НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ И ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ЖУРНАЛ
МИНИСТЕРСТВА МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ СССР
Химико-
фармацевтический
журнал
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:
Главный редактор Д. X. СКАЛАБАН
ВАЛАШЕК E. Р., ВОЛКОВ E. С. , ВОРОНИН В. Г.,
ДОРОФЕЕВ Л. Я. (ответственный секретарь),
ЗАМИХОВСКИЙ А. Б., КУЛАКОВ В. И., ЛАБЗИН В. П.,
ЛЕНЧЕНКО В. H., МАШКОВСКИЙ M. Д.,
НАТРАДЗЕ А. Г. (зам. главного редактора),
НЕУГОДОВ П. П., НОВИЦКИЙ К. Ю., ПОЛЯЧЕНКО В. M.,
РЕДЗЮК В. Г., САВИЦКИЙ А. В., СКОЛДИНОВ А. П.,
СОЙФЕР P. Д., ШМАКОВ H. M., ЯКОВЛЕВ В. А.
12
ДЕКАБРЬ
ТОМ X
Основан в 1967 г.
Издательство «Медицина» Москва — 1976

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ:
БАНЬКОВСКИЙ А. И. (Москва), БЕЛИКОВ В. Г. (Пятигорск),
БИРЮКОВ В. В. (Москва), БРУНС Б. П. (Москва), ВАЛАХАНОВИЧ А. И.
(Минск), ГАВРИЛОВ П. П. (Москва), ГУЛЫЙ E. В. (Москва),
ДЕЛЕКТОРСКИЙ H. В. (Москва), ЕРМОЛАЕВ А. В. (Тульская обл.),
ЗОЛОТАРЕВ H. С. (Белгород), КОЛЕСНИКОВ Д. Г. (Харьков), КОРЖЕНЕВ-
СКИЙ Э. С. (Москва), КЛЕЙНЕР Г. И. (Рига), ЛЕМБЕРГ О. Я.
(Москва), МАТОХИНА H. M. (Рига), МОГИЛЕВСКИЙ M. Ю. (Новокузнецк),
ОРЛОВ И. А. (Москва), ОСТРОВСКАЯ Ю. А. (Ленинград), РУД-
ЗИТ Э. А. (Московская обл.), СЕЛЕЗНЕВ Л. Г. (Ленинград), ТЫРИ-
HA E. А. (Москва), ХМЕЛЕВСКИЙ В. И. (Свердловск), ЧУРАКОВ А. П.
(Свердловск), ШЕЛОМОВА 3. И. (Москва), ЯХОНТОВ Л. H. (Москва),
ЯШУНСКИЙ В. Г. (Москва)
Адрес редакции журнала:
117819, ГСП-1, Москва В-246,
Научный проезд, 126, издательство «Медицина»
(проезд метро до станции «Калужская»)
Телефон 120-31-43
Зав. редакцией В. С. КОЛОБКОВА
© «Химико-фармацевтический журнал», 1976.

С учетом возрастающих требований партия подходит
к организации подготовки и переподготовки кадров,
делает все необходимое для того, чтобы они
повышали свой теоретический уровень, углубляли знания,
овладевали современными достижениями науки и
техники, организацией производства и управления.
(Из доклада Генерального секретаря
ЦК КПСС товарища Л. И. Брежнева
XXV сьезду КПСС *'Отчет Центрального
Комитета КПСС и очередные задачи
партии в области внутренней и внешней
политики")
ф УДК 615.47:62.007
И. Ф. Савкин, H. П. Козлов
ПОДГОТОВКА И ПЕРЕПОДГОТОВКА КАДРОВ — ВАЖНОЕ УСЛОВИЕ
УСПЕШНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ ЗАДАЧ ДЕСЯТОЙ ПЯТИЛЕТКИ
XXV съезд КПСС определил главную задачу хозяйственного
развития в новой пятилетке, состоящую в последовательном осуществлении
курса партии на повышение материального и культурного уровня жизни
народа на основе динамичного и пропорционального развития
общественного производства и повышения его эффективности, ускорения научно-
технического прогресса, роста производительности труда, всемерного
улучшения качества работы во всех звеньях народного хозяйства. Важнейшей
составной частью намеченной съездом социально-экономической
программы подъема народного благосостояния являются мероприятия по охране
здоровья советского народа. Пятилетним планом развития медицинской
промышленности предусматривается увеличить объем производства
медицинской продукции на 48,6%, повысить производительность труда на
39,0%, обеспечить создание и освоение новых высокоэффективных
лекарственных препаратов, автоматизированных унифицированных
электронных приборов и аппаратов для массовых медицинских обследований
и улучшения диагностики заболеваний и лечения больных.
XXV съезд КПСС подчеркнул, что совершенствование управления
экономикой — один из узловых вопросов экономической политики партии.
В течение ближайших 2 лет Министерство медицинской
промышленности должно перейти на трехзвенную (министерство — всесоюзное
промышленное объединение — производственное объединение, предприятие)
систему управления. Расширяются права и самостоятельность
предприятий, произойдет дальнейшая концентрация и специализация производства
в рамках крупных производственных и научно-производственных
объединений. Теперь предъявляются более повышенные требования к
профессиональной подготовке кадров, которая выступает как необходимое
условие научного хозяйствования и управления производством. Чтобы идти
в ногу со временем, необходимо отчетливо представлять себе требования
и задачи научно-технического прогресса, в совершенстве владеть
технологией и экономикой производства, быть на уровне современных требований.
Оказать действенную помощь в решении этих задач призвана система
повышения квалификации руководящих кадров и специалистов, которая
предусматривает глубокое и всестороннее изучение технических,
экономических и социальных проблем, связанных с развитием народного хозяйства,
в частности медицинской промышленности. Отсюда возрастают требования к
качественной подготовке кадров. Необходимо обогатить кадры новыми
знаниями, овладение которыми поможет им лучше понять перспективу
развития отрасли и выполнить поставленные задачи.
1*
3

За годы девятой пятилетки в министерстве проведена значительная
работа по организации и дальнейшему совершенствованию форм и методов
обучения руководящих работников и специалистов. За этот период создана
единая система повышения квалификации, которая предусматривает
обучение:
высшего звена управления (заместители министра, начальники
управлений, руководители предприятий) — в Институте управления народным
хозяйством и на факультетах организаторов промышленного производства
различных вузов страны;
инженерно-технических работников, занятых непосредственно в
химико-фармацевтическом производстве, — на факультете повышения
квалификации при Ленинградском химико-фармацевтическом институте;
руководителей предприятий, их заместителей и специалистов
инженерно-экономического профиля и вспомогательных производств — в
Межотраслевом институте повышения квалификации руководящих работников и
специалистов народного хозяйства Латвийской CCP;
инженерно-технических работников предприятий Главного управления
медицинской техники — на курсах повышения квалификации при
Киевском производственном объединении медтехники, а Главного управления
промышленности медицинского стекла и пластмасс — в Институте
повышения квалификации специалистов Министерства промстройматериалов
СССР;
руководящих работников и специалистов совхозов — на факультетах
повышения квалификации сельскохозяйственных вузов.
Подготовка инженерно-технических работников в этих учебных
центрах проводится централизованно с отрывом от производства в
соответствии с перспективным и годовым планами министерства.
Работники центрального аппарата повышают свою квалификацию с
частичным отрывом от производства на высших экономических курсах при
Госплане СССР, во Всесоюзном институте повышения квалификации
руководящих работников и специалистов материально-технического снабжения
и Всесоюзном институте повышения квалификации руководящих и
инженерно-технических работников в области стандартизации, качества
продукции и метрологии. Кроме того, для них были организованы семинары по
основам технологии химико-фармацевтических производств, изучению
экономико-математических методов и применению
электронно-вычислительной техники в отраслевом планировании. За 1971—1975 гг.
повысили квалификацию 95 % руководящих и инженерно-технических
работников предприятий, в том числе 33 % с отрывом от производства на курсах
и факультетах повышения квалификации. За этот период прошли
обучение 58% директоров и главных инженеров, 35% главных специалистов
и начальников отделов, 22% начальников цехов и мастеров.
Обучение специалистов в учебных центрах проводится по учебным
планам и программам, составленным с учетом последних достижений науки и
техники. В программах изложены вопросы экономики и управления
производством, научной организации труда, совершенствования
технологических процессов, применения вычислительной техники. Занятия
проводит опытный профессорско-преподавательский состав. Перед
слушателями регулярно выступают руководящие работники аппарата
министерства, научно-исследовательских институтов и конструкторских
организаций с лекциями и докладами, в которых освещаются вопросы
перспективного развития отрасли, повышения эффективности производства и другие
проблемы. В 1971—1975 гг. им было прочитано 14 лекций и докладов.
Широко применяются активные формы обучения: выездные занятия на
передовые предприятия, деловые игры с решением и разбором производственных
задач и ситуаций, семинары, собеседования, практические и
лабораторные занятия с использованием различных технических средств. Процесс
повышения квалификации специалистов, как правило, заканчивается за-
4

щитой выпускных работ или рефератов по актуальным для предприятий
темам, часть из которых внедрена в производство.
Большая работа по обучению специалистов проводится
непосредственно на предприятиях и в организациях: народных университетах, курсах,
технических семинарах и в системе экономического образования. Хорошо
организована подготовка инженерно-технических работников на курсах
при Ленинградском витаминном комбинате, преподавание на которых
ведется по программе, разработанной Ленинградским
химико-фармацевтическим институтом. Преподаватели института принимают активное участие
в проведении занятий. Много уделяется внимания обучению специалистов
на Новосибирском химико-фармацевтическом заводе, Изюмском оптико-
механическом заводе, Курганском комбинате медицинских препаратов и
изделий «Синтез» и др.
Широкое распространение получило обучение специалистов в
народных университетах, которые окончили более 5 тыс. человек. Заслуживает
внимания опыт работы университетов медицинских знаний, созданных на
Ленинградском производственном объединении «Красногвардеец» и
Казанском медико-инструментальном заводе, где глубоко изучаются вопросы
повышения качества продукции, совершенствования медицинских
аппаратов и приборов. Университеты осуществляют постоянную связь с заводами-
поставщиками, лечебными и научными учреждениями. Часть рефератов,
разработанных слушателями народных университетов, внедряется в
производство. Так, методика «Расчет оптимального плана производства
очковых линз на заводах Главмедтехники», разработанная группой слушателей
университета Всесоюзного научно-исследовательского института
медицинского приборостроения, была внедрена в производство на Изюмском оптико-
механическом заводе с экономическим эффектом 100 тыс. рублей.
Одной из форм повышения квалификации является самостоятельная
учеба специалистов с привлечением их к творческой разработке
актуальных для производства тем с целью повышения производительности труда,
совершенствования технологии и повышения качества выпускаемой
продукции. Наиболее важные предложения также внедряются в производство.
Так, от внедрения в производство предложений по темам самостоятельных
работ инженерно-технических работников на Краснодарском комбинате
биохимических и витаминных препаратов получен экономический эффект
45 тыс. руб.
На ряде предприятий за последние годы создана необходимая учебно-
производственная база. На Красноярском заводе медицинских препаратов
построен учебный корпус, располагающий механическими мастерскими,
химической и микробиологическими лабораториями. Учебный корпус
Курганского комбината медицинских препаратов и изделий «Синтез» имеет
9 технически оборудованных классов, на Белгородском витаминном
комбинате им. 50-летия СССР таких учебных классов 20. На
химико-фармацевтическом заводе «Акрихин», Новосибирском химико-фармацевтическом
заводе, Усолье-Сибирском химико-фармацевтическом комбинате и др.
созданы технические кабинеты, пополняемые новейшей литературой по
изучаемым темам. В министерстве, на предприятиях и в организациях
созданы методические советы, которые осуществляют руководство работой по
повышению квалификации кадров.
На основе обобщения опыта работы передовых заводов были
подготовлены и разосланы предприятиям и организациям
инструктивно-методическое письмо и образцы документов с рекомендациями по организации и
планированию работы по обучению инженерно-технических работников
и специалистов медицинской промышленности. В декабре 1975 г. проведено
совещание с руководящими работниками главков, предприятий,
организаций и отраслевых учебных центров по итогам обучения специалистов
в девятой пятилетке. Важное значение имеет оказание практической
помощи в организации учебы специалистов непосредственно на местах. С этой
5

целью работники министерства в 1974—1976 гг. побывали на некоторых
предприятиях и в организациях отрасли, ознакомились с состоянием дел
и оказали действенную помощь. Все эти мероприятия способствовали
улучшению работы по повышению квалификации руководящих и инженерно-
технических работников.
Повышение профессиональной подготовки руководящих кадров и
специалистов во многом способствовало более квалифицированному решению
ими вопросов экономики и управления производством, освоению новой
техники, росту производительности труда и повышению эффективности
производства. Укрепились связи предприятий с
научно-исследовательскими и конструкторскими организациями. Предприятия более оперативно
стали внедрять в производство новейшие достижения науки и
техники.
Коллегия министерства, рассмотрев вопрос о состоянии работы по
повышению квалификации руководящих работников и специалистов,
наметила ряд мероприятий по улучшению этой работы в свете решений XXV съезда
КПСС. В решении коллегии большое значение придается дальнейшему
совершенствованию учебного процесса и созданию необходимой учебно-
материальной базы в отраслевых учебных центрах, улучшению работы по
обучению специалистов непосредственно на предприятиях и в»
организациях. В соответствии с решением коллегии в учебные планы и программы
подготовки слушателей на факультете повышения квалификации при
Ленинградском химико-фармацевтическом институте и курсах повышения
квалификации при Киевском производственном объединении медтехники на
1976—1980 гг. вносятся необходимые изменения и дополнения с целью
глубокого изучения вопросов, лучшего использования мощностей,
повышения эффективности производства, качества выпускаемой продукции,
улучшения условий труда и вопросов трудового и хозяйственного
законодательства. Для проведения практических и лабораторных занятий,
главным образом для проведения деловых игр и решения производственных
задач и ситуаций, теперь отводится более 40% учебного времени.
Перспективным планом министерства к концу десятой пятилетки предусматривается
обучить с отрывом от производства не менее 45—50 % руководящих и
инженерно-технических работников, при этом особое внимание обращается
на подготовку главных специалистов, начальников цехов, смен, участков,
мастеров и резерва на выдвижение. С 1976 г. начнется переподготовка
специалистов научно-исследовательских институтов медицинской
промышленности по новым перспективным направлениям науки и техники — по
проблемам разработки новейших медицинских аппаратов и приборов,
автоматизации экспериментальных исследований в химии и химической
технологии. За отраслевыми учебными центрами закреплены базовые
предприятия, что даст возможность значительно улучшить их
учебно-материальную базу, особенно для проведения практических и лабораторных занятий
со слушателями. Приказом министра медицинской промышленности
руководители предприятий и организаций обязаны создать необходимую учебно-
производственную базу для обучения специалистов без отрыва от
производства непосредственно на предприятиях и в организациях. Обращено
внимание руководителей объединений и предприятий на улучшение работы
по обучению специалистов с частичным отрывом от производства в местных
учебных центрах, по своевременному подбору и направлению на учебу
начальников цехов, смен, участков и мастеров, на организацию мероприятий,
способствующих полному охвату учебой всех инженерно-технических
работников.
Осуществление намеченных мероприятий позволит значительно
улучшить профессиональную подготовку руководящих и
инженерно-технических работников, что в свою очередь будет способствовать выполнению
задач, поставленных перед медицинской промышленностью в десятой
пятилетке.

Молекулярно-биологические проблемы поиска,
получения и изучения механизма действия
лекарственных средств
+ УДК 615.277.3.015.44
В, А. Чернов, С. В. Геодакян
О РОЛИ ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ В МЕХАНИЗМЕ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОСПИДИНА
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 29/VII 1976 г.
Проспидин — дихлорид Ы^,,/-ди(у-хлор-р-оксипропил)-Ы',Ы,,-ди-
спиротрипиперазиния (I) — относится к новой группе химических
соединений — производным диспиротрипиперазиния. Обладая высокой
противоопухолевой активностью, он отличается от известных
противоопухолевых препаратов малой токсичностью, большой терапевтической широтой
действия, отсутствием угнетающего действия на кроветворение [1, 2].
Механизм действия проспидина до сих пор еще недостаточно ясен.
Ранее были проведены исследования, в которых проверялось наличие у
проспидина аспектов механизма действия, характерных для других
противоопухолевых препаратов. При этом оказалось, что проспидин по
влиянию на внутриклеточные процессы отличается от цитостатических веществ
из группы алкилирующих агентов. Так, при введении проспидина крысам
с саркомой 45 не обнаружено [3] различий в количестве ДНК в ядрах
опухолевых клеток по сравнению с контролем, в то время как, например,
сарколизин уменьшает количество ДНК и РНК в клетке [4]. В наших
опытах in vitro в отличие от алкилирующих агентов вязкость растворов ДНК
тимуса теленка не изменялась при действии проспидина. H. С. Богомолова
и В. А. Чернов [5] изучали влияние проспидина на аэробный и
анаэробный гликолиз и дыхание клеток асцитной опухоли Эрлиха (АОЭ) в
аппарате Варбурга. In vitro при 20° проспидин не влиял на эти процессы, in vivo
его действие принципиально отличалось от действия алкилирующего агента
фосфемида. В сходных опытах in vitro, проведенных нами на клетках АОЭ
при использовании полярографического метода, также не было обнаружено
различий в интенсивности дыхания клеток при воздействии проспидином
в концентрации 10"~2 M. Проспидин в терапевтических дозах не изменяет
активность растворимой АТФ-азы в опухоли, селезенке и тимусе крыс с
саркомой 45, тогда как дипин ее увеличивает [6, 7]. В отличие от
алкилирующего агента дипина проспидин не изменяет продолжительности фаз
митотического цикла гепатоцитов регенерирующей печени мышей после
частичной гепатэктомии [8].
Указанные различия во влиянии проспидина на внутриклеточные
процессы в сравнении с другими препаратами обусловлены, по-видимому,
иным механизмом его действия на опухолевую клетку. Учитывая наличие
в молекуле проспидина четвертичных атомов азота и меньшую способность
подобных веществ по сравнению с третичными аминами проникать через
некоторые биологические мембраны (например, холинолитических веществ
через гемато-энцефалический барьер [9]), можно полагать, что в механизме
противоопухолевого действия проспидина немаловажное значение имеет
7

взаимодействие его с плазматической мембраной, которая, как известно,
принимает важное, если не первостепенное, участие в регуляции деления
клетки [10, 11].
В связи с этим в опытах in vitro с помощью биофизических методов мы
изучали влияние проспидина на ионную проницаемость плазматической
мембраны опухолевых (клетки АОЭ мышей) и нормальных (эритроциты
крыс) клеток. Из-за невозможности подобрать нормальную ткань,
гомологичную асцитному раку Эрлиха (в настоящее время данный штамм
следует рассматривать как недифференцированную бластому), мы остановили
свой выбор на эритроцитах. Эритроцит, как известно, лишен
внутриклеточных мембран и органелл, поэтому действие вещества на осмотический
гемолиз можно с большей вероятностью отнести за счет действия его на
мембрану. Для сравнения одновременно с проспидином в аналогичных
опытах изучали влияние на проницаемость плазматической мембраны четырех
противоопухолевых препаратов из группы алкилирующих агентов — ди-
пина (III), фопурина (IV), фосфемида (V) и фотрина (VI), а также аналога
проспидина (II), не обладающего антибластической активностью.
Г*-<ХХ>-*
2Cl
7: И=СНгСНСНгС1; J-" R = СНгСНСНгК(С2Н5к
(^H ОН
о V & *,Ш
* W
R-P-NH-W р
Д N HH/
Ш-Ш •• R = NCJ
N
Ш
Экспериментальная часть
■) Для изучения влияния препаратов на проницаемость плазматической
мембраны опухолевых клеток использовали асцит, взятый из брюшной
полости мышей с АОЭ на 10—12-й день после перевивки. Асцит разводили
средой 199 (1:3) и центрифугировали при 1000 g в течение 5 мин. Надо-
садочную жидкость сливали и осадок дважды отмывали средой 199, после
чего готовили суспензию клеток и выдерживали ее в течение 2 ч при
комнатной температуре. Затем клетки осаждали центрифугированием при 3000 g
в течение 5 мин и осадок использовали в опытах, которые были проведены
в двух сериях. В одной серии опытов из осадка готовили 10% суспензию
клеток в растворе 0,3 M сахарозы в 0,01 M трис-HCl буферном растворе
(рН 7,5) с предварительно растворенным в нем испытуемым веществом в
различных концентрациях. В качестве контроля использовали суспензию,
приготовленную в среде без препарата. В начальный момент времени
и спустя 1 ч из опытной и контрольной суспензий брали пробы для пре-
оделения объемной концентрации клеток, электропроводности
внеклеточной жидкости и концентрации в ней K+ и Na+. Внеклеточную жидкость
получали центрифугированием суспензии при 300OgB течение 5 мин.
Результаты измерений выражали в процентах по отношению к контролю.
В другой серии опытов опухолевые клетки предварительно
инкубировали с испытуемым веществом в среде 199 при комнатной
температуре в течение 2 ч и осаждали их центрифугированием £при 3000 g
8

в течение 5 мин. Из осадка
готовили 10% клеточную суспензию
на малоионной среде следующего
состава: 40% среды 199 и 60%
сахарозы и добавляли детергент
тритон Х-100 в различных
концентрациях. Контролем служила
суспензия, приготовленная из клеток,
инкубированных без препарата. В
начальный момент времени и через
1 ч измеряли электропроводность
опытной и контрольной суспензий,
результаты выражали графически.
На графике вычерчивалась кривая,
выражающая зависимость
изменения электропроводности суспензии
через 1 ч от концентрации
детергента (рис. 1). Левая часть кривой
отражает выход ионов под
влиянием детергента, правая — лизис
клеток. Указанные среды (сахароза
с трис-буфером, среда 199 с сахарозой) и сроки (продолжительность
инкубации суспензии и интервал между измерениями) явились
оптимальными для решения поставленных задач и были выбраны нами
в предварительных опытах. В упомянутых средах разность концентраций
ионов внутри и снаружи клеток, а также проницаемость поверхностной
мембраны больше, чем в среде 199, и отчетливее проявляется влияние
препарата и повреждающее действие детергента на мембрану.
Электропроводность суспензии определяли на сконструированной нами
автоматизированной кондуктометрической установке с четырехэлектродными ячейками на
частоте 10 кГц, электропроводность внеклеточной жидкости — на мосте
переменного тока Р-568 с двухэлектродной ячейкой. Концентрацию ионов
K+ и Na+ измеряли на пламенном фотометре ФПЛ-I. Об объеме опухолевых
клеток судили по их объемной концентрации в суспензии, определяемой с
помощью гематокритной микроцентрифуги МЦГ-8. Суспензию
центрифугировали при 4600 g в течение 5 мин.
Для изучения действия препаратов на мембрану эритроцитов мы
использовали кровь крыс самцов. Крысу декапитировали, кровь собирали
в стакан, содержащий 5 мл смеси фосфатного буферного раствора (рН 7,5)
и 3,7% раствора цитрата натрия (9 : 1), и центрифугировали в течение
10 мин при 1000 g. Осажденные эритроциты 3 раза отмывали фосфатным
буферным раствором и готовили суспензию, содержащую 5,0±0,3-107
клеток в 1 мл. Сливали равные объемы суспензии эритроцитов и раствора
препарата в фосфатном буферном растворе (в контрольную суспензию
добавляли фосфатный буферный раствор без препарата) и инкубировали в
течение 1 ч при 37°. Указанное время инкубации было оптимальным для
проявления эффекта препаратов, что установлено в предварительных
опытах, в которых инкубацию эритроцитов с препаратом проводили в
течение 3 ч. О действии веществ на плазматическую мембрану эритроцитов
судили по интенсивности гемолиза, который вызывали, добавляя к 0,5 мл
инкубационной смеси (опытной и контрольной) 4,5 мл фосфатного буферного
раствора, разбавленного дистиллированной водой. При смешивании 0,5 мл
суспензии с 4,5 мл фосфатного буферного раствора, разбавленного в 2,3 раза, в
контрольной суспензии происходил 50% гемолиз эритроцитов. После
разбавления суспензию выдерживали 5 мин при комнатной температуре,
затем для прекращения гемолиза добавляли 1 мл 1 M раствора сахарозы,
центрифугировали в течение 5 мин при 3000 g и определяли оптическую
плотность гемоглобина в супернатанте при 418 нм на спектрофотометре СФ-4.
Рис. 1. Изменение проспидином
повреждающего действия неионного детергента
тритона Х-100 на плазматическую мембрану
клеток АОЭ.
/ — детергент; 2 — проспидин + детергент.
По оси ординат — изменение электропроводности
через 1 ч (XlO-4 Ом—*.см—*); по оси абсцисс —
концентрация тритона Л-100 (в %).
9

Изменение объемной концентрации клеток АОЭ в
суспензии электропроводности внеклеточной среды и
концентрации в ней K+ и Na+ при действии проспидина ди-
пина и фотрина
Препарат
Проспидин
Дипин
Фотрин
о*
&Е
^EfCX
Ю-2
Ю-3
ю-*
Ю-2
ю-3
ю-4
Ю-2
ю-3
ю-4
it 5 о
я&н
Я X SJ
О ас^
—53
0
+5
+ 15
0
0
+ 15
0
0
,
а
5 л
Я. н
2 ко)
Ч О CX
О) л о
—47
—14
+ 11
-30
0
0
—6
0
0

Концентрация в среде
ионов
K +
—8
—24
+6
—15
+27
+20
+6
0
0
Na +
—15
—23
—3
—3
-20
0
-26
0
0
Примечание. Все величины даны в процентах
по отношению к контролю; плюс — увеличение;
минус — уменьшение; ноль — нет эффекта.
Отношение оптической
плотности в опытном
растворе к оптической
плотности в контроле давало
величину относительного
гемолиза.
Использованные нами
в опытах проспидин,
дипин, фотрин, фопурин и
фосфемид, а также
неактивный аналог
проспидина (II) синтезированы во
Всесоюзном
химико-фармацевтическом
институте им. С. Орджоникидзе;
тритон Х-100 — фирмы
«Ferak». Цифровые
данные опытов обрабатывали
статистически, применяя
известные методы [12].
4Y
2 Y
1 Y
И 7 Ш Ш
Результаты опытов и их обсуждение
\0 влиянии проспидина, его
неактивного аналога и алкилирующих
агентов — дипина, фотрина, фопури-
на и фосфемида на проницаемость
поверхностной мембраны опухолевых
клеток АОЭ можно судить по
изменению клеточного объема,
электропроводности внеклеточной среды, а
также по концентрации в ней K+
и Na+ (см. таблицу, рис. 2). Дипин
увеличивает объемную
концентрацию клеток и вытекание ионов
калия и уменьшает выход натрия.
Суммарное вытекание ионов из клет-
O ^-^ ки уменьшается. Эти данные указы-
Cm-т\ (конгтт\ $Р\ вают на нарушение плазматической
\Ш-ШJ уроль} ^* мембраны клеток АОЭ. Сходное
^-^ действие на клеточный объем и
суммарную проницаемость клеточной
мембраны для ионов оказали фотрин,
фопурин и фосфемид. Фотрин и фопу-
pHHj влияли на выход JK+ и Na+
аналогично дипину, но в меньшей
степени. Изучение фосфемида на вытекание K+ и Na+ было проведено в
ограниченном числе опытов, в которых отмечено некоторое уменьшение
выхода K+ и увеличение выхода Na+. Еще большее повреждение
плазматической мембраны клеток АОЭ отмечалось при применении неактивного
аналога проспидина (II): наблюдалось значительное увеличение
клеточного объема, суммарного вытекания ионов и выхода K+ при ослаблении
перемещения Na+. Принципиально иные результаты получены с проспиди-
ном, который значительно уменьшает клеточный объем и вытекание из
клеток и K+, и Na+. Суммарное перемещение ионов в клеточной суспензии в
присутствии проспидина также* значительно замедляется.
Итак, если противоопухолевые препараты из группы алкилирующих
агентов —дипин, фотрин, фопурин и фосфемид, а также неактивный ана-
Ноит-
роль
Рис. 2. Изменение электропроводности
внеклеточной среды (столбики) и
объемной концентрации (окружности) в
суспензии клеток АОЭ при действии проспидина
и других веществ в концентрации Ю-2 M.
10

лог проспидина приводят к повреждению клеточной поверхности, то
применение проспидина, напротив, сопровождается ее стабилизацией.
В этой связи известный интерес представляют данные о способности
проспидина «защищать» клетки АОЭ от повреждающего действия
неионного детергента тритона X—100. На это указывает сдвиг кривой
изменения электропроводности суспензии клеток АОЭ
(предварительно инкубированных с проспидином в течение 2 ч в концентрации
1O-2M) в сторону больших концентраций детергента (см. рис. 1). При
помещении же опухолевых клеток (предварительно инкубированных с
препаратом) в сахарозу без детергента электропроводность полученной
суспензии не отличалась от электропроводности в контроле.
Следовательно, можно полагать, что проспидин стабилизирует те участки
мембраны, на которые действует детергент.
Таким образом, и по действию на плазматическую мембрану
опухолевых клеток (АОЭ) проспидин существенно отличается от других
противоопухолевых препаратов из группы алкилирующих агентов. Однако это
отличие само по себе еще не может служить основанием для того, чтобы
говорить о ведущей роли плазматической мембраны опухолевых клеток в
механизме противоопухолевого действия проспидина. Для этого
необходимо также знать, каким образом реагирует на действие этого препарата
мембрана нормальной клетки. Этот вопрос мы пытались решить во второй
серии опытов, проведенных на эритроцитах крыс. Оказалось, что в
отличие от опухолевых клеток проспидин в тех же концентрациях оказывает
на эритроцитную мембрану слабое повреждающее действие (рис. 3). В этом
отношении он ведет себя подобно фотрину. Дипин не влияет, а фопурин
оказывает на эритроцитную мембрану стабилизирующее действие.
Следовательно, по действию на мембрану эритроцитов проспидин мало чем
отличается от алкилирующих агентов. Более того, с фопурином он как бы
поменялся местами: фопурин оказывает на эритроцитную мембрану такое же
стабилизирующее действие, какое проспидин на плазматическую мембрану
клеток АОЭ. Обобщая результаты опытов обеих серий, можно полагать, что
в механизме противоопухолевого действия проспидина немаловажная роль
принадлежит плазматической мембране.
С этих позиций представляют большой интерес результаты опытов,
в которых выясняли значение некоторых структурных элементов молекулы
этого соединения для противоопухолевой активности и, в частности, роль
галогена в у-хлор-Р-оксипропильных группах и диспиротрипиперазиниевой
системы, имеющей два четвертичных атома азота [13]. Было
установлено, что соединения, содержащие в отличие от проспидина в у-положении
концевых группировок алкиламинные остатки, не обладали антибласти-
ческой активностью. Оказалось, что наличие двух четвертичных атомов
азота в диспиротрипиперазиниевой
системе является важным условием
для противоопухолевой активности
проспидина. Этот вывод вытекает, в
частности, из сопоставления его
аналогов, имеющих по два четвертичных
атома азота с соответствующими
соединениями, не являющимися
четвертичными аммониевыми солями. Соеди- QQ L
нения первой группы обладают
активностью, а второй — ее лишены.
Интересно, что противоопухолевая
активность соединений зависит ОТ числа рис 3. Действие проспидина, дипина,
метиленовых звеньев между пипера- фотрина и фспурина на геуслиз эритро-
зиниевыми циклами. Аналогичная цитов.
закономерность наблюдается *и при п ° ~~ ///; ~ IV> • ~ /: + ~~ VL
г ^ * г По оси орлинат — относительная величина ге-
ВОЗраСТаНИИ ЧИСЛа ЦИКЛОВ (ОТ 1 ДО молиза (по срапнению с контролем); по оси
К\ АДп„Лт,..п г,, „лл г,лля,т,«ллл„„л ««««л абсцисс — конечная концентрация препара-
о). Максимальной противоопухолевой та <п м).
11

Молекула
проспидина
Ыонная
р проницаемость
Плазматическая
^~~ мембрана
-f~—Цитоплазма
Ядро
клетки
Рис. 4. Возможные пути влияния проспидина на внутриклеточные процессы
через плазматическую мембрану.
активностью и минимальной токсичностью обладало соединение с трех-
циклической структурой [2]. Все эти факты указывают на важную роль
расстояния между активными центрами молекулы проспидина и его
аналогов в способности избирательно нарушать жизнедеятельность опухолевых
клеток по сравнению с нормальными.
Принимая во внимание данные литературы и результаты наших опытов,
мы полагаем, что ведущим звеном в механизме действия проспидина на
опухолевую клетку следует считать изменения, вызываемые препаратом в ее
плазматической мембране. Не исключено при этом, что молекула
проспидина вообще не проникает в клетку. Нам представляются наиболее
вероятными два пути воздействия проспидина на внутриклеточные процессы
через клеточную поверхность (рис. 4). Первый путь — это воздействие на
ионный гомеостаз (ИГ) клетки, так как даже кратковременные влияния
на систему ИГ могут вести к существенным изменениям в функции и
делении клеток [14]. О влиянии проспидина на ИГ клеток АОЭ
свидетельствует уменьшение вытекания K+ и Na+, что приводит к нарушению
абсолютных концентраций ионов в клетке. Подобное изменение в ионной
проницаемости мембраны может нарушать нормальное отношение K4VNa+. Как
известно, от абсолютных концентраций ионов калия и натрия в клетке и
от их соотношения зависит активность многих ферментов [15], биосинтез
ДНК и развитие других процессов в клетках [16, 17]. Возможен и другой
путь. Влияние проспидина на внутриклеточные процессы опосредуется
участками клеточной мембраны, которыми могут оказаться рецепторные
зоны, включающие встроенные в мембрану молекулы ферментов. С этой
точки зрения наибольший интерес представляет аденилатциклаза (АЦ) —
фермент, катализирующий образование циклического аденозин-3',5'-мо-
нофосфата из АТФ [18]. Участие АЦ в осуществлении влияния на
внутриклеточные процессы показано на примере некоторых гормонов. Изменение
активности АЦ, вызываемое гормоном с поверхности клетки, отражается
на концентрации циклического АМФ, играющего роль внутриклеточного
медиатора в воздействии на метаболические процессы и деление клеток
[19]. Не исключено, что и влияние проспидина на жизнедеятельность
опухолевых клеток осуществляется через АЦ.
12

Ранее была показана зависимость активности проспидина и его
аналогов от расстояния между реакционноспособными центрами в их молекуле.
Весьма вероятно, что это расстояние соответствует расстоянию между ре-
цепторными зонами на поверхности опухолевых клеток и не совпадает с
ним в нормальных. Конечно, это предположение окажется справедливым
лишь при условии, если расстояния между рецепторами в опухолевых и
нормальных клетках различны. Косвенное подтверждение возможности
действия проспидина через эту систему дают также данные, приведенные в
работе [20], в которой показана возможность для бифункциональных
алкилирующих агентов изменять концентрацию циклического АМФ в клетке.
С позиций мембранного механизма, как нам представляется, можно
объяснить некоторые особенности в фармакологических свойствах проспидина
(например, отсутствие угнетения гемопоэза) и упомянутые выше отличия
проспидина от других противоопухолевых препаратов в действии на
ДНК, энергетические процессы, клеточный цикл и т. д.
Авторы приносят благодарность доктору биол. наук А. Г. Маленкову
и канд. биол. наук Б. С. Балмуханову за ценную методическую помощь
и консультации.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Чернов В. А., СоркинаЮ. А., M и н а к о -
в a CM. — В кн.: Проспидин —новое противоопухолевое средство. M., 1973, с. 23. —
2. Михалев В. А., Чернов В. А. — Там же, сб. — 3. H а с ы б у л л и н P. А.
К вопросу о значении гипофиза и щитовидной железы в противоопухолевом действии
проспидина. Автореф. дис. канд. M., 1973. — 4. Зовите В. Ф. и др. — «Труды АН Литовск.
CCP. Сер. В», 1972, т. 2, № 58, с. 123. — 5. Богомолова H. С, Чернов В. А.—
В кн.: Проспидин—новое противоопухолевое средство. M., 1973, с. 74.—6.
Пресно в а Ж- Ф-, Чернов В. А. — Там же, с. 78. — 7. О н и же. — «Фармакол. и
токсикол.», 1968, № 4, с. 473. — 8. Фактор В. M., Соколова А. С, У р ы -
в а е в а И. В. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1976, № 8, с. 00. — 9. M и х е л ь с о н M. Я-,
С а в а т е е в H. В., P о ж к о в a E. К- и др. — В кн.: Физиологическая роль
ацетилхолина и изыскание новых лекарственных веществ. Л., 1957, с. 25. — 10.
Васильев Ю. M., M а л е н к о в А. Г. Клеточная поверхность и реакции клеток. Л., 1968. —
И. Pardee А. В. «In vjtro», 1971, 7, № 2, с. 95. — 12. Б е й л и H. Статистические
методы в биологии. M., 1963. — 13. Д о р о х о в a M. И., Ч е р н о в В. А., Мина-
ков а С. M. и др.—«Хим.-фарм. ж.», 1976, №2, с. 36. — 14. Кафиани К. А.,
Маленков А. Г. — «Успехи совр. биол.», 1976, т. 81, № 3, с. 445. — 15. Д и к -
с о н M., У э б б Э. Ферменты. M., 1965, с. 429. — 16. L u b i n M. — «Nature», 1967,
v. 213, р. 451. — 17. W е 1 1 е n J. J., В е п с а г d Th. H. — «Biochim. biophys. Acta»,
1969, v. 183, р. ПО. — 18. S и t h е г 1 a n d E. W., R а 1 1 T. W. — «Pharmacol. Rev.»,
1960, v. 12, p. 265. — 19. Sutherland E. W. — «Science», 1972, v. 177, p. 401. —
20. T i s d a 1 e M. J., P h i 1 1 i p s B. J.— «Biochem. Pharmacol.», 1975, v. 24, p. 211.
ф УДК 615.2/.3.033.074
JI. Ф. Линберг
ПРИМЕНЕНИЕ НИЗКОВОЛЬТНОЙ МАСС-СПЕКТРОМ ETP И И
ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ ПРОДУКТОВ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 29/VII 1976 г.
Применение физико-химических методов исследования для изучения
процессов, протекающих в биологических объектах, является весьма
эффективным, хотя и сопряжено с преодолением существенных трудностей.
Выделяемые при исследовании физиологические жидкости (кровь,
моча и др.) или их экстракты представляют собой многокомпонентные
смеси, содержащие тысячи органических соединений, концентрация которых
иногда достигает 10 мг/мл (мочевина), а обычно составляет менее 0,1 мг/мл.
13

В результате
биологической трансформации
препарата может образоваться
до нескольких десятков
производных,
концентрации которых соизмеримы с
концентрациями продуктов
естественного обмена
веществ. Поэтому первой и
наиболее трудной задачей,
которая возникает при
исследовании метаболизма
лекарственных препаратов,
является обнаружение
продуктов
биотрансформации среди других веществ,
содержащихся в данной
биологической жидкости.
Ниже рассмотрены
некоторые методы обнаружения
продуктов метаболизма
лекарственных препаратов в
организме животных и
человека.
Один из наиболее простых методов основан на применении техники
ступенчатого, или последовательного, хроматографирования [1]. Суть
метода заключается в том, что физиологическую жидкость или ее экстракт
а
е • •
I / 2 3 \
I 6 I
**
0
• • •
| / 2 3 J
I ~в I
Г
*
• •
1 / г
•
з J
2
\ао,79
\Wd,74
Ж 0,71
• 0/IZ
0,29
I ® кия ®
I © Ш о
• •
| / г з ^
Рис. 1. Последовательная хроматография ,мочи крыс
на пластинке Silufol UV-254.
; _ моча крыс после введения томизина; 2 — томизин; 3 —
моча крыс до введения томизина!
Элюирующие системы: а — хлороформ — этилацетат
(95 : о); б — хлороформ — ацетон (95 : 5); в — хлороформ —
метанол (95 : 5) г — то же (9:1).
0%
во-
60 ■
40-
20 -
80-
60 Л
40-
го А
40
197(1Щ
х 0,01
1./JlIlIl,, LUJlllllllllUlillll Llmlllll, Ill
Hj11IL
i,ar
XO1OI
!!!!..!!!,,iiiiillliliiliiiiiiillil iiiii|iliin In
255
/'
^_L
Lj-iu li|_L
284(M)
60
140
160
WO
197
In I. I ,1
220
1—
240 256
III ■ m'e
~r г
284 300
Рис. 2. Низковольтные масс-спектры мочи крыс (12 Э. В., 50°)
А — после введения томизина; Б — контроль.
14

последовательно хроматографируют в тонком слое или на бумаге в
системах растворителей, полярность которых постепенно повышают. После
каждого элюирования пластинку высушивают, фотографируют в
УФ-свете и затем хроматографируют в следующей системе. Постоянное сравнение
с контролем позволяет обнаружить пятна веществ, появившихся после
введения в организм животного лекарственного препарата. Это очень простой
и быстрый метод обнаружения продуктов метаболизма лекарственных
препаратов, он обладает низкой чувствительностью и разрешающей
способностью.
На рис. 1 представлены последовательные хроматограммы на
пластинке Silufol UV-254 мочи контрольных крыс и получавших
противоопухолевый препарат томизин (см. схему). Из сравнения хроматограмм видно, что
ОСН. R = CHO1C2H5?
N if Y^ # HC1 Биологическая *y^Ny^°
^Ay система *"^Ц^Ч ^^J^
О
CH2OH
1 о
Il
Ч (T^ VMiCCH^
(251)
с повышением полярности элюирующих систем увеличивается число
фиксируемых веществ, и на последней хроматограмме в моче крыс,
получавших томизин, по сравнению с мочой контрольных животных наблюдается
шесть дополнительных пятен (Rf=0,29; 0,42; 0,45; 0,71; 0,74 и 0,79).
Пятно с Rf=0,29 по хроматографической подвижности соответствует
неизменившемуся препарату.
Применение препарата, меченного радиоактивным изотопом,
значительно повышает чувствительность этого метода и позволяет выявить все
вещества, содержащие метку. К сожалению, использование радиоактивных
изотопов сопряжено с рядом сложностей. Синтез соединений, содержащих
радиоактивные атомы, трудоемок и дорог. Для работы с радиоактивными
препаратами требуются специальные помещения и оборудование. Кроме
того, необходимо специальное разрешение на использование
радиоактивных соединений для изучения распределения, выведения и метаболизма у
человека. Поэтому усилия многих исследователей были направлены на
разработку других эффективных методов обнаружения продуктов
метаболизма лекарственных препаратов.
В настоящее время для этих целей интенсивно применяется метод
масс-фрагментографии '[2—4], который по чувствительности вполне может
конкурировать с радиохроматографическими методами. Вместе с тем
метод дает более обширную информацию о структуре молекул метаболитов.
Для обнаружения продуктов метаболизма чужеродных биологически
активных соединений можно использовать метод низковольтной масс-спект-
15

*щ
А
Y
I I 284(M)
Б
60 80 160 WO 137 213 237 256 284 300
Рис. 3. Низковольтные масс-спектры мочи крыс (12 Э. В., 120°).
А — после введения томизина; Б — контроль.
рометрии. Известно, что при энергии ионизирующих электронов, равной
12 Э. В., большинство органических веществ содержит в масс-спектре не
более 3—4 пиков, включая, как правило, и молекулярный. В то же время
разрешающая способность даже однофокусного масс-спектрометра в
десятки раз выше наиболее эффективной капиллярной газо-хроматографиче-
ской колонки. Эти соображения легли в основу методики, используемой
в нашей лаборатории и позволяющей проводить сравнительный анализ
сложных смесей органических соединений биологического происхождения,
содержащих десятки компонентов.
Анализируемую смесь вводят через систему прямого ввода в источник
ионов масс-спектрометра. Постепенно повышая температуру образца,
производят частичное фракционирование исследуемой смеси и одновременно
непрерывно регистрируют масс-спектры. Сравнивая масс-спектры,
полученные при одной и той же температуре от лиофилизованных экстрактов
мочи животного до и после введения препарата, легко выявить
характеристичные ионы веществ, появившихся в результате введения
лекарственного средства (рис. 2—4).
Ранее [5] при изучении метаболизма препарата томизина с помощью
радиохроматографических, хроматографических и спектральных методов
было показано, что в моче крыс, получавших томизин, наряду с
неизменившимся препаратом присутствует еще пять веществ с молекулярными
весами 197, 213, 284, 254 и 197 (см. схему). Сравнительный анализ мочи
крыс, проведенный методом низковольтной масс-спектрометрии, дал те
же результаты.
Из сопоставления первой пары спектров, снятых при 50° (см. рис. 2),
видно, что после введения томизина в масс-спектре мочи крыс появляются
16

**>0/Jm
100
во-\
60
40
20
60 -\
60
40
20 Л
H3C
M. 256
М.328
ОГ~В
Ъ*
Пиразидол
Мб. 226
213
228 М'Н\\
М.25^
М252^
226
284
JlLk.
299
\дОО'
М.326
М™А\
т/е
г/з
1,1 Jn Il U
M
г
200 220 240 260 280 300
320 340
т/е
Рис. 4. Низковольтные масс-спектры четвертой фракции, выделенной мете»
дом хроматографии на бумаге из мочи крыс (12 Э. В. 150°).
А — после введения пиразидола; Б — контроль.
три дополнительных пика с т/е197, 256 и 284. Ион с т/е197 может быть
обусловлен присутствием двух веществ — метокситиазинона (I) и N-окси-
метильного производного (IV). Ион с т/е256 является осколочным [5 ] и
так же, как молекулярный ион с т/е284, характеризует присутствие лю-
мифлавинового производного (V). В результате повышения температуры
образца картина изменяется, и при 120° на фоне эндогенных соединений
отчетливо проявляются молекулярные пики всех веществ, выделенных
ранее (рис. 3). При дальнейшем повышении температуры до 275°
происходит уменьшение интенсивности пиков, характеризующих вещества,
появившиеся после введения томизина. Других соединений обнаружено не было.
Таким образом, полученные результаты показывают, что метод
низковольтной масс-спектрометрии можно использовать для обнаружения
продуктов метаболизма лекарственных препаратов в физиологических
жидкостях без какого-либо предварительного фракционирования их. Однако,
как видно из приведенных спектров, в ряде случаев может происходить
наложение пиков эндогенных веществ на пики, характерные для
продуктов метаболизма вводимого лекарственного препарата (производное II
с rri/e213), что затрудняет корректную интерпретацию полученных
результатов.
Для более надежного обнаружения веществ, появляющихся в
результате введения в организм лекарственного средства, лучше производить
предварительное разделение физиологической жидкости на несколько
фракций методом хроматографии на бумаге (см. рис. 4). Из сравнения
полученных спектров следует, что в указанной фракции мочи животных,
получавших пиразидол, присутствует шесть дополнительных веществ с
молекулярными весами 252, 254, 256, 324, 326 и 328. В дальнейшем было показано,
что ионы с т/е228, 284, 299 и 300 являются осколочными. Сам пиразидол
в этой фракции не был обнаружен, хотя, исходя из его
хроматографической подвижности, можно было ожидать его появления. При повышении
температуры других веществ в данной фракции не выявлено.
Интересно отметить, что люмифлавиновое производное V
(характеристичные ионы с т/е256,284), обнаруженное в моче крыс, получавших томи-
17

зин, не является продуктом метаболизма препарата. Его появление
обусловлено воздействием томизина на обмен веществ организма. Таким образом,
эта методика позволяет регистрировать не только продукты метаболизма
лекарственного препарата, но и влияние вводимого биологически
активного вещества на метаболизм эндогенных соединений, что выражается в
изменении их концентрации, а также в появлении новых веществ, которые
в обычных условиях не наблюдаются. Выяснение строения и механизма
образования этих соединений дает ценную информацию о механизме действия
лекарственного препарата на молекулярном уровне.
Преимуществом метода низковольтной масс-спектрометрии перед хро-
мато-масс-спектрометрией, используемой для этих целей, является наряду
с высокой разрешающей способностью понижение требований,
предъявляемых к летучести анализируемых соединений.
Автор благодарит сотрудников Всесоюзного
научно-исследовательского химико-фармацевтического института Ж. Ф. Преснову и E. А.
Григорьеву за помощь, оказанную при выполнении этой работы.
ЛИТЕРАТУРА. 1. АхремА. А., Кузнецова А. И. Тонкослойная
хроматография. M., 1965. — 2. Gordon A. E., F г i g е г i о А. — «J. Chromatogr.»,
1972, v. 73, р. 401—407. — 3. HolmstedtB., Palmer L. — «Advanc. biochem.
Phycpharmacol.», 1973, v. 7, p. 1—14. — 4. FrigerioA., CastagnoliN. (Eds)
Mass Spectrometry in Biochemistry and Medicine. New York, 1974.—5. ЛинбергЛ. Ф.,
Сафонова T. С, Шейнкер Ю. H. — Тезисы докладов 2-й Всесоюзной
конференции по масс-спектрометрии. Л., 1974, с. 396—397.
ф УДК 615.281:547.863.1 ].015.44:576.851.252.098.396
#, Я. Дегтярева
ВЛИЯНИЕ ДИОКСИДИНА НА СОДЕРЖАНИЕ БЕЛКА И НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
У ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 29/VII 1976 г.
Метод синтеза диоксидина (1,4-ди-М-окиси 2,3-диоксиметилхинокса-
лина) разработан в нашем институте [1].
Биологическая активность диоксидина впервые изучалась на 16 видах
бактерий в опытах in vitro и на моделях экспериментальных острых
бактериальных инфекций белых мышей [2]. На основании проведенных
исследований и последующего клинического изучения диоксидин рекомендован
для лечения острых бактериальных инфекций.
Препарат обладает широким спектром антибактериального действия и
активен в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам и
сульфаниламидам.
Механизмы действия препаратов хиноксалинового ряда на
бактериальную клетку не выяснены. Целью настоящей работы являлось изучение
влияния диоксидина на содержание нуклеиновых кислот и белка у
золотистого стафилококка.
Для опытов использовали одно-, двух- и трехсуточную культуры
золотистого стафилококка (штамм Жаев), которые выращивали на мясо-пептон-
ном бульоне рН 7,5 при 36°. Диоксидин добавляли в мясо-пептонный
бульон в бактериостатических концентрациях 0,01 и 0,05%.
С целью изучения влияния диоксидина на содержание белка и
нуклеиновых кислот в различных фракциях культуры стафилококка проведено
фракционирование, которое включало следующие стадии.
Культуру стафилококка центрифугировали при 4000 рб/мин в течение
40 мин. Осадок бактериальных клеток дважды промывали физиологическим
18

Влияние диоксидина на содержание белка и нуклеиновых кислот у золотистого
стафилококка (в % по сравнению с контролем без диоксидина)

Концентрация

оксидина, %
0,01
0,05
Сус
белок
96
89
пензия
2ДНК+РНК
94
62
Центрифугат
белок
92
88
2ДНК+РНК
76
44
Внутриклеточный экстракт
белок
79
55
2ДНК+РНК
54
23
раствором, затем трис-НС1-буфером (рН 7,5) и несколько раз растирали
с жидким азотом для разрушения клеточных стенок. Полученный гомоге-
нат центрифугировали при 12 000 об/мин в течение 40 мин на центрифуге
MSE. Полученный супернатант представлял собой цитоплазматический
экстракт.
В суспензии, центрифугате и внутриклеточном экстракте определяли
концентрацию белка методом Лоури [3] и концентрацию нуклеиновых
кислот методом Спирина [4]. Полученные данные, обработанные
статистически, являются достоверными. В таблице приведены лишь средние
арифметические из 5—6 определений. Необходимо отметить, что определение
концентрации нуклеиновых кислот специфическими методами не
представлялось возможным, так как в присутствии диоксидина дифениламиновый и
орциновый реактивы давали темное окрашивание.
Как видно из таблицы, диоксидин в концентрации 0,01 % почти не
влияет на уровень белка в суспензии и центрифугате. Увеличение
концентрации препарата до 0,05% также не оказывает заметного влияния на
уровень белка. Под действием 0,01 % концентрации диоксидина в
суспензии уровень нуклеиновых кислот почти не изменяется, при увеличении же
концентрации препарата до 0,05% уровень нуклеиновых кислот
уменьшается до 62 % по сравнению с контролем. В центрифугате диоксидин в
концентрации 0,01% снижает уровень нуклеиновых кислот до 76%, а в
концентрации 0,05%—до 44% по сравнению с контролем.
Для суждения о наблюдавшихся изменениях необходимо было
определить поведение диоксидина в клеточной культуре, выращенной в
присутствии препарата. Было изучено спектральное поведение диоксидина в цент-
рифугатах одно-, двух- и трехсуточной культур на регистрирующем
спектрофотометре «Specord». Установлено, что центрифугаты в присутствии
различных концентраций препарата имеют спектры поглощения,
характерные для диоксидина, независимо от возраста культуры. Характерные пики
наблюдаются при 240, 260 и 360 нм, так же как и в контрольной пробе
диоксидина в мясо-пептонном бульоне (рис. 1). Концентрация препарата
в центрифугате очень близка к исходной (0,01—0,04%).
Таким образом, в центрифугате культуры стафилококка диоксидин
сохраняет характер своего спектрального поведения и при этом
наблюдается значительное снижение количества нуклеиновых кислот, которое,
по-видимому, происходит из-за нарушения ферментативных процессов
синтеза нуклеиновых кислот у стафилококка. Поэтому особый интерес
представляла фракция цитоплазматического супернатанта, в которой
локализованы основные энзиматические функции бактериальной клетки,
протеины и нуклеиновые кислоты [5].
Анализы показали, что в этой фракции наблюдаются значительные
изменения в содержании белка и нуклеиновых кислот (см. таблицу). Так,
под действием диоксидина в концентрации 0,01 % уровень нуклеиновых
кислот снижался почти в 2 раза, при повышении же концентрации
диоксидина до 0,05% уровень нуклеиновых кислот снижался более чем в 4 раза
по сравнению с контролем. Та же закономерность прослеживается и в
отношении белков. Диоксидин в концентрации 0,05% снижает уровень
белка почти в 2 раза. Поскольку наличие или отсутствие диоксидина во
19

1,4
V
1Л
200
250 300
н i 1 1—i—\—г—т—I—Г 1 I M
350 350 .400
1,4
D Г
1>2 Г
500 600 700 800 им
l I l I I I i i—i—i—I l I I I i i I—i—г—г
21 W
х 1000 см1
14
Рис. 1. Спектры поглощения диоксидина в центрифугатах культуры стафилококка.
/ - без препарата; 2, 3, 4 - в присутствии 0,01, 0,05 и 0,1 % концентрации препарата; 5 - в мясо-
пептонном бульоне (0,0007% диоксидина).
внутриклеточном супернатанте позволяет судить о проникновении
препарата через клеточные стенки и мембраны, необходимо было определить
содержание препарата в этой фракции. Диоксидин определяли, измеряя
поглощение при 360 нм. Концентрацию препарата рассчитывали по
калибровочному графику. Наличие диоксидина удалось установить во фракции
с исходным содержанием препарата 0,05%. Установлено, что диоксидин
проникает в клетку и в цитоплазматической фракции обнаруживается лишь
V100 исходной концентрации. Проникновение диоксидина в бактериальную
цитоплазму позволило изучить его действие на состав внутриклеточных
белков, который специфичен для каждого микроба. Для этого использовали
метод диск-электрофореза в полиакриламидном геле с применением
реактивов и прибора фирмы «Reanal». Электрофорез проводили при рН 8,3 в
трис-глициновом буфере. Пробы для электрофореза содержали от 50 до
150 мкг белка. Окраску на белок проводили с помощью амидочерного, на
нуклеопротеины — пиронина Ж.
Сканирование гелей
осуществляли на приборе «Chromo-
scan-200» английской фирмы
«Goyceloebl». Полученные денси-
тограммы (рис. 2) показывают,
что в присутствии высоких
концентраций диоксидина (0,1%)
во внутриклеточном экстракте
происходят изменения в зоне
высокомолекулярных нуклео-
протеинов, которые
характеризуются появлением трех новых
пиков, отсутствующих на
контрольной денситограмме.
Полученные результаты показывают,
что при выращивании стафило-
Рис. 2. Денситограммы белкового спектра ста- кокка В присутствии ДИОКСИДИ-
филококка. на в субклеточных фракциях
препарата; б — в присутствии 0.1% ди- +>
оксидина происходят значительные био-
а — без
20

химические изменения, которые свидетельствуют о значительном
нарушении процессов биосинтеза нуклеиновых кислот и белка у стафилококка.
В результате изучения спектрального поведения диоксидина в
различных фракциях можно высказать предположение, что действие
диоксидина на микробную клетку развивается по типу так называемого ДНК-троп-
ного эффекта, в основе которого лежит способность веществ образовывать
прочные соединения с бактериальной ДНК. Возникающие при этом
комплексы вмешиваются в синтез бактериальной ДНК и, изменяя его, нарушают
рост, размножение, механизм устойчивости бактериальной клетки [6, 7].
Из литературы известно, что к образованию комплексов с ДНК
способны многие соединения — производные фенотиазинового, акридинового
рядов, препараты из группы хинолина, актиномицин, дауномицин и др.
[8, 9]. Изучение способности диоксидина образовывать комплексы с
ДНК — задача дальнейшего исследования.
Таким образом, установлено, что диоксидин проникает через клеточные
стенки и обнаруживается в цитоплазматической фракции. В субклеточных
фракциях наблюдается снижение количества нуклеиновых кислот при
действии препарата. Под влиянием диоксидина происходит изменение
состава внутриклеточного нуклеопротеинового комплекса стафилококка.
ЛИТЕРАТУРА. 1. E л и н а А. С, Падейская E. H. — «Сборник
трудов Всесоюзного научно-исслед. хим.-фарм. мед. ин-та». M., 1971, вып. 2, с. 197. — 2.
Падейская E. H., П е р ш и н Г. H., Белозерова K-A. — В кн.: Новые
антибактериальные препараты. M., 1974, с. 7. — 3. Lowry Н.О., R о s е n b г о u g h F. N.,
F а г г G. H. et а. — «J. biol. Chem.», 1951, v. 193, p. 265. — 4. С п и р и н А. С. —
«Биохимия», 1958, т. 23, с. 656. — 5. Месробяну Л., Пэунеску Э. Физиология
бактерий. Бухарест, 1963, с. 82. — 6. L е г m a n L. S. — «J. Cell. Physiol.», 1964, N 64,
Suppl. I, p. 1—18. — 7. M о р о з А. Ф., Подборонов В. M. — В кн.: Вопросы
биохимии и физиологии микроорганизмов. Вып. 2, 1974, с. 80—82. — 8. H е 1 1 е г С. S.,
S е v a g M. G. — «Appl. Microbiol.», 1966, v. 14, p. 879. — 9. K u г n i с k N. В., Ra-
d е 1 i f f е — «J. Lad. clin. Med.», 1962, v. 60, p. 669.
ф УДК 615.281:547.722].015.42:612.015.1
H. И. Фадеева, T. А. Гуськова, Г. Я. Перишн, И. H. Дегтярева
ДЕЙСТВИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛФУРАНА НА АКТИВНОСТЬ
ПИРИДОКСАЛЕВЫХ ФЕРМЕНТОВ
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 1/VII 1976 г.
Ранее было установлено наличие антимикробной активности в ряду
производных арилфуранов [1—3]. Для выяснения зависимости между
химическим строением, антимикробной активностью и ингибирующим
действием на ферменты изучен ряд производных 5-арил-2-бромацетилфуранов,
5-арилфурил-2-глиоксалей.
В качестве ферментативной модели выбраны реакции
переаминирования аспарагиновой кислоты и аланина, которые катализируются пиридокса-
левыми ферментами[4, 5]. В настоящее время ферментативное
переаминирование рассматривается как важнейшее звено в процессах ассимиляции и
диссимиляции азота, в сопряжении аминокислотного, углеводного и
жирового обмена живой клетки [6].
Установление пути биосинтеза многих аминокислот дало новые данные
о роли процессов переаминирования в биосинтезе аминокислот.
Ферментативное переаминирование состоит в обратимом переносе аминотрансфераза-
ми аминогрупп и атома водорода от a-, P-, у- или б-аминокислоты к оксо-
кислотам, имеющим в одном из этих положений карбонильную группу.
Ряд авторов придает физиологическое значение в основном двум
реакциям, которые осуществляются Ь-аспартат-2-оксоглютарат-аминотрансфе-
21

разой (КФ 2.6.1.1) (ACT) и Ь-аланин-2-оксоглютарат-аминотрансферазой
(КФ 2.6.1.2) (АЛТ).
Изучались ингибирующее действие производных арилфуранов на
активность ACT и АЛТ и их гермистатическая активность в опытах in vitro.
Изученные вещества синтезированы в лаборатории гетероциклических
соединений Всесоюзного научно-исследовательского
химико-фармацевтического института (ВНИХФИ) и любезно предоставлены нам для
исследования.
Методика работы^
Активность ACT и АЛТ определяли в стандартных ацетоновых
препаратах, приготовленных из различных штаммов микобактерий туберкулеза
колориметрическим методом Umbreit в нашей модификации по количеству
образующейся в результате ферментативной реакции пировиноградной
кислоты [7].
Активность ACT и АЛТ определяли в присутствии различных
концентраций препарата (Ю"2—10"~4 M) и в исходной суспензии (без
препарата). Инкубация фермента и препарата проводилась в течение 1 ч при 37°.
Угнетение трансаминазной активности под действием препарата
выражали в процентах по отношению к активности исходной суспензии.
Гермистатическую активность соединений изучали методом серийных
разведений в отношении 9 видов бактерий: Staphylococcus aureus,
Streptococcus haemolyticus, E. coli, S. typhi abdominalis, Sh. dysenteriae Flex-
neri,C. diphtheriae gravis, Proteus vulgaris, B. pyocyaneum, B. anthracoi-
des и 5 видов патогенных грибов: Microsporon lanosum, Achorion Shonleini,
Actinomyces albus, Candida albicans, Trichophyton gypseum.
Таблица Г
Антимикробная активность карбонильных производных арилфуранов и их ингибирующее
действие на активность пиридоксалевых ферментов
Соединение
н°г "O-^o СНгВг
Ci -С~^-А Асоснгвг
Вг~®о осно ' Иг°
Угнетение
активности, %
к
S
Sf
со
CX
H
S
U)
Я"
ю-2
ю-2
Ю-3
ю-*
Ю-2
Ю-з
ю-*
H
и
<
0
56,6
38,5
0
79
50
0
H
<
0
59
37
0
0
Минимальная гермистатическая
концентрация, мкг/мл
5 со
о
2 а
S Л X
D. О) 0>
U I- H
500
4
1
. *
я СО
К
о. а
н Я
OsS
35 Л X
со Ч О.
0
62
0
Я
s 2
n en
V СУ
H Ч
sd >>
со *
XO Q.
О й>
*о
X >,
S H
8
2
—
дерматофиты
(штамм
H,TRV)
125
16
16
-о о
gs
1000
32
32
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: 0 — отсутствие действия.
22

Результаты исследований ?.
Изучено действие 28 веществ среди производных арилфуранов на
активность пиридоксалевых ферментов и их антимикробная активность
в опытах in vitro в отношении бактерий и грибов.
Среди карбонильных производных арилфуранов найдены вещества,
оказывающие значительное ингибирующее действие на активность ACT и АЛТ
(табл. 1). Так, в концентрации 10~2 и 10~3 M 5-(парахлорфенил)-2-бром-
ацетилфуран ингибирует активность ACT и АЛТ на 59—38%.
Обнаружено, что именно это вещество обладает наибольшей активностью в
отношении бактерий среди бромацилпроизводных арилфуранов. Введение в пара-
положение арильного остатка NO2 вместо Cl или Br снимает ингибирующий
эффект на ферменты и почти полностью снимается антимикробная активность.
Так, 5-(паранитрофенил)-2-бромацетилфуран даже в высоких
концентрациях не подавляет активности ACT и АЛТ и оказывает слабое тормозящее
действие на рост грамположительных и грамотрицательных бактерий и
грибов.
Значительное ингибирующее действие на активность ACT оказало
вещество 5-(парабромфенил)фурил-2-глиоксаль, которое в концентрации 10~а
и 1O-3M подавляло активность фермента на 80—50%, не оказывая инги-
Таблица 2
Антимикробная активность производных 5-арилфурил-2-глиоксалей и их действие на
активность пиридоксалевых ферментов
.с
с"
1
2
3
4
5
6
7
Соединение
вг /"V]T jLCOCH=NNHCO -Mi1
ВГН^ъО- COCH1SCN
Cl ^ОД^1-COCH1SCN
KO1HQ)JnIcOCH1SCN
Угнетение
активности, %
ACT
О
О
О
О
10,1
13
21
АЛТ
О
о
о
о
10,2
7
18,9
Минимальная гермистати-
ческая концентрация,
мкг/мл
Я
S
А
<v
H
S
*
5 s
CX ca
О
125
О
О
О
О
500
©
Я
X
л
СО
H
CQ
О О)
CX я
о
о
о
о
о
о
о
VfJT
1%
Sa
§«
£ еу
O
500
15
2
H
£
О
H
СО
S
CX
0
0
о
О
500
125
62
V)
С
се
У
3
*сЗ
со
•о
"О
с
со
U
0
о
о
о
о
250
1000
23

Таблица 3
Антимикробная активность производных арилфурана с гетероциклическими заместителями
и их действие на активность пиридоксалевых ферментов
Соединение
Угнетение
активности, %
ACT
АЛТ
Минимальная гермистатическая
концентрация, мкг/мл
ess :
S л s
со с; с
О.Ф 4
U H t
5*
OSX
S л s
. * |
н о» 2
*«5 *
•е-
о
о.
^ч^н^?=?*
Br
\ /
JsT S
C-MI2
-C=CH
Л 1
\/
с
Ah
-O1^yT
"-QVgT
X)
а\//
L=/
V=O
**00^
18,8
0 0 0
10
14,7
17,6
1000
25
1000
1000
125
1000
24

Продолжение
"к
8
9
10
11
12
Соединение
N
Угнетение
активности, %
ACT
О
I О
о
о
о
АЛТ
8,8
30
17,6
О
О
Минимальная гермистатическая
концентрация, мкг/мл
о 2
S Л X
се с; о.
асу «и
UHH
О
500
500
О
о
3*
р.©
£ я
Sss
S л s
Л с; а
о
о
о
о
о
микобактерии
туберкулеза
(штамм
H8tRv)
8
16
64
125
I з
н
S
•в"
°
н
я
о.
(U
О
500
О
О
О
•о о
CQ м
U «о
О
О
о
о
о
бирующего действия на АЛТ. По-видимому, ACT в отличие от АЛТ
обладает особой чувствительностью к присутствию такой функциональной
группировки, как —COCHO. Ингибирующее действие на ACT
сопровождалось высокой антимикробной активностью вещества.
При изучении 19 веществ этого ряда не обнаружено достаточно сильных
ингибиторов пиридоксалевых ферментов, и эти вещества не проявили
антимикробной активности. Такая корреляция наблюдается среди производных
арилфурана при наличии тиосемикарбазоновой группировки и различных
гетероциклических заместителей в положении 5 (табл. 2, 3). Среди
производных 5-арилфурил-2-глиоксалей (см. табл. 2) не найдено ингибиторов
ферментов и веществ с антимикробной активностью. У соединений № 5,
6, 7 обнаружена незначительная биологическая активность, и эти вещества
в высокой концентрации (1O-2M) оказывают слабое ингибирующее действие
на активность ACT и АЛТ, что, по-видимому, объясняется присутствием
в ацетильной группе в качестве заместителя SCN группы.
Среди производных арилфуранов с заместителями типа тиазола, пир-
роколина и имидазоциридина не обнаружено соединений с антимикробной
активностью и угнетающим действием на ферменты (см. табл. 3). Лишь
при наличии SH-группы в случае меркаптотриазинов удается обнаружить
слабое ингибирующее действие на АЛТ (соединения № 9, 10), что подтвер-
25

Таблица 4
Антимикробная активность производных 5-арил-2-бромбутирилфурана и 5-арил-2-бром-
пропионилфурана и их действие на активность пиридоксалевых ферментов
с
с
1
2
3
4
5
Соединение
с1--0"
с1-0
вгО
■10>со-сн-сн^
вг
Jl ji-co-сн-сн^
0 вг
-Ii4 Jl-CO-CH-CH^
° вг
-ДЗ-со-(3H-C2H5
° вг
Jl4 JJ-CO-CH-C2H5
0 вг
Угнетение
активности,
%
ACT
О
О
О
О
О
АЛТ
О
О
о
о
о
Минимальная гермистатическая .
концентрация, мкг/мл
CD
Z
S
л
CU
H
X
*
2 я
S s
2 а
§ *
62
О
250
62
125
CU
a
X
JQ
Ч
CU
H
ев
Ef
X X
О. Я
н а
о си
СО *
о. со
о
о
о
о
о
микобактерии
туберкулеза (штамм
H„RV)
2
2
1000
125
500
S
H
X
•в*
о
H
СО
о,
O)
32
8
О
2
15
С
со
и
*со
СО
!H
с
3
500
0
О
О
о
ждает особую чувствительность этого фермента к действию меркаптогрупп,
так как в случае наличия оксигруппы ингибирующее действие на фермент
отсутствует (соединения № 11, 12).
Среди производных 5-арил-2-бромбутирилфурана и 5-арил-2-бромпро-
пионилфурана не удалось выявить ингибиторы пиридоксалевых
ферментов, хотя ряд веществ в этой группе обладал антимикробной
активностью (табл. 4). По-видимому, можно полагать, что этот эффект связан с
нарушением иных ферментативных процессов, что объясняет отсутствие
корреляции в данной группе соединений.
Представленные данные показывают, что среди производных
арилфуранов найдены ингибиторы процесса биосинтеза аминокислот,
осуществляемые ACT и АЛТ. Ингибирующее действие на ферменты в определенной
степени коррелирует с антимикробной активностью. Можно полагать, что для
первичного отбора веществ с антимикробной активностью среди
производных арилфуранов можно использовать ферментативную модель
пиридоксалевых ферментов.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Олейник А. Ф., В о з н я к о в а T. И.,
Модников а Г. А. и др. — «Химия генероцикл. соединений», 1972, с. 1448. — 2.
Олейник А. Ф., M о д н и к о в а Г. A., H о в и ц к и й К. Ю. и др. — «Хим.-фарм. ж.»,
1976, № 1, с. 70. — 3. О л е й н и к А. Ф., M о д н и к о в а Г. A., H о в и ц к и й К. Ю.
и др. — Там же, 1974, № 5, с. 7. — 4. X о м у т о в P. M., К а р п е й с к и й M. Я-,
Северин E. С. и др. — «Докл. АН СССР», 1961, т. 140, с. 492. — 5. G е п-
k i n s W. T. — «Fed. Ргос», 1961, v. 20, р. 978. — 6. Браунштейн A. E. — «Vi-
tam. and Horm.», 1964, v. 22, p. 451. — 7. Фадеева Н.И., П e p ш и н Г. H. —
«Пробл. туб.», 1970, № 6, с. 73.

Поиск йовых лекарственных средств
+ УДК 615.212:615.31:547.544:547.563.3:547.775
E. С. Эндельман, А. Г. Фадеичева, Ю. А. Фиалков, В. С. Даниленко,
Ф. П. Тринус, К- А. Черноштан, JI. M. flay польский
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ФТОРИРОВАННЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛ-3-МЕТИЛПИРА30Л0НА-5. АНАЛОГИ АНТИПИРИНА
С ГЕТЕРОАТОМЫ ЫМИ ФТОРСОДЕРЖАЩИМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ
Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии Министерства
здравоохранения УССР, Институт органической химии АН УССР, Киев
Поступила 14/V 1976 г.
Ранее нами были описаны синтез и фармакологические свойства
фторсодержащих N-фенилантраниловых кислот, полученных конденсацией по
Ульману ортогалогенбензойных кислот и производных анилина с
фторсодержащими заместителями — OCHF2, SCHF2 и SO2CHF2 [1].
Продолжая поиск новых противовоспалительных препаратов,
полученных на основе доступных замещенных анилина с фторированными
заместителями различной электронной природы, мы предприняли синтез и
изучение физиологических свойств фторированных аналогов антипирина
(IVa-e). Соединений подобного типа известно мало, и они почти не изучены.
Исследованные препараты получали по схеме:
NaNQ2
R HCl
Ia- е
N1Cl
D1J-H
NH-NH1
SnCl1
или Na1S О-}
Ла-е
■R
СН<х- С — CH1 CHa1 - С = CH
41 I ™
N C=O CHa-A C=O
CHaCOCH1COOC1H^ 4Yj^ CHo1I 44Jf
CHaCOOH, HCl ^L [или (CHaO)1 SO2] rT^4j_R
Ша-е Ша-е
a: R = 3-OCHF2; б: R = 4-OCHF2; в: R = 3-SCHF2; г: R = 4-SCHF2;
д: R = 3-SO2CHF2; е: R = 4-SO2CHF2
Производные фенилгидразина (Па-д) (табл. 1) получены
восстановлением двухлористым оловом в солянокислой среде солей диазония,
образующихся из соответствующих замещенных анилина (Ia-e). В синтезе
описанного ранее в литературе [2] гидразина (Не) для восстановления
использован сульфит натрия.
Фенилгидразины (На-г) представляют собой жидкости, разлагающиеся
при перегонке даже в глубоком вакууме. Почти все они выделялись и
далее применялись в синтезе соответствующих пиразолонов в виде
хлоргидратов. Получить кристаллический хлоргидрат соединения (Ив) не удалось.
Оно было идентифицировано в виде бензоильного производного и пикрата
и вводилось в конденсацию без очистки.
Производные 1-фенил-3-метилпиразолона-5 (Ш-е) (табл. 2) получены
обычным путем конденсацией соответствующих фенилгидразинов (На-е) с
ацетоуксусным эфиром. Их метилирование осуществляли нагреванием с
йодистым метилом в метаноле в запаянной ампуле. Наиболее
слабоосновный пиразолон (IHe), содержащий в параположении бензольного кольца
27

Таблица 1
Производные фенилгидразина Па-е
Соединение
На
Нб
Ив
Бензоильное
производное
Hb
Пикрат Ив
Hr
Пд
Не
Выход, %
57,2
47,6
78,4***
—
—
66,2
59,2
32,7
I Температура
плавления,
градусы*
167—8 (разл.)**
188—9 (разл.)**
—
146—7
147—8 (разл.)
163—4 (разл.)**
93—4
73-4 [2]
Найдено, %
Cl 17,08, 17,11
Cl 16,81, 16,90
F 18,67, 18,68
—
F 13,20, 13,37
N 16,73, 16,83
Cl 15,78, 15,95
F 16,02, 16,23
F 17,38, 17,43
—
Брутто-формула
C7H9ClF2N2O
C7H9ClF2N2O
—
C14H12FN2OS
C13H11F2N6O7S
C7H9ClF2N2S
C7H8F2N2O2S
—
Вычислено, %
Cl 16,86
Cl 16,86
F 18,05
—
F 12,93
N 16,68
Cl 15,67
F 16,80
F 17,12
—
* Соединения Па, г кристаллизовались из этанола; Пб — из метанола;
производные IIb — из водного этанола; Ид, е — из смеси гептан—бензол.
** Температуры плавления и данные анализа приведены для хлоргидратов, в виде
которых выделялись эти вещества.
*** Выход указан на неочищенный продукт.
сильный электроноакцепторный заместитель — группу SO2CHF2, удалось
прометилировать только нагреванием с диметилсульфатом.
Синтезированные производные антипирина приведены в табл. 3.
В ИК-спектрах полученных производных пиразолона (прибор UR-20,
таблетки бромида калия) в области 800—900 см"1 присутствуют полосы
Таблица 2
Производные 1-фенил-3-метилпиразолона-5 (III)

Соединение
IHa
Шб
Шв
HIr
Шд
IHe
Выход, %
60,3
35,5
21,5
69,5
60,0
73,0
Температура
плавления,
градусы*
86—7
119—20
95—7
137—8
143—5
182—3
Найдено F, %
15,57, 15,77
15,97, 16,19
14,79, 14,90
14,67, 14,90
12,92, 13,17
12,75, 12,95
Брутто-формула
CuH1oF2n2o2
C11H10F2N2O2
C11H10F2N2OS
Ci1H10F2N2OS
CnH10F2N2O3S
CuH10F2N2O3S
Вычислено
F. %
15,82
15,82
11,85
14,85
13,17
13,17
* Соединения IHa, б, г, д кристаллизовались из водного этанола; Шв — из смеси
бензол—гептан; IHe — из этанола.
Таблица 3
Производные антипирина (IV)

Соединение
IVa
IV6
IVb
IVr
IVfl
IVe
Выход, %
31,5
45,0
28,7
42,6
33,0
50,0
Температура
плавления,
градусы*
64—6
105—7
95—6
132—3
119—20
158—9
Найдено, % F
14,89, 15,09
14,91, 15,04
15,10, 15,32
14,32, 14,43
12,72, 12,90
12,44, 12,60
Брутто-формула
C12H12F2N2O2
C12H12F2N2O2
C12H12F2N2OS
C12H12F2N2OS
C12H12F2N2O3S
C12H12F2N2O3S

Вычислено, % F
14,96
14,96
14,08
14,08
12,58
12,58
* Соединения IVa кристаллизовались из смеси бензол—гептан; IV6, г, д — из
гептана; IVb, е — из водного этанола.
28

средней интенсивности, относящиеся к
деформационным колебаниям CF-связей.
В спектрах препаратов, содержащих
дифторметоксигруппу OCHF2,
наблюдаются полосы поглощения в области
1210—1230 см"1, соответствующие
простой эфирной связи. Характерная для
валентных колебаний связи C=O
полоса 1680—1690 см-1 наблюдается в
спектрах антипиринов и пиразолонов.
В спектре вещества IHe в области
2600—3000 см"1 присутствует также
широкая интенсивная полоса,
свидетельствующая о наличии группы ОН.
Отсюда можно сделать вывод, что
введение в параположение бензольного
кольца электроноакцепторного
заместителя — группы SO2CHF2 существенно
увеличивает содержание енольной
формы в соответствующем производном фе-
нилметилпиразолона. Колебания связей
С—H метильных групп проявляются в
S
области 2900—3100 см"
кроме тех
препаратов, где они перекрываются
поглощением гидроксила. Для
соединений, содержащих группу SO2CHF2,
характерны интенсивные полосы
поглощения в области 1160—1170 и 1350 см"1,
которые относятся к валентным
колебаниям фрагмента SO2.
Экспериментальная фармакологи -
ческая часть
Острую токсичность соединений
исследовали в опытах на мышах обоего
пола весом 18—24 г. Вещества вводили
внутрибрюшинно, наблюдения
осуществляли в течение 3 сут. LD50 вычисляли
по методу Литчфилда и Уилкоксона в
модификации Рота [3].
При введении мышам
фторпроизводных антипирина через 5 мин
наблюдались понижение активности животных,
одышка. При дозах, находящихся в
диапазоне LD50—LD100, наступала атония,
которая в терминальном периоде
сменялась судорогами смешанного типа.
Гибель мышей наступала в период от
5 мин до 26 ч после введения
соединений. Как видно из табл. 4, токсичность
фторированных аналогов антипирина
практически не зависит от положения
и природы фторсодержащего
заместителя и является более высокой, чем у
незамещенного антипирина.
Противовоспалительное действие
исследовали на моделях «трипсино-
о
о,
8
О)
H
о
Q.
С
55
^
CQ
о
*
Ь
О
DC
SB
СО
CQ
р,
Я
х
X
X
X
я
ВТ
4
CD
CQ
CU
H
о
А
Я
«
о
X
о
К
X
CX
&
о»
H
о
А
Я
И
о
93
ч
S
CX
о
-е-
V
V
««*•
ЕГ
СО
D*
CN
ST
—
в-
Tf
в*
со
Xf
CN
V
^-
£
2
о
т
Q
J
СУ
X
X
CU
X
S
ч
о
и
0I0I ~i °i^ 0X00L
~S ~S of —Г 11 (N о"
+i+i +it! a ti+i
iocno ООооО I*.
««~ OO CNMjC
'-н
Tf CQ Tf CQ -* —
-* (N — CN Tf — (N
+1+1+1+1+1+1+1
(N N CD Tf Oi ~н N
««--«-г-
СО —
СО СО OiCOO)^
со со «—• о со О Tf
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
Tf о> юсо ^f со—<
Tf n со N о со
Cn ^^ ^^
со СО — IO Ю OO ю
—Г ^" Tf о" CN О" -^
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
~ аэ ~n со
^* .—I »—I
W0IIfI00.
^_Г ~ ~ CN CN О* -«
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
со о о счо^со~*
O0-CN ^-^- аГоГо*
CO N -н о> Tf ^ CO
~ CN — О CN СО CN
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
CO^ 00 00 Tf СО Tf ю
аГ°* oo'cn оо"~ ^
Tf Tf Oi Tf CNNlO
»—| СО ~ СО Tf ~^ СО
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
N COCOIONCOO
01 ~ ю - 2 w
СО CN -* CC^CN Ю
O* СО CN о'со" о*
•1-+1+1+1+1+1 о
05 CON CX)Tf Ю
Ю04""* COC)QQ
CN
ю
ю~ ,-^^
Tf о со
СО ^v'-^''^О -J*'—*
^;юо ойоо
, CN N CN , О О»
T СО Tf Tf -|« Ю Tf
Tf .|. .|. .|.Ю .|. .|.
CN^OOOCOO
OO Tf Ю г-н CTJ N ю
CD CN СО СО СО СО СО
ООО lOCNTf СО
Ю 00— 0OTf CN-
— CN Tf СО Tf Tf Tf
х
X S
S Q,
а,к
s 5
с S2
H S eg XO Ui CQ О)
$%>>>>>
29

вого» и «формалинового» отеков задних лап крыс, под апоневроз вводили
0,1 мл 0,25% раствора трипсина или 0,1 мл 2% раствора формалина.
Эффект учитывали через 1, 2, 3 и 4 ч после внутрибрюшинного введения
соединений (IVa, б, г-е) в условно терапевтических дозах, равных 10% LD60-
Противоотечное действие регистрировали волюметрическим методом
[4]. Объем лапы выражали в линейных единицах (в см), соответствующих
объему вытесненной лапой ртути. Для удобства расчета объем вытесненной
ртути выражали в относительных единицах (1 ед^ = 1 см) пробега
воздушного пузырька в капилляре диаметром 1 мм. Эффект рассчитывали по
формуле:
^^.100%,
где Ук— увеличение объема лапы крыс в контроле; У0— увеличение
объема лапы на фоне введения препаратов. Измерение объема лап проводили
перед введением и через 1, 2, 3 и 4 ч после введения флогогенных веществ.
Как оказалось, противовоспалительное действие препаратов
выражено в незначительной степени и не превосходит таковое для незамещенных
антипирина и амидопирина (см. табл. 4).
Экспериментальная химическая часть
Производные фенил гидразина (Па-е) (см. табл. 1). Соединения (На-д).
Смесь 0,1 моль соответствующего производного анилина (Ia-д) [1] и 50 мл
36% соляной кислоты диазотируют при —4° раствором 7 г нитрита натрия
в 20 мл воды. К профильтрованному диазораствору при —2° и энергичном
перемешивании прибавляют смесь 60 г SnCl2-2H2O и 60 мл 36% соляной
кислоты. Загустевшую реакционную массу перемешивают в течение часа
при 0°, а затем при этой же температуре постепенно прибавляют 400 мл
40% раствора едкого натра. Гидразин извлекают эфиром, промывают водой
и сушат сульфатом натрия. Эфирный раствор упаривают до небольшого
объема. Производные гидразина (Ha, б, г) пропусканием сухого
хлористого водорода выделяют в виде хлоргидратов.
Соединение Не. Диазотируют 20 г 4-дифторметилсульфониланилина
Ie, как описано выше, а затем перемешивают в течение 2 ч при —8°.
Отфильтровывают около 6 г 4,4'-бис(дифторметилсульфонил)азобензола с т. пл.
214—216° (этанол). Найдено, %: F 18,80; 18,87; N 7,19; 7,20. C14H10F4N2O4S2.
Вычислено, %: F 18,55; N 6,83. Интенсивно перемешивая, фильтрат за 15 мин
приливают при 0° к раствору 30 г сульфита натрия и 2,6 г едкого натра
в 60 мл воды. Через 5 мин вносят 100 мл 36% соляной кислоты и оставляют
на 12 ч. Выпавшие кристаллы сульфоната гидразина отфильтровывают,
смешивают с 30 мл 36% соляной кислоты и нагревают на водяной бане
в течение 20 мин. Охлаждают, отфильтровывают смесь кристаллов
хлоргидрата гидразина и хлористого натрия, обрабатывают теплым этанолом,
фильтруют и упаривают. Выход хлоргидрата 12,5 г (50%). Его растворяют
в воде, подщелачивают 40% едким натром, выпавшее основание
извлекают бензолом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия,
растворитель упаривают досуха.
Производные 1-фенил-3-метилпиразолона-5 (IПа-е) (см. табл. 2).
Соединения I На-д. Смесь 0,025 моль хлоргидрата соответствующего
гидразина (Па, б, г) или основания (Ив, д), 0,025 моль ацетоуксусного эфира,
5 мл уксусной кислоты (в случае использования оснований прибавляют
также 2 мл 36% соляной кислоты), 25 мл воды и некоторое количество этанола
для гомогенизации перемешивают в течение 1 ч при 30—40°, 4—5 ч при
105—110°, оставляют на ночь, а затем разбавляют водой. Соединения IHa,
б, г, д отделяют, промывают водой, сушат и очищают от смолистых
примесей кристаллизацией из гептана или смеси бензол — гептан. Пиразолон
Шв извлекают эфиром, промывают водой, 1 % едким натром, водой и сушат
сульфатом натрия. После удаления эфира остаток растворяют в 50% эта-
30

ноле, кипятят с углем, фильтрат разбавляют большим количеством воды,
оставляют на несколько дней и отделяют выпавшие кристаллы.
Соединение (HIe). Перемешивают 2,2 г гидразина (Не), 1,3 г
ацетоуксусного эфира и 5 мл ледяной уксусной кислоты в течение 5 ч при 110—
115°, через 12 ч отфильтровывают выпавший продукт и промывают водой.
Производные антипирина (Ша-е) (см. табл. 3). Соединения (IVa-д).
Раствор 0,02 моль соответствующего пиразолона III в 20 мл метанола с
0,024 моль йодистого метила нагревают в запаянной ампуле в течение 15 ч
при 110—115°, растворитель отгоняют, к остатку прибавляют 15 мл воды,
4 мл 40% NaOH, 50 мл бензола и перемешивают 15 мин при 45—50°.
Бензольный слой отделяют, промывают водой, 5% гидросульфитом натрия,
5% NaOH, водой и сушат сульфатом натрия. Остаток после удаления
бензола постепенно закристаллизовывается.
Соединение (IVe). К 0,8 г диметилсульфата при температуре 90° и
перемешивании прибавляют 1,7 г пиразолона IHe, выдерживают 5 ч при
165—170°, добавляют 3 мл воды и выдерживают в течение 3 ч при 105°.
Вносят 3 мл 40% едкого натра, размешивают в течение 5 мин при 90°.
Выделившееся масло постепенно закристаллизовывается при охлаждении.
Авторы выражают благодарность канд. хим. наук А. А. Кисиленко
за участие в обсуждении ИК-спектров.
ЛИТЕРАТУРА. 1.Эндельман E. С, ДаниленкоВ. С, T р и -
н у с Ф. П. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1973, № 12, с. 15—19. — 2. d е С a t A. van P о -
и с к е R., P о 1 1 е t R. et а. — «Bull. Soc. Chim. Belg.», 1965, v. 74, p. 270. — 3. Лит-
чфильд и Уилкоксон. Цит. Беленький M. Л. Элементы количественной
оценки фармакологического эффекта. Л., 1963, с. 81—106. — 4. M о х о р т H. A., P я б у -
х а T. К. —«Пат. физиол.», 1971, № 2, с. 101—102.
+ УДК 615.281:547.551.525.211.1].015.2:615.31:547.835
A. H. Гайдукевич, С. Г. Леонова, А. Ф. Перепелица
ПРОИЗВОДНЫЕ 7-СУЛЬФОДИЭТИЛАМИДОАКРИДИНА
Харьковский фармацевтический институт
Поступила 25/V 1976 г.
Сочетание сульфамидной группы и акридинового ядра представляет
определенный интерес при поисках новых биологически активных
соединений. В продолжение исследований [1, 2] по установлению связи между
химическим строением и антибактериальной активностью в ряду акридина
осуществлен синтез 7-сульфодиэтиламидо-9-хлоракридина и его 2- и
^метилзамещённых, из которых получены соответствующие 9-феноксиакриди-
ны, 9-аминоакридины, 9-метиламиноакридины и акридоны.
Исходными веществами служили 4-сульфодиэтиламидодифениламин-2-
карбоновая кислота (V) и ее 2'- и ^-метилзамещённые (VI, VII), которые
получены конденсацией 2-хлор-5-сульфодиэтиламидобензойной кислоты (I)
[3] с анилином (II), о- или /г-толуидином (III, IV) по реакции Ульмана [4].
При обработке кислот V—VII избытком хлорокиси фосфора по методу
[5] получены 7-сульфодиэтиламидо-9-хлоракридин (VIII) и его 2- и
4-метилзамещенные (IX, X). Из соединений VIII—X кипячением с 1 н.
соляной кислотой получали соответствующие акридоны (XI—XIII), а при
обработке карбонатом аммония —7-сульфодиэтиламидо-9-аминоакридин (XIV)
и его 2- и 4-метилзамещенные (XV, XVI). Нагреванием соединений VIII—X
с избытком фенола синтезированы 7-сульфодиэтиламидо-9-феноксиакридин
((XVII) и его 2- и 4-метилзамещенные (XVIII, XIX).
Реакцией XVII—XIX с хлористоводородным метиламином в среде
фенола получены 7-сульфодиэтиламидо-9-метиламиноакридин (XX) и его
2- и 4-метилзамещенные (XXI—XXII). Данные о полученных соединениях
приведены в таблице.
31

COOH
TSf + Jg-R —- \
(czh5)2-Nozs
(CzH5)2NOzS
(C2H5Iz-NO2S
CH>^NH2 - HCl _
R=H1CPb,
(C{H5)2N02S W
Строение синтезированных соединений подтверждено данными
ИК-спектров и элементного анализа. В ИК-спектрах XIV—XVI, XX—XXII наряду
с полосами акридинового цикла обнаруживаются в области
деформационных колебаний N—H интенсивные полосы при 1650—1680 см"1 для XIV—
XVI и слабые полосы при 1615 см-1 для XX—XXII. В области валентных
колебаний N—H указанные соединения обнаруживают полосы при 2900—
3200 см"1, наличие в этой области широкой низкочастотной полосы дает
возможность предположить для XIV—XVI и XX—XXII наличие ассоциа-
тов за счет межмолекулярной водородной связи. Представляется
возможным выделить интенсивные полосы, соответствующие валентным колебани-
Характеристика полученных соединений
Соединение
V
VI
VII
VIII
IX
х
XI
XII
XIII
XIV
XV
XVI
XVII
XVIII
XIX
XX
XXI
XXII
Выход, %
28
30
36
82
86
80
96
92
91
72
78
70
83
88
85
70
76
70
Температура
плавления
(градусы)
128—31
145—8
150—3
147—8
173—4
180—2
>300(разл.)
>300(разл.)
>300(разл.)
255(разл.)
258(разл.)
218—9
178—80
180—1
148—50
180—2
168—70
150—1
Найдено
8,12
7,79
7,83
8,12
7,82
7,79
8,52
8,21
8,07
12,86
12,39
11,98
7,02
6,72
6,75
12,31
11,80
11,66
Брутто-формула
C17H20N2O4S
C18H22N2O4S
C18H22N2O4S
C17H17ClN2O2S
C18H19ClN2O2S
C18N19ClN2O2S
C17H18N2O3S
C18H20N2O3S
C18H20N2O3S
C17H19N3O2S
C18H21N3O2S
C18H21N3O2S
C23H22N2O3S
C24H24N2O3S
C24H24N2O3S
C18H21N3O2S
C19H23N3O2S
C19H23N3O2S
Вычислено, %
8,04
7,72
7,72
8,03
7,71
7,71
8,47
8,13
8,13
12,75
12,23
12,23
6,89
6,66
6,66
12,23
11,75
11,75
Примечание,
кислоты, VIII-X, XVII-
XIV-XVI, XX-XXII -
Соединения V—VII кристаллизовали из ледяной уксусной
-XIX — из этанола, XI—XIII — из водного диметилформамида,
- из водного этанола.
32

ям S02-rpynnbi— 1160 и 1335 см""1 (XIV), 1160 и 13401см-1 (XV), 1165
и 1350 см"1 (XVI); 1150 и 1335 см""1 (XX), 1153 и 1330 см"1 (XXI), 1170
и 1340 см-1 (XXII).
Соединения XI—XIII имеют следующие основные полосы в
ИК-спектре: vC=0 1640 см"1 (XI—XIII), несколько полос валентных колебаний
ассоциированных групп NH в области 2900—3280 см"1; vS02 1160 и 1340 см-1
(XI), 1165 и 1340 см"1 (XII), 1155 и 1355 см-1 (XIII).
Антибактериальную активность соединений XIV—XVI и XX—XXII
устанавливали методом серийных разведений в отношении стафилококка
209-Р, палочки синезеленого гноя, кишечной и сенной палочки в мясо-пеп-
тонном бульоне (рН 7,2). Определялось бактериостатическое действие (с
последующим высевом на секторы мясо-пептонного агара) через 24 ч
пребывания посевов в термостате при температуре 37°.
Соединения XIV, XXI не обнаружили бактериостатического действия
в отношении вышеуказанных штаммов микроорганизмов. Остальные
соединения показали незначительное бактериостатическое действие только в
отношении стафилококка и сенной палочки. Так, XV, XX и XXII
задерживали рост стафилококка и сенной палочки в разведении 1:4000, a XVI
оказывало бактериостатическое действие по отношению к стафилококку в
разведении 1:16000.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты в таблетках с бромистым калием на
спектрофотометре UR-20 с призмами из фтористого лития и хлористого натрия,
концентрация 0,5%.
4-Сульфодиэтиламидодифениламин-2-карбоновая кислота и ее 21- и
41-метилзамещенные (V—VII). Смесь 0,1 моль I, 0,15 моль анилина или
соответствующего толуидина, 0,11 моль поташа и 1 г порошкообразной
меди нагревают в 250 мл н-амилового спирта при 130—135° в течение 4—5 ч.
Спирт и избыток амина отгоняют с водяным паром, раствор кипятят с
активированным углем, фильтруют, добавляют соляную кислоту до
нейтральной реакции и выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют.
После перекристаллизации V—VII представляют собой кристаллические
вещества, белые или слегка зеленоватые, нерастворимые в воде, растворимые
в ледяной уксусной кислоте, спирте, ацетоне и диметилформамиде.
7-Сульфодиэтиламидо-9-хлоракридин и его 2- и 4-метилзамещенные
(VIII—X). Нагревают 0,01 моль соответствующей кислоты V—VII на
водяной бане с 6,1 г (0,04 моль) хлорокиси фосфора в течение 3—4 ч. По
охлаждении раствор выливают на смесь льда и аммиака, выпавший осадок
отделяют и сушат в вакууме над едким кали. После перекристаллизации
соединения VIII—X — белые или слегка желтоватые кристаллы нерастворимые
в воде, растворимые в спирте, ацетоне и диметилформамиде.
7-Сульфодиэтиламидоакридон-9 и его 2- и 4-метилзамещенные
(XI—XII I). Кипятят 0,005 моль соответствующего 9-хлоракридина V111—X
с 30 мл 1 н. соляной кислоты в течение 2—3 ч. Смесь подщелачивают
аммиаком, осадок отделяют и кристаллизуют. После перекристаллизации
соединения XI—XIII — белые кристаллы, нерастворимые в спирте, ацетоне,
растворимые в диметилформамиде.
7-Сульфодиэтиламидо-9-амидоакридин и его 2- и 4-метилзамещенные
(XIV—XVI). Растворяют 0,01 моль соединения VIII—X при 70° в 9,4 г
(0,1 моль) фенола и при перемешивании добавляют по частям 1,7 г мелко
измельченного карбоната аммония. Смесь нагревают IV2 ч при 100° и
добавляют по охлаждении 10% раствор едкого натра, осадок отделяют,
экстрагируют горячей 5% уксусной кислотой и выделяют XIV—XVI из
уксуснокислого фильтрата добавлением аммиака. После перекристаллизации
соединения XIV—XVI — желтые кристаллы, нерастворимые в воде,
растворимые в спирте, диметилформамиде.
2 Химико-фармацевтический журнал JA 12
33

7-Сульфодиэтиламидо-9-феноксиакридин и его 2- и 4-метилзамещенные
(XVII—XIX). Смесь 0,02 моль соответствующего 9-хлоракридина VIII—X
с 10,0 г фенола нагревают при 100°; по охлаждении добавляют избыток 10%
раствора едкого натра, выпавший осадок промывают водой, высушивают
и кристаллизуют. После кристаллизации соединения XVII—XIX —
белые кристаллы, нерастворимые в воде, растворимые в спирте, бензоле,
диметилформамиде.
7-Сульфодиэтиламидо-9-метиламиноакридин и его 2- и
4-метилзамещенные (XX—XXII). Растворяют 0,01 моль соответствующего 9-феноксиакри-
дина XVII—XIX в 10,0 г фенола при 70° и при перемешивании
прибавляют 0,015 моль хлористоводородного метиламина. Быстро поднимают
температуру до 105—110° и продолжают перемешивание IV2 ч. По охлаждении
добавляют 10% раствор едкого натра, осадок отделяют, экстрагируют
горячей уксусной кислотой -и выделяют XX—XXII из уксуснокислого
фильтрата добавлением аммиака. После перекристаллизации соединения XX—
XXII — желтые кристаллы, нерастворимые в воде, растворимые в спирте,
диметилформамиде.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Гайдукевич A. H., Сухомлинов A. K-,
Гончаров А. И. — «Хим.-фарм. ж.», 1972, № 1, с. 29—32. — 2.
Гайдукевич A. H., Г о н ч а р о в А. И., Д и к а я E. M. — Там же, 1973, № 7, с. 14—16.—
3. В a s u U. P., G и р t a S. J. — «J. Indian chem. Soc», 1936, v. 16, p. 100—108. —
4. V i 1 m a n n F. — «Justus Liebigs. Ann. Chem.», 1907, 355, 312—313. — 5.
Магидсон O. Ю., Григоровский A. M. «Ж- общей химии», 1933, № 3, с. 615—621.
+ УДК 615.214.31:547.853.3].012.1
А. Ф. Пожарский, В. H. Королева, И. В. Комиссаров, И. T. Филиппов,
И. В. Боровлев
СИНТЕЗ И НЕЙРОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ 4(9)-
И 6(7)-АМИНОПЕРИМИДИНОВ. СРАВНЕНИЕ с 4(9)-
И 6(7)-АЦЕТИЛПЕРИМИДИНАМИ
Ростовский университет, Донецкий медицинский институт им. M. Горького
Поступила 23/VI 1976 г.
2-Аминоперимидины являются весьма сильными стимуляторами
центральной нервной системы (ЦНС), что обусловлено, по-видимому, их высо-
колежащей верхней занятой я-молекулярной орбиталью (ВЗМО) и,
следовательно, сильными я-донорными свойствами. Можно было ожидать, что
еще более сильными я-донорами и стимуляторами ЦНС окажутся 4(9)«
и 6(7)-аминоперимидины, поскольку у них в отличие от 2-аминоперимиди-
нов аминогруппа находится в электронообогащенных позициях [1].
Действительно, по данным квантово-механических расчетов ВЗМО всех амино-
перимидинов с аминогруппой в нафталиновом кольце заметно богаче
энергией по сравнению с 2-аминоперимидинами (табл. 1). Расчеты показывают
также, что 4-, 6-, 7- и 9-аминоперимидины должны быть менее устойчивыми
по сравнению с 2-аминоперимидинами и отличаться несколько более
глубокой окраской (ср. величины полной я-электронной энергии Ея и энергии
первого я-^я*-электронного перехода, Ея~*л+).
Аминоперимидины, содержащие аминогруппу в нафталиновом кольце,
до сих пор не были известны. Мы решили использовать для их синтеза
ранее полученные нами 4(9)- и 6(7)-нитроперимидины [2]. Нитроперимидины
I и II весьма легко восстанавливаются цинком в соляной кислоте, однако
выделение амина осложняется образованием комплекса с хлористым
цинком. Наиболее удачным оказалось восстановление с помощью
гидразингидрата в спирте в присутствии никеля Ренея. За реакцией легко следить по
изменению окраски раствора от красной (нитроперимидины) до
бледно-зеленой (аминоперимидины). По окончании реакции отфильтрованный спир-
34

Таблица 1
Jt-Электронные характеристики аминоперимидинов
Перимидин
Незамещенный
2-Амино-
4-Амино-
б-Амино-
7-Амино-
9-Амино-
6,7-Диамино-
Диперимидин
£Я(Р)
20,283
23,626
23,507
23,515
23,511
23,499
26,737
26,845
Евзмо(Р)
0,328
0,308
0,253
0,241
0,247
0,260
0,181
0,104
£л + я*_(Р)
1,002
1,047
0,943
0,960
0,932
0,936
0,910
0,745
Окраска1
Желто-зеленая
Бесцветная
Зеленоватая
»
»
»
»
Красно-коричневая
1 Полученные нами моноамины представляют собой смесь 4(9)- и 6(7)-таутомеров.
На основании близости величин Ея-*я* мы несколько произвольно, руководствуясь
окраской гидрохлоридов и спиртовых растворов оснований, приписали им всем одинаковый цвет.
товой раствор необходимо быстро насытить хлористым водородом, так как
амины III и IV в соответствии с квантово-механическим расчетом легко
окисляются на воздухе и устойчивы лишь в виде солянокислых солей. Это
в еще большей степени относится к полученному нами тем же методом
6,7-диамино-2-метилперимидину (VI). Диамин VI при действии уксусного
ангидрида образует красно-коричневый 2,7-диметил-1Н,8Н-1,3,6,8-тетра-
азапирен (VII), который уже в процессе фильтрования превращается в чуть
зеленоватый 2,7-диметил-1,3,6,8-тетраазапирен (VIII). Легкую окисляемость
самого диперимидина, полученного из тетрааминонафталина и муравьиной
кислоты, до тетраазапирена наблюдали ранее [3]. По данным квантово-ме-
ханических расчетов молекула диперимидина имеет еще более
высокорасположенную ВЗМО, что и определяет ее сильные я-донорные свойства и
склонность к окислению.
NO1 -NHz
/ Ж
При исследовании на лабораторных животных установлено, что амины
III и IV вызывают сильные эпилептиформные судороги. Их токсичность
(LD5011,4±2,8 мг/кг) в 2V2—3 раза выше, чем у 2-аминоперимидинов, и
2*
35

Таблица 2
Фармакологическая характеристика аминоперимидинов и ацетилперимидинов
Соединение
III.HCl
IV-2HCl
IX-HCl
X-HCl
Xb 2HCl
XII.2HCl
Характер действия
на ЦНС
«Судорожный» ЯД
То же
Угнетающее
»
«Судорожный» яд
То же
LD60. мг/кг.
мыши, внут-
рибрюшинно
11,4+2,8
11,4+2,8
163=^35
412=1=117
280== 40
325== 64
Влияние на эффекты
гексенала А/,
мин*
'JJ***
+ 131***
+46***
+26***
+2
+8
никотина Л/,
с**
+286***
+284***
77***
-58
—15***
IQ***
ареколина Л/,
с**
+40***
+ 147***
—86***
—31
_63***
—29
* Изменение продолжительности гексеналового наркоза предварительным
введением исследуемых соединений в дозе 10% от LD5O-
** Изменение продолжительности никотиновых судорог и ареколинового тремора
предварительным введением соединений.
*** Статистически достоверно (Р<0,05; к контролю).
является самой высокой по сравнению с токсичностью всех до сих пор
изученных перимидинов. Соединения III и IV усиливают эффекты никотина
и ареколина (табл. 2), т. е. обнаруживают центральное холиносенсибили-
зирующее действие. Не изменяя влияния ацетилхолина (а также
норадреналина) на уровень артериального давления у крыс, соединения III и IV
вызывают кратковременное снижение давления, которое не изменяется
при перерезке блуждающих нервов, но устраняется введением атропина.
Будучи «судорожными» ядами, оба соединения, однако, существенно
усиливают и удлиняют наркотический эффект гексенала. Это влияние не
связано с воздействием на ЦНС, так как при введении мышам в момент
выхода их из наркоза соединения III и IV не вызывают феномена возврата
наркотического эффекта.
При изучении влияния 2-арилперимидинов на ЦНС было отмечено, что
они в отличие от 2-аминоперимидинов оказывают угнетающее действие и
являются значительно менее токсичными. Это соответствует заметному
ослаблению я-донорных свойств при переходе от 2-аминоперимидинов к 2-
арилперимидинам [4] (более подробно о я-донорных свойствах обеих групп
соединений мы сообщим отдельно). Представлялось интересным выяснить,
не будет ли наблюдаться аналогичная картина для перимидинов,
содержащих заместители разного типа в нафталиновом кольце. С этой целью мы
синтезировали по разработанной ранее методике [5] ацетилперимидины
IX—XII и изучили их действие на ЦНС.
сщ и л ж
X
По данным молекулярно-орбитальных расчетов (табл. 3.) введение
ацетильной группы в нафталиновое ядроперимидина существенно
стабилизирует молекулу и приводит к снижению энергии ВЗМО, т. е. к снижению
я-донорных свойств. В соответствии с этим оказалось, что соединения IX
и X угнетающе действуют на ЦНС и обладают относительно малой
токсичностью (см. табл. 2). Они удлиняют наркотический эффект гексенала, что,
правда, может быть результатом влияния на метаболизм наркотика. В
отличие от соединений III и IV они оказывают центральное M- и
Н-холинолитическое действие, которое наиболее заметно у соединения IX. Перифе-
36

рическаяМ-холиномимети- Таблица 3
ческая активность, как И у я-Электронные характеристики ацетилперимидинов
соединений III и IV,
сохраняется: IX—XII
кратковременно понижают
уровень артериального
давления и этот эффект
отсутствует после
атропинизации. Таким образом, между
амино- и ацетилпроизвод-
ными перимидина имеются
значительные различия в
токсичности и в характере действия на ЦНС: в то время как аминопери-
мидины являются стимуляторами ЦНС, ацетилперимидины проявляют
угнетающее действие.
Хотя действие препаратов на ЦНС не может быть обусловлено каким
либо одним фактором, проведенное исследование в сочетании с
предыдущими показывает, что, изучая я-донорные свойства перимидинов, можно
в значительной степени предвидеть характер их фармакологической
активности. Последнее является немаловажным обстоятельством в дальнейшем
поиске высокоэффективных лекарственных средств в ряду перимидина.
Перимидин
4-Ацетил-
6-Ацетил-
7-Ацетил-
9-Ацетил-
ЕЛ(Р)
24,096
24,091
24,086
24,076
Евзмо<Р)
0,392
0,411
0,400
0,383
Экспериментальная часть
Квантово-механические расчеты проведены по методике [1].
4(9)- и 6(7)-Ацетилперимидины получены путем ацилирования
перимидина по методике [5]. Гидрохлорид 4(9)-ацетилперимидина— желтые
кристаллы с т. пл. 275—277°. Гидрохлорид 6(7)-ацетилперимидина — темно-
желтые кристаллы с т. пл. 243—245°.
4(9)-Амино-2-метилперимидин (III). К суспензии 1,13 г (5 ммоль)
I в 20 мл этанола прибавляют свежеприготовленный никель Ренея (из 0,5 г
сплава) и затем 0,75 мл (15 ммоль) гидразингидрата. После прекращения
интенсивного выделения газа смесь кипятят на водяной бане в течение
1 ч. Цвет смеси изменяется от красного до зеленовато-желтого. К концу
нагревания прибавляют еще немного никеля Ренея, чтобы убедиться, что
гидразингидрат полностью вступил в реакцию. Если при этом газ не
выделяется, то реакционную смесь быстро отфильтровывают в насыщенный
хлористым водородом этанол (20 мл) (на воздухе спиртовой раствор амина
моментально окисляется, приобретая темно-зеленый цвет). Выпавший при
этом сероватый осадок моногидрохлорида амина отфильтровывают и
кристаллизуют из большого количества этанола. Светло-коричневые иглы,
постепенно темнеющие при нагревании, начиная с 250°, и не плавящиеся до 310°.
Выход0,73г (63%). Найдено, %: С61,3; H 5,1;Cl 15,2; N 18,2.C12H11N3-HCl.
Вычислено, %: С 61,7; H 5,2; Cl 15,2; N 18,0.
При кристаллизации моногидрохлорида из 10% соляной кислоты
образуется дигидрохлорид. Найдено, %: С 53,1; H 4,7; Cl 26,2; N 15,8.
C12H11N3^HCl. Вычислено, %: С 53,3; H 4,8; Cl 26,2; N 15,5.
6(7)-Амино-2-метилперимидин (IV). Восстановление II и выделение
амина проводят по аналогии с предыдущим опытом. После
кристаллизации из 10% соляной кислоты получают блестящие светло-зеленые
чешуйки дигидрохлорида IV, постепенно темнеющие при нагревании, начиная с
280°, и не плавящиеся до 310°. Выход 74%. Найдено, %: С 53,5; H 5,0;
Cl 26,4; N 15,8. C12H11N3-2HCl. Вычислено, %: С 53,3; H 4,8; Cl 26,2;
N 15,5.
6,7-Диамино-2-метилперимидин (VI). Соединение V 2 (1 г, 3,7 ммоль)
суспендируют в 25 мл этанола, вносят свежеприготовленный никель Ренея
(из 0,8 г) и прибавляют по каплям 1 мл (18,5 ммоль) гидразингидрата.
Смесь становится малиново-фиолетовой, наблюдается выделение газа. Пос-
37

ле прекращения интенсивного выделения газа смесь нагревают на кипящей
водяной бане в течение 2 ч. К концу реакции раствор приобретает
зеленоватый цвет. Раствор диамина быстро отфильтровывают в спирт, насыщенный
хлористым водородом (20 мл). Выпавший осадок фильтруют, промывают
этанолом, затем эфиром. После кристаллизации из 10% соляной кислоты
получают тригидрохлорид диамина в виде блестящих чуть зеленоватых
чешуек, постепенно темнеющих при нагревании, начиная с 240°, и не
плавящихся до 320°. Выход 0,98 г (92%). Найдено, %: С 44,6; H 4,5; Cl 32,7;
N 17,1. C12H12N4.3HCl. Вычислено, %: С 45,1; H 4,1; Cl 33,3; N 17,5.
2,7-Диметил-1,3,6,8-тетраазапирен (VIII). Смешивают 0,8 г тригидро-
хлорида VI и 15 мл уксусного ангидрида. Наблюдаются экзотермичная
реакция и образование желтого осадка. После прекращения
самопроизвольного разогревания смеси ее нагревают 30 мин на кипящей водяной бане.
По охлаждении осадок отфильтровывают, растворяют в воде и
нейтрализуют аммиаком. Выпавший кирпично-красный осадок VII отфильтровывают,
промывают водой. Уже при фильтровании он начинает светлеть, а при
высушивании на воздухе становится светло-серым. После кристаллизации из
бутанола получают слегка зеленоватые иглы VIII, темнеющие при 300°
и не плавящиеся до 340°. Выход 0,4 г (84%). Найдено, %: С 71,5; H 4,4;
N 24,0. C14H10N4. Вычислено, %: С 71,8; H 4,3; N 23,9. В ИК-спектре
VIII отсутствует поглощение выше 3100 см-1.
1-Р-Диэтиламиноэтил-4-ацетилацеперимидин (XII). Смешивают 1,18 г
(5 ммоль) 4(9)-ацетилацеперимидина, 1,03 г (7,5 ммоль) солянокислой
соли Р-диэтиламиноэтилхлорида, 1 г (15 ммоль) тонко измельченного едкого
кали и 30 мл толуола. Смесь слабо кипятят при перемешивании, медленно
отгоняя толуол с водой и прибавляя свежий толуол для поддержания
постоянного объема. Через 2 ч темно-красную массу фильтруют в горячем
состоянии, фильтрат по охлаждении переносят в хроматографическую
колонку с окисью алюминия и вымывают хлороформом первую фракцию.
Получают 1,2 г (72%) соединения XII, желто-оранжевое масло, не
кристаллизующееся при охлаждении, длительном стоянии и растирании с
петролейным эфиром. Его переводят в дигидрохлорид пропусканием тока сухого
хлористого водорода в толуольный раствор основания. Желтые кристаллы
ст. пл. 205—206° (из спирта с эфиром). Найдено, %: С61,3; H 6,1; Cl 17,1;
N 9,9. C21H25N3O-2HCl. Вычислено, %: С 61,7; H 6,6; Cl 17,4; N 10,2.
1-р-Диэтиламиноэтил-4-ацетил перимид и н (XI). Получают по
вышеописанной методике, увеличивая время кипячения до 4 ч. Выход 60%.
Основание представляет собой желто-зеленое масло. Дигидрохлорид —
желто-зеленые кристаллы ст. пл. 203—204° (из спирта с эфиром). Найдено,
%: С 59,3; H 6,8; Cl 18,3; N 10,6. C19H23N3O^HCl. Вычислено, %: С 59,6;
H 6,7; Cl 18,6; N 11,0.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Пожарский А. Ф., Малышева.E. H. —
«Химия гетероцикл, соединений», 1970, с. 103. — 2. Пожарский А. Ф.,
Королева В. H. — Там же, 1975, с. 550. — 3. DimrotO., R о о s H. — «Liebigs Ann. Chem.»,
1927, v. 456, p. 177. -4. Пожарский А.Ф., Кашпаров И.С., Холле П.
Дж. — «Химия гетероцикл, соединений», 1971, с. 543. — 5. Пожарский А. Ф.,
Б о р о в л е в И. В., Кашпаров И. С. Там же, 1975, с. 543.

ф УДК 615.2/.3.014.24.099
И. В. Березовскаяу Э. А. Рудзит
О ВЛИЯНИИ РАСТВОРИТЕЛЕЙ НА ОСТРУЮ ТОКСИЧНОСТЬ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений,
пос. Купавна, Московская область
Поступила 20/VII 1976 г.
Выбор способа введения водонерастворимых химических соединений
при изучении острой токсичности в эксперименте на лабораторных
животных часто оказывается трудноразрешимой задачей. Ее сложность
заключается главным образом в невозможности прогнозирования влияния
растворителей на биологическую активность изучаемых веществ.
Для обоснования унифицированных схем отбора потенциальных
лекарственных средств важно знать степень выраженности и закономерности
влияния наиболее часто используемых в эксперименте растворителей на
токсичность изучаемых соединений.
В литературе сведений по этому вопросу мало, к тому же они
разноречивы. Так, например, показана более высокая токсичность масляного
Г>аствора паратиона по сравнению с водным раствором [1]. Другие авторы
2] наблюдали уменьшение токсичности нембутала в 1 % растворе Na-кар-
боксиметилцеллюлозы по сравнению с водным раствором. Установлено, что
некоторые лекарственные препараты (глюконат железа, витамин А)
значительно лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта при
совместном введении с поверхностно-активными веществами [3, 4]. Усиление
всасывания и токсического эффекта обнаружено при внутрижелудочном
введении хлорофоса и анилина в сочетании с ал кил сульфатом [5]. Показано, что
твин-80 не влияет на скорость всасывания в желудке и тонкой кишке
этилового и бутилового производных 1-нафтилметилкарбамата. Однако
всасывание пентилового и гексилового гомологов в этих условиях существенно
замедляется [6].
Целью настоящей работы являлась попытка экспериментального
обоснования выбора растворителя при изучении острой токсичности новых
химических веществ. Определены среднесмертельные дозы (LD50) 8 веществ
(I—VIII), практически полностью остающихся в осадке при смешивании
с физиологическим раствором, 2 веществ (IX, X), растворимых в малой
степени, а также (для сравнения) 5 препаратов (XI—XV), отличающихся
хорошей водорастворимостью.
Результаты изучения острой токсичности (LD50+ Sld50) лекарственных
веществ в различных растворителях представлены в таблице.
Как следует из таблицы, острая токсичность гидрофильных веществ,
вводимых в крахмальной слизи, снижается (XI, XII, XIV) либо остается
без изменений (XIII, XV). Взвеси водонерастворимых лекарственных
препаратов в крахмальной слизи более токсичны (V, VI, IX, X) или не
отличаются существенно по LD50 от взвесей в физиологическом растворе.
Исключением в этом отношении является только II.
Растительное масло закономерно уменьшает острую токсичность
большинства гидрофильных соединений (X—XV, IX), тогда как для некоторых
гидрофобных препаратов (V, VI, VII) она возрастает или остается без
изменений (I—IV, VII).
Добавление твина-80 ни в одном случае не повысило токсичность
изученных веществ для мышей. Существенное снижение токсичности отмечено
для большинства гидрофильных препаратов и лишь незначительное — для
2 из 8 гидрофобных веществ (VIII, XII).
Изменения токсичности как гидрофильных, так и гидрофобных веществ
в 10% растворе диметилсульфоксида неодинаковы. Независимо от того, что
все гидрофильные препараты представляли собой истинные растворы в ди-
39

Зависимость острой токсичности грепаратсв от растворителей при внутрибрюшинном введении белым мышам
Шифр
соединения
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
XIV
XV
Препарат
Тетрациклин
Эритромицин
Феноксиметилпеницил-
лин
Норсульфазол
Стрептоцид
Барбитал
Фенобарбитал
Метилурацил
Теофиллин
Окситетрациклин
Тубазид
Новокаинамид
Амидопирин
Нембутал
Ареколин гидробромид
LD»,± SLD>o> мг/кг
физиологический
раствор
680±28
570±45
1250±116
1920±81
2750±126
840±30
180±10
2000±100
235±12
340±15
74±7*
300±21*
270±17*
82±6*
176±27*
крахмальная слизь
690±31
830±72
ЖО.ОК —)
1080±87
1750±90
2250±112
Р<0,01( + )
640±13
Р<0,001( + )
170±9
2100±83
200±11
P=O, 05( + )
29OiH
Ж0,02( + )
120±11*
Ж0.00И-)
370±17*
Р<0,02( —)
300±20*
100±5*
P = O, 05(-)
200±21*
растительное масло
740±24
670±52
1360±80
1780±93
2230±104
Р<0,002( + )
620±П
Ж0.00К + )
170±8
1600±77
Р<0,002( + )
285±15
P=O, 02( —)
470±23
Р<0,001(-)
66±7
450±19
Р<0,001( —)
320±16
P=O,05(-)
225±18
Р<0,001(-)
220:fc21
твин-80
960±30
Р<0,001( —)
560±56
1240±П8
2100±123
3500±250
Р<0,01(-)
860±33
190±11
1900±65
385± 18
Р<0,001( —)
350±21
125±Ю*
Р<0,001(-)
440± 18
Р<0,001( —)
420±24*
Р<0,001(-)
215±17*
Р<0,001(-)
154 ±19*
диметилсульфоксид
760±26*
Р<0,05( —)
600±ЮЗ
940±154
1080±263
Р<0,01( + )
930±111
Р<0,001( + )
870±37
185±11
1920±70
174±9*
Р<0,001( + )
296db 12*
Р<0,05( + )
245±27*
Р<0,001(-)
360±16*
Р<0,05(-)
270±13*
95±5*
250±18*
Р<0,05(-)
L оо макс
60 мин
1.3
1,5
— -
1.9
3,8
1.4
—
1,3
2,2
1.6
3,7
1,5
1.5
2,7
1,6
* Растворы без видимого осадка; бозначелия: (+) — увеличение острой токсичности; (—)—снижение острой токсичности.

метилсульфоксиде, наблюдали снижение (XI, XII, XV), увеличение (X,
XI) и отсутствие изменений их острой токсичности (XIII, XIV).
Для большинства гидрофобных веществ, часть которых давала
аморфные осадки в 10% растворе диметилсульфоксида, токсичность не изменялась
(II, III, VI—VIII), увеличивалась только для 2 веществ (IV, V) и
снижалась для I.
Полученные данные согласуются с литературными. Так, показано, что
наряду со способностью значительно увеличивать всасывание ряда веществ
через кожу, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [7, 8]
диметилсульфоксид не изменяет LD50 морфина, хлорпромазина, уабаина,
резерпина при пероральном и внутривенном введении [9]. Высокие
концентрации диметилсульфоксида угнетают интестинальный транспорт л-аминогип-
пуровой кислоты [10] и других аминокислот [11].
Таким образом, соотношение максимальных и минимальных величин
среднесмертельных доз гидрофильных и гидрофобных лекарственных
веществ в зависимости от использованных растворителей, за исключением
диметилсульфоксида, варьировало от 1,3 до 2,7. Эти результаты
согласуются с отмеченными ранее на значительно меньшем материале
2—3-кратными колебаниями острой токсичности промышленных ядов в зависимости
от растворителей [12].
Использование 10% раствора диметилсульфоксида увеличивает, по
нашим данным, вариации среднесмертельных доз до 3,7—3,8 раза.
Таким образом, результаты проведенного исследования
свидетельствуют о том, что для целей первичной (ориентировочной) оценки острой
токсичности водонерастворимых химических соединений в равной степени
можно рекомендовать их введение в физиологическом растворе, крахмальной
слизи, растительном масле или твине-80, поскольку различия в величине
LD50 в зависимости от используемого растворителя относительно невелики.
По техническим соображениям более удобно применение крахмальной
слизи или твина-80. Диметилсульфоксид для обсуждаемой цели использовать
не следует.
Экспериментальная часть
Эксперименты проводили на беспородных белых мышах-самцах весом
18—24 г. Среднесмертельные дозы препаратов (LD50) при их
внутрибрюшинном введении определяли методом пробит-анализа по Миллеру и Тейн-
теру [13]. Наблюдение за животными продолжали в течение 14 дней.
Каждый препарат вводили в 5 формах (физиологическом растворе, 2%
крахмальной слизи, растительном масле, 3% твине-80, 10% диметилсульфоксиде)
в одном опыте.
Статистическую значимость различий среднесмертельных доз
препаратов определяли общепринятым методом относительно LD50 при введении
их в физиологическом растворе.
ЛИТЕРАТУРА. l.MlodeckH. — «Roczn. Lak. Hig. (Warsz.)», I960,
v. 11, p. 395. — 2. R i t sc h e 1 1 W. A., Si e gel E.G., R i n g P. E. — «Arznei-
mittel-Forschung», 1974, Bd 24, S. 907. — 3. A u s m a n D. C. — «J. Am. Geriat. Soc»,
1962, v. 10, p. 348. — 4. К г a u s D. — «Arzneimittel-Forschung», 1955, Bd 5, S. 428. —
5. M о ж a e в E. А., Литвинов H. П. — «Гиг. и сан.», 1972, № 4, с. 27. — 6.
Houston J. В., U р s h а 1 1 D. G., В г i d g е s J. W. — «J. Pharmacol, exp. Ther.»,
1974, v. 189, р. 244. — 7. D j a n T. L, Gunbery D. L - «Ann. N. Y. Acad. Sci.»,
1967, v. 141, p. 406. — 8. J а с о b S. W., B i s с h e 1 M., H е г s с h 1 е г R. J. — «Сшт.
Ther. Res.», 1964, v. 6, p. 134. — 9. В е n M., DixonR.L, A d a m s о n R. H.
et а. — «Pharmacologist», 1964, v. 6, p. 189. — 10. G i о г g i G. — «Pharmacol. Res.
Commun.», 1970, v. 2, p. 285. — 11. S p e n с e г R. P., V i s i n о F. I. — «Biochem.
Pharmacol.», 1966, v. 15, p. 399. — 12. С а н о ц к и й И. В., У л а н о в а И. П.
Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений.
M., 1975, с. 135. — 13. Б е л е н ь к и й M. Л. Элементы количественной оценки
фармакологического эффекта. Л., 1963, с. 67.

+ УДК 615.31:547.853.3].099.015.11
Л. Л. Ордуханян, А. С. Кабанкин, M. А. Ландау, Б. T. ГарибдОюанян
О КОРРЕЛЯЦИЯХ МЕЖДУ ТОКСИЧНОСТЬЮ И СТРУКТУРНЫМИ ПАРАМЕТРАМИ
НЕКОТОРЫХ ФОСФОРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА
Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений,
пос. Купавна, Московская обл.
Поступила 24/VI 1976 г.
Идея о количественной взаимосвязи между биологической активностью
и структурой химических соединений была высказана еще в 1869 г. [1].
Первые практические результаты были получены для наиболее простого
случая — наркотиков и местных анестетиков, где различные побочные
факторы (метаболизм и т. п.) сведены к минимуму. В последнее десятилетие
XIX века появилась серия работ, в которых было показано, что
наркотическое действие данной группы соединений изменяется антибатно с
растворимостью в воде и симбатно с коэффициентом распределения между
липидной и водной фазой [2—5].
В 60-е годы XX века исследования по поискам различных эмпирических
и полуэмпирических соотношений между биологической активностью и
структурными параметрами органических соединений получили бурное
развитие благодаря работе [6]. Наиболее распространен полуэмпирический
метод Ханша. Корреляционное уравнение (для данного вида активности
в данном гомологическом ряду химических соединений) имеет вид:
Ig — = а0 + A1 Ig P - а2 (Ig P2) + а3о + aAEs, (А)
где с— доза вещества (в молях), приводящая к определенному эффекту;
P— коэффициент распределения вещества между липидной и водной
фазой (обычно коэффициент распределения в системе октанол — вода);
параметры о и E8 отражают электронные и стерические влияния заместителей
(в качестве электронных параметров обычно используют константы
Гаммета, различные квантовохимические индексы, полярографические
потенциалы полуволны и т. д., в качестве стерических параметров— стерические
константы Тафта, молекулярные рефракции, в том числе их табличные
аддитивные инкременты и др.); at —постоянные, получаемые при обработке
экспериментальных данных методом наименьших квадратов. В частном
случае один или несколько коэффициентов at могут принимать нулевые
значения, и величина Ig— зависит тогда от меньшего числа параметров.
Логарифм коэффициента распределения (IgP) является аддитивной
величиной. Прием, используемый Ханшем для нахождения липофильных
констант я, очень напоминает прием, применяемый для вычисления констант
Гаммета:
где Px и P0— коэффициенты распределения замещенного и незамещенного
соединений. Вычисленные таким образом величины лх различных атомов
и функциональных групп табулированы1. Нетрудно показать, что при
подстановке в уравнение (А) вместо IgP величины пх все члены, содержащие
постоянную для данного ряда величину IgP0, могут быть объединены с
теми или иными константами корреляционного уравнения, которое
принимает теперь вид:
Ig — = b0 + bi я + а2л2 + а3о + a4£s,
где b0=a0 + at\gP0+a2 Ig P2; Ьх = at + 2а2 Ig P0.
1 Следует отметить, что аддитивность IgP соблюдается не всегда; например, в случае
фенил барбитуратов величина я для фенильного кольца (1,77) отличается от общепринятого
значения 2,13 [7].
42

Таблица 1
Структурные параметры, используемые в корреляциях
О
К 'I
[>-Р— Ж , R
л Ж-ХХ
С°ниеНе" R R' R" *R ^R' *Rff 2я = я aR 0R' aR" Ла-о MR L
I H H H 0000 000000
II H CH8O H 0 0 0,12 0,12 0 0 0,12 0,12 У 6,5 0
III H H Br 0 0,84 0 0,84 0 0,70 0 0,70 1? 7,6 0
IV CH3 CH3 H 0,52 0 0,52 1,04 —0,07 0 —0,07 —0,14 Uf 9,4 О
V CH3 CH3O H 0,52 0 0,12 0,64 —0,07 0 0,12 0,05 г 11,2 О
VI H CH3 Br 0 0,84 0,52 1,36 0 0,70 —0,07 0,63 9,5 О
VII CH3 H ' Br 0,52 0,84 О 1,36 —0,07 0,70 О 0,63 9,5 О
VIII Cl Cl H 0,77 О 0,77 1,54 0,37 О 0,37 0,74 9,6 О
IX Cl CH3 H 0,77 О 0,52 1,29 0,37 —0,07 —0,07 0,30 9,5 О
X CH3 Cl H 0,52 О 0,77 1,29 —0,07 О 0,37 0,30 9,5 О
XI CH3 H H 0,52 OO 0,52 —0,07 OO —0,07 4,7 1
XII Cl H H 0,77 OO 0,77 0,37 OO 0,37 4,8 1
XIII H Cl H О 0,73 О 0,73 О 0,23 О 0,23 4,8 1
XIV H Br H О 1,19 О 1,19 О 0,23 О 0,23 7,6 1
XV N(C2Hs)2 H H 2,18 OO 2,18 —0,21 OO —0,21 23,8 1
XVI N(CH3)CH2C6H5 H H 1,92 OO 1,92 —0,21 OO —0,21 38,7 1
XVII CH3 H CH3 0,52 О 0,52 11,02 —0,07 О —0,07 —0,14 9,4 1
XVIII CH3 H CH3O 0,52 О 0,12 0,64 —0,07 О 0,12 0,05 11,2 1
XIX Cl H Cl 0,77 О 0,77 1,42 0,37 О 0,37 0,74 9,6 1
XX | CH3O | H ICl I 0,12 I О I 0,77 I 0,89 I 0,12 I О I 0,37 | 0,49 | 11,3 1

Часто в уравнения Ханша, помимо перечисленных выше переменных,
вводят так называемые фиктивные параметры, которые для одних
заместителей или положений принимаются равными 1, а для других — 0 (так,
например, учитывается ортовлияние заместителя, вклад тех или иных групп,
для которых неизвестны структурные параметры, и т. п.).
Следует иметь в виду, что биологическая активность данного
соединения (биологический ответ организма на это соединение) является суммой
многочисленных факторов, учесть которые в явном виде подчас невозможно
(это и проницаемость вещества через липидный слой, и транспорт, и
процессы адсорбции, ионизации, комплексообразования, и различные реакции
метаболизма, и взаимодействие вещества или его метаболита с
рецептором и т. д.). Поэтому уже при самом поиске корреляций используется некое
среднее свойство соединения, отражающее его суммарное действие, а не
механизм и энергетику отдельных стадий. Например, липофильные свойства
молекулы лекарства могут оказывать влияние как на ее транспорт к месту
действия, так и на ее взаимодействие с каким-то конкретным рецептором.
Молекулы с низким коэффициентом распределения не в состоянии
проникнуть через липидный барьер и обеспечивать достаточную концентрацию
вещества в месте действия. Молекулы с очень высоким значением P еще
до подхода к рецептору будут легко вступать в побочные взаимодействия
с липофильными участками различных макромолекул, что затруднит их
продвижение к рецептору. Этим, в частности, можно объяснить то
обстоятельство, что во многих случаях при увеличении липофильности
биологическая активность достигает максимума и начинает снова уменьшаться.
Неудивительно, что наиболее успешными оказываются корреляции лишь
в узких гомологических рядах веществ с близким механизмом действия.
При попытке получения корреляционного уравнения заранее
неизвестен его вид, неясно, какие параметры являются определяющими для
данной биологической активности и т. д. Поэтому на практике обычно
используется большое число уравнений и из этого множества выбирается
статистически значимое уравнение с высоким коэффициентом корреляции г и малой
Таблица 2
Статистически значимые уравнения
Гомологический ряд XI—XX:
1,791л—3,855aR — 0,11 Mtf+0,384
Гомологический ряд I—X:
l,143nR,+0,235a—0,086 MR+1,573
l,298nR, +0,255aR—0,083 MR+
+ 1,576
l,307nR, +0,227aR—0,084 MR+
+ 1,576
0,124jtR*+l,567aR„ —0,087 MR+
+ 1,581
0,064a+ l,497aR, —0,088 MR+1,587
0,004jiR+l,520aR* —0,08 IMR+1,580
Уравнения, объединяющие оба ряда:
l,014jtR,—l,299aR +0,872
l,101ji—2,917aR—0,084 МЯ+0,905
0,976nR—l,369aR—0,337 L+1,051
l,224jtR,— 0,829a—0,386L +1,144
1,067я—2,852aR— 0,078 MR—
0,251L+0,994
r
0,95
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,99
0,68
0,73
0,72
0,72
0,75
S
0,33
0,08
0,09
0,09
0,09
0,10
0,10
0,57
0,55
0,56
0,56
0,55
F
20,0
153,3
120,2
106,1
102,7
95,0
87,6
7,4
6,0
5,8
5,7
4,7
F<99%)
9,78
9,78
9,78
9,78
9,78
9,78
9,78
6,11
5,29
5,29
5,29
4,89 (3,06—
95%)
№
(D
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(H)
(12)
44

стандартной ошибкой s. Например, в работе [8] проверено 1920 уравнений,
а выбрано лишь одно.
В настоящей работе проведен поиск многопараметровых
корреляционных уравнений, связывающих достоверную смертельную дозу (LD100 моль
на 1 кг веса мыши) некоторых фосфорильных производных пиримидина с их
структурными параметрами; в качестве последних брались липофильные
(я), электронные (а) константы и аддитивные инкременты молекулярных
рефракций (MR), взятые из работы [9]. Используемые при расчетах
параметры, а также общие формулы двух исследованных рядов соединений
приведены в табл. 1.
Корреляционные уравнения получены для соединений I—X и XI—XX.
Было исследовано более 60 уравнений для каждого ряда. Кроме того,
испытано более 50 уравнений, включающих соединения обоих рядов, причем
рассмотрены случаи как с привлечением фиктивного параметра, так и без
него: L=O для соединений I—X и L=I для соединений XI—XX.
Применимость уравнений оценивалась по величинам коэффициента множественной
корреляции г и стандартной ошибки s, а значимость полученных
корреляций — из сравнения вычисленного критерия F с табличным значением для
данного числа степеней свободы. Наилучшие статистически значимые
уравнения с уровнем значимости 99% приведены в табл. 2. В случае уравнений,
Таблица 3
Взаимные корреляции параметров, используемых в уравнениях
а) Корреляции параметров уравнения (1)
1,00 —0,07
1,00
—0,06
—0,34
1,00
MR
-0,29
0,78
-0,56
1,00
log—
0,46 Л£,
0,43 л;
-0,56 aR
0,07 MR
1,00 log-^
б) Корреляции параметров уравнений (2)—(7)
1,00 —0,40
1,00
0,55
-0,35
1,00
0,63
0,31
0,66
1,00
0,51
-0,28
0,45
0,36
1,00
—0,40
1,00
—0,35
0,31
—0,28
1,00
в) Корреляции параметров уравнений (8)—(12)
"R
1,00
"R'
-0,44
1,00
0,73
0,09
1,00
"R
-0,16
-0,15
-0,04
1,00
VR'
-0,26
0,72
0,19
-0,15
1,00
"R"
0,34
-0,41
0,48
0,18
0,17
-0,41
1,00
0,03
0,68
0,13
0,61
0,34
0,68
0,19
1,00
-0,29
0,25
0,13
0,68
0,47
1,00
MR
0,81
-0,19
0,69
-0,39
-0,10
-0,31
1,00
MR
0,60
0,14
0,46
0,73
0,10
0,14
0,18
0,30
1,00
0,32
—0,08
0,14
—0,06
—0,22
—0,19
0,28
1,00
log—
—0,65 nR
0,87 як,
—0,50 jtR„
—0,03 п
—0,23 aR
0,87 aR,
—0,41 aR„
0,57 a
—0,34 MR
1,00
logic*—
-0,05 nR
R'
0,60 я
0,21 я
—0,41 aR
0,44 aR,
—0,14 a
—0,06 MR
—0,25 L
1,00 log-
1
45

объединяющих соединения обоих рядов, коэффициенты множественной
корреляции ниже, а стандартные ошибки выше соответствующих величин для
уравнений, включающих соединения лишь одного ряда.
В табл. 3 приведены матрицы коэффициентов взаимной корреляции для
параметров, включаемых в регрессию. Малые величины взаимных
корреляций используемых параметров оправдывают применение взятых параметров
в качестве ортогонального базиса.
Полученные уравнения показывают, что заместители в положении R"
мало влияют на токсичность исследованных соединений. Ни в одно из
статистически значимых уравнений не входят одновременно сумма
липофильных и сумма электронных констант всех заместителей. Например, значимые
уравнения с высоким коэффициентом корреляции в большинстве случаев
содержат слагаемое, зависящее лишь от липофильности заместителя R';
липофильность заместителей R и R" не оказывает при этом существенного
влияния на биологическую активность. Это, по-видимому, свидетельствует
об определенной ориентации молекулы по отношению к гидрофобным
участкам рецепторов клеток.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Grum-Brown A., Frazer T. - «Trans, гоу. Soc.
Edinb.», 1969, v. 25, p. 151. 393. — 2. R i с h е t M. С. — «С. R. Soc. Biol.», 1893, v. 45,
p. 775. — 3. О veт t о n E. — «Норре Seylers. Z. Physiol. Chem.», 1897, v. 22, S. 189.—
4. Idem. Studien uber die Narkos. Jena, 1901. — 5. Meyer H. — «Naunvn Schmie-
deberg's Arch. exp. Path. Pharmacol.», 1899, v. 42, p. 109, v. 20, p. 201. — 6. Free S. M.,
W i 1 1 s о n J. W. — «J. med. Chem.», 1964, v. 7, p. 395. — 7. H a n s с h C,
Steward A.R., A nde r so n S. M. et a. — Ibid., 1968, v. 11, p. 1. — 8. S i 1 i p о C,
HanschC. — «Molec. Pharmacol.», 1974, v. 10, p. 954. — 9. W i 1 1 i a m s S. G.,
Woo t to n R.—«J. med. Chem.», 1975, v. 18, p. 6.
+ УДК 615.252.441:547.854.7].014.47:547.962.9
E. В. Баташева, P. P. Шифрина, Л. А. Иванова, Л. П. Истранов
ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КОЛЛАГЕНА
С МЕТИЛУРАЦИЛОМ
I Московский медицинский институт им. И. M. Сеченова
Поступила 2/IV 1976 г.
В настоящее время доказано, что вспомогательные вещества,
присутствующие в лекарственных формах, не являются индифферентными. Во всех
случаях применения они так или иначе воздействуют на систему
лекарственное вещество — макроорганизм. Вспомогательные вещества могут усилить
действие основного вещества или ослабить его [1]. В связи с этим создание
новых лекарственных форм препаратов предполагает прежде всего
изучение возможного взаимодействия между действующими и вспомогательными
веществами и влияния вспомогательных веществ на эффективность
действующего препарата.
Объектом нашего изучения стали новые лекарственные формы метил-
урацила на основе биополимера коллагена: пленка, губка, порошок.
Коллаген — белок, получаемый из шкуры крупного рогатого скота путем ще-
лочно-солевой обработки и кислотного растворения. Он находит все
большее применение в хирургии и дерматологии, благодаря способности к
рассасыванию в организме под действием макрофагов и стимулирующему
влиянию на регенерацию поврежденных тканей [2]. Это влияние может быть
усилено введением специфически действующих веществ и, в частности, ме-
тилурацила.
Наличие в структуре коллагена большого количества активных групп
(гидроксильных, карбоксильных аминогрупп) может привести к
химическому взаимодействию между коллагеном и введенным лекарственным
препаратом и изменить свойства последнего.
46

Количественное спектрофотометрическое определение метилурацила после осаждения кол
лагена
Взято
коллагена, мг
5,00
5,00
5,00
5,00
Взято метилурацила
мкг
50,0
150,0
250,0
350,0
% к
коллагену
1,00
3,00
5,00
7,00
Содержание

метилурацила в фугате,
мкг
51,10
150,97
246,81
344,86
Определено,
% к
введенному
количеству
102,20
100,01
98,70
98,50
Метрологические
характеристики
Х=99,85
5=1,64
S,=0,82
е0,95 =+2,61
А0тн=±2,61%
В связи с этим мы поставили перед собой задачу изучить возможное
взаимодействие коллагена с метилурацилом. Для этого применяли методы
количественного спектрофотометр ического определения, хроматографии в
тонком слое сорбента, УФ- и ИК-спектроскопии.
3400 3000 2600
2200 ■ WOO
1500
1100
700
500 см '
Рис.2
3400 3000 2500 2200
1700 1300
300
600
400 см
-1
Рис. 1. ИК-спектры пленки коллагена (/), пленки коллагена с метилурацилом
(2), метилурацила (3).
Рис. 2. ИК-спектры таблетированных с бромидом калия коллагена (/),
коллагена с метилурацилом (2), метилурацила (3).
47

Готовили смеси с различными соотношениями коллагена и
метилурацила. Коллаген осаждали насыщенным раствором хлористого натрия,
осадок центрифугировали и в фугате определяли содержание метилурацила
спектрофотометрически при X 260 нм [3]. Результаты определения
представлены в таблице. Анализ результатов показывает, что после осаждения
коллагена концентрация метилурацила в растворе не изменилась.
При изучении взаимодействия компонентов с помощью хроматографии
в тонком слое сорбента на пластинку Silufol U-254 наносили растворы
одного коллагена и его смеси с метилурацилом, количество которого
составило 5% по отношению к сухому остатку коллагена, а также раствор
метилурацила. В качестве системы растворителей использовали хлороформ —
метанол—этанол в соотношении 14:28:48, насыщенные парами аммиака.
Проявление хроматограммы проводили в парах йода [4]. Выяснено, что
в данной системе растворителей коллаген остается на старте, а значение
Rf метилурацила равно 0,75. В результате хроматографирования смеси
происходит ее разделение на чистый метилурацил (Rf 0,68) и коллаген
(пятно на старте). Незначительное различие в значениях Rf для чистого
метилурацила и метилурацила из смеси, вероятно, объясняется тем, что
при высыхании раствора коллагена на хроматографической пластинке
образуется тонкая пленка коллагена, вымывание метилурацила из которой
происходит несколько медленнее.
Для подтверждения полученных результатов были измерены ИК- и
УФ-спектры каждого из веществ и их смеси. Образцами для измерения
спектров служили пленки, приготовленные испарением растворов чистого
коллагена и его смеси с метилурацилом. Кроме того, для измерения ИК-спектров
порошкообразные коллаген, метилурацил и их смесь запрессовывали в
таблетки с бромидом калия, а также готовили суспензии этих порошков в
вазелиновом масле.
ИК-спектры образцов регистрировали на спектрофотометрах Perkin-
Elmer-621 и UR-20,УФ-спектры— на спектрофотометре Perkin-Elmer-450.
Наряду со спектрами пропускания были измерены ИК-спектры
многократного нарушенного полного внутреннего отражения (МНПВО).
Из сравнения ИК-спектров пленок чистого коллагена и его смеси с
метилурацилом следует, что в области 1100—400 см-1 наряду с поглощением
коллагена видны полосы поглощения метилурацила, точно
соответствующие по положению и относительной интенсивности полосам поглощения
чистого метилурацила (рис. 1). Спектр коллагена не изменяется при
добавлении метилурацила. Это более четко видно при сравнении спектров таблети-
рованных с бромидом калия каждого из компонентов и их смеси (рис. 2),
а также УФ-спектров пленок этих веществ (рис. 3). Поглощение с Ямакс
261 нм в УФ-спектре смеси коллагена с метилурацилом соответствует
поглощению индивидуального метилурацила. УФ-спектр пленки коллагена
с метилурацилом является суммарным спектром, составленным из спектров
индивидуальных коллагена и метилурацила.
Метилурацил в зависимости от рН среды может давать две таутомерные
формы:
Tf —_ 3V^V
Онсо-срорма Окси-форма
Как видно из спектра (см. рис. 1) метилурацил находится в оксоформе
(полосы 1680, 1720 см""1 относятся к поглощению карбонильной группы)
[5].
Для определения пространственного расположения метилурацила в
пленке коллагена сравнивали обычные спектры поглощения пленок со спект-
48

рами МНПВО, которые
являются спектрами
поглощения только
поверхностного слоя
(приблизительно мономолекулярного).
Спектры МНПВО
коллагена и его смеси с метил-
урацилом не отличаются
друг от друга. Это говорит
о том, что концентрация
метилурацила на
поверхности пленки гораздо
меньше, чем внутри нее, тогда
как в обычных спектрах
поглощения метилурацил
обнаруживается.
Таким образом,
результаты всех проведенных
исследований свидетельствуют об отсутствии химического взаимодействия
коллагена с метилурацилом.
340310 300 280 260 250 240
220 Ji, ни
Рис. 3. УФ-спектры метилурацила (7), пленки
коллагена с метилурацилом (2), пленки коллагена (3).
ЛИТЕРАТУРА. 1. Тенцова А.И., АжгихинИ. С. Лекарственная
форма и терапевтическая эффективность лекарств. M., 1974, с. 107—108.—2. Шех-
т е р А. Б. Экспериментально-морфологическое обоснование применения коллагена в
медицине. Автореф. дис. докт. M., 1971. — 3. Рапопорт Л. И., Верзина E. А. —
«Фармацевтичн. ж.», 1966, № 4, с. 30—36. — 4. M и т и н Ю. С. Физико-химические
методы исследования диуцифона и 4-метилурацила в лекарственных формах и биологических
жидкостях (Фотометрия, хроматография, денситометрия). Автореф. дис. канд. M., 1974.—
5. H а к а н и с и К- Инфракрасные спектры и строение органических соединений. M.,
1965.
ф УДК 615.277.3.012.1+615.277.3.033.076.9
Ю. И. Савин, А. С. Сингин, Г. К- Королев, T. С. Сафонова,
В. Г. Курасова, S. В. Курчатова
СИНТЕЗ ДИПИНА-^С, МЕЧЕННОГО ПО ПИПЕРАЗИНОВОМУ ЦИКЛУ,
И ЕГО РАСПРЕДЕЛЕНИЕ В ОРГАНИЗМЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ
Научно-исследовательский институт медицинской радиологии АМН СССР, Обнинск
Калужской области, Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт
им. С. Орджоникидзе, Москва
Поступила 5/IV 1976 г.
Дипин — тетраэтиленимид 1,4-пиперазиндифосфорной кислоты,
противоопухолевый препарат, нашедший применение при лечении
хронического лимфолейкоза, рака гортани и метастазов гипернефромы [1]. Ранее был
синтезирован дипин-32Р и исследованы его распределение по органам и
тканям, а также пути выведения препарата из организма [2, 3]. Для полноты
представлений о фармакокинетике дипина и с целью получения
информации о его метаболизме нами был осуществлен синтез меченного по пипера-
зиновому кольцу дипина-14С (VII) и исследовано его распределение в
организме крыс с саркомой 45 и интактных.
Исходным продуктом для получения VII являлся 1,2-дибромэтан-14С (I).
Взаимодействие его с анилином в присутствии безводного карбоната натрия
приводило к получению дифенил-1,4-пиперазина-14С (II). Это вещество
последовательным нитрозированием и сульфированием превращали в дисуль-
фокислоту (IV). При обработке последней щелочью образовывался пипера-
зин-14С (V). Выделение V проводили путем отгонки с перегретым паром
в концентрированную соляную кислоту с последующим превращением
полученной хлористоводородной соли в свободное основание. Последующие
49

гвгснгснгвг + zQ-na^sS^Q^jQ^Q^L
I
J"
KOH /—\ POCl^ I /—\ I "NvJ | /—у |
\ / I N / I I \ / f
Г~* Cl * * Cl N * * Ы
F И 1± 1\
Ж
(>еакции проводили в соответствии с описанием, представленным в работе
4].
Выход дипина-14С составлял 49%, считая на V, и 28% по отношению
к исходному продукту I. Удельная активность препарата составляла
5,3 мкКи/мг, т. пл. 186—188° (из бензола). Чистота препарата
соответствовала фармакопейному образцу немеченого соединения и подтверждена
методом тонкослойной хроматографии с авторадиографией и последующим
сканированием плотности почернения авторадиограмм на денситометре
«Uvifot». Хроматографирование проводили на пластинке «Silufol» в
системах метанол—вода (1:1), Rf=0,4, метанол (двойная хроматография), #/=0,6.
При исследовании распределения VII у крыс с саркомой 45 после
внутривенного введения препарата обнаружено быстрое снижение уровня
радиоактивности в крови (см. таблицу). Если через 5 мин коэффициент
поглощения (КП) радиоактивности в крови составлял 1,2, то через 30 мин — 0,38.
Уменьшение радиоактивности в крови укладывалось в рамки двухэкспонен-
Коэффициент поглощения (КП) дипина-14С, меченного по пиперазиновому кольцу, у крыс
с саркомой 45 при внутривенном введении
Объект
исследования
Кровь
Печень
Почки
Селезенка
Легкие
Сердце
Мышцы
Скелет
Костный мозг
Опухоль
Тимус
Лимфатические
железы
Поджелудочная
железа
Надпочечники
Гипофиз
Щитовидная
железа
Головной мозг
Желудок
Тонкая кишка
Толстая »
Хвост (как
место введения)
5
1,20
2,47
11,28
1,87
2,95
2,06
0,65
0,48
0,54
0,28
1,56
1,19
1,68
1,58
3,70
1,91
0,01
0,93
1,74
0,26
3,96
минуты
15
0,63
1,84
8,95
2,03
5,48
2,38
0,92
0,62
0,36
0,63
3,45
1,84
2,67
2,61
4,31
2,85
0,014
1,86
2,88
1,24
1,84
Время после введения
10
0,38
1,10
4,86
1,76
2,72
1,52
0,60
0,54
0,27
0,40
2,0
2,65
1,0
1,32
2,77
1,45
0,077
1,21
2,65
0,58
0,59
1
0,23
0,54
3,81
1,03
1,84
0,80
0,48
0,29
0,18
0,30
1,76
1,46
0,70
1,01
1,89
1,02
0,055
0,86
1,70
1,93
0,38
препарата
часы
2
0,13
0,27
2,60
0,75
1,06
0,45
0,36
0,13
0,11
0,16
0,94
0,75
0,48
0,38
1,32
1,01
0,041
0,47
0,97
1,72
0,24
4
0,11
0,36
2,07
0,77
0,74
0,29
0,21
0,082
0,06
0,11
0,61
0,59
0,25
0,33
1,82
0,55
0,025
0,43
0,86
2,69
0,18
24
0,04
0,20
0,31
0,27
0,22
0,19
0,069
0,042
0,02
0,031
0,24
0,14
0,08
0,23
1,53
0,29
0,01
0,11
0,51
0,68
0,03
50

циальной закономерности:
Ь = ие-2-77-'+092.е-0'17'',
где Kt = КП на определенное время в ч (/).
Из этого выражения следует, что радиоактивность, соответствующая
КП=1, удалялась из крови с периодом полувыведения (Ty2) 15 мин, а часть
ее, соответствующая KJl=O,2, с 7^=4 ч.
По мере снижения радиоактивности в крови происходило накопление
ее в органах и тканях. Наибольшее содержание метки отмечалось в почках
(КП=11,3), легких (5,48), органах эндокринной системы (надпочечники —
2,66, гипофиз — 4,31, щитовидная железа— 2,85), желудке (1,21),тонком
кишечнике (2,88), селезенке (2,03), тимусе (3,45), сердце (2,38). В остальных
органах и тканях наибольшее значение КП составляло 2,47—0,92. В
опухоли КП равнялся 0,63. Накопление радиоактивного препарата в органах
происходило в течение 5—15 мин после введения, а затем уровень
радиоактивности снижался.
При сопоставлении КП в тканях с его значением в крови отмечено, что
для большинства органов эта величина выше единицы. Особенно
значительной она была для почек (до 14,2—20-кратной величины). Рассматриваемое
соотношение составляло для печени 2,9, легких 8,7, сердца 4,0, органов
эндокринной системы 1,3—7,0 и опухоли 1,3. Наибольшее значение этого
показателя отмечалось через 30 мин — 1 ч после введения препарата.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что радиоактивный препарат
определяется в органах и тканях не только за счет содержания его в крови, но
и благодаря проникновению в структурные элементы клеток.
Общее содержание радиоактивности через 5—15 мин после
внутривенного введения VII было наиболее высоким. В последующем происходило
уменьшение ее по экспоненциальной закономерности:
At = 62o/0.e-2>08t +38о/0.<Г-°'069',
где A1— общее количество радиоактивности в % по отношению к введенной
на некоторый отрезок времени в ч (/). Из данного выражения следует, что
62% введенной радиоактивности удалялось из организма крыс с Ту1 =
=20 мин и 38%— с Ti/а = 10 ч. Это дает основание считать, что VII
сравнительно быстро выводится из организма крыс с саркомой 45.
При исследовании распределения VII в организме интактных крыс
обнаружено, что в первые 30 мин после введения радиоактивный препарат
исчезает из крови медленнее, а в последующие сроки быстрее, чем у
животных с опухолью. Так, через 5 мин КП в крови составлял 1,27, через 30 мин —
0,51, а спустя 1 ч — 0,1.
В органах и тканях интактных животных уровень радиоактивности
увеличивался довольно быстро, уже через 5—15 мин он достигал
максимального значения. По величине КП органы и ткани располагались в
следующем порядке: органы эндокринной системы (надпочечники — 7,63,
гипофиз — 6,62, щитовидная железа — 2,82), почки (3,34), костный мозг (3,49),
головной мозг (1,12), лимфатические узлы (0,25), тимус (0,74),
поджелудочная железа (0,65) и сердце (0,61). В остальных органах и тканях КП был
равен 0,22—0,48.
Отношение КП в большинстве органов к КП крови в период
максимального уровня радиоактивности (через 5—15 мин) у интактных крыс в
отличие от крыс с саркомой 45 было ниже 1. Исключение составляли почки,
костный мозг и органы эндокринной системы, у которых в данный отрезок
времени КП радиоактивности в несколько раз превышал КП крови. Это
указывает на довольно быстрое связывание радиоактивного препарата
структурными элементами перечисленных органов и тканей. В остальных
органах и тканях накопление изотопа отмечалось лишь через 30—60 мин
после введения препарата (в данный период времени отношение КП в
органах к КП крови также становилось выше 1).
51

Сравнение уровня радиоактивности у крыс с саркомой 45 и без
опухоли показывает, что у опухоленосителей в большинстве органов и тканей
(за исключением костного мозга, надпочечников и гипофиза) содержание
радиоактивности выше, чем у интактных животных. Вероятно, сдвиги в
обмене веществ под влиянием опухолевого процесса способствуют накоплению
в организме опухоленосителей радиоактивной метки.
Снижение радиоактивности в организме интактных животных также
укладывается в рамки экспоненциальной закономерности:
A1 = 87%. е~2'8^+ 13%.е-0'71',
т. е. 87% введенной радиоактивности удалялось с Т\,% = \Ь мин, а 13% —
с 7i/2=4 ч. Из этих данных следует, что VII у здоровых животных
выводится быстрее, чем у животных с опухолью.
Сравнение фармакокинетики дипина-14С и дипина-32Р показывает, что
в распределении этих препаратов в организме крыс с саркомой 45 имеется
много общего. В обоих случаях основное количество изотопа
накапливается в паренхиматозных органах, а также в тканях, имеющих высокое
кровоснабжение (костный мозг, мышцы); в опухоли уровень радиоактивности
был для указанных меченых препаратов в пределах 2—3% при КП=0,4—
0,6. Следует также отметить более длительное выведение дипина-32Р из
организма, чем дипина-14С.
Совпадение результатов по фармакокинетике дипина-14С и дипина-32Р,
наблюдаемое в период от 5 мин до 1 ч после введения препарата, вероятно,
может свидетельствовать о том, что в этот отрезок времени не происходит
расщепления препарата по N — P связям и фиксируемая радиоактивность
относится к соединению, в котором имеется остаток 1,4-пиперазиндифос-
форной кислоты. Однако в последующие сроки в распределении дипина-14С
и дипина-32Р наблюдаются существенные различия. Вероятно, в этот
период происходит расщепление N — P связей и образуется фосфат-ион,
поведение которого в организме существенно отличается. За счет этого,
очевидно, метка 32P определяется в органах и тканях более длительное
время, чем 14C.
Экспериментальная часть
Пиперазин-14С(У). Смесь 10,965 г I с удельной активностью 4,9 мкКи/мг,
6,05 г анилина и 6,52 г безводного карбоната натрия при тщательном
перемешивании кипятили в течение 5—6 ч. Расплав экстрагировали горячей
водой до удаления бромида натрия. Получено 6,4 г (92%) II. К суспензии
II в 25,6 мл концентрированной соляной кислоты при охлаждении (—4ч-
-=—8°) и перемешивании медленно прибавляли насыщенный раствор 5,12 г
нитрита натрия. По окончании реакции осадок отфильтровывали и
промывали холодной водой. Влажное соединение III прибавляли к 40%
раствору метабисульфита натрия (22 г Na2S2O5) и суспензию при
перемешивании нагревали до 80°. Получали красновато-оранжевый раствор IV и
значительное количество суспензированного вещества, которое
отфильтровывали и отбрасывали. Раствор IV подщелачивали едким натром и
упаривали. Перегонку продолжали с перегретым паром до нейтрального
значения рН дистиллята. Соединение V улавливали соляной кислотой. Раствор
упаривали досуха и остаток перекристаллизовывали из разбавленного
спирта. Получали 2,6 г (52,6%, считая на I) гидрохлорида V с удельной
активностью 11,75 мкКи/мг. Свободное основание выделяли возгонкой
гидрохлорида V над расплавом едкого кали и сразу же использовали на стадии
получения VII.
Дипин-14С (VII). К раствору 0,35 г хлорокиси фосфора в 1,5 мл
сухого хлороформа при перемешивании и охлаждении (—7-.—10°)
прибавляли по каплям раствор 0,4 г V в 1,5 мл сухого хлороформа.
Реакционную смесь перемешивали Зчпри—3-i—6° и оставляли на 12—14 ч при 18—
52

20°. Осадок гидрохлорида V отфильтровывали и промывали 2 раза
хлороформом. К смеси 0,3 г этиленимина и 0,7 г триэтиламина при
перемешивании и охлаждении (—10-=—15°) прибавляли объединенные хлорофор-
менные фильтраты (раствор VI) в 7 мл бензола. Реакционную смесь
перемешивали при 10° в течение 2 ч, осадок гидрохлорида триэтиламина
отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток сушили на воздухе и пе-
рекристаллизовывали из бензола (1 : 10). Получали 0,378 г VII (28%,
считая на I) с удельной активностью 5,3 мкКи/мг, т. пл. 186—189° (по
данным [5] т. пл. 187—189°), Rf=0,4 (метанол — вода 1 : 1),
радиохимическая чистота не ниже 98%.
Радиометрия внутренних органов крыс. Опыты по распределению
VII проведены на ПО беспородных крысах-самцах с саркомой 45 и на
здоровых крысах весом 140—160 г. Животных с опухолью брали в опыт
через 7—10 дней после перевивки. Вес опухоли достигал 8—11 г.
Соединение VII в виде водного раствора вводили в хвостовую вену, активность
дозы 5 мкКи, что по весу составляет 1,06 мг (ниже терапевтической дозы
в 5—6 раз). После введения VII крыс забивали путем декапитации через
5, 15, 30 мин, 1, 2, 4 и 24 ч. У них собирали кровь и выделяли органы
для радиометрии. Кровь для радиометрии собирали в пробирки, куда
предварительно наливали 5% раствор лимоннокислого натрия. Образцы
органов и тканей растворяли в 2 мл 1 н. щелочи на водяной бане при 80—
90°. Щелочной гидролизат тканей нейтрализовали ледяной уксусной
кислотой до рН 7,0—8,0. Во флаконы наливали 11 мл сцинтилляционной
жидкости, куда вносили 0,1 мл гидролизата ткани. Сцинтилляционная
жидкость приготовлялась, как указано в работе [5]. Радиометрию
образцов проводили на жидкостном сцинтилляционном счетчике «Ansitron».
Эффективность счета определяли, применяя в качестве внутреннего
стандарта толуол-14С. Эффективность счета колебалась в пределах 80—90%.
Для оценки содержания радиоактивности в органах и тканях
полученные данные по радиометрии выражали в двух показателях. Одним
показателем являлся коэффициент поглощения, характеризующий отношение
концентрации радиоактивности в импульсах, приходящихся на 1 г ткани,
к введенной на 1 г веса крысы. Второй показатель характеризовал
обнаруженную радиоактивность в органах и тканях в процентах по отношению
к введенной, которую принимали за 100%. Выведение метки из организма
крыс оценивали по экспоненциальному уравнению.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Сафонова T. С, Чернов В. А. — «Мед. пром.
СССР», 1965, № 11, с. 40—50. — 2. СингинА. С С у с к о в а В. С,
Серебряно в H. Г. и др. — «Мед. радиол.», 1970, № 12, с. 31—34. — 3. С и н г и н А. С,
Сафонова T. С., Серебряков H. Г. — В кн.: Пути синтеза и изыскания
противоопухолевых препаратов. Рига, 1970, с. 353—355. — 4. СингинА. С,
Овчинникова В.А., Савин Ю. И. и др. — Тезисы докладов 2-й Всесоюзной конференции
по химиотерапии злокачественных опухолей. Москва — Киев, 1974, с. 131—132. — 5. Я Д -
р о в с к а я В. А., К о р о л е в Г. K-, Немерюк M. П. и др. — «Хим.-фарм. ж.»,
1975, № 5, с. 18—20.
ф УДК 615.284.32.012.1+615.284.32.036.8.076.9
Л. И. Денисова, В. M. Косарева, И. Г. Солоненко
СИНТЕЗ БЕНЗОКСАЗОЛОВ И ИХ ИСПЫТАНИЕ ПРИ НИППОСТРОНГИЛЕЗЕ
МЫШЕЙ
Всесоюзный институт гельминтологии им. К. И. Скрябина, Москва
Поступила 21/IV 1976 г.
Ранее [1], изучая связь между структурой и антигельминтными
свойствами в ряду гетероциклических соединений, мы описали ряд замещенных
бензимидазолов и их свойства. Представлялось интересным сравнить
активность этих соединений с активностью ряда бензоксазолов; последние изу-
53

чены в значительно меньшей степени, чем бензимидазолы, однако и среди
них найдены соединения, обладающие антигельминтными свойствами [2—
5], нематодоциды [2], фунгициды [6] и вещества с другими типами
фармакологической активности [7, 8]. В настоящей работе описан синтез ряда
новых бензоксазолов, а также приведены результаты испытаний на
биологическую активность этих и ранее синтезированных соединений, которые
не испытывались при ниппостронгилезе мышей. 2-Метилбензоксазол был
получен по методу Ладенбурга из ортоаминофенола и уксусного ангидрида
[9]. Замещенные 2-фенилбензоксазолы получали из ортоаминофенолов и
соответствующих кислот в полифосфорной кислоте [101. Выход
полученных соединений достигал 80—90%. Этим же методом Г11] были получены
с хорошим выходом и б^с-бензоксазолы: соединения XI и XII из диамидов
соответствующих кислот и ортоаминофенола, а соединения XIII — XV —
из соответствующих дикарбоновых кислот и ортоаминофенола.
1-Х
IR = CH8, R' = H; II R = CH3, R' = 5-Br; IHR = C6H6, R'= H; IVR = C6H6,
R' = 6-NO2; VR = C6H6, R' = 5,6-(N02)2; VIR = C6H6, R' = 4(7)-Br;
VII R = 2-C6H4Cl, R' = H; VIII R = 4-C6H4NH2, R'= H; IX R = 2-C6H4OH,
R' = H; X R = C6H3 (2'-OH-5'-NH2-C6H3), R'= H;
XIn = O; XIIn=I; XIII n = 2; XIV n = 3; XV/i = 4.
Бромирование 2-метилбензоксазола осуществляли бромом в
четыреххлористом углероде при 20°, а 2-фенилбензоксазол бромировали в
растворе хлороформа при 0°, выход соответственно составил 55 и 80%.
Нитрование 2-фенилбензоксазола в концентрированной серной
кислоте нитрующей смесью приводит к двум продуктам: моно- и динитропроизвод-
ным. Если нагревание реакционной массы проводить в течение 2 ч, то
получается смесь, состоящая из 50% 5-нитро-2-фенилбензоксазола и 50%
5,6-динитро-2-фенилбензоксазола, которая легко разделяется при
кристаллизации из смеси хлороформа со спиртом. Нитрование в уксусной кислоте
практически не идет, из реакции возвращается исходный
2-фенилбензоксазол.
Для характеристики полученных соединений мы определяли величины
Rf с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках «Silufol UV-
254» в системе хлороформ — четыреххлористый углерод — спирт (68,5:
30 : 1,5) (см. таблицу).
Нематодоцидные свойства препаратов изучали в опытах на
лабораторных мышах и крысах, экспериментально зараженных Nippostrongylus
brasiliensis (по 500 личинок на каждое животное). Выявление антигельминт-
ных свойств препаратов проводили на 9—12-й день после заражения
животных в момент достижения гельминтами половозрелой стадии. Препараты
использовали в дозе 500 мг/кг. На дозу препарата брали 7—10 животных,
равное количество мышей и крыс служило контролем [12].
Учет результатов проводили через 5 дней после введения препаратов,
животных забивали и осуществляли гельминтологическое исследование.
Сопоставляли результаты исследования опытных и контрольных групп
животных. Антигельминтная активность препаратов приведена в таблице.
Корреляция между активностью и коэффициентом распределения в
выбранной системе не обнаружена.
Экспериментальная часть
2-Метил-5-бромбензоксазол (II). К раствору 5 г (0,007 моль)
2-метилбензоксазола в 15 мл четыреххлористого углерода в течение 2 ч при 20°
прибавляют раствор 6 г брома в 10 мл четыреххлористого углерода. За-
54

Бензоксазолы I—XV

Соединение
I
II
III
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
XIV
XV
Температура
плавления,
градусы*
т. кип. 199—
202
213—4
100—1
177—8
214—5
107—8
69—70
173-4
120—1
173—5
252—3
115-5
192—3
84—5
126—7
Найдено, %
С
—
45,07
—
64,43
54,74
—
67,50
74,27
74,54
—
—
—
—
—
—
H
—
2,85
—
3,31
2,47
—
3,56
4,64
4,32
—
—
—
—
—
—
N
—
6,39
—
12,05
14,65
—
6,09
13,67
6,57
12,41
^-
—
—
—
—
HaI
—
38,14
—
—
—
—
15,38
—
—
—
—
—
—
—
—
Брутто-формула
C8H7NO
C8H6NOBr
C18H9NO
C13H8N2O3
C18H7N3O5
C13H8NOBr
C13H8NOCl
C13H10N2O
C13H9NO2
QaH1QN2O2
C14H8N2O2
C15H10N2O2
C16H12N2O2
C17H14N2O2
C18H16N2O2
Вычислено, %
С
—
45,32
—
64,99
54,64
—
67,97
74,26
73,92
—
—
—
—
—
—
H
—
2,85
—
3,35
2,43
—
3,46
4,79
4,29
—
—
—
—
—
—
N
—
6,65
—
11,66
14,73
—
6,09
13,32
6,63
12,38
—
—
—
.—
—
HaI
—
37,68
—
—
—
—
15,46
—
—
—
—
—
—
—
—
*/
—
0,45
0,60
0,64
0,57
0,64
0,62
0,15
0,68
0,22
0,58
0,54
0,32
0,23
0,25
Активность
при ниппо-
стронгилезе,
%
0
50
60
30
30
65—70
40
Токсично
50
0
40
45—60
0—30
—
50
* Соединения II, XI кристаллизуют из хлороформа, III, VII, IX, XII—XV — из спирта, IV — из ацетона, V — из смеси хлороформ — спирт
(2:1), VI — из метанола, VIII, X—из 50% ацетона.

тем реакционную массу перемешивают еще. час при этой же температуре.
По окончании реакции выпавший трибромгидрат 2-метил-5-бромбензокса-
зола фильтруют, промывают на фильтре четыреххлористым углеродом, а
затем растворяют в ацетоне. После стояния в течение часа из ацетонового
раствора выпадает основание 2-метил-5-бромбензоксазола, его
отфильтровывают, промывают на фильтре ацетоном и сушат. Получают белое
кристаллическое вещество, выход 3,75 г (55%), т. пл. 211°.
2-(2'-Оксифенил)бензоксазол (IX). Смесь 6,9 г (0,05 моль)
салициловой кислоты, 5,45 г ортоаминофенола и 50 г полифосфорной кислоты
нагревают при перемешивании до 165—175° в течение 4 ч. Затем реакционную
массу охлаждают до 100°, выливают на лед и оставляют на 16—18 ч.
Выпавший осадок фильтруют, нейтрализуют 10% раствором соды, фильтруют,
промывают на фильтре водой, сушат. Получают 8,1 г (77%) IX с т. пл.
117—120°.
2-(2/-Хлорфенил)бензоксазол (VII) получают таким же образом с
выходом 97,5%.
2-(4'-Аминофенил)бензоксазол (VIII) получают так же с выходом 62%.
2-(2'-Окси-5'-аминофенил)бензоксазол (X) получают так же с
выходом 88%.
2-Фенил-6-нитробензоксазол (IV). К 7 г (0,036 моль) 2-фенилбензок-
сазола, растворенного в 13 мл концентрированной серной кислоты, при
температуре 20—25° в течение часа прибавляют нитрующую смесь (3 мл 57%
азотной кислоты и 4 мл концентрированной серной кислоты). Затем
реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 70°. По окончании реакции
смесь охлаждают, выливают в 300 мл воды, выпавший осадок фильтруют,
промывают водой и сушат. Получают 9 г (98%) IV с т. пл. 164—169°.
2-Фенил-5,6-динитробензоксазол (V). Растворяют 10 г 2-фенилбен-
зоксазола в 18 мл концентрированной серной кислоты и при 20—25° в
течение 30 мин прибавляют нитрующую смесь, состоящую из 8,5 мл 57%
азотной кислоты и 10 мл концентрированной серной кислоты. Затем
реакционную массу перемешивают в течение часа при 18—20° и нагревают в
течение 10 ч при 75°. Реакцию заканчивают, охлаждают реакционную
массу и выливают в 300 мл воды. Выпавший осадок фильтруют, промывают
водой и сушат. Получают 12,6 г смеси с т. пл. 150—176°, ее растворяют в
хлороформе со спиртом (2 : 1) и после непродолжительного стояния
отделяют выпавший осадок, который плавится при 199—200°.
Из маточного раствора после отделения V при продолжительном
стоянии выпадет осадок с т. пл. 152—165°, который в основном состоит из мо-
нонитробензоксазола.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Денисова Л. И., Косарева В.М., Лотухо-
в а К. E. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1975, № 9, с. 18—21. — 2. G i b b о n s L. К. Пат.
США № 3463785, 1969.— «Реф. ж. Химия», 1975, № 10 97 П. — 3. В г о w n H. D. Пат.
США № 3138607, 1964; «Реф. ж. Химия», 1967, № 6Н 275 П. — 4. Brown H. D. Пат.
США № 3335052, 1967; «Реф. ж. Химия», № 2OH 358П.— 5. H о 1 a n G., S a m u d E. L.
Пат США № 3520898, 1970, «Реф. ж. Химия», 1971, № 9Н 346П. — 6. BuckmanS. S.,
P е г a J. D., R a t h s F. W. Пат. США № 3463785, 1969; — «Реф. ж. Химия», 1970,
№ 19Н 601П — 7. Французск. пат. № 8207M. 1970; «Реф. ж. Химия», 1973, № HH 329П.—
8. С г a n k G. Английск. пат. № 1327042, 1972; «Реф. ж. Химия». 1974, № UH 239П.—
9. LadenburgA. — «Ber Dtsch. chem. Ges.», 1876, Bd 9, S. 1524. — 10. He-
i п D. W., AlheimR.J., L е о v i t t J. J. — «J. Am. Chem. Soc», 1957, v. 79,
p. 427—429. — 11. R о i Ch., Braunworth J.B. Пат. США № 3250780 — «Chem.
Abstr.», 1966, v. 65, p. 7180 g.-12. Кузнецова O. E., Кротов А.И.,
Колосов a M. О. и др. — «Мед. паразитол.», 1970, № 4, с. 427—428.

ф УДК 615.281+615.252.349]:547.551.525.211.1 ].012.1
Я. А. Петюнин, Абдель Алия Мохамед Абдель Алим, И. П. Банный,
А. И. Гончаров, Л. Д. Халеева, Л. Я. Воронина
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ D(—)- И L (+)-77>£0-1-
(л-НИТРОФЕНИЛ)-ЬЗ-ДИОКСИИЗОПРОПИЛАМИДОВ
АРЕНСУЛЬФОНИЛОКСАМИНОВЫХ КИСЛОТ
Харьковский фармацевтический институт
Поступила 4/VII 1975 г.
В ряду замещенных амидов аренсульфонилоксаминовых кислот были
найдены соединения с сахароснижающей и антимикробной активностью
[1—51. В развитие этих исследований представлялось интересным
осуществлять синтез D(—)- и Ц+)-т/?ео-1-(л-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропи-
ламидов аренсульфонилоксаминовых кислот (треоамидов) и изучить их
биологическую активность.
Синтез D(—)-трео-1 -(я-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропиламидов
аренсульфонилоксаминовых кислот (IV) проводили согласно схеме:
NaOH
/x-N02CeH4CHOHCHNHCOCOONa <— n-N02CeH4CHOHCHNHCOCOOC2H6
CH2OH CH2OH
ArSO2NNaCOCOOC2H6
VIH I
ArSO2NH2
n-NO,CeH4CHOHCHNH2CH2OH
CH3ONa
VI VII
-► ArSO2NNaCOCONHCHCHOHC6H4NO2 -n
CH3ONa
hi CH2OH
J HCl
ArSO2NHCOCOOC2H6 ArS02NHCOCONHCHCHOHCeH4N02-n
v I
IV CH2OH
Попытка провести реакцию между треоамином (VII) и эфирами арен-
сульфонилоксаминовой кислоты (V), вероятно, из-за стерических
препятствий [6] не увенчалась спехом. Однако если эту реакцию проводить
в присутствии метилата натрия, то соли эфиров (VI) легко амидируются
с образованием солей треоамидов (III). Последние при подкислении
разбавленной соляной кислотой (1 : 1) превращаются в треоамиды IV с
выходом до 87%. С равным успехом треоамиды IV получают при
взаимодействии сульфамидов (II) с этиловым эфиром D(—)-mpeo-1-(я-нитрофенил)-
1,3-диоксиизопропилоксаминовой кислоты (I) вприсутствии метилата натрия.
Треоамиды IV (табл. 1) — кристаллические вещества, горькие на
вкус, нерастворимы в воде, легко растворяются в водных щелочах и
аммиаке. В присутствии фенолфталеина титруются как одноосновные кислоты.
Они обладают левым вращением, причем при введении заместителей в
бензольное кольцо удельное вращение сильно возрастает (на 26,3—73,6°), но
оно не зависит от положения заместителя (IV6, в; IV г — е; IV ж — и).
При омылении эфира I спиртовым раствором едкого натра образуется
натриевая соль D(—)-m/?eo-1-(я-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропилоксамино-
вой кислоты (VIII). Соль VIII легко растворяется в воде с образованием
нейтрального раствора, дает осадки с катионами металлов: Fe3+, Hg1+,
Hg2+, Bi3+, Cu2+ (зеленый), Sr2+, Ca2+, Pb2+ и Sn2+ (бесцветные осадки,
растворимые в избытке реактива).
Аналогично на основе Ь(+)-трео-1-(п-нитрофенил-1,3-диоксиизопро-
пиламина (IX) были получены этиловый эфир Ц+)-трео-1-(я-нитрофенил)-
1,3-диоксиизопропилоксаминовой кислоты (X), L(+)-mpeo-l-(n-Hmpo<jpe-
нил)-1,3-диоксиизопропиламид /г-толуолсульфонилоксаминовой кислоты
57

Таблица 1
D(—)-трго-1-(я-нитрофенил)-1,3-диокснизопропиламиды аренсульфонилоксами новых кислот (IV)
V
X
IVa
IV6
IVb
IVr
IVa
IVe
1Уж
IVs
IVh
IVk
IVn
IVm
Ar
C6H5
0-CH3C6H4
/1-CH8C6H4
0-CH3OC6H4
JH-CH3OC6H4
W-CH3OC6H4
0-BrC6H4
^f-BrC6H4
/1-BrC6H4
0-ClC6H4
^-NO2C6H4
/1-NH2C6H4
о
68,0
66,0
87,0
36,0
68,0
60,0
31,0
64,0
42,0
41,5
45,0
43,7

Температура
плавления1,
градусы
170—2
168—70
158—60
102—3
187—8
99—101
174—6
175—6
168—70
196—7
184—5
(разл.)
143
(разл.)
Md9.
градусы
(с 1%,
ДМФА*)
-£3,1
—120,9
—120,9
—136,7
—136,7
—136,7
—89,4
—89,4
—89,4
—94,7
—110,4
—136,7
Найдено
%N
10,06
9,62
9,34
9,34
9,15
9,23
8,18
8,59
8,49
9,40
12,13
11,63
г-экв
421,97
439,84
438,15
458,00
455,63
456,90
503,45
504,00
500,00
456,45
469,17
Брутто-формула
C17H17N3O8S
Q eH19N 30 8S
C18H19N3O8S
QeH19N3O9S
C18H19N3O9S
C18H19N3O9S
C17H16BrN3O8S
C17H16BrN3O8S
C17H16BrN3O8S
C17H16CIN3O8S
C17H16N4O10S
C17H18N4O8FX
IV2H2O
Вычислено, N
%N
9,93
9,61
9,61
9,27
9,27
9,27
8,37
8,37
8,37
9,18
11,97
12,04
г-экв
423,39
437,43
437,43
453,43
453,43
453,43
502,29
502,29
502,29
457,84
468,39
ИК-спектры: vMaKC. см"*
ОН
3530,
3415
3520,
3410
3555,
3412
3512,
3415
3510,
3420
NH
3170—
3160
3320,
3160—
3150
3190—
3180
3320,
3095—
3115,
3095
СО
1745,
1705
1750,
1690
1745,
1705
1752,
1702—
1690
(дуб-
(лет)
1745,
1692
NO,
1530,
1355
1530,
1355
1530,
1355
1530,
1355
1545,
1360
SO1
1355,
1155
1355,
1150
1355,
1175
1355,
1155
1360,
ИЗО
Р^макс
нм (lge)
260 (4,06)
266 (4,02)
246 (4,50)
270 (4,41)
240 (4,20)
268 (4,02)
256 (4,39)
1 Соединения IVa, IVk, IVm кристаллизуют из воды, IV6 — из этанола, IVb — из водного этанола, остальные — из разбавленной уксусной
кислоты.
2 Диметилформамид.
3 В 0,1 н. едком натре Хмакс , (нм) (lge): IVa 274 (4,36); 1Ул 270 (4,13).

Соединение
IVa
IVb
IVe
IVh
IVk
'*а
4,52±0,09
4,84^0,07
4,96^0,09
4,05^0,03
3,27^0,07
Примечания
P=-1,74
^=_0,998
5=0,013
(X I), а при омылении эфи- Таблица 2
pa X — натриевая СОЛЬ Константы ионизации D(—)-mpeo-1-(я-нитрофенил)-
L (+ )-/лр£0-1-(А1-НИТрофе- 1,3-диоксиизопропиламидов аренсульфонилоксамино-
нил)- 1,3-диоксиизопро- вых кислот (IV)
пилоксаминовой кислоты
(XII).
Для треоамидов IV
были определены
константы ионизации (табл. 2).
Корреляционная
зависимость величин рКа от
а-констант Гаммета может
быть выражена в виде
математического
уравнения: /?Ка=(4,43±0,012) — (1,74=1=0,034). а.
УФ-спектры треоамидов IV (см. табл. 1) характеризуются наличием
1—2 высокоинтенсивных максимумов поглощения в области 250—270 нм
(Ig е 4,0—4,5). В 0,1 н. растворах едкого натра максимумы поглощения
треоамидов (IVa, IVn) по сравнению с этанольными растворами смещены
на 14 нм в сторону длинных волн, что, вероятно, связано с
внутримолекулярным переносом заряда в нитрофенильном остатке треоамида IV.
Аналогичное явление описано для нитробензола [7].
В ИК-спектрах треоамидов IV (см. табл. 1) имеются характеристические
частоты валентных колебаний OH-, H-, CO-, NO-2 и S02-rpynn. Пониженные
частоты валентных колебаний ОН, NH и СО-групп, а также широкие
полосы поглощения NH-группы указывают на присутствие водородных
связей [8].
Биологические испытания треоамидов IV и XI проводили на
сахароснижающую активность ортотолуидиновым методом [9], а токсичность
определяли графическим методом Литчфильда и Уилкоксона в модификации
M. А. Беленького* Данные приводятся для треоамидов IV и XI в
сравнении с бутамидом (табл. 3).
Из табл. 3 видно, что по сахароснижающему действию IVb и XI
превосходят бутамид в 2,6 и 1,4 раза соответственно; токсичность их
(внутрибрюшинное введение) оказалась в 3—4 раза ниже. Интересно отметить
влияние оптической активности на сахароснижающую активность. Так,
треомид IVb (левовращающий изомер) показал в 1,85 раза большую
активность по сравнению с правовращающим антиподом XI. В то же время
треоамиды IVb й XI не показали антимикробного действия в отношении
грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Таким образом, на базе основания левомицетина могут быть получены
вещества с сахароснижающим действием.
Экспериментальная часть
УФ-спектры снимали на приборе СФ-4 в этаноле, С=Ы0~3-МХ
Х10~б моль/л; ИК-спектры — на приборе UR-20 в таблетках с бромидом
Таблица 3
Снижение содержания сахара в крови под влиянием треоамидов по сравнению с бутамидом1,
их токсичность

Соединение
IVb
XI
Время после введения препарата, ч
2
1,67
0,96
4
1,34
1,50
6
1,29
0,91
8
1,97
1,30
10
2,09
1,17
24
7,45
2,70
Среднее
за 24 ч
2,63
1,42
LD.o.
мг/кг
2834
2167
1 Активность бутамида принята за 1, LD50 бутамида 750 мг/кг [10].
59

калия, С=0,5%; рКа определяли на приборе рН=340; оптическую
активность — на круговом поляриметре CM.
D(—)-трео- 1-(нитрофенил)1,3-диоксиизопропиламид л-толуолсуль-
фонилоксаминовой кислоты (IVb). а. К метилату натрия, полученному
из 0,23 г натрия и 12 мл безводного метанола, последовательно
прибавляют 1,71 г я-толуолсульфамида, 3,74 г I, несколько кристаллов
фенолфталеина. Нагревают на водяной бане до исчезновения малинового
окрашивания и далее, как в методике [11]. Выход 3,6 г (82%). Аналогично
получают остальные треоамиды IV а, б, г — м.
б. К раствору 2,71 г V (Ar=Az-CH3H6H4) в абсолютном метаноле
приливают раствор 0,01 моль метилата натрия в 12 мл безводного
метанола и затем раствор 2,12 г VII в смеси метанола и диметилформамида
(3:1). Нагревают на водяной бане до исчезновения щелочной среды и
далее, как указано выше. Выход 3,8 г.
Проба смешения обоих образцов IVBHe показала депрессии
температуры плавления. Аналогично получают треоамиды IV а, б, м.
При получении треоамида IVm фильтрат осторожно подкисляют
разбавленной соляной кислотой (1 :1) до рН 3,0 и далее, как указано выше.
Этиловый эфир о-толуолсульфонилоксаминовой кислоты (V, Ar=O-
CH3C6H4). Получают поспособу [12]. Выход 67,6%, т. пл. 150—Г (из
водного этанола). Найдено, %: N 5 42. C11H13NO5S. Вычислено %: N 5,16.
Натриевая соль D(—)-т/?ео-1-(/г-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропилокса-
миновой кислоты (VIII). К спиртовому раствору 3,12 r I прибавляют
раствор 0,4 г едкого натра в 10 мл этанола. Осадок отфильтровывают и
промывают этанолом. Выход 2,8 г (91,5%), т. пл. 149—150° (разд.).
Хорошо растворяется в воде с образованием нейтрального раствора; [ос]^8+
+ 31,6° (с 2,5%, вода). Найдено, %: N 9,19. C11H11N2NaO7.
Вычислено, %: N 9,26.
Этиловый эфир Ц+)-трео-1-(я-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропилок-
саминовой кислоты (X). К взвеси 2,12 г IX в 20 мл этанола прибавляют
2,19 г диэтилоксалата и нагревают на водяной бане до исчезновения
щелочной среды (около 30 мин). Этанол отгоняют, остаток кристаллизуют из
изопропанола, выход 1,82 г (58,5%), т. пл. 151—3°; [а]™ + 57,2°(с 2,5%,
диметилформамид), хорошо растворяется в этаноле, при нагревании—-в воде.
Найдено, %: N 9,02. C13H16N2O7. Вычислено, %: N 8,97.
Ц+)-/72/?£0-1-(Аг-Нитрофенил)-1,3-диоксиизопропиламид /г-толуолсуль-
фонилоксаминовой кислоты (XI). Получен по методике для треоамида IVb.
Выход 87%. Кристаллический порошок, нерастворим в воде, хорошо
растворяется в водных щелочах, аммиаке, диоксане и диметилформамиде, т. пл.
159—161° (из водного этанола); [aJ^0 + 120,9° (с 1%, диметилформамид).
Найдено, %: 9,62. C18H19N3O8S. Вычислено, %: 9,61.
Натриевая соль Ц+)-т/?ео-1-(я-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропилок-
саминовой кислоты (XII). Получена аналогично соли VIII. Выход 90%,
т. пл. 153—6° (разл.); [а]2^ + 31,6° (с 2,5%, вода). Найдено, %: N 9,18.
C11H11N2NaO7. Вычислено, %: N 9,26.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Черных В. П., ПетюнинП. А. — «Фармацевтичн.
ж.», 1968, №4, с. 28—31.—2. Пет ю н и н П. А., ЧерныхВ.П., Валяш-
ко H. H. — В кн.: Биологически активные соединения. M. —Л., 1965, с. 158—162. —
3. П е т ю н и н П. А., Черных В. П. — В кн.: Синтез и анализ лекарственных
веществ. Симпозиум. Львов, 1966, с. 97—98. — 4. П е т ю н и н П. А., Черных В. П.,
Б а н н ы й И. П. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1972, № 9, с. 9—13. — 5. О н и же. Авт.
свид. № 289085. — «Открытия», 1971, № 1, с. 75. — 6. Л а п к и н И. И. — «Ж- общей
химии», 1946, т. 16, с. 721—728. — 7. Химия нитро- и нитрозогрупп (Под ред. Г. Фойера).
T. 1. M., 1972, с. 71 — 8. H а к а н и с и К- Инфракрасные спектры и строение
органических соединений. M., 1965, с. 36—39, 45, 51, 57—58. — 9. P а й ц и с А. Б.,
Устинова О. H. — «Лабор. дело», 1965, № 1, с. 33—35. — 10. Методы экспериментальной
химиотерапии (Под ред. Г. H. Першина). M., 1971, с. 524. — 11. ПетюнинП. А.,
Черных В. П. — «Ж. органич. химии», 1966, т. 2, с. 285—286. — 12. Бурми-
с т р о в С. И. — «Укр. хим. ж.», 1958, т. 24, с. 624—630.

ф УДК 547.857.4:615.015.11
JI. Л. Г уторов, Я. M. Овчарова, E. С. Головчинская, M. А. Муратову
M. Э. Каминка, M. Д. Машковский
1,8-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕОБРОМИНА
И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 23/VI 1976 г.
С целью поиска новых биологически активных веществ,
превосходящих по активности теофиллин и теобромин, нами были синтезированы и
фармакологически изучены новые производные теобромина. Эти соединения
представляли собой производные теобромина, замещенные в положении 1
остатками эфиров 3;4,5-триметоксибензойной кислоты, а в положении 8 —
диэтиламинометильной группой или N-алкилпиперазинами.
8-Диэтиламинометильные производные теобромина (I, II) получены
путем алкилирования 8-диэтиламинометилтеобромина (III) [1, 2] хлор-
этиловым или хлорпропиловым эфиром 3,4,5-триметоксибензойной кислоты.
О сщ
ОТ N H ^^г ^г
CH^ ОС№)
Ш R = CH^O -0^CO1(CH2) п-
OCHo,
Синтез 8-пиперазинопроизводных теобромина (IV—VI) осуществлен
путем алкилирования 8-хлортеобромина (VII) эфирами
3,4,5-триметоксибензойной кислоты и взаимодействия образовавшихся производных
8-хлортеобромина (VIII, IX) с пиперазином или N-метилпиперазином.
hvY\^ _Rci
N'
Ш Ш- п = 2
Ж- п= 3
CHo
ЛГ- n= 2, R = H; FrU^1R-CHy Ш'-п^З, R=H
Алкилированием IV, VI по азоту пиперазинового цикла путем
нагревания с различными хлоргидринами (этиленхлоргидрином, триметилен-
хлоргидрином и с монохлоргидрином глицерина) получены
соответствующие оксиалкилпроизводные (X — XIII).
Экспериментальная фармакологическая часть j \
При фармакологическом изучении гидрохлоридов соединений I, II,
IV — VI, X — XIII основное внимание было уделено исследованию их
влияния на сердечно-сосудистую систему, а также на наличие у них брон-
61

щи
X
л
ж.
Yl=Z. В=(СНг)гОН
n=2. fHchz)^oh
П=2. R = CH2CHOHCH2OH
n=J, R= (CH2)2ОН
холитического действия. По фармакологической активности все изученные
соединения сравнивали с эуфиллином и соединением III [3]. В острых
опытах на наркотизированных кошках все изученные соединения в дозах 5—
10 мг/кг (внутривенно) вызывали снижение артериального давления на
40—80 мм рт. ст., продолжительность гипотензивного действия была 15—
30 мин. Гидрохлориды соединений I, II, X и XII превосходили эуфиллин
по сосудорасширяющему действию в опытах с резистографией сосудов
задних конечностей у наркотизированных кошек [4], однако по этому
показателю все изученные соединения уступали папаверину. Гидрохлориды
соединений I, II, X — XIII оказывали также коронарорасширяющее
действие, причем наибольшей активностью обладал препарат I. В острых
опытах на наркотизированных кошках с регистрацией объемной скорости
оттока крови из коронарного синуса [5] и фотометрическим определением
содержания оксигемоглобина в венозной коронарной крови внутривенное
введение препарата I в дозах 5 и 8 мг/кг вызывало увеличение объемной
скорости коронарного кровотока соответственно на 41,4+2,7 и 68,7±7,94%
продолжительностью 15—30 мин. При этом увеличение коронарного
кровотока при введении препарата I сопровождалось в отличие от эффектов
эуфиллина и III повышением содержания оксигемоглобина в венозной
коронарной крови. Так, препарат I в дозе 8 мг/кг (внутривенно) вызывал
повышение содержания кислорода в крови коронарного синуса в среднем
на 17,7+2,2%, сопровождавшееся повышением поглощения сердцем
кислорода на 28,9+3,2%. Таким образом, препарат I повышал потребление
кислорода миокардом, но по сравнению с эуфиллином вызывал более
выраженное увеличение коронарного кровотока. Гидрохлориды соединений
II, X — XII в дозе 5—10 мг/кг (внутривенно) также вызывали увеличение
объемной скорости коронарного кровотока, но по выраженности и
продолжительности действия уступали соединению I. По бронхолитической
активности при спазмах бронхиальной мускулатуры, вызванных
серотонином, гистамином и ацетилхолином, у морских свинок [6] все изученные
соединения в дозе 10—20 мг/кг (внутривенно) уступали эуфиллину. При
этом большинство из этих соединений, за исключением X и XIII, были
в IV2—2 раза токсичнее, чем эуфиллин, а при внутривенном введении
белым мышам в дозах, составляющих 1/10—1/20 LD50 и выше, вызывали
продолжительные клонико-тонические судороги.
Таким образом, все изученные соединения обладали
сосудорасширяющими свойствами, наиболее выраженными у гидрохлорида соединения I,
но были более токсичны, чем эуфиллин и гидрохлорид соединения III.
Экспериментальная химическая часть
Свойства полученных соединений приведены в таблице.
1-[CO-(S7,4',5'-Триметоксибензоилокси)алкил] - 8-диэтиламинометилтео-
бромины (I, II). Нагревают 0,05 моль III, 0,055 моль со-хлоралкилового
эфира 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и 0,05 моль безводного поташа
в 70 мл диметилформамида при 100° в течение IV2 ч и фильтруют.
Фильтрат упаривают, остаток кристаллизуют, получают I, II. Гидрохлориды
62

Производные 1-[оэ-(3', 4', 5'-триметоксибензоилокси)алкил !теобромина, замещенные в
положении 8

Соединение
I
I-HCl
II
IbHCl
IV
IV-HCl
V
V-HCl
VI
VIII
IX
X
X-HCl
XI
XI-HCl
XII
XII-HCl
XIII
XIII-HCl

Температура
плавления,
градусы*
136—8
217—9
107—9
199—202
139,5—42
236-8
150—2,5
252—4
142—4
179—81
169—71
146—50
232—4
| 111—3
221-3
100—2
207,8
163—5,5
241—2
о
68,5
71,7
78,2
84,5
83,4
70,4
77,5
70,4
42,2
40,5
49,8
Найдено, %
С
57,37
58,23
54,75
55,73
55,78
50,43
51,49
54,71
51,79
55,69
52,66
55,52
52,16
H
6,63
6,82
6,08
6,47
6,44
4,61
5,07
6,18
6,03
6,66
6,47
6,42
6,48
Cl
6,49
6,23
6,86
6,27
7,67
7,53
5,81
5,78
5,41
5,63
N
13,90
12,92
13,50
12,48
16,67
15,47
16,01
15,16
16,25
12,28
111,83
15,07
14,49
14,83
14,33
14,25
13,43
14,59
14,01
Брутто-формула
C24H33N5O7
C24H33N5O7X
XHCl
C25H35N5O7
C25H35N5O7X
XHCl
C23H29Ne07
C23H2QN6O7X
XHCl
C24H32N8O7
C24H32N6O7X
XHCl
C24H32N6O7
C19H21ClN4O7
C20H23ClN4O7
C25H33N6O8
C26333N608.HC1
C26H36N6O8
C26H36N6O8X
XHCl
C26H36N6O9X
XH2O
C26H36N6O9X
XH2O
C26H36N6O8
C26H36N6O8X
XHCl
Вычислено, %
C
57,26
58,03
54,98
55,81
55,81
50,39
51,49
54,99
51,50
55,71
52,53
55,71
52,31
H
6,61
6,82
6,02
6,20
I 6,25
4,68
4,93
6,23
5,88
6,48
6,47
3,48
6,70
Cl
6,58
6,41
6,59
6,42
7,85
7,61
6,09
5,95
5,63
5,63
N
13,91
12,98
13,51
12,65
16,73
15,60
16,28
15,20
16,28
12,38
11,99
15,00
14,42
15,00
14,08
14,14
13,32
15,00
14,01
* Соединения I, I-HCl, H-HCl, IV—VI, X, XI-HCl, XII кристаллизуют из спирта;
II, IV-HCl, V-HCl, X-HCl, XII-HCl, XIIbHCl-из 90% спирта; VIII и XI—из
диметилформамида; XI — из этилацетата.
I, II получают путем прибавления спиртового раствора хлористого
водорода к спиртовым растворам оснований.
1-[со-3 ,4Г,5-Триметоксибензоилокси)алкил]-8-хлортеобромины(УН1,1Х)<
Кипятят 0,05 моль VII, 0,053 моль со-хлоралкилового эфира 3,4,5-три-
метоксибензойной кислоты и 0,05 моль безводного поташа в 60 мл
диметилформамида в течение 3V2 ч и фильтруют. Выделившиеся из
охлажденного фильтрата VIII и IX кристаллизуют.
!-[^(З'^^б'-Триметоксибензоилокси^алкил^в - пиперазинотеобромины
(IV—VI). Кипятят 0,025 моль VII, IX с 0,05 моль безводного N-метилпи-
перазина или с 0,1 моль безводного пиперазина, 0,025 моль безводного
поташа в 120 мл хлорбензола в течение 4 ч и фильтруют в горячем виде.
Фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют и получают
IV-VI.
1-[(о-(3,,4/,5-Триметоксибензоилокси)алкил]-8-(4//-оксиалкил]пиперази-
нотеобромины (X—XIII). Нагревают 0,01 моль IV, VI с 0,03 мольэтилен-
хлоргидрина, триметиленхлоргидрина или монохлоргидрина глицерина в
течение 1 ч при 140°, охлаждают, растворяют в воде, подкисляют до рН
4,0 и извлекают хлороформом. Затем водный раствор сильно
подщелачивают и снова извлекают хлороформом. Экстракты из щелочного раствора
упаривают. Остаток кристаллизуют и получают X — XIII. Гидрохлориды
X — XIII получают путем прибавления спиртового раствора хлористого
водорода к спиртовым растворам оснований.
ЛИТЕРАТУРА. 1. ГоловчинскаяЕ. С, Эбед M., Чаман E-. С—
«Ж- общей химии», 1962, т. 32, с. 4097—4101. — 2. Гуторов Л. А., Голов-
чинская E. С. — «Хим.-фарм. ж.», 1967, № 4, с. 28—33. — 3. Л и б е р м а н CC,
63

АльтшулерР. А., ГерчиковЛ. H. — «Фармакол. и токсикол.», 1970, N° 5,
с. 586—588.-4. X а ют и н В. M. — «Физиол. ж. СССР», 1958, № 7, с. 645—652.—'
5. КисинИ. E., Ц ату р о в В. Л. — «Бюлл. экспер. биол.», 1960, №8, с. 118—
120. — 6. КаминкаМ. Э. — «Фармакол. и токсикол.», 1975, № 2, с. 229—231.
♦ УДК 615.357.637.012.1
E. И. Левкоева, Г. Я- Шварц, M. Д. Машковский, Л. H. Яхонтов
СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ N-ГЕТЕРОЦИКЛ И ЧЕСКИ X
АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНОВ
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 9/VII 1976 г.
Высокая и разносторонняя физиологическая активность
простагландинов привлекает в последние годы в этому классу веществ пристальное
внимание биологов и химиков [1—3]. Наряду с изучением природных проста-
ноидов и разработкой методов их полного синтеза широкое развитие
получают исследования по созданию синтетически более доступных аналогов
этих соединений, изысканию веществ более стабильных, менее токсичных,
более избирательно влияющих на отдельные системы и функции организма,
чем их природные прототипы. Варьирование структуры простагландинов
осуществляется главным образом за счет изменения длины или характера
боковых цепей, а также введения или элиминирования функциональных
заместителей в циклопентановом ядре. И лишь совсем недавно начали
появляться работы по модификации циклической части молекулы
простагландинов, в том числе по синтезу их гетероциклических аналогов. Среди аза-
простагландинов до настоящего времени описаны только производные
индола [4], пирролидина [5], пиразолидина [6], оксазола и тиазола 17J.
Аналоги простаноидов, в которых циклопентановое кольцо было бы
заменено на остаток шестичленного азотсодержащего гетероцикла, до
настоящего времени известны не были.
С целью синтеза пиперидиновых, морфолиновых и пиперазиновых
аналогов простагландинов IHa — в нами осуществлено введение к азоту
указанных гетероциклов Ia—в остатка энантовой кислоты, характерного для
природных простаноидов, например, простагландина E1.
Qx COOH
COOC1H5
он он
Простагландин E1
xf^-NH + l(CH2)6 COOC2H5 — X Yf
1а,б,в Л Ша,б,в
где a) X=CH2 > б) X- О ; в) X= NCH^
Синтез осуществлялся путем алкилирования азотсодержащих
гетероциклов Ia—в этиловым эфиром со-йодэнантовой кислоты в толуоле в
присутствии поташа. Соединения IHa — в получены с выходами 70—75%.
Для изучения влияния на фармакологическую активность длины
боковой цепи на основе гетероциклов Ia—в и этилового эфира ш-йодвале-
риановой кислоты (IV) были синтезированы в тех же условиях и
примерно с теми же выходами низшие гомологи соединений IHa—в—вещества
IHr- е.
Наличие в пиперазиновом ядре двух атомов азота позволило перейти
к N-гетероциклическим аналогам простагландинов, содержащим обе
цепочки, характерные для их природных прототипов. В качестве исходного
64

>—v v ^. COOC2H*
Ict-в + 1(CH2I4COOC2H5-^X я ^-^^
К ШгДе
г) X=CH2, д) X=O, Wx=NCH^
соединения для таких синтезов был использован доступный N-бензоилпи-
перазин (V). N-Алкилирование V этиловыми эфирами со-йодэнантовой и
(о-йодвалериановой кислот (II, IV) по аналогии с вышеописанными
реакциями привело к этиловым эфирам со-(4'-бензоилпиперазинил-1) энантовой
(VIa) и -валериановой (VI6) кислот. Кислотный гидролиз VIa, б с
последующей этерификацией метанолом в присутствии серной кислоты позволил
получить метиловые эфиры (пиперазинил-1) энантовой (VI Ia) и
-валериановой (VI 16) кислот, которые подвергались алкилированию по второму
атому азота 1-хлоргептаноном-2 Г8] с последующим избирательным
восстановлением в кетоэфирах VII Ia,б кетонных групп до спиртовых с помощью
боргидрида натрия.
C6H5CO^TJsH —^ C6H^CON" Я(СН2) n COOC2H5 —■»-
Ш- а) \\--6
в) л-4
/г~\.
—— Hh^ytfcH^) пСООСНо, —— C5H11COCH2N V(CH2) J1COOCH3 ——
Ша,6 Ша.б
COOCH
6
N^^^COOGH^
Синтезированные N-гетероциклические аналоги простагландинов IXa,
б отличаются от их природных прототипов не только значительно большей
доступностью их синтеза, но и отсутствием характерных для
простагландинов довольно сложных стереохимических проблем. Эти проблемы,
обусловленные наличием у природных простаноидов хиральных центров в
циклопентановом кольце, исчезают при переходе к N-гетероциклическим
аналогам с боковыми цепями при атоме азота. Легкая инверсия
заместителей у азотных атомов приводит в этом случае к образованию наиболее
энергетически выгодных кресловидных форм пиперазинового цикла с
экваториальным расположением наиболее крупных заместителей.
Экспериментальная фармакологическая часть
При фармакологическом изучении соединений IIIa—е, VIa, б, VIIIa,
б и IXa, б определяли их влияние на тонус гладкомышечных органов и на
артериальное давление у наркотизованных крыс. Кроме того, было
изучено влияние этих веществ на спазмогенный и гипотензивный эффекты про-
стагландина E2 (ПГЕ2) и брадикинина.
В опытах на изолированных рогах матки крысы и отрезках
подвздошной кишки морской свинки все изученные соединения в концентрациях
10~6—10~5 г/мл вызывали повышение тонуса гладкомышечных органов,
сходное со спазмогенной реакцией, развивающейся от применения ПГЕ2
в концентрации 10~9 г/мл. Как и в случае ПГЕ2, спазмогенное действие
исследованных веществ было непродолжительным (30—60 с), затем тонус
гладкой мускулатуры снижался до исходного уровня.
При внутривенном введении в дозах 0,5—1 мг/кг крысам
исследованные соединения вызывали понижение артериального давления на 10—
3 Химико-фармацевтический журнал № 12
65

40 мм рт. ст. при продолжительности действия от 30 с до 2 мин. Более
выраженный гипотензивный эффект проявился у веществ VIIIa, б и IXa,
б, имеющих обе характерные для простагландинов боковые цепочки. По
сравнению с ПГЕ2 понижение артериального давления, вызываемое этими
веществами, развивалось медленнее и возвращалось к исходному уровню
через больший промежуток времени.
При исследовании взаимодействия изученных веществ с ПГЕ2 и бра-
дикинином было установлено, что все эти соединения в концентрациях
10"7, 10"~6, 10~б г/мл усиливают спазмогенные реакции матки крысы и
отрезков подвздошной кишки морской свинки, вызываемые ПГЕ2 (10~~8 г/мл)
и брадикинином (10~8—10~"7 г/мл). В зависимости от использованной
концентрации исследованные соединения увеличивали реакции гладкомышеч-
ных органов на 20—60%, причем наиболее активными и в этих опытах
проявили себя вещества VIIIa, б и IXa, б. Вещества VIIIa, б и IXa, б
вызывали усиление гипотензивного действия ПГЕ2 и брадикинина у крыс
в дозах 0,5—1 мг/кг, в то время как вещества IHa—е в тех же доза* не
оказывали заметного влияния на эффект ПГЕ2 и брадикинина.
Продолжительность эффекта VIIIa, б и IXa, б составила 40 мин.
Таким образом, исследованные соединения вызывают повышение
тонуса гладкомышечных органов и усиливают реакции, вызываемые ПГЕ2
и брадикинином. Более выражены указанные свойства у соединений VIIIa,
б и IXa, б, имеющих в своих молекулах обе цепочки, характерные для
простагландиновых молекул. По сравнению с природными простагланди-
нами(ПГЕ2и ПГЕ2а) исследованные соединения значительно менее активны.
Экспериментальная химическая часть
Алкилирование азотсодержащих гетероциклов Ia—в этиловыми эфирами
со-йодэнантовой (II) и со-йод валериановой (IV) кислот. Эквимолекулярные
количества (по 0,01 моль) I и II кипятят в присутствии 2,8 г (0,02 моль)
поташа в 50 мл толуола в течение 7 ч. Реакционную массу охлаждают льдом
до 15°. Основные продукты реакции извлекают из толуольного раствора
18% соляной кислотой. Солянокислый раствор отделяют, промывают
толуолом, подщелачивают 50% раствором поташа и экстрагируют
хлороформом. После удаления растворителя остаток разгоняют в вакууме.
Соединения IHa — е получают с выходами 70—75%. Константы и результаты
элементного анализа для IHa — е приведены в таблице.
Алкилирование N-бензоилпиперазина (V) этиловыми эфирами
со-йодэнантовой (II) и со-йод валериановой (IV) кислот. Эквимолярные количества
(по 0,01 моль) и V и II кипятят в 25 мл толуола в течение 5 ч с 3 г
(0,03 моль) триэтиламина. Охлажденную реакционную массу
обрабатывают 20 мл 50% водного раствора поташа. Толуольный слой отделяют,
промывают водой (10 мл), сушат сульфатом магния, толуол отгоняют, остаток
разгоняют в вакууме. Выходы VIa и VI6 составляют 75—78%. Константы
и результаты элементного анализа для VIa, б приведены в таблице.
Метиловый эфир со-(пиперидил-1)энантовой кислоты (VIIa). Раствор
3,5 г (0,01 моль) этилового эфира со-(4-бензоилпиперазинил-1)энантовой
кислоты в 35 мл 10% соляной кислоты кипятят в течение 4 ч.
Выделившуюся в осадок бензойную кислоту (около 1,2 г) отфильтровывают.
Водный фильтрат упаривают в вакууме досуха и высушивают путем азеотроп-
ной отгонки воды с бензолом. Затем к остатку добавляют 30 мл метанола
и 5 мл концентрированной серной кислоты, кипятят в течение 6 ч,
охлаждают до 20° и нейтрализуют избытком 50% водного поташа. VIIa
экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают сульфатом магния, удаляют
хлороформ в вакууме, остаток перегоняют в вакууме. Получают 1,26 г
(55%) VIIa. Аналогично из 3,18 г (0,01 моль) соединения VI6 получают
0,98 г (49%) VI16. Константы и результаты элементного анализа для VIIa,
б приведены в таблице.
66

Метиловый эфир со-
(гептанон - 4-ил-2'- пипера-
зинил-1 )энантово й
кислоты (VIHa). Раствор 2,28 г
(0,01 моль) VIIa и 1,5 г
(0,011 моль) 1-хлоргепта-
нона-2 и 3 г (0,03 моль)
триэтиламина в 50 мл
бензола кипятят 10 ч. К
охлажденной реакционной
массе приливают 10 мл
50% водного раствора
поташа. Водный слой
экстрагируют бензолом, экстракт
высушивают сульфатом
магния, бензол упаривают
в вакууме, остаток
подвергают фракционной
перегонке в вакууме. Получают
2,15 г (63%) VIIIa.
Аналогично из 2 г (0,01 моль)
VI16 получают 2,1 г (67%)
VI116. Константы и
результаты элементного
анализа вещества VIIIa, б
приведены в таблице.
Метиловый эфир со-
(гептанол- 4-ил-2'- пипера-
зинил-1 )энантовой
кислоты (IXa). К охлажденному
до 0° раствору 1,7 г
(0,005 моль) VIIIa в 40 мл
метанола приливают
охлажденный до 0°
раствор 5,1 г (0,134 моль)
боргидрида натрия в 80 мл
метанола, перемешивают в
течение часа при
комнатной температуре, затем
охлаждают до 0°, снова
добавляют раствор 5,1 г
(0,134 моль) боргидрида
натрия в 80 мл метанола,
перемешивают в течение
20 мин при 0° и 40 мин
при комнатной
температуре. Затем реакционную
массу упаривают в
вакууме досуха, к остатку
прибавляют 40 мл воды и IXa
извлекают бензолом.
Остаток после удаления
бензола перегоняют в вакууме.
Получают 1,3 г (75%)
IXa.
Аналогично из 1,56 г
(0,005 моль) VI116
получают 1,2 г (77%) 1X6.
H
о
о
X
о
CQ
О
X
Я)
X
а
X
X
I
S
ed
3
о,
S
*
^^
я =
X Х
U
fHi-li>4iHtHrHC4iH
CJCJUUUUUU
°°~ ^i °i °i 0^ "*i ~ °i
of (N — CO TjT со" of o"
— — CN-- oi _
iH rH i-t »4
UUUU
о^юоог^
I co"oo"co"oo"
O. of-
ssl
ф 3 2
s ч и
2>с
S
со
«
се
X
£5
S а
ftR6
is
оо г*-ж ю w — ю со о
CN CN — Tf Tf СО O^ о"
—.~-.CN — —CN —
Ь- OO I^ OO
33£ии£х§
К DCXXX XXX
Зиуу
хххх
CN CN CNCN
« N Я 4
еч еч сп ст
в» г» <я г»
о
_ о
О О
OOCNCOlOlO — СО —
I I I I I Il I
СО 00Ю Tf т*«о ^ О)
CN — Tf COCN Tf О СО
— — CN- — CN CN —•
1OCOt^ OO
rf ю со со
00)000
CN — CN —
С© СХЭ O^ «О IO СО — 00^ CO^ O^ СО O^ CN O^
ю" ю" О* СО" СО" CN СО ОО*" CN rf ее оГ со" оо"
CO^ CO^ <Э 00 00 СО_h» CN ^- CO^СО CN O^
— о" — о" оГо" со" оо" о" о" о" о" —о"
co^c^co^co^Tf^co^o^—а^о^со_со_а>
аГт^ ю" г**"— ^аГг^аоаГг^юсо"^
сососососососососоюсосососо
/-?^?о « «ОUQOOnOOо
Z Z Zg g Z ^z Z Zz ZZZ
^ х * х я я х*х*х я хххх
,Hi-tfHiHiHiHeii-ii-ii-ii-i^iHi-i
ииииииииииииии
o^oococo^^^co^ioo) —л —oqt^
XO Ю* о" СО" СО" CN 00 00 — Tf оо стГ ь-" со"
CN W Г*- 1*^<0 ^b- ^l1^ 1^l 1410^OO Ю
— о"о"о"оГо* со оо о" сГ о" о" о" о*
Tf ^ O^ Tf CO^ 00^ (N W O^ — O^ I^ Ю CN
O^ Tf" Ю ^ — CN аГ 00 CN О" СО" io" СО" Tf"
СОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСО
ОООО^ОО^Ю Tf IO^CN «ОЮООт*
о^о^о^о ^^^o^jo сГо"о"сГ
CNTf Ю —«IOCN «
IMI
TT
СО CN CN- СО CNlO
OOCNOOCOOiOiOOOOOOO
CNCO-O)CN-COOTfCOOOCOOOiO
свхОП(-.£Са>свОсвоа>оев\0
>>
>>
3*
67

Константы и результаты элементного анализа веществ IXa, б приведены
в таблице.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Машковский M. Д. — «Фармакол. и токсикол.»,
1974, т. 37, с. 109. — 2. ХоммельХ., Фишер У., ШлимовичП. — «Сов.
мед.», 1973, № 11, с. 77. — 3. H о г t о n E. W. — «Chem. Soc. Revs. (Lond.)», 1974,
v. 4, p. 589. — 4. А в p а м e н к о В. Г., Л е в и н о в a H. H., НазинаВ. Л.
и др. — «Химия гетероциклич. соединений», 1975, с. 204. — 5. В о 1 1 i g е г G., M и с -
h о w s k i J. M. — «Tetrahedron Letters», 1975, p. 2931. — 6. Scribner R. M. —
«Chem. Abstr.», 1974, v. 80, p. 986. -7. AmbrusG., В а г к a I. — In: International
Conference on Prostaglandins. Florence, 1975, p. 66. — 8. А г с h e г S., U n se г M. J.,
F t ое 1 i с h E. — «J. Am. chem. Soc», 1966, v. 88, p. 6182.
ф УДК 615.218.2.015.4:612.646
И. В. Голованова, С. С. Либерман
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ НОВОГО АНТИГИСТАМИННОГО ПРЕПАРАТА
ФЕНКАРОЛА НА ЭМБРИОГЕНЕЗ БЕЛЫХ КРЫС
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 29/VII 1976 г.
Во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом
институте им. С. Орджоникидзе синтезирован и изучен ряд производных
хинуклидина. Одно из них — гидрохлорид хинуклидил-3-дифенилкарби-
нола — по противогистаминной активности не уступает дипразину (пиполь-
фен) и превосходит димедрол [1 ]. Под названием фенкарол это соединение
в 1975 г. рекомендовано Фармакологическим комитетом Министерства
здравоохранения СССР для применения в медицинской практике в качестве
противоаллергического средства.
Мы изучили способность фенкарола проникать через плацентарный
барьер и его влияние на внутриутробное развитие при введении беременным
самках белых крыс.
Экспериментальная часть
Эксперимент проведен на нелинейных белых крысах. Самок весом
180—200 г подсаживали к самцам из расчета 2 самки на 1 самца. Первым
днем беременности считали день обнаружения сперматозоидов во
влагалищном мазке. Препарат вводили в виде взвеси в крахмальном киселе
зондом в желудок в различные сроки беременности. Контрольные животные
получали соответствующий объем киселя.
Для исследования способности фенкарола проникать через
плацентарный барьер препарат, меченный тритием в хинуклидиновом ядре (с
удельной радиоактивностью 6,8 мКи/г), вводили в дозе 50 мг/кг на 13-й день
беременности. Через 3 ч животных забивали, исследовали радиоактивность
крови матери и тканей эмбрионов вместе с амнионом.
Влияние фенкарола на внутриутробное развитие исследовали при
введении препарата однократно с 1-го по 15-й день беременности. Фенкарол
вводили в субтоксической дозе —300 мг/кг. Эксперимент проведен на 310
беременных самках, из которых 209 получали фенкарол и 101 — служила
контролем.
Для исследования влияния препарата на эмбриогенез при длительном
применении его вводили ежедневно с 1-го по 19-й день беременности в
максимально переносимой дозе (при повторных введениях) — ПО мг/кг.
Другой группе животных вводили дипразин также в максимально переносимой
дозе — 90 мг/кг.
С целью выяснения влияния антагонистов гистамина на
эмбриональное развитие в период максимального эндогенного гистаминообразования
68

ю Y
0,5-Ю
к
Удельная
радиоактивность (в dpm на 1 г сырой
ткани) эмбриональных
тканей и крови матери
через 3 ч после введения
фенкарола-Н3 крысам на
13-й день беременности.
Темные столбики — ткань
эмбриона; светлые — кропь
самки.
фенкарол и дипразин вводили ежедневно с 15-го по
21-й день беременности, после умерщвления
животных извлекали матку и яичники. В яичниках
подсчитывали количество желтых тел, а также число
резорбций. Плоды взвешивали и измеряли их кра-
нио-каудальный размер. На серии разрезов
изучали морфологию внутренних органов (метод
Вильсона), на просветленных плодах исследовали
строение скелета (метод Даусона). Всего исследовано
1682 эмбриона от подопытных крыс и 952 — от
контрольных. Результаты эксперимента
обрабатывали статистически, вычисляли среднюю
арифметическую и ее доверительный интервал при
Р=0,05.
Результаты и их обсуждение
С помощью меченого препарата установлено,
что фенкарол в небольших количествах
проникает через плацентарный барьер (см. рисунок).
Так, в тканях эмбриона его содержание почти в
2 раза ниже, чем в крови матери, т. е. плацента,
по-видимому, ограничивает прохождение
препарата к плоду.
В связи с тем что фенкарол проникает через
плацентарный барьер, особое значение
приобретает исследование его влияния на плод. Нами
установлено, что при однократном введении в субтоксической дозе
фенкарол практически не оказывает эмбриотоксического действия.
Эмбриональная гибель в подопытных группах составляла 13,4%, а в контрольных —
10,4%. При статистической обработке различие между этими величинами
оказалось незначимым. При введении препарата в 1-й день беременности
было обнаружено 2 аномальных эмбриона, что составляет всего 0,8% от
общего числа плодов и не превышает допустимого процента спонтанных
уродств у крыс. Эти данные позволяют сделать вывод об отсутствии у
фенкарола тератогенных свойств. При длительном введении фенкарол также
не оказывает тератогенного действия. Обнаружен слабый
эмбриотоксический эффект фенкарола: в контрольной группе эмбриональная смертность
составила 10,2%; в группе животных, получавших фенкарол, — 20,5%, а
дипразин—21,5%. Таким образом, эмбриотоксический эффект фенкарола
не превышает эмбриотоксического эффекта, который наблюдается при
введении такого широко известного антигистаминного препарата, как дипразин.
По данным литературы [2—41, в последнюю треть беременности у
человека и у некоторых видов животных значительно увеличивается
количество выделяемого с мочой гистамина, что отражает повышение уровня
эндогенного гистаминообразования. Дефицит гистамина в эти сроки может
вызвать гибель плодов или их недоразвитие. Антагонисты гистамина
(фенкарол и дипразин) при введении беременным самкам в эти сроки не
оказывают вредного влияния на плод.
Таким образом, исследования на крысах выявили, что новый антиги-
стаминный препарат фенкарол в относительно небольших количествах
проникает через плацентарный барьер и даже в субтоксических дозах не
оказывает повреждающего действия на эмбриогенез.
ЛИТЕРАТУРА. 1. КаминкаМ.З,
в а В. Я- и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1976, № 6,
1 е г В. — «Lancet», 1949, v. 2, p. 745—747. — 3.
p. 67—71. — 4. KahlsonJ., RosengrenE.
p. 993—1128.
M и x л и н a E. E., Воробье-
с. 48—53. — 2. Kapeller-Ad-
KahlsonJ. — Ibid., 1960, v. 1,
— «Experientia (Basel)», 1972, v. 28,

♦ УДК 615.214.31.015.4+615.214.31.099
M. E, Шувалова, С. С. Либерман, E. Ф. Егорова
К ФАРМАКОКИНЕТИКЕ И ТОКСИКОЛОГИИ СИДНОКАРБА
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 29/VII 1976 г.
Синтезированный в нашем институте оригинальный
психостимулирующий препарат сиднокарб — 3-(Р-фенилизопропил)-1М-фенилкарбамоилсид-
нонимин
^"V CHo CH - N- CH О
CH^ A^C=NCNH-// \)
° О
подробно изучен в эксперименте и в клинике [1—31, в настоящее время
выпускается медицинской промышленностью.
Сиднокарб представляет собой белый кристаллический порошок,
практически нерастворимый в воде, растворимый в ацетоне, хлороформе, жирах.
Препарат применяют внутрь по 10 мг в таблетках следующего состава:
Сиднокарба — 0,01 г
Сахарной пудры —0,17 г
Крахмала — 0,0117 г
Желатина — 0,0003 г
Стеарата кальция — 0,001 г
Поскольку ряд факторов, связанных с технологией получения
лекарственной формы, может изменить биологическую доступность препарата
и таким образом повлиять на его фармакокинетику, необходимо было
выяснить, одинаково ли всасывается сиднокарб при его введении в желудок
в виде порошка (субстанции) и таблеток. Кроме того, целесообразно было
сравнить токсичность сиднокарба и хорошо известного психостимулятора
фенамина в опытах на разных видах лабораторных животных, а также
сравнить их по показателям, характеризующим центральное и периферическое
симпатомиметическое действие:
двигательное возбуждение, гипертермия и
гипергликемия.
Экспериментальная часть
Показателем степени всасываемости
сиднокарба в виде порошка и таблеток
является его содержание в сыворотке
крови. В опытах использовали
кроликов-самцов породы шиншилла весом
1,4—1,7 кг. За 24 ч до опыта
животных лишали пищи. Из
кристаллического порошка сиднокарба готовили 10%
взвесь в крахмальной слизи и вводили
ее шприцем в полость рта. Таблетки
закладывали животным на корень языка.
Концентрацию сиднокарба в сыворотке
крови определяли полярографическим
методом х через 30 и 60 мин, 2 и 4 ч
1 Исследования проводили совместно с
T. А. Коваленко.
Изменение концентрации сиднокарба
(мкг/мл) в сыворотке крови кролика
после введения внутрь в дозе 50 мг/кг.
Светлые столбики — таблетки; темные —
порошок.
70

после однократного
введения препарата из расчета
50 мг/кг. Использовали
полярограф РО-4 фирмы
«Радиометр».
Чувствительность метода составляла
1 мкг/мл [4]. Кровь для
исследования брали из
краевой вены уха.
Порошок сиднокарба
испытывали в 4 опытах на
8 животных, таблетки —
в 3 опытах на 6 животных.
Острую токсичность
препарата определяли на
нелинейных белых крысах и
мышах. Крысам сиднокарб
вводили в брюшную
полость, мышам — внутрь.
Использовали животных
обоего пола. Параллельно
в тех же условиях
определяли токсичность фенамина.
Уилкоксона.
Таблица 1
Динамика температуры тела кроликов (л= 5) после
однократного введения внутрь сиднокарба и фенамина
(средние данные)
До введения
препарата
После введения
препарата:
через 30 мин
» 2 ч
» 4 ч
» 24 ч
Температура тела кроликов,
градусы
сиднокарб
(50 мг/кг)
38,94
(38,57-39,24)
39,4 (± 0)
40,08
(39,78-40,38)
39,92
(39,02-40,82)
' 38,84
(38,86-39,32)
фенамин
(20 мг/кг)
38,94
(38,57-39,24)
39,64
(39,14-40,14)
40,08
(39,78-40,38)
40,36
(40,06-40,66)
39,2
(38,9-39,5)
LD50 вычисляли по методу Литчфилда и
Для исследования влияния сиднокарба и фенамина на моторную
активность, температуру тела и концентрацию сахара в крови использовали
кроликов-самцов породы шиншилла. Температуру измеряли в прямой
кишке термометром Аншютца. Концентрацию сахара крови определяли
методом Хагедорна — Йенсена. Препараты вводили внутрь однократно
и повторно.
Результаты и их обсуждение
После введения внутрь сиднокарба в порошке или в таблетках препарат
обнаруживается в сыворотке крови уже через 30 мин. Чере? 1 ч его
концентрация увеличивается и через 2 ч достигает максимальной величины
(около 5,7 мкг/мл), а затем начи-
Таблица 2
Влияние сиднокарба и фенамина на
концентрацию сахара крови при однократном введении
кроликам (п=5) внутрь (средние данные)
До
введения
препарата
После
введения

препарата:
через
30 мин
через
1 ч
через
2ч
Концентрация сахара в крови
кроликов, мг%
сиднокарб
(50 мг/кг)
95 (90- 100)
112 (104-120)
119(114--124)
95(90-5-100)
фенамин
(20 мг/кг)
95 (90-=-100)
119 (114ч-124)
120(1134-127)
97(944-100)
нает уменьшаться (см. рисунок).
Судя по содержанию в крови,
скорость всасывания
кристаллического порошка и таблеток одинакова.
Вызываемые сиднокарбом
повышение двигательной активности и
гипертермический эффект
достигают максимума через IV2—2 ч
Таблица 3
Токсичность сиднокарба и фенамина в
опытах на мышах и крысах
Вид
животных и способ
введения
Крысы
(внутрибрю-
шинно)
Мыши
(внутрь)
LD50,
сиднокарб
410
(372-451)
>1500
мг/кг
фенамин
95
(90,4-99,7)
106
71

после введения препарата, что совпадает с максимальной концентрацией
его в крови. В дозе 50 мг/кг сиднокарб вызывает примерно такое же
повышение температуры, как фенамин в дозе 20 мг/кг (табл. 1).
Подобно фенамину, сиднокарб вызывает повышение концентрации
сахара в крови. В дозе 50 мг/кг он дает примерно такой же гиперглике-
мический эффект, как фенамин в дозе 20 мг/кг. При однократном введении
оба препарата действуют непродолжительно и уже через 2 ч
концентрация сахара в крови возвращается к исходному уровню (табл. 2).
При повторном введении сиднокарб, как и фенамин, вызывает
небольшую, но стойкую гипергликемию. Так, у кроликов, получавших сиднокарб
(50 мг/кг) и фенамин (20 мг/кг) в течение 6 нед, концентрация сахара в
крови в среднем. составила 118 (110-М26) и 120 (115-М25) мг%
соответственно, у контрольных животных в течение опыта — 95 (90-М00) мг%.
При отмене препаратов концентрация сахара в крови кроликов
постепенно уменьшилась и через 4—5 дней составила 105 (98-1-112) мг%.
При наблюдении за динамикой веса животных, повторно получавших
сиднокарб (50 мг/кг) или фенамин (20 мг/кг), установлено, что в течение
первой недели введения вес у животных обеих групп уменьшается. При
продолжении введения как сиднокарба, так и фенамина животные не только
восстанавливают исходный вес, но к концу опыта (6 нед) увеличивают его
и по привесу не отличаются от контрольных.
Данные, характеризующие токсичность сиднокарба и фенамина,
приведены в табл. 3.
Таким образом, таблетирование сиднокарба не оказывает
существенного влияния на динамику его всасывания из желудочно-кишечного тракта.
Наибольшее повышение двигательной активности, а также максимум
гипертермического действия сиднокарба совпадают с максимальной
концентрацией препарата в крови. Сиднокарб значительно менее токсичен, чем
фенамин, и характеризуется большей широтой терапевтического действия.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Холодов Л. E., Яшунский В. Г., Аль-
тшулерР. А. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1973, № 1, с. 50—52. — 2. А л ь т ш у -
лерР. А., Машковский M. Д., Рощина Л. Ф. — «Фармакол. и токсикол.»,
1973, № 1, с. 18—22. — 3. M а ш ко в с к и й M. Д., АльтшулерР. А., Ав-
руцкийГ. Я- и др.— «Ж- невропатол. и психиатр.», 1971, № 11, с. 1704—1709. —
4. А л ь т ш у л е р P. А., К о в а л е н к о T. А., X о л о д о в Л. E. и др. — «Хим.-
фарм. ж.», 1976, № 2, с. 20—22.
+ УДК 615:281.8.099: [618.33+618.361-091-092.9
В. А. Пройнова, M. В. Старков, Г. H. Першин, Л. Ф. Шашкина
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛОДОВ И ПЛАЦЕНТ ПОСЛЕ
ВОЗДЕЙСТВИЯ НА БЕРЕМЕННЫХ КРЫС БОНАФТОНА
Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института
им. С. Орджоникидзе, Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям
химических соединений, пос. Купавна, Московская область
Поступила 29/VII 1976 г.
Бонафтон — оригинальный противовирусный препарат4,
синтезированный во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом
институте [1].
Ранее нами изучено эмбриотропное действие бонафтона в дозах 700 мг/кг
(сублетальная для беременных самок), 400 мг/кг (токсическая для
беременных самок), 100, 50 и 2 мг/кг (доза на уровне терапевтической) при
введении его крысам в различные сроки беременности. Установлено, что
препарат в дозах 2 и 50 мг/кг не оказывает воздействия на эмбриональное
развитие белых крыс, а в дозе 100 мг/кг дает весьма незначительный эм-
бриотропный эффект в виде увеличения правого предсердия и отека
подкожной клетчатки (в 1 случае из 3). При воздействии бонафтона в дозах
72

400 и 700 мг/кг отмечены умеренно выраженный эмбриотоксический
эффект, отставание в развитии костной системы плодов, а также рядцирку-
ляторных нарушений. Выявлено также повреждающее действие препарата
на организм беременных самок, выразившееся в основном в нарушениях
кровообращения и дистрофических изменениях паренхиматозных органов.
При воздействии бонафтона в дозе 100 мг/кг изменений в органах самок
не отмечено [21.
Для выявления возможных механизмов патогенеза обнаруженных эм-
бриопатий мы исследовали действие препарата как в токсической для
беременных самок дозе — 400 мг/кг, так и в нетоксической — 100 мг/кг.
Целью работы являлась морфофункциональная характеристика пло-
до-плацентарного комплекса после воздействия бонафтона.
Методы исследования
Исследовали 20-дневные плоды и плаценты у самок беспородных крыс,
получавших внутрижелудочно масляную взвесь бонафтона в дозе 400 или
100 мг/кг, т. е. превышающих терапевтическую соответственно в 200 и
50 раз. Препарат в обеих дозах вводили в периоды 10—13 или 16—19 дней
беременности, т. е. в сроки, когда эмбрионы крыс наиболее
чувствительны к бонафтону Г2]. Материал фиксировали в жидкости Буэна, заливали
в парафин. Из каждой экспериментальной группы (15 крыс) изучали по
6 эмбрионов, взятых от разных самок. Гистологические срезы толщиной
5 мкм окрашивали гематоксилин-эозином, по методу ван Гизона, азур-
П-эозином. Гистохимическими методами выявляли белки (нингидрином —
реактивом Шиффа), РНК и ДНК (галлоцианин-хромовыми квасцами),
нейтральные мукополисахариды и гликоген (ШИК-реакцией).
Обработку материала, взятого от контрольных и подопытных
животных, проводили в стандартных условиях. Микрофотографирование
осуществляли на автоматической микрофотонасадке ЭМФН-1.
Результаты и их обсуждение
При воздействии препарата в дозе 400 мг/кг по сравнению с
контролем наблюдали значительный отек подкожной клетчатки и дермы плодов
с разрыхлением соединительнотканных волокон и меньшей васкуляриза-
цией. Эти изменения более выражены при воздействии на 16—19-й день
беременности.
При исследовании сердечно-сосудистой системы отмечено
количественное и качественное недоразвитие мелких периферических сосудов
артериального типа. В сердце у отдельных плодов (у 2 из 6) всех опытных групп
отмечен умеренный отек стромы и эндокарда, наиболее выраженный при
воздействии препарата на 10—13-й день беременности. В миокарде видны
признаки недостаточной дифференцировки мышечных волокон. Так, если
у плодов контрольной группы большинство мышечных ядер приобрело
характерную веретенообразную форму, то у подопытных плодов они
выглядят набухшими, просветленными и иногда имеют округлую
форму (рис. 1).
В паренхиме легких.плодов при воздействии бонафтона на 10—13-й день
беременности несколько слабее развита бронхиальная сеть по сравнению
с контролем. Венозные сосуды полнокровны, ткани вокруг артериол с
выраженными явлениями периваскулярного отека. Воздействие препарата
в более поздние сроки беременности приводило к острым нарушениям
крово- и лимфообращения в легких.
В печени при воздействии препарата на 10—13-й день беременности
обнаружены несколько меньшая васкуляризация и увеличенное количество
лимфоидных элементов. Эти явления свидетельствуют о более выраженном
процессе кроветворения и, следовательно, о меньшей зрелости органа
73

Ш
Рис. 1. Сердце плода крысы. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. 126Х.
а — миокард контрольного плода; 6 — гипохромазия и отставание в дифференциации мышечных
волокон. Здесь и на рис. 2—5: доза 400 мг/кг, 10 —13-й день беременности.
к моменту родов, когда процесс кроветворения в печени подвергается
редукции.
При воздействии бонафтона на 10—13-й день беременности обнаружено
заметное расширение полости мочевого пузыря с истончением его стенки.
При воздействии препарата з дозе 100 мг/кг у отдельных плодов (у 2
из 6) обнаружено умеренное отставание кальцификации основного вещества
костей, а также уменьшение количества остеоцитов в костных балках. При
Рис. 2. Трубчатая кость плода крысы. Окраска по ван Гизону. Ув. 79 X.
а — контроль. Хорошо сформированная пикринофильная сеть костных балок с наличием большого
количества остеоцитов; б — резкое уменьшение количества костных балок, видны остатки
хрящевого зачатка.
74

Рис. 3. Легкие плода крысы. Окраска галлоцианин-хромовыми квасцами. Ув. 126 X.
а — контроль; б — сглаженность эпителия сегментарного бронха, увеличение содержания
нуклеиновых кислот в эпителии бронха и клетках паренхимы легкого.
воздействии препарата в дозе 400 мг/кг у некоторых плодов (у 2 из 6) в
трубчатых костях обнаружено уменьшение количества остеоцитов и
снижение количества пикринофильности костных балок по сравнению с
контролем, а также сохранение остатков хрящевого зачатка (рис. 2, а, б).
Указанные изменения в костях наблюдались лишь при воздействии
препарата на 10—13-й день беременности.
Гистохимически при проведении ШИК-реакции в обоих случаях
выявлено увеличение содержания по сравнению с контролем ШИК-положитель-
ных веществ в коже плодов, веществе головного мозга, межуточной ткани|лег-
ких, почек и миокарда. При обработке препаратов галлоцианин-хромовыми
квасцами отмечено уменьшение содержания нуклеиновых кислот в коже
плодов и гепатоцитах печени с соответствующим уменьшением содержания
общего белка в цитоплазме клеток. Вместе с тем выявлено увеличение
содержания нуклеиновых кислот в мышечных волокнах миокарда, в
эндотелии клубочков и эпителии канальцев почек, атакжев эпителии
воздухоносных путей и в септальных клетках легких (рис. 3).
Отмеченные выше гистологические и гистохимические изменения
наблюдали и при воздействии бонафтона в дозе 100 мг/кг, однако степень
выраженности их была гораздо слабее.
В плацентах при воздействии бонафтона в дозе 400 мг/кг на 10—13-й день
беременности обнаружено резкое нарушение кровообращения. На фоне этого
в материнской части плаценты отмечены глубокие
деструктивно-дистрофические изменения соединительнотканных и децидуальных клеток до их
полного жирового перерождения. В плодной части плаценты гигантские
клетки подвергались дегенерации вплоть до распада ядер (рис. 4). Ворсины
хориона с явлениями выраженного отека, клетки вартонова студня
подверглись дегенерации либо полному распаду (рис. 5).При воздействии
бонафтона в той же дозе на 16—19-й день беременности в плаценте также
отмечены острые циркуляторные нарушения, но дистрофические изменения были
выражены значительно слабее.
При воздействии препарата в дозе 100 мг/кг на 10—13-й день
беременности в плаценте довольно явно выражены циркуляторные нарушения.
75

Рис. 4. Плодная часть плаценты крысы. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. 126 X.
а — контроль; б — отек амниона, набухание и некробиоз клеток амниона и ворсин хориона.
В отдельных клетках ворсин хориона и децидуальных клетках видны
умеренные дистрофические изменения. При воздействии бонафтона в более
поздние сроки беременности в той же дозе в плацентах видны умеренные
циркуляторные нарушения и практически отсутствуют дистрофические.
Гистохимически в плацентах при воздействии препарата в обеих дозах
в оба срока беременности выявлено усиление ШИК-реакции и снижение
количества нуклеиновых клеток.
Рис. 5. Хорион плаценты плода крысы. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. 126 X.
а — контроль; б — отек ворсин хориона, кариопикноз клеток вартонова студня.
76

Таким образом, можно проследить следующую тенденцию: если
воздействие препарата в обеих дозах в более поздние сроки беременности
приводит к острым нарушениям крово- и лимфообращения у плодов без
серьезных изменений гистологической структуры, то при воздействии в более
ранние сроки беременности циркуляторные нарушения выражены
несколько слабее, но отмечены структурные изменения в органах и системах.
Очевидно, что воздействие препарата в более ранние сроки беременности
приводит к нарушению гисто- и органогенеза, а в более поздние сроки — к
функциональным нарушениям в уже сформированных системах плода.
Следует подчеркнуть, что указанные изменения у плодов после
воздействия бонафтона даже в токсической дозе 400 мг/кг выражены умеренно,
являются в основном гипопластическими и, как показано специальными
экспериментами по обследованию потомства, полностью репарируются в
процессе постнатального развития. Гистохимическим подтверждением
наличия активно протекающих восстановительных процессов служит
обнаруженное увеличение содержания клеточных белков и нуклеиновых
кислот в тканях у подопытных плодов.
Поскольку препарат в дозах 2 мг/кг (на уровне терапевтической)
и 50 мг/кг (превышающей в 25 раз терапевтическую) не оказывал
воздействия на плоды, можно говорить об отсутствии у бонафтона специфического
эмбриотропного действия.
Многими авторами обосновывается вывод, что именно поражение
функций плаценты занимает ведущее место в патогенезе эмбриопатий животных
и человека. Действие различных повреждающих агентов часто приводит
к гипоксии плаценты и таким путем влияет на развитие самого эмбриона
[3, 4], поэтому в наших исследованиях мы уделили внимание изучению
плаценты как важного провизорного органа, обеспечивающего
трофическую, защитную и экскреторную функции в развитии эмбриона.
Обнаруженные нами крупноочаговые деструктивно-дистрофические изменения в
плацентах на фоне отека, полнокровия, капилляростаза свидетельствуют
о нарушении многообразных функций этого органа.
Оценивая эти результаты, мы считаем возможным говорить об
опосредованном общетоксическом действии бонафтона на плоды вследствие
повреждения плацентарного кровообращения.
Таким образом, анализ всех полученных данных позволяет
предполагать, что нарушения в плодах, определяемые после воздействия бонафтона
в токсической для самок дозе, по-видимому, являются не следствием
специфического тератогенного действия препарата, а результататом
неспецифического токсического влияния его на плаценту и организм беременной
самки.
ЛИТЕРАТУРА. 1. ПершинГ. H. — «Фармакол. и токсикол.», 1974, № 5,
с. 517—524. — 2. Светлов П. Г. — В кн.: Проблемы современной эмбриологии. Л.,
1956, с. 249—256. — 3. Д ы б а н А. П. — «Арх. анат.», 1953, № 4, с. 6—18.

Лекарственные растения
+ УДК 633.88:632.934:615.285.7
Б. С. Векшин
ГЕРБИЦИДЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПРИЕМОВ ВОЗДЕЛЫВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ КУЛЬТУР
Всесоюзный научно-исследовательский институт лекарственных растений, Московская
область
Поступила 17/11 1976 г.
В последние годы в практике мирового земледелия намечается процесс
рационализации приемов обработки почв и возделывания культур.
Предпосылкой для решения этого вопроса явилась химизация земледелия,
в частности применение гербицидов.
В настоящее время уже накоплено достаточно сведений об
эффективности и целесообразности химической вспашки почвы [1—51, сокращения
или вообще исключения междурядных обработок почв при возделывании
кукурузы, картофеля, табака, рапса и других культур при условии
применения гербицидов [6—10]. При этом урожай культур не только не
снижался, но зачастую был выше, чем при традиционных методах обработки
почвы. Менее интенсивная обработка почвы в ряде случаев
способствовала улучшению ее физико-химических показателей [4, 5, 11, 12].
Понятно, что это натолкнуло исследователей на мысль о возможности
изменения способов возделывания ряда культур. Известно, например, что ряд
пропашных культур лишь условно отнесен к этой категории из-за
необходимости механической борьбы с сорняками на их посевах. Так, в опытах
авторов [13] уменьшение ширины междурядий укропа способствовало
увеличению урожая и улучшению его качества. Тем не менее авторы
рекомендуют сохранять ширину междурядий, достаточную для проведения
междурядных обработок. Положительные результаты получены при
уменьшении ширины междурядий с 89 до 13 см при выращивании фасоли, с 89
до 25 см — кукурузы, с 50 до 20 см — ромашки и пр. [14, 15]. Была
показана возможность и эффективность сплошного выращивания укропа и
кориандра на фоне применения гербицидов.
Многие лекарственные культуры по своим ботаническим особенностям
также могут быть более продуктивными при сплошном посеве или суженных
междурядиях, чем при широкорядном [16].
Таблица 1
Засоренность посевов подорожника большого обычного и сплошного посева (на 1 м2)
Условия опыта
Контроль:
с/п
б/п
Которан:
2 кг/га
3 кг/га
4,5 кг/га
Последействие (4,5 кг/га)
1-й год вегетации
широкорядный
H
«а
2 °
4 OQ
О H
Ui о
30
61
2
2
1
вес, г
38
196
4
2
2
сплошной
i 3
s о
с; д
о H
Ui о
54
103
4
3
1
вес, г
68
163
16
17 •
2
2-й год вегетации
широкорядный
H
5 °
Ч и
О H
26
94
2
2
—
7
вес, г
68
163
15
2
—
58
сплошной
H
= о
с; рэ
о H
Ui CJ
38
142
7
8
—
27
вес, г
165
240
21
13
—
118
Примечание. Здесь и в табл. 2—6: с/п —с прополкой; б/п — без прополки.
78

Таблица 2
Степень покрытия подорожником (1-й год вегетации) поверхности почвы (в %)
Условия опыта
Контроль:
с/п
б/п
Которан:
2 кг/га
3 кг/га
4,5 кг/га
Широкорядный
1973 г.
46
48
29
29
24
1974 г.
55
55
34
36
22
посев
1975 г.
18
7
21
19
22
Сплошной посев
1973 г.
100
76
87
77
66
1974 г.
77
70
65
58
27
1975 г.
51
33
50
43
42
В наших опытах 1973—1975 гг. (ВИЛР, Московская обл.) изучалась
возможность сплошного возделывания подорожника большого и ромашки
аптечной. При сплошном посеве ширина междурядий составляла 15 см,
при обычном (широкорядном) — 45 см. В обоих случаях на посевах
применялись гербициды.
Агротехника возделывания культур — общепринятая для зоны, лишь
на сплошном посеве исключались междурядные обработки и норма высева
семян увеличивалась на 30% по сравнению с рекомендуемой.
Учетная площадь делянок в опытах составляла 10,5—18,5 м2 в
троекратной повторности.
Гербициды вносили в виде водной эмульсии из расчета 600—800 л/га.
Применяли 80% которан и гезагард, остальные гербициды — 50%.
Посевы подорожника 1-го года вегетации обрабатывали котораном в
дозах 2,0—3,0 и 4,5 кг/га до всходов, переходящие плантации 2-го года —
в дозах 2,0 и 3,0 кг/га в период начала отрастания на фоне этих же доз,
внесенных в предыдущем году на посевах 1-го года, также изучали
последействие которана в дозе 4,5 кг/га.
На посевах ромашки гербициды вносили в фазу розетки (6—8
настоящих листьев).
Как видно из табл. 1, которан во всех дозах показал высокую гербицид-
ную активность по отношению к сорнякам как в 1-й год вегетации
культуры (в среднем за 1973—1975 гг.), так и во 2-й (1974—1975).
Которан способствовал практически полному очищению посевов от
сорняков в течение всего вегетационного периода. Сохранялись лишь
единичные угнетенные растения ромашки, дымянки, гречишки вьюнковой
и многолетники (осоты, пырей). В то же время на контрольных делянках,
кроме перечисленных, произрастали марь, звездчатка, сурепка, пастушья
сумка, гречишка развесистая, мятлик и др.
Достаточно эффективным было и последействие которана на
переходящих плантациях. Хотя степень засоренности на этих делянках была
значительно выше, чем на делянках с прямым действием, однако она была не
выше, чем на прополотых вручную контрольных делянках. Так, если при
последействии которана на 1м2 перед уборкой урожая насчитывалось 7—
27 шт. сорняков (вес сухих 27—118 г), при прямом действии — 2—8 шт.
(вес 2—21 г), то на контрольных делянках с прополкой было 26—38 шт.
(вес 68—165 г). В зависимости от способа возделывания культуры
засоренность посевов при обычном широкорядном посеве была ниже, чем при
сплошном. Особенно наглядно это проявлялось на делянках с
последействием которана и на контрольных. На делянках с прямым действием
гербицида различия по засоренности сглаживались, несмотря на то что
на сплошных посевах, как указывалось, исключались междурядные
обработки.
Следовательно, при условии применения эффективных гербицидов на
посевах подорожника большого способ его возделывания — междурядный
79

Таблица 3
Влияние способа посева и которана на подорожник большой 1-го года вегетации (1974)
Условия опыта
Контроль:
с/п
б/п
Которая:
2 кг/га
3 кг/га
4,5 кг/га
Широкорядный 1
количество листьев,
шт.
18/VII | 12/VIII
6,2
5,5
5,2
5,2
4,7
6,5
5,8
6,7
5,8
6,5
юсев
площадь
листа, см2
56
48
99
85
—
Сплошной посев
количество листьев,
шт.
18/VII
5,0
4,7
4,9
4,4
3,7
12/VIII
5,7
5,5
6,6
5,5
5,7
площадь
листа, см2
35
30
68
58
—
или сплошной — не оказывает существенного влияния на степень
засоренности посевов.
Критерием оценки влияния изучаемых факторов на растения
подорожника служили степень покрытия культурой поверхности почвы, число
листьев и их площадь.
Во все годы опытов степень покрытия на сплошных посевах была
выше, чем на междурядных (табл. 2). Так, если в 1-м случае в зависимости
от опытных звеньев степень покрытия перед уборкой составляла 27—
100%, то во 2-м — лишь 7—55%. Которая заметно снижал степень
покрытия, причем на междурядном посеве это проявлялось в большей мере, на
сплошном — в меньшей.
Аналогичные результаты были получены и на переходящих плантациях
подорожника.
Возделывание подорожника, как культуры сплошного сева,
несколько задерживало развитие растений, что выражалось в меньшем количестве
листьев на растении по сравнению с пропашной культурой (табл. 3). Так,
если по состоянию на 18/VII при обычном посеве на растении в зависимости
от вариантов опыта было 4,7—6,2 листа, то при сплошном — 3,7—5,0.
Отставание в развитии растений сохранялось и в дальнейшем, хотя и
выражалось в меньшей степени.
Гербициды в начальный период отрицательно влияли на образование
листьев, но к моменту уборки различия между количеством листьев на
растениях контрольных делянок и обработанных гербицидами исчезали.
Сплошной посев подорожника отрицательно повлиял на площадь
листьев, снизив их ассимиляционную поверхность на 18—31 см2 в
пересчете на один лист.
Под влиянием гербицидов, наоборот, площадь листьев увеличивалась
независимо от способа посева. Так, на фоне обычного посеза их площадь
на делянках с котораном составляла 85—99 см2 против 48—56 см2 на
контрольных, на сплошном посеве — соответственно 58—68 и 30—35 см2.
Таблица 4
Урожайность сухого листа подорожника большого 1-го года вегетации (в ц/га)
Условия опыта
Контроль:
с/п
б/п
Которан:
2 кг/га
3 кг/га
4,5 кг/га
Широкорядный
1973 г.
15,6
8,5
12,7
12,9
10,5
1974 г.
13,7
9,3
17,1
15,6
10,4
посев
1975 г.
6,5
6,6
8,4
7,6
8,8
Сплошной посев
1973 г.
26,8
16,5
34,9
36,4
32,8
1974 г.
21,4
10,0
29,1
28,8
23,5
1975 г.
7,8
5,4
9,3
9,4
8,9
80

Таблица 5
Засоренность посевов ромашки аптечной (1м2)
Условия опыта
Контроль:
с/п
б/п
Малоран:
2/кг/га
3 кг/га
Гезагард:
2 кг/га
3 кг/га
Линурон,
2 кг/га
Патоблан,
15 кг/га
Широкорядный посев
количество,
шт.
1974 г.
35
165
28
20
—
25
18
30
1975 г.
9
17
10
6
10
9
7
8
вес, г
1974 г.
54
296
76
71
—
85
64
70
1975 г.
18
84
14
10
18
18
14
28
Сплошной посев
количество,
шт.
1974 г.
46
187
54
47
45
41
54
1975 г.
16
13
12
14
12
14
12
12
вес, г
1974 г.
95
236
54
46
—
60
36
41
1975 г.
21
87
8
11
9
13
7
20
Величина урожая определялась прежде всего густотой травостоя
(степенью покрытия) подорожника и уровнем засоренности посевов. Как
видно из табл. 4, преимущество сплошного посева, как более загущенного,
было во все годы очевидным. В благоприятные годы, как в 1973 и 1974 гг.,
урожай сырья, полученного в сплошном посеве, при применении которана
был в 2V2—3 раза выше, чем в широкорядном.
Следует отметить, что при сплошном посеве подорожника, несмотря
на снижение облиственности растений и размера листьев, их
расположение в розетке было более приподнятым над поверхностью земли, чем при
междурядном, где часть нижних, наиболее крупных листьев почти
соприкасалась с почвой. В результате сплошной посев может способствовать
значительному снижению потерь урожая не только при механической, но и
при ручной уборке.
Преимущество сплошного посева подорожника сохранялось и на
переходящих плантациях.
Одним из основных показателей, характеризующих качество сырья
подорожника, является содержание экстрактивных веществ в листьях.
Результаты анализов 1974 г. показали, что содержание экстрактивных
веществ в сухом листе подорожника 1-го года вегетации в сплошном посеве
было выше, чем в междурядном, и составляло в зависимости от вариантов
соответственно 40,0—45,8 и 35,9—41,8%.
Таким образом, возделывание подорожника большого как культуры
сплошного посева при применении эффективных гербицидов, хотя и
оказывает некоторое отрицательное влияние на облиственность растений и
величину листьев, является более продуктивным и целесообразным, чем
обычный широкорядный посев.
В 1974—1975 гг. изучалась также возможность сплошного посева
ромашки аптечной на фоне применения гербицидов.
Как показали наблюдения, при сплошном посеве, как правило,
заметно возрастало количество сорняков по сравнению с междурядным, а
их вес, наоборот, снижался (табл. 5).
Способ посева ромашки аптечной оказал существенное влияние на
урожай цветочных корзинок. Во всех опытных звеньях лучшие
результаты по урожайности были получены при сплошном посеве, чем при
междурядном (табл. 6).
В среднем за 2 года прибавка урожая ромашки сплошного посева по
сравнению с обычным составляла 19—90%.
81

Таблица 6
Урожай сухих соцветий ромашки аптечной (в ц/га)
Условия опыта
Контроль
с/п
б/п
Малоран:
2 кг/га
3 кг/га
Гезагард:
2 кг/га
3 кг/га
Линурон, 2 кг/га
Патоблан, 15 кг/га
Широкорядный посев
1974 г.
2,52
2,17
3,67
2,04
—
1,77
1,87
3,91
1975 г.
6,75
5,13
3,27
3,10
4,54
2,95
3,88
6,34
Сплошной посев
1974 г.
3,53
2,83
4,49
2,88
—
4,12
2,68
4,69
1975 г.
7,56
6,39
4,78
3,74
5,45
4,85
4,85
7,73
Прибавка на
сплошном
посеве, %
19
26
34
29
20
90
31
21
Гербициды в зависимости от года различно влияли на урожайность.
В 1974 г. положительные результаты обеспечивали малоран 2 кг/га и
патоблан (урожай соответственно 146 и 155% от контрольного). В 1975 г. лишь
патоблан не вызвал снижения урожайности, при использовании остальных
препаратов урожай снизился на 33—56% при обычном посеве и на 28—51 %
при сплошном. Объясняется это, по-видимому, тем, что в 1975 г. из-за
неравномерности появления всходов ромашки гербициды вносились, когда
одни растения были в фазе всходов, а другие вступали в фазу бутонизации,
в то время как в 1974 г. всходы были более выравнены и обрабатывались
гербицидами в фазу 6—8 листьев. Ромашка обладает, вероятно, большей
конкурентоспособностью по отношению к сорнякам и в меньшей мере
реагирует на их присутствие, чем другие лекарственные культуры. Этим
возможно и объясняются слабый эффект гербицидов и незначительные
различия в урожайности ромашки даже на контрольных делянках с прополкой
и без прополки.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Колмаков П. H., H е с т е р е н к о A. M. — В кн.:
Теоретические вопросы обработки почв. Вып. 3. Л., 1972, с. 139. —2. P е в у т К- Б.,
Бешанов А. В. Минимальные обработки почвы и гербициды. Л., 1973. — 3. В а с h t-
halez G., Bager J. — «Landwirtsch. Jahrb», 1967, Bd 44, S. 515. — 4. К о s о-
v а е Z.—«J. Savr. Poljoprivreda», 1972, v. 20, № 4, p. 5. — 5. T г i p 1 e t s G. et a. —
«Ohio Rep.», 1972, v. 57, №3, p. 39.-6. Веселовский И. В., Шивиц-
к и й Г. П. — В кн.: Теоретические вопросы обработки почв. Вып. 2. Л., 1969, с. 304. —
7. Ф и с ю н о в А. В. — «Докл. ВАСХНИЛ», 1969, № 12, с. 16. — 8. F и г г е г О. J. —
«Mitt. Schweiz. Landwirtsch.», 1970, Bd 18, S. 14. — 9. M i s о i i с M. — «Savr.
poljoprivreda», 1970, v. 18, № 7—8, p. 573. — 10. П e т к о в а П. Ж- — «Растениевъдни науки»,
1971, v. 8, № 5, р. 143. — И. P е а г с е G. А. — «J. Agr. West. Aust.», 1971, v. 12, № 3,
p. 78. — 12. W i 1 k i n s о n P. — «Chem. Industr.», 1973, v. 44, p.420.— 13. Singh R.S,
Singh C. P. — «Indian Al Soap J.», 1970, v. 36, № 2, p. 55. — 14. W i 1 1 i a m s C. —
«J. Am. Soc. horticult. Sci.», 1973, v. 98, p. 526. — 15. Za 1 ec k i R. — «Herba pol.»,
1972, v. 18, p. 70. — 16. Лекарственные растения СССР. Под ред. А. А. Хотина и др. M.,
1967.
+ УДК 633.88:582.962]:632.934.1:615.285.7
H. В. Букина, Б. С. Векшин, Г. П. Пушкина, M. В. Додитченко
ГЕРБИЦИДЫ НА ПОСЕВАХ ПОДОРОЖНИКА БОЛЬШОГО
Всесоюзный научно-исследовательский институт лекарственных растений, Московская
область
Поступила 17/11 1976 г.
Подорожник большой (Plantago major L.) — ценная лекарственная
культура. В медицинской практике используется в качестве вяжущего,
кровоостанавливающего и ранозаживляющего средства. Препарат планто-
82

глюцид, получаемый из листьев подорожника, способствует заживлению
язв желудка и двенадцатиперстной кишки, обладает
противовоспалительными и спазмолитическими свойствами [1, 2].
Существующий в настоящее время объем производства сырья
подорожника большого далеко не удовлетворяет потребности здравоохранения.
Поэтому к 1980 г. планируется увеличение его производства более чем в 2 раза.
Одним из факторов, тормозящих расширение производства, является
высокая трудоемкость возделывания культуры. Значительная доля всех
затрат приходится на борьбу с сорной растительностью.
Сорняки затрудняют или вообще исключают возможность
механизированной уборки травы, снижают урожай и его качество.
В связи с этим изыскание дешевых и эффективных химических средств
борьбы с сорняками на посевах подорожника представляет практический
и теоретический интерес.
В нашей стране до настоящего времени гербициды на подорожнике не
изучались. ^
По данным болгарских ученых, на посевах подорожника возможно
применение диурона [3]. Имеются сведения о высокой устойчивости
подорожника к некоторым производным мочевины и способности растений
быстро и полностью детоксицировать их. В частности, подорожник не
повреждается высокими, около 100 кг/га, дозами монурона [4]. Установлено,
что монурон и диурон в тканях растения распадаются почти полностью
в течение 7—8 ч [5, 6]. Показана прямая корреляция между устойчивостью
подорожника к гербицидам и его способностью разлагать их.
В нашем институте испытание гербицидов на посевах подорожника
проводилось в 1970—1975 гг. на дерново-подзолистой среднесугл инистой
почве со следующими агрохимическими показателями пахотного слоя:
рН (сол) 5,2—5,9, гидролитическая кислотность 1,9—2,9 мг-экв на 100 г,
содержание гумуса 1,7—2,1%, P2O5 20—37 и K2O 10—20 мг на 100 г.
Засоренность участков была высокой — 250—200 шт/м2. Преобладали
малолетние сорняки: марь, редька, горчица, гречишки, ромашка,
звездчатка, дымянка, сурепка, мятлик и др. Встречались осоты, пырей, вьюнок.
Учетная площадь делянок составляла 10,5—18 м2 в троекратной
повторное™.
Опытные звенья сравнивали с двумя контрольными делянками, на
которых прополку проводили вручную или не проводили совсем.
Гербициды вносились в водном растворе: на посевах 1-го года
вегетации — сразу после посева, на переходящих — до отрастания.
Дозы гербицидов приводятся по препарату.
Всего за годы опытов было испытано более 20 различных наименований
гербицидов в различных дозировках, что в общей сложности составило
более 30 вариантов. В табл. 1 дана сравнительная селективность всех
испытанных препаратов по отношению к подорожнику. Следует отметить, что
■большая часть приведенных результатов из-за недостаточной повторности
во времени требует дополнительной проверки. Тем не менее они позволят
в какой-то мере облегчить и ускорить дальнейшие исследования в
различных зонах.
Лучшие результаты во все годы обеспечивал которан.
Которан 80%—смачивающий порошок, действующее вещество —
флуометурон.
Как видно из табл. 2, которан во всех испытанных дозах способствовал
практически полному очищению посевов и переходящих плантаций
подорожника в течение всего вегетационного периода. Умеренно
чувствительными к гербициду были вьюнок полевой и гречишка вьюнковая,
устойчивыми — осоты, хвощ, пырей. Кроме того, на переходящих плантациях
сохранялись отдельные, более развитые растения перезимовавшей ромашки.
Из-за сложности подсчета густоты травостоя подорожника
использовался показатель «степень покрытия культурой поверхности почвы», вы-
83

Таблица 1
Таблица 2
Степень токсичности различных гербицидов по
отношению к подорожнику большому в
условиях нечерноземной зоны
Засоренность посевов подорожника
большого (на 1 м2 перед уборкой)
Гербицид, дозировка,
кг/га
Которан:
1,0
2,0
3,0
4,5
Линурон, 3,0
Метурин, 3,0—4,0
Фенурон, 3,0
Далапон, 10,0
TXA
Которан+далапон,
2+10
Которан+ДХМ, 2+15
Которан+ТХА, 2+15
Метурин+далапон,
3+10
Монурон:
3,0—4,0
10,0
Паторан, 1,5
Нитрофор, 6,0
Бетанал, 6,0
Дикуран, 1,5
Арезин, 1,0
Трефлан
Теноран, 6,0
Асулокс, 8,0
Симазин, 4,0
Гезагард, 4,0
Атразин, 4,0
Нитран, 6,0
Дозанекс, 6,0
Посевы
1 -го года
вегетации
X-I
x—V
XX-III
XX-III
XXX—I
X-II
X-I
X-II
XX-II
X-I
—
—
X-I
X-II
—
XXX—I
XX—I
X-I
XX—I
XX—I
XX—I
XXX—I
X-I
—
—
—
—
—

Переходящие
плантации
—
X-III
x—IV
XX-III
X-I
X-I
—
—
—
X-I
X-I
XX-I
—
—
X-I
XX—I
—
—
X-I
XX—I
—
XXX—I
—
X-I
X-I
XXX—I
XX—I
XX—I
Обозначения: три
крестика—сильнотоксичен; два крестика — среднетоксичен;
один крестик — слаботоксичен; — (—) не
испытывался; I—IV — срок испытаний
соответственно 1—4-й год.
Вариант опыта
Контроль:
с прополками
без прополок
Которан, кг/га
2
3
4,5
Последействие,
4,5 кг/га
Посевы
1-го года
вегетации
(1970 —
— 1975)
о
К
э*
37
103
14
2
1
—
>»и
о
u S
о, S
Я X
41
202
12
2
2
—
Пере
щие
— 1
о
о
S
S*
31
109
11
9
—
16
ходя-
(1971—
975)
>>и
и
° S
« 5
и X
58
206
42
22
—
78
Таблица 3
Влияние которана на степень покрытия
поверхности почвы (1973—1975) и
урожайность подорожника большого (1971—1975)
Вариант опыта
Контроль:
с прополками
без прополок
Которан, кг/га:
2
3
4,5
Последействие,
4,5 кг/га
1-Й
год
вегетации
к
Ч
с о.
Ф £
H О
W с
39
37
28
27
23
—
•К
0Vo
100
66
112
105
93
—
2-й год
вегетации
-S
с о.
«о х
н о
54
33
35
34
—
39
со
О
К*
100
46
97
82
—
90
раженный в процентах. Которан в зависимости от года в большей или
меньшей мере оказывал отрицательное влияние на растения подорожника, что
выражалось в изреживании всходов, некоторой задержке в росте и
развитии растений. В результате степень покрытия культурой поверхности
почвы к моменту уборки урожая на делянках, обработанных котораном, была
ниже на 11—13% на посевах 1-го года вегетации и на 15—20% на
переходящих по сравнению с контрольными (табл. 3).
Урожай сухого листа при обработке посевов котораном составил на
посевах текущего года 93—112% и на переходящих 82—97% от контроля.
Достаточно эффективным было и последействие которана. На непрополотых
контрольных делянках урожай составил лишь 46% от прополотых.
Анализ на остаточные количества которана в сырье, проведенный
методом тонкослойной хроматографии, показал отсутствие гербицида как в
однолетних, так и в многолетних растениях.
Применение которана экономически эффективно. Согласно
технологическим картам лаборатории экономики ВИЛР, прямые затраты на
возделывание 2-летней культуры подорожника составляют 339 руб. и ИЗ чело-
84

веко-дней, из которых на ручную прополку приходится 168 руб. и 68
человеко-дней на 1 га, фактически на прополку приходится 200 руб/га и более.
При химической борьбе с сорняками с учетом стоимости которана и его
внесения затраты за 2 года составляют 43 руб. на 1 га.
В течение 1972—1975 гг. которан успешно прошел производственные
испытания в совхозах В/О «Лекраспром».
В 1973 г. Государственная комиссия по химическим средствам при
Министерстве сельского хозяйства СССР рекомендовала которан для
производственного применения на посевах подорожника большого.
ЛИТЕРАТУРА. 1. 3 е м л и н с к и й CE. Лекарственные растения СССР.
M., 1958, с. 229. —2. Лекарственные растения СССР. Под ред. Хотина А. А. и др. M.,
1967, с. 189. — 3. Воеводин А. В. — «Сельское хозяйство за рубежом», 1968, № 9,
С.25.-4. SwansonC.R. — «Weed Sci.», 1S68, v. 16, p. 137. —5. Oorscho tJ.P.—
«Weed Res.», 1961, v. 1, p. 245. —6. Idem. —«Meded. Landbouwhoogesch Opzockstns,
Gent», 1964, v. 29, p. 683.
Технология производства лекарственных
средств
+ УДК 615.212.3:547.587.11 ].012.1
JI. И. Маркитанова, В. M. Древина, В. M. Нестеров
УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ
КИСЛОТЫ. III. ПЕРЕКРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ТЕХНИЧЕСКОЙ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ
КИСЛОТЫ НЕПРЕРЫВНЫМ СПОСОБОМ
Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт
Лоступила 12/VI11 1976 г.
Перекристаллизация технической ацетилсалициловой кислоты (I) в
промышленных условиях осуществляется в кристаллизаторах
периодического действия из 40% изопропилового спирта (II). В качестве адсорбента
используется активированный уголь марки «А». Серьезным затруднением
в осуществлении промышленного метода являются крупные габариты
аппаратуры в связи с большой тоннажностью производства, а также
длительность производства, что способствует частичному гидролизу I в
салициловую кислоту III, ухудшающую качество продукта и форму кристаллов.
Естественно, что одним из вариантов, позволяющих устранить
указанные недостатки проведения процесса, может служить непрерывный
метод перекристаллизации технического I. Целесообразность изучения
данного метода обусловлена еще и тем, что 1-я стадия технологического
процесса — получение технического I — разработана в непрерывном
исполнении [1 ].
Основной характеристикой фармакопейного I, полученного при
перекристаллизации, являются размер частиц, их однородность и
химическая чистота.
Известно, что I имеет две полиморфные модификации —
призматическую и игольчатую с т. пл. 143 и 125° соответственно [2]. Полиморфизм
усиливается в присутствии III [3]. Кристаллы в виде коротких призм, так
называемая крупка, механически более прочны [4].
В настоящей работе изучены условия периодической кристаллизации,
а также исследован процесс перекристаллизации технического I в
непрерывном исполнении с получением «крупки».
85

Принимая во внимание, что
при кристаллизации форма
кристаллов зависит от природы
растворителя [5] и от режима
охлаждения пересыщенного раствора „
нами изучен процесс
кристаллизации I в различных растворителях
и дана оценка с точки зрения
возможности образования в них
кристаллов различной формы и
размера. Гранулометрический
состав I определяли микроскопическим
методом. Установлено, что из
ацетона (IV) и II (I:IV и 1:11 = 1:2)
I кристаллизуется в виде мелких
призм, менее удобных с точки
зрения переработки в промышленных условиях (фильтрация,
промывка, аэрофонтанная сушка). В ледяной уксусной кислоте (V) и 35%
II образуются одновременно две формы кристаллов — иглы и «крупка».
Учитывая возможность применения в промышленности растворителей 11
и V, нами более подробна изучена кристаллизация I из них.
Установлено, что при кристаллизации I в 35% водном II и ледяной
уксусной кислоте идет омыление его в III в зависимости от температуры и
времени выдержки. В первом случае при увеличении выдержки от 15 да
120 мин при 70° содержание III возрастает с 0,175 до 1,3%, а при 80° —
с 0,575 до 2,32%. Омыление I в ледяной уксусной кислоте по сравнению
с омылением в среде водного изопропанола меньше в IV2 раза (рис. 1).
При этом омыление I протекает с выделением уксусного ангидрида. Прй-
15 30 45 60 75 30 105 120
MUH
Рис. 1. Кинетические кривые омыления 1#
B 35% II: / — при 70°, 2 — при 80°. В ледяной
уксусной кислоте: 3 — при 70°, 4 — при 80°.
Условия и результаты непрерывной перекристаллизации технического I
Параметры процесса
Концентрация веществ
в осветленном
исходном растворе, %:
технический I
II
Скорость подачи
осветленного раствора,
мл/мин
Время выдержки в
кристаллизаторах,
мин
1-я ступень
2-я »
3-я »
Общее время
кристаллизации, мин
Температура в
кристаллизаторах,
градусы:
1-я ступень
2-я »
3-я »
Прямой выход
фармакопейного I, г%
Количество I,
выделенного из маточных
растворов, г
Общий выход
фармакопейного I, % I
Опыт
1
30
35
37,3
,
5
4,5
4,5
14
54—56
35—37
18—20
716/89,5
24,0
92,2
2
30
35
37,2
4,5
5
5
14,5
54—55
35—37
20—21
710/88,75
34
92,5 |
3
30
35
37,2
4,5
5
4,5
14
55—56
36—38
19—20
712/89
28
92,2
4
30
35
37,0
5
5
5
15
55—56
36—38
19—20
710/87,75
34
92,5
5
30
35
37,0
5
5
5
15
54—55
37—39
19—20
716/89,5
30
93,0
86

сутствие последнего доказано качественной реакцией с селенитом натрия [6].
Подобран режим охлаждения пересыщенного раствора I в 35% II
(от 60 до 45° охлаждение со скоростью 17мин, от 45 до 35° — со
скоростью 2°/мин и до 15° — со скоростью 47мин), при котором образуется
ч<крупка».
Экспериментально установлено, что метастабильная область 30%
раствора I в 35% II находится в пределах 52—60°. При кристаллизации I в
указанных выше условиях выделяется около 13 ккал/моль.
Результаты, полученные при кристаллизации I в 35% II, были
использованы при разработке условий процесса перекристаллизации
технического I в непрерывном исполнении (см. таблицу).
Принцип, положенный в основу непрерывного процесса, заключается
в непрерывном снятии избыточной концентрации I в 35% II за счет
введения пересыщенного раствора в суспензию I при температуре, лежащей
в пределах метастабильной области.
Экспериментальная часть
Схема непрерывной кристаллизации технического I состоит из трех
каскадно расположенных аппаратов с мешалками и охлаждением (рис. 2).
Движение масс из одного аппарата в другой осуществляется самотеком.
Приготовление осветленного 30% раствора технического I в 35% изо-
пропаноле с помощью активированного угля (1%) при температуре 60—
70°, а также выделение фармакопейного I — фильтрация, промывка и
обработка маточных растворов — осуществляются периодическим
способом.
Пусковой период. Осветленный раствор 30% технического I в35% II,
имеющий температуру 60°, подается со скоростью 37,0^-37,5 мл/мин в
кристаллизатор 1-й ступени, куда предварительно помещено ~0,1 г
кристаллического I в форме «крупки». Температуру массы в кристаллизаторе
1-й ступени за счет наружного охлаждения поддерживают в пределах
•54—56°.
Снятие избыточной концентрации I осуществляется за счет роста
кристаллов продукта, взвешенного в пересыщенном растворе при постоянной
температуре, лежащей в пределах метастабильной области.
Время заполнения кристаллизатора до перелива 4,5-1-5 мин. Затем
масса самотеком поступает в кристаллизатор 2-й ступени, где поддержива-
Осветлённый
раствор технического
I в JS0ZoJI
I
4
J /
V
Суспензия
аспирина на
фильтрацию и лра-
мь/вну
Рис. 2. Схема лабораторной установки непрерывной
перекристаллизации технического I в 35% изопропаноле.
1 — 3 — кристаллизаторы 1 — 3-й ступени соответственно; 4 — термометр; 5 —
мешалка; 6 — водяная баня.
87

ется температура 35-^-40° и происходит рост кристаллов. Время заполнения
кристаллизатора 2-й ступени 4,5-h5 мин.
Поступая через перелив в кристаллизатор 3-й ступени, где
поддерживается температура 18—20°, масса охлаждается. Время заполнения
кристаллизатора 4,5-^-5 мин.
После поступления в приемник первых порций суспензии I в 35% изо-
пропаноле с температурой 20° из кристаллизатора 3-й ступени установку
выводят на режим непрерывной работы за счет непрерывной подачи
осветленного раствора I в 35% изопропаноле со скоростью 37,0-f-37,5 мл/мин.
Режим охлаждения в кристаллизаторах 1-й и 3-й ступеней идентичен
с отработанным в периодическом процессе кристаллизации (в
кристаллизаторе 1-й ступени масса охлаждается со скоростью 17мин, в
кристаллизаторе 3-й ступени — 47мин).
При работе в непрерывном режиме в течение 1 ч на данной установке
перерабатывается 800 г технического I.
Маточные растворы после фильтрации и промывки фармакопейного
продукта упаривают в вакууме при температуре 60° (в парах) до сухого
остатка, который затем снова возвращают на перекристаллизацию.
Выход фармакопейного I составляет 92,5% с учетом продукта,
возвращенного из маточного раствора.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Древина В. M., Маркитанова Л. И.,
Нестеров В. M. — «Хим.-фарм. ж.», 1976, №10, с.53—2.- Tawashi R. — «J. pharm.
Sci., 1971, v. 60, p. 1420—1421; «Реф. ж. химия», 1972, № 6Н539. — 3. M и 1 1 е у В. А.,
Rue R. M., Show P. — «J. Pharm. Pharmacol.», 1971, v. 23, p. 902—904; — «Chem.
Abstr.», 1972, v. 76, № 6667p. — 4. Герасимова M. Ф., Морозова В. С,
Векслер M. А. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1972, № 2, с. 28—31. — 5. Магусе-
в и ч Л. H. Кристаллизация из растворов в химической промышленности. M., 1968. —
6. Колесников А. Л. Технический анализ сырья, полупродуктов и готовой
продукции синтетических лекарственных препаратов. M., 1959.
ф УДК 615.357.453.012.1.002.62
Л. И. Климова, Л. M. Морозовская, Г. С. Гриненко
КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ АЦЕТАТА ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 7/IV 1976 г.
ЗР-Ацетокси—5а-андростанон-17 (I) (эпиандростерон-ацетат) может
быть использован в качестве исходного соединения для синтеза различных
лекарственных препаратов 5а-андростанового ряда, например панкуроний-
бромида [1], тестолактона [2], 2а-метилдигидротестостерона ГЗ].
Нами разработан практически удобный метод получения I из промыш-
ленно доступного ацетата дегидроэпиандростерона (II) каталитическим
гидрированием двойной связи в положении 5,6 в присутствии 5% Pd/C с
выходом перекристаллизованного продукта 80%. Гидрирование проводится
в автоклаве под давлением 50 атм и температуре 50° в среде этилового,
метилового, технического изопропилового спиртов. Ранее описанные методы,
каталитического гидрирования II предусматривают использование
больших количеств катализатора с более высоким содержанием палладия (2 г
PdCl2 на 8 г угля Г2], 10% Pd/C [4]). Полученный после гидрирования
технический I содержит 7—9% суммарных примесей 5ос-андростанового
ряда (определено методом количественной тонкослойной хроматографии).
В предложенных условиях гидрирования II практически не остается
соединений, содержащих двойную связь в положении 5,6, что
контролировалось отсутствием сигналов в области 5,3 м. д., характерной для ви-
нильных протонов при C6, и полуколичественной цветной реакцией с
концентрированной серной кислотой. Этот факт очень важен, так как трудна
88

хроматографически обнаружить и отделить соединения 5а-ряда от их
ненасыщенных аналогов.
ACO л ACO J- ■ Ж(4-6%)
OR2 О
V& 'ХЗ$Р
П ' Жа-в(~2%) Н0 7(4%)
а) R=Ac , R^H 17(конфигурация
б) R'= R2= AC 17Л ^^на)
в) Fj'= R2= H /7уз
Основной примесью в процессе гидрирования II является 5а-андроста-
нон-17 (III), продукт гидрогенолиза ЗР-ацетоксигруппы. Строение его
подтверждено данными элементного анализа, наличием в ИК-спектре лишь
одной полосы при 1750 см""1 при отсутствии полосы при 1250 см""1 и тем, что
в ПМР-спектре нет сигналов, связанных с ацетоксильной группой в
положении 3. Содержание III в реакционной массе зависит от температуры
гидрирования, с ее повышением количество II возрастает.
Перекристаллизация технического I из гексана, гептана или петролейного эфира позволяет
снизить содержание III в I до 1—2%.
При гидрировании II происходит также нестереоспецифическое
восстановление карбонильной группы в положении 17 с образованием смеси
изомерных ЗР-ацетокси-5а-андростанолов-17 (IVa) (в количестве 2%) с
преобладанием одного из них. Строение IVa подтверждено данными
элементного анализа, ИК, ПМР-спектров (см. таблицу). Хроматографическая
неоднородность IVa (1^0,66, 0,71) и низкая температура плавления
свидетельствуют о наличии смеси двух стереоизомеров. Однако в ПМР-спектре
нет удвоения сигналов, по которому можно было бы определить содержание
каждого изомера.
При ацетилировании IVa уксусным ангидридом в пиридине получена
после перекристаллизации также смесь Зр,17е-диацетокси-5а-андростанов
(IV6) с температурой плавления 122—124° (R/0,83), что позволяет
утверждать о преобладании в этой смеси 17р изомера, температура плавления
которого 127—128° [5]. ПМР-спектр IV6 также не имеет удвоения сигналов.
Только после омыления IV6 5% раствором едкого кали в метаноле и
последующей кристаллизации удается выделить индивидуальный изомер — 5а-
андростандиол-ЗР, 17р (IVb) с температурой плавления, идентичной
температуре плавления 17Р-изомера [5], а его ацетилирование приводит к ЗР,
ПМР-спектры соединений I, III, IVa—в (6, м. д.)
Соединение
I
III
IVa
IV6
IVb
CH3
C1.
0,75
0,66
0,72
0,7
C18
0,81
0,8
0,78
0,80
0,83
OAc
1,97
—
1,95
2,0
(удвоение)
—
НС3
он
—
—
—
3,79
OAc
4,62
—
4,62
4,57
—
нс17
он
—
3,58
—
3,79
OAc
—
—
4,57
—
он
_
—
5,8
89

17р~диацетокси-5а-андростану т. пл. 126—127°. Таким образом, при
каталитическом гидрировании карбонильной группы в присутствии 5% Pd/C
преобладающим изомером является 17р-экваториальный изомер.
В процессе каталитического гидрирования 11 нами также наблюдалось
омыление 3-ацетильной группы с образованием ЗР-окиси 5а-андростанона-17
(V) в количестве 1%. Омыление происходит, вероятно, под влиянием
небольшого количества уксусной кислоты, образующейся в результате гид-
рогенолиза I (содержание кислоты в спирте после гидрирования
составляет 0,02%).
Таким образом, при каталитическом гидрировании I в присутствии
катализатора 5% Pd/C наряду с основным процессом восстановления
изолированной двойной связи в положении 5, 6 происходят следующие побочные
процессы: реакция гидрогенолиза 3-ацетоксигруппы, нестереоспецифиче-
ское восстановление 17-кетогруппы до гидроксильной с преобладанием
квазиэкваториального изомера и омыление ацетильной группы.
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на приборе «Perkin-Elmer» в вазелиновом масле„
ПМР-спектры — на приборе JNM-4H-100 с тетраметилсиланом в дейтеро-
хлороформе, если нет специальных указаний. Хроматографирование
проводили в тонком слое силуфола в системе циклогексан — ацетон (2:1) с
проявлением 1% раствором ванилина в 10% хлорной кислоте при 100°,
препаративное хроматографирование/— на силикагеле марки L40/100 («Хе-
мапол»).
Авторы выражают благодарность H. M. Ивановой за определение
содержания примесей хроматографией в тонком слое (TCX), T. Я.
Филипенко — за снятие ПМР-спектров.
Гидрирование зр-ацетоксиандростен-5-она-17 (II). Раствор 70 г
(0,212 моль) II в 140 мл этилового спирта гидрируют в автоклаве с 14 г
5% Pd/C при 50 атм и 50° в течение 4 ч. Поглощение водорода
заканчивается за 2—3 ч. Охлажденный раствор отфильтровывают от катализатора,
упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из гексана
в соотношении 1:3 с углем. Получают 53,7 г I (76%) т. пл. 111/113°
[а]^0 =+65° (с 1,0; хлороформ). Данные литературы [4]: 116—117°,
104—105°, (а)^0 =+65° (с 1,0; хлороформ). Из маточника
дополнительно выделяют 2,95 г I, суммарный выход 80,5%, R/ =0,76. Содержание
суммарных примесей III—V равно 2—3% (определено методом TCX),.
I—следы (проба на ненасыщенные соединения с концентрированной серной
кислотой).
Остаток после упаривания маточного раствора гексана хроматографи-
руют на колонке с силикагелем. В результате многократного разделения
фракций выделено: 0,3 г III, т. пл. 115—117° (из гексана). Данные
литературы [61:121—122°, R,=0,84; 0,25 г IVaT. пл. 96—100° (из 80%
метанола), R,=0,66, 0,71, ИК-спектр: 3400, 1725 см-1. Найдено, %: С 74,81;
H 10,47. C21H34O3. Вычислено, %: С 75,40; H 10,24. Кроме того, 0,1 г
V т. пл. 172—174° (из метанола), Ry=O,61. Смешанная проба с заведомым
образцом депрессии не обнаруживает.
ЗР, 17Р-Диацетокси-5а-андростан (IV6). а. Ацетилируют0,2 г IVa
уксусным ангидридом (0,2 мл) в 1 мл пиридина при комнатной температуре в
течение 20 ч. Выливают в воду, осадок отфильтровывают и
перекристаллизовывают из гексана. Получают 0,16 г IV6 т. пл. 122—124°. ИК-спектр:
1730 см"1. Rf=0,83. Найдено, %: С 73,23; H 9,34. C23H36O4. Вычислено,
%: С 73,36; H 9,63.
б. 0,05 г IVb ацетилируют, как указано выше. После кристаллизации
из гексана получают 0,02 г IV6 т. пл. 127—128°.
ЗР, 17Р-диокси-5а-андростан (IVb). Кипятят 0,13 г IV6 в 3 мл 5%
раствора едкого кали в метаноле, раствор нейтрализуют уксусной кислотой,
90

выливают в воду, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из
водного метанола. Получают 0,08 г IVb т. пл. 162—163°. Данные
литературы [5]: т. пл. 163—164°, 1^=0,58. ИК-спектр: 3300, 3380, 3480 см"1.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Buckett W. R., Hewett С. L., Savage D. S. —
«J. med. Chem.», 1973, v. 16, p. 1116—1124. — 2. Воловельский Л. H.,
Кнорозова Г. В., Яковлева M. Я- — «Ж- общей химии», 1967, т. 37, с. 1252—1256. —
3. Воловельский Л. H., Кнорозова Г. В. — «Хим. фарм. ж.», 1968, № 8,
с. 37—40. — 4. L а у H., Hacobsen P. P. — «J. biol. Chem.», 1947, v. 171, p. 71 —
75.-5. T a i k a s J. —«Collect. Czechosl. chem. Commun.», 1955, v. 20, p. 312—314. —
6. N ace H. P., Turner R. B.—«J. org. Chem.», 1960, v. 25, p. 1403—1404.
^ УДК 615.332(OXYTETRACYCLINUM + LI NCOMYCI NUM,012.6
Л. С. Обложко, H. В. Орлова, E. С. Былинкина
СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ БИОСИНТЕЗА ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА
И ЛИНКОМИЦИНА В КОЛБАХ И ФЕРМЕНТЕРАХ
Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков, Москва
Поступила 1/VI 1976 г.
Известно, что при проведении процесса биосинтеза антибиотиков в
аппаратах различных емкостей и конструкций наблюдаются значительные
различия в динамике процесса и в уровне антибиотикообразования.
Особенно четко это проявляется при переходе от колб к ферментерам [1—3].
Проблема имеет существенное значение в связи с ограниченными
возможностями экспериментирования в ферментерах и наличием, как правило, этапа
изучения процесса в колбах на качалке. Вследствие того что колбы и
ферментеры трудно сравнивать по условиям обеспечения процесса биосинтеза,
в первую очередь кислородом, необходимо изучение конкретных процессов
в этой аппаратуре.
Настоящее исследование посвящено сравнительному изучению
биосинтеза окситетрациклина и линкомицина в колбах и ферментерах.
Экспериментальная часть
Объектом исследования служили штаммы-продуценты
окситетрациклина Actinomyces rimosus 994 и 1524 и линкомицина Actinomyces roseo-
lus 981. Использовали комплексные посевные и ферментационные среды.
Эксперименты проводили следующим образом: после засева из
ферментера в стерильных условиях отбирали среду вместе с внесенным в нее
посевным материалом и помещали в колбы на качалку. В колбах и
ферментерах в процессе биосинтеза каждые 24 ч определяли содержание
углеводов, азота, величину рН, интенсивность дыхания (скорость потребления
кислорода при дыхательном коэффициенте, равном единице) и изменение
показателей активности.
Окситетрациклин определяли колориметрическим [41, а линкоми-
цин — биологическим методом Г5], углеводы, общий, аммонийный и амин-
ный азот, величину рН — общепринятыми методами. Интенсивность
дыхания культур-продуцентов антибиотиков определяли по концентрации
CO2 в выходящем из аппарата воздухе двумя методами: 1) объемным
методом с использованием газоанализатора ВТИ-2по поглощению углекислого
газа раствором едкого кали [6, 7]; 2) методом улавливания углекислого газа
раствором гидрата окиси бария [8 ], а в колбах — с помощью автоматической
установки [9].
Результаты и их обсуждение
Сопоставление течения процесса биосинтеза окситетрациклина
проводили в ферментерах емкостью 500 л, снабженных лопастной мешалкой
(170 об/мин), при расходе воздуха на аэрацию 1,0 объем/объем среды в
91

Штамм
994
1524
Окситетрациклин, %
колбы
79,4
83,0

ферментеры
100
100
Таблица 1 минуту и в колбах Эрленмейера емкостью
Биосинтез окситетрациклина 750 мл с 50 мл среды на качалке (230об/мин).
штаммами 994 и 1524 в колбах Полученные результаты представлены !в
ферментерах табл. 1 и 2 и на рис. 1.
Оказалось, что в колбах
накапливается окситетрациклина на 17—20% меньше,
чем в ферментерах, причем интенсивность
биосинтеза в начале процесса выше в
колбах, чем в ферментерах. В последующий
период скорость биосинтеза антибиотика в
колбах уменьшается, в то время как в
ферментерах она остается на достаточно высоком уровне до конца
процесса. Соответственно в колбах в первые 18 ч интенсивность дыхания
культуры выше, чем в ферментерах, затем в колбах она быстро снижается, а
в ферментерах небольшое снижение интенсивности дыхания наблюдается
только после 138 ч.
Исследование динамики потребления основных компонентов среды
показало, что при выращивании Act. rimosus в ферментерах наблюдается
более быстрое и более полное потребление аммонийного азота, чем в
колбах (рис. 1). Величина рН культуральной жидкости в период биосинтеза
антибиотика у обоих штаммов в ферментерах находится на более низком
уровне. К концу процесса ферментации, как правило, не наблюдается
заметного автолиза культуры,о чем можно судить по кривым потребления
аммонийного азота и рН. В колбах, напротив, наблюдается ранний и четко
выраженный автолиз, сопровождающийся выделением в среду аммонийного
азота и подъемом кривой рН. Особенно значительно это явление выражено
у штамма № 994.
Следующим этапом исследований было сопоставление хода биосинтеза
линкомицина в колбах и ферментерах при использовании одной и той же
питательной среды.
Культивирование Act. roseolus вели в ферментерах емкостью 2000 л
и в колбах емкостью750 мл с50 мл среды на качалке соскоростью 230 об/мин.
Методически исследование осуществляли так же, как и с продуцентом
окситетрациклина.
Сопоставление интенсивности дыхания и накопления линкомицина
в культуральной жидкости в колбах и ферментерах представлено в табл. 3.
Из представленных данных следует, что интенсивность биосинтеза
линкомицина в ферментерах на протяжении всего периода выращивания
Таблица 2
Интенсивность дыхания культуры Act. ri- ТаблицаЗ
mosus 1524 и биосинтеза окситетрациклина ,. „ .. .„ А * -~
в колбах и Аепментепах Интенсивность дыхания культуры Act. го-
в колоах и ферментерах seolus и биосинтеза линкомицина в колбах
и ферментерах
Возраст
культуры,
ч
12—18
18—42
42—66
66—90
90—114
114—138
138—162
162—186
186—210
Колбы
X Я
S Ct
с; о
етрацик
цу пери
макси-
ого
H х ^ х
s о 5 -S
и * ° с;
X ^o я
О *££s
15,6
29,4
45,7
57,0
66,9
75,2
80,7
83,0
о
О
X
ш «гv
s 5 •
О S с;
1Ss
О; Я-^
H * Ч
хлх
S4S
280
245
206
187
150
120
106
97
—
Ферментеры
X я" J,
s п£
Ч ° га
X К ^
Ь 3= .
К о S о
U £ u U
X * оО
о a ^- ас
9,2
20,1
37,5
55,9
69,1
77,1
86,6
100
о
о
33 m S
^£"5
хмх
К CCS
240
299
243
248
240
233
190
140
—
Возраст
культуры,
ч
12—22
22—46
46—70
70—94
94—118
118—142
142—166
Колбы
. w
* ее
= s S
S i> « о
s с 2 и
SS0
О >> X
х =г н S
X х о а
X О ^o я
4 S^S
5,0
24,4
34,1
65,6
68,0
73,2
л
H
о
X
S к .
OSc;
= 1?
О) я-^.
H X с;
я 2 х
К C(S
376
499
538
428
324
220
182
Ферментеры
V ™
* Cf
*gi
5au
£ с 2 t-
S ^ s о
о >. я
х * £ л
х х ° ч
S О^о«
Ч X^S
6,4
24,4
41,1
73,3
89,0
100
л
H
U
о
««?
о я ч
B = S
v 2">
нЙ5
= м х
К CtS
547
609
593
452
308
285
207
92

мг/мл
4,0Г
мг Iмл а
I1O I 1 1 1 1 1 1 1 1 J о I ' I ' 1 > \ \ \ i
' О 18 42 66 90 114 138 162 186 210 ч 18 42 66 90 114 138 161 186 210 ч
Рис. 1. Сравнение процесса биосинтеза окситетрациклина культурой Act.
rimosus 994 и 1524 в колбах и ферментерах.
а — углеводы; б — азот аммонийный; в — рН; г — окситетрациклин; / — штамм
№ 994', колбы; 2 — штамм № 994, ферментеры; 3 — штамм № 1524, колбы; 4 —
штамм № 1524, ферментеры.
культуры несколько выше, чем в колбах. Кроме того, в ферментерах не
наблюдается резкого снижения скорости накопления антибиотика, что имеет
место в колбах, где после 118 ч почти не происходит прироста активности
культуральной жидкости. В результате количество линкомицина в
ферментерах емкостью 2000 л превышает этот показатель в колбах на 27%.
Интенсивность дыхания от начала и до конца процесса
культивирования в ферментерах имеет более высокие значения по сравнению с
колбами.
Сопоставление динамики потребления питательных веществ
продуцентом линкомицина и биосинтеза антибиотика в колбах и ферментерах
представлено на рис. 2.
Из приведенных результатов следует, что в колбах процесс
потребления источников азота протекает медленнее, что, по-видимому,
свидетельствует о более медленном росте культуры. В колбах процесс
характеризуется менее полным, чем в ферментерах, потреблением общего и амин-
ного азота. Величина рН в ферментерах сохраняется почти в течение всего
процесса на более низком уровне, чем в колбах, и только к концу
ферментации наблюдается резкое увеличение рН.
По-видимому, замедленный рост и развитие культуры в колбах
неблагоприятны для биосинтеза линкомицина. Одна из причин пониженного
синтеза линкомицина может быть связана с меньшей скоростью потребления
культурой кислорода в этих условиях (см. табл. 3).
Сопоставляя данные, полученные при исследовании двух культур,
можно отметить, что в опытах с продуцентом окситетрациклина в первый
период процесс биосинтеза антибиотика в колбах идет даже быстрее, чем в
ферментерах, а затем приостанавливается; в опытах с продуцентом
линкомицина на протяжении всего процесса ферментации в колбах создаются
93

8,0
IO
6,0
5,0
/in
Г в
-I''
//
1 I I L I
I I
24 48 IZ 36120144168 ч
24 48 72 96 120 И4 168 ч
' О 24 48 72 96 120144168ч
Рис. 2. Сравнение
процесса биосинтеза линкоми-
иина культурой Act. го-
seolus в колбах и
ферментерах.
а — углеводы; б — азот
общий; в —рН; г — азот амин-
ный; / — колбы; 2 —
ферментеры.
худшие условия. Вероятно, причиной разного поведения продуцентов окси-
тетрациклина и линкомицина является различная потребность в
растворенном кислороде [10, 11 ]. По-видимому, при выращивании культур в
колбах наблюдается недостаток кислорода и как следствие этого биосинтез
линкомицина, продуцент которого дышит более интенсивно, чем
продуцент окситетрациклина, тормозится в большей степени и с самого начала
процесса.
В наших опытах условия ведения процесса в колбах и ферментерах
отличались только условиями массообмена, так как только что засеянную
среду из ферментера переносили в колбы, и поэтому и в том и в другом
оборудовании были одинаковые среды, один и тот же посевной материал и т. д.
Таким образом, все рассмотренные здесь параметры процесса
свидетельствуют о лучших условиях массообмена в ферментерах, что
способствует более активному течению процессов биосинтеза окситетрациклина
и линкомицина в данном виде оборудования.
Следует отметить, что отличительной особенностью ферментеров по
сравнению с колбами являются более эффективные условия массообмена
газ — жидкость [101, тогда как в колбах имеет место более высокая
интенсивность перемешивания (условия массообмена жидкость — твердое
тело) [12].
Поэтому в колбах можно скорее ожидать лимитирования процесса
недостатком кислорода, чем затруднения массопередачи жидкость — клетка.
К сожалению, мы не располагали установкой, позволяющей определить
содержание растворенного кислорода в культуральной жидкости в колбах,
и не могли получить прямых доказательств этого предположения. Однако
то обстоятельство, что биосинтез линкомицина, продуцент которого
интенсивнее дышит и нуждается в большем количестве кислорода, чем продуцент
окситетрациклина, угнетался в большей степени при переходе от
ферментеров к колбам, является косвенным доказательством правильности
этого предположения.
Интересно отметить, что при переходе от колб к ферментерам
наблюдается одна особенность: если углеводы в ферментерах потребляются или
с той же скоростью, или только незначительно быстрее, то источники азота
используются в ферментерах существенно быстрее (см. рис. 1 и 2). При
этом недостаток азота может стать лимитирующим фактором процесса био-
94

синтеза и потребуется изменить оптимальное соотношение компонентов в
сторону увеличения концентрации азота, что было показано H. В.
Орловой и др. Г13] для продуцента окситетрациклина.
Полученные данные поднимают важную методологическую проблему
о целесообразности и пределах использования колб для оптимизации
ферментационных сред. Они ясно показывают, что условия аэрации
необходимо рассматривать как один из важнейших факторов при подборе условий
культивирования и при оптимизации сред его следует вводить как
обязательный элемент матрицы планирования экспериментов.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Ворошилова Л. А., Бирюков В. В.,
Были н к и н а E. С. — «Микробиол. пром.», 1973, № 7, с. 1—3. — Боинберг С. Л.,
Смирнова Л. В., ПапаценкоВ. П. и др. — «Антибиотики», 1971, № 5, с. 390—
395. — 3. Сурикова E. И., Завилейская Г. Ф. — «Микробиология», 1972,
№ 1, с. 44—47. — 4. 3 а с ы п к и н а П. С, С е н я в и н а Л. Б., Б р у н с Б. П. —
«Мед. пром. СССР», 1£6Э, № 10, с. 31—34. — 5. Г а в р и л и н а Г. В., H е ч а е в a H. П.,
У х о л и н а P. С. — «Антибиотики», 1970, № 7, с. 595—599. — 6. Блаженно-
в a A. H., Ильинская А. А., Рапопорт Ф. M. — В кн.: Анализ газов в
химической промышленности. M., 1954, с. 73—80. — 7. Былинкина E. С,
Рубан E. А., Ворошилова Л. А. и др. — В кн.: Инженерные проблемы
микробиологического синтеза. M., 1969, с. 198—199. — 8. Бринберг С. Л., Лурье Л. M.,
Левитов M. M. — «Антибиотики», 1969, № 5, с. 398—404. — 9. ШтофферЛ. Д.,
Башуткин В. Ф. Авторское свидетельство, 1970, № 260100. — «Бюлл. изобрет.»,
1970, № 3, с. 80. — 10. О б л о ж к о Л. С, Орлова H. В., Былинкина Е.С.
и др.—«Хим. фарм. ж.», 1976, № 3, с. 118—122. — 11. О б л о ж к о Л. С,
Орлова H. В. — «Антибиотики», 1975, №3, с. 209—212. — 12. А л п а т о в В. А.,
Ш т о ф ф е р Л. Д., Бирюков В. В. — Там же, 1969, № 4, с. 302—303. — 13.
Орлова H. В., Борисова T. Г., M и с ю р е в a H. Г. и др. — «Хим.-фарм. ж.»,
1968, № 2, с. 36—40.
+ УДК 615.47:615.014.21
Л. M. Клюева, H. И. Гелыгерин
ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕРЕМЕШИВАНИЯ ПОЛИДИСПЕРСНЫХ ЧАСТИЦ
В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ МНОГОСЕКЦИОННОГО АППАРАТА
Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков, Москва
Поступила 20/VII 1976 г.
Ранее [1, 2] было установлено, что в одно- и многосекционном
аппаратах [3] при числах псевдоожижения /C^ 1,0 наблюдается режим
полного перемешивания твердых частиц ионита монодисперсной
фракции. Это подтверждено совпадением экспериментальных данных с
расчетными:
,_.» -т/тс.
На практике, однако, приходится иметь дело с полидисперсным иони-
том, имеющим размер частиц в пределах 0,1—2,5 мм. В процессе подготовки
ионита к работе, т. е. при отмучивании и регенерации, его частицы
размером менее 0,25 мм выносятся из аппарата, и в работе,гкак правило,
участвует полидисперсная фракция 0,25—2,5 мм. В связи с этим возникает
необходимость исследования перемешивания полидисперсной смеси частиц в
многосекционном аппарате непрерывного действия.
Методика экспериментов была аналогична ранее изложенной [1 ] с
той лишь разницей, что вводимые в аппарат меченые частицы имели размер
от 0,25 до 2,5 мм. Эксперименты осуществляли в одно- и многосекционном
аппаратах диаметром 40 мм (верхнее сечение конической секции).
На основании опытных данных были построены кривые вымывания
частиц из слоя (рис. 1), исследованы зависимости расхода твердой фазы (т)
и плотности распределения частиц ионита от среднего времени пребывания
(тс) в псевдоожиженном слое (рис. 2, 3). Процесс вымывания частиц из слоя
был исследован при числах псевдоожижения K= 1,5—5,0.
95

Л°/о
Рис. 1. Кривые вымывания частиц из слоя
ионита.
Ионит КБ-2 в натриевой форме, размер частиц 0,25 —
2,5 мм. а — влияние количества загруженного
ионита в аппарат: V = 60—65 мл (/, 2), 105 — 120 мл
(3, 4); т = 120 мл/ч (/, 3), 120 мл/ч (2, 4)\ W =
5 л/ч (2, 4), 10 л/ч (/, 3)\ б — влияние скорости
подачи жидкой фазы: W = 10 л/ч (/, 3), 5 л/ч (2,
4); V = 60—65 мл; т = 240 мл/ч (/, 2), 120 мл/ч (5,
4); в — влияние скорости подачи твердой фазы: т =
360 мл/ч (/, 4), 240 мл/ч (2, 5), 120 мл/ч (5, 5); W =
10 л/ч (/, J), 5 л/ч (4, 6); У = 60-65 мл.
Как видно из рис. 1, а, с увеличением количества рабочих секций
аппарата Гпри одинаковых расходах жидкой (W) и твердой фаз J время
пребывания частиц в псевдоожиженном слое возрастает и тем больше, чем
меньше расход жидкой фазы. При изменении режима работы аппарата в
диапазоне чисел псевдоожижения K= 1,5—5,0 среднее время пребывания
ионита в одно- и двухсекционном
аппаратах уменьшается примерно в
2V2 раза (см. рис. 1, б).
Увеличение расхода твердой
фазы при различных режимах
работы многосекционного аппарата
закономерно приводит к
пропорциональному уменьшению среднего
времени пребывания частиц в слое
(см. рис. 2). В односекционном
аппарате (см. рис. 1, в) уменьшение
расхода жидкой фазы в 2 раза
приводит к увеличению тс также
в 2 раза.
Исследования зависимости
плотности распределения частиц
ионита по времени пребывания
его в рабочем слое (см. рис. 3)
многосекционного аппарата пока-
120 240
мл/ч
360
Рис. 2. Зависимость среднего времени (тс)
пребывания частиц ионита в
многосекционном аппарате от расходов жидкой и
твердой фаз.
W = 5 — 10 л/ч, ионит КБ-2, размер частиц
0,25 — 2,5 мм. / — двухсекционный аппарат;' 2 —
односекционный аппарат.
96

•^(f-k)
4
г
Z
1
_
% yC*
a
j& *
5 %
W
IT J
\f
I I
Рис. 3. Зависимость плотности распределения частиц ионита от времени пребывания
(т/тс) в псевдоожиженном слое.
а — односекционный аппарат; б — двухсекционный аппарат. Ионит КБ-2, размер частиц 0.25 —
__ , а л л 2,5 MM.
W= 1.8-2,4 л/чI (Л 2), 4.2-4.8 л/ч (3-5), 10 л/ч (5-Я); m = 125 мл/ч (/). 216 мл/ч (2), 174 мл/ч (3),
234 мл/ч (4), 357 мл/ч (5), 127 мл/ч (5). 246 мл/ч (7), 355 мл/ч (5).
зали, что независимо от |режима псевдоожижения для полидисперсных
частиц экспериментальные точки практически все укладываются на прямую
с углом 45°, т. е. соблюдается зависимость:
\ "о J тс
В аналогичном аппарате в случае монодисперсного слоя наблюдается
отклонение от теоретической прямой при малых расходах жидкой фазы /«1,0
независимо от расхода твердой фазы.
В двухсекционном аппарате при K=IyO наблюдается режим полного
перемешивания (см. рис. 3, б), тогда как при /01,0 экспериментальные
точки располагаются на прямой с углом наклона от 22 до 40°. При /(=2,0
экспериментальные точки ближе располагаются к теоретической прямой,
нежели при /С>2. Это, видимо, объясняется сепарацией частиц ионита и
неравномерным выводом их из слоя. Более мелкие частицы с увеличением
расходов жидкой и твердой фаз задерживаются в слое значительно больше ,
чем при аналогичных режимах в случае частиц монодисперсного слоя. Этому
способствует^ секционирование аппарата и конструктивные особенности
самих секций. Благодаря резкому изменению площадей верхнего и
нижнего оснований конической секции и соответственному изменению скорости
жидкости возрастает сепарация мелких частиц, обусловливающая
запаздывание их перехода из вышележащей секции в нижележащую. Только в
случае сползающего (движущегося) слоя можно наблюдать полное совпадение
экспериментальной и теоретической прямых.
В случае монодисперсного слоя в многосекционном аппарате
наблюдается обратная картина: отклонение экспериментальной линии от
теоретической при /C^ 1,0, что, видимо, объясняется неточностью замера
рабочего количества ионита в аппарате, а следовательно, расчета среднего
времени его пребывания в аппарате.
Полученные результаты исследования перемешивания частиц
полидисперсного слоя ионита в многосекционном аппарате непрерывного
действия показали, что при оценке гидродинамического режима его работы
необходимо учитывать реальную плотность распределения частиц во
времени: при К ^ 2,0 справедливо уравнение типа.
1 П хс
где A1= 0,5—0,8.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Клюева Л. M., ГельперинН.И. — «Хим.-фарм.
ж.», 1974, № 8, с. 37—40. — 2. О н и ж е. — Там же, 1975, № 1, с. 30—32. — 3. А й н -
штейн В. Г., Г е л ь п е р и н H. И., Клюева Л. M. Авторское свидетельство
СССР, 1962, № 209 410. — «Бюлл. изобрет.», 1968, Nb 5, с. 25.
4 Химико-фармацевтический журнал № 12

♦
УДК 615.33.014.24.014.8
JI. M. Клюева, H. И. Гелыгерин
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО МАССООБМЕНУ НЕКОТОРЫХ АНТИБИОТИКОВ
ИЗ МОДЕЛЬНЫХ РАСТВОРОВ НА ИОНИТАХ В ОДНО- И МНОГОСЕКЦИОННЫХ
АППАРАТАХ
Всесоюзный научно-исследовательский институт антибиотиков, Москва
Поступила 20/VII 1976 г.
Нативные растворы антибиотиков представляют собой сложные смеси,
содержащие, кроме целевого вещества, органические (главным образом)
и неорганические примеси. Последние представляют в основном ионы
натрия, магния и кальция, которые обычно отделяются от нативных растворов
различными методами предварительной обработки. Значительно сложнее
очистить нативный раствор антибиотика от органических примесей,
поскольку многие из них близки по молекулярному весу и
физико-химическим свойствам к антибиотику. Некоторые примеси сопутствуют антибиотику
на нескольких стадиях его выделения и химической очистки.
Представлялось интересным исследовать процесс извлечения некоторых
антибиотиков из модельных г растворов на различных ионитах с целью вы-
десорбцию
Рис. 1. Схемы установок для исследования массообмена в системе модельный
раствор антибиотика — ионит.
Обозначения в тексте.
1 Модельный раствор антибиотика готовили растворением готового препарата в
дистиллированной воде.
98

E,г/г а Е>г1г б
Ь5 1 1 1 1 '-s I
Рис. 2. Зависимость насыщения ионита антибиотиком от числа рабочих секций аппарата.
а — для полидисперсной фракции ионита; б — для монодисперсной фракции ионита*
а: 1, 2 — стрептомицин; 3, 4 — канамицин. (J9 = 0,72 мм КБ-4П-2 (/), 0,757 мм КБ-2 (2, 4), 0,71 мм
КБ-4П-2 (3); C0 == 3,8 мг/мл (/), 4,3 мг/мл (2), 1,3 мг/мл (3), 1,5 мг/мл (4).
б: 1,2 — стрептомицин; 3, 4 — канамицин. с!э = 0,775 мм КБ-4П-2 (У, 3), 0,867 мм КБ-2 (2, 4)\
C0 = 3,8 мг/мл (/), 4,4 мг/мл (2), 1,7 мг/мл (3), 1,8 мг/мл (4).
яснения истинной картины сорбционного извлечения самого антибиотика,
т. е. целевого компонента. С другой стороны, интересно было выяснить
закономерности сорбции антибиотика в различных аппаратах с коническими
секциями [1] для создания метода расчета многосекционного аппарата.
В качестве объектов исследования были выбраны антибиотики
канамицин и стрептомицин. Концентрация модельных растворов г канамицина
колебалась от 1300 до 2000 мкг/мл, стрептомицина — от 3200 до 4400 мкг/мл.
Процесс сорбции каждого антибиотика осуществляли на
карбоксильных катионитах КБ-4П-2 и КБ-2 различной дисперсности в солевой
(натриевой) форме.
Эксперименты были поставлены в одно, двух-, трех- и восьмисекцион-
ных аппаратах (диаметр 40 мм) непрерывного действия при противотоке
жидкой и твердой фаз (рис. 1).
Методика экспериментов заключалась в следующем. Исследуемый
аппарат, наполовину заполненный водой, загружали определенным
количеством набухшего ионита таким образом, чтобы в рабочем состоянии он
занимал 1, 2, 3 и 8 секций. Затем начинали непрерывную подачу в аппарат
модельного раствора антибиотика с оптимальной скоростью,
установленной ранее для исследуемого антибиотика при сорбции из реального (натив-
ного) раствора [2, 3]. Время выхода на стационарный режим составляло
10 мин в каждом эксперименте независимо от количества рабочих секций
аппарата. После этого из бункера 2 через дозатор 5 подавали непрерывно
свежий ионит, а насыщенный антибиотиком ионит выводили через
промежуточную емкость 3 в приемник 4У откуда он передавался с помощью
гидротранспорта на десорбцию. На выходе из сепарационной зоны аппарата
через каждый 1 л пропущенного раствора отбирали пробы отработанного
раствора для определения содержания антибиотика. Ионит, насыщенный
антибиотиком и выводимый из аппарата после 2—3-кратного его обмена в
аппарате, подвергали десорбции соответствующим элюентом (для
канамицина — 2 н. аммиаком, для стрептомицина — 1 н. серной кислотой) в
колонне обычного типа. По концентрации антибиотика в элюате
рассчитывали насыщение ионита антибиотиком. Для полного баланса в каждом
опыте после его окончания ионит, оставшийся в самом аппарате, десорби-
ровали тем же элюентом.
1 Концентрации растворов антибиотиков определяли химическими способами.
4* 99

Рис. 3. Влияние эквивалентного диаметра ионита на насыщение его антибиотиком.
а — ионит КБ-4П-2; б — ионит КБ-2; 1 — 3 — канамицин; 4 — 6 — стрептомицин; C0 = 1.7 мг/мл
(1 — 3), 3,8 мг/мл (4 — 6); w = 4,5 л/ч, т = 60 мл/ч, d3 = 0,867 мм (/, 4), 0,775 мм (2, 5), 0,56 мм {3, 6).
Анализ на содержание антибиотика в отработанном растворе при
стационарном режиме работы аппарата и определение насыщения ионита
позволяли выявлять степень извлечения антибиотика.
Каждую серию экспериментов проводили при постоянном удельном
расходе раствора, т. е. при постоянном соотношении расходов жидкой (W)
и твердой (гп) фаз, величину удельного расхода варьировали от 37 до 76
для каждого из антибиотиков. Расход раствора поддерживали на уровне,
оптимальном для сорбции из реальных растворов, а расход твердой фазы
варьировали от 60 до 120 мл/ч. Начальная концентрация модельного
раствора была одинакова в каждой серии опытов.
Результаты проведенных экспериментов представлены на рис. 2—6.
Из рис. 2 видно, что по мере увеличения количества секций аппарате (пр),
а следовательно, среднего времени пребывания в нем ионита возрастает
насыщение (E) выводимого из аппарата ионита антибиотиком как для ка-
намицина, так и для стрептомицина. При этом насыщение ионита КБ-2
антибиотиком намного больше, нежели ионита КБ-4П-2.
По мере увеличения эквивалентного диаметра частиц (da) ионитов
насыщение их антибиотиком уменьшается (см. рис. 3) при всех прочих
равных условиях эксперимента (кривые
1 и 4), что отмечалось нами ранее в
случае реальных растворов.
Как и следовало ожидать (см.
рис. 4), увеличение начальной
концентрации раствора приводит к росту
насыщения ионита как для канами-
цина, так и для стрептомицина, а
увеличение расхода ионита приводит
к значительному снижению его
насыщения антибиотиком (см. рис. 5).
Исследования по сорбционному
извлечению антибиотиков в восьми-
секционном аппарате показали (см.
рис. 6), что при использовании
модельных растворов обоих
антибиотиков наблюдается затухающий
характер роста насыщения ионита
антибиотиком по мере увеличения
количества рабочих секций. Как видно
из рис. 6, при одинаковых расходах
O9TS Ь
Рис. 4. Влияние начальной концентрации
модельного раствора антибиотика на
насыщение им ионита.
1,2 — канамицин; 3, 4 — стрептомицин; cL =
0,75 мм КБ-2 (1, 2); 0,71 мм КБ-2 (3, 4); C0=
1,5 мг/мл (У), 1,8 мг/мл (2), 3,2 мг/мл (3),
3,8 мг/мл (4), w = 4,5 л/ч; m = 60 мл/ч.
100

E, г/г
Рис. 5. Влияние расхода твердой фазы на насыщение ионита антибиотиком.
а — ионит КБ-4П-2; б — ионит КБ-2; 1 — 3 — стрептомицин; 4 — 6 — канамицин; C0 = 3,2 мг/мл
(1 — 3), 1,7 мг/мл (4 — 6); пр = (/, 4), 2 (2,5), 3 (3,6).
обеих фаз насыщение ионита в трех- и восьмисекционном аппаратах
практически одинаково: 0,25 г/г для канамицина и 0,5 г/г для стрептомицина.
Среднее время контакта обеих фаз в данном случае не является фактором,
определяющим насыщение ионита
антибиотиком. Время контакта в трехсек-
ционном аппарате оказывается
достаточным, чтобы в данных условиях
извлекать из модельного раствора такое
же количество антибиотика, как и в
восьмисекционном аппарате.
Изменение входных параметров
процесса (уменьшение i расхода
ионита, увеличение начальной
концентрации модельного раствора)
закономерно приводит к увеличению
насыщения ионита антибиотиком в
установившемся режиме независимо от
количества рабочих секций аппарата.
Проведенные исследования одно-,
двух-, трех- и восьмисекционных
аппаратов позволили установить
закономерности массообмена при извлечении
канамицина и стрептомицина из
модельных растворов и рассчитать
процесс сорбции как по отдельным
секциям, так и для всего многосекционного аппарата
(расчет будет изложен в сообщении II).
Рис. 6. Зависимость насыщения ионита
антибиотиком от количества рабочих
секций аппарата.
/ — канамицин; C0 = 1,7 мг/мл; 2 —
стрептомицин; C0 = 3,8 мг/мл, w/m = 37,5; ионит
КБ-4П-2, d = 0,6 — 1,0 мм. Правая ось
ординат — канамицин, левая ось ординат —
стрептомицин.
непрерывного действия
ЛИТЕРАТУРА. 1. Айнштейн В. Г.. Гельперин H. И.,
Клюева Л. M. Авторское свидетельство СССР, 1S62, № 209 410. — «Бюлл. изобрет.», 1968,
№ 5, с. 25. — 2. Г е л ь п е р и н H. И., К л ю е в а Л. M., Стремовски йЛ.Л.-
Хим.-фарм. ж.», 1969, Nb 4, с. 44. — 3. О н и ж е. — Там же, 1970, Mb 2, с. 23.

+ УДК 615.322:633.877.1:668.4451.017:615.28].012.8
T. В. Ларионова, С. А. Минина, H. Я. Блинов
ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА ЭКСТРАКЦИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ
АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ ЖИВИЦЫ ПИХТЫ СИБИРСКОЙ
Ленинградский химико-фармацевтический институт
Поступила 12/IV 1976 г.
В практике лечения ран, язв и ожогов нашел применение препарат из
подсочной живицы сибирской пихты, оказывающий регенерационное и
антимикробное действие [1 ].
В предыдущих исследованиях было показано, что живица содержится в
коре пихты в количестве 10—30% и может быть извлечена из нее
экстракцией органическими растворителями. Фармакологические и клинические
испытания показали, что препарат из экстракционной живицы пихты
оказывает аналогичное терапевтическое действие. Извлечение живицы из коры,
являющейся отходом лесозаготовок и целлюлозно-бумажного производства,
экономически целесообразно [2].
Задачей настоящего исследования явилась оптимизация процесса
экстракции живицы из коры пихты.
В качестве метода экстракции был выбран циркуляционный способ с
применением аппаратов Сокслета, хорошо зарекомендовавший себя ранее
как один из наиболее интенсивных при работе с корой пихты [3].
Наибольшая растворимость живицы наблюдается в хлористом
метилене, хлористом этилене, хлороформе. Из перечисленных растворителей в
качестве основного экстрагента был выбран хлористый метилен, который
имеет более низкую температуру кипения и является более дешевым.
Известно, что применение азеотропной смеси хлористого метилена с этиловым
спиртом (95 и 5% соответственно) [4] значительно улучшает экстракцию
ряда фитохимических препаратов, также как введение
поверхностно-активных веществ неионогенного действия, в частности твина-80 [51. Были
проведены опыты по сравнительной оценке эффективности четырех экстраген-
тов: хлористого метилена (I), азеотропа хлористого метилена с этиловым
спиртом (II), хлористого метилена с добавлением 0,04% твина-80 (III)
и азеотропа хлористого метилена с этанолом, к которому было добавлено
0,04% твина-80 (IV). Установлено, что выход живицы при применении
указанных растворителей различался незначительно. Наибольший выход —
11,5% от абсолютно сухой массы коры получен при использовании
экстрагента II. При изучении антимикробного действия экстракционной живицы
наибольшую активность проявляли образцы, полученные с применением
того же экстрагента ILB связи с этим для дальнейшей работы по
оптимизации режима экстракции был выбран названный экстрагент.
Выбор условий проведения процесса экстракции был обусловлен
следующим. Извлечение живицы из коры представляет собой процесс
экстрагирования в системе с твердой пористой фазой. Начальным этапом
экстракции в этом случае является проникновение жидкости в свободные поровые
пространства (вытеснение воздуха). Следующим этапом являются
растворение полужидкой живицы в экстрагенте и диффузии в основную массу
жидкости, в то время как инертный пористый скелет (кора) остается
неизменным. Кора оказывает существенное влияние на диффузный перенос
живицы, затрудняя его. В связи с этим оптимальные условия проведения
процесса могут быть достигнуты при обеспечении достаточного времени для
предварительного настаивания материала с экстрагентом; максимальной
доступности частиц для протекания молекулярной и конвективной диффузии
за счет как удаления воздуха, так и измельчения сырья (поверхности
экстракции); рациональной структуры слоя, позволяющей создать
достаточную эффективную поверхность для прохождения диффузии, но не
вызывающей гидродинамических затруднений; достаточной продолжительности
102

Таблица 1
Ситовый анализ коры пихты после 1-й 3-кратного измельчения
Кратность измельчения
1
3
Содержание фракции на сите, %
2 мм
19,1
4,6
1 MM
25,2
15,1
0,5 мм
30,6
34,8
0,25 мм
17,3
26,2
<0,25 мм
7,6
19,3
экстракции; максимальной разности концентраций экстрагируемых веществ
внутри и снаружи частиц (циркуляция растворителя).
Принимая во внимание вышесказанное, были проведены опыты,
позволившие выделить пять основных независимых факторов, определяющих
процесс, и установить интервалы их варьирования: 1) время предварительного
настаивания (X1) 1—3 ч; 2) количество циклов экстракции (X2) 4—12;
3) кратность измельчения сырья (X3) 1—3 (табл. 1); 4) загрузочная
плотность (X 4) 0,8—0,5 г/мл; 5) соотношение твердой и жидкой фаз (X 5) 1 : 20—
1 : 30 (г сырья на 1 мл растворителя).
Выход живицы определяли по массе сухого остатка экстракта,
полученного в эксперименте, и вычисляли процент от содержания
экстрактивных веществ в сырье. Количество экстрактивных веществ определяли по
методу Государственной фармакопеи X издания. В предварительных
опытах установлено, что относительная ошибка эксперимента при определении
выхода не превышает 5%. Это позволяет считать эксперимент
воспроизводимым и дает право применить к исследуемому объекту метод
математического планирования.
На основе факторного эксперимента известно несколько методов поиска
оптимальных условий. Одним из наиболее надежных и экономичных для
решения многофакторных задач оптимизации является метод Бокса—Уил-
сона [6 J, что обусловило его выбор для оптимизации процесса экстракции
коры пихты.
В качестве параметра оптимизации выбран выход живицы в процентах
от содержания экстрактивных веществ в сырье, обозначенный как у. При
осуществлении полного факторного эксперимента (ПФЭ) варьирование 5
факторов на 2 уровнях требует постановки 2б=32 опытов. На первом этапе
постановки экстремальных экспериментов находится направление движения
к области, где условия протекания процесса оптимальны. Для решения
этой задачи достаточно исследовать поверхность отклика на небольшом
участке, ограничиваясь линейным приближением. В этом случае можно
резко снизить число экспериментов, используя дробные реплики от ПФЭ.
Мы реализовали ФЭ в V4 реплики, состоящий из 8 опытов, по рэндомизи-
рованной матрице с 2 параллельными опытами в каждом. Оценку
коэффициентов регрессии и статистический анализ полученного уравнения
регрессии проводили по формулам, приведенным в Г7 J. В табл. 2 сведены факторы,
интервалы их варьирования, матрица планирования эксперимента и
результаты статистического анализа уровня регрессии. Уравнение регрессии,
полученное на основе экспериментальных данных, имеет следующий вид:
у = 94,6+2,1 X1+ 3,1 X2+ 1,8 X3+ 1,7 X4-1,4 X5. (1)
Статистический анализ уравнения (1) показал статистическую значимость
коэффициентов уравнения регрессии по критерию Стьюдента и адекватность
процесса линейной модели по критерию Фишера.
Оценка сравнительного вклада факторов в процесс по величине
коэффициентов уравнения регрессии позволяет составить следующий ряд, в
котором факторы расположены в порядке уменьшения силы их влияния на
выход: количество циклов экстракции ->- время предварительного
настаивания -> степень измельчения сырья -► насыпной вес -> соотношение фаз.
103

Таблица 2
Факторы, интервалы их варьирования, матрица планирования эксперимента и
статистический анализ уравнения регрессии
Наименованные значения
факторов
Основной уровень
Интервал варьирования
Верхний уровень (+1)
Нижний » (—1)
Кодированные значения
факторов
Опыт
1
2
3
4
5
6
7
8
Коэффициенты регрессии
Статистический анализ:
а
«воспр 1.942, . . .и.т. д-_
X0
+
+
+
+
+
+
+
+
94,6
s2
*восщ
1,94
Xt
2
1
3
1
xi
—
+
—
+
+
—
+
2,1
).
2
X2
8
4
12
4
X2
+
+
+
+
—
—
—
3,1
с
авоспр.
1,393
х,
2
1
3
1
X3
—
—
+
+
—
—
+
+
1,8
X4
0,65
0,15
0,5
0,8
X4
+
—
+
—
+
—
—
+
1,7
s (bil
5 lulJ
0,4<
)2
х$
1:25
1:5
1:30
1:20
хБ
—
+
+
—
—
+
—
+
—1,4
«раст.
5,52
Функция отклика
результаты
параллельных
определений
Ух
_
—
—
—
95,7
97,8
98,9
100
97,8
81,5
93,5
94,5
Уг
_
—
—
—
95,7
94,6
98,9
100
94,6
84,8
91,3
94,5
у
—
—
—
95,7
96,2
98,9
100
96,2
83,1
92,4
94,5
^табл. saA
8,88
5,358
Как показывают приведенные данные, производить крутое
восхождение к оптимуму не было необходимости, так как оптимальный вариант был
найден на первой стадии факторного планирования эксперимента.
Оптимальными условиями проведения процесса являются следующие: экстра-
гент — азеотроп, 12 циклов экстракции, предварительное настаивание в
течение 3 ч, измельчение коры до размеров частиц: 2 мм — 4,6%, 1 мм —
15,1%, 0,5 мм — 34,8%, 0,25 мм — 26,2%, <0,25 мм — 19,3%; насыпная
плотность 0,8 г/мл, соотношение твердой и жидкой фаз 1 : 20. Выход —
100% от содержания экстрактивных веществ в сырье.
Представляло интерес сравнить антимикробную активность живицы,
полученной в найденных оптимальных условиях, с ранее изученной
активностью подсочной и экстракционной живиц [1, 8].
Антимикробную активность определяли контактным методом,
микробная нагрузка составляла 200 млн. микробных клеток в 1 мл. Подготовка
образцов: живицу растворяли в стерильном касторовом масле в
соотношении 1 : 2 при нагревании на водяной бане и стерильно разливали по
пробиркам в количестве 0,9 мл. Контролем служило касторовое масло, которое
также разливали в пробирки по 0,9 мл. Культуры микроорганизмов были
получены из музея кафедры микробиологии Ленинградского
химико-фармацевтического института, представители рода Klebsiella — из музея
лаборатории микробиологии Ленинградского научно-исследовательского
института травматологии и ортопедии им. P. P. Вредена. Из 18—24-часовых
культур, выращенных на мясо-пептонном агаре (МПА) (бактерии) или сусло-
агаре (дрожжи, грибы) в оптимальных температурных условиях, готовили
2-миллиардную взвесь микроорганизмов в физиологическом растворе по
стандарту мутности ГКИ.0,1 мл микробной взвеси вносили в опытные и
контрольные пробы, по секундомеру отмечали время начала контакта и
перемешивали содержимое пробирки бактериологической петлей. Через 0,5,
1, 2, 3 мин и т. д. от начала контакта производили высевы штрихом на
секторы в чашки Петри с твердой питательной средой. Посевы выдерживали в
термостате при оптимальной для тест-организма температуре. Через сутки
104

Таблица 3
Антимикробное действие препаратов из экстракционной
и подсочной живицы пихты сибирской в
касторовом масле
Микробная нагрузка 200 млн. микробных тел/мл
Тест-объект
Экстракционная
живица
V | VI
Подсочная
живица
VII
время жизни
микроорганизмов
мин
ч
Неспоровые палочки
отмечали наличие или
отсутствие роста
микроорганизма в высевах.
Наблюдение вели до 5—10 сут
(бактерии), 10—15сут
(грибы, дрожжи).
Во всех экспериментах
испытуемый образец брали
в 2—3 повторностях,
опыты дублировали.
Культуры анаэробов
выращивали на твердой
питательной среде по
методу Фортнера [9]. ВМПА,
разлитом в чашки Петри,
стерильным скальпелем
прорезали канавку; одну
половину среды засевали
аэробной культурой (Ser-
ratia marcescens), на
другую делали высевы по
времени из опытных и
контрольных проб. Чашки
закрывали, между крышкой
и донышком наливали
расплавленный парафин и
ставили в термостат.
Отсутствие роста
микроорганизма через 24 ч
инкубации для
быстрорастущих культур
считали проявлением бактерио-
статического действия
препарата, отсутствие
роста через 5—15 сут —
проявлением бактерицидного
действия. Последнее
подтверждалось высевами на
жидкуюпитательнуюсреду.
Параллельно с
живицей, полученной из коры с
применением азеотропной
смеси хлористый метилен
— этиловый спирт (V), в
опытах испытывали
живицу, экстрагированную
чистым хлористым метиленом
(VI), и готовый
лекарственный препарат (VII) из
подсочной живицы под
названием «0,3 % уснинат
натрия в пихтовом бальзаме»
Борисовского
химико-фармацевтического завода.
тических групп проявили чувствительность к V, VI и VII.
В касторовом масле (VIII) большинство из испытанных
микроорганизмов выживают в течение всего времени наблюдения (5—27 сут). Отдельные
Escherichia: I
E. coli
Bact. coli citrovorum
Klebsiella:
Fried la nderi
mucosum non fermen-
tas
110
366
150(1)
Aerobacter aeruginosa:
428
405
Salmonella:
haifa
Мережковского
Bact. paratyphi:
A
B
D
Proteus:
vulgaris
X19
Serratia marcescens
Кокки и nc
Staphylococcus:
aureus
albus
pyogenes
Sarcina lutea
Pseud omonas:
aeruginosa
fluorescens
Споровые палочки
Bacillus:
subtilis
mycoides
mesentericus
cereus
megaterium
pseudoanthracis
(время жис
tetanomorphus
perfringens
*кроорганизмы из всех
2
5
40
6
5
75
6
5
3
4
3
4
3
25
5
3
евдомонадь
30
60
5
2
1
2
[время жи
0
0
46
12
24
9
ти в мин)
I 3
I 2
изучави
10
5
6
4
9
3
15
3
5
/
210
60
30
8
2
10
зни в ч
0
0
24
2
шхся
5,5
6
72
120
168
264
192
72
24
20
3
24
5
9
19
3,5
5
8
4
0
6
)
0
0
0
0
48
12
I 3
| 0,5
система-
105

Таблица 4
Антимикробное действие различных видов живицы на
грибы
Тест-объект
Экстракционная
живица
V
VI
Подсочная
живица
VII
время жизни, ч
Candida:
albicans
krusei
tropicales
pseudotropicales
Saccharomyces cerevisiae
Mucor mucedo
Penicillinum finiculosa
Aspergillus fumigatus
0,5
0,5
8
2
4
I 1
8
4
2,5 I
1,5
5,5
3,5
8,5
з
21
9
72
9
84
28
72
7
240
4
культуры живут в VIII в
течение 1—3 сут, после
чего гибнут (Staph, albus,
Staph, pyogenes, Candida
krusei, Mucor mucedo).
Данные опытов с
микроорганизмами различных
систематических групп
приведены в табл. 3, 4.
В таблицах показана
продолжительность жизни
микроорганизма в
испытуемом образце от начала
контакта с ним. По
степени чувствительности к V
микроорганизмы можно
расположить в следующем
порядке: неспоровые
палочки, анаэробные споровые палочки, псевдомонады, кокки, грибы,
дрожжи, аэробные споровые палочки.
Исключение представлют Вас. subtilis и Вас. mycoides, проявившие
наибольшую чувствительность к V, VI и VII.
Сравнение антимикробного действия V и VI показывает, что, как
правило, микроорганизмы проявляют большую чувствительность к V.
Исключение составляют микроорганизмы группы Proteus и споровые аэробные
палочки, в отношении которых действие VI более выражено.
VII оказался значительно менее активным в отношении подавляющего
большинства изучавшихся микроорганизмов (время выживания в V и VI
от 0,5 мин до 21 ч, в VII—от 3 до 264 ч.). Большую активность проявляет
VII по сравнению с V и VI в отношении Pseudomonas aeruginosa, Вас. те-
sentericus и Вас. cereus. Антимикробная активность VII в отношении Staph,
aureus близка к VI, в отношении Вас. tetanomorphus и Вас. perfringens к V.
Можно предположить, что выявленное существенное различие в
действии на ряд микроорганизмов V и VI по сравнению с VII обусловлено
наличием компонентов, извлекающихся при экстракции коры вместе с
живицей.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Новый антибиотик бинан или натриевая соль усниновой
кислоты. M. — Л., 1957. — 2. Якимов П. А., Ларионова T. В.,
Филиппова В. А. — «Открытия», 1970, №.4, с. 64. — 3. Л а р и о н о в а T. В.,
Якимова п. А. — В кн.: Материалы научной конференции Ленинградск. хим.-фарм. ин-та, по-
свящ. итогам научно-исслед. работы за 1968 г. Л., 1969, с. 79—81. — 4. К у л ь б а х В. О.,
Медникова T. H., Овчарова А. Д. — «Бюлл. изобрет.», 1965, № 24, с. 60. —
5. Глузман M. X., Дашевская Б. H. — «Мед. пром. СССР», 1964, № 9, с. 38—
40. — 6. В о х G. E. P., Wilson К. В. — «J. гоу statist. Soc. Ser. В.», 1951, v. 13,
№ 1, р. 1—38. — 7. H а л и м о в В. В., Чернова H. А. Статистические методы
планирования экстремальных экспериментов. M., 1965. — 8. Л а р и о н о в а T. В.,
Якимов П. А., И в ж е н к о T. Г. — В кн.: Материалы научной конференции
Ленинградск. хим.-фарм. ин-та, посвящ. итогам научно-исслед. работы за 1970 г., Л., 1971,
с. 67—68. — 9. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам
исследования под ред. M. О. Биргера. M., 1967.

+ УДК 615.453.6.012
В. И. Городничев, Г. H. Борисов
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА УНОСА ГРАНУЛЯТОВ ПРИ ОБРАБОТКЕ ИХ
В АППАРАТАХ С ПСЕВДООЖИЖЕННЫМ СЛОЕМ
Ленинградский химико-фармацевтический институт
Поступила 16/VI 1976 г.
В настоящее время метод псевдоожижения широко используется в
производстве таблеток для проведения операций смешения и гранулирования
лекарственных порошков, сушки и опудривания гранул. При обработке
таблетных смесей в аппаратах с псевдоожиженным слоем всегда имеет место
унос некоторого количества продукта. Неизбежность уноса объясняется
тем, что реальные лекарственные грануляты полидисперсны, а рабочие
скорости воздуха превосходят скорости уноса самых мелких частиц,
поступивших в слой или образовавшихся в нем в результате истирания более
крупных. Многие лекарственные препараты дорогостоящи и токсичны.
Поэтому для их улавливания устанавливают фильтрующие устройства,
которые часто работают под повышенной нагрузкой. В результате этого
значительно возрастает потребляемая мощность воздуходувных машин. Для
правильного анализа явления уноса необходимо знать основные
закономерности, определяющие унос частиц из псевдоожиженного слоя, которые очень
сложны и применительно к лекарственным препаратам выявлены еще
недостаточно.
Среди многих факторов, определяющих явление уноса, основными
являются рабочая скорость воздуха (число псевдоожижения), размер
обрабатываемых частиц, высота псевдоожиженного слоя, продолжительность
обработки, конструкция и живое сечение воздухораспределительной
решетки ГЦ.
Цель настоящей работы — изучить влияние указанных параметров на
количество уносимого материала из аппаратов с псевдоожиженном слоем.
Экспериментальные исследования проводили на специально
разработанной нами установке для изучения периодических процессов
псевдоожижения и сушки лекарственных гранулятов [2]. В каждой серии опытов
скорость воздуха в колонне изменялась в пределах от 0,03 до 0,8 м/с.
Высота псевдоожиженного слоя колебалась от 50 до 200 мм, продолжительность
продувки — от 1 до 20 мин. В качестве воздухораспределительного
устройства исследовали несколько типов перфорированных и пористых
решеток, характеристика которых приведена в табл. 1. Уносимые из аппарата
твердые частицы улавливались с помощью циклона и рукавного фильтра,
изготовленного из капроновой ткани артикула 15—38. Уловленные частицы
подвергались гранулометрическому анализу.
Изучение процесса уноса проводили на лекарственных гранулятах
салицилата натрия, амидопирина, уросала, асфена, корня ревеня, глю-
коната кальция, корня солодки и парааминосалицилата натрия, в состав
которых входят гидрофильные и гидрофобные порошки, продукты
растительного происхождения, растворимые в воде вещества и вещества,
содержащие кристаллизационную воду. Подлежащие изучению продукты
наиболее полно отражают различие коллоидных и структурных характеристик
большого многообразия таблетируемых лекарственных препаратов.
Фракционный состав и средний диаметр полидисперсной смеси гранул,
вычисленный по данным ситового анализа, приведены в табл. 2.
При установлении среднего диаметра смеси гранул различных размеров
в качестве определяющего свойства принята удельная поверхность частиц.
Экспериментальные данные о влиянии скорости воздуха на количество
уносимого материала из аппарата при продолжительности продувки 15 мин
и удельной нагрузке гранул на решетку № Q (см. табл. 1), равной 68 кг/м2,
представлены на рис. 1. Как видно, при увеличении скорости воздуха выше
107

Таблица 1
Характеристика исследованных воздухораспределительных решеток
Тип воздухораспределительной
решетки
Перфорированная алюминиевая
решетка
Для предотвращения провала
материала над решеткой
помещена металлическая сетка
с размером ячеек 80 мкм
То же
» »
» »
Стеклянный фильтр № 13 (шотт)
Два слоя бельтинга,
помещенные между двумя
металлическими сетками с размером
ячеек 80 мкм
Пористая керамика
Толщина, мм
3,5
3,5
3,5
3,5
10
2
20
Диаметр
отверстий, MM
5
5
5
5
0,06—0,1
0,2—0,3
Доля живого
сечения, %
2,72
6,80
13,60
17,5
—
—
Гидравлическое
сопротивление,
н/мг (скорость
воздуха 0,25 м/с)
20
15
10
7
350
200
800
Таблица 2
Результаты ситового анализа и средний размер чкстиц лекарственных гранулятов
Гранулят
Асфен
Амидопирин
Глюконат кальция
Парааминосалици-
лат натрия
Салицилат натрия
Корень солодки
» ревеня
Уросал
Средний диаметр частиц узкой фракции, мм
1,41
1,00
0,67
0,47
0,33
0,24
0,17
0,12
0,08
выход фракции, доли единицы
0,052
0,007
0,041
0,035
0,014
0,079
0,038
0,022
0,053
0,019
0,231
0,046
0,029
0,057
0,036
0,035
0,111
0,039
0,150
0,087
0,077
0,079
0,095
0,069
0,166
0,098
0,141
0,149
0,125
0,173
0,197
0,102
0,256
0,253
0,196
0,284
0,254
0,188
0,253
0,261
0,242
0,387
0,110
0,278
0,322
0,232
0,245
0,304
0,110
0,188
0,073
0,108
0,168
0,151
0,127
0,176
0,004
0,005
0,034
0,008
0,006
0,013
0,003
0,021
0,006
0,004
0,024
0,005
0,005
0,028
0,004
0,006
S?
Sag
• не
a. a s
U 2 и
0,31
0,25
0,34
0,28
0,27
0,25
0,30
0,19
0,20 м/с количество материала, уносимого из аппарата, значительно
возрастает. Так, для гранул глюконата кальция при скорости воздуха 0,18 м/с
(число псевдоожижения равно 2) унос составляет 0,5%, а при скорости
воздуха 0,4 м/с (число псевдоожижения равно 4,5) унос увеличивается в
4 раза. Поэтому наиболее целесообразно процесс псевдоожижения
лекарственных гранулятов с точки зрения предотвращения уноса проводить при
числе псевдоожижения, равном 2. В этом случае имеют место'устойчивый
гидродинамический режим кипения и наименьшие потери продукта.
Существенное влияние на количество материала, уносимого из аппарата
с псевдоожиженным слоем, оказывают конструкция и живое сечение
воздухораспределительной решетки. В качестве примера на рис. 2 показана
зависимость величины уноса гранул салицилата натрия от доли живого
сечения воздухораспределительной решетки при величине удельной нагрузки
108

Юг
Я7Г
0,1 0,2 OJ 0,4 0,5 0,6 OJ 2
Рис. 1. Зависимость уноса гранул (в %)
из аппарата от скорости воздуха (в м/с).
/ — корень солодки; 2 — асфен; 3 — глюко-
нат кальция.
68 кг/м2 и
Рис. 2. Зависимость уноса гранул салици-
лата натрия (в %) от доли живого сечения
воздухораспределительной решетки (в %).
Скорость воздуха, м/с: / — 0,208, 2 _
0,416, 3 — 0,624.
различных
скоростях воздуха. Из анализа кривых
следует, что оптимальной
является доля живого сечения
решетки в пределах 7,5—15%.
Уменьшение доли живого сечения решетки ниже! 7,5% несколько
увеличивает количество уносимого материала из аппарата. Это объясняется
возрастанием скорости воздуха в отверстиях решетки. Большие скорости
способствуют турбулизации потока вблизи отверстий решетки и выносу
гранул из слоя. При живом сечении воздухораспределительной решетки
более 15% имеет место неудовлетворительное количество псевдоожижения
вследствие образования воздушных каналов, которые, соединяясь,
образуют «поршни». При «поршневом» режиме ухудшается контакт между
фазами, повышается^степень истирания частиц, что в свою очередь увеличивает
пылеунос. Поэтому увеличение живого сечения воздухораспределительной
решетки выше 15% приводит к возрастанию количества уносимого
материала из аппарата, что крайне нежелательно в процессах псевдоожижения
лекарственных гранулятов.
Экспериментальные данные о
влиянии высоты псевдоожиженно-
го слоя на количество уносимого
материала из аппарата приведены
на рис. 3. Псевдоожижению были
подвергнуты гранулы уросала,
корня ревеня и парааминосалицилата
натрия. В опытах использовали
воздухораспределительную
решетку № 3 (см. табл. 1).
Продолжительность продувки 12 мин.
Скорость воздуха 0,45 м/с. Анализ
полученных результатов
свидетельствует о том, что с увеличением
высоты псевдоожиженного слоя
количество материала уносимого
из аппарата, возрастает. Это
объясняется повышением
неоднородности псевдоожижения в верхней
части апарата. Как видно из рис. 3,
количество уносимого материала
находится в прямой зависимости от
Sr
50
100
150
200
Рис. 3. Зависимость уноса лекарственных
гранулятов (в %) от высоты
псевдоожиженного слоя (в мм).
/ — уросал; 2 — корень ревеня; 3 — параами-
носалицилат натрия.
109

Таблица 3
Результаты ситового анализа и средний размер частиц лекарственных гранул я то в,
унесенных из аппарата с псевдоожиженным слоем
Гранулят
Асфен
Амидопирин
Глюконат кальция
Парааминосалици-
лат натрия
Салицилат натрия
Корень солодки
» ревеня
Уросал
Средний диаметр частиц узкой фракции, мм
1.41
1,00
0,67
0,47
0,33
0,24
0, 17
0, 12
0,08
выход фракции, доли единицы
0,001
0,003
0,006
0,029
0,002
0,003
0,004
0,007
0,031
0,002
0,001
0,001
0,004
0,007
0,008
0,007
0,032
0,011
0,013
0,005
0,007
0,007
0,012
0,014
0,038
0,023
0,015
0,007
0,007
0,009
0,021
0,019
0,039
0,021
0,023
0,013
0,015
0,018
0,252
0,167
0,208
0,196
0,141
0,203
0,215
0,191
0,306
0,287
0,295
0,287
0,299
0,370
0,300
0,285
0,394
0,493
0,418
0,458
0,508
0,401
0,449
0,492
2=*
о> н о
ftflj 5
USu
0,109
0,103
0,107
0,106
0,104
0,107
0,105
0,103
высоты псевдоожиженного слоя. С увеличением продолжительности
псевдоожижения при прочих равных условиях количество уносимого материала
возрастает. Практически унос прекращается в том случае, когда скорость
уноса самых мелких частиц становится больше скорости воздуха на выходе
из аппарата.
Результаты ситового анализа и средний размер частиц гранул,
унесенных из аппарата (продолжительность обработки 10 мин, скорость
воздуха 0,8 м/с, высота псевдоожиженного слоя 150 мм, живое сечение
воздухораспределительной решетки 13,6%), представлены в табл. 3.
Гранулометрический анализ унесенных из аппарата частиц показывает, что уносу
подлежат не узкая фракция частиц, а частицы самых разнообразных раз*
меров. Средний размер уносимых из аппарата частиц составляет 0,103—
0,109 мм, при этом чем больше содержится в слое крупных частиц, тем
меньше унос мелких частиц.
Таким образом, с увеличением продолжительности обработки, скорости
воздуха и высоты псевдоожиженного слоя количество уносимого материала
существенно возрастает. Уносятся частицы разнообразных размеров. Для
предотвращения уноса целесообразно поддерживать число псевдоожижения
равным 2. Оптимальной является доля живого сечения
воздухораспределительной решетки в пределах 10%. Полученные данные могут быть
использованы при эксплуатации, проектировании и разработке аппаратов с
псевдоожиженным слоем в практике таблетирования.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Донат E. В. — «Хим. пром-сть», 1962, № 2, с. 130—
135. — 2. Городничев В. И., Борисов Г. H., Егорова В. И. — «Хим.-
фарм. ж.», 1972, № 11, с. 58—62.
+ УДК 615.453.014.413
С. Г. Барашков, В. А. Сухарева, П. А. Мосеюк
СУШКА ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ В ЗАМКНУТОМ
ЦИКЛЕ АЗОТА1
Филиал Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института
им. С. Орджоникидзе, пос. Купавна, Московская область
Поступила 31/V 1976 г.
Одной из важнейших задач современной химической технологии
является интенсификация процесса сушки сыпучих материалов. Для
осуществления указанного процесса применяются разнообразные конструкции су-
1 В работе принимали участие P. И. Сидоров, M. Д. Черашев.
110

шилок с активными гидродинамическими режимами, обеспечивающими
большие скорости дисперсных систем с резко возросшими удельными
поверхностями контакта фаз. Однако при этом наряду с интенсификацией
процесса при высушивании ряда химико-фармацевтических продуктов
возникает явление статической электризации. Статическое электричество
оказывает существенное влияние на гидродинамику процесса сушки и
теплообмен, а возможность искрового разряда может стать причиной взрыва
пыли и пожара. Поэтому нецелесообразно использовать воздух в качестве
ожижающего агента для сушки продуктов, склонных к образованию
статического электричества. По той же причине нельзя применять воздух в
качестве ожижающего агента для создания активных гидродинамических
режимов при высушивании продуктов от органических растворителей,
являющихся легковоспламеняющимися жидкостями. В отечественной
промышленности, как и в зарубежной практике, борьба с опасным проявлением
статического электричества сводится в основном к созданию таких
технологических процессов, при которых электризация или исключается, или не
является опасной; с этой целью осуществляются определенные мероприятия,
к которым можно отнести следующие: 1) замена горючих сред негорючими,
если при этом не нарушается технологический процесс; 2) гранулирование
продукта перед сушкой, поскольку от искровых разрядов способна
загораться пыль с размерами частиц до 300 мкм; 3) поддержание горючих сред
в концентрациях ниже нижнего или выше верхнего предела взрываемости;
4) полная или частичная замена кислорода воздуха на азот; 5) устройство
электростатических разрядников; 6) увлажнение окружающей атмосферы;
7) добавление антистатиков и другие мероприятия [IJ.
Действие антистатиков следует рассматривать как два процесса:
предупреждение образования статического электричества и повышение
скорости его утечки [2].
Безопасность технологического процесса может быть обеспечена также
различными предохранительными устройствами, к которым относятся
предохранительные клапаны, предохранительные мембраны, огнепреградители
и др. [1, 3J.
Одно из эффективных средств борьбы с опасным проявлением
статического электричества при сушке — проведение процесса в среде
газообразного азота, который, хотя и не препятствует возникновению статической
электризации [4], однако при искровом разряде исключает условия для
поддержания горения.
В современных сушильных установках с активными
гидродинамическими режимами расход газа на испарение и удаление 1 кг растворителя
составляет 50,0 м3 и более. Совершенно очевидно, что азот в качестве
ожижающего агента (и теплоносителя) неэкономично использовать в
установках, работающих «на прямую», с выбросом газа в атмосферу, поэтому
целесообразно процесс сушки вести в замкнутом цикле.
Имеющиеся в литературе немногочисленные сообщения о том, что для
сушки, а также тонкого измельчения взрывоопасных по пыли материалов
производственные установки должны работать под защитой азота [5] или
в среде другого инертного газа [6 J подтверждают целесообразность работы
в этом направлении.
При сушке химико-фармацевтических продуктов от органических
растворителей важное значение имеет как безопасное проведение процесса, так
и возврат в производство испаряющегося в процессе сушки растворителя
В такой постановке вопроса эта задача и решалась авторами.
Аппаратурная схема, разработанная нами для сушки
химико-фармацевтических продуктов от органических растворителей, являющихся легко
воспламеняющимися жидкостями, и испытанная в лаборатории на двух
объектах, представлена на рисунке.
Из баллона (1) газообразный азот подается в ресивер (3) емкостью 20 л
до давления 0,4—0,6 ати и затем компрессором типа ФВ-1,5 (14) произво-
Ul

Загрузла
продуктов
15
\Приборы
\по месту
Приборы
щите
^n
M
1<ИН
-4—4 4-
J
—4 4— - азот
—28-^28—> -растворитель
Схема сушки органического растворителя в замкнутом цикле азота.
2 — редуктор; 8 — холодильная установка; 11, 13 — психрометр; /5 — ротаметр. .
Остальные обозначения см. в тексте.
дительностью 7,95 м3/ч через калорифер (4), где подогревается до 70—80°,
нагнетается в сушилку (5). Из сушилки азот, насыщенный парами раство^
рителя, через циклон (6) диаметром цилиндрической части 100 мм и
рукавный фильтр (7) диаметром 80 мм и длиной 250 мм с целью очистки от
взвешенных частиц продукта поступает в холодильник типа ИФ-50 (9)
производительностью 1600 ккал/ч, где пары растворителя конденсируются и
конденсат выводится из цикла через приемник (10) емкостью 1 л.
Газообразный азот, освобожденный от растворителя, компрессором (14) нагнетается в
ресивер (3) и далее цикл повторяется до тех пор, пока не закончится сушка.
Колонна (12) заполняется цеолитами марки NaA (CaA) в количестве 2 кг
и используется периодически для подсушки газа, если последний увлажнен
вследствие разгерметизации системы.
В качестве объектов сушки мы изучали уродан в виде гранул размером
2—5 мм, который высушивали от начальной влажности 11—15% до
конечной 0,1—0,4%, и новокаин в виде порошка размером частиц от 0,05 до
0,4 мм с начальной влажностью 8—10% и конечной 0,1—0,2%. Уродан
высушивали от этилового спирта при температуре 60—65°, новокаин — от
изопропилового спирта при температуре 75—80°.
В качестве сушильного аппарата для сушки уродана применяли
сушилку виброкипящего слоя с площадью решетки 0,018 м2, причем процесс
сушки во избежание истирания гранул проводили в фильтрующем слое в
течение 90 мин, вибрацию включали лишь для выгрузки высушенного
продукта из сушилки. Удельная производительность сушилки по высушенному
продукту составляет 45 кг/м2-ч, по испаренному спирту — 6,65 кг/м2-ч.
Спирт улавливался и возвращался в производство в количестве 87%.
Расход газообразного азота, определяемый по изменению давления в ресивере,
составил 0,025 м3 на 1 кг высушенного продукта. Небольшие потери
растворителя и газообразного азота объясняются утечкой последних через
неплотности вследствие недостаточной герметизации отдельных узлов
системы.
Для сушки новокаина от изопропилового спирта была использована
одноступенчатая аэрофонтанная сушилка непрерывного действия диамет-
112

ром цилиндрической части 150 мм, высотой 150 мм с выгрузкой высушенного
продукта через циклон (6). Производительность по высушенному продукту
составляет 151 кг/м3-ч, по испаренному изопропиловому спирту — 14,2 кг/
м3• ч. Спирт улавливается и возвращается в производство в количестве 65%.
Расход газообразного азота составляет 0,065 м3/кг сухого продукта.
Особенностью описанной схемы является возможность замены
сушильного аппарата одной конструкции на другую, благодаря чему
представляется возможным высушивать разнообразные по своим свойствам продукты,
однако во всех случаях для успешной работы требуется хорошая
герметизация всей аппаратуры.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Статическое электричество в химической
промышленности. Под ред. проф. Дроздова H. Г. Л., 1971, с. 208. — 2. Василенок Ю. И. Защита
полимеров от статического электричества. Л., 1975, с. 188. — 3. В о д я н и к В. И.
Предохранительные устройства для защиты химического оборудования. M., 1975, с. 142. —
4. Барашков С. Г. — «Хим.-фарм. ж.», 1973, № 1, с. 32—35. — 5. Роман -
ков П. Г., Рашковская H. Б. Сушка во взвешенном состоянии. Л., 1968, с. 358. —
6. Б е л и ч е н к о Г. В., Солод В. С, Куринный A. E. — «Хим. и нефт.
машиностроение», 1974, № 1, с. 43—44.
+ УДК 615.214.22:547.869.2].012.8:615.47
H. П. Гридасова, В. В. Федотов, Ю. Г. Зелинский
ПРИМЕНЕНИЕ ПЛЕНОЧНЫХ РОТОРНЫХ АППАРАТОВ
ДЛЯ КОНЦЕНТРИРОВАНИЯ И ДИСТИЛЛЯЦИИ ТЕРМОЛАБИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
НА ПРИМЕРЕ ПЕРЕГОНКИ ТЕХНИЧЕСКОГО ОСНОВАНИЯ АМИНАЗИНА
Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.
Орджоникидзе, Москва
Поступила 29/VII 1976 г.
В некоторых производствах химико-фармацевтической
промышленности возникает необходимость в выделении высококипящих и
термолабильных продуктов и очистки от смол путем перегонки в вакууме.
Используемые для этих целей установки периодического действия (емкостные
аппараты) в связи с длительностью процесса перегонки при высоких температурах
приводят к частичному разложению продуктов.
Для проведения данных операций перспективными являются
пленочные роторные аппараты, которые по сравнению с емкостными имеют ряд
преимуществ: кратковременность пребывания продукта в зоне нагрева
(несколько секунд) и как следствие отсутствие его термического
разложения, высокая интенсивность теплообмена. Испарительная способность
составляет до 200 кг/м2-ч для воды и до 600 кг/м2-ч для органических
растворителей. В емкостных аппаратах в аналогичных условиях она составляет
в самом лучшем случае 35—40 кг/м2-ч по выпаренной влаге.
В качестве примера эффективного использования пленочных роторных
аппаратов приводятся результаты работы по перегонке и дистилляции
технического основания аминазина.
По существующей на заводе «Акрихин» схеме процесс ведется
следующим образом. В емкостном аппарате периодического действия из смеси
основания аминазина, толуола, хлорбензола отгоняют растворители при
вакууме 400—500 мм рт. ст. и температуре в массе 105—125°. Упаренное
техническое основание аминазина поступает на вакуум-перегонку. Первую
фракцию отгоняют при температуре обогрева 350—385° и остаточном
давлении не более 10 мм рт. ст., вторую фракцию — при той же температуре
обогрева и остаточном давлении не более 2 мм рт. ст.
Выход по основному веществу на операции отгонки растворителей
составляет 98%, на операции вакуум-перегонки — 75,5%. Суммарный выход по
двум операциям на стадии выделения технического основания аминазина —
73,5%. Большие потери продукта (26,5%) объясняются его осмолением, вы-
113

званным длительностью вакуум-перегонки
(свыше 6 ч) при высоких температурах (350—
385°). Этот недостаток в значительной мере
был устранен при использовании пленочных
роторных аппаратов.
Из нескольких проверенных в ходе
экспериментов технологических схем
получения технического основания аминазина
оптимальной явилась следующая: отгонка
растворителей, дистилляция, толуольная
очистка технического основания аминазина,
выделение технического аминазина и
доведение его до фармакопейного путем
перекристаллизации.
Процесс отгонки растворителей изучали
на установках из стекла и металла.
Окончательную отработку режима проводили в
полупромышленной установке из
нержавеющей стали X 18HlОТ с вертикальным
цилиндрическим пленочным роторным
аппаратом диаметром 52 мм и поверхностью нагрева
0,08 м2 (рис. 1). В предварительно
разогретый аппарат с вращающимся ротором (6 и
8) через штуцер (7) подавали исходный
раствор. Попадая на внутреннюю поверхность
испарителя (13), раствор подхватывался
лопатками (8), прижимаемыми центробежной
силой к стенкам испарителя, и превращался
в тонкую турбулентную пленку, стекающую
по спирали вниз. За счет тепла, подводимого
через рубашку аппарата (12), происходило
испарение растворителя, пары которого
конденсировались в конденсаторе (5) (рис. 2) и
поступали в виде жидкости в емкость
дистиллята (6) (см. рис. 2). Упаренный раствор
поступал в емкость кубового остатка (4).
Контроль за скоростью подачи исходного
раствора осуществляли по ротаметру (3) типа РС-3 со шкалой 0—30 л/ч и
классом точности 0,5. Контроль за температурой паров на входе в паровые
рубашки и на выходе из них осуществляли химическими термометрами
(13) со шкалой 0—1500C и классом точности 0,2. Заданное остаточное
давление контролировали вакуумметром ВТИ (12) со шкалой 0—1 и
классом точности 0,6.
Как показали опыты, отгонка растворителей в пленочном роторном
аппарате не вызывает затруднений. Выход технического основания
аминазина аналогичен заводскому (98%), но при равном количестве и характере
примесей процентное содержание их значительно меньше.
Оптимальный режим для отгонки растворителей оказался следующим:
температура греющего пара 133°, остаточное давление в аппарате 50 мм рт.
ст., окружная скорость ротора 2,04 м/с, удельная нагрузка по жидкости
44,8 кг/м2-ч.
Наработанное при данном режиме техническое основание аминазина,
подвергали дистилляции в аппарате «Ротафильм» (фирма «Карл Канцлер»,
ФРГ) с внутренним диаметром 50 мм и поверхностью нагрева 0,0314 м2
(рис. 3). Вакуум в установке создавался вакуумным (/) и диффузионным (3)
насосами. Между аппаратом и насосами установлена охлаждаемая жидким
азотом ловушка для конденсации летучих примесей (4). Исходный раствор
вводили в аппарат при помощи угловых дозировочных кранов (6) через
Рис. 1. Тонкопленочный
роторный аппарат.
/ — штуцер греющего пара: 2 —
электродвигатель ротора; 3 —
верхний подшипниковый узел и
узел герметизации; 4 — сепаратор;
9 — штуцер вывода конденсата;
10 — нижний подшипниковый узел;
11 — штуцер выхода готового
продукта. Остальные обозначения см.
в тексте.
IU

Рис. 2. Установка с пленочным роторным аппаратом.
1 — пленочный роторный аппарат; 2 — емкость исходного ротора; 4 — емкость кубового остатка;
7 — ловушка; 8 — вакуумный насос ВН-2МГ; 9 — электродвигатель типа ПМСМ-1,7; 10 —
масляная ловушка; 11 — манометр греющего пара; 14, 15, 16 — вентили. Остальные обозначения см.
в тексте.
Рис. 3. Технологическая схема установки «Ротафильм».
2 — коллектор; 5 — корпус испарителя; 8 — регулирующий блок; 14 — обогрев колб. Остальные
обозначения см. в тексте.
колбу предварительной дегазации выше зоны нагрева. Электронагрев
корпуса регулировали автоматически до заданной температуры при помощи
термопары (13), расположенной между корпусом аппарата и нагревательной
115

муфтой. Вакуум измеряли термоэлектрическим вакуумметром системы «Пи-
рани», датчик которого установлен на вакуумном патрубке аппарата.
Испарительная поверхность аппарата представляет собой стеклянную
трубку, обогреваемую снаружи. Внутри корпуса смонтирован ротор (12)
типа «беличьего колеса», который имеет щетки из электрографита,
служащие для распределения продукта в виде тонкой пленки на нагреваемой
поверхности. Конденсатор (11) выполнен в виде центрально расположенного
охлаждаемого пальца и встроен в нижнюю часть корпуса аппарата.
Легкокипящие составляющие смеси испаряются, охлаждаются на
конденсаторе и стекают по нему в приемник дистиллята (P). Остаток
собирается ниже зоны нагрева в кольцевом канале и стекает в приемник кубового
остатка (10).
Емкость исходного раствора (7), коммуникации (P, 10) и особенно кран
подачи исходного раствора (6) обогревали, так как основание аминазина
застывает при 60°.
В ходе дальнейших экспериментов был подобран режим для
дистилляции технического основания аминазина: температура обогрева 200°,
остаточное давление в аппарате 0,35 мм рт. ст., температура конденсатора 90°,
окружная скорость ротора.0,8 м/с, удельная нагрузка по жидкости
10,3 кг/м2-ч.
Проведение процесса дистилляции в тонкой пленке показало
возможность достижения высокого выхода продукта (97,5% против 73,5% на
заводе) и достаточно высокой производительности (10,3 кг/м2-ч) при
температуре обогрева 280° против 350—385° на заводе.
Таким образом, применение роторных пленочных аппаратов для
переработки технического основания аминазина явилось весьма эффективным
и показало преимущества конструктивных особенностей этих аппаратов,
позволяющих провести процессы как выпаривания, так и дистилляции всего
за один проход через аппарат при более низких температурах.
Использование пленочных роторных аппаратов позволило сократить потери
основания аминазина с 24,5 до 4—8% и исключить необходимость отгонки
первой фракции, которая состоит из продуктов разложения. Аминазин,
выделенный из технического основания аминазина, полученного в
пленочном роторном аппарате, отвечал всем требованиям Государственной
фармакопеи X издания. Воспроизведение полученных результатов в заводских
условиях может дать экономический эффект 180 тыс. руб/год.
Методы анализа и контроль производства
ф УДК 547.944.3+543.54
В. H. Борисову Л. А. Пикова, Г. Л. Зачепилова, А. И. Баньковский
МЕТОД РАЗДЕЛЬНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНЫХ ГЛИКОАЛКАЛОИДОВ
РОДА SOLANUM L. КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИЕЙ
Всесоюзный научно-исследовательский институт лекарственных растений, Московская обв
ласть
Поступила 25/11 1976 г.
Интенсивные поиски растительного сырья с высоким содержанием
стероидных соединений группы спиросолана объясняются их биологической
активностью [1, 2] и промышленным использованием в синтезе
гормональных препаратов [3, 4]. Паслен дольчатый (Solanum laciniatum Ait.) по
содержанию гликоалкалоидов выделяется среди других растений подрода
116

Таблица 1
Сравнительная оценка методов анализа соласодина в образце паслена дольчатого
Условия экстракции
сырья
Холодная
экстракция (4 ч):
5% CH3COOH
с
перемешиванием
Горячая
экстракция:
5% CH3COOH
(4 ч, 60—70°)
5% CH3COOH
(1 ч, 98°)
To же
2% (COOH)2
(1 ч, 60—70°)
То же*
80% ызо-РЮН в

концентрированной соляной
кислоте (1 ч, 83°)
To же
Метод определения
Потен циометр иче-
ское титрование
0,1 н. HCl
То же
Колориметр иро-
вание
Водное титрование
0,1 н. HCl с
индикатором
Неводное
потенциометрическое
титрование
0,1 н. HClO4C
индикатором

Потенциометрическое титрование
0,1 н. HCl
03
Eu
100
30
1
10
15
15
10
5
~ «°
88
S3
■5S
10
10
10
10
5
5
5
5
Процентное
содержание соласодина
(Еотн.' %)'
статистические данные
1,10^0,027(2,50)
1,52^0,32(2,11)
0,94±0,019 (2,09)
1,35^0,095(7,02)
0,92^0,092 (10)
1,11+0,067(6)
1,35^0,059(4,4)
1,348±0,033 (2,5)
Литература
ВТУ-МП
№ 33—58
ОСТ № 64—
4—118—74
[9]
[Ю]

Производственная
модификация
метода [11]
[12]
[12]
* Время извлечения гликоалкалоидов в хлороформ увеличено, содержание
соласодина l,20=t:t),564% (E0TH. =—4,7%) (усредненные значения).
Archaesolanum Bitt et Marz. сем. Solanaceae и культивируется в
настоящее время с целью получения соласодина. В надземной части этого вида
качественный состав гликоалкалоидов определяется триозидами,
отличающимися набором Сахаров по агликону соласодину [5]. а-Соласонин имеет
строение рамнозидо-галактозидо-гликозидосоласодина, а а-соламаргин
является хакотриозидом соласодина Г6, 7]. Поскольку агликон — исходное
соединение в синтезе кортикостероидов, основные методы его
количественного определения в лекарственном сырье сводились к установлению
процентного содержания сумм гликоалкалоидов или соласодина после
кислотного гидролиза. Следует отметить, что, несмотря на значительное число
работ по данному вопросу, поиск новых методов продолжает оставаться
крайне актуальной проблемой. Это вытекает из анализа выводов авторов,
обсуждающих преимущества и недостатки ряда методов Г8], несоответствия
количества гликоалкалоидов, определяемых аналитическими методами,
истинному содержанию в сырье и полученных нами разноречивых данных
(1,20±0,564, Котн = 47%) по сравнительной количественной оценке
одного образца различными методами (табл. 1). Более широкие перспективы
открывает метод раздельного количественного определения спиросолано-
вых гликоалкалоидов. Он позволяет не только достоверно установить
процентное содержание агликона в соласонине и соламаргине, но и изучить
динамику изменения основных гликоалкалоидов по органам в процессе
вегетации, сушки и заготовки растительного сырья [13], сопоставить виды
и гибриды рода Solarium L. rfa основе химического родства и соотношения
гликоалкалоидов. Ранее было предложено дифференцированное
количественное определение гликоалкалоидов культурного картофеля методом
хроматографии на бумаге [14]. Однако в связи с трудоемкостью и длитель-
117

ностью препаративного разделения авторами рекомендуется
хроматография в тонком слое (TCX) на силикагеле KCK П5] с последующим элюиро-
ванием и колориметрированием веществ по Альберти. Достаточную
надежность авторы [15] подтвердили по сумме гликоалкалоидов весовым и
колориметрическим методами. Следует отметить, что колориметрические
методы требуют четкой стандартизации условий и постоянной подстройки
калибровочных графиков. В то же время построение калибровочного
графика по одному соласонину [15] не является объективным, так как наклон
прямых для соласонина и соламаргина достаточно различен, что,
несомненно, отразится на результате анализа.
Наиболее предпочтительным методом количественной оценки TCX
является непосредственное определение веществ на хроматограммах [16],
поскольку элюирование соединений после разделения в тонком слое
сорбента может быть недостаточно полным [17] и при малом ARf компонентов
не исключено их взаимное загрязнение. Такое непосредственное
количественное определение обусловлено линейной логарифмической зависимостью
площади от веса веществ в пятне [18], где площадь пятна на хромато-
грамме измеряется планиметрически по формулам эллипса или
алгебраическими расчетами.
Мы предлагаем новый метод раздельного определения соласонина и
соламаргина — основных гликоалкалоидов отдаленных между собой видов
Solarium laciniatum Ait., Solanum aviculare Forst. и их гибридов — с
помощью количественной TCX.
Учитывая результаты работ [19, 20], мы стремились
стандартизировать ряд факторов, влияющих на величину хроматографического пятна,
т. е. привести к линейной корреляционной зависимости площадь
хроматографического пятна от концентрации в нем компонента. Для работы
применяли пластины «SilufolR UV-254» (ЧССР), стандартизированные по
размеру частиц силикагеля, толщине и активности слоя. Постоянными являлись
температура, высота подъема растворителя, величина стартового пятна,
способ нанесения, объем хроматографической камеры и ее насыщение.
Качественное хроматографическое изучение в тонких слоях сорбента
достоверных образцов соласонина и соламаргина * показало, что
наилучшее разделение веществ с ARf = 0,2±0,043 (с соответствующими
значениями Rf = 0,17+0,028 и 0,37±0,059) наблюдается в экспериментально
подобранной системе хлороформ — метанол — 25% аммиак (61 : 32 : 7)
Мы ограничились данной системой, так как в других системах
увеличиваются величины Rfi а диффузионные
силы по слою ослабляют четкость кон-
P
2000 г
1500 Y- Ба0=507у^
1000 к yS ^^^
500 К^^^
riii I | I—I—I 1—I—.
0 1 13456189 10
Графическое изображение
корреляционной зависимости P — f (с) уравнения
регрессии.
По оси ординат — вес калькированного
пятна (в мкг); по оси абсцисс — загрузка пятна
(в мкг).
тура пятен.
Детектирование хроматограмм
проводили 1 % раствором ванилина
в концентрированной серной
кислоте. Нами установлено, что этот
реагент, ранее применявшийся в TCX
терпеноидных соединений [211,
может быть успешно использован для
обнаружения стероидных соединений
группы спиросолана. Открываемый
минимум 1 мкг. Следует \ отметить,
что под действием реагента на хрома-
тограмме образуются четкие и
компактные пятна за счет перехода
оснований в солевую форму (сравнение
с реактивом Драгендорфа 'и Adam,
Schreiber [22I).
1 Образцы соласонина и соламаргина*
любезно предоставлены В. В. Паниной.
118

Непосредственным сравнением
хроматограмм индивидуальных
соединений подтвердили
функциональную зависимость площади пятна от
концентрации в нем вещества: S =
/ (с). В свою очередь площадь пятна
является функциональным признаком
его веса: P =f (с) и, следовательно,
имеется гипотетическая функция
P = / [C).
Для определения
корреляционного уравнения гипотетической
функции P = f (с) мы применили
косвенный метод количественной TCX,
который заключался в калькировании,
вырезании и взвешивании участков
бумаги, соответствующих
хроматографическим пятнам после детекции.
Построение калибровочных
графиков в концентрациях от 2 до
130 мкг/мкл проводили для каждого
индивидуального соединения в
пятикратной повторности хроматограмм с
пятикратным калькированием. Для
каждой наносимой концентрации,
различающейся на 2,188 мкг/мкл,
среднеарифметические значения P = 2P: 25
для соласонина (РА) и соламар-
гина (Ръ) не давали совпадающих
результатов. Это позволило для
каждого гликоалкалоида построить
калибровочные графики P = f (с),
которые в концентрациях от 6 до
20 мкг/мкл (или при загрузке для
каждого компонента от 3 до 10 мкг)
подчиняются прямолинейной
корреляционной зависимости.
Методом наименьших квадратов
Г23, 24] установили, что
аналитическим выражением данной
зависимости служит уравнение регрессии: Y =
= а 0 + CL1X, метод не включает
систематической ошибки (табл. 2; см.
рисунок).
Исследование фиксированного
образца паслена дольчатого (фаза
цветения, листья) в интервале
рабочих объемов от 0,003 до 0,008 мл
(табл. 3) подтвердило возможность
раздельного количественного
определения гликоалкалоидов методом
TCX и его точность. Средняя
относительная ошибка метода ±4,14%.
Высокая чувствительность
реагента [21 ] позволяет предложить
данный метод для исследования тех
органов растения, в которых
содержание гликоалкалоидов крайне мало
в*
s
VO
+
о
Il
R
S
X
CQ
ft
S
X
а>
У
с«
X
т
<v
2
X
X
4>
Ч
и
X
T
2
ш
X
<v
2
X
JB
ч
Cd
H
X
а>
S
X
а.
а>
с
о
M
4 2
IС
1!1
<
О.
с
<->
О.
С
<
CQ
CQ ■
SC н
с sw
и
я*
со
4
с
LQTf 1OCDt^ 00 CT)
LOO CN СТ> Tf (NO
Tf CT t4- IS- О Tf ст>
—^ O^ ао t^ г*^ <х> ю
~ о" о" о* о" О* О**
— COCO CT) Tf COO
О CT) LO 14- О OO OO
ст>о coTf locd<£
LO Tf CN — О CT) OO
I-- CN Is- CN СО СО OO
f- СО OO Tf CT) LO о
O^ Tf [>^ — Tf OO CN
LO* Tf СО* СО CN -+ ~
LOO ЮО LOO LO
CT) —« CN Tf LO I^ OO
OO OO CT) О CT) CN CN
CN — О О СО OO Is-
00^CN CD © "^-^
tCco*Tf со*~« ст*со*
OO I^ CD LO 2« CN —
CD I*- OO CT) О — CN
3150,720
4866,112
6859,380
9110,832
11900,532
14668,352
18490,788
CD CD О CD OO CN CD
— Ь-о LO CT)LOCT)
°- ^4I °1 °- °Я 14I "1
00* Ю* 00* CN* LO* Tf ^*
Ю CT) LO CD CT) Ю Г*-
CN СО 1"«- CN OO 0OO
CN СО Tf CD t*- CT) CN
CN CT) — CD Ю OO Tf
1^. Tf CN OO Tf CT) Tf
I^ -* CT^ O^ CD^ Ю CT)^
О* СТГ СТГ СО* 00* CD* CD*
— — CN Tf Ю t4- CT)
О CN Tf СО Tf CD OO
CD —• Ю OO LO I-- ^
CT) — CN СО LO CD OO
00CDO —< CD СО
СО Is- I4- Tf СО CN CN
CDt^ COLOO -« CN
CN CD О Tf СО CN CD
СО t^ t>- CD LO Ю Tf
CN СО Tf иэ CO^ Г* ОС)
СО* Tf LO* CD* Is-* СО* CT*
СО Tf LO CD t^ OO CT)
ООО ООО О
O^ O^ C^O4 O4 O4 O^
0*0*0*0*0*0*0*
—' CN СО Tf Ю CD OO
CNCN
CN-"
юож
CD* t-**
28
CD 1^
iHTf
со в
СО
Tf
I--CN
CT)Tf
CT). 1
—Г со*
CNO
COTf
CT) —
о
OO
о^о
—*со*
t-- LO
CDCT)
CD
CDCD
1^00
CD* СО*
Tf CD
О OO
CT)CT)
CD
TfCT)
CT)CT)
O4CN
CO*CN*
CT) Tf
Tf CD
CDCD
Tf
LOCO
LObT
COTf
со
со
If S
CT) о
Tf
— со
t--LO
CDCT)
CD
0OTf
Tf CD
CT)LO
LO* CD*
Tf
CN CD
TfO
O14O4
О* О*
W S

Таблица 3
Исследование образца паслена дольчатого в интервале рабочих объемов
Образец
Фиксированный образец паслена
дольчатого
Культивируемая форма паслена
дольчатого (Solanum laciniatum
Ait.)
Зелен остебельный 730 (межвидовый
гибрид)
Остролистная разновидность
паслена птичьего (Solanum aviculare
Forst. var. acutilofia Korneva var.
nova)
Брисбенская разновидность
паслена птичьего (Solanum aviculare
Forst. var. brisbanense Herasimen-
ko)
Гибридная разновидность паслена
птичьего (Solanum aviculare
Forst. var. hibridum Korneva var.
nova)
Крупнолистная форма паслена
птичьего (Solanum aviculare
Forst. var. grandifolia Korneva
var. nova)
соласонин
1,435± 0,0434
(±3,03)
1,25
1,685
1,87
1,61
1,535
1,42
Процентное содержание
соламаргин
2,260±0,1190
(±5,26)
1,97
1,735
2,175
2,27
1,46
2,29
сумма гликоал-
калоидов
3,695±0,1134
(±3,07)
3,22
3,42
4,045
3,83
2,995
3,71
(в скобках Еотн ,
соласодин в со-
ласонине
0,683±0,0310
(±4,53)
0,585
0,79
0,875
0,75
0,72
0,665
%)
соласодин в сола-
маргине
1,078± 0,0648
(±6,01)
0,94
0,825
1,035
1,08
0,695
1,09
соласодин
в образце
1,761±0,0520
(±2,95)
1,525
1,615
1,91
1,84
1,415
1,759
Отношение
содержания соламарги-
на к содержанию
^соласонина
1,575± 0,0733
(±4,51)
1,6
1,03
1,17
1,42
0,958
1,625
I

и количество растительного материала недостаточно, т. е. в условиях,
где неприменимы колориметрические методы [9, 15].
Разработанным методом установили содержание и соотношение гли-
коалкалоидов (триозиды) и их агликона в листьях Solanum laciniatum Ait.
и высокосоласодинных разновидностях Solanum aviculare Forst.
Австралийской коллекции (фаза цветения) [25]. Данные представлены в табл. 3.
Таким образом, предварительные результаты, полученные нами,
иллюстрируют широкие возможности данного метода в поисковых
исследованиях.
Экспериментальная часть
Хроматографируют на пластинах «SilufolR UV-254» (ЧССР) в системе
хлороформ — метанол — 25% аммиак (61 : 32 : 7) в камере (R = 5,8 см;
h = 20 см) с объемом растворителя 70 мл, температура 16+2°, диаметр
стартового пятна 3 мм, высота подъема растворителя ПО мм. Проявляют
1% раствором ванилина в концентрированной серной кислоте.
Калькирование через 1 мин после детекции.
Определение соласонина и соламаргина
Сумму гликоалкалоидов получают из 1 г фиксированного (110°, 15^
20 мин) растительного сырья 17-часовой одноразовой экстракцией 2%
серной кислотой (20 мл) без перемешивания при 18—20° Г26, 27].
Сернокислотный экстракт (15 мл) отделяют от шрота, маточник подщелачивают (до рН
9,0—10,0 25% раствором аммиака, 6 мл), раствор нагревают до появления
хлопьевидного осадка (65—70°, 3—5 мин) и оставляют на 3 ч во льду.
Техническую сумму гликоалкалоидов отделяют на фильтре (белая лента),
сушат при 80°в течение 1 ч и извлекают этанолом (50 мл) при 98° в течение 2 ч.
Спиртовой раствор оснований упаривают досуха и количественно
переносят этанолом в пикнометр на 10 мл. Нанесение на хроматографический слой
осуществляют микропипеткой на столике с электрообогревом в интервале
рабочих объемов от 0,003 до 0,009 мл.
Содержание каждого гликоалкалоида (X) в пересчете на сухое сырье
вычисляют по формуле:
Х~ V1-PcT-Vx-H(WO-H) 0/о»
где V — объем серной кислоты, пошедший на экстракцию, мл; V1 — алик-
вотный объем сернокислотного экстракта, мл; Мст — загрузка пятна
стандартным образцом, мкг; Px и Рст — вес калькированного пятна
определяемого и стандартного вещества, мкг; Vx — объем, нанесенный на хромато-
грамму, мл; H — навеска сырья, мкг; h — влажность сырья, %.
Для навески сырья в 1 г при использовании выведенных в табл. 2
коэффициентов для соласонина и соламаргина (/СА и /Сб, соответственно)
получена расчетная формула:
л- V1- Ю.(100 — Л) /о'
Процентное содержание соласодина (M+ 413) в соласонине (M+ 883)
(СА) и соламаргине (M+ 867) (Сб) определяли соответственно по формулам:
Х-413 ХБА\3
СА = 883 %; СБ 867 %'
ЛИТЕРАТУРА. 1. Турова А.Д., Сейфул л а Х.И., БелыхМ.С.
«Фармакол. и токсикол.», 1961, № 4, с. 469. — 2. Вичканова С. А., Г е р а с и -
менкоИ. И., Адгина В. В. и др. — «Растительные ресурсы», 1974, № 1, с. 88. —
3. Суворов H. H., Ярославцев 3. А., Соколова Л. В. — «Мед. пром.
СССР», 1958, № 2, с. 7. — 4. П а н и н а В. В., Городецкий M. III., П и м е -
121

н о в a T. Б. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1972, № 10, с. 31. —5. Tuzson Р., В i t е P. —
«Acta chim. Acad. Sci. hung.», 1958, v. 17, p. 241. — 6. В г i g g s L., C a m b i e R., H о -
are I. «J. chem. S0c», 1963, p. 2848. — 7. K u h n R. Low J.—«Chem. Ber.»,
1955, Bd 88, S. 289. — 8. Ананичев А. В., Лошкарев П. M. —В кн.:
Лекарственные растения. Химия. M., 1969, с. 487. — 9. Муравьева В. И. — Там же, с. 500.—
10. Пращурович A. K-, Борискова E. И., Субботина А. П. — В кн.:
Сборник научн. работ Всесоюзного научно-исслед. ин-та лекарственных растений. M.,
1975, вып. 7, с. 62. — И. В а л о в и ч H. А. — «Мед. пром. СССР,» 1965, № 1, с. 44. —
12. П а н и н а В. В., П и м е н о в а T. Б. — «Хим.-фарм. ж.», 1972, № 4, с. 46. —
13. M о и с е е в P. К- — «Труды Ин-та ботаники АН Казахск. ССР», 1970, т. 28, с. 208. —
14. П а с е ш н и ч е н к о В. А., Гусева А. P. — «Биохимия», 1956, т. 21, с. 585. —
15. Г у с е в а А. Р., П а с е ш н и ч е н к о В. А., Б о р и х и н a M. Г. и др. — Там же,
1965, т. 30, с. 260. — 16. J о г k H. — «J. Chromatogr.», 1968, v. 33, p. 297. — 17. Pa-
quin R., Lepage M. — Ibid., 1963, v. 12, p. 57. — 18. Nybom N. — Ibid., 1967,
v. 28, p. 447. — 19. Понамарьова 3. П. — «Фармацевтичн. ж.», 1969, № 5, с. 35.—
20. Шелл ард Э. — В кн.: Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое.
M., 1971, с. 9. — 21. T у i h a k E., Va g u j f а 1 v i D., H a g о n i P. L. — «J.
Chromatogr.», 1963, v. И, p. 45. — 22. E р м а к о в А. И. — В кн.: Методы биохимического
исследования растений. Л., 1972, с. 350. — 23. У р б а х В. Ю. Биометрические методы.
M., 1964. — 24. Д о с п е х о в Б. А. Методика полевого опыта. M., 1973, с. 177. —
25. К о р н е в a E. И., Матвеенко Л. Ф. — В кн.: Сборник научных работ Все-
союзн. научно-исслед. ин-та лекарственных растений, 1975, вып. 7, с. 87. — 26. Л а к о -
за M. И., Зелинская Л. Г., Михайлова И. И. и др. — «Хим.-фарм. ж.»,
1975, № 4, с. 24. — 27. И в а н ч е н к о Б. Т., Тукало E. И. — В кн.: Фитохимиче-
ское изучение флоры БССР и биофармацевтическое исследование лекарственных
препаратов. Л., 1975, с. 97.
+ УДК 615.216.2.014.4:547.583.51.074
Л. Я- Буркина, Я. Б. Грундане, H. Б. Гусева
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ /i-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
В РАСТВОРАХ НОВОКАИНА МЕТОДОМ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
Рижский медицинский институт
Поступила 27/1 1976 г.
В фармацевтической практике встречаются случаи, когда стерильные
ампульные растворы новокаина (I) при хранении приобретают желтую
окраску, хотя все требуемые показатели (рН растворов и содержание I
в них) соответствует норме [1].
Из данных литературы известно, что в растворах I при их
стерилизации и хранении могут происходить следующие реакции: осаждение
основания I, гидролиз I по сложноэфирной группе, декарбоксилировгние
/z-аминобензойной кислоты (II) до анилина (III), окисление I по
свободной аминогруппе Г2—4]. По-видимому, при соблюдении требований к
качеству ампульного стекла и при стабилизации растворов I соляной
кислотой образование свободного основания в ампульных растворах
маловероятно. В литературе имеются сведения о благоприятном влиянии
указанного стабилизатора и о стабильности I по сложноэфирной группе [2].
Однако это маловероятно, так как контроль за разложением проводился
только по значению рН растворов и по результатам титрования растворов I
0,1 н. едким натром. Упомянутые способы проверки не являются достаточно
специфичными и чувствительными. Это также подтверждают резулыаты
проверки растворов I с концентрацией 5% и выше, при которой для
количественной оценки II применялась хроматография на бумаге
(чувствительность обнаружения II 1 мкг) [5].
Декарбоксилированию II может способствовать повышенная
температура [4], а окислению — примеси ионов металлов и некачественная
вода для инъекций [3, 6, 7]. Более устойчивые инъекционные растворы I
получены с добавками антиоксидантов ГЗ, 5].
Окрашенные продукты окисления в стерилизованных растворах I
появляются, по-видимому, в результате образующегося в процессе
стерилизации и хранения III, который очень легко окисляется. Нами методом
122

тонкослойной
хроматографии (TCX) было доказано,
что в пожелтевших ампуль-
ных растворах
обнаруживаются 1, 11 и 111, в то
время как в аналогичных
количествах бесцветных
растворов — только I и II,
причем зоны адсорбции II
на хроматограммах
пожелтевших растворов больше
по размерам. Вероятно,
образование III является
результатом гидролиза I
идекарбоксилирования II.
Нами также обнаружено,
что превышение времени
стерилизации растворов
даже на 5 мин приводит
{табл. 1).
Таблица 1
Зависимость концентрации II в растворах I от
продолжительности стерилизации

Концентрация I, %
0,25
0,5
1,0
2,0
5,0
Концентрация II, %
до
стерилизации
0,0010
0,0020
0,0005
0,0010
0,0080
30 мин
0,0010
0,0023
0,0008
0,0020
0,0100
35 мин
0,0040
0,0032
0,0010
0,0032
0,0200
40 мин
0,0070
0,0053
0,0020
0,0040
0,0360
Примечание,
полуколичественной
Концентрация II
методикой.
определена
I, стабилизированных соляной кислотой [1],
к увеличению концентрации II в растворах
Мы ставили целью разработать высокочувствительную и
специфическую методику количественного определения II в растворах I.
В качестве полуколичественной методики можно использовать TCX,
которая дает экономию времени по сравнению с методом хроматографии на
бумаге Г5]. Для подтверждения правильности результатов нам пришлось
разработать методику количественного определения II в растворах I.
Существующие методики: нитритометрическая и экстракционно-фотометри-
ческая после разделения I и II экстрагированием [6, 81 являются
длительными по времени, а спектрофотометрическая Г9] — недостаточно точной
в случае небольших количеств II (0,001—0,04%) на фоне сравнительно
больших концентраций I (от 0,25 до 5%), так как в области максимального
поглощения II при 265 нм наблюдается довольно сильное поглощение I.
В литературе имеются сведения о применении метода TCX для
отделения I от других анестетиков и медикаментов, а также от продуктов его
разложения [10—131. Однако^ рекомендованные условия хроматографии
не давали удовлетворительных результатов при работе на пластинках
«Silufol» (одновременное разделение I, II, III и компактной зоны
адсорбции II).
Экспериментальная часть
Хроматография в тонком слое с последующей спектрофотометрией.
Мы отделяли II и III от I в тонком слое силикагеля (пластинки «Silufol»)
с системой растворителей бензол — этилацетат (2:1) восходящим
способом (Ry : 1—0; II —0,32—0,35; III —0,62—0,64). В качестве
проявляющего реагента использовали смесь 0,6% спиртового раствора я-диметиламино-
бензальдегида с концентрированной уксусной кислотой, 4 : 1 (IV),
которая с I, II и III дает желтые пятна на хроматограмме. Чувствительность
реакции обнаружения II—0,006—0,008 мкг [4]. Хроматографировали
параллельно два одинаковых образца, потом один' из них проявляли, а
зону адсорбции второго образца, соответствующую проявленной, удаляли
с пластинки и элюировали водой (3 раза по 2 мл). Элюаты фильтровали
через стеклянный фильтр № 4 и доводили объем водой до 10 мл. Оптическую
плотность фильтрата измеряли относительно контрольного элюата,
полученного аналогично из свободной от II зоны на той же пластинке на
высоте пятна II, на спектрофотометре СФ-4А при длине волны 265 нм в
кювете с толщиной слоя 1 см. Исследуемый раствор наносили на
пластинку в виде пятна в количестве от 2 до 10 мкл. Построен калибровочный гра-
123

Таблица 2
Результаты полуколичественного определения II (%) в стерильных растворах I различных
серий
Растворы I
Приготовленные
растворы
Ампульные растворы
Смаке И» %
0,25
0,0011
0,0005
0,0005
0,0010
0,0008
0,0011
0,0011
Концентрация I,
0.5
0,0023
0,0007
0,0016
0,0012
0,0018
0,0021
0,0023
1,0
0,0005
0,0026
0,0013
0,0019
0,0023
0,0018
0,0026
%
2,0
0,002
0,004
0,005
0,005
0,004
0,004
0,005
5.0
0,016
0,020
0,020
0,020
фик, каждая точка которого является средней величиной трех повторных
определений. Прямая зависимость между оптической плотностью и
концентрацией II в пятне наблюдается до 20 мкг II.
Точность методики была проверена на растворе, содержащем 0,03%
II и 0,5% I. Полученные результаты представлены ниже.
Оценка точности хромато-спектрофотометрической методики
Концентрация II, %
0,30
0,028
0,025
0,033
0,026
0,028
Метрологические данные
Х=0,0283
L=0,0029
5-=0,001175
еа=0,0030
а=0,0283—0,0030
А)тн.=+Ю,6%
Полуколичественное определение II. Эмпирически находили предельное
разведение исследуемого раствора, 1 или 2 мкл которого при хроматогра-
фировании и последующем проявлении реактивом IV давали еле заметную
зону адсорбции II. Затем, учитывая чувствительность реакции
обнаружения II реактивом IV (среднее значение 0,007 мкг), рассчитывали
концентрацию II в исследуемом растворе.
При сопоставлении с результатами, полученными в первой методике,
наблюдается следующее: по первой методике — 0,012, 0,028 и 0,020% II,
по второй методике 0,014; 0,024 и 0,024% II соответственно.
Так как содержание II в растворах немного колеблется, мы провели
исследование растворов, приготовленных из трех различных серий I, и
аналогично ампульных растворов трех различных серий. Растворы
стерилизовали в течение 30 мин текучим паром при 100°. Результаты,
полученные при помощи второй методики, представлены в табл. 2.
Учитывая самую большую концентрацию II, полученную для каждой
серии опытов с одинаковой концентрацией I (см. табл. 2), мы рассчитывали
максимальные разведения, 1 мкл которых может еще давать еле заметную
зону адсорбции или вообще ее не давать, если стерилизация растворов
проведена правильно: для 0,25% раствора I —1,4 : 0,6 (раствор : вода), для
0,5% — 0,7 : 1,3, для 1% — 0,6 : 1,4, для 2% — 0,4 : 2,4 и для 5% —
0,2 : 4,8 соответственно.
Предлагаемая нами методика требует 45 мин для ее выполнения,
является простой и дает достаточно точные результаты.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Государственная фармакопея СССР, 10-е изд. M., 1968,
с. 479. — 2. Вайсман Г. А. — «Фармацевтичн. ж.», 1959, т. 14, № 4, с. 20—25. —
3. Л е ВанТхуань. Исследования в области стабилизации некоторых
инъекционных растворов. Автореф. дис. канд. Л., 1972. — 4. Карпенко Г. А., Турке-
вич H. M., Антагонизм лекарственных веществ и их несовместимые сочетания. Киев,
1958, с. 70—71. — 5. Давыдов В. А. — «Сборник научн. трудов Центрального
аптечного научно-исслед. ин-та», 1964, т. 5, с. 105—114. — 6. Аристов Г. H., Я Щ е н -
к о В. К- — «Фармация», 1972, № 6, с. 41—44.— 7. Фастовская А. Я-.Слепцо-
124

в a H. П., К о р н и е н к о П. А. и др. — «Хим.-фарм. ж.», 1971, № 7, с. 46—48. —
8. WisniewskiW., Kindlik T. — «Dis. pharmac», 1966, v. 18, p. 225—228. —
9. B e й и б e p г Э. И., Калниньш А. Я., П о р м а л е А. Я- и др. — «Хим.-
фарм. ж.», 1974, № 5, с. 58—59. — 10. V е s е 1 a D. — «Farm, obzor», 1968, № 8, p. 353—
356.— 11. Lenartowicz К. — «Farmacja. pob, 1972, v. 28, p. 273—280. — 12.
Brzezicka-Bak M. — Ibid., 1971, v. 27, p. 345—348.— 13. M a u 1 d i n gH. V.,
M i с h a e 1 i s A. F. — «J. pharm. Sci.», 1975, v. 64, p. 275—278. — 14. Б у p к и н а А. Я-,
Грундане И. Б., Гусева H. Б. — Тезисы 1-й научно-практической конференции
молодых ученых Рижского мед. ин-та. Рига, 1975, с. 36—37.
Новые лекарственные препараты
ф УДК 615.214.22
P. А. Хаунина, Я. Я. Лапин
ФЕНИБУТ — НОВЫЙ ТРАНКВИЛИЗАТОР
Научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. M. Бехтерева,
Ленинград
Поступила 28/VI 1976 г.
Изыскание лекарств среди соединений, близких по структуре к ее"
тественным продуктам жизнедеятельности человека и животных, является
одним из наиболее перспективных путей поиска новых препаратов.
Среди биологически активных веществ аминокислотам принадлежит
особая роль в деятельности центральной нервной системы (ЦНС). Многие
из них либо сами принимают участие в передаче возбуждения
[глютаминовая кислота, Y-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин], либо
являются предшественниками более активных веществ, в частности медиаторов
(триптофан — серотонин, фенилаланин — норадреналин, гистидин —
гистамин).
По современным представлениям, основанным на экспериментальных
данных, ГАМК выполняет в некоторых отделах ЦНС функции фактора
торможения.
ГАМК, будучи высокополярным и гидрофильным соединением,
плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Представляет поэтому
интерес изыскание среди производных ГАМК соединений, лучше
проникающих в мозг. Одним из путей получения таких веществ является введение
в структуру ГАМК радикалов, повышающих ее липоидорастворимость.
На кафедре органической химии (зав. — проф. В. В. Перекалин)
Ленинградского педагогического института им. А. И. Герцена была
синтезирована р-фенил-ГАМК, получившая название фенибут (в ранних
публикациях фенигама).
NH2 — CH2-CH — CH2 — COOH
I
C6H6
Фенибут
Фенибут — Р-фенил-ГАМК-гидрохлорид, белый порошок
горько-соленого вкуса, хорошо растворимый в воде, не разлагается при кипячении.
В опытах на лабораторных животных фенибут оказывал
успокаивающее действие, вызывал снижение ориентировочного поведения,
двигательной активности, мышечного тонуса.
Доза фенибута, снижающая у мышей на 50% (ЭД6о) реакцию
вставания на задние лапы, равна 51,0 (42,2—62,8) мг/кг, а локомоцию —73,0
(46,6—114,6) мг/кг. ЭДбо по угнетению мышечного тонуса и координации
движений (методика вращающегося стержня) равна 97,0 (78,8—111,4) мг/кг.
Длительность действия пороговых доз фенибута у мышей и крыс 2—3 ч П I.
В эксперименте на животных наркотического действия фенибута не
отмечено, однако препарат отчетливо усиливал действие снотворных и
125

наркотических веществ (гексенала, мединала, хлоралгидрата, эфира,
этилового алкоголя). Эффект фенибута проявляется в укорочении
латентного периода и увеличении длительности бокового положения,
вызываемого наркотиками, а также в появлении бокового положения при введении
субнаркотических доз. Кроме того, фенибут подавляет барбитуратный
гиперкинез [2].
Фенибут не обладает противосудорожной активностью на моделях
«стрихнинных», «коразоловых» и «электрических» судорог [2 J. Он
несколько ослабляет судорожное действие тиосемикарбазида, удлиняя его
латентный период и увеличивая продолжительность жизни отравленных мышей.
Судорожный эффект сильного звука у высокочувствительных к нему крыс
также ослабляется фенибутом. Действие противосудорожных веществ
(фенобарбитала, дифенина, триметина) усиливается фенибутом
незначительно [3]. Фенибут потенцирует седативные эффекты нейролептиков, не влияя
на их антагонизм с фенамином, коррелирующий с антипсихотическим
действием [4]. Антиагрессивное действие фенибута (агрессивная реакция пары
мышей, вызванная электрическим током, мурицид у крыс) проявляется
в дозах, вызывающих угнетение двигательной активности и мышечного
тонуса. По данным T. А. Клыгуль, влияние фенибута на поведение крыс
в условиях конфликтной ситуации выражено слабее, чем у известных
транквилизаторов.
Заслуживает внимания антигипоксическое действие фенибута. Он
защищает животных от токсического действия низкого атмосферного давления
(судороги, летальность) [5 J.
Фенибут не влияет на эффекты медиаторов (кровяное давление,
изолированная кишка и матка крысы) и веществ, обладающих медиаторным
спектром действия. Так, он почти не изменяет моторные, секреторные и
температурные эффекты фенамина, серотонина, ареколина и
оксотреморина. Подавление или ослабление фенибутом двигательных реакций
(тремор, встряхивания головы, вставания), обусловленных этими веществами,
отмечается только при введении доз, резко угнетающих двигательную
активность и мышечный тонус (150—200 мг/кг) Г2, 6]. На уровень
норадреналина и серотонина в мозге крыс и мышей, адреналина в надпочечниках,
на активность моноаминоксидазы мозга фенибут не влияет [6].
Таким образом, проведенное исследование выявило у фенибута
наличие седативных и транквилизирующих свойств. От транквилизаторов
группы бензодиазепина и пропандиола он отличается отсутствием антико-
разолового действия и значительно более слабым влиянием в условиях
конфликтной ситуации, а от нейролептиков тем, что не влияет на
медиаторные процессы и не обладает активностью в тестах для препаратов с
антипсихотическим действием.
Поскольку фенибут имеет химическое строение, представляло интерес
изучить его влияние на уровень и обмен ГАМК и сравнить проникновение
в мозг обоих соединений.
Содержания ГАМК в целом мозге мышей и крыс фенибут не изменяет
[7—9]. В отличие от ГАМК он не вступает в реакцию переаминирования
с а-кетоглютаровой кислотой [10J и не является субстратом для транса-
миназы ГАМК Г9]. Не установлено и влияния Р-фенил-ГАМК на те
рецепторы в ЦНС млекопитающих и ракообразных, на которые действует ГАМК
[9, 11, 12].
Изучение проникновения фенибута через гемато-энцефалический
барьер, проведенное на мышах и крысах с применением фармакологических
[13] и биохимических методов [14], показало, что фенибут проникает в
мозг в количестве 0,1—0,2% от введенной дозы. По сравнению с ГАМК
это в 10 раз больше. Другие нейтротропные препараты (аминазин, мелипра-
мин, резерпин) проникают в мозг в количестве 0,2—0,3% [13].
Изучение распределения и метаболизма фенибута у мышей и крыс [7]
показало, что он в основном выводится в неизмененном виде почками.
126

В опытах in vitro только печень (но не мозг, почки, кровь, моча)
связывает фенибут каким-то неферментативным путем [7]. Эндогенная ГАМК
в организме вступает в цикл трикарбоновых кислот. Экзогенная ГАМК
подвергается декарбоксилированию и выделяется в виде CO2 (опыты с
14C-ГАМК), а также в неизмененном виде почками [15].
Фенибут — малотоксичное соединение. Его DL5O при внутрибрюшном
введении у мышей 1000—1200 мг/кг, у крыс — 900—1000 мг/кг [11.
При длительном введении фенибут не вызывает у лабораторных
животных изменений в составе крови и мочи, не нарушает функции печени
(содержание сахара, билирубина, трансаминазы) и почек (уровень
остаточного азота). Не установлено каких-либо изменений и в морфологическом
строении внутренних органов, щитовидной железы и надпочечников.
Эффективность фенибута к настоящему времени изучена при лечении
более чем 1000 больных неврологических, психиатрических,
хирургических и соматических отделений, а также при приеме его практически
здоровыми лицами Г15—18]. Фенибут применяется внутрь в дозе 0,3—0,5 г
3 раза в день или парентерально (внутримышечно, внутривенно) в 2,5%
растворе по 5—10 мл. При приеме этих количеств не отмечено каких-либо
серьезных побочных эффектов, иногда наблюдалась тошнота и слабость.
Основные показания для назначения фенибута: 1) состояния
повышенной эмоциональной возбудимости и напряженности как у больных, так
и у психически здоровых лиц; 2) состояния тревожно-тоскливого
возбуждения и ночного беспокойства при сосудистых и старческих психозах;
3) нерезко выраженные нарушения сна; 4) повышение мышечного тонуса
по пирамидному типу; 5) логоневрозы у детей; 6) потенцирование действия
снотворных и нейролептиков; 7) премедикация хирургических больных.
Приказом министра здравоохранения СССР за № 1126 от 18/XII 1974 г.
фенибут включен в Государственный реестр лекарственных средств,
разрешенных к применению в Советском Союзе.
Близкое по структуре к фенибуту соединение {J-парахлорфенил-ГАМК
было получено фирмой «ЦИБА-Гейги» П9]. Под названием «лиоресал»
этот препарат применяется, как миорелаксант для лечения спастичности
[20, 22].
ЛИТЕРАТУРА. 1. Хаунина P. А. — «Бюлл. экспер. биол.», 1964,
№ 1, с. 54. — 2. Хаунина P. А. — «Фармакол. и токсикол.», 1964, № 4, с. 399. —
3. Хаунина P. А., Прахье И. Б. — «Труды Ленинградск. научно-исслед. психо-
неврол. ин-та», 1969, т. 52, с. 382. — 4. Хаунина P. А. — Там же, с. 374. — 5. О с и -
п о в а СВ., У с к о в a H. В., Хаунина Р.. А. — «Бюлл. экспер. биол.», 1968,
№ 1, с. 72. — 6. Хаунина P. А. — «Труды Ленинградск. научно-исслед. психонев-
рол. ин-та», 1970, т. 53, с. 77. — 7. M а с л о в a M. H., Хаунина P. А. — «Бюлл.
экспер. биол.», 1965, № 8, с. 65. — 8. Хаунина P. A., M а с л о в a M. H. — В кн.:
Вопросы психиатрии и невропатологии. Вып. 13. Л., 1968, с. 583. —9. В u u N. Т.,
Van Gelder N. М.—«Brit. J. Pharmacol.», 1974, v. 52, p. 401. — 10.
Васильев В. Б., Сытинский И. А., Николаева 3.K- — «Биохимия», 1970, т. 35,
с 356. — 11. DeRobertisE., de Plazas S. F. — «J. Neurochem.», 1974, v. 23,
p. 1121. — 12. D a v ie s J., W a t k i ns J. С — «Brain Res.», 1974, v. 70, p. 501. —
13. Л а п и и И. П., Хаунина P. А. — В кн.: Роль гамма-аминомасляной кислоты в
деятельности нервной системы. Л., 1964, с. 101. — 14. M а с л о в a M. H.,
Хаунина P. А. — В кн.: Эволюционная нейрофизиология и нейрохимия. Л., 1967, с. 186. —
15. M а с л о в a M. H., Розенгарт В. И. — «Вопр. мед. химии», 1966, № 3, с. 284.—
16. Б а н щ и к о в В. M., Березин Ф. Б. — «Ж- невропатол. и психиатр.», 1966,
№ 5, с. 763. — 17. Анисимова M. В. — «Труды Ленинградск. научно-исслед. пси-
хоневрол. ин-та», 1970, т. 60, с. 198. — 18. Б о н д а р е в P. П., Зубарев Ю. Г. —
Там же, с. 188. — 19. Каганова Э. Д., Чернопольская А. Ф. — Там же,
с. 209. —20. Патент ФРГ № 1493536, 1971. —21. Лиорезал в современной
неврологической практике. Международный симпозиум. M., 1974. — 22. В i г k m а у е г W. (Ed.)
Spasticity л- Topical Survey. Proceedings of International! Symposium. Bern, 1970.

♦ УДК 616.348-002.44-085.281:547.551.525.211.1.015.2:615.31:547.587.11
M. X. Левитан
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ САЛАЗОПИРИДАЗИНА
И СУЛЬФАСАЛАЗИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО
ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Научно-исследовательская лаборатория проктологии с клиникой Министерства
здравоохранения РСФСР, Москва
Поступила 15/VII 1976 г.
Неспецифический язвенный колит относится к числу наиболее
тяжелых заболеваний, трудно поддающихся терапии. До сих пор этиология
этого заболевания неизвестна и не удается выявить какие-либо ведущие
моменты, имеющие первопричинное значение в его возникновении. В
последнее время на первое место в качестве патогенетических факторов
выдвигается аутоиммуноагрессия. Однако, хотя у большинства больных с этим
заболеванием и установлено наличие антител к тканям пораженной
толстой кишки, еще не получено доказательств их участия в развитии
неспецифического язвенного колита.
Наряду с этим во всех тяжелых случаях процесса констатируется дис-
бактериоз в толстой кишке, обусловливающий выраженную суперинфекцию.
Время от времени в центре внимания исследователей оказывалась
гипотеза о возникновении неспецифического язвенного колита в результате
поражения соединительной ткани. На основании такого предположения
было предложено для лечения этого заболевания применять сульфасала-
зин, представляющий собой продукт азосочетания сульфапиридина и
салициловой кислоты [1 ]. Авторы [2] считают, что этот препарат может
влиять на метаболизм в соединительной ткани, накапливаясь в течение
продолжительного периода в коллагеновых и эластических волокнах. Сульфа-
салазин возможно оказывает и некоторое неспецифическое
противовоспалительное действие. В опытах на мышах были обнаружены высокие
концентрации препарата в перитонеальной, плевральной и синовиальной
жидкостях, в печени и кишечном просвете, куда он экскретируется через
кишечную стенку.
В то же время не удалось отметить заметного влияния сульфасалазина
на кишечную микрофлору ГЗ—5].
Клинические наблюдения показали эффективность сульфасалазина
у большинства больных неспецифическим язвенным колитом [6, 7].
Авторы Г8] в ходе тщательно контролируемых исследований наблюдали
хорошие результаты лечения (ремиссию) у 14 (78%) из 18 больных колитом,
получавших сульфасалазин, и только у 9 (39%) из 23 больных,
принимавших плацебо.
Авторы Г9] в клинике Мейо изучали в сравнительном аспекте действие
сульфасалазина, сульфаниламидов и общеукрепляющих средств.
Непосредственно хороший эффект при назначении сульфасалазина 183 больным
язвенным колитом выявлен в 64% случаев, причем после продолжения
лечения на дому этот процент увеличился до 76. При лечении
сульфаниламидами (109 больных) и после приема общеукрепляющих средств
положительный эффект отмечен соответственно в 46 и 39% случаев. О хороших
результатах применения сульфасалазина при неспецифическом язвенном колите
сообщают и другие авторы [10—12].
Хотя в большинстве исследований подчеркивается специфичность
действия сульфасалазина при неспецифическом язвенном колите, имеются
некоторые данные о его эффективности также при некоторых других
заболеваниях кишечника — болезни Крона и дизентер неподобных формах
колита. Следует подчеркнуть, что влияние препарата при этих состояниях
изучено значительно хуже. Автор [13] полагает, что при болезни Крона
аминосалициловая кислота, входящая в состав сульфасалазина, в первую
очередь действует на микобактерии, которые могут быть причиной данного
128

страдания. В то же время как сам механизм такого действия, так и
этиологическая роль микобактерий при болезни Крона являются в значительной
мере гипотетичными.
Преимуществом сульфасалазина перед всеми другими средствами
является возможность применять его в течение длительного времени, иногда
даже ряда лет, для поддержания ремиссии неспецифического язвенного
колита.
Наряду с несомненными достоинствами препарат имеет некоторые
отрицательные свойства. К главным недостаткам относится частота его
побочных и токсических эффектов, а также необходимость применения
больших доз — обычно от 6 до 8 г в сутки (12—16 таблеток). В тяжелых
случаях болезни назначают 10 и даже 12 г в сутки. В наблюдениях авторов
[14, 15] непереносимость сульфасалазина имела место в 16—22% случаев.
Авторы [16] при назначении средних терапевтических доз препарата (4 г
в сутки) уже в течение первой недели лечения наблюдали побочные явления
почти у половины больных.
В значительной степени токсический эффект сульфасалазина
обусловлен присутствием в его составе сульфапиридина.
За последнее время в клиническую практику введена новая группа
сульфаниламидных препаратов длительного действия [17—19]. Эти
соединения привлекли к себе особое внимание в связи с тем, что они медленно
выводятся из организма и соответствующий эффект достигается при
назначении препаратов в малых дозах — только 1—2 раза в сутки.
По аналогии с сульфасалазином представляло большой интерес изу
чить при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона продукты
азосочетания салициловой кислоты и пролонгированных сульфаниламидов-
Авторы [17] привели данные о распределении в организме нового
препарата — салазосульфапиридазина. Однако авторы не представили
клинических сведений о терапевтическом действии этого средства.
В 1967 г. во Всесоюзном научно-исследовательском
химико-фармацевтическом институте им. С. Орджоникидзе был разработан препарат
салазопиридазин (салицилазосульфаметоксипиридазин), представляющий
собой продукт азосочетания салициловой кислоты и длительно
действующего препарата сульфапиридазина. Химическое строение салазопиридази-
на дает основание полагать, что по механизму действия он близок сульфа-
салазину.
В настоящей работе дается оценка результатов терапии
салазопиридазином одного из наиболее тяжелых воспалительных заболеваний толстой
кишки — неспецифического язвенного колита. Было обследовано 88
больных (46 мужчин и 42 женщины). Возраст больных колебался от 21 года
до 67 лет. Большинство обследованных (49) были в возрасте от 30 до 50 лет.
До лечения резко выраженная активность патологического процесса в
толстой кишке установлена у 39 больных, тотальное поражение толстой
кишки — у 28. У остальных больных язвенный колит протекал с умеренной
активностью процесса и локализовался в прямой кишке или левой
половине ободочной кишки. Следует отметить, что у довольно большого числа
больных (13) имелись системные осложнения (артриты, поражения кожи
и глаз), причем чаще (у 11 человек) они наблюдались у обследованных
до 1970 г. Клинические наблюдения показали, что салазопиридазин
обеспечивает терапевтический эффект при применении его по следующей схеме:
в случаях резко выраженной активности патологического процесса 2 г
в сутки в течение первых 3—4 нед и затем по 1,5 г в сутки еще в течение
2—4 нед. При умеренно выраженной активности процесса лечение сразу
начиналось с назначения 1,5 г салазопиридазина в сутки. Таким образом,
суточная доза салазопиридазина оказывается в среднем в 4 раза меньшей,
чем сульфасалазина.
Концентрация свободного сульфапиридазина в крови во время лечения
салазопиридазином у 45 наблюдавшихся нами больных язвенным колитом
5 Химико-фармацевтический журнал № 12
129

значительно превышала уровень сульфидина после приема даже больших
доз сульфасалазина. Ни разу, даже при длительном применении
салазопиридазина (в течение 6—8 нед), концентрация свободного сульфапирида-
зина не достигала токсического уровня, т. е. 15 мг%. По мнению автора
[20], длительная задержка сульфапиридазина в организме в наибольшей
степени обусловлена способностью препарата интенсивно связываться
с белками плазмы.
Полученные у обследованных нами больных данные дают наглядное
представление о возможности с помощью относительно небольших доз
салазопиридазина создавать достаточные концентрации свободного
сульфаниламида в крови. Так, салазопиридазин по всем исследованиям дал
концентрацию свободного метаболита, равную 3,7 мг%, а сульфасалазин —
в 5 раз меньше (в среднем 0,7 мг%), причем лишь в 8 из 86 определений
свободного сульфапиридазина в крови уровень препарата составлял менее
1 мг%, в то время как при исследовании сульфидина аналогичный уровень
наблюдался почти в 2/3 проб (в 24 из 35).
Полученные данные свидетельствуют о терапевтической
эффективности салазопиридазина у 75% больных (у 66 из 88). Положительные
результаты при лечении сульфасалазином больных (643) неспецифическим
язвенным колитом наблюдались нами в 74,8% случаев. Данные об
эффективности указанных препаратов были сопоставлены с терапевтическими
исходами неспецифического язвенного колита, полученными в нашей
лаборатории до 1964 г. в,результате применения других средств (энтеросептола,
лечебных клизм, вяжущих). Положительный эффект у больных этой
группы отмечался в 37% случаев (у 36 из 97 человек), найденное различие
терапевтических исходов статистически достоверно (Р<0,05). У больных
язвенным колитом, не принимавших салицилазосульфапрепараты,
наблюдалось улучшение лишь в 35% случаев, а автор [21] отмечал еще реже —
в 23%. Известно, что при неспецифическом язвенном колите общий покой
и диета сами по себе могут оказать заметный лечебный эффект. Однако,
по наблюдениям Британского института медицины, улучшение при этом
наступает лишь у 16% больных [22].
Успешность лечения салазопиридазином прежде всего находилась
в зависимости от активности и распространенности процесса в толстой
кишке. При сравнительном анализе результатов применения этого препарата
по отдельным анатомическим формам было обнаружено следующее: из 60
больных с ограниченным поражением толстой кишки терапевтический
эффект наблюдался у 51, тогда как из 28 больных с тотальным колитом —
только у 15. Следует отметить, что сравнительно большее число больных
с положительной ремиссией после лечения также наблюдалось в группе
больных, страдавших дистальным поражением толстой кишки.
Еще более отчетливой была корреляция эффективности со степенью
активности неспецифического язвенного колита. Лучшие результаты мы
получили в группе больных с умеренно активным процессом — лишь у
4 из 39 обследованных под влиянием салазопиридазина не наблюдалось
положительного эффекта. При резко выраженной активности процесса
применение препарата было безуспешным почти у V3 больных (у 18 из 49).
Однако представленные данные вовсе не означают, что применение
салазопиридазина (как и аналогично действующего сульфасалазина) должно
ограничиваться только легкими и среднетяжелыми случаями
неспецифического язвенного колита. Опыт показывает, как важно в тяжелых случаях
облегчить течение болезни, замедлить неуклонное прогрессирование
процесса с тем, чтобы выиграть время для восстановления защитных сил
организма. В этом в свою очередь кроется возможность достижения в
дальнейшем клинической ремиссии.
Заслуживает внимания быстрота обратного развития симптомов
неспецифического язвенного колита под влиянием салазопиридазина. Этот
препарат, как и сульфасалазин, чаще всего уменьшал и устранял диарею
130

и ректальные кровотечения на 2-й неделе от начала лечения. Однако у
немалого числа больных (у 15 из 88) диарея и выделения крови
прекратились уже на 3—6-й день. Лихорадка, боли в животе исчезали
приблизительно в эти же сроки.
В случаях успешного лечения прибавление в весе происходило
довольно быстро и в рйде наблюдений за период стационарного лечения больные
восстанавливали более 10 кг. В большинстве случаев на 3—4-й неделе
лечения при ректоскопии можно было констатировать стихание воспалительных
изменений в прямой кишке. Однако даже в случаях значительного
улучшения вплоть до выписки больных из стационара продолжали проявляться
небольшие признаки колита: матовость слизистой оболочки, мельчайшая
зернистость.
В связи с отмеченным положительным влиянием салазопиридазина
на течение неспецифического язвенного колита возникает вопрос,
обладает ли данное азосоединение специфическими полезными свойствами или
его эффективность в основном определяется терапевтической активностью
входящего в состав препарата сульфаниламида пролонгированного
действия. Для решения этого вопроса 10 больным (5 с резко выраженным по
активности процессом и 5 с умеренно активной формой болезни) в течение
2—3 нед мы давали сульфапиридазин (6-сульфаниламидо-З-метоксипири-
дазин) по 0,5 г 2 раза в сутки; в период этих наблюдений других лечебных
средств больные не получали. При этом незначительное клиническое
улучшение наблюдалось только у 1 больного с резко активным процессом и у
2 с умеренно активным проктосигмоидитом. Ни разу не было отмечено
влияния препарата на ректоскопическую картину. В остальных случаях
препарат оказался неэффективным и приходилось переходить к лечению са-
лазопиридазином, благодаря которому у 5 из 7 человек наступило
улучшение.
В период применения сульфапиридазина у 4 больных определяли
содержание препарата в крови. Наибольшее повышение концентрации этого
вещества (до 5,8 мг%) установлено на 3-й неделе лечения, а на 7-е и 14-е
сутки максимальное содержание препарата соответственно составляло
3,6 и 3,8 мг%.
В период применения салазопиридазина у 6 из 88 больных
наблюдались побочные явления, однако у 4 человек они были незначительными и
характеризовались небольшой головной болью, тошнотой, анорексией.
Только у 2 больных более выраженные побочные эффекты в виде
лихорадки, общего недомогания., кожных сыпей потребовали отмены препарата.
В то же время использование сульфасалазина в дозе 6—8 г почти у
половины больных (52%) сопровождалось побочными явлениями:
анорексией, тошнотой, рвотой, желудочным дискомфортом, общим недомоганием.
В большинстве случаев приходилось временно прекращать прием препарата
и уменьшать его дозировку. У 16% больных наблюдались более серьезные
побочные явления (лихорадка, кожная сыпь, лейкопения), что требовало
отмены сульфасалазина. У 3 больных развились тяжелые агранулоцитар-
ные реакции, ликвидированные с помощью соответствующих лечебных
мероприятий.
Частла и выраженность побочных эффектов находились в зависимости
от дозы сульфасалазина. В случаях легкого течения болезни, когда
использовался препарат в суточной дозе 3 г, побочные проявления его действия
обнаруживались у 23% больных, а при назначении сульфасалазина в
дозе 4 г в сутки — у 44% больных. Различны были и сроки появления
побочных эффектов — от нескольких дней до нескольких недель с момента
начала лечения.
Большой интерес представляло выяснить, как влияет салазопиридазин
на кишечную микрофлору, поскольку активной частью препарата является
сульфапиридазин, а микробный ценоз отражает состояние активности
патологического процесса при неспецифическом язвенном колите.
5»
131

Бактериологическое исследование фекалий было проведено у 40
больных во время лечения салазопиридазином и для сравнения у 39 больных,
принимавших сульфасалазин. Положительные свойства этих препаратов
оказались сходными, но несколько более выраженными у салазопирида-
зина. Они проявлялись главным образом в отношении кишечных палочек
с патологическими свойствами, количество которых уменьшалось в 10—
100 раз почти у всех больных. В то же время существенного воздействия этих
препаратов на целый ряд условно патогенных микроорганизмов не
наблюдалось, а при применении сульфасалазина их количество иногда
возрастало. Нас заинтересовал вопрос о том, как влияет сульфапиридин,
входящий в состав сульфасалазина, на кишечную микрофлору в опытах in
vitro. Исследования были проведены у тех же 38 больных неспецифическим
язвенным колитом. В опытах использованы синтетические питательные
среды, лишенные пептонов, так как последние угнетают активность
сульфаниламидных препаратов в условиях in vitro.
Изучение чувствительности различных микроорганизмов к сульфапи-
ридину показало, что патогенный стафилококк, протей, грибы и фекальный
стрептококк in vitro нечувствительны к дозе, соответствующей 3—4 мг%
препарата в крови. В то же время рост всех изученных штаммов кишечных
палочек тормозился при концентрации 2,7±0,4 мкг/мл. Такая
минимальная подавляющая концентрация сульфапиридина была ниже создаваемого
уровня этого вещества в крови при использовании терапевтических доз
сульфасалазина. Следовательно, салицилазосульфаниламиды оказывают
угнетающее действие только на группу энтеробактерий, особенно на
кишечные палочки с патогенными свойствами, не влияя существенно на других
сочленов дисбактериоза.
Следует подчеркнуть, что оба препарата — сульфасалазин и салазо-
пиридазин — должны находиться в арсенале лечебных средств при
неспецифическом язвенном колите. В тех случаях, когда оказывается
недостаточно эффективным салазопиридазин, хороший терапевтический результат
может быть получен от применения сульфасалазина и наоборот.
При отсутствии достаточного терапевтического эффекта салазопири-
дазина и сульфасалазина возникла необходимость сочетать их с кортико-
стероидными препаратами (гидрокортизон, преднизолон и др.), что в
большинстве случаев давало хорошие результаты.
ЛИТЕРАТУРА. 1. Svartz N. — «Nord. Med.», 1941, v. 9, p. 554.—
2. Hanngren A., Hansson E., Ullberg S. — «Acta med. scand.», 1957,
v. 173, p. 61. — 3. B a rger LA. —«South, med. J.», 1948, v. 41, p. 646. —4. Go r-
b а с h S. L. — «Gastroenterology», 1968, v. 54, p. 575—587. — 5. С о о k e E. M. — «Gut»-
1969, v. 10, p. 565—568. — 6. Marks I. — «Proc. roy. Soc. Med.», 1962, v. 55, p. 1072—
1073. — 7. T h о г n t о n I. H. — «Am. J. Proct.», 1964, v. 4, p. 22. — 8. Dick A. P.,
Grayson M. L, Carpenter R. G. et a. — «Gut», 1962, v. 3, p. 306. — 9. Mo-
ertel C. G., Bargen I. A.— «Ann. intern. Med.», 1959, v. 51, p. 879. — 10.
Reynolds W. S. —«Dallas med. J.», 1964, v. 50, p. 240—246. — ll.CrezmeyerC. H. —
tMed. Schi.», 1965, v. 16, p. 471—490.— 12. D e m 1 i n g L. — «Fschr. Med.», 1966, Bd 17,
S. 265. — 13. GoI de D. — «Lancet», 1968, v. 1, p. 1144—1145. — 14. Watkin-
s о n G. — «Brit. med. J.», 1958, v. 1, p. 1077. — 15. L e n n a r d - J о n e s I. E.,
M i s s i e w i с z LL, С о n n e 1 1 A. M. et а. — «Lancet», 1965, v. 1, p. 188—189. —
16. В а г о n I. N., С о п п е 1 1 A. M., Le nna rd-J ones G. E. et а. - «Lancet»,
1962, v. 1, р. 1094. — 17. В б t t i g е г L. E., M 6 1 1 е г b е г g H. — «Acta med. scand.»,
1959, v. 165, p. 241—244. — 18. Падейская E. H., Полухина Л. M. — «Мед.
пром. СССР», 1965, № 9, с. 54—56. — 19. Г о в о р о в и ч E. А., Маршак A. M. —
«Сов. мед.», 1963, № 10, с. 19—25. — 20. Падейская E. H. — В кн.: Фармакология.
Токсикология. Проблемы химиотерапии. M., 1967, с. 7—54.—21. Kiefer E. D.—
«Med. CHn N. Amer.», 1960, v. 4, p. 567. — 22. G о 1 i g h e г J. C, Dombal F. Т.,
Watts M с k I. et a. Ulcerative colitis. London, 1968.

Информация
+ УДК 615.2/.3.03:616-053.9+616-053.9-085.2/.3
В. И. Западнюк, Л. Я. Купраш
ВОПРОСЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ
(ПО МАТЕРИАЛАМ III ВСЕСОЮЗНОГО СЪЕЗДА ГЕРОНТОЛОГОВ И ГЕРИАТРОВ)
Институт геронтологии АМН СССР, Киев
Поступила 24/IX 1976 г.
В июне 1976 г. в Киеве проходил III Всесоюзный съезд геронтологов
и гериатров, организованный Институтом геронтологии АМН СССР,
Всесоюзным и Украинским научными обществами геронтологов и гериатров.
В работе съезда приняли участие научные сотрудники и врачи различных
специальностей из всех республик нашей страны, а также ученые из
социалистических стран.
На пленарных, секционных заседаниях и симпозиумах наряду с
разнообразными вопросами экспериментальной и клинической геронтологии
обсуждались проблемы применения лекарственных средств в старческом
возрасте.
Следует отметить, что впервые на научных съездах и конференциях
геронтологов и фармакологов широко обсуждались вопросы
гериатрических средств, т. е. лекарственных препаратов, предназначенных для
нормализации нарушенных при старении обменных процессов и
используемых для предупреждения и лечения преждевременного старения.
К современным гериатрическим средствам относят комплексные
препараты, содержащие набор витаминов, микроэлементов, аминокислот,
нуклеиновых кислот и других метаболитов, биостимуляторы (цитотоксины,
препараты тканевой терапии), а также отдельные продукты органического
синтеза, обладающие антиоксидантными свойствами.
Доклады, посвященные гериатрическим средствам и механизмам их
действия, были заслушаны на двух симпозиумах и "одном секционном
заседании. Они привлекли большую аудиторию и вызвали оживленную
дискуссию. Различным аспектам лекарственной терапии у лиц пожилого и
старческого возраста было уделено внимание и на других пленарных и
секционных заседаниях. С сообщениями о создании гериатрических
препаратов, их изучении и использовании в условиях эксперимента и клиники
с целью предупреждения преждевременного старения и лечения различных
заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста выступили
фармакологи П. Д. Денисенко (Ленинград), В. И. Западнюк и
M. У. 3 а и к а (Киев), В. П. Соловьев (Одесса), О. H. В о с к р е -
с е н с к и й (Полтава), физиолог В. В. Фролькис (Киев),
эндокринологи H. В. Свечникова (Киев), В. M. Дильман
(Ленинград), биохимики Л. H. Богацкая (Киев), T. Л. Дубина (Минск),
фармако-химики В. К. Ященко, Э. И. Ржеусский, Я-В.
Поле в к о в (Витебск), физико-химики H. M. Э м а н у э л ь, П. К. О б у -
х о в а (Москва), патофизиолог Ю. А. Спасокукоцкий (Киев),
терапевты Д. Ф. Чеботарев, О. В. К о р к у ш к о, В. M.
Молотков (Киев), E. M. H е й к о, H. H. С е р е д ю к (Ивано-Франковск),
офтальмологи H. А. Пучковская, С. H. Гончаренко
(Одесса), невропатологи H. Б.Маньковский, С. В.Литовчен-
к о (Киев), ортопеды E. П. Подрушняк, А. Д. Остапчук,
E. П. С к л я р е н к о, И. Д. Шумада (Киев).
Хирурги К- M. Ф е н ч и н (Барановичи), P. M. Ф е н ч и н (Сокаль),
Д. В. Криванич (Мукачево) с успехом использовали гериатрические
препараты в предоперационной подготовке и послеоперационном лечении
больных пожилого и старческого возраста.
133

Научные сообщения по проблеме применения лекарственных средств
в пожилом и старческом возрасте касались возрастных особенностей
реакции организма на действие фармакологических средств, особенностей
лекарственной терапии заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем
стареющего организма, применения гериатрических средств в практике
лечения больных пожилого и старческого возраста.
В обстоятельном докладе Г. E. Батрака и С. И. Хрустале-
в а обсуждались возрастные особенности реакции организма на действие
нейротропных средств. К- И. Морозова (Москва) доложила об
особенностях медикаментозной терапии недостаточности кровообращения у
людей пожилого и старческого возраста.
A. Б.Вайншток сообщил о применении лекарственных
препаратов для лечения различных форм паркинсонизма.
В.И. Западнюк представил данные о фармакологической
эффективности и механизмах действия витаминно-аминокислотно-минераль-
ных препаратов декамевита, квадевита, ампевита, оркомина.
О. В. Коркушко и соавт. доложили о результатах клинических
наблюдений, свидетельствующих о целесообразности применения
декамевита, квадевита, антиретикулярной цитотоксической сыворотки А. А.
Богомольца, новокаина у пожилых людей с целью увеличения
продолжительности жизни.
H. Б.Маньковский затронул проблему медикаментозной
терапии в нейрогериатрии. О влиянии гериатрических средств на функции
желез внутренней секреции сообщила H. В. Свечников а.
B. В. Фролькис и соавт. дали сравнительную характеристику
ряда препаратов (оливомицин, декстрамин, янтарнокислый натрий, кар-
боксилин, ДНК), различных по своему механизму действия на
продолжительность жизни животных.
О возможности использования хелатных агентов (этилендиаминтетра-
ацетат, пеницилламин) в качестве средств пролонгирования жизни
сообщила T. Л. Д у б и н а.
Приведены данные об эффективности применения в качестве
гериатрических средств поливитаминов, аминокислот, микроэлементов (Л. П. К у -
праш и соавт., В. M. Авакумов и соавт.), антиоксидантов
(О. H. Воскресенский и А. И. Ковтун), взвеси плаценты
(H. А. Пучковская и В. П. Соловьева), препаратов из
растительного сырья (H. С. X а р ч е н к о и Я- И. X а д ж а й).
Высказано мнение о необходимости уменьшения дозировок
лекарственных веществ, применяемых при лечении пациентов пожилого и
старческого возраста. H. А. Гватуа предлагает использовать при лечении
инфаркта миокарда уменьшенные дозы сердечных гликозидов. E. Г. Ka-
линовская рекомендует применять сниженные дозы гипотензивных
средств в комплексной терапии гипертонической болезни. А. А. Б е л ы й
подчеркнул целесообразность назначения малых доз диуретиков (гипотиа-
зид, диакарб, альдактон) при лечении пациентов старших возрастных групп.
В резолюции съезда подчеркивалась необходимость дальнейшего
изучения проблем экспериментальной гериатрической фармакологии и
терапевтической гериатрической клиники, разработки и внедрения новых
препаратов, способных комплексно влиять на различные патогенетические
звенья заболеваний у людей старших возрастных групп, изыскания средств,
способствующих сохранению здоровья и пролонгированию сроков жизни.
Гериатрические препараты рекомендуются и практически
здоровым людям в возрасте 35—45 лет (2—3 трехнедельных курса
в год), в связи с чем потребность в этих лекарственных средствах огромна.
Материалы съезда изданы в виде сборников «Биологические
возможности увеличения продолжительности жизни» (Геронтология и гериатрия.
Ежегодник. Киев, 1976) и «Тезисы рефератов и докладов» (III Всесоюзный
съезд геронтологов и гериатров, Киев, 1976).

УКАЗАТЕЛЬ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ В 1976 г.
(Цифры перед скобками означают номер журнала, цифры в скобках — стр аницу)
Дворяковский В. А. Курс — на
создание объединений. 11 (3).
Заборонок В. И. XXV съезд
Коммунистической партии Советского Союза
встречаем трудовыми достижениями! 1 (3).
Мельниченко А. К. Решения
XXV съезда КПСС претворим в жизнь!
3(3).
Натрадзе А. Г. Для здоровья человека.
9(3).
Натрадзе А. Г. Экономическое и
научно-техническое сотрудничество стран
—членов СЭВ и СФРЮ в области
фармацевтической промышленности. 5 (3).
Павловский П. M. XXV съезду
КПСС — наш ударный труд! 2 (3).
Савки н И. Ф., Козлов H. П.
Подготовка и переподготовка кадров —
важное условие успешного выполнения задач
десятой пятилетки 12 (3).
Социалистические обязательства коллективов
предприятий, совхозов и организаций
Министерства медицинской промышленности
на 1976 г. 4 (4).
Юрскова 3. Ф. День медицинского
работника. 6 (3).
Молекулярно-биологические проблемы поиска,
получения и изучения механизма
действия лекарственных средств
Альтшулер P. А.,
Коваленко T. А., Холодов Л. E., По-
лиевктов M. К. Изучение
фармакокинетики сиднокарба полярографическим
методом. 2 (20).
А ск и н аз и Б. 3., Власова M. И.,
Коган H. А. Синтез препарата пирази-
дол, меченого углеродом С14. 4 (19).
Березнеговская Л. H.,
Смородин В. В., Смородин А. В., Г у-
сев И. Ф. Влияние экзогенного атропина
на процессы роста и биосинтетическую
способность культуры тканей дурмана
индейского (Datura innoxia Mill.). 4 (15).
Б у з н и к о в Г. А., К а б а н к и н А. С,
Колбанов В. M., Ландау M. А.,
А роя н А. А., Овсепян T. Р.,
Теплиц H. А. О корреляции между
эмбриотоксической активностью и
липофильностью алкоксибензилалкиламинов. 2
(23).
Булат А. Д., КивокурцеваЛ. H.,
Козаринская H. Я. Бонафтон-14С.
7 (20).
Буркин А. А., Лосев А. С. Метод
определения гемолитической активности
лимфоидных клеток и сыворотки иммуни*
зированных животных для отбора иммуно"
тропных агентов. 11 (41).
ВиринаА. M., Фейгин A. M., Ф а -
теева Л. И., Касумов X. M.,
Белоусова И. И., T е р е ш и н И. M.
Взаимодействие полиеновых антибиотиков
с чувствительными и резистентными
штаммами Candida albicans. 7 (12).
Га н ел и н В. Л., Сазыкин Ю. О.,
Разлогова И.О., НавашинС.M.
Выделение из клеток E. coli с внехромосом-
ной резистентностью к антибиотикам нео-
мицин-фосфотрансферазы и ее очистка
методом афинной хроматографии. 3 (15).
Голиков Ю. В., Фролова В. M.,
Роговин В. В., Муравьев P. А.,
Пирузян Л. А. Действие клофибрата
на пероксидазную активность нейтрофилов
крови мышей. 3 (13).
Головенко H. Я., Богат-
ский А. В., Коломейчен-
ко Г. Ю., Андронати С. А.
Зависимость между химическим строением,
фармакологической активностью, метаболизмом
и фармакокинетикой некоторых
транквилизаторов 1,4-бенздиазепиновогоряда. И (14).
Дегтярева И. H. Влияние диоксидина
на содержание белка и нуклеиновых кислот
у золотистого стафилококка. 12 (18).
Драудин-Крыленко В. А.
Молекулярные основы противолейкозного
действия D-циклосерина и его димера. 10 (3).
Елькин Г. Э., Яскович Г. А.,
Воробьева В. Я., СамсоновГ. В.
Исследование нерегулярного режима
десорбции дезоксирибонуклеазы
Actinomyces Streptomycini с карбоксильного катио-
нита KMT. 1 (22).
Зайонц В. И., Крылов M. В.,
Лоскот В. И., Кириллов А. И.
Молекулярные механизмы действия анти-
кокцидийных препаратов. 11 (20).
Клюева Л. M., Торговано-
в а T. В., Дмитриева CB.
Исследование методов физической дезинтеграции
клеток Actinomyces streptomycini. 5 (14).
Ковалев И. E., Полевая О. Ю.,
Данилова H. П., Шайдров В.В.
Ковалентное связывание фенобарбитала
с белком для получения антител,
нейтрализующих токсическое действие
фенобарбитала. 10 (7).
Коган H. А., Аскинази Б. 3.,
Власова M. И.,
Козаринская H. Я. Синтез фенамина-С14
высокой удельной активности. 2 (27).
135

Королев Г. К., Ядровская В. А.,
Немерюк M. П., Сингин А. С,
Филатов П. П., Сафонова T. С.
Синтез 4-метоксипиримидо [4,5—Ь] [1,4]
тиазинона-6-S36 и его распределение в
организме. 1 (19).
Ландау M. А. Исследование комплексов
молекул лекарственных веществ с
биополимерами и биомембранами методом ЯМР
высокого разрешения. 11 (29).
Линберг Л. Ф., Ку.рятов H. С,
П р е с н о в а Ж- Б., П а х о м о в В. П.,
Чернов В. А., Сафонова T. С.
Исследование метаболизма
противоопухолевого препарата фосфемид методом хрома-
мато-масс-спектрометрии. 5 (10).
Личберг Л. Ф. Применение
низковольтной масс-спектрометрии для обнаружения
продуктов метаболизма лекарственных
препаратов. 12 (13).
Маркович M. H., Ландау M. А.,
P у д з и т Э. А. О природе
взаимодействия пенициллинов с сывороточным
альбумином. 8 (16).
Машковский M. Д. Нейрохимические
аспекты поиска и механизма действия
современных психотропных препаратов. 7 (3).
Машковский M. Д.,
Раевский К. С, МайсовН.И.,
Сандал ов Ю. Г., Андреева H. И.
Влияние новых психотропных препаратов
пиразидола и сиднокарба на захват нейро-
медиаторов синаптосомами мозга и на
активность Na, К-АТФ-азы. 8 (3).
Навашин СМ., Сазыкин Ю. О.
Молекулярная биология и некоторые
проблемы в области антибиотиков. 2 (5).
Обольникова E. А.,
Волкова О. И., Самохвалов Г. И.
Биологическая активность кофермента Q (уби-
хинонов) и его аналогов. 3 (18).
Полевая О. Ю., Б а ш а р о в а Л. А.,
Ш а й д р ов В. В., Ковалев И. E.
Ковалентное связывание этаперазина с
белком для получения антител,
нейтрализующих физиологическое действие
этаперазина. 9 (15).
P а д и н а Л. Б., Баев В. В., Софьи-
на 3. П., Коновалова А. Л.,
Тетюшкина T. К. Синтез и изучение
противоопухолевой активности коротких
фрагментов гистона F 2а 1 и рибонуклеазы,
модифицированных сарколизином. 8 (6).
Ревазова Ю. А., Радченко Л. У.
Модифицирующее действие поливинилпир-
ролидона на мутагенную активность фот-
рина. 9 (11).
Семенов А. А., Фролова H. M.
О некоторых общих структурных
особенностях природных цитотоксических
соединений. 4 (6).
Соловьева H. H., Белоусо-
в а И. И., Терешин И. M. Изучение
влияния полиеновых антибиотиков на
активность лактатдегидрогеназы и АТФ-азы
мембранной фракции Candida albicans.
11 (18).
Торчи лин В. П., Б об ко E а А. С,
Лебедев Б. С, Смирнов В. H.,
Чазов E. И. Получение и некоторые
свойства пролонгированной стрептокиназы.
3 (10).
Фадеева H. И., Г у с ь к о в а T. А.,
Першин Г. H., Дегтярева И. H.
Действие производных арилфурана на
активность пиридоксалевых ферментов. 12 (21)
Фактор В. M., Соколова А. С,
Урываева И. В., Чернов В. А.,'
Бродский В. Я. Действие
противоопухолевых препаратов дипина и проспи-
дина на клеточный цикл гепатоцитов
регенерирующей печени мыши. 10(11).
Фонштейн Л. M., Ревазова Ю. А.
Оценка мутагенной активности лекарств.
6 (10).
Харахонычева H. В., Лаврец-
к а я Э. Ф. Исследование взаимодействия
психотропных и противосудорожных
препаратов с сывороточным альбумином
методом спиновых меток. 9 (7).
Хромов-Борисов H. В. Значение
конформаций при взаимодействии
биологически активных молекул с рецепторами.
11(5).
Чернов В. А., Геодакян С. В.
0 роли плазматической мембраны в
механизме противоопухолевого действия про-
спидина. 12 (7).
Черныш Г. П., Попонина P. П.,
Градусова А. А., Яковлев В. А.
Определение дегидрогеназной активности
культуры Acetobacter melanogenum в
процессе ферментативного окисления D-cop-
бита в L-сорбозу. 5 (7).
Черныш Г. П., Попонина P. П.,
Градусова А. А., Яковлев В. А.
Влияние ионов металлов на дегидрогеназ-
ную активность культуры Acetobacter
melanogenum в процессе ферментативного
окисления D-сорбита в L-сорбозу. 6 (19).
Чугунов В. В. Влияние
антидепрессантов на динамику электросудорожного
приступа у крыс. 8 (12).
Ядровская В. А., К о р о л е в Г. К.,
Немерюк M. П., А в е р и н а С. А.,
С и и г и н А. С, Филатов П. П.,
Чернов В. А., Сафонова T. С.
Синтез томизина S36 и его распределение
в организме крысы. 4(11).
Яковлев В. А. Химическая
трансформация коферментов и витаминов — путь
создания биологически активных веществ.
1 (7).
Якубовский A. K-, ЧугуновВ. В.
Выявление потенциальной эпилептогенной
активности антидепрессантов при их
аппликации на сенсомоторную зону коры
мозга крыс. 7 (17).
Поиск новых лекарственных средств
Адгина В. В., Вичканова С. А.,
Ласская О. E. Химиотерапевтическое
изучение сангвиритрина при некоторых
экспериментальных микозах. 9 (64).
Акопян П. Р., Овсепян T. Р.,
А р о я н А. А., А в а к я н О. M., Ц а -
т и н я н А. С. Синтез и изучение симпато-
и адренолитического действия W-[Y-(^-
хлор-4-алкоксифенил)пропил]гуанидинов.
5 (57).
Андреева H. И., Алтухова Л. Б.,
Ленина В. В., В а с и л ь е в ы х Л. Г.
Горкин В. 3.,
Машковский M. Д. Сравнительное изучение
136

фармакологической активности, влияния
на нейрональный захват норадреналина
и на активность моноаминоксидазы
некоторых структурных аналогов пира-
зидола. 11 (46).
Андреева H. И., M с с к в и т и-
н а T. А., Камышанская H. С,
Глушков P. Г. Исследование
психотропной активности и антимоноаминокси-
дазного действия 1-тнолактимных эфиров
Р-карболина. 9 (39).
А н д р и а н о в К- A., H а б о к о в Ю. С,
П р у д н и к И. M., Кононов A. M.,
Котрелев Г. В. Свойства и
биологическая активность некоторых кремний-
азотсодержащих соединений. 6 (46).
Аничков СВ.,
Хромов-Борисов H. В., Захарова H. А.,
Гафт С И., Бехтерева Э. П.,
Руденко А. П. N-Производные
анабазина. Получение N-производных
анабазина, обладающих никотинолитическими
свойствами. 11 (53).
Б а та ше в a E. В., Щифрина P.P.,
Иванова Л. А., ИстрановЛ. П.
Изучение возможного взаимодействия
коллагена с метилурацилом. 12 (46).
Беликов А. Б., Б у р о в Ю. В.,
Загоревский В. А., Кучер о-
в a H. Ф., Новикова H. H., С а-
л и мов P. M., Силенко И. Д.,
Сперанская H. П., Теренть-
ев П. Б. Производные индола. XLIII.
Синтез и фармакологические исследования
некоторых производных тетрагидро-у-кар-
болина и 2-Р-аминоизобутил-ЗК-индола.
6 (31).
Березовская И. В., РудзитЭ. А.
О влиянии растворителей на острую
токсичность лекарственных препаратов" 12 (39).
Бехли А. Ф., Брауде M. Б.,
Болотина Л. А. Синтез Ы-Р-(2-ацетил-
4-хл орфенокси)эти л- N, N-димети л- N-бензил-
аммоний п-хлорбензолсульфоната (бемо-
сата), нового антигельминтика для лечения
трихоцефалеза. 6 (29).
Борисова Л. H., Барков H. К.,
Карташова T. А., Кучеро-
в a H. Ф., Загоревский В. А.,
Беликов Б. А. Производные индола.
XLIV. Синтез и фармакологические
исследования некоторых производных тетра-
гидропиримидо[3,4-а]индола. 8 (36).
Булат А. Д., К и в о к у р ц е в а Л. H.,
Чижик CM. Азабутирон, меченный
тритием. 10 (39).
Винокуров В. Г., Троицкая В. С,
Лебедева А. С, Лихошер-
стов A. M., С ко л дин ов А. П.,
Прянишникова H. Т., Феди-
на И. В. Физико-химические свойства
и местноанестезирующая активность
амидов N-замещенных а-азациклоалканкарбо-
новых кислот. 6 (25).
Войте н ко А. Д., Ka строи Я. А.,
Л к е пи н ь ш Э. Э., Г е р м а н е С. К.
Ацилпроизводные изоксазолидона-3 и их
свойства. 9 (27).
Войшвилло H. E., Волькен-
штейн Ю. Б., Ганина И. В.,
Г р и ц и н а Г. И., И с т о м и н а 3. И.,
Камерницкий А. В.,
Карева А. Д., Леонтьев И. Г., Посе-
ленов А. И., Терехина А. И.,
T у р у т a A. M. Биологическая
активность трансформированных стероидов. V.
Синтез и сравнительное изучение
биологических свойств 16а, 17а-диоксоланов и ок-
сатиоланов прегнанового ряда. 6 (41).
Волков Ю. П., Заведеева И. И.,
3 и м о в П. И., Зубова Г. M.,
Олейник А. Ф. Исследования в
области пиретринов и родственных
соединений. XVIII. Синтез и инсектицидные
свойства некоторых; (5-арилфурил-2)-метилхри-
зантематов. 10 (26).
Воронин В. Г., Полевая О Ю.,
M у х а н о в а В. Г., Ландау M. А.,
Колбанов В. M.,
Привольнее а T. П., Ч у г у н о в В. В., Лав-
рецкая Э. Ф. Синтез и биологическая
активность спиро [циклоалкан-2-тиобар-
битуровых]кислот. 4 (43).
Гавлик И., Янку И.,
Почато в Ю. M., Лихошерстов A.M.,
Назарова Л. С, P а е в с к и й К. С,
С к о л д и н о в А. П.
Физико-химические свойства азабутирона и
использование их для анализа препарата в
биологическом материале. 5 (41).
Гайдукевич A.H., Леонова С Г.,
Перепелица А. Ф. Производные
7-сульфодиэтиламидоакридина. 12 (31).
Гайдукевич A. H., Гончарен-
ко Ю. Л., Штучная В. П., Xo-
л у п я к И. Ю. Синтез и
антибактериальная активность производных 9-метилами-
ноакридина. 7 (33).
Гамбурян А. А., БабиянН. А.,
Шкулев В. А., Геворкян Г. А.,
Герасимян Дж. А., Багдаса-
р я н А. Л., M н д ж о я н О. Л. Синтез
и биологическое исследование некоторых
диметиламиноалкиловых эфиров бензгид-
рола. 8 (60).
Г е р м а н е С К., Удре В. Э., Вито-
линя P. О. Фармакологическое
исследование 2-хлор-З-органиламинопроизвод-
ных бензо(Ь)-тиофенсульфона. 10 (16).
Гил л ер CA., Го лен дер В. E.,
Розенблит А. Б., Стурко
вич P. Я-, Лукевиц Э. Я.
Азотсодержащие кремнийорганические
соединения. LXI. Кибернетический анализ
взаимосвязи структуры и антимикробной
активности кремнийорганических аминов. 3
(29).
Г и р е в а P. H., Алешина Г. А.,
Резниченко Л. А.,
Зыкина Г. В., M а л ь ц е в а Л. Ф.,
Кочергин П. M. Синтез и исследование
некоторых производных имидазола. IX.
Амиды с ди(2-хлорэтил)аминогруппой. 9
(48).
Голованова И. В., Либер-
м а н С. С. Исследование влияния нового
антигистаминного препарата фенкарола на
эмбриогенез белых крыс. 12 (68).
Головин E. Т., Помогаева Л. С,
Муратов В. К., Нилов-
ская С H., Харкевич Д. А.
Сложные эфиры гетероциклических
^-аминоспиртов. V. Бензоаты, циннаматы, фе-
ноксиацетаты, /г-нитро- и /г-аминобензоаты
транс- и *{ш>2,2-диметил-5-аминометил-4-
окситетрагидропиранов. 10 (21).
137

Головкин В. А., Л у каш E. П.,
Ст ец В.Р., Курмаз Б. В.
Приготовление и фармакологическое изучение
суппозиториев с мефенаминовой кислотой.
10 (37).
Голубовская Л. E., Пивниц-
к и й К. К. Синтез и гестагенная
активность триметилсилилового эфира 17а-
оксипрогестерона. 1 (52).
Гринев A. H. Новые сведения об
активности химических соединений по
отношению к вирусам. 1 (26).
Гул а я В. E., Крютченко E. Г.,
Ананченко С. H., Торгов И. В.
Микробиологическое восстановление
ацетата 8,14-секо-А1"35(10),9(11) экстратетра-
енол-3-диона 14,17 и стереохимия
образующихся соединений. 10 (41).
Гусарова T. И., Алексеева Л. M.,
Г р и н е н к о Г. С. Фторстероиды IV.
Изучение реакции гидролитического
раскрытия 16а, 17а-окисного цикла в ряду
5-бром-6-фторпрегнана. 8 (53).
Гусарова T. И., Г р и н е н к о Г. С,
Анисимова О. С,
Алексеева Л. M. Фторстероиды. II. О получении
и свойствах 6-фтор-16а, 17а-диоксипрег-
нанов, 4 (27).
Гусарова T. И., Гриненко Г. С,
T е р е х и н а А. И., Г а н и н а И. В.,
Грицина Г. И. Фторстероиды III.
Получение и биологическая активность
ба-фторпрогестерона. 5 (34).
Гуторов Л. А., Овчаров а'И. M.,
Головчинская E. 4C.,
Муратов M. А. Каминка M. Э.,
Машковский M. Д. 1,8-Дизамещенные
производные теобромина и их
фармакологическая активность. 12 (61).
Дан и лен к о Г. И., Вотяков В. И.,
Андреева О. Т.,
Тимофеева M. M., Шашихина M. H.,
Денисова Л. В., Боре ко E. И.,
Брускова И. В., Ди колен -
ко E. И., Смирнова H. А. Синтез
и биологическая активность производных
адамантана. III. Вирусингибирующее
действие производных 1-(41-амикофенил)ада-
мантана. 5 (49).
Дан и лен к о Г. И., Вотяков В. И.
Андреева О. Т., Боре ко E. И.,
Денисова Л. В.,
Шашихина M. H., Тимофеева M. M.,
Диколенко E. И., Уточка Т.Н.
Синтез и биологическая активность
производных адамантана. IV.
Вирусингибирующее действие некоторых адамантил-
аминов. 6 (37).
Дан и лен ко Г. Л., Вотяков В. И.,
Андреева О. Т.,
Шашихина M. H., Тимофеева M. M.,
Денисова Л. В., Бореко E. И.,
Новикова M. И. Синтез и
биологическая активность производных адамантана.
V. Вирусингибирующее действие
ариламидов адамантанкарбоновых кислот. 7 (60).
Дан и лен ко Г. И., Мохарт H. А.,
Тринус Ф. П. Синтез и биологическая
активность производных адамантана. VI.
Противовоспалительное действие адаман-
тиламидов пиридинкарбоновых кислот. 8
(51).
Денисова Л. И., Косарева В. M.,
Солоненко И. Г. Синтез бензоксазо-
лов и их испытание при ниппостронгилезе
мышей. 12 (53).
Дирвянските H., Страукас И.,
Кершулис А., Валавичене Я.
Синтез и противоопухолевая активность
некоторых ацильных производных эрит-
ро- и mpeo-DL-фенилсеринов. 4 (66).
Дорохова M. И., Чернов В. А.,
M и н а к о в аС. M., T и х о н о в а О. Я.,
Замская A. H. Галоидалкиламины и
продукты их превращений. IV. Синтез
и антибластическая активность некоторых
производных пиперазина. 2(36).
Друсвятская С. К.,
Лопатин Б. В., Бехли А. Ф.,
Кротов А. И., Найденова А. С. Ви-
нильные производные перимидина. 5 (61).
Елина А. С, Мусатова И. С,
Новицкая H. A., M у р а т о в M. А.,
Машковский M. Д. Синтез и
биологические свойства 2-хлорметил-1,5,6-три-
метилимидазо(4,5-Ь)пиразина и его
производных. 9 (35).
Елина А. С, T и т к о в а P. M., Цы -
рульникова Л. Г.,
Филипенко T. Я. Синтез биологически активных
N-окисей ацетокси- и оксиметильных
производных хиноксалина и их аналогов в
ряду 1,5-нафтиридина. 1 (44).
Жидкова A. M., Граник В. Г.,
Глушков P. Г.,
Полежаева А. И., Машковский M. Д.
Синтез и фармакологическая активность
производных пирроло-, пиридо- и азепи-
но[2,3-Ь]хинолинов. 5 (18).
Жихарева Г. П., Пронина E. В.,
Голованова E. А., ПершинГ. H.,
Новицкая H. А., Зыкова T. H.,
Гуськова T. А., Яхонтов Л. H.
Синтез и химиотерапевтическое изучение
замещенных 2-стирил-4-амино-6-метокси-
хиназолинов. 4 (62).
Жукова Г. Ф., Равдель Г. А.,
Васильев A. E., Б е н д и к о в Э. А.,
Селиверстов С. А., Розен-
б е р г Г. Я., Щукина Л. А. Синтез
и биологическая активность декстранового
производного гептапептида, родственного
эледоизину. 1 (38).
Залесов В. С, Фридман А. Л.,
Колобов H. А., Залесов В. В.,
Караваева Э. Г. Поиск
противосудорожных соединений в ряду амидов
карбоновых кислот. 5 (26).
3 а х а р к и н Л. И., Жигарева Г. Г.,
Кириллова В. С,
Толмачева H. С, Раевский К. С. Синтез
и нейротропные свойства азотсодержащих
производных о-карборана и (3)-1,2-дикар-
баундекабората. 1 (57).
И в а н о в А. И., Пономаренк оС. И.,
Семененко Э. И.,
Сеид-Гусейнов А. А., III у м а к о в В. И.
Исследование взаимодействия некоторых
полимеров с водным раствором инсулина.
2 (71).
Иванов Ч., Шведов В. И., 1,4-Бенз-
диазепины. IV. 6-Фенил- и 6-тиенилтетра-
гидроизохинолино -[2,1- с1]-(1,4)-7Н-бенз-
диазепины. 7 (44).
Ильина И. Г., Казеннова H. Б.,
138

Потапов В. M., Бобков а T. С,
Злочевская И. В., Чекуно-
в а Л. H. Исследование в области
производных хинолина. Некоторые
нитропроизводные N-ал кил-1,2,3,4-тетрагидрохиноли-
на и их фунгистатическое действие. 7 (66)
Калдрикян M. А., Гебоян В. А.,
Арсенян Ф. Г., Гарибджа-
н я н Б. Т., А р о я н А. А. Производные
пиримидина. XLIY. Некоторые 5,6-ди-
гидроурацилы и тиоурацилы и
исследование их противоопухолевой активности.
6 (56).
Каминка M. Э., M и х л и н a E. E.,
Воробьева В. Я., Янина А. Д.,
Комарова H. А., Машков -
с к и й M. Д., Яхонтов Л. H.
Синтез и изучение нового
противогистаминного препарата фенкарола. 6 (48).
Каминка M. Э., M и х л и н a E. E.,
Воробьева В. Я-, Янина А. Д.,
Комарова H. А., Машков
с к и й M. Д., Яхонтов Л. H.
Синтез и фармакологическое изучение (хи-
нуклидил-3)-дифенилкарбинолов с
заместителями в фенильных ядрах. 9 (22).
К астр он Я. А., Новикова В. В.,
Лиепиньш Э. Э., Гил л ер С. А.,
К у л и к о в а Д. A., P а д к е в и ч T. П.,
Яковлев В. П., Рудзит Э. А.
Синтез и свойства некоторых 5-нитрофура-
новых и фурановых моноэфиров
эритромицина. 5 (29).
Климова H. В., Лаврова Л. H.,
Шмарьян M. И., Ибадова Д. H.,
Харкевич Д. А., Сколди-
нов А. П. Синтез и курареподобная
активность моно- и дичетвертичных
аммониевых солей, содержащих 1- и 2-адамантиль-
ные радикалы. 2 (28).
Коган H. А., Громова 3. Г.,
Зозуля P. H., Власова M. И. Синтез
и противовоспалительная активность
производных З-бензилиндол-2-карбоновой
кислоты. 7 (41).
Комиссаров И. В., Кон стан -
тинченко А. А.,
Пожарский А. Ф., Филиппов И. Т.,
Кашпаров И. С. Синтез и
нейротропная активность 2-аминоперимидинов. 7 (28).
Комский А. С. Прогнозирование
лекарственных средств, обладающих
максимальной биологической активностью в данном
ряду. 5 (69).
Кондратенко Г. П., Геоня H. И.,
Перельман Л. А., Литвинен-
ко Л. M. Антимикробная активность пири-
диниевых солей некоторых сс-галогенкар-
бонильных соединений. 2 (68).
Конюхов В. H., Сакович Г. С,
Аксенова T. H., Бандури-
н а T. А., Радина Л. Б.,
Пушка рев а 3. В., Лесная H. А.,
Барыбин А. С. Синтез и изучение
р-акридил-а-аланинов и их производных.
7 (56).
Кочергин П. M.,
Машковский M. Д., Дружинина А. А.,
КаминкаМ. Э. Синтез и антисеротони-
новая активность производных пирро-
ло(1,2-а)имидазола. 4 (59).
Кравченко А. И., Чернов В. А.,
Воронин В. Г., Петрова И. Д.,
Леке и н A. H., Кар асева H. Ф.,
Зеленова В. П. Синтез и антибласти-
ческая активность некоторых производных
1-фенил-3,3-диметилтриазена. 11 (72).
Куликова Л. K-, К л и м е н к о С. К.,
Столбова T. В., ХарченкоВ. Г.
Антимикробная активность
конденсированных производных тиапирилия. 1 (73).
Куриленко В. M., X л и е н к о Ж- H.,
Моисеева Л. M., Соколов Д. В.,
Пралиев К. Д., Беликова H. А.
Синтез производных пиперидина и декагид-
рохинолина, их анальгетические и
психотропные свойства. III. l-Y-фенилпропар-
гил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин и
его производные. 9 (60).
Левкоев a E. И., Щварц Г. Я.,
Машковский M. Д.,
Яхонтов Л. H. Синтез и фармакологическое
изучение N-гетероциклических аналогов
простагландинов. 12 (64).
Л и да к M. Ю., Паэгле P. А., Гил-
л е р С. А. Изыскание новых
противоопухолевых веществ среди биополимеров и их
синтетических аналогов. 8 (28).
Л и м а н о в В. E., Зп штейн A. E.,
Скворцова E. К.,
Арефьева Л. И., Глейберман С. E.,
Волкова А. П. Синтез и
антибактериальное действие поверхностноактивных
четвертичных солей аммония, содержащих
оксиэтильные радикалы. 1 (63).
Литвинец Ю. И., Пушкаре-
в а 3. В., Б а л а к и н В. M., Сух а-
ч е в a E. И., Семенов Д. И., T р е -
губенко И. П. Синтез и
биологические испытания азотофосфорсодержащих
поликомплексонов. 11 (76).
Лихошерстов A. M.,
Прянишникова H. Т., Лебедева А. С,
Пересада В. П., Черняко-
в а И. В., Скол дин ов А. П. Аза-
циклоалканы. XIX. Синтез и
анестезирующая активность некоторых мезидидов пир-
ролидинкарбоновой-2 кислоты. 7 (36).
М.азур И. А., Власенко А. Ф.,
Саму р а Б. А., Линенко В. И.,
Кочергин П. M. Синтез производных
1,5-дигидро- и 1, 2, 3, 5-тетрагидроимида-
зо-(2,1-Ь)хиназолона-5. 11 (60).
Малюга О. А., Челышева Г. M.,
Л е д е н е ва H. А., Киселев В. К.,
АнанинаГ. Д., Горбунова С. M.,
Горбунов В. И. Антибактериальная
активность галогенпроизводных 2-ацетил-
индола. 10 (28).
Малюга О. А., Четвериков В. П.,
Максимов H. Я., П р о н и н а T. И.,
А б а з а И. Б., Березина T. И.
Антибактерильная активность некоторых
гидразонов бензазолов. 2 (60).
Мансуров Ю. А., Скворцова Г. Г.,
П е р ш и н Г. H., Гуськова T. А.
Синтез и антимикробная активность
виниловых эфиров кислот фуранового ряда и
некоторых производных на их основе.
8 (56).
Мариева Т.Д., Копелевич I.M.,
Смашевский H. Д., Г у н а р В. И.
Аналоги D (+)-пантотеновой кислоты. I.
Синтез и ростовая активность D (+)-пан-
тоил-со-аминокислот. 9 (67).
139

Маркушина И. А., Мариниче-
в а Г. E., Куликова Л. К. Синтез
и антимикробная активность 2-арилзаме-
щенных 4,7-дигидро- и 4,5,6,7-тетрагидро-
изоиндолов. 9 (55).
Марченко H. Б., Грани к В. Г.,
Глушков P. Г., Буданова Л. И.,
Кузовки н В. А., Паршин В. А.,
Альтшулер P. А. Синтез и
биологическая активность Ы-(|5-арилэтил)амиди-
нов и N, ЬГ-6"ыс-(Р-арилэтил)амидинов. 8
(46).
Марченко H. Б., Грани к В. Г.,
Глушков P. Г., Пересле-
н и E. M., Полежаева А. И.,
Машковский M. Д. Синтез и
фармакологическая активность производных
2-диметиламинохинолина и 1, 2, 3, 4-тет-
рагидронафтиридина. 11 (49).
Машевская M. С, Плакси-
на П. H. Синтез и антимикробная
активность арилгидразонов бензоилмуравьиной
кислоты. 9 (46).
Мещерякова Л. M., Цикало-
в а T. С, Орлова Э. К.,
Буров Ю. В., С п е р а н с к а я H. П.,
Загоревский В. А. Синтез и
фармакологическая активность некоторых
производных 4-имино- и оксиминофлавенов.
3 (37).
Минайлова О. H., Иване н-
ко T. И., P ж е з н и к о в В. M., Пив-
н и ц к и й К. К. Синтез и биологическая
активность триэтилсилиловых эфиров 17(5-
оксистероидов. 5 (37).
Михлина E. E., Воробьева В. Я.,
Комарова H. А., Шарапов И. M.,
Полежаева А. И.,
Машковский M. Д., Яхонтов Л. H. Синтез
и фармакологическое изучение хинуклиди-
новых аналогов сульпирида и битиодина.
11 (56).
Мнджоян А. Л., Григорян M. Т.,
Варданян CO., Назарян В. О.,
Тер-Захарян Ю. 3., Ога-
нян Ш. Г., Журавлева Л. П.,
Мнджоян Ш. Л. Исследования в
области полусинтетических пенициллинов.
VIII. 6-Аминопенициллановые производные
п-алкоксифенил- и бензилянтарных
кислот. 1 (40).
Мнджоян А. Л., Мнджоян III. Л.,
Манучарян И. 3.,
Тер-Захарян Ю. 3., Шатверова Л. А.,
Агабабян P. В. Исследования в
области полусинтетических пенициллинов.
IX. 6-Аминопенициллановые производные
я-алкоксифенил-и-л-алкоксибензилянтар-
ных кислот. Монопенициллины. 6 (61).
Мнджоян III. Л., Цинке р M. Г.,
Тевосян Л. О.,
Тер-Захарян Ю. 3., К а з а р я н Э. В.,
Мнджоян А. Л. Исследования в
области полусинтетических пенициллинов.
X. Некоторые новые 6-аминопеницилла-
новые производные 5- и 4,5-замещенных
тетрагидрофуран-2-карбоновых кислот. 8
(43).
Моисеев И. К., Дорошенко P. И.,
Иванова В. И. Синтез амантадина
через нитрат 1-адамантанола. 4 (32).
Морозовская Л. M.,
Беленькая Э. С, К л и м о в а Л. И.,
Грине н к о Г. С. Синтез 16-алкил(арил)
псевдосоласодинов. И (64).
Мухина H. А., Печенина В. M.,
Гребенщикова Л. П.,
Курилен ко В. M., Рогова Л. С, Вы-
соковский T. M. Синтез и
исследование некоторых производных
бензимидазола. VII. Фенотиазиновые производные
бензимидазола. 9 (51).
Назарова Л. С, Лихошер-
стов A. M., Раевский К. С,
Сколдинов А. П. Азациклоалканы.
XIV. Синтез и некоторые превращения
1,4-диазабицикло[4, т, 0]алканов. 1 (88).
Назарова Л. С, Лихошер
стов A. M., Раевский К. С,
Брегер M. А., Сколдинов А. П.
Азациклоалканы. XV. Зависимость между
структурой и нейротропной активностью
в ряду 1,4-диазабицикло(4, m, О) алка-
нильных производных бутирофенона. 4 (49)
Озола Э. Я., Германе CK. Синтез
и фармакологические свойства аминопроиз-
водных 2-алкиламинометилениндандио-
на-1,3. 3(45).
Озол Я- Я.у Германе CK-, Ду-
бур Г. Я., Смекше Дз. Л.
Некоторые новые аналоги и гомологи метиндиона.
2 (63).
Олейник А. Ф., Возякова T. И.,
Новицкий К. Ю., Зыкова T. H.,
Гуськова T. А., Першин Г. H.
Синтез и туберкулостатическая активность
производных 5-арилпирослизевых кислот.
4 (46).
Олейник А. Ф., Модникова Г. А.,
Новицкий К- К).,
Гуськова T. Д., Новицкая H. А., П е р -
шин Г. H. 5-Арилфурил-2-глиоксиловые
кислоты. 1 (70).
Олейник А. Ф., Модникова Г. А.,
Новицкий К. Ю., Зыкова T. H.,
Гуськова T. А., Першин Г. H.
Синтез и туберкулостатическая активность
(5-арилфурил-2)арилкарбинолов и их
эфиров. 3 (41).
Олейник А. Ф., Новицкий К- Ю.,
Братцева Л. В., .Г у с ь к о в а T. А.
Першин Г. H., Кравченко А. И.,
Чернов В. А. Синтез и биологические
свойства производных арилоксифурана. 5
(65).
Ордуханян А. А., Кабан -
к и н А. С, Ландау M. А., Г а -
рибджанян Б. T. О корреляциях
между токсичностью и структурными
параметрами некоторых фосфорильных
производных пиримидина. 12 (42).
Панарин E. Ф., Васильев В. К.
О модификации поливинилпирролидона
ампициллином. 3 (64).
Паулюконис А. Б., Лаукай-
т и с В. А. Синтез и противоопухолевая
активность N-ацильных производных сар-
колизина. 5 (23).
Пашкевич T. К., Афанасье -
в а Г. Б., Постовский И. Я.,
Пашкевич К. И.,
Викторова T. С, Фролова H. H.
Туберкулостатическая активность феноксазинона-3,
фенотиазона-3, 5-фенилфеназинона-З и
некоторых их производных. 1 (77).
140

Перельман A. E.,
Вишневский Б. И., Вавилин Г. И., Аб-
духоджаев T. X., T р у х м а-.
нова Л. Б., К р о п а ч е в В. А.
0 туберкулостатической активности и
пролонгирующих свойствах полимерных
производных парааминосалициловой кислоты
разной структуры. 7 (51).
Петюнин П. А., Абдель Алим
Мохамед Абдель Алим,
Банный И. П., Гончаров А. И.,
Халеева Л. Д., Воронина Л. H.
Синтез и биологическая активность D (—)-
и L (+) трео-1-(я-нитрофенил)-1,3-диок-
сиизопропиламидов аренсульфонилоксами-
новых кислот. 12 (57).
П е ч е н к и н А. Г., Горшкова В. К.,
Тигнибидина Л. Г. Связь
химической структуры производных мочевины
с противосудорожной активностью. III.
Ы'-ацил-Ы-бензгидрилмочевины. 6 (63).
П и р у з я н Л. A., P у д з и т Э. А. О
методических подходах к изучению
биологической активности химических соединений.
8 (21).
Писаненко Д. А., Палий Г. К.,
Нестеренко С. А., Вол ян -
скийЮ.Л., КозликовскийЯ.Д.
Антимикробная активность циклоалкенил-
и 4-(а-арилциклопентил)-фенолов. 10 (35).
Поваров Л. С, III о ст а к Д. А.,
Зинченко E. Я. Синтез пивалоилок-
симетиловых эфиров пенициллинов и
трансформация их в дезацетоксицефалоспорины.
1 (83).
Пожарский А. Ф.,
Королева В. H., Комиссаров И. В.,
Филиппов И. Т., БоровлевИ. В.
Синтез и нейротропная активность 4 (9)- и
6 (7)-аминоперимидинов. Сравнение с 4 (9)-
и 6(7)-ацетилперимидинами. 12 (34).
Попова В. А., Подгорная И. В.,
Постовский И. Я.,
Фролова H. H. Синтез и туберкулостатическая
активность некоторых новых производных
макроциклических полиэфиров. 6 (66).
Пополитова E. А., ЛипкинА. E.
Синтез азотистых производных 2,3'-дитие-
нила. 1 (75).
Присяжнюк П. В., Палий Г. К.,
Волянский Ю. Л., Лопушан-
ский А. И., Опанасенко E. П.
Синтез и антимикробная активность
производных хинолина и барбитуровой
кислоты. 5 (46).
П р!о й н о в а В. А., Старков M. В.,
ПГе р ш и н Г. H., Шашкина Л. Ф.
Морфологическое исследование плодов и
плацент после воздействия на беременных
крыс бонафтона. 12 (72).
Раевский К. С, Маркович В. В.,
Мурахина Л. К., Назаро
ва Л. С, Лихошерстов A. M.,
Сколдинов А. П. Азациклоалканы
XVI. Синтез и нейролептические свойства
п-фторфенил-7-(1,4-диазабицикло[4, 3, О]
нонанил-4)-пропил кетона(азабутирона). 4
(55).
Рощенко А. И. Синтез и изучение
бактерицидных свойств N-хлорарилсульфи-
мидов. 6 (60).
Рудзит Э. А., Ямбушев Ф. Д.,
Ковешников А. Д.,
Березовская И. В., Тенишева H. X.,
Куликова Д. А., Нещадим Г. H.
О зависимости между структурой и
антимикробным действием в ряду хлор- и
диалкиламинопроизводных этилариларси-
нов. 9 (19).
Савин Ю. И., Сингин А. С,
Королев Г. K-, Сафонова T. С,
Курасова В. Г.,
Курчатова В. В. Синтез дипина-14С, меченного по
пиперазиновому циклу, и его
распределение в организме экспериментальных
животных. 12 (49).
Савицкая H. В., Гортин-
ск а я T. В., Нырков а В. Г.,
Федорова И. H.,
Полежаева А. И., Машковский M. Д.,
Щукина M. H. Синтез 5Н-пиридази-
но [3,4-Ь ]-1,4-бензоксазинов (3,4-диазафе-
ноксазинов). VI. Синтез и
фармакологическое изучение производных 3,4-диазафе-
ноксазин-7-сульфокислоты. 7 (23).
Савицкая H. В., Гортин-
ск а я T. В., Нырков а В. Г.,
Федорова И. H., Полежаева А. И.,
Машковский M. Д.,
Щукина M. H. Синтез и фармакологическое
изучение
5Н-пиридазино-(3,4-Ь)-1,4-бензоксазинов (3,4-диазафеноксазинов). VII. Синтез
производных 7-нитро- и 7-амино-3,4-диаза-
феноксазинов. 8 (66).
Седавкина В. А.,
Беспалова Г. В., Г а р а н ж а В. Г.,
Куликова Л. К- Синтез и антимикробные
свойства замещенных 2,3-триметилентиазо-
лиевых солей и некоторых тиоцианиновых
красителей. 1 (66).
Седавкина В. А., Морозова H. А.,
Куликова Л. K-,
Муравьев В. E. Синтез и антимикробные свойства
2-алкил-1(оксиалкил)-пирролидинов и их
сложных эфиров. 3 (33).
Сергин E. Л., Сульдин А. В.,
Залесов В. С. Получение и изучение
фармакологических свойств ионообменных
резинатов фенобарбитала. 1 (48).
Синяк P. С, Мазур И. А.,
Кочергин П. M. Реакция 4-аминохиназо-
лина с а-бромкетонами. 3 (67).
Скворцова Г. Г., Андриян
ков M. А., Мансуров Ю. А.,
Першин Г. H., Гуськова T. А.
Синтез и бактериостатические свойства
некоторых производных 8-винилоксихино-
лина. 6 (22).
Славачевская H. M.,
Беленькая И. А., Цепов a H. С, Лево-
ческая E. И., Красильни -
ков И. И. Синтез некоторых
четвертичных производных в ряду аминофенола и
бензо-2,1,3-тиадиазола в качестве
потенциальных радиозащитных веществ. 3 (53).
Соколов Д. В., Пралиев К. Д.,
Сыдыков Б. Т., Артюхин В. И.,
Манатауов Д. M., Курилен-
к о В. M., Хлиенко Ж- H. Синтез
производных пиперидина и декагидрохи-
нолина, их анальгетические и
психотропные свойства. IV. Стереоизомеры 2-(а-фу-
рил)-4-кетодекагидрохинолина. 10 (30).
Соколов Л. Б., Трахтен-
берг M. Г., Мясникова Л. Г.
Синтез некоторых производных 6-аминопе-
141

нициллановой кислоты на основе N-заме-
щенных моноамидов малеиновой кислоты.
3 (50).
Соколова T. В., Лопатина К. И.,
Зайцева И. В., С а л и м о в P. M.,
Сперанская H. П., Загорев-
с к и й В. А. Синтез и фармакологическая
активность 2,4,4-тризамещенных 4H-1,3-
бензтиазинов и их 2,3-дигидропроизводных.
9 (42).
Спасская И. Ф., Лапин И. П.
Синтез карбонатов 2-замещенного 4- [3-(фено-
тиазинил-10)пропил] пиперазинэтанола-1.
4 (24).
С т о л я р ч у к А. А., К о б е р н и к А. П.,
Иванова H. И., Скворцов И. M.,
А л е к с а ш и н Ю. В. Синтез фуроилгуа-
нидинов и сравнение их
фармакологических свойств со свойствами фуроилмочевин.
- 7 (72).
Суворов H. H., Виноград Л. X.,
П е р ш и н Г. H., Зыкова T. H.,
Г у с ь к о в а T. А., ЛомановаН.Ф.
Тиоамиды индолилалкановых кислот. 4
(41).
Те ртов Б. А., Ковалев Г. В.,
Фомин Ю. К., К о щ и е н к о Ю. В.,
Бурыкин В. В. Синтез и
фармакологическое исследование арил-(1-метилимида-
золил-2)-карбинолов. 2 (34).
Терехина А. И., Грицина Г. И.,
Камерницкий А. В.,
Лисица Л. И., H е щ а д и м H. H.,
Павлова-Гришина H. С, Скоро-
в а А. В. Биологическая активность
трансформированных стероидов. VI.
Синтез и гормональная.активность N-ацильных
производных 6а-фтор-3'-метил андростен-4-
он-3[17,16-(1]пиразолов. 9 (31).
Томчин А. Б., Добр его В. А.»
Дмитруха B.C., Kp ю ко в а Л. M.,
Лепп Ю. В., Вавилин Г. И.,
Эртевциан Л. H. Семикарбазоны и
тиосемикарбазоны гетероциклического
ряда XXXVI. Антимикобактериальная
активность гидразонов а-дикарбонильных
соединений. 2 (45).
Торчинский A. M.,
Березовская И. В. Некоторые вопросы
тестирования тератогенной активности при отборе
биологически активных химических
соединений. 7 (77).
Фридман А. Л., Зал ее о в В. С,
К о н ь ш и н а Л. О., К о л о б о в H. А.,
Долбилкин К. В.,
Моисеев И. К., M р а т х у з и н а T. А.,
Беляев П. Г. Синтез и изучение
физиологической активности некоторых
производных адамантана. 4 (35).
Фридман А. Л., Залесов В. Ci
Сурков В.Д., К р а т ы н с к а яЛ. В.
Плаксина A. H. Синтез и изучение
физиологической активности
алифатических нитросоединений. X. Зависимость
между строением, токсичностью и
антимикробной активностью в ряду нитроалка-
нов и их а-галогенопроизводных. 6 (53).
Фридман А. Л., Залесов В. С,
Коньшина Л. О.,
Плаксина А. H., Баргтейл Б. А., К р а -
ты некая Л. В., Руби н-
штейн Л. M. Синтез и изучение
физиологической активности алифатических
нитросоединений. XI. К изучению
физиологической активности N-нитропроизводных.
11 (78).
Фридман А. Л., Юфарева Э. Г.,
Кожевников Ю. А.,
Залесов B.C., Колобов H. А. Реакции
алифатических диазосоединений. XXVI.
Синтез и изучение физиологической
активности эфиров и амидов N-карбоксиме-
тилсиднона. 2 (53).
Харченко В. Г., Чалая С Н.г
Норицина M. В.,
Куликова Л. К. Синтез и антимикробная
активность солей тиапирилия. 1 (80).
X ил я В. П., Гриш ко Л. Г., Вих-
м а н Д. В. Синтез и биологическая
активность тиазольных аналогов изофлавонов.
8 (74).
ХуторненкоГ. А., Паншина H. С.г
Журавлев С. В. 3,7-Диамино-Ю-аце-
тилфенотиазин. 1 (92).
Хуторненко Г. А.,
Паншина H. С, Ж У P а в л е в С. В. Синтез
в ряду фенотиазина. XLI. 3,7-Диамино-Ю-
метилфенотиазин. 2 (43).
Червова Л. В., Авидон В. В.,
Машкова И. В. Некоторые вопросы
правовой охраны изобретения,
относящегося к биологически активному
химическому соединению. 9 (70).
Червова Л. В., Машкова И. В.+
Авидон В. В. Некоторые вопросы
составления описания изобретения
биологически активного соединения. 10 (45).
Чумбалов T. К., Музычки-
н а P. А., Назарова В. Д., Б е к -
тыбаева III. А. Синтез и
физиологические свойства производных антрахинона
с непредельной связью. 8 (72).
Шведов В. И., Алтухова Л. Б.,
КричевскийЭ. С, Гринев A. H.,
Андреева H. И.,
Машковский M. Д. Синтез производных
1-метил амино-9-метил- 1,2,3,4-тетрагидрокар-ба-
зола — аналогов * препарата пирази-
дол. 4 (22).
Шебалдова А. Д., РыженкоЛ. M.,
Хидекель M. Л.,
Куликова Л. К., Ш у б Г. M. Комплексы
переходных металлов с окси- и диоксикумари-
нами и их антимикробные свойства. 11 (67).
Шишкина А. А., Иваненко T. И.г
Голубовская Л. E.,
Мельникова В. И., Шеймина Л. Г.,
Пивницкий K-K. Синтез и
гормональная активность триметилсилиловых
эфиров 17р-оксистероидов. 1 (53).
Шкрабова Л. В., Мухина H. А.,
Куриленко В. M., Гил ев А. П.,
Басова Л. П., M о т о в и л о в а В. Г.,
Романова T. В., Пашинс-
к и й В. Г. Синтез и фармакологические
исследования некоторых производных
бензимидазола. VI. Бензимидазольные
производные мочевины. 2 (49).
Шувалова M. E., Либерман CC,
Егорова E. Ф. К фармакокинетике
и токсикологии сиднокарба. 12 (70).
Эндельман E. С, Фадеиче-
в а А. Г., Фи ал ков Ю. А.,
Даниле н к о В. С, T р и н у с Ф. П., Ч е р -
ноштан К. А., Ягуполь-
142

с к и й Л. M. Синтез и изучение
биологических свойств фторированных
производных 1 -фенил-З-метилпиразолона-5.
Аналоги антипирина с гетероатомными
фторсодержащими заместителями. 12 (27).
Э тли с В. С, Дубовик Б. В.,
Синеоко в А. П., Шомина Ф. H.,
Кутырева B.C., Шевчук А. С.
Синтез и противолучевые свойства
полимерных изотиурониевых солей и полиэтилен-
иминотиазолинов. 7 (62).
Этлис B.C., Дубовик Б. В.,
Синеоко в А. П., Шомина Ф. H.,
Шевчук А. С. Синтез и
противолучевые свойства полимерных
дитиокарбаматов. 4 (33).
Этлис B.C., Куле ми н В. И., Д у-
б о в и к Б. В. Полиметил ал килфенил-
сульфоний-метилсульфаты — вещества с
антигепариновой активностью. 2 (56).
Этлис B.C., Ky л ем и н В. И.,
Дубовик Б. В., Шевчук А. С.
Взаимодействие Ы-метил-2-(4-метоксифенил)этил-
амина с формальдегидом. 8 (39).
Я ц и м и р с к и й К. Б., Крисе E. E.,
Григорьева А. С.,
Аптекарь M. Д., Ф и а л к о в Ю. А.,
Эндельман E. С. Связь между
каталитической активностью соединений меди
(II) с производными N-фен ил антраниловой
кислоты и физиологической активностью
лигандов. 5 (53).
Я xJh м о в и ч P. И., Климашев-
с к и й В. M., Сегаль Г. M. Синтез
и биологическая активность За-фтор-9,10-
секохолестатриена-5,7,10(19)-фторпроизвод-
ного витамина D3. 3 (58).
Лекарственные растения
Азаркова А. Ф., Коган Л. M.
Экспресс-метод оценки селекционных
образцов паслена на содержание соласодина.
1 (104).
Богачева H. Г., Горохова M. M.,
Коган Л. M. Изучение гидролиза
гликозидов стероидов в семенах Trigonella
foenum-graecum. 4 (70).
Богачева H. Г., Горохова M. M.,
Кудрявцева В. H.,
Киселев В. П., Коган Л. M. Стероидные
генины семян Trigonella coerulea. 8 (78).
Богачева H. Г., Улезло И. В.,
Коган Л. M. Стероидные генины семян
Trigonella fo-enum-graecum. 3 (70).
Букина H. В., Векши н Б. С,
Пушкина Г. П., Додотчен-
ко M. В. Гербициды на посевах
подорожника большого. 12 (82).
В е к ш и н Б. С. Гербициды и оптимизация
приемов возделывания лекарственных
культур. 12 (78).
В е к ш и н Б. С, Букина H. В.,
Пушкина Г. П., Ефимова В. H.
Гербициды на посевах ноготков
лекарственных. 5 (77).
Векши н Б. С, Букина H. В.,
Пушкина Г. П., Кочетков В. П.,
Новикова П. И., Ефимова В. H.
Гербициды на посевах (посадках) ревеня
тангутского, пустырника пятилопастного,
наперстянки шерстистой, подорожника
блошного и левзеи сафлоровидной. 7 (86).
Гае вс кий А. В., Иванова P.M.,
Лошкарев П. M., Матвеев H. Д.
К вопросу о качестве сырья для получения
морфина. 5 (75).
Галсанов Ш. Б., Турова А. Д.
Влияние настоя из плодов ластовня
сибирского на течение аллергического
энтероколита у крыс. 9 (74).
Кирьянов A. A., Kp иву т Б. А.,
Перельсон M. E. Хроматоспектро-
фотометрический метод определения аце-
тилпектолинарина в растительном сырье,
готовом продукте и лекарственной форме.
3 (75).
Кривенцов В. И., Драник Л. И.
Качественная цветная реакция на
природные ароматические карбоновые кислоты,
содержащие окси- и метоксигруппы. 7 (90).
Крылова И. Л., Трембаля Я. С.
Влияние экологических факторов на
содержание действующих веществ в листьях
брусники. 6 (73).
Кузнецова Г. К.> Шаин CC,
Курносов В. В., Эргашев Ж-
Предпосевное светоимпульсное облучение
семян паслена дольчатого. 10 (49).
Минина CA., Астахова T. В.,
Громова Э. Г.,
Овчинникова А. А. Получение и фармакологическое
исследование дийодметилата куекгигрина.
6 (69).
Никитушкин M. Ф. Возделывание
ромашки аптечной в Чехословакии. 2 (75).
Носырев В. И., Дроздов -
екая Л. С, Крамаренко Г. И.
0 современном подходе к защите
лекарственных культур от вредителей и болезней.
4 (73).
Семенихин И. Д. Особенности
онтогенеза лекарственной валерианы в чистых
и совместных посевах. 7 (83).
Соколовский А. А., Багле-
ев П. Б., Кондратьева H. M.,
Заруцкий В. В., Гинзбург А. С.
Разработка эффективного способа сушки
жома плодов облепихи на вихревой
сушилке. 2(80).
Султанкулов Р., Букина H. В.,
Пушкина Г. П. Гербициды на
посевах кассии остролистной (Cassia acutifo-
Ha). 5 (81).
Султанкулов Р., Пушкина Г. П.,
Букина H. В., Пак К. И.
Испытание гербицидов на посевах паслена
дольчатого. 3 (72).
Тихонова В. Л., ГарбузоваВ. M.,
Маису радзе H. И., Коган Л. M.
Внутривидовое разнообразие наперстянки
шерстистой И (84).
Ч и к о в П. С. Растения — один из
важнейших источников лекарственных средств.
1 (97).
Ш р е т е р Г. К. Мачок желтый — новое
лекарственное растение. 4 (77).
-Ш р е т е р Г. К., Б и ч и х а н о в M. П.
Содержание аралозидов в корнях аралии
маньчжурской и особенности их
накопления по фазам вегетации. 9 (78).
Явич П. А., Сарабунович А. Г.,
Беридзе П. 3. Кинетика сорбции
некоторых полифенолов на ионообменных
смолах. 2 (83).
!43

Технология производства лекарственных
средств
Алимов Ю. А., Гордиенко СИ.,
Тикалович E.А. Коррозионная
стойкость боридных покрытий в растворах
лекарственных препаратов. 4 (120).
Айсберга С. Э., Брод И. И.,
Ирге н A. M., Кестере В. Р., Ka у-
л а В. П. Исследование режима биофос-
форилирования аденозина. 8 (85).
Барашков С. Г., С у х а р е в а В. А.,
M о с е ю к П. А. Сушка
химико-фармацевтических продуктов в замкнутом цикле
азота. 12 (ПО).
Баташева E. В., Иванова Л. А.,
И с т р а н о в Л. П., Абоянц P. К.,
Подольский M. В., С ы ч е н и-
ков А. И. Получение и исследование
порошков коллагена. 8 (94).
Белоусов В. А. К вопросу о выборе
оптимальных давлений прессования при
таблетировании лекарственных порошков.
3 (105).
Берсенева E. А., Д о н ц о в а Г. И.,
Членов В.А. Исследование процесса
микрокапсулирования масляных растворов
витаминов. 5 (83).
Битюков В. К., Подоскин А. С.
Обеспыливание таблетированных
препаратов. 4 (106).
Вайнштейн В. А., ЭтинговЕ. Д.
Изучение процесса комплексообразования
полиеновых антибиотиков с поливинил-
пирролидоном методом дифференциальной
ИК-спектроскопии. 9 (101).
Веке л ер M. А., Черныш Г. П.,
Ore р E. А., Кореш ко в a E. Г.,
Самохвалов Г. И. Применение
многофакторного планирования эксперимента
при подборе каталитической системы и
условий гидрирования ацетиленового гли-
коля-С20. 3 (92).
Ветров П. П., Прокопенко А. П.,
Д р а н и к Л. И., T о ч к о в а T. В.
Оптимизация процесса экстракции атаман-
тинатина из корней горичника горного
сжиженными газами. 6 (115).
Власова А. Д., Чичерина Л. А.,
Васильева T. П., Б е л а й В. E.,
Кондратьев B.C.,
Черненко Г. T. Динамика резорбции некоторых
средств белкового парентерального
питания из брюшной полости крыс. 11 (116).
Воронин В. Г., Петрова И. Д.,
Леке и н A. H., Шемерян-
к и н Б. В. Синтез 5-нитро-8-оксихиноли-
на. 9 (82).
В ы г л а з о в a E. Г.,
Дольников А. Э., Черныш Г. П.
Использование электрогидравлического эффекта
для обеззараживания биохимически
очищенных сточных вод. 7 (99).
Гаврилов Б. M., Ч е х у н В. П.,
Папанов В. А., Лобанов H. В.,
Таран А. П., M у с я к о в Л. А,
Высокотемпературные режимы процесса
нитрования 2-метил-4-метоксиметил-5-циан-
6-оксипиридина. 7 (102).
ГайдукевичА. H., БашураГ. С,
Пилипенко M. К.,
Штучная В. П., Леонова С. Г., П я -
тикоп А. И. Исследование некоторых
производных акридина в мазевых основах.
I (112).
Галстян T. M., Галстян Г. А.,
Я ко б и В. А., Цуцарин В. В.,
Бутлеровский M. А. Изучение
процесса окисления 1-(я-нитрофенил)-2-аце-
тиламиноэтанола озоном. 5 (107).
Гарейшина А. 3.,
Александров H. В. Исследование на бактерио-
проницаемость облученных полимерных
материалов. 5 (123).
Голант В. А., Бурляева Л. Ф.г
СелеховаГ. H., Царенков В. M.,
Зарецкая А. Б. Оптимизация
процесса высаливания инсулина. 3 (102).
Гольденберг В. И., Т-енцо-
в а А. И., Дм и три чу к H. А.,
Богуславская Л. В.
Эффективность природных антиоксидантов в жирах
и маслах. 6 (99).
Городничев В. И., Борисов Г. H.
Исследование процесса уноса гранулятов
при обработке их в аппаратах с псевдо-
ожиженным слоем. 12 (107).
Граковская Л. K-, Новицкая Г. П.
Технология таблеток мономицина. 11 (122).
Гридасова H. П., Федотов В. В.,
Зелинский Ю. Г. Применение
пленочных роторных аппаратов для
концентрирования и дистилляции
термолабильных веществ на примере перегонки
технического основания аминазина. 12 (113).
Гринев A. H., У р е ц к а я Г. Я.,
Рябова С. Ю., Пер шин Г. H.,
Богданова H. С,
Николаева И. С, Сахащик 3. M. Волжина
О. H. Новый противовирусный препарат
флореналь. 10 (115).
Гусейнов Э. M.,
Строганова И. И., Беликова H. В.
Оптимизация процесса гидролиза 3-цианпиридина.
II (114).
Долинский А. А., Попова M. В.
Температуропроводность водно-бутаноль-
ных растворов бензилпенициллина. 10(96).
Донская H. Г., Лапидус В. Л.,
Либинсон Г. С,
Брагинская П. С. Устойчивость диклоксацилли-
на в водных растворах. 4 (108).
Древина В. M., Маркитано-
в а Л. И., Нестеров В. M. Усовер -
шенствование технологии производства
ацетилсалициловой кислоты. Каталитическое
ацетилирование салициловой кислоты.
10 (53).
Древина В. M., Нестеров В. M.t
Маркитанова Л. И.
Усовершенствование технологии производства
ацетилсалициловой кислоты. II.
Непрерывное ацетилирование технической
салициловой кислоты. 11 (120).
Ежов B.C., Головко С. H.,
Гусейнов Э. M. Определение
равновесных характеристик систем пар — жидкость
и жидкость — жидкость
применительно к продуктам окислительного ам-
монолиза толуола, а- и р-пиколинов. 10 (77).
Езерский M. Л. Методы определения
физико-химических характеристик
фармацевтических порошков. I. Дисперсность,
смачиваемость. 9 (91).
Жуковская С. А., Линько-
в а О. С, Алиева P. О. Применение
144

листовых механизированных фильтров для
отделения осадков при получении
антибиотиков. 7 (117).
Заики н А. П., Соболев Г. П.,
Б о н д.а р е н к о А. С. Очистка сеток
вибрационных сит с пространственным
движением рабочего органа. 7 (106).
Зайцев E. Д., Редекоп В. И.,
Швецов В. В. Исследование
гидродинамики и внешнего теплообмена виброки-
пящего слоя фармацевтических препаратов.
3 (81).
Засосов В. А., Колгина H. M.,
Желоховцева A. M. О влиянии
карбометоксисульфаниловой кислоты на
синтез некоторых сульфаниламидных
препаратов. 3 (100).
Зедлец И. И., Кирейчук А. А.,
Чугаевская И. С. Исследование
некоторых свойств даукарина как объекта
сушки. 10(119).
И т о в 3. И., Львова С. Д., Г у -
нар В. И. Синтез иминопроизводных
5-окси-6-метилцинхомероновой кислоты. 4
(100).
И ц ы г и н СБ., Бирюков В. В.
Исследование зависимости между
интенсивностью дыхания и скоростью роста в
процессе биосинтеза пенициллина. 10 (82).
Казаков В. А., Чернова СП.,
Филатова А. А. Очистка отходящих
газов ферментации. 5 (125).
Казакова И. A., M о т и н а Г. Л.,
Семенюк В. А. Исследование
процесса паровой стерилизации новых
фильтрующих материалов. 10 (103).
Калинина H. M., Mo тин а Г. Л.
Оценка эффективности очистки воздуха
в процессе сушки антибиотиков. 2 (112).
Карпухин В. Ф., Дормидоши-
н а T. А., Сойфер P. Д., Иван-
к о в а T. А. Изучение химических пено-
гасителей при биологической очистке
сточных вод от производства антибиотиков.
3 (123).
Карташева Т.П., Сойфер P. Д.
Устойчивость эмульсий химических пе-
ногасителей, применяемых при
микробиологическом синтезе. 4 (115).
Кивман Г. Я-, Каграмано-
в а К. А., С а п о ж н и к о в а Г. А.,
Каламова H. И., Бикаева CC
Применение отечественных мембранных
фильтров для определения микробной
загрязненности неинъекционных
лекарственных средств на примере сульгина. 1 (109).
Климова Л. И., Морозов-
ска я Л. M., Гриненко Г. С
Каталитическое гидрирование ацетата
дети дроэпиандростерона. 12 (88).
К л и х С. Ф., E л ь к и н Г. Э.,
Самсонов Г. В. Исследование кинетики
сорбции эритромицина макросетчатыми
сульфосмолами. 9 (85).
К л и х С. Ф., E л ь к и н Г. Э.,
Самсонов Г. В. Кинетика сорбции
эритромицина ионитами. 2 (115).
К л и х С Ф., E л ь к и н Г. Э.,
Самсонов Г. В. Кинетика сорбции
эритромицина и олеандомицина телогенирован-
ными сульфосмолами. 3 (87).
Клюева Л. M., Гельперин H. И.
Исследование влияния фракционного
состава ионита на извлечение антибиотиков
из растворов. 1 (106).
Клюева Л. M., Гельперин H. И.
Исследование перемешивания
полидисперсных частиц в псевдоожиженном слое
многосекционного аппарата. 12 (95).
Клюева Л. M., Гельперин H. И.
Исследования по массообмену некоторых
антибиотиков из модельных растворов на
ионитах в одно- и многосекционных
аппаратах. 12 (98).
Ковал ьчук В. M., Иванов А. И.,
Семененко Э. И. Исследование
кинетики радиационного окисления
полиэтилена высокого давления методом И K-
спектроскопии. 8 (114).
К о в а л ь ч у к T. В., Шах Ц. И.,
Краснова В. Г.,
Ковалева H. H., Сотников В. С,
Янковская Э. H., Смирнов В. В.,
Чуднова А. В. Об
усовершенствовании процесса изготовления
гидрохлорида кокарбоксилазы для инъекций. 2 (111).
Козел л о И. А., Гашева А. Я.,
Хмелевский В. И.
Усовершенствование синтеза ареколина из никотиновой
кислоты. 11 (90).
Козлов Э. И., Львова M. Ш.
Реакция дегидроаскорбиновой кислоты с уни-
тиолом и ее некоторые кинетические
закономерности. 5 (91).
Конев Ф. А., С к у б к о T. П. К
вопросу анализа эффективности фильтров,
применяемых в производстве
инъекционных растворов. 4 (103).
Конев Ф. А., Хаджай Я. И.,
Баку ш и н Б. И., Еремин В. А.,
Чайка Л. А. Разработка
лекарственной формы и изучение фармакологических
свойств гидрокортизона ацетата в виде
микрокристаллической суспензии. 9 (123).
Костарева M. Г., Городило-
в а А. Ф., Устьянцева И. Д.,
Битюцкая Г. А. Получение
кристаллической циануксусной кислоты. 5(113).
К р о х и н H. Г., Сажин Б. С, Ko-
шелева M. K-, Шевчук А. П.
Исследование кинетики сушки некоторых
дисперсных материалов химической и
фармацевтической промышленности. 3 (116).
КудряшовЮ. А., Петрова M. И.
Шишкина В. И., Я б л о к о в С. К.,
Синтез производных 4,5-диаминоурацила.
7 (109).
Куц а ко в а В. E., Рогов Б. А.
Бунин CM. Нанесение защитных
покрытий в многосекционном барабанном
агрегате. 7 (123).
Лапидус В. Л., Донская H. Г.
Либинсон Г. С, Точеная H. П.
Устойчивость в водных растворах и
кислотные свойства карбенициллина. 6 (112).
Ларионова T. В., Минина CA.,
E л и н о в H. П. Оптимизация процесса
экстракции и исследование
антимикробного действия живицы пихты сибирской.
12 (102).
Л е у с H. Б., Кропоткин M. А.
Л е у с В. И., Борисов Г. H.
Исследование терморадиационных
характеристик некоторых лекарственных грануля-
тов. 10 (100).
Либинсон Г. С, Ушакова T. А.
145

Доксициклин. Устойчивость в растворах.
8. (91).
Линькова О. С, Жуковская С. А.
Влияние давления и концентрации
суспензии на сопротивление слоя
вспомогательного фильтровального материала. 3 (97).
Линькова О. С, Жуковская С. А.
Фильтровальные порошки, используемые
при получении антибиотиков. 6 (107).
Липковский А. С. Исследования в
области производства сердечных
гликозидов. Сообщение IV. Изучение процесса
экстрагирования травы ландыша майского.
2 (101).
Луговая 3. А., Толмачев В. H.,
Найден В. И., Валахано-
в и ч А. И., 3 а р е ц к а я P. В.
Изучение продуктов взаимодействия
низкомолекулярного декстрана с медью. 11 (111).
Лукиных H. А., Терентье-
в a H. А. Биологическая очистка сточных
вод, содержащих синтетические
поверхностно-активные вещества. 10(110).
Лукницкий Ф. И., Дрок 3. Ж.,
Селезнев Л. Г., Меллер Э. А.
Изучение фотосинтеза витамина D2 в
изопропиловом спирте. 9 (117).
Лукницкий Ф. И., Меллер Э. А.,
Селезнев Л. Г., Дрок 3. Ж-,
Синицина H. П., Бронфен-
6 р е н е р M. И. Экстракция эргостерина
из дрожжей изопропиловым спиртом. 3 (86).
Л у р и к Б. Б., Б е к к е р А. Р.,
Волков Ю. П. Изучение синергистов
инсектицидов. VI. Синтез этиловых эфиров
цис, транс- и транс, г{ас-пипериновых
кислот. 5 (116).
Лурик Б. Б., Волков Ю. П.
Изучение синергистов инсектицидов. VII.
Изучение путей синтеза этилового эфира 5-
(3,4-метилендиоксифенил) пентадиин-2,4-
-овой кислоты — промежуточного
вещества при получении этилового эфира цис,
цшмшпериновой кислоты. 6 (87).
Л у р ь е Л. M., Верховцева T. П.,
Орлова А. И., Левитов M. M.
Азотистое питание как фактор
интенсификации биосинтеза пенициллина. 2 (87).
Майрановский В. Г., E н г о в а -
тов А. А., Иоффе H. Т.,
Самохвалов Г. И. Электронодонорно-ак-
цепторные свойства каротиноидов.
I. Электрохимическое поведение
каротинов. 9 (105).
M а л а н и н а Г. Г., Климова Л. И.,
Морозовская Л. M.,
Анисимова О. С, Тур чин К. Ф.,
Филипенко T. Я., Гриненко Г. С.
К расщеплению соласодина до ацетата
дегидропрегненолона. О реакции
йодирования диацетата псевдосоласодина. 4 (90).
Маланина Г. Г., Климова Л. И.,
Морозовская Л. M.,
Анисимова О. С, Филипенко T. Я.,
Гриненко Г. С. О реакции
йодирования О, О-диацетата псевдодиосгенина.
7 (113).
Маланина Г. Г., Климова Л. И.,
Морозовская Л. M.,
Гриненко Г. С. О реакции йодирования 26-
ацетиламино-ЗР-ацетоксифуростен - 5 - ола -
22. 6 (92).
Маланина ГГ., Климова Л. И.,
Морозовская Л. M.,
Гриненко Г. С. О реакции аутоокисления
диацетата псевдосоласодина. 8 (98).
Маркитанова Л. И., Д реви-
н а В. M., Нестеров В. M.
Усовершенствование технологии производства
ацетилсалициловой кислоты. III.
Перекристаллизация технической
ацетилсалициловой кислоты непрерывным способом.
12 (85).
Махкамов С. M., ИкрамоваХ. X.,
Пчелкина В. H. Изучение
эффективности вспомогательных веществ в
зависимости от их дисперсности. 5 (99).
Минина С. А., Ефимова Л. С,
Чижиков Д. В., Котов-
с к и й Б. К- Усовершенствование
технологии таблеток гемостимулина. 9 (120).
Мишина H. M., Ж и ж и н а P. Ф.
Разработка усовершенствованной схемы
получения неомицина с использованием
нового анионита и непрерывного метода
десорбции — осветления растворов. 6 (97).
Mo мот H. H., Самсонов Г. В.,
Ракутина H. С. Изучение кинетики
ионообменной сорбции окситетрациклина
на фосфорнокислых катионитах. 9 (88).
M о т и н а Г. Л., Полунин В. В.,
Борисова T. Г., Ковальчен-
ко H. Д. Непрерывный метод контроля
стерильности технологического воздуха.
5 (88).
Мягкова Г. И., Якушева Л. А.,
Сарычева И. K-,
Евстигнеева P. П. Получение арахидена. 5 104).
Найдис Ф. Б., К у л ь б и ц к и й Г. H.,
Остапкевич H. А., Чере-
д о в В. А. Исследование путей
превращения л-нитро-а-метоксистирола в п-
нитро-а-бромацетофенон. 1 (117).
Никифоров В. А.,
Григорьева T. А., Строганова И. И.,
Гусейнов Э. M., Яковлев В. А.
Изучение процесса десорбции никотиновой
кислоты с анионитов. 9 (127).
H и к у л и н а T. H., Б л и н о в а Л. С,
Засосов В. А., Семиколен-
н ы х Л. M., Рутман И. M.,
Сычева В. H., Денисова К. В.,
Денисова Г. А. Способ получения солей
/t-аминомети л бензол сульфамида. 6 (77).
Новиков В. Т., Громова E. В.,
Авруцкая И. А., Фиошин M. H.
Метод разделения D-рибоно- и D-арабоно-
у-лактонов. 4 (89).
Новиков В. Г., Орлова E. И.,
Цуцарин В. В., Жил ее в В. T.
Исследование кинетики процесса оксихло-
рирования стирола. I. 11 (87).
Обложко Л. С, Орлова H. В.,
Былинкина E. С. Сравнительное
изучение биосинтеза окситетрациклина и лин-
комицина в колбах и ферментерах. 12 (91).
Обложко Л. С, Орлова H. В.
Былинкина E. С,
Михайлова И. X. Влияние условий аэрации на
биосинтез линкомицина культурой
Actinomyces raseolus. 3 (118).
Овчинников С. А., Борисов Г. H.,
Егорова В. И. Оптимизация
терморадиационной сушки лекарственных грануля-
тов в виброкипящем слое. 10 (98).
Огер E. А., Белослюдова T. M.,
146

Черныш Г. П.,
Самохвалов Г. И. Исследование процесса
гидрирования ацетиленового гликоля С2о —
промежуточного продукта синтеза
витамина А — на катализаторе Pd/CaC08. 4 (111).
Островский Д. И., Дмитрен-
ко Л. В., Самсонов Г. В.,
Сидорова H. Д., Смирнова Л. M.,
Чайка О. В.,
Константинов В. Л., Люстгартен E. И.
Выделение и очистка инсулина из
экстрактов животного сырья на ионите КУ-23.
7 (96).
Паньков Э. А., Выглазова E. Г.
Балабанова Л. H.,
Черныш Г. П. Биохимическая очистка
сточных вод производств синтетических
витаминов A, B1, B2 и С. 1 (120).
ПарбузинаИ.Л., РоманчукМ. А.
Изучение сорбции гидрокортизона ионита-
ми. 5 (97).
Перченок M. UI., Ш е в ч е н к о В. С,
Комаров В. M., Завель-
с к и й Д. 3. Непрерывный способ
получения 7"аиетопропилового спирта из ме-
тилфурана. 2 (91).
Пикалов В. E., Шемерян-
кин Б. В., T у б а шо в а T. Ф.
Получение хлористого аммония из отхода
производства фосфата кальция. 8 (111).
Попова E. В., Гриненко Г. С.
Получение димэстрола и метиловых
эфиров стероидных фенолов. 5 (132).
П р я х и н а 3. А., Гриненко Г. С,
Лисица Л. И., Грицина Г. И.
О дегидрировании метилтестостерона
селенистой кислотой. 1 (115).
Пхеидзе T. А., Кемертелид-
з е Э. П. Способ обнаружения
сопутствующих веществ в тигогенине. 11 (127).
Рак ути н a H. С, Mo мот H. H.,
Елькин Г. Э., Самсонов Г. В.
Изучение динамики сорбции окситетрацик-
лина фосфорнокислыми катионитами. 6 (94).
Рамкова H. В., ПроказоваН.Ю.,
Щеглова Г. В., Ш л у г е р H. В.,
Тренкова Г. К., ПульверЭ. M.,
Орехов В. Д., Бажбеук-Ме-
ликова T. В. Изучение возможности
стерилизации гамма-излучением
некоторых новых видов перевязочных материалов.
7 (126).
Ременник E. Р., Цитович О. Б.,
Носов Г. А. Исследование процесса
кристаллизации линкомицина. 3 (127).
P о щ и н H. И., Б р и л ь А. С.
Исследование и конструкторские разработки в
области гранулирования таблеточных
смесей в кипящем слое. 10 (88).
Русин В. H., Солодов А. И.,
Жуковская С. А., Пе бал к В. Л.,
Селиверстов К. Б. Применение
камерного экстрактора типа ЭЦД для
экстракции антибиотиков. 9 (114).
Савин Б. M., К е с л е р С. А. Реакция
ацилирования анизола, катализируемая
хлорной кислотой. 3 (90).
Сальвицкая Л. H., Тел л ер -
ман Л. C1 Пер ея слова Д. Г.,
Трухачев О. Ф. Крашение
порошкообразного полиэтилена дневными
флюоресцентными пигментами. 6 (104).
Самсонова H. В.,
Гриненко Г. С, Алексеева Л. М.»
Шейнкер Ю. H.О получении 5-бром"
6-фторстероидов. 2 (106).
Саргсян Г. H., Гельперин H. И.,
Григорян P. В., Валашек E. P.
Установка для обезвреживания мицелиаль-
ных отходов производства антибиотиков с
одновременной регенерацией
фильтрующего порошка. 7 (92).
С а р г с я н Г. H., Г е л ь п е р и н H. И.,
Жуковская CA. Исследования
физико-химических и теплотехнических
свойств мицелиальных отходов
производства антибиотиков. 2 (122).
Ce вен ко Л. В., Теллерман Л. С,
Б а ш у р а Г. С. Металлические
баллоны в аэрозольных упаковках. 4 (94).
Селезнев Л. Г., ЛукницкийФ.И.,
С у х м а н е в а Л. M., M е л л е р M. Э.,
Каргополова T. А.,
Сазонова T. В. Изучение каталитической
активности катионов металлов при
электрохимическом окислении диацетонсорбозы. 11 (125).
Семененко Э. И., МаркеловМ. А.
Физико-химические основы санитарной
химии полимерных материалов. 9 (129)
Ск у б ко Т.П., КоневФ. А.,
Гвоздях П. И. Стерилизация обессоленной
воды в электрическом поле.-II. Изучение
условий стерилизации. 5 (НО).
С куб ко T. П., Конев Ф. А., Г в о з-
дяк П. И., Черкасова И. H.,
Тихомирова В. Я. Стерилизация
обессоленной воды в электрическом поле.
III. Изменение пирогенных свойств воды
при электрофильтровании. 8 (112).
Скурыдина Д. Ф.,
Плешаков M. Г., Кузнецова P. M.,
Трифонова Л. Ф. Промышленный
метод получения л-аминобензолсульфонил-
гуанидина (сульгина). 3 (79).
Соколов В. И., Русакова А. А.,
Горбунова В. В.,
Кристалл 3. Б., Кузнецова P. M.,
Селецкий M. А., Соцков Б. И.
Применение гидроочистителя ГЦН-907 в
производстве инъекционных растворов. 4
(86).
Степанова СВ., Львова С. Д.,
Г у н а р В. И. Синтез 4-метил-5-цианок-
сазола и его реакции с З-метил-3-оксипен-
тен-4-ином-1. 5 (102).
Стремовфсий Л. Л. Селективность ин*
тенсивных мембранных процессов
разделения растворенных веществ. I.
Классификация и особенности интенсивных
мембранных процессов (Обзор). 10 (55).
Стремовский Л. Л. Интенсивные
мембранные процессы разделения (ИМПР)
растворенных веществ. II. Аппаратура и
экономика ИМПР. 11 (99).
Суворов Б. В., Яковлев В. А.,
Кагарлицкий А. Д.,
Гусейнов Э. M., Кутжанов P. Т.,
Ka н И. И., Л е б е де в а О. Б. О
новом методе получения никотиновой
кислоты из 2-метил-5-этилпиридина. 4 (83).
T а р а б р и н M. Б., Стыскин Е.Л.,
Косогляд А. И., Сарыче-
в а И. К., Булычев Э. Ю., E в -
стигнеева P. П. Синтез и анализ
смеси изомерных ксилидинов. 2 (120).
147

T ay бе Д. О., Газизулина Л. X.,
Пассет Б.В. Дифрил. Изучение
методов восстановления этилового эфира
3,3-дифенилпропионовой кислоты. 11 (94).
Титаренко И. П., Процен-
ко Л. Д. Гидролиз диариловых эфиров
N, N-ди (2-метилсульфоксиэтил) амидофос-
форной кислоты в кислой и щелочной
средах. 11 (91).
Травина Л. А., Езерский M. Л.,
Зйдел ьштейн СИ. О
стабилизации эфедрина и преднизона в аэрозольных
лекарственных формах. 2 (103).
Трифонова Л. Ф., Эфрон В. M.,
Лутцева А. И., КузнецоваP.M.
Пути повышения эффективности
производства фенобарбитала. Исследования
влияния отдельных факторов на качество
технического эфира и его выход. 10 (122).
Трубицин А. Я., Беляни-
H а В. Ф., Лурье Л. M.,
Левитов M. M. Изучение условий
перемешивания при биосинтезе пенициллина. 10 (79).
Федорова О. И., Шувалова С. Д.,
Гриненко Г. С., Лисица Л. И.,
Терехина А. И. Получение 10|3-
оксистероидов окислением эстр-5 (10)-ен-
3-онов реактивом Джонса. 7 (ПО).
Фетисова H. И., Цетлин В. M.
Основная группа параметров оценки
пленкообразующих составов в аэрозольных
упаковках для обработки операционного поля
и лечения ран. 8 (86).
Ф о ш к и н В. Г., Ковалева H. С,
Найдис Ф. Б., Витвицкая А. С.
Усовершенствование технологического
процесса в синтезе лейкогена. 8 (106).
Харламова Л. В., Митере-
в а В. Г. Биологическая очистка сточных
вод Новокузнецкого
химико-фармацевтического завода. 8 (117).
Чаплыгина 3. А., Тхоржев-
ская 3. С, Макарова E. П.,
Горская H. А., СиваковаН. П.,
Повышение стабильности гидролизина —
препарата для парентерального белкового
питания. 10 (73).
Черныш Г. П.,
Кожуховская В. M., Савельева H. M.,
Филиппова T. M., Б е к к е р А. Р.,
Самохвалов Г. И. Кинетика и
механизм траис-ретро-изометризации
ацетата витамина А. 8 (101).
Шевчук А. П., Голубев Л. Г.,
Барашков С. Г.,
Сухарева А. В. Экспериментальное
исследование структурно-механических свойств
порошков некоторых лекарственных веществ.
5 (129).
Шемерянкин Б. В., Анша-
ков А. Ф., Белякова M. C1
Горбункова Л. А.,
Демченко Б. И. Усовершенствование метода
очистки фолиевой кислоты. 8 (108).
Я к о в е н к о В. И., Оганесян Э. Т.,
Зволинский В. П., Заха
ров В. Ф. Взаимодействие хал конов с
фен ил гидразином. 11 (97).
Яковлев СВ., Ka рюхи н а T. А.,
Рыбаков CA., Смирнов Д. H.,
Куликов А. И., Набиль Хана.
Технологическая оптимизация работы
аэротенка для очистки сточных вод химико-
фармацевтической промышленности.
9 (136).
Ясницкий Б. Г., Ковалев И. П.,
Ш у т е е в а Л. H., Д о л ь б е р г E. Б.,
Шелковой В. Д. О некоторых
закономерностях взаимодействия окисленной
целлюлозы с лекарственными
соединениями. IV. О структуре аддуктов окисленной
целлюлозы с некоторыми лекарственными
веществами. 11 (109).
Ясницкий Б. Г., С а р к и с я н С. А.,
Коробейникова И. E., Спи-
в а к А. Л. Изучение ингибирующего
действия некоторых аминопроизводных на
коррозию сталей рабочими растворами
хлорацетальдегида. 10 (107).
Ясницкий Б. Г., Оридоро-
га В. А., Новик И. И..,
Чебота е в Ю. H., Калашникова И. E.,
Л о тв и н Б. M., Кириенко CC,
Кувшинова С И., Бала-
нян А. Г., Бутлеровский M. А.,
Гиверц А. Л. Синтез 8-оксихиноли-
на из хинолина и его очистка. 8 (80).
Яхонтов Л. H., Азимов В. А.,
Сычева Т.П., Арюзина В. M.,
Сакович T. В., Щукина M. H.
Новый метод синтеза
противотуберкулезного препарата протионамида. 2 (96).
Яхонтова Л. Ф., Перевоз-
екая H. А., Кобзиева С H.,
Фишман В. M., Савицкая E. M.,
Б р у н с Б. П. О прогнозировании
сорбции антибиотиков основного характера
карбоксильными катионитами. Расчет
равновесного противоионного состава ионита
для систем натрий — стрептомицин и
натрий — магний — стрептомицин. 3 (111).
Яхонтова Л. Ф., Фишман В. M.,
Перевозская H. А.,
Кобзиева С. H. О прогнозировании сорбции
антибиотиков основного характера
карбоксильными катионитами. II. Расчет
противоионного состава карбоксильного кати-
онита при сорбции стрептомицина из на-
тивного раствора. 6 (84).
Оборудование химико-фармацевтических
производств.
Механизация и автоматизация
технологических процессов
Алимов Ю. А., Балабанов E. Ф.
Технология изготовления точных
отверстий с высоким классом чистоты
поверхности в деталях из цветных сплавов.
5 (135).
Антонов H. С, Зелёное В. П.
Линейно-координатное кодирование
химических структурных формул. 1 (125).
Балабудкин M. А.,
Фроленко В. M., С у ш к о в С. H.,
Борисов Г. H. Применение роторно-пульса-
ционного аппарата. 1 (123).
Бедов P. П., Кацман С. Я.,
Снегирева H. С, Боги н о H. А.
Установка для испытаний мембранных
фильтров. 11 (135).
Бирюков В. В., Ицыгин СБ.
Автоматический контроль парциального
давления растворенного углекислого газа
в процессах ферментации. 2 (134).
148

Бирюков В. В., Ицыгин СБ.
Растворенный углекислый газ как параметр
управления в процессах ферментации. 4
(122).
Бродский Я. И., Кузнецо -
в а P. M., Трифонова Л. Ф.,
Богино H. А., Кузнецова H. Л,
Моисеенко Л. А.,
Снегирева H. С. Технологические параметры
пористых фильтров из фторопласта-4. 11
(138).
Вальтер M. Б. Классификация и
параметрический ряд роторных таблеточных
машин. 8 (120).
Вальтер M. Б., Кольман-Ива-
нов Э. Э. Точность дозирования
роторных таблеточных машин. 11 (129).
Зеленов В. П. Линейно-координатное
кодирование химических структурных
формул. Сообщение 2. 7 (132).
Ицыгин СБ., Бирюков В. В.,
Лурьев Л. M. Интенсивность дыхания
как параметр контроля процесса
биосинтеза пенициллина. 1 (129).
Kf1O льман-Иванов Э. Э.,
Вальтер M. Б., Be кс л ер M. А., Сло-
бодчикова P. И. Применение
методов математического планирования
эксперимента к построению модели
функционирования питателя таблеточной машины.
2 (126).
Лапкина Ю. И., Скорик В. M.,
Шостенко Ю. В. О рациональном
расходовании воды при эксплуатации
ионообменных фильтров обессоливающих
установок. 7 (129).
Л ы гор ев а В. А., Гоберт В. Ф.,
Балабудкин M. А.,
Борисов Г. H., Езерский H. M. О
технологических испытаниях опытного
образца роторно-пульсационного аппарата для
приготовления мягких лекарственных
форм. 4 (126).
Минина CA., Громова ■ H. А.,
Филипин H. А., Котов-
ский Б. К., T ю к и н'а T. H.
Исследование экстракции из !растительного
сырья в экстракторе-прессе (макет 2).
3 (135).
Селецкий M. А., Соцков ?Б. И.
Механизация и автоматизация
!производства инъекционных растворов в ампулах.
10 (125).
Селецкий M. А., Соцков Б. И.
Усовершенствованная система *автомати-
ческого управления ультразвуковой
очисткой ампул. 3 (131).
С куб ко T. П., Конев Ф. А.,
Гвоздях П. И. Стерилизация обессоленной
;воды в электрическом поле. 3 (133).
Соцков Б. И. Блок управления
процессом наполнения ампул раствором. 9 (140).
Федотов В. В., Никифоров Ю. Г.
Лабораторный роторный испаритель. 8
(130).
Чураков А. П. Сушилка для сыпучих
материалов. 10 (133).
Щвецов В. В., Алексеев А. Д.,
Редекоп В. И. Исследование
эффективности работы сушилок виброаэрокипя-
щего слоя. 2 (131).
Методы анализа и контроль производства
Бабич П. А., Асланова T. А.,
Нургалиева Л. И. Метод
количественного определения чистоты и
активности кристаллического инсулина с помощью
электрофореза в полиакриламидном геле.
5 (141).
Борисов В. H., П и к о в а Л. А.,
Зачепилова Г. Л., Б а н ь к о в -
ский А. И. Метод раздельного
определения основных гликоалкалоидов рода
Solarium L. количественной тонкослойной
хроматографией. 12 (116).
Брутко Л. И., Гриценко CB.
Обнаружение веществ на бумажной хро-
матограмме. 9 (143).
Буркина А. Я., Грундане И. Б.,
Гусева H. Б. Количественное
определение я-амицобензойной кислоты в
растворах новокаина методом тонкослойной
хроматографии. 12 (122).
Бялая E. И., Цветкова О. В.,
Гунар В. И., Якобсон Л. А.,
Я 1,н о т о в с к и й M. Ц. Определение
циангидрина а, а-диметил-р-оксипропио-
нового альдегида в реакционных
растворах методом газожидкостной
хроматографии. 11 (141).
Воронин В. Г., Дозорова H. И.,
Дружинина В. В. Спектрофотомет-
рическое определение нитропроизводных
8-оксихинолина в реакционной смеси. 6
(131).
Герман E. H., Янотовский M. Ц.,
Перфильева Л. Я.,
Гусейнов Э. M. Анализ продуктов
окислительного аммонолиза 2-метил-5-этил-пи-
ридина методом газожидкостной
хроматографии. 4 (129).
Граник E. M. Метод количественного
определения катапресана титрованием в
неводной среде. 4 (131).
Грушина T. А., Жукова 3. H.,
Балякина M. В.,
Янотовский M. Ц., Гунар В. И.
Применение методов газожидкостной
хроматографии в синтезе 2-метил-4-метоксиметил-5-
циан-6-оксипиридина. 1 (141).
Езерский M. Л.,
Письменная Г. M., Сапожникова E. M.
06 измерении слипаемости порошков
антибиотиков. 3 (145).
Ермолаева В. E., Фролова H. И.,
Бурцева Г. E. Трилонометрическое
определение алюминия и никеля в
катализаторе Ренея. 10 (134).
Казьмина А. К. Поляриметрическое
определение арабонатов калия и кальция.
2 (142).
Л е п е н д и н а О. Л., Гельман H. Э.,
Божевольнов E. А.,
Николаева К. И. Контроль состава ферроцерона
методом рентгенофлюоресцентной
спектрометрии. 1 (133).
Л и н ь к о в а О. С, Жуковская С. А.,
Давидова H. С. Использование
принципа анализа изображений для
определения гранулометрического состава
вспомогательных фильтровальных материалов. 5
(143).
Лутцева А. И., Трифонова Л. Ф.,
Зайчикова T. В., Зелин-
149

с к и й Ю. Г., Косарева 3. П.
Газохроматографический анализ ацетил-
ацетона. 3 (138).
Миронов E. А., Дворянце
в а Г. Г., Набоков В. С.
Экспериментальное и теоретическое исследование
электронных спектров фолиевой кислоты.
5 (136).
Миронов E. А., Набоков В. С.
Потенциометрическое исследование
комплексообразования фолиевой кислоты с Ni
(II) и Со (II). 6 (136).
Мищенко В. В., Шостаков-
с к а я Г. К., Б о г о с л о в с к и й H. А.,
Гусаров A. H., Майранов-
с к и й В. Г. Спектрофотометрический
анализ многокомпонентных смесей 3,5-
динитробензоатов в производстве
витамина D2. 7 (136).
Мищенко В. В.,
Старостина А. К., Строганова И. И.,
Гусейнов Э. M., Майранов-
с к и й В. Г. Спектрофотометрический
анализ продуктов окислительного аммоно-
лиза в производстве никотиновой кислоты.
8 (135).
Панина В. В., Глызина Г. С,
Авилова О. П., Пращуро-
вич А. К., Коган Л. M. Метод
определения содержания соласодина в
паслене дольчатом. 1 (135).
Пормале M. Я., Розентал И. H.,
КашкинаН. А. Разделение новокаина
и продуктов его гидролиза методом
хроматографии в тонком слое. 2 (137).
Пормале M. Я., Розентал И. H.,
Кашкина H. А. Количественное
определение новокаина и парааминобензой-
ной кислоты методом хроматографии в
тонком слое. 7 (141).
Рам ко в a H. В., Павлов E. П.,
Проказова H. Ю., Юз
баше в В. Г., T у шов Э. Г.,
Седов В. В. Изучение
радиочувствительности микроорганизмов, обсеменяющих
медицинскую продукцию, подлежащую
радиационной стерилизации. 5 (148).
Раскина Л. П., Костенко Ж- H.,
Даурова T. Г., Воронко-
в а О. С. О методе оценки адгезионных
свойств липких пленок медицинского
назначения. 6 (133).
РубчинскаяЮ. M., Л ь в о в a M. III.,
Козлов Э. И. Изучение поведения
аскорбиновой кислоты в растворах серной
кислоты. 6 (123).
Ряховская Л. В.,
Янковская Б. А., Захаров В. П.,
Козе н к о в а T. M. Полярографическое
определение опиановой кислоты. 7 (144).
Рыморева И. H., Яковлева Г. 3.
Применение полимерных сорбентов для
анализа некоторых полупродуктов в
производстве витамина B1. 2 (139).
Туркевич H. M., Луцевич Д. Д.,
ГориньН. Ф. Анализ некоторых
препаратов группы фосфорорганических
производных азиридина методом ИК-спектро-
метрии. 6 (118).
Федорова Э. А., Шашкина Л. Ф.,
Федоров В. К. К методике
определения растворимости производных
тестостерона. 3 (139).
Хлапонина Л. H., Мороз В. В.
.Влияние солеобразования и дейтерирования
;на ИК-спектры сульфонил мочевин. 4
(132).
Черныш Г. П., Поп он ин а P. П.,
Бунтушкин В. И., Ялыше-
в а СП. Хемилюминесцентный метод
количественного определения витамина B1
и его фосфорных эфиров в лекарственных
и биологических объектах. 6 (127).
Шлимак В. M., Пол у шин а T. В.,
Штыкова Э. В. Представление мо-
лекулярно-весового распределения
препаратов декстрана с помощью
аналитических функций распределения. 3 (142).
Щербакова О. В., Шмарьян И. И.
Ускоренный метод определения влажности
порошкообразного и гранулированного
материала на экспресс-влагомере ЭВ-1
НИИФ. 8 (132).
Обмен опытом
Ан до со в В. В., Ерохина E. В.,
Шемерянкин Б. В.,
Шумов В. H., Ф р а н г у л я н Г. А.,
T и щ е н к о в а И. Ф., Силки-
н a A. M., Бахарева А. А., Д е р-
г а ч е в В. Я. Сокращение водопотреб-
ления и водоотведения в производстве п-
фенилуретилансульфохлорида. 11 (143).
Ларин В. А. Приставка для запайки
ампул с глюкозой и аскорбиновой кислотой.
9 (145).
Экономика и организация производства
Аронсон П. Ю. О методических основах
расчета экономического эффекта от
применения лекарственных средств. 4 (136).
Глинка Г. Д., Пальчик К- Б.,
У з л о в a H. В. Организация
оперативно-диспетчерской службы в условиях
АСУ на Белгородском витаминном
комбинате. 8 (140).
Глинка Г. Д., Пальчик К. Б.,
Ч а б и е в P. Д. Организация учета
расхода сырья и материалов в цехах
Белгородского витаминного комбината в ус«
ловиях АСУ. 10 (139).
Глухарев Л. С, Шевченко А. П.
Методические особенности анализа
влияния комбинирования на эффективность
производства (на примере предприятий
витаминной промышленности). 10 (136).
Коган К. К. О прогнозировании
себестоимости продукции
микробиологического синтеза. 7 (149).
Ряховская Л. В.,
Янковский Б. А., Захаров В. П.,
Козенкова T. M.
Полярографическое определение опиановой кислоты.
7 (144).
Новые лекарственные препараты
Алешинская Э. E. Глауцин —
новый противокашлевой препарат. 1 (144).
Бодункова Л. E. Метациклин-гидро-
хлорид. 10 (143).
150

Вахабов А. А., Султанов M. Б.
Метвин — новый ганглиолитик
кратковременного действия. 2 (145).
Гринберг Г. E., M и х а й л е ц Г. А.,
Селезнева А. А., Поляк M. С,
Терешин И. M., К о н ш и н а И. 3.,
Куше р Л. А., Соньки н M. С,
Фатеева Л. И. Протеолитический фер-.
ментный препарат террилитин. 8 (145).
К и м е н и с А. А., А т а р е 3. А., Ч и -
пенс Г. И. Пентагастрин —
стимулятор кислотообразующей функции желудка.
И (145).
Кименис А. А., Витолинь P.O.,
Клуша В. E., Камянов И. M.
Мидантан как средство для лечения
паркинсонизма. 10 (144).
Клуша В. E., Кименис А. А.,
Петерсоне И. О.,
Витолинь P. О., Смирнов О. В.,
Чипенс Г. И. Муколитическое
средство — ацетилцистеин. 9 (146).
Левитан M. X. Сравнительная оценка
действия салазопиридазина и сульфаса-
лазина при лечении неспецифического
язвенного колита. 12 (128).
Лесков А. И., Мартынова P. Т.,
Соколов С. Я.
Полиспонин—новый лечебный препарат
антисклеротического действия. 1 (147).
Любимов Б. И.,
Митрофанов B.C., Порфирьева P. П.
Хроническая токсичность этмозина —
нового противоаритмического средства. 2 (147).
П е р ш и н Г. H., К у к у ш к и н а T. С,
Гуськова T. А. Эсулан. 11 (146).
Федорова B.C., Абдурахмано-
в a H. С. Новые противоопухолевые
вещества (по данным зарубежной
литературы). 3 (149).
Федорова B.C., Левина E. А.
Эффективное средство для лечения
инфицированных ожогов. 2 (150).
X а у н и н а P. А., Лапин И. П. Фе-
нибут — новый транквилизатор. 12 (125).
Чипенс Г. И., Клуша В. E.,
Кименис А. А. Ангиотензинамид —
высокоактивное прессорное средство. 8 (143)
Информация
Брискин А. И. Физиологически
активные вещества (По материалам научной
сессии Отделения медико-биологических
наук АМН СССР 25—26/XII 1975 г.).
6 (140).
3 а п а д н ю к B1 И., К у п р а ш Л. П.
Вопросы лекарственной терапии в пожилом
и старческом возрасте (По материалам
III Всесоюзного съезда геронтологов и
гериатров). 12 (133).
Преображенская M. H.
Рациональное конструирование и синтез веществ
для химиотерапии рака (К итогам
Международного симпозиума в Милане). 4 (139).
Совещание по барбитуровым
препаратам. 1 (150).
Филатова 3. Д. Итоги III этапа
Всесоюзного смотра научно-технического
творчества молодежи в медицинской
промышленности. 11 (150).
Письма в реакцию
В е к с л е р M. Д. Эффективность
исследований в химии лекарственных веществ и
математическое планирование
эксперимента. 6 (146).
П е р ш и н Г. H., Г р и н е в A. H., Ли-
б е р м а н CC. По поводу статьи
H. P. Гутман, И. В. Заставного, Л. С.
Монахова, И. Г. Баландина «Бонафтон
при экспериментальном гриппе». 10 (146).

СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
Савки н И. Ф., Козлов H. П.
Подготовка и переподготовка
кадров — важное условие успешного
выполнения задач десятой
пятилетки 3
S a vk in, I. F., К о z 1 о v, N. Р.:
Training and Retraining of the
Personnel — an Important Condition for
Successful Fullfillment of Objectives
of the Tenth Five-Year Plan
Molecular-Biological Problems
of the Search for, Obtaining and Studying
the Mechanism of Action of Medicinal
Agents
Chernov, V. A., Geoda-
k у a n, S. V.: The Part Played by the
Plasmatic Membrane in the Mechanism
of the Neoplasic Action of Prospidin
L i n b e г g, L. F.: Application of Low-
Voltage Mass-Spectrometry for
Detecting Drug Metabolites
D e g t у а г e v a, I. N.: The Influence
of Dioxidine on the Protein and Nucleic
Acids Content in Staphylococcus aureus
F a d e e v a, N. I., G u s k о v a, T. A.,
Pershin, G. N., Degtyare-
v a, I. N.: The Effect of Arylfuran
Derivatives on the Activity of Pyridoxa-
Hc Enzymes
Search for New Medicinal Agents
Endelman, E. S., Fadeiche-
v a, A. G., F i a 1 k о v, Yu. A., Da-
n i 1 en ko, V. S., T г in us, F. P.,
Chernoshtan, K. A., Yagu-
p о 1 s k y, L. M.: Synthesis and Study
of Biological Properties of Fluorinated
I-phenyl-3-Methylpyrasolone-5
Derivatives. Analogues of Antipyrine with Hete-
roatomic Fluorine-Containing Substi-
tuents
Gaidukevich, A. N., L eon о -
v a, S. G., P e г e p e 1 i t s a, A. F.:
7-Sulfodiethylamidoacridine
Derivatives
Pozharsky, A. F., Кого Ie-
v a, V. N., К о m i s s а г о v, I. V.,
F i 1 i p p о v, I. Т., В о г о v -
lev, I. V.: Synthesis and Neurotropic
Activity of 4 (9)- and 6 (7)-Aminoperimi-
dines. Comparison with 4 (9)- and 6 (7)-
Acetylperimidines
Berezovskaya, I. V., R u d -
z i t, E. A.: The Influence of Solvents
on the Acute Toxicity of Medicinal Agents
Ordukhanyan, A. A., Kaban-
kin, A. S., Landau, M. A.,
Gar ibdzhanyan, В. T.: On
Correlations Between the Toxicity and
Structural Parameters of Some Phosphoryl
Молекулярно-биологические проблемы
поиска, получения и изучения
механизма действия лекарственных
средств
Чернов В. А., Геодакян CB.
О роли плазматической мембраны
в механизме противоопухолевого
действия проспидина 7
Линберг Л. Ф. Применение
низковольтной масс-спектрометрии
для обнаружения продуктов
метаболизма лекарственных препаратов 13
Дегтярева И. H. Влияние диок-
сидина на содержание белка и
нуклеиновых кислот у золотистого
стафилококка 18
Фадеева H. И., Гусько-
в а T. А., Пер шин Г. H.,
Дегтярева И. H. Действие
производных арилфурана на
активность пиридоксалевых ферментов 21
Поиск новых лекарственных средств
Эндельман E. С, Фадеи-
чева А. Г., Фиал ков Ю. А.,
Даниленко В. С, Tp и -
н у с Ф. П., Ч е р н о ш т а н К. А.,
Ягупольский Л. M. Синтез
и изучение биологических свойств
фторированных производных 1-фе-
нил-З-метилпиразолона-5. Аналоги
антипирина с гетероатомными
фторсодержащими заместителями ... 27
Гайдукевич A. H.,
Леонова С. Г.,
Перепелица А. Ф. Производные 7-сульфо-
диэтиламидоакридина 31
Пожарский А. Ф.,
Королева В. H., Комиссаров И. В.,
Филиппов И. Т., Боров-
лев И. В. Синтез и нейротропная
активность 4(9)- и 6(7)-аминопери-
мидинов. Сравнение с 4(9)- и 6(7)-
ацетилперимидинами 34
Березовская И. В., Руд-
з и т Э. А. О влиянии
растворителей на острую токсичность
лекарственных препаратов 39
Ордуханян А. А., Кабан-
к и н А. С, Ландау M. А.,
Гарибджанян Б. T. О
корреляциях между токсичностью и
структурными параметрами некото-
152

рых фосфорильных производных
пиримидина 42
Баташева E. В., Шифри-
н а P. Р., Иванова Л. А.,
Истранов Л. П. Изучение
возможного взаимодействия
коллагена с метилурацилом 46
Савин Ю. И., С и н г и н А. С,
Королев Г. К.,
Сафонова T. С, Кур а со в а В. Г.,
Курчатова В. В. Синтез ди-
пина-14С, меченного по пиперазино-
вому циклу, и его распределение в
организме экспериментальных
животных 49
Денисова Л. И.,
Косарева В. M., Солоненко И. Г.
Синтез бензоксазолов и их испытание
при ниппостронгилезе мышей ... **>
П е т ю н и н П. А., А бдел ь
Алим Мохамед Абдель
Али м, Банный И. П.,
Гончаров А. И., Халеева Л. Д.,
Воронина Л. H. Синтез и
биологическая активность D(—)- и L
(+)-/я/?ео-1-(я-нитрофенил) -1,3-диок-
сиизопропиламидов аренсульфо-
нилоксаминовых кислот 57
Гуторов Л. А., Овчаро-
в а И. M., Головчинс-
ская E. С, Муратов M. А.,
Каминка M. Э.,
Машковский M. Д. 1,8-Дизамещенные
производные теобромина и их
фармакологическая активность .... ^1
Л е в к о е в a E. И., Шварц Г. Я.,
Машковский M. Д.,
Яхонтов Л. H. Синтез и
фармакологическое изучение N-гетероцикличе-
ских аналогов простагландинов . . °4
Голованова И. В., Либер-
м а н CC. Исследование влияния
нового антигистаминного препарата
фенкарола на эмбриогенез белых
крыс °8
Шувалова M. E., Либер-
м а н CC, Егорова E. Ф.
К фармакокинетике и токсикологии
сиднокарба 70
Пройнова В. А., Старков M. В.,
Першин Г. H., Шашки-
на Л. Ф. Морфологическое
исследование плодов и плацент после
воздействия на беременных крыс бо-
нафтона '*
Лекарственные растения
В е"к шин Б. С Гербициды и
оптимизация приемов возделывания
лекарственных культур 78
Б*у к и н a H. В., В е к ш и н Б. С,
Пушкина Г. П., Додотчен-
ко M. В. Гербициды на посевах
подорожника большого 82
Технология производства
лекарственных средств
Маркитанова Л. И.,
Древни а В. M., Нестеров В. M.
Усовершенствование технологии
производства ацетилсалициловой
кислоты. III. Перекри-
Pyrimidine Derivatives
В a t a s h е v a, E. V., Sh i f г i -
па, R. R., I v а п о v a, L. А.,
I s t г а п о v, L. P.: A Study on
Possible Interaction of Collagen with Me-
thyluracil
S a v i n, Yu. I., S i n g i n, A. S., К о -
г о 1 e v, G. K-, Safonova, T. S.,
Kurasova, V. G., Kurchato-
v a, V. V.: Synthesis of Dipine-uC,
Labelled on the Piperazine Cycle and
Its Distribution in the Organism of Test
Animals
Denisova, L. I., Kosare-
v a, V. M., Solonenko, I. G.:
Synthesis of Benzoxasoles and Their
Testing in Mice with Nippostrongylosis
Petyunin, P. A., Abdel Alim
Mokhamed Abdel Alim,
B a n n y, LP., G о n с h а г о v, A. L,
K h a 1 e e v a, L. D., Voroni-
n a, L. N.: Synthesis and Biological
Activity of D (—)- and L (+)-Treo-I-
(p - nitrophenyl) - 1,3 - Dioxyisopropyl-
amides of Arensulfonyl-Oxamine Acidi
Gutorov, L. A., Ovcharo-
v a, I. M., G о 1 о vc h in -
s k а у a, E. S., M u г a t о v, M. A.,
Kaminka, M. E., Mashkov-
s k y, M. D.: 1,8-Disubstituted
Theobromine Derivatives and Their
Pharmacological Activity
L e v k о e v a, E. L, S h v а г t s, G. Ya.,
Mashkovsky, M. D., Yakhon-
t о v, L. N.: Synthesis and
Pharmacological Study of N-Heterocyclic
Prostaglandins Analogues
Golovanova, I. V., Liber-
man, S. S.: An Investigation into the
Influence of a New Antihistaminic Drug
Phencarol on the Embryogenesis of
Albino Rats
S h u v a 1 о v a, M. E., Liber-
m a n, S. S., E g о г о v a, E. F.:
On the Pharmacokinetics and Toxicology
of Sydnocarb
P1Y о i n о v a/V. A., S t а г k о v, M. V.,
P er sh in, G. N., Shashki-
n a, L. F.: Morphological Investigations
of Fetuses and Placentae Following the
Action of Bonaphthon on Pregnant Rats
Medicinal Plants
V e k s h i n, B. S.: Herbicides and
Optimization of the Methods Used in the
Cultivation of Medicinal Crops
Bukina, N. V., Vekshin, B. S.,
Pushkin a, G. P., Dodotchen-
k o, M. V.: Herbicides in Plantains Crops
Technology of the Medicinal Agents
Production
Markitanova, L. L, Drevi-
n a, V. M., Nesterov, V. M.:
Improved Technology in Production of
Acetyl Salicylic Acid.
Communication III. Recrystal-
153
46
49
53
57
61
64
68
70
72
78
82

сталлизация технической
ацетилсалициловой кислоты непрерывным
способом 85
Климова Л. И., Морозов-
ска я Л. M., Гриненко Г. С.
Каталитическое гидрирование
ацетата дегидроэпиандростерона ... 88
О б л о ж к о Л. С, Орлова H. В.,
Былинкина E. С.
Сравнительное изучение биосинтеза окситетра-
циклина и линкомицина в колбах
и ферментерах 91
Клюева Л. M., Гельпе-
р и н H. И. Исследование
перемешивания полидисперсных частиц в
есевдоожиженном слое
многосекционного аппарата 95
Клюева Л. M., Гельпе-
р и н H. И. Исследования по мас-
сообмену некоторых антибиотиков
из модельных растворов на ионитах
в одно- и многосекционных
аппаратах 98
Ларионова T. В.,
Минина С. A., E л и н о в H. П.
Оптимизация процесса экстракции и
исследование антимикробного действия
живицы пихты сибирской 102
Городничев В. И.,
Борисов Г. H. Исследование процесса
уноса гранулятов при обработке их
в аппаратах с псевдоожиженным
слоем 107
Барашков С. Г.,
Сухарева В. A., M о сею к П. А.
Сушка химико-фармацевтических
продуктов в замкнутом цикле азота ПО
Гридасова H. П.,
Федотов В. В., Зелинский Ю. Г.
Применение пленочных роторных
аппаратов для концентрирования и
дистилляции термолабильных
веществ на примере перегонки
технического основания аминазина ... ИЗ
Методы анализа и контроль
производства
Борисов В. H., П и к о в а Л. А.,
Зачепилова Г. Л., Бань-
ковский А. И. Метод
раздельного определения основных глико-
алкалоидов рода Solarium L.
количественной тонкослойной
хроматографией
Бурки на А. Я., Грунда- 11Ь
не И. Б., Г у с е в a H. Б.
Количественное определение п-амино-
бензойной кислоты в растворах
новокаина методом тонкослойной
хроматографии
Новые лекарственные препараты
Хаунина P. А., Лапин И. П-
Фенибут — новый транквилизатор 125
Левитан M. X. Сравнительная
оценка действия салазопиридазина
и сульфасалазина при лечении
неспецифического язвенного колита ... iog
lization of Commercial Acetylsalicylic
Acid by a Continuous Method
Klimova, L. I., Morozov-
s k а у a, L. M., G г i n e n k о, G. S.:
Catalytical Hydrogenation ofDehydro-
epiandrosterone Acetate
O b 1 о z h k о, L. S., О г 1 о v a, N. V.,
В у 1 i n k i n a, E. S.: A Comparative
Study into Biosynthesis of
Oxytetracycline and Lincomycin in Flasks and Fer-
menters
K 1 у u e v a, L. M., G e 1 p e г i n, N. I.:
An Investigation of Mixing Polydispersed
Particles in a Pseudofluidized Bed of
a Multisectional Apparatus
K 1 у u e v a, L. M., Gelperin, N. L:
An Investigation of Mass-Exchange of
Some Antibiotics from Standard
Solutions on Ionites in Single- and
Multisectional Units
L а г i о n о v a, T. V., M i n i n a, S. A.,
E 1 i n о v, N. P.: Optimization of the
Process of Extraction and Investigation of
the Antimicrobial Action Produced by
the Siberian Fir Oleoresin
G о г о d n i с h e v, V. I., Bori-
sov, G. N.: An Investigation of the
Process of the Granulates Entrapment
During Their Treatment in Units with
a Pseudofluidized Bed
Barashkov, S. G., Sukhare-
v a, V. A., Moseyuk, P. A.: The
Drying of Pharmaco-Chemical Products
in a Closed Nitrogen Cycle
Gridasova, N. P., Fe do-
to v, V. V., ZeI in sky, Yu. G.:
The Use of Pellicular Rotor Apparatus
for Concentration and Distillation of
Thermolabile Sbustances, Exemplified
by Stilling Commercial Base of Chlor-
promazine
Methods of Analysis and Production Control
B or i so v, V. N., PJi kj) v a, L. A.,
Zachepilova, G. L., Bankov-
s k y, A. I.: AJMethod of Separate
Determination of Main Glycoalcaloids of
the Solanum L Genus by Means of Thin
Layer Chromatography
Burkina, A. Ya., Grunda-
n e, I. B., G u s e v a, N. B.:
Quantification of n-Aminobenzoic Acid in
Novocain Solutions by the Method of Thin
Layer Chromatography
New Medicinal Agents
Kh a un in a, RJA., L a p i n, LP.:
Phenibut — a New Tranquillizer
L e v i t a n, M. Kh.: A Comparative
Evaluation of the Action Produced by SaIa-
sopyridizine and Sulfasalazine in the
Treatment of Nonspecific Ulcerous
Colitis
154

Информация
Information
ЗападнюкВ. И., КупрашЛ. П. Zapadnyuk, V. L, К u р -
Вопросы лекарственной терапии в г a s h, L. P.: Problems of Drug Therapy
пожилом и старческом возрасте (По in Advanced and Senile Age (Based on
материалам III Всесоюзного съезда the materials of the III All-Union Con-
геронтологов и гериатров) .... 133 gress of gerontologists and geriatrists)
Указатель статей, опубликованных в Index of Articles Published in the Journal
журнале в 1976 г. . .... 135 During 1976
РЕФЕРАТЫ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ДАННОМ НОМЕРЕ
УДК 615.277.3.015.44
О роли плазматической мембраны в механизме противоопухолевого действия проспи дина»
Чернов В. А., Геодакян С. В. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 7.
В опытах in vitro биофизическими методами изучали влияние проспидина и других
противоопухолевых препаратов на ионную проницаемость плазматической мембраны
клеток асцитной опухоли Эрлиха и эритроцитов. Проспидин в отличие от других изученных
противоопухолевых препаратов, повреждавших мембрану опухолевой клетки, вызывал ее
стабилизацию. Сделан вывод об участии плазматической мембраны в механизме действия
проспидина. Высказана гипотеза о конкретных путях влияния проспидина на
внутриклеточные процессы через плазматическую мембрану.
Таблица 1. Иллюстраций 4. Библиография: 21 название.
УДК 615.2/.3.033.074
Применение низковольтной масс-спектрометрии для обнаружения продуктов метаболизма
лекарственных препаратов. Линберг Л. Ф. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 13.
Показано, что для сравнительного анализа сложных смесей органических соединений
можно использовать низковольтную масс-спектрометрию. Предлагаемый метод позволяет
регистрировать не только продукты биотрансформации лекарственного вещества, но и
влияние вводимого препарата на метаболизм эндогенных соединений.
Иллюстраций 4. Библиография: 5 названий.
УДК 615.281:547.863.1 ].015.44:576.851.252.098.396
Влияние диоксидина на содержание белка и нуклеиновых кислот у золотистого
стафилококка. Д е гтя р ев а И. H. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 18.
Изучалось влияние препарата хиноксалинового ряда — диоксидина — на
содержание белка и нуклеиновых кислот в различных фракциях одно-, двух- и трехсуточной
культур золотистого стафилококка. Показано, что под действием диоксидина в
субклеточных фракциях происходят значительные биохимические изменения, свидетельствующие
о нарушении процессов биосинтеза нуклеиновых кислот и белка. Высказывается
предположение о действии диоксидина на микробную клетку по типу ДНК-тропного эффекта.
Таблица 1. Иллюстраций 2. Библиография: 9 названий.
УДК 615.281:547.722].015.42:612.015.1
Действие производных арилфурана на активность пиридоксалевых ферментов.
Фадеева H. И., Гуськова T. А., Першин Г. H., Дегтярева И. H.
Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 21.
Изучены действие 28 производных арилфуранов на активность пиридоксалевых
ферментов и их биологическая активность в опытах in vitro в отношении 9 видов бактерий
и 5 видов патогенных грибов. Ингибирующее действие на пиридоксалевые ферменты в
определенной степени коррелируется с высокой антимикробной активностью веществ.
Обсуждается возможность использования модели пиродоксалевых ферментов для
первичного отбора веществ.
Таблиц 4. Библиография: 7 названий.
155

УДК 615.212:615.31:547.544:547.563.3:547.775
Синтез и изучение биологических свойств фторированных производных 1-фенил-З-метил-
пиразолона-5. Аналоги антипирина с гетероатомными фторсодержащими
заместителями. ЭндельманЕ. С, Фадеичева А. Г., Фиалков Ю. А., Да-
н и л е н к о В. С, ТринусФ. П., Черноштан К. А., Ягуполь-
ск и й Л. M. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 27.
/ Описан синтез аналогов антипирина с фторсодержащими заместителями — OCHF2,
SCHF2 и SO2CHF2. Проведено сравнительное исследование острой токсичности и
противовоспалительного действия полученных препаратов.
Таблиц 4. Библиография: 4 названия.
УДК 615.281:547.551.525.211.1].015.2:615.31:547.835
Производные 7-сульфодиэтиламидоакридина. Гайдукевич A. H., Леонова С. Г.,
Перепелица А. Ф. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 31.
Из 7-сульфодиэтиламидо-9-хлоракридина и его 2- и 4-метилзамещенных действием
фенола или карбоната аммония получены соответствующие 9-фенокси-, и 9-аминоакриди-
ны, гидролизом в кислой среде — акридоны. Из 9-феноксиакридинов и
хлористоводородного метиламина получены 9-метиламиноакридины. Изучена антимикробная активность
синтезированных соединений.
Таблица 1. Библиография: 5 названий.
УДК 615.214.31:547.853.3].012.1
Синтез и нейротропная активность 4(9)- и 6(7)-аминоперимидинов. Сравнение с 4(9)-
и 6(7)-аминоперимидинов. Сравнение с 4(9)- и 6(7)-ацетилперимидинами.
Пожарский А. Ф., Королева В. H., Комиссаров И. В.,
Филиппов И. Т., Боровлев И. В. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 34.
Восстановлением 4(9)- и 6(7)-нитроперимидинов гидразингидратом в присутствии
никеля Ренея получены соответствующие аминоперимидины. Синтезированы также 6,7-
диаминоперимидин и производное тетраазапирена. Показано, что между амино- и аце-
тилпроизводными перимидина имеются значительные различия в токсичности и характере
действия на центральную нервную систему (ЦНС): первые являются стимуляторами, вто-
рвые — депрессантами ЦНС.
Таблиц 3. Библиография: 5 названий.
УДК 615.2/.3.014.24.099
О влиянии растворителей на острую токсичность лекарственных препаратов. Б е р е •
з о в с к а я И. В., P у д з и т Э. А. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 39.
j На примере 15 гидрофильных и гидрофобных лекарственных препаратов изучены
изменения среднесмертельных доз для белых мышей при введении препаратов в
физиологическом растворе, растительном масле, 3% твине-80, крахмальной слизи и 10% диметил»
сульфоксиде.
Таблица 1. Библиография: 13 названий.
УДК 615.31:547.853.31.099.015.11
О корреляциях между токсичностью и структурными параметрами некоторых
фосфорильных производных пиримидина. Ордуханян А. А., Кабанкин A. C9
Ландау M. А., Гарибджанян Б. T. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 42.
Получены корреляционные уравнения, связывающие достоверную смертельную дозу
(моль на 1 кг веса мыши) со структурными параметрами 20 фосфорильных производных
пиримидина. Сделаны заключения об ориентации исследованных молекул по отношению
к гидрофобным участкам рецепторов клеток.
Таблиц 3. Библиография: 9 названий.
УДК 615.252.441:547.854.71.014.47:547.962.9
Изучение возможного взаимодействия коллагена с метилурацилом. Баташева E. В.,
ШифринаР. Р., Иванова Л. А., ИстрановЛ. П. Хим.-фарм. ж.»
1976, Mb 12, с. 46.
Методами хроматографии в тонком слое сорбента, УФ- и ИК-спектроскопии установ»
лено отсутствие химического взаимодействия между коллагеном и метилурацилом.
Таблица 1. Иллюстраций 3. Библиография: 5 названий.
156

УДК 615.277.3.012.1+615.277.3.033.076.9
Синтез дипина-14С, меченного по пиперазиновому циклу, и его распределение в организме
экспериментальных животных. Савин Ю. И., Сингин А. С,
Королев Г. K-, Сафонова T. С, Курасова В. Г., Курчатова В. В.
Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 49.
Синтезирован меченный по пиперазиновому кольцу дипин-14С, исходя из 1,2-дибром*
этана-14С. Изучено распределение дипина-14С у крыс с саркомой 45 при внутривенном вве"
дении.
Таблица 1. Библиография: 5 названий.
УДК 615.284.32.012.1+615.284.32.036.8.076.9
Синтез бензоксазолов и их испытание при ниппостронгилезе мышей. Денисова Л. И.'
Косарева В. M., Солоненко И. Г. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 53t
Синтезированы некоторые замещенные бензоксазолы и изучена их биологическая
активность при ниппостронгилезе мышей.
Таблица 1. Библиография: 12 названий.
УДК 615.281+615.252.349]:547.551.525.211.1]012.1
Синтез и биологическая активность D (—)- и L (+)- /ярео-1-(л-нитрофенил)-1,3-диокси-
изопропиламидов аренсульфонилоксаминовых кислот. Петюнин П. А., Аб-
дель Алим Мохамед Абдель Алим, Банный И. П.,
Гончаров А. И., X а л е е в а Л. Д., Воронина Л. H. Хим.-фарм. ж., * 1976,
Ко 12, с. 57.
Из этиловых эфиров D (—)- и L (+)-/лрео-1-(л-нитрсфенил)-1,3-диоксиизопропилок-
саминовых кислот действием аренсульфониламидов синтезированы D (—)- и L (+)-трео-
1-(я-нитрофенил)-1,3-диоксиизопропиламиды аренсульфонилоксаминовых кислот. Изучена
сахароснижающая активность полученных соединений.
Таблиц 3. Библиография: 12 названий.
УДК 547.857.4:615.015.11
1,8-Дизамещенные производные теобромина и их фармакологическая активность. Г у т о -
ров Л. А., Овчарова И. M., Головчинская E. С, Мура-
то в M. А., К а м и н к a M. Э., M а ш к о в с к и й M. Д. Хим.-фарм. ж.,
1976, № 12, с. 61.
Описан синтез производных теобромина, замещенных в положении 1 остатками
эфиров 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и в положении 8 диэтиламинометильной группой
или N-алкилпиперазинами. Все полученные соединения обладали бронхолитическими и
сосудорасширяющими свойствами, наиболее выраженными у гидрохлорида 1-[ш-[3',4',5'-
триметоксибензоилокси)этил]-8-диэтиламинометилтеобромина, но были более токсичны,
чем эуфиллин.
Таблица 1. Библиография: 6 названий.
УДК 615.357.637.012.1
Синтез и фармакологическое изучение N-гетероциклических аналогов простагландиное.
Л е в к о е в a E. И., Шварц Г. Я», Машкове к и й M. Д., Я х о н •
тов Л. H. Хим.-фарм. ж., 1976, N° 12, с. 64.
Описан синтез и фармакологическое изучение аналогов простагландинов, содержащих
пиперидиновое, морфолиновое и пиперазиновое кольца.
Таблица 1. Библиография: 8 названий.
УДК 615.218.2.015.4:612.646
Исследование влияния нового антигистаминного препарата фенкарола на эмбриогенез
белых крыс. Голованова И. В., Либерман CC. Хим.-фарм. ж.,
1976, № 12, с. 68.
Проведено исследование проницаемости плацентарного барьера крыс для нового
антигистаминного препарата фенкарола. Проверено наличие возможных эмбриотоксиче-
ских и тератогенных свойств. Установлено, что препарат в небольших количествах
проникает через плацентарный барьер и даже в субтоксических дозах не нарушает процесса
эмбриогенеза у крыс.
Иллюстрация 1. Библиография: 4 названия.
157

УДК 615.214.31.015.2+615.214.31.099
К фармакокинетике и токсикологии сиднокарба. Шувалова M. E., Л и б е р -
м а н С. С, E г о р о в a E. Ф. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 70.
Исследовали фармакокинетику, токсичность и некоторые показатели центрального
действия нового психостимулятора сиднокарба. Сиднокарб легко всасывается из
желудочно-кишечного тракта в виде порошка и таблеток. Подобно фенамину, сиднокарб
повышает двигательную активность животных, оказывает гипергликемическое и
гипертермическое действие; значительно менее токсичен, чем фенамин, и характеризуется ббльшей
широтой терапевтического действия.
Таблиц 3. Иллюстрация 1. Библиография: 4 названия.
УДК 615.281.8.099:[618.33+618.36]-091-092.9
Морфологическое исследование плодов и плацент после воздействия на беременных крыс
бонафтона. Пройнова В. А., Старков M. В., ПершинГ. H., Ш а ш -
к и н а Л. Ф. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 72.
Морфогистохимическими методами изучены 20-дневные плоды и плаценты от самок
крыс, получавших внутрижелудочно бонафтон в дозе 400 или 100 мг/кг в периоды 10—13
или 16—19 дней беременности. Обнаружены незначительные структурно-функциональные
отклонения гипопластического характера в органах и системах плодов на фоне серьезных
нарушений в плацентах.
Иллюстраций 5. Библиография: 3 названия.
УДК 633.88:632.934:615.285.7
Гербициды и оптимизация приемов возделывания лекарственных культур. ВекшинБ.С.
Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 78.
Показана высокая эффективность сплошного посева подорожника большого по
сравнению с обычным широкорядным при условии обработки посевов гербицидом котораном.
Таблиц 6. Библиография: 16 названий.
УДК 633.88:582.962]:632.934.1:615.285.7
Гербициды на посевах подорожника большого. Букина H. В., Векшин Б. С,
Пушкина Г. П., Додотченко M. В. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 82,
Выявлена высокая эффективность которана на посевах подорожника большого.»
Таблиц 3. Библиография: 6 названий.
УДК 615.212.3:547.587.11].012.1
Усовершенствование технологии производства ацетилсалициловой кислоты. Сообщение IH.
Перекристаллизация технической ацетилсалициловой кислоты непрерывным
способом. МаркитановаЛ. И., ДревинаВ. M., Нестеров В. M.
Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 85.
Изучен процесс кристаллизации аспирина в ледяной уксусной кислоте, этаноле»
изопропаноле, ацетоне, бензоле, толуоле и хлорбензоле. Разработана схема непрерывной
перекристаллизации технического аспирина в 35% изопропиловом спирте.
Таблица 1. Иллюстраций 2. Библиография: 6 названий.
УДК 615.357.453.012.1.002.62
Каталитическое гидрирование ацетата дегидроэпиандростерона. Климова Л. И.,
Морозовская Л. M., ГриненкоГ. С. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 88.
При каталитическом гидрировании ЗР-ацетокси-5-андростенона-17 в присутствии
5% Pd/C наряду с основным процессом восстановления изолированной двойной связи
происходит реакция гидрогенолиза 3-ацетоксигруппы, нестереоспецифическое
восстановление 17-кетогруппы до гидроксильной и омыление ацетильной группы.
Таблица 1. Библиография: 6 названий.
УДК 615.332(Oxytetracyclinum+Lincomycinum)012.6
Сравнительное изучение биосинтеза окситетрациклина и линкомицина в колбах и
ферментерах. Обложко Л. С, Орлова H. В., Былинкина E. С. Хим.-
фарм. ж., 1976, № 12, с. 91.
При сравнительном изучении процесса биосинтеза окситетрациклина и линкомицина
в колбах и ферментерах показано, что уровень активности у двух штаммов продуцента
окситетрациклина в колбах ниже, чем в ферментерах, на 17—20%, у продуцента
линкомицина — на 27%. Соответственно в ферментерах выше интенсивность дыхания обоих
158

продуцентов антибиотиков, наблюдается более быстрое и более полное потребление
источников азота, отсутствует заметный автолиз культур.
Таблиц 3. Иллюстраций 2. Библиография: 13 названий.
УДК 615.47:615.014.21
Исследование перемешивания полидисперсных частиц в псевдоожиженном слое
многосекционного аппарата. Клюева Л. M., Гельперин H. И. Хим.-фарм. ж.,
1976, Ns 12, с. 95.
Изучен процесс перемешивания полидисперсных частиц и дана формула, учитывающая
перемешивание при оценке гидродинамического режима.
Иллюстраций 3. Библиография: 3 названия.
УДК 615.33.014.24.014.8
Исследования по массообмену некоторых антибиотиков из модельных растворов на ионитах
в одно- и многосекционных аппаратах. Клюева Л. M., Гельперин H. И.
Хим.-фарм. ж., 1976, Nb 12, с. 98.
Исследованы закономерности массообмена при извлечении канамицина и
стрептомицина на ионитах КБ-2 и КБ-4П-2 из модельных растворов в одно- и многосекционных
аппаратах.
Иллюстраций 6. Библиография: 3 названия.
УДК 615.322:633.877.1:668.445].017:615.28].012.8
Оптимизация процесса экстракции и исследование антимикробного действия живицы
пихты сибирской. Ларионова T. В., Минина С. А., Блинов H. П.
Хим-.фарм. ж., 1976, № 12, с. 102.
В результате оптимизации процесса экстракции живицы из коры сибирской пихты
найдены условия проведения процесса с выходом на уровне содержания экстрактивных
веществ в коре. Показано, что живица, полученная в найденных условиях, обладает
наибольшей антимикробной активностью по сравнению как с другими экстракционными
живицами, так и с подсочной живицей.
Таблиц 4. Библиография: 9 названий.
УДК 615.453.6.012
Исследование процесса уноса лекарственных гранулятов при обработке их в аппаратах
с псевдоожиженным слоем. Городничев В. И., Борисов Г. H. Хим.-
фарм. ж., 1976, Nb 12, с. 107.
Приведены результаты экспериментальных исследований по влиянию скорости
воздуха, гранулометрического состава обрабатываемых частиц, высоты псевдоожиженного
слоя, продолжительности процесса, конструкции и живого сечения
воздухораспределительной решетки на количество уносимого материала при обработке лекарственных гранулятов
в аппаратах с псевдоожиженным слоем. Полученные результаты рекомендуются для
использования при эксплуатации, проектировании и разработке аппаратов с
псевдоожиженным слоем в практике таблетирования.
Таблиц 3. Иллюстраций 3. Библиография: 2 названия.
УДК 615.453.014.413
Сушка химико-фармацевтических продуктов в замкнутом цикле азота. Барашков С. Г.,
Сухарева В. А., МосеюкП. А. Хим.-фарм. ж., 1976, Nb 12, с. ПО.
Эффективным средством борьбы с опасным проявлением статического электричества
в процессе сушки химико-фармацевтических продуктов во взвешенном слое является
применение газообразного азота в качестве ожижающего агента (и теплоносителя). Последний
экономически целесообразно применять лишь в схеме с замкнутым циклом; при этом
обеспечивается безопасность работы и возможность улавливания органического растворителя.
Приводятся схема сушки от органических растворителей в замкнутом цикле азота и ее
описание.
Иллюстрация 1. Библиография: 6 названий.
УДК 615.214.22:547.869.2].012.8:615.47
Применение пленочных роторных аппаратов для концентрирования и дистилляции
термолабильных веществ на примере перегонки технического основания аминазина. Г р и -
дасоваН. П., Федотов В. В., Зелинский Ю. Г. Хим.-фар. ж.,
1976, № 12, с. 113.
159

Описаны пленочные роторные аппараты и показана возможность их использования
для проведения упаривания и дистилляции термолабильных веществ на примере
перегонки технического основания аминазина. Отмечены преимущества пленочных роторных
аппаратов перед емкостными, используемыми в производстве аминазина на заводе.
Предлагаются рабочие режимы упаривания и дистилляции технического основания аминазина,
при которых получены выходы продукта, значительно превышающие заводские.
Иллюстраций 3.
УДК 547.944.3+543.54
Метод раздельного определения основных гликоалкалоидов рода Solanum L.
количественной тонкослойной хроматографией. Борисов В. H., Пикова Л. А.,
Зачепилова Г. Л., Баньковский А. И., Хим.-фарм. ж., 1976, № 12,
с. 116.
Установлена возможность раздельного определения соласонина и соламаргина —
основных гликоалкалоидов Solanum laciniatum Ait, Solanum aviculare Forst и их гибридов
количественной тонкослойной хроматографией. Точность метода 4,14%. Разработанным
методом установлено содержание и соотношение гликоалкалоидов и их агликона в листьях
паслена дольчатого и высокосоласодинных разновидностях паслена птичьего
Австралийской коллекции (фаза цветения).
Иллюстрация 1. Таблиц 3. Библиография: 27 названий.
УДК 615.216.2.014.4:547.583.5].074.
Количественное определение я-аминобензойной кислоты в растворах новокаина методом
тонкослойной хроматографии. Буркина А. Я-, Грундане И. Б.,
Гусева H. Б. Хим.-фарм. ж., 1976, ^№ 12, с. 122.
Описано полуколичественное определение м-аминобензойной кислоты в стерильных
растворах новокаина методом хроматографии в тонком слое силикагеля.
Таблиц 2. Библиография: 14 названий.
УДК 615.214.22
Фенибут — новый отечественный транквилизатор. Хаунина P. А., Лапин И. П.
Хим.-фарм. ж., 1976, № 12, с. 125.
Фенибут — Р-фенил-у-аминомасляная кислота гидрохлорид — оказывает седативное
и транквилизирующее действие на животных и человека. В настоящее время фенибут
разрешен к широкому применению как успокаивающее средство. Перечисляются
показания к его назначению.
Библиография: 22 названия.
УДК 616.348-002.44-085.281:547.551.525.211.1.015.2:615.31.547.587.11
Сравнительная оценка действия салазопиридазина и сульфасалазина при лечении
неспецифического язвенного колита. Левитан M. X. Хим.-фарм. ж., 1976, № 12,
с. 128.
Описано терапевтическое действие салазопиридазина и сульфасалазина при лечении
неспецифического язвенного колита.
Библиография: 22 названия.
Техн. редактор Э. А. Шешнёва Корректор E. С. Беляева
Сдано в набор 5/Х-1976 г. Подписано к печати 22/XI-1976 г. Формат бумаги 70X108Vi6 печ. л. 10,00
(условных 14,00 л.) уч.-изд. л. 14,82 Тираж 2032 экз. Заказ 2390
Издательство «Медицина». Москва, Петроверигский пер., 6/8.
Чеховский полиграфический комбинат Союзполиграфпрома
при Государственном комитете Совета Министров СССР
по делам издательств, полиграфии и книжной торговли
г. Чехов Московской области