РУКОВОДСТВО ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ
ББК 55.4 Т 81
УДК 616-002.5(035)
Акад. РАМН А. Г. Хоменко, чл.-корр. РАМН В. И. Литвинов, проф. И. Г. Маракуша, проф.[М. М. АвербадГ[, проф. В. В. Ерохин, канд. мед. наук Л. И. Дмитриева, д-р мед. наук А. Т. Сигаев, проф. Л. А. Митинская, проф. И. Р. Дорожкова, канд. мед. наук Е. Д. Тимашева, проф. В. П. Филиппов, проф. Г. О. Каминская, проф. В. Я. Гергерт, проф. В. Б. Нефедов, проф. Т. А. Худушина, канд. мед. наук М. И. Шаповал, д-р мед. наук Т. Е. Выренкова, канд. мед. наук А. И. Акуличева, канд. мед. наук В. Ф. Елуфимова, канд. мед. наук Н. В. Морозов, канд. мед. наук И. Т. Патрикян.
Составитель И. Э. Степанян, д-р мед. наук, вед. науч, сотрудник ЦНИИ туберкулеза РАМН.
Туберкулез. Руководство для врачей/Под ред. А. Г. Хомен-Т81 ко. — М.: Медицина, 1996. — 496 с. ISBN 5-225-00967-0
Издательство «Медицина* выпускает серию руководств по внутренним болезням под общей редакцией акад. РАН Е. И. Чазова.
В настоящем руководстве описаны этиология, патогенез, эпидемиология, клинические формы и варианты течения туберкулеза органов дыхания и внелегочного туберкулеза, а также современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза, организации противотуберкулезной работы. Освещены важные для практических врачей вопросы выявления больных туберкулезом в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений и стационаров общей лечебной сети Проанализированы течение и лечение туберкулеза у лиц с сопутствующими заболеваниями внутренних органов.
4108070000—69 с ~	-- л
Т —039(01)__96— Бе3 °^ъявления	ББК 55.4
ISBN 5-225-00967-0
© Коллектив авторов, 1996
4
ПРЕДИСЛОВИЕ
Очередной том серии «Руководства по внутренним болезням» посвящен проблеме туберкулеза. Естествен вопрос, почему мы решили вслед за томом, посвященным инфекционным болезням, выпустить руководство, посвященное проблеме, которая долгое время считалась второстепенной в деятельности врача общей практики, врача-терапевта и решенной как медицинской наукой, так и здравоохранением страны.
В связи с этим вспомним хотя бы дискуссию, которая велась в отношении целесообразности сохранения специализированной противотуберкулезной службы и ряда ее учреждений. К тому же туберкулез совершенно справедливо считался и считается в значительной степени социальной болезнью, которой не может быть в обществе социальной справедливости. И, вольно или невольно, на волне действительных успехов в борьбе с этим тяжелейшим забо
леванием и реального снижения его распространенности возникло неоправданно благодушное, оптимистическое отношение к проблеме туберкулеза. Причем это касалось врачей различных специальностей и различных уровней — от профессора до врача общей практики. Такое отношение сказалось на состоянии трех основных факторов борьбы с туберкулезом — ранней диагностики, профилактики за счет выявления очагов инфекции и наиболее раннего и рационального лечения. Не вызывает сомнений, что только знание и посто
янное внимание к этим вопросам лечащих врачей различных профилей могут обеспечить успехи в решении проблемы борьбы с туберкулезом.
Исходя из этих принципов, мы решили ознакомить широкий круг врачей-терапевтов, да и врачей других специальностей, с современными подходами в борьбе с туберкулезом, современными методами его диагностики и лечения. Есть еще один аспект в нашем решении. Он связан с той острейшей ситуацией, которая сложилась с заболеваемостью туберкулезом в нашей стране за последние годы. Мировой опыт показывает, что именно в период кризиса, который переживают государства и народы, период потрясений, обнищания народа, колоссальной миграции населения, упадка системы здравоохранения резко возрастают заболеваемость туберкулезом и смертность от него. Все это характерно для современной жизни нашей страны. Понятно, что борьба с туберкулезом становится для здравоохранения одной из наиболее актуальных проблем. В ее решении наряду с решением социальных вопросов, вопросов организации помощи больным, внедрением новых методов лечения и диагностики
5
большую роль призвано сыграть ознакомление широкого круга врачей с современными подходами к организации выявления больных туберкулезом, с современными методами лечения и диагностики (особенно ранних стадий заболевания).
Авторы «Руководства» — ведущие отечественные специалисты — на основании своего большого опыта излагают основные принципы
борьба с туберкулезом. Их заслугой является не только достаточно
полное и глубокое освещение современных подходов к профилактике,
диагностике и лечению этого тяжелейшего заболевания, но и четкое
выделение тех основных задач, которые стоят перед врачом общей практики в решении проблемы туберкулеза. Многие врачи забывают о том, что успех в решении этой непростой задачи зависит прежде всего от выявления в полном объеме очага туберкулезной инфекции
и организации его санации.
Другой, не менее важной задачей является ранняя диагностика заболевания. Заслуга авторов в том, что они четко определяют диагностические возможности обнаружения туберкулеза на различных уровнях оказания медицинской помощи. И наконец, авторы
дают конкретные предложения, касающиеся современных методов лечения. Это особенно важно сегодня, когда медицина располагает большой гаммой химиотерапевтических противотуберкулезных средств. Знание их возможностей, наиболее оптимальных и безопас
ных схем лечения позволит врачу четко ориентироваться в вопросах терапии больных с различными формами туберкулеза. Несомненно, что «Руководство» принесет большую пользу и врачам-специалистам,
Mlii,
учитывая фундаментальный характер изложения материала.
Мы надеемся, что данный том »Руководства», как и вся серия, станет спутником не только специалиста узкого профиля, но и широкого круга врачей. Еще М. Я. Мудров говорил: «Врач без книг, что рабочий без рук».
Академик РАН К И. Чазов
ОТ АВТОРА
К началу 60-х годов сложилась концепция о туберкулезе как об исчезающей болезни. Однако этот прогноз не оправдался. За последние 20 лет в мире не произошло существенного снижения заболеваемости. По-прежнему ежегодно 10 млн человек заболевают бациллярными формами туберкулеза и столько же — небациллярными, причем 60% случаев приходятся на развивающиеся страны. Ежегодно 3—4 млн человек умирают от туберкулеза. И эти цифры далеко не полные, так как не всюду налажен достоверный учет бальных.
В последние годы в США, ряде стран Европы и Африки отмечается увеличение заболеваемости туберкулезом, микобактериозами, а также легионеллезом и грибковыми поражениями. Большинство ученых связывают это с нарастающей эпидемией СПИД, иммунодефицитами другого происхождения и социальными проблемами: алкоголизмом, наркоманией, миграцией больших групп людей. Фактору миграции прежде не придавали большого значения, но оказалось, что в условиях неравномерной пораженности стран туберкулезом этот фактор может оказывать существенное влияние. Так, в США в 1985 г. при среднем уровне заболеваемости 9,3 на 100 000 населения заболеваемость туберкулезом среди иммигрантов из Вьетнама, Камбоджи, Лаоса, покинувших эти страны в 1984 г., составляла 310 на 100 000 населения. В России в последние годы отмечается повышение заболеваемости и смертности от туберкулеза. При этом сохраняются резко выраженные различия в разных регионах страны, в первую очередь в отношении туберкулеза органов
Mlii,
дыхания.
В этих условиях результативность противотуберкулезной работы зависит от организации профилактической работы диспансера и утвержденного комплексного плана на каждый год.
Анализ социального состава больных туберкулезом свидетельствует о том, что в основном заболевают люди с низким образовательным уровнем, без постоянного места работы и определенного места жительства, занимающиеся бродяжничеством и ведущие асоциальный образ жизни. Серьезную проблему представляет туберкулез у больных алкоголизмом и наркоманов, психически больных. Наконец, высокая пораженность туберкулезом лиц, находящихся в И ТУ, требует совместных усилий органов здравоохранения, противотуберкулезных учреждений и медицинской службы МВД.
Как ни важна профилактика туберкулеза, главное стратегическое Направление работы — это уменьшение резервуара инфекции, что
Mlii,
7
ведет к снижению риска первичного заражения, инфицированное™ населения и риска эндогенной реактивации туберкулезных изменений. На первом этапе диагностики, проводимой, например, с помощью флюорографии, осуществляется отбор лиц с легочной патологией, диагноз же по флюорограммам поставить невозможно. Для этого нужно использовать диагностический минимум, который «срабатывает» в 50—60% случаев. Нередко приходится прибегать к томографии, инструментальным и прецизионным лабораторным методам. Многие больные нуждаются в углубленном исследовании и проведении дифференциальной диагностики между туберкулезом и другими заболеваниями легких, которые могут иметь сходные клинические проявления.
Лечение больных туберкулезом — это прежде всего рациональная химиотерапия противотуберкулезными препаратами. Хороших терапевтических результатов — прекращения бактериовыделения и закрытия каверн — можно добиться даже у тяжелобольных при правильном лечении. Значительное число наших пациентов в течение 2 лет излечивается.
Впервые выявленные больные в основном излечиваются и переводятся в контрольные группы для наблюдения. У других (явное меньшинство) развивается хронический фиброзно-кавернозный туберкулез. Эта категория больных представляет эпидемиологическую опасность для людей, никогда не контактировавших с туберкулезом, и создает источник первичной инфекции. Такие больные нуждаются в хирургическом лечении, так как только с помощью химиопрепаратов добиться выздоровления невозможно. Чаще всего им делают различные виды резекции пораженных органов легкого вплоть до пульмонэктомии.
Следует подчеркнуть, что туберкулез продолжает оставаться важной проблемой национального здравоохранения для многих стран, а также международного сотрудничества в области медицины и охраны здоровья населения.
Академик РАМН А. Г, Хоменко
ГЛАВА 1
ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
1.1.	ВОЗБУДИТЕЛЬ ТУБЕРКУЛЕЗА, СТРОЕНИЕ, ИЗМЕНЧИВОСТЬ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА
Возбудители туберкулеза — кислотоустойчивые микобактерии, открытые Р. Кохом в 1882 г. Известно несколько видов микобактерий туберкулеза: Mycobacterium tuberculosis (человеческий вид), Mycobacterium africanum (промежуточный вид) и Mycobacterium bovis (бычий вид), которые относятся к роду Mycobacterium, семейству Mycobacteriacae, порядку Actinomycetalis. Возбудителями туберкулеза у человека наиболее часто (в 92% случаев) являются микобактерии туберкулеза человеческого вида, микобактерии бычь
его и промежуточного видов вызывают развитие туберкулеза у человека соответственно в 5 и 3% случаев. В современной мик-
робиологической классификации микобактерии птичьего вида (М. avium) относят к нетуберкулезным микобактериям комплекса avium — intracellulare, которые могут быть возбудителями мико
бактериоза у человека и животных.
Микобактерии туберкулеза — тонкие, прямые или незначительно изогнутые палочки длиной 1—10 (чаще 1—4) мкм, шириной 0,2—0,6
мкм, гомогенные или зернистые со слегка закругленными концами (рис. 1.1). Они неподвижны, не образуют эндоспор, конидий и
логия и размеры бактериальных клеток значительно
капсул. Мор4
колеблются, что зависит от возраста клеток и особенно от условий
существования и состава питательной среды. С помощью электронной микроскопии выделены основные структурные элементы микобактерий туберкулеза: клеточная стенка, цитоплазматическая мембрана и ее производное — мезосома, цитоплазма, ядерное вещест
во — нуклеотид.
Клеточная стенка ограничивает клетку снаружи, обеспечивая механическую и осмотическую защиту. Электронно-микроскопически в клеточной стенке выделяют три слоя толщиной по 10 нм, поверхностный — микрокапсула — состоит из полисахаридов и играет важную роль в жизнедеятельности микобактерий, в том числе обеспечивает их устойчивость к неблагоприятным воздействиям. В клеточной стенке находятся видоспецифические антигены. Вакцины, приготовленные из клеточных стенок туберкулезных микобактерий, имеют разные вирулентность и иммуногенность. Наиболее выраженный иммунитет вызывают вакцины из клеточных стенок высоковирулентных микобатерий. Клеточные стенки вызывают в организме здоровых животных развитие повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ), антителообразование. Однако их сильные сенсибилизирующие свойства и наличие в них токсического корд-фактора (фактора вирулентности) значительно осложняют гипериммунизацию этой фракцией микобактерий тубер-
9
Рис 1 1 Микобактерия туберкулеза
Негативное контрастирование х 35 000
кулеза [Авербах М. М. и др., 1976; Романова Р. Ю., 1981]. Задача заключается в выделении из фракций клеточных стенок компонентов, обладающих высокой протективной активностью.
Согласно современным представлениям, в состав цитоплазматической мембраны, расположенной под клеточной стенкой, входят липопротеидные комплексы. С ней связаны различные ферментные системы, в частности окислительно-восстановительные. В цитоплазматической мембране осуществляются процессы, ответственные за
10
специфичность реакций микобактериальной клетки на окружающую
среду.
Цитоплазматическая мембрана микобактерий туберкулеза путем инвагинации в цитоплазму формирует внутрицитоплазмати-ческую мембранную систему, или мезосому. Мезосомы полифункционал ьны. С ними связана локализация многих ферментных систем, они участвуют в синтезе материала клеточной стенки, выполняют роль посредника между ядром и цитоплазмой. Отмечено слабое развитие или отсутствие мезосом у авирулентных штаммов микобактерий туберкулеза и их L-форм [Кац Л. Н., Волк А. В., 1974]. Цитоплазма микобактерий туберкулеза состоит из гранул и вакуолей различной величины. Основная часть мелкогранулярных включений представлена рибосомами, на которых синтезируется специфический белок.
Ядерная субстанция микобактерий туберкулеза определяет специфические свойства клетки, важнейшими из которых являются синтез белка и передача наследственных признаков потомству. Установлено, что основным способом размножения этих бактерий яв
ляется деление материнских клеток на две дочерние.
Установлено, что носителем генетической информации бактерий являются не только хромосомы, но и внехромосомные элементы — плазмиды. Основное различие между хромосомами и плазмидами заключается в их размерах. Хромосома во много раз крупнее плазмиды и соответственно несет большое количество генетической информации. Возможно взаимодействие плазмид с хромосомой. Плазмиды благодаря малому размеру хорошо приспособлены к переносу из клетки в клетку. Исследования плазмид имеют не только теоретическое, но и практическое значение. Существует мнение, что гены устойчивости микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам локализованы как на хромосоме, так и на плазмиде [Коппу М., ParentiF., 1980].
Описаны многочисленные морфологические варианты микобактерий: гигантские формы с колбовидно утолщенными разветвлениями, нитевидные, мицелиеподобные и булавовидные, дифтероидные и актиномикотические формы. Микобактерии туберкулеза могут быть длиннее или короче, толще или тоньше обычных, гомогенны или зернисты. Иногда они представляют собой цепочки или отдельные скопления кокковидных зерен.
Явление изменчивости микобактерий туберкулеза было обнаружено вскоре после их открытия. Уже в 1888 г. И. И. Мечников сообщил, что в культурах, кроме типичных палочек Коха, встречаются полиморфные формы этих микроорганизмов в виде коротких, соединенных попарно звеньев и гигантских образований с колбовидными разветвлениями. Первое сообщение о возможности существования у микобактерий туберкулеза фильтрующихся форм относится к 1910 г. (A. Fontes). При химиотерапии экспериментального деструктивного туберкулеза, а также после ее прекращения в гомогенатах из стенки каверны, пропускаемых через бактериальные фильтры с размером пор 0,2 мкм, были обнаружены
11
Рис 1 2 Ультрамелкие микобактерии туберкулеза
Контрастирование уранилацетатом и цитратом свинца х 35 000
очень мелкие, с упрощенной структурой формы возбудителя туберкулеза, названные ультрамелкими (рис. 1.2). Затем было показано, что эти формы путем многократных биологических пассажей способны реверсировать в классическую палочковидную форму [Хоменко А. Г. и др., 1982, 1989]. Одним из видов изменчивости многих бактерий является образование L-форм. Доказана способность к образованию L-форм и у микобактерий туберкулеза [Дорожкова И. Р., 1974; Шмелев Н. А., Земскова 3. С., 1974]. При этом было обнаружено, что трансформация микобактерий в L-формы усиливается под влиянием противотуберкулезных препаратов. В мокроте «абациллярных» больных с деструктивными формами туберкулеза могут находиться L-формы микобактерий, способные длительно пребывать в организме и в дальнейшем при
соответствующих условиях реверсировать в палочковидный вариант [Хоменко А. Г. и др., 1980]. Следовательно, абациллирование ка-
верн таких больных еще не означает их стерилизации в отношении
микобактерий туберкулеза.
логической изменчивостью микобактериям
Наряду с мор4
ту-
беркулеза свойственна широкая изменчивость и других признаков, в частности кислотоустойчивости. Последняя проявляется способностью сохранять окраску даже при интенсивном обесцвечивании кислым спиртом и является характерной особенностью всех видов микобактерий, обусловленной высоким содержанием в них миколовой кислоты и липидов. Частичная или полная утрата кислотоустойчи-
12
вости ведет к образованию смешанной, состоящей из кислотоустойчивых и некислотоустойчивых особей, или полностью некислотоустойчивой популяции.
Микобактерии туберкулеза весьма устойчивы к воздействию факторов окружающей среды. В естественных условиях при отсутствии солнечного света их жизнеспособность может сохраняться в течение нескольких месяцев, при рассеянном свете возбудители погибают через 1—Р/г мес. В уличной пыли микобактерии туберкулеза сохраняются до 10 дней, на страницах книг — до 3 мес, в воде — до 5 мес. В то же время облученная солнечным светом культура микроорганизмов погибает в течение Р/г ч, а под воздействием ультрафиолетовых лучей — через 2—3 мин. При кипячении влажной мокроты микобактерии погибают через 5 мин, высушенной мокроты — через 25 мин. Соединения, выделяющие свободный активный хлор (3—5% растворы хлорамина, 10—20% растворы хлорной извести и др.), вызывают гибель микобактерий туберкулеза в течение 3—5 ч.
Микобактерии туберкулеза считаются аэробами, хотя имеются сведения, что некоторые их виды можно рассматривать как факультативные анаэробы. Размножаются эти микобактерии очень медленно (одно деление клетки происходит за 14—18 ч). Микроскопически видимый рост микроколоний, культивируемых на жидких средах при температуре 37°С, выявляется на 5—7-е сутки, видимый рост колоний на плотных средах, культивируемых при той же температуре, — на 14—20-е сутки.
Для нормального развития микобактерий туберкулеза требуются специальные питательные среды, содержащие углерод, азот, кислород, водород, фосфор, магний, калий, натрий, железо, хлор и серу. Эти микроорганизмы нуждаются и в некоторых факторах роста, к
числу которых относятся соединения, родственные витаминам груп
пы В, биотин, никотин, ри
бофлавин и др. Все эти факторы входят
в состав применяемых для культивирования микобактерий тубер
кулеза специальных питательных сред, из них выделяют среды, содержащие глицерин, белковые (яичные, сывороточные, картофельные) и безбелковые (синтетические) среды, в состав которых входят минеральные соли. По консистенции различают плотные, полужидкие и жидкие среды. Наиболее широко применяются плотные яичные среды Левенштейна—Йенсена, Огавы, Петраньяни и Гельбера, разнообразные агаровые среды Миддбрука, синтетические и полусин-тетические среды Сотона, Дюбо, Проскауэра—Гека, Шулы, Школьниковой и др.
На жидких питательных средах микробактерии туберкулеза растут в виде сухой морщинистой пленки (P-форма) кремового цвета, поднимающейся на стенки сосуда, среда при этом остается прозрачной. При внутриклеточном развитии микобактерий, а также при культивировании их на жидких средах хорошо выделяется характерный корд-фактор (трегалоза-6,6-димиколат). Он обнаруживается на поверхности клеток многих микобактерий и, по мнению некоторых исследователей, имеет отношение к их вирулентности, спо
13
собствуя сближению микробных клеток и росту их в виде серпантинообразных кос.
На плотных средах микобактерии туберкулеза растут в виде светло-кремового морщинистого или суховатого чешуйчатого налета, образуют колонии с неровными краями, приподнятые в центре, по мере роста они приобретают бородавчатый вид, напоминающий цветную капусту.
Под влиянием антибактериальных веществ микобактерии туберкулеза могут приобретать лекарственную устойчивость. Культуры таких микобактерий не всегда типичны, они могут быть влажными, мягкими (S-вариант), иногда содержать отдельные гладкие или пигментированные колонии.
1.2.	ПАТОГЕНЕЗ
Микобактерии туберкулеза могут попадать в организм различными путями: аэрогенно, энтерально (через желудочно-кишечный тракт), через поврежденную кожу и слизистые оболочки, через плаценту при развитии плода. Однако основным путем заражения является аэрогенный.
Определенную защитную роль при аэрогенном заражении иг
рает система мукоциллиарного клиренса, позволяющая частично вывести попавшие в бронхи частицы пыли, капли слизи, слюны и мокроты, содержащие микроорганизмы. При энтеральном заражении определенное значение может иметь всасывающая функция кишечника.
Локальные изменения в месте внедрения микобактерий обусловлены прежде всего реакцией полинуклеарных клеток, которая сменяется более совершенной формой защитной реакции с участием макрофагов, осуществляющих фагоцитоз и разрушение микобактерий. Процесс взаимодействия легочных макрофагов с различными микроорганизмами, в том числе микобактериями туберкулеза, сложен и до конца не изучен. Результат взаимодействия макрофагов и микобактерий определяется состоянием иммунитета, уровнем ПЧЗТ, развивающейся в процессе туберкулезной инфекции, а также рядом других факторов, в том числе обусловливающих переваривающую способность макрофагов.
Фагоцитоз состоит из трех фаз: фазы соприкосновения, когда макрофаги с помощью рецепторов на клеточной мембране фиксируют микобактерии; фазы проникновения микобактерий внутрь макрофага путем инвагинации стенки макрофага и «окутывания» микобактерии; фазы переваривания, когда лизосомы макрофагов сливаются с фагосомами, содержащими микобактерии. Выделяющиеся в фаголизосомы ферменты разрушают микобактерии. В процессе фагоцитоза важная роль принадлежит также механизмам перекисного окисления [Charaparas D., 1982; Collins F., 1982].
Микобактерии туберкулеза, как и некоторые другие микроорганизмы, попадая в макрофаги, могут сохраняться и даже продолжать размножение. В тех случаях, когда процесс переваривания мико
14
бактерий блокируется, происходят разрушение макрофагов и выход микобактерий из поглотивших их клеток.
Макрофаги, фагоцитировавшие микобактерии и осуществляющие их переваривание, выделяют во внеклеточное пространство фрагменты разрушенных микобактерий, протеолитические ферменты, медиаторы (в том числе интерлейкин-1), которые активируют Т-лимфоциты, в частности Т-хелперы. Активированные Т-хелперы выделяют медиаторы — лимфокины (в том числе интерлейкин-2), под влиянием которых происходит миграция новых макрофагов к месту локализации микобактерий. Одновременно подавляется синтез фактора угнетения миграции, возрастает ферментативная активность макрофагов под влиянием фактора активации макрофагов. Активированные лимфоциты выделяют также кожно-реактивный фактор, который обусловливает воспалительную реакцию, повышение сосудистой проницаемости. С этим фактором связывают подавление ПЧЗТ и положительной туберкулиновой реакции [Медуницын Н. В. и др., 1980]. Кроме Т-хелперов, на состояние иммунитета значительно влияют Т-супрессоры и супрессорные моноциты, которые угнетают иммунный ответ.
Помимо Т-лимфоцитов и макрофагов, важная роль в патогенезе туберкулезного процесса принадлежит веществам, освобождающимся при разрушении микобактерий. Эти вещества (фракции) подробно изучены [Seibert F. В., 1982; Goren М., 1982]. Доказано, что корд-фактор (фактор вирулентности микобактерий туберкулеза, обусловливающий их рост на плотной питательной среде в виде «кос»), провоцирует острый воспалительный процесс, а сульфатиды повышают токсичность корд-фактора и, главное, подавляют образование фаголизосом в макрофагах, что предохраняет внутриклеточно расположенные микобактерии от разрушения.
При интенсивном размножении микобактерий в организме человека вследствие малоэффективного фагоцитоза выделяется большое число токсичных веществ, индуцируется резко выраженная ПЧЗТ, которая способствует появлению экссудативного компонента воспаления с развитием казеозного некроза и его размножения. В этот период увеличивается число Т-супрессоров, снижается число Т-хелперов, что приводит к угнетению ПЧЗТ. Это обусловливает прогрессирование туберкулезного процесса.
При сравнительно небольшой бактериальной популяции в условиях ПЧЗТ и эффективного фагоцитоза отмечается образование туберкулезных гранулем. Такая гранулема развивается в результате реакций ПЧЗТ [Авербах М. М. и др., 1974]. Скопление мононук-леаров вокруг нейтрофилов, содержащих антиген, и их последующая трансформация происходят под регулирующим влиянием лимфоки-нов, вырабатываемых Т-лимфоцитами (в частности, Т-хелперами) и являющихся медиаторами гранулематозной реакции. Поскольку величина бактериальной популяции, а также характер течения иммунологических ракций на разных этапах туберкулезной инфекции меняются, морфологические реакции у заболевших туберкулезом характеризуются большим разнообразием.
IIML
15
В зависимости от места внедрения микобактерий туберкулеза воспалительный очаг, или первичный аффект, может образоваться в легких, ротовой полости, миндалинах, кишечнике и др. В ответ на образование первичного аффекта развивается специфический процесс в регионарных лимфатических узлах и формируется первичный туберкулезный комплекс. Установлено, что первичный туберкулез, развивающийся в результате первого контакта макроорганизма с возбудителем, может проявляться не только в виде первичного туберкулезного комплекса, как это считалось ранее. В результате первичного заражения возможно развитие туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, плеврита, туберкулемы, оча
гового процесса.
Первичный туберкулез в результате «свежего» заражения развивается лишь у 7—10% инфицированных лиц, остальные переносят первичную туберкулезную инфекцию без клинических проявлений. Наступившее заражение проявляется лишь в изменении туберку-
линовых реакций.
Еще В. И. Пузик (1946), А. И. Каграманов (1954) и др. установили, что формированию первичного комплекса нередко предшествует период «латентного микробизма», при котором микобактерии туберкулеза, попадая в организм, какое-то время находятся в нем, не вызывая воспалительной реакции. При этом микобактерии чаще обнаруживаются в лимфатических узлах, особенно внутригрудных.
В этих случаях локальные изменения в легких или других органах в виде очагов первичного туберкулеза возникают в поздний период первичной инфекции и не в месте проникновения микобактерий в организме, а в участках, наиболее благоприятных для развития туберкулезного воспаления.
Отсутствие клинико-мор4
Milt
логических проявлений первичной ту
беркулезной инфекции может быть объяснено высоким уровнем
естественной резистентности к туберкулезу, а также может быть следствием приобретенного в результате вакцинации БЦЖ имму
нитета.
При наличии локальных проявлений первичный туберкулез может протекать с развитием распространенного процесса по осложненному типу или, что в настоящее время наблюдается значительно чаще, по неосложненному типу с ограниченной воспалительной реакцией.
Как правило, первичный туберкулез заживает с небольшими остаточными изменениями, что, по-видимому, связано с высокой естественной резистентностью и проведением массовой вакцинации и ревакцинации БЦЖ.
Сохраняющиеся в остаточных очагах микобактерии или их измененные формы должны рассматриваться как туберкулезный антиген, наличие которого необходимо для поддержания сенсибилизированными лимфоцитами специфического иммунитета. Опреде
ленная, правда, еще малоизученная роль в поддержании противотуберкулезного иммунитета принадлежит В-клеточному иммунитету и генетическим механизмам.
16
Получены доказательства роли наследственности в течение ту беркулезного процесса. Генетические факторы влияют на ответ иммунной системы при размножении микобактерий туберкулеза в
организме человека и, в частности, определяют взаимодействие между макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, продукцию лимфокинов, монокинов и других цитокинов Т- и В-лимфоцитами и макрофагами,
комплексный иммунный ответ, от которого зависит чувствительность или устойчивость к развитию туберкулеза. Выявлено сцепление HLA-генотипов с заболеванием туберкулезом в семьях, в которых больны туберкулезом родители и дети.
Накопление некоторых специфичных типов HLA в группах больных с неблагоприятным течением болезни свидетельствует об ассоциации определенных генов HLA-комплекса (преимущественно локусов В и DR с предрасположенностью к туберкулезу) [Хоменко А. Г., 1985].
Период первичного инфицирования может завершиться излечением с минимальными (малыми) или довольно выраженными остаточными изменениями. У таких людей развивается приобретенный иммунитет. Сохранение в остаточных очагах персистирующих микобактерий не только поддерживает приобретенный иммунитет, но и одновременно создает риск эндогенной реактивации туберкулезного процесса вследствие реверсии измененных форм возбудителя туберкулеза в бактериальную форму и размножения микобактериальной популяции.
Реверсия персистирующих форм микобактерий в размножающиеся происходит в условиях эндогенной реактивации туберкулезных очагов и других остаточных изменений. Механизм эндогенной реактивации, а также развитие туберкулезного процесса изучены не
достаточно.
В основе реактивации лежат прогрессирующее размножение бак
териальной популяции и увеличение количества микобактерий [Хоменко А. Г., 1986]. Однако до настоящего времени остается неизвестным, что именно и какие условия способствуют реверсии возбудителя туберкулеза, находившегося в персистирующем состоянии. Установлено, что реактивация туберкулеза и развитие различных его клинических форм чаще наблюдаются у лиц с остаточными
изменениями при наличии факторов, снижающих иммунитет.
Возможен и другой путь развития вторичного туберкулеза — экзогенный, связанный с новым (повторным) заражением микобактериями туберкулеза (суперинфекция). Но и при экзогенном пути развития вторичного туберкулеза недостаточно проникновения ми
кобактерий в уже инфицированный организм даже при массивной
повторной суперинфекции. Необходима совокупность ряда условий и факторов риска, снижающих иммунитет. Вторичный туберкулез характеризуется большим разнообразием клинических форм. Основ
ные разновидности патоморфологических изменении в легких и
других органах характеризуются: а) очагами с преимущественно продуктивной тканевой реакцией, благоприятным, хроническим течением и тенденцией к заживлению; б) инфильтративно-пневмо
17
ническими изменениями с преимущественно экссудативной тканевой реакцией и тенденцией к развитию казеозного некроза или рассасыванию возникшей воспалительной реакции; в) туберкулезной каверной — результатом разложения образовавшихся казеозных масс и их отторжения через дренажные бронхи с образованием полости
распада.
Различные сочетания основных патоморфологических измене-
ний туберкулеза создают предпосылки для чрезвычайно большого разнообразия туберкулезных изменений, особенно при хроническом течении болезни со сменой периодов обострения и затихания процесса. К этому нужно добавить, что из сформировавшихся зон поражения микобактерии могут распространяться с током лимфы
или крови в непораженные участки и различные органы. Исход болезни зависит от ее течения — прогрессирующего или регрессирующего, эффективности лечения и обратимости изменений, сформировавшихся в процессе болезни. Доказано, что в условиях голодания и даже при недостаточном питании, особенно когда в рационе недостаточное количество белков и витаминов, нередко возникает реактивация туберкулеза. К факторам, способствующим реактивации, относятся и различные заболевания: сахарный диабет, лимфогранулематоз, силикоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, состояние после резекции желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические воспалительные заболевания легких, психические заболевания, протекающие с депрессивным синдромом, алкоголизм, стрессовые ситуации, СПИД, дли
тельный прием глюкокортикоидов, цитостатиков и иммунодепрессантов. Течение и исходы туберкулеза следует рассматривать только в условиях проводящейся специфической химиотерапии, которая применяется всем больным активным туберкулезом. В процессе химиотерапии отмечается уменьшение популяции микобактерий вследствие разрушающего влияния химиопрепаратов на возбудителей туберкулеза. Вследствие этого резко снижается число микобактерий, создаются более благоприятные условия для репаративных процессов и саногенеза. Вместе с тем при применении самых эффективных комбинаций современных химиопрепаратов отмечается разное течение туберкулезного процесса: регрессия с последующим заживлением, стабилизация процесса без клинического излечения с сохранением каверны, туберкулемы или других изменений, временное затихание воспалительного процесса с последующим возникновением обострения, развитием хронического процесса или прогрессированием заболевания.
Таким образом, уменьшение популяции микобактерий под влиянием специфических химиопрепаратов далеко не всегда приводит к излечению. Прекращение туберкулезного процесса и последую
щее излечение зависят не только от уменьшения популяции микобактерий, но и от способности репаративных процессов организма обеспечить регрессию туберкулезного процесса и его пре
кращение.
18
1.3.	ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
1.3.1.	Туберкулезное воспаление
ПатоморЛ
X X
логические изменения в органах и тканях при тубер-
кулезе многообразны и зависят от формы, стадии, локализации и
распространенности патологического процесса.
Общими для большинства форм туберкулеза являются специфические изменения в сочетании с неспецифическими или параспе-цифическими реакциями. К специфическим изменениям относится
туберкулезное воспаление, течение которого сопровождается фор-
мированием туберкулезного бугорка, или гранулемы, и более круп-
ного очага. Неспецифическими изменениями являются различные
реакции, обусловливающие так называемые маски туберкулеза.
Мор4
логия туберкулезного воспаления зависит от реактивности
организма и вирулентности возбудителя. В туберкулезном очаге могут преобладать явления экссудации, некроза или пролиферации,
и очаг в соответствии с этим может быть преимущественно экссудативным, некротическим или продуктивным. В развитии туберкулезного воспаления большая роль принадлежит иммунологическим процессам. В участке воспаления сначала развивается реакция, не имеющая признаков, типичных для туберкулеза. В ней в разной
степени выражены явления альтерации и экссудации. На первое место выступают нарушения в микроциркуляторном русле. Они за-

трагивают тонкую структуру стенки альвеолы, и механизмы их развития можно проследить на ультраструктурном уровне [Ерохин В. В., 1987]. На ранних стадиях воспаления изменения в субмикроскопической организации составных элементов стенки альвеолы связаны с повышением капиллярной проницаемости, развитием внутриклеточ
ного интерстициального и внутриальвеолярного отека с вымыванием отечной жидкостью альвеолярного сурфактанта.
В дальнейшем дистро4
ические изменения в альвеолярной ткани
нарастают, однако наряду с ними возникают и компенсаторно-восстановительные процессы, направленные на развитие внутриклеточной организации, повышение функциональной активности сохраняющихся клеток межальвеолярной перегородки. В следующей фазе воспаления — пролиферативной — появляются специфические для туберкулеза элементы (эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова—Лангханса), формируются участки своеобразного гомогенного казеозного (творожистого) некроза в центре туберкулезного очага (рис. 1.3). На основании данных электронной микроскопии и авторадиографии о динамике клеточной трансформации установлена
генетическая связь клеток гранулемы по линии моноцит — гигантская клетка [Серов В. В., Шехтер А. Б., 1981; Ерохин В. В., 1978,
1982; Spector W.G., 1982]. Макрофаги ак-
1987; Danneberg А. М.,
тивно синтезируют и накапливают лизосомные ферменты, выпол
няют фагоцитарную функцию. Поглощенный материал, среди которого находятся и микобактерии туберкулеза, находится и переваривается в фагосомах и фаголизосомах. Эпителиоидные клетки
19
Рис 13 Туберкулезный бугорок с широкой зоной из эпителиоидных клеток и небольшим участком распада в центре
Окраска гематоксилином и эозином х 168
образуются из мононуклеаров и макрофагов,
скапливающихся в
очаге туберкулезного воспаления в первые фазы воспалительной реакции. Они имеют крупное ядро овальной формы, обычно с 1—2
ядрышками Цитоплазма этих клеток содержит митохондрии, гранулы, аппарат Гольджи, хорошо развитую систему канальцев и цистерны зернистой и незернистой цитоплазматической сети, единичные фагосомы небольших размеров. Число митохондрий, элементов ретикулума, лизосомных включений широко варьирует и определяется функциональным состоянием клетки.
Гигантские клетки Пирогова—Лангханса могут образовываться из эпителиоидных клеток или макрофагов при их пролиферации, а также в результате слияния эпителиоидных клеток. Цитоплазма гигантских клеток содержит большое число ядер, обычно располагающихся в виде кольца или подковы по периферии клеток, мно-
жество митохондрий, лизосом, элементов зернистой цитоплазмати-
ческой сети, хорошо развитый комплекс Гольджи. Гигантские клетки способны к фагоцитозу, в их цитоплазме обнаруживаются различные остаточные включения Они характеризуются высокой активностью
гидролитических и дыхательных ферментов.
Помимо эпителиоидных и гигантских клеток, туберкулезная грануляционная ткань обычно содержит значительное число лимфоид-
ных и плазматических клеток, а также неитрофильныи лейкоцитов
мГн:
В периферических отделах грануляционного слоя выявляются фиб-
20
робласты. Вокруг очага воспаления нередко имеется перифокальная
зона неспецифической воспалительной реакции. При прогрессировании процесса наблюдаются увеличение казеозного некроза, уси-
ление инфильтрации грануляционной ткани мононуклеарами и лим-
фоидными клетками, а также нейтро^
«из я
илами, расширение зоны пе-
рифокального воспаления. Специфический процесс распространяется
контактным и лимфатическим путем.
При заживлении туберкулезного очага массы казеозного некроза
уплотняются, в последних отмечается отложение мелких зерен солей кальция. В грануляционной ткани увеличивается количество фибробластов и фибрилл коллагена, объединяющихся в коллагеновые волокна, которые вокруг туберкулезного очага формируют соединительнотканную капсулу. В последующем специфическая грануляционная ткань все больше замещается фиброзной тканью. Число
клеточных элементов между коллагеновыми волокнами уменьшается, иногда коллагеновые волокна подвергаются гиалинозу. В подобных очагах и посттуберкулезных очагах обнаружены измененные формы микобактерий туберкулеза, в частности L-формы, что позволяет лучше понять роль старых туберкулезных очагов в патогенезе вторичных форм туберкулеза [Пузик В. И., Земскова 3. С., Дорожкова И. Р., 1981, 1984]. В основе реактивации туберкулеза и формирования различных форм вторичного туберкулеза легких лежат реверсия и размножение бактериальной популяции на фоне развития недостаточности специфической и неспецифической защи
ты микроорганизма.
Неспецифические или параспецифические реакции могут формироваться в различных органах и тканях: нервной и сердечно-сосудистой системе, кроветворных органах, суставах, серозных обо
лочках и др. В сердечно-сосудистой системе и паренхиматозных органах указанные реакции проявляются очаговой или диффузной
гистиоцитарной и лимфоцитарной инфильтрацией, в лимфатических узлах — пролиферацией ретикулярных и эндотелиальных клеток, в легких — образованием лимфоидных узелков. А. И. Струков (1959)
считает, что эти реакции имеют токсико-аллергическую природу. В. И. Пузик (1946) расценивает их как результат действия микобактерий туберкулеза в ранние периоды развития инфекционного процесса. Показана связь данных реакций с клеточным и гуморальным иммунитетом [Авербах М. М., 1976]
Благодаря профилактическим противотуберкулезным мероприятиям и специфическому лечению наблюдается значительный пато-морфоз туберкулеза. К истинному патоморфозу относят уменьшение числа казеозных пневмоний (что свидетельствует о повышении иммунитета), более частое образование туберкулем. Реже стали встречаться формы милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита (особенно у детей). Проявлениями индуцированного патоморфоза, обусловленного специфическим лечением, являются изолированные каверны, вокруг которых быстро рассасывается перифокальное воспаление, полное рассасывание или развитие мелких звездчатых рубчиков при гематогенно-диссеминированном туберкулезе, оттор
21
жение казеозно-некротических масс с формированием на месте каверны кистоподобной полости при фиброзно-кавернозном туберкулезе.
Применение наиболее эффективных химиопрепаратов приводит к полному излечению от туберкулеза. Чаще наблюдается разное течение туберкулезного воспаления: стабилизация и обратное развитие, приобретение хронического характера с периодами затихания и обострения специфического процесса. Решающее значение принадлежит макроорганизму, состоянию его защитных механизмов, способности противостоять действию антигенного раздражителя, а также развитию полноценных репаративных процессов.
1.3.2.	Первичный туберкулез
логические проявления первичного инфицирова-
ния микобактериями туберкулеза принято называть первичным туберкулезом. Первичный туберкулез развивается лишь у 7—10%
инфицированных лиц, чаще детей, у остальных же заражение проявляется лишь виражем туберкулиновых проб [Хоменко А. Г., 1989]. Отсутствие клинических проявлений первичного заражения объяс-
няется высоким уровнем неспецифической и специфической резистентности к туберкулезу, развившейся в результате противотуберкулезной вакцинации БЦЖ. Организм справляется с туберкулезной
инфекцией, пройдя период возникновения «малых» неспецифических и специфических реакций. В результате организм приобретает иммунитет к туберкулезу и болезнь не развивается. В настоящее время реже, чем раньше, наблюдается хроническое течение первичной туберкулезной инфекции в виде разнообразных параспеци-фических реакций, или «масок туберкулеза».
Наиболее частой формой первичного туберкулеза является бронхоаденит, нередко протекающий без казеинфикации лимфатических узлов и формирования очагов в легких. При снижении сопротивляемости организма и более массивного инфицирования в лимфатических узлах развивается специфическое воспаление с образованием очагов творожистого некроза. Изменения распространяются на капсулу и прилежащие участки легкого, при этом формируется прикорневой инфильтрат, как правило, неспецифической природы. Процесс может переходить на стенки бронхов с образованием мик-
ристул.
При заживлении в лимфатических узлах наблюдаются рассасы
вание перифокального воспаления, уплотнение казеоза, отложение солей кальция в казеозе, нарастание фиброзных изменений в капсуле
и окружающей прикорневой области.
Первичный туберкулез может проявляться формированием в легком первичного туберкулезного очага. Этот очаг имеет пневмонический характер с казеозом в центре и широкой перифокальной зоной воспаления снаружи. Вслед за формированием легочного
екта отмечается поражение регионарных лимфатических узлов
эки
с «дорожкой» из измененных лимфатических сосудов между ними.
22
Рис. 1.4. Первичный комплекс в легком ребенка.
Гистотопограмма. Окраска гематоксилином и эозином.
Это соответствует картине первичного комплекса с его тремя составными компонентами (рис. 1.4).
При заживлении перифокальное воспаление рассасывается, казеоз в очаге уплотняется, откладываются соли кальция, а вокруг очага формируется соединительнотканная капсула. Может произойти полное замещение казеозного очага фиброзом. В лимфатических узлах преобладают процессы инкапсуляции и обызвествления казеозных масс.
В случае прогрессирования первичного комплекса пневмонический фокус увеличивается в размерах, подвергается казеинфикации с формированием острых пневмониогенных каверн. Вокруг каверны затем формируется соединительнотканная капсула, и процесс переходит в фиброзно-кавернозный туберкулез.
Прогрессирующее течение первичного туберкулеза может проявиться в виде милиарного туберкулеза в результате «прорыва» инфекции в кровеносное русло. Важно помнить о возможности острой диссеминации инфекции; необходимо своевременно диагностировать подобные случаи, так как рано начатое лечение дает хороший эффект.
23
Следовательно, периоду первичного заражения наряду с распространением инфекции по лимфатическим путям присущи и гематогенные отсевы, характеризующие бациллемию с возникновением очагов специфического воспаления в различных органах и тканях. Очаги-отсевы в легких, формирующиеся в различные периоды первичного туберкулеза, нередко являются случайной находкой при рентгеноанатомическом обследовании людей, не страдающих активными формами туберкулеза. Такие очаги состоят из казеоза, окруженного фиброзной капсулой, бедной клеточными элементами. Очаги, как правило, множественные, располагаются в верхних сегментах легких под плеврой. С обострения процесса в этих очагах начинается вторичный туберкулез, характеризующийся локальным поражением органа. Таким образом, послепервичным очагам принадлежит большое значение в патогенезе вторичного туберкулеза.
1.3.3.	Диссеминированный туберкулез
Кассификация диссеминированного туберкулеза легких объединяет диссеминации различного генеза: лимфогенные, гематогенные, бронхогенные.
Гематогенный и лимфогематогенный туберкулез по своему генезу занимают промежуточное положение между первичным и вторичным туберкулезом, часто возникая из различных очагов первичного комплекса. Для появления гематогенной диссеминации туберкулеза недостаточно попадания микобактерий туберкулеза в кровеносное русло, необходима еще сенсибилизация сосудистой стенки и всего организма. При острой гематогенной диссеминации, при милиарном туберкулезе наиболее распространенными являются продуктивные бугорки. Важное значение имеют и состояние возбудителя, появление различных форм его персистирования. Специфическая химиотерапия способствует быстрому рассасыванию воспалительных очагов, при этом на месте бугорков формируются звездчатые соединительные рубчики или незначительно утолщается строма легкого.
Хронические формы диссеминированного туберкулеза чаще встречаются у взрослых, и диссеминация имеет обычно лимфогематогенный характер. В генезе этих форм может быть туберкулезное поражение лимфатических узлов, из которых по лимфатическим путям ретроградно происходит рассеивание инфекции с последующим прорывом в сосудистое русло и формированием очагов в легких. Эти формы обычно ограничиваются поражением легочной ткани, хотя возможны и гематогенные отсевы в другие органы. Очаги, как правило, имеют продуктивный характер, локализуются преимущественно в верхушечных сегментах легкого, характеризуются значительным уменьшением диссеминации в нижних отделах легких. Очаги диссеминации обычно полиморфны: одни из них инкапсулированы, другие отличаются отсутствием хорошо выраженной капсулы, что свидетельствует о волнообразном течении процесса. Очаги локализуются по ходу утолщенной соединительнотканной стромы
24
Рис. 1.5. Хронический гематогеннодиссеминированный (мелкоочаговый) туберкулез легких.
Гистотопограмма. Окраска гематоксилином и эозином.
легкого, в периваскулярной или перибронхиальной ткани. Некоторые из них располагаются непосредственно в стенке кровеносных сосудов. Вокруг очагов обычно развивается эмфизема. В поздние фазы процесса развивается интерстициальный сетчатый склероз, особенно выраженный в верхних отделах легкого. В последних наряду с поражением интерстициальной ткани наблюдается образование массивных фиброзных рубцов на месте бывших туберкулезных очагов. В легочной ткани на фоне эмфиземы и фиброзных изменений могут быть инкапсулированные казеозные очаги, четко отграниченные от окружающей ткани (рис. 1.5).
Хронический гематогенно-диссеминированный туберкулез легких может осложняться формированием своеобразных каверн округлой формы, располагающихся в симметричных отделах легких, — «штампованные» каверны. Они отличаются тонкими стенками со слабо-выраженным фиброзом, внутренняя поверхность их обычно очищена от казеозно-некротических масс, слой специфических грануляций неширокий, пронизан кровеносными и лимфатическими сосудами. При возникновении каверн в патологический процесс вовлекаются бронхи, и туберкулез может осложняться бронхогенной диссемина-цией.
25
Рис. 1.6. Очаговый туберкулез легких. Гистотопограмма. Окраска гематоксилином и эозином.
При развитии бронхогенного туберкулеза, локализующегося главным образом в нижних отделах легких, могут образоваться сливные очаги брояхолобулярной пневмонии. В последующем эти очаги распадаются и образуются острые бронхогенные каверны.
1.3.4.	Очаговый туберкулез
Очаговый туберкулез является одной из наиболее распространенных форм туберкулеза. Эта форма связана с образованием очагов-отсевов или очагов реинфекта, возникающих чаще всего эндогенно при лимфогенном рассеивании туберкулезной инфекции из очагов первичного туберкулеза. В последующем очаги-отсевы ведут к образованию новых, более свежих очагов в непосредственной близости от ранее возникших. В связи с этим очаговый туберкулез характеризуется наличием целой группы очагов казеоза, локализующихся преимущественно односторонне, чаще справа в верхней доле субплеврально.
26
Очаги располагаются среди фиброзированной стромы легкого,
утолщенной плевры и междольковых перегородок, что указывает на их лимфогенный генез [Штефко В. Г., 1936; Иванова М. Г., 1939]
(рис. 1.6). Одни очаги характеризуются хорошо выраженной капсулой, бедной клеточными элементами, и уплотненным казеозом, иногда даже частично фиброзированным; другие очаги более «све
жие», казеоз в них окружен зоной из макрофагов, эпителиоидных
и лимфоидных клеток с гигантскими клетками между ними. Капсула вокруг таких очагов выражена слабо, фиброзные волокна в ней инфильтрированы лимфоидными клетками. Рядом могут распола
гаться совсем «свежие» казеозные очаги, окруженные широкой клеточной зоной. Лимфоцитарная инфильтрация в таких очагах без четкой границы переходит на окружающую ткань.
Распространение процесса чаще всего происходит по лимфатическим путям, реже контактным путем и еще реже — по бронхам и кровеносным сосудам [Ильина Т. Я., 1982). Заживление очагов происходит обычно посредством их инкапсуляции, уплотнения ка-зеоза и частичного его замещения соединительной тканью, врастающей в казеоз со стороны капсулы. Обострение процесса выражается в нарастании воспалительных изменений в капсуле очагов и окружающей их легочной ткани с образованием так называемого инфильтрата. Обострение процесса может проявляться расплавлением казеоза в одном из очагов с формированием вначале щелевидной, а затем и более крупной полости. Исходом очагового туберкулеза при благоприятном течении процесса является развитие фиброза
как в очагах, так и вокруг них.
1.3.5.	Инфильтративный туберкулез
Инфильтративный туберкулез обычно возникает при обострении очагового туберкулеза. При этом чаще всего в I или II бронхолегочных сегментах появляется уплотнение с диаметром 2—3 см. В его центре определяются мелкие очаги казеоза, вокруг последних образуется зона перифокального воспаления. При благоприятном течении процесса происходят рассасывание перифокального, преимущественно неспецифического, воспаления, отграничение и уплотнение казеозных очагов, их инкапсуляция и обызвествление, фиброзные изменения в прилежащих участках легкого (рис. 1.7).
При прогрессировании инфильтративного туберкулеза очаги казеоза в его центральных отделах увеличиваются, так же как и зона перифокального воспаления, которая может занять всю долю легкого по типу лобита [Струков А. И., Соловьева И. П., 1976). Наряду с участками казеоза, окруженными эпителиоидными, лимфоидными
и гигантскими клетками, имеются участки воспаления, в которых просветы альвеол заполнены фибрином, клетками десквамирован-
ного альвеолярнго эпителия и альвеолярными макрофагами, а также
экссудатом. Расплавление казеоза в очаге и прорыв казеозных масс в бронхи ведут к образованию на месте инфильтрата острой каверны.
Наряду с патоморЗ
логической картиной инфильтрата представим
27
Рис 1 8 Крупная туберкулема в легком с разрушением стенки прилежащего бронха
Гистотопограмма Окраска гематоксилином и эозином
больше 1 см. В связи со значительным учащением формирования таких очагов в клинике они были выделены в отдельную форму. Их возникновение связывают с гиперергической реакцией организма на микобактерии туберкулеза [Авербах М. М., 1969]. Туберкулемы чаще бывают одиночными, реже множественными, с диаметром 2—4 см, располагаются они преимущественно в I—II сегменте легкого [Авербах М. М., 1969].
Туберкулемы делят на солитарные, слоистые, конгломератные и инфильтративно-пневмонические. Солитарная гомогенная туберкулема (казеома — по Л. К. Богушу) представляет собой очаг казеозной пневмонии округлой формы, четко отграниченный от окружающей легочной ткани тонкой фиброзной капсулой. На границе последней с казеозом имеется узкий слой специфических грануляций. При специальном окрашивании в казеозах удается выявить остатки стромы легкого, что подтверждает их возникновение из очага специфической пневмонии. В казеозе могут также определяться остатки более старых туберкулезных очагов, вокруг которых и произошло
29
Рис 17 Инфильтративный туберкулез легких В центре определяется казеоз Гистотопограмма Окраска гематоксилином и эозином
данные о казеозной пневмонии. Для такой пневмонии характерно преобладание острого казеозного распада. Различают ацинозную форму казеозной пневмонии, при которой поражение ограничивается пределами ацинуса, лобулярную казеозную пневмонию, когда процесс захватывает дольки легкого, и лобарную форму, когда в процесс вовлекается целая доля легкого. При лобулярной форме казеозно измененные дольки могут сливаться, формируя сегментарные, лобарные очаги и приводя к тотальной казеозной пневмонии. Лобарная казеозная пневмония является наиболее тяжелой формой туберкулеза. Большая часть пораженной доли в этих случаях оказывается занятой казеозом, в котором могут наблюдаться расплавление казеоза и образование острых полостей распада. В современных условиях казеозная пневмония отличается отграничением процесса по периферии казеозного фокуса или наоборот острым, обширным расплавлением казеоза с формированием множественных полостей распада.
1.3.6.	Туберкулема
К этой форме туберкулеза относятся разнообразные по генезу инкапсулированные казеозные очаги округлой формы с диаметром
28
обострение процесса (рис. 1.8). На границе туберкулемы с окружающей легочной тканью обычно выявляются лимфоцитарные скопления, свидетельствующие о выраженности иммунных реакций в легких. Слоистые туберкулемы отличаются концентрическим расположением казеозных масс и коллагеновых волокон. Зона специфической грануляционной ткани очень узкая, местами отсутствует, фиброзная капсула тонкая, но выражена четко. Конгломератная туберкулема имеет обычно неправильно округлую форму и состоит из нескольких казеозных очагов различного размера, объединенных одной общей капсулой. Туберкулема инфильтративно-пневмонического типа представляет собой нечетко отграниченное округлое или неправильной овальной формы образование, в котором участки творожистого некроза чередуются с ^юкусами туберкулезного воспаления гранулематозного типа и участками пневмонии полиморфного типа.
К туберкулемам иногда относят заполненные каверны, в которых в связи с облитерацией дренирующего бронха происходит скопление казеозно-слизистых масс и они приобретают округлую форму. В отличие от истинных туберкулем в их казеозных массах отсутствуют элементы стромы легкого, капсула их значительно толще за счет более широкого слоя грануляционной ткани и фиброза.
При прогрессировании туберкулемы она может увеличиваться в размерах, казеоз в ней подвергается расплавлению, воспалительный инфильтрат переходит на прилежащие бронхи, в просвет которых выделяются расплавляющиеся казеозные массы. В этих случаях на месте туберкулемы образуется каверна.
При стабилизации туберкулемы или ее заживлении наблюдаются рассасывание перифокального воспаления, нарастание в капсуле процессов трансформации специфической грануляционной ткани в неспецифическую фиброзную ткань, проникающую в казеоз и его замещающую.
1.3.7.	Деструктивный туберкулез легких
Любая форма туберкулеза может осложниться расплавлением казеоза, выделением казеозных масс через бронхи и формированием полости, т. е. переходом процесса в деструктивную 4юрму. Сфор-
мированная каверна характеризуется трехслойным строением сте-
нок: внутренний казеозно-некротический слой; слой специфических
грануляции, содержащий макрос;
аги, эпителиоидные, лимфоидные
и гигантские клетки Пирогова—Лангханса; наружный фиброзный
слой, граничащий с окружающей легочной тканью, состоящий из волокон соединительной ткани, инфильтрированных лимфоидными клетками, и содержащий в большем или меньшем количестве кровеносные и лимфатические сосуды. Казеозно-некротические массы и туберкулезные грануляции со стенок каверн переходят на стенки дренирующих бронхов.
По генезу каверны могут быть пневмониогенными, образующимися на месте очага туберкулезной пневмонии, бронхогенными,
30
формирующимися на месте пораженных туберкулезом бронхов, гематогенными, возникающими при гематогенно-диссеминированном туберкулезе [Штефко В. Г., 1938; СтруковА. И., 1948; Пузик В. И. и др., 1973]. По величине диаметра каверны различают: малые — до 2 см, средние — от 2 до 4 см, большие — от 4 до 6 см, гигантские — белее 6 см [Струков А. И., 1959]. При заживлении каверн наблюдаются отторжение казеозно-некротического слоя, уменьшение просвета полости за счет сморщивания стенок, разрастания грануляционной ткани и фиброза. В конечном итоге на месте каверны может образоваться рубец, в центре которого иногда имеется небольшая остаточная полость, выстланная эпителием и содержащая прозрачную жидкость.
В процессе заживления каверны просвет дренирующих бронхов может облитерироваться, и в таком случае на месте каверны образуется инкапсулированный очаг казеоза типа туберкулемы. При заживлении каверна может трансформироваться в кистоподобную полость.
Процесс этот длительный, и в стенках подобных каверн долгое время могут сохраняться участки специфической грануляционной ткани. При развитии в каверне процессов заживления большое значение имеет состояние крово- и лимфообращения, особенно в системе микроциркуляции — как в стенках каверны, так и окружающей ее легочной ткани [Штефко В. Г., 1938; Пузик В. И. и др., 1973; СтруковА. И., Соловьева И. П., 1976; Ерохин В. В., 1987, и др.].
При отграничении каверны, стабилизации патологического процесса (особенно при применении противотуберкулезных препаратов) полиморфные, пневмонические участки вокруг каверны рассасываются, нарастают фиброзные изменения, «тянущиеся» от фиброзного слоя стенки каверны в окружающую легочную ткань. В такой каверне обычно выявляется большое количество разной величины лимфоцитарных скоплений и узелков, располагающихся между соединительнотканными волокнами капсулы.
Прогрессирование деструктивного туберкулеза выражается в увеличении казеозно-некротического слоя, который может переходить на слой специфической грануляционной ткани и фиброза. В окружающей легочной ткани наблюдается перифокальное воспаление, формируются очаги специфической пневмонии. Прогрессируют изменения и в бронхах с появлением очагов острой бронхогенной диссеминации.
Кавернозный туберкулез легких выделен в отдельную форму. Он характеризуется наличием изолированной сформированной каверны без выраженных фиброзных изменений в ее стенках и окружающей легочной ткани. Чаще всего каверна располагается в одном бронхолегочном сегменте. Казеозно-некротический слой в ее стенках тонкий, а основную часть стенки составляет грануляционный слой, богатый лимфоидными клетками и микрососудами. В связи с отсутствием выраженного фиброза в стенках такой каверны она может под влиянием лечения спадаться и заживать рубцом. Заживление может также про-
31
Рис. 1.11. Цирротический туберкулез легких.
Гистотопограмма. Окраска гематоксилином и эозином.
(включая и измененные формы микобактерий туберкулеза), мор

фофункциональная неполноценность макрофагов и незавершенность фагоцитоза, нарушение процессов фибриллообразования, недоста
точность сурфактантной системы легких и др. [Ерохин В. В., Ель-шанская М. П., 1986].
Цирротический туберкулез легких характеризуется развитием в легочной ткани грубого, деформирующего орган склероза (цирроза), бронхоэктатических, посткавернозных (типа кист) полостей, эмфизематозных булл или каверн без признаков прогрессирования. Между
34
Рис 1 9 Кавернозный ту беркулез
Гистотопограмма Окраска гематоксилином и эозином
исходить по типу очищения внутренней поверхности каверны и перехода ее в кистоподобную полость (рис. 1.9).
Фиброзно-кавернозный туберкулез характеризуется наличием в одном или в обоих легких каверны или каверн, расположенных среди фиброзно измененной легочной ткани. В стенках каверн в отличие от кавернозного туберкулеза фиброзный слой, как правило, резко выражен и превалирует над казеозно-некротическим и грануляционным (рис. 1.10). Вблизи каверн обычно имеются очаги бронхогенной диссеминации, инкапсулированные или свежие.
Отличительной особенностью бронхогенных диссеминаций в настоящее время является их четкое отграничение от окружающей ткани, препятствующее переходу процесса на альвеолы. Однако в условиях недостаточности иммунитета процесс может принять остропрогрессирующий характер. При этом появляются очаги своеобразной полиморфной пневмонии, казеоз, формируются острые полости распада с тонкими, плохо сформированными стенками и большой перифокальной реакцией
Фиброзно-кавернозный туберкулез отличается волнообразным течением, в период стабилизации или затихания процесса нарастают явления фиброза и деформации легочной ткани. Фиброз препятствует циркуляции крови и лимфы, разрушает сосуды микроцирку-
32
Рис 1 10 Фиброзно-кавернозный туберкулез Гистотопограмма Окраска гематоксилином и эозином
ляторного русла, ухудшает условия микроокружения клеток грануляционной ткани, при фиброзе снижается функциональная актив
агов. Изменения в корне легких, плевре и окружающей
ность мак

легочной ткани препятствуют спадению и рубцеванию полостей. Поэтому только каверны малых размеров могут заживать с развитием рубца. Крупные фиброзные каверны чаще заживают по типу очищения их стенок и формирования кистоподобной полости. Ус
тановлены основные причины, затрудняющие развитие процессов заживления в стенке каверны: наличие антигенного раздражителя
2	1213
33
рубцами могут определяться туберкулезные очаги разного размера и строения. Цирротически измененное легкое резко деформировано, уменьшено в объеме, плотное. Плевра утолщена, иногда значительно, панцирем покрывает все легкое, в ней может происходить окостенение. В связи с наличием массивных фиброзных тяжей воздушность легочной ткани резко снижена, участки ателектаза чередуются с участками эмфиземы. Резко деформировано бронхиальное дерево, имеются бронхоэктазы различных размеров и формы. В кровеносных сосудах наблюдаются перестройка с перекалибровкой их просвета, появление сосудов замыкающего типа и множества зияющих артериовенозных анастомозов.
В стенках расширенных бронхов, бронхоэктатических полостей и очищенных каверн обычно выражено неспецифическое воспаление. При значительном склерозе и отсутствии при нем активных туберкулезных изменений имеется цирроз легкого как последствие перенесенного туберкулеза (рис. 1.11).
2*
ГЛАВА 2
ИММУНОЛОГИЯ И ГЕНЕТИКА
Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, протека-
ющее с внутриклеточным (в макрофагах) паразитированием микобак
терий. Несмотря на самую современную химиотерапию, лечение туберкулеза, как правило, бывает длительным и не всегда эффективным. Одной из причин случаев безуспешного лечения по общепринятому
мнению является недостаточная эффективность защитных механизмов, в значительной мере генетически обусловленная.
Взаимодействие микроорганизма и возбудителя при туберкулезе — это классический пример внутриклеточной инфекции. Ее характерными чертами являются недостаточность собственных бактерицидных си-
стем макрофагов для элиминации микобактерий, необходимость им-

мунологического усиления активности макрофагов с помощью медиа
торов, синтезируемых Т-лимфоцитами, отсутствие прямого или опосредованного (через разные типы клеток) бактерицидного действия
антител. При этом существенные особенности инфекции связаны с пре
имущественно аэрогенным путем заражения и длительным течением заболевания, особенно при его хронических формах, сопровождаю
щихся антигенемией и интоксикацией.
Существует огромное число работ, в которых была изучена роль различных иммунологических феноменов при туберкулезе и их генетический контроль. Этому есть много объективных причин.
1.	Туберкулез хорошо моделируется на экспериментальных жи
вотных (в том числе на линейных мышах).
2.	Туберкулез у человека представляет собой хроническое инфекционное заболевание, имеющее, вероятно, самое широкое распространение в мире среди хронических бактериальных инфекций.
3.	Клиническая и морфологическая картина туберкулеза полиморфна, и разным формам и особенностям его течения соответствуют
различные иммунологические характеристики.
4.	Туберкулез является классической моделью, на которой уже в течение почти 100 лет изучают один из важнейших феноменов иммунитета — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ).
5.	Микобактерии туберкулеза обладают известным адъювантным действием, и при изучении иммунного ответа на те антигены, которые вводятся в адъюванте, как правило, исследуют и иммунный ответ на компоненты микобактерий. Этот как бы «побочный продукт» подобных исследований дал очень много для понимания природы иммунного ответа при туберкулезе.
2.1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ВОПРОСЫ ПРОГНОЗА И ИММУНОДИАГНОСТИКИ
По аналогии со «спектром» лепры описан «спектр» проявлений туберкулеза у человека, определенный на основании клинических, бактериологических, иммунологических и гистологических данных
36
[Lenzini L., 1977; Turk J., 1979; Ellner J., 1986]. Этот «спектр» включает 4 формы.
1.	Реактивная форма — микроочаговый, ограниченный туберкулез. При этой форме в 100% случаев определяются типичные реакции замедленного типа на туберкулин (ГЗТ) и отсутствуют ранние (РР) и смешанные (СР) реакции на туберкулин, наблюдается выраженное подавление миграции лейкоцитов (ПМЛ), гуморальные антитела к PPD выявляются редко (5% случаев). Микобактерии не определяются ни в мокроте, ни в тканях. Реакции в зародышевых центрах лимфатических узлов и в других регионах, где находятся плазматические клетки, слабые, а в паракортикальных зонах, где локализуются Т-лимфоциты, — выраженные. Эффект лечения этой формы достигает 100%.
2.	Промежуточная реактивная форма — очаговый или микроочаговый, ограниченный кавернозный туберкулез, односторонняя или двусторонняя лимфоаденопатия, туберкулезный серозит. ГЗТ положительна в 30%, РР — в 10—15% и СР — в 50—60% случаев. ПМЛ выражено в меньшей степени, чем при реактивной форме, гуморальные антитела к PPD определяются в 70% случаев, микобактерии в мокроте не выявляются, а в тканях обнаруживаются редко. Реакция плазматических клеток слабая, а в пара-кортикальной зоне выраженная, но в меньшй степени, чем при реактивной форме. Антибактериальное лечение эффективно в 90%
случаев.
3.	Промежуточная ареактивная форма — хронический распространенный фиброзно-кавернозный туберкулез, туберкулезная лимфоаденопатия, осложнения образованием свищей. ГЗТ положительна примерно в 5%, РР — в 15%, СР — в 80% случаев, ПМЛ положительна очень редко, гуморальные антитела против PPD определяются почти в 100% случаев, микобактерии в мокроте выявляются в большинстве случаев, а в тканях — всегда, реакция
плазматических клеток выраженная, а в паракортикальных зонах слабая. Эффективное излечение удается только в 30% случаев.
4.	Ареактивная форма — острый милиарный туберкулез. Все виды туберкулиновых реакций отрицательные, как и ПМЛ, гуморальные антитела к PPD и микобактерии в мокроте и тканях обнаруживаются в 100% случаев, реакция плазматических клеток слабая, а в паракортикальных зонах отсутствует. Антибактериальное
лечение неэффективно.
Хотя эта классификация в принципе отражает соотношение раз
логических, микробиологических и имму-
ных клинических,
•И'А
нологических параметров, однако значительное число случаев туберкулеза в нее не укладывается. М. М. Авербах и соавт. (1990) на основании анализа результатов собственных исследований и данных литературы суммировали (разумеется, условно) спектр нарушений иммунитета при туберкулезе (табл. 2.1)
Изучение иммунологического статуса больных туберкулезом необходимо для решения ряда практических задач: 1) диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза; 2) выявления нару-
37
Таблица 2.1. Характеристика нарушений иммунологической реактивности у больных и влияние этих нарушений на течение туберкулезного процесса
Иммунологическая характеристика
1.	Отсутствие изменения соотношения Т- и В-лимфоцитов, Тх/Тс и нарушений функции Т- и В-клеток (по их реакции иа митогены, кожным пробам, уровню иммуноглобулинов). Выраженная кожная ГЗТ и реакции in vitro на антигены микобактерий, противотуберкулезные антитела определяются в разных титрах. Уровень комплемента (С) в норме, число и функция нейтрофилов и макрофагов не изменены
2.	Умеренные нарушения специфического клеточного иммунитета (подавление реакции in vitro иа фоне сниженной или отсутствия кожной ГЗТ на антигены микобактерий). Уровень противотуберкулезных антител может быть высоким или средним. Число Т-лимфоцитов и их функция умеренно снижены, число В-лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов в норме или повышены. Функция макрофагов в норме или нарушена умеренно. Уровень С и число нейтрофилов в норме
3.	а) выраженная супрессия Т-системы главным образом за счет Тх, соотношение Тх/Тс увеличено в сторону Тс. Функция Т-клеток существенно нарушена. На этом фоне специфический клеточный иммунитет может быть подавлен в большей или меньшей степени
б)	выраженная депрессия специфического клеточного иммунитета (туберкулиновая анергия, определяемая in vivo и in vitro). На этом фоне изложенные выше (За) изменения Т-системы могут быть выражены в большей или меньшей степени
в)	то же, что 36, плюс носительство DR2. Во всех подгруппах пункта 3 состояние В-системы может варьировать, могут определяться (или нет) макрофаги-супрессоры. Уровень С и число нейтрофилов нарушаются редко
Клинический статус
Чаще первичный ограниченный туберкулез у детей. Ограниченные формы (инфильтративный и очаговый туберкулез легких) у взрослых. Излечение практически в 100% случаев
Чаще относительно неблагоприятное течение инфильтративного или очагового туберкулеза, диссеминированный (ограниченный) туберкулез (у детей и взрослых), кавернозный и ограниченный фиброзно-кавернозный туберкулез. Но в конечном итоге удается практически во всех случаях добиться излечения
Неблагоприятное течение впервые выявленного и хронического туберкулеза у детей и взрослых. Плохая эффективность химиотерапии и необходимость иммунокоррекции
То же
Особенно неблагоприятное течение туберкулеза и устойчивость к химиотерапии даже при иммунокоррекции. Положительный эффект лечения временный и достигается не всегда
шений иммунитета, контроля за эффективностью лечения и прогноза заболевания; 3) определения показаний для применения иммунокорректоров и контроля за их эффектом. В частности, показано [Литвинов В. И. и др., 1976; Пахомов А. М., 1983], что наличие нарушений Т-клеточного и специфического клеточного противотуберкулезного иммунитета повышает риск развития послеоперационных осложнений, существенно увеличивает число случаев перехода впервые выявленного инфильтративного туберкулеза в
38
хронический фиброзно-кавернозный туберкулез. Установлено, что носительство HLA-DR2-антигена служит плохим прогностическим признаком: у таких впервые выявленных больных эффективность
химиотерапии низкая, а процент перехода впервые выявленного очагового или инфильтративного процесса в фиброзно-кавернозный — высокий [Поспелов Л. Е. и др., 1987].
Иммунологические исследования в клинике при туберкулезе используются не только для выявления нарушений иммунитета и соответственно прогноза заболевания. Они, в частности, служат для определения эффективности лечения по восстановлению иммунологической реактивности (наряду с улучшением клинического статуса) [Хоменко А. Г. и др., 1976, 1982]. Кроме того, результаты таких исследований служат основанием для назначения иммунокорригирующих средств. Учитывая, что в клинической картине туберкулеза доминируют нарушения Т-клеточного иммунитета, при этом заболевании чаще всего назначают Т-клеточные иммуностимуляторы, такие как диуцифон, тактивин, тимозин, тимостимулин, тималин и др. Эффективность использования этих препаратов продемонстрирована многократно в эксперименте и клинике. При применении иммунокорригирующих препаратов всегда необходимо помнить, что
эти средства действуют в первую очередь на иммунитет и критерии для их назначения должны быть иммунологическими — наличие
нарушений в соответствующих звеньях иммунитета.
И наконец, вероятно, не менее важная практическая проблема —
лема существует, во-пер-
вых, потому, что известен целый ряд заболеваний, имеющих сходную с туберкулезом клинико-рентгенологическую симптоматику, во-вторых, вакцинация BCG, а также инфицирование атипичными ми-
кобактериями, а возможно, и другими микроорганизмами, имеющими перекрестные антигены с микобактериями — возбудителями
туберкулеза, затрудняют изучение иммунного ответа на антигены микобактерий туберкулеза. Наиболее широко применяемая для ди
агностики туберкулеза туберкулиновая проба в настоящее время
мало пригодна для дифференциальной диагностики в силу указанных выше причин и низкой специфичности и активности препарата, с которым ставится эта проба, — туберкулина (PPD).
Возможно несколько подходов для решения этой сложной про-
блемы. Например, Е. Ф. Чернушенко и соавт. (1976, 1982) проводят дифференциальную диагностику туберкулеза и других болезней легких на основании результатов изучения соотношения специфического иммунитета и неспецифической реактивности. М. М. Авербах и соавт. (1982, 1986) для этого исследуют состояние Т- и В-кле-точного иммунитета, специфического клеточного и гуморального иммунитета и дополнительных факторов иммунитета (комплемент, фагоциты). Диагностика в этих случаях основывается на совокупности полученных данных. Однако идеальным было бы создание какого-либо специфического (для туберкулеза) теста, который по возможности давал бы 100% положительных результатов у больных туберкулезом (чувствительность) и 100% отрицательных результа
39
тов у больных с другой патологией и здоровых лиц, в том числе инфицированных атипичными микобактериями и вакцинированных БЦЖ (специфичность). Решение этой проблемы затрудняется тем, что для такой диагностики нужны антитела, реагирующие с уникальными антигенными детерминантами, а также антигены, реагирующие с такими антителами либо выявляющие ГЗТ, направленную против уникальных детерминант. Необходимо также применение высокочувствительных методов, поскольку такие антигены и антитела часто имеют низкую активность. Серологические тесты в этом отношении предпочтительней, чем тесты клеточного иммунитета in vitro, так как хотя антитела не играют защитной роли при туберкулезе, но они, как правило, синтезируются и стало быть присутствуют в крови, а их специфичность определения выше, чем ГЗТ [КнорингБ. Е. и др., 1985; DhandR., 1986].
В настоящее время имеются высокочувствительные и воспроизводимые микротесты определения антител с автоматизированным и компьютерным учетом результатов (РИА, ИФА). Для получения высокоспецифических реагентов существует несколько подходов: физические и химические методы фракционирования, получение моноклональных антител, выделение с помощью последних антигенов узкой специфичности, получение «генно-инженерных» белков и синтетических антигенов [Литвинов В. И. и др., 1988; Raheman S. et al., 1988; Ridell М., 1988].
Еще одним подходом в серодиагностике может быть определение различий антительного спектра сывороток — антител к разным антигенным детерминантам с помощью метода иммуноблоттинга или радиоиммунопреципитации. Получены данные о том, что у разных больных туберкулезом определяются антитела к различным антигенным компонентам комплексного микобактериального препарата [Литвинов В. И. и др., 1989].
И наконец, в будущем, вероятно, для целей иммунодиагностики будет использовано Т-клеточное клонирование, т. е. изучение Т-клеточных клонов, реагирующих на определенные антигены микобактерий.
2.2.	МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ИММУНИТЕТА
Огромное число исследований посвящено изучению роли факторов неспецифической реактивности и специфического противотуберкулезного иммунитета, а также механизмов индукции различных феноменов иммунитета при туберкулезе и их взаимосвязи с резистентностью к туберкулезной инфекции. Полученные результаты позволяют сформулировать ряд общих положений.
Установлено, что антигенным компонентом микобактерий, индуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисахариды и липиды таким действием не обладают. Вероятно, во всех работах, в которых сообщалось о роли в данном феномене небелковых препаратов, соответствующий эффект обусловлен присутствием примесей. Напротив, антителообразование могут стимулировать и вы
40
являть самые различные компоненты микобактерий [Литвинов В. И. и др., 1989; GrangeJ., 1989].
Микобактерии обладают мощным адъювантным действием, что
широко используется для усиления иммунного ответа на слабоиммунногенные антигены. Основной адъювантный эффект микобакте
рий осуществляется за счет гликолипидов (мурамиллипептид, ди-миколат трегалозы) клеточной стенки [Masihi К. et al., 1985].
Показано, что клеточный противотуберкулезный иммунитет, тестируемый как in vivo (туберкулиновые пробы), так и in vitro (как правило, реакция бласттрансформации), наиболее выражен в тех
ситуациях, когда можно говорить о высокой (относительно) резистентности к инфекции: у иммунизированных людей и животных, на ранних стадиях вирулентной инфекции у животных и при тех моделях (например, у кроликов), когда инфекция протекает благоприятно. У человека наиболее высокий клеточный противотуберкулезный иммунитет также обнаруживается при благоприятном течении процесса, успешном его лечении и ограниченных формах заболевания.
Что касается уровня антител, то такой четкой закономерности обнаружить не удается, поскольку антитела к разным антигенам микобактерий имеют неодинаковую динамику при туберкулезном процессе, а часто природа антигена, использованного теми или иными авторами, неясна. Например, PPD (очищенный белковый дериват туберкулина) на самом деле в основном состоит из полисахаридов и полипептидов. Можно отметить также, что, вероятно, концентрация антипротеиновых антител наиболее высокая при относительно неблагоприятном течении туберкулезного процесса, а антиполисахаридных, наоборот, — при благоприятном.
Установлено, что нет полного параллелизма между «общим» состоянием Т-системы иммунитета и специфическим клеточным иммунитетом, как и состоянием В-клеточного иммунитета и уровнем противотуберкулезных антител, хотя в обоих случаях отмечаются сходные тенденции в изменении соответствующих показателей. В частности, данные о количестве иммуноглобулинов при туберкулезе противоречивы, хотя многие авторы отмечают тенденцию (часто статистически недостоверную) к увеличению уровня IgG и IgA и противотуберкулезных антител соответствующего класса при активном процессе. При наиболее тяжелом течении туберкулеза имеется подавление как Т-клеточного (вообще), так и специфического клеточного противотуберкулезного иммунитета. Однако выраженная депрессия Т-клеточного иммунитета определяется лишь в редких случаях: при очень тяжелых распространенных формах заболевания, в ситуации, напоминающей таковую при лепроматозной лепре.
Гуморальный и клеточный противотуберкулезный иммунитет часто находится как бы в конкурентных взаимоотношениях при туберкулезе, точнее, возникновение высокого антителообразования может ингибировать клеточный иммунитет — феномен иммунологического отклонения, возможно подобный иммунологическому усилению роста опухоли. Механизмы этого явления изучены недоста
41
точно, однако, вероятно, данный феномен определяется действием Т-супрессоров.
Пока нет четких сведений о том, какие компоненты микобактерий индуцируют протективный эффект, направленный против этих микробов. Данные, полученные до последнего времени, не позволяют по крайней мере отвергнуть бытующее представление, что для проявления протективного эффекта нужно несколько антигенных детерминант (на белковых и полисахаридных молекулах), одна часть из которых уникальна, а другая часть является перекрестной с другими микобактериями, а возможно, и рядом других микроорганизмов. При этом, вероятно, необходимо предъявление иммуногенных детерминант таким образом, чтобы они были переработаны и предъявлены иммунокомпетентным клеткам (Т-лимфоцитам) макрофагами.
Для проявления протективного эффекта важны адъювантное действие микобактерий и длительное персистирование иммуногенных антигенов в организме.
Большая часть имеющихся данных свидетельствует о том, что иммунные противотуберкулезные сыворотки, как и В-лимфоциты, не оказывают прямого токсического действия на микобактерии и не усиливают бактерицидную активность макрофагов против этих микроорганизмов. Однако есть отдельные работы, в которых это положение оспаривается.
В настоящее время практически не вызывает сомнения, что центральным звеном в проявлении резистентности к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к микобактериальным антигенам. Они адоптивно переносят способность к протективному эффекту, такой перенос не удается с помощью взвеси лимфоцитов, обработанных анти-0- или анти-Thy-l-сывороткой (антисыворотками к антигенам Т-лимфоцитов).
Вместе с тем Т-лимфоциты непосредственно не действуют на микобактерии. Эффективным звеном противотуберкулезной резистентности служат макрофаги. Только в клетках этого типа размножаются и гибнут микобактерии туберкулеза. При этом защитные системы макрофагов, небактерицидные, обеспечивают лишь ингибицию размножения микроорганизмов. Ранее предполагалось, что за этот эффект ответственны ферменты лизосом, которые воздействуют на микроорганизмы после слияния лизосом с фагосомой. Так, Q. Myrvik и соавт. (1984), G. Frenkel и соавт. (1986) показали, что имеются существенные различия в судьбе фагосом, содержащих вирулентные и авирулентные микобактерии, поскольку только первые препятствуют их слиянию с лизосомами. Получены данные, свидетельствующие о том, что на микобактерии действуют перекиси. Так, показано повышенное высвобождение перекиси водорода альвеолярными и перитонеальными макрофагами у иммунных животных (морские свинки, мыши) в ответ на стимуляцию соответствующим видом микобактерий. Отмечено также резкое снижение содержания чувствительных к перекиси изониазидрезистентных микобактерий туберкулеза (мутантный штамм H37RV) в легких
42
иммунных животных. Однако в экспериментах, проведенных на мышах, не удалось обнаружить зависимости между клиренсом микобактерий макрофагами и непосредственным токсическим действием перекисей на бактерии. Эти данные свидетельствуют о том, что перекиси также не являются универсальным механизмом воздействия макрофагов на микобактерии и, вероятно, этот эффект обусловлен комплексом различных факторов.
Вместе с тем следует подчеркнуть, что взаимодействие макрофагов с микроорганизмами, в том числе с микобактериями, неспецифическое и требует иммунологического усиления. Таким усиливающим фактором для макрофагов, содержащих микобактерии, являются сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые непосредственно, а скорее с помощью медиаторов (лимфокинов), стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления (с помощью, в частности, факторов хемотаксиса), а также повышают фагоцитарную активность и ингибицию микобактерий внутри макрофагов. При этом действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на макрофаги в конечном итоге также оказывается неспецифическим. Т-клетки, иммунные к микобактериям, адоптивно переносят усиление протек-тивного эффекта против разных внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Такие данные получены в исследованиях, выполненных как in vivo, так и in vitro. Например, Т-клетки, иммунные к микобактериям туберкулеза, приобретают способность защищать мышей от инфицирования и нетуберкулезными микобактериями, что I. Оппе и F. Collins (1986) связывают с наличием перекрестных антигенов. Однако, вероятно, более важным является неспецифическое усиление активности макрофагов.
Как отмечалось выше, противотуберкулезные антитела как непосредственно, так и при пассивном переносе, как правило, непосредственно не ингибируют размножение микобактерий и не повышают бактериостатическую активность макрофагов (хотя имеется небольшое число данных, оспаривающих это положение). Более
того, синтез антипротеиновых антител, которые выступают в качестве конкурирующих факторов с клеточным иммунитетом (феномен отклонения), отрицательно сказывается на течении туберкулезной инфекции. Такая ситуация была воспроизведена в экспериментальных условиях и наблюдалась (редко) в клинической картине туберкулеза.
Элиминация Т-клеток (например, тимэктомией, облучением), а также через длительные сроки после тимэктомии или при выраженной иммунодепрессии (у животных и людей) отрицательно влияет на течение туберкулезной инфекции. Аналогично сопротивляемость к туберкулезу снижена у мышей с врожденным дефектом Т-клеток (линии nu/nu, NZB) [Авербах М. М. и др., 1980, 1984; Lefford J. etal., 1982], что подтверждает роль Т-лимфоцитов в защите от этого заболевания. Подобным же образом индукция толерантности (иммунологической ареактивности) в тех случаях, когда она затрагивает специфический Т-клеточный иммунитет и независимо от того, страдает или нет гуморальный иммунитет, также является крайне неблагоприятным фак
43
тором для взаимодействия микобактерий туберкулеза и макроорганизма [Марков А. Н., 1980 ].
В тех случаях, когда имеются нарушения Т-клеточного иммунитета, введение иммунокорригирующих средств (Т-активин, лева-мизол, тимозин, диуцифон и др.), действующих преимущественно на Т-клеточный иммунитет, восстанавливает нормальное функционирование Т-системы и вместе с тем оказывает положительное действие на течение туберкулезной инфекции [Хоменко И. С. и др., 1986].
Учитывая роль Т-клеточного иммунитета в сопротивляемости к туберкулезной инфекции, необходимо понять, почему развивающийся Т-клеточный иммунитет оказывается не всегда эффективным несмотря на то, что общее число Т-лимфоцитов очень редко существенно уменьшается при этой патологии. В настоящее время имеются данные, позволяющие в определенной мере вскрывать причины этого явления. В частности, показано, что при тяжелом течении туберкулеза у людей уменьшается число лимфоцитов, несущих маркеры Т-хелперов (ОКТ-4 и Т/*), и изменяется соотношение Тх/Тс в сторону последних. Используя моноклональные антитела к поверхностным маркерам Т-лимфоцитов, J. Rook и соавт. (1985) установили, что у больных активным легочным туберкулезом в РЛ раза снижено число Т- и Т4-лимфоцитов, а число В- и Т8-клеток (супрессоров) не отличается у больных и здоровых лиц. Выраженность Т4-лимфоцитопении не зависела от тяжести туберкулезного процесса и интенсивности туберкулиновых проб. Авторы считают, что Т-лимфоцитопения — это не проявление приобретенного иммунодефицита, а результат иммунодепрессии. Действительно, при туберкулезе (однако, вероятно, только при его наиболее тяжелых формах) может развиваться иммунодепрессия, в первую очередь вследствие интоксикации. М. М. Авербах и соавт. (1986), В. В. Еремеев и соавт. (1986) установили, что уменьшение числа Т-хелперов и соотношения Тх/Тс в сторону последних более существенно при прогрессирующем течении туберкулеза, а также при распространенных деструктивных формах заболевания.
Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов могут определяться не только в периферической крови, но и в других органах и тканях. Так, у больных туберкулезным плевритом в плевральной полости увеличивается общее число Т-лимфоци-тов, число ОКТ-4-лимфоцитов (хелперов), а также соотношение ОКТ-4/ОКТ-8 по сравнению с таковым в периферической крови. При стимуляции PPD in vitro соотношение Т4/Т8 возрастает в культурах лимфоцитов плевральной полости в большей степени, чем в периферической крови. Показано, что на PPD реагировали Т4-(но не Т8)-лимфоциты. После стимуляции PPD увеличивалось также число DR-положительных лимфоцитов [Shiratsuhi Н., Tsuynguchi Т., 1984]. Это очень важно, так как для взаимодействия лимфоцитов с макрофагами, поглотившими микобактерии, необходима экспрессия таких антигенов.
Особенно актуальным является изучение механизмов супресии
Milt'
44
иммунного ответа при туберкулезе. И у людей, и у экспериментальных животных ареактивность (или гипореактивность) к микобактериальным антигенам ассоциируется, по-видимому, с активностью клеток-супрессоров. При этом обнаружены 2 типа супрессоров: Т-клетки — Tj+OKT8+ (у человека), Lytl+2+ (у мышей) и макрофаги-супрессоры. Механизмы супрессии хорошо изучены при системном (внутривенном) введении вакцинного штамма мышам. Показано, что в разных ситуациях могут стимулироваться антиген-специфические и антигеннеспецифические механизмы супрессии, опосредованные соответствующими супрессорными медиаторами, которые влияют на синтез и рецепцию интерлейкинов (ИЛ) [Campa М. et al., 1984; ColizziV. et al., 1985].
Одним из посредников активации лимфоцитов в реакции на митогены (как специфической, так и неспецифической) является ИЛ-2. В этом плане представляют интерес исследования Z. Toossi и соавт. (1986). Показано, что лимфоциты больных туберкулезом («свежевыявленным») в ответ на стимуляцию PPD вырабатывали ИЛ-2 на 81,2% меньше, чем лимфоциты здоровых туберкулинпо-ложительных доноров. У этих больных в 3 раза была снижена пролиферативная реакция на PPD в культурах лимфоцитов. Вместе с тем в таких культурах не содержались супрессивные факторы. Однако макрофаги были частично или полностью (у разных больных) ответственны за снижение синтеза ИЛ-2 и бластогенеза в культурах с PPD (макрофаги больных, в частности, подавляли синтез ИЛ-2 в культурах лимфоцитов здоровых людей). Экзогенный ИЛ-2 усиливает пролиферацию лимфоцитов как в присутствии PPD, так и без него. С помощью моноклональных антител было обнаружено снижение числа рецепторов для ИЛ-2 на лимфоцитах периферической крови больных. Следовательно, в данном случае супрессорный эффект был обусловлен как действием макрофагов-супрессоров, так и снижением реакции лимфоцитов на ИЛ-2. Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что супрессия иммунного ответа при туберкулезе является сложным процессом, в котором участвуют макрофаги и Т-лимфоциты (вероятно, и В-лимфоциты, и иммунные комплексы), действующие в разных ситуациях на различные этапы иммуногенеза.
Интенсивно исследовалась роль в защите от туберкулеза «местных» факторов бронхиального эпителия, альвеол, так называемого сурфактанта. Имеются сведения (противоречивые) об определенном значении альвеолярных макрофагов и секреторного IgA, в одних работах отмечается дефект этих систем у больных туберкулезом, в других, наоборот, мобилизация данных защитных факторов в бронхоальвеолярном содержимом. То же самое относится и к соотношению в бронхоальвеолярном содержимом Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, к содержанию и роли опсонизирующих факторов (компонентов комплемента, IgG). Получены новые данные, в частности, о значении местных факторов супрессии противотуберкулезного иммунитета [МорозА. М и др., 1990]. Учитывая, что заражение туберкулезом в естественных условиях происходит,
45
как правило, аэрогенным путем, изучение тех защитных факторов (особенно выявление их дефекта), которые первыми контактируют с ннфектом, представляется весьма важным. В этом плане наши
знания пока менее совершенны, чем соответствующие представления о роли «местного» иммунитета, например, при кишечных инфекциях. Однако надо учитывать, что все защитные элементы, обнаруживаемые в бронхоальвеолярном содержимом, попадают туда из циркуляции (Т- и В-лимфоциты, и макрофаги, и иммуноглобулины, и компоненты комплемента). Кроме того, их количественная оценка затруднена, особенно у человека.
Считалось, что при туберкулезе существенную роль играет замедленная аллергия (ГЗТ), которую оценивали по кожным туберкулиновым пробам. Однако было показано, что кожная ГЗТ является одним из феноменов Т-клеточного иммунитета. Ранее предполагалось, что ГЗТ лежит в основе образования казеоза в туберкулезных
очагах (другие исследователи считали, что немедленная гиперчувствительность). Однако более вероятно, что казеоз образуется в
результате воздействия ферментов макрофагов, скапливающихся в
очагах туберкулезных поражений. Многие авторы пытались разде
лить ГЗТ (оцениваемую по кожным пробам) и иммунитет (так
называли повышение резистентности к туберкулезу). Такие попытки, осуществляемые с помощью десенсибилизации туберкулином или путем поиска фракций микобактерий, индуцировавших один из этих феноменов (без другого), чаще оказывались безуспешными.
Следует отметить, что пока не найден субстрат ГЗТ, который вызывал бы (подобно тому, как это происходит при немедленной аллергии) неспецифическое повреждение клеток в результате спе
цифического взаимодействия антител с антигенами (или иммуно-
компетентными клетками), и поэтому «место» замедленной аллергии (если такая существует) при туберкулезе не определено.
Что касается немедленной аллергии, обусловленной антителами-реагинами (IgE) и иммунными комплексами, то показано, что такие реакции при туберкулезной инфекции развиваются. Так, по данным Е. Gatner и соавт. (1983), содержание IgE-антител в сыворотках крови больных туберкулезом в ПЧг раза выше, чем у здоровых
доноров, однако эти антитела находятся в связанном (в иммунных комплексах) состоянии. В циркулирующих иммунных комплексах у больных туберкулезом содержатся иммуноглобулины (чаще IgG и IgA), компоненты комплемента (Cig, СЗ и С4) и антигены микобактерий. Не исключено, что в иммунных комплексах при туберкулезе могут быть обнаружены и другие антигены (тканевые, антигены других микроорганизмов у вторично инфицированных больных). Однако о том, какую роль в патогенезе туберкулеза играют эти медиаторы немедленной аллергии, пока неизвестно.
Многие годы дискутируется вопрос о том, развиваются ли при туберкулезе аутоиммунные реакции и если развиваются, то как это влияет на течение туберкулезной инфекции. Разумеется, коль скоро при данной инфекции происходит деструкция тканей и изменяется
химическая структура тканевых компонентов, могут открываться
46
детерминанты, с которыми иммунокомпетентные клетки организма в нормальных условиях не имеют контакта, то какая-то реакция иммунной системы на собственные (вероятно, измененные) ткани развивается. Учитывая сложный характер нарушений иммунитета при туберкулезе, адъювантное действие микобактерий, а также то, что толерантность «к своему» в значительной мере имеет активный характер, а не связана с элиминацией всех возможных реагирующих на «свое» клонов, вопрос о возникновении и роли аутоиммунных реакций при туберкулезе требует пересмотра.
В определении роли аутоиммунитета при туберкулезной инфекции важны данные, полученные в последнее десятилетие. Так, С. Thorns и J. Morris (1985) показали, что некоторые моноклональные антитела (см. ниже) к антигенам микобактерий реагировали и с тканевыми антигенами. Подобным же образом ИЛ-2 продуцирующие Т-клеточные клоны (см. ниже), полученные слиянием клеток лимфатических узлов мышей линии С57В1/6 и мышиной миеломы, реагировали как на микобактериальные, так и тканевые (свои) антигены [Miller I., 1986].
2.3.	РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ
Имеется много фактов, свидетельствующих о роли наследственности при туберкулезе у человека. Главные из них следующие.
1. Частота заболевания (конкордантность) туберкулеза у монози-готных (однояйцевых) близнецов выше, чем у дизиготных. 2. Зна-
чительно большая частота заболевания туберкулезом среди родст-
венников больного —
пробанда (больного туберкулезом, с которого
начинается такой анализ), даже в тех случаях, когда родственники не находятся в семейном контакте. 3. «Накопление» числа случаев заболевания туберкулезом в семьях с близкородственными браками.
В последнее десятилетие появились данные о роли восприимчивости к туберкулезу конкретных генетических систем. При этом, естественно, в первую очередь обращалось внимание на главный комплекс гистосовместимости человека — НLA-систему, в которой (в ее DR-локусе) локализуются гены иммунного ответа. Так, по
казано, что имеются выраженные и статистически достоверные ассоциации ряда антигенов HLA В-локуса с туберкулезом: В8 — у канадцев, В15 — у американских негров, В35 — у китайцев, В5 —
у египтян.
В исследованиях А. Г. Хоменко и соавт. (1981, 1985), В. И. Литвинова и соавт. (1982, 1985), Л. Е. Поспелова и соавт. (1982, 1985) установили, что в различных этнических группах заболевание туберкулезом ассоциируется с разными HLA-специфичностями: у туркменов и узбеков — В12, у армян — В5, у русских — В5, В14 и В17, у молдаван — В5 и В38. Вместе с тем этот же коллектив авторов [Поспелов Л. Е. и др., 1986; Литвинов В. И. и др., 1986] показал, что во всех обследованных популяциях (среди населения бывшего Советского Союза) заболевание туберкулезом ассоциируется с одним и тем же антигеном системы HLA DR-локуса — DR2.
47
С этим же антигеном заболевание ассоциируется у индусов, больных туберкулезом [Singh S. et al., 1983]. Прямые указания на роль генов HLA в патогенезе туберкулезной инфекции дали результаты семейного анализа наследования двух признаков — HLA-специфичностей и заболеваний туберкулезом: с помощью ряда моделей сцепление этих двух признаков в семьях было установлено бесспорно [Поспелов Л. Е. и др., 1986].
Кроме того, показано, что HLA-(b первую очередь DR)-фенотип отличается у больных разными формами туберкулеза (ограниченными, благоприятно протекающими, с одной стороны, и распространенными, хроническими, с другой). Это указывает на роль генов HLA в качестве факторов, влияющих на течение и форму туберкулеза у человека. Естественно возникает вопрос, через какие иммунологические (или неиммунологические) гены HLA-комплекса воздействуют на восприимчивость к туберкулезу и его течение.
Число исследований, посвященных изучению связи генетических маркеров при туберкулезе с иммунологическими параметрами, пока невелико.
В. И. Литвинов и соавт. (1986) показали, что у больных туберкулезом — носителей ПК2-антигена статистически достоверно повышен уровень противотуберкулезных IgG-антител (по данным ИФА) и снижена реакция in vitro лимфоцитов на микобактериальный белковый антиген. Исходя из этих результатов, можно предположить, что гены иммунного ответа (Ir-гены, предположительно находящиеся в DR-локусе) влияют на чувствительность к туберкулезу, регулируя силу иммунного ответа на микобактериальные антигены. Показано также, что неспособность к развитию клеточного противотуберкулезного иммунитета, в частности возникновение туберкулиновой анергии после ревакцинации БЦЖ, контролируется генами HLA (DR-локуса) [Поспелов Л. Е. и др., 1986].
Особенно четкие данные (наряду с результатами близнецовых исследований) о роли наследственных механизмов при туберкулезе получены в исследованиях на линейных мышах. При изучении чувствительности мышей к туберкулезной инфекции (как и к другим внутриклеточным инфекциям) используют, как правило, два основных критерия: 1) продолжительность жизни после заражения и 2) количество высеянных из органов (селезенка, легкие, печень) микобактерий, т. е. численность микобактериальной популяции, что отражает размножение микробов или его ингибицию.
Получены данные, свидетельствующие о том, что разные линии мышей неодинаково чувствительны к туберкулезной инфекции. Наиболее детально этот процесс изучали М. М. Авербах и соавт. (1980, 1985). Заражая разными дозами вирулентных микобактерий (Н37 Rv) мышей более 30 линий, авторы установили, что большинство линий мало различались по продолжительности жизни после заражения (в среднем 30—40 дней), однако между двумя линиями (чувствительной I/St и резистентной A2g), которые названы оппозитными, были существенные различия (соответственно 19 и 53 дня).
Динамический анализ высеваемости микобактерий из селезенки
48
и легких, морд
логическая характеристика легочных изменений, а
также оценка специфической иммунологической реактивности по
зволили цитируемым авторам установить принципиальные отличия большинства показателей у разных линий мышей, причем наибольшие различия касались бактериальной высеваемости и активности Т-клеток. Были также выявлены межлинейные различия в сопротивляемости к туберкулезу предварительно вакцинированных животных. Показано, что при введении стандартной дозы БЦЖ межлинейные различия были те же, что и при первичном заражении, но у высокочувствительных животных протективный эффект почти
отсутствовал, в то время как резистентные мыши после вакцинации
жили значительно дольше, чем после первичного заражения.
На гибридах первого поколения между оппозитными линиями и потомках возвратного скрещивания с родительскими линиями проанализированы особенности наследования восприимчивости к туберкулезу. Установлено, что доминантным признаком является резистентность к инфекции, а восприимчивость находится под полиген-ным контролем гена чувствительности и генов резистентности, причем ген чувствительности к туберкулезу не сцеплен с комплексом Н2 (главный комплекс гистосовместимости мышей) [Авербах М. М. и др., 1985]. Также показано, что ранняя фаза инфекции у мышей при заражении микобактериями туберкулеза штамма BCG находится под контролем одного гена (BCG), расположенного на хромосоме 1 и имеющего два аллеля — чувствительный и резистентный. Проявление этого гена осуществляется главным образом через систему макрофагов [Scamene Е. et al., 1980].
Изучены некоторые механизмы генетического контроля специфического противотуберкулезного иммунитета и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Показано, что введение сыворотки против генетического маркера Т-супрессоров I-J приводит к увеличению срока жизни мышей и активации показателей специфического иммунного ответа [Алт А. С. и др., 1988].
2.4.	НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
В последние десятилетия возник ряд новых подходов к изучению механизмов противотуберкулезного иммунитета. Эти подходы (точнее, полученные с их помощью вещества) могут использоваться и частично уже используются в практической фтизиатрии. Это гибридом-ная технология, генная инженерия и Т-клеточное клонирование. Так, с помощью гибридомной технологии получен большой набор моноклональных антител к разным антигенам микобактерий. Они синтезированы одним клоном В-лимфоцитов и направлены соответственно к одной антигенной детерминанте. Эти антитела с большим или меньшим успехом пытаются применить для решения следующих задач.
1.	Оценка влияния in vivo и in vitro антител к разным компонентам микобактерий на течение туберкулезной инфекции. Такие исследования пока не дали реальных результатов.
2.	Изучение антигенной структуры микобактерий, в частности
49
антигенных различий разных видов микобактерий. Получены моноклональные антитела, реагирующие как с уникальными (точнее, представленные с большей плотностью), так и с перекрестно реагирующими антигенами [Engers A. et al., 1986; Ljungavist L. et al., 1988 ].
3.	Обнаружение микобактерий (например, в мокроте) и их видовая идентификация [Андросова М. В. и др., 1989].
4.	Выявление антигенов микобактерий (например, в спинномозговой жидкости или в сыворотке крови в составе иммунных комплексов) [Литвинов В. И. и др., 1990].
5.	Выделение отдельных антигенов из сложной антигенной смеси. Характеристика генно-инженерных белков (см. ниже) и антигенов, выделенных иммунохимическими методами [IvanyiJ. et al., 1985].
6.	Обнаружение антител конкурентными методами [Ivanyi J. et al., 1989].
Т-клеточное клонирование (получение «потомков» одного Т-лимфоцита) используется для изучения: 1) спектра Т-клеток (хелперов или супрессоров), реагирующих на разные антигенные детерминанты при туберкулезе и вакцинации БЦЖ (такая работа только начинается); 2) роли Т-клеточных субпопуляций и клонов, реагирующих на определенные детерминанты, в протективном иммунитете и иммуносупрессии (в частности, получен ряд Т-клеточных клонов, индуцированных антигенами микобактерий, которые продуцируют супрессорные или хелперные медиаторы) [Miller I., KanfmamrS., 1986; Lam J. et al., 1989]; 3) использования Т-клонов для поиска протек-тивных антигенов в целях конструирования будущей противотуберкулезной вакцины.
Уже получена серия генно-инженерных белков, как общих, так и специфических для различных видов микобактерий. Эти белки используются или будут использоваться для стимуляции Т-клеточных клонов [Thole J. et al., 1988], серодиагностики (пока такие работы не опубликованы) и, вероятно, перспективными будут рекомбинантные белки при конструировании химической вакцины. Главные направления в исследованиях фундаментальных механизмов противотуберкулезного иммунитета и их генетического контроля связаны, вероятно, с определением локализации генов, ответственных за чувствительность и/или резистентность к туберкулезу и механизмов их действия, а также с изучением взаимного влияния процессов (опосредованных иммунологическими факторами) в органах иммунитета, циркуляции и в местах туберкулезных поражений.
50
ГЛАВА 3
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эпидемиология туберкулеза, являясь разделом, составной частью фтизиатрии, изучает источники заражения туберкулезом, пути передачи инфекции, распространенность туберкулеза как инфекционного заболевания среди населения и наиболее угрожаемые группы
населения, среди которых имеется наибольший риск заболевания туберкулезом. Необходимо учитывать, что туберкулез является не только медико-биологической проблемой, связанной с взаимодействием организма человека и возбудителя, но и проблемой социальной,
поскольку социальные факторы влияют на состояние здоровья на
селения в целом и отдельных его групп. В частности, большое значение имеют материальный уровень жизни, санитарная грамотность и культура, род занятий, жилищные условия, обеспеченность медицинской помощью и др. Демографические особенности также должны быть приняты во внимание при изучении туберкулеза с
эпидемиологических позиций: возрастной состав населения, в том числе удельный вес детей, распределение по полу, рождаемость,
плотность населения и т. д.
Основным источником заражения окружающих является больной туберкулезом, выделяющий микобактерии туберкулеза. Как правило, это больные туберкулезом легких. Наибольшую опасность представляют больные с обильным, постоянным бактериовыделением, которое выявляется с помощью микроскопии. Однако и при скудном бактериовыделении, обнаруживаемом только при посеве на питательные среды, больные также могут заражать окружающих, особенно при тесном контакте.
Больные в нелегочным и формами туберкулеза, выделяющие микобактерии туберкулеза (туберкулез почек и мочевыводящих путей, свищевые формы туберкулеза костей и суставов, периферических лимфатических узлов и других органов), считаются также опасными для окружающих из-за риска заражения последних.
Заражение туберкулезом может быть при наличии прямого контакта с больным, который рассеивает микобактерии при кашле, чиханье, с капельками слюны при разговоре, поцелуях и т. д. С давних пор основным путем заражения считался воздушно-капельный. Однако заражение возможно и без прямого контакта с больным — при соприкосновении с зараженными предметами, бельем, с пылевыми частицами, содержащими засохшую мокроту, другим материалом, содержащим микобактерии (воздушно-пылевой путь заражения). Естественно, что опасность воздушно-пылевого заражения возрастает при невыполнении больным правил личной гигиены, недостаточной дезинфекции или ее отсутствии, при некачественной уборке помещения. В связи с тем что микобактерии туберкулеза обладают высокой устойчивостью к воздействию внешних факторов, они длительное время (месяцы и годы) сохраняют жизнеспособность и патогенность в темноте в почве и сточных водах,
51
при низкой температуре и обработке многими дезинфицирующими средствами, — воздушно-пылевой путь заражения заслуживает особого внимания.
Заражение туберкулезом возможно также алиментарным путем при пользовании общей посудой.
Вторым по значимости источником заражения является крупный рогатый скот, больной туберкулезом. При этом наибольшая опасность создается для животноводов и других работников, контактирующих с животными. В этом случае заражение также чаще происходит воздушно-капельным или воздушно-пылевым путем. Возможен и алиментарный путь заражения — при потреблении неки
пяченого или непастеризованного молока, или приготовленных из него продуктов. Следовательно, алиментарный путь заражения может иметь место и при отсутствии прямого контакта с больными
животными.
Остальные источники заражения туберкулезом имеют меньшее эпидемиологическое значение, так как встречаются реже. Такими источниками могут быть куры (Р. В. Тузова), различные животные (свиньи, овцы, верблюды и др.), в том числе и домашние (кошки, собаки) (Я. А. Благодарный).
От больного туберкулезом человека заражение происходит обычно человеческим видом микобактерий туберкулеза. Для человека эпидемиологически опасным является не только этот вид микобактерий, но и бычий вид (Я. А. Благодарный, В. Devulder). Особенностью заболевания туберкулезом, вызванном бычьим видом микобактерий, является частое поражение мочеполовых органов и периферических лимфатических узлов (К. К. Курманбаев), лекарственная резистентность к изониазиду, что затрудняет химиотерапию. Легочный туберкулез иногда приобретает прогрессирующее течение, особенно в условиях позднего выявления заболевания.
Заражение человека может иногда вызываться птичьим видом микобактерий, которые обычно обладают полирезистентностью к химиопрепаратам. В случае возникновения заболевания (что отмечается весьма редко) оно, как правило, принимает прогрессирующий характер с образованием множественных деструкций в легких. У
отдельных лиц отмечается заражение различными атипичными микобактериями. Вызванное ими заболевание в настоящее время принято называть микобактериозом. По клинико-рентгенологическим
проявлениям и морц
логическим реакциям оно не отличается от
туберкулеза. Описаны случаи заболевания, вызванные М. Kansasii, М. Scrofulaceum, М. Xenopei, М. Fortuitum и др. (Н. М. Макаревич, J. Weiszfeller и др.). Пути заражения атипичными микобактериями
не описаны, хотя резервуар инфекции уже известен — почва, водоемы. Многие животные, в том числе крупный рогатый скот, могут быть заражены атипичными микобактериями, которые длительное время сохраняются в их организме. Заболевания микобактериозом носят спорадический характер, случаи передачи инфекции
от человека к человеку не описаны.
Как известно, инфекционный процесс является результатом вза
52
имодействия возбудителя (микобактерий туберкулеза) и организма, поэтому в эпидемиологических исследованиях важное место занимает изучение восприимчивости человека в туберкулезной инфекции. Наиболее опасно заражение туберкулезом в детском возрасте, особенно в раннем детском возрасте (до года и в 1—5 лет). В этот период естественная резистентность еще несовершенна и не совершенствуется из-за недостаточного развития иммунологических механизмов. Определенную роль играет наследственная предрасположенность или, наоборот, резистентность к туберкулезу. С возрастом эти механизмы совершенствуются, приобретают значение другие факторы, которые отрицательно влияют на восприимчивость: недостаточное питание, сопутствующие заболевания, тяжелая работа, приводящая к систематическому переутомлению, нервно-психические срывы (стрессовые состояния) и т. д.
Очень большое влияние на течение инфекционного процесса оказывает наличие или отсутствие приобретенного иммунитета у заразившихся туберкулезом людей. Как ни важны индивидуальные особенности каждого человека, эпидемиология туберкулеза изучает общие закономерности, определяющие распространение туберкулеза среди населения или его отдельных групп. Этим эпидемиологический подход к проблеме туберкулеза отличается от клинического, который изучает индивидуум. С данных позиций очень важно среди населения выделить группы с наибольшей восприимчивостью к туберкулезу. Такие группы принято называть группами населения с повышенным риском развития туберкулеза.
Принимая во внимание патогенез туберкулеза, повышенный риск развития первичных форм туберкулеза имеют неинфицированные лица, дети, подростки и взрослые до 30 лет, так как с увеличением возраста среди населения возрастает число инфицированных туберкулезом лиц: к 40 годам число таких случаев достигает 70—90%. Число инфицированных людей также рассматривается как эпидемиологический показатель — инфицированность, которая выражается в процентах, т. е. на 100 жителей. Часто инфицированность определяют применительно к различным возрастным группам. В странах, в которых проводятся противотуберкулезная иммунизация новорожденных, ревакцинация детей и подростков, определение показателя инфицированное™ населения сталкивается с большими трудностями из-за появления положительной туберкулиновой пробы после вакцинации и ревакцинации. Тем не менее разработана методика расчетов, позволяющая установить «риск заражения» и взаимосвязь между этим показателем и численностью больных заразными формами туберкулеза.
Вторичный туберкулез развивается у инфицированных лиц в любом возрасте, но чаще у мужчин в возрасте 49—50 лет. При эпидемиологических исследованиях нет возможности дифференцировать первичные и вторичные формы туберкулеза (в клинических условиях также далеко не всегда имеются данные, позволяющие различать эти формы), поэтому случаи заболевания, несмотря на их разный патогенез, регистрируются суммарно. Случаем заболе
53
вания туберкулезом считается развитие любой клинической формы при наличии клинико-лабораторных данных, свидетельствующих об активности заболевания.
Такой подход к определению случая заболевания туберкулезом признается далеко не во всех странах, хотя близкие к этому определению подходы существуют в Германии, Болгарии, Дании, США, Франции и ряде других экономически развитых стран. Для развивающихся стран Комитет экспертов ВОЗ и Международный противотуберкулезный союз рекомендовали другой подход: случаем заболевания туберкулезом считается заболевание, при котором микобактерии выделяются с помощью микроскопии (7—9-й доклад Комитета экспертов по туберкулезу ВОЗ), Всех остальных больных не рекомендовалось регистрировать, и для таких случаев было предложено определение «подозрение на туберкулез». Естественно, при таком определении учитывается примерно 30—50% заболевших туберкулезом. Ошибочность данного подхода была зафиксирована на Международной конференции по туберкулезу в 1982 г. (Аргентина), особенно применительно к больным детского возраста с наличием милиарного туберкулеза, менингита, туберкулеза внутригрудных и периферических лимфатических узлов, плеврита и полисерозита.
В настоящее время среди заболевших туберкулезом определяется численность больных с заразными формами.
Проведенные эпидемиологические исследования позволили рассчитать для целого ряда территорий и стран ежегодный риск заражения туберкулезом.
Анализ числа заболевших туберкулезом в различных группах населения еще в 1966 г. позволил Horwitz установить, что наибольший риск заболевания туберкулезом в экономически развитых странах, в которых в послевоенный период отмечается постепенное уменьшение распространенности туберкулеза, имеют инфицированные лица, а наименьший — неинфицированные, по иммунизированные вакциной БЦЖ. Оказалось также, что наибольший риск среди инфицированных имеется у лиц с наличием остаточных изменений излеченного туберкулеза (см. ниже), а также при наличии сопутствующих заболеваний (см. ниже).
О распространенности туберкулеза в стране или на какой-либо
территории принято судить по эпидемиологическим показателям. Наибольшее значение имеет показатель заболеваемости туберкуле-
зом, который определяется по числу впервые зарегистрированных
или 10
больных в течение текущего года на каждые 100

IIEI
населения. Более детальное представление о структуре заболеваемости могут дать показатели заболеваемости туберкулезом органов дыхания и внелегочных форм, заболеваемось бациллярными фор-
мами туберкулеза органов дыхания. В свою очередь последний показатель может быть еще более детализирован: бактериовыделение обнаружено методом микроскопии, а кроме того, при посеве материала на питательных средах. Часто выделяется заболеваемость деструктивными формами легочного туберкулеза и фиброзно-кавернозным туберкулезом. Совокупность перечисленных показателей, а
54
также удельный вес различных проявлений туберкулеза среди всех впервые зарегистрированных больных позволяют получить довольно детальное представление о заболеваемости туберкулезом. Например, высокий показатель заболеваемости фиброзно-кавернозным туберкулезом или его высокий удельный вес среди заболеваемости органов дыхания свидетельствует о большом резервуаре инфекции среди населения, плохо поставленной работе по раннему выявлению больных, а также о большом рассеивании туберкулезной инфекции среди окружающего населения.
Показатель заболеваемости может быть также рассчитан среди различных возрастных групп у мужчин и женщин. При этом очень важное эпидемиологическое значение имеет показатель заболеваемости туберкулезным менингитом среди детей, не менее важное значение имеет показатель заболеваемости детей от 0 до 1 года, особенно при высоком удельном весе детей среди всего населения. Последние два показателя свидетельствуют о наличии большого риска первичного заражения из-за наличия источников распространения и условий, способствующих рассеиванию инфекции, о восприимчивости коллектива и плохо поставленной работе по выявлению и профилактике туберкулеза.
Показатели заболеваемости туберкулезом должны анализироваться в совокупности с применением методики организации выявления больных. Это позволяет судить о степени осведомленности лечебно-профилактических учреждений и противотуберкулезных диспансеров о распространенности туберкулеза среди населения.
В большинстве стран Западной Европы, США, а также во всех развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки выявление больных туберкулезом организовано среди лиц, обратившихся за медицинской помощью по поводу кашля с выделением мокроты и проявлением других грудных симптомов. Такой принцип, как правило, приводит к низкой степени осведомленности органов здравоохранения о распространенности туберкулеза, особенно при недостаточных санитарной грамотности населения и доступности медицинской помощи. Гораздо выше осведомленность при осуществлении массовых осмотров с максимально возможным охватом (90— 95%) населения. Поэтому в странах, в которых выяление больных туберкулезом основано на обращаемости за помощью лиц с грудными симптомами, периодически проводят осмотры населения на выбранных территориях. Это позволяет получить данные, которые можно будет распространить на всю территорию страны, региона и т. д. и рассчитать число имеющихся больных туберкулезом на соответствующее население.
Чем больше разница между данными о заболеваемости туберкулезом по материалам ежегодной регистрации и полученными при проведении массового осмотра населения, тем меньше осведомленность о распространении болезни.
Методика осмотров варьирует в зависимости от имеющихся возможностей. В развивающихся странах, как правило, это подворные обходы населения, выявление лиц с наличием кашля и выделений
55
мокроты, сбор мокроты и ее микроскопическое исследование или посев на питательные среды. Естественно, что при такой методике выявляются лишь бактерионосители. В экономически развитых странах применяют рентгенографическое исследование с последующим дообследованием лиц с изменениями в легких. Такие исследования
проводятся или на отдельных территориях, или на территории всей
страны (при этом последовательно проводят осмотры по графику), или среди отдельных групп населения с повышенным риском заболевания туберкулезом.
В нашей стране для выявления больных туберкулезом используются оба принципа: по обращаемости за медицинской помощью
и при проведении профилактических осмотров населения с приме-
нением флюорографии I раз в 3 года. Такая методика позволяет
противотуберкулезным диспансерам иметь высокую осведомленность о заболеваемости туберкулезом среди населения.
Вторыми важными эпидемиологическими показателями являются
болезненность и численность контингентов больных активным беркулезом легких. Этот показатель также вычисляется на 100
ту-
Ш
или 10
населения на конец каждого года. Состоит он из числа
m
впервые выявленных больных в данном году, а также всех ранее зарегистрированных за предыдущие годы больных с соханяющейся активностью туберкулезного процесса. Таким образом, число больных активным туберкулезом ежегодно пополняется за счет впервые выявленных больных и в то же время ежегодно уменьшается за счет умерших и излеченных от туберкулеза (заживление локальных очагов туберкулезного характера и потеря активности процесса).
Контингенты больных туберкулезом по составу неоднородны. Наиболее опасны для окружающих больные с постоянным или периодическим бактериовыделением. Поэтому дом, квартира или другое жилое помещение, в котором постоянно живет такой больной, расценивается как очаг туберкулезной инфекции. При большом
числе очагов создается эпидемиологическая опасность не только для
членов семьи (бытовой контакт), но и для всего окружающего населения, особенно для детей и подростков. В очагах туберкулезной
инфекции проводятся санитарно-про4
илактические мероприятия, а
все лица, контактирующие с больным-бактерионосителем, относятся к группе повышенного риска развития туберкулеза и подлежат диспансерному наблюдению в противотуберкулезных диспансерах.
Остальные больные активным туберкулезом без выделения микобактерий должны оцениваться как потенциально опасные в эпи
демиологическом отношении, так как у них в случае ухудшения в течении заболевания может появиться бактериовыделение, что создает опасность рассеивания туберкулезной инфекции.
Смертность — число умерших от туберкулеза в течение года на каждые 100 000 или 10 000 населения. Показатель смертности также весьма высок, хотя были высказывания о том, что его значение в современных условиях снижается. Однако с такой точкой зрения нельзя согласиться, поскольку уровень смертности прямо влияет на численность контингентов больных активным туберкулезом и без
56
учета показателя болезненности. Кроме того, показатель смертности характеризует качество лечения, а также эффективность раннего выявления и диагностики. В частности, состояние диагностики туберкулеза иллюстрируется показателем смертности, а также удельным весом лиц, у которых диагноз туберкулеза поставлен только после смерти, или у больных, наблюдавшихся врачом менее года.
С эпидемиологических позиций также важно выяснить, когда наступила смерть — при пребывании больного в больнице или дома. Последнее создает большой риск для окружающих из-за рассеивания микобактерий, трудностей при проведении уборки и ухода за таким больным в домашних условиях.
Таким образом, совокупность показателей заболеваемости, болезненности и смертности позволяет не только получить представление о распространенности туберкулеза, состоянии различных разделов противотуберкулезной работы, но и оценить закономерности, определяющие эпидемический процесс как в целом по стране, так и применительно к различным ее регионам и территориям. Естественно, что в современных условиях динамика распространенности туберкулеза оценивается в условиях осуществления программы противотуберкулезных мероприятий.
Программа борьбы с туберкулезом имеет конечной целью резкое уменьшение его распространенности среди населения.
Известно, что оценка эффективности противотуберкулезных мероприятий — сложная задача, так как эпидемический процесс является динамичным, изменяющимся как в естественных условиях, так и под влиянием специальных мероприятий социально-экономического и медицинского характера. В связи с этим появилась необходимость следить за динамикой распространенности различных инфекционных заболеваний не по отдельным, разрозненным эпидемиологическим показателям, а по их совокупности в сочетании с такими факторами, как массивность инфекции, характер и продолжительность экспозиции (контакта), состояние организма лиц, соприкасающихся с инфекционным агентом, характер и качество питания населения, экологические условия и др.
Изучение совокупности всех данных, определяющих течение, масштабы и скорость распространения эпидемического процесса, его тенденции к распространению, стабилизации или уменьшению в настоящее время принято обозначать термином «сервейланс». На русском языке, с нашей точки зрения, он может соответствовать термину «эпидемиологический надзор» или «контроль».
В нашей стране проводится работа по комплексному эпидемиологическому контролю за эффективностью противотуберкулезных мероприятий на некоторых территориях и в целом по стране. Предпосылкой для развертывания этой работы явились эпидемиологические исследования, в которых были использованы как отдельные параметры, так и их совокупность. Эти исследования проводились в различных республиках в городах, районах с ограниченным числом населения (г. Родники Ивановской обл., г. Салават Башкирии, г. Клин Московской обл. и др.). Накопленный опыт позволил рас
57
ширить масштабы последующих исследований, которые были проведены на 9 экспериментальных территориях.
Подведены итоги по специально разработанной единой программе. Эпидемиологический контроль предусматривал: 1) определение пораженности населения туберкулезом по данным сплошного флюорографического обследования с картотечным учетом результатов осмотра; 2) изучение контингентов больных, состоящих на учете в противотуберкулезных диспансерах, с вычислением таких показателей, как заболеваемость, болезненность и смертность; изучение их взаимосвязи с динамикой процесса на основе анализа первичной документации — карты диспансерного учета; 3) бактериологическую характеристику «резервуара инфекции» в плане как определения истинного числа больных туберкулезом, представляющих эпидеми
ологическую опасность для окружающих, так и оценки степени риска заражения в связи с массивностью бацилловыделения, типом микобактерий, их чувствительности к химиопрепаратам и др.; 4) анализ динамики распространенности тубекулеза в условиях применения комплекса противотуберкулезных мероприятий, проводящихся в соответствии с унифицированными программами по выявлению больных туберкулезом и их лечению. В связи с большими масштабами исследования и необходимостью обработки многочисленных результатов индивидуальных исследований, с их обобщением важное значение имело использование вычислительной техники.
Необходимость продолжения противотуберкулезных мероприятий в нашей стране диктуется сравнительно высокой заболеваемостью туберкулезом, а главное — еще большим резервуаром туберкулезной инфекции и большим числом инфицированных лиц с высоким риском развития заболевания.
В России и других странах, ранее входящих в состав СССР, после периода снижения заболеваемости и стабилизации этого показателя отмечается рост заболеваемости туберкулезом. В 1994 г. она составила в России 47,9 случая на 100 000 населения (рис. 3.1). Отмечаются резко выраженные различия в уровне заболеваемости в разных регионах. В Прибалтийских странах заболеваемость туберкулезом сравнительно низкая: в 1991 г. она достигла в Эстонии 26,4, Латвии — 35,9, Литве — 41,6 случая на 100 000 населения. Заболеваемость в Белоруссии составила 36,6, на Украине — 39,0, Молдавии — 46,4 случая на 100 000 населения. Наиболее высокие показатели заболеваемости в Казахстане (70,0), Туркмении (63,5), Киргизии (60,5), Узбекистане (48,2), Таджикистане (30,7). Столь значительные различия в показателях в разных регионах бывшего СССР требуют специального разъяснения причин сложившейся эпидемиологической ситуации.
Во-первых, уровень заболеваемости туберкулезом зависит от величины резервуара инфекции, т. е. числа больных с эпидемиологически опасными формами туберкулеза. В нашей стране сохраняется довольно большой резервуар инфекции, на учете в противотуберкулезных диспансерах состоит около 200 000 больных эпидемически опасными формами туребкулеза легких, выделяющих или выделяв-
58
Рис 3 1 Заболеваемость населения туберкупезом (все формы) в России в 1965—1994 гг (на 100 000 жителей)
ших в течение последних 2 лет микобактерии туберкулеза. Кроме этого, ежегодно выявляется около 30 000 больных туберкулезом органов дыхания с выделением микобактерий. Таким образом, в стране имеется 230 000 заразных больных туберкулезом, которые распределены неравномерно по всем регионам и создают «очаги» туберкулезной инфекции как в быту, так и на производстве. В ряде регионов есть дополнительный резервуар инфекции за счет пораженного туберкулезом крупного рогатого скота.
За последние несколько лет ситуация с заболеваемостью туберкулезом в России осложнилась. В целом по Российской Федерации этот показатель с 1991 г. (34,0 на 100 000 населения) увеличился на 5,3%. Увеличение заболеваемости городских жителей обусловлено неблагоприятной социально-экономической обстановкой, а также миграционными потоками. Подтверждением этому является продолжающийся уже второй год рост заболеваемости туберкулезом в таких городах, как Москва и Санкт-Петербург. Обращает на себя внимание рост на 52 территориях общего показателя заболеваемости, в 1991 г. таких территорий было всего 35. Наиболее значительное повышение этого показателя в Якутии (на 40,9%), Туве (на 38,8%), на Камчатке (на 31,6%), в республике Мари-Эл (на 30,7%), в Курганской области (на 43,5%). Уровень заболеваемости колеблется от 23,3 в Архангельской области до 59,4 случая на 100 000 населения в республике Дагестан (при крайних вариантах 16,6 и 17,5 в Мурманской и Вологодской областях и 111,2 случая на 100 000 населения в Туве). Наиболее высокая заболеваемость туберкулезом наблюдается в Поволжском, Северо-Кавказском и Западно-Сибирском регионах (табл. 3.1).Среди некоторых категорий наименее редко выявляются больные с тяжелыми, быстротекущими формами.
Стабилизация показателя заболеваемости и его рост в ряде регионов России наблюдаются при значительном и почти повсе-
59
Таблица 31. Заболеваемость всеми формами активного туберкулеза (впервые диагностированного) на 100 000 населения по регионам России в 1992—1994 гг.
Регион	1992 г.	1994 г.
Северный	23,3	35,0
Северо-Западный	29,4	43,7
Центральный	32,3	41,6
Волго-Вятский	34,4	
Центрально-Черноземный	36,4	48,8
Поволжский	38,2	45,8
Северо-Кавказский	37,1	47,4
Уральский	32,9	46,1
Западно-Сибирский	42,2	61,0
Восточно-Сибирский	41,2	59,7
Дальневосточный	48,7	62,9
местном сокращении охвата населения профилактическими обсле
дованиями. Это в значительной мере объясняется дороговизной об-
следований и перебоями в снабжении рентгенофлюорографической пленкой, реактивами, бактериальными препаратами, медицинским инструментарием и рентгенодиагностической аппаратурой, отрицательным отношением населения к флюорографии и туберкулиноди-агностике. В 1992—1995 гг. положение с выявлением туберкулеза еще более усугубилось в связи с тем, что все виды профосмотров стали осуществляться на средства не госбюджета, а государственных, общественных организаций, предприятий, учреждений и личных
средств граждан.
В связи с несвоевременным выявлением туберуклеза ухудшилась клиническая структура форм туберкулеза у впервые выявленных больных, увеличилось число больных с далеко зашедшими формами, трудно поддающимися лечению. В результате социально-политической нестабильности, снижения уровня жизни населения и, соответственно, иммунной резистентности (особенно у социально дезадаптированных лиц, беженцев) в структуре заболеваемости тубер
кулезом увеличилось число остропрогрессирующих и локальных форм у детей. По указанным причинам, а также в связи с ростом дефицита противотуберкулезных препаратов снизилась эффективность лечения и увеличилась летальность больных туберкулезом. Вследствие недовыявления больных туберкулезом, в том числе бактериовыделителей, повысился риск заражения туберкулезом.
В условиях снижения уровня жизни населения, недостаточного вы
илактических мероприятий, миграции бе-
явления и проведения щ
женцев из стран с неблагоприятной эпидемической ситуацией по ту-
беркулезу возникает реальная угроза эпидемических вспышек туберкулеза на различных территориях нашей страны. Вместе с тем из-за
60
недостаточного финансирования четко отлаженная ранее система цен-
трализованного управления и контроля за деятельностью подведомственных учреждений практически перестает функционировать.
Большой резервуар инфекции приводит к ее распространению (особенно в «очагах») и первичному заражению или суперинфекции. Закономерным следствием большого резервуара инфекции должна
была бы быть высокая заболеваемость первичными формами тубер-
кулеза у детей, подростков и молодых людей. Вместе с тем в нашей
стране этого нет, и заболеваемость туберкулезом детей довольно
низкая (в 1993 г. — 10,2 на 100
населения),
что является

результатом в первую очередь массовой иммунизации БЦЖ новорожденных и последующей ревакцинации детей и подростков. Приобретенный иммунитет, развивающийся после противотуберкулезной иммунизации, позволяет детскому организму при первичном заражении (почти неизбежном при большом резервуаре инфекции), успешно справляться с первичной туберкулезной инфекцией, как правило, без развития локальных проявлений, характерных для первичного туберкулеза. Таким образом, в условиях массовой вакцинации новорожденных и ревакцинации детей удалось добиться резкого снижения заболеваемости туберкулезом у детей, но вакцинация и ревакцинация при наличии большого резервуара инфекции не позволяет снизить высокую инфицированность населения тубер-кузом. У лиц, перенесших первичную туберкулезную инфекцию даже без проявлений локального первичного туберкулеза (так называемые инфицированные, т. е. зараженные туберкулезом), в остаточных туберкулезных очагах разных органов сохраняются персистирующие неразмножающиеся микобактерии туберкулеза и их измененные формы (L-формы, ультрамелкие и др.). В условиях реверсии данных измененных форм это приводит к реактивации туберкулеза без повторного заражения, у таких лиц развивается реактивационный (вторичный) туберкулез. У подавляющего большинства взрослых людей (в том числе пожилого и старческого возраста) туберкулез развивается именно таким путем. Хотя в условиях тесного контакта с больными заразными формами заболе-
вание возможно в результате повторного заражения: в среднем на

здоровых лиц, находящихся в контакте с больными туберку-
лезом, ежегодно регистрируется 3 случая заболевания.
Научные исследования, проведенные в течение последних 10—15 лет, позволили установить среди инфицированных лиц так называемые группы повышенного риска развития туберкулеза (группы
риска). К группе риска прежде всего относятся лица с остаточными изменениями излеченного туберкулеза, или, как их иногда называют, остаточные туберкулезные изменения (ОТИ). Туберкулез у
этих лиц, как показали эпидемиологические исследования, возникает в 20—30 раз чаще, чем у тех, у кого такие изменения не определяются. Выявить ОТИ возможно, применяя флюорографическое исследование населения в порядке профилактических осмотров, или в поликлинике при обследовании всех лиц, обратившихся за медицинской помощью впервые в данном году.
61
В результате многолетних систематических флюорографических исследований удалось выявить довольно большую группу «рентген-положительных» лиц с наличием ОТИ. Эти люди были взяты под диспансерное наблюдение по VII группе диспансерного учета. Оказалось, что у некоторых из них было спонтанное излечение от туберкулеза, о наличии которого эти люди не подозревали. Другие носители ОТИ подвергались лечению и у них наступило излечение туберкулеза. Среди лиц со спонтанным выздоровлением повторное развитие туберкулеза наблюдается редко (0,2% случаев), а среди ранее лечившихся — чаще (0,6% случаев).
У инфицированных туберкулезом, особенно у лиц с наличием ОТИ, риск развития туберкулеза увеличивается при сахарном диабете, силикозе и других видах пневмокониоза, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хронических воспалительных заболеваниях легких. Он возрастает у больных, длительно принимающих кортикостероидные препараты, при психических заболеваниях, алкоголизме, иммунодефицитах различного происхождения, в том числе врожденного генеза. Таким образом, туберкулез среди взрослых людей в настоящее время очень часто возникает у больных с различными заболеваниями, которые нередко имеют выраженную клиническую картину и тем самым затрудняют диагностику туберкулеза, особенно при малосимптомном, постепенном начале. Туберкулез довольно часто развивается у лиц пожилого и старческого возраста, для которого характерно наличие различных хронических заболеваний. Наряду с эндогенной реактивацией участилось развитие туберкулеза вследствие экзогенной суперинфекции в результате контакта с больными-бактериовыделителями.
К сожалению, в настоящее время далеко не все лица, относящиеся
к группам риска, находятся на диспансерном учете и, следовательно, под диспансерным наблюдением. Диспансерное наблюдение осуще
ствляется за всеми лицами, находящимися в контакте с заразными больными туберкулезом (IV группа диспансерного учета).
Как указывалось ранее, диспансерное наблюдение проводится за
всеми лицами с наличием выраженных ОТИ (VII группа диспансерного учета). При наличии сомнительной активности туберкулезного процесса лица с рентгенологическими изменениями берутся на учет по 0 группе диспансерного наблюдения и им проводится превентивное лечение противотуберкулезными препаратами в течение
6 мес. Остальные категории населения, относящиеся к группам риска, не состоят на диспансерном учете в противотуберкулезном
илактическая работа фтизиатра с этими
диспансере, поэтому щ
контингентами относятся к так называемой внедиспансерной и про
водится совместно с участковыми терапевтами поликлиники. Эта работа заключается в совместном обследовании больных сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, лиц с хроническими заболеваниями легких, в том числе пневмокониозом, длительно получающих кортикостероиды (брохиальная астма, различные коллагенозы и др.). Выполнить эту работу сложно, потому что многие больные (например, сахарным диабетом, пнев
62
мокониозом и др.) нередко наблюдаются не участковым терапевтом,
а эндокринологом, гц
патологом и др. В таких условиях резуль
тативность зависит от организации внедиспансерной
илакти-
ческой работы диспансера и утвержденного комплексного плана на
каждый год.
Еще раз подчеркнем, что в последние годы в нашей стране появились социальные факторы, влияющие на заболеваемость туберкулезом. Изучение социального состава больных туберкулезом и различных групп населения свидетельствует о том, что туберкулезом заболевают социально «ущербные» люди с низким образованием, социально не устроенные, без постоянного места работы и определенного места жительства, занимающиеся бродяжничеством и ведущие асоциальный образ жизни. Серьезной проблемой является туберкулез у лиц, страдающих алкоголизмом и наркоманией, психическими заболеваниями. Высокая пораженность туберкулезом людей, находящихся в ИТУ, требует совместных усилий органов здравоохранения, противотуберкулезных учреждений и медицинской службы МВД. Решение комплекса социальных задач выходит за рамки компетенции работников здравоохранения и требует участия
административных органов.
В новых условиях меняются форма и содержание организаци-
онно-методической работы противотуберкулезных диспансеров, но сохраняется основной принцип: противотуберкулезные мероприя-
тия — это не только работа противотуберкулезных учреждений, но
и общее дело всех лечебно-профилактических учреждений, объеди-
нение усилий всей медицинской общественности.
В связи с тем что распространенность туберкулеза определяется не только медико-биологическими, но и социальными факторами,
а также принимая во внимание значительную пораженность населения туберкулезом, ВОЗ еще в 1948 г. объявила приоритетность проблемы туберкулеза для международного и национального здравоохранения. Если в странах Европы и Северной Америки уже давно налажена система регистрации и учета больных туберкулезом, то в странах Африки, Азии и Тихоокеанского бассейна данные о распространенности туберкулеза отсутствовали. Под руководством ВОЗ были организованы эпидемиологические исследования распространенности туберкулеза в разных странах, они помогли уточнить эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу в региональных и глобальных масштабах. Суммируя полученные данные, а также с
помощью математических расчетов, установлено, что ежегодно на Земле заразными формами туберкулеза заболевают 8*106 человек, еще 10*106 заболевают туберкулезом без выделения микобактерий, 3*106 — 4*106 больных ежегодно умирают от туберкулеза (табл.
3.2). Заболеваемость туберкулезом в развивающихся странах со-
ставляет 136—240 случаев на 100

населения. В экономически
развитых странах этот показатель значительно меньше. Так, в 1992 г. заболеваемость туберкулезом в Германии составляла 17,4, во Франции — 15,2, Великобритании — 70,5, Нидерландах — 10,1,
населения. К сожалению,
США — 10,5, Канаде — 7,7 на 100

63
за последние 20 лет в мире не произошло существенного снижения числа заболевших туберкулезом.
Несмотря на большое число больных туберкулезом, особенно в развивающихся странах, в 1960—1965 гг. появились планы искоренения туберкулеза как болезни и, следовательно, возникли новые проблемы для здравоохранения. Назывались даже конкретные эпи
демиологические показатели, при достижении которых считалось возможным рассматривать туберкулез как искорененную болезнь.
В частности, считалось, что при уровне инфицированное™ населения в возрасте до 14 лет не выше 1% туберкулез можно вычеркнуть из списка приоритетных, т. е. главных проблем здравоохранения. Распространению представления о туберкулезе как об «исчезающей» болезни способствовало решение Комитета экспертов ВОЗ в 1960 и 1964 гг. о том, что ликвидация туберкулеза как массового заболевания и проблемы здравоохранения является реальной задачей и
может быть достигнута по крайней мере в экономически развитых странах в ближайшем будущем. Основанием для такого решения послужили накопленные к этому времени знания о туберкулезе. Как известно, возбудитель туберкулеза был открыт Р. Кохом еще в 1882 г. В 1921 г. Кальметтом и Гереном была предложена вакцина
БЦЖ, которая применяется для
В конце 40-х — начале 50-х годов появились эффективные химиопрепараты и антибиотики (стрептомицин, изониазид, а затем ри
фампицин и др.), с помощью которых стало возможно проводить специфическую противотуберкулезную химиотерапию. К этому следует добавить, что имевшиеся эпидемиологические исследования свидетельствовали о четко выраженной тенденции к снижению заболеваемости туберкулезом в странах Западной Европы, США и Канаде. Появились высказывания и о том, что наука о туберкулезе — фтизиатрия — не имеет будущего, является «исчезающей» и должна быть интегрирована с пульмонологией. Практически во всех европейских странах это и произошло, противотуберкулезные учреждения были трансформированы в стационары и амбулатории для больных как туберкулезом, так и другими заболеваниями легких. Объединились научные общества фтизиатров и пульмонологов, изменились названия научных медицинских журналов. Однако конкретная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу за истекшие 30 лет практически не изменилась и прогнозы об искоренении или ликвидации туберкулеза как распространенного заболевания не
оправдались.
В последние годы в США, ряде стран Западной и Восточной Европы отмечается увеличение заболеваемости туберкулезом, микобактериозами и некоторыми другими заболеваниями (легионеллез, грибковые заболевания и др.). Повышение заболеваемости туберкулезом большинство ученых связывают с ВИЧ-инфекцией и нарастающей эпидемией СПИД, иммунодефицитами другого происхождения, рядом социальных проблем, алкоголизмом, наркоманией, миграцией больших групп населения. Фактору миграции раньше не придавали важного значения в распространении туберкулеза, но
64
Таблица 3.2. Заболеваемость и смертность от туберкулеза в мире в 1992 г.
Регион	Абс. число	пз	Абс. число	ПС
Юго-Западная Азия	3 263 000	240	1 142 000	84
Западно-Тихоокеанский	1 921 000	136	672 000	48
Африка Восточное	1 182 000	214	468 000	85
Средиземноморье	683 000	166	266 000	65
Америка	584 000	128	117 000	26
Восточная Европа	197 000	47	29 000	7
Индустриализованные страны (Зап. Европа, США, Канада, Япония, Австралия)	199 000	32	14 000	2
Все регионы...	8 029 000	146	2 708 000	49
Примечание. ПЗ и ПС — соответственно показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения.
оказалось, что в условиях неравномерной пораженности населения туберкулезом миграция (особенно больших групп населения) может оказывать существенное влияние на уровень заболеваемости. Так, в США при средней заболеваемости населения туберкулезом 9,3 на 100 000 населения заболеваемость иммигрантов из Вьетнама, Камбоджи и Лаоса, прибывших в США, составила 310 на 100 000 населения. В Великобритании заболеваемость иммигрантов в 8 раз выше, в ФРГ наблюдается та же тенденция.
Основные причины роста заболеваемости туберкулезом следующие.
1.	Игнорирование болезни правительствами привело к тому, что системы борьбы с туберкулезом деградировали или вообще исчезли во многих частях мира.
2.	Плохо управляемые и неправильно задуманные программы борьбы с туберкулезом способствовали росту «бремени» болезни, а также возникновению устойчивости микобактерий туберкулеза химиотерапии. Даже в промышленно развитых странах лечение устойчивого к комплексной химиотерапии туберкулеза затруднено, дорого и часто неэффективно.
3.	Рост населения способствовал увеличению числа случаев туберкулеза. Дети, родившиеся за последние несколько десятилетий в районах с высокими показателями демографического роста, теперь достигают возраста, в котором высоки заболеваемость туберкулезом и смертность от него.
4.	Связь между туберкулезной инфекцией и ВИЧ-инфекцией привела к взрывообразному росту случаев туберкулеза в эндемичных для ВИЧ зонах; ВИЧ активирует возбудителя туберкулеза у уже инфицированных микобактериями лиц, ускоряя переход инфекции к болезни.
Таким образом, туберкулез продолжает оставаться важной проблемой как международного, так и национального здравоохранения.
3—1213
65
ГЛАВА 4
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
4.1.	ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ
Процесс диагностики включает несколько этапов. Первый — отбор лиц с различными заболеваниями легких среди больных, обратившихся за медицинской помощью. Этот отбор происходит, как правило, в поликлиниках и осуществляется врачами общей медицинской сети. Его рекомендуется проводить с помощью флюорографии. Последняя позволяет выявить даже незначительные по протяженности изменения, как свежие, так и старые. Рекомендуется применять флюорографию всем лицам, обратившимся в поликлинику впервые в данном году по любому поводу. Следует подчеркнуть, что указанный метод можно использовать как до, так и после клинического обследования у тех людей, у которых заподозрено легочное заболевание после проведенного отбора лиц с легочной патологией (с помощью флюорографии или рентгеноскопии); отобранным лицам назначают проведение других исследований.
Выявление больных легочным туберкулезом может также осуществляться с помощью исследования мокроты на наличие микобактерий, а применительно к детям и подросткам — туберкулино-
ряда
диагностики.
Этапы диагностического процесса. 1. Применение методов исследования у больного и накопление полученной информации.
2. Анализ полученной информации на достоверность, информативность и специфичность.
3. Построение диагностического симптомокомплекса на основе отобранных признаков.
Формулировка предположительного диагноза заболевания или заболеваний.
Проведение дифференциальной диагностики.
Формулировка клинического диагноза (в развернутой форме).
Проверка правильности установленного диагноза в процессе наблюдения за больным и его лечения.
Методы исследования при легочной патологии можно условно разделить на 3 группы. Обязательный диагностический минимум (ОДМ): изучение анамнеза, анализ жалоб, стетоакустической картины, рентгенография грудной клетки, микроскопия и посев мокроты для выявления микобактерий, клинические анализы крови и мочи. Задача клинического исследования — выявление не только ярких, но и маловыраженных симптомов заболевания легких. При изучении анамнеза нужно поставить ряд обязательных вопросов каждому больному с легочной патологией: о наличии или отсутствии туберкулеза в семье, профессии и профессиональных вредностях (особенно связанных с запылением, работой с агрессивными веществами), о перенесенных болезнях легких. При анализе жалоб задают серию
66
вопросов, фиксирующих внимание больного на так называемых легочных симптомах или «грудных» жалобах. И, наконец, при стетоакустическом исследовании нужно искать легочную патологию, и если перед клиническим исследованием получены данные о наличии каких-то изменений в том или ином легком при флюорографии, соответствующие участки легкого должны быть изучены очень тщательно, т. е. применяется не просто сравнительная, а целенаправленная тщательная перкуссия и аускультация. При выслушивании этих зон легкого больной должен дышать более глубоко, нужно просить больного покашлять в конце выдоха и слушать, нет ли хрипов после покашливания. Иначе говоря, ведется поиск микросимптоматики. И нередко именно такое исследование позволяет определить те или иные симптомы, которые могут быть использованы при уточнении диагноза.
При обследовании лиц с легочной патологией, кроме рентгенологического исследования в прямой проекции, многим больным должно быть произведено исследование в боковой и косой проекции, а также должен быть сделан прицельный или увеличенный снимок. Вопрос об этом решает рентгенолог нередко вместе с клиницистом. Иногда в качестве первого рентгенологического метода применяют крупнокадровую флюорографию, которая может в какой-то степени заменить рентгенограмму, но при наличии патологических изменений она должна дополняться рентгенограммой.
Следующий метод — исследование мокроты с целью обнаружения микобактерий туберкулеза. При отсутствии мокроты можно исследовать промывные воды бронхов. Раньше применялось исследование промывных вод желудка, но сравнительное изучение показало, что самый результативный метод при отсутствии мокроты — исследование промывных вод бронхов. Далеко не всегда микроскопия дает положительный ответ, о чем свидетельствуют данные табл. 4.1.
Результаты исследования мокроты во многом зависят от характера легочных изменений. Из табл. 4.1 видно, что при четко определенной на рентгенограмме каверне микроскопия мокроты выявила положительный результат у 98,9% больных, когда каверны определялись только на томограмме — у 41% больных, а у 96% выявлен рост микобактерий при посеве. При наличии инфильтрации без распада микроскопически микобактерии выявлены у 1,9% больных, а метод посева позволил выявить бацилловыделение у 27,5% больных. Высокая результативность исследования мокроты достигается тогда, когда оно проводится как минимум 3 раза. После первого исследования при наличии на рентгенограмме каверны микобактерии методом посева обнаружены у 60,9%, после второго исследования — у 78,3% больных и только после 3 посевов рост обнаружен у 96,7% больных. Еще более четко закономерность эта выражена при менее запущенных процессах. Применять микроскопическое исследование и посев надо до начала лечения, 3 посева или 3 микроскопии нужно провести в течение 3 дней. Результативность исследования возрастает при изучении мокроты, собранной в течение суток (табл. 4.2).
з*
67
Таблица 4.1. Результаты исследования мокроты методами микроскопии и посева у впервые выявленных больных
Группа больных	Всего больных	Микроскопия	Посев	Исследование	
		БК+	БК+ (данные 3 посевов)	первое	второе
Каверна определялась на рентгенограмме	92	91(98,9%)	89(96,7%)	56(60,9%)	16(78,3%)
Каверна определялась на томограмме	60	25(41%)	58(96%)	25(41,6%)	11(61,6%)
Каверна не определялась	102	2(1,9%)	28 (27,5%)	10(9,8%)	7(17%)
Итог о...	254	118	165	91 <	 li	н 34 	j 15
Таблица 4.2. Результаты исследования утренней и суточной порций мокроты у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом
Мокрота	Всего больных	Микроскопия	Посев
		БК+	БК+
Утренняя	124	75(61,6%)	85(68,5%)
Суточная	124	90(72,6%)	114(92,0%)
Если у больного выделяется большое количество мокроты, нет необходимости собирать мокроту в течение суток, достаточно и утренней порции.
При наличии микобактерий, обнаруженных культуральным методом, обязательно определяют лекарственную чувствительность микобактерий туберкулеза к химиопрепаратам. Это важный прогностический показатель при химиотерапии, а также один из основных критериев эффективности проводимых мер по лечению больных туберкулезом.
Следующий метод, входящий в обязательный диагностический минимум, — туберкулиновая проба, которая в настоящее время применяется в виде внутрикожного теста с введением 2 ТЕ стандартного туберкулина ППД или градуированной кожной пробы с различными разведениями туберкулина. Наконец, в ОДМ входит клинический анализ крови и мочи. Эти анализы не имеют специфических признаков, типичных только для туберкулеза, однако в сочетании с другими данными они имеют большое значение не только для диагноза, но и для проведения лечения и контроля за влиянием противотуберкулезных средств на организм больного.
Дополнительные методы исследования (ДМИ) подразделяются на две группы. К методам первой группы (неинвазивным) мы относим повторное исследование мокроты, промывных вод бронхов на
68
наличие микобактерии туберкулеза методом флотации, томографию легких и средостения, белково-гемотуберкулиновые пробы, иммунологические исследования, протеинограмму, определение С-реак-тивного белка. В диагностике туберкулеза известное значение имеет углубленная туберкулинодиагностика — определение порога чувствительности к туберкулину, подкожному его введению с белково-и гемотуберкулиновыми пробами.
Суммарная оценка данных ОДМ и ДМИ первой группы позволяет врачу поставить диагноз или составить более глубокое и целостное представление о характере выявленного заболевания, значительно сузить дифференциально-диагностический ряд. Однако у определенного числа больных даже после такой оценки диагноз остается
неясным и возникает необходимость в морфологическом подтверж
дении предполагаемого диагноза.
Эта задача может быть осуществлена на этапе применения инвазивных дополнительных методов исследования — методы второй группы. К ним относятся: первый этап, инструментальные исследования, — бронхоскопия обзорная или в сочетании с катетерби-опсией, брашбиопсией, транстрахеальной и трансбронхиальной пункцией, прямой биопсией слизистой оболочки бронхов, патологических образований в них, трансторакальная аспирационная биопсия легкого, пункционная биопсия плевры, пункция периферического лимфатического узла. Применяют исследование бронхоальвеолярных смывов (БАС), позволяющее определить клеточный состав с помощью цитологического, иммунологического и электронно-микроскопического методов, а также содержание фосфолипидов, протеолитическую активность в жидкости. Бронхологические методы при необходимости могут сочетаться с бронхографией и, так же как и другие методы, со срочным лабораторным исследованием полученного материала. Второй этап, диагностические операции, — биопсия прескаленной клетчатки, медиастиноскопия, медиастинотомия, открытая биопсия легкого, плевроскопия. Конкретной задачей каждого метода должно быть получение патологического материала, при изучении которого (цитологическом, гистологическом, бактериологическом) возможно верифицирование диагноза. ДМИ доступны хорошо оснащенным дифференциально-диагностическим отделениям, функционирующим вместе с легочно-хирургическими отделениями и лабораториями.
Факультативные методы исследования (ФМИ) — третий этап в диагностике. На этом этапе изучаются функции различных органов и систем, а также обменные нарушения. Применяют такие методы исследования, которые помогают раскрыть механизмы появления различных функциональных нарушений. При заболеваниях органов дыхания наиболее важными ФМИ являются: исследование функции дыхания и кровообращения, состояния белкового и углеводного обмена, определение дефицита витаминов, углубленное изучение функции печени, при частых кровохарканьях и кровотечениях — ис-ледование свертывающей системы крови. ФМИ являются важным элементом диагностики, особенно у лиц с осложненным течением
69
заболевания и при сочетании нескольких болезней. ФМИ могут быть проведены в процессе выполнения дополнительных методов исследования или после них.
Следует отметить, что методы, применяемые на первом и втором этапах обследования, нередко позволяют получить достаточную информацию для построения диагностического симптомокомплекса, особенно если среди полученной информации имеются высокодостоверные признаки, свидетельствующие о том или ином заболева
нии.
ОДМ — это комплекс методов, который применяется всем обследуемым без исключения, кроме тех лиц, у кого есть противопоказания к использованию того или иного метода. Дополнительные и факультативные методы применяются только по показаниям. На основании данных, полученных с помощью ОДМ, если не хватает информации для формулировки диагноза, используют те или иные
дополнительные методы исследования, т. е. на весь комплекс дополнительных диагностических методов, а только тот метод, который нужен данному больному. Дополнительные и факультативные методы дают новую дополнительную информацию, которая позволяет или уточнить характер туберкулезного процесса, если диагноз поставлен, или провести дифференциальную диагностику, если диагноз был неясен и требовалось его уточнение. Факультативные методы позволяют изучить функцию различных органов и систем больного и получить представление о состоянии обменных процессов. Они нередко не только расширяют представления о характере заболевания и течении болезни, но и являются диагностическими методами. Надо иметь в виду, что при туберкулезе легких очень часто на высоте патологического процесса имеется нарушение функции многих органов и систем, развиваются обменные нарушения, поэтому диагноз и представление о характере заболевания должны отражать и эти изменения. Нельзя представлять туберкулез только как локальное поражение легких и лимфатических узлов. Локальное поражение легких вызывает различные нарушения в организме, и эти
нарушения должны по возможности отражаться в диагнозе.
Анамнез и физическое исследование. В клинической диагностике туберкулеза и других заболеваний легких анамнез болезни и жизни имеет очень важное значение. Обследование больного, который впервые в жизни направлен к врачу-фтизиатру, предпочтительнее начинать с изучения анамнеза болезни, а затем — жизни. Если же исследование проводится человеку с хроническим заболеванием легких, в том числе туберкулезом, следует начинать с анамнеза жизни, поскольку очень часто такой анамнез с длительным, многолетним течением легочного туберкулеза или неспецифическим заболеванием легких очень тесно переплетается с анамнезом болезни или нескольких заболеваний, развивающихся одно за другим либо соче
тающихся друг с другом.
При изучении анамнеза болезни необходимо прежде всего уточнить, как было выявлено заболевание легких — при обращении к
врачу по какому-то поводу или при проведении очередного профи
70
лактического обследования. При этом больного следует распросить о самочувствии, наличии или отсутствии таких симптомов, как повышение температуры тела, кашель, выделение мокроты, кровохарканье. Не менее важное значение имеет информация об общем состоянии больного, явлениях общей интоксикации о состоянии работоспособности. Эти данные, конечно, сами по себе не являются
основанием для диагноза, но в совокупности с результатами исследования, проведенного в поликлинике, больнице, или данных дополнительных и факультативных методов служат для постановки
диагноза.
При длительном течении туберкулеза и других легочных заболеваний очень важными являются сведения о применяемых методах лечения и их эффективности, эти данные могут дополняться из имеющихся медицинских документов. Естественно, сведения об эффективности лечения, полученные от больного, в большой мере отражают субъективное состояние. Данные различных методов исследования в интерпретации самого больного также должны быть критически проанализированы и сопоставлены с объективными данными обследования.
В анамнезе жизни большое внимание должно быть уделено про-
фессии больного в плане выявления возможных профессиональных
вредностей, которые могут привести к заболеванию профессиональ-
ного характера. Применительно к туберкулезу к такой группе риска
относятся и медицинские работники, имеющие постоянный
сиональный контакт с больными заразными формами или зараженным материалом (мокрота, белье, посуда и др.). Также важным является указание на контакт с больным туберкулезом, что увеличивает риск заболевания туберкулезом, особенно для лиц молодого
возраста, у которых в результате такого контакта могут наступить заражение туберкулезом и развиться одна из первичных форм туберкулезной инфекции. Заслуживает внимания туберкулез у родителей, близких и даже дальних родственников не только в аспекте возможного контакта, но и наследственной предрасположенности к туберкулезной инфекции.
Не меньшее значение имеют указания на болезни, перенесенные в прошлом, что позволяет составить мнение о состоянии здоровья обследуемого на протяжении его жизни. Наряду с заболеваниями легких могут быть данные о различных заболеваниях внутренних органов, некоторые из них часто обусловливают развитие туберкулеза (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно после хирургических вмешательств). Длительное применение кортикостероидных препаратов и гемодиализа может также способствовать развитию туберкулеза.
В последние годы доказано, что хронические неспецифические заболевания легких с частыми воспалительными реакциями, так же как и метатуберкулезный синдром, множественные очаговые изменения, возникшие при ранее перенесенном туберкулезном процессе, создают повышенный риск развития туберкулеза и требуют особого внимания (Н. М. Рудой, С. И. Ковалева, Е. В. Левтонова). Наконец,
71
нужно отметить, что при наличии выраженной клинической картины, обусловленной каким-либо заболеванием, при недостаточно полном обследовании больного можно пропустить и не выявить туберкулезный процесс в легких.
От изучения анамнеза следует переходить к более детальному расспросу о жалобах больного. Как правило, жалобы составляют как бы часть (раздел) анамнеза больного, завершая рассказ обследуемого о его состоянии.
Необходимо подчеркнуть, что, изучая анамнез, врач может получить весьма ценные данные об интеллекте и коммуникабельности больного, его отношении к имевшимся заболеваниям или развившейся болезни и, что очень важно, о том, в какой степени он выполнял указания, назначения и рекомендации врача. Эти данные необходимы для дальнейшей работы с обследуемым, поскольку для уточнения диагноза нередко необходимы применение различных (в том числе инвазивных) методов исследования и лечения, госпитализация.
При удовлетворительном субъективном ощущении иногда необходимо убедить больного в необходимости госпитализации и лечения, это требует умелого подхода с учетом характера и личностных особенностей.
Физическое исследование, включающее осмотр, перкуссию и аускультацию, также является обязательным элементом клинического обследования больного. Оно дает возможность врачу получить представление о физическом развитии обследуемого. Отклонения от нормы, свидетельствующие о наличии заболевания легких и перенесенных заболеваниях легких и плевры при туберкулезе, в первую очередь определяются клиническими формами и давностью заболевания, выраженностью клинической картины и степенью интоксикации.
У больных с малыми формами туберкулеза, ограниченным поражением в легких и постепенным развитием заболевания, как правило, физические методы исследования не могут выявить патологические изменения в легких. При распространенном процессе с наличием интоксикации и подострым началом болезни могут отмечаться бледность кожных покровов, потливость, тахикардия, кашель (сухой или с выделением мокроты), кровохарканье. При обширной воспалительной реакции в легком соответственно поражению отмечаются притупление перкуторного звука, лучше выявляющееся при тихой перкуссии, жесткое, реже бронхиальное дыхание, влажные хрипы (мелко- и среднепузырчатые), которые нередко лучше выслушиваются после покашливания, реже выслушиваются сухие хрипы на ограниченном пространстве. Характерны почти полное отсутствие изменений при свежих диссеминациях в легких и, наоборот, более выраженные изменения при инфильтративной воспалительной реакции.
Особая картина отмечается при развитии экссудативного плеврита, проявляющегося при большом накоплении экссудата притуплением и ослаблением дыхания. Менее выражены изменения при
72
серозно-фибринозном (пластическом) плеврите. У таких больных
может также выслушиваться шум трения плевры.
Более выраженные изменения могут быть у больных деструктивным туберкулезом легких. Если на ранних этапах деструктивного процесса можно обнаружить лишь сухие или влажные хрипы в области формирующейся каверны, то при хроническом, длительном процессе обращают на себя внимание нарастающая асимметрия грудной клетки, иногда выраженная весьма значительно в виде фиброторакса: уменьшение объема пораженной половины грудной
клетки, отставание ее в акте дыхания, западение над- и подключичных ямок, атрофия мышц. У таких больных могут быть потеря массы тела и даже явления истощения, обусловленные длительной, постоянной интоксикацией или периодическими, но часто повторяющимися вспышками заболевания. За счет развившегося фиброза определяется притупление перкуторного звука, а за счет эмфиземы — коробочный звук при перкуссии. Соответственно меняется и характер дыхания: оно становится жестким и бронхиальным, а над участками эмфиземы — ослабленным. Поскольку у таких больных, как правило, изменяются бронхи за счет развития цилиндрических или мешотчатых бронхоэктазов, в легких выслушиваются сухие и
влажные хрипы.
При двусторонних процессах, которые, как правило, развиваются при хроническом диссеминированном туберкулезе, могут со временем быть явления двустороннего пневмофиброза и эмфиземы без выраженной асимметрии грудной клетки.
Развитие осложнений легочного туберкулеза ведет к появлению различных клинических признаков и изменениям при физическом обследовании соответственно характеру этих осложнений. При легочном кровотечении и развитии аспирационной пневмонии появляются притупление, жесткое или бронхиальное дыхание, влажные и сухие хрипы в базальных сегментах одного или обоих легких. Спонтанный пневмоторакс характеризуется резко ослабленным дыханием над соответствующей половиной грудной клетки при наличии одышки, выраженной в разной степени в зависимости от величины коллапса легкого. При дыхательной недостаточности у больных постепенно развиваются цианоз слизистых оболочек, акроцианоз, а при появлении сердечной недостаточности — признаки декомпенсированного легочного сердца, отеки нижних конечностей, асцит, увеличение печени, анасарка. Отечным синдромом характеризуется также амилоидоз внутренних органов, развивающийся у некоторых больных с хроническими формами туберкулеза. При амилоидозе отеки стойкие, на терминальном этапе нарастает задержка жидкости с накоплением ее в брюшной полости, увеличением объема нижних конечностей, анасаркой.
Изменения внешнего вида и другие признаки, выявляемые при физическом обследовании, могут быть обусловлены не активным туберкулезным процессом, а его последствиями. Такие больные обследуются главным образом в плане определения активности туберкулезных изменений, а также выявления рецидивов туберкулеза.
73
Степень выраженности изменений зависит от протяженности остаточных изменений излеченного туберкулеза. После излечения ограниченного процесса могут остаться лишь западение над- и подключичных ямок, смещение трахеи, незначительное отставание в акте дыхания соответствующей половины грудной клетки. Более выраженные изменения в виде одно- или двустороннего пневмофиброза сохраняются после заживления более распространенных форм туберкулеза, плеврита с длительным сохранением экссудата и образованием плевральных шварт. Определение активности процесса у таких больных требует комплексного обследования больного, только физические исследования, как правило, не позволяют дать исчерпывающие данные.
В заключение необходимо подчеркнуть, что физическое обследование не должно ограничиваться органами дыхания, все органы и системы, доступные таким исследованиям, должны быть досконально проанализированы по следующим соображениям:
1.	У больных туберкулезом органов дыхания может быть нарушена функция любого органа и системы.
2.	В результате осложненного течения туберкулеза могут возникать изменения различных органов и систем: сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, эндогенных органов и др.
3.	В процессе лечения туберкулеза также может нарушаться функция различных органов.
4.	Туберкулез органов дыхания может комбинироваться с другими заболеваниями с соответствующими клиническими проявлениями.
4.	2. ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА
Среди методов, используемых в диагностике туберкулеза ор
ганов дыхания, ведущая роль принадлежит рентгенологическому. Это объясняется его доступностью, высокой информативностью, способностью дать объективные данные об изменениях на ранних стадиях выявления и в процессе развития заболевания. Поэтому диагностика туберкулеза органов дыхания, уточнение его форм и активности, наблюдение за динамикой в результате проводимой
химиотерапии, а следовательно, и оценка ее эффективности, на-
блюдение за формированием остаточных изменений, а также про
ведение дифференциальной диагностики в значительной мере ба-
зируются на данных рентгенологического исследования. Вместе с тем признавая достоинства метода и его достижения, необходимо подчеркнуть и следовать основному принципу: рентгенологический
метод, являясь важнейшим методом диагностики, остается только составной частью общеклинического обследования больного туберкулезом [Прозоров А. Е., 1940; Пом ельцов К. В., 1971; Александрова А. В., 1983].
Совершенствование современной рентгеновской аппаратуры и создание новых видов лучевой диагностики обусловили возникновение
74
новой дисциплины, основанной на получении, передаче и анализе изображений, формируемых с помощью не только рентгеновского излучения, но и других электромагнитных, ультразвуковых и корпускулярных полей. Эту дисциплину наиболее точно определяет термин «лучевая диагностика». Она включает рентгенодиагностику, в том числе компьютерную томографию (КТ), радионуклидную диагностику, в том числе эмиссионную КТ, ультразвуковую диагностику, магнитно-резонансную интраскопию, медицинскую термографию, активационный анализ. Применение вычислительной техники позволяет дать математический анализ полученной информации. Дигитальные устройства обеспечивают компьютерную обработку изображения (сложение,
вычитание, сглаживание, контрастирование, выделение «зон интере
са», построение гистограмм и др.).
При обследовании больных туберкулезом органов дыхания (как и другими заболеваниями легких), целенаправленно используя богатый арсенал методик лучевой диагностики, необходимо получить максимум информации при определении рентгеноморфологического субстрата изменений. При этом необходимо руководствоваться пра-
вилом: минимальный комплекс рентгенологических методик должен дать максимум интересующей информации в каждом конкретном случае, т. е. исследование должно быть целенаправленным [Александрова А. В., 1982; Дмитриева Л. И. и др., 1984, 1987]. Такому требованию полностью отвечают возможности классического рент-
генологического метода, позволяющего не только оценить рентге-
логический субстрат изменений, но и определить функци-
номора Ж.	*
ональную способность системы дыхания. Диапазон классического
рентгенологического метода в пульмонологии схематически представлен в табл. 4.3.
К принципиально новым видам получения и обработки изображения относятся магнитно-резонансная компьютерная томография (МРТ), ядерно-магнитно-резонансная томография (ЯМР).
Совершенствование современной рентгеновской аппаратуры значительно расширило возможности метода, повысило его информативность и позволило переставить акценты в оценке и использовании различных видов и способов рентгенологического метода. Некоторые способы рентгенографии и послойного исследования в настоящее время стали скорее историческими — как этап развития метода. В большей степени это относится к рентгенофункциональным исследованиям (щелевая кимография, электрорентгенокимо-графия, некоторые виды дыхательных функциональных проб), а также к некоторым способам томографии (симультанная, поперечная, с многонаправленным движением, ациклоидальное). Перечисленные методы не получили широкого признания из-за малой информативности, большой лучевой нагрузки на пациента и медицинский персонал. Не получили распространения в пульмонологии также электрорентгено- и томография (ксерорадиография). Появились более информативные (как КТ) или принципиально новые методы лучевой диагностики — радионуклидный и ультразвуковой.
75
Таблица 4.3. Характеристика рентгенологического метода исследования
Вид исследования	Способы исследования
Флюорография	а)	диагностическая полипозиционна б)	функциональная (флюоропневмополиграфия) в) томофлюорография
Рентгеноскопия	а) полипозиционная многопроекциоиная б) функциональная
Рентгенография	а)	различное положение больного б)	широкоформатная в)	прицельная г)	с увеличением д)	функциональная рентгеноэлектрокимография рентгенокимография рентгенопневмополиграфия (РППГ) е)	электрорентгенография (эРГА)
Томография: морфологический анализ	а)	различное положение больного горизонтальное вертикальное наклонное косое б)	различный тип размазывания теней продольное поперечное	► линейная томография косое	J в)	с различными углами качания трубки (различная толщина выделения слоя легкого) г)	электрорентгеиотомография д)	поперечная
функциональный	а) томопневмополиграфия (ТППГ)
анализ компьютерная томография (КТ) морфологически й анализ функциональный анализ	б) зонопневмополиграфия (ЗППГ)
Рентгеноконтрастное исследование	а)	бронхография (томобронхография) б)	ангиопул ьмонограф и я в)	плеврография г)	кавернография д)	фистулография е)	медиастинография ж)	лимфография
76
При обследовании больных туберкулезом легких из всего многообразия видов и способов рентгенологического метода следует
выделить следующее.
1.	Обязательный рентгенологический диагностический минимум; крупнокадровая флюорография и обзорная рентгенография.
2.	Углубленное рентгенологическое исследование (рентгенография в двух взаимно перпендикулярных проекциях, рентгеноскопия и стандартная томография).
3.	Дополнительное рентгенологическое исследование: различные способы рентгенографии и томографии, в том числе КТ и МРТ,
позволяющие дать мор4
логическую и функциональную характе-
ристику органа; способы контрастного рентгенологического иссле
дования и методы ультразвуковой и радионуклидной диагностики.
Рентгенологическое исследование должно проводиться строго по показаниям, а его объем определяется характером патологического процесса и поставленной задачей. При этом тщательно соблюдаются
все меры предосторожности для снижения лучевой нагрузки на больного и персонал рентгеновского кабинета.
Крупнокадровая флюорография и обзорная рентгенография являются важнейшими видами рентгенологического исследования не только у больных туберкулезом легких, но и в широкой пульмонологической практике.
Крупнокадровая флюорография (размеркадров 70x70, 100x100 и 110x110 мм) используется не только при массовых флюорографических обследованиях населения. Высокая разрешающая способность флюорографической пленки, выявление мелких структурных нарушений, полипозиционное исследование, возможность получения первичной объективной документации расширили гра
ницы этого вида рентгенологического исследования и позволили использовать его как диагностический. На флюорограммах наряду с изменениями бронхолегочной системы, плевральных оболочек можно оценить состояние средостения, сердечно-сосудистой системы, малого круга кровообращения.
При рентгенографии легких, физиологически динамичного органа, целесообразно использовать телерентгенографию (расстояние между фокусом трубки и пленкой 2 м) и технику жестких лучей [Зильбер Э. П., 1969]. Непременным условием являются наличие острого фокуса, напряжение на трубке 120 кВт, экспозиция менее 0,1 с (сотые доли секунды), использование алюминиевого или латунного фильтра и быстроходной отсеивающей решетки с растром 1:10 или 1:7. С помощью этой техники съемки можно получить формы и размеры тенеобразований, приближающиеся к истинным. Особенно важным является то, что использование острого фокуса и короткой экспозиции уменьшает динамическую нерезкость изображения, обусловленную пульсацией сердца, крупных сосудов, респираторной активностью самой легочной ткани и дыхательной мускулатуры.
При рентгенографии жесткими лучами плотность костных образований уменьшается, сквозь ребра хорошо прослеживается легоч
77
ный рисунок. Более отчетливо дифференцируется структура средо
стения и корней легких, лучше выявляется протяженность и повышается контрастность изображения очаговых теней, расположенных за ребрами, тенью сердца и в латеральных отделах. Уточняется не
только протяженность интерстициальных изменений, но и их характер, что позволяет говорить о степени поражения соединительной ткани интерстиция, без анализа которой невозможно на современном уровне интерпретировать изменения в легких. Bucket и соавт. на
звали рентгенограммы, выполненные такой техникой, «снимками легких», а рентгенограммы, сделанные обычным способом, «снимками грудной клетки». К недостаткам метода относятся трудность
выявления кальцинатов и некоторое снижение контрастности снимка, к чему глаз быстро привыкает.
Технику «жестких лучей» необходимо отличать от техники «жестких снимков». Техника жестких, суперэкспонированных, снимков используется при наличии массивных уплотнений в легочной ткани, различной природы массивных распространенных и локальных плевральных наслоений, при фиброзном медиастините, для изучения состояния трахеи и крупных бронхов — «воздушная бронхография». Для производства таких снимков наряду с увеличением жесткости рентгеновского излучения удлиняется и экспозиция.
Рентгенографию в прямой проекции иногда приходится дополнять исследованием в боковой проекции. При этом значительно расширяется представление о патологическом процессе. Уточняются топография последнего по отношению к долям и сегментам, протяженность, связь с плевральными оболочками и взаимоотношение с корнем легкого и средостением. В ряде случаев следует производить рентгенографию с прямым увеличением изображения. При этом коэффициент увеличения не должен превышать 1,5. При более высоком коэффициенте значительно нарастает нерезкость изображения и информативность снимка снижается.
При специфических процессах в легких на увеличенных рентгенограммах наиболее полно выявляются наличие и протяженность периб-ронхиальных изменений, в частности уплотнение стенок дренажных бронхов и вовлечение в процесс ближайщих к ним бронхов и сосудов. Уточняются характер и распространенность интерстициальных изменений, выявляются мелкие очаги, невидимые на обычных рентгенограммах, устанавливаются большая протяженность поражения как при мелких, так и крупных очаговых изменениях. Анализируются структура очагов, наличие кальцинатов, слоистости, каверны и туберкулем, выявляются дополнительные изменения окружающей легочной ткани, участки локальной буллезной эмфиземы, более четко документируется вовлечение в процесс плевральных оболочек.
Прицельная рентгенография позволяет целенаправленно под контролем экрана выбрать «зону интереса», вывести ее в оптимальную для патологического процесса плоскость и таким образом уточнить и детализировать характер изменений, дополняя результаты обзорного снимка, и фрагментарно документировать результаты рентге
носкопии.
78
Рентгеноскопия, сыгравшая большую роль на ранних эта-пах развития фтизиатрии, не потеряла актуальности. Однако из основного диагностического метода рентгеноскопия превращается в метод функциональный, поисковый, ориентировочный. Она должна производиться после получения объективной документации рентгенографии в двух взаимно перпендикулярных проекциях.
Возможность полипозиционного и многопроекционного исследования у больного, производимого за экраном при непосредственном контакте с врачом, помогает уточнить топографию патологических образований и оценить функцию органов. При рентгеноскопии определяется отношение патологических тканей к костным образованиям грудной стенки, плевральным оболочкам, легочной ткани или органам средостения. В ряде случаев можно вывести патологическое образование на контур, выявить небольшое скопление жидкости или воздуха в плевральной полости и уточнить их локализацию.
Наряду с этим дается первая качественная оценка функциональной способности органов дыхания: воздухонаполнение респираторных отделов легких, подвижность ребер и динамическая активность такой важной дыхательной мускулатуры, как диафрагма. Изучаются подвижность органов средостения, пульсация крупных сосудов и
сердца.
Однако кратковременность исследования вследствие большой лу
чевой нагрузки, небольшая разрешающая способность в морфоло-
гической интерпретации деталей изображения вследствие их нерез-кости и малоструктурности, а также отсутствие объективной документации снижают достоинства указанного метода. Этим объясняется
значительное уменьшение проведения рентгеноскопии в противотуберкулезных учреждениях. Вместе с тем использование телевизионной аппаратуры, дистанционного управления, видеомагнитной за-
писи предполагает новую качественную оценку рентгеноскопии,
повышает эффективность последней в толковании морфологических
и функциональных отклонений, а также возможность динамического наблюдения за больными. Поэтому дальнейшее совершенствование рентгеновской аппаратуры, возможно, реабилитирует этот метод рентгенологического исследования, тем более, что при наличии электронно-оптического преобразователя лучевая нагрузка на больного ниже на 30—40%, чем при обычной рентгеноскопии.
При электрорентгенографии (ксерорадиографии) изображение получается на бумаге с помощью электрорентгеногра-фической приставки, подключенной к любому рентгенодиагностическому аппарату. Происходит экспонирование заряженной селеновой пластины рентгеновскими лучами без отсеивающих решеток. При проявлении полученное изображение переносится с селеновой пластины на бумагу и закрепляется в камере парами растворителя
(ацетона).
Полученное таким образом изображение структурных элементов имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при анализе электрорентгенограмм, в которых одновременно сочетается информация, содержащаяся на обычном и суперэкспонированном снимках.
79
Такое сочетание объясняется наличием так называемого краевого эффекта, обусловленного отложением проявляющего вещества на границах уплотнений. Таким образом достигается высокая контрастность отображения контуров каверн, округлых образований (туберкулем), стенок трахеи и крупных бронхов, контура сердца. Получает отображение большое число деталей и очагов различной плот-
ности с подчеркнутостью их контуров, что создает трудности в дифференциации уплотненных очаговых образований и очагов с
перифокальной реакцией или вновь образованных. На электротомограммах хорошо «прорабатываются» слои, проходящие через пло-
скость средостения. Сосудистый рисунок по своей контрастности
имеет вид ангиограмм.
В настоящее время применение электрорентгенографии во фтизиатрии ограничено. Этот способ может быть использован как ориентировочный и как промежуточное исследование при динамическом наблюдении за патологическим процессом в легких.
Совершенствование аппаратуры (прежде всего снижение лучевой нагрузки), улучшение качества селеновых пластин, уменьшение их «утомляемости» и зависимости их качества от атмосферных и температурных условий при хранении, более четкое и равномерное изображение на бумаге, несомненно, расширят область применения электрорентгено- и томографии, в том числе и во фтизиатрии.
Рентгенологический метод оказывает весьма существенную помощь при оценке функциональной способности системы дыхания. Для этой цели используется наиболее информативный метод пневмополиграфии (РППГ) [Амосов И. С., 1961 ]. Физиологичность,
простота и доступность делают его тем ранним специальным, уточняющим методом, к которому обращаются клиницисты при необходимости дать первую объективную оценку состояния функциональных нарушений по общеклиническим данным.
РППГ заключается в совмещении двух снимков, выполненных в завершенные противоположные фазы дыхания на одной пленке с помощью рентгенологического растра шахматного типа, последний изготовлен из свинцовых квадратов размером 2x2 см. РППГ позволяет дать качественную и количественную характеристику респираторной активности легочной ткани, ее воздухонаполнения и распределения, т. е. провести денситометрический анализ.
Планиметрическая оценка дает представление о площадях легких и средостения на вдохе и выдохе, об амплитуде подвижности ребер, диафрагмы, позволяет оценить функциональное состояние дыхательной мускулатуры, определить коэффициент респираторного расширения (КРР), жизненную емкость легких (ЖЕЛ), а также, пользуясь коэффициентом пересчета, — дополнительный и резервный дыхательный воздух. Таким образом, РППГ дает не только качественную, но и объективную количественную характеристику функциональной способности системы дыхания. Проведение РППГ не утомляет больного, а лучевая нагрузка не превышает допустимых доз.
При туберкулезе органов дыхания РППГ дает возможность оп
80
ределить закономерности функциональных нарушений в зависимости от генеза туберкулезного процесса, давности заболевания, про-
тяженности поражения, уровня и характера поражения легочных структур, а также от наличия сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и др.) [Гапонько Г. А., 1987, 1990]. У больных туберкулезом, по данным РППГ, отмечается неравномерность воздухонаполнения,
проявляющаяся в виде участков гиповентиляции, эмфиземы, пара-
доксальной вентиляции, «мраморности» квадратов вдоха и выдоха.
Это обусловлено определенным рентгеноморфологическим субстра
том, выявляемым классическим рентгенологическим исследованием.
В ряде случаев РППГ может уточнить протяженность видимых
рентгеноморд:
логических изменений.
РППГ является важным дополнительным способом рентгеноло-
гического исследования в предоперационном периоде у больных туберкулезом. На основании анализа результатов РППГ можно уточнить объем оперативного вмешательства, определить опера-
тивный доступ. Кроме того, можно изучить механизмы компен-
сации функциональных нарушений как в раннем послеоперационном периоде, так и в отдаленные сроки, и при необходимости корригировать терапию, решать вопросы функциональной реабилитации больных.
Основой рентгенодиагностики было и остается определение па-
томорд л. л
логического субстрата заболевания.
Опыт сравнительного изучения данных различных методов рент-
генологического исследования и рентгеноанатомических сопоставлений позволяет признать, что первостепенное значение в устанавливающей, качественной диагностике заболеваний органов дыхания принадлежит рентгенологическому исследованию — томографии, и возможности метода еще не исчерпаны. Эффективность метода исследования при туберкулезе легких все время повышается благодаря усовершенствованию техники, расширению диапазона послойного рентгенологического исследования и применению новых видов томографии. Помимо линейной томографии с продольным типом размазывания теней, успешно применяется томография с поперечным и косым направлением, в различных проекциях, при вертикальном положении больного, в положении грудного лордоза с изменением угла качания трубки (тонкие, толстые срезы), с выделением широкой зоны изображения (зонография), а также лучами повышенной жесткости, в различные фазы дыхания. Применение указанных способов томографии как дополняющих и уточняющих данные обычного рентгенологического исследования и обычной томографии вносит коренное улучшение в распознавание и дифференциальную диагностику легочных процессов.
Как правило, тактика рентгенологического исследования и применение соответствующих способов томографии должны определяться клиническими данными, индивидуальными особенностями пора
жения.
Говоря о практике выполнения томографических исследований и оценке их данных, следует признать, что томография не получила
81
еще должного распространения и признания не только среди вра чей-клиницистов, но и рентгенологов. Так, томография еще не
используется для диагностики и определения показаний к тому или иному методу лечения с той регулярностью, которая соответствовала бы диагностическим возможностям метода. Производятся и подвергаются анализу только те срезы, на которых есть наиболее убедительные изменения. Изучению же подлежит весь больной орган. При послойном рентгенологическом исследовании органов дыхания необходимо соблюдать классическое требование рентгенологии: иметь изображение исследуемого органа (патологического образования) в двух стандартных проекциях — прямой и боковой; по показаниям необходимо прибегать к исследованию в нестандартных проекциях — косой, в положении грудного лордоза, латеропозиции. Большое и все чаще предпочительное значение мы придаем обследованию больного в вертикальном положении, являющемся физиологичным для системы дыхания и кровообращения. При перемещении положения тела больного в пространстве изменяются вентиляция
и кровенаполнение легких в результате законов гравитации [Галу-
стан М. В., 1987]. При некоторых видах патологии (диссеминиро-
ванный туберкулез, вся группа диффузных гранулематозов легких)
влияние гравитации настолько видоизменяет рентгеносемиотику легочного рисунка, что затрудняет диагностику заболеваний легких и сердечно-сосудистой системы.
Вертикальное положение больного обеспечивает более полное и равномерное расправление легкого, особенно в нижних и дорсальных отделах, физиологическое воздухе- и кровенаполнение сосудов легкого, взаимоотношение топографоанатомических структур и органов грудной клетки. Анализ данных, полученных при послойном рентгенологическом исследовании в вертикальном положении больных, свидетельствует, что послойная рентгенография позволяет получить «физиологическое» представление о состоянии бронхиального дерева, крупных сосудов, органов средостения, корней легких. В ряде случаев только томография в вертикальном положении больного помогает отличить увеличение лимфатических узлов средостения, корней легких и бифуркационные от сосудистых изменений, а также не только выявить, но и точно локализовать скопления экссудата в плевральной
полости, установить их взаимосвязь с изменениями в оперированном легком [Александрова А. В., 1983; Дмитриева Л. И., 1987; Фомин Ю.А., 1990].
Томография в вертикальном положении больного, выполненная в косой проекции, при повороте тела больного вокруг фронтальной оси на 50—55° имеет большое значение для выявления изменений лимфатических узлов средостения, уточнения их величины, структуры, распространенности поражения, заинтересованности преимущественных групп. Уточняется связь этих узлов со стенкой трахеи и бронхов. В левой косой проекции получают прямое отображение лимфатические узлы артериального протока и парааортальные узлы. Именно при таком исследовании нередко удается отличить сосудистую патологию от изменений лимфатического аппарата сре
82
достения без использования более сложных способов томографии — КТ.
Опыт применения томографии и рентгеноанатомические сопоставления при различных формах туберкулеза легких свидетельствуют, что информативная ценность томографии в распознавании характера специфического процесса и в отличительной диагностике специфических и неспецифических изменений в легких повышается при использовании различных дополнительных, модифицированных способов послойной рентгенографии. Среди них основное значение имеют следующие.
Способ послойной рентгенографии с выделением различной толщины выделяемого слоя. При томографии толщина выделяемого слоя зависит от угла поворота трубки. Конструкция современных томографов обеспечивает диапазон ее вращения от 6° до 70°. Стандартным рабочим является угол качания 30—40°. При угле поворота трубки больше 50° выделяются «тонкие срезы», от 30° до 15° — «толстые срезы». Углы поворота 10° и ниже позволяют получить изображение широкой зоны легкого — «зонограммы». Этот способ томографии получил признание и широко используется при туберкулезе и других заболеваниях легких.
Анализ данных зонографического исследования показывает, что зонография является «промежуточным» методом между рентгенографией и томографией. В отличие от обычного рентгеновского снимка суммационный эффект при зонографии значительно меньше: а) в силу устранения костных структур, мягких тканей; б) выделение в слое части легкого, его зоны. В то же время при зонографии из-за большей толщины выделяемого слоя теряется плоскость изображения, чему способствует возрастание глубины резкости, поскольку с использованием острого фокуса уменьшается полутень, являющаяся следствием геометрической нерезкости.
На зонограмме большее число выявляемых структур и их взаиморасположение по отношению друг к другу на разных глубинах и плоскостях дает изображение, сходное с объемным [Дынник И. Б., 1972], Объемный эффект усиливается при зонографии с прямым увеличением изображения. По этой же причине на зонограмме не получается конгломератности изображения легочных структур и патологических изменений. Более достоверное отображение находят мелкие очаги, каверны, полости распада, так как они в полном «объеме» входят в выделяемый слой. В то же время уточняется структура более крупных конгломерирующихся очаговых теней.
На зонограммах можно проследить ход сосудов до VII—VIII порядка, а при томографии — только до IV—V порядка.
Вследствие большей толщины выдялемого слоя на зонограммах устанавливается топографическая взаимосвязь патологических образований с бронхососудистыми пучками сегментов, с корнем легкого. Повышается вероятность изображения «областей интереса», так как уменьшается вероятность непопадания в интересующий слой. Практически не получается так называемых неавторитетных снимков. Зонография способствует стандартизации исследования,
83
позволяет иногда отказываться от дополнительных проекций и от малооправдывающей себя симультанной томографии.
«Тонкие срезы» томограмм позволяют получить более четкое структурное отображение стенок каверны, округлых образований, очагов, туберкулом, кист, опухолей, выявить эмфизематозные буллы и провести их дифференциальный диагноз с тонкостенными кавернами. Однако отображение структурных элементов легочного рисунка при этом в значительной мере теряется. Для изучения легочного рисунка, а именно его сосудистого компонента, лучше использовать «толстые срезы» томограмм, получаемые при угле качания трубки 15—30°.
При туберкулезе легких успешно используется томография (зо-нография) с разным направлением (относительно продольной оси тела обследуемого) размазывания теней, находящихся вне исследуемого слоя (зоны).
Проведенное сравнительное изучение данных продольного, поперечного и косого типов размазывания теней, находящихся вне исследуемого слоя, позволило прийти к следующим важным для
практики выводам.
1. Применение поперечного типа размазывания теней является оптимальным для получения изображения и соответственно патологических изменений, трахеобронхиального дерева и области корней легких.
2. Вследствие преимущественной локализации специфических изменений в верхних и дорсальных отделах легких, прикрытых на обзорных снимках и томограммах в боковой проекции массивными тенями плечевого скелета позвоночника и средостения, при производстве послойных рентгенограмм в боковой проекции методом выбора является поперечное размазывание, так как только оно позволяет устранить мешающие тени указанных тканей. При этом «раскрываются» дорсальные отделы и купол легкого. Более достоверно (а иногда дополнительно) получают отображение патологические
изменения, расположенные в этих зонах.
Для выполнения томограмм (зонограмм) этим способом необходимо лишь иметь приставной столик для укладки больного поперек (или косо) томографического стола.
Томография в положении грудного лордоза может быть использована для уточнения изменений, локализующихся в I—II сегменте легкого. Для выполнения ее под спину больного подкладывают
треугольную плоскость из пенопласта (или другого рентгенотрица-тельного материала), угол которой в 25—30° находится на уровне
углов лопаток, а широкое основание — на уровне поясницы. Руки
поднимаются за голову. Такая укладка способствует веерообразной
передислокации относительно друг друга топографоанатомических структур I—II—III сегмента и уменьшает суперпозицию теней. Лучше дифференцируются интерстициальные изменения, уточняется структура очаговых и конгломератных образований; метод нередко способствует выявлению мелких каверн или полостей распада, булл [Гапонько Г. А., 1973]. Срезы томограмм определяют как и при
84
стандартном исследовании в прямой проекции. Недостатком этого способа исследования является невозможность его использования у лиц пожилого возраста. Томография в положении грудного лордоза часто сочетается с увеличением изображения. При томографии с прямым (геометрическим) увеличением изображения изменяется фокусное расстояние трубка — объект — пленка. Для этого каретку кассетодержателя опускают вниз параллельно плоскости стола на расстояние 34 см, а фокус трубки перемещают на высоту 66 см. Такие параметры дают наиболее оптимальный коэффициент увеличения — 1,5.
Послойное исследование с прямым увеличением изображения позволяет детализировать не только структуры фокусных, конгломератных и полостных образований, но, что очень важно при туберкулезном поражении, анализировать элементы дренажной системы, взаимосвязь этой системы с корнем, с плевральными оболочками [Погодаева Н. П., 1975]. Уточняются состояние бронхов среднего и крупного калибра, симптомы вовлечения их в туберкулезный процесс, структура лимфатических узлов. Томографию можно производить в прямой и боковой проекции, глубина срезов соответствует таковой при стандартных исследованиях.
Томографию лучами повышенной жесткости (напряжение на трубке повышается на 15—20 кВ от стандартных условий) применяются для исследования трахеобронхиального слоя при наличии фиброзного медиастинита, при массивном уплотнении легочной ткани, обусловленном плевропневмоциррозом, ателектазом (дистелек-тазом), а также после оперативных вмешательств, торакопластики различной протяженности, формирования фиброторакса.
При обследовании больных туберкулезом органов дыхания в ряде случаев для уточненной диагностики используют рентгеноконтрастные способы исследования: бронхографию (томо-бронхографию), фистулографию, ангиопульмонографию, плеврографию. Для проведения такого исследования применяют в основном водорастворимые контрастные вещества. Рентгеноконтрастные исс
ледования производятся, как правило, в двух взаимно перпендикулярных проекциях. Бронхография может быть общей или выполняться направленно (селективно). Этот способ помогает уточнить топографию и состояние бронхиального дерева до деления IV—V
порядка, выявить их деформацию в виде сужения, расширения или
ампутацию. Уточняется наличие полостных образований и связь их
с дренажными бронхами. Сочетание с томографией значительно
повышает информативность оценки мо
шея
логического субстрата из-
менений.
Фистулография и плеврография в сочетании с томографией применяются в хирургической клинике при возникновении осложнений в послеоперационном периоде после различного объема резекции легких (бронхоторакальный, бронхоплевроторакальный свищ, остаточная плевральная полость, бронхо- и плевропищеводный свищ).
Разрабатываются теоретические и практические обоснования для
использования в пульмонологии методики контрастирования лим-
85
фатической системы легких — лимфографии. Для успешного лечения туберкулезного процесса очень важно оценить функцио-
нальное и
мо
логическое состояние лимфатических сосудов глу-
бокой и поверхностной сети легких. Иногда такие данные могут
служить «ключом» в дифференциальной диагностике.
Ангиопульмонография в клинике туберкулеза наиболь-
шее значение имеет при так называемом разрушенном легком, фиброзно-кавернозном и цирротическом туберкулезе. Ее применяют
для уточнения мо
логии и функции сосудов малого круга, вы
явления артериовенозных аневризм, варикозного расширения легочных вен и бронхиальных артерий, определения источника кро
вохарканья.
Учитывая быструю смену фаз при рентгеноконтрастных иссле
дованиях, их нередко сочетают с видеомагнитной записью или с киносъемкой — рентгенокинематографией. Это дает воз-
можность изучить характер не только морфологических, но и функ-
циональных изменений бронхов, сосудов легких.
Рентгенологическое исследование с использованием в виде конт
растного вещества воздуха (пневмомедиастинография) производится для диагностики поражений средостения (опухоли, кисты) или для уточнения отношения патологического образования к легочной ткани, грудной клетке, диафрагме (диагностический пневмоторакс).
К принципиально новым видам получения и обработки изображения относится рентгеновская компьютерная томография (КТ). Аппарат работает по принципу сканирования как аксиальный томограф и производит поперечные срезы. Полученный массив информации, состоящий из суммы коэффициентов поглощения лучей тканями, улавливается детекторами, поступает в систему сбора данных, оцифровывается и затем обрабатывается быстрым процессором методом обратных проекций. Все полученные в числовом виде поперечные изображения поступают на «основную» матрицу компьютера. Обработанное для каждой точки среза абстрактное число переводится в условную шкалу поглощения (шкала Хаунсфилда) и подается на графический дисплей в виде черно-белого изображения с большой градацией серой шкалы (от +1000 — плотность компактного вещества кости, до —1000 — плотность воздуха). Все ткани
организма имеют условные денситометрические показатели, лежащие в границах этой шкалы (для легких на КТ Somotom DR-2 она равна 860± 35Н) [Hiekei Н. G., 1987].
В диагностике заболеваний органов дыхания КТ применяется для оценки субплевральных изменений, плевральных поражений при легочных процессах, первичных поражений плевры, а также для выявления скрытых эмфизематозно-буллезных образований. Иногда с помощью КТ можно обнаружить интерстициальные и паренхиматозные диффузные или локальные изменения, не получившие отображения на обычных рентгенограммах. При уточнении медиастинальных изменений, определении топографии различных патологических образований и выяснении их взаимосвязи с соседними органами КТ превосходит все другие методы исследования.
86
Вместе с тем структуры корня легкого вследствие особенностей их анатомического строения более достоверно отображаются при обычной томографии.
При КТ 3—4-го поколения, как и на обычной рентгенограмме, выявляются главным образом сосудистые структуры паренхимы легкого. КТ 5-го поколения с принципиально новым мощным источ-
ником рентгеновского излучения позволяет дать оценку тонким
изменениям паренхимы на уровне дольковых и внутридольковых
структур. Получение срезов по спирали (Slipring-эффект) дает трехмерное объемное изображение органа и приближает его изучение
к реальному морфофункциональному состоянию.
Принципиально новым методом лучевой диагностики является магнитно-резонансная компьютерная томография (МРТ). Обработка изображения такая же, как и при КТ. Однако изображение получается при воздействии на пациента радиочастот
ных импульсов в постоянном магнитном поле. В настоящее время в клинической практике используются МРТ со средне- и высоконапряженными магнитными полями мощностью соответственно в 0,3—0,5 и 1,5—2 Т.
Важным достоинством МРТ является возможность получать срезы не только в аксиальной, но и во фронтальной и сагиттальной плоскостях. В настоящее время МРТ не имеет преимуществ перед КТ при исследовании системы дыхания. С помощью МРТ можно
проводить спектроскопию тканей.
В ряд ведущих способов визуализации в клинике туберкулеза выдвинулось ультразвуковое исследование. И хотя диа-
пазон применения его невелик, в ряде случаев он с успехом дополняет, а иногда и заменяет рентгенологическое обследование.
Этот метод эффективен при проведении дифференциального диаг-
ноза округлых образований, расположенных субплеврально, при определении жидкости в плевральной полости, наблюдении за формированием фиброторакса в послеоперационном периоде. Применение его ограничивается небольшой глубиной проникновения луча
и наличием «немых зон», обусловленных костными структурами.
Функциональное состояние органов дыхания, их вентиляцию и кровенаполнение можно изучать радионуклидными методами. Основным прибором радионуклидной диагностики стала гамма-камера, а ведущим методом визуализации — гамма-сцинтиграфия. С по-
мощью последней исследуют функциональную активность органа и выявляют в нем закономерности распределения РФП.
Относительно новым способом радионуклидного исследования является эмиссионная КТ. Этот метод позволяет
более точно, чем обычная сцинтиграфия, определить равномерность распределения РФП в разных слоях исследуемого органа.
В рамках лучевой диагностики складывается новое перспективное направление — клиническая радиологическая биохимия. Она позволяет провести лучевое исследование процессов накопления
и перемещения веществ в организме человека.
В процессе развития находится метод термографии, который
87
регистрирует естественное тепловое излучение поверхности тела человека. Приборы для регистрации радиоизлучения человека в миллиметровом и дециметровом диапазоне волн позволяет определить температуру образований, глубоко расположенных в органе, что может расширить диапазон применения метода, в том числе и в пульмонологии.
В связи с наличием большого арсенала средств лучевой диагностики нередко возникают серьезные трудности при выборе наиболее информативных лучевых исследований. Их рациональное использование возможно лишь при условии алгоритмического подхода, наличия тесного контакта больного с лечащим врачом и четкой регламентации показаний к назначению адекватных данных клинической картины лучевых методов. Только такой подход позволит отойти от принципа последовательного применения методов и способов лучевой диагностики от «простого к сложному» и руководствоваться законом целенаправленного использования лучших и наиболее диагностически информативных методов. г
4.3.	РАДИОНУКЛИДНЫЕ МЕТОДЫ
Для определения функционального состояния легких во фтизиатрии и пульмонологии широко применяются радионуклидные методы исследования — комплексная пневмосцинтиграфия. Она состоит из динамической сцинтиграфии, включая исследования с газообразным и водным раствором 133Хе, а также статической сцинтиграфии, включая исследования регионарного кровотока легких, основанные на микроэмболизации капилляров макроагрегированными частицами человеческой сыворотки (МАА), меченных "“Тс, 1311, 113mIn. Эти методы позволяют детально изучить функциональное состояние регионарного кровотока и вентиляции легких у больных с различной легочной патологией.
Радионуклидная пнемосцинтиграфия применяется в основном у взрослых пациентов для выявления функциональных нарушений регионарного капиллярного кровотока и вентиляции легких. Она необходима: 1) для контроля за эффективностью антибактериальной и патогенетической терапии; 2) для определения объема хирургического лечения; 3) для определения степени оперативного риска; 4) для определения восстановления функционального состояния легочной ткани в послеоперационном периоде и т. д. Радионуклидные исследования противопоказаны лицам с кровохарканьем, кровотечением из легких, больным с высокой температурой тела и беременным женщинам.
При исследовании регионарного капиллярного кровотока легких с помощью МАА 1311 (перфузионно) вводимая активность составляет 250—300 мкКи (9—12 МБк) из расчета 4—5 мкКи на 1 кг массы тела. Однако метод МАА 1331 имеет недостатки, заключающиеся в обязательной предварительной блокаде щитовидной железы йодистыми препаратами (по одной десертной ложке 3 раза в день за 2 дня до введения РФП и после него). Лучевая нагрузка на легкие 88
при введении МАА 1311 составляет, по данным Н. Wagner и соавт. (1965), от 0,1 до 0,3 рад.
В последнее время в медицинской практике чаще применяют короткоживущие и радионуклидные элементы "тТс и 113mIn, получаемые из генератора. В частности, "тТс получают из молибденового
генератора в виде элюата пертехнетата натрия, используемого в качестве самостоятельного фармацевтического препарата и для приготовления специальных реагентов. Отфасованная удельная активность "“Тс с помощью шприца переносится в специальный реагент с микросферами альбумина — набор «ТСК-8». Флакон с набором реагента "“Те встряхивают 2—3 раза (в руках), и взвесь готова к применению. Препарат вводят внутривенно из расчета 6—8 мкКи на 1 кг массы тела. Энергия излучения гамма-квантов равна 140 кэВ, период полураспада составляет 6 ч.
Вентиляционная сцинтиграфия легких с применением 133Хе («по-
люсным методом») основана на ингаляционном введении радиоак-
тивного газа с помощью резинового загубника, подключенного к
спирографу СГ-1м или Метотесту I-II, т. е. создается замкнутая система «пациент — спирограф». Этим методом определяется состояние проходимости трахеобронхиальных путей до альвеол легких, изучается время заполнения, смешивания и полувыведения газообразного 133Хе из трахеобронхиального пространства. Радиоактивный 133Хе поставляется во флаконе, упакован в свинцовый контейнер и состоит из газообразного и водного раствора. Он не имеет цвета, вкуса, запаха, в 17г раза тяжелее воздуха, мало растворим в воде.
Энергия излучения гамма-квантов равна 80 кэВ, период полурас-
пада — 5,3 дня.
Пневмосцинтиграфия с использованием водного раствора 133Хе
основана на внутривенном введении РФП на глубоком вдохе паци-
ента. Данная методика характеризует скорость «диффундирования»,
или проникновения, РФП через мембраны капиллярного русла в альвеолы легкого, бронхи и далее в трахею.
Для осуществления радионуклидной пневмосцинтиграфии у больных туберкулезом легких применяют радиометрические приборы с подвижным (сканеры) и неподвижным (сцинтилляционная гамма-камера) детектором. Наиболее известные модели сканеров отечественного и зарубежного производства («ГТ-1» и «ГТ-2» «Магноска-нер-500» фирмы «Пиккер», «Планисканер-СС-16-ДЗ-90» фирмы «Делтроникс»; «Мемодат-М-8100» фирмы «Гамма» и др.), как правило, имеют скорость сканирования 2—50 мм/с. С помощью сканеров получают штриховое изображение органа на писчей бумаге в масштабе 1:1, время исследования в одной проекции составляет 20—25
мин. От сканера существенно отличается сцинтилляционная гамма-камера типа «Энжера». Последняя снабжена системами видеозаписи
и компьютерного анализа, с помощью которых можно получить распределение РФП в легких, выбрать зоны «интереса», дать динамическую характеристику визуализации органа в виде графического изображения. Распределение сигналов на экране осциллоскопа регистрируется на поляроидной пленке в масштабе 1:5 или с по
89
мощью «стоп»-камеры на роликовую фотопленку 36 мм в уменьшенном масштабе. Таким образом, сцинтилляционная гамма-камера является универсальным прибором, позволяющим получить данные не только статического, но и динамического распределения РФП в организме больного. Исследование легких на гамма-камере производится полипозиционно в зависимости от предложенной программы и выбора положения пациента (лежа, сидя или стоя). Время ис
следования зависит от поставленных клиницистом задач и составляет
от 1 до 10—15 мин.
В большинстве медицинских учреждений нашей страны для изу-
чения альвеолярной вентиляции и «диффузии газов» с использова
нием 133Хе в регионарных зонах легких применяется отечественная
8-детекторная установка «Ксенон-1» или «УР-1-8». Одной из по
следних моделей многодетекторных систем является сцинтилляционная установка «Кефут В-1-1200» фирмы «Медивалмет» (Финляндия). Она имеет 16 детекторов — 8 сзади и 8 спереди. В комплект прибора входят спирограф емкостью 80 л и медицинский компьютер «НОВА-2», исключающий необходимость ручной обработки получаемых данных и тем самым повышающий надежность и объективность информации.
Интерпретация полученных результатов. Капиллярный кровоток
и вентиляцию легких оценивают путем как получения аналогового изображения органа, так и количественной регистрации излучения в каждом легком в отдельности и выборных зонах «интереса». Результаты радионуклидных изменений, полученных на сканограммах и поляроидах, выражаются в виде трех основных характеристик — ограниченные, выраженные и резко выраженные. Относительное содержание РФП в регионах каждого легкого определяют по специальной программе. Каждое легкое после установления его границ симметрично делится на три зоны, в каждой из которых определяется число импульсов и относительная активность по отношению ко всем 6 зонам. Суммируя три зоны каждого легкого, определяют активность органа, можно вычислить процентный «вклад» импульсов в каждой зоне легкого. Все цифровые данные получают в передней и задней проекциях, в виде их среднеарифметического значения. При необходимости световым карандашом выбирают «зоны интереса» и обрабатывают их.
Сцинтиграфическое описание легких. Изображения легких, полученные на поляроидах и сканограммах, имеют ряд особенностей и общих характеристик. На передней проекции сцинтиграммы интенсивность включения РФП равномерно понижается к периферии. В области верхушек обоих легких наблюдается некоторое снижение накопления РФП. Между обоими легкими имеется зона арадиоактивности, обра
зуемая средостением и располагающимися в нем крупными сосудами, трахеей и пищеводом. Левое легкое несколько сужено, преимущественно в средненижних отделах за счет суперпозиции сердца. В задней проекции оба легких выглядят практически одинаковыми. Размер их заметно больше, чем в передней проекции, за счет визуализации легочной ткани, находящейся в заднем диафрагмальном синусе. Видна
90
зона арадиоактивности, образуемая за счет позвоночника и прилегающих к ним мышц спины. В передней проекции лучше определяются верхние, а в задней — нижние зоны легких.
На сцинтиграммах боковой проекции легких отмечается снижение интенсивности включения РФП в области верхушек из-за удаленности их от детектора во время исследования. В левом легком в данной проекции в нижнепереднем отделе выявляется более или менее выраженный краевой дефект за счет тени сердца. Иногда на границе верхней и средней третей легких наблюдается круглый дефект накопления, возникающий в результате проекции корня с его сосудами и бронхами. Чаще это наблюдается у пациентов астенического типа сложения.
В задних косых проекциях лучше определяются заднемедиальные и переднебоковые отделы легких, которые в прямых проекциях накладываются и не позволяют более точно выявить положение
очагов поражения.
Степень и выраженность функциональных нарушений вентиляции и кровотока легких зависят от распространенности патологи-
ческого процесса, давности его существования и имеющихся пато-
логических изменений. В результате этого варьирует и сцин-
мо
тиграфическая картина, нередко превышающая рентгенологически
определяемые изменения в легких.
4.4.	УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА
Ультразвуковое исследование (УЗИ) относится к одному из сравнительно новых информативных методов диагностики различных заболеваний. Возможность получения ценной информации бескровным путем, безопасность, возможность многократно обследовать больного, высокая разрешающая способность ультразвуковой аппаратуры, необременительность исследования для больного, относительная частота и быстрота исследования привели к быстрому внедрению метода в различные области медицины, в том числе и во фтизиатрию. В настоящее время интенсивно разрабатываются методические аспекты эхографии при различных поражениях органов у больных туберкулезом.
При УЗИ-диагностике изучают специфические проявления неизмененных и патологически измененных органов и тканей с помощью упругих механических волн, которые не оказывают ионизирующего воздействия на организм больного. Этот метод во фтизиатрии применяют для:
—	выявления плевритов и эмпием плевры, коррекции лечения;
—	дифференциальной диагностики новообразований от неопухолевых изменений, расположенных субплеврально и в паренхиматозных органах;
—	оценки эффективности хирургического лечения при пульмон-эктомии в организации фиброторакса;
—	топической диагностики туберкулеза при внелегочных поражениях;
91
—	диагностики поражений сердца и перикарда;
—	обеспечения безопасности диагностических и лечебных пункций;
—	метрологического обеспечения визуально неконтролируемых методов лечения;
—	оценки состояния различных органов и систем у больных туберкулезом.
Немаловажное значение для эффективности ультразвуковой диагностики имеют методологические подходы к анализу результатов исследования и формированию заключения.
Патологические процессы в плевре и плевральной полости обычно вторичные, и симптоматика плеврального выпота является ведущей в клинической картине заболевания. Вместе с тем в ряде случаев широко применяющийся рентгенологический метод оказывается неэффективным. Для диагностики осумкованного выпота, при небольшом количестве свободной жидкости в плевральной полости лучшим методом диагностики является эхография. Эхография проводится в положении больного сидя, исследуются симметричные зоны при продольном, поперечном и косонаправленных сечениях. Предпочтение необходимо отдавать приборам, работающим в реальном масштабе времени. При УЗИ у больных с экссудативным плевритом в плевральной полости выявляется жидкость без тканевых включений, что на эхограмме визуализируется как эхонегативная зона. В зависимости от количества жидкости эта зона может быть различной. Данный метод позволяет обнаруживать небольшое количество плевральной жидкости (до 10 мл). Толщина плевральных листков зависит от стадии заболевания.
Эмпиема плевры при УЗИ в зависимости от сроков имеет свои эхографические признаки: для субтотальной эмпиемы давностью до 1 года — наличие большого количества жидкости, которая на эхограмме представлена как эхонегативное пространство, ограниченное с одной стороны легкими и висцеральной плеврой, а с другой стороны — париетальной плеврой, диафрагмой и верхней поверхностью печени или селезенки. При УЗИ в зоне эхонегативного пространства визуализируются сигналы средней амплитуды, которые расценены как тканевые включения. По сравнению с эхограммой, полученной при диагностике экссудативного плеврита, УЗИ-картина до верификации диагноза на цитологическом уровне позволяет думать о присоединении бактериальной флоры.
При давности эмпиемы до 3 лет субтотальная эмпиема плевры на эхограмме отличается от ограниченной эмпиемы только количеством содержащейся в ней жидкости. В остальном характер эмпиемы плевры по данным УЗИ совпадает: толщина стенки эмпиемы составляет 0,2—0,7 см, отмечается нарастание тканевых включений. При визуализации на эхограмме наблюдается расслоение как висцерального, так и париетального листков плевры, ограничивающих полость эмпиемы, причем наружный слой более акустически плотный, чем внутренний. При давности эмпиемы более 3 лет характерно наличие небольшой эхонегативной зоны плевральной полости, но
92
значительно утолщены плевральные листки, ограничивающие эмпиему (толщина 0,7—2 см). Отмечается большое число высокоамплитудных эхосигналов как от стенок эмпиемы, так и от ее содержимого. Такую эхографическую картину расценивали как эмпиему, содержащую казеозные массы.
Описанные эхографические картины эмпиемы плевры в зависимости от давности процесса не являются постоянными. У одного и того же больного на разных уровнях плевральной полости можно одновременно наблюдать все три описанных выше типа.
Применение ультразвукового контроля за состоянием гемиторакса после пульмонэктомии позволяет своевременно корригировать накопление жидкости в полости и предупреждать возможные осложнения.
При ультразвуковом сканировании оперированного гемиторакса обнаруживалось 4 типа картин. Первый тип: визуализировались обширные зоны свободной жидкости с регистрацией фибриновых отложений на стенках полости в виде «ворсинок», одним концом
плавающих в жидкости, с четкими контурами зон и границами средостения. Второй тип: обнаруживались осумкованные участки жидкости различной величины, ячеистой структуры. Третий тип: на фоне участков сформированного фиброза (фиброторакса) определялись участки свободной жидкости без наличия ячеистой структуры. Четвертый тип представлял собой эхогенные зоны различной плотности, соответствующие солидной структуре без четких границ
с органами средостения.
Такие различные типы эхограмм после пульмонэктомии позволяют заключить, что применение УЗИ полости оперированного гемиторакса дает качественно новую информацию, позволяющую, с одной стороны, прослеживать этапы эволюции фиброторакса, а с другой — проводить пункции полости гемиторакса под эхографи
ческим контролем.
Дифференциальная диагностика субплеврально расположенных округлых образований легких в современных условиях представляет определенные трудности в связи с патоморфозом туберкулеза и неспецифических заболеваний легких. Однако УЗИ в комплексе с
другими методами позволяет установить истинную природу округлых образований легких и сравнительно рано ставить вопрос о хирургическом вмешательстве. Наиболее часто встречаются круглые туберкулезные фокусы (туберкулемы и круглые инфильтраты), периферический рак и эхинококковые кисты.
Субплеврально расположенный круглый инфильтрат на эхограмме выглядит как неоднородная эхоструктура, образованная различными по плотности включениями, между которыми регистрируются эхонегативные участки — просветы сосудов. Такой инфильтрат имеет неправильные форму и очертания. Туберкулема на эхограмме имеет более округлую и правильную форму. Структура ее неоднородна из-за множественных включений, туберкулема имеет четко выраженную капсулу, что и является отличительным признаком этой формы туберкулеза. Периферический рак выглядит как округ
93
лое неправильной формы образование с неоднородной структурой. Характерным признаком являются способность поглощать ультразвук тканью этого образования и появление эхонегативной тени за ним. Эхинококкоз легких характеризуется как эхонегативное образование округлой или овальной формы с четкими и ровными контурами, тонкими стенками, с дистальным эффектом усиления. Структура неоднородна, но при наличии дочерних клеток определяются эхографически плотные включения.
Туберкулез печени может протекать по типу диффузного поражения печени и как очаговое поражение. В свою очередь очаговые поражения сопровождаются образованием солитарных и множественных туберкулем (фокального или узловатого очага или очагов), окруженных фиброзной капсулой. При возникновении некроза возможно формирование каверны. Изолированные туберкулемы печени могут долго оставаться бессимптомными. УЗИ печени у бальных туберкулезом значительно расширило прижизненную диагностику поражений печени, явилось методом контроля при пункционной биопсии для верификации диагноза на цитологическом уровне. Эхографическими критериями нормального состояния печени являются: четкий контур границ, за исключением анатомических изгибов; острые краевые углы печени; гомогенная паренхима с низкоамплитудными эхосигналами; визуализация воротной вены, печеночных вен и их впадение в нижнюю полую вену; отсутствие эффекта поглощения ультразвука паренхимой печени; эхографическая плотность паренхимы не должна превышать 19 усл. ед. по гистограмме.
Диффузные поражения печени характеризуются ультразвуковыми критериями: увеличение органа при сохранении четких контуров границ; сглаживание углов печени; изменение эхогенности паренхимы печени в «серой шкале» от светло-серого до черного, чаще определяется большим количеством импульсов различной амплитуды и формы (3-й тип при «А»-сканировании по И. В. Дворяковскому); визуализация утолщенных стенок ветвей воротной и печеночных вен, что на эхограмме выявляется как усиление сигналов от стенок сосудов в виде поперечной исчерченности; зависимость эффекта поглощения ультразвука от степени выраженности изменений в паренхиме; эхографическая плотность паренхимы 20—26 усл. ед. по гистограмме.
Очаговые поражения печени характеризуются ультразвуковыми критериями: нарушение эхоструктуры паренхимы печени из-за округлых образований различного диаметра с четкими границами и разной степени эхогенности в зависимости от стадии заболевания; гистографическая плотность образований — очагового туберкулеза (20—26 усл. ед.), туберкулемы (28—30 усл. ед.), каверны (13—15 усл. ед.), кальцината (более 32 усл. ед.); усиление эхосигнала от места расположения каверны или туберкулемы с распадом, появление дорожки из резко ослабленных эхосигналов за кальцинатом.
Широкое распространение получила ультразвуковая диагностика изменений сердца и перикарда у больных туберкулезом. Эхокардиография позволяет определить размеры и взаимоположение сердеч-
94
ных структур и камер, исследовать кинетику отдельных элементов
сердца, изучить морд
логическую структуру элементов клапанного
аппарата, миокарда и перикарда. Ультразвуковая диагностика по-
ражения сердца не только используется для распознавания отдельных нозологических форм, но и способствует уточнению степени выраженности патологического процесса. Эхографически удается выявить даже минимальное количество выпота в полости перикарда по сепарации эхосигналов от эпикарда и перикарда с определением эхосвободного пространства между ними в задней и передней камерах перикарда. При значительных выпотах отмечается избыточная экскурсия задней стенки левого желудочка и межжелудочковой пере
городки.
В последние годы, несмотря на определенные трудности, ультразвуковые методы (эхокардиография и допплер-эхокардиография) широко применяются для диагностики легочной гипертензии. К эхокардиографическим признакам легочной гипертензии относятся гипертрофия стенки правого желудочка, дилатация правых отделов сердца, гипертрофия межжелудочковой перегородки и ее парадок
сальное движение, изменения со стороны клапана легочной артерии, нарушение потоков в области клапана легочной артерии и трикуспидального клапана. Ультразвуковой метод позволяет вычислить показатели центральной гемодинамики, индексы насосной и сократительной функции миокарда, коэффициенты взаимоотношения ряда
структур сердца.
4.5.	ТУБЕРКУЛИНОДИАГНОСТИКА
Туберкулинодиагностика основана на определении туберкулиновой аллергии — повышенной чувствительности организма к туберкулину, наступившей вследствие заражения вирулентными микобактериями туберкулеза или вакцинации БЦЖ. Туберкулиновая аллергия относится к феномену повышенной чувствительности замедленного типа (ПЧЗТ) и является иммунологически специфичной.
Туберкулиновые пробы используются для диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза, определения инфицированное™ и первичного инфицирования микобактериями туберкулеза, а также отбора лиц для ревакцинации БЦЖ (особенно среди детей и подростков).
Патоморфологически туберкулиновая реакция в первые 24 ч характеризуется отеком, экссудацией всех слоев кожи, а в более поздние сроки (72 ч) — мононуклеарной реакцией с большим числом гистиоцитов. При гиперергических реакциях с выраженным некрозом ткани обнаруживаются элементы специфического воспаления с эпителиоидными клетками.
Туберкулин был впервые получен R. Koch в 1890 г. Старый туберкулин Коха — АТК (Alt Tuberculin Koch) представляет собой фильтрат 6—9-недельной культуры микобактерий туберкулеза на мясопептонном 5% глицериновом бульоне, простерилизованной текучим паром в течение 1 ч и сгущенной до 1/ю объема при 90°С.
95
В качестве консерванта применяют изотонический раствор NaCl с 0,25% карболовой кислотой. Туберкулин изготовляется из микобактерий человеческого, бычьего или птичьего типов, а также штамма БЦЖ.
Специфически активное начало АТК составляет лишь 1% всей смеси, а остальные 99% — это инертные вещества [Long Е., 1934]. Более специфичным препаратом является очищенный от белков среды сухой туберкулин — PPD (Purified Protein Derivative). Такой тип препарата впервые был получен F. Seibert в 1934 г., а в 1939 г. М. А. Линниковой в Ленинградском институте вакцин и сывороток.
Отечественный очищенный туберкулин в стандартном разведении с добавлением в качестве стабилизатора 0,005% Твин-80, а в качестве консерванта — 0,01% хинозола представляет собой прозрачную бесцветную жидкость (допускается легкая опалесценция), приготовленную путем разведения очищенного порошка туберкулина в стабилизирующем растворителе. Очищенный порошок туберкулина готовят при ультрафильтрации или суперцентрифугировании с трихлоруксусной кислотой, обработке спиртом и эфиром фильтрата убитой нагреванием культуры микобактерий туберкулеза человеческого и бычьего типов. Препарат выпускается во флаконах емкостью 5 мл (50 доз) или в ампулах емкостью 3 мл (30 доз). В 0,1 мл содержится одна доза (2 ТЕ). Один флакон используется примерно для 25 проб Манту с 2 ТЕ, а одна ампула — для 15 проб. Срок годности препарата составляет 12 мес. Препарат хранят в темном месте при температуре от 0 до +4°С.
Существуют следующие туберкулиновые пробы: накожные (перкутанные) — Пирке, Моро, Петрушки, градуированная проба Грин-чара — Карпиловского, внутрикожные, подкожные, уколочная проба Гиффа. Наиболее широко применяются внутрикожная проба Манту и накожная градуированная проба Гринчара — Карпиловского или градуированная скарификационная проба в модификации Н. А. Шмелева (1952).
Ценным свойством туберкулина является его специфичность. Специфичность обусловлена тем, что белковые молекулы, содержащиеся в туберкулине, не обладают свойством полноценного антигена и не могут сенсибилизировать не инфицированный микобактериями туберкулеза организм и вызывать в нем образование антител. Поэтому при нанесении туберкулина на кожу или введении его внутрикожно (подкожно) человеку, не зараженному туберкулезом (не иммунизированному вакциной БЦЖ), туберкулин не вызывает реакции. Зараженный туберкулезом или вакцинированный БЦЖ организм в ответ на введение туберкулина может ответить реакцией: 1) местной — туберкулиновая реакция на месте введения; 2) общей — повышение температуры тела и общие функциональные расстройства (туберкулиновый шок); 3) очаговой — воспалительная реакция вокруг туберкулезных очагов.
Чувствительность организма человека, зараженного или больного туберкулезом, может быть различной: от резко выраженной (гипер-ергия) до отрицательной (анергия), когда организм не реагирует на 96
туберкулин. Интенсивность реакций на туберкулин зависит от массивности и вирулентности инфекции, чувствительности и реактивности организма. При этом определенное значение имеют доза туберкулина, метод и частота его повторного введения. Если туберкулин применяют в больших дозах и через короткие промежутки времени, чувствительность организма повышается. Под влиянием постепенно нарастающих доз туберкулина, применяемых через значительные промежутки времени, чаще происходят десенсибилизация и снижение туберкулиновой чувствительности.
Повышение чувствительности к туберкулину отмечается при бронхиальной астме, базедовой болезни, ревматизме, гриппе, бруцеллезе, обострении хронических болезней (тонзиллита, бронхита, гепатохолецистита и т. д.). При осложнениях после вакцинации туберкулиновые реакции усиливаются. Снижение или полное угасание чувствительности к туберкулину отмечается во время кори,
коклюша, скарлатины, малярии, при вирусном гепатите, раке, лимфогранулематозе, саркоидозе, микседеме, белковом голодании. Специфическая кожная аллергия может снижаться при применении антигистаминных препаратов, гормонов, витаминов А, С и D, специфических антибактериальных препаратов, а также после иммунизации против полиомиелита и кори [РабухинА. Е., 1976, и др.].
В весенние месяцы чувствительность к туберкулину повышается, а в осенние понижается. Для исключения влияния сезонности и других факторов на этот показатель при постановке туберкулиновых проб детям и подросткам с целью выявления виража туберкулиновых реакций и гиперчувствительности к туберкулину повторное исследование должно проводиться в одно и то же время и через 4—6 нед после проведенной иммунизации или после перенесенного заболевания.
В большинстве стран мира для массовых исследований используют пробу Манту с низкими концентрациями туберкулина (1, 2, 5 и 10 ТЕ). Применение более высоких концентраций (доз) нецелесообразно, так как определение инфицированных контингентов в странах, где проводится массовая иммунизация вакциной БЦЖ, затруднено наличием поствакцинальной аллергии.
В нашей стране при массовых обследованиях населения на туберкулез один раз в год применяют единую пробу Манту с 2 ТЕ с целью своевременного выявления первичного инфицирования детей и подростков. Последнее определяется по виражу туберкулиновых
реакций (переход ранее отрицательной в положительную или резкое
усиление предыдущей реакции). Указанную пробу применяют также
для обнаружения гиперергических реакций у детей, подростков и взрослых (везикулонекротические реакции с инфильтратом 17 мм и более) и отбора для ревакцинации БЦЖ неинфицированных туберкулезом лиц декретированного возраста. Проба Манту с 2 ТЕ позволяет в условиях массовой внутрикожной вакцинации БЦЖ
вполне надежно определить основные контингенты детей и подро-
стков с виражом реакций для проведения целенаправленных лечеб-
но-п

илактических мероприятии.
4—1213
97
Для правильной интерпретации положительных реакций Манту с 2 ТЕ с целью дифференциальной диагностики инфекционной и поствакцинальной аллергии у иммунизированных БЦЖ детей и подростков необходимо учитывать интенсивность положительной туберкулиновой реакции: число прививок БЦЖ, наличие и размер поствакцинальных рубчиков, срок, прошедший после прививки, наличие или отсутствие контакта с больным туберкулезом, наличие клинических признаков заболевания.
Формирование специальных бригад (две медицинские сестры и врач) для проведения массовой туберкулинодиагностики в детских коллективах (детские ясли, сады, школы) и ревакцинации БЦЖ в декретированных возрастных группах школьников возлагается на детские поликлиники, которые из имеющихся штатов поликлиник и детских учреждений специальным приказом выделяют медицинский персонал, а также утверждают график его работы в детских коллективах. «Неорганизованным» детям раннего и дошкольного возраста пробы Манту с 2 ТЕ ставят в детской поликлинике. Ежегодно туберкулинодиагностикой должно охватываться 95—100% детского и подросткового населения данного района (города, области, края и т. д.). В случае возникновения временных медицинских противопоказаний для постановки пробы Манту с 2 ТЕ, указанных в инструкции по применению туберкулиновых проб, все дети и подростки должны охватываться туберкулинодиагностикой после снятия временных противопоказаний.
Пробу Манту ставят строго асептически. В кожу средней трети внутренней поверхности предплечья вводят «однограммовым» (туберкулиновым) шприцем 0,1 мл препарата. Требуемое количество туберкулина набирают одноразовым шприцем с длинной иглой. Затем на шприц надевают другую тонкую короткую иглу. Для каждого обследуемого употребляют отдельные шприц и иглу. Постановку и оценку пробы Манту производит врач или специально обученная медицинская сестра под наблюдением врача. Результаты пробы Манту оценивают через 72 ч. Величину папулы измеряют при помощи прозрачной миллиметровой линейки. Регистрируют поперечный (по отношению к оси руки) диаметр папулы: при диаметре папулы от 0 до 1 мм реакция считается отрицательной, от 2 до 4 мм — сомнительной, от 5 мм и более — положительной. Гиперергическими у детей и подростков считают реакции с диаметром инфильтрата 17 мм и более, у взрослых — 21 мм и более, а также везикуло-некротические реакции независимо от размера инфильтрата с лимфангоитом или без него.
Частота виража туберкулиновых реакций и гиперергии у детей и подростков (до 17 лет) зависит от эпидемиологической ситуации по туберкулезу в том или ином районе, от качества иммунизации БЦЖ и туберкулинодиагностики, а также возраста детей. При качественно проводимых вакцинации и ревакцинации БЦЖ и туберкул инод иагностике первичное инфицирование (вираж) отмечается в среднем у 0,3—1,5%, а гиперергия — у 0,5—3,0% всех обследованных детей и подростков, у детей раннего возраста вираж
98
туберкулиновых реакций наблюдается в 0,05—0,3%, а гиперергия — в 0—0,25% случаев. Показатели первичного виража туберкулиновых реакций ориентировочные, так как их определяют по отношению не к числу неинфицированных, а к числу обследованных детей и
подростков.
Первичное инфицирование туберкулезом чаще наступает у детей, не имеющих или имеющих маленькие (2—3 мм) послепрививочные кожные знаки и у которых менее выражен прививочный иммунитет. Поэтому вираж туберкулиновых реакций в 85—90% случаев наступает у детей и подростков, имевших в предшествующем году отрицательную реакцию Манту с 2 ТЕ. Определению впервые положительных реакций у этих детей и подростков не мешает после-
вакцинная аллергия, и при систематическом ежегодном повторении
•SS
ы Манту с 2 ТЕ легко выявить переход отрицательной реакции
в положительную (папула 5 мм и более).
При качественно проведенных противотуберкулезных иммунизациях и туберкулинодиагностике процент отрицательно реагирующих детей и подростков может колебаться в среднем от 35 до 45.
У детей раннего и дошкольного возраста отрицательная реакция Манту с 2 ТЕ отмечается чаще (60—50%), чем у школьников (у 40—30%). Однако эти дети и подростки в 87—90% случаев реагируют на большие дозы туберкулина проявлением послевакционной
аллергии, что свидетельствует о сохранении у них постепенно ослабевающего прививочного иммунитета.
Первое сплошное обследование детей и подростков проводят в
1, 5 и 9 классах, т. е. перед очередной ревакцинацией БЦЖ, когда
у многих иммунизированных отмечается угасание или резкое ослабление послевакцинной аллергии. Второе обследование тех же детей и подростков по пробе Манту с 2 ТЕ осуществляют во 2, 6 и 10 классах в то же время года, что и первое.
К неинфицированным микобактериями туберкулеза детям и подросткам относятся: все лица с отрицательными реакциями Манту с 2 ТЕ; все лица, которым после установления отрицательной реакции в 1-й год обследования была проведена ревакцинация БЦЖ и во 2-й год обследования все сомнительные и положительные реакции у них расцениваются как проявление послевакцинной аллергии — лица, у которых на 2-м году обследования отмечалось ослабление реакции (уменьшение диаметра инфильтрата на 6 мм и более).
К инфицированным по пробе Манту с 2 ТЕ относятся лица, у которых при наблюдении в динамике: 1) стойко сохраняется реакция с инфильтратом 12 мм в диаметре и более; 2) отмечается усиление предыдущей сомнительной или положительной реакции — диаметр инфильтрата увеличивается на 6 мм и более (например, диаметр был 2 мм — стал 8 мм, был 3 мм — стал 9 мм, был 4 мм — стал 10 мм, был 5 мм — стал 11 мм, был 6 мм — стал 12 мм и т. д.); 3) отмечается усиление положительной реакции — увеличение диаметра инфильтрата менее чем на 6 мм, но с образованием инфильтрата, характерного для инфекционной аллергии (на-
4*
99
пример, диаметр был 8 мм — стал 12 мм, был 9 мм — стал 12 мм и более, был 10 мм — стал 12 мм и более и т. д.).
Особенностями послевакцинной аллергии являются: а) ее меньшая интенсивность по сравнению с инфекционной аллергией, наличие отрицательных, сомнительных и нерезко выраженных положительных внутрикожных реакций с диаметром инфильтрата до 11 мм (у 90,6% иммунизированных); только у 9,4% детей и подростков диаметр инфильтратов при постановке туберкулиновых реакций достигает 12—16 мм, что может имитировать инфекционную аллергию; гиперергические реакции (диаметр инфильтрата 17 мм и более) нехарактерны для поствакцинальной аллергии, а свойственны инфекционной; б) ослабление реакции при наблюдении в динамике, наибольшая интенсивность поствакцинальной аллергии отмечается в первые 1—Р/2 года после иммунизации, в дальнейшем — снижение ее интенсивности. Однако все эти признаки относительны, и в каждом отдельном случае вопрос о наличии послевакцинной или инфекционной аллергии должен решаться индивидуально.
Еще несколько десятков лет назад считалось, что неинфициро-ванные микобактериями туберкулеза лица, не обладая иммунитетом против туберкулеза, заболевают значительно чаще, чем инфицированные. В современных более благоприятных эпидемиологических условиях, наоборот, инфицированные лица заболевают туберкулезом в 2—4 раза чаще, чем неинфицированные. При этом среди всех инфицированных группой наибольшего риска являются люди с гиперчувствительностью к туберкулину — они заболевают туберкулезом в 2—7 раз чаще, чем лица со слабой и умеренной чувствительностью к туберкулину [Гинзбург Е. А., 1965; Меве Е. Б., 1970, и др.].
В целях клинической диагностики, кроме пробы Манту с 2 ТЕ, в противотуберкулезных диспансерах и стационарах может применяться проба Манту с различными дозами туберкулина и другие методы исследования чувствительности к туберкулину: градуированная накожная проба, подвижная проба Коха, определение туберкулинового титра, эозинофильно-туберкулиновая, гемо- и белково-туберкулиновые пробы и др.
В клинических условиях часто применяют градуированную накожную пробу, являющуюся модификацией пробы Пирке. В отличие от последней, которую ставят с отдельным цельным туберкулином Коха, при проведении градуированной накожной пробы используют растворы туберкулина различной крепости. По методике, предложенной Н. Н. Гринчаром и Д. А. Карпиловским (1935), на кожу внутренней поверхности предплечья или передней поверхности бедра наносят по каплям 4 различных раствора туберкулина: 100%, 25%, 5% и 1% и в качестве контроля пятую каплю — 0,25% раствора карболовой кислоты в изотоническом растворе NaCl, на котором готовят растворы туберкулина. Предварительно кожу обрабатывают эфиром или 0,25% раствором карболовой кислоты. Скарификацию кожи через нанесенные капли производят, начиная с контрольного раствора, снизу вверх, и постепенно «подходят» к цельному тубер-100
кулину. Появление белых валиков вокруг скарификации свидетельствует о том, что туберкулин всосался. Реакцию проверяют через 24, 48 и 72 ч, измеряя поперечный размер инфильтрата.
Реакция на 4 разведения туберкулина может быть различной как по величине инфильтрата, так и соответствию степени реакции силе раствора. По мнению Н. А. Шмелева (1952), эта проба характеризует фазовые состояния нервной системы. У здоровых, но уже инфицированных лиц градуированная накожная проба бывает адекватной, т. е. с уменьшением концентрации туберкулина снижается интенсивность реакции. У больных туберкулезом (особенно хронически текущими формами) могут отмечаться неадекватные реакции, т. е. на менее концентрированные растворы туберкулина появляются более выраженные реакции (парадоксальная реакция) или реакции одинаковой интенсивности (уравнительная реакция).
В детской практике обследование ребенка в стационаре или диспансере часто начинают с постановки градуированной накожной пробы. При отрицательном ее результате необходимо применять пробу Манту, начиная с дозы 2 ТЕ, а при отрицательном результате применять 100 ТЕ. Обычно при отрицательной реакции Манту с дозой 100 ТЕ можно думать об отсутствии туберкулезной реакции. Пробы Манту с более низкой концентрацией (дозой) туберкулина
применяются в основном для определения порога чувствительности организма к туберкулину с целью дифференциальной диагностики и проведения туберкулинотерапии.
Подкожная проба Коха более чувствительна, чем проба Манту. Применение ее показано в случаях дифференциально-диагностических затруднений главным образом у взрослых, при этом используют 10 — 20 — 50 ТЕ (0,5 — 1 — 2,5 мл очищенного туберкулина в стандартном разведении 2 ТЕ). У детей она применяется реже в дозе 10—20 ТЕ только после отрицательной реакции Манту с 2 ТЕ. Подкожная проба может вызвать реакцию как на месте введения туберкулина, так и очаговую и общую. Эта проба ценна при дифференциальной диагностике. При наличии очаговой реакции в месте
поражения легочной ткани можно думать о специфической этиологии заболевания. Во всех случаях учитывают не только местную, очаговую и общую реакцию, но и сдвиги в СОЭ, формуле крови и белковых фракциях сывороток крови (гемо- и белково-туберкулиновые пробы). Эти показатели определяют предварительно, до введения туберкулина и спустя 24—48 ч.
Гемотуберкулиновая проба считается положительной, если отмечаются изменения 3 компонентов гемограммы: увеличение СОЭ на 3 мм/ч и более; увеличение числа лейкоцитов на 1*109/л и более; увеличение в 2 раза палочкоядерного сдвига, уменьшение количества лимфоцитов на 10% и более. Белково-туберкулиновая проба считается положительной, если отмечается снижение количества альбуминов, повышение уровня аа- и y-глобулинов не менее чем на 10%. Эта проба бывает положительной у 75—80% детей и подростков с локальными формами активного туберкулеза, туберкулезной интоксикацией. Несколько реже (50—60%) она положи
101
тельна при вираже туберкулиновых реакций и гиперчувствительности к туберкулину. В последнее время пробы Коха используются также для выявления сдвигов в реакциях Т- и В-систем иммунитета (бласттрансформация, миграция лимфоцитов и др.) с целью дифференциальной диагностики и определения активности процесса.
4.6.	МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА И МИКОБАКТЕРИОЗОВ
Выявление микобактерий туберкулеза в различном патологическом материале от больных имеет решающее значение для постановки диагноза туберкулезной инфекции. Именно обнаружение возбудителя туберкулеза является основным и бесспорным критерием, свидетельствующим о специфической природе заболевания. Обнаружение микобактерий имеет решающее значение не только для диагностики туберкулеза, оно чрезвычайно важно при прогнозировании течения процесса, выборе рациональной схемы лечения и правильной оценке его эффективности.
Вследствие широкого применения химиотерапевтических препа
ратов в последние десятилетия отмечаются существенные изменения многих свойств микобактерий туберкулеза: морфологии самого возбудителя и его колоний на питательных средах, тинкториальных свойств, лекарственной чувствительности, вирулентности для определенных видов животных. В то же время существенно расширились знания о разнообразных формах существования возбудителя («видимые, но не растущие», L-трансформированные, ультрамелкие ави-зуальные) и их патогенетической роли; увеличился удельный вес микобактериозов, вызываемых нетуберкулезными (атипичными, оппортунистическими, анонимными) кислотоустойчивыми микобактериями. Это значительно затрудняет и усложняет микробиологическую диагностику туберкулеза и требует комплексного подхода к
оценке ее результатов.
Микобактерии туберкулеза — тонкие, прямые или слегка изогнутые палочки длиной 1 —10 (чаще 1—4) мкм, шириной 0,2—0,6
мкм, гомогенные или зернистые с незначительно закругленными
концами. Они неподвижны, не образуют эндоспор, конидий и капсул.
Mood
логия и размеры бактериальных клеток подвержены значи
тельным колебаниям и во многом зависят от возраста микроорга-
низма и особенно от условий его существования и состава питательной среды.
Микобактерии характеризуются выраженным многообразием форм существования, большим полиморфизмом и широким диапазоном изменчивости биологических свойств (плеоморфизмом). Описаны многочисленные морфологические варианты микобактерий: гигантские формы с колбовидно утолщенными разветвлениями, нитевидные, мицелиеподобные и булавовидные, дифтероидные и антимикотические формы. На основании указанного морфологического многообразия в современной микробиологической классификации признана установленной филогенетическая связь возбудителя ту
102
беркулеза с лучистыми грибами, что получило отражение в названии вида, рода и семейства — микобактерии. Учитывая, что возбудитель туберкулеза является неспороносным, имеет палочковидную форму и принадлежит к низшим грибам, VI Всесоюзный съезд фтизиатров рекомендовал придерживаться термина «микобактерии туберкулеза» (mycos — гриб, bacterium — палочка). В связи с этим не следует называть возбудитель туберкулеза бациллой, так как бациллами называются микроорганизмы, способные образовывать споры.
Многочисленными исследованиями доказана способность микобактерий образовывать фильтрующиеся формы, «видимые, но не растущие» формы с ослабленной жизнеспособностью, некислотоустойчивые формы. Однако биологическая и патогенетическая роль этих форм окончательно не выяснена. Получено много новых данных о дефектных по клеточной стенке L-формах микобактерий, описаны их биологические свойства и изучена патогенетическая роль при различных клинических проявлениях процесса и в эксперименте [Хоменко А. Г., Дорожкова И. Р., Земскова 3. С., Карачунский М. А., 1968—1990].
Наряду с изменчивостью морфологии микобактериям туберкулеза свойственна широкая изменчивость и других признаков, в частности весьма характерного для них признака кислотоустойчивое™. Кислотоустойчивое™ слагается из двух свойств: плохого восприятия окраски и ее сохранения при обесцвечивающем действии кислот, оснований и спиртов. Это характерная особенность всех видов микобактерий, за которую они получили название кислого-, спирто-и щелочеустойчивых. Данное свойство имеет первостепенное значение для микобактерий, так как на нем основаны практически все методы бактериоскопического и культурального выявления и иден-тафикации микроорганизма. Кислотоустойчивое™ обусловлена высоким содержанием в микробной клетке миколовой кислоты, входящей в состав липидных комплексов и находящейся в соединении с высокомолекулярным спиртом — фтиоциролем. Последний является составной частью восковых субстанций микобактерии. Кислотоустойчивое™ выявляется с помощью только специальных методов окраски, основным из которых является метод Циля — Нильсена.
При окраске по Цилю — Нильсену кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза выглядят ярко-красными на синем фоне препарата. В результате воздействия неблагоприятных условий существования, а также ряда лекарственных веществ и химиотерапевта-ческих средств микобактерий могут полностью или частично утрачивать свойство кислотоустойчивое™. Это ведет к образованию смешанной, состоящей из кислого- и некислотоустойчивых особей или полностью некислотоустойчивой популяции. Такие танктори-ально измененные микобактерии не обнаруживаются обычными бак-териоскопическими методами (при окраске мазков по Цилю — Нильсену), но выявляются другими специальными способами. Поэтому на современном этапе вопрос о прекращении бактериовыделения у больных туберкулезом, леченных противотуберкулезными препаратами, должен решаться только на основании данных, полученных
103
комплексными бактериоскопическими и бактериологическими мето
дами.
Ранее род Mycobacterium формально подразделялся на подроды и типы, однако согласно последним таксономическим исследованиям и заключению Международной рабочей группы по таксономии микобактерий, род Mycobacterium в практических целях подразделяется на 3 большие группы: I — медленно растущие, II — быстро растущие и III — организмы, предъявляющие особые требования к питательным средам, но не культивирующиеся in vitro [Runyon Е. Н. et al., 1974; Runyon Е. Н., 1987]. К I группе относятся микобактерии,
которые при оптимальных условиях питания и температуры дают
на плотных средах рост макроскопически видимых колоний через 7 дней и более. К этой группе относятся виды Mycobacterium tuberculosis, М. bovis, М. africanum, М. microti, а также ряд видов медленно растущих микобактерий, которые классифицируются как нетуберкулезные: М. kansasii, М. marinum, М. simiae, М. gastri и др. Ко II группе относятся микобактерии, дающие на плотных средах
рост видимых невооруженным глазом колоний в течение менее 7
дней. К ним относятся виды М. phlei, М. vaccae, М. diernhoferi, М.
smegmatis, М. fortuitum и др. К III группе относятся не растущие на питательных средах возбудители проказы М. leprae, М. lepraemurium, М. haemophilum.
Основными методами лабораторной диагностики туберкулеза являются классические микробиологические методы: бактериоскопия; культуральное исследование, или посев; биологичная проба на чувствительных к туберкулезной инфекции лабораторных животных. Каждый из указанных методов имеет определенные достоинства и
недостатки, что позволяет в каждом конкретном случае дифферен
цированно подходить к их применению.
Сбор материала для исследования. Соблюдение правил сбора,
хранения и транспортировки диагностического материала имеет очень важное значение, так как от этого зависит не только достоверность получаемых результатов, но и эпидемиологическая без
опасность окружающих.
Материал для исследования на наличие микобактерий туберкулеза собирают в стерильные контейнеры (стеклянные банки) с плотно завинчивающимися крышками. Применение герметизированных контейнеров преследует двоякую цель: предотвращение просачивания содержимого и загрязнения окружающей больного среды чрезвычайно стойкими к физическим воздействиям микобактериям и изоляцию сохраняющегося в контейнере исследуемого материала от широко распространенных вегетирующих в окружающей среде кислотоустойчивых бактерий. Для исследования может быть использован разнообразный патологический материал: мокрота, аспират, содержимое бронхов и другие материалы, получаемые при бронхоскопическом исследовании, промывные воды бронхов и желудка, экссудаты, гной, отделяемое ран, спинномозговая жидкость, кровь, моча, операционный материал, смывы с предметов, органы экспериментальных животных и пр.
104
У больных с легочными формами процесса объектом исследования чаще служит мокрота. Сбор мокроты — весьма ответственный этап диагностической процедуры, от четкого проведения которого во многом зависит результат исследования. Кроме того, в момент откашливания мокроты создается очень высокий риск воздушно-капельного распространения инфекции. В связи с этим желательно, чтобы сбор
мокроты производился по возможности в отдалении от других людей — на открытом воздухе или в отдельной, хорошо вентилируемой комнате. Обычно у больных, выделяющих мокроту в достаточном количестве, для исследования собирают утреннюю порцию. Если бальной выделяет мало мокроты, ее следует собирать в течение суток, при этом обязательно собранный материал хранить в холодильнике. Если исследование производится на фоне лечения, за 2 сут до сбора мокроты прием противотуберкулезных препаратов от
меняется.
Согласно рекомендациям, разработанным Международным союзом по борьбе с туберкулезом (1976), сбор мокроты должен произ
водиться в присутствии и при непосредственном участии среднего медицинского персонала. При этом лицам, ответственным за сбор
мокроты, следует руководствоваться следующими правилами.
1.	Объяснить больному причины исследования и необходимость откашливать содержимое глубоких отделов дыхательных путей, а не собирать в контейнер слюну или носоглоточную слизь. Необходимо также предупредить больного, что он должен предварительно почистить зубы и прополоскать полость рта кипяченой водой, что

позволяет механически удалить основную часть микрофлоры, веге
тирующей в ротовой полости.
2.	Присутствующий при сборе мокроты медицинский работник должен открыть стерильный контейнер, снять с него крышку и передать больному только донную часть контейнера.
3.	Стоя позади больного, следует рекомендовать ему держать конктейнер как можно ближе к губам и сразу же сплевывать в
него мокроту по мере ее откашливания.
4.	По завершении сбора мокроты медицинский работник должен оценить ее количество и качество; контейнер с порцией мокроты достаточного объема (не менее 3—5 мл), содержащей уплотненные или гнойные комочки без слюны, тщательно закрывают завинчивающейся крышкой, маркируют и помещают в специальный ящик для транспортировки в лабораторию.
В том случае, если больному не удается сразу выделить необходимое количество мокроты, следует ободрить его и посоветовать сделать повторные кашлевые попытки, так как многие больные не могут сразу в течение нескольких минут выделить мокроту из глубоких отделов дыхательного тракта. В случае, если и отсроченная попытка получить мокроту оказывается неудачной, необходимо удалить контейнер и подвергнуть его обеззараживанию; вымыть руки с мылом и выдать больному новый стерильный контейнер для сбора утренней порции мокроты. Предварительно надо убедиться в том, что больной правильно понял все требования и правила сбора мок
105
роты и пользования контейнером, а также проинструктировать больного, что он должен как можно раньше доставить мокроту в лабораторию — немедленно после ее сбора.
Если же больной не выделяет мокроту или выделяет ее только эпизодически и в скудном количестве, то накануне и рано утром в день сбора мокроты больному следует дать отхаркивающее средство или применить раздражающие аэрозольные ингаляции. Последние провоцируют усиление секреции бронхов, кашель и отделение мокроты. Для аэрозольных ингаляций пользуются портативными аэрозольными ингаляторами типа АИ-1. В качестве ингалируемой смеси рекомендуется 15% раствор хлорида натрия в 1% растворе бикарбоната натрия (150 г NaCl и 10 г NaHCCh на 1 л дистиллированной воды). Поскольку ингалируемый раствор вызывает усиленную саливацию еще до появления кашля с мокротой, то больной должен удалить слюну в специально приготовленную посуду с хлорамином и только после этого собрать мокроту для микробиологического исследования. Гиперсекреция бронхиального содержимого у большинства больных наблюдается еще в течение суток после аэрозольной ингаляции, что должно быть использовано с целью получения материала для обнаружения микобактерий туберкулеза. Поэтому больному рекомендуют собрать мокроту для второго исследования в течение суток после ингаляции.
Если при раздражающей ингаляции почему-либо не удается получить мокроту, то используют промывные воды бронхов или желудка. Последний метод применяется преимущественно у детей младшего возраста, которые плохо откашливают мокроту и часто заглатывают ее. Данный метод может оказаться полезным также у больных с подавленным кашлевым рефлексом, у которых не удается получить материал даже при провоцирующих ингаляциях.
Сбор промывных вод бронхов производится врачом-отоларингологом. Промывные воды желудка берут натощак с помощью толстого зонда, предварительно дав больному выпить или введя через зонд 100—150 мл раствора бикарбоната натрия (питьевой соды) в целях нейтрализации кислой реакции желудочного содержимого. Промывные воды желудка должны исследоваться немедленно, чтобы исключить повреждающее воздействие на возбудителя желудочных ферментов.
Более ценным материалом для исследования при отсутствии мокроты являются аспираты из трахеи и бронхов, бронхоальвеолярная лаважая жидкость, а также материалы прицельной катетер-и щеточной биопсии, получаемые при бронхологических исследованиях.
Экссудаты из плевральной полости, отделяемое ран, аспираты и пунктаты из закрытых натечников, гнойных очагов, асцитическая жидкость и другие материалы должны быть взяты у больного с соблюдением всех правил асептики, помещены в стерильную посуду и доставлены в лабораторию. В отношении этих материалов практикуется двоякий подход. В большинстве лабораторий применяется стандартная техника обеззараживания, что подразумевает загряз
106
нение указанных материалов неспецифической гноеродной флорой. Наряду с этим в некоторых лабораториях практикуют предварительные посевы на бульон Хоттингера с 0,5% глюкозы, агаризо-ванную среду Тароцци (0,15%) и кровяной агар для того, чтобы определить сопутствующую флору и, следовательно, необходимость специальной обработки.
Особого методического подхода требует исследование менструальной крови. Наличие в этом материале большого количества протеолитических, фибринолитических и других ферментов требует незамедлительной доставки материала в лабораторию и тщательной его обработки, так как менструальная кровь является весьма благоприятной средой для микробной флоры.
Особого внимания требует сбор мочи. Для исследования используют обычно среднюю порцию утренней мочи, полученной после
тщательного туалета наружных половых органов растворами антисептиков (слабый раствор перманганата калия, риванола и пр.). Мочу центрифугируют, осадок используют для микроскопии и об-рабатываают 3—5% раствором серной кислоты, но не щелочью. Сбор суточной мочи для бактериологического исследования малорационален. При накоплении мочи в течение суток невозможно
сохранить ее стерильность. Хранение емкости с мочой в холодном месте может привести к выпадению солей, что неблагоприятно отражается на последующей обработке осадка. Кроме того, в моче содержатся бактерицидные продукты, которые могут не только угнетать жизнеспособность микобактерий, но в течение суток даже разрушить микробные клетки. Установлено, что при хранении мочи после сбора более 1 ч число микробных клеток неспецифической
микрофлоры увеличивается в несколько раз. Ферменты жизнедея-
тельности этой флоры могут угнетать рост микобактерий. И, наконец, при сборе мочи в течение длительного времени следует иметь
cot
в виду возможность попадания в нее кислотоустойчивых сапрофитов, что может привести к диагностическим ошибкам. В этом отношении
особенно осторожно должны оцениваться результаты исследования мочи, полученной от мужчин, так как в ней могут обнаруживаться Mycobacterium smegmatis и другие атипичные микобактерии, которые ошибочно могут быть приняты за микобактерии туберкулеза.
Объектом исследования могут служить также кусочки тканей,
полученных во время операции, или органы экспериментальных животных. Такой материал, взятый стерильно, помещают в ступку, тщательно измельчают с помощью стерильных ножниц, затем растирают пестиком, постепенно добавляя 5—7 мл стерильного изотонического раствора NaCl, а затем обрабатывают 3—5 % серной кислотой. Обработка кусочков тканей щелочью не рекомендуется, так как она менее эффективна и вызывает, кроме того, разжижение тканевых структур с образованием густой тянущейся смеси, плохо поддающейся центрифугированию и другим последующим манипу
ляциям.
Хранение, консервация и транспортировка диагностического материала. В противотуберкулезных учреждениях функционируют
107
специализированные лаборатории, производящие бактериологические исследования. В стационарах стерильные контейнеры с мокротой или другим патологическим материалом доставляются непосредственно в лабораторию. Сбор материала от амбулаторных больных производится, как указано выше, под непосредственным наблюдением среднего медицинского работника. В случае неудачи такого сбора больному выдают стерильную посуду, проводят инструктаж, и на следующий день утром больные доставляют собранный ими за сутки материал в лабораторию.
Если в лечебном учреждении не проводятся исследования для выявления кислотоустойчивых микобактерий, собранный диагностический материал должен централизованно доставляться в лабораторию, где он будет исследоваться. Обычно такая доставка осуществляется 1 или 2 раза в неделю. Следовательно, материал должен накапливаться в течение нескольких дней. Для этого используют биксы или специальные транспортировочные ящики, вмещающие 10—20 контейнеров, которые хранятся в холодильнике.
Во время транспортировки материал должен предохраняться от воздействия прямых солнечных лучей и тепла. Если транспортировка и хранение занимают не более 48 ч, материал можно пересылать без консерванта. В летний период и в районах с теплым климатом необходима консервация, если транспортировка занимает более 24 ч. С этой целью можно применять 2—3% раствор борной кислоты в соотношении 1 : 1 или глицерин. В качестве консерванта можно также использовать 10% раствор трехзамещенного фосфата натрия или 0,05—0,1% раствор хлоргексидин биглюконата в соотношении 1 : 1; в этих случаях посев материала производят без последующей обработки. Рост микобактерий может быть получен даже после хранения мокроты с консервантом при 30°С в течение 10—12 дней.
В условиях Крайнего Севера диагностический материал при длительной транспортировке может подвергаться воздействию значительных колебаний температуры. При этом необходимо учитывать, что допускается пересылка материала в замороженном состоянии без консерванта. Это обеспечивает сохранение жизнеспособности микобактерий в течение 8—15 дней, однако ни в коем случае нельзя допускать повторное оттаивание и замораживание материала, которые способствуют снижению жизнеспособности микобактерий.
Режимы и кратность обследования больных. Режимы и кратность лабораторного исследования для выявления микобактерий туберкулеза могут значительно варьировать не только в зависимости от разных подходов и точек зрения клиницистов и бактериологов, но (в большей степени) и от клинического состояния и формы процесса, этапа наблюдения больного и, наконец, целей самого исследования (верификация специфической природы заболевания, определение степени активности процесса, динамическое наблюдение за эффективностью лечения, этапная проверка групп диспансерного наблюдения и др.). Тем не менее, согласно рекомендациям Международного союза по борьбе с туберкулезом (1976), при первом обращении больного к врачу и подозрении на туберкулезную инфекцию необ
108
ходимо исследовать не менее 3 порций мокроты: порции, полученной при первом обращении больного в лечебное учреждение; ранней утренней порции мокроты, собранной больным на следующий день в течении первых 1—2 ч после пробуждения и подъема; второй порции, собранной утром того же дня, но позднее — в период доставки в клинику первой утренней порции.
В нашей стране большее распространение получила другая схема, предусматривающая не менее чем 3-кратное в течение 3 последовательных дней исследование мокроты или другого патологического материала. У впервые выявленных больных (особенно с малыми клиническими формами процесса) желательно повысить кратность исследования до 4—6, так как подобная практика существенно увеличивает число положительных результатов. Такой комплекс исследований производится при поступлении больного в стационар или же при взятии на диспансерный учет. В последующем, в процессе лечения микробиологические исследования проводят регулярно, не реже 1—2 раз в месяц с целью определения динамических изменений состава и массивности микобактериальной популяции, степени активности процесса, эффективности лечения и прогностических критериев.
Особенно тщательно следует проводить исследования при решении вопроса об абациллировании больного перед переводом его в III группу диспансерного учета (неактивный туберкулез органов дыхания) и перед снятием с учета. Порядок, сроки и кратность бактериологических обследований лиц, состоящих на учете противотуберкулезных диспансерных учреждений, регламентируются специальными методическими документами и приказами М3 РФ.
Бактериоскопическое исследование. Оно является одним из основных и наиболее распространенных методов. Преимущества его заключаются в простоте, дешевизне и быстроте получения результатов. Однако возможности метода ограничены. В препарате можно обнаружить единичные микобактерии, если в 1 мл материала содержится не менее 10 000—100 000 бактериальных клеток (предел метода). При меньшем числе клеток бактериоскопия может оказаться недостаточно чувствительной для их выявления. В таких случаях применяют различные методы «обогащения» или «накопления» микобактерий. Наибольшее распространение из них получил метод флотации, при котором микобактерии извлекают из водной суспензии исследуемого материала с помощью углеводородов или других жидкостей с меньшей, чем у воды, относительной плотностью (ксилол, толуол, бензин, бензол). Этот метод повышает частоту обнаружения микобактерий более чем на 10% по сравнению с обычной прямой бактериоскопией.
Приготовление мазков для бактериоскопического исследования является весьма ответственной процедурой, во многом предопределяющей успех исследования. При этом необходимо иметь в виду, что это одна из самых опасных процедур. Туберкулез распространяется воздушно-капельным путем через мельчайшие капельки размером около 5 мкм, содержащие возбудитель, которые при вдыхании
109
в легких могут достигать альвеол и оседать в них, формируя очаг инфекции. В лабораторной работе усилия должны быть направлены на то, чтобы избежать или свести к минимуму опасность заражения при тех манипуляциях, при выполнении которых наблюдается наибольшая опасность рассеивания потенциально инфекционных аэрозолей. Основными источниками образования таких аэрозолей в лабораториях являются манипуляции, которые связаны с приготовлением мазков для бактериоскопии: 1) открывание контейнеров с материалом; эта манипуляция особенно опасна, если между наружной стенкой горлышка контейнера и внутренней поверхностью крышки находятся частицы высохшей мокроты или если непосредственно перед открыванием контейнер подвергался встряхиванию; 2) приготовление мазков путем нанесения материала на предметное стекло и распределение его по поверхности стекла; 3) прожигание бактериологических петель, используемых для переноса материала на стекло. При выполнении этих манипуляций следует соблюдать особую осторожность.
Мазки для бактериоскопического исследования готовят из нативной необработанной мокроты. Для этого мокроту переливают в чашку Петри, под дно которой подложена черная бумага. Рядом с чашкой помещают два чистых (ранее не бывших в употреблении) и заранее промаркированных предметных стекла. С помощью двух препаровальных игл, бактериологических петель или хорошо заостренных деревянных палочек (для каждой пробы мокроты — новых) выбирают 5—6 наиболее плотных гнойных комочков мокроты, переносят их на стекло, покрывают сверху вторым стеклом, слегка придавливают и, раздвигая стекла в разные стороны, растирают до получения равномерного тонкого слоя. Мазок должен занимать 2/з— 3Л стекла.
Во время приготовления мазков следует соблюдать максимальную осторожность, чтобы избежать образования брызг и выхода материала за края стекла.
Приготовленные мазки помещают на 15—30 мин на фильтровальную бумагу для просушки при комнатной температуре. Поскольку не всегда удается избежать попадания материала на края стекла, то бумагу, на которой для просушки раскладывают мазки, следует считать зараженной. Высохшие стекла пинцетом или специальными щипцами берут за конец, на котором нанесена маркировка, и 3 раза проводят через пламя спиртовки или газовой горелки (общая продолжительность пребывания мазка в пламени не должна превышать 3—5 с), а затем помещают на чистую бумагу или специальный поднос.
Целесообразным и в плане охраны труда, особенно рекомендуемым является метод, предложенный Hain. Предметные стекла с мазками, расположенные на жестяных подносах, помещают в стерилизатор и прежде всего высушивают при 37°С. Затем температуру повышают до 105°С и спустя 10 мин стерилизатор выключают. Этим достигаются надежное прикрепление мазка к стеклу и гибель микобактерий, как находящихся в материале и по краям стекол, так 110
и попавших на поднос. Температура не должна превышать 105°С, чтобы не изменить тинкториальные свойства микобактерий.
В целях большей безопасности мазки из мокроты можно делать из осадка после обработки материала.
Мазки из жидкого патологического материала (бронхоальвеолярные смывы, промывные воды бронхов или желудка, моча, пунктаты из закрытых полостей, экссудаты и др.) готовят из осадка материала, полученного после обработки его кислотой или щелочью с последующим отмыванием либо нейтрализацией и центрифугированием. Высушенные и фиксированные мазки окрашивают. При выборе окраски учитывают метод микроскопии, с помощью которого будет осуществляться бактериоскопическое исследование: обычный световой (масляная иммерсия) или люминесцентный (флюоресцентная микроскопия) микроскоп.
Наиболее употребляемым и распространенным методом окраски для выявления кислотоустойчивых микобактерий является способ Циля — Нильсена. При одновременном воздействии нагревания и сильного протравливающего вещества фенола (карболовой кислоты), на котором готовится основное красящее вещество фуксин, облегчается проникновение анилинового красителя в микробную клетку и особенно в структуры ее клеточной стенки, состоящей из липидов и миколовых кислот. Обычные анилиновые красители не воспринимаются микобактериями, и последние не окрашиваются. Последующее обесцвечивание мазка в 29% растворе серной кислоты или 3% растворе солянокислого спирта приводит к обесцвечиванию всех некислотоустойчивых структур. Только микобактерии, обладающие выраженной кислото- и спиртоустойчивостью, стойко удерживают краситель и остаются окрашенными в красный цвет. Обесцвеченные элементы мазка докрашивают метиленовым синим. Микобактерии обнаруживаются в препарате в виде тонких, прямых или слегка
м ГТ
изогнутых ярко-красных палочек, иногда расположенных под углом в виде римской цифры V, часто кучками или небольшими скоплениями. Нередко в теле палочек или отдельно от них выделяются единичные более темные зерна или их скопления (зернистые формы).
При микроскопии мазков следует учитывать широкий полиморфизм микобактерий туберкулеза, особенно при исследовании материала от больных, получающих противотуберкулезные препараты. В связи с тем что широкое применение химиопрепаратов меняет морфологию микобактерий, в ряде случаев при исследовании препаратов могут обнаруживаться и ветвистые формы неравномерной ширины, и бледноокрашенные палочки, и осколки микобактерий, и отдельные кислотоустойчивые зерна или их скопления.
Кроме того, в мазках из осадка мочи, промывных вод желудка и другого материала наряду с микобактериями туберкулеза могут обнаруживаться и кислотоустойчивые сапрофиты, в частности в моче — микобактерии спермы, которые легко спутать с микобактериями туберкулеза. В сомнительных случаях рекомендуется мазок длительно (45—60 мин) обесцвечивать в солянокислом спирте или жавеловой воде. При таком методе обесцвечивания сапрофиты те
111
ряют свою окраску и выгладят в виде палочек голубого цвета (в результате докрашивания мазка после обесцвечивания метиленовым синим).
Правильная микроскопия препаратов является ответственной процедурой и требует высокой квалификации и большого опыта микро
скописта, так как на основании результатов микроскопии ставится диагноз, уточняются эффективность лечения и прогноз заболевания.
Микроскопию окрашенных препаратов производят в световом микроскопе с иммерсионным объективом *90 и окуляром х10 (увеличение *900). Желательно использовать бинокулярный микроскоп с объективом *100. На просмотр обычно требуется в среднем около 5 мин. Этого времени достаточно, чтобы просмотреть не менее 100 полей зрения и обнаружить единичные микобактерии. Согласно рекомендациям Международного союза по борьбе с туберкулезом (1976), просмотр препарата следует начинать в центральной части левого края мазка, постепенно передвигаясь вправо вдоль длинной оси мазка. Подсчитано, что просмотрев последовательно в этом направлении 100 полей зрения, микроскопист продвинется на 2 см. В некоторых случаях бактериоскопическое исследование 100 полей зрения оказывается недостаточным (см. ниже) для обоснованного заключения о количестве возбудителей, выделяемых больным. В таких случаях рекомендуется исследовать не менее 300 полей зрения по схеме, приведенной на рис. 4.1.
В последние годы довольно широкое распространение получил метод люминесцентной микроскопии. Он основан на различии свечения микроскопируемого объекта в ультрафиолетовом или коротковолновом спектре видимого света. В основе применения этого
метода для дифференциации микобактерий туберкулеза лежит спо-
собность липидов этих бактерий воспринимать люминесцентные красители и затем светиться при облучении ультрафиолетовыми лучами.
В зависимости от применяемых красителей микобактерии туберкулеза дают четкое ярко-красное свечение на зеленом фоне или
золотисто-желтое — на темно-зеленом фоне. Этим методом можно
исследовать любой материал, кроме мочи, в которой могут быть
сапрофиты, трудно дифференцируемые при такой окраске. Послед-
ние имеют зеленоватый или апельсиновый оттенок. Наиболее широко
распространены методы окраски акридиновым оранжевым по Адам
чику и окраски аурамином-родамином.
При микроскопии мазков по люминесцентному методу высокая контрастность микроскопической картины дает возможность проводить исследования при малых увеличениях (объектив х40, окуляр хЮ). При такой микроскопической системе увеличивается одномоментно просматриваемое поле зрения (по сравнению с иммерсионной микроскопией). Это позволяет выявлять единичные микобактерии и делает люминесцентный метод особенно ценным при исследовании олигобациллярного материала. Люминесцентная микроскопия зна
чительно сокращает время, затрачиваемое на нахождение единичных микобактерий туберкулеза, позволяет быстро просмотреть весь препарат и, следовательно, повысить число находок.
112
Рис. 4.1. Схема бактериоскопии.
Сравнительные исследования одних и тех же препаратов, окрашенных по методу Циля — Нильсена и люминесцентными красителями, показали значительно более высокую информативность люминесцентного метода, которая, по данным различных авторов, колеблется от 9—10 до 19%.
Положительный неколичественный ответ микроскопии обычно дается в том случае, если в препарате обнаруживается не менее 3 микобактерий. Однако в случае положительного результата однозначного ответа «положительный» или «отрицательный» в настоящее время для клинических целей недостаточно. Применяется количественная оценка массивности бактериовыделения.
Количество обнаруженных в мазках микобактерий является весьма важным показателем, отражающим степень заразности больного. В современной химиотерапии легочного туберкулеза количественная оценка бактериовыделения служит одним из методов определения эффективности лечебных мероприятий. Уменьшение в процессе химиотерапии вегетирующей микобактериальной популяции трактуется как хороший прогностический признак, тогда как длительное стабильное бактериовыделение или тенденция к его увеличению рассматривается как неудачи лечения и требует незамедлительной смены лечебной тактики.
Для количественной оценки микобактериальной популяции используют бактериоскопический и культуральный методы. Результативность этих методов близка, но неравнозначна. Быстрота получения информации при применении бактериоскопического метода составляет его неоспоримую ценность по сравнению с культуральным методом. Однако последний более полноценно характеризует микробную популяцию не только с количественной, но и с качественной стороны.
Установлено, что результаты многократных бактериоскопических исследований патологического материала приближаются к результативности метода посева, особенно у больных с хроническими деструктивными формами туберкулеза. Применение двух методов в совокупности позволяет более точно количественно оценить степень бактериовыделения.
В основу применяемых в настоящее время методов количественного
113
учета микобактерий в препарате положен метод, предложенный учениками Коха — Гаффкой и Стинкеным. Этот метод вошел в литературу как метод Гаффки в модификации Стинкена. Собирается мокрота, выделяемая больным за 24 ч. После измерения ее количества мокрота подвергается обработке и засевается на питательные среды с помощью
количественного метода, а из осадка, кроме того, приготавливается мазок. Для этого на предметное стекло наносят 0,05 мл осадка мокроты, и это количество распределяют в виде мазка диаметром 15 мм на заранее откалиброванном на стекле участке. Мазок окрашивают по Цилю — Нильсену и просматривают в микроскопе не менее 100 полей зрения. Число микобактерий в каждом поле зрения записывают в специальной сетке. Затем подсчитывают среднее число микобактерий в одном поле зрения. Японскими авторами установлено, что при диаметре мазка 15 мм и увеличении микроскопа 630 раз (окуляр *7, объектив х90) в таком мазке содержится постоянное число полей зрения, соответствующее 10 000. Для определения числа микобактерий предложена специальная формула Берче (1969). Путем сравнительно несложных расчетов по ней можно определить общее число микобактерий, выделяемых больным с мокротой ежесуточно в зависимости от
количества мокроты.
Однако следует признать, что метод Гаффки — Стинкена до-
вольно сложен, требует много времени и большой точности. Поэтому
предложены различные модификации этого метода, облегчающие
его выполнение и ускоряющие исследование. Так, в Центральном НИИ туберкулеза РАМН разработана комплексная методика количественного определения массивности бактериовыделения (КОМБ), которая предусматривает одновременное использование бактериоско-пического и культурального методов. В схему исследования входит бактериоскопия дозированного мазка из осадка мокроты, окрашенного по Цилю — Нильсену, определение числа микобактерий в 100 полях зрения, посев материала на питательные среды Левенштей-на — Йенсена и Финна-П с последующим подсчетом выросших колоний. Массивность микробной популяции при баатериоскопии оценивают по двум степеням: 1) скудное бактериовыделение — в дозированном мазке обнаруживается 1—9 микобактерий в 100 полях зрения; 2) обильное — от 10 до 100 микобактерий в 100 полях
зрения.
Существуют и другие схемы оценки массивности бактериовыделения. Международный союз по борьбе с туберкулезом придерживается следующей схемы количественной оценки. Подсчет выявляемых кислотоустойчивых микобактерий производят в пределах до 50 микробных особей при микроскопии по схеме, приведенной на рис. 4.1. При этом могут наблюдаться следующие варианты.
1.	Обнаружено 50 микобактерий менее чем в 100 полях зрения, т. е. раньше, чем микроскопист завершил просмотр одной длины мазка. Запись: более 50 в 1 длине — >50/100 в поле зрения;
2.	От 10 до 50 микобактерий обнаружено в 1 длине мазка. Указывается абсолютное число: 36/100 в поле зрения.
3.	От 0 до 10 микобактерий обнаружено в 1 длине мазка.
114
В этом случае необходимо продолжить исследование и просмотреть 3 длины (300 полей зрения). Возможны 3 варианта:
а)	обнаружено 50 микобактерий; запись 50/>100 в поле зрения;
б)	обнаружено менее 50 микобактерий; указывается их количество: 29/300 в поле зрения;
в)	не обнаружено микобактерий; запись: 0/300 в поле зрения.
Можно провести аналогию этих результатов с более привычными для нас понятиями обильного (массивного), умеренного и скудного бактериовыделения:
>50/100 в поле зрения — соответствует обильному, 10—50/100 в поле зрения — умеренному и 50/300 в поле зрения — скудному бактериовыделению. Клиническое значение определения массивности бактериовыделения не вызывает сомнений. Установлена прямая корреляция между массивностью микобактериальной популяции, частотой развития лекарственной устойчивости микобактерий и объемом деструктивного процесса у больных туберкулезом. У лиц с хроническими формами туберкулеза легких при ограниченных деструктивных поражениях отмечается менее интенсивное бактериовыделение (у 50% больных наблюдается отсутствие или небольшое число микобактерий в мокроте), более редкое развитие лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам и более частое прекращение бактериовыделения в процессе лечения. При распространенном деструктивном туберкулезе легких большинство больных выделяют массивную бактериальную популяцию, содержащую в 63—78% случаев устойчивых в противотуберкулезным препаратам микобактерий. У этих больных в 2 раза реже наступает прекращение бактериовыделения в результате химиотерапии. Сроки исчезновения микобактерий туберкулеза из мокроты в определенной степени коррелируют с массивностью бактериовыделения до начала химиотерапии.
Отмечено, что положительная бактериологическая динамика, проявляющаяся в резком снижении микобактериальной популяции
и полном ее исчезновении из мокроты, несколько опережает рент-
логические признаки инволюции процесса. Именно в этот
геномо
период на фоне исчезновения типичных бактериальных форм возбудителя наиболее легко и демонстративно выявляются разнообраз
ные качественные изменения микобактерий, проявляющиеся в воз-
никновении различных форм биологической изменчивости микроба.
Следует отметить также, что на фоне интенсивной противотуберкулезной химиотерапии (особенно с включением в состав лечебных комбинаций рифампицина) в последние годы отмечается феномен появления в мазках из разнообразного патологического ма
териала видимых под микроскопом и хорошо окрашивающихся по Цилю — Нильсену микобактерий, которые под влиянием лечебных препаратов на самом деле утратили жизнеспособность и способность размножаться на питательных средах. Этот феномен получил в литературе название «видимые, но нерастущие микобактерии». Для выявления этих микроорганизмов японские исследователи Murohashi и Yoshida (1957) предложили метод окраски «на живые и мертвые».
115
Метод основан на различной окраске ДНК микробной клетки у живых и погибших микобактерий. В последних она находится в деполимеризованном состоянии и теряет способность окрашиваться некоторыми анилиновыми основными красителями (в частности, метиленовым зеленым), однако воспринимает дополнительную окраску пиронином, сафронином или карболовым фуксином. На окрашенном препарате живые жизнеспособные микобактерии зеленые, а погибшие, не способные к размножению, — красные.
Таким образом, для обнаружения микобактерий имеется несколько бактериоскопических мазков. Они достаточно просты, общедоступны и позволяют получить ответ в максимально короткий срок. Однако они не дают полной уверенности ни при положительном, ни при отрицательном результате бактериоскопии и потому, как правило, сопровождаются более чувствительным и результативным методом исследования — методом посева.
Метод посева, или культуральный метод выявления микобактерий. Этот метод отличается большой чувствительностью и имеет ряд преимуществ перед методом микроскопии. Он позволяет выявить микобактерии туберкулеза при наличии в исследуемом патологическом материале нескольких десятков жизнеспособных особей. Если сопоставить эту цифру с 10 000—100 000 микробных тел, присутствие которых необходимо в 1 мл материала для бактериоскопиче-ского выявления, то станет ясна значительно более высокая чувствительность метода посева. Это особенно важно при исследовании материала от впервые выявленных или уже леченных больных, выделяющих малые количества микобактерий.
Очень важным преимуществом метода культурального исследования является возможность получения культуры возбудителя, которая может быть подробно исследована, идентифицирована и изучена в отношении ее лекарственной чувствительности, вирулентности и других свойств. Однако необходимо отметить, что существует ряд факторов, ограничивающих широкое применение метода культивирования, в частности его высокая стоимость, известные ограничения, связанные со сложностью обработки патологического материала, медленным размножением микобактерий туберкулеза и, следовательно, необходимостью долго ждать результатов исследования. Все это снижает ценность метода, не дает возможности оперативно использовать полученные результаты в клинике и диктует необходимость проведения широкого поиска как более совершенных методов, так и более совершенных питательных сред, которые позволили бы ускорить получение результатов и повысить эффективность и чувствительность метода.
Бактериологическому исследованию подвергается самый разнообразный материал: мокрота, промывные воды бронхов и желудка, экссудаты, отделяемое ран и свищей, моча, спинномозговая жидкость, материалы биопсии и бронхоальвеолярного лаважа, органы экспериментальных животных и патологоанатомический материал. Материал для исследования должен доставляться в лабораторию в стерильной хорошо закрытой посуде. Перед посевом на питательные 116
среды материал предварительно обрабатывают, что преследует двоякую цель: 1) максимально гомогенизировать материал, подлежащий исследованию, с тем чтобы содержащиеся в нем микобактерии равномерно распределились в его объеме, чем облегчается их выделение; 2) необходимо «подавить» все другие микроорганизмы (гноеродные и гнилостные), содержащиеся в материале исследования, с тем чтобы в дальнейшем они как более быстро растущие не мешали росту микобактерий и не использовали приготовленные для микобактерий
питательные вещества среды.
С этой целью для обработки патологического материала перед
посевом на питательные среды используют различные реактивы.
Это должно обеспечивать гомогенизацию материала, полностью по-
давлять рост неспецифической гноеродной и гнилостной микрофло
ры, которая может находиться в исследуемом материале, и максимально сохранять жизнеспособность присутствующих в материале микобактерий. Перед посевом исследуемый материал нужно сконцентрировать и освободить от сопутствующей гноеродной микрофлоры. Для этого мокроту, экссудаты и другой материал помещают в стерильную склянку с бусами или битым стеклом и обрабатывают щелочью или кислотой. Жидкие материалы предварительно центрифугируют, и дальнейшей обработке подвергают только осадок. В настоящее время для обработки патологического материала
применяют следующие методы и детергенты.
1.	Метод Гона — обработка растворами серной кислоты (2—6%) в зависимости от характера материала и степени его загрязненности неспецифической микрофлорой с последующим центрифугированием
и отмыванием.
2.	Метод Петрова — обработка 4% раствором NaOH с последующим центрифугированием и нейтрализацией осадка перед посевом; этот метод удобно использовать при одновременной обработке большого количества посевов. Щелочь растворяет белковые частицы, что способствует быстрой гомогенизации мокроты и других материалов, содержащих гной и слизь, и высвобождению из этих белковых частиц микобактерий туберкулеза.
3.	Обработка 3% раствором серной кислоты в течение 20 мин (10 мин в спокойном состоянии, 10 мин при центрифугировании) с последующим 3-кратным отмыванием осадка стерильным изото
ническим раствором.
4.	Обработка 1% раствором серной кислоты после тщательной гомогенизации в течение 18—20 ч при комнатной температуре (метод Б. Я. Циммер).
5.	Обработка 10% раствором трехзамещенного фосфата натрия. Это широко распространенный в нашей стране метод, допускающий длительную экспозицию материала с фосфатом натрия без нарушения жизнеспособности микобактерий, что особенно ценно в тех случаях, когда доставка материала затруднена. Трехзамещенный фосфат натрия хорошо угнетает сопутствующую флору и даже при 2—3-дневном хранении материала не повреждает микобактерии и мало влияет на их способность к росту на питательных средах.
117
Метод можно применять в двух модификациях: с нейтрализацией материала или без нейтрализации. В последнем случае к осадку после центрифугирования добавляют 1 мл жидкой среды Школьниковой и полученную смесь полностью засевают на питательные среды.
6.	При посеве сильно загрязненного материала используют более концентрированные растворы серной кислоты (5%).
Следует отметить, что поиски веществ, подходящих для обработки материала перед посевом, ведутся постоянно. Так, несколько лет назад было закончено коллективное исследование стран СЭВ по сравнительному испытанию подобных веществ. В качестве детергентов испытывались различные соединения: лауросепт X, некал ВХ, лаурилсульфат, хлоргексидин биглюконат и др. Оптимальные результаты были получены при применении лауросепта, который повысил на 16 % частоту выделения микобактерий туберкулеза. Однако отсутствие этого детергента ограничивает возможности его широкого применения на практике.
Для культивирования микобактерий туберкулеза используют различные питательные среды: плотные, полужидкие, жидкие (синтетические и полусинтетические). Однако ни одна из них не обладает качествами, предъявляемыми к ним современной бактериологической диагностикой туберкулеза. В связи с этим для повышения результативности культурального метода рекомендуется применять посев патологического материала одновременно на несколько (2—3) питательных сред. Для выделения чистых культур микобактерий туберкулеза чаще всего применяют различные по составу плотные питательные среды. В качестве стандартной среды для первичного выделения возбудителя и определения его лекарственной чувствительности ВОЗ рекомендована среда Левенштейна — Йенсена. Это плотная яичная среда, на которой хороший рост микобактерий туберкулеза получают на 15—25-й день после посева бактериоско-пически положительного материала.
В последние годы широкое распространение в нашей стране получила яичная среда II, предложенная Э. Р. Финном (среда Финна-11). Она отличается от среды Левенштейна — Йенсена тем, что вместо L-аспарагина в ней используется глутамат натрия. На этой среде рост микобайтерий туберкулеза появляется на несколько дней раньше, чем на среде Левенштейна — Йенсена. Процент выделения культур на этой среде на 6—8% выше, чем на среде Левенштейна — Йенсена.
Для повышения вероятности получения роста микобактерий рекомендуется засевать патологический материал на 2—3 различные по составу питательные среды одновременно. В настоящее время, кроме безаспарагиновой среды Финна-И, в практику внедряется еще одна безаспарагиновая среда, разработанная В. А. Аникиным. По данным Московского НИИ туберкулеза, применение сред, сбалансированных по солевому составу и источникам азотистого питания иначе, чем среда Левенштейна — Йенсена, культуральная диагностика туберкулеза улучшается в среднем на 6,7%. Это особенно 118
важно при таких формах туберкулеза, при которых возбудитель паразитирует в условиях ацидоза и анаэробиоза, в частности, при туберкулезе мочеполовых органов.
Для повышения результативности культурального метода наряду с применением одновременно нескольких различных по составу питательных сред для посева рекомендуется повторное многократное исследование материала, так как в настоящее время отмечается состояние олигобациллярности у большинства больных даже со све-жевыявленными деструктивными поражениями в легких. Олигоба-циллярность проявляется не только малым количеством возбудителей в диагностическом материале, но и транзиторностью, эпизодичностью их выделения. Поэтому часто посев даже на 3 различные питательные среды не обеспечивает полной информации о состоянии бактериовыделения.
Для повышения информативности культурального метода практикуется повторное многократное исследование материала от больных. По данным Центрального НИИ туберкулеза, методика 3-крат-ного первичного комплексного исследования бактериоскопическими и культуральными методами у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких дает дополнительно 3,4% положительных результатов, а у больных хроническим деструктивным туберкулезом, лечившихся до поступления в стационар, — 5,8% по сравнению с данными одноразового исследования. Однако, по данным ряда авторов, и 3-кратные посевы недостаточны для выявления истинной картины бактериовыделения. Так, установлено, что при обследовании нелечившихся больных максимальный прирост информации о бактериовыделении можно получить при 6-кратных повторных посевах материала, при этом количество положительных результатов возрастает на 36—37% по сравнению с данными 3-кратного посева. У больных после 3-месячного лечения ценность многократного исследования патологического материала методом посева возрастает и при 6-кратном исследовании показатель прироста положительных результатов может достигать 70%, а после 6 мес лечения он возрастает до 82%.
Таким образом, кратность исследования и состав питательных сред имеют важное значение для культуральной диагностики туберкулеза.
В связи с тем что в процессе интенсивной химиотерапии происходит повреждение различных метаболических систем микробной клетки, ряд микроорганизмов в микобактериальной популяции утрачивает способность нормально развиваться на питательных средах. Отмечается снижение жизнеспособности микобактерий, что может проявляться отсутствием роста на общепринятых питательных средах, а также возникновением способности расти только на осмотически сбалансированных (полужидкие или даже жидкие) питательных средах. Так, по данным И. Р. До рожковой, в процессе интенсивной противотуберкулезной химиотерапии часть микобактериальной популяции, утрачивая способность расти на плотных питательных средах, в то же время приобретает свойство расти на полужидких питательных
119
средах, образуя микроколонии в верхнем наиболее аэрируемом участке питательной среды. Эта потребность в повышенной аэрации четко проявляется также при культивировании микобактерий в жидких питательных средах с увеличенной аэрацией, которая достигается при культивировании посевов во вращающемся термостате (Н. М. Макаревич).
После посева и закрытия пробирок материал должен быть распределен по всей поверхности питательной среды, для этого пробирки наклоняют. Пробирки должны находиться в горизонтальном положении в течение 24—48 ч, после чего их следует перевести в
вертикальное положение.
Посевы нужно просматривать еженедельно. При этом обязательно
регистрируются параметры: а) появление роста — срок появления, начиная со дня посева; б) интенсивность роста — число колоний,
этот показатель имеет большое диагностическое и прогностическое
значение, особенно если посевы производятся в динамике; в) за-
грязнение посева посторонней микрофлорой или грибами; г) отсут
ствие роста.
При первичном посеве бактериоскопически отрицательного материала на плотные среды средняя продолжительность роста составляет 20—46 дней. Отдельные штаммы растут 60 и даже 90 дней. Это заставляет выдерживать посевы в термостате в течение 3 мес,
еженедельно проверяя появление роста.
Обычно вирулентные культуры микобактерий туберкулеза растут на плотных питательных средах в виде R-форм колоний различной величины и вида. Колонии сухие, морщинистые, цвета слоновой
кости, но в случае диссоциации могут встречаться и влажные, слегка
пигментированные колонии, розовато-желтый пигмент которых рез-
ко отличается от оранжевого или желтого пигмента сапрофитных или атипичных микобактерий. Последние обычно растут в S-форме.
Следует отметить, что на среде Финна-П колонии микобактерий туберкулеза могут быть более влажными.
После курса химиотерапии от больных туберкулезом могут выделяться гладкие колонии с влажным ростом (S-формы). Гладкие колонии характерны также для Mycobacterium bovis, которые также
патогенны для человека.
Положительный ответ дают только после микроскопии мазка из выросших колоний, окрашенного по Цилю — Нильсену. В мазках обнаруживаются ярко- и темно-красные палочки, лежащие одиночно или группами, образующие переплетения в виде «войлока» или «кос», часто видны темные зерна, особенно в длительно растущих культурах. В молодых культурах микобактерии туберкулеза (особенно выделенные от больных, длительно леченных химиопрепаратами) часто отличаются большим полиморфизмом, вплоть до появления коротких, почти кокковидных форм.
Интенсивность роста обозначают по 4-балльной системе: + единичные колонии; ++ от 20 до 100 колоний; +++ от 100 до 200 колоний; ++++ несосчитываемое число колоний (сливной рост). В двух последних случаях имеется обильное бактериовыделение,
120
которое является показателем активности процесса и/или неэффек тивности лечения.
Если морфология колоний или палочек вызывает сомнения в их туберкулезной природе или культуры выделены из материала, который может содержать кислотоустойчивые сапрофиты (моча, гной из ушей и др.), мазки дополнительно обесцвечивают спиртом (в течение 45—60 мин) или жавелевой водой (в течение 1—2 ч). Следует учитывать, что молодые культуры микобактерий туберкулеза могут обесцвечиваться спиртом и жавелевой водой, так как они еще слабо кислотоустойчивы. В таких случаях культуры следует выдержать еще несколько дней (5—10) в термостате и вновь повторить микроскопическое исследование, чтобы убедиться в их кис-лотоустойчивости.
Авирулентные сапрофитные и атипичные микобактерии обычно грубее, толще, иногда менее интенсивно окрашены и, как правило, не образуют жгутообразных сплетений (корд-фактор отсутствует). Однако некоторые виды атипичных микобактерий (фотохромогенные) могут расти в R-форме. Многие атипичные и сапрофитные микобактерии имеют кислотоустойчивые зерна, весьма сходные с таковыми у вирулентных микобактерий туберкулеза.
В тех случаях, когда выделяются культуры, вызывающие сомнения в плане их принадлежности к микобактериям туберкулеза, их изучают, используя комплекс специальных исследований, позволяющих дифференцировать типичные микобактерии туберкулеза от нетуберкулезных (атипичных) микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов.
Как отмечалось выше, в случае появления на питательных средах роста колоний и установления с помощью микроскопии окрашенных по Цилю — Нильсену мазков факта, что выросшая культура относится к кислотоустойчивым микобактериям, производится количественная оценка результатов посева. С этой целью применяют различные схемы оценки (одна из них приведена выше). В Центральном НИИ туберкулеза используют количественную оценку бактериовыделения методом посева по 3 степеням: 1) скудное — на плотных питательных средах вырастает 1—20 колоний во всех пробирках, использованных для данного посева; 2) умеренное — от 21 до 100 колоний во всех пробирках; 3) обильное — обнаруживается рост более 100 колоний во всех пробирках.
При лабораторной диагностике туберкулеза недостаточно дать ответ, констатирующий, обнаружены или нет тем или иным методом микобактерии туберкулеза. Для клиники туберкулеза, детального представления о характере микобактериальной популяции и определения прогноза заболевания необходимо изучение различных свойств культур, выделенных от больного: лекарственной чувствительности, ферментативной активности, вирулентности, видовой принадлежности. В некоторых случаях необходимо дифференцировать выделенные культуры и установить характер атипичных культур. Все это обусловливает то разнообразие исследований, которые необходимо проводить при лабораторной диагностике туберкулеза.
121
Определение лекарственной чувствительности выделенных штаммов микобактерий является необходимым и весьма важным этапом микробиологических исследований. Развитие лекарственной устойчивости обусловлено многими факторами: селекцией устойчивых вариантов в микобактериальной популяции, вегетирующей в организме больного; индукцией противотуберкулезными препаратами или антибиотиками, применяемыми в процессе химиотерапии; передачей эписомного R-фактора чувствительным особям (нехромосомная устойчивость) и др. Следует отметить, что снижение чувствительности микобактерий туберкулеза отмечается ко всем противотуберкулезным препаратам, однако оно может отличаться по степени, характеру, частоте и скорости появления. Известно, что из патологического материала от больных туберкулезом выделяются неоднородные по лекарственной чувствительности микобактерии: устойчивые к одному лекарственному препарату, или моноустойчи-вые, варианты с истинной двойной или полиустойчивостью, а также смесь вариантов, устойчивых к различным препаратам.
Определение спектра и степени чувствительности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам имеет важное значение для тактики химиотерапии больных, контроля за эффективностью лечения и определения прогноза заболевания. Степень лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза определя
ется в соответствии с установленными критериями, которые зависят как от противотуберкулезной активности лекарственного препарата, так и его концентрации в очаге поражения, величины максимальной
терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и др.
Определение лекарственной чувствительности в настоящее время проводится бактериологическими методами — методом разве-
дений на плотной питательной среде и методом разведений (или абсолютных концентраций) на жидких питательных средах. Име
ется много модификаций обоих методов. В качестве унифициро-
ванного в России применяют рекомендованный Комитетом по химиотерапии ВОЗ метод определения лекарственной чувствительности микобактерий на плотной среде Левенштейна — Йенсена (без крахмала), в которую перед свертыванием добавляют раз-
личные концентрации препаратов. Минимальный набор состоит из 2—3 пробирок с разными концентрациями каждого из используемых в данной клинике препаратов, одной контрольной пробирки со средой без препарата.
Этот метод достаточно точен. Он позволяет применять патологический материал, содержащий любое количество микобактерий,
поскольку для определения лекарственной чувствительности используются микобактерии, предварительно выделенные из патологического материала. Поскольку сроки выделения возбудителя на питательных средах составляют не менее 1—1,5 мес, результаты оп
ределения лекарственной чувствительности указанным методом можно получить не ранее чем через 2—2,5 мес после забора материала. В этом заключается один из основных недостатков метода. Описанный метод определения лекарственной чувствительности ми
122
кобактерий после выделения их чистой культуры получил название непрямого метода.
При массивном бактериовыделении (не менее 1—5 микобактерий в каждом поле зрения) применяют прямое определение лекарственной чувствительности при выделении возбудителя непосредственно из патологического материала. Для этого используют метод глубинного посева и метод культивирования на стеклах в жидких питательных средах. Эти методы более трудоемки, требуют дополнительного приготовления мазков, окраски и микроскопирования последних и, кроме того, менее точны, так как невозможно дозировать засев микобактерий. Однако результаты можно получить в более короткие сроки (через 12 дней). Практикуется также прямое определение лекарственной устойчивости на плотных средах, в этом случае результаты можно получить через 3 нед.
Лекарственно-чувствительные штаммы дают рост на средах с препаратами в пределах определенной концентрации, различной для каждого препарата. Штаммы, которые растут при соответственно более высоком содержании этих препаратов в питательной среде, относят к лекарственно-устойчивым. Устойчивость определяют по наличию макроскопически видимого роста на плотных и микроскопического роста — на жидких средах.
Устойчивость данного штамма в целом выражается той максимальной концентрацией препарата (количество микрограмм в 1 мл питательной среды), при которой еще наблюдается размножение микобактерий (по числу макроколоний при посеве на плотные среды и микроколоний при посеве на жидкие среды). Лекарственно-устойчивые микроорганизмы способны размножаться при таком содержании препарата в среде, которое оказывает на чувствительные особи бактериостатическое или бактерицидное воздействие. При определении лекарственной устойчивости микобактерий на плотных средах культура считается чувствительной к той концентрации препарата, которая содержится в среде, если число колоний микобактерий, выросших на одной пробирке с препаратом, не превышает 20. Только при наличии более 20 колоний культура расценивается как устойчивая.
Для различных препаратов установлена определенная предельная концентрация, при которой еще наблюдается размножение чувствительных к этому препарату микобактерий. Границей, или критерием устойчивости, называют те первые концентрации препарата в питательной среде, выраженные в микрограммах на 1 мл, при которых начинают размножаться устойчивые особи. Для плотной среды Левенштейна — Йенсена установлены следующие концентрации (мкг/мл): стрептомицин — 5; изониазид — 1; этионамид — 30; протионамид — 30; циклосерин — 50; канамицин — 30; фло-римицин (биомицин) — 30; тиоацетазон (тибон) — 2; этамбутол — 2; рифампицин — 20.
Наряду с анализом лекарственной чувствительности все выделенные при посеве медленно растущие штаммы микобактерий подлежат первичной идентификации для определения их видовой при-
123
надлежности (М. tuberculosis, М. bovis, М. africanum, М. microti), так
как принадлежность возбудителя к тому или иному виду существенно
влияет на тактику химиотерапии, прогноз заболевания и др. Одним
из основных лабораторных тестов, позволяющих дифференцировать
М. tuberculosis и М. bovis и микобактерии всех других видов, служит ниациновый тест. Он основан на уникальной способности микобак-
терий человеческого типа синтезировать ниацин (никотиновую кислоту) в значительно больших количествах, чем микобактерии бычьего типа и нетуберкулезные микобактерии.
В случае выделения нетуберкулезных (атипичных) микобактерий, как медленно, так и быстро растущих, необходимо прежде всего правильно оценить их роль в заболевании, а затем идентифицировать их. Для установления диагноза микобактериоза надо многократно повторно выделить один и тот же вид микобактерий. Все туберкулезные микобактерии подлежат специальному изучению с помощью бактериологических и биохимических методов идентификации. Порядок и основные методы идентификации определены приказом М3 СССР № 558 от 8 июня 1978 г. «Об унификации микробиологических методов исследования при туберкулезе», а также изложены в методических рекомендациях «Бактериологическая и биохимическая идентификация микобактерий» (Л., 1980).
Биологическая проба. При отрицательных результатах бактериоскопии и посева материала, исследуемого на микобактерии туберкулеза, если все же подозревается туберкулез, ставят опыты на животных (так называемая биологическая проба). Это наиболее чувствительный метод выявления возбудителя туберкулеза. Самым чувствительным к туберкулезной инфекции лабораторным животным является морская свинка. Считается, что заражение морской свинки позволяет диагностировать туберкулез даже при наличии в материале, использованном для заражения, 1—5 микробных клеток.
Биологический метод широко применяется в диагностике туберкулеза со времени открытия возбудителя этой инфекции. Он не потерял своей ценности и в настоящее время. Более того, сейчас
этот метод с успехом применяется для выявления не только типичных неизмененных, но и разнообразных биологически измененных форм возбудителя, в частности L-трансформированных и фильтрующихся форм. Кроме того, этот метод является основным при определении видовой принадлежности микобактерий, их вирулентности, изучении патогенности атипичных культур. Он широко используется для воспроизведения туберкулеза отдельных органов, исследования аллергических реакций, иммунитета и эффективности химиотерапии при туберкулезе. В последние годы метод применяется при проведении биологических пассажей в процессе изучения биологически измененных форм возбудителя в целях получения биологической реверсии.
При любом методе заражения морских свинок микобактериями туберкулеза у животных развивается генерализованный туберкулезный процесс, заканчивающийся гибелью. Однако следует иметь в виду, что возбудители туберкулеза, устойчивые к препаратам
124
изоникотиновои кислоты, вследствие снижения или потери вирулентности могут не вызывать заболевание у морских свинок и дать отрицательные результаты биологической пробы при одновременном
наличии роста на питательных средах при посеве. Это обстоятельство диктует необходимость дифференцированного подхода к результатам биологической пробы и одновременного использования метода посева
при проведении заражения животного в диагностических целях.
Для повышения частоты обнаружения микобактерий туберкулеза в патологическом материале многие авторы используют, помимо подкожного, интратестикулярное заражение. При этом в патологическом материале удается чаще выявлять изониазидоустойчивые слабовирулентные микобактерии. Кроме того, для повышения чувствительности биологического метода рекомендуется искусственно снижать естественную резистентность морских свинок ежедневным введением больших доз кортизона (12,5 мг), что позволяет повысить результативность биологической пробы на 15—29% (по данным разных исследователей). Наконец, результативность биологической пробы можно повысить, применяя метод последовательных биологических пассажей. Для этого заражение каждой последующей морской свинки производится гомогенатом органов от предыдущего животного, использованного в биологической пробе. По мере увеличения числа пассажей нарастает выраженность специфических изменений в органах.
Следует подчеркнуть, что особую ценность биологическая проба представляет для диагностического исследования олигобациллярного
материала.
Перед заражением морским свинкам с массой 200—250 г ставят реакцию Манту, вводя 0,02 мл алытуберкулина Коха внутрикожно в наружную поверхность бедра, освобожденную от волосяного покрова; контроль — введение такого же количества бульона в другую лапку. При отрицательной реакции через 48 ч свинку можно брать в опыт. Для заражения в диагностических целях можно использовать различный патологический материал: мокроту, мочу, промывные воды, отделяемое ран и др. Исследуемый материал обычно обрабатывают 3% раствором серной кислоты так же, как и для посева. Затем осадок 2 или (лучше) 3 раза отмывают стерильным изотоническим раствором NaCl и центрифугируют. Такое отмывание является обязательной процедурой,
поскольку при попадании кислоты животному под кожу может развиться некроз. К отмытому осадку добавляют изотонический раствор NaCl и вводят эту смесь под кожу правой паховой области. За свинками проводят систематическое наблюдение, проверяя появление местного инфильтрата в месте введения материала, изъязвление этого инфильтрата, состояние регионарных лимфатиче-
ских узлов и места введения материала; повторно ставят реакцию
Манту. То же повторяют через 6 нед и далее. При положительных туберкулиновых пробах и наличии местных изменений свинок
забивают через 1—1,5 мес, при отсутствии признаков развивающегося туберкулеза — через 3 мес.
125
Туберкулиновые пробы при наличии туберкулезного процесса становятся положительными через 2 нед — 1 мес после заражения.
На вскрытии свинок, погибших от туберкулеза, наблюдается картина генерализованного туберкулеза. Если при заражении в материале были слабовирулентные микобактерии туберкулеза, то развитие процесса может ограничиться увеличением лимфатических узлов и единичными очажками в органах. Во время вскрытия делают мазки-отпечатки из органов для бактериоскопических исследований. Кроме того, кусочки лимфатических узлов, селезенки, печени и легких вырезают стерильным инструментом, помещают в стериль
ную ступку, гомогенизируют и засевают на плотные питательные среды. Посевы производят обязательно при отсутствии в органах макроскопически видимых изменений туберкулезного характера. Кроме того, в сомнительных случаях проводят гистологическое исследование тканей.
Для оценки распространенности и характера туберкулезного по
ражения у морских свинок предложено несколько схем учета макроскопических изменений в органах. Наибольшее распространение в нашей стране получили схемы, разработанные М. В. Триус и Ю. К. Вейсфейлером. По этим схемам специфические изменения в органах и лимфатических узлах оцениваются в зависимости от
степени их выраженности плюсами, которые затем переводятся в
цифровые показатели.
Микробиологическая диагностика L-трансформированных и фильтрующихся вариантов микобактерий. Все изложенное выше касается разнообразных методов выявления и идентификации клас-
сических бактериальных форм возбудителя туберкулеза, не учитывая многообразные формы, возникшие в результате морфологической, тинкториальной и биологической изменчивости микобактерий.
В настоящее время традиционные методы выделения микобак
терий туберкулеза все меньше удовлетворяют нужды клиники, так как информативность микробиологических исследований явно недостаточна. Применяемые методы малоэффективны и не позволяют составить представление об истинном состоянии микобактериальной популяции, вегетирующей в организме больного. Это объясняется,
с одной стороны, недостаточной чувствительностью ряда методов, а с другой (в значительно большей степени), тем, что большинство таких методов не позволяет выявить возбудитель, находящийся в L-трансформированном состоянии.
L-трансформация — закономерный этап жизненного цикла микобактерий. L-формы — это варианты бактерий с дефектом клеточной стенки. Им придают особое значение в патологии человека и животных в связи с их способностью длительно существовать в макроорганизме и реверсировать в исходный вид с восстановлением свойственной ему вирулентности. Возможность попеременного или одновременного существования возбудителя в бактериальной и L-форме не только значительно затрудняет диагностику, но и влияет
на развитие эпидемического процесса, создавая ложное впечатление об абациллировании источников и стерилизации очагов инфекции.
126
Таким образом, результаты бактериологических исследований, рассчитанных на выделение только бактериальных форм возбудителя, не могут служить основанием для исключения туберкулезной инфек
ции и должны дополняться данными, полученными специальными методами, которые направлены на выявление L-форм микобактерий. Последние, как известно, являются закономерно существующей формой возбудителя при разных клинических проявлениях туберкулезного процесса, а также основной формой персистирования микобактерий.
Установлено, что L-трансформация микобактерий закономерна
и при использовании специальных методов исследования она может быть выявлена. Из-за биологических особенностей L-форм, для ко-
торых характерны резко измененная морфология бактериальных клеток и сниженный метаболизм, выделение их требует специальных методов культивирования и идентификации. L-формы могут обнаруживаться в виде гигантских зернистых тел, скоплений различных
по размеру, гомогенности и оптической плотности шаров, гранул, сферопластоподобных образований, светопреломляющих тел и др. L-формы и близкие к ним варианты возбудителя туберкулеза характеризуются повышенной хрупкостью и требуют применения особых методов выделения и условий культивирования: щадящих методов обработки материала, элективных питательных сред, наличия нативных белков и осмотических стабилизаторов.
L-формы выделяются преимущественно у больных, недавно прекративших выделять бактериальные формы. У данного контингента больных с сохранившимися полостями деструкции и воспалительными изменениями в легочной ткани выделение L-форм продолжается еще в течение 3—4 мес и более после прекращения выделения бактериальных форм. Таким образом, целенаправленные поиски L-форм микобактерий показаны у больных, не выделявших или прекративших выделять бактериальные формы, но имеющих явные клинические признаки активного туберкулезного процесса. К таким признакам относится наличие участков деструкции легочной ткани,
каверн с неравномерно широкими стенками и с эволютивными воспалительными изменениями в окружающей легочной ткани.
Поиски L-форм микобактерий туберкулеза должны проводиться повторно, многократно, так как выделение их носит периодический характер. В настоящее время разработаны и применяются разнообразные методы микробиологической диагностики L-трансформиро-ванных вариантов: бактериоскопические, культуральные, биологические, серологические, иммунофлюоресцентные, гистологические. Разработаны методические основы культурального выделения L-форм, сконструированы элективные питательные среды, предложены методы обработки материала, подобраны адекватные детергенты и осмотические стабилизаторы, разработана схема посева и контролей. Предложены методы окраски L-форм в чистой культуре и патологическом материале; разработаны стандартные и ускоренные методы реверсии и др. Все это позволяет выделять L-формы из разнообразного патологического материала и устанавливать их видовую специфичность.
127
Основные принципы выделения и идентификации L-форм изложены в методических рекомендациях «Выделение L-форм микобактерий туберкулеза из патологического материала» (М., 1984) и «Экспресс-индикация L-форм микобактерий туберкулеза методом иммунофлюоресценции» (Минск, 1981).
Исследованиями последних лет (А. Г. Хоменко, В. И. Голышев-ская) установлено, что при многих клинических проявлениях туберкулеза (особенно на фоне длительной комбинированной химиотерапии) в организме больных и экспериментальных животных обнаруживаются и ультрамелкие формы возбудителя, проходящие через бактериальные фильтры. Частота обнаружения этих микроорганизмов варьирует в зависимости от формы процесса и особенно от лекарственного режима.
Для выделения ультрамелких форм разработаны культуральный и биологический методы. Основной принцип этих методов заклю-
чается в том, что исследованию подвергается материал, последова-
тельно профильтрованный через мембранные фильтры с размером
пор 0,65; 0,45 и 0,22 мкм. При этом исследуемый субстрат полностью
очищается от бактериальных форм возбудителя, осколков микобак
терий и других вариантов изменчивости, в материале остаются только фильтрующиеся формы. Полученный фильтрат засевают на специальные питательные среды или вводят морской свинке. Результаты оценивают по данным бактериоскопии мазков, приготовленных из культивированного фильтрата или в результате реверсии возбудителя в бактериальную форму.
4.7.	МОРФОЛОГИЯ КРОВИ ПРИ ТУБЕРКУЛЕЗЕ
Различные формы туберкулеза при разной реактивности организма вызывают значительные отклонения в лейкоцитарной формуле и количестве лейкоцитов. Поданным Н. А. Шмелева (1959), число лейкоцитов у больных туберкулезом чаще (58%) достигает 6*109/л, при острых и тяжелых формах процесса — 12—15*109/л (35% случаев). Число лейкоцитов более 15*109/л встречается редко (3% больных), и в этих случаях надо искать другое заболевание или сочетание его с туберкулезом. По числу лейкоцитов можно судить о степени реакции отдельных частей кроветворной системы, поэтому при туберкулезе, как и при других заболеваниях, этот показатель не следует оценивать «оторванно» от лейкоцитарной формулы.
У взрослых туберкулезный процесс обычно вызывает увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов. У больных с инфильтративными и очаговыми формами без распада отмечается палочкоядерный сдвиг (7—10%). При наличии деструкции легочной ткани количество палочкоядерных нейтрофилов может доходить до 10—20%. Значительное увеличение сдвига влево отмечается при обострении фиброзно-кавернозного туберкулеза, а также при распространенных процессах с явлениями распада. В этих случаях процент палочкоядерных может достигать 20—30, иногда появляются мета- и промиелоциты (0,5—0,25%).
128
При туберкулезе изменяется и характер зернистости нейтрофилов. Вместо обычной тонкой может появиться грубая патологическая зернистость, которая имеет не меньшее значение, чем изменение ядра. Для определения числа нейтрофилов с патологической зернистостью мазки крови надо окрашивать в буферном растворе. В норме до 6% нейтрофилов имеет патологическую зернистость. Увеличение в периферической крови числа нейтрофилов с патологической зернистостью указывает на истощение пула миелоцитов нейтрофильного ряда и образование из них менее дифференцированных клеток костного мозга. У больных с тяжелыми формами туберкулеза почти все нейтрофилы (80—90%) могут содержать патологическую зернистость, которая при затихании патологического процесса обычно сохраняется дольше других изменений гемограммы, свидетельствуя о неполном восстановлении функции костного мозга.
Клинически выраженный туберкулез протекает с нормальным числом эозинофилов в крови. Небольшая эозинофилия при отсутствии сдвига влево в сочетании с лимфоцитозом сопровождает благоприятно протекающие туберкулезные процессы. Гипоэозинофилия и особенно анэозинофилия отмечаются при тяжелом состоянии баль
ных.
Число узкоплазменных лимфоцитов повышается в период ранней туберкулезной интоксикации, в начальный период первичного туберкулеза. Высокое число лимфоцитов Н. А. Шмелев (1959) связывает с реактивностью раннего периода первичной инфекции. Увеличение данного показателя в крови наблюдается и при затихании вспышки, инфильтративном и очаговом туберкулезе легких. При прогрессировании болезни он снижается вплоть до выраженной лимфопении (10% и менее). Это закономерное явление, связанное с угнетением лимфопоэза.
Нормальное количество моноцитов отмечается у 66% больных туберкулезом, ниже нормы — у 22%. Стойкое увеличение показателя бывает при свежей гематогенной диссеминации, которая может иметь место во всех фазах туберкулезного воспаления. В этих случаях определяется от 10 до 20% моноцитов при повторных анализах крови. Резкое снижение количества моноцитов может быть при тяжелом течении первичного туберкулеза и казеозной пневмонии [Тимашева Е. Д., 1947]. Колебания в содержании этих клеток
зависят и от других агентов, вызывающих раздражение ретикуло-гистиоцитарной системы. Некоторую роль в данном процессе может
играть также непереносимость химиопрепаратов, вызывающих побочные реакции, которые протекают с увеличением количества аг-ранулоцитарных форм, в том числе моноцитов [Ковязина А. И., 1970].
При обычном исследовании крови базофилы встречаются у 0,5— 1,8% больных. Н. А. Шмелев и А. И. Ковязина (1971), А. К. Герман и Б. П. Ли (1970) отметили увеличение абсолютного числа базофилов у 30% больных с активной формой туберкулеза легких. Способность
базофильных лейкоцитов изменять свои морфологические свойства
при реакции антиген — антитело широко используется в серологи
5—1213
129
ческом тесте Шелли для выявления антител к различным (в первую очередь лекарственным) антигенам [Тимашева Е. Д., Ковязина А. И., 1969, и др.].
Состав красной крови у большинства больных туберкулезом остается в пределах нормы. Анемии отмечаются при первичной казеозной пневмонии, милиарном туберкулезе [Alterescu R. et al., 1975; Payl J. et al., 1977] и некоторых формах диссеминированного туберкулеза [Тимашева Е. Д., 1963]. Число эритроцитов при этих формах падает до 1—2,5*1012/л, уровень гемоглобина — до 50 — 60 г/л.
В процессе химиотерапии могут возникать разнообразные изменения показателей крови, обусловленные токсическим и аллергическим воздействием препаратов на организм больного. Наиболее часто наблюдается реакция эозинофилов. Их число возрастает при лечении антибиотиками (стрептомицин, биомицин и канамицин, реже циклосерин и рифампицин). Гиперэозинофилия иногда может служить предшественником агранулоцитарных реакций, проявляю
щихся уменьшением числа гранулоцитов, нарастающим падением числа лейкоцитов, относительным повышением числа лимфоцитов
и моноцитов и появлением в гемограмме плазматических и рети-кулогистиоцитарных элементов. При использовании рифампицина, протионамида, этионамида и ПАСК наблюдается повышение процента моноцитов (до 10—18). При применении изониазида, ПАСК, стрептомицина, циклосерина и рифампицина описаны тяжелые осложнения в виде гемолитических и апластических анемий [Аркавина Э. А., Берлинер А. А., 1971]. Гемолитические анемии могут развиваться при повторном и интермиттирующем приемах рифампицина,
протекать с острой почечной и печеночной недостаточностью [Nastase М. et al., 1975; Miyachi S. et al., 1982]. Кроме того, из гематологических осложнений при лечении рифампицином и этам-бутолом описаны тромбоцитопении [Calietti F. et al., 1978; Rabinovitz M. et al., 1982].
Лейкемоидные реакции, связанные с туберкулезной инфекцией, встречаются редко и наблюдаются преимущественно при диссеминированных формах в фазе острой диссеминации, протекающей с поражением костного мозга, селезенки и печени, лимфатических узлов, брюшной полости, и при остром туберкулезном сепсисе. В нашей стране они описаны Е. М. Тареевым (1948), Е. Д. Тимашевой (1963), за рубежом — Н. Reinwein. W. Rosing (1938), J. Tripatti и
соавт. (1984).
Различают два типа реакций: гиперпластические (собственно лейкемоидные) и гипопластические. При первом типе число лейкоцитов может достигать 20—30*109/л. Наряду с моноцитозом выяв-
ляются лимфопения, резкий сдвиг влево нейтрофилов с появлением
единичных миелоцитов и промиелоцитов. Со стороны красной крови
отмечается гипохромная анемия с уменьшением числа эритроцитов до 2—2,5*1012/л. Лейкемоидные реакции гиперпластического типа большей частью преходящи, иногда наблюдается цикличность в их течении, которую можно связать с волнами гематогенной диссеми-
130
нации. Гипопластический тип реакции наблюдается преимущественно при остром туберкулезном сепсисе, но иногда может возникать и у больных с диссеминированной формой, милиарным туберкулезом [Cordier J. Е. et al., 1978]. В этих случаях для гемограммы характерна стойко выраженная тромбоцитопения 20,0—30,0*109/л, лейкопения 1—2*109/л с нейтропенией и относительным лимфоцитозом, иногда граничащие с агранулоцитозом, в красной крови — резко выраженная анемия: эритроциты до 1,5—2*1012/л, количество гемоглобина падает до 40,0—50,0—60,0 г/л.
С целью уточнения характера реакции крови и для ранней диагностики милиарного туберкулеза (протекающего с поражением гемопоэтической системы) рекомендуется производить цитологическое исследование костного мозга, лимфатических узлов. Это дает возможность в случаях туберкулезной этиологии процесса обнаружить специфические элементы туберкулезной гранулемы и микобактерии туберкулеза.
4.8.	ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ
Инструментальные методы исследования находят все большее распространение в диагностике и дифференциальной диагностике туберкулеза. Среди них эндоскопические исследования бронхов занимают ведущее место, так как в большинстве случаев они соче
таются с комплексом дополнительных микрохирургических вмешательств биопсийного характера. Современная бронхология располагает большим числом разнообразных эндобронхиальных диагности
ческих манипуляций для своевременного распознавания различных патологических процессов как в бронхах, так и непосредственно в легочной ткани. С помощью этих методов можно достаточно эф-
фективно оценивать визуально изменения как в крупных, так и в более мелких бронхах, а также получить биопсийный материал для

логического и бактериологического исследования по существу
из любого участка терминальных бронхов или легкого.
Успех инструментальной диагностики заболеваний органов ды
хания и средостения в каждом конкретном случае зависит от правильного выбора метода исследования. При этом необходимо помнить, что инструментальные методы диагностики не всегда являются безобидными и нетравматичными для больного, поэтому всегда
следует руководствоваться принципом — от простого диагностического вмешательства к сложному.
Бронхоскопия. Этот метод позволяет осмотреть внутреннюю поверхность бронхов, изучить состояние слизистых оболочек крупных бронхов, определить в них патологические изменения. Успешное проведение брохоскопии в значительной степени зависит от того, насколько хорошо проведено обезболивание. Выбор последнего обусловливается общим состоянием больного, наличием сопутствующих заболеваний, характером и продолжительность эндоскопического вмешательства, арсеналом необходимой аппаратуры и инструментария, опытом эндоскописта и анестезиолога.
5*
131
Для местной анестезии слизистой оболочки глотки, гортани, трахеи и бронхов используют 2—3% раствор дикаина, 5—10% раствор новокаина, смесь Гирша и др. Местная анестезия не может полностью снять болевые ощущения, кашлевой рефлекс, а также психические переживания, связанные с бронхоскопией, особенно если эндоскопия бронхов сочетается с различными эндобронхиальными манипуляциями биопсийного характера. Для проведения общего обезболивания широко используют соли барбитуровой кислоты: гексенал, тиопентал-натрий или небарбитуровый кратковременный анестетик сомбревин (эпонтол). Из мышечных релаксантов чаще применяют листенон, миорелаксин, дитилин. Для проведения поднаркозной бронхоскопии необходим дыхательный бронхоскоп системы Фриделя.
Бронхоскопическое исследование производят натощак. Премедикация обычно состоит из внутримышечного (за 20—40 мин) или внутривенного (за 5—7 мин) введения атропина или метацина в дозе 0,5—1 мл 0,1% раствора. Введение в наркоз осуществляется 1—2,5% раствором гексенала и тиопентал-натрия в дозе 150—300 мл ребенку и 500—700 мл взрослому. Сомбревин вводят внутривенно в дозе 10—15 мл. В период введения анестетиков больные дышат чистым кислородом через маску. Анестетики вводят медленно до наступления наркоза стадии 1з—Illi, что характеризуется потерей сознания и сохранением ровного дыхания. Для предотвращения мышечных болей после исследования внутривенно вводят 3—5 мл антидеполяризующего релаксанта тубокурарина хлорида (тубарин), а затем через 30—50 с инъекцируют 100—120 мл дитилина (сук-цинилхолин, листенон, миорелаксин и др.). После наступления мышечной релаксации через наркозную маску в течение 5—10 с больного насыщают кислородом и с помощью ларингоскопа через голосовую щель в трахею вводят тубус дыхательного бронхоскопа. Искусственная вентиляция легких поддерживается в течение всего исследования ритмичным сокращением дыхательного мешка, соединенного с баллоном кислорода, или методом эжекционной подачи кислородно-воздушной смеси через специальную иглу, вмонтированную в головку бронхоскопа. Бронхоскоп удаляют после восстановления у больного самостоятельного дыхания.
Фибробронхоскопия как самостоятельное исследование может проводиться в условиях местной анестезии с введением самого фиброскопа через нос, рот, через интубационную трубку [Лукомский Г. И., 1971; Cackner М., 1975; Nalan А., 1975]. Фибробронхоскопы часто применяют во время проведения бронхоскопии жестким тубусом для более детального и глубокого осмотра мелких бронхов зоны бронхолегочного поражения. Наши наблюдения показывают, что фибробронхоскопия позволяет получать дополнительную информацию (по сравнению с обычной оптической эндоскопией бронхов) в 52% случаев.
Бронхоскопия в практике фтизиатрии показана при наличии симптомов туберкулеза бронхов (упорном кашле, болях в груди, одышке, ателектазе части легкого и др.). Учитывая современный 132
патоморд:
з туберкулеза и бессимптомность специфического пора
жения крупных бронхов (до 20—40% случаев), бронхоскопию сле-
дует считать показанной при всех деструктивных формах вторичного туберкулеза легких, первичном туберкулезе, реактивации внутри-грудного туберкулеза. Бронхоскопия показана при кровохарканьях
и легочных кровотечениях неясной этиологии или неясной локали
зации источника геморрагии, при выкашливании бронхолитов и аспирации инородных тел, перед операцией на легких и бронхах, а также в послеоперационном периоде (для контроля за состоянием культи резецированного бронха) и в целях дифференциальной ди
агностики.
Во время бронхоскопии различные изменения бронхов оценивают по признакам: 1) характер бронхиального секрета и патологического
отделяемого в трахее и бронхах; 2) вид слизистой оболочки, степень воспалительных изменений; 3) эластичность и ригидность стенок
крупных бронхов и трахеи; 4) состояние бифуркации трахеи; 5) наличие пролиферативных изменений слизистой оболочки крупных бронхов; 6) сосудистый рисунок слизистой оболочки с учетом
его локализации; 7) характер продольной складчатости слизистой оболочки; 8) вид и характер опухолевых образований в крупных бронхах; 9) другие изменения как бронхов, так и слизистой оболочки.
Бронхоскопия высокорезультативна при туберкулезных изменениях слизистой оболочки крупных бронхов, при проведении мас
сивной химиотерапии, большом патоморфозе туберкулеза. С по-
мощью этого метода выявляются специфические изменения слизистой оболочки крупных бронхов в 16,6% случаев при первичном туберкулезе, в 13,6% — при фиброзно-кавернозном, в 9,2% — при диссеминированном, в 8,4% — при кавернозном, в 6% — при очаговом и в 4,1% случаев — при инфильтративном туберкулезе [Шестерина М. В., 1976].
Условия внутривенного наркоза с управляемым дыханием позволяют одновременно с бронхоскопией выполнять и тотальную двустороннюю или селективную бронхографию. Целесообразность одномоментного исследования оправдывается следующими факторами: а) предварительная бронхоскопия иногда дает важную диагностическую информацию, влияющую на дальнейший ход исследования; б) бронхографии предшествует тщательный туалет бронхиального дерева с удалением слизи, гноя и др., что имеет большое значение при контрастном изучении бронхов; в) после бронхографии контрастное вещество максимально удаляется из бронхов.
Эндотрансбронхиальные методы биопсии. Бронхологическое исследование предусматривает комплекс различных эндобронхиальных и трансбронхиальных микрохирургических вмешательств биопсийного характера. Методы катетеризационной, щеточной, или браш-биопсии, прямой или трансбронхиальной внутрилегочной биопсии, трансбронхиальной пункционной биопсии лимфатических узлов средостения, губчатой, или спонг-биопсии предназначены для биопсии патологического очага, расположенного в бронхах, легочной ткани
или в средостении.
133
Рис. 4 2. Фрагмент рентгенограммы грудной клетки в прямой проекции. Прямая (щипцовая) биопсия
Прямая, или щипцовая, биопсия скусыванием осуществляется в крупных бронхах под контролем глаза. Показаниями к ней служат изменения бронхов пролиферативного характера при туберкулезе, неспецифических заболеваниях, доброкачественных и злокачественных опухолях, саркоидозе, лимфогранулематозе, ксантоматозе и т. д. Манипуляцию проводят кусачками, имеющимися в наборе бронхоскопа. При выборе места биопсии тубус бронхоскопа максимально близко подводят к месту вмешательства для лучшего обозревания и захвата патологически измененной слизистой оболочки (рис. 4.2). Прямую, или щипцовую, биопсию, как правило, выполняют однократно, так как возникающее после скусывания ткани эндобронхиальное кровотечение часто мешает провести биопсию вторично. Во время скусывания патологической ткани следует избегать захватывания кусачками некротизировавшиеся части измененной слизистой оболочки, поскольку при гистологическом исследовании обнаружение тканевого детрита не помогает установлению диагноза. Непосредственно перед биопсией измененную слизистую оболочку орошают или смачивают тампоном, пропитанным 5—10% раствором новокаина. При возникновении выраженного кровотечения после выкусывания ткани прежде всего аспирируют кровь из бронхов, местно применяют адреналин, механическое прижатие тампоном кровоточащего места, растворы кислот (ТХУ).
134
Катетериза ц ион на я биопсия легких выполняется в диагностических целях при биопсии периферически расположенного очага бронхолегочного поражения. Показанием к ней являются периферически расположенные солитарные патологические образования неясной природы, в частности, округлые и шаровидные, очаговые и инфильтративные, полостные изменения в легких, легочные диссеминации пролиферативного характера, сегментарные и долевые ателектазы и т. д. [Климанский В. А. и др., 1967; Fnedel, 1961, и др. ]. Исследование можно проводить самостоятельно под местной анестезией с использованием управляемых резиновых катетеров типа Метра и сердечного катетера. Чаще катетеризационную биопсию проводят при бронхоскопии под наркозом. Инструментом служат рентгеноконтрастные сердечные катетеры от № 6 до № 8 и металлические проводники-направители с углом изгиба дистального конца 20° и 45°. Проводник с углом 45° позволяет направить сердечный катетер в устья I—II—VI сегментарных бронхов как правого, так и левого легкого, проводник с углом 20° способствует продвижению катетера в III—V, VII—X сегментарные бронхи. Исследование осуществляют в рентгеновском кабинете.
Предварительная бронхоскопия позволяет оценивать состояние бронхов и прежде всего того сегментарного бронха, который предстоит катетеризировать. Клюв тубуса бронхоскопа устанавливают непосредственно над устьем или вблизи долевого бронха. Затем, сохраняя искусственную вентиляцию легких (лучше методом эжек-ции), визирную планку смещают и металлический проводник с введением в него сердечным катетером под контролем глаза вводят непосредственно в искомое устье сегментарного бронха. С этого момента контроль за последующим продвижением катетера по более мелким бронхам осуществляется через рентгенотелевизионный экран. Поиск необходимого сегментарного, субсегментарного бронха проводят при постоянной коррекции положения как металлического проводника, так и сердечного катетера (рис. 4.3).
По достижении патологического очага кончиком катетера производят травматизацию очага путем маятникообразных движений (назад — вперед несколько раз). Одновременно канюлю катетера присоединяют к ловушке, соединенной с электрическим аспиратором. После выполнения поставленной задачи катетер извлекают и промывают таким же путем стерильным раствором натрия хлорида. Полученный материал почти всегда окрашен кровью, поэтому необходимо оценить опасность геморрагии. Кровь, излившуюся в крупные бронхи, немедленно аспирируют до тех пор, пока ее выделение из исследуемого бронха прекратится. Только после этого при восстановлении самостоятельного дыхания бронхоскоп извлекают из трахеи.
Щеточная, или браш-биопсия, может рассматриваться как один из вариантов катетеризационного зондирования легких. Исследование выполняют также во время бронхоскопии. Вводят металлический направитель с сердечным катетером № 8, в просвете которого находится струна с нейлоновой или капроновой щеточкой на конце.
135
Рис 4 4 Фрагмент рентгенограммы грудной клетки в прямой проекции Браш-биопсия во время фиб-робронхоскопии
метастатические опухолевые процессы, гистиоцитоз X, гемосидероз и другие более редко встречающиеся заболевания.
Трансбронхиальная внутрилегочная щипцовая биопсия под местной анестезией осуществляется через фибробронхоскоп. Слизистую оболочку носоглотки анестезируют, повторно закапывая через нос 2% или 4% раствор лидокаина, либо 2% пиромекаин, либо распыляя ксилостезин (1—1,5 мл) и др. По мере наступления анестезии в горле при глотании появляется ощущение «комка». Больной должен высунуть язык и удерживать его своей рукой через марлевую салфетку. Затем через биопсийный канал фибробронхоскопа проводится дополнительная анестезия голосовой щели и бифуркации трахеи 3—5 мл одного из перечисленных анестетиков. Дальнейшая техника выполнения внутрилегочной биопсии не отличается от такой при жесткой бронхоскопии.
Внутрилегочная биопсия во время бронхоскопии под наркозом жестким бронхоскопом позволяет сочетать ее с эндоскопией и другими эндобронхиальными диагностическими манипуляциями: «прямой» и спонг-биопсиями, пункционной биопсией внутригруд-ных лимфатических узлов, катетер- и браш-биопсией, бронхографией. Тубус бронхоскопа устанавливают на 1—1,5 см выше шпоры долевого бронха и фиксируют его так, чтобы устье выбранного
137
Рис 4 3 Фрагмент рентгенограммы грудной клетки в прямой проекции Катетеризацией ная биопсия при поднаркозной бронхоскопии
Очаг бронхолегочного поражения зондируют под контролем рентгенотелевизионного экрана. По достижении катетером периферического патологического образования щеточку выдвигают на 1—2 см из катетера, при этом она оказывается в центре очага поражения (рис 4 4) После выполнения биопсии щеточку вновь погружают в катетер, как бы в футляр, и извлекают ее вместе с катетером. Для приготовления цитологического препарата щеточку выдвигают из дистального конца катетера и полученный материал наносят на предметные стекла Материал щеточной биопсии представляет собой как бы соскоб (или отпечаток) с очага поражения с минимальным содержанием различных примесей, которые иногда мешают изучению цитологического препарата
Трансбронхи альна я внутрилегочная биопсия предназначена для получения непосредственно легочной ткани через бронхи Показаниями к ней служат диссеминированные легочные процессы неясной природы, саркоидоз органов дыхания (включая и медиастинальную форму заболевания с отсутствием рентгенологических изменений в легких), диссеминированный туберкулез легких,
136
бронха находилось в зоне видимости. После этого под контролем глаза в долевой бронх вводят направитель микрокусачек. Наилучшим вариантом при этом является использование в качестве направителя фибробронхоскопа, гибкий конец которого сгибается на 65° вверх и 35° вниз и может быть введен практически в любой субсегментарный бронх, обеспечивая дополнительную визуальную информацию о состоянии бронхов. Применение в качестве направителей металлических полых трубок из набора дыхательного бронхоскопа Фриделя позволяет проводить исследование с наименьшей эффективностью. Рентгеноконтрастный гибкий сердечный катетер № 12 как направитель более приспособлен для управляемой биопсии за счет определенной упругости и небольшого изгиба дистального конца.
Микрокусачки в кортикальную зону легкого выбранного сегмента направляют под контролем уже рентгенотелевизионного экрана. Не доходя до висцеральной плевры 1—1,5 см и убедившись в правильном положении щипцов, их на вдохе открывают, разрушая при этом бронхиолы, продвигают немного вперед (в пределах 0,5 см) и на выдохе закрывают бранши щипцов, захватывая легочную ткань (рис. 4.5). При извлечении микрокусачек рентгенотелевизионный экран позволяет зафиксировать эффективность проведенной биопсии по смещению легочного рисунка в момент отрыва кусочка паренхимы
легкого.
Биопсия легочной ткани осуществляется многократно (2—4—5 раз) за одну бронхоскопию из разных (предпочтительно III—V, VIII и IX) сегментов только одного легкого. В силу анатомических особенностей отхождения крупных бронхов предпочтительно производить внутрилегочную биопсию из правого легкого.
Сразу по окончании биопсии и через 24—48 ч после исследования необходим рентгенотелевизионный контроль для выявления возмож
ного травматического пневмоторакса.
С полученного в результате биопсии кусочка легочной ткани (размером не более 3*2 мм) снимают отпечатки на предметное
стекло для цитологического исследования, а сам кусочек погружают в формалин и направляют для гистологического исследования. Цитологическое изучение материала повышает эффективность трансбронхиальной внутрилегочной биопсии.
Использование комплексного Mopd ж *
•5CS
логического исследования с
включением гистологических окрасок, гистохимических методов, люминесцентной и электронной микроскопии позволяет снизить число случаев нераспознанной патологии при выполнении внутрилегочной биопсии.
При определении противопоказаний следует исходить из того, что риск исследования не должен превышать его необходимость для верификации диагноза. К противопоказаниям к жесткой бронхоскопии относятся: 1) заболевания сердечно-сосудистой системы (аневризма аорты, декомпенсированный порок сердца, недавно — 6 мес — перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые формы гипертонической болезни); 2) активный туберкулез гортани; 3) острые интеркуррен-
138
Рис. 4.5. Фрагмент рентгенограммы грудной клетки в прямой проекции. Трансбронхиальная внутрилегочная биопсия во время фибробронхоскоп ии.
тные заболевания; 4) менструальный период и вторая половина беременности. Помимо этих общеизвестных противопоказаний, исключающих возможность проведения жесткой бронхоскопии под наркозом, выявлены и специфичные для внутрилегочной биопсии противопоказания — это тяжелые нарушения в системе гемостаза (нарушение свертывающей системы крови).
Трансбронхиальная пункционная биопсия внут-ригрудных лимфатических узлов или патологических образований средостения производится во время бронхоскопии, выполняемой как под местной анестезией, так и в условиях наркоза. Для исследования применяют иглы из нержавеющей стали длиной 55—60 см с ман-дреном (наружный диаметр рабочей части 1—2 мм). При наличии рентгенологических признаков аденопатии внутригрудных лимфатических узлов наиболее целесообразными для пункции являются следующие анатомические точки трахеи и бронхов: а) по правой стенке трахеи на 3—4 см выше шпоры бифуркации трахеи; б) по правому скату бифуркации трахеи на 1—2 см ниже от ее шпоры; в) строго по шпоре бифуркации трахеи кзади от ее центра. При пункции бронхопульмональных лимфатических узлов следует учитывать следующие точки: 1) шпора верхнедолевого бронха на 2— 3 мм кпереди или на то же расстояние ниже; 2) шпора среднедо
139
левого бронха. При пункции бифуркационных лимфатических узлов глубина прокола не должна превышать 3—4 см, оптимальная глубина — 2—2,5 см. Бронхопульмональные лимфатические узлы пунктируют не более чем на 0,5—1 см. Бифуркационную группу лимфатических узлов пунктируют 2—3, реже 3—4 раза, бронхопульмональные, как правило, — 1 раз. После извлечения иглы место пункции обрабатывают 20% раствором нитрата серебра.
Для получения разрежения в игле используют шприц емкостью 20 мл или шприц Жане емкостью 100 мл с соответствующим резиновым переходником. Полученный при пункции патологический материал (пунктат) шприцем выдувают на предметные стекла, затем
готовят мазки.
Показаниями к пункции лимфатических узлов средостения служат аденопатии внутригрудных узлов неясной природы при дифференциальной диагностике туберкулеза, саркоидоза I—II стадии, опухолевых процессов в средостении, определении метастазов рака легкого [Астраханцев Ф. А. и др., 1971; Борисов В. В. и др., 1976].
Губчатая, или спонг-биопсия — наименее травматичный, но в то же время и высокорезультативный метод биопсии. Он предложен в 1951 г. Carter, Nesbit и Piper. Авторы считают, что этот метод по результативности не уступает методу щипцовой биопсии при диагностике рака крупных бронхов. Метод довольно прост, нетравматичен. Стерильную поролоновую губку размером 0,5*0,5*0,5 см, зафиксированную бронхоскопическими щипцами, во время бронхоскопии подводят к месту патологически измененной слизистой оболочки и плотно удерживают в течение 30—45 с. Затем щипцы извлекают, и губку, впитавшую в себя клеточный субстрат бронхов, помещают в формалин, далее ее обрабатывают как гистологический препарат: блоки заливают в парафин и из них в необходимом количестве готовят среды. Материал окрашивают гематоксилином и эозином. В препаратах, как правило, определяются комплексы клеток, что способствует лучшей верификации процесса.
При проведении губчатой, или спонг-биопсии, кровотечение в бронхах не возникает, поэтому этот метод можно использовать в детской клинике — при бронхоскопии у детей, у которых другие виды биопсии применять нельзя из-за опасности повреждения нежной структуры бронхов.
Введение в комплекс бронхологического обследования различных дополнительных эндобронхиальных и трансбронхиальных манипуляций и исследований значительно повышает общую диагностическую ценность бронхоскопии при дифференциальной диагностике различных заболеваний легких и бронхов. Так, метод прямой, или щипцовой, биопсии патологически измененной ткани и крупных бронхов позволяет морфологически верифицировать туберкулезные изменения в 45—53%, неспецифические поражения бронхов — в 70—90% и опухолей крупных бронхов — в 86—91% случаев [Вознесенский А. Н. и др., 1968; Филиппов В. П., 1970, и др.].
Метод диагностического зондирования легких, или катетериза-
140
ционная биопсия, эффективен при трудно диагностируемом туберкулезе в 47%, при хронических неспецифических заболеваниях легких — в 60 %, периферическом раке легкого — в 86—91 % случаев. Этот метод позволяет диагностировать поражения легких при лимфогранулематозе, ксантоматозе, аденоматозе, гемосидерозе, карциноматозе у большинства обследуемых больных.
Метод трансбронхиальной внутрилегочной биопсии позволяет получать для цитологического, бактериологического и гистохимического исследования непосредственно легочную ткань. Эффективность этого метода колеблется от 55,8 до 79% [Филиппов В. П. и др., 1982; Крюков В. Л., 1983; Andersen Н., 1972; Grollmuss Н. et al., 1976, и др.] при дифференциальной диагностике диффузных диссеминированных процессов, а при пункционной биопсии лимфатических узлов средостения — от 15 до 94% в зависимости от техники выполнения игловой пункции, диаметра иглы, а также показаний и кратности выполнения самого исследования [Астраханцев Ф. А., 1971; Борисов В. В., 1973, и др.].
Диагностический бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). В 1961 г. Myrvik и соавт. посредством лаважа получили от кроликов альвеолярные макрофаги, чем положили начало новой эры в изучении биологии легочных клеток. Метод диагностического БАЛ с усовершенствованием бронхологической техники позволил получать клеточные элементы и ряд жидких компонентов бронхоальвеолярной жидкости от человека. Клетки из нижних отделов дыхательного тракта у человека извлекают с помощью ригидного бронхоскопа [Keimonitz, 1964; Tegner et al., 1977] или большого баллонного катетера, направленного в бронхи I—II порядка [Finley et al., 1981]. В настоящее время БАЛ чаще проводят с применением фибробронхоскопа, что делает эту процедуру менее инвазивной [Jager, 1977 ].
Обычно БАЛ осуществляют при фибробронхоскопия на уровне сегментарных и субсегментарных бронхов средней доли или SIII — справа. Возможно вмешательство и в другие доли, но проведение лаважа верхних сегментов SI, II более сложное из-за анатомического положения этих структур, затрудняющего введение катетера и ас
пирацию жидкости.
Общее число получаемых клеток составляет 5—10е 106 на 100 мл
лаважа. Через катетер в 5—8 приемов под давлением струйно инсталлируют по 20 мл (в общем объеме 100—150 мл) стерильный изотонический раствор NaCl, подогретый до 37 °C, pH 7,0—7,2. Бронхоальвеолярный смыв (БАС) аспирируют в силиконированную
емкость. Количество аспирируемой жидкости при этом достигает
40—60% от вводимого. Подсчет клеточных элементов производят
в камере Фукса—Розенталя. Полученный смыв центрифугируют, из осадка делают мазки, которые окрашивают по методу Райта— Романовского. Клеточный состав бронхоальвеолярного содержимого
определяют на основании подсчета не менее 500 клеток с иммер
сионной системой, при этом учитывают альвеолярные макрофаги,
лимфоциты, нейтрофилы и эозинофилы. Клетки бронхиального эпи
141
телия не учитывают в связи с их незначительным количеством (не более 2—4%, по нашим данным).
Исследование липидного спектра бронхоальвеолярных смывов у больных туберкулезом легких может служить дополнительным тестом при определении активности специфических изменений в легких в случае малых форм. Тонкослойная хроматография является достаточно информативным методом для выявления характера и степени диспропорций липидного спектра при легочном туберкулезе и хроническом бронхите.
По Voisin (1975), в БАС у здоровых некурящих содержится в среднем: альвеолярных макрофагов 93± 5%, лимфоцитов 7± 1 %, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов менее 1%. При анализе данных исследования клеточного состава БАС обнаружено, что для многих заболеваний характерна вполне определенная эндопульмо-нальная цитограмма.
При легочном туберкулезе содержание лимфоцитов колеблется от 3 до 40%, но для абсолютного большинства больных с неактивным процессом или в фазе обратного развития специфического процесса характерна лимфопения с возрастанием до 61% среднего уровня нейтрофилов. Следует отметить, что у больных с малыми формами туберкулеза может наблюдаться нормальная эндопульмональная цитограмма. У больных саркоидозом отмечено значительное повышение количества лимфоцитов, причем в активной фазе заболевания оно увеличивалось до 47%. При обратном развитии процесса и под влиянием кортикостероидной терапии этот показатель снижается. В цитограмме БАС больных хроническим бронхитом отмечается увеличение в среднем до 33,8% количества нейтрофилов при снижении до 56,2% содержания альвеолярных макрофагов. При обострении хронического воспалительного процесса наблюдаются повышение в среднем до 42,1 % уровня нейтрофилов, невысокое (19,5%) число нейтрофилов при начинающейся ремиссии. У больных гнойным бронхитом резко возрастает, в среднем до 76%, количество нейтрофилов, а содержание альвеолярных макрофагов снижается до 16,8%. Выраженная эозинофилия (до 37—55%) БАС отмечается у больных бронхиальной астмой. У больных экзогенным аллергическим альвеолитом птицеводов определялись альвеолярные макрофаги (50,5%), лимфоциты (15,8%), нейтрофилы (25,7%), эозинофилы (2%).
Переносимость БАЛ, как правило, хорошая: пневмопатические осложнения наблюдаются очень редко (0,17% случаев), бронхоспастические— в0,6% случаев. Повышение до 37,5—38°С температуры тела в день комплексного бронхологического обследования и производства БАЛ наблюдалось у 19% больных [Хоменко А. Г. и др., 1983].
Хирургические методы биопсии. Трансторакальная игловая биопсия легких была описана еще в конце прошлого столетия. Различают две методики игловой биопсии легкого — аспирационную и пункционную. Первая позволяет получать материал для цитологического изучения, вторая — по существу истинная биопсия легочной ткани.
142
Показаниями к игловой биопсии легкого являются периферически
расположенные патологические образования опухолевого или вос
палительного характера, которые требуют морфологической иден-
тификации и которые не удается диагностировать при комплексном обследовании. Противопоказаниями служат сосудистые образования, эхинококк, легочно-сердечная недостаточность, эмфизема, наличие
одного легкого.
Для пункции легкого используют иглы Дальгрена и Сильвермена. Наружный диаметр иглы для пункционно-аспирационной биопсии легкого составляет 0,9—1,1 мм, длина — 20—25 см, но не менее 10—15 см. Специальная игла Сильвермена имеет направляющий троакар — иглу диаметром 1,5—2,5 см, через канал которой и производится биопсия. Пункционную биопсию выполняют под местной анестезией 0,25% раствором новокаина в положении больного лежа. Предварительно подкожно вводят 1 мл 2% раствора промедола или пантопона и 0,8—1 мл атропина. Исследование проводят под постоянным контролем на рентгенотелевизионном экране. Кожу, подкожную клетчатку, мышцы и межреберные мышцы анестезируют последовательно. Прокол иглой осуществляют медленно по верхнему краю нижележащего ребра. По достижении очага поражения, что документируется на телеэкране, очаг прокалывают, мандрен извлекают, подсоединяют шприц и производят неоднократную аспирацию. Иглу извлекают при сохранении небольшого разрежения. Полученный материал выдувают на предметные стекла.
При пункционной биопсии иглой Сильвермена после введения в легочную ткань иглы-троакара производят сначала аспирационную, а затем пункционную биопсию. В троакар вводят специальную расщепленную иглу, при поворачивании которой в очаге удается взять материал для гистологического изучения.
Эффективность метода трансторакальной игловой биопсии легкого колеблется, по данным различных авторов, от 60 до 96,1% в зависимости от характера легочной патологии [Шмелев Н. А., 1948; Голицина Л. В., Тимашева Е. Д., 1966; Коробов В. И. и др., 1972, и ДР-].
После проведения пункционной биопсии легкого могут наблюдаться различные осложнения: кровохарканье, травматический пневмоторакс, эмболия, легочное кровотечение и др. Описаны и леталь
ные исходы.
Медиастиноскопия была разработана в 1959 г. Carlens. В дальнейшем это диагностическое исследование получило развитие благодаря работам как зарубежных, так и отечественных авторов [Лукомский Г. И. и др., 1967; Knoche Е., Rink Н., 1964]. Показанием к этой операции служат медиастинальные аденопатии неясной природы при самых различных бронхолегочных заболеваниях: раке, саркоидозе, туберкулезе и др. Медиастиноскопия производится самостоятельно и в тех случаях, когда предшествующая бронхоскопия с транстрахеобронхиальной пункцией оказалась безрезультатной.
Операцию осуществляют под интубационным газовым наркозом. Через небольшой разрез на шее над яремной вырезкой после пе
143
ресечения platisma, подкожных вен тупым путем (пальцем) проникают до трахеи, образуя таким образом канал. В последний вводят медиастиноскоп, через который осматривают клетчатку и лимфатические узлы переднего средостения. При необходимости на исследование берут не только лимфатические узлы, но и клетчатку средостения. После операции в рану вводят антибиотики и дренаж на 1 сут.
Результативность медиастиноскопии очень высокая, однако операция требует особой осторожности при манипулировании в средостении, так как повреждение крупных сосудов весьма опасно.
Медиастинотомия — диагностическая операция, применя
емая по тем же показаниям, что и медиастиноскопия — оценка состояния лимфатического аппарата средостения. Доступ к средостению осуществляется через иссечение кусочков хряща до 2,5—3 см II или III ребра как справа, так и слева. При необходимости через этот подход возможно сделать и биопсию легкого.
Медиастиноскопия и медиастинотомия дают возможность определить характер внутригрудных аденопатий различной природы: при туберкулезе, саркоидозе, раке и других заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся увеличением лимфатических узлов средостения [Роданов Р. и др., 1974; Лукомский Г. И., 1976, и др.].
Прескаленная биопсия по Даниельсу показана при увеличении лимфатических узлов, расположенных в прескаленной клетчатке, при саркоидозе, раке, лимфогранулематозе. Прескаленная биопсия лимфатических узлов и клетчатки производится и при наличии противопоказаний к медиастиноскопии и бронхоскопии. Операцию осуществляют, как правило, под местной анестезией. Разрез кожи 3—4 см делают параллельно ключице и несколько выше ее. Дальнейшее разделение тканей производят тупо и остро до появления жирокой клетчатки, в которой расположены увеличенные лимфатические узлы. Последние иссекают вместе с клетчаткой. При выполнении этой операции следует помнить, что правые надключичные лимфатические узлы являются коллектором лимфатических сосудов, идущих от правого легкого, а также нижней доли левого легкого; левые надключичные лимфатические узлы собирают приток лимфы от верхней доли слева.
Результативность операции по Даниельсу ниже, чем при других диагностических операциях, и колеблется от 14,5 до 70% в зави
симости от характера патологии и пальпации надключичных лимфа-
тических узлов. Наиболее результативна эта операция при саркоидозе
и определении метастазов рака
д. д.
и др., 1969, и др.].
Открытая биопсия легкого заключается в торакотомии и биопсии легочной ткани для последующего цитологического, бак-
териологического, гистохимического и электронно-микроскопического исследования. Показанием чаще служат диссеминированные легочные процессы неясной природы. Открытую биопсию выполняют под интубационным наркозом из бокового доступа справа в III, слева — в IV межреберье. Легочную ткань иссекают с применением
144
механического танталового шва аппаратом УКЛ-40 или других [Ор-жешковский О. В., 1983]. После интраплеврального введения антибиотиков рану грудной стенки ушивают послойно, иногда на не
сколько дней в плевральной полости оставляют дренаж. Возможности этой диагностической операции довольно высокие при саркоидозе, канцероматозе, атипично протекающем туберкулезе, альвеолярном протеинозе и многих других заболеваниях легких, характеризующихся диссеминированным поражением легочной ткани. По данным Ю. Н. Левашова и соавт. (1983), диагностическая информативность открытой биопсии легких при диссеминированных процессах приближается к 100%. Авторы, применив этот вид биопсии у 106
пациентов с диссеминированными процессами в легких, морфологически верифицировали диагноз заболевания у 104 больных.
Плевроскопия. Операция торакоскопии, предложенная Jacobeus в
1910 г. для пережигания спаек у больных туберкулезом, в настоящее
время модернизирована и рассматривается как диагностическое вмешательство с целью осмотра плевральной полости, легкого и выполнения биопсии. Плевроскопию проводят как при местном, так и общем обезболивании. Предварительно, за 1—2 дня, накладывают искусственный пневмоторакс, а при наличии плеврита экссудат заменяют воздухом. Торакоскоп вводят, как правило, в положении больного на здоровом боку в IV или V межреберье. Для выполнения биопсии измененной плевры или легкого вводят второй торакоскоп. При наличии фиб-робронхоскопа биопсию можно выполнить через один торакоскоп, так как фиброскоп имеет внутренний канал для проведения биопсийных щипцов. После осмотра плевры и легкого, а также выполнения биопсии
торакоскоп извлекают, предварительно максимально удалив воздух из плевральной полости. Рану ушивают послойно. Диагностическая ценность плевроскопии при экссудативных плевритах неясной природы, рецидивирующих спонтанных пневмотораксах, саркоидозе и других поражениях как плевры, так и легочной ткани довольно высокая [Алиев М. А. и др., 1982 ].
4.9.	ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Для проведения дифференциальной диагностики туберкулеза и
других заболеваний легких в клинической практике используют
методику цитологического исследования мокроты.
У больных (особенно при активном процессе) мокрота гнойнослизистая или слизисто-гнойная.
При цитологическом исследовании мазков весьма небольшое ко-
личество неитр
илов выявляется в стадии выраженной дегенерации
на фоне детрита типа казеозного, имеющего вид крупинок и окрашенного в темно-фиолетовый цвет. Характерны также скопления
моноцитоидных монону клеаров, крупных клеток с ядром неправильной формы и бледно-голубой протоплазмой. Среди них отмечаются формы, переходные к эпителиоидным.
Мононуклеарные клетки рассматривают как исходные элементы, из которых формируются эпителиоидные бугорки. Кроме того, в
145
препаратах часто обнаруживают эозинофилы в значительных скоплениях. Увеличение количества эозинофилов у одних больных можно связать с приемом химиопрепаратов, обусловливающих эозинофилию в периферической крови и соответственно в мокроте, у других — с проявлением местных аллергических реакций на туберкулезную инфекцию. Наиболее характерными элементами туберкулезного воспаления в препаратах являются элементы туберкулезной гранулемы — эпителиоидные и гигантские клетки Пирогова — Лангханса. Чаще они обнаруживаются у больных с активной формой процесса, протекающего с распадом и выделением микобактерий туберкулеза.
Элементы специфического воспаления в мокроте выявляются в 14—32% наблюдений. Нередко при распаде обызвествленных очагов в легком можно обнаружить аморфные фосфаты в виде кристаллов желтоватого цвета различной величины. Учитывая дифференциально-диагностическое значение анализа мокроты, следует отметить, что цитология мокроты имеет существенное значение в диагностике бластоматозных процессов, некоторых диссеминированных поражений легких, симулирующих туберкулез (как канцероматоз), медиастинальной легочной форме лимфогранулематоза, гемосидероза и др.
С целью дифференциальной диагностики туберкулеза легких анализируют тканевый субстрат, аспирируемый эндобронхиальным методом и аспирационной биопсией легких. В случаях же поражений внутригрудных лимфатических узлов применяют метод трансбронхиальной пункционной игловой биопсии.
При катетеризационной биопсии материал представляет собой взвесь клеточных элементов в изотоническом растворе NaCl. Прежде чем исследовать этот материал, содержимое пробирки предварительно центрифугируют. Затем жидкость из пробирки сливают, а из осадка приготовляют мазки. Препараты изготовляют при вращательном движении по поверхности предметного стекла. С этой целью используют деревянные палочки либо пластиковые петли. После высыхания на воздухе в течение 30 мин препараты окрашивают по Райту—Романовскому, высушивают на воздухе и подвергают исследованию. Осадок по возможности используют целиком.
При взятии материала с помощью трансбронхиальной внутри-легочной щипцовой биопсии, игловой пункционной биопсии легких и внутригрудных лимфатических узлов, а также щеточной биопсии препараты готовит врач-бронхолог. При использовании щеточной биопсии, осторожно сняв полученный материал со щеточки иглой, размазывают его шлифованным стеклом по предметному стеклу. Так же приготовляют мазки из материала, полученного с помощью внутрилегочной щипцовой биопсии. При трансбронхиальной пункционной биопсии внутригрудных лимфатических узлов и аспирационной игловой биопсии легких материал выдувают из иглы при помощи поршня шприца на стекло, размазывают, высушивают на воздухе и окрашивают по Райту—Романовскому.
При исследовании соскоба со слизистой оболочки бронхов полученный материал снимают с кусачек и на месте приготовляют препараты-мазки. После высушивания на воздухе их направляют в
146
лабораторию, где окрашивают и затем исследуют. Метод отпечатков мазков применяют при исследовании резецированного кусочка ткани. Такие мазки приготовляют путем осторожного прикладывания предметного стекла к материалу. Для получения более качественного препарата мы рекомендуем производить соскоб скальпелем, затем его размазывать на предметном стекле.
При обработке препаратов-отпечатков со слизистой оболочки бронхов материал, полученный с помощью ватных тампонов при бронхоскопии, тотчас размазывают на предметном стекле. В течение 5—10 мин препараты высушивают на воздухе и доставляют в лабораторию.
При исследовании биоптатов и аспиратов в случае туберкулезного процесса с творожистым перерождением выявляется характерный признак — наличие казеозного детрита, располагающегося в виде аморфных масс темно-фиолетового цвета. В детрите часто обнаруживаются соли извести в виде кристаллов различной величины, слегка опалесцирующих, с бледновато-желтоватым оттенком. При разжижении казеозных масс отмечается детрит с наличием небольшого количества нейтрофилов в стадии дегенерации. Казеозный детрит чаще наблюдается при туберкулемах в фазе распада, первичном туберкулезе и натечных абсцессах. Кроме того, для туберкулеза характерно наличие неизмененных и в стадии фиброзирования эпителиоидных бугорков и гигантских клеток типа клеток Пирогова—Лангханса (рис. 4.6, 4.7).
Все большее распространение получают исследования бронхоальвеолярных смывов (БАС). На основании цитограммы БАС можно установить степень активности процесса, провести коррекцию терапии и уточнить характер заболевания. Рекомендуется одновременно производить обзорный просмотр препаратов, что дает возможность в ряде случаев выявить специфические элементы для определенной нозологии.
Для подсчета общего количества клеток в 1 мл БАС 10 капель профильтрованного смыва смешивают на часовом стекле с каплей жидкости Самсона. Этой смесью заполняют счетную камеру. Клеточные элементы подсчитывают во всей камере без учета клеток бронхиального эпителия и определяют их число в 1 мл смыва. Оставшийся профильтрованный БАС центрифугируют при комнатной температуре в течение 10 мин со скоростью 1500 об/мин. Из осадка готовят мазки, которые высушивают на воздухе и затем окрашивают в течение 4—5 мин по гематологической методике. Клеточный состав БАС определяют на основании подсчета не менее 500 клеток. При этом учитывают альвеолярные макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы. Клетки бронхиального эпителия во внимание не принимают. Соотношение клеток БАС в норме составляет: макрофаги — 90—93%, нейтрофилы — 0—1%, лимфоциты — 5—10% [Bergmann, 1981; Davis et al., 1982].
У больных туберкулезом эндопульмональная цитограмма характеризуется преимущественно повышенным уровнем нейтрофилов, а при саркоидозе имеет место лимфоцитарный тип. При этом высокое содержание лимфоцитов отмечается в активной фазе процесса.
ilW
ilW
147
Рис 4 6 Препарат материала катетер-биопсии легких Казеозный детрит при туберкулезе легких * 730
Рис 4 7 Препарат материала трансбронхиальной внутриклеточной био псии Эпителиоидные клетки * 730
148
4.10.	БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Биохимические методы позволяют оценить состояние систем гуморальной регуляции и отдельных звеньев обменных процессов, функциональное состояние эндокринных и паренхиматозных органов. Из сочетания этих компонентов складывается индивидуальное состояние неспецифической реактивности организма больного, которое определяется генетическими факторами, возрастом, наличием сопутствующих заболеваний, аллергией, а также фазой, длительностью и распространенностью туберкулезного процесса в легких.
Биохимические исследования, проводимые в разные периоды наблюдения за больными, имеют различные задачи. При первом контакте больного с врачом решаются вопросы установления диагноза, определения активности и остроты туберкулезных изменений в легких, выбора оптимальных методов специфической и патогенетической терапии. Биохимические сдвиги при развитии любого воспалительного процесса по своей природе неспецифичны, ни один из биохимических тестов не может служить абсолютным диагностическим критерием.
Для оценки наличия и остроты воспалительного процесса в минимальный комплекс исследований целесообразно включить определение количества гаптоглобина, церулоплазмина, С-реактивного белка (СРБ). С целью выявления скрытой реактивности туберкулезного процесса А. Е. Рабухин и Р. А. Иоффе предложили белковотуберкулиновую пробу. Белковые фракции сыворотки крови определяют до подкожного введения 20 ТЕ ППД-Л и через 48 ч после введения. При наличии скрытой активности под влиянием туберкулина воспаление в очагах «оживляется», что отражается в увеличении количества а2-глобулиновой фракции; проба считается положительной при увеличении а2-глобулинов более чем на 10% от исходного уровня. Чувствительность пробы умеренная, особенно у взрослых больных. Более чувствительным туберкулино-провокационный тест оказывается при использовании в качестве контрольного показателя содержания гаптоглобина. Оценка результатов аналогична приведенной выше. При увеличении содержания гаптоглобина не менее чем на 10% проба считается положительной.
Поскольку в последние годы наблюдается тенденция к нарастанию частоты сочетания туберкулеза с сахарным диабетом, у всех больных при поступлении в стационар необходимо определять содержание глюкозы в крови. При пограничных значениях, превышающих 5,55 ммоль/л (верхняя граница нормы), необходимо проводить пробу на толерантность к глюкозе (нагрузка 50 г глюкозы с последующим определением уровня ее в крови через 1 и 2 ч). Для оценки состояния печени необходимо иметь представление о целостности ее паренхимы, а также о состоянии желчевыделительной, антитоксической и синтетической функций.
Наиболее широкое распространение для диагностики паренхиматозных повреждений печени получило определение активности аланин- и аспартатаминотрансфераз (АЛаТ и АСаТ). АСаТ содер
149
жится не только в гепатоцитах, но и в клетках миокарда и поперечнополосатых мышц. Поэтому при инфаркте миокарда и массивной травме мышечной ткани (например, при операции) активность этого фермента в крови может кратковременно нарастать у больных с неповрежденной печенью. Значительно более специфичным для паренхиматозных повреждений печени является повышение активности АЛаТ и отношения АСаТ/АЛаТ, которое в норме колеблется в пределах 1. Возрастание активности аминотрансфераз в пределах удвоенной нормы обычно свидетельствует об умеренно выраженных повреждениях, а выше удвоенной и тем более утроенной нормы — о развернутой картине паренхиматозного гепатита. Увеличение активности лактатдегидрогеназы-5 (ЛДГ5) на фоне положительной динамики легочного процесса и субъективно хорошей переносимости
лечения служит ранним признаком начальных лекарственных повреждений гепатоцитов до их клинического проявления. Определяют
активность и других ферментов, органоспецифических исключитель-
но для печени (фруктозо-1-монофосфатальдолаза, урокининаза).
Определенное представление об антитоксической функции печени
дает фракционное исследование билирубина крови. Если процесс связывания билирубина в печени нарушен, то в крови умеренно повышается содержание непрямого (свободного) билирубина, тогда
как прямая реакция остается отрицательной. Аналогичная ситуация
может сложиться при значительном гемолизе, когда печень не успевает «справляться» с большим количеством поступающего свободного билирубина (гемолитическая желтуха). Однако значительный гемолиз обычно имеет и другие проявления (анемия, возникновение молодых форм эритроцитов). Вне гемолиза увеличение уровня непрямого билирубина при отрицательной прямой реакции свидетельствует о нарушении антитоксической функции печени (способность образовывать парные соединения) и часто сопутствует (а иногда и предшествует) развитию побочных реакций на противотуберкулезные препараты.
Вариантом оценки антитоксической функции печени служит изучение ее экскреторной функции, которое проводят при помощи бромсульфалеиновой пробы. Эта проба очень чувствительна, проста в исполнении и позволяет получить достоверные данные для прогноза и раннего выявления побочного действия лекарств.
О нарушении желчевыделительной функции печени (холестаз) свидетельствует повышение в крови содержания тех соединений, которые являются нормальными компонентами желчи (прямой билирубин, щелочная фосфатаза, у-глутамилтранспептидаза, /?-липо-п роте иды). Если количество этих соединений возрастает, а активность аминотрансфераз остается в пределах нормы, то следует думать о холестазе, если имеется одновременное повышение обоих показателей — о паренхиматозном гепатите.
Паренхиматозные изменения чаще возникают в результате применения гепатотоксичных лекарств, а явления холестаза — при развитии токсико-аллергических реакций на любые препараты.
Пробы на коллоидную устойчивость сывороточных белков помо
150
гают выявить как паренхиматозный, так и интерстициальный (па-распецифический, токсико-аллергический) гепатит. Вариантами этих проб являются сулемовая, проба Вельтмана, реакция Таката — Ара, тимоловая проба.
При развитии лекарственной аллергии к любым препаратам нередко в процесс вовлекаются почки, развиваются аллергические гломерулиты и васкулиты. Поэтому функциональное исследование почек необходимо не только до начала лечения, но и в процессе его. Показаниями к таким повторным исследованиям служат применение потенциально нефротоксичных антибиотиков (через 2 мес после начала лечения и затем ежемесячно) и развитие выраженных аллергических реакций на любые препараты (в ближайшие 1—2 дня после реакции).
Минимальную и в то же время достаточную для оценки состояния почек информацию дает определение их фильтрационной, концентрационной и азотовыделительной функций. Всем этим требованиям отвечает проба Реберга—Тареева, дополненная определением уровня мочевины или остаточного азота крови.
При первом исследовании умеренное снижение примерно до 60 мл/мин начального процесса мочеобразования — клубочковой фильтрации — может сопутствовать инфильтративной фазе туберкулезного процесса (токсико-инфекционная почка). Такое снижение не является противопоказанием к применению потенциально нефротоксичных антибиотиков, а по мере снятия явлений туберкулезной интоксикации величина клубочковой фильтрации нередко нарастает. Снижение фильтрации в процессе лечения следует рассматривать как проявление побочного действия лекарств. Исходная клубочковая фильтрация ниже 60 мл/мин отражает наличие осложнений туберкулеза (амилоидоз, сердечная недостаточность) или сопутствующих почечных заболеваний. Во всех этих случаях, кроме сердечной недостаточности, назначение потенциально нефротоксичных антибиотиков нежелательно, так как, во-первых, при исходной почечной патологии чаще выявляется их нефротоксическое действие, а во-вторых, указанные антибиотики выделяются из организма преимущественно по механизму клубочковой фильтрации и при значительном снижении последней возможна кумуляция препаратов в организме с нарастанием их ототоксического эффекта. При развитии лекарственной аллергии, а также в ранних стадиях амилоидаза (в обоих случаях за счет повышения проницаемости клубочкового фильтра) иногда наблюдается патологическое увеличение клубочковой фильтрации — более 150 мл/мин.
Снижение концентрационной способности почек, о чем свидетельствует уменьшение реабсорбции воды в канальцах ниже 97% и концентрационного индекса эндогенного креатинина ниже 40, всегда говорит о значительной давности и распространенности патологического процесса в почках и функциональной неполноценности почек.
Азотовыделительная функция почек не нарушается длительно, пока сохраняется не менее 30% почечной паренхимы. Поэтому
151
увеличение количества азотистых шлаков крови в процессе лечения (и даже в пределах нормы) должно привлекать внимание, а превышение верхней границы нормы всегда свидетельствует о почечной недостаточности*
Следующим аспектом исходного биохимического исследования является оценка способности организма больного метаболизировать лекарства. Как эффект лечения, так и частота и выраженность побочных реакций токсического характера в значительной степени определяются «высотой» максимальных концентраций и длительностью циркуляции лекарственных препаратов в крови, а также путями их обезвреживания (инактивации). Так, темп ацетилирования ГИНК в организме при полноценном функционировании печени генетически детерминирован, не изменяется с возрастом и в процессе лечения. Все люди по скорости, с которой у них происходит ацетилирование ГИНК, делятся на быстрых и медленных инактиваторов (ацетиляторов). У медленных инактиваторов в метаболизм ГИНК
включаются процессы микросомного окисления в печени, при этом образуются продукты, более токсичные, чем ацетилизониазид. Свободный ГИНК и продукты его метаболизма выводятся почками, поэтому по содержанию этих соединений в моче (суточной или порционной) можно судить о характере инактивации препарата в организме. Установление типа инактивации целесообразно проводить
в самом начале для определения режима лечения (дозы, ритм).
Среди систем гуморальной регуляции большое внимание на формирование неспецифической реактивности оказывает состояние кал-
ликреин-кининовой системы крови (КС). КС в организме выполняет функцию физиологической адаптации кровообращения к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды. Локальная активация КС обусловливает местную гиперемию, повышение сосудистой проницаемости, хемотаксис нейтрофилов. По сути это является защитной реакцией при повреждении тканей, но при нарушении физио
логического контроля внутри системы может выступить в качестве неуправляемого фактора воспаления. При аллергических реакциях образование комплексов антиген—антитело приводит к генерализованной активации КС с тотальным повышением сосудистой прони
цаемости и снижением артериального давления.
Ранним фазам активного туберкулезного процесса в легких сопутствует адаптивная компенсированная активация КС, что проявляется в равномерном сбалансированном увеличении содержания всех ее компонентов (предшественников, кининообразующего фермента калл ик реина, кинин разрушающих ферментов). У лиц с сомнительной активностью патологического процесса при подкожном введении 20 ТЕ ППД-Л через 24 ч наблюдается отчетливое повышение уровня калликреина, а через 48 ч увеличивается активность кининразрушающей кининазы I, что позволяет использовать этот тест как один из вариантов туберкулинпровокационных проб. При развитии деструкции, выраженной интоксикации, генерализации
процесса, на высоте аллергических и токсико-аллергических лекарственных реакций КС активируется из-за высокого уровня калл и-
152
креина при подавлении активности кининразрушающих ферментов (иногда с истощением предшественников). Такое состояние КС служит патогенетическим фактором в развитии указанных состояний и требует лекарственной коррекции антикининовыми препаратами [Каминская Г. О. и др., 1979; Свистунова А. С., 1980; Макинский А. И., 1981; Келеберда К. Я. и др., 1982].
Не меньшее значение в формировании характера ответной реакции организма на внедрение возбудителя туберкулеза имеет система универсальных биорегуляторов простагландинов (ПГ) и «сопряженных» с ними внутриклеточных посредников в действии на клетки гормонов и биологически активных веществ — циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ). ПГ различных классов (Е и оказывают сильное и разнонаправленное действие как на состояние сосудистой проницаемости и хемотаксис фагоцитирующих клеток, так и на реакции клеточного иммунитета. Благоприятному течению туберкулезного процесса сопутствует сбалансированный рост уровня ПГ Е и При прогрессировании процесса физиологические соотношения между обоими классами ПГ нарушаются [Сокол Т. В., 1984].
Существенное влияние на состояние неспефической реактивности оказывает усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). При туберкулезной интоксикации такое усиление приобретает универсальный характер, отрицательно влияя на течение локального процесса, толерантность к туберкулостатикам и выраженность остаточных фиброзных изменений. Биохимические методы позволяют оценить интенсивность ПОЛ по количеству начальных и конечных продуктов этого процесса (диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид) и степень эндогенной антиоксидантной защиты (антиокислительная активность, содержание в крови естественного антиоксиданта а-токоферола). Выраженность и сбалансированность процессов ПОЛ четко коррелируют с фазой туберкулезного процесса и степенью интоксикации и вместе с тем служат обоснованием и критерием для применения антиоксидантной терапии.
Деятельность систем гуморальной регуляции в значительной степени детерминирована функциональным состоянием коры надпочечников. Вследствие адаптивной природы деятельности данного органа при свежих формах туберкулеза легких функция коры надпочечников «возбуждается», что увеличивает продукцию как противовоспалительных глюкокортикоидов, так и провоспалительных минералокортикоидов. Соотношение между выделением этих двух классов гормонов у различных больных может сильно варьировать. При относительном преобладании противовоспалительных глюкокортикоидов создаются предпосылки для отграничения процесса и торпидного его течения, а избыток минералокортикоидов (дискор-тицизм), напротив, обусловливает экссудативный характер процесса, склонного к прогрессированию. Кроме того, при последнем варианте соотношений кортикостероидов значительно выше возможность развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты [Гурьева И. Г., 1974].
153
При известной продолжительности процесса и выраженности интоксикации функциональные резервы коры надпочечников постепенно истощаются. Вначале это истощение носит латентный характер: содержание гормонов в крови и экскреция их с мочой повышены. Однако такой уровень предельный, и при нагрузке АКТГ функция коры надпочечников не усиливается, иногда наблюдается парадоксальный эффект. При стрессе (операция) может развиться острая сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до коллапса и шока.
У больных с хроническими формами туберкулеза легких при большой продолжительности заболевания полностью истощаются функциональные резервы коры надпочечников, и орган уже не может не только адекватно ответить на дополнительную нагрузку, но и обеспечить стабильный физиологический уровень гормонов в крови. В таких условиях возникает состояние гипофункции коры надпочечников (гипокортицизм, «малый аддисонизм»), выявляемое клинически и создающее предпосылки к острому прогрессирующему течению туберкулезного процесса в легких и низкой толерантности к туберкулостатикам. Если состояние латентной гипофункции надпочечников приобретает большое значение в хирургической практике, то клинически выявляемый гипокортицизм предопределяет необходимость в гормонотерапии у терапевтических больных.
Биологическим материалом для исследования функционального состояния коры надпочечников служат кровь и моча. Поскольку у человека кортикостероидные гормоны и их метаболиты выделяются почками, по их содержанию в суточной моче можно оценить уровень экскреции (и соответственно, секреции). С мочой выделяются как продукты полного метаболизма гормонов 17-кетосте-роиды (17-КС), так и неизмененные гормоны или метаболизированные частично с сохранением их биологических свойств — 17-оксикортикостероиды (17-ОКС). Определение только суточной экскреции 17-КС, нередко рекомендуемое для оценки функционального состояния коры надпочечников у больных туберкулезом, недостаточно информативно, поскольку 17-КС образуются в печени, а при ее недостаточности синтез и выделение гормонов могут падать, количество же неметаболизированных активных гормонов, циркулирующих в крови, напротив, увеличивается. Кроме того, 17-КС являются продуктами метаболизма не только кортикостероидов, но и мужских половых гормонов. Поэтому полное представление о «размерах» секреции гормонов корой надпочечников дает лишь определение суточной экскреции одновременно 17-КС и 17-ОКС. При этом высокий уровень экскреции данных соединений может маскировать состояние латентной недостаточности, которое выявляется только путем двукратных исследований до и после 3-дневной нагрузки АКТГ. Определение в крови суммарного содержания 17-ОКС, их свободных и белковосвязанных форм, а также концентраций гидрокортизона и кортикостерона (или альдостерона) позволяет определять биологическую активность циркулирующих гормонов и взаимоотношение между их глюкокортикоидным и минералокортикоидным компонентами.
154
4.11.	ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Оценка состояния основных систем иммунитета, определение их
клеточных структур, а также степени развития специфических им-
мунологических реакций могут помогать в решении ряда задач в клинике туберкулеза: активность процесса, характер течения забо
левания, дифференциальная диагностика. Уточнение иммунологи-
ческого статуса больного важно перед оперативным вмешательством,
а также при определении показаний к назначению иммуномодуляторов. Иммунологические методы применяют для диагностики ле
карственной непереносимости, возникающей в процессе химиотерапии. Для оценки иммунного статуса больных используют набор иммунологических методов: тесты оценки состояния Т- и В-лимфо-цитов и их субпопуляций (особенно регуляторных) с количественной характеристикой и определением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, определение сенсибилизированных к соответствующим антигенам Т- и В-лимфоцитов или их продуктов (медиаторов и антител).
Ценную информацию могут дать исследования, направленные на обнаружение антигенов микобактерий или других микроорганизмов в таком наиболее доступном материале, как кровь [Авербах М. М. и др., 1984]. Важное значение имеет определение факторов неспеци-
фической реактивности, к которым относятся, например, различные
компоненты системы комплемента. Широко используются также
реакции для определения функции фагоцитов (полинуклеаров и
макрофагов, особенно альвеолярных) при легочных заболеваниях
а также различных сывороточных белков, гормонов и др.
Тесты количественной и функциональной оценки Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Ро з етко обра зов а ни е с бараньими эритроцитами. Установлено, что розетки с эритроцитами ба
рана образуют Т-лимфоциты [Чередеев А. Н., 1976; Jondal М. et al.,
1972 ]. Для постановки данного теста выделяют лейкоцитарную массу путем отстаивания гепаринизированной или дефибринированной крови (спонтанное отстаивание или с добавлением желатина), затем лейкоциты осаждают центрифугированием либо лимфоциты выделяют из цельной крови центрифугированием в градиенте фиколл/ге-пак (уротраст, изопак, верографин). После этого лимфоциты соединяют с эритроцитами барана и через определенный срок инкубации готовят мазки, которые фиксируют глутаровым альдегидом и окрашивают азур-эозином (или просматривают в камере Горяева нативные препараты). В препаратах определяют процент лимфоцитов, образовавших розетки с эритроцитами (не менее 3 эритроцитов, прикрепившихся к одному лимфоциту). Рекомендуется также пересчет количества розеткообразующих клеток в абсолютных показателях (так как число лимфоцитов в крови при различной патологии, естественно, имеет большие колебания). В норме в крови обнаруживается 50—70% розеткообразующих Т-клеток.
Для определения и подсчета Т-лимфоцитов используют моноклональные антитела (ОКТ или других серий) против маркеров
155
Т-лимфоцитов. Проба состоит из этапов добавления моноклональных антител к взвеси лимфоцитов, антисыворотки против иммуноглобулинов, включающей, например, радиоактивную или флюоресцирующую метку, с последующей ее регистрацией.
Реакция стимуляции Т-лимфоцитов митогенами. Показано, что ряд митогенов, в первую очередь таких, как фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин А (кон-А), вызывают бласттрансформацию и митозы Т-лимфоцитов [Ling М., 1975]. Для постановки теста с ФГА лейкоциты или лимфоциты выделяют описанным выше способом и затем культивируют в присутствии митогена в течение 72 ч. По окончании культивирования готовят мазки, которые окрашивают азур-эозином или другим методом и определяют процент бластных клеток (молодых клеточных форм) и/или митозы. В норме в культурах с ФГА обнаруживается 60—95% бластных клеток.
Другим способом оценки активации лимфоцитов под действием митогенов является определение включения 3Н-тимидина (или других меченых предшественников нуклеиновых кислот или аминокислот) в ДНК. 3Н-тимин добавляют в культуры лимфоцитов за 2—12 ч до конца культивирования. После инкубации клеточную массу отмывают, лизируют NaOH, гиамином или растворителем NCS (для выхода включенной радиоактивности в жидкость), помещают в сцин
тилляционную жидкость и определяют число импульсов в опыте (культура с ФГА) и контроле (без ФГА) в жидкостном сцинтилляционном счетчике (например, отечественный счетчик СБС).
Определение субпопуляций Т-лимфоцитов производят различными способами. Существуют способы определения по степени связывания этих клеток с эритроцитами барана (активное, авидное, стабильное, аффинное розеткообразование, гигантские розетки и т. д.), по чувствительности к теофиллину и др. Наиболее признанным и распространенным методом является определение количества Т-хелперов (индукторов и Т-супрессоров) цитотоксических лимфоцитов по наличию на их поверхности рецепторов для Fc-фрагментов IgM и IgG (Т^ и Ту-лимфоциты) [Петров Р. В. и др., 1980; Moretta A. et al., 1977].
Для постановки данного теста используют эритроциты быка, покрытые кроличьими антителами класса IgM (для определения Т-хелперов) и IgG (для определения Т-супрессоров). Реакция состоит из нескольких этапов. Вначале выделяют лимфоциты на градиенте фиколл/верографин, от макрофагоподобных примесей освобождаются при инкубации клеток на пластиковых чашках Петри. Неприлипшие лимфоциты смешивают с эритроцитами барана, обработанными нейраминидазой. После инкубации вновь отделяют на градиенте Т-лимфоциты, образовавшие розетки с эритроцитами (в осадке при центрифугировании), от В-лимфоцитов (в интерфазе). Этот этап можно повторить для лучшей очистки. Розетки разделяют хлоридом аммония или дистиллированной водой, и освобожденные Т-лимфоциты используют в реакции розеткообразования с эритроцитами быка с IgG-антителами для определения Ту-лимфоцитов
156
(супрессоров). После 12-часовой инкубации в термостате в культуральной среде, содержащей 15—20% телячьей эмбриональной сыворотки и некоторые добавки, для восстановления IgM-рецепторов Т-клетки используют в реакции розеткообразования с эритроцитами быка, покрытыми IgM-антителами для определения Т^-лимфоцитов (хелперов).
Для функциональной оценки субпопуляций Т-хелперов и Т-суп-рессоров можно разделить эти клетки (после постановки реакций розеткообразования) центрифугированием в том же градиенте фи-колл/верографин как это описано выше (см. выделение чистой взвеси Т-лимфоцитов).
Получены моноклональные антитела (например, ОКТ4 и ОКТ8 или других серий) для определения Т-хелперов или Т-супрессоров.
Определение супрессорной активности лимфоцитов (мононукле-аров) [по Петрову Р. В. и др., 1980]. Супрессивная активность моно-нуклеаров может быть определена при активации кон-А, используемого в относительно высокой концентрации или в так называемом спонтанном варианте. В первом случае испытывается действие на реакцию стимуляции тест-лимфоцитов в культуре с ФГА. Лимфоциты выделяют из крови больного (в градиенте фиколл/верографин), инкубируют в течение 24 ч в культуральной среде в присутствии кон-А, затем их рост останавливают митомицином С. Во втором случае применяют свежевыделенные лимфоциты больного, обработанные митомицином С и предварительно неинкубированные.
Тест-лимфоцитами могут служить аутолимфоциты, свежевыделенные из крови больного, либо лимфоциты донора. В разных количествах их смешивают с лимфоцитами, супрессивное действие которых используется, и определяют их активность в стимуляции бласттрансформации или синтеза ДНК в стандартной реакции с ФГА. Контролями служат: 1) реакция тест-лимфоцитов в «чистой популяции» в присутствии ФГА; 2) то же без ФГА; 3) тест-лим-фоциты с ФГА+лимфоциты больного, инкубируемые в культуральной среде в течение того же времени, но в отсутствие кон-А этот этап инкубации занимает 72 ч. О степени активирующего или спонтанного супрессивного действия судят по величине снижения (подавления) реакции стимуляции тест-лимфоцитов в культуре с ФГА. Показателем супрессии служит индекс, вычисляемый разными способами.
По данным Р. В. Петрова и соавт. (1980), у здоровых людей примерно в 13% случаев может быть обнаружена не супрессия, а активация пролиферации тест-лимфоцитов в указанных условиях. Mizarski и соавт. (1981) указывают, что активация чаще происходит при использовании низких концентраций кон-А (5 мкг/мл), при повышении дозы (до 20 мкг/мл) активация может проявляться только при уменьшении (до 24 ч) времени инкубации. Czernicki и соавт. (1981) при обработке мононуклеаров 40 мкг/мл кон-А ни в одном случае не обнаружили активацию.
Для оценки специфического клеточного противотуберкулезного иммунитета чаще используют реакции стимуляции лимфоцитов ту-
157
беркулином (ППД) и торможения миграции лейкоцитов с тем же
антигеном.
Реакция стимуляции лимфоцитов с ППД служит для определения степени сенсибилизации к микобактериальным антигенам (реакция обусловлена взаимодействием Т-клеток с ППД).
Методика постановки реакции при морфологическом учете бласт-
трансформации или при оценке степени синтеза ДНК не отличается
от учета реакции с ФГА (срок культивирования 96 ч, доза ППД
варьирует от 10 до 200 мкг). У здоровых туберкулинотрицательных
людей показатель реакции обычно не превышает 1 %
(при морфо-
логическом учете).
Реакция торможения миграции с ППД предназначена для тех же целей, что реакция бласттрансформации. Лейкоциты получают, центрифугируя плазму, выделенную из крови одним из описанных выше методов (см. постановку реакции бласттрансформации с ФГА). Осадок лейкоцитов набирают в стеклянные капилляры диаметром 1 мм, центрифугируют в них и помещают в культуральные камеры, содержащие питательную среду (контроль) и ППД (опыт). Результат реакции оценивают через 24 ч по соотношению площадей, занимаемых мигрирующими клетками в опыте и контроле. ППД применяют в концентрации 100—200 мкг/мл. У здоровых людей индекс реакции обычно варьирует от 0,8 до 1,2 (в зависимости от дозы антигена и наличия сенсибилизации клеток). Применяют также иные варианты метода, например миграцию лейкоцитов в агарозе [Стрельцов В. П., Владимирский М. А., 1977].
Тесты оценки количества и реактивности В-клеток. Комплементарные розетки. Установлено, что в присутствии комп
лекса эритроциты — антисыворотка и комплемент розетки с эритроцитами (например, человека) образуют В-лимфоциты [Mendes М. et al., 1973]. Для постановки данного теста лимфоциты выделяют теми же способами, которые описаны выше. Затем тест-эритроциты человека (лучше с кровью группы 0) инкубируют с антиэритроци-тарной сывороткой (получаемой от кроликов, иммунизированных эритроцитами человека). Следующий этап — инкубация эритроцитов, нагруженных антиэритроцитарными антителами, с комплементом (источник комплемента — донорская сыворотка крови человека). После этого готовую систему эритроциты — антитела к ним и комплемент соединяют с испытуемыми лимфоцитами, фиксируют их глутаровым альдегидом, делают мазки. Последний этап — окраска и подсчет розеткообразующих лимфоцитов — осуществляют тем же способом, что и при определении Т-розеток. В норме в периферической крови обнаруживают 10—20% комплементарных розеток.
Существуют и другие способы определения и подсчета В-лим-фоцитов, основанные на выявлении поверхностных маркеров этих клеток, например по наличию иммуноглобулиновых рецепторов с использованием системы эритроциты + антитела в методе розетко-образования. В-лимфоциты также могут образовывать розетки с эритроцитами мышей, в норме обнаруживается примерно 15—20% таких В-клеток. В последние годы появилась возможность определять
158
количество В-клеток с помощью моноклональных антител, получен
ных против их маркеров, аналогично определению других популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток.
Определение иммуноглобулинов сыворотки крови методом им-
мунодиффузии по Mancini и соавт. (1965). Содержание иммуно-
глобулина в периферической крови отражает функцию В-клеток,
поскольку данные белки являются продуктами клеток этой популяции. Для постановки теста исследуемые сыворотки помещают в лунки в агаровом геле, содержащем антииммуноглобулиновые сыворотки (анти-IgG, IgM, IgA). Результат реакции оценивают, из
меряя диаметр колец преципитации, после чего вычерчивают график
зависимости квадратов радиусов колец преципитации от концентрации исследуемого иммуноглобулина в стандартной сыворотке. Вычислив квадрат радиуса кольца преципитации исследуемой сыворотки и антисыворотки и отложив это значение на графике, можно узнать количество иммуноглобулина в каждой исследуемой сыворотке. Необходимо помнить, что нормальное количество иммуноглобулинов различных классов у здоровых людей варьирует в зависимости от возраста.
Реакция стимуляции В-лимфоцитов липополисахаридом (ЛПС). Известно, что существует ряд митогенов, которые вызывают трансформацию В-клетки (например, ЛПС Е. coli, S. marcesscens, декстрансульфат).
Для постановки этого теста лейкоциты и лимфоциты получают описанным выше способом, затем их инкубируют с ЛПС в течение 72—96 ч и готовят мазки, в которых определяют число бластных клеток. Можно также учитывать активность В-лимфоцитов по степени включения 3Н-тимидина, как это описано для постановки РБТ с ФГА.
Специфический гуморальный иммунитет можно оценить по количеству антител к антигенам микобактерий, выявляемых в сыворотке крови больных с помощью различных сывороточных тестов.
Реакция агрегатгемагглютинации. Данная реакция является высокочувствительным вариантом реакции пассивной (непрямой) гемагглютинации. Эритроциты обрабатывают глутаровым альдегидом, затем нагружают туберкулином (ППД). В модификации реакции гемагглютинации Миддлбрука — Дюбо туберкулином нагружают нативные, а в модификации Бойдена — обработанные таннином эритроциты. Затем эритроциты соединяют с сывороткой, в которой выявляют противотуберкулиновые антитела. Диагностическим титром, по данным разных авторов, считается 1:8—1:16.
Реакция потребления комплемента (РПК) является модификацией реакции связывания комплемента. В отличие от последней в ней используют комплемент, имеющийся в сыворотке, в связи с чем сыворотки не подвергаются температурной инактивации. Это выгодно отличает данную реакцию от ее прототипа, поскольку температурная обработка нередко снижает титр антител.
РПК проводят в два этапа. Первый — взаимодействие антител, имеющихся в сыворотке крови больного, и антигена (например,
159
ППД) и присоединения к комплексу антиген — антитело комплемента, содержащегося в исследуемой сыворотке. Второй этап — добавление гемолитической системы (эритроциты барана + антисыворотка против эритроцитов барана), с помощью которой регистрируют степень потребления комплемента при первом этапе реакции. Следовательно, чем выше титр специфических антител, тем больше связалось комплемента комплексом антиген — антитело, меньше его осталось в сыворотке и тем в меньшей степени произошел гемолиз бараньих эритроцитов, а следовательно, слабее окраска надосадочной жидкости (интенсивность окраски регистрируют на ФЭК). Титр антител выражают в условных единицах (экстинкциях), соответствующих показаниям ФЭК, он равен разнице интенсивности окраски в контроле (к сыворотке вместо антигена добавлен изотонический раствор NaCl и, следовательно, гемолиз наиболее полный) и в опыте. Диагностическим титром считается показатель, равный 0,07.
Определение иммунных розеткообразующих лимфоцитов. Эта методика служит для количественного определения В-лимфоцитов, специфически сенсибилизированных к антигенам микобактерий. Лимфоциты выделяют обычным способом. Эритроциты человека (лучше с кровью группы 0) обрабатывают таннином и ППД. Как и в описанных выше других модификациях теста розеткообразова-ния, эритроциты соединяют с лимфоцитами и определяют число розеток в окрашенных препаратах [Вахидова Г. А., 1977]. У здоровых людей обнаруживается 1—3% таких розеток.
Туберкулинпровокационные тесты. Информативность различных иммунологических методов в значительной степени повышается, если постановку тестов на специфический гуморальный (например, РАГА) и/или клеточный (например, РБТ и РТМ) иммунитет сочетать с подкожным введением ППД (провокация). Иммунологические реакции ставят до и через 48 ч после подкожного введения ППД (в среднем 20 ТЕ детям и 50—100 ТЕ взрослым) [Гергерт В. Я., Борзенко А. С., 1973; Гергерт В. Я., 1984].
А. Е. Рабухин и соавт. (1980), С. М. Лобанова (1982) успешно применили иммуноглобулино-туберкулиновую пробу. Авторы определяли количество иммуноглобулинов классов G, А и М до подкожной провокации ППД, через 48 ч после нее и повторно через 7 дней. Также определяют число иммунных розеткообразующих лимфоцитов в сочетании с подкожной провокацией ППД.
Интерпретация результатов иммунологического исследования при туберкулезе приносит наибольшую пользу, если она осуществляется в сопоставлении с клинической характеристикой.
При активном туберкулезе показатели специфических иммунологических тестов обычно бывают положительными. В различные фазы течения активного туберкулеза эти показатели могут значительно варьировать. Так, по результатам, полученным при использовании реакций бласттрансформации и торможения миграции с ППД, первая реакция наиболее выражена при благоприятном течении процесса с быстрым рассасыванием специфических поражений
160
(показатели более 10% бластных клеток), а вторая — при прогрессировании процесса (индекс ниже 0,4—0,5) и наоборот. Наиболее высокие титры противотуберкулезных антител (1:256—1:1024) встре-
чаются при выраженной активности процесса и начавшейся поло-
жительной динамике. В эти же сроки можно отметить и самый
высокий процент (5—10) обнаружения иммунных розеткообразующих лимфоцитов. По данным В. Я. Гергерта (1984), при вспышке
заболевания уровень бласт
бразования в ответ на ФГА и число
Т-розеткообразующих лимфоцитов оказываются сниженными (соответственно 45—60% и 35—50%). В активной фазе туберкулеза несколько повышены (15—25%) содержание В-розеткообразующих лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов некоторых классов (чаще IgA и IgG).
Выявление скрытой активности. При минимальной активности туберкулезного процесса показатели иммунитета в основном нормализуются и приближаются по своим значениям к значениям,
характерным для лиц с неактивными изменениями или для здоровых людей. В указанный период патологического процесса обычно не отмечается нарушений общих механизмов клеточного и гуморального иммунитета по количественным и функциональным характеристикам, показатели специфических тестов могут быть незначительно более выраженными (РБТ и уровень противотуберкулезных антител) по сравнению с таковыми при неактивном процессе или отрицательными (РТМ).
С помощью так называемых туберкулинпровокационных иммунологических тестов минимальную активность можно установить быстро и в достаточно высоком проценте случаев (75—90, по данным разных авторов). Обычно для этого применяют специфические клеточные иммунологические реакции в сочетании с подкожным введением ППД [Гергерт В. Я., Борзенко А. С., 1973; Рудой Н. М. и др., 1979; Гергерт В. Я., 1984]. Через 48 ч после такой провокации изменение показателей РБТ с ППД в сторону снижения не менее чем на 20% от первоначального уровня и уменьшение индекса РТМ с ППД не менее чем на 0,11 и ниже 0,8 указывают на наличие такой активности.
Результаты подобного исследования могут служить основанием для назначения специфического лечения, его окончания, а также могут быть полезными при дифференциальной диагностике тубер
кулеза.
В комплексе с указанными иммунологическими тестами в сочетании с подкожной туберкулиновой провокацией можно использовать сведения об изменении показателей и других специфических реакций, например таких, как РПГА или определение «иммунных» (к ППД) розеткообразующих лимфоцитов. Иммуноглобулино-ту-беркулинпровокационный тест применялся [Лобанова С. М., 1982] для оценки активности туберкулеза легких, при этом учитывались изменения уровня иммуноглобулинов, особенно через 2 сут и неделю после провокации. Постепенное нарастание количества этих белков свидетельствует об отсутствии активности патологического процесса,
6—1213
161
а резкое повышение (через 48 ч) с последующим снижением (через 7 дней) — о ее наличии.
Оценка эффективности лечения. Оценка иммунологического статуса больных туберкулезом перед лечением может способствовать анализу течения болезни в процессе терапии. Обычно нарушения показателей иммунитета (особенно специфического) соответствуют «протяженности» инфильтрации, распространенности поражений и массивности бактериовыделения [Хоменко А. Г. и др., 1969, 1981, 1982, 1984]. При этом чем меньше выражены нарушения в системе клеточного иммунитета, чем выше показатели специфического бластообразования и индексы реакции торможения миграции лейкоцитов при невысоком специфическом антителообразовании, тем благоприятнее протекает заболевание, быстрее прекращается бактерио-выделение, рассасывание инфильтрации и закрытие полостей распада.
При успешной химиотерапии нарушения характеристик различных систем иммунокомпетентных клеток, как правило, быстро ликвидируются, а показатели специфических иммунологических тестов претерпевают описанные выше изменения, соответствующие благоприятному течению туберкулеза. Наблюдение в динамике позволяет контролировать эффективность лечения. Быстрое и эффективное восстановление показателей иммунитета совпадает по срокам (а иногда и предшествует) с быстро наступающей положительной динамикой. Сохранение нарушений иммунитета, как правило, наблюдается при торпидном, затяжном течении туберкулеза и неэффективной химиотерапии. Так, если в процессе лечения не восстанавливаются до нормы количество и функциональная активность Т-лимфоцитов, у таких больных возможны обострения. Стойкое сохранение подобных дефектов после окончания основного курса лечения должно настораживать клинициста в отношении появления рецидивов.
Иммунологическое исследование, безусловно, необходимо для определения показаний к назначению различных иммуномодуляторов (левамизол, диуцифон, тималин, Т-активин и др.) в комплексном лечении туберкулеза легких, а также в процессе этого лечения с целью контроля эффективности подобной терапии [Хоменко А. Г. и др., 1984; КнорингБ. Е. и др., 1984; Гергерт В. Я. и др., 1986].
4.12.	ИССЛЕДОВАНИЕ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ
Исследование функционального состояния легких является одним из основных направлений функционального обследования больных туберкулезом. Выполняемое на различных этапах развития специфического процесса, оно способствует обнаружению начальных проявлений нарушений дыхательной функции легких, уточнению ка
чественной и количественной характеристики клинически выражен
ных функциональных нарушений, раскрытию патогенетических механизмов таких расстройств. Результаты указанного исследования
широко используются при оценке физической и профессиональной
162
работоспособности, отборе больных для хирургических вмешательств и определения показаний к проведению функционально-восстановительной терапии.
К простым высокоинформативным методам исследования прежде всего следует отнести спирометрию и спирографию, использование которых обязательно для всех противотуберкулезных учреждений. Самого широкого применения заслуживает изучение кривой поток — объем форсированного выдоха, а также газов и кислотно-основного
равновесия артериальной и артериализованной капиллярной крови. При проведении углубленного комплексного функционального об-
следования крайне желательно определение общей емкости легких
и ее компонентов, а также общего бронхиального сопротивления.
Нередко возникает потребность в исследовании диффузионной спо-
собности легких, при наличии показаний ставят фармакологические пробы с бронхорасширяющими и бронхосуживающими средствами, изучают эластичность легких и работу дыхания.
Спирометрия и спирография — наиболее часто применяемые
методы исследования функционального состояния легких.
Из регистрируемых спирометрических и спирографических показателей основными являются объем форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ) и индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ). Остальные спирометрические и спирографические по
казатели (максимальная вентиляция, частота дыхания — ЧД, дыхательный объем — ДО, минутный объем дыхания — МОД, потребление кислорода в 1 мин — ПОг, коэффициент использования кислорода — КИОг и др.) следует рассматривать как дополнительные.
Применяют спирометры и спирографы открытого и закрытого типов. Среди аппаратов отечественного производства преобладают спирографы закрытого типа с компенсацией и без компенсации потребляемого кислорода (СГ-1М, СГ-2М, «Метатест 1», «Метатест 2» и др.).
Спирометрическое и спирографическое исследования проводят в первой половине дня в положении больного сидя, не ранее чем через 1—IV2 ч после еды. Краткий инструктаж непосредственно перед исследованием дает больному представление о сути предсто
ящей процедуры и дыхательных маневрах, которые ему предстоит выполнить. Подключение к спирометру или спирографу осуществляют с помощью загубника или мундштука. На нос обязательно накладывают зажим. Подключение к аппаратам открытого типа производят без учета положения легких и грудной клетки. Подключение к аппаратам закрытого типа делают на уровне спокойного
выдоха.
Спирометрическое и спирографическое исследование в полном объеме начинают с регистрации ЧД, ДО и ПОг, в состоянии покоя в течение 3—5 мин. Затем после перерыва (1—2 мин) с отключением от аппарата определяют ЖЕЛ, ОФВ1 или кривую форсированного выдоха (ФЖЕЛ) и МВЛ, Каждый из этих показателей регистрируют на менее 3 раз. При регистрации ЧД, ДО и ПОг обследуемому предлагают дышать спокойно, не фиксируя внимания на дыхании.
6*
163
При регистрации ЖЕЛ по команде больной делает максимально глубоких вдох и максимально полный спокойный выдох. При регистрации ОФВ1 и ФЖЕЛ рекомендуют как можно глубже вдохнуть и после небольшой паузы произвести максимально быстрый и максимально полный выдох, при регистрации МВЛ — дышать как можно чаще и в то же время как можно глубже. Время регистрации МВЛ не должно превышать 10—15 с. Продолжительность интервалов между отдельными измерениями ЖЕЛ, ФЖЕЛ и МВЛ, если больной легко справляется с дыхательными маневрами, не превышает 1 мин. При появлении усталости и одышки, что чаще наблюдается после регистрации МВЛ, интервалы между отдельными измерениями увеличиваются до 2—3 мин и более.
При сокращенном варианте спирометрии и спирографии последовательность и методика выполнения отдельных измерений те же, что и при расширенном исследовании. Если выполнение маневра ОФВ1, следовательно, определение ОФВ1/ЖЕЛ невозможны, определяют МВЛ и ПСДВ. Использование МВЛ и ПСДВ как показателей вентиляционной способности легких и бронхиальной проходимости полезно также в случаях отсутствия уверенности в правильности выполнения маневра ФЖЕЛ. ОФВ1, ЖЕЛ и МВЛ оценивают по должным величинам, рассчитанным с учетом пола, возраста, роста и площади поверхности тела. Нижней границей нормы ОФВ1, ЖЕЛ и МВЛ следует считать 80% должной величины, нижней границей нормы ОФВ1 в ЖЕЛ — 70%, нижней границей КИОг — 33,3. Снижение ОФВ1, ЖЕЛ и МВЛ до 50% должной величины квалифицируют как умеренное, снижение до 49—30% как значительное, а до 29% и более — как резкое.
Основанием для заключения о снижении вентиляционной способности легких является уменьшение ОФВ1 и МВЛ относительно должной величины. Падение ОФВ1 в ЖЕЛ интерпретируют как доказательство наличия бронхиальной обструкции, а снижение ЖЕЛ при отсутствии уменьшения ОФВ1/ЖЕЛ(%) — как диагностический признак рестриктивных изменений. Одновременное снижение ЖЕЛ и ОФВ1/ЖЕЛ(%) может быть обусловлено наличием сочетанных обструктивно-рестриктивных нарушений и проявлением выраженной бронхиальной обструкции. В такой ситуации заключение о наличии рестрикции, точное, о развитии смешанной обструктивно-рестриктивной патологии, правомерно при преобладании выраженности снижения ЖЕЛ над выраженностью снижения ОФВ1/ЖЕЛ(%) и одинаковой выраженности падения ЖЕЛ и ОФВ1/ЖЕЛ (%). При меньшей выраженности снижения ЖЕЛ заключение о наличии смешанных обструктивных нарушений недостаточно обосновано. Окончательное заключение формируется с учетом результатов исследования общей емкости легких и ее компонентов.
Исследование скоростных показателей форсированного выдоха в клинической практике способствует выявлению и уточнению степени бронхиальной обструкции. В ходе исследования измеряют средние и мгновенные скорости начальной, средней и конечной частей выдоха. Из регистрируемых функциональных величин чаще других 164
определяют средние максимальные скорости выдоха на уровне 25— 75% и 75—85% ЖЕЛ (МСВ25-75, MCB7s^s) и мгновенные пиковая и максимальные скорости выдоха на уровне 75; 50 и 25% ЖЕЛ/ПСВ, МСВ75, MCBso и МСВ25.
Средние и мгновенные скорости форсированного выдоха измеряют с помощью малоинерционных спирографов открытого и закрытого типа и пневмотахографов с интеграторами объема. Обязательным требованием к применяемым спирографам является возможность развернутой записи кривой форсированного выдоха со скоростью движения бумаги не менее 1200 мм/с. Пневмотахографы должны быть снабжены малоинерционным записывающим или запоминающим устройством с выходом на цифропечать, осциллоскоп или двухкоординатный самописец. Для автоматизации желательно наличие микропроцессора.
Условия исследования те же, что при спирометрии и спирографии. Нос зажат носовым зажимом. Дыхательный маневр ФЖЕЛ выполняется, как при спирометрии и спирографии. Повторяют его не менее 3 раз. Особое внимание уделяют регистрации показателей начальной и конечной частей форсированного выдоха, значения которых больше, чем показатели средней части форсированного выдоха, зависят от прилагаемого физического усилия.
Для оценки средних скоростей средней и конечной частей форсированного выдоха (МСВ25-75, MCB7s^s) при применении спирографов закрытого типа могут быть рекомендованы формулы J. Morris и соавт. (1975). При оценке мгновенных скоростей, полученных на аппаратах открытого и закрытого типов, целесообразно использовать показатели R. Knudson и соавт. (1976) для женщин в возрасте 16—20 и старше 20 лет и мужчин в возрасте 16—25 и старше 25 лет. Нижней границей нормы для большинства мгновенных скоростей форсированного выдоха (ПСВ, МСВ75 и МСВ25) у женщин следует считать 50%, а у мужчин — 55% должной величины.
Количественная оценка изменений скоростных показателей затруднительна. В качестве временной рабочей схемы снижение до 40% должной величины можно расценивать как небольшое, до 39—20% — как значительное, до 19% и менее — как резкое.
Снижение максимальных скоростей выдоха — объективный признак наличия препятствий току воздуха в бронхах. Этот метод более чувствительный и специфичный, чем тест Тиффно, который в значительной мере утрачивает диагностическую ценность как показатель обструкции в случаях снижения ЖЕЛ и не в состоянии обеспечить диагностику так называемой патологии мелких бронхов.
Заключение об уровне бронхиальной обструкции дают с учетом результатов измерения ОФВ1. Снижение ОФВ1, ПСВ и МСВ75 при нормальных значениях MCBso, МСВ2545 позволяет предположить наличие препятствия в верхних дыхательных путях — в трахее и гортани. Уменьшение MCBso и МСВ25-75 при нормальных величинах ОФВ1, ПСВ и МСВ75 свидетельствует о нарушениях, локализующихся дистально от долевых бронхов, а уменьшение МСВ25 и MCBzs-ss при
165
нормальных уровнях ОФВ1, ПСВ, МСВ75, МСВ50 и MCB2S-75 — об обструкции мелких бронхов диаметром меньше 2 мм.
Исследование общей емкости легких (ОЕЛ) и ее компонентов, не доступное прямой спирометрии и спирографии, является обязательным элементом комплексного исследования функционального состояния легких. В его задачи входит уточнение типа вентиляционных нарушений. Наибольшую диагностическую ценность представляет определение ОЕЛ, остаточного объема легких (ООЛ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ) и близкого к ней по физиологической сущности внутригрудного объема (ВГО). Исследование проводят с помощью конвекционного и барометрического методов. Конвекционные методы подразделяются на открытые и закрытые, при открытых и закрытых определяют ОЕЛ, ООЛ и ФОЕ, при барометрическом — ОЕЛ, ООЛ и ВГО.
Для определения ОЕЛ и ее компонентов конвекционными методами с применением открытой системы нужны азограф (или азотометр), устройства для сбора и измерения объема выдыхаемого воздуха и источник кислорода. При исследовании с использованием закрытой системы применяют регистратор концентрации гелия или другого применяемого индикаторного газа, спирограф с автоматической компенсацией потребляемого кислорода, гелий или другой индикаторный газ. При барометрическом методе измерительным устройством служит плетизмограф тела. Исследование проводят в течение первой половины дня в положении больного сидя не ранее чем через Р/2-2 ч после последнего приема пищи. Подключение к аппарату при конвекционных методах производят с помощью загубника на уровне спокойного выдоха. При общей плетизмографии подключение через загубник осуществляется после стабилизации давления в кабине плетизмографа.
В ходе исследования конвекционным методом с применением открытой системы регистрируют количество азота, вымытого из легких. При исследованиях по закрытой системе измеряют количество гелия или другого индикаторного газа, перешедшего из спирографа в легкие. При общей плетизмографии определяют измерение давления в альвеолах в кабине плетизмографа во время попыток вдоха и выдоха при перекрытой дыхательной трубке. Вымывание азота проводится до падения его концентрации до 2% в выдыхаемом воздухе. Переход индикаторного газа из спирографа в легкие прослеживают до полного уравнения его концентрации в спирографе и легких. Попытки вдоха и выдоха при перекрытой дыхательной трубке плетизмографа повторяют в зависимости от четкости выполнения дыхательных маневров 3—5 раз и более.
Конвекционными методами непосредственно определяют ФОЕ — объем газа в вентилируемых альвеолах в положении спокойного выдоха. Барометрическим методом измеряют ВГО — весь внутри-грудной объем газа, включая объем газа невентилируемых и не связанных с атмосферой внутригрудных пространств.
Величину ОЕЛ, ФОЕ, ВГО и ООЛ оценивают в основном по должным величинам. Для их расчета могут быть использованы 166
формулы Р. Kristufek и соавт. (1979). Учитывают верхнюю и нижнюю границу нормы. Пределами нормальных колебаний ОЕЛ являются 120—80% должной величины, ФОЕ и ВГО — 130—80% и ООЛ — 140—80% должной величины; ООЛ/ОЕЛ — от 30% в возрасте 20 лет до 50% в возрасте 70 лет. Снижение ОЕЛ в сочетании с нормальной скоростью форсированного выдоха является наиболее надежным критерием рестриктивных нарушений вентиляции. Падение ОЕЛ до 79—60% должной указывает на умеренную степень рестрикции, до 59—40% — на среднюю выраженность рестрикции, до 39% и ниже — на резкую рестрикцию. При сочетанном обструктивно-рестриктивном варианте вентиляционных нарушений снижение ОЕЛ сочетается с уменьшением ОФВ1/ЖЕЛ и, главное, с падением средних и мгновенных максимальных скоростей форсированного выдоха. Увеличение ООЛ и ООЛ/ОЕЛ свидетельствует о гиперинфляции легких. Как проявление умеренной гиперинфляции рассматривается увеличение ООЛ до 175% должной величины и отношения ООЛ/ОЕЛ до 50%, как признак значительной гиперинфляции — повышение ООЛ до 176—250% должной величины и ООЛ/ОЕЛ до 51—65%, как показатель резкой гиперинфляции — увеличение ООЛ до 251% должной величины и больше, отношения ООЛ/ОЕЛ до 66% и выше.
Термин «гиперинфляция» не идентичен термину «эмфизема». Возрастание ФОЕ, ВГО и ООЛ может быть проявлением повышенной воздушности легких вследствие обструкции дыхательных путей. В норме ФОЕ и ВГО примерно равны. Преобладание ВГО, измененного барометрическим методом, над ФОЕ, определенного конвекционным способом, документирует развитие распределительных нарушений с наличием плохо вентилируемых зон легких.
Исследование общего сопротивления дыхательных путей, или общего бронхиального сопротивления (Raw), обязательно для квалифицированной оценки функционального состояния бронхиальной системы, точнее, ее первых 8—10 генераций. В процессе исследования, помимо Raw, определяют специфическое сопротивление дыхательных путей (SRaw), представляющее собой произведение Raw на ВГО, и специфическую проводимость дыхательных путей (SGaw),
рассчитываемую как частное от деления проводимости дыхательных путей (Gav) на ВГО. Проводимость дыхательных путей является величиной, обратной Raw.
Исследование проводят в первой половине дня с помощью плетизмографа тела с постоянным объемом или постоянным давлением. Условия выполнения те же, что при барометрическом методе определения ОЕЛ и ее компонентов. Регистрируют петли бронхиального сопротивления, коэффициент пропорциональности изменений альвеолярного давления и давление в кабине плетизмографа. Для устранения влияния тепло- и влагообмена между выдыхаемым воздухом и воздухом внутри кабины на колебания давления в кабине испытуемый во время записи петель бронхиального сопротивления производит возвратное дыхание в дыхательный мешок, содержащий воздух, полностью насыщенный водяными парами и нагретый до
167
37°С. Запись петель бронхиального сопротивления осуществляется в условиях спокойного дыхания. Коэффициент пропорциональности изменений альвеолярного дыхания и давления в кабине плетизмографа определяют в конце выдоха по колебаниям ротового давления и давления в кабине при попытках испытуемого произвести вдох и выдох в момент кратковременного перекрытия дыхательной трубки.
Результаты оценивают по нормативам, полученным на основании обследования здоровых лиц. У здоровых женщин показатель Raw не превышает 0,32, у здоровых мужчин — 0,29 кПа^л*1 с [Кузнецова В. В., 1980]. Верхней границей нормы SRaw у женщин и мужчин считают 1,0 кПа*с [Kristufek Р. et al., 1982], нижней границей нормы SGaw 0,008 кПа-^с*1 [Кузнецова В. К., 1980].
Повышенное Raw и нормальная МСВ25 указывают на обструкцию преимущественно в области крупных бронхов. Нормальное Raw и сниженная МСВ25 свидетельствуют о нарушениях проходимости бронхов диаметром менее 2 мм.
Существенное диагностическое значение имеет анализ формы петли поток—давление. У здоровых лиц петли бронхиального сопротивления узкие. Их положение близко к вертикальному. При развитии бронхиальной обструкции наклон петель к оси давления увеличивается, появляются изогнутости, пересечения, расширения в области 0-потока и булавовидные расширения в области выдоха. Степень наклона петель отражает уровень общего бронхиального сопротивления. Пересечения указывают на неоднородность обструкции. Расширение петли в области 0-потока свидетельствует о наличии зон, не имеющих связи с воздухопроводящими путями. Булавовидные расширения в области выдоха возникают при снижении эластических свойств легких.
Исследование эластичности и механической гомогенности легких и работы дыхания проводят в рамках комплексного клиникофизиологического обследования с целью диагностики эмфиземы легких, пневмосклероза, распознавания начальных проявлений легочных заболеваний и объективизации жалоб больных на одышку. В ходе исследования определяют статическую и динамическую растяжимость легких (Cet, Cdyn), эластическое давление на уровне 100; 90; 80; 70; 60 и 50% ОЕЛ (Р100%1ЪС, Р80%тъс, P90%Tbc, Р70%1ЪС, E60%tlc, P50%tlc), коэффициент ретракции (CR), общую и удельную работу дыхания (А^щ, Ау„).
Для проведения исследования необходимы пневмотахограф с интегратором, дифференциальный манометр для измерения транспульмонального давления, трехканальный или двухкоординатный регистратор. Пневмотахограф и дифференциальный манометр должны обеспечивать изменение широкого диапазона скоростей воздушного потока и перепадов транспульмонального давления. В качестве двухкоординатного регистратора можно применять электронные осциллографы и двухкоординатные самописцы.
Исследование проводят в первой половине дня в положении больного сидя, натощак или не менее чем через 2 ч после еды.
168
Регистрируют изменения объема легких и транспульмонального давления при медленном выдохе из положения максимального вдоха, при спокойном и форсированном дыхании. Изменения объема легких определяют путем интегрирования пневмотахограммы, регистрацию транспульмонального давления — с помощью пищеводного катетера. К пневмотахографу больного подсоединяют с помощью загубника. Катетер проводят в пищевод через нижний носовой ход. Его нижний конец с тонкостенным латексным баллоном устанавливают в нижней трети пищевода. Катетеризацию выполняют после анестезии слизистой оболочки носа 0,1% раствором дикаина, 1% раствором лидокаина, у детей — 5—10% раствором новокаина. Правильное положение катетера в пищеводе достигается проведением его нижнего конца в желудок (до получения положительного давления на вдохе) с последующим подтягиванием до появления отрицательных значений давления на вдохе и дополнительно от этого уровня еще на 10 см. Катетер к манометру подключают в момент завершения максимального выдоха. Продвижение катетера по пищеводу облегчает проглатывание воды, засасываемой через тонкую трубку длиной 20—25 см.
Дыхательные маневры больной выполняет под команду. Показатели эластических свойств легких исследуют после 3—4 медленных и глубоких вдохов и выдохов во время медленного полного выдоха из положения максимального вдоха. Динамическую растяжимость легких определяют при спокойном произвольном дыхании и при дыхании под метроном с частотой 60 в 1 мин. Общую и удельную работу дыхания исследуют при спокойном дыхании и навязанных бальному форсированных режимах вентиляции, интенсивность которых может достигать уровня максимальной вентиляции легких. Для получения истинных значений и исключения возможных артефактов дыхательные маневры целесообразно повторять не менее 3 раз.
Для оценки величины Cst могут быть рекомендованы должные величины Н. Н. Канаева и В. В. Кузнецовой (1976), для интерпретации результатов измерений Pst при различных уровнях воздухо-наполнения легких у детей и подростков — должные величины A. Zapletal и соавт. (1976) и у взрослых — должные величины рабочей группы Европейского общества угля и стали (1983). Верхней границей нормы Cst считают 150% должной величины, нижней — 50% должной величины [Кузнецова В. В., 1980]. Результаты измерения Cdyn оценивают путем сопоставления с величиной Cst. У здоровых людей Cdyn составляет не менее 80% Cst. Полученные значения CR и работы дыхания сопоставляют с нормативами, полученными при обследовании здоровых лиц. К вариантам нормы относят величину CR в пределах 0,2—0,8 кПа^л’1 и удельную работу дыхания, не превышающую 0,04 кгм^л"1.
Увеличение Cst, снижение CR и эластического давления (особенно при высокой степени воздухонаполнения легких) указывают на развитие эмфиземы. Падение Cst, повышение CR и эластического давления свидетельствуют о развитии диффузного пневмоскле
169
роза. Патологические значения Qyn являются объективным показателем механической неоднородности легких, в генезе которой ведущая роль принадлежит нарушениям проходимости мелких бронхов. Высокая чувствительность Cdyn как диагностического признака распределительных нарушений, обусловленных поражением бронхов и легочной паренхимы, служит основанием для использования этого показателя с целью обнаружения ранних проявлений легочных заболеваний, включая начальные проявления хронического бронхита в виде патологии мелких бронхов.
Увеличение работы дыхания — объективное доказательство по
вышения энергетических затрат на осуществление легочной вентиляции. Констатация этого патологического феномена особенно важна в экспертной практике как подтверждение обоснованности жалоб больных на одышку.
Исследование диффузионной способности легких (DL) в кли-
нической практике применяют для выявления одного из основных механизмов нарушения легочного газообмена и для косвенной оценки объема и характера легочного поражения. Исследование проводят
в двух вариантах — методом устойчивого состояния (SS) и однократного вдоха (SB). В качестве тест-газа используют окись углерода (СО). Диффузионная способность легких для СО, определенная методом устойчивого состояния (DLCOss) в большей мере, чем диффузная способность легких для СО, определенная методом однократного вдоха (DLCOsb), зависит от состояния распределительной функции легких. Это несколько снижает информативность DLCOss как показателя диффузионной способности альвеолярно-капиллярной мембраны и одновременно повышает чувствительность DLCOss как показателя нарушения внутрилегочного газообмена.
Исследование проводят с помощью диффузиометров, важнейшими составными частями которых являются инфракрасные газоанализаторы СО и система магнитных клапанов для автоматизированного забора проб альвеолярного воздуха. Исследование проводят в положении больного сидя, в первой половине дня. Больного подключают к аппарату с помощью загубника. При методе устойчивого состояния обследуемый дышит воздухом, содержащим 0,035— 0,045% СО. Через Р/г—2 мин от начала дыхания в течение 2—3 мин определяют МОД и концентрацию СО во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе, что необходимо для расчета минутного поглощения тест-газа. Исследование завершается забором пробы альвеолярного газа и определением содержания СО. При методе однократного вдоха после максимального выдоха обследуемый делает максимально глубокий вдох газовой смеси, содержащей 0,2—0,3% СО, 10,0—15% гелия, и задерживает дыхание на 10 с. Затем больной делает максимально полный выдох, во время которого берут пробу альвеолярного газа для определения начальной и конечной концентрации СО в альвеолярном воздухе. Начальная концентрация СО устанавли
вается расчетным путем по разведению гелия в альвеолярном газе.
Для оценки результатов измерения DLCOss могут быть применены должные величины Р. Bates и соавт. (1971), для оценки ре
170
зультатов измерения DLCOss и отношения DLCOss/VA — должные величины A. Salborinne (1976). У здоровых людей абсолютные величины DLCOss, DLCOsb и DLCOsb/VA составляют не менее 80% должной величины. DLCOSb/DLCOss в норме составляет 1,3—1,6. Снижение DLCOss указывает на нарушение диффузии газов в легких и распределения вдыхаемого воздуха, a DLCOsb — в основном на нарушение диффузии. Уменьшение DLCOss/VA рассматривают как признак альвеоло-капиллярного блока. Увеличение DLCOsb/DLCOss служит объективным доказательством наличия распределительных нарушений.
Сочетание гиперинфляции легких, снижения DLCOsb и DLCOsb/VA относят к характерным проявлениям эмфиземы легких. Гиперинфляцию без уменьшения DLCOsb и DLCOsb/VA рассматривают как проявление повышенной воздушности легочной ткани без выраженных структурных изменений межальвеолярных перегородок. Снижение DLCOsb при рентгенологически ограниченных легочных процессах свидетельствует о наличии рентгенологически не обнаруживаемых участков патологически измененной легочной ткани.
Исследование газов и кислотно-основного равновесия (КОР) артериальной крови является обязательным элементом комплексного исследования функционального состояния легких. Его результаты имеют большое значение в диагностике дыхательной недостаточности, определении выраженности и патогенетических механизмов последней. На основании результатов исследования газов и КОР крови квалифицированно решают многие вопросы анестезиологического обеспечения торакальных операций, определяют показания и сроки прекращения интенсивной терапии острых проявлений дыхательной недостаточности. Из показателей газового состава артериальной крови наиболее часто регистрируют РаОа и РаСОа. Из показателей КОР ведущая роль принадлежит pH, РаСОа и BE. Насыщение артериальной крови кислородом (SaOa) как показатель легочного газообмена по чувствительности значительно уступает РаОг. Истинный бикарбонат крови (SB), буферные основания (ВВ) и общее содержание СОа (ТСОа) мало что добавляют к оценке КОР по pH, РаСОа и BE.
Для исследования РаОа, РаСОа, pH, BE и других показателей газов и КОР крови применяют микроанализаторы крови с прямым измерением РаОа комбинированным платино-серебряным электродом Кларка, РаСОа — комбинированным стеклянно-серебряным электродом Северинхауза. Из отечественных аппаратов могут быть рекомендованы АКОР-1 и АКОР-2. Из зарубежных образцов хорошо себя зарекомендовали микроанализаторы фирмы «Радиометр» (Дания) и «AVL» (Швейцария). Для определения SaOa используют абсолютные и относительные оксигемометры (оксиметры), мономет-рические аппараты Ван-Слайка или определяют SaOa расчетным путем и с помощью номограмм по результатам измерения РаОа, pH крови и температуры тела.
Для характеристики газов и КОР артериальной крови исследуют пробы артериальной и артериализованной капиллярной крови. Для
171
получения артериальной крови пунктируют локтевую, лучевую или бедренную артерии. Оптимальным местом забора артериализованной капиллярной крови является гиперемированная мочка уха. Гиперемия достигается механическим воздействием (массированием) или втиранием мазей, вызывающих местную гиперемию. При невозможности взятия артериализованной капиллярной крови из мочки уха кровь получают из пальца предварительно прогретой при 40—45°С
руки.
Артеризованная капиллярная кровь из пальца отличается от артериальной более низким уровнем PaCh.
При заборе капиллярной крови из прокола (надреза) кровь должна вытекать самопроизвольно. Надавливание увеличивает примесь венозной крови. В капиллярах не должно быть пузырьков воздуха, наличие которых снижает точность измерений. Анализ крови лучше всего проводить сразу после ее забора или в течение ближайших 10— 15 мин после забора. Даже при 10— 15-минутной задержке
исследования нужно предпринять меры по предотвращению контакта крови с атмосферным воздухом, «запаяв» капилляр индифферентной
смазкой или надев (натянув) на капилляр тонкую резиновую ленту, вырезанную из тонкой резиновой перчатки.
Более длительное хранение крови до исследования допустимо только в холодильнике при 0—4°С, длительность хранения не должна превышать 3—4 ч.
Для оценки PaCh при исследовании проб артериальной крови могут быть использованы должные величины К. Mellemgarrd (1966), при ис
следовании капиллярной крови — должные величины W. Petro и соавт. (1975): PaCh артериальной крови — 104,2—0,27 В, PaCh артериализованной капиллярной крови — 94,2—0,27 В. Допустимым упрощением является использование фиксированных нижних границ нормы PaCh: у лиц в возрасте до 40 лет — 80 мм рт. ст. (10,7 кПа), старше 40 лет — 75 мм рт. ст. (10,0 кПа). Для определения выраженности артериальной гипоксемии в клинической практике удобна классификация Р. Kristufek и К. Slavkovska (1982): снижение РаОа до 60 мм рт. ст. (8,0 кПа) расценивается как проявление умеренной гипоксемии, до 59—50 мм рт. ст. (7,9—6,7 кПа) — как значительная гипоксемия и более 50 мм рт. ст. (6,7 кПа) — как резко выраженная гипоксемия. Гиперкапния диагностируется, когда РаСОа превышает 45 мм рг. ст. (6,0 кПа), гипокапния — при РаСОа меньше 35 мм рг. ст. (4,7 кПа).
Выявление гипоксемии при дыхании воздухом и ее ликвидация
при переводе на дыхание кислородом указывают на относительное шунтирование венозной крови. Сохранение гипоксемии при дыхании кислородом — объективное доказательство наличия абсолютного
шунта.
Обнаружение артериальной гиперкапнии является наиболее достоверным признаком несостоятельности легочной вентиляции в виде тотальной гиповентиляции легочных альвеол.
Встречающиеся в клинике нарушения КОР достаточно хорошо документируются изменениями трех основных показателей КОР — pH,
172
РаСОг и BE. Снижение pH, выходящее за нижнюю границу нормы (рН< 7,34), свидетельствует о развитии декомпенсированного алкалоза. Если смещение pH в сторону понижения и повышения происходит в пределах нормальных колебаний, выявляемые изменения рассматриваются как компенсированные. Дыхательный ацидоз диагностируют, если РаСОа больше 45 мм рт. ст. (6,0 кПа), дыхательный алкалоз — при снижении РаСОа до 34 мм рт. ст. (4,5 кПа) и более. Показателем метаболического ацидоза служит уменьшение BE, показателем метаболического алкалоза — увеличение BE. За границу нормы BE принимают верхнюю: +2,5, нижнюю — 2,5 ммоль^л"1. При разграничении первичных (причинных) и вторичных (компенсаторных) сдвигов учитывают клиническую картину заболевания и выраженность наблюдаемых изменений. Первичные (причинные) сдвиги выражены больше, чем ответная компенсаторная реакция.
ГЛАВА 5
ВЫЯВЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ
Выявление больных туберкулезом должно быть ранним или по крайней мере своевременным. Выявление больных с запущенным туберкулезным процессом создает большие трудности в лечении, так как добиться заживления туберкулезного очага трудно даже при современных методах лечения. Кроме того, длительное течение туберкулеза у больных, не известных диспансеру, представляет большую эпидемиологическую опасность для окружающего населения, особенно при обильном выделении микобактерий туберкулеза.
Выявление больных туберкулезом может осуществляться среди лиц с наличием грудных жалоб и симптомов, свидетельствующих о наличии заболевания легких. Обычно это больные, обратившиеся за медицинской помощью в поликлиники или другие лечебно-профилактические учреждения, а также поступившие в больницы,
прежде всего в терапевтические или пульмонологические отделения с различными заболеваниями легких. Нередко туберкулез протекает без выраженных клинических проявлений, такие лица не обращаются за медицинской помощью, поскольку чувствуют себя хорошо или не обращают внимания на изменившееся самочувствие и появившиеся симптомы. Это служит основанием для активного выявления больных туберкулезом путем массовых осмотров всего населения или отдельных групп. В настоящее время выявление больных туберкулезом осуществляется с помощью трех основных методов: 1) флюорография; 2) туберкулинодиагностика; 3) исследование мокроты или другого материала на наличие микобактерий тубер
кулеза (микроскопия и посев).
В выявлении больных туберкулезом важнейшее место принад
лежит флюорографическим осмотрам, которые осуществляются:
1) передвижными флюорографами, обеспечивающими плановые
профилактические осмотры населения в городах и сельской местности, в первую очередь рабочих и служащих крупных предприятий, работников отдельных профессий (механизаторов, животноводов и
др.); 2) стационарными флюорографами, как правило, в поликлиниках, что обеспечивает осмотр всех лиц, впервые обратившихся в
данному году в поликлинику за медицинской помощью, а также
некоторых контингентов населения в порядке плановых осмотров (школьники, лица призывного возраста, люди, подлежащие ежегодному обязательному профосмотру, рабочие и служащие мелких предприятий и др.).
Среди поликлинических контингентов следует, помимо лиц со «следами» спонтанного излеченного туберкулеза и лиц, снятых с диспансерного учета, выделить также следующие категории: 1) лица с многократно повторяющимися заболеваниями верхних дыхательных путей; 2) больные с повторными, атипично протекающими или медленно рассасывающимися пневмониями; 3) больные с хрониче-
174
скими воспалительными заболеваниями легких; 4) лица, перенес
шие экссудативный плеврит; 5) больные пылевыми
ессиональ-
ными заболеваниями легких; 6) больные с язвенной болезнью же
лудка и двенадцатиперстной кишки или оперированные по поводу этих заболеваний; 7) больные сахарным диабетом или с хронической недостаточностью надпочечников; 8) больные, подлежащие длительной гормональной или лучевой терапии. Выделение указанных групп и систематические их обследования считаются одним из непременных условий своевременного обнаружения туберкулеза, так как 60—68% больных с распространенными и деструктивными формами выявляются при обращении за медицинской помощью в поликли-
ники.
Основным методом
илактического осмотра населения явля-
ется флюорография. При помощи флюорогафии можно своевременно обнаружить туберкулез легких у взрослых людей, так как некоторым его формам, даже сопровождающимся бактериовыделением, и тем более малым формам нередко присуще бессимптомное течение. В последние годы флюорографическим методом выявляется около 40— 50% взрослых лиц, заболевших туберкулезом легких. Что же касается больных, у которых микобактерии туберкулеза обнаруживают методом бактериоскопии, т. е. лиц с обильным бактериовыделением,
то они выявляются рентгенофлюорогафическим методом только в
15% случаев, так как это происходит преимущественно за счет обращения к врачу уже с симптомами болезни.
Профилактические флюорографические обследования населения
проводит рентгенофлюорографическое отделение (группа, кабинет),
которое входит в состав рентгенологического отделения городской, областной, центральной районной больницы (поликлиники) и противотуберкулезного диспансера. Организационно-методическое ру-
ководство осуществляется в городах — городским (районным, меж-
районным) рентгенофлюорографическим отделением, а в сельской местности — областным (межрайонным) рентгенофлюорографическим отделением, входящим в состав противотуберкулезного дис-
пансера или другого лечебно-профилактического учреждения. За организацию профилактических флюорографических обследований
Mill.
и привлечение населения отвечают главные врачи поликлиник,
медико-санитарных частей, здравпунктов, центральных районных больниц, участковых больниц, фельдшера фельдшерско-акушерских
пунктов, санитарно-эпидемиологических станций. Планирование
илактических обследований проводится в соответствии с соста-
Mill
вом контингентов в населении, которое подлежит флюорографии, и необходимой периодичности обследований. В городах эти контин
генты распределяются по территориально-производственному принципу, среди них различают следующие.
1.	Контингенты, подлежащие обязательному ежегодному (или 1 раз в 6 мес) обследованию на туберкулез по эпидемиологическим показаниям в соответствии с Методическими указаниями № 870-70 и инструкцией № 1142«а»-73. Их обследуют в поликлиниках, флюорографических отделениях или на производстве. Каждый обследо
175
ванный, подлежащий регулярным осмотрам по эпидемиологическим показаниям, должен в соответствии с названной инструкцией иметь личную медицинскую книжку установленного образца, в которую наряду с результатами других обследований заносят данные о туберкулиновых реакциях, ревакцинации БЦЖ и данные флюорографического обследования. Контроль за полнотой охвата осмотрами этих контингентов возлагается на санитарно-эпидемиологические станции.
2.	Организованное население, этим термином условно обозначают работников производств, учреждений, учебных заведений, куда выезжают передвижные флюорографы при отсутствии собственных стационарных флюорографических установок.
3.	Работники мелких предприятий — условное обозначение работников учреждений, артелей, производств, куда не выезжают передвижные флюорографические бригады и которые не имеют своих медико-санитарных частей. Эти контингенты обследуются в ближайших поликлиниках или флюорографических отделениях.
4.	Неорганизованное население — условное обозначение неработающих лиц (пенсионный возраст, инвалидность и др.). Проживающих в городе обследуют в поликлинике по месту жительства.
Следует также различать «угрожаемую группу» — группу повышенного риска заболевания туберкулезом вследствие наличия остаточных изменений в легких после перенесенного туберкулеза, а также имеющих контакт с производственными вредностями и некоторые сопутствующие заболевания, которые снижают резистентность к туберкулезу (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, психические заболевания и др.). «Угрожаемые группы» формируются среди всех контингентов после проведенных обследований и создания учетной картотеки. Сведения о лицах, имеющих отягощающие заболевания, можно получить в поликлиниках и соответствующих специализированных учреждениях.
В сельских районах обследование проводят в основном по территориальному признаку. Контингент сельского населения, подлежащий обследованию, планируется на основании данных переписи населения и списков, имеющихся в центральных районных больницах и на фельдшерско-акушерских пунктах. После создания картотеки в ней также формируются (выделяются) «угрожаемые группы». Обследование населения сельской местности, которая отдалена от городских и районных центров и где нет флюорографов, может проводиться при выезде флюорографических бригад областных рентгенофлюорографических отделений или с использованием передвижных флюорографических установок центральной районной больницы либо районного противотуберкулезного диспансера. Основная масса населения должна обследоваться 1 раз в 3 года, обязательные контингенты и «угрожаемые группы» — 1 раз в год и чаще.
Ежегодным флюорографическим обследованием подлежат также лица старше 15 лет, подростки (учащиеся и рабочие), учащиеся 176
специальных школ, техникумов и вузов старше 18 лет. В зависимости от эпидемиологической ситуации на данной территории этот возрастной критерий может быть изменен: при менее благополучной ситуации следует начинать обследование лиц более молодого возраста, а при благополучной — более старшего.
Для полного и систематического охвата населения флюорографическими обследованиями и во избежание неоправданно частых повторных осмотров одних и тех же лиц большое значение имеют точный учет населения, подлежащего обследованию, и контроль за прохождением флюорографических осмотров. Учет по спискам мало оправдан. Несравненно лучшей формой учета является картотека по числу подлежащих обследованию жителей, а наиболее совершенной — флюорокартотека. Форма организации картотеки может быть различной. В городах она может быть единой (централизованная или рассредоточенная) в поликлиниках либо в поликлиниках и на крупных предприятиях отдельно. В сельской местности кар
тотеку создают по единому территориальному принципу при центральных районных больницах и фельдшерско-акушерских пунктах.
Календарный план составляют исходя из численности населения, периодичности обследования и оптимального использования флюорографической аппаратуры и кадров. При этом следует учитывать
распределение населения по указанным выше контингентам, количество флюорографической аппаратуры (подвижной или стационар
ной), нормы нагрузки на аппарат, местные условия (расстояния, дороги). Учреждения, осуществляющие обследования, составляют,
кроме календарного, план-график осмотров на каждый месяц и на каждую установку. При его составлении учитывают среднюю норму нагрузки, время, необходимое на передислокацию, монтаж и демонтаж (для передвижных аппаратов), профилактический ремонт,
а также техническое состояние аппаратуры и транспорта. Важно предусмотреть наиболее удобное время года для осмотра той или иной группы населения. Данные о выполнении плана сообщаются
главному врачу учреждения, в состав которого входит рентгенофлюорографическое отделение.
Для избежания пропусков патологии и неправильной интерпретации теней необходимо применять двойную независимую расшифровку пленки двумя врачами или повторную одним врачом (через день).
Велико значение контрольного рентгенологического дообследования в рентгенофлюорографическом отделении (кабинете) лиц, у которых обнаружены несомненные патологические тенеобразования в легких, или лиц с изменениями, подозрительными на наличие патологии, либо с изменениями, активность которых неясна. Вызов таких людей производится сотрудниками рентгенофлюорографического отделения (кабинета) не позднее 48 ч после прохождения флюорографии. В случае неявки на обследование даже после повторного вызова об этом сообщают в поликлинику, противотуберкулезный диспансер и т. д. для вызова пациента участковой медицинской сестрой.
177
Целью дообследования являются определение характера выявленных при флюорографии отклонений от нормы и в случае под
тверждения наличия патологического процесса установление окончательного диагноза в оптимально короткие сроки. Дообследование может состоять из двух этапов: первый — в рентгенофлюорографическом отделении и второй — в специализированном учреждении,
в котором можно уточнить диагноз при использовании широкого
комплекса современных методов.
Рентгенологическое дообследование начинают с рентгенографии, в показанных случаях проводят томографию, бронхографию и др. Лица, у которых при дообследовании во флюорографических отделениях (кабинетах) заподозрен туберкулез легких, направляются для детального обследования в противотуберкулезный диспансер по месту жительства. Дообследование с использованием рентгеновских
и клинических методов в сельской местности осуществляют в районном противотуберкулезном диспансере или в туберкулезном кабинете районной больницы.
Число заболевших туберкулезом — это сумма больных, выяв-
ленных при профилактических осмотрах и обратившихся в лечебное
Mill.
учреждение с жалобами в связи с появившимися у них симптомами заболевания.
Д. 3. Ворохов (1967) указывает, что повторные ежегодные сплошные флюорографические обследования позволяют выявить истинную заболеваемость туберкулезом. В то же время при неудовлетворительно поставленной работе по выявлению туберкулеза легких среди населения накапливается группа больных, длительное время неизвестных органам здравоохранения. К аналогичному выводу приходят и другие авторы [Колесников М. Ф. и др., 1971; Кобзев В. IL, 1971; Мижирицкий Ю. М. и др., 1973; Чагин В. В. и др., 1973; Пинхосевич Е. Г., 1973, и др.]. Вследствие того, что сплошные флюорографические обследования на территориях проводятся обычно не ежегодно, а лишь по специальной программе, среди больных туберкулезом, выявленных при флюорографическом обследовании, имеются лица с различными сроками заболевания, чаще всего протекающего ма-лосимптомно или бессимптомно. У некоторых из них из-за насту
пившего самоизлечения процесс потерял черты активности.
Как указывают Е. А. Гинзбург и П. И. Жукова (1971), только при высоком качестве диагностики показатели заболеваемости объективно характеризуют численность впервые выявленных больных. Областные противотуберкулезные диспансеры в современных условиях должны обеспечить высокое качество диагностики в самых отдаленных районах. Выполнению этой задачи способствует введение централизованного контроля за правильностью диагностики у вновь выявленных больных. Следует подчеркнуть, что нельзя смешивать два понятия — «централизованная диагностика» и «централизованный контроль за правильностью диагностики».
Вторым, не менее важным показателем, позволяющим оценить результативность флюорографии, является своевременность обнаружения туберкулеза легких. Д. 3. Ворохов (1967) отмечал, что в
178
результате проведения 4 сплошных ежегодных обследований удельный вес запущенных процессов уменьшился с 15,6 до 0,8%. Аналогичные данные приводит М. И. Васильев (1971): после 3 таких осмотров удельный вес фиброзно-кавернозного туберкулеза снизился почти в 5 раз (с 9,3 до 1,9%). А. Кршивинка и соавт. (1975) показали, что при осуществлении всех мероприятий по борьбе с туберкулезом, в том числе и сплошных флюорографических осмотров с интервалом в 3 года, темп снижения заболеваемости составил 9,4% в год, а заболеваемость бациллярным туберкулезом снизилась с 142 в 1961 г. до 52,0 в 1972 г.; с 1972 г. хронические формы туберкулеза в г. Колин не выявлялись — в этом городе был развернут комплекс противотуберкулезных мероприятий и в первую очередь сплошное флюорографическое обследование.
Однако указанные исследования проведены на ограниченной территории с небольшим числом жителей — 50 000. Между тем целесообразно проанализировать факторы, влияющие на эффективность осмотров в масштабе страны (зависимость частоты фиброзно-кавернозного туберкулеза от охвата осмотрами населения, а также вза-
имосвязь охвата осмотрами и удельного веса впервые выявленных
при профилактических осмотрах больных). Полученные данные по-
зволят оценить рентабельность использования флюорографической
техники в настоящее время, а также наметить пути повышения эффективности массовых осмотров с целью обнаружения туберкулеза (рациональность отбора лиц с подозрением на неспецифические заболевания органов грудной клетки в зависимости от распространенности туберкулезной инфекции). Результативность осмотров в значительной мере определяет величину одного из основных показателей распространенности туберкулеза — заболеваемости. Так, в США вследствие нерентабельности все департаменты здравоохранения прекращают массовые флюорографические обследования населения в связи с высокой стоимостью выявления каждого нового случая заболевания активным туберкулезом [Moulding Т. S., SbarbaroJ. А., 1974].
Однако независимо от того, проводится ли флюорографическое обследование в виде сплошного массового осмотра или обследуются только контингенты повышенного риска заболевания туберкулезом, оценка метода производится по числу вновь выявленных больных.
Из факторов, влияющих на эффективность флюорографических
осмотров, в первую очередь следует считать охват подлежащего обследованию населения. М. И. Васильев (1971) подробно проанализировал аспекты привлечения к осмотрам населения и показал, что 44,7% населения охотно взаимодействует с медицинскими работниками и приходит на осмотры при первом приглашении. Вторую группу составляют неосмотренные лица, которые уклоняются от обследования даже в тех случаях, когда флюорограф очень длительное время работает в населенном пункте (3 раза и более в год), а люди очень настойчиво привлекаются к осмотрам. Размер этой группы варьирует в пределах 24,8—38,9%. Промежуточное положение занимает 18—22% населения, для которых необходимо флю
179
орографическую технику помещать вблизи от места жительства, либо проводить повторную работу в том же населенном пункте.
Следовательно, если из года в год осматриваются одни и те же контингенты, охотно кооперирующие с медиками, то число выявленных больных будет систематически уменьшаться и эффективность флюорографических осмотров будет очень низкой. Основным показателем оценки результативности обследования является число неосмотренных лиц, которые могут быть учтены только при наличии картотеки на все население [Рыккель Е. М., Лернер С. А., 1973; Власова М. В., Шульгина 3. Л., 1973, и др.].
Флюорографический метод применяется также для отбора лиц с подозрением не только на туберкулез, но и неспецифические заболевания легких [Адамович В. Н., 1975]. При этом отношение числа больных со всеми формами туберкулеза, выявленных при данном осмотре, к числу больных неспецифическими заболеваниями легких в 1975 г. составило 1:25 [Левтонова Е. В. и др., 1975]. По данным Ленинградской противотуберкулезной организации, на 1000 обследованных флюорографическим методом выявляются 11,9 лиц с неспецифическими заболеваниями легких [Непомнящая А. А., 1975].
Таким образом, в связи со значительным снижением показателей распространенности туберкулеза рентабельное использование флюорографической техники может быть обеспечено выявлением лиц с подозрением на туберкулез с остаточными изменениями в легких, т. е. групп повышенного риска заболевания туберкулезом, а также неспецифическими заболеваниями легких.
Многие исследователи предлагают отказаться от проведения сплошных флюорографических осмотров и перейти к обследованию населения с повышенным риском заболевания туберкулезом.
Эффективность раннего выявления туберкулеза определяется рядом факторов, ритмичностью, качеством флюорографической пленки и др. [Гинзбург Е. А., 1973]. Наряду с выявлением больных туберкулезом очень важное значение имеет выявление лиц с повышенным риском заболевания туберкулезом [Страхов Н. С., 1969; Гинзбург Е. А. и др., 1971, и др. ], поскольку своевременно проведенные среди них мероприятия в значительной мере уменьшают риск такого заболевания у лиц из «рентгенположительных» и других угрожаемых групп.
Среди детей раннее выявление туберкулеза проводится повторным определением чувствительности к туберкулину, при этом выявляются лица с первичным инфицированием (вираж туберкулиновой пробы), а также с гиперергическими реакциями. В условиях широкого применения вакцинации БЦЖ трудности дифференциации поствакцинной и инфекционной аллергии в значительной мере осложняют диагностику виража. Тем не менее изучение туберкулиновых реакций в динамике при ежегодном применении туберкулиновых проб, учет времени вакцинации и ревакцинации, а также клинических данных позволяют обнаружить вираж [Шульгина 3. Л., 1969; Митинская Л. А., 1971] .
180
Исследование мокроты или другого материала на микобактерии туберкулеза и в настоящее время сохраняет свое значение в диагностике туберкулеза и выявлении наиболее эпидемиологически опасных его форм. Выявляемость микобактерий зависит в первую очередь от характера туберкулезного процесса в легких и наличия или отсутствия деструктивных изменений. Не меньшее значение имеют метод исследования (бактериоскопия или посев), число проведенных исследований и соблюдение всех технических требований (особенно применительно к методу посева). Посев на питательные среды позволяет обнаружить микобактерии у больных с начальными проявлениями распада, а также у больных без деструктивных изменений [Рабухин А. Е., 1957; Рудой Н. М., 1975]. Бактериологические исследования имеют не только диагностическое, но и эпидемиологическое значение, так как позволяют дать количественную оценку резервуара инфекции, т. е. численности больных, выделяющих микобактерии туберкулеза, а также выявить взаимосвязь туберкулеза животных и человека на ряде территорий [Благодарный Я. А., 1972; Тузова Р.П., 1975].
В отечественной фтизиатрии постоянно разрабатываются диагностические методы, позволяющие диагностировать туберкулез на ранних этапах, т. е. так называемые ранние и малые формы туберкулеза не только у детей, но и у взрослых (Г. Р. Рубинштейн, Б. М. Хмельницкий, Ф. А. Михайлов, И. Е. Кочнова, Е. Б. Меве). В связи с этим особо нужно отметить учение об инфильтративном туберкулезе, основоположниками которого в нашей стране являются Г. Р. Рубинштейн и Б. М. Хмельницкий. Большое внимание на протяжении длительного времени уделялось очаговому туберкулезу легких как начальной форме туберкулеза (Г. Р. Рубинштейн, И. Е. Кочнова, Б. М. Хмельницкий, И. И. Берлин, А. Е. Рабухин) , а также исходу других более распространенных процессов (В. Л. Эйнис, М. И. Ойфебах). В связи с широким проведением флюорографических обследований населения и выявлением лиц с рентгенологически определяемыми очаговыми изменениями в легких особую актуальность приобретает определение активности туберкулезных изменений.
Взятие на диспансерный учет, а следовательно, и численность контингентов больных туберкулезом, ее динамика находятся в прямой зависимости от того, как определяется выявленный «случай» заболевания туберкулезом, подлежащий регистрации.
В соответствии с методическими указаниями по группировке контингентов, обслуживаемых противотуберкулезными учреждениями, больными активными формами внутригрудного туберкулеза считаются лица с наличием клинико-рентгенологических признаков заболевания и требующие проведения лечебных мероприятий.
Больные активным туберкулезом не представляют собой однородной группы. Среди них в первую очередь нужно выделить лиц, у которых диагноз подтвержден выявлением микобактерий туберкулеза методом микроскопии или посева. У большинства больных, выделяющих микобактерии, имеется деструктивный легочный про
181
цесс, однако метод посева позволяет обнаружить микобактерии у определенного числа больных без распада легочной ткани.
Вторую группу впервые выявленных больных туберкулезом, подлежащих регистрации, составляют лица с четкими клинико-рентгенологическими признаками активного туберкулеза, но без бактериовыделения. По мере совершенствования бактериологических и других методов исследования, включая инструментально-лабораторные, уменьшается число лиц, у которых обнаружены микобактерии. Правильность диагноза у этих больных подтверждается совокупностью клинико-лабораторных, инструментальных методов и динамикой изменений в легких в процессе лечения туберкулостатическими
препаратами.
Третью группу впервые выявленных больных составляют лица с ограниченными, малыми формами туберкулеза, при которых часто трудно даже сделать заключение об активности туберкулезного процесса и необходимости лечения.
По мере снижения заболеваемости туберкулезом возрастают труд-
ности установления специфичности изменений в легких и активности
такого процесса. Это в значительной мере обусловлено увеличением
удельного веса больных туберкулезом, выявленных при профилак-
тических осмотрах, нередко с отсутствием жалоб и скудной клинической симптоматикой. Применительно к этой группе должны быть
приняты все меры для установления четкости контуров очагов и интенсивности тени самих очагов. С этой целью необходимо, чтобы рентгенограммы производились только с должного фокусного расстояния (2 м). Уменьшение последнего может повлечь за собой нечеткость контуров очагов. Во всех случаях, когда на обычной дорсовентральной рентгенограмме очертания очагов представляются нечеткими, необходимо производить рентгенограммы при вентродорсальном ходе лучей.
Известное значение в определении активности туберкулезного процесса имеет всестороннее обследование таких больных с применением углубленной туберкулинодиагностики (проба Коха, гемотуберкулиновые пробы, определение уровня С-реактивного белка, сиаловой кислоты и др.). Для проведения такого обследования отдельных лиц приходится госпитализировать с целью углубленной диагностики степени активности туберкулезного процесса в условиях стационара.
Наконец, у этой группы больных может быть применено тест-лечение в течение 3 мес и более с контролем рентгенологических данных в динамике. На период обследования и проведения тест-ле-чения такие лица наблюдаются по «0»-группе диспансерного учета.
Необходимость принятия окончательного диагностического решения потребовала введения централизованного контроля за этим разделом работы силами небольшой группы специалистов обсласт-ного диспансера. Необходимость централизованного контроля за правильностью диагностики новых случаев заболевания диктуется не столько квалификацией таких специалистов, сколько возможностью устранения при подобной тактике субъективного влияния мнений отдельных врачей на установление диагноза.
182
Разнообразие проявлений туберкулеза у больных привело к необходимости не только учета выявленных больных, но и «качественной» их характеристики, т. е. структуры.
Организационные формы проведения лечения, а также методика диспансерного учета зависят от характера туберкулезного процесса у больного. Кроме того, анализ структуры впервые выявленных больных помогает судить о качестве проводимой работы по обнаружению туберкулеза, в частности охарактеризовать уровень раннего выявления туберкулеза.
Структура впервые выявленных больных может быть охарактеризована по трем основным признакам.
1.	Эпидемиологическая опасность. В этом плане все больные могут быть разделены на 2 группы: 1) бациллярные (БК+) и 2) абациллярные (БК-). Такой принцип характеристики больных имеет международное признание.
2.	Характер туберкулезного процесса. По этому признаку принято выделять 3 группы больных: 1) с наличием деструктивных форм туберкулеза (CV+); 2) с наличием распространенных проявлений (диссеминация, множественные проявления туберкулеза и др.); 3) с малыми формами туберкулеза.
3.	Оценка современности выявления больного, учитывая характер процесса и его эпидемиологическую опасность для окружающих.
Ранняя диагностика туберкулеза заключается в выявлении начальных форм туберкулеза. По современным представлениям о патогенезе туберкулеза, к таким формам относят ранние проявления первичного туберкулеза, возникшие в результате «свежего» заражения, проявления, развивающиеся у взрослых преимущественно за счет эндогенной реактивации, а также вторичные формы туберкулеза на ранних этапах их развития. Естественно, что к ранней диагностике туберкулеза возможно относить выявление лишь ограниченных, малых форм заболевания, развивающихся на начальном этапе появившейся болезни.
В связи с малосимптомным течением туберкулеза (особенно на ранних этапах заболевания) выявление больных нередко производится на более позднем этапе, когда уже в полной мере появились клинико-рентгенологические признаки той или иной клинической формы, но заболевание еще не приняло необратимого запущенного характера. Больных, выявленных с такими формами туберкулеза, принято характеризовать как выявленных своевременно.
Критериями своевременного выявления до настоящего времени по традиции считают: отсутствие признаков распада легочной ткани или начальный деструктивный процесс, обратимость туберкулезного процесса под влиянием лечения (очаговый, инфильтративный, ограниченный, диссеминированный туберкулез в фазе инфильтрации, без распада, а также ограниченные проявления первичного туберкулеза, экссудативный плеврит и др.).
Организация раннего и своевременного выявления туберкулеза вполне может быть охарактеризована как количественными, так и сохраняющими свое значение качественными критериями. Количественные критерии: полнота охвата населения флюорографическим и
183
бактериологическим исследованиями, выявляемость больных туберкулезом по обращаемости и при профосмотрах, выявляемость больных туберкулезом на 1000 обследованных и др. Качественные критерии характеризуют состав выявленных больных, для этой цели можно пользоваться официальной классификацией туберкулеза. С эпидемиологических позиций среди выявленных больных должны быть выделены бактериовыделители при обязательном указании, каким методом обнаружены микобактерии. Не вызывает возражений выделение по характеру туберкулезного процесса малых, распространенных и деструктивных форм; сопоставление численности различных групп может характеризовать качество диагностической работы.
Кроме того, для борьбы с туберкулезом целесообразно характеризовать выявленных больных в плане своевременности установления диагноза туберкулеза, что важно не только для оценки качества диагностической работы, но и организации мероприятий по осуществлению ранней диагностики туберкулеза. Предлагается выделить больных, выявленных своевременно, и с запущенными процессами. К первой группе можно отнести больных с малыми и незапущенными формами, развившимися в результате острого или подострого процесса (инфильтраты, диссеминированный туберкулез, плеврит и др.). Бактериовыделение, обнаруженное методом посева и даже методом микроскопии, не исключает своевременности диагностики заболевания, так же как и наличие начального деструктивного процесса. Ко второй группе — лица с запущенным процессом — следует отнести больных фиброзно-кавернозным и кавернозным, хроническим диссеминированным (особенно в фазе распада) и цирротическим туберкулезом. У таких больных, как правило, выявляется бактериовыделение, эти лица представляют наибольшую эпидемиологическую опасность для окружающих.
Уменьшение распространенности туберкулеза свидетельствует об эффективности системы противотуберкулезных мероприятий, разработанных и применяемых в нашей стране. Подтверждена и высокая эффективность сплошных флюорографических осмотров населения с картотечным учетом всех обследованных лиц. Сплошное флюорографическое обследование позволило выявить значительную часть больных туберкулезом, остававшихся неизвестными диспансерам из-за малосимптомного течения заболевания (особенно среди сельских жителей). Доказана необходимость 2—3-кратных сплошных флюорографических обследований населения для полного выявления неизвестных диспансеру больных туберкулезом с последующими осмотрами населения 1 раз в 2 года при ежегодном флюорографическом контроле лиц с повышенным риском заболевания туберкулезом. Разработанная методика проведения флюорографических осмотров с картотечным учетом распространяется на все территории страны, что имеет особо важное значение для выявления туберкулеза среди сельских жителей и улучшения структуры заболеваемости. После первоначального подъема показателя заболеваемости, наблюдающегося при организации сплошного флюорографического осмотра населения, в последующем отмечаются его снижение, а также резкое
184
уменьшение заболеваемости фиброзно-кавернозным туберкулезом за счет активного раннего выявления больных.
Полностью оправдали себя система централизации бактериологических лабораторий, а также использование стандартной лиофилизированной среды, изготавливаемой заводским методом. Выполнение этой программы позволило улучшить соотношение числа больных деструктивными формами туберкулеза легких и числа бактериовыделителей. За счет широкого использования метода посева значительно увеличилось обнаружение микобактерий у впервые выявленных больных не только с деструктивными изменениями в легких, но и без них. Установлена целесообразность повторного бактериологического исследования у лиц с неспецифическими заболеваниями легких (затянувшаяся пневмония, хронический бронхит и др.), у 2,5% которых удается обнаружить рост микобактерий.
Важное значение в повышении эффективности лечения и в последующем уменьшении числа пациентов противотуберкулезных диспансеров имеет разработанный и проверенный на экспериментальных территориях метод централизованного контроля за правильностью диагностики и эффективности лечения. Основой для централизованного контроля служит дублирующая картотека в областном (республиканском) противотуберкулезном диспансере, составленная для некоторых контингентов больных туберкулезом (впервые выявленные, «О»-группа, больных с хроническими формами и др.). Картотека включает дублирующие карты учета этих диспансерных контингентов, состоящих на учете в районных, городских противотуберкулезных диспансерах.
Централизованный контроль осуществляется путем повторной коллегиальной оценки данных обследования больного и результатов его лечения для своевременного внесения корректив в проводимое лечение. Суть этого мероприятия заключается в том, что наиболее квалифицированные специалисты областного противотуберкулезного диспансера комиссионно осуществляют контроль за качеством диагностики у всех вновь выявленных больных в области, а также периодически «пересматривают» контингенты противотуберкулезных учреждений. Это позволило более чем в 2 раза уменьшить число диагностических ошибок, особенно при определении активности туберкулезного процесса. Централизованный пересмотр контингентов больных туберкулезом позволил оценить качество проводимого лечения, уточнить диагноз и группу диспансерного учета и более правильно перераспределить контингенты больных по группам наблюдения в соответствии с утвержденной группировкой диспансерных контингентов. Организация централизованного контроля в сочетании с рациональным использованием коечного фонда и применением более совершенных схем химиотерапии на больничном и амбулаторном этапе позволила повысить эффективность лечения и добиться закрытия каверн у 86% и прекращения бактериовыделения у 96% впервые выявленных больных. Использование рифампицина и этамбутола позволило добиться прекращения бацилловы-деления у 60% повторно лечившихся больных.
185
ГЛАВА 6
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
6.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
Современная клиническая классификация туберкулеза в нашей стране, впервые утвержденная на совещании директоров институтов туберкулеза в 1938 г., существует уже более 50 лет. Она начала разрабатываться комиссией по классификации в 1934 г. под председательством В. А. Воробьева, а в последующем Г. Р. Рубинштейна и М. А. Ойфебаха.
Результатом работы комиссии было составление единой клинической классификации туберкулеза. Основной ее принцип заключается в том, что она построена не на основании одного признака, а нескольких. В основу клинической классификации туберкулеза были взяты признаки: клинико-рентгенологические особенности клинических форм туберкулеза, его течение, т. е. фазы, бактериовыделение, протяженность (локализация) процесса.
В клиническую классификацию туберкулеза неоднократно вносились поправки и изменения, весьма существенный пересмотр состоялся в 1973 г. на 8-м Всесоюзном съезде фтизиатров. Классификация является обязательной для всех лечебно-профилактических учреждений страны. Она состоит из 4 основных разделов: клинические формы туберкулеза;
характеристика туберкулезного процесса;
перечень основных осложнений;
формулировка остаточных изменений излеченного туберку-
2)
4) леза.
Первая и основная часть клинической классфикации — клинические формы туберкулеза. Они различаются в основном по локализации и клинико-рентгенологическим признакам с использованием патогенетической и частично патоморфологической характеристики туберкулезного процесса. Вторая часть представляет собой характеристику туберкулезного процесса. Все клинические формы болезни объединены в 3 группы: туберкулезная интоксикация у детей и подростков, туберкулез органов дыхания, туберкулез других органов и систем. Вторая часть классификации включает локализацию процесса в легких, характеристику туберкулезного процесса на основании клинико-рентгенологических признаков (инфильтрация, распад, обсеменение, рассасывание и уплотнение и др.) и наличие или отсутствие в материале, полученном от больного, микобактерий туберкулеза (БК+ или БК.), Третья часть характеризует возможные осложнения. Эта часть классификации основывается на клинических проявлениях, например спонтанный пневмоторакс, кровотечение или кровохарканье, амилоидоз и др. Четвертая часть, появившаяся впервые в 1973 г., — остаточные изменения после излеченного туберкулеза.
186
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
А. Основные клинические формы
Группа L Туберкулезная интоксикация у детей и подростков
Группа II. Туберкулез органов дыхания
Первичный туберкулезный комплекс
Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов
Милиарный туберкулез
Диссеминированный туберкулез легких
Очаговый туберкулез легких
Инфильтративный туберкулез легких
Казеозная пневмония
Туберкулема легких
Кавернозный туберкулез легких
Фиброзно-кавернозный туберкулез легких
Цирротический туберкулез легких
Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема)
Туберкулез верхних дыхательных путей, трахеи бронхов и др.
Туберкулез органов дыхания, комбинированный с пылевыми профессиональными заболеваниями легких
Группа III. Туберкулез других органов и систем
Туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы
Туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов
Туберкулез костей и суставов
Туберкулез мочевых, половых органов
Туберкулез кожи и подкожной клетчатки
Туберкулез периферических лимфатических узлов
Туберкулез глаз
Туберкулез прочих органов
Б. Характеристика туберкулезного процесса
Локализация и протяженность в легких по долям, а в других системах — по локализации поражения
Фаза
а)	инфильтрация, распад, обсеменение
б)	рассасывание, уплотнение, рубцевание, обызвествление Бактериовмделение
а)	с выделением микобактерий туберкулеза (БК+)
б)	без выделения микобактерий туберкулеза (БК-)
В. Осложнения
Легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, почечная недостаточность, свищи бронхиальные, торакальные и др.
Г. Остаточные изменения после излечения туберкулеза
а) Органов дыхания
187
Фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезные изменения, кальцинаты в легких и лимфоузлах, плевро-пневмосклероз, цирроз, брохоэктазы, состояния после хирургического вмешательства и др.
б) Других органов
Рубцовые изменения в различных органах и их последствия, обызвествления, состояние после оперативных вмешательств.
Классификация — едина для всех проявлений туберкулеза органов дыхания, а также других органов и систем. Очень большие споры на последнем съезде были по поводу туберкулезной интоксикации. История этого вопроса давняя. Термин «туберкулезная
интоксикация» предложил выдающийся русский клиницист, педиатр и фтизиатр А. А. Кисель. Туберкулезная интоксикация характери-
зуется наличием клинических проявлений туберкулеза, выражающихся синдромом общей интоксикации, но при этом локальных
проявлений туберкулеза обнаружить не удается. Морфологическим
субстратом туберкулезной интоксикации чаще всего являются по-
раженные лимфатические узлы средостения. Если воспалительная реакция небольшая и лимфатические узлы значительно не увеличиваются, обнаружить их с помощью клинических и рентгенологических методов очень трудно. Во времена А. А. Киселя это было
просто невозможно, потому что не существовало таких методов,
которые могли выявить незначительно увеличенные внутригрудные
лимфатические узлы и ограниченный воспалительный процесс в легком или других органах. Источником туберкулезной интоксикации могут быть очаги первичной туберкулезной инфекции в разных
органах и тканях, в частности костях, миндалинах и др. Поэтому
при настойчивом поиске морд
логические изменения при туберку-
лезной интоксикации с помощью современных методов сейчас обнаружить можно, если не у всех больных, то у значительного числа. Однако далеко не во всех больницах, диспансерах можно применять
все современные
4
логические
интоксикации, и
тонкие методы исследования, которые выявляют изменения, составляющие причину туберкулезной не всегда это абсолютно необходимо, поскольку
это довольно точно отражает состояние после заражения туберку-
лезом. Данный диагноз можно ставить только детям и подросткам, т. е. лицам моложе 18 лет. Если больной старше, такой диагноз поставить нельзя, и необходимо выявить локальные изменения.
Следующие клинические формы уже относятся ко II группе — туберкулеза органов дыхания. Первичный туберкулезный комплекс и туберкулез внутригрудных лимфатических узлов в основном относятся к первичному туберкулезу, но следует помнить, что первичный туберкулез может проявляться не только в виде этих двух клинических форм.
В настоящее время первичный туберкулез с локальными проявлениями чаще характеризуется развитием туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, а первичный комплекс встречается гораздо реже. Для последнего характерны поражения как лимфатических узлов средостения, так и легочной ткани. Кроме этих двух
188
признаков, при первичном комплексе часто бывают плеврит, эндобронхит, диссеминация. Но для того, чтобы поставить диагноз данной клинической формы, нужно доказать, что эти изменения туберкулезного генеза связаны с первичным заражением. Поэтому диагноз «первичный комплекс» ставится чаще подросткам, детям. Первичный комплекс может быть у человека молодого возраста, но уже гораздо реже.
Бронхоаденит наблюдается в двух основных вариантах — опухолевидном и инфильтративном. Но практика последних лет показывает, что, кроме этих вариантов, описанных в прежние годы, сейчас существуют такие формы бронхоаденита, которые не укладываются ни в признаки опухолевидного бронхоаденита, ни в признаки инфильтративного бронхоаденита. Это минимальные поражения лимфатических узлов средостения, поражения, которые выявляются лишь с помощью специальных методов, в частности и бронхологических методов. Поэтому в настоящее время выделяют третий вариант бронхоаденита — бронхоаденит с минимальным увеличением лимфатических узлов. Это пока условное название, другой термин не предложен.
При туберкулезе внутригрудных лимфатических узлов могут быть и другие изменения: очень часто поражаются бронхи, изменяются серозные оболочки, в частности плевра (особенно междолевая плевра), может быть диссеминация в легочную ткань и в другие органы. Однако главным признаком этой клинической формы является поражение лимфатических узлов средостения. Надо отметить, что такое поражение туберкулезного генеза бывает не только в результате свежего первичного заражения. Бронхоаденит может возникнуть в результате реактивации заживших очагов в лимфатических узлах средостения. Это бывает в основном у лиц пожилого возраста, встречается не очень часто.
Следующая форма — диссеминированный туберкулез легких, ранее она называлась гематогенно-дессиминированной формой туберкулеза. Дело в том, что диссеминированный туберкулез может быть разного генеза. Дессеминация, действительно, чаще всего встре-
чается при гематогенном распространении процесса, но в последнее
время описаны лимц
ронхогенные диссеминации с развитием оча-
гов преимущественно в средних и нижних отделах легких. Эта диссеминация чаще связана с активным процессом в лимфатических узлах средостения. Если говорить о группе больных с гематогенной
диссеминацией, то нужно подчеркнуть, что по клиническому течению гематогенно-диссеминированный туберкулез может быть острым (в том числе милиарным), подострым и хроническим. Сейчас чаще всего мы наблюдаем хроническое течение диссеминированного туберкулезного процесса гематогенного генеза. Для этой формы ха
рактерны не только поражения легких, но и частое развитие очагов в других органах и тканях: костях, коже, гортани и др. При диссеминированном туберкулезе гематогенного генеза требуется очень тщательное и всестороннее обследование больного из-за возможности развития экстраторакальных проявлений туберкулеза. Часто при
189
этой форме поражаются серозные оболочки (плевра, брюшина, пе-
рикард) .
Следующая форма туберкулеза — очаговый туберкулез легких,
он также характеризуется развитием очагов. Это ограниченный воспалительный процесс разного генеза. Различаются несколько вариантов очагового туберкулеза — и по генезу, и по клиническим проявлениям. Во-первых, очаговый туберкулез может возникать в
результате эндогенной реактивации старых верхушечных очаговых
отсевов. Во-вторых, он может возникать в результате суперинфекции, это также доказано. В-третьих, очаговый туберкулез легких
может возникать в результате распространения инфекции из бронха или лимфатических узлов средостения лимфобронхогенным путем,
и тогда очаговый процесс локализуется или в нижних, или в средних отделах легких, что необычно для туберкулеза. Далее, очаговый туберкулез в виде исключения может возникать гематогенным путем. Имеется поражение сустава или другая локализация процесса — и
гематогенным путем может возникнуть ограниченный очаговый процесс. Чаще всего у таких больных мы ожидаем развития диссеми-нации, диссеминированного туберкулеза, но иногда возникает ог
раниченная диссеминация, и тогда мы ставим диагноз очагового туберкулеза легких. Пятый вариант — очаговый туберкулез легких может быть не началом туберкулеза, а исходом другой какой-то клинической формы. Очаговый туберкулез легких может образо-
ваться в результате инволюции кавернозного процесса — на месте каверны может остаться очаг. Очаговый туберкулез может остаться после рассасывания диссеминации, на месте туберкулемы может остаться очаг. Значит, очаговый туберкулез легких может быть не только началом, но и исходом туберкулезного процесса. Поэтому
очень важно не только поставить формальный диагноз «очаговый
туберкулез легких», но и определить вариант этого туберкулеза.
Инфильтративно-пневмонический туберкулез легких встречается также в виде различных вариантов: облаковидный инфильтрат, круг-
лый инфильтрат, перисциссурит. Такой туберкулез требует очень раннего лечения, иначе может быстро образоваться каверна.
Туберкулема — это клиническая форма туберкулеза — «появи-
лась» недаво, описана Л. К. Богушем, М. М. Авербахом и другими авторами. Туберкулема — совершенно своеобразная клиническая форма туберкулеза. Раньше таких больных относили к группе лиц
с инфильтративным туберкулезом, имеющих круглые инфильтраты.
Но морфологические особенности и течение болезни совершенно
иное: туберкулема течет торпидно, характеризуется хроническим течением. Годами это образование может не меняться, поэтому и появилась необходимость выделения данной формы в самостоятельную клиническую форму туберкулеза.
Кавернозный туберкулез легких тоже появился в нашей классификации недавно. Кавернозный туберкулез — промежуточная переходная форма между фазой распада в той или иной клинической форме и фиброзно-кавернозным туберкулезом. Кавернозный туберкулез легких характеризуется тем, что на первый план у больного
190
выступает каверна. Признаки той формы туберкулеза, которая привела к образованию каверны, уже уходят на второй план, их уже не видно или почти не видно, а доминирующую роль начинает играть каверна. Но эта каверна еще не привела к тем последствиям, которые возникают у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом. Для последнего характерно наличие особой каверны, как правило, фиброзной. И самое главное для этой формы туберкулеза — наличие фиброза в окружающей ткани. Вот этим фиброзно-кавернозный туберкулез отличается от кавернозного туберкулеза. Он отличается и наличием в стенке каверны и в окружающей каверну легочной ткани фиброза, элементов эмфиземы, брохоэктазов. У таких больных
со временем развиваются и различные осложнения.
Следующая клиническая форма — цирротический туберкулез легких. Раньше он назывался циррозом легких, а сейчас диагноз цирротического туберкулеза ставят больным, у которых имеются
не только цирротические изменения в легких, но и сохраняющиеся туберкулезные изменения в виде воспалительных фокусов, других морфологических образований и даже иногда в виде бронхоэктати-
ческой каверны. Диагноз «цирротический туберкулез» подчеркивает, что, во-первых, у больного имеется цирроз на почве туберкулеза, во-вторых, туберкулезный процесс сохраняет свою активность. Периодически возникают вспышки туберкулеза, это незакончившийся туберкулез, это продолжающийся активный туберкулез.
Далее в классификации указан туберкулезный плеврит, в том числе и эмпиема, прежде эта форма называлась туберкулезом плевры. Наконец, выделен туберкулез верхних дыхательных путей, трахеи и бронхов как самостоятельная клиническая форма, не сопровождающаяся поражением легочной ткани. Это туберкулез или трахеи, или бронхов, или каких-то других отделов в области верхних дыхательных путей. Подчеркивается, что именно такая локализация туберкулеза является ведущей. Чаще всего туберкулез верхних ды-
хательных путей существует наряду с какой-то другой клинической формой — с кавернозным туберкулезом, брохоаденитом, первичным комплексом и др. Чаще у таких больных имеется невыявленный туберкулез внутригрудных лимфатических узлов. Эти изменения
настолько незначительны, что выявить их трудно. Можно допустить поражение слизистой бронхов в результате эндогенного попадания
микобактерий туберкулеза, но это бывает редко. Наконец, следу-
ющая форма — туберкулез органов дыхания, комбинированный с
профессиональными заболеваниями легких. Итак, обращает на себя
внимание многообразие клинических форм туберкулеза и вариантов каждой из них, это наглядно подтверждает тезис и о многообразии
проявления туберкулеза.
Следующий раздел классификации — характеристика туберкулезного процесса. Во-первых, туберкулезный процесс характеризуется по локализации (протяженности). Локализация туберкулезного
процесса по долям, а при ограниченных процессах по сегментам дается в виде словесного описания. Далее указывается фаза процесса: I группа — инфильтрация, распад, обсеменение — характеризует
191
активный, прогрессирующий туберкулез; II группа — рассасывание и уплотнение — затихающий туберкулез, а рубцевание и обызвествление свидетельствуют о наступившем заживлении. Наконец, бактериовыделение обозначается БК+, а невыделение — БК- Для того чтобы написать, что у больного БК+, нужно обнаружить микобактерии туберкулеза и с помощью разных методов выявить источник бацилловыделения, т. е. сам туберкулезный процесс в каком-либо органе. Если обнаружены мико&ктерии и нет никаких клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза, надо повторно исследовать материал. Если повторно выявляется бацилловыде-ление, тогда считается, что больной бактериовыделитель, и задача врача найти источник бактерий.
Третья часть классификации — осложнения. Осложнения — это те проявления болезни, которые связаны или с самим туберкулезом, или с метатуберкулезными изменениями. Осложнениями могут быть кровотечение, спонтанный пневмоторакс, легочно-сердечная недостаточность, ателектаз, амилоидоз, почечная недостаточность, свищи бронхиальные, торакальные и другие» все прочие осложнения туберкулеза или осложнения, связанные с метатуберкулезными изменениями. Раньше этой части в нашей классификации не было. Это приводило к тому, что осложнения туберкулезного процесса далеко не всегда выносились в диагноз, поэтому в какой-то степени характеристика туберкулезного процесса обеднялась. Сейчас осложнения являются обязательной частью диагноза. Если есть осложнения, они должны быть вынесены в диагноз.
И, наконец, последняя часть классификации — остаточные изменения излеченного туберкулеза. Все клинические формы, которые перечислены выше, характеризуют активный туберкулез, а вот то, что описано в этой части классификации, относится к лицам, у которых уже имеется излеченный туберкулез, и в настоящее время нет никаких признаков активной болезни. В прежние годы больные туберкулезом не очень часто выздоравливали, и даже тогда, когда наступал благоприятный исход, трудно было доказать излечение. В настоящее время излечение как исход туберкулезного процесса закономерно, и подавляющее большинство выявленных больных излечивается, поэтому появилась необходимость узаконить формулировки остаточных изменений после излеченного туберкулеза. В прошлом в таких случаях делали самые разнообразные заключения, которые не имели никакой общей основы и не были предусмотрены в классификации. Остаточные изменения могут быть охарактеризованы как наличие фиброзных, фиброзно-очаговых и буллезных изменений, кальцинатов в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз, бронхоэктаз, состояние после хирургического вмешательства. Излечение не всегда бывает стойким, у некоторых лиц развиваются рецидивы болезни. И вот эта категория пациентов с остаточными изменениями в какой-то степени является угрожаемой группой в плане реактивации туберкулеза. В настоящее время лица с остаточными изменениями туберкулезного генеза продолжают наблюдаться в противотуберкулезных диспансерах по VII группе диспансерного учета.
192
Таким образом, классификация характеризует не только активный туберкулез, но и последствия излеченного туберкулеза для того, чтобы за такими людьми вести диспансерное наблюдение. При возникновении различных неблагоприятных ситуаций, таких заболеваний, как острая пневмония, грипп с осложнениями, язвенная болезнь желудка (в том числе потребовавшая резекции части желудка), риск реактивации повышается. Таким лицам показано не только диспансерное наблюдение, но и при неблагоприятных ситуациях химиопрофилактика.
Естественно, классификация не отражает в полной мере многообразие туберкулеза, в том числе его патогенез: первичный, вторичный, связанный с заражением или реактивацией. Хотелось бы, чтобы классификация была в большей степени патогенетической, но пока еще не удалось найти подходящих формулировок. Для лечения больных ту-бекулезом очень важно, чтобы врач знал, впервые выявлен больной или он уже лечился ранее. В классификации это также не отражено. Если выставлен диагноз «очаговый туберкулез легких», неизвестно, больной впервые выявлен или уже наблюдался в течение 5—6 лет и лечился. Неизвестно, у больного рецидив или первое проявление болезни, или очередная вспышка при хроническом течении болезни. При выделении микобактерий туберкулеза очень важно знать, как обнаружены микобактерии — бактериоскопическим методом или посевом. В классификации это не отражается. Если обнаружены микобактерии и получен рост микобактерий, очень важно знать, какого типа микобактерии — человеческого, бычьего или птичьего. Очень важно знать, какова чувствительность этих микобактерий к химиопрепаратам. Классификация этого также не отражает. Иными словами, самая совершенная классификация по мере прогресса, по мере накопления новых сведений о том или ином заболевании постепенно устаревает, поэтому в классификацию все время вносят поправки и параллельно создают различные группировки с использованием различных признаков. Так, структура впервые выявленных лиц с наличием туберкулезных изменений выглядит следующим образом.
Больные с наличием бактериовыделения
Больные с четкими клинике- рентгенологическими признаками туберкулеза
Лица с малыми формами сомнительной активности
Бактерии обнаружены методом бактериоскопии
Бактерии обнаружены методом посева
а)	активный процесс
б)	неактивный процесс
Признаков, содержащихся в классификации, оказалось недостаточно для построения достаточно подробной диспансерной группировки, которая удовлетворяла бы потребности и клиницистов, и патоморфологов, и эпидемиологов, организаторов здравоохранения и диспансерных врачей. Поэтому появились предложения увеличить число признаков, по которым строится классификация, и больше
7—1213
193
всего на этом настаивали диспансерные врачи. По мере накопления опыта диспансерной работы стало ясно, что в плане диспансерного наблюдения больных нужно также разделять на определенные группы. Но эти группы формируются на основании уже не клинических, а эпидемиологических признаков — признаков, которые важны для проведения именно диспансерного наблюдения. В связи с этим были сделаны попытки как-то приспособить клиническую классификацию туберкулеза к ее использованию в диспансерной практике, для диспансерного наблюдения за больными. Все эти попытки будут безуспешными, пока не удастся создать единую классификацию туберкулеза, которая может использоваться и в клинике, и в диспансерной практике.
В настоящее время в нашей стране и за рубежом существует по две классификации: классификация клиническая, которая используется в клинической практике для формулировки диагноза, и классификация для диспансерного наблюдения — диспансерная и классификация статистическая, т. е. классификация, которая группирует больных туберкулезом для медицинской статистики. Международная классификация болезней — классификация статистическая, которой пользуются только для целей медицинской статистики. В международной классификации каждой болезни присвоен номер. И диагноз звучит только как номер. Международная классификация болезней шифрует все заболевания, присваивает каждому заболеванию свой номер, разновидности того или иного заболевания присваивается дополнительный номер, который указывается после номера данного заболевания. Эта классификация используется в основном для регистрации заболевания и причин смерти. В клинической практике она не применяется. Более того, даже для диспансерного наблюдения эта классификация непригодна. Поэтому, кроме этой международной статистической классификации болезней и клинической классификации, применительно к туберкулезу существует так называемая диспансерная группировка. Это тоже классификация больных туберкулезом и групп риска, она изложена в разделе, посвященном диспансерным методам работы.
6.2.	ТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ
Туберкулезная интоксикация — клинический синдром у детей и подростков, обусловленный функциональными нарушениями без поражений, определяемых рентгенологическими и другими методами вследствие первичной туберкулезной инфекции. Такая интоксикация развивается при свежем заражении, реже при хроническом течении; в первом случае интоксикацию называют ранней, во втором — хронической. У больных отмечаются быстрая утомляемость, слабость, снижение аппетита, прекращение прибавления массы тела, постоянная субфебрильная температура или периодическое ее повышение до 37,1—37,5 °C. Иногда наблюдается бледность кожи, особенно при хроническом течении заболевания (слегка увеличиваются лимфатические узлы — шейные, подмышечные, локтевые,
194
паховые). Может также незначительно увеличиваться печень, реже селезенка. В крови отмечаются лимфоцитоз, повышение СОЭ, периодически могут развиваться сдвиг влево, моноцитоз. Ранняя туберкулезная интоксикация совпадает с первичным инфицированием микобактериями туберкулеза, поэтому у больных наблюдается вираж туберкулиновых реакций. Хроническая интоксикация бывает при затяжном течении первичного туберкулеза без четких локальных поражений. У таких больных обычно наблюдается выраженная реакция на внутрикожное или накожное введение туберкулина.
Важное значение для диагноза имеет указание на контакт с больным туберкулезом или животными. В трудных случаях для диагностики можно прибегнуть к подкожному введению туберкулина с одновременной оценкой иммунологических тестов, гемограммы, белковых фракций крови до и после введения туберкулина. При проведении диагностики туберкулезной интоксикации большое значение имеет всестороннее обследование ребенка или подростка с целью исключения заболеваний, которые могут вызвать подобный синдром: хронический тонзиллит, холецистит, аппендицит и др. В необходимых случаях могут быть применены различные рентгенологические и инструментальные методы, в том числе компьютерная томография и бронхоскопия. Иногда эти методы позволяют выявить ограниченные локальные изменения, что помогает установить локализацию процесса и сократить число больных с диагнозом туберкулезной интоксикации. Применяют химиотерапию изониазидом, лучше в комбинации с этамбутолом или этионамидом (протиона-мидом). Улучшение состояния наблюдается через 3—4 нед после начала химиотерапии, что свидетельствует в пользу диагноза «туберкулезная интоксикация»; общая продолжительность лечения составляет 6 мес. Большое значение имеют также санаторное лечение, полноценное питание, соответствующая нагрузка (шадящий режим), а в последующем — тренирующий режим. Дети и подростки с туберкулезной интоксикацией подлежат диспансерному наблюдению по III группе учета.
При неудовлетворительных домашних условиях или постоянном контакте с больным туберкулезом детей с туберкулезной интоксикацией помещают в специальные ясли, детский сад, школу-интернат, а также в специализированные санатории.
6.3.	ПЕРВИЧНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ КОМПЛЕКС
Первичный туберкулезный комплекс — это клиническая форма туберкулеза, характеризующаяся наличием пневмонического очага и лимфангоита в легком, поражением региональных внутригрудных лимфатических узлов. Кроме этих изменений, нередко отмечаются специфический эндобронхит, междолевой или костальный плеврит, очаги отсева в верхушках легких. Различают осложненное и неосложненное течение первичного комплекса. Множественные поражения или обширная воспалительная реакция характерны для осложненного первичного комплекса. Неосложненное течение ха
7*
195
рактеризуется ограниченными изменениями (очаг 2—3 см в диаметре) в легких, незначительным увеличением внутригрудных лимфатических узлов и слабовыраженным лимфангоитом. Изредка наблюдается прогрессирующее течение, что проявляется образова
нием каверны в легком, развитием казеозно-некротических реакций в легком (казеозная пневмония) и внутригрудных лимфатических узлах. Другим вариантом прогрессирующего течения пер
вичного комплекса является развитие генерализованного милиарного туберкулеза и менингита (менингоэнцефалита). Первичный
комплекс развивается только вследствие первичного заражения туберкулезом. Наблюдается он в основном у детей и подростков, значительно реже у лиц молодого возраста. Типичным признаком наступившего первичного заражения туберкулезом служит вираж туберкулиновой реакции, т. е. впервые в жизни установленная положительная туберкулиновая реакция.
Клиническая картина первичного туберкулезного комплекса зависит от распространенности туберкулезных изменений и течения болезни. Неосложненный первичный комплекс, особенно у детей
старшего возраста, подростков и взрослых, может протекать с минимальными клиническими проявлениями. В таком случае заболе-
вание выявляется при рентгенофлюорографическом исследовании,
которое осуществляется при проведении профилактических осмотров
населения, а также при обследовании лиц с виражом туберкулиновых
реакций, выявленным при проведении ежегодных туберкулиновых проб детям и подросткам. Осложненное и прогрессирующее течение
проявляется клиническими симптомами, тяжесть которых зависит от локализации туберкулезных изменений, степени их выраженности, возраста и сопротивляемости организма больного. Наиболее тяжелая клиническая картина отмечается у детей младшего возраста,
у которых имеются синдром интоксикации и «грудные» симптомы за счет поражения органов дыхания. В более старшем возрасте также есть сочетание этих двух синдромов. При несвоевременной диагностике и более давнем туберкулезном процессе отмечается более выраженная симптоматика.
При клиническом обследовании большое значение имеет тщательно собранный анамнез жизни и болезни. При этом особое вни-
мание следует уделить возможным источникам заражения или су-
перинфекции (контакт с больными туберкулезом, больными туберкулезом животными), а также указаниям на заболевание туберкулезом близких родственников. Особую важность имеют сведения о
результатах ежегодно применяющихся туберкулиновых проб, а так-
же анализ данных о перенесенных заболеваниях. При осмотре боль
ного ребенка, подростка или человека молодого возраста необходимо
обратить внимание на наличие или отсутствие поствакцинальных знаков (рубчиков в месте введения вакцины БЦЖ). Внешний вид больного зависит от тяжести заболевания и продолжительности синдрома интоксикации. При ограниченных изменениях и слабовыра-женной интоксикации внешний вид может не меняться. При ос
ложненном течении и длительной интоксикации снижается масса
196
тела, отмечаются бледность и снижение эластичности кожи, тургора кожи. Периферические лимфатические узлы могут несколько увеличиться и прощупываться при пальпации. При обширной воспалительной реакции в легком определяется притупление перкуторного звука, дыхание над зоной поражения становится жестким, могут выслушиваться мелко- и среднепузырчатые хрипы, особенно при форсированном вдохе и после покашливания. Эти изменения более выражены при формировании деструктивных изменений. В этом случае, как правило, отмечается кашель, у детей старшего возраста и у подростков кашель может быть с мокротой, возможно кровохарканье.
Больным, кроме клинического, проводят рентгенологическое исследование, туберкулиновые пробы, исследование мокроты или промывных вод бронхов на наличие микобактерий туберкулеза (микроскопическое исследование и посев на питательные среды), по показаниям — бронхологические исследования, а также клинические
анализы крови и мочи.
Рентгенологическое исследование включает анализ рентгенограммы органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, а также томограммы легких и их корней для выявления увеличенных лимфатических узлов, что имеет большое значение для постановки диагноза. Первичный туберкулезный комплекс дает весьма типич
ную рентгенологическую картину за счет пневмонического очага в легком, лимфангоита и увеличенных внутригрудных лимфатических узлов (рис. 6.1). Появление плеврита, очагов отсевов также четко проявляется соответствующими рентгенологическими изменениями. Микобактерии туберкулеза в мокроте редко обнаруживаются у детей, чаще — у подростков, особенно при появлении признаков распада и формировании каверны. Микобактерии методом микроскопии и посева могут быть выявлены в аспирате из бронхов, полученном при бронхоскопии. Бронхоскопия позволяет также обнаружить специфическое поражение бронха, которое иногда развивается у боль
ных первичным комплексом.
Для постановки диагноза важное значение имеют результаты
туберкулиновых проб Манту или градуированной накожной пробы
Пирке. Положительная реакция свидетельствует о наличии сенсибилизации к туберкулину, т. е. о наступившем заражении. Особое
значение, как указывалось, имеет впервые появившаяся положи-
тельная туберкулиновая реакция (вираж туберкулиновой пробы).
Следует отметить, что положительные туберкулиновые реакции мо-
гут быть обусловлены проведенной вакцинацией или ревакцинацией БЦЖ, особенно если одновременно определяются поствакцинальные рубчики на плече. Поэтому у каждого больного необходимо по мере
возможности дифференцированно оценивать значение положитель-
ной туберкулиновой реакции и дифференцировать положительную
реакцию — вследствие заражения туберкулезом или проведенной вакцинации или ревакцинации БЦЖ. В крови у таких больных
изменения лейкограммы чаще всего ограничиваются лимфоцитозом, сдвигом влево и увеличением СОЭ до 20—30 мм/ч. Основной вид
197
Рис. 6 1. Продолжение.
в — рентгенограмма грудной клетки в боковой проекции, г — схема
199
Рис 6 1 Первичный туберкулезный комплекс
а — рентгенограмма грудной клетки в прямой проекции, б — схема
198
лечения — химиотерапия и патогенетические средства. На первом этапе лечения обязательна госпитализация, затем проводится санаторное и амбулаторное лечение. Больные наблюдаются по I группе диспансерного учета.
Репаративные процессы наступают медленно, особенно при прогрессирующем или осложненном первичном комплексе, заживление наступает через 3—4 года после начала болезни. Обратному развитию прежде всего подвергается очаг в легком, исчезает выпот в плевральной полости, заживают очаги отсева в легком. Дольше сохраняется активность туберкулезного процесса во внутригрудных лимфатических узлах, особенно при наличии казеозных изменений. У отдельных больных могут развиваться хронические формы туберкулеза, при прогрессирующем течении и таких проявлениях, как милиарный туберкулез, менингит и казеозная пневмония, может наступить летальный исход в случае запоздалой диагностики и недостаточно эффективном лечении.
6.4.	ТУБЕРКУЛЕЗ ВНУТРИГРУДНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
Этот вид туберкулеза развивается в результате первичного заражения у детей, подростков и лиц молодого возраста. Реже он возникает вследствие эндогенной реактивации имевшихся туберкулезных изменений в бронхиальных, медиастинальных, бронхопульмональных, паратрахеальных и трахеобронхиальных лимфатических узлах.
Различают инфильтративный, опухолевидный и малые формы туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. Опухолевидная форма проявляется увеличением размеров лимфатических узлов в результате воспалительной гиперплазии, что обнаруживается при рентгенологическом исследовании. Контуры лимфатических узлов на рентгенограмме и томограммах четкие. Инфильтративный туберкулез внутригрудных лимфатических узлов характеризуется не только увеличением узлов, но и развитием инфильтративных изменений в легочной ткани, в прикорневых ее отделах. Малые формы проявляются незначительным увеличением внутригрудных лимфатических узлов, что выявляется главным образом на томограммах с поперечным размазыванием в прямой или боковой проекциях. Этот вариант заболевания в последнее время встречается чаще, чем
в прежние годы.
В диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, кроме рентгенологического исследования, большое значение имеют туберкулиновые пробы. При свежем заражении выявляется вираж туберкулиновых реакций, при длительном течении заболевания нередко отмечается высокая чувствительность к туберкулину, что проявляется «пышными» туберкулиновыми реакциями. Отрицательная реа�