/
Author: Порядин Г.В. Воложин А.И.
Tags: патологическая физиология формы развития заболеваний патогенез учение о происхождении заболеваний общая патология медицина физиология практическая медицина патофизиология физиология человека
ISBN: 5-7695-2725-0
Year: 2006
Text
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Медицина
Том 2
ACADEMA
В трех томах
Под редакцией
А.И.Воложина, Г. В. Порядина
ВЫСШЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
В ТРЕХ ТОМАХ
Под редакцией
А.И.ВОЛОЖИНА,
Г. В. ПОРЯДИНА
ТОМ 2
Рекомендовано
Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию
вузов России в качестве учебника для студентов, обучающихся по специальностям:
060101 (040100) «Лечебное дело», 060103 (040200) «Педиатрия»,
060104 (040300) «Медико-профилактическое дело», 060105 (040400) «Стоматология»,
060109 (040600) «Сестринское дело», 060112 (040800) «Медицинская биохимия»,
060113 (040900) «Медицинская биофизика», 060114 (041000) «Медицинская кибернетика»
academ’a
Москва
Издательский центр «Академия»
2006
УДК 616-092.18(075.8)
ББК 52.5я73
П20
Авторский коллектив:
А.И.Воложин, Г. В. Порядин, В. А. Войнов, Н. Л. Богуш, Ю. В. Грачев, А. Б. Денисов,
Р. А. Дружинина, Д. А. Еникеев, Г. Н Крыжановский, П. Ф.Литвицкий, А. В. Лихтенштейн,
Н. К. Логинова. [77 И Лосев |, Л. Н. Осколок, Н. Н. Петрищев, В. А. Румянцев, А. Г. Русанова.
Т. И. Сашк ина,\ Ю. С. Свердлов), А7. Л. Степанян. Г. 77. Щелкунова, А. П. Ястребов
Рецензенты:
зав. кафедрой патофизиологии Сибирского государственного
медицинского университета, академик РАМН, профессор В.В.Новицкий',
зав. кафедрой патофизиологии Российского университета дружбы народов,
профессор В.А.Фролов
Патофизиология. В 3 т.: учеб, для студ. высш. учеб, заведений / [А. И. Воло-
П20 жин и др.] ; под ред. А. И. Воложина, Г. В.Порядина. — Т. 2. — М. : Изда-
тельский центр «Академия», 2006. — 256 с.
ISBN 5-7695-2725-0
В учебнике на современном уровне излагаются основные разделы дисциплины: общее
учение о болезни, типовые патологические процессы и патофизиология органов и систем.
Во 2-м томе учебника подробно рассмотрены патофизиология обмена веществ, кислот-
но-основного состояния, патофизиология нервной и эндокринной систем, механизмы раз-
вития опухолей.
Для студентов медицинских вузов.
УДК 616-092.18(075.8)
ББК 52.5я73
Учебное издание
Воложин Александр Ильич, Порядин Геннадий Васильевич,
Войнов Владимир Антипович и др.
Патофизиология
Том 2
Учебник
Редактор 77. В. Шувалова. Технический редактор Н. И. Горбачева
Компьютерная верстка: Г. Ю. Никитина. Корректоры Л. В. Кокарева, В. М. Малек,
А. П. Сизова
Изд. № 101109291. Подписано в печать 22.06.2006. Формат 70x100/16. Гарнитура «Таймс».
Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 20,8. Тираж 3 000 экз. Заказ №722.
Издательский центр «Академия», www .academia-moscow.ru
Санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.02.953.Д.004796.07.04 от 20.07.2004.
117342. Москва, ул. Бутлерова, 17-Б, к. 360. Тел./факс: (495)330-1092, 334-8337.
Отпечатано в ОАО «Тверской полиграфический комбинат».
170024, г. Тверь, пр-т Ленина, 5. Телефон: (4822) 44-42-15.
W
Ноше page-www.tvcrpk.ru Электронная почта (E-mail)-salesfa'tverpk.ru 3fL
Оригинал-макет данного издания является собственностью Издательского центра «Академия»,
и его воспроизведение любым способом без согласия правообладателя запрещается
Коллектив авторов, 2006
ISBN 5-7695-2725-0 (т. 2) £• Образовательно-издательский центр «Академия», 2006
ISBN 5-7695-2724-2 С Оформление. Издательский центр «Академия», 2006
ГЛАВА 9
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
9.1. Нарушения
энергетического
и основного обмена
Любое проявление жизни связано
с затратами энергии. Для существова-
ния организма как системы необхо-
дим постоянный приток свободной
энергии. Обмен веществ — это комп-
лекс физиологических и биохимиче-
ских процессов, обеспечивающих жиз-
недеятельность организма в условиях
влияния факторов внешней среды.
Согласно современным представле-
ниям о регуляции энергетического
обмена баланс энергии состоит из трех
компонентов: поступление энергии с
пищей, запасы ее в организме и энер-
гетические затраты. Поступление энер-
гии с пищей (важнейшая компонента
обмена) регулируется сложной систе-
мой и зависит от степени абсорбции
и утилизации энергоемких компонен-
тов пищи.
Сущность энергетических превра-
щений в организме состоит в том, что
энергия, заключенная в структуре уг-
леводов, жиров и белков, в конечном
счете используется на выполнение
специфических форм работы: мышеч-
ные сокращения, секреция, синтез
соответствующих структур и т.д. Со-
хранение и использование энергии в
специфических процессах осуществля-
ется за счет превращения энергии рас-
щепления белков, жиров и углеводов
в форму особых химических соедине-
ний. Носителями этой химической
энергии в организме являются различ-
ные фосфорные соединения (АТФ,
АДФ и др.).
Современная медицина и экспери-
ментальная патология располагают
весьма широким арсеналом методов,
которые позволяют измерять энерго-
затраты человека. Наиболее точным
методом является метод прямой кало-
риметрии, предложенный еще сто лет
назад В. В. Пашутиным, но он требует
длительного времени измерения, до-
рогой и громоздкой аппаратуры.
Наиболее часто в современной кли-
нической практике и эксперименталь-
ных условиях применяют методы с
использованием непрямой калоримет-
рии. С помощью этих методов иссле-
дуют обмен кислорода и углекислоты,
измеряют скорость окисления углево-
дов, жиров и белков пищи, применяя
соответствуюшие дыхательные коэф-
фициенты и используя стандартные
таблицы.
Как известно, обмен энергии в
организме происходит в результате
двух взаимосвязанных процессов —
свободного окисления и фосфорили-
рующего окисления — в основном в
митохондриях (фосфорилирующее
окисление протекает внутри митохон-
дрий, свободное окисление — на их
поверхности). Соотношение между
этими двумя процессами определяет
направленность энергетического обме-
на клетки в сторону повышения функ-
циональной деятельности или образо-
3
• ’ г"
вания тепла. Так. переход на преиму-
щественно свободное окисление (при
разобщении) сопровождается срочной
мобилизацией теплоты, что может
явиться физиологическим механизмом
при восстановлении нормальной тем-
пературы тела после гипотермии, для
поддержания температуры тела при
переохлаждении и т.д.
Степень сопряжения окисления и
фосфорилирования в клетках являет-
ся процессом, регулируемым в опре-
деленных пределах, уменьшение сте-
пени сопряжения, как и увеличение,
не может рассматриваться как пато-
логия. Неодинаковая степень сопряже-
ния при различных физиологических
состояниях организма может обуслов-
ливать направленность обмена в сто-
рону функциональной деятельности
или в сторону пластических процес-
сов. Так, в интенсивно растущих тка-
нях ослабление сопряжения окисления
и фосфорилирования (разобщение)
сочетается с большим напряжением
биосинтеза и пластической деятельно-
сти клеток на фоне общего повыше-
ния их обмена. Следовательно, высо-
кая интенсивность энергетического
обмена у детей является особенностью
адаптации растущего организма.
Отсюда следует, что количество
первичной теплоты, образующейся в
клетках, может быть разным при окис-
лении одного и того же количества
кислорода в зависимости от направ-
ленности энергетического обмена.
Если эта направленность меняется в
достаточно большой массе тканей
(клетки печени, скелетные мышцы),
обладающих высоким обменом, изме-
нения энергии на клеточном уровне
отразятся и в общем ее балансе.
Нарушения обмена энергии. Экспе-
риментальные данные доказывают,
что в условиях патологического разоб-
щения окисления и фосфорилирова-
ния снижается функция различных
органов (уменьшается выработка ан-
тител в условиях экспериментального
гипотиреоза, снижается мышечная
активность при а-динитрофеноловой
интоксикации).
Особенно серьезные сдвиги в энер-
гетическом обмене возни каюг при бак-
териальной интоксикации. Дифтерий-
ный и стафилококковый токсины, зо-
лотистый стафилококк, обладая разоб-
щающим действием, приводят к рез-
кому увеличению фактической про-
дукции тепла.
Еще более серьезные изменения
энергетического обмена наблюдают-
ся при тяжелых ожогах. Первичным
пусковым механизмом этих измене-
ний является уменьшение количества
SH-групп белков, сопровождающееся
снижением ферментативной активно-
сти митохондрий и разобщением окис-
лительного фосфорилирования, что в
конечном счете снижает выработку
АТФ и ведет к нарушению функции
внутренних органов. При ожогах умень-
шение количества SH-групп белков
связано с ингибированием их недо-
окисленными продуктами обмена и
ожоговыми токсинами.
Энергетические процессы в клетке
находятся в тесной зависимости не
только от концентрации и активности
некоторых субстратов (продукты об-
мена), но и от функционального со-
стояния систем, регулирующих обмен
энергии, и в первую очередь нервной
и эндокринной систем.
Так, теплопродукция может значи-
тельно повыситься при эмоциональ-
ном возбуждении, в эректильной фазе
травматического шока.
Основными регуляторами прони-
цаемости митохондрий и, следова-
тельно, энергетического обмена яв-
ляются гормоны щитовидной железы
(тироксин и трийодтиронин). При ги-
перпродукции тироксина (гиперфунк -
ция щитовидной железы) усиливает-
ся как свободное, так и фосфорили-
рующее окисление, теплопродукция
увеличивается. Однако в связи с тем,
что тироксин обладает также и разоб-
щающим действием, он вызывает на-
бухание митохондрий, что ведет к вы-
делению ферментов фосфорилирова-
ния и дыхания, к переходу на пре-
имущественно свободное окисление.
При уменьшении секреции тирокси-
на (гиперфункция щитовидной желе-
зы) теплопродукция, наоборот, умень-
шается.
Энергетический обмен повышает-
ся при опухолях гипофиза, связанных
с гиперпродукцией соматотропного
гормона (СТГ), увеличивающего теп-
лообразование за счет стимуляции сво-
бодного окисления.
Наконец, в условиях патологии ос-
лабление процессов сопряжения мо-
жет зависеть и от ряда других момен-
тов, влияющих на ход преобразования
в организме энергии пищевых веществ
в теплоту. Энергетический обмен мо-
жет меняться в зависимости от боль-
шего или меньшего выделения недо-
окисленных продуктов обмена, более
богатых энергией, чем обычные ко-
нечные продукты обмена, от интен-
сивного распада тканей и ряда дру-
гих процессов, происходящих в орга-
низме.
Основной обмен и его изменения
в патологии. Основной обмен — это
количество энергии, которое необхо-
димо для поддержания нормальной
функции организма в условиях пол-
ного покоя, натощак и при комфорт-
ной внешней температуре (18—20 °C).
Иными словами, основной обмен
представляет собой минимум энергии,
необходимой для жизни организма
человека или животных в условиях
полного психического и мышечного
покоя. Основной обмен отражает сум-
марную интенсивность окислительных
превращений во всех тканях и органах
в условиях покоя и представляет для
здоровых людей одного пола, возрас-
та, роста, массы тела достаточно по-
стоянную величину, которая служит
эталоном при определении отклоне-
ний интенсивности обмена у данного
индивида от средней нормы (так на-
зываемого должного уровня). Принято
считать, что основной обмен взросло-
го человека равен примерно 1 ккал/ч
на 1 кг массы тела. Отклонение от нор-
мы на ±15 % допустимо, а в больших
пределах — считается патологическим.
Как и в случае энергетического об-
мена, основной обмен измеряют или
непосредственно методом прямой ка-
лом етрии, либо косвенно методом
определения газообмена с учетом ка-
лометрической ценности (эквивален-
та) потребленного кислорода.
Теплопродукция органов суще-
ственно колеблется в зависимости от
их функциональной активности. Так,
прием пищи вызывает быстрое и дли-
тельное повышение уровня основно-
го обмена в среднем примерно на 10 %.
При ограничении потребления пищи
или малокалорийном рационе основ-
ной обмен, наоборот, снижается на
ту же величину. Скорость обмена по-
коя увеличивается у женщин во вре-
мя беременности на 13—28 %. Иными
словами, на основной обмен суще-
ственно влияют режим работы, харак-
тер питания, конституционные осо-
бенности и др.
Патологическое повышение основного
обмена может происходить при пато-
логическом усилении сердечной дея-
тельности и особенно дыхания. При
развивающейся сердечной недостаточ-
ности наблюдается закономерное по-
вышение основного обмена в преде-
лах 30—50 %, что в значительной сте-
пени связано с одышкой и усиленной
работой дыхательной мускулатуры.
Важным патогенетическим меха-
низмом изменений основного обмена
5
является нарушение нормальной функ-
ции органов, регулирующих окисли-
тельные процессы и энергетический
обмен. Резкие изменения основного
обмена могут возникать в результате
нарушения нервной регуляции при
поражениях ее вегетативных отделов
(травма ствола мозга, опухоли мозга,
кровоизлияния). Повышение обмена
при этом связано в основном с раз-
дражением симпатических центров.
Причиной изменений основного
обмена могут стать нарушения его гор-
мональной регуляции. Одним из важ-
ных диагностических и прогностиче-
ских показателей патологии щитовид-
ной железы является повышение ос-
новного обмена (до 80—150%) при
ее гиперфункции. Существенным фак-
тором нарушений основного обмена
является влияние различных токсинов
на течение окислительных процессов.
Чаще всего повышение основного об-
мена наблюдается при инфекционно-
лихорадочных заболеваниях, причем
уровень его повышения тесно связан
с тяжестью заболевания. Значительным
приростом основного обмена сопро-
вождается кислородное голодание (ги-
поксемия, гипоксия), что объясняет-
ся компенсаторным усилением рабо-
ты органов дыхания и кровообращения.
Повышение уровня потребления
кислорода и энерготрат на 20—35 %
наблюдается после тяжелой травмы
(перелом челюсти, бедра, плеча, го-
лени), на 28 % — у больных язвенной
болезнью, на 44 % — у онкологиче-
ских больных.
Особенно заметные изменения ос-
новного обмена происходят под вли-
янием ожоговой травмы. На 14-е сут-
ки после обширного ожога (с пора-
жением 30—50% поверхности тела)
основной обмен превышает среднюю
норму на 75—80 %.
Понижение основного обмена может
развиться в результате голодания, раз-
6
рушения и атрофии гипофиза (недо-
статочность гормона роста), выпаде-
ния функции надпочечников, сниже-
ния функции щитовидной железы
(при гипотиреозе), болезни крови
(анемии).
9.2. Голодание
Голодание — это состояние, кото-
рое формируется в результате недоста-
точного поступления в организм пи-
тательных веществ, необходимых для
нормального течения обмена веществ
и покрытия энергетических затрат.
Голодание, или хроническое недо-
едание, может стать результатом сти-
хийных бедствий, например, земле-
трясения, наводнения. Голодание ча-
сто осложняет течение болезни, осо-
бенно при таких заболеваниях, как
инфекционные, поражения желудоч-
но-кишечного тракта. Иногда огра-
ничение приема пищи используют в
лечебных целях (например, при лече-
нии ожирения, заболеваний пищева-
рительного тракта и др.).
Особую опасность голодание пред-
ставляет для детей (особенно грудно-
го возраста) в силу особенностей их
организма (пороки развития желудоч-
но-кишечного тракта) либо организ-
ма матери (недостаток молока, плос-
кие соски и др.).
Выделяют следующие виды голода-
ния:
абсолютное, или полное прекраще-
ние поступления в организм пищи и
воды;
полное — полное прекращение
приема пищи при сохранении приема
воды;
неполное, или недоедание, когда
калорийность принимаемой пищи
(полноценной по составу) не покры-
вает всех энергетических затрат и пла-
стических нужд организма;
частичное, или качественное, ког-
да калорийность пищи сохраняется, но
в составе пищи отсутствуют или не-
достаточно поступают те или иные
питательные вещества (белки, жиры,
углеводы, витамины и т.п.).
Абсолютное голодание. В настоящее
время эта форма голодания встречает-
ся редко, в основном в связи с каки-
ми-либо экстремальными (чрезвычай-
ными) обстоятельствами, в которых
оказывается человек. По патогенезу аб-
солютное голодание связано с тем, что
организм человека в этом случае ли-
шен как пищи, так и воды. Отсутствие
воды (обезвоживание) усиливает рас-
пад белков и общую интоксикацию
организма собственными продуктами
обмена. Состояние человека при абсо-
лютном голодании особенно усугуб-
ляется неизбежным при этом наруше-
нием коллоидной структуры белков,
что в конечном счете и приводит к его
гибели на 5—7-е сутки голодания.
Полное голодание. Полное голода-
ние — это состояние, связанное с пе-
реходом организма на эндогенное пи-
тание (за счет расходования веществ
своих тканей), когда организм для со-
хранения необходимого уровня энер-
гетического обмена вынужден исполь-
зовать собственные запасы питательных
веществ (в основном жиров).
Утилизация жировых запасов и ат-
рофия тканей организма в процессе
полного голодания приводят к посте-
пенной потере массы тела. При этом
более всего атрофируются жировая и
мышечная ткани, селезенка, печень,
почки, кожа, легкие и практически
атрофия не распространяется на такие
жизненно важные органы, как не-
рвная система и сердечная мышца,
масса которых остается неизменной
вплоть до гибели человека (рис. 9.1). На
диаграмме показано снижение массы
органов от нормы.
Причины полного голодания могут
быть внешними (отсутствие пищи)
либо внутренними (заболевание пище-
варительного тракта: полости рта,
пищевода, желудка, кишечника).
В зависимости от изменения обме-
на веществ и энергии у человека в раз-
витии полного голодания можно вы-
делить три периода:
начальный (приспособительный),
продолжительностью 4—5 сут;
Рис. 9.1. Диаграмма изменения массы тканей органов человека в ходе полного голодания
стационарный (наибольшего при-
способления). продолжительностью
55—60 сут;
тер ми нал ьны й (закл юч ител ьн ый),
продолжительностью 2 — 3 сут.
В первый период происходит увели-
чение основного обмена. В течение пер-
вых суток энергетические потребности
организма в основном обеспечивают-
ся за счет окисления резервных угле-
водов. Дыхательный коэффициент ра-
вен 1,0. В первые сутки отмечается и
наибольшая потеря массы тела. Начи-
ная со вторых суток, энергозатраты
организма в основном (на 84 %) по-
крываются окислением жиров. Синтез
белка снижается, одновременно уси-
ливается его распад, что ведет к воз-
никновению отрицательного азотисто-
го баланса.
Во второй период организм челове-
ка адаптируется к голоданию и пол-
ностью перестраивает ферментные
системы для перехода к эндогенному
питанию. Основной обмен понижает-
ся. В этот период мобильные резервы
углеводов оказываются исчерпанными.
Энергетические затраты на 90 % обес-
печиваются за счет распада жиров и
окисления жирных кислот. Дыхатель-
ный коэффициент падает (около 0,7).
Нарастает кетонемия с последующим
появлением кетоновых тел в моче.
В связи с этим возникает и постепен-
но развивается ацидоз (компенсиро-
ванный).
Значительные изменения претерпе-
вает моторика и секреторная функция
желудка и кишечника. Вначале их мо-
торика резко усилена (голодная мото-
рика), а затем ее интенсивность резко
снижается. Выделение пищеваритель-
ных соков увеличивается, что ведет к
выделению значительного количества
белка в виде альбуминов и глобули-
нов. Количество мочи падает. В целом
основные жизненные функции орга-
низма (температура тела, артериаль-
ное давление, частота пульса, уровень
сахара в крови и др.) остаются в пре-
делах нижней границы нормы.
В основе третьего периода полно-
го голодания лежат расстройства фер-
ментных систем, приводящие к нару-
шениям большинства функций орга-
низма.
Распаду ферментных систем спо-
собствуют неизбежные при полном
голодании авитаминозы, особенно
группы В, витамины которой орга-
низм активно использует в качестве
кофакторов многих окислительных
ферментов. К концу терминального
периода наступают выраженные сдви-
ги в кислотно-основном состоянии,
резко нарастает ацидоз. Третий пери-
од голодания характеризуется резким
увеличением процессов распада бел-
ков важных органов, расходуемых в
качестве энергетического материала.
Дыхательный коэффициент равен 0,8.
Из-за повышенного распада белка воз-
никает гипопротеинемия, снижается
онкотическое давление крови, что в
свою очередь ведет к формированию
голодных отеков. Терминальный пери-
од заканчивается агонией и смертью
в результате интоксикации организма
продуктами нарушенного метаболиз-
ма (кетоновые тела и др.) и присое-
динения инфекционных заболеваний,
бороться с которыми организм уже не
в состоянии.
Общая продолжительность полно-
го голодания человека может дости-
гать 60—70 сут. Продолжительность
возможного голодания сокращается в
результате усиления мышечной дея-
тельности, повышения основного об-
мена, понижения температуры окру-
жающей среды и других условий. При
голодании продолжительность жизни
зависит от пола, возраста, состояния
организма. У женщин больше резерв-
ных запасов жира и ниже интенсив-
ность основного обмена, поэтому они
8
длительнее, чем мужчины, переносят
полное голодание.
У детей интенсивность основного
обмена значительно выше, чем у
взрослых, в связи с чем они перено-
сят голодание тяжелее, чем взрослые,
и смерть их наступает при меньшей
потере массы тела. Для взрослого че-
ловека ежесуточная потеря массы при
полном голодании составляет 1 %,
тогда как для новорожденного 10 —
16 %.
Неполное голодание, его послед-
ствия. Неполное голодание, или хро-
ническое недоедание, отличается от
полного тем, что организм способен
длительное время сохранять жизнеде-
ятельность в условиях недостаточного
питания. Продолжительность суще-
ствования человека в условиях полно-
го голодания зависит от величины де-
фицита между калориями, затрачива-
емыми на поддержание жизни и по-
лучаемыми с пищей, а также от ко-
личества резервных веществ самого
организма.
Чаще всего причиной неполного
голодания являются различные хрони-
ческие заболевания, особенно желу-
дочно-кишечного тракта. Так как не-
обходимые питательные вещества,
хотя и в ограниченном количестве, но
все-таки поступают в организм, пато-
генез и исход неполного голодания в
основном зависят от того, насколько
велик дефицит калорийности пищи.
Наиболее ранние проявления не-
полного голодания — потеря массы
тела, гипотермия, мышечная сла-
бость, гиподинамия, атрофия мышц,
угасание половой функции. Содержа-
ние белков сыворотки крови падает до
50—60 г/л, снижается количество гло-
булинов. Содержание сахара в крови
падает до 0,7 г/л и ниже. Понижается
основной обмен (на 15—20 %).
В дальнейшем прогрессирует потеря
массы тела (до 50 %), снижение содер-
жания в крови белков (до 30—40 г/л).
Уменьшение содержания в крови бел-
ка вызывает понижение коллоидно-
осмотического давления, которое вы-
ражено более значительно, чем при
полном голодании. В результате разви-
ваются отеки. Основной обмен умень-
шается на 30—40 %. Дыхательный ко-
эффициент во время неполного голо-
дания падает, но незначительно, так
как организм все-таки получает неко-
торое количество углеводов извне.
Понижаются окислительные процес-
сы, развивается ацидоз. Отмечаются
изменения в деятельности сердечно-
сосудистой системы (брадикардия,
замедление скорости кровотока, гипо-
тензия), ослабление дыхания. Атрофи-
руются эндокринные, сальные, пото-
вые железы. Повышается восприимчи-
вость к инфекциям. Заключительная
стадия неполного голодания характе-
ризуется развитием коматозного со-
стояния.
При длительном неполном голода-
нии у человека может развиться али-
ментарное истощение, характеризую-
щееся прогрессирующим исхуданием,
нередко маскируемыми отеками, мы-
шечными болями, изменением реак-
тивности организма (повышенная вос-
приимчивость к инфекциям и снижен-
ная к проявлениям заболеваний аллер-
гического происхождения), общей за-
торможенностью вплоть до депрессии.
Одним из частых видов неполного
голодания является белково-калорийная
недостаточность. В случае развития
белково-калорийной недостаточности
у детей (особенно раннего возраста)
отмечается задержка роста, общего
развития, отеки, анемии (рис. 9.2).
В основе перечисленных нарушений
лежит угнетение белка, снижение ак-
тивности ферментов, нарушения вса-
сывания железа, витаминов и других
продуктов в желудочно-кишечном
тракте.
9
Рис. 9.2. Механизм основных изменений при белково-калорийной недостаточности
У детей белково-калорийная недо-
статочность развивается более высоки-
ми темпами в силу постоянно расту-
щей потребности организма в белках
и чаще, чем у взрослых, является не-
посредственной причиной смерти.
Частичное голодание, его виды.
Большинство продуктов, входящих в
рацион человека, содержит в большем
или меньшем количестве белки, жиры,
углеводы, минеральные вещества и
витамины, поэтому в практической
деятельности врач сталкивается в ос-
новном с относительным (частичным)
белковым, жировым и другими вида-
ми голодания, когда в питании отсут-
ствуют те или иные вещества.
Относительное белковое голодание.
При относительном белковом голода-
нии последствия для организма в зна-
чительной степени связаны с тем, в
каких количествах поступают белки,
каков их аминокислотный состав. Осо-
бенно сказывается на состоянии орга-
низма человека отсутствие нескольких
или отдельных незаменимых амино-
кислот. При белковой недостаточно-
сти распад собственных белков в раз-
личных органах происходит неравно-
мерно. Особенно интенсивно расхо-
дуются белки печени, относительно
меньше — белки мышц, кожи и мозга.
Нарушается образование ферментов.
В связи с недостаточностью неза-
менимых аминокислот у людей появ-
ляются большая утомляемость и атро-
фия мышц. В крови развивается гипо-
протеинемия и прежде всего умень-
шение альбуминовой фракции. Нару-
шается дезаминирование аминокислот
и замедляется синтез белков плазмы
Замедляются процессы физиологиче-
ской регенерации: образование эрит-
роцитов, эпителизация, рост воле,
ит.д. При белковой недостаточности
ослабевает фагоцитоз, понижается со-
противляемость к инфекциям и инток-
сикациям, задерживается образован!!
антител.
Относительное жировое голодать.
Наибольшее биологическое значенл
для организма имеют так называемы
ненасыщенные (арахидоновая, лино-
левая и линоленовая), или физиоло-
гически необходимые, жирные кисло-
ты. При недостатке в организме этих
жирных кислот нарушается окисли-
тельное фосфорилирование. На коже
развиваются дерматозы с некротиче-
скими участками. Повышается хруп-
кость и проницаемость капилляров,
возникают кровоизлияния и кровоте-
чения. Значительно возрастает основ-
ной обмен. Наблюдается повышенное
отложение холестерина.
Относительное углеводное голодание.
Характер обмена вешеств в определен-
ной степени связан с количественным
соотношением между углеводами, бел-
ками и жирами в рационе. Так, при
недостатке углеводов в пище часть
аминокислот превращается в сахар,
что позволяет организму в определен-
ной степени поддерживать необходи-
мый минимальный уровень сахара в
крови. Повышенные затраты белка
приводят к установлению азотистого
равновесия на более высоком уровне
и с мочой выделяется повышенное
количество азота.
В случае углеводного голодания
организм для энергетических целей
вынужден использовать жиры в боль-
ших количествах. Это ведет к повышен-
ному распаду жирных кислот в пече-
ни с образованием избытка ацетоук-
сусной кислоты, ацетона и р-оксимас-
ляной кислоты (кетоновые тела), раз-
витию кетоза. Образование натриевых
солей ацетоуксусной и р-оксимасля-
ной кислот способствует развитию
ацидоза, а потеря большого количе-
ства натрия приводит к понижению
осмотического давления, в результате
организм теряет много воды. Все эти
явления сопровождаются угнетением
ПНС, потерей аппетита и массы тела.
Относительное минеральное голо-
дание. К важнейшим минеральным
элементам относятся калий, кальций,
натрий, магний, фосфор, хлор, же-
лезо, йод, цинк и другие металлы.
Часть из них входит в структуру бел-
ка, липидов, ферментов, гормонов.
Такие катионы, как натрий, калий,
кальций, имеют большое значение для
процесса возбуждения. Железо входит
в состав гемоглобина, йод необходим
для образования гормонов щитовид-
ной железы и т.д. В зависимости от не-
достаточности того или иного мине-
рального элемента возникают соответ-
ствующие нарушения (см. подразд. 9.7
«Патофизиология водного-электро-
литного обмена»).
Относительное витаминное голода-
ние. Патологические изменения, раз-
вивающиеся в результате частичной
недостаточности витаминов, получи-
ли название «гиповитаминозы». По-
требность человека в витаминах и,
следовательно, возможность развития
витаминной недостаточности зависят
от многих факторов. Прежде всего на
потребности организма в витаминах
сказывается изменение соотношения
в пище основных веществ. В тех случа-
ях, когда жир в рационе в значитель-
ных количествах заменяется углевода-
ми, повышается потребность в вита-
минах В], В6, В12. Особенно часто на-
блюдаются клинические симптомы
недостаточности витаминов в случаях
потребления в больших количествах
белка.
Потребность в витаминах меняется
и с изменением температурного ре-
жима. В условиях работы в горячих це-
хах, при повышении инфракрасной
радиации, когда возникает обильное
потоотделение, с которым теряется
значительное количество водораство-
римых витаминов, создаются условия
для развития полигиповитаминозов
(недостаток нескольких витаминов).
Недостаточность витаминов может
быть связана и с особенностями со-
стояния организма. При понижении
11
кислотности желудочного сока, ахи-
лии происходит усиленное разруше-
ние витамина С. В случаях уменьше-
ния выделения желудком гастромуко-
протеина повышено разрушение ви-
тамина В)2. Всасывание большинства
витаминов нарушается при поносах
различного происхождения. Всосав-
шиеся витамины плохо депонируют-
ся и не вступают в обменные процес-
сы при нарушении деятельности пе-
чени. Процесс вхождения витаминов в
энзиматические системы замедляется
при различных заболеваниях. Гипови-
таминозы могут возникнуть в услови-
ях повышенной потребности организ-
ма в витаминах (беременность, лак-
тация, усиленная физическая рабо-
та) при отсутствии адекватного по-
вышения витаминов в пищевом ра-
ционе. Возникновению витаминной
недостаточности может способство-
вать использование в лечебных целях
некоторых препаратов (антималярий-
ных, сульфаниламидов), нарушаю-
щих биосинтез витаминов.
9.3. Нарушения
белкового обмена
Обеспечение организма белками из
нескольких источников определяет
разнообразную этиологию нарушений
белкового обмена. Последние могут
носить первичный или вторичный ха-
рактер.
Одной из наиболее частых причин
общих нарушений белкового обмена
является количественная или каче-
ственная белковая недостаточность
первичного (экзогенного) происхожде-
ния. Дефекты, связанные с этим, обу-
словлены ограничением поступления
экзогенных белков при полном или
частичном голодании, низкой биоло-
гической ценностью пищевых белков,
дефицитом незаменимых аминокислот
12
(валина, изолейцина, лейцина, лизи-
на, метионина, треонина, триптофа-
на, фенилаланина, гистидина, арги-
нина).
При некоторых заболеваниях нару-
шения белкового обмена могут разви-
ваться в результате расстройства пе-
реваривания и всасывания белковых
продуктов (при гастроэнтеритах, яз-
венном колите), повышенного распа-
да белка в тканях (при стрессе, ин-
фекционных болезнях), усиленной по-
тери эндогенных белков (при крово-
потерях, нефрозе, травмах), наруше-
ния синтеза белка (при гепатитах).
Следствием указанных нарушений ча-
сто является вторичная (эндогенная)
белковая недостаточность с характер-
ным отрицательным азотистым балан-
сом.
При длительной белковой недоста-
точности резко нарушается биосинтез
белков в различных органах, что ведет
к патологическим изменениям обме-
на веществ в целом.
Белковая недостаточность может
развиться и при достаточном поступ-
лении белков.с пищей, но при нару-
шении белкового обмена. Она может
быть обусловлена:
нарушением расщепления и всасы-
вания белков в ЖКТ;
замедлением поступления амино-
кислот в органы и ткани;
нарушением биосинтеза белка;
нарушением промежуточного обме-
на аминокислот;
изменением скорости распада бел-
ка;
патологией образования конечных
продуктов белкового обмена.
Нарушения расщепления и всасыва-
ния белков. В пищеварительном трак-
те белки расщепляются под влиянием
протеолитических ферментов. При
этом, с одной стороны, белковые ве-
щества и другие азотистые соедине
ния, входящие в состав пищи, теря-
1
ют свои специфические особенности,
с другой стороны, из белков образу-
ются аминокислоты, из нуклеиновых
кислот — нуклеотиды и т.д. Образо-
вавшиеся при переваривании пищи
или находившиеся в ней азотсодержа-
щие вещества с небольшой молекуляр-
ной массой подвергаются всасыванию.
Различают первичные (при различ-
ных формах патологии желудка и ки-
шечника — хронических гастритах,
язвенной болезни, раке) и вторичные
(функциональные) расстройства сек-
реторной и всасывательной функции
эпителия в результате отека слизистой
оболочки желудка и кишечника, на-
рушения переваривания белков и вса-
сывания аминокислот в желудочно-
кишечном тракте.
Основные причины недостаточного
расщепления белков заключаются в ко-
личественном уменьшении секреции
соляной кислоты и ферментов, сни-
жении активности протеолитических
ферментов (пепсина, трипсина, хи-
мотрипсина) и связанном с этим не-
достаточным образованием аминокис-
лот, уменьшении времени их воздей-
ствия (ускорение перистальтики). Так,
при ослаблении секреции соляной
кислоты снижается кислотность желу-
дочного сока, что ведет к уменьше-
нию набухания пищевых белков в же-
лудке и ослаблению превращения пеп-
синогена в его активную форму — пеп-
син. В этих условиях часть белковых
структур переходит из желудка в две-
надцатиперстную кишку в неизменен-
ном состоянии, что затрудняет дей-
ствие трипсина, химотрипсина и дру-
гих протеолитических ферментов ки-
шечника. Дефицит ферментов, рас-
щепляющих белки растительного про-
исхождения, ведет к непереносимости
злаковых белков (риса, пшеницы и др.)
и развитию целиакии.
Недостаточное образование свобод-
ных аминокислот из пищевых белков
может происходить в случае ограни-
чения поступления в кишечник сока
поджелудочной железы (при панкре-
атите, сдавлении, закупорке протока).
Недостаточность функции поджелу-
дочной железы ведет к дефициту трип-
сина, химотрипсина, карбоангидразы
А, Б и других протеаз, воздействую-
щих на длинные полипептидные цепи
или расщепляющих короткие олиго-
пептиды, что снижает интенсивность
полостного или пристеночного пище-
варения.
Недостаточное действие пищевари-
тельных ферментов на белки может
возникнуть вследствие ускоренного
прохождения пищевых масс по кишеч-
нику при усилении его перистальти-
ки (при энтероколитах) либо умень-
шении площади всасывания (при опе-
ративном удалении значительных уча-
стков тонкого кишечника). Это ведет
к резкому сокращению времени кон-
такта содержимого химуса с апикаль-
ной поверхностью энтеропитов, неза-
вершенности процессов энзиматиче-
ского распада, а также активного и
пассивного всасывания.
Причинами нарушения всасывания
аминокислот являются повреждение
стенки тонкого кишечника (отек сли-
зистой оболочки, воспаление) или
неравномерное по времени всасыва-
ние отдельных аминокислот. Это ведет
к нарушению (дисбалансу) соотноше-
ния аминокислот в крови и синтеза
белка в целом, поскольку незамени-
мые аминокислоты должны поступать
в организм в определенных количе-
ствах и соотношениях. Чаще всего име-
ет место нехватка метионина, трип-
тофана, лизина и других аминокислот.
Помимо общих проявлений нару-
шения аминокислотного обмена, мо-
гут быть специфические нарушения,
связанные с отсутствием конкретной
аминокислоты. Так, недостаток лизи-
на (особенно в развивающемся орга-
13
низме) задерживает рост и общее раз-
витие, понижает содержание в крови
гемоглобина и эритроцитов. При не-
достатке в организме триптофана воз-
никает гипохромная анемия. Дефицит
аргинина приводит к нарушению спер-
матогенеза, а гистидина — к развитию
экземы, отставанию в росте, угнете-
нию синтеза гемоглобина.
Кроме того, недостаточное перева-
ривание белка в верхних отделах же-
лудочно-кишечного тракта сопровож-
дается усилением перехода продуктов
его неполного расщепления в толстый
кишечник и ускорением процесса бак-
териального расщепления аминокис-
лот. В результате увеличивается обра-
зование ядовитых ароматических со-
единений (индола, скатола, фенола,
крезола) и развивается общая инток-
сикация организма этими продуктами
гниения.
Замедление поступления аминокис-
лот в органы и ткани. Всосавшиеся из
кишечника аминокислоты поступают
непосредственно в кровь и частично в
лимфатическую систему, представляя
собой запас разнообразных азотистых
веществ, которые затем участвуют во
всех видах обмена. В норме аминокис-
лоты, всосавшиеся в кровь из кишеч-
ника, циркулируют в крови 5—10 мин
и очень быстро поглощаются печенью
и частично другими органами (почка-
ми, сердцем, мышцами). Увеличение
времени этой циркуляции указывает
на нарушение способности тканей и
органов (в первую очередь печени)
поглощать аминокислоты.
Поскольку ряд аминокислот явля-
ется исходным материалом при обра-
зовании биогенных аминов, задержка
их в крови создает условия для накоп-
ления в тканях и крови соответствую-
щих протеиногенных аминов и про-
явления их патогенного действия на
различные органы и системы. Повы-
шенное содержание в крови тирозина
способствует накоплению тирамина,
который участвует в патогенезе зло-
качественной гипертонии. Длительное
повышение содержания гистидина ве-
дет к увеличению концентрации гис-
тамина, что способствует нарушению
кровообращения и проницаемости
капилляров. Кроме того, повышение
содержания аминокислот в крови про-
является увеличением их выведения с
мочой и формированием особой фор-
мы нарушений обмена — аминоацид-
урии. Последняя может быть общей,
связанной с повышением концентра-
ции в крови нескольких аминокислот,
или избирательной — при увеличении
содержания в крови какой-либо од-
ной аминокислоты.
Нарушение синтеза белков. Синтез
белковых структур в организме явля-
ется центральным звеном метаболиз-
ма белка. Даже небольшие нарушения
специфичности биосинтеза белка мо-
гут вести к глубоким патологическим
изменениям в организме.
Среди причин, вызывающих нару-
шения синтеза белка, важное место
занимают различные виды алиментар-
ной недостаточности (полное, непол-
ное голодание, отсутствие в пище не-
заменимых аминокислот, нарушение
количественных соотношений между
незаменимыми аминокислотами, по-
ступающими в организм). Если, напри-
мер, в тканевом белке триптофан,
лизин, валин содержатся в равных
соотношениях (1:1:1), а с пищевым
белком эти аминокислоты поступают
в соотношении (1:1:0,5), то синтез
тканевого белка будет обеспечиваться
при этом только наполовину. При от-
сутствии в клетках хотя бы одной из
20 незаменимых аминокислот прекра-
щается синтез белка в целом.
Нарушение скорости синтеза бел-
ков может быть обусловлено расстрой-
ством .функции соответствующих ге-
нетических структур, на которых про-
14
исходит этот синтез (транскрипция
ДНК, трансляция, репликация). По-
вреждение генетического аппарата
может быть как наследственным, так
и приобретенным, возникшим под
влиянием различных мутагенных фак-
торов (ионизирующего излучения,
ультрафиолетового облучения и др.).
Нарушение синтеза белка могут вы-
зывать некоторые антибиотики. Так,
ошибки в считывании генетического
кода могут возникнуть под влиянием
стрептомицина, неомицина и некото-
рых других антибиотиков. Тетрацикли-
ны тормозят присоединение новых
аминокислот к растущей полипептид-
ной цепи. Митомицин угнетает син-
тез белка за счет алкилирования ДНК
(образование прочных ковалентных
связей между ее цепями), препятствуя
расщеплению нитей ДНК.
Одной из важных причин, вызы-
вающих нарушение синтеза белков,
может явиться нарушение регуляции
этого процесса. Интенсивность и на-
правленность белкового обмена регу-
лируют нервная и эндокринная си-
стемы, действие которых заключает-
ся, вероятно, в их влиянии на различ-
ные ферментные системы. Клиниче-
ский и экспериментальный опыт по-
казывают, что отключение органов и
тканей от ЦНС приводит к местному
нарушению процессов обмена в денер-
вированных тканях, а повреждение
ЦНС вызывает расстройства белково-
го обмена. Удаление коры головного
мозга у животных ведет к снижению
синтеза белка.
Соматотропный гормон гипофиза,
половые гормоны и инсулин оказы-
вают стимулирующее воздействие на
синтез белка. Наконец, причиной па-
тологии синтеза белка может стать
изменение активности ферментных
систем клеток, участвующих в биосин-
тезе белка. В крайне выраженных слу-
чаях речь идет о блокировке метабо-
лизма, представляющей собой вид
молекулярных расстройств, составля-
ющих основу некоторых наследствен-
ных заболеваний.
Результатом действия всех перечис-
ленных факторов является обрыв или
снижение скорости синтеза как от-
дельных белков, так и белка в целом.
Выделяют качественные и количе-
ственные нарушения биосинтеза бел-
ков. О том. какое значение могут иметь
качественные изменения биосинтеза
белков в патогенезе различных забо-
леваний, можно судить на примере
некоторых видов анемий при появле-
нии патологических гемоглобинов. За-
мена только одного аминокислотного
остатка (глутамина) в молекуле гемо-
глобина на валин приводит к тяжелому
заболеванию — серповидноклеточной
анемии.
Особый интерес представляют ко-
личественные изменения в биосинте-
зе белков органов и крови, приводя-
щие к сдвигу соотношений отдельных
фракций белков в сыворотке крови —
диспротеинемии. Выделяют две фор-
мы диспротеинемий: гиперпротеине -
мия (увеличение содержания всех или
отдельных видов белков) и гипопро-
теинемия (уменьшение содержания
всех или отдельных белков). Так, ряд
заболеваний печени (цирроз, гепатит),
почек (нефрит, нефроз) сопровожда-
ются выраженным уменьшением содер-
жания альбуминов. Ряд инфекционных
заболеваний, сопровождающихся об-
ширными воспалительными процесса-
ми, ведет к увеличению содержания
у-глобулинов.
Развитие диспротеинемии сопро-
вождается, как правило, серьезными
сдвигами в гомеостазе организма (на-
рушением онкотического давления,
водного обмена). Значительное умень-
шение синтеза белков, особенно аль-
буминов и у-глобулинов, ведет к рез-
кому снижению сопротивляемости
15
организма к инфекции, снижению
иммунологической устойчивости. Зна-
чение гипопротеинемии в форме ги-
поальбуминемии определяется еще и
тем, что альбумин образует более или
менее прочные комплексы с различ-
ными веществами, обеспечивая их
транспорт между различными органа-
ми и перенос через клеточные мемб-
раны при участии специфических ре-
цепторов. Известно, что соли железа
и меди (чрезвычайно токсичные для
организма) при pH сыворотки крови
трудно растворимы и транспорт их
возможен только в виде комплексов
со специфическими белками сыворот-
ки (трансферрином и церулоплазми-
ном), что предотвращает интоксика-
цию этими солями. Около половины
кальция удерживается в крови в фор-
ме, связанной с альбуминами сыво-
ротки. При этом в крови устанавлива-
ется определенное динамическое рав-
новесие между связанной формой
кальция и его ионизированными со-
единениями.
При всех заболеваниях, сопровож-
дающихся снижением содержания аль-
буминов (заболевания почек) ослаб-
ляется и способность регулировать
концентрацию ионизированного каль-
ция в крови. Кроме того, альбумины
являются носителями некоторых ком-
понентов углеводного обмена (глико-
протеиды) и основными переносчи-
ками свободных (неэстерифицирован-
ных) жирных кислот, ряда гормонов.
При поражении печени и почек,
некоторых острых и хронических вос-
палительных процессах (ревматизме,
инфекционном миокардите, пневмо-
нии) в организме начинают синтези-
роваться особые белки с измененными
свойствами или несвойственные нор-
ме. Классическим примером болезней,
вызванных наличием патологических
белков, являются болезни, связанные
с присутствием патологического ге-
моглобина (гемоглобинозы), наруше-
ния свертывания крови при появле-
нии патологических фибриногенов.
К необычным белкам крови относят-
ся криоглобулины, способные выпа-
дать в осадок при температуре ниже
37 °C, что ведет к тромбообразованию.
Появление их сопровождает нефроз,
цирроз печени и другие заболевания.
Патология промежуточного белко-
вого обмена (нарушение обмена ами-
нокислот). Основные пути промежуточ-
ного обмена белка — это реакции пе-
реаминирования, дезаминирования,
амидирования, декарбоксилирования,
переметилирования, пересульфирова-
ния.
Центральное место в промежуточ-
ном обмене белков занимает реакция
переаминирования, как основной ис-
точник образования новых аминокис-
лот.
Нарушение переаминирования может
возникнуть в результате недостаточно-
сти в организме витамина В6. Это
объясняется тем, что фосфорилиро-
ванная форма витамина В6 — фосфо-
пиридоксаль — является активной
группой трансаминаз — специфиче-
ских ферментов переаминирования
между амино- и кетокислотами. Бере-
менность, длительный прием сульфа-
ниламидов тормозят синтез витамина
В6 и могут послужить причиной нару-
шения обмена аминокислот.
Патологическое усиление реакции
переаминирования возможно в усло-
виях повреждения печени и инсули-
новой недостаточности, когда значи-
тельно увеличивается содержание сво-
бодных аминокислот. Наконец, сниже-
ние активности переаминирования
может произойти в результате угне-
тения активности трансаминаз из-за
нарушения синтеза этих ферментов
(при белковом голодании) либо на-
рушения регуляции их активности со
стороны некоторых гормонов. Так,
16
тирозин (незаменимая аминокислота),
поступающий с белками пищи и об-
разующийся из фенилаланина, час-
тично окисляется в печени до фума-
ровой и ацетоуксусной кислот. Одна-
ко это окисление тирозина соверша-
ется только после его переаминиро-
вания с а-кетоглутаровой кислотой.
При белковом истощении переамини-
рование тирозина заметно ослаблено,
вследствие этого нарушено его окис-
ление, что приводит к увеличению
содержания тирозина в крови. Накоп-
ление тирозина в крови и выделение
его с мочой могут быть связаны и с
наследственно обусловленным дефек-
том тирозинаминотрансферазы. Кли-
ническое состояние, развивающееся в
результате этих нарушений, известно
под названием «тирозиноз». Для болез-
ни характерны цирроз печени, рахи-
топодобные изменения костей, гемор-
рагии, поражения канальцев почек.
Процессы переаминирования ами-
нокислот тесно связаны с процесса-
ми окислительного дезаминирования.
в ходе которого происходит фермен-
тативное отщепление аммиака от ами-
нокислот. Дезаминирование определя-
ет образование конечных продуктов
белкового обмена и вступление ами-
нокислот в энергетический обмен. Ос-
лабление дезаминирования может воз-
никнуть вследствие нарушения окис-
лительных процессов в тканях (гипо-
ксии, гиповитаминозов С, РР, В2).
Однако наиболее резкое нарушение
дезаминирования наступает при по-
нижении активности аминооксидаз
либо вследствие ослабления их синте-
за (диффузное поражение печени, бел-
ковая недостаточность), либо в резуль-
тате относительной недостаточности
их активности (увеличение содержа-
ния в крови свободных аминокислот).
Вследствие нарушения окислительно-
го дезаминирования аминокислот про-
исходит ослабление мочевинообразо-
вания, повышение концентрации ами-
нокислот и увеличение выведения их
с мочой (аминоацидурия).
Промежуточный обмен ряда ами-
нокислот совершается не только в
форме переаминирования и окисли-
тельного дезаминирования, но и путем
их декарбоксилирования (потеря СО2 из
карбоксильной группы) с образова-
нием соответствующих аминов, полу-
чивших название «биогенные амины».
Так, при декарбоксилировании гисти-
дина образуется гистамин, тирозина —
тирамин, 5-гидрокситриптофана —
серотонин и т.д. Все эти амины био-
логически активны и оказывают вы-
раженное фармакологическое дей-
ствие на сосуды. Если в норме они
образуются в малых количествах и до-
вольно быстро разрушаются, то при
нарушении декарбоксилирования скла-
дываются условия для накопления
в тканях и крови соответствующих
аминов и проявления их токсическо-
го действия. Причинами нарушения
процесса декарбоксилирования могут
служить усиление активности декар-
боксилаз, торможение активности ами-
нооксидаз и нарушение связывания
аминов белками.
Изменение скорости распада белка.
Белки организма постоянно находят-
ся в динамическом состоянии: в про-
цессе непрерывного распада и биосин-
теза. Нарушение условий, необходи-
мых для реализации этого подвижно-
го равновесия, также может привести
к развитию обшей белковой недоста-
точности.
Обычно полупериод существования
разных белков колеблется в пределах
от нескольких часов до многих суток.
Так, биологическое время уменьше-
ния наполовину альбумина человече-
ской сыворотки составляет около 15 сут.
Величина этого периода в значитель-
ной степени зависит от количества
белков в пище: при уменьшении со-
17
держания белков он увеличивается,
а при увеличении — уменьшается.
Значительное увеличение скорости
распада белков тканей и крови наблю-
дается при повышении температуры
организма, обширных воспалительных
процессах, тяжелых травмах, гипок-
сии, злокачественных опухолях, что
связано либо с действием бактериаль-
ных токсинов (в случае инфицирова-
ния), либо со значительным увеличе-
нием активности протеолитических
ферментов крови (при гипоксии), либо
токсическим действием продуктов рас-
пада тканей (при травмах). В большин-
стве случаев ускорение распада белков
сопровождается развитием в организ-
ме отрицательного азотистого баланса
в связи с преобладанием процессов
распада белков над их биосинтезом.
Патология конечного этапа белко-
вого обмена. Основными конечными
продуктами белкового обмена являют-
ся аммиак и мочевина. Патология ко-
нечного этапа белкового обмена мо-
жет проявляться нарушением образо-
вания конечных продуктов либо на-
рушением их выведения.
Связывание аммиака в тканях орга-
низма имеет большое физиологиче-
ское значение, так как аммиак об-
ладает токсическим эффектом преж-
де всего в отношении центральной
нервной системы, вызывая ее резкое
возбуждение. В крови здорового че-
ловека его концентрация не превы-
шает 517 мкмоль/л. Связывание и обез-
вреживание аммиака осуществляется
при помощи двух механизмов: в пе-
чени — путем образования мочевины,
а в других тканях — путем присоеди-
нения аммиака к глутаминовой кис-
лоте (посредством аминирования) с
образованием глутамина.
Основным механизмом связывания
аммиака является процесс образова-
ния мочевины в цитруллин-аргинин-
орнитиновом цикле (рис. 9.3).
Нарушения образования мочевины
могут наступить в результате сниже-
Аргинин
Mg' 1 ДТФ
Цитруллин -------------'-----------------------Аргининсукнинат
Орнитин ----------1------------------1_________ Аргинин+ Н2О
Мочевина *
Рис. 9.3. Схема нарушения синтеза мочевины
18
ния активности ферментных систем,
участвующих в этом процессе (при ге-
патитах, циррозе печени), обшей бел-
ковой недостаточности. При наруше-
нии мочевинообразования в крови и
тканях накапливается аммиак и уве-
личивается концентрация свободных
аминокислот, что сопровождается раз-
витием гиперазотемии. При тяжелых
формах гепатитов и цирроза печени,
когда резко нарушена ее мочевино-
образовательная функция, развивает-
ся выраженная аммиачная интоксика-
ция (нарушение функции центральной
нервной системы с развитием комы).
В основе нарушения образования
мочевины могут лежать наследствен-
ные дефекты активности ферментов.
Так, увеличение концентрации амми-
ака (аммониемия) в крови может быть
связано с блокированием карбамил-
фосфатсинтетазы и орнитинкарбомо-
илтрансферазы, катализирующих свя-
зывание аммиака и образование ор-
нитина. При наследственном дефек-
те аргининсукцинатсинтетазы в кро-
ви резко увеличивается концентрация
цитруллина, в результате с мочой экс-
кретируется цитруллин (до 15 г в сут-
ки), т. е. развивается цшпруллинурия.
В других органах и тканях (мышцы,
нервная ткань) аммиак связывается в
реакции амидирования с присоедине-
нием к карбоксильной группе свобод-
ных дикарбоновых аминокислот. Глав-
ным субстратом служит глутаминовая
кислота. Нарушение процесса амиди-
рования может происходить при сни-
жении активности ферментных си-
стем, обеспечивающих реакцию (глу-
таминаза), или в результате интенсив-
ного образования аммиака в количе-
ствах, превосходящих возможности его
связывания.
Другим конечным продуктом бел-
кового обмена, образующимся при
окислении креатина (азотистое веще-
ство мышц), является креатинин. Нор-
мальное суточное содержание креати-
нина в моче составляет около 1—2 г.
Креатинурия — повышение уровня
креатинина в моче — наблюдается у
беременных женщин и у детей в пе-
риод интенсивного роста. При голода-
нии, авитаминозе Е, лихорадочных
инфекционных заболеваниях, тирео-
токсикозе и других заболеваниях, при
которых наблюдаются нарушения об-
мена в мышцах, креатинурия свиде-
тельствует о нарушении креатинового
обмена.
Другая общая форма нарушения
конечного этапа белкового обмена
возникает при нарушении выведения
конечных продуктов белкового обме-
на при патологии почек. При нефри-
тах происходит задержка мочевины и
других азотистых продуктов в крови,
остаточный азот увеличивается и раз-
вивается гиперазотемия. Крайней сте-
пенью нарушения экскреции азоти-
стых метаболитов является уремия.
При одновременном поражении
печени и почек возникает нарушение
образования и выделения конечных
продуктов белкового обмена.
Наряду с общими нарушениями
белкового обмена при белковой недо-
статочности могут возникать и специ-
фические нарушения в обмене отдель-
ных аминокислот. Например, при бел-
ковой недостаточности резко ослабля-
ется функция ферментов, участвующих
в окислении гистидина, а функция
гистидинде карбоксилазы, в результа-
те действия которой из гистидина об-
разуется гистамин, не только не стра-
дает, но, наоборот, усиливается. Это
влечет за собой значительное увеличе-
ние образования и накопления в орга-
низме гистамина. Состояние характе-
ризуется поражением кожи, наруше-
нием сердечной деятельности и функ-
ции желудочно-кишечного тракта.
Особое значение для медицинской
практики имеют наследственные ами-
19
ноацидопатии, число которых на се-
годня составляет около 60 различных
нозологических форм. По типу насле-
дования почти все они относятся к
аутосомно-рецессивным. Патогенез
обусловлен недостаточностью того или
иного фермента, осуществляющего
катаболизм и анаболизм аминокислот.
Общим биохимическим признаком
аминоапидопатий служит ацидоз тка-
ней и аминоацидурия. Наиболее часты-
ми наследственными дефектами обме-
на являются четыре вида энзимопа-
тии, которые связаны между собой
общим путем метаболизма аминокис-
лот: фенилкетонурия, тирозинемия,
альбинизм, алкаптонурия.
9.4. Патофизиология
углеводного обмена
Углеводы составляют обязательную
и большую часть пиши человека (око-
ло 500 г/сут). чему способствует их
широкое распространение в природе
в качестве продуктов питания. Значе-
ние углеводов для организма опреде-
ляется несколькими факторами. Преж-
де всего следует подчеркнуть значение
углеводов в энергетическом обмене.
Углеводы — богатый источник энер-
гии, наиболее легко вовлекаемый в
обмен и используемый организмом.
В организме при сгорании 1 г углево-
дов выделяется 4 ккал, поэтому по-
требление 400—500 г углеводов в сут-
ки обеспечивает необходимые затра-
ты при основном обмене (I 600 ккал).
При окислении углеводов образуются
макроэрги — АТФ, креатинфосфат.
Другое важное свойство углеводов —
способность их запасаться в депо, от-
кладываясь в виде гликогена в пече-
ни, почках и в виде жира — в печени,
жировой и других тканях. Особенно
следует подчеркнуть роль гликогена
печени, так как именно его постоян-
ный распад до глюкозы (гликогено-
лиз) с выделением последней в кровь
позволяет поддерживать необходимый
уровень глюкозы в крови в течение
суток независимо от приемов пиши.
Существует дополнительный источник
пополнения гликогена печени и глю-
козы крови — гликонеогенез, который
означает превращение дезаминирован-
ных остатков аминокислот, глицеро-
ла и лактата в глюкозу. Особая роль
принадлежит углеводам в обеспечении
энергией ЦНС, так как глюкоза —
единственный источник энергии для
мозга. Потребность центральной не-
рвной системы в глюкозе составляет
80 мг/мин, или 115 г/сут. Печень вы-
рабатывает 130 мг/мин, или 187 г/сут
глюкозы. Следовательно, ЦНС исполь-
зует 60% глюкозы печени. Примерно
2 % обмена углеводов приходится на
гексозомонофосфатный путь, в ре-
зультате которого в организме обра-
зуются пентозы и НАДФ, участвую-
щие в синтезе нуклеиновых кислот,
АТФ, жирных кислот, фолиевой кис-
лоты, холестерина, стероидов и др.
Углеводы входят также в состав слож-
ных молекул — клеточных рецепторов,
ферментов, гормонов, антигенов и др.
Наконец, из моносахаридов в организ-
ме синтезируются гликозаминоглика-
ны — мукополисахариды, составляю-
щие основу аморфного вещества со-
единительной ткани.
Нарушения переваривания и всасы-
вания углеводов в пищеварительном
тракте. Экзогенные углеводы поступа-
ют в организм в виде поли-, ди- и
моносахаридов. Их расщепление в ос-
новном происходит в двенадцатипер-
стной кишке и тонком кишечнике,
соки которых содержат активные ами-
лолитические ферменты — панкреати-
ческую амилазу и олигосахаридазы —
мальтазу, сахаразу, лактазу и другие,
являющиеся ферментами мембранно-
го и внутриклеточного пищеварения.
20
Углеводы расщепляются до моносаха-
ридов и всасываются. Однако целлю-
лоза и некоторые растительные угле-
воды не подвергаются гидролизу. В тол-
стой кишке под действием бактерий
из них образуются органические кис-
лоты, спирты и углекислый газ, яв-
ляющиеся стимуляторами перисталь-
тики. При патологии расщепление и
всасывание углеводов может нару-
шаться. Основными причинами явля-
ются заболевания кишечника и дефи-
цит амилолитических ферментов (на-
пример, врожденная недостаточность
лактазы). При этом может развиться
углеводное голодание с тенденцией к
гипогликемии, а из-за усиления бро-
жения в кишечнике — осмотическая
диарея. В тяжелых случаях это приво-
дит к экс и козу и гипотрофии.
Нарушения промежуточного обмена
углеводов. Углеводы, поступив в орга-
низм, активно участвуют в различных
процессах, основными из которых яв-
ляются следующие:
гликолиз в тканях до пировиноград-
ной или молочной кислот с синтезом
минимального количества АТФ;
окисление в тканях в цикле Кребса
в присутствии кислорода до конечных
продуктов — углекислого газа и воды
с синтезом максимального количества
АТФ;
пентозофосфатный путь окисления
глюкозы, синтез рибозо-5-фосфата и
НАДФН2;
гликонеогенез в печени;
синтез и распад гликогена в пече-
ни.
Все эти процессы могут нарушать-
ся при патологических состояниях
организма.
Патологическое усиление распада
гликогена происходит при сильном
возбуждении ЦНС (импульсы к гли-
когенсодержашим клеткам идут по
симпатическим нервным путям), при
повышении количества гормонов, сти-
мулирующих гликогенолиз (глюкаго-
на, адреналина, тиреоидных гормо-
нов). Усиление распада гликогена при
одновременном увеличении потребле-
ния мышцами глюкозы происходит
при тяжелой мышечной нагрузке. Син-
тез гликогена может изменяться в сто-
рону снижения или патологического
усиления.
Снижение синтеза гликогена про-
исходит при тяжелом поражении кле-
ток печени (при гепатитах, циррозах,
отравлении печеночными ядами), ког-
да нарушается их гликогенообразова-
тельная функция. Причем снижается
синтез гликогена как из глюкозы, так
и из неуглеводных продуктов (напри-
мер, из молочной кислоты), т.е. про-
исходит нарушение гликонеогенеза.
Синтез гликогена снижается при ги-
поксии, так как в условиях гипоксии
уменьшается образование АТФ, необ-
ходимой для синтеза гликогена. При
уменьшении в организме содержания
гликогена развивается гипогликемия,
а энергетический обмен переходит на
жировой и белковый. В результате мо-
жет развиться интоксикация кетоно-
выми телами и потеря пластического
материала клетками.
Патологическое усиление синтеза
гликогена ведет к его избыточному
накоплению в органах и тканях и по-
вреждению их. Это происходит при
гликогенозах (гликогенной болезни),
в основе которых лежит врожденный
дефицит ферментов, катализирующих
распад или синтез гликогена. Глико-
генозы наследуются по аутосомно-ре-
цессивному типу. Как правило, они
проявляются вскоре после рождения.
Описано 12 типов гликогенеза, часть
из них очень редкие.
Гликогеноз I типа. Гепатонефроме-
гальный гликогеноз, или болезнь Гир-
ке, встречается наиболее часто. В осно-
ве этой патологии лежит врожденный
дефицит в печени и почках фермента
21
i
глюкозо-6-фосфатазы. Данный фер-
мент отшепляет свободную глюкозу от
глюкозо-6-фосфата, что делает воз-
можным ее трансмембранный переход
из клеток печени и почек в кровь. При
недостаточности глюкозо-6-фосфата-
зы в клетках печени и почек (особен-
но в ядре клеток) накапливается гли-
коген. Размеры печени и почек уве-
личиваются. Развивается гипоглике-
мия. Больные вынуждены очень часто
принимать пищу. Возрастает содержа-
ние в крови молочной кислоты, в ко-
торую при дефиците глюкозо-6-фос-
фатазы усиленно переходит глюкозо-
6-фосфат. Развивается метаболиче-
ский ацидоз. Больные дети, как пра-
вило, рано умирают от интеркуррен-
тных заболеваний или ацидотической
комы.
Гликогеноз II типа. Генерализован-
ный гликогенез, или болезнь Помпе,
развивается при врожденном дефиците
кислой 1,4-глюкозидазы. Этот фермент
содержится в лизосомах. Он отщепля-
ет глюкозные остатки от молекул гли-
когена и расщепляет мальтозу. В лизо-
сомах клеток различных тканей и ор-
ганов накапливается гликоген, кото-
рый оттесняет цитоплазму, заполняет
всю клетку и разрушает ее. Симптомы
гликогенеза данного типа появляют-
ся через несколько суток или недель
после рождения. Отложение гликоге-
на в языке ведет к его увеличению, в
диафрагме — к нарушению дыхания
и т.д. Ведущим симптомом является
увеличение сердца (кардиомегалия)
вследствие отложения в нем гликоге-
на. Больные дети рано умирают от сер-
дечной недостаточности.
Гликогеноз III типа. Болезнь возни-
кает при полной или частичной недо-
статочности фермента амило-1,6-глю-
козидазы, по проявлениям напомина-
ет гликогеноз I типа (гипогликемия,
мышечная слабость, кетоз). Однако
прогноз благоприятный, так как в
пубертатном периоде развитие болез-
ни замедляется.
Гликогеноз IV типа. Это диффузный
гликогеноз. сопровождающийся цир-
розом печени. В основе его лежит
врожденный дефицит фермента D-1,4-
глюкано-глюкозилтрансферазы, обес-
печивающего ветвление гликогена.
В печени, селезенке и других тканях
накапливается измененный гликоген —
с малым числом точек ветвления. Функ-
ция органов, в особенности печени,
нарушается. Признаки гликогенеза
проявляются вскоре после рождения.
Развиваются цирроз печени и желту-
ха, выражена гипогликемия. Больные
дети обычно погибают на первом году
жизни.
Кроме рассмотренных типов гли-
когенозов существуют более редкие,
а также смешанные формы.
Нарушения обмена углеводов в тка-
нях могут вызвать следующие патоло-
гические факторы:
гипоксические состояния, наблю-
дающиеся при недостаточности кро-
вообращения, дыхания, при анемиях
и др. В тканях преобладает анаэробный
путь окисления углеводов, накапли-
ваются молочная и пировиноградная
кислоты. Содержание молочной кис-
лоты возрастает в несколько раз. В тка-
нях молочная кислота ускоряет дис-
социацию оксигемоглобина, расширя-
ет коронарные сосуды, т. е. оказывает
при гипоксии определенное компен-
саторное влияние. Длительно суще-
ствующий избыток лактата действует
отрицательно, так как развивается ме-
таболический ацидоз со всеми соот-
ветствующими последствиями;
гиповитаминоз В,. Тиамин являет-
ся источником коферментов для эн-
зимов, участвующих в обмене угле-
водов. При его недостатке нарушает-
ся декарбоксилирование и окисление
пировиноградной кислоты с помо-
щью ацетилкоэнзима А, так как ви-
22
тамин В| (тиамин) входит в состав пи-
руватдекарбокс илазного ко м плекса.
В результате углеводы не превращают-
ся в липиды, стероиды, ацетилхолин.
Из-за угнетения транскетолазы угне-
тается пентозный цикл. При дефици-
те а-кетоглутаратдегидрогеназы про-
исходит накопление с/.-кетоглутаровой
кислоты и прекращается образование
макроэргических фосфорных соедине-
ний в виде АТФ, КФ и др. Возникает
метаболический ацидоз и энергодефи-
цит, нарушается работа ионных насо-
сов в ЦНС, сердечной, мышечной
тканях и др.
Нарушение регуляции обмена угле-
водов. Обмен углеводов в организме
регулируют нервная и эндокринная
системы. Нейроны так называемого
«сахарного центра» расположены в
коре головного мозга, в чечевицеоб-
разном ядре полосатого тела, в обла-
сти писчего пера продолговатого моз-
га. Главными гормонами обмена угле-
водов являются инсулин и четыре кон-
тринсулярных гормона — глюкагон,
адреналин, гормон роста (соматотроп-
ный гормон — СТГ) и глюкокорти-
коиды. Меняющееся количество саха-
ра в крови служит мощным раздражи-
телем регулирующих систем. В норме
уровень глюкозы колеблется не более
чем на 30 %. Уменьшение содержания
сахара в крови, а следовательно, и в
тканях ведет к возбуждению симпати-
ческой нервной системы и секреции
контринсулярных гормонов, прежде
всего глюкагона. При этом усиливает-
ся распад гликогена в печени (под дей-
ствием глюкагона и адреналина), уси-
ливается глюконеогенез (влияние глю-
кокортикоидов и глюкагона), усили-
вается распад белков и жиров (реак-
ция на глюкагон, косвенно — СТГ и
глюкокортикоиды), уменьшается по-
требление глюкозы мышечной и жи-
ровой тканями (влияние глюкокорти-
коидов и СТГ). В результате глюкоза
накапливается в крови и уровень ее
возрастает до нормы. Повышение уров-
ня сахара в крови вызывает секрецию
инсулина за счет активации оконча-
ний блуждающего нерва и секреции
ацетилхолина, а также в результате
непосредственного воздействия на
|3-клетки островков Лангерганса, яв-
ляющиеся сенсорами глюкозы. Мно-
гие нейропептиды, образующиеся в
желудочно-кишечном тракте, повы-
шают чувствительность р-клеток к сти-
мулирующим импульсам; наиболее ак-
тивным из них является желудочный
ингибиторный пептид. При этом вли-
яние контринсулярных гормонов на
углеводный обмен уменьшается. Ин-
сулин способствует утилизации глю-
козы печенью и синтезу в ней глико-
гена, а также увеличивает поступле-
ние глюкозы в поперечнополосатую
мышечную и жировую ткани, где глю-
коза превращается в гликоген (в мыш-
цах) и в жир — триглицериды (в жи-
ровой ткани). В результате этих про-
цессов глюкоза уходит из крови на
периферию и уровень глюкозы пони-
жается до нормальных величин (3,3 —
5,5 ммоль/л крови). Таким образом,
регуляция энергетического обмена
свидетельствует о том, что ближай-
шие результаты гипогликемии гораз-
до опаснее для жизни, чем послед-
ствия гипергликемии (незаменимость
глюкозы как источника энергии для
ЦНС). Поэтому гипогликемический
гормон — инсулин — «выступает
соло», тогда как его основные антаго-
нисты (глюкагон, адреналин, СТГ и
глюкокортикоиды), защищающие
организм от гипогликемии, «выступа-
ют квартетом».
Концентрация глюкозы в крови как
комплексный показатель интенсивно-
сти обмена углеводов в организме яв-
ляется чрезвычайно важным показа-
телем и часто меняется при патологи-
ческих состояниях.
23
Гипогликемия. Понижение уровня
сахара крови ниже нормального на-
зывают гипогликемией. Она развива-
ется в результате недостаточного по-
ступления сахара в кровь, ускоренно-
го его выведения из крови или ком-
бинации этих факторов.
Уровень глюкозы у новорожденных
детей обычно ниже, чем у детей стар-
шего возраста, особенно, если масса
новорожденного ниже 2 500 г. Этот уро-
вень часто снижен у младшего из но-
ворожденных близнецов.
Гипогликемия у новорожденных
(неонатальная гипогликемия) разви-
вается в течение нескольких суток или
часов после рождения. Ее развитию
способствует охлаждение ребенка. Ги-
погликемия обусловлена лабильно-
стью механизмов регуляции углевод-
ного обмена. У ребенка в период го-
лодания после рождения резко воз-
растает гликогенолиз, в результате
запас гликогена в печени уменьша-
ется. Гипогликемия может быть резко
выраженной, когда уровень глюкозы
в крови снижается до 1 ммоль/л и
даже менее. У ребенка появляются
тремор, цианоз, возбуждение, иног-
да судороги.
Неонатальная гипогликемия может
привести к тяжелым отдаленным по-
следствиям: отставанию в интеллек-
туальном развитии, атрофии зритель-
ного нерва, снижению остроты зре-
ния.
К другим причинам гипогликемии
относятся:
передозировка инсулина при лече-
нии сахарного диабета;
повышенная продукция инсулина
при гиперфункции инсулярного аппа-
рата поджелудочной железы (при его
гиперплазии, при инсулиноме);
недостаточность продукции гормо-
нов — СТГ (при гипопитуитаризме),
тироксина (при микседеме), глюко-
кортикоидов (при болезни Аддисона);
недостаточное расщепление глико-
гена при гликогенозах;
мобилизация большого количества
гликогена из печени, невосполняюша-
яся алиментарно;
поражение клеток печени (при ос-
трых и хронических гепатитах, цир-
розах);
углеводное голодание (алиментар-
ная гипогликемия);
нарушение всасывания углеводов в
кишечнике.
К недостатку глюкозы особенно
чувствительна ЦНС: при гипоглике-
мии резко снижается потребление
мозгом кислорода. При продолжитель-
ной и часто повторяющейся гипогли-
кемии в нервных клетках происходят
необратимые изменения. Сначала на-
рушаются функции коры головного
мозга, а затем и среднего мозга.
Компенсаторно возрастает секре-
ция гормонов-антагонистов инсули-
на — в первую очередь глюкагона, ад-
реналина, обеспечивающих распад
гликогена и быстрое (в течение не-
скольких минут) поступление глюко-
зы из печени в кровь.
При уровне сахара в крови 4—
3 ммоль/л развиваются тахикардия,
тремор рук (эффект адреналина), чув-
ство голода (возбуждение вентролате-
ральных ядер гипоталамуса в резуль-
тате низкого уровня глюкозы крови),
а также появляются симптомы пора-
жения нервной системы: слабость, раз-
дражительность, повышенная возбу-
димость, чувство страха. При нараста-
ющей гипогликемии к этим симпто-
мам присоединяется притупление чув-
ствительности. Иногда появляются гал-
люцинации.
При падении уровня глюкозы в
крови ниже 3,0—2,5 ммоль/л резко
нарушается деятельность ЦНС. Возни-
кают судороги типа эпилептических.
Может развиться коматозное состоя-
ние. Судороги имеют определенное
24
компенсаторное значение, так как
способствуют расщеплению гликоге-
на мышц. При этом из образовавшей-
ся молочной кислоты в печени синте-
зируется глюкоза и уровень сахара в
крови возрастает.
Гипергликемия. Повышение уровня
сахара в крови выше нормального на-
зывается гипергликемией. Данное со-
стояние может развиваться в физио-
логических условиях и при этом име-
ет приспособительное значение, так
как обеспечивает доставку тканям
энергетического материала. В зависи-
мости от этиологического фактора
различают несколько типов гипергли-
кемии.
Алиментарная гипергликемия
развивается после приема большого
количества легкоусвояемых углеводов
(сахар, конфеты, мучные изделия
и др.). При этом из кишечника быстро
всасывается большое количество глю-
козы, превышающее возможности
печени и других тканей ассимилиро-
вать ее. Избыток углеводов действует
на рецепторы желудка и кишечника и
рефлекторно вызывает ускорение рас-
щепления гликогена в печени, что
также способствует повышению уров-
ня сахара в крови. Если он превышает
8,88 ммоль/л (почечный порог), то
сахар появляется в моче.
Нейрогенная (эмоциональ-
ная) гипергликемия возникает при
эмоциональном возбуждении, стрессе,
боли, эфирном наркозе. Процесс воз-
буждения из коры головного мозга ир-
радиирует на подкорковую область. Им-
пульсы по симпатическим путям идут
к печени, где усиливают гликогенолиз.
Гипергликемия при судо-
рожных состояниях (при эпи-
лепсии, столбняке) развивается в ре-
зультате расщепления гликогена мышц
и образования больших количеств мо-
лочной кислоты, из которой в печени
синтезируется глюкоза.
Гормональная гиперглике-
мия — это, как правило, длительное,
хроническое повышение глюкозы в
крови, сопровождающее нарушения
функций эндокринных желез, гормо-
ны которых участвуют в регуляции уг-
леводного обмена. Такой вид гипер-
гликемии наблюдается при сахарном
диабете (при абсолютном или отно-
сительном уменьшении содержания
инсулина), глюкагономе (повышении
выработки глюкагона), феохромоци-
томе (увеличении выработки адрена-
лина), гигантизме и акромегалии (из-
бытке СТГ), болезни Иценко —Ку-
шинга (повышении секреции глюко-
кортикоидов) или при длительном
применении больших доз глюкокор-
тикоидных гормонов в лечебных це-
лях.
Гипергликемия при недоста-
точности инсулина является
наиболее выраженной и стойкой, так
как выпадает гипогликемический эф-
фект, присущий только инсулину. Ме-
ханизмы гипогликемического дей-
ствия инсулина следующие:
увеличение поглощения глюкозы
печенью, так как инсулин стимули-
рует синтез гликогена, активируя глю-
кокиназу. Глюкоза свободно поступа-
ет в печень, но без преобладания ак-
тивности глюкокиназы будет превали-
ровать эффект глюкозо-6-фосфатазы и
глюкоза будет уходить из печени об-
ратно в кровь. Таким образом, нали-
чие инсулина будет обеспечивать от-
ложение глюкозы в виде гликогена
(печень поглощает около 55 % посту-
пившей глюкозы), а распад гликоге-
на будет тормозиться;
увеличение поступления глюкозы в
мышцы и жировую ткань, в которых
инсулин стимулирует превращение
глюкозы в гликоген (в мышцах) и в
жир (в жировой ткани в виде тригли-
церидов). Без инсулина поступление
глюкозы в эти ткани значительно
25
снижается, т. е. они — инсулинзави-
симые ткани.
Итак, инсулин снижает уровень
глюкозы в крови («перегоняет» ее в
печень, мышцы и жировую ткань),
приводя к гипогликемии. Дополни-
тельно инсулин стимулирует синтез
и подавляет распад жиров и белков.
В основе такого действия инсулина ле-
жит несколько очень быстрых процес-
сов, развивающихся в течение не-
скольких секунд: гиперполяризация
клеточной мембраны, выход из клет-
ки ионов Н+, вход ионов К+, увеличе-
ние транспорта глюкозы в клетку. Спу-
стя несколько минут возникают быст-
рые эффекты: активация или тормо-
жение многих ферментов, в результа-
те в клетке начинают преобладать ана-
болические процессы в обмене белков,
жиров и углеводов. Медленные эффек-
ты протекают в течение многих минут
и часов: увеличение поглощения ами-
нокислот клетками, увеличение или
торможение синтеза ферментов, при-
водящее к преобладанию молекул
ферментов, участвующих в анаболи-
26
ческих реакциях. Наконец, самые мед-
ленные эффекты длятся в течение ча- -
сов и суток: митогенез и размноже-
ние клеток (инсулин ускоряет синтез
соматомединов в печени и действует
синергично с ними).
Инсулин, оказывая стимулирую-
щее влияние на гликолиз, цикл Креб-
са и пентозный цикл, обеспечивает
клетки необходимой энергией и веще-
ствами для жизнедеятельности. Следует
напомнить, что поступление глюко-
зы в мозг не зависит от инсулина
(ЦНС, гонады, надпочечники, эрит-
роциты и глаза — инсулиннезависи-
мые ткани), но зависит от уровня глю-
козы в крови. Поэтому некомпенси-
рованный гипогликемический эффект
инсулина представляет для ЦНС такую
же опасность, как гипоксия. Гипогли-
кемическому действию инсулина про-
тивостоят четыре контринсулярных гор-
мона:
Глюкагон стимулирует распад
гликогена в печени, позже — усили-
вает гликонеогенез, увеличивает рас-
щепление белков и жиров, снижает
сннтез жира.
Адреналин усиливает распад
гликогена в печени и липолиз в мы-
шечной и жировой ткани, повышает
скорость гликогенолиза в скелетной
мускулатуре, что приводит к увеличен-
ному выходу лактата и способствует
глюконеогенезу, увеличивает секре-
цию глюкагона.
Глюкокортикоиды стимули-
руют глюконеогенез в печени, акти-
вируя ферменты гликонеогенеза,
уменьшают использование глюкозы
мышцами (снижается чувствитель-
ность тканей к инсулину), повышают
секрецию глюкагона, стимулируют
действие адреналина в процессе ли-
полиза.
Гормон роста (СТГ) уменьша-
ет утилизацию глюкозы тканями (сни-
жается чувствительность тканей к ин-
сулину), усиливает липолиз (за счет
повышения чувствительности адипо-
цитов к тоническим литическим сти-
мулам симпатической нервной систе-
мы и действию адреналина и тирео-
идных гормонов), активирует фермен-
ты, разрушающие инсулин.
Таким образом, действие этих фер-
ментов за счет прежде всего мобили-
зации запасов энергетических веществ
(гликогена и жиров), превращения
белков в глюкозу и перевода мышц
на использование жиров в качестве
энергии (уменьшение соотношения
«углеводы/жиры» в крови снижает ис-
пользование мышцами глюкозы) спо-
собствует гипергликемии.
Нарушения углеводного обмена нрн
сахарном диабете. Недостаточность
инсулина лежит в основе заболевания
сахарным диабетом. Это тяжелое хро-
ническое заболевание занимает пер-
вое место среди эндокринной патоло-
гии и третье место как причина смер-
ти (после сердечно-сосудистых и он-
кологических заболеваний). Смерть
может наступить из-за острых (кома)
или поздних осложнений диабета.
Выделяют следующие клинические
формы диабета:
сахарный диабет 1-го типа (по ста-
рой терминологии инсулинзависимый
сахарный диабет), характеризующий-
ся аутоиммунной деструкцией (3-кле-
ток, обычно приводящей к абсолют-
ной инсулиновой недостаточности;
сахарный диабет 2-го типа (инсу-
линнезависимый диабет), характери-
зующийся резистентностью к инсули-
ну с относительной инсулиновой не-
достаточностью;
другие специфические типы, обу-
словленные разными генетическими
дефектами [3-клеток (MODY) или ге-
нетическими дефектами в действии
инсулина;
вторичный, или симптоматиче-
ский, диабет, сопровождающий эндо-
кринные заболевания с гиперпро-
дукпией контринсулярных гормонов —
акромегалию, болезнь Иценко —Ку-
шинга и другие заболевания подже-
лудочной железы, например панкре-
атиты, а также развивающийся на
фоне лечения глюкокортикоидами.
В эту же группу входит диабет бере-
менных, возникающий во время бе-
ременности.
Этиология сахарного диабета. Мно-
гочисленные исследования показыва-
ют, что сахарный диабет 1-го типа и
сахарный диабет 2-го типа имеют раз-
личное генетическое происхождение.
Возникновение первого связывают с
HLA-регионом на 6-й хромосоме, ре-
гионом гена инсулина на 11-й хро-
мосоме и др. В результате, как пола-
гают, поли генного и рецессивного на-
следования детерминируется предрас-
положенность клеток поджелудочной
железы к повреждению. Для сахарно-
го диабета 2-го типа характерен до-
минантный характер наследования,
и данный тип диабета не имеет харак-
терного сочетания с системой генов
главного комплекса гистосовместимо-
сти. В этиологии сахарного диабета
1-го типа имеет значение вирусная
инфекция (эпидемический паротит,
цитомегалия, врожденная краснуха
и др.). Полагают, что эти вирусы пер-
вично инициируют повреждение
(3-клеток у лиц с генетической пред-
расположенностью к такому повреж-
дению. Развивается инсулит с лимфо-
идной инфильтрацией, накоплением
интерлейкина-1 и у-интерферона и
последующей деструкцией изменен-
ных |3-клеток. Возможно также, что
повреждающему действию вируса
предшествует повреждение мембраны
(3-клеток различными химическими
веществами в субпороговых концен-
трациях.
Генетическая предрасположенность
при сахарном диабете 2-го типа игра-
ет более значительную роль, чем при
диабете 1-го типа. Переедание и свя-
занное с ним ожирение являются вне-
шними факторами, способствующими
развитию диабета 2-го типа. Употреб-
ление избыточного количества пиши
приводит к гиперсекрении инсулина,
повышение уровня которого в крови
способствует уменьшению количества
рецепторов к инсулину в тканях и раз-
витию инсулинорезистентности. В даль-
нейшем к относительной недостаточ-
ности инсулина может присоединить-
ся абсолютная недостаточность из-за
декомпенсации |3-клеток. Однако этот
путь развития сахарного диабета 2-го
типа не единственный, так как пато-
генетически данное заболевание пред-
ставляет собой гетерогенную группу
нарушений обмена веществ, поэтому
он имеет значительную клиническую
27
неоднородность и менее изученный
патогенез.
Патогенез сахарного диабета 1-го
типа. Это аутоиммунное заболевание
проявляется тогда, когда спустя не-
сколько лет после его начала погибло
около 90% р-клеток. Вначале можно
думать только о существовании гене-
тической предрасположенности, по-
том развертывается аутоиммунное по-
ражение р'клеток при нормальной
продукции инсулина, затем — про-
грессивное снижение числа р-клеток
при нормальном уровне глюкозы в
крови и только спустя еще какое-то
время — развернутая клиническая кар-
тина сахарного диабета. Следователь-
но, лечение в этом случае возможно
лишь в виде заместительной терапии
инсулином. В связи с пониманием па-
тогенеза заболевания в настоящее вре-
мя предлагается подозревать сахарный
диабет при наличии натощак в капил-
лярной или венозной крови глюкозы
выше 6,1 ммоль/л. Если у этой группы
больных при помощи углубленного об-
следования выявляют сахарный диа-
бет на ранних стадиях развития, то со-
ответствующее лечение поможет спа-'
сти большинство Р-клеток и предот-
вратить осложнения заболевания.
Клиническая картина диабета в
стадии выраженных симптомов весь-
ма характерна. Больные предъявляют
жалобы на сухость во рту, полидип-
сию (чрезмерную жажду), полиурию
(обильное мочеотделение), похудание
(при сахарном диабете 1-го типа),
полифагию (усиление аппетита), на-
клонность к инфекции (частые фурун-
кулезы и другие гнойничковые забо-
левания кожи), слабость, сонливость.
При обследовании выявляют гипер-
гликемию (более 5,5 ммоль/л) и глю-
козурию (порог реабсорбции глюко-
зы в почках — 8,88 ммоль/л), которая
служит причиной полиурии (осмоти-
ческий диурез).
Патогенез симптомов. Абсолютный
или относительный дефицит инсули-
на приводит к энергетическому голо-
данию мышечной и жировой тканей.
В норме недостаток в энергетических
субстратах пополняется за счет глико-
генолиза в печени в результате акти-
визации эффектов контринсулярных
гормонов. Вместе с дефицитом инсу-
лина это приводит к глубоким рас-
стройствам углеводного, жирового и
белкового, а также водно-электролит-
ного обменов.
Углеводный о б м е н. В печени,
мышцах уменьшается образование гли-
когена и поступление глюкозы в жи-
ровую ткань (при сахарном диабете
1-го типа), усиливается под влиянием
глюкагона и адреналина распад глико-
гена в печени и мышцах, что приво-
дит к гипергликемии и лактацидемии.
Белковый обмен. Преоблада-
ют процессы распада белка, особенно
в лимфоидной ткани и в мышцах, что
сопровождается увеличением содержа-
ния аминокислот и мочевины в кро-
ви, потерей организмом азота, разви-
тием иммунодефицита и снижением
репаративных процессов.
Жировой обмен. Происходит
значительное «истощение» жировых
депо. В печени увеличивается содер-
жание жиров, большая часть которых
в отсутствие инсулина окисляется в
печени только до ацетил-КоА, из ко-
торого затем образуются кетоновые
тела — ацетоуксусная и Р-оксимасля-
ная кислоты и ацетон. В крови возрас-
тает уровень свободных жирных кис-
лот. Это приводит к угнетению исполь-
зования мышцами глюкозы, а следо-
вательно, способствует гипергликемии
и секреции контринсулярных гормо-
нов. Кроме того, в печени в избытке
начинают образовываться липопроте-
ины очень низкой плотности.
Водно-электролитный об-
м е н. При отсутствии инсулина и уси-
28
ленном распаде белков клетки теря-
ют калий. Экскреция кетоновых тел
почками уменьшает содержание в
организме связанных оснований, что
ведет к дополнительной потере на-
трия. Это означает ослабление ион-
ного «скелета» внеклеточной жидко-
сти и соответственно прогрессиру-
ющее уменьшение способности орга-
низма удерживать воду. Дегидратации
способствует полиурия, обусловлен-
ная гипергликемией и увеличением
содержания мочевины в крови. Поли-
урия обычно не превышает 3—4 л, но
в некоторых случаях достигает 8—9 л
в сутки.
Сухость во рту, сильная жажда свя-
заны, с одной стороны, с обезвожи-
ванием организма, а с другой — с
повышением концентрации в крови
натрия и осмотически активных ве-
ществ — глюкозы, мочевины. При ди-
абете наблюдается также угнетение
функции слюнных желез. Снижение
массы тела при декомпенсированном
сахарном диабете 1-го типа наблюда-
ется вследствие преобладания процес-
сов катаболизма белков и жиров для
обеспечения энергетических потребно-
стей организма и усиленного глико-
неогенеза.
Для диабета характерно развитие
острых и поздних осложнений. Ост-
рые осложнения диабета, как прави-
ло, не развиваются спонтанно. Необ-
ходимы провоцирующие факторы, к
которым можно отнести неправиль-
ный расчет дозы инсулина (при диа-
бете 1-го типа), смену препарата, за-
болевание,' травму, стресс и др. Од-
ним из наиболее грозных осложнений
сахарного диабета является развитие
комы (табл. 9.1).
Патогенез кетоацидопшческой комы.
Для комы характерны потеря созна-
ния, исчезновение рефлексов, паде-
ние артериального давления, появле-
ние периодического дыхания типа
Куссмауля, резкое снижение тургора
кожных покровов, мягкие глазные
яблоки, запах ацетона изо рта. Веду-
щими факторами патогенеза являют-
ся недостаток инсулина и гиперсек-
реция контринсулярных гормонов,
особенно глюкагона. В результате гли-
конеогенеза и гликогенолиза при диа-
бетическом кетоацидозе резко возра-
стает выделение печенью глюкозы —
до 1 000 г в день, что в 3 раза превы-
шает количество глюкозы, выделяе-
мой печенью при голодании. Проис-
ходит активное поступление в печень
Таблица 9.1
Показаз ели биохимического анализа
крови при коматозных состояниях
Вид комы Глюкоза Кетоновые тела Лактат pH Осмолярность, мосмоль/л
Концентрация, моль/л, крови, плазмы
Кетоаш щотическая 19-33 17 10 Менее 7,3 Более нормы
Г иперосмолярная 55 Норма Норма Норма 350
Л актациде.мическая Более нормы Более 1,7 2,8 Менее 7,3 Норма
Норма 3,3—5,5 1,7 0,4-1,4 7,35-7,45 285
29
свободных жирных кислот (из-за уси-
ления липолиза) и кетогенных ами-
нокислот (из-за усиленного распада
белка), что способствует нарастанию
кетогенеза. Накопление кетоновых тел
в крови приводит к кетозу, а затем к
кетоацидозу. При тяжелом кетоацидо-
зе развивается резистентность к ин-
сулину (образуется порочный круг),
обусловленная высоким уровнем сво-
бодных жирных кислот, высокими кон-
центрациями контринсулярных гормо-
нов и самим ацидозом (ионами Н+).
Наиболее высока концентрация аце-
тона. Он повреждает клетки, раство-
ряя их структурные липиды. Кетоно-
вые тела вызывают отравление клеток,
подавление ферментов. Резко угнета-
ется деятельность ЦНС. Уже в ранней
стадии диабетического кетоацидоза
появляются тошнота и рвота, что спо-
собствует его усугублению. Истощают-
ся щелочные резервы, pH крови еще
больше падает. Гипергликемия, кето-
немия и азотемия приводят к поли-
урии, потере натрия, калия, хлора,
бикарбонатов и дегидратации. Разви-
вается клеточная дегидратация и
уменьшение объема крови. Гиповоле-
мия вызывает снижение почечного
кровотока, обусловливая ряд послед-
ствий:
рост азотемии;
уменьшение секреции и выделения
ионов Н+;
снижение синтеза бикарбонатов
почками;
нарушение обмена фосфора, каль-
ция и магния.
Таким образом, ведущими звенья-
ми патогенеза являются: клеточная
дегидратация и потеря внутриклеточ-
ных ионов; обшая дегидратация и по-
теря электролитов; гипоксия; кетоне-
мия и метаболический ацидоз; инток-
сикация. Развивается диабетическая
кома, как правило, медленно, в тече-
ние нескольких дней или недель. До-
стигнув значительных величин, диа-
бетический кетоацидоз затем быстро
(спустя 1 — 2 сут) приводит к коме и
гибели больного, если лечение не про-
водится.
Патогенез гиперосмолярной комы.
Этот вид комы встречается чаще у лиц
с сахарным диабетом 2-го типа. Гипер-
осмолярная кома развивается более
медленно, чем кетоацидотическая. Она
характеризуется резкой дегидратаци-
ей, возникновением обратимых оча-
говых неврологических нарушений,
нарастающим расстройством созна-
ния. Отсутствие кетоацидоза при ги-
перосмолярной коме связано с тем,
что остаточная секреция инсулина,
недостаточная для того, чтобы лик-
видировать гипергликемию, вполне
достаточна, чтобы ингибировать ли-
полиз. Высокая дегидратация, харак-
терная для этого вида комы, также
снижает кетогенез. Кроме того, гипер-
осмолярность угнетает липолиз и вы-
свобождение свободных жирных кис-
лот из жировой ткани, снижает сек-
рецию инсулина в ответ на гипергли-
кемию (порочный круг). Дегидратация
при гиперосмолярной коме выраже-
на значительно сильнее, поэтому и
сердечно-сосудистые нарушения у
этих больных более выражены. Отме-
чается повышенная склонность к раз-
личным нарушениям свертываемости
крови, артериальным и венозным
тромбозам.
Патогенез лактатацидотической
комы. Данный вид комы встречается
при диабете значительно реже. Может
развиться у больных с сердечной и
почечной недостаточностью, заболе-
ваниями печени, легких, а также при
шоке, кровопотере, сепсисе. При та-
ких состояниях, сопровождающихся
значительной тканевой гипоксией,
образование молочной кислоты пре-
валирует над процессами ее утилиза-
ции печенью. Ацидоз вызывает нару-
шение возбудимости и сократимости
миокарда, а также парез перифериче-
ских сосудов, в результате развивает-
ся коллапс. Вследствие ацидоза у боль-
ных наблюдается шумное дыхание
Куссмауля.
Поздние осложнения диабета. К та-
ким осложнениям относятся микро-
ангиопатия (ретинопатия, нефропа-
тия); макроангиопатия; нейропатия;
катаракта.
В основе патогенеза микроангиопа-
тий, нейропатии и катаракты лежат
следующие процессы.
Во-первых, при длительной и вы-
сокой гипергликемии развивается гли-
козилирование белков организма. Глю-
коза включается в белки сыворотки
крови, клеточных мембран, липопро-
теинов низкой плотности, белки пе-
риферических нервов, коллагена,
эластина и хрусталика. Изменение
структуры белков базальной мембра-
ны, повышенное содержание их в эн-
дотелиальных клетках, коллагене аор-
ты и базальной мембране почечных
клубочков могут не только нарушать
функцию клеток, но и способствовать
образованию антител (иммунных ком-
плексов) к измененным белкам сосу-
дистой стенки, которые могут прини-
мать участие в патогенезе диабетиче-
ской микроангиопатии.
Во-вторых, происходит нарушение
функции инсулиннезависимых клеток.
Глюкоза пропорционально своей кон-
центрации поступает в эти клетки, где
она, не подвергаясь фосфорилирова-
нию, превращается под влиянием фер-
мента альдозредуктазы в циклический
спирт — сорбит. Накопление избыточ-
ного количества сорбита в клетках не-
рвной системы, хрусталика, поджелу-
дочной железы, почек, стенках сосу-
дов, перецитах сетчатки увеличивает
осмотическое давление, вызывая кле-
точный отек, и создает условия для
нарушения функции клеток различных
органов, тканей, способствуя наруше-
нию микроциркуляции.
Патогенез макроангиопатий. М акро-
ангиопатия характеризуется образова-
нием на эндотелии артерий крупного
и среднего калибра атеросклеротиче-
ских бляшек, которые могут кальци-
фицироваться и изъязвляться, способ-
ствуя локальному тромбообразованию,
окклюзии просвета сосуда с развити-
ем инфаркта миокарда, нарушений
мозгового кровообращения, сухой ган-
грены нижних конечностей. Эти нару-
шения ведут к более раннему разви-
тию атеросклероза у больных диабе-
том. Диабет может ускорить этот про-
цесс по крайней мере тремя путями:
1) под действием избыточного коли-
чества гормона роста может усиливать-
ся пролиферация гладкомышечных
клеток артерий; 2) повышенный син-
тез тромбоксана способствует адгезии
тромбоцитов и выделению митогена;
3) при диабете как одно из проявле-
ний характерной липидемии повышен
уровень липопротеинов низкой плот-
ности и снижено содержание липо-
протеинов высокой плотности. В ре-
зультате пагубный эффект липопроте-
инов низкой плотности усиливается.
Принципы патогенетической тера-
пии. Основной принцип лечения сахар-
ного диабета заключается в нормали-
зации нарушения обмена веществ,
а критериями компенсации наруше-
ний обмена служат отсутствие глюко-
зы в моче и нормализация уровня са-
хара в крови в течение суток. При этом
улучшаются показатели жирового,
белкового и водно-солевого обмена.
Больным инсулинозависимым диабе-
том необходимы соответствующая ди-
ета и препараты инсулина, т.е. замес-
тительная гормонотерапия. Больным
в сочетании с ожирением рекомен-
дуется диета с ограничением кало-
рийности и меньшим содержанием
углеводов, а также терапия препара-
31
I
тами, нормализующими углеводный
обмен (бигуаниды, производные суль-
фанилмочевины).
Принципы лечения диабетической
комы. Общая схема лечения включает:
нормализацию углеводного обмена
(инсулинотерапия); восстановление
нормального вне- и внутриклеточно-
го электролитного состава и водного
баланса; восстановление нормально-
го кислотно-основного состояния;
выполнение лечебных мероприятий,
направленных на восстановление и
поддержание функций внутренних
органов (сердца, почек, легких и др.).
Гораздо реже по сравнению с на-
рушениями обмена глюкозы встреча-
ются нарушения обмена других видов
углеводов. К этим нарушениям отно-
сятся: пентозурия (выделение с мочой
пентоз), фруктозурия (выделение с
мочой фруктоз), галактозурия (выде-
ление с мочой галактозы) и др. Эти
виды патологии зачастую обусловле-
ны врожденным недостатком фермен-
тов, участвующих в обмене данных
веществ.
9.5. Патофизиология
жирового обмена
Жиры содержатся во всех тканях
человека и относятся к основным и
обязательным компонентам его пиши.
Потребности в жирах зависят от воз-
раста, образа жизни, климата и дру-
гих факторов (в среднем необходимо
потреблять 80—100 г жиров в сутки).
Биологическая полноценность жиров
обусловлена наличием в них витами-
нов, полиненасыщенных жирных кис-
лот, фосфатидов и других компонен-
тов. Идеальных жиров в природе не
существует.
К липидам относятся триглицери-
ды, глицерофосфолипиды, холестерин
и его эфиры, желчные кислоты, не-
32
насыщенные и насыщенные жирные
кислоты и другие соединения.
Липиды входят в состав клеточные-
мембран, регулируют ее подвижность
и проницаемость, активность липид- и
зависимых белков (№+/К+-АТФаза
К+-АТФаза, Са2+-АТФаза, аденила:-
циклаза, цитохромоксидаза и др.) Сво-
бодные жирные кислоты наряду с глю-
козой являются главным источников
энергии организма. По сравнению
белками и углеводами они обладаю?)
значительно большей теплотворной)
способностью (при сгорании 1 г жирг*
образуется 9,3 ккал, 1 г белка или уг-1
леводов — 4,1 ккал). Триглицериды -
это универсальная форма накоплении
источников энергии, используемых?
организмом при необходимости. Ли-j
пиды принимают участие в синтез: "
стероидных гормонов, участвуют
создании защитных термоизоляцион-
ных и водоотталкивающих покровоЕ.
играют механическую роль (фиксащ
почек), являются растворителями ви-
таминов A, D, Е, К. Простагландин
регулируют функции различных орга-
нов в норме и при патологии. Липид
участвуют в передаче нервных импуль-
сов и создании межклеточных контак
тов. Энзимные комплексы, входящие
в состав липидов, играют важную рол
в свертывании крови, пищеварени!
иммунологических процессах. Недоста
ток липидов в организме приводит
нарушению этих функций.
Одна часть липидов поступает
организм с пищей, другая — синте-
зируется в организме. С растительны-
ми жирами в организм вводятся не
которые полиненасыщенные кислот
(линолевая, линоленовая и др.), ко-
торые относятся к незаменимым жир
ным кислотам, так как в организм
человека они не синтезируются. И
функция чрезвычайно важна. Поэте
му для устранения нарушений жиро
вого обмена рекомендуется толью
ограничивать общее потребление жи-
ров, особенно животного происхож-
дения, а не полностью исключать по-
требление жирных кислот, пищевого
холестерина. Рекомендуется также уве-
личивать потребление продуктов, обо-
гащенных полиненасыщенными жир-
ными кислотами (жидкие раститель-
ные масла, рыба, птица, морские
продукты). При недостаточном по-
ступлении в организм жиров резко
возрастает вероятность онкологиче-
ских заболеваний.
Патологические изменения в обме-
не жиров могут возникать на различ-
ных его этапах: при нарушении про-
цессов переваривания и всасывания
жиров; при нарушении транспорта
жиров и перехода их в ткани; при на-
рушении окисления жиров в тканях;
при нарушении промежуточного жи-
рового обмена; при нарушении обме-
на жиров в жировой ткани (избыточ-
ное или недостаточное их образование
и отложение).
Нарушение процесса переваривания
и всасывания жиров. Нарушение про-
цесса переваривания и всасывания
жиров наблюдается в следующих усло-
виях:
при недостатке панкреатической
липазы (при панкреатите, склерозе и
остром некрозе поджелудочной желе-
зы); при этом нарушается расщепле-
ние жиров в верхних отделах тонкой
кишки до жирных кислот, р-моногли-
церидов и глицерина;
дефиците желчных кислот (воспа-
ление желчного пузыря, закупорка
желчного протока, заболевания пече-
ни). Нарушается эмульгирование жира,
активация панкреатической липазы и
образование наружной оболочки сме-
шанных мицелл, в составе которых
высшие жирные кислоты и моногли-
цериды переносятся с места гидроли-
за жиров к всасывающей поверхности
кишечного эпителия;
усиленной перистальтике тонкого
кишечника и поражениях эпителия
тонких кишок инфекционными и ток-
сическими агентами (энтерит, рас-
стройства нервной и гуморальной ре-
гуляции); при этом не активируется и
панкреатическая липаза;
избытке в пише ионов К+ и Mg2+,
когда образуются нерастворимые в
воде соли желчных кислот — мыла;
авитаминозах А и В, недостатке
холина, а также при нарушении про-
цесса фосфорилирования (тормозит-
ся всасывание жира).
Вследствие нарушения всасывания
жира развивается стеаторея (кал со-
держит много высших жирных кислот
и нерасшепленного жира), вместе с
жиром теряется и кальций.
Нарушение транспорта жира и пе-
рехода его в ткани. В крови представ-
лены все фракции липидов, которые
содержатся в тканях человека. В целях
диагностики определяют содержание
обших липидов в крови, триглице-
ридов, неэтерифицированных жир-
ных кислот, холестерина, ацетоно-
вых тел и других показателей жиро-
вого обмена.
Холестерин, его эфиры, фосфоли-
пиды и триглицериды транспортиру-
ются в форме микромицеллярных ком-
плексов, называемых липопротеина-
ми. Каждый липопротеин содержит
особый набор поверхностных апопро-
теинов. Эти высокоспециализирован-
ные белки участвуют в синтезе и транс-
порте липопротеинов, служат лиган-
дами при взаимодействии с клеточ-
ными рецепторами, являются кофак-
торами ряда ферментов метаболизма
липопротеинов. Циркулируя в крови,
липопротеины обмениваются между
собой как холестерином, так и отдель-
ными апопротеинами.
В стенке тонкого кишечника обра-
зуются хиломикроны — крупные сфе-
рические частицы, на 90 % состоящие
33
из триглицеридов. В состав белковой
оболочки хиломикронов входят апо-
протеины А и В-48. Апопротеин В-48
синтезируется только в клетках кишеч-
ника. В его отсутствие хиломикроны не
образуются. По лимфатической систе-
ме кишечника через грудной лимфа-
тический проток хиломикроны посту-
пают в кровь. Здесь они отдают апо-
протеины A-I, А-II. A-IV и фосфоли-
пиды, а в обмен получают эфиры хо-
лестерина, холестерин, апопротеины
С-1, C-II, С-Ш и Е. Апопротеин С-11
служит кофактором липопротеинлипа-
зы. Этот фермент синтезируют и сек-
ретируют адипоциты, миокардиоци-
ты, скелетные мышцы, клетки молоч-
ных желез. Липопротеинлипаза, при-
крепляясь к плазматической мембра-
не эндотелиальных клеток капилля-
ров, высвобождает триглицериды из
хиломикронов, гидролизует их до не-
этерифицированных жирных кислот и
глицерола. Эти жирные кислоты по-
ступают в клетки, где либо окисля-
ются, либо из них синтезируются три-
глицериды. Остатки хиломикронов в
поверхностном монослое содержат
апопротеины В-48 (специфический
маркер хиломикронов) и Е, что поз-
воляет им взаимодействовать с рецеп-
торами апопротеина Е гепатоцитов.
Образующийся комплекс подвергает-
ся эндоцитозу и включается в фаго-
лизосомы. Происходит гидролиз эфи-
ров холестерина и триглицеридов с
образованием неэтерифи циро ван н ых
жирных кислот, свободного холесте-
рина и аминокислот. Часть свободно-
го холестерина экскретируется в желчь,
а затем в желудочно-кишечный тракт.
Клетки печени используют холестерин
для поддержания целостности мемб-
ран и синтеза желчных кислот. В гепа-
тоцитах синтезируются триглицериды,
которые включаются в состав липо-
протеинов очень низкой плотности.
Последние (пре-Р-липопротеины),
являются главным переносчиком эн-
догенных триглицеридов. Их поверх-
ностная мембрана содержит апопро-
теины В-100 (специфический маркер
липопротеинов очень низкой плотно-
сти и образующихся из них компонен-
тов), С и Е. В плазме при частичном
гидролизе указанных липопротеинов
под влиянием липопротеинлипазы
образуются сначала липопротеины
промежуточной плотности, а затем и
липопротеины низкой плотности. Это
p-липопротеины, на 59 % состоящие
из холестерина. Липопротеины низ-
кой плотности могут проникать во
внесосудистое пространство, связы-
ваться со своим рецептором, который
распознает апопротеины В-100 и Е.
Большое количество липопротеинов
низкой плотности содержат клетки
печени, желтого тела яичника, коры
надпочечников, фибробласты, эндо-
телиальные и гладкомышечные клет-
ки. Рецепторы этих липопротеинов
связывают также остатки липопроте-
инов очень низкой и промежуточной
плотности. Комплексы липопротеинов
низкой плотности с рецепторами этих
липопротеинов, находясь внутри эн-
доцитозных пузырьков, втягиваются
внутрь клетки. Пузырьки сливаются в
эндосомы, внутри которых диссоции-
руют липопротеины и их рецепторы
Последние восстанавливаются в плаз-
матической мембране, а липопротеины
разрушаются в лизосомах (расщепля-
ются молекулы апопротеина В -и гид-
ролизуются эфиры холестерина).
Свободный холестерин регулируе
скорость собственного синтеза в клетке
путем ингибирования фермента р-гид-
рокси-р-метил глютарил коэнзим-А-
редуктазы. Избыток свободного холе-
стерина реэтерифицируется в клетке
ферментом ацилхолестеролацилтранс-
феразой. Скорость синтеза рецепторе:
липопротеинов низкой плотности ре-
гулируется по принципу обратной свя-
34
зи механизмом, чувствительным к со-
держанию внутриклеточного холе-
стерина. Это предупреждает избыточ-
ное накопление холестерина в клет-
ках и развитие атеросклероза.
В стенке тонкого кишечника и в
печени синтезируются липопротеины
высокой плотности. Это «-липопроте-
ины, в состав которых входят апо-
протеины A-I, А-П, С, D, Е, фосфо-
липиды и свободный холестерин.
Апопротеин A-I является кофактором
фермента лецитин-холестеринацилт-
рансферазы, под действием которого
происходит реакция этерификации
свободного холестерина липопротеи-
нов высокой плотности. Апопротеин
А-П активирует печеночную липазу.
Липопротеины высокой плотности со-
бирают избыток холестерина с поверх-
» ности клеток, этерифицируют и пе-
- реносят его в печень. И наконец, при
активации липолиза из подкожной
«’ жировой клетчатки, а также костного
мозга и легких высвобождаются неэте-
рифицированные жирные кислоты.
s Увеличение общих липидов в сы-
>* воротке крови (более 2 ммоль/л) но-
сит название гиперлипемии. Она мо-
" жет быть алиментарной, транспортной
и ретенционной.
г Алиментарная гиперлипемия. Этот
* вид гиперлипемии начинает выявлять-
ся через 2—3 ч после употребления в
ь пишу жиров, достигает максимума че-
I- рез 4—6 ч, а через 9 ч уровень жиров
Т в крови возвращается к норме. Это фи-
зиологическое явление. При алимен-
тарной гиперлипемии сыворотка кро-
ви имеет молочный цвет и слегка опа-
лесцирует, что обусловлено повы-
шенным содержанием в крови хило-
микронов (хилоз). Функциональные
нарушения печени, блокада ретику-
лоэндотелиальной системы и спленэк-
томия, а также недостаточность ли-
попротеинлипазы (I тип гиперлипо-
протеинемии) сопровождаются более
выраженной алиментарной гиперли-
пемией.
Транспортная гиперлипемия. При
активации расщепления жировой тка-
ни, усиленной мобилизации жиров из
депо и переносе липидов из депо в
печень наблюдается транспортная ги-
перлипемия. Действие соматотропно-
го гормона, тиреотропного гормона
(ТТГ), тироксина, адреналина, глю-
кагона способствует развитию транс-
портной гиперлипемии. Так, при
стрессе повышается тонус симпати-
ческой нервной системы, что вызы-
вает увеличение секреции адреналина
мозговым слоем надпочечников. Адре-
налин и норадреналин через Р-адре-
норецепторы, воздействуя на жировую
ткань, вызывают ряд последователь-
ных изменений: активация аденилат-
циклазы; повышение уровня цАМФ в
клетке; активация «гормончувстви-
тельной» липазы ТГ; стимуляция ли-
полиза; повышение уровня неэтери-
фипированных жирных кислот и гли-
церина в крови; повышение в печени
синтеза липопротеинов очень низкой
плотности; развитие вторичной гипер-
триглицеридемии.
При возбуждении «-адренорецеп-
торов ингибируется инсулин, оказы-
вающий антилиполитический эффект.
При диабете дефицит инсулина при-
водит к снижению утилизации глю-
козы, резкому снижению липогенеза
в жировых депо и усиленной мобили-
зации жира из депо. Значительное опу-
стошение жировых депо вызывает ли-
пемию. В печени из неэтерифицирован-
ных жирных кислот синтезируются
липопротеины очень низкой плотно-
сти, в результате может возникнуть
вторичная гипертриглицеридемия.
При длительном действии СТГ раз-
вивается инсулинорезистентность и
усиливается синтез белка, что повы-
шает чувствительность адипоцитов к
тоническим липолитическим стиму-
35
лам. В результате усиления мобилиза-
ции жиров из депо и увеличенного
переноса липидов в печень развивает-
ся вторичная гипертриглицеридемия.
При голодании снижается уровень
глюкозы в крови, что приводит к уси-
лению мобилизации жиров из депо в
печень, в результате больше синтези-
руется липопротеинов очень низкой
плотности и наблюдается вторичная
гипертриглицеридемия. При этом ча-
сто развивается жировая инфильтра-
ция печени.
Ретенционная гиперлипемия. При за-
держке перехода нейтральных жиров
из крови в ткани возникает ретенци-
онная гиперлипемия. Уменьшение со-
держания в крови альбуминов(напри-
мер, при нефрозе), которые транс-
портируют неэтерифициро ванные
жирные кислоты, а также снижение
активности липопротеинлипазы спо-
собствуют развитию ретенционной
гиперлипемии. Активность липопроте-
инлипазы зависит от соотношения
концентраций инсулина и глюкагона.
Инсулин стимулирует липопротеинли-
пазу, а его антагонисты (глюкагон и
СТГ) подавляют ее секрецию. При са-
харном диабете, сопровождающемся
подавлением синтеза триглицеридов в
жировой ткани и увеличенным липо-
лизом в печени, а также дефицитом
липокаина, активирующим поступле-
ние в кровь липопротеинлипазы, на-
блюдается выраженная гиперлипемия.
При застойной желтухе, когда
большие количества желчных кислот
попадают в кровь и ингибируют ли-
попротеинлипазу, развивается гипер-
липемия. Хлорид натрия является ин-
гибитором липопротеинлипазы. по-
этому при избыточном поступлении
поваренной соли в организм или за-
держке ее выведения возникает ретен-
ционная гиперлипемия. Гепарин, вы-
деляющийся при дегрануляции тучных
клеток, стимулирует образование ли-
36
попротеинлипазы и активирует ее. При
атеросклерозе нарушается высвобож-
дение гепарина, что способствует раз-
витию гиперлипемии. При ретенцион-
ной гиперлипемии наблюдается $-ли-
попротеинемия.
Увеличение содержания в плазме
крови липопротеинов одного или не-
скольких классов носит название ги
перлипопротеинемии. Д. Фредериксон
(1967) предложил классификацию, со-
гласно которой все формы гиперли-
попротеинемии можно подразделить
на пять типов.
I тин — гиперхшомикронемия, или
индуцированная жирами липемия.
обусловленная недостаточностью ли-
протеинлипазы, — обычно наследует-
ся по аутосомно-рецессивному титл
Заболевание проявляется в детском г
юношеском возрасте, характеризуется,
повышенным содержанием в плазме
хиломикронов и триглицеридов (выра-
женный хилоз плазмы), отложениям!
липидов в коже в виде ксантом, гепа-
тоспленомегалией (много жира в со-
единительной ткани печени и селезен-
ки), абдоминальными коликами (мик-
роэмболия в сосудах). При ограниче-
нии пищевых жиров прогноз благопри-
ятный, но обнаружена предрасполо-
женность к панкреатиту. Атеросклеро
не развивается, поскольку хиломикро-
ны не обладают атерогенностью.
// тип — гипер-$-липопротеинемия
или семейная гиперхолестеринеми
(множественная бугорчатая ксанто-
ма), — наследуется по аутосомно-до-
минантному типу. Встречаются два ва-
рианта: первый характеризуется повы-
шенным содержанием липопротеине:
низкой плотности и холестерина пр
нормальном количестве липопротег
нов очень низкой плотности и три
глицеридов; второй — повышенны1
содержанием липопротеинов низко
и очень низкой плотности, тригл!
церидов и холестерина. При перво
варианте больные худощавы, при вто-
ром — обладают избыточной массой
тела. Характерны рано появляющиеся
атеросклеротические изменения сосу-
дов, особенно коронарных, ксантома-
тозные изменения в эндокарде и сер-
дечных клапанах, сухожильные ксан-
томы (твердые отложения жира), пе-
риорбитальные ксантелазмы; ревмато-
идные боли в суставах. Известны слу-
чаи смерти от инфаркта миокарда в
детском возрасте. У таких больных об-
наружен дефект реиепторов липопро-
теинов низкой плотности, поэтому
снижается расщепление таких липо-
протеинов и увеличивается синтез хо-
лестерина.
111 тип — дис-$-липопротеинемия,
или индуцированная углеводами ги-
перлипемия, или «флотирующая»
|3-гиперлипемия, — наследуется, ве-
роятно, по рецессивному типу. Обна-
ружены липопротеины очень низкой
плотности с высоким содержанием
холестерина и имеющие высокую
электрофоретическую подвижность,
т.е. «патологические» липиды. Уровень
холестерина и триглицеридов повы-
шен. Отличительной особенностью
этого расстройства является накопле-
ние в плазме таких лиц хиломикро-
нов и остатков липопротеинов очень
низкой плотности, катаболизм кото-
рых, протекающий обычно в печени
по рецептор-опосредованному пути,
нарушен из-за наследования дефект-
ной аллели апопротеина Е и невоз-
можности связывания частиц с рецеп-
тором (апобелки В, Е). Это сопровож-
дается снижением скорости превраще-
ния липопротеинов промежуточной
плотности в липопротеины низкой
плотности, а также повышенным син-
тезом хиломикронов и липопротеинов
очень низкой плотности. Для больных
характерна гипертрофия липоцитов,
атеросклероз коронарных артерий,
стенокардия, инфаркт миокарда, об-
турационные заболевания перифери-
ческих артерий, желтовато-коричне-
вые отложения липидов в коже ладон-
ных линий и в местах давления колец,
ксантомы. Эти проявления обнаружи-
ваются уже в раннем детском возрас-
те. У многих больных отмечается пато-
логическая толерантность к углеводам,
развиваются ожирение, жировая дис-
трофия печени, сахарный диабет.
IV тип — гиперпре-$-липопротеине-
мия. или индуцированная углеводами
липемия, или семейная эссенциаль-
ная гиперлипемия, — наследуется по
аутосомно-доминантному типу. Этио-
логия генетического дефекта пока не
ясна. Характерен избыток липопроте-
инов очень низкой плотности, размер
которых превышает нормальный; от-
мечается также более высокое зна-
чение соотношения «триглицериды/
апопротеин В» при нормальном (или
слегка увеличенном) содержании сы-
вороточного холестерина. Клинически-
ми признаками являются повышенный
уровень инсулина, общее ожирение,
ожирение печени, сахарный диабет,
хронические заболевания почек, орган-
ные ангиопатии, явления перемежа-
ющейся хромоты, жировые отложения
в сетчатке. Клинические проявления
атеросклероза наблюдаются чаше у
взрослых и пожилых людей.
V тип — сочетание гиперпре-$-липо-
протеинемии и гиперхиломикронемии,
или комбинированная липемия, вызван-
ная нарушением обмена как жиров,
так и углеводов, — наследуется поли-
генно. В крови повышено содержание
липопротеинов очень низкой плотно-
сти, хиломикронов и триглицеридов
при нормальном (или слегка увеличен-
ном) уровне холестерина. У больных
(как правило, старше 20 лет) отмеча-
ются симптомы, сходные с IV типом.
Возможны панкреатит, нейропатия с
мучительными парестезиями рук и
ног, сосудистые осложнения, а также
37
сочетание сахарного диабета и ожи-
рения. Предполагаемая причина забо-
левания заключается в том, что рез-
кое увеличение содержания в крови
липопротеинов очень низкой плотно-
сти вторично тормозит расщепление
хиломикронов.
Лечение семейных гиперлипопро-
теинемий сводится к патогенетической
коррекции метаболических и клини-
ческих синдромов. Важное значение
имеет диета, которая предполагает
ограничение приема с пищей нейт-
ральных жиров и углеводов, но вклю-
чение в рацион продуктов, обогащен-
ных полиненасыщенными жирными
кислотами. Если нормализации уров-
ня липидов не происходит, несмотря
на восстановление идеальной массы
тела и применение оптимальной дие-
ты, то рекомендуется медикаментоз-
ная терапия: ингибиторы всасывания
пищевого холестерина (холестерамин,
полиспонин); ингибиторы синтеза
холестерина (ловастатин, клофибрат,
никотиновая кислота); липотропные
средства; стимуляторы синтеза желч-
ных кислот; стимуляторы обратного
транспорта холестерина и синтеза ли-
попротеинов высокой плотности (ли-
постабил); ингибиторы и корректоры
гипертриглицеридемий; ангиотроп ные
средства, блокирующие рост бляшек
или стимулирующие их частичную
регрессию; лекарственные средства,
ускоряющие метаболизм и выведение
липидов из организма (препараты,
содержащие оэ-3-ненасышенные жир-
ные кислоты — ЕРА, Elamol, эссен-
циале; гепариноиды, активирующие
образование липопротеинлипазы).
В особый тип выделяют гипер-о,-
липопротеинемию. У здоровых людей
определяется повышенное содержа-
ние в крови липопротеинов высокой
плотности и сх-липопротеинного хо-
лестерина при нормальном или сни-
женном уровне других фракций ли-
попротеинов. Этот признак наследу-
ется по аутосомно-доминантном}
типу, и его носителей отличает более
высокая продолжительность жизни.
Клинические проявления отсутству-
ют, так как о-липопротеины не об-
ладают атерогенными свойствами.
Ашпопротеинемии. А-а-л и п о п р о-
т е и н е м и я (гипо-а-липопротеине-
мия, болезнь Тэнжи) наследуется по
аутосомно-рецессивному типу. Харак-
терно снижение уровня липопротеи-
нов высокой плотности, количества
фосфолипидов, до 50 % снижается со-
держание в плазме холестерина, но
увеличено количество Р-липопротеи-
новых фракций, так как нормальные
Р-липопротеины перегружены тригли-
церидами. Резорбция р-липопротеиног
и хиломикронов не нарушена. В осно-
ве дефекта лежит нарушение синтеза
белкового компонента. У гомозиготных
представителей признака отсутствует
нормальный а-липопротеин, а выяв-
ляется только измененный а-липо-
протеин — «Тэнжи-липопротеин». Па-
тогенетический механизм основан на
недостаточной эвакуации эфиров хо-
лестерина. Для заболевания характер-
ны следующие клинические проявле-
ния: увеличенные миндалины ярко-
желто-оранжевого цвета, гепатоспле-
номегалия (накопление эфиров холе-
стерина в клетках системы мононук-
леарных фагоцитов), гиперплазия
лимфатических узлов, поносы, рети-
нит и помутнение роговицы, мышеч-
ная слабость в конечностях, потеря
чувствительности и ослабление реф-
лексов, рано развиваются атероскле-
роз и ишемическая болезнь сердца.
А-[3-липопротеинемия (гипс-
Р-липопротеинемия, болезнь Бассе-
на—Корнцвейга, акантоцитоз). Бо-
лезнь наследуется по аутосомно-рецес-
сивному типу. Характерно отсутствие
в крови липопротеинов очень низко:
и низкой плотности, а также хиломик-
38
ронов; уменьшено количество общих
липидов, триглицеридов, фосфолипи-
дов и холестерина; изменен состав
(/-липопротеинов. При этом заболева-
нии в печени нарушен синтез актив-
ного апопротеина или синтезируется
только неактивный апопротеин В.
Гипо-Р-липопротеинемия может раз-
виться и на фоне аутоиммунных про-
цессов, при заболеваниях печени и
желудочно-кишечного тракта (нару-
шается образование липопротеинов),
при заболеваниях щитовидной желе-
зы (увеличение расщепления липо-
протеинов). У больных в стенке кишеч-
ника обнаруживается застой жира,
нарушается всасывание пищевых жи-
ров, отмечаются обильные испражне-
ния с признаками стеатореи, прогрес-
сирующая дистрофия. Во многих си-
стемах организма нарушается структу-
ра клеточных мембран. На поверхно-
сти эритроцитов наблюдаются шипо-
видные выбухания (акантоциты), раз-
вивается анемия с ретикулоцитозом и
гиперплазией костного мозга. Пораже-
ние миелиновых оболочек ведет к рас-
стройствам периферических нервов и
ЦНС (пирамидный тракт и .мозжечок).
На втором году жизни проявляется уга-
сание сухожильных рефлексов, поход-
ка атактическая. Для заболевания харак-
терны нистагм и нарушение вибраци-
онной чувствительности. У больных
отмечается умственная отсталость,
миопатии. Развивается пигментная ре-
тинопатия, ведущая к слепоте.
Роль нарушений липидного обмена
в патогенезе атеросклероза. Атероскле-
ротические изменения сосудов харак-
терны практически для всех людей
старше 40 лет, отличия заключаются
только в степени изменений. Развитие
атеросклероза тесно связано с процес-
сами транспорта холестерина в арте-
риальную стенку в составе липопро-
теинов низкой и очень низкой плот-
ности и с процессами удаления холе-
стерина из артериальной стенки с по-
мощью липопротеинов высокой плот-
ности. Если отношение «липиды низ-
кой и очень низкой плотности/липи-
ды высокой плотности» сохраняется
как 3:1, атеросклероз не возникает
даже при высоком содержании (более
6,21 ммоль/л) холестерина в плазме
крови. В клинической практике исполь-
зуют холестериновый коэффициент
атерогенности:
К _ Ср "Слпвп
Слпвп
где Со — концентрация общего холе-
стерина; Слпвп — концентрация холе-
стерина липидов высокой плотности.
Это отношение является идеальным
у новорожденных детей (не более Г),
у лиц в возрасте 20—30 лет его вели-
чина колеблется от 2 до 2,8, старше
30 лет (без клинических признаков
атеросклероза) она находится в пре-
делах 3,0—3,5, а у лиц с ишемической
болезнью сердца — превышает 4, до-
стигая нередко 5—6 и выше.
В настоящее время полагают, что
первичным в развитии атеросклероза
являются очаговые изменения струк-
туры и функции клеток эндотелия со-
судистой стенки. Любое повреждение
эндотелия (действие токсинов, иммун-
ных комплексов, медиаторов воспале-
ния, холестерина, модифицированных
липопротеинов и т.д.) увеличивает его
проницаемость, приводит к проник-
новению моноцитов под эндотелий и
превращению их в макрофаги.
На поверхности макрофагов есть
рецепторы как для немодифициро-
ванных, так и модифицированных ли-
пидов низкой плотности. Эти рецеп-
торы не снижают активность при на-
коплении холестерина в макрофагах.
Последние, накапливая липиды, пре-
вращаются в пенистые клетки (содер-
жат много этерифицированного холе-
стерина). Эндотелий, перегруженный
39
-
пенистыми клетками, начинает со-
кращаться, и макрофаги приходят в
контакт с кровью. Они секретируют в
окружающую среду множество сиг-
нальных веществ, в том числе моди-
фицирующих гладкомышечные клетки,
которые имеют рецепторы для факто-
ров роста. Начинается пролиферация
гладкомышечных клеток среднего слоя
и их миграция во внутренний слой.
Скопления модифицированных гладко-
мышечных клеток, насыщенных жиро-
выми капельками, чаще всего превра-
щаются в пролиферирующую бляшку.
Модифицированные гладкомышеч-
ные клетки синтезируют коллаген, эла-
стин и другие компоненты соедини-
тельнотканного матрикса атеросклеро-
тической бляшки. Формируется фиб-
розная бляшка. В дальнейшем возмо-
жен атероматозный распад бляшек,
выпадение кристаллов холестерина и
солей кальция, которые раздражают
окружающую ткань, вызывают суже-
ние просвета сосудов и тромбоз, что
может повлечь за собой инфаркт и
инсульт. На ранних стадиях развития
атеросклероза возникают местные и
системные нарушения обмена холес-
терина и липопротеинов — дислшю-
протеинемии. В большинстве случаев
повышается содержание в плазме кро-
ви атерогенных частиц, главным ком-
понентом которых является холесте-
рин, в качестве белка — апопротеин В.
Это ведет к локальному окислению
липопротеинов низкой плотности,
накоплению модифицированных ли-
попротеинов низкой плотности и об-
разованию атеросклеротических бля-
шек. При малой концентрации анти-
атерогенных липопротеинов высокой
плотности в крови (в 30 % случаев)
ускоренный атеросклероз возникает
даже при низком уровне общего холе-
стерина (менее 5,18 ммоль/л).
Антиатерогенными свойствами об-
ладают фосфолипиды и полиненасы-
щенные жирные кислоты. Они огра-
ничивают всасывание пищевого холе-
стерина в тонком кишечнике, стиму-
лируют синтез в печени желчных кис-
лот, тормозят синтез и секрецию ге-
патоцитами липопротеинов очень низ-
кой плотности, снижают концентра-
цию в плазме крови липопротеиное
низкой плотности, тормозят синте-
тромбоксана А и агрегацию тромбо-
цитов, стимулируют синтез эндотели-
альными клетками простациклина.
Атерогенными свойствами облада-
ют холестерин, триглицериды и на-
сыщенные жирные кислоты. Концен-
трация атерогенных липопротеинов е
крови может повышаться за счет сни-
жения скорости их выведения из кро-
ви в печень, повышения скорости и-
синтеза, нарушения метаболизма ли-
попротеинов в плазме, включая обра-
зование аномальных модифицирован-
ных липопротеинов.
Нарушение обмена холестерин,
происходит в следующих условиях:
при отсутствии на поверхност:
клеток рецепторов к липопротеина'
низкой плотности. Специфически;
эндоцитоз невозможен, в результат:
увеличивается уровень этих липопро-
теинов в плазме (наследственная ги-
перхолестеринемия — II тип гипер-
липопротеинемии) и усиливается не-
спеиифический эндоцитоз: клетки ре-
тикулоэндотелиальной системы захва-
тывают липопротеины, что ведет
нерегулируемому накоплению в кле:
ке холестерина и его эфиров;
увеличении сродства липопроте-
инов к мембране из-за насыщение
сти холестерином наружного слоя л!
попротеинов очень низкой плотност
(III тип гиперлипопротеинемии);
прямом повреждающем действи:
избытка холестерина на эндотелий
гладкомышечные клетки сосудов. В уч. -
стке повреждения происходит адгезг
тромбоцитов и выделение факторе
40
роста. Увеличение проницаемости спо-
собствует процессу захвата клетками
липопротеидных частиц, возникнове-
нию микроповреждений, миграции
лейкоцитов из сосудистого русла в
стенку сосуда, образованию здесь ате-
росклеротической бляшки;
стрессе, который ускоряет разви-
тие атеросклероза. Повышение кон-
центрации в крови адреналина и ан-
гиотензина вызывает сокращение кле-
ток эндотелия, увеличение щелей
между ними и накопление в медиаль-
ном слое липопротеинов очень низ-
кой и низкой плотности;
избытке липопротеинов низкой
плотности в плазме крови (уровень их
в плазме коррелирует с отложением
холестерина). Липопротеины низкой
плотности могут привести к форми-
рованию розеткообразующих комплек-
сов, происходит стимуляция иммун-
ного процесса и повреждение сосуди-
стой стенки;
низком содержании липопротеинов
высокой плотности, которые, контак-
тируя с поверхностью фибробластов,
эндотелиальных и гладкомышечных
клеток, захватывают холестерин. Хо-
лестерин этерифицируется и транс-
портируется в составе липопротеинов
высокой плотности в печень. Эти ли-
попротеины конкурируют за рецепто-
ры с липопротеинами низкой и очень
низкой плотности, препятствуя про-
никновению холестерина в клетки.
Они способны эвакуировать холесте-
рин через водную фазу по градиенту
концентрации, а также доставляют
через рецепторы в подкожно-жировую
клетчатку (депо) избыток пищевых
триглицеридов и холестерина;
нарушении процессов этерифика-
ции холестерина в липопротеинах вы-
сокой плотности и транспорта его
между липопротеинами отдельных
классов. При этом снижается способ-
ность липопротеинов высокой плот-
ности удалять холестерин из тканей.
У больных с коронарным атероскле-
розом липопротеины высокой плот-
ности обогащаются неэтерифициро-
ванным холестерином, а липопроте-
ины низкой плотности — эфирами хо-
лестерина;
генетическом дефекте аполипопро-
теинов и их рецепторов, ферментов
липопротеинного и холестеринового
метаболизма (наследственные формы
ускоренного атеросклероза). В печени
изменяется скорость синтеза и ката-
болизма циркулирующих в крови ли-
попротеинов. В разных семьях отмече-
ны различные молекулярные дефек-
ты, которые ведут к дисбалансу холе-
стерина либо в клетках, либо в цир-
кулирующих в крови липопротеинах.
Жировая инфильтрация и жировая
дистрофия. Если поступающий в клет-
ки жир не расщепляется, не окисля-
ется и не выводится из нее, это сви-
детельствует о жировой инфильтрации.
Если жировая инфильтрация сочета-
ется с нарушением протоплазматиче-
ской структуры и ее белкового ком-
понента. то говорят о жировой ди-
строфии. Общей причиной жировой
инфильтрации и жировой дистрофии
считают подавление активности окис-
лительных и гидролитических фермен-
тов жирового обмена (при отравлении
мышьяком, хлороформом, при авита-
минозах и вирусной инфекции).
Жировая инфильтрация печени
развивается в определенных условиях:
при алиментарной и транспортной
гиперлипемии;
нарушении образования фосфоли-
пидов вследствие недостаточного по-
ступления с нишей холина, метио-
нина и содержащих его белков (на-
пример. казеина), других липотроп-
ных факторов, а также недостаточной
секреции поджелудочной железой эн-
догенного липотропного фактора ли-
покаина, который активизирует об-
41
разование фосфолипидов в печени и
окисление в ней жирных кислот. При
недостатке фосфолипидов страдает
тонкое диспергирование жира, нару-
шается окисление жирных кислот,
снижается гидрофильность молекул
липопротеинов низкой плотности;
избытке холестерина, способствую-
щего образованию более гидрофобных
фракций липопротеинов низкой плот-
ности, подавляющего синтез фосфоли-
пидов и окисление жирных кислот.
Холестерин способствует образованию
эмульсии «вода в жире», что затрудня-
ет метаболизм триглицеридов.
Нарушение промежуточного жиро-
вого обмена. Нарушение промежуточ-
ного жирового обмена приводит к ке-
тозу, который проявляется в повыше-
нии уровня кетоновых тел (ацетоук-
сусной кислоты, [3-гидроксимасляной
кислоты, ацетона) в крови (кепюне-
мия) и выделении их в повышенном
количестве с мочой (кетонурия). Ке-
тоновые тела — это группа органи-
ческих соединений, являющихся про-
межуточными продуктами жирового,
углеводного и белкового обмена. Они
синтезируются в печени из ацетил-
КоА, образующегося при |3-окисле-
нии жирных кислот или при окисли-
тельном декарбоксилировании пиру-
вата в процессе обмена глюкозы и
ряда кетогенных аминокислот (лейци-
на, фенилаланина, тирозина, трипто-
фана и др.). В норме содержание кето-
новых тел в крови составляет 0,1 —
0,6 ммоль/л, при кетозе оно возрас-
тает до 10—20 ммоль/л. В моче в нор-
ме обнаруживаются следы кетоновых
тел, при патологии за сутки выделя-
ется 1—10 г и более кетоновых тел.-
Кетонемия возникает в тех случаях,
когда скорость образования кетоновых
тел превышает способность перифе-
рических тканей (сердце, легкие, поч-
ки, мышцы, нервная ткань) их утили-
зировать.
Существует много причин кетоза:
дефицит углеводов в организме прг
сахарном диабете, голодании, лихорад-
ке, тяжелой мышечной работе, веду-
щих к сокращению запасов гликогена
в печени. При недостатке инсулина
нарушается утилизация глюкозы г
возникает недостаток энергии в тка-
нях. Соответствующие импульсы на-
правляются в метаболические центрь
ЦНС. Происходит усиление липоли-
за, избыток неэтерифицированны)
жирных кислот поступает в печень, где
возрастает синтез кетоновых тел. Од-
нако при дефиците углеводов тормо-
зится использование ацетил-КоА :
цикле трикарбоновых кислот, так как
все метаболически доступные ресур-
сы организма превращаются в глюко-
зу крови, следовательно, развивается
кетоз;
стресс, при котором вследствие
активации симпатической нервно:
системы происходит истощение угле-
водных резервов организма и разви-
вается кетоз. Кроме того, при стрессе
в результате повышения продукци;
глюкокортикоидов идет усиленны
распад белков и образование кетоно-
вых тел из кетогенных аминокислот:
при поражениях печени токсикс-
инфекционными факторами наруша-
ется ее способность синтезировать
откладывать гликоген, происходит из-
быточное поступление в печень неэте-
рифицированных жирных кислот
развитие кетоза;
дефицит витамина Е, замедляюще-
го окисление высших жирных кисло'
подавление окисления кетоновь:
тел в цикле Кребса наблюдаюшеес
при гистотоксической гипоксии, н. -
рушении окисления углеводов в тк.
нях (при диабете), избытке аммони:
ных солей (при печеночной и урем;
ческой коме). Цикл Кребса прерывае'
ся избытком аммиака, который кете
глутаровую кислоту переводит в глут.
42
миновую путем аминирования, тормо-
зит окисление пировиноградной кис-
лоты и ацетнл-КоА, их обмен переклю-
чается на ацетоуксусную кислоту”,
гликогенозы 1, 2 и 4-го типов. Не-
достаточное поступление глюкозы из
печени в кровь ведет к дефициту ее в
тканях и нарушению окисления кето-
новых тел;
нарушение ресинтеза кетоновых
тел в высшие жирные кислоты при
недостатке источников водорода, не-
обходимого для гидрирования р-кето-
и ненасыщенных жирных кислот
(НАДФ Н2). Резко выраженный кетоз
приводит к интоксикации организма
(ЦНС), нарушается электролитный
баланс из-за потери натрия с мочой
(натрий образует соли с ацетоуксус-
ной и р-гидроксимасляной кислота-
ми), развивается ацидоз. Уменьшение
содержания натрия в крови может
вызвать вторичный альдостеронизм.
Все это характеризует диабетическую
кому.
Нарушение жирового обмена в жи-
ровой ткани. Ожирение — наклонность
организма к чрезмерному увеличению
массы тела под влиянием определен-
ных условий. При этом масса тела уве-
личивается вследствие ненормальной
аккумуляции жира в депо.
Величину избытка массы тела опре-
деляют на основании индекса Кетле,
который вычисляют путем деления
массы тела, выраженной в килограм-
мах, на квадрат роста в метрах. Допу-
стимый индекс для мужчин — 20,0—
25,0, для женщин — 19,0—23.8. Более
высокий индекс свидетельствует об
избыточной массе тела, степень кото-
рой выражается в процентах:
{степень — 15—29%;
II степень — 30—49%;
III степень — 50—100%;
IV степень — более 100%.
По этиологии различают три вида
ожирения — алиментарное, гормональ-
ное и церебральное. Существенную роль
играет наследственность в патогенезе
ожирения. Ожирение развивается в
результате трех основных патогенети-
ческих факторов: 1) повышенного
поступления пищи (углеводы, жиры)
при несоответствующем этому поступ-
лению энергетическом расходовании
жира; 2) недостаточного использова-
ния (мобилизации) жира депо как
источника энергии; 3) избыточного
образования жира из углеводов.
Избыточное потребление пищи
может быть следствием повышенного
аппетита (булимии) из-за перевозбуж-
дения пишевого центра (вентролате-
ральные ядра заднего гипоталамуса)
и/или торможения «центра сытости»
(вентромедиальные ядра гипоталаму-
са). При этом развивается гипоталами-
ческое ожирение. Рефлекторное воз-
буждение пищевого центра возможно
при частом возбуждении вкусовых
окончаний полости рта (например,
пряностями), при частом пробовании
пищи (у поваров и кондитеров). При
понижении чувствительности нервных
окончаний в стенке желудка торможе-
ние пищевого центра происходит толь-
ко при чрезмерном растяжении желуд-
ка. У лип. занимающихся тяжелым
физическим трудом, повышается воз-
будимость пищевого центра, т.е. сни-
жается потребление глюкозы «глюко-
рецепторами» гипоталамуса («центры
сытости» обладают специфической ре-
активностью к глюкозе). При переходе
этих людей к образу жизни, не требу-
ющему большой физической нагруз-
ки, сохраняются прежний уровень воз-
будимости пищевого центра и прежний
аппетит, что ведет к перееданию. У по-
жилых людей склонность к ожирению
также до известной степени объясня-
ется несоответствием между сохранив-
шимся уровнем прежней возбудимо-
сти пищевого центра и меньшей в этом
возрасте тратой энергии (снижен ос-
43
новной обмен, уменьшена мышечная
активность). Гипоталамическое и ди-
энцефальное ожирение может развить-
ся у больных с травмой головного
мозга, после перенесенного менингита
или энцефалита, при внутричерепной
гипертензии и опухолях в головном
мозге.
Избыточное кормление ребенка в
течение первого года жизни способ-
ствует развитию гиперпластического
{многоклеточного) ожирения (ненор-
мальное увеличение числа жировых
клеток). Это ожирение имеет плохой
прогноз в.отношении редукции мас-
сы тела. Оно постоянно сочетается с
гипертрофией и наблюдается при ожи-
рении высокой степени. Ожирение,
развивающееся в старшем детском
возрасте — гипертрофическое {увеличе-
ние объема жировых клеток), как пра-
вило, является результатом перееда-
ния.
При нормальной (соответствующей
энергетическим тратам) функции пи-
щевого центра причиной ожирения
может быть недостаточное использо-
вание жиров из жировых депо в каче-
стве источника энергии. Такое ожире-
ние развивается при снижении тону-
са симпатической и/или повышении
тонуса парасимпатической нервной
системы, при тормозящем влиянии
коры головного мозга на центры сим-
патического отдела диэнцефальной
области. Например, при ложной бере-
менности увеличено отложение жира
в брюшной стенке, при болезни Дер-
кума характерно появление болезнен-
ных скоплений жира на животе, верх-
них конечностях и бедрах (в нервных
веточках жировой ткани обнаружива-
ются явления интерстициального не-
врита).
Поскольку процессы мобилизации
жира из депо находятся под контро-
лем гормональных и гуморальных фак-
торов, то нарушение их секреции при-
44
водит к ограничению использования f
жира. Это наблюдается при следующих
состояниях:
при недостаточности щитовидное
железы и гипофиза. У гипофизэкто-
мированных крыс принедостаточноь
питании снижается использование
жира из депо, а при избыточном пи-
тании усиливается его депонирова-
ние. Адренокортикотропный гормон
(АКТГ) непосредственно активизиру-
ет липолиз и выход неэтерифициро-
ванных жирных кислот. В то же время
АКТГ стимулирует секрецию глюко-
кортикоидов. При этом увеличивают-
ся запасы гликогена в печени и тор-
мозится мобилизация жиров из депо
Повышенная секреция глюкокортико-
идов тормозит действие СТГ, его жи-
ромобилизирующий и стимулирую-
щий окисление жира эффекты, в ре-
зультате возрастает отложение жир.
при болезни и синдроме Иценко —
Кушинга. Бета-липотропин (из адено-
гипофиза), ТТГ и тироксин стимули-
руют липолиз и окисление неэтери-
фицированных жирных кислот. Их не-
достаточность также приводит к ожи-
рению;
при увеличении концентрации глюко-
зы в крови уменьшается выход жир.
из депо и увеличивается поглощени.
неэтерифицированных жирных кисло'
и хиломикронов жировой тканью. По-
вышенная секреция глюкокортико-
идов вызывает гипергликемию за сче'
усиления гликонеогенеза. При это'
развивается ожирение;
при избыточной продукции инсулин.
на фоне гипогликемии (при инсули-
номе), гипертрофии р-клеток острог -
ков Лангерганса поджелудочной же-
лезы (гипоталамическое ожирение
происходит избыточное образован!:,
жира из углеводов. Инсулин тормози'
выход жиров из депо, снижает уро-
вень глюкозы в крови, что повышае'
аппетит и активность пищевого ценя
ра; стимулирует поглощение глюкозы
жировой тканью, способствует синтезу
жирных кислот и триглицеридов из
продуктов углеводного обмена и за-
хвату жира путем пиноцитоза жиро-
вой тканью независимо от уровня глю-
козы в среде. При понижении активно-
сти половых желез на фоне повышен-
ной реактивности центров гипотала-
муса возрастает секреция инсулина и
развивается ожирение. Повышенная
концентрация глюкокортикоидов в
крови вызывает гиперплазию остров-
кового аппарата поджелудочной желе-
зы и увеличивает продукцию инсули-
на. Ожирение у женщин в период лак-
тации и после ее прекращения объяс-
няется активированием пролактином
перехода углеводов в жиры в жировой
ткани.
Ожирение приводит к неблагопри-
ятным последствиям и патологиям:
понижению чувствительности к
инсулину увеличенных адипоцитов и
мускулатуры, т.е. инсулинорезистент-
ности;
гиперинсулинизму;
гиперлипемии за счет триглицери-
дов и холестерина, чаще к пре-|3-ли-
попротеинемии;
увеличению содержания неэтери-
фицированных жирных кислот в кро-
ви, повышенному потреблению их
мускулатурой;
нарушению толерантности к глю-
козе;
более сильной реакции гипертро-
фированных адипоцитов на норадре-
налин и другие липолитические веще-
ства;
увеличению экскреции глюкокор-
тикоидов с мочой;
гиперфагии.
У больных с ожирением развива-
ются сердечно-сосудистые заболева-
ния и болезни почек, частой причи-
ной которых являются атеросклероти-
ческие изменения сосудов. Ожирение
предрасполагает к образованию желч-
ных камней, так как желчь у тучных
людей содержит недостаточное коли-
чество детергентов, растворяющих
холестерин. Такие больные плохо пе-
реносят наркоз и оперативные вмеша-
тельства. Как послеоперационное ос-
ложнение часто возникает тромбоэм-
болия. При ожирении развивается жи-
ровая инфильтрация печени, что спо-
собствует циррозу. Обнаружена связь
между ожирением и раком груди и
эндометрия у женщин: их жировая
ткань приобретает способность усилен-
но ароматизировать андростендион в
эстрон, что стимулирует ткани, чув-
ствительные к эстрогенам. Ожирение
может сопровождаться тяжелыми на-
рушениями дыхания, поскольку мас-
сивные подкожные жировые отложе-
ния ограничивают движения грудной
клетки, а скопления жира в брюшной
полости мешают опусканию диафраг-
мы, что способствует развитию легоч-
ной недостаточности. Одним из гроз-
ных осложнений ожирения является
сахарный диабет.
9.6. Нарушение обмена
витаминов
Витамины — это экзогенные веще-
ства органического происхождения,
необходимые для осуществления нор-
мального обмена веществ. В настоящее
время известно несколько десятков
веществ, которые являются витамина-
ми или витаминоподобными соедине-
ниями. Каждый витамин выполняет
определенную функцию в организме.
Многие витамины (Вн В2. В5, В6, РР)
в виде кофакторов входят в состав
ферментных систем, участвующих в
белковом, жировом, углеводном об-
мене. Некоторые витамины, например
витамин D, являются основой гормо-
ноподобных веществ, участвуют так-
45
же в регуляции сложных биохимиче-
ских процессов в организме.
Недостаточность в организме тех
или иных витаминов (авитаминоз)
может послужить причиной тяжелых
нарушений обмена веществ, функций
различных органов и систем. Любой
авитаминоз (или полиавитаминоз, если
не хватает сразу нескольких витами-
нов) в значительной степени отяго-
щает развитие патологического про-
цесса.
По своему происхождению авита-
минозы могут быть первичными (или
экзогенными) и вторичными (или эн-
догенными). В первом случае авитами-
ноз развивается в результате полного
(или почти полного) отсутствия того
или иного витамина в пише, во вто-
ром — он является результатом нару-
шения всасывания витаминов в желу-
дочно-кишечном тракте либо патоло-
гии использования витаминов клетка-
ми или тканями организма.
Причины недостаточности витами-
нов. Существует несколько причин
недостаточности витаминов:
инфекционные заболевания, при ко-
торых резко повышается потребность
организма в витаминах. Это ведет к
быстрому их расходованию;
заболевания желудочно-кишечного
тракта приводят к нарушению нор-
мального всасывания витаминов;
длительный прием противоинфекци-
онных препаратов, ведущий к появле-
нию грамотрицательных бактерий,
являющихся важным для организма
человека источником витаминов В,,
В2, В6. К и др.;
длительное, однообразное молочное
питание в связи с тем. что коровье
молоко содержит недостаточное коли-
чество витаминов D, С и Е. Кроме того,
оно содержит большое количество
ненасыщенных жирных кислот, для
которых требуется больше витамина Е.
В случае кипячения в молоке резко
снижается (на 60—70%) содержание
витаминов В], В6, В12, С.
Повышение потребности в витами-
нах отмечается также в периоды ин-
тенсивного роста ребенка, половогс
созревания, при интенсивной физи-
ческой и эмоциональной нагрузке.
В настоящее время типичные ави-
таминозы встречаются довольно ред-
ко. Преимущественно отмечается скры-
тая витаминная недостаточность, ко-
торая весьма отрицательно сказывает-
ся на жизнедеятельности организме
(особенно растущего), понижает егс
сопротивляемость к инфекции, спо-
собствует развитию аллергических за-
болеваний.
Общие последствия недостаточно-
сти витаминов. При всей специфич-
ности расстройств, развивающихся ?
организме при недостатке того иль
иного витамина, можно выделить не-
которые общие черты, характерныт
для большинства авитаминозов. К ни',
относятся задержка роста, потеря ап-
петита, массы тела, быстрая утомляе-
мость, мышечная слабость, сниженш
устойчивости к инфекциям.
Недостаточность жирорастворимы \
витаминов. Витамин А (ретинол). Вита-
мин А участвует в регуляции многп
обменных процессов, способствуя те’
самым улучшению трофики ткане!
росту и развитию костной ткани, под-
держанию физико-химических свойст:
крови. Он модулирует передачу не-
рвного возбуждения в синаптическп
образованиях, способствует синтез
миелина. Витамин А участвует в синте
зе стероидных гормонов, что особег
но важно в период полового созрев,
ния. Активируя ферменты, ответствеь
ные за дифференцировку эпителиаль-
ных клеток, витамин А предотврашае
их ороговение, способствует регенер.
ции слизистой оболочки желудочнл
кишечного тракта. Витамин А необх;
дим для синтеза родопсина (зритель
46
_t?
—
к ного пурпура), обеспечивающего нор-
I мальное зрение в условиях слабой ос-
К- вещенности.
Причины авитаминоза А заключа-
ются в нарушении усвоения витами-
на А (при расстройствах белкового об-
мена, протеинурии, препятствующих
»- транспорту витамина в ткани). Интен-
I- сивное расходование ретинола и исто-
®- щение его депо (при сепсисе, пневмо-
£- нии, гриппе, болезнях печени, почек).
Авитаминоз А ведет к задержке po-
le ста, общего развития, повышает устой-
г чивость к инфекции. Наиболее специ-
Е- фичным признаком недостаточности
*- витамина А является серьезное нару-
нормальный уровень кальция в крови.
Воздействуя на почки, витамин D
поддерживает нормальный уровень
кальция в плазме крови, что препят-
ствует чрезмерной активности парат-
гормона.
Причины авитаминоза D заключа-
ются в том, что при уменьшении по-
ступления желчи в кишечник (холе-
стаз) всасывание витамина D резко
снижается. Авитаминоз D может раз-
виться у недоношенных детей из-за
недостаточности его запасов в пече-
ни, у детей, длительно находящихся
на грудном вскармливании, у детей с
хронической печеночной недостаточ-
»-
,в-
&-
Ьс
с-
шение зрения, которое характеризу-
ется потерей остроты зрения в сумер-
ках, высыханием конъюнктивы и ро-
говицы глаза (ксерофтальмия), уси-
лением кератп низании.
Особенно тяжело недостаточность
ретинола сказывается на детском орга-
низме.
Витамин D (эргокальциферол). По-
вышая активность фермента пируват-
декарбоксилазы. эргокальциферол
ускоряет превращение пировиноград-
ной кислоты в лимонную, что в свою
очередь создает оптимальные условия
для всасывания кальция в кишечнике.
Под влиянием метаболитов витами-
на D в стенке кишечника образуются
факторы, необходимые также для вса-
сывания фосфатов и ионов Mg2+. В ко-
стях под влиянием витамина D про-
исходит синтез белка, связывающего
кальций, щелочную фосфатазу и кол-
лаген нормальной структуры. В резуль-
тате активизируется синтез белковой
стромы костей, нормально развивают-
ся хрящевые клетки в зонах роста ко-
стей, происходит захват кальция из
плазмы крови п его отложение в кос-
тях. В диафизах витамин D активизи-
рует рассасывание костной ткани, уве-
личивая. поступление кальция в плаз-
му крови, поддерживая тем самым
ностью.
У детей недостаток витамина D
вызывает нарушение фосфорно-каль-
циевого обмена и минерализации ко-
стной ткани, что и приводит к разви-
тию рахита. Начальными признаками
рахита являются изменения со сторо-
ны нервной системы. Ребенок стано-
вится раздражительным, часто плачет,
потеет.
Нарушение процессов кальцифика-
ции костной ткани приводит к разви-
тию остеомаляции и остеопороза с
последующей деформацией костей
(«саблевидные» или «О»-образные
ноги, рахитические «четки» на кост-
но-хрящевой границе ребер и т.д.).
Недостаток витамина D сопровожда-
ется нарушением всасывания кальция
в кишечнике. Кроме того, авитаминоз
D ведет к уменьшению реабсорбции
кальция и фосфатов в почечных ка-
нальцах с последующим понижением
их содержания в плазме крови. Послед-
нее ведет к усилению секреции парат-
гормона с последующим вымывани-
ем кальция и фосфора из уже суще-
ствующей костной ткани. У детей, пе-
ренесших рахит, замедляется общее
развитие, появляются мышечная сла-
бость, метеоризм, увеличиваются раз-
меры живота.
47
Витамин Е (токоферол). Витамин Е
усиливает синтез белка и гемсодержа-
щих факторов (гемоглобина, миогло-
бина, цитохромов, пероксидазы), уча-
ствует в синтезе некоторых белков
(коллагена, сократительных белков,
скелетных, гладких мышц, миокарда,
плаценты, ферментов, разрушающих
гормоны). Токоферол стимулирует
синтез специфических антител и фак-
торов неспецифической защиты.
Причины авитаминоза Е заключа-
ются в замедлении всасывания вита-
мина Е (при асфиксии, травмах, ин-
фекциях, нарушении желчевыдели-
тельной функции печени) и увеличен-
ном его расходовании (при назначе-
нии препаратов железа).
При недостатке витамина Е про-
исходит накопление супероксидного
аниона и других свободных радика-
лов кислорода, нарушается эластич-
ность мембран эритроцитов, приво-
дящая к их гемолизу, повреждается
структура эпителия дыхательных пу-
тей, многих других тканей. Мембра-
ны саркоплазматического ретикулума
перестают удерживать кальций, в свя-
зи с чем нарушается его активность
с повреждением многих клеточных
функций.
Витамин К. Этот витамин необхо-
дим для активации (путем карбокси-
лирования глутаминовой кислоты)
протромбина, проконвертина и дру-
гих факторов свертывания крови,
синтеза АТФ и креатинфосфата в тка-
нях, для активации ряда ферментов
(АТФазы, аминотрансфераз, амилазы,
липазы, поджелудочной железы, ще-
лочной фосфатазы).
Авитаминоз К связан с недостаточ-
ным содержанием витамина в пище,
нарушением всасывания витамина К
в кишечнике (длительная диарея, па-
тология желчных путей), нарушение
усвоения витамина К (гепатиты), дли-
тельный прием лекарственных препа-
ратов, блокирующих синтез факторов
свертывания крови.
При недостаточности витамина К
в крови циркулируют некарбоксили-
рованные, функционально неактив-
ные предшественники прокоагулян-
тов, и вследствие этого у человек,
могут возникнуть носовые, желудоч-
но-кишечные, внутричерепные крово-
течения, геморрагии на месте инъек-
ций, кровоизлияния в суставы, кро-
воточивость десен.
Недостаточность водорастворимых
витаминов. Витамин С (аскорбиновая
кислота). Это один из наиболее изве-
стных водорастворимых витаминов
С цингой (основное проявление ави-
таминоза С) человечество знакомс
давно, но только в 1902 г. В. В. Пашу-
тин — основатель отечественной па-
тофизиологии — пришел к выводу
что заболевание возникает в резуль-
тате отсутствия в пище высокоактив-
ного вещества, не синтезируемого е
организме человека.
Аскорбиновая кислота — непре-
менный участник большинства обмен-
ных процессов. Она образует окисли-
тельно-восстановительную систему
поддерживающую процессы восста-
новления, необходимые для многих
биохимических реакций, включая г
синтез белков.
Аскорбиновая кислота активизи-
рует синтез коллагена — основногс
вещества соединительной ткани. Пр!
ее участии происходит синтез кате-
холаминов и тем самым поддержи-
вается нормальная функция нервно,
ткани. Витамин С необходим для вса-
сывания железа из ЖКТ, включения
его в гем.
Аскорбиновая кислота участвус
в обмене углеводов (улучшая исполь-
зование глюкозы), являясь катализа-
тором некоторых ферментов в цикле
трикарбоновых кислот. Витамин С по-
ложительно влияет на иммуногенез
48
активируя синтез антител, повышает
неспецифическую резистентность орга-
низма к различным инфекциям (спо-
собствует фагоцитозу, активирует син-
тез интерферона, комплемента).
Причины авитаминоза С связаны с
недостатком аскорбиновой кислоты в
пище, патологией желудочно-кишеч-
ного тракта (запоры, понос, глистная
инвазия, лямблиоз), нарушающей ее
усвоение из кишечника. Повышенное
расходование витамина С наблюдает-
ся при интенсивности процессов син-
теза в организме, активных занятиях
спортом, сахарном диабете, гипоксии,
ацидозе, тяжелых инфекционных за-
болеваниях, особенно при скарлати-
не, кори, гриппе).
Проявления недостаточности вита-
мина С непосредственно связаны с
участием его в указанных обменных
процессах.
Наиболее ранними признаками ави-
таминоза С служат различные прояв-
ления геморрагического диатеза: кро-
воточивость десен, кровоизлияния
в мышцы, суставы. Появляется сердеч-
ная слабость, утомляемость, одышка,
понижается устойчивость к инфекци-
ям. При развитии цинги у детей за-
держиваются процессы окостенения,
утолщаются эпифизы, нарушается
целостность кортикального слоя ко-
стей.
Витамин В1 (тиамин). Этот витамин
участвует в регуляции углеводного
обмена, способствуя утилизации глю-
козы и сгоранию пировиноградной
кислоты. В мозговой ткани тиамин
обеспечивает нормальную активность
у-аминомасляной кислоты, ацетилхо-
лина, серотонина и тем самым —
функцию ЦНС.
Причины авитаминоза В, заключа-
ются в уменьшении всасывания тиа-
мина (при нарушении структуры и
функции слизистой оболочки ЖКТ.
при воспалительных процессах, гипо-
ацидных гастритах, хронических не-
фритах, хронических инфекциях и др.).
Патогенез авитаминоза В] опреде-
ляется участием тиамина в углеводном
и энергетическом обмене, в связи с чем
наибольшие изменения затрагивают
прежде всего функции нервной и сер-
дечно-сосудистой систем (потеря па-
мяти, вялость, развитие параличей,
недостаточность правых отделов серд-
ца, тахикардия, отеки). Особенно тя-
жело авитаминоз В, протекает у детей
в первые месяцы жизни. При тяжелой
недостаточности тиамина а-кетоглута-
ровая кислота превращается в у-окси-
кетоглутаровую кислоту — ее метабо-
лит, оказывающий кардиотоксическое
действие. У ребенка происходит рез-
кое нарушение деятельности сердца,
часто приводящее к гибели.
Витамин В2 (рибофлавин). Этот ви-
тамин входит в состав ферментов (фла-
вопротеидов), которые участвуют в
транспорте водорода, т. е. в тканевом
дыхании и синтезе белков (структур-
ных, ферментных). Рибофлавин необ-
ходим для нормальной жизнедеятель-
ности кишечной палочки, поддержи-
вающей бактериальный баланс в ки-
шечнике. Витамин В2 поддерживает
процесс фагоцитоза.
Причины авитаминоза В2 связаны
с тем, что рибофлавин, содержащий-
ся в пище, освобождается в процессе
ее переваривания, а нарушения функ-
ции ЖКТ (ахилия, хронический гаст-
рит, энтерит и др.) ухудшают поступ-
ление витамина из кишечника. Усвое-
ние витамина уменьшается при мест-
ных и общих нарушениях кровообра-
щения. Причиной авитаминоза В2 мо-
жет стать повышенное расходование и
выведение рибофлавина (тиреотокси-
коз, острые инфекции, белковая не-
достаточность, ожоги, сердечная,
дыхательная недостаточность).
Ранними признаками недостаточ-
ности рибофлавина в организме явля-
49
i
i
J
ются нарушения функции ЦНС: де-
прессия, истерия. Затем к ним присо-
единяются поражение губ и трещины
кожи, нижней части лица (чешуйча-
тое шелушение), стоматит, глоссит,
дисфункция капилляров, помутнение
хрусталика, роговицы. Ухудшение сек-
реции ферментов кишечника приво-
дит к тяжелой патологии, сопровож-
дающейся выделением неоформленно-
го, обильного стула с гнилостным за-
пахом, обилием нейтрального жира,
жирных кислот, мышечных волокон.
Никотиновая кислота (ниацин, ви-
тамин Bj, РР). Никотиновая кислота
входит в состав некоторых ферментов
(НАД, НАДФ), которые участвуют в
тканевом дыхании и обеспечивают
почти все метаболические процессы в
организме человека.
Причины авитаминоза РР заключа-
ются в нарушении всасывания нико-
тинамида в ЖКТ (при ахилии, энте-
ритах, колитах, аскаридозе, лямблио-
зе) и повышении потребности орга-
низма в витамине (занятия спортом,
период интенсивного роста ребенка).
При недостаточности никотиновой
кислоты прежде всего нарушается
функция ЦНС: ухудшается память,
мышление, возникает тупоумие (де-
менция), наступают психические рас-
стройства (галлюцинации — зритель-
ные, слуховые), длительное возбуж-
дение. Значительные патологические
изменения обнаруживаются и со сто-
роны ЖКТ (угнетение секреции фер-
ментов, нарушение переваривания
пиши, диарея). При тяжелой форме
витаминной недостаточности наруша-
ются структура и функция кожи (дер-
матит), развивается пеллагра («шер-
шавая кожа»). Заболевание эндемично
для территорий и стран, где населе-
ние питается преимущественно зерно-
выми культурами (рисом, кукурузой)
и особенно зерном, очищенным от
оболочки.
Витамин В5 (пантотеновая кислоте
Витамин В5 входит в состав ацетил
КоА, поэтому он необходим для нор
мальной функции цикла трикарбонс
вых кислот.
Причины авитаминоза В5 связаны
повышенными потребностями в вита-
мине (при тяжелых инфекционнь:
процессах, больших физических на-
грузках, охлаждении) и усиленны
выведением пантотеновой кислоты I
организма (при сахарном диабете, рев -
матизме), недостаточностью функцп
ферментов, включающих пантотенс-
вую кислоту и КоА (первые месяц,
жизни ребенка).
При дефиците пантотеновой кис
лоты усиливается распад белков, ж!
ров, углеводов, снижаются анабол!
ческие процессы, в результате отме-
чаются атрофия мышц, геморраги.
изъязвления слизистой ЖКТ, задер-
жка роста, развития, анемия.
Витамин Bfj (пиридоксаль). В организ-
ме витамин В6 превращается в пирит
оксальфосфат, который является ко-
фактором многих ферментов, уча-
ствующих в регуляции белкового
других видов обмена. Пиридоксаль ак-
тивизирует всасывание аминокислс
из кишечника, их проникновение .
ткани, клетки, реабсорбцию их в пол-
ках, промежуточный обмен аминокис-
лот, синтез белков, образование Ко
в печени, синтез пуринов и нуклег
новых кислот, синтез гема и др.
Причины авитаминоза Bf, заключа-
ются в нарушении всасывания вита
мина (при заболеваниях кишечник,
назначении противоинфекционны
препаратов), повышенных потребне •
стях в витамине (увеличение белка
нише, охлаждение, интенсивные фг
зические нагрузки).
Дефицит витамина В6 приводит
нарушению процессов переаминирс
вания и декарбоксилирования, ч~
ведет к нарушению обмена многг
50
аминокислот и белкового обмена в
целом, а в конечном итоге приводит
к изменениям функции нервной си-
стемы (повышенная возбудимость,
судороги, эпилепсия). Недостаток ви-
тамина В6 тормозит секреторную ак-
тивность эндокринных желез (щито-
видной, половых, надпочечников).
Витамин В12 (цианокобаламин). В ор-
ганизме этот витамин превращается в
кофактор — кобаламин, входящий в
состав многочисленных восстанавли-
вающих ферментов. Таким образом ви-
тамин В12 активизирует процессы кро-
ветворения, регенерации тканей, син-
тез ДНК, образование миелина.
Причины авитаминоза В|2 связаны
с повышенными потерями витамина
(заболевания печени, желудка, кишеч-
ника, недостаток фолиевой кислоты).
Недостаточность витамина В|2 в основ-
ном приводит к развитию тяжелой ане-
мии. которая характеризуется резким
снижением числа эритроцитов в пери-
ферической крови, мегалобластиче-
ским типом кроветворения.
Гипервитаминозы. Основой профи-
лактики и лечения гипоавитаминозов
является диета, сбалансированная с
учетом физиологических потребностей
в витаминах, и введение синтетиче-
ских аналогов витаминов. Однако при
избыточном поступлении витаминов
в организм (особенно ребенка) они
могут оказать токсическое действие,
которое обозначается как гипервита-
миноз.
Гипервитаминоз А. Эта форма гипер-
витаминоза возникает из-за приема
чрезмерных доз витамина А, превы-
шающих суточную потребность. При
гипервитаминозе А возрастает продук-
ция цереброспинальной жидкости и
повышается внутричерепное давление,
что сопровождается головными боля-
ми, головокружением, тошнотой, рво-
той. Затем наблюдается нарушение
функции печени и почек.
Гипервитаминоз D. Легко возника-
ет у детей, находящихся на искусст-
венном вскармливании, у детей, пе-
ренесших родовую травму. При гипер-
витаминозе происходит интенсивное
всасывание кальция из кишечника и
рассасывание костей, в результате
возникает гиперкальциемия, проис-
ходит кальцификация мягких тканей,
стенок сосудов, клапанов сердца. Все
это ведет к серьезной патологии сер-
дца. печени и почек.
Гипервитаминоз Е. Осложнения при
гипервитаминозе связаны с чрезмер-
ным торможением свободнорадикаль-
ных реакций, необходимых для завер-
шения фагоцитоза. Длительный при-
ем высоких доз витамина Е может
вызвать подавление активности вита-
мина К (появление геморрагий в ЖКТ,
нарушение заживления ран).
Гипервитаминоз К. Данная форма
гипервитаминоза возникает либо при
введении больших доз, либо при ку-
муляции витамина в организме. Гипер-
витаминоз К сопровождается гемоли-
зом эритроцитов и повышенным об-
разованием метгемоглобина.
Гипервитаминоз С. Развивается при
приеме повышенных доз аскорбино-
вой кислоты. При этом в организме
возрастает образование дегпдроас-
корбиновой кислоты, которая нару-
шает транспорт глюкозы в клетки,
увеличивая ее уровень в плазме кро-
ви и приводя к глюкозурии. В повы-
шенных концентрациях эта кислота
тормозит освобождение инсулина
р-клетками поджелудочной железы.
У лиц с наследственной предраспо-
ложенностью длительный прием вы-
соких доз аскорбиновой кислоты мо-
жет спровоцировать развитие сахар-
ного диабета. Высокие дозы аскорби-
новой кислоты вызывают раздраже-
ние слизистой оболочки ЖКТ, что
проявляется возникновением тошно-
ты, рвоты, поноса. Избыток витами-
на С повышает возбудимость ЦНС,
нарушает сон.
Гипервитаминоз В;. Избыточные
дозы тиамина могут нарушать актив-
ность ферментов печени. Высокие дозы
тиамина, обладая ганглиоблокирую-
щим и миорелаксантным эффектом,
приводят к падению АД, нарушению
сокращения скелетных, дыхательных
мышц, угнетению ЦНС, дыхания. При-
ем тиамина может сопровождаться
возникновением аллергических реак-
ций, вплоть до анафилактического
шока.
Гипервитаминоз РР. Длительный
прием высоких доз никотиновой кис-
лоты может нарушить функцию пече-
ни, так как в ней чрезмерно возраста-
ет содержание НАД и НАДФ и повы-
шается активность дегидрогеназ. При-
ем никотиновой кислоты сопровож-
дается интенсивным расширением
сосудов, что может привести к паде-
нию АД. Из-за повышенного освобож-
дения гистамина могут появиться кож-
ный зуд, высыпания на коже типа
крапивницы.
9.7. Патофизиология
водно-солевого обмена
Содержание воды в организме и ме-
ханизмы регуляции водного баланса.
Вода — один из важнейших компонен-
тов живого организма. У новорожден-
ных детей она составляет 75 — 80 %
массы тела, у взрослых мужчин мас-
сой около 70 кг 53 — 55 %, а у женщин
43—46 %. Из этого количества на внут-
риклеточную воду приходится 25 —
30 % у мужчин и 18—20 % у женщин,
а на внеклеточную у тех и других —
около 25 %. В свою очередь внеклеточ-
ная вода складывается из интерстици-
альной (около 15 %), плазменной (4—
5 %) и трансцеллюлярной (1 — 2%).
К трансцеллюлярной жидкости отно-
ijA-
сится камерная влага глаз, спинномоз-
говая, суставная, или синовиальная,
жидкость, содержимое почечных ка-
нальцев, пищеварительные соки. По
мере старения организма общее коли-
чество воды уменьшается до 50 % от
массы тела у мужчин и 42—44 % у жен-
щин. При этом количество внутрикле-
точной воды уменьшается, а внекле-
точной — увеличивается.
В течение суток у новорожденного
обменивается около 50 % объема вне-
клеточной воды, у взрослого около
15%. За сутки в организм взрослого
человека должно поступать около 2,5—
2,7 л воды (около 1.3—1,5 л с питьем,
около 1 л с пищей, 0,2—0,4 л воды
образуется эндогенно в результате ме-
таболизма). Для сохранения водного
баланса и гомеостаза суточное выде-
ление воды из организма должно со-
ответствовать поступлению, т. е. состав-
лять 2,5—2,7 л. При этом около 1,4—
1,6 л воды выделяется с мочой, око-
ло 0,5—0,7 л выводится через легкие;
0,5—0,7 л — через кожу и около 0,05-
ОД л — с калом. Поступление воды
регулирует ЦНС (центр жажды).
У здорового человека в оптималь-
ных условиях (температура, влажность
и т.д.) через легкие, кожу и кишеч-
ник выделяется постоянное количе-
ство воды, а сохранение водного ба-
ланса обеспечивается в основном вы-
делительной функцией почек, в регу-
ляции которой важнейшую роль иг-
рают: антндиуретический гормон ги-
пофиза (АДГ, вазопрессин), ренин —
ангиотензин — альдостероновая си-
стема, предсердный натрийуретиче-
ский фактор (ПНФ), простагландины,
катехоламины, глюкокортикоиды и др.
Роль антидиуретического гормона.
Данный гормон секретируется в суп-
раоптических и паравентрикулярных
ядрах гипоталамуса, накапливается в
задней доле гипофиза и выделяется из
нее при определенных условиях:
52
при увеличении осмоляльности
плазмы крови;
уменьшении наполнения артери-
альных сосудов шеи и грудной клетки
(уменьшение объема циркулирующей
крови, длительное вертикальное по-
ложение человека);
некоторых стрессовых ситуациях
(боль, волнение);
тошноте, рвоте;
под влиянием ангиотензина-11,
p-адреномиметиков. ацетилхолина,
никотина, фенобарбитала, эфира.
Раздражая У2-рецепторы эпителия
дистальных канальцев и собиратель-
ных трубочек почек, АДГ увеличива-
ет реабсорбцию воды, задерживая ее
в организме. Кроме того, АДГ (вазо-
прессин) участвует в поддержании со-
судистого тонуса и регуляции артери-
ального давления. При повышенной
его секреции возникает спазм сосудов
в результате раздражения Х^-рецепто-
ров гладких мышц и увеличения в них
содержания ионов Са2+.
Выделение АДГ может тормозить-
ся:
при уменьшении осмоляльности
плазмы крови;
увеличении наполнения артериаль-
ных сосудов шеи и грудной клетки (ги-
перволемия, длительное горизонталь-
ное положение человека, состояние
невесомости и др.);
охлаждении;
под влиянием а-адреномиметиков,
этанола, морфина, резерпина, глюко-
кортикоидов (при одновременном по-
вышении чувствительности рецепто-
ров почечных канальцев к АДГ).
При уменьшении выделения АДГ
диурез увеличивается и больше воды
выводится из организма.
При врожденном или приобретен-
ном дефиците АДГ развивается син-
дром «несахарного мочеизнурения»
(диабета), характеризующийся поли-
урией до 10—20 л в сутки с низкой
плотностью мочи и компенсаторной
полидипсией (жаждой). Возможно так-
же развитие нефрогенного несахарного
мочеизнурения, обусловленного врож-
денной или приобретенной нечувстви-
тельностью рецепторов почек к АДГ
(например, при гипокалиемии или
гиперкальциемии). Синдром неадек-
ватной секреции АДГ может наблю-
даться при опухолях задней доли ги-
пофиза, нарушениях нейроэндокрин-
ной регуляции, под влиянием хими-
ческих веществ (литий), лекарствен-
ных препаратов (диметилхлортетра-
циклин и др.), а также при введении
регуляторных механизмов «в заблуж-
дение». Примеры ошибочного регули-
рования водно-электролитного балан-
са будут рассмотрены далее.
Роль ренин -ангиотензин -альдостеро-
новой системы. Из субстрата, выраба-
тываемого печенью, в юкстагломеру-
лярном аппарате почек образуется и
накапливается в виде гранул ренин
(гликопротеин молекулярной массой
40000), который как гормон выделя-
ется в кровь при определенных состо-
яниях:
уменьшении почечного кровотока,
обусловленного как заболеванием са-
мих почек, так и уменьшением ОЦК,
снижением АД;
увеличении в моче содержания на-
трия и хлора;
влиянии адреномиметиков, проста-
циклина и др.
В плазме крови под влиянием ре-
нина из с/.2-глобулина образуется де-
капептид ангиотензин-1 (АТ-1), кото-
рый при участии конвертирующего
(превращающего) фермента (АПФ),
преимущественно в легких, превра-
щается в октапептид ангиотензин-П
(АТ-П) и далее в гептапептид ангио-
тензин-111 (АТ-Ш).
AT-II стимулирует центр жажды,
обладает прессорными свойствами
(вызывает спазм сосудов) и стимули-
на С повь
нарушает4^
>А... Ь.
дозы
ность/%),
тиа.А*
шЖ'
что способству-
чнизме. Кроме
’ЯЮТСЯ могц-
убочковой
.хОВ и, раздра-
„цепторы, усилм-
минералокортикоида
Выделение альдостеро-
_,силиваться также под вли-
гипонатриемии. гиперкалие-
., ПГЕ, АКТ Г.
Альдостерон, раздражая специаль-
ные рецепторы в дистальных каналь-
цах и собирательных трубочках почек,
дистальных отделах толстого кишеч-
ника, а также слюнных и потовых же-
лезах вызывает усиление синтеза раз-
личных специализированных внутри-
клеточных белков, которые увеличи-
вают реабсорбцию ионов Na+ и секре-
цию ионов К* и Н+. Задержка ионов
Na* в плазме крови сопровождается
увеличением ее осмоляльности, что по
описанному выше механизму приво-
дит к выделению АДГ и усилению ре-
абсорбции воды, уменьшению диуре-
за и задержке воды в организме.
Необходимо отметить, что, поми-
мо стимуляторов ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы, существу-
ют ее естественные и искусственные
ингибиторы. Так. например, выделе-
ние ренина из ЮГА почек тормозят:
АДГ, альдостерон (по принципу об-
ратной связи), адреноблокаторы, ин-
дометацин, а также такие факторы,
как увеличение объема циркулиру-
ющей крови (ОЦК), гипернатриемия
и др. Блокаторы конвертирующего
фермента (например, эналоприл, ли-
зиноприл и др.) препятствуют превра-
щению ATI в АТ-П и AT-IIL Пред-
сердный натрийуретический фактор
(ПНФ), блокируя рецепторы АТ-П и
АТ-Ш в клубочковой зоне надпочеч-
ников, тормозит выделение альдосте-
рона. Его выделение уменьшается так-
же при увеличении ОЦК, гипернат-
риемии, гипокалиемии, под влияни-
ем дофамина. Наконец, блокирован
рецепторы альдостерона в почках, ки-
шечнике, слюнных и потовых железа
могут альдактон, спиронолактон и др
Эта сложная регуляторная систем
в здоровом организме включается бы-
стро и достаточно надежно поддержи-
вает водно-электролитный баланс, с
которого зависят ОЦК, величина АЛ
деятельность сердца, почек и други
систем организма.
Однако в ряде случаев при пора-
жении надпочечников продукция аль-
достерона может быть пониженно:
(болезнь Аддисона) или повышенно;
(гиперкортицизм, первичный альдо-
стеронизм). Избыточное выделение
альдостерона может быть результате?
«ошибочного регулирования» (вторич-
ный альдостеронизм). В этих случая
развиваются выраженные нарушени-
водно-электролитного обмена, приме-
ры которого будут описаны далее.
Рассмотренные выше механизме
регулируют прежде всего содержание
общей воды на уровне целого организ-
ма и величину ОЦК. Обмен воды меж-
ду сосудистым руслом и тканями осу-
ществляется по известному механиз-
му, описанному Э.Старлингом (18961
суть которого сводится к следующем}
Через стенки капилляров достаточне
легко перемещаются вода, электроли-
ты, некоторые органические соедине-
ния, но труднее транспортируются
белки. Концентрация белка в плазм»,
крови составляет 60—80 г/л, а в тка-
невой жидкости колеблется от Ю дс
30 г/л. При этом величина онкотиче-
ского давления крови равна 25—28 м?
рт. ст., а в интерстициальном про-
странстве — около 5 мм рт. ст. Разност:
этих величин (19—22 мм рт. ст.) на-
зывается эффективной онкотическо.
всасывающей силой (ЭОВС), под дей-
ствием которой вода всасывается
капилляры из интерстициального про-
54
рует выделение АДГ, что способству-
ет задержке воды в организме. Кроме
того, AT-II и АТ-111 являются мощ-
ными стимуляторами клубочковой
зоны коры надпочечников и, раздра-
жая специальные рецепторы, усили-
вают выделение минералокортикоида
альдостерона. Выделение альдостеро-
на может усиливаться также под вли-
янием гипонатриемии, гиперкалие-
мии, ПГЕ, АКТГ.
Альдостерон, раздражая специаль-
ные рецепторы в дистальных каналь-
цах и собирательных трубочках почек,
дистальных отделах толстого кишеч-
ника, а также слюнных и потовых же-
лезах вызывает усиление синтеза раз-
личных специализированных внутри-
клеточных белков, которые увеличи-
вают реабсорбцию ионов Na' и секре-
цию ионов К+ и Н+. Задержка ионов
Na*’ в плазме крови сопровождается
увеличением ее осмоляльности, что по
описанному выше механизму приво-
дит к выделению АДГ и усилению ре-
абсорбции воды, уменьшению диуре-
за и задержке воды в организме.
Необходимо отметить, что, поми-
мо стимуляторов ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы, существу-
ют ее естественные и искусственные
ингибиторы. Так. например, выделе-
ние ренина из ЮГА почек тормозят:
АДГ, альдостерон (по принципу об-
ратной связи), адреноблокаторы, ин-
дометацин, а также такие факторы,
как увеличение объема циркулиру-
ющей крови (ОШО, гипернатриемия
и др. Блокаторы конвертирующего
фермента (например, эналоприл, ли-
зиноприл и др.) препятствуют превра-
щению АТ-1 в АТ-П и АТ-Ш. Пред-
сердный натрийуретический фактор
(ПНФ), блокируя рецепторы АТ-П и
АТ-Ш в клубочковой зоне надпочеч-
ников, тормозит выделение альдосте-
рона. Его выделение уменьшается так-
же при увеличении О ЦК. гипернат-
риемии, гипокалиемии, под влияни-
ем дофамина. Наконец, блокировать
рецепторы альдостерона в почках, ки-
шечнике, слюнных и потовых железах
могут альдактон, спиронолактон и др.
Эта сложная регуляторная система
в здоровом организме включается бы-
стро и достаточно надежно поддержи-
вает водно-электролитный баланс, от
которого зависят ОЦК, величина АД,
деятельность сердца, почек и других
систем организма.
Однако в ряде случаев при пора-
жении надпочечников продукция аль-
достерона может быть пониженной
(болезнь Аддисона) или повышенной
(гиперкортицизм, первичный альдо-
стеронизм). Избыточное выделение
альдостерона может быть результатом
«ошибочного регулирования» (вторич-
ный альдостеронизм). В этих случаях
развиваются выраженные нарушения
водно-электролитного обмена, приме-
ры которого будут описаны далее.
Рассмотренные выше механизмы
регулируют прежде всего содержание
общей воды на уровне целого организ-
ма и величину ОЦК. Обмен воды меж-
ду сосудистым руслом и тканями осу-
ществляется по известному механиз-
му, описанному Э.Старлингом (1896),
суть которого сводится к следующему.
Через стенки капилляров достаточно
легко перемещаются вода, электроли-
ты, некоторые органические соедине-
ния, но труднее транспортируются
белки. Концентрация белка в плазме
крови составляет 60—80 г/л, а в тка-
невой жидкости колеблется от 10 до
30 г/л. При этом величина онкотиче-
ского давления крови равна 25—28 мм
рт. ст., а в интерстициальном про-
странстве — около 5 мм рт. ст. Разность
этих величин (19—22 мм рт. ст.) на-
зывается эффективной онкотической
всасывающей силой (ЭОВС), под дей-
ствием которой вода всасывается в
капилляры из интерстициального про-
странства. Но кровь движется в сосу-
дах с определенной скоростью и под
определенным давлением. Гидроста-
тическое давление крови в капилля-
рах неодинаковое и колеблется от 30—
32 мм рт. ст. в артериальном конце ка-
пилляра до 8 — 10 мм рт. ст. в венозном
конце. Величина давления тканевой
жидкости — отрицательная (на 6—
7 мм рт. ст ниже величины атмосфер-
ного давления) и обладает присасы-
вающим эффектом. Разность между
гидростатическим давлением крови и
давлением интерстициальной жидко-
сти называется эффективным гидро-
статическим давлением (ЭГД), кото-
рое колеблется от 36—38 мм рт. ст. в
артериальном конце капилляра до 14—
16 мм рт. ст. в венозном конце.
В тех капиллярах, где эффективное
гидростатическое давление выше эф-
фективных онкотических сил всасы-
вания, происходит фильтрация жид-
кости из сосудов в интерстициальное
пространство, а в тех капиллярах, где
первая величина меньше второй —
резорбция (всасывание) жидкости из
ткани в сосудистое русло. Следует от-
метить, что один и тот же капилляр в
зависимости от интенсивности крово-
обращения (покой или нагрузка) мо-
жет или фильтровать жидкость, или
всасывать ее. У здорового человека за
сутки из крови в ткан ь фильтруется до
20 л жидкости, 17 л всасывается об-
ратно в капилляры и около 3 л оттека-
ет из ткани по лимфатическим капил-
лярам и через лимфатическую систему
возвращается в сосудистое русло. На-
рушение обмена воды между кровью
и интерстициальным пространством
может наблюдаться при определенных
условиях: при изменениях гидростати-
ческого давления в капиллярах, онко-
тического давления — в крови и ин-
терстипии, повышении проницаемо-
сти сосудистой стенки для белков, при
нарушениях лимфооттока.
Обмен жидкости между внутрикле-
точным и внеклеточным простран-
ством происходит по «закону изоос-
молярности», согласно которому вода
перемещается через биологические
мембраны в сторону большего осмо-
тического давления до тех пор, пока
осмолярность по обе стороны мемб-
раны не уравняется. В норме осмо-
ляльность внутри и вне клеток равна
285 мосмоль/кг Н2О и зависит в ос-
новном от содержания ионов Na+,
глюкозы, мочевины и других осмоти-
чески активных веществ, содержание
которых может изменяться при пато-
логии почек, надпочечников, при са-
харном диабете, повреждении клеток
и т. д. Это может повлечь за собой или
обезвоживание клеток (при увеличении
осмоляльности внеклеточной жидко-
сти), или их гипергидратацию (при
уменьшении осмоляльности внекле-
точной жидкости).
Следует отметить также, что и внут-
ри, и вне клеток часть воды находит-
ся в связанном, а часть — в свобод-
ном (мобильном) состоянии. Количе-
ственное соотношение этих фракций
воды в различных органах неодинако-
вое и может изменяться при пато-
логии .
Виды нарушений водно-электролит-
ного обмена. Все нарушения водного
обмена в организме (дисгидрии) при-
нято подразделять на два основных
вида: гипогидратацию и гипергидрата-
цию, которые в свою очередь в зави-
симости от величины осмоляльности
внеклеточной жидкости подразделя-
ют: на изоосмолялъную (изотониче-
скую), гипоосмолялъную (гипотониче-
скую), гиперосмолялъную (гипертони-
ческую).
Выделяют также ассоциированные
формы нарушений: внеклеточную ги-
погидратацию с внутриклеточной ги-
пергидратацией, и наоборот, а также
гипо- и гиперосмоляльные синдромы.
55
Причины, патогенез, виды и послед-
ствия обезвоживания для организма.
Обезвоживание (гипогидратация, де-
гидратация, эксикоз) развивается в тех
случаях, когда потери воды превыша-
ют поступление ее в организм и разви-
вается отрицательный водный баланс.
Недостаточное поступление воды в
организм наблюдается при водном го-
лодании, повреждении центра жажды,
при неврологических и психических
заболеваниях, коматозных состояниях,
при затруднении глотания, непрохо-
димости пишевода и др. При полном
прекращении поступления воды в орга-
низм продолжительность жизни взрос-
лого человека составляет 6—8 сут,
а ребенка массой около 7 кг — в два
раза меньше. Маленькие дети больше
воды теряют через кожу и легкие
(перспирация), а также с мочой, так
как окончательное формирование всех
функций почек завершается только в
возрасте 11 лет. У детей интенсивнее
происходит обмен внеклеточной воды
и значительно выше чувствительность
к ее дефициту.
Повышенная потеря воды из орга-
низма может происходить в результа-
те следующих причин:
массивная кровопотеря;
полиурия;
неукротимая рвота;
профузный понос;
желудочно-кишечные свищи;
гипервентиляция легких;
усиленное потоотделение (перспи-
рация воды до 10—14 л в сутки);
лихорадка (повышение температу-
ры тела на 1 °C сопровождается поте-
рей 0,5 л воды);
обширные ожоги с ликвореей;
диабетические комы (кетоацидоти-
ческая и особенно гиперосмолярная);
первичный дефицит электролитов
в организме.
При эквивалентной потере воды и
да теряется жидкость, по электролит-
ному составу близкая к плазме кро-
ви и интерстициальной жидкости,
развивается изоосмолялъная гипогид-
ратация. Ее можно наблюдать у боль-
ных в I стадии после массивной кро-
вопотери, у больных с кишечным
токсикозом (дизентерия, энтерит,
холера, язвенный колит), при стено-
зе привратника, при высокой непро-
ходимости тонкого кишечника, т.е.
при состояниях, сопровождающихся
обильной рвотой или диареей, а так-
же при массивных ожогах, кишечных
свищах, длительном применении не-
которых диуретиков и в других слу-
чаях.
При этом в виде обезвоживания
осмоляльность внутри и вне клеток не
изменяется, уменьшается в основном
объем внеклеточной воды, и ведущие
симптомы обусловлены, главным об-
разом, нарушением кровообращения
(уменьшением минутного объема сер-
дца — МОС, АД, центрального веноз-
ного давления — ЦВД и др.).
Если потеря электролитов преоб-
ладает над потерей воды, то развива-
ется гипоосмолялъная гипогидратация.
Так как при этом осмотическое дав-
ление внутри клеток оказывается
выше, чем во внеклеточном простран-
стве, то вода по закону изоосмоляль-
ности перемешается в клетки, вызы-
вая их отек и набухание.
Причинами гипоосмолярного обез-
воживания могут стать:
обильное и длительное потоотделе-
ние;
дефицит минералокортикоидов при
недостаточности надпочечников (бо-
лезнь Аддисона):
рвота, понос;
коррекция изоосмолярного обез-
воживания водой без электролитов
и др.
При неправильном проведении ге-
электролитов, т.е. в тех случаях, ког-
модиализа или перитонеального диа-
56
лиза быстрое снижение осмолярности
плазмы может вызвать отек нервных
клеток, судороги, кому.
Последствия обезвоживания тако-
го характера обусловлены нарушени-
ями кровообращения, значительным
уменьшением ОЦК, увеличением вяз-
кости крови, нарушениями сердечной
деятельности (уменьшение ударного
объема сердца — УОС, МОС), нару-
шением кислотно-основного состоя-
ния (при неукротимой рвоте наблю-
дается алкалоз, при профузном по-
носе — ацидоз), выраженной гипо-
ксией.
Важно отметить, что при гипоос-
молярной гипогидратации у больных
может отсутствовать жажда (так как
осмолярность плазмы низкая, а в клет-
ках воды много).
Если потеря воды преобладает над
потерей солей, то развивается гиперос-
молярная гипогидратация. Она наблю-
дается при недостаточном поступле-
нии воды в организм, лихорадке с
обильным потоотделением, искусст-
венной вентиляции легких без увлаж-
нения дыхательной смеси, при неса-
харном мочеизнурении, инфузиях ги-
пертонических растворов и средств
парентерального питания, при питье
морской воды на фоне обезвоживания
при сахарном диабете и др.
На фоне общего обезвоживания
воду в основном теряют клетки, так как
она будет перемешаться во внеклеточ-
ное пространство, т. е. в сторону боль-
шего осмотического давления. Для
таких больных характерна мучитель-
ная жажда, неврологические симпто-
мы: возбуждение, беспокойство, спу-
танность сознания, повышение тем-
пературы тела и др.
Компенсаторные изменения при
обезвоживании сводятся к рефлектор-
ному возбуждению центра жажды (ис-
ключая гипоосмолярную форму) под
влиянием гиперосмолярности плазмы,
уменьшения объема внутриклеточной
воды и АТ-П. Полидипсия приводит к
увеличению поступления воды (если
это возможно).
Жажда может появиться даже при
небольшом дефиците воды, сопровож-
дающемся гипернатриемией. Дефицит
3—4 л воды вызывает мучительную
жажду. Активизируется ренин-ангио-
тензин-альдостероновая система (по
описанному выше механизму), увели-
чивается секреция АДГ гипофизом,
диурез уменьшается и вода задержи-
вается в организме. Компенсаторные
изменения оказываются достаточны-
ми только при легкой форме обезво-
живания, когда дефицит воды состав-
ляет меньше 5 % нормы. При этом у
больных могут отсутствовать типичные
симптомы обезвоживания, не считая
тахикардии. При дефиците воды 5—
10 % развивается обезвоживание сред-
ней тяжести, более 10% — тяжелая
дегидратация. Дефицит воды более
12 % приводит к развитию гиповоле-
мического шока и почечной недоста-
точности (табл. 9.2).
Последствия гипогидратации зави-
сят в основном от ее тяжести, но для
всех форм обезвоживания характерны
следующие симптомы: сухость кожи
(особенно в подмышечной и паховой
области), сухость слизистых оболочек,
гипосаливация (при длительном про-
цессе способствует развитию воспале-
ний в ротовой полости); гладкий крас-
ный с глубокими морщинами язык;
запавшие и мягкие при надавливании
глазные яблоки; сниженный тургор
тканей (кожи, мышц).
Выявляются признаки нарушения
сердечной деятельности (тахикардия,
уменьшение ударного и минутного
объема, возможна остановка сердца);
снижается артериальное и центральное
венозное давление, нарушается пери-
ферическое кровообращение (в тяже-
лых случаях может развиться коллапс).
57
Таблица 9.2
Формы обезвоживания в зависимости от дефицита воды и их основные проявления
Форма Легкая Средней тяжести Тяжелая Шок ।
Дефицит воды, % нормы Менее 5 5 — 10 10-12 Более 12
Дефицит ОЦК, % нормы 5-15 16-25 26-40 Более 40
Частота сердечных сокра- щений 100 120 140 Слабый частый пульс
Среднее АД Норма ? X X
Минутный объем сердца » т X XX
Ударный объем сердца >> X XX
Центральное венозное давление >> X XX ХфФ
Диурез » X XX Анурия
КОС (кислотно-основное состояние) » Компенсиро- ванный ацидоз Некомпен- сированный метаболиче- ский ацидоз Смешанный некомпен- сированный ацидоз
РОз Нормаль- ное Нормальное X XX
Примечание. Уменьшение показателей: X — слабое: XX - средней степени; XXX — сильное
Увеличение: Т — слабое.
Из-за ослабления почечного кровото-
ка, уменьшения фильтрации в клубоч-
ках и увеличения реабсорбции воды
в канальцах почек снижается диурез.
На фоне олиго- и анурии могут по-
явиться признаки почечной недоста-
точности (азотемия, ацидоз и др.). Уг-
нетается перистальтика желудка и
кишечника, нарушаются процессы
переваривания и всасывания, могут
быть запоры, парезы кишечника и
другие расстройства. Из неврологиче-
ских симптомов следует обратить вни-
мание на слабость, вялость, апатию,
сонливость или возбуждение, повыше-
ние температуры тела, в тяжелых слу-
чаях помрачение сознания, галлюци-
нации, бред.
Принципы терапии обезвоживания
сводятся к устранению причины, выз-
вавшей его, к введению изотонических
или гипертонических растворов в за-
висимости от вида обезвоживания.
Коррекцию проводят обязательно под
контролем осмометрии, pH-метрии г
других показателей гомеостаза. Приме-
няют средства, улучшающие микро-
циркуляцию и реологические свойств:
крови, проводят симптоматические
мероприятия.
Гипергидратация. Задержка воды г
организме (гипергидратация, гипергид-
рия) наблюдается или при чрезмерном
введении воды (водная интоксикация)
или при недостаточном ее выведении
из организма. В обоих случаях развива-
ется положительный водный баланс
Аналогично обезвоживанию в зависи-
мости от величины осмоляльности вне-
клеточной жидкости гипергидратаци,-
может быть изоосмоляльной, гипер-
осмоляльной и гипоосмоляльной.
58
Изоосмолярная ги пергид-
ратания развивается при вливании
больших количеств изотонических
растворов, при сердечно-сосудистой
недостаточности, токсикозах беремен-
ности, болезни Иценко —Кушинга
(избыточной продукции АКТГ гипо-
физом), вторичном альдостеронизме,
при гипопротеинемиях (нефротиче-
ский синдром, голодание, печеночная
недостаточность), при нарушениях
лимфооттока.
Последствия такой гипергидрата-
ции сводятся к увеличению ОЦК (оли-
гоиитемическая гиперволемия), повы-
шению АД, перегрузке сердца с рис-
ком развития его недостаточности,
а также к выраженному отечному син-
дрому с угрозой развития в тяжелых
случаях отеков легких, мозга.
Г и п е р о с м о л я л ь н а я гипер-
гидратация развивается в тех слу-
чаях, когда задержка солей преобла-
дает над задержкой воды и осмоляль-
ность внеклеточной жидкости оказы-
вается больше, чем внутри клеток.
Это может наблюдаться при введе-
нии больших количеств гипертониче-
ских растворов, при вынужденном не-
ограниченном питье морской воды,
осмоляльность которой значительно
превышает осмоляльность плазмы кро-
ви; при первичном и вторичном аль-
достеронизме; при патологиях почек,
характер и зующи хся п реиму ществе н -
ным нарушением выведения солей (ту-
булопатии, ферментопатии), а также
мочевины (почечная недостаточность).
При этом на фоне увеличения объе-
ма и осмоляльности внеклеточной
жидкости происходит обезвоживание
клеток. Возникает внутриклеточная
дегидратация на фоне внеклеточной
гипергидратации (ассоциированное
нарушение). Несмотря на избыток
воды в организме больных беспокоит
жажда, а дополнительное поступле-
ние воды только усугубляет процесс.
У больных резко возрастают ОЦК, ар-
териальное и центральное венозное
давление, развивается перегрузка сер-
дца (возможна его остановка), выра-
жены неврологические симптомы,
признаки повышения внутричерепно-
го давления, могут развиться отеки
мозга, легких.
Г и п о о с м о л я л ь н а я гипер-
гидратация развивается в том слу-
чае, когда задержка воды в организме
сопровождается снижением осмоляр-
ности внеклеточной жидкости. Такие
нарушения могут возникать при чрез-
мерном введении бессолевых раство-
ров, превышающем выделительную
способность почек; при повышенной
секреции АДГ, циррозе печени, по-
чечной недостаточности, недостаточ-
ности кровообращения с отечным
синдромом и др.
У больных увеличивается объем
внеклеточной воды, гиперволемия
выражена слабее, чем при описанных
формах гипергидрии, так как значи-
тельная часть воды перемещается в
сторону большего осмотического дав-
ления, т.е. внутрь клеток, вызывая их
осмотическое повреждение и развитие
синдрома водной интоксикации (вод-
ного отравления). Происходит гемолиз
эритроцитов, полиурия сменяется ану-
рией с признаками почечной недоста-
точности. Характерны рвота, понос.
Рано появляются неврологические
симптомы: вялость, апатия, судоро-
ги, помрачение сознания.
Следует отметить, что уменьшение
осмоляльности плазмы крови менее
280 мосмоль/кг Н?О, независимо от
общего количества воды в организме
(гипо- или гипергидратация), называ-
ется гипоосмоляльным синдромом. Он
всегда сопровождается гипергидрата-
цией клеток и признаками водной ин-
токсикации (даже на фоне обезвожи-
вания). Снижение осмоляльности плаз-
мы ниже 250—230 мосмоль/кг Н2О
приводит к смерти. Наиболее частыми
причинами развития этого синдрома
являются потеря натрия с мочой при
дефиците альдостерона или нечувстви-
тельности к нему канальцев почек;
интенсивная потеря натрия с потом,
рвотными массами, поносом, а также
чрезмерное разведение его концент-
рации на фоне гипергидратации.
При увеличении осмоляльности
плазмы крови более 300 мосмоль/кг
Н2О (на фоне как гипо-, так и гипер-
гидратации) развивается гиперосмоляль-
ный синдром, сопровождающийся кле-
точной дегидратацией. Он наблюдает-
ся у больных на фоне гипернатриемии
(более 150—200 ммоль/л) алиментар-
ного происхождения, при гломеруло-
нефрите, белковом голодании, пер-
вичном альдостеронизме, лихорадке,
длительном приеме глюкокортикоидов
и др. Гиперосмолярность плазмы и
внеклеточной жидкости возникает у
больных сахарным диабетом за счет
увеличения в крови глюкозы и других
осмотически активных веществ. Оба
синдрома схожи по клиническим про-
явлениям, так как в обоих случаях ве-
дущими являются неврологические на-
рушения (рвота, судороги, кома), но
тактика врача должна быть разной.
Коррекцию проводят строго под кон-
тролем осмометрии.
Компенсаторные изменения в орга-
низме при гипергидратации зависят от
причины, вызвавшей ее. При избыточ-
ном поступлении воды в организм уве-
личивается ОЦК и тормозится выде-
ление АДГ, повышается диурез. По-
ложительный водный баланс развива-
ется только в том случае, если поступ-
ление воды превышает выделительную
функцию почек, а также на фоне ги-
пернатриемии. Задержка воды, обу-
словленная олигурией (анурией), при
почечной недостаточности по понят-
ным причинам не имеет эффективных
механизмов компенсации, быстро при-
водит к развитию гипергидратации,
отечных синдромов с угрозой для жиз-
ни больного, и такое состояние нуж-
дается в срочной коррекции (напри-
мер, путем гемодиализа).
При застойной форме сердечной
недостаточности, некоторых заболева-
ниях печени, почек и других состоя-
ниях, сопровождающихся уменьшени-
ем наполнения артериальных сосудов,
ослаблением почечного кровотока,
стимуляцией адренергической систе-
мы. Ренин-ангиотензин-альдостероно-
вая система, как правило, активизи-
руется, развивается вторичный аль-
достеронизм, повышается продукция
АДГ и. несмотря на уже имеющуюся
гипергидратацию, происходит задер-
жка воды в организме. Вместо ком-
пенсации регуляторные системы толь-
ко усиливают положительный водный
баланс и играют важную роль в пато-
генезе возникающих при этом отеков.
Виды, патогенез, принципы кор-
рекции различных отеков. Отек (oede-
ma) — это избыточное накопление
жидкости в тканях. Накопление жид-
кости в полостях называется водянкой
(hydrops). Жидкость может накапли-
ваться в брюшной полости (ascites),
плевральной полости (hydrothorax),
желудочках мозга (hydrocephalus), в око-
лосердечной сумке (hydropericardium).
Скопившаяся в тканях или полостях
воспалительная жидкость называется
экссудатом, а невоспалительная —
транссудатом. Он содержит мало бел-
ка и клеток.
Механические отеки. Если ведущую
роль в патогенезе отеков играет уве-
личение эффективного гидростатиче-
ского давления в капиллярах, напри-
мер, при местной венозной гиперемии,
то такие отеки называются механиче-
скими. При этом жидкость задержива-
ется в тканях в результате уменьшения
или полного прекращения ее резорб-
ции в капилляры, в которых эффек-
60
тивное гидростатическое давление ста-
новится равным или даже превыша-
ющим эффективную осмотическую
силу всасывания, а также из-за недо-
статочности лимфооттока, обуслов-
ленного отечной жидкостью. Коррек-
ция этих отеков сводится к устране-
нию причины венозного застоя.
Мембраногенные отеки. Отеки, в па-
тогенезе которых главную роль играет
повышение проницаемости сосудис-
той стенки для белка, например, при
воспалении, аллергии, укусе насеко-
мых, называются мембраногенными.
В этих случаях под влиянием токсинов
насекомых или медиаторов воспале-
ния, аллергии (гистамина, серотони-
на, брадикинина, анафилатоксинов,
протеаз и др.) повышается проница-
емость капилляров, белок, вышедший
в интерстициальное пространство,
повышает онкотическое давление вне
сосудов, эффективная онкотическая
сила всасывания в сосудах уменьшает-
ся и жидкость задерживается в тканях.
Данные отеки являются местными
и существенно не влияют на водный
баланс в целом организме. Для лече-
ния таких отеков используют проти-
вовоспалительные, противоаллерги-
ческие препараты.
Нейрогенные отеки. Повышение
проницаемости сосудов играет веду-
щую роль и в механизме нейрогенных
отеков, которые наблюдаются при
сирингомиелии (образовании полос-
тей в сером веществе спинного моз-
га), спинной сухотке (поражении зад-
них столбов и рогов спинного мозга),
при контузиях, истерии. Развитием
отека лица часто сопровождается не-
вралгия тройничного нерва.
Отек Квинке. По механизму разви-
тия отек Квинке также является ней-
рогенным и мембраногенным. Он чаще
локализуется на лице, но может воз-
никать и в других местах на коже и во
внутренних органах (в пищеводе, же-
лудке, кишечнике, дыхательных пу-
тях, матке). Появление его в глотке,
в дыхательных путях может вызвать ос-
трую асфиксию и привести к смерти.
Отек Квинке может быть аллергиче-
ским и псевдоаллергическим (наслед-
ственный ангионевротический отек
Квинке, обусловленный дефицитом
ингибиторов протеаз, в частности ин-
гибитора Cl-компонента комплемен-
та). Развитие такого отека может быть
спровоцировано действиями стомато-
лога: надавливание на губу, вмеша-
тельства в ротовой полости. Такой отек
развивается в течение нескольких ми-
нут, холодный и плотный наощупь,
чаще бледный, держится до несколь-
ких часов и исчезает сам.
Лимфатические отеки. Данные оте-
ки могут быть местными и распро-
страненными. Их развитие связано с
механической лимфатической недо-
статочностью, обусловленной сдавли-
ванием лимфатических сосудов (руб-
цами, опухолью), их спазмом (при
повышении давления в правом пред-
сердии), а также их закупоркой (па-
разитами). В последнем случае разви-
вается задержка тканевой жидкости
(лимфостаз) и тяжелый, не подда-
ющийся лечению, синдром слоново-
сти (elephantiasis). Динамическая лим-
фатическая недостаточность развива-
ется вследствие перегрузки лимфоот-
тока и участвует в патогенезе отеков
различного происхождения, напри-
мер: играет важную роль в механизме
развития отека легких, отеков при за-
стойной сердечной недостаточности и
др. При заболеваниях почек, печени,
сердечной недостаточности, при го-
лодании отеки имеют генерализован-
ный характер, их патогенез сложен и
включает многие факторы.
Онкотические (гипоальбуминемиче-
ские) отеки. Такие отеки развиваются
при голодании (кахектические); пече-
ночной недостаточности из-за сниже-
61
ния синтеза альбуминов; заболевани-
ях почек, сопровождающихся проте-
инурией, особенно при нефротиче-
ском синдроме, когда потеря белка в
сутки превышает Зги может дости-
гать 80 г. Ведущим звеном патогенеза
таких отеков является снижение он-
котического давления в сосудистом
русле. При этом уменьшается эффек-
тивная онкотическая сила всасывания,
увеличивается фильтрация жидкости
из капилляров и уменьшается ее ре-
зорбция в капилляры. Это влечет за
собой уменьшение ОЦК (гиповоле-
мию), ослабление кровотока, активи-
зацию ренин-ангиотензин-альдостеро-
новой системы. Развивается вторичный
альдостеронизм, повышается секреция
АДГ, реабсорбция ионов N'a’ и воды в
почках. Задержка воды направлена на
восстановление ОЦК. но так как при
этом онкотическое давление крови и
эффективная онкотическая сила вса-
сывания не повышаются, то жидкость
в сосудистом русле не удерживается и
снова перемещается в ткань, где нара-
стает отек. Сохраняющаяся гиповоле-
мия, несмотря на избыток воды в орга-
низме, будет продолжать стимулиро-
вать ренин-ангиотензин-альдостероно-
вую систему. Развивается порочный
круг в патогенезе онкотического оте-
ка, который может быть устранен пу-
тем нормализации онкотического дав-
ления крови и устранения причин ги-
поальбуминемии.
Следует заметить, что по мере раз-
вития онкотических отеков присоеди-
няется лимфатическая недостаточ-
ность (сдавление лимфатических сосу-
дов отечной жидкостью, перегрузка
лимфооттока), которая усугубляет кар-
тину. При этом отеки распространя-
ются по всему телу, отекают все орга-
ны, развиваются водянки, значитель-
но увеличивается масса тела. Такой
генерализованный отек носит назва-
ние «анасарка».
Сердечные, или застойные, отеки.
Эти отеки развиваются у больных с
сердечной недостаточностью. При ле-
вожелудочковой недостаточности мо-
жет развиваться кардиогенный отек
легких, при правожелудочковой недо-
статочности отекают, как правило,
нижние конечности, туловище, может
наблюдаться асцит. Патогенез таких
отеков, с одной стороны, включает в
себя венозный застой, увеличение
эффективного гидростатического дав-
ления, повышение фильтрации из ка-
пилляров и снижение резорбции в
капиллярах, развитие динамической
лимфатической недостаточности из-за
перегрузки лимфооттока и спазма
лимфатических сосудов, с другой сто-
роны — уменьшение МОС, ослабле-
ние кровенаполнения артериальных
сосудов шеи и грудной клетки, умень-
шение почечного кровотока и акти-
визация ренин-ангиотензин-альдосте-
роновой системы, повышение секре-
ции АДГ, уменьшение диуреза при-
водят к увеличению ОЦК (рис. 9.4).
Но из-за ослабления насосной функ-
ции сердца задержка воды лишь усили-
вает венозный застой, является допол-
нительной нагрузкой для сердца и мо-
жет привести к еще большему ослабле-
нию его сократительной способности.
Как и в случае с онкотическими отека-
ми возникает порочный круг по меха-
низму «ошибочного регулирования».
В патогенез застойных отеков мо-
жет включиться и мембранный фак-
тор, так как на фоне циркуляторной
гипоксии тканей могут появиться био-
логически активные вещества, повы-
шающие проницаемость сосудов, а
также онкотический фактор, так как
снижается синтез альбуминов в пече-
ни. Коррекция застойных отеков у боль-
ных с сердечной недостаточностью
должна быть направлена на восстанов-
ление сократительной способности сер-
дца и нормализацию МОС.
Рис. 9.4. Патогенез отеков при сердечной недостаточности
Патогенез отеков. В патогенезе оте-
ков при гломерулонефрите, острой и
хронической почечной недостаточно-
сти (олиганурическая стадия) играют
роль несколько факторов: уменьшение
величины клубочковой фильтрации
из-за уменьшения числа функциони-
рующих нефронов, активизации ре-
нин-ангиотензин-альдостероновой си-
стемы в результате нарушения почеч-
ного кровотока со всеми перечислен-
ными ранее последствиями, а также
повышение проницаемости сосудов.
Особенностью таких почечных отеков
является их локализация преимуще-
ственно на лице. В тяжелых случаях
отеки становятся генерализованными,
на фоне анурии у больных могут раз-
виться отеки легких, мозга. Патогенез
отеков и асцита при циррозе печени
связан с повышением гидростатиче-
ского давления в системе vena porta.
часто и в системе нижней полой вены,
что приводит к увеличению фильтра-
ции жидкости в ткани (эффективное
гидростатическое давление больше
эффективной осмотической силы вса-
сывания); снижением альбуминов в
крови (цирроз сопровождается пече-
ночной недостаточностью), а значит
63
уменьшением эффективной онкотиче-
ской силы всасывания; вторичным аль-
достеронизмом, обусловленным умень-
шением ОЦК.
9.8. Патофизиология
кальций-фосфорного
обмена
Регуляция костного метаболизма и
кальций-фосфорного обмена. Костной
ткани принадлежит одно из ведущих
мест в сложной системе механизмов
регуляции гомеостаза кальция и фос-
фора в организме. Процессы модели-
рования и ремоделирования кости и
ее минерализация тесно связаны с
обменом кальция.
В организме имеются функциональ-
ные системы, состоящие из регули-
рующих и исполнительных структур,
взаимодействующих между собой с
помощью нервной и эндокринной
систем и поддерживающих гомеостаз
кальция. Работа физиологических си-
стем регуляции обеспечивается, с од-
ной стороны, на многих уровнях (си-
стемная, органная, местная регуля-
ция), а с другой — дублированием
отдельных элементов систем. Кроме
активной имеется и пассивная регу-
ляция, осуществляемая при изменя-
ющихся условиях жизнедеятельности,
приспособление на основе физико-
химических процессов.
Одним из исполнительных органов
в системной регуляции гомеостаза
кальция является костная ткань. Из-
вестно, что в кости имеется лабиль-
ная (легко доступная для обмена)
фракция аморфного кальция, актив-
но обменивающаяся с кальцием вне-
клеточной жидкости. Этот обмен ре-
гулируется как системными гумораль-
ными факторами (паратгормоном,
кальцитонином, кальцитриолом), так
и местными регуляторами транспорта
кальция — через костную клеточн
мембрану.
В кости имеется также стабильнь
трудно доступный для обмена заг
кальция. Он становится доступна
внеклеточной жидкости в пронес
перестройки костной ткани.
Существует взаимный переход ка.
ция между лабильной (аморфной
стабильной (кристаллической) фр;
цией костной ткани. Этот процесс р
гулируется системой местных фак"
ров, ответственных за ремоделирог
ние костной ткани. Непосредствен-
в сосудистом русле происходит и срс
ная регуляция уровня ионизирована
го кальция. Возможность пассивн
регуляции уровня свободного, физ;
логически активного ионизирована
го кальция связана с наличием буфе
ной системы, состоящей из сывор
точных белков и низкомолекулярш
соединений, способных к обратил,
му связыванию иона кальция Са2+ в
увеличении его поступления в крс
и к отдаче — при уменьшении его г
держания. Эта срочная защита от а
лебаний уровня ионизирование
кальция в крови осуществляется
физико-химическим законам без уч
стия гормональных и нервных вль
ний.
Системная регуляция обмена ка.
ция реализуется тремя остеотропньг
гормонами — паратгормоном, кальь
тонином и кальцитриолом, которс
воздействуют на клеточном уровне
костные клетки, энтероциты кише
ника и эпителий почечных канальш
Одновременно функционируют и х
стные регуляторные факторы. В резу.е
тате этих воздействий образуется мн
жество потоков кальция, направле
ных в кровь и из крови. Сочетань
деятельность многих системных per
лирующих механизмов практичес:
означает, что одни механизмы спосс
ны компенсировать отклонение фук
64
ции других. Например, при снижении
необходимой реабсорбции кальция в
почках его поток в кровь восполняет-
ся усилением абсорбции в кишечнике
и/или увеличением притока кальция
из кости.
Первичные изменения в костной
структуре или метаболизме костных
клеток могут быстро изменить поток
кальция из кости в межклеточную
жидкость, что вызовет изменение сек-
реции кальцийтропных гормонов,
вследствие чего изменятся потоки
кальция через почки, кишечник и
непосредственно костную ткань. И на-
оборот, первичные нарушения в си-
стеме эндокринной регуляции каль-
циевого гомеостаза могут вызвать
сдвиги концентрации межтканевой
жидкости и в зонах перестройки,
а также к изменению метаболизма ко-
стных клеток кальция, что приведет к
компенсаторной нормализации содер-
жания кальция в крови.
Все факторы, регулирующие про-
цессы костного ремоделирования и
минерального гомеостаза можно под-
разделить на четыре группы:
1) кальцийрегулируюшие гормо-
ны — паратиреоидный гормон (ПТГ),
кальцитонин (КТ) и активный мета-
болит витамина D — кальцитриол;
2) другие системные гормоны —
глюкокортикоиды, инсулин, тиреоид-
ные и половые гормоны, соматотроп-
ный гормон;
3) паракринные факторы — инсу-
линоподобные факторы роста (ИФР-1,
ИФР-2), тромбоцитарные факторы ро-
ста, фактор роста фибробластов и др.;
4) местные факторы, продуцируе-
мые непосредственно костными клет-
ками и клетками крови, простаглан-
дины, остео кластактивирующий фак-
тор, интерлейкины и др.
Распределение и баланс кальция в
организме. Кость является динамиче-
ским депо кальция, фосфора, магния
и других элементов, необходимых для
поддержания гомеостаза в минераль-
ном обмене. Значение кальция в орга-
низме велико. Он участвует практиче-
ски во всех процессах жизнедеятель-
ности клеток, пролиферации клеток,
а также механизма трансмембранного
переноса, регуляции ферментативной
активности, является компонентом
передачи нервного возбуждения и
инициации мышечного сокращения,
влияет на деятельность секреторной
клетки и участвует в образовании и
секреции многих гормонов: сомато-
тропина. гонадотропинов, пролакти-
на, вазопрессина и окситоцина.
Общее количество кальция в орга-
низме человека составляет около 2 %
массы тела, или 20 г на 1 кг массы
тела. Основная масса кальция (до
90 %) содержится в костной ткани в
составе медленно обмениваемого за-
паса. Лишь небольшая часть костного
кальция (10 ммоль или 0,4% общего
количества) является более динамич-
ной и обменивается с кальцием вне-
клеточной жидкости. Поскольку каль-
ций находится в кости в виде фосфор-
но-кальциевых соединений, 2/з сум-
марного содержания фосфора также
находится в костях.
Концентрация общего кальция в
крови составляет 2,1—2,6 ммоль/л и
складывается из трех основных фрак-
ций — белковосвязанной, комплекс-
носвязанной и свободной (или иони-
зированной). В норме с белком соеди-
нено 0,9 ммоль/л кальция, из них 0,7 —
с альбумином и 0,2 ммоль/л — с гло-
булином. Концентрация белковосвя-
занного кальция в сыворотке крови
прямо пропорциональна концентра-
ции белка. Нарушения в составе сыво-
роточных альбуминов приводят к су-
щественным отклонениям концентра-
ции общего кальция.
Кальций прочно связывается с кар-
боксильной группой альбумина, и эта
65
связь зависит от pH: снижение pH
уменьшает, повышение — усиливает
эту связь.
Комплексносвязанный кальций. Лак-
тат и цитрат связывают кальций, но
поскольку концентрация бикарбона-
та в плазме гораздо выше, чем кон-
центрация лактата, основной комп-
лексносвязанной фракцией является
СаНСО3.
Содержание ионизированного
кальция в крови составляет 1,05—
1,3 ммоль/л. Именно эта фракция каль-
ция является физиологически наибо-
лее важной и строго поддерживается
сочетанным влиянием паратиреоидно-
го гормона, кальцитонина и кальци-
триола (1,25(OH)2D3).
Концентрация неорганического фос-
фора в крови составляет 1.13 ммоль/л,
а его ионизированной фракции —
0,61 ммоль/л.
Источником экзогенного кальция
для организма является пиша. Ежед-
невная потребность в нем составляет
около 25 ммоль (1 г), но для беремен-
ной женщины, кормящей матери —
1,5 г. Примерно 10 ммоль из этого ко-
личества абсорбируется в кишечнике,
а 3,8 ммоль возвращается в просвет
кишечника с пищеварительными со-
ками и выводится с калом.
Основным органом, осуществляю-
щим регуляцию ионного состава вне-
клеточной жидкости, является почка.
В физиологических условиях почки
фильтруют до 252 ммоль (10 г) каль-
ция в сутки и лишь 4 ммоль в среднем
выделяется с мочой. Однако суточная
экскреция кальция зависит от его ко-
личества, поступившего с пищей, и
этот показатель не является диагно-
стически ценным, так как в зависи-
мости от диеты он колеблется от 3 до
8 ммоль. Более информативным пока-
зателем при обследовании костной си-
стемы служит экскреция кальция с
мочой натощак по отношению к со-
держанию креатинина в этой пори.
Данный показатель исключает возле
ствие питания и отражает состоят
резорбции костной ткани.
Увеличение потребления кальцп
пищей не сопровождается продол?:
тельной гиперкальциемией, так :
избыток его быстро удаляется из к:
ви костной системой, почками и к
шечником.
Транспорт кальция. Кальций пост
пает с пищей в комплексах с бел:
ми. липидами, органическими кис.
тами. а также в составе минеральн:
солей (фосфатов, карбонатов, судье
тов и др.). В ротовой полости кальи
пищи подвергается воздействию ка.
цийсвязывающих белков слюны, к
торые образуют с ним растворим
комплексы.
В желудке под влиянием протест
тических ферментов и соляной к:
лоты происходит освобождение ка.
ция из комплексов, и он в ионит
рованной форме или в комплекса
растворимыми хелатами (лимонь
кислый, щавелевокислый и др.) в с
ставе химуса поступает в двенадцат
перстную кишку. Поэтому в услов:
ослабленной секреторной активное
желудка или после его резекции осе
бождение кальция из слабораствсд
мых солей и комплексов, а также т
ступность его для всасывания пог
жены, что может служить одной
причин развития в организме ка.
циевой недостаточности.
Всасывание кальция происходит '
всей длине кишечника, но в связ?
большей протяженностью тощей
подвздошной кишки и более длите
ным пребыванием в них химуса, с
щее количество всосавшегося калы:
в них выше, чем в двенадцати пер.
ной кишке.
Транспорт кальция через кише
ный эпителий в кровь осуществляет
следующим образом:
66
путем диффузии через мембрану
щеточной каймы по электрохимиче-
скому градиенту, переноса митохонд-
риями через цитоплазму и выхода из
клетки с помощью Са-АТФазы;
за счет транспорта через плотные
контакты между клетками;
участия кальциевых протеиновых
каналов;
эндош-ггоза (пиноцитоза) через клет-
ку внутри мембранных везикул.
Фосфор сыворотки крови. В организ-
ме взрослого человека содержится око-
ло 600 г фосфора, 85 % из них пред-
ставлено кристаллической формой в
скелете, около 15 % распределено во
внеклеточной жидкости в форме ионов
неорганического фосфата и в мягких
тканях в виде сложных фосфорных
эфиров.
Сывороточный неорганический
фосфат так же, как и кальций, состо-
ит из трех фракций: ионизированной,
связанной с белками и с комплексо-
нами. Белковое связывание не столь
значимо для фосфата и составляет око-
ло 10% общего количества, но 35 %
связано с другими ионами, остальное
количество связано с ионизирован-
ной фракцией (0,61 ммоль/л). В про-
тивоположность кальцию уровень фос-
фата в сыворотке крови колеблется в
более широких пределах (от 0,75 до
1,65 ммоль/л) и зависит от возраста,
пола, питания, pH и содержания раз-
личных гормонов.
Почки играют ведущую роль в си-
стемном фосфорном гомеостазе и под-
держании концентрации фосфора в
крови, что тесно связано с фосфор-
ным порогом для канальцев почек.
В среднем здоровый человек с пи-
щей потребляет 40 ммоль РО4 (1240 мг/
сут), кишечная абсорбция фосфора
составляет приблизительно 25 ммоль/
сут (775 мг). Почки экскретируют с
мочой почти такое же количество фос-
фата. Почечная экскреция фосфата
напрямую связана с его потреблени-
ем, поэтому колеблется в широких
пределах — от 2 до 80 ммоль/сут (62—
2480 мг).
Соотношение потребления Са/Р
должно составлять 1 для взрослого и
больше 1 для растущего организма.
В противоположность кальцию уве-
личен ие приема с пищей фосфатов
приводит к повышенному содержанию
неорганического фосфора в сыворот-
ке крови — гиперфосфатемии.
Увеличение концентрации фосфа-
та в сыворотке крови снижает содер-
жание кальция и тем самым опосре-
дованно стимулирует секрецию ПТГ.
Фосфат не обладает прямым эффек-
том на ПТГ-секретирующие клетки.
Тем не менее при нарушении экскре-
ции фосфата почками наблюдается
вторичная стимуляция околощитовид-
ных желез, приводящая к их гипер-
трофии.
Типовые формы нарушения регуля-
ции фосфорно-кальциевого обмена. Ги-
перкальциемия. Увеличение содержа-
ния кальция в сыворотке крови выше
2,5 ммоль/л называется гиперкальцие-
мией. Она развивается при гиперфунк-
ции околощитовидных желез, гипер-
витаминозе D, гипертиреозе, злока-
чественных новообразованиях, гипер-
кортицизме (болезни Иценко —Ку-
шинга).
Гиперкальциемия может возник-
нуть у больных язвенной болезнью
желудка, у лиц, употребляющих боль-
шое количество молока и щелочных
продуктов. Гиперкальциемия способ-
ствует образованию камней в почках
и мочевом пузыре, снижает нервно-
мышечную возбудимость, способству-
ет появлению парезов и параличей.
Длительная гиперкальциемия прояв-
ляется в задержке роста, запорах, жаж-
де, мышечной гипотонии и гиперреф-
лексии, артериальной гипертензии.
Нарушения со стороны ЦНС выража-
ются в спутанности сознания, прова-
лах памяти. На ЭКГ выявляется умень-
шение амплитуды зубца ОТ, увеличе-
ние длительности интервала PQ.
Гипокальциемия. Уменьшение содер-
жания кальция в сыворотке крови
ниже 2,5 ммоль/л называют гипокаль-
циемией. Последняя встречается чаще,
чем гиперкальциемия, и наблюдается
при гипофункции околощитовидных
желез, гиперсекреции кальцитонина,
при снижении всасывания кальция в
кишечнике, после инфузии больших
доз щелочных растворов в послеопе-
рационном периоде для коррекции
кислотно-основного равновесия.
Клинически гипокальциемия харак-
теризуется повышенной возбудимо-
стью нервной системы, вплоть до те-
тании. Тетания легкой степени прояв-
ляется парестезиями, спазмами, ощу-
щением «ползания мурашек». Выра-
женная гипокальциемия проявляется
приступами судорог и расстройством
дыхания.
Гипофосфатемия. При гиперфунк-
ции околощитовидных желез, гипови-
таминозе D. первичной недостаточно-
сти канальцев почек, при которой
снижается реабсорбция фосфатов, раз-
вивается гипофосфатемия.
Гиперфосфатемия. При гипофунк-
ции околощитовидных желез, пораже-
нии клубочков почек, вызывающих
уменьшение фосфатов, возникает ги-
перфосфатемия.
При гипо-, гиперкальциемии,
гипо-, гиперфосфатемии включаются
компенсаторные механизмы, направ-
ленные на нормализацию констант
этих элементов.
Таким образом, нарушение обме-
на кальция сопровождается развити-
ем патологического состояния.
Кальций относится к трудноусвоя-
емым элементам. Только 1 % кальция,
который содержится в организме че-
ловека, находится в циркулирующей
крови. Если кальций не поступает
организм с пищей, то в кровь он пс-
ступает сначала из осевого скелета,
затем из остальных костей, приводя
уменьшению костной массы, вплот.
до остеопороза.
Остеопороз. Этиология, патогенез
классификация. Остеопороз — пате
логическое состояние, характеризук -
шееся низкой массой кости и микрс
структурной перестройкой костно
ткани, приводящей к повышенно
ломкости кости и, как следствие этс-
го. к увеличению риска перелома*.
Остеопороз — одно из наиболе.
распространенных метаболических за-
болеваний, и его справедливо счита-
ют болезнью цивилизации. Актуаль-
ность данной проблемы возрастает
связи с увеличением удельного вес.
пожилых людей в структуре населе-
ния, отрицательным влиянием технг
ческого прогресса, сопровождающе-
гося уменьшением физической актив-
ности людей, и воздействием ряда не-
благоприятных экологических фак-
торов.
Этиологические исследования пс-
казывают, что нет ни одной националь-
ности или этнической группы, в котс-
рой не встречался бы остеопороз.
По данным ВОЗ, в настоящее вре-
мя проблемы ранней диагностики
лечения и профилактики метаболиче-
ских заболеваний скелета занимаю
четвертое место по значимости сред
неинфекционных заболеваний, усту-
пая только сердечно-сосудистым, он-
кологическим болезням и сахарном
диабету.
Остеопороз поражает различны,
части скелета, поэтому перелома1
могут подвергаться любые кости, осс-
бенно при существенном снижении л
массы, в том числе и челюсти.
' Определение, принятое в 1990 г. на кон-
ференции по остеопорозу в Копенгагене.
68
Патофизиологическая сущность
остеопороза как метаболического за-
болевания скелета характеризуется
значительным уменьшением содержа-
ния минеральных и органических ве-
ществ, при котором кальцифициро-
ванный матрикс кости резорбируется
быстрее, чем образуется, что приво-
дит к потере костной массы и увели-
чению риска переломов.
Известно, что механическая проч-
ность кости на 80—90 % зависит от со-
держания минералов и на 10—20 % —
от строения кости, ее способности к
восстановлению после микроповреж-
дений, а также состояния коллагено-
вого матрикса и костного мозга. Уве-
личению вероятности переломов спо-
собствует снижение силы мышц и свя-
занное с этим изменение координа-
ции движения конечности. Поэтому
лица пожилого возраста, а также ве-
дущие сидячий образ жизни подвер-
жены им чаще. Однако остеопороз ха-
рактеризуется не только снижением
костной массы, но и изменением мик-
роархитектоники костной ткани, что
ведет к повышенной хрупкости кос-
тей и риску переломов вследствие ди-
строфии костной ткани с перестрой-
кой ее структуры, уменьшения числа
костных перекладин в единице объе-
ма кости, искривления и полного рас-
сасывания числа этих элементов.
Ежегодно от остеопороза в мире
страдают около 15 — 20 млн человек.
Большинство среди них составляют
женщины в период менопаузы или
после удаления у них яичников. С ос-
теопорозом связано около 1,5 млн пе-
реломов в год, включая переломы
шейки бедра, позвонков, костей за-
пястья и других костей скелета.
Перелом шейки бедра — одно из
наиболее грозных осложнений остео-
пороза, требующее длительной госпи-
тализации (не менее 60 дней) и не-
редко хирургического вмешательства.
Примерно 20% таких больных поги-
бают в течение первого года после
травмы, более 50 % становятся инва-
лидами и требуют постоянного ухода.
По мере старения населения про-
блема остеопороза будет становиться
все актуальнее.
Костная ткань в процессе развития
проходит последовательно три стадии:
постепенное нарастание массы, пери-
од стабилизации и физиологическое
уменьшение плотности кости.
Костное ремоделирование являет-
ся непрерывно протекающим процес-
сом, включающим разрушение старой
кости и замещение ее новой. Костное
ремоделирование проходит несколько
стадий. Первая стадия — костная ре-
зорбция, во время которой остеокла-
сты разрушают предшествующую кость
и образуются лакуны (гауштповы ла-
куны в трабекулярной и гаверсовы
каналы в кортикальной кости). На этой
стадии мононуклеарные клетки фор-
мируют «цементную линию», огра-
ничивая зону резорбции от зоны кос-
теообразования. Вторая стадия — об-
разование кости. Она связана с тем,
что предшественники остеобластов
мигрируют к костной поверхности,
синтезируют и откладывают толстый
слой неминерализованного костного
матрикса — остеоида на цементной
линии. В третьей стадии происходит
минерализация остеоида, образуя но-
вый костный элемент. Четвертая ста-
дия — стадия покоя, в которой не про-
исходит перестройка, а костные по-
верхности покрыты клетками-остео-
бластами.
Процесс резорбции и новообразо-
вания кости регулируется системны-
ми и местными факторами.
Продолжительность полного цик-
ла процесса ремоделирования у взрос-
лого молодого человека составляет
приблизительно 5 мес. из них 3 нед
занимает процесс резорбции. Костная
69
масса остается стабильной, если урав-
новешены средняя скорость резорбции
и скорость костного новообразования.
Скорость перестройки костной тка-
ни зависит от многих факторов: гене-
тических, гормональных, алиментар-
ных и физических. При любом пато-
физиологическом механизме остеопо-
роза масса костной ткани будет умень-
шаться, достигая некоторого порого-
вого значения, после чего наступает
перелом, даже при небольшой нагруз-
ке на кость.
При остеопорозе выделяются две
главные характеристики костного об-
мена, каждая из которых приводит к
снижению массы кости: 1) остеопо-
роз с интенсивным костным обменом,
при котором высокая скорость резорб-
ции не компенсируется нормальным
или повышенным процессом костеоб-
разования; 2) остеопороз с низким об-
меном, когда процесс резорбции на-
ходится на нормальном уровне, но
процесс костеообразования снижен.
Обе характеристики обмена могут быть
различными стадиями остеопороза у
одного больного.
Потеря костного вещества в трабе-
кулярных костях начинается, по край-
ней мере, на 10 лет раньше, чем в
кортикальных, и характеризуется боль-
шей начальной скоростью и меньшей
продолжительностью, следовательно,
скорее наступает критическое сниже-
ние костной массы.
Существует классификация остео-
пороза, согласно которой выделяют
первичный и вторичный остеопороз.
Первичный остеопороз подразделяют
на постменопаузальный (естественная
менопауза) и старческий (сениль-
ный).
Вторичный остеопороз развивает-
ся вследствие различных заболеваний.
Выделяют следующие формы:
эндокринного генеза (при болезни
Иценко —Кушинга, избыточной про-
70
дукции паратиреоидного гормона
инсулиновой недостаточности);
при различных заболеваниях желу -
дочно-кишечного тракта, печени, пе-
чек, при алкоголизме;
остеопороз, обусловленный али-
ментарными факторами (дефишг
кальция, недостаточное потреблена
белков, дефицит аскорбиновой кис-
лоты).
Постменопаузальный остеопороз
Остеопороз развивается примерно
30—40% женщин в возрасте стари.
40 лет и обусловлен гормональной пе-
рестройкой в организме, связанной :
первую очередь с уменьшением, а за-
тем и полным прекращением выра-
ботки эстрогенов. Скорость снижение
массы кости в этот период составляет
2—5 % (в норме 1 %). Через 5—10 ле:
после наступления менопаузы (т.е. £
возрасте 60—70 лет) костная масса мо-
жет снизиться на 25—30%. Проявле-
ния заболевания выражены в различ-
ной степени, что зависит от генети-
ческих особенностей, а также от фак-
торов риска (олиго- или аменорея I:
бесплодие, более трех беременностей
и родов, избыточное потребление ал-
коголя, курение, малая масса тела).
Гормоны поддерживают баланс
между остеобластами и остеокластам!
в процессе ремоделирования. В период
менопаузы дефицит эстрогенов спо-
собствует продукции осгеокластакти-
вирующего фактора, стимулирующе-
го активность остеокластов и их диф-
ференцировку, что обусловливает пре-
обладание резорбции над процессам,
образования костной ткани.
Обнаружены рецепторы эстрогене:
на остеобластах, что доказывает И’
прямое действие на кость. Возможно
что дефицит эстрогенов ведет к умень-
шению продукции кальцитонина, чтс
усиливает резорбцию.
Непрямой механизм развития ос-
теопороза связан с изменением про-
дукции 1,25(OH)2D3. Дефицит эстро-
генов снижает активность ос-гидрокси-
лазы в почках, в результате снижает-
ся синтез активного метаболита вита-
мина D и уменьшается абсорбция
кальция в кишечнике.
Кроме того, эстрогены изменяют
чувствительность костных клеток к
паратиреоидному гормону, замедляют
стимулированную им резорбцию и
ингибируют коллагеназную активность
макрофагов, которые могут быть пред-
шественниками остеокластов.
Латентный период остеопороза на-
чинается в среднем за четыре года до
менопаузы, часто протекает бессимп-
томно, многие женщины годами жи-
вут с тупой, ноющей болью в спине,
тазовых костях, в грудной клетке. Об-
щими симптомами у всех больных с
постменопаузальным остеопорозом
является сутулость и снижение роста
на 10—15 см, в то время как при фи-
зиологическом старении рост умень-
шается на 2 —5 см.
Худые женщины имеют более вы-
сокий риск переломов и меньшую
массу кортикальной кости, чем жен-
щины с ожирением. Предотвращение
снижения массы скелета у женщин
после менопаузы может быть связано
с повышенным количеством биоло-
гически активного эстрогена. Источ-
ником эстрогена после менопаузы яв-
ляется превращенный в эстрон анд-
ростендион, так как это превращение
в большинстве случаев протекает в
жировых клетках. Женщины с жиро-
вой массой продуцируют больше эс-
трона, чем худые. Кроме того, избы-
точный вес может быть связан с боль-
шим пиком костной массы в юноше-
ском возрасте. Возможно также, что
бедренные кости, заполненные жи-
ровой тканью, более устойчивы к
переломам при падении.
Снижение андрогенной функции у
мужчин ведет к сниженному костеоб-
разованию и развитию остеопороза
с низким костным обменом.
Изящное телосложение у мужчин
является фактором риска переломов
позвонков.
Старческий (сенильный) остеопороз.
Выявляется у лиц старше 70 лет. Ос-
новными причинами развития этого
остеопороза у лиц обоего пола счита-
ют снижение потребления кальция,
нарушение его абсорбции в кишечни-
ке и дефицит витамина D. Пожилые
люди меньше употребляют мясных
продуктов, в которых содержится до-
вольно много солей кальция. Кроме
того, с возрастом ухудшается перено-
симость молочных продуктов вслед-
ствие снижения секреции лактазы, что
приводит к уменьшению всасывания
кальция. Уменьшается двигательная
активность в результате нарушения ко-
ординации, снижается физическая
работоспособность из-за нарастания
явлений недостаточности кровообра-
щения, вследствие этого пожилые
люди больше времени проводят в жи-
лых помещениях.
Уменьшение инсоляции приводит
к снижению синтеза витамина D3 в
коже. Снижение функции почек (де-
фицит I а-гидроксилазы) приводит к
недостаточности образования кальци-
триола.
Все указанные причины в итоге
обусловливают тенденцию к гипокаль-
циемии, которая компенсируется ре-
зорбцией костной ткани.
Таким образом, дефицит витами-
на D создает ситуацию, когда поддер-
жание нормального уровня кальция в
плазме крови возможно только за счет
его мобилизации из костной ткани,
что обеспечивается повышенным уров-
нем ПТГ.
Снижение уровня гормона роста
или системных и местных ростовых
факторов приводит к ослаблению ос-
теобластической функции с увеличе-
71
нием возраста. При сенильном остео-
порозе уменьшается количество остео-
бластов, а также замедляются процес-
сы ремоделирования.
Риск возникновения переломов при
старческом остеопорозе зависит как от
величины потери костной массы, так
и от причин, приводящих к падению
пожилых людей: нарушение коорди-
нации, уменьшение мышечной силы,
снижение рефлекторной деятельности.
Сенильный остеопороз характеризует-
ся пропорциональными потерями тра-
бекулярной и кортикальной кости.
Эндокринные остеопатии. Остеопа-
тии наиболее часто встречаются при
гиперкортицизме, гипертиреозе и ги-
перпаратиреозе .
Гиперпаратиреоидная остеодистро-
фия — одно из основных проявлений
первичного гиперпаратиреоза. В пато-
генезе этого заболевания ключевую
роль играет аденома околощитовидной
железы, вызывающая гиперсекрецию
ПТГ, который резко ускоряет костную
резорбцию, создается отрицательный
костный баланс, рассасывание кос-
тей опережает образование новой ко-
стной ткани. Возникает генерализо-
ванный остеопороз.
Кроме того, ПТГ усиливает синтез
кальцитриола благодаря стимулирова-
нию образования 1а-гидроксилазы в
почках.
Продукция кальцитриола повыша-
ется вследствие гипофосфатемии, ха-
рактерной для первичного гиперпара-
тиреоза. Кальцитрнол в сочетании с
ПТГ усиливает резорбцию кости вслед-
ствие ускорения дифференцировки
клеток-предшественников в остеокла-
сты. Ускорение ремоделирования кос-
ти с преобладанием резорбции ведет
к возникновению очагов деструкции
кости, потере кальция из депо и ги-
перкальциемии.
Влияние паратиреоидного гормона
на почки проявляется его фосфатури-
72
ческим эффектом, обусловленны
снижением резорбции фосфата в пре -
ксимальных канальцах, что в свое
очередь приводит к гипофосфатемии
а также гиперкальциурическим дек
ствиям на уровне дистальных каналь-
цев.
Стероидный остеопороз. Болезн
возникает вследствие воздействия н.
костную ткань избыточного количестг
глюкокортикоидов. Стероидный остес-
пороз развивается в результате след) -
ющих причин:
длительное терапевтическое приме-
нение глюкокортикоидов при воспа-
лительных, ревматических заболева-
ниях, бронхиальной астме, пузырчат-
ке и др.;
эндогенный гиперкортицизм (бс-
лезнь, или синдром, Иценко —Ка-
шинга).
Для стероидного остеопороза ха-
рактерно поражение костей осевог.
скелета — тел позвонков, ребер, кос-
тей таза и свода черепа, развитие асеп-
тического некроза головки бедренно
кости.
В детском возрасте типична задер-
жка роста скелета в длину.
В патогенезе стероидного остеопо-
роза выделяются следующие механиз-
мы:
прямое подавляющее действие глю-
кокортикоидов на остеобласты и за-
медление их образования из клеток-
предшественников;
препятствие стимулирующего эф-
фекта простагландинов и ростовь:
факторов;
усиление тормозящего действи
паратиреоидного гормона на зрелы,
остеобласты, что приводит к замедле-
нию костеообразования.
Избыток глюкокортикоидов оказы-
вает также непрямое стимулирующе,
влияние на костную резорбцию:
путем замедления абсорбции каль-
ция;
уменьшения реабсорбции кальция
в почках (приводит к гипокальцие-
мии), что стимулирует секрецию па-
ратиреоидного гормона и усиливает
резорбцию костной ткани;
снижения секреции половых гор-
монов и соматотропного гормона.
Таким образом, прямое и непря-
мое действие глюкокортикоидов на
костную ткань обусловливает развитие
остеопороза.
Остеопороз при гипертиреозе. Гипер-
тиреоз ведет к повышению костного
обмена за счет увеличения количества
остеокластов, протяженности резорб-
ционных поверхностей.
В результате усиления костной ре-
зорбции развивается гиперкальцие-
мия, снижается секреция ПТГ, обра-
зование 1,25(OH)2D3 и, как следствие,
уменьшается кишечная абсорбция
кальция. Гипертиреоз вызывается и ос-
теобластической функцией, что выра-
жается в увеличении в крови содер-
жания остеокальцина и повышения
активности щелочной фосфатазы. Но
усиление костеобразования не ком-
пенсирует резкого повышения кост-
ной резорбции, в результате уменьша-
ются костная масса и костная плот-
ность. Недостаток тиреоид ных гормо-
нов при гипотиреозе также влияет на
костный метаболизм. Отмечается тен-
денция к снижению уровня кальция
в крови и экскреции его с мочой, по-
вышение уровня паратиреоидного
гормона и l,25(OH)2D3, замедление
костного ремоделирования, снижение
как костной резорбции, так и форми-
рования кости.
Гиподальный остеопороз при гипо-
гонадизме у мужчин. Гипогонадизм у
мужчин имеет разное происхождение.
Он может быть вызван снижением
секреции гормонов в гипофизе. Этот
остеопороз не достигает обычно та-
кой тяжести, как постменопаузаль-
ный гипогонадизм у женшин или се-
нильный у мужчин. Выраженность
остеопороза зависит от возраста, в
котором он возникает, и от исход-
ной костной массы.
Дефицит тестостерона у мужчин
может уменьшить секрецию кальци-
тонина и может быть нарушен синтез
1,25OH2D3. Андрогены и эстрогены
обладают прямым действием на кост-
ные клетки, так как на остеобластах
имеются эстрогенные и андрогенные
рецепторы. Остеопороз может быть
вызван снижением секреции гонадо-
тропных гормонов в гипофизе при
врожденной или приобретенной пато-
логии.
Остеопороз при сахарном диабете.
При сахарном диабете возникают раз-
личные проявления костной патоло-
гии: диабетическая артропатия, почеч-
ная остеодистрофия при терминаль-
ной диабетической нефропатии. При
сахарном диабете 1-го типа (абсолют-
ная инсулиновая недостаточность)
снижение костной массы развивается
вследствие пониженного темпа косте-
образования.
Остеобласты имеют рецепторы к
инсулину, в связи с чем он оказывает
на них прямое действие. Снижение
костной массы наиболее выражено
при плохой компенсации сахарного
диабета.
Наблюдается прямая зависимость
между величиной потери минерально-
го компонента костной ткани и уров-
нем гликированного гемоглобина.
Остеопороз при дефиците гормона
роста. Соматотропный гормон (СТГ),
опосредованно действующий на инсу-
линреактивный фактор, активирует
1ос-гидроксилазу почек, превраща-
ющую 25-гидроксихолекальциферол в
1,25(OH)2D3, в результате увеличива-
ется абсорбция кальция и фосфатов в
кишечнике. Остеобласты содержат ре-
цепторы к СТГ, поэтому гормон спо-
собствует их пролиферации. У больных
73
с недостаточностью СТГ снижается
плотность костной ткани, что приво-
дит к развитию остеопении как в по-
звоночнике, так и в трубчатых костях.
Патогенное действие алкоголя на
минеральный обмен. Влияние злоупо-
требления алкоголем на травматизм
очевидно. Не последнее место в струк-
туре травматизма занимают поврежде-
ния, полученные в состоянии алко-
гольного опьянения. Переломы костей
у алкоголиков чаще всего обусловле-
ны двумя основными причинами: во-
первых, опьянением, которое приво-
дит к нарушению координации дви-
жений, снижению внимания, повы-
шенной конфликтности с окружаю-
щими, что служит предпосылкой для
получения травмы; во-вторых, морфо-
логическими изменениями в костях,
приводящими к их повышенной лом-
кости и возникновению травматоло-
гической ситуации.
Большинство исследователей свя-
зывают нарушения в костной ткани у
больных алкоголизмом с изменения-
ми гормональной регуляции мине-
рального обмена. Данные нарушения
реализуются как через центральные,
так и периферические механизмы. Эта-
нол непосредственно действует на
щитовидную и паращитовидные же-
лезы и опосредованно — через систе-
му «гипоталамус—гипофиз—нейро-
пептиды».
Нарушения метаболизма витами-
на D у алкоголиков происходят на раз-
ных уровнях. При поступлении с пи-
щей нарушается всасывание его ки-
шечником вследствие хронических за-
болеваний ЖКТ, в печени снижается
превращение витамина D в 25-гидро-
ксихолекальциферол вследствие ее
жировой инфильтрации, алкогольно-
го гепатита и цирроза печени. Нару-
шается гидроксилирование 25-гидро-
ксихолекальциферола в проксималь-
ных канальцах почки, нарушается свя-
зывание метаболитов витамина D с ре-
цепторами клеток, тканей-мишеней
(кишечник, кость) в результате мемб-
ранотропного эффекта этанола.
Установлено повышение содержа-
ния кальция у хронических алкоголи-
ков вместе с повышением секреции
паратгормона. Таким образом, разви-
вающийся при алкоголизме вторич-
ный гиперпаратиреоидизм приводит к
снижению костной массы и увеличе-
нию ломкости костей. Увеличение уров-
ня паратгормона способствует выходу
кальция из костной ткани, возникает
гиперкальциемия, а также усиливает-
ся реабсорбция кальция в тонком ки-
шечнике и в почечных канальцах бла-
годаря усилению синтеза активной
формы витамина D — 1,25-диоксихо-
лекальциферола (1,25(OH)2D3). При ал-
когольной интоксикации увеличение
уровня внеклеточного кальция сопро-
вождается повышением его содержа-
ния в клетках, что усиливает многие
метаболические эффекты, в том чис-
ле и функционирование нейромедиа-
торных систем.
Нарушение системы гомеостаза
кальция является одним из звеньев
патогенетического развития алкоголь-
ной болезни.
Немаловажное значение в наруше-
нии минерального обмена при алко-
голизме имеет и нарушение работы
других желез внутренней секреции.
Так, снижение секреции соматотроп-
ного гормона приводит к нарушению
образования органического матрикса
кости. Злоупотребление алкоголем
приводит к феминизации организма у
мужчин, т.е. нарушается продукция
андрогенов, приводя к снижению ко-
стной массы. У женшин под влиянием
алкоголя угнетается функция яични-
ков, увеличивается концентрация про-
лактина, фолликулостимулирующего
и лютеинизирующего гормона (лютео-
тропина) аналогично нарушениям.
74
которые возникают при овариоэкто-
мии. одним из проявлений которого
является развитие остеопороза.
У хронических алкоголиков на-
блюдается недостаточное поступление
в организм минеральных веществ,
микроэлементов, белков, витаминов
и т.д. Нарушения питания возникают,
во-первых, в связи с тем. что боль-
ные заменяют полноценный прием
пищи употреблением алкоголя, во-вто-
рых, постоянное воздействие этанола
на систему пищеварения обусловливает
развитие таких заболеваний, как сто-
матиты, эзофагиты, гастриты, энтери-
ты, колиты, т.е. хронические воспа-
лительные или дистрофические изме-
нения не только железистого эпите-
лия ЖКТ, но и крупных пищевари-
тельных желез: печени и поджелудоч-
ной железы. Токсическое повреждение
печени, в которой происходит основ-
ная ферментация этанола, также от-
ражается на минеральном обмене.
В поджелудочной железе при алко-
голизме страдают не только экскре-
торная часть, но и островки Лангер-
ганса, поэтому уменьшается или из-
вращается выработка инсулина, кото-
рый участвует во многих анаболиче-
ских процессах, в том числе в постро-
ении костной ткани.
Дефицит кальция в крови при хро-
ническом алкоголизме восполняется
поступлением его из минеральных
депо — костного скелета, приводя к
значительной потере его прочности с
последующими переломами и дефор-
мациями.
Изменение трофической функции
нервной системы у алкоголиков так-
же неблагоприятно сказывается на
процессах минерализации и физиоло-
гической регенерации в кости.
При алкоголизме II —III стадии
чаще наблюдаются переломы нижней
челюсти и других костей лица. Частота
воспалительных осложнений при пе-
реломах также выше, чем у лиц, не
злоупотребляющих алкоголем. На фоне
гнойно-инфекционных осложнений у
них наблюдается замедленная консо-
лидация отломков и часто возникает
посттравматический остеомиелит с
утратой костной ткани. Причиной вос-
палительных осложнений и травмати-
ческого остеомиелита являются нару-
шение регенерации, иммунная недо-
статочность, позднее обращение за
медицинской помощью.
Механизм действия этанола может
быть рассмотрен на клеточном уровне.
Этанол, являясь водо- и жирораство-
римым веществом, действует на фос-
фолипиды мембраны клетки и повы-
шает ее жидкостные свойства, что
облегчает течение обменных процес-
сов в клетке. Систематический прием
алкоголя, способствующий так назы-
ваемому «разжижению» мембраны,
требует компенсации для предотвра-
щения истощения внутренних резер-
вов клеточных систем, что достигает-
ся увеличением ее плотности до нор-
мальных цифр в условиях действия
этанола. Происходит это за счет сни-
жения содержания липопротеинов
высокой плотности и относительного
преобладания липопротеинов низкой
и очень низкой плотности, которые
способствуют накоплению холестери-
на в клеточных мембранах. Такое на-
копление сверх нормы дезорганизует
обменные процессы в клетке, приво-
ди! к нарушению транспортной функ-
ции мембран, в частности в отноше-
нии ионов кальция, а также электро-
литов и других веществ.
Прекращение приема алкоголя усу-
губляет ситуацию. Процессы обмена
в клетке затрудняются, клинически
это выражается в алкогольном абсти-
нентном синдроме. Уплотнение мемб-
раны холестерина приводит также к
нарушению ее пластичности, а зна-
чит и способности клеток изменять
75
свою форму, что немаловажно для
нормального функционирования ко-
стных клеток.
Рахит. При дефиците витамина D
нарушаются процессы всасывания
кальция и фосфора в тонком кишеч-
нике, в канальцах почек, нарушается
соотношение этих элементов в крови.
Возникшая в начале заболевания ги-
покальциемия способствует повыше-
нию функции околощитовидных же-
лез. Гиперсекреция паратгормона при-
водит к активации остеокластов, и
процессы резорбции начинают преоб-
ладать над процессами синтеза. Нару-
шается синтез белковой основы кости
и отложение в ней минеральных со-
лей. Вследствие вывода кальция и фос-
фора из костной ткани возникают ги-
перкальциемия и гипофосфатемия. За-
держивается рост организма.
Гиповитаминоз D может развиться
не только в результате экзогенной не-
достаточности, но и при патологиче-
ских процессах в печени и почках в
результате недостаточности образова-
ния метаболитов витамина D.
Роль нарушения питания в разви-
тии остеопороза. Продолжительное
нарушение нормального соотношения
кальция и фосфора, поступающих в
организм, способствует остеопорозу.
Это соотношение в норме должно со-
ставлять 1:1 для взрослого и 1,5: 1 и
более для растущего организма. Уве-
личение потребления кальция с пи-
щей не сопровождается продолжитель-
ной гиперкальциемией, так как его
избыток быстро удаляется из крови
костной системой, почками и кишеч-
ником. В противоположность кальцию
увеличение приема с пищей фосфа-
тов приводит к повышенному содер-
жанию неорганического фосфора в
сыворотке крови.
Кальцийсодержашие продукты ре-
комендуется принимать на ночь, что
объясняется циркадным ритмом ре-
зорбции кости: резорбцию тормозит
лишь вечерний прием кальция. Часто
естественный путь поступления его в
виде молочных или других пищевых
продуктов предпочтителен.
В то же время наиболее распростра-
ненные продукты питания содержат
большое количество фосфора и очень
мало кальция (хлеб, крупы, мясо, кар-
тофель). Продукты, содержащие мно-
го кальция и мало фосфора, встреча-
ются не часто (семена кунжута, пато-
ка, морские водоросли). Молоко, не-
обработанный сыр, салат, многие ово-
щи, а также мороженое содержат каль-
ций и фосфор приблизительно в со-
отношении 1:1.
Повышенное потребление поварен-
ной соли является причиной потери
костной массы. Потребление шипучих
колаподобных напитков приводит к
тому, что содержащиеся в них фосфа-
ты и натрий способствуют хрониче-
скому повышению уровня сывороточ-
ного ТТГ.
Богатое белками и жирами питание
(в первую очередь животного проис-
хождения) угнетает всасывание каль-
ция в кишечнике и стимулирует гипер-
кальциурию. Ежедневный оптимальный
баланс электролитов — 2—3 г натрия,
1 500 мг кальция, 400 ME витамина D.
Остеопороз при гипокинезии и состо-
янии невесомости. Нарушения обмена
кальция при гипокинезии, вызванной
строгим постельным режимом или
состоянием невесомости во время
космических полетов, носят систем-
ный характер. Увеличение скорости
экскреции кальция начинается со 2—
3-й недели гипокинезии, достигая мак-
симальных величин на 20—35-е сутки.
В дальнейшем выведение кальция не-
сколько снижается. Отмечается также
реакция со стороны кальцийрегулиру-
юших гормонов. В процессе гипокине-
зии наблюдается тенденция к повы-
шению птг.
76
При гипокинезии наиболее выра-
женные изменения наблюдаются в
костях, несущих нагрузку массы тела,
в первую очередь позвонки и под-
вздошная кость.
Возникновению остеопороза при
гипокинезии способствует нарушение
тканевого кровотока в надкостнице,
самой кости и снижение мышечной
тяги, которая способствует венозно-
му оттоку и деформации кости, кото-
рая является важным фактором пере-
стройки.
Остеогенная функция надкостницы
активизируется мышечной тягой. При
сокращении мышц происходит смеще-
ние надкостницы по отношению к
компактному веществу, и это способ-
ствует остеогенезу и увеличению тол-
щины кости.
Остеопороз при применении фарма-
кологических препаратов. Алмагель
тормозит всасывание кальция и фос-
фора. Противосудорожные препараты,
а также препараты против туберкуле-
за оказывают прямое ингибирующее
действие на клеточные функции.
Диагностика остеопороза. Остеопо-
роз в некоторых случаях протекает бес-
симптомно и первым клиническим
проявлением заболевания могут быть
переломы костей. Но в большинстве
случаев остеопороз характеризуется
болями в костях.
Задачи диагностики заключаются в
том, чтобы установить наличие остео-
пороза и его осложнений, выявить
причины его развития, определить
метаболическую активность в костной
ткани с помощью биохимических,
эндокринологических и морфологи-
ческих методов исследования.
Рентгенография. Это наиболее рас-
пространенный метод изучения скеле-
та и диагностики остеопороза. Однако
визуальная оценка рентгенограмм ске-
лета позволяет выявить изменения в
костях скелета при снижении костной
массы не менее чем на 20—30 %. По-
этому для диагностики используют
количественные методы оценки плот-
ности кости по рентгенограммам.
Количественные методы оценки мас-
сы кости по ее минеральной плотности.
Разработаны высокоэффективные при-
боры для костно-денситометрических
исследований, позволяющие диагно-
стировать костные потери на ранних
стадиях развития остеопороза с точ-
ностью до 2—6% в разных участках
скелета.
Различают изотопные (моно- и би-
фотонная абсорбциометрия), рентге-
новские (моно- и двухэнергетическая
рентгеновская абсорбциометрия и ко-
личественная компьютерная томогра-
фия) и ультразвуковые методы.
Радиоизотопные и рентгеновские
методы основаны на трансмиссии изо-
топов или рентгеновских лучей из на-
ружного источника через кость, ко-
торые регистрируются детекторной
системой. Костная масса выражается в
содержании (г/см2) костных минера-
лов на единицу площади кости.
Монофотонные и моноэнергети-
ческие денситометры позволяют изме-
рять минеральную плотность в пери-
ферических отделах скелета (дисталь-
ной трети лучевой кости). Однако с их
помощью невозможна оценка массы
кости в позвонках.
Возможности двуфотонных и двух-
энергетических костных денситомет-
ров намного шире. Помимо возмож-
ности измерения минеральной плот-
ности в любом участке скелета, с их
помощью возможно определить содер-
жание костного минерала во всем ске-
лете с высокой точностью: величина
погрешности составляет 1—2 %.
Диагностические критерии метабо-
лизма костной ткани. Для оценки ак-
тивности процессов формирования и
резорбции кости определяют: каль-
цийрегулирующие гормоны, маркеры
77
костного метаболизма и оценивают
морфологическую характеристику ко-
стной ткани.
Маркеры формирования
костной ткани применяют для
оценки костного метаболизма, т.е.
ферментативной деятельности остео-
кластов и остеобластов или уровень
компонентов костного матрикса, ко-
торые поступают в систему циркуля-
ции в процессе формирования или
резорбции костной ткани. Изменение
костного метаболизма может иметь
значение при остеопорозе, болезни
Педжета, опухолях костей и хрониче-
ских воспалительных заболеваниях су-
ставов. К таким маркерам относятся
щелочная фосфатаза, остеокальцин,
пропептиды проколлагена 1-го типа.
Щелочная фосфатаза характеризу-
ет активность остеобластов. Принима-
ет участие во внеклеточном разруше-
нии пирофосфата — ингибитора от-
ложения фосфата кальция.
Остеокальцин (gla-белок) — некол-
лагеновый белок костного матрикса,
который синтезируется остеобластами.
Пропептиды проколлагена 1-го
типа — С-и N-пропептиды. Посколь-
ку коллаген — наиболее распростра-
ненный органический компонент ко-
стного матрикса, то уровень пропеп-
тидов в кровяном русле может отра-
жать уровень формирования костной
ткани.
Маркеры резорбции кост-
ной ткани. Важным компонентом
коллагена является гидроксипролин,
составляющий около 13 % всего ами-
нокислотного состава этого белка. По-
скольку примерно половина коллаге-
на в организме человека содержится в
костях, экскреция гидроксипролина с
мочой отражает костную резорбцию,
но до 40 % гидроксипролина, выделен-
ного с мочой, может быть некостного
происхождения. Характер взаимосвя-
зи между экскрецией гидроксипроли-
на с мочой и метаболизмом костной
ткани сложный. Гидроксипролин пос-
ле фильтрации в клубочках почек ре-
абсорбируется в канальцах, высвобож-
дающийся в результате разрушения
коллагена в тканях затем подвергает-
ся окислению в печени до диоксида
углерода и мочевины. Только 10 % гид-
роксипролина экскретируются с мо-
чой.
Таким образом, этот метод не имеет
существенного значения для диагно-
стики остеопороза и оценки эффектив-
ности его терапии и профилактики.
Кислая фосфатаза — лизосомаль-
ный фермент, присутствующий в ко-
стях, предстательной железе, тромбо-
цитах, эритроцитах и селезенке. Уве-
личение ее уровня отмечается при раз-
личных метаболических заболеваниях
костей, сопровождающихся увеличе-
нием обмена костной ткани.
Пиридинолин и деоксипиридино-
лин являются компонентами коллаге-
на 1-го типа. Они высвобождаются в
процессе деградации костного матрик-
са, не реабсорбируются в почечных
канальцах, не подвергаются дальней-
шему метаболизму и обнаруживаются
в моче. Пиридинолин и особенно де-
оксипиридинолин считаются более
чувствительными и специфичными
маркерами костной резорбции. Выде-
ление их с мочой существенно возра-
стает при остеопорозе.
Биопсия костной ткани.
Для диагностики берут биопсию под-
вздошной кости специальным инст-
рументом с последующим гистологи-
ческим и гистоморфометрическим ис-
следованием.
Принципы лечения остеопороза.
Лечение представляет трудную задачу.
Целями лечения являются:
замедление или прекращение по-
тери костной массы;
предотвращение развития перело-
мов костей;
78
снижение выраженности болевого
синдрома:
восстановление трудоспособности.
Выделены следующие направления
лечебных мероприятий:
этиотропное, предполагающее ле-
чение основного заболевания при вто-
ричном остеопорозе;
патогенетическое, направленное
либо на подавление повышенной ко-
стной резорбции, либо на стимуляцию
костного образования, либо на нор-
мализацию обоих процессов, а также
на устранение дефицита витамина D;
симптоматическое, включающее
применение диеты, сбалансированной
по солям кальция и фосфора, белку,
назначение обезболивающих средств,
препаратов кальция, дозированных
физических нагрузок, массаж, лече-
ние переломов.
Контрольные вопросы
1. В каких случаях отмечается патологи-
ческое повышение основного обмена?
2. В каких случаях отмечается пониже-
ние основного обмена?
3. Какие виды голодания вы знаете?
4. Что такое абсолютное голодание?
5. Чем характеризуется начальный пе-
риод полного голодания?
6. Какими признаками характеризует-
ся стационарный период полного голода-
ния?
7. Чем характеризуется терминальный
период полного голодания?
8. Назовите причины белковой недоста-
точности.
9. В каких случаях происходит наруше-
ние расщепления и всасывания белков?
10. Какие причины нарушения синтеза
белков вы знаете?
11. Каковы причины нарушения пере-
варивания и всасывания углеводов в пи-
щеварительном тракте?
12. В каких случаях происходит усиле-
ние распада гликогена и снижение его
синтеза?
13. Какие причины вызывают гипогли-
кемию?
14. Какие причины могут вызывать
ги пергли кемию?
15. Какие формы сахарного диабета вы
знаете и каковы их причины?
16. Расскажите об изменениях в угле-
водном обмене при сахарном диабете.
17. Расскажите о видах и механизмах
развития коматозных состояний при са-
харном диабете.
18. Назовите причины нарушения пе-
реваривания и всасывания жиров в пище-
варительном тракте.
19. Какую роль играют нарушения ли-
пидного обмена в развитии атероскле-
роза?
ГЛАВА 10
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ кислотно-основного состояния
10.1. Регуляция
кислотно-основного
состояния
Регуляция pH жидкостей организма.
Основные сведения. Все клетки организ-
ма окружены жидкой средой, называ-
емой внеклеточной жидкостью, хими-
ческий состав которой поддерживает-
ся в узких пределах, что обеспечивает
оптимальные условия для поддержа-
ния нормальной работы клеток и яв-
ляется одним из важнейших показа-
телей гомеостаза. Например, внекле-
точная концентрация ионов К’ нахо-
дится в пределах от 3,5 до 5,0 нэкв/л
(наноэквивалент — нэкв — это Ю 4 экв).
Отклонение от нормальной концент-
рации калия в сыворотке крови мо-
жет вызвать нарушение передачи не-
рвных импульсов, электрической про-
водимости сердца, нарушение сокра-
тимости скелетной, сердечной и глад-
кой мускулатуры.
Во внеклеточной жидкости тонко
регулируется концентрация ионов
Н+, в норме составляющая от 3 до
47 нэкв/л. Образовавшиеся ионы во-
дорода (Н+) быстро реагируют с мо-
лекулами воды, образуя ионы гидро-
ксония (Н3О+), обеспечивающие кис-
лотность жидкостей организма. Откло-
нение от нормальной концентрации
ионов Н* вызывает нарушение клеточ-
ного метаболизма, вследствие измене-
ний трехмерной пространственной
структуры и активности ферментов,
гормонов и других химических регу-
ляторов клеточных функций. При этом
возможно нарушение нормального
распределения ионов натрия и калия
между внутри- и внеклеточной жид-
костью, что в свою очередь вызовет
изменение таких функций клеток и
тканей, как проводимость, сократи-
мость и секреция.
Таким образом, поддержание нор-
мальной концентрации ионов Н+ во
внеклеточной жидкости необходимо
для функционирования организма.
Концентрация ионов Н+ определяет-
ся видом и количеством кислот и ос-
нований. Поэтому регуляция содержа-
ния ионов Н+ в организме носит на-
звание кислотно-основного состояния
(КОС). Водородный показатель pH (от
англ, power Hydrogen — сила водоро-
да) — это отрицательный десятичный
логарифм концентрации ионов водо-
рода (Н') в растворе. Один литр воды
при температуре 225 °C содержит
0,0000001 ионов Н+, т.е. 10 7. Значение
pH растворов уменьшается при увели-
чении концентрации ионов Н+. При
добавлении ионов Н+ раствор стано-
вится более кислым, а значение pH
падает ниже 7,0.
Щелочные (или основные) раство-
ры имеют меньшую концентрацию
ионов Н+, и значение pH будет в пре-
делах от 7 до 14. Чем меньше концен-
трация ионов Н+, тем более щелоч-
ной раствор. Соотношение между pH
и концентрацией ионов Н+ имеет ло-
гарифмическую, а не линейную зави-
80
симость, т. е. увеличение или умень-
шение pH соответствует десятикрат-
ному изменению концентрации ионов
Н+.
Во внеклеточных жидкостях орга-
низма человека допустимые значения
pH находятся в пределах от 7,35 до 7,45.
Далее приведены нормальные значе-
ния содержания газов в крови:
РСО2.............. 35—45 мм рт. ст.
(4,66—6,00 кПа)
Общее содержание
СО2............21 —32 мэкв/л
РО2 ........... 90—95 мм рт. ст.
(12,00-12,66 кПа)
Насыщение гемогло-
бином ........... 95—100 %
Уровень pH ниже 7,35 отражает за-
кисление (ацидоз), тогда как уровень
pH выше 7,45 — защелачивание (ал-
калоз). При концентрации ионов Н+
40 нэкв/л pH составляет 7,40. Такая ве-
личина pH внеклеточной (интерсти-
циальной) жидкости и плазмы крови
создает оптимальные условия для нор-
мального функционирования клеток
человеческого организма.
Для млекопитающих совместимая с
жизнью концентрация ионов Н+ во
внеклеточных жидкостях находится в
больших пределах, от 16 до 125 нэкв/л,
что соответствует величине pH от 6,8
до 7,8.
Изменение концентрации ионов Н+
в плазме изменяет функционирование
многих ферментных и гормональных
систем.
В процессе клеточного метаболиз-
ма непрерывно образуются кислоты.
Избыток ионов Н+ постоянно выво-
дится из организма для поддержания
устойчивого состояния. Образуются
кислоты двух типов: летучие, кото-
рые удаляются легкими, и нелетучие,
которые выводятся через почки. Кон-
центрация ионов Н+ зависит и от со-
держания его акцепторов — основа-
ний.
И кислоты, и щелочи являются
электролитами. К ним относятся ве-
щества, которые при взаимодействии
с водой диссоциируют и образуют
ионы: катионы (положительно заря-
женные электролиты, например, на-
трий) и анионы (отрицательно заря-
женные электролиты, например, хло-
риды). Растворы ионов легко прово-
дят электрический ток, поэтому и на-
зываются электролитами.
Кислоты — это электролиты, ко-
торые диссоциируют в воде с образо-
ванием положительно заряженных ка-
тионов и отрицательно заряженных
анионов. Кислоты являются источни-
ком ионов водорода Н+. При добавле-
нии кислот в растворы увеличивает-
ся концентрация ионов Н+. Кислоты
различаются по степени диссоциации
в воде: сильные кислоты полностью
диссоциируют и быстро освобожда-
ют ионы Н+. Соляная кислота (НС1)
является сильной кислотой, так как
99,9 % ее молекул ионизируется в чи-
стой воде. Слабые кислоты в воде
ионизируются частично и, следова-
тельно, не высвобождают ионы Н+ так
же быстро, как сильные кислоты. Ле-
тучие кислоты могут быть выведены
из организма, как газы. Для этого сама
кислота либо ее химический продукт
превращается в газообразные вещества
и экскретируется легкими. Угольная
кислота (Н2СО3), образующаяся путем
гидратации диоксида углерода (СО2)
в жидкостях организма, является ле-
тучей кислотой. Реакция выражается
формулой:
СО2 + Н2О Карбоангидраза >Н2СО3
Карбоангидраза ускоряет реакцию.
У здорового взрослого человека обра-
зуется около 300 л диоксида углерода
в сутки в результате метаболических
реакций. Это ведет к образованию око-
ло 13 000 нэкв водородных ионов уголь-
ной кислоты, что эквивалентно литру
концентрированной соляной кислоты.
В норме легкие выводят углекислый газ
по мере образования, поэтому уголь-
ная кислота не накапливается в орга-
низме и не сдвигает pH внеклеточной
жидкости. Образующийся из угольной
кислоты анион гидрокарбоната НССУ;
нейтрализуется катионами Na+ и К+.
Нелетучие кислоты не могут быть
удалены через легкие, а выводятся че-
рез почки. Все метаболические кисло-
ты, присутствующие в жидкостях орга-
низма. кроме угольной кислоты, —
нелетучие и включают фосфорную,
молочную кислоты, кетокислоты (аце-
тоуксусная, р-гидроксимасляная. пи-
ровиноградная) и небольшое количе-
ство других органических и неоргани-
ческих кислот.
Некоторая часть нелетучих кислот
нейтрализуется нелетучими основани-
ями пищи. Например, фрукты и ово-
щи содержат такие щелочные веще-
ства. как нитрат калия. При избытке в
пище нелетучих кислот или оснований
они должны быть выведены из орга-
низма через почки для обеспечения
регуляции оптимального значения pH
внеклеточных жидкостей.
Основания — это вещества, способ-
ные связывать ионы Н . Чем сильнее
основания, тем быстрее они связыва-
ют ионы Н . Гидроксиды, такие как
гидроксид натрия (NaOH), который
содержит ион гидроксила (ОН+). яв-
ляются сильными основаниями. Сла-
бые основания связывают ионы Н+
менее прочно. Гидрокарбонат натрия
(NaHCO3) обладает слабощелочными
свойствами.
При взаимодействии с водой гид-
рокарбонат натрия полностью диссо-
циирует. Небольшое количество ионов
гидрокарбоната связывают ионы Н! и
образуют углекислоту': НСО3 -н Нг —>
-> Н2СО3. Так как основания являют-
ся акцепторами ионов Нт, добавление
оснований в раствор, содержащий
ионы Н+, снижает их концентрацию;
обратная картина наблюдается при
добавле ни и кислоты.
Регуляция pH внеклеточной жид-
кости в норме поддерживается в пре-
делах от 7,35 до 7,45, что в основном
обеспечивается тремя интегрирован-
ными механизмами: химическими бу-
ферными системами, респираторной
системой регуляции концентрации уг-
лекислого газа и регуляцией почка-
ми концентрации гидрокарбоната в
плазме.
Химическая буферная система. Хими-
ческие буферные системы образуют
первую линию зашиты от изменений
pH жидкости организма. Они осуще-
ствляют немедленную защиту от рез-
кого увеличения или уменьшения кон-
центрации ионов Н+. Химический бу-
фер является смесью двух или более
веществ, благодаря которым уменьша-
ются изменения pH раствора при до-
бавлении кислоты или основания. Это
происходит путем отнятия ионов Н*
при поступлении кислоты или путем
освобождения ионов Н+, когда pH
повышается. Функция буферов состо-
ит в том, чтобы превращать сильные
кислоты, которые вызывают значи-
тельный сдвиг pH. в слабые, незна-
чительно влияющие на pH, а также в
том. чтобы превращать сильные осно-
вания в слабые.
Химические буферы в жидкостях
организма состоят из слабой кислоты
и солей их оснований, вместе образуя
кислотно-щелочную буферную пару.
Во внеклеточных жидкостях наиболее
важными являются соли натрия, во
внутриклеточных — соли калия. Хими-
ческие буферные пары включают би-
карбонатные. фосфатные и белковые
буферные системы. Бикарбонатная-
система уменьшает сдвиг pH, созда-
ваемый летучими и нелетучими кис-
лотами в интерстициальной жидкости
82
« -
ter-
it-- _
и в плазме. На рис. 10.1 показано, как
в легочных капиллярах с помощью ге-
моглобина удаляется диоксид углеро-
да из организма, а в нелегочных ка-
пиллярах он захватывается из тканей.
Воздействие химических буферных
систем на образование и метаболизм
клеточную жидкость, некоторые ионы
Н+ связываются химическими буфе-
рами во внеклеточной жидкости, а
другая часть ионов диффундирует че-
рез клеточную мембрану в клетки. Так
как водородные ионы заряжены по-
ложительно, они могут либо обме-
кислот происходит внутриклеточно и
внеклеточно и в интерстициальной
жидкости, и в крови. Но большинство
этих реакций происходит внутри кле-
ток, так как при поступлении кисло-
ты или основания во внеклеточную
жидкость приблизительно половина
ионов диффундирует в клетки, где
они подвергаются воздействию буфер-
ных систем, которые влияют на кис-
лотно-основное равновесие (КОР),
обмениваются через клеточную мемб-
рану на внутриклеточные ионы или
поступают в клетки с ионами проти-
воположного заряда (рис. 10.2). Напри-
мер, если кислота поступает во вме-
няться через клеточную мембрану на !
другие ионы, такие как ионы Na+ и s
К+, либо поступить в клетку с анио- |
ном, таким как С Г. Хотя идут оба эти j
процесса, в количественном отноше-
нии более важным является движе-
ние катионов из клетки. При метабо-
лическом ацидозе, например, уровень
внеклеточного калия, определяемый
по его концентрации в плазме кро-
ви, часто повышается. Тогда внутри-
клеточные запасы калия истощаются
вследствие обмена с ионами Н+ че- |
рез мембрану клетки. Часто при ме-
таболическом ацидозе также уменыпа- I
ется содержание хлоридов плазмы. I
83 I
Бикарбонатная система является
наиболее важным внеклеточным бу-
фером, так как она может регулиро-
вать величину pH как через легкие, так
и через почки. Система представлена
угольной кислотой и гидрокарбонатом
натрия (калия), имеющими общий
ион НСО3~. Этот ион в основном обра-
зуется при диссоциации гидрокарбо-
ната и подавляет диссоциацию слабой
угольной кислоты, которая легко дис-
социирует:
со2 + н2о н2со3 н+ + НСО3’
В норме соотношение «угольная
кислота (Н2СО3)/бикарбонат (НСО3)»
поддерживается приблизительно на
уровне 1:20. Это соотношение поддер-
живает pH на уровне 7,4, для которо-
го требуется сохранение баланса
1,2 ммоль/л Н2СО3 к 24 ммоль/л ионов
НСО/, т. е. 1 :20. Пока такое соотно-
шение поддерживается, pH остается
стабильным. Например, если в орга-
низме происходит задержка диоксида
углерода и соответствующее компен-
саторное удерживание бикарбоната,
то количество угольной кислоты мо-
жет составлять 2,0 ммоль/л и ионов
НСО/ — 40 пэкв/л, тогда соотноше-
ние становится 2:40 вместо 1:20 и,
следовательно, pH остается 7,4. Дыха-
тельная система очень быстро выде-
ляет или удерживает диоксид углеро-
да, тогда как почки работают более
медленно для удержания или выведе-
ния ионов НСО3. Механизм действия
бикарбонатной системы заключается
в следующем. При поступлении из-
бытка кислот (ионы Н+) они нейтра-
лизуются щелочным компонентом
буфера с образованием слабой угле-
кислоты.
Образовавшийся затем углекислый
газ возбуждает дыхательный центр,
и весь его избыток удаляется из крови
с выдыхаемым воздухом. Бикарбонат-
ный буфер способен нейтрализовать и
избыток оснований, которые будут
связаны углекислотой с образовани-
ем и последующим выделением гид-
рокарбоната натрия (NaHCO3) поч-
ками. В результате pH изменяется не-
значительно. Эффективность бикарбо-
84
натной системы более высокая, если
pH ниже нормы, т.е. имеется ацидо-
тический сдвиг.
В крови и особенно в тканях важ-
ная ролы принадлежит фосфатному
буферуУФосфатная буферная система
является главным внутриклеточным
буфером для противодействия метабо-
лическим кислотам. Роль кислоты в
этом буфере выполняет дигидрофос-
фат натрия (NaH2PO4), роль основа-
ния — гидрофосфат натрия (Ыа2НРО4).
Принцип действия фосфатного буфе-
ра аналогичен бикарбонатному. Этот
буфер имеет большое значение в по-
чечной регуляции кислотно-щелочно-
го гомеостаза. В крови его действие в
основном сводится к поддержанию
постоянства и воспроизводству бикар-
бонатного буфера. Избыток кислот
вызывает в системе, содержащей кар-
бонатный и фосфатный буферы, уве-
личение концентрации угольной кис-
лоты и уменьшение ггщрокарбоната
натрия. Далее, благодаря одновремен-
ному присутствию в растворе фосфат-
ного буфера и угольной кислоты, про-
исходит обменная реакция:
Н2СО3 + NaHPO4 NaHCO3 +
+ NaH2PO4
т. е. избыток угольной кислоты устра-
няется, а концентрация гидрокарбо-
ната натрия увеличивается. К другим
химическим буферным системам от-
носятся также внутриклеточные орга-
нические фосфаты, такие как АТФ,
АДФ, КФ, а также кристаллы гидро-
ксиапатита (в костной и зубной тка-
ни).
Белковый буфер представляет со-
бой белки плазмы, гемоглобин и бел-
ки внутриклеточной жидкости. Они
могут реагировать как с летучими, так
и с нелетучими кислотами. Из белков
крови наиболее мрщной буферной
системой является гемоглобин, кон-
станта диссоциации кислотных групп
которого зависит от его насыщения
кислородом. Окисленная форма гемо-
глобина является более сильной кис-
лотой, и она увеличивает поступление
из эритроцитов в плазму ионов Н+.
Восстановленная форма гемоглобина
является более слабой кислотой, и она
обладает способностью связывать боль-
шое количество ионов НС
В сосудах микроциркуляторного
русла большого круга кровообращения
окисленный гемоглобин отдает кисло-
род в ткани, и в эритроциты поступа-
ет углекислый газ, который под влия-
нием карбоангидразы взаимодейству-
ет с водой и образуется угольная кис-
лота, которая диссоциирует, а обра-
зующиеся ионы Н* соединяются с ге-
моглобином.
Оставшиеся ионы НСО3 выходят в
плазму, из которой в эритроциты по-
ступают ионы С1 , при этом ионы
Na+ остаются в плазме, а ионы НСО3
восстанавливают в этих микрососудах
щелочной резерв плазмы. В капилля-
рах легких, т.е. в малом круге крово-
обращения, происходит выделение
углекислого газа благодаря переходу
гемоглобина в оксигемоглобин, кото-
рый будучи более сильной кислотой
вытесняет углекислый газ из гидрокар-
боната натрия.
Физиологические механизмы регуля-
ции. Буферная система крови нормали-
зует pH после попадания избытка ос-
нований или кислот в течение 30 с.
Легким для этого требуется 1—2 мин.
Участие легких в регуляции КОС за-
ключается в прямом или рефлектор-
ном изменении возбудимости дыха-
тельного центра, в результате чего уси-
ливается или ослабляется вентиляция
легких и таким образом регулируется
выделение углекислого газа, что эк-
вивалентно контролю за удалением из
организма ионов Н+.
Регуляторные системы, связанные
с дыхательной функцией, играют важ-
85
ную роль в поддержании КОС, конт-
ролируя парциальное напряжение СО2
(Рсо?) в артериальной крови. Показа-
тель Рсо, характеризует парциальное
напряжение углекислого газа над кро-
вью. Как только образуется избыток
углекислого газа, он захватывается
эритроцитами и доставляется в легкие.
Диоксид углерода взаимодействует с
водой, т. е. подвергается гидратации с
образованием угольной кислоты, ко-
торая затем диссоциирует на ионы
водорода и бикарбоната:
СО2 + Н2О <г-> Н2СО3 н- + НСО3
Эти реакции являются быстро об-
ратимыми. В результате дегидратации
угольной кислоты вновь образуются
углекислый газ и вода. Реакции проте-
кают медленнее, если они не катали-
зируются.
Фермент карбоангидраза находит-
ся в эритроцитах, клетках эпителия
почечных канальцев, в других клет-
ках и ускоряет эти реакции. Диссоци-
ация угольной кислоты на ионы во-
дорода и гидрокарбоната или обрат-
ная реакция возникает фактически
немедленно. Пока скорость, с кото-
рой СО2 выводится из организма лег-
кими, равна скорости, с которой она
образуется, концентрация ионов Н1
не изменится.
Увеличение РСсь ведет к высвобож-
дению ионов Н+ и уменьшению pH.
Это возникает, если снижена альвео-
лярная вентиляция, тогда углекислый
газ. образованный вследствие мета-
болических процессов, накапливает-
ся в крови, концентрация угольной
кислоты возрастает и pH крови сни-
жается.
Снижение Рсо,, наоборот, ведет к
уменьшению содержания ионов водо-
рода и, следовательно, к более щелоч-
ному значению pH. Причиной этого
служит такое стимулирование легоч-
ной вентиляции, которое вызывает
удаление углекислого газа, превосхо-
дящее его образование; Рсо, крови
снижается и pH становится щелочным.
Следовательно, значительное изме-
нение альвеолярной вентиляции глу-
боко влияет на pH крови. Физиологи-
ческое изменение легочной вентиля-
ции не влияет на pH крови, так как
буферные системы препятствуют сдви-
гу pH.
В норме альвеолярная вентиляция
регулируется таким образом, чтобы
изменения pH артериальной крови
сводились бы к минимуму. Увеличе-
ние концентрации водородных ионов
(снижение pH) в жидкостях организ-
ма. в артериальной крови и спинно-
мозговой жидкости специфически ве-
дет к рефлекторному увеличению ча-
стоты и глубины дыхания, в резуль-
тате через легкие выделяется больше
углекислого газа, концентрация ионов
Н* снижается и приближается к нор-
мальной. Увеличение содержания не-
летучей кислоты в крови может уве-
личить альвеолярную вентиляцию в
5 раз.
Избыток углекислоты в крови, на-
пример, из-за нарушения адекватно-
го удаления углекислого газа (при уси-
лении его образования или поступле-
ния в организм) сильно стимулирует
вентиляцию, что увеличивает выделе-
ние углекислого газа и, таким обра-
зом, снижает накопление угольной
кислоты в крови. Снижение концент-
рации ионов Н' (повышение pH) в
жидкостях организма угнетает дыха-
тельную активность, что ведет к на-
коплению СО2 в крови, т. е. к гипер-
капнии. Следовательно, уменьшение
вентиляции при щелочных значениях
pH обычно носит быстропроходящий
характер, так как возникающая при
этом гиперкапния стимулирует венти-
ляцию.
Гипоксия стимулирует дыхание,
когда парциальное напряжение кис-
86
лорода (РО2) в артериальной крови
снижается до 80 мм рт. ст. и ниже. Воз-
никающая гипервентиляция приводит
к уменьшению Рсо, в артериальной
крови, и при достижении критиче-
ского уровня дыхание тормозится.
Таким образом, дыхательная си-
стема в норме так меняет свою актив-
ность, что изменения pH сводятся к
минимуму. Дыхательная активность
быстро реагирует на изменения КОС
и нормализует pH крови в течение
нескольких минут. Увеличение аль-
веолярной вентиляции в 2 раза по
сравнению с нормальной может уве-
личить pH крови на 0,23. И наоборот,
угнетение вентиляции только на !/4 от
нормального значения снижает pH на
0,4. Таким образом, легкие регулиру-
ют газообмен в организме, быстро
ликвидируют опасность развития аци-
доза или алкалоза.
Почечная регуляция концентрации
ионов НСО3 плазмы. Основной ролью
почек в поддержании КОС является
сохранение количества циркулирую-
щего бикарбоната и выведение ионов
водорода. Почки поддерживают щелоч-
ное значение pH внеклеточной жид-
кости путем увеличения экскреции с
мочой ионов Н+ и сохранения бикар-
бонатов в плазме. Гидрокарбонат на-
трия реабсорбируется в почечных ка-
нальцах, что увеличивает щелочной
резерв плазмы. В клетках почечного
эпителия также происходит реакция
углекислого газа с внутриклеточной
водой с участием карбоангидразы. Об-
разующаяся угольная кислота диссо-
циирует, ион Н+ активно секретиру-
ется клеточной мембраной в просвет
канальцев, а в клетки переходит эк-
вивалентное иону водорода количество
натрия, который поступает во внекле-
точную жидкость и участвует в обра-
зовании бикарбоната. Почечный меха-
низм регулирования концентрации
ионов действует медленнее (в течение
10—20 ч), чем химические буферные
системы или дыхательный механизм.
Однако компенсация нарушений КОС
является более полной из-за способ-
ности почек выводить ионы Н+, кото-
рые в большом количестве поступают
из клеток в жидкости организма. Дру-
гие механизмы (химические, дыха-
тельные) не могут выполнить функ-
цию удаления ионов Н+ из внутрен-
ней среды.
Почечный контроль КОС включает
три процесса, возникающих одновре-
менно по длине нефрона: Г) реабсорб-
ция бикарбоната; 2) экскреция тит-
руемых кислот; 3) экскреция солей
аммония в виде хлорида и сульфата.
Все три механизма включают секре-
цию ионов Н+ в мочу и всасывание
(возвращение) бикарбоната в плазму.
Значительная роль в почках принад-
лежит фосфатному буферу, особенно
образованию кислых фосфатов, в ко-
тором принимает участие и бикарбо-
натная система по следующей схеме:
Na2HPO4 + Н2СО3 NaH2PO4 +
+ NaHCO3
Образующийся гидрокарбонат на-
трия реабсорбируется, а кислый ди-
гидрофосфат натрия выводится с мо-
чой. Этот механизм также направлен
на удаление ионов Н+ и экономию
щелочных веществ для организма.
Реабсорбция фильтрованного би-
карбоната является наиболее важным
процессом в почечной регуляции КОС.
Установлено, что уменьшение pH
крови тормозит реабсорбцию ионов
Na+ в почечных канальцах, а увеличе-
ние pH вызывает обратный эффект.
Таким образом, почки обеспечивают
повышение или понижение содержа-
ния бикарбонатов в плазме крови в
зависимости от изменения pH.
Ионы бикарбоната, образующиеся
в клетках почечных канальцев, пассив-
но проходят через околотубулярную
87
мембрану в кровь, сопровождая актив-
но реабсорбируемые ионы Na+. В моче
ионы Н+ реагируют с ионами бикар-
боната, образуя углекислоту, которая
распадается на углекислый газ и воду.
Вода или реабсорбируется с помощью
осмотических механизмов, или выво-
дится с мочой, в зависимости от со-
стояния общего водного баланса орга-
низма. Углекислый газ и крови, и мочи
находится в равновесии с углекислым
газом в клетках почечных канальцев и
обеспечивает основной стимул для
образования бикарбоната в клетках.
Почки экскретируют ионы Н+ так-
же в виде титруемых кислот, которые
состоят в основном из Н2РО4, обра-
зованной из ионов НРО4 и Н+ в по-
чечных канальцах. Для каждого иона
Н+, экскретируемого в виде титруемых
кислот, эквивалентное количество
гидрокарбоната натрия поступает в
кровь. При обычной пише у человека
с мочой экскретируется приблизитель-
но от 10 до 20 нэкв титруемых кислот
в сутки.
Около 40 нэкв в день ионов Н+ экс-
кретируется в составе хлорида и суль-
фата аммония. При продолжительной
нагрузке кислотой образование и экс-
креция аммония могут увеличиваться
за несколько дней более чем в 10 раз.
В клетках почечных канальцев экскре-
ция осуществляется благодаря окис-
лительному дезаминированию амино-
кислот, главным образом глутамино-
вой кислоты. Аммиак быстро раство-
ряется в мембране, диффундирует из
клеток почечных канальцев в их про-
свет, где образует с водородом ионы
аммония (NH4). Ионы аммония слабо
проникают через клеточную мембрану
и экскретируются с хлоридом в виде
хлорида аммония NH4C1 и меньше —
сульфата аммония (NH4)2SO4. В резуль-
тате этих реакций соотношение кон-
центраций ионов Н+ в моче и в крови
достигает 1 :800. На каждый экскре-
тируемый ион Н+ приходится экви-
валентное количество натрия бикар-
боната, поступающего в кровь. Выве-
дение излишка ионов Н+ в обмен на
ионы Na+ также сберегает этот дефи-
цитный ион для организма. В норме
почки секретируют свыше 40 мэкв
НСО3 в сутки.
Роль печени. Печень также активно
участвует в регуляции КОС. В ней осу-
ществляется нейтрализация кислот,
в основном путем их дезаминирова-
ния. В орнитиновом цикле осуществ-
ляется синтез мочевины, на что ис-
пользуется аммиак, образующийся
после дезаминирования аминокислот.
В печени также происходит нейтра-
лизация молочной кислоты, кето кис-
лот и др.
При поступлении в организм избыт-
ка кислот в печени усиливается их ней-
трализация и одновременно тормозится
мочевинообразование. В результате это-
го неиспользованный аммиак нейтра-
лизует кислоты и увеличивается выве-
дение аммонийных солей с мочой. При
защелачивании, наоборот, мочевино-
образование увеличивается, аммонио-
генез ослабевает, что служит проявле-
нием механизмов почечной компенса-
ции при сдвигах КОС.
Роль поджелудочной железы. Подже-
лудочная железа активно участвует в
регуляции pH крови. Она секретирует
большое количество ионов гидробикар-
боната, что является ее уникальной и
исключительно важной физиологиче-
ской функцией.
Образование ионов гидрокарбоната
тормозится при избытке кислот в меж-
клеточной жидкости и усиливается при
их недостатке.
Роль желудка. В регуляции pH кро-
ви и тканей роль желудка заключает-
ся в торможении секреции соляной
кислоты при защелачивании и усиле-
нии этого процесса при закислении.
Этим желудок сохраняет для внутрен-
88
₽ Легкие
Г - I
КГ Выделение |
СО2
Почки
НСОз
Выделение
Рис. 10.3. Основные механизмы защиты при изменениях pH жидкостей организма
*-•
1г
Ж-
ы~-
«<-
ней среды организма щелочные или
кислые элементы в зависимости от
сдвига КОС.
Интеграция механизмов поддержа-
ния КОС. Как уже было сказано, меха-
низмы защиты организма от измене-
ний pH состоят из химических буфе-
ГЬ-
fc,
й -
Ие-
к,-
ic-
ров, а также дыхательных, почечных
и других механизмов. Все они функ-
ционируют одновременно для полдер-
жания pH в нормальных пределах и
зависят друг от друга.
Нормальные пределы pH артери-
альной крови (7,35 — 7,45) сохраняют-
ся, когда соотношение бикарбоната к
угольной кислоте составляет 20:1.
Концентрация угольной кислоты в
плазме очень мала и не может быть
измерена прямым путем. Но посколь-
Бикарбонат плазмы регулируется в
основном почками, тогда как парци-
альное напряжение РСО2 артериальной
крови — легкими. Следовательно, эф-
фективность, с которой действуют хи-
мические буферы, зависит от состоя-
ния дыхательных и почечных механиз-
мов, поддерживающих собственные
соотношения буферов. Поэтому легкие
и почки иногда служат физиологиче-
скими буферами. Интеграция механиз-
мов защиты от изменений pH отра-
жена на рис. 10.3.
Иногда вместо определения коли-
чества ионов НСО3 по этому уравне-
нию вычисляю! общее содержание
углекислого газа в плазме крови, ко-
торая представляет собой сумму би-
карбонатов плазмы, растворенного
ку она пропорциональна концентра-
углекислого газа и угольной кислоты.
нии растворенного углекислого газа,
Последнюю измеряют путем окисле-
уровень концентрации угольной кис-
лоты определяют расчетным способом.
Установлено, что отношение бикар-
ния пробы плазмы после удаления
всего углекислого газа.
В норме в плазме бикарбонаты со-
боната к Рсо, определяет pH лучше,
чем абсолютное количество бикарбо-
ната и диоксида углерода. Такое соот-
ношение называется соотношением
Гендерсона— Гассельбаха:
НСО3
рНйпт кп = 6,1 + 1g-—,
арт.кр Ё0,03Рсо2
где рНарткр — значение pH артериаль-
ной крови.
ставляют 95 % общего количества уг-
лекислого газа.
10.2. Типовые формы
нарушений кислотно-
основного состояния
Ацидоз и алкалоз. Ацидоз (закис-
ление) развивается в результате уве-
89
личения концентрации ионов Н+ выше
нормы или уменьшения концентрации
ионов HCOJ ниже нормы, что приво-
дит к ацидемии, т.е. снижению pH
артериальной крови ниже 7,35. При-
чиной избытка ионов Н+ или наруше-
ния соотношения Н2СО3/НСОз может
быть нарушение дыхания (респиратор-
ный, т.е. газовый, ацидоз) или мета-
болизма (обменный, т.е. негазовый,
ацидоз).
Алкалоз (защелачивание, алкале-
мия) происходит вследствие уменьше-
ния концентрации ионов Н+ в жидко-
стях организма или избытка ионов
HCOj, что приводит к увеличению pH
артериальной крови более 7.45. При-
чиной истощения запаса ионов Н+ яв-
ляется либо усиленное выведение уг-
лекислого газа (первичная гипервен-
тиляция), либо первичный избыток
бикарбонатных оснований вследствие
нарушения метаболизма.
Влияние нарушения соотношения
бикарбоната и угольной кислоты на
pH крови рассмотрено ранее. Как аци-
дозы, так и алкалозы могут быть выз-
ваны респираторными или метаболи-
ческими причинами. Существуют че-
тыре типа нарушений КОР: респира-
торный ацидоз, респираторный алка-
лоз, метаболический ацидоз и мета-
болический алкалоз.
Ацидоз может быть компенсирован-
ным и декомпенсированным. Компен-
сированное состояние ацидоза осуще-
ствляется, если буферные системы и
физиологические механизмы компен-
сации препятствуют сдвигу pH за пре-
делы физиологической нормы. Если
эффект компенсации недостаточен, то
происходит увеличение концентрации
ионов водорода, снижается величина
pH и ацидоз становится декомпенси-
рованным. Рассчитано, что когда содер-
жание бикарбонатов плазмы становит-
ся меньше 22 моль/л, то pH артери-
альной крови опускается ниже 7,35.
Метаболический ацидоз. Такое состо-
яние возникает в результате избыточ-
ного образования или поступления в
организм органических или неоргани-
ческих кислот.
Чаще всего образование кислот уве-
личивается вследствие нарушения об-
мена веществ, например при сахарном
диабете или голодании, когда в тка-
нях и в крови создается избыток про-
дуктов неполного окисления белков,
жиров и углеводов, являющихся пре-
имущественно кислотами (молочная.
Р-гидроксимасляная, ацетоуксусная
и др.).
Метаболический ацидоз наблюда-
ется также при интенсивной физиче-
ской работе, при гипоксиях любого
происхождения, тяжелой лихорадке.
Тяжелое поражение печени препят-
ствует нейтрализации кислот, почеч-
ная недостаточность приводит к азо-
темическому ацидозу, который обу-
словлен задержкой в организме кис-
лых фосфатов, а также анионов дру-
гих органических кислот. При заболе-
ваниях почек нарушается активная
секреция ионов Н+ в почечные каналь-
цы, а выделение катионов Na+ и К+ со-
храняется, поэтому развивается отри-
цательный баланс минеральных ве-
ществ. Тяжелые воспалительные про-
цессы также являются причиной ме-
таболического ацидоза.
К причинам метаболического аци-
доза относится также избыточная по-
теря анионов НСО3 чаще всего через
желудочно-кишечный тракт: бикарбо-
наты натрия и калия теряются в боль-
шом количестве при диарее, свищах
желудка, желчного и панкреатическо-
го протоков.
Потеря щелочных ионов приводит
к относительному преобладанию
ионов Н+, которые выделяются из
организма через почки в составе кис-
лых натриевых и калиевых солей. Од-
нако, если удаление из организма этих
90
“ЛЫ
солей не успевает за накоплением
ионов Н*, то развивается ацидоз. В свя-
зи с потерей гидрокарбонатов буфер-
ная емкость крови постепенно сни-
жается до величины ниже 10 мэкв/л
(в норме 20—26). Под влиянием более
сильных кислот Н2СО3 разрушается до
СО2 и Н2О. Увеличение Рсо, в артери-
альной крови стимулирует деятель-
ность дыхательного центра, возника-
ет гппервентиляция, и избыток СО,
выделяется из организма, уменьшая
тем самым и концентрацию ионов Н+.
Если быстрые (гемический и ды-
хательный) механизмы компенсации
не нормализуют КОС, то включается
медленный механизм компенсации —
почечный. Он заключается в том, что
при дыхательном ацидозе увеличива-
центрации в крови и межклеточной
жидкости. Повышение осмотического
давления, вызванного избытком калия
и других низкомолекулярных веществ,
ведет к обезвоживанию клеток с глу-
боким нарушением окислительно-вос-
становительных процессов и, таким
образом, к прогрессирующему разви-
тию ацидоза и тяжелой общей инток-
сикации. Объем внеклеточной жидко-
сти, наоборот, возрастает, развивают-
ся отеки.
При ацидозе наблюдается усиление
диссоциации оксигемоглобина, благо-
даря чему улучшается транспорт кис-
лорода в ткани. Вместе с тем образо-
вание оксигемоглобина в легочных
капиллярах уменьшается, поэтому
снижается насыщение артериальной
ется аммониогенез, аммиак соединя-
крови кислородом, что способствует
ется с ионами водорода и хлора, а ос-
тавшиеся ионы натрия реабсорбируют-
гипоксии. Приспособительное значе-
ние этого механизма заключается в
«' -
Г -
ся в обмен на ионы водорода в почеч-
ных канальцах, что вызывает дальней-
шие изменения pH мочи. При деком-
пенсации в условиях метаболического
том, что уменьшение содержания ок-
сигемоглобина в крови и увеличение
восстановленного гемоглобина приво-
дят к проявлению его буферного дей-
ИЪ-
ЖГ' -
ацидоза возникает внутриклеточный
ацидоз. В свою очередь ацидоз включа-
ет каскад функциональных изменений
центральной и периферической гемо-
динамики. Важнейшим из них являет-
ствия, направленного на связывание
избытка ионов водорода.
После возникновения первичного
ацидоза, обусловленного метаболиче-
скими расстройствами, наблюдается
ж-. -
ся падение тонуса сосудов, гиповоле-
мия, уменьшение притока крови к
гипервентиляция, которая представ-
ляет собой дыхательную компенсацию
правому предсердию, снижение удар-
ного и минутного объемов, а также
метаболических расстройств. Эта ды-
хательная компенсация начинается
»• >
F-
£-
Ьс-
Ве-
коронарного и мозгового кровообра-
щения, развитие циркуляторной ги-
поксии.
Гипоксия и гипер-Н+-иония вызы-
вают повышение проницаемости со-
судов со склонностью к развитию оте-
ков. При резком увеличении проница-
емости в почечных клубочках проис-
ходит увеличение вязкости первичной
мочи, что препятствует фильтрации в
почках, олигурия, недостаточное вы-
ведение калия, натрия, хлора и дру-
гих электролитов, увеличение их кон-
рю.
значительно раньше, чем метаболи-
ческая. Однако заканчивается компен-
саторная одышка позднее, чем нор-
мализуется pH крови (т.е. устраняется
ацидоз). Происходит это, вероятно, из-
за медленной диффузии ионов НСО3,
в отличие от углекислого газа, между
внеклеточной и спинномозговой жид-
костью. Концентрация НСО^ в спин-
номозговой жидкости остается ниже
нормы более длительное время, чем в
крови. Повышение Рсо, без соответ-
ствующего увеличения концентрации
91
£-2 ~
НСО7 вызывает быстрое снижение pH
спинномозговой жидкости, что сти-
мулирует дыхательный центр. Если же
на фоне метаболических расстройств
гипервентиляция приводит к значи-
тельному снижению СО2 (гипокап-
ния), то возбудимость дыхательного
центра снижается.
Респираторный ацидоз. Причиной
респираторного ацидоза является
уменьшение выделения из организма
углекислого газа через легкие в резуль-
тате нарушения функции самой легоч-
ной ткани, иннервационного аппара-
та, дыхательной мускулатуры, умень-
шения возбудимости дыхательного
центра и других причин. Развитие га-
зового ацидоза может быть также обу-
словлено повышением содержания уг-
лекислоты во вдыхаемом воздухе. Воз-
никающее в этих условиях увеличение
РСО2 в артериальной крови может до-
стигать 70—120 мм рт. ст. (при норме
35 — 45 мм рт. ст.).
Наиболее важной буферной систе-
мой, участвующей в компенсации га-
зового аппарата, является гемоглоби-
новый буфер, так как при диссоциа-
ции Н2СО3 ионы Н+ удерживаются
восстановленным гемоглобином эрит-
роцитов. В эритроциты поступают ионы
хлора, а в обмен на них в плазму пе-
реходят ионы НСО3, которые приво-
дят к образованию дополнительных
количеств NaHCO3. Следовательно,
увеличение концентрации NaHCO3
является компенсаторной реакцией на
первичное увеличение Н2СО3 в резуль-
тате накопления СО2. Поэтому соот-
ношение между компонентами бикар-
бонатной системы сохраняется, а зна-
чение pH остается в пределах физио-
логической нормы.
Другим компенсаторным механиз-
мом при газовом ацидозе, выража-
ющемся в увеличении концентрации
NaHCO3, является усиление реабсор-
бции Na в почках. Механизм этой ре-
акции заключается в том, что возра-
стание РСО2 в крови приводит к уве-
личению взаимодействия фосфатно-
го и карбонатного буферов, в резуль-
тате чего повышается превращение в
первичной моче основных фосфатов
Na2HPO4 в кислые — NaH2PO4, кото-
рые и выделяются. Одновременно с
этим наблюдается некоторое увеличе-
ние титруемой кислотности мочи.
Если возникновение газового аци-
доза не обусловлено первичным на-
рушением со стороны внешнего ды-
хания, то наблюдается прямое, или
рефлекторное (через хеморецепторы),
возбуждение дыхательного центра,
увеличение частоты и глубины дыха-
ния. Установлено, что при повышении
Рсо, крови на 10 мм рт. ст. минутный
объем дыхания возрастает в 4 раза. При
недостаточности органов дыхания этот
компенсаторный механизм отсутству-
ет и ацидоз прогрессирует.
Если причиной газового ацидоза
является увеличение РСО2 в окружаю-
щем воздухе, то активация внешнего
дыхания также не приводит к норма-
лизации РСо2 крови и межклеточной
жидкости. Увеличение Рсо, в крови,
независимо от причин, влечет за со-
бой гемодинамические расстройства,
что выражается в спазме артериол.
Повышение тонуса почечных артери-
ол вызывает уменьшение кровоснаб-
жения почечных клубочков и увели-
чение активности ренин-ангиотензин-
альдостероновой системы. Это вызы-
вает сужение приводящих сосудов по-
чечных клубочков, уменьшение моче-
образования и олигурию. Кроме того,
повышение сосудистого тонуса влечет
за собой увеличение периферическо-
го сопротивления, нарушение микро-
циркуляции и создает более высокое
сопротивление работе сердца. В отли-
чие от периферических сосудов сосу-
ды мозга под влиянием увеличенного
содержания углекислого газа расши-
rjEMiiMMWIWir.-''":/ айв
'№: В
ЕГз
«Г>
с
аь >.
*•2-
М;’И
Шел
®=г;т
ЧГТ,-
й .а
Л.<-
гёТ" л
•а-
ж л
всл-
Зй< -
Е?>
•и-
fc>-
ЖД-
»е-
ряются, что вызывает усиление обра-
зования спинномозговой жидкости и
увеличение внутричерепного давле-
ния.
Одним из наиболее тяжелых ос-
ложнений при чрезмерном увеличе-
нии Рсо, в крови является резкое воз-
буждение центра блуждающего нерва,
в результате развивается брадикардия
и происходит остановка сердца в диа-
столе. Со стороны легких наблюдает-
ся повышение тонуса гладкой муску-
латуры бронхиол, увеличение секре-
ции слизи, возможно образование
ателектазов. Для хронической легоч-
ной недостаточности типичной явля-
ется задержка в организме натрия,
увеличение количества которого во
внеклеточном пространстве вызыва-
ет задержку воды и развитие отеков.
Если отек поражает легочную ткань,
то еще больше уменьшается дыхатель-
ный объем легких и возникает пороч-
ный круг.
Метаболический алкалоз. Он харак-
теризуется сдвигом соотношения меж-
ду анионами кислот и катионами ос-
нований крови в сторону увеличения
катионов. Бикарбонат плазмы повыша-
ется более 26 ммоль/л и pH увеличи-
вается свыше 7,45. Метаболический
алкалоз возникает в результате либо
избыточной потери кислот, в основ-
ном хлора в составе НС1, и калия из
внеклеточной жидкости организма
(тогда возникают гипокалиемические,
гипохлоремические алкалозы), либо
вследствие избыточного поступления в
организм солей щелочных металлов —
бикарбонатов и др. Поскольку в орга-
низм чаше всего вводятся натриевые
соли, например NaHCO3, то такой
алкалоз, как правило, бывает гипер-
натриемическим.
Потеря хлора часто возникает при
рвоте, особенно неукротимой рвоте
беременных, при желудочных сви-
щах, многократном промывании же-
лудка. Гипокалиемия при метаболи-
ческом алкалозе часто сопровождает-
ся гипохлоремией. Однако потеря ка-
лия может быть первичной причиной
нарушения КОС, например, при ис-
пользовании диуретиков, после об-
ширных хирургических вмешательств,
при гемолизе и других состояниях. Ме-
таболический алкалоз развивается так-
же при снижении функций околощи-
товидной железы.
Компенсаторные механизмы, раз-
вивающиеся при алкалозе, заключа-
ются в основном в снижении возбу-
димости дыхательного центра из-за
увеличения pH, а также в мобилиза-
ции почечных механизмов. Эффектив-
ность буферных систем крови при ал-
калозе выражена меньше, чем при аци-
дозе. Уменьшение минутного объема
дыхания приводит к компенсаторно-
му увеличению РСОг в крови, что вы-
зывает образование большого коли-
чества угольной кислоты, которая яв-
ляется источником ионов Н+.
Характер почечных механизмов
компенсации зависит от особенно-
стей нарушения электролитного об-
мена при алкалозе. Так, при гипо-
хлоремической форме алкалоза уси-
ливается выделение натрия и калия
почками, а при гипернатриемии,
обусловленной выведением больших
количеств бикарбонатов натрия, на-
блюдается усиление экскреции с мо-
чой NaHCO3 вследствие уменьшения
его реабсорбции в почечных каналь-
цах. Механизм этого процесса заклю-
чается в том, что при алкалозе умень-
шается секреция, ионов водорода в
просвет почечных канальцев, в связи
с чем первичная моча защелачивает-
ся, что и уменьшает реабсорбцию би-
карбоната.
Для алкалоза характерно увеличе-
ние сродства гемоглобина к кислоро-
ду, что вызывает недостаточность кис-
лородного снабжения тканей с харак-
93
. , у в
терным нарушением окислительно-
восстановительных процессов и при-
соединением внутриклеточного мета-
болического ацидоза. В свою очередь в
капиллярах малого круга кровообра-
щения наблюдается максимальное на-
сыщение гемоглобина кислородом,
использование которого, однако, из
артериальной крови уменьшается,
в связи с чем снижается артериовеноз-
ная разница по кислороду и развива-
ется гипоксия мозга.
Дыхательный алкалоз. Возникнове-
ние дыхательного алкалоза обусловле-
но первичной гипервентиляцией, ко-
торая может возникнуть вследствие
прямой стимуляции дыхательного
центра, при поражении головного
мозга, истерии и отравлении салици-
латами. Рефлекторная стимуляция ды-
хательного центра возникает, напри-
мер, вследствие сильного раздражения
хеморецепторов при горной, или вы-
сотной, болезни, когда вследствие ги-
поксии происходит раздражение ре-
цепторного аппарата сосудов и возни-
кает компенсаторная гипервентиля-
ция, снижение Рсо, в артериальной
крови. Развитие гипервентиляции мо-
жет также наблюдаться при использо-
вании аппарата искусственного дыха-
ния, а также при некоторых инфек-
ционных токсикозах.
Ведущим признаком газового алка-
лоза является уменьшение Рсо, ниже
35 мм рт. ст. и соответствующее сни-
жение концентрации ионов Н+.
При газовом алкалозе вовлекаются
как быстрые, так и медленные меха-
низмы компенсации.
Быстрый гемический механизм яв-
ляется малоэффективным, так как
буферная емкость бикарбонатной си-
стемы при щелочном значении pH
довольно низкая. Более значительная
роль в компенсации принадлежит ле-
гочному механизму. Его роль заклю-
чается в торможении возбудимости
дыхательного центра, что вызывает
уменьшение частоты и глубины дыха-
ния, в результате задерживается угле-
кислый газ. Однако из-за защелачива-
ния нарушается диссоциация оксиге-
моглобина, уменьшается кислородное
обеспечение организма с развитием
гипоксии, которая в свою очередь вле-
чет за собой развитие внутриклеточ-
ного ацидотического сдвига.
Механизм почечной, медленной
компенсации заключается в том, что
уменьшение РС02 крови при газовом
алкалозе вызывает снижение образо-
вания Н2СО3, что приводит к диссо-
циации NaHCO3 в плазме крови. Сни-
жение образования Н2СО3 приводит к
уменьшению секреции ионов Н+ эпи-
s
телием почечного канальца.
Чем меньше эта секреция, тем сла-
бее реабсорбируется Na+ и меньше
поступает в кровь ионов НСО3. Вслед-
ствие этого происходит увеличение
выделения NaHCO3 и Na2HPO4, что
и вызывает компенсаторный сдвиг
мочи в щелочную сторону и умень-
шение содержания оснований в плаз-
ме крови. При газовом алкалозе умень-
шение Рс02 усиливает переход ионов
СЕ из эритроцитов в плазму, что час-
тично компенсирует снижение содер-
жания анионов в плазме крови.
Таким образом, первичным при
газовом алкалозе является уменьшение
Рсо2. а вторичным — компенсаторное
уменьшение концентрации оснований
в крови.
К патологическим эффектам газо-
вого алкалоза при декомпенсирован-
ной его форме относится повышение
тонуса сосудов головного мозга и сер-
дца и уменьшение тонуса перифери-
ческих сосудов, что приводит к гипо-
тензии. Указанные сосудистые измене-
ния при тяжелом алкалозе могут при-
вести к коллапсу.
Избыточное выведение из организ-
ма оснований в виде натриевых, кали-
94
евых солей приводит к обезвоживанию
организма, что вызывает резкие на-
рушения обменных процессов. Умень-
шение содержания ионов ЬГ вызыва-
ет снижение концентрации ионизиро-
ванного кальция, что в свою очередь
приводит к повышению нервно-мы-
шечной возбудимости вплоть до явле-
ния тетании. Кроме того, для алкало-
за характерно увеличение сродства ге-
моглобина к кислороду, что приводит
к гипоксии, в первую очередь ткани
мозга.
Влияние изменений pH на обмен ка-
лия, кальция и магния. Ацидоз и алка-
лоз оказывают значительное влияние
на обмен К? и Са2+ в организме. На дру-
гие электролиты, такие как ионы Mg2+
и Н2РО4. нарушение КОС также ока-
зывает влияние, но именно измене-
ние обмена ионов Са2' и KJ может ока-
заться угрожающим для жизни.
Как было сказано ранее, для под-
держания pH крови основным ионом,
который экскретируется или удержи-
вается почечной системой, является
ион Н+. Однако обмен ионов И со-
пряжен с обменом других ионов. При
ацидозе в организме происходит на-
капливание ионов Н+, половина ко-
торых связывается буферными систе-
мами внутриклеточно. Для сохранения
электронейтральности клеток из нее
выходят ионы К1 (и в небольшом ко-
личестве ионы Na+), что создает ги-
перкалиемию. И наоборот, при алка-
лозе имеется недостаточность ионов
Н+, в результате чего увеличивается их
поступление из клетки во внеклеточ-
ную жидкость. Ионы Кд наоборот,
поступают в клетку, и развивается
гипокалиемия. Таким образом, с аци-
дозом связана гиперкалиемия, а с ал-
калозом — гипокалиемия.
Изменение pH артериальной кро-
ви влияет на уровень кальция в крови.
При алкалозе кальций в большем ко-
личестве связывается с белками, вы-
зывая клинический эффект гипокаль-
циемии в виде слабости, депрессии,
тетании, спазмов гладкой мускулату-
ры и аритмии. При ацидозе кальций
может освобождаться из соединений с
белками плазмы, что повышает уро-
вень ионизированного кальция, увели-
чение выделения которого через поч-
ки в течение длительного времени мо-
жет привести к развитию остеопороза,
однако этому препятствует усиление
выработки кальцитонина и угнетение
секреции паратиреоидного гормона.
При ацидозе часто наблюдается
гипомагнезиемия, проявления кото-
рой сходны с таковыми при гипокаль-
циемии.
10.3, Нарушения
кислотно-основного
состояния в полости рта
Кислотно-основное состояние в
полости рта является важным компо-
нентом местного гомеостаза. Оно обес-
печивает многие биохимические про-
цессы, как например, ре- и демине-
рализацию эмали зубов, надето- и
камнеобразование, жизнедеятельность
ротовой микрофлоры и т.д. С состо-
янием КОС в полости рта тесно свя-
заны физические и биохимические
свойства слюны, ее минерализующая
функция, активность ферментов слю-
ны, транспорт воды и ионов, мигра-
ция клеточных элементов, выражен-
ность клеточных и гуморальных фак-
торов защиты, градиент и скорость
ионообменных процессов. Поэтому на-
рушения КОС приводят к сдвигам в
гомеостатической регуляции органов
и тканей зубочелюстной системы. Все
изменения КОС в полости рта идут в
двух противоположных направлениях:
в сторону ацидоза или в сторону ал-
калоза. Факторов, дестабилизирующих
КОС в полости рта, много. К ним от-
95
носятся пища, вода, состав воздуха,
метеорологические и профессиональ-
ные факторы, курение и иные вред-
ные привычки, средства гигиены, ле-
карственные препараты и лечебные
воздействия, наконец, пломбы и про-
тезы зубов. С прогрессом цивилизации
число таких факторов не уменьшает-
ся, а увеличивается. Полость рта — это
своеобразная морфологически и функ-
ционально ограниченная экологиче-
ски открытая биосистема.
В регуляции КОС полости рта уча-
ствуют жидкости, ткани, органы и ана-
томические образования. На рис. 10.4
приведена схема основных взаимодей-
ствий в системе регуляции КОС, из
которой видно, что основной жид-
костью в полости рта, реализующей
ионообменные реакции между разны-
ми зонами, тканями и органами, яв-
ляется ротовая жидкость, или смешан-
ная слюна. К ней прибавляется десне-
вая жидкость, выделяющаяся из дес-
невого желобка.
Основные механизмы регуляции кис-
лотно-основного состояния в полости
рта. Слюна является основной жидко-
стью полости рта, кроме того, сюда
постоянно выделяется десневая и тка-
невая жидкость, диффундирующие
через слизистую оболочку.
Секреция слюны в железах прохо-
дит два этапа. Сначала в ацинусах
слюнных желез образуется первичный
изотонический секрет, состав и свой-
ства которого определяются пассив-
ным транспортом ионов и действием
электрофизиологических механизмов.
Затем в протоках желез осуществляет-
ся контроль и коррекция первичного
секрета в зависимости от его состава
и физиологической необходимости.
При этом затрагиваются кислотно-ос-
новные свойства секретируемой слю-
ны (рис. 10.5).
Адаптационно-приспособтельные и защитные реакции макроорганизма
Рис. 10.4. Схема основных взаимодействий в системе регуляции кислотно-основного
состояния полости рта
96
Первичная слюна
pH 7,4
Секрет слюнной
железы
pH 7,2
Рис. 10.5. Система ионного транспорта в канальцах слюнных желез, влияющая на кислот-
но-основной состав слюны. ИКП — интерстициальные клетки протока
Интерстициальные клетки прото-
ка участвуют в формировании гема-
тосаливарного барьера, впервые опи-
санного Ю.А. Петровичем, обладаю-
щего высокой селективностью к ионам.
Избыток ионов водорода вместе с
ионами натрия из протока железы
путем пассивной реабсорбции посту-
пают в кровь, что ведет к снижению
кислотности слюны. Айоны НСО3 из
сыворотки крови и тканевой жидко-
сти избирательно поступают в слюну
путем активного транспорта, повышая
ее щелочность. За счет такого механиз-
ма регуляции pH секретируемой слю-
ны может заметно (на десятые доли
pH) отличаться от всегда стабильно-
го значения pH крови 7,4. Смешанная
слюна является главным регулятором
КОС в полости рта. Реализация функ-
ций слюны существенно зависит от
скорости ее секреции, количества в
полости рта и реологических свойств
(вязкости, поверхностного натяже-
ния).
Взаимодействие между микробным
зубным налетом и ротовой жидкостью.
Взаимодействия, происходящие в си-
стеме «зубной налет — ротовая жид-
кость», являются наиболее частыми,
быстрыми и выраженными. Микроб-
ный зубной налет является сильным
фактором дестабилизации КОС в ро-
товой жидкости. Изменение КОС в
97
Рис. 10.6. Схема основных взаимодействий в системе «зубной налет — ротовая жидкость»
при типовых нарушениях КОС
ротовой жидкости может происходить
как в сторону ацидоза, так и алкалоза
(рис. 10.6). Ацидоз развивается в зубном
налете чрезвычайно быстро вследствие
преобладания ацидогенной микрофло-
ры, в основном стрептококков, фер-
ментирующих простые углеводы. По-
этому с первых минут употребления
сладкой пищи концентрация ионов
водорода в зубном налете возрастает
лавинообразно.
В толще зубного налета действуют
те же буферные системы, что и в слю-
не. Однако из-за низких диффузных
свойств налета их действие практиче-
ски сводится к нулю. Кислоты смыва-
ются ротовой жидкостью, реакция
которой (с учетом буферных свойств)
98
изменяется в кислую сторону. Деми-
нерализующие свойства смешанной
слюны нарастают, а при pH ниже
критического (6,2—6,0) она полно-
стью утрачивает свои минерализу-
ющие свойства. Одновременно микро-
флора из слюны забирает ионы гидро-
фосфата, которые использует в реак-
циях фосфорилирования, требующих
энергетических затрат.
Длительный или часто повторяю-
щийся ацидоз на поверхности эмали
зуба приводит к ее деминерализации
и развитию кариеса. Наиболее вероя-
тен такой процесс в местах постоян-
ного скопления ацидогенной микро-
флоры (фиссуры и ямки, пришеечная
зона и контактные поверхности зубов).
Эмаль зубов в этом случае начинает
выполнять роль своеобразной буфер-
ной системы, принимающей участие
в связывании ионов водорода и, сле-
довательно, в уменьшении ацидоза в
полости рта. Поэтому высокую актив-
ность кариозного процесса можно рас-
сматривать как результат длительной
декомпенсации адаптационных реак-
ций, направленных на борьбу с аци-
дозом в полости рта.
Алкалоз в зубном налете и ротовой
жидкости развивается не так быстро,
как ацидоз, но тем не менее измене-
ния реакции в щелочную сторону мо-
гут быть весьма выражены. Главным
источником оснований в зубном на-
лете и ротовой жидкости является
мочевина. Некоторые микроорганизмы
зубного и язычного налета (в основ-
ном, пародонтопатогенные) утилизи-
руют мочевину, которая является суб-
стратом для образования аммиака
с помощью фермента уреазы. Превра-
щение накопившегося аммиака в ка-
тион аммония является причиной
алкалоза. В ротовую жидкость мочеви-
на может попадать несколькими пу-
тями: с пищей, секретом слюнных
желез (нитраты и нитриты), с десне-
вой жидкостью, с плазмой крови при
кровоточивости десны и слизистой
оболочки, а также из распавшихся
тканей. Мочевина также может синте-
зироваться микрофлорой из амино-
кислот, содержащихся в десневой
жидкости, зубном налете и смешан-
ной слюне (Т-аргинин).
Важным результатом алкалоза в
ротовой жидкости и зубном налете
является его минерализация, ведущая
к образованию зубного камня, чему
также способствует увеличение выде-
ления десневой жидкости. Образуется
он более чем у 80 % людей. Процесс
камнеобразования в условиях алкало-
за сопровождается повышением в ро-
товой жидкости концентрации элект-
ролитов (ионов Са2\ НРО42 , С1-, К\
Mg2+ и др.), недостаточным синтезом
защитных белков и нарушением их
структуры. Зубной камень становится
в полости рта дополнительной буфер-
ной системой, образующейся в усло-
виях длительной декомпенсации адап-
тационных реакций организма, на-
правленных на борьбу с алкалозом.
Образование зубного камня уменьша-
ет алкалоз в полости рта путем связы-
вания ионов гидрофосфата и ионов
гидроксила.
Таким образом, декомпенсирован-
ные нарушения в системе взаимодей-
ствия «зубной налет — ротовая жид-
кость» являются важной причиной
развития наиболее распространенных
заболеваний зубов и пародонта. Деми-
нерализация эмали в случае ацидоза
приводит к развитию кариеса зубов.
Образование камня в случае алкалоза
наряду с другими факторами (во мно-
гом также зависящими от местного
алкалоза) способствует усугублению
воспалительной реакции в тканях па-
родонта.
Помимо зубного налета, выражен-
ное влияние на КОС в полости рта
оказывает налет на языке. Его микро-
99
флора, включающая большую долю
анаэробных микроорганизмов, прини-
мает участие в образовании зубного
налета, а также кислот и оснований
в смешанной слюне, оказывает подав-
ляющее действие на ацидогенную мик-
рофлору. Мышечная система челюст-
но-лицевой области и полости рта яв-
ляется немаловажным фактором ре-
гуляции КОС. Жевание, моторика губ
и щек способствуют более интенсив-
ному слюноотделению, активной экс-
курсии ротовой жидкости, удалению
пищевых остатков. В этом плане осо-
бую роль играет язык. Он не только
участвует в формировании пищевого
комка и самоочищения ротовой по-
лости. Кончик языка является механи-
ческим регулятором КОС, особенно
в области оральных и окклюзионных
поверхностей зубов. Являясь одной из
наиболее «чистых» зон в полости рта,
почти лишенной микробного налета,
кончик языка распределяет во рту
выделяющуюся слюну, перемещает ее
и тем самым ускоряет ионообменные
процессы. Мышечные сокращения,
связанные с жеванием, глотанием и
речью, способствуют опорожнению
слюнных желез.
Методы оценки кислотно-основно-
го состояния в полости рта. Оценка
КОС в полости рта дает стоматологу
полезную информацию для ранней
диагностики, прогнозирования, мо-
ниторинга лечения и профилактики
основных стоматологических заболе-
ваний. Она позволяет выбирать мето-
ды патогенетического лечения, про-
водить грамотную и адекватную кор-
рекцию питания, привычек, гигиены,
а при необходимости — планировать
ортопедическое и ортодонтическое ле-
чение, хирургические вмешательства.
Для оценки КОС в полости рта мо-
гут использоваться различные показа-
тели. Точным, быстрым и доступным
является потенциометрический метод,
для которого используют лаборатор-
ные pH-метры со стрелочной или циф-
ровой индикацией, снабженные чув-
ствительным к ионам водорода изме-
рительным электродом и вспомога-
тельным электродом сравнения со ста-
бильным электрическим потенциалом.
Определение pH слюны или су-
спензии микробного налета проводят
стандартными стеклянными электро-
дами. При этом исследуемую жидкость
помещают в маленькую кювету. Для
определения pH непосредственно во
рту более удобны металлоксидные из-
мерительные электроды из сурьмы или
специальные оливы, в которых запа-
яны измерительный и сравнительный
электроды. Существует радиометриче-
ский метод определения pH во рту (на
расстоянии).
Величина pH ротовой жидкости у
одних и тех же лиц без какой-либо
стимуляции отличается постоянством.
В течение суток происходят закономер-
ные временные колебания pH слюны:
утром он ниже, чем в середине дня, и
имеет тенденцию к повышению вече-
ром. Ночью pH смешанной слюны
ниже, чем днем. Наряду с суточным
ритмом изменений pH ротовой жид-
кости отмечено снижение его значе-
ний с возрастом. Снижение pH наблю-
дается у женщин во время беремен-
ности. В разных участках полости рта
значение показателя pH различное: на
слизистой оболочке твердого нёба ре-
акция на 0,7 —1,2 ед. более щелочная,
чем в других областях, в области ниж-
ней тубы она на 0,3—0,8 ед. более ще-
лочная, чем в области верхней.
В 1940 г. американский стоматолог
Р. Стефан после аппликаций на зуб-
ные ряды растворов глюкозы и саха-
розы наблюдал быстрое снижение pH
в зубном налете с последующим бо-
лее медленным возвратом к исходно-
му уровню. Такое изменение pH на-
лета или смешанной слюны в резуль-
100
к- и
<-е-
Рис. 10.7. Кривая (кривая Стефана) изменения pH смешанной слюны после употребле-
ния сахарозы (С):
рН| — начальное значение pH; А — амплитуда кривой; Т, — длительность катакроты; Та — дли-
тельность анакроты; рНк — критическое значение pH; S — интенсивность критического значения
pH; рНм — минимальное значение pH
тате микробного гликолиза сахаров
получило название кривой Стефана
(рис. 10.7). В.А. Румянцев выделяет
в этой кривой следующие информа-
я-ы
2,М
*. --
к.-е-
Sfc-'-
я га
тивные расчетные показатели:
амплитуда кривой pH Стефана
А = рН]-рНм; (1)
угловой коэффициент катакроты
Кк = А/Тк; (2)
» :а
те-
чь _э.
угловой коэффициент анакроты
Ка = А/Та; (3)
коэффициент асимметрии
К=Кт/Ка; (4)
интенсивность критического сни-
жения pH
s = (Тк +Та)(рНк -рНм)2
2(рН,-рНм)
Амплитуда кривой является наибо-
лее информативным показателем, по-
скольку' характеризует кислотопроду-
цирующую активность ротовой мик-
рофлоры и эффективность механизмов
регуляции КОС. Чем больше ампли-
туда кривой, тем больше вырабаты-
вается в ответ на стимуляцию угле-
водом микрофлоры органических кис-
лот (преимущественно лактата) и тем
меньше возможностей у систем регу-
ляции КОС ликвидировать ацидоз. Зна-
чение коэффициента катакроты воз-
растает с увеличением скорости мик-
робной кислотопродукции и в боль-
шей степени, чем амплитуда, харак-
теризует ее ацидогенную активность.
Коэффициент анакроты, наоборот,
говорит о способности систем регуля-
ции КОС восстанавливать гомеостаз.
С помощью коэффициента асим-
метрии можно судить о степени де-
стабилизирующего действия на КОС
углеводсодержаших продуктов. Интен-
сивность критического снижения pH
характеризует выраженность запре-
дельных изменений КОС, которые
могут привести к развитию патологии
101
W “'W$-
(деминерализация твердых тканей зу-
бов). Перечисленные показатели кри-
вой Стефана отражают кратковремен -
ные нарушения КОС в полости рта.
Дж. Никифрук (G.Nikifruk) приводит
данные о том, что суточная интенсив-
ность критического снижения pH в
зубном налете в несколько раз боль-
ше у кариесвосприимчивых лиц по
сравнению с кариесустойчивыми.
Использование в качестве стиму-
лятора ацидогенной ротовой микро-
флоры тестового углеводсодержаше-
го продукта (одинакового по составу,
концентрации и времени примене-
ния) позволило использовать кривую
Стефана для оценки подавляющего
действия на микрофлору различных
средств. Сравнение амплитуд тестовых
кривых pH в ротовой жидкости до и
после применения противомикробных
средств позволяет оценить степень,
длительность их подавляющего дей-
ствия, а также сравнивать эффектив-
ность разных концентраций, наполни-
телей (растворителей), длительность
применения. Способ оказался полезным
также в оценке эффективности средств
гигиены полости рта и действия на КОС
во рту пищевых продуктов.
Водородный показатель и пищевые
продукты. Кислотосодержашие пище-
вые продукты и напитки (фрукты,
соки и др.) вызывают резкое измене-
ние pH слюны в кислую сторону: ниже
5,0. Если пища недолго задерживается
в полости рта, эти изменения крат-
ковременны и быстро компенсируют-
ся буферными системами выделив-
шейся слюны. Более длительное при-
сутствие во рту таких продуктов мо-
жет оказывать разрушающее действие,
например, вызывать эрозию твердых
тканей зубов. Напитки, содержащие
сахарозу (кока-кола, пепси-кола, фан-
та, лимонад, сладкие газированные
напитки), заметно снижают pH зуб-
ного налета.
Наиболее ацидогенными в пище-
вых продуктах являются ди- и моно-
сахариды. Среди них на первом месте
стоит сахароза. Ее особая ацидо- и ка-
риесогенность объясняется очень бы-
строй ферментацией в зубном налете
и высокой способностью стимулиро-
вать выработку экстрацеллюлярных
полисахаридов (рис. 10.8).
Сахара можно расположить в по-
рядке убывания удельного кислото-
продуцирующего потенциала следую-
щим образом:
I) сахароза;
2) инвертный сахар;
3) глюкоза;
4) фруктоза;
5) мальтоза;
6) галактоза;
7) лактоза.
Длительность и выраженность сни-
жения pH после употребления угле-
водной пищи во многом определяет-
ся такими характеристиками, как вре-
мя нахождения в полости рта, кон-
центрация сахаров в продукте, состав
и количество ротовой микрофлоры,
скорость слюноотделения и прогла-
тывания продукта и слюны, частота
приема пиши. Уже через 30 с после
употребления углеводной пищи кон-
центрация сахара в смешанной слю-
не резко возрастает, а затем снижа-
ется. Уменьшение концентраций про-
исходит в основном за счет адсорб-
ции сахаров в составе микробных по-
лисахаридов. Существенную роль в
задержке углеводов во рту играет про-
цесс самоочищения (слюна, язык).
Наиболее выраженным ацидогенным
потенциалом обладают такие продук-
ты, как сахар, шоколад, изделия из
сладкого сдобного теста, кексы, хлеб,
шоколадные конфеты, пирожные,
карамель, мороженое. Низкой ацидо-
генностью в сравнении с сахарами
обладают коровье и материнское мо-
локо.
102
...
Рис. 10.8. Направление основных метаболических процессов в полости рта
Наряду с пищевыми продуктами,
вызывающими ацидоз в полости рта,
существует немало продуктов, изме-
няющих КОС в щелочную сторону,
к ним относятся орехи, сыр (особен-
но сорта «Чеддер»), ментол. Это дей-
ствие объясняется присутствием в них
аммонийсодержащих веществ, мочеви-
ны и веществ, которые при диссоциа-
ции образуют ионы, активно связыва-
ющие ионы водорода, вследствие чего
pH слюны повышается на 0,5—0,7.
Контрольные вопросы
1. Какие виды патологии КОС вы зна-
ете?
2. Назовите основные буферные си-
стемы.
3. Какие показатели используют в диа-
гностике нарушений КОС?
4. Что такое компенсированные и деком-
пенсированные формы нарушения КОС?
5. Назовите причины развития дыха-
тельного ацидоза. Какие компенсаторные
механизмы формируются при этой форме
патологии КОС?
6. Назовите причины развития метабо-
лического ацидоза. Какие компенсаторные
механизмы формируются при данной фор-
ме патологии КОС?
7. Назовите причины развития дыха-
тельного алкалоза. Какие компенсаторные
механизмы формируются при этой форме
патологии КОС?
8. Назовите причины развития метабо-
лического алкалоза. Какие компенсатор-
ные механизмы формируются при такой
форме патологии КОС?
9. Как изменяются показатели крови
при разных формах нарушения КОС?
10. Назовите основные формы наруше-
ния КОС в полости рта.
И. Приведите основные механизмы
сдвигов pH в ротовой полости.
12. Какие существуют принципы диа-
гностики нарушения КОС в полости рта?
ГЛАВА 11
ГИПОКСИЯ
11.1. Основные
определения
и классификация
гипоксических состояний
Необходимым условием нормаль-
ной жизнедеятельности любой био-
логической структуры является не-
прерывное потребление достаточно-
го количества энергии. Эта энергия
расходуется на пластические процес-
сы в организме, т.е. на сохранение и
обновление элементов, входящих в со-
став данной структуры, и на обеспе-
чение ее функций.
Все животные, являющиеся гете-
ротрофами, получают необходимую
им энергию из химических связей по-
ступающих с пищей углеводов, жиров
и белков (одной из форм аккумуля-
ции энергии термоядерных процессов,
происходящих на солнце). Однако
клетки животных организмов не спо-
собны непосредственно использовать
энергию, содержащуюся в химических
связях питательных веществ. Эти веще-
ства (получившие в данном случае
название субстратов) должны пред-
варительно пройти многочисленные
превращения, совокупность которых
называется биологическим окислени-
ем. В результате биологического окис-
ления энергия субстратов переходит в
своеобразную, легко утилизируемую
форму фосфатных связей макроэрги-
ческих соединений, среди которых
ключевое место занимает АТФ.
104
Основная часть макроэргов образу-
ется в митохондриях, в которых про-
исходит сопряженное с фосфорили-
рованием окисление субстратов, для
чего, очевидно, необходим кислород.
Следовательно, для нормального энер-
гообеспечения жизненных процессов
необходимо, чтобы в митохондрии
постоянно поступало достаточное ко-
личество субстратов и кислорода, про-
исходила эффективная их утилизация
и непрерывно образовывалось доста-
точное количество АТФ, компенсиру-
ющее непрерывный расход энергии.
В нормальных условиях такое со-
ответствие обычно соблюдается, что
обеспечивается координированной
деятельностью многочисленных регу-
ляторных механизмов разных уровней,
относящихся к различным физиоло-
гическим системам и биохимическим
процессам. Если в результате каких-
либо причин указанное соответствие
нарушается, возникает абсолютная
или относительная недостаточность
биологического окисления, приводя-
щая к энергетической необеспеченно-
сти жизненных процессов и законо-
мерным метаболическим, функцио-
нальным и морфологическим наруше-
ниям вплоть до гибели и распада жи-
вой структуры. При этом возникают
также разнообразные приспособи-
тельные и компенсаторные реакции.
Совокупность всех этих процессов по-
лучила название «гипоксия» (от греч.
hypo — под. ниже и лат. oxygenium —
кислород). В таком понимании сино-
нимами гипоксии являются распро-
страненные термины «кислородное го-
лодание» и «кислородная недостаточ-
ность».
В научной литературе (иностран-
ной, а иногда и в отечественной) до
адекватное текущим потребностям
организма биологическое окисление,
может приводить к его недостаточно-
сти, т.е. к возникновению гипоксии.
В зависимости от этиологии, ско-
рости развития и продолжительности
настоящего времени наряду с гипок-
сией встречается термин «аноксия», в
строгом смысле означающий полное
гипоксического состояния, степени
гипоксии, реактивности организма
проявления гипоксии могут значитель-
<» 13V-
* ~?0-
r-.ni-
2ЛЯ
л ТОД.
• -ер-
Я-1 - -ОВ
*_:ии
Ct <о-
>--_ия
" оГ>.7а-
Мг зу-
отсутствие кислорода или полное пре-
кращение окислительных процессов.
Однако таких состояний при жизни
организма никогда не бывает, и тер-
мин считается устаревшим и неудач-
ным. По тем же причинам неадекватен
термин «аноксемия», иногда исполь-
зуемый в качестве синонима «гипок-
семии» (пониженному напряжению и
содержанию кислорода в крови).
Иногда в научной зарубежной ли-
тературе (а изредка и в нашем обихо-
де) в качестве синонима гипоксии ис-
пользуют термин «асфиксия». Такое
но варьировать, сохраняя, однако,
основные существенные особенности.
Таким образом, гипоксию можно
определить как типовой патологиче-
ский процесс, возникающий в резуль-
тате недостаточности биологического
окисления и связанной с ней энерге-
тической необеспеченностью жизнен-
ных процессов.
В зависимости от причин возник-
новения и механизмов развития раз-
личают гипоксию, обусловленную не-
достатком кислорода во вдыхаемом
воздухе, недостаточным поступлени-
«Й20-
ta -:то
Ик-ой
~ие
~-ая
:ть
-ей,
.70-
•лм
а-о-
1Ж -о-
де-
отождествление неправильно,так как
асфиксия или «удушье» — это острая
недостаточность легочного газообме-
на, развивающаяся в результате грубых
нарушений внешнего дыхания. Возни-
кающая при этом гипоксия представ-
ляет собой лишь одну из частных ее
форм, всегда сопровождающуюся рез-
ко выраженной гиперкапнией.
Гипоксия встречается весьма час-
то и служит патогенетической осно-
вой или важным компонентом мно-
жества различных заболеваний. Ника-
ких сколько-нибудь существенных «за-
пасов» АТФ в организме не существу-
ет, резервы кислорода также весьма
незначительны; в некоторых случаях
может возникнуть и дефицит субстра-
тов биологического окисления; сам
процесс утилизации кислорода и суб-
стратов в митохондриях и образования
АТФ включает множество сложных ре-
акций. Поэтому понятно, что наруше-
ние любого из многочисленных зве-
ньев, обеспечивающих эффективное,
ем его в организм, недостаточным
транспортом к клеткам и нарушени-
ем утилизации в митохондриях. Соот-
ветственно выделяют несколько ос-
новных типов гипоксии.
1. Экзогенный:
а) гипобарический;
б) нормобарический.
2. Респираторный (дыхательный).
3. Циркуляторный (сердечно-сосу-
дистый).
4. Гемический (кровяной).
5. Тканевый (первично-тканевый).
6. Перегрузочный (гипоксия на-
грузки).
7. Субстратный.
8. Смешанный.
По критерию распространенности
гипоксического состояния различают
гипоксию:
местную (локальную);
общую (генерализованную).
По скорости развития и длительно-
сти существует гипоксия:
молниеносная;
кот
:и-
105
острая;
подострая;
хроническая.
По степени тяжести выделяют ги-
поксию:
легкую;
умеренную;
тяжелую;
критическую (смертельную).
11.2. Этиология
и патогенез отдельных
типов гипоксии
В начале этого подраздела приведем
некоторые обозначения и норматив-
ные величины.
Ратмо? ~ парциальное дав-
ление кислорода в атмосфер-
ном воздухе, мм рт. ст..150—160
РАО. — парциальное давление
кислорода в альвеолярном про-
странстве. мм рт. ст....100—110
РоО, ~ напряжение кислорода,
растворенного в плазме артери-
альной крови, мм рт. ст.85 — 95
Рго2 — напряжение кисло-
рода, растворенного в плазме
венозной крови, мм рт. ст... 35—40
$со2 — насыщение гемогло-
бина кислородом в артери-
альной крови, %.........96—98
SrO, — насыщение гемогло-
бина кислородом в венозной
крови, % ...............58 — 62
Voo2 — объемное содержание
кислорода в артериальной кро-
ви, об. %...............19-20
VL,o7 — объемное содержание
кислорода в венозной крови,
об. %...................12 -15
Р«со2 — напряжение двуокиси
углерода в плазме артериальной
крови, мм. рт. ст.......35—45
Экзогенный тип гипоксии. Этот тип
гипоксии возникает вследствие умень-
шения парциального давления кисло-
рода во вдыхаемом воздухе.
Гипобарическая гипоксия. Данный
тип гипоксии обусловлен общим сни-
жением барометрического давления и
наблюдается при подъеме в горы или
в негерметичных летательных аппара-
тах без индивидуальных кислородных
систем (горная, или высотная, бо-
лезнь).
Заметные нарушения обычно отме-
чаются при Ро, примерно 100 мм рт. ст.
(что соответствует высоте около 3 500 м);
при 50—55 мм рт. ст. (8000—8500 м)
возникают тяжелые расстройства, не-
совместимые с жизнью. В специальных
целях дозированную гипобарическую
гипоксию вызывают путем постепенно-
го откачивания воздуха из барокамер,
в которых находятся испытуемые люди
или экспериментальные животные,
имитируя тем самым подъем на высоту.
Нормобарическая гипоксия. Такой тип
гипоксии развивается при нормальном
общем барометрическом давлении,
но сниженном парциальном давлении
кислорода во вдыхаемом воздухе, на-
пример, при нахождении в замкнутых
помещениях малого объема, работах в
шахтах, при неисправностях систем
кислородообеспечения в кабинах ле-
тательных аппаратов, подводных лод-
ках, специальных защитных костюмах,
а также при некоторых неисправно-
стях или неправильном использовании
наркозно-дыхательной аппаратуры.
Патогенетической основой экзоген-
ного типа гипоксии во всех случаях
является артериальная гипоксемия, т.е.
уменьшение напряжения кислорода е
плазме артериальной крови, приводя-
щее к недостаточному насыщению ге-
моглобина кислородом и общему со-
держанию его в крови. Дополнитель-
ное отрицательное влияние на орга-
низм может оказывать гипокапния,
нередко развивающаяся при экзоген-
ной гипоксии в результате компенса-
торной гипервентиляции легких и при-
водящая к ухудшению кровоснабже-
106
~ый
: ЛИ-
ЛЯ и
или
сра-
лых
00-
~ме-
~. ст.
м);
м)
це-
лых
кую
-:но-
•-ер,
ади
-:ые,
.эту.
тип
ном
-ИИ,
НИИ
ма-
лых
"ах в
:тем
ле-
: од-
лах,
а ио-
нии
~ен-
-:аях
т.е.
ла в
тя-
: ге-
со-
ель-
р га-
ния,
ен-
нса-
три-
'же-
ния мозга, сердца, нарушениям элек-
тролитного баланса и газовому алка-
лозу.
Дыхательный (респираторный) тип
гипоксии. Эта гипоксия возникает в
результате недостаточности газообме-
на в легких в связи с альвеолярной
гиповентиляцией, нарушениями ле-
гочного кровотока, вентиляционно-
перфузионных соотношений, избы-
точным вне- и внутрилегочным шун-
тированием венозной крови или при
затруднении диффузии кислорода в
легких. Патогенетической основой рес-
пираторной гипоксии, так же как и
экзогенной, является артериальная
гипоксия, в большинстве случаев со-
четающаяся с гиперкапнией. В отдель-
ных случаях в связи с тем, что СО2
диффундирует через альвеолокапил-
лярную мембрану примерно в 20 раз
легче, чем О2, возможна гипоксемия
без гиперкапнии.
Сердечно-сосудистый (циркулятор-
ный) тип гипоксии. Болезнь развивает-
ся при нарушениях кровообращения,
приводящих к недостаточному крово-
снабжению органов и тканей и, сле-
довательно, к недостаточному их снаб-
жению кислородом. Уменьшение ко-
личества крови, протекающей через
капилляры в единицу времени, может
быть обусловлено обшей гиповолеми-
ей, т.е. уменьшением объема крови в
сосудистом русле (при массивной кро-
вопотере или плазмопотере, обезво-
живании организма) и нарушениями
функций сердца и сосудов. Расстрой-
ства сердечной деятельности могут
быть следствием повреждения миокар-
да, перегрузки сердца и нарушений
экстракардиальной регуляции, приво-
дящих к уменьшению минутного объе-
ма сердца. Циркуляторная гипоксия
сосудистого происхождения может
быть связана с чрезмерным увеличе-
нием емкости сосудистого русла и де-
понированной фракции крови вслед-
ствие пареза сосудистых стенок в ре-
зультате экзо- и эндогенных токсиче-
ских влияний, аллергических реакций,
нарушений электролитного баланса,
при недостаточности глюкокортикои-
дов, минералокортикоидов и некото-
рых других гормонов, а также при на-
рушениях рефлекторной и центроген-
ной вазомоторной регуляции и других
патологических состояниях, сопро-
вождающихся падением тонуса сосу-
дов.
Гипоксия может возникать в связи
с первичными расстройствами мик-
роциркуляции: распространенными
изменениями стенок микрососудов,
агрегацией форменных элементов
крови, повышением ее вязкости, свер-
тываемости и другими факторами, за-
трудняющими продвижение крови че-
рез капиллярную сеть, вплоть до пол-
ного стаза. Причиной нарушений мик-
роциркуляции может стать избыточ-
ное артериоловенулярное шунтирова-
ние крови, обусловленное спазмом
прекапиллярных сфинктеров (напри-
мер, при острой кровопотере).
Особое место занимает гипоксия,
связанная с нарушением транспорта
кислорода в клетки на внесосудистом
участке микроциркуляторной системы:
периваскулярном, межклеточном и
внутриклеточном пространствах, ба-
зальной и клеточной мембранах. Та-
кая форма гипоксии возникает при
ухудшении проницаемости мембран
для кислорода, при интерстициальном
отеке, внутриклеточной гипергидра-
тации и других патологических изме-
нениях межклеточной среды.
Циркуляторная гипоксия может
носить локальный характер при недо-
статочном притоке крови к отдельно-
му органу или участку ткани или за-
труднении оттока крови при ишемии,
венозной гиперемии.
Отдельные гемодинамические по-
казатели в разных случаях циркулятор-
107
ной гипоксии могут варьировать в
широких пределах. Для газового со-
става крови в типичных случаях ха-
рактерно нормальное напряжение и
содержание кислорода в артериальной
крови, снижение этих показателей в
смешанной венозной крови и соот-
ветственно высокая артериовенозная
разница по кислороду. Исключением
могут стать случаи распространенно-
го прекапиллярного шунтирования,
когда значительная часть крови пе-
реходит из артериальной системы в
венозную, минуя обменные микро-
сосуды, в результате чего в венозной
крови остается больше кислорода, и
степень венозной гипоксемии не от-
ражает реальную тяжесть гипоксии
лишенных капиллярного кровотока
органов и тканей.
Следовательно, для оценки генера-
лизованной циркуляторной гипоксии
такой интегральный показатель, как
РоО, (при условии нормальных значе-
ний РаО2, SoO2 и VaO,), должен исполь-
зоваться с учетом возможных искаже-
ний его значения для реально суще-
ствующей в организме ситуации.
Кровяной (гемический) тип гипок-
сии. Данное состояние возникает в
результате уменьшения эффективной
кислородной емкости крови вслед-
ствие недостаточного содержания ге-
моглобина при анемиях*, гидремии и
при нарушении способности гемогло-
бина связывать, транспортировать и
отдавать тканям кислород.
Выраженные анемии могут быть
обусловлены подавлением костномоз-
гового кроветворения в результате его
истощения, повреждения токсически-
ми факторами, ионизирующей ради-
ацией, лейкозным процессом и мета-
* Гемический тип гипоксии иногда назы-
вают «анемическим», что неправильно. Анеми-
ческая гипоксия является лишь одной из мно-
гочисленных форм гемической гипоксии.
стазами опухолей, а также при дефи-
ците компонентов, необходимых для
нормального эритропоэза и синтеза
гемоглобина (железа, витаминов, эри-
тропоэтина и др.), и при усиленном
гемолизе-эритронитов.
Кислородная емкость крови пони-
жается при гемодилюции различного
происхождения, например во второй
стадии постгеморрагического перио-
да, при вливании значительных объе-
мов физиологического раствора, раз-
личных кровезаменителей.
Нарушения кислородтранспорт-
ных свойств крови могут развиваться
при качественных изменениях гемо-
глобина.
Наиболее часто такая форма геми-
ческой гипоксии наблюдается при от-
равлении оксидом углерода (угарным
газом), приводящем к образованию
карбоксигемоглобина (НЬСО — комп-
лекс-ярко-красного цвета); метгемо-
глобинообразователями, при некото-
рых врожденных аномалиях гемогло-
бина, а также при нарушениях физи-
ко-химических свойств внутренней
среды организма, влияющих на про-
цессы его оксигенации в капиллярах
легких и дезоксигенации в тканях.
Оксид углерода обладает чрезвы-
чайно высоким сродством к гемогло-
бину, почти в 300 раз превосходя срод-
ство к нему кислорода и образуя ли-
шенный способности транспортиро-
вать и отдавать кислород карбоксиге-
моглобин.-
Интоксикация оксидом углерода
возможна в различных производствен-
ных условиях: металлургических цехах,
на коксохимических, кирпичных и
цементных заводах, различных хими-
ческих производствах, а также в гара-
жах, на городских магистралях с ин-
тенсивным автотранспортным движе-
нием, особенно при значительном
скоплении автотранспорта в безвет-
ренную погоду и т. п. Случаи отравле-
ния оксидом углерода нередки в жи-
лых помещениях при неисправности
газовых приборов или печного отопле-
ния, а также при пожарах. Даже при
относительно небольших концентра-
циях оксида углерода в воздухе тяже-
лая гипоксия может наступить через
несколько минут; при длительном
вдыхании опасны даже минимальные
концентрации оксида углерода. Так,
при содержании примерно 0,005 %
оксида углерода в воздухе до 30 % ге-
моглобина превращается в НЬСО; при
концентрации 0,01 % образуется око-
ло 70 % НЬСО, что является смертель-
ным. При устранении СО из вдыхае-
мого воздуха происходит медленная
диссоциация НЬСО и восстановление
нормального гемоглобина.
Метгемоглобин — MtHb (окрашен-
ный в темно-коричневый цвет) — от-
личается от нормального НЬ тем, что
железо гема в нем находится не в виде
Fe2+, а окислено до Fe3+. Таким обра-
зом, MtHb представляет собой «истин-
но» окисленную форму НЬ, причем к
дополнительной валентности железа в
качестве лиганда обычно присоединя-
ется ион гидроксила (ОН). Выполнять
транспорт кислорода MtHb не спосо-
беьц Небольшие «физиологические»
количества метгемоглобина постоян-
но образуются в организме под воз-
действием активных форм кислоро-
да; патологическая метгемоглобине-
мия возникает при воздействии боль-
шой группы веществ — так называе-
мых метгемоглобинообразователей.
К ним относятся нитраты и нитриты,
оксиды азота, производные анилина,
бензола, некоторые токсины инфек-
ционного происхождения, лекарст-
венные вещества (фенозепам, амидо-
пирин, сульфаниламиды) и др. Зна-
чительные количества MtHb могут об-
разоваться при накоплении в организ-
ме эндогенных пероксидов и других
активных радикалов). При этом важ-
но, что в каждом из четырех гемов
молекулы гемоглобина атом железа
окисляется практически независимо
от других гемов той же молекулы. Воз-
никающие в результате частично «ис-
каженные» молекулы лишены нор-
мального «гем-гем» взаимодействия,
определяющего оптимальную способ-
ность гемоглобина связывать кислород
в легких и отдавать его в тканях по
закону S-образной кривой диссоциа-
ции оксигемоглобина. В связи с этим
превращение, например, 40 % НЬ в
MtHb приводит к ухудшению снабже-
ния организма кислородом в гораздо
большей степени, чем, например, де-
фицит 40 % гемоглобина при анеми-
ях, гемодилюции и т.п.
Процесс образования MtHb носит
обратимый характер, однако его вос-
становление в нормальный гемогло-
бин происходит относительно медлен-
но в течение многих часов.
Кроме НЬСО и MtHb при различ-
ных интоксикациях возможно образо-
вание и других соединений НЬ, кото-
рые плохо переносят О2: нитрокси-НЬ,
карбиламин-Hb и др.
Ухудшение транспортных свойств
гемоглобина может быть обусловлено
наследственными дефектами строения
его молекулы. Такие патологические
формы НЬ могут обладать как пони-
женным, так и значительно повышен-
ным сродством к О2, что сопровожда-
ется затруднением присоединения О2
в легких или его отдачи в тканях.
Неблагоприятное влияние на усло-
вия оксигенации и дезоксигенации НЬ
могут оказывать некоторые сдвиги
физико-химических свойств среды:
pH, РСО2, концентрации электролитов
и др. Смещение кривой насыщения НЬ
может также возникать при гиперок-
сии в результате повреждения систе-
мы гликолиза в эритроцитах и изме-
нения содержания в них 2,3-дифосфо-
глицерата. Значительное ухудшение
переноса и отдачи кровью 02 насту-
пает также при изменениях физиче-
ских свойств эритроцитов, их значи-
тельной агрегации и сладже.
Для гемической гипоксии характер-
но сочетание нормального напряже-
ния кислорода в артериальной крови
с пониженным его объемным содер-
жанием. Напряжение и содержание О2
в венозной крови понижены.
Тканевый (или первично-тканевый)
тип гипоксии. Развивается тканевый тип
гипоксии вследствие нарушения спо-
собности клеток поглощать кислород
(при нормальной его доставке в клет-
ки) или в связи с уменьшением эф-
фективности биологического окисле-
ния в результате разобщения окисле-
ния и фосфорилирования.
Утилизация О2 тканями может за-
трудняться в результате действия раз-
личных ингибиторов ферментов био-
логического окисления, неблагопри-
ятных изменений физико-химических
условий их действия, нарушения син-
теза ферментов и дезинтеграции био-
логических мембран клетки.
Ингибирование ферментов может
происходить тремя основными путями:
1) специфическое связывание ак-
тивных центров фермента, например,
весьма активное связывание трехва-
лентного железа окисленной формы
геминфермента ионом CN при от-
равлении цианидами, подавление ак-
тивных центров дыхательных фермен-
тов ионом сульфида, некоторыми ан-
тибиотиками и др.;
2) связывание функциональных
групп белковой части молекулы фер-
мента (ионы тяжелых металлов, алки-
лирующие агенты);
3) конкурентное торможение пу-
тем блокады активного центра фер-
ментов «псевдосубстратами», напри-
мер, ингибирование сукцинатдегидро-
геназы малоновой и другими дикар-
боновыми кислотами.
Отклонения физико-химических па-
раметров внутренней среды организма'.
pH, температуры, концентрации элек-
тролитов, возникающие при разнооб-
разных заболеваниях и патологических
процессах, также могут существенно
снижать активность ферментов биоло-
гического окисления.
Нарушение синтеза ферментов мо-
жет возникать при дефиците специ-
фических компонентов, необходимых
для их образования: витаминов В. (ти-
амина), В3 (РР, никотиновой кисло-
ты) и других, а также при кахексии
различного происхождения и других
патологических состояниях, сопро-
вождающихся грубыми нарушениями
белкового обмена.
Дезинтеграция биологических мемб-
ран является одним из важнейших
факторов, приводящих к нарушению
утилизации О2. Такая дезинтеграция
может быть обусловлена многочис-
ленными патогенными воздействия-
ми, вызывающими повреждения клет-
ки: высокой и низкой температурой,
экзогенными ядами и эндогенными
продуктами нарушенного метабо-
лизма, инфекционно-токсическими
агентами, проникающей радиацией,
свободными радикалами и др. Неред-
ко повреждение мембран возникает
как осложнение гипоксии респира-
торного, циркуляторного или геми-
ческого типа. Практически любое тя-
желое состояние организма содержит
элемент тканевой гипоксии такого
рода.
Гипоксия разобщения представляет
собой своеобразный вариант гипок-
сии тканевого типа, возникающий
при резко выраженном уменьшении
сопряженности окисления и фосфо-
рилирования вдыхательной цепи. По-
требление тканями О2 при этом обыч-
но возрастает, однако значительное
увеличение доли энергии, рассеива-
емой в виде избыточно образующе-
110
в ы- гося тепла приводит к энергетическо-
му обесцениванию тканевого дыхания
Кек- и его относительной недостаточности.
?- Разобщающими свойствами обладают
Ьх -х многие вещества экзо- и эндогенного
Ьж-:о происхождения: избыток ионов Н4 и
Са2+, свободных жирных кислот, ад-
реналина, тироксина и трнйодтирони-
• ю- на, а также некоторые лекарственные
ед- вещества (дикумарин, грамицидин
fc- x и др.), микробные токсины и другие
* агенты.
- Инволюционная гипоксия, возника-
ла- и ющая при старении организма, по сво-
т~!х им механизмам также в значительной
|®~:- степени связана с процессами, при-
• и водящими к нарушению эффективной
утилизации клетками кислорода. К та-
ким процессам относятся: разруше-
«_ гх ние мембран митохондрий и разрыв
s о цепи переноса электронов; увеличе-
<- :я ние внутриклеточного фонда свобод-
* < - ных жирных кислот; перекрестное свя-
вг---- зывание макромолекул и их иммобп-
лизация и ряд других процессов.
й. Газовый состав крови в типичных
яь л случаях тканевой гипоксии характери-
S ' - зуется нормальными параметрами кис-
U л лорода в артериальной крови (РоО,-
К.; :. SoO„ VoO2), значительным их повыше-
®г--- нием в венознбй крови и соответствен-
ен л г но уменьшением артериовенозной раз-
»д- ницы по кислороду (при гипоксии
- разобщения могут складываться дру-
ж -- гие соотношения).
т Перегрузочный тин гипоксии («ги-
ж э поксия нагрузки»). Такой тип гипоксии
возникает при чрезмерно напряжен-
ла ;т ной деятельности какого-либо органа
Mft или ткани, когда функциональные
&. л резервы систем транспорта и утили-
у- и зации кислорода и субстратов даже без
наличия в них патологических изме-
~ - нений оказываются недостаточными
к -- для обеспечения резко увеличенной
Вы е потребности. Практическое значение
В*--- эта форма гипоксии имеет в основ-
ой г- ном применительно к тяжелым нагруз-
кам на мышечные органы — скелет-
ную мускулатуру и миокард.
При чрезмерной нагрузке на серд-
це возникают относительная коронар-
ная недостаточность, циркуляторная
гипоксия сердца и вторичная общая
циркуляторная гипоксия. При чрезмер-
ной мышечной работе наряду с гипок-
сией самой скелетной мускулатуры
возникают конкурентные отношения
в распределении кровотока, приводя-
щие к ишемии других тканей и разви-
тию распространенной циркуляторной
гипоксии. Для гипоксии нагрузки ха-
рактерны значительная кислородная
«задолженность», венозная гипоксе-
мия и гиперкапния.
Субстратный тип гипоксии. В абсо-
лютном большинстве случаев гипок-
сия связана с недостаточным транс-
портом или нарушением утилизации
О2. В нормальных условиях запас суб-
стратов биологического окисления в
организме достаточно велик и немно-
го превосходит резервы О2. Однако в
некоторых случаях при нормальной
доставке О2, нормальном состоянии
мембран и ферментных систем возни-
кает первичный дефицит субстратов,
приводящий к нарушению работы всех
взаимосвязанных звеньев биологиче-
ского окисления. Почти в большинстве
случаев такая гипоксия связана с де-
фицитом в клетках глюкозы. Так. пре-
кращение поступления глюкозы в го-
ловной мозг уже через 5 — 8 мин (т.е.
примерно через такой же срок, как
после прекращения доставки О2) ве-
дет к гибели наиболее чувствительных
нервных клеток. Углеводное голодание
инсулинзависимых тканей возникает
при некоторых формах сахарного диа-
бета и других расстройствах углевод-
ного обмена. Подобная форма гипок-
сии может развиться и при дефиците
некоторых других субстратов (напри-
мер, жирных кислот в миокарде, при
общем тяжелом голодании и др.). По-
111
требление кислорода при данной фор-
ме гипоксии в результате недостатка
субстратов окисления также обычно
снижено.
Смешанный тип гипоксии. Этот тип
гипоксии наблюдается наиболее час-
то и представляет собой сочетание двух
и более основных ее типов.
В некоторых случаях гипоксический
фактор сам по себе отрицательно вли-
яет на несколько звеньев транспорта
и утилизации О2 (например, барбиту-
раты подавляют окислительные про-
цессы в клетках и одновременно угне-
тают дыхательный центр, вызывая
легочную гиповентиляцию; нитриты
наряду с образованием метгемоглоби-
на могут выступать в качестве разоб-
щающих агентов и т.п.). Аналогичные
состояния возникают при одновремен-
ном действии на организм нескольких
различных по точкам приложения ги-
поксических факторов.
Еще один часто встречающийся
механизм смешанных форм гипоксии
связан с тем, что первично возника-
ющая гипоксия любого типа, достиг-
нув определенной степени, вызывает
нарушения других органов и систем,
участвующих в обеспечении биологи-
ческого окисления.
Во всех подобных случаях возника-
ют гипоксические состояния смешан-
ного типа: кровяного и тканевого,
тканевого и дыхательного и т.д. При-
мерами могут служить травматический
и другие виды шока, коматозные со-
стояния различного происхождения
и др.
11.3. Характеристика
гипоксических состояний
по различным критериям
По критерию распространенности
принято различать местную и общую
гипоксии.
Местная гипоксия чаще всего свя-
зана с локальными нарушениями кро-
воснабжения в виде ишемии, веноз-
ной гиперемии и локального стаза,
т.е. относится к циркуляторному типу.
В некоторых случаях может возникать
местное нарушение утилизации кисло-
рода и субстратов в результате локаль-
ного повреждения клеточных мембран
и подавления активности ферментов,
вызванного каким-либо патологиче-
ским процессом (например воспале-
нием). Другие участки аналогичной
ткани гипоксию при этом не испыты-
вают. Однако в таком случае обычно в
области повреждения в той или иной
степени страдает также сосудистая
система и, следовательно, наблюда-
ется смешанная форма гипоксии: тка-
невая и циркуляторная.
Общая гипоксия является более
сложным понятием. Из названия вы-
текает, что данная форма гипоксии не
имеет точных геометрических границ
и носит распространенный характер.
Однако известно, что устойчивость
различных органов и тканей к гипок-
сии неодинакова и достаточно сильно
колеблется. Некоторые ткани (напри-
мер, кости, хрящи, сухожилия) от-
носительно малочувствительны к ги-
поксии и могут сохранять нормальную
структуру и жизнеспособность в тече-
ние многих часов при полном прекра-
щении снабжения кислородом; попе-
речнополосатые мышцы выдержива-
ют аналогичную ситуацию около 2 ч;
сердечная мышца 20—30 мин; почки,
печень примерно столько же. Наибо-
лее чувствительна к гипоксии нервная
система. Различные ее отделы также
отличаются неодинаковой чувстви-
тельностью к гипоксии, которая убы-
вает в ряду: кора больших полушарий,
мозжечок, зрительный бугор, гиппо-
камп, продолговатый мозг, спинной
мозг, ганглии вегетативной нервной
системы. При полном прекращении
112
снабжения кислородом признаки по-
вреждения в коре мозга обнаружива-
ются через 2,5—3 мин, в продолгова-
том мозге через 10—15 мин, в гангли-
ях симпатической нервной системы
и нейронах кишечных сплетений бо-
лее чем через 1 ч. При этом чем выше
функциональная активность нервных
структур, тем они более чувствитель-
ны к гипоксии. Так, отделы головного
мозга, находящиеся в возбужденном
состоянии, страдают в большей сте-
пени, чем неактивные.
Таким образом, строго говоря, при
жизни организма действительно об-
шей гипоксии быть не может. В абсо-
лютном большинстве случаев при лю-
бой ее тяжести различные органы и
ткани находятся в разном состоянии,
и некоторые из них гипоксии не ис-
пытывают. Однако учитывая исключи-
тельную важность мозга для жизнеде-
ятельности организма, его весьма вы-
сокую потребность в кислороде (до
20 % всего потребления О2) и особен-
но выраженную ранимость при гипок-
сии, общее кислородное голодание
организма часто отождествляют имен-
но с гипоксией головного мозга.
По скорости развития, продолжи-
тельности и степени тяжести гипоксии
точных объективных критериев для ее
разграничения пока не существует.
Однако в повседневной клинической
практике обычно различают следую-
щие ее виды: молниеносная гипоксия,
развивающаяся до тяжелой или даже
смертельной степени за секунды или
немногие десятки секунд; острая ги-
поксия — в течение нескольких минут
или десятков минут; подострая гипок-
сия — в течение нескольких часов или
десятков часов; хроническая гипоксия
развивается и продолжается неделями,
месяцами и годами.
По тяжести градацию гипоксиче-
ских состояний проводят по отдель-
ным клиническим или лабораторным
признакам, характеризующим нару-
шения той или иной физиологической
системы или сдвиги параметров внут-
ренней среды.
11.4. Защитно-
приспособительные
реакции при гипоксии
Экстренная адаптация. Приспосо-
бительные реакции, направленные на
предупреждение или устранение ги-
поксии и сохранение гомеостаза, воз-
никают немедленно после начала воз-
действия этиологического фактора или
вскоре после него. Эти реакции осу-
ществляются на всех уровнях организ-
ма — от молекулярного до поведенче-
ского и тесно связаны друг с другом.
Под влиянием гипоксического фак-
тора у человека формируются специ-
фические поведенческие акты различ-
ной сложности, направленные на вы-
ход из гипоксического состояния (на-
пример, выход из замкнутого про-
странства с малым содержанием кис-
лорода, использование кислородных
приборов, лекарств, ограничение фи-
зической активности, обращение за
помощью и т. п.). В более простой фор-
ме подобные реакции наблюдаются и
у животных.
Первостепенное значение в непо-
средственной экстренной адаптации
организма к гипоксии имеет актива-
ция систем транспорта кислорода.
Система внешнего дыхания реаги-
рует увеличением альвеолярной вен-
тиляции за счет углубления и учаще-
ния дыхательных экскурсий и моби-
лизации резервных альвеол с одновре-
менным адекватным увеличением ле-
гочного кровотока. В результате минут-
ный объем вентиляции и перфузии
может увеличиваться в I0—15 раз по
сравнению со спокойным нормальным
состоянием.
Реакции гемодинамической систе-
мы выражаются тахикардией, увеличе-
нием ударного и минутного объемов
сердца, увеличением массы циркули-
рующей крови за счет опорожнения
кровяных депо, а также перераспреде-
лением кровотока, направленным на
преимущественное кровоснабжение
мозга, сердца и усиленно работающих
дыхательных мышц. Существенное зна-
чение имеют и регионарные сосудис-
тые реакции, возникающие в резуль-
тате непосредственного сосудорасши-
ряющего действия продуктов распада
АТФ (АДФ, АМФ, аденозина), кото-
рые закономерно накапливаются в ис-
пытывающих гипоксию тканях.
Приспособительные реакции си-
стемы крови прежде всего определя-
ются свойствами гемоглобина, нахо-
дящими выражение в S-образной кри-
вой взаимоперехода его окси- и дезок-
сиформ в зависимости от Ро, в плазме
крови и тканевой среде, pH, Рсо, и
некоторых других физико-химических
факторов. Это обеспечивает достаточ-
ное насыщение крови кислородом в
легких даже при значительном его де-
фиците и более полное отщепление
кислорода в испытывающих гипоксию
тканях. Резервы кислорода в крови
достаточно велики (в норме в веноз-
ной крови содержится до 60% окси-
гемоглобина), и кровь, проходя по
капиллярам тканей, может отдать до-
полнительно значительные количества
кислорода при умеренном уменьше-
нии его фракции, растворенной в тка-
невой жидкости. Существенное значе-
ние может иметь также повышение
кислородной емкости крови за счет
усиленного вымывания эритроцитов
из костного мозга.
Приспособительные механизмы на
уровне систем утилизации кислорода
проявляются в ограничении функцио-
нальной активности органов и тканей,
непосредственно не участвующих
в обеспечении биологического окис-
ления, и тем самым повышается их
устойчивость к гипоксии, а также уве-
личивается сопряженность окисления
и фосфорилирования, усиливается
анаэробный синтез АТФ за счет акти-
вации гликолиза,-
Важное значение для метаболиче-
ского обеспечения приспособительных
реакций имеет возникающая при ги-
поксии общая неспецифическая реак-
ция напряжения — «стресс». Активи-
зация симпатико-адреналовой систе-
мы и коры надпочечников способству-
ет мобилизации энергетических суб-
стратов — глюкозы, жирных кислот,
стабилизации мембран лизосом и дру-
гих биомембран, активации некоторых
ферментов дыхательной цепи и дру-
гим метаболическим эффектам при-
способительного характера. Следует,
однако, иметь в виду двойственность
некоторых компонентов стресс-реак-
ции. В частности, значительный избы-
ток катехоламинов может увеличить
потребность тканей в кислороде, уси-
лить перекисное окисление липидов,
вызвать дополнительное повреждение
биомембран и т. д. В связи с этим при-
способительная стресс-реакция при
гипоксии может фактически иметь
прямо противоположный результат
(как это вообще нередко имеет место
в патологии).
Долговременная адаптация. Повто-
ряющаяся гипоксия умеренной интен-
сивности способствует формированию
состояния долговременной адаптации
организма к гипоксии, в основе ко-
торой лежит повышение возможно-
стей и оптимизация функций систем
транспорта и утилизации кислорода.
Состояние долговременной адапта-
ции к гипоксии характеризуется ря-
дом метаболических, морфологиче-
ских и функциональных особенностей.
Обмен веществ. В адаптированном
организме снижены основной обмен
>вдай!1.
I'lUJflBi
“SB
пай
мв
в»
- яф
... '.ЩЦМВ-
114
и потребность организма в кислоро-
де за счет более экономного и эффек-
тивного его использования в тканях.
Это может быть обусловлено увеличе-
нием числа митохондрий и их крист,
повышением активности некоторых
ферментов биологического окисления,
возрастанием мощности и мобилизу-
емое™ анаэробного синтеза АТФ. По-
вышенная активность КуК'а’-зависи-
мой и Са2+-зависимой АТФазы спо-
собствует более полной утилизации
АТФ. В органах, участвующих в адап-
тивных реакциях, происходит избира-
тельная активизация синтеза нуклеи-
новых кислот и белков.
Дыхательная система. Увеличива-
ется емкость грудной клетки и мощ-
ность дыхательной мускулатуры, в
легких возрастает число альвеол и
общая дыхательная поверхность, уве-
личивается также число капилляров,
возрастает диффузионная способность
альвеолокапиллярных мембран. Более
совершенной становится корреляция
между легочной вентиляцией и пер-
фузией.
Сердечно-сосудистая система. Обыч-
но развивается умеренная гипертро-
фия миокарда, сопровождающаяся
увеличением числа функционирующих
капилляров на единицу массы миокар-
да. В кардиомиоцитах увеличивается
количество митохондрий и содержа-
ние белков, обеспечивающих транс-
порт субстратов; возрастает содержа-
ние миоглобина.
Система крови. В адаптированном
организме происходит стойкое усиле-
ние эритропоэза: содержание эритро-
цитов в периферической крови может
возрастать до 6—7 млн в 1 мкл, а со-
держание гемоглобина до 170—180 г/л
и более. Соответственно увеличивает-
ся и кислородная емкость крови. Сти-
муляция эритропоэза и синтеза гемо-
глобина обусловлена усиленной выра-
боткой в почках эритропоэтина под
влиянием гипоксического сигнала,
а на более поздних стадиях, возмож-
но, и возрастанием чувствительности
костномозгового кроветворения к дей-
ствию эритропоэтина.
Нервная и эндокринная системы.
У адаптированных к гипоксии живот-
ных и человека наблюдается повышен-
ная устойчивость нейронов высших от-
делов мозга и их связей к дефициту
кислорода и энергии, а также гипер-
трофия ганглионарных нейронов ве-
гетативной нервной системы и увели-
чение плотности их окончаний в сер-
дце и некоторых других органах, бо-
лее мощная и устойчивая к гипоксии
система синтеза медиаторов. В научной
литературе имеются данные об увели-
чении числа рецепторов на клеточных
мембранах и соответственно повыше-
нии чувствительности к медиаторам.
В результате указанных приспособи-
тельных механизмов обеспечивается
лучшая и более экономная регуляция
органов и ее устойчивость даже при
г я женой ги иске ни.
Аналогичная по характеру пере-
стройка происходит в эндокринной
регуляции, в частности в гипофизар-
но-надпочечниковой системе.
11.5. Нарушения
в организме
при гипоксии
Характер, последовательность и
выраженность метаболических, функ-
циональных и структурных нарушений
при гипоксии зависят от ее типа, этио-
логического фактора, скорости разви-
тия, степени, продолжительности,
свойств организма. Вместе с тем ги-
поксии свойственна определенная со-
вокупность наиболее существенных
признаков, закономерно возникаю-
щих при самых различных ее вариан-
тах. Далее будут рассмотрены наибо-
115
лее общие типичные для гипоксии
нарушения.
Нарушения метаболизма. Наиболее
ранние изменения возникают в сфере
энергетического и тесно связанного с
ним углеводного обмена. Они выра-
жаются в уменьшении содержания в
клетках АТФ при одновременном уве-
личении концентрации продуктов его
распада — АЦФ, АМФ, Фн.
В некоторых тканях (особенно в го-
ловном мозге) еще более ранним при-
знаком гипоксии является уменьше-
ние содержания креатинфосфата. Так,
после полного прекращения крово-
снабжения мозговая ткань уже через
несколько секунд теряет около 70 %
креатинфосфата, а через 40—45 с он
практически полностью исчезает; не-
сколько медленнее, но также в очень
короткие сроки снижается содержание
АТФ. Возникающая вследствие указан-
ных сдвигов активизация гликолиза
приводит к падению содержания гли-
когена и увеличению концентрации
пирувата и лактата. Последнему про-
цессу способствует также замедленное
включение пирувата и лактата в даль-
нейшие превращения в дыхательной
цепи и затруднение ресинтеза глико-
гена, идущего с потреблением АТФ.
Избыток молочной и пировиноград-
ной кислот приводит к метаболиче-
скому ацидозу.
Замедляется биосинтез нуклеино-
вых кислот и белков наряду с усиле-
нием их распада, возникает отрица-
тельный азотистый баланс, в тканях
возрастает содержание аммиака.
При гипоксии угнетается ресинтез
жиров и усиливается их распад, в ре-
зультате развивается гиперкетонемия,
способствующая усугублению ацидоза;
с мочой выделяются ацетон, ацетоук-
сусная и р-оксимасляная кислоты.
Нарушается обмен электролитов и
в первую очередь процессы активного
перемещения и распределения ионов
на биологических мембранах; возра-
стает, в частности, количество вне-
клеточного калия. Нарушаются про-
цессы синтеза и ферментативного раз-
рушения нейромедиаторов, их взаи-
модействие с рецепторами и ряд дру-
гих энергозависимых метаболических
процессов.
Возникают также вторичные нару-
шения обмена веществ, связанные с
ацидозом, электролитными, гормо-
нальными и другими сдвигами, свой-
ственными гипоксии. При дальнейшем
ее углублении угнетается и гликолиз,
усиливаются процессы деструкции и
распада макромолекул, биологических
мембран, клеточных органелл и кле-
ток. Большое значение в повреждении
мембран и повышении их пассивной
проницаемости имеет свободноради-
кальное окисление липидных компо-
нентов, по-видимому, возникающее
при гипоксии любого происхождения.
Количество свободных радикалов при
этом может возрастать примерно на
50%.
В основе усиления свободноради-
кальных процессов при гипоксии ле-
жит ряд механизмов: увеличение со-
держания субстрата перекисного окисг
ления липидов — неэтерифицирован-
ных жирных кислот, накопление в
результате стрессорной реакции ка-
техоламинов, обладающих проокси-
дантным действием, нарушение ути-
лизации кислорода в процессе фер-
ментативного окисления и др. Важное
значение имеет одновременное сни-
жение активности некоторых есте-
ственных антиоксидантов, в частно-
сти супероксиддисмутазы и глютати-
онпероксидазы.
Большинство метаболических и
структурных нарушений до определен-
ного предела носит обратимый харак-
тер. Однако при переходе за точку об-
ратимости после прекращения дей-
ствия гипоксического фактора проис-
Г»4£,-
•НИШ -- г-
ВДИИЕ!.;-- _
сГ
«_ем
Ж; :3.
И
ЯЕ.г ,[Х
sai ._-е-
•м :и
ПК* - л)
!hu->
ч.
'и
В
эе
I-
0-
ходит не обратное развитие, а прогрес-
сирование тесно связанных друг с дру-
гом метаболических и мембранно-кле-
точных нарушений, вплоть до некро-
за клеток и их аутолиза.
Нарушения нервной системы. Рань-
ше всего страдает высшая нервная де-
ятельность. Субъективно уже на ран-
них стадиях гипоксии возникают ощу-
щения дискомфорта, вялость, тяжесть
в голове, шум в ушах, головная боль.
В некоторых случаях субъективные
ощущения начинаются эйфорией, на-
поминающей алкогольное опьянение
и сопровождающейся снижением спо-
собности адекватно оценивать окружа-
ющую обстановку и потерей самокри-
тики. Возникают затруднения в осуще-
ствлении сложных логических опера-
ций, в принятии правильных решений.
В дальнейшем прогрессивно наруша-
ется способность выполнять все бо-
лее простые задания вплоть до самых
элементарных. По мере дальнейшего
углубления гипоксии обычно нараста-
ют тягостные ощущения, притупляет-
ся болевая чувствительность, возника-
ют нарушения вегетативных функций.
Ранним признаком гипоксии явля-
ется расстройство двигательных актов,
требующих точной координации, в ча-
стности изменения почерка. В связи с
этим так называемая писчая проба
нередко используется при исследова-
нии гипоксических состояний, напри-
мер, в авиационной медицине. В за-
ключительной стадии гипоксии созна-
ние утрачено, возникает полная ади-
намия, которой нередко предшеству-
ют судороги, развиваются грубые рас-
стройства бульбарных функций и
наступает смерть от прекращения сер-
дечной деятельности и дыхания.
Современная реаниматология по-
зволяет восстановить жизнедеятель-
ность организма после 5—6 мин и бо-
лее клинической смерти; однако выс-
шие функции мозга могут при этом
необратимо нарушаться, что опреде-
ляет в таких случаях социальную не-
полноценность личности и наклады-
вает определенные деонтологические
ограничения на целесообразность ре-
анимационных мероприятий.
Нарушения дыхания. В типичных
случаях острой нарастающей гипоксии
наблюдаются несколько последова-
тельных стадий изменения внешнего
дыхания:
I) стадия активации, выражающа-
яся в увеличении глубины и частоты
дыхательных движений;
2) диспноэтическая стадия, прояв-
ляющаяся нарушениями ритма и не-
равномерностью амплитуд дыхатель-
ных экскурсий; нередко в этой стадии
наблюдаются так называемые патоло-
гические типы дыхания;
3) терминальная пауза в виде вре-
менной остановки дыхания;
4) терминальное (агональное) ды-
хание',
5) полное прекращение дыхания.
Нарушения сердечно-сосудистой
системы вначале обычно выражаются
в тахикардии, нарастающей парал-
лельно с ослаблением сократительной
деятельности сердца и уменьшением
ударного объема вплоть до так назы-
ваемого нитевидного пульса. В других
случаях тахикардия сменяется резкой
брадикардией («вагус-пульс»), сопро-
вождающейся побледнением лица,
похолоданием конечностей, холодным
потом и обморочным состоянием. Ча-
сто наблюдаются изменения ЭКГ и
развиваются расстройства сердечного
ритма вплоть до фибрилляции пред-
сердий и желудочков. Артериальное
давление вначале имеет тенденцию к
повышению, а затем прогрессивно
снижается в результате падения сер-
дечного выброса и тонуса сосудистых
стенок, вплоть до развития коллапса.
Большое значение имеют также
расстройства микроциркуляции, свя-
117
занные с гипоксической альтерацией
мельчайших сосудов, изменениями
периваскулярных пространств и ухуд-
шением реологических свойств крови.
Функция почек претерпевает при
гипоксии сложные и неоднозначные
изменения — от полиурии до полного
прекращения образования мочи. Из-
меняется и качественный состав мочи.
Эти изменения связаны с нарушени-
ем общей и локальной гемодинамики,
гормональными влияниями на почки,
сдвигами кислотно-основного и элек-
тролитного баланса и другими мета-
болическими расстройствами. При зна-
чительной гипоксической альтерации
почек развивается недостаточность их
функции вплоть до уремии.
Нарушения в системе пищеваре-
ния характеризуются потерей аппети-
та, ослаблением секреторной функ-
ции всех пищеварительных желез и
моторной функции пищеварительно-
го тракта.
Приведенные выше расстройства
физиологических функций характер-
ны в основном для остро и подостро
развивающихся форм гипоксии. При
так называемой молниеносной гипок-
сии, наступающей, например, при
вдыхании различных газов (азот, ме-
тан, гелий), при полном отсутствии
кислорода, вдыхании высоких концен-
траций синильной кислоты, фибрил-
ляции или остановке сердца, большая
часть описанных изменений отсутству-
ет, очень быстро происходит потеря
сознания и прекращение жизненно
важных функций организма.
Гипоксия может оказывать влияние
на состояние иммунной системы. Уме-
ренная по выраженности и длитель-
ности гипоксия практически не изме-
няет процесса иммуногенеза или не-
сколько активизирует его.
Так, устойчивость к инфекции при
невысоких степенях разрежения воз-
духа может даже возрастать.
Острая и тяжелая гипоксия подав-
ляет иммунную реактивность организ-
ма. При этом снижается содержание
иммуноглобулинов, тормозится выра-
ботка антител и способность лимфо-
цитов трансформироваться в бластные
формы, ослабляется функциональная
активность Т-лимфоцитов, фагоцитар-
ная активность нейтрофилов и макро-
фагов. Снижается также ряд показате-
лей неспецифической резистентности:
лизоцима, комплемента, р-лизинов.
В итоге резистентность ко многим ин-
фекционным агентам ослабевает.
Снижение иммунитета к чужерод-
ным антигенам в условиях гипоксии
может сопровождаться активизацией
образования аутоантител в отношении
различных органов и тканей, подверг-
шихся гипоксической альтерации. Воз-
можно также нарушение барьеров,
обеспечивающих в норме естествен-
ную иммунную толерантность с по-
следующим поражением соответству-
ющих органов и тканей (семенников,
щитовидной железы и др.).
11.6. Некоторые
принципы профилактики
и терапии гипоксических
состояний
Профилактика и лечение гипоксии
зависят от вызвавшей ее причины и
должны быть направлены на ее устра-
нение или ослабление. В качестве об-
щих мер применяют вспомогательное
или искусственное дыхание, кислород
под нормальным или повышенным
давлением, электроимпульсную тера-
пию нарушений сердечной деятельно-
сти, перелйвание крови, фармаколо-
гические средства. В последнее время
получают распространение так назы-
ваемые антиоксиданты — средства,
направленные на подавление свобод-
норадикального окисления мембран-
•*
а
И
*
ж
«в
«В
118
ных липидов, играющего существен-
ную роль в гипоксическом поврежде-
нии тканей, и антигипоксанты, ока-
зывающие непосредственное благо-
приятное действие на процессы био-
логического окисления.
Устойчивость к гипоксии может
быть повышена специальными трени-
ровками для работы в условиях высо-
когорья, б замкнутых помещениях и
других специальных условиях.
В настоящее время получены дан-
ные о перспективности использования
для профилактики и терапии различ-
ных заболеваний, содержащих гипок-
сический компонент, тренировку до-
зированной гипоксией по определен-
ным схемам и выработку долговремен-
ной адаптации к ней.
Контрольные вопросы
1. Что такое гипоксия?
2. Как классифицируют гипоксии по
причине и механизму развития, скорости
развита я, расп ространен ности?
3. Назовите причины развития экзоген-
ных гипоксий.
4. Каковы причины развития гемиче-
ской гипоксии?
5. Перечислите причины дыхательной
гипоксии.
6. Какие причины вызывают циркуля-
торную гипоксию?
7. Назовите причины цитотоксической
гипоксии.
8. Какие срочные механизмы компен-
сации гипоксии вам известны?
9. Какие долговременные механизмы
компенсации гипоксии вы знаете?
ГЛАВА 12
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА
12.1. Основные
сведения, классификация
и краткие
эпидемиологические
данные
Клиническая онкология включает
множество заболеваний, существенно
различающихся своим течением, про-
гнозом и методами лечения в зависи-
мости от происхождения опухоли, ее
гистологической формы, локализации
и других факторов.
Прогресс, достигнутый в последние
годы в биологии, обусловлен теми
чрезвычайными усилиями, которые
предпринимаются мировым научным
сообществом в борьбе со злокачествен-
ными новообразованиями. Причины
канцерогенеза коренятся глубоко в
самой основе живого и тесно пере-
плетены с такими фундаментальными
понятиями, как деление клетки, меж-
клеточные взаимодействия, смерть,
старение и бессмертие.
Только в последней четверти XX в.
появились реальные предпосылки ре-
шения проблемы злокачественных
новообразований. Главные из них —
расшифровка структуры, функции и
регуляции гена, дальнейшее развитие
генной и клеточной инженерии и осо-
бенно компьютеризация научных ис-
следований.
Достигнутый благодаря этому про-
гресс сопоставим по своему масштабу
и значению с научными революция-
120
ми начала XX в. в физике. Научная ре-
волюция в биологии, свершаемая на
наших глазах, еще далеко не заверше-
на. В начале нынешнего века планиру-
ется окончание проекта «Геном чело-
века», который направлен на расшиф-
ровку всех нуклеотидных последова-
тельностей ДНК человека для проник-
новения в суть генетических программ,
управляющих жизнью клетки и орга-
низма.
Интенсивность исследований в этой
области и их специализация чрезвы-
чайно велики. В данной главе приведе-
ны лишь наиболее важные сведения
об опухолевом росте.
Опухоль (новообразование, блас-
тома, неоплазма) — патологическое
разрастание, отличающееся от других
патологических разрастаний (гипер-
плазия, гипертрофия, регенерация пос-
ле повреждения) наследственно за-
крепленной способностью к неограни-
ченному, неконтролируемому росту.
Существует два основных типа опу-
холей — доброкачественные и злока-
чественные.
Доброкачественные опухоли. Такие
опухоли растут, раздвигая прилежа-
щие ткани, иногда сдавливая их, но
обычно не повреждая; в некоторых
случаях они инкапсулируются. Добро-
качественные опухоли, как правило,
не оказывают неблагоприятного воз-
действия на организм, поэтому их мож-
но рассматривать как местные разрас-
тания, не препятствующие отправле-
нию жизненно важных функций. Их
клиническое значение невелико. Ис-
ключение составляют лишь те случаи,
когда сама локализация опухоли яв-
ляется фактором, угрожающим жиз-
недеятельности организма, например,
при ее возникновении в головном мозге
и сдавлении вследствие этого нервных
центров.
Злокачественные опухоли. Это мно-
гочисленная группа тяжелых, хрони-
ческих заболеваний, заканчивающих-
ся, как правило, летальным исходом,
если отсутствовала или запоздала ле-
чебная помощь. Злокачественные опу-
холи характеризуются инвазивным
ростом, они инфильтрируют прилега-
ющие ткани, образуют перифокаль-
ные очаги воспаления, часто метаста-
зируют в близлежащие лимфатические
узлы и отдаленные ткани, оказывают
генерализованное воздействие на весь
организм, расстраивая его гомеостаз.
Все последующее изложение посвяще-
но описанию именно этого типа опу-
холей.
Гистологические типы опухолей.
Организм человека состоит из клеток
примерно 100 разных типов и почти
все они могут трансформироваться в
опухолевые. В зависимости от типа
трансформированных клеток опухоли
подразделяются на рак (происходят из
клеток эпителия) и саркомы (проис-
ходят из клеток соединительной тка-
ни). Поскольку первые возникают
примерно в 10 раз чаше, чем вторые,
термином «рак» зачастую пользуются
для обозначения всех злокачествен-
ных новообразований. Вместе с тем
благодаря повсеместному присут-
ствию в организме соединительно-
тканных элементов саркомы могут
появиться практически в любом орга-
не или ткани.
Локализация и гистологический
тип опухоли во многом определяют
скорость ее роста, чувствительность к
тем или иным терапевтическим воз-
действиям, способность давать мета-
стазы и рецидивы и в конечном итоге
клиническое течение и прогноз. По-
этому гистологический диагноз опу-
холи имеет первостепенное значение
для выбора стратегии лечения.
Существует много форм рака, на-
пример, аденокарцинома (рак желе-
зистый — возникает из эпителия же-
лез), рак папиллярный (образует со-
сочковые структуры), бронхиоло-аль-
веолярный (из эпителия бронхов), рак
плоскоклеточный, перстневиднокле-
точный, овсяноклеточный, мелкокле-
точный, гигантоклеточный (по фор-
ме образующих их клеток), рак медул-
лярный (по внешнему сходству с тка-
нью мозга), скирр («твердый» рак с
преобладанием стромальных элемен-
тов), рак эпидермоидный (по сходству
с многослойным плоским эпителием
кожи) и т.д.
Саркомы подразделяются (по сво-
ей локализации) на саркомы костей,
мягких тканей и органов, а по типу
исходных клеток — на фибросаркомы,
липосаркомы, лейомиосаркомы и раб-
досаркомы (происходят из мышечных
элементов), а также лимфосаркомы,
хондросаркомы и т.д.
Распространенность. Опухолевые
заболевания, поражающие всех пред-
ставителей животного мира, настоль-
ко широко распространены, что они
являются второй после сердечно-сосу-
дистых заболеваний причиной смерт-
ности. В современном мире примерно
каждый четвертый человек сталкива-
ется с онкологической патологией, и
каждый пятый погибает по этой при-
чине. Для младенца, родившегося в
России в 1992 г., вероятность заболеть
злокачественным новообразованием
на протяжении предстоящей жизни
составляет 19,6% для мальчика и
16,0 % для девочки, а вероятность уме-
реть от этой патологии — 16,5% для
мальчика и 10,8 % для девочки. Число
121
онкологических заболеваний растет,
что объясняется как общим старени-
ем населения, так и увеличением вли-
яния канцерогенных факторов. Все
чаще злокачественные опухоли возни-
кают в детском и младенческом воз-
расте.
Факторы риска, способствующие
развитию опухоли. Эти факторы, обыч-
но называемые факторами риска,
подразделяют на три основные груп-
пы: вредные привычки, плохие усло-
вия труда, загрязнение окружающей
среды.
Наиболее распространенная вред-
ная привычка — табакокурение, ко-
торое является причиной 90 % случа-
ев рака легкого, особенно у мужчин,
и менее часто — причиной других
форм опухолей: желудка, полости рта,
глотки и печени.
Риск заболевания злокачественны-
ми новообразованиями увеличивается
у людей, находящихся на диете, бо-
гатой животными жирами и копчены-
ми продуктами, с малым содержани-
ем клетчатки. Очень важную роль иг-
рают высокая концентрация нитратов
и пестицидов в пище и воде, резко
повышающих риск развития опухолей.
II наоборот, витамины С, А, Р-каро-
тин, особенно в овощах и фруктах,
оказывают защитный эффект. Чрезмер-
ный загар повышает риск возникнове-
ния меланом. До 4 % злокачественных
новообразований связано с професси-
ональной деятельностью. В 1897 г. был
впервые описан рак мошонки у тру-
бочистов в Лондоне.
Перечень вредных производств все
увеличивается, включая производство
анилиновых красителей, асбеста, ас-
фальта, инсектицидов, фармакологи-
ческих препаратов и др. Более 100 ве-
ществ, производимых человеком, яв-
ляются канцерогенными. Эти вещества
вместе с промышленными отходами
загрязняют водоемы, атмосферу; они
находятся в составе строительных ма-
териалов, попадают в пищу. Немало-
важную роль играют и радиоактивные
соединения. В последние годы интен-
сивно изучают роль различных факто-
ров в развитии злокачественных но-
вообразований. По данным научной
литературы, 30 % всех случаев заболе-
ваний раком связаны с табакокурени-
ем, 3 % — с употреблением алкоголя,
35 % — с неправильным питанием,
5 % — с профессиональными вредно-
стями, в том числе с отходами про-
мышленного производства.
Генетическая предрасположенность.
Явная генетическая предрасположен-
ность к опухолям в так называемых
«раковых семьях» встречается в 5—10 %
случаев злокачественных новообразо-
ваний. Наиболее высокая частота воз-
никновения злокачественных опу-
холей (до 100 %) и относительно ран-
ний возраст заболевших, связанных
родственными отношениями, бывают
при наследственных заболеваниях.
К ним относятся: синдромы Ли—Фра-
умени, Гарднера и Блума, пигмент-
ная ксеродерма, анемия Фанкони, се-
мейный полипоз кишечника, атаксия-
телеангиэктазия и многие другие.
Существенный прогресс в понима-
нии роли наследственности в проис-
хождении злокачественной опухоли
связан с завершением проекта «Геном
человека». Расшифрована почти пол-
ностью последовательность трех мил-
лиардов нуклеотидов, составляющих
хромосомную ДНК человеческой клет-
ки. Это — одно из значительных до-
стижений минувшего столетия.
Вместе с тем научный прогресс,
свершаемый на наших глазах, еще да-
леко не завершен. Немало, в частно-
сти, времени потребуется для того,
чтобы извлечь из расшифрованных ге-
нетических текстов их функциональ-
ное содержание. От этого в определен-
ной степени зависит глубина нашего
122
£
познания нормального устройства
клетки и механизмов ее злокачествен-
ной трансформации.
В структуре общей заболеваемо-
сти рак в челюстно-лицевой области
составляет 32,5 % (Н. Н.Трапезников
и соавт., 1997; А. И.Пачес, 1997). Рак
нижней губы составляет 3—8%, рак
-
ж.-
«- [
•С -
языка — около 55 %, щеки — 12 —
15%, дна полости рта — 10—12%,
альвеолярных отростков верхней че-
люсти и твердого нёба — 5—6 %, аль-
веолярного отростка нижней челю-
сти — 5—6 %, мягкого нёба — 6—7 %
(П. Г. Битюцкий и соавт., 1996).
Рак органов полости рта среди опу-
холей головы и шеи занимает второе
место после рака гортани и в 5—7 раз
чаще развивается у мужчин, чем у
женщин. Предрасполагающими фак-
торами возникновения рака губы и
органов полости рта являются небла-
гоприятные экологические и атмо-
сферные воздействия и, по-видимо-
му, отягощенная наследственность.
Хронические механические травмы и
раздражения, табакокурение, атро-
фия покровного эпителия в пожилом
возрасте, злоупотребление алкоголем
также способствуют появлению пред-
раковых заболеваний.
Наиболее частым предраковым за-
болеванием красной каймы губы яв-
ляется хейлит Манганотти (34,9 %) и
ограниченный гиперкератоз (25,5 %).
Что касается предракового поражения
слизистой органов полости рта, то
слизистая языка поражается чаще лей-
коплакией в различных вариантах
(38,3 %). То же относится и к слизи-
стой оболочке дна полости рта, но ча-
стота поражения при этом отмечена
значительно больше в сравнении с
поражением других органов и соста-
вила (57 %).
Отмечено, что рак губы и слизи-
стой оболочки полости рта встреча-
ется значительно чаще у мужчин
(81,1 %), чем у женщин (18,9%). Воз-
раст больных составляет в среднем от
51 до 70 лет с тенденцией к возник-
новению поражения в более молодом
возрасте.
12.2. Этиологические
факторы канцерогенеза
В подавляющем большинстве слу-
чаев опухоли у человека появляются
«спонтанно», т.е. без видимых при-
чин. Иногда на фоне полного здоро-
вья этот диагноз ставят пациенту в
результате случайного обследования.
Чаще опухоль дает о себе знать мед-
ленно, но неуклонно нарастающей
симптоматикой — различной для опу-
холей разного происхождения и ло-
кализации. Невозможно выявить в
каждом отдельном случае, что яви-
лось этиологической причиной забо-
левания.
По мере выяснения механизмов
канцерогенеза становится все более
очевидным, что, во-первых, возник-
новение опухоли — процесс много-
стадийный (причем каждый последу-
ющий «шаг» может быть спровоциро-
ван разными факторами) и, во-вто-
рых, что почти все канцерогены ге-
нотоксичны, т.е. вызывают поврежде-
ния ДНК (давно бытует убеждение,
что «рак — это болезнь генов»). Кан-
церогены повреждают ДНК случайно
(т.е. неспецифичны в отношении ее
нуклеотидных последовательностей),
но при возрастании дозы канцероген-
ного воздействия растет, естественно,
и вероятность того, что в одной из
десятков триллионов клеток организ-
ма окажутся задетыми гены, управля-
ющие делением клетки. Поскольку и
в окружающей, и во внутренней сре-
де организма существует множество
канцерогенов, то в большинстве слу-
чаев нельзя выявить конкретный этио-
123
логический фактор начала опухолевого
роста.
Мнение о канцерогенных факто-
рах как генотоксических агентах яв-
ляется наиболее распространенным
и благодаря этому представление
о химическом канцерогенезе многие
предпочитают вирусной и физиче-
ской теории возникновения злока-
чественного роста. Теперь ясно, что
этиологических факторов много, то-
гда как патогенез (в принципиальном
плане) — един и сводится к наруше-
нию механизма регуляции клеточно-
го деления на одном из его много-
численных этапов.
Вирусный канцерогенез. Вирусы,
вызывающие опухоли у животных,
подразделяют на ДНК-содержашие
(например, вирус обезьяны SV40) и
РНК-содержащие, или ретровирусы
(например, вирус саркомы Рауса).
Этиологическая роль вирусов в воз-
никновении опухолей человека весь-
ма вероятна в случае лимфомы Бер-
китта, рака носоглотки (ДНК-содер-
жаший вирус Эпштейна—Барр), рака
шейки матки (вирус папилломы), а
также Т-клеточного лейкоза взрослых
(ретровирус HTLV-1). В отношении
некоторых других опухолей человека
роль вирусов только предполагается.
Химический канцерогенез. Впервые
японские ученые Ямагива и Ишикава
вызвали рак у кроликов с помощью
каменноугольной смолы в 1915 г. В на-
стоящее время известно около 20 хи-
мических канцерогенов, способных
вызвать опухоли у человека, — про-
мышленные. лекарственные, естест-
венного происхождения.
Широко распространена в окружа-
ющей среде многочисленная группа
полициклических ароматических уг-
леводородов (ПАУ). Основным ее
представителем является бенз(а)пи-
рен, который образуется не только в
результате производственной деятель-
ности человека, но и представляет со-
бой природный канцероген — он со-
держится в почве, выбросах вулканов.
К ПАУ относятся метилхолантрен,
диметилбенз(а)антрацен и др.
В 100 сигаретах содержится 1,1 —
1,6 мкг бенз(а)тирена, а примесь мы-
шьяка в 15 раз превышает его макси-
мально допустимое количество. В га-
зовой фазе и твердых частицах табач-
ного дыма находятся дибенз(а)антра-
цен и никель, канцерогенный для че-
ловека. У людей, выкуривающих 16—
25 сигарет в день, риск заболеть раком
в 30 раз выше, чем у некурящих. Счи-
тается, что у мужчин США в 85—90 %
случаев заболевание раком легкого
вызвано курением сигарет.
Канцерогенные н итрозосоединения
вызывают опухоли у разных видов
животных. Нитрозометил и нитрозо-
этил мочевины, нитрозодиметилами-
ны могут синтезироваться в организ-
ме из нитритов (нитратов) и вторич-
ных аминов, содержащихся в пище.
В толстой кишке при участии бакте-
риальной флоры образуются вторич-
ные амины, и, кроме того, нитраты
переводятся в нитриты.
Большинство химических канцеро-
генов относят к проканцерогенам. Они
превращаются в истинные, конечные
канцерогены только после метаболи-
ческих превращений, катализируемых
тканевыми ферментами (неспецифи-
ческими оксидазами), локализованны-
ми в эндоплазматическом ретикулуме
и частично в ядре клетки. Полицик-
лические ароматические углеводоро-
ды типа бенз(а)пирена или диметил-
бенз(а)антрацена становятся конеч-
ными канцерогенами, превращаясь в
эпоксиды. Некоторые проканцерогены
становятся конечными в результате
спонтанных реакций.
Меньшую группу составляют пря-
мые канцерогены, например, ннтро-
замины, р-пропионлактон, диметил-
яг
*
124
Win-
ter:
w-.-
карбамилхлорид; они действуют как
таковые, не подвергаясь метаболиче-
ской модификации.
Все химические канцерогены реа-
гируют с клеточной ДНК, ковалент-
но присоединяясь к ней, они образу-
ют многочисленные аддукты, индуци-
руют одно- и двунитевые разрывы.
Трансплацептарный канцерогенез.
Механизм этого концерогенеза состо-
ит в том, что у детенышей экспери-
ментальных животных спустя несколь-
ко месяцев после рождения появля-
ются опухоли в результате действия в
период их внутриутробного развития
малых (безвредных для матери) доз
химических канцерогенов. Эффект до-
стигается и в том случае, когда кан-
цероген попадает в эмбрион непосред-
ственно, не будучи модифицирован-
ным тканевыми ферментами матери.
У таких детенышей возникают опухо-
ли различных локализаций, в том чис-
ле в головном мозге. Нервная система
зародыша крысы в десятки раз чувстви-
тельнее к канцерогену, чем у взрос-
лого животного.
Человек также должен считаться с
*г>
этим явлением. Обнаружены случаи
возникновения светлоклеточного рака
влагалища у девочек и девушек, чьи
матери во время беременности при-
нимали диэтилстилбэстрол. В странах
Западной Европы повышается часто-
та онкологических заболеваний под-
ростков (лейкозы, опухоли нервной
системы, почек). Умножаются случаи
смерти от этих видов рака среди детей
моложе 15 лет.
Радиационный канцерогенез. Канце-
рогенное действие ионизирующего
излучения обнаружено в 1902 г., т.е.
вскоре после открытия рентгеновских
лучей и естественной радиоактивно-
сти. Радиацией можно индуцировать
опухоли практически всех органов,
чаше всего кожи и костей, лейкозы,
а также железистой ткани.
Частота и виды злокачественных
новообразований, индуцированных
ионизирующими излучениями, зави-
сят от проникающей способности из-
лучения, характера воздействия (внеш-
нее или внутреннее), органотропно-
сти радионуклидов и т.д.
Ультрафиолетовое излучение. Дли-
тельное воздействие ультрафиолето-
вого излучения вызывает меланомы
на открытых участках кожи (голова,
шея, руки). В этом отношении наибо-
лее чувствительны блондины со свет-
лой кожей.
12.3. Характерные
свойства опухолей
Злокачественные опухоли характе-
ризуются катаплазией, метаплазией,
дисплазией, инвазивным и деструк-
тивным ростом, метастазированием.
Катаплазия (анаплазия). Термин обо-
значает снижение уровня дифференци-
ровки, появление слабодифференци-
рованных или недифференцированных
клеток, похожих на эмбриональные.
Опухоль может утрачивать частично или
полностью тканеспецифические при-
знаки. Этот процесс протекает хаотич-
но и нередко приводит к образованию
атипичных клеток, не имеющих ана-
логов в нормальных тканях.
Метаплазия (от лат. metaplasis —
преображение). Это стойкое изменение
морфофизиологических свойств кле-
ток (ткани), сопровождающееся пре-
вращением их в клетки (ткань) дру-
гого типа (например, клетки соеди-
нительной ткани начинают образовы-
вать кость в неподходящем месте).
Дисплазия (от лат. dys — наруше-
ние, расстройство и plasis — форма,
образование). Данный термин обозна-
чает нарушение в опухолевом очаге
характерной для данной ткани струк-
туры, ее атипию (по строению, рас-
125
положению и взаимоотношениям кле-
точных элементов опухоль резко от-
личается от исходной нормальной
ткани).
Инвазивный и деструктивный рост,
метастазирование. Опухоли растут,
инфильтрируя (прорастая) окружаю-
щие ткани и вызывая их деструкцию.
Они часто дают метастазы (вторичные
очаги в отдаленных тканях и органах),
что во многих случаях означает фи-
нальную стадию процесса.
В ходе метастазирования отбирает-
ся и выживает небольшая субпопуля-
ция клеток, предсуществующих в «ро-
дительской» опухоли. Способность
к метастазированию зависит как от
свойств самих опухолевых клеток, так
и от условий внутренней среды орга-
низма. Отбор опухолевых клеток для
метастазирования является многоэтап-
ным процессом, который схематичес-
ки можно представить следующим об-
разом:
первичный очаг —> новообразование
сосудов —> прорастание в сосуды (лим-
фатические, капиллярные, венозные) ->
—> образование эмболов (многоклеточных
агрегатов, включающих лимфоциты и
тромбоциты) -» транспорт в отдаленные
ткани и органы —> задержка в капилля-
рах —> прикрепление —»экстравазания (вы-
ход из сосудов) -» адаптация к микро-
окружению -» пролиферация —> форми-
рование метастаза.
В росте опухоли и ее метастазов важ-
ную роль играет ангиогенез. Опухоли
диаметром 1—2 мм могут питаться
посредством диффузии, а увеличение
их размеров возможно только при
адекватном кровоснабжении. Благода-
ря продукции факторов ангиогенеза в
опухолевый очаг мигрируют эндоте-
лиальные клетки из прилегающей со-
единительной ткани. Эти клетки раз-
множаются, что обусловливает врас-
тание сосудов. Активность ангиогене-
за в опухоли определяется соотноше-
нием активаторов (ангиогенин. фак-
тор роста тромбоцитов, трансформи-
рующие ростовые факторы а и (3, фак-
тор некроза опухолей, простагланди-
ны Е, и Е2, интерлейкин-8 и др.) и
ингибиторов (ангиостатин, ингибитор
хрящевой ткани, гепариназа, интер-
фероны а и р, тромбоспондин, ткане-
вый ингибитор металлопротеиназ
и др.).
Преобладание ингибиторов ангио-
генеза нарушает питание опухоли и
приостанавливает ее рост, переводя в
«дремлющее» состояние. В центре опу-
холи при этом часто обнаруживают
участки некроза. И, наоборот, при
улучшении кровоснабжения оставши-
еся в живых раковые клетки могут дать
начало рецидиву' опухоли даже спустя
несколько лет после удаления основ-
ного очага.
В крови онкологических больных,
не имеющих метастазов, часто обна-
руживают циркулирующие опухолевые
клетки, которые разрушаются есте-
ственными киллерами и макрофагами.
Выживает менее 0,05 % клеток благо-
даря их естественному отбору на устой-
чивость к природным «киллерам». Со-
хранившие жизнеспособность клет-
ки задерживаются в узких сосудах того
органа, к которому они имеют троп-
ность (многие опухоли проявляют тен-
денцию к преимущественному мета-
стазированию в определенные ткани,
например, аденокарцинома молочной
железы метастазирует в кости и голов-
ной мозг, а нейробластома — в пе-
чень и надпочечники).
12.4. Взаимоотношения
опухоли и организма
Организм является для опухоли
внешней средой, с одной стороны, соз-
дающей необходимые условия для ее
существования и роста, а с другой —
126
противодействующей ее развитию.
Развитие опухоли — интерактивный
процесс (акты «агрессии» со сторо-
ны опухоли чередуются с ответными
«контрмерами» организма). Исход
этой борьбы предопределен громад-
ным потенциалом «агрессивности»
опухоли, с одной стороны, и ограни-
ченностью защитных ресурсов орга-
низма — с другой.
Иммунная защита. Образовавшийся
в организме клон трансформирован-
ных клеток дает начало злокачествен-
ной опухоли только при определен-
ных условиях. Первым барьером для
роста опухоли является система «ес-
тественной неспецифической резис-
тентности», способная элиминиро-
вать небольшое число опухолевых кле-
ток. Она представлена естественными
киллерами — крупными гранулярны-
ми тимуснезависимыми лимфоцита-
ми, число которых составляет от 1 до
2,5 % всей генерации периферических
лимфоцитов. Они активируются ин-
терфероном, могут лизировать не
только опухолевые, но и нормальные
поврежденные клетки. Определенной
противоопухолевой активностью об-
ладают макрофаги, благодаря генера-
ции кислородных радикалов и перок-
сида водорода. Устойчивость опухоле-
вых клеток к факторам естественной
резистентности зависит от их способ-
ности продуцировать факторы, подав-
ляющие эту систему (простагланди-
ны Е), и их устойчивости к Н2О2.
Специфический противоопухоле-
вый иммунитет формируется на по-
здних стадиях опухолевого роста и
мало активен. Это обусловлено, как
правило, слабой антигенностью опу-
холей. Редкие случаи регрессии злока-
чественных опухолей (меланомы, ней-
робластомы у детей) указывают, од-
нако, на принципиальную возмож-
ность успешной борьбы организма с
уже сформировавшейся неоплазмой.
Системное действие опухоли на
организм. Прогрессирующий опухоле-
вый процесс в конечном счете приво-
дит организм к гибели вследствие раз-
личных причин. Часто возникают
тромбоэмболии или кровотечения,
поражения жизненно важного органа
(головного мозга), резко нарушается
гормональный баланс при опухолях
эндокринных желез, секретирующих
биологически активные вещества.
Как правило, на начальных этапах
развития опухоль слабо себя проявля-
ет, что затрудняет ее раннюю диагно-
стику.
Опухоль как «ловушка» питательных
веществ. Интенсивный рост опухоли
требует ее пластического и энергети-
ческого обеспечения, что достигается
особенностями изоферментного спек-
тра, который обеспечивает накопле-
ние и усвоение опухолевыми клетка-
ми различных питательных веществ,
вызывая в организме состояние их де-
фицита (аминокислот, глюкозы, ви-
таминов и др.). Опухоль извлекает азо-
тистые вещества не только из пищи,
но и из продуктов распада тканевых
белков: мышечной, лимфатической и
других, что характеризует паразити-
рование опухоли, т.е. увеличение ее
массы за счет уменьшения массы тела.
В целом этот механизм отражает об-
щее катаболическое действие веществ,
продуцируемых опухолевой тканью.
Опухоль называют «ловушкой» глю-
козы, которую она использует для
синтеза белков и нуклеиновых кислот.
В результате создается дефицит глю-
козы в организме. Гипогликемия вы-
зывает включение механизмов ком-
пенсации — гликонеогенез, т.е. обра-
зование глюкозы из белков и жиров.
Гликонеогенез инициируется глюко-
кортикоидами, которые восполняют
запасы глюкозы за счет распада тка-
невых белков, в том числе лимфоид-
ной ткани, что вместе с другими фак-
127
торами ослабляет иммунитет. К тому
же опухоль усваивает большое коли-
чество витаминов и других жизненно
важных веществ.
Опухоль как источник биологически
активных соединений. Опухолевая ткань,
создавая, с одной стороны, дефицит
определенных соединений, способна,
с другой стороны, продуцировать раз-
нообразные биологически активные
вещества, не свойственные нормаль-
ному организму, изменяющие обмен
веществ и оказывающие токсический
эффект. К ним относятся продукты
распада опухоли, которые образуют-
ся, прежде всего, вследствие некроза
центральной ее части из-за недоста-
точной васкуляризации. Продукты
распада вызывают системную неспе-
цифическую реакцию, заключающу-
юся в обшей интоксикации, лихорад-
ке, одышке и др.
Специфическое воздействие секре-
тируемых опухолью веществ связано
с различными ростовыми и ангиоген-
ными факторами. Они способствуют
размножению клеток отдаленных от
опухоли тканей, если на клетках есть
соответствующие рецепторы. Некото-
рые злокачественные опухоли секре-
тируют также несвойственные данной
ткани «эктопические» гормоны, вы-
зывающие общий дистантный эффект.
Например, ткань рака легкого неред-
ко секретирует адренокортикотроп-
ный гормон или инсулин, глюкагон,
а ткань рака молочной железы — гор-
мон, имеющий сходство с секретом
околощитовидной железы. Наиболь-
шее воздействие на организм оказы-
вают гормоны, секретируемые опухо-
лями эндокринных желез.
Раковая кахексия (общее истоще-
ние организма). Такое состояние раз-
вивается обычно в терминальном пе-
риоде опухолевой болезни. Кахексия
обусловлена усиленным распадом бел-
ков скелетных мышц, частично мио-
карда, а также истощением жировых
депо. Сопровождается отвращением
к пище (анорексией) и изменением
вкусовых ощущений. Причиной кахе-
ксии являются повышенный (иногда
на 20—50 %) расход энергии вслед-
ствие гормонального дисбаланса (пре-
обладание катаболических гормонов)
и общая интоксикация.
В сыворотке крови больных, стра-
дающих хроническими заболевания-
ми и злокачественными новообразо-
ваниями. нередко обнаруживают ка-
хектин — цитотоксический полипеп-
тидный гормон, известный также как
TNF (tumor necrosis factor, фактор
некроза опухолей), секретируемый
макрофагами. Системное действие
TNF связано с тем, что все клетки
организма обладают рецепторами к
этому фактору, при высокой концен-
трации которого развиваются различ-
ные эффекты: шоковое состояние,
падение кровяного давления, рас-
стройства липидного и углеводного
обмена, метаболический ацидоз, ано-
рексия, кахексия, активация нейтро-
филов, вплоть до гибели организма.
Фактор некроза опухоли вызывает
аналогичные эффекты и при других
неопухолевых хронических заболева-
ниях, сопровождающихся интоксика-
цией.
Биохимические показатели. Опухоль
вызывает значительные нарушения
обмена веществ в организме больно-
го, что проявляется в изменении со-
ответствующих биохимических пока-
зателей. Это имеет диагностическое и
прогностическое значение и позволя-
ет в ряде случаев судить о локализа-
ции, степени распространения опухо-
ли, функциональном состоянии жиз-
ненно важных органов.
Для оценки синтетической функ-
ции печени определяют: общий бе-
лок, альбумин, билирубин, активность
аланиновой трансаминазы; функции
128
If’iblX
:ыем
ь ₽ем
дле-
-:гда
жлед-
з :эе-
!».: -ов)
<- .~эа-
:1Э&Д.’'ИЯ-
*'“Г30-
ка-
~еп-
№: как
и.» тор
**- 'ЫЙ
»-~зие
CtTKH
'«1‘- I К
<,• _ен-
чч:_~ич-
>'—-де,
« Т1С_
ж эго
Ж 1НО-
Ж*!-.1 ~ЭО-
:ма.
Жа г зет
♦ ” 7ИХ
г гза-
iu ка-
г- - эль
-гЧИЯ
гзно-
ео-
’ :<а-
: \ те и
Э’.ЛЯ-
-за-
~хо-
013-
п нк-
э бе-
L- теть
<>иии
почек — азотистые вещества; состо-
яние костной ткани и минерального
обмена.
Опухолевые маркеры. Это соедине-
ния, обнаруживаемые в биологических
жидкостях онкологических больных и
синтезируемые либо собственно рако-
выми клетками, либо клетками нор-
мальных тканей в ответ на инвазию
опухоли. Маркерами опухоли могут
быть ферменты, гормоны, антигены
(внутриклеточные или ассоциирован-
ные с поверхностными мембранами)
и метаболиты. Концентрация маркеров
в среде часто коррелирует с массой
опухоли и ее пролиферативной актив-
ностью.
Появление маркеров обусловлено
особенностями метаболизма раковой
клетки. Так, опухоль может утратить
некоторые изоферменты, присутству-
ющие в гомологичных нормальных
тканях, и, напротив, продуцировать
изоформы, характерные для данной
ткани только в период ее эмбриональ-
ного развития. В опухоли могут менять-
ся активность лизосомальных и мемб-
раносвязанных ферментов, синтезиро-
ваться эктопические изоэнзимы и гор-
моны. Необходимо, однако, подчерк-
нуть, что ни в трансформированных
клетках, ни в биологических жидко-
стях онкологических больных не об-
наружены такие соединения, которые
были бы характерны только для опу-
холи и не обнаруживались бы в нор-
мальных тканях на тех или иных ста-
диях их развития.
Современные методы позволяют
выявить опухолевые маркеры в столь
малых (фетамолярных, 10 М) кон-
центрациях, что это дает возможность
в ряде случаев следить за ходом забо-
левания и эффективностью лечения.
Опухолевые маркеры можно подраз-
делить на две основные группы: про-
дуцируемые самой опухолью и ассо-
циированные с опухолью (их появле-
ние в последнем случае обусловлено
опухолевым процессом независимо от
того, какой тканью они продуциру-
ются).
Среди маркеров, продуцируемых
опухолью — альфа-фетопротеин, его
содержание в сыворотке крови повы-
шается при гепатоцеллюлярном раке;
раково-эмбриональный антиген у боль-
ных раком толстой кишки, поджелу-
дочной железы, молочной железы и
легкого; тканевый полипептидный
антиген при раке мочевого пузыря,
предстательной железы и почек; хо-
рионический гонадотропин (при опу-
холях трофобласта).
Маркеры, ассоциированные с опу-
холью, — это белки острой фазы вос-
паления (церулоплазмин, гаптогло-
бин, а2-глобулины, С-реактивный бе-
лок), некоторые ферменты, иммунные
комплексы. Содержание этих белков
неспецифически повышается в ответ
на другие патологические процессы
(воспаление, травмы и др.).
При различных онкологических за-
болеваниях отмечено повышение ак-
тивности сывороточных ферментов —
лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креа-
тин киназы, которые поддерживают
оптимальные концентрации АТФ и
АДФ в клетке. Повышение активно-
сти креатинкиназы отмечается чаще
всего у больных с опухолями желудоч-
но-кишечного тракта.
12.5. Стадии развития
опухоли
Выделяют три основные стадии
канцерогенеза — инициация, промо-
ция и прогрессия.
Инициация. Это начальный этап в
длинной цепи событий, ведущих к
образованию опухолевого очага. Ини-
циация заключается в мутации одно-
го из генов, регулирующих клеточное
129
размножение. Клетка становится ини-
циированной, т.е. потенциально спо-
собной к неограниченному делению,
но требующей для проявления этой
способности дополнительных условий.
Инициирующими факторами являют-
ся различные канцерогены, вызыва-
ющие повреждение ДНК.
Промоция. К промоторам относят-
ся химические вещества, которые не
вызывают повреждения ДНК, т.е. не
являются канцерогенами, но при дли-
тельном воздействии на иницииро-
ванные клетки способствуют возник-
новению опухоли. По-видимому, про-
моторы стимулируют клеточное деле-
ние, что создает критическую массу
инициированных клеток и способству-
ет их высвобождению из-под ткане-
вого контроля.
Прогрессия. Рост опухоли — это не
только увеличение числа однородных
клеток. Опухоль постоянно претерпе-
вает качественные изменения и при-
обретает новые свойства — все боль-
шую автономность от регулирующих
воздействий организма, деструктив-
ный рост, инвазивность, способность
к образованию метастазов (обычно
отсутствующую на ранних этапах) и,
наконец, ее поразительную приспо-
собляемость к меняющимся условиям.
Признаки злокачественности воз-
никают в ходе прогрессии независи-
мо друг от друга, что объясняет раз-
нообразие опухолевых фенотипов в
отличие от нормально развивающей-
ся ткани, структура и функция кото-
рой всегда четко определены.
Клональное происхождение опухо-
лей. Опухоль является потомством, т.е.
генерацией одной первичной клетки,
которая в результате многостадийно-
го процесса приобрела способность
нерегулируемого роста.
Распространение опухоли по все-
му организму (метастазирование) так-
же является следствием размножения
генерации (клона) первично транс-
формированной клетки.
Следует отличать от метастазов пер-
вично множественные опухоли (не-
сколько независимо возникших опу-
холей у одного больного). В этих слу-
чаях чаще всего есть генетическая
предрасположенность к злокачествен-
ным новообразованиям.
Клональная гетерогенность опухолей.
Геном опухолевой клетки нестабилен,
поэтому в процессе многократного
деления появляются новые клоны,
различающиеся генотипически и фе-
нотипически. Это свойство определя-
ет прогрессию опухоли, т.е. появление
в результате естественного отбора кло-
нов, обладающих быстрым ростом и
устойчивостью к факторам защиты
организма. Опухоль становится все бо-
лее агрессивной, автономной и устой-
чивой к лечебным воздействиям.
Таким образом, непрерывно про-
грессируя, претерпевая качественные
изменения и проходя через необрати-
мые стадии, опухоль «дрейфует» в на-
правлении увеличения злокачествен-
ности.
12.6. Свойства
опухолевых клеток
Свойства трансформированных кле-
ток можно изучать in vitro, что обу-
словлено их способностью легко пе-
реходить в культуру, сохраняя опухо-
левый фенотип. Благодаря широкому
использованию различных клеточных
линий оказалось возможным выяснить
молекулярные механизмы канцероге-
неза.
Изменения кариотипа и хромосом-
ные аберрации. Одно из наиболее ха-
рактерных свойств трансформирован-
ных клеток — разнообразные изме-
нения кариотипа (анэуплоидия, ги-
перплоидия). хромосомные аберра-
130
ции (делеции, транслокации, амп-
лификации) и мутации генов, а так-
же присутствие экстрахромосомных
элементов, вовсе не встречающихся
в нормальных клетках. В опухолевом
очаге, как правило, обнаруживают-
ся клетки с существенно различа-
ющимся кариотипом, что отражает
одно из самых характерных свойств
опухолевой клетки — нестабильность
ее генома.
При цитогенетическом анализе ча-
сто обнаруживается специфическая
связь между изменением кариотипа и
определенным типом опухоли: напри-
мер, делеция длинного плеча 13-й
хромосомы при ретинобластоме, по-
явление так называемой «филадель-
фийской» хромосомы (перенос участ-
ка длинного плеча 9-й хромосомы на
длинное плечо 22-й хромосомы) —
при миелоидном лейкозе. Эти данные
позволили предположить, что в этих
участках (локусах) хромосом в норме
имеются гены, тормозящие клеточное
размножение, и их повреждение (или
устранение) способствует развитию
опухолевого процесса.
Признаки клеточной трансформации.
Трансформированные клетки, культи-
вируемые in vitro, отличаются от нор-
мальных клеток определенными свой-
ствами.
1. Они способны расти в культуре
при низкой концентрации сыворотки
и в отсутствие ростовых факторов; их
размножение ограничено, по-видимо-
му, лишь питательными ресурсами
среды.
2. Постоянно пребывают в цикле
деления (не переходя в фазу покоя);
остановка деления происходит только
из-за отсутствия питательных веществ.
3. Могут расти в суспензии, не ис-
пытывая потребности в прикреплении
к внеклеточному матриксу.
4. Способны неограниченно де-
литься вследствие отсутствия у них
так называемого контактного тормо-
жения. что позволяет им образовы-
вать при размножении многослойную
культуру (нормальные клетки, сопри-
коснувшись своими поверхностями,
прекращают делиться, в результате
чего они образуют однослойную куль-
туру).
5. У трансформированных клеток
ослаблены адгезивные свойства — они
утрачивают способность распласты-
ваться на подложке и прочно прикреп-
ляться к твердому субстрату; они при-
обретают способность размножаться в
полужидкой среде.
6. Главным отличительным призна-
ком опухолевых клеток является их
туморогенность — способность обра-
зовывать опухоли при имплантации
экспериментальным животным.
7. Иммортализация опухолевых кле-
ток. Нормальные клетки в культуре in
vitro не могут существовать длитель-
но, поскольку после определенного
числа клеточных делений скорость
роста постепенно замедляется, затем
прекращается полностью и клетки в
конце концов погибают (этот фено-
мен называют барьером Хейфлика).
Число делений клеток в культуре раз-
лично у разных видов и зависит от
возраста животного, от которого эти
клетки были исходно получены (чем
моложе организм, тем больше возмож-
но число пассажей). Следовательно,
нормальной клетке присуще заданное
программой число делений, после чего
наступает ее гибель — апоптоз.
Трансформированные клетки в
культуре могут делиться неограничен-
но долго, годами и десятилетиями, не
проявляя признаков старения, т.е. у
них имеются дефекты механизма апоп-
тоза и поэтому они способны выжи-
вать в условиях, гибельных для нор-
мальных клеток.
8. Важную сдерживающую роль по
отношению к трансформированным
клеткам могут играть их соседи. Роль
межклеточной кооперации (и меж-
клеточных контактов как механизма
ее реализации) в функционировании
нормальных клеток чрезвычайно ве-
лика. «Асоциальность» трансформиро-
ванных клеток является, в частности,
следствием ослабления их контактов
с другими клетками. В клеточных ас-
социациях существует баланс меха-
низмов, стимулирующих и тормозя-
щих деление, благодаря которому
поддерживается тканевый гомеостаз.
Эти межклеточные взаимодействия
какое-то время сдерживают первич-
но трансформированные клетки. Од-
нако по достижении последними не-
кой критической массы они способ-
ны «ускользнуть» из-под тканевого
контроля и дать начало опухоли.
Опухолевые клетки приобретают
черты «асоциальности» вследствие ос-
лабления их контакта с другими, окру-
жающими клетками, которые оказы-
вали бы при нормальных межклеточ-
ных контактах действие, проявляюще-
еся в нормализации опухолевого фе-
нотипа.
12.7. Молекулярные
механизмы клеточного
деления
Опухолевый рост является след-
ствием нарушения тканевого гомео-
стаза, поддерживаемого балансом кле-
точной пролиферации и гибели (апоп-
тоза). Увеличение клеточной массы
опухоли может быть обусловлено как
усилением пролиферации, так и угне-
тением апоптоза. Вероятность «сбоев»
в механизмах поддержания этого го-
меостаза вполне реальна в условиях
канцерогенного воздействия факторов
внешней среды.
Наследуемые нарушения механиз-
мов тканевого гомеостаза обусловле-
ны теми или иными повреждениями
структуры ДНК.
Нормальная делящаяся клетка с
поврежденной ДНК либо прекращает
деление до полной репарации по-
вреждений, либо самоуничтожается
(апоптоз). Последний вариант пред-
почтительней, поскольку потеря клет-
I
ки может не иметь никаких послед-
ствий. Сохранение такой клетки таит
для организма смертельную угрозу воз-
никновения клона дефектных (потен-
циально опухолевых) клеток. Опухо-
левый рост возможен лишь тогда, ког-
да дефектные клетки способны «про-
скальзывать» через защитный барьер
апоптоза.
Ниже приведено краткое описание
нарушений, обусловливающих транс-
формацию нормальных клеток в зло-
качественные.
В организме существуют два типа
физиологической регуляции клеточно-
го размножения — эндокринная и
паракринная (рис. 12.1). Регуляторные
молекулы секретируются клеткой и
действуют вовне (через кровоток, на
соседние клетки или себя). Утолщен-
ные полукружия, изображенные на
поверхности клеточной мембраны, —
рецепторные участки.
Эндокринная регуляция. Она осуще-
ствляется железами внутренней секре-
ции (гипофиз, надпочечники, щито-
видная, околощитовидная, поджелу-
дочная и половые железы). Они сек-
ретируют продукты своей активности
в кровь и оказывают генерализован-
>..Ш
-
ное воздействие на весь организм.
Паракринная регуляция. В отличие
от эндокринной паракринная регуля-
ция заключается в том, что секрета-,
руемые клетками активные вещества
распространяются за счет диффузии
и действуют на соседние клетки-ми-
шени. Так действуют, например, ми-
тогенные стимуляторы (полипептид-
ные ростовые факторы) — эпидер-
132
Рис. 12.1. Схема эндокринной (о), паракринной (6) и аутокринной (е) регуляции
мальный фактор роста, фактор роста
тромбоцитов, интерлейкин-2 (фактор
роста Т-клеток), фактор роста нервов
и т.д.
Аутокринная регуляция. Она отлича-
ется от паракринной регуляции тем,
что одна и та же клетка является ис-
точником ростового фактора и его ми-
шенью. В результате может возникать
феномен непрекращающегося, само-
поддерживающегося митогенного «воз-
буждения» клетки, приводящего к не-
регулируемому размножению. Клетка
не нуждается во внешних митогенных
стимулах и становится полностью ав-
тономной. С помощью аутокринной
регуляции можно объяснить механиз-
мы канцерогенеза. Для этого вначале
разъясним понятие, называемое ми-
тогенной «рефлекторной дугой».
В регуляции сложных систем, как
бы различны они не были, обнаружи-
ваются общие черты. Между рефлек-
торной активностью организма и ми-
тотической активностью клетки есть
принципиальное сходство (рис. 12.2).
Рис. 12.2. «Рефлекторная дуга» митогенного сигнала
Суть заключается в том, что на пе-
риферии системы (организм, клетка)
существуют различные специализиро-
ванные рецепторы (глаз, ухо, тактиль-
ные и обонятельные — в первом слу-
чае; рецепторы ростовых факторов —
во втором); воспринимаемые ими вне-
шние сигналы передаются внутрь си-
стемы (в виде импульсов по чувстви-
тельным нервам или в виде каскадов
реакций фосфорилирования); затем
происходит обработка сигнала в цен-
тре (центральной нервной системе или
в клеточном ядре) и информация цен-
тробежно (в виде импульсов по дви-
гательным нервам или с помощью
молекул мРНК) поступает к испол-
нительным органам и индуцирует их
активность (двигательную, секретор-
ную — в первом случае и митотиче-
скую — во втором).
Перенос митогенного сигнала от
периферии клетки к ее ядру осуще-
ствляется в виде каскада реакций фос-
форилирования посредством протеин-
киназ (ферментов, фосфорилирующих
белки). Существует три типа протеин-
киназ (тирозиновые, сериновые и тре-
ониновые) по их способности фосфо-
рилировать определенные аминокис-
лоты. Фосфатные группы играют роль
молекулярных переключателей: меняя
конформацию определенных белковых
структур (доменов), они могут «вклю-
чать» или «выключать» их активность
(имеются в виду ферментативная ак-
тивность, ДНК-связывающая способ-
ность и способность образовывать бе-
лок-белковые комплексы).
Центростремительная волна мито-
генной импульсации в максимально
упрощенном виде сводится к переда-
че фосфатной группы наподобие эс-
тафетной палочки от одной протеин-
киназы к другой. В конечном итоге она
достигает ядерных регуляторных бел-
ков, активирует их посредством фос-
форилирования и тем самым индуци-
рует перепрограммирование генома.
Необходимо отметить, что активность
протеинкиназ практически на любом
этапе переноса митогенного сигнала
уравновешивается активностью про-
тиводействующих им ферментов —
дефосфорилирующих белки фосфатаз.
Баланс позитивных и негативных эф-
фектов — фундаментальное свойство
регуляции клеточного деления, про-,
являемое на любом его уровне.
Противоположно направленный
(центробежный, из ядра в цитоплаз-
му) поток информации в виде моле-
кул мРНК обусловливает специфиче-
скую реакцию клетки на митогенный
сигнал — синтезируется множество
новых белков, выполняющих струк-
турные, ферментативные и регулятор-
ные функции.
В структуре многих сигнальных бел-
ков существуют своеобразные «стыко-
вочные узлы» разных типов, предназ-
наченные для белок-белковых взаимо-
действий. Поскольку одна молекула
может обладать несколькими такими
участками, то существует возможность
самосборки очень сложных многоком-
понентных конструкций, необходимых
для переноса сигнала и для регуляции
транскрипции. Присоединение к кон-
струкции новых элементов иногда обо-
значают термином «рекрутирование».
Одни и те же структурные блоки мо-
гут формировать существенно разные
конструкции, что наделяет систему
функциональной гибкостью и свой-
ством взаимозаменяемости отдельных
ее элементов.
Нерегулируемое размножение транс-
формированной клетки можно пред-
ставить, если продолжить аналогию с
рефлекторной дугой, как следствие
возникновения очага «застойного»
возбуждения в том или ином звене
пути переноса митогенного сигнала.
Повреждение гена и, как следствие,
структурный дефект какого-либо из
134
сигнальных белков, способный зафик-
сировать его в постоянно активном
состоянии (т.е. сделать независимым
от «вышестоящих» регуляторных ин-
станций), — один из главных меха-
низмов канцерогенеза.
Нормальные гены, участвующие в
переносе митогенного сигнала и по-
тенциально способные на такое пре-
вращение, называются протоонкоге-
нами.
Баланс позитивных и негативных
факторов, как уже отмечалось выше, —
фундаментальное свойство любой
сложной регуляторной системы, в том
числе и управляющей клеточным де-
лением. Протоонкогены — элементы
позитивной регуляции; они являются
акселераторами клеточного деления и
в случае превращения в онкогены про-
являют себя как доминантный при-
знак.
Вместе с тем в давних опытах по
образованию гетерокарионов (продук-
тов слияния клеток в культуре) уста-
новлено, что свойство туморогенно-
сти (способности образовывать опухо-
ли при перевивке животным) ведет
себя как признак рецессивный — ге-
терокарионы. образованные слиянием
нормальных и трансформированных
(опухолевых) клеток, ведут себя как
нормальные. Таким образом, в нор-
мальных клетках явно присутствуют
факторы, тормозящие клеточное де-
ление и способные при внесении в
опухолевую клетку нормализовать ее.
Многие из этих белковых факторов
идентифицированы; кодирующие их
гены получили название генов-супрес-
соров.
Итак, полная трансформация клет-
ки является следствием нескольких ге-
нетических событий — активации он-
когена(ов) и инактивации гена(ов),
осуществляющих супрессорные функ-
ции.
В основе канцерогенеза лежит нару-
шение цикла деления. Клетки организ-
ма находятся в одном из трех возмож-
ных состояний (рис. 12.3); 1) в цикле;
2) в стадии покоя с сохранением воз-
можности вернуться в цикл; 3) в ста-
дии окончательной дифференциров-
ки, при которой способность делить-
ся полностью утрачена (таковы, на-
пример, нейроны головного мозга).
Образовывать опухоли могут, есте-
ственно, только клетки, способные
делиться.
Цикл удвоения разных клеток че-
ловека существенно варьирует: от 18 ч
Рис. 12.3. Схема клеточного цикла (пояснения в тексте)
135
у клеток костного мозга до 50 ч у кле-
ток крипт толстой кишки. Основными
его периодами являются митоз (М) и
синтез ДНК (фаза S), между которы-
ми выделяют два промежуточных пе-
риода — С, и G2. Во время интерфа-
зы (период между двумя делениями)
клетка растет и готовится к митозу.
На протяжении фазы G| существу-
ет ответственный момент (так назы-
ваемая точка рестрикции R), когда
решается, войдет ли клетка в следу-
ющий цикл деления или предпочтет
стадию покоя Go, в которой она мо-
жет находиться неопределенно долго.
Как уже упоминалось, окончательно
дифференцированные клетки посто-
янно находятся в стадии покоя, тогда
как сохранившие способность к деле-
нию могут вернуться в цикл при со-
ответствующей стимуляции внешни-
ми факторами, причем последующие
этапы совершаются автоматически.
В отличие от «асоциальной» опухо-
левой клетки нормальная клетка под-
чиняется исходящим из организма
сигналам (митогенный стимул). Если
в определенный момент у нормальной
клетки есть необходимые условия (до-
статочная масса и содержание белков,
концентрация кальция, обеспечен-
ность питательными веществами) и она
к тому же получает митогенный сти-
мул, то она вступает в очередной цикл
деления. В отсутствие внешнего сигна-
ла нормальная клетка выходит из цик-
ла и в этом заключается ее коренное
отличие от клетки опухолевой, кото-
рая побуждается к делению эндоген-
ными стимулами.
При делении клетки есть два кри-
тически важных момента: фаза синте-
за ДЕ! К и вхождение в митоз, когда
действуют своеобразные «контрольно-
пропускные пункты» (checkpoints). В этих
«пунктах» проверяется готовность к
удвоению (репликации) ДНК (в пер-
вом случае) и завершенность репли-
кации (во втором случае). Если в клетке
ДНК повреждена, то ее удвоение бло-
кируется перед началом деления. Сле-
довательно, блокируется этап, способ-
ный закрепить повреждения ДНК и
передать их потомству. Аналогичная
цель достигается апоптозом, причем
какой путь выберет клетка (блокиров-
ку деления или апоптоз) зависит от
многих условий.
Процесс репликации ДНК продол-
жается несколько часов. За это время
весь генетический материал должен
быть воспроизведен абсолютно точно.
В случае каких-либо отклонений про-
движение клетки в цикле блокирует-
ся или она может подвергнуться апоп-
тозу. Если же дефектны сами «конт-
рольно-пропускные пункты», то де-
фекты генома не устраняются, пере-
даются потомству и возникает опас-
ность злокачественной трансформации
клетки.
Как говорилось ранее, для деления
клетки необходим митогенный сиг-
нал, перенос которого — процесс мно-
гоэтапный.
В зависимости от типа клетки и
конкретного митогенного стимула ре-
ализуется один из множества сигналь-
ных путей. Например, ростовые фак-
торы действуют путем, опосредован-
ным тирозинпротеинкиназными ре-
цепторами и MAP (mitogen activated
protein) — киназным каскадом, т.е.
каскадом реакций фосфорирования,
возникающим как следствие митоген-
ной активации клетки.
Ростовые факторы (регуляторы про-
лиферации). Ростовые факторы секре-
тируются одними клетками и действу-
ют паракринным образом на других.
Это небольшие белки; полипептидная
цепь EGF (epidermal growth factor) со-
стоит, например, из 53 аминокислот.
Существует несколько семейств рос-
товых факторов, члены каждого из ко-
торых объединены структурной гомо-
ж
ж
*
‘Ж
та»»
"яЛЯВ
''«ЯК:
136
логией и функциональным сходством.
Одни из них стимулируют пролифе-
рацию (например, EGF л PDGF —
platelet-derived growth factor, тромбо-
цитарный фактор роста), а другие
(TGF-p, TNF, интерфероны) — по-
давляют ее.
Рецепторы к ростовым факторам.
Рецепторы расположены на клеточной
поверхности. Каждая клетка обладает
своим особым набором рецепторов и
соответственно — набором ответных
реакций. Тирозинкиназные рецепторы
состоят из нескольких доменов: вне-
клеточного (взаимодействующего с
лигандом), трансмембранного и под-
мембранного, обладающего тирозин-
протеинкиназной активностью.
При связывании с ростовыми фак-
торами (например EGF) молекулы
рецепторов инициируют реакции,
вследствие чего возникает трансмемб-
ранный перенос сигнала — зарожде-
ние той волны «возбуждения», кото-
рая распространяется затем в виде
каскада реакций фосфорилирования
внутрь клетки и благодаря которой
митогенный стимул достигает в кон-
це концов генетического аппарата
ядра.
Ras-белки. Одним из наиболее важ-
ных является сигнальный путь с учас-
тием Ras-белков (это подсемейство так
называемых G-белков, образующих
комплексы с гуаниловыми нуклеоти-
дами; Ras-GTP — активная форма,
Ras-GDP — неактивная). Этот путь —
один из основных в регуляции клеточ-
ного деления у высших эукариот —
настолько консервативен, что его ком-
поненты способны заменить соответ-
ствующие гомологи в клетках дрозо-
филы, дрожжей и нематод. Он опо-
средует разнообразные сигналы, исхо-
дящие из внешней среды, и функцио-
нирует, по всей вероятности, в каж-
дой клетке организма. Ras-белки
играют роль своеобразного турнике-
та, через который должен пройти
почти любой из поступающих в клет-
ку сигналов. Критическая роль этого
белка в регуляции клеточного деле-
ния известна с середины 80-х г. XX в.,
когда активированная форма соот-
ветствующего гена (онкоген Ras1)
была обнаружена во многих опухолях
человека.
Ras-опосредованный сигнальный
путь контролирует так называемый
МАР-киназный каскад. Активность
ферментов, участвующих в киназных
каскадах, уравновешивается активно-
стью противодействующих им и нахо-
дящихся под столь же строгим конт-
ролем фосфатаз. Результатом актива-
ции МАР-киназ является индукция
ряда факторов транскрипции и, как
следствие, стимуляция активности
ряда генов.
Таким образом, если в нормальной
клетке активная конформация сиг-
нального белка формируется лишь под
воздействием внешнего стимула и
имеет транзиторный характер, то в
клетке трансформированной (и ее кло-
нах) она закреплена постоянно.
Активация транскрипции. Группа
генов, определяющих вхождение клет-
ки в фазу S, активируется транскрип-
ционным фактором АР-1, представ-
ляющим собой комплекс белков —
членов семейств Jun и Fos (гены, их
кодирующие, — c-Jun и c-Fos — от-
носятся к числу протоонкогенов; бук-
ва «с» (от англ, cell) обозначает их кле-
точное происхождение в отличие от
вирусных онкогенов v-Jun и v-Fos). Эти
транскрипционные факторы могут
взаимодействовать между собой с об-
разованием множества гомо- и гете-
родимеров, связывающихся с опреде-
ленными участками ДНК и стимули-
рующих синтез РНК на прилежащих
к этим участкам генов.
МАР-киназы повышают активность
АР-1 двумя способами:
137
опосредованным, активируя соот-
ветствующие гены;
прямым, фосфорилируя входящие
в их состав сериновые и треониновые
остатки.
В результате активации генов про-
дуцируются белки, необходимые для
синтеза ДНК и последующего митоза.
Некоторые из новообразованных бел-
ков, известные как белки раннего от-
вета, выполняют регуляторные функ-
ции: связываясь со специфическими
участками ДНК, они активируют при-
лежащие гены. Другую группу белков
составляют ферменты, такие как ти-
мидинкиназа, рибонуклеотидредукта-
за, дигидрофолатредуктаза, тимиди-
латсинтетаза, орнитиндекарбоксила-
за, ДНК-полимеразы, топоизомера-
зы и множество других, которые име-
ют непосредственное отношение к
синтезу ДНК. Усиливается, кроме
того, общий белковый синтез, по-
скольку при каждом цикле удвоения
воспроизводятся все клеточные струк-
туры.
Нормальное прохождение клеткой
отдельных фаз клеточного цикла обес-
печивается строгой последовательно-
стью и упорядоченностью многочис-
ленных ферментативных процессов.
Роль «водителя ритма» при этом игра-
ют циклины — белки, закономерным
образом сменяющие друг друга на про-
тяжении никла.
Циклические реакции. Реализация
митогенного сигнала происходит сле-
дующим образом. Имеется два семей-
ства белков, «движущих» клеточный
цикл — циклин(сус/ш)-зависимые се-
рин/треониновые протеинкиназы и
сами циклины. Последние синтезиру-
ются и распадаются в строго опреде-
ленные моменты цикла, различные для
разных циклинов. Имеются три основ-
ных их класса: G (-циклины, необхо-
димые для прохождения G(/S, S-цик-
лины — для прохождения S-фазы и G2
(митотические) циклины — для вхож-
дения в митоз. Исчезновение циклина
из внутриклеточной среды в опреде-
ленный момент времени столь же важ-
но, как и его появление. Например, в
митозе (на границе метафазы и ана-
фазы) один из циклинов быстро де-
градирует в результате протеолиза,
если этого не происходит, то митоз
не может завершиться и разделения
дочерних клеток не происходит.
Контрольно-пропускные пункты.
Любое стрессорное воздействие (на-
пример. отсутствие питательных ве-
ществ, гипоксия и особенно повреж-
дение ДНК) блокирует движение
клетки по циклу в одном из двух кон-
трольных пунктов (checkpoints). Во
время этих остановок активируются
механизмы надзора, способные: об-
наружить повреждение ДНК; передать
сигнал неблагополучия, блокиру-
ющий синтез ДНК или митоз; акти-
вировать механизмы репарации ДНК.
Благодаря этому обеспечивается ста-
бильность генома. Механизм контро-
ля G,/S блокирует репликацию ДНК
и активирует процессы репарации
(или индуцирует апоптоз), тогда как
до завершения репликации митоз за-
прещен. Дефекты этих механизмов мо-
гут привести к появлению дочерних
клеток с поврежденным геномом.
В механизме checkpoint участвуют
комплексы Cdk-cyclin и ряд дополни-
тельных белков — КЬ, р53 и др. Их
совокупность образует систему «тор-
мозов», не позволяющих клетке де-
литься в отсутствие адекватных сти-
мулов.
Кодирующие эти белки гены полу-
чили название генов-супрессоров. Осо-
бое значение этой системы заключа-
ется в том, что раковая трансформа-
ция клетки возможна только после
инактивации генов-супрессоров. Важ-
но при этом иметь в виду, что в сома-
тической клетке существуют по два
Г на
Вег. в
1 _-:а-
к- -а,
SI-03
i-ИЯ
иты.
f -з-
<х se-
~гел-
»i‘-ae
IB-
's. Во
^<~гя
че : 5-
ЙЙДДГЬ
« -
Ж ..1#.~и-
ils -ТЗ-
•ь~э-
• Д-1 К
ЯЕ._ JJI
"ХД. ХЛК
« Э-
1ЕГ-ИХ
вс :от
Г7.-:л-
В ;1х
*~:р-
fc ге-
• .“И-
«гс-у-
feB Ко-
Ьгсчз-
•к за-
еле
Ы-
» аза
аллеля каждого из генов, в том числе
и генов-супрессоров, и. следователь-
но, для их инактивации необходимы
два независимых события (например,
деления одного аллеля и мутация дру-
гого). Именно в этом кроется причина
того, что «спорадические» опухоли
возникают относительно редко (веро-
ятность возникновения в одной клет-
ке нескольких независимых мутаций,
причем поражающих один и тот же
локус обеих хромосом, относительно
невелика), а «семейные» чрезвычай-
но часты (в «раковых» семействах один
из двух наследуемых аллелей того или
иного гена-супрессора исходно де-
фектен). В последнем случае система
«тормозов» у всех клеток данного
организма держится лишь на одном
нормальном аллеле, что резко сни-
жает ее надежность и повышает риск
возникновения опухоли. Именно это
и происходит при наследственной ре-
тинобластоме и других наследственных
заболеваниях.
В механизме контроля фазы клеточ-
ного цикла G]/S участвуют ингибиру-
ющие белки, в частности семейство
СК I (Cdk inhibitory proteins), состоя-
щее из нескольких членов (р27, pi6,
р21), которые продуцируются клеткой
в ответ на разные стимулы и блокиру-
ют клеточное деление. Таким стиму-
лом является, например, TGFb (trans-
forming gowth factor b), который ак-
тивирует белок р27. И наоборот, ми-
тоген интерлейкин-2 (ИЛ-2) инакти-
вирует р27 и способствует тем самым
продвижению клеток в цикле деления.
Этот же белок р27 участвует, по-ви-
димому, в феномене контактного ин-
гибирования (блокировке деления кле-
ток при соприкосновении их поверх-
ностей) — характерном свойстве нор-
мальных клеток, отсутствуюшем у опу-
холевых клеток.
Сходную роль ингибитора клеточ-
ного деления выполняет СК i pi6,
который кодируется геном-супрессо-
ром. СК I р 16 инактивирован во мно-
гих линиях опухолевых клеток и в клет-
ках «семейной» меланомы.
Особо важную роль в формирова-
нии блока G|/S играет белок р21. Его
синтез индуцируется главным клеточ-
ным «хранителем генома» — белком-
супрессором р53. В свою очередь р53
активируется при возникновении раз-
личных повреждений ДНК и, в част-
ности, при гамма-облучении клеток.
В клетках с интактной ДНК содер-
жание р53 исчезающе мало и соответ-
ственно ничто не препятствует акти-
вации группы генов, необходимых для
вступления клетки в фазу синтеза ДНК.
У клеток с дефектным или отсутству-
ющим геном р53 контрольный пункт
G(/S неполноценен. Это проявляется
в том, что повреждения днк, инду-
цированные ионизирующей радиаци-
ей или каким-либо другим способом,
не приводят ни к задержке клеток на
границе фаз G,/S, ни к апоптозу. В ре-
зультате в популяции накапливаются
клетки со множественными наруше-
ниями структуры ДНК; появляется и
со временем нарастает нестабильность
генома, которая ведет к появлению
все новых клонов клеток. Их есте-
ственный отбор лежит в основе опу-
холевой прогрессии — постоянного
«дрейфа» опухоли к все увеличиваю-
щейся автономности и злокачествен-
ности. Именно свойство нестабильно-
сти генома наделяет клетки опухоли,
с одной стороны, замечательной при-
способляемостью к условиям окружа-
ющей среды и «увертливостью» по
отношению к лечебным воздействи-
ям, а с другой — все новыми каче-
ствами, в частности, способностью
метастази ровать.
«Выше» р53 в регуляторной цепи
расположен белок, кодируемый геном
А73 (ataxia-telangiectasia mutated). Его
функция состоит в активации р53 в от-
139
вет на повреждение ДНК ионизиру-
ющей радиацией. В свою очередь р53
активирует группу генов, продукты
которых, по-видимому, «запускают»
механизм репарации.
12.8. Апоптоз
Апоптоз (программируемая кле-
точная гибель) — широко распро-
страненный биологический феномен
клеточного самоуничтожения, кото-
рое индуцируется либо разнообразны-
ми внешними стимулами, либо внут-
ренними условиями клетки, невоз-
можностью репарации повреждений
ДНК.
Роль апоптоза велика не только в
формообразовательных процессах во
время эмбриогенеза (формирование
органов, замена одних тканей други-
ми, резорбция временных органов
ит.д.), но и в поддержании тканево-
го гомеостаза во взрослом организме.
У опухолевых клеток программа
клеточной гибели во многих случаях
блокирована, что вносит существен-
ный вклад в увеличение массы опу-
холи.
Существует два типа клеточной ги-
бели: некроз и апоптоз (клеточное
«убийство» и «самоубийство», соот-
ветственно), различающиеся как ин-
дуцирующими эти процессы стиму-
лами, так и механизмом их осуществ-
ления.
Некроз — это метаболическая ка-
тастрофа, вызванная тяжелыми по-
вреждениями клеточных структур. Для
него характерно раннее увеличение
объема клетки и митохондрий с по-
следующим их аутолизом, тогда как
внутриядерные изменения обнаружи-
ваются позднее.
Апоптоз как явление физиологи-
ческое распространен гораздо шире.
С его участием проходят морфообра-
зовательные процессы в эмбриогене-
зе, позитивная и негативная селекция
Т- и В-лимфоцитов, индуцированная
глюкокортикоидами гибель лимфоци-
тов, а также гибель клеток при их ес-
тественном старении. Усиленный апо-
птоз ведет к инволюции органа, что
встречается и в физиологических
условиях (например, молочная желе-
за в постлактационном периоде) и при
патологии (например, при дегенера-
тивных заболеваниях центральной не-
рвной системы).
Опухолевые клетки имеют селек-
тивное преимущество над нормальны-
ми, поскольку механизм апоптоза у
них зачастую дефектен. Кроме того, у
многих из них развивается резистент-
ность к различным химиопрепаратам
и к облучению, которые вызывают
гибель также по механизму апоптоза.
Морфологически апоптоз проявляет-
ся вначале в конденсации хроматина,
уменьшении объема клетки и фраг-
ментации клеточного ядра, в харак-
терной складчатости плазматических
мембран.
Одним из ключевых моментов апо-
птоза является распад ДНК. Процесс
заканчивается фрагментацией клетки
с образованием так называемых апоп-
тотических телец, которые быстро
фагоцитируются макрофагами или
соседними клетками без сопутствую-
щей воспалительной реакции.
Белки, участвующие в апоптозе,
подразделяют на две группы в соот-
ветствии с их антиапоптическим или
проапоптическим действием. Комплек-
сирование проапоптотических и анти-
апоптических белков ведет, по-види-
мому, к их взаимному «погашению»,
поэтому результат (индукция апопто-
за или, напротив, его отмена) зави-
сит от «баланса сил». Гибель опухоле-
вых клеток под воздействием химио-
препаратов и облучения происходит по
механизму апоптоза.
е: NMgi
с. - фЦ
07 г _
вт: -В|
нь: -
вад
вы?. .цИ
19,ч . -Я
рые -
лада:-.
сфог «за
возе; . >
(прог: л
тем е.с Я
форм .. - 4
коген.
ТОРЫ
ЦИЯ Е7 -.а
ПРИЗЕ. •
актива_ j
дение -»
супрещ -
утере с:
Воз -
гены v
протоон-
лено, чт
гены,
ЗОМ в 17 _7 ;
независд
нально?
торов рс
ционнь:.'.
ных про 7
ня нескс.
растет пс
лений С :
ления. П7
140
ЛЯ
•^Я
12.9. Механизмы
опухолевой
трансформации
fc. -70
Принципиальное различие между
нормальной и опухолевой клетками
заключается в том, что переход от
покоя к делению (Go -л GJ г первом
случае инициируется внешними по
отношению к клетке стимулами, а во
втором — внутренними. Молекуляр-
ные механизмы этого явления сводят-
ШкггД-
!'Мвгд \
1» у
te-~-
КДМ
ИЕ..-7Т
ЖГ Д.
JfcfcZ-
Jfci-J.
«7-
жд-
«77 7\
Sti.7 j-
Лддс
J7 7,-
«Г~70
t \7И
•Э-. о-
Г7Д.
L71I
ся к активации онкогенов и инакти-
вации генов-супрессоров в опухоле-
вых клетках.
Активация онкогенов. В середине
1980-х гг. было доказано, что некото-
рые нормальные клеточные гены об-
ладают онкогенным потенциалом. Так
сформировалась концепция онкогена,
возникающего из нормального гена
(протоонкогена) при его повреждении
тем или иным способом. Такая транс-
формация называется активацией он-
когена. Протоонкогены — «акселера-
торы» клеточного деления. Их функ-
ция проявляется как доминантный
признак, т.е. становится явной при
активации даже одного аллеля (выпа-
дение тормозящей функции генов-
супрессоров обнаруживается лишь при
утере обоих аллелей).
Возникает вопрос, какие именно
гены могут трансформироваться из
протоонкогенов в онкогены? Установ-
лено, что этим свойством обладают
гены, участвующие позитивным обра-
зом в переносе митогенного сигнала
независимо от занимаемого ими в сиг-
нальном пули места (начиная с фак-
торов роста и заканчивая транскрип-
ционными факторами). Число извест-
ных протоонкогенов достигает сегод-
ня нескольких десятков и постоянно
растет по мере углубления представ-
лений о механизмах клеточного де-
ления. При повреждении какого-либо
из этих генов тем или иным спосо-
бом (факторами физическими или хи-
мическими, эндогенными или экзо-
генными) структура кодируемого им
белка может оказаться жестко зафик-
сированной в процессе активной кон-
формации. Таким образом, в нормаль-
ной клетке воздействие внешнего сти-
мула вызывает активную конформа-
цию сигнального белка, которая про-
должается лишь до тех пор, пока дей-
ствует этот стимул.
В мутантной клетке (и в ее клонах)
активная конформация белка оказы-
вается жестко закрепленной. Ущерб-
ный сигнальный белок «гонит волну
возбуждения» вниз по течению (down-
stream) независимо от состояния вы-
шестоящих структур. Возникает состо-
яние «застойного возбуждения», ко-
торое лежит в основе автономного,
нерегулируемого деления опухолевой
клетки. Приведем несколько примеров.
В разных «спонтанных» опухолях че-
ловека (рак желудка, мочевого пузы-
ря и т.д.) обнаружена точковая мута-
ция с-Ha-ras-l (одного из представи-
телей семейства ras). Оказалось, что
достаточно замены одного основания
(соответственно одной аминокислоты
в белке), чтобы протоонкоген превра-
тился в онкоген, т.е. приобрел транс-
формирующие свойства. При этом ко-
дируемый геном c-Ha-ras-1-белок те-
ряет в определенной мере ГТФазную
активность, поэтому находится посто-
янно в «возбужденном» состоянии, т.е.
в отличие от нормальных клеток, где
митогенный сигнал имеет импульс-
ный характер, в клетках с поврежден-
ным ras митогенная стимуляция не-
прерывна. Такое самоподдерживающе-
еся возбуждение выводит клетку из-
под регуляторных влияний организма.
Активация онкогенов может про-
исходить двумя путями — в результа-
те дефекта регуляции их транскрип-
ции или изменения «дозы» гена (при
141
его амплификации), что приводит к
избыточному синтезу соответствующе-
го белка, не адекватному месту и вре-
мени.
Таким образом, активация онкоге-
на обусловлена нарушением его регу-
ляторной или структурной части.
Инактивация генов-супрессоров. Как
уже упоминалось, для полной транс-
формации клетки в подавляющем боль-
шинстве случаев недостаточно одной
лишь активации онкогена. Бесконт-
рольному клеточному размножению
препятствуют гены-супрессоры. Об их
существовании догадывались давно,
исходя из двух групп фактов. Во-пер-
вых, в опытах по слиянию клеток и
образованию гетерокарионов было
установлено, что в паре «клетка нор-
мальная + клетка злокачественная»
«берет верх» первая (полученный со-
матический гибрид теряет свои тумо-
рогенные свойства). Это свидетельство-
вало о наличии в нормальной клетке
некого тормозящего митотическую
активность фактора, отсутствующего,
по-видимому, в опухолевой клетке,
и о том, что соответствующие гены ре-
цессивны — клетки становятся опу-
холевыми при утере обоих аллелей. Во-
вторых, при цитогенетическом иссле-
довании опухолевых клеток постоян-
но обнаруживаются делении хромо-
сом, довольно специфические для раз-
ных форм рака. Это заставляло думать
(и предположение полностью оправ-
далось), что именно отсутствие соот-
ветствующих генов лишает клетку ми-
тотических «тормозов».
Например, цитогенетический ана-
лиз больных ретинобластомой (злока-
чественная опухоль сетчатки глаза,
характеризующаяся зачастую наслед-
ственной предрасположенностью) вы-
являет характерную для этой формы
делецию в 13-й хромосоме, где при
последующем анализе действитель-
но был идентифицирован ген-супрес-
сор Rb. Наследственная делеция одного
аллеля этого гена делает человека
предрасположенным к заболеванию
ретинобластомой или остеосаркомами.
Гены-супрессоры кодируют белки,
блокирующие, каждый своим особым
образом, разные этапы митогенной
стимуляции (к ним относятся уже упо-
минавшиеся р53 — главный «храни-
тель генома», Rb — формирующий
механизм «Gj/S checkpoint», р16 и р21,
блокирующие активность комплексов
cyclin-Cdk, и др.).
Ген-супрессор р53. Особую роль в
канцерогенезе играет ген-супрессор
р53. Продукт этого гена (белок с мо-
лекулярной массой 53 кДа) — регуля-
тор транскрипции, способный акти-
вировать одни гены и подавлять дру-
гие, дефектен в большинстве опухо-
лей человека, независимо от их про-
исхождения и локализации (опухоли
легких, головного мозга, толстой киш-
ки, пищевода, молочной железы,
шейки матки, печени, гемопоэтиче-
ских и ретикулоэндотелиальных тка-
ней и др.). Белок р53 чрезвычайно кон-
сервативен (обнаружен у многих пред-
ставителей животного мира), состоит
(у человека) из 393 аминокислот, ло-
кализован, как правило, в клеточном
ядре.
Функция р53 в нормальных клет-
ках заключается в связывании со спе-
цифическими последовательностями
ДНК, находящимися в премоторных
участках других генов, и в управлений
их активностью. Повреждение ДНК
нормальных клеток приводит к увели-
чению содержания р53 и к индукции
р53-зависимых белков. Это в свою оче-
редь вызывает задержку клеток на гра-
нице G,/S или к апоптозу.
Во многих опухолевых клетках (воз-
можно, во всех) гены р53 делециро-
ваны или мутантны. Мутации по-раз-
ному в зависимости от локализации
инактивируют р53. Возможны и дру-
1ЙВ
а»
МВ-
14
гие причины функциональной инак-
тивации р53. Например, в результате
инфицирования клеток некоторыми
вирусами, продукты которых способ-
ны взаимодействовать с р53 (такова,
по-видимому, одна из причин возник-
новения рака шейки матки у женщин,
инфицированных вирусом папиллома-
тоза человека HPV). К тому же резуль-
тату приводит продукция в избыточ-
ном количестве некоторых внутрикле-
точных белков, способных связывать
р53 и лишать его функциональной ак-
тивности.
Клетки с дефектами р53 имеют ряд
существенных особенностей — резко
возрастающую нестабильность генома
и дефекты контрольного пункта Gj/S.
Таким образом, ключевая роль р53
заключается, по всей вероятности, в
поддержании стабильности генома и
в индукции апоптоза в случае нерепа-
рируемых повреждений ДНК или не-
разрешимых внутриклеточных конф-
ликтов. Функциональная инактивация
р53 способствует трансформации нор-
мальных клеток в опухолевые, с од-
ной стороны, и прогрессии уже воз-
никшей опухоли — с другой.
Белок р53 участвует в опухолевой
прогрессии и совершенно особым об-
разом. Оказалось, что низкое содер-
жание кислорода в слабо васкуляри-
зированных участках ткани стимули-
рует синтез р53 и вследствие этого про-
исходит апоптоз (рис. 12.4). Мутации
р53 в опухолевой клетке отменяют,
однако, апоптоз. В результате опухо-
левые клетки с инактивированным
р53 получают селективное преимуще-
ство над интактными. Таким образом,
именно гипоксическая среда являет-
ся, возможно, тем плавильным кот-
лом, из которого появляются р53-му-
танты.
«Как в сцене из дантова «Ада» рож-
даются эти уродливые клетки среди
распадающихся останков своих пред-
ков, неуязвимые и благополучные в
условиях, совершенно пагубных для
простых смертных... Глухие к нормаль-
ным клеточным регуляторам, они бес-
контрольно размножаются и постоян-
но увеличивают степень своей ненор-
мальности благодаря амплификации
генов и хромосомным перестройкам.
Это только вопрос времени, когда они
выберутся из своего обиталища, про-
Онкогенная мутация
Мутация белка-супрессора р53
Клональная экспансия
Последующие мутации
Нормальные клетки
Начальная опухоль
Большая опухоль; гипоксия
в центре опухоли индуцирует р53;
блок деления, апоптоз
Мутантные по р53 клетки делятся
и не претерпевают апоптоз
Мутантные клетки по р53
доминируют в опухоли
Рис. 12.4. Схема, иллюстрирующая вовлечение белка-супрессора р53 в эволюцию опухоли
143
никнут в окружающие нормальные
ткани и нападут на своих невинных
соседей...» (К. Кинцлер, Б.Вогелып-
тейн; K.Kinzler, В. Vogeistein, 1996).
Ген-супрессор АРС (Adenomatous
Polyposis Coli). Этот ген-супрессор ча-
сто дефектен при синдромах семейного
аденоматозного полипоза и наслед-
ственного неполипозного рака толстой
и прямой кишки. В толстом кишечни-
ке пациентов с наследственными му-
тациями АРС во II —111 декаде жизни
возникают тысячи аденоматозных по-
липов, часть из которых могут дать на-
чало опухоли (вторая по значимости
причина онкологической смертности
в США).
АРС — первый из белков-супрессо-
ров, которые наделяют особой функ-
цией «сторожа» (gatekeeper), обеспе-
чивающего тканевый гомеостаз. Эти
белки ответственны за постоянство
числа клеток в постоянно обновляе-
мых тканях и за адекватность клеточ-
ных реакций в ситуациях, требующих
роста ткани (например, при ее разви-
тии или травме). Повреждение «сторо-
жа» приводит к нарушению тканевого
гомеостаза из-за дисбаланса клеточной
гибели и пролиферации. Ген с подоб-
ной функцией находится в уникаль-
ном положении — его нарушение ини-
циирует пролиферацию и, если по-
следуют мутации других генов, рост
опухоли. Напротив, повреждения иных
генов при нормальном «стороже» не
могут иметь никаких последствий. От-
сюда следует, что определяющим для
канцерогенеза может оказаться не про-
стое накопление мутаций в тех или
иных генах, а порядок появления этих
мутаций. Если уже первая из них за-
трагивает АРС, то последующие кан-
церогенные события весьма вероятны,
поскольку дефектные клетки размно-
жаются. увеличивая «базу» для после-
дующих мутационных событий. Напро-
тив, если первичные события затра-
гивают другие гены, то функциональ-
но активный «сторож» срабатывает, не
позволяя этим клеткам делиться и
индуцируя их апоптоз.
Гипотеза «сторожа» возникла как
результат анализа мутационного про-
цесса при колоректальном раке чело-
века и животных, выявившего по-
вреждения АРС на самых ранних ста-
диях канцерогенеза (уже на стадии
микроскопических узелков), тогда как
мутации других генов (в частности,
RASnpSS) возникают значительно
позже. Кроме того, мутации р53 обна-
руживают в клетках тканей, видимым
образом не измененных. Это дает ос-
нование для предположения, что он-
когенный потенциал мутаций может
проявиться только на фоне дефектно-
го АРС, который играет определяю-
щую роль в инициации рака, тогда как
дефекты других генных продуктов (он-
когенов и супрессоров) — в его про-
грессии. Предполагается, что роль
«сторожа» в разных тканях исполняют
разные гены.
Нарушения механизмов репарации
ДНК. Инициация и прогрессия опу-
холи — это фенотипические проявле-
ния повреждений генотипа (ДНК).
Повреждения ДНК различны при хи-
мическом мутагенезе, ультрафиоле-
товом облучении, при воздействии
ионизирующей радиации. Соответ-
ственно этому существует и несколь-
ко типов репарации, которые выпол-
няют очень важную защитную функ-
цию. При некоторых наследственных
синдромах (пигментная ксеродерма,
синдром Линча и др.) механизмы ре-
парации неполноценны. В результате у
таких больных развиваются множе-
ственные опутали разных тканей.
Таким образом, в области экспе-
риментальной онкологии сделаны
фундаментальные открытия, значи-
тельно продвинувшие нас в понима-
нии не только того, как нормальная
144
клетка трансформируется в опухоле-
вую, но и как она функционирует,
рождается и погибает.
Менее существенны достижения в
лечении злокачественных новообразо-
ваний. Не удалось пока выявить такие
биохимические особенности опухоле-
вых клеток, которые позволяли бы,
с одной стороны, идентифицировать
процесс на самых ранних, еще до-
ступных лечению стадиях его разви-
тия, и, с другой стороны, найти ту
«магическую пулю», которая избира-
тельно поражала бы злокачественные
клетки, не затрагивая нормальные.
Вместе с тем есть основания для ос-
торожного оптимизма. Во-первых, ста-
новятся все более эффективными про-
филактические мероприятия, способ-
ные резко снизить онкологическую
заболеваемость (профилактика куре-
ния, алкоголизма, других вредных при-
вычек, экологические мероприятия,
улучшение условий труда). Наряду с
классической триадой (хирургия, хи-
миотерапия, облучение) для лечения
онкологических больных начинают
применяться принципиально новые
методы — иммунотерапия и фотоди-
намическая терапия, а также биотех-
нологические подходы, направленные
на активацию в опухолевых клетках
генов-супрессоров и проапоптических
генов. Весьма обнадеживающие резуль-
таты получены в поиске препаратов,
блокирующих формирование сосуди-
стого ложа в опухолевой ткани. При-
нимая во внимание быстрый прогресс
во всех этих направлениях, можно ожи-
дать ощутимых практических результа-
тов уже в ближайшем будущем.
Контрольные вопросы
]. Что такое опухоль?
2. Чем отличается доброкачественная
опухоль от злокачественной?
3. Какие факторы способствуют обра-
зованию опухоли?
4. Какие этиологические факторы кан-
церогенеза вам известны?
5. Какие существуют стадии развития
опухоли?
6. Какие свойства отличают опухолевые
клетки от нормальных?
7. В чем выражается системное действие
опухоли на организм?
ЧАСТЬ III
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
ГЛАВА 13
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
13.1. Общие реакции
повреждения нервной
клетки
Нарушения деятельности нервной
системы могут быть обусловлены на-
следственными нарушениями обмена
веществ, врожденными дефектами
развития нервной системы, патоген-
ным действием химических и физи-
ческих факторов, расстройствами
мозгового кровообращения, аутоим-
мунными процессами, инфекциями,
неопластическими образованиями,
нарушениями питания, т.е. теми же
факторами, которые вызывают рас-
стройства деятельности других орга-
нов и систем. Вместе с тем ответ не-
рвной системы на повреждение, выз-
ванное действием указанных факто-
ров, так же как и механизмы ком-
пенсации нарушенных функций, ина-
че говоря, патогенез болезней не-
рвной системы, имеет множество осо-
бенностей, которые определяются
свойствами физиологии и морфоло-
гии нервной системы.
В строгом смысле слова всякое по-
вреждение нервной системы, вызыва-
ющее гибель нейронов, приводит к
необратимым последствиям, посколь-
ку нервные клетки взрослого челове-
ка утрачивают способность к делению.
Тяжесть таких последствий определя-
ется тем, в какой мере деятельность
утраченных нейронов может быть ком-
пенсирована другими, неповрежден-
ными нейронами, способными обра-
зовать новые синаптические связи вза-
мен утраченных. Способность нервной
системы к реорганизации синаптиче-
ских связей получила название пла-
стичности. Она особенно выражена в
случае частичной денервации, когда
сохранившиеся неповрежденные аксо-
ны образуют новые веточки, разраста-
ющиеся по направлению к денерви-
рованным участкам.
Перерезка аксона нервной клетки
прерывает внутриаксоналъный, на-
правленный от тела клетки к пери-
ферии — ортоградный — аксоплаз-
матический транспорт субклеточных
частиц, в том числе митохондрий и
синаптических везикул, а также транс-
порт ферментов, синтезируемых в теле
нервной клетки. В результате проис-
ходит дегенерация аксонных терми-
налей и гибель той части аксона, ко-
торая расположена дистальнее места
перерезки.
Аксонотомия прерывает поступле-
ние веществ из окончаний аксона в
тело нервной клетки — ретроградный
транспорт. Это приводит к существен-
ным изменениям метаболизма нейро-
на, которые называются ретроградной
146
дегенерацией и которые не обязатель-
но приводят к гибели нейрона, но
способствуют восстановлению утра-
ченного аксона. Объем тела нервной
клетки увеличивается. Ядро набухает
и смещается к периферии. Происхо-
дит распад вещества Ниссля (хрома-
толиз). связанный с усилением син-
теза белка, необходимого для восста-
новления погибшего отрезка аксона.
Если по тем или иным причинам ре-
генерации и реиннервации не проис-
ходит, наступает атрофия и гибель
клеток.
В некоторых клетках перерезка ак-
сона не вызывает хроматолиза. Так, та-
ламические нейроны после перерезки
аксонов быстро дегенерируют. Хро-
матолиз сильнее выражен у молодых
животных, но регенерации аксонов у
них часто не происходит, и нейроны
погибают. У взрослых животных веро-
ятность регенерации выше.
Нейроны, отростки которых не вы-
ходят за пределы ЦНС, отвечают на
перерезку аксонов хроматолизом, но
затем либо дегенерируют, либо оста-
ются в состоянии сильной атрофии,
возможно потому, что не могут вос-
становить своих синаптических свя-
зей.
Синаптические контакты не толь-
ко опосредуют передачу сигналов, но
и осуществляют трофическое взаимо-
действие между нейронами. Нервные
клетки, лишенные синаптических свя-
зей, сморщиваются и дегенерируют.
Поэтому гибель какой-либо одной
популяции нейронов приводит к по-
явлению дегенеративных изменений
в популяции денервированных ней-
ронов — к так называемой трансней-
рональной дегенерации.
Гибель центральных нейронов вы-
зывает специфическую реакцию гли-
альных клеток мозга (астроцитов, оли-
годендроцитов, микроглии, эпендим-
ных клеток). Некоторые из этих кле-
ток обнаруживают фагоцитарную ак-
тивность, поглощают продукты рас-
пада нейронов, нейтрализуют токси-
ческие продукты распада, способствуя
тем самым заживлению. Вместе с тем
астроцитарные клетки отвечают на
повреждение сильной пролифераци-
ей, которая приводит к образованию
в месте травмы глиального рубца, пре-
пятствующего регенерации аксонов.
Перерезка периферического нерва
сопровождается дегенерацией дисталь-
ных отрезков составляющих его не-
рвных волокон — чувствительных и
двигательных — так называемой вто-
ричной, или уоллеровской, дегенераци-
ей. Цитоплазма аксона набухает и рас-
падается на множество отдельных ка-
пелек. Частички аксона и миелина по-
глощаются макрофагами и пролифе-
рирующими шванновскими клетками.
Пролиферация шванновских клеток на
месте погибшего аксона приводит к
образованию своеобразного рукава,
который служит далее путем, направ-
ляющим регенерирующий аксон к его
прежним клеткам-мишеням. Полная
гибель периферических отрезков аксо-
нов завершается в течение 7—8 сут.
Если тела погибших нейронов со-
храняют жизнеспособность, аксоны
могут регенерировать. Регенерация
начинается уже в течение первых су-
ток после травмы, когда культи про-
ксимальных отрезков перерезанных
волокон начинают врастать в «кана-
лы», образованные на месте погибших
аксонов пролиферирующими шван-
новскими клетками. Эти каналы на-
правляют регенерирующие аксоны к
их прежним клеткам-мишеням, к тому
же сами шванновские клетки проду-
цируют вещества — факторы роста,
способствующие регенерации.
Скорость регенерации колеблется
от 2 до 4 мм/сут. Если проксималь-
ный отрезок чувствительного нейро-
на врастает в канал, образованный на
147
месте двигательного аксона, восста-
новленный аксон не функционирует
и соответствующая нервная клетка по-
гибает.
13.2. Общие механизмы
повреждения нервной
системы
Повреждения нервной системы, выз-
ванные наследственными нарушениями
обмена веществ. Наследственные нару-
шения обмена веществ характеризуют-
ся повреждением клеток всех органов
и систем организма, однако во мно-
гих случаях расстройства деятельно-
сти нервной системы определяют наи-
более характерные симптомы заболе-
вания.
Нарушения деятельности нервной
системы при врожденных нарушени-
ях обмена веществ могут быть обу-
словлены следующими факторами:
прямым повреждением нервных
клеток вследствие недостаточности
какого-либо фермента;
накоплением тех или иных нерас-
шепленных продуктов обмена во вне-
клеточной жидкости;
повреждением других органов (на-
пример, печени);
повреждением сосудов мозга.
К наследственным болезням, обу-
словленным прямым повреждением
нервных клеток, относятся так назы-
ваемые болезни накопления, возника-
ющие в связи с дефектом лизосомаль-
ных ферментов. Дефект фермента на-
рушает внутриклеточный метаболизм
определенных макромолекул и приво-
дит к накоплению их внутри клетки,
что в свою очередь нарушает функцию
клетки. К болезням накопления отно-
сятся липидозы, мукополисахаридо-
зы, генерализованные гликогенозы.
Примером липидозов может быть
болезнь Нимана —Пика, характеризу-
ющаяся накоплением сфингомиелина
в печени, селезенке, в сером и белом
веществе головного мозга. Накопление
молекул сфингомиелина обусловлено
недостаточностью фермента сфинго-
миелиназы. Неврологические рас-
стройства обнаруживаются уже на пер-
вом году жизни и характеризуются
прогрессирующей деменцией, рас-
стройствами функций пирамидного
тракта, нарушением слуха. Смерть на-
ступает обычно в возрасте пяти лет.
Болезнь наследуется по аутосомно-ре-
цессивному типу.
Болезни накопления мукополиса-
харидов (мукополисахаридозы) обу-
словлены дефектом фермента, уча-
ствующего в катаболизме мукополи-
сахаридов, называемых теперь глюко-
зоаминогликанами. Нерасщепленные
молекулы мукополисахаридов (дерма-
тан сульфата, гепаран сульфата и др.)
накапливаются в клетках кожи, хря-
щей, роговицы, кровеносных сосудов
и в клетках коры головного мозга. Бо-
лезни имеют разную клиническую кар-
тину, в том числе нарушения скелета
и прогрессирующие расстройства пси-
хики, связанные с дегенеративными
изменениями клеток коры головного
мозга, мозговых оболочек и сосудов.
Наследуются по аутосомно-рецессив-
ному типу.
Известен ряд болезней, связанных
с нарушением функций ферментов,
ответственных за синтез и расщепле-
ние гликогена. Эти болезни характе-.
ризуются расстройствами функций
печени, сердца и других органов, в том
числе нервной и мышечной систем.
Повреждения нервной системы в наи-
большей степени выражены при гли-
когенезе II типа (болезни Помпе)
или генерализованном гликогенезе,
обусловленном дефицитом а-1,4-глю-
козидазы. Частички нерасщепленно-
го гликогена обнаруживаются в клет-
ках печени, почек, скелетных мыш-
148
цах, мышце сердца и в клетках цент-
ральной нервной системы. Значитель-
ное количество гликогена накаплива-
ется в лизосомах нейронов ганглиев
дорсальных корешков, в мотонейро-
нах спинного мозга, нейронах ствола
мозга, а также в клетках глии и в эн-
дотелии мозговых сосудов. Самые час-
тые неврологические симптомы этой
болезни — нарушения моторики и
прогрессирующая мышечная слабость.
Болезнь наследуется по аутосомно-ре-
цессивному типу.
Энцефалопатия. Повреждения кле-
ток центральной нервной системы
весьма часты при наследственных на-
рушениях обмена аминокислот. Невро-
логические расстройства, сопровожда-
ющие эти нарушения, обозначают тер-
мином «энцефалопатия».
Фенилкетонурия. Наиболее изучен-
ной и наиболее частой болезнью ами-
нокислотного обмена является фенил-
кетонурия, обусловленная нарушени-
ем обмена фенилаланина. Классиче-
ская фенилкетонурия связана с дефи-
цитом фермента фенилаланингидро-
ксилазы, превращающего фенилала-
нин в тирозин. Болезнь наследуется по
аутосомно-рецессивному типу и ха-
рактеризуется задержкой психическо-
го развития, судорогами, нарушени-
ем пигментации волос. Характеризу-
ется дистрофическими изменениями
в сером и белом вешестве головного
мозга, мозжечка, зрительных трактов.
Полагают, что эти изменения обу-
словлены как прямым токсическим
действием фенилпировиноградной
кислоты на клетки головного мозга,
так и нарушением синтеза нейропе-
редатчиков (серотонина) клетками
мозга, нарушениями транспорта эс-
сенциальных аминокислот и другими
расстройствами.
Считают, что увеличенный уровень
фенилаланина вызывает нарушения
дифференцировки нервных клеток
и замедляет развитие мозга. После со-
зревания нервных клеток увеличен-
ный уровень фенилаланина не оказы-
вает влияние на развитие интеллекта.
Ограничение приема фенилаланина
в течение первых месяцев жизни пре-
дупреждает повреждение мозга.
Энцефалопатия, сопровождающая
гипераммониемию. Аммоний, образую-
щийся в процессе метаболизма ами-
нокислот, оказывает токсическое дей-
ствие на мозг, в особенности на мозг
детей. Признаками токсического дей-
ствия аммония на мозг являются рво-
та, сонливость, заторможенность со-
знания, судороги. Причиной гиперам-
мониемии могут быть различные на-
рушения ферментов цикла мочевины,
нарушения обмена веществ, связан-
ные с недостаточностью печени и др.
Механизмы нейротоксического дей-
ствия аммония не вполне ясньг. Изве-
стно, что при нарушении синтеза мо-
чевины в печени значительное коли-
чество аммиака нейтрализуется путем
соединения с а-кетоглутаровой кис-
лотой, которая превращается при этом
в глутаминовую кислоту. Снижение
концентрации сх-кетоглутаровой кис-
лоты — составного элемента цикла
трикарбоновых кислот — снижает эф-
фективность клеточного дыхания и
запасы макроэргических фосфатов в
клетке. Другой механизм нейротокси-
ческого действия аммиака состоит
в том, что аммиак и ионы аммония
деполяризуют клеточную мембрану,
угнетают деятельность трансмембран-
ного хлорного насоса, подавляют пост-
синаптическое торможение. Доказано
также, что аммонийные тела изменя-
ют обмен возбуждающих и 'тормозящих
аминокислот в нервной системе.
Повреждения нервной системы в
результате интоксикаций. Метанол.
Метанол медленно метаболизирует-
ся печеночной алкогольдегидрогена-
зой в формальдегид, который в 30 раз
149
токсичнее метанола, и в муравьиную
кислоту, которая также более токсич-
на. Муравьиная кислота и ее произ-
водные блокируют клеточное дыха-
ние, способствуя развитию ацидоза,
вызывают дегенерацию ганглиозных
клеток сетчатки и фоторецепторов,
отек оптического диска и ретролами-
нарную демиелинизацию. Слепота мо-
жет возникнуть при приеме 4 мл чис-
того метанола, смерть — при приеме
100—250 мл.
Интоксикация нервной системы
может быть результатом приема раз-
личных лекарств — антибиотиков,
противоопухолевых и противосудо-
рожных препаратов.
Мышьяк соединяется с сульфгид-
рильными группами липоевой кисло-
ты и нарушает обмен пирувата. Вызы-
вает дегенерацию аксонов и последу-
ющую демиелизацию периферических
нервов.
Металлы. Отравления металлами
могут обнаруживаться в связи с про-
фессиональной деятельностью, при
применении лекарств, содержащих
металлы, и по другим причинам. Сви-
нец нарушает функции многих си-
стем организма, в том числе и нервной
системы, вызывает энцефалопатии и
периферические нейропатии. Отравле-
ние марганцем вызывает повреж-
дение базальных ганглиев. Алю-
миний способствует развитию одно-
го из видов старческого слабоумия —
болезни Альцгеймера.
Повреждение нервной системы при
недостатке витаминов. Неврологиче-
ские расстройства могут быть обуслов-
лены витаминной недостаточностью.
Дефицит тиамина. Недостаток тиа-
мина вызывает периферические поли-
невриты, расстройства координации
движений, спутанность сознания —
симптомы, которые вместе с симп-
томами тяжелой сердечной недоста-
точности составляют клиническую
картину болезни бери-бери. Недоста-
точность тиамина сопровождает, как
правило, хронический алкоголизм.
Характерная для алкоголиков форма
недостаточности тиамина получила
название синдрома Вернике —Корса-
кова, главные признаки которого —
расстройство фиксации взгляда, спу-
танность сознания, нистагм, атаксия,
ретроградная амнезия и нарушение
способности усваивать новую инфор-
мацию. Как и при бери-бери, возмож-
ны периферические нейропатии, обу-
словленные дегенерацией аксонов и
сегментарной демиелинизацией.
Биохимическая основа неврологи-
ческих расстройств неизвестна. Тиа-
мин — кофактор для ферментных си-
стем пируватдегидрогеназы, транске-
толазы, кетоглутаратдегидрогеназы.
Мамиллярные тела, которые почти
всегда поражаются при синдроме Вер-
нике— Корсакова, обнаруживают са-
мую высокую активность транскето-
лазы в нормальном мозге человека. Де-
генеративные изменения обнаружива-
ются также в гипоталамусе, таламусе
и в областях, примыкающих к силь-
виевому водопроводу.
Дефицит никотинамида. Деменция
(слабоумие) — одна из составляющих
триады симптомов (деменция, дер-
матит, диарея), характеризует пеллаг-
ру — болезнь, возникающую при не-
достатке ниацина (никотинамида),
являющегося коферментом многих де-
гидрогеназ. Дефицит витамина при-
водит к дегенеративным изменениям
в нейронах коры головного мозга, ба-
зальных ганглиях и в мотонейронах
спинного мозга.
Дефицит витамина В]2. Витамин В1;
является коферментом для реакции
превращения L-метилмалонилкофер-
мента А в сукцинил-КоА и для реак-
ции превращения гомоцистеина в ме-
тионин. Его дефицит приводит к рас-
стройствам гемопоэза, эпителиальны’
150
тканей и нервной системы. Расстрой-
ства нервной системы характеризуются
нарушениями тактильной и проприо-
цептивной чувствительности, мышеч-
ной слабостью, нарушениями рефлек-
сов и походки. Морфологические ис-
следования позволяют обнаружить
очаги демиелинизации и повреждения
аксонов в боковых и дорсальных стол-
бах спинного мозга с явлениями вал-
леровского перерождения.
Аноксическое и ишемическое по-
вреждение мозга. Мозг человека обла-
дает высоким уровнем окислительно-
го метаболизма и на его долю прихо-
дится около 20 % всего потребляемо-
го организмом кислорода. Поскольку
нервная ткань не имеет собственных
запасов кислорода, метаболическая
активность мозга целиком зависит от
кислорода, доставляемого кровью. Око-
ло 15 % всей изгоняемой сердцем кро-
ви (55 мл/100 г/мин) поступает в мозг.
Энергия макроэргических фосфа-
тов, образующихся в мозге при окис-
лении тех или иных продуктов (в нор-
мальных условиях — почти исключи-
тельно глюкозы), расходуется на под-
держание ионных градиентов по обе
стороны цитоплазматической мембра-
ны, осуществление аксоплазматиче-
ского транспорта питательных веществ
и внутриклеточных органелл, а также
на синтез структурных компонентов
клетки.
Недостаточное поступление кисло-
рода в мозг — наиболее частая при-
чина метаболических энцефалопатий.
Это сопровождается немедленными
расстройствами функций, а затем и
гибелью нервных клеток. Нарушения
психики обнаруживаются уже тогда,
когда напряжение кислорода в арте-
риальной крови (РаО2) снижается до
40—50 мм рт. ст. Когда РйО, падает ниже
30 мм рт. ст., через 20 с наступает по-
теря сознания, а еше через 20 с исче-
зает электрическая активность мозга.
Хотя аноксическое повреждение
мозга может быть обусловлено разны-
ми причинами, самой частой ее фор-
мой является ишемическая аноксия,
обусловленная нарушениями мозго-
вого кровотока вследствие расстрой-
ства системного кровообращения или
увеличения внутричерепного .давле-
ния. Ишемическое повреждение моз-
га обычно приводит к более тяжелым
последствиям, чем «чисто аноксиче-
ское», поскольку нарушения кровото-
ка не только снижают поступление
кислорода и питательных веществ к
тканям, но и вызывают задержку в ги-
поперфузируемых тканях продуктов
метаболизма, способных оказывать
токсическое действие.
Одним из ранних последствий ише-
мии мозга является нарушение син-
теза нейропередатчиков — катехола-
минов, ацетилхолина, возбуждающих
и тормозящих аминокислот. Следом за
этими изменениями, которые, по-ви-
димому, ответственны за ранние кли-
нические проявления ишемии, раз-
виваются более тяжелые расстрой-
ства, обусловленные развитием оте-
ка мозга, накоплением в мозге мо-
лочной кислоты, свободных жирных
кислот, образованием свободных ра-
дикалов, увеличением внеклеточно-
го калия, поступлением в клетку из-
быточных количеств ионов кальция,
образованием оксида азота (NO).
Особое значение в ишемическом
повреждении мозга имеют возбужда-
ющие дикарбоновые аминокислоты
(глутаминовая, аспарагиновая), кото-
рые получили в связи с этим специ-
альное название экситотоксинов (exci-
tation — возбуждение’). Уетановдено,
что уже в самом начале развития ише-
мии концентрация глутамата в зоне
ишемии резко возрастает. Глутамат
взаимодействует со своими рецепто-
рами на мембране нейрона, причем
особое значение имеет активация
151
N МДА-рецепторов (N-метил-Д-ас-
партатных рецепторов), которая со-
провождается увеличением проница-
емости цитоплазматической мембра-
ны нейронов для ионов кальция и на-
трия. Сверхактивация этих рецепторов
приводит к избыточному поступлению
натрия в клетку, набуханию клетки и
в конце концов к осмотическому ли-
зису клетки.
Избыточное поступление в клетку
ионов кальция сопровождается акти-
вацией фосфолипаз, в частности фос-
фолипазы А2, и высвобождением сво-
бодной арахидоновой кислоты из фос-
фолипидов мембраны. Дальнейшие
ферментативные превращения (кас-
кад) арахидоновой кислоты сопровож-
даются образованием свободных ради-
калов и активацией перекисного окис-
ления липидов, что может вызвать
необратимое повреждение и смерть
клетки. Кроме того, свободные ради-
калы стимулируют высвобождение
возбуждающих аминокислот из нейро-
нов. поддерживая, таким образом,
высокую концентрацию в очаге по-
вреждения в мозговых сосудах.
Увеличение концентрации внутри-
клеточного кальция приводит к акти-
вации протеаз, фосфолипаз и эндо-
нуклеаз. Протеазы разрушают белки,
образующие внутренний скелет клет-
ки, эндонуклеазы вызывают фрагмен-
тацию ДНК.
Убедительные доказательства суще-
ственной роли ионов кальция в меха-
низмах ишемического повреждения
мозга получают в результате приме-
нения блокаторов кальциевых каналов
(нифедипина, циннаризина), которые
задерживают повреждение мозга при
ишемии. В очаге ишемии увеличивает-
ся концентрация внеклеточного калия.
Это вызывает деполяризацию мембра-
ны нейронов и способствует возник-
новению судорог. Увеличение концен-
трации ионов калия вызывает набуха-
ние клеток астроглии, что усугубляет
нарушения мозгового кровотока.
Нарушениям микроциркуляции в
зоне ишемии способствуют также на-
капливающиеся здесь вазоактивные
продукты превращения арахидоновой
кислоты (простагландины и лейко-
триены).
Повреждение мозга при гипоглике-
мии. В нормальных условиях весь по-
требляемый мозгом кислород расхо-
дуется на окисление глюкозы. Запасы
глюкозы и гликогена в мозге мини-
мальны. Поэтому содержание глюко-
зы в клетках мозга постоянно зависит
от его содержания в крови. Когда кон-
центрация глюкозы в крови снижает-
ся до 2.2—1.7 ммоль/л. обнаружива-
ются нарушения функций сначала
коры головного мозга, а затем и ство-
ла мозга. Клинически это выражается
в появлении головной боли, раздра-
жительности, расстройствах координа-
ции движений, сонливости и других
неврологических симптомах. В тяжелых
случаях возможно развитие судорог
и комы. Длительная гипогликемия
вызывает необратимые повреждения
нервной системы.
Гипогликемические расстройства
нервной системы обнаруживаются при
первичном гиперинсулинизме (адено-
мах островков Лангерганса поджелу-
дочной железы), при передозировке
инсулина, при надпочечниковой не-
достаточности, болезнях печени.
Гипотермия. Понижение темпера-
туры тела ниже 35 °C нарушает дея-
тельность нервной системы. Возника-
ет апатия, спутанность сознания,
кома. В основе нарушений лежит сни-
жение интенсивности метаболизма
мозга.
Гипертермия. Повышение темпера-
туры тела выше 41,2 °C вызывает из-
менения сознания, бред, судороги. По-
вреждения мозга во многом сходны с
ишемическими. Они обусловлены, по-
152
видимому, нарушениями гемодинами-
ки при одновременном увеличении
интенсивности метаболизма мозга.
13.3. Нарушения
кислотно-основного
состояния и функции
мозга
Величина pH мозговой и спинно-
мозговой жидкости практически не
зависит от pH крови и поддерживает-
ся на постоянном уровне при колеба-
ниях pH крови от 6,8 до 7,6. Постоян-
ство pH определяется свойствами ге-
матоэнцефалического барьера, клет-
ки которого способны ограничивать
поступление ионов Н+ и НСО/ из кро-
ви внутрь мозга, а также способно-
стью этих клеток продуцировать и сек-
ретировать внутрь спинномозгового
канала ионы НСО3 и NH+4.
Существенные нарушения деятель-
ности нервной системы возникают,
однако, при таких нарушениях КОС,
которые связаны с изменениями пар-
циального напряжения СО2 в крови —
респираторный ацидоз, респиратор-
ный алкалоз, поскольку гематоэнце-
фалический барьер не является барь-
ером для СО2. Повышение парциаль-
ного напряжения СО2 в крови оказы-
вает угнетающее и анестезирующее
действие, что может быть связано со
снижением содержания в мозге воз-
буждающих аминокислот (аспартата,
глутамата) и увеличением содержания
тормозящих аминокислот — у-амино-
масляной кислоты (ГАМК). Умерен-
ный респираторный алкалоз вызыва-
ет парестезию, головную боль. Более
сильный алкалоз (pH 7.52—7,65). осо-
бенно связанный с гипоксией, может
вызвать точечные кровоизлияния в
мозге, миоклонус мышц, судороги,
кому и смерть.
К механизмам компенсации при
респираторном алкалозе следует отне-
сти снижение в спинномозговой жид-
кости ионов НСО3, увеличение содер-
жания лактата, пирувата.
13.4. Нарушения функций
центральной нервной
системы при изменениях
электролитного состава
крови
Сравнительно частыми нарушени-
ями электролитного состава крови
являются гипер- и гипонатриемии,
а их наиболее тяжелыми последствия-
ми — неконтролируемые изменения
объема мозга.
Гипернатриемия. Нарушение возни-
кает в результате потери гипотониче-
ской жидкости или (иногда) в резуль-
тате избыточного приема соли. Невро-
логические симптомы — беспокой-
ство, раздражительность, спутанность
сознания — возникают в том случае,
когда уровень натрия в крови превы-
шает 150 ммоль/л. Увеличение содер-
жания натрия до 180 ммоль/л вызы-
вает судороги, кому и может привес-
ти к смерти. Наиболее чувствительны
к гипернатриемии старики и дети.
В основе расстройств лежит дегидра-
тация нервных клеток, вызванная пе-
ремещением воды из клеток во вне-
клеточное гиперосмолярное простран-
ство.
Мозг обладает рядом специальных
механизмов компенсации гиперосмо-
лярных состояний, к которым отно-
сится усиленное поглощение клетка-
ми мозга неорганических ионов на-
трия, калия, хлора, а также синтез
органических осмотически активных
веществ, называемых идиогенными
осмолями (глутамата, глютамина, мо-
чевины, таурина, инозитола и др.).
153
Действие этих механизмов задерживает
потерю воды клетками.
Гипонатриемия. Данное нарушение
развивается при значительных потерях
натрия, вызванных болезнями желу-
дочно-кишечного тракта, обильным
потоотделением, недостаточностью
надпочечников или болезнями почек.
Неврологические расстройства, вызы-
ваемые гипонатриемией, обнаружива-
ются при снижении содержания натрия
в сыворотке до 120— 125 ммоль/л. Бо-
лее значительные снижения содержа-
ния натрия приводят к ступору, гене-
рализованным судорогам и к коме.
В основе нарушений лежит отек моз-
га, связанное с ним повышение внут-
ричерепного давления и нарушения
мозгового кровотока. К специальным
механизмам компенсации относится
быстрая потеря клетками мозга на-
трия, хлора и калия, позже, особен-
но при хронических гипоосмотических
состояниях, — потеря органических
осмолей: глутамата, креатина, таури-
на, инозитола, глютамина и др.
Гипокальциемия. Содержание каль-
ция в спинномозговой жидкости под-
держивается на постоянном уровне
(0,5—0,75 ммоль/л), независимо от
изменений содержания Са в крови.
Кальций выполняет важные функции
в нервной системе. Он оказывает влия-
ние на возбудимость мембраны нерв-
ных клеток, стабилизирует мембрану
и поддерживает избирательность мемб-
ранной проницаемости. Кальций уча-
ствует также в высвобождении и об-
ратном захвате нейропередатчиков, в
аксональном транспорте и в других
процессах.
Изменения деятельности нервной
системы при гипокальциемии возни-
кают тогда, когда концентрация ионов
кальция в крови снижается до 1,5 —
1,75 ммоль/л, что бывает при почеч-
ной недостаточности, гипопаратирео-
идизме, недостатке витамина D и дру-
гой патологии. Гипокальциемия вызы-
вает нарушения деятельности перифе-
рической и центральной нервной си-
стемы. К периферическим расстрой-
ствам относятся парестезии, повы-
шенная возбудимость двигательных
нервов, к центральным — высокая
раздражительность, психозы, судоро-
ги, бред, ступор, а в ряде случаев —
кома.
Гиперкальциемия. Увеличение со-
держания кальция в крови более
4,5 ммоль/л вызывает летаргию, спу-
танность сознания, ступор и кому. Су-
дороги возникают сравнительно редко.
13.5. Нарушения функций
нервной системы при
недостаточности других
органов
Болезни ночек. Нарушения функций
нервной системы являются ранними
признаками почечной недостаточно-
сти. К ним относятся: потеря ориен-
тировки, сонливость, расстройства
сна, ступор и кома. В патогенезе уре-
мической энцефалопатии играют роль
многие факторы, в том числе измене-
ния концентрации ионов натрия, ка-
лия, кальция, хлора, ионов водорода,
фосфатов и изменения осмоляльности
крови. Существенную роль отводят
увеличению содержания в крови орга-
нических кислот и фенолов, которые
угнетают функцию многих ферментов,
участвующих в клеточном дыхании и в
метаболизме аминокислот.
Изменения функций центральной
нервной системы могут возникать так-
же в связи с увеличением содержания
в крови паратиреоидного гормона
(вторичный гиперпаратиреоидизм при
почечной недостаточности) и с про-
исходящим при этом увеличением со-
держания кальция в мозге.
154
*
МД
Ifcr Л
ЦкЩци
'bffSL. ~ *
Шь,., i.j,
i?»V.
it д-
фйд.
4ЙГ-л
fc?;
Болезни печени. Печеночная недо-
статочность приводит к тяжелым не-
врологическим расстройствам — пе-
ченочной энцефалопатии. Клиниче-
скими проявлениями энцефалопатии
являются снижение интеллекта, рас-
стройства сознания, кома.
В патогенезе печеночной энцефало-
патии существенную роль играют ток-
сические вещества, образующиеся в
кишечнике, которые в норме обез-
вреживаются в печени, а в условиях
печеночной недостаточности попада-
ют в мозг. Одними из главных токси-
нов являются аммиак и ионы аммо-
ния. Существует прямая зависимость
между тяжестью энцефалопатии и со-
держанием аммиака в крови. Значи-
тельное патогенное действие на мозг
оказывают так называемые «фальши-
вые нейротрансмиттеры» — образую-
щиеся в кишечнике вещества, кото-
рые, попадая в мозг, конкурируют там
с истинными медиаторами, нарушая
нормальное взаимодействие между
нейронами. К фальшивым трансмит-
терам относятся, в частности, окто-
памин и фенил этанолам ин.
Недостаточность печени приводит
к увеличению содержания в крови аро-
матических аминокислот — предше-
ственников нейромедиаторов — фе-
нилаланина и тирозина. Проникая в
мозг в избыточном количестве, эти
аминокислоты нарушают нормальный
синтез медиаторов, что также рас-
•где
•те.
• t з
страивает межнейрональное взаимо-
действие.
13.6. Повреждения мозга,
вызываемые
нарушениями
мозгового кровотока
Нарушения мозгового кровотока —
наиболее частая причина неврологи-
ческих расстройств у взрослых. Такие
нарушения возникают либо в связи с
расстройствами системного кровооб-
ращения, тогда они имеют глобаль-
ный характер, либо в связи с наруше-
ниями сосудов мозга, тогда это мест-
ные нарушения. Причиной глобальных
нарушений мозгового кровотока мо-
жет стать также отек мозга.
В норме мозговой кровоток поддер-
живается на постоянном уровне (50—
60 мл/мин/100 г массы) независимо от
колебаний среднего артериального дав-
ления в пределах от 45 до 170 мм рт. ст.
Это обусловлено особыми свойствами
мозговых сосудов, тонус которых
очень быстро изменяется в соответ-
ствии с изменениями трансмурального
давления.
Подъем артериального давления
увеличивает, тогда как падение дав-
ления понижает тонус сосудов мозга.
Глобальные изменения мозгового кро-
вотока возникают поэтому либо при
сильном снижении артериального дав-
ления (ниже 45 мм рт. ст), либо при
отеке мозга. Тяжесть возникающего
при этом ишемического повреждения
мозга определяется степенью умень-
шения мозгового кровотока и его про-
должительностью. Ткани мозга сохра-
няют жизнеспособность при снижении
кровотока до */3 нормального (до 15—
20 мл/мин/100 г массы) в течение 30—
60 мин и только после этого возника-
ют необратимые изменения в мозге.
У больных, переживших глобаль-
ные эпизодические тяжелые наруше-
ния мозгового кровообращения, мо-
гут обнаруживаться различные невро-
логические симптомы: амнезия, кор-
ковая слепота, атаксия и другие при-
знаки локальных повреждений мозга.
Локальные повреждения обусловлены
различной чувствительностью клеток
мозга к гипоксии, особенностями ана-
томии сосудистой сети мозга и инди-
видуальными особенностями постра-
155
давшего. Наибольшей чувствительно-
стью к ишемии обладают пирамидные
клетки гиппокампа, клетки Пуркинье
мозжечка, нейроны Ш, IV и V слоев
новой коры головного мозга.
Региональные (местные) наруше-
ния мозгового кровотока могут быть
обусловлены:
повреждениями стенок мозговых
сосудов;
нарушениями системы свертывания
крови.
В обоих случаях создаются условия,
способствующие внутрисосудистому
тромбообразованию или внутримозго-
вым кровотечениям (геморрагиям).
Нарушения стенок мозговых сосудов
могут быть врожденными (врожденные
аневризмы) и приобретенными. Обыч-
ной причиной приобретенных повреж-
дений относительно крупных сосудов
мозга является атеросклероз. Атеро-
склеротические изменения возникают
чаще всего в начальном отделе внут-
ренней сонной артерии, во внутримоз-
говых сегментах позвоночных артерий,
в средней части основной артерии,
в начальном сегменте средней мозго-
вой артерии. Атеросклеротическим из-
менениям подвержены так называе-
мые перфорирующие артерии (диамет-
ром около 250 мкм), которые отходят
от крупных мозговых сосудов.
Наиболее частая причина повреж-
дений относительно мелких сосудов
мозга — хроническая артериальная
гипертензия. Она приводит к замеще-
нию гладких мышц артериол (сосу-
дов с наружным диаметром около
50 мкм) коллагеном и к образованию
микроаневризм, средний диаметр ко-
торых составляет 200 мкм, хотя диа-
метр отдельных может достигать 2 мм.
Разрывы небольших аневризм обыч-
но приводят к относительно неболь-
шим кровотечениям, крупных анев-
ризм — к массивным внутримозговым
кровотечениям.
Множественные, мелкие петехи-
альные кровотечения возникают обыч-
но при болезнях крови (лейкозах),
иммунных расстройствах, связанных с
демиелинизацией (остром геморраги-
ческом энцефаломиелите), при жиро-
вой эмболии, различных инфекциях,
связанных с повреждением эндотелия
мозговых сосудов (ри ккетсиозы) или
с повреждением эритроцитов (маля-
рия), при отравлениях мышьяком,
терапевтическом применении антико-
агулянтов.
Региональная ишемия редко быва-
ет полной ввиду богатой сети анасто-
мозов в сосудистой системе мозга. Су-
ществование анастомозов обусловли-
вает возможность восстановления кро-
воснабжения пораженных участков
мозга и вместе с тем предопределяет
важную роль реперфузионного по-
вреждения в механизмах ишемических
расстройств мозга.
13.7. Расстройства
нервной системы,
обусловленные
нарушением миелина
Повреждение миелиновой оболоч-
ки аксонов нейронов центральной и
периферической нервной системы ле-
жит в основе так называемых демие-
линизирующих болезней — разнород-
ной группы болезней, общим призна-
ком которых являются очаговые по-
вреждения миелина при относитель-
ной сохранности аксонов.
Миелин периферических нервов
образован мембраной шванновских
клеток, тогда как миелин централь-
ных аксонов — мембраной олигоден-
дроцитов. Оба миелина выполняют
сходные функции, хотя и имеют не-
которые биохимические и морфоло-
гические различия. И центральный,
ос-
сс
ТЕ : 3
чм и
ш:
пр
те
не;
ш: «
хр. «
ВС
ак. -ч
Ж
пр -з»
не Л
ле: - JE
е' ЗЯ
нь
СЕ.
бег «
нег ,3В
нг г»
кг м-
В . ж
н;м лж
пр '4*
не г : *
же-
те; чит
ем -яж-
нс зЯЖ
дс. ''ТАИН
тем JSS
ре. jcHaSjg
и/. - w
п:_~
хе 1вмМ№--
пе- — J
кл
л;-.
се ' •4*
мс.
ас ЛШ--
с
_МЕ
'М -
156
•ЕТ?1Я
* '. и
ti:
Шг:
ж:.
Шг~
Шет
&
ЙНия'.--
M
•Ш:-
• к-
КЗ
и ериферический миелин содержат
основной белок (молекулярной мас-
сой 18000), обладающий высокой ан-
тигенностью, поэтому он становится
частой мишенью аутоиммунных реак-
ций. Очаговые разрушения миелина
приводят вначале к замедлению, а за-
тем и к полной блокаде проведения
нервных импульсов по соответствую-
щим нервным волокнам. Длительно со-
храняющаяся демиелинизация сопро-
вождается гибелью соответствующих
аксонов.
Сравнительно распространенным
примером демиелинизирующих болез-
ней является рассеянный склероз. Бо-
лезнь характеризуется возникновени-
ем очагов демиелинизации в различ-
ных участках центральной нервной
системы, хотя наиболее сильно и наи-
более часто поражаются зрительный
нерв, ствол мозга, задние столбы спин-
ного мозга, околожелудочковые участ-
ки белого вещества головного мозга.
В соответствии с этим у больных об-
наруживаются расстройства зрения,
проприоцептивной чувствительности,
нервных механизмов управления дви-
жениями. Рассеянный склероз харак-
теризуется прогрессирующим течени-
ем, прерываемым, особенно в началь-
ном периоде, более или менее про-
должительными периодами ремиссии.
Существуют убедительные доказа-
тельства того, что возникающая при
рассеянном склерозе демиелиниза-
ция — результат аутоиммунного вос-
паления, опосредуемого Т-клетками-
хелперами, проникающими внутрь
центральной нервной системы. Т-клет-
ки отвечают на антигены, представ-
ляемые в связи с молекулами II клас-
са главного комплекса гистосовмести-
мости на поверхности макрофагов и
астроцитов. Взаимодействие Т-клеток
с анти ген-представляющими клетка-
ми активирует Т-клетки-хелперы, вы-
зывает секрецию ими цитокинов, при-
водит к Т-клеточной пролиферации,
активации В-клеток и макрофагов.
Возникает острое иммунное воспале-
ние, сопровождающееся разрушени-
ем гематоэнцефалического барьера,
гибелью олигодендроцитов и демие-
линизацией.
Природа антигена, вызывающего
аутоиммунное воспаление, остается
неясной. Полагают, что начало болез-
ни связано с проникновением внутрь
центральной нервной системы виру-
сов или бактерий. Весьма вероятными
антигенами могут быть белки миели-
новой оболочки или специфические
белки, экспонированные на поверх-
ности олигодендроцитов. Хорошей
моделью рассеянного склероза чело-
века является экспериментальный ал-
лергический энцефаломиелит, вызы-
ваемый у животных введением основ-
ного белка миелина.
Само по себе разрушение миелина
может быть опосредовано различны-
ми механизмами. Один из них — пря-
мое разрушение олигодендроцитов
цитотоксическими Т-клетками. дру-
гой — разрушение олигодендроцитов
цитотоксическими цитокинами, на-
пример фактором некроза опухолей.
В патогенезе демиелинизации уча-
ствуют также, вероятно, и гумораль-
ные факторы иммунитета, поскольку
в центральной нервной системе боль-
ных рассеянным склерозом обнаружи-
ваются антитела к белкам миелина и
поверхностной мембраны олигоденд-
роцитов. Проникновение антител
внутрь центральной нервной системы
обусловлено, по-видимому, повреж-
дением гематоэнцефалического барь-
ера, а вызываемая антителами демие-
линизация может быть опосредована
активацией комплемента и последу-
ющей аттракцией к олигодендроцитам
макрофагов.
Демиелинизация периферических
нервов — одна из частых причин пе-
"Ч
157
риферической нейропатии. Она может
быть обусловлена аутоиммунными
процессами, запускаемыми вирусны-
ми инфекциями (синдром Джулиана—
Барра), действием бактериальных ток-
синов (дифтерийная интоксикация),
метаболическими расстройствами (на-
пример, при недостаточности витами-
на В12) и др. Поражаются и двигатель-
ные, и чувствительные, и вегетатив-
ные волокна, что вызывает появление
различных симптомов, включая мы-
шечную слабость, угнетение сухо-
жильных рефлексов, утрату различных
видов кожной и проприоцептивной
чувствительности, появление необыч-
ных ощущений, не связанных с каки-
ми-либо внешними воздействиями, —
так называемых парестезий, рас-
стройств сердечного ритма и др.
Причиной неврологических рас-
стройств могут быть так называемые
дегенеративные болезни нервной си-
стемы, обусловленные гибелью опре-
деленных групп центральных нейро-
нов, которую нельзя объяснить про-
цессами воспаления и которая явля-
ется, по-видимому, результатом уско-
рения процессов естественной смер-
ти нейронов.
Характерным примером дегенера-
тивных болезней является болезнь
Альцгеймера — самая частая форма
старческого слабоумия, возникающая
обычно около 60 лет. Характеризуется
вначале расстройствами памяти, осо-
бенно на ближайшие события, утра-
той способности сосредоточить вни-
мание. Затем обнаруживаются наруше-
ния речи, абстрактного мышления,
зрительно-пространственной ориента-
ции, параноидальные симптомы. Еще
позже появляются расстройства созна-
ния, нарушения движений. При обсле-
довании мозга больных находят атро-
фию различных отделов коры голов-
ного мозга, но особенно тех, которые
важны для памяти и обучения — коры
височных долей, гиппокампа и ди-
строфические изменения подкорковых
ядер мозга.
На гистологических срезах в пора-
женных областях коры обнаружива-
ются:
рассеянные очаги внеклеточных
отложений амилоида, содержащие
многочисленные измененные отрост-
ки нервных клеток — так называемые
сенильные бляшки;
внутриклеточные нейрофибрил-
лярные клубки, состоящие из плотно
скрученных друг с другом нейрофи-
ламентов, занимающих значительную
часть цитоплазмы нейронов;
аморфные отложения амилоида,
располагающиеся внутри стенки и
вокруг мозговых сосудов.
Все эти признаки обнаруживаются
и в мозге пожилых людей без призна-
ков деменции, хотя в значительно
меньшем количестве.
Главная роль в повреждении ней-
ронов при болезни Альцгеймера при-
надлежит, по-видимому, В-амилоид-
ному белку, составляющему основу
сенильных бляшек. р-Амилоидный
пептид, содержаший около 40 амино-
кислот. обладает нейротоксическим
действием. Он образуется в результате
протеолитического расщепления круп-
ного трансмембранного белка — пред-
шественника амилоида, ген которого
локализован на длинном плече 21-й
хромосомы. Вероятно, в обычных усло-
виях ферментативное расщепление
внеклеточного домена белка — пред-
шественника амилоида ведет к обра-
зованию продуктов, участвующих в
межклеточном взаимодействии, и не
сопровождается образованием сениль-
ных бляшек. Избыточное отложение
амилоида, вызывающее повреждение
нейронов, возникает либо в результа-
те его избыточной продукции, либо
вследствие нарушений катаболизма
внеклеточных отложений амилоида.
Из'
обнар
страд,
ших т:
тельн:
белка -
У эти
ние
с ЭТИ’
доста-
40-леи-
дукш.
резу.и z
предг
ко таз
семей
мера
приме:
че 14-
синте. '
шести;
лучен -
лоид:-;
при с
форм. _
ного . •
СТВОЕ.
Хс-
с деге-
более .
чески-
га, б .
рые г .
ками,
болыг
рани’
Пода-
на с
ронь:
синие.
ной
(как
синие:
холи-
В . .
ной :
холи?,
аиет.и
158
Избыточная продукция амилоида
обнаруживается, например, у людей,
страдающих болезнью Дауна, имею-
щих три 21-е хромосомы и, следова-
тельно, дополнительную копию гена
белка — предшественника амилоида.
У этих больных избыточное отложе-
ние р-амилоида в мозге и связанные
с этим неврологические расстройства
достаточно сильно выражены уже в
40-летнем возрасте. Избыточная про-
дукция р-амилоида может быть также
результатом мутаций гена белка —
предшественника амилоида (несколь-
ко таких мутаций описано у больных
семейной формой болезни Альцгей-
мера) или мутаций других генов (на-
пример, генов локуса на длинном пле-
че 14-й хромосомы), ответственных за
синтез регуляторов гена белка — пред-
шественника амилоида. Наконец, по-
лучены доказательства того, что Р-ами-
лоидный пептид сенильных бляшек
при болезни Альцгеймера имеет кон-
формационные отличия от нормаль-
ного р-пептида, что может препят-
ствовать катаболизму р-амилоида.
Хотя болезнь Альцгеймера связана
с дегенерацией многих нейронов, наи-
более сильно поражаются холинерги-
ческие нейроны ядер основания моз-
га, в частности ядра Мейнерта, кото-
рые посылают аксоны в кору гиппо-
кампа и в различные отделы коры
больших полушарий. Причина высокой
ранимости этих нейронов неизвестна.
Полагают, что она может быть связа-
на с тем, что холинергические ней-
роны используют холин не только для
синтеза главного фосфолипида клеточ-
ной мембраны — фосфатид илхол и на
(как и все другие нейроны), но и для
синтеза нейропередатчика — ацетил-
холина.
В условиях повышенной импульс-
ной активности значительная часть
холина расходуется на образование
ацетилхолина. При этом синтез фос-
фатидилхолина замедляется, а его со-
держание в мембране падает, что спо-
собствует разрушению клеток. Пред-
полагают, что состояние гиперактив-
ности холинергических нейронов при
болезни Альцгеймера возникает в том
случае, когда в результате отложе-
ний Р-амилоида часть холинергиче-
ских нейронов погибает, а активность
сохранившихся компенсаторно возра-
стает, что способствует «самосожже-
нию» этих нейронов, вынужденных
расходовать повышенное количество
холина.
Предпринимаются различные по-
пытки восстановить холинергические
связи или, по крайней мере, задер-
жать гибель холинергических нейронов
при болезни Альцгеймера с помощью
препаратов, усиливающих поступле-
ние холина внутрь клеток, или пре-
паратов, задерживающих разрушение
ацетилхолина в синаптической щели
и снижающих таким образом потреб-
ность в синтезе ацетилхолина. Наи-
больший, хотя и слабый положитель-
ный эффект достигнут пока при при-
менении центрального блокатора хо-
линэстеразы — тетрагидроаминоакри-
дина (такрина).
13.8. Нарушения нервных
механизмов управления
движениями
Расстройства нервных механизмов
управления движениями возникают
при повреждениях различных отделов
центральной нервной системы, хотя
наиболее очевидные и тяжелые рас-
стройства обнаруживаются при по-
вреждениях двигательной системы,
мозжечка и базальных ганглиев.
Выделяют четыре компонента дви-
гательной системы:
спинной мозг;
ствол мозга;
159
моторную (двигательную) кору;
премоторную кору и дополнитель-
ные зоны коры.
Повреждение любого компонента
двигательной системы сопровождает-
ся появлением симптомов, которые
можно разделить на две группы: нега-
тивные и позитивные.
Негативные симптомы — это сим-
птомы выпадения, утраты каких-либо
движений или двигательных навыков.
Позитивные симптомы — симпто-
мы высвобождения, растормаживания
движений, появления необычных дви-
жений, необычных рефлексов. Это
обусловлено тем, что структуры, со-
ставляющие двигательную систему,
обладают известной независимостью и
выполняют совершенно определен-
ные, специальные функции. Наиболее
стандартные, автоматические движе-
ния выполняют низшие отделы, наи-
менее стандартные — высшие отделы.
Вместе с тем в норме двигательная
система действует как единое целое,
причем деятельность низших отделов
постоянно контролируется высшими
(иерархическая организация двига-
тельной системы).
Специфические клетки двигатель-
ной системы — мотонейроны — это
клетки, передающие двигательные
команды. Различают низшие и высшие
мотонейроны. Тела низших мотоней-
ронов расположены в вентральных
рогах спинного мозга и ядрах череп-
но-мозговых нервов в стволе мозга. Ак-
соны этих мотонейронов непосред-
ственно контактируют с мышечными
волокнами. Высшие мотонейроны
не выходят за пределы центральной
нервной системы. Их тела находятся в
коре головного мозга. Аксоны высших
мотонейронов направляются в спин-
ной мозг и ствол мозга, образуя соот-
ветственно кортико-спинальный и
кортико-бульбарный тракт. Поврежде-
ния низших мотонейронов приводят
к вялым параличам соответствующих
мышц — понижению мышечного то-
нуса, утрате произвольных и рефлек-
торных движений, появлению в мыш-
це спонтанной электрической актив-
ности, атрофии мышцы. Поврежде-
ния высших мотонейронов приводят
к утрате произвольных движений, по-
вышению мышечного тонуса, повы-
шению сухожильных рефлексов, по-
явлению патологических рефлексов.
Болезни моторных единиц. Управле-
ние движениями осуществляется в
конечном итоге посредством вовлече-
ния двигательных (моторных) единиц.
Каждая двигательная единица состо-
ит из мотонейрона и группы мышеч-
ных волокон, которые этот мотоней-
рон иннервирует.
Двигательная единица — функци-
ональный элемент двигательной си-
стемы. Болезни моторных единиц воз-
никают в результате повреждения тел
мотонейронов; повреждения аксонов
мотонейронов; нарушений передачи
возбуждения с окончаний двигатель-
ного аксона на мышцу; повреждения
самой мышцы. Общими признаками
болезней моторных единиц являются:
мышечная слабость, ослабление реф-
лексов соответствующих мышц, атро-
фия мышц.
Острое специфическое поражение
мотонейронов может быть вызвано
вирусом полиомиелита — возбудите-
лем детского спинномозгового пара-
лича. Поражаются мотонейроны вентт
ральных рогов спинного мозга и че-
репно-мозговых нервов. Распростра-
ненность поражения может быть раз-
личной — от повреждения мотоней-
ронов какой-либо одной мышцы или
одной конечности до поражения мо-
тонейронов разных мышц всех четы-
рех конечностей с вовлечением череп-
но-мозговых нервов. Наиболее опас-
ным для жизни является гибель мото-
нейронов дыхательных мышц.
160
Причина избирательного пораже-
ния вирусом полиомиелита мотоней-
ронов остается неясной. Возможно,
вирус проникает внутрь клетки, со-
единяясь со специфическими рецеп-
торами, которые имеются только на
мембране мотонейронов.
Примером хронических болезней
мотонейронов является амиотрофиче-
ский боковой склероз. Болезнь возника-
ет, как правило, у мужчин в возрасте
около 60 лет, характеризуется про-
грессирующей гибелью мотонейронов
спинного мозга, ствола мозга и коры
головного мозга. По неизвестной при-
чине сохраняются мотонейроны гла-
зодвигательных мышц, нейроны, кон-
тролирующие произвольные сфинкте-
ры мочевого пузыря и прямой кишки.
Не страдают и чувствительные нейро-
ны. Поскольку при амиотрофическом
боковом склерозе погибают и низшие,
и высшие мотонейроны, симптомати-
ка болезни не укладывается в симпто-
матику поражения моторных единиц.
Первый симптом болезни — сла-
бость в конечностях — обусловлен
атрофией отдельных пучков мышеч-
ных волокон рук и ног. Денервиро-
ванные мышцы обнаруживают спон-
танную электрическую активность,
которая может быть обнаружена ви-
зуально, если сокращаются одновре-
менно целые пучки мышечных воло-
кон, соответствующие отдельным дви-
гательным единицам (фасцикуляция).
Можно пользоваться методом элект-
ромиографии, если беспорядочно,
асинхронно сокращаются отдельные
мышечные волокна (фибрилляция).
Эти характерные признаки повреж-
дения низших мотонейронов парадок-
сально сочетаются с гиперрефлекси-
ей — повышением сухожильных реф-
лексов — признаком повреждения
высших мотонейронов. При некоторых
формах амиотрофического бокового
склероза поражаются преимуществен-
но мотонейроны черепно-мозговых
нервов. Это вызывает дизартрию (на-
рушение речи), дисфагию (нарушение
глотания). Такой вариант болезни но-
сит название прогрессирующий бульбар-
ный паралич.
Иногда болезнь ограничивается по-
вреждением мотонейронов спинного
мозга — спинальная мышечная атрофия.
В начале болезни, когда погибает лишь
небольшое число мотонейронов, воз-
можна компенсация — восстановле-
ние иннервации мышечных волокон
за счет разрастания аксонов пережи-
вающих мотонейронов. По мере про-
грессирования гибели мотонейронов
прогрессирует и мышечная атрофия.
Причиной амиотрофического боково-
го склероза может быть вирусная ин-
фекция. В патогенезе болезни, неви-
димому, участвуют антитела, взаимо-
действующие либо с самими мотоней-
ронами. либо с трофическими фак-
торами, необходимыми для жизнеде-
ятельности мотонейронов.
Повреждения аксонов мотонейро-
нов, не связанные с повреждением тел
мотонейронов, обнаруживаются при
болезнях периферических нервов (пе-
риферических нейропатиях). Первыми
симптомами таких повреждений явля-
ются мышечная слабость, угасание су-
хожильных рефлексов, затем мышеч-
ная атрофия и фасцикуляция. Наруше-
ния движений, как правило, сочета-
ются с нарушениями чувствительно-
сти, поскольку большинство нервов
являются смешанными.
Нейропатии могут быть острыми и
хроническими.
Острые нейропатии во многих слу-
чаях являются следствием банальных
респираторных инфекций. Тяжесть воз-
никающих при этом расстройств мо-
жет быть различной — от слабых пре-
ходящих парезов различной локализа-
ции до тяжелых парезов дыхательных
мышц, при которых необходима ис-
кусственная вентиляция легких. Во
многих случаях в патогенезе острых
периферических нейропатий предпо-
лагают участие аутоиммунных меха-
низмов.
Хронические нейропатии могут быть
обусловлены множеством причин: на-
следственными болезнями обмена ве-
ществ (острая перемежающаяся пор-
фирия), диабетом, дефицитом вита-
мина В12, интоксикациями (например,
свинцовыми), алкоголизмом и недо-
статочностью тиамина, опухолью,
болезнями иммунной системы (мно-
жественная миелома, макроглобули-
немия Вальденстрема).
Нейропатии подразделяют на де-
миелинизирующие и аксональные. Пер-
вые характеризуются снижением ско-
рости проведения возбуждения по
нерву. При аксональных нейропатиях
скорость проведения возбуждения не
меняется. В патогенезе перифериче-
ских нейропатий участвуют различные
механизмы, и прежде всего, измене-
ния кровоснабжения нервов, вызван-
ные повреждением сосудов перифе-
рических нервов (rasa nervorum). Из-
менения эндоневральных сосудов осо-
бенно выражены при диабете. Они
являются главной причиной диабети-
ческих нейропатий, хотя обнаружи-
ваются в той или иной степени при
всех болезнях периферических нервов.
Другой механизм периферических
нейропатий — нарушения аксональ-
ного транспорта веществ, необходи-
мых для поддержания жизнедеятель-
ности аксона. Нарушения аксональ-
ного транспорта могут быть связаны
с нарушениями кровоснабжения не-
рва, но могут возникать и по другим
причинам, например, в связи с по-
вреждением нейротубулей и нейрофи-
ламентов. Это бывает, в частности,
при отравлениях свинцом, примене-
нии некоторых цитостатических ле-
карств (винкристина), при хрониче-
ской алкогольной интоксикации. Еще
один механизм, участвующий в пато-
генезе периферических нейропатий, —
нарушение миелиновой оболочки не-
рва, которое может быть обусловлено
появлением антител к основному бел-
ку миелина, прямым разрушением
миелина специальными демиелинизи-
рующими токсинами (токсином диф-
терии) или быть результатом гибели
шванновских клеток.
Ботулизм. Нарушения деятельности
моторных единиц могут быть обуслов-
лены блокадой высвобождения аце-
тилхолина из окончаний двигательных
аксонов. Характерным примером такой
патологии является ботулизм — отрав-
ление токсином ботулизма (ботулоток-
сином), продуктом жизнедеятельно-
сти анаэробных клостридий (Cl. botu-
linum). Заболевание ботулизмом у че-
ловека чаще всего связано с упо-
треблением в пищу продуктов домаш-
него консервирования. Если эти
продукты до консервирования были
загрязнены содержащимися в почве
спорами клостридий, то в анаэробных
условиях хранения споры прорастают,
бактерии размножаются и продуциру-
ют токсин, вызывающий тяжелые,
иногда смертельные отравления.
Как и все молекулы токсинов кло-
стридий, молекула ботулотоксина со-
ставлена из тяжелой (100 кДа) и лег-
кой (50 кДа) полипептидных цепей,
связанных между собой дисульфидной
связью и нековалентными связями.
Тяжелая цепь ответственна за связь
молекулы токсина с мембраной нерв-
ных терминалей и за последующую
интернализацию токсина. Собственно
токсический эффект — прекращение
высвобождения ацетилхолина в ответ
на нервный импульс — обусловлен
действием легкой цепи, которая ка-
ким-то образом прерывает связь меж-
ду вызываемым нервным импульсом
увеличением концентрации цитоплаз-
162
-э
I
I
:.X
П
II
:e
XX
Ti
1.
:-ь
ю
-o
.:e
.Г
M
магического кальция и выоросом со-
держимого синаптических пузырьков
в синаптическую щель.
Клинические симптомы отравления
отражают прогрессирующее ослабле-
ние высвобождения ацетилхолина в
холинергических синапсах соматиче-
ской и вегетативной нервной систе-
мы: сухость во рту, парез аккомода-
циии (расширение зрачков), диплопия
(двоение предметов перед глазами в
результате пареза глазодвигательных
мышц), расстройства речи (парез
мышц мягкого нёба и гортани), паре-
зы лицевых мышц, тахикардия (ослаб-
ление тонуса блуждающего нерва),
слабость скелетной мускулатуры. Са-
мое серьезное осложнение — паралич
дыхательных мышц, что может потре-
бовать искусственного дыхания.
Эффективное лечение отсутствует.
Основным методом терапии является
введение противоботулической сыво-
ротки. При этом приходится вводить
несколько типов сывороток, посколь-
ку существует несколько серологиче-
ских типов ботулотоксина (обычно
вводят сыворотки А, В и Е).
Синдром Ламберта — Итона. Нару-
шения высвобождения ацетилхолина
из окончаний двигательных аксонов
лежат в основе мышечной слабости,
характеризующей синдром Ламберта—
Итона. Этот синдром обнаруживается
чаще всего у больных с мелкоклеточ-
ной карциномой легкого, хотя может
возникнуть и вне связи с опухолевым
процессом. Установлено, что в крови
больных синдромом Ламберта —Ито-
на есть антитела к белкам потенци-
алзависимых кальциевых каналов на
мембране окончаний двигательных ак-
сонов. В норме эти каналы обеспечи-
вают вход Са2+ в терминаль во время
деполяризации мембраны терминали
нервным импульсом. Повреждение
Са2т-каналов антителами нарушает
вход ионов Са2+, что снижает выброс
ацетилхолина. Полагают, что антите-
ла, взаимодействующие с Са2+-кана-
лами, появляются на самом деле про-
тив определенных антигенов опухоле-
вых клеток, имеющих сходство с эк-
страклеточными эпитопами Са2+-кана-
лов.
Тяжелая миастения. Нарушения
моторных единиц могут быть обуслов-
лены нарушением взаимодействия
ацетилхолина с его рецептором на
постсинаптической мембране (мемб-
ране концевой пластинки). Характер-
ный пример такой патологии — тяже-
лая миастения — болезнь, поражаю-
щая людей разного возраста. Она ха-
рактеризуется мышечной слабостью,
быстрой мышечной утомляемостью и
весьма быстрым (но преходящим) ос-
лаблением симптомов после введения
больным блокаторов холинэстеразы.
В начале болезни обычно поража-
ются мышцы головы, что приводит к
опущению одного или обоих век (птоз),
диплопии, расстройствам речи, жева-
ния и глотания. С течением времени
поражение мышц может приобретать
генерализованный характер. При этом,
как и при других болезнях моторных
единиц, особенно опасны нарушения
дыхательной мускулатуры.
В основе симптомов тяжелой миас-
тении лежит снижение числа ацетил-
холиновых рецепторов (до % нормаль-
ного числа) на постсинаптической
мембране, сочетающееся с упроще-
нием морфологии постсинаптической
мембраны, сглаживанием складок,
увеличением ширины синаптической
щели. Снижение числа ацетилхолино-
вых рецепторов влечет за собой умень-
шение потенциала концевой пластин-
ки, который может оказаться ниже
порогового для возбуждения мембра-
ны известной части мышечных воло-
кон. Число волокон, в которых потен-
циал концевой пластинки не дости-
гает порога возбуждения, резко воз-
163
растает при повторном возбуждении
нерва, поскольку выброс ацетилхо-
лина на повторные нервные импуль-
сы и в норме прогрессивно уменьша-
ется. Это объясняет феномен быстро-
го мышечного утомления при миа-
стении.
Уменьшение числа ацетилхолино-
вых рецепторов на мембране конце-
вой пластинки, как и изменение мор-
фологии нервно-мышечных контак-
тов, является следствием образования
в крови больных антител к рецепто-
рам ацетилхолина. Взаимодействие
двухвалентных антител с ацетилхоли-
новыми рецепторами приводит- к об-
разованию перекрестных связей меж-
ду рецепторами, стягиванию рецепто-
ров в относительно крупные класте-
ры на мембране и быстрой интерна-
лизации кластеров путем эндоцитоза
с последующим разрушением рецеп-
торов внутри клетки с помощью ли-
зосомальных ферментов. Образование
комплексов «антиген — антитело» ак-
тивирует комплемент, который разру-
шает постсинаптическую мембрану.
Причина возникновения аутоим-
мунного ответа при тяжелой миасте-
нии неизвестна. Возможно, что нача-
ло ответа связано с патологией тиму-
са, которая обнаруживается у 75 % всех
больных. Известно, что в тимусе име-
ются миоподобные клетки с поверх-
ностно расположеными ацетилхолино-
выми рецепторами, и по разным при-
чинам эти клетки могут подвергаться
иммунной атаке со стороны окружа-
ющих их иммунокомпетентных клеток.
Другая возможность появления ауто-
антител — иммунный ответ на инфек-
ционные агенты (вирусы), имеющие
в своем составе антигены, гомологич-
ные структурам рецептора для ацетил-
холина.
Существует четыре способа патоге-
нетического лечения тяжелой миасте-
нии:
повторное применение антихолин-
эстеразных веществ, снижающих раз-
рушение ацетилхолина в синаптиче-
ской щели;
тимэктомия;
иммуносупрессивная терапия, в
том числе и кортикостероидная;
плазмаферез в целях удаления из
крови аутоантител.
Болезни двигательных единиц мо-
гут быть обусловлены блокадой холин-
эстеразы, как это бывает, например,
при отравлениях фосфорорганически-
ми соединениями, к которым отно-
сятся некоторые боевые отравляющие
вещества и пестициды.
Боевые отравляющие вещества —
блокаторы холинэстеразы — были
впервые изобретены в Германии. От-
сюда буква G (German) в их кодовых
названиях: GA (табун), GB (зарин),
GD (зоман). Эти вещества иногда на-
зывают G-газами, хотя при обычной
температуре это жидкости. К этой же
группе принадлежит и четвертое из-
вестное отравляющее вещество VX
(V-venom, яд). Нервные яды могут
применяться в артиллерийских сна-
рядах, ими можно загрязнять воду и
продукты. Пары нервных ядов тяже-
лее воздуха, поэтому скапливаются в
низинах.
По химической структуре все нерв-
ные яды — органические эфиры про-
изводных фосфорной кислоты, сход-
ные с фосфорорганическими пести-
цидами, но сильнее последних. Они
инактивируют ацетилхолинэстеразу,
необратимо связываясь с ее молеку-
лами. Клиническая картина отравле-
ния нервными ядами складывается из
симптомов, обусловленных замедле-
нием разрушения ацетилхолина хо-
линэстеразой в холинергических си-
напсах и соответственно сверхвоз-
буждением М- и Н-холинорецепто-
ров, а также из симптомов блокады
холинергических синапсов в резуль-
164
тате избыточного накопления в них
ацетилхолина. Кроме того, картина
отравления зависит от дозы нервно-
го яда и от пути проникновения его
в организм. К симптомам, связанным
с возбуждением М-холинорецепто-
ров, можно отнести миоз (сужение
зрачка), слизетечение из носа, брон-
хоспазм, увеличение секреции слизи
бронхами, кашель, тошноту, рвоту,
кардиоспазм, спазм мускулатуры ки-
шечника, брадикардию, частое непро-
извольное мочеиспускание и другие
симптомы.
К симптомам, связанным с акти-
вацией и последующей блокадой
Н-холинорецепторов, относятся не-
произвольные, беспорядочные сокра-
щения скелетных мышц и затем вя-
лый паралич скелетных мышц, пара-
лич дыхательных мышц. Бледность и
преходящий подъем артериального
давления связаны с возбуждением
Н -холинорецепторов синаптических
ганглиев. Следующее затем снижение
артериального давления связано с бло-
кадой холинергической передачи в
симпатических ганглиях. При вдыха-
нии больших доз нервных ядов судо-
роги, блокада нервно-мышечной пе-
редачи, обструкция дыхательных пу-
тей и остановка дыхания развиваются
в течение 1 — 2 мин.
Для лечения отравлений нервны-
ми ядами применяют атропин и пра-
лидоксим. Атропин конкурентно тор-
мозит мускариновые эффекты не-
рвных ядов. Его назначают в дозах 10—
20 мг с интервалом 2—3 ч). Прали-
доксим (только при раннем примене-
нии) способен разрывать связь нерв-
ных ядов с ацетилхолинэстеразой. Для
профилактики отравлений можно
применять обратимые блокаторы хо-
линэстеразы (пиридостигмин), спо-
собные защитить холинэстеразу от
необратимого взаимодействия с не-
рвными ядами.
Миопатии. Патология двигательных
единиц может быть обусловлена бо-
лезнями самих мышц — миопатиями.
Различают врожденные и приобретен-
ные миопатии. Примером врожденных
миопатий может служить мышечная
дистрофия Дюшенна — болезнь, на-
следуемая по рецессивному, связан-
ному с полом типу. Обнаруживается
у мальчиков в возрасте до 5 лет. При-
водит к смерти на третьем десятиле-
тии жизни. Характеризуется прогрес-
сирующей дистрофией скелетной мус-
кулатуры, которая обычно начинает-
ся с мышц нижних конечностей. В ос-
нове болезни лежит генетическая па-
тология мышечной мембраны. В крови
увеличено содержание цитоплазмати-
ческих ферментов (креатинфосфоки-
назы, глутаматоксалоацетаттрансами-
назы, лактатдегидрогеназы).
Другим примером врожденных мио-
патий может служить миотоническая
мышечная дистрофия — мышечная
слабость, сочетающаяся с замедлени-
ем расслабления мышцы. Она обуслов-
лена не вполне ясной патологией ци-
топлазматической мембраны, которая
способствует возникновению в мемб-
ране повторных потенциалов дей-
ствия, поддерживающих длительное
сокращение мышцы.
Пример приобретенной миопатии —
дерматомиозит, характеризующийся
покраснением кожи верхней части ту-
ловища, лица, кожи над суставами и
мышечной слабостью (преимуще-
ственно проксимальных мышц конеч-
ностей). Патогенез болезни не извес-
тен. В 10% всех случаев у взрослых име-
ется связь со злокачественными ново-
образованиями. Гистологические ис-
следования обнаруживают различную
степень мышечной дистрофии, лим-
фоцитарную инфильтрацию мышц.
Предполагают, что повреждение
мышц обусловлено иммунными меха-
низмами.
165
13.9. Спинальный шок
Спинальный шок — неврологиче-
ский синдром, возникающий немед-
ленно после полной поперечной пе-
ререзки (разрыва) спинного мозга.
Синдром характеризуется: полной
утратой произвольных и рефлекторных
сокращений мышц, получающих ин-
нервацию из поврежденных сегментов
и из сегментов, расположенных ниже
места травмы; падением тонуса этих
мышц; полным отсутствием вегетатив-
ных рефлексов, осуществляющихся
при участии нейронов крестцовых сег-
ментов спинного мозга — рефлексов
опорожнения мочевого пузыря и пря-
мой кишки; полной утратой всех ви-
дов чувствительности тех органов и
тканей, афферентные нервы которых
входят в спинной мозг ниже места
травмы.
Потеря чувствительности при спи-
нальном шоке является необратимой.
Что же касается спинномозговых реф-
лексов, то вслед за периодом ареф-
лексии, который у человека продол-
жается от нескольких недель до не-
скольких месяцев, начинается период
их постепенного восстановления. Рань-
ше других восстанавливается сгиба-
тельный рефлекс, затем — сухожиль-
ные рефлексы и перекрестный разги-
бательный рефлекс.
Одновременно с соматическими
восстанавливаются и вегетативные реф-
лексы — рефлекс опорожнения мо-
чевого пузыря и рефлекс опорожне-
ния прямой кишки. Затем возникает
стадия гиперрефлексии — усиления
рефлексов, когда, например, в ответ
на легкий укол кожи ноги булавкой
у больного возникает сильное сокра-
щение всех сгибательных мышц со-
ответствующей конечности. Согнутая
в голеностопном, коленном и тазо-
бедренном суставах нога подтягива-
ется к животу и удерживается в таком
положении длительное время. Иногда
одновременно со сгибанием конечно-
сти происходит рефлекторное опо-
рожнение мочевого пузыря и прямой
кишки. Гиперрефлексия соматических
рефлексов сочетается с гиперрефлек-
сией вегетативных рефлексов. На бо-
лее поздних стадиях возможно увели-
чение мышечного тонуса и развитие
спастической параплегии. Вначале, как
правило, развивается спастическая
контрактура сгибательных мышц, ко-
торая затем может смениться спазмом
мышц-разгибателей.
Механизмы спинального шока. Ме-
ханизмы спинального шока не впол-
не ясны. Возникающая тотчас после
травмы арефлексия обусловлена отча-
сти гибелью сегментарных нейронов
в месте повреждения. Однако главная
ее причина — в глубоком торможении
непострадавших спинномозговых ней-
ронов, которое развивается после
того, как они лишаются нисходящих
надсегментарных управляющих влия-
ний. Стадию гиперрефлексии объясня-
ют следующими причинами: денерви-
рованные (лишенные нисходящих вли-
яний) нейроны приобретают повы-
шенную чувствительность к нейроме-
диаторам; денервация спинномозговых
нейронов является стимулом для раз-
растания (спрутинга) окончаний ак-
сонов сохранившихся нейронов, ко-
торые образуют новые синаптические
контакты на месте утраченных. Это
значительно расширяет число нейро-
нов, участвующих в каком-либо сег-
ментарном рефлекторном ответе.
Нарушения движений могут быть
обусловлены повреждением ствола
мозга, который включает в себя про-
долговатый мозг, мост, средний мозг.
Двигательная система ствола мозга
играет решающую роль в интегратив-
ных реакциях, связанных с переработ-
кой информации, необходимой для
поддержания позы, поступающей от
166
рецепторов внутреннего уха и от ре-
цепторов растяжения мышц шеи.
Ствол мозга является источником всех
нисходящих двигательных путей, иду-
щих к спинному мозгу, исключая кор-
тико-спинальные тракты. Через ствол
мозга проходят восходящие пути от
спинного мозга к ядрам таламуса.
В стволе мозга расположены ядра че-
репно-мозговых нервов. Наконец, в
ретикулярной формации ствола моз-
га расположены такие жизненно важ-
ные центры, как дыхательный и со-
судодвигательный, центр глотания,
центр, управляющий деятельностью
желудочно-кишечного тракта, цент-
ры пробуждения и бодрствования. Уже
небольшие повреждения ствола моз-
га могут привести к тяжелым послед-
ствиям.
Повреждения ствола мозга могут
быть обусловлены патологическими
процессами, первично локализован-
ными вне пределов ствола мозга или
внутри самой паренхимы ствола моз-
га. Примером патологии первого рода
может служить невринома слухового
нерва — доброкачественная опухоль,
возникающая из шванновских клеток
миелиновой оболочки VIII нерва. Рост
опухоли приводит вначале к повреж-
дению самого слухового нерва, что
вызывает звон в ушах, глухоту. Затем
обнаруживаются расстройства чувстви-
тельности, связанные с повреждени-
ем расположенного рядом тройнично-
го нерва. Далее возникают перифери-
ческие парезы, связанные с повреж-
дением лицевого нерва и нарушением
движений, обусловленные поврежде-
нием мозжечка. В конце концов возни-
кают симптомы, обусловленные сдав-
лением кортико-спинальных трактов,
и другие расстройства.
Причиной первичного поврежде-
ния паренхимы ствола мозга может
быть рассеянный склероз (чаще у мо-
лодых) или расстройства кровообра-
щения, связанные с повреждением
основной артерии и ее ветвей (чаще у
пожилых). Невропатологам известны
специальные синдромы, связанные с
повреждением сосудистых ветвей,
снабжающих различные отделы про-
долговатого мозга и моста. К числу
наиболее тяжелых расстройств движе-
ний, возникающих при повреждени-
ях ствола мозга, следует отнести геми-
и квадриплегию, вызванные соответ-
ственно односторонним или двусто-
ронним повреждением кортико-спи-
нальных трактов; нарушения движе-
ний, связанные с повреждением мо-
стомозжечковых связей; парезы и па-
раличи, обусловленные поврежде-
нием черепно-мозговых нервов.
Нарушения движений могут быть
вызваны повреждением высших мото-
нейронов, управляющих произволь-
ными движениями. Тела этих мотоней-
ронов расположены в двигательной
(моторной) коре больших полушарий
(поле 4 по Бродману), в премоторной
коре, находящейся кпереди от перед-
ней центральной извилины (поле 6)
и в соматосенсорной коре (поля 3,
2, I). Аксоны высших мотонейронов
покидают кору, вступают в белое ве-
щество головного мозга, проходят че-
рез заднее колено внутренней капсу-
лы и направляются к ядрам черепно-
мозговых нервов (кортико-бульбарный
тракт) и к нейронам спинного мозга
(кортико-спинальный тракт).
На границе между продолговатым
и спинным мозгом большая часть во-
локон кортико-спинального тракта пе-
реходит на противоположную сторо-
ну (перекрещивание пирамид) и идет
вниз вдоль спинного мозга, занимая
дорсальную часть боковых столбов —
латеральный кортико-спинальный
тракт. Некоторая часть неперекреши-
вающихся волокон располагается в
вентральных стволах спинного мозга,
образуя вентральный кортико-спиналь-
167
ный тракт. Волокна кортико-спиналь-
ных трактов оканчиваются на нейро-
нах основания дорсальных рогов спин-
ного мозга и на нейронах промежу-
точной зоны спинного мозга.
Небольшая часть волокон кортико-
спинального тракта образует прямые
моносинаптические контакты с мото-
нейронами мышц, управляющих дви-
жениями в дистальных суставах верх-
них конечностей. Кортико-бульбарные
волокна, управляющие произвольны-
ми движениями мышц лица и голо-
вы, оканчиваются в сенсорных и в
моторных ядрах черепно-мозговых не-
рвов в стволе мозга. У человека корти-
ко-бульбарные волокна образуют мо-
носинаптические связи с мотонейро-
нами ядер тройничного, лицевого и
подъязычного нервов.
Ядра тройничного нерва получают
билатеральные проекции. Такие же
проекции получают и ядра лицевого
нерва, хотя мотонейроны, иннерви-
рующие мышцы нижней части лица,
получают преимущественно контрала-
теральные проекции и повреждение
кортико-бульбарных волокон вызывает
парезы мышц на противоположной
стороне.
Повреждения кортико-спинального
тракта. Нарушения кортико-спиналь-
ной системы относятся к сравнитель-
но частым неврологическим расстрой-
ствам, поскольку они могут возник-
нуть при повреждении любого компо-
нента двигательной системы — коры
головного мозга, ствола мозга или
спинного мозга.
Повреждения высших мотонейро-
нов, как и повреждения других ней-
ронов, приводят к появлению нега-
тивных и позитивных симптомов. К не-
гативным симптомам относятся: утрата
способности осуществлять независи-
мые движения отдельных групп мышц
как результат повреждения прямых
связей коры с мотонейронами спин-
ного мозга — ослабление силы, умень-
шение скорости произвольных движе-
ний и даже полная невозможность
произвольных движений.
К позитивным симптомам отно-
сятся: усиление тонуса пораженных
мышц, усиление (повышение) сухо-
жильных рефлексов этих мышц, по-
явление необычных (патологических)
рефлексов. Увеличение мышечного
тонуса и повышение сухожильных
рефлексов является следствием рас-
тормаживания нисходящих ретикуло-
спинальных путей, оказывающих по-
стоянное (тоническое) возбуждающее
действие на ос- и у-мотонейроны спин-
ного мозга. Растормаживание в свою
очередь возникает в результате по-
вреждения кортико-бульбарного трак-
та. Классическим примером патологи-
ческих рефлексов является рефлекс
Бабинского - - разгибание большого и
в меньшей степени других пальцев сто-
пы в ответ на тактильное раздражение
кожи подошвы — рефлекс, который
обнаруживается в норме только у но-
ворожденных детей (у взрослых здо-
ровых людей раздражение кожи сто-
пы вызывает сгибание всех пальцев
стопы). Другой пример патологических
рефлексов — хватательный рефлекс —
сгибание пальцев руки в ответ на так-
тильное раздражение кожи ладони.
Параличи, вызванные повреждени-
ем высших мотонейронов (централь-
ные параличи), не сопровождаются в
отличие от периферических параличей
существенной атрофией пораженных
мышц и появлением в них спонтан-
ной фасцикулярной активности.
Симптоматика поражений корти-
ко-спинального тракта определяется и
локализацией повреждения. Ограни-
ченные повреждения моторной коры,
которая имеет соматотопическую орга-
низацию, приводят к контралатераль-
ным монопарезам. Повреждения кор-
тико-спинального тракта в области
168
внутренней капсулы или в области
ножек мозга (мест компактного сосре-
доточения кортико-спинальных воло-
кон) приводят к контралатеральным
гемипарезам.
Своеобразные нарушения движе-
ний возникают при повреждениях пре-
моторной коры, дополнительных дви-
гательных областей коры и задних от-
делов теменной коры — тех областей
коры, которые играют решающую
роль в планировании всего комплекса
движений, необходимых для достиже-
ния определенной цели в той или иной
конкретной обстановке. Человек утра-
чивает способность воспроизводить
(повторять) предъявляемые ему дви-
жения. утрачивает ранее приобретен-
ные двигательные навыки (навыки
игры на музыкальных инструментах,
шитья, вязания, пользования ножом
и вилкой и т. п.).
Поражения мозжечка. Нарушения
движений могут быть обусловлены
повреждениями мозжечка, который
является органом, обеспечивающим
оптимальное (наиболее быстрое и эко-
номное) выполнение команд, отдава-
емых двигательной корой головного
мозга. Это возможно потому, что моз-
жечок непрерывно получает информа-
цию от коры головного мозга о пла-
нируемых движениях, а от нейронов
спинного мозга и периферических ре-
цепторов — о том, как эти команды в
действительности выполняются. Обра-
ботка этой информации внутри ней-
ронных цепей мозжечка позволяет
находить ошибки в выполнении дви-
жений и немедленно вносить соответ-
ствующие коррекции, воздействуя на
нейроны ствола мозга и нейроны коры
головного мозга.
Важнейшим клиническим симпто-
мом повреждения мозжечка следует
считать асинергию — нарушение ко-
ординации сокращений агонистиче-
ских и антагонистических мышц, ко-
торая необходима для выполнения
плавных и точных движений. В резуль-
тате больной не может быстро начать
и быстро завершить (остановить) дви-
жение. Амплитуда движений и их на-
правления оказываются ошибочными
(дисметрия), и больной, желающий,
например, взять какой-либо предмет,
несколько раз промахивается, прежде
чем коснется его руками. Асинергия
мышц ног приводит к атаксии — на-
рушениям походки, при которых боль-
ной постоянно теряет и с большим
трудом восстанавливает вертикальное
положение тела, широко расставляет
ноги («пьяная походка»).
Еще один характерный симптом
поражения мозжечка — ослабление
мышечного тонуса (гипотония), кото-
рое обнаруживается как понижение
сопротивления мышц их пассивному
растяжению. Гипотония является ре-
зультатом ослабления или прекраще-
ния постоянной спонтанной активно-
сти нейронов глубоких ядер мозжеч-
ка, которая оказывает возбуждающее
действие на кортико-спинальные и
руброспинальные нейроны. В резуль-
тате резко ослабевает активность у-мо-
тонейронов спинного мозга и падает
возбудимость рецепторов растяжения
мышц, что приводит к ослаблению
рефлексов на растяжение.
Весьма характерным для пораже-
ния мозжечка является тремор — не-
произвольное дрожание конечностей,
обусловленное попеременным сокра-
щением антагонистических мышц. Тре-
мор наблюдается во время движений
конечностей и особенно сильно вы-
ражен на стадии завершения движе-
ний — интенционный тремор. У си-
дящих или стоящих больных иногда
можно наблюдать тремор мышц туло-
вища — титубацию. Мозжечковые на-
рушения управления мышцами, уча-
ствующими в артикуляции, приводят
к скандированной речи — медленной,
169
монотонной речи с растянутым про-
изношением слогов.
Симптоматика мозжечковых рас-
стройств зависит от локализации по-
вреждений. Повреждения срединной
части мозжечка (червя мозжечка) со-
провождаются расстройствами коор-
динации мышц туловища. Поврежде-
ния латеральных отделов коры мозжеч-
ка — асинергией мышц конечностей
на стороне повреждения. Билатераль-
ные повреждения приводят к рас-
стройствам речи. Нарушения равнове-
сия особенно выражены при повреж-
дениях флоккулонодулярной доли моз-
жечка. которая имеет прямые аффе-
рентные связи с рецепторами органов
равновесия внутреннего уха и с вес-
тибулярными ядрами ствола мозга.
Повреждения передних срединных
отделов мозжечка — червя и прилега-
ющих к нему областей коры — приво-
дят преимущественно к нарушениям
походки, связанным с расстройства-
ми координации сокращений мышц
нижних конечностей. Встречаются у
хронических алкоголиков. Поврежде-
ния глубоких ядер мозжечка вызыва-
ют более тяжелые симптомы, чем по-
вреждения коры мозжечка. Симптомы
повреждений мозжечка ослабевают со
временем, если сами повреждения не
прогрессируют.
Повреждения базальных ганглиев.
Нарушения движений могут быть обу-
словлены повреждением крупных под-
корковых ядер — базальных ганглиев.
К базальным ганглиям относятся нук-
леус каудатус, путамен, которые име-
ют общее происхождение и объедине-
ны под названием «стриатум», глобус
паллидус, нуклеус субталамикус и
субстанция нигра. Базальные ганглии
получают афферентные сигналы от
различных отделов новой коры голов-
ного мозга, а выходящие от базаль-
ных ганглиев сигналы возвращаются
через таламус к префронтальной
и премоторной областям коры голов-
ного мозга.
Вся приходящая к базальным ганг-
лиям информация поступает в стриа-
тум, вся выходящая из базальных ган-
глиев информация передается к ядрам
таламуса через внутреннюю часть гло-
бус паллидус и субстанцию нигра. При
этом нейроны внутренней части блед-
ного шара оказывают тоническое тор-
мозящее действие на таламические
нейроны, интенсивность которого из-
меняется под влиянием сигналов, по-
ступающих к нейронам бледного шара
из других базальных ганглиев.
Болезни базальных ганглиев при-
водят к появлению непроизвольных
движений (дискинезий), замедлению
движений, расстройствам мышечно-
го тонуса и позных рефлексов. Непро-
извольные движения, характерные для
повреждения базальных ганглиев,
включают в себя: тремор (ритмические
колебательные движения какой-либо
части тела); атетоз (медленные, вра-
щательные, вычурные движения паль-
цев и кистей рук, иногда пальцев
стоп); хорею (быстрые, внезапные,
бесцельные вздрагивания мышц ко-
нечностей и лица, которые можно
принять за гримасничанье); баллизм
(сильные неожиданные взмахи конеч-
ностей, в которые прежде всего во-
влечены проксимальные суставы).
Одним из наиболее частых невро-
логических расстройств вообще и са-
мым частым синдромом повреждения
базальных ганглиев является синдром
Паркинсона (или просто паркинсо-
низм). Синдром обнаруживается обыч-
но у людей в возрасте около 60 лет и
характеризуется: постоянным тремо-
ром мышц в покое (мышцы сокраща-
ются с частотой 3—6 в секунду); уве-
личением мышечного тонуса (ригид-
ностью мышц); невозможностью бы-
стро начать и быстро остановить на-
чатое движение, медленным выпол-
170
:я
:м
нением самих движений (акинезия,
брадикинезия). Это — патология, ко-
торая приводит к характерной мел-
кой, семенящей, шаркающей поход-
ке с наклоненным вперед туловищем,
к обеднению мимики, расстройствам
речи и глотания.
Наиболее постоянной патологией
базальных ганглиев, обнаруживаемой
у больных синдромом Паркинсона,
является прогрессирующая дегенера-
ция дофаминергических нейронов,
тела которых располагаются в компак-
тной части субстанции нигра, а ак-
соны проецируются в стриатум. Ко-
нечным результатом гибели нигро-
стриарных нейронов является усиле-
ние тонической активности нейронов
внутренней части бледного шара, что
сопровождается избыточным тормо-
жением таламокортикальных нейронов.
Полагают, что это снижает активность
прецентральных моторных полей, уча-
ствующих в управлении движениями.
Причина гибели нейронов черного
вещества в большинстве случаев пар-
кинсонизма остается неизвестной.
Есть данные о том, что у людей с син-
дромом Паркинсона избирательно
возрастает интенсивность перекисно-
го окисления липидов в черном ве-
ществе головного мозга.
Терапия синдрома Паркинсона
имеет своей целью восстановление
нигростриарных связей или, по мень-
шей мере, снижение дефицита дофа-
мина в стриатум. В этих целях боль-
ным назначают диоксифенилаланин
(Л-ДОФА) — вещество, которое пре-
вращается в дофамин под действием
фермента ДОФА-декарбоксилазы. При-
менение Л-ДОФА увеличивает содер-
жание дофамина в базальных гангли-
ях, что значительно снижает ригид-
ность и в меньшей степени мышеч-
ный тремор. С разным успехом приме-
няют также хирургическую трансплан-
тацию в область стриатум клеток
мозгового вещества надпочечников,
клеток черного вещества плода чело-
века, полимерные капсулы с микро-
порами, содержащие хромаффинную
ткань надпочечников или дофамин-
продупирующие опухолевые клетки.
Повреждения базальных ганглиев
лежат в основе болезни Гантингтона,
характеризующейся тяжелыми рас-
стройствами психики (прежде всего
глубокой депрессией) и появлением
непроизвольных хореипободных дви-
жений. Болезнь наследуется по ауто-
сомально-доминантному типу и обна-
руживается впервые в возрасте от 40
до 60 лет. Неврологические расстрой-
ства обусловлены запрограммирован-
ной преждевременной смертью опре-
деленных нейронов головного мозга,
преимущественно средних и мелких
нейронов нуклеус каудатус и путамен.
Гибель нейронов приводит к изме-
нениям содержания в базальных ган-
глиях различных нейромедиаторов,
в частности, к значительному сниже-
нию содержания в стриатум тормозя-
щего передатчика — у-аминомасляной
кислоты (ГАМК). Уменьшение содер-
жания ГАМК сопровождается растор-
маживанием (усилением активности)
нигростриарной дофаминовой систе-
мы, т.е. приводит к патологии, в из-
вестной степени обратной той, что
имеется при болезни Паркинсона.
Некоторый положительный тера-
певтический эффект при болезни Ган-
тингтона дает применение блокаторов
дофаминовых рецепторов (хлорпрома-
зина, бутирофенона) и веществ, ис-
тощающих запасы дофамина в нервных
клетках (резерпина). Механизм дегене-
рации нейронов стриатум при болез-
ни Гантингтона неизвестен. В то же
время обнаружено, что у больных име-
ется дефектный ген на 4-й хромосо-
ме, который отличается от нормаль-
ного наличием нестабильного отрезка
ДНК, имеющего необычно высокое
171
(до 60 и более) число повторяющих-
ся тринуклеотидных последовательно-
стей питозин-аденин-гуанин.
13.10. Боль
Боль — одна из самых частых при-
чин обращения больного к врачу —
неприятное сенсорное и эмоциональ-
ное переживание, связанное с дей-
ствительным (реальным) или возмож-
ным (потенциальным) повреждением
тканей. Возникновение боли при по-
вреждении общеизвестно. Именно по-
этому и врач, и сам субъект, испытыва-
ющий боль, расценивают ее как сим-
птом болезни. Однако во многих слу-
чаях боль возникает под влиянием по-
тенциально повреждающих стимулов
еще до того, как возникнет повреж-
дение. В связи с этим боль рассматри-
вают как систему предупреждения о
возможном повреждении.
Различают острую (длящуюся ме-
нее трех месяцев) и хроническую (бо-
лее продолжительную) боль. Боль, в
особенности хроническая, оказывает
глубокое воздействие на психику боль-
ного и может стать фактором, опре-
деляющим (мотивирующим) все его
действия и поступки. Хроническая боль
не только причиняет тяжелые психи-
ческие страдания, но и способна вы-
зывать соматические расстройства,
например угнетение механизмов им-
мунитета.
Болевые рецепторы. Ч. Шеррингтон
(1906) впервые предположил суще-
ствование у животных и человека ре-
цепторов, специализирующихся на
предупреждении организма о повреж-
дении. Он предложил называть такие
рецепторы ноцицепторами (от лат.
посео, посеге — вредить, повреждать).
Теперь установлено, что роль ноци-
цепторов выполняют свободные окон-
чания тонких миелинизированных
эфферентных волокон группы А5 и
немиенилизированных эфферентных
групп С. Афферентные волокна груп-
пы А5 имеют диаметр от 1 до 4 мкм
и проводят импульсы со скоростью
5 — 30 м/с. Афферентные волокна
группы С имеют диаметр меньше 1 км
и проводят возбуждение со скоростью
0,5—2 м/с. Ноцицептивные окончания
эфферентных волокон группы А5 ак-
тивируются сильными механическими
и термическими стимулами. Их акти-
вация сопровождается ощущением ос-
трой. колющей, локализованной боли.
Окончания аффрентных волокон груп-
пы С возбуждаются в основном хими-
ческими веществами, образующими-
ся в очаге повреждения, но также и
сильными механическими и термиче-
скими стимулами. Их называют поли-
модальными ноцицепторами. Возбужде-
ние этих волокон сопровождается воз-
никновением плохо локализованной,
длительной, жгучей боли. Вещества,
возбуждающие ноцицепторы, называ-
ются алгезирующими агентами. К ним
принадлежат многие медиаторы вос-
паления, такие как гистамин, серото-
нин, брадикинин, ионы калия, ионы
водорода.
Порог возбуждения ноцицепторов
снижается в результате их повторной
стимуляции. Это явление называется
сенситизацией. Это происходит, напри-
мер, в очаге воспаления или ишемии
и приводит к тому, что уже слабые
раздражения соответствующих рецеп-
тивных зон вызывают импульсные раз-,
ряды ноцицепторов и ощущение боли.
Ответы ноцицепторов на адгезирую-
щие агенты резко усиливаются в при-
сутствии простагландинов, поэтому
боль в месте воспаления может быть
заметно ослаблена применением аспи-
рина и других блокаторов циклоок-
сигеназы — фермента, начинающего
синтез простагландинов. Как в коже,
так и во внутренних органах существу-
172
ет особая популяция «спящих», или
«молчащих», ноцицепторов, которые
вообще не отвечают на первые ноци-
цептивные стимулы и могут быть об-
наружены только через некоторое вре-
мя после начала воспаления.
Периферические проводники боле-
вой чувствительности — афферентные
волокна групп А8 и С — являются пе-
риферическими отростками первич-
ных чувствительных нейронов, тела
которых расположены в спинальных
ганглиях. Центральные аксоны этих
нейронов входят в спинной мозг в
составе дорсальных корешков. Войдя
в мозг, каждое ноцицептивное аффе-
рентное волокно делится на две вет-
ви — восходящую и нисходящую. Каж-
дая из этих ветвей соответственно под-
нимается или опускается на один-три
сегмента в составе тракта Лиссауэра,
после чего образуются синаптические
контакты с нейронами дорсального
рога. Одна группа ноцицептивных во-
локон контактирует с наиболее по-
верхностно расположенными нейро-
нами дорсального рога — нейронами
первой и второй пластинок. Другие
ноцицептивные волокна проникают
в глубь серого вещества и оканчива-
ются на нейронах основания дорсаль-
ного рога — главным образом на ней-
ронах пятой и седьмой пластинок.
Многие из нейронов первой пластин-
ки отвечают исключительно или пре-
имущественно на ноцицептивные сти-
мулы. Их называют специфическими но-
цицептивными нейронами. Нейроны ос-
нования дорсального рога отвечают
как на ноцицептивные, так и на не-
ноцицептивные — механические и
термические раздражения. Они отно-
сятся к нейронам «широкого динами-
ческого диапазона» или к нейронам с
множественными рецептивными по-
лями.
Медиаторы ноцицептивных аффе-
рентных нейронов. Передача ноцицеп-
тивной информации с первичных аф-
ферентных волокон на нейроны дор-
сального рога осуществляется при уча-
стии различных нейромедиаторов —
возбуждающих аминокислот (глута-
миновой, аспарагиновой) и нейро-
пептидов, в частности, вещества Р —
пептида, состоящего из 11 аминокис-
лотных остатков. В значительной час-
ти ноцицептивных афферентов ами-
нокислотные и пептидные медиато-
ры сосуществуют и высвобождаются
из пресинаптических окончаний этих
волокон в спинном мозге одновре-
менно.
Доказано, что кратковременные
ноцицептивные стимулы вызывают
кратковременные разряды вторичных
ноцицептивных нейронов, обуслов-
ленные преимущественно высвобож-
дением глутамата. Продолжительные и
сильные ноцицептивные стимулы вы-
зывают длительные высокочастотные
разряды тех же нейронов, обусловлен-
ные совместным действием возбужда-
ющих аминокислот и нейропептидов.
В ноцицептивных нейронах возникает
при этом состояние гиперчувствитель-
ности, которое проявляется, напри-
мер, в том, что они начинают отве-
чать интенсивной импульсацией на
относительно слабые залпы импуль-
сов в ноцицептивных афферентах. Ве-
щество Р и другие нейропептиды, со-
держащиеся в афферентных волокнах
группы С. высвобождаются не только
из центральных, но и из перифери-
ческих терминалей этих нейронов.
Высвобождаемые на периферии н.ей-
ропептиды участвуют в воспалитель-
ных реакциях в качестве медиаторов
воспаления. Они способствуют разви-
тию гиперемии, увеличивают прони-
цаемость микроциркуляторных сосу-
дов, вызывают дегрануляцию тучных
клеток.
Пути проведения болевой чувстви-
тельности. Аксоны ноцицептивных
173
нейронов дорсального рога переходят
на противоположную сторону в соста-
ве передней комиссуры, расположен-
ной кпереди от центрального канала.
Затем они направляются в головной
мозг, формируя спиноталамический
тракт, занимающий переднебоковые
отделы белого вещества спинного моз-
га. В действительности различают два
спиноталамических тракта: новый —
неоспиноталамический, расположен-
ный латерально, и старый — палео-
спиноталамический, расположенный
медиально.
Волокна неоспиноталамического
тракта оканчиваются преимуществен-
но в вентробазальных ядрах таламуса,
нейроны которых проецируются в со-
матосенсорную кору больших полуша-
рий. Активация этого тракта — лате-
ральной системы боли — ответствен-
на как за само ощущение, так и за
качественную оценку и локализацию
боли.
Восходящие волокна палеоспино-
таламического тракта оканчиваются
первоначально на нейронах ретикуляр-
ной формации ствола мозга, которые
посылают аксоны к интраламинарным
ядрам таламуса и другим отделам мозга.
Палеоспиноталамический тракт явля-
ется поэтому на самом деле спиноре-
тикулоталамическим трактом. Нейро-
ны интраламинарных ядер таламуса
проецируются в лимбическую и лоб-
ную кору. Активация палеоспинотала-
мического тракта — медиальной си-
стемы боли — ответственна за аффек-
тивный и мотивационный компонен-
ты боли.
Небольшая часть восходящих аксо-
нов ноцицептивных нейронов спин-
ного мозга, примыкающих к спино-
таламическому тракту, оканчивается в
верхних и нижних буграх четверохол-
мия, формируя спинотектальный тракт.
Нейроны этого тракта участвуют в
модуляции боли и в интеграции визу-
альной и соматической сенсорной
информации.
Ноцицептивные волокна групп А8
и С, иннервирующие органы передней
части головы, входят в состав трой-
ничного, лицевого, языкоглоточного
и блуждающего нервов. Все они явля-
ются периферическими отростками
нейронов, тела которых расположе-
ны в чувствительных ганглиях соот-
ветствующих черепно-мозговых не-
рвов. Центральные отростки этих ней-
ронов входят в ствол мозга и направ-
ляются книзу, образуя так называе-
мый спинальный тракт тройничного
нерва, занимающий латеральные уча-
стки нижнего отдела моста, продол-
говатого мозга и двух верхних шей-
ных сегментов спинного мозга. Волок-
на этого тракта оканчиваются на ней-
ронах спинального ядра тройнично-
го нерва, которое расположено рядом,
медиальнее самого тракта. Ростральная
часть этого ядра (pars oralis') получает
им пульсацию от рецепторов рта, губ
и носа: промежуточная (pars inter-
pdaris) — от пульпы зубов; каудаль-
ная (pars caudalis) — от лица, рта и
зубной пульпы.
Аксоны ноцицептивных нейронов
спинального ядра тройничного нерва
переходят на противоположную сто-
рону через ретикулярную формацию
ствола мозга, поднимаются вблизи
волокон медиальной петли и оканчи-
ваются в задних и задневентральных
отделах таламуса, образуя передний
тригеминоталамический тракт. Талами-
ческие нейроны, возбуждаемые им-
пульсами в тригеминоталамическом
тракте, проецируются в соматосен-
сорную кору. Тригеминоталамический
тракт, который относится к латераль-
ной системе боли, обеспечивает по-
явление острой, хорошо локализован-
ной боли. Диффузная, плохо локали-
зованная боль, ощущаемая в передних
отделах головы, обусловлена актива-
174
цией тригеминоретикулоталамиче-
ского пути, который является частью
медиальной системы боли. Аксоны
вторичных нейронов этого пути окан-
чиваются на нейронах ретикулярной
формации ствола мозга. Нейроны ре-
тикулярной формации посылают ак-
соны к интраламинарным ядрам та-
ламуса, нейроны которых имеют диф-
фузные проекции в коре мозга.
Модуляция боли. Восприятие боли
может сильно изменяться под влия-
нием лекарств, дополнительных ноци-
цептивных и неноцицептивных раздра-
жений, а также в связи с эмоциональ-
ными переживаниями. Высокая измен-
чивость (пластичность) боли предпо-
лагает существование специальных
модулирующих боль механизмов. Дей-
ствие таких механизмов обнаружива-
ется уже на уровне болевых рецепто-
ров и во всех синаптических реле в
путях проведения боли.
Важнейшим центром модуляции
боли является область среднего моз-
га, расположенная вокруг сильвиево-
го водопровода. Электрическая стиму-
ляция околоводопроводного серого
вещества у животных и у человека
вызывает глубокую аналгезию, кото-
рая сохраняется длительное время пос-
ле прекращения раздражения. Вызы-
ваемая таким образом стимуляцион-
ная аналгезия обусловлена: изменени-
ем аффективного восприятия боли и
торможением ноцицептивных нейро-
нов в спинном мозге.
Изменение аффективного воспри-
ятия боли следует считать результа-
том воздействия нейронов околово-
допроводного серого вещества на ин-
траламинарные ядра таламуса, пере-
дающие ноцицептивную информа-
цию к лимбической коре мозга. Тор-
можение нейронов спинного мозга
опосредуется активацией нисходящих
проекций, связывающих околоводо-
проводное серое вещество с серото-
нинергическими нейронами ядер про-
долговатого мозга, в частности, с
нейронами большого ядра шва и с
норадренергическими нейронами, со-
средоточенными в локус церулеус. Ак-
соны тех и других нейронов идут к
нейронам спинальных ядер тройнич-
ного нерва и желатинозной субстан-
ции спинного мозга. Возбуждение
серотонинергических волокон сопро-
вождается блокадой выброса возбуж-
дающих нейропередатчиков из преси-
наптических окончаний ноцицептив-
ных афферентных волокон в спинном
мозге. Возбуждение норадренергиче-
ских волокон вызывает постсинапти-
ческое торможение ноцицептивных
нейронов.
Вызываемая раздражением около-
водопроводного серого вещества сти-
муляционная аналгезия во многих от-
ношениях сходна с аналгезией, воз-
никающей после введения морфина,
и она сопровождается высвобождени-
ем эндогенных пептидов, взаимодей-
ствующих с теми же рецепторами, что
и экзогенный морфий. Все эндоген-
ные опиоидные пептиды (таково их на-
звание) происходят из более крупных
молекул-предшественниц и могут быть
разделены на три группы: энкефали-
ны. эндорфины, динорфины. Эндогенные
опиоидные пептиды обнаружены в
различных структурах нервной систе-
мы, участвующих в передаче или в
модуляции ноцицептивной информа-
ции, — в дорсальных рогах спинного
мозга, в продолговатом мозге, около-
водопроводном сером веществе, гипо-
таламусе и др.
Модулирующее боль действие опи-
атов осуществляется не только внутри
центральной нервной системы. Опи-
атные рецепторы существуют на пе-
риферических окончаниях ноцицеп-
тивных афферентов, и число этих ре-
цепторов возрастает во время воспа-
ления. В связи с этим важно, что опио-
175
идные пептиды могут синтезировать-
ся не только клетками центральной
нервной системы, но и клетками им-
мунной системы, участвующими в вос-
палительных реакциях — макрофага-
ми и лимфоцитами. Таким образом,
эти клетки в механизмах воспаления
играют роль модуляторов боли.
Нарушения болевой чувствительно-
сти. Нарушения болевой чувствитель-
ности могут быть либо в форме сни-
жения и полной потери болевых ощу-
щений (гипалгезия, аналгезия), либо
в форме повышения болевой чувстви-
тельности (гипералгезия), а также в
форме различных центральных и пе-
риферических болевых синдромов.
Аналгезии возникают при поврежде-
нии путей проведения болевой чув-
ствительности, например, при ране-
ниях периферических нервов. При этом
в случае повреждения смешанного
нерва наряду с болевой утрачиваются
и другие виды чувствительности, а кро-
ме того, возникает паралич соответ-
ствующих мыши.
Пути проведения болевой чувстви-
тельности в спинном мозге не совпа-
дают с путями проведения проприо-
цептивной и тактильной чувствитель-
ности, но частично совпадают с пу-
тями проведения температурной чув-
ствительности. Поэтому ограниченные
повреждения спинного мозга могут
вызвать изолированное выпадение бо-
левой и часто температурной чувстви-
тельности. Так бывает, в частности,
при травмах переднебоковых отделов
спинного мозга, где расположены во-
локна спиноталамического тракта.
Другой причиной аналгезии может
быть сирингомиелия — болезнь, связан-
ная с образованием кист-расширений
внутри центрального канала спинно-
го мозга и пролиферацией окружаю-
щих канал астроцитов. Это вызывает
повреждение нервных проводников
передней белой комиссуры спинного
мозга, т. е. повреждение перекрещива-
ющихся здесь аксонов вторичных но-
цицептивных и температурных нейро-
нов. Повреждаются, как правило, шей-
ные сегменты спинного мозга, и анал-
гезия распространяется прежде всего
на кожу рук, верхней части груди,
спины, шеи.
Термином «гипералгезия» обозна-
чают повышение болевой чувствитель-
ности кожи. Кожная гипералгезия име-
ет, как правило, ограниченное поле
и проявляется тем, что уже самые
обычные воздействия на кожу — при-
косновение, трение — вызывают боль.
Характерным примером может слу-
жить гипералгезия после ультрафио-
летового облучения (солнечного зага-
ра). Различают первичную и вторич-
ную гипералгезию.
Первичная гипералгезия обнаружива-
ется в месте воспаления кожи, выз-
ванного различными воздействиями.
При этом зона гипералгезии, как пра-
вило, совпадает с зоной воспалитель-
ной гиперемии. Первичные гиперал-
гезии обусловлены появлением в зоне
воспаления специальных химических
веществ — адгезирующих агентов,
сенситизирующих ноцицепторы. Пер-
вичные гипералгезии сохраняются
обычно в течение всего времени вос-
паления.
Вторичная гипералгезия обнаружи-
вается в участках кожи, окружающих
зону воспаления и гиперемии. Порог
возбуждения ноцицепторов соответ-
ствующих кожных зон не изменен,
однако сверхпороговые ноцицептив-
ные стимулы вызывают чрезвычай-
но неприятные болезненные ощуще-
ния.
Полагают, что вторичная гиперал-
гезия обусловлена сенситизацией вто-
ричных ноцицептивных нейронов дор-
сальных рогов спинного мозга. Вторич-
ная гипералгезия сохраняется не бо-
лее 48 ч после возникновения.
176
13.11. Некоторые
специальные болевые
синдромы
Боль в регенерирующем нерве. Реге-
нерирующие нервы могут стать источ-
ником постоянных мучительных бо-
лей, особенно, если по тем или иным
причинам затруднено врастание аксо-
нов периферической культи нерва в
каналы, созданные на месте дегене-
рировавшего дистального отрезка нер-
ва пролиферирующими шванновски-
ми клетками и фибробластами. В та-
ком случае на конце культи возника-
ет неврома — своеобразная опухоль,
образованная тонкими, патологиче-
скими ветвящимися и переплетающи-
мися между собой веточками регене-
рирующих чувствительных, двигатель-
ных и симпатических волокон.
Окончания регенерирующих аффе-
рентных волокон группы С характери-
зуются высокой чувствительностью к
гистамину, брадикинину и адренали-
ну. Они также высокочувствительны
к механическим деформациям. Поэто-
му невромы становятся источником
интенсивной импульсации ноцицеп-
тивных волокон, которая возникает
спонтанно или под влиянием меха-
нических стимулов. В происхождении
спонтанных болей определенную роль
играют катехоламины, которые вы-
свобождаются из окончаний регене-
рирующих симпатических волокон и
воздействуют на ноцицептивные аф-
ференты.
Каузалгия. Жгучая боль, возника-
ющая обычно после ранений крупных
нервов (большеберцового, срединно-
го), богатых симпатическими волок-
нами, называется каузалгией. Она воз-
никает при неполном повреждении
(разрыве) нерва и даже в тех случаях,
когда целостность нервного ствола не
нарушается, но повреждаются ткани.
расположенные вблизи нерва. Непере-
носимые каузалгические боли могут
быть спровоцированы легкими при-
косновениями к раненой конечности,
но могут и возникать спонтанно. Ме-
ханизмы каузалгии не ясны. Возмож-
но, в ее возникновении определенную
роль играют патологические эфапти-
ческие — синаптоподобные — связи
между симпатическими и ноцицеп-
тивными волокнами, образующиеся в
месте травмы нерва. В некоторых слу-
чаях каузалгию удается снять путем
региональной симпатэктомии
Фантомные боли. Ощущение при-
сутствия ампутированной конечно-
сти, наблюдаемое почти у всех лю-
дей, перенесших ампутацию, назы-
вается фантомной болью. В возникно-
вении фантомных болей участвуют
как центральные, так и перифериче-
ские механизмы. Периферические ме-
ханизмы могут быть сходны с теми,
которые ответственны за появление
болей в регенерирующем нерве. Одним
из центральных механизмов может
быть увеличение возбудимости нейро-
нов дорсальных рогов спинного моз-
га, обусловленное снижением контро-
лирующего возбудимость афферентно-
го потока импульсов (афферентные во-
локна при ампутации перерезаны).
В результате нейроны дорсальных ро-
гов, в том числе и те, которые уча-
ствуют в ноцицепции, приобретают
склонность генерировать длительные
самоподдержи вающиеся разряды, что
вызывает ошушение боли.
Таламический синдром. Синдром
возникает при повреждениях таламу-
са, вызванных чаще всего окклюзией
сосудов, снабжающих заднебоковые
отделы зрительного бугра. Он харак-
теризуется расстройствами движений
и нарушениями (извращениями) всех
видов соматической чувствительности
на стороне, противоположной сторо-
не повреждения. Возникающие при
177
этом боли носят диффузный харак-
тер и имеют очень сильную негатив-
ную аффективную окраску. Полагают,
что таламические боли возникают из-
за нарушения баланса между ноци-
цептивными и неноцицептивными
импульсами, поскольку на таламиче-
ских нейронах конвергируют пути
проведения различных видов чувстви-
тельности.
Боль и мышечный тонус. Вызванное
разными причинами длительное уси-
ление тонуса скелетных мышц сопро-
вождается возникновением боли. Она
обусловлена возбуждением мышечных
ноцицепторов адгезирующими агента-
ми (брадикинином, серотонином, про-
стагландинами, водородными ионами,
накапливающимися в мышце при ее
длительном сокращении). Возбуждение
ноцицепторов в свою очередь рефлек-
торно усиливает мышечное напряже-
ние, создавая тем самым порочный
круг, способствующий сохранению
боли. Подобный механизм действует,
в частности, при некоторых видах го-
ловных болей.
Важнейшие способы терапии боли.
Терапия боли — одна из важнейших
задач практической медицины. Для
лечения боли применяют физические
воздействия, лекарственные препара-
ты, иглоукалывание, хирургические
вмешательства. В качестве физиотера-
певтических средств назначают покой,
тепло или холод, упражнения, рас-
слабляющие мускулатуру. Как химио-
терапевтические средства используют
анальгетики — вещества, снижающие
боль без нарушения сознания. К сла-
бым анальгетикам относятся нестеро-
идные противовоспалительные препа-
раты — салицилаты, фенацетин, па-
рацетамол. Их назначают при слабых
воспалительных болях, невралгиях,
головных болях. Действие этих препа-
ратов основано на том, что они умень-
шают образование простагландинов.
В качестве сильных анальгетиков ис-
пользуют опиаты. К ним относят мор-
фин и кодеин — алкалоиды, получен-
ные из опийного мака. Морфин уве-
личивает порог ощущения боли и
сильно изменяет (снижает) аффектив-
ный компонент боли. При повторном
применении развивается толерант-
ность и морфинная зависимость. Ко-
деин (метилморфин) — эффективное
обезболивающее и подавляющее ка-
шель средство. Терапевтические дозы
оказывают меньшее, чем морфин, се-
дативное и анальгезирующее действие,
однако толерантность к кодеину раз-
вивается медленнее, а зависимость к
кодеину выражена слабее.
Для лечения боли полезно назна-
чать бензодиазепины — вещества, об-
ладающие успокаивающим и цент-
ральным, расслабляющим мускулату-
ру действием. Иногда для снятия боли
применяют местные анестетики (но-
вокаин), которые блокируют прове-
дение нервных импульсов. Применя-
ют вагосимпатические, паранефраль-
ные новокаиновые блокады и др.
В настоящее время для лечения боли
широко используют иглоукалывание
и электроиглоукалывание. Это — эм-
пирический метод обезболивания,
основанный на стимуляции кожных
нервов, а также нервов, иннервиру-
ющих более глубоко расположенные
ткани. Метод не имеет полного науч-
ного объяснения, хотя есть доказа-
тельства, что иглоукалывание акти-
визирует внутреннюю опиатную ан-
тиноцицептивную систему.
При тяжелых хронических болевых
синдромах, когда все указанные спо-
собы лечения не помогают, приме-
няют разнообразные хирургические
вмешательства, в том числе хордото-
мию — перерезку вентролатеральных
отделов спинного мозга, удаление ча-
сти симпатической цепочки, вмеша-
тельства на головном мозге.
178
I
13.12. Нарушения функций
вегетативной нервной
системы
Вегетативная нервная система ин-
нервирует гладкую мускулатуру всех
органов тела, экзокринные и эндо-
кринные железы, сердце. Она регули-
рует такие жизненно важные функ-
ции, как дыхание, кровообращение,
пищеварение, обмен веществ, поддер-
живает постоянной температуру тела,
регулирует функции, связанные с про-
должением рода. Вегетативная нервная
система не подчиняется прямому про-
извольному контролю, поэтому ее
называют также автономной нервной
системой. Вместе с тем деятельность
вегетативной нервной системы согла-
сована (координирована) с деятель-
ностью соматической (произвольной)
нервной системы. Такая координация
существует на всех уровнях централь-
ной нервной системы.
Расстройства деятельности вегета-
тивной нервной системы (вегетатив-
ные расстройства) могут быть резуль-
татом повреждения различных отде-
лов головного, спинного мозга, пери-
ферических нервов, симпатических и
парасимпатических ганглиев. Любое из
указанных повреждений может быть
врожденным или приобретенным.
Характерными проявлениями веге-
тативных расстройств являются:
нарушения механизмов регуляции
артериального давления;
расстройства потоотделения (дис-
гидроз);
нарушения слезо- и слюноотделе-
ния;
расстройства функций мочевого
пузыря и кишечника;
нарушения зрачковых рефлексов.
Нарушения механизмов регуляции
артериального давления. Нарушения
вегетативных нервных механизмов ре-
гуляции артериального давления при-
водят к ортостатической гипотензии —
необычно сильному снижению арте-
риального давления (систолическо-
го — не менее чем на 20 мм рт. ст.,
диастолического — не менее чем на
10 мм рт. ст.), развивающемуся в те-
чение нескольких минут, иногда —
в течение нескольких секунд после пе-
ремены положения тела от горизон-
тального к вертикальному. Снижение
артериального давления сопровожда-
ется снижением мозгового кровотока,
что вызывает головокружение, общую
слабость, нарушение зрения («темне-
ет в глазах»). В отдельных случаях воз-
можна преходящая потеря сознания —
синкопе.
Возникновение ортостатической
гипотензии связано с тем, что при
перемене горизонтального положения
тела на вертикальное значительная
часть крови под влиянием силы тяже-
сти скапливается в венах нижних ко-
нечностей. Венозный возврат крови в
сердце при этом уменьшается, сердеч-
ный выброс и артериальное давление
снижаются.
У здорового человека падение ар-
териального давления немедленно
вызывает рефлекторное усиление ак-
тивности симпатической и снижение
активности парасимпатической не-
рвной системы. Увеличиваются часто-
та и сила сердечных сокращений, воз-
растает тонус мелких артерий, арте-
риол и вен, в результате снижение
давления, вызванное ортостатическим
депонированием крови, не бывает
сколько-нибудь существенным. У лю-
дей с нарушениями функций вегета-
тивной нервной системы компенсация
снижения венозного возврата крови в
сердце оказывается недостаточной,
что приводит к ортостатической ги-
потензии.
Различают первичные и вторичные
ортостатические гипотензии. К первич-
179
ним относят идиопатическую ортоста-
тическую гипотензию (синдром Брэд-
бери— Иглестона), «множественную
системную атрофию» (синдром Шая —
Дрейджера), симпатикотоническую
ортостатическую гипотензию, к вто-
ричным — гипотензию при амилои-
дозе, диабете, опухолях, порфирии,
спинной сухотке или авитаминозах.
Как первичные, так и вторичные
ортостатические гипотензии могут быть
обусловлены повреждениями аффе-
рентного, центрального или эфферен-
тного звена вегетативных рефлексов,
регулирующих гемодинамику. Аффе-
рентное звено этих рефлексов пред-
ставлено рецепторами растяжения сер-
дца и легочных сосудов, барорецеп-
торами дуги аорты и связанными с
ними афферентными нервными во-
локнами, идущими в составе язы-
коглоточного и блуждающего нервов.
Началом центрального звена гемоди-
намических рефлексов являются ней-
роны солитарного тракта, имеющие
обширные восходящие и нисходящие
проекции, в том числе на нейроны
сосудодвигательного центра ретику-
лярной формации ствола мозга, голу-
боватого пятна продолговатого мозга,
гипоталамуса, дорсального двигатель-
ного ядра блуждающего нерва и пре-
ганглионарные симпатические нейро-
ны боковых столбов спинного мозга.
Эфферентное звено восстанавлива-
ющих артериальное давление рефлек-
сов включает симпатические волокна
артериальных и венозных сосудов,
симпатические и парасимпатические
волокна сердца.
Поражение эфферентного звена
вегетативных рефлексов наблюдается
при идиопатической ортостатической
гипотензии — медленно прогресси-
рующей болезни, характеризующей-
ся, помимо гипотензии, нарушения-
ми потоотделения и терморегуляции,
расстройствами сфинктера мочевого
пузыря, импотенцией, нарушениями
эрекции и эякуляции. Уровень адре-
налина в крови больных идиопатиче-
ской ортостатической гипотензией
значительно меньше нормы, он не по-
вышается при вставании, как это про-
исходит у здоровых людей. Содержа-
ние норадреналина в окончаниях сим-
патических нервов сильно снижено.
В то же время чувствительность орга-
нов-мишеней к норадреналину повы-
шена, что выражается, в частности,
в резком подъеме артериального дав-
ления в ответ на введение минималь-
ных доз норадреналина.
Нарушения центральных звеньев
вегетативных гемодинамических реф-
лексов происходят при множествен-
ной системной атрофии (синдроме
Шая—Дрейджера) — болезни, кото-
рая характеризуется, помимо гипотен-
зии, экстрапирамидными, кортико-
бульбарными и мозжечковыми рас-
стройствами. Содержание катехолами-
нов в гипоталамусе и лимбической
системе снижено. Уровень норадрена-
лина в крови больных, находящихся
в состоянии покоя, в норме, но он не
повышается, когда пациенты меняют
горизонтальное положение тела на
вертикальное.
Причиной ортостатической гипо-
тензии может быть нарушение функ-
ций сосудистых «-адренорецепторов,
что наблюдают при симпатикотони-
ческой ортостатической гипотензии.
У больных этой формой гипотензии
вставание вызывает чрезмерный сим-
патический ответ — выраженную та-
хикардию, сильное побледнение кожи,
повышенное потоотделение. Однако
вызванное вставанием падение арте-
риального давления компенсируется
со значительным опозданием. Функ-
ция P-адренорецепторов не наруша-
ется, о чем свидетельствует медлен-
ный подъем артериального давления
в ответ на введение адреналина.
..
— Ш
ГЧИИ
*
Н 7
КС
СТС
180
*
т
а
I
.о
.я
'Я
Вторичные нарушения афферентно-
го звена гемодинамических рефлексов
наблюдаются при сахарном диабете,
спинной сухотке, алкогольной ней-
ропатии; вторичные изменения цент-
рального звена — при опухолях .мозга,
церебральных инфарктах, энцефало-
патиях, болезни Паркинсона, гидро-
цефалии; изменения эфферентного зве-
на — при полиневропатиях в связи с
сахарным диабетом, алкоголизмом,
амилоидозом, при инфекционных не-
вритах, при порфирии и в связи с ток-
сическим действием лекарств.
Нарушения функций мочевого пузы-
ря. Мочевой пузырь и уретра иннер-
вируются симпатическими, парасим-
патическими и соматическими нерва-
ми. Симпатические волокна берут на-
чало в верхних поясничных сегмен-
тах, идут в составе гипогастрального
нерва и иннервируют преимуществен-
но основание пузыря и проксимальную
уретру. Парасимпатические нервные
волокна из II —IV крестцовых сегмен-
тов подходят к мочевому пузырю в
составе тазовых нервов и иннервиру-
ют гладкую мышцу его тела (m. detru-
sor), шейку пузыря и уретру. Образо-
ванный поперечнополосатой мускула-
турой наружный сфинктер уретры по-
лучает соматическую иннервацию че-
рез срамной нерв и находится под
произвольным контролем. Тела соот-
ветствующих мотонейронов располо-
жены в верхних крестцовых сегментах.
Периодическое опорожнение моче-
вого пузыря может осуществляться
рефлекторно с помощью одних толь-
ко сегментарных механизмов спинно-
го мозга, как это происходит в норме
у детей раннего возраста. По мере со-
зревания нервной системы главным
центром регуляций становятся нейро-
ны передней части моста, активность
которых контролируется преимуще-
ственно лобной корой больших полу-
шарий головного мозга.
Растяжение стенки пузыря возбуж-
дает заложенные в ней механорецеп-
торы. Соответствующая импульсация
поступает по висцеральным афферен-
там в крестцовые сегменты спинного
мозга и по восходящим путям в ствол
мозга. Нисходящие сигналы из цент-
ра опорожнения мочевого пузыря в
мосте активируют преганглионарные
парасимпатические нейроны сегмен-
тов S2—S4, которые затем возбужда-
ют постганглионарные нейроны в
стенке пузыря. Гладкая мускулатура
тела пузыря сокращается, внутренний
сфинктер раскрывается. Одновремен-
но расслабляется наружный произ-
вольный сфинктер пузыря, что явля-
ется результатом торможения иннер-
вирующих его крестцовых мотонейро-
нов. Симпатические пузырные волок-
на не управляют мочеиспусканием, но
контролируют сосудистый тонус и за-
пирают внутренний сфинктер во вре-
мя полового акта.
Нарушения нервной регуляции
опорожнения мочевого пузыря возни-
кают в связи с повреждениями аффе-
рентного, центрального или эфферен-
тного звеньев, управляющих его опо-
рожнением рефлексов.
Повреждение афферентных нерв-
ных волокон прерывает поступление
в мозг сигналов о наполнении пузыря
и делает рефлекторное опорожнение
пузыря невозможным. Моча перепол-
няет пузырь, давление внутри него
растет, и когда оно преодолевает со-
противление сфинктеров, небольшое
количество мочи выделяется из урет-
ры — возникает недержание мочи.
Стенка пузыря постепенно истончает-
ся, тонус детрузорной мышцы падает.
Формируется атоничный пузырь, содер-
жащий большое количество остаточной
мочи. Повреждения афферентных пу-
зырных волокон возникают, например,
при нейросифилисе («спинная сухо-
тка») и при травмах спинного мозга.
181
Двустороннее повреждение корко-
вых путей, контролирующих рефлек-
торные центры опорожнения мочево-
го пузыря, приводит к тому, что те-
ряется способность управлять началом
опорожнения пузыря, хотя и сохра-
няется ощущение его наполнения.
Формируется незаторможенный нейро-
генный пузырь — недержание мочи.
Незаторможенный пузырь обнаружи-
вают не только при повреждении лоб-
ной коры больших полушарий, но и
ствола головного мозга или базальных
ганглиев. Он может быть, в частности,
одним из первых симптомов болезни
Паркинсона.
Изоляция спинномозговых центров
опорожнения пузыря от надсегментар-
ных центров в результате травмы спин-
ного мозга выше крестцовых сегмен-
тов приводит сначала к параличу пу-
зыря. Если при этом сами крестцовые
сегменты остаются неповрежденными,
рефлекторное непроизвольное опо-
рожнение пузыря начинает восстанав-
ливаться через несколько недель пос-
ле травмы. После восстановления реф-
лекса возбудимость спинномозговых
нейронов начинает расти — феномен
гиперрефлексии спинальных рефлек-
торных дуг, утративших связь с выс-
шими центрами. В результате опорож-
нение мочевого пузыря происходит
чаше, чем в норме, уже при неболь-
шом его наполнении. К тому же реф-
лекс опорожнения может быть вызван
раздражением необычных рефлексо-
генных зон, например, пощипывани-
ем верхней части бедра. Нарушается
также деятельность сфинктеров, что
вызывает частичное недержание мочи.
Нарушения нервной регуляции же-
лудочно-кишечного тракта. Секретор-
ная и моторная функции желудочно-
кишечного тракта управляются энте-
ральной нервной системой, располо-
женной внутри стенки кишечника,
а также парасимпатическим и симпа-
тическим отделами вегетативной нерв-
ной системы. Эфферентные парасим-
патические волокна блуждающего не-
рва иннервируют желудок, тонкий
кишечник, слепую кишку, восходя-
щую толстую и поперечно-ободочную
кишки. Остальную часть толстого ки-
шечника иннервируют парасимпати-
ческие преганглионарные нервные
волокна из сакрального отдела спин-
ного мозга.
Преганглионарные парасимпати-
ческие волокна образуют синаптиче-
ские контакты с нейронами интраму-
рального сплетения или оканчивают-
ся непосредственно на гладкомышеч-
ных клетках желудочно-кишечного
тракта. Парасимпатические волокна
стимулируют моторику и секрецию
желез желудочно-кишечного тракта.
Постганглионарные симпатические
эфферентные волокна желудочно-ки-
шечного тракта берут начало в груд-
ных паравертебральных ганглиях, в це-
лиакальном, верхнем и нижнем ме-
зентериальных ганглиях. Возбуждение
симпатических волокон тормозит мо-
торику, но повышает тонус гладкомы-
шечных сфинктеров желудочно-ки-
шечного тракта, ограничивает секре-
цию слизистых желез и повышает то-
нус сосудов кишечника. Симпатиче-
ские влияния осуществляются глав-
ным образом через нейроны интраму-
ральных сплетений.
Атония желудочно-кишечного трак-
та обнаруживается при разного рода
висцеральных нейропатиях, в частно-
сти при диабетических нейропатиях.
Преходящая атония желудка и кишеч-
ника в результате угнетения активно-
сти нейронов блуждающего нерва воз-
никает часто после разного рода опе-
ративных вмешательств.
Вегетативная нервная система ре-
гулирует тонус внутреннего анально-
го сфинктера, участвуя таким образом
в управлении дефекацией — опорож-
182
нением кишечника. Опорожнение ки-
шечника — это рефлекс, который
осуществляется с помощью нейронов
крестцовых сегментов спинного моз-
га. Растяжение прямой кишки каловы-
ми массами возбуждает соответствую-
щие рецепторы, что стимулирует ак-
тивность крестцовых преганглионар-
ных парасимпатических нейронов и
моторику всего толстого кишечника.
Афферентные сигналы о наполне-
нии прямой кишки поступают также
в кору головного мозга, которая кон-
тролирует активность соматических
крестцовых мотонейронов, иннервиру-
ющих наружный произвольный аналь-
ный сфинктер. Лица с повреждения-
ми спинного мозга выше сакральных
сегментов не способны к произволь-
ному управлению тонусом наружного
сфинктера и имеют спастический ва-
риант дефекации. Повреждение сег-
ментов S2—S4 приводит к вялой дефе-
кации и атонии сфинктеров. Несмот-
ря на то что внутренние механизмы
перистальтики сохраняются, самопро-
извольное опорожнение кишечника
становится невозможным.
Нарушение нервной регуляции по-
тоотделения. Повреждения перифери-
ческих нервов, содержащих постганг-
лионарные симпатические нервные
волокна, или повреждение белых со-
единительных веточек, содержащих
преганглионарные симпатические во-
локна, приводит к прекращению по-
тоотделения (ангидрозу) в соответ-
ствующих областях кожи. При этом
паралич секреции потовых желез со-
четается с исчезновением кожных ва-
зомоторных и пиломоторных рефлек-
сов. Ангидроз наблюдается иногда при
сирингомиелии, если патологический
процесс образования кист в централь-
ном канале спинного мозга вызывает
гибель преганглионарных симпатиче-
ских нейронов в боковых рогах спин-
ного мозга.
Усиленное потоотделение (гипер-
гидроз) может проявляться в виде ме-
стной аномалии (гипергидроз ладоней,
лица во время еды, особенно если
пиша сдобрена пряностями). Гипер-
гидроз может быть симптомом каузал-
гии — специального болевого синд-
рома, возникающего при повреждени-
ях периферических нервов. Церебраль-
ные повреждения, приводящие к ге-
миплегии, могут сопровождаться из-
быточным потоотделением на парали-
зованной стороне тела.
Нарушения потоотделения сопро-
вождают травмы спинного мозга. При
этом тотчас после травмы потоотде-
ление отсутствует в тех частях тела,
которые иннервируются из сегментов,
расположенных ниже места травмы,
а после восстановления спинальных
рефлексов в отсутствие надсегментар-
ного контроля в тех же участках тела
потоотделение усиливается — возни-
кает гипергидроз. В это время обиль-
ное потоотделение может быть вызва-
но раздражением кожи парализован-
ных областей или раздражением вис-
церальных афферентов, например ра-
стяжением мочевого пузыря.
Нарушения вегетативной иннерва-
ции глаза. Вегетативная нервная си-
стема управляет мышцами оптиче-
ской системы глаза: мышцей, изме-
няющей диаметр зрачка; мышцей, из-
меняющей кривизну хрусталика;
мышцей, поднимающей веко. Послед-
ствия нарушений вегетативной регу-
ляции этих функций представлены в
табл. 13.1.
Повреждение симпатических воло-
кон, иннервирующих лицо, приводит
к появлению синдрома Горнера, кото-
рый характеризуется ипсилатеральным
миозом, птозом, энофтальмом (запа-
дением глазного яблока), расширени-
ем сосудов и ангидрозом лишенной
симпатической иннервации части лица.
Синдром Горнера возникает чаще все-
183
Таблица 13.1
Нарушения вегетативной регуляции глаза
1 Управляяемая структура Парасимпатикус Симпатикус
Активизация Паралич Активизация Паралич
Зрачок (мышца, сокращающая зрачок) Сокращение зрачка Расширение зра- чка в результате преобладания симпатической активности Расслабление Сокращение зра- чка в результате преобладания параси мпатиче- ской активности
Хрусталик (ци- лиарная мышца) Аккомодация Отсутствие акко- модации Эффект не выражен Эффект не выра- жен
Мышца, подни- мающая верхнее веко Нормальное открытие глазной щели Птоз
Слезные железы Слезоотделе- ние Сухость роговицы Эффект не выражен Эффект не выра- жен
го при опухолях или других болезнях
верхушки левого или правого легко-
го, если патологический процесс в
легком повреждает идущие прямо над
верхушкой легкого преганглионарные
симпатические волокна, берущие на-
чало в первом грудном сегменте спин-
ного мозга. Другой причиной синдро-
ма может быть патология плечевого
сплетения.
Расстройства симпатической и па-
расимпатической иннервации глаза
выявляют при нейросифилисе в фор-
ме «зрачка Аргайла — Робертсона». Та-
кой зрачок сужен и не реагирует на
свет, но сохраняет способность к ак-
комодации. Причиной расстройств,
вероятнее всего, являются поврежде-
ния среднего мозга.
Вегетативные расстройства, выз-
ванные повреждением гипоталамуса.
Основные функции гипоталамуса. Важ-
нейшим центром регуляции внутрен-
ней среды организма является гипо-
таламус — область головного мозга,
расположенная вентральнее таламу-
са, образующая дно третьего желу-
дочка.
К числу регулируемых гипоталаму-
сом функций относятся такие, как
терморегуляция, сохранение водно-
электролитного баланса, регуляция
полового созревания, приема воды и
пищи, цикла «сон —бодрствование».
Гипоталамус регулирует эти функции,
изменяя активность эндокринных же-
лез, соматической и вегетативной не-
рвной системы.
В гипоталамусе берут начало нис-
ходящие нервные волокна, которые
управляют симпатическими и пара-
симпатическими ядрами в спинном
мозге и в стволе мозга, нервные ве-
точки, контролирующие высвобожде-
ние гормонов передней долей гипофи-
за, и аксоны нейронов, синтезирую-
щих и высвобождающих гормоны в зад-
нюю долю гипофиза. Гипоталамус по-
лучает информацию от многих нервных
структур, в том числе от корковых цен-
тров мотивационной системы и рети-
кулярной формации. Активность гипо-
таламуса определяется также концент-
рацией глюкозы и инсулина в крови.
В экспериментах на животных элек-
трическое раздражение латеральных
184
13.1
за-
.711
:а-
а-
му-
<ак
: по-
дия
:д и
_е».
_ 1И,
ке-
де-
те-
ле
да-
эм
зе-
-И-
ю-
-л-
“О-
ях
. :н-
щ-
~о-
-т-
ых
и задних отделов гипоталамуса вызы-
вает вегетативные реакции, обуслов-
ленные вовлечением симпатической
нервной системы: увеличение часто-
ты сердечных сокращений, подъем ар-
териального давления, расширение
зрачка, взъерошивание шерсти, тор-
можение перистальтики кишечника и
тонуса мочевого пузыря. Ядра заднего
гипоталамуса ответственны также за
поведенческие реакции «ложной яро-
сти», которые обнаруживаются у жи-
вотных. когда эта область высвобож-
дается из-под контроля вышележащих
центров. Разрушение заднего гипота-
ламуса вызывает летаргию и парасом-
нию.
Стимуляция ядер бугра активизи-
рует парасимпатический отдел веге-
тативной нервной системы. Это при-
водит к урежению сердечных сокра-
щений, увеличению времени прове-
дения возбуждения по атриовентри-
кулярному пучку, усилению пери-
стальтики желудка и тонуса мочевого
пузыря. Повреждение области бугра
может сопровождаться геморрагиче-
скими эрозиями слизистой оболочки
тела желудка. Гипоталамус воздейству-
ет на высвобождение гонадотропных
гормонов из гипофиза, а разрушение
бугра может вызвать адипозогениталь-
ную дистрофию, характеризующуюся
ожирением и атрофией половых же-
лез.
Гипоталамус участвует в регуляции
температуры тела, поэтому гипотала-
мические расстройства могут вызывать
дрожь, усиленное потоотделение, из-
менение тонуса сосудов и другие ве-
гетативные реакции. В переднем гипо-
таламусе находится центр регуляции
теплоотдачи, и повреждение этой об-
ласти может вызвать гипертермию.
Существует центр, регулирующий теп-
лопродукцию и сохранение тепла. По-
вреждение этого центра приводит к
тому, что температура тела становит-
ся равной температуре окружающей
среды.
Гипоталамус участвует в регуляции
обмена воды: нейроны супраоптиче-
ского ядра продуцируют вазопрессин,
который затем поступает по аксонам
этих нейронов в заднюю долю гипо-
физа, где и хранится в форме нейро-
секреторных гранул.
Гипоталамус контролирует цикл
сна, используя связи с корой голов-
ного мозга и ретикулярной формаци-
ей. Важную роль в этом отношении
играет задний гипоталамус, в том чис-
ле и сосцевидные тела. Повреждение
этих структур вызывает сонливость
или изменения ритма сна, а повреж-
дения переднего гипоталамуса — бес-
сонницу.
Гипоталамические синдромы. О ж и-
р е н и е и обычно связанная с ним ги-
поплазия или атрофия половых орга-
нов могут быть симптомами повреж-
дения гипоталамуса, возникающими
в результате различных патологических
процессов в головном мозге, включая
аденому гипофиза, краниофарингио-
му, растяжение дна третьего желудоч-
ка при гидроцефалии, инфекции цен-
тральной нервной системы. Известна
также идиопатическая форма адипо-
зогенитальной дистрофии, признаки
которой обнаруживаются сразу после
рождения.
Кахексия (диэнцефальное
истощение) является более редким
симптомом повреждения гипоталаму-
са, чем ожирение. Кахексия сопровож-
дает, в частности, опухоли, располо-
женные над турецким седлом, поздние
стадии синдрома Паркинсона и раз-
вивается вследствие летаргического
энцефалита. Описан синдром гипота-
ламического истощения у детей, ко-
торый выявляется обычно в первые два
года жизни. Чаще всего этот синдром
обусловлен опухолями промежуточно-
го мозга или зрительного нерва.
185
Сексуальные дисфункции
могут быть связаны с повреждением
гипоталамуса или гипофиза, приводя-
щим к задержке развития или обрат-
ному развитию половых желез. Гипо-
таламический сексуальный инфанти-
лизм, а у взрослых — импотенция или
аменорея, обычно сопровождаются
ожирением. Утрата сексуальных жела-
ний без органических изменений по-
ловых желез может возникнуть при
опухолях основания мозга и в связи с
деструктивными изменениями мозга
различной этиологии.
Несахарный диабет также
может развиться в результате повреж-
дения гипоталамуса. Нейроны супра-
оптических и паравентрикулярных
ядер гипоталамуса продуцируют анти-
диуретический гормон, который по-
ступает по нисходящим аксонам этих
нейронов в заднюю долю гипофиза,
где и накапливается. Повреждение се-
рого бугра, вызванное травмами че-
репа, инфекциями или опухолями
мозга, может нарушать выработку или
высвобождение антидиуретического
гормона и приводить тем самым к не-
сахарному диабету.
Расстройства сна, такие как
постоянная сонливость или пароксиз-
мальные приступы сна, могут быть
вызваны повреждениями серого бугра.
Предполагают, что гипоталамус мо-
жет быть ответственным за синдром
периодической сонливости и полифа-
гии, который чаще всего обнаружи-
вается у мужчин пожилого возраста.
Контрольные вопросы
1. Назовите общие механизмы повреж-
дения нервной системы.
2. Какие изменения возникают в ней-
о по.,
роне при аксотомии?
3. Какие нарушения возникают в не- стаг
рвной системе при недостатке в организ- них
ме тиамина, никотинамида, витамина В12? гии
4. В результате повреждения каких раже
структур развиваются болезни моторных мин
единиц? друз
5. Назовите общие признаки болезней кая
моторных единиц. нш>
6. Перечислите причины и последствия
JHd"
нарушения мозгового кровотока.
7. Что такое спинальный шок? онн_
8. Чем характеризуется спинальный
шок? вызь.
9. Каковы важнейшие клинические
симптомы повреждения мозжечка?
Рис
1 — :
KOpCL
гемин
триге
ноге
невро:
..к
~ь
м
ГЛАВА 14
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИЦЕВОЙ БОЛИ
14.1. Тригеминальная
боль
Лицевые боли, в том числе боли в
полости рта, — достаточно часто до-
ставляют страдание человеку. Среди
них наиболее тяжелым видом патоло-
гии являются боли, обусловленные по-
ражением тройничного нерва (триге-
минальные лицевые боли). От многих
других видов боли их отличает высо-
кая интенсивность болевых ощуще-
ний, длительность течения, а также
значительная устойчивость к традици-
онным методам лечения.
Несмотря на многообразие причин,
вызывающих поражение тройничного
нерва, для большинства видов триге-
минальной патологии характерно фор-
мирование одного из двух стереотип-
ных вариантов болевого синдрома —
с пароксизмальной, т. е. приступообраз-
ной, или непароксизмальной — посто-
янной лицевой болью. Развитие паро-
ксизмальных и непароксизмальных
болей, как правило, связано с пери-
ферическим поражением тройнично-
го нерва (рис. 14.1). Исключением яв-
ляются тригеминальная невралгия,
вызванная рассеянным склерозом и
достаточно редкая форма тригеми-
нальной боли, обусловленная инфар-
ктом мозгового ствола, при которых
первичные нарушения затрагивают
Рис. 14.1. Уровни поражения тройничного нерва при основных видах тригеминальных
лицевых болей (знаком «х» обозначен участок поражения):
1 — значительное повреждение (разрушение) периферических афферентов; 2 — чувствительный
корешок тройничного нерва; 3 — спинномозговые тракт и ядро тригеминального нерва; 4 — три-
геминальная невралгия при рассеянном склерозе; 5 — типичная тригеминальная невралгия; 6 —
тригеминальная невралгия с невропатическими осложнениями после инъекционно-деструктив-
ного лечения; 7—деафферентационная тригеминальная невропатия; 8— тригеминальная ганглио-
невропатия; 9 — тригеминальная невропатия; 10 — одонтогенная невропатия альвеолярных нер-
вов; 11 — альвеолярные нервы; 12 — тригеминальные ветви; 13 — тригеминальный ганглий
187
центральные тригеминальные струк-
туры.
В настоящее время известны основ-
ные факторы, приводящие к пораже-
нию тригеминальной системы, одна-
ко механизмы, определяющие особен-
ности формирования и течения паро-
ксизмальных и непароксизмальных
тригеминальных болей, во многом
остаются невыясненными. Для изуче-
тельного и ограниченного поврежде-
ния тригеминального сенсорного пути.
Формирование пароксизмал ьн ых
тригеминальных болей происходит в
результате взаимодействия нескольких
основных патогенетических факторов
(рис. 14.2).
При невралгии тройничного нерва
первичным фактором является сосуди-
стая компрессия тригеминального сен-
ния патогенетических механизмов та-
ких болей используют эксперимен-
тальный и клинический подходы. Пер-
вый из них связан с созданием у жи-
вотных экспериментальных моделей
тригеминального болевого синдрома,
а второй включает клинический ана-
лиз сенсорных нарушений и регист-
рацию биоэлектрической активности
головного мозга у больных с различ-
ными видами поражения тригеминаль-
ной системы.
Механизмы пароксизмальной триге-
минальной боли. Пароксизмальной
лицевой болью продолжительностью
от нескольких секунд до нескольких
минут проявляются невралгия трой-
ничного нерва и тригеминальная не-
вралгия, обусловленная рассеянным
склерозом. Кроме того, некоторые
виды опухолей задней черепной ямки,
вызывающие поражение тройничного
нерва, также могут сопровождаться
пароксизмальной тригеминальной бо-
лью.
Клинические наблюдения показы-
вают, что пароксизмальная тригеми-
нальная боль обычно возникает при
отсутствии заметных чувствительных
расстройств в челюстно-лицевой об-
ласти. При появлении выраженных
нарушений чувствительности, напри-
мер, после проведения спиртовых бло-
кад тройничного нерва, тригеминаль-
ные пароксизмы уступают место по-
стоянной лицевой боли. Это означает,
что пароксизмальная тригеминальная
боль возникает при условии незначи-
сорного корешка, вызывающая пато-
логическую импульсацию за счет ме-
ханического давления, а в дальней-
шем — локальной демиелинизации.
При этом участок демиелинизации
тройничного нерва становится источ-
ником эктопической (от греч. ekto-
pios — отдаленный) импульсации, а
также местом эфаптической (от греч.
ephapsis — прикосновение), т.е. кон-
тактной, передачи возбуждения меж-
ду волокнами, осуществляемой без
участия медиаторов.
При тригеминальной невралгии,
обусловленной рассеянным склеро-
зом, возникновению патологической
импульсации способствует демиелини-
зация входной зоны сенсорного корешка
или нисходящего тракта тройничного
нерва. В основе развития симптомати-
ческих тригеминальных невралгий при
внутричерепных опухолях также лежит
компрессионное и демиелинизирующее
поражение тройничного нерва.
В то же время наличия локального
демиелинизирующего поражения па-
растволовых и стволовых тригеминаль-
ных структур еще недостаточно для
возникновения хронической паро-
ксизмальной боли. Основным патоге-
нетическим условием развития паро-
ксизмальной лицевой боли является
формирование в тригеминальных яд-
рах (в частности, в спинальном ядре)
центрального генератора патологически
усиленного возбуждения. Данный гене-
ратор. образующийся в результате не-
достаточности тормозных процессов.
188
Рис. 14.2. Патогенетические механизмы пароксизмальной тригеминальной боли
представляет собой агрегат гиперак-
тивных нейронов, способный проду-
цировать усиленный поток импульсов
(Г. Н. Крыжановский, 1997).
Активность центрального генерато-
ра, вызывая гипервозбудимость дру-
гих сегментарных — стволовых, а так-
же супрасегментарных структур, при-
водит к образованию вторичных гене-
раторов патологически усиленного
возбуждения. Процесс формирования
первичного и вторичного генераторов
сопровождается появлением в рецеп-
торной области пораженной ветви
триггерных зон.
Механизм возникновения триггер-
ных зон в значительной степени свя-
зан с избыточной активностью ней-
ронов широкого динамического диа-
пазона спинального (каудального)
ядра тройничного нерва. Эти нейроны
получают афферентные сигналы как
от низкопороговых механорецептив-
ных А5, так и от высокопороговых
ноцицептивных С-волокон и облада-
ют способностью к временной и про-
странственной суммации возбуждений.
При недостаточности тормозных про-
цессов в них развивается высокочас-
тотная импульсная активность, уси-
189
ливающаяся даже в ответ на низко-
интенсивную стимуляцию, например
тактильное раздражение.
Совокупность указанных измене-
ний в тригеминальной системе, вклю-
чая источники периферической ноци-
цептивной импульсации, триггерные
зоны, первичный и вторичные гене-
раторы возбуждения, представляет
собой патологическую алгическую си-
стему, являющуюся патогенетической
основой хронической пароксизмаль-
ной лицевой боли.
Механизмы непарокспзмальной (по-
стоянной) тригеминальной боли.
Непароксизмальная, т. е. длительная
или постоянная лицевая боль возни-
кает при различных формах перифе-
рического поражения тройничного
нерва: одонтогенной невропатии аль-
веолярных нервов, невропатии основ-
ных тригеминальных ветвей, герпети-
ческой ганглионевропатии и деаффе-
рентационных тригеминальных невро-
патиях. В связи с этим непароксизмаль-
ная тригеминальная боль может быть
также названа невропатической. За ис-
ключением герпетической тригеми-
нальной ганглионевропатии, каждый
из указанных видов невропатий имеет
полиэтиологическое происхождение.
В результате действия различных
факторов, вызывающих перифериче-
ское поражение тройничного нерва,
происходит демиелинизация, атрофия
и гибель нервных волокон, в первую
очередь — немиелинизированных и
тонких миелинизированных, а затем
их регенерация. Причем наряду с со-
матическими афферентными волок-
нами также поражаются вегетативные
волокна, объединенные в составе пе-
риферических ветвей тройничного нер-
ва. Вследствие этого в зоне поврежде-
Рис. 14.3. Патогенетические механизмы непароксизмальной тригеминальной боли
190
?0-
ЛЬ-
\:ть
.и-
з1й
еет
- э!Х
' за,
' 1Я
’ Ю
И
"ем
-Э-
Х“
яс
ния нерва образуются участки, способ-
ные продуцировать поток постоянной
ноцицептивной импульсации (перифе-
рический генератор возбуждения).
Периферическая патологическая
импульсация и сопутствующая этому
процессу недостаточность тормозных
механизмов вызывают гиперактива-
цию стволовых, таламических и кор-
ковых нейронов, способствуя тем са-
мым формированию вторичных — цен-
тральных генераторов возбуждения
(рис. 14.3). Наряду с этим при значи-
тельном повреждении тройничного
нерва может развиваться транссинап-
тическая дегенерация ядерных струк-
тур, включая тормозные интернейро-
ны. Замещение центральных нейронов
глиальными клетками вызывает по-
вышение возбудимости соседних ней-
ронов, что на фоне ноцицептивной
импульсации создает условия для уси-
ления выраженности болевого синд-
рома.
Таким образом, не пароксизмальная
лицевая боль, возникающая при пе-
риферическом поражении тройнич-
ного нерва, обусловлена формирова-
нием на различных уровнях тригеми-
нальной системы периферического и
центральных генераторов возбужде-
ния, представляющих собой соответ-
ственно первичное и вторичные зве-
нья патологической алгической си-
стемы (Г, Н. Крыжановский, 1997).
Периферические источники боли.
После повреждения нерва источника-
ми ноцицептивной импульсации яв-
ляются проксимальные (расположен-
ные ближе к центру) участки повреж-
денных аксонов, относящиеся к ним
нейроны (тела клеток) тригеминаль-
ного ганглия, а также участки регене-
рации нервных волокон. Обусловлен-
ная значительным (как правило, трав-
матическим) повреждением регенера-
ция нерва приводит к возникновению
невромы, представляющей собой об-
разование, состоящее из тесно пере-
плетенных разросшихся миелинизиро-
ванных и немиелинизированных не-
рвных волокон, шванновских клеток
и фибробластов. Наибольшая функци-
ональная активность в этом образова-
нии отводится ноцицептивным волок-
нам группы С. Косвенным признаком,
свидетельствующим о наличии триге-
минальной невромы, является соче-
тание сенсорного дефицита с пальпа-
торно определяемой резкой болезнен-
ностью в зоне иннервации поражен-
ного нерва.
Механизмы периферической ноцицеп-
тивной импульсации. Проксимальные
участки поврежденных волокон, свя-
занные с ними нейроны тригеминаль-
ного ганглия и тригеминальная невро-
ма, будучи частично или полностью
разобщенными с рецепторной зоной,
обладают способностью к автономно-
му продуцированию ноцицептивных
импульсов. Эти участки ноцицептив-
ной активности получили название
эктопических, т.е. отдаленных, ней-
рональных пейсмекеров. Взаимодей-
ствие эктопических нейрональных ис-
точников (отличающихся значитель-
ной амплитудой и продолжительно-
стью разрядов) с участками контакт-
ной. или эфаптической, передачи
возбуждения между волокнами, спо-
собствует развитию перекрестного воз-
буждения нейронов в зоне поврежде-
ния. Причем при поражении тройнич-
ного нерва этот механизм может ка-
саться не только тригеминальных со-
матических, но и симпатических во-
локон.
На активность эктопических ноци-
цептивных источников значительное
влияние оказывают различные физи-
ческие и химические факторы. Увели-
чение количества потенциалуправля-
емых натриевых каналов клеточных
мембран повышает нестабильность
мембранного потенциала клеток и тем
191
самым облегчает развитие потенциа-
ла действия. Возрастает чувствитель-
ность пораженных волокон к химиче-
ским медиаторам, особенно к возбуж-
дающим аминокислотам, нейропепти-
дам, катехоламинам. При поражении
тройничного нерва активность экто-
пических участков возрастает при на-
личии местного воспалительного про-
цесса, а также в результате механи-
ческого воздействия прилежащих тка-
ней при сокращении мимической и
жевательной мускулатур.
Невралгия тройничного нерва. Не-
вралгия тройничного нерва (тригеми-
нальная невралгия) — одна из самых
распространенных и тяжело протека-
ющих форм пароксизмальных лицевых
болей.
Признаки тригеминальной невралгии.
Тригеминальная невралгия характери-
зуется следующими признаками:
высокой интенсивностью и крат-
ковременностью болевых приступов
(пароксизмов);
наличием курковых, или триггер-
ных (от англ, trigger — курок), зон —
гиперчувствительных участков кожи и
слизистой оболочки, неноцицептив-
ное (в том числе тактильное) раздра-
жение которых приводит к развитию
лицевой боли;
сохранение или возобновление бо-
левых приступов после прекращения
действия раздражителей и послепри-
ступная рефрактерность (невосприим-
чивость);
минимальная выраженность сен-
сорного дефицита в зоне иннервации
пораженного нерва;
высокая лечебная эффективность
антиэпилептических средств (антикон-
вульсантов), в частности карбамазепи-
на. Неэффективность наркотических и
ненаркотических анальгетиков.
Моделирование тригеминальной не-
вралгии. При моделировании централь-
ных болевых синдромов широко ис-
пользуют методику введения в ноци-
цептивные структуры различных ве-
ществ, способных нарушать тормозные
механизмы или вызывать деполяри-
зацию нейронов. В экспериментах
Г. Н. Крыжановского и сотр. развитие
тригеминальной невралгии у крыс
вызывали введением столбнячного
токсина или пенициллина в каудаль-
ПОЛ1 i
и ДЛЯ J
ВЫДЕ 1
КО П" 'I
лети
шате
нейр
следе
прич -
ное тригеминальное ядро. Введение
сосу Е
этих веществ приводило к нарушению
тормозных процессов и формирова-
нию генератора патологически усилен-
ного возбуждения. Первыми проявле-
ниями развившейся тригеминальной
невралгии были кратковременные бо-
левые приступы, которые сопровож-
дались криком и вычесыванием мор-
ды в зоне иннервации инфраорбиталь-
коре_
го кс т
лена
Перес
риям ,1
вене *t
базис -г
К:
copH'.
ного нерва.
С течением времени частота при-
дом ::
но-пд
ступов увеличивалась, при этом они
легко провоцировались тактильными
стимулами, наносимыми в триггерную
зону. Развитие болевого синдрома так-
же сопровождалось нарушениями
микроциркуляции. При регистрации
электромиограммы (после введения
столбнячного токсина) были отмече-
ны вспышки электрической активно-
сти в жевательных и фронтальной
мышцах, которые по мере развития
процесса становились более мощны-
ми и продолжительными. При регист-
рации биоэлектрической активности
мозга были выявлены эпилептиформ-
ные разряды в соматосенсорной коре,
более выраженные в контралатераль-
ном (относительно пораженного не-
рва) полушарии. Введение в каудаль-
ное тригеминальное ядро тормозных
медиаторов — глицина или ГАМК,
вызывающих подавление генератора
возбуждения, приводило к исчезнове-
нию признаков болевого синдрома на
период действия данных медиаторов.
Этиология и патогенез. Тригеми-
нальная невралгия издавна считалась
демие
возб> J
воло:-
триге
к фс;
триге
нее.
О.
врал:
МИНК’
возо:-
боли
тригг.
ти. Н._
ствуе_
НЫХ . ”
При
сти я;
СТИ г '
Тг
бой Г :
ванн_
рато;.
его р _
ВЫМ1.
цесс :
синх:
192
--ОЦИ-
„ ве-
зные
яри-
;ятах
_ лтие
-.рыс
я ого
яаль-
яение
нию
?ова-
. пен-
звле-
-,ной
е бо-
ЗОЖ-
iop-
-ЪТЬ-
лри-
они
>1МИ
'HVIO
так-
ими
.ции
_ения
гче-
зно-
ной
лтия
яны-
лст-
- ости
юм-
оре,
лль-
не-
мль-
.ных
А1К,
- гора
-гове-
ла на
'рОВ.
еми-
“ялась
полиэтиологическим заболеванием
и для объяснения ее происхождения
выдвигались различные теории. Одна-
ко проведенные в последние десяти-
летия микронейрохирургические вме-
шательства и результаты современных
нейровизуализирующих методов ис-
следования показали, что основной
причиной этого заболевания является
сосудистая компрессия сенсорного
корешка тройничного нерва. Чаше все-
го компрессия нерва бывает обуслов-
лена верхней мозжечковой, реже —
передней нижней мозжечковой арте-
риями или другими артериальными и
венозными сосудами вертебрально-
базилярной системы.
Компрессия тригеминального сен-
сорного корешка пульсирующим сосу-
дом вызывает очаговый компрессион-
но-ишемический неврит, локальную
демиелинизацию, аксональную гипер-
возбудимость и регенерацию нервных
волокон. Последующие изменения в
тригеминальной системе, приводящие
к формированию пароксизмальной
тригеминальной боли, изложены ра-
нее.
Особенности тригеминальной не-
вралгии. Периоды обострения триге-
минальной невралгии начинаются с
возобновления приступов лицевой
боли и сопровождаются появлением
триггерных зон в пораженной облас-
ти. Наличие триггерных зон свидетель-
ствует о гиперактивности ноцицептив-
ных структур тригеминальной системы.
При этом область их распространенно-
сти является показателем выраженно-
сти обострения заболевания.
Триггерные зоны представляют со-
бой рецептивные поля гиперактивиро-
ванных нейронов центрального гене-
ратора возбуждения, являющихся сво-
его рода пусковыми. Эти нейроны пер-
выми возбуждаются, вовлекают в про-
цесс другие нейроны и генерируют
синхронные разряды. Возникновение
разрядов влечет за собой кратковремен-
ное падение возбудимости нейронов и
развитие послеприступной рефрактер-
ности.
Специфика расположения триггер-
ных зон на лице и в полости рта явля-
ется наглядным свидетельством осо-
бенностей функциональной активно-
сти центральных нейронов, осуществ-
ляющих пери- и интраоральную ин-
нервацию. Чаше всего триггерные
зоны возникают в назолабиальной
области — вокруг губ и крыльев носа,
а также на поверхности высокочув-
ствительных альвеолярных отростков
верхней и нижней челюстей. Однако
другие участки лица и полости рта,
слизистая оболочка полости носа и
наружные оболочки глаза обладают
почти столь же низким порогом к бо-
левым и тактильным раздражителям.
Независимо от этого, налицо факт
избирательной локализации триггер-
ных зон в указанных участках. В дру-
гих участках полости рта триггерные
зоны возникают значительно реже,
в полости носа — крайне редко, а на
высокочувствительных роговице и
конъюнктиве их вообще не бывает.
Приступы кратковременной, но в
то же время высокоинтенсивной ли-
цевой боли, возникающей при раздра-
жении триггерных зон, а также пре-
кращение боли спустя несколько де-
сятков минут после приема антикон-
вульсанта карбамазепина, кардиналь-
но отличает тригеминальную неврал-
гию от большинства других видов
хронической боли. Вместе с тем суще-
ствуют еще две формы пароксизмаль-
ных болей — невралгия языкоглоточ-
ного и верхнего гортанного нервов,
проявляющиеся подобными болевыми
приступами и наличием типичных
триггерных зон в области иннервации
пораженных нервов. По всей видимо-
сти, данный клинический феномен
объясняется анатомо-физиологиче-
193
ской уникальностью тригеминальной
системы и отчасти — смежных с ней
по зонам иннервации афферентных
систем языкоглоточного и блуждаю-
щего нервов.
Характеристика невропатии трой-
ничного нерва. Невропатии тройнич-
ного нерва (тригеминальные невропа-
тии) представляют собой наиболее
распространенные формы тригеми-
нальной патологии, встречающиеся в
стоматологической практике. Их раз-
витие чаше всего вызвано поражени-
ем периферических ветвей или ганглия
тройничного нерва.
Признаки тригеминальной невропа-
тии. Тригеминальная невропатия про-
является следующими признаками:
непароксизмальная — длительная
или постоянная лицевая боль;
дефицит чувствительности — гипе-
стезия, анестезия и ложные, спонтан-
но возникающие ощущения — паре-
стезии;
вегетативно-трофические расстрой-
ства в зоне иннервации пораженной
ветви;
при поражении двигательного ко-
решка тройничного нерва — односто-
ронний паралич жевательных мышц.
В основе развития этих нарушений
лежат следующие виды патологических
процессов в поврежденном нерве:
демиелинизация — повреждение
миелиновой оболочки при сохранно-
сти аксонов (осевых цилиндров);
дегенерация и атрофия аксонов;
Первичное поражение тел нервных
клеток (характерно для тригеминаль-
ного опоясывающего герпеса);
валлеровское перерождение — де-
генерация и распад нервного ствола
дистальнее места повреждения и транс-
синаптическая дегенерация прокси-
мального участка (при травме, пере-
сечении нерва).
Моделирование тригеминальной не-
вропатии. Для создания у крыс модели
тригеминальной невропатии Г. Н. Кры-
жановский и сотр. применили мето-
дику неполной компрессии инфраор-
битального нерва или частичной ко-
агуляции тригеминального ганглия.
Спустя несколько недель после по-
вреждения нерва были отмечены зна-
чительные изменения в поведении
животных, а также состояния стресс-
чувствительных органов, системы
микроциркуляции и биоэлектриче-
ской активности мозга. Наблюдалось
угнетение двигательной и ориентиро-
вочной активности животных. У части
из них появлялись множественные рас-
чесы кожи в зоне иннервации повреж-
денного нерва. Нарушения микроцир-
куляции, более выраженные у крыс с
расчесами кожи, проявлялись замед-
лением кровотока в венулах — вплоть
до стазирования, увеличением вену-
лярной проницаемости, повышением
дегрануляции тучных клеток. Характер-
ным признаком развития стресс-реак-
ции на хроническую боль являлась
гипертрофия надпочечников в сочета-
нии с инволюцией тимуса и селезен-
ки. Наряду с этим отмечались суще-
ственные изменения нейрональной
активности на различных уровнях про-
екционной ноцицептивной системы —
в тригеминальном ядерном комплек-
се. таламусе и коре мозга.
Таким образом, в результате ука-
занных исследований были установ-
лены полисистемные патофизиологи-
ческие изменения, возникающие на
фоне хронической нейропатической
боли (патологическая алгическая си-
стема).
Травматическая тригеминальная не-
вропатия. Периферические, особенно
экстракраниальные, тригеминальные
структуры представляют собой наибо-
лее уязвимый для травматического
повреждения участок тройничного
нерва. Как правило, врач-стоматолог
сталкивается с травматической невро-
хры-
ето-
:"аор-
ко-
лия.
. по-
. зна-
;ении
?есс-
~емы
: лче-
. лось
-.ipo-
дсти
: рас-
. аеж-
дир-
ыс с
чед-
“ЛОТЬ
Е?ну-
. -нем
лер-
еак-
лась
ета-
зен-
де-
ной
1ро-
ы —
"лек-
. ка-
-;ов-
?ги-
. на
. хОЙ
эи-
-не-
:ТНО
_.-:ые
бо-
эго
эго
: лог
_:ро-
патией альвеолярных нервов и чаще
всего — нижнего альвеолярного нерва.
К развитию травматической тригеми-
нальной невропатии обычно приводят
следующие факторы:
различные хирургические вмеша-
тельства при удалении зубов, зубных
кист, опухолей челюстно-лицевой об-
ласти, при проведении анестезии так
называемые ятрогенные невропатии;
травматические повреждения мяг-
ких тканей и костей лица.
Наиболее тяжелым видом травма-
тических тригеминальных невропатий
являются деафферентпационные невро-
патии, обусловленные значительным
повреждением (разрушением) трой-
ничного нерва.
Денервационные процессы. Наруше-
ние целостности нерва может быть
вызвано как непосредственным меха-
ническим повреждением, так и ише-
мией за счет окклюзии питающих нерв
сосудов. Вслед за этим наряду с появ-
лением зоны утраты чувствительности
в нерве образуются два структурно
неоднородных участка — перифери-
ческий (относительно места повреж-
дения) и центральный.
В течение первых суток после по-
вреждения в периферическом участке
нерва возникают изменения, свиде-
тельствующие о начале распада аксо-
на и миелиновой оболочки. Спустя
некоторое время эта часть нерва по-
гибает. Процесс дегенерации и распа-
да нервных волокон после поврежде-
ния нерва был описан английским
врачом А. Баллером и получил назва-
ние валлеровского перерождения.
Наряду с нисходящей дегенераци-
ей, затрагивающей периферическую
часть нерва, также развивается деге-
нерация центрального участка. Обыч-
но это происходит в том случае, если
при повреждении страдают клеточные
тела нейронов. Дегенерация централь-
ного участка может сопровождаться
транссинаптической дегенерацией
сенсорных нейронов второго порядка.
Например, поражение (в частности,
опухолевое) на уровне сенсорного
корешка тройничного нерва способ-
но вызывать дегенерацию самого ко-
решка, следующих за ним внутриство-
ловых тригеминальных волокон, а так-
же транссинаптическую дегенерацию
тригеминальных ядерных нейронов.
Процесс восстановления структуры
и функции пораженного нерва. Этот про-
цесс зависит от ряда факторов. Среди
них наиболее важными являются сле-
дующие:
сохранность клеточных тел нейро-
нов, выполняющих функцию трофи-
ческих центров, из которых в отрост-
ки нейронов и иннервируемые ткани
поступают трофогены — вещества бел-
кового строения, обеспечивающие
рост и выживание нейронов;
сохранность шванновских клеток
(ле.ммоцитов) — периферических гли-
альных клеток, образующих оболочку
вокруг нервного волокна и осущест-
вляющих его миелинизацию;
механизм повреждения — зависи-
мость восстановительных процессов от
особенностей действия повреждающих
факторов иллюстрирует следующий
пример. Как было установлено в экс-
перименте, после резекции нижнече-
люстного нерва происходит более ак-
тивный рост нервных волокон, чем
после сдавления нерва;
состояние тканей, окружающих ре-
генерирующий нерв, — значительное
смещение разобщенных частей нерва,
наличие воспалительного процесса и
выраженный фиброз в зоне повреж-
дения препятствует восстановлению
нерва. Например, в эксперименталь-
ных условиях было отмечено, что ли-
гатура, плотно закрепленная вокруг
нерва, не позволяет регенерирующим
волокнам достигать периферического
участка повреждения, за исключени-
195
ем небольшого числа волокон, обхо-
дящих эту лигатуру. Наиболее небла-
гоприятным результатом действия ука-
занных факторов является образование
травматической тригеминальной не-
вромы;
возрастные и индивидуальные осо-
бенности организма — ограничение
и замедление регенерации и других
компенсаторно-приспособительных
функций в процессе старения организ-
ма и на фоне сопутствующих заболе-
ваний.
Механизм регенерации. Регенерация
нерва происходит за счет роста цент-
рального участка, дающего начало
многочисленным тонким волокнам.
Вновь образующиеся волокна прорас-
тают в ортоградном (прямом) и бо-
ковом направлениях, пересекают ме-
сто повреждения и достигают клеток
шванновских оболочек погибшего пе-
риферического участка. В свою очередь
размножающиеся шванновские клет-
ки образуют так называемые футля-
ры, в которые врастает часть регене-
рирующих волокон. Рост этих волокон
продолжается до достижения ранее
иннервируемой зоны.
Восстановление функции нерва
происходит после образования рецеп-
торов и завершения миелинизации.
Однако следует учитывать, что реге-
нерация нерва, начинающаяся вско-
ре после повреждения, протекает
очень медленно и часто имеет дисфунк-
циональное значение, приводя к фор-
мированию источников ноцицептив-
ной импульсации.
Тригеминальные невропатии при
системных заболеваниях. Этиология.
Изолированные или комбинирован-
ные (с поражением других черепных
и периферических нервов) тригеми-
нальные невропатии возникают при
системных заболеваниях соедини-
тельной ткани — системной красной
волчанке, склеродермии, смешанном
заболевании соединительной ткани,
болезни Шегрена, а также других си-
стемных заболеваниях, в частности
амилоидозе. В связи с недостаточной
изученностью этиологии и патогенеза
этих заболеваний механизмы развития
вызываемых ими невропатий во мно-
гом остаются невыясненными.
При системных заболеваниях соеди-
нительной ткани предполагается ауто-
иммунный характер поражения пери-
ферической нервной системы. При
этом отмечено, что развитие тригеми-
нальной и других видов невропатий
сопровождается поражением сосудов,
нервов — васкулитом и периваскуляр-
ной инфильтрацией, а также перинев-
ральным разрастанием соединитель-
ной ткани. Развитие тригеминальной
невропатии при амилоидозе связано
с отложением амилоида (1люкопроте-
ида, образующегося в результате на-
рушения белкового обмена) в трой-
ничном нерве, включая его ганглий,
и в периневральных сосудах.
Особенности тригеминальных невро-
патий. Сочетание лицевой боли с де-
фицитом чувствительности в орофа-
циальной области является характер-
ной особенностью тригеминальных
невропатий. Однако симптомы выпа-
дения чувствительности в отличие от
лицевой боли носят.более стойкий
характер, при этом их выраженность
во многом соответствует степени по-
ражения нерва. Наиболее загадочной
стороной патогенеза тригеминальных
невропатий, обусловленных частич-
ным повреждением нерва, являются
особенности соотношения уровней
дефицита чувствительности и лицевой
боли. Например, в одних случаях при
поражении тройничного нерва отме-
чается относительное соответствие
между выраженностью чувствительных
нарушений и интенсивностью боли,
в других — при выраженных чувстви-
тельных расстройствах наблюдается
Е
с
Р-
те
Н:
Дс-
ГС
хг
сс.
не: ..
ш:
ле-
са ’ I»
" Я1»
пес “»>-
Z0:
дц_-
МС - Гивй
Ю1_- ЛИИН
hi г. -явВ
ИЗ ЯввВИ
чес .'век
.1111_ ** *
от :
го .
зон е
~кани,
\ си-
-:ости
'ЧНОЙ
гнеза
.зития
мно-
. эеди-
ауто-
тери-
При
геми-
.атий
.удов,
. яяр-
" :нев-
ель-
ьной
дано
роте-
-е на-
рой-
7.1ИЙ,
гвро-
с де-
?офа-
<тер-
.ьных
зыпа-
ле от
л кий
- Iость
- I по-
чной
льных
гтич-
тотся
вней
левой
-X при
этме-
гтвие
зьных
боли,
:СТВИ-
астся
слабая боль, и наоборот, на фоне не-
значительных чувствительных рас-
стройств развивается достаточно ин-
тенсивная лицевая боль.
По всей видимости, выраженность
периферического поражения трой-
ничного нерва и степень гиперакти-
вации центральных ноцицептивных
структур являются основными факто-
рами, определяющими характер, ин-
тенсивность и длительность острой
нейропатической боли. Наряду с этим
дальнейшее течение тригеминально-
го болевого синдрома (его регресс, со-
хранение или усиление) зависит от
состояния тканей в зоне поражения
нерва, активности и исхода регенера-
ции, а также особенностей нервно-
психического и соматического стату-
са больного.
Тригеминальный опоясывающий гер-
пес. Опоясываюший герпес (herpes
zoster) — острое, способное к реци-
дивированию заболевание, вызывае-
мое вирусом varicella-zoster. Возника-
ющее при этом заболевании пораже-
ние нервной системы является одной
из основных причин развития хрони-
ческой нейропатической боли. По раз-
личным данным, от 9,3 до 33 % слу-
чаев опоясывающего герпеса протекает
с поражением тройничного нерва
(тригеминальная герпетическая ганг-
лионевропатия).
Осложнением тригеминального
опоясывающего герпеса чаще всего яв-
ляется постгерпетическая невралгия.
При этом она отличается более тяже-
лым течением, чем невралгия, вызван-
ная герпетическим поражением дру-
гих чувствительных ганглиев. Среди
других возможных осложнений следу-
ет отметить стоматит, некротическое
поражение и атрофию мягких тканей
лица. Описан случай тригеминального
опоясывающего герпеса, осложненно-
го ишемическим некрозом тканей в
зоне васкуляризации верхнечелюстной
артерии и вызвавшим выпадение всех
зубов в пораженной области.
Этиология и патогенез. Первичным
патогенетическим звеном опоясыва-
ющего герпеса является перенесенная
ранее ветряная оспа, в результате чего
возникает стойкая персистенция вируса
varicella-zoster в клетках чувствительных
ганглиев спинномозговых и черепных
нервов. Впоследствии, как правило, под
влиянием различных эндогенных и эк-
зогенных факторов происходит мест-
ная активизация латентного вируса
(вторичное звено), приводящая к раз-
витию клинической манифестации
опоясывающего герпеса.
Угнетение иммунной системы яв-
ляется основным фактором, вызыва-
ющим активизацию вируса varicella-
zoster. Установлено, что вероятность
развития опоясывающего герпеса уве-
личивается прямо пропорционально
возрасту и обратно пропорционально
индивидуальной активности иммун-
ной системы, особенно у больных с
медикаментозной иммуносупрессией
и СПИД. В последние годы появились
сообщения о том, что высокая часто-
та носительства ВИЧ среди больных с
опоясывающим герпесом позволяет
считать данное заболевание одним из
маркеров ВИЧ-инфекции.
Постгерпетическая тригеминальная
невралгия. Несмотря на высокую эф-
фективность современных антивирус-
ных средств, используемых при лече-
нии острого опоясывающего герпеса,
частота развития постгерпетических
невралгий (особенно поздних, отсро-
ченных), остается достаточно высо-
кой.
Патоморфологической основой раз-
вития тригеминальной постгерпети-
ческой невралгии являются хрониче-
ские воспалительные изменения в ган-
глии, а также демиелинизация и раз-
рушение большого количества миели-
низированных волокон тригеминаль-
197
ного сенсорного корешка. Считается,
что постоянная липевая боль при три-
геминальной постгерпетической
невралгии обусловлена патологиче-
ской афферентной активностью пери-
ферических (эктопических) источни-
ков и недостаточностью механизмов
торможения — отчасти за счет транс-
синаптической дегенерации тормоз-
ных нейронов.
14.2. Темпоромандибу-
лярная и миофасциальная
боль
В последние несколько десятилетий
сформировалось понятие о миофасци-
альных синдромах, проявляющихся
хронической болью в туловище, ко-
нечностях, а также лицевой болью.
Наряду с этим было установлено, что.
помимо мышечных нарушений в оро-
фациальной области, значительная
роль в развитии лицевых болей при-
надлежит дисфункции височно-ниж-
нечелюстного сустава. Выявление вза-
имосвязи мышечных и суставных на-
рушений у больных с краниоманди-
булярными болями, явилось одной из
главных предпосылок пересмотра ши-
роко распространенной теории воз-
никновения артрогенной лицевой боли
при патологическом прикусе, выдви-
нутой Р.Костеном (1934).
Основными формами темпороман-
дибулярной и миофасциальной боли
являются миофасциально-артрогенная
лицевая боль, а также лицевая боль,
вызванная поражением височно-ниж-
нечелюстного сустава (чаще всего
обусловленная травматическими и
воспалительными изменениями в су-
ставе).
Проведенные в США крупномас-
штабные популяционные исследова-
ния показали, что лицевая боль, свя-
занная с темпоромандибулярными на-
рушениями, отмечается у 12,1 % взрос-
лого населения. Кроме того, темпо-
романдибулярные нарушения счита-
ются основной причиной орофаци-
альной боли неодонтогенного проис-
хождения.
В основе развития темпороманди-
булярной и миофасциальной лицевой
боли лежат как минимум две группы
факторов: 1) вызывающие поражение
височно-нижнечелюстного сустава;
2) миогенные нарушения, особенно в
мышцах, участвующих в акте жевания.
Вместе с тем специфические причины
и механизмы формирования этих ви-
дов боли изучены недостаточно.
Как известно, глубокая боль, свя-
занная с раздражением рецепторов
мышц и суставов, по некоторым сво-
им особенностям отличается от так
называемой кожной (поверхностной)
боли. Кожная боль, как правило, чет-
ко локализована и обусловлена дей-
ствием повреждающих факторов. Глу-
бокая суставно-мышечная боль, обыч-
но диффузная, может возникать не
только при повреждении тканей, но
и при угрозе повреждения, например,
если амплитуда движения сустава при-
ближается к крайнему пределу его ра-
бочего диапазона. Наряду с этим ре-
зультаты психофизиологических ис-
следований свидетельствуют о том, что
болевая внутримышечная стимуляция
в отличие от кожной сопровождается
значительно более выраженными аф-
фективными (эмоциональными) про-
явлениями.
Миофасциально-артрогенная лице-
вая боль. К миофасциально-артроген-
ной лицевой боли относят продолжи-
тельную лицевую боль в области ви-
сочно-нижнечелюстного сустава и
жевательных мышцах, сопровожда-
ющуюся ограничением движения ниж-
ней челюсти.
Этиология. Существуют различные
точки зрения на происхождение мио-
198
:рос-
;'!ПО-
.-ита-
- 1ЦИ-
;оис-
нди-
_'евой
\ ппы
-.ение
.гава;
- чо в
-НИЯ.
-.ины
? ви-
свя-
эров
ево-
г так
. ной)
чет-
дей-
Глу-
;5ыч-
ть не
. . но
мер,
при-
э ра-
- ре-
. ис-
:. что
7ЯЦИЯ
7 дтс я
: аф-
лро-
: 1ице-
?ген-
. 7ЖИ-
: ви-
за и
. жда-
ниж-
чные
: МИО-
фасциально-артрогенной лицевой
боли, согласно которым основное зна-
чение придается следующим факто-
рам: мышечной дисфункции; психо-
генным причинам; нарушениям ок-
клюзии; генетически обусловленным
нарушениям — врожденной избыточ-
ной подвижности височно-нижнече-
люстного сустава и различным череп-
но-лицевым аномалиям, касающимся
зубных рядов, челюстей и мускулату-
ры лица.
В получившей большое распро-
странение концепции мышечной
дисфункции происхождение лице-
вой боли объясняется гиперактивно-
стью жевательных мышц, приводящей
к формированию в напряженных пуч-
ках мышц или их фасций болевых триг-
герных точек. Например, патологиче-
ские движения нижней челюсти, та-
кие как бруксизм — скрежетание зу-
бами во время сна и привычное стис-
кивание зубов в дневное время, вы-
зывают перенапряжение мышц и
способствуют длительной активации
мышечных триггерных точек. В связи с
этим болезненность в области височ-
но-нижнечелюстного сустава может
быть обусловлена иррадиацией боли из
триггерных точек, локализованных в
жевательной мышцах. Кроме того, воз-
можно, что избыточное напряжение
жевательных мыщц приводит к деге-
неративным изменениям в височно-
нижнечелюстном суставе.
Как свидетельствуют результаты
психологических исследований, у
больных с острой (до 6 мес) и хрони-
ческой миофасциально-артрогенной
лицевой болью отмечается высокий
уровень депрессий, тревоги и других
видов психогенных расстройств, зна-
чительно превышающий показатели в
обшей популяции. Наряду с этим 80 %
больных с острой миофасциально-ар-
трогенной лицевой болью имеют те
или иные психогенные нарушения еще
до развития заболевания. Из этого
можно заключить, что основными
психогенными причинами,
способными влиять на формирование
миофасциально-артрогенной лицевой
боли, являются психологические кон-
фликты, тревога, депрессия, обуслов-
ленное психоэмоциональным напря-
жением повышение мышечного тону-
са (включая стискивание зубов), брук-
сизм.
Роль окклюзионных нару-
шений в развитии миофасциально-
артрогенной лицевой боли представ-
ляет собой один из наиболее спорных
вопросов данной проблемы. Согласно
теории Р. Костена снижение высоты
прикуса приводит к смешению сустав-
ной головки нижней челюсти и дав-
лению капсулы сустава на ушно-ви-
сочный нерв и барабанную струну, тем
самым вызывая боль и другие нару-
шения. Однако, как было установлено
в дальнейшем, подобный механизм
развития боли возможен лишь при на-
рушении целостности височно-нижне-
челюстного сустава.
Поскольку миофасциально-артро-
генная лицевая боль может частично
или полностью регрессировать после
протезирования, а также в результате
применения различных окклюзионных
накладок, концепция ведущей роли
окклюзионных нарушений получила
широкое распространение, особенно
среди стоматологов. В то же время хо-
рошо известно, что данная форма ли-
цевой боли отмечается лишь у опре-
деленного числа больных со снижени-
ем высоты прикуса, различными де-
формациями зубных рядов и челюс-
тей. и наоборот, она развивается у
многих больных с интактной или са-
нированной полостью рта.
Имеющиеся в настоящее время
данные позволяют считать, что мио-
фасниально-артрогенная лицевая боль
представляет собой один из вариан-
199
тов соматогенной боли, сопровожда-
ющейся психогенными нарушениями
различной степени выраженности.
При этом наиболее важным клини-
ческим и патофизиологическим во-
просом остается определение иници-
ирующей и провоцирующей роли
психогенных факторов в развитии
этого вида лицевой боли.
Патогенез. Механизм развития мио-
фасциально-артрогенной лицевой
боли (соматогенного происхождения)
включает следующие процессы:
формирование периферических ис-
точников боли, локализованных в же-
вательных мышцах, других мышцах
головы и шеи, суставных и околосу-
ставных тканях (вследствие растяже-
ния, травмы, воспаления или дей-
ствия других факторов);
повышение возбудимости и значи-
тельная активация тканевых болевых
рецепторов (ноцицепторов). Под вли-
янием биологически активных ве-
ществ, в первую очередь таких, как
брадикинин, простагландины, серо-
тонин и субстанция Р, ноцицепторы
приобретают способность находиться
в активном состоянии после прекра-
щения прямого воздействия, а также
реагировать на раздражители, не вы-
зывающие боль в нормальных усло-
виях (явление сенситизации — повы-
шение чувствительности рецепторов,
в частности ноцицепторов А8 и
С-волокон);
развитие первичной гипералгезии
(повышенной чувствительности в зоне
поражения), к проявлениям которой
относятся болевые точки в области
жевательных мышц и сустава;
продолжительная периферическая
ноцицептивная импульсация. вызван-
ная ею устойчивая гиперактивность
стволовых, таламических и корковых
ноцицептивных структур, т.е. образо-
вание патологической алгической си-
стемы, являющейся патогенетической
основой острой и хронической мио-
фасциально-артрогенной боли.
Лицевая боль при поражении височ-
но-нижнечелюстного сустава. Лицевая
боль, возникающая при поражении
височно-нижнечелюстного сустава,
обусловлена не только собственно ар-
тралгией, но и сопутствующими из-
менениями в зубочелюстной системе,
развивающимися вследствие функци-
ональной недостаточности поражен-
ного сустава. Кроме того, различные
по происхождению артриты и артро-
патии височно-нижнечелюстного су-
става, вызывающие острую и хрони-
ческую лицевую боль, нередко пред-
ставляют собой локальную форму об-
щего заболевания, протекающего с
явными или скрытыми (субклиниче-
скими) признаками поражения дру-
гих суставов и систем организма.
Этиология. Травматическое повреж-
дение височно-нижнечелюстного су-
става возникает при травмах челюст-
но-лицевой области, сильном сжатии
челюстей, чрезмерном и длительном
открывании рта, например, при про-
ведении врачебных манипуляций, пе-
нии, зевании. Развитие инфекционных
(как правило, неспецифических) ар-
тритов височно-нижнечелюстного су-
става связано с наличием местных или
отдаленных очагов инфекции. Тяжелое
аутоиммунное поражение височно-
нижнечелюстного сустава возникает
при ревматоидном артрите.
Патогенез. На моделях эксперимен-
тальных артритов было установлено,
что в основе развития суставной боли
лежит повышение чувствительности
тонких периферических волокон, ак-
тивация нейронов дорсальных рогов
спинного мозга, а также таламических
и корковых нейронов. Развитие лице-
вой боли при патологии височно-ниж-
нечелюстного сустава связано
с активностью не только тригеминаль-
ной системы, но и сенсорных систем
200
. -о- блуждающего и шейных нервов — осу-
ществляющих чувствительную иннер-
>.;оч- ванию периартикулярной области,
-вая а также симпатических афферентов.
-ин Тригеминальные чувствительные
за, волокна, иннервирующие височно-
лр_ нижнечелюстной сустав, способны
:з- реагировать на ноцицептивные меха-
нические, электрические и химиче-
_и- ские стимулы. Современные ультра-
. еН- структурные исследования показали
-:ые наличие тригеминальных аксонов в
--до- капсуле височно-нижнечелюстного
;у- сустава, в том числе в ее синовиаль-
-11- ной — внутренней мембране, а также
:ел- в периферической части диска. При
о- поражении сустава происходит высво-
с бождение эндогенных алгогенных ве-
-:е- ществ, в частности субстанции Р, из
взу- нервных терминалей синовиальной
мембраны в суставную полость. Таким
. к- образом, активность нервных терми-
;v- налей суставной капсулы играет роль
_т- индикатора состояния интраартику-
,и лярной среды при действии различ-
м ных патогенных факторов.
э- В целом патогенетические механиз-
е- мы данной формы лицевой боли вклю-
--ЗХ чают следующие виды нарушений:
э- сенситизацию ноцицепторов вслед-
ствие травматических, воспалительных
и (в том числе деструктивных) и мета-
-эе болических изменений в суставе и
>_ окружающих его тканях; патологиче-
?т скую импульсацию, исходящую из ре-
цепторных полей пораженной облас-
I- ти; гиперактивность стволовых (три-
- з, геминальные ядра, ретикулярная фор-
11 мация ствола) и супрастволовых (ядра
таламуса, кора головного мозга) но-
цицептивных структур.
,в Травматические и воспалительные
IX артриты в зависимости от степени и
е- глубины поражения сустава приводят
к уплотнению суставных тканей, де-
-о формации суставных поверхностей,
э- артрозу, а также анкилозу. Ограниче-
ние подвижности височно-нижнече-
люстного сустава, являющееся след-
ствием артрита любой этиологии, со-
провождается односторонней лицевой
болью и нередко — смещением ниж-
ней челюсти в сторону поражения.
Стойкое нарушение функции сустава
приводит к перераспределению жева-
тельной нагрузки, что в свою очередь
способствует развитию болевой дис-
функции симметричного — интактно-
го сустава.
14.3. Принципы лечения
Этиотропное лечение. Данная мето-
дика направлена на устранение фак-
торов, приводящих к развитию лице-
вой боли. При невралгии тройничного
нерва радикальным методом этиотроп-
ного лечения считается микроваску-
лярная декомпрессия тригеминального
сенсорного корешка. Принцип данной
операции заключается в устранении
сдавления тройничного нерва артери-
альным или венозным сосудом. В це-
лях предотвращения повторного сме-
щения между сосудом и нервом уста-
навливают специальную изолирующую
прокладку. Долговременная эффектив-
ность микроваскулярной декомпрес-
сии, по различным данным, отмеча-
ется в 83—98 % случаев.
Этиотропными методами также яв-
ляются антивирусная терапия, про-
водимая при тригеминальном опоя-
сывающем герпесе (в период острой
герпетической гаи глионевропатии),
устранение одонтогенных факторов,
приводящих к развитию невропатии
альвеолярных нервов, и восстановле-
ние окклюзии — при некоторых фор-
мах миофасциально-артрогенной ли-
цевой боли.
Патогенетически обоснованное ле-
чение. Этот вид лечения направлен на
инактивацию факторов, участвующих
в формировании лицевой боли, а так-
201
же на активизацию антиноцицептив-
ных механизмов.
Пароксизмальная лицевая боль. Наи-
более эффективным лекарственным
средством при пароксизмальных фор-
мах лицевой боли на протяжении по-
следних нескольких десятилетий оста-
ется антиконвульсант карбамазепин.
Этот препарат обладает способностью
блокировать натриевые каналы мемб-
ран (тем самым подавляя активность)
ядерных нейронов и афферентных
тригеминальных волокон, но в основ-
ном — низкопороговых механорецеп-
тивных нейронов в тригеминальном
оральном ядре.
Непароксизмалъная лицевая боль. При
постгерпетической невралгии базис-
ным лекарственным средством счита-
ется амитриптилин, являющийся бло-
катором обратного захвата норадрена-
лина и серотонина в соответствующих
синапсах мозговых нейронов. Эффек-
тивность амитриптилина в устранении
хронической боли при тригеминаль-
ной постгерпетической невралгии свя-
зана со способностью данного препа-
рата усиливать сегментарное торможе-
ние нейронов широкого динамиче-
ского диапазона в тригеминальном ка-
удальном ядре. В отличие от карбама-
зепина амитриптилин не оказывает
существенного влияния на активность
низкопороговых механорецептивных
нейронов, поэтому он малоэффекти-
вен при типичной невралгии тройнич-
ного нерва.
Патогенетическое лечение тригеми-
нальных невропатий, в том числе аль-
веолярных нервов, а также различных
форм темпоромандибулярной и мио-
фасциальной боли, включает следу-
ющие основные группы лекарственных
средств:
ненаркотические анальгетики, вы-
зывающие подавление синтеза алго-
генных веществ (в основном проста-
гландинов) путем инактивации фер-
мента циклооксигеназы. Аналгезирую-
шее действие этих препаратов реали-
зуется не только в периферических
тканях, но и в сегментарных и супра-
сегментарных структурах ноцицептив-
ной системы;
местные анестетики (особенно ши-
роко используются при миофасциаль-
ной боли), способствующие ограни-
чению афферентного входа в цент-
ральные нейроны и соответственно
снижающие активность нейронов ши-
рокого динамического диапазона и
тем самым устраняющие боль и бо-
лезненное напряжение жевательных
мышц;
транквилизаторы, влияющие на
механизмы нейронального торможения.
Их применение способствует усилению
действия аналгезирующих средств,
снижению реактивности к болевым
раздражителям, а также уменьшению
мышечного тонуса (при миофасциаль-
ной боли).
Контрольные вопросы
I. Какие механизмы лежат в основе
пароксизмальной тригеминальной боли?
2. Какие механизмы лежат в основе не-
пароксизмальной тригеминальной боли?
3. Назовите признаки тригеминальной
невралгии.
4. Как можно моделировать тригеми-
нальную боль?
5. Каковы признаки тригеминальной
невропатии?
6. Как можно моделировать тригеми-
нальную невропатию?
7. Какие факторы могут вызвать разви-
тие миофасциально-артрогенной лицевой
боли?
8. В каких случаях может возникнуть
поврежден не височ н о- н ижнечел юстного
сустава, вызывающего появление лицевой
боли?
*?ста-
?ер-
эую-
ЧЭЛИ-
-СКИХ
..пра-
~тив-
ши-
_ аль-
лни-
.ент-
гнно
£ ши-
на и
бо-
ла ых
.е на
гния,
гнию
?дств,
гвым
гнию
_ :аль-
ГЛАВА 15
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
.нове
Голи?
не-
' ?ли?
льной
геми-
..ьной
геми-
?азви-
не вой
,нуть
.7НОГО
девой
15.1. Общая структура
эндокринной системы
Анатомически или гистологически
определенная структура, вырабатыва-
ющая гормоны (от греч. hormao — при-
водить в действие, побуждать) — хи-
мические регуляторы процессов жиз-
недеятельности, — представляет собой
железу внутренней секреции — эндо-
кринную железу. В некоторых случаях
гормоны синтезируются и выделяют-
ся клетками, не организованными в
единую морфологическую структуру.
Образование и выделение гормонов
в большинстве случаев прямо или
опосредованно связано с нервной си-
стемой, что привело к представлению
о единой системе нейроэндокринной
регуляции. Между гормонами и ней-
ромедиаторами существует принципи-
альное сходство, а иногда одни и те
же или очень сходные вещества (на-
пример. катехоламины) могут выпол-
нять функцию нейромедиаторов и дей-
ствовать как гормоны. Существуют и
определенные различия между гормо-
нами и медиаторами. Нейромедиато-
ры действуют локально в области си-
напса, активируя рецепторы постси-
наптических клеток, а гормоны пере-
дают сигналы на более далекие рас-
стояния — обычно через кровь и меж-
клеточную жидкость и могут оказывать
генерализованное действие.
В некоторых случаях гормоны дей-
ствуют в непосредственном окружении
или поблизости от места своего воз-
никновения. Передача нервом сигна-
ла и действие нейромедиатора проис-
ходят очень быстро и продолжаются
недолго; передача информации гормо-
нами более медленная, но воздействие
гормональных сигналов намного бо-
лее длительное. Спектр действия боль-
шинства гормонов также значительно
шире, чем у нейромедиаторов. Быст-
рая импульсная активность нервной
системы и более инертная и длитель-
ная секреторная активность эндокрин-
ной системы дополняют друг друга в
общей интеграции метаболизма и фи-
зиологических функций.
По химическому строению боль-
шинство гормонов относятся к одной
из четырех групп веществ: амины; сте-
роиды; пептиды, или белки: проста-
гландины.
Хотя гормоны обычно попадают во
все ткани организма, они действуют
только на клетки, обладающие специ-
фическими для данного гормона ре-
цепторами, — «клетки-мишени». Срод-
ство рецепторов к гормону чрезвычай-
но велико и он может оказывать мощ-
ное воздействие в ничтожных концен-
трациях.
По механизмам действия на клет-
ки-мишени гормоны подразделяют на
две большие группы. Представители
одной из них — стероиды и гормоны
щитовидной железы — легко прони-
кают внутрь клетки через цитоплазма-
тическую мембрану, а все остальные
гормоны «проходят» лишь с трудом
или вообще не проходят через липид-
203
ный слой мембраны. Гормоны первой
группы взаимодействуют со специфи-
ческим цитоплазматическим белковым
рецептором, образуя активный комп-
лекс, проникают в ядро и воздейству-
ют на генетический аппарат.
Большинство гормонов принадле-
жат ко второй группе и вызывают бо-
лее быстрые и кратковременные ре-
акции, влияя на метаболические про-
цессы. Присоединение гормона к бел-
ковым рецепторам, находящимся на
поверхности клеточной мембраны,
приводит к образованию внутрикле-
точного регулятора в цитозоле клетки.
В этой схеме гормон называют внекле-
точным, или первым, посредником,
а молекулу (или их комплексы) внут-
риклеточного регулятора, образующе-
гося после взаимодействия гормона с
рецептором — внутриклеточным, или
вторым, посредником. Таким образом,
действие большинства гормонов зави-
сит от образования в клетке-мишени
второго (иногда и третьего) посред-
ника, который определяет реакцию
внутриклеточных процессов на гор-
мон.
Число известных гормонов и осо-
бенно вызываемых ими эффектов —
довольно значительное, но для их ре-
ализации требуется очень мало раз-
личных посредников. До недавнего
времени к ним относили ионы каль-
ция, регулирующие несколько физио-
логических функций, и циклические
монофосфаты нуклеотидов, в основ-
ном циклические аденозинмонофос-
фат (цАМФ), гуанозинмонофосфат
(цГМФ). Действие этих двух посред-
ников в конечном счете сводится к
регуляции активности ферментов,
фосфорилирующих различные белки.
Существуют и другие, более слож-
ные системы посредников. Различают
два основных типа структуры нейро-
эндокринной системы. Первый тип,
гипофиззависимый (иногда называе-
мый церебропитуитарным) включает
пять звеньев. Высшей нервной регуля-
торной инстанцией является кора боль-
ших полушарий, способная посред-
ством нижележащих отделов оказывать
существенное влияние на функцию
ряда эндокринных желез. Вторым важ-
ным звеном, выполняющим регуля-
торные функции, служит гипотала-
мус, в определенных ядрах которого,
способных к нейросекреции (нейро-
кринии), образуются вещества, обла-
дающие гормональной активностью.
Нейросекреторные клетки занима-
ют промежуточное положение между
нервными и эндокринными, а их ней-
росекреты — между медиаторами и
гормонами. При этом некоторые из
нейросекреторных клеток гипоталаму-
са вырабатывают пептидные нейроги-
пофизарные гормоны (вазопрессин и
окситоцин), накапливающиеся в зад-
ней доле гипофиза, поступающие от-
туда в кровь и предназначенные для
периферических клеток-мишеней. Дру-
гие клетки продуцируют олигопепти-
ды, которые поступают в переднюю
долю гипофиза и стимулируют или
тормозят образование гипофизарных
гормонов. Стимулирующие олигопеп-
тиды называются рилизинг-фактора-
ми (от англ, release — освобождать),
или либеринами, а тормозящие — ста-
тинами.
Следующее, третье, звено — перед-
няя доля гипофиза — также в основ-
ном играет роль промежуточной регу-
ляторной инстанции, продуцируя не-
сколько тропных гормонов, стимули-
рующих гормональную активность трех
«периферических» гипофиззависимых
эндокринных желез — половых, щи-
товидной и коры надпочечников.
Четвертое звено представлено ука-
занными эндокринными железами,
синтезирующими и выделяющими в
кровеносное русло соответствующие
гормоны.
204
ет
:я-
ь-
:?д-
: зть
_ !Ю
Ж-
:я-
:а-
о,
:о-
а-
-э.
а-
-ду
-_п-
: и
. из
:у-
И-
я и
-U-
эт-
ДТЯ
2эу-
.71-1-
-ЭЮ
ЛИ
7ЫХ
ДП-
ра-
7Ь),
- -та-
~ед-
- эв-
тгу-
яе-
ли-
трех
:ых
ли-
ка-
ми,
л в
таие
Последнее, пятое, звено нейроэн-
дрокринной системы включает клет-
ки-мишени, в которых реализуются
гормональные эффекты перифериче-
ских гипофиззависимых эндокринных
желез.
Другой, гипофизнезависимый, тип
структуры нейроэндокринной систе-
мы включает лишь четыре уровня. В нем
отсутствует межуточное аденогипофи-
зарное звено регуляции и она осуще-
ствляется парагипофизарно, в основ-
ном нервно-проводниковым путем,
реализующимся через секреторное,
сосудистое и трофическое влияние
нервной системы на периферические
железы. В функции некоторых эндо-
кринных желез (например, щитовид-
ной, половых) участвуют оба пути
регуляции — трансгипофизарный и
парагипофизарный.
Как правило, существует некото-
рая относительно постоянная «базаль-
ная» секреция гормонов, которая мо-
жет отклоняться под действием посту-
пающих в эндокринную ткань сигна-
лов в ту или иную сторону. Эндокрин-
ные ткани включены в цепи прямой
или обратной связи. В случае прямой
связи секреция гормона происходит в
ответ на внутренние и (или) внешние
сигналы, но результаты секреции не
оказывают на нее обратного действия.
В системе обратной связи на секрецию
железы могут влиять какие-либо ре-
зультаты этой секреции.
Как правило, секреторная актив-
ность эндокринных желез регулирует-
ся по принципу отрицательной обрат-
ной связи. Это означает, что повыше-
ние концентрации самого гормона или
сигналов о результатах реакции на него
со стороны ткани-мишени оказывают
тормозящее или ослабляют стимули-
рующее действие на синтез или сек-
рецию данного гормона. Уменьшение
концентрации гормона или ослабле-
ние сигналов о реализации его дей-
ствия вызывает противоположный
эффект.
Петли обратной связи могут замы-
каться на различных уровнях и вклю-
чать разное число звеньев. В простей-
шем случае это — периферическая
железа и ее гормон. В более «длинные»
петли могут быть включены передняя
доля гипофиза с ее тропными гормо-
нами и гипоталамус с либеринами и
статинами. Сигналы об эффектах дей-
ствия гормона на уровне клеток-ми-
шеней также могут иметь различную
структуру и сложность.
Большое значение имеет то, что
достаточно длительное и интенсивное
напряжение какого-либо контура от-
рицательной обратной связи вызыва-
ет в эндокринных структурах не толь-
ко функциональные, но и морфоло-
гические эффекты. Так, длительный
дефицит гормона может вызвать ги-
перплазию соответствующей железы,
а избыток гормона — ее атрофию. Эти
эффекты также могут реализоваться на
разных уровнях регуляции (включая
гипофиз и гипоталамус). На некоторые
эндокринные клетки непосредствен-
но воздействуют определенные пара-
метры окружающей среды, например
концентрация электролитов: ионы
калия и натрия — действуют на клу-
бочковую зону коры надпочечников,
кальция — на паращитовидные желе-
зы, глюкоза — на р-клетки островков
Лангерганса поджелудочной железы
и др.
В отдельных случаях в системе ней-
роэндокринной регуляции также су-
ществует положительная обратная
связь.
Выделившиеся из желез гормоны
в гой или иной степени связываются
в крови с определенными белками и
циркулируют в двух формах — свя-
занной и свободной. Специфической
активностью обладает лишь свобод-
ная форма гормона. Таким образом,
205
транспортная связь гормонов с бел-
ками крови может играть роль регу-
ляторного механизма гормональной
активности.
Тесная связь между нервной и эн-
докринной системами, обусловленная
очень сходными регуляторными функ-
циями и подчас общностью элемен-
тов этих двух систем, предполагает
определенное преимущество нервной
системы и в известном смысле вспо-
могательную роль гормонов в качестве
промежуточного химического звена
регуляции. Однако нервные структуры,
как и другие ткани, состоят из кле-
ток, являющихся «мишенями», в ко-
торых реализуются метаболические,
кинетические, морфогенетические и
поведенческие эффекты гормонов.
Поэтому, находясь под управлением
нервной системы, эндокринная си-
стема оказывает мощное влияние на
формирование нервных структур и их
деятельность.
15.2. Типовые формы
нарушений функции
эндокринных желез
Эндокринные расстройства могут
возникать при нарушении функции
любого звена данной системы — от
коры больших полушарий до постре-
цепторных процессов в клетках-мише-
нях. Соответственно могут быть выде-
лены три основных патогенетических
варианта эндокринопатий:
I) нарушения центральной регуля-
ции функций периферических эндо-
кринных желез:
2) первичные нарушения гормоно-
образования в периферических эндо-
кринных железах;
3) внежелезистые нарушения
(транспорта, активности, рецепции
гормонов и пострецепторных процес-
сов).
Этиологические факторы, вызыва-
ющие указанные нарушения, весьма
многочисленны и разнообразны. Часть
из них не имеет какой-либо специ-
фической тропности к эндокринным
органам и относится к «универсаль-
ным» повреждающим воздействиям.
В других случаях патогенные факторы
более специфичны или даже строго
специфичны по своему происхожде-
нию или направленности на опреде-
ленные объекты нейроэндокринной
системы.
Нарушения центральной регуляции.
Нарушения регулирующей функции
коры больших полушарий, приводя-
щие к эндокринным расстройствам,
могут быть вызваны механическими
повреждениями, воспалительными
процессами, расстройствами кровооб-
ращения и другими патогенными воз-
действиями подобного рода. Однако
такие воздействия в большинстве слу-
чаев затрагивают не только кору моз-
га, но и другие его отделы, поэтому
определить вклад эндокринопатии в
патогенез именно коркового компо-
нента бывает затруднительно или даже
невозможно. Более специфичными для
кортикального генеза эндокринных
нарушений являются функциональ-
ные расстройства высшей нервной де-
ятельности в виде психозов, неврозов,
нервно-психических стрессорных со-
стояний различного рода. Такие состо-
яния нередко приводят к нарушени-
ям функции половых желез, щитовид-
ной железы и другим эндокринопати-
ям. Первичные корковые нарушения
при этом обычно реализуются через
вовлечение лимбической системы и
гипоталамических центров.
Какой-либо выраженной специ-
фичности в этиологии нарушений,
регулирующих эндокринную систему
функций гипоталамуса, как правило,
выявить не удается. Причинами таких
нарушений могут быть наряду с пере-
206
ыва-
;,ьма
деть
дци-
- 4ЫМ
-ЗЛЬ-
: лям.
:эры
лого
кде-
л де-
той
• дни.
ЛИИ
:: ля-
нам,
1МИ
2 ми
об-
оз-
-ако
.лу-
03-
~ ?му
в
по-
ниже
для
-:ых
- ль-
де-
:ов,
ео-
-ТО-
-ЛИ-
:лд-
ти-
.: лия
гэез
Д И
: ДИ-
ЛЛ,
л му
ЛО,
ЛИХ
^ре-
численными выше факторами крово-
излияния, опухоли, инфекционные
процессы непосредственно в гипота-
ламусе и инфекционно-токсические
его повреждения, экзо- и эндогенные
неинфекционные интоксикации. На-
рушения гипоталамической регуляции
могут проявляться у потомков в слу-
чаях, когда мать перенесла инфекци-
онное заболевание или подвергалась
интоксикации во время беременности.
Определенное значение может иметь
наследственная предрасположенность.
Нарушения нейроэндокринной ре-
гуляции на уровне гипоталамуса и ги-
пофиза могут выражаться в недоста-
точном или избыточном образовании
Либерииов, статинов, тропных гормо-
нов и соответствующих нарушениях
функции периферических эндокрин-
ных желез. При этом нередко наруша-
ется механизм обратной связи, и из-
менения концентрации гормонов пе-
риферических желез не влияют на сек-
рецию рилизинг-факторов и тропных
гормонов.
Первичные нарушения функции пе-
риферических эндокринных желез. Раз-
личные патологические процессы мо-
гут развиваться в самой железе и при-
водить к нарушению образования и
секреции соответствующих гормонов.
Важное место среди причин пора-
жения периферических эндокринных
желез занимают инфекции. Некоторые
из них (например, туберкулез, сифи-
лис) могут локализоваться в различ-
ных железах, вызывая их постепенное
разрушение, в других случаях наблю-
дается определенная избирательность
поражения (например, менингококко-
вый сепсис нередко сопровождается
кровоизлиянием в надпочечники, ви-
русный паротит часто вызывает орхит
и атрофию тестикул, а орхит может
возникать также при гонорее и т.д.).
Частой причиной повреждения же-
лез и нарушений гормонообразован ия
служат опухоли, которые могут раз-
виваться в любой железе. Характер
эндокринных расстройств при этом
зависит от природы опухоли. Если опу-
холь происходит из секреторных кле-
ток, обычно продуцируются избыточ-
ные количества гормонов и возникает
картина гиперфункции железы. Если
же опухоль не секретирует гормон,
а лишь сдавливает и вызывает атрофию
или разрушает ткань железы, разви-
вается ее прогрессирующая гипофунк-
ция. Нередко опухоли носят метаста-
тический характер. В некоторых случа-
ях опухоли эндокринных желез про-
дуцируют гормоны, не свойственные
данной железе, возможны также экто-
пические очаги образования гормонов
в опухолях неэндокринных органов.
Эндокринные расстройства могут
быть обусловлены врожденными де-
фектами развития желез или их атро-
фией. Последняя вызывается различны-
ми причинами: склеротическим про-
цессом, хроническим воспалением,
возрастной инволюцией, гормональ-
но-активной опухолью парной желе-
зы, длительным лечением экзогенны-
ми гормонами и др. В основе поврежде-
ния и атрофии железы иногда лежат
аутоиммунные процессы (например,
при некоторых формах сахарного диа-
бета, заболеваний надпочечников,
щитовидной железы и др.). Аутоиммун-
ные процессы могут вызывать и ги-
перпродукцию гормонов (например,
щитовидной железой).
Образование гормонов нарушается
в связи с наследственными дефекта-
ми ферментов, необходимых для их
синтеза, или инактивацией (блокадой)
этих ферментов. Таким путем возника-
ют, например, некоторые формы кор-
тико-генитального синдрома, эндеми-
ческого кретинизма и другие эндо-
кринные заболевания. Возможно так-
же образование в железе аномальных
форм гормонов. Такие гормоны обла-
207
дают неполноценной активностью или
полностью ее лишены. В некоторых
случаях нарушается внутрижелезистое
превращение прогормона в гормон, в
связи с чем в кровь выделяются неак-
тивные его формы.
Причиной нарушений биосинтеза
гормонов может стать дефицит специ-
фических субстратов, входящих в их
состав (например, йода, необходимо-
го для образования гормонов щитовид-
ной железы). Одной из причин эндо-
кринных расстройств является исто-
щение биосинтеза гормонов в резуль-
тате длительной стимуляции железы
и ее гиперфункции. Таким путем воз-
никают некоторые формы недостаточ-
ности р-клеток островкового аппара-
та поджелудочной железы, стимули-
руемых длительной гипергликемией.
Внежелезистые (периферические)
формы эндокринных расстройств. Даже
при вполне нормальной функции пе-
риферических желез и адекватной по-
требности организма в секреции гор-
монов могут возникать различные эн-
докринопатии. Причинами таких вне-
железистых «периферических» эндо-
кринных расстройств могут быть на-
рушения связывания гормонов с бел-
ками на этапе их транспорта к клет-
кам-мишеням, инактивация или раз-
рушение циркулирующего гормона,
нарушения рецепции гормонов и их
метаболизма, нарушения пермиссив-
ных механизмов.
Инактивация циркулирующих гор-
монов, по современным представле-
ниям, чаще всего связана с образова-
нием антител к ним. Такая возмож-
ность установлена в отношении экзо-
генных гормонов: инсулина, АКТГ,
СТГ. В настоящее время доказана воз-
можность образования аутоантител к
собственным гормонам. Не исключе-
на возможность и других путей инак-
тивации гормонов на этапе их цирку-
ляции.
Важная форма внежелезистых эн-
докринных расстройств связана с на-
рушениями рецепции гормона в клет-
ках-мишенях — на их поверхности или
внутри клетки. Такие явления могут
быть следствием генетически обуслов-
ленного отсутствия или малочислен-
ности рецепторов, дефектов их струк-
туры, различных повреждений клет-
ки, конкурентной блокады рецепто-
ров «антигормонами», грубых сдвигов
физико-химических свойств околокле-
точной и внутриклеточной среды.
Большое значение придается в насто-
ящее время антирецепторным антите-
лам. Считается, что механизмы выра-
ботки антирецепторных антител мо-
гут быть связаны с некоторыми осо-
бенностями самой иммунной системы.
Причиной образования антител может
быть вирусная инфекция; предполага-
ют, что в таких случаях вирус соеди-
няется с гормональным рецептором на
поверхности клетки и провоцирует об-
разование антирецепторных антител.
Одна из форм недостаточности гор-
мональных эффектов может быть свя-
зана с нарушением пермиссивного
«посреднического» действия гормонов.
Так, недостаток кортизола, оказыва-
ющего мощное и разностороннее пер-
миссивное действие в отношении ка-
техоламинов, резко ослабляет глико-
генолитические и липолитические эф-
фекты адреналина, прессорное дей-
ствие и некоторые другие эффекты
катехоламинов. При отсутствии необ-
ходимых количеств тиреоидных гормо-
нов не может нормально реализовать-
ся действие соматотропного гормона
на ранних этапах развития организма.
Нарушение «взаимопомощи» гормо-
нов может приводить и к другим эн-
докринным расстройствам.
Эндокринопатии могут возникать
в результате нарушения метаболиз-
ма гормонов. Значительная часть гор-
монов разрушается в печени, и при
208
ее поражениях (гепатитах, циррозах
и др.) нередко наблюдаются призна-
ки эндокринных нарушений. Возмож-
на и чрезмерная активность фермен-
тов, участвующих в метаболизме гор-
монов.
Таким образом, причины и меха-
низмы эндокринных расстройств от-
личаются большим разнообразием.
При этом далеко не всегда в основе
этих расстройств лежит недостаточная
или избыточная продукция соответ-
ствующих гормонов, но всегда — не-
адекватность их периферических эф-
фектов в клетках-мишенях, приводя-
щая к сложному переплетению мета-
болических, структурных и функцио-
нальных нарушений.
15.3. Патофизиология
гипофиза
Общая характеристика гормонов
гипофиза. Гипофиз (мозговой прида-
ток, питуитарная железа) — это эн-
докринная железа, расположенная у
основания головного мозга в турецком
седле основной кости черепа и тесно
связанная анатомически и функцио-
нально с гипоталамической областью
мозга гипофизарной (инфундибуляр-
ной) ножкой — выростом воронки III
желудочка. Гипофиз выделяет не-
сколько гормонов, регулирующих ак-
тивность других эндокринных желез
(тропные гормоны) и несколько гор-
монов, обладающих непосредствен-
ным периферическим действием. Сам
гипофиз в свою очередь находится под
контролем нейросекреторных ядер ги-
поталамуса. Некоторые гипофизарные
гормоны самостоятельно образуются в
нейросекреторных клетках гипотала-
муса и далее перемешаются в гипо-
физ.
Гипофиз состоит из трех основных
частей — передней, средней и задней
долей. Передняя и средняя доли име-
ют эпителиальную структуру и объ-
единены названием «аденогипофиз».
Задняя доля гипофиза, или нейроги-
пофиз, является выростом мозга и со-
стоит из модифицированных клеток
нейроглии (питуицитов).
Аденогипофиз (передняя доля ги-
пофиза) вырабатывает восемь гормо-
нов*:
1) фоллитропин (фолликулостиму-
лирующий гормон, ФСГ);
2) лютеотропин (лютеинизирую-
щий гормон, ЛГ; гормон, стимулиру-
ющий интерстициальные клетки тес-
тикул — ГСП К);
3) пролактин (лютеомаммотроп-
ный гормон, ПРЛ, ЛТГ);
4) кортикотропин (адренокорти-
котропный гормон, АКТГ);
5) тиреотропин (тиреотропный гор-
мон, ТТГ);
6) соматотропин (соматотропный
гормон, СТГ);
7) липотропин (липотропный гор-
мон. ЛТГ);
8) меланотропин (меланоцитости-
мулирующий гормон, МСГ).
Первые семь гормонов вырабаты-
ваются в передней доле гипофиза,
восьмой — в средней доле.
Фоллитропин (ФСГ). В женском
организме ФСГ стимулирует рост и со-
зревание овариальных фолликулов,
в мужском организме — рост и про-
лиферацию семяобразующих каналь-
цев яичка и процесс сперматогенеза.
Лютотропин (ЛГ, ГСИК). Этот гор-
мон способствует завершению созре-
вания яйцеклеток, процессу овуляции
и образованию желтого тела. У муж-
ских особей способствует дифференци-
ации интерстициальной ткани яичка
4 Приведены названия гормонов, рекомен-
дованные Международной комиссией по био-
химической номенклатуре, в скобках — тра-
диционные названия и их сокращения.
209
в активные клетки Лейдига и стиму-
лирует продукцию половых гормонов.
Пролактин (ПРЛ. ЛТГ). Данный
гормон относится, как ФСГ и ЛГ, к
группе гонадотропных гормонов, под-
держивая в некоторой степени гормо-
нальную деятельность желтых тел и
тем самым выполняя функцию троп-
ного гормона. Однако П РЛ обладает и
прямым периферическим действием
непосредственно на молочные желе-
зы, стимулируя образование молока.
У мужских особей ПРЛ, вероятно, яв-
ляется дополнительным фактором ро-
ста предстательной железы и других
придаточных половых органов.
Кортикотропин (адренокортико-
тропный гормон — АКТГ). Гормон сти-
мулирует пролиферацию клеток коры
надпочечников, особенно в пучковой
и сетчатой зонах, и является главным
стимулятором биосинтеза глюкокор-
тикоидов, а также андрогенных кор-
тикостероидов. В известной степени
АКТГ участвует в регуляции синтеза
и секреции минералокортикоида аль-
достерона (влияя на трофику коры
надпочечников).
Помимо своей основной функции —
регуляции гормональной активности
коры надпочечников, АКТГ способ-
ствует мобилизации жиров из жиро-
вых депо и их окислению, усиливает
кетогенез, способствует накоплению
гликогена в мышцах и транспорту в
них аминокислот. В условиях стресса
АКТГ не только стимулирует образо-
вание кортикостероидов, но и их раз-
рушение в печени. Адренокортико-
тропный гормон действует также на
меланофоры, вызывая усиление пиг-
ментации кожи и ее потемнение.
Тиреотропин (ТТГ). Специфическое
действие ТТГ состоит в стимуляции
гормональной активности щитовид-
ной железы. Он оказывает влияние на
все фазы биосинтеза тиреоидных гор-
монов — тироксина и трийодтирони-
на: стимулирует транспорт йодидов в
клетки щитовидной железы, окисле-
ние их в молекулярный йод, соедине-
ние его с тирозином, синтез гормо-
нов, их освобождение из связи с ти-
реоглобулином и секрецию. Возможны
и некоторые механизмы стимуляции
тиреоидных эффектов тиреотропином.
Тиреотропин способствует пролифе-
рации фолликулярных клеток шито-
видной железы.
Соматотропин (СТГ, гормон роста).
Соматотропный гормон является не
регулятором другой эндокринной же-
лезы, а гормоном с прямым воздей-
ствием на клетки-мишени перифери-
ческих тканей. Этот гормон обладает
выраженн ым бел ковоанабол и чески м
и ростовым воздействием, в значи-
тельной мере определяя темп разви-
тия организма и его окончательные
размеры. Соматотропин стимулирует
транспорт аминокислот из крови в
клетки и их утилизацию в протеосин-
тезе, рост и развитие скелета, акти-
визируя процессы хондро-, остеогене-
за и др. Механизмы ростовых эффек-
тов СТГ реализуются на рибосомаль-
ном уровне, однако не непосредствен-
но, а с участием группы пептидов,
образующихся под влиянием СТГ в
периферических тканях, — так назы-
ваемых соматомединов.
Наряду с «медленными» ростовы-
ми эффектами СТГ обладает свой-
ством вызывать «быстрые» метаболи-
ческие эффекты, опосредованные аде-
нилатциклазной системой. К таким
эффектам относятся, в частности, уси-
ление липолиза, кетогенеза и глико-
генолиза, изменение проницаемости
клеточных мембран, торможение ути-
лизации глюкозы в некоторых тканях,
общее гипергликемическое действие и
др. Некоторые из «быстрых» метабо-
лических эффектов имеют противопо-
ложную инсулину направленность и
поэтому СТГ иногда называли «диа-
210
бетогенным» гормоном. Из всех гипо-
физарных гормонов соматотропин об-
ладает наибольшей видовой специ-
фичностью.
Липотропин (ЛПГ). В настоящее вре-
мя наиболее изучен р-липотропин.
полипептид, который наряду с дру-
гими гипофизарными гормонами ока-
зывает жиромобилизующее действие
и стимулирует использование жиров
в энергетическом обмене. Помимо
P-липотропина, в аденогипофизе вы-
рабатываются и другие липотропные
факторы.
Меланотропин (МСГ). Гормон обра-
зуется в промежуточной (у человека —
рудиментарной) доле гипофиза. Вызы-
вает дисперсию пигментных гранул —
меланосом в меланоцитах, что прояв-
ляется потемнением кожи. Пигмент-
ный эффект МСГ связан также с его
стимулирующим влиянием на фер-
ментные системы меланоцитов, уча-
ствующие в синтезе меланина. Поми-
мо влияния на пигментацию, МСГ
способен оказывать некоторое влия-
ние на жировой и белковый обмены,
формирование эмбриона, функцию
нервной системы.
Секреторную активность аденоги-
пофиза контролирует несколько гипо-
таламических факторов — пептидных
гормонов, поступающих по порталь-
ным сосудам из нейросекреторной
ткани срединного возвышения гипо-
таламуса непосредственно к железис-
тым клеткам гипофиза. Здесь они сти-
мулируют или тормозят их секретор-
ную активность. Стимулирующие фак-
торы получили название «рилизинг-
факторы», или «либерины» (более со-
временный термин), а тормозящие —
«статины» (табл. 15.J).
Некоторые либерины в настоящее
время точно не идентифицированы и
само их существование сомнительно
(пролактолиберин, активизирующий
фактор Л П Г, меланолиберин). В отно-
шении некоторых статинов также
пока достоверных данных не имеется.
Помимо основной системы либеринов
и статинов, в регуляции аденогипо-
физа могут принимать участие другие
дополнительные факторы и механиз-
Таблипа 15.1
Гормоны аденогипофиза и гипоталамические факторы, активирующие или тормозящие
их выделение
Гормон Активирующий фактор Тормозящий фактор
Фоллитропин (ФСГ) Фоллиберин —
Лютотропин (ЛГ) Люлиберин —
Пролактин (ПРЛ, ЛТГ) Пролактолиберин (предположительно) Пролактостатин
Кортикотропин (АТТ) Корти кол и бери н ...
Тиреотропин (ТТГ) Тиролиберин —
Соматотропин (СТГ) Соматолиберин Соматостатин
Липотропин (ЛПГ) Не установлен —
Меланотропин (МСГ) Меланолиберин (предположительно) Меланостатин
211
мы: внегипоталамические нейропеп-
тиды, ангиотензин-11, симпатическая
нервная система и др.
В целом система гипоталамо-гипо-
физарной нейроэндокринной регуля-
ции (включая управляемые перифери-
ческие железы и ткани-мишени) по-
строена на основе обратных связей и
схематически представлена на рис. 15.1.
Типовые формы нарушений функции
аденогипофиза. Существуют следующие
важнейшие формы нарушений функ-
ций аденогипофиза:
гипофункциональные состояния
(гипопитуитаризм);
гиперфункциональные состояния
(гиперпитуитаризм);
первично гипофизарные;
вторичные (гипоталамические);
парциальные;
тотальные (пангипопитуитаризм);
ранние до полового созревания;
поздние (у взрослых)
Гипопитуитаризм. Причинами ги-
попитуитаризма могут служить хро-
мофобные (гормонально неактивные)
аденомы передней доли гипофиза,
состояния после хирургического лече-
ния гипофизарных аденом и послеро-
довые некрозы аденогипофиза. Тоталь-
ный гипопитуитаризм может быть так-
же вызван механической травмой,
тромбозом сосудов, кровоизлиянием,
инфекциями и интоксикациями, дли-
тельным голоданием. Иногда тяжелая
гипофизарная недостаточность возни-
кает вследствие патологических про-
цессов в гипоталамусе.
Рис. 15.1. Упрощенная схема гипоталамо-гипофизарной нейроэндокринной регуляции:
© — стимуляция; © — торможение; пунктиром обозначены тормозные связи
212
Проявления тотального гипопитуи-
таризма (гипофизарной кахексии, бо-
лезни Симмондса) характеризуются
картиной резкого истощения, преждев-
ременного старения, тяжелыми обмен-
но-трофическими расстройствами,
нарушениями функции перифериче-
ских гипофиззависимых эндокринных
желез. Похудание происходит за счет
исчезновения подкожного жирового
слоя и других жировых отложений,
атрофии мышц и внутренних органов.
Оно может развиваться постепенно
(с потерей массы тела примерно 3 —
6 кг в месяц), но встречаются и так
называемые галопирующие формы,
когда больные теряют до 20—25 кг в
течение одного месяца. Часто разви-
ваются диспепсические расстройства:
рвота, поносы, боли в животе, ато-
ния кишечника, отвращение к пище.
Возникает выраженная артериальная
гипотензия вплоть до коллапса.
Истощение в терминальной стадии
заболевания может быть настолько
резко выражено, что больные напо-
минают скелет, обтянутый кожей,
полностью безразличны к окружающе-
му и к собственной участи, неподвиж-
но лежат в состоянии полной простра-
ции. Своеобразной формой пангипо-
питуитаризма является болезнь, или
синдром, Шихена, возникающая в
качестве послеродового осложнения.
В основе заболевания обычно лежит
значительная и своевременно не воз-
мещенная кровопотеря во время ро-
дов, сопровождающаяся спазмом со-
судов передней доли гипофиза. При
длительном спазме сосудов могут раз-
виваться ишемический некроз гипо-
физа и типичная картина гипофизар-
ной кахексии, но в большинстве слу-
чаев расстройства не столь резко вы-
ражены.
Атрофия гипофиза, сопровождаю-
щаяся кахексией, вызывается длитель-
ным голоданием (особенно белковым).
Вариантом подобного патогенеза то-
тального гипопитуитаризма является
психогенная анорексия, развивающая-
ся вначале на почве каких-либо пси-
хотравмирующих ситуаций, а затем
переходящая в стойкое отвращение к
еде. Возможно, во всех подобных слу-
чаях существует предрасположенность
как со стороны нервно-психической
сферы, так и гипоталамо-гипофизар-
ной системы.
Парциальный гипопитуитаризм воз-
никает в результате недостаточности
какого-либо одного тропного гормо-
на (хотя строго моногормональные
формы патологии почти не встреча-
ются).
Приведем наиболее характерные и
частые заболевания, в основе которых
лежит частичная аденогипофизарная
недостаточность.
Гипофизарная карлико-
вость, или гипофизарный на-
низм (от греч. nanos — карлик), —
заболевание, характеризующееся рез-
кой задержкой роста, а также поло-
вым недоразвитием в результате не-
достаточного образования соматотро-
пина и гонадотропинов, возникающе-
го уже на стадии внутриутробного раз-
вития. Поэтому масса новорожденных
обычно значительно меньше нижней
границы нормы, в дальнейшем отста-
вание в росте и массе прогрессирует,
и физическое развитие рано прекра-
щается. Рост ниже 130 см принято счи-
тать карликовым, встречаются боль-
ные ниже 100 см.
Гипофизарная карликовость обыч-
но не сопровождается грубыми на-
рушениями телосложения, однако у
взрослых карликов сохраняются про-
порции тела, свойственные младше-
му детскому возрасту с преобладани-
ем длины туловища над длиной ко-
нечностей. Характерно морщинистое
лицо, рано приобретающее старче-
ский вид, часто бывает трудно опре-
213
делить по лицу пол карлика и его воз-
раст.
Как правило, наблюдается недораз-
витие половой системы (половых же-
лез, половых органов и вторичных
половых признаков), приводящее к
бесплодию. В психическом развитии
существенных нарушений обычно не
происходит, хотя часто отмечаются
некоторая инфантильность в поведе-
нии, снижение памяти и умственной
работоспособности.
Каких-либо специфических этиоло-
гических факторов гипофизарного на-
низма не выявлено, и в качестве при-
чин данного заболевания могут, по-
видимому, выступать многие патоген-
ные воздействия и патологические
процессы, в том числе у матери во
время беременности.
Гипофизарный гипогона-
дизм, или недостаточность
гонадотропинов проявляются на
ранних стадиях развития у мужских
особей в виде евнухоидизма, у жен-
ских — гипофизарного инфантилизма.
Для мальчиков и юношей, страда-
ющих евнухоидизмом, характерны
высокий рост, длинные тонкие кости
конечностей, узкие плечи и относи-
тельно широкий таз, слабое развитие
скелетной мускулатуры, тонкая блед-
ная кожа. Специфические признаки
гипогонадизма проявляются в недораз-
витии половых желез, наружных по-
ловых органов и вторичных половых
признаков, характерны скудный рост
волос на лице, высокий тембр голоса.
Нередко отмечаются поведенческие
особенности, не свойственные муж-
ским особям. Признаки евнухоидизма
сохраняются и у взрослых больных,
обычно не способных к деторождению.
Для гипофизарного женского ин-
фантилизма также характерно слабое,
субтильное телосложение без вы-
раженных признаков, свойственных
женскому организму. Недоразвиты
молочные железы, поздно появляют-
ся менструации; как правило, имеют-
ся различные нарушения менструаль-
ного цикла. Характерны легкая психи-
ческая ранимость, неустойчивость на-
строения. Выраженные формы гипо-
физарного инфантилизма сопровож-
даются неспособностью к зачатию
либо различными нарушениями бере-
менности.
Каких-либо специфических этиоло-
гических факторов гипофизарного ги-
погонадизма не установлено, и в ка-
честве таковых могут выступать раз-
личные патогенные агенты, реализу-
ющие свое действие на уровне гипо-
таламуса и гипофиза.
Нейроэндокринное ожи-
р е н и е может проявлят ься многочис-
ленными вариантами, отличающими-
ся по своим патогенетическим меха-
низмам. В основе некоторых из них ле-
жит недостаточный биосинтез в аде-
ногипофизе жиромобилизующего по-
липептида липотропина в результате
поражения самого гипофиза или ги-
поталамических центров с вторичным
вовлечением гипофиза. Для гипофизар-
ного ожирения характерно избыточ-
ное отложение жира на животе, спи-
не и в проксимальных отделах конеч-
ностей при относительной «худобе»
дистальных отделов — предплечий и
голеней.
Адипозогенитальная дис-
трофия (болезнь Фрелиха) — забо-
левание, проявляющееся двумя основ-
ными синдромами — ожирением и ги-
погонадизмом. Болезнь развивается
при врожденных изменениях гипото-
таламуса и гипофиза или поражениях
межуточного мозга различными пато-
генными факторами, в том числе ин-
фекциями, в эмбриональном и пост-
эмбриональном периодах. Встречают-
ся случаи этого заболевания без види-
мых изменений гипоталамуса и гипо-
физа. Адипозогенитальная дистрофия
214
проявляется диффузным ожирением с
преимущественным отложением жира
в области груди, живота, таза, бедер
и лица. Развитие первичных и вторич-
ных половых признаков резко задер-
жано; при возникновении заболева-
ния в более поздние периоды жизни
отмечается обратное развитие гени-
талий.
Дефицит кортикотропина
(АКТП) и тиреотропина (ТТЛ)
приводит соответственно к вторичным
или третичным (гипофизарным или
гипоталамическим формам гипокорти-
цизма и гипотиреоза (данные формы
патологии рассматриваются в подраз-
делах, посвященных патофизиологии
надпочечников и щитовидной желе-
зы). Недостаточность продукции мела-
нотропина клинического значения не
имеет.
Гиперпитуитаризм. Г и нерп родук ция
аденогипофизарных гормонов, как
правило, носит парциальный харак-
тер и выражается в следующих наибо-
лее частых формах.
Гипофизарный гигантизм
развивается в результате чрезмерной
секреции соматотропина, на ранних
стадиях развития организма приводит
к гипофизарному гигантизму. Главное
проявление заболевания — усиленный
рост, выходящий за пределы норм
верхней границы для данного воз-
раста, пола, расы. Известны случаи,
когда больные достигали к 10-летне-
му возрасту роста 190 см, к 18-летне-
му — 250 см. Встречаются гипофизар-
ные гиганты ростом свыше 260 см.
Грубых диспропорций телосложения
обычно не наблюдается, но чрезмер-
ной относительной длиной отличают-
ся предплечья и голени, голова от-
носительно мала, с удлиненным ли-
цом. Мышечная система в начале за-
болевания в большинстве случаев раз-
вита хорошо, но в дальнейшем воз-
никают мышечная слабость, быстрая
утомляемость, иногда мышечная ги-
потрофия.
В некоторых случаях размеры внут-
ренних органов непропорционально
велики, в других случаях — отстают
от роста тела и возникает их относи-
тельная функциональная недостаточ-
ность (в частности, сердечно-сосуди-
стой системы). В большинстве случаев
наблюдается гипергликемия, может
развиться сахарный диабет. Со сторо-
ны половой сферы обычно отмечают-
ся явления более или менее выражен-
ного гипогенитализма. Часто отмеча-
ются различные не резко выраженные
отклонения в психической сфере. Ги-
гантизм может сопровождаться пато-
логией других периферических эндо-
кринных желез.
Причиной гигантизма являются опу-
холевые процессы (эозинофильная
аденома) и гиперплазия эозинофиль-
ных клеток передней доли гипофиза,
связанная с чрезмерными стимулиру-
ющими влияниями гипоталамуса. Не-
редко прослеживается связь с перене-
сенными в детстве инфекционными
заболеваниями. Определенное значе-
ние имеет наследственная предраспо-
ложенность. Нередко этиология гиган-
тизма остается неизвестной.
Акромегалия развивается в ре-
зультате чрезмерной продукции сома-
тотропина у взрослых. Заболевание ха-
рактеризуется возобновлением пери-
остального роста костей, вследствие
чего происходят их утолщение и де-
формация. Анаболическое действие
СТГ проявляется также в увеличении
массы мягких тканей и внутренних
органов. Акромегалия, как правило,
сопровождается стойкой гиперглике-
мией и часто — сопутствующим са-
харным диабетом, обусловленным не-
достаточностью инсулярного аппара-
та; нередко наблюдаются симптомы
нарушений функций других эндокрин-
ных желез.
215
Проявления акромегалии характе-
ризуются многочисленными субъек-
тивными симптомами: головной бо-
лью, слабостью, сонливостью, боля-
ми в суставах, снижением остроты
зрения, половыми расстройствами.
Весьма характерны постепенные из-
менения внешности: укрупнение черт
лица и увеличение дистальных отде-
лов конечностей (кистей и стоп).
Утолшаются кости черепа, выступа-
ют надбровные и скуловые дуги, че-
люсти выдаются вперед. Увеличивают-
ся нос, губы, уши, язык; грубеет го-
лос, возникают трофические рас-
стройства кожи и др. Этнология ак-
ромегалии такая же, как у гипофи-
зарного гигантизма.
Как и при вызванном эозинофиль-
ной аденомой гигантизме, разнообраз-
ные проявления акромегалии связаны
как с определяющим значением уве-
личенного образования соматотропи-
на и некоторых других гормонов, так
и непосредственно с ростом интра-
краниальной опухоли.
Раннее половое созрева-
ние и другие нарушения в
половой сфере обусловлены
чрезмерной секрецией аденогипофи-
зом гонадотропинов. Ранние формы
патологии проявляются в явно преж-
девременном половом созревании. Уже
в возрасте 6—7 лет развиваются поло-
вые железы, у мальчиков начинается
сперматогенез; у девочек — созрева-
ние фолликулов, овуляция и менст-
руации, появляются свойственные
пубертатному периоду вторичные по-
ловые признаки.
Гиперпродукция гонадотропинов у
взрослых проявляется в основном у
женщин в виде нарушений овариаль-
но-менструального цикла и нормаль-
ного течения беременности.
Синдром персистирующей
лактации вызван избыточной про-
дукцией пролактина. Он проявляется
у женщин двумя главными симптома-
ми: непрерывным выделением моло-
ка из молочных желез, не связанным
с беременностью и кормлением ребен-
ка (галактореей). и отсутствием мен-
струаций (аменореей). У мужчин воз-
никает снижение половой активности
и реже — гинекомастия. Наиболее ча-
стой причиной заболевания служит
прол актин - продуциру ющая аденома
гипофиза пролактинома.
Гиперсекреция мелано-
тропина промежуточной долей ги-
пофиза. приводящая к потемнению
кожи, самостоятельного патологиче-
ского значения не имеет и является
лишь признаком некоторых других эн-
докринных нарушений.
Типовые формы нарушения функции
нейрогипофиза. Гормоны нейрогипофи-
за и их основные эффекты. Нейрогипо-
физ секретирует два гормона пептид-
ной природы — антидиуретический
гормон (АДГ, вазопрессин) и окси-
тоцин. Оба гормона образуются в ней-
росекреторных клетках переднего ги-
поталамуса, поступают по их аксонам
в заднюю долю гипофиза, выделяют-
ся из терминалей и накапливаются в
нейрогипофизе, откуда затем посту-
пают в кровоток.
Антидиуретический гор-
мон усиливает реабсорбцию воды из
мочи в дистальных отделах почечных
канальцев и является важнейшим ре-
гулятором водного баланса организма.
Эпителий дистальных почечных ка-
нальцев отличается относительно пло-
хой проницаемостью для воды. Поэто-
му она не может свободно следовать
за реабсорбируемым в канальцах на-
трием, и моча становится относитель-
но гипотоничной. Под влиянием АДГ
стенка дистального канальца стано-
вится водопроницаемой, вода реаб-
сорбируется по осмотическому гради-
енту, происходит концентрация мочи
и уменьшение ее конечного объема.
216
л-
3-
: \1
"И
ЛТ
:а
о
.я
ли
Вазопрессорный эффект АДГ вы-
ражен лишь при его концентрации, во
много раз (примерно 103) превыша-
ющей антидиуретическую. В физиоло-
гических условиях вазопрессорное дей-
ствие обычно не проявляется.
Основным регулирующим секре-
цию АДГ фактором является осмо-
тическое давление крови, которое
воспринимается осморецепторным
аппаратом, расположенным в той же
области гипоталамуса, где образует-
ся АДГ. При повышении осмотиче-
ского давления крови секреция АДГ
усиливается, стимулируется реабсорб-
ция воды в почечных канальцах и ги-
перосмия крови устраняется. При по-
нижении осмотического давления
крови происходят противоположные
процессы. Опосредованно через ре-
абсорбцию натрия в регуляции сек-
реции АДГ участвует альдостерон,
в свою очередь связанный с измене-
ниями объема крови и почечного кро-
вотока.
На секрецию АДГ оказывают опре-
деленное влияние и другие факторы:
высокая температура стимулирует, а
низкая тормозит секрецию; усилива-
ют ее стрессорные факторы никотин,
морфин и др.
Окситоцин вызывает сокраще-
ние мышцы матки в процессе родов и
активирует процесс лактации в пери-
од кормления. О функциях окситоци-
на в мужском организме достоверных
сведений нет.
Окситоцин принимает участие в
репродуктивных процессах и, соответ-
ственно, его секреция стимулирует-
ся импульсами, связанными с этими
процессами: растяжением родовых
путей, раздражением наружных поло-
вых органов, а также грудных сосков
при кормлении грудью.
Нарушение функций нейрогипофиза.
Недостаточность эффектов
антидиуретического гормона клини-
чески проявляется в виде так называ-
емого несахарного диабета.
Существуют две различные по этио-
логии формы этого заболевания:
1) первичная форма, связанная с
опухолями гипоталамуса или воздей-
ствием на него различных других по-
вреждающих факторов;
2) семейная (наследственная) фор-
ма, обусловленная ферментным де-
фектом и неспособностью к синтезу
гормона.
Реже встречаются еше две формы
заболевания, связанные либо с гене-
тически обусловленным дефектом по-
чечных рецепторов АДГ, либо с при-
обретенным понижением их чувстви-
тельности к гормону.
Главным проявлением несахарно-
го диабета является постоянная по-
лиурия, достигающая в некоторых
случаях 20 л/сут и более. Она сопро-
вождается вторичной резко выражен-
ной жаждой. Необходимость в частых
мочеиспусканиях (особенно ночью)
и постоянном питье вызывают у боль-
ных крайне тягостное субъективное
состояние. В случае невозмешения по-
тери воды и электролитов легко воз-
никает дегидратация организма.
Гиперсекреция АДГ, называ-
емая гипергидропексическим синдро-
мом (синдромом Пархона), может воз-
никать после повреждений мозга (в ча-
стности. после нейрохирургических
вмешательств), при повышении внут-
ричерепного давления, возможно,
после инфекционных заболеваний,
а также в результате эктопической
продукции АДГ или подобных ему ве-
ществ опухолями неэндокринных ор-
ганов (особенно легких). Заболевание
проявляется олигурией, гипергидрата-
цией и связанной с гемодилюцией
гипонатриемией.
Гипосекреция окситоцина
может возникать при первичных фор-
мах несахарного диабета, однако ха-
217
рактерных проявлений она не имеет.
Лишь в некоторых случаях появляют-
ся затруднения при грудном кормле-
нии.
Гиперсекреция окситоци-
на у человека не описана.
Стоматологические проявления па-
тологии гипофиза и гипоталамуса. Ги-
пофизэктомия. Удаление гипофиза вы-
зывает замедление скорости роста ко-
стей, угнетение энхондрального око-
стенения, снижение остеобластиче-
ской активности и нарушение процес-
са кальцификации. После удаления
гипофиза наблюдаются тяжелые фор-
мы патологии пародонта, выражаю-
щиеся в расстройстве остеогенеза в
альвеолярных костях и межзубных пе-
регородках. дегенерации соединитель-
нотканной связки десны. Подавление
функции гипофиза путем облучения
у крыс вызывает воспаление и ретрак-
цию десны, изменения в пародонте.
В механизме изменений в минерали-
зованных тканях при снижении функ-
ции гипофиза важная роль принадле-
жит нарушению минерального и бел-
кового обмена. При этом основное
значение принадлежит соматотропно-
му гормону, введение которого после
гипофизэктомии вызывает нормализа-
цию обменных процессов, стимуля-
цию эпителизации ран.
Церебрально-гипофизарный нанизм.
Изменения различных видов обмена у
больных гипофизарной карликовостью
находят свое отражение в состоянии
зубов, пародонта и челюстных костей.
При гипофизарном нанизме череп
сравнительно велик, а лицевой ске-
лет даже в зрелом возрасте напомина-
ет строение костей ребенка.
Задержка роста лицевого скелета
особенно выражена в дистальном от-
деле, при этом у мужчин все линей-
ные параметры основания черепа
уменьшены, а у женщин при нормаль-
ной длине переднего отдела основа-
ния черепа наблюдается уменьшение
заднего отдела основания черепа.
При гипофизарном нанизме, свя-
занном с недостатком сомато-, тирео-,
гонадотропного и других гормонов, на-
блюдаются значительные изменения в
зубочелюстном аппарате, выражающи-
еся в нарушении трех основных при-
знаков физиологического прорезыва-
ния зубов: срока, парности и последо-
вательности. Эти нарушения выраже-
ны больше в постоянном прикусе.
Акромегалия. Кости лицевого чере-
па при акромегалии растут неравно-
мерно. особенно значительно увели-
чиваются размеры нижней челюсти,
которая становится массивной и вы-
ступает вперед. При этом размеры кор-
ней зубов в соотношении с телом ниж-
ней челюсти оказываются более корот-
кими. Происходит увеличение угла
между основанием и ветвью нижней
челюсти. Такая картина обычно наблю-
дается при длительном течении забо-
левания.
Обнаруживается выраженное рас-
ширение хрящевого слоя суставной
головки нижней челюсти. Подбородок
выдвигается вперед и развивается не-
правильное соотношение челюстей.
С удлинением ветви нижней челюсти
связано притупление ее угла. Рост ниж-
ней челюсти обусловлен увеличением
реактивности хрящевого центра мы-
щелка нижней челюсти, а также от
венечного отростка и угла челюсти. За
счет чрезмерного развития альвеоляр-
ных отростков увеличивается рассто-
яние между зубами.
Характерно сочетание остеоскле-
роза с нерезко выраженным остеопо-
розом челюстных костей, а также ги-
перостоз переднего отдела челюсти.
Неравномерное увеличение челюстей
сопровождается образованием пато-
логического прикуса, увеличением
расстояния между зубами. Образова-
ние трем связано с ростом челюстей
218
_ение
свя-
рео-,
в. на-
.-:ия в
-?’ЩИ-
лри-
:.ыва-
- :едо-
?аже-
-.ере-
' .-.вно-
зели-
ости,
: вы-
кор-
31 иж-
?рот-
угла
кней
- блю-
:або-
т рас-
вной
годок
.не-
-тей.
:-ости
ниж-
г.-'ием
МЫ-
-.е от
За
: ляр-
2СТО-
. кле-
= эпо-
- е ги-
-?сти.
: стей
“ЛТО-
-:ием
:ова-
гтей
и сдавлением увеличенного в размере
языка, что также приводит к образо-
ванию диастемы в переднем отделе
челюстей.
Величина зубов при акромегалии
не изменяется, но увеличивается от-
ложение цемента в апикальной части
корней (гиперцементоз), поэтому они
приобретают характерную колбообраз-
ную форму. Гиперцементоз рассматри-
вается как защитная реакция, при
которой зубы приобретают большую
устойчивость к нагрузке.
При акромегалии, отмечается раз-
витие множественного кариеса. Иног-
да заболевание сопровождается гипер-
плазией слизистых оболочек полости
рта (отмечается увеличение размеров
языка, он с трудом вмешается в по-
лость рта и затрудняет речь больного,
при этом на боковой поверхности язы-
ка возможны отпечатки зубов. Вслед-
ствие утолщения хрящевой ткани гор-
тани и голосовых связок голос дела-
ется низким и грубым).
При акромегалии возможна гипер-
трофия околоушных слюнных желез.
Гигантизм. Размеры коронок зубов
при гигантизме не меняются, но уско-
ряется формирование корней зубов,
отмечается гиперцементоз верхушек
корней. Ускоряется развитие зачатков
постоянных зубов, более раннее их
прорезывание и увеличение размеров
зубной дуги.
Отмечается ускоренный рост лице-
вых костей, особенно нижней челюс-
ти, в которой к 12-летнему возрасту
утолщается кортикальная пластинка и
усиливается периостальная оссифика-
ция зон прикрепления мышц и сухо-
жилий.
Изменения лицевого скелета, че-
люстей и зубов при гигантизме сход-
ны с клиническими проявлениями
акромегалии, они наиболее выраже-
ны при длительном течении заболе-
вания.
Описаны случаи парциального (ча-
стичного) гигантизма у детей и взрос-
лых. Они выражаются в том, что у не-
которых детей с этим заболеванием
увеличиваются размеры губ, щеки, уха
только одной стороны лица, соответ-
ственно большие размеры коронок
молочных зубов. Описаны случаи пар-
циального гигантизма семейного ха-
рактера. При этом отмечалось высту-
пание скуловой кости, части лобной
кости, увеличение размеров одной
половины языка.
Глпоталамические (диэнцефальные)
синдромы. При преждевременном по-
ловом развитии церебрального про-
исхождения могут быть различные из-
менения и в зубочелюстной системе.
Они выражаются в раннем прорезы-
вании постоянных зубов, а также в
ускорении их формирования. Отмеча-
ется ускорение кальцификации коро-
нок постоянных зубов.
При преждевременном половом
развитии «скелетный» возраст значи-
тельно превышает хронологический,
«зубной» возраст обычно близок к хро-
нологическому, но может опережать
его даже на 8 — 10 лет.
Адипозогенитальная дистрофия. При
этом заболевании отмечается запазды-
вание прорезывания молочных и по-
стоянных зубов, а также формиро-
вания их корней, что соответствует
общему замедлению развития организ-
ма; наблюдаются и аномалии прикуса.
Зубы почти не поражаются кариесом.
Часто наблюдается незаращение эпи-
физарных линий хрящей, что можно
связать с недостатком роста в длину
костей лицевого скелета.
Болезнь Иценко—Кушинга. В челю-
стных костях и мягких тканях полости
рта у больных обнаруживаются изме-
нения, сходные с теми, которые на-
блюдаются при этих заболеваниях в
скелете, коже, слизистых оболочках.
Трофические расстройства слизистой
219
оболочки полости рта у больных ха-
рактеризуются отечностью, циано-
зом, трофическими эрозиями, язва-
ми и трещинами. В большинстве слу-
чаев наблюдается остеопороз челюст-
ных костей, дистрофические и вос-
палительные изменения в пародонте.
Структура зубных тканей также под-
вержена изменениям: у значительно-
го числа больных выявлены измене-
ния цвета эмали, хрупкость, стирание
зубов, образование дентиклов в пуль-
пе. облитерация зубной полости.
Стоматологическая заболеваемость
у таких больных высокая и сопровож-
дается значительной частотой разру-
шения зубов, дистрофическими и вос-
палительными изменениями в паро-
донте и слизистой оболочке полости
рта.
15.4. Патофизиология
надпочечников
Общая характеристика гормонов.
Надпочечники (син.: надпочечные же-
лезы; неточный син.: адреналовые же-
лезы; лат. — glandulae suprarenales, epi-
nephra, hypernephrd) представляют со-
бой парные эндокринные органы, рас-
положенные в забрюшинном про-
странстве над верхними полюсами
почек. Каждый надпочечник состоит
из внутреннего мозгового вещества и
наружного коркового вещества. Моз-
говое и корковое вещество различны
по происхождению, строению, функ-
ции и характеру продуцируемых гор-
монов. Кора надпочечников происхо-
дит из мезодермы и секретирует не-
сколько стероидных гормонов — кор-
тикостероидов; мозговое вещество про-
исходит из эктодермы и продуцирует
биогенные монЬамины — катехола-
мины.
Кора надпочечников имеет жизнен-
но важное значение, функцию мозго-
вого вещества может заменять вненад-
почечниковая хромафинная ткань,
способная к синтезу катехоламинов.
Гормоны надпочечников обладают
большим разнообразием биологиче-
ских свойств и весьма широким спек-
тром действия на обменные процес-
сы, участвуют в регуляции многих
физиологических функций в обычных
условиях и в процессе адаптации орга-
низма к меняющимся условиям, в том
числе при воздействии экстремальных
факторов.
Гормоны коры надпочечников
действуют в клетках-мишенях анало-
гично другим стероидным гормонам.
Проникнув в клетку, они после свя-
зи с цитозольным специфическим ре-
цептором в виде комплекса «гормон—
рецептор» транспортируются в ядро
клетки и после связи с акцептором
хроматина инициируют образование
мРНК и другие протеосинтетические
реакции.
Корковое вещество надпочечников
состоит из трех зон: клубочковой (zona
glomernlosd), пучковой (zona fasciculatd)
и сетчатой (zona reticutans).
Клубочковая зона. Эта зона надпо-
чечников синтезирует минералокор-
тикоиды, главным из которых явля-
ется альдостерон; другие минерало-
гию кортикоиды играют лишь второ-
степенную роль. Основная точка при-
ложения действия альдостерона —
почки, он действует также на слюн-
ные железы, желудочно-кишечный
тракт, сердечно-сосудистую систему.
В почках альдостерон стимулирует ка-
нальцевую реабсорбцию натрия и экс-
крецию ионов калия, водорода, ам-
мония и магния. Этот процесс играет
важнейшую роль в поддержании элек-
тролитного баланса организма, а так-
же имеет существенное значение в
регуляции объема экстрацеллюлярной
жидкости. Подобное воздействие, хотя
и значительно более слабое, альдо-
220
~Д-
Ь,
- ?В.
. от
"ЛХ
ых
:.~а-
эм
-ых
ЭВ
_".О-
-М.
-ЗЯ-
?е-
-ро
"ЭМ
-ие
- -.не
зов
>па
.ла)
:.зо-
->р-
:ля-
ло-
"Ю-
?и-
-:н-
- ый
ка-
ке-
м-
лет
зек-
л.к-
е в
-:ой
этя
:ДО-
стерон оказывает и на внепочечный
транспорт натрия и калия. Через на-
трий альдостерон влияет на резистив-
ные сосуды, способствуя повышению
их тонуса.
В регуляции биосинтеза и секреции
альдостерона участвуют несколько
механизмов: ренин-ангиотензиновая
система через образование ангиотен-
зина-П, связанное с изменениями
объема крови и почечного кровото-
ка, непосредственная субстратная ре-
гуляция через концентрацию натрия
и калия; определенное влияние на об-
разование альдостерона оказывает
АКТГ, а возможно и другие факторы.
Пучковая зона. Данная зона проду-
цирует глюкокортикоиды — гидрокор-
тизон (кортизол) и кортикостерон.
Главная роль принадлежит кортизолу.
Глюкокортикоиды обладают различ-
ными метаболическими и физиоло-
гическими (патофизиологическими)
эффектами. Метаболические воздей-
ствия глюкокортикоидов проявляют-
ся в основном на уровне углеводного
и белкового обменов. Они участвуют
также в жировом, водно-электролит-
ном обменах и некоторых других ме-
таболических процессах. Глюкокорти-
коиды способствуют всасыванию уг-
леводов в кишечнике, тормозят их
превращение в печени в жиры, спо-
собствуют накоплению гликогена в
печени, ослабляют утилизацию глюко-
зы в мышцах, соединительной, лим-
фоидной ткани. Особо важное значе-
ние имеет способность глюкокортико-
идов стимулировать процессы глико-
неогенеза, т.е. мобилизовать резервные
источники углеводов при израсходо-
вании их непосредственных запасов.
Своеобразно влияние глюкокорти-
коидов на белковый обмен. Они акти-
визируют синтез многих ферментных
и неферментных белков в печени и в
то же время обладают выраженным
ингибирующим синтез и катаболиче-
ским действием в отношении белков
мышц, соединительной, лимфоидной
и других тканей.
Глюкокортикоиды оказывают дей-
ствие на жировой обмен. Помимо тор-
можения липогенеза и усиления мо-
билизации жиров из депо и кетогене-
за, они оказывают пермиссивное дей-
ствие на жиромобилизующий эффект
катехоламинов, а при длительном из-
бытке способствуют избыточному от-
ложению жира с характерной его то-
пографией. Роль этих гормонов в под-
держании артериального давления в
основном обусловлена их пермиссив-
ным свойством, которое заключается
в действии катехоламинов на сосуди-
стые стенки и миокард, а также сти-
муляцией синтеза катехоламинов.
Другие свойства глюкокортикоидов
проявляются в основном в патологи-
ческих условиях или при длительном
воздействии значительных доз экзо-
генных гормонов.
1. Г [ротивовоспалительное действие
глюкокортикоидов обусловлено их
сильно выраженным стабилизирующим
действием в отношении мембран кле-
ток и их органелл (лизосом, митохон-
дрий и др.), торможением освобож-
дения гистамина, серотонина, син-
теза кининов и простагландинов, ад-
гезии и эмиграции лейкоцитов, вли-
янием на активность комплемента
и др.
2. Противоаллергическое и иммуно-
супрессивное (депрессивное) действие
глюкокортикоидов включает ряд их
противовоспалительных свойств. Кро-
ме того, они тормозят образование
лимфоцитов и способствуют их раз-
рушению. инволюции лимфоидной
ткани и лимфопении. Одним из про-
явлений действия глюкокортикоидов
служит также эозинопения.
3. Глюкокортикоиды ограничивают
и подавляют размножение и актив-
ность фибробластов и образование
22!
коллагена. В связи с этим (а также с
катаболическим эффектом в белковом
обмене) они задерживают заживление
механических и других повреждений
тканей (ран и др.).
4. В пищеварительной системе глю-
кокортикоиды вызывают усиленную
секрецию соляной кислоты и пепси-
на и способствуют возникновению
язвы.
Секреция глюкокортикоидов пол-
ностью находится под контролем
АКТГ, в свою очередь контролируе-
мого гипоталамическим КРГ (корти-
колиберином). Между уровнем глюко-
кортикостероидов и кортиколибери-
на в норме существует отрицательная
обратная связь.
Сетчатая зона надпочечников. Эта
зона синтезирует мужские половые
(андрогенные) гормоны. Последние
влияют на развитие мужских наруж-
ных половых органов и вторичных по-
ловых признаков, а также на другие
внешние признаки мужского организ-
ма (строение тела, лица, тембр голо-
са) и некоторые свойственные муж-
ским особям особенности поведения.
Кроме того, андрогены обладают вы-
раженным анаболическим действием,
усиливая синтез белков (особенно —
скелетных мышц). Секреция андроге-
нов находится под контролем АКТГ.
Однако в отличие от кортизола в си-
стеме регуляции их синтеза в замет-
ной степени обратная связь не реали-
зуется и при повышении уровня анд-
рогенов ингибирования синтеза кор-
тиколиберина и адренокортикостеро-
идного гормона не происходит.
Гипофункция коры надпочечников.
Острая тотальная недостаточность.
Такая патология возникает при дву-
стороннем грубом повреждении коры
надпочечников в результате травмы,
кровоизлияния, связанного с родовой
травмой, общей капилляропатией или
неадекватным применением антикоа-
гулянтов, при тромбозе сосудов (вен),
ДВС-синдроме, тяжелых инфекциях.
Удаление надпочечника, пораженно-
го гормональноактивной опухолью,
также может привести к острой недо-
статочности в связи с атрофией пар-
ного надпочечника.
При отсутствии эффективной тера-
пии быстро развиваются прогрессиру-
ющая мышечная слабость, тяжелая
артериальная гипотензия, диспепси-
ческие явления и наступает смерть от
острой недостаточности кровообраще-
ния.
Хроническая форма недостаточно-
сти надпочечников (болезнь Аддисона).
Эта болезнь может быть связана с дву-
сторонним туберкулезным процессом,
метастазами опухолей, токсическими
поражениями надпочечников (напри-
мер, при хронической интоксикации
некоторыми инсектицидами — ДДТ
и др.), амилоидозом и др. Часто встре-
чается идиопатическая атрофия над-
почечников аутоиммунного происхож-
дения. У некоторых таких больных есть
антитела против всех стероидогенных
клеток и гипокортицизм комбиниру-
ется у них с гипогонадизмом. Неред-
ко встречаются комбинации с други-
ми аутоиммунными заболеваниями
(тиреоидитом, сахарным диабетом
и др.). Парциальные формы гипокор-
тицизма обычно связаны с фермент-
ными дефектами.
Вторичные (центральные) формы
недостаточности функции надпочеч7
ников обусловлены дефицитом АКТГ
вследствие повреждения аденогипо-
физа или (редко) гипоталамуса. Име-
ются случаи резистентности к корти-
золу, связанные с аномалиями глю-
кокортикоидных рецепторов. Хрони-
ческий гипокортицизм проявляется
астенизапией, апатией, снижением
работоспособности, мышечной слабо-
стью, артериальной гипотензией, ано-
рексией, похуданием. Нередко наблю-
222
вен),
днях.
-енно-
.ЛЫО,
чедо-
. пар-
тера-
:.:иру-
лелая
епси-
: ?ТЬ ОТ
"эаще-
очно-
.она).
- дву-
- АСОМ,
: - КИМИ
-.лпри-
,ации
- ДДТ
тстре-
над-
г.хож-
А есть
АННЫХ
,-:иру-
-.еред-
:?уги-
- ИЯМИ
atom
“?кор-
1ент-
зрмы
. “эчеч-
АКТГ
.’ИПО-
Пме-
:рти-
глю-
:они-
тется
- гнием
..'.або-
. ано-
- лолю-
дается полиурия в сочетании с почеч-
ной недостаточностью, характерная
гиперпигментация кожи и слизистых
оболочек.
В зависимости от причины и эффек-
тивности лечения хронические фор-
мы недостаточности функции надпо-
чечников продолжаются длительное
время или переходят в острую форму.
В основе проявления тотального
гипокортицизма лежит недостаточ-
ность эффектов всех гормонов надпо-
чечников. Мышечная слабость связа-
на с нарушением электролитного ба-
ланса (при дефиците альдостерона) и
гипогликемией (дефицит глюкокорти-
костероидов), а также с уменьшени-
ем мышечной массы (вследствие де-
фицита андрогенов). Артериальная ги-
потензия связана с гипонатриемией,
выпадением пермиссивного эффекта
глюкокортикостероидов и вследствие
этого снижением реактивных свойств
сосудистой стенки к прессорным вли-
яниям. Гипотензия может усугубиться
ослаблением сократительной функции
сердца. Потеря натрия сопровождает-
ся полиурией, гипогидратацией, сгу-
щением крови. Наряду с артериальной
гипотензией ухудшение реологических
свойств крови приводит к уменьше-
нию клубочкового кровотока, эффек-
тивного фильтрационного давления и
общего объема фильтрации. Отсюда
наряду с полиурией возникает недо-
статочность выделительной функции
почек. Пищеварительные расстройства
связывают с недостаточной секреци-
ей пищеварительных соков и интен-
сивным выделением слизистой обо-
лочкой кишечника иона натрия (не-
достаток альдостерона), что приводит
к профузным поносам и также спо-
собствует гипогидратации.
Гипоальдостеронизм. Изолированная
(парциальная) недостаточность про-
дукции альдостерона встречается срав-
нительно редко. Она может возникнуть
вследствие нарушения механизмов,
стимулирующих его секрецию (систе-
ма «ренин — ангиотензин»), первично-
го ферментного дефекта в клубочко-
вой зоне коры надпочечников с нару-
шением последних этапов биосинтеза
альдостерона при нормальном обра-
зовании кортизола и кортикостерона.
Встречается также врожденный так
называемый псевдогипоальдостеро-
низм, обусловленный низкой чувстви-
тельностью эпителия почечных ка-
нальцев к альдостерону. Изолирован-
ный гипоальдостеронизм возникает
после удаления одного из надпочеч-
ников по поводу опухоли альдостеро-
мы, когда в другом надпочечнике клу-
бочковая зона атрофируется. Проявле-
ния гипоальдостеронизма определяют-
ся недостаточной продукцией альдо-
стерона на фоне нормальной или по-
вышенной секреции других гормонов,
в частности глюкокортикоидов. Отме-
чаются быстрая утомляемость, мышеч-
ная слабость, артериальная гипотен-
зия, периодические обморочные со-
стояния, брадикардия до полной ат-
риовентрикулярной блокады (присту-
пы Адамса —Стокса), гипонатриемия
и гиперкалиемия.
Гиперфункция коры надпочечников.
Гиперальдостеронизм. Различаю!' две
формы избыточной секреции альдо-
стерона: первичный и вторичный ги-
перальдостеронизм.
Причиной первичного гиперальдо-
стеронизма (синдром Конна) обычно
является гормонально-активная опу-
холь, происходящая из клубочковой
зоны — альдостерома. Проявления пер-
вичного гиперальдостеронизма сводят-
ся к трем основным группам симпто-
мов: сердечно-сосудистым, почечным,
нервно-мышечным. Основными при-
чинами этих нарушений служат почеч-
ная задержка натрия и потеря калия.
Накопление натрия в клетках стенок
сосудов приводит к их гипергидрата-
223
ции, сужению просвета, увеличению
периферического сопротивления и
повышению артериального давления.
Артериальной гипертензии способ-
ствует также увеличение чувствитель-
ности сократительных элементов со-
судистых стенок к действию прессор-
ных аминов.
В результате гипертензии часто
встречаются (особенно у детей) изме-
нения глазного дна, приводящие к
нарушению зрения вплоть до слепоты.
Нередко наблюдаются нарушения рит-
ма сердца, характерные для гипока-
лиемии изменения ЭКГ. В начальной
стадии болезни суточный диурез по-
нижен. Позднее олигурия сменяется
стойкой полиурией, которая обуслов-
лена дегенерацией эпителия почечных
канальцев и снижением их чувстви-
тельности к АДГ. Как правило, суще-
ствуют нарушения в нервно-мышеч-
ной системе — мышечная слабость,
парестезии, судороги; иногда вялые
параличи.
Вторичный гиперальдостеронизм
может возникать при некоторых фи-
зиологических состояниях: сильном
физическом напряжении, менструа-
ции, беременности и лактации, вы-
сокой внешней температуре с интен-
сивным потоотделением и др.
Патологический гиперальдостеро-
низм возникает при острой кровопо-
тере, различных формах сердечной
недостаточности, нефрозе с выражен-
ной протеинурией и гипопротеинеми-
ей. В этих случаях усиленная продук-
ция альдостерона связана с активаци-
ей ренин-ангиотензиновой системы в
ответ на гиповолемию. Активация дан-
ной системы возникает и при забо-
леваниях почек, сопровождающихся
их ишемией. Повышение уровня
альдостерона при заболеваниях пече-
ни (в основном — циррозе) связано
с тем, что этот гормон, как и многие
другие, метаболизируется в основном
в печени. Вторичный гиперальдосте-
ронизм также проявляется задержкой
натрия, артериальной гипертензией,
гипергидратацией и некоторыми дру-
гими симптомами, свойственными
первичному гиперальдостеронизму.
Однако при этом в отличие от синд-
рома Конна в крови наблюдается вы-
сокий уровень ренина и ангиотензи-
на; развиваются отеки, что связано с
особенностями этиологии и патоге-
неза этих двух видов гиперальдосте-
ронизма.
Гиперпродукция глюкокортикоидов.
Гиперпродукция глюкокортикоидов
может иметь: центральное, регулятор-
ное происхождение, связанное с из-
бытком АКТГ; выражающееся в пер-
вичной гиперфункции коры надпочеч-
ников.
Кроме того, встречаются эктопи-
ческие очаги продукции подобных
АКТГ веществ в злокачественных опу-
холях различных органов.
Центральный гиперкортицизм пред-
ставлен болезнью Иценко — Кушинга,
возникающей при базофильной аде-
номе гипофиза или избыточной про-
дукции гипоталамусом кортиколибе-
рина. Усиленное образование АКТГ
приводит к чрезмерной стимуляции
пучковой и сетчатой зон надпочечни-
ков и их двусторонней гиперплазии.
Основные проявления болезни Ицен-
ко— Кушинга связаны с гиперпродук-
цией глюкокортикоидов.
Симптоматика болезни весьма раз-
нообразна, так как связана с избыточ-
ностью многочисленных эффектов
глюкокортикоидов, а отчасти — и дру-
гих гормонов коры надпочечников. Из
неспецифических признаков больных
беспокоят общее недомогание, сла-
бость, повышенная утомляемость, го-
ловная боль, боли в ногах, спине,
сонливость, жажда. Весьма характерен
внешний вид больного — круглое, «лу-
нообразное», багрово-красное лицо,
224
кг гзсте-
Ех- * ККОЙ
ЭТ: - злей,
» дру-
-с ы ми
дзму.
-инд-
вы-
гНЗИ-
ЛНО с
~оге-
>- :эсте-
лдов.
лдов
чтор-
с из-
2 пер-
- эчеч-
70ПИ-
5ных
. опу-
лред-
_лнга,
аде-
про-
либе-
ЧКТГ
7ЯЦИИ
ечни-
гдзии.
Тцен-
эдук-
раз-
'ыточ-
: -кто в
- дру-
: в. Из
ьных
: сла-
.73. ГО-
. дине,
ч. дерен
.. «лу-
£• - ЛИНО,
умеренный гипертрихоз (у женщин),
диспластическое ожирение с преиму-
щественным отложением жира в об-
ласти лица, шеи, верхней половины
туловища при непропорционально
худых конечностях. Весьма характер-
ны атрофические западающие багро-
во-красные или фиолетовые полосы
растяжения (стрии) на коже живота,
плеч, молочных желез, внутренней
поверхности бедер. Часто выявляется
остеопороз, нередко приводящий к
патологическим переломам позвон-
ков, шейки бедра и др. «Стрии» и ко-
стные изменения связывают с белко-
во-катаболическим и антианаболиче-
ским действием избытка глюкокорти-
коидов.
Как правило, значительно страда-
ет сердечно-сосудистая система. Раз-
вивается стойкая высокая артериаль-
ная гипертензия с вторичными нару-
шениями, свойственными данному
виду патологии: расстройством мозго-
вого кровообращения, ретинопатией,
сморщенной почкой, перегрузочной
формой сердечной недостаточности.
В генезе кардиальных нарушений су-
щественное значение может иметь так
называемая электролитно-стероидная
кардиопатия, связанная с электро-
литными сдвигами в миокарде, уве-
личением внутриклеточного натрия и
уменьшением калия.
Таким образом, перегрузочная
форма сердечной недостаточности со-
четается с миокардиальной. Наряду с
указанными проявлениями при болез-
ни Иценко— Кушинга часто наблюда-
ется снижение устойчивости к инфек-
ционным заболеваниям, гнойничко-
вым поражениям кожи, инфекциям
мочевыводящих путей и др. Это связа-
но с иммунодепрессивным действием
избытка глюкокортикостероидов. Как
правило, при болезни Иценко—Ку-
шинга наблюдается гипергликемия и
нередко — сахарный диабет. В основе
данных нарушений лежат гиперглике-
мизирующее и «контринсулярные»
свойства глюкокортикостероидов.
В периферической крови обнаружи-
ваются лимфопения, эозинопения,
эритроцитоз. Нередко возникают раз-
личные нарушения в половой сфере,
неврологическом и нервно-психиче-
ском статусе. Первично гландулярная
(периферическая) форма гиперкорти-
цизма, как было указано выше, мо-
жет быть вызвана кортикостеромой —
гормонально-активной опухолью коры
надпочечников, исходящей из пучко-
вой зоны и продуцирующей корти-
зол, или злокачественной (раковой)
опухолью. Название этого варианта
гиперкортицизма иногда не диффе-
ренцируют от центральной, гипота-
ламо-гипофизарной формы заболева-
ния. Однако в связи с явными разли-
чиями в этиологии, патогенезе, не-
которых решающих диагностических
признаках и терапевтических подхо-
дах в настоящее время признается
целесообразным использовать поня-
тие и термин «болезнь Иценко—Ку-
шинга» применительно к централь-
ным, гипоталамо-гипофизарным фор-
мам гиперкортицизма, а перифериче-
скую, первично-гландулярную форму
обозначать термином «синдром Ицен-
ко— Кушинга».
Внешние проявления синдрома
Иценко—Кушинга весьма сходны с
симптоматологией болезни Иценко—
Кушинга. Принципиальное различие
заключается в том, что для болезни
Иценко—Кушинга характерно соче-
тание гиперкортицизма с высоким
уровнем АКТГ; при синдроме Ицен-
ко— Кушинга продукция АКТГ по ме-
ханизму обратной связи подавлена
первичным избытком глюкокортико-
стероидов и уровень АКТГ в крови по-
нижен.
Принципиальным отличием синд-
рома и болезни Иценко—Кушинга
225
является также то, что во втором слу-
чае обнаруживается двусторонняя диф-
фузная гиперплазия надпочечников, а
при синдроме Иценко—- Кушинга
(аденоме или карциноме) — односто-
роннее увеличение с атрофией друго-
го надпочечника, вызванной избыт-
ком глюкокортикостероидов, проду-
цируемых опухолью.
Своеобразная форма гиперкорти-
цизма, не связанная с нарушением
гормонообразования в коре надпочеч-
ников, иногда встречается при пора-
жениях печени (циррозах и др.). В нор-
мальных условиях большая часть об-
разовавшегося в надпочечниках кор-
тизола (до 80%) образует в крови
комплекс со специфическим кортико-
стероидсвязывающим глобулином —
транскортином, до 10% кортизола
связано с альбуминами и не более 10 %
кортизола плазмы находится в свобод-
ном состоянии и проявляет свою био-
логическую активность. При пораже-
нии печеночных клеток синтез транс-
кортина нарушается, что может при-
вести к увеличению свободной фрак-
ции кортизола в крови и возникнове-
нию так называемого кушингизма —
симптомокомплекса, сходного с син-
дромом Иценко—Кушинга, хотя
обычно менее ярко выраженным.
Гиперпродукция гормонов сетчатой
зоны. Адреногенитальный (кортикоге-
нитальный) синдром (КГС). Данный
вид расстройств функций коры надпо-
чечников встречается в двух основных
формах: врожденной вирилизирующей
гиперплазии коры надпочечников и
гормонально-активной опухоли — ан-
дростеромы (андробластомы).
Врожденная форма корти-
ко-генитального синдрома
связана с нарушениями синтеза гор-
монов в коре надпочечников, в ре-
зультате в кровь поступает избыточ-
ное количество стероидов с андроген-
ными свойствами. Основные проявле-
ния патологии обусловлены вирили-
зирующим и анаболическим действи-
ем данных гормонов. В этиологии
врожденного кортико-генитального
синдрома главную роль играет наслед-
ственность. Развитию данного заболе-
вания могут способствовать также раз-
личные неблагоприятные факторы во
время беременности матери (токси-
коз, применение гормональных пре-
паратов и др.).
В основе врожденного кортико-ге-
нитального синдрома лежит дефицит
ферментов 21-гидроксилазы, 1 (-гид-
роксилазы и, возможно, 3-дегидроге-
назы, участвующих в многоэтапном
синтезе кортикостероидов.
Различают три клинические фор-
мы заболевания:
1) простая вирилизирующая (от лат.
virilis — мужской, свойственный муж-
чине; син.: андрогенизируюшая, мас-
кулинизирующая) форма (наиболее
частая);
2) вирилизм с гипотоническим син-
дромом (сольтеряющая форма);
3) вирилизм с гипертензивным син-
дромом (встречается редко).
Считается, что две первые формы
связаны с дефицитом 21-гидроксила-
зы, а третья форма — с дефицитом
11-Р-гидроксилазы. Во всех случаях
нарушается синтез кортизола, корти-
костерона и альдостерона, что сопро-
вождается накоплением андрогенных
предшественников и увеличением об-
разования гипофизарного АКТГ. По-
следнее обусловлено по механизму
обратной связи дефицитом кортизо-
ла: в то же время андрогены не обла-
дают тормозящим влиянием на син-
тез АКТГ. Избыток АКТГ дополни-
тельно стимулирует сетчатую зону,
усиливая образование андрогенов и
вызывая гиперплазию надпочечников.
Из-за дефицита необходимых для син-
теза кортизола ферментов стимулиру-
ющее влияние АКТГ на пучковую зону
226
>’7ДЛИ-
Ji: ;тви-
i ’ ЭГИИ
2 НОГО
' - .лед
,_'оле-
; раз-
” :ы во
~' :<си-
лре-
з-ге-
: ли п
-ГИД-
ззоге-
".дном
5ор-
лат.
1. уж-
лас-
' злее
:ин-
2IIH-
. рмы
- лла-
_ :том
чаях
рти-
лро-
:-НЫХ
I об-
~ По-
- :зму
"ИЗО-
5ла-
:ин-
:ни-
?ну,
- в и
хОВ.
:ин-
' 'РУ-
:эну
и синтез кортизола реализоваться при
этом не может.
Проявления кортико-генитального
синдрома наиболее ярко выражены у
женщин и в большинстве случаев об-
наруживаются сразу после рождения
(хотя встречаются и случаи значитель-
но более позднего проявления призна-
ков болезни).
Как правило, дети с этим заболе-
ванием рождаются крупными в резуль-
тате анаболического действия андро-
генов. Если гиперпродукция андроге-
нов возникла на раннем этапе разви-
тия плода, изменения наружных по-
ловых органов у девочек выражены
настолько резко, что бывает трудно
установить пол новорожденного (жен-
ский псевдогермафродитизм). В случа-
ях, когда избыток андрогенов прояв-
ляется только после рождения, наруж-
ные половые органы имеют нормаль-
ный вид и их изменение происходит
постепенно по мере нарастания дис-
функции надпочечников. Ранним при-
знаком вирилизации у девочек явля-
ется также появляющееся в возрасте
2 — 5 лет, а иногда и раньше, ненор-
мальное, избыточное оволосение —
гипертрихоз (или гирсутизм), рост во-
лос на лобке, в подмышечных впа-
динах, на лице, спине, конечностях.
В более поздние сроки избыток анд-
рогенов сказывается и на строении
тела девочек. В связи с усилением ана-
болизма вначале отмечается быстрый
рост, однако в результате преждевре-
менного окостенения эпифизов труб-
чатых костей рост вскоре прекраща-
ется и в конечном итоге обычно на-
блюдается низкорослость. Характерны
чрезмерное развитие скелетной мус-
кулатуры и большая физическая сила.
При отсутствии или неэффективности
лечения андрогенизация прогрессиру-
ет и девочки приобретают еще более
мужеподобный вид, усиливается рост
волос на лице (усы, борода) и теле,
грубеет голос. Молочные железы не
развиваются, менструации не насту-
пают. У взрослых женщин также на-
блюдаются аменорея, атрофия матки
и молочных желез, телосложение при-
ближается к мужскому типу, часто
появляется облысение. Имеются так-
же определенные отклонения в пове-
денческих особенностях.
Мальчики с врожденной гиперпла-
зией надпочечников обычно рождают-
ся с нормальной дифференциацией
наружных половых органов. В дальней-
шем происходит раннее ложное по-
ловое созревание по изосексуально-
му типу: явно преждевременно раз-
виваются вторичные половые призна-
ки и наружные половые органы (мак-
рогенитосомия). В то же время из-за
торможения избытком андрогенов об-
разования гипофизарных гонадотро-
пинов половые железы остаются не-
доразвитыми и сперматогенез может
полностью отсутствовать. Весьма ха-
рактерен внешний вид больных: низ-
кий рост, короткие нижние конечно-
сти и сильно развитая мускулатура
(так называемый «ребенок-геркулес»).
При гипотензивной (сольтеряющей)
форме кортико-генитального синдро-
ма в связи с резким уменьшением про-
дукции альдостерона наряду с описан-
ными выше характерными признака-
ми заболевания наблюдаются серьез-
ные нарушения электролитного балан-
са: потеря натрия, гиперкалиемия,
гипогидратация и, как следствие, —
артериальная гипотензия. Нередко раз-
виваются кризы с судорогами и рас-
стройствами гемодинамики вплоть до
коллапса, иногда — со смертельным
исходом.
Кортико-генитальный синдром с
гипертензивным синдромом характери-
зуется значительным избытком дезок-
сикортикостерона, что ведет к стой-
кому повышению артериального дав-
ления. Имеются также отчетливые при-
227
знаки вирилизации вплоть до псевдо-
гермафродитизма у девочек и макро-
генитосомии у мальчиков.
Нередко встречаются стертые фор-
мы кортико-генитального синдрома,
проявляющиеся нерезко выраженны-
ми симптомами гиперпродукции анд-
рогенов: умеренным гипертрихозом,
нарушением менструального цикла
и др.
Приобретенная форма КГС
вызывается гормонально-активной
опухолью — андростеромой, происхо-
дящей из сетчатой зоны надпочечни-
ков и продуцирующей большое коли-
чество андрогенов. Опухоль может но-
сить доброкачественный или злокаче-
ственный характер и развиваться в
любом возрасте.
Проявления заболевания у жен-
щин весьма характерны и совпадают
с врожденным кортико-генитальным
синдромом. При раннем возникнове-
нии опухоли у мальчиков также име-
ются характерные признаки данного
заболевания. У взрослых мужчин с нор-
мально развитыми вторичными поло-
выми признаками при возникновении
андростеромы бывает трудно выявить
прогрессирование вирилизма, в свя-
зи с чем заболевание часто свое-
временно не диагностируется. В отли-
чие от врожденного кортико-гениталь-
ного синдрома при андростероме обыч-
но нет значительного повышения со-
держания АКТГ в плазме, но резко
увеличено выделение с мочой 17-ке-
тостероидов.
Нарушения функции мозгового ве-
щества надпочечников. Мозговое ве-
щество надпочечников синтезирует и
выделяет два гормона, являющихся
производными аминокислоты тирози-
на, — катехоламины адреналин и
норадреналин. В нормальных услови-
ях надпочечники выделяют значи-
тельно больше адреналина (около
80%).
Метаболические и физиологиче-
ские эффекты катехоламинов много-
образны. Они обладают выраженным
прессорным (гипертензивным) дей-
ствием, стимулируют работу сердца,
влияют на гладкую мускулатуру, ре-
гуляцию углеводного обмена, катабо-
лизм белков, окислительные процес-
сы, гормональную активность некото-
рых эндокринных желез и другие про-
цессы.
Метаболические и физиологиче-
ские эффекты адреналина и норадре-
налина в основном совпадают, хотя
между ними есть и ряд отличий. Эти
отличия, однако, сказываются лишь
на некоторых деталях реально встре-
чающихся эндокринных расстройств и
существенного значения не имеют.
Недостаточность гормонообразова-
ния мозгового вещества надпочечников.
Как самостоятельная форма эндокри-
нопатий эта патология практически не
встречается. Даже двустороннее удале-
ние мозгового вещества обычно не
сопровождается видимыми расстрой-
ствами. Это связано с тем, что в орга-
низме, помимо мозгового слоя над-
почечников, есть достаточное количе-
ство хромафинной ткани, способной
продуцировать адреналин.
Чрезмерная секреция катехоламинов.
Данная патология возникает при опу-
холи, исходящей из мозгового веще-
ства надпочечников — феохромоци-
томе и некоторых других (редких)
опухолях хромаффинной ткани. Уси-
ленное выделение гормонов может
провоцироваться психической или
физической нагрузкой, болевым раз-
дражением и другими стрессорными
факторами. В некоторых случаях гипер-
секреция гормонов связана с незна-
чительными воздействиями или про-
исходит непрерывно.
Для данного заболевания характер-
ны прежде всего сердечно-сосудистые
расстройства: тахикардия, спазм пе-
228
риферических сосудов и резкое повы-
шение артериального давления. При
пароксизмальной форме больные ощу-
щают тревогу, страх, резкие пульси-
рующие головные боли, а также боли
в подложечной области; возникает
мышечная дрожь, возможны тошно-
та, рвота, нарушения дыхания, вре-
менное прекращение выделения мочи.
В крови отмечается гипергликемия,
обусловленная усилением гликогено-
лиза под влиянием избытка адренали-
на. При сохраненном диурезе или пос-
ле его восстановления возникает глю-
козурия. В связи с чрезвычайным уве-
личением периферического сопротив-
ления и перенапряжением левого же-
лудочка может возникнуть его острая
недостаточность с застоем крови в
малом круге и отеком легких. В случа-
ях с постоянно повышенным артери-
альным давлением возникают измене-
ния сосудов (в частности — глазного
дна) и другие нарушения, свойствен-
ные тяжелой прогрессирующей арте-
риальной гипертензии. При наличии
стойкой гипергликемии также могут
возникать соответствующие осложне-
ния, включая сахарный диабет.
Стоматологические проявления за-
болеваний надпочечников. Болезнь Ад-
дисона. В результате гипофункции коры
надпочечников повышается выработ-
ка гипофизом меланоцитостимулиру-
ющего (меланофорного) гормона и
секреция АКТГ.
Вследствие отложения меланина в
клетках происходит пигментация сли-
зистой оболочки полости рта, что слу-
жит характерным признаком длитель-
но текущей аддисоновой болезни. Она
обычно проявляется в виде небольших
пятен и полос коричневого или серо-
вато-черного цвета, которые локали-
зуются на красной кайме губ, в обла-
сти углов рта, на деснах, боковых по-
верхностях языка, а также на слизис-
той оболочке шек по линии смыка-
ния зубов, на твердом или мягком
нёбе, задней стенке глотки. На слизи-
стой оболочке десен могут быть также
неправильной формы синевато-чер-
ные или черные участки пигментации.
Пигментация может появиться задол-
го до других симптомов заболевания
(за 5—10 лет) и быть первым ее при-
знаком.
Следует учитывать, что и в норме
у ряда народностей, проживающих на
юге, нередко бывает пигментация сли-
зистой оболочки полости рта и поло-
вых органов.
При болезни Аддисона наблюдает-
ся увеличение миндалин и лимфати-
ческих узлов, расположенных у корня
языка.
Врожденная дисфункция коры надпо-
чечников. При врожденном адреноге-
нитальном синдроме у больных отме-
чается акселерация развития, особен-
но костного скелета. Ускоренная диф-
ференцировка скелета у детей опере-
жает возраст на 2—8 лет, однако это
сопровождается асимметрией и нару-
шением последовательности окостене-
ния костей. Избыток андрогенов вы-
зывает усиленную минерализацию и
изменение структуры костной ткани.
Эти изменения, наблюдаемые обыч-
но в возрасте от 3—7 лет, характери-
зуют состояние, обозначаемое как
ложное преждевременное половое со-
зревание у мальчиков (изосексуальный
тип) и у девочек — гетеросексуаль-
ный тип (явления псевдогермафроди-
тизма).
У детей с врожденной дисфункци-
ей коры надпочечников зубной воз-
раст чаще всего соответствует хроно-
логическому, но возможны случаи
более раннего прорезывания и фор-
мирования постоянных зубов.
Своевременное выявление и лече-
ние основного заболевания способ-
ствует пропорциональному развитию
лицевого скелета.
229
Гормонально-активные опухоли коры
надпочечников. При опухолях коры над-
почечников (обычно аденоме) отме-
чается более раннее прорезывание
постоянных зубов и ускоренное фор-
мирование их корней. На фоне гене-
рализованного остеопороза костей
скелета происходит истончение или
потеря кортикальных пластинок аль-
веол.
Изменения в полости рта при опу-
холях коры надпочечников характери-
зуются цианозом и отечностью сли-
зистой оболочки, хроническим ката-
ральным гингивитом, слабовыражен-
ным остеопорозом челюстных костей.
Сходство изменений в пародонте при
опухолях и болезни Иценко —Кушин-
га объясняется гиперкортипизмом.
определяющим течение заболевания.
Изменения в челюстных костях при
гиперкортицизме отличаются от из-
менений, наблюдаемых при гиперпа-
ратиреоидизме, для которого харак-
терно образование гигантоклеточной
опухоли и кистозных изменений. При
гиперкортицизме наблюдаются остео-
пороз челюстных костей, истончение
или облитерация кортикальной пла-
стинки, а также частичная или пол-
ная облитерация кортикальных плас-
тинок альвеол, что объясняется ка-
таболическим действием кортикосте-
роидов.
15.5. Патофизиология
щитовидной железы
Общая характеристика гормонов.
Щитовидная железа (glandula thyroi-
dea) — эндокринная железа, распо-
ложенная в передней области шеи спе-
реди и по бокам трахеи. Структурной
единицей щитовидной железы явля-
ется фолликул — округлый замкнутый
пузырек, заполненный гомогенной
массой — так называемым коллоидом.
Стенки фолликулов выстланы секре-
торным (фолликулярным) эпителием.
В паренхиме щитовидной железы раз-
личают три вида клеток: А, В и С,
отличающихся друг от друга по струк-
туре и функциям. Основную массу кле-
ток железы составляют тироциты
(фолликулярные клетки, или А-клет-
ки). вырабатывающие содержащие
йодтиреоидные гормоны. В В-клетках
выявлены биогенные амины, в том
числе серотонин. Парафолликулярные
клетки, или С-клетки, синтезируют
гормон кальцитонин.
Главными гормонами щитовидной
железы являются йодистые производ-
ные аминокислоты тирозина — тиро-
ксин (тетрайодтиронин, Т4) и трий-
одтиронин (Т3).
Синтез этих гормонов складывает-
ся из двух параллельно идущих про-
цессов.
Тироциты захватывают из крови и
в высокой степени концентрируют
ионы йода (I ) с последующим его
окислением до атомарного йода и
транспортом в фолликулы. Одновре-
менно происходит синтез содержащих
тирозин пептидов, их гликозилирова-
ние, и образование гликопротеина —
тиреоглобулина, также поступающе-
го в фолликулы. Здесь тиреоглобулин
подвергается йодированию, образуют-
ся гормоны Т3 и Т4 и в связанной с
белком форме депонируются в виде
коллоида. Мобилизация гормонов и
поступление их в кровоток происхо-
дит при участии лизосомальных про-
теаз, расщепляющих коллоид.
Кроме йодированных тиреоидных
гормонов щитовидная железа синте-
зирует кальцитонин — не содержащий
йода белковый гормон, образуемый
парафолликулярными клетками. Эти
клетки по своему происхождению яв-
ляются видоизмененными нейронами
и содержат значительные количества
нейроаминов — норадреналина и се-
230
ротонина. Парафолликулярные клет-
ки щитовидной железы включены в
АПУД-систему. Функция В-клеток за-
ключается в накоплении в них био-
генных аминов и, по-видимому, в по-
тенцировании активности фоллику-
лярного эпителия.
Специфическим регулятором обра-
зования и секреции гормонов Т3 и Т4
является тиреотропный гормон гипо-
физа, находящийся в свою очередь под
контролем гипоталамического тироли-
берина. При этом функционируют кон-
туры отрицательной обратной связи
между концентрацией тиреоидных
гормонов, продукцией ТТГ и тироли-
берина.
Тиреотропный гормон, поступаю-
щий к щитовидной железе с током
крови, воспринимается специфиче-
скими мембранными рецепторами ти-
роцитов и стимулирует ряд процессов
в фолликулярных клетках и полости
фолликулов: активный транспорт йо-
дидов в тироцит и их окисление, об-
разование гликопротеидов, соедине-
ние йода с тирозином, конденсацию
моно- и дийодтирозина с образовани-
ем Т3 и Т4, протеолиз йодированного
тиреоглобулина и мобилизацию сво-
бодных гормонов.
Кроме ТТГ секрецию тиреоидных
гормонов активизируют непосред-
ственно симпатические импульсы (хотя
и не столь интенсивно, как тиротро-
пин). Таким образом, регулирующие
влияния гипоталамуса на щитовидную
железу могут осуществляться как че-
рез гипофиз, так и парагипофизарно.
На активность щитовидной железы
стимулирующее влияние оказывают:
богатая белками пиша, внешнее охла-
ждение, темнота, морской климат,
беременность, роды, лактация; про-
тивоположное действие вызывают уг-
леводная пища, высокая температура,
яркий свет, горный климат. Тиреот-
ропная активность гипоталамуса и ги-
пофиза ослабляется под воздействием
йодидов.
Секреторная активность парафол-
ликулярных клеток щитовидной желе-
зы, продуцирующих кальцитонин, не
регулируется гипофизом и прямо за-
висит от содержания кальция в крови.
Противоположное паратиреоидному
гормону действие кальцитонина спо-
собствует поддержанию постоянного
уровня кальция в организме.
Почти весь тетрайодтиронин, по-
ступающий в кровь, обратимо связы-
вается с белками сыворотки. Гормо-
нальная активность проявляется толь-
ко у свободной фракции. Трийодтиро-
нин связывается с белками крови сла-
бее, чем тетрайодтиронин. Рецепция
гормонов происходит внутри клеток-
мишеней. Проникнув в клетку, значи-
тельная часть тетрайодтиронина теря-
ет один атом йода, переходя в три-
йодтиронин. Точкой приложения Т4 и
Т3 является ДНК, где гормон стиму-
лирует транскрипцию и образование
РНК.
В настоящее время распространена
точка зрения, согласно которой основ-
ным действующим в ядре клетки гор-
моном является Т3, проникающий в
него без предварительной связи с ци-
тозольным рецептором и реагирую-
щий непосредственно с рецепторами
клеточного ядра. По показателям ак-
тивности тиреоидных гормонов Т3 зна-
чительно (в 3 —10 раз) превосходит Т4.
Однако, как в самой щитовидной же-
лезе, так и в клетках-мишенях, наря-
ду с синтезом активной формы Т3 (3,
5, 3-трийодтиронина) образуется не-
которое количество так называемого
«обратимого» Т3 (RT3), практически
лишенного специфической гормональ-
ной активности, но способного зани-
мать ядерные рецепторы. Таким обра-
зом, поступивший в клетку тироксин
частично может оказывать в ней свое
специфическое действие непосред-
231
ственно, становится более активным,
превращаясь в Т3, инактивируется,
превращаясь в RT3.
В клетках происходит дальнейшее
дейодирование и разрушение гормо-
на; при этом освобождающийся йод
частично реутилизируется для синте-
за новых тиреоидных гормонов.
Гормоны щитовидной железы об-
ладают многочисленными метаболи-
ческими, физиологическими и мор-
фогенетическими эффектами.
Метаболические эффекты. Весьма
ярко выражено влияние тиреоидных
гормонов на окислительные процес-
сы. Во многих органах и тканях уве-
личивается потребление кислорода.
Особенно выражено это действие в сер-
дце, печени, почках, скелетной му-
скулатуре, диафрагме, коже. Отсут-
ствует или незначителен эффект в го-
ловном мозге, селезенке и лимфати-
ческих узлах, половых железах, матке.
Закономерно повышается теплопро-
дукция (калоригенный эффект тирео-
идных гормонов). Механизмы данного
эффекта не вполне выяснены, наи-
большее значение придается общему
повышению интенсивности процес-
сов, связанных с образованием и ос-
вобождением энергии, усиленной сер-
дечной деятельности, активизации
синтеза NaVК?-зависимой АТФазы и
ионного транспорта через биомембра-
ны. В высоких концентрациях прояв-
ляется разобщающий эффект Т3 и Т4.
Весьма важное влияние оказывают
тиреоидные гормоны на белковый об-
мен. В физиологических концентраци-
ях они контролируют (через влияние
на генетический аппарат) синтез не-
которых клеточных белков (в том чис-
ле ферментов), оказывая в целом вы-
раженное белковоанаболическое дей-
ствие. Существенное значение при
этом имеет также стимулирующее дей-
ствие этих гормонов на секрецию и
эффекты соматотропного гормона.
Высокие концентрации Т3 и Т4 обла-
дают, напротив, белковокатаболиче-
ским действием; активируются проте-
азы, вызывающие распад белков, уси-
ливается гликонеогенез из аминокис-
лот, повышается уровень остаточного
азота и его выделение с мочой.
Влияние тиреоидных гормонов на
жировой обмен характеризуется уси-
лением мобилизации жира из депо,
активацией липолиза и окисления
жиров, а также торможением липоге-
неза из углеводов.
Для липоидного обмена характер-
но наряду с активацией синтеза холе-
стерина усиление его использования
и выделения печенью, при этом пре-
валируют два последних процесса
и в итоге тиреоидные гормоны спо-
собствую! снижению уровня холесте-
рина в крови.
На углеводный обмен гормоны
щитовидной железы оказывают дей-
ствие, подобное адреналину, — уси-
ливают распад гликогена, тормозят его
синтез из глюкозы и ресинтез из мо-
лочной кислоты, они способствуют
также (как было упомянуто ранее)
протеолизу и гликонеогенезу из бел-
ков. Кроме того, они стимулируют вса-
сывание углеводов в кишечнике, ока-
зывая в целом гипергликемизирующее
действие. Тиреоидным гормонам при-
суще влияние и на другие метаболи-
ческие процессы, водно-электролит-
ный баланс, обмен медиаторов, фер-
ментов, витаминов и др.
Физиологические эффекты. Среди
физиологических эффектов Т3 и Т4
наиболее выражена активизация сим-
патико-адреналовой и сердечно-сосу-
дистой систем. В значительной степе-
ни (хотя и не полностью) именно уси-
ление симпатико-адреналовых влия-
ний обусловливает гипердинамическое
состояние системы кровообращения.
Большое значение имеют Т3 и Т4 для
функции высших отделов ЦНС, в ча-
232
обла-
' эличе-
чроте-
i. уси-
-окис-
чного
-ов на
.я уси-
дело,
.пения
лпоге-
?актер-
холе-
? вания
и пре-
?цесса
ы спо-
лесте-
>моны
-:т дей-
— уси-
зят его
дз мо-
лву ют
ранее)
:з бел-
ют вса-
,е, ока-
зующее
-. мпри-
. “лболи-
"ООЛИТ-
з. фер-
Среди
и Т4
..ля сим-
- j-cocy-
.стеле-
но уси-
. влия-
:ческое
: .тения.
Т4 для
- Z. в ча-
стности для психических процессов.
Тиреоидные гормоны влияют также на
систему кроветворения, стимулируя
гемопоэз, на пищеварительную сис-
тему, усиливая сокоотделение и ап-
петит, на скелетную мускулатуру, пе-
чень, половые железы, надпочечни-
ки и другие эндокринные железы.
Первостепенное значение имеют Т3
и Т4 для формирования центральной
нервной системы, прежде всего — го-
ловного мозга. Особенно важно такое
действие тиреоидных гормонов на ран-
них этапах формирования организма —
в период эмбриогенеза и в ранний
постнатальный период.
Гипотиреоидные состояния (гипо-
тиреозы). Различают первичные — пе-
риферические. вторичные — цент-
ральные гипофизарные и третичные —
центрально-гипоталамические гипоти-
реозы.
Причины периферических гипоти-
реозов могут быть весьма разнообраз-
ными: врожденная гипо- или аплазия
железы, повреждение ткани железы
каким-либо патогенным фактором;
отсутствие или блокировка фермен-
тов, необходимых для синтеза гормо-
нов; недостаток специфического суб-
страта (йода); внежелезистые причи-
ны (транспортная связь, инактивация
гормона, дефицит или блокада ядер-
ных рецепторов).
Причинами центральных гипоти-
реозов могут быть патологические из-
менения в гипоталамусе и гипофизе.
Врожденная микседема {спорадиче-
ский кретинизм). Наиболее часто дан-
ное заболевание обусловлено врожден-
ным пороком развития — атиреозом
или гипоплазией щитовидной железы,
связанными с неблагоприятными воз-
действиями на организм матери во
время беременности. Возможными
причинами врожденной микседемы
иногда могут быть врожденные фер-
ментопатии или периферическая аре-
активность. В результате возникает
наиболее тяжелая форма гипофунк-
циональных заболеваний щитовидной
железы — тиреопривный кретинизм.
Такие больные медленно развивают-
ся, отличаются малым (нередко —
близким к карликовому) ростом, ко-
роткой шеей, короткими руками и
ногами, выпяченным животом. Голо-
ва у них относительно большая с
«квадратным» носом, спинка носа за-
падает, лицо одутловатое с бессмыс-
ленным выражением, язык увеличен
и высовывается изо рта.
Часто наблюдается незарастание
родничков. Слабо развиты первичные
и вторичные половые признаки. Осо-
бенно ярко выражены расстройства со
стороны психики — вплоть до идио-
тии и полного отсутствия какой-либо
интеллектуальной деятельности.
Врожденный спорадический крети-
низм. за исключением самых тяжелых
форм, в большей или меньшей степе-
ни поддается рано начатой замести-
тельной терапии тиреоидными гормо-
нами (иногда — в сочетании с ТТГ).
Эндемический кретинизм. Это изве-
стное с давних времен врожденное и
наблюдаемое в нескольких поколени-
ях заболевание, распространенное сре-
ди популяций населения, объединен-
ных проживанием в территориально
ограниченных (в основном гористых)
местностях. Относительно давно было
выяснено, что в большинстве эндеми-
ческих очагов причиной развития кре-
тинизма является резко выраженный
недостаток йода в среде обитания и,
следовательно, в воде и пище. Такая
этиология эндемического кретинизма
подтверждается благоприятным эф-
фектом искусственного введения йо-
дидов в рацион жителей эндемических
районов. Вместе с тем имеется ряд
фактов, не позволяющих считать эк-
зогенный дефицит йода единственно
возможным фактором развития энде-
233
ыкшвмнйа
мического кретинизма. В частности, не
всегда удается ликвидировать эндеми-
ческие очаги кретинизма с помощью
йодидов. Дальнейшие исследования
показали, что встречаются случаи, ког-
да в пище содержится необходимое
количество йодидов, но щитовидная
железа не может в достаточной степе-
ни поглощать и концентрировать ион
йода. В других случаях йодиды активно
поглощаются и концентрируются, но
тиреоциты лишены способности окис-
лять йодид в атомарный йод и тем са-
мым блокируется синтез Т3 и Т4. Вы-
яснилось, что подобные случаи обу-
словлены попаданием в организм так
называемых тиреостатических веществ.
К ним относятся многие химические
соединения, некоторые из них есте-
ственного происхождения, в частно-
сти токсические вещества, содержа-
щиеся в сточных водах скотных дво-
ров и т. п. Другие представляют собой
синтетические вещества — производ-
ные тиомочевины, тиоурацила, ро-
даниды, тиоцианаты, сульфанилами-
ды и др. Некоторые из подобных ве-
ществ находят применение в клини-
ческой практике при лечении гипер-
тиреозов.
Снижение концентрации тиреоид-
ных гормонов в крови при недостатке
йода или действии тиреостатиков вле-
чет за собой регуляторное увеличение
секреции ТТГ, направленное на ак-
тивизацию щитовидной железы. Одна-
ко при дефиците йода или блокаде
более поздних стадий биосинтеза гор-
монов в щитовидной железе реализу-
ется лишь стимулирующее морфогене-
тическое действие ТТГ, приводящее к
образованию одной из разновидностей
зоба (струмы) щитовидной железы.
Внешние проявления эндемическо-
го гипотиреоза во многом сходны с
описанной выше врожденной спора-
дической микседемой (спорадическим
кретинизмом). Отличия заключаются
лишь в наличии зоба и часто встреча-
ющегося синдрома глухонемоты. Сте-
пень соматических нарушений, а так-
же психической неполноценности при
эндемическом кретинизме варьирует
в довольно широких пределах — от
умеренной умственной отсталости до
тяжелой олигофрении.
Микседема взрослых. Выраженные
формы гипотиреоза у взрослых назы-
ваю! микседемой.
Первичные формы микседемы мо-
гут развиваться в результате различ-
ного рода патогенных воздействий,
приводящих к повреждению железы
(ранее уже упоминавшихся). Среди
таких повреждающих факторов особое
значение имеют радиоактивные изо-
топы йода, попадающие в среду оби-
тания в повышенных количествах при
различного рода авариях атомных
объектов, испытаниях ядерного ору-
жия и т. п. Среди других радионукли-
дов йод представляет особую опасность
для шитовидной железы, так как
именно в ней изотопы йода концент-
рируются в весьма высокой степени и
могут вызвать тяжелое повреждение,
в то время как другие органы и ткани
остаются почти интактными. Причи-
ной микседемы могут стать и не впол-
не адекватные лечебные действия,
избыточная резекция железы, передо-
зировка тиреостатических препаратов,
чрезмерные дозы терапевтического
облучения.
В настоящее время важное значе-
ние придают аутоимунному механиз-
му возникновения микседемы. При-
чиной первичного повреждения щи-
товидной железы, после которого в
кровь проникают получившие анти-
генные свойства измененные белки
или тиреоглобулин, по-видимому,
могут быть среди прочих патогенных
факторов вирусы, но нередко конк-
ретная причина заболевания остается
неясной.
234
- еча_
2те-
_ так-
лри
: руст
— от
- ДО
; :ные
- :.зы-
. мо-
дич-
.7 зий,
г.тезы
1 реди
.эбое
лзо-
оби-
. при
. ных
ору-
- <ли-
. ХОСТЕ
как
- хент-
"7НИ И
дение,
ткани
’тпчи-
: 7ПОЛ-
-7ВИЯ,
' ээсдо-
_ 73ТОВ,
..кого
. -:аче-
: 7;НИЗ-
При-
ши-
• эго в
2НТИ-
эелки
тому,
энных
-хОНК-
. тается
Внешние проявления микседемы
весьма характерны. Больные вялы,
сонливы, апатичны. Отмечается мед-
лительность мышления, ослабление
памяти. Речь обычно медленная, не-
внятная, глухая; рефлексы и поведен-
ческие реакции на внешние раздра-
жители также замедленны. Умствен-
ная и физическая работоспособность
значительно понижена. Черты лица
у больных грубеют, становятся не-
выразительными, кожа сухая, холод-
ная; волосы ломкие, легко выпада-
ют; наблюдаются гиперкератоз и дру-
гие трофические расстройства. Часто
возникают умеренное ожирение и
отечность.
Отеки при микседеме носят свое-
образный характер. В отличие от сер-
дечных, почечных и других отеков
отечная жидкость связывается с тка-
невыми коллоидами, пропитывает
ткани и образует слизеподобное веще-
ство — муцин, содержащий гиалуро-
новую и хондроитинсерную кислоты
(отсюда название «микседема» от греч.
туха — слизь, oedema — отек). Кожа не
собирается в складки и не оставляет
ямок при надавливании. Температура
тела держится на субнормальных циф-
рах; субъективно больные ощущают
холод. Как правило, отмечаются зна-
чительные нарушения деятельности
сердечно-сосудистой системы. Пульс
редкий, слабого наполнения, сокра-
тительная способность миокарда зна-
чительно ослаблена, полости сердца
расширены, все показатели работы
сердца снижены, развивается ряд мор-
фологических изменений сердца,
электрокардиографических показате-
лей. Часто наблюдаются расстройства
пищеварительной системы: гипосек-
реция желудочного сока и ахлоргид-
рия, затруднение всасывания (в част-
ности, углеводов), снижение аппети-
та, тошнота, метеоризм, запоры, па-
резы и параличи кишечника.
Микседема часто сопровождается
нарушениями и со стороны других
физиологических систем — половой,
иммунной, кроветворной, опорно-
двигательного аппарата и др.
Постоянным симптомом микседе-
мы является понижение основного
обмена, которое при тяжелых формах
заболевания может достигать минус
50—60 %. Уменьшается скорость син-
теза и распада белков, жиров и угле-
водов, интенсивность многих других
метаболических процессов. Как прави-
ло, в крови обнаруживается высокий
уровень холестерина (выше 2,0 г/л).
Наряду с выраженной формой гипо-
тиреоза — микседемой нередко встре-
чаются и стертые его формы.
Микседема взрослых обычно хоро-
шо поддается заместительной терапии
гормональными препаратами. Крайне
тяжелым осложнением микседемы
(обычно у больных, длительное время
не получавших заместительной тера-
пии) является гипотиреоидная (мик-
седематозная кома).
Провоцирующими факторами для
развития комы могут служить пере-
охлаждение, физические травмы, ин-
фекции. У больных резко ухудшается
состояние, усиливается брадикардия,
снижается артериальное давление,
утрачивается сознание. Одним из клю-
чевых явлений микседематозной комы
служит резкое снижение температуры
тела до 24—23 °C, поэтому данный вид
комы иногда называют гипотермиче-
ским. Прогноз при микседематозной
коме неблагоприятный: летальность
при этом осложнении достигает 90 %.'
Гииертиреоидные состояния (гипер-
тиреозы). Этиология. Об этиологии и
патогенезе гипертиреозов существует
значительно меньше научных досто-
верных сведений по сравнению с ги-
потиреозами.
Наиболее часто гипертиреоз связан
с развитием различных форм зоба,
235
чаще всего — так называемого диф-
фузного токсического зоба и много-
узлового (узловатого) гипертиреоид-
ного зоба. Значительно реже гиперти-
реоз возникает при тиреотоксической
аденоме и раке щитовидной железы,
некоторых формах тиреоидита, тирео-
тропной аденоме аденогипофиза или
при нарушении тиреоидно-гипофи-
зарно-гипоталамических обратных свя-
зей, эктопических очагах продукции
и при введении избыточных доз экзо-
генных тиреоидных гормонов. Некото-
рую роль могут, вероятно, играть сла-
бая связь гормонов с транспортными
белками крови, избыточная активация
тироксина в клетках-мишенях (путем
повышения образования Т3 и умень-
шения RT3), а также чрезмерная па-
рагипофизарная активизация деятель-
ности щитовидной железы через сим-
патическую нервную систему.
Формы гипертиреозов. В настоящее
время почти общепризнанно, что диф-
фузный токсический зоб (базедова
болезнь) является клиническим про-
явлением аутоиммунного заболевания.
При этом синтезируются стимулиру-
ющие щитовидную железу иммуногло-
булины, специфически реагирующие
с содержащимися в шитовидной же-
лезе антигенами. Вначале подобный
обнаруженный тиреоидный стимуля-
тор получил название «длительно дей-
ствующий тиреоидный стимулятор»,
причем предполагалось, что он пред-
ставляет собой модифицированный
ТТГ. Однако было выяснено, что это
вещество не синтезируется в аденоги-
пофизе и иммунологически далеко от
ТТГ.
В настоящее время группа тирео-
стимулирующих антител (иммуногло-
булинов) обозначают как TSIg. Их дей-
ствие на щитовидную железу практи-
чески полностью совпадает с ТТГ,
однако проявляется быстрее и продол-
жается более длительное время.
Предполагается, что у страдающих
базедовой болезнью имеется генети-
чески детерминированный дефект
определенной популяции Т-супрессо-
ров, что приводит к усиленному раз-
множению В-лимфоцитов, продуци-
рующих TSIg.
Узловатый гипертиреоидный зоб
принципиально отличается от базедо-
вой болезни. В основе этого заболева-
ния лежит доброкачественная (как
правило, поликлональная) опухоль.
При данном заболевании в секретор-
ной ткани щитовидной железы обра-
зуются очаги локальной неконтроли-
руемой обычными механизмами про-
лиферации тироцитов. Эти очаги по-
степенно (обычно в течение несколь-
ких лет и десятилетий) возникают в
различных участках железы и, отли-
чаясь скоростью роста, достигают раз-
личных размеров, образуя многоузло-
вой гипертиреоидный зоб.
Считается, что в основе усилен-
ного синтеза тиреоидных гормонов в
узловатом зобе лежит способность
фолликулярных клеток к автономно-
му (в определенной степени), не под-
верженному тормозящему регулятор-
ному влиянию синтезу гормонов.
Проявления гипертиреозов. Характер-
ными для выраженных форм гиперт и-
реозов являются психоневрологиче-
ские и поведенческие особенности:
неустойчивость настроения, повышен-
ная раздражительность, чувство бес-
покойства, необоснованного страха,
возбужденная речь, неспособность
сосредоточиться, нарушения последо-
вательности мышления, психастения,
тревожный сон. Как правило, наблю-
даются тремор пальцев рук, языка;
нередко — дрожание всего тела. У боль-
ных отмечаются повышенная потли-
вость, плохая переносимость высокой
внешней температуры. Часто возни-
кают диспепсические расстройства,
больные, как правило, худеют; в тя-
236
-'ll 1.1 IX
гнети-
дефект
рессо-
У раз-
: туци-
л зоб
.зедо-
':лева-
(как
холь.
?етор-
эбра-
7ЭОЛИ-
про-
л по-
.-хОЛЬ-
/-ЮТ в
?тли-
т раз-
7 зло-
. :лен-
-:ов в
"-:ость
: мно-
7 под-
- 7ТОр-
. :<тер-
:рти-
иче-
- эсти:
/шен-
бес-
. -раха,
'7ОСТЬ
.ледо-
.НИЯ,
5лю-
.ыка;
5оль-
7 7ТЛИ-
. 7ОКОЙ
: 73НИ-
ства,
з тя-
желых случаях исхудание может до-
стигать степени кахексии. Гипертире-
оз сопровождается повышением ос-
новного обмена, умеренной гипертер-
мией. азотистый баланс часто отри-
цательный. Тиреоидные гормоны спо-
собствуют мобилизации жиров и их
окислению и тормозят липогенез из
углеводов; уменьшение запасов жи-
ров в депо — одна из причин похуда-
ния.
Закономерны нарушения сердеч-
но-сосудистой системы. Постоянным
признаком гипертиреоза является та-
хикардия (до 120—150 уд./мин и бо-
лее); в тяжелых случаях нередко воз-
никает тахисистолическая форма мер-
цания предсердий. Гемодинамические
нарушения характеризуются стабиль-
ным увеличением скорости кровото-
ка и объема циркулирующей крови.
При достаточно длительном гиперти-
реозе развивается симптомокомплекс,
получивший название «тиреотоксиче-
ское сердце». Субъективно при этом
часто ощущаются непостоянные боли
в области сердца, возникают характер-
ные изменения ЭКГ, на поздних ста-
диях заболевания нередко развивает-
ся сердечная недостаточность.
В патогенезе «тиреотоксического
сердца» важное значение имеет непо-
средственное «вмешательство» избыт-
ка гормонов щитовидной железы в
метаболизм и функцию миокардиаль-
ной клетки, в частности неблагопри-
ятное влияние на процессы преобра-
зования энергии и обновления белко-
вых структур миокарда. Существенное
значение при этом имеет и избыток
стимулирующих сердце адренерги-
ческих влияний. Удельное потребле-
ние миокардом кислорода значитель-
но повышается; в то же время умень-
шаются запасы гликогена и креатин-
фосфата, нарастает содержание мо-
лочной кислоты, аминокислот и по-
липептидов.
Таким образом, при выраженных
гипертиреозах создаются весьма не-
благоприятные для сердца условия:
сочетание постоянной тахикардии и
гипердинамии с метаболическими
расстройствами непосредственно в
миокарде.
Почти постоянными признаками
гипертиреоза являются наличие более
или менее выраженного зоба и так
называемые глазные симптомы — от
широко раскрытых глазных щелей,
усиленного блеска глаз, отставания
верхнего века от радужки до выражен-
ного экзофтальма (пучеглазия). Па-
тогенез экзофтальма недостаточно
ясен и, вероятно, может значитель-
но варьировать. Высказываются пред-
положения о существовании особого
экзофтальм ичес ко го фактора, возмож-
но аутоиммунной природы.
При неблагоприятном течении ги-
пертиреоза может возникнуть тирео-
токсическии криз — тяжелое, неред-
ко угрожающее жизни состояние с
резкой тахикардией, высокой темпе-
ратурой, двигательным возбуждением
и резким усилением тканевого ката-
болизма.
Нарушения секреции кальцитонина.
Кальцитонин — полипептид из ами-
нокислот с молекулярной массой 3 000,
синтезируется и секретируется в орга-
низме млекопитающих специализиро-
ванными клетками щитовидной желе-
зы (С-клетками, или парафолликуляр-
ными клетками), развившимися из
нейроэктодермы.
Основной эффект кальцитонина —
защитное действие от гиперкальцие-
мии путем торможения резорбции
кости, угнетения реабсорбции каль-
ция в почках, уменьшения образова-
ния 1,25(OH)2D3, что снижает синтез
кальцийсвязывающего белка и актив-
ность транспорта кальция в кишечни-
ке. Кальцитонин участвует и в других
эффектах (снижение секрепии кисло-
237
ты в желудке, увеличение секреции
воды и электролитов в кишечнике),
выступая в качестве регулятора каль-
циевого обмена при его нарушениях.
Наибольшая активность кальцитони-
на проявляется в больших дозах.
Если кальциевый обмен не нару-
шен, то роль кальцитонина в поддер-
жании нормального уровня кальция
крови, вероятно, мала.
Контроль секреции кальцитонина
осуществляется в основном изменени-
ем концентрации ионизированного
кальция плазмы: гиперкальциемия
значительно стимулирует, а гипокаль-
циемия более слабо ингибирует сек-
рецию кальцитонина.
Кальцитонин повышает выделение
кальция, фосфора и натрия за счет
снижения их реабсорбции в точечных
канальцах, при этом концентрация
кальция в сыворотке не падает ниже
значений нормального диапазона.
В определенных сегментах нефро-
на имеются специфические мембран-
ные рецепторы для кальцитонина.
Влияние кальцитонина на всасывание
кальция в кишечнике спорно, хотя
известно, что введение экзогенного
кальцитонина уменьшает образование
кальцийсвязывающего белка в эпите-
лии тонкой кишки, тормозит секре-
цию и экзокринную функцию подже-
лудочной железы. Гастрин, панкрео-
зимин, секретин в определенных
условиях стимулируют секрецию каль-
цитонина, но самым активным явля-
ется гастрин.
Выдвинута гипотеза о существова-
нии «гастроинтестинальной оси», в
которой вызванная приемом пищи
секреция кальцитонина препятствует
избыточному увеличению содержания
кальция в плазме и способствует пе-
ревариванию пищи в кишечнике.
К четким эффектам кальцитонина
относится снижение выхода кальция из
костной ткани. Торможение резорбции
костной ткани происходит вследствие
снижения активности, уменьшения
количества остеокластов, торможения
их пролиферации, прекращения сек-
реции энзимов, в частности кислой
фосфатазы.
Кальцитонин может не только сни-
жать резорбцию кости, но и стиму-
лировать ее образование, устанавли-
вая положительную взаимосвязь меж-
ду двумя ремоделирующими процес-
сами — резорбцией и построением ко-
стной ткани, независимо от других
гормональных механизмов.
Следовательно, выделяют три ме-
ханизма действия кальцитонина: пер-
вый состоит в снижении числа остео-
кластов, особенно в условиях гипер-
кальциемии (в норме оно выражено
слабо); второй механизм действия за-
ключается в торможении всасывания
кальция в кишечнике; третий меха-
низм состоит в уменьшении реабсор-
бции кальция и фосфатов в канальцах
почек.
Стоматологические проявления за-
болеваний щитовидной железы. Гипо-
функция щитовидной железы, вызван-
ная в эксперименте тиреостатически-
ми препаратами, увеличивает частоту
поражения зубов кариесом. Введение
тироксина уменьшает частоту возник-
новения кариеса.
При экспериментальном тиреоиди-
новом токсикозе развивается остеопо-
роз челюстей и костей черепа, проис-
ходят изменения в периодонте и уве-
личивается подвижность зубов. В десне
уменьшается содержание аскорбино-
вой кислоты, изменяется кровообра-
щение и увеличивается проницаемость
сосудов.
Токсический зоб у людей сопровож-
дается развитием дистрофических и
некробиотических процессов в нерв-
ных элементах слизистой оболочки по-
лости рта, а также в нервных клетках
и волокнах гассеровых и верхних шей-
238
. 7 лвие
_ ления
-ения
= сек-
лслой
J сни-
-7ИМу-
- авли-
s меж-
:эцес-
7\I КО-
лугих
ме-
пер-
етео-
иер-
жено
:я за-
. гания
iexa-
- 5сор-
льцах
- ал за-
ГлПО-
- :зан-
тСКИ-
:тоту
гение
-HIIK-
зди-
т апо-
- ?ис-
ве-
аесне
'.:но-
5ра-
эсть
70Ж-
Л И
--ЭВ-
.: по-
7 ахах
_ей-
ных симпатических узлов. У больных
токсическим зобом наблюдается ано-
малия структуры эмали в виде эрозий,
углублений и бороздок, в особенно-
сти на губной поверхности, и резцов
верхней челюсти.
У больных тиреотоксикозом тяже-
лой формы резко увеличивается рас-
пространенность кариеса зубов и па-
тологии пародонта. Кроме того, на-
блюдается ломкость, патологическое
стирание жевательной и режущей по-
верхности и повышенная чувствитель-
ность зубов к температурным и вку-
совым раздражителям. В механизме из-
менений в твердых тканях и в паро-
донте важное место занимает нару-
шение функций желудочно-кишечно-
го тракта и слюнных желез. Так. у
больных токсическим зобом наблю-
даются значительные изменения сек-
реции желудочного сока и поджелу-
дочной железы, физико-химических
свойств слюны. При этом снижается
вязкость слюны и адсорбция на по-
верхности зубов органических ве-
ществ, что ослабляет механизм защи-
ты от деминерализующих факторов.
С увеличением длительности заболе-
вания процессы в полости рта про-
грессируют.
У больных токсическим зобом наи-
большие изменения происходят во
время беременности, при которой уве-
личивается поражаемость шейки рез-
цов, клыков и премоляров. После ро-
дов этот процесс часто прогрессирует
и завершается полным разрушением
коронки зубов.
Более чем у половины больных на-
блюдается хронический катаральный
гингивит. Систематическое лечение
больных до беременности значитель-
но уменьшает степень поражения твер-
дых тканей зубов.
Особенность поражения твердых
тканей шейки зуба у женщин, боль-
ных токсическим зобом, во время бе-
ременности и после родов заключает-
ся в том, что в одних случаях наблю-
дается образование дефекта без раз-
мягчения дентина (эрозия дентина) с
последующей стабилизацией патоло-
гического процесса, в других — отсло-
ение меловидно-измененной эмали от
дентина («некроз»). Эти изменения
проявляются в виде остро протекаю-
щего процесса с преимущественным
поражением резцов, клыков и премо-
ляров.
У детей, больных токсическим зо-
бом, отмечается более раннее проре-
зывание постоянных зубов; зубной
возраст обычно соответствует хроно-
логическому, но костный часто быва-
ет ускорен. Наблюдается также пора-
жение шеек зубов и этот процесс не
имеет тенденции к ограничению при
прогрессировании основного заболе-
вания. Профилактика поражения твер-
дых тканей зубов у детей заключается
в своевременно начатом лечении ос-
новного заболевания.
Гипотиреоз в детском и юношеском
возрасте сопровождается нарушением
гармоничности черт лица и задержкой
развития лицевого скелета, часто на-
блюдается патологический прикус. Зуб-
ной возраст, как и костный, отстает
от хронологического, задерживается
прорезывание молочных и постоянных
зубов. Зубы обычно предрасположены
к кариесу.
Наряду с лечением основного за-
болевания очень важен гигиенический
уход за полостью рта, применение
лечебных зубных паст, имеющих в сво-
ем составе глицерофосфат кальция,
и фторсодержаших паст, а также ре-
минерализующих веществ.
У детей, больных зобом, в возрас-
те от 12 до 16 лет обнаруживаются
различные изменения в полости рта:
распространенность кариеса на 20 %
выше, чем у здоровых, а его интен-
сивность увеличивается в зависимости
239
от длительности заболевания. Наряду
с кариесом у больных обнаружена ги-
поплазия эмали, меловидные пятна,
а также отечность слизистой оболоч-
ки полости рта.
Задерживается прорезывание по-
стоянных зубов, отмечаются различ-
ные отклонения в развитии лицевого
черепа, увеличивается частота анома-
лий прикуса.
У большинства женщин, больных
зобом, развивается гипоплазия эмали
в виде эрозий, волнистости, различ-
ных бороздок и углублений. Характер-
но патологическое стирание твердых
тканей зуба, часто встречается хрони-
ческий гингивит. Следовательно, у
больных эндемическим зобом измене-
ния в полости рта аналогичны клини-
ке токсического зоба.
Большие изменения в зубочелюст-
ной системе выявляются в очаге эн-
демического кретинизма. Вследствие
нарушения развития лицевого скеле-
та остаются характерные инфантиль-
ные признаки — плоская переноси-
ца, широкая и недоразвитая, как у
новорожденного, широко расставлен-
ные глаза. Нос может быть короткий
и курносый. Обнаруживается резкое
отставание развития зубов и челюс-
тей.
Серовато-бледные губы дают осно-
вание заподозрить тяжелую анемию.
Больные жалуются на потерю вкусо-
вых ощущений, сухость во рту, уве-
личение языка. Слизистая оболочка
полости рта сухая.
Таким образом, при гипо- и ги-
пертиреоидной формах зоба в очаге
эндемии наблюдаются изменения в
зубах и пародонте, подобные изме-
нениям при гипотиреозе и токсиче-
ском зобе.
Наиболее выраженные изменения
в зубочелюстной системе, особенно
при гипотиреоидной форме зоба, вы-
являются у детей.
15.6. Патофизиология
околощитовидных желез
Общая характеристика гормонов.
Паратгормон (паратирин) — синтези-
руется в основных клетках околощи-
товидных желез и является главным
фактором, поддерживающим в нор-
мальных пределах концентрацию Са2+
во внеклеточной жидкости. Это поли-
пептидный гормон, состоящий из
84 аминокислот линейной последова-
тельности с молекулярной массой
около 9500. Аминокислотные после-
довательности бычьего, свиного и че-
ловеческого паратгормона (ПТГ) им-
мунологически неидентичны, что
объясняется различием в 5—I0 ами-
нокислотах этих гормонов. Синтез ПТГ
происходит по общему для всех пеп-
тидных гормонов пути.
Физиологическая функция ПТГ со-
стоит в предотвращении резких коле-
баний кальция во внеклеточной жид-
кости. Стимулом к секреции служит
понижение концентрации ионов каль-
ция, причем имеет значение как ве-
личина изменения концентрации,
так и темп этих изменений. Гормон
оказывает прямое влияние на костную
ткань и почки, а также опосредован-
но, через стимуляцию синтеза каль-
цитриола, воздействует на кишечник.
Любая тенденция к гипокальциемии
в организме приводит к повышению
скорости секреции ПТГ, основной
физиологический эффект которого
заключается в повышении концентра-
ции кальция (рис. 15.2). Этот эффект
осуществляется за счет следующих
процессов:
стимуляции резорбции, т.е. повы-
шения скорости растворения мине-
рального компонента костной ткани
и увеличения потока кальция во вне-
клеточную жидкость;
усиления реабсорбции кальция в
почках, т.е. снижения почечного кли-
240
Действие паратиреоидного гормона
I I I
Костные клетки:
активация остеокластов —
усиление резорбции кост-
ной ткани
активация остеоцитов —
усиление остеолиза окру-
жающего кальцифициро-
ванного матрикса
Почки:
стимуляция образования
1,25(OH)2D3
торможение реабсорбции не-
органического фосфора и
стимуляция реабсорбции
ионов Са2+
Кишечник:
увеличение образования
Са-связывающих белков
усиление абсорбции
ионов Са2+
Увеличение поступления кальция в кровь
Рис. 15.2. Механизм повышения концентрации кальция в крови (гиперкальциемия)
рейса кальция и возвращения больше-
го количества кальция из первичной
мочи во внеклеточную жидкость;
повышения эффективности абсорб-
ции кальция в кишечнике вследствие
усиления стимуляции синтеза каль-
цитриола в почке. Быстрое изменение
содержания кальция в крови обуслов-
лено влиянием гормона на костную
ткань и в меньшей степени — на экс-
крецию кальция почкой.
В свою очередь содержание кальция
в сыворотке регулирует образование
ПТГ. Эта схема отрицательной обрат-
ной связи представляет собой один из
наиболее важных гомеостатических
механизмов тонкой регуляции концен-
трации кальция во внеклеточной жид-
кости, в силу которой повышение со-
держания ионов Са2+ угнетает секре-
цию ПТГ, а также усиливает превра-
щение его в биологически инертные
продукты деградации. При палении
уровня кальция ниже нормы секреция
гормона резко увеличивается, макси-
мально до 5 раз в сравнении с исход-
ным уровнем. Существует прямое, не
связанное с уровнем сывороточного
кальция, влияние диоксипроизводных
витамина D на секрецию ПТГ, а имен-
но угнетение его синтеза под влияни-
ем кальцитриола по принципу обрат-
ной связи.
Секреция ПТГ носит импульсив-
ный характер. Блокаторы кальциевых
каналов при воздействии на паращи-
товидные железы снижают уровень
ПТГ в условиях как in vivo, так и in
vitro. Высокий уровень внеклеточного
кальция ведет к угнетению секреции
ПТГ.
В первые минуты после введения
гормона происходит снижение уров-
ня кальция в крови и увеличение в
клетках, т.е. кальций может играть роль
вторичного посредника в действии
гормона. Последний увеличивает про-
ницаемость клеточных мембран для
кальция. Возрастание концентрации
кальция в клетках не зависит от уве-
личения цАМФ, стимулирует синтез
РНК и освобождение лизосомальных
ферментов, обусловливающих резорб-
цию. В свою очередь секреция фермен-
тов может быть обусловлена связыва-
нием внутриклеточного кальция с
контрактильными белками типа тро-
понина С. Тот же кальциевый меха-
низм запускает деление клеток. Важна
также роль кальмодулина, который
увеличивает активность фосфодиэсте-
разы, поэтому повышение внутрикле-
241
точной концентрации кальция под
влиянием ПТГ регулирует содержание
цАМФ.
На скелет паратгормон оказывает
многостороннее влияние и действует
на несколько типов клеток. Он уве-
личивает активность и количество ос-
теокластов, осуществляющих резорб-
тивную функцию, и удлиняет их жизнь.
Воздействуя на остеобласты, гормон
уменьшает их количество, тормозит
синтез РНК и коллагена, образуемо-
го этими клетками. Быстрее всего на
действие ПТГ отвечают остеоциты:
они реагируют даже на очень малые
количества гормона, что завершает-
ся резорбцией окружающего клетки
кальцифицированного матрикса. Ре-
зорбирующий эффект ПТГ качествен-
но аналогичен действию других аген-
тов: 1,25(OH)2D3, простагландина
ПГЕ и остеокластактивируюшего
фактора.
Следовательно, в отношении кост-
ной ткани ПТГ обладает тремя раз-
ными функциями: 1) контролирует
гомеостаз кальция в плазме путем уда-
ления кальция из кости с помощью
остеоцитов; 2) воздействует на число
и активность остеокластов; 3) стиму-
лирует образование костной ткани,
благодаря увеличению числа остео-
бластов.
Таким образом, эффекты ПТГ в
основном направлены на увеличение
или поддержание концентрации каль-
ция в плазме путем повышения его
поступления в кровь из костей, почек
и кишечника. Важное значение при
этом имеет адекватное потребление
солей кальция. Уменьшение поступле-
ния в организм кальция в присутствии
ПТГ стимулирует образование в поч-
ках 1,25(OH)2D3. Низкое содержание
фосфата в сыворотке оказывает ана-
логичный эффект, т.е. увеличивает
содержание в крови 1,25(OH)2D3 не-
зависимо от ПТГ. Тот же эффект ока-
зывает и высокое содержание фосфа-
та в сыворотке. Таким образом, низ-
кое содержание как кальция, так и
фосфора в сыворотке усиливает про-
дукцию 1,25(OH)2D3, который способ-
ствует абсорбции этих веществ в ки-
шечнике.
По большинству физиологических
эффектов и влиянию на органы-ми-
шени кальцитонин является антагони-
стом паратиреоидного гормона и, ча-
стично, кальпитриола.
Гипопаратиреоз. Заболевание явля-
ется следствием уменьшения продук-
ции паратгормона в результате уда-
ления части околощитовидных желез
или ослабления их деятельности при
инфекции и интоксикации. Возника-
ющая гипокальциемия может приве-
сти к тетании. Удаление околощито-
видных желез бывает случайным при
операции на щитовидной железе.
Опасность удаления околощитовидных
желез увеличивается при повторных
операциях по поводу рецидива тирео-
токсикоза или злокачественных ново-
образований.
Стойкие формы гипопаратиреоза
развиваются в результате удаления
желез, что сопровождается признака-
ми тетании. Травматизация части же-
лез, а также отек и кровоизлияние в
область желез приводят к транзитор-
ному гипопаратиреозу, и со временем
он проходит.
Склонность к тетаническим судо-
рогам вследствие повышения возбу-
димости мышц увеличивается парал-
лельно с уменьшением концентрации
ионизированного кальция в плазме
крови.
Различают острую, хроническую и
стертую формы гипопаратиреоза, про-
являющиеся в развитии паратирео-
привной тетании. Врожденная недоста-
точность околощитовидных желез про-
является в виде идиопатической фор-
мы тетании, т.е. хронической формы
242
fc гюсфа-
£• •:. низ-
u так и
й.:Т про-
й" -Лособ-
--’5 В КИ-
ческих
-чы-ми-
- ’ЗГОНИ-
- и, ча-
7явля-
’родук-
уда-
- желез
-ЧЛ при
; :ника-
7" лриве-
: шито-
- Ч\[ при
мезе.
в иных
: эрных
ирео-
- яово-
- :реоза
ч _тения
ч : нака-
- - 7Л же-
чяие в
.лтор-
’.- :енем
судо-
зэзбу-
_арал-
- - ’рации
”азме
..чую и
про-
грео-
i иэста-
- про-
фор-
- : эрмы
с чередованием скрытой стадии с обо-
стрением.
Острая форма возникает в резуль-
тате удаления железы. Она характери-
зуется развитием судорог уже через
несколько часов после операции. Су-
дороги носят тонический характер и
сопровождаются сильными болями.
В результате тонического спазма мус-
кулатура лица придает больному ха-
рактерное выражение — появляются
сардоническая улыбка, тризм жева-
тельных мышц, угол рта опускается,
брови сдвинуты, полуопущены веки.
Наиболее опасными являются су-
дороги диафрагмы и ларингоспазм,
приводящий к асфиксии.
Гиперпаратиреоз. Заболевание (син.:
генерализованная фиброзная остеоди-
строфия, болезнь Реклингаузена) воз-
никает вследствие избыточной продук-
ции паратиреоидного гормона.
Гиперпаратиреоз бывает первич-
ный и вторичный. Первичный гипер-
паратиреоз обусловлен аденомой или
гипертрофией околощитовидных же-
лез, вторичный — нарушением фос-
форно-кальциевого обмена: усилени-
ем выделения через почки минераль-
ных солей приводит к компенсатор-
ной гиперфункции околощитовидных
желез. Заболевание проявляется в двух
формах: костной и висцеральной.
При костной форме ранним призна-
ком являются боли в костях, слабость,
утомляемость. Затем постепенно разви-
вается остеопороз, который диагно-
стируется, если содержание кальция
увеличивается более чем на 30 %. Умень-
шается высота позвонков, увеличива-
ется их порозность. Фаланги пальцев на
рентгенограммах становятся «воздуш-
ными», в костях черепа видны много-
численные очаги просветления.
Весьма характерны для гиперпара-
тиреоза гигантоклеточные опухоли
(кисты), чаше вблизи эпифизов длин-
ных трубчатых костей.
Поражения костей сочетаются с
изменениями в почках, от локализо-
ванного кальциноза нефронов до тя-
желого диффузного нефрокальциноза,
и развитием картины почечнокамен-
ной болезни. В тяжелых случаях это
приводит к азотемии и уремии. Иног-
да изменения в почках являются ос-
новным проявлением гиперпаратире-
оза.
Стоматологические проявления за-
болеваний околощитовидных желез.
Гипопаратиреоз. Экспериментальный
хронический гипопаратиреоз приво-
дит к нарушению белкового и фосфор-
но-кальциевого обмена в минерализо-
ванных тканях, в том числе зубных.
Отмечается появление шероховатых
пятен на резцах у десневого края и
спонтанные переломы резцов в гипо-
плазированных участках. Наблюдается
задержка развития костей скелета: ис-
тончение росткового диска, подавле-
ние пролиферации остеобластов, за-
держка энхондрального окостенения и
репаративных процессов в костной
ткани.
Челюстные кости и особенно аль-
веолярные части менее чувствительны
к недостаточности околощитовидных
желез, чем кости опорного скелета.
В некоторых случаях развивается оча-
говый остеосклероз вследствие угне-
тения резорбции костной ткани. Ги-
попаратиреоз в детском возрасте мо-
жет привести к системной гипоплазии
постоянных зубов. При послеопераци-
онном гипопаратиреозе возможно раз-
витие парестезии слизистой оболочки
и зубов, а также одонталгии, что мо-
жет быть причиной неоправданного
удаления зубов.
Псевдогипопаратиреоз. При этой
патологии больные имеют типичное
округлое лицо с короткими, широки-
ми челюстями, эмаль зубов истонче-
на, гипоплазирована. Часто развива-
ется множественный кариес, ретенция
243
премоляров, иногда — адентия или
уменьшение размеров коронок, кор-
ни зубов укорочены с тупыми верхуш-
ками, при этом отмечается отставание
в развитии отдельных зубов и задерж-
ка прорезывания других.
Изменения в зубах при идиопати-
ческой форме гипопаратиреоза и псев-
догипопаратиреозе сходны, что объяс-
няется идентичными механизмами раз-
вития этой патологии.
Первичный гиперпаратиреоз. Болезнь
может проявляться развитием остео-
дистрофических изменений в области
лицевого черепа. При латентном тече-
нии гиперпаратиреоза наиболее ран-
ние проявления заболевания возмож-
ны в области нижней и верхней че-
люстей, височной кости. Характерны
поражения верхней и нижней челю-
стей, а также височной кости гиган-
токлеточной опухолью (остеобласто-
кластома), которая является первым
проявлением гиперпаратиреоза. При
первичном гиперпаратиреозе наблю-
дается деформация лицевого черепа,
вызванная увеличением челюстей на
фоне остеопороза лицевого скелета,
наличия кистевидных полостей. Наблю-
дается рассасывание межальвеолярных
перегородок, истончение кортикаль-
ного слоя кости. При этом заболева-
нии возможно появление локальных
симптомов: артрит височно-нижне-
челюстного сустава, невралгические
боли, многочисленные эпулиды.
15.7. Патофизиология
эндокринной функции
поджелудочной железы
Общая характеристика гормонов.
Внутрисекреторной частью поджелу-
дочной железы являются островки
Лангерганса — скопления клеток, рас-
положенные в экзокринной части же-
лезы. Островки имеют размеры около
0,3 мм и составляю! около 1,5 % объе-
ма железы; у человека их насчитыва-
ется около 1 млн. Ос гровки Лангерган-
са состоят из четырех видов клеток.
Преобладающими являются р-клетки,
составляющие 60—80 % всех островко-
вых клеток и продуцирующие гормон
инсулин. Около 20 % островковых кле-
ток представлено о-клетками, выра-
батывающими второй панкреатиче-
ский гормон — глюкагон. В островках
находятся также в небольших количе-
ствах не содержащие секреторных гра-
нул у- и 5-клетки, вырабатывающие
панкреатический гастрин.
Первостепенное значение в физио-
логических условиях и при патологии
имеет инсулин. Значение глюкагона и
тем более панкреатического гастрина
намного меньше. В последнее время
между ацинарными клетками обнару-
жена еще одна разновидность эндо-
кринных клеток, принадлежащих к так
называемой АПУД-системе и выраба-
тывающих человеческий панкреати-
ческий полипептид (пРР).
Инсулин. Инсулин представляет со-
бой простой полипептид с молекуляр-
ной массой около 6000, состоящий из
двух линейных цепей: А — с 21 ами-
нокислотой и В — с 30 аминокисло-
тами, соединенных двумя бисульфид-
ными мостиками. В цепи А есть еще
один «внешний» бисульфидный мос-
тик. Структура инсулина у различных
животных в основном совпадает. В на-
стоящее время принята точка зрения,
согласно которой вначале синтезиру-
ется одна цепь аминокислот с после-
дующим свертыванием молекулы и
образованием бисульфидных связей.
В этом процессе участвует так назы-
ваемый соединительный пептид, или
пептид С, состоящий из 33 аминокис-
лот и соединяющий цепи А и В. Пос-
ле свертывания образуется предше-
ственник инсулина, или проинсулин,
с молекулярной массой свыше 9000.
244
оъе-
ыва-
г/ган-
еток.
- етки,
вко-
/мон
кле-
:-эфа-
_;гче-
зках
шче-
гра-
-:щие
'ЗИО-
: огни
:.ча и
трина
7 эемя
'ару-
.-чдо-
.< так
. ?аба-
7-ТТИ-
7? СО-
ляр-
-- :й ИЗ
,ми-
сло-
±>ид-
еще
юс-
- ных
3 на-
; яия,
7.ЛРУ-
. сле-
ты и
. -зей.
- .13Ы-
: или
-: :<ис-
: Пос-
.лше-
-. лин,
лООО.
Биологическая активность проинсули-
на составляет примерно 10% актив-
ности инсулина. Соединительный пеп-
тид С отщепляется от инсулина в гра-
нулах р-клеток перед секрецией в
кровь и поступает в нее в количестве,
эквимолекулярном инсулину. Опреде-
ление уровня пептида С является бо-
лее надежным индикатором секреции
Р-клеток, чем определение собствен-
но инсулина, так как последний в от-
личие от С-пептида частично задержи-
вается в печени, может подвергаться
воздействию циркулирующих проти-
воинсулиновых антител и подвергаться
другим воздействиям, искажающим
истинную картину. Разъединение це-
пей А и В приводит к полной инакти-
вации инсулина.
Эффекты инсулина всегда комп-
лексны и касаются нескольких орга-
нов и тканей, оказывая свое действие
на различных метаболических и струк-
турных уровнях.
Важнейшим действием инсулина
является регуляция утилизации глю-
козы в тканях. Особенно ярко этот
эффект выражен в печени, мышцах и
жировой ткани. Некоторые ткани (го-
ловной мозг, половые железы) могут
поглощать глюкозу независимо от ин-
сулина. В инсулинзависимых тканях он
стимулирует транспорт глюкозы в
клетки, ее фосфорилирование, син-
тез из глюкозы гликогена (гликогено-
генез), образование жиров (липоге-
нез) и их депонирование в жировых
клетках, тормозит гликогенолиз, кос-
венно способствует нормальной функ-
ции цикла Кребса (через включение
ацетил-КоА).
Инсулин оказывает также важное
антилиполитическое действие, инги-
бируя в жировой ткани липазу и пре-
пятствуя ее активации другими гор-
монами (адреналином, глюкагоном).
На белковый обмен инсулин оказы-
вает анаболическое действие, способ-
ствуя транспорту аминокислот в клет-
ки и, вероятно, стимулируя синтез
РНК. Антикатаболическое действие
инсулина основано на его способно-
сти тормозить гликонеогенез из бел-
ков и аминокислот.
В целом инсулин оказывает обще-
анаболическое действие — нормаль-
ный уровень инсулина в жидкостях
тела и тканях является условием нор-
мального синтеза протеинов, липи-
дов, углеводов и нуклеиновых кислот
в большинстве клеток. Механизмы
внутриклеточного действия инсулина
комплексные. Согласно современным
взглядам существуют по крайней мере
четыре механизма реализации внутри-
клеточных эффектов инсулина:
1) активация или торможение кле-
точных ферментов;
2) активация транспорта глюкозы
и аминокислот в клетки;
3) влияние на синтез РНК и бел-
ков;
4) ингибирование клеточной аде-
нилатциклазы и понижение внутри-
клеточного цАМФ.
Каждый из этих механизмов (а ве-
роятно — и некоторые другие) отра-
жает и объясняет лишь отдельные ас-
пекты действия инсулина.
В целом, действие инсулина мож-
но резюмировать примерно следую-
щим образом: гормон связывается с
рецепторами на поверхности клеток-
мишеней (прежде всего — печени,
мышц и жировых клеток), изменяя
характеристики плазматических мемб-
ран и облегчая транспорт глюкозы
и аминокислот. Одновременно проис-
ходит ингибирование аденилатцикла-
зы плазматической мембраны и пони-
жается содержание цАМФ. При этом,
вероятно, происходит стимуляция
фосфодиэстеразы. Существуют также
научные данные в пользу того, что в
клетке образуется другой «второй по-
средник», отличающийся от цАМФ и
245
включающий в клетке анаболические
реакции; образование гликогена, бел-
ков, жиров и нуклеиновых кислот из
низкомолекулярных предшественни-
ков, не исключается также непосред-
ственное взаимодействие инсулина с
клеточными органеллами, особенно с
ядром.
Регуляция секреции инсулина про-
исходит на основе простой обратной
связи, регулирующим фактором в ко-
торой является уровень гликемии: сек-
реция инсулина повышается при ги-
пергликемии и понижается при гипо-
гликемии. При этом р-клетки являют-
ся одновременно хеморецепторами и
эффекторами. К основной регуляции
функции р-клеток присоединяется
модулирующее влияние некоторых
гормональных факторов: СТГ, гормо-
нов надпочечников — стероидов и
катехоламинов. Вероятно, в интраин-
сулярной регуляции участвуют глюка-
гон и соматостатин, а также ионы
кальция, связанные с кальмодулином.
Определенное влияние на секрецию
инсулина могут оказывать и нервные
факторы (блуждаюший нерв). Косвен-
ное участие в регуляции секреции
инсулина принимают адреналин, глю-
кагон, глюкокортикоиды и тиреоид-
ные гормоны, а соответственно, АКТГ
и ТГГ, вызывающие гипергликемию.
Предполагается, что существуют так-
же интраинсулярные регуляторные
связи между а-, р- и у-клетками, в ос-
нове которых лежит непосредственное
(не связанное с гипергликемией) сти-
мулирующее действие глюкагона на
секрецию инсулина. К другим эндоген-
ным факторам, оказывающим стиму-
лирующее воздействие на секрецию
инсулина, относятся некоторые ами-
нокислоты (особенно лейцин и арги-
нин), ионы натрия, холинергические
вещества; высокая внутриклеточная
концентрация калия блокирует секре-
цию инсулина.
Несмотря на наличие многих до-
полнительных факторов, влияющих на
секрецию инсулина, главным регуля-
тором, безусловно, служит глюкоза.
Глюкагон. Образующийся в а-клет-
ках островков Лангерганса глюкагон
представляет собой полипептид, со-
стоящий из 29 аминокислот. В крови
он циркулирует в свободной, не свя-
занной с белками форме. Метаболи-
ческая деградация глюкагона проис-
ходит в основном в печени.
Эффекты глюкагона сравнительно
просты и во многом напоминают дей-
ствие адреналина, являясь как бы зер-
кальным отображением соответству-
ющих эффектов инсулина. Глюкагон
повышает уровень глюкозы в крови,
стимулируя гликогенолиз и усиливая
процессы гликонеогенеза из амино-
кислот в печени. Он обладает также
выраженным липолитическим дей-
ствием в жировых клетках. Существен-
ное значение в регуляции гликемии
имеет его стимулирующее действие на
секрецию инсулина: косвенная сти-
муляция через гипергликемию и бы-
страя прямая стимуляция. Фиксиру-
ясь на специфических рецепторах
плазматической мембраны клеток-
мишеней, в основном печени, глю-
кагон активирует аденилатциклазу,
приводит к усилению распада глико-
гена, а также участвует в регуляции
синтеза ферментов печени. Липоли-
тическое действие глюкагона также
опосредовано аденилатциклазной си-
стемой и по механизмам подобно дру-
гим липолитическим факторам, осо-
бенно адреналину и АКТГ.
Главным регулирующим фактором
секреции глюкагона является уровень
глюкозы в крови с противоположным
по отношению к инсулину знаком.
Секреция глюкагона стимулируется
также повышением уровня аминокис-
лот. Высокая секреция инсулина, как
было указано выше, на основе мест-
246
Рис. 15.3. Схема взаимоотношений инсулина и глюкагона в регуляции гликемии:
© — стимуляция; © — торможение
ных регуляторных механизмов (в пре-
делах островков) подавляет секрецию
глюкагона. Упрощенная схема регуля-
ции секреции инсулина и глюкагона
и связей между ними приведена на
рис. 15.3.
Нарушения эндокринных функций
поджелудочной железы. Гипоинсулинизм.
Дефицит инсулина или нарушения
реализации его эффектов в клетках
(гипоинсулинизм) является основой
одного из самых частых эндокринных
расстройств — сахарного диабета, за-
болеваемость которым имеет отчетли-
вую тенденцию к возрастанию.
Этиология сахарного диабета
(устар. — сахарное мочеизнурение,
diabetes mellitus, от лат. diabetes — про-
никать сквозь, mel — мед) был в ос-
новных своих внешних проявлениях
описан в глубокой древности. Укоре-
нившееся название связано с тем, что
первоначально сущность заболевания
сводили к двум его характерным про-
явлениям: выделению значительно
повышенных количеств мочи и посто-
янному присутствию в ней сладких
веществ. Постепенно симптоматика
диабета становилась все более расши-
ренной, однако никаких реальных дан-
ных о причинах болезни и механизмах
ее развития в течение многих веков не
было. Безуспешными были, как пра-
вило, и попытки лечения диабета.
Лишь в самом конце XVIII в. впервые
встречается упоминание о поврежде-
нии при диабете поджелудочной же-
лезы и лишь спустя еще 100 лет уда-
лось получить экспериментальную мо-
дель сахарного диабета полным уда-
лением у собак поджелудочной же-
лезы. Вскоре было установлено, что
поджелудочная железа является не
только внешне-, но и внутрисекретор-
ной, и что ее эндокринная функция
осуществляется ранее обнаруженными
островками Лангерганса. В начале XX в.
из них был извлечен инсулин, вскоре
получен в кристаллическом виде и в
большинстве случаев вполне успешно
использован для лечения больных,
страдающих диабетом.
247
Сахарный диабет может быть выз-
ван первичной абсолютной инсулино-
вой недостаточностью, т. е. нарушени-
ем синтеза и секреции гормона р-клет-
ками. Причинными факторами, по-
вреждающими и даже разрушающими
р-клетки, являются хронический пан-
креатит (20—40% больных страдают
диабетом), опухоли поджелудочной
железы (признаки диабета выявляют-
ся у 8—10% больных), гемохроматоз
(30 — 80% больных, наследственное
заболевание, характеризующееся по-
вышенным всасыванием в кишечни-
ке железа и его накоплением в раз-
личных тканях, в том числе и в под-
желудочной железе).
Повреждение железы (включая ос-
тровковый аппарат) может быть выз-
вано ее кальцификацией, склерозом
сосудов, инфекционными процесса-
ми, кистами и др. Своеобразная фор-
ма нарушения способности р-клеток
адекватно отвечать на стимулирующее
действие глюкозы наблюдается при
длительной гипергликемии, приводя-
щей к снижению чувствительности
мембранных рецепторов к глюкозе и
даже к уменьшению их числа.
Важное значение придают аутоим-
мунным механизмам повреждения
р-клеток. Причиной первичной альте-
рации этих клеток являются вирусные
и другие инфекционные заболевания,
возможно — некоторые токсические
воздействия. Исходя из общих зако-
номерностей развития аутоиммунных
процессов, можно предположить, что
почти любой из упомянутых выше
повреждающих факторов приводит к
изменению антигенных свойств р-кле-
ток и включению механизма выработ-
ки аутоантител против различных кле-
точных структур, в том числе и рецеп-
торов. Возможно также, что в основе
аутоиммунного повреждения р-клеток
в некоторых случаях лежат первичные
изменения в иммунной системе.
Несомненное значение имеют на-
следственные факторы в возникнове-
нии сахарного диабета. К этим факто-
рам относятся различные варианты
генетически обусловленных наруше-
ний — уменьшение биосинтеза инсу-
лина, биосинтез инсулина ненормаль-
ного строения, с иммунологически
идентичными нормальному гормону
свойствами, но утратой значительной
части специфической активности, на-
рушения в системе аденилатциклазы
и др.
Сахарный диабет может развиться
и в тех случаях, когда р-клетки выде-
ляют нормальное количество полно-
ценного инсулина, но до клеток-ми-
шеней он доходит в дефиците. Счита-
ется, что такое явление связано с чрез-
мерной задержкой и инактивацией
инсулина в печени, образованием не-
которых белковых ингибиторов, из-
быточной продукцией «контринсу-
лярных» гормонов и выработкой ауто-
антител к иммунологически отлича-
ющемуся от нормального и даже к
нормальному инсулину, уменьшени-
ем свободной (активной) фракции
инсулина в результате слишком проч-
ной его связи с белками крови, утол-
щением базальной мембраны капил-
ляров, препятствующим выходу ин-
сулина в межклеточное пространство
и др.
Подобного рода состояния относят-
ся к внепанкреатическим (небета-кле-
точным) формам сахарного диабета.
В основе некоторых из них лежит аб-
солютная, других — относительная ин-
сулиновая недостаточность (хотя ин-
терпретация содержания этих терми-
нов бывает иногда затруднительной).
Третий вариант сахарного диабета
имеет явно периферический генез и
обусловлен снижением чувствительно-
сти тканей (клеток-мишеней) к ин-
сулину. При этом в крови имеется до-
статочное количество или даже избы-
248
т на-
но ве-
..КТО-
анты
г>шс-
нсу-
:аль-
ески
юну
ьной
. на-
лазы
ться
z ыде-
лно-
-ми-
лта-
эсз-
_ией
не-
из-
чсу-
у то-
пча-
не к
_ ани-
лин
эоч-
7ОЛ-
~пл-
ин-
лно
гят-
<ле-
'ета.
- аб-
IH-
:1Н-
МИ-
?Й).
5ета
аз и
ДТО-
-IH-
до-
5ы-
ток инсулина, р-клетки часто гипер-
трофированы, однако имеются бес-
спорные признаки диабета.
Данный вариант сахарного диабета
представляет собой разнородную груп-
пу заболеваний, в которых инсулино-
резистентность вызвана различными
рецепторными и пострецепторными
нарушениями. Нарушения могут быть
количественными и качественными.
Различают четыре группы собственно
рецепторных нарушений.
Количественные нарушения рецеп-
торов инсулина включают следующие
группы:
усиленная деградация;
нарушение биосинтеза рецептора.
Качественные нарушения рецепто-
ров инсулина подразделяют на две
группы:
нарушение фосфорилирования ре-
цептора;
ненормальная связь рецептора с
гормоном.
Кроме того, выявляются пострецеп-
торные формы, когда все процессы,
вплоть до связи инсулина с рецепто-
рами клеток-мишеней, происходят нор-
мально, но в каком-либо из внутрикле-
точных звеньев реализации гормональ-
ного эффекта (начиная с ингибирова-
ния аденилатциклазы и понижения со-
держания цАМФ) возникают наруше-
ния. Среди причин периферических ре-
цепторных и пострецепторных форм
диабета часто играет роль хроническое
переедание, приводящее к избыточной
стимуляции р-клеток и гиперинсули-
низму, длительное воздействие которо-
го приводит к снижению чувствитель-
ности тканей к инсулину в результате
убыли инсулиновых рецепторов.
Существенную роль могут играть и
генетические дефекты, приводящие к
метаболическим нарушениям, прямо
или косвенно влияющим на перифе-
рические рецепторные и пострецеп-
торные процессы.
Установлена также возможность
участия антирецепторных антител в
деградации инсулиновых рецепторов.
Предложено немало классифи-
каций диабета, в основу которых
легли различные критерии: степень и
внешние проявления нарушений, ста-
дии развития заболевания, возраст
больного, наличие жировых отложе-
ний и др.
В настоящее время принято выде-
лять два основных типа сахарного ди-
абета: тип 1 и тип 2.
Тип 1 называют также инсулинза-
висимым. Такой тип диабета возника-
ет в результате недостаточной секре-
ции инсулина р-клетками. Уровень
инсулина в крови у таких больных
после нагрузки глюкозой не повыша-
ется или увеличивается лишь незна-
чительно. Тяжелая форма сахарного
диабета 1-го типа поражает молодых
людей (ювенильный диабет) и значи-
тельно реже нетучных взрослых.
Сахарный диабет 1-го типа в на-
стоящее время рассматривается как
аутоиммунное заболевание. Он иногда
встречается в комбинации с другими
аутоиммунными эндокринными рас-
стройствами (гипертиреоз, тиреоидит
и др.). Определяющую роль играют ге-
нетические факторы.
Диабет 2-го типа называют инсулин-
независимым. В крови у таких больных
содержится нормальное или повышен-
ное количество инсулина, сохраняет-
ся реакция на гипергликемию. Данный
тип диабета обусловлен нечувствитель-
ностью клеток к инсулину и является
периферической формой гипоинсули-
низма, описанной выше.
Патогенез сахарного диа-
бета многообразен. Сахарный диабет
характеризуется многочисленными и
разнообразными метаболическими,
структурными и функциональными
нарушениями. Часть из них является
непосредственным следствием выпа-
249
дения или ослабления специфических
эффектов инсулина, другая часть воз-
никает вторично как результат свой-
ственных диабету метаболических рас-
стройств.
Кардинальным признаком всех трех
форм диабета является гипергликемия.
Вместо нормальных 0,8 —1,2 г/л со-
держание глюкозы в крови может воз-
расти до 4—5 г/л, иногда до 10 г/л.
Главной причиной гипергликемии
является уменьшение утилизации глю-
козы в тканях, ее транспорта в клет-
ки, фосфорилирования, превращения
в гликоген и депонирования в печени
и мышцах, превращения в жир, вклю-
чения в цикл трикарбоновых кислот и
пентозомонофосфатный шунт. Вторым
важным источником гипергликемии
служит глюкоза, образующаяся из бел-
ков в процессе гликонеогенеза, растор-
маживающегося при дефиците инсули-
на. Еще одной причиной гиперглике-
мии служит усиление гликогенолиза.
Второй важный признак сахарного
диабета — глюкозурия. В моче здоровых
людей глюкоза не содержится и мо-
жет появляться на короткое время
лишь после приема больших количеств
быстро всасывающихся из кишечни-
ка углеводов при интенсивной физи-
ческой нагрузке, сильном психоэмо-
циональном напряжении и некоторых
других преходящих состояниях орга-
низма, сопровождающихся гипергли-
кемией. Полная реабсорбция глюкозы
в почечных канальцах происходит,
если ее уровень в крови не превышает
1,7 —1,8 г/л; при более высоком содер-
жании возникает глюкозурия. Следова-
тельно, канальцы почек больных диа-
бетом ежедневно реабсорбируют зна-
чительно большие количества глюко-
зы по сравнению с нормой. Длитель-
ная реабсорбция чрезмерного количе-
ства глюкозы ведет к истощению их
ферментной активности. В результате
реабсорбция глюкозы может ослаблять-
ся, и при неизменном уровне гипер-
гликемии глюкозурия может нарастать.
Третий кардинальный признак диа-
бета — полиурия. В норме суточный ди-
урез составляет 1500—2000 мл, при
диабете он возрастает до 3 000 —
10000 мл и выше. Полиурия при диа-
бете носит осмотический характер.
Основной ее причиной служит гипер-
гликемия. У больного диабетом на 1 г
выделяемой глюкозы приходится от 15
до 40 мл мочи. Осмотической поли-
урии способствует также выделение
почками содержащихся при диабете в
избытке продуктов белкового обмена,
кетоновых тел, натрия и др.
Четвертый признак — гиперкепюне-
мия. В норме в крови содержится 0.02—
0,10 г/л кетоновых тел (ацетоуксус-
ной, p-гидроксимасляной кислот и
ацетона). При диабете их содержание
может повышаться до 0,3—0,4 г/л, а в
особо тяжелых случаях — до 2 г/л. Кон-
центрация кетоновых тел в крови за-
висит от их поступления из печени и
утилизации тканями. При диабете рез-
ко повышается липолиз и поступле-
ние свободных жирных кислот в пе-
чень, где они усиленно окисляются.
В процессе их окисления образуется
большое количество ацетил-КоА, ко-
торый в нормальных условиях через
несколько этапов мог бы снова пре-
вратиться в жирные кислоты или под-
вергнуться окислению в цикле лимон-
ной кислоты. Однако при дефиците
инсулина резко ослабляются липоге-
нез и окисление ацетил-КоА, который
накапливается в печени в больших ко-
личествах и превращается в кетоновые
тела.
В нормальных условиях с мочой
выделяются следовые количества ке-
тоновых тел, при диабете за сутки их
может выделиться несколько десятков
граммов. Высокая кетонурия является
признаком резкого увеличения тяже-
сти заболевания.
250
е .щер-
ит „тать.
- диа-
"Ь 3 ДИ-
' при
>0-
~ дна-
-хтер.
:пеР"
-а I г
- ?т 15
~ мн-
ение
.'.те в
:ена,
"• эне-
J2—
гус-
’ JT и
зние
а в
хон-
; за-
;-:и и
; эез-
< ~ лде-
' z пе-
- :ся.
ется
- ко-
ерез
”Ре-
-од-
:он-
: дцде
_ ?ге-
~ рый
ко-
зые
: той
- ке-
' : ИХ
"КОВ
.'ТСЯ
- тже-
Гиперазотемия, достигающая 0,5 —
0,6 г/л и более, является следствием
усиленного катаболизма белков, интен-
сивного дезаминирования аминокислот
в печени в процессе гликонеогенеза,
образования больших количеств амми-
ака, мочевины и других азотистых со-
единений и поступления их в кровь.
Увеличивается и выделение продуктов
распада белков с мочой.
В крови здоровых людей общее со-
держание липидов составляет 15,6 —
26,0 ммоль/л. При диабете оно повы-
шается до 130—260 ммоль/л и более.
Причинами гиперлипидемии являются
усиление липолиза, синтеза холесте-
рина в печени из кетоновых тел, за-
труднение утилизации жиров на пе-
риферии. Дефицит инсулина приво-
дит, в частности, к недостаточному
синтезу фермента липопротеидлипа-
зы, необходимой для нормального ме-
таболизма жиров, входящих в липо-
протеиновые комплексы. р-Липопро-
теиды и другие липопротеиды не рас-
щепляются, циркулируют в крови, а
затем откладываются в сосудистых
стенках. При диабете затруднен также
переход неэтерифицированных жир-
ных кислот в мышцы и другие ткани.
Гиперлактацидемия. Содержание
молочной кислоты в крови здоровых
людей составляет 0,08—0,13 г/л. При
сахарном диабете оно возрастает в
1,5—2 раза за счет усиленного поступ-
ления молочной кислоты в кровь из
различных органов и тканей, что свя-
зано с нарушением ресинтеза глико-
гена из лактата и затрудненным мета-
болизмом в цикле трикарбоновых кис-
лот. Наряду с гиперкетонемией повы-
шенное содержание молочной кисло-
ты способствует развитию ацидоза.
Полидипсия, или увеличенная жаж-
да, при диабете обусловлена обезво-
живанием организма вследствие поли-
урии, гиперосмии крови, а также су-
хостью слизистой оболочки полости
рта и глотки из-за недостаточности
слюноотделения.
Среди многочисленных осложнении
сахарного диабета наибольшее значе-
ние имеют диабетические макро- и
микроангиопатии, нейропатии, не-
фропатии, нарушение зрения. В ос-
нове этих нарушений лежат много-
образные расстройства углеводного,
липидного, белкового и других ви-
дов обмена.
Так, избыток глюкозы в крови мо-
жет привести к увеличению содержа-
ния углеводного компонента в глико-
протеидах и изменению их структуры,
что приводит к утолщению базальных
мембран сосудов и играет решающую
роль в развитии диабетических микро-
ангиопатий. Нарушение нормальных
путей метаболизма глюкозы может
привести к ее превращению в сахаро-
спирт — сорбит. Последний, накапли-
ваясь в тканях хрусталика и нервных
клетках, способствует развитию ката-
ракты и диабетических нейропатий.
Избыток глюкозы может вызвать
гликозилирование белков — неэнзима-
тическую связь с углеводами, приво-
дящую к нарушению их свойств (на-
пример, гликозилирование гемоглоби-
на). Нарушение белково-липидного
обмена способствует развитию макро-
ангиопатий и атеросклерозу сосудов.
Наиболее грозным осложнением
сахарного диабета являются две раз-
новидности диабетической комы —
кетонемическая и гиперосмолярная.
Гиперинсулинизм. Эта форма наруше-
ний эндокринной функции поджелу-
дочной железы встречается редко. При-
чиной выраженного гиперинсулиниз-
ма являются аденомы и карциномы
р-клеток, вырабатывающие избыток
инсулина. Эти опухоли не подчиняют-
ся механизмам обратной связи и вы-
деляют инсулин независимо от уров-
ня гликемии; часто они выделяют так-
же проинсулин.
251
Основным проявлением гиперинсу-
линизма является синдром острой ги-
погликемии, который может привести
к крайне тяжелому состоянию — ги-
погликемической коме.
Стоматологические проявления са-
харного диабета. Одним из ранних
признаков сахарного диабета являют-
ся сухость во рту, потеря нитевидных
сосочков языка и жжение слизистой
оболочки, повышенная жажда и ап-
петит. У 10% больных сахарным диа-
бетом наблюдается увеличение около-
ушных слюнных желез.
Изменения в пародонте являются
ранним симптомом сахарного диабета.
У 80—90% больных воспалительно-
дистрофические изменения в пародон-
те обнаруживаются даже при самой
легкой форме заболевания.
Между давностью и тяжестью за-
болевания сахарным диабетом и со-
стоянием тканей пародонта существует
зависимость.
Рентгенологически при сахарном
диабете выявляется диффузный остео-
пороз и атрофия альвеолярной кости
различной степени выраженности. По-
вышена вирулентность микрофлоры в
полости рта с преобладанием гингиво-
патогенных видов, особенно при тяже-
лой форме заболевания. Воспалительные
процессы в пародонте сочетаются с ак-
тивным отложением зубного камня.
В механизме развития патологиче-
ских процессов в пародонте большое
значение имеет уменьшение резистен-
тности капилляров десны, при этом
интенсивность изменений постепенно
прогрессирует с развитием заболева-
ния. В патогенезе заболеваний пародон-
та при сахарном диабете ведущее мес-
то принадлежит ангиопатии сосудов в
основном микроциркуляторного рус-
ла. Изменения сосудов заключаются в
утолщении стенки и базальной мемб-
раны, что сопровождается снижени-
ем сосудистой проницаемости.
Гистохимические исследования
слизистой оболочки межзубных сосоч-
ков у больных сахарным диабетом от-
ражают нарушения углеводного и бел-
кового обмена веществ аналогично
нарушению обмена веществ в других
органах и тканях организма.
Воспалительные процессы в паро-
донте обостряются, особенно в ста-
дии декомпенсации сахарного диа-
бета.
У 95 % больных, особенно в пожи-
лом возрасте, развивается ксеросто-
мия, при этом слизистая оболочка
вследствие понижения влажности ста-
новится матовой и восковой, язык ча-
сто гладкий с выраженной атрофией
сосочков.
Невралгия тройничного нерва мо-
жет быть одним из признаков сахар-
ного диабета.
Течение и лечение хирургической
инфекции (флегмоны, фурункулеза
и др.) у больных диабетом отличается
быстрым распространением патологи-
ческого процесса, прогрессированием
тканевых повреждений и сильными
болевыми ощущениями. Инфекцион-
ные процессы в околозубных тканях
ухудшают течение самого диабета и
могут способствовать развитию кома-
тозного состояния.
Симптомы интоксикации наблюда-
ются очень рано, когда местные про-
явления воспалительного процесса
выражены еще слабо. Определяется
отчетливая связь между уровнем саха-
ра крови и течением воспалительного
процесса.
Диабет является фактором, пред-
располагающим к развитию различно-
го рода осложнений после удаления
зуба и других поликлинических вме-
шательств. Заживление лунки проис-
ходит значительно медленнее и сопро-
вождается осложнениями.
Дети, больные сахарным диабетом,
обычно жалуются на жажду, сухость
252
- - ля
- ?ч-
эт-
' i.l-
:яо
г тих
' 70-
.7а-
- :а-
-.11-
. го-
жа
.?а-
ча-
: :ей
.. :о-
-Р-
: - -.ОЙ
.да
:7СЯ
711-
. .ем
- ДМИ
- 7Н-
ЧЯХ
:Д И
ia-
' - да-
"?о-
- - зса
- т7СЯ
. ,.\а-
. - эго
~ ’ед-
НО-
Ж-ГИЯ
г ie-
. ic-
7ЭО-
: ЭМ,
: гть
во рту, жжение слизистой оболочки
полости рта. Часто отмечается извра-
щение вкуса на соленое и кислое, что
объясняется снижением секреторной
функции слюнных желез, нарушени-
ем кислотно-основного равновесия в
полости рта и микробиоценоза.
Слизистая оболочка полости рта
легко повреждается и ее регенератор-
ные способности снижены. Интенсив-
ность поражения кариесом постоян-
ных зубов у больных детей выражена
не более, чем у здоровых.
Клинические проявления сахарно-
го диабета в полости рта детей усили-
ваются с тяжестью нарушения обмен-
ных процессов в организме.
15.8. Стоматологические
проявления нарушения
секреции половых
гормонов
Влияние кастрации. Кастрация обе-
зьян и крыс сопровождается сниже-
нием степени минерализации денти-
на. Удаление семенников и яичников
у животных приводит к развитию гин-
гивита, а затем к изменениям в око-
лозубных тканях, сопровождающим-
ся резорбцией межзубных перегоро-
док, часто происходят также измене-
ния в височно-нижнечелюстном су-
ставе.
После кастрации у детей нередко
развиваются аномалии прикуса, рост
лицевой части продолжается дольше,
чем обычно, что может привести к не-
пропорциональному развитию лица.
Гипогонадизм. Функция гонад ока-
зывает большое влияние на формиро-
вание зубочелюстной системы. При
юношеском гипогонадизме сохраня-
ются нормальные черты лица, тонкая,
мягкая, бархатистая кожа.
У евнухоидов-мужчин зубы обыч-
но резистентны к кариесу. Евнухои-
дизм обычно сопровождается замед-
лением процесса минерализации ко-
ронок постоянных зубов, а также их
прорезывания и формирования. Раз-
витие деформаций лицевого скелета
сопровождается аномалией прикуса.
Отмечается непропорциональность
развития нижней челюсти — значи-
тельный рост тела по сравнению с вос-
ходящей ветвью. Известно, что вслед-
ствие отсутствия в крови тестостеро-
на или эстрогенов зоны роста костей
остаются длительное время открыты-
ми. По-видимому, это связано с вли-
янием половых гормонов на продук-
цию гормона роста аденогипофизом.
Синдром Клайнфелтера (XXY-синд-
ром). Распространенной формой муж-
ского гипогонадизма является синдром
Клайнфелтера — тестикулярная дис-
генезия. Для этого заболевания харак-
терны высокий рост и свнухоидное
телосложение.
При стоматологическом обследова-
нии взрослых больных (18 —37 лет) с
синдромом Клайнфелтера выявляют-
ся следующие изменения: женствен-
ные черты лица, аномалии формы
коронок отдельных зубов (увеличение
размера и изменение формы боковых
резцов верхней челюсти). Наблюдает-
ся ретенция и дистония клыков верх-
ней челюсти, патологическая сгора-
емость жевательной! поверхности мо-
ляров, хронический катаральный гин-
гивит и резорбция межзубных пере-
городок.
Синдром Шерешевского — Тернера.
У детей и подростков (12—16 лет) с
синдромом Шерешевского —Тернера,
выявлены различные отклонения в
структуре лицевого черепа, выража-
ющиеся в нарушении пропорцио-
нальности его развития (уменьшение
передневерхней высоты лица, длины
верхней челюсти и переднего отдела
основания черепа). Характерно высо-
кое переднее положение височно-
253
нижнечелюстного сустава, уменьше-
ние длины тела нижней челюсти и ее
высоты в области первых моляров.
Применение анаболических стеро-
идов у детей с данной патологией спо-
собствует стимуляции роста скелета,
в том числе и лицевого, но лишь в
известных пределах. Применение эст-
рогенов для феминизации в известной
мере усугубляет нарушение развития
лицевого скелета.
Контрольные вопросы
1. Назовите причины нарушения цент-
ральной регуляции функций перифериче-
ских эндокринных желез.
2. Перечислите причины первичных
нарушений функций периферических эн-
докринных желез.
3. Назовите причины внежелезистых
форм эндокринных желез.
4. Какие типовые формы нарушений
функции аденогипофиза вы знаете?
5. Какие типовые формы нарушений
функции нейрогипофиза вам известны?
6. Расскажите о причинах развития,
формах и проявлениях гипофункции коры
надпочечников.
7. Расскажите о причинах развития,
формах и проявлениях гиперфункции
коры надпочечников.
8. Опишите формы, причины и прояв-
ления гипотиреозов.
9. Охарактеризуйте формы, причины и
проявления гипертиреозов?
ОГЛАВЛЕНИЕ
Глава 9. Патофизиология обмена
веществ (Г. В. Порядин, Л. Н. Осколок,
Г. II. Щелкунова, Р. А.Дружинина,
А. И. Воложин)....................3
9.1. Нарушения энергетического
и основного обмена................3
9.2. Голодание....................6
9.3. Нарушения белкового
обмена.......................... 12
9.4. Патофизиология углеводного
обмена...........................20
9.5. Патофизиология жирового
обмена...........................32
9.6. Нарушение обмена витаминов...45
9.7. Патофизиология водно-солевого
обмена........................52
9.8. Патофизиология кальций-
фосфорного обмена................64
Глава 10. Патофизиология кислотно-
основного состояния (А. И. Воложин,
В. А. Румянцев}...................80
10.1. Регуляция кислотно-основного
состояния.........................80
10.2. Типовые формы нарушений
кислотно-основного состояния ... 89
10.3. Нарушения кислотно-основного
состояния в полости рта..........95
Глава 11. Гипоксия (В. А. Войнов}. 104
11.1. Основные определения
и классификация гипоксических
состояний...................... 104
11.2. Этиология и патогенез отдельных
типов гипоксии................. 106
11.3. Характеристика гипоксических
состояний по различным
критериям...................... 112
11.4. Защитно-приспособительные
реакции при гипоксии........... 113
11.5. Нарушения в организме при
гипоксии....................... 115
11.6. Некоторые принципы
профилактики и терапии
гипоксических состояний......... 118
Глава 12. Патофизиология опухолевого
роста (А. В. Лихтенштейн,
А. И. Воложин)................. 120
12.1. Основные сведения,
классификация и краткие
эпидемиологические данные....... 120
12.2. Этиологические факторы
канцерогенеза.................. 123
12.3. Характерные свойства
опухолей....................... 125
12.4. Взаимоотношения опухоли
и организма.................... 126
12.5. Стадии развития опухоли... 129
12.6. Свойства опухолевых
клеток......................... 130
12.7. Молекулярные механизмы
клеточного деления............. 132
12.8. Апоптоз.................. 140
12.9. Механизмы опухолевой
трансформации.................. 141
ЧАСТЬ III
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ
И СИСТЕМ
Глава 13. Патофизиология нервной
системы (Ю. С. Свердлов) ....... 146
13.1. Общие реакции повреждения
нервной клетки.................. 146
13.2. Обшие механизмы повреждения
нервной системы................. 148
13.3. Нарушения кислотно-основного
состояния и функции мозга....... 153
13.4. Нарушения функций централь-
ной нервной системы при изме-
нениях электролитного состава
крови........................... 153
255
13.5. Нарушения функций нервной
системы при недостаточности
других органов.................. 154
13.6. Повреждения мозга,
вызываемые нарушениями
мозгового кровотока............. 155
13.7. Расстройства нервной системы,
обусловленные нарушением
миелина......................... 156
13.8. Нарушения нервных
механизмов управления
движениями...................... 159
13.9. Спинальный шок........... 166
13.10. Боль..................... 172
13.11. Некоторые специальные
болевые синдромы................ 177
13.12. Нарушения функций
вегетативной нервной
системы......................... 179
Глава 14. Патофизиология лицевой
боли (Г. Н. Крыжановский.
Ю. В. Грачев)................... 187
14.1. Тригеминальная
боль............................ 187
14.2. Темпоромандибулярная
и миофасциальная боль........... 198
14.3. Принципы лечения.........201
Глава 15. Патофизиология
эндокринной системы
(А. И. Воложин, Н. И.Лосев)....203
15.1. Общая структура эндокринной
системы........................203
15.2. Типовые формы нарушений
функции эндокринных
желез..........................206
15.3. Патофизиология гипофиза...209
15.4. Патофизиология
надпочечников..................220
15.5. Патофизиология щитовидной
железы.........................230
15.6. Патофизиология околощито-
видных желез...................240
15.7. Патофизиология эндокринной
функции поджелудочной
железы.........................244
15.8. Стоматологические проявления
нарушения секреции половых
гормонов.......................253