синапс на одно
мышечное волокно) с синаптическими кон-
тактами большой площади. Мышечное во-
локно имеет высокий уровень МП, чувстви-
тельность к ацетилхолину ограничена облас-
тью концевой пластинки. При стимуляции в
пресинаптическом окончании освобождается
большое количество квантов медиаторов. Во
время тетанического сокращения быстро
развивается депрессия ПКП. На одиночный
импульс мышечное волокно генерирует рас-
пространяющийся ПД, запускающий меха-
низм сокращения. Скорость сокращения мы-
шечных волокон высокая, но при высокочас-
тотной ритмической стимуляции в них бы-
стро развивается утомление в связи с внут-
риклеточным накоплением молочной кисло-
ты и развитием ацидоза. При денервации
гликолитические волокна подвергаются ат-
рофии.
Окислительно-гликолитические (2-й тип)
мышечные волокна содержат умеренное, но
большее, чем у гликолитических волокон, ко-
личество митохондрий, формируют быстрые,
устойчивые к утомлению двигательные еди-
ницы, концентрация миоглобина вариабель-
на. Окислительные гликолитические волокна
отличаются высокой или средней активнос-
тью окислительных ферментов, обильным со-
держанием гликогена, высокой активностью
миофибриллярной миозиновой АТФазы, зна-
чительной плотностью капилляров на поверх-
ности сарколеммы. Спонтанная активация
отсоса Са2+ из миофибрилл вызывает после-
дующее расслабление мышечного волокна.
Окислительные гликолитические волокна ин-
нервируются аксонами альфа-мотонейронов
651
со средней скоростью проведения возбужде-
ния (до 60 м/с). На одиночный импульс во-
локно генерирует распространяющийся ПД,
запускающий механизм высокоскоростного
сокращения. При тетанической стимуляции в
окислительном гликолитическом волокне бы-
стро нарастает фосфорилирование легких
цепей миозина, благодаря чему они становят-
ся относительно устойчивыми к утомлению.
Гликолитическо-окислительные волокна вхо-
дят в состав быстрых нейромоторных мышеч-
ных единиц. При денервации этот тип мы-
шечных волокон подвергается атрофии.
Функциональные свойства и размер гликоли-
тических и гликолитическо-окислительных
волокон регулируются гормонами. Андрогены
и катехоламины увеличивают в них анабо-
лизм, размер и силу сокращений, в то время
как тироидные гормоны, глюкокортикоиды
активируют катаболизм, уменьшают размер и
силу сокращений.
Медленные скелетные мышцы способны
развивать длительное несильное напряжение
и обнаруживают очень высокую устойчивость
к утомлению. В состав медленных мышц вхо-
дят преимущественно фазные окислительные
волокна. Они характеризуются высоким со-
держанием митохондрий, миоглобина, глико-
гена, но низкой активностью миофибрилляр-
ной АТФазы и фосфорилазы. В этих волокнах
происходит интенсивный синтез белков, ко-
торый осуществляется одинаково при боль-
шом объеме кровотока в состоянии физиоло-
гического покоя или напряжения.
На поверхности сарколеммы волокон вы-
сока плотность капилляров, что обеспечива-
ет интенсивный окислительный метаболизм,
поскольку митохондрии содержат много
ферментов, расщепляющих жирные кислоты.
Эти волокна обладают низкой скоростью по-
глощения ионов Са2+ саркоплазматической
сетью.
Медленные волокна иннервируются тер-
миналями аксонов мотонейронов с низкой
скоростью проведения возбуждения (до
30 м/с), обладают невысоким уровнем ПД и
чувствительностью к ацетилхолину за преде-
лами концевой пластинки синапсов. При те-
танической электрической стимуляции в во-
локнах медленно нарастает фосфорилирова-
ние легких цепей миозина, что обеспечивает
очень высокую устойчивость к утомлению и
отсутствие нарушений сократительной спо-
собности при внутриклеточном ацидозе. При
денервации медленные волокна не изменяют
своего калибра, атрофические процессы в них
мало выражены. Размер медленных волокон
изменяют соматотропин и инсулин, эффект
которых частично опосредуется соматомеди-
нами либо через факторы роста.
Смешанные скелетные мышцы в зависимос-
ти от содержания в их составе волокон раз-
ных типов могут обладать свойствами бы-
стрых или медленных мышц. Чем больше
мышца содержит медленных волокон, тем она
ближе стоит по характеристикам к медленной
мышце, при доминировании быстрых воло-
кон — к быстрой мышце.
27.10.1.	Механизм сокращения
скелетной мышцы
В сокращении мышечных волокон участвуют
мембранные структуры — сарколемма, мем-
брана Т-системы и мембрана саркоплазмати-
ческой сети. Сарколемма в области двигатель-
ной концевой пластинки является чувстви-
тельным хемоэлектрическим преобразовате-
лем; имеет большое количество Н-холиноре-
цепторов. В состоянии физиологического по-
коя в области концевой пластинки постоянно
генерируются асинхронные миниатюрные по-
тенциалы концевой пластинки (МПКП), свя-
занные с выбросом квантов — макромолекул,
содержащих ацетилхолин.
Функциональное состояние мышечных во-
локон определяется интенсивностью процес-
сов транспорта ионов Са2+ через сарколемму,
величиной МП, активностью обмена гликоге-
на и скоростью образования молочной кисло-
ты. Поступающий в саркоплазму кальций
прежде всего депонируется в митохондриях.
Накопление происходит в результате магние-
вой стимуляции системы активного кальцие-
вого транспорта, торможения Са2+-зависимо-
го выхода ионов Са2+ из саркоплазматической
сети и уменьшения связывания ионов Са2+ с
регуляторными участками миофиламентов.
При стимуляции двигательного нервного во-
локна вызванный ПД индуцирует синхрон-
ный выброс квантов ацетилхолина. Секреция
квантов медиатора нервным окончанием воз-
никает в результате взаимодействия миозино-
подобного белка синаптических пузырьков с
актиноподобным белком, локализованным
преимущественно в пресинаптических окон-
чаниях. Повышение уровня ионов Са2+ в
нервных терминалях стимулирует выход аце-
тилхолина из секретируемых в синапс микро-
везикул. Диффундируя через синаптическую
щель, ацетилхолин взаимодействует с холино-
рецепторами, в результате чего генерируются
потенциалы концевой пластинки (ПКП). Ге-
нерация ПКП, как и МПКП, зависит от ско-
рости снижения проницаемости субсинапти-
652
ческой мембраны для ионов Na+, К+ и СР.
В период генерации ПКП большая часть вре-
мени расходуется на выход ацетилхолина из
синаптических пузырьков, что определяет ве-
личину синаптической задержки проведения
возбуждения. ПКП запускает генерацию ПД
мышечного волокна, распространяющегося
по сарколемме и внутрь волокна по Т-систе-
ме. В период деполяризации сарколеммы от-
крываются также медленные потенциалзави-
симые кальциевые каналы, по которым за
счет электрохимического градиента, создавае-
мого высокой концентрацией кальция во вне-
клеточной среде и низкой в цитозоле, в клет-
ку поступают 10—20 % ионов Са2+, необходи-
мого для развития последующего этапа сокра-
тительного процесса — триггерного высво-
бождения остального количества ионов Са2+
из цистерн саркоплазматической сети. Час-
тично вход ионов Са2+ в мышечное волокно
происходит в результате обмена внутрикле-
точных ионов Na+ на внеклеточные ионы
Са2+.
Т-система (поперечные трубочки) служит
для передачи сигнала с поверхности сарко-
леммы к цистернам саркоплазматической
сети. В мембране Т-системы находится боль-
шая часть потенциалзависимых кальциевых
каналов мышечного волокна. Кальциевые ка-
налы активируются и инактивируются при-
мерно в 1000 раз медленнее, чем натриевые
каналы. Открытие этих каналов регулируется
посредством фосфорилирования G-белка.
Через соединения Т-системы с саркоплаз-
матической сетью волна возбуждения пере-
дается на нее. Изменения уровня поляриза-
ции мембраны саркоплазматической сети
при участии вторичных посредников — ино-
зит-трифосфата и белковых компонентов
Т-системы приводят к структурным пере-
стройкам Са2+-зависимой АТФазы и превра-
щению ее в гидрофильный канал, по которо-
му ионы Са2+ выходят из цистерн в сарко-
плазму. Массированное высвобождение
ионов Са2+ в саркоплазму (ключевое звено)
резко повышает концентрацию свободного
кальция при возбуждении. Перенос ионов
Са2+ через мембрану саркоплазматической
сети осуществляется против концентрацион-
ного градиента за счет энергии гидроли-
за АТФ под воздействием Са2+-зависимой
АТФазы. Сопряжение транспорта ионов Са2+
с гидролизом АТФ обеспечивается ионами
Mg2+ и Н+. Высокая концентрация ионов
Са2+ в саркоплазме запускает этапы сокраще-
ния мышечного волокна.
Первый этап сокращения — связывание
ионов Са2+ с тропонином, состоящим из 3
субъединиц (С, I и Т), выполняющих разные
функции в механизме сокращения. В мы-
шечном волокне субъединица С тропонина
используется как рецептор ионов Са2+ — она
имеет 4 локуса для связывания этого катио-
на. Субъединица I тропонина выступает в
роли ингибитора АТФазы, а субъединица Т
включена в механизм связывания тропонина
с тропомиозином. Насыщение ионами Са2+
тропонин—тропомиозинового комплекса,
расположенного в активном филаменте, ин-
дуцирует его конформационные изменения.
Активные филаменты прямо переводят хи-
мическую энергию в механическую, минуя
тепловую стадию, что обеспечивает высокий
(35—50 %) коэффициент полезного действия.
Актиновые и миозиновые нити способны со-
единяться за счет электрополярных сил, ко-
торые зависят от диэлектрических свойств
среды и концентрации главным образом
ионов К+ и Н+. Разница в ионной концент-
рации, которая приводит мышечное волокно
в состояние физиологического покоя или со-
кращения, мала — изменение концентрации
ионов Na+ и К+ не более чем на 3 % оказы-
вается достаточным для перевода волокна из
состояния бездействия в состояние макси-
мального сокращения, а различие в 10 % до-
статочно для перехода от состояния покоя к
контрактуре.
На втором этапе сокращения тропомиозин
модулирует взаимодействие между актиновы-
ми и миозиновыми нитями. Модулирование
происходит за счет связывания ионов Са2+
субъединицей С тропонина и одновременного
подавления ингибиторного действия субъеди-
ницы Т на тропомиозин, что делает возмож-
ным взаимодействие актиновых и миози-
новых нитей, комплекс которых активирует
АТФазу. При сокращении актомиозина в сар-
коплазме ион Са2+ связывается с кальмодули-
ном. Комплекс кальмодулин/ион Са2+, регу-
лируя активность фосфорилазы, киназы лег-
ких цепей миозина, протеинкиназы сарко-
плазматической сети, угнетает сократитель-
ную способность мышечных волокон. Рас-
слабление происходит также за счет обрати-
мого связывания свободного кальция с Са2+-
связующими белками саркоплазмы парваль-
буминами, сосредоточенными преимущест-
венно в быстрых мышечных волокнах. Основ-
ным механизмом завершения сокращения
расслаблением являются реполяризация сар-
колеммы, обратный захват ионов кальция
саркоплазматической сетью при участии
Са2+-зависимой АТФазы, выброс ионов каль-
ция во внеклеточное пространство АТФ-зави-
симым кальциевым насосом и обмен внекле-
653
точного натрия на внутриклеточный кальций.
Последний механизм удаления ионов кальция
из мышечного волокна действует в 30 раз эф-
фективнее АТФ-зависимого Са2+-насоса.
Сходство механизмов сокращения разных
типов мышечных волокон не исключает у них
специфики сократительных ответов. В мед-
ленных мышечных волокнах активность Са2+-
насоса саркоплазматического ретикулума за-
висит от величины МП. При деполяризации
активность Са2+-насоса угнетается и волокно
остается в сокращенном состоянии. Расслаб-
ление возникает лишь при реполяризации,
связанной с активацией натриевого насоса
сарколеммы. При этом происходит гидролиз
АТФ, при котором расщепление одной моле-
кулы АТФ обеспечивает высвобождение трех
ионов натрия из волокна в обмен на два иона
калия, перемещаемых внутрь. В состоянии
физиологического покоя в медленном мы-
шечном волокне на поддержание соотноше-
ния натрий/калий используется около 10 %
мощности Na+-Hacoca, функционирующего в
электрогенном режиме.
В быстрых мышечных волокнах функции
Na+-Hacoca сарколеммы и Са2+-насоса сарко-
плазматического ретикулума не взаимосвяза-
ны, так как отсос ионов кальция в сарко-
плазматический ретикулум начинается сразу
после их выброса в саркоплазму. Работа
Са2+-насоса саркоплазматического ретикулу-
ма не контролируется величиной МП сарко-
леммы.
В мышечных волокнах потенциальными
источниками энергии для сокращения явля-
ются гидролиз АТФ, ферментация и окисли-
тельный метаболизм. В норме скелетные
мышцы потребляют 20 % общего количества
глюкозы. При длительной мышечной работе,
не вызывающей утомления, потребление глю-
козы возрастает до 30 % при одновременном
усилении анаэробного гликолиза и возраста-
ния поступления лактата в кровь, что препят-
ствует развитию ацидоза в работающей
мышце. При этом в работающих мышцах со-
держание АТФ снижается незначительно и
остается постоянным, составляя 80 % и более
от уровня физиологического покоя, а кон-
центрация АДФ вообще не меняется. Послед-
нее объясняется своеобразием обмена макро-
эргов в скелетных мышцах при длительной
работе (схема 83).
Из схемы видно, что АДФ, образующаяся в
АТФазных реакциях, не ингибирует актив-
ность АТФаз, а пополняет убыль АТФ в аде-
нилаткиназной и дезаминазных реакциях с
образованием IMP и иона аммония. Действуя
как заместитель калия, ион аммония активи-
Схема 83. Метаболизм мышцы при длитель-
ной работе без утомления
Аспартат
рует Na+—К+-АТФазу, стимулирует гликолиз
на стадии фруктокиназной реакции. В резуль-
тате восстановительного аминирования с ас-
партатом IMP компенсирует убыль аденило-
вой системы, образующийся фумарат исполь-
зуется в цикле Кребса.
В работающих мышцах характерна коор-
динация энергетической потребности с аде-
кватным усилением кровотока через слож-
ную систему внутримышечных кровеносных
сосудов. Объем кровотока определяется пер-
фузионным давлением и сосудистым сопро-
тивлением. В состоянии физиологического
покоя в мышцах отмечается низкая скорость
кровотока, но в мышечной сосудистой сис-
теме заложен мощный вазодилататорный ре-
зерв, который проявляется при нагрузках.
Поводом для увеличения кровообращения
является сигнал о рассогласовании потреб-
ности мышцы в кислороде с имеющимся
снабжением им. Снижение РО2 в мышечной
ткани ограничивает аэробную продукцию
АТФ, стимулирует анаэробный гликолиз и
ведет к высвобождению вазоактивных мета-
болитов — аденозина, неорганического фос-
фата, ионов Н+ и др. Усиление объема кро-
вотока обеспечивает восполнение основной
формы запаса энергии в мышце — фосфо-
креатина, синтезируемого при участии мито-
хондриальной креатинфосфокиназы, которая
переносит фосфатную группу фосфокреатина
на АДФ и тем самым регенерирует АТФ.
При увеличении объема кровотока также на-
ступает сбалансированность процессов ката-
болизма и анаболизма. Кроме глюкозы в
мышцах происходит катаболизм главным об-
разом аминокислот с разветвленной цепью —
лейцин окисляется до СО2, углеводородные
скелеты изолейцина, валина, аспартата, глу-
тамата, аспарагина превращаются в субстра-
ты цикла Кребса.
654
27.10.2.	Адаптация скелетных мышц
к режиму работы
При дозированных систематических трени-
ровках без развития утомления мышцы адап-
тируются к режиму работы на уровне обмена
веществ и волоконного состава. Метаболи-
ческая адаптация заключается в повышении
эффективности использования источников
энергии за счет возрастания мощности энзи-
матических систем анаэробного, и особенно
дыхательного, ресинтеза АТФ. Одновремен-
но повышается устойчивость продуктов рас-
щепления АТФ к дезаминированию, что при
мышечной активности обеспечивает лучшее
сохранение баланса АТФ в адаптирующихся
мышцах. Это происходит на фоне активации
продукции ДНК и особенно РНК в мышеч-
ных волокнах, подвергающихся гипертро-
фии. Последнему предшествует усиление
синтеза РНК в мотонейронах, иннервирую-
щих адаптирующиеся мышцы: в них возрас-
тает белковый синтез, объем проксимо-дис-
тального аксонального переноса предшест-
венников обмена нуклеиновых кислот и
квантов медиатора в пресинаптические
окончания. Корреляция процессов синтеза
РНК в мотонейронах и мышечных волокнах
является ключевым звеном в механизмах
адаптации мышц к новому режиму работы.
При гипертрофии мышц увеличивается лишь
размер волокон при неизменном их общем
количестве. При развитии гипертрофии
мышц возникает усиление синтеза ДНК и
особенно РНК в немышечных клетках, в том
числе фибробластах. Это ведет к увеличению
количества коллагена и считается адаптив-
ной реакцией мышцы на возрастание в ней
механического напряжения. Прогрессирова-
ние адаптационного процесса постепенно
ослабляет кровоснабжение мышцы в связи с
увеличивающимся сдавлением внутримы-
шечных сосудов, снижает продолжитель-
ность периодов пострабочей гиперемии, не-
обходимой для восстановления энергетичес-
кого и пластического состояния при физио-
логическом покое.
В процессе адаптации в мышцах изменя-
ется типовой состав мышечных волокон;
эти изменения направлены на обеспечение
энергетики, силы, мощности и устойчивости
сократительной деятельности в новом ре-
жиме работы. В основе перестройки воло-
конного состава лежит возрастание аффе-
рентации с работающих мышц и суставов,
что увеличивает активность мотонейронов
и их трофическое влияние на мышечную
ткань. Одновременно повышается возбуди-
мость симпатико-адреналовой системы.
В итоге развиваются общие и местные реак-
ции, облегчающие становление адаптации
мышц к деятельности в новом режиме на-
грузок.
Общие реакции обусловлены увеличением
содержания в крови, органах и тканях кате-
холаминов и глюкокортикоидов как основ-
ных адаптивных гормонов. Поскольку мы-
шечные волокна не имеют прямой симпати-
ческой иннервации, то эффекты катехолами-
нов и анаболических гормонов передаются
на них через соответствующие рецепторы на
сарколемме. В результате совместного дейст-
вия гормонов и нейромедиаторов усиливает-
ся мобилизация глюкозы и неэстерифициро-
ванных жирных кислот из депо, возникает
умеренная гипергликемия и гиперлипиде-
мия, что улучшает энергетическое снабжение
адаптирующихся мышц и других органов.
Местные адаптационные реакции представ-
лены вазодилатацией и возрастанием объема
кровотока в работающих мышцах, увеличе-
нием их способности окислять жирные кис-
лоты и замедлением распада гликогена в мы-
шечных волокнах. При адаптации быстрых
мышц к режиму работы с сильными кратко-
временными нагрузками в их составе гипер-
трофируются волокна 1 и II типов. Гипертро-
фия сочетается с увеличением числа мито-
хондрий, площади концевых пластинок и ус-
корением ортоградного аксонного тока в мо-
тонейронах. При адаптации медленных мышц
к повышенным ритмическим нагрузкам в их
составе часть окислительных волокон типа 3
трансформируется в гликолитически-окис-
лительные волокна типа 2, после чего мед-
ленная мышца начинает проявлять свойства
быстрой мышцы. Адаптация смешанных
мышц характеризуется частичной трансфор-
мацией гликолитических в гликолитически-
окислительные гипертрофированные волок-
на, что ведет к увеличению устойчивости их
к утомлению. Адаптационная перестройка
носит устойчивый характер только при со-
хранении дозированных нагрузок на мышцу.
Снижение нагрузки на мышцы ведет к
уменьшению синтеза белков в мотонейронах,
замедлению аксонального транспорта и ос-
лаблению нервнотрофического влияния.
В этих условиях постепенно восстанавлива-
ется исходный волоконный состав, падает
мощность энзиматических систем, особенно
аэробного синтеза макроэргов за счет утили-
зации углеводов и липидов, снижается ус-
тойчивость продуктов расщепления АТФ к
дезаминированию, уменьшается работоспо-
собность.
655
27.10.3.	Типовые нарушения
скелетных мышц
Возрастная инволюция скелетных мышц ха-
рактеризуется снижением супраспинального
контроля активности больших альфа-мото-
нейронов, иннервирующих быстрые мышеч-
ные волокна и одновременным повышением
активности малых альфа-мотонейронов, ин-
нервирующих медленные волокна. При этом
снижается масса мышечной ткани в связи с
уменьшением количества быстрых гликоли-
тических волокон, окислительно-гликолити-
ческие быстрые волокна в составе стареющих
мышц сохраняются более длительное время.
Однако в мышцах стареющих людей посте-
пенно исчезают характерные метаболические
и функциональные различия между быстры-
ми и медленными волокнами, хотя быстрые
двигательные единицы стареют обычно бы-
стрее, чем медленные.
При возрастной инволюции в мышцах на
30—50 % снижается потребление кислорода,
на 25—35 % — содержание АТФ, на 40—
50 % — уровень фосфокреатина. В то же
время в мышцах возрастает содержание АДФ
и свободного креатина. Снижение интенсив-
ности окислительно-восстановительных про-
цессов происходит на фоне угнетения актив-
ности сукцинатдегидрогеназы в митохондри-
ях стареющих мышечных волокон.
В происхождении нарушений метаболизма
и функционального состояния стареющих
мышечных волокон важную роль играют сни-
жение высвобождения ацетилхолина в преси-
наптических окончаниях, недостаточность
его гидролиза в синаптической щели, увели-
чение плотности холинорецепторов и ионной
проницаемости постсинаптической мембра-
ны. В этих условиях повышается уровень кри-
тической деполяризации, снижается амплиту-
да ПД и возрастает его длительность. Поэтому
мышцы утрачивают способность к быстрым
сокращениям и могут функционировать пре-
имущественно в замедленном темпе. Возрас-
тные изменения двигательной активности
скелетных мышц могут отягощаться при ги-
покинезии. Этот фактор включен в механизм
снижения силы мышечных сокращений, ат-
рофии и дегенерации мышечных волокон и
мионевральных соединений.
Гиподинамия с сохранением изотоническо-
го режима сократительной деятельности ске-
летных мышц свойственна длительному стро-
гому постельному режиму, невесомости, си-
дячему образу жизни. В этих условиях резко
уменьшается афферентация с рецепторов ор-
ганов движения — мышц, сухожилий и суста-
вов, что ведет к снижению нисходящих акти-
вирующих влияний ретикулярной формации
на нейроны сегментов спинного мозга. В ре-
зультате наступает угнетение активности
гамма-системы, регулирующей возбудимость
рецепторов растяжения мышц. Следствием
этого является ослабление влияния мотоней-
ронов на быстрые мышечные волокна, сни-
жение мышечного тонуса и дефицит нервно-
трофического влияния на мышцы. В мышцах
уменьшаются энергозатраты, увеличивается
число открытых артериоловенулярных анас-
томозов, снижается капиллярный кровоток,
что приводит к гипоксии, разобщению окис-
лительного фосфорилирования с дыханием и
торможению синтеза макроэргов. Энергети-
ческий дефицит ослабляет деятельность каль-
циевых насосов и тормозит активность систе-
мы ДНК—РНК—белок в клетках, начинает
преобладать катаболизм над анаболизмом с
усилением деградации миофибриллярных
протеинов, особенно в быстрых мышечных
волокнах. В свою очередь это ведет к сниже-
нию количества миофибрилл без изменения
уровня и состава саркоплазматического
белка, к установлению пластического и энер-
гетического обменов на более низком уровне,
к атрофии преимущественно быстрых мы-
шечных волокон с уменьшением в них числа
саркомеров, снижением возбудимости и со-
кратимости. Масса мышц и сила сокращений
значительно снижаются. В то же время на
пассивные растяжения мышц частота разря-
дов первичных и вторичных афферентных
окончаний во время динамической и стати-
ческой фазы больше, чем в нормальной
мышце. Это указывает на определяющую роль
эфферентной иннервации в происхождении
дистрофического процесса при гипокинезии.
Гиподинамия при перерезке сухожилия
носит ограниченный характер. В ранний пе-
риод укорочения мышцы с поврежденным су-
хожилием в сократившихся волокнах в тече-
ние нескольких суток отсутствуют изменения
активности ферментов, уровня МП, входного
сопротивления. В поздний период начинает
проявляться дефицит нервнотрофических
влияний на мышцу, возникают дробление и
разрывы саркомеров, в мышечных волокнах в
саркоплазме появляются разрозненные пучки
миофибрилл. В мышечной ткани возрастает
содержание коллагена, замедляется скорость
сокращений, что связано с изменениями со-
держания разных типов волокон в результате
преобладания волокон типа II.
Длительная адинамия скелетных мышц
всегда имеется при разных видах иммобили-
зации органов движения (наложение гипсо-
656
вых повязок, анкилозирование суставов и
др.). Адаптационная перестройка волоконно-
го состава определяется в этих случаях поло-
жением мышечного органа, подвергающегося
иммобилизации и ее длительностью.
Иммобилизация органов движения в со-
стоянии укорочения мышц приводит к сни-
жению активности рецепторного аппарата в
состоянии физиологического покоя, и при
произвольных сокращениях мышца может ра-
ботать только в изометрическом режиме.
В таких условиях возникает резкое угнетение
активности мотонейронов спинного мозга,
иннервирующих иммобилизированные мыш-
цы, в нейромоторных единицах развивается
истончение моторных нервных волокон, деге-
нерация в виде разрывов нервных термина-
лей, происходит обнажение постсинаптичес-
ких складок. Эти изменения сочетаются с уг-
нетением нервнотрофических влияний, появ-
лением в зоне концевых пластинок разраста-
ния нервных терминалей. Начиная с первой
недели иммобилизации в мышечной ткани
снижается интенсивность окислительных
процессов, увеличивается содержание ионов
Na+ и СГ, уменьшается концентрация РНК,
снижается скорость синтеза белка и начина-
ется передифференцировка мышечных кле-
ток.
В быстрых гликолитических волокнах уже
на 1-й неделе после иммобилизации происхо-
дит усиление аэробного окисления и сниже-
ние анаэробного гликолиза при сохранении
его в качестве основного источника энерго-
обеспечения клетки. На протяжении 2—3 нед
происходит угнетение синтеза белка, утрата
имеющихся саркомеров (до 40 %), уменьше-
ние массы волокон, атрофия преимуществен-
но быстрых мышц. Наряду с этим возни-
кает уменьшение активности миозиновой
АТФазы, Са2+-зависимой АТФазы миофиб-
рилл, увеличивается скорость поглощения
Са2+ везикулами саркоплазматической сети.
Это является причиной уменьшения пиковой
амплитуды и скорости спада тетанических со-
кращений и увеличения продолжительности
одиночных сокращений.
Медленные оксидативные волокна на 1-й
неделе иммобилизации практически не пре-
терпевают изменений, но на 5—6-й неделе в
них заметно снижается эндогенное дыхание и
усиливается анаэробный гликолиз, уменьша-
ется содержание АТФ и увеличивается спо-
собность образовывать молочную кислоту.
Одновременно угнетается синтез белка и ус-
коряется его распад, развивается атрофия во-
локон, уменьшается число саркомеров, акти-
вируются лизосомальные протеазы, в резуль-
тате чего снижается масса медленных мышц.
Помимо этого в мышечных волокнах умень-
шается активность миозиновой АТФазы и
Са2+-зависимой АТФазы миофибрилл, что
ведет к снижению пиковой амплитуды оди-
ночных и тетанических сокращений, скорос-
ти нарастания и спада напряжения и к умень-
шению продолжительности одиночных сокра-
щений.
Иммобилизация органов движения в со-
стоянии удлинения мышц приводит к сохра-
нению не только афферентации, но и
электрогенных свойств мотонейронов и их
нервнотрофического влияния на мышечные
волокна. В течение 2—3 нед иммобилизации в
удлиненной мышце происходит новообразо-
вание саркомеров (до 20 %), и степень натя-
жения снижается. Атрофия быстрых мышеч-
ных волокон развивается очень медленно и в
течение ряда месяцев их функциональные
свойства остаются нормальными. Медленные
волокна обычно гипертрофируются во всей
массе иммобилизованной мышцы.
Динамичность волоконного состава ске-
летных мышц, зависимость их сократитель-
ных свойств от условий моторной активности
являются важными критериями в установле-
нии механизмов заболевания органов движе-
ния.
Гипердинамия — выполнение продолжи-
тельной тяжелой механической работы в про-
цессе производственной, спортивной и иной
деятельности. Гипердинамия характеризуется
стадийностью изменений сократительных
свойств и метаболизма в работающих мыш-
цах. Стадия усиления сократительной способ-
ности работающих мышц характеризуется
увеличением количества активных двигатель-
ных единиц, синхронизацией их деятельнос-
ти, возрастанием частоты и амплитуды им-
пульсов в ЭМГ и максимальной силой сокра-
щений. Это состояние поддерживается за счет
увеличения потребления кислорода, гормо-
нов, нейромедиаторов и энергетических суб-
стратов. В этот период в мышечных волокнах
катехоламины усиливают активный транспорт
ионов Na+ и К4, примерно на 10 % повышают
уровень МП. Одновременно увеличиваются
поглощение из крови глюкозы и распад внут-
риклеточных запасов гликогена, особенно в
быстрых гликолитических мышечных волок-
нах. При окислении глюкозы пируват декар-
боксилируется и в виде ацетил-КоА использу-
ется в цикле Кребса. Стадия усиления сокра-
тительной способности может продолжаться,
пока мышечные волокна располагают запа-
сом гликогена. Для этой стадии наиболее не-
благоприятным фактором является ишемия
657
мышечной ткани. В этом случае в работаю-
щих мышцах возрастает метаболизм за счет
максимального напряжения процессов синте-
за АТФ и креатинфосфата, что ведет к гипер-
продукции молочной кислоты. При повы-
шении содержания лактата в пределах 100—
150 ммоль/л сократительная способность уг-
нетается, так как лимитирующим фактором
при сокращении мышцы в условиях ишемии
является повышение содержания ионов Н+,
АДФ и неорганического фосфата, а не исто-
щение энергетических субстратов.
Стадия угнетения сократительной способ-
ности мышц развивается при истощении за-
паса гликогена, снижении содержания глюко-
зы в крови и недостаточном поступлении ее в
мышечные волокна. В мышечных волокнах,
особенно в быстрых гликолитических, накап-
ливается лактат, развивается ацидоз, который
ингибирует активность фосфофруктокиназы,
креатинкиназы, что способствует созданию
дефицита макроэргов. Содержание креатин-
фосфата и АТФ падает на 50 % и более, так
как снижается скорость рефосфорилирования
АДФ. Энергетическое голодание мышечных
волокон может частично компенсироваться за
счет мобилизации липидов, развития гипер-
липидемии и усиления бета-окисленяя
НЭЖК в мышцах, в которых 30—60 % энерго-
затрат начинает обеспечиваться за счет этого
механизма. Одновременно в работающих
мышцах резко усиливается синтез аланина
при участии аланинаминотрансферазы, что
совпадает с возрастанием дезаминирования
аминокислот и окисления кетокислот. При
стимуляции катаболизма в плазме крови по-
вышается концентрация небелкового азота,
мочевины и мочевой кислоты. Подобный вид
компенсации энергетического обмена ведет к
возникновению массивного образования и
накопления в мышечных клетках ацетил-
КоА, а также к активации эндогенных фосфо-
липаз, повреждающих мембранные структу-
ры. Кроме того, повышение уровня ацетил-
КоА ингибирует активность пируватдегидро-
геназы и активирует карбоксилазу. Это угне-
тает окисление углеводов, в плазме крови
снижается концентрация лактата и возрастает
уровень кетоновых тел. Развитие нарушений
метаболизма совпадает с угнетением синтеза
катехоламинов, глюкокортикоидов и возник-
новением их дефицита, что в свою очередь
еще более снижает интенсивность окисли-
тельных процессов и активность ионных на-
сосов, локализованных в мембранах мышеч-
ных волокон. В совокупности закисление сар-
коплазмы и нарушение транспорта ионов
приводят к уменьшению сродства к ионам
Са2+ связующих центров тропонина, возрас-
танию содержания и угнетению освобожде-
ния ионов Са2+ в терминальных цистернах
саркоплазматической сети, а также к затруд-
нению прохождения ПД в Т-системе. Наряду
с этим увеличивается порог раздражения из-
за прогрессирующего снижения синхронного
выброса нейромедиатора, уменьшается часто-
та МПКП, снижается способность постси-
наптической мембраны генерировать ПКП
при полном сохранении ее чувствительности
к ацетилхолину. Последнее связано со сниже-
нием возбудимости спинальных моторных
нервных центров, урежением разрядов мото-
нейронов за счет активации тормозных реф-
лексов с гипердинамичных мышц. При этом
резко возрастают энергетические затраты на
мышечную работу, возникает рефлекторное
вовлечение в моторную деятельность допол-
нительных мышц, что вызывает дискоордина-
цию сокращений отдельных мышц при вы-
полнении двигательных актов. Существенно
изменяются функциональные показатели —
сила сокращений уменьшается до 25 % от ис-
ходной, нервно-мышечная эффективность —
до 50 % от должной, амплитуда М-волны на
ЭМГ снижается до 33 % от должной, постте-
таническая потенциация — до 50 % от исход-
ной, внутриклеточный pH — до 6,4 и менее.
Для стадии угнетения сократительной спо-
собности работающих мышц характерен
также повышенный уровень активности сис-
тем кровообращения и дыхания.
Острое переутомление скелетных мышц —
обычный исход чрезмерной физической на-
грузки — бега до изнеможения, длительных
судорог и др. Переутомление развивается бы-
стрее при коротких, но интенсивных мышеч-
ных усилиях, чем при длительных и легких
нагрузках на мышечную систему. Немедлен-
ное переутомление возникает обычно у
спортсменов сразу после выполнения чрез-
мерной мышечной нагрузки; его продолжи-
тельность может достигать 2 ч, в течение ко-
торых имеются мышечная ригидность, умень-
шение силы сокращений при произвольных
движениях и мышечная боль. Если чрезмер-
ная нагрузка прекращается до начала пере-
утомления, возможно быстрое восстановле-
ние исходных показателей функционального
состояния: через 5 мин обычно нормализует-
ся М-волна на ЭМГ, через 15 мин — внутри-
клеточный pH, содержание фосфокреатина и
сила сокращений. При чрезмерной нагрузке
вплоть до переутомления в мышце возникает
прогрессирующая деструкция митохондрий,
особенно в быстрых волокнах, появляются
дегенеративные изменения миофиламентов в
658
виде разволокнения и лизиса фибрилл, резко
замедляется ресинтез гликогена и креатин-
фосфата, образуется саркоплазматический
детрит и замедляется его удаление, появляют-
ся митозы среди клеток-сателлитов и образу-
ются миобласты. Регенерация мышцы, по-
врежденной при чрезмерной нагрузке, затяги-
вается на длительный срок — до 30 сут и
более.
Хроническая ишемия скелетных мышц воз-
никает при хронической сердечной недоста-
точности, гиподинамии, гиповолемии, осо-
бенно при их сочетаниях. Ограничение объе-
ма кровотока и удаления из мышечной ткани
продуктов распада вызывает развитие про-
грессирующего дефицита потенциальных ис-
точников энергии мышечного сокращения.
Угнетение деятельности энергетического чел-
нока, обеспечивающего утилизацию жирных
кислот, ослабляет фосфорилирование креати-
на при участии креатинфосфокиназы в мито-
хондриях мышечных волокон и уменьшает
перенос креатинфосфата в миофибриллы. Не-
достаточное энергоснабжение мышечных со-
кращений активирует в них гликогенолиз и
снижает содержание гликогена. В то же время
замедляется превращение образующегося при
сокращениях пирувата в аланин. Поступление
аланина из мышечной ткани в кровь снижает-
ся, что ограничивает поглощение его печенью
с последующим использованием в процессе
глюконеогенеза. В условиях дефицита энерге-
тического снабжения мышечной ткани резко
возрастает катаболизм мышечных белков, что
сравнительно быстро приводит к недостаточ-
ности содержания их в мышечных волокнах и
нарушениям обмена. В мышцах накапливает-
ся лактат, развивается ацидоз, ингибируется
активность фосфофруктокиназы и креатин-
киназы. В результате появляется дефицит
креатинфосфата, снижается скорость рефос-
форилирования АДФ и повышается проница-
емость сарколеммы, что служит причиной по-
вышения внутриклеточной концентрации
ионов Са2+. Избыток этого катиона способен
вызывать разрушение миофибрилл за счет ак-
тивации в саркоплазме протеаз, Са2+-зависи-
мого высвобождения кислых гидролаз из ли-
зосом, а также в результате деполимеризации
миофиламентов. Развитие дистрофического
процесса в мышечных волокнах ведет к их ги-
бели и замещению соединительной тканью.
Острая ишемия скелетных мышц — обыч-
ное последствие эмболии артериальных сосу-
дов, сосудистых кровотечений, требующих
наложения кровоостанавливающих жгутов,
операций на крупных сосудах с временным
выключением кровотока. В этих условиях сте-
пень повреждения мышечной ткани опреде-
ляется сроком прекращения в ней кровообра-
щения. Прекращение кровотока сроком до
2 ч характеризуется резким снижением РО2,
угнетением поглощения свободных жирных
кислот (на 50 % и более), мобилизацией гли-
когена, активацией анаэробного гликолиза,
развитием вне- и внутриклеточного ацидоза.
Через 60—90 мин после прекращения крово-
тока концентрация молочной кислоты в
мышцах возрастает на 300 % и более. В мы-
шечных волокнах приблизительно в два раза
выше нормы усиливаются катаболизм мы-
шечных белков, продукция и выделение аде-
нозина во внеклеточную среду. В ишемизиро-
ванных мышцах значительно угнетается син-
тез макроэргов и усиливается их распад. Де-
фицит креатинфосфата достигает 60 % уже
через 30—60 мин после блокады кровообра-
щения. Наряду с этим в мышцах снижается
содержание катехоламинов, ослабляется
нервнотрофическое обеспечение мышечной
ткани. Нарушение обмена веществ приводит
к снижению синтеза ингибиторов свободно-
радикального окисления, что является причи-
ной накопления продуктов перекисного окис-
ления липидов в мембранах саркоплазмати-
ческой сети, ингибирования ферментов
транспорта кальцийзависимой АТФазы. На
этом фоне в мышцах резко возрастает энерге-
тическая стоимость полезной работы, ее осу-
ществление быстро потенцирует недостаточ-
ность энергетических ресурсов и приводит к
развитию необратимых процессов поврежде-
ния мембран, особенно сарколеммы в виде
нарушения ионного транспорта и распределе-
ния одновалентных ионов (потеря К+, увели-
чение содержания внутриклеточного Na+ и
СГ), угнетения транспорта Са2+ и других по-
ливалентных ионов. В свою очередь измене-
ния ионного обмена приводят к гиперосмии,
отеку и набуханию клеток, увеличению диф-
фузионного расстояния, уменьшению доступа
в клетку кислорода, метаболитов, энзимов, к
ослаблению и даже полному выпадению мы-
шечных сокращений. Несмотря на выражен-
ные обменные и функциональные наруше-
ния, в ишемизированных мышцах возникают
незначительные изменения ультраструктуры
клеток. В этот период при реперфузии мышц
в клетках полностью восстанавливается со-
держание АТФ, креатинфосфата, гликогена и
других энергетических субстратов. В обрати-
мую стадию в ишемически поврежденных
мышцах замедляются распространение и дли-
тельность ПД, спектр ЭМГ сдвигается в сто-
рону более низких частот, наступает селек-
тивное блокирование низкопороговых аффе-
659
рентой Н-рефлекса при почти полной сохран-
ности проведения возбуждения по эфферен-
там. При угнетении мышечной афферентации
нарушается координация деятельности спин-
номозговых центров, иннервирующих мыш-
цы синергисты и антагонисты.
Прекращение кровотока до 7 ч и более при-
водит к более тяжелым нарушениям всех видов
обмена веществ в мышечной ткани, резкому
возрастанию перекисных процессов, актива-
ции эндогенных фосфолипаз, деструкции ор-
ганелл и внутриклеточному протеолизу. При
реперфузии в необратимо поврежденных мы-
шечных волокнах происходят дальнейшее воз-
растание анаэробного гликолиза и резкая ак-
тивация продукции свободных радикалов, что
способствует гибели мышечных волокон.
Прямое повреждение мышцы (механичес-
кое, поверхностно активными веществами —
желчными кислотами, детергентами, жирора-
створимыми продуктами — эфиром, хлоро-
формом, фторотаном и др.) находится в пря-
мой зависимости от интенсивности и дли-
тельности действия патогенных агентов и
может распространяться на разные компо-
ненты мышечных волокон. Повреждение сар-
колеммы сочетается с дефицитом синтеза
АТФ, особенно в быстрых гликолитических и
гликолитически-окислительных волокнах, с
нарушением активного и пассивного транс-
мембранного транспорта ионов Na+, К+ и С1“,
угнетением генерации ПД и передачи его на
Т-систему. В отсутствии возбуждения Т-сис-
темы не возникает электрической поляриза-
ции мембран саркоплазматического ретикулу-
ма не происходит структурной перестройки
Са -зависимой АТФазы и превращения ее в
гидрофильный канал, по которому осущест-
вляется выход ионов Са2+ из цистерн сарко-
плазматической сети в саркоплазму. В сарко-
плазме создается дефицит ионизированного
кальция, что делает невозможным запуск со-
кратительной системы мышечного волокна.
Повреждение саркоплазматической сети ха-
рактеризуется накоплением продуктов пере-
кисного окисления липидов — перекисных
кластеров в мембранах, нарушением белково-
липидного взаимодействия в области контак-
та Са2+-зависимой АТФазы с липидной фазой
мембраны, а также изменением Са2+-связую-
щих участков. Резко возрастает пассивная
проницаемость мембран для ионов Са2+
и угнетается активность Са2+-зависимой
АТФазы, повышается содержание ионизиро-
ванного кальция в саркоплазме. В этих усло-
виях увеличивается эффективность действия
Са2+-активируемых протеаз, которые частич-
но разрушают миофибриллы, вызывают раз-
бухание митохондрий с утратой матрикса и
фрагментацией крист, что в итоге нарушает
сократительную способность мышечных во-
локон и может приводить к их гибели. П�