Text
                    Lippincott’s Pathophysiology Series
Вильям M. Кеттайл, Рональд А. Арки
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
BINOM
Publishers
патоф/^^логия и клиничсская^едицина
обсташсние историй болезней
«л

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Lippincott’s Pathophysiology Series ENDOCRINE PATHOPHYSIOLOGY William M. Kettyle, MD Assistant Clinical Professor of Medicine Harvard Medical School and Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology Associate Medical Director Medical Department Massachusetts Institute of Technology Cambridge, Massachusetts Ronald A. Arky, MD Charles S Davidson Professor of Medicine Harvard Medical School Master, Francis Weld Peabody Society Harvard Medical School Boston, Massachusetts Lippincott - Raven PUBLISHERS Philadelphia • New York
Вильям М. Кэттайл Рональд А. Арки ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ Перевод с английского под редакцией д-ра мед наук, проф Н. А. Смирнова Под общей редакцией акад Ю. В. Наточина ^BINOM 'publishers Москва Санкт-Петербург 2001
УДК 616.43 ББК 54.15 К98 Перевод с англ.: М. Г. Королева, Е. В. Кучинская Кэттайл В. М., Арки Р. А. К98 Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ.— СПб — М.. 11евский Диалект” - “Издательство БИНОМ”, 2001.— 336 с., ил. Монография является кратким современным руководством по физиологии и натофизиоло! ни эндокринной системы. В пей представлены сведения о морфологии и фу» кции передней и задней долях гипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников, эндокринной функции репродуктивных opranoi На многочисленных примерах рассмотрены методы исследования и коррекции нарушений функции органов эндокринной системы и связанных с ними клш ических проявлении В кише дань! табт ицы нормальных значении содержания гормонов и их метаболитов в биологических жидкое !ях человека Для терапевтов, врачей-эндокринологов и студентов меди щнеких учебных заведений Все права защищены. Никакая часть этой книги не может быть воспроизведена в лю- бой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотогра- фирование, магнитную запись или иные средства копирования или сохранения информации, без письменного разрешения издательства. © Published by arrangement with Lippincott- ISBN 5-7940-0053-8 (Невский Диалект) Raven Publisher's, Inc., 227 East Washington ISBN5-7989-0210-2 (Издательство БИНОМ) Square, Philadelphia PA 19106-3780 U.S.A. ISBN 0-397-51376-3 (англ.) © “Невский Диалект”, 2001
Оглавление Список сокращений.........................................................7 Предисловие редактора перевода............................................9 Предисловие..............................................................11 Введение. Проблемное обучение............................................13 Глава 1. Введение в эндокринологию.......................................15 Функции гормонов................................................15 Химическое строение гормонов....................................18 Синтез, хранение и секреция гормонов............................19 Транспорт гормонов..............................................20 Механизм действия...............................................21 Гормональные биоритмы...........................................22 Эндокринная патология...........................................23 Клиническая оценка эндокринных расстройств......................24 Лечение эндокринных расстройств.................................25 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза....................28 Гипоталамус.....................................................28 Передняя доля гипофиза..........................................31 Гормоны, влияющие на функцию щитовидной железы: гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система.......................32 Гормоны, влияющие на функцию коры надпочечников: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система..................34 Гормон роста и регулирующие его гормоны.........................36 Пролактин.......................................................37 Гонадотропины и регулирующие их гормоны.........................38 Нарушения функции гипоталамуса и передней доли гипофиза.........40 Клинические методы исследования функции и анатомии гипоталамуса и гипофиза..............................40 Глава 3. Задняя доля гипофиза...........................................62 Анатомия........................................................62 Гормоны задней доли гипофиза....................................62 Клинические методы исследования функции и анатомии задней доли гипофиза.................................67 Глава 4. Щитовидная железа..............................................79 Анатомия................................................................................................................79 Химическое строение гормонов щитовидной железы..................80 Регуляция функции щитовидной железы.............................83 Нарушения функции щитовидной железы.............................84 Клинические методы исследования функции и анатомии щитовидной железы....................................85 Глава 5. Кора надпочечников............................................ 108 Анатомия...................................................... 108 Химическое строение............................................109 Кортизол.......................................................112 Регуляция секреции кортизола.................................. 113 Альдостерон....................................................115 Андрогены надпочечников..................................... 118
6 Оглавление Обзор нарушений функции коры надпочечников...................... 118 Клинические методы исследования функции и анатомического строения коры надпочечников.....................119 Глава 6. Регуляция обмена кальция..........................................145 Паратиреоидный гормон........................................... 146 Витамин D........................................................147 Кальцитонин............................................-.........149 Всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте...................149 Экскреция кальция почками ......................................................................... 150 Кость............................................................150 Метаболизм фосфата...............................................150 Нарушения обмена кальция и фосфата...............................151 Клинические методы исследования обмена кальция...................151 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и эндокринная функция по джелудочной железы..................................................... 175 Анатомия........................................................ 176 Химическое строение........................................ 176 Регуляция метаболизма глюкозы...............................—— 177 Нарушение метаболизма глюкозы................................... 180 Физиологические основы клинических тестов оценки метаболизма глюкозы..............................................182 Глава 8. Метаболизм липидов.............................................. 213 Анатомия и биохимия..............................................213 Нарушения метаболизма липидов....................................216 Физиологическая основа используемых в клинике исследований метаболизма липидов ...................................... 217 Глава 9. Репродуктивная функция у мужчин и женщин........................225 Анатомия....................................................... 225 Гормоны репродуктивной оси.......................................231 Анатомия и физиология сексуального развития......................234 Функция гонадной оси у взрослых ............................. 238 Обзор патологии..................................................245 Физиологическая основа используемых в клинике тестов репродуктивной функции...........................................246 Глава 10. Эндокринные механизмы регуляции артериального давления..........275 Кора надпочечников...............................................276 Мозговое вещество надпочечников..................................278 Нарушения функции мозгового вещества надпочечников...............280 Физиологические основы клинических тестов для оценки эндокринных аспектов нарушений артериального давления............281 Глава 11. Комплексная эндокринология....................................................................... 295 Полигландулярные синдромы и эндокринные аспекты различных клинических состояний..................................295 Таблица нормальных значений................................................319 Указатель клинических примеров.............................................324 Предметный указатель.......................................................329
Список сокращений АДГ — антидиуретический гормон, вазопрессин зр-гсд — 3 p-гидроксил стероиддегидрогеназа HbAIc — гликозилированный гемоглобин АВП — аргинин вазопрессин АКТГ — адренокортикотропный гормон АПФ — ангиотензинпревращающий фермент ВИП — вазоактивный интестинальный полипептид ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВМК — ванилинминдальная кислота ГнРГ — гонадотропинрилизинг-гормон ГР — гормон роста гсд — гестационный сахарный диабет гспг — глобулин, связывающий половые гормоны (тестостерон-эстро- генсвязывающий глобулин) ДА — допамин дгг — дигидротестостерон ДГЭА — дегидроэпиандростерон ДИТ дийодированный тирозин ДКА — диабетический кетоацидоз ЖКТ — желудочно-кишечный тракт зтэ — заместительная терапия эстрогенами ИБС — ишемическая болезнь сердца ИЗСД — инсулинзависимый сахарный диабет имт — индекс массы тела инзсд — инсулиннезависимый сахарный диабет ист — индекс свободного тироксина истг — индекс связывания тиреоидного гормона ИФР — инсулиноподобный фактор роста комт — катехол-О-метилтрансфераза КРГ — кортикотропинрилизинг-гормон ксг — кортикостероидсвязывающий глобулин кт компьютерная томография лг — лютеинизирующий гормон ЛПВП — липопротеин высокой плотности лпл липопротеинлипаза лпнп — липопротеин низкой плотности лпонп — липопротеин очень высокой плотности ЛХАТ лецитин-холестеринацилтрансфераза МАО — моноаминоксидаза мРНК матричная РНК МРТ магнитно-резонансная томография мег — меланоцитстимулирующий гормон
8 Список сокращений МЭН НД ПКЯ ПОМК ПРЛ ПТГ ПТГБ ПТУ РФГР РНК сжк СКФ смж сс тмс ТРГ тег тег тси ФМТ ФСГ цАМФ цмв цне чпл чХГ ЯМР — множественная эндокринная неоплазия ~ несахарный диабет — поликистоз яичников — про-опиомеланокортин — пролактин — паратиреоидный гормон — ПТГ-подобный белок — пропилтиоурацил — рилизинг-фактор гормона роста — рибонуклеиновая кислота — свободная жирная кислота — скорость клубочковой фильтрации — спинномозговая жидкость — соматостатин — трийодтиронин — полимерный захват П-ТЗ — тироксин — тормозная мюллерова субстанция — тиреотропинрилизинг-гормон — тиреостимулирующий гормон, тиреотропин * — тироксинсвязывающий глобулин — тиреостимулирующий иммуноглобулин — финилэтаноламин-М-метилтрансфераза — фолликулостимулирующий гормон циклический аденозинмонофосфат — цитомегаловирус — центральная нервная система — человеческий плацентарный лактоген — человеческий хорионический гонадотропин — ядерно-магнитное резонансное исследование
Предисловие редактора перевода Новая книга из серии “Патофизиология”, представляется чрезвычайно нужной и полезной не только студентам, но и преподавателям курса эндокринологии, уже работающим в этой области врачам-практикам и всем специалистам терапевти- ческого профиля, занимающимся лечением пациентов с нарушениями функции органов внутренней секреции. “Патофизиология эндокринной системы” удачно сочетает в себе элементы справочного издания, в котором дан краткий обзор анатомии органов эндокрин- ной системы, механизмы синтеза и регуляции экскреции гормонов и их действия на клетки-мишени, и увлекательной книги, содержащей многочисленные клини- ческие примеры. Важно и то, что авторы раскрывают читателю суть диагности- ческого процесса, последовательность проведения обследования, постановки ди- агноза и обоснованность назначаемых лечебных мероприятий. Фактически, мы получили редкую в настоящее время возможность ознако- миться с клиническими лекциями, охватывающими все разделы современной эн- докринологии, в которых освещены новейшие методы диагностики, способы ле- чения и контроля эффективности проводимых терапевтических воздействий. Нет сомнения, что данная книга станет столь же популярной у врачей и сту- дентов, как и другие издания, вышедшие в этой серии. Профессор Н. А. Смирнов
Нашим студентам, прошлым, настоящим и будущим. Синди, Элизабет и Дэвиду за их поддержку, содействие, мудрость, юмор и любовь Вильям М. Кэттайл, M.D. Марии Рональд А. Арки, M.D.
Предисловие Проблема принятия решения составляет сущность клинической медицины. Тра- диционно мастерству эффективного решения клинических проблем обучали в интернатуре и клинической ординатуре. Однако в настоящее время многие ме- дицинские школы, по примеру других профессиональных школ, включают в курс доклинического образования обучающие задачи, основанные на конкретных слу- чаях из практики, с тем, чтобы развить у студентов навыки клинической аргумен- тации на более ранних этапах обучения. Наличие в учебном курсе клинического материала создает более интересную и динамическую структуру основной науч- ной программы. Новый метод обучения, предложенный Гарвардской медицинс- кой школой, строится на обсуждении клинических случаев во время консульта- тивных занятий с небольшими группами студентов. Эти консультации обычно приурочиваются к лекции и лабораторному занятию по теме обсуждения. “Патофизиология эндокринной системы” содержит некоторые сведения в форме, удобной для использования в качестве дополнительного материала и для закрепления знаний, полученных в классе. Многие клинические случаи, включенные в книгу, используются в курсе обучения в Гарвардской медицинской школе. Некоторые материалы были подготовлены в качестве эндокринологичес- кого раздела совместной программы медицинского образования Гарвардского университета и Массачусетского технологического института. Каждая глава составлена так, чтобы одновременно представить различные ас- пекты процесса обучения с использованием конкретных клинических случаев, и построена по следующему плану: • анатомия; • биохимия; • действие гормонов; • регуляция функции: • обзор патофизиологии; • необходимые исследования; • клинические случаи с обсуждением; • ключевые моменты и понятия; • избранная литература. Все истории болезни изложены в развернутой форме, и читатель видит в динами- ке все детали заболевания и лечения. В каждой главе приведены несколько случа- ев из практики для иллюстрации патофизиологии эндокринной системы. Предлагаемая книга не является всеобъемлющим справочником для эндокри- нолога. Скорее она служит клиническим путеводителем для студентов-медиков, овладевающих основами эндокринологии и искусством принятия решений с по- мощью проблемного метода обучения.
Благодарности Мы признательны нашим студентам за одобрение и поддержку, а за участие и по- мощь в создании этой книги выражаем благодарность: Марии Бачини, Кристине Коуглин и Кэри Кнутсон за административную помощь; Эрин Ие, M.D., и Рикардо Санчесу, M.D., за предоставление ренгенографических снимков; Марку Лауфграбену, M.D., и Говарду Геллеру, M.D., за рецензирование рукописи; от издательства Lippincott-Raven: Ричарду Виртерсу — инициатору проекта, Де- луа Паттерсон и Диане Эндрюс, превратившим рукопись в книгу, и Кристоферу Берку, на основании наших набросков создавшему иллюстрации. Спасибо.
Введение Проблемное обучение Разрешение проблем — интегральная часть клинической* медицины. Репутация известного врача достигается умением искусно решать проблемы диагностики и лечения своих пациентов. До недавнего времени, обучение студентов-медиков принципам решения проблем отодвигалось на период клинической ординатуры. Однако с начала 1980-х гг. ряд медицинских школ предпочли показать студенту- первокурснику проблемы реальных пациентов в процессе введения в основные научные дисциплины. Преподаватели-медики переняли опыт других профессио- нальных школ, которые рассматривают образовательный процесс шире, чем кур- сы лекций и лабораторных занятий. Этот метод обучения дает возможность раз- вить у студентов умение исследовать, работать в команде и применять свои знания и навыки при постановке диагноза и лечении больных. В 1899 г. знаменитый врач и педагог Вильям Ослер признал, что медицина слишком сложна и ни один факультет не может научить, а ни один студент не мо- жет научиться всему. Он настаивал на том, что основную часть времени, отведен- ного на лекции и запоминание студентами представленного в них материала, сле- дует отвести для самостоятельного обучения, наблюдения и рассуждения. Он настоятельно советовал преподавателям фокусировать внимание на том, “как студенты учат”, а не на том, “что они должны учить”. Привлечение к идее про- блемного обучения все большего количества преподавателей-медиков в после- днее десятилетие вызвано теми же заботами, что двигали Ослером. Сохранение новых знаний зависит от их интеграции с уже имеющимися и от их перехода в долгосрочную память. Процесс обучения, строящийся вокруг конк- ретной проблемы, побуждает студента к интегрированию вновь приобретенной информации и постоянному ее использованию при лечении пациента. Главная цель данного метода обучения — гарантировать студенту приобретение глубоких всесторонних знаний по основным научным дисциплинам и умение сохранять, извлекать из памяти, увеличивать и использовать эти знания для решения клини- ческих проблем. Вторая цель — развить способность рассуждать и аргументировать, т. е. приме- нять научный метод в оценке состояния пациента, чтобы студент мог определить, что плохо в организме больного, а затем решить, какие диагностические исследо- вания и лечебные мероприятия ему необходимы. Этот метод аналогичен методу “гипотеза-дедукция”, который применяется судьей. Обучение, нацеленное на проблему, призвано активировать интеллект студента и соединить приобрете- ние новых знаний с их использованием. Эта книга предназначена для студентов-медиков, которые намерены приме- нить принципы проблемного обучения в познании основ патофизиологии эндо- кринной системы. Крайне важно для этого понимание основных принципов ана- томии, физиологии, биохимии, генетики, иммунологии и патологии. Процесс
14 Введение. Проблемное обучение вспоминания будет успешнее, когда студент заметит явные или скрытые указа- ния на клиническую проблему, которая служила примером специфического пато- физиологического феномена. Прежние знания ассимилируются в контексте но- вой информации и должны побуждать студента к анализу вопросов, предлагаемых новой ситуацией. Исходя из этого анализа студент формулирует “последовательность обучения”, которая, в свою очередь, побуждает к поиску ис- точников, данных литературы или консультантов для получения новых знаний. Сведения, приобретенные из этих источников в попытке разрешить клиническую ситуацию, затем структурируются в памяти студента в такой форме, которая де- лает их более доступными для будущего использования. В теории образования анализ новой информации в сопоставлении со старым знанием называют сравнительной фазой процесса решения проблемы. В клини- ческой медицине она аналогична дифференциальному диагнозу. Используя индуктивный и дедуктивный методы, обучающийся ограничивает возможные ва- рианты {фаза предположения) и получает рабочий диагноз. Применяя диагности- ческие исследования и терапевтические средства, клиницист затем оценивает выбранный подход {фаза оценки). Обучение, основанное на решении проблемы, обычно проводится в небольших группах под руководством преподавателя или куратора. В качестве проблемы бе- рется реальный феномен или клинический случай, для объяснения развития ко- торого студентам предлагается отыскать механизмы или патогенетические фак- торы. “Последовательность обучения” составляется всей группой студентов, которые затем распределяют между собой отдельные ее этапы. Эта книга состав- лена таким образом, чтобы индивидуализировать процесс обучения. Для облегче- ния процесса воспроизведения знаний изложению клинической проблемы мы предпослали краткий обзор анатомических, биохимических и физиологических сведений. Книга поможет студенту проанализировать анамнез, результаты объек- тивного обследования, лабораторных данных и других наблюдений для установ- ления точного диагноза. Цели проблемного обучения • Побуждать студента к активному обучению на протяжении всей жизни. • Развивать навыки, необходимые для критического анализа проблемы. • Развивать навыки, необходимые для составления персональной програм- мы обучения. • Познакомить с многочисленными источниками информации, доступными для активного обучения, и научить ими пользоваться. • Развивать способность к логическому, систематическому сравнению новой информации с имеющимися знаниями для решения клинических проблем. • Ознакомить с методами оценки эффективности индивидуального процесса обучения. Избранная литература Bond D., Feletti G. eds. The Challenge of Problem Based Learning. London* Kogan Page. Schmidt H. G. Problem-based learning: rationale and description.^. Med Educ., 17:11-16, 1983.
Глава 1 Введение в эндокринологию Эндокринология — наука о гормонах, железах вырабатывающих их, и тканях, на которые гормоны влияют. Гормоны являются химическими посредниками, пере- дающими информацию клеткам и регулирующими разнообразные физиологи- ческие функции. Эндокринная система во многом аналогична нервной системе, и две эти системы на многих уровнях регуляции функционируют как единое целое Согласно классической модели эндокринной системы гормон, вырабатывае- мый железой внутренней секреции, выбрасывается в кровоток и связывается со специфическим рецептором на клетке или ткани-мишени. Далее гормон запуска- ет цепь реакций, приводящих к определенным изменениям функции клетки. Рас- ширенное представление об эндокринологии включает также понятие о местных действиях химических посредников на клетки, которые их выделяют (аутокрин- ные), и на соседние клетки (паракринные) (табл 1-1). Функции гормонов Эндокринные системы регулируют широкий спектр физиологических функций (табл. 1 -2). Действие ряда гормонов направлено на предупреждение острых изме- нений внутренней среды организма. Изменения баланса жидкости, артериально- го давления, содержания глюкозы или концентраций электролитов запускают гормональные системы, которые реагируют в течение минут и жизненно необхо- димы для поддержания постоянства внутренней среды организма. Процессы на- копления и использования энергии также регулируются гормонами Аккумули- рование энергии позволяет организму справляться с внезапным увеличением потребности в энергии и выживать в ситуациях, связанных с недостатком энерге- тического субстрата. ТАБЛИЦА 1 -1. Типы гормональных систем Система Описание Примеры Эндокринная Гормон выделяется железой и переносится с током крови к отдаленной ткани-мишени Гормон щитовидной железы, кортизол, половые гормоны, гормон роста Паракринная Гормон действует на близлежа- щие клетки D-клетки островков поджелудоч- ной железы влияют на выброс инсулина из В-клетки и глюка- гона из А-клетки Аутокринная Гормон действует на клетку, в которой он вырабатывается Инсулин регулирует собственную выработку в В-клетке панкреати- ческих островков
16 Глава 1. Введение в эндокринологию ТАБЛИЦА 1-2. Основные функции эндокринной системы Функция Примеры Поддержание внутренней среды Инсулин, глюкагон, кортизол, гормон роста, и регуляция продукции, утилизации гормон щитовидной железы, альдостерон, и хранения энергии антидиуретический гормон Рост и развитие Гормон роста, половые гормоны Репродукция Половые гормоны Гормоны контролируют и экспрессию генетически запрограммированной спо- собности тканей к росту и созреванию. Гормон роста, половые стероидные гормо- ны, инсулин и гормон щитовидной железы жизненно необходимы для нормаль- ного роста и развития организма. Важнейшую роль гормоны играют в процессах репродукции. Они регулируют половое развитие, продукцию и созревание гамет. Помимо этого, многие аспекты сексуального поведения мужчин и женщин контролируются эндокринной систе- мой. Интересен тот факт, что в организме мужчин и женщин присутствуют одни и те же гормоны. Половой диморфизм определяется количественными различия- ми, неодинаковостью паттернов секреции и генетических программ, а также диф- ференцировкой клеток-мишеней. Большинство гормонов обладает множественными эффектами. В качестве при- мера можно привести тестостерон: он участвует в эмбриогенезе, росте и развитии мужской мочеполовой системы, в сперматогенезе, росте волос, образовании эритро- цитов, развитии и сохранении мышц, в увеличении простаты в процессе нормально- го процесса старения и др. Хотя действие тестостерона на ткани разнообразно, все его эффекты модулируются единственным молекулярным механизмом, который сходен у всех стероидных гормонов (см. “Механизм действия” далее в этой главе). Многие важные процессы гомеостаза, в особенности те, которые необходимы для выживания, регулируются несколькими гормонами, например, поддержание баланса электролитов, артериального давления и содержания глюкозы в плазме крови. Гормональные системы, часто функционирующие по антагонистическому или двухтактному образцу, регулируют жизненно важные функции таким обра- зом, что возможна точная “настройка” контролируемого процесса и быстрая адап- тация к изменениям окружающей среды, энергетических запасов или воздей- ствию стрессорных факторов. Инсулин снижает содержание глюкозы в крови, в то время как глюкагон запускает ряд процессов, повышающих доступность глю- козы. Кортизол, гормон роста и катехоламины также активно участвуют в регуля- ции уровня глюкозы в крови. Влияние нескольких гормонов на концентрацию глюкозы в крови обеспечивает избыточность функции — “сеть безопасности” — и гарантирует поддержание постоянства внутренней среды. В некоторых процессах гормоны играют разрешающую (пермиссивную) роль. Они не относятся к запускающему или основному регулирующему фактору, но их присутствие необходимо для нормального функционирования. Гормон щитовид- ной железы и кортизол, например, не доминируют в процессе регуляции роста и развития, но требуются для завершения этих процессов. Отсутствие (или дефи- цит) гормона щитовидной железы и кортизола ведет к задержке роста. Ключевой момент в функционировании эндокринной системы — контроль вы- работки и секреции гормонов по механизму обратной связи. Петли обратной свя-
Функции гормонов 17 зи описаны практически для всех гормональных систем. Обычно эта связь имеет отрицательный характер, когда конечный продукт системы подавляет собствен- ную продукцию, но существуют примеры положительной обратной связи, когда конечный продукт стимулирует дальнейшую секрецию, усиливая работу всей си- стемы. В механизмах регуляции эндокринных систем могут участвовать катионы (например ионы кальция регулируют секрецию паратиреоидного гормона), мета- болический субстрат (глюкоза регулирует секрецию инсулина и глюкагона), ос- моляльность или объем внеклеточной жидкости (осмоляльность плазмы контро- лирует секрецию вазопрессина [АДГ] или эффективный объем крови определяет секрецию ренина и альдостерона), гормональный продукт железы (Т3 регулирует функцию щитовидной железы). Описаны сложные петли регуляции по механиз- му обратной связи с множественными входами и точками модуляции (рис. 1-1). Один из наиболее изученных механизмов обратной связи — регуляция функции щитовидной железы (рис. 1-2). Т3, метаболически активная форма тиреоидного гормона, очень точно регулирует свою собственную продукцию (см. гл. 2 и 4). Оценка клинических ситуаций в эндокринологии требует глубокого знания механизмов обратной связи и систем регуляции. Так, чтобы понять механизм не- досгаточкости гормона щитовидной железы, необходимо соотнести содержание тиреоидного гормона (тироксин [Т4]) с содержанием тиреостимулирующего гор- мона (ТСГ), контролирующего функцию щитовидной железы. Для выявления какой-либо эндокринной патологии нужна одновременная оценка изменений в паре “регулируемый параметр-регулирующий гормон”. Нарушения взаимоот- Рис. 1-1. Регуляция по механизму обратной связи. Система ‘Гипоталамус-гипофиз-железа- мишень” позволяет ЦНС регулировать функцию железььмишени с дополнительной модуляцией основной функции в нескольких точках
18 Глава 1 Введение в эндокринологию Г ипоталамус Рис. 1-2. Ршуляция функции щитовидной железы Т3, метаболически активная форма юрмона щи- товидной железы контролирует свою собственную продукцию по механизму отрицательной обрат ной связи как на гипофизарном, так и на гипоталамическом уровне ношений между гормоном и контролируемым параметром — основа эндокринных расстройств. Химическое строение гормонов Фактически все гормоны представляют собой варианты одного из двух типов хи- мических веществ, являясь либо пептидами — производными аминокислот, либо стероидами — производными холестерина В пептид-аминокислотную группу входят гормоны, образованные из одной аминокислоты (катехоламины, серото- нин и допамин), дипептиды (тироксин [Т4] и трийодтиронин [Т3]), небольшие пептиды (тиреотропин рилизинг-гормон [ТРГ]), пептиды средних размеров (ин- сулин и глюкагон) и сложные полипептиды (лютеинизирующий гормон [ЛГ] и тиреостимулирующий гормон [ТСГ]). Существуют два подкласса стероид-холестериновых гормонов: гормоны, сек- ретируемые корой надпочечников и гонадами, с интактным стероидным ядром (например, кортизол, альдостерон, эстроген, тестостерон) и гормоны с разорван- ным В-стероидным кольцом (например, витамин D и его метаболиты).
Синтез, хранение и секреция гормонов 19 Синтез, хранение и секреция гормонов Гормоны синтезируются так же, как и аналогичные им вещества в неэндокринных тканях. Эндокринные железы не обладают какими-то особенными ферментными или синтетическими свойствами; действительно, многие пептидные гормоны мо- гут вырабатываться клетками центральной нервной системы, желудочно-кишеч- ного тракта или плаценты. Однако эндокринные железы, отвечающие классичес- кому определению, обладают механизмами для продукции больших количеств гормона, способностью осуществлять преобразование гормональных предше- ственников и аппаратом для секреции гормона при поступлении соответствую- щего сигнала. Этапы синтеза полипептидных гормонов такие же как при синтезе других бел- ков. В процессе транскрипции информация передается с гена или генов, кодирую- щих процесс выработки гормона. После посттранскрипционного процессинга матричная РНК (мРНК) переносит матрицу из ядра к месту синтеза белка — на рибосомы, расположенные в цитоплазме. Белок или полипептидная молекула собирается на рибосомах, входит в эндоплазматический ретикулум и после серии посттрансляционных процессов мигрирует через аппарат Гольджи. Полипептид затем переносится в секреторную гранулу и хранится в ней до тех пор, пока не поступит соответствующий сигнал о высвобождении содержимого гранулы. Многие полипептидиые гормоны исходно продуцируются в виде больших моле- кул, которые затем постепенно укорачиваются, образуя, в конце концов, актив- ный гормон. Этот процесс активации часто происходит в секреторных гранулах до высвобождения гормона, но может протекать и после его секреции. Например, инсулин вырабатывается в виде большой молекулы-предшественника, препроин- сулина; затем расщепляется до меньшей молекулы, проинсулина, а перед высво- бождением расщепляется снова до молекулы активного гормона, инсулина. По- липептиды, находящиеся в секреторных пузырьках, высвобождаются путем экзоцитоза — слияния пузырька с плазматической мембраной и выхода содержи- мого во внеклеточное пространство. Стероидные гормоны также синтезируются в органеллах цитоплазмы. Строи- тельным материалом служит холестерин, который модифицируется в ходе после- довательных, контролируемых ферментами реакций гидроксилирования и рас- щепления различных углерод-углеродных связей и превращается в активные продукты. Тропные гормоны, стимулирующие синтез стероидных гормонов,— адренокортикотропный (АКТГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеини- зирующий (ЛГ) — воздействуют на мембрану клеток коры надпочечников или гонад. Тропный гормон активирует аденилатциклазу, вызывая повышение кон- центрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, в свою оче- редь, активирует ферменты, катализирующие образование стероидных гормонов. Стероидные гормоны обычно не хранятся в вырабатывающих их клетках, а про- ходят через клеточную мембрану и покидают ее вскоре после синтеза. Секреция гормонов может происходить в различных режимах. Многие железы секретируют небольшие количества гормона постоянно — базальный уровень сек- реции. Этот уровень может изменяться под воздействием сигналов, стимулирую- щих или подавляющих наработку и высвобождение гормона. Концентрации гор- мона в крови обычно определяются скоростью секреции, а не клиренсом или инактивацией гормона. Скорость высвобождения гормона зависит от скорости
20 Глава 1. Введение в эндокринологию его синтеза. Как правило, запасаются только небольшие количества гормона. Ги- пофиз и эндокринная часть поджелудочной железы имеют небольшой запас поли- пептидных гормонов, хранящихся в гранулах; в ответ на стимуляцию выработка гормонов возрастает. Есть лишь два, но важных исключения из концепции огра- ниченного хранения и продукции по требованию: относительно большие запасы тиреоидного гормона в щитовидной железе и витамина D в жировой ткани, кото- рые обеспечивают защиту от дефицита йода и инсоляции соответственно. Другой важный аспект работы эндокринной системы —• феномен дисфункцио- нальной атрофии железы — утрата ее функции вследствие длительного подавле- ния. Как и неработающие мышцы, нестимулируемые эндокринные железы подвер- гаются функциональной и анатомической атрофии. Такое состояние может быть результатом присутствия экзогенного гормона или автономной эндогенной избы- точной гормональной продукции. Почти во всех случаях происходит восстановле- ние функции железы. Восстановительный период может занять несколько меся- цев, во время которого отмечается гипофункция органа. Гипофункция является сигналом или стимулом, способствующим восстановлению нормальной функции. Транспорт гормонов После секреции большинство водорастворимых гормонов (гормоны пептид-ами- нокислотной группы) циркулируют в плазме в растворенном виде. Гормон щито- видной железы и менее растворимые стероидные гормоны транспортируются белками-переносчиками. Участки связывания на молекулах белков-переносчи- ков удерживают молекулы гормона в состоянии динамического равновесия с не- большим количеством свободного, или несвязанного, гормона. Транспортный бе- лок играет роль депо готового гормона. В большинстве случаев только свободный, или несвязанный, гормон входит в клетку-мишень или взаимодействует с ней. Когда несвязанный гормон входит в клетку, он замещается гормоном, высвобо- дившимся из комплекса с транспортным белком. Устанавливается новый уровень равновесия, при котором посредством контролирующего механизма обратной связи запускается секреция гормона. Альбумин и транстиретин (ранее называв- шийся преальбумином) — общие, неспецифические транспортные белки, в то вре- мя как тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и тестостерон-эстрогенсвязывающий глобулин (глобулин, свя- зывающий половые гормоны [ГСПГ]) представляют собой специфические транс- портные белки, имеющие уникальные места связывания с высокой аффинностью к транспортируемым гормонам. Скорость клиренса гормона, связанного с транспортным белком, зависит от силы связывания: чем выше аффинность, тем ниже скорость клиренса. Гормоны обычно или метаболизируются в печени, или несвязанные молекулы гормонов выводятся почками, или имеют место оба механизма клиренса. Связывающая способность большинства транспортных белков превышает физиологические концентрации гормона, который они связывают. Поэтому, когда гормоны выраба- тываются в избытке или вводятся в фармакологических дозах, количество потен- циально доступного гормона значительно. Белковые гормоны имеют относительно короткий период полусуществова- ния: от нескольких минут до часа. Помимо связывания с рецептором и выведения гормона из циркуляции, ферментные системы быстро инактивируют белковые
Механизм действия 21 гормоны, благодаря чему последние способны передавать информацию и при бы- стро меняющихся условиях. Гормон щитовидной железы и стероидные гормоны, преимущественно благодаря их связыванию с белками, имеют более длинные пе- риоды полусуществования. Важно отметить, что время воздействия гормона на ткань-мишень по длительности больше, чем время присутствия гормона в крово- токе. Длительность эффекта тиреоидного гормона, высвобождаемого в ответ на стимуляцию щитовидной железы ТСГ, на несколько дней превышает время суще- ствования пускового гормона, ТСГ. Концентрация гормонов в крови очень низка и измеряется для стероидных и тиреоидных гормонов в пико- и микромолях. Влияние гормонов на органы или ткани-мишени, несмотря на такие низкие концентрации обеспечивают несколько адаптационных механизмов. Ткани-мишени имеют специфические рецепторы, активно связывающие гормон. В большинстве случаев плотность (концентрация) этих рецепторов на основных клетках-мишенях очень высока. К тому же они обычно обладают высоким сродством к гормону и захватывают его молекулы из кровотока. Гормоны могут также доставляться к специфической мишени через систему ограниченной циркуляции. Глюкагон, например, высвобождается из под- желудочной железы в систему воротной вены и поступает к глюкагоновым рецеп- торам печени в относительно высоких концентрациях. Третьим механизмом уси- ления гормонального влияния является непосредственная диффузия гормона в близлежащие клетки — паракринный эффект. Тестостерон, вырабатываемый клетками Лейдига в яичках, в высокой концентрации присутствует в близлежащих семявыносящих канальцах, обеспечивая сперматогенез. Местное образование гормона из предшественника, или прогормона, циркулирующего в крови, также служит механизмом усиления или фокусирования действия гормона. Тироксин (Т4) дейодируется в трийодтиронин (Т3), активный гормон, в различных тканях, и в местах дейодирования имеются высокие концентрации Т3. Механизм действия Было бы неправильно утверждать, что каждый конкретный гормон имеет одну ткань-мишень. Большинство гормонов воздействуют на многие ткани прямо или опосредованно, через взаимодействие с другими гормонами. Действие большинства гормонов пептидной (аминокислотной) группы начи- нается со связывания с рецептором на наружной поверхности клеточной мембра- ны. Рецепторы представлены трансмембранными белками, имеющими внешний лиганд, или гормон-связывающий домен. Трансмембранная часть рецептора мо- жет пронизывать мембрану один или более раз, фиксируя молекулу рецептора. Внутриклеточный компонент рецептора — эффекторная часть молекулы — ини- циирует передачу сигнала (трансдукцию), когда гормон связывается с рецепто- ром. Описано большое количество способов внутриклеточной сигнализации, в том числе активация протеинкиназ, активация комплексов G-белка и открытие ионных каналов. Процесс передачи сигнала может протекать с участием вторич- ного, или внутриклеточного, посредника, такого как цАМФ. Множество внутри- клеточных процессов контролируется системами трансмембранных рецепторов. Основное место действия стероидных (холестериновых) гормонов (стероид- ньхе гормоны, витамин D) и гормона щитовидной железы — ядро клетки. Этим гормонам для пересечения плазматической или ядерной мембраны не нужен спе-
22 Глава 1. Введение в эндокринологию цифический транспортный белок. Высокоаффинные рецепторные молекулы для них расположены в ядре. С-терминальный конец белковой молекулы рецептора служит участком связывания гормона. Конфигурация центральной части рецеп- торной молекулы приспособлена для связывания с ДНК. Присутствие гормона на рецепторе приводит к модификации (подавлению или облегчению) транс- крипции гена, но в любом случае гормональный сигнал приводит к изменениям синтеза белка в клетке-мишени. Гормональные биоритмы Многие гормоны секретируются в ритмическом режиме, что вызывает значитель- ные колебания их концентрации в плазме (рис 1 -3) В течение дня концентрации варьируются, изменяясь настолько сильно, что если бы их минимальные или мак- симальные значения сохранялись достаточно продолжительное время, то это при- вело бы к развитию неблагоприятных эффектов. Например, у здорового человека концентрация кортизола на протяжении суток колеблется от 80 до 690 нмоль/л (30-250 мкг/л), но если бы максимальное значение было стабильным в течение дня, то в скором времени у него могли появиться симптомы гиперкортицизма. Аналогично, если бы весь день удерживался минимальный уровень, то возникла бы клиническая картина гипокортицизма. Существуют патологические состоя- ния, при которых содержание гормона “нормальное”, но на самом деле оно не со- ответствует потребностям организма в данное время суток или условиям окружа- ющей среды. Рис. 1*3. Дневной гормональный ри гм С 4 30 до 6 00 эпизодически секретируется АКТГ, вызывая повышение конце)i грации кор ги юла с максимумом оадю $00
Эндокринная патология 23 Ритмы гормональной секреции широко варьируются во времени и по интен- сивности. Уровни гормонов могут меняться в течение минут и часов (например, пульсирующая секреция Л Г и инсулина), на протяжении дня (циркадные колеба- ния в системе “АКТГ-кортизол”), в течение недель (менструальный цикл) или более длительных периодов времени (сезонные колебания продукции тирокси- на). Характер секреции зависит и от возраста человека, примером чего служит резкое усиление гонадотропной секреции во время сна, наблюдающееся в период полового созревания, но не характерное для пожилых людей и детей младшего возраста. Гормональные ритмы могут быть нейрогенными, связанными с воздей- ствием факторов окружающей среды или, в некоторых случаях, модулироваться самими гормонами. Эндокринная патология Большинство клинических эндокринных расстройств является результатом ги- перфункции, гипофункции или каких-либо анатомических изменений эндокрин- ной железы или ткани-мишени. В некоторых случаях, например при опухоли ги- пофиза, у одного и того же пациента задействованы все три механизма. Аденома гипофиза представляет собой анатомическую аномалию, с которой связана избы- точная выработка гормона, в то же время давление аденомы на прилежащие нор- мальные ткани приводит к гипофункции других клеток передней доли гипофиза. Синдромы эндокринной гипофункции возникают вследствие действия раз- личных механизмов. Аутоиммунное разрушение железистой ткани — наиболее распространенная причина. Инсулинзависимый сахарный диабет, первичный ги- потиреоз, первичная недостаточность надпочечников и первичный гипогонадизм связаны с наличием и воздействием аутоантител и другими деструктивными про- цессами, которые характеризуют аутоиммунные синдромы. Гранулематозные за- болевания (саркоидоз), инфекции (туберкулез), злокачественные новообразова- ния (метастатическая карцинома легкого), инфаркт (вследствие послеродового кровотечения) иногда приводят к разрушению или частичному повреждению эн- докринных органов, снижая выработку гормона и вызывая клинический синдром гипофункции. Хирургическое удаление и деструкция железы под воздействием химиотерапевтических агентов и облучения также порождают гормональную не- достаточность. Но даже этот длинный перечень не объясняет причины некоторых синдромов дефицита гормонов. Мутация гена, приводящая к изменению структуры гормона, обычно влияет на его функцию и вызывает клиническое гипофункциональное состояние. Иногда ткани-мишени не реагируют на воздействие гормона, то есть имеет место состоя- ние “гормональной резистентности”. Синдромы резистентности описаны для большого числа гормонов и обусловлены аномальными изменениями поверхнос- ти клетки и внутриклеточных рецепторов, нарушением метаболизма гормона в клетке или другими дефектами передачи сигнала, влияющими на функцию гор- мона. Резистентность к действию гормона может быть наследственной и генети- чески обусловленной (псевдогипопаратиреоз), приобретенной (инсулинрезис- тентность при ожирении) или сочетанной (диабет 2 типа). Большая часть резистентных состояний диагностируются по наличию избыточных количеств гормона в крови, потому что при недостаточности функции гормона, как правило, увеличивается его выработка. Из-за наличия этого компенсаторного механизма
24 Глава 1. Введение в эндокринологию (системы обратной связи) многие резистентные состояния не распознаются до тех пор, пока не происходит его истощение. Механизмы гиперфункциональных эндокринных состояний также разнооб- разны и в некоторых случаях остаются неясными. Циркулирующие в крови веще- ства иногда имитируют (структуру) гормона, связываются с его рецептором, ини- циируя внутриклеточную последовательность событий, которую вызывал бы истинный гормон, и приводя, таким образом, к гиперфункциональному состоя- нию. Например, чрезмерная тиреоидная активность, наблюдаемая при болезни Грейвса, обусловлена тиреостимулирующими иммуноглобулинами, которые свя- зываются с рецепторами тиреостимулирующего гормона (ТСГ) на поверхности клеток щитовидной железы и способствуют возникновению гиперфункциональ- ного состояния. Эндокринные или неэндокринные опухоли, вырабатывающие избыточные количества гормонов или гормоноподобных веществ, также могут воспроизводить клиническую картину гиперфункционального состояния. В этих ситуациях нормальный гомеостатический контроль отсутствует или нарушен. Так, при повышенном содержании паратиреоидного гормона (ПТГ) и высокой концентрации кальция в сыворотке крови очевидно, что функция паращитовид- ной железы нарушена, поскольку продукция паратиреоидного гормона соответ- ствующим образом не подавляется высокой концентрацией кальция. В этом слу- чае следует предполагать гиперплазию или неоплазию одной или нескольких паращитовидных желез. Причиной состояний, сопровождающихся избытком гормона, бывают экзогенные источники или неадекватное высвобождение синте- зированного гормона, например при тиреоидите. Вирусная инфекция или ауто- иммунное воспаление щитовидной железы иногда приводят к неадекватному высвобождению запасов тиреоидного гормона и транзиторному синдрому избыт- ка гормона щитовидной железы. Клиническая оценка эндокринных расстройств Предположение о нарушении эндокринной функции обычно возникает в ходе клинического обследования пациента. Характерные симптомы и данные физи- кального исследования часто указывают на избыток или недостаток гормона или на какую-либо анатомическую аномалию, имеющую отношение к эндокринной функции. Для окончательного диагноза необходимо тщательно сопоставить исто- рию болезни и данные физикального обследования с результатами лабораторных анализов. Определение содержания одного гормона иногда позволяет поставить диагноз, но может и ввести в заблуждение. Определение парных гормонов (напри- мер кортизол и АКТГ, Т4 и ТСГ) или аналогичных пар “гормон-контролируемый параметр” (например кальций и ПТГ) часто ведет к правильному диагнозу (рис. 1 -4). В некоторых ситуациях для точного диагноза необходимо выполнить тесты со сти- муляцией или угнетением эндокринной системы. При синдромах гормональной недостаточности требуется стимуляционный тест, при синдромах избыточной продукции гормона — тест с подавлением функции (супрессионный тест). Еще один подход к изучению функции эндокринной системы — это оценка гормональ- ной секреции или регулируемого параметра в течение определенного периода вре- мени. Сбор мочи в течение 24 ч с последующим определением содержания гормона или его метаболита дает более ценную информацию о суточной секреции гормона, чем однократное или даже серийное определение содержания гормона в крови.
Лечение эндокринных расстройств 25 Высокий • Недостаточность железы-мишени (первичный гипотиреоз) ,s Нормальный 2 Низкий • Нарушение высвобождения регулирующего гормона (гипотала- мический [3е] или гипофизарный [2*] гипотиреоз) Норма • Автономная выработка регулирующего гормона (ТСГ -секретиру- ющая аденома гипофиза) Нормальный Низкий • Автономное функционирование системы;' или железы-мишени (первичный гипертиреоз — болезнь Грейвса, токсический или многоузловой зоб) Высокий 2 ф Регулируемый параметр или гормон (Т4) Рис. 1-4. Взаимоотношения между регулирующим гормоном и регулируемым параметром. Анализ значений парных гормонов, гормона железы-мишени и регулируемого гормона или параметра дает ценную диагностическую информацию. Основные расстройства фукнции тиреоидной системы при- ведены в скобках Аналогично, процентное содержание гликозилированного гемоглобина отражает средние концентрации глюкозы в крови на протяжении предшествующих 3 мес и очень полезно для контроля за течением сахарного диабета. После выявления гормонального дисбаланса или нарушения функции эндо- кринной системы, дальнейшую информацию получают с помощью визуа- лизирующих методов исследования: ядерного сканирования, ультразвукового и рентгенологического исследования, компьютерной томографии (КТ) и маг- нитно-резонансной томографии (МРТ). Результаты должны интерпретироваться с учетом клинических и лабораторных данных. В некоторых случаях нефункци- ональные анатомические отклонения и аномалии не относятся к патологиче- ским и могут ввести в заблуждение. Лечение эндокринных расстройств При синдромах гормональной недостаточности обычно назначается заместитель- ная терапия дефицитным гормоном. Некоторые схемы гормональной замести- тельной терапии относительно просты. При недостаточности тиреоидной функ- ции синтетический гормон или гормон животного происхождения назначается перорально, один раз в день, при этом достигается полное восстановление функ- ции. Заместительная терапия инсулином более сложна по ряду причин. Посколь- ку инсулин — белковый гормон, пероральный путь введения неэффективен. Ин- сулин, подобно пищевым белкам, переваривается, и структура и функция гормона утрачиваются. Подкожное введение инсулина исключает процесс пере- варивания, и инсулин попадает в кровоток. Однако короткий период полусуще- ствования инсулина и других белковых гормонов создает дополнительные труд- ности. Частые инъекции и использование медленно высвобождающихся препаратов позволяют замещать инсулин способом, имитирующим нормальные физиологические условия. Назначаемая однократно доза тиреоидного гормона, неодинакова у разных пациентов, но ежедневная средняя доза обычно одна и та же для длительного периода времени. Тщательный контроль диабета инсулином
26 Глава 1. Введение в эндокринологию требует частого определения концентрации глюкозы в крови и коррекции каждой дозы инсулина в зависимости от ее содержания глюкозы, диеты и ожидаемых пси- хических и физических нагрузок. В некоторых случаях гипофункции требуется восполнение только конечного продукта гормональной системы, а в других ситуациях проводится заместитель- ная терапия практически всеми компонентами гормональной оси. Если недоста- точность передней доли гипофиза вызвана гипофункцией гипоталамуса, дис- функция коры надпочечников и щитовидной железы легко компенсируется с помощью пероральных препаратов гормонов желез-мишеней, кортизола и тире- оидного гормона. Замещение гормонов репродуктивной системы может прово- диться несколькими способами в зависимости от потребности пациента и вида патологии. Заместительная терапия дефицита стероидных гормонов, вырабаты- ваемых гонадами, относительно проста и восстанавливает многие элементы процесса нормального сексуального развития и функции. Для развития гонад и функции репродукции необходима заместительная терапия гонадотропными гормонами гипофиза или гипоталамическими рилизинг-факторами, что пред- ставляет собой гораздо более трудную задачу. Если у ребенка имеет место гипота- ламическая или гипофизарная недостаточность, дефицит гормона роста воспол- няют гормоном роста человека, получаемым по рекомбинантной технологии, что позволяет ребенку нормально расти. (Терапия потребует частых инъекций этого белкового гормона.) В лечении синдромов избытка гормонов обычно используют один или более из четырех основных вариантов терапии. Первый — подавление синтеза и секре- ции гормона — способствует устранению некоторых симптомов гиперфункции железы. Например, антитиреоидные препараты подавляют выработку тиреоид- ного гормона и приводят к значительному клиническому улучшению. Однако они не устраняют причину заболевания. Второй — блокировка или подавление функ- ции — осуществляется также введением препаратов. Например, спиронолактон вводят для коррекции некоторых эффектов избытка альдостерона. Третий —раз- рушение гиперактивной железы хирургическими методами или при помощи облу- чения. Иногда при этом гиперфункция сменяется гипофункцией. Но поскольку зачастую гипофункция поддается коррекции гораздо легче, этот подход вполне оправдан. Четвертый — удаление или разрушение патологически измененной части железы — способствует восстановлению нормальной функции. Например, после удаления аденомы надпочечника через несколько месяцев обычно восстанавлива- ется нормальная функция коры надпочечника. Ключевые моменты и понятия • Гормоны контролируют многие физиологические функции: - поддержание внутренней среды организма, включая накопление и утили- зацию энергии; - рост и развитие; - репродукцию. • Большая часть гормонов обладает множественными эффектами. • На большинство жизненно важных физиологических функций оказывают влияние несколько гормонов. • Гормоны относятся к одному из двух типов химических веществ: - пептид-аминокислотные молекулы, водорастворимые, с относительно коротким периодом полусуществования;
Лечение эндокринных расстройств 27 - стероид-холестериновые молекулы с более длительным периодом полу- существования, в некоторых случаях переносятся в кровотоке белками- переносчиками. • Механизмы действия гормонов: - пептид-аминокислотные гормоны обычно действуют на поверхности клет- ки, связываясь с рецепторами, сигнал от которых изменяет реакции и про- цессы, протекающие в цитоплазме, что сказывается на эффекте гормона; - стероид-холестериновые гормоны и гормон щитовидной железы оказы- вают основной эффект в ядре клетки, где они изменяют транскрипцию ДНК; это приводит к изменениям в синтезе белка, который осуществляет гормональный эффект. • Синтез и высвобождение гормонов строго контролируются и обычно под- вергаются как стимулирующим, так и подавляющим воздействиям. • Длительное подавление функции железы может привести к выраженной анатомической и функциональной атрофии. • Синдромы гормональной недостаточности: - часто являются результатом аутоиммунных или других деструктивных процессов; - могут потребовать стимуляционного теста для постановки окончательно- го диагноза; - обычно лечатся путем назначения заместительной терапии дефицитным гормоном. • Синдромы избытка гормона: - часто являются результатом воздействия аномального стимулирующего фактора или нарушения нормальной регуляции или пускового фактора секреции; - могут потребовать теста с подавлением функции (супрессионного теста) для постановки окончательного диагноза; - лечение обычно проводится препаратами, которые подавляют синтез гормона или блокируют эффект гормона, возможно хирургическое лече- ние или лучевая терапия. Избранная литература Cheatham В., Kahn С. R. Insulin action and the insulin signaling network. Endocrine Reviews, 16:117-142, 1995. Guillemin R. Peptides in the brain: the new endocrinology of the neuron. Science, 202: 390-402, 1978 (Nobel Lecture). Schally A. V. Aspects of hypothalamic regulation of the pituitary gland: its implications for the control of reproductive processes. Science, 202: 18—28, 1978 (Nobel Lecture).
Глава 2 Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Гипоталамус и гипофиз анатомически разделены и имеют различное эмбриональ- ное происхождение, но функционируют как единая интегрированная система. На протяжении большей части XX в. передняя доля гипофиза, называемая также аденогипофизом, считалась “главной железой”, которая продуцирует и секрети- рует по крайней мере семь гормонов, влияющих на многие железы-мишени и тка- ни. Начиная с 1960-х гг., в результате изучения анатомии и физиологии гипотала- муса и передней доли гипофиза стало очевидно, что передняя доля гипофиза вовсе не “главная железа”, а напротив, представляет собой железу-мишень. Гор- моны, вырабатываемые и секретируемые нейронами гипоталамуса, стимулируют или ингибируют высвобождение гормонов передней долей гипофиза. Во многих ситуациях передняя доля гипофиза может модулировать и усиливать сигналы, возникающие в гипоталамических центрах. Нейрогипофизарная система регули- рует функционирование множества органов и процессов — работу щитовидной железы и надпочечников, репродукцию, рост и развитие. Задняя доля гипофиза, несмотря на тесную анатомическую и функциональную связь с передней долей, обсуждается в гл. 3, а щитовидная железа, надпочечники и железы репродуктив- ной системы рассматриваются в главах, посвященных этим железам-мишеням. Анатомическое строение гипоталамуса и гипофиза представлено на рис. 2-1. Гипоталамус Многие нейроны гипоталамуса секретируют химические медиаторы или гормо- ны. Хотя эти молекулы способны оказывать местное действие в гипоталамусе, ос- новная их функция заключается в стимулировании или подавлении высвобожде- ния гормонов из передней доли гипофиза. Гормоны гипоталамуса подразделяются на две категории: рилизинг-гормоны, стимулирующие высвобождение определенного гормона гипофиза, и рилизинг- ингибирующие, подавляющие секрецию. Все известные гормоны гипоталамуса - полипептиды, за исключением допамина, который представляет собой модифи- цированную молекулу тирозина. Гипоталамические пептиды синтезируются как более крупные молекулы прогормонов с аминокислотными последовательностя- ми (“проводниками”), которые облегчают их перемещение в эндоплазматический ретикулум для дальнейшей обработки перед высвобождением. Синтез прогормо- нов происходит в клеточных телах гипоталамических нейронов. Молекула про- гормона расщепляется с образованием активного гормона в гранулах, которые перемещаются вниз по аксонам синтезирующих нейронов. Гормон секретируется
Ги п оталамус __29 Рис. 2-1. Анатомическое строение гипоталамуса и гипофиза. На срединном латеральном разрезе го- ловы показаны гипоталамус, передняя и задняя доли гипофиза. Гипофиз расположен в кармане кли- новидной кости, называемом турецким седлом. Ножка соединяет задний гипофиз с гипоталамусом в пульсирующем режиме в периваскулярное пространство фенестрированной ка- пиллярной системы, которая обеспечивает доставку рилизинг- или рилизингин- гибирующего гормона в переднюю долю гипофиза. Гормоны гипоталамуса и пе- редней доли гипофиза перечислены в табл. 2-1. Гипоталамус и гипофиз расположены снаружи от гематоэнцефалического ба- рьера, что позволяет им реагировать на концентрации циркулирующих в крови гормонов и других компонентов крови, а гормональным продуктам гипоталамуса и гипофиза легко попадать в кровеносную систему. Химическое строение и функции гормонов гипоталамуса приведены в табл. 2-2. Эти гормоны переносятся в переднюю долю гипофиза через сосудистую ворот- ную систему, очень напоминающую воротную систему, посредством которой до- ставляются питательные вещества, лекарственные препараты и другие молекулы от всасывающей поверхности желудочно-кишечного тракта в печень для первич- ной обработки. Капилляры гипоталамуса идут к сплетению вен, спускающемуся по гипофизарной ножке. Венозная система разветвляется, образуя еще одну сеть капилляров, обеспечивающую в клетках передней доли гипофиза относительно высокую концентрацию гипоталамических гормонов. Концентрации большин- ства гипоталамических гормонов в периферической крови очень малы. Некото-
30 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза ТАБЛИЦА 2-1. Гормоны гипоталамуса и передней доли гипофиза Гормон Аббревиатура Другие названия Тиреотропинрилизинг-гормон ТРГ Кортикотропинрилизинг-гормон КРГ Рилизинг-фактор гормона роста РФГР Гэнадотропинрилизинг-гормон ГнРГ ЛГРГ Соматостатин СС Допамин ДА ПИФ, пролактин-ингибирую- щий фактор Аргинин-вазопрессин АВП АДГ, антидиуретический гормон Тиреостимулирующий гормон ТСГ Тиреотропин Адренокортикотропный гормон АКТГ Пролактин ПРЛ Гормон роста ГР Соматотропный гормон Фолликулостимулирующий гормон ФСГ Лютеинизирующий гормон ЛГ рые рилизинг-гормоны гипоталамуса обнаружены также в других тканях — в го- ловном мозге, поджелудочной железе и желудочно-кишечном тракте. Значение этого факта пока неизвестно. Ядра гипоталамуса имеют множественные связи с расположенным выше сред- ним мозгом. Так, супраоптическое ядро, известное как супрахиазматическое ядро, служит внутренним пульсовым генератором для своеобразных внутренних часов, координирующих ритм секреции гормонов. Свет, поступающий через оптиче- скую систему, запускает механизм, посредством которого он влияет на определен- ные параметры гормональной секреции. Другие центры мозга передают информа- цию о сне, в разные фазы которого изменяется температура тела и концентрации гормона роста и кортизола (рис. 2-2). ТАБЛИЦА 2-2. Химическое строение и функция гормонов гипоталамуса Гормон Химическое строение Мишень-гормон передней доли гипофиза Стимуляторы ТРГ Трипептид КРГ Полипептид РФГР Полипептид ГнРГ Полипептид АДГ Полипептид Супрессоры СС Полипептид ДА Модифицированная аминокислота ТСГ, пролактин’ АКТГ Гормон роста ЛГ, ФСГ АКТГ1 Гормон роста Пролактин Физиологическое значение точно не известно. АКТГ, адренокортикотропный гормон; АДГ, антидиуретический гормон; КРГ кортикотропинри- лизинг-гормон; ДА, допамин; ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; РФГР, рилизинг-фак- тор гормона роста; ГнРГ, гонадотропинрилизинг-гормон; ЛГ, лютеинизирующий гормон; СС, соматостатин; ТРГ, тиреотропинрилизинг-гормон; ТСГ, тиреостимулирующий гормон.
Передняя доля гипофиза 31 Время суток (ч) Рис. 2-2. Циркадный ритм секреции гормонов гипофиза. Гормон роста (ГР) и АКТЕ также как и другие гормоны, секретируются эпизодически; на характер секреции влияют уровень активности, сон и световое воздействие Передняя доля гипофиза Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, в эмбриогенезе развивается из кар- мана Ратке. Клетки будущей передней доли гипофиза мигрируют к месту их ко- нечного расположения непосредственно под гипоталамусом. Задняя доля гипо- физа (см. гл. 3) в действительности является продолжением гипоталамуса и имеет исключительно невральное происхождение. Передняя и задняя доли ги- пофиза расположены в хорошо защищенном кармане клиновидной кости, назы- ваемом турецким седлом (см. рис. 2-1). Гипофизарная ножка, соединяющая гипо- таламус и гипофиз, проходит через мембрану — диафрагму седла. Она отделяет гипофизарную ямку от лежащего выше гипоталамуса и представляет собой складку менингеальной оболочки. Гипофиз не покрыт менингеальными оболоч- ками, но он омывается спинномозговой жидкостью (СМЖ), и гормоны передней доли гипофиза обнаруживаются в ней. Сама ножка в основном состоит из аксонов нейронов задней доли гипофиза. Вместе эти аксоны образуют структурную осно- ву для портального венозного сплетения, доставляющего гипоталамические гор- моны в переднюю долю гипофиза. Передняя и задняя доли гипофиза, располо- женные в турецком седле, окружены костной тканью, за исключением верхней части, где гипофизарная ножка и портальная система входят в седло.
32 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Непосредственно над седлом и под гипоталамусом расположен зрительный перекрест, в котором нервные волокна, идущие от назальной части сетчатки каж- дого глаза, перекрещиваются, образуя зрительные тракты. Давление опухоли ги- пофиза, развивающейся в области турецкого седла, способно вызвать дисфунк- цию зрительного перекреста и привести к нарушению периферического зрения с уменьшением его остроты в полях назальной области сетчатки. Шесть гормонов передней доли гипофиза секретируются пятью типами кле- ток (табл. 2-3), имеющими общую клетку-предшественника. Все гормоны перед- ней доли гипофиза относятся к пептидам. Л Г, ФСГ и ТСГ — гликопротеины с дву- мя пептидными цепями, альфа (а) и бета (₽). а-Субъединица у этих гормонов одинакова. Наличие относительно небольших различий в аминокислотной после- довательности Р-субъединицы приводит к тому, что функции гормонов неодина- ковы. Оба гонадотропина, ЛГ и ФСГ, секретируются одной и той же клеточной линией — гонадотрофами (см. гл. 9). Гормон роста, пролактин и адренокортикотропный гормон (АКТГ) представ- ляют собой одиночные скрученные белковые цепи. Некоторые гормоны передней доли гипофиза обладают местными эффектами, но основная их функция — это действие на специфические органы или ткани-мишени. Поскольку гормоны гипо- таламуса и передней доли гипофиза метаболизируются быстро, время их полусу- ществования в плазме относительно небольшое (менее 60 мин) Кинетика воздей- ствия на ткани-мишени, однако, может значительно варьировать, и сроки действия обычно более продолжительны. Гормоны, влияющие на функцию щитовидной железы: гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система Функция щитовидной железы (см. гл. 4) регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. ТСГ, стимулирующий синтез и высвобождение тиреоидного гормона из щитовидной железы, секретируется передней долей гипофиза в ответ на стиму- ТАБЛИЦА 2-3. Гормоны передней доли гипофиза Гормон Химическое строение Секретирующая клетка Эффект ТСГ Гликопротеин Тиреотроф Стимулирует рост и функцию щито- видной железы АКТГ Протеин Корти котроф Стимулирует рост и функцию коры надпочечников ПРЛ Протеин Лактотроф Подготавливает молочную железу к лактации, подавляет менструаль- ную функцию ГР Протеин Соматотрофы Стимулирует рост и развитие, облада- ет множественными эффектами на метаболизм ФСГ Гликопротеин Гонадотроф Стимулирует функцию половых желез ЛГ Гликопротеин Гонадотроф Стимулирует функцию половых желез АКТГ, адренокортикотропный гормон; ФСГ, фолликулостимулирующий гормон; ГР, гормон ро- ста; ЛГ, лютеинизирующий гормон; ПРЛ, пролактин; ТСГ, тиреостимулирующий гормон.
Гормоны, влияющие на функцию щитовидной железы 33 ляцию ТРГ. Обратный контроль гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси в зна- чительной степени опосредуется модуляцией тиреоидным гормоном восприим- чивости ТСГ по отношению к ТРГ (рис. 2-3). Концентрация Т3, основной актив- ной формы тиреоидного гормона, в тиреотропных клетках передней доли гипофиза регулирует синтез и секрецию ТСГ. Высокие концентрации Т3, либо поступающего непосредственно из щитовид- ной железы, либо образующегося в результате монодейодирования Тл, приводят к полному прекращению секреции ТСГ. При низких концентрациях тиреоидного гормона, обусловленных болезнью щитовидной железы или передозировкой антитиреоидных препаратов, повышается содержание ТСГ и значительно увели- чивается чувствительность тиреотропных клеток к ТРГ (рис. 2-4). Помимо моду- лирующего действия тиреоидного гормона на гипофизарном уровне, Т3 также по- давляет высвобождение ТРГ из гипоталамуса. И общая а-субъединица, и специфическая Р-субъединица молекулы ТСГ син- тезируются тиреотропом. Сборка субъединиц, в результате которой образуется Г ипоталамус Рис. 2-3. Регуляция функции щитовидной железы. Тиреоидный гормон контролирует собственную выработку посредством механизма отрицательной обратной связи как на гипоталамическом, так и на гипофизарном уровне
34 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза t Время (мин) Введение ТРГ Рис. 2-4. Модуляция секреции ТСГ. Содержание циркулирующего тиреоидного гормона модифицирует секрецию ТСГ, вызванную гипоталамическим рилизинг-фактором, ТРГ молекула активного ТСГ, происходит на гладком эндоплазматическом ретикулу- ме. Ингибирующий элемент, связывающий Т3, подавляет транскрипцию генов как а-, так и р-субъединиц ТСГ. Секреция ТСГ регулируется исключительно ко- нечным продуктом системы — Т3. ТРГ также стимулирует секрецию пролактина, однако физиологическое зна- чение этого явления пока не известно. Неясным остается и значение экстрагипо- таламической выработки ТРГ в коре головного мозга, спинном мозге, островках поджелудочной железы и желудочно-кишечном тракте. Тормоны, влияющие на функцию коры надпочечников: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система Попав в систему воротной вены, гипоталамический КРГ стимулирует высво- бождение АКТГ кортикотропами передней доли гипофиза. АКТГ, в свою оче- редь, индуцирует секрецию кортизола корой надпочечников (см. гл. 5). КРГ синтезируется в виде препрогормона в клетках паравентрикулярных ядер гипо- таламуса. Высвобождение КРГ, приводящее к увеличению уровня АКТГ и по- следующему нарастанию секреции кортизола, возникает под воздействием внут- реннего суточного ритма. Помимо этого, высвобождение КРГ и возникновение следующего за этим каскада событий может провоцироваться стрессом — как физическим, так и эмоциональным — посредством механизма, перекрывающего влияние суточного ритма (рис. 2-5). Цитокины, высвобождаемые при воспале- нии, также способны активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Кортизол, конечный продукт системы, ингибирует секрецию как КРГ, так и АКТГ.
Гормоны, влияющие на функцию коры надпочечников 35 Рис. 2-5. Регуляция функции коры надпочечников. Помимо отрицательной обратной связи, осуще- ствляемой при участии кортизола, множество дополнительных факторов контролируют секрецию АКТГ и кортизола АКТГ синтезируется и секретируется кортикотропами передней доли гипофи- за в ответ на стимуляцию КРГ, а также АВП через рецептор вазопрессина типа 1 (Vt) (см. гл. 3). Связывание КРГ-рецептора на поверхности кортикотропной клетки передней доли гипофиза активирует систему протеинкиназы, которая за- пускает синтез молекулы-предшественника АКТГ. Физиологическое значение стимуляции процесса выделения АКТГ аргинин-вазопрессином неясно и, воз- можно, не значимо при обычных повседневных условиях. Сильный стресс, осо- бенно вследствие снижения объема циркулирующей крови или кровотечения, ве- дет к увеличению выработки АВП и последующему усилению секреции АКТГ. Возникающее в результате этого увеличение секреции кортизола способствует компенсации снижения объема крови, послужившего стимулом для АВП
36 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Про-опиомеланокортин (ПОМК), предшественник молекулы АКТГ, выраба- тывается кортикотропами. Этот протеин состоит из 268 аминокислот и подвергает- ся значительным послетранскрипционным изменениям, приводящим к образова- нию активной 39-аминокислотной молекулы АКТГ и p-липопротеина, молекулы из 89 аминокислот, функциональное значение которой неизвестно. При определен- ных условиях молекула-предшественник может расщепляться на меланоцитсти- мулирующий гормон (МСГ) и Р-эндорфин. Синтез ПОМК и дальнейшеее образо- вание АКТГ ингибируются кортизолом, который подавляет транскрипцию гена ПОМК. Как и у других белковых гормонов, период полу существования АКТГ в плазме крови очень короток и измеряется минутами. АКТГ влияет на многие тка- ни, однако основной его эффект — это стимуляция выработки кортизола корой над- почечников и, при высоких концентрациях, выработки альдостерона. Гормон роста и регулирующие его гормоны Гормон роста (ГР) — пептидный гормон, состоящий из 191 аминокислоты,— игра- ет ключевую роль в процессах роста и развития организма от момента рождения до юности. Помимо стимуляции роста костей и некоторых мягких тканей, ГР мно- гообразно влияет на метаболизм. В пренатальном периоде рост и развитие не за- висят от ГР, но его воздействие на эти процессы отчетливо видно у детей с синдро- мами недостатка или избытка гормона. Избыток ГР в препубертатном периоде и до закрытия эпифизов приводит к гигантизму. После полового созревания, ког- да эпифизарные пластинки роста закрываются и прекращается удлинение костей, избыток ГР вызывает акромегалию — синдром, при котором отмечаются расши- рение костей, утолщение мягких тканей и разнообразные метаболические нару- шения. Многие метаболические эффекты ГР могут быть охарактеризованы как противодействие эффектам инсулина. В других ситуацих воздействия ГР анало- гичны эффектам инсулина. При дефиците или неэффективности ГР дети малорослые. Роль гормона роста у взрослых людей, у которых процесс роста уже завершен, окончательно не выяс- нена. Синдром недостаточности гормона у взрослых, достигших полового созре- вания, четко не установлен. Синтез и секреция данного гормона регулируются стимулирующим гормоном, рилизинг-фактором гормона роста (РФГР), и рилизинг-ингибирующим гормо- ном, соматостатином (СС) (рис. 2-6), которые действуют через систему протеин- киназы, контролирующей транскрипцию гена ГР. Помимо этого, транскрипция и высвобождение ГР ингибируются одним из продуктов его метаболизма, инсу- линоподобным фактором роста-1 (ИФР-1). Секреция ГР имеет пульсирующий характер и достигает максимума в первые несколько часов после засыпания. Физическая нагрузка, стресс — как физический, так и эмоциональный — и употребление в пищу некоторых продуктов стимулируют секрецию ГР. Попав в кровоток, ГР готов к связыванию с рецепторами ГР в печени и других тканях. В печени он стимулирует выработку ИФР-1, называемого также соматомедином С. Этот белок выделяется в кровоток и необходим для дифферен- цировки и клонального развития хондроцитов, особенно в эпифизарных ростовых пластинках. В других тканях инсулиноподобный эффект наблюдается при увели- чении потребления глюкозы и аминокислот. Помимо этого, при участии ИФР-1 ре- ализуется механизм отрицательной обратной связи секреции гормона роста.
Пролактин 37 Рис. 2-6. Регуляция секреции гормона роста Стимулирующие и ингибирующие гормоны гицотала- муса регулируют секрецию гормона роста. ГР регулирует рост посредством стимуляции выработки ИФР-1 печенью. Помимо этого, ГР оказывает множественные влияния на метаболизм Пролактин Пролактин (Г1РЛ) является белковым гормоном, химически аналогичным ГР. Он состоит из 199 аминокислот с тремя внутримолекулярными дисульфидными свя- зями. Физиологическая функция пролактина у мужчин неясна. У женщин про- лактин задействован в процессе развития грудных желез в период полового созре- вания и подготовке молочных желез к лактации после родов. Изолированно пролактин не стимулирует выработку молока; это возможно только если имеется развившаяся грудь и в присутствии эстрогена. В отличие от других гормонов передней доли гипофиза, ПРЛ находится под тоническим ингибиторным контролем своего основного регулирующего гормона, допамина (ДА). При связывании допамина с поверхностным рецептором лакто- тропных клеток секреция ПРЛ подавляется. Когда содержание допамина снижа- ется (например при грудном вскармливании) через спинальный афферентный путь, секреция пролактина возрастает (рис. 2-7). Любое нарушение выработки,
38 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Рис. 2-7. Регуляция секреции пролактина. Пролактин, в отличие ог других гормонов передней доли I ипофиза, активно секретируется, если его секреция не подавляется допамином рилизиш-ингиби- рующим фактором пролактина. Грудное вскармливание подавляет высвобождение допамина, при- водя к увеличению секреции пролактина секреции ДА или его доставки через воротную систему способствует повышению содержания ПРЛ. Эстроген облегчает выработку ПРЛ посредством эстрогенчувствительного элемента на гене ПРЛ. Высокое содержание пролактина во время беременности и низкое у женщин в постменопаузальном периоде, у детей и мужчин опосредова- ны этим эстрогенчувствительным элементом, регулирующим синтез пролактина. ТРГ и вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) также стимулируют выработку пролактина, хотя физиологическое значение этого феномена неизвест- но. Пролактин влияет на менструальную функцию, подавляя овуляцию и укора- чивая лютеиновую фазу менструального цикла. Повышенные концентрации ПРЛ приводят у некоторых женщин к олиго- и аменорее. Гонадотропины и регулирующие их гормоны Гонадотропины, ЛГ и ФСГ, названы так за их действие на женские половые желе- зы, яичники. У женщин ФСГ вызывает стимуляцию фолликула яичника и выра- ботку эстрогена; у мужчин — образование спермы. Л Г индуцирует выработку тес-
Гонадотропины и регулирующие их гормоны 39 Женщина Мужчина Рис. 2-8. Регуляция функции гонад. Секреция ЛГ и ФСГ начинается в период полового созревания и продолжается в течение взрослой жизни У мужчин выработка тестостерона и спермы регулирует- ся по классические петлям отрицательной обратной связи. У женщин действует более сложная сис- тема, включающая как положительную, так и отрицательную обратную связь и регулирующая фун- кцию яичника до наступления менопаузы, во время которой яичник перестает функционировать тостерона мужскими половыми железами, а у женщин — изменения в яичнике, приводящие к овуляции и продукции прогестерона. Как и ТСГ, ЛГ и ФСГ явля- ются гликопротеинами с одинаковой а-субъединицей. P-Субъединицы гормонов имеют небольшие, но важные различия, определяющие их функциональные осо- бенности. ТнРГ — это гипоталамический рилизинг-гормон как для ЛГ, так и для ФСГ. В течение многих лет его называли рилизинг-гормоном лютеинизирующего гор- мона, поскольку секреция ЛГ на введенную дозу ГнРГ значительно превышает ответную реакцию выделения ФСГ. ГнРГ представляет собой полипептид, состо- ящий из 10 аминокислот, который синтезируется в терминальной пластинке
40 Глава 2. Нейрозндокринология и передняя доля гипофиза гипоталамуса. Он, как и многие другие полипептидные рилизинг-гормоны, со- ставляет часть большой молекулы препрогормона предшественника (см. гл. 9). На рис. 2-8 представлена схема регуляции функции половых желез. Нарушения функции гипоталамуса и передней доли гипофиза Анатомические и функциональные аномалии гипоталамуса встречаются срав- нительно редко. Врожденные аномалии могут быть результатом неправильного развития некоторых ядер. Анатомические изменения, врожденные или приоб- ретенные (в результате опухолевого роста, хирургического вмешательства, об- лучения или травмы), могут нарушать доставку рилизингстимулирующих или рилизинг-ингибирующих гормонов в переднюю долю гипофиза. Метастатиче- ское поражение гипофизарной ямки возникает редко. Доброкачественные опу- холи различных клеточных линий передней доли гипофиза — самая частая при- чина дисфункции гипофиза. Если опухоль гипофиза способна к секреции гормона, который, как правило выделяется независимо от действия регулирую- щих факторов, что может привести к развитию клинического синдрома избытка гормона. Наиболее часто аденома, или опухоль, гипофиза секретирует пролактин. Сле- дующая по распространенности патология — это избыточная выработка гормона роста. ТСГ, ЛГ или ФСГ-гиперпродукцию отмечают крайне редко. Более распро- странена избыточная продукция а-субъединицы этих гормонов, но клинические симптомы в этом случае отсутствуют, хотя содержание а-субъединицы может служить маркером эффективности терапии. Передняя доля гипофиза расположена в строго ограниченном пространстве, вследствие чего сниженная ее активность часто сопутствует опухоли гипофиза. Гипофизарные опухоли практически всегда доброкачественные, но они способны вызывать компрессионное повреждение нормальной ткани гипофиза и прерывать связи между непораженными клетками гипофиза и портальной системой, достав- ляющей гипоталамические рилизинг-гормоны. Медленнорастущая аденома при- водит к эрозии клиновидной кости и расширению седла. Аутоиммунное воспале- ние, гранулематозная инфильтрация и другие деструктивные процессы нередко являются причинами гипофункции гипофиза. Клинические методы исследования функции и анатомии гипоталамуса и гипофиза Содержание гормонов в сыворотке крови В настоящее время отсутствуют методы измерения содержания гипоталамиче- ских рилизинг-гормонов в периферической крови, а измерение концентрации гормонов в портальной вене гипоталамуса невозможно технически (по анатомиче- ским причинам). В периферической крови можно определить все гормоны пере- дней доли гипофиза (табл. 2-4). При особых обстоятельствах измерение содержа- ния гипофизарных гормонов в крови вен передней доли гипофиза осуществляют посредством введения катетера в каменистые синусы.
Клинические методы исследования гипоталамуса и гипофиза 41 ТАБЛИЦА 2-4. Факторы, влияющие на оценку содержания гормонов передней доли гипофиза Гормон Нормальные значения Условия/ Стимуляцион- Супрессион- примечания ный тест ный тест АКТГ < 80 пг/мл в 8:00 утра Содержание в плазме Инсулин-индуци- Дексаметазон значительно варьиру- рованная гипо- ется в зависимости гликемия; вве- от времени суток и дение КРГ силы стресса ГР 2-6 нг/мл Анализ выполняется Инсулин-индуци- Тест на толерант- натощак; содержание рованная гипо- ность к глюкозе гормона зависит гликемия; физи- от стресса, уровня ческая нагрузка; активности, времени L-допа суток ЛГ 3-35 мЕ/мл1 Содержание значи- ГнРГ — тельно варьируется в зависимости от возраста, пола и фазы менструаль- ного цикла ФСГ 5-20 мЕ/мл1 Содержание значи- ГнРГ — тельно варьируется в зависимости от возраста, пола и фазы менструаль- ного цикла ТСГ 0,3-5,0 мЕ/мл Может возникнуть не- ТРГ Т3 супрессия обходимость интер- претировать концент- рацию гормона с уче- том клинических симп- томов и содержания Т4 Пролак- тин 5-25 нг/мл Концентрация ниже ТРГ — у мужчин, детей и жен- щин в постменопаузаль- ном периоде Концентрация гонадотропинов у детей в препубертатном периоде < 5 мЕ/мл, варьируется у женщин в течение менструального цикла и значительно повышается во время менопаузы (см. таблицу нормальных значений в Приложении). АКТГ, адренокортикотропный гормон; КРГ, кортикотропинрилизинг-гормон; ФСГ, фолликуло- стимулирующий гормон; ГР, гормон роста; ГнРГ, гонадотропинрилизинг-гормон; ЛГ, лютеини- зирующий гормон; ТРГ, тиреотропинрилизинг-гормон; ТСГ, тиреостимулирующий гормон. Иногда случайное измерение концентрации гормона гипофиза (особенно если □насказывается значительно повышенной) дает важную диагностическую инфор- мацию. Парные пробы — определение стимулирующего гормона и гормона желе- зы-мишени в одной и той же порции крови — предоставляют ценную клиническую информацию. Примерами таких пар являются ТСГ и Т4, ФСГ и эстрадиол, ЛГ и те-
42 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза стостерон, АКТГ и кортизол. Однако, во многих случаях, для точной оценки функ- ции гипофиза необходим стимуляционный или супрессионный тест, поскольку из- мерение концентраций этих короткодействующих, эпизодически секретируемых белковых гормонов в пробах крови, взятых случайно, может дать результаты, ха- рактерные как для синдрома недостаточности, так и избытка гормона. При подозрении на наличие гипофункции точную диагностическую информа- цию удается получить только с помощью стимуляционного теста. Тестирование основано на понимании физиологических механизмов регуляции, а также резуль- татах некоторых эмпирических наблюдений. Многие гормоны передней доли ги- пофиза являются стрессовыми, поэтому создание стрессовой ситуации, такой как индуцированная инсулином гипогликемия, целесообразно использовать при про- ведении диагностики. Если предполагается избыток гормонов, выполняется супрессионный тест. Дексаметазон, мощный глюкокортикоид (кортизолоподобный гормон), в норме подавляет секрецию АКТГ и используется для демонстрации угнетения секреции АКТГ и кортизола (см. гл. 5). Для диагностики гиперфункции щитовидной желе- зы применяют супрессионный тест с Т3, хотя в настоящее время, с внедрением в практику ультрачувствительного теста с ТСГ, к нему прибегают редко. Исследования анатомического строения Визуализирующие методы исследования Магнитно-резонансная томография (МРТ) с гадолинием дает прекрасную воз- можность визуализировать гипофиз и гипоталамус (рис. 2-9). Компьютерная то- мография во фронтальной проекции позволяет хорошо визуализировать гипофиз А 1 Б 3 Рис. 2-9. Нормальная МРТ мозга и гипофиза. (А) Боковая проекция. Стрелками отмечены перед- няя и задняя доли гипофиза. Яркий белый сигнал характерен для богатой липидами задней доли гипофиза. (Б) Фронтальная проекция. Стрелками отмечены передняя доля гипофиза, ножка и зри- тельный перекрест. 1 — передний гипофиз; 2 — задний гипофиз; 3 — сонная артерия; 4 — зрительный перекрест; 5 — ножка
Клинические методы исследования гипоталамуса и гипофиза 43 и гипоталамус. Хотя аномалию в некоторых случаях удается выявить на рентгено- граммах черепа, для клиники рентгенография обычно не слишком информативна. Исследование полей зрения Тщательно собранная история болезни и физикальное обследование могут вы- явить признаки нарушений полей зрения. Опухоль гипофиза, которая распрост- раняется выше турецкого седла и сдавливает зрительный перекрест, иногда вызы- вает феномен туннельного зрения, потерю остроты периферического зрения. Исследование полей зрения, сходное с тем, которое применяется для мониторин- га глаукомы, дает исключительно важную информацию для оценки и длительно- го контроля состояния пациентов с поражением гипофиза. Клинический пример № 1 Девочка, 14 лет, маленького роста и с задержкой полового созревания. Алисе Атертон 14 лет, но выглядит она как 10-летняя. Она на 10 см ниже своей 12-летней сестры, у которой недавно начались менструации; у Али- сы их еще не было. Практически отсутствует рост волос в подмышечных областях и на лобке и не развиваются молочные железы. Она всегда была самым маленьким ребенком в классе. Карта роста представлена на рис. 2-10. Алиса — энергичный ребенок, но во время занятий спортом быстро уста- ет. Успеваемость в школе удовлетворительная, но все же девочка учится не так хорошо, как несколько лет назад. Медицинский анамнез в про- шлом — без особенностей. Никаких лекарственных препаратов не прини- мает. При опросе выяснилось, что иногда Алису беспокоят головные боли, которые устраняются аспирином; иногда она плохо видит, что напи- сано на черной школьной доске; в течение прошлой зимы плохо переноси- ла холод; все чаще возникают запоры. Данные физикального обследования Молодая девушка, выглядящая примерно на 10 лет Основные показатели Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Волосы Гениталии Артериальное давление 100/58, пульс 58, ритмичный Поля зрения — в полном объеме, глазное дно — норма Норма. Грудь развита очень слабо Норма Норма Практически отсутствует оволосение в подмышеч- ных впадинах и на лобке Наружные гениталии — как у нормальной девочки 10 лет, вагинальное исследование показывает, что влияние эстрогенов очень слабое Лабораторные данные Тест Алиса Атертон Нормальные значения Тд 30 мкг/л 50-120 мкг/л Тэ 23% 25-35 % ТСГ 0,2 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Кортизол в 8.00 68 мкг/л 150-250 мкг/л ЛГ 0,3 мЕ/мл < 5 мЕ/мл (до полового созревания)
44 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза ФСГ 0,2 мЕ/мл Гормон роста, натощак Пролактин 0,1 нг/мл Женщины: До полового созревания: < 5 мЕ/мл До или после овуляции: 5-20 мЕ/мл Овуляторный пик: 12-40 мЕ/мл После менопаузы: > 30 мЕ/мл 2-6 нг/мл 34 нг/мл 5-25 нг/мл Клиническое обследование Алисы было начато в связи с отсутствием поло- вого развития, но существуют и другие критерии подхода к проблеме нару- шений роста и развития. Изучение ее карты роста показывает, что неодно- ДАТА ВОЗРАСТ РОСТ ВЕС КОММЕНТАРИИ МАТЬ_________________ ОТЕЦ 77 76 190 Алиса Атертон BO3PACT (ГОДЫ) ВОЗРАСТ(ГОДЫ) ; 70 30 11 -4-12—+- 62- 61 * 60- 59- 58- 57- 56“ 55 54: 53- 52 ' 51- 507 49^ 46 ' 47 46 45 44 43 42 41 - 40 39 38- 37^ 36- 35- -64 ст 160-63 ~-62 -210 80 -160 70 - 50 30- Jb 120 125 10О т 2 Рис. 2-10. Карта роста: Алиса Атертон. Несмотря на то, что вес Алисы стабильно возрастал в иреде- iax 25-го-75-го процентиля, кривая роста пересекает несколько процентильных линий В возрасте двух лет рост Алисы соответствовал 50-му процетилю, по к 14 годам оказался ниже 10-i о процентиля
Клинические примеры 45 кратно наблюдались пересечения процентильных линий. В начале жизни она находилась по росту около 50-го процентиля, а в настоящее время — ниже 10-го процентиля, в то время как показатели нормального роста ребен- ка приближены к процентильной линии, а показатели ребенка с конститу- ционально низким ростом существенно не отклоняются он нее (рис. 2-11). Физикальное исследование Алисы наглядно показывает несоответствие физических данных ее истинному возрасту. Она еще не прошла пубертат- ный период с характерным для него развитием вторичных половых призна- ков и ростовым спуртом (быстрым увеличением роста). МАТЬ_________________ ОТЕЦ ВОЗРАСТ РОСТ ВЕС ДАТА КОММЕНТАРИИ О Норма Д Конституциально низкий рост -: -135 ВОЗРАСТ(ГОДЫ) -40 -200 -190 70 -11 12-4- 13 160-63 = -62 -210 -180 -1О-= 90 -30 зо- 1CF 49-3® 48-- 47® 45-115 44--- 43-ПЗ 41-1^ 90 Рис. 2-11. Карты роста нормального ребенка и ребенка с конституционально низким ростом. Рост здорового ребенка совпадает с процентилем. Отклонение от процентиля ребенка с конституциональ- но низким статусом очень незначительное
46 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Лабораторные данные в некоторой степени проливают свет на причины данного состояния. Концентрации тиреоидного гормона (Т4) и соответ- ствующего стимулирующего гормона (ТСГ) низкие, что позволяет предпо- ложить наличие центральной гипоталамо-гипофизарной гипофункции. Содержание кортизола в 8.00 также оказалось ниже ожидаемого. Содержа- ние АКТГ не определялось. Если бы оно было повышено, можно было запо- дозрить наличие дисфункции конечного органа системы — надпочечника, и дальнейшее обследование следовало направить на выяснение причин надпочечниковой недостаточности. Низкие значения АКТГ позволили бы предполагать недостаточность функции гипоталамуса или гипофиза, но не дали бы возможности поставить окончательный диагноз, поскольку со- держание АКТГ и в норме может быть низким. Низкие концентрации ЛГ и ФСГ типичны для препубертатного периода и соответствуют кажущемуся, но не истинному возрасту (около 10 лет) Алисы. Концентрация гормона роста, измеренная натощак, также пониже- на. Хотя ни один из показателей не изменен значительно, все обнаружен- ные отклонения можно объяснить гипофункцией либо передней доли гипо- физа, либо гипоталамо-гипофизарной системы. Высокое содержание пролактина, значительно превышающее уровень, ха- рактерный для девочек препубертатного возраста с низкой концентрацией эстрогенов, предполагает либо автономную гиперпродукцию пролактина, либо разобщение лактотропов передней доли гипофиза от допамина, гипо- таламического рилизинг-ингибирующего гормона пролактина. Следова- тельно, причина обнаруженных изменений — либо нарушение доставки до- памина, либо растущая опухоль гипофиза. Дополнительные исследования Поля зрения Ультразвуковое исследо- вание малого таза Рентгенография черепа МРТ головного мозга Норма Матка и яичники как у нормальной 10-летней девочки Кальцифицированное образование над турецким седлом Частично кистозное, кальцифицированное образова- ние над турецким седлом (рис. 2-12) Ультразвуковое исследование малого таза подтвердило, что первичные поло- вые признаки нормальны. Если бы не было симптомов гипоталамической/ гипофизарной дисфункции, пришлось бы рассмотреть другие возможные причины отсутствия полового созревания, в том числе синдром Тернера (Х0). Кальцифицированное образование над турецким седлом способно нарушить механизм доставки гипоталамических гормонов в переднюю долю гипофиза. Локализация и внешний вид этого образования, а также обусловленные им эндокринные нарушения характерны для краниофарингиомы. Медленно ра- стущие остатки ткани кармана Ратке во время эмбрионального периода миг- рируют выше передней части турецкого седла и далее в гипоталамус. Здесь они разрастаются и иногда становятся причиной нарушения доставки рили- зинг- и рилизинг-ингибирующих факторов в переднюю долю гипофиза. Вскоре после обследования Алисе была проведена транссфеноидальная декомпрессия образования, локализованного над турецким седлом. Па-
Клинические примеры 47 Рис. 2-12. МРТ головного мозга: Алиса Атертон. (А) Боковая проекция. Больших размеров образо- вание в турецком седле, распространяющееся в область над седлом. (Б) Фронтальная проекция Отчетливо видно распространение образования в область над турецким седлом зуха клиновидной кости, расположенная непосредственно под седлом, отграничена от гипофизарной ямки тонким костным слоем. Через крышу ротовой полости обеспечивается относительно простой доступ к сфенои- дальному синусу. Через этот доступ зонд был введен в образование и выполнена его деком- прессия — удалено несколько миллилитров густой черной жидкости. Хи- рургическое удаление кистозного образования крайне затруднено, по-
48 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза скольку сопряжено с опасностью серьезного повреждения близлежащих структур. После декомпрессии была начата лучевая терапия с целью разрушения эпителиальных клеток, выстилающих кистозное образование, и предотв- ращения дальнейшего роста и увеличения размеров кисты. Во время опе- рации и облучения Алисе проводили заместительную стероидную тера- пию, которая должна была компенсировать стресс, вызванный этими манипуляциями. Предполагалось, что ее организм не в состоянии реаги- ровать на стресс от операции и облучения нормальным повышением вы- работки кортизола, как это должно быть при функционально интактном состоянии гипоталамо-гипофизарной системы. Лучевая терапия осложнилась развитием гидроцефалии. Латеральные желудочки расширились за счет отека, вызванного облучением, что при- вело к формированию стеноза водопровода. Несмотря на это осложнение, Алиса хорошо переносила лечение. Спустя 6 мес после лучевой терапии экзогенные стероиды были полностью отменены, и девочка выросла почти на 5 см. Помимо этого, у нее появились признаки начинающегося полового созревания. Через 2 года после операции и лучевой терапии Алиса вырос- ла еще на 7,5 см, догнав свою младшую сестру. Сейчас у нее нормально развитая грудь и регулярный менструальный цикл. Лабораторные показа- тели, в том числе содержание пролактина, нормализовались. Улучшились переносимость холода и успеваемость в школе, исчезли за- поры. Она не принимает никаких лекарственных препаратов и чувствует себя хорошо. Через 6 мес планируется контрольное МРТ-исследование. Устранение проблем, связанных с данной клинической ситуацией без на- значения постоянной гормональной заместительной терапии демонстриру- ет важность наличия портальной связи между гипоталамусом и передней долей гипофиза. Успешное лечение обеспечило доставку гипоталамиче- ских факторов в переднюю долю гипофиза. Клинический пример № 2 Галакторея и аменорея у 34-летней женщины. В течение первых 8 лет совместной жизни Дженис и Арнольд Дауд боль- ше всего заботились о контрацепции. Они хотели иметь детей, но учеба, работа и финансовые обстоятельства вынудили их отложить вопрос о ре- бенке до 30-35 лет. Сейчас им по 34 года, и оба они здоровы. Девять меся- цев назад Дженис перестала пользоваться гормональными контрацепти- вами, которые она принимала с 20 лет. У нее один раз была менструация вскоре после прекращения приема контрацептивов, и несколько месяцев назад один или два раза были скудные кровянистые выделения из влага- лища. Супруги имеют 3-4 половых акта в неделю*, не пользуются никаки- ми противозачаточными средствами, но до сих пор Дженис не забереме- нела. Дженис никогда не была беременна (роды — 0). Менструации начались примерно в 11 лет, и после нескольких лет нерегулярных менструаций установился регулярный цикл, который сохранялся с 16 до 20 лет, когда она начала принимать контрацептивы. Медицинский анамнез без особен-
Клинические примеры 49 ностей, Дженис не принимает никаких лекарственных препаратов и не употребляет наркотики. Ее вес стабилен, она считает, что весит на 2- 2,5 кг больше, чем нужно. Один-два раза в неделю посещает гимнасти- ческий зал для занятия аэробикой. Данные физикального обследования Внешне здоровая, хорошо упитанная женщина. Основные показатели Артериальное давление 110/68 мм рт. ст., пульс 78 Рост 160 см Вес 60 кг Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Молочные железы Органы малого таза Норма Дыхание чистое Норма Норма Образований нет, но при надавливании выявляется галакторея Нормально развитые наружные гениталии, влагали- ще и шейка матки в норме, бимануальное исследо- вание — норма Лабораторные данные Тест Дженис Дауд Нормальные значения Клинический Норма Норма анализ крови Биохимический Норма Норма анализ крови1 т4 68 мкг/л 50-120 мкг/л ТСГ 0,8 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Пролактин 94,5 нг/мл 5-25 нг/мл ФСГ 6,8 мЕ/мл Женщины: чХГ — бета- Отрицательный До полового созревания: < 5 мЕ/мл До или после овуляции: 5-20 мЕ/мл Овуляторный пик: 12-40 мЕ/мл После менопаузы: > 30 мЕ/мл Отрицательный при отсутствии беременности субъединица Положительный во время беременности 1 Включает определение содержания глюкозы, оценку функции печени, почек и концен- трации кальция. Медицинский анамнез Арнольда Дауда, его физикальные данные и ана- лиз спермы — без патологии. После прекращения приема гормональных контрацептивов менструаль- ный цикл восстанавливается в течение нескольких месяцев. Однако если аменорея сохраняется более 3-4 мес, необходимо обследование. Должна быть исключена беременность (хотя в данной ситуации она маловероятна). Отрицательный тест на Р-субъединицу чХГ (см. гл. 9) указывает на то, что беременность у Дженис крайне маловероятна. Галакторея, выделение мо- лока, не связанное с недавней беременностью или кормлением грудью,— важный клинический признак, позволяющий заподозрить наличие гипер- пролактинемии. Лабораторные тесты это подтверждают. Сочетание галак - тореи и аменореи, хотя и не всегда, но часто наблюдается у пациенток с из- бытком пролактина. При приеме многих препаратов, как медицинских, так
I лава неироэндокринология и передняя доля гипофиза и запрещенных, повышается уровень пролактина. Препараты группы фено- тиазина, истощающие запасы допамина, в наибольшей степени этому спо- собствуют. Истощение запасов допамина под влиянием лекарственных препаратов ведет к ослаблению подавления синтеза пролактина, что в свою очередь сопровождается гиперпролактинемией. Поскольку пациентка не принимает никаких лекарственных препаратов и наркотиков, то следует искать иные причины гиперпролактинемии. После анализа имеющихся данных была назначена МРТ головного мозга, которая выявила правостороннюю аденому гипофиза размером 4 мм (рис. 2-13). В остальном МРТ — без патологии. Врач-гинеколог изучил имеющуюся информацию и объяснил Дженис и ее мужу, что у нее обнаружена пролактинома. Небольшая группа пролактин- секретирующих клеток вырабатывает избыточное количество гормона, что приводит к повышению его содержания в крови, вызывая галакторею и аменорею. Гинеколог рекомендовал лечение бромокриптином, агонис- том допамина, подавляющим секрецию пролактина. При успешном лече- нии будет снижаться концентрация пролактина и, вполне вероятно, умень- шаться размеры аденомы. Снижение уровня пролактина должно устранить галакторею, восстановить регулярные овуляторные менструальные циклы и, возможно, привести к наступлению беременности. Бромокриптин используют для снижения содержания пролактина и уменьше- ния размеров восприимчивых к его действию гипофизарных аденом, что обыч- но сопровождается восстановлением овуляторных менструальных циклов. Дженис принимала бромокриптин каждый вечер в течение 2 мес, у нее два раза были менструации, и исчезла галакторея. Содержание пролакти- на в крови снизилось до 23 нг/мл. Единственными побочными эффектами от приема препарата были легкие головные боли и заложенность носа. Гинеколог объяснил, что во время нормальной беременности размеры ги- пофиза увеличиваются примерно в полтора раза, и это увеличение в зна- чительной степени связано с популяцией лактотропов в передней доле ги- пофиза. Концентрация пролактина существенно возрастает во время нормальной беременности, возможно, из-за эффекта, который эстрогены в больших дозах оказывают на его синтез и секрецию. Гинеколог считает, что Дженис может попытаться забеременеть, и реко- мендует прекратить прием бромокриптина, как только ей покажется, что она беременна. Бромокриптин оказывает выраженный эффект при лечении состояний, связанных с повышенным содержанием пролактина. Если бы аденома имела большие размеры (> 1 см), пациентке было бы рекомендовано хирур- гическое лечение или более длительный курс приема бромокриптина до планирования беременности. Пролактинсекретирующие аденомы и нор- мальные лактотропы увеличиваются в размере во время беременности, это увеличение, происходящее в ограниченном пространстве, способно нару- шить функцию гипофиза и в некоторых случаях даже ухудшать зрение вследствие сдавления зрительного перекреста аденомой, увеличивающей- ся за пределы турецкого седла.
Клинические примеры 51 Рис. 2-13. МРТ головного мозга: Дженис Дауд. (А) Боковая проекция. Очевидной патологии не выявлено. (Б) Фронтальная проекция. Стрелка указывает на область пониженной плотности, явля- ющуюся аденомой гипофиза размером 4 мм Два месяца спустя у Дженис не началась очередная менструация, тест на беременность оказался положительным, и она прекратила прием бромо- криптина. Беременность развивалась нормально, и спустя 39 недель жизнь супругов Дауд резко изменилась, у них родилась здоровая девочка весом 3 кг 600 г.
I лава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза После родов Дженис кормила ребенка грудью в течение примерно 8 нед, но затем прекратила, так как решила вернуться на работу. Спустя 9 мес после родов менструальный цикл у Дженис не восстановился, и у нее про- должалось выделение молока. Концентрация пролактина была высокая, 42 нг/мл. Дженис еще не была готова ко второй беременности, но узнала от гинеколога, что имеющаяся у нее гиперпролактинемия не будет пре- дохранять от беременности, и что гормональные контрацептивы способ- ны усиливать рост пролактином. Дженис снова начала принимать бромокриптин, а в качестве контрацепции чета Дауд использовала пре- зервативы или диафрагму. На фоне приема бромокриптина у Дженис восстановился менструальный цикл и прекратилась галакторея. Через 1-2 года, когда Дауды будут готовы к рождению второго ребенка, Дже- нис проведут контрольную МРТ для определения состояния аденомы. Эстроген, эндогенный или экзогенный (например гормональные контра- цептивы, гормональная заместительная терапия в менопаузальном перио- де), активирует эстрогенчувствительный элемент гена пролактина и спо- собствует увеличению синтеза и секреции пролактина. Оральные контрацептивы, возможно, не вызывают образования пролактином, но спо- собны усиливать их развитие и функцию и обычно не рекомендуются жен- щинам с такими опухолями. Недавно установлено, что некоторые женщи- ны с пролактиномами хорошо переносят оральные контрацептивы, и связанные с гиперпролактинемией симптомы у них не прогрессируют. Клинический пример № 3 Женщина, 39 лет, с преждевременной менопаузой, отмечает, что у нее постепенно изменились черты лица и возникла необходимость носить шляпу, перчатки и обувь большего размера. Глэдис Миллер почти 20 лет работала помощником медсестры в отделе- нии ухода за новорожденными в клинической больнице. За все это время никто из сослуживцев не заметил каких-либо изменений в ее внешности. Студент-медик, который проходил в отделении цикл педиатрии, сказал Глэдис, что он подозревает у нее опухоль гипофиза, которая влияет на ее внешность, и поинтересовался, лечится ли Глэдис. Мисс Миллер была смущена, напугана и обеспокоена. И в самом деле, ее лицо изменилось. Черты стали грубее, нижняя челюсть выступила впе- ред, появились щели между зубами. Эти метаморфозы были особенно за- метны при сравнении с фотографиями, сделанными во время окончания школы, и с фотографией, сделанной 5 лет назад. Она стала носить шляпу, перчатки и обувь большего размера. Ее пальцы увеличились до такой сте- пени, что она с трудом застегивала маленькие кнопочки и завязывала те- семочки на рубашках у новорожденных. В больнице было легко найти резиновые перчатки и хирургическую шапочку подходящего для нее раз- мера, но подобрать туфли нужного размера было очень трудно. Размер ее обуви увеличился с 7А до 8 DDD. Восемь лет назад, в возрасте 31 года, у Глэдис внезапно прекратились менструации. Несмотря на некоторую сухость влагалища, исчезновение менструаций ее не встревожило.
Клинические примеры 53 Медицинский анамнез без особенностей, и за исключением очень жирной кожи и ночной полиурии (2-3 раза в течение ночи), при опросе по систе- мам не было выявлено никаких других проблем. Данные физикального обследования Крупная женщина с грубыми чертами лица, тяжелой нижней челюстью и больши- ми, широкими руками и ногами. Основные показатели Осмотр по схеме “голова, Артериальное давление 160/100 мм рт. ст., пульс 88 Без особенностей, за исключением чрезмерного уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Молочные железы Органы брюшной полости Органы малого таза Нервная система Конечности развития верхней челюсти; поля зрения — норма Дыхание чистое Норма Норма, галактореи нет Норма Атрофия влагалища, нормальная шейка матки, бима- нуальное исследование — норма Норма Удлиненные, широкие кисти рук и стопы; особенно заметно расширение пальцев и значительное утол- щение мягких тканей Лабораторные данные Тест Глэдис Миллер Нормальные значения Глюкоза, натощак 2,22 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Гормон роста, натощак 78 нг/мл 2-6 нг/мл ФСГ 4,2 мЕ/мл Женщины: До полового созревания: < 5 мЕ/мл До или после овуляции: 5-20 мЕ/мл Овуляторный пик: 12-40 мЕ/мл После менопаузы: > 30 мЕ/мл ТСГ 2,1 мЕ/мл 0,3-5,0 мЕ/мл т4 6,8 мкг/100 мл 4,5-12,0 мкг/100 мл Пролактин 55 нг/мл 5-25 нг/мл Кортизол в 8.00 180 мкг/л 50-250 мкг/л ИФР-1 758 нг/мл Взрослые женщины: 140-400 нг/мл МРТ головного мозга Большое образование в турецком седле с эрозией и расширением седла, выпячиванием над седлом, но без захвата зрительного перекреста (рис. 2-14) Изменения, которые произошли во внешности и состоянии здоровья мисс Миллер, долгое время не замечались ее друзьями, коллегами и даже ею са- мой. У мисс Миллер акромегалия. Данная опухоль практически всегда доб- рокачественная, но эффект этой медленно растущей, секретирующей гор- мон роста аденомы может быть разрушительным. Поскольку эпифизы у взрослой женщины закрыты, значительный рост длинных костей невозможен. Стимуляция хондроцитов, однако, очень сильная, из-за высокой концентрации ГР, вследствие чего повышено и со- держание ИФР-1. Такая стимуляция костеобразования в постпубертатном периоде приводит к расширению костей, которое особенно заметно на чере- пе и дистальных отделах конечностей, или акральном скелете — отсюда и название акромегалия. Избыток гормона роста и ИФР-1 стимулирует также рост других тканей. Кожа утолщается, развиваются гипертрофия и гиперфункция ее придат-
54 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Рис. 2-14. МРТ головного мозга; Глэдис Миллер. (А) Боковая проекция. Определяется образование в области турецкою седла, подпирающее изнутри крышу седла, которая выглядит выпуклой. (Б) Фронтальная проекция. Зрительный перекрест не затронут ков, в результате чего возрастает выработка кожного сала. Кардиомегалия и гипертрофия почек, как функциональная, так и анатомическая, также ча- сто наблюдаются при акромегалии. Нередко возникает гипертензия, ос- ложняющаяся у пациентов с неконтролируемой акромегалией застойной сердечной недостаточностью. Изменения костей нарушают действие сил,
Клинические примеры 55 поддерживающих тело, в результате чего возникает выраженный остеоарт- роз, в особенности коленного сустава. Многие пациенты с акромегалией страдают непереносимостью глюкозы. Противоинсулиновый эффект гормона роста приводит к повышению по- требности в инсулине. У пациентов со сниженной способностью к секреции инсулина или резистентностью к его действию может развиться клиничес- кая картина сахарного диабета, как в данном случае. Наиболее вероятно, что ее ночная полиурия — следствие осмотического диуреза, возникшего из-за наличия в моче глюкозы (см. гл. 7). Растущее образование в турецком седле сильно влияет на другие функции передней доли гипофиза. Уровень пролактина у пациентки повышен. Неко- торые секретирующие гормон роста аденомы вырабатывают также и про- лактин. Помимо этого, аденома способна нарушить связь находящихся в гипофизарной ямке лактотропов с портальной системой, через которую поступает допамин, подавляющий секрецию пролактина. Галакторея, одна- ко, может и не возникнуть, так как для выработки молока необходимо нали- чие и пролактина, и эстрогена. Недостаточность эстрогенов, проявляющая- ся у пациентки аменореей, сухостью и атрофией слизистой оболочки влагалища, возникает на фоне низкого содержания ФСГ. Это указывает на то, что ее аменорея и дефицит эстрогена — результат гипоталамической, гипофизарной недостаточности. Утрата гонадотропной функции — частый и ранний признаки растущего в турецком седле образования. Характер рас- пределения гонадотропов в передней доле гипофиза делает их особенно восприимчивыми к действию растущей опухоли гипофиза. Функция ТСГ и АКТГ, как правило, относительно сохранна. Имеющиеся результаты анализов мисс Миллер, однако, не дают информации о том, ка- ковы функциональные резервы ее гипоталамо-гипофизарно-надпочечни- ковой системы, и может потребоваться дополнительное исследование реак- ции этой системы на стресс с индуцированной инсулином гипогликемией. Пациентка была направлена к эндокринологу, который подтвердил диаг- ноз акромегалии и назначил дополнительные исследования. Определение полей зрения Норма Тест на переносимость глюкозы Время Глэдис Миллер: глюкоза Концентрация глюкозы в норме Глэдис Миллер: ГР Концентрация ГР в норме Натощак 1,97 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл 94 нг/мл 2-6 нг/мл 1/2 ч 2,98 мг/мл <2,0 мг/мл 102 нг/мл < 2 нг/мл 1 ч 3,37 мг/мл < 2,0 мг/мл 96 нг/мл < 2 нг/мл 2ч 2,88 мг/мл <1,4 мг/мл 93 нг/мл < 2 нг/мл Зч 2,27 мг/мл <1,4 мг/мл 99 нг/мл < 2 нг/мл Тест на переносимость инсулина Время Глюкоза Кортизол Содержание кортизола в норме 0 1,87 мг/мл 160 мкг/л 150-200 мкг/л в 8.00 утра 30 мин 0,38 мг/мл 270 мкг/л Увеличение концентрации кортизола 60 мин 0,62 мг/мл 420 мкг/л свыше 180 мкг/л после адекватной 90 мин 1,56 мг/мл 210 мкг/л гипогликемии (уровень глюкозы 120 мин 1,70 мг/мл 200 мкг/л < 0,4 мг/л)
56 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Эти исследования подтвердили наличие автономной, неподавляемой сек- реции ГР и продемонстрировали, что секреция АКТГ и кортизола в ответ на стресс в некоторой степени сохранена. В дальнейшем исследовании состоя- ния ТСГ-тиреоидной и гипофизарно-гонадной систем неободимости нет. После того как мисс Миллер сообщили диагноз и объяснили суть ее забо- левания, было предложено несколько вариантов лечения. Терапия долж- на быть нацелена на снижение уровня ГР до нормальных или субнормаль- ных значений, уменьшение размеров аденомы и замещение утраченной функции гипофиза. Хирургическое лечение и лучевая терапия, по от- дельности или в комбинации, могут быть использованы для уменьшения размеров аденомы и для контроля избыточной выработки гормона. Несмотря на то, что в нормальных соматотропных клетках допамин стиму- лирует секрецию гормона роста, некоторые пациенты с акромегалией реа- гируют на лечение агонистами допамина (например, бромокриптином) уменьшением размеров аденомы и снижением секреции гормона роста. Аналоги соматостатина дают слабый положительный эффект при лечении пациентов с акромегалией. Транссфеноидальное удаление всей или боль- шей части аденомы — вариант выбора в этом случае. Хирургическое вмеша- тельство обычно эффективно, так как устраняет объемные влияния опухоли и уменьшает системные эффекты избытка гормона роста. Хирургическое удаление аденомы, секретирующей гормон роста, иногда способствует со- хранению и даже восстановлению ранее утраченной функции. Лучевая те- рапия используется и в качестве первичного метода лечения, но чаше ее на- значают после хирургического вмешательства для уничтожения или предотвращения пролиферации оставшейся аденоматозной ткани. Все типы клеток передней доли гипофиза чувствительны к лучевой терапии, и частым отдаленным осложнением лучевой терапии является пангипопи- туитаризм, хотя быстро делящиеся пролиферирующие клетки аденомы бо- лее восприимчивы к облучению. Для успешного лечения акромегалии надо добиться снижения концентра- ции гормона роста до нормальных значений или даже ниже. Значительное уменьшение снижение уровня гормона роста сопровождается некоторым улучшением, но ощутимый эффект возможен только при очень низких кон- центрациях, обычно ниже 3 нг/мл. Сахарный диабет и гипертензия, если таковые имеются, корригируются только при наличии контроля над уров- нем гормона роста. Может нормализоваться состояние мягких тканей, улучшиться внешний облик, уменьшиться припухлость кистей рук и ног. Однако изменения костей сохраняются, несмотря на адекватный контроль содержания в крови гормона роста. Для устранения неблагоприятных эффектов аденомы и ее лечения требует- ся проведение гормональной заместительной терапии. Во многих случа- ях — это восполнение дефицита гормона щитовидной железы и кортикос- тероидов, часто необходимо введение гормонов половых желез, дозы которых тщательно подбираются в зависимости от потребностей пациента. Мисс Миллер предпочла оперативное лечение. Большая аденома была успешно удалена транссфеноидальным доступом. Во время операции
Клинические примеры 57 и непосредственно после нее пациентку “защищали” введением стрессо- вых доз экзогенных глюкокортикоидов (см. гл. 5). После операции кон- центрация гормона роста снизилась до нормальных значений, значитель- но улучшилась переносимость глюкозы, и уменьшилась гипертензия. Показатели тиреоидной функции оставались нормальными, и повторные тесты на переносимость инсулина, выполненные после операции и через несколько месяцев после отмены экзогенных глюкокортикоидов, выяви- ли нормальный резерв реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико- вой системы на стресс. Менструальный цикл не восстановился. Поскольку мисс Миллер не была заинтересована в наступлении беременности, ей рекомендовали прини- мать гормональные контрацептивы для восстановления уровня эстроге- нов и защиты эндометрия и костей. Черты ее лица стали менее грубыми, а пальцы рук заметно похудели. Возможно, студент-медик мог более тактично изложить мисс Миллер свои диагностические выводы. Его наблюдения, однако, выявили важную кли- ническую проблему, исход которой оказался относительно благоприятным. Акромегалические изменения обычно развиваются медленно и часто не за- мечаются (как в данном случае ) до тех пор, пока не становятся очень выра- женными. Всегда, когда на основании клинической картины возникает предположение о дисфункции гипофиза, следует предполагать избыточное содержание гормона роста. Клинический пример № 4 Женщина, 65 лет, с выраженными нарушениями полей зрения. В третий раз заменив и покрасив левый передний бампер, владелец авто- мастерской поинтересовался у миссис Вильямс, нет ли у нее проблем со зрением. Это был непростой вопрос; и он, и миссис Вильямс были смуще- ны. Миссис Вильямс сказала, что проблем у нее нет, осознавая, что в дей- ствительности со зрением не все в порядке. Через несколько дней ей ис- полнялось 65 лет, и предстояло продлевать водительские права. Она знала, что для этого необходимо проверить зрение. Она не видела ни одной буквы в левой стороне таблицы, и служащий, от- правляя ее фотографироваться на новые права, предложил обратиться к окулисту. При исследовании зрения катаракты, которой больше всего боялась миссис Вильямс, выявлено не было, однако обнаружились серь- езные нарушения полей зрения. В медицинском анамнезе миссис Вильямс была отмечена умеренная ги- пертензия, по поводу которой она принимала мочегонные препараты. В возрасте 38 лет перенесла гистерэктомию по поводу обильного крово- течения, связанного с фибромиомой матки. Она отрицала наличие “при- ливов” и то, что стала носить шляпу, перчатки и обувь большего размера, а также наличие полиурии, непереносимость холода и запоры. Основные показатели Артериальное давление 154/94 мм рт. ст., пульс 80 Осмотр по схеме “голова, Четко очерченная область нарушения зрения слева уши, глаза, нос, глотка” Остальные данные физикального обследования нормальные Поля зрения (рис. 2-15)
58 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя долягипофиза ИМЯ Ми/щред Вильямс 90 90 270 270 O.S. O.D. Рис. 2-15. Поля зрения Милдред Вильямс. Затемненные области показывают значительное сниже- ние остроты зрения. Слева большой дефект в области верхнего наружного квадранта. Дефект мень- шего размера в правом поле зрения, непосредственно над физиологическим слепым пятном Лабораторные данные Тест Милдред Вильямс Нормальные значения т4 70 мкг/л 50-120 мкг/л ТСГ 0,4 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л ФСГ 3 мЕ/мл Женщины: До полового созревания: < 5 мЕ/мл До или после овуляции: 5-20 мЕ/мл Овуляторный пик: 12-40 мЕ/мл После менопаузы: > 30 мЕ/мл Пролактин 18 нг/мл 5-25 нг/мл Тест на переносимость инсулина Время Глюкоза Кортизол Содержание кортизола в норме 0 0,88 мг/мл 110 мкг/л 150-200 мкг/л в 8.00 утра 30 мин 0,22 мг/мл 140 мкг/л Увеличение концентрации кортизола 60 мин 1,98 мг/мл 160 мкг/л выше 180 мкг/л после адекватной 90 мин 1,34 мг/мл 130 мкг/л гипогликемии (уровень глюкозы < 0,4 мг/мл) МРТ головного мозга Большая аденома гипофиза со значительным распро- странением за пределы турецкого седла (рис. 2-16) Первой жалобой при опухолях гипофиза могут быть нарушения полей зре- ния. Постепенный рост опухоли гипофиза и его дисфункция иногда дли- тельное время остаются незамеченными как пациентами, так и их врачами. Отсутствие менструальной функции или снижение сексуальной активно- сти и либидо рассматриваются как естественные проявления процесса ста- рения и не наводят на мысль о необходимости обследования. В некоторых случаях такие заболевания, как грипп или гастроэнтерит, провоцируют воз- никновение криза, во время которого выявляется патология гипофиза. Точ- ная диагностика неспособности гипоталамо-гипофизарной системы реаги-
A Б Рис. 2-16. МРТ головного мозга: МильдреД Вильямс. (А) Боковая проекция Он ределяется образование б()ЛЬШИХ размеров, распространяющееся за пределы ту- рецкого седла. (Б) ФронтД;1Ь,,ая проекция Образование сдавливает зрительный перекрест. (В) Увеличений боковая проекция Клинические примеры сл со
60 Глава 2. Нейроэндокринология и передняя доля гипофиза Рис. 2-17. Поля зрения после операции. Значительное улучшение периферического зрения слева и полное восстановление поля зрения справа / ровать на стресс, вызванный болезнью, и лечение глюкокортикоидами в стрессовых дозах спасают жизнь таким пациентам. Миссис Вильямс сомневалась относительно необходимости проверки зре- ния, но общение с автомехаником и служащим автоинспекции ее встрево- жило. Посещение окулиста привело к выявлению опухоли гипофиза и на- значению лечения. Учитывая размеры опухоли и наличие нарушения зрения, врачи предло- жили пациентке оперативное лечение с использованием транссфенои- дального доступа как наиболее подходящего способа решения ее пробле- мы. Она согласилась на хирургическое вмешательство, и до операции было назначено “прикрытие” в виде введения стрессовых доз глюкокор- тикоидов. Операция хорошо перенесена и зрение пациентки значительно улучшилось. Поля зрения (рис. 2-17). Оперативное удаление всей опухоли без повреждения окружающих тка- ней не представлялось возможным. Для уменьшения массы опухолевой ткани и риска возникновения рецидива была начата лучевая терапия. Стрессовые дозы стероидов постепенно снизили до физиологческих. Па- циентка начала принимать тиреоидный гормон в постепенно увеличиваю- щихся дозах, пока концентрация Т4 не достигла нормальных средних ве- личин. Она решила в настоящее время не получать заместительной терапии эстрогенами, а отложить это лечение на будущее и стала носить позолоченный браслет, на котором содержалась информация о ее заболе- вании для оказания помощи. В настоящее время миссис Вильямс водит машину увереннее. Значитель- но возросла ее активность и улучшилась переносимость холода. Прини- маемые ею препараты недороги и относительно просты для употребле-
Клинические примеры 61 ния. Она понимает, что при значительных стрессах должна увеличивать дозу гидрокортизона (см. гл. 5). Поля зрения миссис Вильямс полностью не восстановились и, возможно, это уже не произойдет. Функция волокон, которые были поражены, но не разру- шены, нормализовалась после устранения давления опухоли гипофиза, в ре- зультате чего зрение улучшилось. Заместительная терапия кортизолом и гормоном щитовидной железы привела к увеличению общей активности и улучшению переносимости пациенткой холода. Личный браслет — жиз- ненно важная часть программы помощи пациентам с поражением гипофиза. Когда они теряют сознание или не способны сообщить о себе точные сведе- ния по другим причинам, информация, содержащася на нем позволяет быст- ро ввести глюкокортикоиды в стрессовых дозах и спасти жизнь больному. Ключевые моменты и понятия • Гипоталамус и передняя доля гипофиза функционируют как единая система. • Системы обратной связи и ЦНС регулируют секрецию гормонов гипотала- мусом и передней долей гипофиза. • Нормальная функция передней доли гипофиза зависит от поступления ги- поталамических рилизинг-факторов и рилизинг-ингибирующих факторов. • Для секреции всех гормонов передней доли гипофиза, за исключением пролактина, необходима стимуляция гипоталамическим рилизинг-факто- ром. Синтез пролактина находится под тоническим ингибирующим контро- лем гипоталамического допамина. • Синдромы избытка гипофизарных гормонов развиваются из-за нарушения связи между передней долей гипофиза и гипоталамусом (например, про- лактин) или возникают из-за наличия автономно функционирующей, гор- монпродуцирующей опухоли передней доли гипофиза. • Синдромы недостаточности гипофизарных гормонов возникают в резуль- тате нарушения доставки гипоталамических рилизинг-факторбв или дей- ствия местных факторов в пределах турецкого седла, в том числе опухолей, инфильтрации и воспаления. • Нарушения полей зрения могут наблюдаться в тех случаях, когда опухоли гипофиза распространяются выше турецкого седла и сдавливают зритель- ный перекрест. • При синдромах избытка гипофизарных гормонов проводится супрессивная терапия, оперативное лечение или лучевая терапия. • Синдромы недостаточности гипофизарных гормонов обычно корригируют- ся заместительной терапией гормонами конечного органа системы или органа-мишени. Избранная литература Elster A. D. Modern imaging of the pituitary. Radiology, 187: 1-14,1993. Levy A., Lightman S. L. The pathogenesis of pituitary tumors. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 38: * 559-570,1993. Melmed S. Acromegaly. N. Engl. J. Med., 332: 966-977, 1990. Serri O. Progress in the management of hyperprolactinemia. N. Engl.J. Med., 331:942-944, 1994. Vance M. L. Hypopituitarism. N. Engl. J. Med., 330: 1651-1662,1994.
64 Глава 3. Задняя доля гипофиза которые спускаются из гипоталамических ядер по аксонам со скоростью около 1 3 мм/ч. В этих гранулах молекулы прогормонов расщепляются ферментами до активных молекул гормонов и белков, называемых нейрофизинами. В состав лю- лекулы-предшественника (прогормона) вазопрессина входит также гликопептид. Связи между АДГ и окситоцином и их соответствующими нейрофизинами высокоспецифичны, но слабы. Деполяризация нейрона приводит к высвобожде- нию посредством экзоцитоза активных гормонов вместе со всем содержимым гра- нул. Посредством слияния гранул с клеточной мембраной аксона их содержимое попадает во внеклеточное пространство. Молярное соотношение нейрофизина и АДГ в гипоталамусе и задней доле гипофиза 1 : 1, но в кровотоке содержание нейрофизина гораздо выше, что, вероятно, обусловлено очень коротким периодом полу существования АДГ. Секреция АДГ происходит не постоянно, а в виде вы- бросов — “спуртов” — в ответ на деполяризацию нейрона. Помимо секреции в зад- ней доле гипофиза, некоторое количество АДГ и окситоцина высвобождается в области капилляров воротной системы среднего бугра из аксонов, которые оканчиваются, не достигая задней доли гипофиза. После секреции АДГ и окситоцин циркулируют в виде свободных полипепти- дов с коротким периодом полу существования (1-10 мин). Разрушение гормонов происходит в почках и печени. Регуляция секреции Осморегуляция Повышение осмоляльности сыворотки крови стимулирует, а снижение — подав- ляет через центры переднего гипоталамуса секрецию АДГ. Супраоптическое и паравентрикулярное ядра не обладают осморецепторами, но, по-видимому, осморецепторы расположены в непосредственной близости от них. Гипертони- ческие растворы хлорида натрия или сахарозы стимулируют секрецию АДГ, а ги- пертонические растворы мочевины и глюкозы — нет. Эти различия объясняются способностью осмотически активных частиц пересекать мембрану осморецепто- ра. Поскольку осмоляльность плазмы определяется концентрацией многих раз- личных растворенных веществ, в том числе мочевины и глюкозы, общая осмо- ляльность плазмы не всегда четко соответствует уровню АДГ. По-видимому, порог раздражения осморецептора равен 280 мОсм/кг Н2О. Если при нормальных величинах объема крови осмоляльность ниже этого уров- ня, АДГ секретируется в небольших количествах или не секретируется вообще. Максимальное содержание АДГ наблюдается при осмоляльности, равной при- мерно 295 мОсм/кг Н2О (рис. 3-3). Барорегуляция Секреция АДГ зависит также от объема крови и артериального давления. Рецеп- торы, расположенные в стенке грудной клетки, левом предсердии, дуге аорты и каротидных синусах, воспринимают изменения объема и давления крови. Через блуждающий и языкоглоточный нервы и далее по проводящим путям импульсы от этих рецепторов достигают супраоптического и паравентрикулярного ядер. Уменьшение объема крови на 5-10 % сопровождается значительным ростом кон- центрации АДГ до величин, при которых гормон оказывает как выраженное ва-
Гормоны задней доли гипофиза 65 Рис. 3-3. Зависимость между концентрацией АДГ в плазме и осмоляльностью плазмы. Уменьше- ние объема приводит к сдвигу кривой влево, в то время как увеличение объема — вправо зопрессорное, так и антидиуретическое действие. При снижении среднего артери- ального давления на 5 % или более секреция АДГ несколько увеличивается. Этот феномен отчасти объясняет повышение содержания АДГ во время сна. Взаимодействие между системами баро- и осморецепторов давно привлекает внимание исследователей. В обычных условиях, при небольших колебаниях объе- ма крови система осморецепторов является основным регулятором секреции АДГ (рис. 3-3). При уменьшении объема циркулирующей крови системы осмо- и баро- рецепторов функционируют интегрированно. Уменьшение объема снижает осмо- тический порог, сдвигая кривую зависимости уровня АДГ от осмоляльности вле- во, в то время как при увеличении объема она сдвигается вправо. Значительное уменьшение объема, как эффективного, так и истинного, сопровождается бароре- цепторной стимуляцией секреции АДГ, несмотря на выраженную гипоосмоляль- ность. В результате объем крови сохраняется неизменным за счет тоничности Боль, сильный стресс, гипоксия, гиперкапния и тошнота также стимулируют высвобождение АДГ, но механизм этого явления неясен. В ЦНС стимуляция аце- тилхолиновых и сс-адренергических рецепторов способствует высвобождению АДГ, в то время как стимуляция [З-адренергических рецепторов подавляет. Эффекты АДГ Наличие АДГ в кровотоке способствует реабсорбции воды из дистальных извитых канальцев нефрона и собирательных трубок. Этот процесс обеспечивает сохране- ние в организме воды и образование концентрированной мочи. Реабсорбированная 3 Зак. 730
66 Глава 3. Задняя доля гипофиза вода не выводится и остается в организме человека, понижая осмоляльность плаз- мы и способствуя поддержанию как объема крови, так и общего объема жидкости в организме. Реабсорбция воды замыкает петлю обратной связи и в дальнейшем приводит к уменьшению секреции АДГ. Почечный эффект АДГ проявляется при от- носительно низких концентрациях гормона. В более высоких концентрациях АДГ оказывает вазоконстрикторное действие, повышая артериальное давление. Описаны два разных механизма гормонального действия АДГ. Вазоактивные эффекты опосредуются Vi-рецептором, расположенным на гладкомышечных клетках стенок сосудов. Сигнал, возникающий на Vi-рецепторе под воздействием АДГ, приводит к активации фосфолипазы С, при участии которой образуются инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Последний активирует протеинкиназу С, а инозитолтрифосфат мобилизует внутриклеточный кальций, что обеспечивает сокращение гладкомышечных клеток. Влияния АДГ на почки опосредуются через V2-рецептор, расположенный на поверхности клеток. Связывание гормона с этим рецептором активирует адени- латциклазу, что, в свою очередь, способствует образованию циклического адено- зинмонофосфата (цАМФ) и активации протеинкиназы А. В результате такой сти- муляции водные каналы встраиваются в клеточную мембрану, и вода выходит из просвета канальцев. Движение воды через мембраны дистальных извитых ка- нальцев и собирательных трубок приводит к образованию концентрированной мочи и сохранению воды в организме. Кортикомедуллярный осмотический гра- диент, формирующийся в результате действия в нефроне противоточной системы и кортикального разводящего сегмента, делает возможным выделение либо очень разведенной (50 мОсм/кг Н2О) либо очень концентрированной (1200 мОсм/кг Н2О) мочи. В отсутствии АДГ вода не реабсорбируется и выводится большой объем очень разведенной мочи. При участии АДГ вода реабсорбируется в мозго- вом веществе почки и почечном сосочке, обеспечивая ее сохранение и выделение небольшого объема концентрированной мочи. Окситоцин У женщин окситоцин секретируется в ответ на стимуляцию сосков и рецепторов растяжения, расположенных во влагалище. Выброс окситоцина, наблюдающийся на последних стадиях родов, и повышение его содержания в крови во время поло- вого акта, вероятно, связаны со стимуляцией рецепторов влагалища. Относительно нормальное протекание родов возможно и без центральной вы- работки окситоцина, но, по-видимому, гормон все же играет определенную роль в обеспечении нормального родового акта. Для индукции родовой деятельности или стимуляции сокращений матки часто вводят окситоцин экзогенно. Показано, что окситоцин вырабатывается самой маткой и, вероятно, оказывает на нее пара- кринный эффект. Окситоцин обнаружен также и в других тканях, в том числе в спинном мозге, где он способен функционировать как нейромедиатор. Патофизиология АДГ Аутоиммунное воспаление и анатомическое нарушение целостности нейроги- пофизарной системы могут привести к недостаточности как АДГ, так и оксито- цина. При дефиците АДГ развивается несахарный диабет — заболевание, ха-
Клинические методы исследования функции и анатомии задней доли гипофиза 67 рактеризующееся образованием неадекватно больших количеств разведенной мочи. При тяжелой недостаточности гормона потеря жидкости становится массивной, и пациент иногда оказывается неспособным восполнить теряемую жидкость. Причиной несахарного диабета может быть нарушение чувствительности по- чек к АДГ. В этом случае заболевание называется нефрогенным несахарным диа- бетом. Нефрогенный несахарный диабет наблюдается как при врожденной, на- следственной неспособности почки отвечать на воздействие АДГ, так и при некоторых состояниях, сопровождающихся невосприимчивостью почки к АДГ,— гиперкальциемии, гипокалиемии и приеме некоторых лекарственных препаратов (например, лития). Влияние различных препаратов на секрецию и эффектив- ность действия АДГ представлено в табл. 3-1. Избыток АДГ может наблюдаться при возбуждающем действии на ЦНС, по- вышенное количество АДГ вырабатывается злокачественными новообразования- ми, чаще всего опухолями бронхов и верхних дыхательных путей. Увеличение ре- абсорбции воды, вызванное избытком АДГ, ограничивает экскрецию свободной воды и может привести к развитию выраженной гипонатриемии и гипоосмоляль- ности плазмы. Кроме того, одни лекарственные средства увеличивают секрецию АДГ, другие — потенцируют его действие. Эти препараты назначают пациентам с частичной центральной недостаточностью АДГ. Клинические методы исследования функции и анатомии задней доли гипофиза Концентрация натрия в сыворотке крови. Концентрация натрия и сопутствую- щих анионов, главным образом хлорида,— наиболее важный фактор, определяю- щий величину общей осмоляльности сыворотки. Выраженные нарушения балан- са натрия, избыток и недостаток, в конечном счете могут отразиться на его концентрации в сыворотке крови, но в основном она определяется состоянием водного баланса организма. Повышение концентрации натрия наблюдается при состояниях, связанных с общим обезвоживанием организма; понижение концент- рации натрия — при перегрузке жидкостью или интоксикации. ТАБЛИЦА 3-1. Препараты, влияющие на действие АДГ Уровень влияния Усиление эффекта АДГ Подавление эффекта АДГ Гипоталамус — секреция Амитриптилин Карбамазепин Хлорпропамид Клофибрат Морфин Никотин Фенотиазины Винкристин Этанол Антагонисты наркотиков Фенитоин Винбластин Почки — функция Хлорпропамид Ацетогексамид органа-мишени Циклофосфамид Ингибиторы простагландинов Демеклоциклин Литий Пропоксифен Толазамид
68 Глава 3. Задняя доля гипофиза Концентрация натрия в моче. При нормальном функционировании почек, коры надпочечников и щитовидной железы концентрация натрия в моче позволяет оценить величину эффективного объема крови. При перегрузке объемом экскре- ция натрия с мочой и его концентрация в моче увеличиваются. Напротив, умень- шение объема ведет к понижению концентрации натрия в моче и его экскреции. Тест выполняется без предварительной подготовки и не требует забора мочи в фиксированное время. Осмоляльность плазмы. Осмоляльность плазмы можно приблизительно оце- нить, удвоив концентрацию натрия в сыворотке крови. Более точное значение получим, если учтем вклад глюкозы (концентрацию глюкозы в мг/л, разделен- ную на 180) и мочевины (концентрация мочевины в мг/л, разделенную на 28). Однако иногда в сыворотке присутствуют дополнительные частицы, влияющие на осмоляльность и не определяемые при обычном биохимическом анализе кро- ви. В таких случаях для измерения общей осмоляльности сыворотки можно ис- пользовать метод снижения точки замерзания. Осмоляльность мочи. Показатель осмоляльности мочи используется для оценки функции почек и нарушений водного баланса. Осмоляльность мочи может быть гипо- и гипертонической по отношению к осмоляльности сыворотки. Неспособ- ность разводить или концентрировать мочу наблюдается при заболеваниях почек различной этиологии и расстройствах секреции или функции АДГ. Специфическая плотность мочи. В отсутствии глюкозы или других веществ, вли- яющих на результат определения специфической плотности мочи, по этому пока- зателю удается приблизительно оценить величину осмоляльности мочи. Показа- тель, равный 1,010, изоосмотичен с нормальной сывороткой крови. Концентрация вазопрессина. В некоторых лабораториях есть возможность опре- делять концентрацию вазопрессина. Эти анализы дорогостоящи, и с пробой кро- ви, взятой для исследования, рекомендуется обращаться очень бережно. Повы- шенные концентрации вазопрессина отмечаются при нефрогенном несахарном диабете и при состояниях, связанных с избытком антидиуретического гормона. Низкий уровень вазопрессина наблюдается при водной интоксикации и цент- ральном несахарном диабете. Динамические тесты: проба с ограничением приема жидкости. Для дифферен- циальной диагностики полиурических состояний часто необходимо проведение пробы с ограничением приема воды. Чрезмерное потреблением воды (полидип- сия) и недостаток АДГ центрального происхождения связаны с низким уровнем АДГ, поэтому для дифференциальной диагностики этих состояний необходимо дополнительное динамическое тестирование. Отсутствие реакции на экзогенный АДГ после нескольких часов ограничения приема воды позволяет поставить диаг- ноз нефрогенного несахарного диабета (рис. 3-4). Исследование анатомии: МРТ. Магнитно-резонансная томография гипоталаму- са и гипофиза дает полезную информацию при обследовании пациентов с клини- ческими проявлениями нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы. Задняя доля гипофиза обычно выглядит как яркий белый сигнал на МР-томо- граммах, выполненных в тканевом режиме-1 (Т1) (рис. 3-5).
Клинические методы исследования функции и анатомии задней доли гипофиза 69 Время (ч) Рис. 3-4. Проба с ограничением приема жидкости. У человека с нормальной функцией почек и зад- ней доли гипофиза ограничение приема жидкости сопровождается уменьшением выделения мочи и увеличением ее осмоляльности. При недостаточности задней доли гипофиза (т. е. гипоталамиче- ском несахарном диабете [НД]) наблюдается лишь небольшое снижение выделения мочи, но в ответ на введение АДГ или его аналога, DDAVP, значительно снижается выделение мочи и повышается ее осмоляльность. При нефрогенном несахарном диабете нет никаких изменений ни при ограничении потребления воды, ни в ответ на введение АДГ Рис. 3-5. Нормальная МРТ головного мозга — боковая проекция. Яркий белый сигнал — характер- ный признак задней доли гипофиза
70 Глава 3. Задняя доля гипофиза Клинический пример № 1 Полиурия и полидипсия у 24-летней женщины. Мире Уильсон было около 24 лет, когда у нее возникла необходимость пла- нировать свою жизнь и деятельность, ориентируясь на доступность водо- проводного крана и туалета. За 2-3-летний период у нее развилась посто- янная, неутолимая жажда. Больше всего Мира любила воду со льдом, но даже этим не могла полностью утолить жажду. Она выпивала несколько литров воды в день и очень часто ходила в туалет, примерно каждый час. Ночью она через каждые два часа вставала, чтобы пойти в туалет, а также выпить воды. В любом помещении она всегда садилась около двери для того, чтобы можно было быстро выйти в туалет, а потом выпить воды. Медицинский анамнез Миры в целом без особенностей. Серьезных травм и операций не было. Аллергологический анамнез спокойный. Она прини- мает только гормональные контрацептивы, употребление наркотиков от- рицает. Не курит, алкоголь употребляет редко и в небольших количе- ствах. Подробный опрос по системам — без особенностей. Менструации регулярные. Физикальное обследование На вид здоровая молодая женщина с наполовину пустой бутылкой воды в руке. Основные показатели Артериальное давление 106/66 мм рт. ст , пульс 88 Сухость слизистой оболочки рта Поля зрения не изменены При аускультации легких хрипов нет, сердечно-сосу- дистая система и органы брюшной полости — без особенностей Отеков нет Лабораторные данные Тест Мира Уильсон Нормальные значения Клинический анализ крови Норма Норма Натрий сыворотки крови 145 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий сыворотки крови 4,2 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Осмоляльность сыворотки 294 мОсм/кг Н2О 285-295 мОсм/кг Н2О крови Осмоляльность мочи 75 мОсм/кг Н2О 50-1200 мОсм/кг Н2О, в зави- симости от объемного статуса Анализ мочи: Цвет Желтая, прозрачная Желтая, прозрачная Специфическая плотность 1,001 1,001-1,020 Белок Нет Нет Кровь Нет Нет Глюкоза Нет Нет Кетоновые тела Нет Нет Нитриты Нет Нет Лейкоциты Нет Нет Отсутствие глюкозы в моче указывает на то, что полиурическое состояние пациентки не вызвано сахарным диабетом. Если бы проблема заключалась в индуцированном глюкозой осмотическом диурезе, в моче определялось бы большое количество глюкозы. И специфическая плотность мочи, и ее осмоляльность очень низкие. Эти показатели соответствуют таковым для
Клинические примеры 71 жидкости почечных канальцев в момент, когда она покидает восходящее колено петли Генле и входит в собирательную трубку. Выделение большого количества разведенной мочи может быть физиоло- гическим — например в ответ на прием большого количества воды, но также это может быть следствием недостаточности АДГ или неспособности орга- низма отвечать на действие гормона. Содержание натрия в сыворотке и ее осмоляльность — на верхней границе нормы, но не повышены. При инток- сикации водой следовало ожидать более низких показателей, а более высо- ких — при дефиците или неэффективности АДГ, но очень трудно поставить окончательный диагноз, основываясь на данных случайного исследования сыворотки и плазмы. Дифференциальный диагноз полиурии необходимо, таким образом, проводить между тремя состояниями: Первичная полидипсия. При определенных поражениях ЦНС в эксперимен- тах на животных развивается полидипсия, но в клинике это расстрой- ство обычно является составляющей психотического состояния или ре- зультатом приема антипсихотических препаратов. Центральный (гипоталамический) несахарный диабет (НД). Когда функ- ционирует менее 12-20 % секреторных элементов нейрогипофизарной системы, может развиться НД. Несмотря на наличие в крови некоторого количества АДГ, его резервов недостаточно для сохранения запасов воды в организме. Данное редкое состояние может быть идиопатиче- ским, аутоиммунным, посттравматическим (хирургическим или нехи- рургическим) или результатом какого-либо местного процесса, напри- мер опухоли, менингита или инфильтративного заболевания. Нефрогенный несахарный диабет. Невосприимчивость почек к АДГ может быть наследственной (обычно сцеплена с полом, экспрессируется толь- ко у мужчин) или приобретенной вследствие нарушения функции почек и уменьшения их способности концентрировать мочу (терапия литием, гипокалиемия, гиперкальциемия, серповидно-клеточная анемия или пиелонефрит). Суточное количество мочи у Миры Уильсон составило 8,9 л — это очень большой объем. Пациентке назначено проведение амбулаторно пробы с ограничением при- ема жидкости. Мисс Уильсон пришла в медицинский центр к 8.00 утра пос- ле легкого завтрака. В медицинском центре ее взвесили, определили основ- ные показатели гемодинамики в положении лежа и сидя, а также взяли кровь и мочу для анализа. С момента начала проведения пробы она могла жевать жевательную резинку и сосать леденцы, но ей не разрешалось что- либо есть и пить. Каждый час она должна была собирать мочу; помимо это- го, каждые 2 ч определялись показатели гемодинамики и вес (масса тела): Время Объем Специфическая Осмоляль- Дополнительные мочи плотность ность мочи данные (мл) мочи (мОсм/кг Н2О) 8.00 утра 450 1,001 57 Вес 64,9 кг 9.00 утра 425 1,001 59 110/70 мм рт. ст, пульс 78 (лежа) 108/68 мм рт. ст, пульс 82 (стоя)
72 Глава 3. Задняя доля гипофиза 10.00 утра 420 1,001 69 Вес 64,3 кг 11.00 утра 400 1,003 70 108/68 мм рт. ст., пульс 88 (лежа) 104/60 мм рт. ст., пульс 98 (стоя) Сильная жажда, чувство диском^ форта Полдень 375 1,003 78 Вес 64,0 кг 13.00 25 1,015 958 90/54 мм рт. ст., пульс 100 (лежа) 88/54 мм рт. ст., пульс 112 (стоя) Сильное чувство дискомфорта, головокружение в положении стоя. В полдень введено 5 еди- ниц водного раствора вазопрес- сина подкожно 14.00 Не смогла — — Чувствует себя значительно лучше помочиться Вес 64,0 кг 90/52 мм рт. ст., пульс 100 (лежа) 90/60 мм рт. ст., пульс 110 (стоя) Дифференциальная диагностика полиурических состояний строится на ос- новании результатов пробы с ограничением приема жидкости (рис. 3-4). В отличие от других гормональных систем, система секреции АДГ не атрофи- руется в результате длительного подавления и не гипертрофируется после длительной стимуляции. Лишение воды должно, таким образом, приводить сначала к осмотической стимуляции, а затем к стимуляции секреции АДГ объемом. У пациента с первичной полидипсией в ответ на ограничение при- ема жидкости, как правило, наблюдается значительное повышение осмо- ляльности мочи. Если после нескольких часов воздержания от употребления жидкости ответная реакция организма не наступает или она слабая, можно ввести водный раствор АДГ или аналог АДГ, DDAVP (см. далее). У пациен- тов, страдающих центральным НД, концентрация мочи повышается, в то вре- мя как у пациентов с нефрогенным НД она не изменяется ни в ответ на лише- ние жидкости, ни в ответ на введение экзогенного АДГ. По характеру реакции на вводимый извне АДГ можно выяснить, страдает пациент легкой формой центрального НД или первичной полидипсией. Само по себе полиурическое состояние — при центральном НД или при первичной полидипсии — умень- шает концентрационную способность почек. Это происходит из-за “вымыва- ния” кортикомедуллярного осмотического градиента. Поскольку нескольких часов воздержания от приема воды достаточно для стимуляции секреции АДГ в количестве, необходимом для получения максимального антидиурети- ческого эффекта, любая реакция на введение экзогенного АДГ после периода ограничения жидкости предполагает наличие недостаточности АДГ. Очевидно, что у Миры Уильсон не было нормальной реакции на ограниче- ние приема жидкости, что исключает первичную полидипсию как причину ее полиурического состояния. Слабое повышение осмоляльности мочи и снижение ее экскреции, наблюдавшиеся во время проведения пробы, свя- заны, по-видимому, с не-АДГ-опосредованными почечными реакциями на снижение объема. Быстрая и выраженная реакция на введение АДГ указы- вает на восприимчивость почек к гормону. Следовательно, исключается нефрогенный несахарный диабет и изменение концентрации АДГ не требу- ется: низкие величины АДГ наблюдаются как при центральном НД, так и при первичной полидипсии; повышенные — при нефрогенном НД.
Клинические примеры 73 DDVAP О=С-СН2-СН2 — S-S — Cys6 — Pro7 — D-Arge — Gly9(NH2) Tyr2 Asn5 Phe3-----------Glru Рис. 3-6. Молекула DDAVP На MPT головного мозга патологии выявлено не было. Турецкое седло и его содержимое выглядели обычно. После выполнения пробы с ограничением приема жидкости пациентке ре- комендовано пользоваться назальным спреем с DDAVP. Это казалось чудом, но впервые за 3 года она утолила жажду и смогла проспать без пробуждения 7 ч. Полиурия и жажда в редких случаях возникали вновь, лишь когда заканчивалось действие препарата. К счастью, водный баланс восстанавливался через несколько минут после приема очередной дозы DDAVP. Причина центрального несахарного диабета у данной пациентки неясна, но установлено, что он не связан с новообразованием или разрушением ги- поталамуса или гипофиза. Можно предположить, что имеет место аутоим- мунное поражение нейрогипофиза. Для лечения центрального несахарного диабета проводится заместитель- ная терапия вазопрессином (препараты с разными способами введения). DDAVP — модифицированный аргинин-вазопрессин — назначается в виде назального спрея, подкожной инъекции или перорально. Модифицирован- ные молекулы природного гормона (рис. 3-6) имеют больший период полу- существования в организме и минимальную вазоконстрикторную актив- ность. Несмотря на высокую стоимость, DDAVP считается препаратом выбора при лечении центрального НД. Клинический пример № 2 Значительные колебания баланса жидкости после операции на гипофизе у 58-летнего мужчины. После того как в течение нескольких недель его беспокоило “туннельное” зрение, Чарльз Мак-Генри обратился к окулисту. Проверка полей зрения подтвердила наличие битемпоральной гемианопсии; МРТ выявила боль- ших размеров образование в турецком седле, которое распространялось за его пределы и сдавливало зрительный перекрест. При оценке эндо- кринного статуса обнаружена гипофункция половых желез с низким со- держанием тестостерона и ЛГ. Содержание пролактина было незначи- тельно повышено (44 нг/мл). Тесты функции щитовидной железы — в пределах нормы; тест на переносимость инсулина выявил адекватный функциональный резерв надпочечниковой системы. Поскольку имело место нарушение зрения, пациенту была рекомендова- на хирургическая декомпрессия зрительного перекреста. Проведена ус- пешная транссфеноидальная резекция большой доброкачественной аде-
74 Глава 3. Задняя доля гипофиза номы с декомпрессией зрительных нервов. Для устранения гипофункции надпочечниковой системы, которая могла возникнуть во время и после операции, пациенту проводили “прикрытие” стрессовыми дозами корти- костероидов. Через 4 ч после окончания операции в отделении интенсивной терапии от- мечено значительное уменьшение количества выделяемой в течение часа мочи, до 10 мл/ч. Пациенту вводили 5 % водный раствор глюкозы внутри- венно со скоростью 200 мл/ч. Лабораторные данные Тест Чарльз Мак-Генри Нормальные значения Натрий сыворотки крови Азот мочевины крови Концентрация натрия в моче 123 мЭкв/л 60 мг/л 82 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л 80-220 мг/л Истощение объема: < 25 мЭкв/л Перегрузка объемом: > 70 мЭкв/л Низкие величины содержания натрия в сыворотке крови, азота мочевины и экскреции мочи на фоне продолжающегося введения жидкости указывают на нарушение баланса жидкости. Пациент не способен адекватно экскрети- ровать жидкость, которая накапливается в организме. При нормальном функционировании коры надпочечников и щитовидной железы гипонат- риемия в сочетании с повышенной концентрацией натрия в моче указывает на избыток АДГ. Синдром водной интоксикации, или синдром неадекватной секреции АДГ, возникает в нескольких ситуациях. Термин неадекватная означает, что сек- реция АДГ продолжается на фоне значительной гипоосмоляльности — со- стояния, которое в норме должно заблокировать секрецию АДГ. Иногда уменьшение объема циркулирующей крови — эффективного (тяжелая застойная сердечная недостаточность, печеночная недостаточность) или истинного (лечение диуретиками или большая потеря жидкости, кровоте- чение) — является стимулом для высвобождения АДГ. Синдром неадекват- ной секреции АДГ наблюдается также при пневмонии и других воспали- тельных заболеваниях легких и при опухолях, вырабатывающих АДГ. Избыток АДГ может иметь центральное происхождение вследствие заболе- вания ЦНС или оперативного вмешательства в области гипоталамуса или гипофиза. Препараты, которые потенцируют действие АДГ (в особенности хлорпропамид), в том числе и некоторые из перечисленных в табл. 3-1, так- же могут приводить к развитию синдрома избытка АДГ, не соответствую- щего осмоляльности крови (см. табл. 3-1). Когда повышенное содержание АДГ сочетается с нормальным режимом приема жидкости, внеклеточное жидкостное пространство расширяется за счет воды, и биологические жидкости организма становятся более разведенными. В результате осмоляльность плазмы понижается и в ней уменьшается концентрация натрия. Моча при этом часто более концент- рированная, чем плазма, и всегда более концентрированная, чем была бы при адекватном (более низком) уровне АДГ. Относительное увеличение объема повышает скорость клубочковой фильтрации (СКФ), снижает реабсорбцию жидкости в проксимальных канальцах почки и уменьшает ренин-ангиотензиновую стимуляцию секреции альдостерона. Каждый
Клинические примеры 75 из этих факторов способствует увеличению экскреции натрия с мочой. Отеки у данного пациента отсутствуют, поскольку общее содержание натрия не возросло и избыточное количество воды распределяется в ор- ганизме равномерно. Избыток АДГ у пациента, очевидно, обусловлен операцией, выполненной в начале дня. Травма и механическое раздра- жение нейрогипофизарной системы способствуют высвобождению ранее образованного АДГ, что не соответствует ни тоничности, ни объемному статусу. Через 10 ч после максимального уменьшения скорости внутривенного введения жидкости (примерно до 10 мл/ч) концентрация натрия в крови повысилась до 128 мЭкв/л. Пациент был в сознании и отметил, что зрение улучшилось. Он начал потреблять жидкость, но ее объем ограничивали 500 мл в день. Через 36 ч после операции выделение мочи значительно увеличилось и у пациента появилась жажда. Скорость выделения мочи составляла 600 мл/ч. Лабораторные данные Тест Чарльз Мак-Генри Нормальные значения Натрий сыворотки крови Азот мочевины крови Концентрация натрия в моче 158 мЭкв/л 280 мг/л 22 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л 80-220 мг/л Истощение объема: < 25 мЭкв/л Перегрузка объемом: > 70 мЭкв/л Согласно данным лабораторного исследования появились признаки уменьшения объема и дефицита свободной воды. Гипонатриемия, сопут- ствующая избытку АДГ, сменилась гипернатриемией. Гипернатриемия возникает на фоне неадекватного диуреза относительно разведенной мочи. Такие результаты анализов соответствуют дефициту АДГ. В данном случае проведение пробы с ограничением приема жидкости для постанов- ки диагноза недостаточности АДГ не требуется. Хирургическое вмеша- тельство в области гипофиза сначала привело к высвобождению ранее об- разованного АДГ, а позднее вызвало возникновение дефицита АДГ. Из-за небольшого времени полусуществования АДГ эффект посттравматическо- го избытка АДГ быстро проходит и обычно сменяется периодом относи- тельной недостаточности АДГ. К счастью, баланс жидкости и динамики АДГ, как правило, нормализуется через 2-3 недели после операции. Ней- роны нейрогипофизарной системы, поврежденные во время операции или при травме, обычно восстанавливают свою функцию и поддерживают нор- мальный баланс жидкости. Спустя 3 мес после операции мистер Мак-Генри чувствует себя хорошо. Размеры его полей зрения даже больше, чем были непосредственно после операции, и практически нормализовались. Функция половых желез вос- становилась, и результаты анализов, сделанных после операции, свиде- тельствуют о сохранении нормальной функции щитовидной железы и адекватном ответе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс. Концентрация натрия в сыворотке крови соответствует норме, и жажда его не беспокоит.
76 Глава 3. Задняя доля гипофиза Клинический пример № 3 Гипонатриемия у 65-летнего мужчины с опухолью легкого. Дональд Грейнджер в прошлом году смог бросить курить. Сейчас ему 65 лет, а курил он с 15 лет. Сразу после прекращения курения кашель уменьшился, но в настоящее время его стал беспокоить сильный кашель с выделением небольшого количества сероватой мокроты. Пациент не принимает никаких лекарств, аллергией не страдает, алкоголь употребля- ет в умеренных количествах. Подробный опрос по системам — без особенностей. Данные физикального обследования Внешне худощавый, выглядящий утомленным мужчина. Основные показатели Осмотр по схеме “голова, уши, глаз, нос, глотка” Артериальное давление 140/84 мм рт. ст., пульс 88 В пределах возрастной нормы Грудная клетка Уменьшена подвижность при дыхании, признаков уплотнения легочной ткани нет, хрипов нет Сердце Органы брюшной полости Неврологическое исследование Рентгенография грудной клетки Лабораторные данные Тоны сердца нормальные, но слегка приглушены Норма Норма В области корня легкого слева образование, 4 см в диаметре (рис. 3-7) Тест Дональд Грейнджер Нормальные значения Натрий сыворотки крови Азот мочевины крови Осмоляльность мочи Концентрация натрия в моче 123 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л 100мг/л 80-220 мг/л 295 мОсм/кг Н2О 50-1200 мОсм/кг Н2О 78 мЭкв/л Истощение объема: < 25 мЭкв/л Перегрузка объемом: > 70 мЭкв/л ТСГ Кортизол в 8.00 1,0 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л 190 мкг/л 50-250 мкг/л Гипонатриемия, возникшая на фоне нормального функционирования по- чек, надпочечников и щитовидной железы, свидетельствует либо о значи- тельном уменьшении объема жидкости, либо неадекватном содержании в крови АДГ. В первом случае концентрация натрия в моче должна быть относительно низкой — менее 25 мЭкв/л. Почечная экскреция натрия за- висит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ), его реабсорбции в проксимальных канальцах и опосредованного альдостероном обмена натрия в дистальных канальцах. На фоне уменьшения объема действие всех этих трех факторов направлено на сохранение натрия в организме и снижение его экскреции. При низкой СКФ в проксимальные канальцы попадает меньшее количество натрия. Падение объема влечет за собой увеличение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах (следова- тельно, еще меньшее количество натрия доходит до дистальных отделов нефрона) и стимуляцию ренин-ангиотензиновой системы, что приводит к секреции альдостерона. Альдостерон облегчает дальнейшую реабсорб- цию натрия в дистальных отделах нефрона в обмен на ионы калия и водо- рода. Вследствие действия этих трех факторов, каждый из которых запус-
Клинические примеры 77 Рис. 3.7. Рентгенограмма грудной клетки в заднепередней проекции: Дональд Грейнджер. Непосредственно над сердцем определяется большое прикорневое образование кается уменьшением объема, экскретируется моча с очень низкой концен- трацией натрия. Несмотря на то, что моча мистера Грейнджера практически изоосмотична нормальной сыворотке, она более концентрированная, чем сыворотка, и яв- ляется, таким образом, неадекватно более концентрированной, чем должно быть при его гипонатриемическом, гипоосмоляльном и гиперволемическом состоянии. Все признаки указывают либо на повышенное содержание АДГ, либо на увеличение чувствительности почек к АДГ. Пациенту было не просто соблюдать назначенный режим ограничения жидкости. Он привык выпивать по три чашки кофе за завтраком, банку кока-колы в обед, еще банку во второй половине дня и не менее двух ча- шек чая после ужина. Теперь ему приходится довольствоваться тремя чашками жидкости в день. После бронхоскопии и чрезбронхиальной биопсии, гистологически был поставлен диагноз мелкоклеточной карциномы легкого. Компьютерная томография показала, что опухоль неоперабельна. На следующей неделе он начнет получать химиотерапию. Мистера Грейнджера интересует,
78 Глава 3. Задняя доля гипофиза можно ли сделать что-нибудь, что позволит ему выпивать хотя бы немно- го больше жидкости в течение дня. Лечение синдрома неадекватной секреции АДГ заключается в поиске при- чин его возникновения и, по возможности, их коррекции. У мистера Грейн- джера опухоль легкого бесконтрольно вырабатывает и секретирует боль- шое количество АДГ. Ограничение приема жидкости часто помогает нормализовать концентрацию растворенных в плазме веществ. В тяжелых случаях временная коррекция гипоосмоляльности достигается введением гипертонического раствора натрия. Но он быстро экскретируется с мочой и только временно нормализует концентрацию натрия в плазме. Препара- ты, которые могут вызывать нечувствительность почек к АДГ или нефро- генный несахарный диабет, такие как литий и деметилхлортетрациклин (см. табл. 3-1), с некоторым успехом применяются у пациентов с синдро- мом неадекватной секреции АДГ. Успешное лечение опухоли также помо- гает достижению более нормального уровня АДГ и повышению способно- сти почек экскретировать свободную воду. После начала приема деметилхлортетрациклина мистер Грейнджер смог немного увеличить суточный прием жидкости. Ключевые моменты и понятия • Секреция АДГ очень чувствительна к минимальным (1 -2 %) изменениям ос- моляльности. • Секреция АДГ также чувствительна к изменениям объема на 10-15 %. • Травма или раздражение нейрогипофизарной системы могут привести к транзиторному избытку АДГ и к временной или постоянной недостаточно- сти АДГ. . • Избыток АДГ может быть связан с раздражением ЦНС, выработкой АДГ опу- холью, со стимуляцией объемчувствительных рецепторов растяжения в легком, с пневмонией или другим заболеванием легких или потенцирова- нием эффекта АДГ некоторыми лекарственными препаратами. • Лечение при избытке АДГ обычно включает ограничение приема жидкости и назначение препаратов — антагонистов АДГ. • Недостаточность АДГ является результатом центрального повреждения ги- поталамуса или задней доли гипофиза. • Отсутствие чувствительности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет) мо- жет быть наследственным или приобретенным (обычно в результате забо- левания или приема препарата, нарушающего функцию почек). • В лечении недостаточности АДГ применяется аналог АДГ длительного дей- ствия, DDAVP. Избранная литература Kovacs L., Robertson G. L. Disorders of water balance — hyponatremia and hypernatremia. Clin. Endocrinol. Metab., 6:107-127,1992. Robertson G. L. Differential diagnosis of polyuria. Annu. Rev. Med., 39:425-442, 1988. Seckl J. R., Dunger D. B. Diabetes insipidus: current treatment recommendations. Drugs, 44:216-224,1992.
Глава 4 Щитовидная железа Большинство метаболических процессов в организме регулируются гормонами щитовидной железы. Сохранение физиологической концентрации тиреоидного гормона требуется не только для нормального роста и развития, но и для ряда других важных функций организма. Неоднократно предпринимались попытки изучения эффектов тиреоидного гормона при нормальной концентрации, но наше понимание жизненно важной роли щитовидной железы и ее гормонов для чело- веческого организма сформировалось на основании клинических наблюдений за проявлениями избытка и недостатка этих гормонов. Анатомия Щитовидная железа — это самый большой эндокринный орган (рис. 4-1), состоя- щий из двух долей, и формирующийся в эмбриогенезе из глоточной эндодермы. В процессе эмбрионального развития железа спускается из глотки через щитовид- но-глоточный проток и располагается в нижней части передней поверхности шеи. Перешеек, мостик ткани, соединяющий правую и левую доли щитовидной железы, лежит поверх трахеи на уровне перстневидного хряща. У взрослого человека она имеет массу около 15-20 г, размеры долей примерно 4 см в длину, 2-2,5 см в шири- Рис. 4-1. Нормальная щитовидная железа расположена в нижней части передней поверхности шеи Правая и левая доли соединены перешейком. Иногда имеется пирамидальная доля, остаток эмбриональ- ного пути, но которому щитовидная железа спускается от корня языка до передней поверхности шеи
80 Глава 4. Щитовидная железа ну, толщина 1-1,5 см. Парные нижние, средние и верхние артерии щитовидной железы, являющиеся ветвями наружной сонной и подключичной артерий, обеспе- чивают ей обильное кровоснабжение. Венозный отток осуществляется через внут- реннюю яремную и подключичную вены. Щитовидная железа лежит под подъ- язычными лестничными мышцами на передней поверхности шеи, медиально к грудино-ключично-сосцевидным мышцам и каротидным оболочкам. Паращито- видные железы, которых обычно четыре, расположены непосредственно за щито- видной железой и кровоснабжаются из ее задней капсулы. Возвратные гортанные нервы, ветви блуждающего нерва, обычно лежат в бороздке между долями щито- видной железы и трахеей, но могут проходить и через ее ткань. Эти нервы обеспечи- вают постганглионарную двигательную иннервацию мышц голосовых складок. Функциональной единицей щитовидной железы является фолликул (рис. 4-2). Он состоит из сферической массы клеток, окружающих неклеточную централь- ную часть, образованную белковым веществом, называемым коллоидом. Форма клеток, выстилающих фолликул, варьируется от кубоидной — в период незначи- тельной стимуляции железы, до столбчатой — во время активного ее функциони- рования. Фиброзная ткань (эндоскелет для тысяч фолликулов) определяет фор- му и структуру щитовидной железы. Между фолликулами диффузно разбросаны парафолликулярные клетки, или С-клетки. Они продуцируют кальцитонин (см. гл. 6) и, по-видимому, не играют роли в физиологии тиреоидного гормона. Химическое строение гормонов щитовидной железы Через базальную поверхность мембраны клетки фолликула молекулы йода попа- дают из внеклеточного пространства в цитоплазму посредством активного транс- порта — при участии йодидного насоса (рис. 4-3). Определенное количество йода Рис. 4-2. Микроскопическое строение щитовидной железы Фолликул щитовидной железы пред- ставляет собой сферическое клеточное образование, окружающее расположенную в центре массу белкового вещества, называемого коллоидом В щитовидной железе имеются также парафоллику- лярные, или С-кле1ки
Химическое строение гормонов щитовидной железы 81 Йодирование Лизосома Просвет Лизосома Иодидный насос Реабсорбция тиреоглобулина Просвет фолликула Расщепление лизосомальными ферментами Клетка фолликула щитовидной железы Синтез тиреоглобулина Экстрафолликулярное пространство Аминокислоты Йодид Фолликул щитовидной железы Коллоид тиреоглобулина Окисление . йода л Рис. 4-3. Синтез и секреция гормона щитовидной железы. Фолликулярные клетки захватывают и окисляют йод На границе с коллоидом тиреоглобулин иодируется с последующим образованием гормонов щитовидной железы Тиреоглобулин реабсорбируется в фолликулярную клетку и высво- бождается после расщепления лизосомальными ферментами может выходить обратно во внеклеточную жидкость за счет пассивной диффузии, но большая их часть захватывается фолликулом и окисляется при участии ти- реопероксидазы в апикальной части фолликулярной клетки. Окисленный йод ковалентно связывается с молекулой тирозина. Йодированный остаток тирози- на — это часть большого белка тиреоглобулина, состоящего из многочисленных остатков тирозина, готовых к йодированию. Тиреоглобулин синтезируется фол- ликулярной клеткой и в качестве компонента коллоида хранится в просвете фол- ликула И окисление, и встраивание йода происходит в месте контакта верхушки фолликулярной клетки и содержащегося в просвете фолликула коллоида. Каж- дая молекула тирозина имеет два участка для связывания йода. Следующий этап синтеза гормона щитовидной железы — связывание йодиро- ванных остатков тирозина в молекуле тиреоглобулина. При связывании двух
82 Глава 4. Щитовидная железа дийодированных остатков тирозина (ДИТ) образуется тироксин (Т4); связыва- ние монойодированного и дийодированного остатков тирозина приводит к обра- зованию трийодтиронина (Т3). Гормоны щитовидной железы (Т4 и Т3) хранятся в составе молекулы тиреогло- булина в коллоидном веществе фолликула. Они высвобождаются во внеклеточ- ное пространство через базальную часть фолликулярной клетки после того, как посредством эндоцитоза возвращаются в нее из коллоида. В процессе подготовки к высвобождению эндоцитозные везикулы сливаются с лизосомами, и тиреогло- булин распадается на Т4, Т3, моно- и дийодированный тирозин и свободные ами- нокислоты. Т4 и Т3 выходят через базальную поверхность клетки во внеклеточное пространство и далее в кровоток. Будучи секретированным, гормон щитовидной железы интенсивно связывает- ся с циркулирующими белками плазмы; период полусуществования гормона со- ставляет примерно 7 дней. Тиреоидсвязывающий глобулин (ТСГ) присоединяет около 75 % циркулирующего гормона; транстиретин, или тиреоидсвязывающий преальбумин (ТСПА),— около 15 %; альбумин — около 10 % гормона. Примерно 99,96 % циркулирующего тироксина связано с белками. В таком состоянии гор- мон не обладает непосредственно метаболической активностью, но находится в равновесии с 0,04 % свободного гормона. Именно такая форма гормона способна к активации и участвует в метаболизме. Большое количество Т4 хранится в коллоидном веществе многочисленных фолликулов щитовидной железы. Хотя тироксин — основной продукт щитовид- ной железы, он не является активной формой гормона. Более высокое сродство ядерных рецепторов к Т3, чем к Т4, делает Т3 более сильным гормоном. При нор- мальном питании и функции щитовидной железы около 15 % циркулирующего Т3 поступает непосредственно из железы. Большая часть циркулирующего Т3 обра- зуется в результате периферического дейодирования Т4. Ферментные системы печени, почек и других тканей контролируют продукцию активного Т3 или (в за- висимости от определенных условий или действия лекарственных препаратов) способствуют его переходу в неактивную форму, реверсивный Т3 (РТ3). Структура Т4, активной (Т3) и неактивной (РТ3) форм Т3 приведена на рис. 4-4. После высво- бождения из щитовидной железы или образования в результате периферического монодейодирования Т4, 99,3 % трийодтиронина также связывается с белками — ТСГ и альбумином. Время полусуществования Т3 составляет 24 ч. Несвязанный Т3 активно переносится через мембрану клетки в цитоплазму. В клеточном ядре гормоны щитовидной железы связываются со специфическими рецепторами, принадлежащими к тому же семейству ядерных рецепторов, что и рецепторы стероидных гормонов и витамина D. Взаимодействие с этими рецеп- торами повышает скорость транскрипции РНК и, как следствие, увеличивается продукция разных белков. Тиреоидные гормоны обладают также посттранскрип- ционными эффектами. Метаболические функции гормонов щитовидной железы отчетливо проявля- ются клинически при их выраженном избытке или недостатке. Внутриклеточные механизмы метаболических эффектов щитовидной железы менее ясны, но извест- но, что для их реализации необходима повышенная активность Ма+/К+-АТФ-азы. Усиление активности этого фермента возможно только при высоком уровне АТФ, утилизация которой сопровождается образованием тепла. Повышенная по- требность в АТФ обеспечивается процессом окислительного фосфорилирования
Регуляция функции щитовиднойжелезы 83 > рТ3 (неактивный) Рис. 4-4. Метаболизм Т4 Монодейодирование наружного кольца молекулы тироксина приводит к активации гормона, дейодирование внутреннего кольца — к образованию неактивной формы, pTj в митохондриях. При избыточном содержании тиреоидного гормона увеличива- ется потребность клеток в кислороде, возрастает продукция тепла и использова- ние метаболического субстрата, что обычно приводит к снижению массы тела При недостаточности гормонов щитовидной железы выработка тепла и потребле- ние кислорода уменьшаются, а метаболические субстраты сжигаются медленнее, в результате масса тела увеличивается Укажем, что активность других фермен- тов, участвующих в промежуточном метаболизме углеводов, белков и жиров, так- же зависит от концентрации тиреоидного гормона Регуляция функции щитовидной железы Секреция гормона щитовидной железы регулируется гормоном передней доли гипофиза, тиреостимулирующим гормоном (ТСГ, тиреотропин) (рис. 4-5). ТСГ секретируется тиреотропными клетками передней доли гипофиза и стимулирует как синтез, так и высвобождение гормона щитовидной железы. Помимо этого, под действием ТСГ происходит рост щитовидной железы и увеличивается ее васкуля- ризация Секреция ТСГ контролируется уровнем циркулирующих гормонов щи- товидной железы ТСГ представляет собой гликопротеин, состоящий из а- и Р-субъединиц Как и другие белковые гормоны, он имеет относительно короткий период полусуществования — примерно 50 мин. В состав ТСГ и других гликопро- теиновых гормонов (ЛГ, ФСГ и чХГ) входит одна и та же а-субъединица Секре- ция ТСГ передней долей гипофиза стимулируется тиреотропинрилизинг-гормо- ном (ТРГ), рилизинг-гормоном гипоталамуса, попадающим в переднюю долю гипофиза через воротную систему. Концентрация Т3 в самих тиреотрофах — это
84 Глава 4. Щитовидная железа Г ипоталамус Рис. 4-5. Гипоталамо-гипофизарно-щитовидная система Активная форма тиреоидного гормона, Т3, контролирует секрецию и ТРГ, и ТСГ Некоторое количество Т3 вырабатывается непосредственно в щитовидной железе, но в основном он образуется в результате монодейодирования Т4, процесса, который происходит во многих тканях, в том числе в гипоталамусе и передней доле i ипофиза основной фактор, контролирующий синтез и секрецию ТСГ. Т3, проникший в клетку из крови или образовавшийся в тиреотропе в результате дейодирования Т4, подавляет транскрипцию генов как а-, так и 0~субъединицы ТСГ. Высокие концентрации Т3 блокируют продукцию ТСГ, а низкие — увеличивают ее. Подав- ление секреции ТСГ и вследствие этого прекращение стимуляции щитовидной железы замыкает петлю отрицательной обратной связи. Конечный продукт систе* мы, Т3, контролирует свою собственную продукцию. Нарушения функции щитовидной железы Клинические расстройства и метаболические нарушения, обусловленные функ- цией щитовидной железы, делятся на три категории: повышенная активность, сниженная активность и анатомические аномалии. Последние обычно не наруша- ют функцию щитовидной железы и лишь в некоторых случаях вызывают повы- шение или снижение ее активности. Многие стороны заболеваний щитовидной
Клинические методы исследования функции и анатомии щитовидной железы 85 железы связаны с феноменом аутоиммунной агрессии и нередко сочетаются с другими аутоиммунными процессами, поражающими эндокринную или иные системы. Расстройства функции щитовидной железы чаще возникают у женщин и имеют тенденцию к семейной предрасположенности. Причиной гипофункции щитовидной железы может быть заболевание гипота- ламуса или гипофиза, но наиболее часто она обусловлена недостаточностью са- мой железы. Аутоиммунный тиреоидит, или тиреоидит Хашимото,— наиболее распространенная причина недостаточности железы. Вирусные инфекции, облу- чение и хирургическое удаление также могут приводить к дефициту тиреоидных гормонов. Поскольку щитовидная железа имеет очень большие функциональные резервы, то клиническая картина гипотиреоза возникает только при ее массивной деструкции. Гиперфункция щитовидной железы часто является результатом аутоиммун- ного процесса. При болезни Грейвса гиперфункция связана с наличием антител, которые активируют рецептор ТСГ и нарушают регуляцию функции щитовидной железы, как правило, в сторону гиперфункции. Автономное функционирование узелка или узелков щитовидной железы — еще одна причина ее гиперфункции. Высвобождение накопленных в железе гормонов под влиянием воспалительного процесса также приводит к их избытку. Лишь в очень редких случаях гиперфунк- ция щитовидной железы обусловлена патологией гипофиза или избыточной про- дукцией ТСГ. Большинство анатомических аномалий щитовидной железы возникают как следствие доброкачественных образований или процессов, но встречается и рак щитовидной железы. У многих пациентов эта опухоль достаточно неагрессивна, но иногда представляет угрозу для жизни и всегда требует тщательного обследо- вания и лечения. Клинические методы исследования функции и анатомии щитовидной железы Концентрации гормонов в сыворотке Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Тз). В распоряжении клинических лабораторий есть различные методы точного определения концентраций общего, включающе- го связанный и свободный, Т4 и Т3. Диапазон нормальных значений концентраций как Т4, так и Т3 достаточно широк: для Т4 — 50-120 мкг/л; для Т3 — 0,8-2,0 нг/мл. Величина измеряемого показателя в большей степени зависит от концентрации связывающих белков, чем от степени нарушения функции щитовидной железы. Изменения концентрации связывающих белков иногда осложняют интерпрета- цию результатов измерений концентраций общего Т4 и Т3. Определение свобод- ных фракций Т4 и Т3 помогает решить некоторые проблемы с интерпретацией ре- зультатов и все чаще используется в практике. Тест со связыванием полимером Т4> индекс свободного тироксина (ИСТ), индекс связывания тиреоидного гормона (ИСТГ) разработаны для устранения трудно- стей, обусловленных колебаниями концентрации связывающих белков, влияю- щих на интерпретацию результатов измерения концентраций общего сывороточ- ного Т4 и Т3. В этих тестах с помощью системы конкурентного связывания определяется функциональное количество связывающего белка в пробе сыворот-
86 Глава 4. Щитовидная железа ки. Радиоактивная метка “прикрепляется” к молекулам Т3 тест-системы, которые затем добавляются к смеси сыворотки пациента и полимерного материала, обла- дающего сродством к Т3. После тщательного смешивания и уравновешивания по- лимер отделяется от сыворотки и рассчитывается величина связавшегося с ним изотопа (в процентах). Если участки связывания в сыворотке пациента заполне- ны, полимерный захват (ТЩЗ) оказывается выше нормы. Высокий захват, таким образом, наблюдается либо при малом количестве связывающего белка, либо в том случае, когда содержание связывающего белка в норме, но места связывания на его молекулах уже заполнены вследствие высокого содержания тиреоидного гормона. Если же в белках сыворотки имеется достаточное количество участков связывания, будет наблюдаться низкий полимерный захват, так как значительное количество меченого Т < захватывается участками связывания белков сыворотки. Таким образом, низкий полимерный захват наблюдается либо при избытке связы- вающего белка, либо при недостаточности гормона щитовидной железы, когда при нормальном содержании связывающего белка имеется большое количество открытых участков связывания. Величина индекса свободного тироксина рассчитывается путем умножения концентрации общего Т4 на Т3ПЗ. При повышении Т4, не вызванном увеличением содержания связывающего белка, значительно возрастает индекс свободного тироксина (табл. 4-1). Когда повышение Т4 происходит из-за увеличения содер- жания связывающего белка, возникающее в результате этого снижение Т$ПЗ при- водит к нормальной или почти нормальной величине индекса свободного тирок- сина. Аналогично, низкая концентрация Т4, не являющаяся следствием дефицита связывающего белка или нарушения его структуры, соответствует очень низким величинам индекса свободного тироксина. При увеличении Т ДЗ, возникающее при снижении количества связывающих белков, величина индекса свободного тироксина нормальная. Индекс связывания тиреоидного гормона, разновидность показателя Т3ПЗ, представляет собой результат математических преобразований тех же показателей при условии, что нормальное количество связывающегося ти- реоидного гормона принимается за 1,0. Содержание ТСГ в сыворотке крови. При нормальном функционировании гипо- физа и отсутствии каких-либо заболеваний или воздействия лекарственных пре- паратов концентрация ТСГ в сыворотке крови считается точным показателем функции щитовидной железы. Низкая концентрация ТСГ указывает на избыточ- ное содержание гормона щитовидной железы; высокая — на его недостаток. Меж- ду концентрациями ТСГ и тиреоидного гормона существует обратная, логариф- мически-линейная зависимость (рис. 4-6), вследствие которой незначительные ТАБЛИЦА 4-1. Индекс свободного тироксина Состояние т. Т3ПЗ ИСТ (Т4 X Т3ПЗ) Г ипертироксинемия Высокий Высокий Очень высокий Повышенное содержание тиреоидсвязывающего глобулина Высокий Низкий Норма Норма Норма Норма Норма Сниженное содержание тиреоидсвязывающего глобулина Низкий Высокий Норма Г ипотироксинемия Низкий Низкий Очень низкий
Клинические методы исследования функции и анатомии щитовидной железы 87 Рис. 4-6. График зависимости концентраций ТСГ и Т4 в сыворотке крови Шкала концентрации ТСГ — логарифмическая, шкала концентрации Т4 — арифметическая Незначительные изменения концентрации Т4 способны привести к выраженным изменениям содержания ТСГ изменения концентрации тироксина влекут за собой выраженные изменения со- держания ТСГ в сыворотке крови. Небольшой избыток гормона щитовидной же- лезы, эндогенного или экзогенного происхождения, приводит к значительному снижению концентрации ТСГ Аналогично, незначительное снижение содержа- ния тиреоидного гормона сопровождается значительным ростом продукции ТСГ и появлением высоких концентраций ТСГ в сыворотке. Длительное повышение содержания гормонов щитовидной железы может привести к утрате на несколько недель или более способности гипофиза секретировать ТСГ. Кроме того, некото- рые лекарственные препараты и заболевания влияют на секрецию ТСГ, поэтому результаты анализов на содержание ТСГ рекомендуется интерпретировать с осторожностью Содержание тиреоглобулина в сыворотке крови. Небольшие количества тирео- глобулина, матрицы, на которой происходит синтез гормона щитовидной железы, высвобождаются в кровоток вместе с самим тиреоидным гормоном. Повышенное содержание тиреоглобулина наблюдается при заболеваниях, связанных с нару- шением структурной целостности фолликула щитовидной железы (например, при тиреоидите). Низкие концентрации тиреоглобулина отмечаются при избытке в организме экзогенных тиреоидных гормонов (например, когда пациент прини- мает тиреоидные гормоны). Захват радиоактивного йода. Для оценки функции щитовидной железы важен тест на поглощение небольшой дозы радиоактивного йода в течение 24 ч Спустя 24 ч после приема внутрь дозы 12*1 измеряется захват изотопа щитовидной желе- зой Процентное выражение величины поглощения — функция скорости захвата йода щитовидной железой и величины йодного пула в организме пациента В свя- зи с этим величины нормальных значений существенно зависят от содержания йода в пище пациента и в окружающей среде
88 Глава 4. Щитовидная железа ТАБЛИЦА 4-2. Поглощение радиоактивного йода Захват радио- Специфическая активность щитовидной железы активного йода Высокий Повышенная Нормальная Пониженная Гиперфункция Дефицит йода Значительный дефицит (например, йода болезнь Грейвса) Нормальный Низкий Избыток йода Норма Дефицит йода Значительный Избыток йода Гипофункция (например, избыток йода аутоиммунный или вирусный тиреоидит) Табл. 4-2 иллюстрирует, как состояние йодного пула пациента влияет на ре- зультаты измерения поглощения радиоактивного йода при различных функцио- нальных состояниях щитовидной железы. При сочетании гипертироксинемии с высоким захватом радиоактивного йода, диагноз и терапевтическая тактика со- вершенно ясны. Гипертироксинемия на фоне низкой величины захвата радиоак- тивного йода — это более сложная диагностическая проблема. В данной ситуации возможны следующие варианты: избыток йода в организме, тиреоидит, прием ти- реоидного гормона или эктопическая выработка тиреоидного гормона. Радионуклидное сканирование. Функциональное состояние щитовидной железы можно определить в тесте с захватом радиоактивного йода (1231) или технеция пер- технетата, вводимого внутривенно. Нормальная сцинтиграфическая картина щи- товидной железы представлена на рис. 4-7. При использовании изотопа йода обла- сти железы, которые захватывают йод и в которых происходит встраивание йода в молекулы гормонов, видны на сцинтиграмме. Нефункционирующие области не визуализируются и называются “холодными”. При сканировании с использова- нием технеция изотоп фиксируется на молекуле пертехнетата, обладающей таким Рис. 4-7. Сциптшрамма нормальной щитовидной железы Небольшие маркеры (стрелки) обычно располагаются с обеих сторон на расстоянии 8 см oi шеи пациента и могут использоваться для оцен- ки размеров щитовидной железы и любых выявленных в ней аномальных областей
Клинические примеры 89 же размером и ионным зарядом, как йод. Поскольку пертехнетат не встраивается в молекулы гормонов, изображение зависит только от функционирования йодного насоса. Обычно области щитовидной железы, выглядящие “горячими” при скани- ровании с йодом, выглядят также и при сканировании с технецием. Аналогично, “холодные” области обычно не захватывают ни одного радиоактивного маркера. Ультразвуковое исследование щитовидной железы. Ультразвуковое исследова- ние позволяет точно измерить размеры железы и узелков в ней. С помощью этого исследования выявляются заполненные жидкостью, или кистозные, узелки и от- слеживается изменение размеров узелков в течение времени. Пункционная биопсия щитовидной железы. Данный метод не всегда позволяет поставить окончательный диагноз, но простая аспирационная биопсия образова- ния щитовидной железы иногда очень полезна для ведения пациентов с узловыми изменениями. Обычно выполняются несколько (от четырех до восьми) проколов тонкой (22 размера) иглой, закрепленной на шприце объемом 10 мл. Изучение аспирированного материала опытным патоморфологом может дать ключ к диаг- нозу. Выявление признаков папиллярного или, реже, анапластического злокаче- ственного новообразования позволяет вовремя и в полном объеме провести хирургическое лечение. При обнаружении доброкачественного образования предпочтительнее пациента понаблюдать, а не проводить хирургическое вмеша- тельство. Нормальные фолликулы и фолликулярные клетки иногда получают и при наличии фолликулярной карциномы железы. В этом случае критерии зло- качественности — прорастание опухоли в сосуды и/или в капсулу — обычно в ас- пирационном материале не обнаруживаются и для постановки окончательного диагноза и определения тактики лечения при поражении фолликулов необходи- мо хирургическое вмешательство. Клинический пример № 1 Гипертироксинемия у женщины с диффузным увеличением щитовидной железы. Утомляемость, уменьшение массы тела на 6,8 кг, непереносимость жары, сердечная аритмия, раздражительность и аменорея — события, произо- шедшие за последние 6 мес, которые заставили Джейн Джонс обратиться к врачу. Ей 27 лет, она работает в салоне красоты. У нее с мужем, техни- ком по ремонту компьютеров, двое здоровых детей, 2 и 4 лет. Хотя Джейн была довольна тем, что похудела, она была в то же время удивлена. Она чувствовала, что при росте 160 см весит слишком много — 61,2 кг. После рождения второго ребенка ей не удавалось сбросить вес с помощью диет, но за последние 3 мес, несмотря на обычный рацион пи- тания, ее вес снизился до 54,4 кг. Основной проблемой является утомляе- мость. Привычную работу по дому выполняет с трудом. Кроме того, по- явилать раздражительность, что огорчает ее мужа, детей и клиентов. У нее трясутся руки, и она не в состоянии теперь выполнять некоторые процедуры в салоне красоты. Ей все время жарко и она постоянно выклю- чает отопительную батарею. В ходе опроса установлено, что ее также беспокоят частые дефекации с отхождением небольших количеств нормального стула. Менструации у пациентки возобновились через несколько месяцев после рождения
90 Глава 4. Щитовидная железа второго ребенка, но около 4 мес назад внезапно прекратились. Выполнен- ные два раза экспресс-тесты на беременность дали отрицательные ре- зультаты. Медицинский анамнез Заболевания Операции Прием лекарств Аллергии Привычки Семейный анамнез Отец Мать Братья и сестры Тетя по материнской линии Диабет, туберкулез, гепатит, артериальную гипер- тензию отрицает Аппендэктомия в возрасте 17 лет; тонзиллэктомия в возрасте 4 лет Иногда аспирин Пенициллин — сыпь Кофе — 4 чашки в день. Алкоголь — 2 порции в неде- лю. Курение — бросила курить 5 лет назад, до этого курила в течение 4 лет по 1/2 пачки в день 54 года, с избыточным весом и повышенным артери- альным давлением 52 года, здорова, ранняя менопауза в возрасте 38 лет Сестра, 29 лет, здорова. Брат, 23 года, здоров Заболевание шитовидной железы, по поводу которого выполнялась операция; большие выступающие глаза Физикальное обследование Худощавая женщина с большими глазами, неспособная спокойно сидеть в прием- ной или в кабинете. Основные показатели Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаз, нос, глотка” Шея Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Органы малого таза Ректально Конечности Неврологическое » исследование Артериальное давление 140/60 мм рт. ст., пульс 110 Теплая, сухая Выпуклые глаза с широкой глазной щелью, веки полностью не закрываются, склеры инъецированы, веки отечны. Внутренняя среда глаза и глазное дно — в пределах нормы Видимая при осмотре и пальпируемая щитовидная железа, увеличенная в размерах в 2-3 раза. При аус- культации над обеими долями выслушивается со судистый шум Хрипов нет Учащенный пульс, активный прекордиум, легко пальпируется верхушечный толчок, тоны сердца нормальные Норма Норма Норма Норма Норма, за исключением раздражительности, резко выраженных сухожильных рефлексов и мелкого тремора при вытягивании рук Лабораторные да иные Тест Лейкоциты крови Гематокрит Азот мочевины крови Джейн Джонс_____Нормальные значения 3100/мм3 4300-10 800/мм3 41 % 37-48 % (женщины) 100 мг/л 80-220 мг/л
Клинические примеры 91 Креатинин 10 мг/л 3-15 мг/л Щелочная фосфатаза 150 Е/л 30-120 Е/л Кальций 102 мг/л 85-105 мг/л т4 180 мкг/л 50-120 мкг/л Т3ПЗ 37% 25-35 % ТСГ < 0,05 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Захват радиоактивного йода 88 % через 24 ч 10-25 % через 24 ч чХГ, р-субъединица Отрицательный Отрицательный при отсутствии беремен- ности Положительный во время беременности Сцинтиграфия щитовидной железы: см. рис. 4-8 Пока миссис Джонс ожидала результатов анализов, ей был назначен 0-адреноблокатор пропранолол. Снижение массы тела на фоне адекватного потребления калорий и при от- сутствии признаков мальабсорбции может объясняться повышением ско- рости метаболических процессов. Тиреоидный гормон — важный фактор, контролирующий скорость метаболизма, и его избыток приводит к разви- тию гиперметаболического состояния с повышенным расходом питатель- ных веществ, увеличенной потребностью в кислороде и выработкой тепла. Сердечная аритмия и тахикардия в покое также распространенные симпто- мы гипертироксинемии. Возрастание потребности в кислороде при гипер- метаболическом состоянии влечет за собой необходимость увеличения сер- дечного выброса, что, в свою очередь, приводит к учащению сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений возрастает также за счет по- вышения чувствительности сердца к катехоламинам на фоне высокого со- держания тиреоидных гормонов. Большое пульсовое давление — высокое систолическое давление при нормальном или низком диастолическом дав- лении — еще одно сердечно-сосудистое проявление гипертиреоза. Раздра- Рис. 4-8. Снинтиграмма щитовидной железы: Джейн Джонс. Железа значительно увеличена, изотоп распределен равномерно. Маркеры (стрелки) расположены па расстоянии 8 см
92 Глава 4. Щитовидная железа жительность, тремор и гиперкинетическое поведение часто наблюдаются при избытке гормонов щитовидной железы. Проявления со стороны желу- дочно-кишечного тракта включают частый стул с отхождением небольшие количеств нормального кала. Аменорея при гипертироксинемии обусловлена сочетанием нескольких факторов, в том числе снижением массы тела и усилением метаболического разрушения эстрогенов, которое сопровождается недостаточной стимуля- цией эндометрия и, как следствие, отсутствием менструаций. Семейный анамнез — тетя с заболеванием щитовидной железы и мать с преждевременной менопаузой — указывает на возможность семейного, аутоиммунного эндокринного заболевания. При физикальном обследовании миссис Джонс выявляется тремор, тахикар- дия с динамическим прекордиумом и большое пульсовое давление. Наличие явного зоба (увеличенная щитовидная железа) указывает на источник из- бытка тиреоидного гормона. Сосудистый шум свидетельствует об усилении кровотока в области шеи, которое, вероятно, результат сочетания повышения кровотока в сонной артерии и увеличения перфузии щитовидной железы. Глазные симптомы при заболеваниях щитовидной железы включают при- знаки, которые наблюдаются при любом повышении концентрации тирео- идных гормонов, и признаки, связанные со специфическими проявлениями болезни Грейвса. Спазм мышц, поднимающих веко, сопровождается незак- рыванием глазной щели и выбуханием глазных яблок и наблюдается при любом тиреотоксикозе, в то время как проптоз (экзофтальм), возникающий при болезни Грейвса, вызван отложением мукополисахаридов в ретроорби- тальной клетчатке. Данные лабораторных исследований подтверждают наличие высоких кон- центраций тиреоидных гормонов. Большое значение Т3ПЗ на фоне повы- шенного содержания Т4 и Т3 указывает на то, что это не связано с ростом концентрации связывающих белков. Диффузно увеличенная щитовидная железа с признаками усиленного кровотока и высоким показателем захвата радиоактивного йода дает основание предполагать активное воздействие на железу стимулирующего гормона. Однако концентрация ТСГ настолько низкая, что не может быть измерена даже очень чувствительным методом. Таким образом, либо щитовидная железа функционирует автономно, либо на нее воздействует какой-то другой фактор, подобный ТСГ. У миссис Джонс — болезнь Грейвса. Описанное в 1835 г. Робертом Джейм- сом Грейвсом заболевание встречается спорадически, но часто наблюдают- ся семейные формы. Женщины страдают болезнью Грейвса чаще, чем муж- чины, соотношение составляет примерно 4:1. Патофизиологический механизм заключается в аномальной выработке антител (тиреостимулиру- ющего иммуноглобулина [ТСИ]), которые активируют ТСГ-рецептор щи- товидной железы, что приводит к ее увеличению перепродукции и избы- точной секреции тиреоидного гормона. Методы измерения содержания ТСИ разработаны, но обычно для постановки диагноза тиреотоксикоза проведения анализа не требуется. Через неделю миссис Джонс осмотрена врачом повторно. После начала приема пропранолола она стала спокойнее, сердцебиения уменьшились.
Клинические примеры 93 Пациентке было интересно узнать причину возникновения этого заболе- вания и методы его лечения. Ей разъяснили патофизиологические меха- низмы болезни и назначили лечение антитиреоидным препаратом про- пилтиоурацилом (ПТУ). В идеальном варианте лечение миссис Джонс (и других пациентов с болез- нью Грейвса) следовало бы нацелить на устранение аномального иммуно- глобулина, стимулирующего функцию щитовидной железы, но поскольку остановить или скорригировать выработку патологического тиреоидстиму- лирующего (иммуноглобулина) фактора невозможно, то терапия направле- на на подавление синтеза, высвобождения и периферической активации гормона щитовидной железы. Принципиальная схема лечения представле- на на рис. 4-9. р-Адренергические блокаторы (пропранолол и его аналогии) могут обеспечить быстрое симптоматическое улучшение, снажая частоту сердечных сокращений и предотвращая возникновение сердцебиений, а также уменьшая тревожность и выраженность гиперкинетических симп- томов. Помимо блокады p-адренорецепторов пропранолол и другие подоб- ные средства снижают периферическое превращение Т4 в Т3. Однако значи- тельное количество циркулирующего Т3, наблюдаемое при болезни Грейвса, обусловлено его поступлением непосредственно из щитовидной железы, а не периферическим превращением Т4 в Т3. Антитиреоидная терапия пропилтиоурацилом или метимазолом подавляет выработку тиреоидных гормонов, блокируя пероксидазную реакцию. Уменьшение йодирования остатков тирозина подавляет выработку гормо- на. Известно, что щитовидная железа, в особенности подвергающаяся уси- ленной стимуляции при болезни Грейвса, накапливает большое количество Рис. 4-9. Лечение гипертиреоза без разрушения щитовидной железы, включающее назначение пре- паратов, которые блокируют встраивание йода и 1и высвобождение тиреоидного гормона. р-Блока- торы подав 1яют превращение Т4 в активную форму Т3, а также уменьшают выраженность симпто- мов связанных с повышенной чувствите тыюстыо к катехоламинам
94 Глава 4. Щитовидная железа гормонов, в то время как ПТУ и метимазол действуют на раннем этапе гор- монального биосинтеза. Поэтому заметный эффект на содержание гормона и проявления заболевания эти препараты окажут только через несколько недель. ПТУ и метимазол, имеют относительно короткие периоды полусущество- вания и не оказывают длительного эффекта на функцию щитовидной желе- зы. Их побочные эффекты сходны: появление металлического вкуса во рту, сыпь, боли в суставах и, что наиболее важно, нередко дозозависимое сниже- ние числа нейтрофилов. Наиболее серьезным побочным эффектом являет- ся идиосинкратический агранулоцитоз, который встречается примерно у одного из 1000 пациентов. Незначительная часть пациентов с болезнью Грейвса достигает ремиссии при проведении только консервативной терапии. Чем меньше размеры же- лезы и степень гиперфункции, тем больше вероятность ремиссии. Не ис- ключено развитие спонтанной ремиссии — обычно на первом или втором году заболевания,— поэтому в течение первых 1-2 лет часто проводится пробная антитиреоидная терапия ПТУ или метимазолом. Если после этого сохраняется необходимость в продолжении лечения ПТУ или метимазо- лом или не удается контролировать тиреотоксикоз, то прибегают к деструк- тивной терапии (назначение препаратов радиоактивного йода или проведе- ние хирургического вмешательства). Более чем 50 лет клинического опыта показали, что использование радио- активного (1311) йода — безопасный и эффективный способ терапии болезни Грейвса. Хирургическое удаление щитовидной железы иногда предпочти- тельно у очень молодых пациентов с болезнью Грейвса и женщин, планиру- ющих беременность в ближайшем будущем. Вероятный и желаемый результат лечения 1311 или выполнения операции при болезни Грейвса — возникновение гипотиреоза. Обычно деструктивная терапия приводит к развитию постоянного, пожизненного гипотиреоза. Если гипотиреоз возникает вскоре после операции, проводят заместитель- ную терапию, с помощью которой удается избежать появления клиниче- ских симптомов гипотиреоза. Поздно развивающийся гипотиреоз и реци- дивирующий гипертиреоз возникают при недостаточно радикальной деструкции щитовидной железы. Если после операции или терапии 1311 остается значительное количество ткани железы, то стимуляция ТСИ мо- жет привести к росту этой ткани и рецидиву симптомов тиреотоксикоза. С другой стороны, атрофия ткани щитовидной железы со временем может привести к постепенному, незаметному развитию гипотиреоза. Через 4 недели после начала лечения ПТУ выполнено контрольное обсле- дование. Пациентка чувствует себя значительно лучше, прибавила в весе 1,4 кг, частота пульса снизилась до 70-80/мин. Прекратились споры по поводу выключения батареи, и она снова "рисует” клиенткам брови недрожащей рукой. Менструации не восстановились. Единственный по- бочный эффект от приема ПТУ — постоянный металлический вкус во рту. При физикальном обследовании: пульс 74, артериальное давление 120/70 мм рт. ст. Глазные симптомы стали менее выраженными, щито- видная железа немного уменьшилась в размере.
Клинические примеры 95 Лабораторные данные Тест Джейн Джонс Нормальные значения Лейкоциты крови 3200/мм3 4300-10 800/мм3 Лейкоцитарная формула Норма Норма Т4 132 мкг/л 50-120 мкг/л Т3ПЗ 34% 25-35 % ТСГ < 0,5 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Рекомендовано продолжить прием препарата и пройти повторное обсле- дование через 4 недели. У миссис Джонс наблюдается хороший эффект лечения антитиреоидным препаратом. Скоро будет необходимо снизить дозу ПТУ, чтобы избежать развития симптомов гипотиреоза от его передозировки. Спустя 4 недели миссис Джонс чувствует себя еще лучше, за исключени- ем небольшой болезненности груди и тошноты по утрам. С начала приема ПТУ менструаций не было. Лабораторные данные Тест Джейн Джонс Нормальные значения Лейкоциты крови т4 Т3ПЗ ТСГ чХГ, бета-субъединица 3800/мм3 130 мкг/д 25% < 0,5 мЕ/л Положительный 4300-10 800/мм3 50-120 мкг/л 25-35 % 0,3-5,0 мЕ/л Отрицательный при отсутствии бере- менности Положительный во время беремен- ности Миссис Джонс с удивлением узнала, что беременна. Ей ранее было реко- мендовано использовать барьерные методы контрацепции до достижения ремиссии болезни Грейвса и только затем обсуждать вопрос о беременно- сти. Однако поскольку менструаций не было, она считала, что беремен- ность наступить не может. Концентрация Т4 в крови практически не изменилась, но снижение Т3ПЗ предполагает увеличение содержания в крови связывающего белка, что на- блюдается при состояниях, сопровождающихся повышением концентра- ции эстрогенов, таких как беременность. Индекс свободного тироксина ближе к норме, чем во время предыдущего исследования. Тиреотоксикоз у пациентки находится под контролем, но новой, и главной, проблемой ста- новится незапланированная беременность, при которой может ухудшиться течение болезни Грейвса. Известно, что лишь небольшое количество тирео- идного гормона проходит через плаценту, но тиреотоксикоз матери и при- меняемые при его лечении средства способны серьезно повлиять на разви- вающийся плод. Во время нормальной, неосложненной беременности потребности организма женщины в энергетических субстратах повышены. Если метаболические потребности из-за плохо контролируемого гиперти- реоза возрастут еще больше, у плода и матери может возникнуть дефицит питательных веществ. Антитиреоидные препараты ПТУ и метимазол про- ходят через плаценту и нарушают функцию щитовидной железы плода. При приеме матерью высоких доз препаратов у плода могут развиться нео-
96 Глава 4. Щитовидная железа натальный гипотиреоз, кретинизм и сформироваться зоб, что осложнит роды естественным способом. ТСИ проходит через плаценту и, если содер- жание его высоко, иногда вызывает неонатальный тиреотоксикоз. Миссис Джонс не хочет прерывать беременность. Она понимает, что су- ществует определенный риск, но готова на него пойти. Совместно с вра- чом-акушером был разработан план ведения пациентки с использованием минимальных доз ПТУ, которые позволят ей нормально набирать вес и не должны оказать влияния на развитие плода. Диетолог подробно объяснил миссис Джонс необходимый при беременности и гипертиреозе рацион питания. Она и ее акушер понимают, что результаты теста функции щито- видной железы не могут быть “нормальными”, так как повышенное со- держание эстрогенов во время беременности изменяет содержание свя- зывающего белка в крови. На 38 неделе беременности, за время которой она прибавила в весе 10,4 кг, миссис Джонс родила здорового мальчика весом 2 кг 800 г. После родов пациентка продолжает прием ПТУ, показатели функции щитовид- ной железы хорошие. Спустя один год, потребность в приеме ПТУ сохранялась, и миссис Джонс решила пройти курс лечения радиоактивным йодом. Прием ПТУ был приостановлен на короткое время, так называемое “окно” для обес- печения поглощения и усвоения щитовидной железой радиоактивного йода. Спустя несколько дней после приема дозы радиоактивного йода был назначен ПТУ для обеспечения контроля за функцией железы до тех пор, пока не будет достигнут эффект от терапии радиоактивным йодом. В тече- ние следующих 3 мес дозу ПТУ постепенно снижали, вплоть до полной отмены. Еще через 2 мес концентрация ТСГ составила 16,6 мЕ/л (норма 0,3-5,0 мЕ/л). Миссис Джонс чувствовала себя хорошо и была рада пол- ной отмене лекарств, но тем не менее согласилась начать заместительную терапию Т4 для предотвращения развития симптомов гипотиреоза. К счастью, у миссис Джонс не возникло осложнений беременности, и исход был благоприятным. Небольшие количества ПТУ могут попадать в грудное молоко, что необходимо учитывать при решении вопроса о грудном вскарм- ливании. Несмотря на то, что большинство пациентов боятся терапии радиоактив- ным йодом, этот метод является простым и эффективным способом лече- ния болезни Грейвса. Клинический пример № 2 Гипертироксинемия и “горячий” узел в щитовидной железе у 52-летнего мужчины с ишемической болезнью сердца. Джеймс Ричардсон, возраст 52 года, страдающий ишемической болезнью сердца, обратился к врачу с жалобами на усиление симптомов стенокар- дии и наличие узелка на левой стороне шеи. В его личном и семейном анамнезе нет указаний на заболевание щитовидной железы. Вес стаби- лен, непереносимость жары и перебои в работе сердца отрицает. Два года назад перенес ангиопластику двух коронарных артерий, после которой значительно увеличилась переносимость физической нагрузки. Однако
Клинические примеры 97 некоторое время назад возобновились связанные с физическим напряже- нием боли в грудной клетке, которые стали еще более сильными и возни- кают при меньших нагрузках, чем ранее. Пациент принимает р-блокатор и блокатор кальциевых каналов. Физикальное обследование Артериальное давление 140/90 мм рт. ст., пульс 80. Веки закрываются нормально, глазные яблоки не выбухают. Визуально и пальпаторно легко определяется узелок в щитовидной железе слева. Лабораторные данные Тест Джеймс Ричардсон Нормальные значения Т4 132 мкг/л Т3ПЗ 38 % ТСГ < 0,05 мЕ/л Захват радиоактивного йода 61 % через 24 ч 50-120 мкг/л 25-35 % 0,3-5,0 мЕ/л 10-25 % через 24 ч Сцинтиграфия щитовидной железы: см. рис. 4-10. Многие симптомы гипертироксинемии купируются (3-блокатором, кото- рый пациент принимает по поводу заболевания сердца. Усиление симпто- мов стенокардиии один из эффектов тиреотоксикоза у пациентов с ишеми- ческой болезнью сердца (ИБС). ИБС ограничивает способность сосудов увеличить доставку кислорода к миокарду для удовлетворения повышен- ных метаболических потребностей при тиреотоксических состояниях. Функциональная анатомия щитовидной железы у мистера Ричардсона, по данным сцинтиграфии, значительно отличается от картины, наблюдаемой при болезни Грейвса. Поглощение радиоактивного йода повышено, но вся активность сконцентрирована в пальпируемом узелке. Причиной тирео- Рис. 4-10. Сцинтиграмма щитовидной железы: Джеймс Ричардсон. Практически весь изотоп кон- центрируется в шаровидном образовании, расположенном слева. Маркеры (стрелки) расположены на расстоянии 8 см
Клинические примеры 99 Рис. 4-11. Сцилтиграмма щитовидной железы* Джоан Старк- Железа увеличена, изотон распреде- лен пятнами. Маркеры (стрелки) расположи1114 на расстоянии 8 см но-сосудистые проявления. Вновь возникшая мерцательная аритмия дает основание предполагать наличие гипертире0за, поскольку является рас- пространенным проявлением тиреотоксикоза. У пожилого пациента часто- та желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий может быть ниже ожидаемой из-за возрастных изменений проводящей системы сердца. Автономное функционирование многочисленных узелков в щитовидной железе объясняет результаты анализов у этой пациентки. Концентрация ТСГ подавлена высоким содержанием тироксина и Тз. Ей показано лечение антитиреоидными препаратами, а впоследствии — радиоактивным йодом. До достижения контроля над тиреотоксикозам устранить мерцательную аритмию, как правило, очень трудно. Клинический пример № 4 Гипертироксинемия у 25-летней женщины, принимающей оральные кон- трацептивы. У Алисы Эвери, 25-летней женщины, принимающей оральные контрацеп- тивы, во время обследования при приеме на новую работу было случайно выявлено повышение концентрации Т4. Она чувствует себя хорошо, в ее личном и семейном анамнезе заболеваний щитовидной железы не отмечено. Физикальное обследование Артериальное давление 110/70 мм рт. ст., пульс 64 При осмотре и пальпации щитовидная железа в норме
100 Глава 4. Щитовидная железа Рис. 4-12. Сцинтиграмма щитовидной железы: Алиса Эвери. Определяется нормальных размере: щитовидная железа с нормальным распределением изотопа. Маркеры {стрелки) расположены на ра< стоянии 8 см Лабораторные данные Тест Алиса Эвери Нормальные значения т4 132 мкг/л 5-120 мкг/л Т3ПЗ 22% 25-35 % ТСГ 2,0 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Захват радиоактивного йода 16 % через 24 ч 10-25 % через 24 ч Сцинтиграфия щитовидной железы: см. рис. 4-12. Несмотря на высокое содержание тироксина, функция щитовидной железы нормальная. Эстроген, входящий в состав гормональных контрацептивов, усиливает синтез в печени тиреосвязывающего глобулина. Повышение концентрации тиреосвязывающего глобулина сопровождается увеличени- ем связывания Т4 в сыворотке, что приводит к транзиторному снижению содержания Т^, стимуляции секреции ТСГ гипофизом и увеличению синте- за и секреции тиреоидного гормона щитовидной железой. После короткого периода адаптации к изменению количества связывающего белка устанав- ливается новое состояние равновесия. Нормальный статус щитовидной железы пациентки подтверждается также нормальными значениями ин- декса свободного тироксина, концентрации ТСГ, характером поглощения радиоактивного йода и сцинтиграфической картиной. Доказать отсутствие заболевания щитовидной железы можно при выявлении нормальной кон- центрации ТСГ, а проведение сцинтиграфии и теста с захватом радиоактив- ного йода было абсолютно не нужным. Лечение не показано. Клинический пример № 5 Гипертироксинемия у 30-летней женщины с болями в шее. Мариан Мастерс, 30 лет, женщина, учительница, обратилась к врачу с жалобами на потерю веса, перебои в работе сердца и сильные боли
Клинические примеры 101 по передней поверхности шеи с иррадиацией в уши. Симптомы возникли после сильного переохлаждения головы и в период, когда в ее классе си- дело 24 хлюпающих носами, чихающих и кашляющих детишек. физикальное обследование Основные показатели Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Шея Артериальное давление 130/60 мм рт. ст., пульс 110 Веки закрываются нормально, глазные яблоки не выбухают; уши — норма Очень болезненная при пальпации, слегка увеличен- ная щитовидная железа Лабораторные данные Тест Мариан Мастерс Нормальные значения Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 112 мм/ч 0-20 мм/ч т4 164 мкг/л 50-120 мкг/л Т3ПЗ 38% 25-35 % ТСГ < 0,05 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Захват радиоактивного йода 0 % через 24 ч 10-25 % через 24 ч Сцинтиграфия щитовидной железы: см. рис. 4-13. У пациентки классические симптомы тиреотоксикоза — потеря веса, пере- бои в работе сердца, повышение концентрации Т4 и снижение содержания ТСГ, но механизм избытка тиреоидного гормона не вполне ясен. Полное от- сутствие поглощения радиоактивного йода (0 %) дает основания полагать, что если организм пациентки не перегружен йодом, то щитовидная железа у нее вообще не функционирует. Полностью исключить наличие экзогенно- го источника Т4 нельзя, однако наиболее вероятно, что высокая скорость оседания эритроцитов и болезненность щитовидной железы — это следствие вирусной инфекции железы, так называемого подострого тиреоидита. Спе- цифический вирус, вызывающий это воспаление железы, неизвестен, но на- личие большого количества вирусоносителей в классе, где учительствует пациентка, делает вирусную этиологию заболевания весьма вероятной. Вирусная инфекция и разрушение фолликулярных клеток приводят к вы- свобождению большого количества образованных ранее гормонов и разви- тию симптомов тиреотоксикоза. Обычно подобное состояние заканчивает- ся выздоровлением, наступающим через 6-8 недель. После удаления из организма высвободившихся из железы гормонов возникает период легко- го транзиторного гипотиреоза. Сниженный ранее уровень ТСГ начинает Рис. 4-13. Сцинтиграмма щитовидной железы Мариан Мастерс. Между маркерами, расположенными на расстоянии 8 см, захват изотопа не определяется
102 Глава 4. Щитовидная железа повышаться в ответ на невысокие концентрации тиреоидного гормона. К этому моменту клетки фолликулов уже восстанавливаются и реагируют на повышенное содержание ТСГ синтезом и секрецией тиреоидного гормо- на. Длительных проблем с функцией щитовидной железы обычно в таких случаях не отмечается. Клинический пример № 6 Токсические эффекты экзогенного тиреоидного гормона у 38-летнего мужчины. Вальтер Грисвальд, по прозвищу “Малыш”, 38-летний профессиональ- ный баскетболист на пенсии, которому предложили вернуться на поле в качестве тренера новой команды. Контракт в 1 млн долларов помог бы ему погасить долг Департаменту государственных сборов и оплатить за- кладную на дом. После своего ухода на пенсию 2 года назад мистер Грис- вальд набрал в весе 27 кг. В попытках сбросить вес и улучшить свою физическую форму он проконсультировался со специалистом по “спортивной медицине”, который работал со спортсменами, участвовав- шими в прошедших недавно Олимпийских играх. Мистеру Грисвальду было рекомендовано принимать цитомель (трийодтиронин [ТЗ]) по 50 мкг 3 раза в день. Через 3 недели приема препарата он сбросил 9 кг, но стал раздражительным, у него появился тремор и значительная одышка при физической нагрузке. Он был вынужден покинуть поле через 4 мин после первой же схватки за мяч из-за выраженной одышки. Сейчас он обратил- ся к врачу для обследования. В остальном медицинский анамнез без особенностей. Физикальное обследование Крупный мужчина с умеренным избытком веса. Артериальное давление 160/80 мм рт. ст., пульс 110. Веки закрываются нормально, глазные яблоки не выбухают. При вытягивании рук — мелкий тремор. Лабораторные данные Тест Вальтер Грисвальд Нормальные значения т4 8 мкг/л 50-120 мкг/л Т3ПЗ 25% 25-35 % ТСГ < 0,05 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Т3 (общий) 3,56 нг/мл 0,8-2,0 нг/мл Захват радиоактивного йода 0 % через 24 ч 10-25 % через 24 ч Сцинтиграфия щитовидной железы: данных нет. Избыток экзогенного гормона щитовидной железы может оказывать силь- ное влияние на метаболизм. Экзогенный Т3, принимаемый баскетболис- том,— это особенно сильнодействующая форма тиреоидного гормона, по- скольку данный активный гормон уже дейодирован. Избыток экзогенного Т4 также значительно влияет на метаболизм, но сила его действия ниже, поскольку Т4 лишь прогормон, для активации которого необходимо де- йодирование. Повышенные концентрации Т3 у пациента полностью подавили эндоген- ную выработку Т4. Функция щитовидной железы и нормальное состояние
Клинические примеры 103 метаболизма восстановятся через несколько недель после прекращения приема цитомеля. Клинический пример № 7 Гипотироксинемия у 32-летней женщины с меноррагией и увеличением щитовидной железы. Сьюзан Гильман обратилась к гинекологу, так как в течение 6 мес ее бес- покоили нерегулярные обильные менструальные кровотечения. Раньше менструации всегда были регулярными, за исключением периода бере- менности. Ей 32 года, у нее двое здоровых детей, 4 и 7лет. За последний год она стала быстрее уставать и набрала в весе около 6,3 кг, у нее возник- ли запоры. Физикальное обследование Женщина с умеренным избытком веса. Артериальное давление 150/90 мм рт. ст., пульс 58. Полная шея с увеличенной (в 1,5-2 раза) щитовидной железой. Глубокие сухожильные рефлексы — поздняя релаксация. Лабораторные данные Тест Сьюзан Гильман Нормальные значения т4 28 мкг/л 50-120 мкг/л Т3ПЗ 20% 25-35 % ТСГ 94,3 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Увеличение массы тела, запоры и меноррагия могут быть симптомами ги- потиреоза. Легкая гипертензия, наличие зоба и замедление релаксации при проверке глубоких сухожильных рефлексов — типичные физикаль- ные признаки гипотиреоза. Снижение скорости обменных процессов при- водит к неполной утилизации образующихся калорий и замедлению пери- стальтики желудочно-кишечного тракта. Причина меноррагии кроется в нарушении метаболизма эстрогена и его появлению в неадекватно высо- ких концентрациях, при которых избыточно стимулируется эндометрий с возможным развитием эндометриальной гиперплазии и обильных кро- вотечений. Развитие гипотиреоза в данном случае обусловлено недостаточностью конечного органа системы, т. е. щитовидной железы. Повышение содержа- ния ТСГ указывает, что гипоталамус и гипофиз адекватно отвечают на низ- кие концентрации тиреоидного гормона. Щитовидная железа пациентки не реагирует на ТСГ ожидаемым повышением выработки тиреоидного гор- мона. Наиболее частая причина такого состояния — аутоиммунный тиреои- дит, называемый также тиреоидитом Хашимото. Как и большинство забо- леваний щитовидной железы, как правило, встречается у женщин и для него характерна семейная предрасположенность. Лечение включает проведение заместительной гормональной терапии. К счастью, гормон щитовидной железы хорошо всасывается из желудочно- кишечного тракта. На протяжении более 100 лет использовались препара- ты, изготовленные из щитовидных желез животных, но в настоящее время большинство пациентов получают препараты синтетического Т4. После всасывания из желудочно-кишечного тракта тироксин превращается в ак-
104 Глава 4. Щитовидная железа тивный гормон, Т3, или в неактвную форму, РТ3. Помимо облегчения симп- томатики, необходимо нормализовать уровень ТСГ. Правильно подобран- ной дозой считается минимальная доза тиреоидного гормона, нормализую- щая концентрацию ТСГ. Клинический эффект заместительной терапии наблюдается через недели и месяцы лечения. Выраженность большинства или всех симптомов долж- на уменьшиться. Клинический пример № 8 Узелок в щитовидной железе, обнаруженный во время планового меди- цинского осмотра у 32-летнего мужчины. Во время планового медицинского осмотра справа на шее у Марка Коэна был обнаружен узелок диаметром 1,5 см. Узелок подвижен и располо- жен, по всей видимости, на нижнем полюсе правой доли щитовидной же- лезы. Мистеру Коэну 32 года, его медицинский анамнез без особенно- стей. Он работает менеджером крупного автосалона. В личном и семейном анамнезе заболеваний щитовидной железы не было. Эпизоды контакта с ионизирующим излучением отрицает. При физикальном исследовании в правой доле щитовидной железы выяв- ляется узелок диаметром 1,5 см. Узелок гладкий, плотный, подвижный при глотании. Лимфоузлы не пальпируются. В остальном физикальные данные нормальные. Лабораторные данные Тест Марк Коэн Нормальные значения т4 80 мкг/л 50-120 мкг/л Т3ПЗ 28% 25-35 % ТСГ 1,1 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Захват радиоактивного йода 20 % через 24 ч 10-25 % через 24 ч Сцинтиграфия щитовидной железы: см. рис. 4-14. У мистера Коэна обнаружен асимптоматический узелок в щитовидной же- лезе и получены нормальные результаты тестов тиреоидной функции. Сцинтиграфическое исследование показало, что область, соответствующая пальпируемому узелку, не накапливает радиоактивный йод. Если узелок накапливает йод, вероятность злокачественного роста крайне мала, и в от- сутствии признаков гиперфункции, не потребовалось бы никаких мер, кро- ме регулярного наблюдения. Наличие “холодного” узла, т. е. не захватывающего и не накапливающего йод, свидетельствует о том, что вероятность злокачественного новообразо- вания равна 5-10 %. Различают 4 типа рака щитовидной железы (табл. 4-3). Ультразвуковое исследование шеи позволяет определить характер пальпи- руемого узелка (плотный или кистозный) и присутствие других непальпи- руемых узелков. Кистозное образование злокачественным бывает редко, но тем не менее требует проведения дальнейшего обследования. После обсуждения результатов обследования мистер Коэн дал согласие на проведение тонкоигольной биопсии узелка. После обработки поверхности шеи спиртом сделано шесть проколов иг- лой 22 размера, длиной 4 см, закрепленной на 12 мл шприце. При каждой
Клинические примеры 105 Рис. 4-14. Сцинтиграмма щитовидной железы: Марк Коэн. В правой доле железы определяется “хо- лодная” область пониженного накопления изотопа, соответствующая местоположению пальпируе- мого узелка. Маркеры расположены на расстоянии 8 см аспирации получено небольшое количество кровянистого материала, ко- торый помещали на стекло и сразу же фиксировали. Шприц промыли, и промывную жидкость отправили на цитологическое исследование. Даже без анестезии мистер Коэн хорошо перенес процедуру и пошел на работу. Место биопсии закрыли лейкопластырем. Тонкоигольная аспирация позволяет получать только небольшое количе- ство ткани, поэтому цитологические данные должны изучаться и интерпре- ТАБЛ И ЦА 4- 3. Рак щитовидной железы Тип рака Характеристики щитовидной железы Анапластический Медуллярный Фолликулярный Папиллярный Быстро растущий; местная инвазия; плохой прогноз Дифференцированная опухоль парафолликулярных или С-клеток щитовидной железы, вырабатывающих кальци- тонин; может возникать спорадически или быть частью семейного синдрома (см. гл. 11); может сочетаться с фео- хромоцитомой и гиперпаратиреозом Нормальные на вид фолликулярные клетки щитовидной железы могут с током крови распространяться в легкие и кости; прогноз вполне благоприятный Медленно развивающаяся злокачественная опухоль с ха- рактерным клеточным паттерном и тенденцией к местно- му распространению; прогноз обычно очень хороший
106 Глава 4. Щитовидная железа тироваться тщательно. Анапластические опухоли и медуллярная карцино- ма имеют характерный паттерн, как и папиллярная карцинома щитовидной железы. Фолликулярные поражения — узелки с обычной архитектоникой нормальной тиреоидной ткани — не всегда удается оценить с помощью тон- коигольной биопсии. Критериями злокачественности фолликулярных по- ражений являются наличие сосудистой или капсулярной инвазии, что трудно установить при использовании техники тонкоигольной биопсии. Для постановки диагноза фолликулярной карциномы щитовидной железы обычно необходимо хирургическое удаление и тщательное исследование множественных срезов фолликулярного узелка. В биоптате обнаружены тельца псаммомы и участки папиллярной ткани. Следовательно, высока вероятность того, что узелок является папилляр- ной карциномой. Через три недели мистеру Коэну проведена операция: удалена правая доля щитовидной железы и примыкающий к ней перешеек. Левая доля выглядела нормальной, лимфаденопатии на момент операции не было. Патоморфологическое исследование полученного материала подтверди- ло диагноз хорошо инкапсулированной папиллярной карциномы. Послеоперационный период протекал спокойно. Пациенту был назначен тироксин (Т4) для подавления образования ТСГ. Через неделю после опе- рации мистер Коэн вернулся к работе. Через 6 мес будет проведено ультра- звуковое исследование щитовидной железы, чтобы исключить наличие вновь образовавшихся узелков в левой доле и лимфаденопатии. Он пони- мает, при рецидиве заболевания потребуется проведение терапии радио- активным йодом или повторной операции. Прогноз в данном случае хороший. На экспериментальных моделях рака щитовидной железы показано, что подавление ТСГ с помощью экзогенного Т4 улучшает исход заболевания. В настоящее время при лечении рака щито- видной железы широко применяется подавление выработки ТСГ до неопределяемых значений. Может также использоваться радиоактивный йод, даже если, как у мистера Коэна, первичная опухоль его не накапливает. Положительный результат терапии радиоактивным йодом достигается, когда все остатки нормальной ткани железы удаляют хирургическим путем или разрушают радиоактивным йодом. После этого, если на короткий пери- од времени дать возможность подняться содержанию ТСГ, наблюдается некоторый захват радиоактивного йода. Это позволяет выявить наличие и локализацию оставшейся или рецидивирующей ткани и использовать ра- диоактивный йод в качестве терапевтического средства. Ключевые моменты и понятия • Тиреоидный гормон обладает многочисленными метаболическими эффек- тами. • Щитовидная железа содержит большое количество образованного ранее гормона. • Гипертироксинемия может проявиться при: - чрезмерной стимуляции железы, как при болезни Грейвса; - автономной выработке тироксина, как при токсической аденоме и токси- ческом многоузловом зобе;
Клинические примеры 107 - неадекватном высвобождении образованного ранее гормона; - избыточном приеме экзогенного гормона. • Избыточная выработка ТСГ гипофизом очень редко становится причиной тиреотоксикоза. • Лечение гипертироксинемии зависит от причины, ее вызвавшей, и включа- ет назначение антитиреоидных препаратов (ПТУ, метимазола), р-блокато- ров, радиоактивного йода и проведение хирургической операции. • Гипотиреоз может возникать при: - недостаточности конечного органа системы, или щитовидной железы (первичный гипотиреоз), как при тиреоидите Хашимото; - недостаточности гипофиза (вторичный гипотиреоз) или гипоталамуса (третичный гипотиреоз); - более редких состояниях, таких как недостаток йода и вызванная лекар- ственными препаратами недостаточность щитовидной железы. • Лечение гипотиреоза заключается в назначении пероральной заместитель- ной терапии тиреоидным гормоном, мониторинге клинической реакции на лечение и, при первичном гипотиреозе (наиболее частая причина), норма- лизации содержания ТСГ. • Зоб и узелки в щитовидной железе: - увеличенная железа может функционировать нормально или может быть гипер- или гипофункциональна; - узелки, накапливающие йод, редко бывают злокачественными; - вероятность злокачественности “холодных” узелков — узелков, которые не накапливают йод,— составляет 5-10 %. Для диагностической оценки “холодного” узелка может потребоваться тонкоигольная аспирационная биопсия или хирургическое удаление узелка. » Избранная литература Brent G. A. The molecular basis of thyroid hormone action. N. Engl. J. Med., 331:847-853, 1994. Burrow G. N., Fisher D. A., Larsen P. R. Maternal and fetal thyroid function. N. Engl. J. Med., 331: 1072-1078,1994. Surks M. I., Sievert R. Drugs and thyroid function. N. Engl.J. Med., 333:1688-1694,1995.
Глава 5 Кора надпочечников Кора надпочечников является источником трех различных типов стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов (табл. 5-1). Глюкокортикоиды, помимо многих других эффектов, играют жизненно важную роль в обеспечении толерантности организма к прерывистому потреблению пищи. Минералокортикоиды регулируют экскрецию калия почками и способ- ствуют поддержанию нормального объема крови и величины артериального дав- ления. Андрогены — мужские половые стероидные гормоны, которые также вы- рабатываются в гонадах. Мозговое вещество надпочечников, источник катехоламинов, формирует внутреннюю часть надпочечников (см. гл. 10). Анатомия Кора надпочечников развивается из мезодермальной ткани. Мозговое вещество надпочечников образуется из ткани нервного гребешка и присоединяется к разви- вающейся коре на ранних этапах эмбриогенеза. У плода кора надпочечников чет- ко дифференцируется ко 2 мес внутриутробного развития. К середине гестации она становится относительно большой — размером примерно с почку плода. Рост коры надпочечников во внутриутробном периоде происходит в так называемой фетальной зоне. Под действием ферментов биосинтеза стероидов, находящихся в надпочечниках плода, образуются большие количества дегидроэпиандростеро- на (ДГЭА) и ДГЭА-сульфата, которые служат предшественниками эстрогенов, вырабатываемых плацентой. После рождения ребенка фетальная зона подверга- ется регрессу, и в течение первых 3 лет жизни формируются три зоны коры надпо- чечников взрослого человека — клубочковая, пучковая и сетчатая. В наружной, клубочковой, зоне отсутствует фермент 17-гидроксилаза, необходимый для обра- зования кортизола и андрогенов, и эта зона является основным местом синтеза альдостерона. Пучковая и сетчатая зоны не имеют фермента 18-гидроксилазы, необходимого для синтеза альдостерона, но содержат ферментные системы для выработки кортизола и андрогенов. У взрослого общая масса обоих надпочечников составляет 8-10 г. На мозговое вещество приходится около 10 % массы каждого надпочечника. Надпочечнико- вые железы расположены в забрюшинном пространстве выше и чуть медиальнее ТАБЛИЦА 5-1. Стероидные гормоны Тип Гормоны Глюкокортикоид Кортизол (гидрокортизон) Минералокортикоид Альдостерон Андроген Дегидроэпиандростерон (ДГЭА), ДГЭА-сульфат, андро- стенедион
Химическое строение 109 почек (рис. 5-1). Каждый надпочечник имеет три источника артериального крово- снабжения и одну вену, по которой осуществляется отток крови. Вена правого надпочечника впадает непосредственно в полую вену, а вена левого надпочечника дренируется в левую почечную вену. Химическое строение Стероидные гормоны представляют собой модифицированные молекулы холе- стерина (рис. 5-2). Синтез этих гормонов начинается с холестерина, который по- ступает в основном из кровотока, но может образовываться из ацетата в коре над- почечников. Каскад биосинтеза стероидных гормонов представлен на рис. 5-3. Этапом, ограничивающим скорость стероидогенеза в надпочечниках, является превращение холестерина в прегненолон. Трансформация холестерина в прегне- нолон происходит в митохондриях и предполагает отщепление боковой цепи и две реакции гидроксилирования. Для этого превращения необходим молеку- лярный кислород и пара электронов. Прегненолон покидает митохондрии, и в эндоплазматическом ретикулуме происходит 17-гидроксилирование. Там же в результате следующих превращений с участием ЗР-гидроксистероид-дегидро- геназы-изомеразы образуется 17-гидроксипрогестерон. Процесс продолжается в митохондриях, где в результате 21- и 11-гидроксилирования образуется конеч- ный продукт — кортизол, называемый также гидрокортизоном. Суффикс -он в на- звании кортизон обозначает наличие кетоновой группы в 11-м положении. Если в 11-м положении находится ОН-группа, молекула называется гидрокортизоном, или кортизолом. Альдостерон и андрогены надпочечников образуются в результате сходного каскада контролируемых ферментами реакций, в который входит ряд компонен- тов синтеза кортизола. Взаимозависимость биосинтеза стероидных гормонов наиболее четко прослеживается, когда недостаточность ферментов этого каскада Правый Артерии Левый Рис. 5-1. Анатомия надпочечников. Надпочечники расположены выше и чуть медиальнее почек. Каждый надпочечник хорошо снабжается артериальной кровью. Венозный отток осуществляется справа — в полую вену, слева — в левую почечную вену
110 Глава 5. Кора надпочечников вызывает перепродукцию молекул-предшественников, часть из которых обладает биологической активностью или служит субстратом для превращения в другие активные гормоны. Секретированный кортизол транспортируется белками плазмы — кортизол- связывающим глобулином (КСГ) и альбумином. Около 10 % циркулирующего кортизола находится в свободной форме, 75 % связано с КСГ, 15 % связано с аль- бумином. Время полусуществования кортизола в плазме крови составляет 70- 90 мин, но длительность биологических эффектов нередко гораздо больше. Дру- гие стероидные гормоны по-разному связываются с белками плазмы. В основном стероидные гормоны метаболизируются в печени. Метаболиты и небольшие ко- личества самих гормонов экскретируются почками. Основное стероидное ядро 17-Кетостероид 17-Г идроксикортикостероид Андрогены Глюкокортикоиды Рис. 5-2. Холестерин и основные молекулы стероидов. Стероидные гормоны представляют собой модифицированные молекулы холестерина. Кетон в 17-м положении обусловливает андрогенные эффекты. Глюкокортикоиды имеют алкогольную группу и боковую цепь в 17-м положении
Химическое строение 111 Андростенедион Прогестерон 17ОН-Прогестерон 11 -Деоксикортизол I Р-450си Деоксикортикостерон I P-450cti ▼ СН2ОН ▼ СН2ОН Кортизол Кортикостерон I P“450aido Альдостерон Рис. 5-3. Биосинтез стероидных гормонов надпочечников. Биосинтез начинается с холестерина и представляет собой серию контролируемых ферментами реакций. P-450scc отщепляет боковую цепь в 20-м положении молекулы холестерина. Р-450(17 катализирует первое гидроксилирование, азатем удаление боковой цепи и образование кетона в 17-м положении. ЗР-гидроксистероиддегид- рогепаза (ЗР ГСД) конвертирует 5,6-двойную связь в 4,5-двойную связь с образованием кетоновой группы в 3-м положении. P-450c2i и Р-450сц обеспечивают гидроксилирование в 21-м и 11-м положе- ниях, соответственно. Фермент P-450d|do, очень сходный с Р-450гц, конвертирует кортикостерон в альдостерон в клубочковой зоне коры надпочечников
112 Глава 5. Кора надпочечников Кортизол Кортизол — основной глюкокортикоидный гормон. Рецепторы к глюкокортикои- дам обнаружены практически во всех тканях. В большинстве из них — важное ис- ключение составляет печень — глюкокортикоиды подавляют синтез ДНК, РНК, многих белков и усиливают катаболизм белков. Глюкокортикоиды, подобно дру- гим стероидным гормонам, действуют, связываясь с ядерным хроматином, что приводит к изменению скорости белкового синтеза (табл. 5-2). Кортизол оказывает многочисленные эффекты на промежуточный метабо- лизм; все глюкокортикоиды увеличивают доступность глюкозы. Кортизол умень- ТАБЛИЦА 5-2. Эффекты глюкокортикоидов Ткань/функция Эффект глюкокортикоидов Печень/продук- ция глюкозы Периферический ме- таболизм глюкозы Жировая ткань Соединительная Увеличивают глюконеогенез, как непосредственно, так и уси- ливая эффекты других глюконеогенных гормонов Увеличивают доступность субстратов глюконеогенеза Уменьшают захват глюкозы мышечной и жировой тканью Усиливают липолиз и высвобождение глицерина и свободных жирных кислот Избыток подавляет активность фибробластов ткань Кость Метаболизм кальция Рост Клетки крови Иммунологические эффекты Функция сердечно- сосудистой системы Функция почек Центральная нервная система Гонады Избыток подавляет образование костной ткани, снижает син- тез коллагена, белка и гиалуронидата Избыток уменьшает всасывание кальция в ЖКТ (эффект, про- тивоположный витамину D) с развитием вторичного гипер- паратиреоза, увеличивает экскрецию кальция с мочой Необходимы для нормального роста Избыток подавляет процесс роста у детей (снижает содержа- ние ГР, соматомедина) Избыток приводит к повышению числа циркулирующих гра- нулоцитов, увеличивая их высвобождение из костного мозга и время полусуществования, уменьшая выход из сосудисто- го русла и миграцию клеток воспаления Избыток приводит к уменьшению числа лимфоцитов, эозино- филов и моноцитов в периферической крови Избыток ослабляет процессинг антигенов, снижает выработку антител и нарушает высвобождение эффекторных молекул Поддерживают сердечный выброс и сосудистый тонус, уси- ливают эффект вазоконстрикторов Поддерживают скорость клубочковой фильтрации Избыток вызывает гипокалиемию Глюкокортикоиды легко попадают в головной мозг Избыток вызывает эйфорию, раздражительность, депрес- сию, эмоциональную лабильность Дефицит вызывает апатию, депрессию, раздражительность Избыток угнетает функцию гонад, подавляя секрецию гона- дотропина
Регуляция секреции кортизола 113 шает захват глюкозы жировой клетчаткой и другими тканями и увеличивает син- тез глюкозы в печени. Повышение образования глюкозы в печени отчасти являет- ся следствием вызванного глюкокортикоидами распада белка мышц и увеличе- ния доставки в печень аминокислот. В жировой ткани кортизол угнетает липогенез и усиливает липолиз, что обеспечивает дополнительные субстраты для глюконеогенеза в печени. Помимо многочисленных метаболических эффектов кортизол и ему подобные молекулы обладают мощным противовоспалительным действием. Противовоспа- лительная эффективность прямо пропорциональна глюкокортикоидной активно- сти. Кортизол и его синтетические аналоги часто используются в клинике как противовоспалительные средства. Глюкокортикоиды подавляют миграцию кле- ток воспаления к поврежденным тканям и угнетают высвобождение воспалитель- ных цитокинов. К сожалению, метаболические и анатомические эффекты глюко- кортикоидов неразрывно связаны с серьезными побочными реакциями. Совокупность эффектов, вызванных избытком глюкокортикоидов, называется синдромом Кушинга (обсуждается далее в этой главе). Регуляция секреции кортизола Некоторые факторы, регулирующие секрецию кортизола, представлены на рис. 5-4. В ответ на различные сигналы гипоталамус секретирует кортикотропинрили- зинг-гормон (КРГ). КРГ через гипоталамо-гипофизарную портальную систему доставляется в переднюю долю гипофиза, где стимулирует выработку и секрецию АКТГ кортикотропными клетками. Вазопрессин (АДГ), если он вырабатывается в больших количествах, также может стимулировать секрецию АКТГ. АКТГ стимулирует не только выработку и секрецию стероидных гормонов, но также и синтез ДНК, РНК и белка в коре надпочечников. При избытке АКТГ развивается гипертрофия надпочечников, при дефиците АКТГ — их атрофия. АКТГ связывается с поверхностными рецепторами клеток коры надпочечни- ков и активирует аденилатциклазу, что влечет за собой повышение содержания в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), активацию фосфопроте- инкиназ, катализирующих превращение холестерина в прегненолон, и запуск кас- када синтеза стероидных гормонов. Фосфопротеинкиназы также активируют хо- лестерин-эфиргидролазу, увеличивая доступность свободного холестерина для синтеза стероидов. Описано по крайней мере четыре механизма регуляции функции гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы: • циркадный ритм; • стресс; • подавление кортизолом по принципу отрицательной обратной связи; • стимуляция цитокинами. В обычных условиях, в отсутствие стресса, гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовая система функционирует в суточном режиме. Возрастание частоты им- пульсов секреции АКТГ наблюдается в период с 4 до 8 ч утра, а пик концентрации кортизола в плазме крови отмечается к концу этого интервала (рис. 5-5). Самые низкие уровни АКТГ и кортизола регистрируются, начиная с полуночи и до 4 ч утра. На ритм секреции кортизола оказывает влияние ряд факторов, в том числе
114 Глава 5. Кора надпочечников Рис. 5-4. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Помимо отрицательной обратной связи, 1 е подавления секреции рилизинг-гормона конечным продуктом системы, на регуляцию выработки кортизола влияет ряд других факторов: время суток, уровень стресса и наличие воспали- тельных цитокинов цикл сна, режим деятельности в течение суток и воздействие света. Некоторые симптомы, вызываемые сменой часовых поясов, по-видимому, связаны с тем, что для перестройки этого и других ритмов организма требуется определенное время. Суточный ритм секреции АКТГ и кортизола может быть в любое время нару- шен под влиянием стресса — физического (гипогликемия, лихорадка или гипо- тензия) или психологического. Стимулы из высших центров головного мозга и симпатической нервной системы увеличивают секрецию КРГ и АДГ. Оба гор- мона стимулируют секрецию АКТГ; их одновременное действие вызывает не про- сто суммацию, а приумножение силы эффекта. Как в большинстве физиологических систем обратной связи, конечный про- дукт, в данном случае кортизол, является мощным фактором, подавляющим рабо-
Альдостерон 115 Рис. 5-5. Суточные колебания концентрации кортизола. Содержание кортизола достигает максиму- ма между 5 и 7 ч утра. Стресс — эмоциональный или физический — может нарушать этот суточный ритм ту системы. Кортизол, если присутствует в адекватных количествах, снижает или полностью устраняет и суточную, и стрессовую стимуляцию АКТГ. При назначе- нии экзогенных глюкокортикоидов (кортизола или одного из его синтетических аналогов) выработка и секреция КРГ и АКТГ значительно уменьшаются. Дли- тельный прием экзогенных глюкокортикоидов или автономная, нерегулируемая избыточная продукция эндогенного кортизола могут привести к функциональ- ной и анатомической атрофии системы. Выраженность атрофии бездействия, вызванной экзогенными стероидами, зависит от дозы и длительности приема гор- монов. Порог подавления системы четко не определен, но известно, что высокие дозы, вводимые в течение относительно короткого периода времени (дни и неде- ли), и низкие, близкие к физиологическим, дозы, применяемые в течение длитель- ного времени (месяцы и годы), ведут к функциональной атрофии. Воспалительные цитокины, фактор некроза опухолей и интерлейкины усили- вают секрецию КРГ и АВП с последующим возрастанием секреции АКТГ и кон- центрации кортизола. Кортизол подавляет воспалительную реакцию и высвобож- дение цитокинов. Эти недавно полученные сведения позволяют предположить существование дополнительной петли обратной связи, участвующей в регуляции секреции кортизола. Альдостерон Альдостерон циркулирует в крови в несвязанном состоянии и разрушается в пе- чени. В дистальном отделе нефрона, в дистальном канальце и кортикальных соби- рательных протоках, альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+ и Н+ в жидкость почечных канальцев. Альдостерон увеличивает число каналов, через которые ионы натрия реабсорбируются из жидкости канальцев. Проводи- мость апикальных отделов эпителиальных клеток для калия возрастает, как и синтез Ма+/К+-АТФ-азы, что создает электрохимический градиент для ионного обмена, стимулируемого альдостероном. Конечным результатом действия альдо- стерона является обмен трех ионов Na+ на два иона К+ и один ион Н+.
116 Глава 5. Кора надпочечников Клеточный механизм действия альдостерона, как и других стероидных гормо- нов, реализуется на уровне ядра. Интересно, что ядерный рецептор минералокор- тикоидов одинаково чувствителен как к кортизолу, так и к альдостерону. Хотя кортизол, как правило, присутствует в гораздо более высоких концентрациях, он обычно не активирует минералокортикоидный рецептор. В клетках, чувствитель- ных к минералокортикоидам, кортизол при участии 11 |3-гидроксистероид-дегид- рогеназы превращается в кортизон (рис. 5-6). Появление кетоновой группы Рис. 5-6. Действие альдостерона на клетку. В минералокортикоидчувствительных клетках кортизол и альдостерон активируют минералокортикоидный рецептор (МР). Специфическая ферментная система, llp-гидроксистероиддегидрогеназа, находится в эндоплазматическом ретикулуме и инакти- вирует кортизол Инактивация происходит, когда ОН группа в 11-м положении кортизола превраща- ется в кетоновую групу (стрелки) и образуется молекула кортизона, которая не способна активиро- вать минералокортикоидный рецептор Это позволяет альдостерону, концентрации которого намного ниже, чем кортизола, регулировать реабсорбцию натрия и секрецию калия и водородных ионов (По: White Р. С. Disorder of aldosterone biosynthesis and action N Engl. J. Med., 331. 250-258, 1994 )
Альдостерон 117 в 11-м положении молекулы инактивирует молекулу кортизола. Внутриклеточ- ная инактивация кортизола в минералокортикоидчувствительных клетках позво- ляет альдостерону, даже в низких концентрациях, контролировать реабсорбцию натрия и экскрецию калия. Повышенные концентрации кортизола могут “пода- вить” эту разрушающую ферментную систему и спровоцировать кортизолинду- цированный минералокортикоидный эффект. Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами (рис. 5-7). Глав- ными регуляторами секреции альдостерона являются концентрация калия в сы- воротке крови и активность ренин-ангиотензиновой системы. Механизм стиму- ляции секреции альдостерона калием неясен, но известно, что высокие концентрации калия служат мощным стимулом для секреции альдостерона. Низ- кие концентрации калия, однако, не угнетают секрецию альдостерона, стимули- рованную ренин-ангиотензиновой системой или АКТГ. В регуляции секреции альдостерона АКТГ играет относительно небольшую роль. Ренин — протеолитический фермент, секретируемый гранулярными клетками юкстагломерулярного аппарата почки. Секреция ренина происходит в ответ на уменьшение объема крови, гипотензию и стимуляцию Pj-адренергических рецеп- Рис. 5-7. Регуляция секреции альдостерона. Активность ренин-ангиотензиновой системы и концент- рация К+ во внеклеточной жидкости являются главными факторами, контролирующими секрецию альдостерона. Стимуляция коры надпочечников АКТГ вызывает секрецию альдостерона, но это ме- нее важный регулятор
118 Глава 5. Кора надпочечников торов. Снижение доставки натрия в дистальные отделы нефрона, возникающее при сокращении объема циркулирующей крови, увеличивает секрецию ренина. Ренин катализирует расщепление вырабатываемого в печени ангиотензиногена (или субстрата ренина) с образованием 10-аминокислотного полипептида, ангио- тензина I. Этот прогормон расщеплятеся ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) до ангиотензина II. Будучи очень сильным вазоконстриктором и обладая рядом других эффектов, ангиотензин II также является мощным стимулятором секреции альдостерона. Избыточный неконтролируемый синтез альдостерона приводит к возникнове- нию гипертензии и гипокалиемии. На начальной стадии избыточной продукции альдостерона отмечается возникновение отеков, которые по мере включения дру- гих механизмов экскреции натрия исчезают (феномен избегания). Недостаточ- ность альдостерона обычно наблюдается при дефиците кортизола. Обычными симптомам являются гипотензия, гипонатриемия и гиперкалиемия. Андрогены надпочечников Кора надпочечников вырабатывает андрогенные стероиды — дегидроэпиандро- стерон, его сульфат и андростенедион. Все эти соединения — слабые андрогены, но в периферических тканях способны превращаться в сильный андроген тестос- терон. Помимо этого, в печени и жировой ткани из андрогенов надпочечников об- разуется эстрогенное соединение эстрон. Кроме АКТГ, стимулирующего выработку андрогенов надпочечниками, по- видимому, существуют и другие факторы регуляции их продукции. У маленьких детей содержание адреналовых андрогенов низкое, но в раннем пубертатном воз- расте оно возрастает. В поздней фазе периода полового созревания содержание андрогенов падает без заметных изменений концентрации АКТГ. Вклад андроге- нов надпочечников в общий андрогеновый пул взрослого мужчины незначителен по сравнению с андрогенными эффектами тестостерона, вырабатываемого яичка- ми, но у взрослых женщин кора надпочечников является основным источником андрогенов. Избыточная продукция андрогенов надпочечниками у женщин вызывает раз- витие гирсутизма и, в случае крайней степени гиперпродукции, вирилизации. У взрослых мужчин чрезмерная секреция андрогенов надпочечниками не связана с какими-либо клиническими проявлениями, поскольку основной андрогенный эффект оказывает вырабатываемый яичками тестостерон. Недостаток андроге- нов надпочечников у мужчин с нормальной функций яичек также обычно клини- чески не проявляется. У женщин андрогены надпочечников играют роль в под- держании нормального роста волос в подмышечных областях и на лобке и, возможно, в формировании либидо. Обзор нарушений функции коры надпочечников Синдром Кушинга — это клиническое проявление избыточного содержания глю- кокортикоидов. Механизмы развития избытка кортизола можно разделить на АКТГ-зависимые и АКТГ-независимые (табл. 5-3). Такая же классификация применима и к избыточной продукции других гормонов коры надпочечников, альдостерона и андрогенов.
Клинические методы исследования коры надпочечников 119 ТАБЛИЦА 5-3. Механизмы развития избытка кортизола АКТГ-независимые АКТГ-зависимые Ятрогенные — экзогенные стероиды Эктопическая продукция АКТГ Аденома надпочечников Болезнь Кушинга — синдром Кушинга, свя- занный с нарушением функции гипофиза Карцинома коры надпочечников Эктопическая продукция кортикотропинри- лизинг-гормона Синдромы недостаточности коры надпочечников также можно рассматривать во взаимосвязи с уровнями АКТГ (табл. 5-4). Первичная недостаточность надпо- чечников связана с повышенным содержанием АКТГ. Недостаток АКТГ, обус- ловленный заболеванием гипоталамо-гипофизарной системы или подавлением ее функции повышенными концентрациями глюкокортикоидов, сопровождается развитием вторичной надпочечниковой недостаточности. Помимо этого, к важ- ным клиническим признакам вторичной надпочечниковой недостаточности отно- сят сохранение нормальной функции альдостерона. Сочетание недостаточности и избыточной продукции стероидных гормонов коры надпочечников наблюдается при синдромах врожденной гиперплазии над- почечников (ВГН). Отсутствие любого из ферментов, участвующих в биосинтезе стероидов, может привести к анатомической гиперплазии коры надпочечников и избыточной наработке молекул-предшественников, синтезируемых до участка ферментного блока. Клинические методы исследования функции и анатомического строения коры надпочечников Назначение исследований и интерпретация результатов тестов функции коры надпочечников требует ясного понимания функции всей гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы. Поскольку величины концентраций гормонов при па- тологических состояниях и у здоровых людей перекрываются, однократное опре- деление содержания гормонов в плазме или сыворотке редко позволяет поставить окончательный диагноз. Для установления точного диагноза практически всегда необходимо выполнение динамических проб — либо со стимуляцией при подозре- нии на недостаточность, либо с подавлением при подозрении на гиперфункцию. ТАБЛИЦА 5-4. Механизмы развития недостаточности кортизола АКТГ отсутствует АКТГ присутствует Диагноз Вторичная надпочечниковая не достаточ ность Первичная надпочечниковая недостаточность Причины Экзогенные стероиды, заболева- ние гипоталамуса, заболевание гипофиза Недостаточность конечного органа системы — коры надпочечников; аутоиммунный процесс, крово- излияние Признаки Нормокалиемия/нормальная функция альдостерона Гиперкалиемия/дефицит альдо- стерона, гиперпигментация
120 Глава 5. Кора надпочечников Концентрация в плазме (сыворотке) крови Кортизол. Концентрации кортизола в плазме изменяются в течение суток (рис. 5-5). Для правильной интерпретации величины содержания кортизола не- обходимо учитывать такие условия, как время суток и уровень стресса. Низкая концентрация кортизола на фоне тяжелого стресса (лихорадки, пневмонии, гипо- тензии, гипоксии) указывает на гипофункцию системы, в то время как повышен- ное значение в такой же ситуации отражает адекватную функцию системы. Про- межуточные значения показателей интерпретировать гораздо сложнее. АКТГимеет более короткий период полусуществования, поэтому его концент- рации колеблются в более широком диапазоне, чем кортизола. Определение АКТГ — более дорогостоящее и менее доступное исследование, чем измерение концентрации кортизола. Повышенное содержание АКТГ на фоне низкого уров- ня кортизола указывает на недостаточность коры надпочечников как конечного органа системы. Высокие концентрации АКТГ в сочетании с повышенным содер- жанием кортизола и клиническими признаками гиперкортицизма указывают на болезнь Кушинга или эктопическую продукцию АКТГ опухолью. Альдостерон. Концентрации альдостерона значительно варьируются в зависимо- сти от количества потребляемой соли, положения тела и ряда других факторов. Низ- кий уровень альдостерона на фоне гипотензии, уменьшения объема циркулирую- щей крови или гиперкалиемии предполагает надпочечниковую недостаточность. Калий. При нормальной функции почек, желудочно-кишечного тракта и нор- мальном поступлении калия в организм концентрацию калия в сыворотке крови допустимо использовать для приблизительной оценки активности альдостерона. Гипокалиемия наблюдается при избытке альдостерона, гиперкалиемия — при его недостаточности. Активность ренина. Определение активности ренина плазмы (АРП) может быть полезно для оценки изменений содержания альдостерона. В отсутствие ги- перкалиемии низкая АРП предполагает, что повышение содержания альдостеро- на произошло вследствие его автономной избыточной продукции. Увеличение АРП наблюдается при реноваскулярной и злокачественной гипертензии. Суточный (24-часовой) анализ мочи. Определение экскреции кортизола, других стероидных гормонов и их метаболитов в порции мочи, собираемой в течение 24 ч, используется в клинической практике для оценки функции коры надпочечников. Этот метод позволяет произвести интегральную оценку содержания гормонов в плазме за период сбора мочи. Поскольку одинаковые уровни экскреции гормо- нов встречаются как при синдромах дефицита, так и у здоровых людей, результа- ты 24-часового анализа мочи нельзя использовать для диагностики недостаточно- сти адреналовой системы. Их применяют для выявления синдромов, связанных с избытком стероидных гормонов. 24-часовая экскреция кортизола с мочой (свободный кортизол мочи). Неболь- шие количества кортизола фильтруются клубочками почки и выводятся с мочой. Величина экскреции кортизола, больше 100 мкг за 24 ч, наблюдается при синдро- ме Кушинга. Этот тест наиболее приемлем для скрининга на наличие синдрома Кушинга, поскольку на его результаты не влияют ни изменения концентрации кортизолсвязывающего белка, ни ожирение, ни нарушения функции печени. 24-часовая экскреция 17-гидроксикортикостероидов с мочой. 17-гидроксикор- тикостероиды — это метаболиты стероидных гормонов, гидроксилированные
Клинические методы исследования коры надпочечников 121 в 17-м положении. Основным компонентом экскретируемых с мочой 17-гидро- ксикортикостероидов является кортизол. Тест аналогичен определению свобод- ного кортизола в моче. Многие стандартные методы оценки функции адренокор- тикальной системы основаны на определении динамических изменений экскреции 17-гидроксикортикостероидов. 24-часовая экскреция 17-кетостероидов с мочой. Метаболиты адреналовых андрогенов содержат в 17-м положении кетоновую группу, что позволяет отли- чить их от метаболитов кортизола и альдостерона. Незначительное увеличение экскреции 17-кетостероидов наблюдается при любой гиперфункции надпочечни- ков, но резкое повышение предполагает наличие карциномы коры надпочечни- ков. Относительная недостаточность ферментов в таких опухолях способна при- вести к преобладанию молекул-предшественников и их побочных продуктов, например андрогенов надпочечников. Динамические тесты для выявления возможного избытка кортизола Скрининговые тесты Если имеют место клинические признаки избытка кортизола или синдрома Ку- шинга (гипертензия, гипокалиемия, непереносимость глюкозы, центрипетальное распределение массы тела и стрии), должен быть проведен скрининг-тест. Нор- мальная величина 24-часовой экскреции свободного кортизола с мочой исключает синдром Кушинга. При повышенном или сомнительном результате тест повторя- ют или проводят дальнейшее обследование. Еще одним методом скрининга является ночная супрессионная проба с дексаме- тазоном, которая менее специфична, но более проста в исполнении, чем 24-часовой сбор мочи для определения свободного кортизола. Пациент принимает 1 мг декса- метазона между 23-мя часами и полночью. Концентрация кортизола в плазме в 8 ч утра должна быть меньше 50 мкг/л. Дексаметазон, сильный аналог кортизола, дол- жен подавить обычное утреннее повышение содержания КРГ и АКТГ и, следова- тельно, снизить концентрацию кортизола в сыворотке в 8 ч утра. Ложное отсут- ствие супрессии наблюдается у некоторых пациентов, страдающих ожирением, депрессией, получающих лечение эстрогенами или антиконвульсантами, а также у лиц, перенесших сильный стресс непосредственно перед взятием крови на анализ. Установление окончательного диагноза Если скрининговые тесты указывают на избыточную продукцию кортизола, необ- ходимо дальнейшее обследование для уточнения диагноза. Диагностические тес- ты призваны подтвердить факт избыточной выработки кортизола, выявить ее ис- точник и вероятный патологический механизм. Синдром Кушинга может возникнуть при избытке глюкокортикоидов как эк- зогенного, так и эндогенного происхождения. Уровень АКТГ у пациентов с синд- ромом Кушинга часто указывает на патофизиологический механизм нарушения. Избыток кортизола на фоне низких концентраций АКТГ наблюдается либо при экзогенном источнике кортикостероидов, либо при автономно функционирую- щей аденоме надпочечников, изредка, при адренокортикальной карциноме. АКТГ-стимулированный (или -зависимый) избыток кортизола отмечается при
122 Глава 5. Кора надпочечников ТАБЛИЦА 5-5. Оценка синдрома Кушинга методом одновременного определения содержания кортизола и АКТГ Кортизол в 8 ч утра АКТГ в 8 ч утра Возможный диагноз Высокий Низкий АКТГ-независимая выработка кортизо- ла — аденома надпочечников или при- ем стероидов Нормальный или высокий Высокий “Нормальный” или Болезнь Кушинга слегка повышен Высокий Эктопическая продукция АКТГ или КРГ гипофизарном синдроме Кушинга, называемом болезнью Кушинга, или при син- дромах эктопической продукции АКТГ или КРГ. Обследование пациентов с лег- кими формами синдрома Кушинга, вызванных болезнью Кушинга, позволяет об- наружить только незначительное повышение содержания кортизола и АКТГ, поэтому для полной оценки необходимо дополнительное динамическое исследо- вание (табл. 5-5). Очень низкий уровень АКТГ (< 25 пг/мл) на фоне избытка кортизола указы- вает на наличие опухоли надпочечников или прием экзогенных стероидов. При синдромах эктопической продукции АКТГ опухолями концентрации АКТГ, как правило, превышают 100 пг/мл, но такие же величины определяются и у пациен- тов с гипофизарным синдромом Кушинга. При гипофизарном избытке кортизола (у пациентов с болезнью Кушинга) содержание АКТГ может оказаться обманчи- во нормальным (т. е. определяемым), хотя должно быть низким на фоне избытка кортизола. Супрессионная проба с высокими и низкими дозами дексаметазона Если по результатам скрининговых тестов возникает предположение о избыточ- ном содержании кортизола, проводится супрессионная проба с низкой дозой дек- саметазона для доказательства эндогенной перепродукции кортизола (табл. 5-6). Эта проба является вариантом ночной супрессионой пробы с дексаметазоном. Определение содержания АКТГ, как правило, помогает в постановке диагноза, но некоторым пациентам бывает необходимо выполнить тест с высокой дозой дексаметазона. После подтверждения аномальной продукции кортизола этот тест облегчает диагностику болезни Кушинга. В табл. 5-6 представлены возможные ТАБЛИЦА 5-6. Дексаметазоновый тест с подавлением надпочечниковой секреции (супрессионный тест) Методика Кортизол сыворотки Экскреция 17ОН- стероидов с мочой Низкая доза дексамета- зона (2 мг/24 ч) Высокая доза дексамета- зона (8 мг/24 ч) Кортизол < 50 мкг/л в 8 ч утра после 2 дней приема дексаметазона Снижение содержания кортизола в 8 ч утра более чем на 50 % от исходного 17ОН-стероиды < 4 мг/24 ч 50 % или более снижение 24-часо- вой экскреции 17ОН-стероидов
Клинические методы исследования коры надпочечников 123 результаты супрессионных тестов с высокой и низкой дозой дексаметазона. Сек- рецию АКТГ и кортизола при гипофизарном синдроме Кушинга (т. е. болезни Ку- шинга) можно подавить, по крайней мере частично, сверхфизиологическими до- зами дексаметазона. Введение 8 мг дексаметазона за 24 ч (примерно 10-кратная физиологическая доза) вызывает супрессию практически у всех пациентов с ги- пофизарным синдромом Кушинга. Такой результат показывает, что основной проблемой при этой форме синдрома Кушинга является аномалия звена системы, на которое по механизму обратной связи действует кортизол. Как в случае с тер- мостатом, установленным на более высокую температуру, этим пациентам требу- ется большая доза глюкокортикоида для реализации механизма обратной связи и подавления продукции АКТГ. Этот более высокий уровень кортизола приводит к развитию метаболических и анатомичеких проявлений синдрома Кушинга. Тесты для выявления возможного дефицита кортизола В отличие от гиперфункции надпочечников, синдромы возможного дефицита кортизола требуют немедленной и точной диагностики. Скрининговые тесты в данном случае не проводятся. При подозрении на недостаточность кортизола пациент с этим потенциально опасным для жизни состоянием должен быть обсле- дован согласно существующим протоколам и, в ожидании результатов анализов, необходимо начинать лечение. Признаками возможной недостаточности надпо- чечников считаются гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия и неадекватная реакция на стресс. Крайне важно помнить о возможности надпочечниковой недо- статочности при наличии метастазирующего злокачественного образования, аутоиммунного заболевания и системной инфекции. Заболевание гипофиза и те- рапия глюкокортикоидами в анамнезе делают обоснованным предположение о вторичной надпочечниковой недостаточности. Существует несколько подходов к обследованию пациентов с подозрением на недостаточность гипоталамо-гипо- физарно-надпочечниковой системы. Тесты, используемые для оценки функции надпочечников, представлены в табл.-5-7. Стимуляционный тест с АКТГ. Функцию коры надпочечников исследуют посред- ством введения экзогенного АКТГ и оценки ее ответной реакции. Укороченный ва- риант, козинтропиновый тест, заключается в использовании активной синтетиче- ской формы АКТГ, имеющей в своем составе первые 24 из 39 аминокислот нативной молекулы АКТГ. Концентрация кортизола измеряется до назначения АКТГ и спус- тя 30 и 60 мин после его введения. Увеличение концентрации кортизола по крайней ТАБЛИЦА 5-7. Тесты для оценки недостаточности надпочечников Тест Стимуляционный тест с АКТГ (козинтропино- вый тест) Метирапон Инсулининдуцирован- ная гипогликемия Физиологическое обоснование/комментарии Позволяет оценить способность конечного органа систе- мы (коры надпочечников) реагировать на стимуляцию Петля обратной связи из-за блокирования 11 -гидрокси- лирования 11 -дезоксикортизола не замыкается и проис- ходит стимуляция всей системы Позволяет оценить способность всей системы реагиро- вать на стресс
124 Глава 5. Кора надпочечников мере на 100 мкг/л или достижение значений 180 мкг/л и выше указывают на адек- ватную функцию конечного органа. Отсутствие ответной реакции наблюдается при первичной надпочечниковой недостаточности, или болезни Аддисона, и при большинстве форм вторичной надпочечниковой недостаточности. В табл. 5-8 пред- ставлены возможные варианты реакции на козинтропиновый тест. Тест с метирапоном. Регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой сис- темы кортизолом по механизму отрицательной обратной связи является обосно- ванием применения теста с метирапоном, интегрального теста для оценки функ- ции системы. Метирапон блокирует конечный этап биосинтеза кортизола, 11 -гидроксилирование (см. рис. 5-3) и, таким образом, значительно понижает кон- центрацию кортизола. Низкая концентрация кортизола усиливает секрецию КРГ и АКТГ и стимуляцию всей системы до этапа, на котором происходит блокада фер- мента метирапоном. Измерение содержания кортизола (для подтверждения адек- ватной блокады его образования), его предшественника, 11-дезоксикортизола, и АКТГ позволяет оценить функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Если на фоне адекватного дефицита кортизола не происходит ожидаемого повышения концентрации АКТГ и 11-дезоксикортизола, то это признак дисфунк- ции системы, позволяющий определить уровень нарушения функции. Реакция АКТГ без повышения содержания 11-дезоксикортизола указывает на недостаточ- ность конечного органа, в то время как дефицит АКТГ и реакция 11 -дезоксикорти- зола считаются признаком гипоталамо-гипофизарной недостаточности. Тест на переносимость инсулина. Вероятно, наилучшим тестом функции гипота- ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы является реакция на стресс. Ис- пользуя в качестве стрессорного стимула инсулининдуцированную гипоглике- мию определяют концентрации АКТГ и кортизола, по которым оценивают реактивность системы и определяют причины неадекватного ответа. Однако, про- ведение теста сопряжено со значительным риском. Гипогликемия и выброс кате- холаминов, который она стимулирует, представляют серьезную угрозу для паци- ентов, страдающих ишемической болезнью сердца или заболеванием сосудов мозга, поэтому в ходе тестирования должен быть обеспечен тщательный монито- ринг и хороший внутривенный доступ для введения глюкозы в случае возникно- вения необходимости. ТАБЛИЦА 5-8. Реакция на козинтропиновый тест или “быстрый” стимуляционный тест с АКТГ Кортизол Альдостерон Диагноз Комментарии Повышение Повышение Норма Снижение Снижение Первичная надпочечнико- вая недостаточность Недостаточность конеч- ного органа системы (болезнь Аддисона) Снижение Повышение Вторичная надпочечнико- вая недостаточность Прием экзогенных сте- роидов, заболевание гипофиза, заболевание гипоталамуса Повышение Снижение Изолированный дефицит альдостерона Встречается крайне редко
Клинические примеры 125 Изучение анатомии системы Особенности анатомического строения надпочечников и гипофиза исследуют с помощью МРТ и КТ. Часто обнаруживаются гормонально неактивные, клини- чески незначимые, доброкачественные аденомы, которые способны серьезно ос- ложнить интерпретацию результатов исследования. Анатомическое исследова- ние гипофиза и надпочечников рекомендуется проводить только после того, как динамические биохимические тесты докажут их необходимость. Инвазивные методы Одновременная катетеризация правой и левой надпочечниковых вен с последую- щим определением концентрации гормонов в венозной крови считается относи- тельно легкой процедурой, но дающей очень ценную диагностическую информа- цию. При подозрении на аденому надпочечника как источник избытка стероидов, результаты анализа венозной крови могут подтвердить диагноз. Двусторонняя катетеризация каменистых синусов с определением концентра- ции АКТГ в венозной крови, оттекающей от гипофиза,— более сложная процеду- ра и выполняется не во всех медицинских центрах. Это исследование проводится либо с введением КРГ для повышения уровня АКТГ, либо без него. При подозре- нии на гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга) данный тест исполь- зуют для подтверждения того, что именно гипофиз служит источником патологи- чески повышенного содержания АКТГ, а также для получения информации о локализации аденомы в гипофизе. Клинический пример № 1 Ожирение с отложением жира на туловище, стрии, гипертензия и непере- носимость глюкозы у 39-летнего мужчины. Чарльз Денни обратился в приемный покой больницы по поводу сильного ожога. Он проезжал на своем микроавтобусе сложный перекресток, пе- реключая передачу, не удержал чашку очень горячего кофе и пролил его на себя. Ожог распространился по передней поверхности бедер и верхней части живота, и быстро образовался волдырь. На врача в приемном покое гораздо большее впечатление произвел внеш- ний вид пациента, нежели его ожоги. К 39 годам медицинский анамнез его был в целом непримечателен, однако в последние два года Чарльз заме- тил некоторые изменения в своем внешнем виде и состоянии здоровья. Вес увеличился примерно на 13,5 кг, причем жировая ткань отложилась в основном на туловище и лице, на животе появились какие-то бордовые полосы, на лице постоянно были угри, хотя и немногочисленные, а на гру- ди и спине имелись слегка шелушащиеся пятна депигментированной кожи. У него всегда было красное лицо, как будто он долгое время провел на солнце или на ветру. Мышечная сила уменьшилась. Погрузка и раз- грузка микроавтобуса давались с гораздо большим трудом, а иногда даже было трудно встать из кресла и приходилось помогать себе руками. Физикальное обследование Плеторичный мужчина с красным лицом, большим животом и относительно тон- кими конечностями.
126 Глава 5. Кора надпочечников Основные показатели Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Гениталии Конечности Артериальное давление 160/100 мм рт. ст., пульс 98 Разноцветный дерматомикоз на коже верхней части груди и спины Ожоги второй степени в верхней части живота и внутренней поверхности бедер Темные пигментированные стрии на животе Небольшое количество угрей на лице Норма Норма Норма Выступающий живот, внутренние органы пальпатор- но не увеличены Нормально развитые половой член и яички Тонкие по сравнению с размерами туловища, без отеков Лабораторные данные Тест Чарльз Денни Нормальные значения Клинический анализ крови Норма Норма Натрий сыворотки крови 140 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий сыворотки крови 3,1 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Глюкоза (однократно, в случай- 1,62 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак ное время взятый анализ) Креатинин 9 мг/мл 3-15 мг/мл Азот мочевины крови 100 мг/мл 80-220 мг/мл Избыток глюкокортикоидов, как экзогенного, так и эндогенного происхож- дения, приводит к развитию комплекса клинических признаков, называе- мого синдромом Кушинга. Помимо таких часто встречающихся проблем, как гипертензия, ожирение и непереносимость глюкозы, синдром Кушинга может сопровождаться большим количеством других признаков. Клинические признаки синдрома Кушинга Центрипетальное ожирение Стрии Гипертензия Угри Лунообразное лицо Эмоциональная лабильность Гирсутизм Образование гематом Нарушения менструального цикла Отеки Гипертензия Сахарный диабет Мышечная слабость Гиперкальциурия Боли в спине Гипокалиемия У мистера Денни некоторые из них присутствуют, и, очевидно, необходимо дальнейшее обследование. На область ожога наложена повязка с мазью, содержащей антибиотик, и пациенту сделана прививка против столбняка. Врач приемного покоя в дополнение к сделанным анализам назначил исследование содержания кортизола в крови и направил пациента для дальнейшего обследования. В направлении содержалось клиническое заключение о диагнозе больно- го и указывалось на незаконченные лабораторные исследования. На следующее утро мистер Денни вернулся в больницу, чтобы сдать ана- лиз крови для определения уровня глюкозы натощак, и для смены повяз-
Клинические примеры 127 ки. При осмотре артериальное давление 158/92 мм рт.ст. Состояние обла- сти ожога без отрицательной динамики. Наложена новая повязка и даны рекомендации по обработке ожога в домашних условиях. Лабораторные данные Тест____________Чарльз Денни Нормальные значения___________________ Глюкоза, натощак 1,43 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Кортизол (10.00) 290 мкг/л 8.00 утра: 50-250 мкг/л; 16.00: 30-120 мкг/л Анамнез заболевания, данные физикального исследования, повышенное содержание глюкозы в крови натощак, постоянная гипертензия, гипокали- емия и относительно высокая концентрация кортизола свидетельствуют о наличии синдрома Кушинга. Однако, имеющихся данных не достаточно для постановки точного диагноза и объяснения патофизиологического ме- ханизма заболевания. Спустя неделю мистер Денни осмотрен своим врачом, который, ознако- мившись с результатами обследования, согласился, что вероятным диаг- нозом является синдром Кушинга. Назначены дополнительные исследо- вания. Тест Чарльз Денни Нормальные значения Кортизол (8.00 утра) 390 мкг/л АКТГ (8.00 утра) 62 пг/мл Свободный корти- 425 мкг/день зол в моче за 24 ч 8.00 утра: 50-250 мкг/л; 16.00: 30-120 мкг/л 8.00 утра: < 80 пг/мл 20-70 мкг/день Значительное повышение экскреции кортизола с мочой — серьезный довод в пользу диагноза синдрома Кушинга. Содержание кортизола в плазме в 8.00 утра повышено, но концентрация АКТГ остается в пределах нормы. Эти ве- личины не дают однозначной информации, но позволяют предположить, что уровень АКТГ неадекватно повышен или, наоборот, неадекватно подавлен. Амбулаторно мистеру Денни была проведена серия анализов суточной мочи и крови, взятой в 8.00 утра, для определения реакции гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы на разные дозы дексаметазона: День Состояние Кортизол в 8.00 утра Свободный кортизол в моче, мкг/24 ч 17ОН-стероиды, мг/24 ч Норма 50-250 мкг/л 20-70 мкг/день 3-10 мг/день 1 Исходный уровень 390 425 22,8 2 Исходный уровень 420 389 18,9 3 Низкая доза декса- метазона (2 мг/24 ч) 380 392 19,6 4 Низкая доза дексаметазона 390 402 20,1 5 Высокая доза декса- 190 метазона (8 мг/24 часа) 227 16,4 6 Высокая доза дексаметазона 90 147 15,9 Полученные результаты доказывают наличие избытка кортизола и некото- рую степень сохранности механизма обратной связи выработки кортизола (реакция на высокую дозу дексаметазона). Эти данные соответствуют ги- пофизарному синдрому Кушинга, т. е. болезни Кушинга.
128 Глава 5. Кора надпочечников После обсуждения результатов дексаметазонового теста с мистером Ден- ни была назначена МРТ гипофиза, которая выявила аденому гипофиза диаметром 1,8 см. Результаты лабораторных и радиологических исследований указывают на гипофизарное происхождение синдрома Кушинга. Маловероятно, что повреждение гипофиза — это случайная находка, нефункционирующая аденома, которая не имеет отношения к клиническому синдрому. Для абсо- лютной уверенности в том, что источник избытка АКТГ локализован в ги- пофизарной ямке, иногда катетеризируют каменистый синус. Лечение гипофизарного синдрома Кушинга предполагает хирургическое удаление аденомы с сохранением, по возможности, непораженной опухо- лью части гипофиза. Как правило, такая операция эффективно устраняет признаки избыточного содержания кортизола. Однако для восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может потребоваться несколько месяцев, что связано с угнетением остав- шихся, нормальных, АКТГ-секретирующих кортикотропных клеток перед- ней доли гипофиза. Допустимо проведение лучевой терапии, но в этом слу- чае достижение значимого клинического эффекта займет несколько месяцев. У некоторых пациентов с целью снижения выработки кортизола приходится прибегать к двусторонней адреналэктомии. Односторонняя или субтотальная адреналэктомия обеспечивает лишь временное уменьше- ние продукции кортизола, но продолжающаяся стимуляция АКТГ обычно сопровождается функциональной гипертрофией оставшейся ткани надпо- чечников, что делает частичную адреналэктомию лишь краткосрочным способом решения проблемы. Если с целью лечения болезни Кушинга выполняется двусторонняя адре- налэктомия, то одна проблема — болезнь Кушинга — сменяется другой — болезнью Аддисона, недостаточностью надпочечников. Для некоторых па- циентов такой вариант вполне приемлем. При недостаточности надпочеч- ников возникает меньше отдаленных осложнений, нежели при синдроме Кушинга. У небольшой части пациентов, которым была выполнена адрена- лэктомия по поводу болезни Кушинга, развивается АКТГ-секретирующая опухоль гипофиза. Это состояние, известное как синдром Нельсона, под- тверждает патофизиологический механизм болезни Кушинга. Кортизол, назначаемый в физиологических дозах в качестве заместительной терапии, не способен полностью ингибировать секрецию АКТГ и подавить продол- жающийся рост кортикотропов. После завершения обследования мистеру Денни была успешно выполнена транссфеноидальная гипофизэктомия с удалением аденомы, обнаружен- ной при МРТ. Патологоанатомическое исследование выявило доброкаче- ственную опухоль с гистологическими признаками АКТГ-секретирую- щей аденомы. До и во время операции пациент получал “стрессовые” дозы стероидов, а после операции доза стероидов была снижена до физиологической. Че- рез несколько недель проведения заместительной терапии экзогенные стероиды были постепенно отменены. В последующие месяцы пациент похудел примерно на 9 кг, краснота лица уменьшилась, снизилось артери-
Клинические примеры альное давление и исчезла непереносимость глюкозы. Стрии еще сохра- няются, но стали более светлыми, и в целом самочувствие пациента зна- чительно улучшилось. Через 6 мес после операции утренний уровень кор- тизола нормализовался и составлял 230 мкг/л. Целесообразно в дальнейшем провести тест для оценки степени восстанов- ления способности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы реагировать на стресс. Клинический пример № 2 Повышенная утомляемость, гипокалиемия и образование в легком у муж- чины 65 лет. Вильям Аткинсон на протяжении всей своей взрослой жизни выкуривл по меньшей мере две пачки сигарет в день. Работал водопроводчиком, около 5 лет назад, в возрасте 60 лет, ушел на пенсию и сейчас с удовольствием трудится в своем саду и занимается воспитанием внуков. Медицинский анамнез без особенностей. Никаких лекарственных препаратов не прини- мает. В последние несколько недель заметил, что стал быстро утомляться, воз- никли полиурия и полидипсия. Хотя он не планировал обращаться в поли- клинику в ближайшие 6 мес, но сделал это, учитывая изменения самочув- ствия. Физикальное исследование Мужчина с бочкообразной 160/100 мм рт. ст. Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Конечности формой грудной клетки; артериальное давление Нормальная, стрий нет Норма Увеличена в передне-заднем размере, выдох удли- нен, признаков консолидации не выявлено Тоны сердца приглушены Без особенностей Умеренная атрофия четырехглавых мышц бедер с обеих сторон Лабораторные данные Тест Вильям Аткинсон Нормальные значения Натрий сыворотки крови Калий сыворотки крови Глюкоза (случайная проба) 145 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л 2,9 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л 2,87 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Рентгенография грудной клетки Узелковое образование в верхней доле правого лег- кого, диаметром примерно 3 см; увеличенные медиа- стинальные лимфоузлы Впервые возникший сахарный диабет, гипокалиемия и наличие образова- ния в легком требуют проведения дальнейших исследований. Гипокалие- мия у человека, получающего нормальное питание и не принимающего ни- каких препаратов, в отсутствие диареи и рвоты,— показатель избытка минералокортикоидов. В физиологических концентрациях кортизол не оказывает выраженного минералокортикоидного действия, но присутствуя 72Л
130 Глава 5. Кора надпочечников в организме в больших количествах он обладает альдостероноподобным эффектом. Непереносимость глюкозы не считается редким симптомом, но в данном случае существует по крайней мере два варианта ее связи с ги- покалиемией. Гипокалиемия уменьшает секрецию инсулина, что приводит к изменению метаболизма глюкозы. Кроме того, если гипокалиемия возни- кает вследствие гиперфункции коры надпочечников, противоинсулиновые и глюконеогенные эффекты избытка кортизола также способны внести зна- чительный вклад в развитее непереносимости глюкозы. Образование в лег- ком, возможно, является источником АКТГ, который стимулирует чрез- мерную секрецию кортизола. Мистер Аткинсон повторно посетил врача для обсуждения результатов рентгенографии грудной клетки, анализов и обнаруженного сахарного диабета. Были выполнены дополнительные исследования: Тест Вильям Аткинсон Нормальные значения Кортизол (16.00) АКТГ (16.00) 520 мкг/мл 357 пг/мл 8.00: 50-250 мкг/л 16.00: 30-120 мкг/л 8.00: < 80 пг/мл Очень высокое содержание кортизола и АКТГ у пациента с образованием в легком — диагностический критерий АКТГ-продуцирующей злокаче- ственной опухоли легкого. В отсутствие классических признаков синдрома Кушинга, в крови у него обнаружено избыточное содержание кортизола. До развития физикальных проявлений синдрома Кушинга могут пройти многие месяцы, но метаболические изменения — гипокалиемия, неперено- симость глюкозы и гипертензия — возникают гораздо быстрее. Проведение супрессионного теста с дексаметазоном в данной клинической ситуации не показано. После гистологического анализа образования в легком долж- но быть начато соответствующее лечение. Биопсия образования в легком выявила овсяноклеточную карциному лег- кого, и пациенту была проведена соответствующая химиотерапия, в ре- зультате которой удалось достичь коррекции диабета и гипокалиемии. Возросла также его мышечная сила. Однако, спустя 6 мес вновь возникли гипокалиемия, гипергликемия и проксимальная миопатия. Последующие курсы химиотерапии положи- тельного результата не дали, и пациент умер от тяжелой скоротечной пневмонии. Коррекции избыточной продукции кортизола в данной клинической ситуа- ции можно достигнуть несколькими способами. Выполнением билатераль- ной адреналэктомии с последующей заместительной терапией кортизолом и альдостероном, но оперативное вмешательство в этом случае обширное и не всегда переносится хорошо; назначением метирапона — препарата, блокирующего 11-гидроксилирование кортизола,— с успехом используется у некоторых пациентов для снижения выработки кортизола. В ряде клини- ческих ситуаций применяют аминоглютетимид и кетоконазол, которые по- давляют продукцию стероидных гормонов. Снижение выработки стерои- дов и коррекция синдрома Кушинга даже при успешном лечении АКТГ-продуцирующих опухолей легкого достигается редко.
Клинические примеры 131 Клинический пример № 3 Повышенная утомляемость, гиперпигментация и гиперкалиемия у 38-лет- ней женщины. Анна Дарлингтон, 38 лет, обратилась к врачу с жалобами на слабость и повышенную утомляемость. В целом ее медицинский анамнез без осо- бенностей, но недавно она заметила, что без всякой причины похудела на 4,5 кг. Помимо этого, она испытывает головокружение при вставании. В течение последних 4 мес менструаций не было, но она не думает, что может быть беременна. Цвет кожи изменился. Она выглядит очень заго- релой, хотя сейчас середина зимы. Она также заметила странную тягу к картофельным чипсам и соленым огурцам. Никаких лекарственных препаратов она не принимает. Физикальное обследование Худощавая, загорелая женщина, артериальное давление в положении лежа 90/50 мм рт. ст., при вставании уменьшается до 80/30 мм рт. ст. Пульс колеблется от 90 до 120. Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Шея Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Конечности Нервная система Диффузная гиперпигментация, очень темная пиг- ментация сосков и ладонных складок на обеих ру- ках, небольшие пятна менее выраженной пигмента- ции на левом бедре и в средней части спины справа Норма Норма, щитовидная железа не увеличена Хрипов нет Норма Норма Тонкие, без отеков Норма Лабораторные данные Тест Анна Дарлингтон Нормальные значения Натрий сыворотки крови 124 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий сыворотки крови 5,8 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Глюкоза (случайная проба) 0,55 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Креатинин 12 мг/л 3-15 мг/л Азот мочевины крови 320 мг/л 80-220 мг/л Неспособность поддерживать нормальное артериальное давление при из- менении положения тела заставляет предполагать значительное уменьше- ние объема циркулирующей крови. В отсутствие приема медикаментов, диареи, рвоты или усиленного потоотделения постуральная гипотензия указывает на нарушение либо функции поддержания объема, либо сердеч- но-сосудистых рефлексов. Увеличение частоты пульса — нормальная реак- ция сердечно-сосудистой системы на гипотензию. Гипотензия и гиперкали- емия представляют потенциальную угрозу для жизни пациентки, а их сочетание свидетельствует о возможной недостаточности минералокорти- коидной функции. Небольшое увеличение содержания азота мочевины в крови на фоне нормальной концентрации креатинина также согласуется с преренальной причиной гипотензии или с уменьшением объема циркули- рующей крови. Наличие гиперкалиемии предполагает, что способность
132 Глава 5. Кора надпочечников к экскреции калия ухудшена. Низкая концентрация натрия в сыворотке крови отражает уменьшение способности организма экскретировать сво- бодную воду. Низкое содержание глюкозы указывает на нарушение меха- низма поддержания нормального уровня глюкозы в крови. Клинические признаки болезни Аддисона: недостаточности коры надпочечников Слабость, утомляемость Анорексия Потеря веса Тошнота, жидкий стул Гипогликемия Гипотензия Гипонатриемия Потребность в соленой пище Гиперкалиемия Гиперпигментация На основании данных первичного обследования возникло предположе- ние о недостаточности надпочечников, и был выполнен стимуляционный тест с козинтропином. Результаты представлены ниже в таблице. После завершения теста мисс Дарлингтон были введены гидрокортизон и физиологический раствор внутривенно. Спустя 6 ч она чувствовала себя значительно лучше. Давление составило 110/70 мм рт. ст., а при вставании снижалось только до 100/60 мм рт. ст. Частота пульса умень- шилась до 74 и возрастала до 82, когда она вставала из положения лежа. Стимуляционный тест с козинтропином Время Кортизол (мкг/л) Альдостерон (нг/л) 0 мин 40 30 30 мин 30 40 60 мин 40 50 Утром были получены следующие результаты лабораторного исследования: Тест Анна Дарлингтон Нормальные значения Натрий сыворотки крови 131 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий сыворотки крови 4,9 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Глюкоза (случайная проба) 0,82 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Креатинин 10 мг/л 3-15 мг/л Азот мочевины крови 180 мг/л 80-220 мг/л Мисс Дарлингтон была назначена заместительная терапия гидрокортизо- ном, 20 мг утром и 10 мг сразу после полудня. Для восполнения минерало- кортикоидной недостаточности в схему лечения был включен флюдро- кортизон, аналог альдостерона для перорального применения. Через 10 дней был получен результат определения первоначального со- держания АКТГ в пробе крови, взятой в 17.00: 555 пг/мл (нормальные значения 0-80 пг/мл в 8.00 утра). Мисс Дарлингтон чувствует себя гораздо лучше. Она поправилась на 3,2 кг и больше не испытывает головокружения при вставании. Ей рекомендо- вано носить на руке специальный браслет, идентифицирующий личность, и увеличивать дозу гормонов во время болезней и стрессов для обеспече- ния повышенной потребности организма в глюкокортикоидах.
Клинические примеры 133 ТАБЛИЦА 5-9. Механизмы развития надпочечниковой недостаточности Первичная Вторичная Аутоиммунная Прием стероидов Инфекция Заболевание гипоталамуса или гипофиза Кровотечение Опухоль — первичная или метастатическая Инфаркт Инфильтративное заболевание Инфильтративное заболевание Травма Метастатическое поражение Инфаркт Врожденная недостаточность ферментов Препараты, подавляющие продукцию стероидов Окончательный диагноз поставлен по результатам АКТГ-стимуляционного теста, но уже данные анамнеза и физикального исследования указывали на нечувствительность к АКТГ и недостаточность коры надпочечников. Нали- чие высокого уровня АКТГ свидетельствует о том, что организм пациентки уже провел свой собственный АКТГ-стимуляционный тест. Кора надпочеч- ников неадекватно реагирует как на эндогенный, так и на экзогенный АКТГ. Гиперпигментация связана с избытком меланоцитстимулирующего гормо- на (МСГ), побочного продукта избыточной выработки АКТГ, и служит эн- догенным маркером секреции АКТГ. Правильное лечение экзогенным кор- тизолом должно не только улучшить самочувствие пациентки, но и снизить продукцию АКТГ, а следовательно, и уменьшить гиперпигментацию. Гиперкалиемия является мощным стимулом секреции альдостерона. Вы- свобождение альдостерона в ответ на гиперкалиемию не требует присут- ствия АКТГ. В условиях нормальной функции почек действие секретируе- мого альдостерона должно быть направлено на нормализацию уровня калия. Таким образом, гиперкалиемия у мисс Дарлингтон — это важное подтверждение наличия надпочечниковой недостаточности. Наиболее вероятной причиной недостаточности надпочечников в данном случае является аутоиммунное повреждение надпочечников. Возможные механизмы возникновения надпочечниковой недостаточности представле- ны в табл. 5-9. Гормональная заместительная терапия при болезни Аддисона проводится таким образом, чтобы приблизительно имитировать нормальные суточные колебания секреции кортизола с назначением дополнительных доз при уве- личении потребности организма в стероидах, например в периоды стресса и болезни. Нормальное количество секретируемого за 24 ч в отсутствие стресса гидрокортизона составляет 20-30 мг. Ношение пациентами специ- ального браслета, позволяющего идентифицировать их личность, позволяет в случае травмы или заболевания своевременно ввести необходимые для спа- сения жизни стрессовые дозы глюкокортикоидов и инфузионных растворов. Клинический пример № 4 У 48-летней женщины возникли проблемы при лечении стероидами. В течение последних 7 лет Марджори Янг страдает язвенным колитом. Диагноз был предположен на основании жалоб пациентки на схваткооб-
134 Глава 5. Кора надпочечников разные боли в животе и сильную диарею и подтвержден эндоскопически и результатами биопсии. Течение заболевания лишь частично удавалось контролировать азульфидином или его аналогами, и в конце концов паци- ентке были назначены глюкокортикоиды. Прием преднизона принес значительное облегчение, однако для снятия симптомов требовалось не менее 20 мг преднизона в сутки, т. е. доза, примерно в 4 раза превышаю- щая физиологическую. После нескольких месяцев ежедневного приема преднизона в дозе 20 мг у миссис Янг развилась легкая гипертензия — 150/90 мм рт. ст. Лицо ста- ло округлым и полным, появилось небольшое количество угрей, не отме- чавшихся у пациентки в течение многих лет. Увеличился в размерах жи- вот, а рост уменьшился примерно на 2,5 см. Помимо этого, несколько раз возникали эпизоды сильных болей в задней части грудной клетки. Физикальное обследование: женщина с кифозом и заметными явлениями кушингоидного синдрома, круглым красным лицом, небольшим количе- ством угрей на лице, очень тонкими конечностями и большим животом. Артериальное давление 150/100 мм рт.ст. Развитие синдрома Кушинга у миссис Янг связано с приемом стероидов. Наличие противовоспалительного действия у глюкокортикоидов крайне важно для лечения ряда заболеваний, но, к сожалению, катаболические по- бочные эффекты неотделимы от противовоспалительных эффектов. Уменьшение роста и боли в спине обусловлены тяжелым остеопорозом, со- провождающимся множественными компрессионными переломами груд- ных позвонков. Глюкокортикоиды, назначаемые в фармакологических до- зах, усиливают потерю костной ткани и вызывают развитие остеопороза. Легкая гипертензия и проксимальная миопатия — также следствие избытка в организме стероидов. Каждая из трех или четырех предыдущих попыток снизить дозу предни- зона приводила к тяжелому обострению язвенного колита. Однако, боли в спине, уменьшение роста, а теперь и гипертензия очень беспокоят мис- сис Янг. “Лечение хуже, чем сама болезнь”,— говорит она. Миссис Янг всегда страшила мысль о колонэктомии и наложении стомы, но сейчас она спрашивает себя, не создают ли стероиды еще больше проб- лем, чем операция. После подробного обсуждения ситуации миссис Янг и ее лечащий врач решили еще раз попробовать уменьшить дозу предни- зона. Пациентка согласилась на операцию, если снова возникнет обо- стрение колита, но она надеется, что колонэктомия будет выполнена в со- ответствии с новыми приемами, которые позволят избежать илеостомии. Несмотря на медленное снижение дозы преднизона, на фоне приема 15 мг/день (доза, в 2-3 раза превышающая физиологическую), у пациен- тки возобновились схваткообразные боли в животе и частый, содер- жащий большое количество крови и слизи стул. Доза преднизона была увеличена до 40 мг в сутки, что принесло значительное облегчение на про- тяжении последующих 10 дней. После чего пациентку направили на кон- сультацию к хирургу. В процессе подготовки к операции миссис Янг провели инфузионную те- рапию и курс антибиотиков для подавления кишечной флоры. В схему ле-
Клинические примеры 135 чения включили также метилпреднизолона гемисукцинат, 20 мг внутри- венно каждые 12 ч, первая доза была введена за 12 ч до операции. Операция прошла успешно, и ко 2 дню дозу стероидов снизили до 16 мг каждые 12 ч. Обострение основного воспалительного заболевания на фоне даже очень медленного снижения дозы стероидов наблюдается часто и обычно вынуж- дает возвращаться к исходным или превышающим их дозам. Помимо этого, проблемой миссис Янг и других пациентов, получающих сверхфизиологи- ческие дозы стероидов, является подавление гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы, развивающееся на фоне массивной кортикосте- роидной терапии. При некоторых воспалительных состояниях удается достигнуть улучшения, назначая стероиды через день с меньшей супресси- ей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, но для лечения большинства тяжелых воспалительных процессов значимый контроль над состоянием требует ежедневного введения стероидов. Перед операцией миссис Янг перевели на эквивалентную дозу водораство- римого аналога преднизона и кортизола — метилпреднизолона гемисукци- нат, пригодного для внутривенного введения, поскольку парентеральной формы преднизона не существует. Ни преднизон, ни метилпреднизолон не обладают выраженным минералокортикоидным действием. Способность организма миссис Янг секретировать альдостерон в ответ на гиперкалие- мию и уменьшение объема должна быть сохранена, поскольку надпочечни- ковая недостаточность вторичная, а не первичная. После операции дозу стероидов можно уменьшить, но это делается медлен- но. Быстрое снижение дозы глюкокортикоидов, даже до уровней, превыша- ющих физиологические, иногда приводит к развитию синдрома отмены, характеризующегося лихорадкой, болями в суставах, недомоганием и слу- щиванием эпителия слизистых оболочек. Медленная отмена предотвраща- ет развитие этих осложнений. Помимо этого, миссис Янг нуждается в назначении адекватных доз глюко- кортикоидов для преодоления стрессорного воздействия перенесенной опе- рации и послеоперационного периода. Максимальный выброс кортизола, ко- торый может наблюдаться во время и сразу после обширной операции, составляет примерно 10 мг/ч. Схемы физиологической защиты от стресса предусматривают введение 300 мг гидрокортизона или его эквивалента за 24 ч (10 мг/ч X 24 ч + примерно 25 % для создания “запаса надежности”). В табл. 5-10 приведены эквивалентные дозы различных глюкокортикоидов. ТАБЛИЦА 5-10. Эквивалентные дозы глюкокортикоидов1 Глюкокортикоид Эквивалентная доза Глюкокортикоидный эффект в % от эффекта гидрокортизона Гидрокортизон (кортизол) 20 мг 100% Кортизон 25 мг 80% Преднизон 5 мг 400 % Метилпреднизолон 4 мг 500 % Дексаметазон 0,75 мг 2500 % По отношению к гидрокортизону.
136 Глава 5. Кора надпочечников Послеоперационный период у миссис Янг протекал без осложнений, на 8-й день ее выписали, с назначением вводить преднизон в дозе 10 мг два раза в день. Ее огорчала необходимость по-прежнему принимать предни- зон, но она понимала, что для полного восстановления функции надпо- чечников и гипофиза может потребоваться несколько месяцев. Спустя 3 недели дозу преднизона снизили до 8 мг/день. Артериальное давление снизилось до 130/80 мм рт. ст., лицо стало менее круглым. Сле- дующим шагом должно быть дальнейшее уменьшение дозы стероидов вплоть до полной отмены. Пациентке была назначена схема, по которой предусматривалось сниже- ние дневной дозы преднизона на 1 мг в неделю в течение следующих 8 не- дель. Ей было рекомендовано позвонить врачу в случае болезни или серь- езного стресса. Через 4 недели при дозе преднизона 4 мг/день у миссис Янг развились такие же симптомы, какие недавно были у ее маленького внука — тошно- та, рвота и диарея. По пути в туалет, в четвертый раз за последние 2 ч, пациентка потеряла сознание, но быстро пришла в себя, очнувшись на холодном полу. “Скорая помощь” доставила миссис Янг в приемное отде- ление больницы. При осмотре в приемном отделении артериальное давление 90/60 мм рт. ст. в положении лежа, 60/40 мм рт. ст. в положении сидя, пульс 110 в по- ложении лежа и 134 в положении сидя. Лабораторные данные Тест Марджори Янг Нормальные значения Натрий сыворотки крови 130 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий сыворотки крови 3,4 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Глюкоза 0,52 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Креатинин 10 мг/л 3-15 мг/л Азот мочевины крови 260 мг/л 80-220 мг/л Возникновение постуральной гипотензии и рефлекторной тахикардии свидетельствует об уменьшении объема циркулирующей крови или не- адекватной реакции сердечно-сосудистой системы, или о действии обоих этих факторов, что имеет место у миссис Янг. Гастроэнтерит вызвал уменьшение объема циркулирующей крови, а невозможность всасывания в ЖКТ дополнительных доз преднизона могла привести к значительному дефициту глюкокортикоидов с утратой реактивности гладкомышечных клеток сосудов. Примерно через 2 ч после внутривенного введения растворов и 20 мг ме- тилпреднизолона артериальное давление и общее самочувствие пациент- ки значительно улучшились. Проведя 8 ч в приемном отделении, мис- сис Янг смогла отправиться домой, чувствуя себя гораздо лучше, но была огорчена тем, что отмена преднизона оказалась такой сложной за- дачей. После обострения гастроэнтерита миссис Янг продолжила снижение дозы преднизона до полной его отмены спустя 6 недель. По прошествии 6 мес были получены следующие результаты анализов: кортизол в 8.00 утра: 170 мкг/л (норма 50-250 мкг/л).
Клинические примеры 137 Стимуляционный тест с АКТГ Время Кортизол 0 мин 120 мкг/л 30 мин 240 мкг/л 60 мин 260 мкг/л Миссис Янг чувствует себя хорошо. Артериальное давление нормальное, лицо стало практически таким же, как до начала лечения преднизоном. У нее сохраняется кифоз, рост на 5 см меньше, чем до начала лечения, но она счастлива, что избавилась от приема преднизона и связанных с ним побочных эффектов. Для предупреждения дальнейшей потери костной ткани пациентке назна- чены препараты кальция и витамин D. Она с осторожностью относится к лекарствам, но понимает необходимость постменопаузальной замести- тельной терапии эстрогенами и бифосфонатом (см. гл. 6) для предотвра- щения потери костной массы. Восстановление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой сис- темы занимает 6-12 мес (рис. 5-8) и происходит в следующей последова- тельности: гипоталамус, гипофиз и, наконец, кора надпочечников. Легкой недостаточности надпочечников или кортизола избежать невозможно, по- скольку она является стимулом для восстановления системы. Точно оценить степень восстановления функции системы трудно. Низкая концентрация кортизола в 8.00 утра показывает, что восстановление еще не наступило, но и нормальное значение не дает информации о способности системы реагировать на стресс. Адекватный ответ на стимуляцию АКТГ, как в случае миссис Янг, хотя и не является специфическим тестом для оценки функции ее гипоталамо-гипофизарной системы доказывает, что ре- активность нормальна. Быстрая реакция на введение экзогенного АКТГ указывает на нормализацию функции коры надпочечников после длитель- со ф 2 со со Нормальные значения более 8 мес m Г со 5-8 мес 1 -й мес 2-й мес 3-5 мес АКТГ в плазме в 6.00 утра Рис. 5-8. Восстановление функции гипоталамо-гинофизарно-надночечниковой системы после су- прессии. Для восстановления нормальной секреции кортизола после подавления избыточными ко- личествами эндогенных или экзогенных стероидов требуется несколько месяцев Восстановление функции гипоталамуса и гипофиза ведет к обратному развитию атрофии коры надпочечников
138 Глава 5. Кора надпочечников ного подавления, что может произойти только в случае восстановления функции гипоталамуса и гипофиза. Инсулининдуцированная гипоглике- мия и тест с метирапоном — более трудоемкие и потенциально более опас- ные методы оценки функционального резерва системы. Пациенты, принимавшие на протяжении последних 12 мес супрессивные дозы стероидов, имеют риск развития надпочечниковой недостаточности в стрессовых ситуациях. Если оценить процесс и степень восстановления функции системы невозможно, то перед оперативными вмешательствами, а также при серьезных травмах и заболеваниях такие пациенты должны по- лучать “прикрытие” стрессовыми дозами глюкокортикоидов. Клинический пример № 5 Гирсутизм и нарушения менструального цикла у 21-летней женщины. С13 лет, одновременно с началом менструаций, у Элисон Росситер на лице и теле начали расти волосы, которых становилось все больше и больше. Она пользовалась восками, депиляторными кремами, отбеливателем во- лос и даже делала электролиз, однако через некоторое время поняла, что борьба с волосами принимает постоянный характер, каждую неделю от- нимая у нее несколько часов. В детстве Элисон развивалась нормально и росла абсолютно здоровым ребенком. В возрасте 7 лет она была самой высокой девочкой в классе; сейчас, когда ей 21 год, она одна из самых маленьких студенток в коллед- же. Менструации никогда не были регулярными. Каждые несколько ме- сяцев у нее бывают непредсказуемые короткие эпизоды небольшого кро- вотечения. Элисон не живет половой жизнью, однако вопросы секса ее беспокоят — как с точки зрения своей внешней привлекательности, так и возможности в будущем иметь детей. Элисон не принимает лекарств и наркотиков, в небольшом количестве употребляет кофеин (в кофе и газированных напитках). Ее родители здо- ровы, ни у матери, ни у старшей сестры гирсутизма нет. Физикальное исследование Молодая, здоровая на вид женщина. Основные показатели Рост Вес Артериальное давление 130/74 мм рт. ст., пульс 78 152,5 см 47 кг Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Половые органы и малый таз Усиленный рост пигментированных жестких волос на лице, предплечьях, над грудиной и вокруг сос- ков. От лобка волосы растут вверх по срединной линии живота до пупка. Волосы на голенях и бедрах недавно сбриты Норма Хрипов нет Норма Норма Небольшая клиторомегалия, нормальное влагалище, шейка визуально нормальная. Бимануальное иссле- дование — без особенностей
Клинические примеры 139 Лабораторные данные Тест Элисон Росситер Нормальные значения Клинический анализ крови Норма Норма Натрий сыворотки крови 140 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий сыворотки крови 3,6 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л ЛГ 5 мЕ/мл Женщины: До полового созревания: < 5 мЕ/мл До или после овуляции: 5-25 мЕ/мл Овуляторный пик: 12-30 мЕ/мл После менопаузы: > 30 мЕ/мл ФСГ 5 мЕ/мл Женщины: До полового созревания: < 5 мЕ/мл До или после овуляции: 5-20 мЕ/мл Овуляторный пик: 12-30 мЕ/мл После менопаузы: > 30 мЕ/мл Тестостерон (общий) 1,54 нг/мл Взрослые женщины: 0,2-0,9 нг/мл ДГЭА-сульфат 8,42 мкг/мл Взрослые женщины: 0,8-4,43 мкг/мл Пролактин 12 нг/мл 5-25 нг/мл Гирсутизм представляет очень серьезную проблему для многих женщин. Некоторые лекарственные препараты (фенитоин, миноксидил, фенотиази- ны) способны вызывать усиленный рост волос. Этнические и генетические факторы также могут быть причиной распространенного роста волос. В не- которых случаях признаки гирсутизма проявляются на фоне нормальной гормональной функции (идиопатический гирсутизм), что, вероятно, связа- но с повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормаль- ным уровням андрогенов. Если гирсутизм сочетается с нарушениями менструального цикла или проявлениями маскулинизации, это свидетель- ствует о возможном повышении содержания андрогенов, и в этих случаях необходимо дальнейшее обследование. В семейном и медицинском анамнезе Элисон нет указаний на возможные причины гирсутизма. Оволосение по мужскому типу и небольшое увеличе- ние клитора — свидетельство значительного избытка андрогенов в ее орга- низме. Уровень тестостерона слабо повышен, так же как и содержание ДГЭА-сульфата, андрогена надпочечников. Стероидные гормоны синтези- руются только в двух органах: в коре надпочечников и в половых железах. Таким образом, если клинические и лабораторные данные указывают на пе- репродукцию стероидных гормонов, то внимание должно быть направлено на эти две железы. Нормальная концентрация гонадотропинов и отсут- ствие изменений со стороны органов малого таза делают диагноз поликис- тоза яичников (ПКЯ) маловероятным (см. гл. 9). Поскольку ДГЭА и его сульфат имеют в основном надпочечниковое происхождение, необходимо сфокусироваться на исследовании функции надпочечников. После обсуждения с Элисон результатов первичных анализов были вы- полнены следующие исследования: Тест Элисон Росситер Нормальные значения 17-Гидроксипрогестерон 6,7 мкг/л Женщины: Экскреция 17-кетосте- 18 мг/24 ч Фолликулярная фаза: 0,1-1,0 мкг/л Лютеиновая фаза: 0,5-3,5 мкг/л Женщины: 3-15 мг/24 ч роидов с мочой (за 24 ч) Кортизол (8.00 утра) 160 мкг/л 8.00 утра: 50-250 мкг/л
140 Глава 5. Кора надпочечников Экскреция 17-кетостероидов с мочой повышена, однако не столь значи- тельно, как при карциноме коры надпочечников. Вместе с тем этот прирост отражает чрезмерную секрецию стероидных гормонов с кетоновой группой в 17-м положении, как правило, это — андрогенные стероиды с разной ак- тивностью. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, промежуточ- ного продукта синтеза стероидов в коре надпочечников (см. рис. 5-3), дает ключ к решению проблемы Элисон. Недостаток ферментов в каскаде синтеза надпочечниковых стероидов может привести к накоплению моле- кул-предшественников, таких как 17-гидроксипрогестерон. Поскольку содержание конечных продуктов биохимического каскада, кортизола и аль- достерона, регулируется активными механизмами обратной связи, выра- ботка этих гормонов поддерживается на нормальном уровне. Полное или почти полное отсутствие фермента привело бы к тяжелому дефициту конечного продукта, но более легкая недостаточность может быть компен- сирована за счет гиперплазии надпочечников, стимулируемой АКТГ и ре- нин-ангиотензиновой системой. Увеличение массы коры надпочечников нормализует или почти нормализует продукцию конечных продуктов кас- када, но одновременно возникает накопление молекул-предшественников, синтезируемых выше ферментного блока, что может вызвать усиленное об- разование других стероидных гормонов. В случае Элисон частичный дефицит 21-гидроксилазы объясняет ее клини- ческие симптомы и результаты лабораторных исследований (рис. 5-9). Со- держание кортизола на момент взятия пробы крови для анализа было нор- мальным, но за счет гиперплазии коры надпочечников и значительного накопления стероидных молекул, в том числе 17-гидроксипрогестерона, выше ферментного блока (рис. 5-9). Это избыточное количество молекул- предшественников поступает в андрогеновую цепь каскада и ведет к избы- точной продукции андрогенов надпочечников. Андрогены и вызывают уси- ленный рост волос, нарушения менструальной функции и легкую степень маскулинизации с клиторомегалией. Высокий рост Элисон в возрасте 7 лет связан с повышенной продукцией андрогенов в детстве, стимулирующих рост костей. В дальнейшем андрогены способствуют закрытию эпифизар- ных ростовых пластинок, что, в данном случае, ограничило возможность роста и стало причиной ее относительно маленького роста в настощее время. Описано по крайней мере пять синдромов недостаточности ферментов син- теза стероидных гормонов. Они классифицируются как синдром врожден- ной гиперплазии надпочечников и проявляются разнообразными клини- ческими симптомами (табл. 5-11) в зависимости от того, какого фермента не хватает и какова степень дефицита. Недостаток ферментов каскада био- синтеза стероидов может вызвать относительное снижение уровней корти- зола или альдостерона. Возникающий дефицит конечных продуктов систе- мы запускает механизм обратной связи, приводя к стимуляции, как анатомической, так и функциональной, коры надпочечников. В итоге, име- ет место сочетание гиперплазии желез и избыточного образования стероид- ных молекул выше ферментного блока. При некоторых синдромах иногда поражается ткань половых желез, второй зоны биосинтеза стероидных гор- монов. Формы врожденной гиперплазии надпочечников, которые приводят
Клинические примеры 141 Прегненолон 17ОН-Прегненолон Дегидроэпиандростерон Прогестерон 170Н-Прогестерон Андростенедион Блок 21 -гидроксилазы СН2ОН ▼ СНгОН I I 11 -Деоксикортизол Р-450С11 ▼ СНгОН I Деоксикортикостерон I P-450cii ’ СНгОН I Кортизол Кортикостерон I Альдостерон Рис. 5-9. Биосинтез стероидных гормонов надпочечников: недостаточность 21 -гидроксилазы. Пол- ное отсутствие активности 21-гидроксилазы нарушает образование как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов и обычно фатально, если не диагностируется и не лечится сразу пос ю рож- дения. Менее тяжелые формы дефицита 21-гидроксилазы иногда не проявляются клинически до старшего детского или раннего взрослого возраста, и симптомы их связаны с избытком андрогенов Организм пытается выработать нормальные количества кортизола и альдостерона, в результате чего в больших количествах синтезируются молекулы-предшественники выше уровня ферментного блока
142 Глава 5. Кора надпочечников ТАБЛИЦА 5-11. Синдромы врожденной гиперплазии надпочечников Дефицитный фермент Клинические проявления Отщепление боковой цепи Потеря солей, дефицит кортизола и половых стероид- ных гормонов 17-Гидроксилаза Гипертензия, вызванная повышенной продукцией ми- нералокортикоидов; снижение выработки андрогенов Зр-ол-Дегидрогеназа Повышенная выработка андрогенов; различные степе- ни недостаточной продукции альдостерона 21 -Гидроксилаза Наиболее распространенный тип. Избыток андрогенов у женщин приводит к развитию гирсутизма, амено- реи, маскулинизации. Описано три формы синдрома. Степень потери солей и возраст начала болезни ва- рьируются 11-Гидроксилаза Гипертензия и повышенная выработка андрогенов Затененная область указывает на дефицит фермента как в надпочечниках, так и в гонадах. к тяжелой минералокортикоидной недостаточности, становятся в ряде слу- чаев причиной смерти в неонатальном периоде. Летального исхода можно избежать, своевременно диагностировав уменьшение объема циркулирую- щей крови и обеспечив соответствующую перинатальную помощь детям, имеющим риск развития этих состояний. Обследование пациентов с подозрением на врожденную гиперплазию над- почечников включает постановку стимуляционного теста с АКТГ, введение которого усиливает проявления ферментного блока и, при условии опреде- ления концентраций соответствующих молекул-предшественников, помо- гает выявить основной дефицитный фермент. Лечение обычно заключается в проведении заместительной терапии корти- золом и, при необходимости, минералокортикоидами, с учетом специфики недостаточности, пола и возраста пациента. Может быть нарушена также выработка стероидов гонад. Экзогенные глюкокортикоиды удовлетворяют физиологическую потребность в кортизоле и подавляют секрецию АКТГ. Снижение содержания АКТГ сопровождается уменьшением продукции молекул-предшественников стероидов и, таким образом, устраняет синд- ром, возникший из-за чрезмерного образования промежуточных стероид- ных соединений. Если дефицит фермента блокирует продукцию альдосте- рона, необходима также заместительная терапия минералокортикоидами. Элисон не была уверена, что полностью поняла суть проблемы, но тем не менее с облегчением узнала, что существуют лекарства, которые могут ей помочь. Был назначен дексаметазон в дозе 0,5 мг в день. Примерно через 2 мес она заметила значительное уменьшение роста волос, и у нее дважды были менструации. Вторая менструация значительно отличалась от пре- жних. Перед менструацией она отмечала болезненность груди, а сама менструация сопровождалась более обильным кровотечением и схватко- образными болями внизу живота. Элисон по-прежнему приходится пользоваться депиляторами, а иногда — делать электролиз, но эти процедуры занимают гораздо меньше вре-
Клинические примеры 143 мени и более эффективны, чем раньше. Она носит идентификационный браслет с перечислением ее диагнозов и препаратов, которые она при- нимает. Помимо этого, там выгравирован номер телефона, по которому бесплатно можно получить более подробную информацию об Элисон и ее лечении. Глюкокортикоидная терапия в данном случае дала ожидаемый результат. Развитие овуляторного менструального цикла, о чем говорят болезнен- ность груди и схваткообразные боли, а также уменьшение проявлений гир- сутизма указывают на значительное снижение выработки андрогенов. К сожалению, когда волосяные фолликулы уже сформировались, их актив- ность сохраняется даже в отсутствие гормонального стимула, ставшего причиной их развития. Однако скорость роста волос может уменьшиться, а для разрушения фолликулов с успехом применяется электролиз. Лечение глюкокортикоидами подавляет выработку АКТГ. Это является целью терапии в случаях врожденной гиперплазии надпочечников. Само заболевание и лечение экзогенными стероидами связаны со сниженной вы- работкой адренокортикальных стероидов в стрессовых ситуациях. В перио- ды значительных физических и, возможно, эмоциональных нагрузок Эли- сон будет нуждаться в увеличении дозы стероидов, поэтому ей необходим медицинский идентификационный браслет. Во многом терапия аналогична таковой при болезни Аддисона. Ключевые моменты и понятия В коре надпочечников вырабатываются три класса стероидных гормонов. • Глюкокортикоиды (например, кортизол): - функция: поддержание уровня глюкозы во время голодания и стресса; не- обходим для сохранения нормальной реактивности сосудов; противовос- палительное действие; - регуляция: синтез и секреция стимулируются АКТГ и регулируются следу- ющими факторами: - циркадным ритмом; - стрессом; - механизмом обратной связи (подавление кортизолом); - стимуляцией цитокинами. • Минералокортикоиды (например, альдостерон): - функция: поддержание объема крови за счет обеспечения задержки на- трия; обеспечение экскреции калия; - регуляция: - калий (К+) стимулирует секрецию; - ренин-ангиотензиновая система стимулирует секрецию; ангиотензин II является мощным стимулятором секреции альдостерона; - АКТГ является менее значимым стимулятором секреции альдостерона. • Андрогены (например ДГЭА, ДГЭА-сульфат, андростенедион): - функция: у женщин составляют значительную часть общего пула андроге- нов; у мужчин вклад в общий пул андрогенов очень мал; - регуляция: мало изучена; стимуляция АКТГ и, вероятно, другими факторами. Повышенное содержание стероидных гормонов: • Синдром Кушинга (кортизол). • Гипертензия, гипокалиемия (альдостерон). • Гирсутизм и маскулинизация (андрогены).
144 Глава 5. Кора надпочечников • Причины: - экзогенное поступление стероидов; - эктопическая продукция АКТГ или кортикотропинрилизинг-гормона; - нарушение регуляторного звена механизма обратной связи (болезнь Ку- шинга); - автономная функция надпочечников (аденома или, редко, карцинома); - врожденная гиперплазия надпочечников. • Лечение: направлено на механизм развития заболевания; может включать оперативное вмешательство, лучевую терапию и назначение препаратов, блокирующих или замещающих продукцию стероидов. Недостаточность выработки стероидов: • Причины: - недостаточность коры надпочечников —- болезнь Аддисона, обычно ауто- иммунная, но может быть вызвана другими деструктивными процессами; - вторичная недостаточность, вызванная отсутствием АКТГ: - недостаточность гипофиза или гипоталамуса; - подавление системы экзогенными стероидами. • Лечение: - заместительная терапия стероидами: - кортизол как при первичной, так и при вторичной надпочечниковой не- достаточности; - альдостерон, обычно необходимый как дополнение к терапии при пер- вичной надпочечниковой недостаточности. Избранная литература Chrousos G. Р. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. M Engl. J. Med., 332: 1351-1362,1995. Orth D. N. Cushing’s syndrome. N. Engl. J. Med., 332: 791-803, 1995. White P. C. Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N. Engl. J. Med., 331: 250- 258,1994.
Глава 6 Регуляция обмена кальция Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирова- ния физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки. Его внутриклеточная концентрация составляет около 1/10 000 от концен- трации вне клетки. Нервное проведение, сокращение мышцы и свертывание кро- ви зависят от нормального содержания кальция. Он служит кофактором многих ферментативных реакций и связующим звеном между возбуждением и сокраще- нием мышцы. Кроме того, прочность и структура скелетной системы зависят от наличия солей кальция в белковом матриксе кости. Кальций находится в крови в ионизированном состоянии (Са2+), а также в связанной с белками форме и образует комплексы с различными отрицатель- но заряженными соединениями. Около 50 % общей концентрации представле- но свободной, или ионизированной формой кальция. Ионизированный каль- ций биологически активен и играет ключевую роль в осуществлении нервно-мышечной передачи и свертывании крови. Внеклеточный ионизиро- ванный кальций находится в равновесном состоянии с резервной формой каль- ция, депонированной в костях. У взрослого человека костная ткань содержит более 1000 г кальция, который выполняет как структурную, так и накопитель- ную функцию. Нормальная кость постоянно ремоделируется, разрушаясь и восстанавлива- ясь. Процесс деминерализации и реминерализации поддерживает соли кальция, содержащиеся в костях, в динамическом равновесии с кальцием внеклеточной жидкости. Вместе с фосфатом^ основным анионом минеральной части кости, кальций высвобождается и снова накапливается в костях. Концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости взаимосвязаны — приблизительно сохраня- ется величина произведения растворимостей этих двух ионов. Вместе с увеличе- нием содержания кальция растет скорость минерализации, и, как следствие, сни- жается концентрация фосфата. Когда содержание кальция во внеклеточной жидкости падает, преобладает процесс деминерализации, и нарастает концентра- ция фосфата. Механизмы, участвующие в поддержании нормальной концентрации ионизи- рованного внеклеточного кальция, регулируют его абсорбцию в желудочно- кишечном тракте, экскрецию почками и процессы обмена в костях (рис. 6-1). Организм защищает себя от гипокальциемии, увеличивая его абсорбцию в желу- дочно-кишечном тракте, уменьшая почечную экскрецию и повышая скорость разрушения костей и деминерализации. Высокие концентрации кальция во вне- клеточном пространстве приводят к снижению его абсорбции в желудочно- кишечном тракте, увеличению экскреции почками и усилению минерализации костей.
146 Глава 6. Регуляция обмена кальция Пища Кал и моча Рис. 6-1. Схема обмена кальция. В присутствии витамина D кальций абсорбируется из желудочно- кишечного тракта. Значительная часть кальция пищи не всасывается, а небольшое количество вхо- дит в состав пищеварительного сока. Кальций во внеклеточном пространстве уравновешен с депони- рованным в костях. Часть фильтруемого в гломерулярном аппарате кальция реабсорбируется Паратиреоидный гормон Паратиреоидный гормон (ПТГ) — это белковый гормон, секретируемый паращи- товидными железами в ответ на низкую концентрацию ионизированного кальция во внеклеточной жидкости. Содержащийся в крови ПТГ способствует входу каль- ция во внеклеточную жидкость тремя путями: повышением абсорбции в желудоч- но-кишечном тракте, повышением почечной реабсорбции, усилением резорбции и деминерализации костей. У большинства людей четыре паращитовидные железы, каждая из которых меньше 5 мм в диаметре и весит 15-75 мг. Эмбриологически эти железы происхо- дят из третьей и четвертой жаберных дуг, состоят из главных клеток, продуциру- ющих паратиреоидный гормон, и оксифильных клеток функция которых неизве- стна. Паращитовидные железы расположены непосредственно за щитовидной железой и снабжаются артериальной кровью из ее задней капсулы. Венозный от- ток происходит в цервикальные венозные сплетения. Паратиреоидная система обладает большим функциональным резервом. Две из имеющихся четырех желез способны поддерживать нормальный баланс кальция. С возрастом происходит некоторое снижение их функции, но оно редко клинически значимо. Регулирует секрецию ПТГ кальциевый рецептор на поверхности паратиреоид- ной клетки. Он относится к классу рецепторов, связанных с G-белком. Молекула ПТГ, которая выделяется в ответ на стимуляцию низкой концентрацией кальция, синтезируется как часть большой молекулы-предшественника, состоящей из 115 аминокислот,— пре-пропаратиреоидного гормона. Последняя расщепляется с об- разованием меньшей молекулы — пропаратиреоидного гормона, состоящего из 90 аминокислот. Пропаратиреоидный гормон снова ферментативно расщепляется
Витамин D 147 с образованием активной молекулы ПТГ, состоящей из 84 аминокислот. Цирку- лирующий в крови ПТГ имеет период полусуществования около 10 мин и в пери- ферических тканях расщепляется на более мелкие части. Только интактная моле- кула ПТГ и, возможно, некоторые фрагменты с концевой аминогруппой являются активными. ПТГ оказывает различные воздействия на метаболизм кальция и всегда приво- дит к повышению его концентрации во внеклеточной жидкости. Эффекты ПТГ Повышается реабсорбция кальция в почечных канальцах, что ведет к уменьше- нию его экскреции с мочой и повышению концентрации внеклеточного кальция. Уменьшается реабсорбция фосфата в почечных канальцах, что сопровождается повышением его экскреции с мочой и снижением содержания фосфата во внеклеточном пространстве. Концентрация внеклеточного кальция при этом возрастает. Витамин D активируется через стимуляцию 1-гидроксилирования 25-гидрокси- витамина D (см. раздел “Витамин D” в этой главе), вследствие чего повы- шается абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте. Активируются обменные процессы в костях путем стимуляции остеобластов, функционирующих сопряженно с остеокластами. Повышение активности остеокластов делает кальций костей доступным для обмена с внеклеточ- ным кальцием. В ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция наблюдается быстрое выделение ПТГ паращитовидными железами. Его влияние на почечную регуля- цию баланса кальция и фосфата и деминерализацию костей сказывается практи- чески немедленно. Эффект ПТГ на метаболизм витамина D и опосредованные последним влияния на абсорбцию кальция проявляются через больший период времени. Короткий период полусуществования ПТГ приводит к тому, что в усло- виях достигнутой нормокальциемии эффекты гормона, направленные на повы- шение содержания кальция, быстро устраняются. Механизм действия ПТГ подобен таковому у многих других пептидных гормо- нов. Он сначала связывается с аденилатциклазной системой клеточной мембра- ны, что приводит к образованию внутри клетки циклического аденозинмонофос- фата (цАМФ). Этот вторичный переносчик опосредует биологический эффект на клеточном уровне в почках и костях. Витамин D Вместе с ПТГ витамин D является важным регулятором минерального обмена веществ и представляет собой жирорастворимую молекулу, подобную холестери- ну (рис. 6-2). Он поступает в организм с пищей, а также синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового облучения. Многие продукты, особенно молоч- ные, содержат витамин D. Всасывание в кишечнике происходит одновременно с жирами, и на этот процесс влияют те же факторы, что и на абсорбцию жиров. Витамин D (витамин D3 или холекальциферол), поступающий в организм с боль- шинством пищевых продуктов и синтезирующийся в коже под влиянием ультра-
148 Глава 6. Регуляция обмена кальция Пища Всасывание в кишечнике Ацетат 7-Дегидрохолестерол Холестерин 25 OHD3 I Почка — 1а-гидроксил аза Рис. 6-2. Синтез витамина D. Начиная с ацетата витамин D может быть синтезирован путем после- довательных превращений, для которых необходимы ультрафиолетовое облучение и несколько ферментативных этапов активации молекулы. Пища и пищевые добавки обеспечивают организм ви- тамином D3, для полной активации которого, также как и эндогенного витамина D3, требуется 25-гидроксилирование в печени и 1-гидроксилирование в ночках фиолетового облучения, является относительно неактивным предшественником самой активной формы витамина (кальцитриола — 1,25-дигидроксивитамина D3). Активация витамина D происходит путем гидроксилирования исходной мо- лекулы (холекальциферола, витамина D3) в 25-м положении ферментными систе- мами печени и гидроксилированием в 1-м положении ферментными системами почек. 1-Гидроксилирование витамина D в почках стимулируется ПТГ и усилива- ется при гипофосфатемии.
Всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте 149 Механизм действия витамина D на клеточном уровне подобен таковому у ти- реоидного и стероидных гормонов. После пересечения клеточной мембраны вита- мин D связывается с рецептором внутри клетки. Образовавшийся комплекс свя- зывается с участком хромосомы в ядре, в результате изменяется синтез белков, что и определяет биологическое действие витамина D. В желудочно-кишечном тракте витамин D стимулирует образование каль- цийсвязывающей молекулы, при участии которой происходит всасывание каль- ция. Всасывание фосфата также усиливается в присутствии витамина D. Резорб- ция кости и тесно связанное с ней формирование новой костной ткани тоже стимулируются витамином D. Повышение скорости метаболических процессов облегчает обмен запасов кальция и фосфата костей с внеклеточным пулом этих ионов. Поскольку витамин D — жирорастворимое соединение, организм способен его накапливать, благодаря чему большинство людей переносят значительные колебания в поступлении витамина D с пищей и степени ультрафиолетового об- лучения без развития недостаточности витамина D. Кальцитонин Кальцитонин — это пептид, который состоит из 32 аминокислот и секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы. Кальцитонин синте- зируется в ответ на повышение концентрации ионизированного кальция во вне- клеточной жидкости. Основной эффект гормона — это угнетение остеокластов и соответствующее уменьшение остеокластической резорбции кости. В результа- те деминерализация кости и отток из нее кальция снижаются. Период полусуще- ствования кальцитонина, как и других белковых гормонов, короткий. Физиоло- гическая роль кальцитонина в регуляции обмена кальция неясна, так как кальциевый баланс нормален и у людей, неспособных его синтезировать. Также, высокие нерегулируемые концентрации кальцитонина, наблюдаемые при медул- лярном раке щитовидной железы, С-клеточной опухоли, обычно не приводят к существенным изменениям в метаболизме кальция. Используемый как фармакологический препарат кальцитонин оказывает, од- нако, важное влияние на метаболизм кальция и обмен в костях. При болезни Пед- жета, при которой происходит значительное увеличение активности остеоклас- тов, кальцитонин может использоваться для снижения остеокластической активности; его применяют также при лечении остеопороза и гиперкальциемии при злокачественном новообразовании. Всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте Молочные продукты, шоколадные конфеты, сардины, темно-зеленые овощи со- держат большое количество кальция. Среднесуточное потребление кальция с пи- щей составляет 0,6-1,5 г. Всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) происходит в основном преимущественно в проксимальном отделе тон- кой кишки, в тощей кишке и зависит от активности витамина D. Присутствие в пище веществ, связывающих кальций и уменьшающих его абсорбционную до- ступность, оказывает существенное влияние на всасывание кальция. Абсорбиру- ются только 50-75 % кальция, поступившего с пищей. Небольшое его количество
150 Глава 6. Регуляция обмена кальция выделяется в ЖКТ в составе секретов печени и поджелудочной железы, но все же ЖКТ является местом всасывания, а не экскреции и уменьшения общего содер- жания кальция в организме. Экскреция кальция почками Регуляция экскреции кальция почками осуществляется за счет изменения коли- чества реабсорбируемого из клубочкового фильтрата иона. В обычных условиях почками выводится 100-400 мг кальция в день, что равно количеству, абсорбируе- мому из ЖКТ. Величина клубочковой фильтрации кальция является функцией концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови и скорости фильтра- ции. В присутствии ПТГ канальцевая реабсорбция увеличивается и с мочой вы- деляется меньше кальция. Одновременно под влиянием ПТГ повышается экс- креция фосфата почками, что приводит к снижению концентрации фосфата в сыворотке и внеклеточной жидкости и последующему увеличению содержания кальция в сыворотке крови (см. раздел “Метаболизм фосфата”). Изменение по- чечной регуляции содержания кальция и фосфата способно существенно изме- нить величину экскреции этих минералов, но почечные механизмы не могут вы- звать повышение содержания кальция и фосфата в организме. Кость В норме кость постоянно ремоделируется. Специализированные клетки — остео- бласты и остеокласты,— которые присутствуют в костях, осуществляют этот про- цесс. Деятельность остеобластов и остеокластов тесно связана между собой и вза- имозависима. Когда активны остеокласты, кость разрушается, а в процессе деминерализации во внеклеточную жидкость высвобождаются кальций и фос- фат. С другой стороны, активность остеобластов приводит к формированию но- вой кости. Минерализация, которая происходит при образовании новой костной ткани, приводит к перемещению кальция из внеклеточного пространства во вновь сформированную кость. Остеокласты не имеют рецепторов ни к ПТГ, ни к вита- мину D, но имеют рецепторы к кальцитонину. Остеобласты обладают рецептора- ми и к ПТГ, и к витамину D. Взаимосвязь активности остеобластов и остеоклас- тов, механизм которой пока не ясен, выражается в том, что при стимуляции остеобластической активности ПТГ возрастает активность остеокластов. Метаболизм фосфата Концентрация фосфата контролируется менее жестко, чем концентрация каль- ция. В организме взрослого человека содержится около 600 г фосфора, большая его часть представлена в виде неорганического фосфата и содержится в костях. Внутриклеточная концентрация фосфата составляет около половины внеклеточ- ной. Движение фосфата через клеточную мембрану пассивное и определяется в основном током кальция. Молекулы фосфата играют ключевую роль в передаче энергии внутри клетки, служат для модификации функции ферментов и являют- ся важным компонентом клеточных мембран. В сыворотке крови небольшое количество фосфата связано с белками; остав- шаяся, ультрафильтруемая часть, присутствует либо в ионизированной форме,
Клинические методы исследования обмена кальция 151 либо в комплексе с кальцием или другим катионом. При нормальном pH сыворот- ки крови большая часть фосфата существует в двухвалентной форме, НРО42". Регуляция гомеостаза фосфата тесно связана с факторами, контролирующими баланс кальция. Всасывание фосфата в желудочно-кишечном тракте облегчается в присутствии витамина D, но в основном не регулируется. Обычная диета содер- жит около 1500 мг фосфора, который имеется в различных продуктах. Экскреция фосфата почками является основным моментом регуляции метаболизма фосфата. При низких концентрациях фосфата увеличивается деминерализация костей, возрастает активация витамина D почками и повышается канальцевая реабсорб- ция фосфата. Эти три процесса приводят к росту концентрации фосфата. Гипер- фосфатемия, в свою очередь, сопровождается снижением концентрации кальция. Последнее приводит к стимуляции выброса ПТГ и, в дальнейшем, к снижению ка- нальцевой реабсорбции фосфата и увеличению его экскреции почками. Нарушения метаболизма фосфата обычно напрямую связаны с процессом ре- гуляции его содержания почками. Недостаточность фосфата встречается при очень высоком диурезе, а также у больных с диабетическим кетоацидозом и раз- личными формами нарушения питания. Нарушения обмена кальция и фосфата Гиперкальциемия относится к угрожающим жизни состояниям и требует немед- ленного лечения и тщательной диагностики. Ее причиной могут быть метастати- ческое разрушение костей, повышенная активность паращитовидной железы или секреция ПТГ-подобного белка опухолью. Начальное лечение гиперкальциемии не зависит от ее причины и включает гидратацию и фармакологическое вмеша- тельство с целью уменьшения деминерализации костей. В большинстве случаев клиническая картина и определение величины содержания фосфата позволяют установить причину гиперкальциемии, но для ее устранения необходимо даль- нейшее обследование. Гипокальциемия также считается важной клинической проблемой. Она на- блюдается при почечной недостаточности, неадекватной секреции ПТГ (гипо- паратиреоз), нечувствительности к ПТГ (псевдогипопаратиреоз), дефиците в ор- ганизме магния и витамина D. Инфузия препаратов кальция часто оказывается остро необходимым терапевтическим мероприятием, но в целом подход к лече- нию гипокальциемии определяется ее причиной. Для первоначальной оценки нарушений концентрации кальция можно ис- пользовать результаты определения содержания фосфата и активности щелочной фосфатазы (табл. 6-1). Для подтверждения диагноза и выработки дальнейшей тактики обычно необходимо проведёние дополнительных исследований. Клинические методы исследования обмена кальция Концентрация кальция в сыворотке крови. Большая часть методов, используе- мых для измерения содержания кальция в сыворотке крови, позволяет определить общую концентрацию всех форм кальция. В обычных условиях около половины общего количества кальция приходится на его активную ионизированную форму.
152 Глава 6. Регуляция обмена кальция ТАБЛИЦА 6-1. Аномальная концентрация кальция: возможные причины Кальций сыворотки фосфат сыворотки Щелочная фосфатаза сыворотки Диагноз Повышен Повышен Норма Интоксикация витамином D Повышен Снижен Норма или слегка повышена Г иперпаратиреоз Повышен Норма или повышен Повышен Метастатическое поражение костей Снижен Повышен Норма или повышена Почечная недостаточность (повышены азот мочевины крови и креатинин) Снижен Повышен Норма Гипопаратиреоз Снижен Снижен Повышен Недостаточность витамина D Остальная часть либо находится в связанном с белками состоянии, либо в хелат- ных соединениях с различными лигандами. Следовательно, изменения концент- рации кальция необходимо интерпретировать с учетом концентрации основного связывающего кальций белка, альбумина. Каждый грамм альбумина связывает около 88 мг кальция. Другие факторы (например, pH) влияют на сродство белка к кальцию и изменяют концентрацию биологически активной ионизированной формы, хотя общая концентрация кальция остается стабильной. Например, при алкалозе, который может быть следствием гипервентиляции, большая часть каль- ция связана, с белками и меньшая находится в ионизированной форме, но общая концентрация кальция остается нормальной и не изменяется. Симптомы покалы- вания и подергивания мыщц, которые наблюдаются при гипервентиляции, обус- ловлены сниженной концентрацией ионизированного кальция. Диапазон нормальных значений концентрации кальция, принятый в большинстве лабораторий, составляет 85-105 мг/л. Превышение этих значений отмечается при из- быточном содержании ПТГ, витамина D или повышенном разрушении костей; зна- чения ниже нормы — при дефиците ПТГ, витамина D и почечной недостаточности. Ионизированный кальций. При оценке характера некоторых нарушений обмена кальция иногда полезно определить концентрацию ионизированного кальция, хотя эта методика более дорогостоящая и менее доступная. Анализ позволяет уст- ранить влияние изменений концентрации белка и pH и может оказаться полез- ным для диагностики некоторых клинических состояний. Концентрация фосфата. Определение концентрации фосфата в сыворотке крови легко доступно и позволяет оценить характер обмена кальция. Диапазон нор- мальных значений — 30-45 мг/л. ПТГ, витамин D и концентрация кальция в сы- воротке существенно влияют на концентрацию фосфата. Низкое содержание фосфата, кроме ситуаций, связанных с его истощением, наблюдается при повы- шении уровня ПТГ. Высокие концентрации фосфата и низкие концентрации кальция отмечаются при почечной недостаточности и гипопаратиреозе. Недоста- точность витамина D приводит к снижению концентрации фосфата, в то время как содержание фосфата повышается при интоксикации витамином D. Концентрация магния. Определение содержания магния полезно при оценке на- рушений обмена кальция, так как недостаток магния может приводить к суще-
Клинические методы исследования метаболизма кальция 153 ственной дисфункции паращитовидной железы и снижению эффективности ПТГ. Первичной причиной некоторых клинических проблем, которые на первый взгляд кажутся вызванными недостаточностью ПТГ, является недостаток магния. Концентрация паратиреоидного гормона. Для определения интактной моле- кулы ПТГ используется радиоиммуноанализ. Разработаны методики, которые позволяют определять отдельные фрагменты ПТГ, по-разному воздействую- щие на метаболизм и имеющие разное время полусуществования. Иммунора- диометрический анализ — достаточно специфичный и чувствительный метод, используемый в клинической практике. Результаты исследования ПТГ можно интерпретировать, только имея точную информацию о концентрации кальция в сыворотке крови. Результаты часто приводятся в виде номограммы или карты (рис. 6-3), отображающей зависимость между концентрациями ПТГ и кальция. 400 Ч 200 100 Норма Кальций (мг/л) Рис. 6-3. Номограмма зависимости концентрации ПТГ от концентрации кальция. Одновременное измерение концентраций кальция и ПТГ в сыворотке может быть первым шагом в понимании пато- физиологии нарушений обмена кальция. В случае одновременного повышения или снижения содер- жания кальция и ПТГ имеет место расстройство функции паращитовидных желез. Если происходит увеличение только одного показателя, в то время как величина другого низкая, нарушение не обус- ловлено ПТГ. Высокая концентрация ПТГ па фоне низкого содержания кальция (вторичный гипер- паратиреоз) характерно для ожидаемой реакции паращитовидных желез. Низкое содержание ПТГ наблюдается при гиперкальциемии, не опосредованной ПТГ
154 Глава 6. Регуляция обмена кальция Если концентрация кальция в сыворотке низкая, содержание ПТГ должно быть повышено. И, наоборот, если концентрация кальция в сыворотке высокая и это не обусловлено действием ПТГ, то содержание последнего должно быть очень низким. Фактически “нормальный” уровень ПТГ может быть высоким или низким в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови. Концентрация витамина D. Содержание витамина D можно измерить, но приме- няемая для этого методика дорогостоящая, и анализ занимает много времени. Со- держание кальцитриола (1,25-дигидроксивитамина D3), самой активной формы гормона, колеблется и не дает достоверной информации о запасах витамина D в организме. Более точно величину его резервов в организме можно установить, определяя концентрацию кальцифедиола (25-гидроксивитамина D3). Низкие значения свидетельствуют о недостаточном поступлении витамина D3 с пищей, нарушении всасывания, болезнях печени, в то время как повышенные значения отмечаются при интоксикации витамином D. Активность (концентрация) щелочной фосфатазы. Преимущественными источ- никами щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются кости и печень. При нормальной функции печени источником повышенного содержания этого фер- мента в сыворотке, скорее всего, является костная ткань. Щелочная фосфатаза вырабатывается в костях остеобластами, и ее содержание увеличивается в перио- ды усиленной остеобластической активности — рост, заживление переломов и другие состояния, связанные с усилением обменных процессов в костях. Актив- ности остеобластов и остеокластов тесно связаны между собой, поэтому любое усиление обменных процессов в костях приводит к повышению концентрации щелочной фосфатазы. Исследования плотности костей. На обычных рентгенограммах костей можно увидеть переломы или иногда другие нарушения, которые дают информацию для оценки метаболизма кальция, однако рентгеновские снимки редко облегчают по- становку точного диагноза при нарушении метаболизма костей. Плотность кост- ной ткани можно субъективно оценить на обычных рентгенограммах, но более полную информацию получают при помощи денситометрии кости. Существуют различные методики (например, компьютерная томография, фотонная абсорбцио- метрия), но двойная рентгенологическая абсорбциометрия обеспечивает воспро- изводимые результаты измерения плотности костей с минимальным облучением и относительно небольшой стоимостью исследования (показано далее на рис. 6-11). Плотность костной ткани обычно измеряется в поясничном позвонке или в бедренной кости. Измерение рекомендуется через некоторое время повто- рить с тем, чтобы оценить динамику состояния костей. При низких значениях плотности костей риск возникновения переломов выше. Сканирование костей. Модифицированная молекула фосфата, меченая у-излу- чающим изотопом, технецием 99m, используется в качестве сканирующего агента при исследовании костей. Меченая молекула откладывается в костной ткани про- порционально скорости минерализации или образования новой кости. Важную роль в распределении изотопа играют кровоток и минеральный обмен. Локальное повышение захвата наблюдается в местах переломов и метастатического пораже- ния костей. Генерализованное повышение захвата характерно для метаболиче- ских болезней костной ткани, таких как гиперпаратиреоз.
Клинические примеры 155 Томография паращитовидных желез и местные исследования. При подозрении на гиперпаратиреоз можно использовать визуализирующие методы исследова- ния для обнаружения аномальной железы или желез. Существуют различные ме- тоды, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), ультразвуковое ис- следование, катетеризацию вены с забором пробы на ПТГ и несколько радионуклидных методик, которые могут быть полезны для визуализации или локализации ткани, секретирующей ПТГ. Клинический пример № 1 Уролитиаз и гиперкальциемия у 54-летней женщины. Агнес Аллен никогда раньше не испытывала такой сильной боли, возник- шей внезапно, сразу после того, как она сыграла три сета тенниса на жар- ком солнце. Боль приходила волнами, сначала было сложно ее локализо- вать, но сейчас она четко определяется в правом боку, иррадиируя в паховую область. Агнес еще больше встревожилась после того, как по- мочилась очень красной мочой. Агнес Аллен 54 года, и у нее было прекрасное состояние здоровья, рабо- тает помощником администратора в новой биотехнологической компа- нии, и живет с мужем, управляющим местного супермаркета. Двое их де- тей женаты и проживают неподалеку. Менструации прекратились около 4 лет назад. Она обсудила с врачом не- обходимость проведения гормональной заместительной терапии и реши- ла не принимать эстроген. Она получала поддерживающую терапию каль- цием и продолжала вести активный образ жизни с целью снижения риска развития остеопороза. Кроме неосложненной инфекции мочевыводящих путей, отмечавшейся несколько лет назад, в анамнезе у нее нет заболева- ний почек или мочевого пузыря. Медицинский анамнез Заболевания Хирургические операции Аллергии Вредные привычки Постоянная терапия Назначения Семейный анамнез Диабет, туберкулез, гепатит, гипертензию отрицает Аппендэктомия в возрасте 30 лет Тонзиллэктомия и аденоидэктомия в возрасте 7 лет Нет Не курит Алкоголь и кофе в умеренном количестве Не употребляет стимуляторы Не получает Без рецепта: кальций 600 мг и витамин D 100 Е 3 раза в день; маалокс при изжоге Отец, 84 года, здоров Мать, 82 года, остеопороз Трое сибсов, здоровы Двое детей, здоровы Опрос по системам Общее самочувствие Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Сердце, легкие Хорошее Жалоб нет Жалоб нет Жалоб нет
156 Глава 6. Регуляция обмена кальция Желудочно-кишечный тракт Мочеполовая система Костно-мышечная система Нервная система Психиатрический статус Изжога, периодические запоры, участившиеся в по- следнее время См. осмотр семейного врача Периодически возникающая боль в колене и его отечность Жалоб нет Стрессы на работе, небольшая депрессия Физикальное обследование Внешне здоровая женщина. Основные показатели Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Артериальное давление 150/90 мм рт. ст., пульс 88 Норма Норма Шея Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Гинекологический осмотр Конечности Нервная система Норма Дыхание чистое Норма Норма Норма Норма Норма Лабораторные данные Тест Агнес Аллен Нормальные значения Лейкоциты 5600/мм3 4300-10 800/мм3 Гематокрит 39% 37-48 % (женщины) Кальций 113 мг/л 85-105 мг/л Фосфат 18 мг/л 30-45 мг/л Щелочная фосфатаза 199 Е/л 30-120 Е/л Альбумин 41 г/л 35-55 г/л Анализ мочи: Цвет Янтарная, мутная Желтая, прозрачная Специфическая плотность 1,012 1,001-1,020 Кровь +4 Отсутствует Глюкоза Отсутствует Отсутствует Кетоновые тела Отсутствуют Отсутствуют Нитрит Отсутствует Отсутствует Микроскопическое Эритроциты покры- < 4 в поле зрения исследование вают все поле зрения Коликообразная боль в боку, иррадиирующая в пах, предполагает наличие камня в почке. Наличие гематурии также подтверждает данный клиниче- ский диагноз. Необходимо провести визуализирующее исследование моче- выводящего тракта с помощью внутривенной пиелографии, ультразвука или компьютерной томографии для выявления обструкции мочеточника. Небольшая дегидратация, которая развилась за время игры в теннис, повы- сила концентрацию осмотически активных веществ в моче. Последовавшее за этим повышение содержания растворенных ионов в моче привело к пре- ципитации кристаллов и образованию камня. Растяжение и повреждение мочевыводящей системы почек привели к появлению боли и гематурии. Гиперкальциемия также сыграла значительную роль в образовании камня у миссис Аллен. Общая концентрация кальция в сыворотке крови повы- шена, и поскольку содержание альбумина находится в пределах нормы, концентрация ионизированного кальция высокая. Это ведет к увеличе-
Клинические примеры 157 нию количества кальция, фильтруемого в почечных клубочках. Повыше- ние фильтрации кальция увеличивает содержание кальция в жидкости почечных канальцев, что способствует осаждению кальцийсодержащих камней. Гиперкальциемия считается важной клинической проблемой и может, при высоких концентрациях, представлять угрозу для жизни пациента. У мис- сис Аллен отмечается высокое содержание кальция на фоне низкого содер- жания фосфата. Такая комбинация свидетельствует, что механизмом ги- перкальциемии является нерегулируемый избыток ПТГ. Обычно, высокий уровень кальция подавляет ПТГ, что сопровождается снижением всасыва- ния кальция из желудочно-кишечного тракта, повышением его экскреции почками, снижением экскреции фосфата и усилением минерализации кос- тей. Автономное избыточное образование ПТГ (т. е. оно не блокируется вы- соким содержанием кальция) влечет за собой повышение концентрации кальция в сыворотке крови. Одним из почечных эффектов ПТГ является уменьшение канальцевой ре- абсорбции фосфата. Повышение выделения фосфата с мочой, которое происходит в результате этого, приводит к снижению концентрации фос- фата в сыворотке крови. Высокая концентрация щелочной фосфатазы также согласуется с наличием гиперпаратиреоза. Когда источником повы- шенной концентрации щелочной фосфатазы является костная ткань, это свидетельствует об усилении активности остеобластов — феномена, на- блюдаемого при стимуляции обмена в костной ткани ПТГ или другими факторами. В норме, при высокой концентрации кальция в сыворотке крови секреция ПТГ подавляется, однако в случае с миссис Аллен уста- новлено, что ПТГ активен (низкое содержание фосфата, увеличенная кон- центрация щелочной фосфатазы), несмотря на повышенную концентра- цию кальция. Назначение наркотических анальгетиков позволило купировать боль, и миссис Аллен стала потреблять больше жидкости. Она процеживала мочу через фильтрующее устройство, которое ей дали в палате неотлож- ной помощи. Внутривенная пиелография подтвердила наличие камня в правой почке. Кальцифицированный камень, 5 мм в диаметре, находил- ся на уровне правого пузырно-мочеточникового соединения, при этом об- наружен умеренный гидронефроз справа. В левой почечной лоханке был выявлен 3-мм кальцифицированный камень. Через 2 ч после внутривенной пиелографии у миссис Аллен повторился короткий эпизод боли и гематурии. После следующего опорожнения мо- чевого пузыря она обнаружила в моче два плотных неровных коричневых кусочка, каждый 2-3 мм в диаметре. Анализ камней Кальция оксалат = 100 % Лабораторные исследования Тест Агнес Аллен Нормальные значения Кальций 110 мг/л 85-105 мг/л ПТГ 110 пг/мл 10-65 пг/мл Номограмма: см. рис. 6-4.
158 Глава 6. Регуляция обмена кальция Вторичный гиперпаратиреоз Первичный гиперпаратиреоз Ж Са++=110 ПТГ=10 г- I Гипопаратиреоз 110 120 130 Кальций (мг/л) Рис. 6-4. Номограмма зависимости концентрации ПТГ от концентрации кальция: Агнес Аллен. По- вышенная концентрация кальция в сыворотке крови не оказала подавляющего воздействия на кон- центрацию ПТГ, что указывает па первичный гиперпаратиреоз Г иперкаль- циемия, не связанная с ПТГ Внутривенная пиелография и анализ состава камней подтверждают пра- вильность первичного клинического диагноза миссис Аллен. Концентра- ция ПТГ повышена и явно не соответствует концентрации кальция в сыво- ротке крови. Избыток ПТГ привел к активации витамина D и усилению всасывания кальция в кишечнике. Кроме того, хотя дополнительное по- требление кальция и витамина D было направлено на предотвращение раз- вития остеопороза, оно обеспечило условия для еще большего увеличения всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Усиление обменных процессов в костях под влиянием ПТГ повысило скорость деминерализа- ции костей и усилило отток кальция во внеклеточное пространство. Повы- шение содержания фильтруемого кальция существенно увеличило нагруз- ку на проксимальные почечные канальцы. Канальцевая реабсорбция кальция возрастает под влиянием ПТГ, но огромная фильтрационная на- грузка кальцием приводит к выделению его в большом количестве с конеч- ной мочой. Это увеличение почечной экскреции кальция повышает риск образования камней. Вероятно, миссис Аллен страдала легким гиперпаратиреозом в течение не- скольких лет. Дополнительное потребление кальция и витамина D, а также
Клинические примеры 159 дегидратация привели к формированию камня. Гиперпаратиреоз может вызывать, кроме образования камней в почках, еще ряд других проблем. Кальций стимулирует секрецию желудочной кислоты, что иногда сопро- вождается появлением симптомов, связанных с повышением кислотности в желудке. Ощущение изжоги у миссис Аллен вероятно — следствие гипер- кальциемии. В последствии усиленный обмен в костях может привести к значительному уменьшению костной массы и повышенному риску воз- никновения переломов. Боли у пациентки прошли, кровь в моче исчезла. Она прекратила прини- мать добавки, содержащие кальций и витамин D. Кроме того, она выпива- ет, по крайней мере, 2,5-3,5 л жидкости в сутки и даже больше при физи- ческой нагрузке и в жаркие дни. Ее предупредили о возможных проблемах с костями, особенно учитывая наличие остеопороза у матери. В связи с сохранением камня в левой почке остается вероятность возник- новения повторного эпизода почечной колики. У данной пациентки течение гиперпаратиреоза на протяжении нескольких лет могло быть относительно бессимптомным. Первичный гиперпаратире- оз почти всегда является доброкачественным состоянием чрезмерной ак- тивности паращитовидных желез. Примерно в 90 % случаев обнаруживает- ся аденома одной из желез; в остальных — отмечается диффузная гиперплазия и гиперфункция всех четырех желез. Злокачественная опу- холь паратиреоидных желез, сопровождающаяся развитием гиперпарати- реоза, встречается крайне редко. Часто бессимптомное течение гиперпаратиреоза диагностируется при вы- полнении обычных скриннинговых тестов. Оптимальный подход к ведению таких больных с гиперпаратиреозом пока не отработан, но заболевания кос- тей, камни в почках, системные проявления гиперкальциемии требуют опре- деленной терапии. Повышенное потребление фосфата может, в соответствии с произведением растворимостей, снижать концентрацию кальция в сыво- ротке крови, но это, однако, не снижает риск образования камней в почках или деминерализации костей. Показано хирургическое удаление аденомы или паратиреоидэктомия % железы в случае диффузной гиперплазии. Через 4 мес после выделения камня миссис Аллен была успешно выпол- нена хирургическая операция по удалению увеличенной правой нижней паращитовидной железы, содержащей аденому. Гистологическое иссле- дование показало наличие опухоли из главных клеток с маленьким обод- ком нормальной ткани. Во время операции выполнена биопсия правой верхней паращитовидной железы. Гистологический анализ показал нор- му, что исключило диффузную гиперплазию железы, как причину гипер- паратиреоза. После операции миссис Аллен чувствовала себя хорошо. Содержание кальция сохранялось нормальным, и она постепенно возобновила прием добавок, содержащих кальций и витамин D, в надежде восстановить костную ткань, разрушившуюся в период гиперпаратиреоза. В левой поч- ке остается камень, но она надеется, что никогда вновь не будет такого болевого приступа.
160 Глава 6. Регуляция обмена кальция Клинический пример № 2 Кома и гиперкальциемия у пожилого мужчины. Этим летом Кларенс Гамильтон чувствовал себя все менее и менее энер- гичным, хотя обычно он любил прогуливаться по берегу моря под солн- цем. Однажды после полудня в жаркий августовский день внук нашел его в коматозном состоянии в постели, пропитанной мочой. В палате неотложной помощи он невнятно отвечал на вопросы; имелись явные признаки обезвоживания. При объективном обследовании арте- риальное давление в положении лежа составило 110/70 и снизилось до 90/60 мм рт. ст., когда его попытались приподнять. Пульс составил 90 и 120, соответственно. Слизистые оболочки сухие. Общее физикальное обследование без особенностей, кроме неврологического, выявившего притупление ощущений, плохую реакцию на простые вопросы. Пациент мог двигать руками и ногами по команде. Лабораторные исследования Тест Кларенс Гамильтон Нормальные значения Глюкоза 0,88 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл Исследование Отсутствует Отсутствуют на токсические вещества Кальций 136 мг/л 85-105 мг/л Фосфат 59 мг/л 3-45 мг/л Альбумин 50 г/л 35-55 г/л Азот мочевины крови 550 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 20 мг/л 3-15 мг/л Щелочная фосфатаза 65Е/л 30-120 Е/л У мистера Гамильтона угрожающая жизни гиперкальциемия. Если изме- рить концентрацию ионизированного кальция, она окажется очень высо- кой. Причина гиперкальциемии не ясна, но величина ее очень значитель- ная. Экстренным мероприятием, вне зависимости от причины, является проведение быстрой гидратации. Гиперкальциемия и обезвоживание часто сопутствуют друг другу. Важный механизм регуляции содержания каль- ция — его экскреция почками, поэтому любое нарушение функции почек (например снижение скорости клубочковой фильтрации при уменьшении объема жидкости в организме) ухудшает выведение кальция почками. Кро- ме того, гиперкальциемия любой этиологии снижает концентрационную способность почек, что усугубляет состояние пациента. Нефрогенный неса- харный диабет, вызванный гиперкальциемией, приводит к дальнейшему обезвоживанию, ухудшению функции почек и их способности к экскреции кальция. Причиной гиперкальциемии у мистера Гамильтона может быть злокаче- ственная опухоль, продуцирующая ПТГ-подобное вещество (ПТГ-родствен- ный белок [ПТГБ]) или приводящая к разрушению костей с выделением в кровоток большого количества кальция и фосфата. Гиперкальциемия обычно не относится к числу начальных проявлений подобных злокаче- ственных процессов. В течение 6 ч было введено 3,5 л физиологического раствора внутривен- но, показатели давления и психического состояния значительно улучши- лись. Пациент смог рассказать о своих предыдущих заболеваниях. Суще-
Клинические примеры 161 ственным в анамнезе было наличие выраженного остеоартрита, в основ- ном коленных суставов. Мистер Гамильтон не мог сообщить ничего о при- нимаемых лекарственных препаратах. В этот же день внук принес сумку с лекарствами, которую он нашел в ван- ной комнате дедушки. Кроме аспирина, ацетаминофена и ибупрофена, там были различные витаминные добавки. Когда содержимое сумки было осмотрено вместе с мистером Гамильтоном, он робко сказал что прини- мал большое количество из содержащихся в ней препаратов. Продавец в магазине здоровой пищи убедил его, что добавка “BONEALL” содер- жит все, что необходимо для укрепления костей, и может помочь при остеоартрите, который мучил мистера Гамильтона многие годы. В аннота- ции четко указано, что препарат следует принимать только один раз в день, но Кларенс Гамильтон поступал так, как обычно поступал с лекар- ственными препаратами. Он принимал их тогда и так часто, как считал нужным. Он думал, что В ONE ALL действительно помогает, и в последнее время принимал 16-20 больших таблеток ежедневно. И BONEALL, и не- которые другие витаминные добавки содержали витамин D. Дальнейшие лабораторные исследования Тест Кларенс Гамильтон Нормальные значения Кальций 116 мг/л 85-105 мг/л Фосфор 52 мг/л 30-45 мг/л Азот мочевины крови 210 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 17 мг/л 3-15 мг/л ПТГ <10 пг/мл 10-65 пг/мл 25-ОН- витамин D3 352 нг/мл Летом: 15-80 нг/мл Зимой: 14-42 нг/мл Номограмма: см. рис. 6-5. Низкое содержание ПТГ на фоне повышенной концентрации кальция яв- ляется нормой. Синтез и секреция ПТГ должны блокироваться повышен- ным содержанием кальция. Одновременный рост содержания кальция и фосфата также позволяет предположить ПТГ-независимый механизм развития гиперкальциемии, поскольку повышенное содержание ПТГ сни- жает канальцевую реабсорбцию фосфата, что обычно сопровождается сни- жением концентрации фосфата в сыворотке крови. Отсутствие болей в кос- тях и нормальная концентрация щелочной фосфатазы практически исключают наличие злокачественного роста. Анамнез употребления вита- минов и возможность дополнительного образования витамина D под воз- действием ультрафиолетового облучения на побережье, указывают на ин- токсикацию витамином D. Диагноз подтверждается повышенным содержанием формы витамина D, имеющей длительный период полусуще- ствования,— 25-гидроксивитамина D3. Витамин D стимулирует всасывание кальция и фосфата в желудочно-ки- шечном тракте. Происходящий в результате этого рост содержания каль- ция приводит к снижению уровня ПТГ и дальнейшему повышению концен- трации фосфата. Усиление выведения кальция почками происходит вследствие снижения канальцевой реабсорбции кальция на фоне низкого содержания ПТГ. Повышенная почечная экскреция кальция в определен- ной степени компенсирует избыток кальция, однако в ситуации, когда по-
162 Глава 6. Регуляция обмена кальция Первичный гиперпаратиреоз Гиперкаль- циемия, несвязанная с ПТГ Ж Са++=116 XjZ ПТГ< 10 1—।—)—m 70 80 1 90 100 1 110 120 130 i । Норма Кальций (мг/л) Рис. 6-5. Номограмма зависимости концентрации ПТГ от концентрации кальция: Кларенс Гамиль- тон. Так как у мистера Гамильтона продукция ПТГ подавлена, имеет место несвязанный с ПТГ меха- низм развития гиперкальциемии ступление кальция значительно превышает его выведение, развивается ги- перкальциемия. При уменьшении объема жидкости в организме экскреция кальция почками — единственный значимый механизм снижения общего содержания кальция — также уменьшается, и концентрация кальция во вне- клеточном пространстве растет, подчас до критического уровня. Несмотря на быстрое улучшение состояния под влиянием гидратации, ве- роятность развития осложнений, связанных с гиперкальциемей, сохраняет- ся в течение нескольких месяцев, даже после прекращения приема добавок с витамином D. Витамин D растворяется в жирах, и большие количества его запасаются в жировой ткани. В тяжелых случаях можно применять глюко- кортикоиды, так как они являются антагонистами витамина D. С менее тя- желыми ситуациями удается справляться с помощью введения больших количеств жидкости и натрия. Повышенное потребление соли усиливает выделения натрия и кальция с мочой. Кларенс Гамильтон больше не принимает никаких таблеток. Содержание кальция в его сыворотке немного выше нормы, но контролируется с помо- щью 3,5-4,5 л жидкости, которые он выпивает каждый день, и добавлени-
Клинические примеры 163 ем в пищу небольшого избытка соли. Спустя несколько месяцев концент- рация витамина D все еще остается повышенной, но приближается к норме, а содержание кальция в сыворотке соответствует верхней грани- це нормы. Клинический пример № 3 Летаргия и гиперкальциемия у 68-летней женщины с метастатическим раком груди. Эмма У отсон страдает раком груди в течение последних 6 лет. Она перенес- ла операцию, облучение и химиотерапию. Недавно проведенное сканиро- вание костей выявило повышенный уровень поглощения изотопа в позво- ночнике, ребрах и обеих бедренных костях. Она постоянно чувствует сильную боль и дискомфорт. Кроме того, появились полиурия и полидип- сия, зачастую пациентке трудно устранить жажду. Родственники знают, что она не любит посещать больницу, но сейчас она слишком апатична, что- бы сопротивляться, и они привезли ее в отделение неотложной помощи. При физикальном обследовании выявляются кахексия и обезвоживание. Артериальное давление 90/50 мм рт. ст., пульс 120. Лабораторное исследование Тест Эмма Уотсон Нормальные значения Кальций 139 мг/л 85-105 мг/л Фосфат 50 мг/л 30-45 мг/л Альбумин 42 г/л 35-55 г/л Азот мочевины крови 280 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 13 мг/л 3-15 мг/л Щелочная фосфатаза 560 Е/л 30-120 Е/л ПТГ <10 пг/мл 10-65 пг/мл Номограмма: см. рис. 6-6. Гиперкальциемия на фоне гиперфосфатемии указывает на то, что механизм нарушения метаболизма кальция не связан с ПТГ. При нормальной функ- ции почек повышенному содержанию ПТГ обычно соответствует более низкая, чем в норме концентрация фосфата. Высокая активность щелочной фосфатазы указывает на усиление обменных процессов в костях. Анамнез и лабораторные данные соответствуют метастатической болезни с вовлече- нием и разрушением костей. Способность почек выводить избыток каль- ция, поступающего во внеклеточное пространство, лимитируется скоро- стью процесса. Нарушение концентрационной способности почек, которое происходит при гиперкальциемии, еще больше снижает почечную экскре- цию кальция. Порочный круг, по которому еще более усиливается гипер- кальциемия, замыкается. Гиперкальциемия при метастатическом поражении костей, как и гипер- кальциемия, вызванная другими причинами, сначала корректируется с по- мощью гидратации. Улучшение выведения кальция почками на фоне гид- ратации обычно значительно снижает концентрацию кальция и уменьшает выраженность симптомов, связанных с гиперкальциемией. После внутривенной инфузии 5 л физиологического раствора состояние миссис Уотсон значительно улучшилось. Жажда уже ее не беспокоит, и
164 Глава 6. Регуляция обмена кальция Норма Кальций (мг/л) Рис. 6-6. Номограмма зависимости концентрации ПТГ от концентрации кальция: Эмма Уотсон. Концентрация ПТГ низкая, поэтому имеет место нс связанный с ПТГ механизм гиперкальциемии она менее апатична. Обезболивающие препараты стали вводить в новом режиме, и она почувствовала себя комфортнее. Последующие лабораторные исследования Тест Эмма Уотсон Нормальные значения Кальций 112 мг/л 85-105 мг/л Азот мочевины крови 200 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 6 мг/л 3-15 мг/л Для снижения активности остеокластов и уменьшения высвобождения кальция из костей можно назначать кальцитонин, он также уменьшает бо- лезненность в костях. Способность остеокластов к деминерализации кос- тей подавляют препараты из группы бифосфонатов (например этидронат, алендронат, памидронат). Присутствие этих пирофосфатподобных моле- кул в матриксе кости угнетает активность остеокластов и уменьшает ее де- минерализацию. Миссис У отсон почувствовала себя намного лучше на фоне увеличения по- требления жидкости и приема двух доз кальцитонина в сутки. Боль удается контролировать, концентрация кальция практически в норме, и она надеет- ся, что следующий курс химиотерапии задержит развитие рака груди.
Клинические примеры 165 Клинический пример № 4 Гипокальциемия и боли в костях у 50-летней женщины. Мария Ренальди в течение последних 15 лет страдает глютеновой энтеро- патией. Диарея и потеря массы тела, вызванные этим заболеванием, воз- никли, когда ей было 35 лет. Несмотря на многократные посещения вра- чей и проведение исследований, диагноз был установлен только через несколько месяцев после начала заболевания. Лечение было непростым: она вынуждена была исключить из рациона все пшеничные продукты, по- скольку страдала непереносимостью глютена, белка пшеницы. Когда она стала строго соблюдать диету, диарея прекратилась, она прибавила в весе и чувствовала себя вполне хорошо. Однако будучи итальянкой, она испы- тывала трудности, изменив характер питания, поскольку употреблять со- усы и хлеб было категорически запрещено (даже томатные соусы могут иметь примесь муки). Через несколько лет Марии Ренальди удалось сбалансировать свои при- вычки и требования диеты. По воскресеньям она съедала немного пасты и соуса, в остальные дни строго придерживалась диеты. Таким образом, уда- валось поддерживать стабильный вес и иметь стул 3-4 раза в день. Год назад у миссис Ренальди появились сильные боли в ногах, особенно во время ходьбы, и даже когда она стояла. Боль локализовалась не в сус- тавах, а в костях бедер и голеней. Горизонтальное положение приносило быстрое и практически полное облегчение. Со временем боль усилилась до такой степени, что она могла только добраться до работы и вернуться домой. Она была не в состоянии выполнять работу по дому или в саду. В остальном медицинский анамнез ничем не примечателен. Она не прини- мает никаких лекарственных препаратов. При физикальном обследовании она выглядела усталой и худой. Артери- альное давление 110/70 мм рт. ст., пульс 80. Физикальное обследование по обычной схеме не выявило каких-либо особенностей, кроме болезнен- ности при пальпации обеих голеней. Лабораторные исследования Тест Мария Ренальди Нормальные значения Кальций 72 мг/л 85-105 мг/л Фосфат 18 мг/л 30-45 мг/л Альбумин 43 г/л 35-55 г/л Азот мочевины крови 70 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 7 мг/л 3-15 мг/л Щелочная фосфатаза 306 Е/л 30-120 Е/л Функция печени Норма Норма Гипокальциемию в данном случае нельзя объяснить гипоальбуминемией. Концентрация ионизированного кальция в сыворотке скорее всего низкая. Концентрация ПТГ, хотя ее не измеряли, должна была возрасти в ответ на гипокальциемию, а возможные последствия повышенного содержания ПТГ отражены в представленных данных. Усиление обменных процессов в костях под влиянием ПТГ приводит к повышению активности щелочной фосфатазы. Низкая концентрация фосфата, возможно, является следстви- ем снижения его реабсорбции почками под влиянием ПТГ и повышения экскреции с мочой.
166 Глава 6. Регуляция обмена кальция После анализа этих результатов были назначены следующие исследования: Тест___________________Мария Ренальди______Нормальные значения_________ Кальций 74 мг/л 85-105 мг/л ПТГ 500 пг/мл 10-65 пг/мл 25-ОН-витамин D3 6 нг/мл Летом: 15-80 нг/мл Зимой: 14-42 нг/мл Номограмма: см. рис. 6-7. Дефицит витамина D отмечается у неселения многих стран мира. Даже там, где питание полноценное, некоторые люди, особенно престарелые, могут ис- пытывать небольшой дефицит витамина D. Тяжелая недостаточность вита- мина D — относительно редкое явление, так как многие пищевые продукты, особенно молочные, содержат добавки витамина D. Кишечная мальабсорб- ция жира может сопровождаться развитием недостаточности жирораствори- мых витаминов A, D, Е и К. Воскресное “мошенничество” миссис Ренальди привело к ухудшению процессов всасывания в тонкой кишке, что повлияло на величину абсорбции витамина D. У больных глютеновой энтеропатией Норма Кальций (мг/л) Рис. 6-7. Номограмма зависимости концентрации ПТГ от концентрации кальция: Мария Ренальди. Повышенная концентрация ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз) соответствует низкому содержанию кальция в сыворотке крови. Вероятнее всего, причиной гипокальциемии является механизм, не свя- занный с ПТГ или отсутствие чувствительности к паратиреоидному гормону
Клинические примеры 167 даже небольшое количество глютена вызывает повреждение слизистой обо- лочки тонкой кишки и ухудшение всасывания многих питательных веществ. Пациентка неплохо переносила мальабсорбцию в течение нескольких лет, но это происходило за счет истощения запасов кальция в костной ткани. Вторичный гиперпаратиреоз, который возник вследствие неадекватного всасывания витамина D и кальция, повлек за собой значительное усиление обменных процессов в костях. Через некоторое время это привело к суще- ственному уменьшению содержания кальция в костях скелета. Стимулиро- ванный ПТГ обмен в костях сопровождался поднадкостничной резорбцией костей. Растяжение надкостничной оболочки вызывает сильную, завися- щую от механического напряжения боль в костях. С учетом недостаточности витамина D миссис Ренальди был назначен кальцитриол — 1,25-дигидроксивитамин D3. Через 6 недель приема этой активной формы витамина D пациентка уже могла работать в саду, а боль в ногах значительно уменьшилась. Она также перестала нарушать пред- писанную диету по воскресеньям. Данные лабораторных исследований также улучшились: Тест Мария Ренальди Нормальные значения Кальций 84 мг/л 85-105 мг/л Фосфат 33 мг/л 30-45 мг/л Щелочная фосфатаза 188 Е/л 30-120 Е/л Концентрация ПТГ, хотя она не измерялась, по-видимому, приблизилась к нормальному значению, о чем можно судить по уменьшению болевых ощущений, падению активности щелочной фосфатазы и содержанию кальция в сыворотке крови. Кальцитриол — это очень активная форма витамина D (молекула уже имеет гидроксильные группы в 1-м и 25-м положениях и не требует активации ферментными системами печени или почек). Необходи- мо строго контролировать дозу этого препарата, поскольку у больных, по- лучающих его, может быстро развиться интоксикация витамином D. Клинический пример № 5 Уменьшение роста и боли в спине у 70-летней женщины. Джейн Джонсон — 17 лет, и она надеялась вырасти до 167,5 см, но так как рост не изменился за последние 2 года, стало очевидно, что она не станет выше 165 см. Любопытно, что когда она становилась рядом со своей ба- бушкой, Вильмой Ларсон, то казалось, что она продолжает расти. Миссис Ларсон только что исполнилось 70 лет, у нее прекрасное здоро- вье, если не считать случайно возникавших эпизодов болевых ощущений в грудном отделе спины. Боль носила опоясывающий характер и посте- пенно стихала в течение 4-6 недель. Пациентка перенесла 3 эпизода та- кой боли. Она объясняет кажущееся увеличение роста своей внучки нор- мальным процессом взросления, тем не менее рост миссис Ларсон уменьшается. Когда она выходила замуж в 26 лет, ее рост был 160 см, а сейчас всего 152,5 см. Миссис Ларсон строго следила за своим весом и поправилась только на 2,3 кг за последние 20 лет, но ее одежда перестала ей подходить. Об- хват талии увеличился на 5 см. Она забеспокоилась, когда увидела свои
168 Глава 6. Регуляция обмена кальция последние фотографии. Почему она так ссутулилась? Готовясь к очеред- ному обследованию, вопросы об уменьшении роста и увеличении разме- ров талии решила обсудить с врачом. В анамнезе миссис Ларсон — неосложненная менопауза в возрасте 52 лет. Иногда отмечались “приливы”, но другие симптомы не возникали, и по- этому она решила не принимать эстроген. Ее питание всегда было относи- тельно полноценным, хотя она не употребляет молочные продукты, счи- тая, что они вызывают развитие диареи и скопление газов. Она не курит и не принимает лекарств. Ее мать умерла в возрасте 76 лет от осложнений, возникших после пере- лома бедренной кости. Физикальное обследование: светлокожая низкорослая маленькая жен- щина с большим кифозом грудного отдела позвоночника — вдовьим гор- бом. В целом осмотр не выявил никаких особенностей. Лабораторные исследования Тест Вильма Ларсон Нормальные значения Лейкоциты 5900 /мм3 4300-10 800 /мм3 Гематокрит 39% 37-48 % (женщины) Кальций 98 мг/л 85-105 мг/л Фосфат 34 мг/л 30-45 мг/л Щелочная фосфатаза 85 Е/л 30-120 Е/л Альбумин 41 г/л 35-55 г/л Креатинин 11 мг/л 3-15 мг/л На рентгенограммах грудного и поясничного отделов позвоночника — ки- фоз со множественными компрессионными переломами (рис. 6-8А и 6-9А). Причина уменьшения роста миссис Ларсон видна на рентгенограммах. Клиновидная деформация передних отделов грудных позвонков привела к образованию кифоза и уменьшению роста. Остеопороз в постменопаузе является наиболее вероятной причиной компрессионных переломов. Нор- мальные концентрации кальция, фосфата и активность щелочной фосфата- зы позволяют предположить, что слабость костей развилась не из-за гипер- паратиреоза или недостаточности витамина D. Небходимо дальнейшее обследование. Дополнительные лабораторные исследования Тест Вильма Ларсон Нормальные значения ТСГ 1,1 мЕ/л 0,3-5,0 мЕ/л Кальций 98 мг/л 85-105 мг/л Иммуноэлектрофорез Норма Норма ПТГ 44 пг/мл 10-65 пг/мл Номограмма: см. рис. 6-10. Гипертиреоз или передозировка тиреоидного гормона усиливают интен- сивность обменных процессов в костной ткани, что приводит к значитель- ному снижению ее прочности и увеличивает риск возникновения перело- мов. При множественной миеломе также возникает существенное уменьшение прочности костей, однако, маловероятно, что пациентка стра- дает миеломной болезнью, так как данные иммуноэлектрофореза у нее нор- мальные. Другие возможные причины снижения уменьшения плотности
Клинические примеры 169 Б Рис. 6-8. Боковые рентгенограммы грудного отдела позвоночника Вильмы Ларсон. (А) На снимке видны диффузная остеопения и множественные компрессионные переломы, приведшие к кифозу (Б) Норма костей (например хронические обструктивные заболевания легких, сахар- ный диабет, алкоголизм, заболевания печени, ревматоидный артрит, химио- терапия или синдром Кушинга) в данном случае отсуствуют. У миссис Ларсон остеопороз развился в период постменопаузы. Это частое, временами очень болезненное состояние, поражающее многих женщин (в США около 25 млн) и требующее огромных затрат как на охрану здоро- вья, так и на обезболивание и решение проблем, связанных с потерей функ- ций. Остеопороз иногда наблюдается у мужчин, но у женщин он встречает- ся намного чаще. Наличие остеопороза в семейном анамнезе, светлая кожа, относительно невысокий рост и недостаточное потребление кальция явля- ются факторами риска для его развития. Увеличивают риск возникновения остеопороза курение, избыточное потребление алкоголя, низкая физиче- ская активность и ранняя менопауза. Остеопороз — болезнь, для которой характерна малая масса костной ткани. Происходит уменьшение как белкового, так и минерального компонента
170 Глава 6. Регуляция обмена кальция Рис. 6-9. Боковые рентгенограммы поясничного отдела позвоночника. (А) Компрессионные пере- ломы и остеопения на снимках Вильмы Ларсон. (Б) Норма кости, что существенно снижает плотность и прочность кости и значитель- но повышает риск возникновения переломов. Патогистологическая основа заболевания неясна. Пока не выявлены четкие, специфичные, постоянно обнаруживаемые аномалии клеток костной ткани или функции кальцио- тропных гормонов — ПТГ, кальцитонина и витамина D. Костная масса быстро возрастает в процессе нормального роста и развития. Несмотря на отсутствие линейного роста после закрытия эпифизов, у боль- шинства людей продолжается увеличение плотности костной ткани до 30- 35 лет (рис. 6-11). Она остается относительно стабильной приблизительно до 50-летнего возраста, когда плотность костей у представителей обоих по- лов начинает снижаться. У женщин этот процесс заметно ускоряется в пе- риод менопаузы. Скорость уменьшения плотности костей можно отчасти снизить заместительным приемом эстрогена. Относительно крутого паде- ния кривой уменьшения массы костной ткани не наблюдается у мужчин, поскольку не возникает резкого снижения содержания половых гормонов, как у женщин в период менопаузы.
Клинические примеры 171 Гиперкаль- циемия, не связанная^ с ПТГ 70 80 [ 90 100 Норма Кальций (мг/л) Рис. 6-10. Номограмма зависимости концентрации ПТГ от концентрации кальция: Вильма Ларсон. Содержание кальция и ПТГ в пределах нормы, что характерно для постменопаузального остеопороза 110 120 130 Исследование плотности костной ткани у миссис Ларсон подтвердило значительное ее снижение, и хотя для постановки диагноза это исследо- вание не было обязательным, его результаты помогли пациентке согла- ситься с необходимостью лечения эстрогенами (рис. 6-12). У нее были обследованы бедренные кости, так как перелом бедра часто встречается у больных остеопорозом. Она не принимала эстрогены в период менопау- зы поскольку была обеспокоена наличием у них побочных эффектов, а проявления менопаузы были минимальны. Пациентка не испытывает энтузиазма в связи с возможным возобновлением менструального крово- течения, но согласна, что проблемы, связанные с состоянием ее костной ткани, могут быть решены только с помощью заместительной терапии эс- трогеном. Она будет ежедневно принимать эстроген с небольшой дозой гестагена с целью профилактики карциномы эндометрия, риск развития которой возникает при лечении эстрогеном. Возможно, такая схема све- дет к минимуму объем менструального кровотечения. Миссис Ларсон по- нимает, что эстрогенная терапия не восстановит утраченную костную ткань, но есть надежда, что это предотвратит дальнейшее снижение плот- ности костей. Она также принимает дополнительно кальций и витамин D. Сколько кальция всосется в желудочно-кишечном тракте неизвестно,
172 Глава 6. Регуляция обмена кальция Рис. 6-11. Зависимость плотности минеральной части кости от возраста здоровых мужчин и жен- щин. Показаны типичные изменения плотности минеральной части кости. Плотность костной ткани быстро увеличивается в подростковом возрасте и продолжает постепенно нарастать приблизитель- но до 35 лет У мужчин плотность костей выше, чем у женщин, но после 35 лет и те и другие начина- ют терять костную массу. Во время менопаузы скорость потери костной массы у женщин возрастает. По мере снижения плотности костной ткани растет риск развития переломов. Риск становится осо- бенно высоким после пересечения порогового уровня возникновения переломов Из-за меньшей плотности костной ткани и увеличения скорости потери костной массы во время менопаузы, жен- щины пересекают этот порог в более молодом возрасте но возможно, что его будет достаточно для удовлетворения потребности организма в кальции и уменьшения его вымывания из костей. Также она начала совершать ежедневные 20-минутные прогулки. Рис. >-12. Исследование минеральной плотности костной ткани Вильмы Ларсон. Кривая средней плотности минеральной части кости у женщины такой же комплекции и этнической принадлежно- сти, как миссис Ларсон, затенение охватывает область двух стандартных отклонении от среднего значения Плотность минеральной части кости у миссис Ларсон ниже средней и значительно ниже максимального значения, что позволяет включить ее в группу пациентов с повышенным риском раз- вития переломов
Клинические примеры 173 Прием достаточного количества кальция и витамина D и адекватная физи- ческая нагрузка являются основой для лечения остеопороза. Упражнения с грузом снижают потерю костной массы и способствуют увеличению проч- ности костей. Назначение эстрогена предотвращает дальнейшую утрату костной массы. Терапия эстрогеном может быть дополнена или заменена другими препаратами, влияющими на обменные процессы в костной ткани и метаболизм кальция. После года лечения эстрогеном рост миссис Ларсон не уменьшился, и приступы болей в спине не повторялись. Она хорошо переносит эстро- ген, а вагинальные выделения у нее незначительны. Результаты повтор- ного исследования плотности костной ткани отражены на рис. 6-13. Плотность костной ткани у миссис Ларсон изменилась незначительно. Ни по клиническим данным, ни по показателю плотности костной ткани нет при- знаков прогрессирования остеопороза. Пациентка чувствует себя неплохо, однако ее состояние достаточно серьезное и необходимо проведение дальней- шего лечения. Антирезорбтивная терапия кальцитонином или бифосфонатом уменьшает резорбцию костей, и особенно хороший эффект дает у больных с интенсивным обменом в костной ткани. Кальцитонин вводится паренте- рально или в форме интраназального спрея (он подавляет активность остео- кластов и уменьшает резорбцию костной ткани). Алендронат бифосфонат химически сходен с пирофосфатом, но атом углерода в его молекуле связан с двумя атомами фосфора вместо кислорода. Он прочно присоединяет каль- ций и угнетает активность остеокластов на поверхности кости, что снижает интенсивность обменных процессов и дальнейшую потерю костной ткани. Миссис Ларсон с радостью узнала, что масса костной ткани у нее не уменьшилась. Она не хочет принимать какой-либо другой препарат и ре- шение о лечении кальцитонином или алендронатом отложила на год до следующего исследования плотности костной ткани. Рис. 6-13. Исследование плотности минеральной части костной ткани. Вильма Ларсон. Это иссле- дование было выполнено через год после начала лечения эстрогеном Плотность минеральной части кости существенно нс изменилась, но дальнейшей потери костной массы не происходит
174 Глава 6. Регуляция обмена кальция Она обеспокоена будущим состоянием здоровья своих дочерей и внучки Джейн. Она получила через Интернет информацию, касающуюся упо- требления кальция, заместительной терапии эстрогеном в период постме- нопаузы, физической нагрузки и других факторов предупреждения остео- пороза, и выслала копии дочерям и Джейн, которая учится в колледже, в надежде, что повышенное употребление с пищей кальция сейчас, пока кости еще формируются, снизит в будущем риск остеопороза у Джейн. Ключевые моменты и понятия • Концентрация кальция в крови и во внеклеточной жидкости контролируется в очень узких пределах. • Паратиреоидный гормон (ПТГ) — белковый гормон с коротким периодом полусуществования, который выделяется в ответ на снижение концентра- ции кальция и выполняет следующие функции: • повышает реабсорбцию кальция почками, уменьшая его потери с мочой; • усиливает активацию витамина D, приводя к увеличению всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте; • стимулирует обменные процессы в костях, делая содержащийся в костях кальций доступным для повышения концентрации внеклеточного кальция. • Гипокальциемия. • Причины: - дефицит витамина D; - дефицит ПТГ или его неэффективность; - почечная недостаточность. • Лечение: - заместительная терапия препаратами кальция —- внутривенно или внутрь; - прием витамина D; - прием препаратов магния (в случае его недостаточности). • Гиперкальциемия. • Причины: - гиперпаратиреоз; - продукция опухолью ПТГ-подобной молекулы (ПТГрБ); - интоксикация витамином D; - метастатическое поражение костей. • Лечение: - гидратация для увеличения выделения кальция почками; - прием антирезорбтивных препаратов, таких как кальцитонин или би- фосфонаты, для уменьшения разрушения костей; - хирургическое вмешательство для коррекции гиперпаратиреоза; - прекращение потребления витамина D; в тяжелых случаях избыточного содержания витамина D назначают глюкокортикоиды для подавления эффекта витамина D. Избранная литература Anderson J.J. В., Toverud S. U., Diet and vitamin D: a review with an emphasis on human function./. Nutr. Biochem., 5: 58, 1994. Bilezikian J. P. Primary hyperparathyroidism: another important metabolic bone disease of women. Journal of Women's Health, 3: 21, 1994. Favus M. J., Christakos S., Goldrin S. R. eds. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 3rd ed. New York: Raven Press, 1996.
Глава 7 Регуляция обмена глюкозы и эндокринная функция поджелудочной железы Концентрация глюкозы в крови у человека поддерживается в относительно уз- ких пределах — 0,6-1,2 мг/мл, несмотря на большие различия в питании и физи- ческой активности. Это обеспечивает ткани мозга достаточным количеством глюкозы, единственного метаболического топлива, которое они могут использо- вать в обычных условиях. За поддержание концентрации глюкозы в этих узких пределах ответственна сложная система гормональных факторов. Каждый раз во время приема пищи уровень глюкозы повышается, и параллельно растет со- держание инсулина. Инсулин способствует поступлению глюкозы в клетку, что не только предотвращает существенное увеличение ее концентрации в крови, но также обеспечивает глюкозой внутриклеточный метаболизм. Среди прочих гормонов глюкагон, кортизол, катехоламины и гормон роста играют жизненно важную роль в поддержании необходимой концентрации глюкозы в периоды го- лодания и ее повышенного потребления. На рис. 7-1 представлены суточные ко- лебания концентрации глюкозы, инсулина и глюкагона в плазме здорового чело- Глюкоза плазмы крови (мг/мл) Глюкагон плазмы крови (пг/л) Инсулин плазмы крови (мкЕД/мл) Время суток (ч) Рис. 7-1. Изменения концентраций глюкозы, инсулина и глюкагона у здорового человека после при- ема смешанной пищи. Наблюдаются умеренное повышение содержания глюкозы в плазме крови, рез- кое увеличение содержания инсулина и сохранение относительно стабильного уровня глюкагона
176 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы века, питающегося смешанной пищей. То, что изменения концентрации глюкозы минимальны, является отражением сложного комплекса взаимоотношений, ос- нованных на механизме обратной связи, между секрецией инсулина, гормонами желудочно-кишечного тракта, всасыванием и хранением углеводов, глюконеоге- незом и другими гормонами, влияющими на метаболизм глюкозы и его регуля- цию. Анатомия Инсулин и глюкагон продуцируются скоплениями клеток в поджелудочной железе. В экзокринной части железы разбросано более миллиона групп эндо- кринных клеток, известных как островки Лангерганса. Эти островки содержат четыре типа клеток — А, В, D, и F,— каждый из которых вырабатывает специфи- ческие гормоны. А-клетки продуцируют глюкагон; В-клетки служат местом син- теза и секреции инсулина; D-клетки — источник панкреатического сомато- статина, а F-клетки, которые преобладают в задней доле железы, вырабатывают панкреатический полипептид. Островки Лангерганса составляют только 2-3 % массы поджелудочной железы, при этом объем крови, доставляемый к ним, в 5- 10 раз превышает кровоснабжение экзокринной ткани железы. Гормоны, выра- батываемые клетками островков Лангерганса, выделяются в венозную кровь и поступают в воротную вену. Благодаря этому гормоны в достаточно высоких концентрациях доставляются в печень, где проявляются многие из их метаболи- ческих эффектов. Химическое строение Биосинтез инсулина контролируется геном, расположенном на коротком плече 11-й хромосомы. Процесс биосинтеза начинается в гранулярном эндоплазмати- ческом ретикулуме В-клеток с образования молекулы-предшественника пре- проинсулина (молекулярная масса И 500), которая расщепляется микросомаль- ными ферментами до проинсулина. Проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где делится на инсулин и эквимолярное количество С-пептида, кото- рый относится к соединительным пептидам (рис. 7-2). Молекула инсулина со- стоит из 51 аминокислоты, собранные в А-цепь (21 аминокислота) и В-цепь (30 аминокислот). А- и В-цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Зрелая секреторная гранула В-клеток человека содержит инсулин и С-пептид, состоящий из 31 аминокислоты. Биологическая роль последнего неизвестна, но выделяется он из В-клеток в количествах, эквивалентных инсулину. Инсулин человека отличается от инсулина свиньи только одной аминокислотой, а от бы- чьего инсулина — тремя аминокислотами. Это сходство позволяет использовать инсулин животных у пациентов, нуждающихся в заместительной терапии инсу- лином. Однако в настоящее время большая часть фармацевтического инсулина приходится на человеческий инсулин, получаемый с помощью рекомбинантных генных технологий. После секреции инсулин, как и другие белковые гормоны, быстро разруша- ется. Период его полусуществования в сыворотке составляет 6-10 мин, однако продолжительность биологического воздействия может быть значительно больше.
Регуляция метаболизма глюкозы 177 Рис. 7-2. Молекулы проинсулина и инсулина. Показаны последовательность аминокислот в моле- куле нроинсулина, А- и В-цепи молекулы активного инсулина. Расщепление дипептидпых связей ведет к образованию молекулы инсулина и неактивного С-пептида Регуляция метаболизма глюкозы Глюкоза — первый стимулятор секреции инсулина, как в условиях голодания, так и после сытного обеда. Концентрация инсулина в период голодания колеблется около 10 мкЕД/мл (0,4 нг/мл или 69 пмоль/л) и повышается до 100 мкЕД/мл после обычного приема пищи, достигая максимальных значений через 30-45 мин после еды. Аминокислоты, например лейцин, являются пищевыми стимуляторами секреции инсулина, их эффект усиливается гормонами тонкого кишечника, таки- ми как желудочный ингибирующий полипептид и секретин. Фармакологические вещества — фенитоин, колхицин, тиазиды, агонисты ос-адренорецепторов — по- давляют секрецию инсулина, в то время как препараты сульфонилмочевины, аго- нисты Р-адренорецепторов и пентамидин стимулируют его выделение. Существуют три источника поступления глюкозы в кровь и последующей до- ставки в мозг и другие ткани. По мере того как человек переходит из состояния сытости в голодное, источник глюкозы меняется (рис. 7-3). Экзогенный источ- ник — поступающая в организм пища; два других — эндогенные и связаны со спо- собностью печени разрушать гликоген (гликогенолиз) и образовывать новые мо- лекулы глюкозы (глюконеогенез). Большая часть пищевых углеводов представлена полисахаридами и состоит в основном из крахмалов; меньшая часть содержит лактозу (молочный сахар) и сахарозу. Переваривание крахмалов начинается в ротовой полости с помощью птиалина слюны, который продолжает свое гидролитическое действие и в желуд- ке, пока pH среды не становится слишком низким. В тонком кишечнике амилаза
178 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы Ужин Рис. 7-3. Источники глюкозы крови после приема пищи. В течение 2-3 ч после еды поступившие с пищей углеводы служат основным источником глюкозы крови. Между приемами пищи ббльшая часть глюкозы в циркулирующую кровь поставляется за счет гликогенолиза. При голодании и исто- щении запасов гликогена глюконеогенез становится источником глюкозы крови. поджелудочной железы расщепляет крахмалы до мальтозы и других небольших полимеров глюкозы. Ферменты лактаза, сахараза и а-декстриназа выделяются эпителиальными клетками щеточной каемки тонкой кишки для расщепления всех дисахаридов на глюкозу, галактозу и фруктозу. Глюкоза, составляющая бо- лее 80 % конечного продукта переваривания углеводов, сразу всасывается и по- ступает в воротный кровоток. Концентрация глюкозы в крови является самым важным регулятором секреции инсулина, но глюкозозависимый механизм выде- ления инсулина плохо понятен. В прошлые годы предполагали существование мембраносвязанных рецепторов к глюкозе на В-клетках, но их не обнаружили. Более вероятно, что В-клетки распознают глюкозу через продукты ее метаболиз- ма. Метаболизм глюкозы внутри В-клеток сопровождается повышением концен- трации кальция в цитоплазме, что в свою очередь запускает цепь реакций, закан- чивающихся секрецией инсулина. Метаболизм инозитола, калиевые каналы, изменения тока кальция в клетку и G-белки,— все они участвуют в процессе, кото- рый связывает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина. При быстром увеличении концентрации глюкозы происходит непродолжи- тельный выброс инсулина (ранняя фаза), и, если уровень глюкозы не изменяется (остается стабильным), выделение инсулина уменьшается, но затем постепенно вновь нарастает (поздняя фаза). При устойчиво высоких концентрациях глюкозы возникает обратимая нечувствительность В-клетки к глюкозе, но не к другим сти- муляторам секреции инсулина. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) так- же служит важным модулятором выделения инсулина, но только в присутствии глюкозы. Глюкоза индуцирует образование цАМФ в В-клетке. Осуществление множества эффектов инсулина происходит только после его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на мембране клет- ки, который имеет высокое сродство и специфичность к этому гормону. Схемати- ческое изображение инсулинового рецептора представлено на рис. 7-4. Рецепто- ры к инсулину присутствуют в большинстве тканей, но преимущественно биологическая активность инсулина проявляется в печени, скелетной мускулату- ре и жировой ткани. Головной мозг и эритроциты не нуждаются в инсулине. Пос- ле связывания инсулина с рецептором, часть инсулинрецепторных комплексов
Регуляция метаболизма глюкозы 179 Рис. 7-4. Инсулиновый рецептор. Мембраносвязанный рецептор к инсулину, активируясь, запускает большое число реакций внутри клетки, обеспечивая тем самым множественные эффекты инсулина перемещается внутрь клетки, где они активируют процессы транспорта глюкозы и синтеза внутриклеточных белков, углеводов и липидов. Клеточная мембрана непроницаема для полярных молекул, таких как глюкоза, поэтому захват клеткой этого вещества осуществляется с помощью мембранных белков-переносчиков. Известны два класса белков-переносчиков глюкозы — Ма+-зависимые и облегчающие транспорт глюкозы. Последние представлены практически во всех клетках, но изоформы этих переносчиков неодинаково пред- ставлены в тканях, что и определяет характер распределения глюкозы при раз- личных физиологических состояниях. Переносчики Glut 1 (эритроциты) и Glut 3 (мозг) ответственны за базальное поступление глюкозы. Переносчик Glut 2 (пе- чень) обеспечивает двунаправленный транспорт глюкозы гепатоцитами. Пере- носчики Glut 4 в скелетных мышцах и жировой ткани чувствительны к инсулину и опосредуют стимулированное инсулином потребление глюкозы. Переносчик Glut 5 (тонкий кишечник) может участвовать в трансклеточном транспорте глю- козы эпителиальными клетками, осуществляющими всасывание. Инсулин усиливает анаболизм и угнетает катаболизм (табл. 7-1). Под влия- нием инсулина в печени синтезируются гликоген, белки (например ферменты), триглицериды, и подавляются гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез. В ске- летных мышцах инсулин стимулирует активный транспорт аминокислот и рибо- сомальный синтез белков, усиливает активность переносчика глюкозы и синтез гликогена. В жировой ткани инсулин способствует синтезу триглицеридов, уве- личивая доступность ос-глицеролфосфата таким образом, что происходит этери- фикация жирных кислот, и в то же время за счет ограничения активности гор- мончувствительных липаз тормозится липолиз. Характер распределения веществ, входящих в состав пищи, как после еды, так и во время голодания, отражает влияние гормонов, дополняющих действие инсу-
180 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ТАБЛИЦА 7-1. Эффекты инсулина Эффекты Анаболические Печень Жировая ткань Катаболические Стимуляция Стимуляция захвата, синтеза гликогена синтеза и этерифи- кации жирных кислот Торможение липолиза Торможение гликогенолиза, глюконеогенеза и кетогенеза Мышцы Стимуляция захвата аминокислот, синте- за белка и гликогена Торможение протео- лиза, образования аминокислот лина. Глюкагон, синтезируемый А-клетками островков Лангерганса под контро- лем гена-регулятора на 2-й хромосоме, изменяет доступность субстратов в интер- валах между приемами пищи. Стимулируя гликогенолиз, глюкагон обеспечивает достаточный выход глюкозы из печени в ранний период времени после еды. По мере истощения запасов гликогена в печени, глюкагон вместе с кортизолом стимулируют глюконеогенез и обеспечивают поддержание нормальной утренней (натощак) концентрации глюкозы в крови. Во время ночного голодания глюкоза синтезируется исключительно в печени, и ее большую часть потребляет головной мозг. В состоянии физиологического покоя интенсивность обмена глюкозы составляет приблизительно 2 мг/кг/мин, и люди с массой тела 70 кг нуждаются в 95-105 г глюкозы на 12-часовой интервал между ужином и завтраком. Гликогенолиз отвечает примерно за 75 % ночной про- дукции глюкозы в печени; оставшуюся часть обеспечивает глюконеогенез. Основ- ными субстратами для глюконеогенеза являются лактат, пируват и аминокисло- ты, особенно аланин. Гормональным сигналом для перехода к состоянию голодания служит падение концентрации инсулина в крови. При базальных уров- нях инсулина глюкагон стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез. Когда пери- од голодания затягивается и содержание инсулина падает еще ниже, глюконеоге- нез в печени становится единственным источником поддержания эугликемии, поскольку все запасы гликогена в печени уже израсходованы. Одновременно, из жировой ткани мобилизуются жирные кислоты для обеспечения источника энер- гии для мышечной деятельности и доступной глюкозы для центральной нервной системы. Жирные кислоты окисляются в печени с образованием кетоновых тел — ацетоацетата и р-гидроксибутирата. Если голодание продолжается дни и недели, включаются другие гомеостати- ческие механизмы, направленные на сохранение белковой структуры организма посредством замедления глюконеогенеза и переключения мозга на утилизацию кетоновых молекул, ацетоацетата и Р-гидроксибутирата. Сигналом для исполь- зования кетонов служит повышение их концентрации в артериальной крови. При длительном голодании и тяжелом течении диабета наблюдаются крайне низ- кие концентрации инсулина в крови (сходные по величине). Нарушение метаболизма глюкозы Сахарный диабет — основное патологическое состояние, связанное с гомеостазом глюкозы. Оно характеризуется увеличением как базальной, так и стимулирован- ной приемом пищи концентрации глюкозы в крови. Различают несколько форм
Нарушение метаболизма глюкозы 181 диабета (табл. 7-2). Большинство пациентов страдают либо инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД), также известным как диабет 1-го типа, либо гораздо более распространенным инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНЗСД), диабетом 2-го типа. Диабет, который возникает во время беременности, известен как гестационный диабет, и является фактором риска для последующего разви- тия других форм диабета. Распознавание и лечение этой формы нарушения регу- ляции обмена глюкозы жизненно важны для предотвращения заболевания и ги- бели плода. Диабет отмечается и при других заболеваниях или как следствие воздействия фармакологических и химических веществ. Несмотря на сходство симптомов, характера осложнений и одинаково высо- кие уровни глюкозы в крови, механизмы нарушения регуляции обмена глюкозы при двух наиболее часто встречающихся формах диабета совершенно различны. Диабет 1 типа, или инсулинзависимый диабет (ИЗСД), характеризуется тяже- лой недостаточностью инсулина. Заместительная терапия инсулином абсолютно необходима при лечении этого заболевания. Диабет 2 типа, или инсулиннезави- симый диабет, обычно возникает на фоне достаточного или даже повышенного содержания инсулина при состояниях, характеризующихся резистентностью к действию инсулина. Иногда инсулин назначают при лечении диабета 2 типа, но, как правило, в нем нет необходимости, потому что снижение массы тела, фи- зическая нагрузка, соблюдение диеты и, в некоторых случаях, прием гипоглике- мических препаратов позволяют добиться значительного улучшения состояния пациента. Гипогликемия может сопровождаться гибельными последствиями для цен- тральной нервной системы, для защиты которой имеются мощные, гормональные контррегуляторные механизмы. Секреция кортизола, катехоламинов, глюкагона и гормона роста запускается гипогликемией. Содержание сахара в крови восста- навливается, при условии нормального функционирования печени и доступности субстратов для гликогенолиза и глюконеогенеза. ТАБЛИЦА 7-2. Типы сахарного диабета Клинический тип Характеристики Тип 1 (Инсулинзависимый) Тип 2 (Инсулиннезависимый) Гестационный диабет (ГСД) Вторичный или другие типы диабета Симптомы возникают в возрасте до 30 лет Инсулинопения Склонность к кетонемии Предотвращение кетоацидоза и поддержание жизни зависят от инсулина Симптомы возникают обычно после 30 лет 85-90 % больных страдают ожирением Склонность к кетоацидозу отсутствует Поддержание жизни не зависит от инсулина, но он может потребоваться для контроля гипер- гликемии Развивается во время беременности Связаны с определенным состоянием или веще- ством: заболевание поджелудочной железы, эндокринопатии, последствие воздействия ле- карственных или химических веществ
182 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы Физиологические основы клинических тестов оценки метаболизма глюкозы Концентрация глюкозы в крови Два распространенных способа определения концентрации глюкозы в крови — это измерение содержания глюкозы в сыворотке крови или в пробе крови, полу- ченной при уколе пальца. Глюкоза сыворотки. Концентрация глюкозы определяется в сыворотке крови, взятой из вены. Часто этот показатель называют сахаром крови и глюкозой крови. Область нормальных значений в пробе, взятой натощак, составляет 0,6-1,1 мг/мл. Для правильной оценки значимости полученной величины необходимы сведения о времени забора крови по отношению ко времени последнего приема пищи и ее состава. В табл. 7-3 представлены диагностические критерии для различных ти- пов диабета и диабета беременных. Сахар в пробе крови из пальца. Этот анализ используется многими диабетиками для контроля своего состояния и в некоторых скрининговых программах. Кровь получают из капиллярного русла кончика пальца или мочки уха. Капля крови анализируется как проба цельной крови с помощью тест-полосок, которые считы- ваются в отражающем колориметре или с помощью счетчика, в котором использу- ТАБЛИЦА 7-3. Критерии диагностики диабета Диабет у взрослых мужчин и небеременных женщин Нормальные значения содержания глюкозы в сыворотке крови после приема 75 г глюкозы: Время Глюкоза Натощак <1,15 мг/мл (6,4 ммоль) 30 мин < 2,00 мг/мл (11,1 ммоль) 60 мин < 2,00 мг/мл (11,1 ммоль) 90 мин < 2,00 мг/мл (11,1 ммоль) 120 мин < 1,40 мг/мл (7,8 ммоль) Концентрация глюкозы натощак > 1,26 мг/мл (7,0 ммоль) или > 2,0 мг/мл через 120 мин после нагрузки глюкозой и еще однократно зарегистрированное значение > 2,0 мг/мл подтверждают диагноз диабета Гестационный диабет Необходимо проводить скрининг у всех беременных женщин на 24-28 нед гестации с измерением концентрации глюкозы через 1 ч после приема 50 г глюкозы Если уровень < 1,26 мг/мл (7,0 ммоль), дальнейшее обследование не нужно Если уровень глюкозы >1,26 мг/мл (7,0 ммоль), вводят 100 г глюкозы Тест на толерантность к 100 г глюкозы: Время Глюкоза Натощак < 1,05 мг/мл 1ч <1,90 мг/мл 2 ч <1,65 мг/мл 3 ч <1,45 мг/мл Если два или более значений превышают норму, ставится диагноз гестационного диабета
Физиологические основы клинических тестов оценки метаболизма глюкозы 183 ется глюкозозависимая электрохимическая реакция. Получаемые значения при- близительно на 10 % ниже, чем содержание глюкозы в пробе сыворотки венозной крови, взятой в это же время, поскольку исследуется цельная кровь и концентра- ция глюкозы в эритроцитах ниже, чем в сыворотке крови. Тест на толерантность к глюкозе. Стандартным методом выявления нарушений метаболизма глюкозы является измерение концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак, а затем через определенные интервалы времени после приема оп- ределенного количества глюкозы. Для большинства пациентов проведение этого теста необязательно, потому что диагностика и лечение состояний, связанных с нарушением метаболизма глюкозы, базируются на анамнезе, объективном об- следовании и данных лабораторных исследований. Однако нарушения метабо- лизма глюкозы в период беременности часто требуют для точной диагностики вы- полнения модифицированного теста на толерантность к глюкозе. Кетоны. Кетоновые тела — ацетон, ацетоацетат и ос-гидроксибутират — конечные продукты метаболизма жиров. Кетоны могут присутствовать в моче у людей, го- лодающих очень длительное время. В сыворотке крови, даже во время голодания, находится лишь незначительное число кетонов. Экскреция их в большом количе- стве с мочой и высокая концентрация кетоновых тел в сыворотке свидетельству- ют об избыточном катаболизме жиров и развитии кетоацидоза. Содержание кето- нов можно оценить с помощью таблеток, содержащих нитропруссид или тест-полосок. Полуколичественно концентрацию кетонов оценивают по интен- сивности красной окраски, которая появляется, когда капля мочи наносится на таблетку или тест-полоску. Р-Гидроксибутират — основная форма кетоновых тел, обнаруживаемая при ацидозе,— не определяется реакцией с нитропруссидом, но может быть количественно измерен другими лабораторными методами. Кетоны сыворотки крови определяются с использованием тех же реактивов. Более точная оценка концентрации кетонов проводится ферментными методиками. Гликозилированный гемоглобин (НЬА1С). Глюкоза необратимо связана с моле- кулой гемоглобина в количестве пропорциональном концентрации глюкозы. Процент гликозилированного гемоглобина легко определить и использовать как показатель средней концентрации глюкозы в крови за предшествующие 2-3 мес, времени, определяемом средней продолжительностью жизни эритроцита. Этот метод не является скрининговым тестом при диабете, но его можно использовать в качестве контроля состояния больных диабетом. На результаты теста влияют многие факторы, например гемоглобинопатии, почечная недостаточность и регу- лярное употребление алкоголя. Кроме того, границы нормы и показатель корре- ляции со средним значением концентрации глюкозы неодинаковы в разных лабо- раториях. Диапазон нормальных значений содержания гликозилированного гемоглобина составляет 3,5-5,6 %. Производными этого теста являются опреде- ление гликированного гемоглобина, гликогемоглобина, гликозилированного ге- моглобина и гемоглобина А|. Микроальбуминурия. Наиболее ранним клиническим признаком поражения по- чек при диабете служит появление следов белка в моче. Количество белка, означа- ющее начальную стадию нефропатии, слишком мало, чтобы его обнаружить с по- мощью обычных анализов мочи, для этого требуются более чувствительные тесты. Содержание белка можно измерить, используя специфический способ оп-
184 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ТАБЛИЦА 7-4. Экскреция альбумина с мочой Категория Суточная моча Разовая моча Норма Микроальбуминурия Клинически выраженная альбуминурия < 30 мг/24 ч 30-300 мг/24 ч > 300 мг/24 ч < 30 мкг/мг креатинина 30-300 мкг/мг креатинина > 300 мкг/мг креатинина ределения микроскопических количеств альбумина (микроальбуминурия). Это исследование выполняют в пробе мочи, собранной за сутки или другой интервал времени (табл. 7-4), или в случайной пробе, в которой также определяется содер- жание креатинина. Экскреция альбумина выражается в мкг альбумина на мг креатинина, мочи. Клинический пример № 1 Полиурия, полидипсия и потеря веса у 13-летней девочки. Робин Тайлер была в растерянности — она помочилась в постель. Она не хотела рассказывать об этом матери, но у нее возникли и другие пробле- мы, требовавшие обсуждения. Последние дни Робин постоянно испыты- вала жажду и выпивала в день несколько литров диетической колы или воды. Приятели начали дразнить ее, потому что как только заканчивался урок, она бежала в туалет. Перед тем как произошло неприятное событие прошлой ночью, она вставала в туалет как минимум пять раз. На прошлой неделе, взвешиваясь перед игрой в футбол, она обнаружила, что потеря- ла 1,8 кг за 3 недели, несмотря на повышенный аппетит. Вчера на уроке истории, Робин испугалась, потому что не могла четко разглядеть написанный учителем на доске вопрос. Когда Робин поведала об этих проблемах Саре, своей лучшей подруге, та убедила ее рассказать все матери. После ночного происшествия Робин решила рассказать мате- ри обо всех проблемах последних нескольких дней. Миссис Тайлер, мед- сестра районной больницы, часть времени работала школьной медсест- рой. Она успокоила дочь, но сразу пошла в аптеку и купила набор тест-полосок для мочи. Проба мочи Робин оказалась положительной на содержание глюкозы и кетонов. Миссис Тайлер договорилась о приеме Робин педиатром после обеда. Медицинский анамнез Заболевания Оперативные вмешательства Медицинские препараты Привычки Не болела Не было Не принимает Кофе не пьет Не курит Алкоголь не употребляет Наркотики не употребляет Семейный анамнез Мать Отец Братья 38 лет, здорова 40 лет, здоров 11 лет, здоров, и 9 лет, страдает легкой формой астмы
Клинические примеры 185 Дедушка по материнской линии Опрос по системам Диабет 2 типа Нечеткость зрения, потеря веса, полиурия и поли- дипсия Менструации начались в 12 лет, относительно регу- лярные. Она обратила внимание на появление творо- жистых выделений из влагалища и небольшой зуд Физикальное исследование Худая, встревоженная девушка Основные показатели Артериальное давление 90/60 мм рт. ст., пульс 78 Рост Вес Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, нос, глотка” Грудная клетка Сердце Живот Половые органы в состоянии покоя 165 см 53,5 кг; 60 кг при осмотре 4 мес назад Теплая, нормальная Норма Дыхание везикулярное Норма Норма Развитие груди и рост волос в подмышечных впади- нах и на лобке соответствуют возрасту; творожис- тые выделения из влагалища Лабораторные исследования Тест Робин Тайлер Нормальные значения Лейкоциты 5900/мм3 4300-10 800/мм3 Гематокрит 39% 37-48 % (женщины) Глюкоза 2,68 мг/мл 0,7-1,1 мг/мл, натощак Кетоны в сыворотке крови Следы Отсутствуют Натрий 134 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий 3,0 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Анализ мочи: Цвет Прозрачная Желтая, прозрачная Относительная плотность 1,042 1,001-1,020 Кровь Отсутствует Отсутствует Глюкоза 4 + Нет Кетоны 2 + Нет Белок Нет Нет Нитриты Нет Нет Лейкоциты Нет < 4 клеток в поле зрения Эритроциты Нет < 4 клеток в поле зрения Выделения из влагалища Множество гиф Отсутствие гиф на препарате с КОН,— вероятно, кандидоз Полиурия, полидипсия и полифагия — отличительные признаки диабета. Энурез сопутствует тяжелой полиурии и часто является первым симпто- мом диабета. Когда энурез сочетается с повышенной жаждой и потерей веса, сахарный диабет — это первое, о чем необходимо думать. Симптомы, наблюдающиеся у Робин, напрямую связаны с гипергликемией, возникаю- щей вследствие выраженного недостатка инсулина. Ее диабет, проявив- шийся в 13-летнем возрасте,— типичный инсулинзависимый или диабет 1 типа. Предполагают, что это аутоиммунное расстройство, связанное с оп- ределенными антигенами гистосовместимости, локализованными на ко-
186 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ротком плече 6-й хромосомы. Антигены гистосовместимости неодинаковые у разных этнических групп: у европейцев наиболее часто встречаются HLA-B8, HLA-B15, HLA-B18, HLA-CW3, HLA-DR3 и HLA-DR4, у людей- азиатского, африканского и латиноамериканского происхождения только HLA-DR3 и HLA-DR4 связаны с развитием диабета 1-го типа. Гены HLA- DQ считаются более специфичными маркерами предрасположенности к диабету, потому что HLA-QW3.2 обычно обнаруживается у HLA-DR4 больных диабетом, в то время как защитный ген, HLA-DQ3.1 встречается у людей, имеющих аллель HLA-DR4, но не страдающих диабетом. Диабет 1 типа распространен в основном среди населения северного полушария, самые высокие показатели заболеваемости зарегистрированы в Финлян- дии и США. В патогенезе диабета 1 типа играют роль как генетические, так и факторы окружающей среды (табл. 7-5). Природа последних неясна, но перечень возможных этиологических кандидатов возглавляют вирусные инфекции: коксакивирус В4, краснуха и цитомегаловирус. Вопрос о взаимодействии между факторами окружающей среды и генетически детерминированной предрасположенностью к диабету остается открытым. Рассматривалась также роль неинфекционных факторов, таких как бычий альбумин, обнару- женный в коровьем молоке, токсины окружающей среды, вещества, посту- пающие в желудочно-кишечный тракт. Вне зависимости от первичного антигенного стимула, возникает каскад определенных реакций, характери- зующихся следующим: 1. Лимфоцитарная инфильтрация островков Лангерганса (инсулит). 2. Наличие циркулирующих антител к цитоплазматическим и поверхност- ным компонентам В-клеток. 3. Антитела, направленные против инсулина. Эти реакции приводят к постепенному разрушению В-клеток с сохранением других клеточных компонентов островков поджелудочной железы. Процесс обычно занимает месяцы или годы (рис. 7-5), его удается замедлить или по- ТАБЛИЦА 7-5. Генетические факторы и факторы окружающей среды в патогенезе диабета 1 типа Событие Причина или следствие Генетическая предрасположенность Преципитирующее событие: вирусная инфекция, или внешний токсин, или пища (например потребление молока) Инсулит Аутоиммунная фаза Образование антител: например к ин- сулину, декарбоксилазе глутаминовой кислоты; > 90 % В-клеток разрушены Детерминирована HLA-D на 6-й хромосоме Единое мнение относительно преципитата отсутствует Островки инфильтрированы активирован- ными Т-клетками Разрушение В-клеток означает переход к состоянию недостаточности Диабет 1 типа: классические симптомы полиурии, полидипсии и полифагии
Клинические примеры 187 П реци п ити рующее событие Рис. 7-5. Стадии развития диабета 1 типа. Задолго до явной непереносимости глюкозы и развития сахарного диабета значительно уменьшается масса В-клеток поджелудочной железы. Большой функциональный резерв клеток островков поджелудочной железы отсрочивает развитие клиниче- ских признаков диабета до момента, пока масса В-клеток существенно не уменьшится давить с помощью иммуносупрессивной терапии. Симптоматически диабет не проявляется до тех пор пока 75-85 % В-клеток не будут разрушены. Недостаточность инсулина практически сразу же ведет к значительному увеличению выброса глюкозы печенью: прекращается торможение глико- генолиза и глюконеогенеза. Потребление глюкозы двумя основными инсу- линчувствительными тканями — скелетными мышцами и жировой тканью — заметно снижается. Вследствие гиперпродукции глюкозы печенью и ее недостаточной периферической утилизации возникает гипергликемия. Когда уровень глюкозы в крови превышает почечный порог (около 1,8- 2,0 мг/мл), развивается глюкозурия, ведущая к потере свободной воды (обезвоживанию) и больших количеств натрия, калия и других электроли- тов (истощению запасов электролитов). Отсутствие инсулина не только вызывает гипергликемию, но и ускоряет темпы липолиза. Избыток свободных жирных кислот, образующихся в ре- зультате усиленного расщепления триглицеридов, поступает в печень, где происходит кетогенез. При дефиците инсулина глюкагон повышает способ- ность печени к кетогенезу. Присутствие избыточного количества кетонов, ацетоацетата, |3-гидроксибутирата в исходном (без нагрузки) состоянии служит диагностическим критерием сахарного диабета 1 типа и отличает его от диабета 2 типа. У пациентов с диабетом 2 типа активность инсулина до- статочна для торможения липолиза и предотвращения развития кетоза. Если дефицит инсулина не корригируется, нерегулируемый глюконеогенез и кетогенез приводят к развитию диабетического кетоацидоза. Кетоновые тела — это слабые органические кислоты, которые накапливаясь, способны вызвать значительный ацидоз — состояние, при котором образование кето- нов превышает их выделение. Кетоацидоз — это крайнее проявление недо- статочности инсулина и может быть предотвращен, как в случае Робин при
188 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы раннем выявлении декомпенсированного диабета и начале инсулинотера- пии. Патогенез диабетического кетоацидоза представлен на рис. 7-6. Кандидозный вагинит часто встречается у женщин, страдающих диабетом^ Повышенное содержание глюкозы во влагалищном секрете изменяет влага- лищную флору, что приводит к чрезмерному развитию грибов рода кандида. Робин была напугана, но в то же время почувствовала облегчение. Напу- гана, поскольку знала, что диабет — это серьезная проблема, и ей пред- стоит научиться управлять своей болезнью. А испытала облегчение, по- нимая, что скоро ее самочувствие улучшится, может быть даже к следующей воскресной игре в футбол. Во время визита к педиатру Робин узнала об инсулине и была очень удив- лена, что может сама сделать себе первый укол инсулина. Она боялась, но все оказалось не так уж плохо. Она также научилась проверять содержа- ние сахара с помощью тест-полосок. Помимо этого, ей рекомендовали про- читать брошюру о диете, физической нагрузке, инсулине и общей гигиене. Рис. 7-6. Патогенез диабетического кетоацидоза (ДКА). Диабетический кетоацидоз начинается с недостаточности инсулина. Увеличение концентрации глюкозы, происходящее в результате этого, вместе с усилением катаболизма белков и липолиза ведут к дегидратирующему диурезу, истощению электролитов, тяжелой гипергликемии и выраженному ацидозу. Для коррекции этого состояния не- обходима заместительная терапия инсулином, электролитами и жидкостью
Клинические примеры 189 Робин сделала себе инъекцию 10 ЕД инсулина NPH и планировала прийти в клинику на следующий день, чтобы продолжать обучение и проверить, правильно ли она делает уколы. Ночью Робин ходила в туалет только один раз и утром с облегчением увидела, что простыни сухие. Утренний уровень сахара в крови составил 1,98 мг/мл. Она меньше ощущала жаж- ду, но зрение было все еще нечетким. Она надеется, что завтра у нее бу- дет время собрать все необходимое для ухода и приобрести выписанный ей вагинальный крем. Основу лечения диабета 1 типа составляют инсулинотерапия, повышенное внимание к временному режиму и составу питания и физическая актив- ность. Целью терапии является физиологическое замещение инсулина, т. е. поддержание низкой концентрации инсулина во время голодания или сни- жения потребления пищи и более высоких концентраций во время приема пищи и повышения содержания концентрации глюкозы. Низкие уровни инсулина в период голодания необходимы для подавления глюконеогенеза и липолиза и предотвращения продукции кетоновых кислот и развития ке- тоза. Более высокие уровни инсулина после еды нужны для адекватного распределения глюкозы в клетках. Инсулин вводят парентерально, потому что это белковая молекула. При приеме внутрь инсулин переваривается, разрушаясь на составляющие ами- нокислоты, и утрачивает свой биологический эффект. Инсулин, вводимый подкожно, минует пищеварительный тракт и способен влиять на метабо- лизм. Дополнительная проблема при заместительной терапии инсулином — очень короткий период полусуществования его молекулы в кровотоке. Под- кожное введение обеспечивает своего рода депонирование инсулина, пото- му что он постепенно поступает в кровоток из места инъекции. Характерис- тики наиболее распространенных препаратов инсулина представлены в табл. 7-6. На протяжении многих лет в лечении диабета использовался ин- сулин животных, чаще всего коров и свиней, в настоящее время подавляю- щее большинство пациентов применяют инсулин человека, полученный с помощью рекомбинантных генных технологий. Обычный инсулин пред- ставляет собой буферную форму инсулина, который всасывается за относи- тельно короткий промежуток времени — 2-6 ч. Лиспро — препарат инсулина очень быстрого и короткого действия. NPH и Ленте-инсулин — препараты длительного действия со сходными характеристиками. Ультраленте-инсу- лин обеспечивает еще более продолжительный эффект инсулина. Для постоянного введения в подкожное пространство обычного инсулина или инсулина-лиспро можно использовать наружный автоматический шприц. Регулируя насос, устанавливают базальную скорость инфузии для поддержания низких коцнентраций инсулина. В период повышенного вы- броса глюкозы, например во время еды, пациент может ввести инсулин бо- люсно и увеличить его содержание в крови. Физиологическую динамику концентрации инсулина можно воссоздать путем частых, 3-4 раза в день, инфузий быстродействующего инсулина на фоне введения инсулина пролонгированного действия. В исследовании под названием “Контроль диабета и его осложнений” получены доказательства, что тщательный контроль за содержанием глюкозы у больных диабетом
190 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы значительно снижает риск развития осложнений. Однако, проведение точ- ного контроля — весьма дорогостоящее предприятие. Поддерживать близ- кие к нормальным концентрации инсулина удается с помощью частого про- ведения анализов, корректировки доз инсулина и частых инъекций. Однако в этих случаях имеется риск развития гипогликемии. Режимы мно- жественных инъекций или постоянной инфузии требуют пристального внимания к ряду факторов. Дозы инсулина для болюсной инфузии или ТАБЛИЦА 7-6. Наиболее распространенные препараты инсулина Тип и название Состав Действие (ч) Комментарии Начало Макси- мум Длитель- ность Короткого действия Обычный Раствор 0,5-1 2-4 6-8 Обычно вводится цинк- во время еды или инсулина для снижения очень высокой концентрации глюкозы Лиспро Реверсия 0,2-0,5 0,5-2 3-4 Обычно вводится 28-й и 29-й за 15 мин до еды, амино- как часть много- кислот дозного режима на р-цепи Промежуточного действия NPH Протамин- 1,5 4-12 18-24 Используется для цинк, фос- обеспечения эф- фатный фекта инсулина буфер в течение дня или вечера Ленте Аморфный, 2,5 6-14 18-28 Подобен инсулину ацетатный буфер NPH Длительного действия Ультраленте Аморфная 4-6 18-24 36-40 Используется для и кристал- обеспечения фо- лическая нового эффекта смесь инсулина, обычно в сочетании с час- тыми дозами ин- сулина короткого действия Смеси NPH/обычный 70 % NPH/ 1-2 4-14 18-30 Двухфазное дей- 30% ствие; не исполь- обычный уется, если необ- ходима частая коррекция дозы
Клинические примеры 191 обычных подкожных инъекций рассчитываются с учетом концентрации глюкозы в крови, состава пищи и планируемой физической нагрузки. Если ожидается значительная физическая нагрузка, нужно вводить меньшие дозы инсулина, так как физические упражнения производят инсулинопо- добный эффект. После трех недель обучения, тренировки и подбора дозы инсулина Робин чувствует себя очень хорошо. Зрение улучшилось, но еще не нормализова- лось. Исчезли никтурия, вагинальный зуд и чрезмерные выделения из вла- галища. Она делает три инъекции инсулина в день и тщательно регистриру- ет результаты определения содержания глюкозы в крови. Страничка из ее журнала приведена на рис. 7-7. Только некоторые из друзей знают о ее болезни, и она не хотела бы, что- бы узнал кто-то еще. Неделю назад на дне рожденья у своей подруги Сары она съела кусок торта и немного мороженого. Впервые она поела сладкое после постановки диагноза диабета и беспокоилась в связи с этим. Она знала, что и торт и мороженое содержат большое количество сахара и вызовут увеличение содержания глюкозы в крови, но ей очень хотелось съесть немного, и еще она боялась, что друзья сделают боль- шую проблему из-за того, что она откажется от угощения. Робин решила попробовать, но не доедать то, что ей положили на тарелку. Как она и предполагала, концентрация глюкозы перед сном составила 2,86 мг/мл вернулась к начальному значению. Робин ввела 4 ЕД обычного инсулина, и, хотя ей пришлось один раз за ночь помочиться, уровень глюкозы на следующее утро снизился до 1,45 мг/мл. Двумя неделями позже футбольная команда Робин участвовала в регио- нальном финале, все были очень возбуждены. Игра проводилась в суббо- ту утром в часе езды от школы на автобусе. Автобус отъехал от школы в 11:30, а игра начиналась в 14:30. Были запланированы легкий обед в ав- Завтрак Обед Ужин Отход ко сну Комментарии Дата ГЛЮКОЗА ИНСУЛИН ГЛЮКОЗА ИНСУЛИН ГЛЮКОЗА ИНСУЛИН ГЛЮКОЗА ИНСУЛИН ВС 18Ы/5К /22 — 92 5R /26 бЫ ГТьоОг-JL^UV^ £ 10.2)0 пн /55 I8N/5R /57 — 62 5R /62 бы ВТ /95 18Ы/5К — П8 5R — SuCHxjvJu' СР 23/ 18м/(& /68 — 152. 6R по ЧТ /37 18Ы/Ш — — /65 6R 138 бы FTioAjuyv кА- пт /88 I8N/5R. /56 — 2.02. 8R /50 бы СБ /66 I&M/5R 118 — по 5R /37 бы Рис. 7-7. Дневник контроля за уровнем глюкозы Робин Тайлер. Помимо результатов определения содержания глюкозы в крови, взятой из пальца, и доз инсулина дневник содержит информацию, полезную для улучшения контроля уровня глюкозы у пациентов, находящихся на интенсивной ин- сулиновой терапии N — инсулин NPH, R — обычный инсулин
192 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы тобусе и горячая еда по приезде на место соревнования. Робин всегда плохо переносила машину, и мысль об обеде в автобусе не радовала. Кро- ме того, она переживала за предстоящую игру и ощущала “трепетание” в желудке. Утром в день игры сахар крови натощак равнялся 1,23 мг/мл. Она ввела 4 ЕД обычного инсулина и 18 ЕД NPH инсулина и съела легкий завтрак. В 11:00, когда она садилась в автобус, тест на сахар показал 1,08 мг/мл, и она решила больше не подкалывать инсулин. Робин не хоте- ла есть в автобусе, а перед игрой решила не есть вовсе. Робин была вратарем, причем одним из лучших в лиге. Каждая команда забила по одному мячу в первом периоде, и Робин несколько раз спасала положение. Однако, к концу первого периода, она почувствовала себя как-то странно. Ей очень хотелось есть, и беспокоило сильное сердцебие- ние. Несмотря на прохладный ноябрьский день, она была мокрая от пота. Она также заметила, что ухудшилось внимание, и она пропустила легкий мяч. Тренера встревожило поведение Робин, и ее заменили запасным вратарем. И тренеру и миссис Тайлер, находящимся на боковых линиях, было ясно, что с Робин что-то случилось. Сознание у нее было спутано, она была дезориентирована и очень раздражительна. Миссис Тайлер сделала дочери анализ крови на содержание сахара. Анализ показал 0,12 мг/мл! Робин становилась все более возбужденной. Она отказалась выпить апельсиновый сок и съесть конфеты, которые захватила с собой ее мать на случай, если случится нечто подобное. Миссис Тайлер, хотя и не встречалась раньше с подобной ситуацией, знала об использовании глюкагона для выведения из гипогликемии и сделала Робин подкожную инъекцию. Через 15 мин Робин пришла в себя, а при повторном анализе концентрация глюкозы составила 1,47 мг/мл. Она согласилась выпить апельсиновый сок и съесть несколько крекеров. Она чувствовала себя го- раздо лучше, но сожалела, что по ее вине команда проигрывала. Она убедила тренера и мать, что готова играть дальше и вернулась на поле во время второго периода. Робин больше не пропустила ни одного мяча, и в итоге ее команда выиграла со счетом 3:2. Инсулиноподобное действие физической нагрузки, снижающее содержа- ние глюкозы в крови, в сочетании с меньшим количеством пищи и утренней дозой NPH-инсулина привели к возникновению эпизода гипогликемии у Робин. Больным диабетом, их семьям и друзьям жизненно важно знать признаки и симптомы приближающейся гипогликемии. Постоянная до- ступность глюкозы в форме таблеток или геля и глюкагона для инъекции принципиально для предотвращения возможных эпизодов гипогликемии. Кроме того, ношение браслета, на котором указано, что человек болен диа- бетом, часто ускоряет постановку правильного диагноза и начало лечения. Проявления гипогликемии можно разделить на признаки нейрогликопе- нии и симптомы обратной регуляции, возникающие в ответ на гипогли- кемию (табл. 7-7). Спутанность сознания у Робин, ухудшение внимания и раздражительность, вероятно, были следствием нейрогликопении. Ощуще- ние голода, сердцебиение и повышенная потливость — проявления реакции автономной нервной системы на гипогликемию. Гормональные реакции на гипогликемию представлены в табл. 7-8. Гипогликемия стимулирует вы-
Клинические примеры 193 ТАБЛИЦА 7-7. Симптомы гипогликемии Адренергические симптомы Нейрогликопенические симптомы Сердцебиение Беспокойство Дрожь Голод Потливость Головная боль Неспособность сконцентрировать внимание Усталость Спутанность сознания Странное поведение Галлюцинации Судороги Кома деление катехоламинов, что приводит к гликогенолизу и глюконеогенезу. Катехоламины также вызывают тахикардию и чувство тревоги. Глюкагон, выделяемый поджелудочной железой, стимулирует выброс глюкозы из пе- чени. Кроме того, секретируемые кортизол и гормон роста оказывают про- тивоинсулиновый эффект. Если бы Робин не страдала диабетом, уровень инсулина у нее в течение матча был бы очень низким. Однако утренняя инъекция NPH инсулина значительно повысила его концентрацию в плаз- ме. Механизмы обратной регуляции были не в состоянии противодейство- вать эффекту инсулина. Учитывая короткую длительность действия глю- кагона и истощение запасов гликогена под влиянием обратной регуляции, было очень важно, чтобы в течение нескольких последующих часов Робин съела некоторое количество пищи, содержащей углеводы, для восстановле- ния запасов гликогена и предотвращения рецидива гипогликемии. Другие причины гипогликемии обычно связаны с лекарственными препа- ратами и веществами, которые стимулируют секрецию инсулина или воздействуют на глюконеогенез (например, употребление алкоголя). Не- адекватное образование глюкозы печенью и гипогликемия могут быть след- ствием болезни печени. Надпочечниковая и гипофизарная недостаточность ТАБЛИЦА 7-8. Реакция на гипогликемию: роль гормонов обратной регуляции Гормон Время действия Эффекты Адреналин Немедленно, в течение минут Стимулирует образование глюкозы печенью, огра- ничивает утилизацию глюкозы, активирует липо- лиз, повышает содержание свободных жирных кислот, ограничивает секрецию инсулина р-клет- ками Глюкагон Немедленно, в течение минут Активирует гликогенолиз и глюконеогенез, увели- чивает образование глюкозы печенью, активирует липазу в жировой ткани, повышает содержание свободных жирных кислот, усиливает способность печени к кетогенезу Кортизол Через 2-3 ч Стимулирует глюконеогенез в печени, ограничива- ет утилизацию глюкозы в периферических тканях Гормон Через несколько Ограничивает утилизацию глюкозы, может усили- роста часов вать липолиз
194 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы могут обусловить неадекватное функционирование защитного механизма обратной связи при гипогликемии. Робин сейчас 18 лет, она окончила среднюю школу и поступила в кол- ледж. Занимается много и времени на игру в футбол не остается. Еда в столовой не очень хорошая, а ее ежедневное расписание весьма хаотич- но. Она устала от частых проверок уровня глюкозы и введения инсулина три или четыре раза в день. Как-то в субботу она проспала и поспешила на встречу с друзьями, чтобы поиграть в футбол. Она забыла ввести инсулин и не проверила содержа- ние глюкозы. Во время игры ее мучила жажда, и она выпила две упаковки диетической колы. На студенческой вечеринке после матча выпила не- много пунша, состав которого был ей неизвестен. Робин хотелось пить, и она выпила несколько стаканов приятного на вкус напитка. В 9 вечера друзья не смогли разбудить ее и доставили в местное отделение неотлож- ной помощи. Робин была без сознания, дышала часто и глубоко. В выдыхаемом возду- хе чувствовался запах алкоголя. Содержание глюкозы в пробе крови из пальца, взятой в машине скорой помощи по пути в больницу, превысило 4,00 мг/мл. Объективное исследование Основные показатели Кожа Осмотр по схеме “голова, уши, глаза, шея, глотка” Грудная клетка Сердце Органы брюшной полости Конечности Артериальное давление 90/40 мм рт. ст., пульс 140, дыхание глубокое, 32/мин Теплая, сухая Очень сухие язык и слизистая оболочка рта Дыхание чистое Тахикардия быстрое, шумов нет Перистальтика ослаблена, опухолей не обнаружено Без особенностей Лабораторные исследования Исследование Робин Тайлер Нормальные значения Лейкоциты 12 900 (сдвиг влево) 4300-10 800/мм3 Гематокрит 51 % 37-48 % (женщины) Глюкоза 5,88 мг/мл 0,70-1,10 мг/мл (натощак) Натрий 138 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий 5,6 мЭкв/л 3,5-5,0 мЭкв/л Хлорид 90 мЭкв/л 98-106 мЭкв/л Бикарбонат 6 мЭкв/л 21-30 мЭкв/л Азот мочевины крови 300 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 34 мг/л 3-15 мг/л Кетоны в сыворотке Резко положительная Отрицательная реакция крови реакция в разведе- нии! : 16 Газы артериальной крови рО2 114 мм рт. ст. 80-100 мм рт. ст. рСО2 18 мм рт. ст. 35-45 мм рт. ст. pH 7,02 7,38-7,44 чХГ (тест на Отрицательный Отрицательный у небеременных беременность) Положительный у беременных Алкоголь 1,8 мг/мл “Легальная интоксикация” > 0,8 мг/мл
Клинические примеры 195 В машине скорой помощи Робин установили внутривенный катетер и на- чали инфузию физиологического раствора со скоростью 500 мл/ч. По прибытии в отделение неотложной помощи, пациентке болюсом ввели 10 ЕД обычного инсулина и начали внутривенное капельное введение ин- сулина со скоростью 4 ЕД/ч. Только после инфузии 3 л жидкости, Робин смогла отвечать на вопросы и была удивлена тем, что находится в больнице. К полуночи содержание глюкозы снизилось до 1,84 мг/мл, концентрация бикарбоната повыси- лась до 12 мЭкв/л, а pH до 7,12. Резко упало содержание калия — до 3,4 мЭкв/л. В связи с этим в состав инфузионных растворов добавили глюкозу и калий. Капельное введение инсулина продолжали с прежней скоростью. На следующее утро Робин, несмотря на усталость и головную боль, чув- ствовала себя намного лучше. Она была голодна и могла пить жидкость без каких-либо проблем. Утренние лабораторные тесты показали суще- ственное улучшение показателей содержания глюкозы (1,43 мг/мл) и электролитов. Кетоны еще присутствовали в сыворотке, но содержание азота мочевины крови и креатинина нормализовалось, а алкоголь больше не определялся. Пациентке ввели 10 ЕД инсулина NPH — немного мень- ше обычной утренней дозы — и через несколько часов капельное введе- ние инсулина прекратили. На следующее утро концентрация глюкозы в крови составила 1,62 мг/мл, аппетит восстановился, и значительно улучшилось самочувствие. Робин продолжила обучение в колледже, ей рекомендовано тщательнее контролировать свое состояние и всегда знать состав потребляемой пищи. У многих пациентов кетоацидоз служит первым проявлением сахарного диабета, но у Робин он возник только через несколько лет после начала бо- лезни. Приобщение к взрослой жизни иногда сопровождается попытками игнорировать проблему диабета и экспериментированием с другими, иног- да нетрадиционными методами ее решения. Употребление алкоголя, нар- котиков и изменения обычного повседневного режима могут осложнить контроль диабета. Чаще всего диабетический кетоацидоз возникает в ситу- ациях, когда инсулин недостаточно эффективен, например не введена нуж- ная доза. Эффективность инсулина существенно снижается при ряде клинических состояний. Инфекции, особенно мочевыводящих путей и же- лудочно-кишечного тракта, инфаркт миокарда и различные воспалитель- ные процессы могут стимулировать выделение гормонов стресса, которые являются антагонистами инсулина, что приводит к гипергликемии и кето- ацидозу у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом. Одно из час- тых осложнений диабета, нейропатия, способна маскировать симптомы ин- фекции, воспаления или инфаркта миокарда, поэтому во всех случаях кетоацидоза такие состояния необходимо исключать. Невыполнение инъекции инсулина утром перед футбольным матчем сыг- рало ключевую роль в развитии эпизода кетоацидоза у Робин. Она не при- нимала инсулин в течение всего дня, что привело к резкому падению его содержания и запустило процесс, представленный на рис. 7-6. Концентра- ция инсулина упала ниже уровня, необходимого для предотвращения воз-
196 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы никновения липолиза и кетогенеза. Алкогольный напиток, который она выпила на вечеринке, еще больше усилил кетогенез, а сформировавшийся ацидоз привел к развитию дыхания Куссмауля (быстрое глубокое дыха-- ние). Помимо этого ацидоз приводит к перемещению ионов калия из клет- ки во внеклеточное пространство и повышению его концентрации в сыво- ротке крови на фоне истощения общего содержания калия в организме. По мере устранения ацидоза часть калия возвращается внутрь клетки, и развивается гипокалиемия, которую необходимо тщательно корректиро- вать. Недостаток инсулина ведет также к неконтролируемому образованию глюкозы в печени, снижению потребления и внутриклеточного включения глюкозы инсулинчувствительными клетками. Вследствие гипергликемии развиваются дегидратирующий диурез и потеря жидкости и электроли- тов — натрия, калия, фосфата и других. Гиперосмоляльность приводит к нарушению психического статуса. Лечение кетоацидоза включает в себя возмещение дефицита жидкости, электролитов и инсулина. Потери жидкости могут казаться обманчиво большими, поэтому объем инфузионной терапии необходимо тщательно и постоянно контролировать. Сразу после устранения начальной гипергли- кемии и гиперкалиемии в растворы для внутривенного введения добавля- ют глюкозу и калий для предупреждения развития гипогликемии и гипока- лиемии. Если не проводить своевременное и правильное лечение, диабетический кетоацидоз приводит к летальному исходу. Прошло 10 лет с тех пор как Робин был поставлен диагноз, и она научи- лась хорошо контролировать свое состояние. Эпизодов кетоацидоза больше не было, и отмечен всего один случай гипергликемии, с которым она быстро справилась. Пациентка вводит 36 ЕД инсулина NPH и 8 ЕД обычного инсулина перед завтраком, 10 ЕД обычного инсулина перед ужином и 12 ЕД инсулина NPH перед сном. В течение последнего года содержание гликозилированного гемоглобина в крови колебалось в диа- пазоне 7,5-8,9 % (норма 3,5-5,6 %). Прошлой весной Робин окончила колледж, а осенью вышла замуж. Они с мужем хотели бы иметь ребенка, поэтому ее врач рекомендовал до зача- тия более тщательно контролировать уровень глюкозы, так как хорошая регуляция гликемии не только повышает шансы оплодотворения, но и значительно снижает вероятность формирования врожденной патоло- гии у плода. Робин начала проверять уровень глюкозы 4 раза в день и дополнительно стала вводить еще дозу обычного инсулина перед обедом. Через три месяца у нее не пришла менструация, тест на Р-субъединицу чХГ дал по- ложительный результат, что подтверждает беременность. Несколько раз по утрам Робин отмечала низкое содержание глюкозы и тошноту. Во время беременности организм матери приспосабливается к необходимо- сти снабжения плода всеми требуемыми для развития питательными веще- ствами. Некоторые факторы, которые вовлечены в этот жизненно важный процесс, отражены на рис. 7-8. У здоровой беременной женщины базаль- ный или уровень глюкозы натощак немного снижается по мере того, как растущий плод потребляет все большее количество глюкозы. Беременность
Клинические примеры 197 Рис. 7-8. Источник и распределение гормонов и метаболических субстратов во время беременности Плацента является источником ряда гормонов, влияющих на метаболизм как матери, так и плода Глюкоза и аминокислота поступают от матери к плоду. Кетоны в избыточном количестве токсичны для развивающегося плода, и их содержание в организме матери должно быть сведено к минимуму Инсулин практически не проникает через плаценту у женщин, не страдающих диабетом, является “диабетогенным” фактором; гормоны, продуцируемые плацентой, особенно человеческий плацентар- ный лактоген (ЧПЛ), и эстроген формируют определенную степень резис- тентности к инсулину. Это снижение эффективности инсулина увеличива- ет доступность глюкозы для развивающегося плода. У женщин, организм которых не способен к мобилизации дополнительного количества инсули- на, с помощью которого преодолевается инсулинорезистентность беремен- ных, развивается гестационный диабет. Диагноз гестационного диабета ос- новывается на критериях, отличных от тех, которые используются для диагностики других форм диабета (см. табл. 7-3). Беременность пациентки с диабетом 1 типа требует большей тщательности в регуляции концентрации глюкозы. В идеале до зачатия нужно поддержи- вать гликемию на уровне близком к физиологическому, но это не всегда возможно. Как только беременность подтверждается у женщин с плохо контролируемым состоянием, все усилия должны быть направлены на ре- гуляцию уровня глюкозы. Рекомендуется измерять содержание глюкозы в крови 4-6 раз в день. Потребность в инсулине иногда снижается уже на ранних сроках беременности. Позднее, во втором и третьем триместрах, когда резистентность к инсулину под влиянием возросших концентраций плацентарного лактогена и других гормонов-антагонистов инсулина стано- вится доминирующим фактором, потребность в инсулине прогрессивно на- растает и к моменту родоразрешения оказывается в 2-3 раза выше, чем
198 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы до беременности. Некоторые изменения чувствительности и резистентно- сти к инсулину в период беременности обусловлены внутриклеточными процессами, развивающимися далеко от места связывания инсулина с ре- цептором. В начале третьего триместра потребность в инсулине может воз- расти на 50 % за 4-6 недель. У беременных женщин-диабетиков стараются поддерживать такой же уро- вень глюкозы, как во время беременности у здоровых женщин: концентра- ция глюкозы до еды в диапазоне 0,60-1,05 мг/мл, а через 2 ч после еды не должна превышать 1,20 мг/мл. Удерживать содержание глюкозы в этих пределах сложно, но очень важно для того, чтобы предотвратить гибель плода, его избыточный рост, задержку созревания легких — всех тяжелых последствий плохого контроля уровня глюкозы у матери. В прежние годы многим женщинам, страдающим диабетом 1 типа прово- дили досрочное родоразрешение, чтобы избежать внутриутробную гибель плода, особенно вследствие респираторного дистресс-синдрома. При со- временном состоянии пренатальной помощи большинство женщин с диа- бетом 1 типа благополучно рожают в положенные сроки. Рекомендуются спонтанные роды или индукция родов при хорошем состоянии шейки матки. Робин тщательно контролировала уровень глюкозы в течение всей бере- менности и на 38-й неделе родила мальчика весом 3 кг 350 г. Однажды общая доза инсулина в 2 раза превысила потребность в нем до беременно- сти. Почти сразу после родов инсулиновый запрос вернулся к начальному уровню. Спустя два года Робин перенесла без осложнений вторую бере- менность. Робин сейчас 26 лет, и они с мужем думают о третьем ребенке. На по- следнем осмотре она интересовалась возможностью следующей бере- менности. При обследовании: артериальное давление 120/84 мм рт. ст., слабая рети- нопатия, отсутствие ахиллова рефлекса и снижение чувствительности к вибрации в стопах. Лабораторные исследования Исследование Робин Тайлер Нормальные значения Гемоглобин А|С 7,8% 3,5 %-5,6 % Креатинин 10 мг/л 3-15 мг/л Азот мочевины крови 120 мг/л 80-220 мг/л Анализ мочи Цвет Прозрачная Желтая, прозрачная Относительная плотность 1,030 1,001-1,020 Кровь Нет Нет Глюкоза 1 + Нет Кетоны Нет Нет Белок Следы Нет Нитрит Нет Нет Лейкоциты Нет < 4 клеток в поле зрения Эритроциты Нет < 4 клеток в поле зрения Микроальбумин в моче 110 мкг/мг креатинина < 30 мкг/мг креатинина Три признака указывают на наличие ранних осложнений диабета. У Робин обнаружены клинические проявления нефропатиии и ретинопатии и не-
Клинические примеры 199 большое, но значимое количество альбумина в моче. Такие осложнения мо- гут возникнуть у любого пациента, страдающего диабетом на протяжении нескольких лет, однако при условии жесткого контроля их частота суще- ственно снижается. Диабетическая ретинопатия Микроаневризмы, обнаруживаемые при исследовании глазного дна, отра- жают начальные проявления диабетической ретинопатии. Выделяют фоно- вую (простую) и пролиферативную ретинопатию. При фоновой ретинопа- тии выявляются расширенные, суженные или извитые сосуды; кроме микроаневризм встречаются точечные, линейные или в виде языков пламе- ни кровоизлияния. Утечка белков или липидов (или тех и других) через сосуды с повышенной проницаемостью приводит к образованию экссуда- тов. Хлопьевидные экссудаты — это следствие микроинфарктов сетчатки. Пролиферативная ретинопатия — самая тяжелая форма диабетической офтальмопатии. В течение пяти лет после появления пролиферативных изменений у многих больных развивается слепота. Для пролиферативной ретинопатии характерно возникновение новых кровеносных сосудов. На- личие таких аномальных сосудов может вызывать кровоизлияния в витрео- ретинальное пространство и приводить к адгезии и пролиферации соеди- нительной ткани и, в конце концов, отслойке сетчатки. Эффективный метод лечения пролиферативной ретинопатии — фотокоагуляция с помо- щью дуговой ксеноновой лампы или аргонового лазера. Считается, что пус- ковой момент в патогенезе ретинопатии — это ишемия, которая возникает вследствие фокальной окклюзии капилляров, и образование микроанев- ризм. Нарушения сосудистой проницаемости, вязкости и свертывания кро- ви также рассматриваются как патогенетические факторы ретинопатии. Гипергликемия и другие метаболические последствия недостаточности или неэффективности инсулина, вероятно, являются непосредственной причиной диабетической ретинопатии. Диабетическая нефропатия Одно из главных сосудистых осложнений диабета — повреждение почек, диабетическая нефропатия. В прошлом у 30-40 % больных с диабетом 1 типа развивалась диабетическая нефропатия, которая прогрессировала до последней стадии почечной недостаточности, что требовало проведения диализа или трансплантации. За последнее десятилетие совершенствова- ние метода определения микроколичеств альбумина в моче позволило про- водить раннее терапевтическое вмешательство и значительно снизить час- тоту формирования диабетической нефропатии. Динамика клинического проявления диабетической нефропатии показана в табл. 7-9. На раннем этапе заболевания диабетом 1 типа возрастают ско- рость клубочковой фильтрации (СКФ) и почечный кровоток, увеличива- ются размер и масса почек (табл. 7-9). Величина прироста СКФ прямо про- порциональна степени гипергликемии: хороший контроль гликемии уменьшает СКФ. Во время фазы гиперфильтрации в крови часто снижают- ся концентрации креатинина и азота мочевины. Обычно через 2-3 года пос- ле дебюта заболевания гистологическое исследование почек показывает
200 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ТАБЛИЦА 7-9. Клиническое течение диабетической нефропатии Клиническая картина Годы после начала диабета Почки увеличены; функция почек усилена сверх нормы 0-3 Расширение мезангия; начинается утолщение базальной мембраны 3-10 Латентный период; отсутствует протеинурия, затем развивается микроальбуминурия (30-300 мкг/мг креатинина) 5-15 Протеинурия; периодическая, затем постоянная (> 500 мг/24 ч) >15 Возникает азотемия; гипертензия; отек; развивается почечная недостаточность 15-20 увеличение мезангия и утолщение базальной мембраны. Несмотря на эти изменения, СКФ и кровоток остаются повышенными, но протеинурия от- сутствует. У большинства больных с формирующейся нефропатией отме- чается наличие латентного периода (10-15 лет), в течение которого резуль- таты лабораторных тестов остаются нормальными, однако гистологические изменения нарастают, и в моче может определяться небольшое количество альбумина. Гистологически диабетическая нефропатия характеризуется тремя особен- ностями: 1) гломерулосклерозом, при котором упомянутые выше расши- рение мезангия и утолщение базальной мембраны прогрессируют до диф- фузного сморщивания клубочков; 2) структурными сосудистыми изменениями мелких артериол, которые могут иметь значение для разви- тия гипертензии, часто сопутствующей диабетической нефропатии; 3) из- менениями канальцев и интерстиция почек, которые в итоге приводят к на- рушению секреции ионов калия и водорода, что является характерной чертой последней стадии диабетической нефропатии. Механизм поврежде- ния почек при диабете остается невыясненным; не установлено, что служит пусковым фактором процесса — сама глюкоза или метаболиты, появляю- щиеся вследствие гипергликемии. Генетическая предрасположенность к диабетической нефропатиии тоже играет роль в ее развитии. В некоторых семьях, в которых диабетом страдают несколько человек, диабетическая нефропатия отмечается у 80 % сибсов. Патогенетические механизмы, веро- ятно, включают в себя как влияние гиперперфузии, так и увеличение кол- лагеновых компонентов базальной мембраны. Причиной нарушения мемб- ранной проницаемости может быть повышенное гликозилирование мембраны. В конце концов мезангий распространяется в субэндотелиаль- ное пространство и просвет капилляров клубочков, при этом снижается скорость клубочковой фильтрации. Когда небольшое количество альбумина просачивается через мембрану клубочка, возникает микроальбуминурия, являющаяся предвестником раз- вития нефропатии. Через 5 лет после дебюта заболевания каждый больной диабетом 1 типа должен ежегодно обследоваться на наличие микроальбу- минурии. Другими причинами микроальбуминурии, которые необходимо исключать, считаются плохой контроль диабета, инфекция, физическая на- грузка и стресс. Когда микроальбуминурия определяется постоянно и дру- гие ее причины исключены, то даже при отсутствии гипертензии лечение
Клинические примеры 201 ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшает или устраняет микроальбуминурию. Применение ингибиторов АПФ у больных с выраженным поражением почек способно вызывать гиперка- лиемию или, в некоторых случаях, ухудшать функцию почек, поэтому пос- ле начала лечения необходимо часто измерять содержание калия и креати- нина в сыворотке крови. Гипертензия обычно сопровождает появление диабетической нефропатии. Среди пациентов с диабетом 1 типа гипертензия без нефропатиии встреча- ется редко. Гипертензия усиливает нефропатию и требует немедленного интенсивного лечения. Снижение артериального давления до величин, при которых не нарушается функция сердца и мозга (120/80 мм рт. ст. или меньше), имеет первостепенное значение для больных с диабетом. Ограни- чение потребления белков оказывает паллиативный эффект на развитие нефропатиии. Почечная недостаточность в терминальной стадии остается главной причиной смерти пациентов с диабетом 1 типа. Превентивные меры включают тщательный контроль гликемии, отлаженный мониторинг микроальбуминурии и интенсивное лечение гипертензии при самых на- чальных ее проявлениях. Диабетическая нейропатия Диабет поражает все отделы нервной системы, но чаще всего в процесс во- влекаются периферические нервы, в результате возникают онемение, паре- стезии, гиперестезии и боль. Боль наиболее сильная ночью, глубокая, стре- ляющая (псевдотабес) и обычно проходит без лечения. Нарушения походки и деформация суставов (суставы Шарко) свидетельствуют о во- влечении в патологический процесс проприоцептивных волокон. Моно- нейропатии встречаются реже, чем полинейропатии, и проявляются ослаб- лением стопы или запястья, параличом третьего, четвертого или шестого черепно-мозгового нервов. Радикулопатия — это сенсорный синдром, при котором боль распространяется по одному или более спинномозговым нер- вам, с иррадиацией в грудную клетку или брюшную полость. При автоном- ной нейропатиии поражаются органы желудочно-кишечного тракта, моче- половой системы, может отсутствовать осознание больным возникновения гипогликемии или притупляться обычная адренергическая реакция на ги- погликемию (табл. 7-10). Амиотрофия — это другая форма диабетической нейропатии, которая характеризуется сильной слабостью и потерей мы- шечной массы в проксимальных отделах ног и тазовом поясе. Диабетическая нейропатия возникает в результате утраты функции боль- ших и малых миелинизированных нервных волокон. Повреждение нервов у больных с диабетом связано с параузловой и сегментарной демиелиниза- цией различной степени тяжести, пролиферацией соединительной ткани и закрытием капилляров из-за утолщения и удвоения базальных мембран. Связь между диабетом и нейропатиями неясна, но сейчас рассматриваются три гипотезы: метаболическая, сосудистая и аксональная. В основе метаболической гипотезы лежит предположение, что в поражен- ных при гипергликемии нервах низкое содержание миоинозитола и повы- шенное содержание сорбитола. Из-за этого уменьшается активность Na4/K -АТФ-азы, что приводит к дисфункции и структурным повреждени-
202 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ТАБЛИЦА 7-10. Синдромы автономной нейропатии Сердечно-сосудистая нейропатия Ортостатическая гипотензия Безболевая ишемия миокарда и инфаркт миокарда Синусовая тахикардия в состоянии покоя (фиксированная частота сердечных сокращений) Внезапная смерть Нейропатия желудочно-кишечного тракта Дисфункция пищевода Парез желудка — отсроченное опорожнение желудка Диабетическая диарея Атония желчного пузыря Недержание стула Нейропатия органов мочеполовой системы Отсутствие эрекции Ретроградная эякуляция и бесплодие Атония мочевого пузыря Нечувствительность к наступлению гипогликемии Притупление адренергической реакции на гипогликемию (противопоказание к интенсивному лечению гликемии) ям нервных волокон. Ишемическая болезнь, развивающаяся вследствие закрытия сосудов, играет роль в патогенезе мононейропатий и, возможно, других форм нейропатий. Аксональная гипотеза предполагает наличие ранних функциональных изменений в аксональном транспорте, сменяю- щихся структурной дегенерацией. Специфическое лечение диабетических нейропатий отсутствует, но очень важно установить диагноз нейропатии, чтобы предпринять соответствующие меры для компенсации и защиты. Робин отказалась от следующей беременности. Она обеспокоена состоя- нием функции почек и потенциальной возможностью развития нефропа- тии. Она приложит еще больше усилий для поддержания уровня сахара в пределах нормы, и намеревается начать лечение ингибиторами АПФ в надежде замедлить прогрессирование нефропатии. Офтальмолог подтвердил факт развития фоновой ретинопатии. Она пройдет дальнейшее обследование, чтобы решить вопрос о необходимо- сти лазеротерапии. У пациентки в настоящее время латентный период развития диабетической нефропатии. Она надеется, что тщательный контроль диабета и артериаль- ного давления предотвратит нарастание нейропатии и задержит прогресси- рование нефропатии и ретинопатии. Клинический пример № 2 Утомляемость и гипертензия у 53-летнего мужчины. Мистер Джеймс Говард, 53-летний агент по недвижимости и отец троих детей, проходил обычный медицинский осмотр. В целом он не жаловался на здоровье, но полтора года назад обратил внимание на повышенное ар- териальное давление и начал принимать диуретики (гидрохлортиазид).
Клинические примеры 203 В прошлом месяце артериальное давление равнялось 120-130/86-90 мм рт. ст. Он стал быстрее уставать, но связывает это с напряженной рабо- той. После окончания колледжа он значительно прибавил в весе. Полнота отмечалась и у других членов семьи, ему удалось стабилизировать вес, только неоднократно используя диеты для похудения. Сейчас он весит 96 кг при росте 172,5 см. Семейный анамнез Отец умер в 63 года от инфаркта миокарда, а первый сердечный приступ произошел в 53 года. Брат, 38 лет, три месяца назад госпитализирован с неста- бильной стенокардией, страдает ишемической бо- лезнью сердца Объективное исследование Мужчина с избыточным весом, выступающим животом и относительно тонкими руками и ногами. Артериальное давление 142/94 мм рт. ст., пульс 88 Обследование не выявило никакой патологии, кроме ожирения. Лабораторные исследования Тест Джеймс Говард Нормальные значения Глюкоза (случайная проба) 2,84 мг/мл 0,70-1,10 мг/мл, натощак Триглицериды (не натощак) 3,64 мг/мл < 1,60 мг/мл, натощак Холестерин 2,44 мг/мл <2,00 мг/мл Натрий 142 мЭкв/л 135-145 мЭкв/л Калий 3,8 мЭкв/л 3.5-5.3 мЭкв/л Хлорид 103 мЭкв/л 98-106 мЭкв/л Бикарбонат 25 мЭкв/л 21-30 мЭкв/л Азот мочевины крови 120 мг/л 80-220 мг/л Креатинин 11 мг/л 3-15 мг/л Получив эти результаты, врач попросил мистера Говарда приехать в лабо- раторию утром, после ночного голодания, для измерения уровня глюкозы и триглицеридов натощак: Тест Джеймс Говард Нормальные значения Глюкоза натощак 1,92 мг/мл 0,70-1,10 мг/мл Триглицериды натощак 2,50 мг/мл < 1,60 мг/мл Пациента направили на консультацию к диетологу. Предполагается диаг- ноз диабета, который развивается у взрослых. Диабет 2 типа — гетерогенное заболевание, на долю которого в США при- ходится около 90 % от общего числа пациентов, страдающих диабетом. При этой патологии снижается чувствительность тканей к инсулину и наруша- ются функции В-клеток. Фактически, дефекты в секреции инсулина могут приводить к инсулиновой резистентности, а та, в свою очередь, усиливает повреждение В-клеток. На начальной стадии диабета 2-го типа обычно от- мечаются нормальный или повышенный базальный уровень инсулина и гиперинсулинемия после еды, что является отражением инсулиновой ре- зистентности. Резистентность к инсулину часто усиливается сопутствую- щими заболеваниями, которые обусловлены наличием инсулинорезистент- ности. Состояния, связанные с резистентностью к инсулину, перечислены
204 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ТАБЛИЦА 7-11. Состояния, связанные с резистентностью к инсулину Ожирение Г ипертензия Г иперлипидемия Гиперурикемия Сидячий образ жизни Состояния, связанные с избытком гормонов Глюкокортикоиды Гормон роста Плацентарный лактоген Катехоламины Тироксин в табл. 7-11. По мере прогрессирования заболевания, которое наблюдается у большинства больных, концентрация глюкозы в крови натощак растет, а функция В-клеток нарушается. По мере утяжеления диабетического ста- туса нарастает выраженность гипергликемии, но подъем содержания инсу- лина в плазме крови на пероральное и внутривенное введение глюкозы уменьшается. Процесс перехода от обычного диабета 2 типа к тяжелому представлен на рис. 7-9. Молекулярная основа развития этой патологии пока не выяснена. Нарушение секреции инсулина приводит к увеличению длительности процесса высвобождения глюкозы из печени, возникающего сразу после приема пищи. На фоне сниженного потребления глюкозы периферически- ми мышцами, это провоцирует развитие тяжелой гипергликемии. Таким образом развивается истинный диабет. Инсулиновая резистентность у па- циентов с диабетом 2 типа с гипергликемией голодания обусловлена пост- рецепторными нарушениями, при наличии которых существенно снижает- Рис. 7-9. Функция В-клеток и резистентность к инсулину при диабете 2 тина. При диабете 2 типа инсулиновая резистентность обычно сочетается с уменьшением массы функционирующих В-клеток поджелудочной железы. По мере нарастания этих нарушений возникает клинически значимый са- харный диабет. Лечение на всех стадиях предусматривает соблюдение диеты, снижение массы тела и выполнение физических упражнений. По мере развития недостаточности инсулина и резистент- ности к нему в схему лечения добавляют пероральные антидиабетические препараты и инсулин
Клинические примеры 205 ся транспорт глюкозы в клетки и повреждается пока не идентифицирован- ное внутриклеточное звено в механизме действия инсулина. Нарушение на любой стадии сигнальной трансдукции может приводить к появлению неадекватных эффектов инсулина или инсулиновой резистентности. У некоторых пациентов манифестация клинических признаков неперено- симости глюкозы ускоряется вследствие воздействия фармакологических препаратов, влияющих на метаболизм глюкозы. Глюкокортикоиды и, как в случае с мистером Говардом, диуретики способны влиять на метаболизм глюкозы у пациентов с развивающимся диабетом 2 типа. Глюкокортикоиды вызывают существенное повышение концентрации глюкозы в плазме кро- ви, за счет увеличения ее продукции в печени и снижения потребления пе- риферическими тканями. Диуретики группы тиазидов подавляют секре- цию инсулина и у некоторых больных вызывают гипергликемию. В других случаях острый воспалительный (или некротический) процесс (пневмо- ния, инфаркт миокарда, инфекция мочевыводящих путей или гастроэнте- рит) стимулирует секрецию гормонов стресса, действие которых антагони- стично инсулину, что приводит к развитию гипергликемии. Когда пациенты с диабетом 2 типа обращаются к врачу, у них уже есть гипергликемия голодания и связанные с ней последствия. Больных необ- ходимо проинформировать об их диагнозе, объяснить основные принципы и план лечения. Жизненно важные составляющие плана — это диета и фи- зические упражнения. Для многих людей, страдающих диабетом 2 типа, правильно подобранная комбинация режима питания и физической на- грузки,— единственное, что необходимо для контроля метаболических на- рушений, связанных с заболеванием. Около 80-90 % пациентов с диабе- том 2 типа страдают ожирением, и для них приоритетной терапевтической целью является похудание. Ограничение калорийности пищи, которое приводит к потере 5-10 % массы тела, снижает резистентность к инсулину и улучшает толерантность к глюкозе. Физическая нагрузка повышает чув- ствительность тканей к инсулину и увеличивает потребление глюкозы скелетными мышцами не только во время физической активности, но еще в течение нескольких часов после нее. Повышенная чувствительность к инсулину исчезает через 48 ч после физической нагрузки, поэтому регу- лярное повторение упражнений помогает улучшить состояние здоровья. Нагрузка увеличивает расход энергии и создает больший дефицит ка- лорий, чем тот, которого удается добиться только с помощью низкока- лорийной диеты. Аэробика уменьшает абдоминальное или центральное ожирение — тип ожирения, связанный с резистентностью к инсулину, ги- пертензией, гипертриглицеридемией и риском возникновения сердечно- сосудистых заболеваний. Когда у больных с диабетом 2 типа не удается поддерживать близкое к нор- мальному содержание глюкозы в крови с помощью лечебного питания и физической нагрузки, начинают медикаментозное лечение. Первым шагом обычно служит назначение внутрь гипогликемических средств. В табл. 7-12 представлены четыре класса современных противодиабетических лекар- ственных средств. Препараты сульфонилмочевины известны более 40 лет. Они усиливают секрецию инсулина В-клетками, поэтому их эффект возмо- жен только при наличии интактных В-клеток. Данные лекарственные сред-
206 Глава 7. Регуляция обмена глюкозы и функция поджелудочной железы ТАБЛИЦА 7-12. Пероральные гипогликемические препараты Класс Действие Препараты сульфонил мочевины Усиливают секрецию инсулина В-клетками; мо- гут снижать резистентность к инсулину тка- ней-мишеней Бигуаниды Преимущественно повышают утилизацию глю- Ингибиторы а-глюкозидазы Тиазолидиндионы козы; не стимулируют секрецию инсулина Замедляют всасывание глюкозы в тонком кишеч- нике, ингибируя расщепление дисахаридов Повышают эффективность инсулина; снижают резистентность к инсулину ства увеличивают количество инсулина, который достигает печени, поэто- му они снижают скорость образования глюкозы в печени и могут нормали- зовать действие инсулина. Метформин, производное гуанидина, влияет на утилизацию глюкозы и не стимулирует секрецию инсулина. Другой класс пероральных гипогликемических препаратов, ингибиторы а-глюкозидазы, угнетают а-амилазу поджелудочной железы и м