Синтез основных лекарственных средств -- Вартанян, Р_ С -- 2004 -- Medit︠s︡inskoe informat︠s︡ionnoe agentstvo -- isbn13 9785894812182 -- 3ed83fc705419e8b7353bcafc5e8b3e4 -- Anna’s Archive

Tags: фармакология общая терапия токсикология химическая технология химические производства

ISBN: 5-89481-218-6

Similar

Фармакология для анестезиолога

Рациональная фармакоанестезиология

Анестезиология и интенсивная терапия

Синтез основных лекарственных средств

Text

Р.С. Вартанян
СИНТЕЗ
ОСНОВНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Медицинское информационное
агентство

Р. С. Вартанян
СИНТЕЗ ОСНОВНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
■А. А
Медицинское информационное агентство
Москва - 2004

УДК 615.012
ББК 35.66
В18
Вартанян Р. С.
В18 Синтез основных лекарственных средств. — М.: Медицинское
информационное агентство, 2004. — 845 с.
ISBN 5-89481-218-6
В книге описан синтез более 700 лекарственных препаратов, в
основном входящих в «Эссенциальный список лекарственных средств»,
рекомендуемый ВОЗ, под их генерическими названиями. Практически
для всех описываемых препаратов приводятся ссылки на методы их
получения (около 2200), а также их наиболее распространенные
синонимы. Синтез различных групп лекарств, в основном, излагается в том
порядке, в котором они традиционно приводятся в общепринятых
курсах фармакологии. Практически все главы начинаются с общепринятого
определения препаратов с данным типом активности, приводится
краткая характеристика всей группы, классификация рассматриваемых
препаратов, и далее описывается их синтез, каждый из которых
завершается областью применения данного препарата.
Для фармацевтов, провизоров, химиков, биологов,
токсикологов, технологов в области производства лекарственных препаратов и др.
специалистов.
УДК 615.012
ББК 35.66
© Р.С. Вартанян, 2004
© ООО "Медицинское информационное
агентство". Оформление, 2004
Все права защищены. Никакая часть книги не
может быть воспроизведена в какой бы то ни
было форме без письменного разрешения
владельцев авторских прав
ISBN 5-89481-218-6

Светлой памяти моего отца, учителя,
научного руководителя, моего ближайшего друга
и страстного болельщика, академика
САРКИСА АМБАРЦУМОВИЧА ВАРТАНЯНА
посвящаю
От автора
Настоящая книга, как впрочем, наверное, и любая другая,
представляет собой попытку самовыражения и давно назревшей необходимости
в систематизации тех сведений, которые накапливались в течение более
чем тридцати лет моей работы в области синтеза лекарственных
препаратов и, собственно, семи лет работы над самой книгой. На мой взгляд,
результат может заполнить тот явный пробел, который имеется в
литературе по этому вопросу.
Первоначальный план этой книги довольно сильно отличался от
настоящего варианта. Предполагалось показать синтез препаратов в
динамике. Для некоторых препаратов это был направленный синтез массива
потенциально активных веществ, из которых в результате
сотрудничества химиков, биологов, фармакологов, токсикологов, технологов
и других людей самых разных специальностей впоследствии рождался
препарат. Иногда новый препарат появлялся в результате приложения
возможностей нового реагента или нового доступного исходного
вещества.
Предполагалось вкратце затронуть историю создания хотя бы
некоторых препаратов. Хотелось привести известные курьезные случаи при
работе над ними, привести зачастую весьма любопытные истории
рождения их названий и не менее интересные истории, связанные с
изменением сферы применения препарата после прохождения клинических
испытаний. Однако в какой-то момент времени я понял, что выхожу за
рамки возможного формата для одного человека и что эта работа
не сможет быть закончена в разумные сроки.
Поэтом>', в ряду нескольких альтернативных подходов, я
остановился на предлагаемом, не беллетризованном варианте, в котором
синтез различных групп лекарств, в основном, излагается в том порядке,

в котором они традиционно излагаются в общепринятых курсах
фармакологии. Это было сделано с весьма определенной целью —
гармонизовать предлагаемый материал с тем курсом фармакологии, который
проходят будущие медики и фармацевты.
Практически все главы начинаются с общепринятого определения
препаратов с данным типом активности, приводится краткая
характеристика всей группы, классификация рассматриваемых препаратов, и
далее описываются конкретные синтезы, каждый из которых завершается
областью применения данного препарата.
Из многотысячного массива лекарств, имеющих хождение на
фармацевтическом рынке, мною, в основном, описаны лекарственные
препараты, которые входят в «Эссенциальный список лекарственных
средств», рекомендуемый ВОЗ, под их генерическими названиями.
Конечно, практически для всех описываемых более чем 700
препаратов, что примерно вдвое больше чем в «Списке», приводятся ссылки
на методы их получения (около 2200), а также их наиболее
распространенные синонимы. Однако с целью избежать любого недопонимания
изложение ведется только на основе названий генериков.
Самая большая глава — антибиотики — формально не подходит
для изложения в книге с таким названием, но поскольку основное
внимание в ней сосредоточено на описании синтетической части получения
полусинтетических антибиотиков, считаю, что она обязательно должна
была войти в настоящую книгу.
Несомненно, что после вышеуказанных сокращений текст был
приведен к определенному алгоритму, и, используя весьма небольшой
словарь (а именно, тот весьма ограниченный набор фраз, традиционно
применяемый для описания синтезов любых химических соединений),
оказалось практически невозможно представить описания самих
синтезов менее однообразными, и я прекрасно осознаю, что собственно
в этой части результат получился более чем тривиальным.
Однако весьма надеюсь на то, что семь лет, ушедшие на написание
этой книги, были потрачены не зря и что она может заинтересовать тех,
кто работает или планирует начать работу в данной увлекательнейшей
области биологически активных соединений — синтеза лекарственных
препаратов.
Р. С. Вартанян
20.07.2002 г.

Список сокращений
б-АПК — 6-аминопенициллановая кислота
АД — артериальное давление
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АДФ — аденозиндифосфат
АМФ — аденозинмонофосфат
АПФ — ангиотензин-превращающий фермент
АТФ — аденозинтрифосфат
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота
ДОФА — дигидроксифенилаланин
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПН11 — липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности
ДППП — липопротеиды промежуточной плотности
МАО — моноаминооксидаза
МБК — минимальная бактерицидная концентрация
МИ К — минимальная ингибирующая концентрация
мРНК — мессенджерная РНК
НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
ПСБ — пенициллинсвязывающйе белки
тРНК — транспортная РНК
ФНО — фактор некроза опухоли
ФСК — факторы, стимулирующие колонии
цАМФ — циклический аденозинмонофосфат
ЦНС — центральная нервная система

( Глава 1
; Общие анестетики
В настоящее время термин «общая анестезия» (наркоз) в
хирургической практике означает состояние организма с обратимой потерей
сознания при контролируемом уровне депрессии нервной системы
и включающем следующие компоненты: анальгезию (отсутствие
боли), амнезию (отсутствие памяти), подавление рефлекторной
деятельности (брадикардия, ларингоспазм) и снижение тонуса скелетной
мускулатуры.
Соответственно, общими анестетиками считаются препараты,
которые вызывают обезболивание, ослабляют рефлекторную и мышечную
деятельность и. в конечном счете, вызывают потерю сознания.
Идеальный анестетик должен обладать всеми перечисленными
выше свойствами, а также большой широтой терапевтического индекса
и незначительными побочными эффектами.
В анестезиологии применяются препараты, которые блокируют или
подавляют нейрологические импульсы, опосредованные центральной
нервной системой (ЦНС). и позволяющие проводить хирургические,
акушерские и диагностические процедуры безболезненно.
Общие анестетики подразделяются на два типа — ингаляционные
(гатотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран, закись азота) и
неингаляционные (барбитураты, кетамин и этомидат).
1.1. Ингаляционные анестетики
Задачей ингаляционной анестезии является достижение такой
концентрации (парциального давления) препарата в мозге, которая
достаточна для достижения требуемой степени анестезии. Для этого
молекулы анестетика должны пройти путь из легких в мозг через разные
биофазы, поэтому ингадяционные анестетики должны быть растворимы
в крови и тканевых жидкостях.
Механизм, согласно котором> ингаляционные анестетики
проявляют свой эффект, неизвестен. Поскольку они не принадлежат к единому
-6-

Общие анестетики
химическому классу соединений, не выявлены также корреляции
структура-активность. Ингаляционные анестетики неспецифичны, поскольку
они взаимодействуют не со специальными рецепторами, и поэтому для
них не существует специфических антагонистов. Взаимодействие
ингаляционных анестетиков с клеточными структурами может быть описано
только как Ван дер Вальсовские взаимодействия. Существует ряд
гипотез, объясняющих действие ингаляционных анестетиков, однако ни
одна из них не может адекватно описать весь спектр вызываемых ими
эффектов.
Действие общих анестетиков может быть объяснено блокадой
ионных каналов или определенными изменениями в механизмах
высвобождения нейротрасмиттеров
Из ряда предложенных механизмов можно упомянуть 3 гипотезы:
1. Гидратная гипотеза. Молек>лы анестетиков могут
образовывать гидраты со структурированной водой, что может
затормаживать функции мозга на соответствующих участках. Однако
не выявлены корреляции между способностью образовывать
гидраты и активностью ингаляционных анестетиков.
2. Гипотеза ионньрс пор. Анестетики блокируют ионные каналы
путем взаимодействия с клеточными мембранами, уменьшая
приток ионов Na+ и увеличивая приток ионов К+ в клетку, что
приводит к развитию анестезии.
3. Гипотеза текучести мембран. Анестетики стабилизируют,
скорее — фиксируют в определенном состоянии, мембраны
клеток, затрудняя их способность к текучести, что вызывает
изменения в работе ионных каналов.
Выбор конкретного анестетика или их комбинации производится
в зависимости от типа медицинского вмешательства. Долгое время
в качестве ингаляционных анестетиков широко применялись эфир,
хлороформ, трихлорэтилен, этилхлорид или хлорэтан, а также
циклопропан. Сегодня чаще всего в медицине используются следующие
ингаляционные анестетики; галотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран
и закись азота.
Галотан (Halotane)
Галотан — 2-бром-2-хлор-1,1,1-трифторэтан (1.1.2) получают путем
присоединения фтористого водорода к трихлорэтилену и при
одновременном замещении атомов хлора в присутствии треххлористой
сурьмы при 130 °С. Полученный при этом 2-хлор-1,1,1-трифторэтан
-7-

Глава 1
(1.1.1) подвергается далее бромированию при 450 °С с
образованием галотана [1, 2, 3].
H2F2/SbCI3 130°C Br2 450OC F, ?г
CI2C=CH-CI *■ F3C-CH2-CI *■ F-C-C-H
F CI
111 112
Галотан является широко применяемым современным
ингаляционным анестетиком. Он начинает действовать очень быстро, приятен для
пациента и достаточно безопасен. Единственным препятствием к его
применению является его гепатотоксичность. Применяется в хирургии
при краткосрочных и длительных вмешательствах.
Наиболее распространенным синонимом галотана является фторо-
тан.
Энфлурин (Enflurane)
Энфлуран — 2-хлор-1,1,2-трифторэтилдифторметиловый эфир
(1.1.4) получают хлорированием на свету 2-хлор-1,1,2-трифтор-
этилметилового эфира в 2-хлор-1,1,2-трифторэтилдихлорметиловый
эфир (1.1.3) с последующим замещение атомов хлора на фтор в ди-
хлорметильной группе фтористым водородом в присутствии пяти-
хлористой сурьмы или смесью трехфтористой сурьмы с пятихлори-
стой сурьмой [4, 5].
H2F2/SbC!3
г А' ' п С'2 ? ' ?' SbF3/SbCI5, У ? ?
F-C-C-0-СНз ■" F-C-C-0-C-H *-+■ F-C-C-0-C-H
HF HFCI HFF
113 114
Энд,)луран обладает практически всеми свойствами галотана и
применяется по тем же показаниям. Абсорбируется хуже.
Синонимом препарата является этран.
Изофлуран (lsoflurane)
Изофлуран — 2-хлор-2-(дифторметокси)-1,1,1-трифторэтан (1.1.8)
получают исходя из 2,2,2-трифторэтанола. С этой целью 2,2,2-
тр'лфторэтанол первоначально метилируют диметилсульфатом
и полеченный при этом метиловый эфир (1.1.5) подвергают
хлорированию молекулярным хлором с получением 2-(дихлорметокси)-
-8-

Общие анестетики
1,1,1-трифторэтана (1.1.6). Далее взаимодействием (1.1.6) с
фтористым водородом в присутствии пятихлористой сурьмы атомы хлора
в последнем замещают на атомы фтора. Полученный эфир (1.1.7)
вновь подвергают хлорированию молекулярным хлором с
получением изофлурана [6, 7].
CF3-CH2-OCH3 -
1 1 5
Cl2
*■ CF3-CH— OCHF2
CI
1 1.8
Изофлуран аналогичен по действию энфлурану, однако из-за
несколько острого запаха его применение иногда вызывает
определенные трудности.
Синонимом изофлурана является форан.
Метоксифлуран (Methoxyflurane)
Метоксифлуран — 2,2-дихлор-1,1-дифторэтилметиловый эфир
(1.1.10) получают исходя из 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтана,
который подвергают дегидрохлорированию гидроокисью калия в 1,1-
дихлор-2,2-дифторэтилен (1.1.9), к которому в присутствии
гидроокиси калия присоединяют метанол [8].
КОН С1\ / СН3ОН/КОН ?' Ч
р- С=С »• Н-С-С-ОСН3
Cl > CI F
1.19 1110
Метоксифлуран является весьма мощным ингаляционным
анестетиком, вызывающим отличное расслабление скелетной мускулатуры.
Однако его относительно высокая растворимость, вызывающая
медленный выход пациента из состояния анестезии, несколько ограничивает
его применение. Другим недостатком метоксифлурана является то, что
продуктами его биотрансформации являются ионы фтора, что может
привести к развитию почечной недостаточности. Поэтому
рекомендуется использовать метоксифлуран для анестезии при вмешательствах
продолжительностью не более 2 ч.
кон
CF3-CH2-OH + (CH30)2S02 »■
H2F2/SbCI5
CF3-CH2-OCHCI2 *■ CF3-CH2-OCHF2
116 117
CI F
CI—C-C-
I I
CI F
-9-

Глава 1
Весьма часто встречающимся синонимом метоксифлурана является
пентран.
Закись азота (Nitrous Oxide)
Закись азота (1.1.11) получают либо термическим разложением
нитрата аммония, либо окислением аминосульфоновой кислоты
азотной кислотой [9, 10, 11].
NH4N03 »• N20 + 2Н20
1 1 11
H2Nx О
S\( + HN03 *" N20 + Н20 + H2S04
но' о 1/И1
Закись азота, которую называют также веселящим газом, является
слабым анестетиком. Обычно ее применяют совместно с гипнотиками,
анальгетиками и миорелаксантами. Ввиду отсутствия у него какого-
либо депрессивного влияния на дыхание его иногда называют
идеальным анестетиком. Однако, согласно последним сообщениям,
применение закиси азота в течение более 2 ч противопоказано, поскольку он
вызывает резкое уменьшение уровня метионинсинтетазы, что, в свою
очередь, может вызвать у пациентов резкое понижение уровня витамина
В|2со всеми вытекающими последствиями.
1.2. Неингаляционные анестетики
Для введения пациента в наркоз в современной анестезиологии, как
правило, сочетают несколько препаратов, применяемых как до начала
ингаляционной анестезии, так и параллельно с этой процедурой; при
этом кроме специальных средств используют и ряд соединений, лишь
формально классифицируемых как неингаляционные анестетики и
являющихся представителями других фармакологических классов
соединений (анальгетиков, транкватизаторов, нейролептиков и др.).
Следует отметить, что при неингаляционной анестезии контроль
за процессом и его регулирование осуществлять значительно труднее,
чем при ингаляционной анестезии. Однако простота техники
внутривенной анестезии, ее разнообразные комбинированные формы (нейро-
лептанальгезия, атаралгезия, транквиланалгезия) делают эти варианты
общей анестезии весьма полезными в клинике.
При общей анестезии в качестве краткодействующих специальных
средств для неингаляционного наркоза применяются кетамин и этоми-
-10-

Общие анестетики
дат, а также ряд препаратов, принадлежащих к совершенно разным
химическим классам, в том числе краткодействующие барбитураты —
тиопентал и метогекситал, опиоидные анальгетики — морфин и фента-
нил, а также ряд бензодиазепиновых транквилизаторов — диазепам,
лоразепам и мидазолам, т. е. препараты, которые упоминаются в данном
разделе как неингаляционные анестетики, несмотря на то, что даже
формально они таковыми не являются и не проявляют всех четырех,
присущих анестетикам по определению, характерных свойств.
Кетамин (Ketamine)
Кетамин — 2-(о-хлорфенил)-2-(2-метиламино)циклогексанон (1.2.4)
синтезируют исходя из 2-хлорбензонитрила, который вводят в
реакцию с магнийбромциклогексаном с получением 1-(2-хлорбен-
зоил)циклопентана (1.2.1). Последний бромируют молекулярным
бромом в соответствующий бромкетон (1.2.2), который при
взаимодействии с водным раствором метиламина образует метилимино-
производное (1.2.3) с одновременным гидролизом третичного атома
брома. При дальнейшем кипячении продукта реакции в декалине
происходит перегруппировка с расширением цикла, и образуется
кетамин. Предложены и другие объяснения механизма реакции
трансформации метилиминопроизводного (1.2.3) в конечный
продукт, в частности — через промежуточное образование эпоксисое-
динения, однако ни один из них нельзя считать удачным и
достоверно доказанным [12, 13].
ЦЛ„.Л-сн,
6~ ff tf
123
Кетамин — специальное средство для неингаляционного наркоза,
используемое при кратковременных хирургических вмешательствах,
которое вызывает состояние, называемое диссоциативной анестезией,
и которое обеспечивает амнезию и анальгезию, сохраняя у пациента
нормальное дыхание и мышечный тонус. Кетамин практически не имеет
мышечнорасслабляющих свойств.
Премедикация морфином и скополамином, бензодиазепинами или
б\тирофенонами понижает дисфорический эффект кетамина.
Синонимами препарата являются кетанест, кеталар и др.
-11 -

Глава 1
Этомидат (Etomidate)
Этомидат — этиловый эфир 1-(а-метилбензил)имидазол-5-карбо-
новой кислоты (1.2.8) получают по следующей схеме, которая,
очевидно, является частным случаем получения производных
имидазола, взаимодействия а-аминокарбонильных соединений с
тиоцианатами. Реакцией а-метилбензиламина с этиловым эфиром
хлоруксусной кислоты получают ]Ч-этоксикарбонилметил->чт-1-
фенилэтиламин (1.2.5), который далее подвергают формилирова-
нию муравьиной кислотой. Полученный при этом N-этоксикарбо-
нилметил-1Ч-формил-1Ч-1-фенилэтиламин (1.2.6) далее подвергают
С-формилированию этилформиатом в присутствии этилата натрия,
и полученный продукт без выделения обрабатывают раствором
гиоцианата калия в соляной кислоте. В результате происходящей
при этом реакции тиоцианат иона с альдегидной карбонильной
группой и одновременно происходящего гидролиза N-формамидной
защиты происходит известная реакция гетероциклизации с
получением 5-этоксикарбонил-2-меркапто-1-(1-фенилэтил)имидазола (1.2.7).
Тиольную группу в последнем удаляют окислительным детиониро-
ванием при взаимодействии со смесью азотной и азотистой кислот
(азотная кислота в присутствии нитрита натрия), которое, по-
видимому, протекает через стадию образования неустойчивой
сульфиновой кислоты, которая чрезвычайно легко теряет S02, что,
в итоге, приводит к получению искомого этомидата [14, 15].
сн3
^YCH-NH2 ^_сн-ыь-сн2-соос2н5 нсоонщ ^У
l^j) * С|-СН2-СООС2Н6 ► Г J Ц^
Ch3 CHO
:н— кн-снг-соосгг!:,
HS
1 C2H5ONa/HCOOC2H5 ?Нз >=N 1 HN03/[NaN02I V"3 /=N
2 KSCN / HCI
COOC2H5 ^ C0OC^
Этомидат — производное имидазола. структурно не похожее на
др\гие анестетики, является средством для ингаляционного наркоза,
длительность действия которого зависит от введенной дозы. Препарат
не проявляет анальгетических свойств и обладает противосудорожной
активностью. Поскольку его внутривенное введение вызывает быструю
-12-

Общие анестетики
потерю сознания, его можно классифицировать и как седативный гип-
нотик. Из-за плохой растворимости в воде с рН выше 3 в клинике он
применяется в виде растворов в пропиленгликоле, что вызывает
болезненность при инъекциях. Более того, препарат вызывает
послеоперационную тошноту и рвоту, что несколько ограничивает его применение.
Скорость, с которой наступает потеря и затем восстановление сознания,
несколько меньше таковой у барбитуратов.
Синонимом препарата является гипномидат и др.
В хирургической практике практически используются два
барбитурата, тиопентал и метогекситал. Однако следует знать, что барбитураты
являются гипнотнками и в терапевтических дозах имеют весьма слабые
анальгетические и мышечнорасслабляющие свойства, которыми должен
обладать общий анестетик.
Тиопентал (Thiopental)
Тиопентал — 5-этил-5-(1-метилбутил)-2-тиобарбитуровую кислоту
(1.2.10) получают алкилированием этилмалонового эфира 2-бром-
пентаном в присутствии этилата натрия. Полученный при этом
этил-(1-метилбутил)малоновый эфир (1.2.9) вводят в реакцию гете-
роциклизации с тиомочевиной, также используя в качестве
основания этилат натрия [16, 17].
СНэ СгНб НтСз-рт C2Hs СНз IY
СНз Н5С2 О
12
1 2 10
Тиопентал является барбитуратом ультракороткого действия,
используется для гладкого и приятного для пациента осуществления
анестезии. Выход из состояния анестезии при применении обычных
терапевтических доз происходит уже через 15 мин после введения.
Тиопентал имеет прямое дозозависимое угнетающее действие на
миокард, на ЦНС и в меньшей степени действует на гладкую мускулатуру
сосудов. Применяют для наркоза при непродолжительных
хирургических операциях.
Барбитураты вообще и тиопентал в частности переводят в
растворимую форму обработкой основаниями. Поэтому очень часто тиопентал
поступает на рынок под названием тиопентал натрия. В данном случае
образование соли происходит за счет атома серы в ентиольной форме.
- 13-

Глава 1
Наиболее распространенными синонимами тиопентала являются
пентотал, трапанал, фармотал, интравал и др.
Метогекситал (Methohexital)
Метогекситал — 5-аллил-1-метил-5-(1-метил-2-пентинил)барбиту-
ровую кислоту (1.2.15) синтезируют по классической схеме
получения производных барбитуровой кислоты, а именно:
взаимодействием производных малонового эфира с производными мочевины.
Исходный аллил-(1-метил-2-пентинил)малоновый эфир (1.2.14)
получают последовательным алкилированием самого малонового
эфира, сначала 2-бром-З-гексином с получением (1-метил-2-пенти-
нил)малонового эфира (1.2.13), а затем аллилбромидом. 2-бром-З-
гексин (1.2.12), в свою очередь, получают исходя из реактива
Нормана, синтезируемого из 1-бутина и этилмагнийбромида,
взаимодействием с уксусным альдегидом и последующим бромированием
полученного карбинола (1.2.11) трехбромистым фосфором. Вводя
диалкилированный таким образом малоновый эфир (1.2.14) во
взаимодействие с N-метилмочевиной, получают метогекситал
(1.2.15) [18].
о
Н5С2-СНС-МдВг + СНз-С-Н ► HSC2-C=C-CH-CH3
он
РВг3
1.2.11
О О
11 о о
Н5С2-О ^ 0-С2Н5 JI В СН2=СН—СН2-Вг
Н502-С=С-СН-СН3 *■ НбС2-0 y^ O-C2H5 •
1,2.12 ВГ Н5С2-С=С-СН-СН3
1.2.13
О О СНз
Н5С2-0'^Х^Ч'0-С2Н5 CH3NHCONH2 _ ^ *&
н5с,-сес-сн сн2-сн=сн2 " ri5c2-cic-CHsJ N.H
iH3 СНз I ft
НгС=СН 1A15
Метогекситал также является барбитуратом ультракороткого
действия и применяется по тем же показаниям, что и тиопентал. Имеет
несколько меньшее время действия, чем тиопентал, однако в клинике
эта разница слабо различима.
Синонимами препарата являются пентотал, интравал, фармотал, ра-
вонал и др.
-14-

Общие анестетики
Как уже было отмечено, в практике анестезиологии в качестве
вспомогательных веществ широко применяются также опиоидные
анальгетики, в частности — морфин, фентанил, альфентанил и суфента-
нил.
снз
но о он
о
II
C-C2HS
<£^-сн2 -сн2—NV_)~NC
о
морфин
фентанил
о
а^,Н2ОСНз
о
N=N
N-C-C2H5
U II ,—^снгоснз
^S CH2CH2—N Д 0
n-c-c2h5
альфентанил
су фентанил
Синтез этих соединений описывается в разд. 3.1. «Опиоидные
анальгетики».
Кроме опиоидов для снятия беспокойства у пациентов во время
анестезии очень часто применяются и бензодиазепиньг. диазепам, лора-
зепам и мидазолам, которые проявляют анксиолитический, седативный,
противосудорожный эффекты, вызывают амнезию и мышечное
расслабление.
сн3
диазепам
лоразепам
- 15-

Глава 1
Синтез первых двух описывается в разд. 5.1. «Бензодиазепины», где
одновременно показан и синтез структурных аналогов мидазолама (ал-
празолам и др.).
Поскольку средства для наркоза относятся к разным классам
химических соединении, общих закономерностей между их химическим
строением и активностью не существует, Установлены лишь частные
закономерности для отдельных рядов соединений (барбитураты, бензо-
диазепины и др.).
Список литературы
1. US Pat. 2.921.098(1960).
2. Brit. Pat. 767.774(1955).
3. Brit. Pat. 805.764(1957).
4. US Pat. 3.469.011 (1969).
5. US Pat. 3.527.813 (1970).
6. US Pat. 3.535.388(1970).
7. US Pat. 3.535.425(1970).
8. Brit. Pat. 928.786(1960).
9. Archibald E. H The Preparation of Pure Inorganic Substances. New
York: Wiley, 1932. — P. 246.
10. Schenk A. Handbook of Preparative Inorganic Chemistry. 2nd ed.
New York: Academic Press, 1963. — Vol. 1. — P. 484.
11. US Pat. 2.11.276(1938).
12. US Pat. 3.254.124(1966).
13. Belg. Pat. 634.208(1963).
14. US Pat. 3.354.173(1967).
15. Janssen P A.J. et al./'Arzneim Forsch. — 1971. Vol. — 21. —
P. 1234.
16. US Pat. 2.153.729(1939).
17. US Pat. 2.876.225(1959).
18. US Pat. 2.872.448(1959).

Глава 2
Местные анестетики
Местные анестетики — это препараты, применяемые с целью
временного и обратимого устранения болевой чувствительности
определенных участков тела путем блокирования проведения импульсов
в нервных волокнах.
В клинике местные анестетики применяются различными
способами в самых разных случаях, требующих местного обезболивания
начиная с простейших процедур по удалению небольшого участка
поврежденного поверхностного слоя кожи и до сложнейших операций по
пересадке органов, Местные анестетики широко применяются в
клинике для обезболивания начиная со стоматологических процедур и до
гинекологических вмешательств.
В терапевтических концентрациях местные анестетики обратимо
блокируют нервную передачу, вызывают местную потерю
чувствительности, устраняют при этом чувство боли и предотвращают мышечную
активность.
В отличие от общих анестетиков эти препараты вызывают потерю
чувствительности определенного участка без потери пациентом
сознания.
Местные анестетики применяют для облегчения переносимости
боли и болезненности, при раздражениях и зуде, связанных с нарушением
целостности кожи и слизистых оболочек (порезы, укусы, раны, сыпи,
аллергические состояния, грибковые инфекции, кожные язвы,
трещины).
Их применяют при проведении офтальмологических процедур,
таких как тонометрия, гониоскопия, удаление инородных тел, и при
малых хирургических вмешательствах.
Местные анестетики широко применяются в хирургии, гинекологии
и стоматологии.
В определенных случаях местные анестетики (лидокаин, прокаина-
мид) могут применяться в качестве антиаритмических средств.
I
1
I
i
-17-

Глава 2
Местные анестетики могут быть классифицированы как по
принципиальным способам их клинического применения, так и на основании
их принадлежности к определенному химическому классу соединений.
С медицинской точки зрения, согласно методам клинического
применения, местную анестезию можно дифференцировать следующим
образом.
Поверхностная анестезия
Местное применение препаратов этого ряда на слизистых
оболочках носа, рта, гортани, трахеобронхиального древа, глаз, мочевого
и желудочно-кишечного трактов (ЖКТ) вызывает поверхностную
анестезию.
С этой целью применяют бензокаин, циклометикаин, гексилкаин,
кокаин, лидокаин и тетракаин.
Инфильтрационная анестезия
Прямое введение местного анестетика в кожу или более глубоко
расположенные ткани для хирургического вмешательства называют
инфильтрационной анестезией.
С этой целью в основном применяют лидокаин, мепивакаин, бупи-
вакаин, этидокаин и прокаин.
Проводниковая, или регионарная, анестезия
Введение местного анестетика в индивидуальный нерв или группу
нервов при небольших хирургических вмешательствах с целью
блокирования чувствительности, двигательной активности часто называют
проводниковой, или регионарной, анестезией. Этот метод часто
применяется при хирургических вмешательствах на плече, руке, шее, ноге.
Чаще всего с этой целью применяют лидокаин, мепивакаин и бупи-
вакаин.
Спинномозговая анестезия
Спинномозговая анестезия заключается в введении местных
анестетиков непосредственно в спинномозговую жидкость, что вызывает
симпатическую блокаду, потерю чувствительности и мышечное
расслабление путем воздействия анестетика на всем пути спинномозгового нерва.
Метод применяется при больших хирургических вмешательствах.
Как правило, с этой целью применяют лидокаин, мепивакаин и бу-
пивакаин.
-18-

Местные анестетики
Эпидуральная анестезия
Под эти термином понимают введение местных анестетиков в
оболочку спинного мозга, в межпозвоночное пространство. Эпидуральная
анестезия применяется при акушерских и гинекологических
вмешательствах, не требующих очень быстрого развития анестезии.
С этой целью применяют лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, эти-
докаин и хлорпрокаин.
В качестве местного анестетика для офтальмологического
вмешательства в клинике впервые в 1884 г. был применен алкалоид — кокаин.
Сегодня в связи с опасностью развития наркомании и высокой
токсичностью его клиническое применение сильно ограничено. Однако
расшифровка его структуры, попытки его синтеза, выведения
закономерностей структуры-активности, упрощения предполагаемой
фармакофорной части молекулы явились одним из мощных стимулов
для развития химии синтетических лекарственных средств. Первым
синтетическим местным анестетиком, внедренным в клиническую
практику в 1905 г., явился прокаин (новокаин). Позже были синтезированы
тысячи соединений с аналогичными свойствами, однако лишь около 10-
12 соединений нашли применение на практике. В 1947 г. был внедрен
лидокаин, а в 1963 г. — бупивакаин (местный анестетик длительного
действия).
Как агенты, блокирующие проводимость в аксонах и дендритах,
местные анестетики отличаются от соединений, блокирующих нейрональ-
ную передачу в синапсах.
Предложен механизм действия местных анестетиков, согласно
которому они являются блокаторами натриевых каналов.
Согласно этому механизму, молекулярными мишенями действия
местных анестетиков являются вольтажзависимые натриевые каналы,
имеющиеся во всех нейронах. Процесс местной анестезии
соответствующими препаратами схематично можно представить следующим
образом.
В состоянии покоя между аксоплазмой и внешней частью клетки
существует определенный потенциал покоя. Этот потенциал покоя
обеспечивается относительными концентрациями ионов Na~ и К" вдоль
мембраны нерва.
При стимулировании нерва мембрана деполяризуется, в эгом
районе открываются натриевые каналы и ионы Na^ устремляются в клетку.
У пика деполяризации открываются выходные калиевые каналы.
Последние покидают клетку, и клетка реполяризуется.
Этот процесс длится 1-2 мс, после чего нервная клетка, передав
необходимый импульс, восстанавливает свой ионный градиент.
-19-

Глава 2
Полагают, что после введения в организм местного анестетика
в виде водорастворимой соли, в зависимости от его рКя и рН тканевой
жидкости, устанавливается равновесие между основной и катиоиной
формой применяемого препарата. Полагают также, что только основная
(незаряженная) форма препарата может пройти и проходит через
соединительную ткань, окружающую нервное волокно через фосфолипиды
плазматической мембраны в аксоплазму. В аксоплазме основание вновь
ионизируется в той мере, которая определяется внутриклеточной рН.
Предполагают, что далее препараты селективно связываются с
внутриклеточной поверхностью натриевых каналов и блокируют вход ионов
NV в клетку. Это приводит к торможению процесса деполяризации,
необходимого для распространения потенциала действия, к повышению
порога электрического возбуждения нерва и, тем самым, к устранению
чувства боли.
Поскольку процесс связывания анестетиков с ионными каналами
обратим, то после прекращения введения препарат диффундирует
обратно в сосудистую систему и метаболизируется, а функция нервной
клетки полностью восстанавливается.
Механизм действия бензокаина несколько отличается от
изложенного выше. Предположительно, он действует путем растворения в фос-
фолипидной мембране и растягивает ее. Это деформирует натриевые
каналы, что, в свою очередь, своеобразным способом понижает
натриевую проводимость.
Аналогичный механизм растягивания (изменение текучести)
мембраны был предложен и для объяснения механизма действия общих
анестетиков.
С химической точки зрения общие анестетики можно
классифицировать как сложные эфиры я-аминобензойной кислоты и диачкилами-
ноалканолов или же как анилиды диалкилзамещенных по аминогруппе
а-аминокислот.
R—NH-^ h— C-O— C-C-N( (f 4—NH-C-C-N\
J II L_JL^fj I ~ II JuLl
При формализованном рассмотрении все применяемые местные
анестетики состоят из трех частей: ароматического кольца
(липофильная часть), промежуточной углеводородной цепи и аминной части
(гидрофильная фуппа). Замещение в ароматическом кольце и в
аминной части меняет как растворимость, так и степень связывания
-20-

Местные анестетики
части меняет как растворимость, так и степень связывания анестетиков
с рецепторами, что, в свою очередь, определяет силу и
продолжительность действия препаратов. Принято считать, что способность вызывать
аллергические реакции, стабильность и, в ряде случаев, токсичность
также обусловлены строением этой связующей цепочки, которая, в
свою очередь, определяет место биотрансформации и инактивации
препарата — либо ферментативным гидролизом в плазме (сложноэфирные
анестетики), либо разложением в печени (аминоамидные анестетики).
Интересно, что ряд антигистаминных, антихолинергических и адре-
нергических препаратов, имеющих аналогичную химическую
структуру, также проявляют местноанестезирующие свойства. Возможно, что
и они, взаимодействуя с внутренней аксоплазматической мембраной,
уменьшают ионный поток и, в частности, поток ионов Na* внутрь
нервных клеток.
2.1. Местные анестетики ряда аминоэфиров
Прокаин (Procaine)
Прокаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 4-аминобензойной
кислоты (2.1.1), больше известный под названием новокаин,
получают двумя путями. Первый способ заключается в
непосредственном взаимодействии этилового эфира 4-аминобензойной кислоты
с 2-диэтиламиноэтанолом в присутствии этилата натрия. Второй
способ синтеза исходит из 4-нитробензойной кислоты, которую
взаимодействием с хлористым тионилом трансформируют в хлор-
ангидрид (2.1.2) и далее этерифицируют 2-ди-этиламинотанолом,
после чего нитрогруппу в полученном сложном эфире (2.1.3)
восстанавливают в аминогруппу водородом в присутствии никеля Ре-
нея [1,2, 3, 4].
/==\ С2Н5 C2H5ONa /==\ С2Н6
H?N ~Vi // COOC2H5 * HO-CH2-CH2-N ► H2N—^ Л— COO— CH2-CH2-N
С2Н5 Сг-Нс
2 1 1
!
Н2 / Raney Ni
С2Н5
02N—^ Л— COO—CH2-CH2-N
С2Н5
21 3
-21 -

Глава 2
/=\ socu2 /=\
02Ы-Л Л— СООН •- 02N—^ h—COCL
С2Н5
HO-CH2-CH2-N
'с2н5
2 1 2
Прокаин является местным анестетиком с коротким периодом
действия. Применяется для купирования болевого синдрома различного
генеза, широко используется при инфильтрационной, проводниковой,
эпидуральной и спинномозговой анестезии, для потенцирования
действия основных препаратов при общей анестезии. Может вызывать
аллергические реакции.
Наиболее распространенными синонимами прокаина являются
новокаин, адрокаин. имплетол, мелкаин.
Хлорпрокаин (Chloroprocaine)
Хлорпрокаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 2-хлор-4-амино-
бензойной кислоты (2.1.5) является хлорированным в о-положении
по отношению к карбонильной группе бензольного кольца
аналогом прокаина. Синтез препарата осу ществляют прямым
взаимодействием гндрохлорида хлорангидрида 4-амино-2-хлорбензойной
кислоты 12 14) и гидрохлорида 2-диетиламиноэтанола. Необходимый
для синтеза гидрохлорид хлорангидрида 4-амино-2-хлорбензойной
кислоты получают взаимодействием 2-хлор-4-аминобензойной
кислоты с хлористым тионилом [5].
,С2Н5
HO-CH2-CH2-h HCI
soci2 /=\ с2н5
<\ /У-соон h2n-A h— coci не: -
CI CI
2 1 4
/=\ Р2Н5
H2N—<\ >-COO—CH2-CH2-N
V~{ C2H5
CI
21 5
Хлорпрокаин показан при необходимости быстрого достижения
эффекта обезболивания и используется для инфильтрационной
анестезин, блокирования периферической нервной передачи, спинальнои
и эпидуральной анестезии.
-22-

Местные анестетики
Синонимом препарата является нескаин.
Тетракаин (Tetracaine)
Тетракаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 4-бутиламинобензой-
ной кислоты (2.1.6) также является структурным аналогом прокаи-
на, в котором аминогруппа в бензольном кольце замещена бутиль-
ным радикалом. Методы, предложенные для его синтеза, повторяют
вышеописанные методы синтеза прокаина или хлорпрокаина, но
с использованием вместо 4-аминобензойной кислоты 4-бутилами-
нобензойной кислоты. Предложен также вариант синтеза,
исходящий непосредственно из прокаина (2.1.1). путем его
непосредственного взаимодействия с масляным альдегидом и одновременным
восстановлением водородом с использованием в качестве
катализатора пачладия на угле [6].
1.СП3СН2СН2СОН
/=\ C2HD 2H2.Pd-C /=\ .С2Н5
п2'ч-6. A—COO— Ch2-Cri2-N - C4H9NH—^ Д-COQ—CH2-CH2-N
^-У с2н5 ^-у с2н5
Тетракаин — мощный местный анестетик длительного действия.
В основном используется при спинномозговой анестезии.
Наиболее популярными синонимами тетракаина являются понтока-
ини бутилкаин.
Кокаин (Cocaine)
Кокаин — 3-0-бензоилокси-2(3-метоксикарбонилтропан (2.1.13)
фактически можно считать практическим и, в определенном
смысле, идеологическим родоначальником анестетиков ряда аминоэфи-
ров. Алкалоид кокаин был выделен в 1860 г. из листьев кокаинового
куста (Егу1hroxylon coca), содержащего разные алкалоиды,
производные экогонина (2.1.11), значительная часть которых приходится
на долю кокаина. В 1898 г. была установлена его структура.
Большая часть добываемого из естественных источников кокаина
получается полусинтетическим путем. С этой целью омылением смеси
алкалоидов, извлеченных из листьев кокаина, получают экогонин
(2.1 11), карбоксильную группу которого метилируют с получением
метилового эфира экогонина (2.1.12). Полученный продукт далее бен-
зоилируют по спиртовой гидроксильнои группе с получением кокаина
(2 1 13). Этот процесс соответствует превращениям, указанным на
первой схеме синтеза кокаина.
-23-

Глава 2
Первый синтез кокаина был осуществлен в 1902 г. Из
предложенных вариантов наиболее рациональными можно считать следующие две
схемы его синтеза.
Первый способ синтеза исходит из калиевой соли этилового эфира
ацетондикарбоновой кислоты, электролизом которой получают
этиловый эфир сукцинилдиуксусной кислоты (2.1.7), которая при
дальнейшем взаимодействии с метиламином образует 1-метил-2,5-дикарбэто-
ксиметилиденпирролидин (2.1.8). Восстановление двух двойных связей
в этом соединении приводит к получению 1-метил-2,5-дикарбэтокси-
метилпирролидина (2.1.9). Последний подвергают внутримолекулярной
циклизации в условиях реакции Дикмана с использованием в качестве
конденсирующего средства этилата натрия с получением этилового
эфира тропин-2-карбоновой кислоты (2.1.10). Восстановлением кето-
группы в последнем и последующим гидролизом карбэтосильной
группы получают тропин-2-карбоновую кислоту или экогонин (2.1.11).
Метилирование карбоксильной группы последнего в сложный эфир
(2.1.12) и датьнейшее ацилирование гидроксильной группы хлорангид-
ридом бензойной кислоты приводит к рацемической смеси 3-бен-
зоилокси-2-метоксикарбонилтропанов (2.1.3), из которой, пользуясь
меньшей растворимостью, выделяют Б,Ь-кокаин. Разделение
оптических изомеров осуществляют через соли D-бром-камфор-Р-сульфоновой
кислоты, однако при гидролизе происходит отщепление не только
бромкамфорсульфонильной группы, но и бензоильной. в связи с чем
после разделения осуществляют повторное бензоилирование [7].
о сн2-со-сн2-сосс2н5 Ch3Nh2
HsC2OCC-CH2-C —CH2-COOK ► I —' »■
сн2 -со-сн2 -coccus
2 1 ?
сн3
I 1 N
1 JL C2H6ONa J^-v.COOC^s
hsc2ooc-ch^n^ch-cooc2h5 ► /_JL T
2 10 "
' - 2 1 10 0
CH3
|Х^,соосн3 \_f-coa
nsC^OC-
1 [H]
-Ch^~4N'^CH-COOC2hs
CH3
2 1 8
CH3
f'^\| HCI
2 111 OH
CH3
N
|>>^^СООСНз
2.1 12
OH
21.13
oco
о
-24-

Местные анестетики
Согласно второму способу, исходят из тропанона, который
подвергают метоксикабонилированию метиловым эфиром угольной кислоты
в присутствии натрия с получением натриевой соли (2.1.14), которую
после кислотного гидролиза, восстановления карбонильной группы
полученного кетоэфира амальгамой натрия или электролитически ацили-
руют хлорангидридом бензойной кислоты с получением искомого
продукта [8].
1Н2С03
2. [HJ
(сн30)2со
Na
сооснз
з <Q-coc,
сн3
N
2.1.14 О—Na
COOCH,
ос°Ч~)
Как и в предыдущем случае, конечным продуктом является
рацемат, из которого выделяют левовращающий изомер. Позднее были
предложены и другие методы синтеза [9, 10].
Кокаин лишь в исключительных случаях используется как
поверхностный анестетик в офтальмологии ввиду его сильного действия на
ЦНС и быстрого возникновения к нему пристрастия.
2.2. Местные анестетики ряда аминоамидов
Лидокаин (Lidocaine)
Лидокаин — 2-(диэтиламино)-К-(2,6-диметилфенил)ацетамид (2.2.2)
синтезируют исходя из 2,6-диметиланилина путем его
взаимодействия с хлорангидридом хлоруксусной кислоты с получением а-хлор-
2,6-диметилацетанилида (2.1.1) и дальнейшим его взаимодействием
с диэтиламином [11].
СКз
? у— Nh-C-CrtjCI
СНз ^2)
h-n(
СгН5
СНз
{jC-nhJ
-ch2n(
ел
Лидокаин — наиболее широко применяемый местный анестетик.
Его отличная терапевтическая активность, быстрота достижения
эффекта и достаточная продолжительность действия делают его пригодным
-25-

Глава 2
практически для любого клинического применения. Препарат
стабилизирует клеточные мембраны, блокирует натриевые каналы,
способствует выходу ионов К+ из клеток и ускоряет процесс реполяризации
клеточных1 мембран. Применяют при терминальной инфильтрационной,
проводниковой, эпидуральной и спинальной анестезии при
оперативных вмешательствах в стоматологии, отоларингологии, акушерстве
и гинекологии. Применяют также при желудочковой экстрасистолии
и тахикардии, особенно в острой фазе инфаркта миокарда.
Синонимами препарата являются анестокаин, ксилокаин, нефлуан
и многие другие.
Мепивакаин (Mepivacaine)
Мепивакаин — \-(2,6-диметилфенил)-1-метил-2-пиперидинкар-
боксамид (2.2.3). Для его синтеза предложено два основных метода.
Согласно первому способу, мепивакаин получают, вводя во
взаимодействие этиловый эфир 1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты
с 2,6-диметиланилиномагний бромидом, который получают,
обрабатывая 2,6-диметиланилинэтилмагнийбромидом [12, 13, 14].
сн3
/f-i C2H5MQBr
(( у— N42 I
сн3
0-
сн3
СНз
NH-MgBr
НбСгООС^-Ы -СН3
СНз
СНз СНз
Согласно второму способу, взаимодействием 2,6-диметиланилина
с хлорангидридом пиридин-2-карбоновой кислоты первоначально
получают 2,6-ксилидшъ а-пиколиновой кислоты (2.2.4), ароматическое
пиридиновое кольцо которого восстанавливают в пиперидиновое
водородом с использованием в качестве катализатора платины на угле.
Полученный при этом 2,6-ксилидид ос-пипеколиновой кислоты
(2.2.5) метилируют в мепивакаин формальдегидом при одновременном
восстановлении водородом с использованием в качестве катализатора
палладия на угле [15].
CHj
=ч H2/Pt—C/HCI
СНз .г, СНз ,
-26-

Местные анестетики
гСн-i-O j^^^l. гС-Ю
N \__/ N
СНз „с Н СН3 СНз
225 J 223
Мепивакаин по своим свойствам сходен с лидокаином, однако
обладает более продолжительным действием.
Синонимами мепивакаина являются карбокаин и эстрадурин.
Бупивакаин (Bupivacaine)
Бупивакаин — К-(2,6-диметилфенил)-1-бутил-2-пиперидинкарбокс-
амид (2.2.7) химически сходен с мепивакаином и отличается лишь
заменой в пиперидиновом кольце N-метильного заместителя на
N-бутильный. Для его синтеза также предложено два метода.
Первый способ исходит из ос-пиколин-2,6-ксилидида (2.2.4). Алкилиро-
ванием последнего бромистым бутилом получают
соответствующую соль пиридиния (2.2.6). Эту соль восстанавливают водородом
в пиперидиновое производное, используя в качестве катализатора
окись платины с получением бупивакаина [13, 16].
н' ио- Ль-ынХ-Г)
СНз сн3 /снз
Q_NH.S_Q ™*+ Q_NH-I-Q
Спз ..... СН3 С4Н9 № СНз С4Н9
"4 226 227
Второй способ исходит непосредственно из хлорангидрида пипе-
ридин-2-карбоновой кислоты, которую вводят во взаимодействие с 2,6-
диметиланилином. Образующийся при этом амид (2.2.8) алкилируют
далее бромистым бутилом в бупивакаин [17, 18, 19].
СЧ:
NH2
СНч
СНз /Из
С Н
СН3 Н снз С4Н9
227
Как лидокаин и мепивакаин, бупивакаин используется для ин-
фильтрационной, спинальной и эпидуральной анестезии, блокирования
-27-

Глава 2
нервной передачи. Наиболее важное отличительное его свойство —
более длительное время действия. Препарат в основном применяют для
оперативных вмешательств в урологии и нижнеторкальной хирургии
длительностью до 3-5 ч; в абдоминальной хирургии — длительностью
до 45-60 мин, Используют для блокады тройничного нерва, крестцового
и плечевого сплетений, при вправлении вывихов, при эпидуральнои
анестезии при кесаревом сечении.
Наиболее распространенным синонимом бупивакаина является
маркаин.
Этидокаин (Etidocaine)
Этидокаин — М-(2,6-диметилфенил)-2-(этилпропиламино)бутан-
амид (2.2.12) также является анилидом а-диалкиламиноамино-
кислоты, однако последовательность реакций для его получения
несколько отличается от рассмотренных выше. На первой стадии
синтеза 2,6-диметиланилин вводят во взаимодействие с хлорангид-
ридом ос-броммасляной кислоты с получением броманилида (2.2.9).
Далее с целью повышения выхода продукта последующей реакции
нуклеофильного замещения галогена на пропиламинную группу
осуществляют замещение атома брома в полученном амиде на атом
йода. Полученное при этом йодопроизводное (2.2.10) с легкостью
вступает во взаимодействие с пропиламином, образуя аминоамид
(2.2.11), который далее повергают N-этилированию диэтилсульфа-
том в этидокаин [20, 21].
снз 9Нз
2 1 10 О 2 1 11 ОН
2 19
CH3 СНз
/ri ° (c2h5o)So2 /r\ 5? /с2н5
PJ NH-C-CH-NH-C3H7 »- Р J NH-C-CH-N^
^Ч с2н5 ч=( с2н5 Хс3н7
сн3 снз
2211 2212
Этидокаин по своим фармакологическим свойствам сходен с мепи-
вакаином, однако, в определенной степени, обладает и свойствами
мышечного релаксанта.
Синонимом препарата является дуранест и др.
-28-

Местные анестетики
Прилокаин (Prilocaine)
Прилокаин — 2-(пропиламино)-о-пропионтолуидид (2.2.14) по
своему строению относится к той же группе, что и этидокаин, и
структурно отличается от последнего тем, что во время синтеза вместо
2,6-диметиланилина использован о-толуидин вместо фрагмента
масляной кислоты; в структуру препарата включен фрагмент про-
пионовой кислоты, а концевая пропилэтиламинная группа заменена
на пропиламинную. С целью синтеза прилокаина о-толуидин вводят
во взаимодействие с бромангидридом бромпропионовой кислоты,
и полученный при этом бромпропионилтолуидид (2.2.13) далее
вводят во взаимодействие с пропиламином с получением искомого
прилокаина [22, 23].
сн3 СНз /СНз
ги. ^—' /.и- *—
По своим фармакологическим параметрам прилокаин сравним с ли-
докаином. однако по причине ряда токсических проявлений препарат на
практике используется редко.
Известными синонимами прилокаина являются цитанест и ксило-
нест.
2.3. Поверхностные анестетики
Бензокаин (Benzocaine)
Бензокаин — этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (2.3.1).
Классическим и оптимальным способом получения бензокаина
является восстановление этилового эфира 4-нитробензойной кислоты
в бензокаин водородом, получаемым прямо в реакционной среде
при взаимодействии железных опилок с разбавленными кислотами
[24,25.26].
02N-HQHCOOC2H5 ^* H2N-^-COOC2Hb
23 1
Бензокаин применяется при поверхностной анестезии на коже или
на слизистых оболочках в виде аэрозолей или мазей для облегчения бо-
-29-

Глава 2
лей при зуде и ожогах, порезах, укусах, и т. д. Начинает действовать
через 15-30 с после применения и действует в течение 12-15 мин.
Синонимами препарата являются анестезин, дермолласт и др.
Циклометикаин (Cyclomthycaine)
Циклометикаин — этиловый эфир 3-(2-метилпиперидино)пропил-о-
циклогексилоксибензойной кислоты (2.3.4) получают по
нижеприведенной схеме. Алкилированием 2-метилпиперидина 3-хлорпро-
панолом-1 получают 3-(2-метилпиперидино)пропанол-1 (2.3.2),
спиртовую группу которого замещают на хлор с помощью
хлористого тионила. Полученный при этом 3-(2-метилпиперидино)пропил-
хлорид-1 (2.3.3) далее вводят во взаимодействие с 4-циклогексило-
ксибензойной кислотой с получением циклометикаина [27, 28].
I JL * но-(Сн2)3-с:1 *■ hc~ch2v3-nvJ *■ ci-
233 ">*ri3
\ / ° \—/—coo<CH2)3_ N-v/
CH3
234
Циклометикаин также применяется при поверхностной анестезии
на коже или на слизистых оболочках при порезах, > кусах, а также при
урологических обследованиях.
Известным синонимом препарата является сурфакаин.
Список литературы
1. Einhdrn A et al./<Ann. 371, 125,131,142, 162 (1909).
2. US Pat. 812.554(1906).
3. Ger. Pat. 179.627(1904).
4. Ger Pat. 194.748(1905).
5. US Pat. 2.460.139(1949).
6. US Pat. 1.889.645(1932).
7. Willstatter R. et al./'Ann. 434, 111 (1923).
8. Robinson J > J. Chem. Soc, 111, 762 (1917).
9. Tufariello J. et al.//Tetrahedron Letters. 1978, 1733.
10. Tufariello J. et al./J. Am. Chem. Soc. 101, 2435 (1979),
-30-

Местные анестетики
И. US Pat. 2.441.498(1948).
12. US Pat. 2.799.679(1957).
13 Ekenstram В. et al./ 'Acta. Chem. Scand. 11. 1183 (1957).
14 Rinderknecht tf.-'/Helv. Chim. Acta. 42, 1324 (1959).
15. US Pat. 4.110.331(1977).
16. Brit. Pat. 869.978 (1959).
17. US Pat. 2.792.399(1957).
18. US Pat. 2.955.111 (1960).
19 TullarB F;,J. Med. Chem. 14, 891 (1971).
20. US Pat. 3.812.147(1974).
21. US Pat. 3.862.321(1975).
22. Bnt. Pat. 839.943(1958).
23. Lofgren N. et al,//Acta Chem. Scand. 14, 486, 490 (1960).
24. Limpncht A.,IAnn. 303, 278 (1898).
25 Org. Syn. 8, 66(1928).
26. Org. Syn. Coll. Vol. I. 240 (2nd ed., 1941).
27. US Pat. 2.439.818(1948).
28. Mc Elvain S et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 2592 (1946).

Глава 3
Анальгетики
Анальгетиками называются препараты, устраняющие или
облегчающие чувство боли, которое сопутствует многим патологическим
состояниям. Трудно перечислить все те ситуации, при которых
необходимо применение анальгетиков. Это касается, например, мышечных или
головных болей, при которых обычно используют анальгетики типа
аспирина, не вызывающие никаких проблем, связанных с возможным
развитием зависимости. Более интенсивные боли, возникающие во
время и после хирургических вмешательств, как правило, устраняются
введением опиоидных анальгетиков типа морфина или меперидина. К
сожалению, даже весьма кратковременное применение этих анальгетиков
может привести к развитию привыкания, к формированию
лекарственной зависимости и толерантности.
При хронических болях, связанных с хроническими
воспалительными реакциями (ревматоидный артрит и др.), пациенты могут годами
применять анальгетики из ряда нестероидных противовоспалительных
средств (НПВС).
Боль — очень важный защитный феномен, сопутствующий многим
патологическим состояниям. Однако, выполняя свою
сигнализирующую функцию, боль при чрезмерной интенсивности может, в свою
очередь, усугубить течение основного заболевания^ а в некоторых случаях
— например, при тяжелой травме — способствовать развитию шока.
Проблема облегчения болевых ощущений так же стара, как само
человечество. Наверное, с достаточной уверенностью можно
утверждать, что именно выделение старейшего из известных болеутоляющих
средств — морфина — из опийного мака в начале XIX столетия
послужило импульсом для интенсивного развития химии, фармакологии,
фармации.
Анальгетики делятся на две группы: опиоиды (морфиноподобные
вещества), которые воздействуют преимущественно на ЦНС. и неопио-
иды (НПВС или жаропонижающие анальгетики), влияющие
преимущественно на периферическую нервную систему.
Опиоиды и неопиоиды различаются по многим параметрам, среди
-32-

Анальгетики
которых следует особенно выделить следующие: опиоиды являются
более мощными анальгетиками, однако они не обладают
противовоспалительным действием; опиоиды могут вызвать зависимость и
толерантность, поэтому их применение должно быть кратковременным. Кроме
того, неопиоидные анальгетики редко применяются в инъекционной
форме.
Несмотря на то. что препараты обеих групп устраняют боль, их
фармакологическое действие различно, в связи с чем указанные группы
рассматриваются раздельно.
3.1. Опиоидные анальгетики
Опиоиды подразделяются на три большие подгруппы по действию
на опиоидные рецепторы: агонисты, смешанные агонисты-антагонисты
и антагонисты.
Опиоидные агонисты имеют сродство к опиоидным рецепторам,
имитируя активность эндогенных опиоидных анальгетиков. Смешанные
агонисты-антагонисты являются полусинтетическими производными
морфина, которые проявляют агонистическую активность в отношении
одних опиоидных рецепторов и антагонистическую — в отношении
других. Опиоидные антагонисты связываются с опиоидными
рецепторами, но не активируют их. Эти соединения не используются для
анальгезии. Их терапевтическое значение заключается в том, чтобы
устранить побочные эффекты, возникающие при абсолютной или
относительной передозировке или непереносимости больным
препаратов, а также для лечения случаев зависимости от опиоидов.
Агонисты включают природные алкалоиды опия (морфин, кодеин,
смесь природных алкалоидов — пантопон и омнопон); их аналоги (гид-
рокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон); производные мор-
финана (леворфанол); ряд синтетических соединений производных фе-
нилпиперидина (меперидин, промедол); 4-анилидопиперидины (фент-
нил. суфентанил, альфентанил); производные дифенилгептана (метадон,
пропоксифен).
Смешанные агонисты-антагонисты включают производные морфи-
нана (налорфин, буторфанол), фенантрена (налбуфин), бензоморфана
(пентазоцин, дезоцин), ориправина(бупренорфин).
Антагонистами являются налоксон, налтрексон.
Общепринято считать, что действие опиоидов опосредуется
определенными рецепторами. Предполагается существование нескольких
типов опиоидных рецепторов: ц, к, 8, а. Некоторые из них, в свою оче-
-33-

Глава 3
редь, подразделяются на подтипы. Не исключено, что опиоидные
рецепторы локализованы в мембранном фрагменте синаптосомальной
фракции, и, возможно, они являются гликопротеинами. Они
подвержены конформационны.м изменениям в определенных условиях, что.
вероятно, и предопределяет их селективное связывание с агонистами или
антагонистами.
Опиоиды имеют различную химическую структуру, и их
относительный анальгетический потенциал зависит от множества разных
факторов, включая их сродство к специфическим местам связывания на
рецепторах, от проявляемой активности на самих рецепторах и фарма-
кокинетических особенностей.
Разные типы опиоидных рецепторов были постулированы именно
для объяснения различного действия опиоидов.
Рецепторы, воздействие на которые вызывает реакцию организма,
аналогичную таковой при введении морфина, — анальгезию, депрессию
дыхания, миоз, расстройства ЖКТ и эйфорию — были названы и-ре-
цепторами. Рецепторы, воздействие на которые вызывает эффекты,
аналогичные эффектам, вызываемым кетазоцином, — анальгезию, седа-
тивный эффект, миоз — были названы к-рецепторами. Анальгетические
рецепторы, вызывающие также психотомиметические реакции:
дисфорию галлюцинации, стимуляцию дыхательной и сердечно-сосудистой
систем, мидриаз — характерные для соединений класса агонист-
антагонист типа N-аллилнорметазоцина, были названы а-рецепторами.
Рецепторы, реагирующие на воздействие энкефалинов и вызывающие
анальгезию и высвобождение гормона роста, были названы 5-рецеп-
торами.
Несмотря на то, что многочисленные исследования подтверждают
тот факт, что воздействие на разные рецепторы вызывает различный
эффект, их точная природа и роль еще окончательно не выяснены.
Физиологическая роль эндогенной опиоидной системы не
ограничивается лишь болью или анальгезией. Она однозначно играет роль
в регуляции эндокринной, поведенческой, терморегуляционной, им-
м>нной и гастроинтестинальной систем, равно как и участвует в
механизмах развития привыкания и зависимости от опиоидов. Не
исключено, что эндогенные опиоиды могут взаимодействовать со многими
другими нейротрансмиттерными системами.
Концепция, согласно которой опиоиды вызывают анальгезию в
результате взаимодействия с определенными рецепторами, была
предложена много лет назад, однако до 1973 г. специфические места
связывания опиоидов не были идентифицированы как рецепторы и не было
-34-

Анальгетики
определено их распределение. Частота распределения мест связывания
опиоидов значительно варьирует в различных регионах ЦНС и
особенно высока в структурах мозга, ассоциированных с физиологическими
функциями, связанными с действием опиоидов, что указывает на
корреляцию между местом связывания и эффектом. Опиатные рецепторы
найдены и вне ЦНС и, в частности, в вагусе и в ЖКТ.
Нейрохимические данные свидетельствуют, что опиоидные
рецепторы в мозге ассоциированы с пресинаптическими структурами,
функционируя путем уменьшения высвобождения нейротрансмиттеров.
Полагают, что взаимодействие агонистов с опиоидными ц-рецепто-
рами приводит к увеличению оттока из клетки ионов К+ и одновременно
создает затруднения притоку ионов Са2+ внутрь клетки, что делает
нейрон менее возбудимым.
Агонисты к-рецепторов непосредственно ингибируют вход ионов
Са ' в нейроны, просто уменьшая их поток через вольтажзависимые
кальциевые каналы. Эти подтверждается фактами, указывающими, что
повышенные концентрации ионов Са2" ослабляют действие морфина,
а пониженные — усиливают, Действие морфина на восприятие боли
отличается от действия местных анестетиков. Местные анестетики
уменьшают и ослабляют восприятие боли, препятствуя передаче
сигнала от места проявления боли. Опиоиды же очень мало воздействуют на
аксональное проведение, скорее блокируя межнейрональную передачу
болевых импульсов на разных уровнях интеграции ЦНС.
В мозге и других тканях были ^ббнаружены эндогенные олигопеп-
тиды связывающиеся с участками опиоидных рецепторов и
действующие аналогично опиоидам. Первыми из них, которые были выделены
и расшифрованы, являлись метэнкефалин и лейэнкефалин. Пептид
с намного большей молекулярной массой и с аналогичной
активностью — бета-эндорфин был найден в подмозговом и дуговидном
придатках
Другой пептид, названный динорфином, был идентифицирован
позднее. Эндогенным опиоидным пептидам приписывается и много
др>гих различных функций, включая участие в нейропередаче, однако
механизм их опиойдного действия не ясен.
Опиоиды вызывают побочные реакции, которые ограничивают их
применение. К ним относятся угнетение дыхания, тошнота, рвота, запо-
poi, повышение уровня артериального давления, задержка
мочеиспускания, потоотделение, зуд и другие, наиболее опасной из которых,
конечно, является депрессия дыхания. Опиоиды вызывают зависимость
и привыкание.
-35-

Глава 3
Агонисты
Наиболее широко в качестве агонистов в медицинской практике
используются алкалоиды опия — морфин и кодеин. Однако широкое
применение нашли и полусинтетические производные (гидроморфон, ок-
симорфон, гидрокодон, оксикодон), которые, в определенных случаях,
оказываются более предпочтительными для применения, и чисто
синтетические мощные соединения (метадон, меперидин, фентанил, суфента-
нил и др.).
Опиоидные агонисты действуют в первую очередь на ц-рецепторы.
Необходимо знать, что следует избегать применения соединений этого
класса при черепно-мозговой травме, бронхиальной астме и других ги-
поксических состояниях, при острой алкогольной интоксикации,
судорожных состояниях и острых болях со стороны органов брюшной
полости.
Морфин (Morphine)
Морфин — 4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен-3,6-диол (3.1.19)
является самым старым из известных анальгетиков. Практически его
получают из опиума — высушенного млечного сока недозрелых
головок опийного мака, анальгетические свойства которого известны
более чем 3000 лет. Растение содержит большой ряд и других
алкалоидов, которые подразделяются на группы фенантренов и бензил-
изохинолинов. Однако предложены и синтетические способы
получения морфина. Один из предложенных виртуозных
многостадийных способов синтеза морфина описывается ниже.
В рассматриваемом способе синтеза морфина исходят из 2,6-диок-
синафталина (3.1.1), который взаимодействием с хлористым бензоилом
трансформируют в монобензоат (3.1.2) и далее взаимодействием с
азотистой кислотой переводят в 1-нитрозопризводное (3.1.3). Далее
последовательным восстановлением нитрозогруппы водородом (с
использованием в качестве катализатора палладия) и дальнейшим мягким
окислением продукта треххлористым железом получают 6-бензилокси-
1,2-нафтохинон (3.1.4). Последний с помощью четырехокиси серы
восстанавливают в 6-бензилокси-1,2-нафтогидро.хинон, который
метилируют диметилсульфатом в 5,6-диметокси-2-бензоат (3.1.5), и далее
щелочным гидролизом трансформируют в 5,6-диметокси-2-нафтол (3.1.6).
Применяя последовательно те же стадии синтеза, а именно: нитрозиро-
ванне, восстановление и окисление теми же реагентами, получают 5,6-
-36-

Анальгетики
диметокси-1,2-нафтохинон (3.1.8). Проведением реакции Кновенагеля
с циануксусным эфиром в присутствии ферроцианида калия достигается
окисление продукта конденсации. Продукт реакции (3.1.9) гидролизует-
ся и декарбоксилируется далее в 5,6-диметокси-4-цианометил-1,2-
нафтохинон (3.1.10), на основе которого далее ведется построение
вначале фенантреновой, а далее морфинановой систем. С этой целью 5,6-
диметокси-4-цианометил-1,2-нафтохинон (3.1.10) вводят в реакцию 4т-2
циклоприсоединения с бута диеном-1,3 с получением с умеренными
выходами 3,4-диметокси-9,10-диоксо-13-цианометил-5,8,9,10,13,14-гекса-
гидрофенантрена (3.1.11). При восстановлении полученного дикетона
(3.1.11) водородом с использованием меднохромокисного катализатора
был получен кетолактам (3.1.12), При обработке последнего алюмо-
гидридом лития обе карбонильные группы (и кетонная, и амидная)
подвергаются исчерпывающему восстановлению, и далее вторичный
атом азота метилируется смесью формальдегида и муравьиной
кислоты в рацемический метиловый эфир Р-Д6-дигидродезоксикодеина
(3.1.13). Обработкой последнего Ц+)-дибензоилвинной кислотой
выделяют искомый (+)метиловый эфир р-А6-дигидродезоксикодеина.
Последний подвергают гидратации в присутствии горячей разбавленной
серной кислоты с получением метилового эфира р-дигидротебаинола
(3.1.14). Энергичной обработкой гидроксидом калия в диэтиенгликоле
происходит частичное деметилирование до р-дигидротебаинола,
окислением которого в системе трет-бутлат калия — бензофенон
получают р-дигидротебаинон (3.1.15). Полученный таким образом (З-дигидро-
тебаинон (3,1.15) подвергают далее бромированию 3 молями брома
в уксусной кислоте в (-)-1-бромкодеинон (3.1.17), который выделяют
в виде 2,4-динитрофенил-гидразона. Очевидно, что на этой стадии
синтеза происходит образование двойной связи при Cr~Cg и одновременно
оксидного мостика при С4-С5. Более того, при этом происходит и
обращение конфигурации при С!4, т. е. изоморфинановая система изомери-
зуется в морфинановую. Дальнейшим восстановлением (-)-1-бромко-
деинона (3.1.17) алюмогидридом лития получают кодеин-(3.1.18),
который деметилируют в искомый морфин (3.1.19) гидрохлоридом
пиридина [1,2].
carpel. j^YyCOC6H5 "NO?. j^Y^YOCOC6H5 Ж.
312 N0313
-37-

Глава 3
Ch30
1[HJ
»■
2 [О] СН30
ОСН3
с2н5о
JC^N
31 7
ОСНз
31 8
г jCHjOtescv сн3о
§0
ОСНз ,,,
ОСОС6Н5
СН30
:^W *
СН3О ЧС—СООС2Н6
319 C = N
сн3о н2с
3 1 10 C=N
СН3О
[HI.
сн3
СНз
.N
>W! ^ WW! *-
2 НСОН СН30'
НСООН СНзО U^ " СНзО I^J
3 1 13
СН30
СНзО
сн30
3 1 16
он
СН30
[И]
СН3'
HCI
3 1 18
31 19
-38-

Анальгетики
На схеме структурная формула морфина (3,1.19) приведена в
форме, позволяющей наглядно проследить последовательность
происходящих трансформаций. Ниже приведено более принятое изображение
морфина, согласно которому легче проследить те изменения, которые
приводят к пол>чению его практически ценных производных.
По сегодняшний день морфин является тем стандартным
анальгетиком, с которым сравниваются все остальные, и продолжают
разрабатываться альтернативные пути его синтеза [3, 4, 5, 6], Тем не менее
синтез морфина экономически не целесообразен, поскольку намного
дешевле обходится его выделение из природного сырья.
Морфин является основным представителем и основным
прототипом группы мощных опиоидных анальгетиков. Наиболее важное
применение морфина заключается в его способности устранять боль. Его
применяют в хирургии при премедикации больного для хирургических
вмешательств до того, как начинается процедура общей анестезии.
Широко применяется при инфаркте миокарда не только для облегчения
болей, но также для успокоения пациента и даже для уменьшения
потребности в кислороде. Используют при легочных отеках и некоторых
формах диареи. Морфин назначают во всех тех случаях, когда действие
НПВС недостаточно и требуется применение мощных опиоидных
анальгетиков.
Сравнительно простые модификации молекулы морфина привели
к получению ряда соединений, отличающихся по своей анальгетической
активности.
Кодеин (Codeine)
Кодеин — 4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен-3-метокси-6-ол (3.1.20)
является составной частью алкалоидов опийного мака. От морфина
кодеин отличается тем, что гидроксильная группа при С3 в
ароматическом кольце метилированна. Содержание кодеина в опии не
удовлетворяет потребностям медицины, и поэтому кодеин получа-
он
3 1 19
-39-

Глава 3
ют полусинтетическим путем из морфина путем селективного
метилирования ароматической гидроксильной группы при С3.
Обычные метилирующие агенты приводят к метилированию обеих гид-
роксильных ipynn. Селективное метилирование гидроксильной
группы при С3 в ароматическом кольце можно осуществить при
помощи диазометана, нитрозометилуретана или нитрозометилмоче-
вины. Однако применение этих реагентов представляет
определенные сложности для осуществления реакции в промышленных
масштабах. Было предложено в качестве метилирующих средств
применять хлорид триметилфениламмония или метилтолуолсульфо-
нат диметиланилина в присутствии алкоголятов натрия. В основном
кодеин получается метилированием 3-гидроксильной группы фе-
нольного кольца морфина этилатом триметилфениламмония [7, 8].
сн3
ф
но о он
[C6H5N(CH3)3]C2H50
3 1 19 3.1 20
По своим свойствам кодеин близок к морфину, но его
болеутоляющие свойства выражены слабее и препарат в меньшей степени вызывает
привыкание. Препарат очень эффективен при оральном применении
и используется для облегчения средних и умеренных болей. Часто
используется в качестве противокашлевого средства.
Синонимами препарата являются кодил, акутус и др.
Героин (Heroin)
Героин — 3,6-диацетил-4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен (3.1.21)
получают одновременным ацетилированием двух гидроксильных
групп морфина уксусным ангидридом или ацетилхлоридом [9, 10].
СНз СНз
(Сн3со)2о
ООССНз
-40-

Анальгетики
Обладая большей по сравнению с морфином растворимостью в ли-
пидах, он быстрее проходит через гематоэнцефалический барьер,
однако действует так же, как и морфин, в который он трансформируется
в мозге. Наркотическое действие, угнетение дыхания, токсичность,
малая широта терапевтического действия, большая опасность привыкания
обуславливают отсутствие каких-либо его преимуществ перед
морфином.
Использование героина в медицине запрещено, поскольку нет таких
терапевтических целей, которых нельзя было бы достигнуть другими
препаратами.
Гидроморфон (Hydromorphone)
Гидроморфон — 4,5-энокси-3-гидрокси-]Ч-метил-6-оксоморфинан
(3.1.22) является соединением родственным морфину и отличается
отсутствием двойной связи в положении Ст-С% и наличием кето-
группы вместо гидроксильной при С6. Препарат получают
изомеризацией морфина в присутствии палладиевого или платинового
катализаторов [11, 12]. Другим способом получения является окисление
дигидроморфина [13, 14].
сн3
/RL
/=W~\
игм
но о он
3 1 19
Pd or Pt
».
сн3
м
r\±h
Vo^
но о
3.1 22
Гидроморфон более растворим, чем морфин, и примерно в 8 раз
активнее последнего при парентеральном приеме. Большая растворимость
позволяет уменьшить объем инъекционной жидкости, что имеет
значение при необходимости многократных инъекций. Начинает действовать
быстрее, но время его действия короче, чем у морфина. Обладает
большим седативным эффектом и меньшей способностью вызывать
эйфорию. Гидроморфон имеет то же применение, что и морфин. Побочные
реакции аналогичны.
Синонимом препарата является дилаудид и др.
Оксниорфон (Oxymorphone)
Оксиморфон — 4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-М-метил-6-оксоморфи-
нан (3.1.26) химически сходен с гидроморфоном. Отличается от
-41 -

Глава 3
гидроморфона наличием гидроксильной группы при Св. Препарат
получают исходя из тебаина (3.1.23), который, окисляя пероксидом
водорода в муравьиной кислоте, переводят в 14-гидроксикодеинон
(3.1.24). Двойную связь в последнем восстанавливают водородом,
трансформируя это соединение в оксикодон (3.1.25). Последний де-
метилируется бромистым водородом в оксиморфон [15, 16].
НгОг /==\ \/\ нг1 Pd
НС ООН
О' Ч0СН3 СНзО 'О' 'О
3 123 3 1.24
НВг
сн3о о
3 1 25
Оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина. Вызываемые им
эйфорический, равно как и рвотный, эффекты выражены значительно
сильнее, чем у морфина. Оксиморфон проявляет также слабую противо-
кашлевую активность. Побочные реакции аналогичны таковым у
морфина. Препарат предназначен для облегчения умеренных и сильных
болей при хирургических и гинекологических вмешательствах и
послеоперационных болей.
Синонимом препарата является нуморфан и др.
Оксикодон (Oxycodone)
Оксикодон — 4,5-эпокси-3-метокси-14-гидрокси-Т^-метил-6-оксо-
морфинан (3.1.25), синтез которого из 14-гидроксикодеинона (3.1.24)
был описан выше, может быть получен и другими способами,
например, окислением кодеина бихроматом калия в уксусной
кислоте [17], также является структурным аналогом морфина и
кодеина.
-42-

Анальгетики
В отличие от гидрокодона его применяют в качестве анальгетика
в комбинации с другими препаратами, такими как аспирин или ацета-
минофен. Оксикодон сходен с морфином по эффективности
продолжительности действия и предпочтителен для орального применения.
Синонимами препарата являются роксикодон, проладон, перкдан,
эутаген, оксикон и многие другие.
Гидрокодон (Hydrocodone)
Гидрокодон — 4,5-эпокси-3-метокси-Н-метил-6-оксоморфинан
(3.1.27) — соединение, химически родственное морфину и кодеину.
Гидрокодон получают изомеризацией кодеина (3.1.20) над палла-
диевым или платиновым катализаторами [18]. Препарат
предложено получать также гидрированием кодинона [19] и окислением ди-
гидрокодеина [20].
.Ж
0^
1 >,./
сн3о о
3 1 20
}
ОН
Pd or Pt
»■
At
0K
сн3о о
3 1 27
Гидрокодон проявляет выраженные анальгетические и противокаш-
левые свойства, что является его основным клиническим применением.
Может вызвать зависимость и привыкание.
Синонимами препарата являются дикодид, детуссин, викодин и др.
Леворфанол (Levorphanol)
Леворфанол — (-)-3-гидрокси-]чт-метилморфинан (3.1.35) является
производным морфинана. Синтез леворфанола осуществляют
исходя из циклогексанона путем его конденсации с циануксусной кис-
-43-

Глава 3
лотой по Кновенагелю, при которой происходит одновременное де-
карбоксилирование с образованием 1-циклогексенилацетонитрила
(3 1 28) Восстановлением нитрильной группы последнего
водородом в присутствии кобальта Ренея получают 2-(1-циклогексенил)
этиламин (3.1.29). Полученный амин далее ацилируют хлорангид-
ридом 4-метоксифенилуксусной кислоты (3.1.30) с образованием
амида 2-(1-циклогексенил)-4-метоксифенилуксусной кислоты (3.1.31).
Циклизация последнего хлорокисью фосфора приводит к получению
1-(4-метоксибензил)-3,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина (3.1.32). Имин-
ную связь восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея
с получением 1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4,5.6,7.8-октаагидрохино-
лина (3.1.33), который метилируют формальдегидом в присутствии
никеля Ренея в 1-(4-метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-окта-
агидрохинолин (3 1 34) На последней стадии синтеза в 1-(4-
метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-октаагидрохинолин (3.1.34)
подвергают циклизации с одновременным деметилированием в 3-
гидрокси-?Ч-метилморфинан — леворфанол (3.1.35), оптические
антиподы которого далее разделяют с помощью (+)-винной кислоты
[21,22].
о
6
о
ОН ► [ П «• Г ~Y~ '" Н2 / Ranay—Со _
■^^Х. ^^^CH-CN ^N^,CH-CN
СУ - О*
нэсо—(\ />—ch2coci
СП,, ———- СП»
РОС13
3 129 СГ'СНг —С Л—ОСН3
3 1 31
>-0-с
Ор
сн2—^ л~{
осн3
СНз
А<
бЪ
Ch30
Н3РО4
^
сн
А<
CR
rlO
-44-

Анальгетики
Гм Н2 Ranay—N1
1 CH-jO
NH 2 н2/Ranay—N1
2—\ V 3 сь2 —^ /У— оснз
км v V
Правовращающий изомер не является анальгетиком, однако
обладает противокашлевыми свойствами. Левовращающий изомер — лево-
меторфан проявляет активность сходную с морфином, однако ряд
побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, а также способность
вызывать запоры выражены слабее. В инъекционной форме он в Ф-8 раз
эффективнее морфина. Продолжительность действия также больше, чем
у морфина. Препарат рекомендован для облегчения от умеренных до
сильных болей при печеночных и почечных коликах, при инфаркте
миокарда, серьезных травмах, при болях во время опухолевых
заболеваний и для облегчения послеоперационных болей.
Синонимами препарата являются дроморан, леводроморан и др.
Метадон (Methadone)
Метадон — 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (3.1.37)
получают алкилированием дифенилацетонитрила 1-диметиламино-2-
пропилхлоридом в присутствии амида натрия. Полученный при
этом 4-диметиламино-2,2-дифенилвалеронитрил (3.1.36) вводят
далее во взаимодействие с этилмагнийбромидом и гидролизуют [23,
24, 25, 26]. Полученный в результате рацемат разделяют при
помощи (т-)-винной кислоты, выделяя (-)-метадон [26, 27, 28, 29].
/=\Т 9* ./*з »3»Н2 /=\V?H3 снз 2™*
\\ /)—С-Ь + CI-CH-CH2-N< ■ i- (ч />—С— CH-Ch2-N( -Ш±
/==\ Т УНз снз
^ ,У- С-СН-СНг— N<
4—' с=о сн-<
А и 3 1 37
^2Н5
-45-

Глава 3
Метадон является синтетическим опиоидом действующим на и-ре-
цепторы и с качественными и количественными характеристиками
аналогичными морфину. Принципиальная разница заключается в большей
эффективности при оральном приеме и большей длительности
действия. Кроме использования в качестве мощного анальгетика, препарат
применяется и для лечения наркомании, поскольку замещает на
рецепторе другие атонисты.
Синонимами препарата являются физептон, мефенон, долофин и др.
Меперидин (Meperidine)
Меперидин — этиловый эфир 1-метил-4-фенилпиперидин-4-карбо-
новой кислоты (3.1.39) является синтетическим опиоидным
анальгетиком. Его синтез осуществляют путем алкилирования бензил-
цианида К,К-бмс-(2-хлорэтил)-К-метиламином в присутствии амида
натрия с образованием 1-метил-4-фенил-4-цианопиперидина (3.1.38)
и последующим его кислотным этанолизом в меперидин [30, 31,
32].
a ^ - с1сн2Сн>нз ^- т) ^^ X)
^ CH2 С1СНгСИ2/ N ^-N
CH3 CH3
3 1 38 3 1 39
Меперидин относится к анальгетикам ряда фенилпиперидинов. Эти
соединения также являются агонистами, хотя структурно сильно
отличаются от морфина. Препарат проявляет и антихолннергическую
активность. Как и морфин, он вызывает выброс гистамина и спазм гладкой
мускулатуры. Практически неактивен при оральном применении.
Большинство фармакологических свойств и показаний к применению
сходны с таковыми у морфина, однако у препарата отсутствуют противо-
кашлевые свойства. При парентеральном введении активность
составляет примерно V8 таковой у морфина. Меперидин широко используется
при премедикации и сбалансированной анальгезии. Предпочтителен для
применения в акушерской практике по причине быстрого наступления
анальгезии и короткого времени действия.
Наиболее часто употребляемыми синонимами являются петидин,
долантин и демерол.
Промедо. г (Promedol)
Промедол — 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин
-46-

Анальгетики
(3.1.45) также относится к анальгетикам, относящимся к ряду фе-
нилпиперидинов, и в определенном смысле представляет собой
«обращенный» меперидин, в котором, в отличие от меперидина,
карбонильная группа присоединена к четвертому положению пипе-
ридинового кольца через кислородный, а не через углеродный атом.
Синтез этого соединения в принципе отличается от синтеза
меперидина и основан на использовании 1,2,5-триметилпиперидин-4-она.
Последний получается из диметилвинилэтинилкарбинола (3.1.40),
продукта конденсации винилацетилена с ацетоном по реакции
Фаворского, который далее подвергают дегидратации в винилизопро-
пенидацетилен (3.1.41). Тройную связь в винилнзопропенилацети-
лене далее гидратируют в разбавленной серной кислоте в метаноле
и в присутствии солей двухвалентной ртути (реакции Кучерова).
Полученный при этом винилизопропенилкетон (3.1.42), в основном
в виде метоксипроизводных продуктов присоединения метанола
к активированным двойным связям, вводят в реакцию гетероцикли-
зации с метиламином с получением 1,2,5~триметилпиперидин-4-она
(3.1.43). Последний подвергают действию фениллития с
получением 1,2,5-триметил-4-фенилпиперидин-4-ола (3.1.44). Ацилировани-
ем последнего хлорангидридом пропионовой кислоты получают
промедол [33].
НзС\ н* НзТ нго»н*Ндг+ H'i S ^ СНзМН2
С-СЕС— СН=СНг - Н2С=С-С=С—СН=СНг — «.НгС=С-С-СН=СН— СН3 -
h3C ОН ■} 1 40 3 141 3 1 42
О
у
сн3
3 1 43
c6H5b
»■
(^
W
н3с'
л
\ХуСН3
\'
сн3
3 1.44
CH5COCI
^
f^\
kJ
НзС^
il "
[1 о-с-с2н5
>Оснз
ч^
СНз
3 1.45
н3С
Препарат быстро всасывается и оказывает сильное анальгезирую-
щее действие, как при парентеральном, так и при оральном приеме. Это
соединение меньше угнетает дыхательный центр, чем морфин.
Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру. Применяют
в качестве болеутоляющего средства при хирургических вмешательствах
травмах и заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями.
Синонимом препарата является тримеперидин.
-47-

Глава 3
Лоперамид (Loperamide)
Лоперамид — 1-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1М,М-диметил-а,а-дифе-
нил-1-пнперидин-бутирамид (3.1.55), предложенный в качестве
анальгетика, получают путем алкилирования 4-(4-хлорфенил)-4-
гидроксипиперидина (3.1.50) бромистым М,М-диметил-(3,3-дифе-
нилтефагидро-2-фурилиден)аммонием (3.1.54) в присутствии
основания.
Исходный 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин (3.1.50) получают
взаимодействием 1-оензилпиперидин-4-она (3.1.48) с 4-хлорфенилмаг-
нийбромидом и последующим дебензилированием продукта (3.1.49)
путем восстановления водородом с использованием в качестве
катализатора палладия на угле.
Исходный 1-бензилпиперидин-4-он (3.1.48) синтезируют по
реакции Дикмана внутримолекулярной циклизацией М-бензил-М,К-ди([3-
карбетоксиэтил)амина (3.1.46), легко получаемого взаимодействием
бензиламина с этилакрилатом, в 1-бензил-3-карбэтоксипиперидин-4-он
(3.1.47) и последующего кислотного гидролиза и термического декар-
боксилирования.
/=\ /=\ СН2-СН2—СоОС2гЬ C2H50Na
\ч // CH2_Nri2 + 2 ЧгС=СН-СООС2Н5 -—- d /V-CH2-n( ■ ■
Ч^-У Ch2-CH2—СООС2Н5
3 1 46
AxOOCzHE н *
N
сн2
О "«
Бромистый >4,1чт-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)ам-
моний (3.1.54) синтезируют исходя из этилового эфира дифенилуксус-
ной кислоты, который вводят во взаимодействие с окисью этилена
в присутствии гидроксида натрия с получением 2.2-дифенилбутиро-
лактона (3.1.51). При взаимодействии последнего с бромистым
водородом в уксусной кислоте происходит раскрытие лактонного кольца с
образованием 2,2-дифенил-4-броммасляной кислоты (3.1.52). Последнюю
переводят в хлорангидрид (3.1.53) с помощью хлористого тионила
и далее взаимодействием с водным раствором диметиламина циклизуют
-48-

Анальгетики
в искомый бромистый КМ-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурили-
ден)аммоний (3.1.54). Вводя последний в реакцию с 4-(4-хлорфенил)-4-
гидроксипиперидином (3.1.50), получают искомый лоперамид (3.1.55)
[34, 35, 36].
Н-С-СООС2Н5
6
NaOH
BtCH2CH2 -С-СООН
о
р
BrCH2CH2 -C-COCI
6
но ч—'
X N—СНгСНг-С-С—N
но >—' 1 '
СНз
СНз
В настоящее время лоперамид чаще применяется в качестве
препарата от диареи, а не в качестве анальгетика и даже переведен в список
лекарств безрецетурного отпуска, поскольку его действие на ЦНС
незначительно. Препарат снижает тонус и моторику гладкой
мускулатуры кишечника вследствие связывания с опиатными рецепторами
кишечника. Применяют для симптоматического лечения острой и
хронической диареи различного генеза.
Синонимами препарата являются имодиум, диссенте, блоке, брек
и др.
Дифеноксилат (Diphenoxylate)
Дифеноксилат — этиловый эфир 1-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-4-
фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3.1.58) также является
препаратом ряда 4-фенилпиперидинов. На практике применяются
два способа его получения. Первый способ заключается в алкили-
ровании 2,2-дифенил-4-бромбутиронитрилом этилового эфира 4-фе-
нилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3.1.56), который, в свою
очередь, получается путем, аналогичным синтезу меперидина, исходя
из 1-бензил-4-фенил-4-цианопиперидина. Последний подвергают
этанолизу в присутствии кислоты и последующему дебензилирова-
-49-

Глава 3
нию. Вторым способом является синтез, осуществляемый путем
алкилирования дифенилацетонитрила этиловым эфиром 1-(2-хлор-
этил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3.1.57),
получаемой из этилового эфира 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты
путем взаимодействия с (3-хлорэтанолом или же взаимодействием
с этиленоксидом и последующим замещением на хлор
образующейся в результате раскрытия эпоксидного кольца гидроксильной
группы хлористым тионилом [37, 38].
~р
HN Y
4—' соос2н5
3.1.56
9
ВгСН2СН2 -С-С=ы
6
9 rS>
N=C-C-CH2CH2-N X
64—/ СООС2Н5
3158
^ /)— С-Н + CL-CH2CH2-N X
*-^ с=м ч—/ соос2н5
3 1 57
Препарат является структурным аналогом меперидина и лоперами-
да, однако практически повторяет все фармакологические свойства ло-
перамида. Аналогично лоперамиду основным показанием для его
практического применения является лечение диареи.
Синонимами препарата являются реасек, ломотил и др.
Фентанил (Fentanyl)
Фентанил — 1-фенэтил-4-К-пропиониланилинопиперидин (3.1.63)
является весьма мощным внутримышечным или внутривенным
анальгетиком. Синтез фентанила осуществляют исходя из 1-бен-
зилпиперидин-4-она (3.1.48), который конденсируют с анилином
с получением соответствующего основания Шиффа (3,1.59).
Двойную связь в последнем восстанавливают алюмогидридом лития
и полученный 1-бензил-4-анилинопиперидин (3.1.60) ацилируют
ангидридом пропионовой кислоты. Полученный при этом 1-бензил-
4-:Ы-пропиониланилинопиперидин (3.1.61) подвергают дебензили-
рованию водородом с использованием в качестве катализатора
папладия на угле с выделением 4->«1-пропиониланилинопиперидина
-50-

Анальгетики
ладия на угле с выделением 4-Ы-пропиониланилинопиперидина
(3.1.62), который далее алкилируют 2-фенилэтилхлоридом с
получением фентанила (3.1.63) [39, 40].
Q-ch2-nQ=o ♦ h2n-(~) ► O_CH2-N0=N"4]}
(C2HSC0)20 /=^4 , . С-С2Н5
/=\ / Ч Н /=\ (^гНбСО^О у=ч J .
^J^CH2-N^Jh-N-^ * VjTCH2-Nv_/-1
3 1 60
HNV>K_ " <Q-ch2-ch2-n^n(_
V_/ 3 1 63 \J
3 1 62
Фентанил по анальгетическому действию превосходит морфин
примерно в 100 раз. Оказывает угнетающее действие на дыхательный
центр, замедляет сердечный ритм. Фентанил используется в
анестезиологии как самостоятельно, так и в сочетании с дроперидолом, для ней-
ролептанальгезии, при премедикации разными видами наркоза, при
постоперационной анальгезии. В отличие от морфина не вызывает
выброса гистамина. Применяют в условиях специализированных
стационаров.
Синонимами препарата являются фентанест. лепрофен и др.
Альфентанил (Alfentanyl)
Альфентанил — Н-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-Ш-тетразол-
. 1 -ил)этил]-4-(метоксиметил)-4-пиперидил]анилинопропионамид
(3.1.71) является следующим представителем препаратов этого же
класса анилидопиперидинов, отличающихся от фентанила
наличием второго заместителя в 4-м положении пиперидинового кольца и
заменой фенильного радикала в арилэтильном заместителе при
атоме азота пиперидинового кольца на ароматический гетероцикл —
тетразолон. Синтез альфентанила заключается в алкилировании N-(4-
-51 -

Глава 3
метоксиметил;-4-пиперидил)-пропионанилида (3.1.68) 1-(4-этил-4,5-
дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил)этил-2-хлоридом (3.1.66).
1Чт-(4-метоксиметил)-4-пиперидил)-пропионанилид (3.1.68)
получают исходя из 1-бензилпиперидин-4-она (3.1.48) путем его
конденсации с анилином в присутствии циановодородной кислоты.
Полученный при этом 4-анилино-4-циано-1-бензилпиперидин (3.1.64)
далее подвергают алкоголизу с получением 4-анилино-4-карбэтокси-
1-бензилпиперидина (3.1.65), который восстанавливают алюмогидри-
дом лития в 4-анилино-4-гидроксиметил-1-бензилпиперидин,
который в реакционной среде метилируют йодистым метилом до 4-ани-
лино-4-метоксиметил-1-бензилпиперидина (3.1.66). Полученный
продет ацилируют с помощью пропионового ангидрида в 1-бензил-4-
метоксиметил-4-К-пропионил-анилинопиперидин (3.1.67) и далее
подвергают дебензилированию водородом с использованием в
качестве катализатора палладия на угле в 4-метоксиметил-4-М-пропионил-
анилинопиперидин (3.1.68).
1-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил)этил-2-хлорид
(3.1.66) синтезируют исходя из этилизоцианата и азида натрия.
Полученный в результате реакции 2+3 циклоприсоединения 4-этил-4,5-дигидро-5-
оксо-1Я-тетразол (3.1.69) далее подвергают алкилированию 1-бром-2-
хлорэтаном с получением 1-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-Ш-тетразол-1-ил)
этил-2-хлорида (3.1.70), который и вводят в взаимодействие с 4-метокси-
метил-4-К-пропиониланилинопиперидином (3.1.68) с получением альфен-
танила (3.1.71) [41, 42, 43").
NH
3 1 « з 1 64 1
О
/=\ / V /СООС2Н5 1 LlAlH» /=>. , , Ch2OCH3
NH NH
3 1 65 X 3 1 66 1
6 6
-52-

Анальгетики
/==\ ^-л^снгоснз Н/Р0_с ^-.снгоснз
,1R7 N-C-C2H5 N-C-C2H5
3 16/ з 1 ея
о о
=2HSv,AMU BrCH,CH2CI С2Н5 X.
C2H5NCO * NaN3
3.1.68 + 3.1.70
N NH
BrCH2CH2CI __ С2Н5^.Д^..СН2СН2С1
N ==N N =N
3 1 69 3 1 70
О . CH2OCH3
- C2H5.NANXH2CH2-N^")( о
I 1 V—/ \ и
N=N N-C-C2H5
3.1.71
Главное отличие альфентанила от фентанила заключается в более
коротком времени его действия. Применяется в анестезиологической
практике наряду с барбитуратами при кратковременных хирургических
вмешательствах.
Синонимами препарата являются алфента, рапифен и др.
Суфентанил (Sufentanyl)
Суфентанил — л-(4-(метоксиметил)-1 -[2-(2-тиенил)этил]-К-фенил-
пропанамид (3.1.72) — препарат аналогичный альфентанилу и
отличается от него заместителем у азота пиперидинового кольца.
Синтез во многом повторяет элементы синтеза альфентанила,
и лишь на последней стадии алкилирование 4-метоксиметил-4-М-
пропионил-анилинопиперидина (3.1.68) проводится метансульфо-
натом 2-гидроксиэтилтиофена [44, 45, 46].
О. — H/"YHf * — О. /-Л.СН.ОСНЗ
^s"^CH,CH,-0-SO;-Ch, \—Л V, S CH2Ch2—N X 0
N-C-C2H6
3 172
-53-

Глава 3
Суфентанил превосходит фентанил по активности в 5-10 раз.
Применяется в анестезиологической практике при хирургических
вмешательствах.
Синонимом препарата является суфента и др.
Смешанные агон исты-антагонисты
Препараты этой группы проявляют и агонистическую, и
антагонистическую активность. Принято считать, что агонистическая активность
проявляется благодаря их взаимодействию с ц-рецепторами, а
антагонистическая — на других (в частности, на к- и а-рецепторах). Механизм
их действия мало понятен. Несмотря на то, что их действие может
проявиться в виде анальгетического эффекта, определенного угнетения
дыхания и в виде других проявлений, свойственных препаратам типа
морфина, они могут блокировать и даже обращать эффекты агонистов,
а также отменять абстинентный синдром у пациентов с зависимостью
к опиоидам. Интересно, что может возникнуть толерантность к агони-
стическим свойствам этих препаратов, но не возникает толерантности к
их антагонистическим свойствам. Зависимость может возникнуть и при
их длительном применении.
Эта группа соединений используется для анальгезии в случаях
умеренных и сильных болей. Они менее эффективны чем морфин, однако
они не вызывают сильной депрессии дыхания при передозировках.
Налорфин (Nalorphine)
Налорфин — N-аллилнорморфин (3.1.75) получают исходя из
морфина путем его полного ацетилирования, т. е. трансформацией в
героин (3.1.21), с целью временной защиты гидроксильных групп
и далее подвергают деметилированию. Для этого героин (3.1.21)
повергают воздействию бромциана. Полученное при этом N-циано-
производное (3.1.73) гидролизуют раствором соляной кислоты
в деметилированный морфин — норморфин (3.1.74), вторичную
аминную группу которого подвергают алкилированию аллилброми-
дом [47, 48].
CEN
HCI
ООССНз СН3СОО О ООССН3
3 1 73
■54-

Анальгетики
н
г-N
3 1 74
ОН
Н2С=СН-СН2
н2с=сн-сн2—Br r=J 1/~Л
но о он
3 1,75
Налорфин обладает более слабой, чем у морфина, анальгетической
активностью, однако самостоятельного значения в качестве анальгетика
не имеет. Его применяют в качестве антагониста наркотических
анальгетиков. Он устраняет вызываемые агонистами опиатных рецепторов
угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту и т. п.
Налорфин являлся первым соединением, использовавшимся при
передозировках наркотиков, и в частности героина. Однако он
проявляет ряд побочных эффектов, в том числе может вызвать зрительные
галлюцинации, и поэтому в некоторых странах запрещен к
применению.
Наиболее популярным синонимом препарата является наркан.
Пентазоцин (Pentazocine)
Пентазоцин — 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-
бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (3.1.81) является
производным бензоморфана. Синтез пентазоцина осуществляют исходя
из 3,4-диметилпиридина. Подвергнув последний действию
йодистого метила, получают 1,3,4-триметилпиридиний йодид (3.1.76),
который вводят во взаимодействие с 4-метоксибензилмагний-
хлоридом с получением 2-метоксибензил-3,4-диметил-1,2-дигид-
ропиридина (3.1.77). Двойную связь при С5 полученного
соединения восстанавливают водородом с использованием в качестве
катализатора палладия с получением 2-метоксибензил-3,4-диме-
тил-1,2,3,4-тетрагидропиридина (3.1.78). Последний подвергают
внутримолекулярному алкилированию и одновременному деме-
тилированию эфирной связи бромистоводородной кислотой, в
результате чего образуется 2-гидрокси-2,5,9-триметилбензо-6-мор-
фен (3.1.79), который подвергают N-деметилированию бромцианом
с получением 2-гидрокси-5,9-диметилбензо-6-морфена (3.1.80). Ал-
килирование последнего 1-бром-3-метил-2-бутеном дает
пентазоцин [49, 50J.
-55-

Глава 3
СН3 Cri3 д-^ СН3
^сн, н2/рч
и -^ и,. * cx,_Q^
СНз Ch,
4N ^СН2—(. Л-ОСНз
СНз
6т
.<h
сн3о
3 1 78
СН3
вг-сн2-сн=с\
сн3
»■
НВг
/ТЛ 1 BrCN
/=лЛ/ СНз гн;
/— СНз
сн3о з, 79
н3с
)с=сн-сн2
0ХГ
НО з.1 81
N СН2—Ч\ //-ОСНз
СНз
3 1 78
Н
r-N
НО 3 1 80
Пентазоцин — слабый антагонист морфина. Он значительно слабее,
чем налорфин или леваллорфан, но обладает сильно выраженным
анальгетическим эффектом. Пентазоцин является первым анальгетиком
агонист-антагонистического действия появившимся на
фармацевтическом рынке. По анальгетической активности уступает морфину, однако
в значительно меньшей степени угнетает дыхательный центр. В
качестве агониста он, в основном, воздействует на к-рецепторы. При оральном
применении по активности сравним с кодеином. Отмечены случаи
возникновения толерантности. Пентазоцин применяют при болях
различной интенсивности и для премедикации перед оперативным
вмешательством.
Наиболее часто встречающимся синонимом препарата является
фортрал.
Налбуфин (Nalbuphine)
Налбуфин — 17-(циклобутилметил)-4,5а-эпоксиморфинан-3.6а,14-
триол (3.1.85) синтезируют исходя из оксиморфона (3.1.26). кого-
-56-

Анальгетики
рыи после зашиты гидроксильных групп путем ацетилирования
подвергают действию бромциана с получением N-цианопроизвод-
ного, далее — гидролизу соляной кислотой с получением 14-гидро-
ксидигидронорморфона (3.1.82). Трансформацию последнего в
искомый налбуфин (3.1.85) осуществляют либо восстановлением
карбонильной группы полученного 14-гидроксидигидронормор-
фона боргидридом натрия (3.1.83) и дальнейшим алкилированием
продукта циклобутилметилбромидом, либо ацилированием (3.1.82)
хлорангидридом циклобутанкарбоновой кислоты (3.1.84) и
дальнейшим одновременным восстановлением двух карбонильных
групп в полученном соединении алюмогидридом лития в искомый
продукт [51, 52].
но о' 'о
3 1 26
1{СН3СО)20 J~,H 0 |-N
но о о
3 1 82
Ч //
но о о
3 1 84
NaBH4
Н
но о он
3 1 83
JUALH4
0~СН2
г—N
но "о' он
3 1 85
Налбуфин является мощным анальгетиком и в качестве такового по
активности равен морфину. По строению сходен с оксиморфоном
и опиоидным антагонистом налоксоном. Побочные эффекты выражены
значительно меньше, чем у налорфина. Налбуфин назначают в качестве
препарата для облегчения переносимости умеренной и острой боли.
Применяется в качестве до пол ни гель но го средства при
сбалансированной анестезии, для пред- и послеоперационной анальгезии, при
гинекологических вмешательствах.
Наиболее распространенным синонимом налбуфина является ну-
баин.
-57-

Глава 3
Бупренорфин (Buprenorphine)
Бупренорфин — 17-(циклопропилметил)-а-( 1,1 -диметилэтил)-4,5-
эпокси-18,19-дигидро-3-гидрокси-6-метокси~а-метил-6,14-этеномор-
финан-7-метанол (3.1.91) получают исходя из одного из алкалоидов
морфина — тебаина (3.1.23). Синтез бупренорфина начинают на
основе продукта реакции 4+2 циклоприсоединения тебаина и ме-
тилвинилкетона. Результирующий продукт 7-ацетил-6,14-эндо-
этано-тетрагидротебаин (3.1.86) далее восстанавливают водородом
с использованием в качестве катализатора палладия на угле в 7-аце-
тил-6,14-эндо-этано-тетрагидро-тебаин (3.1.87). Последний вводят во
взаимодействие с mpe/я-бутил-магнийхлоридом с получением 6,14-
эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)-тетрагид-ротебаина
(3.1.88). Полученный продукт деметилируют с помощью бромциана
с получением 6,14-эндоэтано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тет-
рагидронор-тебаина (3.1.89). Ацилируя последний хлорангидридом
циклопропанкарбоновой кислоты и дальнейшим восстановлением
введенной карбонильной группы получают N-циклопропилметил-
6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)-тетрагидронор-
тебаина (3.1.90). Конечный бупренорфин (3.1.91) получают
селективным деметилированием метоксигруппы, связанной с ароматическим
кольцом, при высокотемпературном воздействии на 3.1.90
гидроокисью калия [53, 54J.
СНз
м
г£К
км
снзО о оснз
3 1 23
СНз
л?
сФ^л
сн3о 0 осн3
3 1 87
Н
/~Сбг\ ч-
сн3о о осч3
3 1 89
СНз
•(СН3)3
сн3
О
Н2С=СН-С-СН3
(CH3)3CMqCL
О
1 |^C-CL
2 LlALrii .
сн3
а(
/==WCYJ гн H2/pd-c
W\!y з
СН3О О ОСН3
3 1 86
CH3
At
НАл^-ГсснНз)3
CH3O О ОСН3
3 1 88
[>-сн2
/={0r\ ?~(СНз)з
Шт-сГ3
СНзО О ОСНз
3 1 90
».
BrCN^
конш
58

Анальгетики
но о осн3
3 1.91
Бупренорфин проявляет свойства анальгетика центрального
действия, не угнетает дыхательный центр, не вызывает развития привыкания
и лекарственной зависимости. В общем, препарат лишен дисфорическо-
го и психотомиметического эффектов. В отличие от остальных
рассмотренных агонистов-антагонистов бупренорфин проявляет частичный
агонистический эффект и на ц-рецепторах. Блокирует эффекты морфина
примерно на 30 ч. Проявляет ряд некоторых уникальных эффектов,
не свойственных соединениям этого ряда. Препарат применяют при
болевых синдромах средней интенсивности различного генеза.
Наиболее распространенным синонимом является бупренекс.
Опиоидные антагонисты
Опиоидные антагонисты соединения имеют выраженную
антагонистическую активность и, в отличие от смешанных агонистов-
антагонистов, не проявляют агонистической активности.
Эффективность и сила опиоидных антагонистов варьируют в
зависимости от типа опиоидных рецепторов — ц-, 5, к, а, с которыми они
взаимодействуют. Полной ясности о механизме их действия нет.
Однако высказано предположение, что они антагонизируют действие
эндогенных опиатных пептидов.
Эти соединения являются антагонистами и по отношению к агони-
стам-антагонистам. Они антагонизируют действие агонистов,
смешанных агонистов-антагонистов. К ним не возникает зависимости и
толерантности. К ним не возникает также привыкания и пристрастия. Их
используют при передозировках опиоидных анальгетиков или при их
непереносимости больными, а также при лечении наркомании.
Налоксон (Naloxone)
Налоксон — (-)-17-(аллил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-
он (3.1.92) получают алкилированием 14-гидроксидигидронормор-
финана (3.1.82) аллилбромидом [55, 56, 57, 58].
-59-

Глава 3
H2C=CH-CH2-Br
Следует отметить, что N-аллильное замещение в ряду производных
морфина, как правило, приводит к антагонистическим свойствам. На-
локсон в несколько раз сильнее налорфина в качестве антагониста.
Препарат блокирует опиатные рецепторы, кстраняет центральное и
периферическое действие опиоидов, в том числе и угнетение дыхания.
Налоксон применяют при передозировке наркотических анальгетиков.
Синонимами препарата являются наркан, талвин и др.
Налтрексон (Naltrexone)
Налтрексон — (-)-17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидро-
ксиморфинан-6-он (3.1.93) является N-циклопропилметильным
производным оксиморфона (3.1.82). Одним из методов получения
является путь, аналогичный синтезу налоксона и заключающийся в
применении вместо аллилбромида циклопропилметилбромида [59].
н
г-N
/=<tk0H
Rm
НО О о
3 1 82
£>—СН2-Вг
».
0—На^
г$*
R>
нсГ^с/^
3 1.93
-О
)
V
О
Препарат не имеет агонистических свойств. По своим
фармакологическим характеристикам налтрексон сходен с налоксоном, однако
отличается от него по двум важным показателям — большей
продолжительностью действия и тем. что его метаболит 6-(3-налтрексол также
является мощным антагонистом. Налтрексон потенциально гепатоток-
сичен. Налтрексон применяют для блокады фармакологических
эффектов опиоидов при их передозировке.
Синонимами препарата являются налотрекс, трексан и др.
-60-

Анальгетики
3.2. Нестероидные противовоспалительные
средства, или жаропонижающие
анальгетики
Огромное количество препаратов, принадлежащих к различным
классам соединений, проявляют анальгетическое, жаропонижающее
и противовоспалительное действие. При этом они лишены многих
нежелательных эффектов, присущих опиоидным анальгетикам (депрессия
дыхания, привыкание и т. п.). Их называют ненаркотическими
анальгетиками, аспириноподобными веществами, жаропонижающими
анальгетиками и др., чтобы отличить от опиоидов, и нестероидными
противовоспалительными и жаропонижающими анальгетиками, чтобы отличить
от глюкокортикоидов. Точный механизм действия этих препаратов
окончательно не выяснен. Полагают, что он может быть связан с их
способностью ингибировать синтез простагландинов, что уменьшает
сенсибилизирующее влияние последних на чувствительные окончания,
а это, в свою очередь, уменьшает эффект действия медиаторов и, в
частности, брадикинина. Однако анальгетическая и
противовоспалительная активность этих препаратов не всегда коррелирует с их
способностью подавлять синтез простагландинов. Существуют и другие
предположения о механизме действия ненаркотических анальгетиков.
Эксперименты на животных указывают на то, что анальгетическое
действие этого ряда препаратов является периферическим, однако не
исключено, что ацетаминофен может иметь и центральное действие,
блокируя передачу болевых импульсов.
В общем, неопиоидные анальгетики характеризуются тремя
основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным
и жаропонижающим; применяются для облегчения головной боли, ми-
алгии, артралгии; не обладают седативным и снотворными эффектами.
Эйфория, привыкание и лекарственная зависимость при их применении
не возникают.
Нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие
анальгетики классифицируются как:
• производные арилкарбоновых кислот (аспирин, дифлусинал
и др.);
• пиразолоны (фенилбутазон, метамизол и др.) и прочие (в
частности, ацетаминофен и фенацетин);
• производные антраниловой кислоты (флуфенамовая кислота,
мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота);
• производные арилуксусной кислоты (диклофенак, фенклофенак);
-61 -

Глава 3
• производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен, кегопро-
фен, напроксен, фенопрофен и др.);
• производные индолил/инденуксусной кислоты (индометацин,
сулиндак и др.);
• оксикамы (пироксикам, изоксикам).
Производные салициловой кислоты
Аспирин (Aspirin)
Аспирин — ацетилсалициловая кислота (3.2.2) получается ацетили-
рованием салициловой кислоты (3.2.1) ангидридом или хлорангид-
ридом уксусной кислоты [60. 61, 62, 63].
соон соон о
ОН Jv. .О-С-СНз
(СН3СО)гО -*^\^
3.2.1 3.2.2
Препарат оказывает анальгетическое, жаропонижающее и
противовоспалительное действие, а также уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Полагают, что основным механизмом его действия является
необратимое ацетилирование циклооксигеназы, в результате чего нарушается
синтез простагландинов. простациклинов и тромбоксана. Вследствие
этого уменьшается пирогенное влияние простагландинов на центры
терморегуляции и на чувствительные нервные окончания, что приводит
к понижению их чувствительности к болевым медиаторам.
Необратимым нарушением синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах объясняют
антиагрегантное действие аспирина.
Аспирин сегодня используется в количествах больших, чем любое
другое лекарственное средство. Аспирин широко применяется при
головных и невралгических болях, при ревматических состояниях, при
болевых синдромах разной этиологии, для устранения болевых
ощущений при менструациях. Его применяют при лихорадочных состояниях,
профилактике и лечении тромбозов и эмболии, профилактики и лечении
полемических нарушений и мозгового кровообращения.
Аспирин является препаратом, имеющим наибольшее число
синонимов. Синонимами препарата являются ацетосал, кислота
ацетилсалициловая, цетосал и офомное количество других.
В медицинской практике используются и неацетилированные сали-
цилаты.
-62-

Анальгетики
Дифлунисал (Diflunisal)
Дифлунисал — 2'.4'-дифтор-4-гидрокси-3-бифенилкарбоновую
кислоту '3.2.5) синтезируют исходя из диазониевой соли, получаемой
из 2,4-дифторанилина и шо-амил-нитрита, и анизола в присутствии
солей одновалентной меди, осуществляя классическую схему
получения биарилов Полученный при этом 4-(2,4-дифторфенил)анизол
(3.2.3) деметилируют йодистым водородом в 4-(2,4-дифторфенил)-
фенол (3.2.4). Последний вводят во взаимодействие с двуокисью
углерода в присутствии основания по методу Кольбе с получением
дифлунисала (3.2.5) [64. 65, 66, 67].
О-
■ОС ri3
323
HI ' CH3COOH
324
С02 / К2СОз
Являясь ингибитором, дифлунисал (простагландин синтетазы)
проявляет анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное
действие. Препарат применяют для долговременного и
кратковременного симптоматического облегчения слабых и умеренных болей, при ос-
теоартритах и ревматоидных артритах.
Синонимами препарата являются долобид, адомал, ноладол и др.
На практике применяются и другие производные салициловой
кислоты в виде солей.
Салицилат магния (magnesium salicylate) и салицилат натрия
{sodium salicylate) менее эффективны, чем соответствующие дозы
аспирина, однако лучше переносятся больными, чувствительными к
аспирину. Хопинмагнийтрисалицилат (chohnemagnesiumtrisahcylate)
представляет собой смесь салицилата холина и салицилата магния с тем же
действием, что и у аспирина, однако лучше переносится больными,
> которых наблюдаются желудочно-кишечные явления при приеме
аспирина.
-63-

Глава 3
Пиразолоны
Значительную роль в качестве анальгетиков,
противовоспалительных и жаропонижающих средств в медицине играют производные
пиразолона. К ним относятся антипирин, бутадион, амидопирин, фенилпира-
зон, сульфинпиразон, метамизол натрия (анальгин) и некоторые другие.
По анальгезирующей и противовоспалительной активности они близки
к производным салициловой кислоты. Хотя механизм их действия
выяснен не полностью, полагают, что производные пиразолона так же. как
и аспирин, ингибируют биосинтез простагландинов, а также уменьшают
проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной
реакции. Серьезным ограничением для широкого применения пиразо-
лонов в медицине являются случаи возникновения при их применении
агранулоцитоза.
Наиболее широко в медицине применяется метамизол натрия, хотя
в некоторых странах он запрещен, а также комбинированные препараты
на его основе и, в частности, баралгин, представляющий собой
комбинированный препарат на основе анальгина со спазмолитиком 4'-(это-
ксипиперидин)карбметоксибензофеноном и ганглиоблокатором 2,2-ди-
фенил-4-пиперидилацетамидом.
Фенилбутазон (Phenylbutazone)
Фенилбутазон — 4-бутил-1,2-дифенил-3,5-пиразолидиндион (3.2.6)
получают в одну стадию взаимодействием гидразобензола с бутил-
малоновым эфиром [68, 69].
U + с2н5сА^ос2н5 —* cA-NHC)
с4нд ,^Ц
о
3 2 58
Фенилбутазон применяется для снятия слабых и умеренных болей,
при головной боли, ревматоидных артритах и остеоартритах.
Синонимами препарата являются алговерин, азолид, бутазолидин
и др.
Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone)
Сульфинпиразон — 1,2-дифенил-4-2-(фенилсульфннил)этил-3.5-
пиразолидиндион (3.2.8) является аналогом фенилбутазона; его по-
-64-

Анальгетики
лучают аналогичным способом — конденсацией гидразобензола
с 2-(2-фенилтиоэтил)малоновым эфиром в пиразолдион (3.2.7) с
последующим окислением тиолового эфира перекисью водорода в
уксусной кислоте в сульфоксид — сульфинпиразон (3.2.8) [70, 71J.
-s-.ch2-ch2 о
О X) * «Л^-* XJ-Oнг02,СНзСООН-
Г 6
(j>-^CH2-CH2 f _
328
Сульфинпиразон применяется по тем же показаниям, что и фенил-
бутазон.
Синонимами препарата являются антуран и энтурен.
Метамизол натрия (Metamizole sodium)
Метамизол натрия — 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразо-
лон-5-К-метансульфонат натрия (3.2.16) получают многостадийным
синтезом исходя из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Их
взаимодействие приводит к получению 1-фенил-З-метилпиразо-
лона-5 (3.2.9). Метилированием последнего йодистым метилом
получают 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 (3.2.10). Это соединение
самостоятельно используется в медицине в качестве
жаропонижающего и противовоспалительного анальгетика под названием
антипирин. Последний подвергают нитрозированию нитритом натрия
в кислой среде с получением 1-фенил-2,3-диметил-4-нитрозопира-
золона-5 (3.2.11). Восстановление ннтрозопроизводного (3.2.11)
разными восстановителями приводит к получению 1-фенил-2,3-
диметил-4-аминопиразолона-5 (3.2.12). Последний вводят во
взаимодействие с бензальдегидом с образованием легко выделяющегося
-65-

Глава 3
кристаллического 1-фенил-2,3-диметил-4-бенилиденаминопиразо-
лона-5 (3.2.13), который метилируют по иминному атому азота ди-
метилсульфатом с получением четвертичной соли (3.2.14).
Гидролизом полученной соли получают 1-фенил-2,3-диметил-4-метил-
аминопиразолон-5 (3.2.15). Обработка последнего водным раствором
смеси бисульфита натрия и формальдегида приводит к получению
S-N-метансульфоната натрия 1-фенил-2,3-диметил-4-метилами-
нопиразолона (3.2.16) — искомого метамизол натрия [72, 73, 74,
75].
сн, ==/СНз 0N- <сн*
о Я Г1"' n*Ui ,„.. „<Q-ch, ... 0*С*-сн.
3AA0x2hs
HZN Cri
I 0*^N' CH3I 0"^N'
[H]
. ... 0CH=NY=r-CH3 0CH="L=r-c
6 6 6
(СН30)г302
CH3OSOz
CH3
CH3-HN ^СНз ^N CH3
"l ( NaOS02CH2 "l Г"
NaHSQ3/ СН20
0^N-N-CH3 0^N'N-CH3
32 15 32 16
Метамизол натрия обладает выраженным анальгетическим,
жаропонижающим свойством и слабо выраженным противовоспалительным
действием и очень удобен в случаях, когда необходимо быстро создать
в. крови высокую концентрацию препарата. Метамизол натрия
применяют при болях различного происхождения (почечной и желчной
колике, невралгии, миалгии. при травмах, ожогах, головной и зубной боли).
При применении препарата возможны аллергические реакции, при
длительном применении — гранулоцитопения.
Синонимами препарата являются дипирон, анальгин и многие
другие.
-66-

Анальгетики
Производные я-аминофенола
Ацетаминофен (Acetaminophen)
Ацетаминофен — л-ацетаминофенол (3.2.80) получают
взаимодействием л-амнофенола с уксусным ангидридом [76, 77].
/=\ (СН3СО)20 /=\ °
НО—d >-NH2 ► HO\v >-NH-C-CH3
3217
В отличие от описанных НПВС ацетаминофен лишен
противовоспалительных и противоревматических свойств. Недавно было показано,
что он, как и аспирин, также ингибирует действие циклооксигеназы
в мозге и даже мощнее, чем аспирин. С другой стороны, механизм
анальгетического действия ацетаминофена не совсем ясен, поскольку он
слабо действует на периферическую циклооксигеназу.
Ацетаминофен широко применяется в качестве анальгетика и
жаропонижающего средства. Асетаминофен предназначен для умеренной
анальгезии. Он так же эффективен, как и аспирин, и используется для
анальгезии при головной боли (от слабой до умеренной), миалгии, арт-
ралгии, хронических болях при онкологических, послеоперационных
болях и т. д.
Синонимами препарага являются параацетамол. тайленол и многие
другие.
Производные антраниловой кислоты
Производные антраниловой кислоты являются прямыми
структурными аналогами производных салициловой кислоты. Они обладают
анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей
активностью. По анальгезирующей и жаропонижающей активности они
близки к пиразолонам, а по противовоспалительной активности
превосходят салицилаты. Механизм действия этого ряда нестероидных
противовоспалительных анальгетиков не окончательно выяснен.
Флуфепамовая кислота (Flufenamic acid)
Фл>фенамовая кислота — М-(а,а,а-трифтор-.м-толил)антраниловая
кислота (3.2.18) получается взаимодействием 2-хлорбензойной
кислоты с 3-трифторметиланилином в присутствии поташа и медных
опилок [78, 79J.
-67-

Глава 3
CF3
fYC0°n /Ч си/к2со3 (^v<cooh c
uCL • "K> —- aNH^>
3218
Флуфенамовая кислота показана при умеренных болях и при дис-
менорее, но ее не следует применять более одной недели вследствие
возможной нефротоксичности, желудочно-кишечной токсичности
и анемии. Часто применяют совместно с антикоагулянтом варфарином,
действие которого усиливается при совместном применении с флуфе-
намовой кислотой.
Синонимами препарата являются арлеф, флексокуган, ромазал
и др.
Мефенамовая кислота (Mefenamic acid)
Мефенамовую кислоту — М-(2,3-ксилил)антраниловую кислоту
(3.2.19) получают примерно аналогичным способом —
взаимодействием калиевой соли 2-бромбензойной кислоты с 2,3-диметил-
анилином в присутствии ацетата двухвалентной меди [80, 81].
аСО°К /=\ (СН3СОО)2Си ,^-СООН
* * н^ к * OL
СНз СН3 V_/
3 2 19 СНз СНз
Применяют по тем же показаниям, что и флуфенамовую кислоту.
Синонимами препарата являются паркемед, понстан, понстел
и др.
Меклофенамовая кислота (Meclofenamic Acid)
Меклофенамовую кислоту — 1чг-(2,6-дихлор-.и-толнл)антраниловую
кислоту (3,2.20) получают аналогично флуфенамовой кислоте
взаимодействием калиевой соли 2-бромбензойной кислоты с 2,6-ди-
хлор-3-метиланилином в присутствии двубромистой меди в среде
N-этилморфолина и диглима [82, 83].
-68-

Анальгетики
cook Cl\ ппгли
С! СН3 V_if
3 2 20 „/ V
CI СН3
Препарат применяют по тем же показаниям, что и флуфенамовую
кислоту.
Синонимом препарата является мовенс.
Нифлумиковая кислота (Niflumic acid)
Нифлумиковая кислота — 2-3-(трифторметил)анилино
никотиновая кислота (3.2.9) получается либо взаимодействием 2-хлор-
никотиновой кислоты с 3-трифторметил-анилином [84, 85, 86],
либо 2-аминоникотиновой кислоты с~ 1-бро.м-З-трифторметил-
бензолом [87].
ГГС00Н /=<СРЗ ^v=ooh сь^к2со3 ^усоон Р^
КК + --О — Qtjg -— CNINH? ♦ к>
3 2 21
Применяют по тем же показаниял1, что и описанные выше
препараты.
Синонимами препарата являются актол, флунир, форенол, нифлу-
рил и др.
Производные пропионовой кислоты
Этот ряд противовоспалительных, анальгетических и
жаропонижающих соединений (ибупрофен, напроксен. кетопрофен, фенопрофен)
в равной мере можно называть как производными пропионовой
кислоты, так и производными фенилпропионовой кислоты. Механизм их
действия окончательно не ясен, однако полагают, что он также связан
с подавлением активности простагландина синтетазы.
Ибупрофен (Ibuprofen)
Иб\профен — 2-(4-шо-бутилфенил)пропионовую кислоту (3.2.23)
можно синтезировать разными методами [88, 98]. Первым спосо-
а
-69-

Глава 3
дом (простейшим) является синтез ибупрофена. заключающийся
в ацилировании «зо-бутилбензола хлорангидридо.м уксусной кисло-
ш. Полученный при этом шо-бутилбензофенон (3.2.21) вводят во
взаимодействие с цианидом натрия с получением оксинитрила
(3.2.22). который под действием йодистоводородной кислоты в
присутствии фосфора превращается в 2-(4-изо-бутилфенил) пропионо-
вую кислоту (3.2.23). последовательно проходя стадии
дегидратации, восстановления и гидролиза.
9Нз /=\ 9 AICI, ?Н3 /==ч О
НзС-СН-СН;
_/=\ У, А1С13 Y"3 /==4 и
~\ // + СНз-С-С! ► Н3С-СН-СН2-Ч Ъ-С-
NaCN
СНз
3 2 21
?ri3 /=\ 9Нз СНз /=\ снз
н3с-сн-сн2-4 >-c-c=n ^^* нзс-сн-сн2-6 Л-с-сезон
он ^—" н
3 2 22 3 2 23
Второй способ синтеза ибупрофена заключается в хлорметилиро-
вании г/зо-бутилбензола с получением 4-нзо-бутилбензилхлорида
(3.2.24). Взаимодействием последнего с цианидом натрия получают
4-мзо-бчтилбензилиианид (3.2.25), который алкилируют в присутствии
амида натрия йодистым метилом в 2-(4-шо-бутилбензил)-пропионитрил
(3 2 26). Гидролиз последнего в присутствии основания приводит к ибу-
профену (3.2.23).
НзС-СЧ-СН2-
?~\~} * сн,о hci 2пС'2» н3с-сн-сн2-^^-сн2-с
СН, /==ч < NaNH2 cri,
МзС-С-|-СЧ2-
2-4/-cm2-c=n " з! > нзС-сь-сн2-^^Л-сн-с^м
Ибупрофен является первым препаратом из производных пропио-
новой кислоты, разрешенных к клиническому использованию.
Ибупрофен проявляет анальгетическое. жаропонижающее и
противовоспалительное действие, которое сравнимо и даже превосходит таковое
-70-

Анальгетики
аспирина и ацетаминофена. Переносится лучше аспирина, и случаев
побочных реакций наблюдается мало. Применяют для лечения
ревматоидного артрита, при различных формах суставных и внесуставных
ревматоидных заболеваний, а также при болях, возникающих в результате
воспалительных поражений периферической нервной системы, при
обострении подагры, невралгии, миалгии, анкилозирующем спондилите,
радикулите, травматическом воспалении мягких тканей и опорно-
двигательного аппарата. Как вспомогательное средство используется
при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднекси-
те, первичной дисменорее, головной и зубной болях. Не рекомендуется
больным с язвой желудка или перенесшим таковую.
Наиболее распространенными синонимами ибупрофена являются
ору фен, ибуфен, мотрин, ребуген и др.
Напроксен (Naproxen)
Напроксен — 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота (3.2.15)
может быть получена методами синтеза, описанными для
ибупрофена, а также методами, которые будут описаны ниже для синтезов
фенопрофена (3.2.21) и кегопрофена (3.2.27) исходя из 2-ацетил-
илн 2-хлорметил-6-метоксинафталина [99, 100, 101].
сн3
сн-соон
сн3о
3 2 27
Аналогично другим препаратам этого ряда напроксен проявляет
анальгетическое, жаропонижающее и более длительное
противовоспалительное действие. Вызывает ослабление и исчезновение болевого
синдрома, в том числе и болей в суставах, уменьшение скованности
и припухлости суставов. Применятся по тем же показаниям, что и ибу-
профен.
Синонимами препарата являются напросин, пропаксен, апотекс.
Фенопрофен (Fenoprofen)
Фенопрофен — 2-(3-феноксифенил)пропионовую кислоту (3.2.32 )
получают синтезом, исходящим из 3-гидроксиацетофенона,
который этерифицируют бромбензолом в присутствии поташа и медных
опилок с получением 3-феноксиацетофенона (3.2.28). Карбониль-
н\ю группу последнего восстанавливают боргидридом натрия,
-71 -

Глава 3
и полученный спирт (3.2.29) бромируют трехбромисым фосфором.
Взаимодействием полученного бромопроизводного (3.2.30) с
цианистым натрием получают 2-(3-феноксифенил)пропионитрил (3.2.31),
который гидролизуют в искомый фенопрофен (3.2.32) [102, 103].
с с он
С-СНз ,С-СН3 СН-СН3
<>г , «o-Q ^^ O-o-d ^ €У°~0
РВг3
Br C=N COOH
сн-снз сн-снз сн-сн3
Химически и фармакологически фенопрофен сходен с
вышеописанным рядом соединений. Применяют для лечения симптомов
ревматоидного артрита и остеоартрита. однако фенопрофен проявляет и ряд
нежелательных побочных эффектов.
Синонимами препарата являются налфон, диета и др.
Кетопрофен (Ketoprofen)
Кетопрофен — 2-(3-бензоил)пропионовую кислоту (3.2.37)
синтезируют исходя из 3-метилбензофенона, который подвергают бро-
мированию с получением 3-бром-метилбензофенона (3.2.33).
Взаимодействием последнего с цианистым натрием получают 3-циано-
метилбензофенон (3.2 34), который вводят во взаимодействие с ди-
этиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия.
Пол>ченное таким образом производное циануксусного эфира
(3.2.35) алкилируют йодистым метилом, и полученный продукт
(3.2.36) подвергают кислотному гидролизу с получением кетопро-
фена (3.2.37) [104, 105, 106].
0 0 О
СН3 вГ2 ^Ч^С^^,СН2-ВГ Na(.N ^V.C_5VCH2-C=N C2H50N3/CO(OC2He,2
ОГХГ^ Or XT — CTXJ
0 Соос2н5 0 oooc2h5 0 ch3
-72-

Анальгетики
Кетопрофен применяют для облегчения слабых и умеренных болей,
при ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите,
подагре, боли в позвоночнике, невралгии, миалгии. Применяют также
при неосложненных травмах, в частности спортивных, при растяжении
или разрыве связок и сухожилий мышц. Препарат проявляет ряд
нежелательных побочных эффектов на почечную и печеночную функции,
ЖКТ.
Наиболее распространенными синонимами являются алревмат, фас-
тум, кеталгин, реупрофен и др.
Производные уксусной кислоты
В качестве противовоспалительных, анальгетических и
жаропонижающих соединений в медицине кроме производных пропионовой
кислоты весьма широко применяются и другие препараты и, в частности,
производные уксусной кислоты (диклофенак, феклофенак, алклофенак
и др.). Полагают, что их противовоспалительное, анальгетическое и
жаропонижающее действие также обусловлено подавлением активности
простагландин синтетазы.
Диклофенак (Diclofenac)
Диклофенак — 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусную
кислоту (3.2.42) синтезируют исходя из 2-хлорбензойной кислоты
и 2,6-дихлоанилина. Взаимодействием последних в присутствии
гидроокиси калия и меди получают И-(2,6-дихлорфенил)антра-
ниловую кислоту (3.2.38), карбоксильную группу которой
подвергают восстановлению алюмогидридом лития. Полученный при этом
2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-бензиловый спирт (3.2.39) подвергают
далее хлорированию хлористым тионилом в 2-[(2,6~дихлорфенил)-
амино]-бензилхлорид (3.2.40) и далее, действуя цианидом натрия,
превращают в 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-бензилхцианид (3.2.41).
Гидролиз нитрильной группы последнего приводит к диклофенаку
(3.2.42) [107, 108].
юн С" kA.... lalh» ^=-"^н soci2
*• NH * , ^
or- °xr
-73-

Глава 3
aCH2CI
aCH2C = N
NaOH
СН2СООН
NH
CI
3 2.41
3 2.42
Диклофенак обладает всеми свойствами, присущими ряду
препаратов — производных пропионовой кислоты, а по силе
противовоспалительного и анальгетического действия превосходит аспирин, анальгин
и ибупрофен. Применяют при остром ревматизме, ревматоидном
артрите, остеоартрите, анкилозируюшем спондилите, артрозах, при
болях в позвоночнике, невралгии, миалгии. Редко вызывает побочные
эффекты.
Наиболее распространенным синонимом является вольтарен.
Фенклофенак (Fenclofenac)
Фенклофенак — о-[(2,4-дихлорфенокси)фенил]уксусная кислота
(3.2.45) получается синтезом, исходящим из 2,4-дихлорфенола и 2-
хлорацетофенона. взаимодействием которых в присутствии
гидроокиси натрия и порошкообразной меди получают соответствующий
2-ацетил-2',4'-дихлор-дифениловый эфир (3.2.43). Последний
вводится во взаимодействие с серой и морфолином с получением по
методу Вильгеродта тиоамида (3.2.44), который далее гидролизуют
в искомый фенклофенак [109, ПО].
> //~0Н
CI
СНз-С
CI-
Си / NaOH
/—\
S / H-N О
3.2 43
СН2-С—N О
\ \ / 1 NaOH
CI
3 2.44
2. HCI
CH2COOH
CI
3.2 45
Препарат применяется по тем же показаниям, что и диклофенак.
Синонимом препарата является фленак.
-74-

Анальгетики
Индолил/инденуксусные кислоты
Препараты этого ряда (индометацин, толметин, сулиндак и др.)
являются очень эффективными нестероидными противовоспалительными
препаратами с сильно выраженной анальгетической активностью.
Являются сильными ингибиторами биосинтеза простагландинов.
Индометацин (Indometacin)
Индометацин — 1-(/?-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ук-
сусную кислоту (3.2.51) предложено получать разными методами.
Во всех случаях предлагаемые способы синтеза исходят из 4-ме-
токсифенилгидразина. Согласно первому способу, осуществляют
реакцию получения индолов из фенилгидразона (3.2.46) по Фишеру
с использованием в качестве карбонильной компоненты метилового
эфира левулиновой кислоты, а в качестве кислоты — хлористого
водорода в этаноле с получением метилового эфира 5-метокси-2-
метил-3-индолилуксусной кислоты (3.2,47), Продукт гидролизуют
щелочью до 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты (3.2.48),
из которой с использованием /ирет-бутилового спирта и хлорида
цинка в присутствии дициклогексилкарбодиимида получают трет-
бутиловый эфир 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты
(3.2.49), Последний подвергают ацилированию по индольному
атому азота хлорангидридом я-хлорбензойной кислоты в диметилфор-
мамиде, используя в качестве основания гидрид натрия.
Полученный т/?еот-бутиловый эфир 1-(я-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-
индолилуксусной кислоты (3.2.50) далее подергают термическому
расщеплению до соответствующей кислоты — индометацина
(3.2.51) [111, 112].
О N
ОСНэ
О-СНз
° 3246 °
w,:
о о
" (I
сн2-с-осн3 CHi0 сн2-с-он
,Q-N=C=N-Q
XXI,
2 (СНз)зОН / ZnCI2
-75-

Глава 3
о
СНз'Х^ СН,-С-0С,СИ3)3 ^>-\^jr-^ снзо^^. Cri2-C-OC(CH3)3 0
ххх —— ^^^
N СН3 ^^(ГЧН]
н с=о
3 2 49
^А
=0
П 3 2 SO
О
сн3сх^. сн2-с-он
w
СНз
с=о
При втором способе фенилгидразон (3.2.46) подвергают
циклизации в присутствии самого хлорангидрида я-хлорбензойной кислоты,
при которой одновременно происходит и ацилирование гидразона, и его
циклизация в метиловый эфир 5-метокси-2-метил-1-(л-хлорбензоил)-3-
индолилуксусной кислоты (3.2.52), который далее гидролизуют
щелочью в индометацин (3.2.51) [113, 114].
с=с
Ц 3251
То же вещество предложено получать непосредственно исходя из 4-
метоксифенил-я-хлорбензоилгидразина и левулиновой кислоты пугем
циклизации соответствующего гидразона в присутствии хлористого
водорода. С этой целью конденсацией ацетальдегида с и-метокси-
фенилгидразином получают гидразон (3.2.53), который ацилируют хло-
рангидридом «-хлорбензойной кислоты с получением гидразона
-76-

Анальгетики
(3.2.54). Последний гидролизуют в гидразин (3.2.55). Вводя последний
во взаимодействие с левулиновой кислотой, получают гидразон (3.2.56),
который подвергают циклизации по Фишеру в индометацин (3.2.51)
[115].
ci—6 /)—i
/=\ сн3сно /=\ V-У
"Нз° \l />—NH-NH2 »■ Cri30—6 Ъ— NH-N=CH-CH3
COCI
о
CHjO^^ ^СН2-С-ОН
/=\ (СН2)2-СООН ом^Ч<*?\ (С
CH30-4^-N-N=C< __ Цел
с=о снз
Индометацин применяют при ревмокардите, неспецифическом
инфекционном полиартрите, подагрическом артрите, ревматоидном
артрите, остеоартрите. анкилозирующем спондилите, артрозах, при болях
в позвоночнике, невралгии, миалгии и других заболеваниях,
сопровождающихся воспалением.
Синонимами препарата в числе других являются метиндол. инда-
цид, румацид и многие другие.
Толметин (Tolmetin)
Толметин — 1-метил-5-/7-толуилпиррол-2-уксусную кислоту (3.2.61)
синтезируют исходя из 1-метилиндола, который аминометилируют
с использованием формальдегида и диметиламина с получением
-77-

Глава 3
2-диметиламинометил-1-метилиндола (3.2.57) Последний
метилируют йодистым метилом с получением соответствующей
четвертичной соли (3.2.58). Взаимодействием последней с цианистым
натрием получают 1-метил-2-пирролил)аиетонитрил (3.2.59),
который ацилируют по свободному а-положению индольного
кольца хлоангидридом 4-метилбензойной кислоты с
использованием хлористого алюминия. Полученный при этом 1-метил-5-я-
гол>илпиррол-2-ацетонитрил (3.2.60) подвергают далее щелочному
гидролизу с получением толметина (3.2.61) [116, 117, 118].
СНоО / (CH3,2NH „ „ СН31 п л NaCN
N N CH2N(CH3,'2 N CHaN(CHjb
СНч СНз СН3
3 2 58
^.'^ ,, ,-., ^ZZ- -^ ^ I. \—Г N»T Vu ^-W k. ru <, ,\—Г. Ы i
CHjCN
CH3
Толмегин, как и все вышеописанные препараты, ингибирует синтез
простагландиноь и проявляет выраженные анальгетические,
противовоспалительные и жаропонижающие свойства. Применяется для снятия
слабых и > меренных болей при ревматоидных артритах и остеоартри-
тах.
Синонимами препарата являются толектин, толмекс и др.
Сулиндак (Sulindac)
Сулиндак -— 5-фтор-2-метил-1-[/?-(метилсульфинил)бензилиден]-
инден-3-уксусная кислота (3.2.67) получается многостадийным
синтезом, исходящим из л-фторбензалдегида, конденсацией которого
с ангидридом прошюновой кислоты в присутствии ацетата натрия
пол) чают 4-фтор-а-метилкоричную кислоту (3.2.62).
Восстановлением двойной связи с водородом с использованием в качестве
катализатора палладия на угле получают 4-фтор-а-метилдигидро-
коричную кислоту (3.2.63). В присутствии полифосфорной кислоты
последнюю циклизуют в 5-фтор-2-метил-3-инданон (3.2.64).
Полеченный кетон вводят в реакцию Кневенагеля с циан) ксусной
кислотой и далее декарбоксилируют до 5-фтор-2-метилиден-3-уксусной
кислоты (3.2.65). Конденсацией последней с л-меркаптобен-
зальдеги.дом в присутствии метилата натрия получают 5-фтор-2-
-78-

Анальгетики
метил- 1-(4-метилтио-бензилиден)-3-инден-уксусную кислоту (3.2.66),
атом серы в которой окисляют перйодатом натрия до искомого
сульфоксида (3.2,67)—сулиндака [119, 120, 121, 122].
XX
^сно
(CHjCH^Ofeo
— ■
СН3СНгСООМа
XX
СН3
сн=с-соон
XX
?н3
сн2-сн-соон
СН,
3 2 64
NCCh2COOH
СН2СООН
СН3
3 2 65
ОН С
х /У-s-oh,
CH3ONd
Cri2COOH
СНз
СН
3 2 66
NalQ4
\ /-s-снз
сн2соон
СНз
3 2 67
сн"Л_/_^"СНз
С>линдак применяется для снятия слабых и умеренных болей, при
ревматоидных артритах и остеоартритах.
Синонимами препарата являются супрол, имбарал и др.
Оксикамы
Оксикамы являются представителями еще одного ряда
противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих соединений,
механизмом действия которых, по всей вероятности, является угнетение
синтеза нростагландинов. Эти препарат способны ослаблять болевой
синдром средней интенсивности.
Пироксикам (Piroxicam)
Пироксикам — 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-Ы-2-пиридил-2Я-
1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (3.2.78) получают исходя из
сахарина (3.2.79). Описаны два способа синтеза сахарина. Обычно
исходят из толуола, который сульфируют хлорсульфоновой кислотой
с получением изомерных 4- и 2-толуолс\льфохлоридов. Изомерные
продукты разделяются вымораживанием. Жидкую фракцию 2-толу-
-79-

Глава 3
олсульфохлорид (3 2.68) отделяют от кристаллического 4-толуол-
сульфохлорида и вводят во взаимодействие с аммиаком с
получением 2-толуолсульфонамида (3.2.69). Окислением последнего перман-
ганатом калия или оксидом шестивалентного хрома в серной
кислоте получают сахарин — имид о-сульфобензойной кислоты
(3.2.70) [123.'124, 125, 126].
г^усн" CIS03H r^V0"3 nh, <^YZ^ [01 rs^S f
u — да, -*■ кк^-~ да--
3 2 68 3 2 69 О N0
3 2 70
Альтернативный путь получения сахарина исходит из метилового
эфира о-амино-бензойной (антраниловой кислоты). Последний
подвергают диаютированию азотистой кислотой, и полученную диазониевую
соль (3.2.71) вводят во взаимодействие с двуокисью серы в присутствии
двухлористой меди с получением метилового эфира о-сульфобензойной
кислоты (3.2.72). Взаимодействием последней с молекулярным хлором
пол\чают метиловый эфир о-хлорсульфонилбензойной кислоты (3.2.73),
взаимодействием которой с аммиаком получают метиловый эфир о-суль-
фониламид бензойной кислоты (3.2.74). Последний в присутствии
хлористого водорода циклизуется в сахарин (3.2.70).
^^сооснз NaN02,HCi_ ^^сооснз S02/[CuCl2]_ г^соосн3 ci2
NH2 ^-^N2+ CI ""^'~4S02—ОН
3 2 71 3 2 72
ocCOCKHs ^ cicm - о/
NH
^"^SOz—CI ^^SOz—NH2 ^"0%
3273 3274 О О
3 2 70
Взаимодействием сахарина с гидроокисью натрия осуществляют
замещение имидного атома водорода сахарина на натрий с получением
натриевой соли (3.2.75). Последнюю вводят во взаимодействие с
метиловым эфиром члоругольной кислоты с получением замещенного
сахариновым фрагментом метилового эфира уксусной кислоты (3.2.76). Под
действием метилата натрия в диметилсульфоксиде последний
подвергается перегруппировке в 1,1-диоксид 3-метоксикарбонил-3,4-дшидро-2-
-80-

Анальгетики
Я-1,2-бензотиазин-4-он (3.2.77). Последний метилируют метилйодидом
по атому азота с получением 3.2.78 Наконец, вводя полученный
продет во взаимодействие с 2-аминопиридином, получают пироксикам
(3 2.79)
„*Ч
3 2 70
о чо
СООСНз
С!СНгСООСНз
СН31
ООСНз
ЧА^М-СИз
«Л,
CH3ONa DK'SO
_ ^N-СНгСООСНз
*ч
N NHj
3 2 78
Как уже было отмечено, пироксикам также относится к
нестероидным противовоспалительным средствам. Применяется при
воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного
аппарата, сопровождающихся болевым синдромом. Препарат применяют при
ревмокардите, неспецифическом инфекционном полиартрите,
подагрическом артрите, ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем
спондилите, артрозах, при болях в позвоночнике, невралгии, миалгии
и других заболеваниях, сопровождающихся воспалением.
Синонимами препарата являются фелден, дексикам, роксен и др.
Изоксикам (Isoxicam)
Изоксикам — 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-К-(5-метил-3-изо-
ксазолил)-2Я-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида (3.2.80) получают
аналогично пироксикаму, используя на последней стадии амидиро-
вания 1,1-диоксида 3-метоксикарбонил-3,4-дигидро-2-#-1,2-бензо-
тиазин-4-она (3.2.78) вместо 2-аминопиридина З-амино-5-метил-
изоксазол [127, 128, 129, 130].
H2N
V
Л
СНз
СНз
Применяют по тем же показаниям, что и пироксикам.
Синонимами препарата являются флоксикам и млаксикам.
-81 -

Глава 3
Список литературы
1. Gates et al./'J. Am. Chem. Soc, 72. ^28, 1141, 4839 (1950).
2. Gates, Tschudui. Am. Chem. Soc, 74, 1109 (1952).
3. Gates, Tschudi'li. Am. Chem. Soc, 78, 1380 (1956).
4. Ijima I. et al. 'J. Org. Chem., 43, 1462 (1978).
5. Bijsterveld E. J., Sinnige H. J.ifRec. Trav. Chim. 95, 24 (1976).
6. Beyerman H. С et al.A'Rec. Trav. Chim. 97, 127 (1978).
7. Ger. Pat. 247.180(1912).
8. Rodionow W: 'Bull. Soc. Chim. France, 39, 305 (1926).
9. Snyder H.R. et al.'J. Am. Chem. Soc, 80, 3708 (1958).
10. Small, Lutz. Chemistry of the Opium Alcaloids/ 'Public Health
reports. Washington. 1932. Suppl. No. 103.
11. Ger. Pat. 365.683(1922).
12. Ger. Pat. 623.821(1935).
13. RappoportZ etal.'/J. Org. Chem., 11, 1103(1950).
14. US Pat. 2.628.962(1953).
15. US Pat. 2.806.033(1957).
16. Weiss H. D <J. Am. Chem. Soc, Д, 5891 (1955).
17. Ger. Pat. 411.530(1925).
18. Ger. Pat. 623.821 (1935).
19. Munnich С et al.'/Arch. Pharm. 258, 295 (1920).
20. Ger. Pat. 415.097(1925).
21 Schuder О et aL'-'Helv. Chim. Acta. 33, 1437 (1950).
22. Schuder O. et al.'Helv. Chim. Acta. 33, 1437 (1950).
23. Ger. Pat. 890.506(1944).
24. Ehrhart G. et al. '/Ann. 561, 52 (1948).
25. Shidtz H. et al.//J. Am. Chem. Soc. 69, 2454 (1947).
26. Easton R et al.,' J. Am. Chem. Soc. 69, 2941 (1947).
27. US Pat. 2.644.010(1953).
28. US Pat. 2.983.757(1961).
29. Larsen A. et al.-'J. Am. Chem. Soc 70, 4194 (1948).
30. US Pat. 2.167.351 (1939).
31. Ger. Pat. 679.281 (1937).
32. Smisbtnan E. et al,7J. Am. Chem. Soc. 8U 1201 (1959).
33. Назаров //. Я.//Ж. Общ. Х., 26, 3117 (1956).
34. StokbroekxR A..iJ. Med. Chem. 16, 782 (1973).
35. US Pat. 3.714.159(1973).
36 US Pat. 3.884.916(1975).
-82-

Анальгетики
37. US Pat. 2.898.340 (1959).
38. US Pat. 4.086.234 (1978).
39. US Pat. 3.141.823(1964).
40. US Pat. 3.164.600(1965).
41. US Pat. 4.167.574 (1979).
42. Ger. Pat. 2.819.873(1978).
43. Janssens F. et. al.//J. Med. Chem. 29, 2290 (1986).
44. Ger. Pat. 2.610.228 (1976).
45. US Pat. 3.998.834(1976).
46. Daele van G. H. P. et al./'/Arzneimittel-Forseh. 26, 1521 (1976).
47. US Pat 2.364.833(1944).
48. US Pat. 2.891.954(1959).
49. Belg. Pat. 611.000 91962).
50. Archer S et al./'/J. Med. Chem. 7, 123 (1964).
51. Brit. Pat. 1.119.270(1968).
52. US Pat. 3.393.197(1968).
53. Brit. Pat. 1.136.214(1968).
54. US Pat. 3.433.791 (1969).
55. US Pat. 3.254.088(1966).
56. Ger. Pat. 1.183.508(1962).
57. Brit. Pat. 939.287 (1963).
58. Olofson R. A et al.//Tetrahedron Letters. 1977- 1567.
59. US Pat. 3.332.950(1967).
60. Gerhardt С/Arm. 87, 149 (1853).
61. US Pat. 3.235.583(1966).
62. US Pat. 2.731.492 (1956).
63. Ger. Pat. 2.635.540(1959).
64. Hannah J. et al.A J. Med. Chem. 2, 1093 (1978).
65. US Pat. 3.674.870(1972).
66. US Pat. 3.681.445(1972).
67. US Pat. 3.714.226(1973).
68. US Pat. 2.562.830(1948).
69. Brit. Pat. 812.449(1959).
70. US Pat. 2.700.671 (1955).
71. Pfister R. et al.AHelv. Chim. Acta. 44, 232 (1961).
72. Ger. Pat. 476.663(1922).
73. Ger. Pat. 421.505(1920).
74. Ger. Pat. 254.711 (1911).
75. Ger. Pat. 259.577(1911).
-83-

Глава 3
76 LumiereM etal Bull Soc Chim France [3] 33, 785 (1905)
77 1 SPat 2 998 450(1961)
78 MoffeitR etal J Am Chem Soc 82 1605 (Д 960)
79 Fr Pat M 1 341 (1961)
80 US Pat 3 138 636(1964)
81 Ger Pat 1 163 846(1961)
82 LSPat 3 313 848(1967)
83 Ger Pat 1 149 015(1961)
84 Ger Pat 1 470 014(1964)
85 Belg Pat 657 266(1964)
86 LSPat 3 415 834(1968)
87 US Pat 3 337 570(1967)
88 Bnt Pat 971 700(1964)
89 US Pat 3 228 831 (1966)
90 USPa* 3 385 886(1968)
91 Bnt Pat 1 9514 812(1976)
92 LSPat 3 959 364(1976)
91 Bnt Pat 1 160 725(1967)
94 LSPat 4J)21 478(1977)
95 Bnt Pat 1 535 690(1977)
96 Walker J etal Tetrahedron Letters 1977,3707
97 Pinhey J et al / Tetrahedron Letters 1980, 965
98 Shiori Г etal /J Org Chem 43.2936(1978)
99 Harmon J etal ,J Med Chem 13,203(1970)
100 US Pat 3 904 682(1975)
101 US Pat 4 009 197(1977)
102 US Pat 3 600 437(1971)
103 Fr Pat 2 015 718(1971)
104 Fr Pat VI 6 444 (1971)
105 LSPat 3 641 127(1972)
106 Pinna G et al Farmaco Ed Set 35, 684 (1980)
107 US Pat 3 558 690(1971)
108 US Pat 3 778 470(1973)
109 Bnt Pat 1 308 327(1971)
110 US Pat 3 766 263(1973)
111 US Pat 3 161 654(1964)
112 Shen f etal 'J Am Chem Soc 85.488(1963)
113 УататоГоН Chem Pharm Bull 16, 17(1968)
114 iamamoto H et al Chem Pharm Bull 16, 647 (1968)
-84-

Анальгетики
115 Germ Pat 1 795 674(1968)
116 US Pat 3 752 826(1973)
117 Carson J etal J Med Chem 14,646(1971)
118 Fr Pat 1 574 570(1969)
119 Ger Pat 2 039 426(1971)
120 US Pat 3 647 858(1972)
121 US Pat 3 654 349(1972)
122 ShumanR etal /J Org Chem 42, 1914(1977)
123 Ger Pat 1 943 265(1970)
124 US Pat 3 591 584(1971)
125 LombardinoJ etal J Med Chem 15, 848(1972)
126 LombardinoJ etal. J Med Chem 16,493(1973)
127 Ger Pat 2 208 351 (1972)
128 US Pat 3 787 324(1974)
129 LombardinoJ etal//J Med Chem 14,973(1971)
130 ZinnesH etal/ J Med Chem , 25, 12(1982)

Глава 4
: Снотворные средства
I (гипнотики и седативные
I препараты)
Снотворные средства — это препараты, способствующие развитию
и нормализации сна. Однако сон, вызываемый большинством
препаратов, по своему течению отличается от естественного сна.
Около 100 лег бромиды, затем хлоральгидрат и в последующем
барбитураты были единственными препаратами, способными облегчить
состояние пациентов, страдающих бессонницей и пациентов с
невротическими расстройствами.
Однако сегодня известны многие соединения различных
химических классов, которые могут вызвать различную степень депрессии
ЦНС, снимать беспокойство и вызывать сон — они могут быть
классифицированы как гипнотики и седативные препараты. Эффекты,
вызываемые этими препаратами, находятся в непосредственной
зависимости от применяемых доз, проявляясь в различной степени депрессии
ЦНС — от седации и сна до полной потери сознания.
Седация — это средняя степень депрессии ЦНС, в то время как
гипноз — это степень депрессии ЦНС, близкая к естественному сну.
С химической точки зрения снотворные — седативные и гипнотические
препараты — классифицируются как барбитураты, бензодиазепиновые
гипнотики и т п. За редким исключением любое из этих соединений
может быть применено для достижения седагивного эффекта или
состояния сна. В настоящее время менее токсичные бензодиазепины,
поэтому они все более вытесняют класс барбитуратов по причине
возможности возникновения к ним хронической зависимости.
Препараты обоих классов в принципе являются депрессантами
ЦНС, а вызываемые ими некоторые эффекты, если не все, очевидно
связаны с воздействием на рецепторный комплекс у-аминомасляной
кислоты (ГАМК).
-86-

Снотворные средства
4.1. Барбитураты
Действие барбитуратов на ЦНС выражается самым широким
образом — от небольших изменений в поведении пациента, до проявления
более выраженных эффектов, таких как седация, сон или общая
анестезия, зависящих, как правило, от введенной дозы.
Фармакологическая основа подобной депрессии ЦНС весьма
сложна по своей природе. Препараты действ)ют на различных участках
ЦНС, вмешиваясь в передачу импульсов в синапсах и, в общем, тормозя
передач) импульсов в спинной мозг.
Несмотря на то, что полный механизм действия барбит>ратов в
настоящее время выяснен не полностью, кажется весьма вероятным, что
барбитчраты усиливают ГАМК-индуцированный поток хлорид ионов
в нейрональную ткань, в результате чего мембрана клетки
гиперполяризуется
Дру1ие эффекты барбитуратов на ЦНС, возможно, также связаны со
свойством барбитуратов повышать пропускающую способность
мембран
Высказываются предположения, что молекулы барбитуратов
проникают в липидный слой мембран и понижают жесткость их
структурной организации. Гипотетически возможно, что, как и некоторые другие
препараты других классов, например, такие как общие анестетики, они
также мог\т действовать путем изменения способности мембран клеток
пропускать ионные потоки, воздействовать на высвобождение ней-
ротрансмиттеров, изменять конформацию ферментов. Т. е. не
исключено, что они действуют не по рецепторному механизму, а своим
физическим прис\ гствием в мембране. Однако ни одна из выдвинутых гипотез
не выдерживает строгой критики.
Клинически полезные барбитураты условно подразделяют на
4 группы.
1. Долгодейств\ющие барбитураты (6-8 ч) — мефобарбитал,
метарбитал, фенобарбитал.
2. Барбитураты средней продолжительности действия (4-6 ч) —
амобарбитал, бутарбитал, талбутал.
3 Короткодейств> ющие барбитураты (2-4 ч) — пентобарбитал,
секобарбитал.
4 Барбитураты >льтракороткого времени действия (10-30 мин) —
метогекситал. тиопентал, тиамилал.
Несмотря на то, что данная классификация весьма >добна для
практического медицинского персонала, следует учитывать, что продолжи-
-87-

Глава 4
тельность времени действия препарата, осооенно первых трех групп
соединений, кроме структуры самого соединения зависит от различных
факторов, таких как лекарственная форма, путь введения, патология,
при которой применяется препарат, общее время лечения и т. д.
Барбитураты применяются в течение короткого времени для
лечения бессонницы, поскольку к барбитуратам при ре1улярном
применении (в среднем в течение около трех недель) может возникнуть
толерантность,
Барбитураты применяются также для контроля острых
конвульсивных состояний и для лечения различных форм эпилепсии. Препараты
применяют для пред- и постоперационной седации, а также для седации
в дневное время с целью устранить у пациента чувство беспокойства,
нервозности и напряжения. Барбитураты применяются также для
лечения кататоничесих и маниакальных реакций и в качестве средств,
используемых в психоанализе (наркоанализ и наркотерапия).
Барбитураты ультракороткого времени действия применяются
в анестезии.
Барбитураты — производные барбитуровой кислоты получают в
результате конденсации производных малоновой кислоты с
производными мочевины.
X
и и * х - vzJf
О-Оо-СгНэ R3-HN NH2 П<*ЦЛ-
R1 R2 "R^Rz
Они являются слабыми кислотами, образующими соли по втором)'
положению кольца. В литературе описаны определенные
закономерности, касающиеся корреляций структура-активность в этом ряду
соединений.
Как правило, для проявления центрального депрессивного действия
барбитураты должны содержать два заместителя при С5 гидрированного
пиримидинового кольца. 5,5-диэтилпроизводное (производное
барбитуровой кислоты) является слабым гипнотиком, тогда как барбитураты
с одной этильной группой и другим заместителем (с более длинной
углеводородной цепью) проявляют более сильный гипнотический эффек1
Более того, препараты с разветвленным алкильным заместителем
имеют большую гипнотическую активность, чем с заместителями
с нормальной углеводородной цепью.

Снотворные средства
Барбитураты с фенильной группой при С5 менее сильные гипноти-
кн, чем соединения с алифатическим или алициклическим
заместителем, однако они имеют выраженное антиэпилептическое и противосу-
дорожное действие.
N-метилирование повышает липидную растворимость препаратов и
уменьшает длительность действия препаратов. Оно может придать
препарат) также антиэпилептические свойства, тогда как метилирование по
обоим атомам азота приводит к соединениям, вызывающим судороги.
Замещение атома кислорода во втором положении на серу (тиобар-
битураты) вызывает выраженное повышение коэффициента
распределения липид — вода у 5,5-дизамещенных барбитуратов
Эти соединения имеют большую силу в качестве гипнотиков, чем
их кислородные аналоги при внутривенном введении, однако их малая
водорастворимость и локализация в жировом депо делают их
непригодными для орального применения в качестве гипнотиков. Их в основном
используют в качестве внутривенных анестетиков (барбитураты
ультракороткого действия).
Долгодействующие барбитураты
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фенобарбитал — 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту или 5-этил-
5-фенилгексагидропиримидин-2,4,6-трион (4.1.4) предложено
синтезировать разными способами [1, 2, 3, 4].
Принципиального различия между ними нет. Первый способ
заключается в том, что бензилцианид подвергают этанолизу в кислой
среде с получением этилового эфира фенилуксусной кислоты, метилено-
вую фуппу которого подвергают ацилнрованию диэтиловым эфиром
щавелевой кислоты с получением диэтилового эфира фенилоксобутан-
циоевой кислоты (4.1.1), которая при нагревании легко теряет окись
углерода с превращением в фенилмалоновый эфир (4.1.2). Алкилироваг
ние последнего эгилбромидом в присутствии этилата натрия приводит
к образованию а-фенил-а-этилмалонового эфира (4.1.3), конденсацией
которого с мочевиной получают фенобарбитал (4.1.4) [1].
соосгч5
СООС2Н5 I _
Q-ch,-c=n с^он'< <Q_CH2_COOC2H5 5222^ 0-1н"° -^—
СООС2Н5
4 1 1
-89-

Глава 4
СООС2Н5 1 C2H5ONa COOC2H5
/\.L 2 СгН5ВГ /^V-I 42NCONh2 H-N
^-сн . ^-c-c2h5 ► J^
COOC2H5 COOC2H5
412 4 1 3
О C2H5
414
Второй способ синтеза фенобарбитата заключается в получении
а-фенилциануксусного эфира (4.1.5) конденсацией бензилцианида с ди-
этиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Ал-
килированием эфира 4.1.5 этилбромидом получают а-фенил-а-этил-
циануксусный эфир (4.1.6), который далее циклизуют в 4-имино-
производное (4.1.7) Кислотным гидролизом последнего получают
фенобарбитал (4.1.4) [2].
1 C2H5ONa со „ СООС2Н5
/=\ 2 ОС(ОС2Н5)2_ /=\ [ Z 5 С2Н5Вг_ Р\_ I H2NCONH2^
<^-ch2-c=n - \J~C\H * VJ^
с-с2н6
с=м
C = N
4 1 в
HN С2Н5
H-N
ж.
^ ^
-^
4 1 4
f
н
41 7
Фенобарбитал оказывает успокаивающее, снотворное и противосу-
дорожное действие. Широко применяется при лечении эпилепсии,
хореи и спастических параличей и применяется в качестве составной
части большого числа комбинированных препаратов, в частности
валокордина и корвалола.
Наиболее распространенным синонимами являются люминал, фе-
немал, гипнотал и очень многие другие.
Мефобарбита.1 (Mephobarbital)
Мефобарбитал — 5-этил-1-метил-5-фенилбарбитуровую кислот>
(4.1.8) получают по одной из схем. используемых для синтеза
фенобарбитала, но с применением метилмочевины [5].
-90-

Снотворные средства
H-N'
cAn^O
СНз
41 8
Препарат используется в качестве седативного средства для снятия
беспокойства и напряжения, а также при больших и малых
эпилептических припадках.
Синонимами препарата являются барбифенал, энфенемал, метил-
фенобарбитал.
Метарбитал (Metharbital)
Метарбитал — 5,5-диэтил-1-метилбарбитуровую кислоту (4.1.9)
получают конденсацией диэтилмалонового эфира с метилмочевиной
[6. 7].
2 ?2Н5
h-n'^—с2н5
сАм"Ч)
I
сн3 419
Метарбитал, как и фенобарбитал и мефобарбитал, оказывает проти-
восудорожное действие. Применяют при больших и малых
эпилептических припадках.
Синонимами препарата являются эндиэмалум, гемонил, метабар-
битал.
Барбитураты средней
продолжительности действия
Амобарбитал (Amobarbital)
Амобарбитал — 5-этил-5-шо-амилбарбитуровую кислоту (4.1.10),
как и все барбитураты, получают взаимодействием производных
малоновой кислоты с производными мочевины. В частности, с
целью получения амобарбитала а-этил-ос-изо-амилмалоновый эфир
вводят во взаимодействие с мочевиной (в присутствии этилата
натрия) с получением амобарбитала (4.1.10) [8, 9].
-91 -

Глава 4
о о
1C2H5ONa 0 0 СН3
2 C2H5Bf И И СН3СНСН2СН2Вг
c-h5o'^s^^oc2H5 ** СгНбО'^г^^оСгНе *
С2Н6
о о
сн3
9 Ch2CH2CHCH3
1 II n2i^w„n2> H-N'
sO^X^OC2H5 ^ ^
С2Н5 СН2СН2СНСНз О N О
-с2н5
СНз
н
41.10
Амобарбитал применяют как снотворное при различных видах
бессонницы, а также в качестве успокаивающего и противосудорожного
средства.
Наиболее часто используемыми синонимами являются оарбамил,
амитал и гипнамил.
Бутабарбитал (Butabarbital)
Бутабарбитал — 5-этил-5-изо-бутилбарбитуровую кислоту (4.1.11)
также предложено получать аналогичным путем — конденсацией
сс-этил-а-шо-бутилмалонового эфира с мочевиной [9].
1 1 H2NCONH2 H-N^
-V^oc2h5 X
CH3
о снсн2сн3
^— с2н5
с2н5о
с2н5 • "снсн2сн3
СНз
^о
н
41 11
Бутабарбитал также применяют как снотворное при различных
видах бессонницы и в качестве успокаивающего средства.
Наиболее часто используемым синонимом является бутизон.
Талбутал (Talbutal)
Талбчтал — 5-аллил-5-втор-бутилбарбитуровую кислоту (4.1.12)
получают взаимодействием а-аллил-а-втор-бутилмалонового эфира
с мочевиной [10].
-92-

Снотворные средства
H-N
Ж
о?Нз
П снсн2сн3
"^—сн2 —сн =сн2
^г
СГ N ^О
I
н
4 1 12
Препарат отличается от бутабарбитала тем, что вместо изобутиль-
ного радикала в качестве одного из заместителей при С5 в бутабарбита-
ле использован вторбутильный радикал.
Талбутал применяют в качестве седативного снотворного средства
по тем же показаниям, что и бутарбитал.
Синонимами препарата являются профундол, лотустат и др.
Короткодействующие барбитураты
Пентобарбитал (Pentobarbital)
Пентобарбитал — 5-этил-5-(2-амил)барбитуровую кислоту (4.1.13 )
получают по схеме, аналогичной схеме получения амобарбитала,
с той лишь разницей, что алкилирование а-этилмалонового эфира
проводят не 1-бром-З-метилбутаном, а 2-бромпентаном с
получением пентобарбитала (4.1.13) [11, 12, 13].
СНС3Н7
9 с2н5
H-N
<ААоАнз
н
4.1 13
В принципе пентобарбитал может рассматриваться как изомер
амобарбитала. По действию он также схож с ним и отличается меньшей
продолжительностью действия и лучшей переносимостью. Препарат
применяют в качестве успокаивающего, а также как снотворное при
кратковременной бессоннице.
Наиболее часто используемым синонимом препарата является нем-
б\тал.
-93-

Глава 4
Секодарбитал (Secobarbital)
Секобарбитал — 5-аллил-5-(1-мешлбутил)барбитуровую
кислоту (4.1.14) также получают по стандартной схеме
взаимодействием а-аллил-а-(1-метилбутил)-малонового эфира с мочевиной
L14]
г, СН3
О I J
СНСН2СН2СН3
H-N
л.
;н2 — сн=сн2
'Ч-
СГ N ^О
I
н
4 1 14
Препарат применяют по тем же показаниям, что и пентобарбитал, —
в качестве успокаивающего, а также как снотворное при
кратковременной бессоннице
Наиболее часто используемыми синонимами являются барбосек,
хинасед и др.
Барбитураты ультракороткого
времени действия
Синтез и свойства метогекситала (1.2.15) и тиопентала (1.2.10) были
описаны в гл. 1 «Общие анестетики».
о
сн3
О
м
Н
с2н5
Ч—снс3н7
4осн3
1 2 10
П СН-С=С-С2Н5
h-W^j—СН2— СН =СН2
сн3
1 215
Из рассмотренных выше барбитуратов наиболее широко в
медицине используются фенобарбитал, амобарбитал и бутабароитал, а также
метогекситал и гиопентал.
4.2, Бензодиазепины
Производные бензодиазепинов являются основным классом ан-
ксиолитиков или транквилизаторов — соединений для лечения состоя-
-94-

Снотворные средства
ний общего беспокойства, и их синтез и свойства в качестве таковых
бчдут обсуждены отдельно.
Однако, несмотря на то, что основной клинический эффект
используемых в медицине бензодиазепинов в принципе качественно одинаков,
определенные бензодиазепины применяются в несколько иных целях,
чем препараты для снятия беспокойства.
В частности, такие представители ряда бензодиазепинов, как флура-
зепам, темазепам и триазолам используются в качестве гипнотиков,
а к.юназепам — в качестве противосудорожного препарата. Более того,
в настоящее время самыми эффективными фармакологическими сред-
ctBdMH, используемыми для лечения нарушений сна, являются флуразе-
пам, темазепам и триазолам.
Однако в малых дозах указанные гипнотики являются седативными
препаратами. Полагают, что основное их действие заключается в
устранении психического напряжения и наступающее при этом успокоение
способствует развитию сна. Механизм действия бензодиазепинов
связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми
рецепторами, считая, что в результате такого связывания повышается
аффинитет ингибируюшего нейротрансмиттера — ГАМК к
соответствующим рецепторам, что и усиливает тормозное действие ГАМК.
Рассматриваемые флуразепам, темазепам и триазолам, очевидно,
повышают ингибирующий эффект ГАМК на ЦНС.
Триазолам (Triazolam)
Триазолам — 8-хлор-6-(2'-хлорфенил)-1-метил-4-#-8-триазоло[4,3-
а]-[1,4]бензодиазепин (4.2.4) получают по схеме, включающей
ключевую стадию классического синтеза бензодиазепинов —
взаимодействие о-аминобензофенонов с производными а-аминокислот.
В данном случае взаимодействием 2-амино-2',5-дихлорбензофенона
с этиловым эфиром глицина получают 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-
дигидро-1-Я-1,4-бенодиазепин-2-он (4.2 1). Взаимодействием
последнего с пятисернистым фосфором карбонильную группу
трансформируют в тиокарбонильную с получением 7-хлор-5-(2-хлор-
фенил)-2,3-дигидро-1-#-1,4-6ензодиазепин-2-тиона (4.2.2). Атом
серы в полчченном циклическом тиоамиде, в свою очередь,
замещают взаимодействием с ацетилгидразидом с получением
соответствующего ацетилгидразона (4.2.3), который при нагревании цикли-
зчется в триазолам (4.2.4) [15. 16, 17, 18, 19, 20].
-95-

Глава 4
NH?
H2N-CH2-COOC2H5 HC1
PS
4^10
CH3CONHNH2
Триазолам — препарат, наиболее часто выписываемый пациентам
при бессоннице.
Однако к нему очень быстро может развигься пристрастие, а также
ряд других побочных эффектов: утренняя бессонница, беспокойство
в дневное время и прочее.
Синонимами препарата являются нормисон, ремстан, ресгорил
и др.
Темазепам (Temazepam)
Темазепам — 7-\лор-1,3-дигидро-3-гидрокси-1-метил-5-фенил-2Я-
1,4-бензодиазепин-2-он (4.2.7) получают из промежуточного
продукта синтеза оксазепама 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Я-1.4-
бензодиазепин-2-он-4-оксида (5.1.17) путем метилирования амид-
ного атома азота в первом положении бензодиазепинового кольца
диметилсульфатом с получением 1-метил-7-хлор-5-фенил-1,3-дн-
гидро-2Я-1.4-бензодиазепин-2-он-4-оксида (4.2.5), который далее
подвергают ацегоксилированию уксусным ангидридом с
получением 1-метил-3-ацетоксн-7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Я-1,4-беизоди-
азепин-2-она (4.2.6). (При этом, очевидно, происходит
превращение, аналогичное реакции Полоновского.)
Щелочной гидролиз последнего соединения (4.2.6), имеющий
целью снятие ацетильной группы, приводит к искомому темазепаму
(4.2.7) [21, 22. 23.24. 25. 26].
-96-

Снотворные средства
51 17
(CH30)2S02
(СН3СО)20
О
и
-С-СНз
NaOH
Гемазепам является умеренно эффективным гипнотиком. По
окончании курса его приема иногда может вновь возникнуть бессонница.
Наиболее часто используемым синонимом препарата является гал-
цион.
Флуразепам (Flurazepatn)
Флуразепам — 7-хлор-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(2'-фторфенил)-
1,3-дигидро-2Я-1,4-бензодиазепин-2-он (4.2.14) предложено
получать многостадийным синтезом исходя из 2-амино-5-хлор-2 -
фторбензофенона. Взаимодействием последнего с хлорангидридо.м
бромуксусной кислоты получают 2-(бромацетил)амино-5-хлор-2'-
фторбензофенон (4.2.8), реакцией которого с диэтиламином
получают 2-(диэтиламиноацетил)амино-5-хлор-2'-фторбензофенон (4.2.9).
Восстановлением обеих карбонильных групп в последнем алюмо-
гидридом лития получают 2-(2'-диэтиламино)этиламино-5-хлор-2'-
фторбензгидрол (4.2.10). Аминогруппу последнего ацилируют хло-
рангидридом фталимидоуксусной кислоты с получением фталими-
допроизводного (4.2.11). Снятием защитной фталимидной группы
гидразингидратом получают 2-(2'-диэтиламино)этиламиноацетил)-
амино-5-хлор-2'-фторбензгидрол (4.2.12). Обработка последнего
бромистоводородной кислотой приводит к внутримолекулярной
дегидратации с замыканием в семичленный бензодиазепиновый цикл
7-\лор-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(2'-фторфенил)-1,3,4.5-тетрашдро-
2Я-1.4-бензодиазепин-2-он (4.2.13). Наконец, окислением N4-C5 свя-
-97-

Глава 4
зи последнего 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном получают
искомый флуразепам (4.2.14) [27, 28, 29, 30].
Флуразепам наиболее хорошо изученный гипнотик. Используется
при трудностях со сном или засыпанием, частых или ранних
просыпаниях. Побочные эффекты наблюдаются редко.
Наиболее распространенными синонимами являются далмадорм,
далман, валдорм, фелисон и др.
4,3. Прочие гипнотики и седативные препараты
Еще до появления класса бензодиазепинов ряд эмпирически
найденных соединений использовался в медицине в качестве гипнотиков.
Среди них хлоральгидрат. параальдегид, этхловинол, этинамат, глуте-
тимид. метиприлон.
-98-

Снотворные средства
(or
СН3
СНз-
0
II
-с-
■сн2
н
-ОН)
ск
Хлоральгидрат (Chloral Hydrate)
Хлоральгидрат — 2,2,2-трихлор-1,1-этандиол (4.3.1) получают либо
хлорированием этанола, либо хлорированием ацетальдегида с
последующим присоединением к полученному трихлоруксусному
альдегиду молекулы воды [31].
?, н2о ?н
С13С~С-Н -£~^ С13С-С-ОН
н
431
Седативно-гипнотическое действие хлоральгидрата очевидно
следует объяснять образованием трихлоэтанола, получаемого в результате
его восстановления в тканях. Несмотря на то, что точный механизм
действия хлоральгидрата неизвестен, препарат, очевидно, действует
аналогично этанолу в ЦНС, т. е. повышая проницаемость мембран, что
приводит к седации или сну.
Хлоральгидрат может применяться при бессоннице как
альтернатива бензодиазепинам.
Синонимами препарата являются аквахлораль, хлорадорм, хлора-
тол. ноктек и др.
Паральдегид (Paraldehyde)
Паральдегид — 2,4,6-триметил-1,3.5-триоксан (4.3.2) является
примером ацетальдегида, который получают катализируемой
кислотами полимеризацией ацетальдегида при средних и высоких
температурах [32, 33].
НзС^-О^СНз
оо
сн3
432
1 очный механизм действия паральдегида неизвестен, однако,
наиболее вероятно, что действует он сам, а не продукты его биотрансфор-
машш. Показания к применению аналогичны хлоральгидрату.
Синонимами препарата являются эльдальдегид, параль и парааль-
дегид.
-99-

Глава 4
Этхлорвинол (Ethchlorvinol)
Этхлорвинол — 1-хлор-3-этил-1-пентен-4-ин-3-ол (4.3.3) получают
конденсацией ацетилена с 1-\лор-1-пентен-3-оном в жидком
аммиаке [34, 35].
с=сн
-*■ CI—СН=СН-С-С2Н5
433 0Н
Седативный гипнотик этхлорвинол имеет примерно ту же
активность и токсичность, как и фенобарбитал, однако его гипнотический
эффект достигается и исчезает быстрее. По ряду причин при лечении
бессонницы используется значительно реже бензодиазепинов.
Синонимами препарата являются арвинол, ностел, плацидил и др.
Этинамат (Ethinamate)
Этинамат — карбамат 1-этинилциклогексанопа (4.3.4) получают
конденсацией ацетилена с циклогексаноном и последующей
трансформацией полученного карбинола в карбамат путем
последовательного взаимодействия с фосгеном и далее с аммиаком [36, 37].
JL НО^/СЕНСН ! С0С|2 HaNCOO С=СН
Q ♦ НС=СН — Q 2-^* Q
434
Этинамат — гипнотик, который, однако, не имеет существенных
преимуществ по сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами и при
лечении бессонницы используется значительно реже.
Синонимами препарата являются валамид. валмад, валамин и др.
Глутетимид (Glutethmide)
Глутетимид — 2-этил-2-фенилглутаримид (4.3.6) получают
присоединением (по Михаэлю) 2-фенилбутиронитрила к метнлакрилату
с последующим щелочным гидролизом нитрильной группы в
соединении (4.3.5) в амидную и последующей кислотной циклизацией
продукта в искомый глутетимид (4.3.6) [38, 39, 40. 41. 42].
о
С!-СН=СН-С-С2Н5 + НС=СН
- 100-

Снотворные средства
<?2Н5 /=л f2H5 10Н+
/^V-c-cSn - Н2С=сн-соосн3 ► \_)r~°'CSN " f""+-C2H5
н сн2-сн2 — сооснз
4 3 5
Глутетимид — гипнотическое и седативное средство,
предназначенное для лечения бессонницы. Гипнотический эффект примерно
аналогичен таковому у пентобарбитала. Назначается пациентам, не
переносящим барбитураты. Однако не имеет преимуществ перед
бензодиазепинами и поэтому применяется редко.
Синонимом препарата является дориден.
Метиприлон (Methyprylon)
Метиприлон — 3,3-диэтил-5-метил-2.4-пиперидиндион (4.3.12)
синтезируют исходя из диэтилацетоуксусного эфира,
взаимодействием которого с метилформиатом в присутствии натрия получают
4-оксиметилен-2,2-диэгилацетоуксусный эфир (4.3.7). Реакцией
с аммиаком последний трансформируется в 4-амииометилен-2,2-
диэтилацетоуксусный эфир (4.3.8). Обработкой полученного про-
д>кта этилатом натрия осуществляют внутримолекулярное амиди-
рование — циклизацию в 3,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-
2,4-дион (4.3.9). Восстановлением двойной связи последнего
водородом над палладиевым катализатором получают 3,3-диэтил-
пиперидин-2,4-дион (4.3.10), который вновь подвергают формилиро-
ванию в 3.3-диэтил-5-гидроксиметилен-пиперидин-2,4-дион (4.3.11)
взаимодействием с метилформиатом в присутствии натрия.
Восстановлением введенной гидроксиметиленной группы водорода в
метальную группу получают искомый метилприлон (4.3.12) [43, 44].
о о
NH3
:Из /,<\ОС2н5 * На + НСООСНз *■ НО-СН =CH-^S^*sOC2H:
h5C2 С2Н5 Н5С2 С2Н5
4?N-C4=CH-^X^-OC2H5 CgHs0Na» Ijn02"5
Н=С, CjHE
437
h2 Pd—С -^4 r u Na HCOOCH3
N ^O
- 101 -

Глава 4
но-сн
V^- —С2Н5 Н2 .' Ranay-Ni
t
Н
43 11
СЬН
92Н5
1
н
4312
Как и все рассматриваемые в данной главе препараты, метиприлон
предназначен для лечения бессонницы. Фармакологические эффекты
метиприлона сходны с таковыми у барбитуратов. Однако с введением
в медицинскую практику бензодиазепинов преимущество стало
отдаваться последним.
Синонимами препарата являются ноктар, нолудан и др.
Список литературы
1. Ger. Pat. 247.952(1911).
2. LTS Pat. 2.358.072(1944).
3. Chamberlain E. et al.//J. Am. Chem. Soc. 57, 352 (1935).
4. Pinhev J. et aU/Tetr. Lett. 2J., 965 (1980).
5. Ger. Pat 537.366(1929).
6. Halpem О et aLJ. Am. Pharm. Assoc. 38, 352 (1949).
7. Snyder H et al.//J. Am. Chem. Soc. 75, 1881 (1953).
8. Brit. Pat. 191.008(1922).
9. US Pat. 1.856.792(1932).
10. Volwiler EMI. Am. Chem. Soc. 47, 2236 (1925).
11. Volwiler E.'il. Am. Chem. Soc. 52, 1676 (1930).
12. Ger. Pat. 293.163(1915).
13. Brit. Pat 650.354 (1948).
14. US Pat. 1.954.429(1934).
15. Ger. Pat. 2.012.190(1970).
16. US Pat. 3.701.782(1972).
17. US Pat. 3.987.052(1976).
18 US Pat. 3.422.091(1969).
19. Archer G. et al.//J. Org. Chem. 29, 231 (1964).
20. Hester J, et aL' J. Med. Chem. Ц4. Ю78 (1971).
21. Brit Pat. 1.022.642(1962).
22. Brit. Pat. 1.022.645(1962).
23. BellS. et al.' J. Org. Chem. 27. 1691 (1962).
24. US Pat. 3.197.467(1965).
-102-

Снотворные средства
25. US Pat. 3.340.253(1967).
26. US Pat. 3.374.225 (1968).
27. US Pat. 3.567.710(1971).
28. US Pat. 3.299.053(1967).
29. Belg. Pat. 629.005(1963).
30. Inaba S. et al./,J. Med. Chem. 8, 815 (1965).
31. FavbrotherJ 'Anal Profiles Drag Subs. 2. 85 (1973).
32. Kckule F. et al.//Arm. 162, 125 (1872).
33. LS Pat. 2.864.827(1958).
34. US Pat. 2.746.900(1956).
35. McLamore W. et al.,VJ. Org. Chem. 20, 109 (1955).
36 US Pat. 2.816.910(1957)
37. Ger. Pat. 1.021.843(1953).
38. Ger. Pat. 950.193(1951).
39. US Pat. 2.673.205(1951).
40. Tagmann A. et al./ZHelv. Chim. Acta. 35, 1541 (1952).
41. Salmon-Legagneur R. et al. /Compt. Rend. 234, 1060 (1952).
42. Salmon-Legagneur R. etab/Bull. Soc. Chim. France, 1953, 70.
43. US Pat. 2.680.116(1954).
44. Ger. Pat. 930.206(1953).

I Глава 5
1 Анксиолитики
| (транквилизаторы)
Многие заболевания сопровождаются беспокойством, тревожным
состоянием. При этом развивается синдром, характеризующийся
ощущениями беспомощности и безысходности, мрачными предчувствиями,
астенией. Он может сопровождаться головными болями, повышенным
потоотделением, тошнотой, тахикардией, сухостью во рту и т. д.
Беспокойное состояние и тревога могут возникнуть как в результате
невротических причин, так и иметь соматопсихическую природу, связанную
с развитием патологий при таких заболеваниях, как болезни
сердечнососудистой системы, новообразования, гипертония и заболевания ЖКТ.
Препараты, применяемые для устранения беспокойства, напряжения,
тревоги и страха и которые практически не снижают внимание, не
действуют на психомоторную активность пациента, получили название
анкснолитиков или транквилизаторов. Большинство из них обладает
седативным и гипнотическим действием, и в высоких дозах их эффекты
во многом схожи с воздействием барбитуратов. Однако основное
преимущество данной группы перед барбитуратами заключается в
значительно большем значении величины соотношения седативный/гипно-
тический эффекты. Иными словами, соотношение между дозами,
снимающими напряжение, и дозами, вызывающими сон, у
анкснолитиков значительно больше, чем таковое у барбитуратов. Основное
применение транквилизаторов заключается в облегчении таких
эмоциональных симптомов, как возбуждение, беспокойство, тревога, мышечное
напряжение, повышенная двигательная активность, связанных с
психоневротическими или психосоматическими нарушениями. В качестве
самостоятельных препаратов они мало приемлемы для купирования
острых психотических состояний и используются в этих случаях в соче-
- 104-

Анксиолитики
тании с антипсихотическими средствами.
Применяемые в настоящее время анксиолитики в медицине делятся
на 2 группы:
1) бензодиазепины — диазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат, га-
лазепам, лоразепам, мидазолам, алпразолам, оксазепам, празе-
пам;
2) прочие анксиолитики, или анксиолитики небензодиазепиновой
структуры, которые представлены мепробаматом, буспироном,
хлормезаноном и гидроксизином.
5.1. Бензодиазепины
До открытия класса бензодиазепинов основными препаратами для
коррекции психоэмоциональных расстройств использовались седатив-
ные и гипнотические препараты и, в частности, фенобарбитал или глу-
тетимид.
Весьма эффективными средствами для лечения невротических
состояний оказались бензодиазепины — большая группа соединений,
первый представитель которых — хлордиазепоксид был синтезирован
в 1930-х годах и внедрен в медицинскую практику в конце 1950-х годов.
В последующем в медицинскую практику были внедрены более десятка
других производных бензодиазепинов. Все они проявляют почти
сходную фармакологическую активность и терапевтическую эффективность,
отличаясь лишь количественными показателями.
Анксиолитический эффект бензодиазепинов специфичен и
уникален и отличается от седативных и гипнотических препаратов других
классов.
Основными эффектами бензодиазепинов на ЦНС являются снятие
беспокойства, тревоги, седативный эффект, расслабление скелетной
мускулатуры и снотворное действие,
Они в меньшей степени, чем гипнотики и седативные средства,
угнетают дыхательную систему и в меньшей степени вызывают
зависимость.
Некоторые представители препаратов ряда бензодиазепинов
обладают несколько иным спектром применения. Флуразепам, триазолам
и темазепам используются в качестве снотворных средств, а карбамазе-
пин — в качестве противосудорожного.
Бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и
отсутствием или слабо выраженным седативно-гипнотическим эффектом
называют дневными транквилизаторами (медазепам).
-105-

Глава 5
С химической точки зрения бензодиазепины формально делятся на
2 главные группы:
1) простые 1,4-бензодиазепины (хлордиазепоксид, диазепам, ло-
разепам);
2) гетероциклические 1,4-бензодиазепины (алпразолам, мидазо-
лам и др.).
Необходимым условием для проявления бензодиазепинами анксио-
литической активности является наличие электроотрицательной группы
в положении С7 бензодиазепиновой системы. Наличие фенильной
группы в положении С5 системы также увеличивает фармакологическую
активность соединений.
Экспериментальные данные позволяют предположить, что
механизм действия бензодиазепинов заключается в стимуляции оензодиазе-
пин-Г4МК-рецепторного комплекса. Следовательно, бензодиазепины,
как класс, потенцируют активность тормозных ГАМК-эргических
систем мозга.
Хотя бензодиазепины непосредственно с ГАМК-рецепторами не
реагируют, возможно, что они связываются со специфическим
рецептором на хлоридном ионофоре. Это бензодиазепин-рецепторное
взаимодействие, очевидно, вызывает аллостерические изменения ГАМК-
рецепторов, что, в свою очередь, повышает ингибирующую активность
ГАМК, которая выражается увеличением потока хлорид ионов через
ГАМК-активированные ионные каналы.
Основное применение бензодиазепины нашли для
симптоматического устранения чувства беспокойства, напряжения и
раздражительности, связанных с неврозами, неврозоподобными состояниями,
депрессией и психосоматическими расстройствами.
Бензодиазепины применяются для премедикации перед
проведением оперативных вмешательств с целью достижения атараксии пациента,
в качестве вспомогательных средств при лечении эпилепсии, при
столбняке и других патологических состояниях, сопровождающихся гипер-
тонусом скелетных мышц. Как уже было отмечено, некоторые
бензодиазепины применяются в качестве снотворных (флуразепам, триазолам
и гемазепам) и даже противосудорожных средств (карбамазепин).
Диазепам (Diazepam)
Диазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2#-1,4-бензодиа-
зепин-2-он (5.1.2), с химической точки зрения является простейшим
из всего ряда рассматриваемых производных 1,4-бензодиазепин-2-
- 106-

Анксиолитики
онов. Диазепам предложено получать различными способами, ис-
лодящими из 2-амино-5-хлорбензофенона. Первый способ
заключается в непосредственной циклоконденсации 2-амино-5-хлор-
бензофенона или 2-метиламино-5-хлорбензофенона с
гидрохлоридом этилового эфира глицина. Амидный атом азота получаемого в
этом варианте 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2#-1,4-бензодиазепин-2-
она (5.1.1) метилируют диметилсульфатом, что приводит
к получению диазепама (5.1.2).
H^CHjCOOCyis
СН3
!CH30)2SO2
Второй способ отличается от первого тем, что стадия
метилирования азота ос> шествляется до реакции циклоконденсации. С этой целью
исходный 2-амино-5-хлор-бензофенон первоначально тозилируют п-
тол>олсульфохлоридом, и далее натриевую соль полученного тозилата
(5.1.3) алкилируют диметилсульфатом. Полученный в результате
реакции 2-(толуолсульфонил)метиламино-5-хлорбензофенон (5.1.4) гидро-
лизуют в кислой среде до 2-метиламино-5-хлорбензофенона (5.1.5),
который подвергают циклоконденсации реакцией с гидрохлоридом
этилового эфира глицина и получением целевого диазепама (5.1.2) [1, 2,
3, 4, 5].
TosCI
NH-Tos
(CH30)2S02
5 1 4
СНЭ
N —Tos
Гп
+
н
сн3
H2NCH2COOC2H5
-107-

Глава 5
При третьем способе синтеза исходят из 2-метиламино-5-хлор-
бензофенона (5.1 5), который ацилируют хлорангидридом хлоруксусной
кислоты с образованием 2-хлорацетилметиламидо-5-хлорбензофенона
(5.1.6). Взаимодействием последнего с уротропином замещают атом
хлора в хлорацетильной части молекулы с получением гексаметилен-
тетраминового производного — 2-аминоацетилметиламидо-5-хлорбен-
зофенона, при гидролизе которого этанольным раствором хлористого
водорода получают диазепам (5.1.2) [6, 7].
CICOCrl2CI
сн3
N-COCH2CI 1 1сн2)бМ4
2 HCi
Предложен и четвертый способ получения диазепама, исходящий
из 1-метил-3-фенил-5-хлор-2-аминометилиндола (5.1.12), окислением
которого хромовым ангидридом получается диазепам. Синтез
проводится исходя из 5-хлоранилина, действием на который азотистой
кислоты получают диазониевую соль (5.1.7). Азосочетанием последней с а-бен-
зилацетоуксусньгм эфиром в щелочной среде получают 4-хлорфенил-
гидразон этилового эфира фенилпировиноградной кислоты (5.1.8),
который в прис\тствии соляной кислоты по реакции Фишера
трансформируется в этиловый эфир 5-хлор-3-фенилиндолил-2-карбоновой
кислоты (5.1.9). Алкилируя полученный индол по атому азота диметил-
сульфатом. получают этиловый эфир 1-метил-5-хлор-3-фенилиндолил-
2-карбоновой кислоты (5.1.10). Взаимодействием последнего с
аммиаком получают соответствующий амид (5.1.11), восстановлением
которого алюмогидридом лития получают 1-метил-3-фенил-5-хлор-2-амино-
метилиндол (5.1.12). Далее используют практически ценное свойство
хромового ангидрида размыкать индольное кольцо до
соответствующего производного аминобензофенона (5.1.13), который в условиях
реакции циклизуется в диазепам [8].
хг
NaN02 / HCi
'*&
N2 CI
0-сн2-'
СН-СОСНз
СООС2Н5
51 7
- 108-

днксиолитики
СООС2Н5
nh=n4h2^q ^ С1
СООС2Н
51 13
Диазепам оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное,
центральное миорелаксирующее, противосудорожное действие.
Препарат подавляет чувство страха, тревоги и напряжения. Его применяют
при нервном напряжении, возбуждении, беспокойстве, нарушениях сна,
нейровегетативных расстройствах, психоневрозах, навязчивых
неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, фобиях.
Наиболее часто применяемыми синонимами являются седуксен, ре-
ланиум, валиум, сибазон, апаурин и многие другие.
Прсиепам (Prazepam)
Празепам — 7-хлор-1-(циклопропилметил)-1.3-дигидро-5-фенил-
2Я-1,4-бенздиазепин-2-он (5,1.18) отличается от диазепама лишь
заместителем при атоме азота в первом положении диазепиновой
системы. Препарат получают по схеме синтеза, очень близкой схеме
синтеза диазепама (5.1.2). При первом способе в качестве исходного
используют тот же 2-амино-5-хлорбензофенон, который подвергают
ацилированию хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты.
Пол\ченный при этом 2-циклопропилкарбониламнно-5-хлор-
-109-

Глава 5
бензофенон (5.1.14) восстанавливают далее алюмогидридом лития
в 2-циклопропнлметиламино-5-хлорбензгидрол (5.1.15), и далее
полученный продукт вновь окисляют двуокисью марганца в 2-цикло-
пропилметиламино-5-хлорбензофенон (5.1.16). Последний ацили-
руют хлорангидридом фтал им идо уксус ной кислоты. Фталимидную
зашит\ в полученном продукте (5.1.17) удаляют обработкой
гидразином, в ходе чего в условиях синтеза происходит
внутримолекулярная реакция иминообразования, приводящая к получению
искомого празепама (5.1.18) [9, 10].
схс
с^ё-<
-8-<
~К — ПН •
51 15 l^J)
Согласно второй способу синтеза, более простому, исходят из 7-
хлор-о-фенил-2.3-дигидро-Ш-1,4-бензодиазепин-2-она (5.1.1), который
алкилируют циклопропил-метилбромидом в присутствии амида натрия
в празепам (5.1.11) [11, 12].
Вг
-сн2-<|
5 1.18
Фармакологические свойства препарата практически повторяют
свойства диазепама, отличаясь лишь большей продолжительностью
действия. Препарат применяют по тем же показаниям, что и диазепам.
-110-

Днксиолитики
Наиболее распространенным синонимом празепама является цен-
тракс.
Гшшзепам (Halazepam)
Г&тазепам — 7-хлор-1-(2',2',2'-трифтор-1-этил)-1,3-дигидро-5-
фенил-2Я-1.4-бензодиазепин-2-он (5.1.19) также отличается от
диазепама заместителем при атоме азота в первом положении бензо-
диазепиновой системы, который в данном случае представлен
2',2',2'-трифторэтильной группой и может быть получен по любой
из приведенных выше схем [13, 14].
Фармакологические свойства последнего практически повторяют
свойства диазепама, отличаясь меньшей продолжительностью действия.
В основном применяют при беспокойных состояниях.
Наиболее распространенным синонимом является паксипам.
Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxid)
Хлордиазепоксид — 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗЯ-1,4-бензо-
диазепин-4-оксид (5.1.22) синтезируют также исходя из 2-амино-
5-хлорбензофенона. Обычным путем — взаимодействием с гидро-
ксиламином получают оксим 2-амино-5-хлорбензофенона (5.1.20),
который под действием хлорангидрида хлоруксусной кислоты
в уксусной кислоте легко циклизуется в 6-хлор-2-хлорметил-4-
фенилхиназолин-3-оксид (5.1.21). Взаимодействие последнего с
первичными аминами и, в частности, с метиламином приводит
к интересной перегруппировке (с расширением цикла), и
продуктом реакции оказывается 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗЯ-1,4-
бензодиазепин-4-оксид (5.1.22) — хлордиазепоксид. Аналогичная
перегруппировка с расширением цикла протекает и под
действием щелочей и алкоголятов, однако необходимо отметить, что
с дналкиламинами реакция протекает с образованием ожидаемых
- 111 -

Глава 5
продуктов замещения 2-диалкиламинометильных производных
6-\лор-4-фенилхиназолин-3-оксида.
Хлордиазепоксид был первым представителем анксиолитиков бен-
зодиазепинового ряда внедренным в медицинскую практик)' [15, 16, 17].
Хлордиазепоксид применяют при лечении невротических
состояний для уменьшения чувства страха, тревоги, напряженности. Он
оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную
релаксацию, обладает противосудорожной активностью. Часто применяется
после операционных вмешательств.
Наиболее часто применяемыми синонимами являются элениум
и либриум.
Оксазепам (Oxazepam)
Оксазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-5-фенил-2/У-бен-
зодиазепин-2-он (5.1.25) получают вышеописанным способом,
открытым при синтезе хлордиазепоксида, но с применением в
качестве нуклеофила не первичного амина, а простого
неорганического основания. С этой целью 6-хлор-2-хлорметил-4-фенил-
хиназолин-3-оксид (5.1.21) подвергают обработке гидроксидом
натрия с получением 7-хлор-5-фенил-1.2-дигидро-3#-1.4-бензо-
диазепин-2-он-4-оксида (5.1.23). Последний подвергают весьма
любопытной реакции — ацетоксилированию ангидридом
уксусной кислоты по третьему положению бензодиазепинрвого кольца,
напоминающей реакцию Полоновского с получением 7-хлор-1.3-
дигидро-3-ацетокси-5-фенил-2Я-бензодиазепин-2-она (5.1.24).
Последу ющим гидролизом ацетильной гр> ппы продукта пол>гчают ок-
- 112-

Анксиолитики
сазепам (5.1.25) [18. 19, 20, 21, 24].
N^CH2CI
NaOH
5 1 24
|Г )—ОСОСНз
NaOH
5 1 25
Оксазепам по своим фармакологическим свойствам сходен с хло-
диазепоксидом и диазепамом, однако оказывает несколько менее резкое
действие, менее токсичен и проявляет менее выраженный миорелак-
сантный эффект. Часто переносится лучше других транквилизаторов.
Препарат применяют при неврозах, состояниях беспокойства, страха,
напряженности, нарушениях процесса засыпания, психовегетативных
расстройствах.
Наиболее распространенными синонимами являются нозепам и
тазе пам.
Лоразепеш (Lorazepam)
Лоразепам — 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-гидрокси-
2Я-1,4-бензодиазепин-2-он (5.1.31) синтезируют по схеме,
включающей элементы синтеза как хлордиазепоксида, так и оксазепа-
ма, исходя из 2-амино-2',5-дихлорбензофенона. Взаимодействием
последнего с гидроксиламином получают оксим (5.1.26), вводя
который в реакцию, с хлорангидридом хлоруксусной кислоты,
в результате гетероциклизации получают 6-хлор-2-хлорметил-4-
(2 -хлорфенил)хиназолин-3-оксид (5.1.27). Реакция последнего
с метиламином, как и в случае с хлордиазепоксидом, приводит
к перегруппировке с расширением цикла с образованием 7-хлор-
2-метиламино-5-(2'-хлорфенил)-ЗЯ-1,4-бензодиазепин-4-оксида
(5.1.28). Полученный бензодиазепин-4-оксид подвергают ацили-
- 113-

Глава 5
рованию ангидридом укс\сной кислоты по вторичному атому азота
и далее гидролизуют соляной кислотой в 7-члор-5-(2'-хлорфеннл)-
1,2-дигидро-3#-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксид (5.1.29). При
взаимодействии последнего с уксусным ангидридом происходит
реакция типа перегруппировки Полоновского с получением 3-ацето-
ксилированного бензодиазепина — 7-хлор-1,3-дигидро-3-ацетокси-
5-(2 -\лорфенил)-2Я-бензодиазепин-2-она (5.1.30), продуктом
гидролиза которого и является лоразепам (5.1.31) [18, 25, 26, 27, 28, 29].
NH20H
С1СН2СОС1
СН2С1
CH3NH2
NHCH3
5.1.30
Показания к применению такие же, как и у других
транквилизаторов, а также используется при кардионеврозе, для предоперационной
премедикации и в качестве вспомогательного средства при
эндоскопических процедурах. Отличается несколько меньшей
продолжительностью действия.
Наиболее распространенными синонимами являются ативан и та-
вор.
Хлоразепат (Clorazepate)
Хлоразепат — 7-хлор-2,3-дигидро-2,2-дигидрокси-5-фенил-Ш-1,4-
бензодиазепин-3-карбоновая кислота (5.1 34), применяемая в виде
-114-

Анксиолитики
дикалиевой соли, получается по еще одной, представляющей
самостоятельный интерес, схеме синтеза. В качестве исходного
соединения используется 2-амино-5-хлорбензонитрил, который
взаимодействием с фенилмагнийбромидом переводится в имин 2-амино-5-
хлороензофенона (5.1.32). Реакцией последнего с аминомалоновым
эфиром получают продукт гетероциклизации — 7-хлор-1,3-дигид-
ро-3-карбэтокси-5-фенил-2#-бензодиазепин-2-он (5.1.33), при
гидролизе сложноэфирной группы которого спиртовым раствором гид-
роксида калия получается дикалиевая соль (5.1 34) — хлоразепат
[30,31,32]
Препарат относится к транквилизаторам длительного действия
и применяется по всем показаниям, по которым применяются другие
транквилизаторы, а также в качестве вспомогательного средства при
эпилептических припадках.
Наиболее распространенными синонимами являются транксен, нок-
гран и др
Ллпразолам (Alprazolam)
Алпразолам — 8-\лор-1-метил-6-фенил-4/У-5-триазоло[4.3-а][1,4]бен-
зодиазепин (5.1 39) является химическим аналогом триазолама
(4 2 4) и отличается от него отсутствием атома хлора в о-положении
6-фенильного кольца. Для его синтеза может быть применена
и применяется такая же схема синтеза, как и для синтеза
триазолама. но исходят из 2-амино-5-хлорбензофенона [33, 34, 35]. Однако
- 115-

Глава 5
предложен и нестандартный подход для пол>чения алпразолама,
исходящий из 2,6-дихлор-4-фенилхинолина, взаимодействием
которого с гидразином получают 6-хлор-2-гидразино-4-фенилхинолин
(5.1.35). Кипячение последнего с ортоуксусным эфиром в ксилоле
приводит ь гетероциклизации в производное триазола (5.1 36).
Полученный продукт подвергают окислительному расщеплению с
использованием перйодата натрия и диоксида рутения в системе
ацетон-вода с получением 2-[4-(3'-метил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензо-
фенона (5.1.37). Оксиметилированием последнего формальдегидом
и последующим замещением полученной при этом гидроксильной
группы трехбромистым фосфором дает 2-[4-(3'-метил-5'-бромме-
тил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензофенон (5.1.38). Замещением атома
брома на аминогруппу аммиаком и следующей за этой реакцией
спонтанной внутримолекулярной гетероциклизации получают
алпразолам (5.1.39) [36, 37, 38].
Алпразолам является транквилизатором короткого действия,
который применяют при беспокойных состояниях, панических
расстройствах, депрессивном синдроме.
Наиболее распространенным синонимом препарата является кса-
накс.
Как уже было отмечено, среди производных бензодиазепинов
найдены препараты с выраженным анксиолптическим действием и
отсутствующим или слабо выраженным седативно-гипнотическим эффектом,
которые были названы дневными транквилизаторами. Представителем
- 116-

Анксиолитики
дневных транквилизаторов является медазепам — препарат,
отличающийся от диазепама лишь отсутствием карбонильной группы в семи-
членном азепиновом кольце.
Медазетш (Medazepam)
Медазепам — 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Я-1,4-бензодиа-
зепин (5.1.40) предложено получать разными способами. Первый
способ заключается в восстановлении карбонильной группы в
самом диазепаме (5.1.2) алюмогидридом лития [39, 40].
СНз
LiAIH4
СНз
Второй способ получения медазепама заключается в
первоначальном восстановлении алюмогидридом лития карбонильной группы в 7-
хлор-5-фенил-2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин-2-оне (5.1.1) — первом
промежуточном продукте при синтезе диазепама, получаемом при цик-
локонденсации 2-амино-5-хлорбензофенона с этиловым эфиром
глицина до 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Я-1,4-бензодиазепина (5.1.41) и
дальнейшем метилировании вторичного аминного атома азота последнего
метилйодидом, используя в качестве основания гидрид натрия [41, 42].
L1AIH4
н
t
5141 Г)
1 NaH
2 CH3I
^
5 1 40
Третий способ получения медазепама заключается в новом способе
получения 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Я-1,4-бензодиазепина (5.1.41),
заключающемся в гетероциклизации, происходящей при
взаимодействии 1-(2,5-дихлорфенил)-1-фенилимина с этилендиамином. Исходный
- 117-

Глава 5
1-(2,5-дихлорфенил)-1-фенилимин (5.1.42) получают взаимодействием
2,5-дихлорбензонитрила с фенилмагнийбромидом [43].
Наконец, предложен четвертый способ получения медазепама
исходя из 4-хлор-М-метил-анилина, который вводят во взаимодействие
с этиленимином в присутствии хлористого алюминия с получением
К-(4-\лорфенил)-К-метилэтилендиамина (5.1.43). Ацилируя последний
бензоил хлоридом получают соответствующий амид (5.1.44), который
циклизуют в искомый медазепам (5.1.40) с использованием хлорокиси
фосфора [44, 45].
Предложены и разные модификации описанных способов [46, 47].
Медазепам является дневным транквилизатором, оказывает анксио-
литическое, миорелаксирующее и противос>дорожное действие.
Препарат устраняет чувство тревоги, восстанавливает эмоциональное
спокойствие и оказывает стабилизирующее воздействие на вегетативную
нервную систем). Медазепам применяют при неврозах, психопатии,
сопровождающейся возбуждением, напряженности, повышенной раз-
- 118-

д н к с иолитики
дражительности. бессоннице, функциональных неврозах сердечно-
сос\ диетой системы.
Синонимами препарата являются нобриум, транквиракс, азепамид
и др
5.2. Анксиолитики небензодиазепиновой
структуры
Мепробамат (Meprobamate)
Мепробамат — дикарбамат 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиола
(4>,2.2) получают взаимодействием 2-метилвалерианового альдегида
с дв\мя молекулами формальдегида и дальнейшей трансформацией
полуденного 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диола (5.2.1) в
дикарбамат п\тем последовательных реакций с фосгеном и аммиаком [48.
49. 50].
С3Н7-СЯ-СИО + СН20
Мепробамат был предложен до введения в .медицинскую практику
оензодиазепинов. Точный механизм действия препарата неизвестен,
однако его эффекты на ЦНС больше похожи на эффекты барбитуратов,
чем бензодиазепинов, но с более коротким временем действия. После
введения в практику бензодиазепинов препарат стал использоваться
значительно реже Мепробамат применяется при лечении беспокойных
состояний, связанных с ежедневными обычными бытовыми стрессами,
в основном, как анксиолитик дневного действия.
Синонимами препарата являются цирпон, экванил, стензол, мепрон,
милта\н. атраксин и др.
Бус пирон (Buspirone)
Буспирон — 8-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]-8-аза-
спиро[4,5]декан-7,9-дион (5.2.6) получают взаимодействием 1-(2-
пиримидил)-4-(4-аминобутил)пиперазина(5.2.4) с 8-оксаспиро[4,5]
декан-7,9-дионом (5.2.5). В свою очередь. 1-(2-пиримидил)-4-(4-
аминооутил)пиперазин (5.2.4) получают взаимодействием 1-(2-пи-
римндил)пиперазина с 4-хлорбутиронитрилом с получением 4-(2-
1COCL2
сэн7-с-сн2-он — э » c3h7-c-ch2-oconh2
СН2-ОН CH2-OCONH2
! 1
522
- 119-

Глава 5
пиримидил)-1-(3-цианопропил)пиперазина (5.2.3), который
восстанавливают водородом над никелем Ренея в (5.2.4) [51, 52, 53,
54, 55].
/=rN /
4—N \
N Н
CI(CH2)3CN
V—M \
N— (CH2bCN
523
H2 ' Re—Ni
<\ /}—N N—(CH2)4NH2
^-N N f
С
/—\
N M
\ /
Л /)—N N—CH2CH2CH2CH2 —N
Буспирон является весьма специфическим препаратом, который,
возможно, явится представителем нового химического класса анксиоли-
тиков — азаспиронов. Препарат проявляет равную бензодиазепинам
активность в качестве анксиолитика, однако лишен противос> дорожных
и мышечно-расслабляющих свойств, характерных для бензодиазепинов.
Кроме того, он не вызывает зависимости и привыкания.
Механизм его действия выявлен неокончательно. Он не
воздействует на ГАМК-рецепторы, что имеет место при использовании
бензодиазепинов. однако имеет большое сродство к серотоннновым (5-НТ)
и умеренное сродство к дофаминовым (D2) рецепторам. Буспирон
эффективен в качестве анксиолитика. Среди побочных реакций буспирона
встречаются головокружение, сонливость, головные боли, нервозность,
утомляемость, слабость. Препарат предназначен для лечения
беспокойных состояний, при которых наблюдается напряжение, мышечные боли,
учащенное сердцебиение, головокружение, страх и т. п., то есть
беспокойных состояний несколько иного оттенка, чем бытовые, и не совсем
связанных с ежедневными обычными стрессами.
Синонимами препарата являются анизал, аксорен, буспар, буспи-
нен, б>спинол, нарол, травин и др.
Гидроксизин (Hydroxyzine)
Гидроксизин — 2-[2-[4-(и-хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]-
этокси]этанол (5.2.6) получают алкилированием 1-(4-хлорбензгид-
рил)пиперазина 2-(2-гидроксиэтокси)этилхлоридом [56. 57, 58. 59,
60.611.
- 120-

Анксиолитики
CI—<( J— СН—N N-H + С1-СН2-СН2-0-СН2-СН2-ОН
CI—(( V-СН—N N— СН2-СН2-0-СН2-СН2-ОН
5 2.6
Гидроксизин предназначен для симптоматического лечения
беспокойства и напряжения, связанного как с неврозами, так и с
органическими болезненными состояниями. Препарат обладает мышечнорас-
слабляющим, антигистаминным и анальгетическим, местноанестези-
руюшим, противорвотным действием и имеет большую широту
терапевтического действия. Применяют, главным образом, при преме-
дикации и последующей обшей анестезии, в ходе которой препарат по-
тенцир>ет действие меперидина и барбитуратов. Препарат часто
применяют в педиатрии в качестве мягкого седативного средства.
Синонимами препарата являются атаракс, агиракс, дурракс, виста-
рил и др.
Хлормезанон (Chlormezanone)
Хлормезанон — 2-(и-хлорфенил)тетрагидро-3-метил-4#-1,3-тиазин-
4-он 1,1-диоксид (5.2.8) получают при совместной конденсации
меркаптопропионовой кислоты, метиламина и 4-хлорбензальдегида,
очевидно, через промежуточную стадию образования 4-хлорбен-
зилиденметиламина с получением аминотиоацеталя — 2-(и-хлор-
фенил)-тетрагидро-3-метил-4Я-1,3-тиазин-4-она (5.2.7). Окисляя
перманганатом калия атом серы, получают хлормезанон (5.2.8) [62,
631.
-t-jT\J r'V'
\ у—^-Н * СНэ^Нг * hS~CH2-Ch2-COOH I I
- 121 -

Глава 5
Хлормезанон улучшает эмоциональное состояние хстраняя
>меренное беспокойство и напряжение пациента Однако препарат обладает
рядом побочных эффектов и поэтому, не имея особых преимуществ
перед др>гими анксиолитиками, редко применяется на практике
Синонимами препарата являются транкопал, алинам, флексипирин
и др
Список литературы
1 SternbachL et al //J Org Chem 26 4936(1961)
2 US Pat 3 109 843(1963)
3 US Pat 3 371 085(1968)
4 Gates M J Org Chem 45, 1675(1980)
5 hhikura M et al //J Org Chem 47, 2456 (1982)
6 Ger Pat 2 016 084(1970)
7 Ger Pat 2 223 482(1972)
8 YamamotoH etal /Chem Ber 101,4245(1968)
9 US Pat 3 192 199(1965)
10 Fr Pat 1 394 287(1965)
11 US Pat 3 192 206(1965)
12 InabaS Chem Pharm Bull П, 1263(1969)
13 Steinman M et al '/J Med Chem 16, 1354 (1973)
14 IS Pat 3 429 874(1969)
15 US Pat 2 893 992(1959)
16 Ger Pat 1 096 363(1959)
17 SternbachL et al / J (Jrg Chem 26, 1111 (1961)
18 US Pat 3 176 009(1965)
19 US Pat 3 296 249(1967)
20 LSPat 3 109 843(1963)
21 Belg Pat 629 227(1967)
22 BellS etal 'J Org Chem 27,562(1962)
23 BellS etal J Org Chem 27, 1691 (1962)
24 BellS etal J Org Chem 33 216(1968)
25 Belg Pat 621 819(1963)
26 US Pat 3 296 249(1967)
T Brit Pat 1 057 492(1967)
28 Childress A etal J Pharm Sci 53,577(1964)
29 Childress 1 etal 'J Med Chem Ц, 457(1968)
^0 US Pat 3 516 988(1970)
31 Ger Pat 1 S18 764 (196S)
- 122-

ДНКСПОЛИТИКИ
42 Schmiu J etal Chim Ther 4, 239 (1969)
33 IS Pat 3 987 052(1976)
34 Ger Pat 2 012 190(1970)
35 Hester J etal ^Tetrahedron Letters 1971, 1609
36 Walker 4 et a]//J Med Chem 20, 1694(1977)
47 LSPat 3 709 898(1972)
38 LSPat 3 781 289(1973)
39 SiembachL etal J Org Chem 28, 2456 (1963)
40 LSPat 3 109 843(1963)
41 Belg Pat 620 773 (1963)
42 LSPat 3 131 П8(1964)
43 Ger Pat 1 934 385(1969)
44 Ger Pat 1 695 188(1967)
45 Ger Pat 1 795 811 (1967)
46 InabaS etal "Chem Pharm Bui 20, 1628(1972)
47 Mihahc M et al //J Heterocycl Chem 14, 941 (1977)
48 US Pat 2 724 720(1955)
49 Swiss Pat 373 026(1963)
50 LudwigB etal/'J Am Chem Soc 73,5779(1951)
51 Ger Pat 2 057 845(1970)
52 US Pat 3 976 776(1976)
53 LSPat 3 907 801 (1975)
54 US Pat 3 717 634(1973)
55 \\u } etal 'J Med Chem L5, 477 (19"?2)
56 US Pat 2 899 436(1959)
57 Ger Pat 1 049 383 (1954)
58 Ger Pat 1 061 786(1954)
59 Ger Pat 1 068 262(1954)
60 Ger Pat 1 072 624(1954)
61 Ger Pat 1 075 116(1954)
62 Brit Pat 815 203(1977)
63 Surrey 4 etal ' J Am Chem Soc 80, 3469, 3471 (1958)

j Глава 6
: Лнтипсихотики
(нейролептики)
Антипсихотики — препараты, обладающие определенным седатив-
ным эффектом, улучшающие настроение и успокаивающие поведение
психотических больных, не вызывающие зависимость, были
предложены для лечения психотических расстройств (устранение симптоматики
психозов — бреда, галлюцинаций) или шизофренических пациентов.
Препараты этой группы часто называются также нейролептиками.
Раньше для них использовался также термин «большие
транквилизаторы» для того, чтобы отличить их от «малых транквилизаторов» — ан-
ксиолитиков
Эти препараты вызывают эмоциональное спокойствие и весьма
эффективны для лечения пациентов с острыми и хроническими
симптомами. По с\ществ\, появление в медицинской практике этих препаратов
спасло бесчисленное множество пациентов от необходимости жизни
в закрытых стенах психиатрических клиник.
Первичными показаниями для антипсихотических средств
является симптоматика при следующих расстройствах: шизофрения и ши-
зофреноподобные расстройства, бредовые (параноидные) состояния,
кратковременные психические расстройства, аффективные
расстройства с психотической симптоматикой, психотические расстройства,
развивающиеся вследствие основного соматического заболевания.
Должна быть проведена четкая грань между антипсихотиками,
используемыми для лечения острых и хронических психозов, и анксиоли-
тиками. предназначенными для лечения беспокойства и напряжения,
связанного с психоневротическими или с психосоматическими
расстройствами. Антипсихотические препараты обладают значительно
более мошным воздействием на ЦНС, но не являются депрессантами ЦНС
и, как правило, более токсичны Однако даже при длительном
применении они не вызывают зависимости и привыкания — весьма важной
проблемы, возникающей при длительном использовании анксиолнтиков.
Антипсихотические препараты подразделяются на шесть
химических групп, а неклассифицируемые препараты рассматриваются как
прочие. Это препараты ряда.
- 124-

Антипсихотики
1) фенотиазинов (хлорпромазин, промазин. трифлупромазин,
аиегофеназин, флуфеназин, перфеназин. перхлорфеназин,
трифлуоперазин, мезоридазин, тиоридазин);
2) тиоксантенов (хлорпротиксен, тиотиксен);
3) б)тирофенонов (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол,
флуанизон);
4) дигидроиндолонов(молиндон);
5) дибензоксазепинов (локсапин) и дибензодиазепинов (клоза-
пин);
6) дифенилбутилпиперидинов(пимозид, флуспирилен и пенфлу-
ридол);
7) прочие, которые включают сульпирид, препараты лития и
некоторые другие.
Следует иметь в виду, что, несмотря на наличие количественных
различий, несомненно имеющихся как в одной и той же группе
антипсихотических средств, гак и в различных группах, существенных
качественных различий между их фармакологическим действием нет, т. е.
при применении в терапевтически эквивалентных дозах их клиническая
эффективность практически одинакова. И выбор конкретного антипси-
хогического препарата в каждом конкретном случае в основном
базируйся на попытках минимизировать побочные эффекты (например,
выбрать препарат с меньшим седативным эффектом для лиц. имеющих
дело с техникой, или препарат с меньшим гипотензивным эффектом для
пациентов в возрасте).
Специфическая этиология психотических расстройств в настоящее
время изучена недостаточно. Предполагается, однако, что первичной
причиной психотического поведения может быть возникновение
дисбаланса дофаминергических функций в ЦНС. Многие исследователи
придерживаются точки зрения, что именно увеличение дофаминовой
активности в специфических областях ЦНС и является причиной
ненормального поведения
Механизм действия нейролептиков недостаточно ясен. Однако
принято считать, что они являются антагонистами дофамина и дофамино-
миметиков и их действие определенным образом связано с блокадой
дофаминовых D-рецепторов. что проявляется в виде изменений в
поведенческих реакциях. Более того, не исключено их блокирующее
влияние и на серотониновые рецепторы и М-холинорецепторы. Не
исключено также, что антипсихотические средства, по-видимому, нарушают
процесс высвобождения и обратного нейронального захвата ряда
биогенных аминов
- 125-

Глава 6
Кажется вероятным, что антипсихотические препараты,
конкурентно связываясь с дофаминовыми рецепторами, блокируют действие
дофамина на соответствуюших рецепторных участках, тем самым
понижая психотическую активность. Центральные дофаминовые рецепторы
подразделяются на Dr и D2-, а согласно некоторым источникам, и D3-pe-
цепгоры. Эти рецепторы имеют высокое сродство к дофамину, но
отличаются ч>вствительностью к нейролептикам различных химических
рядов. Например, препараты ряда фенотиазинов являются
неселективными конкурентными D|- и Юг-антагонистами. В отличие от
фенотиазинов, антипсихотики ряда бутирофенона, такие как галоперидол,
проявляют селективное действие только на Dp-рецепторы.
Фармакологическое действие антипсихотических средств очень
сложно. Кроме способности изменять поведение эти препараты имеют
ряд др\гих центральных и периферических эффектов.
Антипсихотики, или нейролептики, применяются для воздействия
на пациента при острых и хронических психозах, как органической
природы, так и индуцированных. Эти препараты применяются для
контроля маниакальной фазы при маниакально-депрессивных психозах —
для снятия беспокойства, страха, возбуждения, связанных с
соматическими заболеваниями, для контроля агрессивности, тика и других
неадекватных состояний.
6.1. Производные фенотиазинов
Производные фенотиазина являются неселективными,
конкурентными Dr и Юг-антагонистами и блокируют активность дофамина на
соответствующих рецепторных участках. Кроме того, их действие
выражается блокадой и серотониновых рецепторов, и а-адренорецепторов,
и холинергических, никотиновых и мускариновых рецепторов.
Феночиазины проявляют сложный фармакологический спектр
действия и на центральную, и на периферическую нервную систему. Кроме
того они действ}ют иа эндокринную систему.
Каждое соединение этого ряда в определенной степени отличается
от другого по своим качественным, но в основном по своим
количественным показателям. Все они действуют на ЦНС, вызывая умеренный
седагивный и противорвотный эффект, действуют на процессы
терморегуляции, скелетную м\ск\латуру, эндокринную систему,
потенцируют действие анальгетиков.
В зависимости от типа замещения при атоме азота фенотиазинового
кольца эта грчппа препаратов подразделяется на три подгруппы и,
в частности, на подгруппы фенотиазинов с алифатической боковой це-
-126-

Антипсихотики
пью (хлорпромазин, промазин, трифлупромазин). а также производных
пиперазина (ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, перхлорфеназин,
трифлуоперазин) и пиперидина (мезоридазин, тиоридазин).
Препараты первой подгр)ппы (с алифатической боковой цепью)
наряд) с выраженным антипсихотическим действием отличаются
способностью вызывать заторможенность, вялость, интеллектуальную
заторможенность. Седативное действие этих препаратов превосходит
активность др\гих препаратов фенотиазинового ряда.
Пиперазиновым производным присуще наличие стимулирующего
компонента.
Препараты пиперидинового ряда обладают более слабой
психотической активностью, но не имеют седативной компоненты.
Фенотиазины с алифатической боковой цепью и с пиперидиновыми
заместителями имеют больший седативный эффект, чем пиперазиновые
производные.
Весьма существенное влияние на активность этих соединений
оказывает природа заместителя во втором положении фенотиазинового
кольца, в качестве которого предпочтительнее иметь акцепторную
гр> ппу,
Фенотиазины имеют разнообразное применение в медицине. В
основном они используются как антипсихотики. Несмотря на то, что они
не излечивают болезнь, они позволяют уменьшить психотические
симптомы до такой степени, что могут обеспечить больному лучший
контакт с реальностью. Иногда фенотиазины применяются для снятия
острого беспокойства и, в частности, панических реакций вызванных
зависимостью к амфетаминам или диэтиламиду лизергиновой кислоты
(ЛСД). Фенотиазины применяются также для снятия поведенческих
проблем у детей, которые не поддаются лечению другими средствами.
Иногда фенотиазины применяются в предоперационный период,
поскольку снимают беспокойство, контролируют рвоту, икот) и понос,
а также вызывают мышечное расслабление.
Промазин (Promazine)
Промазин — 10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин (6.1.1)
получают алкилированием фенотиазина 3-диметиламинопропилхло-
ридом в присутствии амида натрия [1, 2, 3].
ооо ■ =—<:; ^ ооо
, 1 ,снз
CH2-Ch2-Ch2-N^
- 127-

Глава 6
В психиагрической практике промазин применяют при легких
течениях психомоторного возбуждения > больных шизофренией, при
параноидных, маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах,
алкогольных психозах и др. Иногда применяют в анестезиологической
практике.
Наиболее распространенными синонимами являются кальмизан,
пропазин, талофен, спарин. протактил и др.
Хлорпромазин (Chlorpromazine)
Хлорпромазин — 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин
(6.1.2) получают по аналогичной схеме, но алкилированием 2-хлор-
фенотиазина 3-диметиламино-пропилхлоридом [4, 5, 6].
ХФ
С1 г
ch2-ch2-ch2-n(
612 СНз
В психиатрической практике хлорпромазин применяют при
различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией,
при хронических параноидных, а также маниакально-депрессивных
состояниях, при неврозах, алкогольных психозах и неврозах,
сопровождающихся возбуждением, страхом, напряжением, бессонницей.
Особенностью хлорпромазина, в сравнении с другими нейролептиками,
является выраженный седативный эффект. Иногда применяют в
анестезиологической практике для потенцирования наркоза. Препарат
обладает также умеренным противовоспалительным действием.
Наиболее распространенными синонимами являются аминазин, ме-
гафен, ларгактил, торазин, промпар и др.
Трифлупромазин (Triflupromazine)
Трифлу промазин — 2-трифторметил-10-(3-диметиламино пропил )-
фенотиазин (6.1.3) также получают алкилированием 2-трифтор-
метилфенотиазина 3-диметиламино-пропилхлоридом в присутствии
амида натрия [7, 8, 9, 10, 11, 12].
cf3
хоо
СНз
Ch2-Ch2-CH2-N(
6 1 3
СИ,
-128-

Антипсихотики
В психиатрической практике трифлупромазин применяют при
психомоторных возбуждениях у больных шизофренией, параноидных
состояниях, маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах.
Наиболее распространенным синонимом является весприн.
Прохлорперазин (Prochlorperazine)
Прохлорперазин — 2-хлор-10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-
фенотиазин (6.1.4) получают алкилированием 2-хлорметилфено-
тиазина (4-метил-1-пиперазинил)пропил-3-хлоридом в присутствии
амида натрия или 2-хлор-10-[(3-хлорпропил)]фенотиазина 1-метил-
пиперазином [13, 14, 15, 16].
ХКО
I Г~\
СН2-СН2-СН2—N N-СНз
61 4
Подобно другим пиперазиновым производным фенотиазина
прохлорперазин ослабляет психотическую симптоматику и оказывает
стимулирующее действие.
Наиболее распространенными синонимом является метеразин.
Трифлуоперазин (Trifluoperazine)
Трифлуоперазин — 2-трифторметил-10-[3-(4-метил-1-пиперази-
нил)пропил]-фенотиазин (6.1.5) синтезируют вышеописанным
способом, алкилируя 2-трифторметилфенотиазин 4-метил-1-пиперази-
нилпропилхлоридом [11, 17, 18, 19,20].
.£00
CF3' ^ "N
СН2-СН2-СН2— N N-Cri3
61 5
Трифлуоперазин является одним из наиболее активных
антипсихотических препаратов. Нейролептическому эффектч- сопутствует
умеренный стимулирующий эффект. Особенностью трифлчоперазина явля-
- 129-

Глава 6
ется то, чго больные вместо обычной скованности и слабости,
характерной при применении других производных фенотиазина, становятся
более оживленными. Препарат обладает сильным противорвотным
действием. Его широко применяют в психиатрии для лечения шизофрении и
других психических заболеваний.
Наиболее распространенными синонимами являются мобадид,
трифтазин, стелазин и кальмазин и др.
Флуфеназин (Fluphenazine)
Флуфеназин — 4-[3-[2-(трифторметил)фенотиазин-10-ил]пропил]-
1-пиперазиноэтанол (6.1.8) получают любым из вышеописанных
способов [21. 22, 23, 24, 25, 26, 27]. Алкилируя 2-трифторметилфе-
нотиазин 4-формил-1-пиперазинилпропилхлоридом в присутствии
амида натрия, синтезируют 2-трифторметил-10-[3-(4-формил-1-пи-
перазинил)пропил]фенотиазин (6.1.6). Далее щелочным гидролизом
удаляют N-формильную группу, получая 2-трифторметил-10-[3-(1-
ииперазинил)пропил]фенотиазин (6.1.7). Последний алкилируют
ацетатом 2-бромэтанола-1, и далее кислотным гидролизом снимают
защитную ацетильную группу, получая флуфеназин (6.1.8) [27, 28].
сн2 -сч2 -сн2 -м м -сно сн2 -сн2 -сн2 -n'
1 вг-сн2-сн2-ососн3
2 н*
61 7
.000
CF3 ^" "N
СН2-СН2-СН2—N N-CH2-CH2-OH
61 8
Флуфеназин является весьма сильным антипсихотическим
препаратом. Нейролептическому эффекту сопутствует и стимулирующий
эффект. Препарат обладает противорвотным действием. Его применяют
в психиатрии для лечения различных форм шизофрении и других
психических заболеваний.
Наиболее распространенными синонимами являются фторфеназин,
модитен, дапотум, мотивал. пермитил и др.
-130-

Антипсихотики
Тиоридазин (Thioridazine)
Тиоридазин — 10-[2-(1-метил-2-пиперидил)этил]-2-(метилтио)фено-
тиазин (6.1.9) синтезируют по аналогичной схеме, алкилируя 2-ме-
тилтиофенотиазин 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидином [29, 30].
CH3S ^^ N ^^ "N CH2CH2CI CH3S'
Н СНз СН2СН2-
61 9
СН3
По антипсихотической активности тиоридазин уступает аминазину.
Он наиболее эффективен при психических и эмоциональных
расстройствах, сопровождающихся страхом, напряжением и возбуждением.
Препарат назначают при различных видах шизофрении, психозах,
неврозах.
Наиболее распространенными синонимами являются сонапакс
и меллерил.
Мезоридазин (Mesoridazine)
Мезоридазин — 10-[2-(1-метил-2-пиперидил)этил]-2-(метилсульфи-
нил)фенотиазин (6.1.13) также синтезируют по аналогичной схеме,
однако алкилируя окисленную форму 2-метилтиофенотиазина 2-ме-
тилсульфонилфенотиазин 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидином.
С этой целью 2-метилтиофенотиазин первоначально ацилируют
уксусным ангидридом по атому азота с получением 10-ацетил-2-метил-
тиофенотиазина (6.1.10). Полученное ацетильное производное далее
окисляют пероксидом водорода в 10-ацетил-2-метилсульфонилфеноти-
а*ин (6 1.11). Деацилированием последнего метанольным раствором
поташа получают 2-метилсульфонилфенотиазин (6.1.12), который и ал-
килир>ют 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидином в присутствии амида
натрия с полччением искомого мезоридазина (6.1.13) [31].
-XXX» — „.£00 -«ДОЭ
К2СОз СНэОН
сн3
6' 10
-131 -

Глава 6
XXX)
H
6 1 12
Мезоридазин действует аналогично другим фенотиазиновым
нейролептикам и показан при шизофрении, при возникновении
поведенческих проблем, при психоневротических проявлениях, при остром и
хроническом алкоголизме.
Синонимами препарата являются лиданил, серенгил и др.
6.2. Производные тиоксантенов
Структурно тиоксантены отличаются от фенотиазинов тем, что
в центральном кольце трициклическои системы атом азота замещен на
углеродный, соединенный с боковой цепью двойной связью. Их
фармакологическое действие практически сходно с соответствующими фено-
тиазиновыми аналогами. Они имеют тот же механизм действия и
аналогичное влияние на ЦНС. Препараты этого ряда отличаются др>г от
друга количественными показателями.
Хлорпротиксен (Chlorprothixene)
Хлорпротиксен — 2-хлор-9-[(1-диметиламино)-3-пропилиден]тио-
ксантен (6.2,7) предложено получать исходя из 2-хлортиоксантона
(6.2.3). Исходный 2-хлортиоксантон (6.2.3) синтезируют исходя из 2-
меркаптобензойной кислоты, взаимодействием которой с 1-бром-4-
хлорбензолом получают 2-(4-хлорфенилтио)бензойную кислоту (6.2.1),
которую реакцией с пятихлористым фосфором переводят в хлоран-
гидрид (6.2.2) и датее с использованием треххлористого алюминия
циклизуют в 2-хлортиоксантон (6.2.3) [32]. Альтернативным
способом получения 2-хлортиоксантона (6.2.3) является получение 2-(4-
хлорфенилтио)бензойной кислоты (6.2.1) взаимодействием 2-йодбен-
зойной кислоты с 4-хлортиофенолом [33]. Полученный
2-хлортиоксантон (6.2 3) в качестве карбонильного компонента вводят во
взаимодействие в реакции либо с 3-диметиламинопропилмагнийбромн-
дом [33], либо с аллилмагнийбромидом [34, 35, 36] с получением
соответствующих третичных спиртов (6.2.4 или 6.2.5). Дегидратация
первого осуществляется путем ацилирования третичной гидро-
ксильной группы хлорангидридом уксусной кислоты и последую-
а
N CH2CH2Ci
сн3
хоо_
CH3SO ^-^ N
сн2сн
сн3
-132-

Антипсихотики
щим пиролизом ооразовавшегося ацетата, приводя к искомому
хлорпротиксену (6.2.7).
Дегидратация третичного спирта (6.2.5) осуществляется в условиях
хлорирования третичной спиртовой группы хлористым тионилом с
образованием диена — 2-хлор-9-(3-пропен-1-илиден)тиоксантена (6.2.6),
присоединение к которому диметиламина при высокой температуре
приводит к получению искомого хлорпротиксена (6.2.7).
ос- .хг ■**■ оСсг — а;004 -jy
621 мь
!
РС%
XOCI
622
S
623
624
сн2
H3C'N"CH3 \ 1 СНзСОС
\
2 Iе
SOCI2
/
сн2
627
СН2
сн2
н5С "енз
(CHafeNH
-133

Глава 6
Хлорпротиксен обладает антипсихотическим и седативным
действием, выраженной противорвотной активностью. Применяют при
различных психозах, шизофрении, реактивных и невротических
депрессиях с иреобладаюшей тревожной симптоматикой, состояниях
возбуждения, связанных со страхом и напряжением. В малых дозах может
применяться как успокаивающее средство при неврозах.
Синонимами хлорпротиксена являются клотиксен и тарасан.
Тиотиксен (Thiothixene)
Гиотиксен -— К^-диметил-9-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден]
тиоксантен-2-сульфонамид (6.2.14) синтезируют исходя из 9#-тио-
ксантена. взаимодействием которого с хлорсульфоновой кислотой
получают 9Я-тиоксантен-2-сульфоновую кислоту (6.2.8). Последнюю
трансформир>ют в 2-диметиламиносульфонид-9Я-тиоксантен (6.2,9)
путем последовательных реакций с хлористым тионилом и диметила-
мином. Взаимодействием 2-диметиламиносульфонил-9Я-тиоксантена
(6.2.9) с б>тиллитием и далее с метилацетатом получают 9-ацетил-2-
диметиламиноеульфонил-9Я-тиоксантен (6.2.10). Аминометилирова-
нием последнего диметиламином получают 9-(2-диметиламинопропи-
ониил)-2-диметиламиносульфонил-9Я-тиоксантен (6.2.11).
Взаимодействием последнего с l-N-метилпиперазином осуществляют замену
диметиламинной фуппы в ацильном фрагменте молекулы наМ-метил-
пиперазино8>ю с получением продукта (6.2.12). Карбонильную группу
последнего восстанавливают в спиртовую с помощью боргидрида
натрия, и ддлее осу ществляют дегидратацию продукта (6.2.13) в искомый
тиотиксен (6.2.14) с помощью хлорокиси фосфора [37, 38, 39, 40].
1 sociz 1 C4H9U
SC3H
628
СН3
О
СН20 iCH3)2NH
*YY\ ^^~ fiYX —*— С IT 1
**^Y^^4S0ZN1CHJJ2 ^AY'^^S02N(CH3)2 k=*^Y4^^302N|Ch3»'
c=o . c=o c=o
6210
CH. 82'1 CH2 6212
CH2 Ch2
HjC ^CH3
О
-134-

Антипсихотики
о
N
I
сч3
РОС13
S02N(CH3)2
Сн-он
СН2 6 213
сн2
S02N(CH3)2
СНз
Препарат проявляет определенное химическое и
фармакологическое сходство с пиперазнновыми производными фенотиазинового ряда
и применяется при лечении психотических расстройств.
Показания к применению тиотиксена те же, что и для применения
хлорпротиксена.
Синонимами препарата являются орбинамон, наван и др.
6.3. Производные бутирофенонов
Ряд различных соединениях пиперидинового и пиперазинового
рядов замещенных по атому азота и-фторбутирофенонной группой
проявляют значительную нейролептическую активность (галоперидол, триф-
1} перидол, дроперидол, меторин).
Интерес к производным бутирофенона как в качестве
антипсихотических средств, так и в анестезиологии весьма значителен. Они
проявляют фармакологические эффекты и механизм действия, весьма
сходные с фенотиазинами и тиоксантенами, т. е. блокируют дофаминер-
гические рецепторы. Однако они являются более селективными по
отношению к Бгрецепторам.
Трифлуперидол (Trifluperidol)
Трифлуперидол — 4-[4-(а,а,а-трифтор-,и-толил)-4-гидроксипипе-
ридино]-4'-фтор-бутирофенон (6.3.3) получают взаимодействием
1-бензил-4-пиперидона (3.1.48) с реактивом Гриньяра,
приготовленным из 1-трифторметил-З-бромбензола и магния, в результате
чего получают 1-бензил-4-гидрокси-4-(3~трифторметилфенил)пи-
перидин (6.3.1), восстановлением которого водородом в
присутствии в качестве катализатора палладия на угле снимают бензильную
защиту с получением 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пипери-
-135-

Глава 6
дина (6.3.2). Алкилированием атома азота последнего со-хлор-4-
фторбутирофенопом получают трифлуперидол (6.3.3) [41, 42].
,срз 4_^у~СРз
(QbCH<_NQ>=o * B"*-<Q> —- <Q>-ch2-n;
и2 ■ Pd-c
он
631
О
CF3
4-N. У *" F-
OH
632
633
Необходимый для этого 4'-хлор-4-фтор-бутирофенон (6.3.4)
получают аинлированием фторбензола хлорангидридом 4-хлормасляной
кислоты.
/=\ ?, А1С|3 /=\ ?,
p-\d + CI-C-(CH2fe-CI F~\ /)~ C-CH2-CH2-CH2-CI
Трифлуперидол является мощным антипсихотическим препаратом.
Он усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков.
Оказывает противосудорожное и противорвотное действие.
Препарат применяют при психозах, сопровождающихся моторным
и психическим возбуждением, при затяжных приступах периодической
шизофрении, при состояниях, сопровождающихся тяжелой депрессией
и бредом, при алкогольных психозах. По способности купировать
маниакальное возбуждение превосходит другие нейролептики.
Синонимами препарата являются триперидол, психоперидол, три-
седил и др.
Галоперидол (Haloperidol)
Галоперидол — 4-[4-(л-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино]-4'-
фторбутирофенон (6.3.6) получают алкилированием 4-(4-хлорфе-
нил)-4-гидроксипиперидина (6.3.7) 4'-хлор-4-фторб>тирофеноном
(6.3.4). Синтез 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (6.3.7)
осуществляют исходя из 2-(4-хлорфенил)пропена, взаимодействием
которого с формальдегидом и хлоридом аммония получают проме-
- 136-

Антипсихотики
жуточный 4-метил-4-(4-хлорфенил)-1,3-оксазин (6.3.5) очевидно
через стадии постулированные для протекания реакций типа
реакции Принса. Обработка последнего соляной кислотой приводит к
получению 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (6.3.6)
очевидно через стадию раскрытия гидрированного 1,3-оксазинового
цикла, дегидратации и последующей рециклизациии.
Присоединение к двойной связи полученного 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагид-
ропиридина (6.3.6) бромистого водорода и последующий щелочной
гидролиз образующегося при этом 4-(4-хлорфенил)-4-бромпипери-
дина позволяют получить 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин
(6.3.7). взаимодействием которого с 4!-хлор-4-фторбутирофеноном
(6.3.4) получают целевой галоперидол (6.3.6) [41, 42, 43, 44, 45, 46].
=\ Сп3
:'-(^-с=сн2
1 HBf
2 NaOH.
N
i
Н
637
634 + 637 F~\ /f~ C-CH2-CH2-CH2— N
638
ОН
Галоперидол является одним из наиболее активных современных
нейролептиков. Его высокая анти психотическая активность сочетается
с у меренным седативным эффектом. Препарат эффективно купирует
психомоторные возбуждения различного рода. Применяют при
шизофренических психозах, маниакальных, параноидных бредовых
состояниях, при депрессиях, при психомоторных возбуждениях различного гене-
за. при бреде и галлюцинациях различного происхождения.
Наиболее распространенными синонимами являются галдол, веза-
дол, линтон и др.
Дроперидол (Droperidol)
Дроперидол — 1-[1-[3-(л-фторбензоил)пропил]-1,2,3,6-4-пиридил]-
2-беизимидазолинон (6.3.11) синтезируют исходя из 1-бензил-З-карб-
этоксипиперидин-4-она (3.1.47), который вводят во взаимодействие
-137-

Глава 6
с о-фенилендиамином. Очевидно, первоначально образующееся в
>словиях реакции производное 1,5-бензодиазепина
перегруппировывается в 1-(1 -бензил-1,2,3.6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бензимида-
золон (6.3.9). Дебензилирование последнего водородом над палла-
диевым катализатором в 1-( 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бенз-
имидазолон (6.3.10) и алкилированием последнего 4]-хлор-4-фтор-
бутирофеноном (6.3.4) получают искомый дроперидол (6.3.11) [47,
48,49].
СООС2Н5 О
3 1 47
NH2
С =-Q>-C-Cb2-CH2-C42-CI Q
«з-о О 6311 Q
Нейролептик дроперидол оказывает антипсихотическое, седатив-
ное, противошоковое, действие. Потенцирует действие средств для
наркоза. В психиатрической практике дроперидол применяют при
психомоторном возбуждении, галлюцинациях. Основное применение
препарат находит в анестезиологии для нейролептанальгезии в
комбинации с фентанилом. Применяют как для премедикации, так и в
процессе хирургических операций, а также в послеоперационном периоде.
Синонимами препарата являются таламонал, дролептан, лептофен,
инновар и др.
Флуанизон (Fluanison)
Флуанизон — 4'-фтор-4-[4-(о-метоксифенил)-1 -пиперазинил]-бути-
рофенон (6.3.12) получают взаимодействием 1-(2-метоксифенил)-
пиперазина с 4'-хлор-4-фторбутирофеноном (6.3.4) [50].
*~\_}—с-сн2-сн2-сн2-с * н'"\_/ ~\J * F_4~/~ c-Ch2-CH2-cn2—\_/'~\_}
6^4
Фл\анизон является нейролептиком с седативными свойствами, у
которого антипсихотическое действие выражено относительно слабо.
Препарат применяют в качестве самостоятельного или дополнительного
-138-

Антипсихотики
средства при психомоторном возбуждении при острой и хронической
шизофрении, маниакально-депрессивном синдроме.
Синонимами препарата являются седаланд, меторин и др.
6.4. Производные дигидроиндолонов
Производные дигидроиндолонов структурно не принадлежат ни к
одному из рассматриваемых выше классов препаратов. Однако механизм их
действия, показания к применению и побочные эффекты весьма сходны
с производными фенотиазинов.
Молиндон (Molindone)
Молиндон — 3-этил-6,7-дигидро-2-метил-5-(морфолиноэтил)-индол-
4(5Я)-он (6.4.3) получают нитрозированием диэтилкетона азотистой
кислотой или метилнитритом в нитрозодиэтилкетон (6.4.1).
Восстановлением последнего цинком в уксусной кислоте в 2-амино-
диэтилкетон в присутствии циклогександиона-1,3 получают 3-этил-
2-метил-4,5.6,7-тетрагидроиндол-4-он (6.4.2). Аминометилировани-
ем последнего морфолином и формальдегидом получают молиндон
(6.4.3) [51, 52].
Zn-CH3C0OH
О HNO201-CH3ONO2 it
НзС-снАн^снз нз<ЧСН2Ас,
л„
0<
сн2о
3 41 NOH
О N—СНт^^Д^ уС2Н5
N /
Лснз
64 2 Н 64-3
Молиндон более активный антипсихотик, чем хлорпромазин. Его
седативный эффект выражен слабее. Побочные эффекты также
выражены слабее, чем у более мощных нейролептиков. Он способствует
уменьшению спонтанных движений и агрессивности и показан для
лечения проявлений психотических нарушений и, в частности, случаев
хронической и острой шизофрении.
Синонимом препарата является мобан.
-139-

Глава 6
6.5. Производные дибензоксазепинов
и дибензодиазепинов
Производные дибензоксазепинов и дибензодиазепинов также
структурно не принадлежат ни к одному из вышеперечисленных
классов препаратов. Однако механизм их действия, показания к применению
и побочные эффекты аналогичны производным фенотиазинов.
Локсапин (Loxapine)
Локсапин — 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазннил)дибенз[Ь,1][1,4]ок-
сазепин (6.5.4) синтезируют исходя из 2-(4-хлорфенокси)анилина.
Ацилированием последнего хлоругольным эфиром получают N-это-
ксикарбонил-2-(4-хлорфенокси)анилин (6.5.1), который вводят во
взаимодействие с N-метилпиперазином с получением у рейда (6.5.2).
Обработка последнего смесью хлорокиси фосфора и фосфорного
ангидрида получают локсапин (6.5.3) [53, 54, 55].
сох • --*■ - сох
H3C-N N-H
СООС2Н5
651
оса
а
с=о
6 5.2
N
СН.ч
О
Локсапин более выраженный активный антипсихотик, чем хлор-
промазин. Его седативный эффект уступает эффекту хлорпромазина.
Показания к применению и побочные эффекты соответствуют таковым
> производных фенотиазинов. Локсапин используется для лечения
проявлений психотических нарушений и, в частности, случаев хронической
и острой шизофрении.
Синонимами препарата являются локсопак и локситан.
-140-

Антипсихотики
Клозапин (Clozapin)
Клозапин — 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5#-дибензо[Ь,е]-
[1,4]диазепин (6.5.7) предложено получать двумя путями. Согласно
первому способу, 4-хлор-2~нитроанилин в присутствии медных
опилок арилируют метиловым эфиром о-хлорбензойной кислоты
с получением соответствующего дифениламина (6.5.4).
Взаимодействием последнего с N-метилпиперазином сложноэфирную группу
в полученном полифункциональном дифениламине
трансформируют в амидную (6.5.5). Далее водородом в присутствии никеля Ренея,
восстанавливают нитрогруппу в полученном 4-хлор-2-нитро-2'-карб-
(К'-метилпиперазино)амиде (6.5.5) до аминной. Взаимодействием
полученного продукта (6.5.6)с хлорокисью фосфора осуществляют
гетероциклизацию в искомый дибензодиазепин — клозапин (6.5.7)
[56, 57, 58].
;хс • о^о - .хере
ОСН, ОСНз
H3C-N N-H
О
I
сн3
н2/ Raney-Ni
Второй способ синтеза клозапина исходит из 8-хлор-10,11-
дигидро-5Я-дибензо-[Ь,е]1,4-диазепин-11-тиона, который алкилируют
по атому серы дибензодиазепинового кольца 4-нитробензилхлоридом в
прис>тствии трет-бутнлата калия с получением N-метилпроизводного
(6.5.8). Взаимодействием последнего с N-метилпиперазином получают
искомый клозапин (6.5.7) [59].
:2_<Q-NO:
-141 -

Глава 6
Клозапин является нейролептиком с выраженным
антипсихотическим и седативным действием. Не вызывает выраженного общего
угнетения и экстрапирамидных расстройств. Препарат применяют при ост-
ры\ и хронических формах шизофрении, маниакальных состояниях,
маниакально-депрессивном психозе, психомоторном возбуждении,
различных психотических состояниях.
Синонимами препарата являются лепонекс. ипрокс и др.
6.6. Производные дифенилбутилпиперидинов
Представителями дифенилбутилпиперидинов являются пимозид,
флуспмрилен и пенфлуридол, которые относятся к мощным
нейролептическим препаратам с выраженными антипсихотическими свойствами,
близкими к галоперидолу. Основная особенность этого ряда
препаратов — их пролонгированное действие. Механизм их действия
однозначно не выяснен, однако понятно, что они блокирует дофаминергиче-
скую активность.
Пимозид (Pimozide)
Пимозид — 1-[1-[4,4-бис(я-фторфенил)бутил]-4-пиперидил]-2-бенз-
имндазолинон (6.6.5) структурно очень напоминает дроперидол за
исключением наличия двойной связи в пиперидиновом кольце и
замене п-фторбутирофенонного радикала при атоме азота пиперидино-
вого кольца на 4,4-бис(«-фторфенил)бутильный. Необходимый для
синтеза пимозида, равно как и флуспирилена и пенфл^ридола, 4,4-бис-
(м-фторфенил)-бчтилхлорид (бромид) (6.6.3) получают взаимодей-
С1вием дв>\ молей 4-я-фторфенилмагнийбромида с эфиром цикло-
пропанкарбоновой кислоты, в результате чего образуется бис-(4-«-
фторфенил)циклопропилкарбинол (6.6.1). Обработка последнего
хлористым гионилом (трехбромистым фосфором) приводит к
дегидратации и, естественно, к одновременному раскрытию циклопро-
пильното кольца с образованием 1,1-бис-(4-фторфенил)-4-хлор(бром)-
1 -бчтена (6.6.2). Восстановление двойной связи последнего водородом
над палладиевым катализатором приводит к получению \,\-бис-(4-
фюрфенил)б\тил хлорида (бромида) (6.6.3) [60, 61, 62, 63].
2F~\ ^-мдвг + t>— соос2н5 - f~\ rf—с-<1
SOCi2
661
-142-

Антипсихотики
>c=ch-ch2-ch2-ci
Н2 / Pd-C
> СН -СН2 —СН2 -СН2 -С1
662
663
Собственно синтез пимозида заключается в алкилировании 4-(2-
бензимидазолинон) пиперидина (6.6.4), получаемого восстановлением
1 -(1.2,3,6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бензимидазолона (6.3.10) водородом
над никелем Ренея, ранее полученным 4.4-бис-(4-фторфенил)бутилхло-
ридом (6.6.3) в результате чего и образуется пимозид (6.6.5).
Г^. JC. H2'Ranay-Ni / \ >Ч.
-f/Y-NN-H - B"NV_/"V-H
63 10 {_/ в64 \_)
сн-сн2— сн2-сн2
665
-сн2—n у—ч <■
N-H
По спектру фармакологического действия пимозид близок к гало-
иеридолу. Его применяют как в стационаре, так и в амбулаторных
условиях для поддерживающей терапии больных, страдающих
шизофренией, параноидными состояниями, психотическими и невротическими
расстройствами с параноидными признаками. При острых психозах не-
нриюден, так как не обладает психомоторно-седативным действием.
Препарат применяется при лечении пациентов, страдающих синдромом
(оуретта. Пимозид имеет ряд побочных эффектов, многие из которых
сходны с таковыми у фенотиазинов.
Синонимом препарата является орап.
-143-

Глава 6
Фдуспирилен (Fluspirilen)
Флуспирилен — 8-[4,4-бис(я-фторфенил)бутил]-1 -фенил-1,3,8-
триазаспиро[4,5]декан-4-он (6.6.9) получают исходя из 1-бензил-4-
анилино-4-цианопиперядина (3.1.64) путем его кислотного
гидролиза в амид (6.6.6) и последующей гетероциклизации с помощью
формамида 4-аминокарбонильной и 4-анилинной функциональных
групп в имидазолоновый фрагмент, создав, тем самым, искомую
спирогетероциклическую систему — 8-бензил-1-фенил-1,3,8-три-
азаспиро[4,5]декан-4-он (6.6.7). Восстановлением водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле снимают
с последнего защитную N-бензильную группу с получением 1-фе-
нил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она (6.6.8). Алкилируя
последний 1,1-6ис-(4-фторфенил)бутил бромидом (6.6.3), получают
флуспирилен (6.6.9) [64, 65, 66].
О~снг~'"О=0 + нгыЧ[} ^* O~chz~n0(n
3 1 48 УИ
6
H2SO4
0
н
/=\ / s/CONHj HCONH2 /=\ / \KN
0-ch?-nv_a ~ l>CH2-\Jv
NH 1
666
В первую очередь препарат применяют для поддерживающей
терапии больных, страдающих хроническими психическими заболеваниями
после лечения в стационаре. Удобен для применения в амбулаторной
практике из-за отсутствия выраженного гипноседативного эффекта.
- 144-

Антипсихотики
Синонимами препарата являются имап, редептин и др.
Пенфлуридол (Penfluridol)
Пенфлуридол — 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-[4,4-бис-(«-
фторфенил)бутил]-4-пиперидинол (6.6.12) синтезируют реакцией
Гриньяра между 1-карбметоксипиперидин-4-оном и 4-хлор-З-
трифторметилфенилмагнийбромидом с получением 1-карбметокси-
(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинола (6.6.10).
Щелочным гидролизом карбметоксильной группы последний превращают
в (4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинол (6.6.11), алкилиро-
ванием которого 1.1-£шс-(4-фторфенил)бутил бромидом (6.6.3)
ползают пенфлуридол (6.6.12) [67, 68, 69].
fi-c
cf3 VV-01"3
Cri30-C-N У=0 + BrMg—^ V"» *■ CH3O-C-N Y
66 10
КОН
H-N Y >■ >СН-СНг—СН2-СН2—N Y
*—' г>н /=rf N—' он
ОН
6611
По своему фармакологическому действию препарат близок к пимо-
зиду, однако его действие значительно более длительное, что связано
с медленным метаболизмом препарата. Пенфлуридол показан для
поддерживающей терапии в амбулаторных условиях у пациентов,
страдающих шизофренией, а также у пациентов в параноидном,
психотическом и невротическом состояниях.
Синонимами препарата являются семап, лонгоперидол и др.
6.7. Прочие нейролептики
Сульпирид (Sulpirid)
Сульпирид — М-[(1-этил-2-пирролидинилметил]-5-сульфамоил-0-
анизамид (6.7.2) получают исходя из 5-аминосульфосалициловой
кислоты. Метилируя последнюю диметилс\льфаюм, получают 2-
метокси-5-аминосчльфонилбензойную кислоту (6.7.1), котор\ю
-145-

Глава 6
трансформируют в амид, используя в качестве аминной
компоненты 2-аминометил-1-этилпирролидин, а в качестве конденсирующего
средства— карбонил-1,1'-биоимидазол [70, 71, 72, 73, 74].
"XXI
n=\ It /=»n
О 2H2N-№2-AN> О у—\
Сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в
сочетании с некоторым стимулирующим и тимолептическим эффектом.
Не оказывает седативного действия. Оказывает противорвотное,
умеренное каталептогенное и антисеротониновое действие. Способствует
улучшению кровоснабжения желудка. Ускоряет восстановительные
процессы в тканях. Препарат применяют при шизофрении, депрессии,
мигрени, нарушениях поведенческих функций и язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки.
Синонимами препарата являются арминол, догматил, конфидан, эг-
лонил и многие другие.
Препараты лития
Соли лития были предложены в медицине для лечения подагры
и растворения почечных камней. Однако позже было установлено, что
препараты лития способны купировать острое маниакальное возбуждение
у людей и предупреждать аффективные приступы. Механизм действия
препаратов лития выяснен неокончательно, однако ясно, что ионы лития
влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках,
вследствие чего ионы лития выступают как антагонисты ионов натрия.
Лития карбонат (Lithium carbonat)
Лития карбонат получают взаимодействием солей лития с содой или
поташом и далее труднорастворимую соль подвергают очистке [75].
2LiCI + Na2C03= 2NaCI + Li2C03
Наиболее распространенным препаратом лития является лития
карбонат, который обладает антиманиакальным действием. Полагают, что
литий изменяет транспорт ионов Na* в нейронах, влияя на
внутриклеточное содержание катехоламинов, нормализует психическое
состояние, не вызывая общей заторможенности.
-146-

дн гипсихотики
9
Препарат применяют при маниакальных состояниях различного ге-
неза. профилактике и лечении аффективных психозов.
Синонимами препарата являются эскалит, камколит, каболит. лити-
зин и др.
Список литературы
US Pat. 2.519.886(1950).
Ger. Pat. 824.944(1950).
Wirth ^.//Arzneim.-Forscch. 8, 507 (1958).
US Pat. 2.645.640(1953).
Ger. Pat. 910.301 (1951).
Charpentier B. et al.'/Compt. Rend. 23_5, 59 (1952).
Ger. Pat. 1.095.836(1956).
US Pat. 2.921.069(1960).
Brit. Pat. 813.961 (1959)
10 Duhm B. et al.//Z. Naturforsch. Д, 756 (1958).
11. Craig P. et al.,VJ. Org. Chem. 22, 709 (1959).
12. Yale H. et al./VJ. Am. Chem. Soc. 79, 4375 (1957).
13. US Pat. 2.902.484(1959).
14. Brit. Pat. 780.193(1957).
15. Ger. Pat. 1.037.461 (1955).
16. Fr. Pat. 1.167.627(1959).
17. US Pat. 2.921.069(1960).
18. Ger. Pat. 1.095.836(1956).
19. Ger. Pat. 1.165.034(1956).
20. Brit. Pat. 813.861 (1959).
21. US Pat. 3.058.979 (1962).
22. Ger. Pat. 1.095.836(1956).
23. Brit. Pat. 829.246(1960).
24. Brit. Pat. 833.474(1960).
25. US Pat. 3.194.733(1965).
26. Yale H. et al./J. Am. Chem. Soc. 82, 2039 (1960).
27. Anderson E. et al.//Arzneim.-Forsch. U, 937 (1962).
28. US Pat. 2.766.235(1956).
29. US Pat. 3.239.514(1966).
30. Bourquin J et al.//Helv. Chim. Acta. 41, 1072 (1958).
31. US Pat. 3.084.161 (1960).
Ger. Pat. 1.044.103(1957).
US Pat. 2.951.082(1960).
32
-147-

Глава 6
34. US Pat. 3.116.291 (1963).
35. Ger. Pat 1.168.446(1959)
36. Ger Pat. 1.418.517(1959).
37. Ger. Pat. 1.470.157(1963).
38. US Pat 3.310.553(1967).
39. Belg. Pat. 647.066 (1964).
40. Muren J et al. 'J. Med. Chem. U, 17 (1970).
41. Brit. Pat. 895.309(1962).
42. US Pat. 3.438.991 (1969).
43. Belg. Pat. 577.977(1959).
44. Janssen P et al.VMed. Chem. I, 281 (1959).
45. Brit. Pat. 1.141 664(1966).
46. US Pat. 4.086.234(1975).
47 Brit. Pat. 989.755(1962).
48. US Pat. 3.141.823(1964).
49 US Pat. 3.161.645(1964).
50. US Pat. 2.997.472(1961).
51. US Pat. 3.491.093(1970).
52. Belg. Pat. 670.798 (1966).
53. US Pat. 3 412.193(1968).
54. US Pat. 3.546.226(1970).
55. SchmutzJ etab/Helv. Chun. Acta 50, 245 (1967).
56. Fr. Pat. 1.334.944(1963).
57. US Pat. 3.539.573(1970).
58. Brit. Pat. 980.853(1961).
59. HunzikerF et al. /Helv. Chim. Acta 50, 1588 (1967).
60. Fr. Pat. M 3.695 (1963).
61. US Pat. 3.196.157(1965).
62. Ger. Pat. 1.470.124(1963).
63. Janssen P et aLVArzneim.-Forsch. 18, 261, 279, 282 (1968).
64. Belg. Pat. 633.914 (1963).
65 US Pat. 3.238.216(1966).
66. Ger. Pat. 1.470.125(1963).
67. Ger. Pat. 2.040.231 (1970).
68. US Pat. 3.575.990(1971).
69. SindelarJ. et ab/Coll. Czech. Chem. Commun. 38, 3879 (1973).
70. Ger. Pat. 1.595.915(1965).
71. Ger. Pat. 1.795.723(1965).
72. US Pat. 3.342.826(1969).
73. US Pat. 4.077.976(1978).
74. Ger. Pat. 2.903.891 (1979).
75. Caley M et al/ Inorg. Syn. 1, 1, (1939)
-148-

Глава 7
Антидепрессант ы
Препараты, применяющиеся для лечения психических расстройств,
сопровождающихся депрессией, называются антидепрессантами Это
препараты, которые могут облегчить множество симптомов,
ассоциированных с широким набором психосоматических расстройств, известных
как депрессия.
Иными словами, антидепрессанты способны устранить или
уменьшить ряд расстройств со стороны психоэмоциональной сферы,
обозначаемых в психоневрологической практике как депрессивный синдром.
В свою очередь состояние, характеризуемое термином ^депрессия»,
включает аффективные расстройства, которые часто сопровождаются
рядом других нарушений, включая беспричинную печаль, расстройств
сна, изменения аппетита, различные психомоторные нарушения, потерю
интереса к удовольствиям, ощущение своей бесполезности и довольно
часто суицидальные мысли.
Существует достаточно приемлемая, хотя и не общепринятая,
классификация депрессий, основанная на их этиологии. Выделяют
следующие типы депрессий:
— эндогенные депрессии, характеризующиеся потерей интереса
к удовольствиям, потерей либидо, малой подвижностью,
нарушениями сна:
-149-

Глава 7
— невротические, или беспокойные, депрессии,
характеризующиеся беспокойством, напряжением, «сверхреактивностью»
по отношению к неожиданностям и потерям,
раздражительностью и беспомощностью;
— ситуационная депрессия, обычно возникающая при
воздействии внешних стрессовых факторов;
— маниакально-депрессивные нарушения, характеризующиеся
чередующимися выраженными и неадекватными
изменениями со стороны настроения.
Общим свойством всех антидепрессантов является их
положительное влияние на аффективную сфер_\ пациента, что сопровождается
>л\чшением настроения и общего эмоционального состояния.
Несмотря на то, что первичные биохимические нарушения,
ответственные за депрессию и маниакально-депрессивные состояния, остаются
не полностью раскрытыми, некоторые факты позволяют предположить,
чго депрессивные состояния мог>т быть вызваны дефицитом норэпи-
нофрина (норадреналина) и серотонина. Большинство препаратов,
применяемых для лечения этих заболеваний, действуют посредством
воздействия на систему биогенных аминов мозга, приводя в действие тот
пли иной механизм, способствующий увеличению их содержания в
соответствующих >частках мозга.
С>ществ>ет 4 класса антидепрессантов:
1) трициклические антидепрессанты (имипрамин, тримипрамин
амитриптилин, доксепин, десипрамин, протриптиллин, нор-
триптичлин амоксапин, мапротиллин);
2) антидепрессанты второго поколения, или атипичные
антидепрессанты, — это разнородная в химическом отношении
группа предложенных в последнее время препаратов (бупро-
пион, тразодон, флуоксетин);
3) ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (фенелзин, изокар-
боксазид, транилципромин);
4) амфетамины и другие стимуляторы ЦНС (декстроамфетамин,
метилфенидат).
Наиболее часто и широко применяемыми препаратами для лечения
эндогенных депрессий являются трициклические антидепрессанты. По
своему клиническому действию они похожи на фенотиазиновые анти-
психотики. Антидепрессанты второго поколения отличаются от пер-
выл спектром побочных эффектов. Ингибиторы МАО проявляют мень-
-150-

Антидепрессанты
ш)ю клиническую эффективность, чем трициклические
антидепрессанты, и их обычно применяют для лечения острых депрессий, не
поддающихся успешному лечению трициклическими антидепрессантами.
Наконец, некоторые стимуляторы ЦНС, большинство из которых
является произвооными амфетамина, используются преимущественно
в сл\чаях \меренных депрессий, однако их малая эффективность в
случаях острых депрессий и выраженная способность вызывать
привыкание ограничивают их применение
При выборе препаратов для фармакотерапии депрессий следует
учитывать как особенности самих препаратов, так и уровень тяжести
и симптоматику заболевания.
7.1. Трициклические антидепрессанты
Наиболее часто используемые препараты — это трициклические
антидепрессанты, получившие свое название исходя из общности их
химического строения, а именно, системы, состоящей из двух
бензольных колец, сочлененных с центральным семичленным кольцом, с
присоединенной к центральному кольцу диалкиламиноалкильной группой.
В ивисимости от заместителей при концевом атоме азота в аминосо-
Д'.-ржащей боковой цепи, последние, в свою очередь, подразделяются на
фетичные (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) и
вторичные (десипрамин, нортриптилин, протиптилин) амины. Данная
классификация весьма формальна и не основана на наиболее существенных
стр\к(\рных различиях рассматриваемых препаратов, однако она
принята в фармакологии.
'! рициклические антидепрессанты химически, фармакологически и
токсикологически очень похожи наантипсихотики фенотиазинового ряда.
Механизм действия трициклических депрессантов окончательно не
выяснен, и ни одна из предложенных сегодня гипотез не в состоянии
полностью объяснить их антидепрессантый эффект.
Полагают, что трициклические антидепрессанты ингибируют
обратный (нейрональный) захват норэпинефрина (норадреналина) и/или
серотонина пресинаптическими нервными окончаниями, блокируя один
из ведущих механизмов их инактивации, и тем самым увеличивают
концентраиию указанных аминов, потенцируя их эффекты. Следует
отметить, что, как правило, вторичные амины — представители
трициклических антидепрессантов проявляют большую активность, блокируя
°6ратный нейрональный захват норэпинефрина, в то время как
третичные амины больше влияют на обратный нейрональный захват
серотонина.
-151 -

Глава 7
Не исключено также, что трициклические антидепрессанты
блокируют пресинаптические а2-адренорецепторы, увеличивая тем самым
количество высвобождаемого норэпинефрина и/или серотонина.
Трициклические антидепрессанты применяют для облегчения
симптомов депрессии, особенно эндогенного типа, для контроля
беспокойства, связанного с депрессивным состоянием, для лечения депрессий
у пациентов с маниакально-депрессивным психозом и т. п.
Третичные амины — представители
трициклических антидепрессантов
Имипрамин (Imipramine)
Имипрамин — 5-[3-(диметиламино)пропил]-10,11-дигидро-5Я-ди-
бенз[Ь,1]азепин (7.1.1) получают алкилированием 10,11-дигидро-5Я-
дибенз[Ь,г]азепина 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии
амида натрия [1, 2, 3].
С — сОэ
снз ^-' | ^ сн3
ch2-ch2-ch2-n(
Имипрамин является основным представителем типичных трицик-
лических антидепрессантов. Препарат действует путем блокады
механизма обратного захвата биогенных аминов. Не ингибирует активность
МАО. Имипрамин уменьшает тоску, двигательную заторможенность,
улучшает настроение, повышает психический и общий тонус организма.
Его применяют при депрессивных состояниях различной этиологии,
сопровождающихся моюрной и идеаторнои заторможенностью, при
ночном недержании мочи у детей, при паркинсонизме.
Основными синонимами препарата являются тофранил, сурпликс,
имизин и мелипрамин и др.
Тримипрамин (Trimipramine)
Тримипрамин — 5-[3-(диметиламино)-2-метилпропид]-10,11-дигидро-
5Я-дибенз[Ь,1]азепин (7.1.2) получают совершенно аналогично имип-
рамину, но алкилируя 10,11-дигидро-5Я-дибенз[Ь,1]азепин 3-диметил-
амино-2-мегилпропилхлоридом [4. 5].
-152-

Антидепрессанты
I снз
CH2-CH-CH2-N\
712 ^
Так же как и имипрамин, его применяют при депрессивных
состояниях различной этиологии. По эффективности препарат аналогичен
имипрамину.
Синонимом тримипрамина является сурмонтил.
Амитриптилин (Amitriptyline)
Амитриптилин — 5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11 -дигидро-
дибензциклогептен (7.1.4), который отличается от имипрамина тем,
что атом азота в центральной части трициклической системы
заменен атомом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью.
Амитриптилин (7.1.4) синтезируют взаимодействием 10,11-дигид-
ро-Н1Чт-диметил-5//-дибензо[а^]-циклогептен-5-она с 3-диметилами-
нопропилмагнийбромидом с последующей дегидратацией
полученного третичного спирта (7.1.3) соляной кислотой [6,7, 8,9, 10, 11].
CIMg-CH2-CH2-CHj-N{
НО Crt2-СИ2-СН2
-н{
CHj
СН—CH2-CH2-N<
сн3
71 4
СНз
Альтернативным способом синтеза является взаимодействие 10,11-
Дигидро-К,К-диметил-5Я-дибензо[а^]-циклогептен-5-она с циклопро-
пилмагний бромидом с получением 10,11 -лигидро-Гч*,1\т-диметил-5//-
либензо[а^]-циклогептен-5-циклопропил-5-ола (7.1.5).
Взаимодействием последнего с бромистым водородом в уксусной кислоте
осуществляют раскрытие циклопропильного кольца с получением 5-(3-бромпро-
-153-

Глава 7
пилиден)-10,11-дигидро-5Я-дибензо[а,с1]циклогептена (7.1.6). Алкилируя
последним диметиламин, получают амитриптиллин (7.1.4) [12, 13J.
А
,1 НВг'СНзСООН .
„N<
сн—снг-с
7 1 а
' с,
Амитриптиллин применяют при тревожно-депрессивных
состояниях. Он переносится лучше, чем имипрамин.
Наиболее часто встречающимися синонимами являются триптизол
и амиприн.
Доксепин (Doxepin)
Доксепин — (11[16#]-(3-диметиламинопропилиден)-6,11-дигидро-
бенз[Ь.е]оксепин (7.1.11) получают по аналогичной схеме
взаимодействием 6,11-дигидродибенз-[Ь,е]оксепин-11-она (7.1.9) с 3-диме-
тиламинопропилмагнийбромидом с последующей дегидратацией
полученного третичного спирта (7.1.10) соляной кислотой [14, 15,
16, 171.
CIMo-CH2-CHj-CH2-n{
но сн2-сн2-сн2-м(
сн3
СН-.
СН—CH2-CH2-N<
7 111 СНз
Исходный 6,11-дигидродибенз[Ь,е]оксепин-11-он (7.1.9)
синтезируют исходя из этилового эфира 2-феноксиметил бензойной кислоты
(7.1.7), который легко получают взаимодействием этилового эфира
2-бромметилбензойной кислоты и фенола в присутствии основания.
- 154-

Антидепрессанты
Полученный эфир (7.1.5) гидролизуют до 2-феноксиметилбензойной
кислоты (7.1.8), которую циклизуют в 6,П-ДИгидродибенз[Ь,е]оксепин-
11-он (7.1.9) действием ангидрида трифторуксусной кислоты.
аСН2Вг
но
СООС2Н5
NaOH
»■
асн2-о
СООС2Н5
71 7
X)
NaOH
OCX)
(CF3CO)20
71 8
Механизм действия доксепина также предположительно связан
с влиянием на адренергическую передачу в ЦНС, в частности, с
блокадой нейронального захвата норэпинефрина. Доксепин применяют при
тревожно-депрессивных и беспокойных состояниях, неврозах,
алкоголизме, органических заболеваниях ЦНС. психозах.
Наиболее часто встречающимися синонимами являются адапин
и синекван.
Вторичные амины — представители
трициклических антидепрессайтов
Дезипрамин (Desipramine)
Дезипрамин — 10,11-дигидро-5-[3-(метиламино)пропил]-5Я-дибенз-
[Ь.г]азепин (7.1.13) отличается от имипрамина наличием лишь одной
дополнительной метальной группы при атоме азота боковой пропи-
ламинной цепи. Предложенные способы синтеза дезипрамина
весьма просты, и разница состоит лишь в способе введения вторичной
метиламинной группы в структуру препарата.
Первый способ синтеза заключается в алкилировании 10,11-
дигидро]-5Я-дибенз[Ь,1]азепина 1-бром-З-хлорпропаном в присутствии
амида натрия в хлорпроизводное (7.1.12) и последующем его
взаимодействии с метиламином с получением дезипрамина (7.1.13) [18, 19, 20].
-155-

Глава 7
с.-снг-сн2~сн2-вг » \\ А А /j
CH3NH2
JL^ II
N
ch2-ch2-ch2-ci
7 1 12
N
I
CH2-CH2-CH2-NH—СН3
7 1 13
Второй способ заключается в алкилировании 10,11-дигидро]-5#-ди-
бенз[Ь,1]азепина 3-(К-бензил-К-пропиламино)пропил хлоридом в
присутствии амида натрия и последующим дебензилированием
полученного продукта (7.1.14) путем восстановления водородом над палладиевым
катализатором [21, 22].
C,-CH2-CH2-CH2-N< /=ч ► \J^u\j
СН2Н^ V^-N-^J
ch2-ch2-ch2-n( /^Ч
7 1,4 CH'-\J
H2/Pd-C
CH2-CH2-CH2-NH —CH3
7 1 13
Наконец, при третьем способе исходят из имипрамина (7.1.1),
который подвергают деметилированию последовательным
взаимодействием с хлоругольыым эфиром с получением 5-[3-(N-Kap63TOKCH-N-
метил)амиинопропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[Ь,1]азепина (7.1.15),
щелочной гидролиз которого приводит к дезипрамин> (7.1.13) [23, 24].
сюоос2н3 /=** у^\ кон
I /CH-, I /COOC2H5
Ch2 -Ch2 -CH2 -u( CH2-CH2-Cri2-N^
7 , , Cri3 i 1 t5 CH"

Антидепрессанты
Дезипрамин применяется при депрессивных состояниях различной
этиологии и, в частности, при эндогенных депрессиях.
Синонимами являются норпрамин и пертофран.
Нортриптилин (Nortriptyline)
Нортриптилин — 5-(3-метиламинопропилиден)-10,11-дигидроди-
бензциклогептен (7.1.17). Нортриптилин отличается от дезипрамина
геми же признаками, которые отличают амитриптилин от имипра-
мина, а именно: в нортриптилине атом азота в центральной части
трициклической системы дезипрамина заменен атомом углерода,
связанным с боковой цепью двойной связью.
Две предложенные схемы для синтеза нортриптилина основаны на
N-деметилировании амитриптилина (7.1.4). Третья схема предполагает
взаимодействие метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5#-
дибенз[а.с!]циклогептеиом (7.1.18).
Согласно первому способу, деметилирование осуществляют путем
взаимодействия амитриптилина (7.1.4) с метилйодидом, что часто
приводит к получению четвертичной аммониевой соли (7.1.16),
взаимодействие которой с метиламином при относительно высокой температуре
дает искомый нортриптилин (7.1.17) [25].
СН2-СН2-СН2
7 1 4
-<
'СНз
'СНз
СН3!
hCH3
СН2 -СН2 -СН2 -N -СНз
СНз
7 1 16
CH3NH2
Во втором способе предусмотрено взаимодействие амитриптилина
(7.1.4) с хлоругольным эфиром, приводящее к замещению мет ильной
группы в аминной части молекула на этоксикарбонильную (7.1.18),
с последующим гидролизом образовавшегося продукта в нортриптилин
(7.1.17) [26].
-157-

Глава 7
CIC00C2hs
СООС2Нь
7 1 18 иНз
Согласно третьему способу, нортриптилин получают
взаимодействием метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5#-
дибенз[а,(1]циклогептеном (7.1.6) [8].
CH3NH2
-СН?-Вг
%J
СН2 ~СН2-СН2-N Н-СН3
7 1.17
Предложено еще несколько модификаций описанных выше
способов получения нортриптилина [27, 28, 29, 30, 31, 32].
Нортриптилин — препарат с относительно коротким латентным
периодом действия. Он практически не обладает седативным эффектом.
Его применяют при маниакально-депрессивных психозах, при всех
формах эндогенных депрессий, а также при больших депрессивных
состояниях.
Наиболее распространенными синонимами нортриптилина
являются авентил, нортрилен, мотивал, вивидил и памелор.
Протриптилин (Protriptyline)
Протриптилин — >1-метил-5#-днбензо[а,с1]циклогептен-5-пропил-
ампн (7.1. 22) отличается от всех описанных выше препаратов тем,
что в положение Ci0-Cn центрального семичленного кольца три-
циклического фрагмента молекулы введена двойная связь. В тоже
время из положения С5 исключена свободная электронная пара,
принадлежащая либо атому азота, либо экзоциклической двойной
связи, что несомненно поменяло как архитектуру всей молекулы
в целом, так и расположение в ней фармакофорных участков.
Протриптилин синтезируют алкилированием 5#-дибензо[а.с1]цик-
логептена 3-(М-формил-К-метиламино)пропилхлоридом (7.1.20),
получаемым, сомасно приведенной схеме, из соединения (7.1.19).
Полученный полупродукп (7.1.21) подвергают щелочному гидролизу, что
приводит к получению протриптилина (7.1.21) [33. 34, 35, 36, 37, 38].
-158-

Антидепрессанты
но-сн2-сн2-сч2-мн—снз
H2NCHO
HO-CH2-CH2-Cri2-N (
SOGI2
Л—Cri2-Ch2-CH2-N (
ch2-ch2-ch2-n(
CHO
CH2 -CH2 -CH2 -N H —CH3
7 1 22
Протриптилин является мощным антидепрессантом, механизм
действия которого неясен. Он не является ингибитором МАО и не стиму-
лирчет ЦНС. Препарат начинает действовать намного быстрее и
действует намного дольше, чем имипрамин или амитриптилин. Протриптилин
не имеет седативных и транквилизирующих свойств. Препарат применяют
в чсловиях клиники для лечения глубоких депрессий.
Наиболее распространенными синонимами являются конкордин,
триптил и вивактил,
Мапротилин (Maprotiline)
Мапротилин — ?ч*-метил-9.10-этаноантрацен-9(10//)-пропиламин
(7 1.22) получают реакцией 4-*-2 циклоприсоединения 9-(3-метил-
аминопропил)антрацена с этиленом [39,40. 41].
н2с =сн2
CH2-CH2-CH2-NH— СНз
CH2-CH2-CH2-NH — сНз
7 1 22
Мапрошлин часто называют тетрациклическим антидепрессантом.
Этот «гибридный» препарат, имеющий как элементы классических три-
циклических антидепрессантов, так и элементы протриптилина, по
своим фармакологическим и клиническим проявлениям больше
напоминает имипрамин.
- 159-

Глава 7
Препарат нарушает нейрональный захват моноаминов в ЦНС,
обладает умеренной транквилизирующей и чолинолитической активностью.
Значительно повышает настроение, уменьшает чувство страха. Мапро-
тилин применяется при различных формах депрессий,
сопровождающихся чувством страха, раздражительностью.
Синонимом препарата является людиомил.
7.2. Ингибиторы МАО
МАО — это сложная ферментная система, присутствующая
практически во всех органах, которая катализирует дезаминирование или
инактивацию различных природных биогенных аминов и, в частности,
норэпинефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и серотони-
на. Ингибирование МАО повышает количество упомянутых, биогенных
аминов в нервных окончаниях. Очевидно, ингибируя их
дезаминирование. ингибиторы МАО повышают внутриклеточную концентрацию
эндогенных аминов, что, по-видимому, и является причиной их антиде-
прессантного действия.
Препараты, которые образуют стабильные комплексы с МАО и тем
самым ингибируют ее действие, давно применяются в медицине в
качестве ангидепрессантов и называются ингибиторами МАО. (Не
исключено, что ингибиторы МАО действуют не путем комплексообразова-
ния с ней, а путем образования ковалентных связей, необратимо инак-
тивируя ее.)
С большой осторожностью, с химической точки зрения, эти
препараты можно охарактеризовать как производные гидразина, что
однозначно следует из рассмотрения структур фенелзина и изокарооксазида
и из параллельного рассмотрения вместе с ними структуры транилами-
на, отвлекшись при этом от символа атомов азота и представив
электронное строение циклопропана.
Механизм антидепрессивного действия этого ряда препаратов
вероятно связан с торможением ими процесса окислительного дезаминиро-
вания нейромедиаторов (норэпинефрина, эпинефрина, дофамина и се-
ротонина). >частвующих в передаче нервного возбуждения в ЦНС.
Существенным недостатком этих препаратов является их высокая
токсичность, связанная с тем, что они ингибируют не только МАО, но
и ряд других неспецифических ферментов.
Ингибиторы МАО применяются для лечения острых эндогенных,
экзогенных и реактивных депрессий, не поддающихся лечению трицнк-
лическпми антидепрессантами, а также для контроля депрессивной
фазы при маниакально-депрессивных психозах.
-160-

Антидепрессанты
Фенелзин (Phenelzine)
Фенелзин — 2-фенилэтилгидразин (7.2.1) получают
взаимодействием 2-фенилэтилбромида с гидразином [42, 43, 44, 45].
\ >-СН2-СН2—Вг + H2N-NH2 \ ^—CH2-CH2-NH-NH2
721
Фенелзин — ингибитор МАО, который применяют для лечения
пациентов с депрессиями, характеризуемыми как атипичные,
неэндогенные или невротические, у которых часто наблюдается смешанные
беспокойство и депрессия или фобии. Фенелзин не является препаратом
первого выбора, поэтому его используют при депрессивных состояниях,
не поддающихся контролю другими лекарственными средствами.
Синонимом препарата является нардил.
Изокарбоксазид (Isocarboxazide)
Изокарбоксазид — 2-бензилгидразид 5-метил-З-изоксазолкарбо-
новой кислоты (7.2.6) можно синтезировать исходя из ацетонилаие-
тона, при нитрозировании которого азотистой кислотой получается
5-метил-изоксазол-З-карбоновая кислота (7.2.2). Этерификацией
последней получают этиловый эфир 5-метил-изоксазол-З-карбоно-
вой кислоты (7.2.3). Синтезированный эфир (7.2.3) далее вводят во
взаимодействие с бензилгидразином с получением изокарбоксазида
(7.2.6) либо с гидразином с получением гидразида 5-метил-изо-
ксазол-3-карбоновой кислоты (7.2.4). Вводя последний в реакцию
с бензальдегидом, получают гидразон (7.2.5), который далее
восстанавливают в изокарбоксазид {1.2.6) [46, 47].
о о соон +
И II HN02 У С2Н5ОН'Н* СООС2Н5
НзС^снг-снг-Чнз " П " П ГГ НгШ%
н3с"^о'
у сгн5он< н с
XI ri
!3
Р V-Cri2-NHNH2
Н3С О
723
сно
CONHNH2
.-- 2 ГН CONHN=CH-f^ CONHNH-f %
НзС-^Э HjC^-O- H3C-^0
724 725 726

Глава 7
Изокарбоксазид является мощным ингибитором МАО. Как и фенел-
зин, изокарбоксазид использ)тот при депрессивных состояниях, не
поддающихся контролю другими препаратами.
Синонимом препарата является марплан.
Траншципромин (Tranylcypromine)
Транилципромин — (±)-транс-2-фенилциклопропиламин (7.2.10)
в отличие от вышеописанных препаратов не является производным
гидразина. Синтез его осуществляют из этилового эфира 2-фенил-
циклопропанкарбоновой кислоты (7.2.7), которую получают
взаимодействием стирола с диазоуксусным эфиром. Эфир 2-фенилцик-
лопропанкарбоновой кислоты (7.2.7) гидролизуют щелочью в 2-фе-
нилциклопропанкарбонов>ю кислоту (7.2.8), и выделяют транс-
изомер, с которым и продолжают работу. Взаимодействием транс-
изомера кислоты с хлористым тионилом получают хлорангидрид
/я/7анс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (7.2.9), из которого
взаимодействием с азидом натрия получают соответствующий азид
кислоты, перегруппировывающийся в условиях реакции Курциуса
в транилципромин (7.2.10) [48, 49].
о-
СН=СН2 + N2CHCOOC2H5
с2н5он / он
СООС2Н5
727
SOCI2
1 NaN3
2 на
Как и вышеописанные препараты, ингибитор МАО
транилципромин также используют при депрессивных состояниях, не поддающихся
контролю другими препаратами.
Синонимами препарата являются трансамин, пармодалин, парнат
и др.
- 162-

Антидепрессанты
7.3. Антидепрессанты второго поколения
(атипичные антидепрессанты)
Это ряд химически неоднородных соединений, не
классифицируемых и не относящихся ни к классу трициклических антидепрессантов,
ни к классу ингибиторов МАО, проявляют весьма эффективную
антидепрессивную активность.
Весьма вероятно, что их действие также обусловлено способностью
ингибировать захват норэпинефрина или серотонина. Однако ввиду
разнородности группы возможный механизм действия каждого будет
рассмотрен отдельно.
Амоксапин (Amoxapine)
Амоксапин — 2-хлор-11-(1-пиперазинил)-дибенз[Ь,1]оксазепин (7.3.2)
является непосредственным аналогом нейролептика локсапина
(6.5.3), отличаясь от последнего лишь отсутствием метильной
группы в пиперазиновом фрагменте молекулы. С другой стороны, его
можно отнести и к классу трициклических антидепрессантов,
основное различие которых заключается в месте присоединения
боковой цепи к центральному семичленному кольцу трициклической
системы. Синтез амоксапина, как и локсапина, осуществляют
исходя из 2-(4-хлорбензокси)анилина, который, как и в случае синтеза
локсапина, ацилируют хлоругольным эфиром в (6.5.1) и далее
трансформируют в уреид (7.3.1) взаимодействием с 1-карбэтокси-
пиперазином. Циклизацией уреида (7.3.1) смесью пятиокиси и хло-
рокиси фосфора в дибензоксазепин и последующим щелочным
гидролизом получают амоксапин (7.3.2) [50, 51, 52, 53].
■о
и i: и
'XX
/—ч
Н -N N -СООС2Н5
COOC2h,
6 51
ОСА
с=о
„, 6
N
I
соос2нь
Р205' POCI3
Антидепрессивное действие амоксапина сравнимо с имипрамином
и амнтриптилином. Препарат проявляет антагонистическую активность
в отношении дофаминовых (D2) рецепторов.
-163-

Глава 7
Препарат больше предназначен для облегчения симптомов у
пациентов с невротическими или реактивными депрессиями, чем с
атипичными депрессиями. Обладает рядом серьезных побочных
действий.
Синонимами препарата являются асендин, амоксан, моксадил
и др.
Бупропион (Bupropion)
Бупропион — 1-(3-хлорфенил)-2-[(1,1-диметилэтил)амино]-1-про-
панон (7.3.5) синтезируют исходя из 3-хлорбензонитрила,
взаимодействием которого с этилмагнийбромидом получают 3-хлорпро-
пиофенон (7.3.3). Бромируя последний молекулярным бромом,
получают 3-хлор-ос-бромпропиофенон (7.3.4), взаимодействием
которого с третбутиламином получают бупропипон (7.3 5) [54, 55,
56,57, 58].
fh-
_ / \ ,-_- . ~, - / ^_с-сн_сн, £2 ^. /. .\_c-CH-NH-C(CH3e
(~)-с-сн,-сьз -^ Гу~'&
Г Г * К сиз
CI
Бупропион является а-аминокетоном, структурно родственным
амфетаминам, проявляет уникальную активность, сравнимую с другими
антидепрессантами. Полагают, что бупропион восстанавливает общее
количество циркулирующего в организме норэпинефрина. Это
соединение слабо ингибир>ет обратный захват дофамина, не проявляет антихо-
линергической активности и ингибирует МАО.
Его эффективность в качестве антидепрессанта сравнима с
таковой у трициклических антидепрессантов и с ингибитором захвата
серотонина — флуоксетином. Препарат предпочтительно назначают
при больших депрессиях с ослаблением психомоторной
деятельности.
Синонимами препарата являются амфебугамон и веллбутрин.
Флуоксетин (Fluoxetin)
Флуоксетин — 3-[и-(трифторметил)-фенокси]->^-метил-3-фенилпро-
пиламин (7.3.6) получают взаимодействием л-трнфторметилфенола
с 3-(хлор)-М-метил-3-фенилпропиламином в присутствии поташа
[59, 60].

Антидепрессанты
OFjv
^V-CH-CH2-Ch2-NH-CH3 + СРз-4~>~ОН ► \_}~
CI =ч =Г Ч
CH-CH2-Cri2-NH-CH;j
Флуоксетин — фенилпропиламин ингибирует обратный
нейрональный захват серотонина, что предположительно, имеет прямое
отношение к антпдепрессантному действию. Это же соединение не
воздействует или мало воздействует на обратный нейрональный захват
норэпинефрина или дофамина. В дополнение препарат не связывается
с холинергическими, гистаминергическими или а-адренергическими
рецепторами, что, полагают, является причиной побочных эффектов
трициклических антидепрессантов.
Эффективность флуоксетина при лечении пациентов с
умеренными депрессиями сравнима с эффективностью трициклических
антидепрессантов. Препарат способствует повышению настроения, устраняет
чувство страха и напряжения. Он не обладает седативным эффектом.
Флуоксетин применяют при депрессиях, а также при булемических
неврозах. Выбор флуоксетина, тем не менее, предпочтителен в
случаях, когда пациенту противопоказаны седативные, гипотензивные и ан-
тихолинергические побочные эффекты, вызываемые другими
антидепрессантами.
Синонимом препарата является прозак.
Тразодон (Trazodon)
Тразодон — 2-[3-[4-(.<и-хлорфенил)-1-ниперазинил]пропил]-5-триа-
золо[4,3-а]пиридин-3(2//)-он (7.3.8) синтезируют исходя из 2-хлор-
пиридина, взаимодействием которого с семикарбазидом получают
^-триазол-3-он[4,3-а]пиридин (7.3.7). Алкилирование последнего 1-
(3-хлорпропил)4-(3-хлорфенил)пиперазином дает тразодон (7.3.8)
[61.62].
о
О О-СЬ2-СН2—К N—^ h CI
» 'Г N-H ► 'Г h—CH2-CH2—N N—<ч /)
- 165-

Глава 7
Полагают, что тразодон в терапевтических дозах ингибирует
обратный нейрональный захват серотонина. Он не является ингибитором
МАО, не является стимулятором ЦНС. Препарат мало воздействует на
обратный нейрональный захват норэпинефрина или дофамина. В
дополнение к отмеченному препарат не связывается с холинергическими,
ос-адренергическими рецепторами.
Синонимами препарата являются томбран, прагмарел, дезирел
и др.
7.4. Амфетамины и другие стимуляторы ЦНС
Амфетамины — синтетические симпатомиметические амины
являются мощными стимуляторами ЦНС, и некоторые из них, в частности
декстроамфетамин (8.1.2.2) и метилфенидат (8.1.2.6), иногда
применяются для лечения депрессивных состояний. Они повышают настроение,
стимулируют двигательную активность, бдительность, позволяют
лучше концентрироваться. Однако, в зависимости от дозы и личности
пациента, могут вызвать и разную степень эйфории и часто приводят
к зависимости и привыканию.
Q-CH2-9-CH3 Q^^Q
н
8 122 8126
Число разрешенных к медицинскому применению амфетаминов
весьма ограничено, и детально их синтез и свойства будут рассмотрены
в гл. 8 «Стимуляторы ЦНС».
Список литературы
1 US Pat. 2.554.736(1951).
2. Ger Pat. 829.167(1950).
3. Gaefliger A. et al/'Helv. Chim. Acta. 37, 472 (1954).
4. Fr. Pat. 1.172.014(1955).
5. Jacob R Compt. Rend. 252, 2117 (1961).
6. Brit. Pat. 858.187(1959).
7. Brit. Pat. 858.188(1959).
8. Hoffsommer R. et aU'J. Org. Chem. 27, 4134 (1962).
- 166-

Антидепрессанты
9. Hoffsommer R. et al.//J. Org. Chem. 28, 1751 (1963).
10. Hoffsommer R. et al./'J. Med. Chem. 8, 555 (1965).
11. Belg. Pat. 584.061 (1960).
12. US Pat. 3.205.264(1965).
13 Ger. Pat. 1.468.138(1963).
14. US Pat. 3.420.851 (1969).
15. Ger. Pat. 1.232.161 (1961).
16. Stack R. et al.//Monatsh. 93, 896 (1962).
17. Bickelhaupt F. et al./ZMonatsh. 95, 485 (1964).
18. Fr. Pat. M 796 (1960).
19. Brit. Pat. 908.788 (1960).
20. Ger. Pat. 1.189.550(1960).
21. US Pat. 3.454.698(1969).
22. US Pat. 3.454.554(1969).
23. Ger. Pat. 1.288.599(1962).
24. Ger. Pat. 1.445.800(1962).
25. Fr. Pat. 1.345.936(1963).
26. Ger. Pat. 1.288.599(1962).
27. Ger. Pat. 1.266.755(1962).
28. Belg. Pat. 628.904 (1963).
29. Ger. Pat. 1.269.614(1962).
30. US Pat. 3.281.469(1962).
31. US Pat. 3.215.739(1960).
32. US Pat. 3.372.196(1968).
33. US Pat. 3.244.748(1966).
34. US Pat. 3.271.451(1966).
35. Belg. Pat. 617.967(1962).
36. Ger. Pat. 1.287.573(1963).
37. Ger. Pat. 1.468.212(1962).
38. Engelhardt E. et al.//J. Med. Chem. U, 325 (1968).
39. Ger. Pat. 1.518.691 (1965).US Pat. 3.399.201 (1968).
40. Wilhelm M et aLVHelv. Chim. Acta. 52, 1385 (1969).
41. US Pat. 3.000.903(1961).
42. Votocek .4.'/Coll. Czech. Chem. Commun. 4, 271 (1932).
43. BielJ. etal./J. Am. Chem. Soc. 81,2805(1959).
44. US Pat. 2.908.688(1959).
45. Gardner D et al./.'J. Med. Chem. 2, 133 (1960).
46. US Pat. 2.997.422(1961).
47. US Pat. 4-016.204(1977).
-167-

48. Burger A et al.''J. Am. Chem. Soc. 70, 2198 (1948).
49. US Pat. 3.663.696(1972).
50. SchmuHzJ etal.',Helv. Chim. Acta. 50, 2455 (1967).
51. Fr Pat. 1.508.536(1968).
52. SchmultzJ et al.,' Chim. Ther. 2, 424 (1967).
53. Gei. Pat. 2.059.618(1970).
54. Ger. Pat. 2.064.934(1970).
55. Can. Pat. 977.778 (1970).
56 US Pat. 3.819 706(1974).
57. US Pat. 3.885.046(1975).
58. Ger. Pat. 2.500.110(1975)
59. US Pat. 4.314.081 (1982).
60. US Pat 3.381.009(1968).
61. Ger. Pat. 1.645.947(1966).

* Глава 8
i Стимуляторы ЦНС
Огромное число физиологически активных веществ оказывает
стимулирующее действие на ЦНС, однако число используемых с этой
целью лекарственных препаратов в медицине весьма ограничено.
Собственно стимуляторами ЦНС или психостимуляторами
считаются вещества, повышающие бдительность и понижающие потребность
во сне, т. е. способствующие временному бодрствованию, повышающие
настроение и способность к адекватному восприятию действительности
и внешних раздражителей, уменьшающие чувство усталости и
повышающие физическую и умственную работоспособность. Это препараты,
применяемые по жизненным показаниям.
Некоторые стимуляторы ЦНС, такие как амфетамины и метилфени-
дат, иногда используются для улучшения настроения у пациентов с
депрессией. Однако в отличие от антидепрессантов, рассмотренных в гл. 7
«Антидепрессанты», эти соединения лишь повышают планку уровня
возбудимости ЦНС и никак не действуют на депрессию, поэтому
следует различать термины «антидепрессант» и «психостимулятор».
Стимуляторы ЦНС можно классифицировать следующим образом.
Психомоторные стимуляторы — соединения, оказывающие
стимулирующее влияние преимущественно на функции головного
мозга и активирующие психическую и физическую деятельность
организма. К ним относятся метилксантины (кофеин, теофиллин.
пентоксифиллин); амфетамины (декстроамфетамин, мета.мфета-
мин). а также метилфенидат и пемолин.
Стимуляторы дыхания, или аналептики, — соединения, которые
наряду с определенной активацией психической и физической
деятельности организма возбуждают преимущественно сосудо-
двигательный и дыхательный центры продолговатого мозга (док-
сапрам, алмитрин).
Препараты, уменьшающие аппетит, или аноректики, —
лекарственные средства, активирующие психическую и физическую
деятельность организма, но преимущественно и акцентированно
возбуждающие центр насыщения в гипоталамусе (фентермин,
диэтилпропион).
-169-

Глава 8
Иногда с целью повышения умственной работоспособности
применяются и ноотропы — препараты, улучшающие функциональное
состояние мозга. Их действие связано с кровоснабжением и метаболизмом
головного мозга.
8.1. Психомоторные стимуляторы
8.1.1. Метилксантины
Кофеин (Caffeine)
Кофеин — 1,3,7-триметилксантин (23.3.6) — наиболее широко
используемый стимулятор ЦНС. Это алкалоид, содержащийся в
листьях чая (Thea sinensis), в семенах кофе (Coffea arabica), в семенах
какао (Theobroma cacao), в семенах кола {Cola acuminata) и других
растениях, синтез которого будет описан в гл. 23 «Препараты для
лечения заболеваний дыхательной системы».
1 ™3
СНз
23 3 6
Чашка кофе может содержать от 50 до 150 мг кофеина, напитки
семейства кола — от 35 до 55 мг. К числу метилксантинов относятся
теофиллин — 1,3-диметилксантин — основной (характерный) алколо-
ид чая и теобромин — 3,7-диметилксантин (23.3.19) — основной
алкалоид какао. В малых дозах кофеин является относительно слабым
психостимулятором и используется для повышения внимания, а также
облегчения головных болей, связанных с расстройствами мозгового
кровообращения.
Кофеин обладает стимулирующим действием на дыхательный и со-
судодвигательный центры, возбуждает центры блуждающих нервов. Он
оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард, может в
больших дозах вызвать тахикардию и аритмию.
Кофеин оказывает двоякое действие на уровень артериального
давления (АД). Центральным механизмом — путем возбуждения сосудо-
двигательного центра препарат повышает уровень АД. Прямым
воздействием на гладкую мускулатуру сосудистой стенки способствует
-170-

Стимуляторы ЦНС
расширению сосудов.
На лиц с нормальным АД препарат практически не действует,
однако при введении его на фоне гипотензии артериальное давление
повышается (нормализуется). Под влиянием кофеина повышается секреция
желез желудка.
Полагают, что стимулирующее действие кофеина связано с его
способностью конкурентно связываться с рецепторами аденозина —
фактора, уменьшающего процессы возбуждения в мозге. Замещение его
кофеином приводит к стимулирующему эффект}', поскольку метилксан-
тины и аденозин вызывают противоположно направленные эффекты.
Согласно другой точке зрения, ингибируя фосфодиэстеразу, кофеин
увеличивает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ),
рассматриваемого как вторичный медиатор, при помощи которого
осуществляются физиологические эффекты многих биологически активных
веществ. В частности, под влиянием цАМФ усиливаются процессы гли-
когенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах
и тканях, в том числе и в ЦНС.
Кофеин применяют для стимулирования психической деятельности,
при утомлении, мигрени, гипотензии.
Синонимы препарата не популярны. К ним относятся кафекон,
коффан и некоторые другие.
8.1.2. Амфетамины, а также метилфенидат
и пемолин
Амфетамины являются мощными синтетическими
психостимуляторами с очень большим потенциалом привыкания. Они повышают
бдительность и способность концентрироваться, временно улучшают
настроение и стимулируют двигательную активность. Однако, в
зависимости от дозы и, что очень важно, личности, они могут вызвать
разную степень эйфории, могут повышать АД, способствовать
сокращению сфинктера мочевого пузыря и развитию мидриаза. Длительное
применение амфетаминов часто приводит к раздражительности,
бессоннице, потливости. При отмене препаратов может возникнуть
депрессия. Попытки выйти из депрессивного состояния с применением
увеличенных доз тех же амфетаминов приводит к привыканию и
зависимости с образованием порочного круга. Применение еще больших
доз препарата вызывает эйфорию, галлюцинации и другие
психотические эффекты с симптомами, весьма сходными с клиническими
симптомами параноидной формы шизофрении.
-171 -

Глава 8
Полагают, что механизм действия амфетаминов заключается в их
способности высвобождать из пресинаптических окончаний эпинефрин
(адреналин) и дофамин, стимулирующие соответствующие рецепторы
в ЦНС. Не исключено также, что они уменьшают нейрональный захват
указанных аминов, а также ингибируют их расщепление МАО.
Характерным для этого ряда соединений является и влияние на дыхательный
центр, на расположенный в гипоталамусе центр насыщения, что
приводит к подавлению ч>вства голода, позволяя использовать аналоги
рассматриваемых соединений в качестве аноректиков.
Наряду- с ЦН<3'соединения>Явдйай Группы влвдщт йа нервную
Систему. Они опосредованно стимулируют а- и р-адренорецепторы. Адре-
номиметические свойства этих соединений схожи со свойствами норэ-
пинефрина (норадреналина), однако во много раз уступают ему по
активности.
По химическом} строению амфетамины весьма близки к эпинефри-
н\ (адреналину) и норэпинефрину (норадреналину), дофамину,
отличаясь от них отсутствием гидроксильных фупп в ароматическом кольце
и алифатической цепи.
он
но но
^ У- Ch^-C-IMHR, Н0_А /f~ CH-CH2-NHR, h°~\ /)~ CH2-CH2-NH2
ОН
амфетачин эпинефрин дофамин
Амфетамины используют при лечении нарколепсии, для
повышения работоспособности, при утомлении, лечении синдрома отсутствия
внимания у детей, а также при лечении ожирения. Эффекты
амфетаминов могут потенцироваться трициклическими антидепрессантами,
ингибиторами МАО, ацетазоламидом, кокаином, ф>разолидоном, пропок-
сифеном, бикарбонатом натрия и другими препаратами,
подщелачивающими мочу. Одновременно антагонистами амфетаминов являются
препараты, подкисляющие мочу, — аскорбиновая и глутаминовая
кислоты, фенотиазины, галоперидол, мефенамин. препараты лития,
фруктовые соки.
Декстроамфетамин (Dextroamphetamine)
Декстроамфетамин — 0-2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2)
предложено получать разными методами. Первый способ заключается
в использовании методики реакции Лейкарта для взаимодействия
метилбензилкетона и формиата аммония с получением формамида
- 172-

Стимуляторы ЦНС
(8.1 2.1), который гидролизуют в 2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2)
соляной кислотой [1]. Аналогичная методика предложена с
использованием формамида вместо формиата аммония [2].
/=\ ?, HCOONh4 /=\ ?Нз ЧС1 /=\ ?Нз
^ ^-СН2-С-СН3 *■ (у О— CH2-CH-NHCHO *■ (х >-СН2-СН-1МН2
Второй способ заключается в моноалкилировании аммиака 2-хлор-
1-фенилпропаном [3].
/=\ ?нз nh3 /=\ ?Нз
^ У- CH2-CH-Cl *■ L >-CH2-CH-NH2
8 122
Согласно третьему способу, 2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2)
предложено получать реакцией Гофмана из амида а-
бензилпропионовой кислоты [4, 5].
/=\ 9Нз NaOBr /=Ч ?Нз
4 Ъ— CH2-Cri-CONH2 •■ \ />—CH2-Ch-NH2
8122
Полученный любым из перечисленных методов 2-амино-1-фенил-
пропан (амфетамин) разделяют на изомеры с помощью D-винной
кислоты, выделяя требуемый декстроамфетамин — 0-2-амино-1-фенилпро-
пан (8.1.2.2) [6, 7].
Декстроамфетамин является мощным стимулятором нервной
системы, оказывающим свое действие путем высвобождения из пресинап-
тических нервных окончаний дофамина и норэпинефрина, стимулируя
тем самым центральные дофаминергические и норадренергические
рецепторы. В определенных дозах препарат усиливает процесс
возбуждения в ЦНС, уменьшает утомляемость, улучшает настроение и
работоспособность, понижает потребность во сне, уменьшает аппетит.
Декстроамфетамин следует применять с осторожностью и только по
медицинским показаниям при лечении нарколепсии, последствий
энцефалита и других заболеваний, сопровождающихся апатией,
сонливостью, астенией, для временного повышения физической и умственной
- 173-

Глава 8
работоспособности, для лечения синдрома отсутствия внимания у
детей, а также при лечении ожирения.
Синонимами препарата являются D-амфетамин, дексамфетамин.
дексалон, темподекс, зенидекс и многие другие.
Метамфетамин (Methamphetamine)
Метамфетамин — (-^)-К-а-диметилфенилэтиламин (8.1.2.3) можно
пол\ чать восстановлением (-)-эфедрина водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле [8].
/=\ ?Нз H2/Pd-C /==\ ?Нз
\v /у9И~ch_nhch3 - ^ a— ch2-ch-nhch3
.123
Другим способом получения метамфетамина является
восстановление метилбензилкетона водородом в присутствии метиламина [9].
О
О CH3NH2/H2 /=\ 9Нз
;н2-с-сн3 »■ ^ Ъ—ch2-ch-nhch3
8 123
Препарат повторяет свойства декстроамфетамина и применяется по
тем же показаниям.
Синонимами препарата являются перитин, филопон, дзоксин, ме-
тампекс и др.
Метшфенидат (Methylphenidat)
Метилфенидат — метиловый эфир а-фенил-2-пиперидилук-
сусной кислоты (8.1.2.6), получают по следующей схеме. Арили-
рованнем бензилцианида 2-хлорпиридином в присутствии
основания получают а-феиил-ос-(2-пиридил)ацетонитрил (8.1.2.4).
Сернокислым гидролизом нитрильной группы в кислотную и
последующей ее этерификацией метанолом получают метиловый
эфир ос-фенил-а-(2-пиридил)пиридилукс>сной кислоты (8.1.2.5).
Пиридинный фрагмент в последнем восстанавливают в пипери-
диновый водородом над платиной с получением метилфенидата
(8.1.2.6) [10, 11, 12].
- 174-

Стимуляторы ЦНС
Och2-cn т Скп—~ Ch6H~Q
IN Ol
i H2SO4
9N /=\ 2 СН3ОН / HCI
8 1 2.4
i
8125 8126 Н
Метилфенидат является стимулятором ЦНС сходным с
амфетаминами, однако в обычных дозах имеет более выраженное действие на
умственную деятельность, чем на физическую или двигательную. В
терапевтических дозах он не повышает кровяное давление, скорость
дыхания или скорость работы сердца. Все эти эффекты, а также ряд
других, связанных с общим возбуждением ЦНС (тремор, тахикардия,
гиперпирексия, состояние замешательства), возникают при применении
больших доз. Применяется для лечения средних депрессий и апатичных
состояний, а также в качестве дополнительного средства при лечении
синдрома отсутствия внимания у детей.
Синонимами препарата являются меридил, риталин и др.
Пемолин (Pemolin)
Пемолин — 2-амино-5-фенил-2-оксазолин-4-он (8.1.2.7) получают
конденсацией этилового эфира миндальной кислоты с гуанидином
[13, И].
^JHCH-C00C2H5 ♦ H2N-C-NH2 —* QX^m
/=\ ?Н NH — V-0
н
8 1 2.7
Пемолин — уникальный по структуре стимулятор ЦНС,
проявляющий минимум симпатомиметических эффектов, фармакологически
повторяет свойства амфетаминов и метилфенидата, но имеет меньший
потенциал к привыканию, чем другие стимуляторы ЦНС. Препарат
повышает бдительность и двигательную активность и вызывает слабую
-175-

Глава 8
эйфорию, что, возможно, связано с увеличением дофаминергических
передач в структурах ЦНС.
Пемолин применяют при нарколепсии и повышенной сонливости,
а также при лечении синдрома отсутствия внимания у детей.
Синонимами препарата являются традон, дельтамин, волитал. фе-
ноксазол, антимеран, цилерт и др.
8.2. Стимуляторы дыхания, или аналептики
Аналептики — препараты, стимулирующие действие на
дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Аналептики, в первую очередь, используются в качестве
антагонистов при передозировке депрессантов (гипнотиков, наркотиков). Имея
достаточно малую широту терапевтического действия, даже при
небольшой передозировке они могут вызвать стимуляцию других
образований ЦНС, вызывая ряд нежелательных побочных эффектов, таких, как
стимуляция сердечно-сосудистой системы, гиперрефлексия, рвота,
судороги.
Доксапрам (Doxapram)
Доксапрам — 1-этил-4-(2-морфолиноэтил)-3,3-дифенил-2-пирро-
лидон (8.2.4) получают по следующей схеме. Дифенилацетонитрил
в присутствии амида натрия алкилируют 1-этил-З-хлорпирроли-
дином с получением (1-этил-3-пирролидинил)дифенилацетонитрила
(8.2.1). Кислотным гидролизом нитрильной группы получают
(1-этил-3-пирролидинил)дифенилуксусную кислоту (8.2.2).
Взаимодействие последней с трехбромистым фосфором (хлористым
тионилом, бромистым тионилом, уксусным ангидридом)
приводит к перегруппировке с раскрытием пирролидинового кольца
и последующим замыканием в пирролидиновое с получением 1-
этил-4-(2-бро.мэтил)-3,3-дифенил-2-пирролидона (8.2.3).
Замещением атома брома на морфолиновую группу получают доксапрам
(8.2.4) [15, 16, 17, 18].
Ос, О О
ь ь
с2н~
с2н5 с2н5
82 1 822
-176-

Стимуляторы ЦНС
СН2-СН2-Вг
H-N .0
СН2-СН2—N О
N /
с2н5
8.2.4
Доксапрам увеличивает частоту и глубину дыхания. Препарат
применяют при постнаркозной депрессии дыхания, при депрессиях
дыхания вызванных применением лекарств.
Синонимами препарата являются доксаприл, допрам и др.
Алмитрин (Almitrin)
Алмитрин — 2,4-бис(аллиламино)-6-[4-[бис(я-фторфенил)метил]-1-
пиперазинил]-^-триазин (8.2.6) синтезируют взаимодействием 1-[бис-
(п-фторфенил)метил]пиперазина с цианурил хлоридом с
получением 2,4-дихлор-6-[4-[бис(п-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]-5-триа-
зина (8.2.5). Вводя последний в реакцию с аллиламином, получают
алмитрин (8.2.6) [19, 20, 21, 22].
СИ — N N-H
\_/
N=( NaOH
CI—(\ N •
Ли;
CI
0
СН—N N—(\ м
CI
825
h2n-ch2-ch=ch2
/NH-CH2-CH=CH2
CH— N N—(\ N
^ // NNH-CH2-CH=CHZ
8.2 6
-177-

Глава 8
Алмитрин, как и доксапрам, увеличивает частоту и глубину
дыхания. Кроме того полагают, что он перераспределяет легочное
кровообращение, увеличивая его в альвеолах, что приводит к относительно
лучшей вентиляции легких. Имеет более пролонгированное действие,
чем доксапрам.
Синонимами препарата являются вектарион, дуксил и др.
8.3. Препараты, подавляющие аппетит
(аноректики)
Группа структурно родственных амфетаминам препаратов,
подавляющих аппетит и используемых при терапии ожирения, называется
аноректиками. Соединения данной группы проявляют аналогичный
амфетаминам спектр фармакологического и токсикологического действия
и используются в качестве вспомогательных средств при лечении
ожирения, осуществляемого при индивидуально составленной программе
ограничения калорийности принимаемой пищи. Ни одно из
используемых веществ не превышает по активности амфетамин, однако меньший
потенциал зависимости делает их применение предпочтительным.
Механизм действия этих препаратов сходен с таковым амфетаминов. Они
активируют центр насыщения в гипоталамусе, тем самым уменьшая
аппетит. Аноректики могут усиливать эффекты наркотиков,
барбитуратов, алкоголя и других депрессантов ЦНС.
Фентермин (Phentermin)
Фентермин — ос,ос-диметилфенилэтиламин (8.3.4) отличается от
амфетамина наличием дополнительной метильной группы в ос-по-
ложении к аминогруппе. Синтез препарата осуществляют исходя из
бензальдегида, конденсацией которого с 2-нитропропаном
получают карбинол (8.3.1). Восстановлением нитрогруппы в последнем
получают 2-амино-2-метил-1-фенилпропанол (8.3.2).
Взаимодействием с хлористым тионилом гидроксильную группу последнего
замешают на атом хлора с получением 2-амино-2-метил-1-фенилпро-
пилхлорида (8.3.3). Восстановлением последнего водородом с
использованием в качестве катализатора палладий на карбонате кальция
получают фентермин (8.3.4) [23, 24].
/=\ ?Нз /==\ 9Нз H2,Rane>-N, /=\ ?Нз SOCI,
<Х >-СНО + ri-C-N02 ► 6 Л— CH-C-NOz ► ^ Ъ— CH-C-NH2 ►
сн3 — оч сн3 ^—' он сн3
33 1 332
- 178-

Стимуляторы ЦНС
/=\ 9Нз H2/Pd-CaC03 /=\ 9Нз
\\ >-CH-C-NH2 <\ j>-CH2-C-NH2
4 ' CI СН3 СН3
8 3.3 8.3.4
Действие препарата заключается в активации центра насыщения
в гипоталамусе и уменьшении аппетита, что при офаничении
калорийности пиши приводит к уменьшению массы тела.
Синонимами препарата являются ионамин, линил, липопилл, тера-
мин и др.
Диэтилпроп ион (Diethylpropion)
Диэтилпропион — 1-фенил-2-диэтиламинопропанон (8.3.6)
получают бро.мированием пропиофенона в а-бромпропиофенон (8.3.5)
с последующим замещением атома брома на диэтиламинную фуп-
пу [25, 26].
/=\ ° Вг2 /=\ п HN(C2H5)2 /=\ и
\\ />-С-СН2-СН3 «► (\ /У-С-СН-СНз » <\ />-С-СН-СН3
V-7 ^-^ Br N(C2H5)2
й Ч F, 8.3 6
Диэтилпропион, в принципе, повторяет все характерные для
амфетаминов фармакологические свойства и применяется для лечения
ожирения с офаничением калорийности пищи.
Синонимами препарата являются амфепра.мон, анорекс, аписат, ре-
генон, тенуат. тепанил и др.
Список литературы
Бобранский Б. и др./ОКПХ, И, 410 (1941).
Магдисон О. и др./'ЖОХ, Д, 339 (1941).
Patrick Т. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, Ю09 (1946).
WoodruftE. et al./.'J. Am. Chem. Soc. 60, 465 (1938).
Buck J. ■'/]. Am. Chem. Soc. 54, 3661 (1932)
Brit. Pat. 508.757(1939).
US Pat. 2.276.508(1942).
Emde H. /Helv. Chim. Acta. 12, 365 (1929).
-179-

9. Ogata А.1П. Pharm. Soc. Japan. 45_L, 751 (1919).
10. US Pat. 2.507.631 (1950).
11. US Pat. 2.957.880(1960).
12. Panizzon L./'Helv. Chim. Acta. 27, 1748 (1948).
13. US Pat. 2.892.753(1959).
14. Traube W. et al./'Ber. 46, 2077 (1913).
15. US Pat. 3.192.230(1965).
16. US Pat. 3.192.206(1965).
17. Belg. Pat. 613.734(1962).
18. Lunsford С et al.//J. Med. Chem. 7, 302 (1964).
19. Fr. Pat. 2.019.646(1969).
20. Ger. Pat, 1.947.332(1970).
21. US Pat. 3.647.794(1972).
22. Bnt. Pat. 1.256.513(1969).
23. US Pat. 2.408.345(1946).
24. US Pat. 2.590,079(1952).
25. US Pat. 3.001.910(1961).
26. Hyde E. et al.,7J. Am. Chem. Soc. 50, 2287 (1928).

i Глава 9
j Противоэпилептические
X средства
Эпилепсия — хроническое заболевание, проявляющееся пароксиз-
мальными приступами, обусловленными патологическим возбуждением
церебральных нейронов.
Эпилепсия сопровождается различной степенью нарушения
сознания. Существуют судорожные и бессудорожные формы приступов
эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической
картиной. Однако практически для всех разновидностей эпилепсии
характерны определенные изменения в электроэнцефалограммах.
Припадки генерируются в эпилептогенном очаге головного мозга
и могут ограничиваться подрагиванием конечноеieu. Если же
судорожный разряд начинает распространяться и возбуждение охватывает оба
полушария головонго мозга, то начинаются припадки. Выделяют
большие эпилептические судорожные припадки (grand mal) и малые
приступы эпилепсии (petit mal). Однако в самом общем случае судороги — это
непроизвольные мышечные сокращения, которые могут возникнуть
в результате патологических процессов как внутри, так и вне головного
мозга. Они могут возникнуть под воздействием токсинов, травм,
гипертермии, при передозировке лекарств или при отмене лекарственной
зависимости.
Для лечения эпилепсии применяются различные препараты, в том
числе барбитураты и бензодиазепины, которые используются для
снятия острых судорожных состояний, возникающих и в результате иных,
чем эпилепсия, причин.
Полагают, что в генезисе эпилепсии могут быть задействованы
различные механизмы и на любой из них можно оказать лекарственное
воздействие.
С клинической точки зрения формально противоэпилептические
препараты в основном делятся на 2 категории:
1) эффективные при больших припадках (фенитоин, карбамазе-
пин, фенобарбитал, примидон);
2) эффективные при малых припадках (этосуксимид, ацетазола-
мид. клоназепам. триметадион. вальпроевая кислота).
- 181 -

Глава 9
Лечение каждого частного случая эпилепсии производят
определенными препаратами, начиная с одного наименования, однако
впоследствии для полного контроля над заболеванием иногда требуется
второй, а нередко и третий, препарат. Частое изменение доз или
препаратов не рекомендуется.
С химической точки зрения противоэпилептические препараты это'
• производные гидантоинов (фенитоин, мефенитоин и этотоин);
• барбитураты (фенобарбитал, мефобарбтал, метабарбтал. а также
примидон);
• сукцинимиды (этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид);
• бензодиазепины (диазепам, хлордиазепоксид. клоназепам, ло-
разепам);
• оксазолидиндионы (триметадион, параметадион);
• вальпроевая кислота, карбамазепин, ацетазоламид.
Механизм действия противоэпилептических средств недостаточно
ясен, поскольку не ясна и этиология эпилепсии. Очевидно, что у
различных препаратов он различен. Одни препараты блокируют натриевые
каналы, другие воздействуют на ГАМК-систему, усиливая ГАМК-
завнсимое торможение ЦНС, третьи изменяют внутриклеточное
соотношение концентраций ионов К* и Са2+, четвертые блокируют N-метил-
D-аспартатный (NMDA) рецептор, ответственный за высокочастотные
разряды, возникающие при эпилепсии.
Способы синтеза противоэпилептических препаратов будут
рассмотрены согласно их химической классификации.
9.1. Производные гидантоинов
Механизм действия гидантоинов окончательно не выяснен.
Согласно одной из гипотез, гидантоины предупреждают высокочастотную
активацию эпилептогенного очага, а также способствуют выведению из
нервных клеток ионов Na"1". что снижает возбудимость нейронов и
препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из
эпилептогенного очага.
Фенитоин (Phenytoin)
Фенитоин -- 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (9.1.1)
предложено синтезировать двумя способами. Первый способ предполагает
непосредственное взаимодействие бензила с мочевиной с
получением искомого продукта (9.1.1) [1].
- 182-

Противоэпилептические средства
о
и
H2N-C-NH2
—N-H
O^SAo
i
н
9 1 1
Второй способ заключается во взаимодействии бензофенона с
цианидом натрия в присутствии карбоната аммония с одновременной
циклизацией пол\ченного продукта — карбоксиаминонитрила и его
перегруппировкой в условиях реакции в фенитоин (9.1.1) [2].
KCN / (МН„)2СОз
г9
<(J>-C-C = N
^—' мн—сап
По действию на ЦНС фенитоин можно считать отличным
антиэпитет ическим препаратом с незначительным седативным эффектом.
Даже в больших дозах он не вызывает гипноза. Предполагается, что
фенитоин способствует выведению ионов Na^ из нервных клеток, за счет
чего снижается возбудимость нейронов, что препятствует их активации
при пост>плении импульсов из эпилептогенного очага. Кроме того,
фенитоин уменьшает приток ионов К" в ходе реполяризации. Не
исключено, что именно в результате перераспределения этих ионных потоков
фенитоин значительно замедляет распределение возбуждения в мозге.
Фенитоин применяют для лечения эпилепсии, главным образом при
больших припадках.
Основными синонимами фенитоина являются дифенин, алепсин,
дилантин и солантнл.
Этотоин (Ethotoin)
Это гоин — 3-этил-5-фенилимидазолидин-2,4-дион (9.1.5) получают
способом, примерно аналогичным вышеописанному и
заключающемся во взаимодействии оксинитрила, полученного из бензальде-
гида (9.1.2), с мочевиной или гидрокарбонатом аммония с
промежуточным образованием производного мочевины (9.1.3), который в
кислых условиях циклизуется в 5-фенилгидантоин (9.1.4). Алкили-
рование последнего этилйодидом приводит к этотоину (9.1.5) [3, 4].
- 183-

Глава 9
v V-сно ► \_/~rH~CN
* ' пи
гЦНСОз
OH
912
NEC HHA
Ok a
I N_H c2H5i > N-H
CrSAo 0*ЦАо
H C2H5
9 1 4
9 1 5
Этотоин менее активен и менее токсичен, чем фенитоин.
Применяют по тем же показаниям, что и фенитоин, т. е. для конгроля над
большими и сложными припадками,
Основным синонимом препарата является пеганон.
9.2. Барбитураты
Эффективность барбитуратов в качестве антиэпилептических
средств может быть отнесена к их воздействию на возбудимость
нейронов эпилепто1енною очага, а также ГАМК-ергическую передачу в ЦНС
путем повышения ингибирующего действия ГАМК. Более того,
барбитураты могут уменьшать возбуждающие эффекты глутамата в синапсах.
В настоящее время не выяснено, который из этих предполагаемых
механизмов более важен для проявления антиэпилептической активности.
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фенобарбитал — 5-зтил-5-фенилбарбитуровая кислота (4.1.4),
способы синтеза которого были уже описаны в гл. 4 «Снотворные
средства (гипнотики и седативные препараты)». Препарат широко
используется как самостоятельно, так и в составе различных
комбинированных лекарственных средств.
о с2н
H-N
Ж
^ //
***>,
О—N ""О
i
Н
- 184-

Противоэпилептические средства
Фенобарбитал заметно понижает возбудимость двигательных
центров головного мозга, и поэтому его широко используют при лечении
эпилепсии как при малых, так и при больших припадках, при лечении
хореи и спастических параличей.
Синонимами препарата являются люминал, адонал, седонал и
многие другие,
При эпилепсии применяются также такие барбитураты, как мефо-
барбитал (4.1.8) и метарбитал (4 1.9), описанные выше.
9 с2н5
H-N
СН3
4 1 8
^ _&
9<?2н5
H-N^-C2H5
о^ЧАо
СН3
4 1 9
Примидон (Primidone)
Примидон — 5-этил-5-фенилгексагидропиримидинднон-4,6 (9.2.1)
получают взаимодействием диамида этилфенилмалоновой
кислоты с формамидом [5, 6]. Альтернативными способами являются
электролитическое восстановление фенобарбитала или
каталитическое восстановление соответств) ющей 2-тиобарбитуровой
кислоты [7].
о о
H2N/\4Nh2
о
II
H-C-NH2
Ч"%
Н
921
Примидон по химическому строению близок к фенобарбиталу
с тем отличием, чго карбонильная группа в положении С2 заменена на
метиленовую Эта модификация привела к получению препарата
с сильным противосудорожным действием без выраженного
снотворного эффекта.
Примидон применяют главным образом при больших припадках.
Основными синонимами являются гексамидин и милепсин.
- 185-

Глава 9
9.3. Сукцинимиды
Сукцинимиды — группа препаратов, производных имида янтарной
кислоты, используемых при малых формах эпилепсии в отсутствие
припадков.
Этосуксимид (Ethosuximide)
Этосуксимид — 3-этил-3-метилпирролидин-2,5-дион (9.3.4)
получают исходя из метилэтилкетона и циануксусного эфира, которые
конденсируют по Кновенагелю, и к полученному продукту (9.3.1)
присоединяют циановодород. После кислотного гидролиза и декар-
боксилирования синтезированного динитрила (9.3.2) получают 2-
метил-2-этилянтарную кислоту (9.3.3). Взаимодействием последней
с аммиаком получают диаммониевую соль, при последующем
нагревании которой происходит гетероциклнзация в этосуксимид
(9.3.4) [8. 9].
о о н3с соос2н5 HCN
A A C=N - >С = С< -
н3С^с2н5 + с2н5о-^/с н5с2/ c=n
9 3.1
СН'
9Н3 NH-) I г— С2Н5
C2h5-C —Ch-COOC2H5 ► с2Н5-С-СН2-СООН
— - — ' (J
н
СН3
N^C C=N i00H, О N О
9.3.2 9 33
934
Этосуксимид — противосудорожный препарат, применяющийся
при малых формах эпилепсии.
Выпускается также под названиями аксамид, суксилен, ронтон
и пикнолепсин.
Фенсуксимид (Phensuximide)
Фенсукси.мид — 1-метил-3-фенилпирролидин-2,5-дион (9.3.5)
синтезируют взаимодействием фенилянтарной кислоты или ее
ангидрида с метиламином [10, 11].
/=\ CH3NH2 j ] CH3NH2
\ч /7 9н""сн=~соон
соон
9 3.5
-186-

Противоэпилептические средства
Фенсуксимид так же, как и этосуксимид является противосудорож-
ным препаратом, применяющимся при малых формах эпилепсии.
Выпускается также под названием милонтин.
9.4. Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота (Valproic acid)
Вальпроевая кислота — 2-пропилвалериановая кислота (9.4.3)
получается алкилированием циануксусного эфира двумя молями про-
пилбромида с получением дипропилциануксусного эфира (9.4.1).
Гидролизом и декарбоксилированием карбэтоксильной группы
получают дипропилаиетонитрил (9.4.2), который гидролизуют в валь-
проевую кислоту (9.4.3) [12, 13, 14, 15].
II CiHsONa i NaOH
-h0X^.c=N + 2 сн3-сн2-сн2—вг ■- ► сн3-сн2-сн2—с-соос2н5
сн3-сн2—сн2
941
СН3-СН2-СН2\ №ОН СН3-СН2-СН2\
Vh-CSN »► >СН-СООН
CHg-Crij-CHz' снз-снг-снг'
9.4.2 9'43
Вальпроевая кислота и ее соли являются новой группой противо-
эпилептических препаратов, отличающаяся от известных, как по
химической структуре, так и по механизму действия. Предполагается, что
она воздействует на метаболизм ГАМК. Показано, что вальпроевая
кислота повышает уровень ГАМК в мозге путем конкурентного ингибиро-
вания ГАМК трансаминазы и дегидрогеназы янтарного полуальдегида.
Препарат оказывает не только противосудорожное действие, но
и улучшает психическое состояние больных.
Вальпроевая кислота, как и сукцинимиды, используется при
эпилепсии в отсутствие припадков, а клиническая эффективность ее
превышает таковую сукцинимидов.
Наиболее распространенными синонимами препарата являются де-
папин и конвулекс.
-187-

Глава 9
9.5. Карбамазепин
Карбамазепин (Carbamazepine)
Карбамазепин — 5#-дибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид (9.5.2)
синтезируют взаимодействием 5#-дибенз[Ь,г]азепина с фосгеном с
образованием 5-хлоркарбокси-5Я-дибенз[Ь,1]азепина (9.5.1) и
последующим его взаимодействием с аммиаком с получением целевого кар-
бамазепина (9.5.2) [16]. Альтернативным путем синтеза является
непосредственное взаимодействие 5Н-дибенз[Ь,г]азепина с цианатом
калия [17].
1 COCL2
2 1чН3
КОСЫ
л
%^
Карбамазепин применяют главным образом при больших
припадках При малых припадках недостаточно эффективен. Имеются данные
о ряде серьезных побочных действий.
Синонимом препарата является тегретол.
9.6. Бензодиазепины
Бензодиазепины главным образом используются в медицине в
качестве транквилизаторов. Однако они с успехом применяются и при
эпилепсии для контроля состояния длительных судорог. Наиболее широко
применяются диазепам (5.1.2) и хлордиазепоксид (5.1.22), синтез
которых описан в гл. 5 «Анксиолитики (транквилизаторы)».
NHCH3
Третьим препаратом бензодиазепинового ряда, нашедшим
применение при лечении эпилепсии, является клоназепам.
- 188-

Противоэпилептические средства
Клоназепам (Clonazepam)
Клоназепам — 5-(о-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-ни гро-2#-1,4-бензо-
диазепин-2-он (9.6.5) получают по стандартной схеме получения
производных 1,4-бензодиазепинов, но с той разницей, что
акцепторную (в данном случае нитро) группу при С7 бензодиазепиновой
системы вводят на последней стадии синтеза. Синтез клоназепама
исходит из 2-\лор-2'-нитробензофенона, который восстанавливают
в 2-хлор-2'-аминобензофенон (9.6.1) водородом над никелем Ренея.
Аминопроизводное ацилируют бромангидридом бромуксусной
кислоты бромацетамид (9.6.2) и далее взаимодействием с аммиаком
переводят в аминоацетамид (9.6.3). Последний под действием
пиридина циклизуют в 5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-Ш-1,4-бензодиа-
зепин-2-он (9.6.4). Нитрование полученного продукта в мягких
условиях нитратом калия в серной кислоте приводит к клоназепаму
(9.6.5) [18. 19,20,21,22,23].
Препарат оказывает выраженное противосудорожное, а также
центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и седативное
действие.
Клоназепам применяют при эпилепсии, сомнамбулизме,
различных формах мышечного гипертонуса, бессоннице (особенно у
больных с органическими поражениями головного мозга), психомоторном
возбуждении.
Синонимами препарата являются клонопин и ривотрил.
- 189-

Глава 9
9.7. Ацетазоламид
А цетазолам ид (A cetazolam ide)
Ацетазоламид — 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид (9.7.5).
Синтез ацетазоламида основывается на получении 2-амино-5-
меркапто-1,3,4-тиадиазола (9.7 2), который получают
взаимодействием тиоцианата аммония с гидразином с образованием гидра-
зино-1М,1\'-бис-(тиомочевины) (9.7.1), которая под действием
фосгена циклизуется в тиазол (9.7.2). Ацилируя последний
ангидридом уксусной кислоты, получают 2-ацетиламино-5-мер-
капто-1.3,4-тиадиазол (9.7.3). Продукт хлорируют в 2-ацетилами-
но-5-меркапто-1,3.4-тиадиазол-5-сульфонилхлорид (9.7.4).
который взаимодействием с аммиаком трансформируют в
ацетазоламид (9.7.5) [24,25].
Я и N N (СНзСОьО
INH.SCN + H2N-N-i2 ► H2N-C-NH-NH-C-NH2 ► jj^ Д^ ►
H2N S
N N
CH1CONh''S'^Sh CH3CONH'^S>4S02CL CHsCONH^-S S02NH2
97 3
97 4
Ацетазоламид применяют при эпилепсии в отсутствие припадков,
а также в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами.
Наиболее распространенным синонимом препарата является диа-
мокс.
9.8. Оксазолидины
Эта группа соединений представлена двумя препаратами, которые
применяются только при малых формах эпилепсии в отсутствие
припадков.
TpiLnemaduoH (Trimethadione)
Триметадион — 3.5,5-триметилоксазолидин-2,4-дион (9.8.2)
синтезируют метилированием диметилсульфатом 5.5-триметилоксазо-
лидин-2.4-диона (9.8.1), который, в свою очередь, получают цикло-
конденсацией эфира 2-гидроксиизомасляной кислоты с мочевиной
[26,27,28].
-190-

Противоэпилептические средства
?Нз j? C2H50Na О |-сн3 (CH30)2S02 О (—-СНз
н3с-с-соос2н6 ♦ н2м^н2 - ll ,ААо
ОН О N О I
н СНз
Тримегадион применяют при малых формах эпилепсии, не
поддающихся лечению другими препаратами.
Синонимами препарата являются триметин и троксидон.
Параметадион (Paramethadione)
Параметадион — 5-этил-3,5-диметилоксазолидин-2,4-дион (9.8.3),
отличающийся от триметадиона лишь заменой одного метильного
радикала на этильныи, получают по совершенно аналогичной схеме
исходя не из 2-гидроксиизомасляной кислоты, а из 2-гидрокси-2-
метилмасляной кислоты [29].
СНз
с2н5
^г
ON ^0
СН3
983
Параметадион также применяют при малых формах эпилепсии.
Синонимом препарата является парадной.
Список литературы
1 Biltz H -,'Вег. 41, 1391 (1908).
2. L'S Pat. 2.409 754(1946).
3. Pinner Л VBer. 21, 2325 (1888).
4 US Pat. 2.793.157(1946).
5. US Pat. 2.578.847(1951).
6. Ger. Pat. 843.413(1950).
I Brit. Pat. 666 D27 (1952).
5 US Pat. 2.993.835(1961).
9. Sircar G et al./'J. Chem. Soc. 1927, 1252.
10 US Pat. 2.643 258 (1953).
II Long L et al.//J. Am. Chem. Soc. 73. 4895 (1951).
12 Fr. Pat. M 2.442 (1962).
-191 -

13. Brit. Pat. 980.279(1963).
14. US Pat. 3.325.361 (1967).
15. WiemannetA. al./'Bull. Soc. Chim. France НЩ>, 199.
16. US Pat. 2.948.718(1960).
17. D.D.R.Pat. 133.052(1977).
18. Strenbach L. et al.'/J. Med. Chem. 6, 261 (1963).
19. US Pat. 3.116.203(1963).
20. US Pat. 3.123.529(1964).
21. US Pat. 3.121.114(1964).
22. US Pat. 3.203.990(1965).
23. US Pat. 3.335.181 (1967).
24. US Pat, 2.554.816(1951),
25. Robin R etal.'/J. Am. Chem. Soc. 72, 4890(1950).
26. US Pat. 2.559.011(1951).
27. US Pat. 2.575.692(1951).
28. Spiehnan L //J. Am. Chem. Soc. 66, 1244 (1944).
29. US Pat. 2.575.693(1951).

Глава 10
Средства, применяемые
при паркинсонизме
Паркинсонизм — дегенеративное, медленно прогрессирующее
заболевание ЦНС, связанное с поражением базальных ганглиев и
характеризующееся четырьмя основными симптомами: замедленностью,
скованностью движений, ригидностью и тремором в покое. Этиология
болезни неизвестна.
Наиболее вероятной причиной перечисленных выше двигательных
нарушений может быть недостаток дофамина, который оказывает
тормозящее влияние на регуляцию функций спинного мозга.
С другой стороны, в регуляции экстрапирамидной системы
задействованы холинергические нейроны.
Больше века лечение паркинсонизма основывалось на
использовании центральных антихолинергических веществ. Вплоть до недавнего
времени при паркинсонизме использовались различные препараты
алкалоидов белладонны, характерной особенностью которых является
холинолитическое действие, т. е. способность уменьшать
чувствительность к аиетилхолину — медиатору холинергических синапсов.
Па сегодняшний день накопилось достаточное количество фактов,
позволяющих утверждать, что паркинсонизм является следствием
дисбаланса между действием дофаминергической и холинергической
систем и что лечение паркинсонизма должно заключаться либо в
блокировании избыточной стимуляции холинергической системы, либо в
нормализации функциональной активности дофаминергической системы.
Следовательно, одним из подходов фармакотерапии паркинсонизма
может заключаться в устранении дефицита дофамина. Поскольку сам
дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, с этой
целью использ\ют прекурсор дофамина — леводопу либо препараты,
высвобождающие дофамин, либо агонисты дофаминовых рецепторов,
либо ингибиторы инактивации дофамина. С другой стороны, при лечении
паркинсонизма следует применять антихолинергические препараты.
Исходя из вышесказанного, лечение паркинсонизма должно быть
основано на применении 2 групп веществ:
1) средств, стимулирующих дофаминергические системы мозга;
2) средств, ингибирующих холинергические системы мозга.
-193-

Глава 1 О
10.1. Средства, влияющие на дофаминергические
системы мозга
В медицинской практике применяются четыре типа дофаминерги-
ческих препаратов, которые могут быть охарактеризованы как
прекурсоры дофамина (леводопы), препараты, высвобождающие дофамин
(амантадин), агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин),
ингибиторы инактивации дофамина (селегилин).
Прекурсоры дофамина позволяют создать повышенные
концентрации дофамина. Другая группа — препараты, высвобождающие
дофамин, были обнаружены случайно при создании противовирусного
препарата амантадина. Препарат может быть полезен пациентам, у которых
имеется депо дофамина. Третья группа — агонисты дофаминовых
рецепторов — является группой вспомогательных препаратов и позволяет
проводить лечение меньшими дозами леводопы. Наконец, четвертый
тип препаратов, который представлен селегилином является
ингибитором разновидности моноаминооксидаз (МЛО-В) — фермента,
обеспечивающего внутриклеточную инактивацию дофамина в пресинаптиче-
ских нервных окончаниях.
Лееодопа (Levodopa)
Леводопа — (-)-3-(3,4-дигидроксифенил)-Ь-аланин (10.1.1)
представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина,
используемый в качестве предшественника дофамина. Существует
несколько способов получения леводопы, как полусинтетических,
заключающихся в микробиологическом гидроксилировании L-тиро-
зина (10.1.1) [1,2], так и чисто синтетических.
Окисление L-тирозина, предусматривающее селективное введение
гидроксильной группы в положение С3 бензольного кольца тирозина,
можно осуществить и чисто синтетическим путем, применяя в качестве
окислителя смесь перекиси водорода и сульфата двухвалентного железа
в воде при постоянной подаче кислорода [3].
но
/=\ Н202 / FeSG4 )=\
ноЧ А-сн2-сн-соон *• Ио-~\ // сн2-сн-соон
* ' NH2 ^ NH2
10 1 1
Другой путь синтеза леводопы заключается в ацетилировании
тирозина ацетилхлоридом в присутствии хлористого алюминия с последующим
окислительным дезацилированием 3-ацетилтирозина (10.1.2) с
использованием перекиси водорода в растворе гидроокиси натрия [4, 5, 6, 7].
- 194-

Средства, применяемые при паркинсонизме
сн3соч
НгОг' NaOH
,Г=\ CH3COCL / ALCL3 V=\
э—& Ъ—снг-сн-соон н°—\ /)-сн2—сн—соон
' ' Nri2 Nh2
10 1 2
но
но—4 >-сн2-сн-соон
NH2
10 1 1
Предложены пути синтеза леводопы, исходящие из ванилина [8, 9,
10, 11, 12, 13, 14]. Согласно одному из них, конденсацией ванилина с ги-
дантоином, последующим восстановлением двойной связи в
образующемся продукте (10.1.4) и его гидролизом получают рацемический ди-
гидроксифенилаланин (ДОФА), из которого выделяют леводопу [8].
Ch30
но
1>сно * ja: — но-^-схх
СНзО
V-, 1Н2/РЙ-С
»°~\ }~СН=\ Ч~" ?-ИЙ; ►D.L-Dopa
10 1 4
Н
Леводоп\ синтезируют также исходя из пипероналя, альдегидную
группу которого восстанавливают водородом над никелем Ренея,
получая пипероннловый спирт, или 3,4-метилендиоксифенилметанол
(10.1.5). Действием хлористого водорода последний переводят 3,4-
метилендиоксифенилметилхлорид (10.1.6). Реакцией этого соединения с
ацетамидомалоновым эфиром получают (3,4-метнлендиоксифенил-
метил)ацетамидомалоновый эфир (10.1.7). Щелочной гидролиз и
частичное декарбоксилирование последнего приводят к получению
защищенного по двум гидроксильным группам и по аминогруппе продукту
(10.1.8), гидролизом амидной группы которого с использованием
фермента такадиастазы непосредственно выделяют исключительно L-3-
(3.4-метилендиоксифеннл)аланин (10.1.9). Снятием метилендиоксиза-
шитной группы с помощью бромистого водорода получают леводопу
(Ю.1.1)[15].
о
сгн5о'\^~осгН5
Г )=\ Н2. Ranav-Ni | )=\ HCL | )=\ CHjCONh
°~\ ff~Ch0 *" °~\ y~Ch2-OH —
- 195-

Глава 1 О
Ю 1 7
СООС2Н5
сн2-с-соос2н5
NH-СОСНз
NaOH
Г
\ //
сн2~сн-соон
I
NH-СОСНз
10 1
10 1 9
СН2
-с н-соон
NH„
НВг
10 1 1
Среди многих попыток выправить дефицит дофамина при
паркинсонизме введение пациенту непосредственного предшественника
дофамина — леводопы считается весьма логичной терапией, поскольку
леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер, где превращается
в дофамин, приводя его уровень в норму. Таким образом, леводопа
устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма. Леводопа относится
к наиболее эффективным средствам при лечении паркинсонизма,
исключая паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами. К
сожалению, он обладает рядом нежелательных, побочных эффектов.
Наиболее распространенными синонимами являются 1-дофа, мадо-
пар, допар, синемет, лародопа и др.
Лмантадин (Amantadine)
Амантадин — 1-адамантанамин (10.1.12) синтезируют исходя из
адамантана. Последний бромируют в 1-бромадамантан (10.1.10),
который при нагревании со смесью ацетонитрила и серной кислоты
в условиях реакции Риттера трансформируется в 1-ацетиламиноада-
мантан (10.1.11). Гидролиз последнего щелочью приводит к аман-
тадину (10.1 12) [16, 17].
ГМНСОСНз
CM3CN ' ri2S04
Амантадин является средством, повышающим концентрацию
дофамина в синаптической щели путем его высвобождения из нейронов
- 196-

Средства, применяемые при паркинсонизме
и угнетения процесса его обратного захвата. Амантадин —
противовирусный препарат. Свойства облегчать симптомы паркинсонизма были
выявлены у него случайно.
Лечение паркинсонизма комбинацией леводопы, антихолинергиче-
ских препаратов и амантадина дает лучшие результаты, чем при
применении любого из этих препаратов в отдельности.
Синонимами препарата являются мидантан и симметрел.
Бромокриптин (Bromocriptin)
Бромокриптин — 2-бромэргокриптин (10.1.13) является
полусинтетическим производным природного алкалоида спорыньи — эргок-
риптина (производного лизергиновой кислоты), который получают
бромированием эргокриптинаЬ'-бромсукцинимидом [18, 19].
'N
СН.
СН(СН3>2
■C-NH—I О
СН;
.V
О
СН(СН3>2
.0
N-Br
о
О СН(СНз)г
c-nh—\—-о
рф
I о
сн;сн5)2
Бромокриптин — дофаминомиметик, который является агонистом
дофаминовых 02-рецепторов, обладает выраженной антипаркинсониче-
ской активностью. Применяется для лечения всех фаз идиопатического
и постэнцефалического паркинсонизма. Однако он обладает рядом
нежелательных, побочных эффектов, вплоть до возникновения
психических нарушений при длительном применении.
Наиболее распространенными синонимами являются парлодел.
бромэргон и др.
Селегилип (Selegiline)
Селегилин — М-метил-М-(2-пропинил)-2-метил-1-фенилэтиламин
(10.1.14) получают алкилированием (-)метамфетамина (8.1.2.3) про-
паргилбромидом [20, 21, 22, 23].
0~сн2
сн3
-CH-NH
Зг-СН2-С=СН
СН,
о
сн3
CH2-CH-N —СН2-С5СН
СН3
8 123
10 1 14
-197-

Глава 10
Препарат является избирательным ингибитором МАО-В, которая
подавляет процессы инактивации дофамина и способствует повышению
его уровня в головном мозге. Для лечения паркинсонизма препарат
обычно применяют в комбинации с леводопой.
Наиболее распространенными синонимами препарата являются де-
пренил, элдеприл, элдопан и др.
10.2. Антихолинергические препараты
(центральные холиноблокаторы)
Первыми препаратами, использованными при лечении
паркинсонизма, были алкалоиды (атропин и скополамин), и в течение многих лет они
являлись единственными препаратами, используемыми с этой целью.
На сегодняшний день при лечении паркинсонизма эти алкалоиды
применяются крайне редко и практически полностью заменены
синтетическими препаратами, проявляющими центральные
антихолинергические свойства (центральные холиноблокаторы). Они подавляют
стимулирующие холинергические влияния путем угнетения холинорецепторов.
Полагают, что на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина они не
влияют. Их действие, таким образом, способствует уменьшению или
устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапири-
рамидной системы. Они уменьшают ригидность, в несколько меньшей
мере — акинезию, а также мало влияют на тремор.
Терапевтическая ценность этих препаратов относительно невелика, и
они применяются либо в комбинации с леводопой, либо в случаях слабо-
выраженного паркинсонизма, в основном, с целью снятия ригидности.
Вместе с тем они вызывают ряд побочных действий, включая
общую слабость головокружение и т. п.
Тригексифенидил (Trihexphenidyl)
Тригексифенидил — 1-циклогексил-1-фенил-3-пиперидинопропан-
1-ол (10.2.2) получают взаимодействием 2-(1-пиперидино)про-
пиофенона (10.2.1) с циклогексилмагнийбромидом. Исходный 2-(1-
пиперидино)пропиофенон (10.2.1), в свою очередь, получают ами-
нометилированием бензофенона с использованием параформа и
пиперидина [24, 25, 26, 27].
^/ <m> X ОН
ОН
1022
-198-

Средства, применяемые при паркинсонизме
Тригексифенидил — антипаркинсоническое средство, обладающее
центральным и периферическим антихолинергическим действием, а
также прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы. Препарат
уменьшает мышечную ригидность и общую скованность и
относительно мало влияет на тремор. Применяется при паркинсонизме как в виде
монотерапии, так и в комбинации с леводопой.
Наиболее распространенными синонимами являются паркопан.
паркинсан и циклодол.
Проциклидин (Procyclidine)
Проциклидин — 1-циклогексил-1-фенил-3-пиирролидинопропан-
1-ол (10.2.3) получают совершенно аналогичным путем, но исходя
из 2-(1-пирролидино)пропиофенона [28, 29, 30, 31, 32].
9
( Vc-CH2-CH2-N
—' он N—'
10 2 3
По своим фармакологическим свойствам практически не отличается
от тригексифенидила.
Наиболее распространенным синонимом препарата является кемад-
рин.
Бипериден (Biperiden)
Бипериден — 1-(5-норборнен-2-ил)-1-фенил-3-пиперидинопропан-
1-ол (10.2.4) также синтезируют по методу получения
тригексифенидила, но взаимодействием 2-(1-пиперидино)пропиофенона (10.2.1)
с 5-норборнен-2-илмагнийбромидом [33. 34].
9
/jlVc-CH2-CH2-N \
^~~^ ОН
1024
Бипериден повторяет свойства указанных выше препаратов.
Синонимом препарата является акинетон.
- 199-

Глава 1 О
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Дифенгидрамин — 2-дифенилметокси->Ш-диметиламин (10.2.5)
получают этерификацией 2-диметиламиноэтанола бензгидрилбро-
мидом [35, 36, 37].
О О
СЧ-Вг + НО-СН2-СН2—N ■" СН—0-CH2-Cri2—N
// \\ ЪНЗ f\ 10 2 5 'СНЗ
Дифенгидрамин также уменьшает мышечную ригидность и
общую скованность и относительно мало влияет на тремор. В общем,
трудно отдать предпочтение какому-либо из перечисленных
препаратов.
Синонимами препарата являются бенадрил и бенилин.
Бензтропин (Benztropine)
Бензтропин — 3-дифенилметокси)трогшн (10.2.6) получают
взаимодействием тропина с дифенилдиазометаном [38].
G=N=N + \ V
" сн—о
б \-
1026
-Q
"■^м-снз
Препарат используется для быстрого устранения острых дистониче-
ских реакций при паркинсонизме. Не устраняет тремор.
Синонимом препарата является когентин.
Этопропазин (Ethopropazine)
Этопропазин — 10-(2-диэтиламинопропил)фенотиазин (10.2.7)
получают алкилированием фенотиазина 1-диэтиламино-2-пропилхло-
ридом в присутствии амида натрия [39, 40].
-200-

Средства, применяемые при паркинсонизме
NX) + c,-ch-ch2-n<c2h5 —* OCNX)
H I /2H5
Cri3-CH-CH2-N\
10 2 7 C2H5
Этопропазин — производное фенотиазина с выраженной антихоли-
нергической активностью, который эффективно уменьшает мышечную
ригидность и общую скованность, включая тремор. Применяется как
при паркинсонизме, так и в других случаях экстрапирамидных
расстройств, в том числе и в случаях, вызванных фенотиазиновыми
препаратами.
Синонимами препарата являются парсидол, лизиван, паркин и др.
Список литературы
1. Amao S. et al.'/Ann. Sankyo Res. Lab. 23. 249 (1971).
2. Sih С J. et al.//J. Am. Chem. Soc. 9JL, 6204 (1969).
3. Waser E. et al.//Heh. Chim Acta. 4, 657 (1921).
4. Bretschneider H et al./, Helv. Chim Acta. 56, 2857 (1973).
5. Ger. Pat. 2.023.459(1970).
6. Ger. Pat. 2.023.460(1970).
7. Ger. Pat. 2.023.461 (1970).
8. US Pat. 2.605.282(1952).
9. US Pat. 4.005.127(1977).
10. Ger. Pat 2.223 063(1971).
11. Ger. Pat. 2.210.938(1972).
12. US Pat. 4.124.533(1978).
13. Knowles W. et al.'/J. Am. Chem. Soc. 97, 2567 (1975).
14. Vineyard B. et aL/J. Am. Chem. Soc. 99. 5946 (1977).
15. Yamada S. et al.//Chem. Pharm. Bull. И), 680, 688, 693 (1963).
16. Stetter H. et al.'Chem. Ber. 93, 226 (1960).
17. US Pat. 3.310.469(1967).
18. US Pat. 3.752.814(1973).
19. Ger. Pat. 1.926.045(1969).
20. Ger. Pat. 1.568.277(1966).
21. US Pat. 4.564.706(1986).
22. Fr. Pat. M 2635 (1964).
23. Fowler J.',1. Org. Chem. 42, 2637 (1977).
-201 -

24. US Pat. 2.680.115(1954).
25. US Pat. 2.716.121 (1955).
26. US Pat. 2.682.543(1954).
27. Bnt. Pat. 750.156(1956).
28. US Pat. 2.682.543(1954).
29. US Pat. 2.891.890(1959).
30. US Pat. 2.826.590(1958).
31. US Pat. 2.842.115(1958).
32. Adamson J. et al./'J. Chem. Soc
33. US Pat. 2.789.110(1957).
34. Ger. Pat. 1.007.067(1953).
35. US Pat. 2.421.714(1947).
36. US Pat. 2.427.878(1947).
37. US Pat. 2.397.799(1946).
38. US Pat. 2.595.405(1952).
39. US Pat. 2.526.118(1950).
40. US Pat. 2.607.773(1952).

Глава 11
А дренергические
(симпатомиметические)
препараты
Адренергические препараты — это природные или синтетические
соединения, частично или полностью повторяющие эффекты норзпи-
нефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и дофамина и
вызывающие биологический ответ, сходный с активацией симпатической
нервной системы. Поскольку они воспроизводят стимуляцию
симпатических нейронов, их также называют симпатомиметиками.
Не поддающаяся усилиям воли, симпатическая нервная система
играет важную роль в регуляции сердечной деятельности, сосудистого
юнуса, функциональной активности гладкой мускулатуры и
железистого аппарата путем высвобождения в качестве медиаторов из
периферических нервных окончаний и в синапсах ЦНС эндогенных адренергиче-
ских веществ — катехоламинов.
Эти соединения, в большом количестве выделяются в организме
в периоды физического или эмоционального стресса и играют
огромную роль для адаптации организма к стрессовой ситуации.
В самом организме катехоламины (р-арилэтиламины, имеющие в
положениях Сз и С4 ароматического кольца гидроксильные группы) —
дофамин, норэпинефрин (норадреналин) и эпинефрин (адреналин) в
основном вырабатываются надпочечниками из общего прекурсора — тирозина,
который в организме, в первую очередь, гидроксилируется в мета-
положение ароматического кольца ферментом тирозингидроксилазой.
Образующийся при этом ДОФА далее декарбоксилируется ферментом L-
декарбоксилазой ароматических кислот с образованием дофамина. Далее
дофамин гидроксилируется ферментом дофамин-р-гидроксилазой с
образованием норэпинефрина (норадреналина). Наконец, концевая первичная
аминная группа метилируется ферментом фенилэтаноламин-К-метил-
трансферазой с образованием эпинефрина (адреналина).
но но
-c-^jb-CHz-^-v-j ► чо~~\ /Ъ-=нг-сн-м~г ► из-/ V.-h2-:h2-nh2 ►
N—' соон — соон ч—'
тирозин ДОФА дофамин
-203-

Глава 11
но но
ОН \— ОН
НО-<\ Я— CH-CH2-NH2 *■ НО—d Л— CH-CH2-NH-CH3
норэпинефрин эпинефрин
(норадреналин) (адреналин)
Адренергические препараты используются ввиду их способности
воздействовать на сердечно-сосудистую систему, вызывать бронхолити-
ческий эффект, стимулировать ЦНС, проявлять мидриатичесское и ано-
рексигенное действие. С другой стороны, именно широкий спектр
активности, обусловленный, очевидно, большим сродством к различным
и не только к адренергическим рецепторам, ограничивает их
применение ввиду ряда нежелательных побочных эффектов.
Адренергические или симпатомиметические препараты составляют
большую группу веществ — препараты прямого действия, которые
непосредственно взаимодействуют с адренергическими рецепторами.
К ним относятся эпинефрин, фенилэфрин и изопротеренол. добутамин,
тербуталин, альбутерол, метапротеренол, изоэтарин, клонидин, нафазо-
лин. оксиметазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин.
Препараты непрямого действия проявляют симпатомиметический
эффект, опосредованно вызывая высвобождение эндогенных
катехоламинов. Симпатомиметическая активность этих препаратов, таким
образом, зависит от наличия в организме катехоламинов. К ним относится
тирамин — соединение, используемое, в основном, в качестве
анализатора в экспериментальных исследованиях.
Наконец, некоторые препараты имеют двойное действие — прямое
и непрямое. К ним относятся дофамин, эфедрин, фенилпропаноламин,
метараминол, амфетамины.
Первичное взаимодействие между адреномиметиками и эффектор-
ной клеткой осуществляется посредством адренергических рецепторов,
исключительно широко представленных в мозге, в различных органах
и тканях. Строение адренорецепторов неизвестно.
Концепция рецепторов, как известно, основывается на наличии
определенных клеточных структур, которые ответственны за связывание
биологически активных соединений.
Молекулярная структура лиганд — связывающий участок рецептора
определяет специфику физиологического ответа организма. Связывание
адренергического агониста. равно как и любого другого препарата,
действующего путем субс грат-рецепторного взаимодействия, с
соответствующим рецептором на поверхности мембраны вызывает каскад биохимнче-
-204-

Адренергические препараты
ских реакций в клетке, в конечном счете приводящих к изменению ее
функционально-метаболического состояния. Лекарство, таким образом,
содержит информационное послание, передаваемое внутрь клетки и
соответствующим образом распространяющееся, что и вызывает
измеримые эффекты на уровне ткани или органа. Специфическое связывание
препарата с рецептором активирует определенный биологический
процесс, который можег завершиться, регуляцией ионных каналов,
секрецией желез, изменением ферментной активности и т. д.
Каждый из адренергических препаратов в отдельности выявляет
значительные качественные и количественные различия, как фармако-
динамического. так и фармакокинетического характера, что
обеспечивает разумное их терапевтическое применение.
Постулируют два основных класса рецепторных белков,
связывающих адренергические препараты, которые исторически были
определены как а- и (3-рецепторы и далее были, в свою очередь, разбиты на
четыре подтипа адренергических рецепторов -- аь а2; р\ и р2.
Несмотря на некоторые исключения, активация агрецепторов, в
общем, приводит к возбуждению, р:-рецепторы — ответственны за
релаксацию тканей. Активация ргрецепторов выражается в стимулирующем
эффекте на сердце и почки; активация пресинаптических адренер1иче-
ских агрецепторов, возможно, предполагает механизм обратной связи —
ингибирование нейронального высвобождения норэпинефрина. В то же
время стимуляция постсинаптических а2-рецепторов, аналогично
ееi-рецепторам, вызывает возбуждение тканей.
На основе анатомических, фармакологических, биохимических и иных
критериев показано, что агрецепторы присутствуют, главным образом,
в эффекторных органах; а2-рецепторы расположены в адренергических
нейронах, в пресинаптических участках; (3,-рецепторы расположены,
преим>щественно, в сердечных и почечных тканях; (32-рецепторы
обнаружены во многих других органах (бронхах, сосудах, матке и др.).
Вариации ответов организма на различные адренергические
препараты основываются на их относительной селективности при
взаимодействии с различными рецепторами, которые исключительно
неравномерно распределены в эффекторных структурах (сердце,
сердечно-сосудистая система, легкие, мозг, периферическая нервная
система и т. д.)
В общем, ответ эффекторного органа на эпинефрин (адреналин)
и или норэпинефрин (норадреналин) непосредственно определяется
типом адренореиептора. равно как и соотношением а- и (3-адрено-
рецепторов.
-205-

Глава 11
Типичное фармакологическое действие адренергических
препаратов заключается в след>ющем:
— стимуляция работы сердца — повышение частоты и силы
сердечных сокращений;
— вазомоторные воздействия — вазодилатация, вазоконстрик-
иия.
- репчяция эндокринного состояния — модуляция инсулина,
ренина и ряда гормонов;
— регуляция метаболического состояния — усиленный глико-
генолиз в печени и в мышцах, высвобождение жирных
кислот из тканей;
— психомоторное возбуждение — со стороны ЦНС.
Спектр сердечно-сосудистых, дыхательных, гормональных,
метаболических и нейропсихических ответов, которые могут быть вызваны
адреиергическими препаратами, в общем очень похож на многие из
адаптивных реакций организма — на повышенную физическою
активность и физический сгресс.
Адренергические препараты с клинической точки зрения
формально можно классифицировать и нижеприведенным образом, хотя при
тюм некоторые препараты могут одновременно фигурировать в разных
ipynnax;
• эндогенные (эпинефрин, норэпинефрин, дофамин) и
синтетические катехоламины (изопротеренол, добутамин);
• вазопрессорные амины (метараминол, метоксамин, мефентер-
мин);
• противоотечные (тетрагидрозолин. фенилэфрин, нафазолин,
эфедрин);
• бронхолитики (эфедрин, метапротеренол, изоэтарин, тербута-
лин);
• релаксанты гладкой мускулатуры (ритодрин, арлидин, изо-
ксчприн);
• стимуляторы ЦНС (амфетамины).
С химической точки зрения адренергические препараты имеют
весьма много общего и рассматриваются как замещенные фенилэтила-
мины.
Р а
*. Л—CH-CH-NH-R
R; R,
-206-

Адренергические препараты
Обращают на себя внимание корреляции между структурой симпа-
гомиметиков и проявляемой ими биологической активностью:
1. Симпатомиметическая активность максимальна, когда между
ароматическим кольцом и аминогруппой имеется два атома
углерода.
2. Чем меньше степень замещения при аминогруппе, тем больше
селективность соединения для активации а-адренорецепторов,
и, наоборот, увеличение объема заместителя при первичной
аминогруппе придает большую селективность по отношению
к (3-адренорецепторам.
3. Замещение при а-углеродиом атоме предупреждает
окислительную дезактивацию молекулы препарата моноаминооксида-
зой и, таким образом, намного увеличивает продолжительность
его действия. В то же время замещение при а-углеродном атоме
способствует непрямому действию препарата — способность
к высвобождению эндогенных катехоламинов из нейрональных
запасников.
4. Активность препарата в значительной степени зависит от
наличия гидроксильных групп в положениях Cj или С4
ароматического кольца. Последнее условие необходимо для активации
как а- так и (3-адренорецепторов. Соединения с наличием гид-
роксильной группы только при С3 в ароматическом кольце
выявляют высокое соотношение прямой/непрямой агонистической
активности. Соединения с наличием гидроксильной группы
только при С4 в ароматическом кольце, выявляют высокое
соотношение непрямой/прямой активности. Фенилэтиламины. не
содержащие гидроксильных групп в ароматическом кольце (не
катехоламины), выявляют больший стимулирующий эффект на
ЦНС. чем катехоламины.
/ /. I. Агонисты прямого действия
Средства, стимулирующие а-
и Р-адренорецепторы
Эндогенные и синтетические катехоламины
Три главных эндогенных катехоламина — эпинефрин (адреналин),
норзпипефрин (норадреналин) и дофамин — осуществляют ф>нкцио-
нировцние симпатической нервной системы и присутствуют
практически зо всех частях организма. Кроме того, большое число других лекар-
-207-

Глава 11
ственных средств проявляют свою активность путем модификации
действия одного или более из этих эндогенных веществ таким образом, что
катехоламины оказываются задействованы в проявлении результата
довольно широкого набора лекарств. В медицине применяются и
синтетические симпатомиметики прямого действия, которые широко
используются при лечении многих патологий. Терапевтические показания
к применению катехоламинов основаны на их сосудосуживающем,
бронхолитическом и сердечностимулирующем действии.
Эпинефрин (Epinephrine)
Эпинефрин — 1_-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанол
(11.1.2) получают как из ткани надпочечников убойного скота [1. 2],
так и синтетическим путем. Синтез эпинефрина осуществляют
исходя из со-хлор-3,4-дигидроксиацетофенона - - хлорацетилпирокатехи-
на, взаимодействием которого с избытком метиламина получают
и-метиламино-3,4-дигидрокси)ацетофенон (11.1.1). Восстановлением
последнего водородом над никелем Ренея, действием амальгамы
алюминия или электролитическим восстановлением получают D,L-
эпинефрин (11.1.2) [3, 4, 5. 6, 7, 8, 9], который разделяют на изомеры
с использованием (-)винной кислоты [10].
но
НО—С /У— CO-CH2-CL
но
CH3NH2 /^Ч
- но —d Л—C0-CH-.-NHCH3
1111
но
>=\ ?н
Н°~\ //~CH—CH2~NHCH3
11 1 2
Н2 / Raney-Ni
Эпинефрин, эндогенный катехоламин, больше известен под
официальным английским названием адреналин. Эпинефрин — мощный аго-
нист, как ы- так и (3-адренергических рецепторов. Его действие весьма
сложно и зависит не только от сравнительного распределения адренер-
гических рецептивных участков в разных тканях и органах, но также от
дозировки и путей введения. Природный изомер эпинефрина(-) в 50 раз
более активен, чем (+)изомер.
Препарат прямо и неснецифично активирует как а-, так и [3-адренер-
гические рецепторы. Активация сс-адренорецепторов приводит к сужению
большинства сосудов. Активация (Згадренорецепторов увеличивает ско-
-208-

Адренергические препараты
рость работы сердца и силу сокращений сердечной мышцы Активация
р2-адренорецепторов приводит к расширению бронхов и сосудов
скелетных мышц. Повышается уровень глюкозы в крови, понижается
внутриглазное давление.
Несмотря на то, что основное фармакологическое действие
отражается на сердечно-сосудистой и дыхательной системах, полный спектр
ею эффектов указывает его физиологическую значимость в качестве
системного нейрогормона, вовлеченного в активацию большого ряда
защитных функций.
Фактически он является прототипом многих адренергических
препаратов, и поэтому следует несколько подробнее рассмотреть его
действие на отдельные органы системы. Типичная реакция на внутривенное
введение эпинефрина — стремительный подъем преимущественно
систолического АД. Подобное действие эпинефрина возникает благодаря
комбинированному действию, т. е, во-первых, сокращению
большинства сосудов и, во-вторых, стимуляции миокарда, выражающейся
повышением силы сокращений и частоты работы сердца. Эпинефрнн и
другие симпатомиметические препараты с (32-адреноагонистическими
свойствами ответственны за релаксацию бронхиальной мускулатуры и
усиление бронходилашции, Более того, а-адренергическая агонистическая
активность эпинефрина проявляется в виде сокращения сосудов легких
и развития противоотечных эффектов.
Препарат применяется при анафилактических, аллергических и
других реакциях гиперчувствительности, в качестве агента, повышающего
АД при гипотензии, в качестве бронхолитика при отеках легких, в
качестве противоотечного средства в ЛОР и офтальмологической практике,
а также с целью >силения и пролонгирования действия местных
анестетиков.
Эпинефрин используется для купирования приступов бронхиальной
астмы, для выведения из анафилактического шока, при гипергликеми-
ческой коме, аллергических реакциях. Препарат применяют в качестве
местного сосудосуживающего средства и, в частности, в офтальмологии
для понижения внутриглазного давления.
Имеется огромное количество синонимов эпинефрина — аднефрин,
адренат. биоренин, эпринал, гемостатин, ниералин. синдернин и др.
Однако основным синонимом эпинефрина является адреналин.
Норэп инефр ин (Norepin eph rin)
Норэпинефрин — Ь-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-аминоэганол (11.1.4)
предложено получать двумя методами, исходящими из 3,4-дигидро-
ксибензальдегида. Согласно первому способу, взаимодействием
с цианистым водородом указанный альдегид трансформируется
-209-

Глава 11
в циангидрин (11.1.3). который далее восстанавливают в
норэпинефрин (11 1 5) [11, 12].
но
н°-\ //
HCN
НО
V=\ он
но~~\ и~CH-CN
11 1 3
но
[Н]
но
он
-^ /У- СН— CH2-NH2
Второй способ заключается в конденсации диацетата того же
альдегида с нитрометаном с получением (3,4-диацетоксифенил)-2-нитро-
этаиола (11.1.5). нитрофуппу которого далее подвергают
восстановлению, и продукт (11 1.6) гидролизуюг в искомый норэпинефрин (11.1.4)
[4.9.13,14].'
СНзСОО
/=\ ?\ GH3N02
СНзСОО-^. ))— С-Н •>
сн3соо
он
сн3соо -4 /У- ch-ch2no2
[Н]
11 1 5
СН3СОО
)=л он
СН3СОО—^ \— СН — CH2-NH2
NaOH
НО
HQ~~\ ff СН_'GH2~NH2
V_y
111 6
11 1 4
Норэпинефрин — основной нейротрансмиттер. продуцируемый
и высвобождаемый адренергическими нейронами, в литературе также
называйся и описывается как (-)норадреналин или левартеренол. Этот
вазопрессорный катехоламнн уменьшает и сопротивляемость, и емкость
кровяньк сосчдов путем стимулирования а-адренорецепторов и имеет
прямое кардиостим> .пирующее действие, осуществляемое путем
активации (3]-адренорецепторов. Норэпинефрин проявляет значительно
меньшчю активность, чем эпинефрин в качестве препарата для
расширения сосудов путем активации р2-аДРенеРгических рецепторов.
Типичной реакцией на внутривенное введение норэпинефрина является
повышение как систолического, так и диастолического АД,
Норэпинефрин применяют для усиления сердечных сокращений
и тля повышения АД при резком его понижении, которое может
возникнуть при хирургических вмешательствах и травмах.
Синонимами препарата являются артеренол, левартеренол. левофед
и др.
-210-

Адренергические препараты
Средства, стимулирующие преимущественно
Р- адренорецепторы
Изопротеренол (Isoproterenol)
Изопротеренол — 1-(3.4-дигидроксифенил)-2-шопропиламино-
этанол (11.1.8) получают по схеме, аналогичной схеме получения
эпинефрина. Взаимодействием со-хлор-3,4-дигидрокси-ацетофенона
(хлорацетилпирокатехола) с изопропиламином получают ю-изопро-
пиламино-3,4-дигидроксиацетофенон (11.1.7), восстановлением
в котором карбонильной группы водородом с использованием
в качестве катализатора палладия на угле получают изопротеренол
(11.1.8) [11, 12].
НО
НС НО
л />— c-cm2-ci T h2n-ch( »- но—4. >-c-ch2-nh-ch(
ч-у сн3 *-& сн3
H2 / Pd-C
но
/—\ т
W он сн3
;н-сн2-мн-сн(
*-* сн3
но—^ V-ch-ch2-nh-ch(
11 1 8
Изопротеренол является представителем симпатомиметических
препаратов с высокой селективностью к (3-адренорецепторам. Как уже
было указано, наличие объемистой изо-пропильной или трет-
бчтильной гр\пп при атоме азота (3-фенилэтиламинного скелета обычно
придает соединениям большее сродство к (3-адренергическим
рецептивным ччасткам. чем к а-адренергическим. Изопротеренол лишен
значительного а-адренергического агонистического действия. Активация
р\-адренергически\ рецепторов в сердце повышает положительное хро-
ногропное и ионотропное действие. Периферическое сосудистое
сопротивление повышается путем вызванного задействованным (32-адре-
нергической системой расширением сосудов, в основном, в скелетной
м\скулаг>ре. но также в почечном и мезентериальном
кровообращении
"„И о сложное, объединенное кардиостим\лирующее и
сосудорасширяющее действие выражается значительным повышением сердечного
выброса и ударного объема. В результате активации рЧ-адреноре-
цепторов >силивается также бронходилатация.
-211 -

Глава 11
Изопротеренол применяют при бронхоспазме, астме, сердечной
блокаде, шоке.
Синонимами препарата являются протеренол, изопренатин, изад-
рин, норизадрин, новодрин и др.
Изоэтарин (Isoetharine)
Изоэтарин — 3,4-дигидрокси-а-[1-(ызо-пропиламино)пропил]бен-
зиловый спирт (11.1.11), отлргчающийся от изопротеренола
наличием дополнительного радикала — этильной группы в боковой этила-
минной цепи, получают бромированием 3,4-дибензилоксиб>ти-
рофенона молекулярным бромом с последующим взаимодействием
полученного бромпроизводного (11.1.9) с изопропила.мином.
Продукт (11.1.10) подвергают восстановлению водородом с
использованием палладиевого катализатора, при котором одновременно
восстанавливается и карбонильная группа и осуществляется снятие
защитных бензильных групп с получением изоэтарина (11.1.11)
[15].
сн3
с6н5сн2о с6н5сн2о h2n-ch(
)=\ 5? Вг- /=\ м СН3
с6н5сн2о-<\ Л—с-сн2-с2н5 - с6н5сн2о-^ h— с-сн—с2Нг
сйн5сн2о но
)=\ ° СН3 H2,Pd-C W, ОН СН3
с6н5сн2о-4, V-c-ch-nh-ch( *■ ио_\, /t~ch-ch-nh-ch(
^—v I сн3 ^-у I См3
С2Н5 ^2Нб
Изоэтарин — симпатомиметик прямого действия со сравнительно
низкой селективностью к (32-адренорецепторам. Однако вызывает
быстрое успокоение бронхоспазма. по сравнению с более селективными
бронходилатагорами.
Применяют при лечении хронических обструктивных заболеваний
верхних дыхательных путей.
Синонимами препарата являются астмалитан и бронкосол.
Тербуталин (Terbutaline)
Терб\ талин — а-[(/и/?е»?-бутиламино)метил ]-3,5-дигидроксибензи-
ловый спирт (11.1.14), принципиально отличающийся от
рассмотренных соединений расположением гидроксильных групп в бен-
-212-

Адренергические препараты
зольном кольце, получают бромируя 3,5-дибензилокснацетофенон
в соответствующий 3,5-дибензилоксибромацетофенон (11.1.12),
который вводят во взаимодействие с М-бензил->^-,>?г/?е7?г-бутиламином
с получением аминокетона (11.1.13). Восстановление последнею
водородом над палладиевым катализатором приводит к тербутали-
ну (.11-1-14) [16, 17. 18].
36Н5СН201
CgHsCHzO.
/^_с-снз —2-~ <^Jh-c-CH2-Br
С6Н5СН20 CeH5Ch20
с6н5сн2о
)=\ ?, CrtC6Hs H2 Pd-C
6 Л-с-сч2—N »
У-* С(СНЗЙ
С6Ч5СЧ20 1111?
11 1 12
сн2сен5
H-N
С(СН3)з
НО
(>//
но
он
-сч~сн:-\ч— агч,)3
Ч 1 14
Гербу талин — синтетический симпагомиметический амин,
Является одним из наиболее селективных стимуляторов (Зг-адренорецепторов
прямого действия. Стимулирует (З^-адренорецепторы гладкой
мускулатуры бронхов, расслабляя их, и сравнительно мало действует на [Згадре-
норецепторы сердца.
Применяют для купирования и профилактики бронхоспазма при
бронхиальной астме, хроническом бронхите, эмфиземе легких и других
бронхолегочных заболеваниях.
Синонимами препарата являются бретин и бриканил.
Метапротеренол (Metaproterenol)
Метапротеренол — а-[(ызопропиламино)метил]-3,5-дигидрокси-
бензиловый спирт (П.1.15) практически является аналогом тербу-
талина, в котором /и/?е#г-бутиламинная группа замещена на изо-
пропиламинную. Синтез препарата осуществляется аналошчно
синтезу тербуталина [19, 20. 21].
но
но
он
:н-
11 1 15
л ))— CH-CH2-NH-CH<
СН3
СН3
-213-

Глава 11
Метапротеренол менее селективен, чем тербуталин и альбутерол,
однако широко используется при лечении хронических обструктивных
заболеваний верхних дыхательных п)тей.
Синонимами препарата являются орсипреналин, метапрел и алю-
пен!.
Фгнилэфрин (Phenylephrine)
Фенилэфрин — 1-(3-гидроксифенил)-2-метиламиноэтанол (11.1.16),
принципиальное отличие которого от эпинефрина заключается в от-
с>тсгвии гидроксильной группы при С4 ароматического кольца,
получают по схеме анатогичной получению эпинефрина, однако
с применением вместо си-\лор-3,4-дигидроксиацетофенона со-хлор-
3-гидроксиацетофенона [11, 22, 23].
но
он
СН— Ch2-NHCH3
11 1 16
Этот синтетический препарат имеет как химическое, так и
фармакологическое сходство с норэпинефрином. Характерная особенность
фенилзфрина — это отчетливо выраженная селективность по
отношению к а-адренорецепторам, особенно агадренорецепторам. Хотя
фенилэфрин и уйеличивает сокращаемость сосудов, он практически не
является кардиостимулятором.
Фенилэфрин применяют при гипотензпи, пароксизмальной супра-
вентрик)лярной тахикардии, шоке, а также местно, в частности в виде
носовых капель для снятия отеков.
Синонимами препарата являются алмефрин. дегест. неокседрин,
метаокседрин и многие другие.
Ритодрин (Ritodrine)
Ритодрин — 4-гидрокси-а-[1-[(4'-гидроксифенэтил)амнно]этил]-
бензиловый спирт (11.1.19) отличается от эпинефрина уже
несколькими штрихами и находится в рассматриваемом ряду из-за наличия
лишь одной гидроксильной группы в ароматическом кольце фени-
лэтиламинного фрагмента классических симпатомиметиков. Второе
существенное отличие от всего рассматриваемого ряда
заключается в замене традиционного концевого ызопропил- или трет-
б\ гизаминного фрагмента на п-гидроксифенилэтиламинный. На-
О-
-214-

Адренергические препараты
коней, третье его отличие — наличие метальной группы у а-атома
фенилэтиламинной части симпатомиметиков роднит его с изоэта-
рином.
Препарат синтезируют исходя из 4-бензилоксипропиофенона, под-
ьергая его бромированию в 4-бензилокси-сс-бромпропиофенон (11.1.17).
Последний вводят во взаимодействие с 2-(4-бензилоксифеннл)этила-
мином с получением промежуточного продукта (11,1.18), который далее
повергают дебензилированию водородом с использованием палладиево-
ю катализатора с получением ритодрина (11.1.19) [24, 25].
3 "Л ff~C~C2tts ** C6H5CH20-<j. Л-С-СН-В
^-о-*
Н^-СН;-СН2—*, О— ОСН2СвН5
с-, v-/ :нз
Ритодрин является селективным стимулятором (32-адренорецеп-
тороь преим) щественно мочеполовой системы. Применяют в качестве
юколигического средства при угрозе преждевременного прерывания
беременности, только в специализированных медучреждениях.
Синонимами препарата являются утопар и препар.
Лльбутерол (Albuterol)
Альбутерол — 2-/и/?е/и-бутиламино-1-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-
фенил)этанол (11 1.26) принципиально отличается от всех
вышеописанных симпатомиметиков тем, что гидроксильная группа при
Cj ароматического кольца заменена на гидроксиметильную.
Препарат предложено получать двумя путями. При первом способе
исходят из 4-гидроксиацетофенона, хлорметилированием
которого пол\чают 4-гидрокси-З-гидроксиметилацетофенон (11.1.20).
Последний ацетилируют в диацетилпроизводное (11.1.21) и далее
бромируют в соответствующий бромацетофенон (11.1.22). Его
в;аимодейсгвием с \-бензил-\т-»фе/я-бутиламином получают
производное аминоацетофенона (11.1.23), ацетильные группы
которого гндролизуют соляной кислотой, и полученный при этом
продукт (11,1.24) подвергают восстановлению — вначале боргид-
ридом натрия для трансформации кетонной группы в спиртовую
(11.1.2?), затем водородом над палладиевым катализатором для
-215-

Глава 11
удаления бензильной группы с получением альбутерола (11.1.26)
[26, 27, 28. 29, 30].
CH3COGNa
снзсоон , сн3соо-сн,
(СН3С0)20 А3^ " Е'2
—-—=—- снзсоо—d Л-с-сн., —
СН3СОО-СП2
сн3соо—(\ л-
1! 1 22
сч2свн5
H-N Ch-jCOO-CHj
О С(СНз)з >=\ 8 ,CH2CeHb HCL
С-СН,-Вг — ► СНзСОО-\ >-C-CH2-N
^-^ С(СН3Ь
11 1 23
hO-CH2
л //—C-Cri2—N
CH^Cgns
С(СН3)з
NaBH4
riO-Crb
Н0_\Ч />-СН-СН2—N
^—У С(СН3)з
СН2С6Н5 Н2 ' Pd-C
НО-СН2
Н°~\ //_CH_CH2-NH—С(СН3)3
11 1 26
Второй способ синтеза мало отличается от вышеприведенного и
заключается в первоначальном получении 4-гидрокси-З-ацетоксибром-
ацетофенона (11.1.27) п>тем ацилирования метилового эфира
салициловой кислоты хлорангидридом бромуксусной кислоты. Последний также
вводят во взаимодействие с М-бензил-]Ч-/и/?е/и-бутиламином, и
полученный продукт (11.1.28) полностью гидрируют алюмогидридом лития
в N-бензилзамещенный альб>терол (11.1.29), бензильную грунп\
которого также удаляют восстановлением водородом над палладиевым
катализатором в искомый альбутерол (11.1.26) [31J.
:н3оог
СН3ООС
носн2
Н0~\ //СН~СН2~
11 1 29
СН2С6Н5 H2/Pd-C
-Ч
С(СН3Ь
но-сн2
Н° "A >"CH-CH2-NH—С(СН3)з
11 1 26
-216-

Адренергические препараты
Альбутерол является (32-адренергическим еимпатомиметическим
амином со сходными с тербуталином фармакологическими
характеристиками. Почти не оказывает действия на (Згадренорецепторы сердца.
Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждая или
купируя спазмы бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях,
\ величивает жизненную емкость легких.
Широко используется при острой и хронической бронхиальной
астме и других заболеваниях дыхательных путей, протекающих со
спастическим состоянием бронхов.
Синонимами препарата являются алопрол, вентолин, вольмакс,
сальоутамол, сальб>вент. спреор и др.
Добутамин (Dobutamine)
Добутамин — (±)(4-[2(41-гидроксифенил)-1-метилпропил]-3,4-дигид-
роксифенилэтиламин (11.1.31) серьезно отличается по строению от
всех рассмотренных выше препаратов и, главным образом,
отсутствием гидроксильной гр\ппы у (3-углеродного атома фенилэтила-
минного фрагмента классических симпагомиметиков. Вторым
существенным отличием от рассмотренных препаратов является
прис>тствие в качестве концевого аминного фрагмента л-гидрокси-
фенил-изобутиламинного фрагмента.
Препарат пол) чают взаимодействием 3,4-диметоксифенилэтил-2-
амина с 1-(4-метоксифенил)-3-б\таноном с одновременным
восстановлением образующейся при этом иминной связи и получением продукта
(11.1 30), метоксильные связи которого расщепляют бромистым
водородом, получая добутамин (11.1.31) [32, 33].
сн3<э
СН30—^ jb— CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH2—<£ ^—ОСНз
НВг
11 1 30
CHjO
Снз°-4Л-сн;-сн2-мн2 + сн3о~^ \— сн2-сн2-с-сн3
но
И°~\ //~CH:-CH2_NH_GH-CH2-GH2—L У-ОН
11 1 31
H2/Pd-C
-217-

Глава 11
Доб\тамин является препаратом, селективно активирующим
р\-адренорецепторы сердца и одновременно р\-адренорецепторы
сосудов и сс.-адренорецепторы миокарда. Механизм ею действия
весьма сложен.
Добутамин применяют в случаях, когда при острой сердечной
недостаточности необходимо кратковременно усилить сокращения
миокарда и, в частности, при декомпенсации сердечной деятельности,
связанной с хирургическими вмешательствами на сердце или при его
органических заболеваниях.
Синонимом добутамина является добутрекс.
Средства, стимулирующие
преимущественно а-адренорецепторы
Описываемые далее адреномиметики прямого действия — а-адре-
нергические агонисты по своему строению резко отличаются от
рассмотренных выше препаратов.
Клонидин (Clonidine)
Клонидин — 2-(2,6-дихлорфениламино)имидазолин (11.1.34)
синтезируют исходя из 2,6-дихлоранилина, взаимодействием которого
с гиоцианагом аммония получают М-(2,6-дихлорфенил)тиомоче-
вину (11.1.32). Метилированием последней в (11.1.33) дальнейшим
взаимодействием с этилендиамином получают клонидин (11.1.34)
[34.35,36,37.38,39].
CI
„,,, г={ Чн нучСНгСНгМНг
CH3I
С!
V
г
a
с
<н-с-
NH2
М 1 32
CI
>
CI
N
-NH-^
N
H
11 1 34
CI
11 1 33
Клонидин — селективный а2-адренергический агонист. Клонидин
оказывает выраженное гипотензивное действие, связанное со
снижением общего периферического сосудистого сопротивления, урежением
частоты сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса.
-218-

Адренергические препараты
Механизм действия препарата обусловлен стимуляцией а2-адреноре-
цепгоров тормозных структур головного мозга и чменылением симпа-
шческой импульсации к сосудам и сердцу.
Препарат понижает системное кровяное давление и скорость
работы сердца, стимулируя а2-адренорецепторы в определенных частях
ЦНС, и используется в основном в качестве антигипертензивного
средства. Клонидин применяют при различных формах гипертонической
болезни и для купирования гипертонических кризов. Используют также
в офтатьмологической практике при открытоугольной глаукоме.
Синонимами клонидина являются гемитон. катапресан, клофелин.
Противоотечные симпатомиметики
Наиболее популярными препаратами в качестве противоотечных
средств для слизистых оболочек сегодня являются препараты нафазо-
лин. оксиметазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин, являющиеся
производными имидазолина. Это полностью а-адренергические агони-
сты, иоторые вызывают осушивающий эффект путем сужения кровяных
сосудов в слизистых.
Для снятия отеков слизистых оболочек в медицине используются
также фенилэфрин и фенилпропаноламин, который является симпато-
миметиком смешанного действия.
Нафазолин (Naphazoline)
Нафазолин — 2-(1-нафтилметил)-2-имидазолин (11.1.36)
синтезируют исходя из (1-нафтил)-ацетонитрила, который
взаимодействием с этанолом переводят в иминоэфир (11.1.35) и далее подвергают
гетероциклнзапни в искомое производное имидазолина (11.1.36)
взаимодействием с этилендиамином [40].
С2Н5ОН /=л NH H2NCH2CH2NH2
*" 4, ff~ CH2-C-OC2h3
Нафазолин применяют при острых ринитах, связанных с простудой,
аллергическими реакциями, острыми и хроническими воспалительными
состояниями, в частности, при воспалениях гайморовых полостей, а
также для остановки носовых кровотечений.
Синонимами препарата являются нафтизин, санорин, риназин,
привин.
-219-

Глава 11
Оксиметазолин (Oxymetazoline)
Оксиметазолин — 6-от/5еот-б>тил-3(2-имидазолин-2-илметил)-2,4-
диметилфенол (11 1.39) получают хлормегилированием 6-трет-
б>тил-2,4-диметилфенола и дальнейшей трансформацией
полненного хлорметилпроизводного (11 1.37) в нитрил (11.1 38).
Взаимодействием последнего с этилендиамином получают оксиметазолин
(11 1 39) [41, 42].
НО СН3 НО СНз НО СН3
)=\ сн2о на )=( '-зон )=\ н^енгСг-гмн,
,СНЛ)3С -\ J - >СН,)зС -\ У-ОггС! ■ > (СНз)зС -^Л-ОгСГ. ■
сн' ,,,,, «з 1|138 снз
НО Ch3
(СНз)зС
СН3
НО Ch3 Н
_<Qkch2^]
11 1 39
Оксиметазолин применяют по тем же показаниям, что и нафазолин.
в основном при ринитах
Синонимами препарата являются африн и дурамист.
Ксилометазолин (Xylometazoline)
Ксилометазолин — 2-(4-от/?сти-бутил-2.6-диметилбензил)-2-имида-
золин (11.1.40) также пол) чают в одну стадию — циклоконденса-
цией 4-/я/5еот-бутил-2,6-диметилбензилцианида с этилендиамином
[43, 44J
ььс -
сн3
/=\ H2NCH2CH2NH2
-^ Ъ— CH2CN »•
СНз
сн3
(СНз)зС -\_У~С
сн3
11 1 40
Ксилометазолин применяют при ринитах, ларингитах, синуситах,
воспалении гайморовой полости, аллергических заболеваниях полости
носа и горла.
Синонимами препарата являются галазолин и отривин
-220-

Адренергические препараты
Тетрагидрозолин (Tetrahydrozoline)
Тетрагидрозолин — 2-(1,2.3.4-тетрагндро-1-нафталинил)-2-имида-
золин (11.1.41) получают в одну стадию — гетероциклизацией 1-циа-
ногетралина с этилендиамином [45].
HZNCHZCHZNHZ
Тетрагидрозолин в основном применяют, в качестве глазных капель
для сужения сосудов, а также местно при небольших воспалениях, > кусах.
Основными синонимами препарата являются визин и тизин.
11.2. Агонисты непрямого действия
Единственное соединение непрямого действия, находящее
практическое применение только в экспериментах, — это тирамин, который
проявляет снмпатомиметический эффект, вызывая высвобождение
эндогенного норэпинефрина. Очень быстро инактивируется МАО.
Клинического применения практически не имеет.
Тирамин (Tyramine)
Тирамин — 4-(2-аминоэтил)фенол (11.2.1) можно синтезировать
различными путями и. в частности, декарбоксилированием
тирозина [46, 47, 48]. Препарат выделяют также из тканей убойного скота.
Н0 ~\ ^CHz-CH-COOH HO-^ V- CH2-CHZ~NHZ
NH2
11 2 1
Синонимами препарата являются мидриал, утерамин и др.
11.3. Агонисты смешанного действия
Практически все обсуждаемые вещества смешанного действия
имеют непрямое действие типа тирамина в дополнение к прямому —
активации адренореиепторов и являются а- и Р-адреномиметиками
непрямого (опосредованного) действия.
-221 -

Глава 11
Дофамин (Dopamine)
Дофамин — 2-(3,4-дигидроксифеннл)-этиламин (11.3.1) в качестве
лекарственного средства получают деметилированием 2-(3,4-диметокси-
сренил)эгила.мина (19.4.3) бромистым водородом [49, 50, 51].
сн3о но
СН30-<\ V-CH2-CHz-NHz -^* НО~\ Л—CH2-CH2-NH2
1943 113 1
Дофамин найден во всех симпатических нейронах и ганглиях и в
ЦНС. Как препарат в дополнение к стимуляции дофаминергических
рецепторов дофамин опосредованно стимулирует и а- и р-адренорецепторы.
Дофамин вызывает также высвобождение эндогенного норэпинефрина.
Механизм действия основан на возбуждающем влиянии на
р-адренорецепторы (в малых и средних дозах) и на а-адренорецеторы (в больших
дозах). Оказывает положительное инотропное действие на сердце;
улучшает кровоснабжение; избирательно расширяет почечные и
брыжеечные кровеносные сосуды; не вызывает снижения артериального дав-
тения: незначительно увеличивает частоту сердечных сокращений.
Дофамин проявляет свое основное действие на сердечно-
сос\дистую систему, почки, а также брыжейку. Используется как
временное средство для лечения гипотензии и циркуляторного шока,
вызванного инфарктом миокарда, травмой, отказом почек, эндогенной
септицемией. Главным показанием к применению препарата является
шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекци-
онно-токсический, анафилактический); тяжелая гипотония;
угрожающая почечная недостаточность.
Синонимом дофамина является интропин.
Эфедрин (Ephedrine)
Эфедрин — 1_-э/ш«фо-1-фенил-2-метиламинопропанол-1 (11.3.4)
синтезируют разными путями исходя из бензальдегида. Согласно
первому способу, бензальдегид конденсируют с нитроэтаном с
получением 2-метил-2-нитро-1-фенилэтанола (11.3.2), который
восстанавливают до 2-метил-2-амино-1-фенилэтанола (11.3.3),
представляющего собой смесь изомеров, из которой дробной
кристаллизацией выделяют необходимый 1-изомер. Метилированием
последнего пол> чают эфедрин (11.3.4) [52, 53]
-222-

Адренергические препараты
CH5N02 /== ?н3 == СН3 СН31 == СНз
h y~l,nO ► <( \_cri-CH-N02 -!2i* <С ^-CH-0H-NH2 ► <^)-СН-СН-МНСНз
1132 1133 1' 34
Второй способ синтеза заключается в сбраживании глюкозы кар-
болигазой дрожжей в присутствии бедаалъдегида, который при этом
превращается в (-)-1-фенил-2-кетопропанол (11.3.5). Последний
восстанавливают водородом в присутствии метиламина с получением
искомого эфедрина (11.3.4) [54, 55].
/=ч О CH3NH2/H2/R /=\ <Р>
О=но — 0^-С-СНз " \J-V-™
Эфедрин — алкалоид, содержащийся в различных видах семейства
эфедровых. и его до сих пор экстрагируют из Ephedra sinica и Ephedra
equisetinaL Ввиду наличия в нем двух асимметрических атомов,
существует в четырех изомерных формах Псевдоэфедрин (d-изоэфедрин) —
стереоизомер с фармакологическим действием, очень тонко
отличающимся от эфедрина Фармакологическое действие эфедрина типично
для некатехоламинных симпатомиметиков смешанного типа. Препарат
стимулирует как а-, так и р-адренорецепторы и одновременно вызывает
высвобождение норэпинефрина из синаптических нейронов. Его
сосудосуживающая способность примерно в 100 раз уступает таковой
у эпинефрина, однако продолжительность действия примерно в 10 раз
больше. Препарат значительно менее токсичен, чем эпинефрин, что
позволяет широко применять го в медицине.
Основное применение препарат находит при бронхиальной астме,
аллергических заболеваниях, в качестве противоотечного для слизистых
оболочек при ринитах, а также в качестве средства, повышающего
давление при оперативных вмешательствах. Применяют местно в
офтальмологии как сосудосуживающее средство для расширения зрачка.
Синонимами препарата являются эцифин, эфедрол, манадрин, каль-
цидрин и др.
Фенштропаноламин (Phenylpropanolamine)
Фенилпропаноламин — 0,Ь-э/^«г/?о-1-фенил-2-метиламинопропа-
нол-1 (11.3.7) синтезируют из пропиофенона, нитрозируя его до
мзо-нитрозопропиофенона (113.6). Восстановлением последнего
-223-

Глава 11
водородом в соляной кислоте с одновременным использованием
двух катализаторов, палладия на угле и платины на угле, получают
норэфедрин (11.3.7) [56. 57, 58, 59].
/=\ О CH3N02 /=г\ О H2/Pd-C + Pl-C , HCL /=\ Nri2
Он
^Л_с-сн2-снз ► ^КС-С-СН3 — — ^-CH-CH-Ch;
' ' NOH Ч ' Oh
Фармакологическое действие фенилпропаноламина сходно с
действием эфедрина. Этот симпатомиметик может вызвать временное
повышение давления крови и используется по тем же показаниям, что
и эфедрин, главным образом при простудных заболеваниях в составе
различных комбинированных лекарств. Кроме того, он обладает слабым
центральностимулирующим и анорексигенным действием.
Основным синонимом препарата является норэфедрин.
Метараминол (Metaraminol)
Метараминол — 1--1-(3~гидроксифенил)-2-аминопропан-1-ол (11.3.11)
предложено получать дв\мя путями. Первый способ
(синтетический) исходит из 3-гидроксипропиофенона. Гидроксильную группч
последнего защищают алкилированием хлористым бензилом с
получением 3-бензилоксипропиофенона (11.3.8). Взаимодействием с бу-
тилнитритом последний подвергают нитрозированию в шо-ннтро-
зокетон (11.3.9), который восстановлением водородом над никелем
Ренея переводят в 1-(3-бензил-оксифенил)-2-аминопропан-1-ол
(11.3.10), защитную бензильную группу последнего удаляют
восстановлением водородом с использованием палладиевого
катализатора и получением рацемического метараминола (11.3.11). Искомый
L-изомер выделяют с помощью (+)-винной кислоты [60, 61]
■*3 C6h5-h2C CgH^CHJ
)=\ it C0HaCh2C. )=\ 9, C4HgNC; _
<?. ,~4нэЧС, /^Vji ^ R3,e,-N,
NJH
1 3d
C6H5CH20 HO
>=\ NH2 H2/Pd-C )=\ NH2
^ ^^—СН-СН-СНз *■ d У- СН-СН-СНз
он —' он
11 3 10 113 11
-224-

Адренергические препараты
Второй способ (полисинтетический) заключается в сбраживании
D-глюкозы в присутствии 3-ацетоксибензальдегида с получением (-)-1-
гидрокси-1-(3-гидроксифенил)-ацетона (11.3.12), карбонильную группу
которого восстанавливают водородом над палладиевым катализатором
в присутствии аммиака с получением метараминола (11.3.11) [62, 63, 64,
65J.
но но
/=\ )=\ " NH3 h2-pa-C \=\ NH2
4 Л-СНО ► 4. >-СН-С-СН3 "• 4 j>-CH-CH-CH3
\-У N ' ОН N ' ОН
11312 11311
Метараминол — симпатомиметический амин прямого и непрямого
действия, имеющий гемодинамические характеристики, сходные с но-
рэпинефрином. Препарат обладает способностью поднимать как
систолическое, так и диастолическое давление.
Препарат применяют при гипотензивном шоке, с целью поднятия
давления, который может возникнуть при спинномозговой анестезии,
при хирургических осложнениях, при травмах головного мозга.
Синонимами метараминола являются арамин, изофенилэфрин, ме-
тарадин и др.
Лмфетанины (Amphetamines)
Термин амфетамины обычно используется в отношении рацематам
амфетамина, декстроамфетамина (8.1.2.2) и метамфетамина (8.1.2 3).
О-
сн3 ^* снз
CH2-CH-NH2 ^_V-CH2-CH-NHCH3
1122 8123
Как препараты смешанного типа действия амфетамины активируют
адренергические рецепторы и одновременно высвобождают эндогенные
катехоламины, норэпинефрин и дофамин из нейронов мозга и
периферии. Симпатомиметическне свойства на периферии весьма сходны
с таковыми эфедрина. Амфетамин повышает систолическое и
диастолическое давление и имеет слабо выраженное бронхолитическое действие.
Эти эффекты более продолжительны, но менее выражены, чем у эпи-
нефрина. Отличительной особенностью амфетаминов является их
психостимулирующая активность. Большие дозы могут вызвать галлюци-
-225-

Глава 11
нации, психотическое состояние сходное с параноидальной ш*1зо
френией В качестве симпатомиметика амфетамин иногта применяют
при стабости родовой деятельности
Синонимами амфетамина являются фенамин и бензедрин
Список литераторы
1 lakaminel J Soc Chem Ind 20, 746, (1901)
2 Aldnch P i Am J Physiol 5, 457, (1901)
3 Stolz 4 Ber 37, 4149(1904)
4 Payne G Ind Chem 37 523 (1961)
5 Laene G /Arzneimittel Forsch 4, 583 (1954)
6 Ger Pat 152 814(1903)
~> Gei Pat 157 300(1903)
8 Ger Pat 222 451(^908)
9 TullarB J Am Chem Soc 70,2067(1948)
10 FlacherDhZ Physiol Chem 58 189 ((1908)
11 Ger Pat 723 278(1942)
12 US Pat 2 308 232(1943)
13 US Pat 2 774 789(1956)
14 Protest et ab J Chem Soc 1959, 4062
15 Ger Pat 638 650(1936)
16 Brit Pat 1 199 630(1967)
17 Belg Pat 704 932(1968)
18 US Pat 3 937 838(1976)
19 US Pat 3 341 594(1967)
20 Ger Pat 1 275 069(1960)
21 Belg Pat 611 502(1961)
22 US Pat 1 932 347(1934)
23 Bergmann M et al ' J Org Chem K>, 84 (1951)
24 Belg Pat 660 244(1965)
25 US Pat 3 401 944(1968)
26 US Pat 3 642 896(1972)
27 S Afr Pat 67 05 591 (1968)
28 US Pat 3 644 353(1972)
29 Collin D etal J Med Chem 13,674(1970)
30 Collin D etal J Med Chem J4, 893(1971)
31 US Pat 3 70s 233 (19^2)
32 Ger Pat 2 317 710(1973)
33 LSPat 3 987 200 (19^6)
- 99Я -

Адренергические препараты
34 Ger Pat 1 303 141 (1961)
35 US Pat 3 202 660(1965)
36 US Pat 3 236 857(1966)
37 Belg Pat 653 933 (1964)
38 Brit Pat 1 016 514(1962)
39 Brit Pat 1 034 938(1964)
40 US Pat 2 161 938(1939)
41 US Pat 3 147 275(1964)
42 Ger Pat 1 117 588(1961)
43 US Pat 2 868 802(1959)
44 Ger Pat 1 049 387(1957)
45 US Pat 2 731 471 (1956)
46 Barker G J Chem Soc 95,1127(1909)
47 WaserH Heh Chim Acta 8,766(1925)
48 BuckR J Am Chem Soc 55, 3389(1933)
49 BaxelerS Aon 511. 196 (1934)
50 StwhlH -Ber 69,2640(1936)
51 Ger Pat 247 906(1909)
^2 Spath E et al / Monatsh 41, 319 (1920)
53 Manskeeta\"J Am Chem Soc 51,580, 1906(1929)
54 US Pat 1 956 950(1934)
55 Ger Pat 469 782(1926)
56 Vagai H et al / Arm 470, 157 (1929)
5 "7 US Pat 3 028 429(1962)
^8 HartimgW etal//J Am Chem Soc 51,2262(1929)
59 HartungW et al 'J Am Chem Soc 74,5927(1952)
60 Ger Pat 555 404(1930)
61 US Pat 1 951 229(1934)
62 Ger Pat 571 229(1930)
63 US Pat 1 948 162(1934)
64 US Pat 1 995 709(1935)
65 Brit Pat 396 951 (1932)

I Глава 12
J Адреноблокирующие
l препараты
Термин «адреноблокатор» относится к препаратам, способным
конкурировать с катехоламинами и другими адреномиметиками за
связывание с адренергическими рецепторами и тем самым блокировать эффекты
симпатических нервов, вызванных либо их стимуляцией эндогенными
симпатомиметиками, либо введенными извне экзогенными
адренергическими препаратами. Процесс синтеза норэпинефрина (норадреналина)
в организме истинные адреноблокаторы не затрагивает.
В соответствии с вызываемым в организме ответом
адреноблокирующие препараты классифицируются как а-адреноблокаторы, р-адре-
ноблокаторы и блокаторы адренергических нейронов.
а-адреноблокаторы вызывают расширение периферических
сосудов, а некоторые из них расслабляют и гладкую мускулатуру.
В противоположность этому Р-адреноблокаторы мало влияют на
сосудистый тонус. Более того, р-адреноблокаторы предотвращают со-
с>дорасширяющее действие эпинефрина. В таких органах, как сердце,
которые регулируются преимущественно Р-адренорецепторами,
р-адреноблокаторы противодействуют возбуждающему действию
норэпинефрина.
В свою очередь, а- и р-адреноблокаторы подразделяются на
селективные и не селективные. Неселективные р-адреноблокаторы
проявляют сродство как к рг, так и к р2-адренорецептивным
участкам. К препаратам этой категории относятся препранолол, надолол,
тимолол и лабеталол (комбинированный а- и р-адреноблокатор).
Селективными ргблакаторами являются ацебутол, атенолол, эсмолол
и метопролол. которые в терапевтических дозах преимущественно
связываются с Р]-адренорецептивны.ми участками.
На сегодняшний день еще нет терапевтически полезных
селективных р2-адреноблокаторов, хотя уже существует ряд экспериментальных
соединений с выраженной р2-адреноблокир\ющей активностью.
Наиболее широко Р-адреноблокаторы применяют при лечении
стенокардии, гипертонической болезни, тахикардии, аритмии.
-228-

Адреноблокирующие препараты
Совершенно аналогично сс-адреноблокаторы также
подразделяются на селективные и неселективные. Примерами неселективных
а-адреноблокаторов являются фентоламин и феноксибензамин, а
также эргоалкалоиды — эрготамин и эргоновин. Несмотря на то, что нх
практическое применение в медицине не связано с их а-блокирующей
способностью, исторически они были первыми исследованными сс-адре-
ноблокаторами. Селективные а-адреноблокаторы в терапевтических
дозах выявляют большую степень сродства либо к агадренорецеп-
тивным участкам (празозин, теразозин), либо к а2-адреноренептивным
\ часткам (иохимбин).
В медицинской практике а-адреноблокаторы — препараты,
блокирующие ар и ссг-адренорецепторы, — используются сравнительно
редко. Наиболее важным эффектом а-адреноблокаторов является
расширение периферических сосудов, в связи с чем их применяют при
различных нарушениях периферического кровообращения, при
геморрагическом и кардиогенном шоке, при котором типичным признаком
является спазм артериол.
Последней группой адреноблокаторов, условно названных блока-
торами адренергических нейронов, являются препараты, подавляющие
синтез, хранение и высвобождение биогенных аминов (норэпинефрина,
дофамина или серотонина) в нервных окончаниях.
К этому ряду препаратов относятся резерпин, гуанадрел, гуанети-
дин и метирозин, и их используют главным образом в качестве антиги-
пертензивных препаратов.
12.1. fi-адреноблокаторы
Препараты, проявляющие обратимое конкурентное блокирующее
действие на Р-адренорецептивные участки рецепторной системы и
противодействующие эффектам катехоламинов, называются Р-адренобло-
каторами.
Эти препараты селективно уменьшают кардиостимулирующее,
сосудорасширяющее, бронхолитическое и метаболическое (гликогеноли-
гическое и липолитическое) действия катехоламинов, высвобождаемых
из адренергических нервных окончаний и надпочечников.
Введение Р-адреноблокаторов в медицину явилось одним из
основных достижений фармакологии сердечно-сосудистой системы. Вначале
эти препараты использовались только при лечении эссенциальной
гипертонии. В настоящее время они используются при лечении
стенокардии, аритмиях, мигрени, инфаркте миокарда, глаукоме.

Глава 12
Их эффективность при многих болезнях объясняется конкурентным
блокированием р-адренорецепторов в автономной нервной системе,
в принципе любым из примененных препаратов класса 1-арилокси-З-
аминопропанолов-2, в результате чего понижаются скорость работы
сердца и сила сердечных сокращений, замедляется атриовентрикуляр-
ная проводимость, понижается уровень ренина в плазме, понижается
давление. Центральные эффекты р-адреноблокаторов выявляются и на
уровне сосудодвигательного центра в гипоталамусе, в результате чего
замедляется выход симпатических тонических импульсов.
В основную группу Р-ареноблокирующих препаратов включены
пропранолол. метопролол, надолол. атенолол, тимолол, ацебутол, пиндо-
лол, зсмолол и комбинированный а- и В-адреноблокатор — лабеталол.
В химической структуре Р-адреноблокаторов много общего.
Практически все они являются производными 1-арилокси-З-аминопропа-
нола-2. в положении С| которого обязательно наличие замещенной или
незамещенной ароматической или гетероароматической группы,
связанной эфирной связью с трехчтлеродной иепью. Радикал R при атоме
азота пропанового фрагмента должен быть представлен либо третичной
бутильной грчппой (надолол, тимолол), либо мзо-пропильной группой
(все остальные препараты).
Аг-0-СН2-СН-СН2 — NH-R
ОН
Следует отметить, что замещенная этаноламинная группа в струк-
)\ре р-адреноблокаторов сходна с таковой у многих соединений с аго-
гшстической адренергической активностью (изопротеренол (11.1.9),
альбчтерол (11.1.21) и др.), и поэтому не исключено, что она может
быть ответственной за высокое сродство рассматриваемых адренобло-
каторов к Р-адренергическим рецепторам.
Левовращающие изомеры этих препаратов являются гораздо более
мощными адреноблокаторами, чем правовращающие, однако все эти
препараты производятся и используются в виде рацемических смесей.
Рассматриваемые препараты обратимо связываются с Р-адренер-
гическими рецептивными участками и конкурентно предотвращают
активацию этих рецепторов катехоламинами, высвобождаемыми
симпатической нервной системой или вводимыми извне сичшатомиметиками.
Как уже было отмечено, Р-адренорецепторы подразделяются на
6,-адренорецепторы, которые преимущественно находятся в
сердечной мышие, и р2-адренореиепторы, находящиеся преимущественно
в бронхиальной и сосудистой мускулатуре. Соответственно, Р-адрено-
-230-

Лдреноблокирующие препараты
блокирующие вещества классифицируются по их селективности по
отношению к этим рецепторам.
Соединения, проявляющие примерно равное сродство к рг и Рг-ре-
цеп горам независимо от дозы, классифицируются как неселективные
блокаторы, например, надолол, пропранолол, пиндолол, тимолол и лабе-
1адол (комбинированный а- и Р-адреноблокатор). Препараты, имеющие
в терапевтических дозах большее сродство к Pi-рецепторам, чем к р2-ре-
цепторам, например, ацебутол, атенолол, метопролол и эсмолол,
называются селективными или кардиоселективными Р-адреноблокаторами.
Важно отметить, что эта селективность не абсолютна и что она
зависит от вводимых доз. При больших дозах селективность нивелируется
и оба подтипа р-адренорецепторов ингибируются в равной мере. В
дополнение к блокированию Р-адренорецепторов эти препараты
воздействуют на сердечно-сосудистую систему и иным способом.
Пропранолол (Propranolol)
Пропранолол — 1-(шо-пропиламино)-3-(1-нафтокси)-2-пропанол
112.1.2) предложено получать двумя путями исходящими из одних и
тех же исходных веществ. Первый способ заключается во
взаимодействии 1-нафтола с эпихлоргидрином. Раскрытием эпоксидного
кольца получают 1-хлор-3-(1-нафтокси)-2-пропанол (12.1.1),
который далее вводят во взаимодействие с «зо-пропиламином с
получением пропранолола (12.1.2).
СНз
0-CH2-Ch-GH2-C O-CH2-CH-CH2—NH-CH
-с3н,мн2
•Ч/ ' ' —-— ■ ■■ ■ - -
Второй способ синтеза, осуществляемый теми же реагентами, но
уже в присутствии основания, заключается в первоначальном получении
3-(1-нафюкси)пропиленоксида (12.1.3), дальнейшее взаимодействие
которого с нзопропиламином, происходящее с раскрьгтием эпоксидного
кольца, приводит к получению пропранолола (12.1.2) [1, 2, 3, 4, 5, 6].
-сн-ен;—nh-ch
!^V4 -. ,.„Г>н ^Л*. ,-С3ММ, .^^Л-, 4" 'СН'
об •
-231 -

Глава 12
Пропранолол самый старый и наиболее широко используемый
неселективный (3-адреноблокатор, который является прототипом этого
ряда препаратов. Обладает антиангинальным, гипотензивным и
антиаритмическим действием. Пропранолол — сердечный депрессант,
который действует и на механические, и электрофизиологические свойства
миокарда. Он может блокировать атриовентрикулярную проводимость
и автоматизм потенциалов синусного узла, а также адренергическую
стимуляцию, вызванную катехоламинами, тем не менее препарат
понижает сократимость миокарда, скорость работы сердца, давление крови
и потребность миокарда в кислороде.
Все эти свойства и делают пропранолол и другие В-адреноблокаторы
полезными антиаритмиками и антиангинальными препаратами.
Пропранолол понижает кровяное давление у большинства
пациентов с эссенциальной гипертонией. Этот эффект может быть вызван
рядом возможных механизмов. В их числе понижение сердечного
выброса, ингибирование высвобождения ренина, понижение симпатического
выброса из ЦНС, ингибирование высвобождения норэпинефрина из
симпатических постганглионарных нейронов и т. п.
Однако ни один из предложенных механизмов не объясняет
адекватно антигипертензивную активность пропранолола и других В-блокаторов.
Пропранолол показан при лечении артериальной гипертонии,
стенокардии, экстрасистолии, суправентрикулярной аритмии, вентрику-
лярной тахикардии, мигрени, гипертрофическом субаортальном стенозе
и феохромоцитоме. Применяется также в послеострой фазе инфаркта
миокарда.
Общепринятыми синонимами препарата являются анаприлин, обзи-
дан, индерал и многие другие.
Метопролол (Metoprolol)
Метопролол — 1-(шо-пропиламино)-3-[4'(2-метоксиэтил)фенокси)]-
2-пропанол (12.1.5) получают взаимодействием 4-(2-метоксиэтил)-
фенола с эпихлоргидрином в присутствии основания с выделением
1,2-эпокси-3-[4'(2-метоксиэтил)фенокси)]пропана (12.1.4),
дальнейшее взаимодействие которого аналогично описанному выше с изо-
пропиламино.м, происходящему с раскрытием эпоксидного кольца,
приводит к получению метопролола (12.1,5) [7, 8].
сн3о-сн2
~СНг~А _J~0H * "'-*—СН20 ► сн3о-сн,-сн,—%^J~~о-сн2-
-232-

Адреноблокирующие препараты
сн3
сн3о-сн2-сн2 —<ч /)—о-сн2-сн-сн2—NH-сн
4 -1 ОН СН3
12,1.5
В отличие от пропранолола, блокирующего как рг, так и р2-адре-
норецепторы, метопролол проявляет кардиоселективное действие, т. е.
в терапевтических дозах он блокирует Pi-адренорецепторы с
незначительным воздействием на р2-адренорецепторы.
Метопролол применяют при умеренной гипертензии, острых
состояниях, инфаркте миокарда, для предупреждения омертвления
сердечно-сосудистых тканей, при стенокардии, тахикардии, экстрасисто-
лни, для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта.
Наиболее распространенными синонимами препарата являются ло-
прессор, беталок и др.
В медицине широко используются и другие р-адреноблокаторы,
методы синтеза которых мало отличаются от вышеприведенных. Поэтому
далее приводятся лишь их названия, структурные формулы,
фармакологические свойства и синонимы.
Ацебутол (Acebutol)
Ацебутол — 3'-ацетил-4'-[2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропо-
кси]бутиранилид (12.1.6) [9, 10].
сн3
о-сн2-сн-сн2— nh-ch
CriaCO^J^ ОН СН3
121.6
■СО-С3Н7
Ацебутол — селективный ргадреноблокатор. Обладает антианги-
нальным. гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют
при артериальной гипертонии, для профилактики приступов
стенокардии, при нарушениях ритма сердца.
Синонимами препарата являются ацебутолол, секторль и др.
Атенолол (Atenolol)
Атенолол — 2-[41[2-гидрокси-3-(юо-пропиламино)пропокси]фенил]-
ацетамид(12.1.7)[11; 12, 13].
-233-

Глава 1 2
СН3
р-сн2 -сн -сн2 —NH-CH
ОН СНз
12 1 7
CH2-CONH2
Атенолол — селективный ргадреноблокатор. или иначе — карди-
облокатор. Так же как и ацебутол, атенолол обладает антиангинальным,
гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при
артериальной гипертонии, для профилактики приступов стенокардии,
синусовой тахикардии, наджелудочковых тахиаритмий.
Синонимами препарата являются тенормин, калтен, ибинол и др.
Надолол (Nadolol)
Надолол — 1-(/ире/и-бутиламино)-3-[(5,6,7,8-тетрагидро-г/ис-6,7-дигид-
рокси-1-нафтил)-окси]-2-пропанол (12,1.8) [14, 15, 16].
НО_ /\ ^ ОН
но
0-СН2 -СН -СН2 -NH-C(CH3)3
12 1 8
Надолол — неселективный р-адреноблокатор пролонгированного
действия. Так же как и рассмотренные выше р-адреноблокаторы, препа-
pai обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим
действием. Применяют при артериальной гипертонии, для
профилактики приступов стенокардии, синусовой тахикардии.
Синонимами препарата являются коргард. солгол, корзид и др.
Пиндолол (Pindolol)
Пиндолол — 1-(индол-4-илокси)-3-(шо-пропиламино)-2-пропанол
(12.1.9) [17, 18].
сн3
о-сн2-сн-сн2— nh-ch
ОН снз
12 1 9
-234-

Адреноблокирующие препараты
Пиндолол, как и надолол, является неселективным Р-адренобло-
катором. Препарат обладает антиангинальным, гипотензивным и
антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии,
при стенокардии напряжения (профилактика приступов), наджелудоч-
ковой тахикардии, тахисистолической форме мерцания предсердий,
наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии.
Синонимами препарата являются карвискен, вискен и др.
Тимолол (Timolol)
Тимолол — 1-(от/5еот-бутиламино)-3-[(4-морфолино)-1,2,5-тиадиазол-
3-ил)окси]-2-пропанол (12.1.10) [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27].
О
< yO-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3
У~11 он
S
12 1.10
Тимолол — неселективный р-адреноблокатор, предупреждающий
действие катехоламинов. При местном применении в виде глазных
капель понижает внутриглазное давление. Применяют при хронической
открытоугольнои глаукоме, вторичной глаукоме, закрытоугольнои
глаукоме.
Синонимами препарата являются модукрин, тимакор, тимоптол,
блокадрен, тимолид и др.
Лабеталол (Labetalol)
Лабеталол — 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропа-
нол)амино]этил] бензамид (12.1.12) предложено получать N-алки-
лированием М-бензил-М-(4-фенил-2-бутил)амина 5-бромацетилса-
лициламидом с получением аминокетона (12.1.11), который далее
дебензилируют водородом с использованием палладий-платинового
катализатора на угле в лабеталол (12.1.12) [28, 29, 30].
H2N -С ,
)=\ ?, ?Н2 /=\
Н°~\ /)~с~снг~Вг + hn-CH-CH2-ch2-^ й
СНз
-235-

Глава 12
9
НгМ-С L H2N-C
/=\ и I /=\ Hj'Pd-PbC >=, ОН И __,
И0 ~\-J~~ C-CH'-N-?H-CH2-=H2-YJ> ► 40-<X >~Ch-CH2-rj-9H-CH2-Cri2-<( J>
12111 СНз ,, Mo =«J
Структурно лабеталол отличается ог других р-адреноблокаторов
уже хотя бы тем, что является производным этаноламина, а не 1-арил-
окси-З-аминопропанола-2, что не содержит арилоксильной группы, что
является производным фенилпропиламина, а не изопропил- или трет-
бутиламина, что аминоэтанольный фрагмент его соединен с
ароматическим фрагментом не эфирной связью. В то же время ароматическая
часть молекулы, в отличие от вышеприведенных типичных структур
Р-адреноблокаторов. достаточно функционализированна и
представляет собой замещенный салициламид. Структурно препарат напоминает
добутамин (11.1.31), однако, в принципе, малые структурные отличия
делают его антагонистом добутамина. В фармакологическом плане он
является селективным конкурентным блокатором аг и неселективным
олокагором Р-адренергических рецепторов, что приводит к снижению
давления у гипертензивных пациентов.
Показанием для применения лабеталола является лечение эссенци-
альной гипертонии.
Основными синонимами препарата являются трандат, абетол, ами-
пресс, прессалол и др.
12.2. а-адреноблокаторы
Соединения, способные блокировать а-адренергические
рецептивные участки, предотвращая действие на них различных агонистов,
называются а-блокаюрами.
Характерной особенностью а-адреноблокаторов является их
способность уменьшать прессорный эффект фармакологических доз эпи-
нефрина (адреналина).
В частности, постсинаптические а,-блокаторы действуют на а-ре-
цептивные участки, расположенные на сосудистой гладкой
мускулатуре, и противодействуют прессорному, сосудосуживающему эффекту
эпинефрина и норзпннефрина. Кроме того, они проявляют прямой
расслабляющий эффект на гладкую мускулатуру, что приводит к
периферическому расширению сосудов, в итоге приводящее к понижению
давления. Однако они проявляют также кардиостимулирующий эффект.
-236-

Адреноблокирующие препараты
что нередко становится причиной тахикардии.
Пресинапгические аг-рецептивные участки расположены на
симпатических нервных окончаниях, и их блокада, очевидно, по механизму
обратной связи повышает выброс эпинефрина из нервных окончаний.
Подобное фармакологическое действие имеет весьма ограниченную
клиническую полезность, однако является ценным лабораторным
инструментом. Представителем селективных агадреноблокаторов является
алкалоид иохимбин.
Клинически полезными а-блокаторами являются:
1) долге/действующие неконкурентные антагонисты (фенокси-
бензамин), которые образуют прочные химические связи с а-ре-
иептивными участками, в результате чего блокада а-рецептора
может длиться днями и даже неделями;
2) обратимые конкурентные антагонисты — неселективные
(фентоламин, толазолин) и агселективно действующие (пра-
зозин, тетразозин) — обратимо и конкурентно блокируют
а-рецептивные участки; их действие может продолжаться
несколько часов. В то же время, блокада ими а-рецепгоров
может быть прервана и прекращена действием больших доз аго-
ниста, например норэпинефрина;
3) эргоачкалоиды (эрготамин, эргоновин) также проявляют
определенную неселективную а-адреноблокирующую активность,
однако, в первую очередь, проявляют спазмогенное действие
на гладкую мускулатуру, вызывая сужение сосудов;
4) селективные а:-адреноблокаторы, представителем которых
является алкалоид иохимбин, имеют ограниченное
клиническое применение.
Долгодействующие неконкурентные
антагонисты
Феноксибензамин (Phenoxybenzamine)
Феноксибензамин — М-(2-хлорэтил)->}-( 1 -метил-2-феноксиэтил)бен-
зиламин (12.2.5) получают взаимодействием фенола с прониленокси-
дом с получением 1-фенокси-2-пропанола (12.2.1), хлорированием
которого хлористым тионилом получают 1-фенокси-2-пропил\лорид
(12.2.2). Взаимодействие последнего с 2-аминоэтанолом приводит
к пол>ченик> 1-фенокси-2-(2-гидроксиэтил)аминопропана (12.2.3).
Алкилированием вторичной аминогруппы последнего получают
-237-

Глава 12
\-(2-гидроксиэтил)-К-( 1 -метил-2-феноксиэтил)бензиламин (12.2.4),
гидроксильную группу которого хлорируют хлористым тионилом
с получением феноксибензамина (12.2.5) [31].
VjH" * <^СН3 ► L >-C-Cri2-CH-OH ► ^J-C-Ch2-CH-CI ►
1221 "2Ь
?чз CeHsCHjCI /=\ __ ?нз S0CI2
<\ /^~0_C"l-CH~N4~Ch2-Cri2-Oh
О-
0-CH2-CH-N-CH2-CHr-CH
12 2 4 СН2
6
СНз
L \- 0-CH2-CH-N-CH2-CH2-CI
12 2 5 9Н2
)
Феноксибензамин является галогеналкиламином, структурно
родственным алкилирующим агентам, используемым в химиотерапии.
Механизм его долговременной блокады а-адренорецепторов, вероятно,
должен бьпь объяснен их необрагимым алкилированием. Скорее всего,
после кратковременного воздействия на а,- и а2-адренорецепторы
наступает и\ необратимая блокада. Возможно, Р-хлорэтиламинный
фрагмент в (канях организма образует высокореакционноспособный этиле-
нимониевый ингермедиат, который затем необратимо алкилирует
рецептор. Подобная блокада необратима и называется неравновесной
рецепторной блокадой.
Феноксибензамин применяется при лечении феохромоцитомы,
опухоли мозгового слоя надпочечников, при которой продуцируется
большое количество зпинефрина, что ведет к значительному повышению
давления.
Синонимом препарата является дибензилин.
Обратимые конкурентные антагонисты
Несглективные адреноблокаторы
Толазолин (Tolazoline)
Толазолин — 2-бензил-2-имидазолин (12.2.7) получают гетероцик-
лизацией этилендиамина с этиловым эфиром иминофенилуксусной
-238-

Адреноблокирующие препараты
кислоты (12.2.6) с получением целевого продукта (12.2.7) [32, 33,
34, 35]. Структура толазолина поразительно напоминает а-адре-
нергпческие агонисгы — противоотечные симпатомиметики.
I
/=\ У H2NCH2CH2NH2 /^Ч^ /N~|
<^J>-CH2-c-oc2h5 ► V/~ 2Л-1
C2ri5OH /==K
% // ^
1226 ,227
Толазолин слабый, обратимый а-адреноблокатор — препарат,
понижающий сопротивление периферических сосудов и повышающий
венознчю наполняемость. Однако он проявляет и р-адреномимети-
ческую активность, заключающуюся в стимуляции работы сердца,
которая выражается в виде тахикардии, и холинергическую активность,
заключающуюся в стимуляции работы ЖКТ, и гистаминоподобную
активность, заключающуюся в стимуляции желудочной секреции.
Препарат показан для лечения устойчивых форм легочной гипер-
тензии > новорожденных, в случаях, когда системная артериальная ок-
сигенация не может быть достигнута обычным путем при
тщательнейшем наблюдении профессионалов.
Синонимами препарата являются прискол, прискофен, имидалин
и др
Фентолаиин (Phentolamine)
Фентоламин — 2-[[К-(3'-гидроксифенил)-иара-толуидино]метил]-
2-имидазолин (12.2.8) получают алкилированием 3-(4-метилани-
лино)фенола 2-хлор.метилимидазолином [36, 37].
Н0 \/ " но-^\ н
N-H + CI—С
Н2-^ N-CH2-^
// \\ N fi N
1223
Фентоламин также является производным имидазолина,
проявляющим прямое а-адреноблокирующее, мышечнорасслябляющее действие
на гладк\ю мускулатуру, а также холиномиметическое, гисгаминное
и симиатомиметическое действие. Химическое варьирование структуры
-239-

Глава 12
позволяет сделать некоторые из его свойств более выраженными.
К примеру, вышеописанный голазолин — 2-бенил-2-имидазолин,
структ>рный аналог фентоламина, имеет более выраженное мышечно-
расслябляющее действие на гладкую мускулатуру, чем сс-адренобло-
кирующее.
Фентоламин свое действие проявляет, конкурируя с катехоламина-
ми за связывание с сс-адренорецепторами, и именно поэтому называется
конкурентным блокатором, имеющим большое сродство, но малую
активность к этим рецептивным участкам. Такая субстрат-рецепторная
блокада понижает способность а-адренорецепторов к взаимодействию с
симпатомиметическими аминами и, соответственно, уменьшав)
значимость ответа вызванного эндогенными или экзогенными аминами.
Время блокады а-адренорецепторов фентоламином значительно меньше,
чем \ феноксибензамина.
Фентоламин применяют при расстройствах периферического
кровообращения, в частности при начальных стадиях гангрены, при
лечении фофических язв конечностей, пролежней, отморожений.
Синонимами препарата являются регитин и дибазин.
агселектшные адреноблокаторы
Эти препараты являются периферическими коронарорасширяюши-
ми препаратами с а-адреноблокирующей активностью и отличаются
специфичностью только к агадренорецепторам. В отличие ог
рассмотренных выше феноксибензамина и фентоламина, они селективно
блокируют а 1-рецепторы и имеют малое сродство к ai-адренергпческим
рецепторам.
Известно, что норэпинефрин регулирует свое собственное
высвобождение из адренергических нервных окончаний по механизму
отрицательной обратной связи посредством а2-рецепторов на постсинаптической
мембране. В то же время иразозин и тетразозин — по единственные
известные селективные агадреноблокаторы, которые в терапевтических
дозах не блокируют а2-алренергические рецепторы. Таким образом, при
их применении механизм обратной связи для высвобождения норэпинеф-
рина не включается.
Празозин (Prazosin)
Празозин — 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-ф\роил)-
пиперазин (12.2.12) синтезируют исходя из 2-амино-4,5-диметокси-
бензойной кислоты, которую действием цианата натрия подвергают
-240-

Адреноблокирующие препараты
гетероциклизации в 2,4-дигидрокси-6,7-диметоксихиназолин (12.2.9).
Замешая гидроксильные группы полненного соединения на атомы
хлора реакцией с хлористым тионилом или смесью хлорокиси
фосфора с пягихлористым фосфором, получают 2,4-дихлор-6,7-диметокси-
хиназолин (12.2.10). Последующим взаимодействием с аммиаком атом
хлора при С4 пиримидинового кольца замещают на аминогруппу, что
приводит к получению 4-амино-2-хлор-6.7-димегоксихиназолина
(12.2.11). Введением последнего в реакцию с 1-(2-фуроил)пипера-
зином получают празозин (12.2 12) [38, 39, 40,41, 42,43, 44, 45,46.47].
г и * NdocN —* JLJL х *
NH2
CrhO
СН30
NH2 hV~Vc-0 , -
\—У
Празозин показан для лечения средней или умеренной гипертензии.
При применении препарага кровяное давление понижается без с>щест-
венных изменений таких показателей работы сердца, как частота
сокращений, коронарный поток, сердечный выброс.
Синонимами препарата являются минипресс и минизид.
Тетразозин (Tetrazosin)
Тетразозин — 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-тетра-
гидроф>роил)-пиперазин (12.2.13) отличается от празозина лишь
тем, что ф>рильный радикал заменен в нем на тетрагидрофуриль-
ный. Синтез осуществляют по совершенно аналогичной схеме с
использованием вместо 1-(2-фуроил)пиперазина 1-(2-тетрагидрофу-
роил)пиперазина [48. 49. 50, 51].
NH2
СНзО
12213
-241 -

Глава 12
Тетразозин применяют по тем же показаниям, что и празозин,
однако он имеет то преим\щество, что его можно принимать один раз
в день,
Синонимами препарата являются геитрин и вазокард.
Эргоалкалоиды
(алкалоиды спорыньи)
Эрготамин. эргоновин и ряд других алкалоидов выделены из
спорыньи, являющейся продуктом грибкового заражения зерна, и в
частности ржи. В ранней истории цивилизации и в средние века потребление
зерна, зараженного спорыньей, оканчивалось гангреной конечностей,
выкидышами, судорогами.
Алкалоиды спорыньи были первыми изученными адреноблокато-
рами. Несмотря на то. что большинство алкалоидов спорыньи
проявляют а-адреноблокирующую активность, их фармакология зачастую
различна. Химически эрготамин и эргоновин являются производными
лизергиновой кислоты.
Эрготамин {Ergotamine)
Эрготамин — 3',61,181-трион,12'-гидрокси-2'-метил-5'-бензил)-
(5'а)-эрготамамн (12.2.14) получают микробиологическим
синтезом [52].
H-N
L
5W™
сн3
СН3
12214
0*%
СН2 if
Эрготамин в качестве а-адреноблокатора проявляет прямой
сосудосуживающий эффект из-за чего и используется в медицине, в частности
для прерывания острых атак головной мигрени. Препарат категорически
противопоказан при хронических заболеваниях ввиду возможных
проявлений таких побочных эффектов, как инициирование гангрены.
Синонимами препарата являются синерган, секотамин и др.
-242-

Адреноблокирующие препараты
Эргоновин (Ergonovine)
Эрюновин — 1-гидроксиметилэтиламид лизергиновой кислоты
(12.2 15) получают этерификацией D-лизергиновой кислоты 2-ами-
нопропанолом в диметилформамиде, прямой обработкой
реакционной смеси фосгеном [53, 54, 55, 56, 57, 58, 59].
и ."-ЧАчй^^С-ОН СН3 DMF/C0C1.2 ^■J^i^>^^C'NИ^
l-kXT + H2N-CH-Cri2-0H ► lJ^XJ
СНз
■сн-сн2-он
Эргоновин не проявляет значимой а-адреноблокируюшей
активности. Однако, как и эрготамин, применяется в акушерско-гинекологи-
ческой практике, для остановки послеродовых кровотечений.
Вероятнее всего механизмом его действия является прямое спазмо-
генное влияние на матку.
Синонимами препарата являются эргометрин и эрготрен.
Селективные аг-адреноблокаторы
Иохи.пбин (Yohimbine)
Иохимбин — метиловый эфир (±)-2а-гидроксииохимбан-1а-кар-
боновой кислоты (12.2.16). Выделяют из растений ряда Corynanthe
johimbe и Rauwolfia serpentina [60, 61]. Осуществлен также синтез
иохимбина [62, 63, 64, 65, 66].
12216
Иохимбин — селективный а2-адренергический антагонист.
Химически сходен с алкалоидом резерпином. Являясь производным индоли-
лалкиламина, селективно блокирует а2-адренергические рецепторы.
На нервных окончаниях он ослабляет механизм отрицательной
обратной связи высвобождения норэпинефрина. Препарат обладает симпато-
-243-

Глава 12
миметическим эффектом, но может вьивать и симпаголитическое
действие. Очевидно, треб> ются дополнительные исследования, чтобы
однозначно обрисовать его фармакологическое действие. В настоящее
время пет четких показаний по его применению.
Синонимами препарата являются коримбин. валимбин и др.
12.3. Блокаторы адренергических нейронов
Блокаторы адренергических нейронов вызывают распад биогенных
аминов в окончаниях нейронов, Эти препараты могут вмешаться в синтез,
хранение и высвобождение норэпинефрина, дофамина и серотонина.
Резерпин (Reserpine)
Резерпин — метиловый эфир 2а,11-диметокси-3-(3,4,5-трнмет-
оксибензоилокси)-иохимбан-1-карбоновой кислоты (12 3.1).
Резерпин является одним из алкалоидов, выделяемых из многолетних
кустарников семейства Rauwolfia [67, 68, 69, 70, 71, 72].
Осуществлен также синтез резерпина [73, 74, 75, 76].
осн3
осн3 о _/
СНзООС^А^О-С-^ h— OCH3
осн3
СНдО
1231
Резерпин вызывают распад норэпинефрина, дофамина и
серотонина в окончаниях нейронов. Он ослабляет внутриклеточный захват
биогенных аминов и уменьшает способность к их хранению в везикулах.
Не исключено, что резерпин действует на мембраны везикул,
необратимо ингибируя АТФ-М§2*-зависимый процесс, ответственный за за-
хваг биогенных аминов в межнейрональные везикулы. Распад катехо-
ламинов выражается в уменьшении количеств внутринейронального
серотонина и дофамина.
Резерпин применяется при лечении гипертензии, однако не является
лекарством выбора из-за большого числа побочных реакций. На его
основе имеется много препаратов комбинированных с другими гипертен-
зивными средствами, в частности, с диуретиками.
Резерпин выпускается под множеством названий, из которых можно
выделить серпасил, бринердин, диупрес и др.
-244-

Адреноблокирующие препараты
Гуанетидин (Guanethidine)
Г\анетндин — Р-(1-азациклооктил)этилгуанидин (12.3.4)
предложено получать по следующей простой схеме, Азоцин алкилир)ют
хлорацетонитрилом с получением 1-азоцинилацетонитрила (12.3.2),
который восстанавливают алюмогидридом лития в 1-(2-амино-
этил)азоиин (12.3.3). Взаимодействием последнего с S-метилтио-
мочевиной получают гуанетидин (12.3.4) [77, 78. 79J.
n-h
CI-CH2-CN - ^JUch2-CN
L1ALH4
1232
CNH
") CH3-S-C-NH2 / ^) Nh
N —C42-CH2-NH2 [^ ^fg_CH2_CM2_NH-c-NH2
1233 1234
Гуанетидин не действует на эффекторные клетки, как это имеет
место с адреноблокаторами. Он воздействует на конечные разветвления
симпатических периферических нервных волокон и проникает в нейрон
по тому же механизму обратного захвата, который возвращает норэии-
нефрин в окончания нейрона из синаптической области. Внутри
нейрона гуанетидин аккумулируется и конкурирует за места складирования
в грануле с норэпинефрином. С увеличением концентрации гуанетидина
норэпинефрин замещается им, и, соответственно, в нейроне понижается
количество трансмиттера способного к выбросу. В результате
стимуляции нерва может быть выброшен сам гуанетидин, который, однако, сам
не является стимулятором адренергического рецептора. Вдобавок к
нарушению наличия запасов катехоламинов в адренергнческих нервных
окончаниях препарат также воздействует на наличие запасов
катехоламинов в таких органах, как сердце, селезенка и аорта. Поскольку
препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, то он не действует
на центральные симпатические нейроны.
Гуанетидин применяется при острой гипертензии, когда
применение более общепринятых препаратов оказывается безуспешным. Это
очень сильный и долгодействующий препарат, и часто его действие
продолжается еще 2-3 дня после его применения.
Синонимами препарата являются октадин, исмелин. санотензин и др.
-245-

Глава 12
Гуанадрел (Guanadrel)
Гуанадрел — (1.4-диоксисшфо[4,5]дец-2-илметил)гуанидин (12.3.8)
получают, подвергая циклогексанон катализации 3-хлор-1,2-пропаи-
диолом с образованием 2-хлормежл-1,4-диоксиспиро[4,5]декана
(12.3.5), которым далее алкилируют фталимид натрия. Полученное
фталимидопроизводное (12.3.6) после щелочного гидразинолиза
трансформируется в 2-аминометил-1,4-диоксиспиро[4,5]декан (12.3.7)
и вводится во взаимодействие с S-метилтиомочевиной с получением
искомого гуанадрела (12.3.8) [80, 81, 82].
Na-
ост'
CH2-Ci
\
ho-ch2-ch-ch2-ci —
он ' ' о-
1235
CH2-NH-C-NH2
у \ О—/' * Х/Ч/1 ri-NNH2 / N. О—/ " CH3-S-C-NH2 / ч о—(
OJ § — Оу QJ
Гуанадрел — блокатор адренергических нейронов, используемый
при эссенциальной гипертензии. Механизм его действия и побочные
реакции сходны с гуанетидином.
Препарат применяют для лечения гипертензии у пациентов,
неадекватно реагирующих на гиазидные диуретики. Может быть использован
в качестве дополнительного средства при тиазидном лечении для
достижения оптимального уровня кровяного давления.
Синонимом препарата является гилорел.
Метирозин (Metyrosine)
Метирозин — (-)а-метилтирозин (12.3.11) предложено получать
несколькими путями, наиболее простым из которых представляется
синтез, исходящий из 4-метоксибензилацетона. который
взаимодействием с цианистым калием в присутствии карбоната аммония
переводят в гидантоин (12.3.9). Обработкой последнего йодистым
водородом снимается защитная метильная группа в бензольном
кольце и продукт (12.3.10) гндролизуется гидроокисью бария в ра-
-246-

Адреноблокирующие препараты
цемическую смесь а-метил-0,Ь-тирозина, из которой выделяется
искомый L-изомер (12.3.11) [83].
О KCN / (МН4)2С03
сн2-с-сн3
- сн3о-<^ }j-C*2-\ n-h
О^ЧАо
НО
\1
123 10
СНз
сн2
-N-H
O^hAo
Ва(ОН)2
НО
СНз
сн2-с-соон
NH2
12.3 11
Метирозин является метилированным производным тирозина.
Препарат конк>рентно ингибирует действие тирозингидроксилазы и гем
:амым понижает образование эпинефрина и норэпинефрина.
Используется для лечения пациентов с феохромоцитомои в случаях,
(огда наблюдается повышение уровня катехоламинов.
Синонимом препарата является демсер.
Список литературы
1. US Pat. 3.337.628(1967).
2. US Pat, 3.520.919(1970).
3. Brit. Pat. 994.918(1963).
4. Brit. Pat. 994.918(1963).
5. Belg. Pat. 640.312(1964).
6. Belg. Pat. 640.313(1964).
7. US Pat. 3.873.600(1975).
8. Ger. Pat. 2.106.209(1971).
9. S. Afr. Pat. 68 08.345(1969).
10. US Pat. 3.857.952(1974).
11. Ger. Pat. 2.007.751 (1970).
12. US Pat. 3.663.607(1972).
13. US Pat. 3.836.671 (1974).
14. Ger. Pat. 2.258.995(1973).
15. US Pat. 3.935.267(1976).
16. Ger. Pat. 2.421.549(1974).
17. Swiss. Pat. 469.002(1969).
-247-

18 Swiss Pat 472 404(1969)
19 Ger Pat 1 925 955(1970)
20 Ger Pat 1 925 956(1969)
21 LSPat 3 655 663(1972)
22 US Pat 3 657 237(1972)
23 WassonA etal 'J Med Chem Д, 651 (1972)
24 US Pat 3 718 647(1973)
25 US Pat 3 729 469(1973)
26 US Pat 3 812 182(1974)
27 US Pat 4 145 550(1979)
28 Ger Pat 2 032 642(1971)
29 US Pat 4 012 444(1977)
30 Clifton J etal /J Med Chem 25,670(1982)
31 LSPat 2 599 000(1952)
32 US Pat 2 161 938(1939)
33 Ger Pat 615 527(1934)
34 Ger Pat 687 196(1938)
35 Ger Pat 842 063(1945)
36 US Pat 2 503 059(1950)
37 VrechE etal Heh Chim Acta 33, 1386(1950)
38 US Pat 3 511 836(1970)
39 LSPat 3 633 979(1972)
40 US Pat 3 663 706(1972)
41 Brit Pat 1 156 973(1970)
42 НопкапепЕ etal J Heteroc>cl Chem P, 79V(i980)
43 US Pat 3 935 213(1976)
44 US Pat 4 062 844(1977)
45 US Pat 4 138 561 (1979)
46 Belg Pat 861 821 (1977)
47 Belg Pat 861 822 (197"?)
48 US Pat 4 026 894(1977)
49 Ger Pat 2 646 186(1977)
50 Ger Pat 2 831 112(1979)
51 US Pat 4 251 532(1981)
52 Stoll A Helv Chim Acta 28, 1283 (1945)
53 Stoll i etal Heh Chim Acta 26, 956 (1943)
54 US Pat 2 090 430(1937)
55 US Pat 2 447 214(1948)
56 US Pat 2 736 728(1956)
57 US Pat 2 774 763(1956)
58 LSPat 2 809 920(1957)
-248-

Адреноблокирующие препараты
59 US Pat 3 141 88^(1964)
60 HofmannK /Heh Chim Acta 37, 849 (1954)
61 BaderF J Am Chem Soc 76, 1695(1954)
62 Tamelen Van E et al /80, 5006 (1958)
63 LiljegrenD et al 'J Org Chem 27,377(1962)
64 Tamelen P an E et al 9_i, 7315 (1967)
65 WenkertE et al J A.m Chem Soc 100,4894(1978)
66 Ninomiya I et al / Heterocycles 14, 631 (1980)
67 Ger Pat 967 469(1954)
68 US Pat 2 752 351 (1956)
69 LSPat 2 833 771 (1958)
70 US Pat 2 88^489(1957)
71 US Pat 2 938 906(1960)
72 DorfmanL etab/Helv Chim Acta 37,59(1954)
73 Ger Pat 1 088 062(1957)
74 Woodward R et al '/78, 2023 (1956)
75 Pearlman В 7J Am Chem Soc 101, 6404 (1979)
76 HenderP et al'J Am Chem Soc 102,6157(1980)
77 US Pat 2 928 829 (1960)
78 US Pat 3 006 913(1961)
79 US Pat 3 055 882(1962)
80 Fr Pat 1 522 153(1967)
81 S Afr Pat 67 06 328(1968)
82 US Pat 3 547 951(1970)
83 Stem G etal J Am Chem Soc 22, 700 (1955)
84 Potts К 'J Chem Soc 1955., 1632
85 SaanA /J Org Chem 32,4074(1967)
86 US Pat 2 868 818(1959)

i; Глава 13
j Холиномиметики
Холиномиметики, или холинергические препараты, — это
препараты, которые вызывают эффекты сходные с реакцией, возникающей при
введении ацетилхолина или стимуляции ганглиев парасимпатической
нервной системы. Эти препараты имитируют действие эндогенно
высвобождаемого ацетилхолина. Известно, что действие ацетилхолина
в определенных органах может быть воспроизведено алкалоидом мус-
карином, в других органах алкалоидом — никотином. На этом
основано подразделение холинорецепторов на так называемые мускариновые
(М-холинорецепторы) и никотиновые (Н-холинорецепторы).
Холинорецепторы разной локализации имеют неодинаковую
чувствительность к различным препаратам.
Более чем 10 миллиардов нейронов, составляющих нервную
систему человека, сообщаются друг с другом посредством медиаторов.
Ацетилхолин, ряд аминов, определенные аминокислоты и пептиды
и аденозин являются медиаторами в ЦНС. Под упомянутым термином
амины следует подразумевать норэпинефрин. дофамин, серотонин, а
также, с весьма большой долей вероятности, гистамин и норэпинефрин.
Медиаторными аминокислотами считают глутаминовую и аспара-
гиновую кислоты, которые возбуждают посгсинаптические мембраны
многих нейронов, а ГАМК и глицин, являющиеся ингибирующими
трансмиттерами. Эндорфины, энкефалины и субстанция Р считаются
пептидергическими трансмиттерами. Имеется много соединений
имитирующих действие указанных медиаторов.
Общепринятым на сегодняшний день считается, что:
-- медиатором постганглионарных парасимпатических нервных
окончаний гладкой мускулатуры, сердечной мышцы и экзок-
ринных желез является ацетилхолин;
— медиатором постганглионарных симпатических нервных
окончаний гладкой мускулатуры, сердечной мышцы и экзок-
ринных желез (за исключением потовых) является
норэпинефрин (норадреналин);
— медиатором всех окончаний двигательных нервов является
ацегилхолин;
-250-

Холиномиметики
— медиаюрами в ЦНС являются ацетилхолин, норэпинефрин,
дофамин, серотонин, гистамии. глутаминовая и аспарагино-
вая кислоты, ГАМК, глицин, аденозин и ряд пептидов.
Основным медиатором в парасимпатической части автономной
нервной системы, которая иннервирует главным образом ЖКТ, глаз,
сердце, дыхательный факт, секрецию желез, является ацетилхолин.
Весьма небольшое число болезненных состояний можно объяснить
дисфункцией холинергических участков периферической автономной
системы, хотя именно они являются ключевыми для сохранения всех
нормальных функций организма.
Хотя сам ацетилхолин и является веществом, без которого
невозможно представить нормальное функционирование организма в целом,
два свойства делают его крайне неудобным для применения в качестве
лекарственного средства. Первое— весьма короткое время действия из-
за быстрого его расщепления холинэстеразами и второе, что более
важно, — эго многогранность его действия, ввиду чего становится
практически невозможным сделать его действие узконаправленным, для
решения данной конкретной задачи. Однако ряд производных ацетилхолина
более устойчивы к действию холинэстераз и могут проявить большую
селективность действия.
Таким образом, холиномиметики — это препараты, которые
имитируют действие эндогенно высвобождаемого ацетилхолина.
Классификации этих препаратов основываются на механизме их
действия, которое проявляется либо прямой стимуляцией
холинергических рецепторов эфирами холина или холиномиметическими
алкалоидами, либо непрямым путем — ингибированием ацетилхолинэстераз —
ферментов, ответственных за химическую деструкцию ацетилхолина
в месте его действия. Последние, в свою очередь, подразделяются на
обратимые ингибиторы холинэстеразы и необратимые ингибиторы
чолинэстеразы.
13.1. Холиномиметики прямого действия
Холиномиметики прямого действия являются препаратами,
действующими путем прямой стимуляции холинергических рецепторов. Эти
препараты делятся на препараты, стимулирующие мускариновые (М-хо-
линорецепторы) или никотиновые (Н-холинорецепторы) рецепторы.
Препараты, эффективность которых в первую очередь связана со
стимуляцией мускариновых рецепторов, включают холиновые эфиры,
т. е. сам ацетилхолин и его структурные аналоги — метахолин, карба-
\ол, бетанехол и природные алкалоиды — мускарин и пилокарпин.
-251 -

Глава 1 3
Препараты [ейсгвпе которых основывается на стим\ тяцни ннкош
новых рецепторов вктючакя алка гоиды — никонш и тобе мш
Холиновые эфиры
Препараты зтот к шсса вктючакн ацеппхотин и его стрчктхрные
аналош метахотпн. бетапехол и карбахот Несмотря на го чго\казан-
ные препараты способны непосредственно стим\лирова!Ь все хочинер-
гичеекие рецепторы их терапевтическая эффективность опосредована
возтействием на мчскариновые рецепторы (подтипы М, и М->) Соедп
нения оттттчаюгся то 1ько продотжптельностью действия и, в некоюрои
степени се [ективноетью к рецепторам Ацешлхоиш явтяется протоги
пом всей 1р\ппы Для терапевтическою испо [ьзования в настоящее
время не преложено селективных Мг и М2-агонисюв
Лцепиихолин (Acetylcholine)
Ацетихолин — хторпд 2-ацетокси N Ч",\т-тримети пти i аммония
(13 1 2) весьма просто синтезировать раз шчными п\ 1ями Согласно
первоwy способу, 2-хлорлапол вводят во взаимодействие с фиме-
гиламнном, и полеченный при этом гидрохлорид N,N,N-TpnvieTHj-
этил-2-эганотампна (П 1 1), называемый 1акже хочином, ацети
гире ют ангидридом или хторангидридом >кс\сной кислоты с
получением ацетилхолина (П 1 2) Второй способ зактючаегся во
взаимодеис1вии гриметитамина с омгеью этитена с по учением
гидроксида \т Л,К-фиметитэтил-2-этаноламнна (13 13), который
взаимодействием с хтористым водородом перевотяг в гидрохторид
(13 1 1) и далее ацегилирчгот вышеописанным способом Наконец,
третий способ — ацети "гхошн можно потачать также
взаимодействием ацетата 2-хторзтанота с тризтиламнпом [1. 2 3, 4, \ 6. 7J
СН3СС&
«H3)-,N + CI—Cri^-CH2-OH *■ 'CH3)3K —CH^-CH^-OH Ci »■
13 1 1
о
1СЧя)}\ — СИ -СН_,-0-С~СЧ3 С
1-> * 2
ChjCCCi
■*• (CHjjjN —СН^-СИ^-СН 04 »-1_12
13 1 3
-252-

Холиномиметики
О
iCh^jN + CI—СНг-СНг-О-С-СН, »- 13 1 ^
Ацегилхотин представляет собой мо 1ек\ту хотина, ацегилирован-
н\ю но атому кие юрода Ввиду наличия высокопо гярной заряженной
аммониевой гр\ппы ацегилхолин не проходит через лннидные
мембраны По этой причине вводимый извне препарат задерживается во вне-
меючном просгранемве и не проннкаег через гемагоэнцефалический
барьер
Ацетилхолин не имеет терапевтической ценности в качестве
препарата для вну фивенного введения из-за многопланового действия и
быстрой инактивации хотинэстеразой Одновременно возможно
возникновение колтапгоидного состояния, может резко понизиться АД,
оещновшься сердце Однако его применяют в виде i тазных клпеть тля
вызывания мяо за во время операций катаракты, [,де и проявтяегся ею
преимущество, способств\ющее быстрому нослеонерационном\ вос-
сгаиовтению
Синонимом препарата является миохот
Метало.iни (Methacholine)
Метахотин — хлорид 1-аиетокси-2-(\,>ч,\-трпмеги>т)пропип
аммония (П 14), или иначе ацетил-(3-мегилхолпн. можно получить
любым из вышеописанных меюдов [8]
сн3 о
(GHJ3M — Cri^-CH —O-C-LHj CI
131 4
!\4алое структурное изменение наличие метитьной rpvnribi \ p-yi-
теродного атома хотина выражается в двух важных изменениях фарма-
коюгическою профиля мошкулы В оттичие от ацети 1холина, метхо-
пин гидротизу ется то гько ацетилхогшнэстеразой, а скорость его
гндротиза значительно меньше, чем у ацешхолпна 1 н\им образом
действие меохотина значшельно продотжитетьнее. чем \ auennxo m-
на Ьо iee юго наличие мети 1ьной фуппы у р yi теродною атома \о
типа обеспечивает соетинению ботышго седемивность действия Мега-
хотин непосредственно действ\ет на мускариповые рецепюры па [кои
м\ск\ Ы1\ры жетез и сердца и очень с габо дейсизует на никотиновые
рецепторы автономных ганглиев скетешой муску та!\ры Огп две осо-
-253-

Глава 1 3
бенности — длительность действия и повышенная селективность —
являются основными различиями в фармакологическом действии мета-
холнна и ацетилхолина. Препарат применяется только для диагностики
бронхиальной гиперреактивности.
Синонимом препарата является провохолин.
Карбахол (Carbachol)
Карбахол — хлорид 2-карбамоилокси-М,\т,М-триметилэтил
аммония (13.1.7) получают взаимодействием 2-хлорэтанола с
фосгеном с образованием хлоругольного эфира 2-хлорэтанола (13.1.5).
Взаимодействием с аммиаком последний переводят в
соответствующий амид (13.1.6), и далее взаимодействием с эквнмольным
количеством триметиламина получают карбахол (13.1.7) [9, 10,
11,12,13].
<? NH3 " <CH3bN
CL-CHj-Cri;-Oh + COCI2 *■ Cl— CH:-CH:-0-C-Ci *• CI—CH2-CH2-0-C-NH2 »■
13 15 «'6
+ о
(CH3)3N —CH2-CH2-0-C-NH2 CI
13 1 7
В отличие от ацетилхолина и метахолина, карбахол содержит
вместо ацетильной карбаминовую функциональную группу, которая не так
чувствительна к гидролиз)' холинэстеразами. Опытами in vitro показано,
что скорость его гидролиза как минимум вдвое меньше, чем у ацетичо-
лина.
Карбахол — мощный холиновый эфир, стимулирующий как муска-
риновые, так и никотиновые рецепторы, и проявляет все фармакодинами-
ческие свойства ацетилхолина, вызывая вдобавок расширение сосудов,
понижение скорости сердцебиения. Он повышает тон и сокращаемость
гладкой мускулатуры, стимулирует слюнные, глазные и потовые железы,
автономные ганглии и скелетную мускулатуру. По этим причинам он,
подобно ацетилхолину, ограниченно применяется в терапии, за
исключением офтальмологической практики, и при послеоперационной
атонии кишечника и мочевого пузыря. При закапывании в глаз сужает
зрачок и снижает внутриглазное давление.
Применяют при острой и хронической глаукоме.
Синонимами препарата являются дорил и миостат.
-254-

Холиномиметики
Бетанехол (Betanechol)
Бетанехол — хлорид 2-карбамоилокси-1-(М,>},М-триметил)пропил
аммония (13.1.8) предложено получать либо последовательным
взаимодействием хлорида 1-(КДт,М-триметиламмоний)пропан-2-ола
с фосгеном и аммиаком, либо совершенно аналогичным синтезу
карбахола путем — последовательным взаимодействием 1-хлор-2-
пропанола с фосгеном, аммиаком и далее с триметиламином с
получением бетанехола (13.1.8) [14, 15].
1 COCI2
СН3 „4 СНз О
" 2 NH-, I и
(CH3)3N—СНг-СН —О-Н CI *-*■ (Cri3)3N—CH2-CH—0-C-NH2 CI
13.1.8
1 COCI2
?Нз 2 NH3 ?НЗ ° (CH3>3N
CI—СН2-СН-ОН **■ CI—CH2-CH—0-C-NH2 »• 13.1.8
Бетанехол является препаратом, в котором скомбинированы сгрук-
т>рные особенности метахолина и карбахола, т.е. препарат содержит
в своей структуре как (3-метильную. так и карбаматную
функциональные группы и, вполне логично, проявляет фармакологические свойства
обоих препаратов. Он устойчив к гидролизу холинэстераза.ми и мало
действует на никотиновые рецепторы автономных ганглий и нервно-
мышечных соединений. Бетанехол имеет более селективное действие
па мускариновые рецепторы ЖКТ и мочевого пузыря, чем другие
холиновые эфиры.
Терапевтическое применение препарата основано на этом действии,
и его применяют при лечении послеоперационной необстру ктивной
задержки мочи и нейрогенной атонии мочевого пузыря. Ранее он
использовался для лечения желудочно-кишечных заболеваний и болезни
Альцгеймера.
Синонимами препарата являются дувоид, миотонин и урехолин.
Природные мускариновые алкалоиды
Мускарин (Muscarine)
Мускарин — хлорид 2-метил-3-гидрокси-5-(\т.>ч,М-триметиламмо-
нийметнлентетра-гидроф>рана (13.1.14) был впервые выделен из
ядовитых грибов — мухоморов Amanita muscaria Его можно синте-
-255-

Глава 13
зировать раз шчными способами из совершенно разшчных
исходных вешеив [16 17 15, 19 20 21 22 23 24] и в частное ги исходя
из 2 •> тиметил з карбоксиметилфурана вводя сю в реакцию К\р
unvca г е последовательным взаимодействием с гидразином и да
тее с азотистой кистоюй в изопропи ювом спирте с поучением
vpeTaHa (13 19) кислотным гидротизом которого поучают 2 5-
димети i 2H фуранон-3 (И 1 10) Апитьным бромированием по
с 1еднего под\чаюг 2-мети 1-5-бромметил 211 фураноп 3 (1э 1 11) ко
торый вводя! во взаимодействие с димеипамином с поучением
2 мети i-ч диметизаминометил 2#-фуранона 3 (13 1 12)
Восстановление поезеднего приводит к получению 2 метил-3-гидрокси ^ диме-
тиламиномезилзефагидрофурана (13 1 13) вшшозеиствиеУ!
которого с хлористым метилом поллчаюг м\скарин (13 1 14) в виде смеси
сгереоиюмеров
Л ^—— гХ —П — xl
о
дХ - jrf
j n^h ' - ^си3 сн 2м"н2" Л.' "сн, сн3 з^н^Х-^сн
1 i
Мускарин явзяется природным алкалоидом, встречающимся в ря ie
дикорастущих мукоморов Несмофя на то, чго м\скарин не имеет тера
певтическою значения он представляет интерес из-за выраженных гок
сическнх свойств и поскольку исторически он бьп одним из первых
систематически из\ченных хозиномиметических веществ Эзо сое цше-
ние зегзо в основу классификации хозинергичееких мускариновыч
рецепторов Действие мхекарина сходно с действием ацешлхозииа на
периферические автономные эффекюрные органы и amai оптируется
атропином В оззичие or ацезилхолииа мчекарин не действует на нико
тиновые рецепторы
Отрав 1ение фибами требует серьезного медицинского вменитеть-
сзва. поскольку мускарин хорошо абсорбируезся из АКТ и поэтому
может привести к несчастным случаям Мускарин значшезьно бозее
ующеи чем аиетизхозип возможно из за большей усгойчивоыи Не
будучи зфиром он не подвергается гидролизу холпнэстеразачш Геоа-
певтического применения не miecT Отравление мускарнном зеч1Г с\ зь
фатом атропина
-256-

Холиномиметики
Синонимов соединения практически нет
Пилокарпин (Pilocarpine)
Пилокарпин — 3-этил-4-(1-метил-5-им1Пазолилметил)тетрагидро-
фуран-2 он (13 1 22) является алкалоидом, получаемым из листьев
тропического растения Pilocarpus Jaborandi Его синтез
осуществляют несколькими путями [25 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32J, наиболее
приемлемым из которых следует считать путь исходящий из 2-этич-
3-карбокси-2-б}1йролактона [25, 26, 27], который с помощью
хлористого тионила превращают в хлорангидрид (13 1 15) и далее
вводят во взаимодействие с диазометаном и этанолом, потучая
соответствующий эти новый эфир (реакция Арндта—Айстерта), который
гидролиз>юг в кислот) (13 1 16) Полученная киспота (13 1 16)
действием хлористого тионила вновь переводится в хлорангидрид
(13 1 17) Последняя обрабатывается диазометаном Но на сей раз
промежуточно образующийся кетон обрабатывается хаористым
водородом с получением хлоркетона (13 1 18) Взаимодействием
последнего с фталимидом калия и последующим удалением фталимид-
ной защитной группы кислотным гидротизом получают аминокетон
(13 1 19), который вводят во взаимодействие с подкисленным
раствором тиоцианага калия с получением 3-этил-4-(2-меркапто-5 имидазо
лилметил)тетрагидрофуран-2-она (13 1 20) Мягкое окисление
последнею позво!яет удалить меркаптогруппу из продукта (13 1 20) и по-
чучить 3-этил-4-(5-имидазолилметил)тетрагидрофуран-2-он (13 1 21)
Алкитирование полученного продукта йодистым метилом приводит
к образованию пилокарпина (13 1 22)
C/fc. .СООН С2Н6 COCI , CH2N2 + С2Н5ч СН2СООН
s0{\ ] Г г с2н5он н t \ /
13115 13116
о' о
SOCI2
С2н5. .СНгСОС!
N / " 1 CH2N2
2 HCI
с2н5
£2
131 18
СН2СОСЧ2С!
2 Н
-257-

Глава 13
с2н5 ch2coch2nh2 с2н5 сн2
0 ° »Л»' -N- -SH
13.1 19
u
13.1 20
[О.
с2н5сн2 с2н5 /СНЧ
13 121 13122
Действие пилокарпина состоит в стимуляции мускариновых
рецепторов и поэтому при систематическом введении сходно с действием
ацетилхолина. Соединение отличается от ацетилхолина отсутствием
какого-либо воздействия на никотиновые рецепторы, стимулирует ЦНС.
Его эффекты блокируются атропином. Находит также терапевтическое
применение в офтальмологии в качестве миотического средства.
Синонимами являются пилофрин, изоптокаприн, атмокаприн.
Природные никотиновые алкалоиды
Никотин (Nicotine)
Никотин — 1-метил-2-(3-пиридил)пирролидин (13.1.27) —
алкалоид, который выделяют из растений рода Nicotiana (Nicotiana to-
bacum, Nicotiana rustica и др.) можно синтезировать разными
путями [33, 34, 35, 36]. В частности, предложено исходить из этилового
эфира никотиновой кислоты, которую конденсируют с N-метилпир-
ролидоном с получением 1-метил-2-никотиноил пирролидона-2
(13.1.23). Кислотный гидролиз последнего приводит к раскрытию
пирролидинового кольца с промежуточным получением кислоты
(13.1.24), которая в условиях реакции декарбоксилируется в у-ами-
нокетон (13.1.25). Карбонильную группу последнего
восстанавливают до спиртовой, и далее образовавшийся продукт (13.1.26)
подвергают дегидратации в никотин (13.1.27).
i i N
СНз Cri3
13 1 23 13 1 24
-258-

Холиномиметики
О*1
он
СН2—CH2-CH2-NHCH3 "" "°"
(HI ^гх^-сН—CH2-CH2-CH2-NHCH3
От
Никотин интенсивно изучался по разным причинам. Он
использовался в фармакологии в экспериментальных целях для характеристики
холинергических никотиновых рецепторов и для стимулирования
и блокирования автономных ганглиев. На сегодня никотин является
объектом внимания из-за его большого наличия в табаке, что является
фактором риска для возникновения многих заболеваний. Никотин
действует путем взаимодействия с периферическими холинергическими
никотиновыми рецепторами на постсинаптической мембране в
автономных ганглиях и нервно-мышечных соединениях, равно как и
никотиновых рецепторов в ЦНС. В низких дозах, скажем при курении
сигарет, никотин стимулирует рецепторы, вызывая деполяризацию
мембраны и приток ионов Na+ или Са2+. В высоких дозах стимуляция
сопровождается пролонгированной блокадой реполяризации. Это
вызывает нереагирование рецептора на последующую стимуляцию ацетил-
холином, высвобожденным из преганглионарных холинергических
тканей, в результате чего и блокируется нервная передача. Это явление
характеризуется как деполяризующая ганглиевая блокада.
Единственным терапевтическим применением никотина является
его использование в составе жевательной резинки, в качестве
временного средства при попытках бросить курить.
Синонимом препарата в виде салицилата является эндернол.
Лобелии (Lobeline)
Лобелии — 1-метил-2-(Р-гидрокси-р-фенилэтил)-6-фенацилпипе-
ридин (13.1.33) является основным алкалоидом листьев Lobelia
inflata. Синтез осуществляют конденсацией 2,6-диметилпиридина
с двумя молями бензатьдегида с образованием а,а'-дистирилпи-
ридина (13.1.28) [37, 38, 39]. Исчерпывающее бромирование
последнего и далее дегидробромирование полученного тетрабромпроизвод-
ного (13.1.29) приводит к получению а,а'-дифенилэтинилпиридина
(13.1.30). Гидратацией тройных связей продукта (13.1.30) получают
а,а'-дифенацилпиридин (13.1.31). Взаимодействием последнего
с метиловым эфиром л-толуолсульфокислоты получают N-метил-
«ара-толуолсульфонат а,а'-дифенацилпиридиния (13.1.32), который
-259-

Глава 1 3
осторожно восстанавливают водородом в искомый лобелии (13.1.33)
в условиях одновременного применения платинового и палладиевого
катализаторов. В результате получается продукт в виде рацемической
смеси, из которой, при необходимости, можно выделить левовра-
щающий изомер.
;-"Ч"Ч;н, ^ " c6h5ch=ch^n'S:
Вг2
ИзС^Ы'^СНз ^^ "" CeHsCH=CH' "'"N"'CH = CHCeH5 '
131 28
♦ +2
ri20/H'Hg
jf\ Br J™, jfj)
C6ri5CH—CH VN CH—CriC6H5 CeHsCSC'^N'^CScCeHs
Br Br
13 1 29
О l^ll О P-CH3C6H4S03CH3 О X*JL °
С6Н5-С-СН2ЛЛсн2-С-СеН5 C6H6-C-CH2^N CH2-C-CeH5
13131 СНз p-ch3c6h4so3"
13 1 32
rx
H2/Pt, Pd^ О II <?H
*" C6H5-C-CH2 N CH2-CH —CeH5
СНз
13 1 33
Действие лобелина во многих отношениях сходно с никотином,
однако он слабее никотина в 50-100 раз. Он также является первичным
стимулянтом и вторичным депрессантом симпатических ганглиев,
парасимпатических ганглиев и надпочечников и др. Может применяться в
качестве средства против курения.
Синонимами препарата являются лоброн, вентарон, юнилобин, ло-
бетон и др.
13.2. Холиномиметики непрямого действия
Ингибиторы холинэстеразы являются очень важным классом
соединений семейства холиномиметиков. Кроме своей терапевтической
значимости, некоторые из них используются в качестве пестицидов
-260-

Холиномиметики
в сельском хозяйстве, а наиболее токсичные — в качестве химических
отравляющих средств. Использование этих веществ основано на
изменениях, которые происходят после инактивации холинэстеразы или
псевдохолинэстеразы (менее специфичного фермента), т. е. эффектов,
наблюдаемых в результате накопления ацетилхолина в нейронально-
эффекторных соединениях. Ингибиторы холинэстеразы
классифицируются как на основе их химической структуры, так и на типе их
химического взаимодействия с ферментом, который определяет их временное
действие.
Имеется 3 больших класса ингибиторов холинэстеразы:
1) карбаматы — физостигмин, неостигмин, пиридостигмин
и ряд инсектицидов типа карбарила:
2) четвертичные амины — эдрофоний, амбеноний и демека-
рий;
3) органофосфаты — изофлурофат, эхотиофат, инсектициды
типа малагиона и паратиона, а также боевые отравляющие
вещества типазомана.
Основываясь на разнице в длительности их ингибирующего
эффекта, ингибиторы холинэстеразы могут быть классифицированы как
обратимые и необратимые ингибиторы.
Обратимыми ингибиторами являются карбаматы и четвертичные
амины. Необратимыми ингибиторами холинэстеразы являются
органофосфаты
Обратимые ингибиторы
холинэстеразы
Обратимые ингибиторы холинэстеразы образуют переходный
комплекс с ферментом аналогично ацетилхолину. Эти соединения находятся
в конкуренции с ацетилхолином за связывание с активными участками
фермента. Химическая структура классических обратимых ингибиторов
(физостигмина и неостигмина) говорит о сходстве с аиетилхолином. Эти
соединения имеют большое сродство к ферменту и их ингибирующее
действие обратимо. Эти ингибиторы отличаются от ацетилхолина тем,
что не так легко расщепляются ферментами. Ферменты реактивируются
намного медленнее, чем происходит последующий гидролиз
ацетилхолина. Поэтому фармакологический эффект, вызываемый этими
соединениями, обратим.
Эдрофоний также является обратимым ингибитором.
-261 -

Глава 13
Карбаматы
Физостигмин (Physostigmine)
Физостигмин — 1,За.8-триметил-2,3,За,8а-тетрагидропирроло[2,3-
Ь]-индол-5-ил-М-метилкарбамат (13,2.7) является алкалоидом,
выделяемым из так называемых калабарских бобов — семян
ядовитого африканского растения семейства бобовых Physostigma venosum.
Синтетически физостигмин предложено получать разными путями
[40, 41, 42], один из которых исходит из «ора-этоксиметиланилина,
который вводят во взаимодействие с бромангидридом ос-бромпро-
пионовой кислоты в присутствии хлористого алюминия с
получением 1,3-диметил-5-этоксииндолин-2-она (13.2.1).
Взаимодействием последнего с хлорацетонитрилом в присутствии этилата натрия
получают 1,3-диметил-5-этокси-3-цианометилиндолин-2-он (13.2.2).
Нитрильтю группу восстанавливают до аминной, которую далее
метилируют с получением 1,3-диметил-5-этокси-3-(Р-метиламино-
этил)индолин-2-она (13.2.3). Карбонильную группу последнего
восстанавливают с получением аминоспирта (13.2.4), дегидратация
которого приводит к получению 1,За,8-триметил-2,3,За,8а-тетрагидро-
пирроло[2.3-Ь]-5-этоксииндола (13.2.5). Этоксильная защитная группа
последнего удаляется действием бромистого водорода с
получением соединения с фенольным гидроксилом (13.2.6), которое вводят
во взаимодействие с метилизоцианатом с получением искомого фи-
зостигмина (13.2.7).
СНз СН
H2CN 2СН,1
!4 ^о
Нз )322 Cri3
СИз
СНз
НВг
)ч|Л| (-Ch2CH2NHCH3 C2H5°VSSTl I-CH2CH2NHCH3 - С&& ^ 1 '
ЦчЛо л^ WVCOT -i* XXX?
1323 Сн3 1324 СНз ,325 ^3 СН3
снз СНз
У^ 1 CH3NCO CH3NHCOO^^ I
■^А. —* wKv
13 2 6 Сн3 сн3 1327 СН3 СНз
-262-

Холиномиметики
Физостигмин легко абсорбируется из ЖКТ и других слизистых
оболочек. Попав в кровоток, препарат легко пересекает и гематоэн-
цефалический барьер. Препарат инактивируется холинэстеразой
плазмы. Физостигмин имеет минимальное прямое воздействие на хо-
линергические рецепторы. Из-за способности проникать в ЦНС
препарат применяется в качестве антидота при возникновении в
организме токсических концентраций препаратов с антихолинергичес-
кими свойствами, таких как атропин, ангигистамины, фенотиазины
и трициклические антидепрессанты. Его действие на организм, в
общем, сходно с действием ацетилхолина и он применяется по тем же
показаниям в офтальмологии для сужения зрачка и понижения
глазного давления при глаукоме.
Синонимами препарата являются эзерин и мезитинон.
Неостигмин (Neostigmine)
Неостигмин — метилсульфонат М^ДЧ-триметил-меша^диметил-
карбамоилокси)-фениламмония (13.2.9), который можно
рассматривать как упрощенный аналог физостигмина, получают
взаимодействием 3-диметиламинофенола с диметилкарбамоил хлоридом с
получением диметилкарбамата (13.2.8) и последующим алкилированием
диметилс>льфатом (13.2.9) [43].
о
О—С-Н'СНзЪ _,; „ .„ (CHsJsN v^-^O—C-N(CH3)2
YY -J ^yy°~ f!^2L rV'
closets
Неостигмин — ингибитор холинэстеразы содержит четвертичный
атом азота и, как следствие, из-за затрудненного прохождения через
гематоэнцефалический барьер проявляет минимальную токсичность,
связанную с ингибированием холинэстеразы в мозге. Наличие в
молекуле четвертичного атома азота приводит и к другому значительному
различию между физостигмином и неостигмином, а именно:
неостигмин, кроме ингибирования холинэстеразы, имеет прямой
стимулирующий эффект на холинергические рецепторы. Однако за исключением
этих серьезных различий общее действие неостигмина аналогично
действию физостигмина. Как и другие обратимые ингибиторы
холинэстеразы, неостигмин проявляет мощное антикурареподобное действие. Это
свойство неостигмина используется в анестезиологии для преодоления
паралича скелетной мускулатуры вызванной курареподобными
препаратами.
-263-

Глава 13
Неостигмин в основном применяют при миастении, двигательных
нарушениях после травм мозга, параличах, атрофии зрительного нерва,
при лечении атонии кишечника и мочевого пузыря.
Синонимами препарата являются прозерин, простигмин, стигмосан
и др.
Пиридостигмин (Pyridostigmine)
Пиридостигмин — диметилкарбамат З-гидрокси-1-метил пириди-
ний бромида (13.2.11) синтезируют из 3-гидроксипиридина
взаимодействием с диметиламинокарбамоилхлоридом с получением 3-(ди-
метиламинокарбамоил)пиридина (13.2.10). Подвергая последний
действию метилбромида, получают пиридостигмин (13.2.11) [44].
^г\Х>н о ^SS^O—C-N(CH3)2 ^v,0-C-N(CH3fe
Г J ♦ ci-c-n(Ch^ ► L J сн&. L+J
N N N
13 2 10 СН3 Sr
132 11
Качественно фармакологические свойства пиридостигмина
аналогичны свойствам неостигмину.
Синонимом препарата является местинон.
Четвертичные амины
Эдрофоний (Edrophonium)
Эдрофоний — хлорид этил-(3-гидроксифенил)диметиламмония
(13.2.13) получают взаимодействием 3-диметиламинофенола
с этилбромидом с образованием бромида этил(.ме/па-гидроксифе-
нил)диметиламмония (13.2.12), атом брома которого обменивают на
хлор, взаимодействием с хлористым серебром с получением эдро-
фония (13.2.13) [45].
снз снз
XJ ♦ =2н5ВГ —- си3/ xj& — ш/Х1сС
13212 ,3213
Фармакологически эдрофоний также схож с неостигм ином, однако
он начинает действовать быстрее и действует в течение более короткого
промежутка времени.
Синонимом препарата является тенсилон.
-264-

Холиномиметики
Амбеноний (Ambenonium)
Амбеноний — хлорид [оксалилбис(иминоэтилен)]бис[ор/ио-хлорбен-
зил)диэтиламмония] (13.2.15) получают взаимодействием диэтилок-
салата с двумя молями М,М~диэтилэтилендиамина с получением ок-
салилбис(иминоэтилен)бисТЧ,М-диэтиламина (13.2.14), который алки-
лируют двумя молями 2-хлорбензилхлорида с получением амбенония
(13.2.15) [46,47, 48].
у—\ * {C&sjfi -CH2-CH2-NH2 »■ (C2H5)2N-C42-CH2—NH NH—CH2-CH2-N(C2H5)2
с2н5-о о-СгН5
CI
{j-CH2-C
о о
V\ />—СН2—N-CH2-CH2—NH NH—CH2-CH2-N—CH2—^ /)
C2H5 .,„,, C2H5 ^"^
Фармакологические свойства амбенония сходны с неостигмином
и пиридостигмином и достигаются путем обратимой инактивации
холинэстеразы.
Синонимом препарата является мителаз.
Демекарий (Demecarium)
Демекарий — гидроксид М,К'-декаметиленбис-[л1е/иа-(М-метилкар-
бамоилокси)-фенилтриметиламмония] (13.2.18) получают
взаимодействием двух молей фосгена с 1,10-бг/с-(метиламино)-декано-
(М,Н'-диметилдекаметилен-1,10-диамином с получением бискарба-
моилхлорида (13.2,16), который переводят в бискарбамоилэфир
(13.2.17) взаимодействием с двумя молями натриевой соли 3-диме-
тиламинофенола. Взаимодействием с метилбромидом последнего
получают демекарий (13.2.18) [49].
СН3 СНз СНз СНз
2СОС12 + H-N-(CH2)10—N-H *■ CI—CO-N-(CH2)1(j—N-CO-CI
132 16
(CH3)2N .^-rv^ONa
СНз СНз
(CH3)2N v^y-O—CO-N -(CH2)io-N -CO-0^v^NfCH^z QH B[
ЦД 13217 XJ —^
-265-

Глава 13
СНз СНз
iCH3)3N ^^гч^О—CO-N-(CH2)io-N-CO—0^^v^N(CH3)3
2 Br"
^у^^О—CO-N-(CH2)icr-N-CO—O-^v^r-
Демекарий — диссимметричное соединение, содержащее две
аммонийные и две карбаматные группы. Соединение является обратимым
ингибитором холинэстеразы, но с более продолжительным действием,
чем другие. Применяют для сужения зрачка, повышения
внутриглазного давления при лечении глаукомы, а также для снятия атропинового
мидриаза.
Синонимами препарата являются тосмилен и гуморосол.
Необратимые ингибиторы холинэстеразы
Органофосфаты
Вторым классом ингибиторов холинэстеразы являются фосфорор-
ганические соединения общей формулы:
R,0 О
м
R20 X
Фосфорорганические соединения действуют путем комплексооб-
разования с гидроксильной группой серина в эфирной части холинэ-
стеразных ферментов с образованием ковалентной связи с атомом
фосфора.
В отличие от быстрого гидролиза комплекса ацетилхолина с
ферментом и несколько более замедленного гидролиза комплексов карба-
матов. фосфорилированный фермент с водой реагирует очень медленно,
приводя, в общем, к необратимому ингибированию работы фермента.
При применении большинства фосфорорганических веществ в
организме должен произойти новый синтез фермента, чтобы восстановить хо-
линэстеразную активность ткани. Несмотря на то, что подобная
активность называется необратимой, некоторые химические соединения,
такие как оксимы, могут восстановить жизнедеятельность фермента.
Однако фосфорилированный фермент может подвергнуться и процессу,
определяемому как старение, при котором органофосфат теряет алкиль-
н\ю групп), образуя более сильную необратимую связь с ферментом,
ч ю у же делает фермент не способным к восстановлению оксимами.
-266-

Холиномиметики
Признаки и симптомы острой токсичности, возникающие при
введении фосфорорганических антихолинэстеразных соединений, могут
быть предсказаны с легкостью и объясняются гиперактивностью
парасимпатической нервной системы, нервно-мышечных соединений,
автономных ганглиев и холинергических нервов ЦНС. Смерть возникает по
причине депрессии дыхания, вызванной депрессией ЦНС, паралича
диафрагмы и межреберных мышц из-за аккумуляции избыточного
количества ацетилхолина. Некоторые органофосфаты полезны в качестве
медицинских препаратов, другие — в качестве инсектицидов и
потенциальных химических боевых веществ по причине их высокой
токсичности.
Изофлурофат (hoflurophate)
Изофлурофат — ди-шо-пропиловый эфир фторфосфорной кислоты
(13.2.21) получают взаимодействием шо-пропилового спирта с трех-
хлористым фосфором с получением ди-шо-цропилфосфита (13.2.19),
который хлорируют в 13.2.20, и далее действием фтористого натрия
обменивают атом хлора на фтор с получением изофлурофата
(13.2.21) [50].
prL3 (СН3)2Сн-0 О С12 (СН3)2СН-0 О NaF (CH3)2CH-0 О
(СН3>2СНОН ► )р^ 1» )р^ )Р<(
(СН3)2СН -О н (СН3)2СН -О CI (СН3)2СН -О F
13219 13220 13221
Первое различие между изофлурофатом и средствами типа физо-
стигмина заключается в постоянстве (инерционности) действия.
Согласно описанному выше возможному механизму, изофлурофат
вызывает необратимую инактивацию холинэстераз. Причем инактивируются
как ацетилхолинэстераза, так и «неспецифические» холинэстеразы
плазмы. Однако изофлурофат имеет большее сродство к последним.
Изофлурофат используется для лечения определенных типов глаукомы,
когда миотики кратковременного действия непригодны.
Синонимами препарата являются флороприл, флуостигмин и диф-
л>пил.
Экотиофат (Echothiophate)
Экотиофат— 8-(2-триметиламиноэтил)-0,0-диэтилгиофосфат (13.2.23)
получают взаимодействием диэтилхлорфосфорной кислоты с 2-ди-
метиламиноэтилмеркаптаном с получением 8-(2-диметиламино-
. 0Р.7 -

Глава 13
этил)-0,0-диэтилтиофосфата (13.2.22), который алкилируют ме-
тилйодидом с получением экотиофата (13.2.23) [51].
с2ч5-о о с2н5-о о
)р^ + HS-CH2-CH2-N(CH3)2 )Р\ —2!»
С2Н5-0 CI C2h5-0 ^S-CH2-CH2-N(CH3)2
с2н5-<э о
C2Hs-0 xS-CH2-CH2-N(CH3)3 I
13 2 23
Экотиофат является фосфорилтиохолином с фармакологическим
действием, аналогичным таковому изофлурофата, однако спонтанное
восстановление фосфорилированного фермента происходит быстрее,
чем это происходит после применения изофлурофа-фата. Препарат
применяют при различных формах глаукомы.
Синонимами препарата являются эходид и фосфолин йодид.
Другие фосфорорганические
ингибиторы холинэстеразы
В настоящее время получены многие фосфорорганические
соединения, применяемые в быту и сельском хозяйстве в качестве
инсектицидов. Многие из них являются липорастворимыми соединениями, быстро
и полностью адсорбируемыми практически всеми путями, включая
кожу, дыхательный тракт и ЖКТ. Большинство фосфорорганических
соединений подвергаются биотрансформации путем гидролиза сложно-
эфирной группировки и выделяются с мочой. Малатион, широко
используемый дома и в саду, малотоксичен для людей, поскольку легко
гидролизуется. Однако его применение основано на том, что у
насекомых гидролиз протекает значительно медленнее.
Фосфорорганические соединения типа зарин, зоман и табун являются
одними из наиболее токсичных известных химических соединений,
применяемых в качестве боевых отравляющих веществ. Они вызывают очень
быстрое старение ферментов, не подвергающееся реактивации. Поэтому
нет соответствующей терапии для лечения этих отравлений.
Лечение интоксикации фосфорорганическими соединениями
включает искусственное дыхание, введение атропина — антагониста муска-
риновых рецепторов, введение пралидоксима, являющегося реактивато-
ром холинэстеразы.
-268-

Холиномиметики
Пралидоксим (Pralidoxime)
Пралидоксим — 2-пиридинальдоксима метилхлорид (13.2.25)
синтезируют взаимодействием пиридин-2-альдегида с гидроксилами-
ном с получением пиридин-2-альдоксима (13.2.24), который далее
вводят во взаимодействие с метилйодидом с получением искомого
пралидоксима (13.2.25) [52, 53, 54, 55].
SAcHO Ч^СН=М-ОН >^CH=N-OH Г
СНз
13.2.24 13.2.25
Пралидоксим — сильный нуклеофил. Он реактивирует фосфорили-
рованный фермент путем двухстадийной реакции. Первая стадия —
образование комплекса между оксиматионом и фосфорилированным
ферментом. Вторая стадия — восстановление ферментной
активности и образование фосфорилированного оксима. Высокая
реактивирующая способность пралидоксима приписывается его способности
сочетаться с отрицательно заряженной группой на поверхности
фермента и высокой степени молекулярного соответствия между оксимом
и фосфорилированной холинэстеразой. Кажется вероятным, что окси-
мы могут реагировать непосредственно с ингибитором, превращая его
в безвредное соединение, а также реактивировать ингибированный
фермент как в крови, так и в тканях. Применяют при отравлениях ор-
ганофосфатами, параличе дыхательных мышц и, вообще, при холинер-
гическом кризисе.
Синонимами препарата являются контратион и протопам.

Глава 13
Список литературы
Bayer A Ann. 142J, 235 (1867).
Nothnagel N./iArch. Pharm. 232. 265 (1894).
Fourneau E. et al, 'Bull. Soc. Chim. France. [4] j_5, 544 (1914).
Ger. Pat. 801.210(1948).
US Pat. 1.957.443(1934).
6. US Pat. 2.012.268(1935).
7. US Pat. 2.013.536(1935).
US Pat. 2.040.146(1936).
9. Ger. Pat. 539.329(1930).
10. Ger. Pat. 553.148(1930).
11. Ger. Pat. 590.311(1932).
12. Hayworth R. et al.;/J. Chem. Soc. 1947, 176.
13. US Pat. 2.374.367(1945).
14. US Pat. 2.322.375 (1943).
15. US Pat. 1.894.162(1933).
16. Kogl H. et al. .'Rec. Trav. Chim. 76, 109 (1957).
17. KuglH etal./ZExpenentia. 13, 137(1957).
18. Cox A. etabHelv. Chim. Acta. 44, 229(1958).
19. Matsumoto H. et al.//Tetrahedron. 25, 5889 (1969).
20. Stilt W et al./'J. Org. Chem. 45. 3375 (1980).
21. Whmng B. et al.//Can. J. Chem. 50, 3322 (1972).
22. Mubarak A. et al.//Tetrahedron Letters. 2J., 2453 (1980).
23. Mubarak A. et al././J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1982, 809.
24. Pochet S. et al./J. Org. Chem. 47, 193 (1982).
25. Preobrashenski N. et al./'Ber. 66, 1187(1933).
26. Preobrashenski N. et aL'/Ber. 66, 1536 (1933).
27. Preobrashenski /V et al.' Ber. 68, 850 (1935).
28. DeGraw К//Tetrahedron. 28, 967 (1972).
29. Link K. et al./ZHelv. Chim. Acta. 55, 1053 (1972).
30. Kovrdam A. et al.//Rec. Trav. Chim. 98, 467 (1979).
31. Langenbeck tfO/Angew. Chem. 60, 297 (1948).
12. Van Rossum J. et аЬ'Пб, 373 (1960).
33. Pinner N.ilBev. 26, 294(1893).
34. PictetJ. et al./'Ber. 37, 1225 (1904).
35. Craig J.'J. Am. Chem. Soc. 55, 2854 (1933).
36 Nakane M. et al.' J. Org. Chem. 43, 3922 (1978).
37. Schoppf C'Angew. Chem. 50, 786 (1937).
38. WielandH et al.'/Ann. 473. 102 (1929).
-270-

Холиномиметики
39. Scheuing G. et al./'473, 126 (1929).
40. Juhan P et аШ. Am. Chem. Soc. 57, 755 (1935).
41. Harley-Mason J. et al.//J. Chem. Soc. 1954, 3651.
42. mjnberg J. et al.//Tetrahedron. 34, 2399 (1978).
43. US Pat. 1.905.990(1933).
44. US Pat. 2.572.579(1951).
45. US Pat. 2.647.924(1953).
46. US Pat. 3.096.373(1963).
47. Ger. Pat. 1.024.517(1954).
48. Phillips A /'J. Am. Chem. Soc. 73, 5822 (1951).
49. US Pat. 2.789.891 (1957).
50. US Pat. 2.409.039(1946).
51. US Pat. 2.911.430(1959).
52. US Pat. 2.816.113(1957).
53. US Pat. 3.123.613(1964).
54. US Pat. 3.140.289(1964).
55. US Pat. 3.155.674(1964).

Глава 14
Антихолинергические
препараты
Антихолинергические препараты — это соединения, проявляющие
конкурентное блокирующее действие на холинергические рецепторы.
Указанная обширная группа препаратов может быть разбита на
3 подгруппы на основе их относительной специфичности к различным
типам холинорецепторов.
Первая группа
Вторая группа
«классических» антихолинергических средств
представлена антимускариновыми соединениями
(атропин, пропантелин), которые блокируют действие
ацетилхолина или вводимых холиномиметических
препаратов на мускариновых (М-рецепторных)
участках ЦНС и железистого аппарата, миокарда,
гладкой мускулагуры.
антихолинергических препаратов представлена ганг-
лиоблокаторами (мекамиламин. триметафан),
которые ингибируют холинергическую передач)' как в
автономных парасимпатических, так и в симпатических
ганглиях путем блокирования (никотиновых) Н-ре-
цепторов.
антихолинергических препаратов представлена
ингибиторами передачи (тубокурарин. панкуроний),
блокирующими никотиновые Н-рецепторы скелетной
мускулатуры, и будет рассмотрена в гл. 15 ^Мышечные
релаксанты».
14.1, Антимускариновые препараты
М-чолиноблокаторы являются конкурентными антагонистами
ацетилхолина, а также других М-холиномиметиков в отношении постси-
наптических М-холинорецепторов.
Парасимпатические холинергические рецепторы локализованы в
гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, сердце,
мускулатуре глаз, большинстве экзокринных железах и в ЦНС.
Третья группа
-272-

Антихолинергические препараты
М-холиноблокаторы проявляют широкий спектр
фармакологических эффектов и применяются по самым различным показаниям. Они
могут быть использованы:
— с целью вызвать мидриаз или циклоплегию при
офтальмологических исследованиях;
— при предоперационной подготовке пациента с целью
уменьшения слюноотделения и предотвращения брадикардии:
— для уменьшения секреции ЖКТ в случаях язвы желудка,
спазмов и др>гих желудочно-кишечных заболеваний;
— с целью уменьшения нософарингеальной и бронхиальной
секреции при респираторных и аллергических заболеваниях;
— для предотвращения и облегчения двигательных нарушений;
— для лечения детского энуреза и уменьшения частоты
мочеиспускания;
— для облегчения некоторых симптомов паркинсонизма;
— в качестве антидота при передозировке холинергических
препаратов, при отравлениях антихолинэстеразными препаратами,
фосфорорганическими инсектицидами и пестицидами.
Антимускариновые препараты классифицируются как:
• алкалоиды (атропин, гиосциамин, скополамин);
• антихолинергики ряда четвертичных аминов (анизотропии,
клидиний, гликопирролат, гексоциклий, изопропамид, мепен-
золат, метантелин, метскополамин, пропантелин);
• антипаркинсонические препараты ряда третичных аминов
(бензтропин, бензпериден, этопропазин, орфенадрин, процик-
лидин. тригексифенидил);
• спазмолитики ряда третичных аминов (дицикломин, оксибу-
тинин, оксифенциклимин);
• мидриатики ряда третичных аминов (циклопентолат,
тропикам ид).
Алкалоиды
Старейшими препаратами этой группы являются различные галено-
вые препараты, выделяемые из красавки (Atropa belladonna), белены
(Hyoscyamus niger) и дурмана (Datura stramonium). Все они получаются
из растений, содержащих L-гиосциамин и несколько меньшие и
варьируемые количества L-скополамина. В качестве олокатора мускариновых
-273-

Глава 14
рецепторов L-гиосциамин намного активнее, чем D-гиосциамин, как на
периферии, так и в ЦНС. Однако рацемическая смесь D.L-гиосциамина,
более известная как атропин, предпочтительнее для большинства
медицинских целей ввиду большей доступности.
Атропин и его аналог скополамин являются двумя наиболее
важными антимускариновыми препаратами. Эти алкалоиды и родственные
им соединения применяются в офтальмологии и анестезиологии, при
сердечных и желудочно-кишечных заболеваниях, при паркинсонизме.
Большое значение они имеют в качестве антидотов при антихолинэсте-
разных интоксикациях.
Атропин и скополамин являются эфирами троповой кислоты с тро-
пином и скопином соответственно. Скопин отличается от тропина лишь
наличием эфирного кислородного мостика между атомами углерода С6
и С; тропина.
Описаны подтипы мускариновых рецепторов (М| и М2), которые
активируются или блокируются различными веществами, однако оба
типа мускариновых рецепторов активируются эндогенным нейротранс-
миттером — аиетилхолином и блокируются атропином или скополами-
ном. Несмотря на то, что атропин и скополамин являются обратимыми
холиноблокирующими агентами, константы их диссоциации с М-рецеп-
торами в несколько раз меньше, чем у ацетихолина.
Соответственно их действие является более продолжительным
(до нескольких дней).
Неоднократно наблюдалось, что атропин более эффективен при
блокировании эффектов экзогенно вводимого ацетилхолина и других
парасимпатомиметиков, чем при блокировании эффектов, возникающих
после стимуляции волокон парасимпатических и холинергических
нервов. Причиной этого могут быть 2 фактора:
1) ацетихолин высвобождается после нервных импульсов в
области очень близкой к М-рецепторам эффекторных клеток
и, следовательно, действует более эффективно, чем ацетилхо-
лин, поступающий путем циркуляции, и чем
парасимпатические вещества, поступающие тем же п>тем;
2) в определенных органах, таких как мочевой пузырь, постганг-
лионарные парасимпатические волокна в дополнение к аце-
тилхолину, могут высвобождаться и другие нейротрансмитте-
ры, например аденозинтрифосфат, действие которых не
блокируется атропином.
Алкалоиды белладонны имеют весьма широкий фармакологический
спектр. В дополнение к их способности к блокированию М-рецепторов
-274-

Антихолинергические препараты
атропин и скополамин действуют и на другие рецепторы, проявляя
соответствующие эффекты. Они могут блокировать никотиновые холи-
нергические рецепторы, однако в дозах значительно выше чем те,
которые применяются в клинике. Атропин проявляет также свойства
местных анестетиков и блокатора гистаминовых (Н|) рецепторов.
Атропин и скополамин практически полностью абсорбируются из ЖКТ и из
конъюнктивы. Скополамин может абсорбироваться и через кожу.
Атропин (Atropin)
Атропин — В,Ь-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир ос-гид-
роксиметилфенилуксусной кислоты (14.1.4) можно синтезировать по
обычной схеме синтеза тропановых алкалоидов. Конденсацией ма-
леинового диальдегида с метиламином и ацетондикарбоновой
кислотой получают тропенон (14.1.1), который является основным
исходным веществом как для синтеза атропина, так и для синтеза
скополамина. Карбонильную группу тропинона восстанавливают
с получением тропенола (14.1.2), после чего гидрируют двойную
связь между углеродными атомами С6 и С7 тропанового кольца
с получением тропина (14.1.3). Этерификацией последнего тропо-
вой кислотой получают искомый атропин (14.1.4) [1, 2, 3, 4, 5, 6].
сн-сно
II
сн-сно
CH3NH2
ноос -сн2 -с -сн2 -соон
CHsCOONa
сн3
СН3
сн3
[И)
N
14 1.3
н-о-с-сн-с6н5
сн2-он
он
N
14 1 4
1
J
o-c-ch-c6hs
сн2-он
Атропин применяют при язвенной болезни, пилороспазме,
холецистите, желчнокаменной болезни, спазмах кишечника и мочевых путей,
бронхиальной астме.
Атропин часто применяется в процессе анестезии в хирургии.
Основная цель — минимизировать секрецию в бронхах и в носоглотке,

Глава 14
которая может затруднить дыхание. В случаях, когда необходимо
дополнительное седативное действие, предпочтителен скополамин.
В офтальмологической практике атропин применяют в
диагностических целях — для расширения зрачка, и при осгрых воспалительных
заболеваниях и травмах глаза.
Атропин часто применяют при простудных заболеваниях, для
временного осушения носоглотки. В сочетании с другими средствами
атропин применяется как антидот при отравлениях антихолинэстераз-
ными агентами, такими как фосфорорганические инсектициды и
нервно-паралитические газы. В эгих случаях атропин устраняет или
нивелирует многие токсические проявления являющиеся результатом действия
высокой концентрации ацетилхолина.
Агропин первый эффективный препарат, предложенный для
симптоматического лечения паркинсонизма. Показано, что в отличие от
гастроинтесгинальных спазмолитиков, разные синтетические вещества,
проходящие через гематоэнцефалический барьер, такие как тригексн-
фенидил, этопропазин, бензтропин, проциклидин, орфенадрин и бипе-
риден, также эффективны при симптоматическом лечении
паркинсонизма. Для его лечения общепризнанным препаратом является
леводопа, однако исследования последних лет указывают на
определенные ограничения при его применении.
Синонимами препарата являются атроптол, атропизол, D,L-thoc-
циамин и др.
Скополамин (Scopolamine)
Скополамин — Ь-9-метил-3-окса-9-азатрицикло13.2.1.0/'4]нон-7-
иловый эфир ос-гидроксиметилфенилуксусной кислоты (14.1.6)
можно синтезировать из тропенола (14.1.2) окислением двойной
связи между углеродными атомами Св и С7 тропанового кольца
с получением эпоксидного производного — скопина (14.1.5). Эте-
рификацией последнего троповой кислотой получают скополамин
(14.1.6) [7, 8].
[О]
СИ,
N
415
он
О
II
н-о-с-сн-с6н5
сн2-он
О"
СНз
N
14 1 6 \ О
\ II
0-C-CH-C5H5
сн2-он
-276-

Антихолинергические препараты
Скополамин применяют практически по тем же показаниям, что
н атропин, но с учетом того, что он оказывает седативный эффект
и >меныиает двигательную активность, рекомендовано его
применение и при симптомах паркинсонизма.
Синонимами препарата являются джосцин, осцин и др.
Антихолинергики ряда
четвертичных аминов
В течение последних десятилетий для клинического использования
при лечении язвы желудка, пилороспазма, гиперперистальтики был
предложен ряд синтетических атропиноподобных веществ с большим
спазмолитическим, но с меньшим антихолинергическим действием
и проявляющих меньше побочных эффектов.
Большинство из этих препаратов действуют по одному из трех
механизмов: мускариновой блокады, прямого подавления активности
гладкой мускулатуры и блокады парасимпатических ганглиев, и ни
один из них не лишен присущих атропину побочных эффектов. Список
этих препаратов включает ряд четвертичных аммониевых солей (про-
пантелин, метскополамин, анизоторопин, мепензолат, изопропамид,
гликопирролат, клидиниум и гексоцицилиум).
Метскополамин (Methscopolamin)
Метскополамин — нитрат 7-(3-гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-
9,9-диметил-3-окса-9-азонийтрицикло[3.2.1.0.2'4]нонана (14.1.7)
получают взаимодействием скополамина (14.1.6) с метилбромидом
(иногда с последующей заменой бромид иона на нитрат ион)
взаимодействием с нитратом серебра [9, 10].
N
14.1.6
1.СН31
2.AgN03
о-с-сн-с6н5
сн2-он
сн
CH3-N +
Q
14.1.7
N03
\ ii
о-с-сн-с6н5
сн2-он
Метскополамин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина
13. постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Пре-
трат применяют при лечении язвы желудка.
-277-

Глава 14
Синонимами препарата являются памин и сколин.
Анизотропии (Anisotropin)
Анизотропии — метилбромид 2-пропилпентаноилтропиния (14.1.9)
синтезируют ацилированием тропина (14.1.3) хлорангидридом 2-про-
пилвалериановой кислоты с получением эфира (14.1.8) и
дальнейшим его взаимодействием с метилбромидом с получением анизо-
гропина (14.1.9) [11].
CL-C-CK-C3ri7
СэН'
СНзВг
О—С-СН-С3Н7
с,н7
СНз-N
О—С-СН-С3Н7
C3H7
Анизотропии ингибир^ет секрецию желудочного сока и
восстанавливает нормальную работу желудка. Применяют при лечении язвы же-
л\ дка.
Синонимом препарата является вальпин.
Пропантел иы (Propantheline)
Пропантелин — Х-метил-М-(1-метилэтил)-К-[2-[(9Я-ксантен-9-
илкарбонил)окси]этил]-2-пропанаммония бромид (14.1.11)
получают взаимодействием хлорангидрида ксантен-9-карбоновой кислоты
с 2-ди-шопропиламиноэтанолом с получением эфира (14.1.10),
который взаимодействием с метилбромидом переводят в
четвертичную соль — пропантелин (14.1.11) [12, 13].
"0-снг-сн2-м(
сн(сн3;2
CH(Cri3)2
СН3В'
со-о—снг-с^-ч{
СЫСНзЪ
снюнзЬ
+ ^н(сн3)г
СО-О—CH2-CH2-N — СН3 Вг
14 111 СН(СН3)2
Фармакологическое действие пропангелина качественно сходно
-278-

Антихолинергические препараты
с атропином. На ЦНС действует слабее атропина. В отличие от
атропина, он больше проявляет ганглиоблокирующее действие, чем анти-
мускариновое. Более того, при передозировке он вызывает нервно-
мышечную курареподобную блокаду. Применяют при лечении язвы
желудка
Синонимами препарата являются норпант, пропантел, робанталин.
Мепензолат (Mepenzolat)
Мепензолат — 3-[(гидроксидифенилацетил)окси]-1,1-диметил пипе-
ридиния бромид (14.1.13) получают путем этерификации бензиловой
кислоты 1-метил-З-хлорпиперидином и последующим
взаимодействием полученного эфира (14.1.12) с метилбромидом [14, 15].
О ОН /==, О ОН ._.
v ho_cjP ~* v 6 ~~ х 6
6'
сн3
Мепензолат ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на
постганглионарных парасимпатических эффекторных участках.
Применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника вместе с
другими препаратами.
Синонимами препарата являются кантил и эфторон.
Клидиний (Clidinium)
Клидиний — бромид З-бензилоилокси-1-метилхинуклидиния (14.1.19)
получают взаимодействием 3-гидроксихинуклидина (14.1.17) с хлор-
ангидридом бензиловой кислоты с получением эфира (14.1.18),
который далее алкилируют по атому азота метилбромидом с получением
клндиния (14.1.19) [16].
о он __.
c,~4-\J
ri^N CJ ОН _~ О ОН __
Синтез самого 3-гидроксихинуклидина (14.1.17) осуществляют
исходя из метилового эфира шо-никотиновой кислоты, которую взаимо-
-279-

Глава 14
действием с этиловым эфиром бром>ксусной кислоты переводят в соль
пиридиния (14.1,14). Восстановлением последней водородом с
использованием платинового катализатора получают 1-карбэтоксиметил-4-карб-
метоксипиперидин (14.1.15), из которого циклизацией по Дикману. ис-
польз>я в качестве основания калий или этила! калия, получают
хинуклидин-3-он (14.1 16). Карбонильную группу последнего
восстанавливают до спиртовой водородом над окисью платины с получением
3-гидроксихину клидина (14.1.17)
COOCHj
I) f Br-CH.-COOC2H5
:OOCri3
I
CH2-COOCaH5
14 1 14
H2 / РЮ
H2< PtO
OH
1 К
2 HCL
3 KOH
N
I
CH2-COOC2H,
14 1 15
14.1.16
14.1.17
Клидинин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на по-
стганглионарных парасимпатических эффекторных участках
Препарат применяют при лечении язвы желудка.
Синонимом препарата является кварзан
Гликопирролат (Glycopyrrolate)
Гликопирролат - 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-
диметилпирролидиния бромид (14.1.22) получают исходя из
метилового эфира а-циклопентилманделовой кислоты ( 14.1.20) путем
переэтерификации с использованием в качестве спиртового
компонента З-гидрокси-1-метилпирродидина с получением эфира (14.1.21),
который далее переводят в четвертичную соль взаимодействием с
метилбромидом с получением гликопирролата (14.1.22). Исходный
из метиловый эфир а-циклопентил-манделовой кислоты (14.1.20)
получают взаимодействием циклопентилмагнийбромида с
метиловым эфиром фенилглиоксиловой кислоты [17, 18]
о о
^^.С-С-О-СНз
KJ
МдВг
d
С V-C-COOCh0
6
N
CHj
-280-

Антихолинергические препараты
о он ,_- о он
СНз СНз'^-СНз Вг
Щ 21
14 1 22
Гликопирролат ингибирует секрецию желудочного сока и
восстанавливает нормальную работу желудка. Препарат применяют при
лечении язвы желудка, воспалениях кишечника, а также в качестве
предоперационного средства для ингибирования избыточной секреции желудка.
Синонимом препарата является робинул.
Изопропамид (Isopropamid)
Изопропамид — (3-карбамоил-3,3-дифенилпропил)ди-шо-пропил-
метиламмония йодид (14.1.25) синтезируют алкилированием дифе-
нилаиетонитрила ди-изо-пропиламиноэтилхлоридом в присутствии
амида натрия с последующим гидролизом нитрильной группы
образовавшегося соединения (14.1.23) в амид (14.1 24). Алкилированием
последнего метилйодидом получают изопропамид (14.1.25) [19, 20.
21.22].
Q оси. О
( /У-C-CN ♦ CI-CH2-Ch2-N( 1 (, У-C-CN
^-У i CHICHO, Ч-Jr
СН(СН3)2 Ч-Jf | Cri(CH3)2
ch2-ch2-n(
14 1 23 СН(СН3)2
(v /)-C-CONh2 СНзВ1 /=Л I _
V^ | СН(СН3)2 <X^-C-CONlH2 СН(СНЗЙ
CH2-CH2-N< W 1*1
14 1 24 UH,UH3)2 |
14 1 25 СН(СН3)2
Изопропамид ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на
постганглнонарных парасимпатических эффекторных участках.
Применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника.
Синонимами препарата являются дарбид и мобадид.
-281 -

Глава 14
Гексоциклий (Hexocyclium)
Гексоииклий — метилсульфат 4-(р-циклогексил-р-гидроксифен-
этил)-1,1-пиперазиния (14.1.28) синтезируют, алкилируя 1-метилпи-
перазин а-бромацетофеноном с получением 4-метил-1-фенацилпи-
перазина (14.1.26). Вводя последний во взаимодействие с цикло-
гексилмагнийбромидом получают 4-(Р-циклогексил-р-гидрокси-
фенэтил)-1,1-пиперазин (14.1.27), алкилированием которого диме-
тилсульфатом получают гексоциклий [23].
О
о
С-СН2Вг
С-СН2—N N-CH3 < У- MgBr
H-N N-СНз ■• ' " ^
14 1 26
/~Л ?Н /"Л (CH30)2S02 fb ?Н ^-л <
\ /-?-СН2 — N N-CH3 ► V V— С-СН2 — N + N<
сн3
CH3oso3"
сн3
14 1 28
Гексоциклий интибирует мускариновое действие ацетилхолина на
постганглионарных парасимпатических эффекторных участках.
Применяют при лечении язвы желудка.
Синонимом препарата является трал.
Антипаркинсонические препараты
ряда третичных аминов
При лечении паркинсонизма применяются препараты,
проявляющие центральные антихолинергические свойства. Полагают, что на
синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина они не влияют. Их
лечебная эффективность проявляется в уменьшении или устранении
двигатечьных нарушений, обусловленных поражением
экстрапирамидной системы. Они уменьшают ригидность, в несколько меньшей
■пере -— акинезию и мало влияют на тремор.
Терапевтическая ценность этих препаратов относительно невелика,
и они применяются либо в комбинации с леводопой. либо в случаях
слабовыраженного паркинсонизма. К этим препаратам относятся
описанные в гл. 10 «Средства, применяемые при паркинсонизме» тригек-
сифенидил (10.2.2), проциклидии (10.2.3), бипериден (10.2.4), бензтро-
пин(10.2.6), этопропазин (10.2.7) и др.
-282-

Антихолинергические препараты
9
h- C-CH2-CH2— N У
ОН f
10 2 2
Q
СН—О
6 \
1026
Спазмолитики ряда
третичных аминов
Синтетические спазмолитики ряда третичных аминов (дицикломин,
оксибутинин, оксифенциклимин) проявляют прямое антиспастическое
действие на гладкую мускулатуру и ингибирует мускариноподобное
действие на нее ацетилхолина
Эти препараты проявляют более слабую, чем у атропина, антихоли-
нергическую активность, однако значительно более выраженное
антиспастическое действие. Их применяют для лечения, так называемого
синдрома раздраженной толстой кишки и при запорах.
Дицикломин (Dicyclomin)
Дицикломин — диэтиламиноэтиловый эфир 1-циклогексилцикло-
гексанкарбоновой кислоты (14.1.32) предложено получать двумя
путями. Согласно первому способу, бензилцианид подвергают ал-
килнрованию 1,5-дибромпентаном с получением 1-циано-1-фенил-
циклогексана (14 1.29). Последний подвергают алкоголизу с
получением лилового эфира 1 -фенил- 1-циклогексанкарбоновой кислоты
(14.1.30). которую подвергают переэтерификаиии с использованием
в качестве спиртового компонента 2-диэтиламиноэтанола в
присутствии натрия с получением 2-диэтиламиноэтилового эфира 1-фенил-
циклогексанкарбоновой кислоты (14.1.31), фенильную группу
которой восстанавливают до циклогексильной водородом над окисью
платины [24, 25].
9 9
N-CH3
н\ с2н5
ch3-ch-ch2-n(
10 2 7 СгН5
-283-

Глава 14
а_ . ._ - ^ с^ С^«
CH2CN
Н0-СН2 -сн2 -N<c2H5)2 vJ^^co-O—сн2 -сн2 -Мессий
СО-О—Ch2 -СН2 -N(C2H5)2
Второй способ синтеза дицикломина исходит из цианоциклогекса-
на, который подвергают алкилированию циклогексилбромидом с
получением 1-цианобициклогексана (14.1.33). Последний подвергают алко-
голизу с получением этилового эфира 1-бициклогексанкарбоновой
кислоты (14.1.34), которую подвергают переэтерификации 2-диэтилами-
ноэтанолом в присутствии натрия [25].
6-6
СООС2Н5
НО-СН2 -СН2 -ЩС2И5)2
- 14 1 32
Дицикломин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на
постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. В
комбинации с другими препаратами применяют при лечении язвы желудка
и при коликах у детей, для лечения синдрома раздраженной толстой
кишки.
Синонимами препарата являются антиспас, бентил, дибент, формулекс.
Оксибутинин (Oxybutinin)
Оксибутинин — 4-диэтиламино-2-бутиноловый эфир сс-фенилцик-
логексангликолевой кислоты (14.1.35) получают либо реакцией
Манниха с использованием пропаргилового эфира а-фенил-а-цикло-
гексангликолевой кислоты, параформа и диэтиламина, либо пере-
этерификацией метилового эфира се-фенил-сх-циклогексангликоле-
вой кислоты с использованием 1-ацетокси-4-диэтиламино-2-бутина
в присутствии метилата натрия [26J.
-284-

Антихолинергические препараты
О
< V-C-COO-Cho-CSCri + СНгО + H-N "• < У-
он
^
2^5 /—\ J ,С2Н5
С-С00-СН2-С5С—И
C2h5 ^—' ОН С2»5
14.1 35
■С2Н5 CH3ONa
<^ V-C-COO-CHg + СН3-СОО-СН2-С=С—N
V-V ОН С2Н5
Оксибутинин предназначен для облегчения неприятных симптомов
при опорожнении кишечника и мочевого пузыря.
Синонимом препарата является дитропан.
Оксифенциклимин (Oxyphencyclimin)
Оксифенциклимин — 1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-пиримидинме-
таноловый эфир а-фенилциклогексангликолевой кислоты (14.1.37)
получают этерификацией а-фенил-а-циклогексанглнколевой
кислоты 2-хлорметил-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидином (14.1.36)
в присутствии йодистого калия. Исходный 2-хлорметил-1-метил-
1,4,5.6-тетрагидропиримидин (14.1.36), в свою очередь, получают
взаимодействием метилового эфира иминохлоруксусной кислоты
с 3-метиламинопропиламином [27, 28. 29].
О
снэ < >-с-соон
NH N—\ N—' он
CI—СН2-С-ОСН3 + CH3-NH-CH2-CH2-CHj-NH2 " CI—CH2—^ } ■
N—'
14 1 36
(Л) СНз.^
( V-c-coo—сн2-^ )
4—' 6ч N
14 1.37
Оксифенциклимин весьма широко применяют по тем же
показаниям, что и дицикломин и оксибутинин.
Синонимами препарата являются орбигастрил, гастрисед, гастрикс,
дарикон и др.
-285-

Глава 14
Мидриатики ряда
третичных аминов
Анчихолинергкческие препараты ряда третичных аминов (цикло-
пентолат, тропик-амид) применяются и местно в качестве мидриатиков
с целью вызвать циклопегию и мидриаз. В первую очередь, они
используются в качестве вспомогательных средств для исследования глаза
и других диагностических процедур до, во время и после
офтальмологических вмешательств.
Циклопентолат (Cyclopentolat)
Циклопентолат — 2-(диметиламино)этиловый эфир 1-гидрокси-
циклопентан-а-фенилуксусной кислоты (14.1.39) получают этерифи-
кацией а-(1-гидроксициклопентил)фенилукс\сной кислоты (14.1.38)
2-диметиламино.зтил.хлоридом.
а-(1-гидроксиииклопентил)фенилуксусную кислоту (14.1.38)
получают взаимодействием натриевой соли фенилукс>сной кислоты с цик-
лопентаноном в присутствии изопропилмагнийбромида [30],
Р.СНз
CI—CHj-CH2-N
£!!_
<^ J—Oj-COONa + CH,-Cri-Br * \J | X-Cri—COOH
ОН
14 1 38
сх
СНз
СН-СОО—CH2-CH2-N
ОН СНз
14 1 39 J
Циклопентолат— эффективный мидриатик и циклоплегик с очень
быстрым начапом и относительно коротким временем действия.
Применяется при офтальмоскопии и для вызывания предоперационного мид-
риаза.
Синонимами препарата являются мидрилат, цикл ожил, цикло.мид-
рил, пентолайр и др.
Тропикамид (Tropicamid)
Тропикамид — К-(4-пиридилмет ид)-\т-этил-р-гидрокси-а-фенилпро-
пионамид (14.1.41) получают взаимодействием О-ацетилпропил-
хлорида с этил(4-пиридил-метил)амином с последующим кислотным
гидролизом ацетильной гр>ппы в полученном амиде (14.1.40) [31].
-286-

Антихолинергические препараты
,C2ri5 ff~\ ,C2H5
Ch2-f_ N Х==/ СН2 СН2—(^N
СН3СОО
<(VCH-C0—N /r^
Ч==/ СН2 Ch2-f N
С2Н5
НО
14 1 41
Тропикамид, так же как и циклопентолат, применяется при
офтальмоскопии, для получения предоперационного мидриаза и для
тестирования узко\ гольной глаукомы.
Синонимами препарата являются мидрин, мидриацил, мидриафайр,
тропикацил.трипатар и др.
J4.2. Ганглиоблокирующие вещества
Ганглиоблокирующие вещества — это соединения, селективно
действ) ющие на нервную передачу в автономных ганглиях. (Теоретически
гажлибдокаторы могут упразднить всю автономную активность
организма.)
Эти препараты классифицир>ют как деполяризующие и антидепо-
тяризующие ганглиоблокаторы.
Деполяризующие ганглиоблокаторы, примером которых может
служить никотин, вначале стимулируют постганглионарные рецепторы,
а затем блокируют последующую активацию рецептора, предотвращая
гем самым реполяризацию постсинап гической мембраны.
Фармакологические эффекты никотина очень разнообразны и в большой степени
зависят от дозы, экспозиции, физиологического состояния
индивидуума.
Антидеполяризующие ганглиоблокаторы, к которым относятся
клинически эффективные препараты мекамиламин и триметафан, действуют
как конкурентные антагонисты ацетилхолина на постганглионарных
рецептивных участках Их основное действие заключается в понижении
сосу цистого тонуса, выраженном расширении сосудов и понижении
периферической сопротивляемости. Венозное расширение вызывает застой
крови, соответственно, уменьшение количества возвращаемой крови
в сердце и понижение сердечного выброса. Оба этих эффекта выража-
-287-

Глава 14
ются в виде гипотензии. В то же время ганглиоолокаторы вызывают
ортостатическую гипотензию, что является крайне нежелательным
побочным эффектом. Они являются средствами для понижения давления,
однако используются редко из-за большого числа побочных эффектов,
выражающихся в виде тахикардии, мидриаза, пониженной активности
ЖКТ. задержки мочи, сухости во рту и т. п.
В течение 1950-х и в начале 1960-х годов ганглиоолокаторы были
практически единственными веществами, используемыми для лечения
общей гипертензии. В настоящее время они практически заменены
более эффективными средствами и их клиническое применение весьма
незначительно.
Мекамиламин (Mecamylamine)
Мекамиламин — ]Ч,2,3,3-тетраметилнорборнан-2-иламнн (14.2.2)
получают исходя из 2,3,3-триметилнорборнена-2, вводя его в
реакцию Риттера с цианистоводородной кислотой в концентрированной
серной кислоте с получением 2,3,3-триметилнорборнан-2-ил-фор-
миламина (14.2.1), восстановление которого алюмогидридом лития
приводит к мекамиламину (14.2.2) [32, 33].
сн NH-СНО мн—СН3
си * •» • "*. - cfe — cte
СНЭ СНз СНэ
14 2 1 1422
В настоящее время мекамиламин — единственный ганглноблока-
тор, применяемый при общей гипертензии, однако ввиду развития
к нему привыкания и в связи с внедрением в медицинскую практику
многих других антигипертензивных препаратов необходимость в нем
отпала.
Синонимами препарата являются мевазин, инверзин и др.
Триметафан (Trimethaphan)
Триметафан — 0-3,4-(1,3-дибензил-2-оксоимидазолидино)-1,2-три-
метилентио-фания D-камфорсульфонат (14.2.12) является
промежуточным продуктом синтеза биотина (витамина Н). Препарат
получают исходя из фумаровой кислоты, бромирование которой
приводит к л<езо-дибромянтарной кислоте (14.2.3). Взаимодействием
последней с бензиламином получают 2.3-бие-(бензиламнно)янтар-
-288-

Антихопинергические препараты
ную кислоту (14.2.4), обработкой которой фосгеном получают 1,3-
дибешил-2-оксоимидазолидин-4,5-дикарбоновую кислоту (14.2.5).
Дегидратацией последней получают соответствующее имидазоли-
новое производное янтарного ангидрида (14.2.6). Восстановлением
последнего цинком в уксусной кислоте и последующей обработкой
сероводородом получают 1,3-дибензил-2,5-диоксо-тетрагидротиено-
[3,4]имидазолин (14.2,7), который вводят во взаимодействие с 3-это-
ксипропилмагийбромидом. Полученный карбинол (14.2.8)
подвергают кислотной дегидратации в (14.2.9), и далее восстанавливают
образовавшуюся при этом двойную связь водородом с
использованием в качестве катализатора никеля Ренея. Расщеплением эфирной
связи в полученном продукте (14.2.10) с помощью бромистого
водорода в уксусной кислоте получают бромид 3,4-(1,3-дибензил-2-
оксоимидазолидино)-1,2-тримегилентиофания (14.2.11), обработкой
которого D-камфорсульфнатом серебра получают триметафан
(14.2.12) [34. 35, 36, 37, 38].
t, rnnj BfSr CeH5-CH2-NrlNh-CH2-C6H5
c=c —'-* h-c-c-h н-с-с—н
HOOC COOh HOOC COOH
14 2 3 14 2 4
О О t Zoi СЧ3СООН
Am- CH,-C6H, _ C8H5-CH2-~.A ,- CH2-CeH5 2 H2S' HCI _
C6H5-CH2—^м- CH2-C6H5 ^ CeH5-CH2-~-N"^N.
ноос' \оон 0Я Ao
1425 1426
О О
Hs-CHz—m^m^ Ch2-C6H5 CeH5-CH2~-N"-%^CH2-CeH5
fe. 1—(
tie
/V" ch2-ch2-ch;-o-c2h5
«4 2 8
C6H5-Ch2-,AN,CH:~CbH5 Нг «™<'»\ С6,15-СН2^А^СН2-С6На НВг-СНзСООН
н и
Ч-^СИ-СЧ2-СЙГ0-СЛ ^З^СН2-СН2-СН2-0-СгН5
-289-

Глава 14
Сг|3 СН3
О тС^- S03Ag
C8ri5-CH2-~.N AN^ СН2-Се"5 /ЛГТ* СбНв-СН,—N AN^ CH,-C6h5
-so
14211 14212
Триметафан применяют для контролируемого снижения давления
в ходе хирургических вмешательств, для быстрой регуаяции при
резких повышениях давления, срочных вмешатетылв при отеке легких,
при ишемическои болезни сердца, в случаях, когда другие препараты
не мог>т быть применены
Синонимом препарата является арфонад и др
Список литераторы
1 Ladenburg 4 ''Ann 217, 75 (1883)
2 WilhtatterR Ber 31, 1537 (1898)
3 WilhtatterR Ann 326, 23 (1903)
4 Schnenker E et al '/Ber 99, 2407 (1966)
Robinson J J Chem Soc 111,762(1917)
6 Ger Pat 247 455(1912)
7 Fodor G et al //Chem & Ind 1956. 764
8 DoboP etal J Chem Soc 1959, 3461
9 US Pat 2 753 288(1956)
10 Ger Pat 145 996(1902)
11 US Pat 2 962 499(1960)
12 US Pat 2 659 732(1953)
И Cusit 4 etal J Org Chem 16. 1921(1951)
14 US Pat 2 918 408(1959)
15 BielM etal /J Am Chem Soc 77, 2250 (1955)
16 US Pat 2 648 667(1955)
17 US Pat 2 956 062(1960)
18 lunsfordH etal/'J Med Pharm Chem 2,523(1960)
19 Brit Pat 772 921 (1955)
20 Ger Pat 1 003 744(1955)
21 Janssen P etal Arch Int Pharmacodyn Ther 103, 82 (1955)
22 US Pat 2 82^233(1958)
■>
-290-

Антихолинергичвские препараты
23 LSPat 2 907 765(1959)
24 US Pat 2 474 796(1949)
25 Tilford С et al J Am Chem Soc 69, 2903 (1947)
26 Brit Pat 940 540(1961)
27 Brit Pat 795 758(1956)
28 Ger Pat 1 058 515(1956)
29 Faust T et al П Am Chem Soc 81,2214(1959)
30 LSPat 2 554 511(1951)
31 US Pat 2 726 245(1955)
32 LSPat 2 831 027(1958)
33 Stain G etal >/] Am Chem Soc 78, 1514 (1956)
34 US Pat 2 489 238(1949)
35 LSPat 2 519 720(1950)
36 US Pat 3 740 416(1973)
37 LSPat 4 130 713(1978)
38 LauelleS etal/'J Am Chem Soc ИЮ, 1558(1978)

* Глава 15
| Мышечные
I релаксанты
Мышечные релаксанты (миорелаксанты) — это большая группа
химических соединений, обладающих способностью расслаблять
скелетные мышцы.
На скелетную мускулатуру можно воздействовать довольно
разнообразной и широкой группой веществ, действующих как на уровне
нервно-мышечных соединений, так и на различных уровнях спинного
мозга и ствола головного мозга.
Некоторые из них, воздействуя на передачу нервных импульсов
в местах нервно-мышечных контактов, способны парализовать
скелетную мускулатуру и используются преим>щественно как
вспомогательные вещества при анестезии в ходе малых хирургических вмешательств.
С другой стороны, имеются миорелаксанты. которые, действуя либо
на передачу нервных импульсов в нервно-мышечных синапсах или
непосредственно на сократительный механизм скелетной мускулатуры,
либо на передачу импульсов на уровне спинного мозга, вызывают
различную степень мышечного расслабления вплоть до полного
блокирования скелетной мускулатуры. Последние используются для облегчения
состояния пациента при мышечных спазмах, гиперрефлексии, гиперки-
незах, связанных с воспалением, стрессом и рядом неврологических
заболеваний.
В соответствии с локализацией и механизмом действия
миорелаксанты могут быть классифицированы как:
• миорелаксанты периферического действия,
• мышечные релаксанты прямого действия,
• мышечные релаксанты центрального действия.
Активность миорелаксантов периферического действия проявля-
-292-

Мышечные релаксанты
ется в области нервно-мышечных контактов, в результате чего
ослабляется передача от окончаний двигательных нейронов к мембранам клеток
скелетных мышц.
Последние, в свою очередь, включают блокаторы
нервно-мышечной передачи, которые можно подразделить на антиоеполяризующие
препараты (тубокурарин, атракурий, галламин) и деполяризующие
препараты (сукцинилхолин).
Мышечные релаксанты прямого действия непосредственно
блокируют процесс сокращения самих мышечных волокон. Из миотропных
препаратов прямого действия в практической медицине используется
только дантролен.
Широко применяются также мышечные релаксанты
центрального действия (баклофен, циклобензаприн, карисопродол, метокарбамол,
хлорфенезин, хлорзоксалон, орфенадрин и диазепам), которые
подавляют передачу двигательных импульсов в межнейрональных синапсах
ЦНС.
75.7. Блокаторы нервно-мышечной передачи
Это соединения, блокирующие передачу импульсов от
двигательных нервных окончаний к скелетной мускулатуре.
Предполагается, что есть два механизма блокирования передачи
нервных импульсов. Одна группа препаратов, родоначальником и
типичным представителем которой является тубокурарин, называется ан-
тидеполяризующими препаратами. Конкурентно связываясь с соответ-
ств\ющим Н-холинорецепторным участком, они противодействуют
действию ацетилхолина на постсинаптическую мембрану,
предотвращая его деполяризующее действие и тем самым исключают
возможность возбуждения мышечного волокна.
Следует иметь в виду, что из-за очень малой разницы в дозах,
вызывающих необходимое мышечное расслабление и способствующих
развитию паралича скелетной мускулатуры, небольшая передозировка
курареподобных соединений может привести к серьезным нарушениям
со стороны дыхательной функции и резкому понижению давления.
Передозировку снимают путем введения антихолинэстеразных средств,
которые, блокир>я ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию
ацетилхолина в синаптической щели, используют искусственное дыхание
с применением кислорода, а при необходимости — средства,
повышающие АД (левартеренол).
Др>гая группа препаратов, представителем которой является
сукцинилхолин, называется деполяризующими препаратами. Соединения
-293-

Глава 1 5
указанной группы вызывают первоначальную активацию
(деполяризацию) рецептора с последующей его длительной и стойкой блокадой, что
приводит к задержке реполяризаиии, блокированию возможности
последующей стимуляции рецептора и в итоге к нарушению проведения
возбуждения с нерва на мышцу.
В отличие от недеполяризуюших веществ, эти препараты являются
не конкурирующими антагонистами, а, наоборот, более устойчивыми
агонпстами, чем сам ацетилхолин.
Приемлемыми для практики антагонистами деполяризующих
средств в настоящее время медицина не располагает.
Антидеполяризующие
нервно-мышечные блокаторы
Впервые нервно-мышечные блокаторы были выделены из кураре —
экстракта, получаемого из южно-американских растений вида Strych-
nos и Chondodendron Сегодня в качестве антидеполяризующих или
курареподобных препаратов, которые называются также антидеполя-
ризующими, или конкурентными блокаторами, используются
синтетические соединения, а также тубокурарин — алкалоид, выделяемый
из кураре.
Тубокурарин и большинство синтетических курареподобных
соединений содержат два или более четвертичных атома азота,
расположенных на расстоянии примерно 1.0 ± 0,1 nm друг от друга, что
представляется необходимым условием для связывания этого типа
препаратов с никотиновыми холинорецепторами.
Эти препараты используются при оперативных вмешательствах,
когда требуется релаксация скелетных мышц, в травматологии для
репозиции отломков при вправлении сложных вывихов, при столбняке.
Интересно, что курареподобные препараты расслабляют мышцы в
определенной последовательности. В первую очередь расслабляется
мускулатура лица, шеи, затем конечностей и туловища. В последнюю
очередь выключаются дыхательные мышцы и диафрагма, что
сопровождается остановкой дыхания.
Соединения этой группы включают тубокурарин, метокарин, гал-
ламин, панкуроний, векуроний и атракурий.
Тубокурарин (Tubocurarine)
Тубокурарин — дихлорид 7',12'-дигидрокси-6,б'-диметокси-2,2,21.2 -
тетраметилтубокурариния (15.1.1) получают из водных экстрактов
растений родов Chondrodendron [1, 2, 3, 4, 5, 6].
-294-

Мышечные релаксанты
СЧзч^СНз
но
,ОСН3
сн3о
снз-^снз
2CI
15 1 1
Предложены методы синтеза тубокурарина [7. 8].
Тубокурарин применяют, главным образом, в анестезиологии в
качестве миорелаксанта, вызывающего длительное расслабление
мускулатуры во время операций. Малыми дозами препарата удается вызвать
временное расслабление скелетной мускулатуры без существенного
изменения основных функций организма, что, в частности, используют
при эндотрахеальной интубации или в ортопедии при репозиции
обломков, вправлений сложных вывихов и др.
Основными синонимами препарата являются тубарин, курарин.
Метокурин (Metocurine)
Метокурин — б^'у'^'-тетраметокси-гД^'^'-тетраметилтубоку-
рариния дихлорид (15.1.2) получают метилированием двух гидро-
ксильных групп тубокурарина метилхлоридом [9].
СНз\^-СНз
СН30 ОСНз
151 1
СН3С|
сн3о
Ы~/ 2 CI
СНз^сНз
151 2
рин.
Метокурин применяют по тем же показаниям, что и тубокура-
[.
Синонимом препарата является метубин.
Галламин (Gallamin)
Галла.мин — трийодид 1,2,3-трис(2-триэтиламиноэтокси)бензола
(15.1.4) синтезируют исходя из пирогаллола, гидроксильные груп-
-295-

Глава 1 5
пы которого этерифицируются 2-диэтиламиноэтилхлоридом в
присутствии амида нагрия, Полученный при этом 1.2,3-грис(2-триэтил-
аминоэтокси)бензол (15.1 3) далее алкилируется по всем трем
атомам азота этилйодидом с получением галламина (15.1.4) [10, 11].
ОН 1 NaNI-2 О—CH2-CH2-Cri2-N(C2H5)2
/=Ц 2CL-C42-CH2-CH2-N'C2H5)2 /={ с н_,
(^ А- ОН ► \_tf~°~CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2 -i-2i
ОН О—CH2-CH2-CH2-NiC2H5)2
О—CH2-CH2-CH2-N(C2H5)3
3—CH2-CH2-Ch2-N(C2H5)3 3I"
\J~°-
О—CH2-CH2-CH2-N(C2H5)3
15 1 4
Галламин применяют по тем же показаниям, что и тубокурарин.
Синонимом препарата является флакседил.
Панкуроний (Pancuronium)
Панкуроний — 1,1'-(За,17(3-диацетокси-5а-андростан-2р,1бр-илен-
)-6ио(1-метидпиперидиния) дибромид (15.1.8) получают исходя из
3,17-бис-(ацетокси)-2,16-5а-андростадиена. Окислением последнего
3-хлорнадбензойной кислотой получают биоэпоксисоединение
(15.1.5), взаимодействием которого с пиперидином и дальнейшим
гидролизом выделяют аминокетон (15.1.6). Кегогруппу
образовавшегося соединения (15.1.6) восстанавливают боргидридом натрия
до спиртовой с получением бие-аминоспирта (15.1.7), и
дальнейшим ацетилированием спиртовых групп уксусным ангидридом
и алкилированием обоих атомов азота метилоромидом получают
целевой панк\роний (15.1.8) [12, 13, 14].
сн~°
о—с-сн,
H-rQ
-296-

Мышечные релаксанты
О
о
NaBH4
О
о
1 iCH3CO)20
2 Crt3Br
СНз-С-О'
2Вг
Панкуроний является стероидным соединением, но гормональной
активностью не обладает. Применяется в анестезиологии в качестве
миорелаксанта, вызывающего длительное расслабление мускулатуры,
при хирургических вмешательствах на грудной и брюшной полостях,
в проктологии, офтальмологии, ортопедической практике, а также при
операциях на сердце.
Синонимом препарата является павулон.
Векуроний (Vecuronium)
Векуроний — 1 -[(2р,3а,5а, 16(3,17р)-3,17-бис(ацетокси)-2-( 1 -пипе-
ридинил)-андростан-16-ил]-1-метилпиперидиния бромид (15.1.9)
отличается от панкурония лишь гем, что в алкилированное
состояние — четвертичную соль переводят лишь пиперидиновый
заместитель у Сю стероидного скелета [15, 16].
Вг
Векуроний применяют по тем же показаниям, что и панкуроний.
Синонимом препарата является норкурон.
-297-

Глава 15
Атракурий (Atracurium)
Атракурий — дибензолсульфонат 2,2'-[1,5-пентадиилбис[окси(3-
оксо-3,1-пропандиил)]]бис[1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-
тетрагидро-6.7-диметокси-2-метилизохинолиния] (15.1.12). Синтез
этого соединения осуществляют исходя из бмс-акрилового эфира
1,5-пентандиода (15.1.10), получаемого из хлорангидрида
акриловой кислоты и 1.5-пентандиола. К последнему по реакции Михаэля
присоедиеняют две молекулы вторичного амина — тетрагидропа-
паверина с получением продукта (15.1.11), оба атома азота которого
метилируют метилоензолсульфонатом с получением атракурия
(15.1.12) [17, 18, 19].
СНз07ПО
о оо
НгС=СН-С-С| ^ нО-(ОН2)5-ОН ► НгС=СН-С —0-(СН2)5-0—С-СН=СНг
сн3о
сн3о
YY^\ ?, я r^Y00"3 О^80г0СНз
снзо'^^у-"- н2с-сн-с-о-(Сн2)5-о-с-сн-сн2-ы^>у1ЧОСНз
9Н2 15 111 СН2
СНзО'^-'
ОСНз
СНз0гт я * г^пг0СНз *о
CH-o'^%^NrH^"CH"c_0_(CH2,6_0~c"CH"CH2^N-^yJ^ocH3 ^-^
9Н2 СН' ,5,12 СН= ?Н2
so3
^^^ОСН3
Атракурий применяют по тем же показаниям, что и тубокурарин.
Синонимом препарата является тетракурий.
-298-

Мышечные релаксанты
Деполяризующие
нервно-мышечные блокаторы
В отличие от недеполяризующих веществ, деполяризующие нервно-
мышечные блокаторы, являются не конкурирующими антагонистами,
а. наоборот, более устойчивыми агонистами, чем ацетилхолин. В
принципе, они отличается от ацетилхолина только большей
продолжительностью действия. Эти препараты взаимодействуют с тем же рецептор-
ным участком, что и ацетилхолин. Но, поскольку эти препараты
инактивируются медленнее, чем ацетилхолин, то и действуют на
синапсе дольше, вызывая более устойчивую деполяризацию. Таким образом,
блокируется процесс реполяризации рецептора, и наступает релаксация
скелетных мышц.
Большое практическое значение в качестве нервно-мышечного бло-
кагора в медицине имеет сукцинилхолин.
Сукцинилхолин (Succinylcholine)
Сукцинилхолин — дихлорид 2,2'-[(1,4-диоксо-1,4-б>тандиил)бмс-
(окси)]бис^,К,К-триметилэтиламмония] (15.1.14). который можно
рассматривать как удвоенную молекулу ацетилхолина (диацетилхо-
лин). получают взаимодействием дихлорангидрида янтарной
кислоты с 2-диметиламиноэтанолом и дальнейшим переводом
полученного (5«с-(2-диметиламиноэтил)сукцината (15.1.13) в четвертичную
соль — сукцинилхолин (15.1.14) [20, 21, 22, 23, 24].
и
chj-c-ci
i + 2 HO-Cri2-CH2-N{CH3)2
Ch—c-ci
о
CH2-C-G — CH2-CH2-N(CH3)3
I 2 CI
СН2 -С-О—СН2 -СН2 -N(CH3)3
О
15 1 14
Сукцинилхолин является единственным терапевтически
используемым деполяризующим нервно-мышечным блокатором. В отличие от
нетеполяризующих веществ, сукцинилхолин является не конкурирую-
о
СН2 -С-О— CH2~CH2-N(CH3)2
СН2-С-0—CH2-CH2-N(CH3)2
о
15 1 13
СН3С!

Глава 15
щим антагонистом, а, наоборот, более устойчивым агонистом, чем аце-
тилхолин. Таким образом, сукцинилхолин отличается от ацетилхолина
только продолжительностью действия и, соответственно, действует
дольше, вызывая более устойчивую деполяризацию. Таким образом
блокируется процесс реполяризации. и наступает мышечное
расслабление. При этом мышцы, вызывающие тонкие движения (глазные,
головные лицевые, шейные) наиболее чувствительны и блокируются
первыми, после чего блокируются мышцы конечностей и, наконец, наиболее
устойчивые дыхательные мышцы. Восстановление происходит по
окончании действия препарата.
Терапевтическое использование сукцинилхолина заключается в
предотвращении у пациентов непроизвольных движений. Его применяют
при кратковременных операциях, интубации трахеи и другие
эндоскопических процедурах.
Синонимами препарата являются листенон, мидарин, сукострин,
дитилин и др.
15.2. Мышечные релаксанты прямого действия
Единственным препаратом такого типа, получившим широкое
признание, является дантролен.
Дантролен (Dantrolen)
Дантролен — 1 -[[[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-
имидазолидин-дион (15.2.2) получают взаимодействием 4-нитрофе-
нилдиазоний хлорида с фурфуролом с образованием 5-(4-нитро-
фенил)-2-фуранкарбоксальдегида (15.2.1), который далее вводят во
взаимодействие с 1-аминогидантоином с получением
соответствующего гидразона—дантролена (15.2.2) [25, 26].
II JI / CuCLz
No сно
02N-<\ />— NH? "» 02N—(ч /V-No CL *■
/=\ NaN02/HCL /==\ +
l-\\ ff— NH2 »• °2N—^v />~N2 CL
H2N П
*N f
1
SrN_H
о сно
°2N ^ 15 2 1 °2N
4>A
15.2 2
VCH=N —N f
L.N-H
if
-300-

(VIышечные релаксанты
Дантролен является препаратом, который вызывает спастическое
сокращение мышц. В отличие от других мышечных релаксантов, он
непосредственно воздействует на сократительный механизм,
вмешиваясь в процесс высвобождения ионов Са"+ из саркоплазматической сети.
Это выражается в несогласованности механизма возбуждения-
сокращения скелетной мускулатуры, что в большей степени отражается
на волокнах быстрых, а не медленных мышц.
Дантролен используется для контроля проявлений клинической
спастичности, возникающей в результате серьезных клинических
случаев, таких как ранения, паралич, церебральный паралич и рассеянный
склероз.
Синонимами препарата являются дантрий и данулен.
15.3. Мышечные релаксанты центрального действия
К сожалению, паралич скелетной мускулатуры, достигаемый
применением курареподобных соединений, в большинстве случаев не
является пригодным при общих состояниях спасгичности,
сопровождающихся поражениями ЦНС, а также при местных повреждениях
и воспалениях. Конечно, нервно-мышечная блокада облегчает спазм,
однако сопровождается потерей способности произвольным
движениям.
В условиях мышечной спастичности бывают необходимы
препараты, способные снять болевой мышечный спазм без утраты
способности мышцы к произвольным сокращениям и без ухудшения
мозговой функции.
Многие депрессанты ЦНС вызывают мышечное расслабление.
Среди них следует отметить алкоголь и барбитураты, которые, однако, не
используются для этой цели, поскольку вызывают значительную седа-
цию и другие эффекты. Поиск селективных ЦНС-активных веществ,
ответственных за возможное достижение мышечного расслабления,
привел к получению ряда интересных соединений, предложенных
клинике, ни одно из которых, однако, не смогло полностью удовлетворить
необходимым требованиям. Тем не менее мышечные релаксанты,
действующие посредством воздействия на ЦНС. широко используются при
лечении растяжений, разрывов, артритов и других мышечных
нарушениях. В их число входит большая гетерогенная группа химических
соединений, которые воздействуют через спинной мозг и подавляют мо-
носинаптические и полисинаптические рефлексы. Среди них баклофен,
циклобензаприн, карисопродол, метокарбамол, хлорфенезин, хлорзок-
салон. орфенадрин и диазепам.
-301 -

Глава 1 5
Баклофен (Baclofen)
Баклофен — 4-амино-3-(4'-хлорфенил)масляную кислоту (15.3.5)
предложено получать двумя методами. Согласно первому способу,
4-хлорбензальдегид конденсируют с двумя молями ацетоуксусного
эфира с получением продукта (15.3.1), который сначала подвергают
щелочному расщеплению с получением 3-(4-хлорфенил)глутаровой
кислоты (15.3.2). Дегидратацией последней получают ангидрид
3-(4-хлорфенил)глутаровой кислоты (15.3.3) и далее обработкой
аммиаком — соответствующий глутаримид (15.3.4). Действием на
последний щелочным раствором галогена (расщепление по Гофману)
получают баклофен (15.3.6) [27, 28].
о о
1 X
2 Cri3'^4-/^0-C2H5
C2H5ONa
СОСНз
^^ СН-СООС2Н5
СИ
СН-СООС2Ч5
> ' Г-
СОСНз
z,~G>~?
сн2-соон
СИ
н2 -соон
(СНзСО)гО
\J
NH3
Л /
,0
N-H
О
NaOH ;Вг2
r=. CH2-NH2
С|~Ч_^Нн
сн2-соон
1535
Второй способ синтеза баклофена исходит из этилового эфира
4-хлоркоричной кислоты. Присоединением к ней нитро.метана в
присутствии тритона В пол>чают этиловый эфир Р-(4-хлорфенил)-у-нитро-
масляной кислоты (15.3.6), нитрогруппу которой восстанавливают
водородом над никелем Ренея в этиловый эфир (3-(4-хлорфенил)-у-амино-
масляной кислоты (15.3.7), который далее гидролизуют в целевой
баклофен (15 3.5) [29].
"4D~^=c
h-COCC2H5
=-о
СН2-СООСггН5
:<У
CH2-NH2 ,
СН2-СООС2Н5
-302-

Мышечные релаксанты
Ьаклофен является замещенным аналогом ГАМК. Предполагается.
ч'О его действие состоит во взаимодействии с ГАМК-рецепторами, что
приводит к ингибированию высвобождения возбуждающих ней-
ро;рансмиперов.
Показан при признаках мышечной спастичности, рассеянном
склерозе и других спинальных расстройствах. Может быть полезен па-
циетам с мышечными спазмами в результате повреждений спинного
мозга.
Синонимом препарата является лиоресаль.
Цик. гобензаприн (Cyclobenzaprine)
Циклобензаприн — 1Ч,3\т-диметил-3-(дибензо[а,с1]циклогептен-5-или-
ден)пропиламин (15.3.9) получают взаимодействием 5#-дибензо[а,<з]-
циклогептен-5-она с 3-диметиламинопропилмагнийхлоридом и
дальнейшей дегидратацией образующегося карбинола (15 3.S) в кислых
условиях в циклобензаприн (15.3.9) [30, 31, 32].
снз /=s/ Г\ НС1
сзд-снг-сн2-счг-и( - « Л~^Л^]1 —
он3 ^~^/\^^^ она
НО СНг-СНг-СНг-и(
СНз
ch2-n(
СНз
Циклобензаприн структурно схож с трициклическим
антидепрессантами. Действует на уровне ствола головного мозга. Препарат
применяют в качестве вспомогательного средства для облегчения
мышечного спазма, связанного с острыми болезненными состояниями
мышц.
Синонимом препарата является флексерил.
Кариспродол (Carisprodol)
Кариспродол — дикарбамат 1Ч-мзо-пропил-2-метил-2-пропил-1,3-
пропандиола (15.3.12) получают взаимодействием 2-метил-2-
пропилпропандиола-1.3 с одним молем фосгена с получением хлор-
угольного эфира (15.3.10), из которого взаимодействием с изопро-
Сн—снг
1539
-303-

Глава 15
пиламином получают карбамат (15.3.11). Вводя последний в
реакцию либо с О-этилуретаном, либо с цианатом натрия, получают ка-
риспродол (15.3.12) [33].
сн3
С3Н7-С-СН2-О-
сн2-о-н
СОС12
сн3
С3Н7-С-СН2-0-СО-С1
сн2-о-н
13.3.10
H2NCH(CH3)2
сн3
С3Н7 -С -СН2 -0-CO-HNCH(CH3)2
СН2-0-Н
13,3.11
C2H50CONH2
or NaCNO
сн3
C3H7-C-CH2-0-CO-HNCH(CH3)2
CH2-NH2
13 3.12
Кариспродол подавляет межнейрональную деятельность
ретикулярной формации спинного мозга. Применяют в качестве
вспомогательного средства при утрате гибкости скелетной мускулатуры, а также
для облегчения болей, возникающих при этом.
Синонимами препарата являются рела, сома, карисома, санома.
Метокарбамол (Methocarbamol)
Метокарбамол — карбамат 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиола-1
(15.3.13) синтезируют последовательным действием фосгена и
затем аммиака на 3-(2-метоксифенокси)пропандиол-1,2 [34, 35].
осн3
^ Ъ— о-сн2-сн-сн2-он
он
1.СОС12
2. NH3 .
осн3
<\ \— 0-CH2-CH-CH2-OCONH2
он
153.13
Метокарбамол подавляет мультисинаптические пути в спинном
мозге. Применяют для облегчения спазмов и болей в скелетной
мускулатуре, а также при лечении столбняка.
Синонимами препарата являются делаксин, форбаксин, робамол,
робаксин, тресортил.
-304-

Мышечные релаксанты
Хлорфенезин (Chlorphenesin)
Хлорфенезин — 3-(4-хлорфенокеи)-1,2-пропандиол (15.3.14)
синтезируют аналогично описанному выше метокарбамолу исходя из 3-
(4-хлорфенокеи)-1,2-пропандиола [36, 37, 38].
CI—^\ A— 0-CH2-CH-Cri2-OCONHz
он
153.14
Хлорфенезин действует по невыясненному механизму. Применяют
для облегчения болей в скелетной мускулатуре.
Синонимами препарата являются маолат и мусил.
Хлорзоксазон (Chlorzoxazon)
Хлорзоксазон — 5-хлор-2-бензоксазолинон (15.3.15) получают
реакцией гетероциклизации при взаимодействии 2-амино-4-хлорфе-
нола с фосгеном [39].
fy0H C0Cl2. f\-o
н
15.3.15
Хлорзоксазон подавляет мультисинаптические пути в спинном
мозге. Применяют для облегчения болей в скелетной мускулатуре.
Синонимами препарата являются оксирен и парафлекс.

Список литературы
1. DutcherJ. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 419 (1946).
2. DutcherJ. et al,'/J. Am. Chem. Soc. 74, 2221 (1952).
3. US Pat. 2.409.241 (1946).
4. US Pat. 2.600.539(1952).
5. Everett A et ai.//J. Chem. Soc. D, 1970. 1020.
6. Codding P. et al. /J. Chem. Soc. D, 1972, 1174.
7. Naghaway J. et al.//J. Pharm. Sci. 68, 655 (1979).
8. BepommA. и др./.'Доклады АН СССР. 122, 77 (1958).
9. US Pat. 2.581.903(1952).
10. US Pat. 2.544.076(1951).
11. Ger. Pat. 817.756(1947).
12. Bucket W. et ak//Chim. Ther. 2, 186 (1967).
13. Bucket W. et al.//J. Med, Chem. 16, 1116 (1973).
14. US Pat. 4.177.190(1975).
15. Bucket W. et al.//J. Med. Chem. 16, 116 (1973).
16. Eur. Pt. Appl. 8824 (1980).
17. US Pat. 4.179.507(1979).
18. Ger. Pat. 2.655.833(1976).
19. StenkaleJ. et al./'Eur. J. Med. Chem. 16, 515 (1981).
20. Fusco R. et al./'/Gazz. Chim. Ital.//79, 129 (1949).
21. Tammelin L. .'Acta Chem. Scand. 7, 185 (1953).
22. Walker J.H. Chem. Soc. 1950, 193.
23. Wang С et al/'/Org. Prep. Proc. Int. U, 93 (1979).
24. Austrian Pat. 171.411 (1952).
25. US Pat. 3,415.821(1968).
26. Snyder H. et al./'J. Med Chem. JO, 807 (1967).
27. US Pat. 3.471.548(1969).
28. US Pat. 3.634.428(1972).
29. Jap. Pat. 16.692 (70) (1970).
30. Brit. Pat. 858.187(1961).
31. Villani F. et al.'/J. Med. Pharm. Chem. 5, 373 (1962).
32. Wintrop H. et al./'J. Org. Chem. 27, 230 (1962).
33. US Pat. 2.937.119(1960).
34. US Pat. 2.770.649(1956).
35. YaleH. et al.// J. Am. Chem. Soc. 72, 3710 (1950).
36. US Pat. 3.161.567(1964).
37. US Pat. 3.214.336(1965).
38. Brit. Pat. 628.497(1948).
39. US Pat. 2.895.877(1959).
-306-

Глава 16
Антигистаминные
препараты
Препараты, которые конкурентно блокируют эффекты гистамина на
соответствующих рецепторных участках, называются антигистаминны-
ми препаратами.
Открытие и синтез гистамина явились крупными достижениями
в фармакологии, медицине и иммунологии. Этот природный мощный
биогенный амин широко распространен практически во всех тканях
млекопитающих и вовлечен в разные физиологические процессы.
Реакция организма на гистамин характеризуется сокращением гладкой
мускулатуры, признаками воспаления, сужением сосудов и симптомами,
характерными для шока. Достоверно известно, что гистамин играет
центральную роль при аллергических реакциях, реакциях
гиперчувствительности и участвует в механизмах ответов организма на
воспалительный процесс.
N CH2-CH2-NH2
i
н
гистамин
Гистамин синтезируется в тканях путем декарбоксилирования
аминокислоты L-гистидина — процесса, катштизируемого пиридоксаль-
фосфатзависимым ферментом (L-гистидиндекарбоксилазой). Гистамин
может поступать в организм с пищей, а также продуцируясь бактериями
ЖКТ. Однако эти источники не создают дополнительных запасов
гистамина, поскольку в организме экзогенный гистамин легко катаболизи-
руется.
Гистамин распределяется и запасается в тучных клетках
большинства органов, в которых он сохраняется в выделительных цитоплазма-
тических гранулах в виде гепарин-протеазных матриц, составляя около
10% от их массы. Гистамин становится физиологически активным
только после высвобождения из гранул.
<Ск
-307-

Глава 16
Гнетамин обнаружен и в тканевых жидкостях — желудочном соке,
крови, моче. Лишь 2-3 % гистамина выводятся из организма
неизмененными. В основном, он метаболизируется двумя ферментными
путями, включающими дезаминирование диаминоксидазой и метилирование
гистамин N-метилтрансферазой.
После выделения из тканевых депо гистамин может вызывать
огромное множество физиологических эффектов. Однозначно доказана
ею роль в различных патологических процессах, связанных с острыми
и хроническим аллергическими реакциями, а также реакциями
гиперчувствительности. Вместе с тем функции эндогенного гистамина
(в проведении нервной передачи, выделении желудочного сока, роста
тканей, их восстановления) остаются не до конца выясненными.
Несмотря на то, что высвобождение эндогенного гистамина может
быть вызвано разными причинами, полагают, однако, что важнейшим
является иммунологический ответ организма. Принято считать, что во
время анафилаксии и аллергии на поверхности тучных клеток и базофи-
лов происходит специфическое взаимодействие иммуноглобулина Е
с антигеном, в результате чего включается каскад биохимических
событий, приводящих к дегрануляции с высвобождением гистамина.
Кроме указанных выше реакций антиген-антитело, которые играют
критическую роль в патогенезе многих аллергических,
анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности, гистамин может быть
выделен из тканевых депо и в результате физических воздействий,
влияния так называемых либерантов гистамина — ряда химических
веществ, различных препаратов и токсинов.
Существует большой класс соединений, которые способны
высвобождать гистамин. Это могут быть ферменты и яды, морфин и d-ту-
бокурарин, полимеры, например декстран. Более того, повреждения
тканей (травмы, укусы, стресс) также могут вызвать высвобождение
гистамина, по всей вероятности, как следствие высвобождения при этом
эндогенного полипептида брадикинина. Действие всех
вышеперечисленных веществ, как и ряда других, на организм может способствовать
формированию анафилактических реакций.
Высвобождение гистамина блокируется разными ингибиторами
ферментов и другими веществами (никотинамид).
Главное физиологическое действие гистамина проявляется на
сердечно-сосудистой системе, несосудистой гладкой мускулатуре, экзо-
кринных железах и надпочечниках.
Его наиболее важные фармакологические эффекты заключаются
в расширении вен и капилляров, увеличении проницаемости
капилляров, увеличении скорости работы сердца, сокращении несосудистой
-308-

Антигистаминные препараты
гладкой муск\латуры (сужение бронхов, перистальтики ЖКТ),
стимуляции секреции жел>дочного сока, выделении катехоламннов из
надпочечников.
Фармакологическое действие гистамина опосредуется двумя
мембранными рецепторными связывающими участками, названными Нг
и Н2-реиепторами. Hi-рецепторы расположены в гладкой мускулатуре
сосудов, бронхиол и ЖКТ, тогда как Н2-рецепторы найдены в стенках
желудка, в миокарде и определенных сосудах.
Поэтому представляется весьма вероятным, что сокращение несо-
с\диетой гладкой мускулатуры является эффектом воздействия на
H,-peuenT0Pbl> а выделение желудочного сока и >величение частоты
сердцебиений связано с активацией Н2-реиепторов; при этом
расширение сосудов и повышение проницаемости капилляров являются
результатом комбинированного воздействия на оба типа рецепторов.
Имеются также специфические различия в распределении
рецепторов в различных тканях и у различных животных. Так, если мыши
и крысы достаточно >стойчивы к эффектам гистамина, то организм
морских свинок и человека весьма чувствительны.
Антигистаминные препараты классифицируются как антагонисты
Нг и Н2-рецепторов и в количественном отношении Нгантагонисты
превалируют. Более того, термин «антигистаминный препарат» больше
ассоциируется именно с Нгантагонистами. Н2-блокаторы проявляют
специфический эффект на гистаминные рецепторные участки,
расположенные в стенке желудка и значительно понижают секрецию соляной
кислоты.
Аллергические заболевания представляют собой сложный набор
нар>шений с хроническими и острыми проявлениями, варьирующими
от легких покраснений, сыпи и насморка до сильной, а возможно и
фатальной, анафилаксии. Установлено, что около 10% населения могут
быть подвержены какой-либо форме аллергии. Терапия, направленная
на >странение источника аллергена, не всегда оказывается успешной.
В ряде случаев бывает не выявлен и сам аллерген. Поэтому проводится
симптоматическое лечение с применением Н.-антигистаминных
препаратов.
Сам гистамин в настоящее время не имеет терапевтического
значения и в клинике не применяется, хотя и была попытка его
использования в качестве препарата для лечения ахлоргидрии — отсутствия в
желудке соляной кислоты. Он может быть использован в малых дозах
с диагностическими целями, т. е. для стимуляции желудочных желез
для выяснения их способности генерировать соляную кислоту и иногда,
при диагностике феохромоцитомы.
-309-

Глава 1 6
16.1. Нi-антигистаминные препараты
Антигистаминные препараты были открыты в конце 1930-х годов.
К 1950-м годам были предложены высокоэффективные антагонисты
гистамина — трипеленнамин и дифенилгидрамин, которые
инициировали широкие исследования в области синтеза этого типа препаратов.
Все эти соединения являются обратимыми, конкурентными
антагонистами гистамина на Нгрецепторах и не проявляют существенной
активности в отношении Н2-рецепторов. Антагонисты Нгрецепторов в
разной степени блокируют эффекты гистамина в различных органах или
системах и могут обеспечить защиту организма от аллергических или
анафилактических реакций. Сами по себе они не выявляют
значительной самостоятельной активности, и поэтому в терапевтическом плане
их используют только для блокирования эффектов, возникающих в
результате выделения гистамина. Иначе говоря, их эффекты заметны
только при повышенной гистаминной активности. Более того, эти
антигистаминные препараты только уменьшают высвобождение или
метаболизм гистамина, но никак не влияют на его синтез.
Несмотря на четкие различия в относительной активности этих
препаратов, они имеют сравнимые фармакодинамические свойства
и терапевтическое применение при рассмотрении в качестве единой
гр>ппы препаратов.
Наиболее распространенные Нгантигистаминные препараты
структурно напоминают гистамин с участием замещенной этиламинной
боковой цепи, однако они имеют два ароматических кольца и только
формально могут быть представлены общей формулой:
Аг1ч | | /R1
X-C-C-N
Аг2/ II \r2
где Аг, и Аг2 являются карбоциклическими или гетероциклическими
ароматическими кольцами, одно или оба из которых могут быть
отделены от X атомом >глерода;
X является кислородом, углеродом или азотом;
R: и R2 представляют собой алкильные заместители, обычно
метальные группы.
Блокаторы Нггистаминных рецепторов принято группировать
согласно их химическому строению:
-310-

Антигистаминные препараты
• производные этаноламина (дифенгидрамин, клемастин);
• производные этилендиамина (трипеленнамин, пириламин);
• алкиламины (хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, бромфени-
рамин);
• пиперазины (циклизин, меклизин, гидроксизин);
• фенотиазины (прометазин, тримепразин);
• пиперидины (ципрогептадин, дифенилпиралин);
• прочие, не поддающиеся определенной химической
классификации (терфенадин, астемизол).
Их клиническая эффективность и проявляемые побочные эффекты
значительно отличаются при переходе от группы к группе и от пациента
к пациенту. Эти препараты предотвращают действие как эндогенного,
гак и экзогенного гистамина, однако значительно более эффективны
в отношении первого.
Все они действуют путем конкурентного связывания с Нррецеп-
горами. Их применяют для облегчения симптомов аллергических
заболеваний (аллергических ринитов, других аллергических реакций), для
лечения анафилактических реакций, временного облегчения состояния
бессонницы, в качестве вспомогательной терапии при лечении
паркинсонизма и эстрапирамидных расстройств антипсихотиками, для
облегчения кашля простудного, аллергического и другого происхождения,
предотвращения и контроля тошноты и рвоты, в качестве
вспомогательных препаратов при анальгезии послеоперационных болей и для
предоперационной седации.
Аминоалкильные эфиры
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Дифенгидрамин — К,М-диметил-(2-дифенилметокси)этиламин (16.1.1)
синтезируют простым взаимодействием бензгидрилбромида и 2-ди-
метиламиноэтанола [1, 2, 3].
^ .«, Ч
сн
-Br + HO-CH2-CH2-N< ► СН-О—CH2-CH2-N<
СН
3
\J \J
М ' СНз
16 1 1
-311 -

Глава 1 6
Дифенгидрахгин — один из основных представителей антигиста-
минных препаратов, блокирующих Нгрецепторы. Кроме антигиста-
минной активности дифенгидрамин оказывает местноанестезируюшее
действие, расслабляет гладкую мускулатуру, проявляет седатнвное
и снотворное действие.
Дифенгидрамин применяют при симптомах аллергии, при лечении
крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни и других
аллергических заболеваний, а также в качестве успокаивающего и
снотворного средства, как самостоятельно, так и в сочетании с другими
препаратами.
Синонимами препарата являются димедрол, бенадрил, аллерган,
вальдрен и многие другие.
Димгнгидринат (Dimenhydrinate)
Дименгидринат — (16.1.2) является комплексным соединением
^т,Кт-диметил(2-дифенилметокси)этиламина — дифенгидрамина
с 8-хлортеофиллином.
Блокируя Н|-рецептор, дименгидринат одновременно воздействует
и на рвотный центр [4, 5].
М сн, ™3
СН-О—CH2-CH2-N( ^ ^ N-H
СНз CH3-N.Js. -X
\> //
16 1 2
N CI
Дименгидринат применяют для предупреждения и купирования
морской и воздушной болезни, при тошноте и рвоте.
Синонимами препарата являются драмамин, дадалон, эмедил, тра-
велин и др.
Кле.настин (Clemastine)
Клемастин — 2-[2-[1-(4-хлорфенил)-1-фенилэтокси]этпл]-1-метил-
пирролидин (16.1.4) получают взаимодействием 1-(4-хлорфенил)-1-
фенилэтанола (16.1.3) с 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидином,
используя в качестве основания амид натрия. Исходный 1-(4-.\лор-
фенил)-1-фенилэтанол (16.1.3) получают либо взаимодействием
4-хлорбензофенона с метилмагнийхлоридом, либо взаимодействием
4-хлорацетофенона с фенилмагнийбромидом [6, 7, 8].
-312-

днтигистаминные препараты
■О r CH3MgCi
-9
а~0_?"он
сн3
16 1 3
I—CHp-CHj^Nj
MgCI + СНз-С-
CI—СН2-СН2'
СНз
с|-^С}-?-
о—сн2~сн2
X?
сн3
СНз
16 1 4
Клемастин применяют при симптомах аллергии, ринитах, отеке
Квинке, анафилактическом шоке, сывороточной болезни, сенной
лихорадке, аллергических дерматитах и дерматозах, хронической экземе.
Синонимами препарата являются тавегил, мекластин.
Этилендиамины
Трипеленнамин (Tripelennamine)
Трипеленнамин — К-бензил-К',М'-диметил-К-2-пиридилэтилен-
диамнн (16.1.6) синтезируют взаимодействием 2-бензиламинопири-
дина (16 1.5) с 2-диметиламино-этилхлоридом в присутствии амида
натрия. 2-бензиламинопиридин, в свою очередь, может быть легко
получен восстановлением основания Шиффа, полученного
конденсацией 2-аминопиридина с бензальдегидом [9, 10, 11].
cfm- a
НС ООН
N NH2
a—ch2-ch2-n(
сн3
сн3
0~сН2\ /снз
N— CH2-CH2-N\
dCH3
Ч 16 16
-313-

Глава 16
Препарат уменьшает аллергический ответ организма, вызванный
гистамином. Трипеленна.мин применяют при симптомах аллергии,
ринитах, конъюнктивитах, аллергических и анафилактических реакциях.
Синонимами препарата являются пеламин и пирибензамин.
Пиршамин (Pyrilamine)
Пириламин — К-(4-метоксибензил)-Н',Н'-диметил-К-2-пиридил-
этилендиамин (16.1.7) синтезируют аналогичным путем, но с
использованием 2-(4-метоксибензиламино)пиридина [10, 11, 12].
сн3о-^ //~сн2\ сн3
N— CH2-CH2-n(
Г*'
4=/ 161 7
СН3
N
Пириламин также применяют при симптомах аллергии, ринитах.
Синонимами препарата являются вистосан, антисан и триаминик.
Клорпирамин (Chlorpyramin)
Хлорпирамин — М-(4-хлорбензил)-К',М'-диметил-М-2-пирндил-
этилендиамин (16.1.9) получают несколько иным путем, а именно:
взаимодействием 2-бромпиридина с М-(4-хлорбензил)-М',Н'-диме-
тилэтилендиамином (16.1.8). М-(4-хлорбензил)->^,>^-диметилэти-
лендиамин (16.1.8), в свою очередь, получают конденсацией
4-хлорбензальдегида с >},К-диметилэтилендиамином с
последующим восстановлением иминной группы [13, 14, 15, 16, 17, 18,
19].
)|—Р V-CHO + H2N-CH2-CH2-N<
рНз Нг / Raney-Ni
0~CH4 СНз ЧАвг CI—С\-СН2у СНз
N— Ch2-CH2-N( »■ N—CH2-CH2-N(
СНз /Г*. снз
N 16 19
С-
-314-

Антигистаминные препараты
Хлорпирамин применяют при аллергических дерматозах,
аллергическом рините и конъюнктивите, при медикаментозных аллергиях,
в начальной стадии бронхиальной астмы, при экземе, нейродермите,
контактных дерматитах и токсикодермии. Препарат оказывает также
седативный эффект.
Синонимами препарата являются супрастин, хлортрипеленамин,
синопен.
Алкиламины
Хлорфенирамин (Chlorpheniramine)
Хлорфенирамин — 3-(яа/?а-хлорфенил)-3-(2-пиридил)пропилди-
метиламин (16.1.12) предложено получать двумя путями. Первый
способ исходит из 4-хлорбензилцианида, взаимодействием которого
с 2-хлорпиридином в присутствии амида натрия получают
4-хлорфенил(2-пиридил)ацетонитрил (16.1.10). Алкилируя
последний 2-диметиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия,
синтезируют у-(4-хлорфенил)-у-циано-М,М-диметил-2-пиридилпро-
панамин ( 16.1.11), гидролиз и декарбоксилирование которого
приводит к хлорфенирамину (16.1.12) [20].
CN
■СН
NaNH2 снз
2 CI—CH2-CH2-n(
;i-Q-CH2-c, ♦ QLc,^^ ""Op.,
16 1 10 ^-^
9N гн
/==\ ! сн3 H2S04 у=\ ,снз
Ci-^ />~C-CHZ-CH<.-N< CI—^ У-СН—CHZ-CHZ-N<
J^H СНз WfAj СНЗ
Li] 16 111 l^JJ 16 112
Второй способ синтеза исходит из пиридина, который подвергают
алкилированню 4-хлорбензилхлоридом с получением 2-(4-хлорбензил)-
пиридина (16.1.13). Алкилируя последний
2-диметиламиноэтилхлоридом в присчтствии амида натрия, получают хлорфенирамин (16.1.12)
121].
-315-

Глава 1 6
:,-£)-сн,-с, * Q -^ с,-^>
сн2
1611з Li)
NaNH2 ch3
<? CI—CH2-CH2-n(
CH3
Хлорфенирамин уменьшает аллергический ответ организма,
вызванный гистамином. Препарат применяют при симптомах аллергии,
ринитах, а также в составе многочисленных композиций с эфедрином
и псевдоэфедрином, рекомендуемых применять при простудных
заболеваниях, инфекциях верхних дыхательных путей, аллергических
ринитах.
Синонимами препарата являются хлортриметон, гистаспан, трипо-
лон, телдрин.
Дексхлорфенирамин (Dexchlorpheniramine)
Дексхлорфенирамин — 0(+)-3-(яо/?а-хлорфенил)-3-(2-пиридил)про-
пилдиметиламин получают разделением рацемата, получаемого
в резчльтате синтеза хлорфенирамина (16.1.12) с помощью D-фе-
нилянтарной кислоты [22, 23, 24].
Активность препарата примерно вдвое превышает таковую у
хлорфенирамина.
Дексхлорфенирамин также применяют при симптомах аплергии,
ринитах, дерматитах.
Синонимом препарата является поларамин.
Бромфенирамин (Brompheniramine)
Бромфенирамин — 3-(яа/?а-бромфенил)-3-(2-пиридил)пропилди-
метиламин (16.1.14) является аначогом хлорфенирамина с той
разницей, что атом хлора в бензольном кольце заменен на атом брома.
Соответственно, его синтез осуществляют по аналогичной схеме
[22, 23].
6Г -\С^~9Н _СН2 ~СН2 _N (
^-У Жы сн3
161 14
кЛ
-316-

Антигистаминные препараты
Бромфенирамин также применяют при симптомах аллергии, ринитах,
дерматитах Активность препарата примерно такая же, как и у хлорфени-
рамина.
Синонимами препарата являются диметан, бромбей, спентан. вел-
тан и др.
Пиперазины
Циклизин (Cyclizine)
Циклизин — 1-(дифенилметил)-4-метилпиперазин (16.1.15)
получают адкилированием 1-метилпиперазина бенгидрилбромидом [25,
26].
^CH-Br + H-N N-СНз *■ СН —N N-Ch3
w r\ w
16 1 15
\J KJ
Циклизин проявляет антигистаминное и антихолинергическое
действие и применяется при рвоте и поносе. Точный механизм его действия
не выяснен
Синонимами препарата являются марезин и мигрил.
Меклизин (Meclizine)
Меклизин — 1-[(4-хлорфенил)метил]-4-[(3-метилфенил)фенил]-
пиперазин (16.1.16) получают восстановительным аминированием
смеси 3-метилбензальдегида с 1-(4-хлорбензгидрил)пиперазином,
с использованием водорода над никелем Ренея [27, 28, 29].
Ь „ г „_„..„,. \ /
ГЖ. H2'Raner-Ni V_^ /—у _,
СН—N N-H +
v/ 4/> «не
-317-

Глава 16
Меклизин активно воздействует на рвотный центр и применяется
при рвоте и поносе.
Синонимами препарата являются антиверт, боноин, ламин, рокли-
зин. вертол.
Гидроксизин (Hydroxyzine)
Гидроксизин — 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперази-
ншфтокси]этанол (16.1.17) получают алкилированием 1-(4-\лор-
бензгидрил)пиперазина 2-(2-гидроксиэтокси)этилхлоридом [30, 31.
32,33,34.35].
CI—\_/_(fH — \ /N-H + С|—СН2-СН2—О—СН2-СН2-ОН
С!—<( у—СН—N N —СН2-СН2-0—СН2-СН2-ОН
161 17
Гидроксизин — антигистаминньш препарат с М-холиноблоки-
рующими свойствами и выраженным влиянием на ЦНС. Препарат
подавляет подкорковые участки ЦНС, включая лимбическую систему
и ретикулярную формацию. Потенцирует действие наркотических
анальгетиков, проявляет седативный эффект. Применяют в качестве
симптоматического средства при атопическом дерматозе, в качестве
седагивного средства до и после операционных вмешательств, для
предупреждения рвоты и поноса, для купирования ажитации и
эмоциональных расстройств.
Синонимами препарата являются атаракс, дурракс, вистарил.
Фенотиазины
Прометазин (Promethazine)
Промегазин — 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин (16.1.18)
пол> чают алкилированием фенотиазина 1-диметиламино-2-пропил-
хлоридом [36. 37].
-318-

Антигистаминные препараты
r^VSV^1 /Crt3 NaNH2 ^ТГ£
I I I + CI—CH-CH2-N< ►
^^N^ СНз СНз ^Ь
CH3 ^"3 ^^ "N
I CH3
ch-chz-n(
СНз
СНз
16 1 8
Являясь производным фенотиазина, прометазин по строению
и фармакологическим свойствам напоминает хлорпромазин. Препарат
проявляет сильною антигистаминную активность, а также выраженное
действие на ЦНС. Потенцирует действие снотворных и анальгезирую-
ших препаратов.
Прометазин применяют при лечении аллергических заболеваний:
крапивницы, сывороточной болезни, сенной лихорадке, дерматозах,
а также при ревматизме с выраженным аллергическим компонентом,
при аллергических осложнениях, вызванных антибиотиками и другими
лекарственными средствами, для усиления действия анальгетиков и
местных анестетиков.
Синонимами препарата являются аллерган, фенэрган, пипольфен,
протазин и др
Тримепразин (Trimeprazine)
Тримепразин — 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)фенотиазин
(16.1.19) получают алкилированием фенотиазина 1-диметиламино-
2-метилпропилхлоридом [38J.
I /Из
CH2-CH-CH2-N\
161.19
СНз СНз
Тримепразин применяют при лечении зуда при дерматитах как
аллергического, так и неаллергического происхождения.
Синонимом препарата является темарил.
-319-

Глава 1 6
Пиперидины
Ципрогептадин (Cyproheptadine)
Ципрогептадин — 4-(дибензо[а,с1]циклогептен-5-илиден)-1 -метил-
пиперидин (16.1.21) получают взаимодействием 1-метил-4-магний-
хлорпиперидина с 5//-дибензо[а.с1]циклогептен-5-оном с
получением карбинола (16.1.20), дегидратация которого в кислой среде
приводит к получению ципрогептадина (16.1.21) [39, 40].
16 1 20 16 1 21
Ципрогептадин обладает антианафилактической активностью, свя-
?анной со способностью тормозить высвобождение гистамина и других
медиаторов из т\чных клеток Главным образом препарат применяют
для лечения приступов бронхиальной астмы, аллергических бронхитов,
ринитов и аллергических кожных реакций, а также для вспомогательной
терапии при анафилактических реакциях.
Синонимами препарата являются периактин и вимикон.
Терфенадин (Terfenadine)
Терфенадин— а-(4-/?г1оете-бут!1лфенил)-4-(гидроксидифенилметил)-
1-пиперидино-бутанол (16.1.24) предложено получать разными
путями. Согласно одному из них, бензил-4-магиийхлорпииеридин
вводят в реакцию с бензофеноном с получением (1-бензил-4-пи-
перидил)дифенилкарбинола (16.2.22), который далее подвергают
дебензилированию восстановлением водородом с использованием
в качестве катализатора палладия на угле с получением (4-пипе-
ридил)дифенилкарбинола (16.2.22). Последний алкилир>ют либо
1-(4-да1ое/и-б\тилфенил)-4-хлорбутанолом с получением терфенади-
на (16.1.24), либо алкилирование осуществляют (4-тре/п-оут1тфе-
нил)-3-хлорпропиофеноном с получением продукта (16.1.25), карбо-
нильн>ю группу которого восстанавливают до спиртовой, полч-чая
целевой терфенадин (16.1.24) [41, 42, 43. 44. 45. 46].
-320-

Антигистаминные препараты
MgCI
N
сн2
СбНб
У V-C—( N-Cri2-C6H= —
?Н /=\
0 CL-(CH2)3-CH-^J-C<CH3)3 он ОН /==.
^) ,а,2з
С1-(СН2)з—С—^ /У- С(СН3)3
/ ч он
О /=Ч NaBH4
N— (СН2)з— С-^ >-С(СН3)з
16 1 25
Терфенадин отличается от других антигистаминных препаратов не
только химической структурой, но и тем, что его действие начинается
через 1-2ч и продолжается около 12 ч, достигая пика действия через
3 4 ч. Препарат показан для облегчения симптомов, связанных с
сезонными аллергическими ринитами и конъюнктивитами, при ангионевро-
тическом отеке, кожных аллергических реакциях, а также в составе
комплексной терапии при бронхиальной астме.
Синонимами препарата являются селдан. гистадин, трексил и др.
Астемизол (Astemizole)
Астемизол — 1-[{4-фторфенил)метил]-М-[1-[2-(4-метоксифенил)-
Э1ил]-4-пиперидинил]-бензимидазол-2-амин (16.1.31) получают
многостадийным синтезом исходя из 1-карбэтокси-4-аминопи-
перидина и 2-нитроизотиоцанобензола, при взаимодействии
которых пол\ чается производное тиомочевины (16.1.26). Нитрогруппу
последнего восстанавливают, и далее осуществляют S-метили-
рование прод}кта, который в условиях реакции подвергается
внутримолекулярной циклизации в производное бензимидазола — N-[1-
[2-(4-карбэгокси)]-4-пиперидинил]бензимидазол-2-амин (16.1.28).
Последний алкилируют 4-фторбензилхлоридом в 1-[(4-фгорфенил)-
-321 -

Глава 1 6
метил]-К-[1-[2-(4-карбэтокси)]-4-пиперидинш]]беизимидазол-2-амин
(16.1.29). Карбэтоксильную гр\ппу полученного соединения (16.1 29)
гидролпзуют бромисто-водородной кислотой с получением
незамещенного по атому азота производного пиперидина (16.1.30), ал-
килирование которого 2-(4-метоксифенил)этилметансульфонатом
приводит к астемизолу (16.1.31) [47, 48].
а:
N02
CI—C-N(C2H5)2
МН2
N02
N=C=S
H2N-/ N-COOC2H5
NH-C—NH
и
S
~/ N-COOC2H6
h2/ Pd-C
NH2
NH-C— NH—<, ^-СООСгН;
s
16 1 27
CH3I /CH3OH
H
COOC245
kXN^NH-QN.
'COOC2H5
T2~\J~?
kJ^N^-NH/~^N-H
16 1 30
ch3o-so2-o-ch2-ch2—<\ л
кп—N
k^AN^-NH-/ N CH2_CH2/ V-ОСНз
0CH3
16 1 31
Астемизол применяют для профилактики и лечения сезонного
острого и хронического аллер1ического ринита, аллергического
конъюнктивита, крапивницы, отека Квинке, других аллергических состояний
и дерматитов.
Синонимами препарата являются гисманал. гистазол др.
-322-

Антигистаминные препараты
Дифенилпиралин (Diphenylpyraline)
Дифенилпиралин — 4-дифенилметокси-1-метилпиперидин (16.1.32)
получают алкилированием 4-гидрокси-1-метилпиперидина бензгид-
рилбромидом [49. 50].
а ^ а ^
^СН-Вг + НО—( N-CH3 * CH-0-Y N-СНз
а ^ сг
16 1 32
Дифенилпиралин — антигистаминный препарат с антихолинерги-
ческим и седативным действием.
Препарат предназначен для симптоматического лечения сезонных
аллергий и аллергических реакций, а также в качестве
вспомогательного средства для терапии анафилактических реакций.
Синонимами препарата являются арбид, темпил, гистрил, гисприл
и др.
16.2. Антагонисты Н^рецепторов
Антагонисты Н2-рецепторов практически полностью блокируют
секрецию соляной кислоты в желудке в ответ на большинство стимулов,
Эги препараты играют огромную роль для лечения язвы желудка,
связанной с гиперсекрецией, поскольку проявляют способность уменьшать
как объем желудочного секрета, так и общую кислотность, и активность
пепсина
Препараты этого ряда применяют для лечения язвы желудка и
двенадцатиперстной кишки и при гиперсекреторных состояниях.
Традиционные, или Нгантигистаминные, препараты блокируют
многие эффекты, вызванные гистамином, однако они оказываются не
в состоянии противостоять событиям, опосредованным Н2-рецепто-
рами, в частности, избыточной секреции желудочного сока. В 1977 г.
°ьп предложен антагонист Н2-рецеторов — циметидин. революцини-
зировавший лечение язвы желудка. Впоследствии был предложен ра-
ччгидин, а позже — уже препараты с минорными структурными
ч фармакологическими различиями — фамотидин и низатидин.
Лнтшинисты Н2-рецепторов обратимо и конкурентно ингибируют
действие ■ исгамина на Н2-рецепторах. Они являются чистыми аитаго-
-323-

♦Глава 16
нистами, поскольку не действуют на Нгрецепторы, [3-адренорецепторы
или м>скариновые рецепторы. Более того, они не воздействуют в
сколько-нибудь значительной мере на синтез, высвобождение и
биотрансформацию гистамина.
Структура циметидина представляет собой метилимидазольное
кольцо с серосодержащей боковой цепью с цианогуанидинной группой.
Казалось, что наличие имидазольного кольца в циметидине, имеющееся
и в структуре гистамина. должно являться определяющим в проявлении
Н2-блокирующей активности, однако создание ранитидина, фамотидина
и низатидина. содержащих фурановое и тиазольное кольца вместо
имидазольного, показало неверность высказанного предположения.
Циметидин (Cimetidine)
Цимегидин — 1-циано-2-метил-3-[2-[[5-метилимидазол-4-ил)метил]-
тио]этил]-гуанидин (16.2.5) синтезируют по следующей схеме.
Взаимодействием 2-хлорацетоуксусного эфира с двумя молями
формамида получают 4-карбэтокси-5-метилимидазол (16.2.1).
Восстановлением карбэтоксильной группы последнего натрием в
жидком аммиаке получают 4-гидроксиметил-5-метилимидазол (16.2.2).
Гидрохлорид полученного спирта вводят во взаимодействие с
гидрохлоридом 2-меркаптоэтиламина, с получением дигидрохлорида
4-(2-аминометил)-тиометил-5-метил-имидазола (16.2.3). Последний
вводят во взаимодействие с 1Ч-цианимидо-8,8-диметилдитиокар-
бонатом с получением производного тиомочевины (16.2.4), которое
взаимодействием с метиламином трансформируют в циметидин
(16.2.5) [51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58].
CH3'^|^"0-C2ri5 + 2 h2NCHO — |j Jl
Na'NH3
N СН3
Ь
1621
н
1в2:
-Ch2-NH2
СНз-S
/=N-CN
CH3~S
CH;-S
S^C,3
H
18^4
CH2-OH
DC
H
1622
HS-CH2-CH;-NH;
N-CN
—Ch2-CH2-Nri-C-S-CH3
Q-C2ri5
-324-

днтигистаминные препараты
N-CN
CH2-S— CH2-Cri2-NH-C-NH-CH3
ПС
н
1625
Циметидин является представителем первого поколения антигиста-
минных препаратов, блокирующих Н2-рецепторы. Основным
фармакологическим эффектом циметидина является угнетение секреции
желудочного сока, связанное с блокадой Н2.рецепторов стенок желудка.
Он подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и
стимулированную пишей, гистамином, гастрином, одновременно понижая
активность пепсина.
Циметидин применяется при лечении язвенной болезни желудка
и двенадцатиперстной кишки и других состояниях, сопровождающихся
повышением кислотности и избыточной секрецией желудочного сока.
Используют для профилактики поражений и кровотечений верхних
отделов ЖКТ.
Синонимами препарата являются гагамет, цинамет, беломет.
Ранитидин (Ranitidine)
Ранитпдин — К[2-[[[5-димтиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]-
?тил]-М'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин (16.2.8) синтезируют
исходя из фурфурилового спирта, который повергают аминометилиро-
ванию с использованием диметиламина и параформа с получением
5-(диметиламинометил)фурфурилового спирта (16.2.6). Далее
взаимодействием с гидрохлоридом 2-меркаптоэтиламина получают
продукт замещения гидроксильной группы — 5-диметиламино-
мегил-2-(2'-аминоэтил)тиометилфуран (16.2.7). Вводя последний во
взаимодействие с К-метил-1-метилтио-2-нитроэтенамином,
получают ранитидин (16.2.8) [59. 60, 61, 62, 63, 64].
|Г~Т1 + СН20 + (Ch3feNh II П
С Ch-OH [CH:feN-CH2 О Ch;-Oh
wS-CH2-CH2-NHi
16.2.6
-325-

Глава 16
CH3S
)CH=CH-N02
JTJi ^^ ►
(C43)2N -СЧ2 О CH2-S—CH2-CH2-NH2
16.2.7
ЛГХ mh_n°2
(CH3)2N -CH2-^O^CH2-S— CH2-CH2-NH-C-NHCH3
16.2.8
Ранитидин -- препарат второго поколения блокаторов Н2-рецеп-
торов. Так же как и циметидин, ранитидин подавляет, как базальную,
так и стимулированную пищей, гисгамином, гастрином и ацетилхоли-
ном продукцию соляной кислоты. Одновременно снижает активность
пепсина и применяется при лечении язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, а также других состояниях, сопровождающихся
повышенной кислотностью ЖКТ.
Синонимами препарата являются зантак, азантак. раниплекс. рани-
дил и др.
Фамотидич (Famotidine)
Фамотидин — 3-[[(2-((аминометил)амино-4-тиазолил)метил]тио]-М-
(аминосульфонил)пропанимидамид (16.2.13) синтезируют исходя из
8-(2-аминотиазол-4-ил-метил)изотиомечевины (16.2.9), которую
получают взаимодействием 1,3-дихлорацетона с двумя молекулами
тиомочевины, при котором одновременно с образованием шазоль-
ного кольца происходит замещение атома хлора в промежуточно
образующемся 2-амино-5-хлорметилтиазоле. Взаимодействием
последнего с 2-хлорпропионитрилом получают 8-(2-аминотиазол-4-
ил-метил)-2-цианоэтан (16.2.10), который, в свою очередь, вводят
в реакцию с бензоилизтиоцианатом. Полученное в результате этой
реакции производное бензоилтиомочевины (16.2.11) подвергают
сначала S-метилированию метилйодидом и далее расщеплению
аммиаком до 3-[[(2-((аминометил)амино-4-тиазолил)-метил]тио]этил-
цианиида (16.2.12). Последовательным метанолизом нитрильной
группы и последующим взаимодействием полученного иминоэфира
с с\льфонамидом пол\чают фамотидин (16.2.13) [65, 66, 67. 68. 69,
70]".
-326-

днтигистаминные препараты
X а * Л — П ™ C'~CH2"CH2"CN»
^<^С 2H2N^NH2 H2N"4ACH2-S-a-NH2
/ ^ О
/—\ "
h^n^n ch2-s—ch2-ch2-cn
=c=s
16 2 10
1 K2co3
2 CH3I
?—n 3
A.8 й Л A ^^^
<\ ^—С—NH—C-HNT N CH2-S—CH2—CH2—CN
16.2 11
1 CH3OH / HCI
/=N N CH2-S — CH2-CH2-CN pN^N CH2 -S — CH2-CH2 -C-NH2
h2t. , , ., H2N
Так же как и ранитидин, фамотидин относится к препаратам
второго поколения олокаторов Н2-рецепторов и так же, как и два других
вышеописанных препарата, применяется при лечении язвенной болезни
желулка и двенадцатиперстной кишки и других состояниях,
сопровождающихся повышенной кислотностью ЖКТ.
Синонимами препарата являются фамодил, гастридин, пепцид и др.
Низатидин (Nizatidine)
Низатидин — М-[2-[[[2-[(диметиламино)метил]4-тиазолил]метил]-
гио]-этил]-2-нитро-1,1-этендиамин (16.2.15 ). По своему химиче-
ском\ строению низатидин является некоторым гибридом структур
ранитидина и фамотидина, где использованы боковая цепь ранити-
дина и несущий гетероцикл — 2-аминотиазол. Соответственно,
синтез последнего также представляет собой определенную
комбинацию подходов, примененных при получении обоих препаратов
прото типов. Исходным соединением служит 2-(диметиламино-
метил)-4-гидроксиметилтиазол, из которого последовательным
-327-

Глава 16
взаимодействием с гидрохлоридом 2-меркаптоэтиламина и далее
с М"-ме1ил-1~метилтио-2-ннтроэтенамином получают искомый низа-
шдин (16.2.15) [71, 72].
1 hs-ch2-ch2-nh2
:h3s
)CH=O-N02
S ,, 2 CH3Nri s
X Jl * X JL CH-N02
CH3)2NCH2 ~^N CH2-OH (CH3)2NCH2'^"N C"2-S—Cri2-C42-Nri-C-NriCH3
Так же как и другие вышеописанные препараты, низатидин
применяется при лечении язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной
кишки и других состояниях, сопровождающихся повышенной
кислотностью ЖКТ.
Синонимами препарата являются аксид и пульвулес.
Список ли?ературы
1. US Pat. 2.397.799(1946).
2. US Pat. 2.421,714(1947).
3. US Pat. 2.427.878(1947).
4. US Pat. 2.499.058(1950).
5. US Pat. 2.534.813(1950).
6. Brit. Pat. 942.152(1963).
7. Fr. Par. M1313 (1961).
8. EbnotherA. et al.'/Helv. Chim. Acta. 59, 2462 (1976).
9. US Pat. 2.406v594(1946).
10. US Pat. 2.502.151(1950).
11. Huttrer С et al./J. Am. Chem. Soc. 68. 1999 (1946).
12. Bovet et al.' С R. Soc. Biol. Ц8, 99 (1944).
13. US Pat. 2.569.314(1951).
14. US Pat. 2.607.778(1952).
15. Swiss. Pat. 264,754(1950).
16. Swiss. Pat. 266,234(1950).
17. Swiss. Pat. 266,235(1950).
18. Brit. Pat. 651.596(1951).
19. laughan J. et al./J. Org. Chem. 14, 228 (1949).
20. US Pat 2.567.245(1951).
-328-

Антигистаминные препараты
21. US Pat 2.676.964(1954).
22. US Pat. 3.061.517(1962).
23. US Pat. 3.030.371 (1962),
24. Brit. Pat. 834.984 (1958).
25. US Pat. 2.630.435(1953).
26. BahzlyR etal./VJ. Org. Chem. U, 775(1949).
27. US Pat. 2.709.169(1955).
28. Brit. Pat. 705.979 (1954).
29. Belg. Pat. 502,889(1951).
30. US Pat. 2,899.436(1959).
31. Ger. Pat, 1.049.383(1953).
32 Ger, Pat, 1.061,786(1953),
33. Ger. Pat. 1.068.262(1953).
34. Ger. Pat, 1.072.624(1953).
35. Ger. Pat. 1.075.116(1953).
36. US Pat. 2.530.451(1950).
37. US Pat. 2.607.773(1952).
38. US Pat. 2,837.518(1958),
39. US Pat. 3.014.911 (1961).
40. Engelhardt E. et al,, J. Med. Chem. 8, 829 (1965).
41. US Pat. 3.878,217(1975).
42. Ger, Pat, 2.303.305(1973).
43. Ger. Pat. 2,303.306(1973).
44. Ger. Pat, 2.503.362(1973).
45. Brit. Pat. 1.412.605(1972).
46. Can A etal./ZArzneimittel-Forsch. 32, 1157(1982).
47. US Pat. 4.219.559(1980).
48. Eur. Pat. Appl. 5318(1979).
49. US Pat. 2.479.843(1949).
50. Ger. Pat. 934.890(1951).
51. US Pat. 3.894.151 (1975).
52. US Pat. 3.950.333(1976).
53. US Pat. 4.000,302(1976).
54. Ger. Pat. 2.320,131 (1973).
55. Ger. Pat, 2.344.779 (1973).
56. Belg. Pat. 804.144 (1974).
57. Kairisalo P. et al,. Arch, Pharm. (Wienheim). 3J6, 688 (1983).
58. Brimblecombe R. et al.VJ. Int. Med. Res. 3_, 86 (1975).
-329-

59. Ger. Pat, 2.734.070 (1977).
60. US Pat. 4.128.658(1978).
61. Fr. Pat. 2.384.765(1978).
62. US Pat. 4.399.293(1978).
63. US Pat. 4.399.294(1978).
64. Belg. Pat. 888.747(1980).
65. US Pat. 4.283.408(1981).
66. Ger. Pat. 2.951.675(1979).
67. Ger. Pat. 3.008.056(1980).
68. Brit. Pat. 2.052.478 (1980).
69. Brit. Pat. 2.055,800 (1979).
70. Belg. Pat. 882.071 (1980).
71. US Pat. 4.375.547(1983).
72. Eur. Pat. Appl. 49618(1982).

j Глава 17
| Кардиотонические
i препараты
Препараты, увеличивающие силу сокращений миокарда и тем
самым улучшающие его работоспособность и эффективность, называются
кардиотоническими средствами. Это определение традиционно и весьма
долгое время относилось к группе препаратов, называемых сердечными
гликозидами, однако в последнее время клинике предложены новые
кардиотонические препараты (негликозидные кардиотонические
средства, являющиеся ингибиторами фосфодиэстеразы — амринон и мил-
ринон), проявляющие сходные свойства. Кардиотонические средства
иногда называют положительными инотропными препаратами, т. е.
веществами, усиливающими силу мышечных сокращений, в данном
случае — усиливающими силу сокращений миокарда.
Кардиотонические препараты предназначены для лечения
сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность — весьма распространенное
заболевание Оно может быть определено, как неспособность сердца прокачать
достаточное количество крови для снабжения кислородом и
питательными веществами органы и ткани, что ведет к появлению усталости,
одышки, отеков. Причиной возникновения сердечной недостаточности
чаще всего являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь
сердца. Она может проявляться как в острой форме, в виде резкого
снижения сердечного выброса с симптомами нарушения кровообращения,
так и в хронической форме, выражающейся болями в сердце.
В дополнение к инотропным средствам при лечении сердечной
недостаточности применяются также диуретики (гл. 21 «Диуретики»),
которые увеличивают выведение ионов Na* и воды из организма,
снижают объем циркулирующей крови, понижают нагрузку на сердце
и устраняют отеки; сосудорасширяющие средства (вазодилататоры).
которые способствуют уменьшению венозного и артериального
давления, что снижает сосудистый тонус и. соответственно, нагрузку на
сердце и уменьшает его потребность в кислороде. Иногда применяются
и адреноми.метики — эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадре-
-331 -

Глава 17
налин), изопротеренол, тербуталнн, альбутерол, обладающие
способностью увеличивать силу сердечных сокращений и стимулирующие
повышение сердечного выброса. Однако они одновременно повышают
скорость сердечного ритма, обладают аритмогенным действием, а также
увеличивают потребность миокарда в кислороде, что нежелательно
и может привести к усилению ишемии. Иногда применяют также
дофамин и леводопу. Последний в организме, несомненно, превращается
в дофамин, являясь, таким образом, оральной формой дофамина в виде
пролекарства.
Все указанные симпатомиметики ограниченно используются для
кратковременной (24 ч и менее) поддержки сердца.
Оптимальная терапия сердечной недостаточности часто требует
одновременного применения двух или более из перечисленных выше
групп препаратов.
17.1. Сердечные гликозиды
Для лечения сердечной недостаточности широко применяются
гликозиды, выделяемые из листьев различных видов наперстянки Digitalis
lanta (наперстянка шерстистая), Digitalis purpurea (наперстянка
пурпуровая) и строфанта Strophantus Kombe (строфанта Комбе), а также ряда
других растений (ландыш, обвойник, олеандр, морозник, желтушник,
джут, харг и др.), проявляющие прямое воздействие на миокард и
усиливающие силу его сокращений.
Основным свойством сердечных гликозидов является их
избирательное действие на сердце, причем главным эффектом следует считать
усиление систолы, что создает наиболее экономный режим для работы
сердца: сильные систолические сокращения сменяются периодами
отдыха (диастолы), способствующими восстановленшо энергетических
ресурсов миокарда.
Общий кардиодинамический эффект сердечных гликозидов
довольно сложен, поскольку является комбинацией их прямого действия на
миокард и непрямого действия, изменяющего электрофизиологические
свойства сердца (автоматизм, проводимость и возбудимость).
Есть основания предполагать, что сердечные гликозиды, равно как
и другие инотропные вещества, действуют на сокращаемость сердца
путем воздействия на процесс переноса ионов Са* через мембрану
миокардиопитов. Воздействие на электрическую проводимость
клеточных мембран опосредовано изменениями в транспорте ионов NaT, К"
и Са'+, что является результатом их непрямого ингибиру юшего
действия на Na"*-, К*-АТФазу клеточных мембран.
-332-

Кярдиотонические препараты
Сердечные гликозиды применяются для лечения острой
хронической сердечной недостаточности, при определенных видах сердечных
аритмий, кардиогенном шоке. Они рассматриваются в качестве единой
гр\ппы. поскольку имеют сходные фармакологические характеристики.
Они могут иметь один и тот же агликон, но остатки различных Сахаров,
и наоборот. При выборе препарата этого ряда следует учитывать не
только его активность,'' но и быстротч наступления эффекта, что сильно
зависит от физико-химических свойств этого ряда препаратов, которые
принято подразделять на полярные и неполярные. К полярным
(гидрофильным) гликозидам обычно относят строфантин, который применяют
внутривенно и эффект которого наблюдается уже через 5-10 мин после
введения. К неполярным гликозидам относят дигитоксин и дигоксин.
которые применяют в основном перорально или ректально и эффект
которых наблюдается через 2—4 ч после приема.
Выбор препарата и способ его введения зависят от показаний. При
острой сердечно-сосудистой недостаточности и внезапной
декомпенсации прибегают к внутривенному введению строфантина или корглюко-
на. При хронической сердечной недостаточности перорально
применяют дигитосин или дигоксин.
То, что обычно экстрагируется из обоих видов Digitalis,
представляет собой уже частично гидролизованные гликозиды.
Природными гликозидами, содержащимися в Digitalis purpurea,
являются пурпуреагликозид А и пурпуреагликозид В, которые под
действием ферментов расщепляются на дигитоксин и глюкозу или,
соответственно, гитоксин и глюкозу, а при действии кислот полностью
гидролизуются до агликонов дигитоксигенина и, соответственно, гито-
ксигенина, а также дезоксисахаров дигитозы и глюкозы.
В Digitalis lanta содержатся гликозиды — лантозиды А. В и С.
Лантозид А при щелочном гидролизе отщепляет ацетильную группу
и превращается в пурпуреагликозид А. лантозид В — в
пурпуреагликозид В. Структура двух лантозидов — лантозида В и лантозида С —
отличается лишь гем, что в лантозиде В имеется гидроксильная гр\ ппа
при С|0 его генина (дитоксигенин), в то время как в генине
лантозида С (дигокснгенин) имеется дополнительная гидроксильная группа
и при С,2 генина.
Продукт, который обычно экстрагируется из обоих видов Digitalis.
предешвляет собой уже частично гидролизованные гликозиды —
дигитоксин и дигоксин. Дигоксин выделяют только из Digitalis lanta.
Смесь сердечных гликозидов. выделяемых из семян Strophantus
Kombe. содержит в основном К-строфантин-Р и К-строфантозид.
-333-

Глава 17
К-строфантин-р состоит из агликона строфантидина и сахарного
остатка, состоящего из цимарозо-р-Б-глюкозы. К-строфантозид имеет
сахарный остаток из трех единиц — цимарозо~р-Б-глюкозо-а-В-
глюкозы. Использование термина «строфантин» в общем относится ко
всем гликозидам этого ряда.
Углеводная часть различных сердечных гликозндов может быгь
моно-, ди- , три- и тетрасахаридом, а агликон (генин) — стероидом
с определенными структурными особенностями. Главная роль сахарных
остатков, очевидно, заключается в способствовании растворению гени-
нов.
Для агликонов сердечных гликозндов характерны следующие
структурные особенности: сочленение колец А и В — цис, колец В и С —
транс, колец С и D — цис; в положении 17Р находится бутенолидный
фрагмент. Большинство соединений отосится к 5р ряду. За одним
исключением гидроксильная группа в положении Ся также имеет р-кон-
фигурацию. Физиологически активные соединения обязательно
содержат гидроксильную группу в положении 14р. Гр>ппы ОН и СО в
положениях 11, 12, 16 и 19, по-видимому, оказывают меньшее влияние на
активность.
Главная роль сахарных остатков, которыми этерифицирована
гидроксильная группа при С3, очевидно заключается в способствовании
растворению генинов.
Простейшие сердечные генины — дигитоксигенин, гитоксигенин
и строфангидин являются агликонами важнейших гликозндов Digitalis
lama. Digitalis purpurea и Strophantus Kombe.
дигитоксигенин гитоксигенин строфантидин
Цигитоксин (Digitoxin)
Дигитоксин — Зр,14р-дигидрокси-5р-кард-20(22)енолид-3-триди-
гитоксид (17.1.1) является гликозндом. выделяемым из листьев
различных видов наперстянки. Из 10 кг листьев выделяется около 6 г
дигитоксина [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9].
-334-

Кардиотонические препараты
Qh3 Г
л—о о
Из N /\
—о о Т
он
Дигигоксин применяют при хронической сердечной
недостаточности, тахиаригмической форме мерцания предсердий, пароксизмальнои
мерцательной аритмии, пароксизмальнои суправентрикулярнон
тахикардии.
Синонимами препарата являются кардиган, кордален, кристодигин,
пуродпгнн и др.
Дигоксин (Digoxin)
Дигоксин — Зр,14р-дигидрокси-5р-кард-20(22)-енолид-3-ригиток-
сид (17,1.2) также является гликозидом, выделяемым из различных
видов наперстянки. От дигитоксина отличается тем, что в
положении С|6 стероидного скелета содержит дополнительную гидро-
ксильную группу. Продукт экстрагируют из листьев Digitalis lanta,
Digitalis onentalis или Scrophulanaceae [10, 11, 12. 13, 14, 15, 16].
QH3 Г
A—° °
£F
OH
-335-

Глава 1 7
Дигоксин оказывает сильное систолическое действие и замедляет
сердечный ритм. По сравнению с дигитоксином. быстрее выводится из
организма. Применяют при хронической сердечной недостаточности
при декомпенсированных клапанных пороках сердца, перегрузке
миокарда при артериальной гипертонии, тахикардии желудочковой
фибрилляции и других аналогичных состояниях.
Синонимами препарата являются цедоксин, ланакордин, ланоксин
и др.
Строфантин (Strophantinunt)
Строфантин состоит из смеси гликозидов и, в основном, К-стро-
фантина-р — Зр,5,14-тригидрокси-19-оксо-5р-кард-20(22)-енолид-
З-Б-цимаро-Р-Б-гликозида (17.1.3) и К-строфантозида — Зр,5,14-
тригидрокси-19-оксо-5р-кард-20(22)-енолид-3-Б-цимаро-р-О-глюко-
cx-D-гликозида (17.1.4). Препарат, в основном, получают
выделением из семян Strophantus Komhe [17, 18].
Строфантин применяют при острой сердечно-сосудистой
недостаточности и, в частности, после инфаркта миокарда, при хронической
сердечной недостаточности, сердечной декомпенсации, суправентрик>-
лярной тахикардии и мерцательной аритмии.
Синонимами препарата являются комбетин, строфопан и др.
17.2. Другие положительные инотропные препараты
Нет никакого сомнения в том, что вышеприведенные гликозиды
являются наиболее удовлетворительными инотропным соединениями.
Однако по ряд> причин некоторым пациентам препараты дигигалиса
могут быть противопоказаны. В качестве инотропного агента
интенсивно изучался теофиллин, однако он оказался непригодным для
долговременного применения.
-336-

Кардиотонические препараты
В последние годы в качестве иноторпных средств нашли
применение производные ряда бипиридинов — амринон и минринон.
Механизм действия этих препаратов не совсем понятен. Однако
весьма вероятно, что они ингибируют клеточную фосфодиэстеразу
миокарда, что приводит к повышению клеточного уровня цАМФ, который
в свою очередь способствует сокращениям клеток миокарда. Ясно, что
эти препараты не являются агонистами р-адренорецепторов и их эффект
не опосредован ингибированием Na+-, К*-АТФазы. Одновременно они
\величивают поток ионов Сатв клетки. Их применяют для
кратковременного контроля за пациентами, неадекватно реагирующими на
сердечные гликозиды, диуретики и коронарорасширяющие средства.
Амринон (Amrinone)
Амринон — 3-амино-5-(4-пиридинил)-2(1#)-пиридинон (17.2.4)
можно синтезировать исходя из пиридин-4-уксусной кислоты,
взаимодействием которой с комплексом диметилформамид — хло-
рокись фосфора получают 2-(4-пиридил)-3-диметил-аминоакролеин
(17 2.1). Взаимодействием последнего с амидом цианукеусной
кислоты получают 3-циано-5-(4-пиридил)-2(1Я)-пиридинон (17.2.2).
Гидролизом цианогруппы последнего получают 3-карбамил-5-(4-
пиридил)-2(1Я)-пиридинон (17.2.3). Вводя последний в
перегруппировку Гофмана (с применением брома в гидроокиси натрия),
полу чают амринон (17.2.4).
сн^— соон
;CH3)2NCHO ' POCh
H2N
О
CH-N(CH3>2
CONH2
8f2 / NaOH
!* N^
NH2
О
-N
1
1724 H
Альтернативным путем синтеза, также исходящим из 3-циано-5-(4-
пиридцл)-2(1Я)-пиридинона (17.2.2), является его кислотный гидролиз
до соответствующей кислоты — 3-карбокси-5-(4-пиридил)-2(1#)-
пиридинона (17.2.5), нитрование которого азотной кислотой в
присутствии серной кислоты приводит к 3-нитро-5-(4-пиридил)-2(1#)-пириди-
-337-

Глава 17
нону (17.2,6), Восстановлением нитрогруппы последнего водородом
получают искомый амринон (17.2.4) [19. 20],
соон
1722
HNO3/ H2S04
H2/Pd -С
-*■ N
3-циано-5-(4-пиридил)-2(1#)-пиридинон (17.2.2) предложено
получать также конденсацией 2-(4-пиридил)малонового диальдегида с
амидом циануксусной кислоты [21].
О-
сно
сн
H2N
х^
CN
СНО
1722
Амринон является производным бипиридина и занял весьма
полезную нишу в арсенале инотропных средств для кратковременного
применения в тех случаях, когда организм неадекватно отвечает на глико-
зидные препараты и коронарорасширяющие средства. Препарат
уникален тем, что вызывает расширение сосудов и не выбывает аритмии или
признаков миокардиальной аритмии.
Амринон применяют при кратковременном лечении сердечной
недостаточности, не подвергающейся лечению другими
препаратами.
Синонимами препарата являются инокор и винокарм.
Милринон (Milrinone)
Милринон — 1,6-дигидро-2-метил-6-оксо-(3,4'-бипиридин)-5-кар-
бонитрил (17.2,7) является метильным аналогом промежуточного
продукта синтеза амринона (17.2.2).
-338-

Кардиотонические препараты
Милринон обладает всеми свойствами амринона, лучше
переносится при оральном приеме и является более сильным препаратом, однако
по ряду причин не рекомендован к применению в США.
Синонимом препарата является примакор.
Список литературы
1. Cloetta //.'/Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. Д2, 261 (1926).
2. Windaus A. et al.//Ber. 58, 2503 (1925).
3. US Pat. 2.449.673 (1948)
4. US Pat. 2.557.916(1951).
5. US Pat. 2.615.884(1952).
6. Ger. Pat. 646.930(1933).
7. Hungarian Pat. 155.252(1968).
8. Hungarian Pat. 156.753 (1968).
9. Ger. Pat. 2.006.926(1969).
10. Smith S '/J. Chem. Soc. 1930. 508.
11. Brit. Pat. 337.091 (1929).
12.' Indian Pat. 62.497 (1958).
13. Hungarian Pat. 149.778(1959).
14. Hungarian Pat, 151.897(1964).
15. Hungarian Pat, 156.753(1968).
16. Ger. Pat. 2.225.039(1972).
П. Ger. Pat. 721.001(1937).
18. Ger. Pat, 737.540(1937).
19. l"S Pat. 4.004.012(1977).
20. US Pat. 4.072.746(1978).
21. Bnt. Pat. 2.070.008(1981).

I Глава 18
\ Антиаритмические
, препараты
Препараты, применяющиеся для предотвращения и лечения
нарушений нормальной скорости и ритма сокращений сердца, называются
антиаритмическими препаратами.
Аритмии возникают из-за нарушений в образовании
электрических импульсов и их проводимости в сердце или обеих причин
одновременно.
Ритм сердца регулируется ацетилхолином и норэпинефрином (нор-
адреналином).
В норме ритм сердечной деятельности зависит от активности пейс-
мейкерных клеток (водителей ритма) синоатриального узла. При
нарушении их функции нарушается сердечный ритм, что клинически
проявляется разной симптоматикой. Аритмия может быть связана и с
появлением эктопических очагов, генерируюших импульсы с большей
частотой, чем нормальные водители ритма.
Ритм сокращений сердца зависит от очень многих параметров:
состояния водителей ритма и проводящей системы, кровоснабжения
миокарда и других факторов, и, следовательно, аритмии могут возникнуть
в силу различных причин вызванных нарушениями генерирования
электрических импульсов или их проведения. Они могут быть вызваны
пороками сердца, ишемией миокарда, электролитными и кислотно-
основными изменениями, нарушениями иннервации сердца,
интоксикацией организма и т. п.
Препараты, применяющиеся для лечения аритмий, могут
воздействовать на проводящие системы сердца, его возбудимость, автоматизм,
величину эффективного рефрактерного периода, адренергическлю
и холинергическую иннервацию сердца. Соответственно, нарушенный
ритм сердечных сокращений могут восстанавливать соединения самых
различных химических классов.
Как уже было отмечено, аритмии возникают из-за нарушений в
образовании электрических импульсов и их проводимости в сердце, осу-
-340-

Антиаритмические препараты
ществляемой посредством переноса ионов Хат, К+, Са2* через клеточные
мембраны, или обеих причин одновременно. Поэтому механизм
действия многих антиаритмических препаратов заключается в блокировании
натриевых или кальциевых ионных каналов миокарда, что
пролонгирует время, необходимое этим каналам для восстановления после
активации, и что в свою очередь действует на проводящие системы сердца, его
возбчдимосгь, автоматизм и т. п.
Основываясь на тонком понимании механизма возникшей
тахикардии, требуюшей хорошего знания электрофизиологии сердца, и знании
воздействия каждой группы лекарств на данный механизм, в
большинстве случаев можно достаточно точно подобрать конкретный препарат
для конкретного пациента.
Классификация антиаритмических препаратов может быть основана
на разных принципах (например, по месту действия препарата). Это
могу г быть вешества, действующие непосредственно на миокард и
проводящую систему самого сердца, или вещества, влияющие на
эфферентную иннервацию сердца. Их можно рассматривать как группы
препаратов, эффективных при наджелудочковых аритмиях или
эффективных при желудочковых аритмиях.
Однако более или менее общепринятой на сегодняшний день
классификацией препаратов, применяемых для лечения тахиаритмий,
является классификация, основанная на особенностях их воздействия на
электрофизиологические или биохимические процессы в миокарде.
В соответствии с этим ангиаритмические препараты принято
подразделять на 4 основные группы. К первой группе относят препараты,
блокирующие натриевые каналы миокарда (хинидин, прокаинмид, ди-
зопирамид, лидокаин, токаинид, фенитоин, мексилетин, флекаинид,
энкаинид). Препараты, блокирующие действие на сердце эндогенных
катехоламинов, которые имеют определенное значение в патогенезе
аритмий, относят ко второй группе антиаритмических препаратов
(пропранолол). К третьей группе относят препараты с не совсем ясным
механизмом действия, которые одновременно оказывают и адренобло-
кирчющее действие и. в определенной степени, влияют на
трансмембранный перенос ионов, возбудимость и проводимость и, в итоге,
пролонгируют потенциал действия в предсердно-желудочковом пучке
и волокнах Пуркинье (амиодарон, бретилий). Наконец, четвертая
группа антиаритмических препаратов представлена антиангннальными
средствами — блокаторами кальциевых каналов (верапамил).
В свою очередь, основываясь на специфических особенностях
влияния различных веществ в пределах одной группы (в частности,
первой гр> ппы), их подразделяют на подгруппы. Некоторые исследователи
-341 -

Глава 18
придерживаются системы разделения антиаритмических препаратов на
пять групп без деления на подгруппы.
Препараты группы I
За редким исключением, все препараты, относящиеся к данной
группе, являются местными анестетиками, образующими комплексы
с липопротеинами мембран клеток миокарда и тем самым
блокирующими проводимость натриевых каналов клеточной мембраны для
потока ионов Na+ внутрь и способствующими выводу ионов К" из клеток
миокарда, что, в итоге, приводит к слабому подавлению деполяризации
клеток миокарда, сокращению времени их реполяризации и
уменьшению скорости проведения возбуждения. Этот ряд препаратов
пролонгирует потенциал действия и увеличивает эффективный рефрактерный
период миокарда. В миокарде, главным образом в желудочках,
подавляется автоматизм эктопических очагов.
Подгруппа IA
Препараты этой подгруппы замедляют скорость проведения
возбуждения, уменьшают возбудимость волокон Пуркинье, подавляют
автомагизм эктопических участков и увеличивают эффективный
рефрактерный период. Они проявляют прямое и опосредованное антихо-
линергическое действие. К этой подгруппе относятся
антиаритмические препараты хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Препараты этой
подгруппы применяются при лечении нарушений синусового ритма,
пароксизмальной, суправентрикулярной и вентрикулярной аритмии,
профилактики артериальной фибрилляции и преждевременных
сокращений сердца.
Хинидин (Quinidin)
Хинидин — (5-винил-2-хинуклидинил)-(6-метокси-4-хинолил)-
метанол (18.1 1) является декстроизомером алкалоида хинина
и является одним из четырех наиболее важных алкалоидов,
выделяемых из коры хинного дерева [1, 2, 3]. Хинидин представляет
собой вторичный спирт, радикалами в котором являются 5-мето-
ксихинолиновое кольцо и 3-винилхинуклидин. Хинидин
отличается о г хинина только конфигурацией углеродного атома
карбонильной группы, и его предложно было пол\чать изомеризацией
хинина (37.1.1.47) [4]. Предложены также способы синтеза хинина
[5, 6. 7].
-342-

днтиаритмические препараты
сн3о
37 1 1 47
Ch=CH2
СН3О
СН=СН2
Хинидин проявляет все фармакологические свойства хинина,
включая аинтималярнйное, жаропонижающее и др. Хинидин назначают при
разных видах ариший для предотвращения тахикардии и фибрилляции
предсердия и. в частности, для профилактики мерцательной аритмии,
пароксизмальной с>правентрикулярной тахикардии, экстрасистолии
и желчдочковой тахикардии. Однако он является токсичным
препаратом, и его применяют относительно редко.
Препарат выпускается также под названиями кардиохин, дурахин,
хинидекс и др.
Прокаинамид (Procainamide)
Прокаинамид — 4-амино-Ь}-[2-(диэтиламино)этил]бензамид (18.1.3)
получают взаимодействием хлорангидрида 4-нитробензойной
кислоты с К,К-диетилэгилендиамином с дальнейшим
восстановлением нитрогруппы в полученном 4-нитро-]М-[2-(диэтиламино)этил]-
бензамиде (18.1.2) в аминогруппу [8, 9].
''" V— / С0"С' * H2N-CH2-CH2-N<
С2Н5
сгнь
02N
—\_J— CO-NH — ch2-CH2-n(
C2H5
'с2н5
H2N—P \- CO-NH—CH2-CH2-n(
x——' 1
18 1 3
C2H5
C2H5
Химическое отличие прокаинамида от прокаина заключается в
замене эфирной группы па амидную. Действие прокаинамида качественно
сходно с действием прокаина. Его влияние на работу сердца идентично
влиянию хинидина. Прокаинамид предпочтительнее прокаина в
качестве антиаритмика, поскольк), в отличие от прокаина, он л>чше адсорби-
Р}стся при оральном применении и поскольку труднее гидролизуется
"стеразами плазмы, имеет большую продолжительность действия.
-343-

Глава 18
Прокаинамид предназначен для лечения пароксизмальной пред-
сердной тахикардии, предсердной фибрилляции, преждевременных
желудочковых сокращений и желудочковой тахикардии. Для быстрого
достижения терапевтических концентраций парентеральное введение
прокаинамида предпочтительнее хинидина.
Синонимами препарата являются амидопрокаин, кардиоритмин, но-
вокаинамид, пронестил и др.
Дизопирамид (Disopyramid)
Дизопирамид — а-(2-диизопропиламиноэтил)-а-фенил-2-пиридин-
ацетамид (18.1.6} получают арилированием бензилцианида 2-хлор-
пиридином в присутствии амида нафия с последующим алкилиро-
ванием полученного а-фенил-а-(2-пиридилу|ацетонитрила (18.1.4)
2-ди-шопропиламиноэтилхлоридом с использование амида натрия.
Сернокислый гидролиз полученного нитрила (18.1.5) приводит
к пол> чению а-(2-диизопропиламиноэтил)-а-фенил-2-пиридинаце-
тамида — диизопирамида [10, 11, 12].
О-
■СНг-С=1Ч
а
NaNH2
9
■с-с-н
6
Ci— CH2-CH2-n(
CH(Cri3)2
сн(снз)2
N=C-C— CH2-CH2-n(
СН(СН3)2
СН(СН3)2
H2S04
О У СН(СН3>2
h2n -с—с—сн2 -ch2-n(
СН(СНз)г
Дизопирамид стр\кт\рно не относится ни к одному из известных
классу антиаритмиков, однако являясь препаратом группы блокаторов
натриевых каналов IA класса, оказывает мембраностабилизируюшее
действие, увеличивает эффективный рефрактерный период и
продолжительность потенциала действия в предсердиях и желудочках. Он
вызывает снижение сократимости и возбудимости миокарда, замедление
проводимости, подавление автоматизма синусового узла. Дизопирамид
показан для предотвращения и восстановления наджелудочковой и же-
-344-

Антиаритмические препараты
лудочковой экстрасистолии и тахикардии с целью предотвращения
мерцания и трепетания предсердий, профилактики аритмий.
Препарат выпускается также под названиями дикорантил, димодан,
напамид, норпас. ритмилен, ритмодан и др.
Подгруппа IB
Препараты подгруппы IB увеличивают электрический порог
возбудимости желудочков во время диастолы, подавляют автоматизм и диа-
столическ\ю деполяризацию, уменьшают продолжительность
рефрактерного периода и отличаются от препаратов подгруппы IA тем, что
если первые блокируют открытые натриевые каналы, то препараты
подгруппы IB, в основном, блокируют неактивные натриевые каналы. Это
означает следующее: так как они быстро элиминируют с нормальных,
открытых натриевых каналов, то на здоровые участки миокарда
оказывают слабое влияние. В зоне ишемии миокарда гипоксия вызывает
деполяризацию клеточных мембран, и возникают аритмогенные очаги.
При этом многие натриевые каналы инактивируются и становятся
чувствительными к препаратам этого класса, которые улучшают
проводимость и уменьшают время реполяризации этих клеток сердца.
Препараты подгруппы IB мало воздействуют на мышцу предсердий, атриовен-
трикулярную проводимость, сокращаемость миокарда, сердечный
выброс и систолическое артериальное давление. Препараты этой
подфуппы — лидокаин, токаинид, мексилетин являются местными
анестетиками, однако применяются при острых вентрикулярных аритмиях,
таких, которые могут возникнуть при инфаркте миокарда,
хирургических вмешательствах и катетеризации сердца, интоксикациях
сердечными гликозидами. Фенитоин, не относящийся к ряду местных
анестетиков и являющийся противосудорожным средством, офаниченно
применяется только в качестве орального средства, заменяющего
лидокаин при пароксизмальной тахикардии, вызванной интоксикацией.
Лидокаин (Lidocain)
Лидокаин является 2-диэтиламино-21,61-диметилацетанилидом (2.2.3).
Синтез лидоканна описан в гл. 2 «Местные анестетики».
сн3
/=< ?, с2н5
4^ /У-nh— c-ch2-n(
^-К с2н5
СН3 223
-345-

Глава 18
Лидокаин является прототипом антиаритмических препаратов
подгруппы IB и наиболее широко применяется для лечения и
предотвращения вентрикулярной эктопической активности при инфаркте миокарда.
Аналогично прокаинамиду, лидокаин является амидом с местноане-
стезирующим действием. Обычно лидокаин вводится внутривенно для
кратковременной терапии желудочковой экстрасистолии, тахикардии,
особенно в острой фазе инфаркта миокарда, профилактики
фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда, аритмии по
жизненным показаниям и при аритмиях, которые мог>т возникать при
хирургических манипуляциях на сердце.
Синонимами препарата являются лидопен, ксилокаин, ксилокард и др.
Токаинид (Tocainid)
Токаинид — 2-амино-2',б'-диметилпропионанилид (18.1.8)
получают взаимодействием 2,6-диметиланилина с бромангидридом 2-бром-
пропионовой кислоты и последующим замещением атома брома
в полученном амиде (18.1.7) на аминогруппу [13, 14, 15, 16].
Cf~NH2
Br-C-Cri-СНз
t
Br
СН;
^ Л—NH— С-СН-
СгН3
СН3
NH— С-СН-СНэ
NH2
Токаинид применяют для подавления симптомов вентрикулярной
аритмии и тахикардии, при преждевременных сердечных сокращениях.
Синонимом препарата является тонокард.
Мексилетин (Mexiletin)
Мексилетин — 1-метил-2-(2',2'-диметилфенокси)этиламин (18.1.11).
Синтез мексилетина осуществляют взаимодействием натриевой
соли 2,6-диметилфенола с хлорацетоном с получением 1-(2,6-диме-
тилфенокси)-2-пропанона (18.1.9). Взаимодействием последнего
с гидроксиламином получают соответствующий оксим (18.1.10).
Восстановлением оксиминогруппы в последнем водородом над
никелем Ренея получают мексилетин (18.1.11) [17, 18, 19,20].
СИз
V//
CI—СН2-С-СН3
СНз
<\ А— 0-СН2— С-СНз
СНз 18 19
NH2OH
-346-

днтиаритмические препараты
СНз ?Н СНз
/=\ К H2/Raney'Ni r=/ NH2
^>- о-сн2— с-снз •- ^ ^о-снг-сн-снз
СНЗ 18.110 СНз 18111
Мексилетин показан при желудочковой экстрасистолии и
желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков (в том числе в остром
периоде инфаркта миокарда).
Синонимом препарата является мекситил.
Фенитоин (Phenytoin)
Синтез противосудорожного препарата фенитоина (9.1.1) описан
в гл. 9 «Противоэпилептические средства».
-N-ri
н
91 1
Основные эффекты фенитоина на сердце сходны с таковыми лидо-
каина. По существу, его применение ограничено, и он, в основном,
применяется только в качестве орального средства, заменяющего лидо-
каин при пароксизмальной тахикардии, в частности, вызванной
интоксикацией препаратами дигиталиса.
Синонимами препарата являются дилантин и дифенилан.
Подруппа 1С
Препараты эгой подгруппы также являются блокаторами натриевых
каналов. Они в значительной мере подавляют деполяризацию клеток
миокарда и незначительно сокращают время их реполяризации,
подавляют автоматизм синусовых узлов. Эти препараты отличаются от
рассмотренных выше тем, что уменьшают проводимость и увеличивают
рефрактерный период желудочков, В эту подгруппу включены флекаи-
нид и энкаинид. Указанные препараты применяются для
предотвращения и регуляции суправентрикулярной тахикардии и предсердной
фибрилляции у пациентов с нормальной или близкой к нормальной
желудочковой функцией, желудочковых аритмиях.
-347-

Глава 18
Флекаинид (Flecainid)
Флекаинид — ^т-(2-пнперидилметил)-2,5-бис-(2,2,2-трифторэто-
кси)бензамид (18.1.14) получают исходя из 2,5-дигидроксибен-
зойной кислоты. Взаимодействием последней с трифторэтилфтор-
метилс>льфонаюм осуществляют исчерпывающее 2,2,2-трифтор-
этоксилирование всех трех гидроксильных фупп с получением
2,2,2-трифторэтилового эфира 2,5-бие-(2,2,2-трифторэтокси)бензой-
ной кислоты (18.1.12). Взаимодействием последнего с 2-аминоме-
тилпиридином получают соответствующий амид (18.1.13),
восстановлением пиридинового кольца которого водородом получают
флекаинид (18.1.14) [21. 22, 23, 24].
Н-0 CF3Ch2-0
\=я. CF3-SO2-CH2-CF3 )=\ H2N-CH2
<чУ-СООН » ^У-СОО-СН2СР3
о-н 1й11, о-сн2ср3
jO
CF3CH2-0
л h— COO—NH-CH2 N * ^ \_c00—M-I-CH;; N
0-CH2CF3 0-Cri2CF3
18 113 18 1 14
Химически флекаинид является аналогом прокаинамида, в
положения С2 и С5 бензольного кольца которого введены 2,2,2-трифторэто-
ксильные группы, а боковая диаминоэтильная цепь завершается в пи-
перидиновом кольце
Эти изменения значительно меняют фармакологические свойства
прокаинамида, однако флекаинид сохраняет местноанестезирующие
свойства.
Аналогично другим местным анестетикам, флекаинид применяется
при вентрикулярных аритмиях по жизненным показаниям.
Синонимом препарата является тамбокор.
Энкаинид (Encainid)
Энкаинид — М-(2-пиперидилэтил)-4-метоксн)бензамид (18.1.15)
получается ацилированием 2-(1-метил-2-пиперидилэтил)анилина
хлорангидридом 4-метоксибензойной кислоты. Химическая
структура энкаинида значительно отличается от других местных
анестетиков и антиаритмиков [25, 26, 27].
-348-

Антиаритмические препараты
181 15
Клиническое применение энкаинида в первую очередь связано с
наличием серьезной желудочковой тахиаритмии, однако, как и флекаинид,
он бывает достаточно эффективен и при наджелудочковой аритмии
и применяется по жизненным показаниям.
Синонимом препарата является энкаид.
Препараты группы II
Препараты этой группы представляют собой (3-адреноблокаторы,
антиаритмическая активность которых связана с устранением действия
не сердце адренергической иннервации и циркулирующего адреналина.
Поскольку все (3-блокагоры уменьшают стимулирующие симпатические
нервные импульсы катехоламинов на сердце, уменьшая
трансмембранный перенос ионов Na~, скорость проведения возбуждения, то при этом
уменьшается синусовая скорость и сокращаемость миокарда,
подавляется автоматизм синусовых узлов и ингибируются и наджелудочковая,
и желудочковая тахиаритмии.
Возможно, чго р-адреноблокаторы регулируют ритм сердца и
успокаивают ишемию также и понижением потребности сердца в
кислороде.
Их применяют при аритмиях, связанных с нервным стрессом, при
инфаркте миокарда, тиреотоксикозе, сопровождающихся повышением
адренергической активности. Более того, многие антиаритмические
препараты сами мог>т вызвать аритмию, особенно у пациентов с ише-
мической болезнью сердца. Исключение составляют рассматриваемые
р-адреноблокаторы.
В силу вышеизложенного практически все Р-адреноблокаторы
могут быть применены в качестве антиаритмиков.
Однако в практической медицине группа пока представляется
одним препаратом — пропранололом. Появились публикации и по
использованию в качестве антиаритмика атенолола. Противопоказаний
по использованию р-блокаторов наряду с другими антиаритмиками
не имеется.
-349-

Глава 18
Пропранолол (Propranolol)
Синтез пропранолола — 1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)пропан-
2-ола (12.1.3) описан в гл. 12 «Адреноблокирующие препараты».
он сн3
o-ch2-ch-ch2-nh-ch(
сн3
121 3
Пропранолол изучен наиболее детально и в эксперименте, и в
клинике. Его применяют при вентрикулярной тахикардии, при аритмиях,
вызванных передозировкой препаратов дигиталиса или возникших в
результате тиреотоксикоза либо избыточной катехоламинной активности.
Несмотря на то, что имеется много (З-адреноблокаторов, пропранолол
счюается препаратом первого выбора, хотя другие блокаторы
кальциевых блокаторов могут оказаться не менее эффективными.
Пропранолол урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает
эффективный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла
и угнетает его проводимость, уменьшает автоматизм клеток сердца,
снижает возб\димость и сократимость миокарда. Препарат применяют
при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.
Синонимами препарата являются анаприлин, детенсол, индерал,
новапранол и др.
Препараты группы III
Препараты этой группы оказывают антиаритмическое действие,
замедляя реполяризацию и увеличивая продолжительность потенциала
действия и эффективного рефрактерного периода во всех отделах
сердца. Препарат этой группы — амиодарон блокирует некоторые ионные
каналы и а- и Р-адренорецепторы сердца. Их используют при
неэффективности других антиаритмических средств при желудочковых
аритмиях, не поддающихся лечению другими препаратами, по жизненным
показаниям.
Амиодарон (Amiodarone)
Амиодарон — 2-бутил-3-бензофуранил-4-[2-(диэтиламино)этокси]-
3,5-дийодфенил кетон (18.1.21) получают по следующей схеме.
Бензофуран анилируют ангидридом масляной кислоты в
присутствии фосфорной кислоты с получением 2-б)тироилбензофенона
-350-

нтиаритмические препараты
(18.1.16). Восстановлением карбонильной группы в последнем по
Вольфу—Кижнеру с использованием гидразингидрата получают 2-
бутилбензофуран (18.1.17). Последний ацилируют хлорангидридом
4-метоксибензойной кислоты с получением 2-бутил-3-(4-метокси-
бензоил)бензофурана (18.1.18) и далее подвергают деметилнрова-
нпю гидрохлоридом пиридина с получением 2-бутил-3-(4-гидрокси-
бензоил)-бензофурана (18.1.19). Полученный продукт йодируют в
присутствии йодида калия с получением 2-бутил-3-бензофуранил-4-
(2-гидрокси-3,5-дийод-фенил) кетона (18.1.20), который далее
вводят во взаимодействие с 2-диэтиламиноэтилхлоридом с получением
амиодарона (18.1.21) [28, 29].
СО
(С3Н7СО)20
H2NNH2
18 1 16
to
С!СО
1
О OjHg
1 1 17
0CH3
СН30
О "С4НЭ
18.1 18
HCI
(C2h5!2NCH2CH20
(C2H6)2NCH2Cri2CI
Химически амиодарон совершенно отличается от других антиарит-
миков и содержит в качестве заместителя два атома йода и диэтилами-
но)танольн\ю группу, и, в целом, молекула амиодарона весьма
напоминает стру ктуру тироксиноподобных молекул.
-351 -

Глава 1 8
Антиаритмическое действие амиодарона связано с его
способностью блокировать К+, Na+, Ca'+ каналы и неконкурентно блокировать
а- и Р-адренорецепторы сердца, пролонгировать потенциал действия
и эффективного рефрактерного периода клеток предсердий, атриовен-
трикулярного соединения и желудочков сердца, что сопровождается
снижением автоматизма синусного узла, замедлением атриовентрику-
лярной проводимости.
Клиническое применение амиодарона ограничено из-за его
высокой токсичности, которая заключается в сердечной блокаде, брадикар-
дии (вызванной сердечной недостаточностью), нарушении функций
щитовидной железы, нейропатил, повышенной
светочувствительности, что значительно ограничивает применение амиодарона. Он
показан только при терапии весьма серьезных тахиаритмий, таких как
повторяющаяся желудочковая фибрилляция и гемодинамически
нестабильная желудочковая тахикардия, и только под наблюдением врача
в условиях клиники.
Синонимами препарата являются кордарон, ритмарон и др.
Бретилий (Bretilium)
Бретилий — тозилат К-(о-бромбензил)-К-этил-М,К-диметиламмония
(18.1.22) получают взаимодействием о-бромбензилтозилата с этил-
диметиламином [30].
а/=\ ?н^
* I?" — <К °НЗ CH3-<>so3
13 1 22
Препарат плохо абсорбир>ется при оральном применении и
применяется только в виде внутривенных или внутримышечных инъекций.
Однако, аналогично многим другим четвертичным аммониевым солям,
препарат инициирует выброс нейрональных катехоламинов, что может
вызвать тахикардию, повысить кровяное давление и т. п.
Бретилий обладает симпатолитическим действием, связанным
с блокированием выделения норэпинефрина (норадреналина) из преси-
наптических нервных окончаний. Препарат имеет и прямое действие
непосредственно на ишемические миоциты. Бретилий — средство
неотложной помощи, который используется в ситуациях желудочковой
тахикардии и фибрилляции желудочков, главным образом в остром
периоде инфаркта миокарда, когда применение иных препаратов и про-
-352-

А н т и а р итмические препараты
цед\р оказывается безуспешным. Он должен применяться только в
случаях неотложной помощи и требует большой осторожности.
Синонимами препарата являются вретилол, орнид и др.
Препараты группы IV
Препараты этой группы, являясь блокаторами кальциевых каналов,
ингибируют медленный трансмембранный ток ионов Са2+ в клетки
проводящей системы сердца в ходе деполяризации, что вызывает
замедление атрновентрикулярнон проводимости и увеличение эффективного
рефрактерного периода атриовентрикулярных узлов, что в итоге
приводит к релаксации гладкой мускулатуры сердца и восстанавливает
нормальный синусовый ритм при суправентрикулярных тахикардиях.
На сегодняшний день группа представлена одним препаратом —
блокатором кальциевых каналов — верапамилом, который, в основном,
используется в качестве антнангинального средства, а также препарата
для контроля за гипертензией.
Верапамил (Verapamil)
Синтез верапамила 5-[(3,4-диметоксифенэтил)метиламино]-2-(3,4-
диметоксифенил)-изопропилвалеронитрила (19.3.15) будет описан в
гл. 19 «Антиангинальные препараты».
СНз-0 СНз^СНз О-СНз
сн
СН3-0—^ h— C-CH2CH2CH2— N-CH2-CH2—<\ />— О-СНз
CEN СН3
19315
В качестве антиаритмического средства верапамил применяют и для
лечения суправентрикулярных аритмий, таких как пароксизмальная
предсердная тахикардия, для контроля над фибрилляцией предсердий.
Подавляя вход кальция в клетку, верапамил оказывает отрицательное
инотропное действие, и поэтому его нельзя комбинировать с (3-адрено-
блокаторами или хинидином, так как при этом усиливается его
отрицательный инотропный эффект.
В качестве антиаритмика верапамил в основном применяется при
желудочковых аритмиях, однако в настоящее время он постепенно
вытесняется аденозином.
Синонимами препарата являются изоптин, калан, финоптин, фали-
кард, манидон и многие другие.
-353-

Список литературы
1 Turner R, Woodward R , The Alkaloids. 3. 1-63 (1953).
2. US Pat. 2.878.252(1959).
3. G<y:. Pat. 2.156.725(1971)
4. Doering W et al.//J. Am. Chem, Soc. 69, 1700 (1949).
5. GutzwillerJ. et al./'J. Am. Chem. Soc. 92, 204 (1970).
6. GutzwillerJ. et al.//Helv. Chim. Acta. 56, 1494 (1973).
7. GutzwillerJ et al. '/J. Am. Chem. Soc. НЮ, 576 (1978).
8. BaltzyR et al.//J. Am. Chem. Soc. 64, 2231 (1942).
9. Yamazaki M et al., 'J. Pharm. Soc. Japan. 73, 294 (1953).
10 US Pat. 3.225.054(1962).
11. Ger. Pat. 1.470.2156(1962)
12. Adelstein J et al.//J. Med. Chem. 16, 309 (1973).
13 Ger. Pat. 2.235 745(1972).
14. Brit. Pat. 1.461.602(1974).
15. Ger. Pat. 2.400.540(1974).
16 Byrnes E 'J. Med. Chem. 22, 1171 (1979).
17. US Pat. 3 954.872(1976).
18. US Pat. 3.659.019(1972).
19. Fr Pat 1.551.055(1968).
20. S.Afr. Pat 69 03.772 (1970).
21. US Pat. 3.900.481 (1975).
22. US Pat. 3.655.728(1972),
23. US Pat. 4.005.209(1977).
24. BanittE. et al./'J. Med. Chem. 2Д 821 (1977).
25. Ger. Pat. 2.210.154(1972).
26. US Pat. 3.931.195(1976).
27. Dvbtra S et al.//J. Med, Chem. 16, 1015 (1973).
28. Fr. Pat. 1.339.389(1962).
29. US Pat. 3.248.401(1966).
30. US Pat, 3.038.004(1962).

Глава 19
Антиангинальные
препараты
Антиангинальными препаратами являются лекарственные средства,
применяемые для купирования и профилактики патологических
состояний, связанных с коронарной недостаточностью и объединенных
термином «ишемическая болезнь сердца».
К ишемической болезни относятся стенокардия («грудная жаба»)
и инфаркт миокарда.
Стенокардия возникает в результате дисбаланса между
потребностью и снабжением кислородом ишемической области миокарда.
Следовательно, теоретически при стенокардии необходимы препараты либо
понижающие потребность миокарда в кислороде, либо улучшающие его
снабжение кислородом. Этого можно достичь либо уменьшением на-
гр\зки на сердце, либо путем снижения системного венозного и
артериального давления (нитраты и нитриты), либо частичным подавлением
адренергической иннервации сердца ((3-адреноблокаторы), либо
угнетением транспорта ионов Са2* в клетки миокарда, поскольк) сокращение
гладких мышц сосудов контролируется концентрацией ионов Са2+
в цитоплазме (блокаторы кальциевых каналов). Фактически
результирующим эффектом перечисленных выше рядов препаратов становится
снижение потребности сердца в кислороде.
Таким образом, основными препаратами, используемыми во время
терапии ишемии миокарда и для облегчения болей при стенокардии,
являются нитраты и нитриты (нитроглицерин, динитрат изосорбида
и тетранитрат пентаэритрита), вещества подавляющие адренергические
системы сердца — (3-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, пропра-
нолол и надолол) и блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиа-
зем, нифедипин и никардипин), а также некоторые более старые
препараты и, в частности, папаверин и дипиридамол.
I
1
-355-

Глава 19
79.7. Нитраты и нитриты
Еще более 100 лет назад было замечено, что амилнитрат и
нитроглицерин облегчают боли при стенокардии, и поскольку нитриты и
нитраты имеют свойство расширять сосуды, умеренно увеличивая кровоток
к миокарду, стало принятым считать, что расширение коронарных
сосудов облегчает состояние больного стенокардией.
Кажется вероятным, что механизм действия всех рассматриваемых
органических нитратов и нитритов должен быть аналогичен. Они
проявляют прямой релаксирующий эффект на сосудистую гладкую
мускулатуру, в результате чего наступает общее расширение сосудов, при
котором доминирует расширение вен, а расширение артерий
происходит в меньшей степени. В результате уменьшается сосудистое
сопротивление, что приводит к уменьшению нагрузки на сердце и к
снижению потребности миокарда в кислороде, и состояние гипоксии
устраняется. Более того полагают, что нитроглицерин и другие нитраты
уменьшают размеры ишемического поражения, что связывают с
улучшением кровоснабжения миокарда.
Механизм действия нитратов выяснен не до конца. На основании
имеющихся фактов можно с определенной долей вероятности
утверждать, что в клетках гладкой мускулатуры нитраты трансформируются
в нитриты и затем высвобождают N0. Последний, в свою очередь,
взаимодействует с гунилатциклазой, вызывая повышенный синтез гуа-
нозин 3',5'-монофосфата (циклический GMP). В результате
активируется GMP-зависмая протеинкиназа, и, как следствие, происходит меньшее
фосфорилирование мышечных белков, а дефосфорилированные
мышечные белки имеют меньшую способность к сокращению, итоговым
результатом чего становится снижение потребности сердца в кислороде.
Таким образом, нитраты расслабляют всю гладкую мускулатуру,
включая систему печени, мочевого пузыря и бронхиол. Однако
наиболее активная релаксация происходит в кровеносных сосудах.
Тем не менее селективное расширение коронарных сосудов не
может полностью объяснить лечебное действие коронарорасширяющих
средств. При стабильных формах стенокардии ввиду повреждения
сосудов образуются жесткие сосудистые структуры, не способные к
расширению. Более того, коронарное кровообращение само отвечает на
ишемию расширением сосудов. Не поврежденные атеросклерозом сосуды
увеличивают кровоток к нормальному миокарду путем расширения и,
соответственно, уменьшают поток крови к ишемической области. Это
явление называется «сосудистым воровством» и имеет скорее
отрицательное, чем положительное значение.
-356-

Антиангинальные препараты
В качестве антиангинальных препаратов лекарственные формы
нитратов представлены как быстродействующими препаратами,
используемыми для снятия острых приступов стенокардии, так и препаратами
пролонгированного действия, которые применяются для
предотвращения приступов стенокардии. Нитроглицерин — глицерилтринитрат и амач-
нитрит являются препаратами с быстрым началом, но с коротким
периодом действия. Другие органические нитраты, используемые для
более пролонгированного действии, представляют из себя тетранитрат
эритрита, дннитрат изосорбида и тетранитрат пентаэритрита. Из
органических нитритов в медицине применяется амилнитрит.
В последние 10 лет коронарорасширяющие средства
зарекомендовали себя как первичные соединения в терапии сердечной
недостаточности.
Нитроглицерин (Nitroglycerine)
Нитроглицерин — 1,2,3-пропантриолтринитрат (19.1.1) получают
нитрованием глицерина азотной кислотой [1, 2, 3].
СН2-ОН HN03/H2S04 TH2-ON02
СН—ОН *■ СН—ON02
СН2-ОН CH2-ON02
19 1 1
Препарат вызывает уменьшение нагрузки на сердце за счет
расширения периферических вен, уменьшает потребность миокарда в
кислороде и способствует перераспределению коронарного кровотока в
области миокарда со сниженным кровообращением.
Нитроглицерин применяют преимущественно для купирования
острых и хронических приступов стенокардии, при инфаркте миокарда.
Синонимами препарата являются тринитроглицерин. тринитрол,
тринитрин и многие другие.
Тетранитрат пентаэритрита (Pentaerythriol tetranitrat)
Тетранитрат пентаэритрита — 2,2-бис(гидроксиметил)-1,3-пропан-
диолтетранитрат (19.1,2) также получают реакцией нитрования, но
уже 2,2-бис(гидроксиметил)-1,3-пропандиола — пентаэритрита
азотной кислотой [4].
НО-СН2 СНг-ОН HNQ3/H2SO4 O2NO-CH2 CH2-ON02
)с{ * W
НО-СН2 СН2-ОН O2NO-CH2 CH2-ON02
19 1 2
-357-

Глава 1 9
Тетранитрат пенгаэритрита применяют при хронической сердечной
недостаточности. Препарат предупреждает наступление приступов
стенокардии, облегчает их течение
Синонимами препарата являются нитропентон, нитринал, вазокор,
вазолат, пентилан, эринит и многие другие.
Июсорбиддинитрат (Isosorbiddinitrat)
Июсорбиддинитрат — 1,4:3,6-диангидросорбит-2.5-динитрат (19.1.4)
получают внутримолекулярной дегидратацией D-сороита в изосор-
бид (19.1.3) с использованием иара-толуолс>льфокислоты с после-
дующм нитрованием двух гидроксильных групп азотной кислотой
15, 6, 7].
Н-С-ОН сН3-Ч^>-30зН f 9N02
ОН-С-Н ' ^ XN О HNQ3/H2SQ4
H-C-Oh *" О Lj *"
н-с-он I
СН2-ОН 1913 ™ 19 14 0N°2
Изосорбиддинитрат также применяют при хронической сердечной
недостаточности, для предупреждения приступов стенокардии.
Действует продолжительно.
Синонимами препарата являются изордил, метронитрон, вазкардин
и др.
79.2. Препараты ряда $-адреноблокаторов
Имея свойство понижать потребность сердца в кислороде, (3-адре-
ноблокаторы и, в частности, атенолол, метопролол, пропранолол и на-
долол рекомендуются для лечении хронической стенокардии, которая
часто развивается после перенесенного инфаркта миокарда.
Уменьшение потребности сердца в кислороде (З-адреноблокаторами достигается
понижением скорости работы сердца, уменьшением кровяного давления
и сокращаемости миокарда. Следует отметить, что острые приступы
стенокардии лучше всего снимаются нитроглицерином. Однако,
несомненно, терапия (З-адреноблокаторами комплементарна терапии
нитратами. Более того, нередко нитраты противодействуют некоторым
нежелательным эффектам (3-адреноблокаторов, поэтом)' наиболее часто
применяется комбинированная терапия нитратами и
(З-адреноблокаторами.
-358-

Антиангинальные препараты
Пропранолол (Propranolol)
Пропранолол — 1-(кзо-пропиламино)-3-(1-нафтокси)-2-пропанол
(12.1.2). Синтез препарата описан в гл. 12 «Адреноблокирующие
препараты».
Пропранолол — неселективный (3-адреноблокатор, который
действует и на механические и электрофизиологические свойства миокарда.
Препарат понижает сократимость миокарда, скорость работы сердца,
давление крови и потребность миокарда в кислороде. Эти свойства
делаю! пропранолол и другие (3-адреноблокаторы полезными антианги-
нальными препаратами.
Пропранолол показан при лечении гипертонии, стенокардии, супра-
вентрикулярной аритмии, вентрикулярной тахикардии, мигрени,
гипертрофическом субаортальном стенозе и феохромоцитоме. Применяется
в послеострой фазе инфаркта миокарда.
Общепринятыми синонимами препарата являются анаприлин. обзи-
дан, индерал. новапранол, дефенсол.
Метопролол (Metoprolol)
Метопролол — 1-(изо-пропиламино)-3-[4'(2-метоксиэтил)фенокси)]-
2-пропанол (12.1.5). Синтез препарата описан в гл. 12.
/=\_ СНз
сн3о-сн2-сн2—^ и—о-сн2-сн-сн2—nh-ch
N ' ОН СНз
12.1.5
В отличие от пропранолола, блокирующего как (3,-, так и (32-адре-
норецепторы, метопролол проявляет кардиоселективное действие, т. е.
в терапевтических дозах он блокирует (Згадренорецепторы с
незначительным воздействием на (Зг-адренорецепторы.
Метопролол применяют при инфаркте миокарда, для
предупреждения омертвления сердечно-сосудистых тканей, при стенокардии.
-359-

Глава 1 9
Наиболее распространенным синонимом препарата является ло-
прессор.
Лцебутол (Acebutol)
Ацео> тол — 3 '-ацетил-4 '-[^-гидрокси-З^изо-пропиламино^ропокси]-
бутиранилид (12.1.6). Синтез препарата также описан в гл. 12.
сн3
0-Ch2-CH-CH2 — NH-Cri
CH3CO^J\ ОН СНз
12 1 6
NH-CO-C3H7
Применяется для профилактики стенокардии.
Синонимом препарата является сектрал.
Атенолол (Atenolol)
Атенолол — 2-[4! [2-гидрокси-3-(мзо-пропиламино)пропокси]фенил]-
ацетамид (12.1.7). Синтез препарата описан в гл. 12.
снз
о-сн2-сн-сн2 — nh-ch
ОН СНз
Препарат применяется для профилактики стенокардии.
Синонимом препарата является тенормин.
Надолол (Nadolol)
Надолол — 1-(дареда-бутиламино)-3-[(5,6.7,8-тетрагидро-г/г/с-6,7-ди-
гидрокси-1-нафтил)-окси]-2-прпанол (12.1.8). Синтез препарата
описан в гл. 12.
0-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3
НО^ ^-\ А ОН
^ ^ 12 1 8
но^ л "
-360-

Антиангинальные препараты
Препарат применяется для профилактики хронической
стенокардии.
Синонимом препарата является коргард.
19.3. Блокаторы кальциевых каналов
Эта группа препаратов разрабатывалась в качестве коронарорас-
ширяюших средств и некоторое время использовалась в качестве
таковой, пока не было выяснено, что они ингибируют сокращающее
действие кальция на гладкую мускулатуру и сердечную мышцу и
местом их действия являются кальциевые каналы на поверхности клетки,
служащие для проведения ионов Са2+ в клетку. Первоначально их
стали называть антагонистами кальция, однако позже для этого класса
соединений предпочтение было отдано названию блокаторы
кальциевых каналов.
Химически блокаторы кальциевых каналов представляют довольно
разнообразную группу соединений, что может свидетельствовать о
разнообразных рецептивных участках как на поверхности клеточной
мембраны, так и внутри нее. Верапамил, который можно рассматривать как
производное бензилцианида, является одним из старейших и до сих пор
активно используемым соединением этого класса. Дилтиазем является
тио-диазепином, а нифедипин и никардипин — производным дигидро-
пирирдина.
Сегодня является очевидным факт, что сокращение гладких мышц
сосудов контролируется концентрацией ионов Са2+ в цитоплазме.
Основной принцип действия блокаторов кальциевых каналов
заключается в том. что они нарушают проникновение ионов Са2* в мышечные
клетки сердца и сосудов. Уменьшение поступления ионов Са2* в
клетки миокарда приводит к уменьшению возможности использования
энергии фосфатных связей для механической работы сердца. В
результате снижаются сила сердечных сокращений и работа сердца, что,
в свою очередь, приводит к уменьшению потребности сердца в
кислороде.
Предложены два механизма, регулирующих клеточную
концентрацию кальция. Первый из них называется механизмом
электромеханического сопряжения. При этом полагают, что вольтажзависимые
кальциевые каналы раскрываются в ответ на деполяризацию
мембраны, и в результате внеклеточные ионы Са2* устремляются в клетку.
Второй из предложенных механизмов независим от деполяризации
мембраны. Он предполагает высвобождение ионов Са^~ из саркоплаз-
магической сумочки, что вызывает поток внеклеточных ионов Са2*
-361 -

Глава 1 9
в клетку через не связанные с напряжением кальциевые каналы.
Независимо от механизма проникновения ионов Са2+ в клетку, их
повышенная концентрация приводит к связыванию с кальмадулином. В свою
очередь Са2+-кальмадулиновый комплекс инициирует фосфорилирова-
ние легких цепей миозина путем активации киназы легких цепей.
Взаимодействие фосфорилированных легких цепей миозина с актином
в свою очередь вызывает сокращение гладкой мускулатуры.
Блокаторы кальциевых каналов могут блокировать поток кальция
в клетку по любому из приведенных механизмов. Однако вольтажзави-
симые каналы отвечают на меньшие концентрации кальция, чем воль-
тажнезависимые. Отсюда следует, что соотношение вольтажзависи-
мых'вольтажнезависимых каналов определяет селективность ответов
вен и артерий. В клинически применяемых дозах блокаторы кальциевых
каналов расслабляют гладкую мускулатуру артерий и мало действуют
на вены. Необходимо отметить, что процесс возбуждения-сокращения
в сердечных миоцитач больше зависит от потока внутрь клетки Na^, а не
Са + ионов. Следовательно, в дозах, которые релаксируют гладкую
мускулатуру, блокаторы кальциевых каналов относительно мало влияют на
сокращаемость сердца.
Дилтиазем (Diltiazem)
Дилтиазем — ацетат 5-[2-(диэтиламино)этил]-г/ис-2,3-дигидро-3-гид-
рокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Я)-она (19.3.10)
получают по следующей схеме. Конденсацией в условиях реакции
Дарзана 4-метоксибензальдегида с метилхлорацетатом в
присутствии метилата натрия получают метиловый эфир 3-(4-мето-
ксифенил)глииидиловой кислоты (19.3.5). Раскрытием эпоксидного
цикла последнего взаимодействием с 2-аминотиофенолом получают
метиловый эфир 2-гидрокси-3-(2'-аминофенилтио)-3-(4п-метокси-
фенил)пропионовой кислоты (19.3.6). Гидролиз полученного
соединения щелочью приводит к получению соответствующей кислоты
(19.3.7) в виде рацемической смеси, из которой взаимодействием
с (+)-а-фенилэтиламином получают /ярео-(+)-2-гидрокси-3-(2|-ами-
нофенилтио)-3-(4п-метоксифенилпропионовую кислоту (19.3.8).
Кипячение последней в смеси уксусный ангидрид/диметилформа-
мид'пиридин приводит к замыканию тиазепинового цикла и
одновременному ацилированию гидроксильной группы с образованием
(+)-г/мс-2-(4-метоксифенил-3-ацетокси-2,3-дигидро-1.5-бензотиазе-
пнн-4-(5Я)-она (19.3.9). Алкилирование последнего 2,2-диметил-
аминоэтил-хлоридом приводит к дилтиазему (19.3.10) [8, 9, 10, 11,
12, 13. 14, 15].
-362-

Антиангинальные препараты
сч=°-\ /J
Ci—CH2-COOCH3 ► СН3О—^ >-CH-i
СН—СООСНз
осн3
ф
.s-сн
^сн-он
■NH2 СООСНз
NaOH
0
OCH3
ф
I сн-он
\ih2 соон
—
0
9
Г сн-он
^NH, соон
<CH3CO)20,DMF/Py_
осн.
ОСОСНз
ОСНз
CICH2CH2N(CH3)2
19 3 9
19 3 10 ?Н2
СН2
N(CH3)2
Дилтиазем уменьшает трансмембранное поступление ионов Са ^
в клетки сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов. Вызывает
расширение коронарных и периферических сосудов, увеличивает
коронарный кровоток, предотвращая развитие спазма коронарных артерий,
снижает повышенное АД и уменьшает тахикардию.
Препарат показан при стабильной и нестабильной стенокардии (в том
числе и после инфаркта миокарда), при артериальной гипертонии.
Общепринятыми синонимами препарата являются изоптин, ипро-
вентарил и др.
Верстамил (Verapamil)
Верапамил — 5-[(3,4-диметоксифенэтил)метиламино]-2-(3,4-диме-
токсифенил)изопропилвалеронитрил (19.3.15) получают по схеме,
исходящей в качестве основного исходного вещества из 3,4-диме-
токсифенилацетонитрила. Сам синтез конечного продукта (19.3.15)
сводится к алкилированию 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбути-
ронитрила (19.3.11) К-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-Ы-3-хлорпро-
пил)-К-метидамином (19.3.14).
-363-

Глава 19
Исходный 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбутиронитрил (19.3.11)
получают анкетированием 3,4-диметоксифенилацетонитрила изопро-
пилхлоридом в присутствии амида натрия. Алкилирующий агент — N-
[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-]\т-3-хлорпропил)-М-метила.мин (19.3.14)
также получают исходя из 3,4-диметоксифенилацетонитрила
последовательным восстановлением в 3,4-диметоксифенилэтиламин (19.3.12)
с последующим метилированием в 1\"-метил-М-3,4-диметоксифенилэти-
ламин (19.3.13). Далее полученный ]М-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-1\-
метиламин (19.3.12) алкилируют 1-хлор-З-бромпропаном в искомый N-
[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-М-3-хлорпропил)-М-метиламин (19.3.14),
которым и алкилируют 2-(3.4-диметоксифенил)-3-метилбутиронитрила
(19.3.11) в конечный продукт—верапамил (19.3.15) [16, 17, 18, 19].
Cri,-0 СНз-О
СН3^.СНз
СИз-О-^ V-CH2-C5N * CH-CI •■ СНз-О—^ Л~ С
'—' СНз'
сн
193 11
V
О-СНз О-СНз
/Ц сн31 /К Вг-СНгСНгСНг-с
Н2М-СН2-СН2—<,\ Д— О-СНз •" H-N-CH2-CH2—(\ Л— 0-СН3 1
сн3 х—'
О-СНз
CI—CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-^ />— О-СН3
1S3.11
СН3
19.3 14
СН3-0 СНз-^СНз О-СНз
СНз-О—^ /У— С-СН2-СН2-СН2—N-CH2-CH2-<\ /f-O-СНз
^ ' C=N СНз
193 15
Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и
гипотензивной активностью. Снижает потребность миокарда в кислороде за
счет снижения сократимости миокарда и урежения частоты сердечных
сокращений. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение
коронарного кровотока. Снижает тонус гладкой мускулатуры,
периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление.
-364-

Амтиангинальные препараты
Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.
Верапамил применяют для профилактики приступов стенокардии,
артериальной гипертонии, при лечении и профилактике
наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание
предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).
Синонимами препарата являются изоптин, калан, финоптин, фали-
кард, манидон и многие другие.
Нифедипин (Nifedipin)
Нифедипин — диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2'-
нитрофенил)-3,5-пири-диндикарбоновой кислоты (19.3.16)
получают синтезом Ганча, исходящего из двух молей Р-дикарбонильного
соединения — метилового эфира ацетоуксусной кислоты, альдегида
2-нитробензальдегида и аммиака. Последовательность
промежуточных стадий синтеза точно не установлена [20, 21, 22, 23].
сно
2 XX + L J + nh3
Нифедипин вызывают расслабление гладкой мускулатуры сосудов,
расширяет коронарные и периферические артерии, снижает
периферическое сопротивление. АД, улучшают снабжение сердца кислородом.
Нифедипин применяют для профилактики приступов стенокардии,
их копирования, при гипертонии, в составе комбинированной терапии
хронической сердечной недостаточности.
Синонимами препарата являются адалат, коринфар, прокардиа, ни-
фекор.
Никардипин (Nicardipine)
Никардипин — 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-метил-2-
| метилфенилметил)-амино]этиловый эфир 3,5-пиридидинкарбоно-
вой кислоты (19.3.17) синтезируют аналогично нифедипину с той
лишь разницей, что в реакции Ганча с о-нитробензальдегидом
одновременно используются два разных р-дикарбонильных
соединения. При этом одно из них в виде енаминной формы ацетоуксусного
эфира одновременно используется и в качестве аминной компонен-
НзСООС
СНз
СООСНз
N02
-365-

Глава 19
ты Реакция гетероциклизации ос\ шестляется взаимодействием
метилового эфира Р-аминокротоновой кислоты с 2-метил-2-бензил-
аминоэтиловым эфиром ацетоуксусной кислоты [24, 25, 26, 27].
сно
С О й*К,
II + [ О + С«з-С =
CH3'~"~-"~'-OCh2C42NCH2P>] ^^"NOj NH2
СН3
Никардипин расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, снижает
сопротивление коронарных и периферических сосудов, увеличивает
кровоток в сосудах головного мозга, вызывает умеренный и стойкий
гипотензивный эффект, уменьшает потребность миокарда в кислороде.
Препарат применяют при артериальной гипертонии, при
хронической стабильной стенокардии, для профилактики стенокардии и при
нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу.
Синонимами препарата являются нердипин, карден и др.
19.4. Прочие препараты
Современные препараты, применяющиеся при лечении
стенокардии, были описаны выше. Однако имеются весьма старые препараты
и подходы для ее лечения и, в частности, использование папаверина и ди-
пиридамола, которые применяются и сегодня.
Папаверин (Papaverin)
Папаверин — 1-вератрил-6,7-диметоксиизохинолин 19.4.7)
предложено синтезировать исходя из вератрола.
Вератрол подвергают хлорметилированию с получением 3,4-диме-
токсибензилхлорида (19.4.1). Взаимодействием последнего с цианистым
калием получают 3,4-диметоксибензилцианид (19.4.2). Подвергая
полученный 3,4-диметоксибензилцианид восстановлению водородом над
никелем Ренея получают гомовератриламин (19.4.3), а кислотным
гидролизом 3,4-диметоксифенилуксусную кислоту (19.4.4).
Взаимодействием полученных соединений синтезируют соответствующий амид
(19.4.5). Циклизацией последнего по Бишлеру—Напиральскому с
использованием хлорокиси фосфора получают 3,4-дигидропапаверин (19.4.6).
который дегидрируют в искомый папаверин нагреванием в тетрадине
при высокой температуре [28, 29, 30, 31].
H3C--N,,CH3
НэСООС у COO-OCH2CH2NCH2Ph
сн3
19 3 17
N02
-366-

Антиангинальные препараты
Сг-С.^-^ Crl3CL^XH2-Cl KCN СНзСХ^^ХНг-СК
Т П + сч2о ♦ на - Y Т * JL Л
1941 1942
Ctt50^^v^CH2-COOH Н2дС^ H2/Raney-Ni СНзО^^ХНг-СНг-МНг
ссХХ — »« - СНз0ХТ
CH3Os
I943 + 1944 »■
СНзО' - HN./^^0CH3
POCI3
ОСН3
1945
ch3o^^Yn
1946
1947
Папаверин является алкалоидом сырого опия, однако не относится
к соединениям класса морфина и не обладает анальгетическими
свойствами. Он является периферическим вазодилата гором и непосредственно
воздействует на сосуды. Вызывает расширение коронарных, мозговых,
легочных артерий. Способствует увеличению церебрального кровотока
»1 снижению церебрального сосудистого сопротивления. В
терапевтических дозах он понижает кровяное давление. В больших дозах может
вызвать аритмию. Несмотря на отсутствие однозначного
терапевтического зффекта. тем не менее его продолжают широко использовать при
н4'\шения\ периферического и мозгового кровообращения и в качестве
'^ронарорасширяющего средства вообще, а также при спазмах
периферических сосудов и сосудов головного мозга, бронхов.
Синонимами препарата являются папавин, церебид, миобид, пава-
иен ьазоспан и многие другие.
-367-

Глава 1 9
,",2|"-[(4,8-дипиперидинопиримидо[5,4^]пи-
Дипиридамол (Dipyridamol)
Дипиридамол — 2.2',2'
римидин-2,6-диил)-диимино]-тетраэтанол (19.4.13) синтезирчют
исходя из 5-нитрооротовой кислоты (19.4.8), легко получаемой, в свою
очередь, нитрованием 2,4-дигидрокси-6-метилпиримидина, который
обычно получают конденсацией мочевины с ацетоуксусным
эфиром. Восстановлением нитрогруппы в 5-нитрооротовой кислоте
различными восстановителями пол\чают 5-аминооротовую кислоту
(19.4.9), которая взаимодействием с мочевиной или с цианатом
калия приводит к получению 2,4,6,8-тетрагидроксипиримндо[5,4^]-
пиримидина (19.4.10). Подвергая последний действию смеси хлоро-
киси фосфора и пятихлористого фосфора получают 2.4,6,8-тетра-
хлорпиримидо[5,4^]пиримидина (19.4.11). Взаимодействием
полученного тетрахлорида с пиперидином замещают атомы хлора при
С4 и С8 гетероиикличской системы пиперидином с получением 2,6.-
дихлорпиримидо-4,8-дипиперидино[5,4^]пиримидина (19.4.12).
Вводя полеченный продукт во взаимодействие с диэтаноламином
получают дипиридамол (19.4.13) [32, 33].
но м' ~сн3
он
НО N СООН
НО N ^СООН
о о
но-сн2-сн2'
ЬО-СН2-СН2
О
о
сн2-снг-он
N-CH2-C42-OH
Дипиридамол усиливает коронарное кровообращение, улучшает
снабжение миокарда кислородом, потенцирует активность аденозина
и препятствует его метаболизации. Препарат тормозит агрегацию
тромбоцитов, блокирует фосфодизстеразу, улучшает микроциркуляцию и
препятствует образованию тромбов.
Препарат показан при хронической коронарной недостаточности,
профилактики и лечении тромбозов.
Синонимами препарата являются ангинал, курантил, стенокор, тром-
пресантин и многие другие.
-368-

АнтиангинальИые препараты
Список литературы
1. SobreroH.nAxm. 64. 398(1847)
2. Williamson К.'/Ann. 92, 305 (1854).
3. DiCarlo FJfDvug Metab. Rev. 4, 1 (1975).
4. US Pat. 2.370.437 (1945).
5. Goldberg L.li'Acta Physiol. Scand. 15, 173 (1948).
6. KrantzJ. et al./'J. Pharmacol. Exper. Ther. 67, 187 (1939).
7. Ger. Pat. 2.623.800(1976).
8. Ger. Pat. 1.805.714(1968).
9. US Pat. 3.562.257(1968).
10. US Pat. 4.416.819(1983).
11. US Pat. 4.438.035(1984).
12. US Pat. 4.552.695(1985).
13. Ger. Pat. 3.415.035(1984).
14. Nagao T. et al.''Chem. Pharm. Bui. 21, 92 (1973).
15. Kugita H. et aU'Chem. Pharm. Bui. 19, 595 (1971).
16. US Pat. 3.261.859(1966).
17. Belg. Pat. 615.861 (1962).
18. Ramuz Я/'Helv. Chim. Acta. 58, 2050 (1975).
19. Theodore L. et al.//J. Org. Chem. 52, 1309 (1987).
20. US Pat. 3.485.847 (1969).
21. US Pat. 3.644.627(1972).
22. Brit. Pat. 1.173.862(1968).
23. S.Afr. Pat. 68 01.482(1968).
24. Belg. Pat. 811.324(1974).
25. US Pat. 3.985.758(1976).
26. Iwanami M. et al./VChem. Pharm. Bui. 27, 1426 (1979).
27. Shibanuma T et al.//Chem. Pharm. Bui. 28, 2809 (1980).
28. PictetA. et al.//Compt. Rend. 149, 210 (1909).
29. PictetA. et al./'Ber. 42, 2943 (1909).
30. Браз Г. и др.лЖПХ. 26, 337 (1953).
31. Goldberg M.//Chem. Prod. Chem. News. 17, 371 (1954).
32. Brit. Pat. 807.826(1956).
33. US Pat. 3.031.450(1962).

Глава 20
Гиполипидемические
средства
Препараты, понижающие концентрацию липопротеидов в плазме
п>тем ингибирования их выработки в организме либо путем их вывода
из плазмы, называются гиполипидемическими или противосклеротиче-
скими препаратами.
Атеросклероз — это состояние организма, характериз}ющееся
повышенным содержанием в плазме крови атерогенных липопротеидов,
отложением липидов, в том числе холестерина, в виде сложных эфиров
внутри стенок артериальной системы, выражающееся в постепенном
затр}днении кровообращения. Наиболее подходящее название для этой
болезни — липопротеинемия. Клинически это проявляется в виде ише-
мической болезни сердца, инсульта, нарушения мозгового
кровообращения, периферической ишемии.
Атеросклероз гораздо более сложное заболевание, чем простая
констатация факта высокой концентрации липопротеидов в крови и
сужения сосудов.
Основной механизм развития атеросклеротического процесса не
совсем ясен. Кажется весьма вероятным, что развитию атеросклероза
предшествуют метаболические нар}шения синтеза, транспорта и
утилизации липидов. Липиды. такие как триглицериды и сложные эфиры
холестерина, циркулируют в крови в виде частиц (липопротеидов),
покрытых гидрофильной оболочкой, состоящей из фосфолипидов
и свободного холестерина. Холестерин транспортируется частицами
различного размера, составленными из триглицеридов. эфиров
холестерина и фосфолипидов, каждая из которых играет весьма
определенную роль.
Липопротеиды разделяют на пять основных типов. Самыми кр\п-
ными частицами являются хиломикроны. затем идут липопротеиды
очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промеж}точной
плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), и, нако-
-370-

Гиполипидемические средства
ней, самыми маленькими являются липопротеиды высокой плотности
(ЛПВП). Разделение вышеперечисленных холестеринсодержащих
комплексов осуществляют с помощью ультрацентрифугирования.
Таким образом, хиломикроны являются самыми крупными
частицами с наименьшей плотностью, которые образуются в клетках эпителия
тонкого кишечника и состоят из экзогенных триглицеридов (жиров),
в отношении которых выполняют транспортные функции, а также
эфиров холестерина.
ЛПОНП образуются в печени и включают, главным образом,
эндогенные триглицериды и сложные эфиры холестерина с ненасыщенными
жирными кислотами. В организме они подвергаются липолизу с
образованием короткоживущих ЛППП, содержащих примерно равные
количества триглицеридов и сложных эфиров холестерина. Последние вновь
подвергаются липолизу, переходя в ЛПНП, в которых уже преобладают
сложные эфиры холестерина.
ЛПВП образуются в печени и кишечнике в результате катаболизма
хиломикронов и ЛПОНП и по сравнению с другими липопротеидами
содержат значительно больше сложных эфиров холестерина с
ненасыщенными жирными кислотами, а также фосфолипидов и специфических
белков. Однако, в отличие от атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, которые
метаоолизируясь высвобождают холестерин, который в виде сложных
эфиров отлагается в тканях, хиломикроны и ЛПВП не атерогенны.
Существует прямая связь между концентрацией в плазме и крови ЛПНП
и выраженностью атеросклеротических изменений в средних и крупных
артериях.
Вероятное течение процесса образования атеросклеротических
бляшек, очевидно, кратко можно описать следующим образом. В
течение времени, в основном с годами, в определенной точке сосуда, где
по какой-то причине имеется турбулентность потока крови,
происходит повреждение эндотелия. Тромбоциты начинают притягиваться
к поврежденному участку. Комбинированное действие эндотелиально-
го роста и вызванного тромбоцитами фактора роста привлекает к это-
м\ участку макрофаги, вызывая воспалительную реакцию,
приводящую к гипертрофии средней мышцы артерии, что сужает сосуд по
всей его длине с образованием бляшки. Эндотелий никогда не
восстанавливается полностью и может явиться участком образования
тромбов в суженном сосуде.
Тактика понижения уровня холестерина в организме в основном
заключается либо в выведении его избыточного количества из плазмы,
либо в ингибировании синтеза ЛПНП и ЛПОНП. Соответственно,
гиполипидемические средства подразделяются на препараты, усиливающие
-371 -

Глава 20
катаболизм и выведение из организма атерогенных липопротеидов
и липидов (колестипол и холестирамин), и средства, препятствующие
образованию атерогенных липопротеидов — фибраты (клофибрат, гем-
фибрознл), природные соединения — статины (ловастатин, мевастатин
и их аналоги), а также пробукол и никотиновая кислота. Кроме того,
иногда применяют препараты, снижающие уровень холестерина в
организме с необъясненными до конца механизмами действия — декстроти-
роксин и неомицин.
Однако, наряду с приведенными выше отрицательными свойствами,
присущими холестерину, следует иметь в виду, что весьма
определенная его часть в организме расходуется и на превращение в адренальные,
половые гормоны и витамин D.
20.1. Препараты, удаляющие желчные кислоты
" Одним из путей катаболизма холестерина в организме является его
трансформация в желчные кислоты, важнейшими из которых являются
холевая, дезоксихолевая. литохолевая и холановая кислоты.
С ООН
холестеринхолевая кислота
соон
дезоксихолевая
кислота
литохолевая
кислота
холановая
кислота
При связывании желчных кислот и их удалении из организма
нарушается баланс холестерин — желчные кислоты и начинается
компенсаторное увеличение трансформации холестерина в желчные кислоты,
в результате чего уменьшается содержание самого холестерина.
Препараты, удаляющие холестерин в виде нерастворимых производных желч-
-372-

Гиполипидемические средства
ных кислот, стимулируют трансформацию организмом холестерина
в желчные кислоты. Результирующим эффектом является общее
понижение количества холестерина в организме.
В настоящее время доступны два препарата, связывающих желчные
кислоты в ЖКТ и выводящих их из организма— колестипол и холести-
рамин. Оба являются высокомолекулярными соединениями — анионо-
обменными смолами. Они отличаются друг от друга по химическому
строению, однако имеют один и тот же механизм действия. Будучи
нерастворимыми в воде они не абсорбируются из ЖКТ и связывают
желчные кислоты на своих четвертичных аммониевых участках, выделяя их
в связанном с ионообменной смолой виде с фекалиями.
Колестипол (Colestipol)
Колестипол (20.1.1) представляет собой гидрохлорид продукта со-
полимеризации эпихлоргидрина с диэтилентриамином,
содержащим различное число кватернизованных атомов азота. Точной
формулы продукта сополимеризации нет, но его примерное строение
можно выразить следующим образом (20.1.1) [1, 2, 3, 4J.
А
H2N-CH2--CH2-NH-CH2-CH2-NH2 + CI—СН2-СН-СН2 »•
-itih— CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH-CH2 — NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-)- ■ mHCI
ОН "
20 1 1
Колестипол связывает желчные кислоты, которые выделяются, в
связанном с ионообменной смолой виде. Препарат понижает уровень
общего холестерина и холестеринсодержаших ЛПНП в плазме крови, не
изменяя уровень ЛПВП.
Колестипол применяют при гиперхолестеринемии (в том числе при
атеросклерозе и артериальной гипертонии).
Синонимами препарата являются холестабил, холестид, лестид
и др.
Холестирсшин (Cholestyramine)
Холестирамин (20.1.2) является сополимером дивинилбензола и
стирола, который подвергают хлорметилированию и вводят во
взаимодействие с триэтиламином [5].
-373-

Глава 20
СН=СН2 СН=СН2 —СН-СН2 —СН-СН2—СН-СН2 —
сн2о/ не:
сн=сн2
—сн-сн2-сн—сн2-сн-сн2—
-сн-сн2 —сн-сн2—сн-сн2 — —сн-сн2—сн-сн2—сн-сн2 —
(CH3)3N
CH2CI
CH2N(CH3)3 CI
-сн-сн2-сн—сн2-сн-сн2— —сн-сн2-сн—сн2-сн-сн2 —
CH2CI CH2C1 CH2N(CH3)3 CH2N(CH3)3
сГ сг
20 1 2
Холесгирамин. аналогично колестиполу, связывает желчные
кислоты, которые выделяются в связанном с ионообменной смолой виде,
и применяется по тем же показаниям.
Синонимами препарата являются колибар, кванталан, квестран и др.
20.2. Препараты, ингибирующие синтез холестерина
К препаратам этого ряда относятся клофибрат и гемфиброзил,
относящиеся к производным феноксикарбоновых кислот — фибраты, про-
б\кол, являющийся замещенным бис-меркапто-фенолом, а также
природные соединение — ловастатин, мевастатин и их аналоги. Поскольку
действие всех эгих препаратов трудно объяснить единым механизмом,
то они будут рассмотрены по отдельности.
Клофибрат (Clofibrate)
Клофибрат — этиловый эфир 2-(4-хлорфенокси)-шо-масляной
кислоты (20.2.2) получают этерификацией 2-(4-хлорфенокси)-мзо-
масляной кислоты (20.2.1) этиловым спиртом. Последнюю, в свою
очередь, получают одностадийным синтезом взаимодействием 4-хлор-
-374-

Гиполипидемические средства
фенола, ацетона и хлороформа в присутствии щелочи, очевидно,
путем первоначального образования хлорэтона — трихлор-/я/?е/я-
б>тилового спирта, который в условиях реакции этерифицируется
в (4-хлорфенокси)трихлор-/яре/«-бутиловый эфир и далее
гидролизу ется в искомую кислот)' (20.2.1) [6, 7, 8].
СНЭ NaOh /=\ СН3 С2Н5ОН ' Н
4— -■ ~ - "' - ~-соон »■
13 NaOh /^Л У 3
f=0 * СНС13 *■ а~\ Л— О-С-С
h —' сн3
ci—^ Л-о-с-соос2н5
снз
20 2 2
Это производное арилоксиизомасляной кислоты оказалось наиболее
активным из серии соединений, найденных в начале 1960-х годов и
понижающих общую концентрацию липидов и холестерина в плазме.
Конкретный участок воздействия клофибрата неоднозначен. Быстро
и полностью трансформируясь в организме в парахлорфеноксимасля-
ную кислоту, он повышает активность лнпопротеинлипазы, которая
внутри сосудов повышает скорость превращения определенного
количества ЛПОНП в ЛППП и далее в ЛПНП. Клофибрат непосредственно
уменьшает синтез в печени и распределение ЛПОНП.
Клофибрат понижает и концентрацию триглицеридов в плазме.
В общем, замечено, что клофибрат снижает уровень холестерина на
5-10 %, а уровень триглицеридов — на 20-25 %. Уровень протеинов
высокой плотности при этом не меняется.
Препарат, в основном, применяют при наличии большого
количества ЛПОНП.
Синонимами препарата являются мисклерон, аколестол, атеросол,
лиситерол, регелан и др.
Гемфиброзил (Gemfibrozil)
Гемфиброзил — 2,2-диметил-5-(2,5-диметилфенокси)валериановую
кислоту (20.2.4) получают либо гидролизом этилового эфира 2,2-
диметил-5-(2.5-диметилфенокси)валериановой кислоты (20.2.3). по-
-375-

Глава 20
лучаемого алкилированием этилового эфира 2,2-диметилвалери-
ановой кислоты 3-(2.5-диметилфеноксипропилбромидом-1 в
присутствии диизопропиламида лития, либо окислением
соответствующего альдегида (20.2.4) [9, 10, 11].
о"
о—(сн2;3 -вг
C4j (i"C3H7)2NU
h-C-COOC2H5 1
СНз
а
СНз
0-(СН2}3 — C-COOC3H5
СНз
20 2 3
он
СНз
^^,0-(СН2)3 —С-СОН
U
20 2!
СНз
а
СНз
О-(СН2)з— С-СООН
СНз
20 2 4
С химической точки зрения в определенном смысле гемфиброзил
родственен клофибрат) и имеет аналогичное фармакологическое
применение. Основное действие гемфиброзила, как и клофибрата,
заключается в значительном понижении уровня протеинов очень низкой
плотности в плазме. При этом имеет место и небольшое понижение уровня
протеинов низкой плотности и увеличение образование ЛПВП.
Препарат применяют при гиперлипопротеинемиях, не
корригирующихся специальной диетой и физической нагрузкой
Синонимами препарата являются лопид, иполипид, нормолин
и др.
Пробукол (Probucol)
Пробу кол — бис(3,5-ди-/я/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)меркаптол
ацетона (20.2.6) получают тиокетализаиией ацетона 2,Ь-т-трет-
бутил-4-меркаптофенолом в присутствии хлористого водорода [12,
13. 14. 15. 16].
(СНз)зС
hohTVsh
(Ch3)3c
\\ //
Ch3
Cri
f=C
HCI
(СНз)зС
hO
(СНз)зС
С(СН3)з
СНз /=(
ОН
С{СН3)з
i>-fc-Q-
-376-

Гиполипидемические средства
Внедренный сравнительно недавно в качестве антигиперхолестере-
мического препарата, пробукол химически отличается от других
препаратов. Он представляет собой орто-т-трет-бушл, замешенный бис-
меркаптофенол. Механизм действия пробукола неясен. Будучи весьма
липофильным соединением он легко распределяется в жировую ткань,
и в результате около 20 % его максимальной концентрации в крови еще
сохраняется в течение 6 месяцев.
Пробукол понижает уровень общего холестерина, главным образом
за счет ЛПНП, не воздействуя на триглицериды и ЛПОНП. Высказано
предположение, что он ингибирует синтез самого холестерина и
усиливает выведение желчных кислот. При его применении уменьшается
фракция протеинов низкой плотности, однако еще значительнее
уменьшается фракция протеинов большой плотности. С эпидемиологической
точки зрения это вредно, поскольку понижение концентрации
протеинов большой плотности означает меньшее выведение холестерина из
тканей. Однако в любом случае пробукол снижает уровень холестерина
в плазме на 10-15 %. Более того показано, что пробукол способствует
уменьшению зоны некроза при ишемии миокарда.
Препарат показан при нарушениях липидного обмена, связанных
с повышением уровня холестерина и ЛПНП, когда диета и физические
нагрузки не оказывают достаточного гипохолестеринемического
эффекта.
Синонимами препарата являются бифенабид и лорелко.
Ловастатин (Lovastatin) и Мевастатин (Mevastatin)
Ловастатин — (lS,3R,7S,8S,8aR)-l,2,3,7,8,8a-reKcanmpo-3.7-flHMe-
тил-8-[-[2К,4К)-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2//-пиран-2-ил]этил]-
1-нафтенил (8)-2-метилбутират (20.2.7), выделенный из Monascus
rubber [17] и Aspergillus terreus [18], а также (lS,3R,7S,8S,8aR)-
1,2,3,7,8,8а-гексагидро-7-метил-8-[-[211, 4К)-тетрагидро-4-гидрокси-
6-оксо-2//-пнран-2-ил]этил]-1-нафтенил (8)-2-метилбутират (20.2.8),
выделенный из Penicillium citrinum [19, 20], а также из Penicillium
brevicompactum [21].
Ловастатин и мевастатин являются препаратами новой генерации,
внедренными в практику для лечения гиперлипохолистеринемии.
и представляют из себя уникальные соединения, Ловастатин выделен
из грибков Aspergillus terreus. Химически аналогичное соединение —
мевастатин, отличающийся лишь отсутствием метильнои группы при
С3 нафталиновой системы, — выделено из грибков PenicUinium
citrinum.
-377-

Глава 20
о \с°
3 1 ? V | ,и
снз^чл>Оснз
20 2 7
20 2 8
Эти гиполипидемические средства являются конкурентными
ингибиторами фермента, лимитирующими скорость синтеза холестерина
в печени на стадии левалоновой кислоты.
Препараты считаются наиболее эффективным для снижения
уровня холестерина, триглицеридов, ЛПОНП в плазме и умеренно
повышают содержание ЛПВП. Препараты применяют при гиперлипопро-
теинемиях, не корригирующихся специальной диетой и физической
нагрузкой.
Синонимами ловастатина являются ловалип, мевакор, мевинакор,
сивлор; мевастатина — CS-500, ML-236 В.
Никотиновая кислота (Nicotinic Acid)
Никотиновая кислота — пиридин-3-карбоновая кислота (20.2.9)
в промышленности получается нагреванием под давлением пара-
альдегида — тримера ацетальдегида с аммиаком, приводящим к
получению 2-метил-5-этилпиридина, окислением которого азогной
кислотой получают искомый продукт [22. 23, 24, 25].
сн3
сАо
СНз'^О'^СНз
NH3
снз
гг
сн2сн3
HN03
а
20 2 9
соон
Никотиновая кислота, или витамин РР, в больших дозах понижает
уровень холестерина и триглицеридов в плазме. Несмотря на весьма
проблематичные побочные эффекты, она имеет долгую и \спешную
историю в качестве антигиперлипопротеинемического препарата.
Причем в этом плане ее применение не связано с применением в качестве
-378-

Гиполипидемические средства
витамина. Ее действие сводится к понижению выработки протеинов
очень низкой плотности, что очевидно связано с ингибированием липо-
лиза в жировых тканях. Важно отметить, что никотиновая кислота не
воздействует на общий синтез холестерина в организме. Никотиновая
кислота или никотиновая кислота в сочетании с препаратами,
удаляющими желчные кислоты, могут снизить уровень холестерина и тригли-
иеридов на 10-30 %.
Препарат применяют при пеллагре (авитаминоз РР), атеросклерозе,
заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, длительно не заживающих ранах и язвах.
Синонимами препарата являются никонацид, пернивит, энзикол,
ниацин и др.
20.3. Прочие препараты
Декстротироксин (Dextrothyroxine)
Декстротироксин — 0-3,3',5,5'-тетрайодтиронин (25.1.10). Синтез
эгого препарата приведен в гл. 25 «Тиреоидные гормоны и антити-
реоидные препараты».
Декстротироксин ускоряет распад холестерина и липопротеидов,
активируя катаболизм холестерина в печени, в результате чего
холестерин более интенсивно трансформируется в желчные кислоты. Снижает
\ровень ЛПНП в плазме и ЛПОНП в жировой ткани.
Препарат рекомендован для лечения гиперлипопротеинемии.
Синонимами препарата являются холоксин, лизолипин, натексин,
травенон и др.
Неомицин (Neomycin)
Неомицин является комплексом аминогликозидных антибиотиков
(неомицин А, неомицин В, неомицин С), вырабатываемых актино-
мицетом Streptomyces fradiae и родственными микроорганизмами
[26.27,28.29,30].
-379-

Г лава 20
К примеру неомицин В явпяется О 2 6 диамино-2,6-дидезокси-а-0-
х 1Юкопиранозип-( 1 —>4)-0-[0-2,6-диамино-2 б-дидезокси-P-L идопира-
нозит(1—»3)-Р-В-рибофуранозип-(1 —>£))]-2-дезокси-В-стрептамином
(20 3 1)
CH2NH2
1ЧОН
hoS—Ч
H2N
Н*^*
sJ
HOH2C^-O^J
/CH2NHN
NH2
20 3 1
Неомицин обладает широким спектром антибактериального дейст
вия Эффективен как в отношении ряда грампотожительных, так и гра-
мотрицательных микроорганизмов Однако он способен связываться
с холестерином и желчными кислотами В сочетании с другими
препаратами, удаляющими желчные кислоты, или никотиновой кислотой
неомицин способен блокировать абсорбцию холестерина и желчных ки-
спот, что значительно понижает уровень холестерина в плазме
Синонимами препарата являются миацин, неоспорин, эндомиксин,
кортиспорин, тописпорин и др
Список литературы
1 Ger Pat l 927 336(1969)
2 Ger Pat 2 053 585(1971)
3 US Pat 3 692 895(1971)
4 LSPat 3 803 237(1974)
5 LSPat 3 383 281 (1968)
6 US Pat 3 262 850(1966)
7 Brit Pat 860 303(1961)
-380-

Гиполипидемические средства
8 Julia M etal Bull Soc Chim Fr 1956,777
9 Ger Pat 1 925 423 (1969)
10 US Pat 3 674 836(1972)
11 US Pat 4 126 637(1978)
12 US Pat 3 862 332(1975)
13 Ger Pat 1 767 443(1968)
14 US Pat 3 576 883(1971)
15 Fr Pat 1 561 853 (1969)
16 NeuworthM et al/;J Med Chem 13,722(1970)
17 Endo A I J Antibiot 32, 852 (1979)
18 US Pat 4 231 938(1980)
19 US Pat 3 983 140(1975)
20 Ger Pat 2 524 3^5(1976)
21 Brown A etal'J Chem Soc Perkm Trans 1,1976, 1165
22 US Pat 2 905 688(1959)
23 US Pat 3 983 140(19^5)
24 Ger Pat 2 256 508 (1972)
25 NenzA etal Hydrocarbon Process 47, (11) 139 (1968)
26 US Pat 2 799 620(1957)
27 US Pat 2 848 365(1958)
28 US Pat 3 005 815(196П
29 US Pat 3 022 228(1962)
30 US Pat 3 108 996(1963)

Глава 21
Диуретики
Диуретики — это препараты, увеличивающие выделение из
организма избыточной воды и солей, которые аккумулируется в тканях.
с мочой. '
Избыточное количество внеклеточной жидкости в организме
образуется в результате неспособности почек выводить ионы Na' с такой
скоростью, чтобы вместе с ними выделилось достаточное количество
воды. Поэтому эффективность диуретика, в первую очередь, зависит от
ею способности выводить из организма ионы Na"\ поскольку этомч
сопутствует выведение осмотически эквивалентного количества воды
из тканевых жидкостей. Исключение составляют диуретики
классифицируемые как ингибиторы карбонангидразы.
Основное терапевтическое применение диуретиков заключается
в уменьшении общей отечности, коррекции специфического ионного
дисбаланса, уменьшении кровяного давления, уменьшении скорости
образования внутриглазной жидкости, уменьшении давления в
легочных клиньях.
Дихретики являются препаратами, широко используемыми в
медицине при самых различных патологиях и, в первую очередь, для снятия
отеков, при лечении гипертензии, при сердечной недостаточности, ги-
перкальцийурии. глаукоме и некоторых формах эпилепсии, циррозе
печени, нефрозе.
Принципиальный участок действия диуретиков на выделение
отечных жидкостей из организма — это нефронные отделы почек. В
основном диуретики >величивают выделение почками воды и солей, путем
подавления реабсорбции некоторых основных ионов (в основном, ионов
Na+ и СТ), однако, в определенной степени, увеличивается также и
выделение ионов К+, Са2', Mg2' и гидрокарбонат ионов.
Диуретическим эффектом обладает большое количество химически
разнородных соединений. Согласно предполагаемом}, механизму
действия, диуретические препараты классифицируются по 5 группам:
-382-

Диуретики
1) осмотические диуретики (маннитол, глицерин, мочевина,
изосорбид);
2) диуретики, подавляющие активность карбонангидразы (аце-
тазоламид, метазоламид, дихлорфенамид);
3) иазиды (хлортиазид, гидрохлортиазид. хлорталидон, индапа-
мид и др.);
4) петельные диуретики (буметанид. этакриновая кислота, фу-
росемид);
5) калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон,
канренон, триаметерен).
21.1. Осмотические диуретики
Осмотические диуретики являются единственной группой
соединений, действие которой не связано с взаимодействием с
соответствующими рецепторами или прямым блокированием какого-либо почечного
транспортного механизма. Фармакологическая активность этой группы
зависит исключительно от осмотического давления, вызываемого
наличием молекул препарата в растворе. Находясь во внеклеточной
жидкости, эти соединения вызывают переход внутриклеточных молекул воды
во внеклеточное пространство и препятствуют ее проникновению во
вн\трь клетки. Найдена линейная зависимость между величиной
диуретического эффекта и концентрацией осмотических диуретических
препаратов.
Наряду с глицерином, мочевиной и изосорбидом, основным и
главным препаратом этой группы является маннитол.
Маннитол (Mannitol)
Маннитол — 0(-)-маннит (21.1.1) получают восстановлением D(-)-
маннозы [1, 2. 3, 4].
сно сн2он
но-с-н но-с-н
но-с-н !н1 но-с-н
h-C-OH *" Н-С-ОН
н-с-он н-с-он
сн2он сн2он
21 1 1
Маннитол -- наиболее употребляемый сегодня препарат из группы
осмотических диуретиков. Повышает осмотическое давление в
почечных канальцах, вызывая уменьшение реабсорбции воды в нефронах.
-383-

Глава 21
В результате выделяется большое количество свободной воды,
усиливается выведение натрия, как правило без значительного выделения
ионов К". Маннитол используется как дополнительное средство для
предотвращения олигурии и анурии. Может быть использован и для
понижения внутриглазного давления в пре- и постоперационном
периоде при офтальмологических процедурах, а также при отеках мозга.
Синонимами препарата являются осмосал, осмитрол, ренитрол и др.
21.2. Диуретики, подавляющие активность
карбонангидразы
Препараты данной группы ингибируют активность
карбонангидразы — фермента, который катализирует в организме обратимую реакцию
взаимодействия воды с двуокисью углерода с образованием угольной
кислоты. Механизм действия этой группы препаратов недостаточно
ясен. Однако ннгибирование активности карбонангидразы приводит
к уменьшению образования угольной кислоты и увеличению выделения
с мочой бикарбонат ионов и ионов Na+ и К*, что в итоге приводит к
значительному усилению процесса выведения воды из организма.
Показаниями к применению ингибиторов карбонангидразы
являются отеки при легочно-сердечной недостаточности, глаукома (открыто-
угольная, вторичная и предоперационная узкоугольная главкома),
малые эпилептические припадки, предменструальное высокое давление
и острая горная болезнь, Полагают, что при глаукоме действие
препаратов, возможно, связано с угнетением карбонангидразы ресничного тела
и уменьшением секреции водянистой жидкости глаза. При лечении
малых форм эпилепсии действие препаратов, возможно, связано с
угнетением карбонангидразы мозга, в результате чего уменьшается выделение
спинномозговой жидкости.
Из препаратов, подавляющих активность карбонангидразы, на
практике применяются ацетазоламид, метазоламид, дихлорфенамид.
А цетазолам ид (A cetazolam ide)
Ацетазоламид — 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид (9.7.5)
синтезируется по схеме, приведенной в гл. 9 «Противоэпилептиче-
ские средства».
N N
А А
CH3CONH S S02NH2
975
-384-

Диуретики
Ацетазоламид является ароматическим сульфонамидом,
используемым в качестве ингибитора карбонангидразы. Препарат способствует
выработке щелочной мочи с повышенной концентрацией бикарбонат,
Na* и К+ ионов. Ингибируя карбонангидразу, препарат подавляет реаб-
сорбцию ионов Na* в обмен на ионы ИГ, усиливает выделение
бикарбонат и Na* ионов и уменьшает выделение ионов СГ. При этом в почках
удерживаются ионы СГ для покрытия недостатка бикарбонат ионов
и сохранения ионного баланса. Электролитный состав жидкости,
выделяемой почками, у пациентов, принимающих ингибиторы
карбонангидразы, характеризуется повышенным содержанием ионов Na* и К+ и
бикарбонат ионов и умеренным увеличением количества воды. Моча
становится щелочной, и концентрация бикарбонат ионов в плазме
понижается.
Ацетазоламид — слабый диуретик с ограниченным применением
при отеках, связанных с сердечной недостаточностью, при глаукоме,
малых эпилептических припадках, горной болезни.
Синонимами препарата являются мидамор, модамид, цетазол, диа-
мокс. диакарб и др.
Метазоламид (Methazolamide)
Метазоламид — Н-(4-метил-2-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ин-5-
илиден)ацетамид (21.2.3) получают из промежуточного продукта
синтеза ацетазоламида — 2-ацетиламино-5-меркапто-1,3,4-тиадиа-
зола (9.7.3). Последний бензилируют бензилхлоридом по меркапто-
группе с получением 2-ацетиламино-5-бензилтио-1,3,4-тиадиазола
(21.2.1), Дальнейшее метилирование продукта йодистым метилом
приводит к образованию Н-(4-метил-2-бензилтио-1,3,4-тиадиазол-2-
ин-5-илиден)ацетамида (21.2.2). Окислением и одновременным
хлорированием последнего в водном растворе уксусной кислоты и
взаимодействием полученного при этом хлорсульфопроизводного с
аммиаком получают (21.2.3) [5, 6, 7].
0 N-N СбН5СН2С1 ° Р'\ /=\ СН3|
N-N СбН5СН2С1 tf J, « /=4
A^SH " H3C-C-NH-^S^S-CH2-^
21 2 1
HjC-C-NH
973
CH3
О N-N
H3C-C—N*N4>-S-CH2-<\ /> - » Л VL
S \J? H3C-C-N*^s>^-S02-NH2
21 2 2
21 2 3
1 Cl2 / CH3COOH / H20 ?Нз
-385-

Глава 21
Действие препарата сходно с таковым ацетазоламида, и он
применяется для понижения внутриглазного давления при лечения открыто-
угольной и вторичной глаукомы, перед хирургическим вмешательством
при острой открытоугольной глаукоме.
Синонимом препарата является нептазан и др.
Дихлорфенамид (Dichlorphenamide)
Дихлорфенамид — 4,5-дихлорбензол-1,3-дисульфонамид (21.2.6)
получают довольно простым путем, исходящим из 2-хлорфенола.
2-хлорфенол подвергают сульфохлорированию хлорсульфоновой
кислотой с получением 4-гидрокси-5-хлорбензол-1,3-дисульфохло-
рида (21.2.4). Гидроксильную группу последнего замещают на атом
хлора с использованием пятихлористого фосфора с получением 4,5-
дихлорбензол-1,3-дисульфохлорида (21.2.5), взаимодействием
которого с аммиаком получают искомый дихлорфенамид (21.2.6) [8].
CI
О"он
CI
CI—S02—£ V-CI
(
so2-
CIS03H
■CI
CI
*. ci-зог-/ У-он
so2-ci
21 2 4
NH3 /=
*■ H2N-SO2—^
PCI6
*■
CI
^-c.
so2-NH2
212 5 212 6
Как и описанные выше препараты, дихлорфенамид применяется для
выведения избыточной воды при повышенном внутриглазном давлении
и применяется для лечения открытоугольной и вторичной глаукомы,
а также в случаях, когда требуется понизить внутриглазное давление
перед хирургическим вмешательством при острой открытоугольной
глаукоме.
Синонимом препарата является даранид и др.
21.3. Тиазидные диуретики
Наибольшая в количественном отношении группа диуретиков
класса тиазидов структурно родственна антибактериальным препаратам
класса сульфонамндов, однако эти соединения в целом не проявляет
-386-

Диуретики
антибактериальной активности.
Препараты этой группы представляют собой производные бензо-
тиадиазина, как правило замещенные при Су бензольного кольца
сульфонамидной группой и атомом хлора или другой электроноакцеп-
торной группой (трифторметильной) при С6. Гидрогенизованное тиа-
диазиновое кольцо бензотиадиазиновой системы допускает введение
разнообразных заместителей в положение С3, что позволило создать
значительное число препаратов и сделать определенные корреляции
между структурой и активностью в этом ряду соединений. В
частности установлено, что в большинстве случаев, восстановление двойной
связи при С3-С4 препаратов ряда тиазидов увеличивает их
диуретическую активность.
Точный механизм действия неизвестен, однако качественно тиазид-
ные диуретики действуют одинаково, и их отличия в целом носят
количественный характер.
Участком воздействия тиазидных диуретиков являются дисталь-
ные канальцы нефронов. Препараты этой группы ингибируют реаб-
сорбцию ионов Na* и С Г, а также К* и Mg2+ и вызывают усиленное
их выведение из организма вместе с осмотически эквивалентным
количеством воды. Тиазиды эффективны и при ацидозе или алкалозе,
ингибируют карбонангидразу in vitro и понижают АД у гипертензив-
ных пациентов. Антигипертензивный эффект тиазидов может быть
объяснен их диуретическим действием, т. е. уменьшением объема
циркулирующей крови. Не исключено также, что антигипертензив-
ное действие тиазидов происходит вследствие их спазмолитического
действия на стенки сосудов, возможно, в результате изменения
содержания ионов Na+ внутри мышечных волокон. Под действием
тиазидов меняется и реактивность сосудистой системы, снижаются
прессорные реакции на сосудосуживающие вещества (адреналин
и др.), Большинство побочных действий тиазидов бывает связано с ги-
потензией или с нарушениями электролитного баланса, например
гипонатриемия, гипокалиемия или гипомагнеземия. Примерно у 1 %
пациентов, пользующихся тиазидными диуретиками, возникает
кожная сыпь. Тиазиды используются для лечения гипертензии либо
самостоятельно, либо в сочетании с другими антигипертензивными
препаратами.
На практике наиболее часто применяются гидрохлортиазид, хлор-
тиазид. бентиазид. бендрофлуметиазид, гидрофлуметиазид, политиазид,
трихлометиазид. а также родственные тиазидам, но таковыми не
являющиеся, хлорталидон, метолазон и индапамид.
-387-

Глава 21
Хлортиазид (Chlorthiazide)
Хлортиазид — 1,1-диоксид 6-хлор-2#-1.2.4-бензотиадиазин-7-суль-
фонамида (21.3.3), как и все тиазидные диуретики, получают
примерно по одной и той же схеме. 3-хлоранилин (либо 3-трифторме-
тиланилин) подвергают сульфохлорированию хлорсульфоновой
кислотой с получением 4,6-сульфохлоридо-З-хлоранилина (21.3.1),
взаимодействием которого с аммиаком получают 4,6-сульфонами-
до-3-хлоранилин (21.3.2). Нагревание последнего с формамидом
приводит к пол\чению хлортиазида (21.3.3) [9, 10, 11].
CI\^V^NH2 2 CISO3H С\^^^МН2 2 NH3
'\i*^NM2 2 CISO3H Cl^^jvJs
XJ —* XX
cisc>2 ^^ S02C1
21 3 1
Civ_^\^NH2 hCONH2 C'-^T-v^-N.
—- vY 1
H2NSO2 ' "^ "SO2NH2 H2NS02'^::^4'S'N H
213 2 213 3 °2
Диуретическое действие хлортиазида. как и других препаратов
этого ряда, обусловлено уменьшением реаосорбции ионов Na* и СГ
почками при одновременном усиленном их выведении из организма.
Препарат оказывает сильное диуретическое действие как при
ацидозе, так и при алкалозе. Применяют при артериальной гипертонии, при
отечных синдромах различного генеза, застойных явлениях при
сердечно-сосудистой недостаточности, нефрозах и нефритах, токсикозах.
Особенно рекомендуется применение препарата при гипертонической
болезни. В ряде случаев препарат понижает и внутриглазное давление.
Синонимами препарата являются клотрид, диупрес, диурил и др.
Гидрохлортиазид (Hydrochlorthiazide)
Гидрохлортиазид — 1,1-диоксид 6-хлор-3.4-дигидро-2#-1,2,4-бен-
зотиадиазин-7-сульфонамида (21.3.4) получают либо циклизацией
4,6-сульфонамидо-З-хлоранилина (21.3.2) с использованием пара-
форма, при котором одновременно происходит восстановление
двойной связи в положении С,-С4. либо препарат получают
восстановлением этой же двойной связи в хлортиазиде (21.3.3)
формальдегидом. Эго небольшое изменение в структуре повышает актив-
-388-

Диуретики
ность препарата по сравнению с хлортиазидом, улучшает его абсор-
бируемость при оральном применении [12, 13, 14. 15, 16, 17].
ri^SOj^^SO^H, H2NS02'i^s'N"H H2NS02''^sS-N"H
213 2 213 4 ^ 213 3 ^
Гидрохлортиазид является одним из самых широко используемых
препаратов этого ряда и применяется по тем же показаниям, что и хлор-
тиазид. Гидрохлортиазид вызывает меньшее ингибирование карбонан-
гидраш, но вызывает в 5-10 раз больший диурез ионов Na+, чем хлор-
тиазид, в одной и той же дозе.
Синонимами препарата являются хлорзид, диаква, эсидрикс, гидро-
диурнл, гидрозид, гипотиазид, новогидразид, урозид и др.
Бендрофлуметиазид (Bendroflumethiazide)
Бендрофлуметиазид — 1,1-диоксид 3-бензил-6-(трифторметил)-3,4-
дигидро-2#-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида (21.3.6)
получают по совершенно аналогичной схеме получения вышеописанных
препаратов, используя в качестве карбонильного компонента фени-
луксусный альдегид или его ацеталь, а в качестве о-аминосуль-
фонамидного компонента 2,4-дисульфонамидо-5-трифторметилани-
лин (21.3.5) [18, 19,20,21].
fy-CH2CHO ? /г^\
F3C^yNH2 \=/ fiCy^YN-YCH2~\=3
H2NS02-^^S02NH2 H2NS02'^»^S'N"H
о2
21 3 5 21 3 6
Бендрофлуметиазид может применяться по тем же показаниям, что
и вышеописанные препараты, однако в основном он показан в качестве
вспомогательного средства для снятия отеков, связанных с сердечной
недостаточностью, циррозом печени, и при отеках, вызванных
применением кортикостероидов.
Синонимами препарата являются синесалин, доцидразин, тенсио-
норм, апринокс, натуретин и др.
-389-

Глава 21
Политиазид (Polythiazlde)
Политиазид — 1,1-диоксид 2-метил-3-(2,2,2-трифторэтнлтиометил)-
6-\лоро-3,4-дигидро-2#-1,2,4-бензогиадиазин-7-сульфонамида (21.3.8)
также получают по аналогичной схеме, конденсируя 4-аминосуль-
фонил-5-хлоро-2-метиламиносульфониланилин (21.3.7) с диметил-
ацеталем 2.2,2-трифторэтилтиоацетальдегида [22].
сн3о
)CH-CH2-SCH2CF3 H
Ci^f^YHH2 СНзО' F3C^^> CH2-SCH2CF3
h2nso2-^^зогынснз h^soj-^^s^"0143
213 7 °2
21 3 8
Политиазид выявляет более выраженный антигипертензивный
эффект, чем политиазид, и самостоятельно может применяться по тем же
показаниям, что и вышеописанные препараты. Однако его в основном
применяют в составе комбинированных лекарств, предназначенных для
понижения давления, в частности, минизида, представляющего собой
комбинацию празозина и политиазида.
Синонимами препарата являются дренусил, нефрил, ренис и др.
Число диуретиков ряда тиазидов весьма значительно и не
исчерпывается вышеприведенными. К широко используемым препаратам
относятся гидрофлуметазид, трихлорметазид, метилциклотиазид, цикло-
тиазид, бензотиазид, диазоксид и др., методы синтеза которых и
фармакологическое действие которых практически аналогичны
вышеприведенным.
Гидрофлуметиазид (Hydroflumethiazid)
Гидрофлуметиазид — 1,1-диоксид 3,4-дигидро-6-трифторметил-2Я-
1,2,4-бензотиадиазин-7-с>льфонамида (21.3.9) [21, 23, 24, 25J.
02
21 3 9
Синонимами препарата являются леодрин, диуритенс, гидренокс
риосил, ронтил, диукардин, сал) рон, салутензин и др.
-390-

Диуретики
Трих.юрметиазид (Trichlormethiazid)
Трихлорметиазид — 1,1-диоксид 3,4-дигидро-3-(дихлорметил)-6-
\лор-2Я-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида (21.3.10) [26. 27, 28,
29.30.31].
н
>*s.JL -N-H
H2NS02 ^^"^^S
02
21.3 10
Синонимами препарата являются эсмарин, эсмалорид, анатран, кар-
вакрон, интромен, санамирон, метагидрин, наква, триазид и др.
MemiLiniiK.iomua3ud(Methylcyclothiazid)
Метилциклотиазид — 1,1-диоксид 3,4-дигидро-3-(хлорметил)-
6-\лор-2Я-1,2.4-бензотнадиазин~7-сульфонамида (21.3.11) [23].
н
ск ^-г^ >. хн?-С!
, ^.-^ -. ,..-СНя
H2NS02 ^^ "S
02
21 3 11
Синонимами препарата являются тиазидил, эндурон и др.
Циклотиазид (Cyclothiazid)
Циклотиазид — 1,1-диоксид 3,4-дигидро-3-(5-норборнен-2-ил)-
6-хлор-2Я-1,2.4-бензотиадиазин-7-сульфонамида (21.3.12) [32, 33,
34].
н
H2NSOz ^^ S
02
21 3 12
Синонимами препарата являются диампрес, циклотернам, ангидрон
и др.
-391 -

Глава 21
Бензтиазид (Benzthiazid)
Бензтиазид — 1,1-диоксид 3,4-дигидро-3-(бензилтиометил)-6-хлор-
2#-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамида (21.3.13) [35, 36, 37].
" _У=\
CK^-v^N^,CH2-S-CH2 —^ h
H2NS02 v S
02
21 3 13
Синонимами препарата являются дитериам, дитид, регулон, аква-
таг, гидрекс и др.
Диазоксид (Diazoxid)
Диазоксид — 1,1-диоксид 3-метил-7-хлор-2#-1,2,4-бензотнадиазина
(21.3.14) [38, 39,40].
cMs'N'H
02
21 3 14
Синонимами препарата являются гипертоланум, гиперстат, эуде-
мин, проглицем и др.
Препараты, родственные
тиазидным диуретикам
Диуретические препараты — метолазон, хлорталидон и индапа-
мид— относятся к диуретикам и антигипертензивным препаратам.
Химически они не относятся к тиазидам, однако являются сульфонамид-
ными производными и имеют, в определенном смысле, структурное
сходство и сходный механизм действия, обычный для тиазидов, за
исключением того, что они не ингибируют карбонангидразу. Поэтому,
чисто формально, они рассматриваются в одной группе с тиазидными
ди> решками.
Способность метолазона, хлорталидона и индапамида удалять из
организма отечные жидкости практически одинакова с тиазидными
диуретиками. Эти препараты применяются для снятия отеков,
связанных с печеночными, почечными или сердечными заболеваниями, а
также для лечения общей гипертензии либо самостоятельно, либо в
сочетании с другими препаратами.
-392-

Диуретики
Метолазон (Metolazone)
Метолазон — 7-хлоро-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-4-оксо-3-о-толил-
6-хиназолинс>льфонамид (21.3.20) получают исходя из 5-хлор-2-
мегиланилина. Аминогруппу последнего ацилируют хлоругольным
эфиром с получением 5-хлор-К-этоксикарбонил-2-метиланилина
(21.3.15). Далее продукт обычным путем, т.е. последовательным
взаимодействием с хлорс>льфоновой кислотой и аммиаком,
трансформируют в 4-сульфонамидо-5-хлор-К-этоксикарбонил-2-метил-
анилин (21.3.16). Метильную группу последнего окисляют перман-
ганатом калия с получением 5-сульфонамидо-4-хлор-М-этокси-
карбонил анфаниловой кислоты (21.3.17). Обработкой хлористым
тионилом последняя циклизуется в соответствующий ангидрид
(21.3.18). Действием о-толуидина последний превращается в 2-ами-
но-5-аминосульфонил-4-хлор-о-толуолбензамид (21.3.19). Наконец,
взаимодействием последнего с диметилацеталем уксусного
ангидрида получают метолазон (21.3.20) [41, 42, 43, 44, 45, 46, 47].
°хх
NH2 CICOOC2H5
CH3
XX,
21 3 15
NH-COOC2H5
1 CISO3H
2 NH3
h2N-S02^v"'4:H3
С1^^^н-соос2н5 socl2 ci^^n^o
L II
H2N-S02'^'v^XOOH
21 3 17
- YY r
213 18
CH3
NH2
Ck ^\ ^.NH?
\ П f=\ H3C-CH(OCH3te
21 3 19 ° H3C
Метолазон действует на дистальные канальцы, увеличивая
выделение воды, ионов Na', К* и СГ. Препарат показан для лечения отеков,
вызванных сердечной недостаточностью и почечными нарушениями,
включая нефротический синдром.
Синонимами препарата являются диуло, матеникс, зароксолин.
-393-

Глава 21
Хлорталидон (Chlortalidone)
Хлорталидон — 2-хлор-5-(1-гидрокси-3-оксо-1-изоиндолинил)-
бензолсульфамид (21.3.26) предложено получать разными путями,
исходящими из 2'-карбокси~4-хлорбензофенона (21.3.21), который
легко получается при ацилировании хлорбензола фталевым
ангидридом в присутствии хлористого алюминия. Согласно первому
способу, полученный бензофенон (21.3.21) подвергают нитрованию
азотной кислотой с получением 2'-карбокси-3-нитро-4-хлорбен-
зофенона (21.3.22). Нитрогруппу в полученном соединении
восстанавливают двухлористым оловом до 2'-карбокси-3-амино-4-хлор-
бензофенона (21.3.23). Далее последовательным диазотированием и
взаимодействием с двуокисью серы в присутствии двухлористой
меди получают соответствующий сульфохлорид (21.3.24). Под
действием хлористого тионила последний циклизуется во фталид
(21.3.25), который под действием водного аммиака
перегруппировывается в производное изоиндолина с одновременным
замещением атома хлора в с>льфогруппе на аминогруппу, в результате чего
получается хлорталидон (21.3.26) [48, 49].
с4 • сг
А1С13
асоон
гО-
-uun N02
SnCl2
t^Jt
1 HN02
NH2 2 S02 / CHjCOOH / CuCI2
C00H soz-ci socl.
.0
0
NH3
HO
21 3 25 ^ 'c
S02-CI
r^"
.0
N-H
HO
21 3 26 -s^ -C|
SOa-CI
>l
Второй способ синтеза также исходит из 2'-карбокси-4-
члорбензофенона (21.3.21), который при восстановлении цинком в
уксусной кислоте трансформируется в 3-(4'-хлорфенил)фталид (21.3.27).
Сульфо.члорированием последнего получают соответств>юший сульфо-
-394-

Диуретики
хлорид (20.3.28), который под действием пятихлористого фосфора
хлорируется в 3-(4'-хлорфенил-3'-хлорсульфо)-3-хлорфталид (21.3.25).
Последний вышеописанным способом под действием водного аммиака
перегруппировывается в хлорталидон (21.3.26) [50].
гО*
гп, снзсоон
СВОзН
РС15
so2-ci
а
.О
О
СГ
21 3 25
so2-ci
CI
NH3
Третий способ синтеза, исходящий также из 2 -карбокси-4-хлор-
бензофенона (21.3.21), заключается в непосредственной циклизации
>казанного карбоксибензофенона в 3-(4'-хлорфенил)фталимидин (21.3.29).
Последовательным сульфохлорированием и аминированием последнего
получают 2-хлор-5-(3-оксо-1-изоиндолинил)-бензолсульфамид (21.3.29),
который различными окислителями, такими как кислород либо
перекись водорода в щелочи, или хромовая кислота, в уксусной кислоте
окисляют в хлорталидон (21.3.26) [51, 52].
с оон
НСООН/HCONH2
*4>с|
21 3 21
21 3 29
1 CIS03H
2 NH3
N-H
21 1 30
„S02-NH2
CI
NaOH / 02 or
Н2СЮ4 / CH3COOH or
NaOH / H202
HO
21 3 26
N-H
l*Sv.
,,S02-NH2
CI
-395-

Глава 21
По активности хлорталидон весьма близок к бензотиадиазиду
(21.3.13) и показан в качестве самостоятельного препарата или в
комбинации с другими антпгипертензивными средствами для понижения АД,
а также в качестве вспомогательного средства для лечения отеков,
вызванных сердечной недостаточностью и почечными нарушениями,
включая нефротический синдром.
Синонимами препарата являются гигротон, новаталидон, уридон
и др.
Индапамид (Indapamide)
Индапамид — 4-хлоро-М-(2-метил-1-индолинил)-3-сульфамоил-
бензамид (21.3 33) синтезируют исходя из 2-метшшндодина, нитро-
зированием которого получают 2-метил-1-нитрозоиндолин (21.3.31).
Восстановление последнего адюмогидридом лития приводит к
получению 1-амино-2-метилиндолина (21.3.32). Ацилирование
последнего хлорангидридом З-сульфонил-амино-4-хлорбензойной
кислоты приводит к (21 3.33) [53, 54].
сн0
NaN02 <!?^r^\ L.ALH4 rS?5N-"N S02NH2
f\
kA
21 3 31
0
(J-NO
CH=
N-NH
CH3
L.ALH4 (^r^S
" UJL/' Wh
213 32 6
0 /=rv
S02NH2
21 3 33
Индапамид является производным бензолсульфонамидов, и его
механизм действия аналогичен таковому тиазидов. Препарат предназначен
для понижения АД, а также в качестве вспомогательного средеiea для
лечения отеков, вызванных сердечной недостаточностью.
Синонимом препарата является лозол и др.
21.4. Петельные диуретики
Наиболее мощный диуретический эффект оказывают петельные
диуретики, которые резко ингибнруют реабсорбцию ионов Na' и СГ из
почечных канальцев в корковых и мозговых частях и восходящего уча-
-396-

Диуретики
стка петли нефрона. Как при оральном, так и при внутривенном
введении они вызывают быстрое увеличение выделения из почек ионов Nah
и СП и увеличение объема выделяемой мочи.
Одновременно с увеличением выделением с мочой ионов NV и СГ
наблюдается увеличение выделения ионов К*, Н', Mg2' и Са2+.
Кислотность мочи при этом повышается, концентрация ионов аммония падает.
При этом может возникнуть гипохлоремический алкалоз. Наиболее
широко применяемыми петельными диуретиками являются оуметанид
(производное моносульфамоил метаниламида), этакриновая кислота
(производное арилоксиуксусной кислоты) и фуросемид (производное
монос>льфамоилантраниловой кислоты), которые имеют большую
диуретическую эффективность, чем тиазиды. Буметанид, этакриновая
кислота и фуросемид используются при лечении отеков, связанных с
острой и хронической сердечной недостаточностью, цирроза печени,
нефротическом синдроме и почечных заболеваниях. Они часто
применяются у пациентов, не переносящих тиазиды. Их используют также
при лечении хронической гипертензии как самостоятельно, так и в
сочетании с другими антигипертензивными препаратами. Эффективность
и безопасность буметанида и этакриновой кислоты при хронической
[ипертензни не доказана. Петельные диуретики эффективны при
лечении острой гиперкалиемии.
Буметанид (Bumetanide)
Б>метанид — 3-бутиламино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную
кислоту (21.4.6) синтезируют исходя из 4-хлорбензойной кислоты.
На первой стадии синтеза ее подвергают сульфохлорированию
хлорсульфоновой кислотой с получением 4-хлор-З-хлорсульфо-
нилбензойной кислоты (21.4.1), которая далее нитруется азотной
кислотой в 4-хлор-3-хлорсульфонил-5-нитробензойную кислоту
(21.4.2). Взаимодействием последней с аммиаком получают 5-ами-
носульфонил-4-хлор-З-нитробензойную кислоту (21.4.3), которая
взаимодействием с фенолятом натрия трансформируется в 5-ами-
носульфонил-З-нитро-5-феноксибензойную кислоту (21.4.4).
Восстановление нитрогруппы в последней водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле получают 3-амино-
5-аминосульфонил-5-феноксибензойную кислоту (21.4.5).
Наконец взаимодействием последней с бутиловым спиртом в
присутствии серной кислоты получают искомый буметанид (21.4.6) [55, 56,
57, 58, 59].
-397-

Глава 21
■О
CI—SO2 С1—S02
C!S03H )=\ HNCJj
соон х-»■ ci—<1 Ъ— соон »• ci—<\ л— соон
N43
21 4 1
02N
H2h~S02 ft V-O-Na H2N-SO2
C!~L V-COOH *■ \__/~° 4 A"~C00H
^2143 2144
H2N -S02 H2N -S02
С3~°~л ,^~соон ** v-v0—С~^"~соон
H2N C4H9NH
214 5 214 6
Ьуметанид применяют для снятия отеков, связанных с сердечной
недостаточностью, при болезнях печени и почек, включая нефротиче-
ский синдром, при асцитах, гипертензии.
Синонимом препарата является бумекс и др,
Этакриновая кислота (Ethacrynic acid)
Этакриновая кислота — [2,3-дихлоро-4-(2-метиленб>тирил)фено-
кси]\'ксусн>ю кислоту (21,4.9) получают исходя из 2,3-дихлор-
феноксиуксусной кислоты. Последнюю ацилируют хлорангидридом
масляной кислоты с получением 4-бутироил-2,3-дихлорфенокси-
укс\сной кислоты (21.4.7), которую далее аминометилируют в
условиях реакции Манниха с использованием диметиламина и
формальдегида. Полученный продукт (21.4.8) далее подвергается
термическому расщеплению с образованием ненасыщенного кетона —
зтакриновой кислоты (21.4.9) [60, 61, 62].
О /=. д,с, О ,=, СНгО, <Crl3)2NH
:2h5-chi-c-c * w а—о-сн:-соон »■ с/1Е-с»г-с-4 Л~о-сн2-соон
Г' ^| г/ г\
О ^1 LI Ы 1Л А1
21 4 7
н Я /==\ to R /=\
с;и5-с-с—<Я л— о-сн2-соон »■ с2н5-с-с—^ /У— о-сн2-соон
сн2 )—( сн2 )—(
(c,l3)J С' С' 2^8 С' ° 214Э
Эгакриновая кислота является сильным диуретиком, который
назначают при отеках, связанных с сердечной недостаточностью, при оте-
-398-

диуретики
ках почечного происхождения, не поддающихся действию других
диуретиков, при отеках мозга и легких.
Синонимами препарата являются урегит, эдекрин и др.
фуросемид (Furosemide)
Фуросемид — 4-хлоро-№-фурфурил-5-сульфамоилантраниловая
кислота (21.4.11) получается довольно-таки простым синтезом,
исходящим из 2,4-дихлорбензойной кислоты, которую
последовательным взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой и аммиаком
переводят в 5-аминосульфонил-4,6-дихлорбензойную кислоту (21.4.10).
Взаимодействие последней с фурфуриламином приводит к фуросе-
миду (21.4.11) [63, 64,65, 66].
|^VC00H 2 "мн°ЗН ri2N-S02^s?NXOOri 42N-CH2J^oJ) HjN-SOj^v^COOH
214 10 21411
Фуросемид — высокоэффективный и быстродействующий
диуретик, действие которого, как и всех рассмотренных петельных
диуретиков, связано с блокадой реабсорбции ионов в восходящем колене петли
нефрона. Препарат применяют при отечном синдроме различного гене-
за, при отеках легких, мозга, хронической почечной недостаточности,
некоторых формах гипертонического криза, при отравлениях
барбитуратами и другими соединениями, выделяющимися преимущественно
с мочой.
В ряде случаев фуросемид оказывается более эффективным, чем
др> гие диуретики. Кроме диуретического эффекта он также расширяет
периферические сосуды. Часто назначается в комбинации с другими
ал гигипертензивными препаратами.
Синонимами препарата являются лазикс, лазизикс. франил, уросе-
мид и многие другие.
21.5. Калийсберегающие диуретики
Калийсберегающие диуретики отличаются от других диуретиков
тем, что увеличивают выведение из организма ионов Na+ и
одновременно уменьшают выведение ионов К"\ В общем, при использовании в
качестве самостоятельных средств, препараты этого класса не являются
мощными диуретиками, и специально их применяют лишь в случаях
гиперкалиемии. В основном их используют в комбинации с другими
дичретиками с целью увеличения диуреза и предупреждения развития
-399-

Глава 21
гипокалиемии. Ввиду совершенно различного строения и наличия
специфических особенностей свойства препаратов этого ряда (спиронолак-
тон. гриамтрен и амилорид) б>дут рассмотрены по отдельности.
Спиронолактон (Spironolactone)
Спиронолактон — 7-ацетат у-лактона 17-гидрокси-7-меркато-3-
оксо-17-а-прегн-4~ен-21-карбоновой кислоты (21.5.8).
Спиронолактон в промышленности получают двумя путями, исходящими из
андростенолона — Зр-гидрокси-5-андростен-17-она. Согласно
первому способу, андростенолон подвергают этинилированию
ацетиленом по Норману с использованием амида натрия в жидком
аммиаке с получением 17а-этинил-ЗР-,17Р-дигидрокси-5-андростена
(21.5.1). Последовательным взаимодействием последнего с метил-
магнийбромидом и двуокисью углерода получают
соответствующую пропиоловую кислоту (21.5.2). Восстановлением тройной
связи в последней водородом с использованием в качестве
катализатора палладия на карбонате кальция получают соответствующее
производное акриловой кислоты (21.5.3), которую без выделения
обрабатывают кислотой, что приводит к циклизации в производное
непредельного лактона (21.5.4). Двойную связь в последнем
восстанавливают водородом с использованием в данном случае в качестве
катализатора палладия на угле. Полученный при этом предельный
лактон (21.5.5) подвергают окислению по Оппенауеру, в
непредельное кетопроизводное — 4-андростен-3,17-дион (21.5.6). В
результате дальнейшего окисления продукта (21.5.6) хлоранилом получают
диенон (21.5.7), присоединением тиоуксусной кислоты к которому
получают искомый спиронолактон (21.5.8) [67, 68, 69, 70, 71].
но но
0>ч-^^>^ ^\/Ц>-^
х£*~~^ jtfF
■400-
- rfy^ ^!i rVyU
лСН5йСгО>зД1
[mi Г^ГУ ' 'Сг^-

Диуретики
СГ ^f CI
о
(/~Y^f-/^ CH3C0S |
Второй способ синтеза исходит из 4-андростен-3,17-диона (21.5.6),
который подвергают этинилированию пропаргиловым спиртом в
присутствии трет-бутлата калия с получением 17Р-гидрокси-17а-(3-гид-
роксипропинил)-4-андростен-3-он (21.5.9), тройную связь в котором
полностью восстанавливают водородом с использованием в качестве
катализатора комплекса трифенилфосфина с хлористым родием с
получением 17р-гидрокси-17а-(3-гидроксипропил)-4-андростен-3-она (21.5.10).
Окислением последнего оксидом шестивалентного хрома в пиридине
получают лактон (21.5.6), который аналогично описанному выше
окисляют хлоранилом в (21.5.9) и далее вводят во взаимодействие с тиоук-
сусной кислотой с получением искомого спиронолактона (21.5.8) [72].
-СН2ОН
Н-СНС-СНгОН I (СН)зСОК ^-ЛДч^А-^ [HI
л&
s—4—V—СН2СЧ2СН20Н
СгОз
г4?^<^
Q^^^N^
2 CH3COS
215 6
Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком,
отличающимся по механизму действия от других препаратов этого
класса.
Препарат является конкурентным антагонистом альдостерона и его
действие наиболее эффективно, когда уровень циркулирующего в
организме альдостерона высок.
-401 -

Глава 21
он сосн2он
альдостерон
Альдостерон является минералокортикостероидом, участвующим
в регуляции электролитного баланса в организме. Альдостерон
уменьшает выведение из организма ионов Na+, увеличивая их реабсорбцию,
и увеличивает секрецию ионов Кт в почечных канальцах. Являясь
конкурентным антагонистом альдостерона, спнронолактон, блокирует
рецепторы альдостерона и тем самым повышает выведение с мочой ионов
Na+, СГ и соответствующего эквивалентного количества воды, сохраняя
при этом количество ионов К* в организме.
Спнронолактон используется как индивидуально, так и в
сочетании с тиазидамн, поскольку уменьшает калийурез, вызванный тиази-
довыми диуретиками. Препарат применяется при отечном синдроме,
вызванном хронической сердечной недостаточностью, циррозе
печени, гиперальдостеронизме, гипокалиемии, вызванной другими
диуретиками.
Синонимами препарата являются альдактон, верошпирон и др.
Триамтерен (Triamterene)
Триамтерен — 2,4,7-триамино-6-фенилптеридин (21.5.13) получают
по следующей схеме. Взаимодействием гуанидина с динитрилом
малоновой кислоты получают 2,4,6-триаминопиримидин (21.5.11).
Последний подвергают нитрозированию взаимодействием с
азотистой кислотой, в результате чего получают 5-нитрозо-2,4,6-триами-
нопиримидин (21.5.12), который конденсацией с бензилцианидом
в присутствии метилата натрия пиклиз>ется в триамтерен (21.5.13)
[73,74^75,76].
fiH CH,ONa H2N^N^Nh2 HH^ H2N^N^NH2
u „\,u N=C_.CiN
H2N NH2 —
CH3ONa н2МуМуМИ2
NH2
21 511
HN02
»■
H2N NY
NH2
21 5 12
-402-

Диуретики
от™
2 CH3ONa
Триамтерен является производным пиразина, ингибирующим реаб-
сорбцию ионов Nar без увеличения выделения ионов К". Препарат
проявляет примерно такой же результирующий эффект, как и спиронолак-
"шн, однако действует не по механизму конкурентного связывания
с альдостероновыми рецепторами. Его действие не связано с влиянием
на секрецию альдостерона или антагонизма к нему, а является
результатом прямого воздействия на почечные канальцы.
Этот калийсберегающий диуретик вызывает умеренное увеличение
выделения ионов Na' и бикарбонат ионов в мочу и понижает выделение
ионов К+ и аммония. Мало влияет на объем мочи.
Препарат рекомендуется в сочетании с другими диуретиками для
лечения отеков, вызываемых обычными причинами обусловленных не-
дооаточностыо кровообращения, циррозом печени, нефротическим
синдромом.
Синонимами препарата являются диазид, ревитен, шерофен и др.
Амилорид (Amyloride)
Амилорид — М-амидино-3,5-диамино-6-хлорпиразинкарбоксамид
(21.5.18) синтезируют исходя из 5,6-диаминоурацила, который
взаимодействием с глиоксалем трансформируют в производное пи-
разинопиримидина (21.5.14), и далее действием сильной щелочи
расщепляют с получением З-аминопиразин-2-карбоновой кислоты
(21.5.15). Последнюю этерифииируют в соответствующий
метиловый эфир (21.5.16) и далее последовательно обрабатывают
хлористым сульфурилом и аммиаком с получением метилового эфира 3,5-
диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (21.5.17).
Взаимодействие последней с гуанидином приводит к амилориду (20.5.18)
[77.78.79,80,81,82].
ОН 21 S14 ОН
21 5 15
-403-

Глава 21
О NH
-N^COOCH, S°2CI2 С| ni CQOCH3 А п N Г Л
N NH2 H2N N NH2
21 5 1
h2N N ISH2
21 5 18
Am и тори а, также является калийсберегающим диуретиком,
проявляющим умеренную активность Не является антагонистом альдостеро-
на Он ингибирует реабсорбцию ионов Na+ и уменьшает выведение
ионов К* Амнлорид редко используется индивидуально, а как правило,
в сочетании с тиазицами или петельными диуретиками Испопьзуется,
в основном, в сочетании с тиазидными диуретиками при сердечной
недостаточности и гипертензии, особенно в тех сл\чая\, когда
необходимо предотвращение шпокалиемии
Синонимами препарата являются арумил, диурсан, модамид, фр>-
мит и др
Список литературы
1 US Pat 2.642 462(1953)
2 US Pat 2 749 371(1956)
3 US Pat 2 759 024(195)
4 Makkee M et al / Chem Commun 1980, 930
5 Young J et al' J Am Chem Soc 78,4649 (1956)
6 US Pat 2 783 241 (1957)
•7 Pala M'Farmdco Ed Sci Д, 650(1958)
8 US Pat 2 835 702(1958)
9 US Pat 2 809 194 (1957)
10 US Pat 2 937 169(1960)
11 NovelloEl] Am Chem Soc 79,2028(1957)
12 USPat 3 163 645(1964)
13 USPat 3 164 588(1965)
14 USPat 3 025 292(1962)
15 I SPat 3 043 840(1962)
16 Ste\ ens de G et al E\penentia 14. 463 (1958)
17 Ger Pat 1 163 332 (1964)
18 USPat 3 265 573(1966)
19 USPat 3 392 168(1968)
20 Brit Pat 863 474(1961)
-404-

Диуретики
21 Holdrege С et al / J Am Chem Soc 81, 4807 (1959)
22 US Pat 3 009 911 (1961)
23 Close W et al / J Am Chem Soc 82, 1132 (I960)
24 )aleR et al'/J Am Chem Soc 82,2042(1960)
25 Novella E etab'J Org Chem 25,970(1960)
26 Brit Pat 949 373 (1960)
27 Ger Pat 1 147 233 (1960)
28 Stevens de G et al '/Evpenentia 16, 113 (1960)
29 Sherlock M et al / 'Expenentia 16, 184 (1960)
30 Bnt Pat 954 023 (1960)
31 US Pat 3 264 292(1960)
^2 LSPat 3 275 625(1966)
33 Bnt Pat 915 236(1961)
34 Whitehead С et al Щ Org Chem 26, 2814 (1961)
35 US Pat 3 111 517(1963)
36 US Pat 3 440 244(1969)
37 Ger Pat 1 137 740(1962)
38 US Pat 3 345 365 (1967)
39 US Pat 2 986 573(1961)
40 Raffa V et al Farmaco Ed Sci 17,244(1962)
41 US Pat 3 360 518(1967)
42 US Pat 3 357 111(1971)
43 US Pat 3 761480(1972)
44 Ger Pat 1 620 740(1966)
45 Ger Pat 2 131 622(1971)
46 Ger Pat 2 035 657 (1970)
47 ShettyB etal 'J Med Chem Ц, 886(1970)
48 US Pat 3 055 904 (1962)
49 GrafW etaL'/Helv Chim Acta 42, 1085 (1959)
50 US Pat 4 188 330(1980)
51 Eur Pat Appl 51 215(1981)
52 Eur Pat Appl 51 217(1981)
53 US Pat 3 565 911 (1971)
54 Fr Pat 2 003 311 (1969)
55 Ger Pat 1 964 503 (1970)
56 Ger Pat 1 964 504 (1970)
57 US Pat 3 806 534(1974)
58 US Pat 3 634 583(1972)
59 FeitP etal /J Med Chem. U, 432 (1971)
60 US Pat 3 255 241 (1966)
61 Belg Pat 612 755(1962)
-405-

62 Schultz E et al. 'J. Med. Pharm. Chem. 5, 660 (1962).
63. US Pat. 3.058.882(1962).
64. Ger. Pat. 1.122.541 (1962).
65. Ger. Pat. 1.213.846(1970).
66. Sturm K. et ab-Chem. Ber. 99, 328 (1966).
67 US Pat. 3.013.012(1961).
68. Ger. Pat. 1.121.610(1959).
69 US Pat. 3.137.690(1964).
70. Cella J. et ab/J. Org. Chem. 24. 1109 (1959).
71. Dodson R et al./'J. Am. Chem. Soc. 81, 1224 (1959).
72. Ger. Pat. 2.327.448(1973).
73. US Pat. 3.081.230(1963).
74. Spickett R. et ab'/J. Chem. Soc. 1954, 2887.
75. Pachterllll. Org. Chem. 28, 1191 (1963).
76. OsdeneM et ab/J. Med. Chem. JO, 431 (1967).
77. US Pat. 3.313.813(1967).
78. Belg. Pat. 639.386(1963).
79. Bnt. Pat. 1.066.855(1963).
80. BickingJ et al.,/J. Med. Chem. 8, 638 (1965).
81. Cragoe E et al.,' J. Med. Chem. K), 66 (1967).
82. Smith R. et al. 'J. Am. Chem. Soc. ИИ, 191 (1979).

I Глава 22
l Лнтигипертензивные
I препараты
Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни,
а также симптоматических гипертоний, называются ангигипертензив-
ными препаратами.
Гипертензия — синдром, характеризуемый повышенным АД,
которое зависит от множества факторов. В число основных факторов,
определяющих уровень АД, входят параметры работы сердца и
сосудов, а также обьем, вязкость и электролитный состав циркулирующей
крови.
Нормальная величина давления варьирует в зависимости от пола
н возраста. Более того, различные медицинские школы по-разному
определяют само значение этой величины. Этиология 90-95 % случаев
этого заболевания неизвестна, и эти случаи называют первичной или
эссенциальной гипертензией, а их лечение носит паллиативный
характер и направлено на снижение систолического или диастол ич ее ко го
давления и, в общем, достаточно эффективно позволяет контролировать
АД пациента в течение длительного времени. При этом действие анти-
гипертензивных веществ может быть направлено на различные звенья
физиологической системы, регулирующей АД.
Остальные 5-10 % случаев гипертензии возникают по причине
стеноза почечных артерий или сужения аорты, синдрома Кушинга и фео-
хромоцитомы. Гипертензия, возникшая вследствие указанных причин,
называется вторичной гипертензией.
Основными участками, контролирующими АД организма, являются
ЦНС. симпатические ганглии, адренергические нервные окончания,
■ладкая мускулатура сосудов, почки и артериолы и. наконец, ренин-
ангиотензиновая система.
С целью снижения АД можно воздействовать на гладкую
мускулатуру сосудов гндралазином, диазоксидом, миноксидилом, нитропрусси-
дом натрия, диуретиками, блокаторами кальциевых канатов, которые
расслабляют гладкую мускулатуру сосудов и тем самым понижают
и систолическое, и диастолическое давление.
-407-

Глава 22
Па автономные ганглии с целью снижения давления можно
воздействовать н-\олиноблокаторами (ганглиоблокаторами), мекамиламином
и триметафаном.
С целью снижения АД путем воздействия на адренергическчю
систему можно:
— стимулировать а-адренорецепторы (клонидин, гуанабенз, гу-
анфацин, метилдопа), что приведет к уменьшению
симпатической импульсации к сосудам и сердцу и в итоге уменьшит
сердечный выброс и скорость сердца, а следовательно,
снизит АД;
— блокировать агадренорецепторы (празозин, тетразозин),
наиболее существенным эффектом чего явится расширение
периферических сосудов, что приведет к снижению
давления;
— блокировать р-адренорецепторы (пропранолол, атенолол, на-
долол и др.), что уменьшит сердечный выброс и
периферическое сопротивление сосудов, результатом чего также станет
понижение давления.
С той же целью снижения давления можно воздействовать на
ренин-ангиотензиновую систему ингибиторами ангиотензин-превра-
щающего фермента (АПФ) — каптоприл, эналаприл. Эти препараты
блокирует работу АПФ, результатом чего подавляется образование ан-
гиотензина II и устраняется его сосудосуживающее действие на
артериальные и венозные сосуды. На почки и артериолы с целью снижения
давления можно воздействовать диуретиками. Наконец, с целью
снижения давления можно воздействовать на гладкую мускулатуру сосудов
блокаторами кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин).
Основываясь на механизме действия, антигипертензивные
препараты могут быть разделены на 8 классов:
• диуретики.
• (3-адреноблокаторы.
• центрально действующие симпатолитики,
• периферически действующие симпатолитики,
• блокаторы кальциевых каналов,
• миотропные гипотензивные препараты,
• ингибиторы АПФ,
• активаторы калиевых каналов.
-408-

Антигипертензивные препараты
В зависимости от остроты гипертензии, к лечению антигипертен-
зивны.ми препаратами стратегически приступают в определенном
порядке. Разумеется, этот порядок должен быть гибок и должен
обеспечивать альтернативные подходы, но обязательно следует придерживаться
некоторых общих принципов.
В качестве первого шага при слабой гипертензии попытку
снижения давления начинают с приема диуретиков или (3-адреноблокаторов,
или малых доз ингибиторов АПФ. При гипертензии от слабой до
умеренной для лечения рекомендуется использовать (3-адреноблокаторы
или ингибиторы АПФ, или клонидин, гуанабенз, гуанфацин, или метил-
допа, или празозин, тетразозин, или блокаторы кальциевых каналов, или
резерпин. При гипертензии от умеренной до сильной рекомендуется
использовать гидралазин и большие дозы ингибиторов ангиотензин
конвертирующего фермента. При сильной гипертензии используют гуа-
нетидин или гуанадрел, а также миноксидил. Наконец, в неотложных
случаях гипертензии рекомендуется использовать нитропруссид натрия,
диазоксид, триметафан или лабеталол.
Общепринятым принципом антигипертензивной терапии является
одновременное использование нескольких препаратов, воздействующих
на основные участки, контролирующие АД, и в основном предполагает
использование сочетания диуретиков, адреноблокаторов, ингибиторов
АПФ или блокаторов кальциевых каналов.
22.1. Диуретики
Терапия гипертензии предполагает широкое использование
диуретиков, включая тиазидные диуретики, родственные им метолазон
(21.3.20) и индапамид (21.3.26), петельный диуретик фуросемид
(21.4.11), а также калийсберегающие диуретики — спиронолактон
(21.5.8), триаметрен (21.5.13), амилорид (21.5.18).
Молекулярный механизм действия диуретиков в качестве антигипер-
тензивных средств недостаточно ясен, однако применение диуретиков
вызывает значительное увеличение количества воды и электролитов,
выделяемых с мочой, что приводит к уменьшению объема внеклеточной
жидкости и плазмы. А это, в свою очередь, приводит к снижению
сердечного выброса, основного параметра, ответственного за снижение АД
и венозного возврата крови. Постепенно сердечный выброс
восстанавливается, но гипотензивный эффект сохраняется, возможно, из-за
уменьшения периферического сопротивления сосудов. Не исключено также, что
диуретики каким-то образом снижают сосудистую активность норадре-
налина или других факторов давления в организме.
-409-

Глава 22
Методы синтеза тиазидных диуретиков, применяемых при гипер-
тензии описаны в предыдущей главе.
Тиазидные диуретики
Наиболее широко применяются хлортиазид (21.3.3), гидрохлортиа-
зид (21.3.4), бендрофлуметиазид (21.3.6), политиазид (21.3.8), гидро-
флутиазид (21.3.9), трихлорметазид (21.3.10), метилциклотиазид
(21.3.11). циклотиазид (21.3.12), бензтиазид (21.3.13).
С'ПЛ
H2NS02-^4'N
Ог
21.3.3
H2NS02
S
02
21 3 4
Н
N. -Ch;
H2NS02
F3CrYV
AAS-N'H
-О
02
21 3 6
РзС yyN CH2-SCH2CF3
H2NS02 ^"^ S 3
Ог
21 3 8
Ог
21 3 9
N.-CHCI2
H2NS02
s'
o2
21 3 10
Wso2-^N'N~CH3
Ог
Civ
yo
H2NS02-^As-N~H
o2
H
N^^CH2-SCH2
НгЫЭОг
YYNTU
-о
s
o2
21 3 13
Препараты, родственные тиазидам
К этим препаратам относятся метолазон (21.3.20), хлорталидон
(21.3.26), индапамид (21.3.33), а также петельные диуретики буметанид
(21.4.6), этакриновая кислота (21.4.9), фуросемид (21.4.11).
H2NSO;
.ЭсучНг
QCVnh-£hQ-c
СН3 S02Nh2
21 3 33
C4H9NH
сги5-с.
Ш"
о-снг-соон
ri2NS02.
-410-

Днтигипертензивные препараты
Калийсберегающие диуретики
К этим препаратам относятся спиронолактон (21.5.8), триаметрен
(21.5.13), амилорид (21.5.18)
Г&,
rfW rAV С'Т;У" ™=
21.56 21.513 21.518
Эффекты этих препаратов практически одинаковы. Эту группу
препаратов характеризуют 3 основных побочных эффекта: 1) гиперурице-
мия, 2) гиперглицемия и 3) нарушение электролитного баланса,
характеризуемого гиперкалиемией, гипохлоремией и метаболическим
алкалозом.
Фуросемид является более эффективным, однако не самым мощным
антигипертензивным препаратом по сравнению с тиазидами.
22.2. $-адреноблокаторы
Наиболее часто используемыми антиадренергическими
препаратами при терапии гипертензии являются Р-адреноблокаторы. Несмотря на
многолетнее их использование, механизм их действия понят не
полностью. Однозначно ясно лишь то, что они являются конкурентными
антагонистами адреналина и норадреналина на сердечных р-адреноре-
цепторах.
Полагают, что так же, как и в случае диуретиков, использование
р-адреноблокаторов приводит к понижению сердечного выброса.
Снижается скорость работы сердца и обшее периферическое сопротивление
сосудов.
Так же как и в случае диуретиков, сердечный выброс постепенно
восстанавливается, но гипотензивный эффект сохраняется. Наибольшая
способность понижать давление выявлена у уникального р-адрено-
блокагора -— лабеталола, который сочетает в себе неизбирательное Р-адре-
ноблокирующее действие как на р,-, так и на р2-рецепторы с
одновременной блокадой а (-рецепторов.
В отличие от других адреноблокаторов, лабеталол понижает
кровяное давление больше путем снижения сопротивления
периферических сосудов, чем путем подавления функции миокарда. При этом на-
-411 -

Глава 22
ряду со снижением давления практически не изменяется скорость
сердца.
В настоящее время для терапии гипертензии применяются 8
наиболее широко используемых в медицине р-адреноблокаюров, синтез
которых был описан в гл. 12 «Адреноблокирующие препараты», — про-
пранолол (12.1.3), метопролол (12.1.5), ацебутол (12.1.6 ), атенолол
(12.1.7), надолол (12.1.8), пиндолол (12.1.9), тимолол (12.1.10) и лабета-
лол (12.1.12).
сн3 /=\ риз
0-СН?-СН-СН2 — NH-CH СНзО-СНг-СН2-Л /) 0-СН2-СН-СН2 — Nh-CH
' он Ch3 ОН СНз
СН3 ,СН3
0-СН2-СН-СН2—NH-CH 0-CH2-CH-CH2 — NH-CH
CHaCO^J^ ОН СН3 Jv ОН СН3
V
12 16 (I) 1217
NH-CO-C3H7 CH2-CONH2
СН3
0-СН2 -CH-CH2 -Nh -С(СН3)з 0-СН2 -СН -СН2 — NH -СН
НСЧ^\Д^ он i ^н 'сн3
но
12 1 I
12 1 9
о
H2N-C
\^-N\ /0-CH2-CH-CH2-NH-C(Cu3)3 А^Ч ?И ? /=\
П II iH hO-^^-CH-C42-N-CH-Ch2-CH2-<^^
Нз
12 1 12
Наиболее часто побочными эффектами при применении р-адре
ноблокаторов являются чувство усталости, похолодание конечностей
а также повышение уровня триглицеридов и липопротеидов в крови.
-412-

днтигипертензивные препараты
22.3. Центрально действующие адренергические
препараты (симпатолитики)
Стимуляция а-адренергических рецепторов в определенных
участках ЦНС приводит к гипотензии.
Механизм действия препаратов обусловлен стимуляцией а2-адре-
норецепторов тормозных структур головного мозга. Полагают, что
взаимодействие этих препаратов с а2-адренорецепторами выражается
в угнетении нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга
и снижении активности гипоталамуса, что приводит к уменьшению
симпатической импульсацин к сосудам и сердцу. В итоге умеренно
уменьшаются сердечный выброс и скорость сердца, и, следовательно,
понижается АД.
Малочисленные клинически полезные антигипертензивные
препараты этого ряда, такие как клонидин, гуанабенз и гуанфацин, очевидно,
действуют одинаково путем воздействия на а2-адренорецепторы.
Метилдопа, рассматриваемая в ряду с перечисленными выше
препаратами, в организме трансформируется в а-мегилнорадреналин,
который, стимулируя а2-адренорецепторы, тормозит симпатическую им-
пульсацию, вызывая понижение АД.
Клонидин (Clonidine)
Синтез препарата (11.1.34) описан в гл. 11 «Адренергические (сим-
иатомиметические) препараты».
CI
CI н
11 1 34
Клонидин селективный а2-адренергический агонист, который
оказывает выраженное гипотензивное действие, связанное со снижением
общего периферического сосудистого сопротивления, урежением
частоты сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса. В
комбинации с оральными диуретиками клонидин является препаратом
выбора при лечении разных степеней гипертензии
Клонидин применяют при различных формах гипертонической
болезни и для купирования гипертонических кризов. Используют также
в офтальмологической практике при открытоугольной глаукоме.
Синонимами клонидина являются гемитон, катапресан, клофелин.
- 414 .

Глава 22
Гуанабенз (Guanabenz)
Гуанабенз — [(2,6-дихлорбензилиден)амино]гуанидин (22 3.1)
синтезируют в одну стадию взаимодействием 2,6-дихлорбензальдегида
с аминогуанидином [1, 2, 3]
CI CI
NH /г-/ NH
<■' V—СНО + H2N-NH-C-NH2 * К_/
CI CI
СНО + H2N-NH-C-NH2 "" \_/~ CH=NH—NH~C-NH2
22 3 1
Гуанабенз а2-адренергический агонист, оказывающий выраженное
гипотензивное действие, связанное со снижением общего
периферического сосудистого сопротивления, урежением частоты сердечных
сокращений, уменьшением сердечного выброса.
Применяется как самостоятельно, так и в комбинации с оральными
диуретиками при лечении разных степеней гипертензии.
Синонимом препарата является витенсин.
Гуанфацин (Guanfacin)
Г^анфацин — 1\т-амидино-2-(2,6-дихлорфенил)ацетамид (22.3.2)
также получают весьма простым синтезом — взаимодействием хло-
рангидрида или эфира, 2,6-дихлорфенилуксусной кис-лоты с гуани-
дином [4, 5, 6, 7].
CI CI
\_/~ СН2СОС! + H2N—C-NH2 ► <f_ У~ CH2CO-NH—C-NH2
C! CI 22 3 2
Г\анфацин действует по тому же механизму, что и клонидин и
гуанабенз. и применяется по тем же показаниям
Синонимом препарата является эстулик.
Метилдопа (Methyldopa)
Метилдопа — (-)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин (22.2.5)
предложено получать несколькими методами, отличающимися
лишь небольшими деталями. Один из них исходит из 3,4-димето-
кснфенилацетона. который вводят в реакцию
Штреккера—Зелинского с использованием цианида калия и карбоната аммония с по-
-414-

Ачтигипертензивные препараты
лучением 4-метил-4-(3,4-диметоксибензил)гидантоина (22.3.3),
который далее гидролизуют в присутствии гидроокиси бария в (±)-3-
(3.4-димегоксифенил)-2-метилаланин (22.3.4). Последний
подвергают ацетилированию по аминогруппе, и далее рацемическую смесь
разделяют с использованием (-)-1-фенилэтиламина. Выделенный
изомер гидролизуют бромистоводородной кислотой с
одновременным >далением и метокси-, и ацетильной фуппы с получением
искомого (-)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланина (22.3.5) [8, 9,
10] Предложены альтернативные методы синтеза [И, 12, 13].
сн3о
СИ С—A >-Ch2-C-CH3
<NH4)2C03
СНэ°)_ н VN-H
Ва(ОН)2
Cri30
/=\ 9Нз
СНзО-/ \~ CH2~C-COOri
Nri2
22 3 4
НО
СНз
но—^ V-сн2~с—соон
\\ //
NH?
22 3 5
Метилдопа представляет собой а-метилированное производное ле-
водопы, оказывает гипотензивное действие вследствие снижения
общего периферического сосудистого сопротивления и уменьшения работы
сердца. Антигипертензивное действие метилдопы предполагает био-
зрансформацию метилдопы в метилнорадреналин (метилнорэпинеф-
рин), который действует в качестве «фальшивого нейротрансмиттера».
В настоящее время общепринята точка зрения, согласно которой
действие метилдопы осуществляется посредством ЦНС. где метилнорэпи-
нефрин. являясь мощным стимулятором а-адренорецепгоров
продолговатого мозга, тормозит сосудодвигательный центр.
Препарат применяют при артериальной гипертонии,
гипертонических кризах
Синонимами препарата являются альдомет, допегит, мопатил и др.
22.4, Периферически действующие симпатолитики
(а-адреноблокаторы)
Как >же было отмечено (см. гл. 12 «Адреноблокирующие
препараты»), характерной особенностью а-адреноблокаторов является их
способность уменьшать прессорный эффект адреналина (эпинефрина).
В частности, постсинаптические а,-блокаторы действуют на а-рецеп-
. di«

Глава 22
тивные участки, расположенные на сосудистой гладкой мускулатуре
и противодействуют прессорному, сосудосуживающему, эффекту
адреналина (эпннефрина) и норадреналина (норэпинефрина). Кроме того,
они проявляют прямой расслабляющий эффект на гладкую
мускулатуру, что приводит к периферическому расширению сосудов, в итоге
вызывающему понижение давления. Наверное, наиболее важным
эффектом а-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов.
Однако они проявляют также кардиостимулирующий эффект, что
нередко становится причиной тахикардии.
Попытки лечения гипертензии такими препаратами, как фентола-
мин (12.2.1) и феноксибензамин (12.2.6), блокирующими а-адренер-
гические рецепторы, оказались безрезультатными при лечении
гипертензии как по причине большого числа сопутствующих им побочных
эффектов, так и по причине развития к ним толерантности.
Однако ряд агселективных адреноблокаторов и блокаторов адре-
нергических нейронов применяются при лечении гипертензии.
Обратимые конкурентные
ос| -селективные адреноблокаторы
Препараты с а-адреноблокирующей активностью, отличаюшиеся
специфичностью только к агадренорецепторам, представляют собой
периферические коронарорасширяющие средства. Празозин и тетразо-
зин — селективные а,-адреноблокаторы, которые в терапевтических
дозах применяют для понижения АД.
Празозин (Prazosin)
Синтез препарата (12.2.12) описан в гл. 12.
NH2
122 12
Празозин показан для лечения средней или умеренной гипертензии.
При применении препарата кровяное давление понижается без
существенных изменений таких показателей работы сердца, как скорость,
коронарный поток, сердечный выброс.
Празозин показан при слабой и умеренной гипертензии.
Синонимами препарата являются минипресс и минизид.
-416-

Антигипертензивные препараты
Тетразозин (Tetrazosin)
Синтез препарата (12.2.13) описан в гл. 12.
NH2
ch3°y^An
\ I О
12213
Тетразозин применяют по тем же показаниям, что и празозин,
однако он имеет го преимущество, что его можно принимать один раз
в день.
Синонимами препарата являются геитрин и вазокард.
Блокаторы
адренергических нейронов
Блокаторы адренергических нейронов вызывают распад биогенных
аминов в окончаниях нейронов. Эти препараты могут вмешаться в синтез,
хранение и высвобождение норэпинефрина, дофамина и серотонина.
Резерпин (Reserpine)
Синтез препарата (12.3.1) описан в гл. 12.
осн3
оснз о ^
ch3oocn^4v-o-c—^ Л—осн3
ОСНз
сн3о
12.3 1
Резерпин вызывает распад норэпинефрина, дофамина и серотонина
в окончаниях нейронов. Он ослабляет внутриклеточный захват
биогенных аминов и уменьшает способность к их хранению в везикулах.
Резерпин применяется при лечении гипертензии, однако не является
лекарством выбора из-за большого числа побочных реакций. Тем не
менее на его основе имеется много комбинированных с другими гипер-
тензивными средствами, в частности, с диуретиками препаратов.
Резерпин выпускается под множеством названий, среди которых
можно выделить его синонимы серпасил, бринердин, диупрес и др.
-417-

Глава 22
Гуанетидин (Guanethidine)
Синтез препарата (12.3.2) описан в гл. 12.
С) nh
N — CH2-CH2-NH-C-NH2
12 3.4
Гуанетидин не воздействует на эффекторные клетки. Он проникает
в нейрон, где аккумулируется и замещает норэпинефрин. В результате
стимуляции нерва может быть выброшен сам гуанетидин, который,
однако, не является стимулятором адренергического рецептора.
Гуанетидин применяется при острой гипертензии, когда
применение более общепринятых препаратов оказывается безуспешным. Это —
мощный долгодействующий антигипертензивный препарат, однако он
действует на кровяное давление пациента исключительно в ортостати-
ческом положении и не действует в лежачем.
Гуанетидин очень сильный и долгодействующий препарат, и часто
его действие продолжается еще 2-3 дня после его отмены.
Синонимами препарата являются октадин, исмелин, санотензин
и др.
Гуанадрел (Guanadrel)
Синтез препарата (12.3.8) описан в гл. 12.
OCT NH
123.8
Гуанадрел — блокатор адренергических нейронов, используемый
при эссенциальной гипертензии. Механизм его действия и побочные
реакции сходны с гуанетидином.
Препарат применяют для лечения гипертензии у пациентов,
неадекватно реагирующих на тиазидные диуретики. Может быть использован
в качестве дополнительного средства при тиазидном лечении для
достижения оптимального уровня кровяного давления.
Синонимом препарата является гилорел.
-418-

Антигипертензивные препараты
22.5. Блокаторы кальциевых каналов
В дополнение к применению в качестве антиангинальных и
антиаритмических средств блокаторы кальциевых каналов используются для
лечения слабой и умеренной гипертензии. Эти препараты препятствуют
проникновению в клетки гладких мыши периферических сосудов ионов
Са2' и вызывают расслабление периферических сосудов, что приводит
к снижению АД. В клинически применяемых дозах блокаторы
кальциевых каналов расслабляют гладкую мускулатуру артерий и мало
действуют на вены. В дозах, которые релаксируют гладкую мускулатуру,
блокаторы кальциевых каналов относительно мало влияют на
сокращаемость сердца.
При антигипертензивной терапии наиболее часто используются
дилтиазем (19.3.10), верапамил (19.3.15) и нифедипин(19.3.16), которые
кажутся равно эффективными препаратами для лечения гипертензии.
Методы их синтеза уже были предложены в гл. 19 «Антиангинальные
препараты».
Дилтиазем (Diltiazem)
Синтез препарата (19.3.10) описан в гл. 19.
ТУ 3.1U Т '
сн2
N(CH3)2
Дилтиазем уменьшает трансмембранное поступление ионов Са2+
в клетки сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов. Вызывает
расширение коронарных и периферических сосудов. Увеличивает
коронарный кровоток, предотвращая развитие спазма коронарных артерий.
Снижает повышенное АД и уменьшает тахикардию.
Препарат показан при стабильной и нестабильной стенокардии
(в том числе и после инфаркта миокарда), при артериальной
гипертонии.
-419-

Глава 22
Верапа.пил (Verapamil)
Синтез препарата (19.3.15) описан в гл. 19.
СНз-0 СНЗЧч^СН3 О-СНз
снз-о-4 Л— с-сн2~сн2-сн2—n-ch2-ch2-4 а— о-сн3
^ / C=N СН3
193 15
Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и
гипотензивной активностью. Снижает потребность миокарда в кислороде
за счет снижения сократимости миокарда и урежения частоты
сердечных сокращений. Вызывает расширение коронарных артерий и
увеличение коронарного кровотока. Снижает тонус гладкой мускулатуры,
периферических артерий и общее периферическое сосудистое
сопротивление. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочко-
вых аритмиях.
Верапамил применяют для профилактики приступов стенокардии,
артериальной гипертонии, при лечении и профилактике
наджелудочновых аритмий.
Нифедипин (Nifedipin)
Синтез препарата (19.3.16) описан в гл. 19.
СНз
Н3СООС ' ^f ^СООСНз
,N02
Нифедипин вызывает расслабление гладкой мускулатуры
сосудов, расширяет коронарные и периферические артерии, снижает
периферическое сопротивление, АД, улучшают снабжение сердца
кислородом.
22.6. Миотропные гипотензивные препараты
Препараты этого класса (гидралазин и нитропруссид натрия)
понижают АД, главным образом, непосредственным спазмолитическим
действием на гладкую муск>латуру артериол, что приводит к понижению
-420-

Антигипертензивные препараты
сопротивления периферических сосудов вызывая их расширение. Диа-
столическое давление обычно понижается больше, чем систолическое.
Гидралазин (Hydralazin)
Гидралазин — 1-гидразинонафталазин (22.6.4) получают
окислительным хлорированием фталида с одновременным гидролизом
продукта, в результате чего получают гидроксифталид (22.6.1),
который взаимодействием с гидразином переводят в фталазон (22.6.2).
Подвергая последний действию хлорокиси фосфора, получают
1-хлорфталазин (22.6.3), замещая в котором атом хлора гидразином,
получают искомый гидралазин (22.6.4) [14, 15, 16].
О 1С12
Г 2 Н2°
f
22 6.1 ОН
H2NNH2
Сйг
22 6 2
POCW
N H2NNH2
N »
22 6 3
NhNH2
22 6 4
Гидралазин проявляет антигипертензивный эффект путем
прямого расслабления гладкой мышцы сосудов. Причем препарат
воздействует на артериальные сосуды с минимальным действием на венозные.
В результате понижается сопротивление периферических сосудов,
и кровяное давление понижается (диастолическое больше, чем
систолическое).
Препарат существенно не влияет на несосудистую гладкую
мускулатур) или сердечные ткани. Гомеостатические ииркуляторные
рефлексы остаются нативными, вызванная гипотензия активирует
сердечнососудистые рефлексы, выражающиеся в увеличении работы сердца,
силы и объема сердечного выброса. Поэтому препарат наиболее
эффективно используется в сочетании с Р-блокаторами.
Сам по себе гидралазин используется при гипертензии. однако не
является лекарством выбора даже при мягких формах.
Синонимами препарата являются апрессин, гипатол, депрессан
и ДР-
-421 -

Глава 22
Нитропруссид натрия (Nitroprusside natrii)
Нитропруссид натрия —Na2Fe(CN)5NO (22.6.7) получают
последовательными реакциями, включающими взаимодействие ферроциа-
нидэ калия с азотистой кислотой с получением нитропруссида
калия (22.6.5). дальнейшим переводом его в нитропруссид меди
(22 6.6), и далее взаимодействием последнего с карбонатом натрия
получают нитропруссид натрия (22.6.7).
2K4Fe(CN)6 + 4HN02 + 2H2S04 = K2Fe(CN)5NO + 2NO + 2(CN)2 + 2K2S04 + 4H20
22 6 5
K2Fe(CN)5NO + CuS04 = CuFe(CN)5NO + K2S04
22 6 6
CuFe(CN)5NO + Na2C03 = Na2Fe(CN)5NO + СиСОз
22 6 7
Нитропруссид натрия — мощный, мгновенно действующий
внутривенный препарат, используемый для понижения кровяного давления
при гипер!ензивны\ кризах. Гипотензивный эффект вызывается
периферической вазодилатацией в результате прямого воздействия как на
артериальные, так и на венозные сосуды.
Побочные эффекты также наступают очень быстро, однако
продолжаются очень недолго по причине весьма короткого времени
полужизни препарата. Нитропруссид нафия биотрансформируется в цианид
и тиоцианат, вследствие чего при передозировке может появиться тио-
цизнатная или цианидная интоксикация.
Наличие таких препаратов, как диазоксид и нитропруссид натрия,
значительно увеличило возможность резкого снижения АД в
экстренных случаях, которое, однако, должно производиться под постоянным
контролем медицинского персонала.
Синонимами препарата являются ниприд, нипрутон и др.
22.7. Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ проявили себя в качестве весьма эффективных
антигипертензивных препаратов, начавших вытеснять (3-адренобло-
каторы, особенно при монотерапии гипертензии.
Эти препараты ингибируют АПФ, который осуществляет гидролиз
неактивного ангиотензина I в активный ангиотензин II. являющийся
активным эндогенным вазопрессорным веществом.
-422-

А н т и г и пертензивные препараты
Ahi иотензин I является прогормоном, который образуется в
результате действия ренина на пептидный субстрат, вырабатываемый
печенью.
Ренин, в свою очередь, является протеолитическим ферментом,
продуцируемым почками и контролирующим физиологические
функции других органов.
Секреция самого ренина контролируется нервной системой и,
возможно, недавно открытым сердечным пептидным гормоном.
Ангиотензин I относительно неактивен и активируется
превращением в ангиотензин II АПФ. Рецепторы мембран клеток гладкой
мускулатуры артериол и коры надпочечников (секреция альдостерона)
специфично стимулируются ангиотензином II. В результате повышается
периферическое сопротивление сосудов, повышается скорость работы
сердца, увеличивается сердечный выброс и происходит задержка воды
и ионов Na\ В свою очередь, индуцированное повышение давления
путем обратной связи вызывает уменьшение выделение ренина.
Существует гипотеза, что в основе этиологии эссенциальной гипер-
тензии во всех случаях лежит нарушение ренин-ангиотензиновой
системы Однако, несмотря на всю кажущуюся привлекательность этого
предположения, для ее признания в качестве единственной причины
повышения АД еще нет достаточных доказательств.
В то же время, независимо от того, вызвана ли гипертензия
повышением уровня ренина или другими причинами, у гипертоников
ингибиторы АПФ вызывают понижение как систолического, так и диастоли-
ческого АД, и их действие усиливается диуретиками.
Препараты ряда ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл)
являются эффективными антигипертензивными препаратами,
применяющимися для лечения всех типов гипертензии как самостоятельно, так и в
комбинациях с другим препаратами, а также для лечения сердечной
недостаточности.
Каптоприл (Captopril)
Каптоприл — 1-[(28)-3-меркапто-2-метилпропионил]-Ь-пролин
(22.7.4) получают следующими путями: при первом способе —
прямым ацилированием L-пролина хлорангидридом 3-ацетилтио-
2-метилпропноновой кислоты (22.7.2), получаемого из 3-аие-
тилтио-2-метилпропионовой кислоты (22.7.1), которую, в свою
очередь, получают взаимодействием метакриловой и тиоуксусной
кислот. Образовавшийся в результате взаимодействия L-пролина
с хлорангидридом З-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты
1-(3-ацетилтио-2-0-метилпропаноил)-Ь-пролин (22.7.3) далее под-
-423-

Глава 22
вер1ают аммонолиз_\ аммиаком с получением искомого кагпопри-
ла (22 7 4).
9Нз f 3 soch
!2С=С-СООН + Crk-CO-SH *■ CH3-CO-S— НЬС -СН— СООН *•
г? ?1
1ч" ХООН
Ггз и [ 1 "-Ь =н3он
;н3-со-ь — н2с-сн-сэС| *■ ^ч ^оо^ *
I
" < ^ Cho-C0-S — 42C-Ch-CG
I
10 -> . СЬт
DL
N СОСН
H-S —ЧоС-СН-СО
1
22 7 4 Ch3
Второй способ отличается от первого лишь тем, что ацилпрова-
нию хлорангидридом З-ацетилгио-2-метилпропиоиовой кислоты
(22.7.2) подвергают предварительно защищенный по карбоксильной
группе L-пролин - трет-^лиловый эфир L-пролина (22.7.6)
Последний получают по следующей схеме: L-пролин ацилпрмог хлор-
бепзиловым эфиром с получением К-бешилоксикарбопил L-пролина
(22.7.7), который вводят во взаимодействие с изобугиленом с целью
получения Аиреот-бугнлового эфира N-бензилоксикарбонил —
L-пролина (22.7.8). Воссоновлением последнею водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле получают тргт-
бутиловьш эфир L-пролнна (22 7.9). После ацнлирования последнего
хлорангидридом (22.7.2) получают ире/и-бутиловый эфир 1-(3-
ацетилтио-2-метил-пропаноил)^-пролина (22.7.10), из которого по-
с!едовательно удаляются защитные группы С помощью трифторук-
сусной кислоты 1идролиз\ется сложноэфирная часть молекулы с
получением l-(3-aцeтилrиo-2-мeIИЛпpoпaнoил)-L-пpoдинa (22.7 3). ш
диастереомеров которою после разделения отбираек-я ]-(3-
ацетилтно-2-0-метил-пропаноил)^-пролин, и далее аналогично
вышеописанному его подвер1аюг аммонолизу с получением каптоприла
(22 7.4) [17, 18, 19.20. 21,22,23]
-424-

Антигипертензивные препараты
с, h^ch;-co-cl | 1 4;c=ctCH3i2 г 1
N^COOH n'SjOOH Sl'XGOOCn
! I
C,H5Ch^-CO CfH^CH2-CC
22 7 7 22 7 8
cc
N COOC(CH;b
~-ti ^COOC(CHj)3 I
' СНз-CO-S—H2C-Ch-CO
I
^279 CH3 22710
Каптонрил является наиболее изученным веществом из ряда
ингибиторов АПФ. предложенным в качестве ангигипертензивного средства.
Препарат блокирчет АПФ, в результате чего подавляется образование
ангиотензина II и устраняется его вазоконстрикторное действие на
артериальные и венозные сосчды. При этом снижается общее сосудистое
периферическое напряжение, иуменыиае!ся АД.
Препарат применяют при гипертонии и хронической сердечной
недостаточности.
Синонимами препарата являются капотен, каприл и др.
Эналаприл (Enalapril)
Эналаприл — (5)-1-[^Ч1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-Ь-ала-
нил]-1.-пролин (22.7.12) получают взаимодействием бензиловою
эфира дипептнда I -аланил -L-пролина с этиловым эфиром 3-бен-
зоилакриловой кислоты с образованием прод\кта (22 7.1).
восстановлением которого водородом с использованием в качестве
катализатора никеля Ренея удаляется защитная бешильная rpvnna
и получайся искомый эналаприл (22.7.12) [24]. Предложены и аль-
!ернативные п>ти синтеза [25, 26. 27, 28, 29].
О СН3 —
^^СН^СН-СООСгНб + H2N"']J/ \
—*
COOCH2C6Hs
СНз
N^4Y"V-' H2/Raney-Ni о
9h СООСН2СвН5 f\\
снл /—.
LH^ 9й соон
соос2н5 Ч/1 соос2нь
7 11
22 7 12
-425-

Глава 22
1 ак же как п каптоприл, эналаприл селективно подавляет ренин-
ашнотензин-альдостероновчю систем), ишионрчет АИФ,
предотвращав превращение анпютензина! в анпючснзин II.
Применяют при гипертонии и при хронической сердечной
недостаточности.
Синонимами препарата являются вазотек, ренитек. наприлен и др.
22.8. Активаторы калиевых каналов
Миноксидил (Minoxidil)
Миноксидил — - 6-амино-1.2-дигидро-1-гидрокси-2-имино-4-пипе-
ридинопиримидии (22.8.5) получают исходя из барбитуровой
кислоты, взаимодействием которой с хлорокисью фосфора получают
2,4,6-трихлорпиримидин (22.8.1). Действием аммиака последний
переводят в 2,4-диамино-6-хлорпиримидин (22.8.2). Далее
полученный 2,4-диамино-6-хлорпиримидин (22.8.2) вводят в реакцию с 2,4-
ди.хлорфенолом в присутствии гидроокиси калия с получением 2,4-
диа.мино-6-(2,4-дихлорфенокси)-пиримидина (22 8.3). Окисляя
последний 3-хлор-пербензойной кислотой. пол\чают 2,4-диамино-6-
(2.4-ди\лорфенокси)пири.мидин-3-оксид (22.8.4), 2,4-дихлорфено-
ксильную rpumy в котором при высокой температуре замещают на
пиперидиновую с получением миноксидила (22.8.5) [30, 31, 32, 33].
0vny"0 P0CL:
v-
-*.
■h
ск
Т
CI
22 8 1
NHj
NH2
22 8 2
ci-
~\_)~
-OH
"
м Op
y-v — v
Nh;
-'-8'. 22 8 4
I IO
О
NH-
Миноксидил — периферический вазодилататор, непосредственно
расслабляющий гладклю м\скулатуру сос\дов и тем самым понижаю-
-426-

Антигипертензивные препараты
щий и сиеiодическое, и диасголическое давление. Его действие
связываю] с активацией калиевых каналов. Открытие калиевых каналов
вызывает гиперполяризациго клеток гладкой мускулатуры, что. в свою
очередь, снижает поступление внутрь клеток ионов Са"~, необходимых
для поддержания сосудистого тонуса. Однако при применении минок-
сиднла одновременно с гипотензией может возникнуть тахикардия,
повышается секреция ренина, а также происходит задержка воды и ионов
Na .
Вследствие серьезных потенциальных побочных действии препарат
показан только при острой гипертензии, не поддающейся лечению
другими препаратами, и обязательно в сочетании с двумя другими антиги-
пер!ензивными средствами.
Синонимом препарата является лонитен.
Диазоксид (Diazoxid)
Диазоксид — 7-\лор-3-метпл-2-#-1,2.4-беизотиадиазин-1,1 -диоксид
(21.3.14) получают конденсацией 2-аминосульфонил-4-хлоранилина
с 1риэгилорюацегатом [34, 35, 36].
сХОн2 + ^^^ — jOO^
о2 ' о2
21 3 14
Диазоксид является недиуретическим производным тиазидов, резко
снижающим кровяное давление путем прямого расслабления гладких
мыши артериол, возможно, в результате активации калиевых каналов
клеток гладкой м_\ск)лат_уры артериол. При этом препарат мало влияет
на венозную систему и сердце. В дополнение к гипотензивному
действию диазоксид вызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови
вследствие ингиоирования высвобождения ннс>лина из поджелудочной
же 1езы К его неблагоприятным эффектам относят также задержку
в организме ионов \а и воды, повышение содержания в крови мочевой
кислоты.
Препарат применяется в случаях необходимости неоьчожного
снижения давления при острой гипертензии. При эссенциальнон гипертен-
пш диазоксид не применяется.
( ннонимом препарата является типерстат.
-427-

Список литературы
Ger. Pat 1.802.364(1967).
Байт Т et al. /Experientia. 25, 1066 (1969;.
Brit. Pat. 1.019.120(1966).
Fr Pat. 1.584.670(1969).
5. I'S Pat. 3.632 645(1972).
6. Ger. Pat 1.793.483 (1968)
Bream J. etaU Aizneimittel-Forsch. 25, 1477(1975).
8. US Pat. 2.868.818(1959).
9. Brit. Pat. 936.074(1960).
10. Tristram E et ai.'/J. Org. Chem. 29, 2053 (1964).
11. US Pat. 3.158.648(1964).
12. Tristram E et al.''J. Org. Chem 29, 1424 (1964).
13. Slates H et al. J. Org. Chem. 33, 1209 (1968).
14. US Pat. 2.484.029(1949).
15. Ger. Pat. 848.818(19451.
16. DruevH. et ab'Helv. Chim. Acta. 34, 204 (1951).
17. US Pat. 4.046.889(1976).
18. US Pat. 4.105.776(1978).
19. US Pat. 4.154.840(1979).
20. US Pat. 4.154.935(1979).
21. Ger. Pat. 2.703.828(1977).
22. OndettiM et aL/Science. 196, 441 (1977).
23. NamD et al.'J. Pharm. Sci. 73, 1843 (1984).
24. US Pat. 4.442.030(1984).
25. Patchett A. et al./ Nature. 288, 280 (1980)
26. WyvrattM et aU'J. Org. Chem. 49, 2816 (1984).
27. US Pat. 4.374.829(1983).
US Pat. 4.472.380(1984).
29. Eur. Pat. Appl. 12.401 (1979).
30. US Pat. 3.382 247(1968).
31. US Pat. 3.461.461 (1969).
32. US Pat. 3.644.364(1972).
33. McCallJ et al. J. Org. Chem. 40, 3304 (1975).
34. US Pat. 3.345.365(1967).
35. US Pat. 2.986.573(1961).
36. Ruffa I et al., Farmaco. Ed. Sci. j7, 244 (1962).
-)
-428-

' Глава 23
Препараты для лечения
заболеваний дыхательной
i системы
Заболевания дыхательной системы могут возникнуть в результате
воздействия на нее инфекций, действия чужеродных а1ентов разной
природы, в том числе пыли, химических веществ, курения,
переохлаждения, 1енетнческих факторов, в результате острых поражений или
реакций (иперчувствительности. Терапия заболеваний дыха(Сльной
системы в обшем сводшся к восстановлению соответствующих
физиологических функций. В часшости, антибиотики устраняют инфекции,
поразившие респираторный тракт, глюкокортикоиды устраняют его
воспаление, оронходилатагоры (бронхолитики) расслабляют гладкую
м\ск}лат\р> бронхиол и раскрывают заблокированные для
прохождения воздуха участки и т. п
Особое место среди легочных заболеваний занимает астма, которая
является клиническим синдромом, характеризующимся повышенной
возбудимостью н сужением дыхательных п>тей и. следовательно,
явлениями одышки, затрудненным дыханием и кашлем. Пациенты, cipa-
даюшие астмой, могут проявлять признаки хронического бронхита ити
эмфиземы легких.
Поскольку в основном молекулярные механизмы этих наюлопгче-
скн\ изменений недостаточно изучены, терапия астмы, легочных
заболеваний и других заболеваний дыхательной системы в основном
направлена на предупреждение и устранение сопутствующих -)тим
заболеваниям симптомов.
Соответственно, препараты для лечения заболеваний дыха!ельной
системы можно рассматривать как противоотечные препараты
сосудосуживающего действия, применяемые как носовые капли, протпвокаш-
левые и отхаркивающие средства, а также как бронхолитики и другие
препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы, 1акие как
У1егнлксантины, анти.холинергические препараты, адренергические
препараты, ингибиторы высвобождения медиаторов аллергии и кортико-
стероиды.
-429-

Глава 23
23.1. Противоотечные сосудосуживающие
препараты
Сос\дос)живающие препараты, как правило ос-адреномиметики,
применяются как временные успокаивающие средства при острых
ринитах вирусного или аллергического происхождения, синуситах, евста-
чеигах. При местном применении в виде капель или аэрозолей они
сужают артериолы слизистой оболочки носа, приводя к снижению отека,
гиперемии,экссудации
С этой целью часто применяют симпатомиметики с выраженным
противоотечным действием, такие как нафазолин (11.1.36), гетрагидро-
золин (11.1 37), ксилометазолии (11.1.38), оксиметазолии (11.1.40) и др..
синтез и свойства которых были описаны в гл. 11 «Адренергические
(симпатомиметические) препараты».
1
си2-Ч J
11 1 36
Ч.Э
сн2
11 1 37
СН3
(Снз)зс~^Л~Си2-^^} (сн3)3с-<^Л-сн2-^
СН3 „, , „„ г.но
3 11 1 38
N'
11 1 41
23.2. Противокашлевые препараты
и отхаркивающие средства
Заболевания дыхательной системы как правило сопровождаются
кашлем — защитным механизмом, посредством которого инородные
вещества, раздражители и слизь выделяются из дыхательного тракта.
Противокашлевые препараты могут действовать на уровне «кашле-
вого центра» в продолговатом мозге, а также на различных участках
грахеобронхиальиого древа. Препараты, проявляющие противокашле-
вой эффект, делятся на две группы. Это препараты центрального
действия, наркотические протвокашчевые средства или опиаты, к которым
oiносятся кодеин и гидрокодон, а также разнородная группа
препаратов, проявляющих и центральный, и периферический эффекты,
подавляющие кашель, называемая ненаркотическими противокашлевыми
средствами (декстромегорфан, бензояатат).
-430-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
Наркотические
противокашлевые средства
Кодеин (Codeine)
Синтез препарата (3.1.20) был описан в гл. 3 «Анальгетики».
сн3
ф
сн3о о он
3 1 20
Препарат подавляет кашлевой рефлекс в кашлевом центре в про-
до.поватом мозге, и его используют при остром и хроническом
рефлекторном кашле
Гидрокидон (Hydrocodone)
Синтез препарата (3.1.27) был описан в гл. 3.
СНз
сн3о о о
3 1 27
Гидрокодон — мощный противокашлевой препарат, который
широко применяется для подавления кашлевого рефлекса. Он входит
в состав эффективных противокашлевых коммерческих препаратов
в комбинациях с гуайфенезином (энтусс), с гоматропином (гикодан),
с фенилпропаноламином (гикомин), фенилтолоксамином (туссио-
некс) и псевдоэфедрином и гуайфензином (туссенед).
Ненаркотические
противокашлевые средства
Декстрометорфан (Dextrometorphan)
Декстрометорфан — (9а.13а,14ос)-3-метокси-17-метилморфинан
(23.2 1) получают исходя из (±)-3-гидрокси-М-метилморфинана
путем замещения фенольной гидроксильной группы на метоксильную
-431 -

Глава 23
с использованием фенилтриметиламмоний хлорида и мет ила га
натрия в метаноле. Полученный рацемический продукт (±)-3-метокси-
N-метилморфинан разделяют на изомеры с помощью D-винной
кислоты с получением декстрометорфана [1, 2].
СНз
-N
^Ь
Х=/ СНз
CH3ONa/CH3OH
СН30
Препарат обладает выраженным противокашлевым эффектом и
минимальным действием на ЦНС, не вызывает привыкания.
Синонимами препарата являются коффекс, робидекс, седатусс и др.
Бвнзонатат (Benzonatat)
Бензонатат — я-бутиламинобензоат 2,5,8,11,14,17,20,23,26-нона-
октакозан~28-ола (23.2.2) получают переэтерификацией этилового
эфира 4-бутиламинобеизойной кислоты монометиловым эфиром
нонаэтиленгликоля. Препарат является структурным аналогом
местного анестетика тетракаина [3, 4].
'h~<QH
CiH^NH—^ ^A-COCCjHs " hO-lCH2CH20)g-
-Ch-,
C4H0NH—^ >-COC— (CH2CH?0)9-Cri3
23 2 2
Предполагается, что он действует по двум механизмам:
селективной анестезией раздраженных рецепторов в легких и одновременным
подавлением кашлевого центра.
Синонимами препарата являются тессалон, венту ссин и др.
Отхаркивающие средства
При вязком сухом секрете бронхиальных желез кашель можно
уменьшить либо рефлекторно, путем увеличения секреции желез
слизистой оболочки бронхов или путем повышения активности
мерцательного эпителия и чсиления сокращения мышц бронхов (гуайфенезин,
йодистый калий, терпингидрат), либо разжижением секрета муколитиками —
препаратами, уменьшающими вязкость мокроты путем
деполимеризации полисахаридов, входящих в ее состав. Наиболее широко при этом
-432-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
применяется ацетилцистеин.
Гуайфенезин (Guaifenesin)
Гуайфенезин — 3-(о-метоксифенокси)-1,2-пропандиол (23.2.3)
предложено получать взаимодействием гваякола с 3-хлорпропан-
1,2-диолом или с глицидолом [5, 6, 7, 8, 9, 10].
<f~Y-CM < с-;и,-=п-си2-оп ► <Q--o-CH2-=H-Ch:-oH *— С1-сн,-сн-снг ♦ О>~0
ос^ оснз " осн
Гуайфенезин способствует выделению секрета из желез слизистой
оболочки бронхов, облегчая кашель при простудных заболеваниях,
бронхитах, бронхиальной астме.
Синонимами препарата являются робитуссин, лотуссин и др.
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацетилцистеин — М-ацетил-Ь-цистеин (23.2.4) получают
взаимодействием гидрохлорида L-цистеина с уксусным ангидридом в
присутствии ацетата натрия [11, 12, 13].
(СН3СО)20
hs-ch2-ch-cooh »■ hs-ch2-ch-cooh
Г^Н2 НС! СНзСООМа ^^1
23 2 4
Ацетилцистеин является препаратом, применяющимся при кашле
с целью уменьшения вязкости мокроты.
Синонимами препарата являются флумуцетин, мукомист и др.
23.3. Бронходилататоры (бронхолитики)
Метилксантины
Ксантины принадлежат к семейству соединений, содержащих пури-
новую циклическую систему — одну из наиболее важных
гетероциклических систем, встречающихся в природе, получаемой сочленением
пиримидинового и имидазольного колец.
Три наиболее известных природных метилксантина это теофиллин,
теобромин и кофеин. Метилксантины проявляют сходный спектр
биологической активности.
-433-

Глава 23
Главными источниками этих соединений являются чай, какао и
кофе соответственно. В качестве бронхолитика наибольший интерес
представляет теофиллин.
Теофи.1лин (Theophyllin)
Теофиллин— 1,3-диметилксантин (23.3.5) содержится в небольшом
количестве в чайных листьях Синтетически его получают методом
Траубе — общим методом, предложенным для получения пурино-
вых оснований. В данном случае взаимодействием К,М-диметил-
мочевины с циануксусным эфиром в присутствии уксусного
ангидрида получают цианацетилметилмочевину (23.3.1), которую цикли-
зуют в 6-амино-1.3-диметилурацил (23.3.2). Полученное соединение
действием азотистой кислоты трансформируют в 5-нитрозо-6-
амино-1,3-диметилураиил (23.3.3). Восстановлением нитрозогруп-
пы в последнем получают 5,6-диамино-1,3-диметилурацил (23.3.4),
последующим взаимодействием которого с формамидом получают
искомый теофиллин (23.3.5) [14, 15, 16, 17].
0 0 О О
A X^<S> (Ch3CO)20 В . NaOH В Н1
ChjNri NHCH3 - C2H50^v^<*N ► CHj-N'^-'^N ► CH3-n'%| ~
0*4 cAijAnHj
C43 CH3
23 3 1 23 3 2
H
О 0
,-, , ..A^^NO fHl Jl NH2 HCONH2 >*^ M
O^N^NH2 O^N^NH, O^N^N
CH3 CH3 CH3
23 3 3 23 3 4 23 3 5
Механизм действия теофиллина в качестве бронхолитика
неизвестен Однако предложено несколько гипотез, основанных на его
структурном сходстве с аденозином и 3',5'-цАМФ.
Аденозин является эндогенным медиатором, который,
взаимодействуя с мембранными рецепторами, может вызывать сокращение
бронхов. Теофиллин же препятствует этому взаимодействию,
предотвращая вызванный этим суостратрецепторным взаимодействием
бронхоспазм.
Полагают, что теофиллин может ингибировать фосфодиэстеразу,
что. в свою очередь, может привести к повышению уровня клеточного
-434-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
циклического аденозинмонофосфата и. следовательно, к расслаблению
гладкой м>ск\лат\ры дыхательных путей. Однако теофиллин не
является мощным ингибитором фосфодиэстеразы и, в принципе, необходимые
для этого концентрации могут быть недостижимы in vivo.
С другой стороны, теофиллин ингибирует обратный захват катехо-
ламинов, что может повысить уровень циклического
аденозинмонофосфата и тем самым вызвать бронхолитический эффект.
Наконец, 1еофиллин является блокатором аденозиновых
рецепторов, и именно это его свойство может быть ответственно за его бронхо-
литическое действие.
Несмотря на то, что последний механизм может быть основным
в случае с геофиллином, некоторые ксантины, будучи, в общем,
лишенными способности связываться с аденозиновыми рецепторами,
выявляют так\ю же, если не большую, бронхолитическую активность, как
} теофиллина.
Теофиллин и другие метилксантины проявляют фармакологический
эффект и на ряд других систем. Конечно, наиболее выраженным их
эффектом является расслабление гладкой мускулатура дыхательных
путей. Однако теофиллин является стимулятором ЦНС, понижает
артериальное кровяное давление, повышает диурез, проявляет кардио-
тоническ}ю активность, оказывает определенное действие на ЖКТ.
Перечисленные эффекты являются наиболее часто встречающимися
побочными действиями при применении теофиллина в качестве брон-
холитика.
Действие на ЦНС прямо зависит от дозы введенного препарата
и может появляться усталостью, беспокойством, тремором и даже
конвульсиями при относительно больших дозах.
На сердечно-сосудистую систему теофиллин действует, проявляя
положительный ионотропный и хронотропный эффекты на сердце, что,
вероятно, могло бы быть вызвано повышенным притоком ионов Са~+,
смодулированным циклическим аденозинмонофосфатом и действием на
специфические сердечные фосфодиэстеразы. В желудочно-кишечной
системе метилксантины одновременно стимулируют секрецию и
желудочной кислоты, и пищеварительных ферментов.
Теофиллин \меньшает сократительную активность гладкой муску-
латчры, расширяет бронхи и кровеносные сосуды, уменьшает легочное
сос\;шстое сопротивление, стимулирует дыхательный центр, повышает
частот\ и сил} сердечных сокращений. Препарат применяют при
бронхиальной астме — для предупреждения приступов и для
систематического лечения. Теофиллин применяют также для симптоматического
лечения бронхоспастического синдрома другой этиологии (хронические
-435-

Глава 23
обструктивные заболевания легких, хронический бронхит, эмфизема
jieiKnx).
На его основе создано большое число комбинированных
препаратов, например аминофиллин или эуфиллин (сочетание теофиллина
с этилендиамином). дифиллин, окстрифиллин.
Синонимами теофиллина являются адофиллин. астмофиллин. тео-
цин и многие другие.
Антихолинергические
препараты
Антихолинергические препараты, в частности атропин (14.1.4) или
скополамин (14.1.6), веками использовались и для лечения обструктив-
ных легочных заболеваний. Ингибируя действие ацетилхолина на
гладкую мускулатуру дыхательной системы, такие препараты
предотвращают бронхоспазм, возникающий в результате разрядки вагусного
нерва. Однако они воздействуют на многие ткани и системы и.
следовательно, выявляют широкий спектр побочных эффектов. В настоящее
время их редко применяют для лечения кашля, возникшего от
определенных раздражителей. Однако четвертичное производное атропина —
ипратропий бромид часто используется при хронических бронхитах,
эмфиземе легких и астме.
Ипратропий бромид (Ipratropium bromide)
Ипратропий бромид — За-гидрокси-8-изопропил-1аЯ,5а//-тропа-
пия бромид (23.3.6) получают взаимодействием N-изопропилнор-
агропина с бромистым метилом [18, 19, 20].
(СН3)2СН (СНзЬСН
N СНз-N* В."
о-со-сн-сн2он о-со-сн-сн2он
6 »» 6
Препарат оказывает бронхолитическое действие за счет
уменьшения холинергических влияний на бронхиальную мускулатуру (М-холи-
ноблокирующее действие). Устраняет спазм брон.хов. Применяется для
-436-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
лечения и профилактики бронхиальной астмы легкой и средней
степени, особенно сопутствующей заболеваниям сердечно-сосудистой
системы.
Синонимами препарата являются атровент, итроп, ипрафен и др.
Ингибиторы высвобождения
медиаторов аллергии
Медиаторы аллергии (гистамин, лейкотриены и др.) участвуют
в формировании бронхоспазма. Блокируя высвобождение медиаторов
аллергии ) аллергических субъектов, некоторые препараты, в частности
кромолин, являющийся прототипом препаратов этого типа, блокируют
и ранние и поздние фазы реакции организма в ответ на экспозицию
аллергенов. Эти препараты не имеют бронхорасширяющих свойств,
однако ингибируют вызванный антигенами или другими причинами брон-
хоспазм.
Кромолин (Cromolyn)
Кромолин — 5,5 '[2-гидрокситриметилен)диокси)]окс-4-оксо-4#-1-
бензопиран-2-карбоновую кислоту (23.3.9) получают
взаимодействием 2,6-дигидроксиацетофенона с эпихлоргидрином. при котором
происходит как реакция замещения атома хлора в эпихлоргидрине,
так и раскрытие эпоксидного кольца с образованием бис-продукта
(23.3.7). Циклизацией последнего в бис-хромоновое производное
с помошью диэтилоксалата в (23.3.8) и последующим щелочным
гидролизом сложноэфирных групп продукта получают искомый
кромолин (23.3.9) [21, 22, 23].
О
, сн3-^
н-о-"
1
СгНчООС
о-н
Ь ■ А
СН2С1
Oh
О 0-СН2~СН-СН2—О О
23 3 3
cooc2i-
0
II
сиз-*"
н-о'
NaOH
<=
OH
0-CH7-CH-CH2—0 0 COOC2H5
£
>, f\\CH3 COOC2H5
» ^о-н
23 3 7
OH
0 0-CH2-CH-CH2 — 0 0
hoocW Ц^Дсоон
23 3 9
Кромолин стабилизирует мембраны тучных клеток, угнетая высво-
оождение из них медиаторов аллергии и активацию эозинофилов, ней-
-437-

Глава 23
грофилов, тромбоцитов и макрофагов, которые участвуют в
формировании бронхоспазма.
Кромолин отличается от большинства медикаментов, применяемых
при обструктивных заболеваниях дыхательных путей, тем, что исполь-
зу ется только в качестве профилактического средства.
Препарат применяют при бронхиальной астме, а также для профи-
лак шки сезонных, постоянных и вызываемых физической нагрузкой
приступов астмы и при аллергических ринитах.
Синонимами препарата являются интал, оптикром, аллергоспазмин,
ломупрен и многие другие.
Кортикостероиды
Многие кортикостероиды используются в качестве ингаляционных
средств при бронхиальной астме.
Кортикостероиты не являются бронходилататорами, и принято
считать, что их действие просто сводится к противовоспалительному им-
м\ нодепрессивному эффекту, что весьма положительно сказывается на
течении бронхиальной астмы.
Они широко используются при обструктивных заболеваниях
дыхательных путей, однако не применяются при острых приступах
бронхиальной астмы.
Множество побочных реакций, вызываемых ими при
систематическом применении, в определенной степени ограничивает их применение
в качестве средств для лечения бронхиальной астмы.
При обструктивных легочных заболеваниях, в основном
используются преднизолон (27.1.33), метилпреянизолон (27.1.38), дексаметазон
(27,1.51) оеклометазон (23.3.10) и флунизолид (23.3.11). Синтез и
детальное описание некоторых из них будут приведены в гл. 27
«Кортикостероиды».
-438-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
23 3 10
23 3 11
Адренергические препараты
(агонисты р2-рецепторов,
симпатомиметики)
Одним из наиболее важных применений симпатомиметиков — аго-
нистов р2-адренорецепторов является лечение обструктивных
заболеваний дыхательных путей. Весьма вероятно, что эти препараты действуют
путем повышения уровня циклического аденозинмонофосфата, избы-
,'ичное количество которого, очевидно, образуется в результате
активации аденилатциклазы. Результатом действия агонистов р2-адреноре-
цеторов является расслабление гладкой мускулатуры, в данном случае
гладкой мускулатуры бронхов, и, одновременно, ингибирование высво-
божде'ния аллергогенных медиаторов.
Одними из первых агонистов Р-адренорецепторов, применяемых
ранее и в настоящее время в качестве бронхолитика, являются эпинеф-
рин или адреналин, изопротеренол и, особенно, эфедрин. При лечении
и профилактике обструктивных заболеваний дыхательных путей
используются также и другие агонисты Р-адренореиепторов, такие как
тозларин, тербуталин, альбутерол, метапротеренол, а также
описываемые в настоящем разделе фенотерол (23.3.16), пирбутерол (23.3.22),
прока(ерол (23.3.25).
Сишез и фармакологические свойства первых шести из
рассматриваемых препаратов — эпинефрина (адреналина) (11.1.2), изопроте-
репола (11.1.8), альбутерола (11.1.26), тербуталина (11.1.12), метапро-
1еренола (11.1.15), изоэтарина (11.1.11), а также эфедрина (11.3.4) —
были описаны в гл. 11 ^Адренергические (симпатомиметические)
препараты».
Л /)~ Cn-CH^-NH-СНз
Л ^—СН-СН2-МН-СН(СНз;2
ОН
С2Н5
•СН-СН—NH-CH(CH3)2
ОН
Г 1 11
-439-

Глава 23
riCt,H2
11 1 12
Л Л— CH-CH2-NH-C,CH3t! 4 У- Cn-Ch2-NH-CHiCH3)j н0_Л\/>—C^-Cr12-NH-C(CHjl3
ОН ) ' ОН ОН
НО
11 1 15
11 1 26
О
сн3
Ch-CH—NH-СНз
ОН
1134
Фенотерол (Fenoterol)
Фенотерол — 3,5-дигидрокси-а[[(-я-гидрокси-сс-метилфенэгил)-
амино]метил]-бензиловый спирт (23,3,16) синтезируют исходя из
3,5-диацетокснацетофенона, бромированием которого получают
3,5-диацетоксибромацетофенон (23.3.12). Последний вводят во
взаимодействие с 2-бензиламино-1-(4-метоксифенил)-пропаном
с получением соответствующего третичного амина (23.3.13).
Гидролизом ацетильных групп в последнем и удалением защитной бен-
зильной группы восстановлением водородом с использованием
в качестве катализатора палладия на угле получают вторичный
амин (23.3.14). Подвергая последний действию бромистоводород-
ной кислоты расщепляют эфирную связь в бензольном кольце с
полз чением фенольного производного (23.3.15). Наконец,
восстановлением карбонильной группы в последнем водородом получают
искомый фенотерол (23.3.16) [24, 25, 26].
о
;н3-с—о
:Hj-C—О
-C-Chj
О
м
сн3-с—о
Вг2 /Л
СИз-С—О
О
-С-СН2Вг
23 3 12
сн2-с6нь
h-N-CH-CH2-
О
-Осн3
V=\ о
Ь~Э
/=\rf унг-^б ,=, 2 м2 Pd-c /=\ У, 1 /=\
-440-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
о и /=, .. OJ V;, он
Ch3
V /=\ NaBH4 /=\ Тп V /=\
Ch2—N-CH-CH2—Ь Л- ОН ► ^ Л— Сн—Cri2— N-Ch-CH2-/, Л—Q
сн3 N—-^ >—J ch3 ^-^
Фенотерол — препарат, избирательно стимулирующий р2-адре-
норецепторы. Препарат расширяет бронхи и кровеносные сосуды,
оказывает выраженное токолитическое действие, уменьшает
сократительна активность и понижает тонус матки. Основное применение находит
при преждевременных родах.
Синонимами препарата являются беродуал, беротек, дуовент и др.
Пирбутерол (Pirbuterol)
Пирбугерол — а(6)-[[[1.1-диметилэтил]амино]метил]-3-гидрокси-
2.6-пиридиндиметанол (23.3.22) синтезируют исходя из 3-гидро-
ксипиридина, последовательно подвергая его гидроксиметилирова-
нию и далее алкилированию бензилхлоридом по ароматической
гидроксильной группе с получением 3-6ензилокси-2,6-бг<о(гидро-
ксиметил)пиридина (23.3.17). Селективным окислением 6-гидро-
ксиметильной группы двуокисью марганца получают 3-бензилокси-
2-гидроксиметилппперидин-б-альдегид (23.3.18). Конденсацией
последнего с нитрометаном получают соответетв>ющий нитрометил-
карбинол (23.3.19), нитрогрупп> которого восстанавливают до
аминной водородом, с использованием в каестве катализатора
никеля Ренея с получением аминоспирта (23.3.20). Алкилированием
аминогруппы последнего те/?ете-б)тилбромидом получают
вторичный амин (23.3.21), снятием защитной бензильной группы которого
восстановлением водородом получают пирбутерол (23.3.22) [27, 28,
29.30,31,32,33].
^.он 1 неон ^уосн^е ^осн.сен,
4S. > — ±—" H-C'^N^CHoOH * Н-С N С
N
СН2ОН Н-С N СНгОН
с о
233'7 23 3 1S
^^s^,OCH2C6H5 ^S\^OCH2C6H6
Г IT H2 Ra"ei -Ni rV (СН3)зСВг
- it н2 wane>-Ni_ ГУ >Г
02N-Cri2-Ch-^5N'^CH^OH H2N-CH2-CH-^N'^CH2Oh
ОН
-441 -

Глава 23
^v_,OCH2C6H5
XX
(CH3,3CNH-CH2-CH N СН2ОН
H2 Pd~C
nr
он
он
23 3/1
(CH3)3CNH-CH2-CH N СН2ОН
он „ „„„
Этот относительно селективный агонист р^-адренорецепторов
стр\кт>рно весьма похож на альб\терол и проявляет сходные с ним
брохотигические свойства Применяется в качестве ингаляционного
средства при печении бронхиальной астмы
Синонимами препарата явтяются эьсирел и маисайр
Прокатеро г (Procaterol)
Прокатерол 5-[1 гидрокси-2-[(1-метилэти 1)амино]бу гид] 8-гид-
рокси 2(1#)\инолон (23 3 25) получают актированием 8-гидрокси-
2(1Я)хинолона хлорангидридом 2-броммасляной кислоты по
пятому положению хинолиновой системы с получением соединения
(23 3 23) Подвергая последнее действию изопропиламина,
получают аминокетон (23 3 24), карбонильную гр>ппу которого
восстанавливают боргидридом натрия с получением прокатерола (23 3 25)
[34 3S, 36 37,38]
о
С2НЭ-СН-С-С1 AlClj
8г
Вг О
i II
с2н5-сн-с
(CH3)2CH-NH2
(CH2)2CH-
C2H=-Ch-C
г?,
23 3 24
NaBKj
<CH3)2CH-NH ОН
с2н5-сн-с-н
23 3 25
Гак же ьак и пирб} герот прокатерол проявляет сходные с альб>те-
ротом и брохолнтические свойства с несколько большей
продолжительностью действия Его рекомендовано применять в качестве
ингаляционного средства при лечении бронхиальной астмы
Синонимами препарата являются онсукил масакин, прокадил, меп-
1 ин и др
-442-

Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы
Список литературы
1 l SPat 2 676 177(1954)
2 SchmderO et al / Heh Chim Acta 34, 2211 (1951)
3 I SPat 2 714 608(1955)
4 US Pat 2 714 609(1955)
5 Brit Pat 628 497(1948)
6 Span Pat 212 920(1954)
7 Ger Pat 3 106 995(1982)
8 I SPat 4 390 732(1983)
9 Marie E J Chem Soc 101,305(1912)
10 YaleH et al / J Am Chem Soc 72, 3710(1950)
11 LSPat 4 091 569(1963)
12 US Pat 3 184 505(1965)
13 Smith H etal J Org Chem 26,820(1961)
14 Ger Pat 834 105(1949)
15 Traube W /Ber 33, 3035 (1900)
16 Гринберг А Ж П X 13, 1461 (1940)
17 Гебнер 4 и др//Ж Общ X 16, 179(1946)
18 US Pat 3 505 337(1967)
19' S Afr Pat 67 07 766(1970)
20 Schulz W et al // Vzneimittel-Forsch 26, 960 (1976)
21 Bnt Pat 1 144 905(1966)
22 LSPat 3 419 ^78 (.1968)
23 Baker G etal 'J Med Chem J6, 87(1973)
24 US Pat 3 341 593(1967)
2Э Ger Pat 1 286 047(1962)
26 Belg Pat 640 433(1962)
27 US Pat 3 700 681(1972)
28 US Pat 3 763 173(1973)
29 US Pat 3 772 314(1973)
30 I SPat 3 786 160(1974)
31 US Pat 3 948 919(1976)
32 LSPat 4 031 108(1977)
33 Ger Pat 2 204 195 (1972)
34 Belg Pat 833 841 (1975)
35 LSPat 4 026 897(1977)
-6 )oshizaki S et al' Chem PharmBul 28, 3441 (1980)
37 \aka\avaK et al 14 Med Chem 19.1138(1976)
^8 \oshizakiS etal//J Med Chem 20, 1103 (W)
-443-

• Глава 24
\ Антикоагулянты,
\ антиагреганты,
: тромболитики, гемостатики
Препараты, препятствующие тромбообразованию и
предотвращающие свертывание или образование новых сгустков крови,
называются антикоагучянтами.
Препараты, >меньшающие агрегацию тромбоцитов крови,
называются антиагрегантами
Препараты, ускоряющие лизис уже образованных сгустков крови,
называются ыромболитикаии, или фибринояитиками
Препараты, способствующие уменьшению и остановке
кровотечения, называются гемостатическгши препаратами.
Коагуляционныый и фибринолитический процессы являются очень
важными защитными физиологическими механизмами организма,
и только очень тонко отрегулированное взаимодействие между ними
обеспечивает равновесное гомеостатическое состояние сосудистой
системы.
В нормальных условиях образование микроскопических сгустков
крови часто бывает необходимо для восстановления поврежденной
части сосудов. При этом поврежденный сосуд восстанавливается путем
обновления его эндотелиальной поверхности, а образующийся в этом
случае нерастворимый сгусток далее эффективно удаляется фибриноли-
тической системой путем его протеолитического расщепления на
растворимые фрагменты.
Процесс образования сгустков крови и последующего их лизиса
представляет собой очень сложную картину, зависящую от множества
веществ — факторов коагуляции (фибриноген, протромбин, тромбопла-
стин, кальций, ангигемофильный фактор и др). присутствующих
в плазме, клетках крови и в меньшей степени в других тканях.
Процесс агрегации тромбоцитов и его hhi ибирование весьма
выражено рег>лир>ется системой тромбоксан—простациклин. Тромбоксан
А2 усиливает агрегацию, а простациклин (простагландин \2)
препятствует агрегации.
-444-

Антикоагулянти, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
Стим\ляторами агрегации являются также простагландин Е2,
коллаген сосудистой стенки, тромбин, аденозиндифосфат, серотонин и кате-
чоламины.
Ингибиторами агрегации являются простагландин Еь аденозинмо-
нофосфат, аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина. гепарин
и др.
Нарушение эндогенного контроля над коагуляционным и фибрино-
литическим процессами может привести к тяжелым последствиям.
С одной стороны, нелимитируемое инициирование коагуляции
может привести к тромбозам и. соответственно, к ишемии, инфарктам или
смерти. С другой стороны, сбой механизмов коагуляции может
привести к геморрагии. Соответственно, в зависимости от характера
нарушения, при котором мог>т возникнуть клинические проблемы разной
сложности, оба состояния требуют коррекции. С этой целью применяют
антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики и гемостатики.
24.1. Антикоагулянты
Антикоагулянты предотвращают развитие процесса коагуляции
крови. Терапия антикоагулянтами, в первую очередь, направлена на
предотвращение образования тромбов в сосудах, являющегося основной
причиной смерти при тромбоэмболических заболеваниях.
Антикоагулянты подразделяются на антикоагулянты прямого
действия, т е. влияющие на факторы свертывания непосредственно в
крови, и непрямого действия, т. е. влияющие на синтез факторов
свертывания крови в печени. С другой стороны, антикоагулянты
классифицируют как парентеральные и орагьные препараты.
Единственным представителем парентеральных антикоаг)Лянтов является
гепарин К оральным антикоаг^лянтам относится ряд производных
кумарина (дикумарол, этилбискумацетат, варфарин, фенпрокумон и ацено-
кумарол) и инданона (фениндион, анизиндион).
Антикоагулянты прямого действия,
или парентеральные антикоагулянты
К первому типу антикоагулянтов прямого действия относится
гепарин.
Гепарин (Heparin)
Гепарин — природный антикоагулянт, образующийся в организме.
Источниками коммерческого гепарина являются слизистая свиного
кишечника и бычьи легкие [1, 2, 3, 4, 5].
-445-

Глава 24
Гепарин является смесью природных сульфатированных мукополи-
сахаридов и, в основном, содержится в гранулах тучных клеток.
Особенно много гепарина содержится в печени и легких. Лизосомы тучных
клеток содержат протеазы и глнкозидазы, которые очевидно разрушают
содержащийся в них гепарин — протеоглюкан, образуя разнообразные
с\льфатированные олигосахариды, которые и представляют собой
гепарин, присутствующий во внеклеточном пространстве, а в виде
очищенных образцов используемый в клинике. Гепарин активен только при
парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно.
Гепарин - гетерогенная смесь сульфатированных полисахаридов,
построенных из повторяющихся единиц D-глюкозамина, D-глюко-
роновой и L-идуроновой кислот. Собственно коммерческий гепарин
является смесью ряда соединений с разной длиной цепи с молекулярной
массой от 5000 до 30 000. Моносахариды, образующие гепарин,
модифицированы либо N-ацетильными, либо N- или О-сульфатными
группами и соединены гликозидными связями, образуя полимеры типа
24 1,6 с разной длиной цепи. Основными моносахаридами,
образующими »епарин, являются 6-сульфат 2-дезокси-2-сульфамино a-D-глюкозы
(24 1.1), 2-сульфат a-L-идуроновой кислоты (24.1.2), 2-ацетамидо-2-
дезокси a-D-глюкозы (24.1.3), p-D-глюкороновая кислота (24.1.4) и a-L-
ндуроковая кислота (24.1.5). Эти сахара присутствуют в коммерческом
гепарине в убывающем порядке (24.1.1) > (24.1.2) > (24.1.3) > (24.1.4) >
(24.1.5). Ввиду наличия в молекулах сульфатных и карбоксильных
"рупп гепарин является сильнокислым соединением, которое частично
нейтрализуется замещением кислых атомов водорода в сульфатных
группах ионами Na~.
-446-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
Полагают, что гепарин действует путем нейтрализации ряда
активирующих факторов свертывания крови, нарушая переход протромбина
в тромбин.
Гепарин применяют для предотвращения тромбообразования при
инфаркте миокарда, при тромбозах и эмболиях, для поддержания
жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения
и гемодиализа.
Синонимами препарата являются артевен, гепален, лепаран, ликве-
мин, пангеприн, ветрен и многие другие.
Антагонист гепарина
Антагонистом гепарина, использующимся при его передозировках,
является протамин — смесь протеинов, которую выделяют из спермы
рыб. Взаимодействуя с гепарином, он инактивирует его путем
образования нерас творимого комплекса.
К антикоагулянтам прямого действия относится и цитрат нафия,
который используется для стабилизации крови при ее консервации.
Полагают, что его антикоагулянтное действие заключается в связывании
ионов Са"т. необходимых для превращения протромбина в тромбин.
Антикоагулянты непрямого действия,
или энтеральные антикоагулянты
Наиболее широко используемые в клинике энтеральные
антикоагулянты являются сгруктурными производными 4-гидроксикумарина —
соединения, которое был выделено из сладкого клевера и явившегося
причиной фатального геморрагического диатеза у скота в 1920-х годах,
так называемой «болезни сладкого клевера». После выявления того
факта, что именно кумарины способны подавлять синтез протромбина,
были развернуты интенсивные исследования в области синтеза кумари-
новых производных, в результате чего в медицину были внедрены ди-
кумарол (бисгидроксикумарин), этилбискумацетат, варфарин. фенпро-
ksmoh и аценокумарол.
Их терапевтическое действие зависит от способности подавлять
образование в печени ряда функциональных факторов свертывания крови.
Эти факторы описаны как витамин К-зависимые факторы, поскольку их
оиосинтез гепатоцитами частично связан с метаболизмом гепатического
витамина К. Оральные антикоагулянты эффективны только in vivo,
поскольку принцип их действия заключается в угнетении в печени синтеза
протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови.
Их иногда условно называют антагонистами витамина К.
-447-

Глава 24
Дикумарол (Dicoumarol)
Дикумарол —- 3,31-метилен-бмс-(4-гидроксикумарин) (24.1.8)
получают исходя из 4-гидроксикумарина (24.1.7), который, в свою
очередь, получают из метилового эфира салициловой кислоты путем его
циклизации в хромоновое производное с использованием натрия или
метилата натрия либо из о-оксиацетофенона, путем взаимодействия
с диэтнлкарбонатом в присутствии этилата натрия. Конденсацией
полученного 4-гидроксикумарина в качестве феиольного компонента
с формальдегидом получают дикумарол [б, 7, 8, 9].
,снэ
О-С-СНз
C2H5ONa
о
24 1 7
О
С2Н50 ОС2Н5
он
сн2о
обгг'Хо
Препарат применяют в целях профилактики и лечения тромбозов,
тромбофлебитов, тромбоэмболии, для предупреждения тромбообразо-
вапия в послеоперационном периоде.
Синонимами препарата являются бисгидроксикумарин, дикумол,
кромолин и др.
Этилбискумацетат (Ethyl Biscoumacetate)
Этатбискумацетат — этиловый эфир б«о(4-гидрокеи-3-кумаринил)-
уксусной кислоты (24.1.9) получают аналогично из
4-гидроксикумарина, но с использованием вместо формальдегида глиокси-
ловой кислоты, этилглиоксилата или его полуацеталя [10, 11. 12, 13].
он
он
С2Н50-СН-СООС2Н5
о ^о
24 1 7
СООС2Н5
ОН | ОН
СН
О ^О Q' О'
24 1 9
^
ААЪ-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
Препарат применяют по тем же показаниям, что и дикумарол.
Синонимами препарата являются неодикумарин, этилдикумарол,
тримексан. дикумацил и др.
Варфарин (Warfarin)
Варфарин — 3-(а-ацетонилбензил)-4-гидроксикумарин (24.1.10)
синтезируют по реакции Михаэля присоединением бензальапетона
к 4-гидроксикумарину (24.1.7) в присутствии пиридина [14, 15, 16,
17. 18. 19].
о
он он <р2-!>сн3
<уъсн=сн-с-сн3 — ООС
"о vo
24 1 7 24 1 10
Варфарин показан в качестве антикоагулянта для предотвращения и
лечения глубокого венозного тромбоза и легочной эмболии.
Синонимами препарата являются кумадин, панварфин, софраин,
вар.нерин и др.
Л цепокумарол (Acenocoumarol)
Аценокумарол — 3-(а-ацетонил-«-нитробензил)-4-гидроксикума-
рин (24.1.11) получают по схеме, совершенно аналогичной
получению варфарина, но с использованием л-нитробен-зальацетона [20].
о
it
он ^"S^3
Cri~\ ff~N°2
о
24 1 11
Препарат применяют по тем же показаниям для предотвращения
и лечения тромбозов и легочной эмболии.
Синонимом препарата является синтром.
Фенпрокумон (Phenprocoumon)
Фенпрок\мон — 3-(а-этилбензил)-4-гидроксикумарин (24.1.14) по-
л\чают ацилированием натриевой соли диэтилового эфира (1-
фенилпропил)малоновой кислоты хлорангидрпдом ацетилсалици-
-449-

Глава 24
ловой кислоты с получением соединения (24.1.12), которое под
действием метилата натрия циклизуется в 3-(а-этилбензил)-2-карбэто-
кси-4-гидроксикумарин (24.1.13). Щелочным гидролизом
последнего и дальнейшим декарбоксилированием получают фенпрокумон
(24.1.14) [21, 22, 23, 24, 25. 26, 27, 28].
O-C-Chj
О О
г^ьО'
ОС2Н5
C2hU
СООС2Н5
NaOH
ос2н5
с со Сгн5
С—Cri<
со
О ОС2Н5
СОСНз
24 1 12
24 1 13
C2H5ONa
Фенпрокумон применяют по тем же показаниям, что и все
описанные выше препараты.
Синонимами препарата являются маркумар и ликвамар.
Фениндион (Phenindion)
Фениндион — 3-фенилиндан-1,3-дион (24.1.16) предложено
получать двумя путями. Первый способ заключается в конденсации беи-
зальдегида с фталидом в присутствии этилата натрия. Очевидно
образующийся при этом фенилметиленфталид (24.1.15) в условиях
реакции перегруппировывается в искомый фениндион (24.1.16).
Второй способ заключается в конденсации фенилуксусной
кислоты с фталевым ангидридом с образованием и выделением фенилме-
тиленфталица (24.1.15), который далее в присутствии алкоголята
натрия перегруппировывают в фениндион [29].
о
'о
сно
-450-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
C2H5ONa
СН2СООН
CH3COONa/t°
24 1 15
О
Аналогично производным кумарина фениндион, соединение класса
индандпонов. действует путем изменения биосинтеза коагулирующих
протеинов в печени.
Препарат применяют в целях профилактики и лечения тромбозов,
громбофлебитов, тромбоэмболии. Однако вследствие вызываемых им
ряда побочных эффектов, таких как полиурия, полидипсия, тахикардия
и др., редко используется в практической медицине.
Синонимами препарата являются пиндион. биндан, гед>лин, индон,
фенилин, ректадион.
Анилтдион (Anisindione)
Анизиндион — 3-(«-метоксифенил)индан-1,3-дион (24.2.11)
отличайся от фениндиона лишь наличием «-метоксильной группы в фе-
"нильном кольце. Его синтезируют совершенно аналогичными
способами, что и фениндион. но с использованием л-метоксибензаль-
дегнда или «-метоксифенилу ксусной кислоты [30, 31, 32].
осн3
24 1 17
Препарат применяют по тем же показаниям, что и фениндион.
Синонимами препарата являются унидон и мирадон.
24.2. Антиагреганты
Ингибиторы агрегации тромбоцитов крови имеют большое
практическое значение и в значительной степени регулируются системой
тромбоксан-простациклин.
Тромбоксан А2 увеличивает, а простациклин (простагландин 12)
препятствует агрегации тромбоцитов крови.
Стимуляторами агрегации являются также простагландин Е2,
коллаген сосудистой стенки, тромбин, аденозиндифосфат, серотонин и кате-
холамины.
-451 -

Глава 24
Ингибиторами агрегации являются также просгагландин Elt адено-
зинмонофосфат, аденозин, мегилксантины, антагонисты серогонина,
гепарин и др.
Практическое значение в медицине в качестве ингибиторов
агрегации тромбоцитов крови приобрели такие нестероидные
противовоспалительные жаропонижающие анальгетики, как аспирин, индометанин,
нбупрофен и др., которые, блокируя циклооксигеназу, предотвращают
трансформацию арахидоновой кислоты в тромбоксан А2. Другие
ингибиторы агрегации тромбоцитов крови, такие как коронарорасширяющий
препарат дипиридамол, а также тиклопидин, модулируют активацию
тромбоцитов.
Аспирин (Aspirin)
Синтез и свойства препарата (3.2.2) описаны в гл. 3 «Анальгетики».
соон о
,0-С-СНз
3.2.2
Аспирин является ингибитором циклооксигеназы, что выражается
в нарушении синтеза тромбоксана А2 и простациклина (простагланди-
на 12), которые являются функциональными антагонистами. Причем
синтез тромбоксана А2 подавляется в большей степени при
использовании аспирина в малых дозах. Применение аспирина уменьшает риск
инфаркта миокарда и повышает выживаемость больных с инфарктом
миокарда. Снижает опасность инсульта при нарушениях мозгового
кровообращения.
Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone)
Синтез препарата (3.2.8) описан в гл. 3.
/=\ О
/ \ '
V_/~S_CH2"CH2N f° _
32
-452-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
Сульфинпиразон используется в медицине в качестве
нестероидного противовоспалительного жаропонижающего анальгетика, однако
полагают, что он ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов. Кроме того
возможно также, что его действие связано и с действием на мембрану
тромбоцитов и уменьшением количества высвобождаемых при этом
аденозиндифосфата и серотонина, способствующих агрегации
тромбоцитов.
В огличие от аспирина он не воздействует на лиц, не имеющих
нарушений системы агрегации.
Индо.петацин (Indometacin)
Синтез и свойства индометацина (3.2.51) описаны в гл. 3.
сн3о.
xtx
сн2-с-он
N СН3
с=о
Индометацин так же, как и аспирин обратимо ингибирует действие
циклооксигеназы, блокируя образования тромбоксана А2.
Дипиридамол (Dipiridamol)
Синтез препарата (19.4.13) был описан гл. 19 «Антиангинальные
препараты».
сн2-сн2-он
n-ch2-ch2-oh
HO-CH2-CH2-N N
но-сн2-сн2
194 13
О
Дипиридамол известен в качестве коронарорасширяюшего
средства, однако он обладает и определенной антиагрегантной активностью.
-453-

Глава 24
Его предложено применять для предупреждения тромбообразования
после протезирования клапанов сердца в сочетании с варфарииом.
Механизм антиагрегантного действия дипиридамола не совсем ясен, а
эффективность сомнительна.
Тиклопидин (Ticlopidin)
Тиклопидин — 5-(о-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-е]
пиридин (24 2 1) предложено получать разными способами [33, 34, 35,
36, 37. 38. 39]. Первый способ заключается в N-алкилировании
4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина 2-хлорбензилхлоридом.
СН2С1
Н"СХ? ■ & - Q—Cxi
CI ^^^S
24 2 1
Согласно второму способу, тиено[3.2-с]пиридин подвергают N-ал-
килированию 2-\лорбензилхлоридом, и полученную таки\( образом
соль пирндиния (24.2.2) далее восстанавливают боргидридом натрия
до искомого гиклопидина
CH-CI
Си • & - <^
енг— n
CI
4~"TJO
NaBH4
CI
S
24 2 2
Наконец, третий способ синтеза заключается в алкилировании
тиофена окисью этилена с получением 2-(2'-гидрокси)этилтиофена
(24.2 3), взаимодействием которого с и-толуолсульфохлоридом получа-
Ю1 соответствующий тозилат (24.2.4) Замещением тозильной группы
в последнем с использованием 2-хлорбензиламина получают амин
(24 2.5). который в условиях реакции члорметилирования циклизуется
в искомый гиклопидин (24 2.1).
о • &
а
24 2 3
СН2-СН2-ОН CHj —С V-SCb-CI
-454-

дн гикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
CH^-NH2
гч -сн2-о-зо2-\/>-сн, С Г ch2-ch:-nh-ch2-4 }
СН^О НС!
»- 24 2 1
Тиклопидин подавляет агдезию тромбоцитов и обладает антиагре-
гантой активностью. Предполагается, что его действие связано с
действием на мембрану тромбоцитов и уменьшением количества
высвобождаемых аденозиндифосфата и серотонина, способствующих агрегации
тромбоцитов.
В широкомасштабных клинических испытаниях тиклопидин
выявил рят преимуществ по сравнению с аспирином.
Синонимами препарата являются тиклид, анагрегал, тиклозан и др.
24.3. Фибринолитики (тромболитики)
Фибринолитики — это соединения, способные растворять уже
образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается либо в
активации-физиологической системы фибринолиза, активир>я фибриноли-
тический фермент плазмин (фибринолизин), стимулирующего лизис
и выведение существующих сгустков крови, либо в восполнении недос-
1аюшего фибринолизина. (Гепарин и оральные антикоагулянты
неэффективны в плане уменьшения размера уже существующих фибрино-
иы\ сгустков.)
С целью активации эндогенного фибринолитического механизма
обычно вводят активаторы плазминогена. Наиболее часто применяется
такие препараты, как стрептокиназа и урокиназа.
Полагают, что стрептокиназа взаимодействуя с плазминогеном,
вызывает изменение конформации плазминогена, в результате чего
разрывайся ряд пептидных связей в плазминогене и образ>ется
плазмин
Считается также, что в отличие от стрептокиназы, урокиназа
непосредственно расщепляет илазминоген в плазмин, который и вызывает
разрушение фибрина и других составляющих сгустков крови.
Однако их применение связано с определенным риском
возникновения кровотечений из-за возможного разр\ шения в плазме
фибриногена и др) гих коагулирующих факторов.
Принципиально новым типом фибринолтиков является активатор
1качевою пдазмино!ена — альтеплаза.
-455-

Глава 24
Стрептокиназа (Streptokinase)
Стрепгокиназа является белком, продуцируемым определенными
штаммами гемолитического стрептококка группы С, и является
первым клинически полезным фибринолитиком [40, 41, 42, 43, 44,
45]. В отличие от других активаторов плазминогена, стрептокиназа
не является ферментом и сама не расщепляет какие-либо связи
в молекуле плазминогена. Она создает эквимолекулярное
соединение с плазминогеном, образуя комплекс стрептокиназа-плазми-
ноген. В плазминогенной части полученного комплекса при этом
возникают определенные конформационные изменения,
приводящие к разрыв)' некоторых пептидных связей и трансформирующие
этот комплекс в комплекс стептокиназа-плазмин, или свободный
плазмин, которые и расщепляют фибрин.
Препарат имеет время полужизни в плазме 15-30 мин и
используется внутривенно для лечения пациентов с острыми массивными эмбо-
лиями легких и тромбов вен. а также при инфарктах миокарда.
Недавно предложен ряд производных стрептокиназы, в частности
ацетилированных, которые разрабатываются для применения в качестве
фибринолитиков.
Синонимами препарата являются кабикиназа, стрептаза и др.
Урокиназа (Urokinase)
Урокиназа — фермент, экстрагируемый из человеческой мочи или
клеток почек человека [46, 47. 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55]. который
непосредственно расщепляет весьма определенную пептидную
связь (Arg-560-Val561) в молекуле плазминогена, трансформируя
таким образом его в плазмин.
Показания к применению такие же, как и у стрептокиназы.
Синонимом препарата является аббокиназа и др.
Альтеплаза (Alteplase)
Альтеплаза является препаратом человеческого активатора
тканевого плазминогена (t-PA) и представляет собой гликопротеин
молекулярной массы 68 000, синтезируемый сосудистыми эндотелиальны-
ми клетками.
Молекулы t-PA впервые были выделены из среды культивируемых
клеток меланомы человека [56, 57, 58], но в настоящее время методами
генной инженерии получают также генетически рекомбипантную фор-
mv rt-PA.
-456-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
Являясь главным эндогенным промотором фибринолиза, t-PA свя-
зывае1ся с фибрином и так же, как и урокиназа, расщепляет пептидную
связь Arg-560 — Val-561 в молекуле фибрин-связанного плазминогена,
превращая последний в активную молекулу плазмина, который
вызывает растепление фибриновых сгустков. Его действие локализуется в тром-
ботических областях, и, соответственно, вероятность возникновения
системного фибринолиза при его применении намного ниже, чем та,
которая может возникнуть при применении стрептокиназы и урокиназы.
Обе формы (t-PA и rt-PA) имеют очень короткое время полураспада
(около 3 мин) и быстро выделяются из организма, в основном, печенью.
Поэтом> они применяются только инфузионным методом. Препарат
можно назначать пациентам, которым противопоказана стрептокиназа
(например, пациентам, недавно перенесшим стрептококковую
инфекцию).
Синонимом препарата является активаза и др.
24.4. Гемостатики (прокоагулянты)
Гемостатики являются средствами, применяемыми для остановки
кровотечений мест но или при их резорбтивном действии.
' Иногда после травм, хирургических вмешательств, маточных
кровотечений, при циррозе печени, передозировке фибринолитиков и из-за
других причин активность системы фибринолиза в организме может
повыситься настолько, что может стать причиной кровотечений.
Гемостатики, применяемые в настоящее время в медицине
действуют либо путем замещения дефицита факторов свертывания (антиге-
мофильный фактор), который получают из человеческой плазмы, либо
повышением концентрации эндогенных факторов свертывания в плазме
(десмопрессин) или ингибированием естественного механизма
фибринолиза (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота).
Системные гемостатики
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic Acid)
Аминокапроновая кислота — б-аминогексановая кислота (24.4.1)
получается гидролизом s-капролактама при высокой температуре
[56, 57,58, 59,60,61.62].
Ч о
h2n-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-cooh
24 4 1
О
- 457 -

Глава 24
Поскольку связывание плазминогена или плазмина с фибриногеном
или фибрином опосредуется лизиновыми гр\ппами, имеющимися
в структурах фибрина и фибриногена, аминокапроновая кислота,
являясь структурным аналогом лизина и отличаясь от него отсутствием
лишь одной аминогруппы, выступает в качестве конкурирующего
ингибитора для связывания плазмин(оген)а с фибрином. Аминокапроновая
кислота сдвигает гомеостатический баланс в сторону коагуляции,
восстанавливая при этом активность фибринолитического механизма.
Аминокапроновая кислота, не являясь прокоагулянтом, как таковая
используется при хирургических вмешательствах и различных
патологических состояниях, сопровождающихся повышением фибринолитиче-
ской активности крови и тканей. Препарат используется для остановки
кровотечений.
Синонимами препарата являются афибрин, капрацид, эпсиламин.
кофламнн и др.
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Транексамовая кислота — /и/ад«с-4-(аминометил)циклогексанкар-
боновую кислоту (24.4.5) синтезируют исходя из 4-метил-
бензонитрила, окислением метильной группы которого получают
мононитрил терефталевой кислоты (24.4.2). Нитрильную группу
в последнем восстанавливают водородом с использованием в
качестве катализатора никеля Ренея. Бензольное кольцо полученной при
этом 4-аминометилбензойной кислоты (24.4.3) восстанавливают до
циклогексильного водородом с использованием в качестве
катализатора платины с получением изомерной смеси 4-аминометил-
циклогексанкарбоновой кислоты (24.4.4), из натриевых солей
которой кристаллизацией выделяют требуемый /и/?а«с-изомер (24.4.5)
[63, 64, 65, 66, 67, 68].
/^\ !°1 /=\ н2' Ni-Raney /=\ Hz» Pt
:—^ h—Cri3 * N=C—d Ь— СООН ► H2N-Ch2—<\ Л— СООН -
24 4 2 24 4 3
H2N-CH2v/ V^H
н ■'' \—/ "ncooh
H2N-CH2—< У- СООН
24 4 4 24 4 5
Транексамовая кислота также рассматривается в качестве
структурного аналога лизина. Полагают, что она работает по тому же механизму,
-458-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
что и аминокапроновая кислота, однако активнее последней в 6-10 раз.
Препарат ингиоирует действие активатора плазмина и плазминогена,
обладает гемостатическим действием. Его применяют при
кровотечениях или риске кровотечений на фоне усиления фиоринолиза
(злокачественные новообразования, послеродовые кровотечения, желудочно-
кишечные кровотечения, гематурия и т. п.)
Синонимами препарата являются угурол, циклокапрон, амкацид.
транекс и др.
Антигемофильный фактор (Antihemophilic Factor)
Антигемофильный фактор — белок, превращающий протромбин
в тромбин и замещающий дефицит эндогенного гемофильного
фактора, получают переработкой человеческой плазмы [69. 70].
Препарат применяют при лечении классической гемофилии А, для
остановки кровотечений.
Синонимами препарата являются гемофил Т, моноклат, криоблин
и др.
Десмопрессин (Desmopressin)
Десмопрессин - - 8-0-аргининвазопрессин-1-(3-меркаптопропио-
новая кислота) (24.4.6) является структурным аналогом вазопресси-
на. Препарат получают многостадийным синтезом, методами
специфичными для пептидной химии, и поэтому его синтез здесь не
рассматривается [71, 72, 73, 74].
Mep-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH 2
24 4 6
Наряду с основным использованием препарата в качестве антидиу-
ретнка при лечении диабета его применяют и при лечении классической
гемофилии А.
Синонимом препарата является DDAVP.
Местные прокоагулянты
Тромбин (Thrombin)
Для остановки местных кровотечений часто применяют тромбин —
препарат естественного тромбина, катализирующий превращение
фибриногена в фибрин.
-459-

Глава 24
Тромбин получают из бычьей плазмы [75, 76, 77] и применяет для
остановки кровотечения из открытых сосудов, когда невозможно
применить другую технику
Препарат применяют для остановки мелких кровотечений
Синонимом препарата является тромбостат и др
Абсорбирующий жечатин (Gelatine Absorbable)
Абсорбирующий желатин применяется в виде стерильных пленок
губок или пудры для наружного применения Он иногда
применяется и орально при жетудочных кровотечениях, хотя и весьма
ограниченно
Синонимами препарата являются гельфоам, гельфипьм и др
Микрофибриллярный коллагеновый гемостат
(Microfibrillar Collagen Hemostat)
Микрофибриллярный коллагеновый гемостат получают из бычьего
колтшена
Ьго испочьзуюг при хирургических вмешательствах в качестве
вспомогательного средства при кровотечениях когда другие процедуры
неэффективны и непрактичны
Синонимом препарата является авитен и др
Окисленная целлюлоза (Oxidized Cellulose)
Окисленная целлюлоза это хирургическая марля обработанная
диоксидом азота При контакте с тканевыми жидкостями образует
искусственные аустки, обеспечивающие механический гемостаз
Синонимами препарата явтяются новоцел, оксицел, сурджицел
и др
Список литераторы
1 US Pat 2 884 358(1959)
2 US Pat 2 989 438(1961)
^ US Pat 3 016 331(1962)
4 LSPat 4 119 754(1978)
5 Brit Pat 1 S39 332 (1976)
6 US Pat 3 419 578(1968)
7 Brit Pat 1 144 905(1966)
8 Ger Pat 1 543 579(1966)
-460-

Антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики, гемостатики
9 Barker G et al J Med Chem 16,87(1973)
10 US Pat 2 482 510(1949)
11 TSPat 2 482 511 (1949)
12 I SPat 2 482 512(1949)
13 Stahmann 4 et al ' J Am Chem Soc 65, 2285 (1943)
14 US Pat 2 427 578(1947)
Ь I SPat 2 777 859(1957)
16 LSPat 2 765 321 (1956)
17 US Pat 3 077 481 (1963)
18 US Pat 3 239 529(1966)
19 IVestE etal'/J Am Chem Soc 83,2676(1961)
20 LSPat 2 648 682(1953)
21 LSPat 2 701 804(1955)
22 LSPat 2 872 457(1959)
23 LSPat 3 239 529(1966)
24 LSPat 2 723 276(1955)
2з Juneh J et al Monatsh 87,218(1956)
26 Schroder И et al /J \m Chem Soc 79,3291(1957)
27 PohlLi J Med Chem 18, 513 (1975)
28 lalenteE et al 'J Med Chem 21, 141,213(1978)
'29 DieckmannJ Ber 47 1439(1914)
30 US Pat 2 899 358(1959)
31 Koehch Chi Am Chem Soc 58, 1331 (1936)
32 HoreauJ et al Bull Soc Chim France 1948,53
33 MajfrandJ et al "Eur J Med Chem 9 483(1974)
34 Ger Pat 2 530 516(1975)
Зэ I SPat 4 127 580(1978)
36 US Pat 4 174 448(1979)
37 Ger Pat 2 048 372(1971)
38 LSPat 3 758 506(1973)
^9 ThmllterG et aU/Eur J Med Chem 9,625(1974)
40 US Pat 2 666 729(1954)
41 US Pat 2 701 227(1955)
42 US Pat 3 063 913 (1962)
43 US Pat 3 063 914(1962)
44 I SPat 3 107 203(1963)
45 US Pat 3 138 542(1964)
46 I SPat 2 961 482(1961)
47 LSPat 2 989 440(1961)
48 US Pat 3 081 236(1963)
49 US Pat 4 256 158(1966)
-461 -

Глава 24
50. US Pat. 4.160.697(1979).
51 US Pat. 4.169.764(1979).
52. Sobel G et al.'/Am. J. Physiol. 171 768 (1952).
53. While W et al.'/Biochemistry. 5, 2160 (1966V
54 LesukA et ab/Science 147,880(1965).
55. Astrup T et al.A'Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 81, 675 (1952).
56 Astrup T et al.'/Nature. 159, 681 (1947).
57. Astrup T et al./^Nature. 170, 929 (1952).
58. Tagnon H et aU'Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 70, 359 (1949).
59. Calm A et al. /J. Am. Chem. Soc. 68, 2729 (1946).
60. £H J.'.'Org. Syn. Coll. Vol. II, 28 (1943).
61. Meyers С et al.AOrg. Syn. Coll. Vol. IV, 39 (1963).
62 Garamai.se E et al., 'Can. J. Chem. 34, 743 (1956).
63. Einhorn A .'Justus Liebigs Ann. Chem. 310, 194 (1900).
64. LevineM et al./'J. Org. Chem. 24, 115 (1959).
65. Ger. Pat. 1.443.755(1964).
66. Bnt. Pat. 1 202.189(1969).
67. Bnt. Pat 1.409.938(1973).
68. US Pat. 3.499.925(1970).
69 HershgoldA et al./'J. Lab. Clin. Med. 77, 185 (1971).
70. LegazM et al.,'Methods Enzymol 45B, 83 (1976).
71. Fr. Pat. 1.540.536(1968).
72. US Pat. 3.497.491 (1970).
73. HuguenmR et aL'/Helv. Chim. Acta. 49, 695 (1966).
74. ZaoralM et al Coll. Czech. Chem. Coramun. 32, 1250 (1970).
15. Seegers W et al.,/J. Biol. Chem. 126, 91 (1938).
76 Seegers W et al, 'J. Biol. Chem. 146, 511 (1942).
77 US Pat. 2.398.077(1946).

• Глава 25
\ Тиреоидные гормоны
) и анпгипгиреоидные препараты
Эндогенные йодсодержащие тиреоидные гормоны — L-тироксин
и L-трийодтиронин продуцируются щитовидной железой, которая
посредством двух указанных йодсодержагдих гормонов проявляет
выраженный метаболический контроль практически над всеми клетками
организма Путем контролирования скорости окислительных клеточных
процессов эти гормоны участвуют в регуляции роста и развития
организма, в формировании мозга и костной ткани, воздействуют на
активность ЦНС, на сердечно-сосудистую систему, ЖКТ, метаболизм
углеводов, жиров и белков, влияют на репляцию температуры тела,
мышечную активность, водно-электролитный баланс и
воспроизводство, играя весьма важную роль для нормального физического и умствен-
ногб развития В отличие от многих других гормонов, они воздействуют
не на отдельные органы, а проявляют диффузный эффект на весь
организм в целом.
Сишез. хранение и высвобождение тиреоидных гормонов
щитовидной железой в основном регулируется тиреотропны.м гормоном,
а йодиды, необходимые для их синтеза, обычно поступают в организм
с пищей.
Болезни, связанные с щитовидной железой, являются результатом
либо избыточного продуцирования тиреоидного гормона — гиперти-
реоиди 1м, либо его недостаточности — гипотиреоидизм. В обоих
случаях результатом может быть зоб.
Основным клиническим применением тиреоидных гормонов явля-
екя течение гипотиреоидизма.
Эта болезнь характеризуется понижением или отсутствием
секреции эндогенных тиреоидных гормонов. При возникновении в детском
возрасте она клинически может быть описана как кретинизм (детский
гипотиреоидизм), а > взрослых как микседема (взрослый
гипотиреоидизм К проявляющаяся в снижении умственной и физической
работоспособное ги, угнетении обменных процессов в организме и отеками.
Носкотьк) гиреоидная фчнкция не восстанавливается, клинический
эффект используемых препаратов проявляется лишь в течение применения
-463-

Глава 25
тиреоидных гормонов. Применение тиреоидных гормонов при гипоти-
реоидизме представляет собой заместительную терапию и не
вылечивает самое заболевание.
В настоящее время для лечения гипотиреоидизма применяются
очень небольшое число различных препаратов, таких как препараты
щитовидной железы животных, а также синтетические препараты.
Используются тиреоидин — высушенный тиреоид, который
готовится из бычьих, овечьих и свиных тиреоидных желез, а также тирогло-
булин (пролоид) — очищенный экстракт свиных тиреоидных желез,
синтетические препараты — левотироксин и лиотиронин, а также лот-
рикс — смесь синтетических левотироксина и лиотиронина в
соотношении 4:1.
При гиперфункции щитовидной железы секреция избыточного
количества тиреоидных гормонов приводит к гипертиреоидному
состоянию (базедова болезнь, зоб). При этом заболевании применяют
препараты, угнетающие продукцию тиреотропного гормона в передней доле
гипофиза (дийодтирозин), в щитовидной железе (пропилтиоурацил, ме-
тилтиоурацил, метимазол, карбимазол), а также препараты,
разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (радиоактивный йод).
25.1. Препараты для лечения гипотиреоидизма
Гипотиреоидизм (микседема) возникает при сбоях работы
щитовидной железы в выработке тиреоидного гормона. Лечение заключается
в замещении этого гормона вышеуказанными препаратами.
Предпочтительно лечение левотироксином, который представляет собой 3.5,3 ,5'-
тетрайодтиронин. Используются также препарат лиотиронин —
Ь-3.5,5!-трийодтиронин, а также лотрикс — смесь синтетических
левотироксина и левотиронина в соотношении 4:1. Из препаратов
животного происхождения используют тиреоидин, а также тиреоглобу-
лин (пролоид).
Левотироксин (Levothyroxin)
Левотироксин — Ь-3-[4-(4-гидрокси-3,5-дийодо-фенокси)-3,5-дн-
йодфенил]аланин (25.1.10) получают многостадийным синтезом
исходя из 4-гидрокси-3-йодо-5-нитробензальдегида. Взаимодействием
последнего с бензолсульфохлоридом в пиридине получают
соответствующий бенюлсульфонат (25.1.1), бепзолсульфонильную группу
в котором с легкостью замещают на 4-метоксифенилоксильную
взаимодействием с 4-мегоксифенолом. Полученный 3-йодо-4-(4-
-464-

Тиреоидные гормоны и антитиреоидные препараты
меюксифенокси)бензальдегид (25.1.2) далее вводят во
взаимодействие с а-ацетилглицином в присутствии ацетата натрия по типу-
реакции Кневенагеля, при которой образующееся илиденовое
соединение циклиз>ется в производное оксазолона (25.1.3). Оксазоло-
новое кольцо последнего размыкают взаимодействием с метилатом
натрия с получением искомого производного кротоновой кислоты
(25.1.4). Нитрогруппу в последнем восстанавливают до
аминогруппы водородом в присутствии в качестве катализатора никеля Ренея,
с получением соответствующего амина, и далее последовательным
диазотированием и замещением диазогруппы на йод получают ме-
1 иловый эфир сх-ацетамидо-3,5-дийодо-4-(4-метоксифенокси)кро-
тоновой кислоты (25.1.6). Далее, подвергая полученное соединение
одновременному воздействию йодистоводородной кислоты и
фосфора в уксусной кислоте, восстанавливают двойную связь в
полученном производном кротоновой кислоты и снимают мегоксильную
защиту с фенольного кольца. При этом одновременно гидролизует-
ся ацетильная группа при атоме азота и получается D,L-3,5-
дийодтиронин (25.1.7). Аминогруппу в последнем вновь защищают
формнлированием муравьиной кислоты в присутствии уксусного
ангидрида с получением БХ-М-формил-3,5-дийодтиронина.
Разделение изомеров в полученном рацемате осуществляют с
использованием бруцина с получением 0-(-)-Т\т-формил-3,5-дийодтиронина
Ь-(+)-М-формил-3,5-дийодтиронина (25.1.8). Защитную
формальною группу в последнем вновь гидролизуют с использованием бро-
мистоводородной кислоты с получением Ь-(-ь)-3,5-дийодтиронина
(25.1.9), который повергают прямому йодированию с
использованием йода в присутствии йодистого калия в водном метиламине с
получением искомого левотироксина [1, 2, 3, 4].
О ^ 'V-> ch,ohQko
<Q>-so?ci ♦ ho-hQkcho -Л, <Q>-so2-o-<^-<
-Ori
-сно
02N' 25i, 02N
/=\ )=\ ;h3conh-ch2-cooh _. V_ U.0 снзОПз c-i30h
V^
-465-

Глава 25
ь°-0-;
■СН=С-СООСп3
N4COC-3
c^^\j
-CH=C-COOCh3
NHCOCH3
1 NaNOj H2S04
2 Kl i2 tNHilzCO
0~\ rf—О—^ Л—CH2-CH-C0QH
4—' ^—" NHCHO
Racemate
resolution
ho-Q-o-0-
■ch2-ch-cooh
NH2
25 1 9
l2 / Kl / CH3NH2
25 1 10
Эффекты препарата сильно зависят от доз. В малых дозах левоти-
роксин обладает анаболическим действием. В средних дозах
стимулирует рост и развитие тканей, метаболизм белков жиров и углеводов,
повышает функциональную активность ЦНС и сердечно-сосудистой
системы, почек и печени. В больших дозах препарат тормозит тирео-
тропную активность гипофиза и угнетает функцию щитовидной железы.
Левотироксин применяют при гипотиреоидизме, микседеме,
тиреотоксикозах, эритроидных состояниях, кретинизме.
Синонимами препарата являются элтроксин, левоид. нороксин, син-
троид и др.
Лиотиронин (Liothyronine)
Лиотиронин — 1--3-[4-(4-гидрокси-3-йодо-фенокси)-3,5-дийодфе-
нил]аланин (25.1.11) получают по совершенно аналогичной схеме
с использованием при прямом йодировании Ь-(+)-3,5-дийодтиро-
нина (25.1.9) одного эквивалента йода [5, 6, 7, 8, 9].
но—^ л—о—£ У-сн2-сн-соон
NH2
25 1 11
-466-

7"иреоидные гормоны и антитиреоидные препараты
Лиотиронин обладает всеми свойствами левогироксина, однако он
оказывает более быстрый эффект и меньше связывается с белками
крови. Показания к применению лиотиронина такие же, как у левотирокси-
на — гипотиреозы, эутиреоидный зоб, тиреоидит, однако считается, что
его применение более целесообразно на первой стадии лечения.
Синонимами препарата являются тибон. циномел, тетроксин и др.
25.2. Препараты для лечения гипертиреоидизма
Гипертиреоидизм возникает вследствие избыточного производства
гиреоидныч гормонов по разным причинам. Лечение возникающего при
этом тиреотоксикоза (базедовой болезни) заключается в применении
лекарств, ингибирующих избыточный синтез гормонов, в применении
радиоактивного йода с целью вывода из строя фолликулов щитовидной
железы с избыточной активностью или ее удаления.
Препараты, используемые при гипертиреоидизме можно
классифицировать как препараты, угнетающие синтез тиреотропного гормона
в передней доле гипофиза, и к которым относятся дийодтирозин и йод,
а также препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов в
щитовидной железе (пропилтиоурацил, метилтиоурацил, метимазол, карби-
мазол).
Наиболее пригодны в этом плане последние препараты,
классифицируемые как тиоамиды. Они сходны в химическом отношении и
содержат в качестве функциональной гр\ппы остаток тиомочевины —
тионамидную группу. Наиболее предпочтительны пропилтиоурацил
и метимазол, хотя широко используются и метилтиоурацил и карби-
мазол.
Тиоамиды являются восстановителями. Они ингибируют синтез
тиреоидных гормонов путем ингибирования пероксидазной ферментной
системы, катализирующей окисление поступаюших в организм с пищей
йодид ионов в йод, необходимый для йодирования производных
тирозина. Таким образом они уменьшают концентрацию свободного йода,
необходимого для взаимодействия с производными тирозина, а также
могут блокировать реакцию окислительного сочетания моно- и дийод-
гпрозинов с образованием L-тироксина и L-трийодтиронина
Для лечения тиреотоксикоза иногда применяют препараты,
нарушающие поглощение йода щитовидной железой, и в частности
перхлорат калия
В некоторых случаях рекомендуется применять препараты
радиоактивного йода, например йодотоп — (Nalbl). Последний кумулируется
в щитовидной железе, включается в состав L-тироксина и L-трийод-
-467-

Глава 25
тиронина и в результате последующего радиоактивного распада и
вызываемого вследствие этого слабого р-изл>чения разрушает клетки
фолликулов щитовидной железы, что приводит к постепенному
уменьшению секреции тиреоидного гормона.
Дийодтирозин (Diiodothyrosine)
Дийодтирозин — 3,5-дийодтирозин (25.2.1) получают прямым
йодированием тирозина йодом в присутствии йодида натрия в
водном этиламине либо в смеси уксусной и соляной кислот с
добавлением перекиси водорода [10, 11, 12].
но—d Ъ— сн2-сн-соон но~\ >-сн2-сн-соон
^ ' NH2 ) NH2
25 2 1
Дийодтирозин не обладает выраженной гормональной активностью.
Однако он тормозит выработку тиреотропного гормона передней доли
гипофиза, активирующего деятельность щитовидной железы.
Препарат применяют при гипертиреоидных формах эндемического
и спорадического зоба, при диффузном токсическом зобе и других
заболеваниях, сопровождающихся тиреотоксикозом.
Синонимами препарата являются дитирин, йодоглобин и др.
Пропилтиоурацил (Propylthiouracil)
Пропилтиоурацил — 6-пропил-2-тио-2,4-(1Я,3//)-пиримидиндион
(25.2.2) получают конденсацией пропионилуксусного эфира с тио-
мочевиной в присутствии этилата натрия [13].
он
о о I
C3H7^^0'CzH5 + H2NCONH2 C2H5°Na» J^£
С3Н7 N SH
25 2 2
Препарат обладает выраженным тиреостатическим эффектом и
вызывает уменьшение синтеза тироксина в щитовидной железе.
Препятствует процессу йодирования тиреоглобулина, снижает образование
активной формы йода в щитовидной железе, блокирует систему пероксидаз.
-468-

Тиреоидные гормоны и антитиреоидные препараты
Пропилтио^рацил применяют при гипершреозе, тиреотоксических
кризах, при гиреодектомии.
Синонимами препарата являются пропицил и тиреостат.
Метшшшоурацил (Methylthiouracil)
Мегилтиоурацил — 6-метил-2-тио-2.4-(Ш,3//)-пиримидиндион (25.2.3)
пол.\чают совершенно аналогично конденсацией пропионилуксус-
ного эфира с тиомочевиной в присутствии этилата натрия [14J.
он
N
Jl
С3Н7' "N SH
25 2 3
Метилтиоурацил применяют по тем же показаниям, что и
пропилено} рацил.
Синонимами препарата являются муркаин и метиоцил.
Метимазол (Methimazol)
Метимазол — 1-метил-2-имидазолтиол (25.2.5) получают взаимо-
дейс1вием диэтилацеталя аминоуксусного альдегида с метилизо-
шоцианатом с последующим гидролизом ацетальной группы
образующегося производного дизамещенной мочевины (25.2 4)
раствором серной кислоты, при которой одновременно происходит
реакция циклизации с образованием имидазольного кольца искомого
мегимазола [15, 16].
S H2S04 „ N
<Cb.ri3o,2CHCH2NH2 + Ch3-N=C=S CH3-NH-C-NH-CH2CH(OC2H5)2 II M
2524 c+c
Метимазол также нарушает синтез тироксина и трийодтиронина
непосредственно в щитовидной железе, и его применяют по тем же
показаниям, что и пропилтиоурацил и метилтпоурацил для лечения гипер-
ф> нкции щитовидной железы у больных с базедовой болезнью.
Синонимами препарата являются меразолил. тиамазол, метотирин.
гимидазол и др.
-469-

Глава 25
Карб1счазол (Carbimazol)
Карбимазол. — этиловый эфир 3-метил-2-тиоимидазолин-1-карбо-
новой кислоты (25.2.7) получают одновременным взаимодействием
этиленацеталя бромуксусного альдегида с метиламином и изоциа-
натом калия с образованием З-метил-2-имидазолтиона (25.2.6),
который далее подвергают ацилированию по атому азота этиловым
эфиром хлоругольной кислоты с получением искомого продукта
(25.2.7) [17, 18, 19].
-О ^ CICOOC2H5
СООС2Н5
1~-Ч п Ы Ul^uui^n5 _ N
I >-СНг-Зг + Ch,NH2 + K3CN - У [ - У L
сн, сн3
25 2 S 25 2 7
Показания к применению карбимазола такие же, как и у всех
перечисленных выше препаратов.
Синонимами препарата являются карботироид и неомерказол.
Список литературы
1. Nahm H. et al./'Chem. Ber. 96, 1 (1963).
2. Chalmers V. et al.//J. Chem. Soc. 1949, 3424.
3. Ger. Pat. 1.067.826(1955).
4. Ger. Pat. 1.077.673 (1958).
5. US Pat. 2.784.222 (1957).
6. US Pat. 2.823.164 (2958).
7. US Pat. 2.993.928(1961).
8. Brit. Pat. 671.070(1949).
9. Roche L. et al.'/Bull. Soc. Chim. France. 4, 462 (1957).
10. Bernes J. et al./7J. Chem. Soc. 1950, 2824.
11. JurdL.'/J. Am. Chem. Soc. 77, 5747 (1955).
12. US Pat. 2.835.700(1958).
13. Anderson G. et al./,'J. Am. Chem. Soc. 62, 2197 (1945).
14. List R, /Justus Liebigs Arm. Chem. 236, 1 (1886).
15. WohlA. et al./'Ber. 22- 1354v(1889).
16. Jones R. et al.,<'J. Am. Chem. Soc. 21, 4000 (1949).
17. US Pat. 2.671.088(1954).
18. US Pat. 2.815.349(1957).
19. Baker J Л. Chem. Soc. 1958,2387.
-470-

5 Глава 26
\ Инсулин и синтетические
t гипогликемические средства
Препараты, применяемые с целью снижения уровня глюкозы в
крови, называются гипогликемическими средствами. Соответственно,
вещества, вызывающие увеличение уровня глюкозы в крови, называются
гипергликемическими средствами.
Изменения в уровне содержания глюкозы в крови могут быть вы-
шаны различными причинами, основной из которых является сахарный
диабет.
Сахарный диабет — метаболическое заболевание, связанное с
высоким уровнем сахара в крови и сопровождаемое также нарушением
метаболизма углеводов, липидов и белков. Наиболее частым
биохимическим нарушением при сахарном диабете является кетоацидоз.
При лечении сахарного диабета используются инсулин и другие
гипогликемические средства.
В зависимости от состояния организма диабет классифицируется по
двум типам: инсулинзависимый (тип I), при котором абсолютно
подавлена выработки эндогенного инсулина самим организмом, и инсулинне-
зависимый (тип II). возникающий либо по причине недостаточности
выработки самого инсулина, либо ввиду сбоев работы ннсулиновых
рецепторов, что часто является результатом других нарушений в
организме и, в частности, ожирения.
26.1. Инсулин
Гормон поджелудочной железы инсулин является специфическим
антидиабетическим средством, особенно при диабете типа I.
Человеческий инсулин представляет собой двухцепочечный белок с
молекулярной массой около 6000, состоящий из 51 аминокислоты (цепь А — 21
аминокислота, цепь В — 30 аминокислот), связанной двумя дисульфид-
ными мостиками.
-471 -

Глава 26
MH2S S NH2 NH2
II | II
G!v-Heu-Ve'-Glu-G!u-C^s C>s-Thr-Ser-ileu-C/S-Ser-^eu-Tyr-Glu-Leij-Glu-Asp-T/r Cys-Asp- NH2
Nh2NH2 S S S S
III I
Pne Val-Asp-Glu-His-Leu-Cys-Gi^-Ser-His--eu-Val-Glu-Aia-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Glu-GI/-Arg-Glv-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr
Свиной инсулин отличается от человеческого лишь аминокислотой
в положении 30, а бычий — в положениях 8, 10 и 30.
Инсулин был открыт в 1921 г. Он был выделен из поджелудочной
железы млекопитающих [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9]. В настоящее время
осуществлен синтез инсулина человека и некоторых животных (свиней
и крупного рогатого скота) [10, 11, 12], а также предложены способы
его получения методами генной инженерии [13, 14, 15, 16].
В организме инсулин синтезируется Р-клетками островков Лангер-
ганса поджелудочной железы. Скорость его образования изменяется
в зависимости от типа принятой пищи, желудочно-кишечных гормонов
и неиронального контроля. Циркулирующий в организме инсулин имеет
время биологической полужизни около 5 мин. Быстро разлагается
ферментами и выделяется из крови печенью и почками.
Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не
выяснен. Однако принято считать, что инсулин действует, связываясь со
специфическими рецепторами на поверхности инсулпкчувствительных
тканей, таких как скелетные и сердечные мышцы, жировая ткань,
лейкоциты.
Инс\лин понижает содержание сахара в крови путем превращения
глюкозы в гликоген. Применение инсулина при сахарном диабете
приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях
гликогена. Уменьшение глюкозы в крови устраняет гликозурию и.
соответственно, уменьшает повышенные диурез и жажду, нормализует
\глеводный. белковый и жировой обмен, снимает явления
диабетической комы.
Инсулин эффективен при инсулинзависимом сахарном диабете.
Поскольку инсулин разрушается пищеварительными ферментами, способ
его введения исключительно парентеральный. Обычно подкожно, реже
внутримышечно или внутривенно.
Имеются препараты инсулина пролонгированного действия, что
обеспечивает его медленное всасыванием из места введения.
Препараты инсулина понижают уровень глюкозы в крови.
Инсулин применяют при инсулинзависимом и инсулиннезависимом
сахарном диабете.
-472-

Инсулин и синтетические гипогликемические средства
26.2. Синтетические гипогликемические
препараты
Для больных с диабетом типа II, у которых эндогенная секреция ин-
сулина в некоторой степени функционирует, предложен ряд весьма
эффективных гипогликемических препаратов.
Шесть наиболее широко применяемых сегодня препаратов
подразделяются на две группы. Препараты первой генерации —- производные
с\льфонилмочевины были наиболее популярны в ранние 1980-е годы
и включают толбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид.
Препараты второй генерации — производные гуанидина, такие как
глибурид и глипизид, вошли в медицинскую практику после 1984 г. Все
они имеют весьма общие химическое строение и механизм действия
и отличаются строением боковой цепи и. соответственно, активностью
и фармакокинетическими особенностями.
Считается, что действие сульфаниламидов заключается в
повышении секреции инсулина. Предполагается также, что гипогликемический
эффек1 этих препаратов связан и с подавлением высвобождения глюка-
гона — гормона, продуцируемого сх-клетками островков Лангерганса
поджелудочной железы и, представляющего собой полипептид,
состоящий из остатков 29 аминокислот. Влияние глюкагона на углеводный
обмен проявляется гипергликемией, что связано с усилением гликоге-
ногенеза (синтез глюкозы из неуглеродных прекурсоров) в печени.
Важной особенностью всех рассматриваемых препаратов является
возможность их перорального применения.
Многие из лекарственных препаратов, применяемых при различных
заболеваниях, являются антагонистами оральных гипогликемических
препаратов (кортикостероиды, тиреоидные гормоны, тиазидные
диуретики, фуросемид и оральные контрацептивы). В то же время имеются
препараты, потенцирующие их действие (фенилбутазон, клофибрат,
дикумарол и салицилаты).
Толбутамид (Tolbutamid)
Толбутамид — 1-бутил-З-и-толуолсольфонилмочевина (26.2.2)
получается в одн> стадию взаимодействием я-толуолсулъфаниламида
(в виде натриевой соли) с бутилизоцианатом [17, 18, 19. 20].
СН3—(Г\- SO;-NH2 + C4H9-N=C=0 * СН3—\У~ SCb-NH-C-NH-CHg
26.2 2
-473-

Глава 26
То.чб) гамид является одним из широко применяемых противодиа-
бетических средств. Его действие предположительно связывается со
стимулирчющим действием на Р-клетки поджелудочной железы,
вследствие чего происходит интенсивное выделение инсулина. Препарат
применяют при сахарном диабете типа II средней тяжести без
выраженных микрососудистых осложнений.
Синонимами препарата являются мебенол, орамид, орабет, толбу-
тон, бутамид, растинон и др.
Хлорпропамид (Chlorpropamid)
Хлорпропамид — 1-(«-хлорфенилсульфонил)-3-пропнлмочевина
(26.2.3) получается совершенно аналогичным способом —
взаимодействием «-хлорбензолсульфаниламида с пропилизоцианатом [21,
22.23,24.25,26].
CI—d. ff~ SO2-NH-C-NH-C3H7
26 2 3
Показания к применению и механизм действия также сходен с
таковым для всей рассматриваемой группы соединений, т. е. связан со
сшмуляцией секреции инсулина при наличии функционирующих
тканей поджелудочной железы.
Препарат назначают при инсулиннезависимом сахарном диабете
стабильного течения.
Синонимами препарата являются диабиниз, хлороназ и др.
Ацетогекса.мид (Acetohexamid)
Ацетогексамид — 1-(и-ацетил фенилсульфонил)-3-циклогексил-
мочевина (26.2.6) также получается по аналогичной схеме —
взаимодействием «-хлорбензолсульфаниламида с ииклогексилизоциана-
том. Необходимый для этой цели и-ацетилбензолсульфаниламид
пол) чают диазотированием и-аминоацетофенона в присутствии
дв\ окиси серы и хлорида одновалентной серы с получением суль-
фохлорида (26.2.4). который далее взаимодействием с аммиаком
переводят в сульфонамид (26.2.5). Взаимодействием последнего
с циклогексилизоцианатом получают ацетогексамид (26.2.6) [27, 28,
29,30.31]
-474-

Инсулин и синтетические гипогликемические средства
О"
,' /=\ I N«N02 НС О /=\ NHj ° /=\ ^^
С-з-С-(\ >-"И2 ■■ СНэ-г-& /V-SOjCL ► Crt3-C—& Л— S02-NH2
Xi—У !Си,ГППк SO, Л»С, *-^ Ч '
2 CtiCOO-, ЗОг СигС 2
о
Ch3-C—^ \- S02-NH-C-NH—( У
26 2 6
Показания к применению и механизм действия ацетогексамида
аналогичен таковым у всей рассматриваемой группы соединений.
Синонимами препарата являются цикламид, аглирал и др.
Толазамид (Tolazamid)
Голазамид — 1-(гексагидро-1#-азепин-1-ил)-3-(и-толуилсульфо-
нил)мочевина (26.2.8). Сохраняя структурное сходство с
препаратами первого поколения, толазамид отличается от всех
рассмотренных выше наличием* семикарбазидной группы вместо остатка
мочевины и азепиновой вместо циклогексильной.
Синтез препарата осуществляют взаимодействием этил-(и-толу-
олсульфонил)карбамата (26.2.7), который, в свою очередь, получают из
я-голуолсульфонамида и этилового эфира хлору гольной кислоты с 1-ами-
ноазепином [32. 33, 34, 35].
H2N-N J
сиз—<^y-soz-.MH2 t ci-cooc2h5 ► СНз"~4 \~5ог-ш-соос2н5 •■
26 2 7
CH3—<\ d— SO2-NH-CO— NH-N
26 2 8
Препарат, также являясь производным сульфонилмочевины I
генерации, обладает стимулирующим действием на р-клетки
поджелудочной железы и тем же спектром действия, что и вся группа
рассматриваемых соединений.
Толазамид применяют при инсулиннезависимом сахарном диабете
без выраженных микрососудистых осложнений.
Синонимами препарата являются норглицин, толиназ и др.
-475-

Глава 26
Глибурид (Gliburide)
Глибурид — 1-[4-[2-(5-хлоро-2-метоксибензамидо)тшл]-фенил-
сульфонил]-3-циклогексил-мочевина (26.2.11), являясь препаратом
второго поколения, отличается от рассмотренных выше более
сложным строением сульфаниламидной части молекулы, в которую
введена дополнительная фармакофорная группировка.
Синтез препарата осуществляют исходя из хлорангидрида 2-мето-
кси-5-хлорбензойной кислоты, котор\ю трансформируют в амид (26.2.9)
взаимодействием с 2-фенилэтиламином. Последний последовательно
подвергают с>льфохлорированию хлорсульфоновой кислотой и далее
амидированию аммиаком с получением сульфонамида (26.2.10).
Полученный сульфонамид вводят во взаимодействие с ииклогексилизоциа-
натом с получением искомого глибурида (26.2.11) [36. 37, 38, 39].
осн3 °сн3 , С|80зН
\ Д-СООС1 ♦ H2N-CH2-CH2-
-\J 4JHco-nh-ch2-ch2-^J
!^J OC-13
J"
Препарат принадлежит к производным сульфонилмочевины II
генерации. Подобно всем рассматриваемым оральным гипогликемическим
препаратам, он является стимулятором Р-клеток поджелудочной
железы, а с другой стороны, повышает чувствительность к инсулину и
степень его связывания с клетками-мишенями. Одновременно препарат
отличается лучшей переносимостью. Гипогликемизирующий эффект
наст>пает при значительно меньших дозах, чем при применении
препаратов I генерации.
Препарат применяют при сахарном диабете типа II средней тяжест и
без выраженных микрососудистых осложнений.
Синонимами препарата являются глибенкламид, манинил, дигабен.
даонил и многие другие.
Глипизид (Glipizid)
Глипизид — 1-циклогексил-3-[[я-[2-(5-метилпиразинкарбоксамидо)-
этил]фенил]сульфонил]-мочевина (26.2.13) отличается от глиб>рида
-476-

Инсулин и синтетические гипогликемические средства
строением амидной части молекулы, в которой фрагмент 2-метокси-
5-хлорбензойной кислоты заменен на фрагмент 6-метилпиразин-
карбоновой кислоты, Метод синтеза препарата также альтернативен
вышеприведенному. В данной схеме синтеза сначала 6-метил-
пиразинкарбоновую кислоту взаимодействием с тионилхлоридом
переводят в соответствующий хлорангидрид, который далее
подвергают действию 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида с
получением соответствующего амида (26.2.12). Далее полученный суль-
фонамид по традиционной схеме вводят во взаимодействие с цпк-
логексилизоцианатом с получением искомого глипизида (26.2.13)
[40.41.42].
SOCi2
2 H2N-C-.2-~ ~~
'2—4 A-SOj-MHj /=\
г у , .. fj -*-</
.N^CO-NH—CH2-CH2—^ )>— S02~ NH-C-NH-/ }
СН3 N
J 26 2 13
Показания к применению и механизм действия также сходны с
таковыми глибурида.
Синонимами препарата являются глибиниз. минидаб, глюкотрол
и др.
Список литературы
1. Banting F. et al.//J. Lab. Clin. Med. 7, 251 (1921-22).
2. Abel A.IVxoc. Nat. Acad. Sci. USA, Ц, 132 (1926).
3. Lens У..'/Biochim. Biophys. Acta. 2, 76 (1948).
4. Sanger F. et aL'/Biochem. J. 49, 463 (1951).
5. Sanger F. et al.',Biochem. J. 53, 353, 366 (1953).
6. RyleA etal. 'Biochem. J. 60, 541 (1955).
7. Sanger F''; Science. 129, 1340(1959).
8. Nicol D. et al. Nature. 187, 483 (1960).
9. Hodgkin D. "Verh. Schweiz. Naturforsch. Ges. 150, 93 (1970).
10. Katwvannis P. et al.-'J. Am, Chem. Soc. 88. 164, 166 (1966).
-477-

Глава 26
11. Katsoyannis P. et al./ Science, 177. 623 (1972).
12. Katsoyannis P et al. Recent Progr. Horm. Res. 23, 505 (1967).
13. HsiungH. etal.,-Nucleic Acid Res. 6, 1371 (1979).
14. HsiungH etal./'Nucleic Acid Res. 7, 2199(1979).
15. HsiungH et al.//Nucleic Acid Res. 8, 5753(1980)
16. Johnson /.//Science. 219, 632 (1983).
17. US Pat. 2.968.158(1961).
18. Ger. Pat. 974.062 (1955).
19. Ger. Pat 1.066.575(1959).
20. Brit. Pat. 808.071 (1959).
21. US Pat. 3.013.072(1961).
22. US Pat. 3.349.124(1967).
23. Ruschig H et aU'Arzneim. Forsch. 8. 448 (1958).
24 Brit. Pat. 853.555(1960).
25. Marshall J et al./J. Org. Chem. 23, 927 (1958).
26. Bauer et al./J. Org. Chem. 3j, 3440 (1960).
27. Ger. Pat. 1.177.631(1967).
28. Ger. Pat. 1.135.891(1960).
29. US Pat. 3.320.312(1967).
30. Brit. Pat. 912.789(1962).
31. Marshall J J. Med. Chem. 6, 60 (1963).
32. US Pat. 3.063.903(1962).
33. Brit. Pat. 887.886(1960).
34. Ger. Pat. 1.196.200(1961).
35. Wright J et al.' J. Med. Pharm. Chem. 5, 815 (1962).
36. Aumuller W. et al.//Arzneim^Forsch. 16, 1640 (1966).
37. Ger. Pat. 1.283.837(1967).
38. Ger. Pat. 1.301.812(1965).
39. Belg. Pat. 684.652 (1966).
40. Ger. Pat. 2.012.138(1969).
41. US Pat. 3.669.966(1969).
42. Amborgi V. et al. ''Arzneim.-Forsch. 2J. 200 (1971).

I Глава 27
1 Кортикостероиды
Термином «кортикостероиды» обозначаются стероидные гормоны,
еекретируемые корой надпочечников. К ним относятся глюкокортикои-
ды (гидрокортизон, 11-дегидрокортикостерон, кортикостерон), минера-
локортикоиды (альдостерон. 11-дезоксикортикостерон, 11-дезокси-17-
оксикортикостерон) и половые стероидные гормоны (андростерон, анд-
ростендион. эстрон, прогестерон). Образование этих гормонов
находится под прямым контролем полипептидного адренокортикотропного
гормона (АКТГ, кортикотропина) вырабатываемого передней долей
гипофиза. Человеческий АКТГ состоит из 39 аминокислот и имеет
молекулярную массу 4500. Он отличается от АКТГ животных
аминокислотным составом на участке 29-33.
Глюкокортикоиды являются эндогенными соединениями,
влияющими на метаболизм углеводов, липидов и протеинов и проявляющих
противовоспалительное, десенсибилизирующее и антиаллергическое
действие. Они являются иммунодепрессантами, а также обладают
противошоковым и антитоксическим действием.
Минералокортикоиды являются эндогенными соединениями,
воздействующими на жидкостный и электролитный баланс в организме.
Однако спектр биологических свойств многих кортикостероидов,
как правило, намного шире спектра свойств, присущих как «чистым»
тлюкокортикоидам, так и «чистым» минералокортикоидам по
определению.
Природные стероидные гормоны в организме синтезируются из
холестерина. Стадией, лимитирующей скорость, является окисление
боковой цепи холестерина с образованием прегненолона и изокапронового
альдегида.
Все кортикостероиды являются производными циклопентанофенан-
трена с кетогруппами при C-j и С2о и ненасыщенной связью между С4
и С (обозначаемой как Д4), а также обязательным наличием аксиальной
Р-СО-СН2ОН боковой цепи при Ci7. Друг от друга они отличаются при-
с\ гствием или наличием кето- или р-гидроксильной групп при Си,
а также при Сг и/или С)8. Эти отличия определяют главные фармаколо-
i ические свойства этих соединений и их прекурсоров.
-479-

Глава 27
Стероиды обратимо связываются в плазме с дв\мя протеинами:
кортикостероидсвязывающим глобулином, являющимся специфическим
а2-глобулином. и альбумином, который имеет неспецифическую
активность и слабовыраженное сродство к стероидам.
Не связанные с плазмой свободные стероиды проникают в целевые
клетки и) тем пассивной диффузии и связываются с цитоплазматиче-
ским растворимо-связанным протеином (акцепторным участком),
образуя комплекс стероид—протеин. Последний и проникает в ядро, где
взаимодействует со стероидными рецепторами на хроматине.
Кортикостероиды не вылечивают болезни, но широко используются
при различных состояниях, когда бывает необходимо использовать их
противовоспалительные, иммуносупрессорные и минералокортикоид-
ные свойства. Кроме того, они применяются для заместительной
терапии у пациентов с недостаточностью надпочечников. Кортикостероиды
мог>т применяться по жизненным показаниям при астме, острых
аллергических реакциях и отторжении трансплантатов. Эффективны при
неинфекционных гранулематозных заболеваниях, таких как саркоцид,
коллагеновые сосудистые заболевания, ревматоидные артриты,
лейкемии. При лечении ряда дерматологических и офтальмологических
заболеваний стероиды широко применяются в составе лосьонов, мазей
и т. п.
Кортикостероиды являются очень мощными препаратами, и при их
применении практически невозможно избежать побочных реакций.
Поэтому их следует применять в самых малых эффективных дозах и очень
короткое время. Рекомендуется их применение ие обрывать резко и их
введение прекращать постепенно.
27.1. Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды — это соединения, которые в первою очередь
действуют на метаболизм углеводов, белков и жиров и, в определенной
степени, на электролитный и водный баланс в организме. Фактически
они действуют на все ткани и органы и могут изменять иммунный ответ
-480-

Кортикостероиды
организма на воздействия различного типа. Конечным результатом их
действия является индукция (анаболизм) или подавление (катаболизм)
синтеза протеинов. Они воздействуют на сердечно-сосудистую систему.
ЖКТ. скелетную мускулатуру, кожу и соединительную ткань, кровь
и эндокринную систему. Прямым показанием к их применению является
острая и хроническая недостаточность надпочечников. Их используют
при коллагенозах, ревматоидных артритах, ревматизме, экземе,
нейродермитах и других кожных заболеваниях, при аллергиях, трансплантации
тканей, бронхиальной астме и многих других заболеваниях.
Связь между химическим строением и биологическим действием
кортикостероидов весьма сложна. Однако ряд обобщений сделать
можно.
Для проявления глюкокортикоидной активности в структуре пре-
гнановой системы очень важно наличие гидроксильных групп в
положениях СпР и Срос. В то же время для проявления адекватной минера-
локортикоидной активности необходимо наличие кислородной функции
при Сц и С is, или же требуется отсутствие кислородных функций
одновременно и при С,,,'» при С17. В общем, кажется вероятным, что глюко-
кортикоидное связывание с рецепторными участками должно
происходить с участием СцР-гидроксильной группы и С17р-СО-СН2ОН
бокового фрагмента стероидной системы. Присутствие в молекуле
других объемистых аксиально ориентированных Р-заместителей, как
правило, препятствует связыванию стероидной молекулы с рецепторами,
в то время как аналогичные экваториальные «-заместители больших
трудностей не создают.
Основными эндогенными глюкокортикоидами являются
гидрокортизон и кортизон. Получены и применяются многочисленные
синтетические аналоги природных глюкокортикостероидов, которые оказались
более эффективными и в настоящее время почти полностью заменили
кортизон (преднизолон, преднизон, дексаметазон и др.).
Глюкокортикоиды применяются орально, внутримышечно,
внутривенно, ингаляционно, в виде мазей, кремов и т. п.
Гидрокортизон (Hydrocortison)
Гидрокортизон — ПР,17а,21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
(27.1.8) предложено получать разными методами из разных
исходных соединений со стероидным скелетом. Согласно первому спосо-
££, гидрокортизон получают исходя из декстропрегненолона.
С этой целью двойною связь между С16 и С!7 декстропрегненолона
подвергают окислению с использованием перекиси водорода в ще-
-481 -

Глава 27
лочи с получением эпоксида (27 1.1). Взаимодействием последнего
с бромистоводородной кислотой осуществляют раскрытие
эпоксидного кольца с получением 16-бром-17-гидроксидекстропрегнено-
лона (27.1.2). Полученное бромпроизводное подвергают деброми-
рованию водородом с использованием в качестве катализатора
палладия на угле, и далее вторичную гидроксильную группу
подвергают этерификации муравьиной кислотой в присутствии
«-толуолсульфокислоты с получением З-формилокси-17-гидрокси-
декстропрегненолона (27.1.3). Далее полученный З-формилокси-17-
гидроксидекстропрегненолон подвергают бромированию
молекулярным бромом, в результате чего бромируется и двойная связь
между С4 и С, и ацетильная метильная группа с получением триб-
ромпроизводного (27.1 4). Взаимодействием продукта с йодидом
натрия осуществляют дегалогенирование полученного вицинально-
го дибромида, в ходе которого одновременно происходит и
смещение двойной связи в положение между углеродными атомами С;
и С6 с получением бромкетона (27.1.5). Взаимодействием
последнего с ацетатом калия и далее с уксусным ангидридом в присутствии
«-толуолсульфокислоты получают диацетат (27.1.6). С учетом того
факта, что в отличие от ацетатов, формиаты легко окисляются
и дают те же продукты, что и соответствующие спирты,
полученный диацетат окисляют по Оппенауэру, используя изопропилат
алюминия и цпклогексанон в качестве акцептора водорода. При
этом одновременно происходит изомеризация двойной связи в
первоначальное положение между С4 и С5 с образованием устойчивого
сопряженного винилкетона, и далее ацетильные защиты обеих гид-
роксильных групп гидролизуют с использованием гидроокиси
калия с получением 17-гидрокси-11-дезоксикортикостерона (27.1.7).
Последний подвергают микробиологическому окислению по
положению Си с получением искомого гидрокортизона (27.1.8).
Подобными реакциями микробиологического окисления с применением
самых различных микроорганизмов возможно осуществить гидро-
ксилирование стероидов в различные положения, применяя в
качестве исходного легко доступный прогестерон [1, 2, 3. 4, 5].
r-^^J ^o-^Jsv^ W-^V
2 1-CCOH TosC
-482-

Кортикостероиды
.a^aaa*
' СЬ3СООК
2 |СЧцС0ЬО TcsCH^
с-^х^^Х
но.
&
^сЬ'т- ^ — Ab"° _ Ab':
Ас-^А^1 0*^AJ сАА^
Второй способ, интересный с точки зрения химика-синтетика,
получения гидрокортизона заключается в использовании в качестве
исходного вещества прогестерона. На первой стадии синтеза прогестерон
подвергают микробиологическому окислению, аналогичному
вышеописанному, с пол>чением 11а-гидроксипрогестерона (27.1.9). Полученную
гакнм образом гидрокейльную группу окисляют оксидом шесгивалент-
ного хрома в уксусной кислоте с получением 11-кетопрогестерона
(27.1.10). Последний вводят в реакцию с диэтилоксалатом в
присутствии этилш а натрия с получением соответствующего а-кетоэфира в виде
натриевого енолята (27.1.11), который подвергают бромированию двумя
эквивалентами брома с получением дибромкетона (27.1.12).
Полученный дибромкетон подвергают перегруппировке Фаворского и далее
гидролизуют с получением ненасыщенной кислоты (27.1.13). Затем
карбонильную группу в положении С3 кетализируют с использованием
этиле и гликоля в присутствии я-толуолсульфокислоты. при которой
происходит миграция двойной связи в положение между углеродными
атомами С5 и Сб с образованием кеталя (27.1.14). Полученный продукт
восстанавливают алюмогидридом лития. При этом до спиртовых групп
восстанавливаются как карбоксильная, так и кетогруппа Сц с
образованием диола (27.1.15). Далее последовательно снимается кетальная
защита, в ходе чего в кислых условиях двойная связь вновь мигрирует
обратно в первоначальное положение между С* и С,, и первичная гид-
роксильная группа ацилируется ангидридом уксусной кислоты в
пиридине с получением продукта (27.1.16). Двойную связь в последнем
окисляют с использованием перекиси водорода в присутствии четырех-
окиси осмия в N-метилморфолине с получением ацетата
гидрокортизона (27 1.17). Гидролизом ацетильной группы в последнем гидроокисью
калия получают гидрокортизон (27.1.8) [6, 7].
-483-

Глава 2 7
=И3 СН3 СЧ3
сА^Х сАА^ оАА^
ЗООС2Н5
H'^^COOC2Hs &2-
2" 1
O-Sy^V, &°
s^X^S^ 2вгу ^х|хЦА^ C^3ONV fS^J^Y*^
онгон TosCH
C-COOh
LAlhu»
<£*>
c-ch2-oh 1 H,0 H
2 iCH3CO)20 ( P/
с-сьг-с-с-снэ
н?сь . 0*04,,
c-ij-c-
I
Гидрокортизон можно получать, также используя в качестве
исходного ацетат кортизона. С этой целью ацетат кортизона обрабатывают
семикарбазидом, в ходе чего получают дисемикарбазон (27.1.18) в
результате взаимодействия по обеим карбонильным группам при С3 и С20.
Далее карбонильную группу при См восстанавливают боргидридом
калия до спиртовой, в ходе чего одновременно удаляется ацетильная
группа при гидроксиле у С2| с получением семикарбазона (27.1.19).
Снятием семикарбазидной защиты с помощью азотистой кислоты
получают гидрокортизон (27.1.8).
Гидрокортизон применяется как в виде свободного спирта (речь
идет о гидроксильнон фуппе при C2i), так и в виде ацетата, сукцнната,
фосфата [8].
-484-

Кортикостероиды
JSP
сн7
с=о
U2N-NH-C~NH2.
H2N-C-N^
О
и
сн2 о
сн3-с-о.
снг о
HO^^vJ C=N-NH-C-NP2
о Дузг°н
1%
■он
Гидрокортизон оказывает противошоковое, противоаллергическое,
противовоспалительное действие. Повышает содержание глюкозы
в крови, увеличивает .выведение калия и уменьшает выделение натрия
из организма. Проявляет антиметаболическое действие и уменьшает
синтез гистамина в организме.
Препараты гидрокортизона применяются при острых воспалениях,
шоке, первичной или вторичной почечной недостаточности, недос1а-
точности надпочечников, при язвенных колитах, ревматоидных,
подагрических, псориатрических артритах, при коллагеновых и
дерматологических заболеваниях, аллергических состояниях, офтальмологических
и желудочно-кишечных заболеваниях, при заболеваниях дыхательных
п\тей.
Синонимами препарата являются кортеф, гидрокортон и др.
Кортизон (Cortison)
Кортизон — 17а,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,11,20-трион (27.1.26)
также предложено получать разными способами из соединений,
изначально имеющих стероидный скелет молекулы.
Первый способ, весьма схожий с вышеизложенным методом для
получения гидрокортизона, исходящим из прогестерона, заключается
в том, что прогестерон подвергают микробиологическому окислению
с полччением 11а-гидроксипрогестерона (27.1.9). Далее гидроксильную
гр\пп\ окисляют оксидом шесгивалентного хрома в уксусной кислоте
с пол\чением 11-кетопрогестерона (27.1.10). Последний вводят в
реакцию с диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия с получением
-485-

Глава 27
соответствующего «-кетоэфира в виде натриевого енолята (27.1.11),
который подвергают бромированию двумя эквивалентами брома с
получением дибромкетона (27.1.12). Полученный дибромкетон
подвергают перегруппировке Фаворского, но продукт далее не гидролизу ют
и выделяют ненасыщенную кислоту в виде метилового эфира (27.1.20).
Взаимодействием последнего с пирролидином получают диенамин
(27.1.21). который подвергают восстановлению алюмогидридом лития,
в результате чего кетогруппа при Сц трансформируется в гидроксиль-
н\ю. а карбметоксильная — в первичную спиртовую с образованием
соединения (27.1.22). Кислотным гидролизом последнего и дальнейшим
анегилнрованием получают ацетат (27.1.23), гидроксильную группу при
Сц в котором окисляют оксидом шестивалентного хрома до кетонной
с получением соединения (27.1.24). Последнее подвергают действию
чегырехокиси осмия, и полученный при этом осмат окисляют четырех-
окисью марганца в N-метилморфолине с получением ацетата кортизона
(27.1 25). Гидролиз ацетильной группы в последнем бикарбонатом
калия приводит к получению кортизона (27.1.26) [6. 9. 10].
сн3
с=о
Сг03
--^PVvJ
г сн3сч
jSSP
v
1 ЧгО -1
2 -сизеете
-486-

Кортикостероиды
"снг"°"с"онз Л vS—rb°
27 1 25 27 1 26
Второй способ получения кортизона исходит из ацетата
дигидрокортизона. Подвергая последний монобромированию молекулярным
бромом получают 4-бромпроизводное ацетата дигидрокортизона
(2ПЛ.27). Подвергая последнее действию семикароазида, осуществляют
отщепление бромистого водорода, и одновременно получают семикар-
базон по кетогруппе при С3 с образованием продукта (27.1.28). Далее
21-О-ацетилкортизон (27.1.29) выделяют из семикарбазона с помощью
пировиноградной кислоты. Гидролизом ацетильной группы в последнем
бикарбонатом калия получают искомый кортизон (27.1.26) [11, 12, 13].
г-4-Ч^-^
„ххР*
Q. .^1 С
h-N-C-NH-N^A-^
?,
СНз-С-СХ
27 1 29
КНСОз I СНзОН
27 1 26
Кортизон применяют при воспалительных процессах, аллергии,
недостаточности надпочечников.
Синонимами препарата являются кортизан, корто, адресон, кортад-
рен и др.
Преднизон (Prednison)
Преднизон — 17а,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,11,20-трион
(27.1.30) отличается от кортизона наличием дополнительной
двойной связи между С\ и С2. Предложены различные пути его синтеза.
В одном из них, как и в случае синтеза кортизона, исходят из ацета-
-487-

Глава 27
та дигидрокортизона. Однако в данном случае последний
подвергают дибромированию молекулярным бромом с получением 2,4-
дибромпроизводного ацетата дигидрокортизона (27.1.30). Дегид-
робромированием последнего лутидином и дальнейшим
гидролизом ацетильной группы бикарбонатом калия получают искомый
преднизон (27.1.31) [14, 15] Преднизон получают также
микробиологическим дегидрированием кортизона [16, 17].
х№
Преднизон применяется по тем же показаниям, что и кортизон: при
оспалительных процессах, аллергии, недостаточности надпочечников,
щако он в несколько раз активнее последнего и меньше влияет на
митральный обмен.
Синонимами препарата являются кортансил, декортизил, паракорт и др.
оедшполон (Prednisolon)
Преднизолон 11[3.17а,21-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион
(27 1.33). Структурно преднизолон отличается от преднизона тем,
что кетоф>ппа в положении См преднизона заменена гидроксиль-
ной. Синтез предннзолона осуществляют либо
микробиологическим дегидрированием гидрокортизона по связи С|-С2 [16. 17, 18,
19]. либо исходя из 21-ацетокси-11р.17а-дигидрокси-5а-прегнан-
3,20-диона, который подвергают дибромированию молекулярным
бромом в уксусной кислоте в положения С2 и С4, и далее
полученный дибромид (27.1.32) дегидробромируют нагреванием в коллнди-
ie с получением ацетата предннзолона по положению С2|. Гидролиз
юследнего приводит к образованию преднизолона (27.1.33) [14].
W'
%&*'
9^ 1^1, н-о^
он сь/ >.- -сн3> -'yS—(-iT°
2 КНСОз ^1у^К^
-488-

Кортикостероиды
Преднизолон также оказывает противошоковое,
противоаллергическое, противовоспалительное, иммуносупрессивыое действие.
Повышает содержание глюкозы в крови, увеличивает выведение калия
и \меньшает выделение натрия из организма.
Преднизолон применяют по тем же показаниям, что и все
кортикостероиды: при ревматизме, полиартрите, бронхиальной астме,
нейродермитах, экземе.
Синонимами препарата являются антизолон, декоргин, кортолон,
прекорталон и многие другие.
Метилпреднизолон (Methyiprednisolon)
Метил преднизолон — 11р,17а,21-тригидрокси-6а-метилпрегна-1,4-
диен-3,20-дион (27.1.38) отличатся от преднизолона наличием
метальной группы в положении С6 стероидного скелета молекулы.
Кажущееся весьма простым различие в структуре требует
самостоятельного подхода к синтезу. Синтез исходит из гидрокортизона
(27.1.8), карбонильные группы которого первоначально подвергают
кетализации этиленгликолем в присутствии следов кислоты, при
которой двойная связь в положении С4-С, изомеризуегся
положение С5-С6 с получением диэтиленкеталя (27.1.34). Продукт
окисляют до эпоксида (27.1.35) с использованием надбензойной кислоты.
Далее полученный эпоксид вводят во взаимодействие с метилмаг-
нийбромидом, и последующим снятием кетальной защиты
восстановлением водородом полччают 5-гидрокси-6-метилпроизводное
дигидрокортизона (27.1.36). Полученный р-гидроксикетон
дегидратируют с помощью щелочи, и далее образовавшийся 6а-метил-
кортизон (27.1.37) подвергают микробиологическому
дегидрированию по положению С,-С2 с получением искомого метилпредни-
золона (27.1.38) [20, 21,22,23, 24, 25].
НС. НО.. HCL
Л^лЗ]--* сн^-о- н; ^iT^X* ° спорен, ^чр^О4-' °
q 1 СПЪЩЪ!
■Oh 2 Z-> h2304
Л ' 3
V-0 V-o п*' 2? 1 3
HCL
4$^ — Ж* - jSS^
•489-

Глава 27
та дигидрокортизона. Однако в данном случае последний
подвергают дибромированию молекулярным бромом с получением 2,4-
дибромпроизводного ацетата дигидрокортизона (27.1.30). Дегид-
робро.мированием последнего лутидином и дальнейшим
гидролизом ацетильной группы бикарбонатом калия получают искомый
преднизон (27.1.31) [14, 15]. Преднизон получают также
микробиологическим дегидрированием кортизона [16, 17].
W с
_Нз-С-0.. _«_.,
27 1 31
Преднизон применяется по тем же показаниям, что и кортизон: при
воспатительных процессах, аллергии, недостаточности надпочечников,
однако он в несколько раз активнее последнего и меньше влияет на
минеральный обмен.
Синонимами препарата являются кортансил, декоргизил, паракорт и др.
Преднизолон (Prednisolon)
Преднизолон - 11р.17а.21-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион
(27.1.33). Структурно преднизолон отличается от преднизона тем,
что кетогр^ппа в положении С), преднизона заменена гидроксиль-
ной. Синтез преднизолона осуществляют либо
микробиологическим дегидрированием гидрокортизона по связи С\-Сг [16. 17, 18.
19]. либо исходя из 21-ацетокси-11р\17сх-дигидроксн-5«-прегнан-
3,20-диона, который подвергают дибромированию молекулярным
бромом в уксусной кислоте в положения Ci и С а, и далее
полученный дибромид (27.1.32) дегидробромируют нагреванием в коллиди-
не с получением ацетата преднизолона по положению С2( Гидролиз
последнего приводит к образованию преднизолона (27.1.33) [14].
и О ^
-488-

Кортикостероиды
Преднизолон также оказывает противошоковое,
противоаллергическое, противовоспалительное, иммупосупрессивное действие
Повышает содержание глюкозы в крови, увеличивает выведение калия
и \меньшает выделение натрия из организма.
Преднизолон применяют по тем же показаниям, что и все
кортикостероиды: при ревматизме, полиартрите, бронхиальной астме,
нейродермитах, экземе.
Синонимами препарата являются антизолон, декоргин, кортолон,
прекорталон и многие другие.
Метил преднизолон (Methylprednisolon)
Метил преднизолон — 11р,17сх,21-тригидрокси-6сх-метилпрегна-1,4-
диен-3,20-дион (27.1.38) отличатся от преднизолона наличием
метальной группы в положении С6 стероидного скелета молекулы.
Кажущееся весьма простым различие в структуре требует
самостоятельною подхода к синтезу. Синтез исходит из гидрокортизона
(27.1.8), карбонильные группы которого первоначально подвергают
кетализации эгиленгликолем в присутствии следов кислоты, при
которой двойная связь в положении С4-С5 изомеризуется
положение С5-С6 с получением диэтиленкеталя (27.1.34). Продукт
окисляют до эпоксида (27.1.35) с использованием надбензойной кислоты.
Далее полученный эпоксид вводят во взаимодействие с метилмаг-
нийбромидом, и последующим снятием кетальной защиты
восстановлением водородом пол\чают 5-гидрокси-6-метшшроизводное
дигидрокортизона (27.1.36). Полученный р-гидроксикетон
дегидратируют с помощью щелочи, и далее образовавшийся бсх-метил-
кортизон (27.1.37) подвергают микробиологическому
дегидрированию по положению С,-С2 с получением искомого метилпредни-
золона (27.1.38) [20, 21, 22, 23, 24, 25].
на-„
Jo
Q 1 СН3М3В.
Oh 2 Z" H2S04
Н0^снг "°-^ "°-ch2
2" 1 37
■489-

Глава 21
Метилпреднизолон. являясь аналогом преднизолона, оказывает
более продолжительный эффект, чем преднизолон и кортизон, и
практически не обладает минералокортикостерондной активностью и лучше
переносится.
Синонимами препарата являются метипред, медронметризон и др.
Дексаметазон (Dexamethason)
Дексаметазон — 9сх-фтор-16сх-метил-11 (3,17,21 -тригндроксипрегна-
1.4-диен-3,20-дион (27.1.51), или, проше, 9а-фтор-16а-метил-
преднизолон. Характерным отличительным признаком дексамета-
зона является наличие в его молекуле атома фтора при С9
стероидного кольца.Многостадийный синтез дексаметазона осуществляют
исходя из За-ацетокси-16-прегнен-11,20-диона, взаимодействием
которого с метилмагнийбромидом в присутствии бромида лития
получают За-гидрокси-16а-метилпрегнан-11,20-дион (27.1.39).
Далее ос>ществляют введение 17сх-гидроксильной группы. С этой
целью взаимодействием с уксусным ангидридом в присутствии и-то-
луолсульфокислоты получают З-ацетокси-17-енолацетат (27.1.40),
который эпоксидируют надбензойной кислотой в 27.1.41, и далее
продукт гидролизуют щелочью с получением оксикетона (27.1.42).
Введение второй гидроксильной группы при С2| осуществляют
последовательным бромированием метальной группы молекулярным
бромом, обменом атома брома на йод и взаимодействием йодида
с ацетатом калия с получением соответствующего ацетоксикетона
(27.1.43). Гидроксильную групп)' при С^ в последнем окисляют до
карбонильной оксидом шестивалентного хрома в пиридине с
получением 3,11,20-трикетона (27.1.44), который вновь подвергают бро-
мированию молекулярным бромом, но уже в положение С4. Дегид-
рогалогенирование последнего осуществляют с помощью семикар-
базида, в результате чего образуется ненасыщенный трикетон
(27.1.45). Во избежание образования семикарбазонов но кетогруп-
пам в положениях Сз и С2о конечный продукт обрабатывают пиро-
виноградной кислотой. Далее специально получают семикарбазоны
по кетогруппам в положениях С3 и С2о. и не вступающую в реакцию
образования семикарбазона кетогруппу в положении Сп
восстанавливают до спиртовой с помощью боргидрида натрия. После снятия
защитных семикарбазонных групп получают 21-0-ацетокси-16р-
метилгидрокортизон (27.1.46). Полученный продукт подвергают
дегидратации путем последовательной трансформации в мезилат
и дальнейшим отщеплением метансульфокислоты с использовани-
-490-

Кортикостероиды
ем метансульфохлорида в пиридине. Полученный при этом продукт
содержит двойную связь в положении С9-Сц (27.1.47).
Взаимодействием последнего с гипобромной кислотой получают бромгидрин
(27.1.48). Действием ацетата калия последний трансформируют
в эпоксид (27.1.49). Далее взаимодействием с фтористоводородной
кислотой осуществляют раскрытие эпоксидного кольца, при
котором образуется фторгидрин (27.1.50). Наконец, микробилогическим
дегидрированием последнего по связи С|-С2 и одновременным де-
ацетилированием получают дексаметазон (27.1.51) [26, 27, 28].
Сн3
dc-o
9rt»
^Xjbf сн^^ pjXiX^ f^^!l ррГХ1СН1 -^£2221
+ r~--j-'i-^
xgfc^, ^
x5^
vc4j
4=o
fcoH
1 ВГ2
2 HsMN4CONh2
3 сНдСОССОН
■=-<ч,
• ~a±g ■=:- -yfac
o^*^*~^
^^*&^~r
хб**
^2
^
2-1 £3
CH->-C-(X
H4y^-'chh3
27 1 50
27 1 51
-491 -

Глава 21
Дексаметазон применяют по гем же показаниям, чго и все кортико-
стероиды, однако он проявляет значительно более сильное
противовоспалительное и противоаллергическое действие.
Препарат применяют при циркуляторном коллапсе (шоке во
время или после хирургической операции), травме, потере крови,
инфаркте миокарда, ожогах. При тяжелых инфекциях — токсемии,
сосудистом коллапсе при менингококковой инфекции, септицемии,
дифтерии, брюшном тифе, перитоните. При экстренных
аллергических состояниях — астматическом статусе, отеке гортани, острой
анафилактической реакции на лекарственные препараты, пирогенных
реакциях.
Синонимами препарата являются декакорт, декардан, гексадрол,
новометазон и др
Бетаметазон (Betamethason)
Бетаметазон — 9а-фтор-16(3-метил-11 (3,17,21-тригидроксипрегна-
1.4-диен-3,20-дион (27.1.49), или, проще, 9а-фтор-1бр-метилпред-
низолон (27.1.52). Как видно из химического названия препарата,
бетаметазон отличается от дексаметазона лишь ориентацией ме-
тильной группы при С|6. Предложенный метод синтеза отличается
от метода рядом деталей и последовательностью осуществления
реакций кроме первой стадии, а именно- введения мегильной группы
в положение С16 стероидного кольца. Синтез бетаметазона, как
и дексаметазона, осуществляют исходя из За-ацетокси-16-прегнен-
11,20-диона, однако метильную группу в положение С]6
стероидного кольца вводят не с использованием метилмагнийбромида, а
путем его взаимодействия с диазометаном. с последующим вооста-
новлением двойной связи между углеродными атомами Cj6-Cr
стероидного кольца водородом с использованием в качестве
катализатора палладия на угле, за счег чего и обеспечивается
соответствующая (З-ориентация вводимой метильной группы [29].
НО_
-492-

Кортикостероиды
Являясь изомером дексаметазона, бетаметазон в основном
применяется в качестве препарата местного применения при дерматитах,
экземе, а также в качестве средства против зуда.
Синонимами препарата являются бетакорт, целестон, суперкортен
и др
Триамицинолон (Triamicinolon)
Триамицинолон — 9сх-фтор-11(3, 16а, 17,21 -тетрагидроксипрегна-
1,4-лиен-3,20-дион (27.1.61) по химическому строению
триамицинолон отличается от дексаметазона тем, что а-метильная группа
при С|6 заменена на гидроксильную. Синтез препарата
осуществляют исходя из 21-О-ацетата гидрокортизона (27.1.17). С этой
целью на первой стадии синтеза обе карбонильные группы исходного
подвергают кегализации с помощью этиленгликоля. Далее гидро-
ксильные гр\ппы в полученном дикетале (27.1.53) замещают на
хлор с помощью хлористого тионила, и продукт подвергают дегид-
рохлорированию с помощью щелочи, в ходе чего шдролизуется
и 21-О-ацетильная группа. Вновь ацетилируя эту гидроксильную
грчггпу. уксусным ангидридом получают триен (27.1.54).
Взаимодействием последнего четырехокисью осмия получают вициналь-
ный диол (27.1.55). Вторичная гидроксильная группа при С|6
последнего подвергается ацетилированию уксусным ангидридом
в пиридине с получением диацетата (27.1.56). Обработкой продукта
N-бромацетамидом в хлорной кислоте получают бромгндрин
(27.1 57), который действием ацетата калия трансформируется
в эпоксид (27.1.58) Раскрытием эпоксидного кольца
фтористоводородной кислотой получают соответствующее 9-фтор-11-гидрокси
производное (27.1.59). Микробиологическим дегидрированием
последнего связь С|-С2 окисляют в двойную с получением ацетата
триамицинолона (27.1.60), гидролизом ацетильных групп которого
полччают искомый триамицинолон (27.1.61) [30, 31, 32].
-493-

Глава 27
-U
сн2
,d5»
он
он
С+Ь
-°-„
(СНзС0)2О; °у
27 1 57
С=0
•ОН
'О-С-СНз
О
СН3СООК
СНз-С-О,
й
CH3COI\iHBr/ НСЮ4
27 1 56
-СНз
HF
СНз-С-О.
jcSSF-.
с=о
он
О-С-СНз
-U.
Триамииинолон по фармакологическому действию близок к декса-
метазону и в некоторых случаях лучше переносится.
Синонимами препарата являются ледеркорт, кенакорт, делсолон и др.
27.2. Минералокортикоиды
Минералокортикоиды играют большую роль в регуляции
электролитного и водного баланса особенно в почках, где они способствуют
реабсорбцин ионов Na" и воды из мочи.
Основным эндогенным минералокортикоидом является альдосте-
рон, который, однако, не используется в клинике. Широко применяется
дезоксикортикостерон.
В огличие от глюкокортикоидов. минералокортикоиды действуют
на )глеводный обмен незначительно. Противовоспалительными и
антиаллергическими свойствами не обладают.
Их применяют при хронической недостаточности надпочечников,
а также с целью повышения тонуса и работоспособности мышц.
Корреляции межд\ химической стр\К1урой и действием минерало-
кортикоидов весьма сложны, однако ряд частных заключений сделать
можно.
-494-

Кортикостероиды
В частности, следует отметить, что поскольку 11-дезокснкорти-
косгерон не проявляет глюкокортикоиднои активности, но является
мошным минералокортикоидом и имеет только два потенциально
реакционно-способных заместителя, которые мог>т взаимодействовать с
рецептором, то это взаимодействие должно осуществляться посредством
С-,-кего и или Сг(3-СО-СН2ОН групп. В то же время замечена
необходимость либо одновременного наличия кислородных функций при Сп и
Cis, либо отновременного отсутствия кислородных функций и при Сп,
и при С г в структуре прегнановой системы.
Фторирование в положение С9а повышает минералокортикоидную
активность и Сц-гидрокси (гидрокортизон), и Си-дезокси (дезоксикор-
тикостерон) соединений,
Лльдостерон (Aldosteron)
Альдо(. lepon — 11р.21-дигидроксипрегн-4-ен-2,18,20-трион (27.2.4)
сишезируют исходя из 21-О-ацетилкортикостерона,
взаимодействием кшорого с хлористым нитрозилом в пиридине получают нит-
риI (27.2.1). Под действием фотохимического облучения последний
грансформир>ется в оксим (27 2.2), гидролиз которого азотистой
кислотой приводит к получению полуацеталя (27.2.3), являющегося
ацетатом искомого альдостерона. Щелочной гидролиз ацетильной
группы последнего приводит к искомому альдостерону (27.2.4) [33].
ш^ ^
NaNO; СИэСООН
27 2 3
О-С-СНз
СН2'
с=о
он
о-н
27 2 4
-495-

Глава 27
По ряду причин альдостерон практически не используется в
качестве терапевтического средства для корректировки электролитных
нарушений при недостаточности надпочечников, с этой целью чаще
используются дезоксмкортикостерон и флудрокортизон.
Дезоксикортикостерон (Desoxycorticosteron)
Дезоксикортикостерон — ацетат 21-гидроксипрегн-4-ен-3,20-диона
(27.2.6) предложено получать различными методами. Первым
способом (простейшим) является йодирование прогестерона по С:,
метальной группе, с последующим взаимодействием полученного
йодпроизводного (27.2.5) с ацетатом калия, что приводит к
получению искомого дезоксикортикостерона в виде ацетата (27.2.6) [34].
Crl3
С=0
S
ci-h-c-CN.
Ch3COOK
&
Второй способ синтеза ацетата дезоксикортикостерона (27,2.6)
исходит из 3-гидрокси-5.16-прегнадиен-20-она. Первоначальным актом
синтеза является защита гидроксильнон группы при С3. Ее подвергают
формилированию муравьиной кислотой с получением формиата
(27.2.7). Взаимодействием последнего с изопропенилацетатом в
присутствии «-толуолсульфоислоты получают енолацетат (27.2.8). Обработав
полученный енолацетат йодсукцинимидом, который взаимодействует
исключительно по енолацетатной двойной связи, получают йодкетон,
взаимодействие которого с ацетатом калия приводит к образованию
ацетата (27.2.9). Далее двойную связь при С1Ь~СГ восстанавливают
водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле,
и получают продукт (27.2.10). Окислением последнего изопропилатом
алюминия в присутствии циклогексанона получают ацетат
дезоксикортикостерона (27.2.6) [35, 36].
нсоон
^ч
-V
, J
сн3
,с=0 г.н.
11 H2C=C-OCOCH3,'TosOH
н-с-
-496-

Кортикостероиды
Х&>
О-С-СНз
с=сн2
о
2 КНСОз
о
Н-С-О'
Х&1
£,
Нг/РД-С.
о
СНз~С-0\
r+V31
СН2
с=о
27 2 10
/ А1[ОСН(СН3)2)3
27 2 6
Дезоксикортикостерон вызывает усиленную реабсорбцию ионов
Na" и выброс ионов К' из почечных канальцев, что приводит к
повышению гидрофильности тканей. Способствует увеличению объема плазмы
и повышению АД. Повышает тонус и улучшает работоспособность
мышц.
npenapai применяют при недостаточности функции коры
надпочечников, миастении, астении, адинамии, обшей мышечной слабости.
Синонимами препарата являются перкортен, докаболин, корти-
фон и др.
Флудрокортизон (Fludrocortison)
Флудрокортизон — 9сх-фтор-11р,17а,21-тригидроксипрегн-4-ен-
3,20-дион (27.2.14) предложено получать из ацетата гидрокортизона
(27.1.17). На первой стадии синтеза осуществляют дегидратацию
молекулы гидрокортизона с помошью хлорокиси фосфора в
пиридине с получением продукта с двойной связью в положении С9-Си
(27.2.11). Полученную двойную связь эпоксидир\ют путем
первоначальной трансформации в бромгидрин с использованием N-бром-
ацетамида и дальнейшим дегидробромированим с помощью ацетата
натрия получают 21-0-ацетокси-9с1-11р-эпокси-17а-гидрокси-4-
прегнен-3,20-дион (27.2.12). Раскрытие эпоксидного кольца в
последнем, как и в вышеописанных случаях, осуществляют с
помощью фтористоводородной кислоты, в рез>льтате чего получается
-497-

Глава 27
21 О-ацетат флудрокортизона (27 2 13) Гидролизом ацетильной
гр\ппы последнею ацетатом калия пол)чают фл\дрокортизон
(27 2 14) [37]
rit4—i_.
1 с^зсоыиа
2 CH3COONa
^2
xgP7
о
снь-с-сч.,.
он
н-сч.,.
Препарат обчадает практически той же активностью что и дезок-
сикоргикостерон, и даже вытесняет последний из медицинского
применения
Основным синонимом препарата является флоринеф
Список литературы
1 US Pat 2 649 401 (1953)
2 US Pat 2 638 023 (1953)
3 US Pat 2 794 816 (1957)
4 Julian P et al //J Am Chem Soc 72, 5145 (1950)
5 SondheunerF etal "J Am Chem Soc 78, 816(1956)
6 US Pat 2 769 823 (1956)
7 Hogg J etal J Am Chem Soc 77,4436(1955)
8 Olneto E et al "J Am Chem Soc 78, 1736 (1956)
9 US Pat 2 602 769 (1952)
10 Applezv^eig V //Steroid Drugs Vol i, 62 (New-York, Toronto,
London 1962)
11 4pplezw eig Л / Steroid Drugs Vol 1, 14 (New -York, Toronto,
London 1962)
12 Kendal! E et al ' J Biol Chem 166, 345 (1946)
-498-

Кортикостероиды
13 Kendall E et al J Biol Chem ЦЗ, 2~П (1948)
14 IS Pat 2 897 216(1959)
15 Applezweig Mi Steroid Drugs Vol 1, 66 (New-York, Toronto,
London 1962)
16 LSPat3 134 718(1964)
17 WettsteinA etal/'Helv Chim Acta 39,734(1956)
18 Ger Pat 1 135 899(1960)
19 Mobile A etal J Am Chem Soc 77,4184(1955)
20 US Pat 2 897 218(1959)
21 Speero G et al /'J Chem Soc 78, 6213 (1956)
22 Speero G et al ' J Chem Soc 79, 1515 (1957)
23 L)S Pat 3 053 832(1962)
24 US Pat 4 041 055(1977)
23 Fried J etal /J Am Chem Soc 81, 1235(1959)
26 Arth G etal/ J Am Chem Soc 80,3160(1958)
27 Ger Pat 1 113 690(1958)
28 ApplezweigM Steroid Drugs Vol I 72 (New-York, Toronto,
London 1962)
29 US Pat 3 164 618(1965)
^0 US Pat 2 789 118(1956)
31 Bernstein S et al //J Am Chem Soc 78, 5693 (1956)
32 Bernstein S etal /J Am Chem Soc 81 1689(1959)
3^ Barton D etal/'J Am Chem Soc 82 2641 (1960)
34 RingoldH etal /J Am Chem Soc 80,250(1958)
3^ SondheimerF etal J Am Chem Soc 79,5034(1957)
36 Hall \i etal J Am Chem Soc 77. 5665 (1955)
37 Fried J et al ' J Am Chem Soc 76, 1455 (1954)
38 HirschmannR et al//J Am Chem Soc 78,4956(1956)
39 Ger Pat 1 035 133 (1956)
40 Ger Pat 1 028 572(1957)
41 US Pat 2 894 007 (1959)
42 Brit Pat 792 224 (1954)

I Глава 28
I Женские
\ половые гормоны
Среди многочисленных регуляторов деятельности организма,
гормонов, огромное значение имеют два стероидных гормона: эстрадиол —
женский половой гормон и тестостерон — мужской половой гормон.
Присутствуя в организме в ничтожных количествах, они регулируют
половую дифференциацию и воспроизводство, а также действуют на
ф)нкционирование многих других физиологических систем. Несмотря
на огромное сходство химической структуры, по физиологическому
действию они весьма различны.
ннс он
эстраОиол тестостерон
Двумя основными классами женских половых гормонов являются
эстрогены и прогестины, которые образуются в яичниках, в меньших
количествах — корой надпочечников, в период беременности —
плацентой. Совместно они выполняют весьма важные функции по
развитию вторичных женских половых признаков, контроля беременности,
контроля овуляторного и менструального циклов и модуляции
большого числа метаболических процессов.
Одним из наиболее важных областей применения синтетических
эстрогенов и прогестинов является их использование в качестве оральных
контрацептивов. Эти препараты могут представлять собой
фиксированные комбинации, содержащие постоянные количества эстрогена
(например, этинилэстрадиола) и прогестина (например, норэтиндрона).
комбинации, содержащие постоянное количество эстрогена с варьи-
рлюшими дозами прогестина, или же таблетки, состоящие только из
прогестина в постоянной дозе.
-500-

Женские половые гормоны
28.1. Эстрогены
Эстрогенами называются соединения природного или
синтетического происхождения, координирующие системную регуляцию во
время овуляторного цикла, включая регуляцию репродуктивного тракта,
грудей, слизистых и других тканей. Они также играют важную роль
в развитии некоторых опухолей, и, в частности, эстрогены, равно как
и антиэстрогены, используются также при лечении опухолей груди
и простаты.
Эсфогены — общий термин, используемый для описания
соединений, обладающих эстрогенной активностью. Однако они, в свою
очередь, могут быть подразделены на две группы: эстрогены, являющиеся
функционализированиыми производными стероидной структуры, и
соединения, не содержащие стероидного кольца.
Существует три природных человеческих эстрогена: 17Р-эстраднол,
наиболее мощный эстроген, который трансформируется в более слабый
метаболит эстрон и который, в свою очередь, метаболизируется в эст-
риол.
17(3-эстрадиол — главный эстроген, синтезируемый и выделяемый
нормальными женскими яичниками. Его окисленный аналог — эстрон
в значительно меньшей степени также выделяется пременопаузальными
яичниками. Гормональное действие эстрогенов на целевые ткани
основывается на сложном механизме, включающем их взаимодействие со
специфическими эстрогеновыми цитоплазматическими рецепторами.
После связывания с последними происходит конформационная
перестройка, в результате которой эстроген-рецепторный комплекс
проникает в ядро, где в последствии диссоциирует и возвращается в нативное
состояние.
Эстрогены применяются при недостаточной функции яичников.
Заместительная эстрогональная терапия используется в агонадаль-
ном, менопаузальном и гипоталамическом и аменоррагическом
состояниях (т. е. в случаях первичного гипогонадизма и гормональной терапии
у постменопаузных женщин). Эстрогены рекомендуются также при
других клинических эндокринных нарушениях, если установлен гипоэ-
строгенизм.
Наиболее широко эстрогены используются в комбинации с прогес-
1инами в составе ряда оральных контрацептивных препаратов. Часто
используются для предупреждения и лечения остеопороза и в качестве
препаратов заместительной терапии для устранения ряда симптомов
при наступлении менопаузы. Эстрогены используются также в качестве
антагонистов андрогена в случаях андрогенчувствительных форм рака.
-501 -

Глава 28
Из препаратов стероидной структуры в медицине широко
применяют зстрон, эстрадиол, эстриол и этинилэстрадиол.
Из препаратов нестероидной структуры применяют синэстрол. ди-
этилстильоесгрол, хлортрианизен. Для исследовательских целей многие
препараты можно получать из мочи беременных женщин или
беременных животных. Препаративное же получение часто осуществляют
исходя из растительных стеринов - — сапонина, эргостерина и стигмастерина
и др. или же из холестерина либо желчных кислот предварительной
деструкцией боковой цепи с образованием соответствующих прекурсоров
для дальнейших синтезов.
Осуществлены и полные синтезы всех главных стероидных
гормонов. В качестве одного из примеров полных синтезов будет приведен
лишь относительно простой синтез эстрона.
Эстрон (Estron)
Эстрон — 3-гидроксиэстра~1.3.5(10)-триен-17-он (28.1.9) был
получен синтетическим путем различными методами. Согласно первому
способу, наиболее простой и одной из первых схем синтеза,
происходит следующее. Конденсацией 3-метоксифенилацетиена с би-
циклогексан-1,5-дионом по Фаворскому был получен
соответствующий карбинол (28.1.1). Тройная связь последнего была
восстановлена водородом над паллациевым катализатором с получением
третичного спирта (28.1.2), который был далее дегидратирован
в кислых условиях в соединение (28.1.3). Внутримолекулярным ал-
килированием последнего в присутствии безводного хлористого
алюминия был получен тетрациклический кетон (28.1.4), который
конденсацией с бензальдегидом был трансформирован в енон
(28.1.5). Последний был метилирован в Р-положение относительно
кетогр},ппы йодистым метилом в присутствии трегп-бутшата
калия, и полученное соединение (28.1.6) было подвергнуто озонолизу
с образованием дикарбоновой кислоты (28.1.7). Циклизация
последней в производное циклопентанона привело к получению
метилового эфира искомого эстрона (28.1.8), деметилированием феноль-
ного гидроксила в котором бромистоводородной кислотой был
получен искомый эстрон (28.1.9) [1, 2].
сг"- об - об
Т., Т «^ ~
-502-

Женские половые гормоны
НО'
НзС о
28 1 9
Второй способ синтеза исходит из доступного андростенолона (ди-
гидроэпиандростерона) (28.1.10), который, в свою очередь, получают из
ацетата дибромхолестерина. Восстановлением двойной связи в андро-
стенолоне водородом с использованием в качестве катализатора
палладия на угле получают кетоспирт (28.1.11), который далее оксидом
шестивалентного хрома окисляют в дикетон (28.1.12). Последний
подвергают бромированию молекулярным бромом в уксусной кислоте
с получением днбромида (28.1.13). Продукт подвергают дегидробро-
мированию нагреванием в коллидине с получением диенона (28.1.14).
При нагревании последнего при температуре около 530 °С происходит
отщепление молекулы метана с ароматизацией кольца А и
образованием искомого эстрона (28.1,9).
Из'РЛ-С^ J3XJ-J СЮз^ fjY
ГЧ/^Ч^Х -,г , л
СН-з N СНз
-503-

Глава 28
Аналогичный подход к синтезу эстрона продемонстрирован с
использованием в качестве исходного 1,4,6-андростатриен-3.17-диона
(28.1.15), который при нагревании до 600 °С также ароматизируется
с выбросом молекулы метана с образованием 8,9-дигидроэквиленина.
Двойная связь последнего в положении С6~Ст была восстановлена
водородом над папладиевым катализатором с получением искомого
эстрона (28.1 9).
0X^kJ
XOZ.
Н3С О
Предложены и другие методы синтеза получения эстрона с
использованием в качестве исходных других доступных функционализирован-
ных производных стероидов, выделяемых из природных источников
и далее модифицированных [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. 10, 11, 12. 13. 14. 15, 16,
17. 18, 19,20,21,22].
Как уже было отмечено, эсфон является фолликулярным гормоном,
необходимым для развития женского организма от периода полового
созревания до климактерического периода. Препарат применяюг при
недостаточности функции яичников, при климактерических или постка-
страционных расстройствах, бесплодии, переношенной беременности,
слабости родовой деятельности, после гинекологических операций.
Синонимами препарата являются фолликулин, кетоксиэстрин, теле-
стрин, бестрон и многие другие.
Эстрадиол (Estradiol)
Эстрадиол — эстра-1,3.5(10)-1риен-3,17Р-Диол (28.1.17) проще
всего получить восстановлением кетогруппы эстрона различными
восстановителями и. в частности, боргидридом калия [23, 24J.
H3Q Р
НО'
квьц
н-,с 9Н
28 1 17
504-

Женские половые гормоны
Альтернативным путем получения эстрадиола является способ,
основанный на использовании ацетата андростенолона (З-ацетокси-5-
андростен-17-она) (28.1.18). Восстановлением кетогруппы последнего
водородом с использованием в качестве катализатора никеля Ренея
и дальнейшим ацилированием образовавшейся гидроксильной группы
хлористым бензоилом получают диэфир (28.1.19). Последний
подвергают ряду превращений, и, в частности, восстанавливают двойную связь
в положении С5^С6 водородом над платиновым катализатором, далее
подвергают мягком) щелочному гидролизу в метаноле ацетильную
защитную группу при С3, окисляют полученную гидроксильную группу
до кетоннои. с использованием оксида шестивалентного хрома, и далее
водной щелочью гидролизуют бензоильную защиту гидроксильной
фуппы при С|7 с получением кетоспирта (28.1.20). Последний,
аналогично методам уже описанным при получении эстрона, подвергают
бромированию молекулярным бромом с получением дибромида
(28.1 21). Далее продукт подвергают дегидробромированию
нагреванием в коллидине с получением диенона (28.1.22). При нагревании
последнего при температуре около 325 °С в тетралине происходит
отщепление молекулы метана с ароматизацией кольца А и образованием
искомого эстрадиола (28.1.17) [25, 26]. Эстрадиол получают также
другими методами [27, 28].
Эстрадиол образуется в организме женщины вместе с эстроном
и при применении в виде эфиров кислот оказывает сильное и
продолжительное эстрогенное действие. Применяется по тем же показаниям,
что и эстрадиол.
Синонимами препарата являются делэстроген, эстравал, ретестин,
деладиол и др.
-505-

Глава 28
Эстриол (Estriol)
Эстриол — эстра-1,3,5(10)-триен-3.16а.17Р-триол (28.1.25)
предложено получать из метилового эфира эстрона (28.1.8). Исходный
метиловый эфир эстрона взаимодействием с г«о-пропенилаце-
татом в присутствии я-толуолсульфокислоты переводят в
соответствующий енолацетат (28.1.23). Далее полученный енолацетат
окисляют до эпоксида с применением надбензойной кислоты.
Образовавшийся при этом эпоксид (28.1 24) подвергают
восстановлению алюмогидридом лития с получением эстриола (28.1.25) [29,
30, 31,32,33].
сн3ст
сн3^
снэсоо'
^р=сн2
28 1 I
СН30'
О-С-СНз
CeHsCOOOH
28 1 23
сч3о-
-СНз
28 1 24
L1AIH4
СН30'
28 1 25
Эстриол значительно менее активен, чем эстрадиол, однако
обладает селективным свойством стимулировать кровоснабжение и
восстановление эпителия гениталий. Кроме того, при его применении
уменьшаются психические симптомы климактерического синдрома.
Применяется в период пременопаузы и менопаузы, при атрофии кожи и
признаках дегенерации гениталий и т. п.
Синонимами препарата являются овестин, гормонин и др.
Этинилэстрадиол (Ethinylesradiol)
Этинилэстрадиол — 17а-этинил-1,3,5(10)-эстратриен-3,17Р-диол
(28.1.26) получают либо конденсацией эстрона с ацетиленом в
присутствии гидроокиси калия (реакция Фаворского), либо
взаимодействием ацетиленида натрия в жидком аммиаке с эстроном [34, 35.
36].
-506-

Женские половые гормоны
нз9 9
нс=сн
28 19 MU 28 126
Фактически этинилэстрадиол отличается по строению от эстрадио-
ла наличием этинильной группы у Ср. Однако такое различие в
строении приводит к существенному повышению эстрогенной активности
препарата.
Синонимами препарата являются прогинон, бинордин, гестрол, ов-
ранет, оврат и многие другие.
Гексэстрол (Hexestrol)
Гексэстрол — 4,4'-(1,2-диэтилэтилен)дифенол (28.1.29)
представляет собой производное сс,Р-дифенилэтана и является синтетическим
эстрогеном. Гексэстрол получают реакцией димеризации типа
реакции Вюрда 1-бром-1-(4-метокси-фенил)пропана (28 1.27) в
присутствии натрия, магния, алюминия или железа. Исходный 1-бром-1-
(4-метоксифенил)пропан (28 1.27), в свою очередь, получают
присоединением бромистого водорода к 4-метокси-1-пропенилбензолу.
Последующим снятием метоксильных защитных групп с
образовавшегося продукта димеризации (28.1.28) йодистоводородной
кислотой получают гексэстрол (28.1.29) [37, 38, 39, 40. 41,42, 43].
Na
/=\ НВг /=\ ?
сн3о—^ Л— нс=нс-сн3 »• сн3о—& Ъ— нс-сн2-сн3
28 1 27
=н3о-<0>-нс-сн-<ГЛ-оснз -^- ho-^J>-hc-chH
28 1 28
Значительно отличаясь по строению от стероидных эстрогенных
гормонов, препарат проявляет все присущие этим гормонам
биологические свойства.
-507-

Глава 28
Гексэстрол применяют по тем же показаниям, что и эстрон. Его
применяют также при раке предстательной железы пли ее гипертрофии
у мужчин
Синонимами препарата являются, синэстрол, циклоэстрол и др.
Диэтилстильбестрол (Diethylstilbestrol)
Диэтилстильоесгрол — т/однс-а,р-диэтил-4,4'-сгШ1ьбендиол (28.1.34)
предложено получать разными методами. Согласно первому спосо-
б£, дезоксианизоин алкилируют йодистым этилом в присутствии
этилата натрия, и полученный кетон (28.1.30) вводят в реакцию
Гриньяра с этилмагнийбромидом с получением карбинола (28.1.31)
Дегидратацией последнего перегонкой в присутствии и-толуол-
сульфокислоты получают диметиловый эфир стильбестрола (28.1.32),
метальные группы которого снимаются нагреванием при высокой
температуре с гидроокисью калия с образованием диэтилстильбэст-
рола (28.2 33) [44].
сн3о-
о
С-СН;
С2Н51; C2H5ONa
«i°~Q-4»-{y-
оснз
CjHsMgBr
с2н5
28 1 30
ОН C2d5
2й 1 31
Второй способ получения диэтилстильбестрола заключается в
следующем: 4-гидрокси-пропиофенон подвергают пинаконовому
восстановлению с использованием амальгамы натрия, в результате чего
получают соответствующий пиакон (28.1.34). Далее полученный пинакон
подвергают действию соляной кислоты с получением продукта пинако-
линовой перегруппировки — кетона (28.1.35). Кетогруппу последнего
восстанавливают с использованием натрия в пзоамиловом спирте, и в
результате получают соответствующий карбинол (28.1.36). Полученный
карбинол обрабатывают соляной кислотой, одновременно осуществляя
и дегидратацию, и перегруппировку в диэтилстильбэстрол (28.1.33) [45.
46]
-508-

Женские половые гормоны
°Ч1Н~
_ н5сгс2ч5_
нснС)_^?~0~с
OhOH
28 1 34
"°~\J~'i~^~0^
HCI
28 1 36
ОН
28 1 33
Диэтилстильбестрол является производным стильбена и отличается
от синестрола наличием двойной связи с трансконфигурацией двух фе-
иильных групп. По эстрогенной активности препарат превосходит
и эстрон. и гексэстрол.
Синонимами препарата являются дистильбен, менопакс, стильфо-
строл, гилостерон, антигестил и очень многие другие.
28.2. Антиэстрогены
Как следует из самого названия, антиэстрогенами являются
соединения, подавляющие эффекты эстрогенов. Это синтетические
вещества нестероидной структуры, весьма вероятно, действующие путем
блокады эстрогенных рецепторов, подавляя тем самым эффекты эст-
poi енов.
Однако в малых дозах, связываясь с теми же рецепторами, они
оказывают умеренный эстрогенный эффект и только в больших дозах
оказывают антиэстрогенное действие. Их применяют как препараты,
улучшающие функциональною деятельность яичников в основном при
бесплодии у женщин, а также при лечении эстроген-рецептор
позитивного рака грудной железы. Их применяют также при андрогенной
недостаточности и олигоспермии у мужчин.
Основными антиэстрогенными препаратами, применяемыми в ме-
тицинской практике, являются синтетические препараты кломифен
и тамоксифен. относящиеся к ряду диэтилстильбесгрола.
-509-

Глава 28
Кломифен (Clomiphen)
Кломифен — 2-[«-(2-хлор-1,2~дифенилвинил)фенокси]триэтиламин
(28.2.4) предложено синтезировать из 4-гидроксибензофенона,
взаимодействием которого с 2-диэтиламиноэтилхлоридом в
присутствии щелочи получают 4-(2-диэтиламиноэтокси) бензофенон (28.2.1).
Последний вводят в реакцию Гриньяра с бензилмагнийхлоридом
с получением соответствующего карбинола (28.2.2). Дегидратацией
последнего хлористым водородом получают 2-[«-1,2-дифенил-
винил)феиокси] триэтиламин (28.2.4), винильный атом водорода
которого замещают на атом хлора с использованием N-хлорсук-
циннмида с получением кломифена (28.2.4) [47, 48].
°-Gr"~/\j>
N-C-2-C-.2—О-' "
НСС2Ч =, ОН
26 2 2
6
О
.0
о
о
н5с2\
N-CH2-CH2-
28 2 4
Кломифен действует путем усиления фолликулярного роста,
вызывая овуляцию. Основным показанием для применения кломифена
является индукция овуляции у неовулируюших женщин, у которых еще
сохраняется некоторая выработка эстрогена. Кломифен используется при
бесплодии для повышения репродуктивное ги женщин-олигоовуляторов.
имеющих три. четыре овуляцнонных цикла в год, приводя к нормальной
ежемесячной ов\ляции.
-510-

Женские половые гормоны
Синонимами препарата являются кломнд, серофен, клостильбегит
и лр.
Тамоксифен (Tamoxifen)
Тамоксифен — (2)-2-[«-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]1\т,М-
диметилэтиламин (28.2.8) предложено синтезировать исходя из
а-эшлдезоксибензоина. Взаимодействием последнего с 4-мето-
ксимагнийбромидом получают соответствующий карбинол
(28.2.5). формальной дегидратацией которого получают
производное стильбена (28.2.6), и дальнейшим нагреванием с
гидрохлоридом хинидина в качестве деметилирующего реагента получают
2-[я-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенол] (28.2.7). Фенольный гидро-
ксил далее алкилируют диметиламиноэтилхлоридом с
использованием в качестве основания этилата натрия с получением смеси
Е и Z изомеров искомого продукта, из которой дробной
кристаллизацией из петролейного эфира выделяют искомый Z изомер та-
моксифена (28.2.8).
О-'-^-О * ^^-О-"
^4n сгн5
OCd3 2521
Qum^nx HCI
h5C2\
Н5С2'
N-CH2-CH2-CI
н5с2Ч
H5C2
N-CH2-CH2-
Альтернативным путем получения тамоксифена является
непосредственное введение в реакцию с а-этилдезоксибензоином в качестве
реактива Гриньяра 4-(2-диметиламиноэтокси)фенилмагнийбромида,
дальнейшей дегидратацией образовавшегося карбинола (28.2.9) и
последующим разделением смеси Е и Z изомеров [49, 50, 51, 52, 53, 54, 55,
56].
-511 -

Глава 28
HsC2
11 """
=\ riC
N-CH2-CH2-
H£C2
28 2 8
Тамоксифен является конкурентным ингибитором эстрадиола. Он
используется при паллиативном лечении эстроген-рецептор позитивном
раке грчди. Используется в сочетании с другими химиотерапевтическн-
ми средствами.
Синонимами препарата являются нолвадекс, кессар и др.
28.3. Прогестины
Термин «прогестин» объединяет прогестерон и другие природные
или синтетические соединения с аналогичным прогестерону
физиологическим действием
Прогестерон является гормоном, вырабатывающимся стероидоген-
ными тканями -— желтым телом и плацентой. Прогестерон
подготавливает эндометрий к имплантации яйцеклетки, предупреждает овуляцию,
способствует увеличению железистой ткани молочных желез.
Его структура больше напоминает структуру мужского полового
гормона тестострона, отличаясь от него лишь заместителем при Ср
(ацетильная группа вместо гидроксилыюй), чем структуру женских
половых гормонов — эстрона или эстролов. Прогестерон считается
гормоном беременности, поскольку вырабатывается в течение всего
периода беременности, уменьшает возбудимость и сократимость матки
и одновременно препятствует созреванию новых яйцеклеток. Этот
результат его действия (предотвращение образования яйцеклеток)
равносилен временной стерильности женщины. Обнаружение этою факта
привело к созданию нового метода предохранения от беременности
путем поддержания в организме искусственного гормонального состояния
-512-

Женские половые гормоны
псевдобеременности.
Прогестины применяются при различных нарушениях
менструального цикла, при функциональных маточных кровотечениях разного
происхождения, в качестве контрацептивов. Прогестиновая терапия
применяется и при лечении эндометриоза и эндометриальной
карциноме. Прогестерон не эффективен при оральном применении вследствие
интенсивной метаоолизации, поэтому применяется парентеральным
либо трансвагинальным путем.
Получен ряд активных синтетических прогестинов для
использования в качестве оральных контрацептивов и обладающих большей, чем
у прогестерона, активностью и продолжительностью действия. Более
того, сделаны определенные заключения относительно модификации
структуры прогестерона с целью пол>чения новых прогестинов.
Показано, что прогестерон значительно теряет свою характерную
биологическую активность при введении в положение Ср гидроксильной группы.
В то же время этерификация этой гидроксильной группы длинноиепо-
чечной жирной кислотой, такой как капроновая, приводит к
образованию долго действующего при парентеральном введении прогестина -
капроната окипрогестерона.
Весьма эффективными прогестинами являются С|7 этиннльные
производные — линэстренол, норгестрел, норэтиндрон. которые
обеспечивают высокоэффективную контрацепцию.
Прогестерон (Progesteron)
Прогестерон — прегн-4-ен-3,20-дион (28.3.1) получают окислением
прегненолона изопропилатом алюминия в присутствии циклогекса-
нона в качестве акцептора протонов [57, 58, 59, 60, 61, 62, 63]. Сам
прегненолон получают последовательным окислением и
дальнейшим расщеплением боковой цепи стигмастерина — стерина
растительного происхождения, выделяемого из соевых бобов.
/ А1[ОСН(СН3)21з г^Ч /
сн3
с=о
Прогестерон применяют в качестве контрацет ива. при аменорее,
пременопачзальном синдроме, бесплодии, недонашивании
беременности, ановуляторных маточных кровотечениях.
-513-

Глава 28
Синонимами препарата являются прогесгасерт, синергон, цикло-
гест, прогесгол. прол>тон и многие другие.
Гидроксипрогестерон (Hydroxyprogesteron)
Гидроксипрогестерон — 17а-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион (28.3.6)
синтезируют исходя из дегидропрегнеиолона (28.3.2). Сам дегидро-
прегненолон получают последовательной деструкцией и
окислением боковой спирокегальной группы диосгенина-агликона — одного
из сапонинов растительного происхождения, выделенного из
Discorea Двойную связь при С|6~С|7 дегидропрегнеиолона
окисляют перекисью водорода в присутствии щелочи до эпоксидной
(28 3.3). Взаимодействием полученного эпоксида с бромистым
водородом в уксусной кислоте получают бромгидрин (28.3.4). Гидро-
ксильную группу при С3 стероидной системы формулируют
муравьиной кислотой, и далее восстановлением водородом над
палладиевым катализатором удаляют атом брома при С16 с
получением продукта (28.3.5). Гидроксильную группу при С,- последнего
ацилируют ангидридом уксусной кислоты или других карбоновых
кислот (например, капроновой) в присутствии w-толуолсульфо-
кислоты, и далее окисляют формильную группу при С3 изопропила-
том алюминия в присутствии циклогексанона, при которой
одновременно происходит изомеризация двойной связи из положения
С5-С6 в положение С4-С5 с получением искомого эфира гидрокси-
прогестерона, в данном случае ацетата (28.3.6), в каком виде они
и применяются в медицинской практике [64, 65]. Предложены
и альтернативные пути синтеза [66, 67, 68. 69, 70, 71, 72].
снэ
,с=о
нвг/снзссон^ ^ХДЗ^а
сн3
с=о
'-Oh
1 (СНзСО)20 TsOH
О
А
2Ч^ , А1[ОСН(СНзЫз
Г\
о^4-^
--L
гч*
ч^
28 3 6
сн3
с=о
Г'-о-сосн
-514-

Женские половые гормоны
По биологическим свойствам препарат сходен с прогестероном,
однако ботее стоек в организме и действует медленнее, оказывая
пролонгированный эффект. Применяют при менструальных расстройствах,
аменорее, угрожающем выкидыше и прочих патологических процессах,
связанных с недостаточностью желтого тела.
Синонимами препарата являются неолютин, сигинон, капростерон
и др.
Медроксипрогестерон (Medroxyprogesteron)
Медроксипрогестерон — 17а-гидрокси-6а-метилпрегн-4-ен-3,20-
дион (28 3.37) отличается от гидроксипрогестерона наличием в
положении С6 дополнительной метильной группы, которую вводят
различными методами [73, 74, 75, 76, 77].
"О-СОСНЬ
Применяется по тем же показаниям, что и вышеописанные препараты.
Синонимами препарата являются амен, курретаб, провера и др.
Мегестрол (Megestrol)
Мегестрол — ацетат 17а-гидрокси-6а-метилпрегна-4,6-диен-3,20-
диона (28.3.3) является продуктом дегидрирования медроксипроге-
стерона (28.3.7) хлоранилом (тетрахлор-«-бензохиноном) в
присутствии «-толуолсульфокислоты, в результате чего образуется
дополнительная двойная связь в положении С6-С7, и дальнейшим ацети-
лированием продукта (28.3.8) в искомый мегестрол (28.3.9) уксусным
ангидридом в присутствии и-тол>олсульфокислоты [78, 79].
9Н3 СИ3
28 3 Й
сн3 сч3
-515-

Глава 28
Являясь представителем класса прогестинов, препарат применяется
при различных формах рака и, в частности, рака груди, почек и др.
Синонимами препарата являются мегестат, ниагестин. мегейс и др.
Норэтиндрон (IS'orethindrone)
Норэтиндрон — 17а-этинил-17Р-гидроксиэстр-4-ен-3-он (28.3.12)
получают исходя из 19-нор-4-андростен-3,17-диона (28.3,10),
который, в свою очередь, получают частичным восстановлением литием
в жидком аммиаке ароматической части 3-О-метилового эфира эс-
трона и одновременно кетогруппы при Ср в спиртовую, которую
далее окисляют обратно в кетогруппу оксидом шестивалентного
хрома в уксусной кислоте. Сопряженную с двойной связью
карбонильную группу при С3 далее трансформируют в этиловый эфир
соответствующего енола (28.3.11) с помощью ортомуравьиного
эфира. Продукт далее этинилируют ацетиленом в присутствии трет-
бутилата калия. После гидролиза соляной кислотой образующегося
О-калиевого производного, при котором гндролизуется и енольная
группа, получают норэтиндрон (28.3.12) [80, 81, 82, 83, 84, 85].
сн3о'
1 Li,' NH3
2 СЮз , СНзСООН
НзС
нс;ос2ч5)3' Pvhci^
С2г15СУ
1 нснсн
2Н+ _
28 1 11
28 3 12
Препарат может применяться и в виде эфиров карбоновых кисло г
и, в частности, апетата.
Препарат вызывает переход слизистой оболочки матки в
секреторную фазу, что способствует развитию оплодотворенной яйцеклетки.
Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки.
Применяется при аменорее, маточных кровотечениях, бесплодии,
невынашивании беременности, миоме, мастопатии, раке эндометрия и ряде других
патологий.
-516-

Женские половые гормоны
Синонимами препарата являются концеплан. норфор. бревинор
и многие другие.
Норгестрел (Norgestrel)
Норгестрел — (±)13-этил-17а-этинил-17р-гидроксиэстр-4-ен-3-он
(28.3 13) отличается от норэтиндрона наличием этильной группы при
Си стероидной системы, и его синтезируют этинилированием 3-ги-
дрокси-18-метил2.5|0-эстрадиен-17-она [86, 87. 88. 89. 90. 91, 92].
-с=сн
28 3 13
Наличие этильной группы при Cj3 стероидной системы делает его
менее активным, чем прогестерон, однако сохраняет активность при
оральном приеме, что обеспечивает эффективную контрацепцию.
Синонимами препарата являются ановлар, норлест, миллигинон,
лоэстрин и др.
Этистерон (Ethisteron)
Этистерон — 17-этинил-17-гидроксиандростен-4-ен-3-ои (28.3.14)
получают этинилированием андростенолона ацетиленом и
последующим окислением гидроксильной группы при С., стероидной
системы [93. 94].
-с=сн
28 3 14
Этистерон отличается от норэтиндрона наличием дв\х метильных
группы при С10 и Си стероидной системы. Это делает его менее
активным, чем прогестерон, однако препарат сохраняет актианость при
оральном применении, чем обеспечивается высокоэффективная
контрацепция,
Синонимами препарата являются аменореи, оралутон. прегнорал
» др.
-517-

Глава 28
Список литературы
1. Johnson W et ab'/J. Am. Chem. Soc. 72, 1426 (1950).
2. Johnson W. et al./'J. Am. Chem. Soc. 74, 2832 (1952).
3. Anner G et aL'/Helv. Chim. Acta. 3j_, 2173 (1948).
4. Anner G. et al.//Helv. Chim. Acta. 32, 1957 (1949).
5. Anner G. et al.//Helv. Chim. Acta. 33, 1379 (1950).
6. Торгов И. и др.//ДАН СССР. Ш, 73 (1960).
7. Sih Ch. et al. /J. Am. Chem. Soc. 87, 2765 (1965).
8. Kalvoda J. et al./.'Helv. Chim. Acta. 46, 1361 (1963).
9. DrafeH #. et al.//86, 742 (1964).
10. MorandP. et al./ZChem Rev. 68, 85 (1968).
11. Velluz L. et al./.'Angew. Chem. 72, 725 (1960).
12. Velluz L. et aL/Angew. Chem. 72, 185 (1965).
13. Smith H. et al./'J.Chem.Soc. 1963. 5072.
14. Smith H. et al.//Experientia. 19, 177 (1963).
15. Torgov I. et al.//Tetrahedron Lett. 1963, 1553.
16. Torgov I. et al.'/Tetrahedron Lett. 1964. 171.
17. FieserL., Fieser M. //Steroids. New York: Reinhold, 1959. P. 495.
18. Windholz T. et al./'Angew. Chem. Int. Ed. 3, 353 (1964).
19. Bartlett P. et al.//J. Am. Chem. Soc. 95, 7501 (1973).
20. Danishefsky S. et al.//J. Am. Chem. Soc. 98, 4975 (1976).
21. Kametani T. et al.//J. Am. Chem. Soc. 99, 3461 (1977).
22. Grieco P. et al./'J. Org. Chem. 45, 2247 (1980).
23. US Pat. 2.096.744(1937).
24. Ger. Pat. 698.796(1932).
25. InhoffenH. et al.'/Ber. 24, 1911 (1943).
26. US Pat. 2.361.847(1944).
27. Eder U. et al.//Ber. L09, 2948 (1976).
28. Oppolzer W. et al./VHelv. Chim. Acta. 63, 1703 (1980).
29. GallaherF.iih Am. Chem. Soc. 76, 2943 (1954).
30. Butenandt A. et al.'-'Z. Naturforsch. I, 82 (1946).
31. Huffmann M. et aL'/Science, iQO, 312 (1944).
32. Huffmann M. et al. /J. Am. Chem. Soc. 69, 1835 (1947).
33. US Pat. 1.967.351 (1930).
34. Inhoffen H. et al./Ber. 21, 1024 (1938).
35. Ger. Pat. 702.063 (1938).
36. Ger. Pat. 516.444(1937).
37. Dodds E. et al./:Proc. R. Soc. London, Ser. B218, 253 (1940).
38. Bernstein S. et al./.'J. Am. Chem. Soc. 62, 2871 (1940).
39. Bun-Hoi N. et al. "J. Org. Chem. 14, 1023 (1949).
-518-

Женские половые гормоны
40. US Pat. 2,357.985(1944).
41. Brit. Pat. 523.320(1938).
42. Fr. Pat. 855.879(1939).
43. Kharash M. et al.'J. Am. Chem. Soc. 65, 491 (1943).
44. Dodds E. et al.//Nature. Hi, 247 (1938).
45. US Pat. 2.421.401 (1947).
40. Ger. Pat. 715.542(1939).
47. US Pat. 2.914.563(1959).
48. Belg, Pat. 782,321 (1971).
49. Brit. Pat. 1.013.907(1963).
50. Brit. Pat. 1.064.629(1966).
51. Ger. Pat. 1.468.088 (1963).
52. Bedford G et aL /Nature. 212> 733 (1966).
53. US Pat. 4.536.516(1985).
54. Robertson D. et al./'J. Org. Chem. 47, 2387 (1982).
55. Miller R. et al.'/J. Org. Chem. 50. 2121 (1985).
56. Al-Hassan M. et aL'/Synth. Commun. 17, 1247 (1987).
57. US Pat. 2.379.832(1945).
58. Oppenauer Л./.'Rec. Trav. Chim. Pays-Bas Belg. 56, 137 (1937).
59. US Pat. 2.232.438(1941).
60. US Pat. 2.420.489(1947).
61. HeyiF. et al.//J. Am. Chem. Soc. 72, 2617 (1950).
62. Slomp G. et al.AJ. Am. Chem. Soc. 65, 491 (1943).
63. Johnson J. et al.//J. Am. Chem. Soc. 93, 4332 (1971).
64. RingoldH. et 1. J. Am. Chem. Soc. 78, 816(1956).
65. US Pat. 2.802.839(1947).
66. US Pat. 4.041.055(1977).
67. US Pat. 2.648.662(1953).
68. US Pat. 2.777.843(1957).
69. US Pat. 2.786.857(1957).
70. US Pat. 2.813.060(1977).
71. US Pat. 3.000.883(1961).
72 Culler F. et aL,'J. Org, Chem. 24, 1629 (1959).
73. US Pat. 3.147.290(1964).
74. Ellis B. et al.'-'J. Chem. Soc. 1957, 4092.
75. US Pat. 3.061.616(196).
76. Ger. Pat. 1.097.986(1957).
■?7. Babcack J. et al.' J. Am. Chem. Soc. 80, 2904 (1958).
78 US Pat. 2.891.079(1959).
79. RingoldH. et 1. J. Am. Chem. Soc. 81-7312 (1959).
SO. US Pat. 2.774.122(1956).
-519-

81. US Pat. 2.774.777(1956).
82. Djcrassi С et al 'J. Am. Chem. Soc. 76, 4092 (1954).
83 Ringold H et 1. J. Am. Chem. Soc. 78, 2477 (1956).
84. l'eberwasser H. et al. /Helv. Chim Acta. 34, 344 (1963).
85. OnkenD et al. /Die Pharmazie. 25, 3 (1970).
86. Brit. Pat. 1.041.279(1961).
87. Brit. Pat. 1.041.280(1961).
88. Ger. Pat. 2 030.056(1970).
89. Buzby G et al./.'J. Med. Chem. 9, 782 (1966).
90. Smith H et aL/J. Chem Soc. 1963, 5072.
91. Smith H et al./ J. Chem Soc. 1964.4472.
92 Smith H et al.'/Expenentia. 19, 394 (1963).
93. US Pat. 2 272 131 (1942).
94. US Pat. 4 041.055(1977).

Глава 29
\ Мужские половые гормоны
:* и анаболические стероиды
Термин «андрогены» относится к ряду природных и синтетических
соединений, проявляющих маскулинизирующее и анаболическое
действие тестостерона — основного физиологического эндогенного андро-
генного i ормона.
Андрогены, или, как часто их определяют, мужские половые
гормоны или анаболические стероиды, и, в частности, тестостерон в
мужском организме вырабатываются мужскими половыми железами.
Андрогены имеют маскулинизирующий, анаболический и ростостиму-
лирующий эффекты. Под их влиянием развиваются половые органы,
вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез.
Тестосгерои способствует также синтез) белка в организме (анаболическое
действие), увеличивает реабсорбцию воды и ряда ионов в почках.
Физиологический эффект тестостерона и других андрогенов проявляется на
протяжении всей жизни мужчины, начиная с внутриутробной, в
частности с маскулинизации урогенитального тракта. Мужской организм
вырабатывает ежедневно от 2,5 до 10 мг тестостерона и в наибольшем
количестве ранним утром Андрогены играют весьма важную роль в
сперматогенезе и созревании спермы, в процессе роста мускульной массы,
тембре звучания голоса и т. д. Следует отметить, что женский организм
также вырабатывает андрогены. но в значительно меньшем количестве,
чем \ мужчин. Использование андрогенных стероидов в медицинской
практике показано в качестве заместительной терапии у мужчин при
недостаточной функции мужских половых желез, половом
недоразвитии, импотенции, климактерических и других нарушениях, а у
женщин — при раке молочной железы и яичников, при климактерических
расстройствах.
Как и все стероидные препараты, андрогены являются функииона-
лизированными производными циклопентанофенаитрена.
Ьыло проведено много исследований, имеющих целью создать
препараты с высоким андрогенным и малым анаболическим потенциалом,
однако в большинстве своем они оказались безуспешными. Будучи
сгр\кт>рно родственными тестостерону, они проявляют как андроген-
-521 -

Глава 29
н)ю. так и анаболическую активность, что часто используется
спортсменами для наращивания массы мышц.
В то же время все используемые в настоящее время анаболики
имеют андрогенную активность.
29.1. Андрогены
В практической медицине в качестве андрогенов широко
используются эфиры тестостерона (пропионат, ципионат и энантат) и
синтетический аналопестостерона— метилтестостерон.
Андрогенный эффект тестостерона во многих тканях зависит от
степени его превращения в дигидротестостерон ферментом 5-а-редук-
газой в целевых тканях. Считается, что все стероиды, включая
тестостерон, проявляют свой эффект путем связывания с соответствующими
рецепторами в целевых тканях. Показано, что сродство к рецепторам
5-а-дигидротестостерона к андрогенным рецепторам примерно в 10 раз
превышает таковое у тестостерона. Показано также, что связывание
андрогенов с соответствующими рецепторами приводит к синтезу в
организме некоторых специфических белков, т. е. их применение всегда
сопровождается и анаболическим действием.
С разными целями были получены многочисленные синтетические
аналоги андрогенов. в том числе и с целью пролонгирования андроген-
ною эффекта, и с целью увеличения абсорбируемости препаратов при
равных путях введения. Модификации тестостерона включали этерифи-
кацию 17-р-гидроксильной группы и, в частности, получение сложных
эфиров тестостерона метилированием (метил тестостерон, дромстано-
лон), деметилированием (нандролон), введением атомов галогена в
стероидный скелет (флуоксиместерон), заменой циклогексанового кольиа
А стероидной структуры на тетрагидропирановое (оксандролон),
введением дополнительного гетероциклического кольца в стероидную
структуру (станозолол).
Андрогены используются при терапии андро1енодефицитных
состояний, таких как гипофункция яичек, евнухизм и евнухоидизм,
кастрация, импотенция, климактерические состояния, а также при раке
моточной железы и яичников у женщин до 60 лет.
Тестостерон (Testosteron)
Тестостерон - 17Р-гидроксиандрост-4-ен-3-он (29.1.5) предложено
получать разными путями из различных исходных соединений,
включая холестерин, но, однако, чаще всего исходят из ацетата анд-
ростеполона. С этой целью кетогр\ппу при С)7 стероидной системы
-522-

Мужские половые гормоны
ацетат-андростенолон восстанавливают до гидроксильной либо
с помощью боргидрида натрия, либо алюмогидридом лития, либо
водородом над никелем Ренея, но всегда с получением 17Р-гид-
роксисоединения. В рассматриваемом варианте синтеза
восстановление боргидридом натрия или водородом над никелем Ренея
приводит к получению ЗР-ацетокси-5-андростен-17Р-ола (29.1.1).
Пол\ченную в результате восстановления гидроксильную группу
далее подвергают ацилированию хлористым бензоилом в пиридине
с получением диэфира (29.1,2). После чего с >четом разницы в
кислотной части двух присутствующих в молекуле сложноэфирных
групп, а также давно замеченного факта, что эфиры — производные
17-гидроксигруппы гидролизуются труднее, чем эфиры —
производные 3-гидроксигруппы, селективным гидролизом гидроокисью
калия в этаноле снимается ацетильная защита гидроксильной
группы при С3, и полученный спирт (29.1.3) окисляется до кетона
(29.1.4) изопропилатом алюминия в присутствии циклогексанона
в качестве акцептора водорода, в ходе которого одновременно
происходит изомеризация двойной связи из положения С5-С<; в
положение С4-С5. Дальнейшим гидролизом щелочью сохранившейся
сложноэфирной части молекулы получают искомый тестостерон
(29.1.5) [1, 2, 3, 4, 5, 6]. При необходимости перевода его в
соответствующий сложный эфир (пропионат, энантат, ципионат и
некоторые другие эфиры тестостерона) далее осуществляют необходимое
ацилирование.
В лечебных целях препараты (эфиры) тестостерона применяется
при половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой
системе, гипертрофии предстательной железы, климактерических рас-
-523-

Глава 29
стройствах у мужчин, некоторых видах оесплодия, ооусловленных
нарушением сперматогенеза, посткастрационном синдроме, эндокринной
импотенции. Тестостерон иногда применяют для лечения женщин
с опухолями половых органов и молочных желез, при
климактерических расстройствах, когда противопоказаны эстрогенные препараты.
При пероральном применении сам тестостерон неактивен, поэтому,
в основном, применяется в виде эфиров карбоновых кислот (пропионат,
энантат, ципионат и некоторые другие эфиры тестостерона).
Синонимами препарата являются гистерон, малоген, менопакс, тес-
торал и др.. а синонимами эфиров тестостерона являются андронат, де-
потест, эверон и многие другие.
Метилтестостерон (Methyltestosteron)
Метилтестостерон — 17Р-гидрокси-17а-метиландрост-4-ен-3-он
(29.1.7) также предложено синтезировать из андростенолона, вводя
его во взаимодействие с метилмагниййодидом с получением
соответствующего третичного спирта (29.1.6) и дальнейшим окислением
гидроксильной группы при С3 в кетонную оксидом
шестивалентного хрома. При этом в условиях реакции происходит одновременная
изомеризацией двойной связи с получением искомого метилтесто-
стерона (29.1.7) [7, 8, 9, 10].
Н3С ОН
Метилтестостерон, являясь синтетическим аналогом тестостерона,
обладает всеми свойствами тестостерона, оказывая стимулирующее
действие на развитие мужских половых органов и вторичных половых
признаков, однако не разрушается ферментами ЖКТ и поэтому может
применяться орально. Применяется по тем же показаниям, что и
тестостерон при половом недоразвитии, функциональных нарушениях в
половой сфере, климаксе у мужчин и связанными с этим сосудистыми
нервными расстройствами. Препарат применяют также при
дисфункциональных маточных кровотечениях в преклимактерическом и
климактерическом периодах у женщин, при раке молочной железы и
яичников.
-524-

Мужские половые гормоны
Синонимами препарата являются андрорал, тест орал, оравирон
и др.
29.2. Антагонисты андрогенов
С> шествуют и антагонисты андрогенов — препараты, снижающие
проекцию андрогенов мужскими половыми железами и подавляющие
сперматогенез путем блокады рецепторов андрогенов. К ним относятся
ципротерон и флутамид.
Ципротерон (Cyproteron)
Ципротерон — ацетат 6-хлор-17а-гидрокси-1а,2а-метиленпрегна-
4.6-диен-3.20-диона (29.2.14) получают из ацетата 17а-гидрокси-
прогестерона (28.3.36). Дегидрированием последнего хлоранилом
(теграхлор-«-безохиноном), в результате чего образуется
дополнительная двойная связь в положении С6-С- (29.2.8). и дальнейшим
дегидрированием двуокисью селена получают соответствующий
дивпннлкетон — 17а-ацетокси-1,4,6-прегна-трнен-3.20-дион (29.2.9).
Подвергая последний воздействию диазометана, осуществляют
реакцию 1,3-Диполярного присоединения по Cs-C2 двойной связи
стероидной системы с получением производного дигидропиразола
(29.2.10). Последний под действием хлорной кислоты в диоксане
разлагается с выбросом молекулы азота и образованием циклонро-
панового производного (29.1.11). Далее перекисью бензоила
селективно окисляют двойною связь в положении Cb—C-j, и
образовавшийся эпоксид (29.2.12) подвергают действию хлористого водорода
в уксусной кислоте, в результате чего происходит образование
хлоргидрина и его последующая дегидратация и одновременно
раскрытие циклопропанового кольца с образованием соединения
(29.2 13). Нагревая последнее с коллидином, в результате
внутримолекулярного алкилирования осуществляют циклизацию в цикло-
пропановое кольцо с получением ципротерона (29.2.14) [11, 12].
-525-

Глава 29
НС СЬэ~СОН
С)сн2
29 2 14
Ципротерон применяют для контроля полового влечения у мужчин
в случае сексуальных отклонений, а также при неоперабельной
карциноме предстательной железы. У женщин препарат применяется при
тяжелых случаях андрогенизации, а у детей — при идиопатической
преждевременной половой зрелости.
Синонимами препарата являются ципростат, андрокур, дайан и др.
Флутамид (Flutamid)
Флутамид — 4|-нигро-3|-трифторметилизобутиранилид (29.2.15),
несгероидный антагонист андрогенов, получают ацилированием
4-нитро-3-1риф"1орметиланилина хлорангидридом изомасляной
кислоты [13. 14, 15].
о2и
счС
Nrb
О СН3
CI—С-СН-СНз
F3C
О СНз
II I
NH-C-CH-CHj
29 2 15
Флчтамид — нестероидный препарат, обладающий amиандроген-
йым действием. Препарат блокирует связывание андрогенов клетками
тканей-мишеней, препятствуя действию андрогенов Механизм его
действия, возможно, связан также с торможением транспорта дигидроте-
стосгерона. Препарат способствует чменьшению размеров и плотности
предстательной железы и уменьшает количество метастазов при раке
последней, в связи с чем и применяется при паллиативном лечении рака
предстательной железы.
Синонимами препарата являются фугерел, эулекин и др.
-526-

Мужские половые гормоны
29.3. Анаболики
В реплыате поиска новых андрогенных соединений были
получены очень близкие по структуре тестостерону вещества с более
выраженной, и даже избирательной, анаболической активностью. Их наибо-
iee характерным свойством является способность стимулировать синтез
белка в opiaumve, ул>чшать азотистый обмен, задерживать выделение
ю организма азота, серы, фосфора, калия и кальция, в результате чего
увеличивается масса мышц, развивается костная ткань и улучшается
обшее состояние организма, ул>чшается аппетит.
Анаболические стероиды используют при кахексии, астении, после
а\левой ie-раиии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных
процессов
Нандролон (Nandrolon)
Нандролон — 17Р-гидроксиэстр-4-ен-3-он (29.1.7) получают исходя
из эстрадиола (28.1.17). Фенольную гидроксильную группу
последнею подвергают метилированию диметилсульфатом в присутствии
гидроокиси натрия с пол>чением соответствующего метилового
)фира (29 3 1), и далее ароматическое кольцо восстанавливают
литием в жидком аммиаке с получением эфира енола (29.3.2)
28 1 17
НзС ?Н
(CH30)2S02
СН30'
Li/ NH3
29 3 1
сн-с
н3с 9Н
29 3 2
Н3С ОН
29 3 3
1 пдролнз эфира енола смесью соляной и уксусной кислот приводит
k Of/pa юванию кетоф>ппы и одновременной изомеризации двойной
связи из положения С5-Сш в положение С4-С5 с получением искомого
"ан фолона (29.1 3) [16. 17, 18, 19]. При необходимости использования
-527-

Глава 29
в виде эфиров кислот продукт ацилируют производными
соответствующих кислот [20J.
Нандролон способствует созданию мышечной массы юла,
усиливает процесс развития костной ткани.
Основными показаниями к применению нандролона. как и других
анаболических стероидов, являются нарушения белкового анаболизма,
астения, заболевания, сопровождающиеся потерей белка,
недостаточность надпочечников, стероидный диабег, продолжительное
неподвижное состояние.
Синонимами препарата, используемого в виде эфиров кислот,
являются ретаболил. феноболин, э>болин и многие друч ие.
Флуоксипестерон (Fluoxymesteron)
Флуоксиместерон — 9-фтор-11р\17Р-дигидрокси-17а-метиландросг-
4-ен-З-он (29.3.8) получают исходя т 11 Р-гидрокси-4-андростен-
3,17-диона, который взаимодействием с пирролидином переводят
в диенамин (29.3.4). Далее подвергают действию метилмагниййодида
с получением после гидролиза 11Р,Пр-дигидрокси-17а.-метил-
андрост-4-ен-З-она (29.3.5). Дегидратацией последнего путем
селективного тозилирования вторичной гидроксильной фуппы при С,,
и-толуолсульфохлоридом и последующим действием щелочи
получают диен (29 3 6). двойную связь которого при CV-Cn
трансформируют в эпоксидную последовательным действием N-бромацетамида
во влажном растворителе (источник НОВг) и щелочью (29.3.7).
Дальнейшим действием фтористого водорода осуществляют раскрытие
эпоксидного кольца с получением искомого флуоксиместерона
(29.3.8) [21, 22. 23, 24, 25, 26, 27, 28. 29. 30].
Фтуоксиместерон применяется по тем же показаниям, что и
нандролон
-528-

Мужские половые_гормоны
Синонимами препарата являются ультандрен, галостерин, галоте-
стин и др
Оксандролон (Oxandrolon)
Оксандролон — 17Р-гидрокси-17а-метил-2-окса-5-андростан-3-он
(29.3 10) получают окислением С|-С2 двойной связи 17Р-гидрокси-
17и-мегил-1-андросген-3-она смесью тетра-ацетата свинца и четы-
рехокиси осмия с расщеплением кольца А стероидной системы
и получением альдегидокислоты (29.3.9). При восстановлении
альдегидной группы последнего боргидридом натрия в результате
внутримолекулярной циклизации непосредственно образуется лак-
тон (29 3.10), представляющий собой искомый оксандролон [31, 32].
Оксандролон применяется по тем же показаниям, что и нандролон.
Синонимами препарата являются вазором, анавар и др.
Станозол (Stanozol)
Станоюл — 17а-метил-5а-андростаио[3,2-с]пиразол-17Р-ол (29.3.13)
получают исходя из продукта восстановления двойной связи при
С4 Cs в метилтестостероне, представляющего собой
самостоятельный интерес в качестве анаболического препарата местанолона
(29 3.11). Местанолон подвергают формулированию этилформиа-
том в присутствии этилата натрия с получением 2-формильного
(оксиметиленового) производного (29.3.12), которое
взаимодействием с гидразином с легкостью циклизуется в искомый станазол
(29.3 13), представляющий собой конденсированную с пиразолом
стероидную систему [33. 34].
Станозол применяется по тем же показаниям, что и нандролон.
Синонимами препарата являются стромба, винстрол и др.
-529-

Список литераторы
1. US Pat. 2.308.833(1943).
2. US Pat. 2.308.834(1943).
3. US Pat. 2.379.832(1936).
4. US Pat. 2.387.469(1945).
5. US Pat. 2 236.574(1941).
6. US Pat. 2.341.110(1939).
7. US Pat. 2.143.453(1939).
8. US Pat. 2.374.369(1945).
9. US Pat. 2.374.370(1945).
10. Ruzicka L. 'Helv. Chim. Acta. 18, 1487 (1935).
11. Ger. Pat. 1.289.991 (1965).
12. US Pat. 2.234.093(1966).
13. Ger. Pat. 2.130.450(1972).
14. Ger. Pat. 2.261.293(1973).
15. US Pat. 3.847.988(1974).
16. US Pat. 2 698.855(1955).
17. US Pat. 2.774.777(1956).
18. Wilds A et al.'-'J. Am. Chem. Soc. 75, 5366 (1953).
19. Djerassi С et al., 'J. Am Chem. Soc. 76, 4092 (1954).
20. US Pat. 2.998.423 (1961).
21. US Pat. 2.793.218(1957).
22. US Pat. 2.813.881 (1957).
23. US Pat. 2.837.517(1958).
24. US Pat. 3.029.263(1962).
25. Ger. Pat. 1.037.447(1955).
26. Heyl W et al.//J. Am. Chem. Soc. 75, 1918 (1953).
27. Bernstein S. et al.'/J. Org. Chem. 19, 41 (1954).
28. Fried J et al./.'J. Am. Chem. Soc. 75, 2273 (1953).
29. Fried J et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 1455 (1954).
30. HerrM etal.'J. Am. Chem. Soc. 78, 501 (1956).
31. US Pat. 3.128.823(1964).
32. Pappo R. et al./'Tetrahedron Lett. 1962, 365.
33. Clinton R et al. J. Am. Chem. Soc. M, 1513 (1959).
34. Clinton R et al.'/J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961).

Глава 30
Антинеопластики
Рак — это заболевание, встречающееся у людей и животных, при
котором нарушается структура и нормальное функционирование тканей
организма. Точная этиология большинства видов рака неизвестна.
Однако хорошо известно, что инфекции, факторы окружающей среды
(химические вещества, инородные частицы, радиация), генетические
факторы, могут индуцировать трансформацию нормальной клетки
в неопластическую, т. е. размножающуюся и функционирующую
ненормально.
Рак может быть охарактеризован следующими параметрами.
Клетки начинают безудержно размножаться, поскольку
нарушаются механизмы контроля роста. Клетки перестают дифференцироваться.
Клегки начинают проявлять инвазивность и приобретают способность
к мегастазированию, т. е. выявляться в тканях, удаленных от места
первоначальной локализации. Клетки начинают усиленный синтез
макромолекул из нуклеозидов и аминокислот.
Лечение рака включает хирургическое вмешательство, радиацию,
имм\нотерапию и химиотерапию неопластическими препаратами.
До настоящего времени химиотерапия применяется в качестве
дополнения к хирургическому вмешательству или радиационной терапии с
целью удалить возможные оставшиеся метастатические клетки. Тем не
менее некоторые виды опухолей в настоящее время лечат, в первую
очередь, химиотерапевтическими средствами.
Как уже отмечалось, лечение пациентов больных раком зависит от
успешного удаления или разрушения всех раковых клеток в организме.
В настоящее время даже при наилучшем детектировании, вылечивается
только определенный процент диагностированных пациентов.
Причиной этого является не плохая диагностика, а то что рак часто
распространяется за пределы его локализации, делая лечение местной
формы неадекватным. Итак, хирургическое вмешательство,
химиотерапия и оол\чение являются тремя составляющими лечения рака, однако
только химиотерапия эффективно вылечивает системное заболевание.
-531 -

Глава 30
Химиотерапия рака в обшем неспецифична. Под этим
подразумевается, что препарат убивает не только раковые клетки, но и нормальные
клетки. Ввиду эгой неспецифичности вырабатываются специальные
стратегии для повышения потенциала уничтожения раковых клеток
и понижения токсичного воздействия на нормальные ткани. Опыт
десятилетий показал, что рост опухолевых клеток происходит значительно
интенсивнее, чем рост клеток той ткани, из которой они образовались.
Парадоксально, однако, что в отличие от ожидаемого нормальные ткани
часто регенерируются быстрее, чем раковые. Поэтому после цитоиш и-
бируюшего эффекта определенных препаратов нормальные ткани после
химиотерапии могут восстанавливаться.
Препараты, применяемые при лечении рака, подразделяются на
шесть групп: антиметаболиты, алкилирующие агенты, антибиотики,
препараты, выделенные из растений, гормоны и группа веществ,
которая не укладывается в вышеперечисленную классификацию и потому
рассматривается в разд. «Прочие».
30.1. Антиметаболиты
Антиметаболиты являются структурными аналогами обычных
клеточных метаболитов, таких как фолиевая кислота, пиримидины и
пурины, которые будучи введены в организм начинают имитировать
структуру обычных метаболитов. Конкурируя с природными пуринами и пи-
римидинами в метаболических схемах, они вмешиваются в синтез
нуклеиновых кислот, включаясь в их состав вместо обычных
метаболитов. Это приводит к образованию клеточных продуктов, которые уже
не могут нормально функционировать. Тем самым нарушаются
клеточные процессы деления и размножения клеток.
Кроме того, являясь структурными аналогами природных веществ,
антиметаболиты могут действовать не только внедрением в
метаболический процесс и образованием «фальшивых» нефункциональных
метаболитов, но и ингибированием каталитических функций определенного
фермента или ферментной системы.
Антиметаболиты подразделяют на три группы: антагонисты фолие-
вой кислоты (метотрексат), производные пурина (меркаптопурин, тио-
гуанидин). производные пиримидина (фторурацил, флоксуридин, цита-
рабин).
30.1.1. Антагонисты фолиевой кислоты
Антагонисты фолиевой кислоты и, в частности, метотрексат
действуют путем конкурентного связывания с ферментом дигидрофолатре-
-532-

Антинеопластики
олктазой вместо фолиевой кислоты. Последняя является общим
исходным соединением для ферментнокатализируемых реакций переноса ме-
тильной ipynnbi. Фолаты являются переносчиками одноутлеродных
групп (метилир>юших групп), необходимых в ходе синтеза пурина
и пиримидинтимидилата и, в частности, для метилирования дезокси
\ридин монофосфата в дезокситимидин монофосфат. Сродство дигид-
рофолагредуктазы к антиметаболитам намного больше, чем к обычным
с\бстратам — фолиевой кислоте и ее восстановленным формам. Из-за
выраженного сродства дигидрофолатредуктазы к метотрексату даже
большие дозы фолиевой кислоты, вводимой с ним одновременно,
оказываются бесполезными для предотвращения эффектов метотрексата.
H2N-_^N. ,N
• Т 1
H2N^^;N. N.
ОН
фолиевая кислота
соон
сн2
9н:
Nri—CH
соон
rt2N- -N. Ji
ч^'х^"^' снг
III /=\ ° ?Н2
' у^к cn;-»4 >-c-nh—сн
дигидрофолиевая
кислота
соон
сн2
сн2
Y^N СНг-Н \~ C-NH—СН
NH2 СН3 СООН
СНз
метотрексат
Метотрексат (Methotrexat)
Метотрексат — ^"-[я-[[(2,4-диамино-6-пиеридинил)метил]метил-
амино]-бензоил]-Ь-(±)-глютаминовую кислоту (30.1.1 8) получают
взаимодействием \~-(4-метнламинобензоил)глютаминовой кислоты
(30.1.1.3) с 2-амино-4-гидрокси-6-бром.метил-птеридином (30.1.1.7).
Для этой цели >Ц4-метиламинобензоил)глюта.миновую кислоту
(30.1.1.3) синтезируют исходя из хлорангидрида 4-нитробензойной
кислоты, которую вводят во взаимодействие с L-глютаминовой
кислотой с получением Т\т-(4-нитробензоил)глютаминовой кислоты
(30.1.1.1). нитрогруппл которой восстанавливают до аминогруппы
с использованием водорода над никелем Ренея с получением N-(4-
аминобензоил)глютаминовой кислоты (30.1.1.2). Последнюю
подвергают восстановительному метилированию с использованием
-533-

Глава 30
формальдегида и водорода с получением 1\т-(4-метиламинобензоил)-
глютаминовой кислоты (30.1.1.3J,
Второй фрагмент молекулы метотрексата — 2-амино-4-гидрокси-6-
бромметилпюридин (30.1.1.7) получают исходя из 2,4,6-триаминопи
римнднна (30.1.1 4). который легко получается взаимодействием динит-
рила малоповой кислоты с гуанидином. Последний нитрозируют
безводной азошстой кислотой в 2,4,6-гриамино-5-нитрозоииримидин
(30 1.1 5) и далее восстанавливают боргидридом нагрия в 2,4,5,6-тетра-
а.минопирнмидин (30 1.1 6). Действуя на последний 1.2-дибромпро-
пионовым альдегидом, продуктом присоединения брома к акролеин),
получают 2-амино-4-гидрокси-6-бромметилптеридин (30.1.1 7) Алки-
лированием полученным бромидом аминного атома азота в М-(4-мети-
ламинобензоил)глютаминовой кислоте (30.1.1.3) синтезируют мето-
трексат (30.1.1.8) [1, 2, 3, 4. 5, 6, 7, 8].
V
С ООН
сн2
сч2
H2N-CH
соон
02N
соон
сн2
о сн2
C-NH—CH
соон
зп 1 1 1
Н2 Raney-Ni
h;.N
СООН
i
сн2
О Cri2
и I
C-NH—CH
СООН
301 1 2
CH20/2n-NaOH
HN
СН
4>с°-
30 1 1 3
соон
сн2
СН,
I
Nh—-СН
СООН
чн
N=C- X=f\
,ч I
H2N N Nh2
N
Л
Н2ГГ N" "Nh2
30 * 1 5
NH2
NJ..NH2
Л
H2N W 'NH2
Br
Br-CH2-CH-CHO
NH2
хХГ*
H2N N N
301 1 6
30 1 1 7
-534-

Антинеопластики
соон
H2N4^.NVi^N^ CH2
СН2
30 1
30 1 1 7
XXX
П \ > > *-» ^п
Y^N CH2-N4 У-C-NH—Ch
NH2 CH3 ' СООН
Метотрекса! показан для лечения осфой лимфатической лейкемии,
чориокарциномы, неходжкинской лимфомы, саркомы костей, опухолей
головы, шеи. груди и легких.
Синонимами препарата являются фармифексат. ледертрексат, эма-
тексат, макстрекс, фолекс, мексат и др.
30.1.2. Производные пурина
Среди многих синтезированных аналогов пурина меркаптопурин
и тиогуанин оказались наиболее эффективными при химиотерапии рака.
Эти соединения ингибируют синтез пуриновых нуклеотидов,
которые состоят из пуриновых оснований и фосфорилированной рибозы.
Оба соединения должны быть трансформированы в нуклеотиды путем
присоединения фосфорибозильного фрагмента.
Меркаптопурин (Mercaptopurin)
Меркаптопурин — 6-пуринтиол получают исходя из мочевой
кислоты (30.1.2.5), которую синтезируют из барбитуровой кислоты
(30 1.2.1) Барбитуровая кислота (30.1.2.1) легко получается
конденсацией мочевины с малоновым эфиром и далее нитрозируется
азотистой кислотой. Нитрозопроизводное (30.1.2.2) восстанавливается
водородом, получаемым взаимодействием олова с соляной
кислотой в амин (урамил) (30.1.2.3) и далее вводится во взаимодействие с
изоциановой кислотой с получением псевдомочевой кислоты
(30 1.2.4). Последняя при нафевании в присутствии соляной
кислоты циклизуется в мочевую кислоту (ЗОЛ 2.5). При действии пяти-
хлорисгого фосфора на мочевую кислоту образуется 2,6,8-три-
хлорпурин (30 1.2.6). Три атома хлора в трихлорпурине сильно
отличаются по отношению к замещению нуклеофилами. Атом
хлора при Сб намного более активен, чем атом хлора в положении Ci,
а последний более активен, чем атом хлора при С8, что позволяет
последовательно манипулировать ими. Взаимодействием 2,6,8-три-
хлорпурина (30.1.2 6) с аммиаком замешается атом хлора при С6
с получением дихлорпроизводного (30.1.2.7), которое далее восста-
-535-

Глава 30
навливается йодистым водородом до гипоксантина (30.1.2.8).
Действием пентасульфида фосфора последний трансформируется в мер-
каптопурин (30.1.2.9) [9, 10, 11, 12, 13. 14. 15].
HjN-C-NH2 + CjrisO-C^^C-OCjHj ► 7 J^ * „Ж„^„
О
о
СГ N О
Н
30 1 22
-,--.'\'''Н: H-N=C=0 H-N'\-hi""C"S42 _ Н-И -\ N— РСЬ ^^к .
Г.эСИ
04 ОН
SH
N^4—N ^!U N*4—N ^ Т [T~ll
СГ ^N N CI ^N N
I i
и н
H
30 1 2 7 30 1 2 8 30 1 2 9
Меркаптопурин в организме превращается в активную форму
препарата — нуклеотид 6-тиоинозин-5-фосфат. Нуклеотид 6-тиоинозин-
5-фосфат методом отрицательной обратной связи ингибирует первый
шаг в синтезе инозин-5-фосфата, препятствуя его преврашенню в аде-
ниновые или гланиновые нукдеотиды, необходимые для синтеза ДНК.
Таким образом, меркаптопурин ингибирует синтез и
взаимопревращения пуриновых нуклеотидов, что ведет к торможению синтеза ДНК
в пролиферирующих клетках во время клеточного цикла.
Меркаптопурин применяют при лимфобластомном и миелобла-
стомном лейкозах и лечении нейролейкемии.
Синонимами препарата являются изимпур, классен. пуринэтол и др.
Тиогуанин (Thioguanine)
Тиогуании — 2-аминопурин-6-тиол (30.1.2.12) получают исходя
их 2,8-дихлор-6-гидроксипурина (30.1.2.7), в котором действием
аммиака замешают второй атом хлора при С2 на аминогруппу
с получением 2-амино-8-хлор-6-гидроксипурина (30.1.2.7),
который далее восстанавливается йодистым водородом до 2-амино-
-536-

Днтинеопластики
пурин-6-ола (30.1.2.11). Замену гидроксильной группы на мер-
каптогруппу в положении С6 осуществляют взаимодействием
с пентасульфидом фосфора с получением тиогуанина (30.1.2.12)
[14, 16, 17, 18, 19.20].
он он он SH
N^\ N
Н
30 127 30 12 10 30 12 11 30 12 12
Тиогуанин в организме конвертируется в активную форму — 6-тио-
гуанин-5-фосфат.
Главный механизм его действия заключается во включении его три-
фосфатной формы в ДНК, замещении гуанинового нуклеотида и инги-
бировании синтеза ДНК.
Меркаптопурин имеет значение при лечении и взрослых, и детей
в качестве препарата поддерживающей терапии. Тиогуанин может
иметь определенное клиническое применение и в комбинации с
другими препаратами при острой миелогенной терапии.
Синонимом препарата является ланвис и др.
30.1.3. Производные пиримидина
В качестве потенциальных противораковых препаратов
синтезировано большое число фторированных аналогов пиримидина. Наиболее
глубоко изучены фторурацил и флоксуридин. Возможно, что наиболее
важным механизмом действия фторированных пиримидинов является
ингибирование синтеза тимидилат синтетазы и, таким образом,
воздействие на процесс выработки ДНК. Это действие сопровождается
образованием активного метаболита, 5-фтордезоксиуридиномонофосфата
как из фторурацила, так и флоксуридина. 5-фтордезоксиуридиномоно-
фосфат образует комплекс с восстановленным фолат N ,1\т'°-метнлен-
тетрагидрофолатом. Этот комплекс ингибирует тимидилат синтетазу
и понижает метилирование 2-дезоксиуридиновой кислоты для
образования тимидиловой кислоты. Возникающий при этом дефицит тимиди-
на вызывает повреждение и гибель клеток.
Считается также, что трифосфорилированная форма
фторированных аналогов пиримидина может быть включена в РНК и
воздействовать на синтез протеинов.
Г.АгАгАс,
N*Ni N
нгм'ЧАгАа
N II—N
-537-

Глава 30
Фторурсщил (Fluorouracil)
Фторурацил — 5-фторурацил (30.1.3.3) получают конденсацией
этилового эфира фторуксусной кислоты с этилформиатом в
присутствии этилата калия с получением гидроксиметиленфторуксусного
эфира (30.3.1) и дальнейшей его циклизацией взаимодействием
с S-метил-изо-тиомочевиной в 2-метилтио-4-гидрокси-5-фторпири-
мидин и последующим гидролизом соляной кислотой во
фторурацил (30.1.3.3) [21, 22], Альтернативным путем синтеза 5-фторура-
цила является прямое фторирование урацила фтором или трифтор-
метилгипофторидом [23, 24, 25, 26, 27, 28].
С2Н5ОК
Сгн5оос
SCH3
~у^ H2N-C=NH
F-CH2-COOC2H5 * HCOOC2H5 "■ У *" JL
НО Н СНзЭ'^'
301 3 1
*У
F2 / CF3OF H_N
н
О N
i
Н
30 1 3.3 30 1 3 4
Фторурацил действует путем ингибирования синтеза пиримидинов
и, соответственно, образования ДНК.
Применение фторурацила показано при лечении карциномы
головы и шеи, ободочной и прямой кишок, груди, желудка, мочевого
пузыря, поджелудочной железы, при актиничных и солнечных
кератитах.
Синонимами препарата являются эффлчдерм, флудикс, флуоробла-
стин, арумел, бентон, лифрил и др.
Флоксуридин (Floxuridine)
Флоксуридин — 5-фтор-1-(2-дезоксирибофуранозил)-пиримидин-
2,4-|ДЯ,3#)-дион (30.1.3.5) является пиримидиновым нуклеозидом,
получаемым взаимодействием фторурацила (30.1.3.3) с 2-дезокси-
рибофуранознлбромидом в присутствии серебряных или ртутных
солен [29, 30. 31.32, 33].
-538-

Антинеопластики
:хУ - *<vH20H ^ -хУ
н Ъи \ ^о^ ?н2он
30 1 3 3 \ • 30 1 3 5
он
Флоксуридин используется методом инфузионного введения в
печеночную артерию при метастазах в печени.
Синонимом препарата является FUDR и др.
Цитарабин (Cytarabin)
Цитарабин — 4-амино-1-р-арабинофуранозил-2(1Я)пиримидон
(30.1.3.8) получают исходя из l-p-D-арабинофуранозилурацила
путем предварительного ацилирования гидроксильных групп с
получением триацетилпроизводного (30.1.3.6), дальнейшей заменой
карбонильной группы в положении 4-пиримидинового кольца на
тиокарбонильную с использованием пентасульфида фосфора и,
наконец, замещением меркаптогруппы в (30.1.3.7) на аминогруппу
с использованием аммиака и одновременным гидролизом
ацетильных защитных групп с получением цитарабина (30.1.3.8) [34, 35, 36,
37.38].
Цитарабин так же, как и вышеописанные препараты, действует
путем ннгиоирования синтеза пирнмидинов и, соответственно,
образования ДНК в клетках.
Цитарабин является антиметаболитом эффективным при лечении
лейкемии. Аналогично другим пиримидиновым антиметаболитам
цитарабин должен быть «активирован» путем его первоначальной
трансформации в соответствующий нуклеотид. Активной формой препарата
-539-

Глава 30
является цитарабин трифосфа1 Цитарабин использ>ется при всех видах
лейкемии.
Синонимами препарата являются цитозин, арабинозид. ара-С.
30.2. Алкилирующие агенты
Алкилирующие агенты — высокореакционоспособные соединения,
способные к образованию ковалентных связей с нуклеофильными
участками (амино-, гидрокси-, сульфгидрил- и карбоксифуппами,
азотистыми гетероциклами) таких молекул, как нуклеиновые кислоты,
фосфаты, аминокислоты и протеины. Как правило, алкилирующие
препараты, применяемые в медицине, алкилируют положение N7 гуанина.
Однако алкилирование в принципе может происходить и происходит
и по Об или N3 Панина, по N,, N-j или N-. аденина либо по N3 цитозина.
При этом многие составляющие клеток, включая ДНК, РНК, протеины,
компоненты мембран и др., также алкилируются. Однако, согласно
рабочей гипотезе, основной цитотоксический эффект этих соединений
может быть объяснен их способностью к связыванию именно с нуклео-
тидами ДНК. Это приводит к неправильному считываншо информации
с ДНК, и, как правило, клетка погибает из-за вмешательства в
репликацию ДНК и митоза. Бифчнкциональные алкилирующие агенты имеют
возможность образовывать межцепочечные связи в ДНК вызывая кросс-
связывание двух цепочек ДНК и считаются более цитотоксичными, чем
монофункциональные алкилирующие агенты.
Схематический механизм действия алкилирующих препаратов на
примере самого простого из них — мехлорэтамина можно пояснить
следующей схемой.
о о
H'V П М > Н"Ч'\ N-
AV hAV
Ch2-Ch2-CI
CH3-N
* *■ ы 1 СНз
'CH2-CH2-N~CH2-Ch2-Cl
iDOSe—F
h-N"^h N-CH2-CH2-N-CH2-CH2—N rT"N
nbose—p 2CI p—nbose
-540-

Антинеопластики
Несмотря на то, что алкилирующие агенты выявляют общий
механизм действия, их клиническое применение варьирует в зависимости от
разницы в фармакокинетике. метаболизме, липиднои растворимости,
способности проникать в клеточные мембраны и токсичности. Они мо-
г>т быть классифицированы как азотсодержащие горчичные
производные (мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, ифосфа-
мид), производные этиленимина (тиотепа), нитрозомочевины (карму-
стин, лом>стин, стрептозоцин), алкулсульфонаты (бусульфан),
производные платины (цисплатин, карбоплатин).
30.2.1. Азотсодержащие горчичные
производные
Мехлорэтанин (Mechlorethamine)
Мехлорэтамин — 6ис-(2-хлорэтил)метиламин (30.2,1.2) получают
взаимодействием метиламина с окисью этилена с получением бис-
(,2-гидроксиэтил)метиламина (30.2,1.1). который взаимодействием
с хлористым тионилом трансформируется в искомый мехлорэтамин
[39,40,41].
сн2-сн2-он soci2 ch2-ch2-ci
CH3NH2 + /2\ *■ CH3-N ■" CH3-N
сн2-сн2-он ch2-ch2-ci
30 2 1 1 30 2 1 2
Мехлорэтамин широко используется внутривенно в комбинации
с другими препаратами при болезни Ходжкина, лимфосаркоме,
лейкемии, бронхогенной карциноме.
Синонимами препарата являются азотоиприт. хлорэтамин, хлорэта-
зид, мустини многие другие,
Хлорамбуцил (Chlorambucil)
Хлорамбуцил — 4-[я-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил]масляную
кислоту (30.2.1.7) получают исходя из ацетанилида и янтарного
ангидрида. На первой стадии синтеза ацетанилид ацилируют
ангидридом янтарной кислоты с получением 4-(4-ацетаминофенил)-4-
кетомасляной кислоты (30.2.1.3), Кетогруппу в последней
восстанавливают водородом в метаноле растворе с использованием в
качестве катализатора палладия на угле. В результате получают
метиловый эфир 4-(4-ацетаминофенил)-масляной кислоты (30.2.1.4).
Обработка последнего щелочью с целью гидролиза как амидной.
-541 -

Глава 30
так и эфирной части молекулы приводит к получению 4-(4-
аминофе-нил)масляной кислоты (30.2.1.5), взаимодействие которой
с окисью этилена приводит к получению 4-[и-[бис(2-гидро-
ксиэ1ил)амино]фенил]масляной кислоты (30.2.1.7). Замещением
всех гидроксильных групп в последней с помощью хлорокиси
фосфора и дальнейшей обработкой водой с целью гидролиза до
кислоты промежуточно образовавшегося хлорангидрида получают хло-
рамбуцил (20 2 1.7) [42, 43, 44, 45, 46].
Н—С^ * Г"\> —%■ СНз-CO-NH—С tf— С-
H2'Pd-C СНзОН
'-ri3-C3-NH—6. /) * I 'о -—» СНз-CO-NH—(\ Л— С-СН2-СН2-СООН ■
Д
Ch3-CO-NH—^ Л— 1СН2)3-СООСН3 »■ HZN-A />— iCH2b-COOH
30 2 1 4 30 2 1 5
1 POCI3
НО-СН2-СН2 /==ч 2 Н20 CI—СН2-СН2 /==\
N \\ /У <сн2Ь-СООН »• N \k .^—(СНгЬ-СООН
Н0-СН2-СН/ ^—* CI—СН2-СН/ ^—"
30 2 1 6 30 2 1 7
Хлорамбуцил хорошо адсорбируется при оральном применении.
Используется при хронической лимфатической лейкемии и
множественной миеломе.
Синонимами препарата являются лейкеран, амбохлорин, хлорбутин
и др.
Мелфалан (Melphalan)
Мелфалан Ь-3-[и-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил]аланин (30.2.1.13)
является структурным аналогом хлорамбуцила, в котором фрагмент
масляной кислоты заменен на фрагмент аминокислоты — аланина.
Синтез препарата осуществляют исходя из L-фенилаланина,
нитрованием которого азотной кислотой получают 4-нитро-1_-фенил-
аланин (30.2.1.8). Взаимодействием последнего со спиртом в
присутствии хлористого водорода получают хлоргидрат этилового
эфира 4-нитро-1_-фенилаланина (30.2.1.9), аминогруппу в котором
защищают п\тем перевода во фталимид взаимодействием с янтар-
-542-

Антинеопластики
ным ангидридом (30.2.1.10). Нитрофуппч в последнем
восстанавливают до аминофуппы водородом с использованием в качестве
катализатора палладия на карбонате кальция. Полученный
ароматический амин (30.2.1.11) далее вводится во взаимодействие с окисью
этилена с получением бис(2-гидоксиэтил)-амино производного
(30.2.1.12). Гидроксильные фуппы в последнем замещаются на
атомы хлора взаимодействием с хлористым тионилом, после чего
обработкой соляной кислотой снимается фталимидная защита с
получением мелфалана (30.2.1.13) [47, 48, 49, 50].
4 >У СН2-СН-СООН
—"■ 02N-^ Л~сн2-с
\—/ ы
?>-(~}~с
С2Н5ОН HCI
■Сг1-соон ■• OjN—й. ^—сн2~сн-соосгн5 -
II о
!N_^Q_ch2-c
-СН-СООС2Н5
о
Н2 / Pd-СаСОз
H>N~o~'
СН2-СН-СООС2Н5
\J
ho-CH^-cH2 /=
ис-снг-сн2
УЧ!}-0"2"
1 SOCI2
2 HCI
■CH-COOC2H5
о
CI—СНг—CH2 /==\
N—t. h— CH2-CH-COOH
CI—СНг-СНг' — NH2
30 2 1 13
Мелфалан применяется внутривенно и орально для лечения
множественной миеломы, рака груди, шеи, яичников.
Синонимом препарата является алкеран.
Под названием сарколизин, или рацемелфалан, широко
применяется также рацемическая форма этого препарата — D,L-3-[h-[6hc(2-
\лорэтил)амино]фенил]аланин.
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Циклофосфамид — 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Я-1,3,2-
оксазафосфорин 2-оксид (30.2.1.15) получают взаимодействием
бис(2-хлорэтил)амина с хлорокисью фосфора с получением N,N-
-543-

Глава 30
бис(2-хлорэтил)дихлорфосфорамида (30.2.1.14), который
дальнейшим взаимодействием с 3-аминопропанолом трансформир)ется
в циклофосфамид (30.2.1.15) [51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 591.
С'ОН
сн2-сн2-с, _^ °Х0/Н2_СНг-С1 h2C^f ; Г°>^м.сн2-сн2-с1
ch2-ch2-ci
^/N~H CHi-C
Ch2-CH2-CI N^% СН2-СН2-С|
30 2 1 14 ,.,,«
Характерное химическое строение препарата придает ему
избирательную противоопухолевую активность. Находясь в крови он
практически не активен, однако при проникновении в опухолевые клетки под
действием содержащихся в них относительно больших количеств фос-
фамидаз он разлагается с высвобождением собственно
цитостатического вещества — бис(2-хлорэтил)амина. Это означает, чго алкилирующее
действие этого препарата узко направленно именно на опухолевые
клетки. Циклофосфамид является одним из наиболее часто
применяемых химиотерапевтических средств.
Циклофосфамид применяется и внутривенно, и орально.
Используется при хронической лимфатической лейкемии, болезни Ходжкина,
лимфомы Буркиттса, множественной миеломе, раке груди, шеи и
яичников и др.
Синонимами препарата являются эндоксан, циклостин, цитоксан,
циклофосфан и др.
Ифосфа.нид (Ifosfamide)
Ифосфамид — 3-(2-хлорэтил)-2-[(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2#-
1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид (30.2.1.17), который можно
рассматривать как соединение, изомерное циклофосфамиду (30.2.1.15)
и аналогичное ему по действию, получают взаимодействием N-(2-
хлорэтил)-М-(3-гидроксипропил)амина с хлорокисью фосфора с
получением 3-(2-хлорэтил)-2-хлортетрагидро-2#-1,3,2-оксазафосфорин
2-оксида (30.2,1.16), который далее вводят во взаимодействие с N-
(2-хлорэтил)амином с получением искомого ифосфамида (30.2.1.17)
[60.61.62].
01_™- С£:™
-544-

Антинеопластики
Ифосфамид — экспериментальный препарат, аналог циклофосфа-
мида.
Синонимами препарата являются голоксан и митоксан.
30.2.2. Производные этиленимина
Этиленимины являются высокореакционноспособными алкили-
р^юшими реагентами. Они алкилируют ДНК по положению N7 гуанина
аналогично мехлорэтамину. Этиленимины оказывают цитостатическое
действие и угнетают развитие пролиферирующей, в том числе
злокачественной, ткани. Они нарушают обмен нуклеиновых кислот и
блокируют митотическое деление ткани.
Их применяют при раке яичников, молочной железы,
неоперабельных оп>холях, прочих рецидивах и метастазах. В медицине в основном
применяется триэтилен-фосфортриамид — тиотепа (30.2.2.1), однако
предложены и применяются и другие препараты этого ряда — бензотеф
(30.2.2.2), дипин (30.2.2.3), тиодипин (30.2.2.4), фосфемид (30.2.2.5)
и др.
Тиотепа (Thiotepa)
Тиотепа — трис(1-азиридинил)фосфина сульфид (30.2.2.1)
получают взаимодействием этиленимина с хлортиоокисью фосфора [63,
64].
3 N-H + CI—P=S
Триэтилентиофосфорамид используется внутривенно при ранних
стадиях карциномы печени, яичников и груди. Препарат применяют при
хроническом лимфолейкозе. лимфогранулематозе, лимфосаркоматозе.
-545-
I
-р=о
^v7
н—p=s
^
30 22 1

Глава 30
Его применяют для уменьшения числа рецидивов и метастазов, при
комплексном лечении различных форм рака.
Синонимами препарата являются теспамин, тилфосфамид, тиофо-
сил и др.
30.2.3, Алкилсуяьфонаты
Единственным препаратом ряда алкилсульфонатов, нашедшим
медицинское применение, является бусульфан.
Бусульфан (Busulfart)
Бусульфан — 1,4-бутандиолдиметансульфонат (30.2.3.1) получают
взаимодействием бутандиола с метансульфонилхлоридом [65, 66].
СН2-СН2-ОН „ CH2-CH2-O-SO2-CH3
' + 2 Crb-SCb-CI *■ I
CH2-CH2-Oh CH2-CH2-O-SO2-CH3
3023 1
Бусульфан является бифункциональным алкилирующим агентом,
слабосвязывающимся с ДНК, однако не выявляет способности к кросс-
связыванию Бусульфан избирательно алкилирует положение N7
гуанина, а также алкилирует сульфгидрильные группы глутатиона и цистеи-
на. В отличие от других алкилирующих агентов, он мало действует на
лимфоциты и намного меньше проявляет иммуносупрессивные
свойства Имеет сильные цитотоксические свойства и способность убивать
стволовые клетки. Может применяться орально. Используется в
основном при хронической миелогенной лейкемии и полицитемин. В отличие
от других алкилирующих агентов не увеличивает случаев вторичной
лейкемии.
Синонимами препарата являются цитосульфан, лейкосульфан, мие-
лосан. митостан и др.
30.2.4. Нитрозомочевины
Следующую групп) антинеопластических препаратов в клинике
представляют нифозомочевины (лом>стин. кармустин, стрептозоцин).
Имеются и др\гие препараты этого ряда (нимустин, семустин и др.).
отличающиеся лишь гр\ ппой, обозначенной R на нижеприведенной
схеме Предполагается, что в организме нитрозомочевины
расщепляются на р~\лорэтанол и на алкилизоцианаты. Образовавшийся р-хлор-
-546-

Антинеопластики
этанол является высокореакционноспособным алкилируюшим
агентом, а алкилизоцианаты — карбамоилирующими агентами для
протеинов, которые также проявляют определенную цитотоксическую
активность.
Вероятная схема распада в организме нитрозомочевин на
возможные активные компоненты приводится ниже
о
R-NH-C-N-CH2-CH2-CI *■ R-N=C=0 + CI—CH2-CH2-N=N-OH
N=0 I
CI—CH2-CH2-OH
Ломустин (Lomustine)
Ломустин — 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевину
(30.2.4.3) получают взаимодействием этаноламина с циклогексили-
зоцианатом, в результате чего образуется 1-(2-гидроксиэтил)-3-цик-
логексилмочевина (30.2.4 1). Взаимодействием последней с
хлористым тионилом гидроксильную группу в нем замещают на атом
хлора с получением 1-(2-хлорэтат)-3-циклогексилмочевины (30.2.4.2).
Последнюю нитрозируют в безводных условиях с применением
безводной мчравьиной кислоты и нитрита натрия и получают
ломустин (30.2.4.3) [67, 68]
H2N-CH2-CH2-OH + - - .
N—/ У »■ HO-CH2-CH2-NH-C—NH-/ у ♦
30 24 1
0 /—ч HCOOH/NaNOj ° Г~\
CI-CH2-CH2-NH-C—NH—( ) *■ CI-CH2-CH2-N—С—NH—(У
30 24 2
0=N
30 24 3
Как и другие нитрозомочевины. ломустин действует в качестве
агента алкилир>ющего ДНК, а также ингибирует различные ключевые
ферментативные реакции путем кабамоилирования белков. Ломустин
применяется только орально. Применяется при новообразованиях ЦНС,
опухолях мозга, глотки, гортани, лимфогранулематозе, неходжкинской
лимфоме, раке легких и ЖКТ.
Синонимами препарата являются белустин, CCNU и др.
-547-

Глава 30
Кармустин (Сarm us tine)
Кармустин — 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевшга (30.2.4 4)
получается нитрозированием 1,3-бис(2-хлорэтил)мочевины грехоки-
сью азота [68, 69].
?, N203 °
CI—СН2-СН2—NH-C-NH—СН2-СНг-С1 •" CI—СН2-СН2—NH-C-N-CH2-CH2-CI
N=0
30 24 4
Механизм действия препарата аналогичен механизму действия ло-
мустина.
Кармустин применяется только внутривенно. Применяется при
неходжкинской лимфоме, множественной миеломе и опухолях
мозга.
Синонимами препарата являются кармубрис, нитрумон, BICNU.
Стрептозоцин (Streptozocine)
Стрептозоцин — 2-дезокси-2-[[(метилнитрозамино)карбонил]-
амино]-0-глюкоза (30.2.4.5) является антибиотиком, выделенным
из продуктов жизнедеятельности Streptomyces achromogenes [70, 71,
72].
сн2он
)—о
НС)Г0Н Г°
NH-C-N-СНз
О
30 24 5
Несмотря на то, что препарат, являясь антибиотиком лишь
формально, относится к ряду нигрозомочевин, отсутствие характерной \ло-
рэчильной группы придает ему свойства отличные от других нитрозо-
соединений. Он проявляет алкилирующие (мегилируюшие свойства),
однако не способен к кросс-связыванию цепей ДНК. Он не обладает
также карбамоилирующей активностью присущей другим нитрозомоче-
винам вследствие происходящей быстрой внутримолекулярной реакции
циклизации гликознлизоцианата, получаемого в ходе трансформаций
в организме стрептозоцина. Однако препарат ингибирует синтез
аминокислот, необходимых для построения белков раковой клеткой.
-548-

Антинеопластики
Стрептозоцин применяется только внутривенно. Назначается, в
основном, при раке поджелудочной железы и при карциноидах.
Синонимом препарата является заносар и др.
30.2.5. Производные платины
Цисплатин (Cisplatin)
Цисплатин -- г/ис-диаминодихлорплатина (30.2.5.1) получается
восстановлением гексахлорапатината калия гидразином до тетра-
хлорплатината калия, взаимодействием которого с аммиаком
получают цисплатин (30 2.5.1) [73, 74, 75, 76, 77].
H2NNH2 NH3/NH4CI H3N4 /NH3
к/ису — г-~ «yptCL,] *■ с|>«<С|
302 5 1
Цисплатин является неорганическим платиносодержашим
препаратом с алкилируюшими свойствами. Вызывает кросс-связывание цепей
ДНК и РНК. В частности показано, что цисплатин, как и другие алкили-
рующие агенты, связывается преимущественно с положением Nt двух
соседних дезоксигуанилатов в ДНК, что препятствует ее репликации.
Используется только внутривенно Высокоактивен по отношению к
карциноме яичек и яичников, головы, шеи, селезенки легких и др.
Синонимами препарата являются платинол, платибластин, плати-
некс, неоплатин и др.
Карбоплатин (Carboplatin)
Карбоплатин — г/мс-диамино-(1,1-циклобутандикарбоксилат)пла-
гины-(Н) получают исходя из цисплатина последовательным
взаимодействием с раствором нитрата серебра и далее с циклобутан-1,1-
дикарбоновой кислотой с получением искомого карбоплатина
(30.2 5.2) [78, 79].
соон
I—[—СООп
n-,N NH3 U / КОЧ H3N.
„(.>РГ. ♦ AgN03 •- CIS—[(Nh3)2Pt(H2OjJ(N03b *•
CI
h3N
О
30 2 52
-549-

Глава 30
Среди большого массива производных платины, карбоплатин
является единсгвенным соединением, вошедшим в медицинскую практику
и от шчающимся от цисплатина замещением двух атомов хлора на
фрагмент циклоб>тан-1.1-дикарбоновой кислоты. Подобно цисплатину
карбоплатин также реагир>ет с ДНК с образованием как внутренних,
так и внешних кросс-связей. Спектр активности и показания к
применению практически аналогичны цисплатину.
Синонимом препарата является параплатин и др.
30.3. Антибиотики
Ряд антибиотиков обладает выраженными цитостатическими
свойствами, они весьма эффективны при лечении определенных опухолей.
К их числу относятся акгиномицин, антрациклины — даунорубицин
и доксорубицин, блеомицин и др. Некоторые из них, кроме митоксан-
трона, являющегося чисто синтетическим препаратом, получаются
микробиологическим путем, для некоторых разработаны и синтетические
пути синтеза, которые приводятся в литературных источниках. В
данном разделе б>дет рассмотрено лишь их строение и показания к
применению.
Дактиномицины
Дактиномицин (Dactinomycin)
Дактиномицин — 2-амино-1,9-бис-(2.9-диизопропил-6.10,13-триметил-
1.48,11,14-пентаоксо-7-окса-3,10.13,17а-тетрааза-5-бицикло[ 14.3.0]-
нонадецилкарбамоил)-4,6-диме1ИЛ-ЗЯ-феноксазин-3-он (30.3.1)
является одним из первых антибиотиков, выделенных из культураль-
ной жидкости микроорганизмов рода Streptomyces par\-ulus [80, 81,
32. 83, 84. 85, 86, 87].
Sar §ЭГ
L-Prp L^teva! L_P[° L-W
§ат
:val
-550-

Антинеопластики
Дактиномицин является хромонопептидом с феноксазиновым
кольцом и двумя циклическими полипептидами, присоединенными по
карбоксильным группам в положениях 2- и 9-феноксазинового кольца.
В общем дактиномицины проявляют ингибирующий эффект как на
грамноложнтельные, так и на фамотрицательные бактерии, а также на
грибки. Однако дактиномицин проявляет и выраженное
неопластическое действие. Он образует комплекс с ДНК за счет связывания гуанин-
цитозиновых сегментов, в результате чего блокируется ДНК-зависимый
синтез РНК. Другим цитотоксическим эффектом дактиномишша
является вызываемые им нарушения скручивания ДНК. Кроме того,
дактиномицин ннгибирует топоизомеразу II. Может вводиться внутривенно.
Применяется при опухолях Вильмса, саркоме Юинга и Капоши, лим-
фоме и др.
Синонимами препарата являются актиномицин D, космоген и др.
Блеомицины
Блео.йицин (Bleomycin)
Блеомицины — стереоизомеры 6-амино-М-[2-[[4-[[1-[[[2-[4-(амино-
карбонил)[2,4'-битиазол]-2'-ил]этил]амино]карбонил]-2-гидрокси-
пропиламино-2-гидрокси-1,3-диметил-4-оксобутил]амино-1-[[[2-0-
[3-0-(аминокарбонил)-а-В-маннопиранозил-а-Ь-глюкопиранозил]-
окси]-1Я-имидазол-4-илметил]-2-оксоэтил]-2-[1-(2,3-диамино-3-ок-
сопропил)-4-оксо-азетидинил]-5-метил-4-пиримидинкарбоксамидов
(30.3 2).
^N-CH2-CH-CONH2 _ /C_R
NH2 CH3
Н'' "N СН3 ОН СН3 НО-СН N
-4s.^V^NH-CH-CO-NH-CH-Ch-CH-CO-NH-CH-CH2-CH2—Ч^
п
СН2ОН
I но
Он оспы
1—Гон
НО OCONH-,
30 3 2
-551 -

Глава 30
Блеомицины — комплекс не менее 16 гликопептидных
антибиотиков, полученных из рода Streptomyces verticilus. отличающихся
значением R [88, 89, 90, 91, 92, 93, 94]. Блеомицины проявляют
противоопухолевую, антивирусную и антибактериальную активность. Связываясь
с ДНК. они вызывают нар\ тления в скручивании как одной, гак и дв\х
цепей ДНК. В меньшей степени они ингибируют синтез РНК и белков.
Вводятся внутривенно или внутримышечно. Применяется при лимфо-
мах, карциномах и саркомах.
Синонимами препарата являются бленоксан. блеоцин и др.
Антрациклины
Доксор>бицин и да>норубицин — антибиотики, полученные из
микроорганизмов рода Streptomyces peucetius Стр> ктура этих ан трацик-
линов включает аминосахаридныи остаток даунозамин с планарным
нафтапенхиноновым ядром. Доксорубицин отличается or дачнорубици-
на наличием одной гидроксильной группой при G4. Предложен ряд
механизмов, согласно которым антрациклины проявляют цитотоксич-
ность. Они вызываю1 расслоение ДНК, участвуют в окислительно-
восстановительных реакциях, хелатируют двухвалентные катионы и
взаимодействуют с клеточными мембранами, изменяя их функции.
Применяются при острой лейкемии, лимфоме, раке груди и яичников и прочих
солидных опухолях
Доксорубицин (Doxorubicin)
Доксорубицин — 7,8,9,10-тетрагидро-6,7,9.11-тетрагидрокси-9-
гидроксиацетил-4-метокси-5,12-нафтаценхинон-7-(3-амино-5-метил-
2,3-дидезокси-Ь-ликсопиранозид) (30.3.3), который выделен из
культуральной жидкости Streptomyces peucetius var caesins [95, 96]
и позже синтезирован [97, 98, 99, 100]
г^4
^v
сн3о
О ОН
W^
О ОН '
НО |
NH2
30 3 3
О
v>C-CH2-OH
Г "Oh
1
-552-

Антинеопластики
Доксор\бицин является одним из наиболее эффективных неопла-
стическпх препаратов и. в основном, применяется в комбинациях с
другими препаратами для лечения солидных опухолей.
Препарат применяется при лейкемиях, различных саркомах,
практически при всех видах рака, нейробластоме, лейкозах, лимфомах.
Синонимами препарата являются адриацин, адриабластин и др.
Даунорубицин (Daunorubicin)
Даунорубицин — 9-ацетил-7,8,9,10-тетрагидро-6,7,9,11-тетрагид-
рокси-4-метокси-5.12-нафтаценхинон-7-(3-амино-5-метил-2.3-диде-
зокси-Ь-ликсопиранозид) (30.3.4) выделен из культуральной
жидкости Streptomyces peucetius [101, 102, 103. 104] и позже был
синтезирован [105, 106, 107, 108].
Г^4!
Li
сн3о
О
О
но
30 3 4
он
А^
\к
/r-°J
NH2
О
..С-СНз
J'он
Механизм действия даунорубицина и показания к применению
такие же, как и у доксорубицина.
Синонимами препарата являются даунобластин, рубомицин, церу-
бидин
Митомицин (Mitomycin)
Митомицин — карбамат 6-амино-1,1а,2,8,8а.8Ь.-гексагидро-8-гидро-
ксиметил)-8а-метокси-5-метилазирино[1,2-а]индол-4,7-диона (30.3.6).
ch2-o-co-nh2
,..оснз
NH
-553-

Глава 30
Мигомицин является антибиотиком, выделенным из продуктов
"жизнедеятельности микроорганизмов рода Streptomyces caepitosus,
и содержит хиноновый. уретановый и азиридиновый фрагменты [109,
110, 111, 112, 113, 114], который позже был синтезирован [115, 116].
Он также является алкилируюшим агентом и ингибирует синтез
ДНК. Вводится внутривенно в сочетании с другими
химнотерапевтическими препаратами для лечения карциномы поджел>дочной железы,
груди, легких простаты головы, шеи и др.
Синонимом препарата является аметицин и др.
30.4. Соединения, выделенные из растений
Винбластин и винкристин являются алкалоидами, полученными из
растений рода баравинок {Vinca rosea). Эти соединения вызывают
задержи-} деления клеток в метафазе и ингибируют сборку микротуоул и,
соответственно, сбой митотического веретенообразования. Ингибируют
синтез нуклеиновых кислот и белков. Винбластин и винкристин
отличаются лишь заместителем при атоме азота индольного фрагмента
молекул и применяются в комбинации с другими химнотерапевтическими
средствами. В основном применяются при лейкозах, миеломах,
саркомах, раке различных органов и при лимфоме.
Винбластин (Vinblastine)
Винбластин— [3aR~[3act,4p\5p\5ap\9(3R\5S*,7R*,9S*),10bR*.13act]]-
метил-4-(аиетил-окси)-9-[5-этил-1,4.5,6.7.8,9,10-октагидро-5-гидро-
СН30 ^"^ N
ОСОСНз
НСГ^соосНз
СНз
30 4 1
R = —СООСНз
ксн-9-(ме10ксикарооннл)-2//-3,7-метаноазаиикло>ндецино-[5.4-Ь]-
-554-

Антинеопластики
индол-9-ил]-За-этил-За,4,5,5а,6,11,12,13а-октагидро-5-гидрокси-8-
мегокси-6-метил-1#-индолизино[8,1-сс!]-карбазол-5 -карбоксил ат
(30.4.1) выделяют из Vinca rosea [117. 118, 119, 120].
Винбластин подавляет рост клеток на стадии метафазы, действует
на метаболизм аминокислот, в частности на уровне включения глутами-
новон кислоты в лимоннокислый цикл и превращения в мочевину,
а также ингибирует синтез белка и нуклеиновых кислот.
Винбластин применяется при острой лимфобластной лейкемии,
болезни Ходжкина, неходжкинских лимфомах, нейробластоме, саркоме
и других опухолевых заболеваниях.
Синонимами препарата являются велбан, экзал и др.
Винкристин (Vincristine)
Винкристин — [3aR-[3aa,4p,5p,5ap,9(3R*,5S*,7R*,9S*),10bR*,13aa]]-
метил-4-( ацетил-оке и)-9-[5-этил-1,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-5-гидро-
кси-9-(метоксикарбонил)-2Я-3,7-метаноазациклоундецино-[5,4-Ь]-
нндол-9-нл]-За-этил-За,4,5,5а,6, П^ДЗа-октагидро^-гидрокси-З-
меюкси-б-формил-Ш-индолизино^Л-сс^-карбазол^-карбоксилат
(30.4.2) также выделяют из Vinca rosea [121, 122, 123]. Предложены
и полу синтетические способы получения препарата [124, 125, 126].
R = —СООСНз
Механизм действия винкристина и показания к применению такие
же. как и \ винбластина.
Синонимами препарата являются лейрокристин, онковнн и др.
-555-

Глава 30
Эпиподофиллотоксины
Этопозид и тенипозид являются синтетическими производными
экстракта американского растения мандрагора (майское яблоко).
Механизм их действия выяснен не однозначно, однако они действуют на
фермент топоизомеразу II, что вызывает нарушения в скручивании
ДНК. Кроме того, препараты ингибируют синтез ДНК и РНК, а также
транспорт нуклеозидов к клеткам. Цитотоксическое действие на
нормальные клетки наблюдается только в очень больших дозах. Препараты
проявляют значительную активность при лимфоме, лейкемии и саркоме
Каиоши, при опухолях яичка.
Этопозид (Etoposide)
Этопозид — [5К-(5а,5аР,8аа.9р)]-9-[4,6-0-этнлиден-р-0-глюкопи-
ранозил)окси]-5,8.8а,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3.5-диметоксифе-
нил)фуро[31,41:6,7]-нафто[2,3-с1]-1,3-диоксол-6(5а//)-он (30.4.5)
получают исходя из 4'-дезметилэпиподофиллотоксина. фенольную
группу которого предварительно ацилируют бензиловым эфиром
хлоругольной кислоты с получением 4'-карбобензиллокси-4'-дезме-
тилэпипо-дофиллотоксина (30.4 3). Далее гидроксильную гр>пп>
в положении С9 этого соединения эгерифицир^юг 4,6-О-эгилиден-
2,3-ди-О-ацетил—P-D-глюкопиранозой в присутствии эфирата трех-
фтористого бора получением соответствующего глюкопиранозида
(30.4.4). Удалением ацетильных групп в глюкопиранозильной части
молекулы с помощью ацетата цинка в метилате натрия, а также
снятием карбобензоксильной зашиты, восстановлением водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле получают
искомый этопозид (30.4.5) [127, 128].
-556-

Антинеопластики
сн3о' "Y оснз
о
9° 30 4 4
<Q_CH2-6
СНч-СН
1 Zn(CH3COO)2/CH30Na
2 Н2 ' Рй-С
сн3о ^г осн3
он
Этопозид применяют при герминогенных опухолях, раке яичников,
желудка и легких, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах как
при моно-, так и при комбинированной терапии.
Синонимом препарата является вепезид и др.
Тенипозид (Teniposide)
Тенипозид -- [511-(5а,5ар,8аа,9р)]-9-[4,6-0-(2-тиенилмегилен)-р-В-
глюкоииранозил)окси]-5,8,8а,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3.5-диме-
токсифеннл)фуро[3',4':6,7]-нафто[2,3-с1]-1,3-диоксол-6-(5а//)-он
(30.4.9) синтезируют примерно по аналогичной схеме исходя из 41-
бензиллокси-4'-дезметилэпиподофиллотоксина (30.4.6), который
этерифицируют 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-р-0-глюкозой в присутствии
эфирата трехфтористого бора с получением гликозида (30.4.7).
АсО-СНг
мсС-СН,.
J ОО"
АСО I
1 Zs^CHiCOOv?
2 -,2 =>d-C
о-=-
СС 30 4 6
о-~л „
Ацетильные и бензоильные защитные гр>ппы в последнем \даляют
последовательным применением ацетата цинка в мет плате натрия
и дальнейшим восстановлением водородом, и получают диол (30.4.8).
Последний далее трансформируется в соответствующий ацеталь 2-фор-
- 557 -

Глава 30
милгиофена, являющийся искомым тенипозидом (30.4.9) [128, 129, 130,
131. 132J
ЙГ\^
<:да?
ОСНз
сн3о ^г осн3
но
30 4 9
Тенипозид применяют по тем же показаниям, что и этопозид.
однако препарат проявляет активность, превосходящую таковую эгопозида
в 5-10 раз.
Синонимами препарата являются эпиподофиллотоксин, вумон и др.
30.5. Гормональные препараты
Гормональные препараты успешно применяются при комплексном
лечении злокачественных новообразований. Причем опухоли могут
быть как гормонально зависимые, так и гормонально чувствительные.
I ормонально зависимые опухоли регрессируют при исключении
гормонального воздействия. Следовательно, возможно уменьшить и даже
предотвратить развитие гормонально зависимых опухолей лекарствами.
В частности, антиэстрогенный препарат тамоксифен предотвращает
стимуляцию эстрогенами опухолевых клеток рака гр>ди. То же касается
и аминогдугетнмида — ингибитора синтеза кортикостероидов
надпочечниками.
Гормонально чувсшительные опухоли могут регрессировать и
часто приостанавливают свой рост при введении определенных гормонов.
Основными гормнальночувствительными формами рака являются
карцинома гр)ди, простаты, лимфочы и некоторые виды карциномы.
Гормональными препаратами, ингибирующими рост определенных
человеческих оп\ холей, являются стероиды, включающие андрогены,
зстрогены. прогестины и кортикостероиды. причем использ\ются
только глюкокортнкоиды Более того, ни кортизол, ни кортизон ие
используются при лечении злокачественных новообразований, а используются
преднион. преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон.
-558-

Антинеопластики
1 ормональные препараты не вылечивают рак, однако проявляют
выраженное паллиативное действие, за исключением цитотоксического
действия 1 люкокортикоидов на лимфоидные клетки. Речь идет, в
частное ги. о нреднизоне, который применяется при лечении лимфомы
и определенных лейкемий при комбинированной терапии. Точный ме-
чаншм действия стероидов до конца не выяснен.
Андрогены
Андрогены — производные тестостерона (29.1.3), метилтестостерон
(29.1 7). ф.поксиместерон (29.3.8), тестолактон (30.5.1) наиболее часто
используются для паллиативного лечения рака груди у постменопау-
зальны.х женщин, которым показана гормональная терапия. Точный
механизм противоопухолевого эффекта андрогенов неизвестен. Однако
полакают, что андрогены блокируют рост клеток путем ингибирования
транспорта природного гормона роста в клетку. Более того, андрогены
могу.т ишибировать синтез эсгрогенов. вызывая тем самым истощение
'.апасов эстрогенов.
Эстрогены
Эстрогены — эстрон (28.1.9), эстрадиол (28.1.17), этинилэстрадиол
(2s 1.2o), диэтилстильбестрол (28 1.33), хлортрианизен (30.5.2)
использую 1 ся дтя паллиативного лечения постменопа\ зального рака фуди,
рака простаты и рака груди у мужчин. Считается весьма вероятным, что
механизм их действия сходен с механизмом действия андрогенов.
С1*>~° 30 о; С>~СНз
-559-

Глава 30
Прогестины
Прогестины — стероидные соединения родственные
прогестерону — капроат гидроксипрогестерона (28.3.6), ацетат медрокснпроге-
стерона (28.3.7) и ацетаг мегестрола (28.3.9) применяются при
паллиативном лечении карциномы груди и почечных опухолях. Прогесшны
могут иметь прямое местное воздействие на клетки и одновременно
понижать количество лютеинизирующего гормона.
хб**
с=о
"О-СОСН;
J С=0
I 1 Г-о-СОСНз
/-0 /
СИ, 28 3 7 СН-> 28 3 У
to
о-сос
Кортико стероиды
Коргикостероиды — синтетические стероидные препараты,
получаемые из природного гормона гидрокортизона, и, в частности, преднп-
зон часто используются при комбинированной терапии для лечения
острой и хронической лимфоцитной лейкемии, ходжкинской и не.ход-
жкинской лимфомах, множественной миеломе и раке груди. Кортико-
стероиды оказывают противоопухолевый эффект, связываясь с коргико-
стероидными рецепторами, присутствующими во многих раковых
лимфоидных клетках, что приводит к ингибированию и транспорта
глюкозы, и фосфорилирования, что уменьшает количество энергии,
необходимой для митоза и синтеза протеинов, что, соответственно,
приводит к лизису клетои.
нсх
27 1 31
Негормональные препараты
В дополнение к гормональным препаратам в химиотерапии рака
широко используются также пять других препаратов, не являющихся
стероидами, но имеющих прямое отношение к данном) разделу Ими
-560-

Антинеопластики
являются аминоглутетимид, флугамид, митотан, тамоксифен, лейпро-
лид.
Аминоглутетимид (Aminoglutethimide)
Аминоглугетимид — (±)-2-(4-аминофенил)-2-этилгл\ гаримид (30.5.4)
получают двумя путями. Первый способ исходит из глутетимида
(4 3 6). нитрованием которого нитр>ющей смесью получают 2-(,4-
нитрофенил)-2-этилглутаримид (30.5.3). Восстановлением нитро-
группы в последнем водородом с использованием в качестве
катализатора никеля получают искомый аминоглутетимид (30 5.4).
?2Н5
%.J
HN03 H2S04
92Н6
^ //
-N02
Н2; Н\
\J/
30 5 4
~NH2
Второй способ синтеза исходит из 2-фенилбутиронитрила,
нитрованием которого в аналогичных условиях получают 2-(4-нитрофенил)-
бутиронитрнл (30.5.5). Последний в условиях реакции Михаэля в
присутствии гидроокиси бензилтриметиламмония присоединяют к метил-
акрилату, и продукт подвергают кислотному гидролиз) смесью
у ксусной и серной кислот, при котором происходит циклизация в 2-(4-
нит-рофенил)-2-этилглутаримид (30.5.3), который аналогично
вышеописанному и восстанавливают водородом в искомый продукт —
аминоглутетимид (30.5.4) [133, 134].
о-
HNO3 H^S3<
CH2=CH-COOCH3
PhCHjNiCHaB ОН
О*4
г».
СН.-СН;-СООСи3
СН^СОСН , H2S04
■2h5„
<N //
V*o
н
30 5 3
-N02
Hj/ N1
Препарат блокирует трансформацию холестерина в прегненолон и
аядрогенов в эстрогены в надпочечниках и тем самым полностью
подавляет выработку всех стероидных гормонов. Лминоглутетимид ис-
-561 -

Глава 30
пользуется при паллиативном лечении постменопаузальной карциномы
груди и карциноме простаты.
Синонимами препарата являются ориметен. цитадрен и др.
Флутамид (Flutamide)
Синтез флутамида (29.2.15) описан в гл. 29 «Мужские половые
гормоны и анаболические стероиды».
02N—^ V-NH-C-СН-СНз
F3C 29 2 15
Препарат блокирует связывание андрогенов клетками тканей-
мишеней и препятствует биологическом) действию андрогенов, в том
числе в клетках опухоли предстательной железы.
Используется при карциноме простаты в сочетании с лейпролидом.
Митотан (Mitotane)
Мнтотан — 1,1-дихлор-2-(о-хлорфенил)-этан (30.5.8) получают ал-
килированием хлорбензола 1-(2-хлорфенид)-2,2-дихлорэтаном (30.5.7)
в присутствии серной кислоты. Необходимый для этой цели 1-(2-
хлорфенил;-2,2-дихлорэтан (30.5.7), в свою очередь, получают
взаимодействием 2-хлофенилмагнийбромида с дихлоруксусным
альдегидом [135].
С, CI.
>\ *>\ ^ Нг5°4 о=\
он —
Митотан — производное инсектицида ДДТ очень быстро понижает
уровень кортикостероидов и их метаболитов в крови и моче и
используется при неоперабельной метастатической карциноме простаты.
Синонимом препарата является лизодрен и др.
Таноксифен (Tamoxiphen)
Синтез тамоксифена (28.2.8) был описан в гл. 28 «Женские половые
гормоны».
-562-

Антинеопластики
Н5С2\
N-CH2-CH-j-
НбСг7
с2н5
28 2 8
Препарат блокирует рецепторы эстрогенов, тормозя
прогрессировать опухолевого заболевания, стимулируемого эстрогенами.
Тамоксифен используется при паллиативном лечении рака груди
у пре- и постменопач зальных женщин.
Лейпролид (Leuprolide)
Лейпролнд — 5-оксо-Ь-пролил-Ь-гистидил-Ь-триптофил-Ь-серил-
1-1ирсвил-0-лейцил-Ь-лейцил-Ь-аргинил-!Ч-этил-1.-прол11намид
(30.5.9) получают синтетическим путем [136. 137, 138, 139].
pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt
Нонапепгнд лейпролид является синтетическим аналогом декапеп-
тида — гонадотропин высвобождающего гормона, превосходит по
активности естественный гормон и значительно снижает уровень
тестостерона и дшидротестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин. При
этом имеет место также ингибирование фолликулостимулирующего
гормона и лютеинизирующего гормона.
Лейпролид используется при раке простаты, когда орхиэктомия или
эстрогенная терапия противопоказаны пациенту.
Синонимом препарата является люпрон.
30.6. Прочие антинеопластические препараты
Рассматриваемые ниже препараты классифицируются как прочие,
поско 1ьк> либо по механизму их действия, либо по принадлежности
определенном} химическом} классу их трудно было включить в
подразделы, изложенные согласно традиционно принятой классификации
антинеоплаегнческих средств.
-563-

Глава 30
Гидроксимочевина (Hydroxyurea)
Гидроксимочевина (30.6.1) получается взаимодействием цианата
натрия с гидроксиламином. При этом использ\ется гидрохлорид
гидроксиламина и основная ионообменная смола [140, 141].
NaOCN
NH2OH x HCI
amberlit
О
HO-NH-C-NH2
30 6 1
Гидроксимочевина действует путем подавления дегидрофосфатре-
дуктазы — фермента, который восстанавливает рибонуклеотиды в де-
зоксирибон>клеотиды, необходимые для синтеза ДНК.
Препарат резко понижает количество белых кровяных клеток при
острых лейкемиях. Применяется при лейкемиях, меланомах и карциномах.
Синонимами препарата являются литалир, гидреа, онкокарбид и др.
Митоксантрон (Mitoxantrone)
Митоксантрон — 1,4-дигидрокси-5.8-оис[[2-[(2-гидроксиэтил)ами-
но)эгил]амино]-9,10-антрацендион (30.6.3) структурно родственен
антибиотику доксорубицину. Его синтезируют исходя из дантрона
(1,8-дигидроксиантрахинона), который действием азотной кислоты
и далее смесью с>льфида и тиосульфата натрия в щелочи
трансформируется в 1.4,5,8-гетрагидроксиантрахинон (30.6.2).
Взаимодействием последнего с 2-аминоэтиламиноэтанолом в присутствии
хлоранила (2,3,5.6-геграхлорбензохннона-1,4) получают искомый
митоксантрон (30.6.3) [142, 143, 144, 145].
ОН О ОН
1 HNO-j
2 Na2S, Na2S03/ NaOH
ОН О ОН
/
HN
сн2-сн2-он
\
ch2-ch2-nh2
он о он
30 6 2
ОН О NH—CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH
ОН О NH— CH2-CH2-NH-CH2-CH2-OH
30 6 3
-564-

литинеопластики
Механизм его действия однозначно не выяснен, однако полагают,
что митоксантрон ф\ нкционирует, связываясь с ДНК и тем самым
натает процесс скр>чивания цепей Используется внутривенно для
лечения острой нелимфатической лейкемии, рака груди и т п.
Синонимом препарата является новантрон.
Дакарбазин (Dacarbazine)
Дакарбазин — 5-(3,3-диметнл-1-триазено)имидазол-4-кабоксамид
(30 6 5) получают диазотированием 5-аминоимидазол-4-карбокс-
амида азотистой кислотой, в результате чего получается 5-диазоими-
дазол-4-карбоксамид (30.6.4). Взаимодействием последнего с диме-
тиламином получают искомый дакарбазин (30.6.5) [146].
CONH2 CONH2 CONh2
N / NaN02 ' H2SO4 N rf (СНз)гМН N /
кХ "" кл»+ * СХ PHi
NN ИНг N N2 ^N ^N=n-n(
H " H СНз
30 6 4 30 6 5
Принято считать дакарбазин пока еще первым, но тем не менее
представителем ряда триазеновых производных Показано, что он
является алкилирующим агентом, причем препарат ингибирует синтез РНК
и протеинов в большей степени, чем ДНК.
Дакарбазин применяется внутривенно при болезни Ходжкина.
саркоме мягких тканей и метастатической меланоме.
Синонимом препарата является дитииен.
Прокарбазин (Procarbazine)
Прокарбазин — 1-метил-2-(/1-изопропилкарбамоилбензил)-гидразин
(30.6 8) синтезируют исходя из 1,2-бис-(бензилоксикарбонил)-1-ме-
тилгидразина, который алкилируют метиловым эфиром 4-бромме-
тилбензойной кислоты в присутствии гидрида натрия с получением
1.2-бг<с-(бензилоксикарбонил)-1-метил-2-(«-карбметокси)бензил
гидразина (30.6.6) Гидролизом карбметоксильной группы последнего
гидроокисью натрия, трансформацией полученной карбоксильной
группы в хлорангидридную, и, наконец, взаимодействием продукта
с изопропиламином получают
1,2-бис-(бензилоксикарбонил)-1-могиле-(/2-изопропилкарбамоил)бензилгидразин (30.6.7). Гидролизом
бензилоксисарбонильных трупп в последнем бромистым водородом
в >кс\сной кислоте получают искомый прокарбазин (30.6.8) [147,
148,149,150].
-565-

Глава 30
СО-0~СН2С6Ч3 /=гч NaH С6Н5Ог-0-СО C0-O-Cri2C,5H6
I * Bt-СНгЧ >-COOCri3 ► [ | /=\
I NaOH
3 ^ri^CHNH-, сбН5СН^-0-СО 90-0-CH2C6ri6
3-N N—CH;-^ fl— С
HBr' Ch3COOH
CH3-N N—CH2-^ />—CONhCH(CH3)2
30 6 7
Ch3NHNH-CH2-4 У-СОМНСН(СНз)2
30 6.8
Первоначально прокарбазин был синтезирован в качестве
ингибитора МАО Однако впоследствии выяснилась его способность
выступать в роли алкилирующего агента и ингибировать синтез ДНК, РНК
к протеинов. Вместе с тем существует точка зрения, согласно которой
прокарбазин накапливается в опухолевых тканях и генерирует в клетках
перекисные и гидроперекисные радикалы, чго имитирует эффект
ионизирующей радиации. Препарат используется при злокачественных
новообразованиях лимфатических тканей, оп> холях мозга, легких,
болезни Ходжкина.
Синонимом препарата является натулан.
Амсакрин (Amsacrine)
Амсакрин — 4-(9-акридиниламино)-3-метоксифенил-М-метанс>ль-
фонамид (30.6.11) получают сульфонирированием 4-нитро-л<-ани-
зилина метансульфохлоридом с получением сульфонамида (30.6.9),
нифогруппу в котором восстанавливают до аминогруппы
водородом с получением 4-амино-3-метоксифенил-М-метансульфонамида
(30.6.10). Взаимодействием последнего с 9-хлоракридином
получают амсакрин (30.6.11) [151. 152, 153].
~н3о сн3о
}=\ Oh-S02-CI )=\ Fe/HCI
32N—4 h— NH2 ► 02N—4 >-NH-S02-CH3 i
30 6 9
-566-

днтинеопласпики
Ch30
30 6 10
NH-S02-CH3
CH3O
NH-<\ ^Л—NH-S02-Cn3
Амсакрин — препарат, проходящий интенсивные испытания при
острой лейкемии и лимфоме. Является циготоксическим препаратом,
связывающимся с ДНК, с выраженной специфичностью к паре адено-
зин-тирозин. тем самым ингибирующим синтез ДНК. Предполагается
его использование при острой лейкемии.
Синонимом препарата является амсидил.
Аспарагинсиа (Asparaginase)
Аспарагиназа является ферментом, гидролизуюшим L-аспарагин до
L-аспарювой кислоты, чем и вызывает истощение запасов L-acna-
рагина, ингибируя тем самым синтез протеинов и нуклеиновых
кислот. Эффективен при острой лимфоцитной лейкемии [154].
Синонимом препарата является элспар.
Ь
9
10
И
12
13
14
15
Список литературы
Seeger D et al. 'J. Am. Chem. Soc. 74, 1753 (1949).
Piper J. et al.,'J. Heterocycl. Chem. Ц, 279 (1974).
Chaykowsky M et al."J. Med. Chem. Г7, 1212 (1974).
Ger. Pat. 2.741.270(1977).
US Pat. 4.057.548(1977).
US Pat. 4.067.867(1978).
US Pat. 4.080.325(1978).
Ger. Pat. 2,741.383(1977).
Brit. Pat. 713.286(1951).
US Pat. 2.721.886(1955).
US Pat. 2.724.711 (1955).
US Pat. 2.933.498(1960).
Elton G et al.' J. Am. Chem. Soc. 74, 411 (1952).
US Pat. 2.697.709(1954).
Beaman A. et al.' J. Am. Chem. Soc. 81 4042 (1961).
-567-

Глава 30
16. US Pat. 2.884.697(1959).
17. US Pat. 2.800.473(1957).
18. US Pat. 3.019.224(1962).
19. US Pat. 3.132.144 (1964).
20. Ehon G. et al./ 'J. Am. Chem. Soc. 77, 1676 (1955).
21. US Pat. 2.802.005(1957).
22. Dmchinsky R. et al. VJ. Am. Chem. Soc. 79, 4559 (1957).
23. US Pat. 3 682.917(1972).
24. US Pat. 3 846.429(1974).
25 US Pat. 3.954.758(1976).
26. Ger. Pat. 2.149.504(1971).
27. Ger. Pat. 2.719.245(1977)
28. Ger. Pat. 2.726.258(1978).
29 Hoffer M. et al. -J. Am. Chem. Soc. 81., 4112 (1959).
30. US Pat. 2.885,396(1959).
31. US Pat. 2.970.139(1961).
32. US Pat. 2.949.451 (1960).
33. US Pat. 3 041.335(1962).
34. US Pat. 3.116.282(1963).
35. Roberts W et al.//J. Org. Chem. 32, 816 (1967).
36. Formageot H et al./'Tetrahedron Lett. 1966, 3499.
37. Hessler E et al., J. Org. Chem. 41., 1828 (1976).
38. Claesen С et al.,' Tetrahedron, 26, 3859 (1985).
39. Prelog V. et al/ Coll. Czech. Chem. Commun. 7, 93 (1935).
40. HanbyE. et al.-VJ. Chem. Soc. 1947, 513.
41. Abrams J et al. J. Soc. Chem. Ind. (London) 68- 280 (1949).
42. Brit. Pat. 727.336(1955).
43. US Pat. 2.944.079(1960).
44. US Pat. 3.043.301(1962).
45. US Pat. 3.046.301 (1962).
46. Everett A etal.//J. Chem. Soc. 1953. 2390.
47. US Pat. 3.032.584(1962).
48. US Pat. 3.032.585(1962).
49. BergelL et a!. 'J. Chem, Soc. 1954, 2409.
50. BergelL. et al. J. Chem. Soc. 1955, 1223.
51. Ger Pat. 1 057.119(1956).
52. US Pat. 3.018.302(1962).
53. Arnold H. et aL.Naturwiss. 45. 64 (1957).
54. ArnoldH. et al.''Nature. Ш, 931 (1958).
55. ArnoldH et al. Angew. Chem. 70. 539 (1958).
56. Karle I et al. J. Am. Chem. Soc. 99. 4803 (1977).
-568-

дитинеопластики
^7 idamatk D. et al.'Angew. Chem. Int. Ed, 16, 330 (1977).
58 Kawashima T etal. "J. Org. Chem. 43, 1111 (1978).
59 Sato T. et al.' J. Org. Chem. 48, 98 (1983).
60 Fr. Pat. 1.530.962(1968).
61 US Pat. 3.732.340(1973).
62. BrassfieldH. et al./VJ. Am. Chem. Soc. 97, 4143 (1975).
63. US Pat. 2.670.347(1954).
64. Japan Pat. 55 218(1955).
65. Bnt Pat. 700.677 (1950).
66. US Pat. 2.917.432(1959).
67. Johnston T et aV'i. Med. Chem. 9, 892 (1966).
68. Johnston T. etaL/J. Med. Chem. 6, 669 (1963).
69. Ger. Pat. 2.528.365(1975).
70. Vavrci J et al.' Antibiot. Arm. 1959-1960. 230.
71. Ger Pat. 1.090.823(1960).
72. US Pat. 3.027.300(1962).
73. Rosenberg B. et al./'Nature (London), 222, 385 (1969).
74. Ger. Pat. 2.906.700 (1979).
75. Kauffman G et al./VInorg. Synth. 7, 239 (1963).
76. Ger. Pat. 2.318.020(1972).
77. Ger. Pat. 2.329.485(1972).
78. US Pat. 4.140.707(1979).
79. Harrison R et aLVInorg. Chim. Acta. 46, L15 (1980).
80. US Pat. 2.378.876(1962).
81. ManakerJ et al.//Antibiot. Arm. 1954-55, 853.
82. Bullock J et al.,7J. Chem. Soc. 1957. 3280.
83. Brockmann H. et al.,7J. Chem. Soc. 1964, 384, 435.
84. Brockmann H. et al.//Ber. НИ, 1312 (1968).
85 MeienhqferJifi. Am. Chem. Soc. 92, 3771 (1970).
86. Тапака Т et aL/Bull. Chem. Soc. Japan, 53, 1352 (1980).
87. Nakajima K. et al.//Pept. Chem. 19, 143 (1981).
88. Tahta T. et al./'J. Antibiot. 21, 79 (1968).
S9. Takita T et al.//J. Antibiot. 22. 237 (1969).
90. Takita T et al.;/J. Antibiot. 25, 755 (1972).
91. Takita T et al. J. Antibiot. 31, 801 (1978).
92. Takita T et al. Tetrahedron, 23, 521 (1982).
93. 4oyagi У et al./J. Am. Chem. Soc. 104, 5537 (1982).
94. SaitoS etal. J. Antibiot. 36, 92 (1983).
95. US Pat. 3.590.028(1971).
96. Bnt. Pat. 1.161.278(1968).
97. ArcamoneF. etal. Ger. Pat. 1.917.874(1969).
-569-

Глава 30
98. Arcamone F. et al.//Tetrahedron Letters, 1969, 1007.
99. Acton E. et al. J. Med, Chem. JJ- 659 (1974).
100. US Pat. 4.012.448(1977).
101. Gassinelh G. et aUGiorn. Microbiol. Д, 167 (1963).
102. DiMarco A et al. ,Nature, 201. 706 (1964).
103. US Pat. 4.012.284(1977).
104. US Pat. 3.997.662 (1976).
105. Marsh P. et al../Chem. Commuu. 1967. 973.
106. Yamaguchi T. et al./'Carbohyd. Res. 59, 343 (1977).
107. Wovkulich P. et al./, J. Am. Chem. Soc. JJB, 3956 (1981).
108. Acton E. et al.'/J. Med. Chem. JJ, 659 (1974).
109. Hata T. et al /J. Antibiot. 9A, HI (1956).
110. Wakaki S. et al.,, Antibiot. Chemoter. 8, 228 (1958).
111. Brit. Pat. 830.874(1960).
112. US Pat, 3 660.578(1972).
113. US Pat. 3.042.582(1972).
114. Lefemine D et. al.'J. Am. Chem. Soc. 84, 3184 (1962).
115. Eukuyama T. et al.'Tetrahedron Letters, 1977. 4295.
116. Kislu bJ.Nat. Prod. 42, 549(1979).
117. Svoboda G. et al.-VJ. Parm. Sci. 51, 707 (1962).
118. US Pat. 3.097.137(1963).
119. US Pat. 3.225.030(1965).
120. US Pat. 4.070.358(1978).
121. Belg. Pat. 867.670(1978).
122 Fr. Pat. 2.210.392(1972).
123. Brit Pat. 1.382.460(1972).
124. US Pat. 3.899.493(1975).
125. Rahman A. et al.//Tetrahedron Letters. 1976. 2351.
126. Mangeney P et al.'/J. Am. Chem. Soc. JOU 2243 (1979).
127. US Pat. 3.524.844(1970).
128. Keller-Juslen С et al./'J. Med. Chem. J_4, 936 (1971).
129. S.Afr. Pat. 66 07,585(1968).
130. US Pat, 3.524.844(1970).
131. Fr. Pat. 1.518.706(1966).
132. Fr. Pat. 2.320.104(1975).
133 US Pat. 2.848.455(1958).
134. Finch N et al. 'bxperientia, 31- 1002 (1975).
135 Holler В et al.' J. Am. Chem. Soc. 67. 1591 (1945).
13b. Ger. Pat. 2.446.005 (1975).
\Г. US Pat. 4.005.063(1977).
-570-

йнтинеопластики
138 Vilchez-Martine: J et al.//Biochem. Biopliys. Res. Commun.
' 5_9. 1226(1974).
139. Fujino M. et al. /Biochem. Biophys. Res. Commun. 60, 406
(1974).
140. Hantzsch A., Am. 299, 99 (1898).
141. US Pat. 2.705.727(1955).
142. US Pat. 4.197.249 (1980).
143. Ger. Pat. 2.835.661 (1979).
144. Zee-Cheng R. et al.//J. Med. Chem. 21, 291 (1978).
145. Murdock К et al./'/J. Med. Chem. 22, 1024 (1979).
146. ShealyJ et al.//J. Org. Chem. 27, 2150 (1962).
147. US Pat. 3.520.926(1970).
148. Brit. Pat. 968.460(1962).
149. ZellerP et al./'Experientia. 19, 129 (1963).
150. Belg. Pat. 618.638(1962).
151. Cain B. etaUJ. Med. Chem. 18, 1110(1975).
152. Cain B. et al., <J. Med. Chem. 20, 987 (1977).
153. Denny W et al./'J. Med. Chem. 21, 5 (1977).
154. Ho D. et al..', J. Biol. Chem. 245, 3708 (1970).

Глава 31
) Иммунофармакологические
\ препараты
Способность организма самостоятельно защищать себя от
определенных ботезней называется иммунитетом.
Иммунитет к определенным заболеваниям может быть как
врожденным, так и приобретенным. Большинство типов иммунитета либо
приобретается в течение жизни в ответ на заражение различными
микроорганизмами (активно приобретенный иммунитет), либо достигается
специальной, направленной выработкой в организме антител в 01вет на
искусственное заражение заранее убитыми или ослабленными
микроорганизмами (пассивно приобретенный, искусственный, иммунитет), что
обычно достигается вакцинацией.
Иммунизация, или селективное усиление иммунного ответа
организма, является одним из способов борьбы с инфекционными
заболеваниями путем вакцинации, т. е. выработки антител против конкретных,
специфических патогенов.
Иммунной реакцией несомненно является и воспаление. В этом
плане препараты, описанные в других главах как антигистаминные
средства, НПВС, антисеротониновые препараты и многие другие,
можно формально :акже отнести к иммунофармакологическим. Однако
в этой главе будут рассмотрены лишь препараты, имеющие прямое
действие только на клетки, обладающие иммунными функциями, такие как
лимфоциты, клетки плазмы и подтипы этих клеток. След>ет отметить,
что продукты жизнедеятельности самих- этих клеток, такие как лнмфо-
кины, интерфероны и интерлейкины, сами по себе являются весьма
важными иммунофармакологическими препаратами. Иммунная система
обладает огромным количеством антител, распознающих «свои>. и
«чужие» молекулы Она играет огромную роль при а>тоимм\нных
болезнях, при реакциях гииерч>вствительности организма на определенные
раздражители и при отторжении трансплантатов.
-572-

Иммунофармакологические препараты
Имм\нная система жизненно необходима не только для защиты
организма от чужеродных тел как органического и неорганического
происхождения, но также от собственных клеток, трансформировавшихся
в чужеродные. Она служит также для удаления больных, мертвых или
инородных клеток, а также, по всей вероятности, служит основной
зашитой организма ог рака, подавляя многие возникающие очаги
новообразований и часто не дает образоваться метастазам
Различные лекарственные средства способны влиять на
специфические им\1>нные реакции. Они могут как повышать общую
сопротивляемость организма или его неспецифический иммунитет, так и подавлять
имм\ иные реакции организма.
1аким образом, контроль над болезнями иммунологическими
средствами означает либо генерирование в организме необходимого
иммунитета, либо подавление нежелательных имм>нных реакций.
Очевидно, чю иммуиофармакологические препараты имеют
огромное шачение при болезнях иммунной системы, при
трансплантации органов, при вирусных инфекциях и, в частности, при лечении
СПИДа.
31.1. Иммуностимуляторы
Повышение общей сопротивляемости организма наблюдается под
влиянием ряда известных препаратов — иммуностимуляторов (кофеин,
фенамин, метилурацил), витаминов (ретинол, аскорбиновая кислоич,
витамины гр\ппы В), производных нуклеиновых кислот, а также и
специальных, созданных для этой цели препаратов природного или генно-
инженерного происхождения.
К ним относятся такие протеины, как лимфокины, и в частности нн-
терлейкин-2, являющийся гликопротеином, состоящим из 133
аминокислот, а также так называемые факторы, стимулирующие колонии
(ФСК) макрофагов или гранулоцитов, вырабатываемые некоторыми
клетками, к которым относится ФСК-м>льти или интерлейкин-3; гран>-
лоцитоз стимулирующий фактор, являющийся негликозилированным
протеином: макрофагоз стимулирующий фактор, являющийся высоко-
гликозилированным гомодимерным протеином; фактор стим\лирую-
щий и гран\лоцитоз и макрофагоз, являющийся мономерным
гликопротеином, — все эти факторы стимулируют пролиферацию,
дифференциацию и функционирование целевых клеток на различных стадиях
развития.
Для этой же цели предложены препараты, названные факторами,
вызывающими некроз опухолей (ФНО-а и ФНО-Р).
-573-

Глава 31
В качестве иммуностимуляторов широко используются и интерфе-
роны — семейство гликопротеинов. вырабатываемых в макрофагах
(а-»н1ерфероны). вырабатываемые в макрофагах и фибробластах (р"-ин-
терфероны), вырабатываемые в лимфоцитах (у-итерфероны),
названные так из-за способности взаимодействовать с вирусными РНК и воз-
действоваать на синтез белка. В настоящее время в медицине
используются коммерчески доступные а-, (3- и у-итерфероны.
В качестве чисто синтетического иммуностимулятора применяется
практически только левамизол, первоначально предложенный в
качестве противоглистного средства и широко применяющийся в качестве
такового и в настоящее время.
Левам изо. i (Levamizol)
Левамизол — 2.3,5.6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2.1-Ь]тиазол (31 1.4)
предложено получать разными путями. Первый способ исходит из
а-бромацетофенона, взаимодействием которого с 2-имино-1,3-тиазо-
лидином получают 3-фенацил-2-имино-1,3-тиазолидин (31.1.1).
Подвергая продукт действию уксусного ангидрида, получают 3-фен-
ацил-2-ацетилимино-1,3-тиазолидин (31.1.2). Кетонную группу в
последнем восстанавливают до спиртовой с использованием бор-
гидрида натрия, и образовавшуюся гидроксильную группу в (31.1.3)
замещают на хлор действием хлористого тионила. Кипячением
продукта в уксусном ангидриде замыкается пмидазольный цикл с
образованием продукта (31.1.4).
^ л 1 • 31 ■> 2
N-СОСЧз I <-nr,
ОН II S0C'2
31 1 3 31 1 4
Второй способ, представляющий несколько иной подход, был
реализован при использовании в качестве исходного вещества окиси
стирола. Взаимодействием последней с 2-имино-1,3-тиазолидином
получают 3-(2-фенил-2-гидроксизгил)-2-имино-1,3-тиазолидин (31.1.5).
-574-

унофармакологические препараты
постедовагельной оораооткой которого хлористым тионилом и далее
укс\сным ангидридом получают искомый левамизол (31.1 4).
Наконец, исходя из той же окиси стирола, предлагается третий
способ пол>чения продукта. Окись стирола вводят во взаимодействие
с азиридином с получением 2-азиридино-1-фенилэтанола-1 (31.1.6).
Обработкой последнего изотиоцианатом калия или тиомочевиной
получают 3-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-2-имино-1,3-тиазолидин (31.1.5), после-
деватегьной обработкой которого аналогично вышеописанному
хлористым шонилом и далее уксусным ангидридом получают искомый
левамто-НЗЫ 4) [1, 2, 3. 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,12].
а
N-H
° А
аСН—СН2—N S
V_/
socb
(СНзС0)2О
шх>
^
;\
«4
ЗН—СН2—N^j
31 1 6
Левамизол обладает иммчиомодулирующей активностью.
Полагают, что npenapai регулирует клеточные механизмы иммунной системы
и механизм его действия может быть связан с активацией и пролифера-
тивным ростом Г-лпмфоцитов, увеличением числа моноцитов и
активацией макрофаюв, а также с увеличение подвижности и хемотаксиса
нейтрофильныч гранулоцитов. Левамизол оказывает также антигель-
мин гное действие.
Он повышает общую сопротивляемость организма, восстанавливает
измененные функции Т-лимфоцитов и фагоцитов. Препарат может
выполнять и функции иммуномодулятора, усиливая слабую реакцию
клеточного иммунитета, ослабляет сильную и не действует на нормальную
реакцию
Лсвачпнол показан при первичных и вторичных иммунодефицит-
ныч состояниях, аутоиммунных заболеваниях, хронических и рециди-
ир\ющи\ инфекциях, аденокарциноме толстой кишки, гельминтозах
и Р^'^тоидном артрите.
Синонимами препарата являются декарис, тетрамнзол и др.
-575-

Глава 31
31.2. Иммунодепрессанты
Наряд) с иммуностимуляторами в медицинской практике
необходимы препараты, подавляющие имм>ногенез, продукцию антител, что
особенно важно при трансплантации различных тканей и органов,
когда организм вырабатывает антитела, вызывающие гибель
пересаженных тканей, а также при лечении некоторых аутоиммчнных
заболеваний.
Иммунодепрессивной активностью обладают вещества различных
фармакологических групп — глюкокортикоиды, цитостатики,
антибиотики (циклоспорин).
Глюкокортикоиды
Многие синтетические производные глюкокортикоидов широко
применяются в качестве иммунодепрессантов. Глюкокортикоиды
(кортизон, преднизолон, метилпреднизолон, бетамеаазон, дексаметазон.
триамицинолон и др.) обычно применяются в сочетании с другими им-
мунодепрессантами. особенно в случаях, сопровождающихся
воспалениями. Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают
с понижением уровня лимфоцитов, эозинофилов и базофилов в крови,
подавлением распознавания антигена, угнетением фазы пролиферации
лимфоцитов.
Циготоксические препараты
Предположительно любое циготоксическое вещество,
разрушающее костный мозг и лимфоидную ткань, может быть использовано
в качестве иммуносупрессора. Среди этих препаратов наиболее широко,
и главным образом при аутоиммунных заболеваниях, используются
винкристин, меготрексат и цитарбаин. Однако их применение следует
считать экспериментальным. Только метотрексат достаточно
обоснованно признан в качестве первичного препарата для лечения
ревматоидных артритов.
Кроме того, один из серии аналогов меркаптопурина — азатиоприн,
предложенный в качестве цитотоксического препарата, оказался более
эффективным как иммуносупрессор.
Азатиоприн (Azathioprin)
Азатиоприн — 6-[(1-метпл-4-нитроимидазол-5-илУгио]пурнн (31.2.1)
получают гетероарилированием SH-ip\nnbi 6-меркаптотрина
(30.1.2.9) 5-хлор-1-метил-4-нитроимидазолом в присутствии
ацетата натрия в качестве слабого основания [13].
-576-

Иммунофармакологические препараты
н
S
N"^71 N
н
Фактически азатиоприн является пролекарством, поскольку в
организме он превращается в меркаптопурин. Возможно, что именно это
является причиной его преимущества в качестве иммуносупрессора
перед меркаптопурииом.
Механизм действия азатиоприна в качестве цитотоксического
препарата не отличается от механизма действия других антиметаболитов.
Азатиоприн является основным препаратом, применяемым при
трансплантациях, особенно при пересадке почки. Сегодня во многих
случаях вместо азатиоприна используют циклоспорин. Однако
азатиоприн полезен в комбинации с цикоспорином и даже предпочтителен
в определенных случаях.
Синонимами препарата являются азумек, имуран и др.
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Синтез и свойства препарата (30.2.1.15) описаны в гл. 30 «Антинео-
пластики».
Ср*0 СН2-СН2-С1
N"h ch2-ch2-ci
30 2 1 15
Кроме применения в качестве алкилирующего средства при
химиотерапии рака, циклофосфамид является уникальным препаратом в
качестве имм>носупрессора. Во-первых, он является наиболее мощным из
всех подобных препаратов. Во-вторых, он разрушает пролиферирующие
клетки, а также, по-видимому, алкилирует определенную часть
оставшихся клеток. Наконец, его действие на Т-клетки таково, что несмотря
на общий супрессорный эффект, он может в определенных
обстоятельствах подавлять ответ этих клеток на антигены.
Циклофосфамид успешно применяется при трансплантации костей.
В малых дозах препарат эффективен при аутоиммунных нарушениях.
-577-
N 1
A^N-СНз
02N
S
4=) CH3COONa _ м^-s N
оЛкнэ * w
u н
31 2 1

Глава 31
Циклоспорин A (Cyclosporin A)
Циклоспорин А — [К-[К*,К*-(Е)]]-циетический-(1.-аланил-В-аланил-
Н-метил-Ь-лейцил->1-метил-1.-лейцил->4-метил-Ь-валил-3-гидрокси-
К,4-диметил-Ь-2-амино-6-октеноил-Ь-а аминобутирил-К-метилгли-
цил-К-метил-Ь-лейцил-Ь-валил-Ы-метил-Ь-лейцин (31.2.2),
который экстрагируются из культуральной жидкости продуктов
жизнедеятельности гриба Toiypocladium inflatum [14, 15. 16, 17] и который
предложено получать синтетическим путем [18, 19].
снз^-н
т
CH3v^.CH3 Н СИ2
СН CH3^^CH3HCL СН Cri3
СН2 СН СН J СН2 СН3
I I I II
CH3-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-C-N-CH-C-N-CH2
О СН311 О СНз
0=С 10 О СНз11 О СНз О Н ^ О J С=0
1 II!1
СН-СН2-СН9 | I 1 N-CH3
CH3-N 8 Н О 7 Н О 6 0 5 h 0.\
I I II ' I II D II l II 4 I
0=C-CH-N-C-CH-N-C-CH-N-C-CH-N-C-CH
СНз СНз CH2 CH3 ^£Н СН2
СН снз снз сн
СНз'ХНз СНз^СНз
31 2 2
Циклоспорин А является мощным иммуносупрессивным
препаратом, предназначенным для предотвращения отторжения при пересадке
почек, печени или сердца.
С открытием циклоспоринов началась новая эра в развитии имму-
нофармакологии. Циклоспорнны продуцируются мицелиальными
грибами Toiypocladium inflatum, Tricoderma pofysporum и Cylindrocarpon
lucidwn, выделенными из почв.
Циклоспорин А является первым препаратом, воздействующим на
специфическую линию клеток защитных сил организма. Он подавляет
именно Т-клетки, в отличие обычных цитотоксиков, воздействующих
на все линии клеток одновременно. Циклоспорин А значительно
облегчает «принятие» трансплантатов и повышает возможности для лечения
заболеваний аутоиммунной системы
Все циклоспорины (А, В. С, .. U, V, W) являются олигопептидами,
состоящими из 11 аминокислот, замкнутых в цикл. Все составляющие
являются известными аминокислотами за исключением первой, которая
-578-

Иммунофармакологические препараты
никогда ранее не была выделена из природных источников. Все они
являются L-аминокнслотами за исключением аминокислот в
положениях 3 и 8. За счет возникающих водородных связей структура
циклоспорина дос га точно жесткая. Циклоспорины А, В, С, ...U, V, W отличаются
лишь второй аминокислотой.
Осуществлен полный синтез как самого циклоспорина А, так и ряда
других циклоспоринов. Синтезировано также много структурных
аналогов и выявлены некоторые закономерности в плане структура-
активность. Выяснено, что активность препарата обуславливается всей
циклической структурой, а не отдельными ее фрагментами. Вместе
с тем ясно, что структура аминокислоты в положении 1 является
важным фактором, определяющим активность. Несмотря на то, что
молекула ошосительно велика, циклоспорин проникает через клеточные
мембраны с легкостью. Возможно, что для циклоспорина не существует
соотвектвующих <лзнающихл рецепторов. Однако существует цито-
зольный циклоспорин-связывающий белок, известный как цитофилин,
с молекулярной массой около 15 000. Циклофилины обнаружены пре-
им\щес1венно в Т-клетках, однако они найдены и в других тканях,
в частности в мозге и почках. Их точное назначение и функции
неизвестны. Предполагается, что они контролируют РНК при синтезе лим-
фокинов Поскольку механизм действия циклоспорина все еще
интенсивно исследуется, необходимо отметить, что он не цнтотоксичен
в общем смысле этого слова, поскольку не подавляет функции костного
мозга.
Несмотря на то, что циклоспорин применяется не очень давно,
он зарекомендовал себя как препарат номер один при
трансплантациях.
Циклоспорин изучается также в качестве средства для лечения
ряда аутоиммунных заболеваний, включая диабет, множественный
склероз, миастению, ревматоидный артрит, псориаз. Препарат оказался
весьма эффективным также и при лечении шистосомиаса, малярии,
филарияза.
Синонимами препарата являются сандиммун и неорал.

Глава 31
Литература
1. US Pat. 3.274.209 (1966).
2. Raemaekers A. et al.J. Med. Chem. 9. 545 (1966).
3. Spicer L et al,7J. Org. Chem. 33, 1350 (1968).
4. Raemaekers A et al.'/Tetrahedron Letters. 1967. 1467.
5. Bullock W et al. VJ. Med. Chem. l±, 169 (3968).
6. Ger. Pat. 1.076.651 (1966).
7. Brit. Pat. 1.076.109(1965).
8. US Pat. 3.565.907(1971).
9. US Pat. 3.579.530(1971).
10. US Pat. 3.478.047(1969).
11. US Pat. 4.070.363 (1978).
12. US Pat. 4.107.170 (1978).
13. US Pat. 3.056.785(1962).
14. US Pat. 4.IP.118 (1978).
15. Ger. Pat. 2.455.559(1974).
16. RueggerA. et al.'/Helv. Chim. Acta. 59, 1075 (1976).
17. Kobel H. et aL'-Tiur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 14, 237 (1982).
18. Wenger R i Angew. Chem. 97, 88 (1985).
19. Wenger R.. Transplant. Proc. 15.(4), Suppl. 1, 2230 (1983).
20. Eur. Pat. Appl. 34 567(1981).

j Глава 32
; Антибиотики
Препараты, используемые для лечения инфекционных заболеваний,
называются антибиотиками, противоинфекшгонными средствами,
антимикробными или химиотерапевтическими препаратами. Несмотря на то.
что все эти термины, в принципе, взаимозаменяемы, тем не менее,
первые три — антибиотики, противоинфекционные средства и
антимикробные препараты, — в основном, употребляются при описания
лекарств, используемых для лечения инфекционных заболеваний, в то
время как термин «химиотерапевтические препараты» больше
ассоциируется с препаратами, применяемыми для лечения рака.
Собственно антибиотиками называются природные соединения,
продуцируемые микроорганизмами и способные ингибировать рост
болезнетворных микробов, бактерий и некоторых простейших
микроорганизмов.
Пол) синтетическими антибиотиками считаются продукты
частичного химического видоизменения антибиотиков, выделенных из
природных источников.
Таким образом, антибиотиками являются соединения,
продуцируемые микроорганизмами и имеющие способность убивать или
ингибировать рост бактерий и других микроорганизмов. Это определение вносит
определенную разницу между антимикробными препаратами,
продуцируемыми микроорганизмами, и полностью синтетическими
соединениями. Это различие носит чисто академический характер, и сегодня
слово антибиотик довольно часто используется для определения
антимикробных препаратов вообще. Следует отметить, что существуют
продуцируемые микроорганизмами соединения с противогрибковым
и противоопухолевым действием, которые также классифицируются как
антибиотики.
-581 -

Глава 32
Основной концепцией антимикробного действия является избира-
тетьная токсичность, заключающаяся в том, что рост инфекционного
организма икгибируется или он уничтожается определенным
препаратом без повреждения клеток хозяина. Все используемые в клинической
практике антимикробные препараты являются селективно токсичными
по отношению к микроорганизмам. Высокая избирательная токсичность
антибиотиков на микроорганизмы объясняется особенностями
организации микробных клеток, принципиально отличающихся от клеток
млекопитающих. Природа и степень этой селективности и определяет,
является ли данный антимикробный препарат в общем не токсичным по
отношению к клеткам млекопитающих или же он все-таки проявляет
определенную токсичность и по отношению к определенным тканям
млекопитающих.
Антимикробные препараты проявляют антибактериальный эффект
посредством одного из следующих механизмов:
— ингибирование синтеза клеточных стенок микроорганизмов
ф-лактамные антибиотики, ванкомицин, циклосерин);
— ингибирование синтеза протеинов микроорганизмов (ами-
ногликозиды, эритромицин, клиндамицин, хлорамфеникол
и гетрациклины);
-- ингибирование синтеза нуклеиновых кислот или их функций
в микроорганизмах (сульфонамиды, триметоприм, метрони-
дазол, хинолоны и рифампин);
— ингибирование или изменение функций внешних и/или цито-
плазматических мембран микроорганизмов (полимиксин).
Рациональный подход антимикробной терапии инфекций основан
па выделении и идентификации инфицирующего организма и
определении его чувствительности к антимикробному препарату. Наиболее
широко используются in vitro тесты, такие как диффузия в агаре и
определение минимальной подавляющей концентрации в жидкой среде.
В методе диффузии в агаре бумажный диск, содержащий
определенное количество антимикробного препарата, помещается на
поверхность пласжнкн, покрытой агаром, содержащим стандартное
количество бактерий. После инкубации в течение определенного времени
измеряются диаметры чистой зоны вокруг дисков, которые отмечают
отсутствие роста бактерий. Диаметры интерпретируются как
чувствительный, про.нежуточный и резистентный по отношению к
конкретному препарату после сравнения со стандартом. Недостатком
метода следлет считать возможность только качественного определения
-582-

Антибиотики
ингибир)юшей активности.
Качественная чувствительность определяется и методом опреОеле-
ния uuHiiuciibHOii подавляющей концентрации в жиОкой среде.
Наблюдают серию дв\кратных разбавлений препарата в растворе, содержащим
стандартизованное количество микроорганизмов. Результаты
выражаются индексом минимальной ингибирующеи концентрации (МИК),
являющейся минимальной концентрацией препарата, ингибирующего
видимый рост после инкубации в течение ночи. Минимальная
бактерицидная концентрация (МБК) определяется по отсутствию
бактериального роста на агаровых пластинках и реинкубированных в течение
еще одной ночи. Это наименьшая концентрация препарата,
уничтожающего как минимум 99,9 % бактериального содержимого теста.
Данные МИК и МБК должны быть скоррелированны с концентрацией
препарата, достигаемой в плазме и других тканях, а также в жидкостях
организма.
Противомикробные препараты могут быть классифицированы как
бакгериосчаптческие (например, тетрациклины, сульфонамиды) и как
баклернцндные (например, пенициллины).
Бактериостатнческие препараты ингибируют бактериальный рост,
но не уничтожают эти организмы в клинически достижимых
концентрациях. Следует ожидать, что МБК таких препаратов значительно
выше чем МИК.
Бактерицидные препараты вызывают гибель микробных клеток и их
лизис в клинически достижимых концентрациях. Для этих препаратов
МБК близка или равна МИК.
Лечение бактериостатиками останавливает бактериальный рост,
позволяя таким образом нейтрофилам и другим защитным силам
организма вывести патоген.
В процессе использования антибиотиков по отношению к ним
можег наблюдаться резистентность. Резистентность бактерий к
антимикробным препаратам может быть охарактеризована и
классифицирована по двум признакам: внутренняя и приобретенная
резистентность. Внутренняя резистентность микроорганизма является
генетическим свойством микроорганизма, закодированным в
хромосомах и распространенным на все линии данного вида
микроорганизмов. Приобретенная резистентность означает, что данная линия
бактериального вида приобрела способность сопротивляться данному
антимикробному препарату.
Приобретенная резистентность подразумевает изменения в ДНК
оактерий таким образом, что появляются новые характерные штрихи
новою фенотипа. Резистентность при этом достигается дв>мя путями:
-583-

Глава 32
мутацией хромосом в бактериях или приобретением новых участков
ДНК (плазмид), кодирующих функцию резистентности.
Биохимический механизм внутренней и приобретенной
резистентности одинаков и может быть объяснен как результат одной из
следующих 4 причин:
1. инактивация или модификация лекарств ферментами
бактерий;
2. образование такого барьера проницаемости, чтобы npenapai
не мог достигнуть целевого участка его действия;
3. изменение самой цели таким образом, чтобы препарат не мог
связаться или воздействовать на нее;
4. выработка измененного метаболического пути, который
позволяет миновать действие препарата.
Если организм подвергается одновременному действию двух
антимикробных препаратов, результирующим эффектом может оказаться
аддитивный эффект — синергизм или антагонизм.
Препараты считаются аддитивно действующими, когда активность
лекарств в комбинации равна сумме их независимых активностей.
Общий эффект двух антимикробных препаратов может быть меньше
(антагонизм) или больше (синергизм) суммарного эффекта. Синергизм
может возникнуть в результате различных механизмов действия, таких
как последовательная блокада общего метаболического пути или
повышения проницаемости бактериальных клеток.
Существует одновременно несколько подходов к классификации
антибиотиков, определяемых, главным образом, профессиональными
интересами исследователей.
Антибиотики, в частности, классифицируются по:
— принципу их биологического происхождения (например,
антибиотики, вырабатываемые определенными
микроорганизмами);
— механизму их биологического действия (например,
антибиотики, ингибируюшие синтез клеточной стенки, антибиотики,
нарушающие функции мембран, антибиотики подавляющие
синтез нуклеиновых кислот);
— принципу спектра их биологического действия (например,
противобактериатьные антибиотики узкого спектра действия,
активные преимущественно в отношении грамположптель-
ных организмов, противобактернальные антибиотики шнро-
-584-

Антибиотики
кого спектра действия, противотуберкулезные антибиотики,
противогрибковые антибиотики, противооп>холевые
антибиотики и противоамебные антибиотики);
— принципу их химического строения (например, В-лактамные
антибиотики, тетрациклины, аминогликозиды, макролиды и др.).
32.1. р-лактамные антибиотики
В-лактамные антибиотики рассматриваются в виде четырех групп,
которые включают пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и кар-
бапенемы. Все они содержат четырехчленное Р-лактамное кольцо,
необходимое для проявления антибактериальной активности. Р-лактамное
кольцо сочленено с пятичленным тиазолидиновым кольцом в пеницил-
линах и с шестичленным дигидротиазиновым кольцом в цефалоспори-
нах. В карбапенемах Р-лактамное кольцо также сочленено с
пятичленным кольцом, однако карбоциклическим. Монобактамы представляют
собой моноциклическую р-лактамную структуру, в которой к атому
азота присоединена боковая сульфогруппа.
Р\
о
R-C-NH. _i^s^CH3
^СН3 Penicillins
о
R-C-NH
С ООН
VTi
-<НуЧ
1
1
соон
о
R-C-NH
СООН
д
-so3h
Cephalosporins
Carbapenems
Monobactams
585-

Глава 32
Основным механизмом действия р-лакта.мных антибиотиков
является ингибирование синтеза клеточных стенок бактерий, что и
вызывают их быструю гибель. Первичным актом их действия является
включение работы аутолитических ферментов, которые далее разрушают
клеточные стенки и вызывают лизис бактерий.
Клеточная стенка бактерий структура уникальная и не имеет
аналогов в клетках млекопитающих. Клеточная стенка защищает
бактериальную клетку от лизиса, который может произойти из-за разницы
осмотических давлений междч цитоплазмой и окружающей средой.
Основной составляющей клеточной стенки бактерий является
смешанный полимер, известный как муреин, или пептидогликан. Пепти-
догликан представляет собой длинные полисахаридные цепи, кросс-
связанные короткими соединяющими пептидами. Полисахаридные цепи
составлены из дв>х варьируемых аминосахаров -- N-ацетилглюкоз-
амина и N-ацетилмураминовой кислоты. Например, в Staphylococcus
aureus (золотистый стафилококк) тетрапептид, состоящий из L-аланина,
D-глютаминовой кислоты, L-лизина и D-аланина, присоединен к каж-
той из единиц N-ацетилм^раминовой кислоты, образуя боковые цепи
гликановых цепей. Многие из этих тетрапептидов кросс-связаны друг с
дрчгом либо непосредственно, либо короткими пептидными цепями.
В Staphylococcus aureus L-лизин одного из тетрапептидов связан пен-
таглициновой цепью с D-аланином другой. Такая структура придает
определенную жесткость стенкам бактерий. Пептидогликановый слой
грамотрицательных бактерий тоньше, чем грамположительных, и имеет
меньше кросс (поперечных) связей.
Синтез пепгидогликана клеточных стенок бактерий может быть
разделен на 3 стадии, согласно тому, где происходит реакция.
Первая стадия происходит в цитоплазме, в результате чего
синтезируется прекурсорная единица — уридиндифосфо-Тч'-ацетимурамил
пентапептид и такой антиботик, как, например, циклосерин — препарат,
который наиболее часто используется при лечении туберкулеза, блоки-
pver синтез клеточных стенок именно на этой стадии путем
конкурентного ингибирования стадии внедрения аланина в пентапептид.
Реакции, относящиеся ко второй стадии, происходят тогда, когда
прекурсорная единица перемещается вдоль цитоплазматической
мембраны. В первой реакции К-ацетилмурамил-пентапептидный участок
присоединяется (посредством пирофосфатного мостика) к несущему
фосфолипиду, связанному с цитоплазматической мембраной. Затем
присоединяется N-ацетилглюкозамин, образуя дисахарид-пентапептид-
Р-Р-фосфолипид. Затем происходит дальнейшая модификация пента-
-586-

АНТИбИОТИКИ
пептидной цепи, например, присоединение пентаглицина в случае того
же Staph\!ococcus aureus Модифицированный дисахарид
последовательно отщепляется от мембраносвязанного фосфолипида и затем
связывается с наращивающейся частью уже имеющегося пептидогликана.
Эта реакция опосредуется ферментом пептидогликансинтетазой.
Основные повторяющиеся единицы пептидогликана, таким образом,
собираются, образуя гликопептидные полимеры. Этот процесс может
нарушаться таким антибиотиком, как ванкомицин, который ингибирует
пептидогликансинтетазу.
Третья стадия (конечная) синтеза клеточных стенок происходит
вне стенок цитоплазматической мембраны. При этом линейные
гликопептидные полимеры превращаются в кросс (поперечно) связанные
посредством реакции транспептизации. Фермент транспептидаза,
являющийся мембраносвязанным, связывает пентапептидные боковые цепи
путем замещения терминальных D-аланинов.
Как уже было отмечено, (3-лактамные антибиотики вмешиваются
в биосинтез основной составляющей клеточной стенки бактерий —
пептидогликана. Вследствие того, что в клетках человека и других
млекопитающих этот процесс не имеет места, (3-лактамные антибиотики
относи 1ельно малотоксичны для человека.
р-лаьтамные антибиотики специфично связываются с рядом белков
цитоплазматической мембраны и известных как пенициллинсвязываю-
щие белки (ПСБ). Эти белки являются ферментами, вовлеченными
в реакции транспептизации при расформировании клеточных стенок
в чоте роста и разделения.
К примеру, Escherichia coli имеет шесть ПСБ. ПСБ-1а и ПСБ-lb,
которые являются транспептидазами, включенными в синтез
пептидогликана. ПСБ-2 необходимы для поддержания «стержневой» формы
бактерий Селективное ингибирование этого фермента вызывает выработку
иных, «нестержневых», форм бактерий, которые, в конечном счете,
подвергаются лизису. ПСБ-3 необходимы для формирования перегоро-
лок в ходе деления. Селективное ингибирование этого фермента
приводит к образованию неких волокнистых форм бактерий, содержащих
множество единиц стержневой формы, не способных отделиться одна
°| тру той, что в результате также приводит к их гибели. Различные
Р-ламамные антибиотики имеют селективное сродство к одной или
нескольким ПСБ. Инакгивирование определенных
(высокомолекулярных) ПСБ (ПСБ-la. -lb, -2 или -3) вызывает гибель клеток. В отличие от
нч\, инактивация низкомолекулярных ПСБ (ПСБ-4, -5 и -6) не является
Т-'тальнон для бактерий.
-587-

Глава 32
Резистентность патогенных микроорганизмов к р-лактамным
антибиотикам может возникнуть по одному или сразу нескольким из
нижеприведенных механизмов:
— неспособности препарата достигнуть непосредственно места
своего действия;
— изменению функций ПСБ, что выражается в понижении
сродства к препарату;
— инактивации препарата бактериальными ферментами.
Р-лактамные антибиотики должны проникнуть через внешнее
покрытие клетки, чтобы достигнуть целевых ПСБ на поверхности
мембраны. В грамположительных бактериях клеточная С1енка является
единственным слоем, покрывающим цитоплазматическую мембрану.
У некоторых их видов с внешней стороны клеточной стенки имеется
также и полисахаридная капсула. Однако ни одна из описанных
структ\р не может явиться барьером для прохождения таких
маленьких молекул, как Р-лактамы. Поэтому предположение, что причиной
возможной резистентности является неспособность достижения
Р-лактамными антибиотиками целевых ПСБ, вряд ли следует считать
возможным механизмом резистентности для грамположительных
бактерий.
Грамотрицательные бактерии имеют более сложную структуру
поверхности клетки. Пептидогликановый слой опять-таки является
внешним по отношению к цитоплазматической мембране. Однако
> них кроме нее имеется еще одна полисахаридная внешняя мембрана.
Эта внешняя мембрана, построенная из липополисахаридов и липо-
протеинов, может представлять собой серьезный барьер для
прохождения гидрофильных молекул. Прохождение через эту мембрану
Р-лактамных антибиотиков возможно только через трансмембранные
каналы — порины, образуемые протеинами. Показано, что
р-лактамные антибиотики диффундируют через пориновые каналы и
легкость этого процесса варьирует в зависимости от их размера, заряда
и гидрофильных свойств. Соответственно, предположение считать
возможным механизмом резистентности для грамотрицательных
бактерии неспособность достижения целевых ПСБ Р-лактамными
антибиотиками также маловероятно.
Вторым механизмом резистентности к Р-лактамным антибиотикам
может явиться изменение целевых ПСБ, выражающееся в понижении их
сродства к Р-лактамной молекуле.
-588-

Антибиотики
Наконец, наиболее важным механизмом резистентности
к R-лактамным антибиотикам является выработка бактериями
В-лактамаз. В-лактамазы разрывают C-N-связь в В-лактамном кольце
антибиотиков. А поскольку ее наличие является абсолютным
требованием для взаимодействия с ПСБ, разрыв В-лактамного кольца
приводит к поте-ре антибактериальной активности.
С>шествует много В-лактамаз, которые могут быть
классифицированы по-разному: типу субстрата, расположению в генах (хромосомы
или плазмиды), месту выработки. Некоторые из этих ферментов прямо
гидролиз) юг пенициллины (пенициллиназы), другие гидролизуют це-
фалоспорины (цефалоспориназы), третьи распространяются на более
широкий спектр субстратов. Некоторые бактерии обладают свойством
инд>цировать синтез р-лактамаз. Синтез В-лактамаз. который в
обычном состоянии подавлен, индуцируется в присутствии некоторых
р-лактамных антибиотиков.
Таким образом, р-лактамные антибиотики могут различными
путями ингибировать процесс синтеза клеточных стенок бактерий и тем
самым вызывать их быструю гибель.
32.1.1. Пенициллины
Пенициллин был открыт в 1928 г. Александром Флемингом,
заметившим, что контаминация плесенью одной из его экспериментальных
культур — стафилококков вызывала лизис бактерий. Поскольку плесень
относилась к роду Penicillium, он назвал эту антибактериальную
субстанцию пенициллин.
Примерно через десятилетие группа исследователей Оксфордского
университета выделила сыр>ю субстанцию, состоящую из нескольких
низкомолекулярных веществ — пенициллинов (F, G, К, О, V, X). Пени-
циллин-G (бензилпенициллин), наиболее активный из них, в 1941 г был
предложен для клинических исследований.
о
R-C-NH .ч ^СНз
t£f
сн3
соон
пеницил.шн
-589-

Глава 32
Строение радикала R
СНн2~
О~о-сн2-
Н0 \Ч />~СН2~
CH3Ch2CH=CH-CH2—
CH3(Cri2)5CH2 —
CH2=Cri-CH2~S-CH2—
Название пенициллина
Пенициллин-G
Бензилпенициллин
Пенициллин-V
Феноксиметилпенициллин
Пенициллин-Х
/7-оксибензилпенициллин
Пенициллин-F
2-гентенилпенициллин
Пенициллин-К
п-гептилпенициллин
Пенициллин-0
Аллилмеркаптометилпенициллин
Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях,
вызванных грамположительными бактериями (стрептококками,
стафилококками, пневмококками и др.), спирохетами и другими патогенными
микроорганизмами. Препараш эгой группы неэффективны в
отношении вирусов, микобактерий т>берк\леза, фибов и большинства грамот-
рчцательных микроорганизмов.
Получение пенициллина — весьма важная веха в развитии
микробиологии, химии и медицины, знаменующая создание мощной
антибиотической промышленности и формирование современной биотехнологии.
Были предприняты и осуществлены попытки химического синтеза пе-
нициллинов, однако эти способы практического значения не приобрели.
Весьма важный прогресс в развитии пенициллинов произошел
в 1959 г. когда пенициллиновое ядро — 6-аминопенициллановая
кислота (6-АПК). отщепленная от боковой цепи, была выделена из культуры
Penicu'lium chrysogenum
гСТсн,
А— N ^
о соон
6-аминопенициллановая кислота
-590-

Антибиотики
Б последующем ацилирование 6-АПК производными различных
кис loi привело к созданию большого числа полусинтетических пени-
циллинов.
В настоящее время пенициллин (бензилпенициллин, пенициллин-G)
з огромных количествах (десятки тысяч тонн) выпускается
микробиологической промышленностью. Пенициллин могут вырабатывать мно-
г не шиы грибов Penicillium, а также некоторые виды грибов Aspergillus
В промышленных условиях получают культуральные жидкости с
содержанием более 30 мг мл пенициллина. Примерно 2/3 выпускаемого
пенициллина используется для получения 6-АПК. При этом, несмотря
на возможность чисто химического дезацилирования, наиболее
перспективным способом получения 6-АПК считается ферментативный
мяод гидролиза молекулы бензилпенициллина с участием
иммобилизованной пенициллинамидазы — фермента, выделяемого практически
из ьсе\ пенициллннпродуцирующих грибов. Следует отметить, что сама
6-АПК практически лишена антибиотических свойств. Однако ее аци-
лировцнием различными производными кислот было получено более
50 000 полусинтетических иенициллинов, из которых в настоящее
время лишь чуть больше 30 применяются в медицине.
При вариациях ацильной части боковой цепи молекулы
пенициллинов отмечены значимые изменения свойств полученных соединений.
Выяснилось, что именно боковая ацильная часть молекулы определяет
антимикробный спектр, чувствительное 1ь к (3-лактамазам и определяет
фармакокинетические особенности конкретного пенициллина.
Особенное 1ыо некоторых полу синтетических пенициллинов (метициллина,
оксациллина. клоксациллина) является их эффективность в отношении
штаммов микроорганизмов (стафилококков), резистентных к бензилпе-
нициллину. Более того, некоторые полусинтетические пенициллины
(ампициллин) активны и в отношении большинства грамотрицательных
микроорганизмов.
С химической точки зрения первым типом полусинтетических
пенициллинов, несомненно, следует считать относительно простые
пенициллины производные 6-АПК и ароматических или арилоксикарбоно-
вы\ кислот (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, метициллин,
нафициллин).
Другим типом полусинтетических пенициллинов следует считать
пенициллины — производные гетероилкарбоновых кислот, в которых
ооковая ацильная группа представлена ароматическим
гетероциклическим кольцом (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин).
Следующим типом полусинтетических пенициллинов следует счи-
faib пенициллины, в которых в роли ацильного радикала выступает
-591 -

Глава 32
аминокислота, в основном а-аминофенилуксусная (фенилглишш) или
и-окси-а-аминофенилуксусная, — соответственно ампициллин и амок-
сициллин.
Наконец четвертым типом замещения в боковой ацильной части
пенициллинов следует считать замещение производными дикарбоновых
кисло г(карбенциллин,тикарциллин).
Все пенициллины используются в качестве натриевых или
калиевых солей.
Бензилпенициллип (Benxylpenicillin)
Бензилпенициллин — [28-(2а,5а,6(3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-(фе-
нилацетамидо)-4-тиа-1-аза-бицикло[3.2.0]-гептан-2-карбоиовую
кислоту (32.1.1.1) получают биотехнологическим способом с
использованием в качестве продуцента гриба вида Pemcillium chtysogenum
и в качестве прекурсора — фенилуксусную кислоту. Для
медицинского применения используются натриевые или калиевые соли, для
чего экстракт культуральной жидкости обрабатывается водным
раствором соответствующей щелочи, и коммерческим продуктом
являются соответствующие лиофилизоваиные соли [1. 2. 3, 4, 5].
Предложен и чисто синтетический способ получения бензилпени-
циллина [6, 7],
о
■C-NH S СНз
О С ООН
321 1 1
Бензилпенициллин, или пенициллин-G. имеет узкий
антимикробный спектр. Он активен по отношению к грамположителытым
бактериям (стафилококк, стрептококк, пневмококк), возбудителю дифтерии,
палочке сибирской язвы. Грамогрицательные бактерии к нему
резистентны. Бензилпенициллин расщепляется желудочной кислотой и
разрушается стафилококковой пенициллиназой.
Бензилпенициллин является лекарством выбора при инфекциях,
вызванных чувствительными организмами. Последние включают
стрептококковые инфекции (за исключением энтерококков), гонококки,
менингококки, не продуцирующие (З-лакгамазу анаэробы. Бензилпенициллип
применяют при крупозной и очаговой пневмонии, гнойных инфекциях
кожи и мягких тканей и слизистых оболочек, перитоните, цистите,
сифилисе, дифтерии и др)гих инфекционных заболеваниях.
о-
-592-

Антибиотики
Синонимами препарата являются мегациллин, традоциллин,
бициллин, суграциллин и др.
Феноксиметилпенициллин (Phenoxymethylpenicillin)
Феноксиметил пенициллин — [28-(2а,5а,6(3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-
(феноксиацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло-[3.2.0]-гептан-2-карбоновую
кислоту (32.1.1.2) также получают биотехнологическим способом
с использованием в качестве продуцента гриба вида Penicilhum
chrysogenum, а в качестве прекурсора феноксиуксусной кислоты
[8, 9, 10, 11]. Как и для бензилпенициллина, предложен и
синтетический способ получения феноксиметилпенициллина [6, 12, 13, 14, 15].
о
Q-O-CHrC-NH s с„з
<jJ-N к
СНз
С ООН
321 1 2
Феноксиметилпенициллин, или пенициллин-V, кислотоустойчив
и используется вместо пенициллина-G при необходимости перорально-
го применения. Активен в отношении грамположительных
(стафилококк, сфептококк, пневмококк) и грамотрицательных (менингококк,
гонококк) кокков, спирохет, клостридий, коринебактерий.
Феноксиметилпенициллин применяют при бронхите, пневмонии,
ангине, скарлатине, гонорее, сифилисе, гнойных заболеваниях кожи
и мягких тканей и других инфекционных заболеваниях.
Синонимами препарата являются беромицин, викен, изоциллин.
кристален, феноспен, утициллин и др.
Метициллин (Methicillin)
Метициллин — [28-(2и,5а,6(3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-(2,6-димето-
ксибензамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-гептан-2-карбоновую
кислоту (32.1.1.3) получают ацилированием 6-АПК хлорангидридом 2,6-ди-
метоксибензойной кислоты в присутствии триэтиламина [15, 16, 17]
осн3
ОСНз
/__/ о
C-NH .я. .СНз
N n r.Cinu O COOi
ОСНз
соон о соон
-593-

Глава 32
Подобно другим полусинтетическим пенициллинам. метициллин
оказывает антибактериальное действие, сходное с бензилпенициллином.
Его основным отличием от бензилпенициллина является то, что он не
инактивируется ферментом пенициллиназой и поэтому эффективен
в отношении возбудителей, продуцирующих этот фермент
(стафилококков).
Препарат применяют при инфекциях, вызванных устойчивыми к бен-
зилпенициллину стафилококками (септицемии, пневмонии, эмпиемы,
остеомиелит, абсцессы, раневые инфекции и др.).
Синонимами препарата являются цинопенил, целбенин, смафциллин
и др.
Нафциллин (Nafcillin)
Нафциллин — [25~(2а,5а,6|3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-этокси-1-
нафтамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-гептан-2-карбоновую кислоту
(32.1.1.4) получают ацилированием 6-АПК хлорангидридом 2-этокси-
1-нафтойной кислоты в присутствии триэтиламина [18. 19, 20].
32 1 1 4
Препарат эффективен против грамположительных кокков и
стафилококков, прод> цирующих пенициллиназу. Применяют по тем же
показаниям, что и метициллин.
Синонимами препарата являются нафцил, наллпен, юнипен и др.
Др_\гим типом полусинтетических пенициллинов, несомненно,
следует считать пенпциллины производные гетероилкарбоновых кислот,
в которых в роли радикала в боковой ацильной группе представлено
ароматическое гетероциклическое кольцо, как правило изоксазольное.
в третьем положении которого, в свою очередь, имеется замещенный
или незамещенный фенильный радикал (оксациллин, клоксациллин,
диклоксациллин). Эти резистентные к пенициллиназе пенициллины
(оксациллин. клоксациллин, диклоксациллин) активны по отношению к
пенициллин) -G и резистентным стафилококкам. Их антимикробный
спектр ограничивается трамположительными микроорганизмами.
-594-

Антибиотики
Резистентные к пенициллиназе пенициллины являются лекарством
выбора при инфекциях резистентных к пенициллину-G, Staph aureus
или коагулазотрицательным стафилококкам. Они эффективны также
при инфекциях, вызванных неэнтерококковыми видами стрептококков,
включая стрептококки групп А, В, С и G, а также пневмококки.
Оксациллин (Oxacillin)
Оксацнллин — [25-(2а,5а,6|3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-(5-метил-3-
фепил-4-изоксазолкарбоксамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-гептан-2-
карбоновую кислоту (32.1.1.10) получают взаимодействием хлоран-
гндрида 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбоновой кислоты (32.1.1.9)
с 6-АПК в присутствии бикарбоната натрия. Сам же хлорангидрид
5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбоновой кислоты (32.1.1.9) получают
по следующей схеме.
Взаимодействием бензальдегида с гидроксиламином получают бен-
зальдоксим (32.1.1.5). окисленим которого хлором получают
хлорангидрид бензгидроксиминовой кислоты (32.1.1.6). Последний вводят во
взаимодействие с ацетоу ксусным эфиром в присутствии этилата натрия
с получением этилового эфира 5-метил-3-фенил-4-изоксазолкарбоновой
кислены (32.1.1 7). Щелочным гидролизом полученного эфира
получают соогвегствующую кислоту (32.1.1.8), взаимодействием которой
с хлористым тионилом получают требуемый для аиилирования
хлорангидрид [21, 22, 23, 24].
\b~ZH0 * чн2оп ► ^ Ъ— си=к-Оп ► Ь^ Ъ—с
32 1 1 6 38) 1 6
32 1 1 10
-595-

Глава 32
По cuehipy антимикробного действия оксациллин аналогичен бен-
зилпенициллину. Однако он сочетает в себе устойчивость к пеницилли-
назе со сгоикосгыо в кислой среде, что позволяет примени ib его не
только внутримышечно, но и перорально. Применяют при инфекциях,
вызванных пенициллиназаобразующими стафилококками, устойчивыми
к бензил- и фепоксиметилпенициллинам (септицемии, пневмонии,
абсцессы, эмпиемы, остеомиелит, инфицированные ожоги, раневые
инфекции и др.)
Синонимами препарата являются криптоциклин, люципен, опто-
циллин,тотоциллин и др.
Клоксациллин (Cloxacillin)
Клоксациллин — [28-(2а,5а,6(3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-[(5-мегил-3-
(о-хлорфенил)-4-изоксазолкарбоксамидо)]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-
гетан-2-карбоновую кислоту (32.1.1.11) получают по
вышеприведенной схеме исходя и о-хлорбензальдегида [21, 22, 23. 25].
По механизму действия и по показаниям препарат аналогичен окса-
циллину
Синонимами препарата являются ампиклокс, орбенин, тотаклокс,
тегапен и др.
Диклокса цилл ин (Dicloxacillin)
Диклоксациллин — [25-(2а,5а,6(3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-[(5-ме-
тил-3-(2,6-дихлорфенил)-4-изоксазолкарбоксамидо)]-4-тиа-1-азаби-
цикло[3.2.0]-гептан-2-карбоновую кислоту (32.1.1.12) также
получают по приведенной выше схеме, используя в качестве исходного
2.6-дихлорбензальдегид [26, 27, 28].
-NH
сн3
к, £Р>
3О COOh
32 1 1 12
-596-

Антибиотики
По механизму действия, по антибактериальном} спектру и по
показаниям препарат существенно не отличается от оксациллина и клокса-
циллина.
Синонимами препарата являются диклоцил, новапен, диклекс
и др.
Следующим типом полусинтетических пенициллинов следует
считать пеиициллины, в которых в роли ацильного радикала выступает
аминокислота, в основном а-аминофенилуксусная или я-окси-а-амино-
фенилуксусная (ампициллин, амоксициллин).
Антимикробный спектр аминопенициллинов сходен с пенициллн-
ho.m-G за исключением того, что они воздействуют и на ряд грамотри-
цагельных микроорганизмов. Оба аминопенициллина разрушаются
стафилококковой пенициллиназой.
Лмпшцилин (Ampicillin)
Ампициллин — [28-[2а,5а,6|3(5*)]]-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-амино-
2-фенилацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-гептан-2-карбоновую
кислоту (32.1.1.16) предложено получать различными способами,
по сути сводящимися к различным способам защиты аминогруппы
в исходном фенилглицине Первый способ (один из наиболее
широко применяемых) заключается в использовании бензилового
эфира хлорутольной кислоты (карбобензоксихлорида).
Взаимодействием последнего с фенилглицином первоначально получают карбо-
бензоксифенилглицин (32.1.1.13). Обработкой последнего этиловым
эфиром хлоругольной кислоты в присутствии триэтиламина
получают смешанный ангидрид (32.1.1.14) с защищенной аминогруппой,
который с легкостью вступает во взаимодействие с 6-АПК в
присутствии бикарбоната натрия с получением натриевой соли N-кар-
бобензокси-защищенного ампициллина (32.1.1.15). Удалением кар-
бобензокси защитной группы гидрогенолизом с использованием
в качестве катализатора палладия на карбонате бария получают
искомый ампициллин (32.1.1.16) [29, 30, 31. 32, 33, 34. 35].
о
С!—С-О-ОН,,
32 1 1 13
<^_/>—сч-соон + с-с-о-сн2—I \
-597-

Глава 32
r2N
с;
■,.НСОз
0
Нг Ро—ВэСОз
NH2
"сн3
'соон
32 1 1 16
Второй способ получения ампициллина аналогичен
вышеописанном) и отличается способом защиты аминогруппы в исходном фенилг-
лииине. С этой целью используется ацетоуксусный эфир,
взаимодействием которого с нагриевой солью фенилглнцина пол>чают
промежуточный аминокротоновый эфир (32.1.1.17). Последовательной
трансформацией последнего в смешанный эфир (32.1.1.18) и последующим
взаимодействием с 6-АПК в присутствии бикарбоната натрия получают
ампициллин (32.1.1.16) в виде нагриевой соли [36].
о о
о
о-с2н5 /=\ С|_с_0_С2н5
-CH-COONa » <\ Л—CH-COONa »
hh2 ^-^ NH О (C2H5)3N
СНз^^"^0-С2Н5
,Sv^CH3
^-N—С™3
О СООН
/=\ ?, ?, " "лГ
^ Ъ— Ch-C-0—C-O-C2H5
-—— ^rN,yr^:i
о соон
' 1 1 13
Предложен также третий способ прямого ацилирования 6-АПК
хлораш идридом гндрохлорида фенилглнцина [37].
^ нс, о COOh ^-^ Ч
сн3
сн3
соон
-598-

Антибиотики
Ампициллин обладает широким спектром действия и эффективен при
инфекциях, вызванных различными чувствительными организмами —
активен в отношении грамположительных и фам отрицательных кокков.
кишечной палочки, сальмонелл, шигелл. энтерококков, листерий,
некоторых штаммов гемофильной палочки. Ампициллин является
лекарством выбора при инфекциях вызванных р-лактамаз отрицательными
видами Н influenzae, L. monocytogenes и энтерококков. Препарат
применяют при бронхите, пневмонии, дизентерии, сальмонеллезе,
коклюше, пиелонефрите, эндокардите, сепсисе и т. д.
Синонимами препарата являются амблосин, бинотал, люципен, то-
танен, амфипен, ампицил, пенберин и многие другие.
Амокащи.'иин (Amoxycillin)
Амоксициллин — [28-[2а,5а,6р(8*)]]-3.3-диметил-7-оксо-6-[[ами-
но-(4-гидроксифенил)-ацетил]амино]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-геп-
1ан-2-карбоновую кислоту (32.1.1.21) предложено получать двумя
путями. Первый способ, предполагающий енаминовую защиту
аминофуппы 4-гидроксифенилаланина, исходит из натриевой соли
4-1идроксифенилаланина, взаимодействием которой с ацетоуксус-
ным эфиром получают енамин — натриевую соль а-(4-гидро-
ксифеиил)-а-(карбметоксипропен-2-ил-амино)уксусной кислоты
(32 1.1.19). Взаимодействием полученного аминокротоната с
этиловым эфиром хлоругольной кислоты в N-метилморфолине получают
соответствующий смешанный эфир (32.1.1.20), который вводят во
взаимодействие с триметилсилиловым эфиром 6-АПК [38, 39].
о о
.А^Х0_С
о
СН-» С-СгН5 /=\ С|_с_0_с н
СН-СООЧа *■ НО—(ч /V-CH-COONa ►
НО—d ^~9Н~'
NH; NH О
О-СгНб
NH О f' 1
о о
^V^S^CH;
Л\ A-2H-C-0—C-O-Crt
32 1 1 2C
> coosi(CH3e _ no-(\ //— ch-c—n
J^4—V
,CH3
CH3
COOH
-599-

Глава 32
Второй способ предполагает непосредственное взаимодействие
хлорангидрида хлоргидрата В-(-)-2-(4-гидрокеифенил)глицина с триме-
тилсилиловым эфиром 6-АПК [40].
2 о C00SnCH3i3 — мьг | \ Ттсч3
JO?
соон
Необходимый для этой цели триметилсилиловый эфир 6-АПК,
в свою очередь, получают взаимодействием триметилхлорснлилана с
6-АПК в присутствии триэтиламина.
Амоксициллин обладает широким спектром действия аналогичным
ампициллину. Показания к применению такие же. как и у ампициллина.
Синонимами препарата являются амоксикан. амоксил, ларогид, ро-
бамокс. тримокс, вимокс, утимокс и др.
Несомненно, к этой же группе соединений следует отнести и
аналоги ампициллина, замещенные по аминном> фрагменту фенилглицина
(азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин).
А злоциллин (Azlocillin)
Азлоциллин — (2S,5R,6R)-3,3-flHMeTin-7-OKCO-6-[(R)-2-(2-OKCO-
имидазолидин-1-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо]-4-гиа-1-азаби-
цикло[3.2.0]гептан-2-карбонов\ю кислоту (32.1.1.24) предложено
получать по следующей схеме. 2-имидазолидинон ацилир>ют
фосгеном с получением 1-\лоркарбонил-2-имидазолидинона (32.1.1.22).
Полученный 1-хлоркарбонил-2-имидазолидинон (32.1.1.22) вводят
в реакцию с В(-)-а-фенилглицином с получением Ь'-(2-оксоимида-
золидин-1-карбоксамидо)-фенилглицина (32.1.1.23).
Взаимодействием последнего с 6-АПК в присутствии триэтиламина получают
искомый азлоциллин (32.1.1.24) [41, 42, 43].
н
С=0 Н^\ ^S^.Cn3
° с о (\ />-сн-соон V V-f Ж
-600-

Антибиотики
<( )>-СН-С—Nri
сн3
сн3
о' соон
С=0 >-N Ч
О 32 1 1 24
С in
м
Азлоциллин активен в отношении грамположительных и грамотри-
цательных аэробных и анаэробных микроорганизмов.
Высокоэффективен в oi ношении синегнойной палочки, включая штаммы, резистентные
к карбенциллин) и аминогликозидам. Разрушается Р-лактамазами.
Применяется при таких бактериальных инфекциях, как пиелонефрит,
_\ретрит, цистит, эндометрит, холангит, холецистит, сепсис, перитонит,
эндокардит, менингит, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей,
инфицированные ожоги и т. д.
Синонимами препарата являются секуропен и азлин.
Мезлоциллин (Mezlocillin)
Мезлоциллин — (2S,5R,6R)-3.3-flHMeTai-7-OKco-6-f(R)-2-[3-Me-
тилсульфонил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо]-2-фенил-
ацетамидо]-4-тиа-1-азабииикло[3.2.0]-гептан-2-карбонов>ю
кислой (32.1.1.27) получают ацилированием ампициллина
(32.1.1.16) 3-хлоркарбонил-1-метансульфонил-2-имидазолидино-
ном (32.1.1.26) в присутствии триэтиламина. Необходимый для
этой цели 3-хлоркарбонил-1-метансульфонил-2-имидазолидинон
(32.1.1.26) получают сульфонилированием 2-имидазолидинона ме-
гансульфохлоридом с получением 1-метансульфонил-2-имидазо-
лидинона (32.1.1.25) и последующим его взаимодействием с
фосгеном [44, 45, 46].
-601 -

Глава 32
\J-f-e-NH4_^s снз
NH Д_ССН3
=о о соон
г
о
N
О
N
32 1 1 27
ch3so2
Аналогично азлоциллину мезлоциллин применяется при инфекциях
мочеполового тракта, гинекологических инфекциях, интрааб доминал ь-
ных инфекциях, инфекциях кожи и дыхательного тракта.
Синонимами препарата являются байпен, мезлин. оптоциллин.
Пиперациллин (Piperacillin)
Пиперациллин — (25,511.611)-3.3-диметил-7-оксо-6-[(2К)-2-[(4-этил-
2,3-диоксо-1-пиперазинил) формамидо]-2-фенилацетамидо]-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]-гептан-2-карбоновую кислоту (32.1.1,30) также
предложено получать ацилированием ампициллина (32.1.1.16). но
>же 1-хлоркарбонил-4-этилпиперазин-2,3-дионом (32.1.1.29).
Необходимый для этой цели 1-хлоркарбонил-4-этидпиперазин-2,3-дион
(32.1,1 29) получают взаимодействием N-этил-этилендиамнна с ди-
этилоксалатом с образованием 4-этилпиперазин-2,3-диона (32,1.1.28)
и далее ацилированием фосгеном после первоначального силилиро-
вания продукта по атому азота триметилхлорсиланом [47, 48. 49, 50],
0 0 О, ,0
м сое н: я
C-ne-rih-Cri.-CH -NH2 + С2Н5-О-С-С-0-С2Н5 - C2H6-N^^N-H *• C^-H^^Ji-C CI
^J-CH-C-nhv s сн
N s
,CH3
СООН NH I \ [^CH3
* c=o о соон
O^N
)
32 1 1 30
C2H5
-602-

Антибиотики
Область применения препарата аналогична таковой азлоциллина
и мезлоциллина
Синонимами препарата являются пиприл, пипрацил, авоцин и др.
Наконец четвертым типом замещения в боковой ацильной части
пеницилтипов следует считать замещение производными дикарбоновых
кислот (карбенциллин, гикарциллин).
Карбенциллин (Carbencillin)
Карбенииллин — [28-(2и,5а,6р)1-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-карбокси-2-
фенилацетамидо)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-гептан-2-карбонов>ю
кислот) (32.1.1.32) предложено получать прямым ацилированием
6-АПК в присутствии бикарбоната натрия хлорангидридом моно-
бензилового эфира фенилмалоновой кислоты с получением бензи-
лового эфира карбенциллина (32.1.1.31), гидрогенолизом которого
водородом с использованием в качестве катализатора палладия
либо на >гле, либо на карбонате кальция получают искомый продукт
(32.1.1.32) [51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58].
M2N ч СН- /=\ °
сои-си^-;ън- г? \00н ?-° 0__Гснз
йн5-си2-о 0^-N—^соои
32 1 1 31
^-t^yctft
О СООН
32 1 1 32
Карбенциллин обладает широким спектром антибактериальной ак-
гшносги в отношении грамотрииательных и грамположительных мик-
роор|анизмов. Однако применение препарата при инфекциях,
вызванных грамположнтельными микроорганизмами, нецелесообразно. Его
применяют при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микро-
ор'аншмами. чувствительными к этому антибиотику, — инфекциях
мочевых п\тей, септицемии, эндокардите, менингите, остеомиелите.
перитоните, гнойном отите, раневых инфекциях, инфицированных
ожогах И Т П.
Синонимами препарата являются кариндапен, пиопен, геопен, гри-
пенин и др
-603-

Глава 32
Тикар ц 11лл ин (Ticarcillin)
Тикарпиллин — [28-(2сх,5а,6|3)]-3,3-диметил-7-оксо-6-[2-карбокси-
2-(3-тиенил)ацетамидо]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]-геитан-2-карбоно-
вую кислоту (32.1.1.34) также предложено получать прямым
аудированием 6-АПК в присутствии гидроокиси натрия, но уже хлоран-
гидридом 3-тиенилмалоновой кислоты (32.1.1.33) с получением
тикарциллина [52, 53, 54, 55, 56, 57, 59J.
соон соон WN^ о
^S^ N^ NaHCOa 3 <М 'ч
О СООН
32 1 1 33 32 1 1 34
По антимикробному спектру действия и областям применения ти-
карциллин сходен с карбенциллином.
Синонимами препарата являются бетабактил, тикар, тиметин и др.
Ингибиторы р-лактамазы
Клаеулановая кислота и сулбактам
(Clavulanic acid and Sulbactam)
Добавление ингибиторов р-лактамазы, таких как клавулановая
кислота (32.1.1.35) или сулбактам (32.1.1.36), к пенициллинам либо
к аминоиенициллинам широкого спектра действия значительно
расширяет их антимикробный спектр.
СН2ОН О /О
/?— N ^ Л— N ^
О СООН О СООН
32 1 1 36 32 1 1 36
Клав>лановую кислотл выделяют из Strepiomyces clavuhgems
[60. 61. 62, 63, 64, 65, 66]. а с\лбактам — сульфон пенициллановой
кислоты, получают из 6-АПК [67, 68, 69]. Оба соединения обладают
весьма слабыми антибактериальными свойствами и действуют, оооразуя
необратимые комплексы с р-лактамазой, которые инакгивир\ют
фермент, в результате чего (3-лактамный антибиотик \спевает разрушить
-604-

Антибиотики
микроорганизм. В настоящее время применяется ряд комбинированных
препаратов, содержащих различные сочетания антибиотиков и
ингибиторов Р-лактамазы.
32.1.2. Цвфалоспорины
Из продуктов ферментации гриба Cephalosporium acremonicum был
выделен ряд антибиотиков — цефалоспоринов Р, N, С. Мажорным
компонентом смеси является цефалоспорин С — амид а-аминоадипиновой
и 7-амнноцефалоспорановой кислот.
о
HOOC-CH-(CH2J3-C-NHс
NH2 if ^l
J-^c
H2-0-COCH3
соон
цефалоспорин С
Химический или ферментативный гидролиз этого соединения
позволяет получать большие количества 7-аминоцефалоспорановой
кислоты, ацилированием аминогруппы которой производными различных
кислот аналогично ряду полусинтетических пенициллинов был создан
ряд пол\синтетических р-лактамных цефалоспориновых антибиотиков,
которых в настоящее время насчитывается около 25 000, из которых
около 100 внедрено в медицинскую практику. Причем, в отличие от
пенициллинов. полусинтетические цефалоспорины ползают как
расширением спектра различных кислот, которыми ацилируется 7-ами-
ноцефалоспорановая кислота, так и модификациями внутри аминоцефа-
лоспоранового ядра (R| и R2).
0^"NY!kCH2-o-cocH3 0^-Ny^R2
соон соон
^-алшноцефалоспорановая полусинтетические
кислота цефалоспорины
Цефалоспориновое ядро состоит из р-лактамного кольца,
сочлененного с шестичленным дигидротиазиновым кольцом. В отличие от пени-
ии.тлииового ядра цефалоспориновое ядро значительно более устойчиво
-605-

Глава 32
к Р-лактамазам. Более того, оно имеет больше участков для возможных
модификаций Модификации Rt в аиильной боковой цепи изменяют
антибактериальную активность, тогда как модификации R2
ассоциируются с изменениями в фармакокинетике и метаболических параметров
препарата
Радикалы R| в аиильной боковой цепи в принципе не отличаются
или мало отличаются от применяемых в синтезе пенициллинов.
В то же время модификации R2 довольно существенны, и их можно
определить как следующие:
Ri
R,-C-Nh ^ R_C_NH
сн2-о-с-сн, o^Y^chj-o-c-nh, 0*~Nvr CH2-N('
UOOH COOH COOH R2
цефалотин
цеф\роксим
цефепим
цефотаксим
цефокситин
цефпиром
цефапирин
цефтазидим
ДХ ЛХн, <ДА <ААн=
COOri
цефак.тор
цефалексин
цефтизоксим
цефиксим
цефрадин
иефадроксил
=-. ., 10
! Г ^ ' ^ СССп СИ,
иефазотин
цефамандол
цефтриаксон
цефотетан
цефоперазон
-606-

Антибиотики
.HjO
Г-NH-j—f' """j N-N
COOh
CH->
OCH3
-NH—J-T"0V1 N-N
cooH iM
иефотетан
моксал актам
цефаклор
Во iee тою, последний из приведенных препаратов — моксалактам
содержит днгидрооксазиновое кольцо вместо общего для всех цефалос-
поринов дигидротиазинового кольца. Некоторые цефалоспорины
содержат дополнительную метоксильную группу в положении С-
фрагмента амииоцефалоспорановой кислоты (цефотетан. цефаклор).
Цефалоспорины классифицируются по четырем группам или
подразделяются на четыре поколения на основе спектра их активности.
Соединения одного поколения отличаются др>г от друга главным образом
фармакокинешческими особенностями, хотя у них могу г быть и
различия по отношению к отдельным микроорганизмам.
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины III поколения
(цефалотин. цефалоридин, цефалек-
син, цефапирин, цефазолин, цефад-
роксил, цефради и др.) обладают
высокой биологической
активностью в отошении стафилококков,
стрептококков, пневмококков,
многих видов энтеробактерий.
(цефуроксим, цефамандол, цефок-
ситин, иефотетан, цефаклор и др.)
характеризуются высокой
активностью в отношении грамотрпцатель-
ных микроорганизмов, устойчивы
к действию Р-лактамаз, Не
оказывают заметного действия на
энтерококки.
(цефотаксим, цефтизоксим, цефтри-
аксон, цефазидим, цефоперазон и ряд
других) отличаются высокой
антимикробной активностью против
энтеробактерий, в том числе
устойчивых к др\гим антибиотикам. Эта
гр\ппа устойчива к действию Р-лак-
-607-

Глава 32
там аз. образуемых грам
отрицательными бактериями Однако они
умеренно активны по отношению к
стафилококкам.
Цефалоспорины IVпоколения (цефепим и цефпиром) активны
в отношении широкого спектра
грамположительных и грамотрица-
тельных аэробов. Обладают
необычно малым сродством к (3-лак-
тамазам и способны очень быстро
проникать в периплазматическое
пространство.
Цефалоспорины I поколения
Цефалоспорины I поколения (цефалотин, цефазолин, цефапирии,
цефрадин, цефалексин и цефадроксил) обладают высокой
биологической активностью в отношении стафилококков, стрептококков,
пневмококков, многих видов энтеробактерий, в том числе Escherichia coli.
Proteus mirabilis. Они гидролизуются многими |3-лактамазами,
продуцируемыми грамотрицательными бактериями и поэтому имеют
относительно узкий спектр активности по отношению к грамотрицательным
бактериям. Цефалоспорины I поколения являются альтернативой пени-
циллинам для лечения стафилококковых и неэнтерококковых инфекций
> пациентов, не переносящих пенициллин. Они широко используются
при профилактике сердечно сосудистых, ортопедических и прочих
хирургических вмешательствах.
Цефалотин (Cefalothin)
Цефалотин — (611-транс)-3-[(ацетилокси)метил]-8-оксо-7-[(2-тие-
нилацегил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая
кислота (32.1.2.1) получают прямым взаимодействи.м хлорангидри-
да 2-тиенилуксусной кислоты с 7-аминоцефалоспорановой
кислотой в присутствии бикарбоната натрия [70, 71, 72, 73, 74].
Сгс"л~а ♦ н^(
-608-

Антибиотики
Цефалотин антибиотик с широким спектром антимикробного
действия -- акшвен в отношении фамположительных (стафилококки,
стрептококки, пневмококки, палочки дифтерии, сибирской язвы) и гра-
^отрицательных микроорганизмов (менингококки, гонококки, шигеллы.
сатьмонелла, кишечная и гемофильная палочки, клебсиеллы),
неэффективен в отношении синегнойной палочки, микобактерий туберкулеза,
анаэробных микроорганизмов.
Цефалотин применяют при бактериальных инфекциях нижних
дыхательных п> гей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей
и суставов, сепсисе, перитоните, остеомиелите, мастите, раневых,
послеоперационных и прочих инфекций.
Синонимами препарата являются кефлин, сеффин, коаксин и др.
Цефапирин (Cefapirin)
Цефапирин — (611-транс)-3-[(ацетилокси)метил]-8-оксо-7-[[(4-
пиридинилтио)ацетил]амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-
карбоновая кислота (32.1.2.4) получают ацилированием 7-амино-
цефалоспорановой кислоты хлорангидридом 4-пиридилтиоуксусной
кислоты (32.1.2.3), получаемого последовательным
взаимодействием 4-хлорпиридина с меркаптоуксусной кислотой в присутствии
щелочи с образованием 4-пиридилтиоуксусной кислоты (32.1.2.2)
и дальнейшим переводом полученной кислоты в хлорангидрид
взаимодействием с пятихлористым фосфором. Альтернативным
способом получения цефапирина является ацилирование 7-амино-
цефалоспорановой кислоты бромангидридом бромуксусной
кислоты с получением бромацетильного производного (32.1.2.5), который
далее вводят во взаимодействие с 4-меркаптопиридином в
присутствии триэтиламина с получением искомого цефапирина (32.1.2.4)
[75, 76, 77, 78].
PC 15 /=\
\ //^' * HS-CH2-CO0H
О У^ Ch2-0-COCrtj lC2h5;3N
С ООН
N4 a—s—снг-соон * n У-s—сн2-сос1
0-!
S—C-NH s
сн2-о-сосчэ
сооч
-609-

Глава 32
sh
6
о
УУ^ е,-сн2-со-ег 8,-ch2-co-c-nh s
0^-^-2-о-соснз — 0АДсн2-о-сосн3
COOn ° I *
COOH
32 1 25
Спектр действия и показания к применению цефапирина такие же,
как и у цефаллотина.
Синонимами препарата являются бристосеф, цефарин. цефатрексил,
цефадил и др.
Цефазолин (Cefazolin)
Цефазолин — (6К-транс)-3[[(-5метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио]метил]-
8-оксо-7-[(1Я-тетразол-1-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]-
окт-2-ен-2-карбоновую кислоту (32.1.2.7) получают
взаимодействием 7-аминоцефалоспорановой кислоты со смешанным ангидридом
(32.1.2.6) — результатом взаимодействия тетразолилуксусной
кислоты с пивалиновой (триметилуксусной) кислотой. Дальнейшим
его взаимодействием с 2-меркапто-5-метил-1,3,4-тиадиазолом
осуществляют замещение 3-ацетоксильной группы на меркаптотиадиа-
зольную с получением цефазолина (32.1.2.7) Существенным
структурным отличием данного препарата от рассмотренных ранее
цефалоспоринов I поколения является замена 3-ацетоксиметильной
группы на 1,3,4-тиадиазол-2-илтиометильную [79, 80, 81].
H2rj s
-о-сэс
С ОСЬ
32 2Ь
N
V 'U-CH2~ C-NH4 ^s
^ N-N
W - V^-N
,^мУ-сн2-зД8Хсн3
О
COOH
32 1 27
-610-

Антибиотики
Спекгр действия цефазолина и показания к применению такие же,
как и} цефаллотина.
Синонимами препарата являются цефацидал, кефзол, цефамезин.
иефазил. золин, ансеф и многие другие.
Цефалексин (Cefalexin)
I Цефалексин — [6К-[6а,7(3(Я*)]]-3-метил-8-оксо-7-[(аминофенил-
ацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновую
кислот) (32.1.2.10) в определенной степени можно считать аналогом
ампициллина, поскольку ацильным фрагментом, вводимым в
структуру 7-аминоцефалоспорановой кислоты, как и в случае
ампициллина, является фенилглициновый фрагмент. Кроме того, структура
данного препарата, а также ряда других цефалоспоринов,
рассматриваемых ниже, несколько упрощена заменой 3-ацетоксиметильной
гр\ппы на метальную. Синтез цефалексина осуществляют исходя
из цефалоглицина (32,1.2.9), который получают взаимодействием
7-аминоцефалоспорановой кислоты со смешенным ангидридом,
полученным взаимодействием N-карбобензоксиглицина и изобутило-
вого эфира хлоругольной кислоты в присутствии триэтиламина.
Снятием с полученного продукта (32.1.2.8) N-карбобензокси
защитной группы восстановлением водородом с использованием
в качестве катализатора палладия на угле получают иефалоглицнн
(32 1.2.9) в виде внутренней соли. Восстановлением последнего
водородом, но уже с использованием в качестве катализатора
палладия на сульфате бария осуществляют деацетоксилирование в
третьем положении 7-аминоцефалоспорановой кислоты с получением
искомого цефалексина (32.1.2.10) [82, 83, 84, 85, 86].
1
2
'О3,гСН-С0-С! -
"Vs!
0/-Nyk,Hj
С ООН
(СгН5ъь
-О-СОС^з
{"Vch-co-c-mh^^;,
\\ //~с^~ °"ch * nh-cdo ГТ !
сн2-с-сссна
\, />-сн-;о—c-nh s /=\ °
ссон
-611 -

Глава 32
Цефалексин имеет широкий спектр антимикробного действия:
активен в отношении грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Неэффективен в отношении синегнойной палочки,
микробактерий туберкулеза, анаэробных микроорганизмов. Применяется при
бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, моче-
выводящих путей, кожи и мягких тканей.
Синонимами препарата являются цепорексин, орацеф, кефлекс. це-
фазал и др.
Цвфрадин (Cephradin)
Цефрадин — [6Я-[6а,7Р(К*)]]-3-метил-8-оксо-7-[(амино-1,4-цик-
логексадиен-1-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-
2-карбоновая кислота (32.1.2.13) является близким аналогом цефа-
лексина и отличается тем, что фенильный радикал в фенилглицине
частично гидрирован в 1,4-циклогексадиенильный. Синтез
препарата осуществляют исходя из фенилглицина, который частично
восстанавливают литием в жидком аммиаке с получением 1,4-цикло-
гексадиенилглицина (32.1.2.11), аминную группу в последнем
защищают взаимодействием с метиловым эфиром ацетоуксусной
кислоты в присутствии метилата натрия. Полученную при этом
соль (32.1.2.12) трансформируют в смешанный ангидрид
взаимодействием с этиловым эфиром хлоругольной кислоты в триэтила-
мине и вводят во взаимодействие с дезацетоксилированной 7-ами-
ноцефалоспорановой кислотой с получением искомого цефрадина
(32.1.2.13) [87, 88. 89].
0,-0- — <>9-
СН3-С-СН2-0-О—СН3 ' Cri3ONa
1 C2H5-CO-Cl I (C2H5/3N
Ч2У
32 12 13 CQOH
Спектр действия и показания к применению цефрадина такие же,
как и \ цефалексина.
Синонимами препарата являются велосеф, сефрил, цефро и др.
-612-

Антибиотики
Цефадроксил (Cefadroxil)
Цефадроксил — [6Я-[6а,7(3(К*)]]-3-метил-8-оксо-7-[[амино(4-гидро-
ксифенил)ацетил]амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбо-
новую кислоту (32.1.2.14), являющуюся аналогом цефалексииа
и отличающуюся лишь наличием гидроксильной группы в
четвертом положении фенильного кольца фенилглицина, получают по
схеме, аналогичной схеме синтеза цефрадина [90, 91, 92, 93, 94, 95.
96].
h0 \\ V-CH-CO-ONa
А^-СООСНз
Цефадроксил имеет широкий спектр антимикробного действия —
активен в отношении грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Как и все вышеописанные препараты, действует
бактерицидно путем нарушения процесса восстановления мембран бактерий.
Синонимами препарата являются бидоцеф, цефадрил, лурасеф.
ультрацеф и др.
Цефалоспорины II поколения
Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефамандол, цефони-
цид, цефоранид) характеризуются большей, по сравнению с цефалоспо-
ринами I поколения, активностью в отношении грамотрицательных
бактерий. Они имеют большую [3-лактамазную устойчивость и более
широкий спектр активности по отношению к грамотрицательным
организмам, однако не оказывают заметного действия на энтерококки,
Pseudomonas aeruginosa. Кроме того к цефалоспоринам II поколения
относят и цефокситин, получаемый из цефамицина С. цефотетан,
полусинтетическое производное органомицина-G, а гакже цефаклор).
Цефокситин и цефотетан применяются при смешанных аэробоанаэробных
инфекциях. Их отличительной химической особенностью является
наличие дополнительной метоксильной группы в положении С7 фрагмента
ампноцефалоснорановой кислоты, а отличительной химической осо-
оенностью цефаклора является еще и отсутствие характерной для всех
Цефалоспоринов замешенной гидроксиметильной группы в положении
Cj фрагмента аминонефалоспорановой кислоты.
-613-
CjHs-CO-CI , (C2H5)3N
COOH „ .,
NH;>
CH-CO—-C-NH
•Ot- - -M

Глава 32
Цефуроксим (Cefuroxim)
Цефуроксим — карбамат (2)-моно(0-метилоксима) (6R,7R)-7-[2-(2-
фурил)глиоксиламидо]-3-(гидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицик-
ло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (32.1 2 18) получают
исходя из 2-ацетилфурана Окислением последнего азотистой кислотой
получают 2-фурилглиоксалевую кислоту (32.1.2.15),
взаимодействием которой с О-метилгидроксиламином получают
соответствующий оксим — син-2-метоксимино-2-(2-фурил)уксусную кислоту
(32.1 2.16). которую далее взаимодействием с хлорангидридом
щавелевой кислоты в диметилформамиде трансформируют в
смешанный ангидрид и вводят во взаимодействие с бензгидриловым
эфиром 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Полученный продукт
(32 1.2 17) подвергают ферментативному гидролизу в щелочной
среде, при котором не затрагивается бензгидрильная зашита, а
гидролизу е гея лишь уксуснокислая часть молекулы в положении С3
фрагмента аминоцефалоспорановой кислоты. Образовавшийся
продукт со свободной гидроксиметильной группой (32.1.2.18)
подвергают действию хлорсульфоизоцианата с промежуточным
получением соо1ветствующего N-хлорсульфонилуретана (32.1.2.19), который
гидролизуется водой до уретана (32.1.2.20). Наконец, снятием бенз-
гидрильной зашиты трифгоруксуснои кислотой получают искомый
цефуроксим (32.1.2.21) [97, 98, 99, 100, 101, 102. 103, 104, 105, 106,
107. 108, 109].
1 О—CO-CC-Cl DMF
СНзО
Ц-Ъ ? NahO, нС> 0^Р н^-РСНз^ 0_>«
i2NS
0^"Ny^c42-o-C0CH3
COOCh(C6H6>2
сосн
сн3о-
tO ^^- Н tO
32-21
-о-н
СООСН СН-. 2 СООСН С6Н5)г
42 1 2 ',8
■ г. с ^—C-Nh s
J- -y^c^-=-co-k^o2o * CC ^y^c^-c-cc-n ,2
COCCHiCgHs; COOCHi.C6HM
-614-

Антибиотики
С0 о*4^
У—C-NH s
CH2-0-CO-NH2
СООН
32 1 2 21
Другим, кажущимся несколько более простым, способом получения
цефуроксима является прямое ацилирование 7-амино-З-аминокарбо-
нилокСнметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (32 1.2 22) — продукта,
выделяемого из культуральной жидкости Stretomyces lactamdurans хло-
раигидридом смн-2-метоксимино-2-(2-фурил)уксусной кислоты,
получаемым взаимодействием соответствующей кислоты с пятихлористым
фосфором [ПО, 111].
1 РС15
HjN
оД^сн2-о-
CV
CO-NH2
, о COOh СНзО-м О
I 32 1222 >~C"N44/S
* С° 0<^nY^ch2-o-co-N42
соон
12' . 1с
сооа
Цефоруксим действует бактерицидно. Имеет широкий спектр
антимикробного действия. Устойчив к действию В-лактамаз. Высокоактивен
в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечная и гемо-
фи'тьная палочки, сальмонеллы, шигеллы, энтеробактер, гонококки).
Активен также в отношении грамположительных микроорганизмов
(стафилококки, стрептококки). Не активен в отношении различных ви-
чоз Pseudomonas, большинства штаммов энтерококков, многих
штаммов Enterohacter cloacae, метициллинрезистентных стафилококков и Listeria
monocytogenes.
Препарат применяют при бактериальных инфекциях, вызванных
чувствительными к препарату микроорганизмами. Это могут быть
абдоминальные и гинекологические инфекции, сепсис и менингит,
эндокардит, инфекции мочевыводящих и дыхательных путей, костей,
суставов кожи и мягких тканей. Широко используется при пневмониях,
а также бактериальном менингите у детей, при послеоперационных
инфекционных осложнениях.
Синонимами препарата являются цефтин, зинацеф, курокси.м. ке-
фокс и многие другие.
-615-

Глава 32
Цефамандол (Cefamandol)
Цефамандол — 7-0-манделамидо-3-[[(1 -метил- Ш-те гразол-5-ил)-
тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновую
кислоту (32.1.2.25) получают из 7-аминоцефалоспорановой
кислоты. Предварительно защитив свободную аминогруппу в 7-аминоце-
фалоспорановой кислоте формилированием муравьиной кислотой
в присутствии укс>сного ангидрида получают 7-формамидоце-
фалоспорановую кислоту (32.1.2.23), ацетоксильную группу в
которой замешают взаимодействием с 1-метил-1,2,3.4-тетразол-5-тио-
лом, и после снятия N-формильной зашиты соляной кислотой
получают 7-амино-3-(1-метил-1,2,3.4-тетразол-5-ил)-тиомегил-3-це-
фем-4-карбоновую кислоту (32.1.2.24). Взаимодействием последней
со смешанным ангидридом, полученным из миндальной кислоты
и фосгена нол\чают искомый цефамандол (32.1.2.25) [112, 113, 114,
115, 116, 117, 118, 119].
1 bsA^
0^-«у^сн._с_СССЧз ~* c^"Ny^Ch2-o-cccri:
COOH ССХЧ
Cn3
32 1 2 2^
cooh A, cooh i.
32 1 2 24
Фармакологическое действие и показания к применению цефаман-
дола аналогичны таковым цефуроксима и цефамандола.
Синонимами препарата являются мандокеф, кефандол, кефадол
и многие дру[ ие.
Цефоницид (Cefonicid)
Цефоницид — 7-0-манделамидо-3-[[(1-сульфометил-1//-тетразол-5-
ил)тио]метил]-8-оксо-5-гна-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоно-
вая кислота (32.1.2.26) структурно родственна цефамандолу и
отличайся наличием с\льфогруппы при метильном заместителе тетра-
-616-

Антибиотики
зольного кольца. Препарат получают методами, аналогичными
метлам синтеза цефамандола [120, 121, 122, 123].
N-N
соон СН2_30зН
32 1.2 26
Фармакологическое действие, антимикробный спектр и показания к
применению аналогичны таковым цефамандола.
Синонимом препарата является моноцид.
Цефоранид (Ceforanid)
Цефоранид — 7-[2-(а-амино-о-толид)ацетамидо]-3-[[(карбокси-
мстил-1Я-тетразол-5-ил)-тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабициюю[4.2.0]-
окт-2-ен-2-карбоновая кислота (32.1.2.27) также структурно
родственна цефамандолу и отличается тем, что ацилирующеи кислотой
является о-аминометилфенилуксусная кислота, а также наличием
карбоксильной группы при метильном заместителе тетразольного
кольца. Препарат также получают методами, аналогичными
методам синтеза цефамандола [124. 125, 126, 127, 128].
NH2
сн2
/—( О
<y^CH2_c_N.
N-N
о
N
СООН СН2-СООН
32 1 2 27
Фармакологическое действие, антимикробный спектр и показания
к применению аналогичны таковым цефамандола.
Синонимом препарата является прецеф.
К препаратам II поколения цефалоспоринов относятся также цефок-
ентин и цефотетан, являющиеся цефамицинами и принципиально
отличающиеся от других цефалоспоринов наличием метоксильной группы
-617-

Глава 32
в положении 7 цефалоспориновой системы, что сильно повышает их
устойчивость по отношению к (5-лактамазам.
Цефокситин (Cefoxitin)
Цефокситин — карбамат 3-(гидроксиметил)-8-оксо-7-метокси-7-[(2-
тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоно-
вой кислоты (32.1.2.30) предложено получать различными
методами. При первом способе исходят из цефамицина С — 7fJ-(D-5-
амино-5-карбоксиватер-амидо)-3-аминокарбонилгидроксиметил-7-ме-
токси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, в которой изначально
присутствует метоксильная группа при С?, и задача получения
искомого препарата сводится, собственно, к переамидированию.
НООС-СН-(СН2)з-СО-ЫН
NH2
СН30
? Nvf^CH2-o-co-NH2
соон
цефамицин С
При втором способе синтез препарата начинают исходя из 7-
аминоцефалоспорановой кислоты, в положение С7 которой необходимо
внедрить метоксильную группу.
В одном из примеров синтеза цефокситина из цефамицина С
первоначально осуществляют защиту свободной аминофуппы с помощью
толуолс\льфохлорнда, и продукт выделяют в виде хорошо
кристаллизующейся соли с дициклогексиламином (32.1.2.28). Далее с помощью
метилхлормечилового эфира этерифицируется карбонильная группа
в положении 2 цефалоспориновой системы, полученное соединение
(32.1.2.29) подвергается действию 2-(2-тиенил)ацетилхлорида и далее
с целью снятия эфирной защиты с карбоксильной функции — действию
раствора хлористого водорода в метаноле с получением искомого
цефокситина (32.1.2.30) [129].
QI-jO
СЬг 3-CO-NH-j—f^ \S ^ HOCC-CH-iCH2Vj-.CO-Nh-| r^^j > '
q ^y^ ^.h2—О— <^С~Мпз q' y^ i-H2 — O— „C— NH;
СООИ
32 1 2 28
-618-

Антибиотики
ен2-со-С1
cT ^f^CH.—О-СЭ-Nhj *—" z? ~f^CH2-Q-CO-4H2
COO-C42-QCh-3 COOH
?2 1 2 2S 32 1 2 3C
Третий способ синтеза цефокситина исходит из 7-амино-
цефалоспорановой кислоты, а точнее из ее бензгидрилового эфира
(32 1 2.31). который получают предварительным тозилированием
аминогруппы исходной 7-аминоцефалоспорановой кислоты, этерификацией
карбоксильной группы дифенилдиазометаном и последующим снятием
тозильной защиты.
Действием азотистой кислоты полученный продукт диазотируется
с пол\ чснием дифенилметилового эфира 7-диазоцефалоспорановой
кислоты (32.1.2.32). Последовательным действием на полученное
соединение азидом триэтиламмония в дихлорметане и далее бромазидом
получают дифенилметиловый эфир 7-бром-7-азидоцефалоспорановой
кислоты (32.1.2.33). Обработка последнего метанолом в присутствии
оорфторида серебра осу ществляют замещение атома брома, и получают
дифенилметиловый эфир 7-метокси-7-ази-доцефалоспорановой кислоты
(32.1.2.34). Полученный азид восстанавливают водородом в
присутствии окиси платины в качестве катализатора с получением
дифенилметилового эфира 7-метокси-7-аминоцефалоспорановой кислоты (32.1.2.35).
А ш пиру я последнюю 2-(2-тиенил)ацетилхлоридом, получают
дифенилметиловый эфир 7-метокси-7-[2-(2-тиенил)-ацетамидо]цефалоспора-
новой кислоты (32.1.2.36), сложноэфирную часть которой гидролизуют
с помощью трифторуксусной кислоты, и далее полученную кислоту
действием бикарбоната калия переводят в калиевую соль (32.1.2.37).
Полученный продукт далее гидролизуют ферментом ацетилэстеразой
Cttrusi до калиевой соли 3-гидроксиметил-7-метокси-7-[2-(2-тиенил)-
ацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1.2.38). Способом уже
ранее описанным, а именно первоначальным действием хлорсульфони-
лизоцианатом и далее гидролизом водой, полученное соединение
(32.1.2 38) трансформируют в искомый цефокситин (32.1.2.20) [130, 131,
132. 133, 134, 135, 136, 137, 138].
Y" X ','-6*4 5)2^2 ' У-Т"" 1
V ^Sn- NaNGj *-iCI Nj\ f^ 'L &WS
CjHsfeNHNa
<м;-о-сосн3
COOCH.CeHt^ COOCrttCeHsfe
32 '2 31 32 1 2 32
-619-

Глава 32
_4>-Ovh.
СН3О
CH-Oh ^g3F4 N.—U^S->
снг-о-ссюн3
скхьцСвЧйя
32 - 2 33
сг
СООСп С6Н5>2
32 ' 2 36
I CF3GOOH
2КНСО;
СНзС
снг-о-оосн3
соол
Z2 1 2 37
О- оЛу.с
'--13'"
Y^ch2->
cr
СН3С
-CO-NH
J-4^krj
СЧ30
О'
СН2—CO-NH-
Г4!
)-^-Nv^5kCH2_0_co_NH2
С ООН
32 1 2 30
Фармакологическое действие, антимикробный спектр и показания
к применению аналогичны таковым цефамандола.
Синонимами препарата являются мефокситин, бетацеф, цефокси-
нол, тифокс.
Цефотетан (Cefotetan)
Цефотетан — 7Р-[(карбамоилкарбоксилатометилен)-1,3-дитиетан-2-
ил]-карбоксамидо-7-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-
цефем-4-карбоновая кислота (32.1.2.43) получают по следующей
схеме. Вначале осуществляют S-алкилирование тринатриевой соли
4-карбокси-3-гидрокси-5-меркаптоизотиазола (32.1.2.41) ?Р-бром-
ацетамидо-7а-метоксицефалоспорановой кислотой, которую
получают по вышеприведенной схеме (32.1.2.31) —> (32.1.2 37) с той
лишь разницей, что ацилнрование на стадии (32.1.2.35) —> (32.1.2.36)
осуществляют не 2-(2-тиенил)ацетилхлоридом. а бромангидридом
бромуксусной кислоты.
Далее при взаимодействии полученного продукта (32.1.2.42) с 1-ме-
тил-1.2,3,4-тетразол-5-тиолом в присутствии бикарбоната натрия
одновременно с ожидаемым замещением в условиях реакции происходит
-620-

Антибиотики
и перегруппировка с раскрытием изотиазольного кольца и получением
производного карбамоилкарбоксилатометилен-1,3-дитиетана — цефо-
гетена (32.1.2.43) [139, 140].
„хА
О ССЮОНз N"°. ,CCON»
4k - #-.
сн3о
Bf-CH2—CO-NH-J—г"" "N
ч / Ct-тО , il G^tO
И* I - Ch HOC S | ч
V.^-S-C^-CC-NH-j-f'^ —► >=< >-:C-Nn-X-f "] Ч-.
о f^ Ch2-o-ccch3 Ji q' ^ c^2-s x/
COOf ~ CCO 'H.
Фармакологическое действие, антимикробный спектр и показания
к применению цефотетана аналогичны таковым у цефамандола.
Синонимами препарата являются цефотен, апатеф, цепан, дарвилен
и др.
Цефаклор (Cefaclor)
Цефаклор — (61Я.,7К.)-7-[(К)-2-амино-2-фенилацетамидо]-3-хлор-
8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2 карбоновая кислота
(32.1.2.48) принципиально отличается от рассматриваемых и
применяющихся в медицинской практике антибиотиков цефалоспори-
нового ряда всех поколений наличием вместо замещенной метиле-
новой группы в положении 3 цефалоспорановой кислоты атома
хлора. Синтез препарата осуществляется исходя из наиболее
доступного антибиотика этого ряда — цефалотина (32.1.2.1),
карбоксильную группу которого защищают этерификацией
взаимодействием с 4-нитробензилбромидом в триэтиламине с получением
4-нитробензилового эфира 7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорано-
вой кислоты (32.1.2.40). Взаимодействием последней с этилксанто-
тенатом калия замещают ацетоксильную группх в положении 3
цефалоспорановой системы, и получают соответствующее S-произ-
водное (32.1.2.41). Восстановлением последнего цинком в
муравьиной кислоте продукт десульфируют, и получают 4-нитробен-
зиловый эфир 3-э/сзо-метилен-7-(2тиенилацетамидо)-цефем-4-кар-
боновой ислоты (32.1.2.42). Эк-ад-метиленовую группу окисляют
озоном и образовавшееся дикарбонильное производное переводят
-621 -

Глава 32
в енольную форму (32.1.2.43) действием сернистого ангидрида.
Далее гидроксильную группу действием хлористого тионила в диме-
шлфор.мамиде замещают на атом хлора с получением 4-нитро-
бензилового эфира 3-хлор-7-(2-тиенилацетамндо)-3-цефем-4-карбо-
новой кислоты (32.1.2.44) Полученный продукт подвергают
дезацилированию действием смеси пиридина с пятихлористым
фосфором в изобутаноле с получением гидрохлорида 4-нитро-
бензплового эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты
(32.1.2.45). Последний ацилируют N-защишенным производным
фенилглицина — М-(от/?еот-бутоксикарбонил)-В-а-фенилглицином
в присутствии К-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина
в тетрагидрофуране с получением продукта (32.1.2.46). Трет-
бутоксикарбонильную защиту последнего удаляют кипячением аце-
тонитриле в присутствии «-толуолсульфокислоты. Наконец,
восстановлением водородом с полученного тозилата (32.1.2.47) снимают
4-нитробензильную защитную группу с использованием цинка
и соляной кислоты в димегилформамиде с получением цефаклора
(32.1.2.48) [141, 142, 143].
■О-СОСИз
COOCHiC6b4N02
<У^^7ф
CH2-S-C-OC2Hs
COOCHZC5H4N02
(У—ТХХ
2 SO,
C0OCH2CeHdNO2
1 DMF ' SOCI2
vr pi it p^a
COOCh2C6h4N02
32 ! 2 43
COOCH2CeH4N02
32 1 2 44
соон
C6H5-CH-NHCOO(CH3)3
COOCH2C6H4N02
32 1 2 45
o~,
CH-CO-NH
NH
c=o
6
C(CH3h
тП
>-N^
TsOH
COOCH2C6H4N02
32 1 2 46
-622-

Антибиотики
Q-C-CO-Nh-T-rS -^ Q-CK^CO-NH-pYS
^-^ NH2 ^-N^k.a TsOH ^ NH2 Jr-H^J^a
COOCH2C6H4N02 COOH
32 1 2 47 32 ! 2 48
Фармакологическое действие, антимикробный спектр и показания
к применению цефаклора аналогичны таковым > цефамандола.
Синонимами препарата являются панорал, альфатил, дистаклор. па-
нацеф. цеклор и др.
Цефалоспорины III поколения
Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, иефтизоксим, цефтри-
аксои. цефтазидим, цефоперазон и моксалактам) отличаются высокой
ан!имикробной активностью против энтеробактерий, в том числе
устойчивых к другим антибиотикам. Они относительно более устойчивы
к гидролиз} Р-лактамазами и имеют самый широкий спектр грамотри-
юпельноп активности. Для них характерна повышенная
антибиотическая активность в отношении Escherichia coll, ряда штаммов Proteus
F.nterobcter. Вместе с тем они обладают умеренной активностью в
отношении стафилококков и используются при полирезистентных гра-
могр и нательных инфекциях при лечении бактериального менингита
и гонореи. Следует отметить, что моксалактам содержит дигидроокса-
зиновое кольцо вместо общего для всех цефалоспоринов дигидрот-
иазинового кольца. Таким образом, это не цефалоспорин, не цефамицин
и не пенициллин, однако по спектру фармакологического действия
является соединением, родственным всем трем перечисленным выше
антибиотикам, и классифицируется как цефалоспорин III поколения.
С химической точки зрения их объединяет то, что практически все они
являются производными 7-аминоцефалоспорииовой кислоты, ацилиро-
ванной по аминогруппе 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиминоуксусной
кислотой. По фармакологическому действию цефалоспорины III
поколения, в основном, отличаются друг от друга фармакокинетическими
особенностями, а также некоторыми признаками по отношению к Pseu-
dumonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.
Цефотаксим (Cefotaxim)
Цефотаксим — а-О-метилоксим ацетата (6R.7R) -7-[2-(2-амино-4-
тиазолил)глиоксилами-до]-3-(гидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби-
-623-

Глава 32
цикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (32.1.2.56) получают
ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты в присутствии
дициклогексилкабодиимида 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксими-
ноуксусной кислотой, защищенной по аминогруппе тритильной
защитой (32.1.2.54) После снятия тритильной защиты с
образовавшегося продукта (32.1.2.55) разбавленной муравьиной кислотой
получают искомый цефотаксим (32.1.2.56). Необходимый для
данного синтеза, а также для синтеза ряда других антибиотиков цефа-
лоспоринового ряда этиловый эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мего-
ксиминоу ксусной кислоты получают исходя и ацетоуксусного
эфира. Нитрозированием последнего азотистой кислотой получают
изонитрозоацетоуксусный эфир (32.1.2.49), О-метилированием гид-
роксильной группы которого диметилсульфатом в присутствии
поташа получают этиловый эфир 2-ацетил-2-метоксиминоуксусной
кислоты (32.1.2.50). Бромируя полученный метиловый эфир оксима
молекулярным бромом в хлористом метилене в присутствии
«-толуолсульфокислоты получают 4-бром-2-метоксиминоацетоук-
сусный эфир (32.1 2.51). Взаимодействием последнего с гиомочеви-
ной по классической схеме получения тиазотов из с-бром-
карбонильных соединений и тиоамидов получают этиловый эфир
2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мегоксиминоу ксусной кислоты (32.1.2.52)
Взаимодействием последнего с трифенилхлорметаном в
присутствии триэтиламина осуществляют тритильную защиту аминогруппы
с получением этилового эфира 2-(2-тритиламино-4-шазолил)-2-ме-
токсиминоуксусной кислоты (32.1.2.53). который гидролизуют
в кислоту (32.1.2.54) с помощью гидроксида натрия. Полученную
кислоту (32.1.2.54), как уже было отмечено, используют для ацили-
рования 7-аминоцефалоспорановой кислоты в присутствии дицик-
логексилкарбодиимида с получением тритилированного цефаток-
сима - - а-О-метилоксима ацетата 7-[2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-
глиоксиламидо]-3-(гидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-аза5нцикло[4.2.0]-
окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (32 1.2.55). Наконец, снятием с
синтезированного продукта (32.1.2.55) тритильной зашиты с помощью
разбавленной муравьиной кислоты получают цефотаксим (32.1.2.56)
[144, 145, 146, 147, 148].
NOh N-OCH-
32 ' 2 49 J2 I 2 50
-624-

Антибиотики
ьг>Ан2
NJ-OCjris!
NH-C[i6H53
L (CjHsljC-OI L . „, I
3А4 ■ ► s"*4 J^J» s-\
:OOh
32 1 2 54
*» С4*-^СН1_0.С(Х.Н, А А
С ООН ^^ ^S^ HCGOh
OCH, о Г сн:-^соснз осн3 о Г ~и= ^
O-COCri,
соон " J ~оон
32 1 2 55 12 1 2 эб
Цефотаксим обладает широким спектром антимикробного
действия Действует бактерицидно. Высокоактивен в отношении грамотрица-
тельных микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам, —
Е Colt, Caobacier, Proteus mirabilis, Proteus indole, Providencia,
Klebsiella, Serratia. некоторые штаммы Pseudomonas, Haemophilus
influenzale Цефотаксим менее активен в отношении стрептококков,
пневмококков, менингококков, гонококков, бактероидов. Устойчив
по отношению к большинству Р-лактамаз грамположительных и грам-
отрнцательных микроорганизмов.
Препарат применяют при бактериальных инфекциях тяжелого
течения, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, —
перитоните, сепсисе, абдоминальных инфекциях, инфекциях органов
малою таза, нижних дыхательных и мочевыводящих путей, костей, сус-
швов, кожи, мягких тканей, инфицированных ранах и ожогах.
Синонимами препарата являются клафоран, заривиз и др.
Цефтизоксим (Ceftizoxim)
Цефтизоксим — а-О-метилоксим (611,711)-7-[2-(2-амино-4-тиазо-
лил)глиоксиламидо]-8-оксо-5-тна-1-азабицикло|4.2.0]окт-2-ен-2-кар-
ооновая кислоту (32.1.2.64) получают по схеме синтеза приводимой
ниже, которая исходит из 4-нитробензилового эфира З-гидрокси-7-
(2-фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (32 1.2.57), по-
л> чаемой с использованием набора методов, применяемых при
синтезе цефаклора (32.1.2.48). Восстановлением двойной связи при
С3-С4 в исходном 4-нитробензиловом эфире 3-гидрокси-7-(2-фе-
нилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1.2.57) борги
дридом натрия в метаноле получают 4-нитробензиловый эфир
3-гидрокси-7-(2-фенилацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты
-625-

Глава 32
(32 1 2.58), гидроксильную группу в котором ацилируют
ангидридом >кс>сной кислоты в пиридине с пол>чением ацетата (32.1.2.59).
Действуя на последний триэтиламином. отщепляют молекулу
уксусной кислоты с получением 4-нитробензилового эфира 7-(2-фе-
нилацегамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1.2.60).
Действием на последний пятихлористым фосфором в пиридине и
последующим метанолизом дезацилирукн амидный фрагмент молекулы,
и пол>чают 4-нитробензиловый эфир 7-амино-3-цефем-4-карбо-
новой кислоты (32 1 2.61). Предварительным силилированием
аминогруппы последнего триметилсилилацетамидом и дальнейшим
ацилированием хлорангидридом 2-(2-формамидо-4-тиазолил)-2-ме-
токсиминоуксусной кислоты, получаемого взаимодействием с хло-
рокисью фосфора в диметилформамиде непосредственно в
условиях реакции, получают 4-нитробензиловый эфир ct-0-метилоксима
7-[2-(2-формамамидо-4-тиазолил)глиоксиламидо]-8-оксо-5-тиа-1-аза-
бицикло[4 2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (32 1.2.62).
Восстановлением последнего водородом с использованием в качестве ка-
татизатора палладия на угле снимают 4-нитробензильную защиту
с карбоксильной группы и получают кислоту (32,1,2 63). Наконец,
гидролизом формамидной части молекулы хлористым водородом
в метаноле получают искомый цефтизоксим (32.1.2.64) [149,150,151].
(CH3COfcO/P>
СООСИ2СвН^Ог COOCH2C6H4N02
32 1 2 58
1 PCI5 / Py
/=\ ^S^ |C2H5)3N /=\ S
<^^-CH2-CO-NH-r-Y > „ <^^~CH2~CO-Hh-J-f >
COOCH2CeH4N02 COOCH2C6H4N02
32 1 2 59 32 1 2 60
1 CH.CONHSl(CH3)3
N4-CHO
NH-CHO
]у-сосн * рос'з L
N S NN
Ю —-—- ^с^н^о
COOCH2CDH4N02 OCHs ° I
С00СН^СеН4ЫО2
S2 1 2 bj
-626-

Антибиотики
NH-ChO NH2
S=( s hci / снзон \=( о
-r-f ^1 ^ >-co-NH1-r-
f~H^ N <bNv
COOH 0СНз COOH
32 12 63 32 12 64
Цефгизоксим применяют при бактериальных инфекциях нижних
дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей, костей,
суставов, кожи, мягких тканей, абдоминальных инфекциях.
Синонимами препарата являются цефтикс и эпосерин.
Цефтриаксон (Ceftriaxon)
Цеффиаксон — 7-[[(2-амино-4-тиазолил)-2-(7)-(метоксимино)аце-
1пл]амино]-8-оксо-3-[[(1,2,5,6-тетрагидро-2-метил-5,6-диоксо-1,2,4-
триалин-3-ил)тио]метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбо-
новая кислота (32 1.2.72) получают ацилированием 7-амино-З-
Г[(2 5-дигидро-6-гидрокси-2-\летил-1,2,4~триазин-5-он-3-ил)тио]ме-
пп]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1 2.70), защищенной по
аминогруппе хлорацетильной группой, хлорангидридом 2-(4-тиазо-
1ил)-2-метоксиминоуксусной кислоты, а именно 2-(2-хлорацетами-
Д1'-4-гпазолил)-2-метоксиминоацетилхлоридом (32.1.2.67).
Последний получают исходя из этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-
меюкснминоуксусной кислоты (32.1.2.52), аминную группу которо-
i о защищают ацилированием хлорангидридом хлоруксусной кисло-
ты s димегилацет амиде с получением этилового эфира 2-(2-хлор-
аиетамидо-4-тиазолил)-2-метоксиминоуксусной кислоты (32.1.2.65).
Гидролизом сложноэфирной части последнего гидроокисью калия
до кислоты (32 1.2 66) и ее дальнейшим взаимодействием с пяти-
viopucTbiM фосфором в присутствии триэтиламина получают 2-(2-
х.1ораиегамидо-4-тиазолил)-2-метоксиминоацетилхлорид (32.1.2.67).
Параллельно осуществляется синтез 7-амино-3-[[(2,5-дигидро-6-
П1 'рокси-2-метил-1,2,4-триазин-5-он-3-ил)тио]метил]-3-цефем-4-кар-
боновой кислоты (32 1.2.70) С этой целью метнлгидразин вводится
во в шимодействие с тиоцианатом калия с получением 1-амино-
1-метилпго.мочевины (32.1.2.68), которую вводят в реакцию с диме-
тилоксалаюм в присутствии метилата натрия с получением
продукта геюроциклизации — 2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-3-мерка-
-627-

Глава 32
пто-1,2,4-триазин-5-она (32.1.2.69). Взаимодействием последнего
с 7-аминоцефалоспорановой кислотой ос>шествляюг замещение
аиетоксильной группы последней на 2,5-дигидро-6-гидрокси-2-
метил-1,2,4-трназин-5-он-3-тнольную с получением 7-амино-З-
[[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-1,2,4-триазин-5-он-3-ил)тио]метил]-
З-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1.2.70). которую ацилируют
ранее полученным хлорангидридом (32.1.2.67) в тетрагидрофч ране
в присутствии гидроокиси натрия с получением N-хлорацетил-
замещенного производного искомого продукта (32.1.2.71). Снятие
хлорацетильной защиты с последнего осуществляют:
последовательным взаимодействием продукта (32.1.2.71) с тиомочевнной
в присутствии бикарбоната натрия, при котором получают новое
тиазольное производное. Дальнейшим расщеплением
образовавшегося вторичного гетероароматического амина муравьиной кислотой
получают цеффиаксон (32.1.2.72) [152, 153, 154^ 155, 156].
NH2 NH-CO-CH2-C! MH-CG-CH2-О Mr- oQ-CHj-CI
•^ •^ -^ Х*^
s N рсн2:сс =[_\'< Naoy siJN pci^ s^N
У-ссос2н5 у-сосс2н5 ]^-соои у-оэс,
si =нз ^"ч^сн-.-о-сос.н
A -ch3 соосьз CH**» /"V cooh
СИз-NH-'JH; * 'SCN - H;N \ HS~^ У-ОН ■
4
о
32 1 2 6S
H2N s СНз
J^yXCH2_s^-y0H
COOH N—{
О
32 1 2 70
COOH N—^ J ;oO-« N-^
-628-

Антибиотики
Препарат обладает широким спектром антимикробного действия,
который включает большинство клинически значимых
микроорганизмов: грамположительных, грамотрицательных, аэробных и анаэробных,
в том числе синегиойную палочку. Устойчив по отношению к
большинству р-лактамаз грамположительных и фамотрицательных бактерий.
Применяют при перитоните, сепсисе, менингите, холангите, эмпиеме
желчного пузыря, пневмонии, абсцессе легкого, пиелонефрите,
инфекциях костей, суставов, кожи, мягких тканей, абдоминальных и
гинекологических инфекциях, инфицированных ранах и ожогах.
Основным синонимом препарата является ропефин.
Цефтазидим (Ceftazidim)
Цефтазидим — внутренняя соль 1-[[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[(1-
карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-
тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил]пиридин-2-карбоновой
кислоты (32.1.2.82). Как и в случае синтеза цефтриаксона,
получение цефтазидима предусматривает предварительный синтеза двух
составляющих. В качестве цефалоспоринового фрагмента
используется дигидрохлорид 7-амино-3-(1-пиридинометил)цеф-3-ен-кар-
боновой кислоты (32.1.2.80), а ацильной — модифицированная
стр>кт\ра (32.1.2.77), представляющая собой на сей раз не
производное 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиминоуксусной кислоты,
а производное 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2-/я/?е/я-б} токсикарбонил-
2-пропоксимино)уксусной кислоты, которую получают по
следующей схеме. Нитрозированием ацетоуксусного эфира получают изо-
нитрозоацетоуксусный эфир (32.1.2.49), который подвергают
хлорированию хлористым сульфурилом в хлористом метилене с
получением 4-хлор-2-гидроксиминоацетоуксусного эфира (32.1.2.73).
Взаимодействием последнего с тимочевиной по классической схеме
получения тиазолов взаимодействия а-галогнкарбоиильных
соединений с тиоамидами получают этиловый эфир (Z)-2-(2-aMiiHOTH-
азол-4-ил)-2-гидроксиминоуксусной кислоты (32.1.2.74). Аминную
группу в последнем защищают взаимодействием с трифенил.хлор-
метаном в диметилформамиде в присутствии триэтиламина с пол\-
чением этилового эфира (г)-2-(2-тритиламино-тиазол-4-ил)-2-гид-
роксимино\ксусной кислоты (32.1.2.75). Гидроксильную ф>пп>
в полеченном соединении алкилир\ют трет-оухтовът эфиром
u-бромизомасляной кислоты в диметилсульфоксиде в присутствии
поташа с получением этилового эфира (2)-2-2-(/и/?еш-бутокеи-
карбонил-проп-2-оксимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) уксусной
кислоты (32.1.2.76). Этоксикарбонильую фупп> в последнем гид-
-629-

Глава 32
ролизуют гидроокисью натрия, и после подкисления реакционной
смеси выделяют соответствующую кислоту (32.1.2.77), которую да-
пее взаимодействием с пятихлористым фосфором переводят в хло-
рангидрид (32.1 2.78) для использования в качестве ацилирующего
реагента
Второй небходимый фрагмент — дихлоргидрат 7-амино-3-(1-
пиридинометил)цеф-3-ен-карбоновой кислоты (32.1.2.80) получают из
цефалоридина (32.1.2.79) — цефалоспоринового антибиотика,
самостоятельно использующегося в медицине и получающегося в виде
внутренней соли взаимодействием цефалотина (32.1.2.1) с пиридином путем
замещения в нем ацетоксильнои группы на пиридиновую. Обрабатывая
цефалоридин сначала триметил-хлорсиланом в присутствии диметила-
нилина и далее пятихлористым фосфором и последующим
взаимодействием с 1,3-бутандиолом, осуществляют дезацилирование, получая
искомую 7-амино-3-(1-пиридИнометил)цеф-3-ен-карбоновую кислот)
(32.1.2.80). Последнюю ацилируют ранее полученным хлорангидридом
(32.1.2.78) с получением продукта (32,1.2.81), обработкой которого
смесью м>равьиной и соляной кислот снимают обе защитные группы (три-
фенилметильную и /ярет-бутильную) с получением цефтазидина
(32.1.2 82)ввидедигидрохлорида[157, 158, 159, 160, 161, 162].
xX-s -^ ^-. ^v^*' — с|-АД'сл ^^- Зч_ 'СбЦЮС~С1
fJCh
NOH
у-соссгн5
3„ ' 2 4i> 32 ' 2 73 32 1 2 74
l»-:DA. сн, ЧН-С(С,1Л NH-CC,h.,3 I4ri-C<i„hw
s-**f а,-с-ссо_>,^ eA s^4 sTS
W ='■ "W Na0b. W -S. V=(
)у-соссгм, * \-cccc.«s ^-cooh >-coci
' ■ ' N f>
12 76 A 32 12 77 Л 32 12 78
9
? -
СНз-С-СОССН^з СЧз-С-СООГСНм OH3-^-CrOCrt3)3
CthsN.C-b^ 'С"зй3
IT^-'Vo - Гг _Q--^-Yr
Нг "~Nh4 ^.S^ ч.ИэСЧ СИ O-^GH/X
4,
coc ^—'
-630-

йитибИОТИКИ_
H3N e
гт i
гллн "—"
соон
32 1 2 80
КЬ-С(С6Н5Й
2HCI
I coo
СНз-С-СОО(СЬ3)з
2i 1 2S-
CH3~C-COOH
Chj
Как и большинство описанных выше антибиотиков цефалоспорино-
вого ряда III поколения, цефтазидим обладает широким спектром
антимикробного действия, который включает большинство клинически
значимых микроорганизмов: грамположительных, грамотрицательных,
аэробных и анаэробных. Устойчив по отношению к большинству р-лактамаз
грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Препарат применяют при лечении большинства бактериальных
инфекций тяжелого течения.
Синонимами препарата являются фортум, цефтим, стацеф, тази-
цеф.
Цефоперазон (Cefoperazon)
Цефоперазон — (611,7К)-7-[(11)-2-(4-этил-2.3-диоксо-1-пиперазин-
карбоксамидо)-2-(/?-гидроксифенил)ацетамидо]-3-[[(1-метил-1#-тет-
разол-5-ил)тио]метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-
карбоновая кислота (32.1.2.84) получается ацилированием 7-амино-
3-(1-метил-1,2.3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой
кислоты (32.1.2.24) смешанным ангидридом, полученным из хлор-
>гольного эфира и а-(4-этилпиперазин-2,3-дион-1-карбониламино)-
4-гидроксифенилуксусной кислоты (32.1.2.83), в свою очередь
получаемой из 4-этилпиперазин-2,3-дион-1-карбоновой кислоты
(32.1.1 29) и натриевой соли 4-гидроксифенилглицина [163, 164,
165, 166, 167, 168].
-631 -

Глава 32
1ССООСгН5 DMF CeHsN CH3^
соои £н
32 ' 2 24
(N-CH-<
о о
C2HS-N N-C—HN-CH-CO-NH—Г~[ ^|
0^n/ch2-sAn-n
соон iH3
32 1 2 84
Цефоперазон также обладает широким спектром антимикробного
действия, который включает большинство клинически значимых
микроорганизмов: грамположительных, грамотрицательных, аэробных и
анаэробных. Устойчив по отношению к большинству Р-лактамаз
грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Цефоперазон применяют при бактериальных инфекциях нижних
дыхательных, мочевыводящих и половых путей, инфекциях костей,
суставов, кожи, мягких тканей, абдоминальных и гинекологических
инфекциях.
Синонимами препарата являются цефазон, цефобид, цефобис и
многие другие.
Моксалактам (Moxalactam)
Моксалактам — 7р[2-карбокси-2-(4-гидроксифенил)ацетамидо]-7а-
метокси-3-( 1 -метилтетразол-5-ил)-тиометил-1 -окса-детиа-3-цефем-
4-карбоновая кислота (32.1.2.98) получается многостадийным
синтезом исходящим из 6-АПК, ацилированием которой бензоилхло-
ридом в присутствии триэтиламина получают 6-бензоилпенициллин
(32 1.2.85). Карбоксильную группу последнего защищают
взаимодействием с дифенилдиазометаном и получением 3-дифенил-
метилового эфира 6-бензоилпенициллина (32.1.2.86). Окисление
последнего молекулярным хлором в щелочных условиях получают
S-оксид 3-дифенилметилового эфира 6-бензоилпениииллина
-632-

Антибиотики
(32.1.2.87). При взаимодействии последнего с трифенилфосфином
вместо ожидаемого раскисления сульфоксида в сульфид
происходит раскрытие тиазинового цикла с выбросом атома серы,
одновременным его замещением кислородом и последующим образованием
циклического иминоэфира (32.1.2.88). Хлорированием двойной
связи последнего хлором и последующей обработкой полученного ди-
хлорпроизводного бикарбонатом натрия получается хлораллильное
производное (32.1.2.89), взаимодействием которого с йодистым
калием получают продукт замещения хлора на йод — йодаллильное
производное (32.1.2.90), и, наконец, гидролизом которого в диме-
тилсульфоксиде в присутствии оксида одновалентной меди
получают соответсвующий аллиловый спирт (32.1.2.91). Нагреванием
последнего в присутствии эфирата трехфтористого бора продукт
рециклизуется с образованием оксазинового кольца и обратной
трансформацией циклического иминоэфира в амидную форму
(32.1.2.92). Подвергая полученный продукт с экзоциклической
двойной связью хлорированию и дальнейшей обработкой продукта
хлорирования 1,7-диазабицикло-[4.5.0]ундец-6-еном в качестве
основания, получают 3-хлорметильное производное (32.1.2.93).
Действуя на последний /яреда-бутилгипохлоритом, очевидно с целью
получения N-хлорпроизводного, и далее метилатом лития, после
подкисления и обработки тиосульфатом натрия получают дифенил-
метиловый эфир 7(3-бензоиламидо-7а-метокси-3-(хлорметилил)-1-
окса-детиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1.2.94). Вводя
последний во взаимодействие с натриевой солью 5-меркапто-1-метил-
тетразола, получают дифенилметиловый эфир 7Р-бензоиламидо-7ос-
метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил -1-окса-детиа-З-цефем-
4-карбоновой кислоты (32.1.2.95). Дебензоилированием последнего
последовательной обработкой пятихлористым фосфором в
пиридине и далее метанолом и диэтиламином получают
дифенилметиловый эфир 7Р-амино-7а-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-
1-окса-детиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (32.1.2.96). Ацилируя
последний смешанным ангидридом, получаемым из монодифенил-
метилового эфира (4-гидроксифенил)малоновой кислоты и окса-
лилхлорида в присутствии триэтиламина, получают ди-дифенил-
метиловый эфир по обеим карбоксильным группам искомого
продукта (32.1.2.97). Наконец, снятием указанной дифенилметиль-
ной защиты с обеих карбоксильных групп кипячением с трифторук-
сусной кислотой в толуоле получают искомый моксалактам
(32.1 2.98) [168, 169, 170, 171, 172, 173].
-633-

Глава 32
"t£fz
сэон
С^Н^СОС (СгНщ^
^r N V^-,. > a cooc
/=\S о
,^_c-f,H з
Д-ССНз
ОИ2
CH3
coocri(C6ns/2
C5H5
. 2 89 COOGHiCeH5E
A
32 2 90
jMSO . H^O Ci^O
Л
Y—f сь2-он J
СООСН(СбНБ^
o-§
о^Л'
снг
СООСН(С8Н5)2
Q)-b-NH
ДУ-снг-с,
1 (CH3)3OCI; CH;0Ll
2 иго
3 Na2S2C>3
СООСН(СаН5)2
^_^ О сснз
N-N,
сн3
CI
C00CH(C6HS)2
I " < S N
PC 5 "•■' ОСИ,
■1_СН*Н ... ^-4-Г°1 N-N
-ОЭСН Cehs.; ДНз
;соси'свн5;г
Спз
-СООН
COOCHiCeHs);
(C2H«j2NH Ci—CO-CO-Cl
~o
CH-CQ-N-
f"Jo
COOCH C6H5^ Дн
32 12 97
OCri3
-CO-NH—J—S ^
hY~™2sA}>
Как >же было отмечено и как видно из схемы синтеза, моксалактам
содержит дигидрооксазиновое кольцо вместо общего для всех цефалос-
поринов дигидротиазинового кольца, и, таким образом, это соединение
формально не может быть причислено ни к цефалоспоринам, ни к це-
фамицинам, ни к пенициллинам, однако по спектру фармакологическо-
-634-

Антибиотики
го действия оно, являясь соединением, родственным всем трем
перечисленным выше антибиотикам, классифицируется как цефалоспорин
III поколения.
Моксалактам устойчив к действию Р-лактамаз — пенициллиназ
и цефалоспориназ, продуцируемых грамотрицательными и грамполо-
жительными бактериями. Многие штаммы ряда микроорганизмов,
обладающие множественной устойчивостью к другим антибиотикам —
пол) синтетическим пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликози-
дам, чувствительны к моксалактаму.
Препарат применяют при инфекциях органов дыхания, мочевых
путей, брюшной полости, гинекологических инфекциях, инфекциях
костей, суставов, кожи, мягких тканей, при гонорее.
Синонимами препарата являются латамоксеф, фестамоксин, мокса-
цеф, моксам и многие другие.
Цефалоспорины IV поколения
Цефалоспорины IV поколения (цефепим, цефпиром) обладают еще
более широким спектром действия и активны против большинства
грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных
микроорганизмов. По спектру действия они похожи на цефалоспорины III
поколения — цефотаксим и цефтриаксон, химическим гибридом
которых формально они являются, сочетая в себе аминотиазолилметоксии-
мнноацетамидо группу в положении 7 и четвертичный атом азота,
входящий в гетероциклическую систему в положении 3, что придает их
молекулам свойства цвиттериона, однако они превосходят по
активности препараты III поколения против Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus, в том числе некоторых метициллинорезистентных
штаммов. В терапевтически значимых концентрациях они действуют на
Streptococcus faecalis Препараты активны против Enterobacter cloacae.
Klebsiella pneumoniae. Они очень быстро транспортируются в пери-
плазматическое пространство, и к ним практически не обнаружена
резистентность чувствительных штаммов энтеробактерий.
Цефепим (Cefepim)
Цефепим — хлорид {611-[6а,7|3(г)]}-1-[(7-{[(2-амино-4-тиазолил)-
(метоксимино)ацетил]-амино}-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицик-
ло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил)метил-1-метил]пирролидиния (32.1.2.99)
получают комбинацией методов, описанных для синтеза цефалоспо-
ринов III поколения, и, в частности, цефалоридина (32.1.2.79)
и цефтазидима(32.1.2 82) [174, 175, 176].
-635-

Глава 32
NH2
j^—CO-NH
N
OCH3
?"V^CH2--+N-
О
COO
32 1 2 99
О
Цефепим применяется при бактериальных инфекциях, вызванных
чувствительными к препарату микроорганизмами, при септицемии,
бактериемии, осложненных инфекциях верхних и нижних отделов мочевы-
делительной системы, пневмонии, абсцессах легкого, эмпиемы плевры,
лихорадке у больных с нейтропениеи, инфекционных поражениях кожи
и мягких тканей.
Синонимами препарата являются максипим, цепим, цепимекс и др.
Цефпиром (Cefpirom)
Цефпиром — {611-[6а,7Р(2)]}-1-[(7-{[(2-амино-4-тиазолил)-(ме
токсимино)ацетил]амино}-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-
[4.2.0]окт-2-ен-3-ил)метил-1-метил]пирролидиния хлорид (32.1.2.100)
также получают методами, описанными для синтеза цефалоспори-
нов III поколения, и в частности цефтазидима (32.1.2.82) [177, 178].
NH2
А
S "N
N
CO-NH-1—{ >
ОСН3 O^VS^V/
соо ^^
32 1 2 100
Препарат устойчив по отношению к широкому спектру р-лактамаз.
Спектр активности аналогичен таковому цефалоспорина III поколения
цефотаксима (32.1.2.56), однако цефпиром более активен по отношению
к некоторым стафилококкам, энтерококкам, а также некоторым энтеро-
-636-

Антибиотики
бактериям.
Синонимами препарата являются цефрон, цедиксен и др.
32.1.3. Пенемы и карбапенемы
Кроме пенициллинов и цефалоспоринов, образуемых мицеллиаль-
нымн грибами, к группе Р-лактамных антибиотиков относятся и
вещества, вырабатываемые стрептомицетами и называемые пенемами. Этот
класс антибиотиков химически сходен с производными пенициллановои
кислоты, однако отличается от них наличием внутрикольцевой,
сопряженной с карбоксильной группой, двойной связи, что придает им
определенное сходство и с цефалоспорановои кислотой, наличием вместо
дв\х метальных групп во втором положении пятичленного кольца
S-алкильного заместителя в и отсутствием аминогруппы в шестом
положении.
Пенемы SCH-29482 (R=CH2CH3) и SCH-34343 (R=CH2CH2OCONH2)
пока еще не нашли применения в медицине.
сн3
НСГ"Ч ^-S^^SR
Vx
соон
Представителями другого класса антибиотиков являются
карбапенемы, отличающиеся от пенемов отсутствием атома серы в пенемовом
кольце:
тиенамицин (R = CH2CH2NH2),
оливановая кислота (R = СН = CHNH2),
имипенем (R = CH2CH2NHC = NH).
СНз
НСГ"Ч ^s^^SR
N-
"соон
Имипенем (Imipenem)
Имипенем — [5К-[5а,6а(К*)]]-6-(1-гидроксиэтнл)-3-[[2-[(имино-
метил)а.мино]этил]тио]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбо-
новая кислота (32.1.3 1) является единственным карбапенемом, ис-
-637-

Глава 32
пользующимся в настоящее время в клиниках. Его получают из
(иенамицина, выделенного из Streptomyces cattleya
взаимодействием с гидрохлоридом метилового эфира иминомуравьиной кислоты
[179, 180, 181. 182].
Ch3 он, JH
НО""Ч_ -^v4-S-Cri;-CH2-NH2 hH НО~~Ч у^. -S-CH;-CH2— NH ri
J~N 1. hT^OCri, ^-N 4,
о соон s о соон
321 3 1
В отличие от пенициллинов и цефалоспоринов, имеющих боковую
аминоацильную группу, присоединенную к Р-лактамному кольцу,
в имипенеме имеется гидроксиэтильная боковая цепь. У соединения
наблюдается значительная резистентность к гидролизу р-лактамазами,
очевидно благодаря транс-конфигурации боковой цепи, в то время как
у пенициллинов и цефалоспоринов боковая цепь имеет г^мс-конфи-
гурацию.
Имипенем обладает широким спектром антимикробного действия,
который включает большинство клинически значимых
микроорганизмов: грамположительных, грамотрицательных, аэробных и анаэробных.
Ус/ойчив по отношению к большинству Р-лактамаз грамположитель-
ных и гримогрицательных бактерий. Применяют при бактериальных
инфекциях нижних дыхательных, мочевыводящих и половых путей,
инфекциях костей, суставов, кожи, мягких тканей, интраабдоминальных
и гинекологических инфекциях, бактериальных септицемиях,
эндокардитах.
Имипенем подвергается ферментной инактивации в почках. Чтобы
обойти эту проблему, он используется в соотношении 1:1 в комбинации
с цпласгатином — натриевой солью [R-[R*.S*-(Z)]]-7-[(2-a\mHO-2-
\арбоксиэтил)тио]-2-(2,2-диметилциклопропил)карбонил]ами-но]-2-ге-
теновой кислоты (32.1.3.6), которая ингибирует метаболизм имипенема
в почках. Эта комбинация двух соединений и применяется в медицине
под названием примаксин.
Циласгпатин (Cilastatin)
Циластатин — (г)-7-[2-амино-2-карбэтоксиэтил)тио]-2-[[(2,2-диме-
гилцикло-пропил)карбонил]амино]-2-гептеновую кислоту (32.1.3.6)
получают исходя из этилового эфира 1,3-ди-тиан-2-карбоновой
кислоты (защищенной по альдегидной группе 1,3-пропандитиолом
зтилового эфира глиоксиловой кислоты), который алкилируют 1,5-
-638-

Антибиотики
цибромпентаыом в присутствии амида натрия в смеси
растворителей диметилформамидтолуол с получением этилового эфира
7-бром-2-[2-(1,3-дитиано)]гептановой кислоты (32.1.3.2).
Окислительный гидролиз последнего N-бромсукцинимидом в смеси
растворителей ацетонитрил-вода приводит к получению этилового
эфира 7-бром-а-кетогептановой кислоты (32.1.3.3). Кислотным
гидролизом последнего бромистым водородом в уксусной кислоте
получают 7-бром-а-кетогептановую кислоту (32,1.3.4). Последнюю
вводят во взаимодействие с амидом 2,2-диметилциклопропанкар-
боновой кислоты с получением соответствующего енамида — (Z)-7-
бром-2-(2.2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гептеновой
кислоты (32.1.3.5). Полученный продукт используют для S-алкили-
рования L-цистеина, в результате чего получают искомый циласта-
тин (32.1.3.6) [183, 184].
ч_/
X
S
S СООСгг15
S ЮН^-Бт
32 " 3 2
ф*
а—(сн2)5~с-соосгН5
32 ' 33
ЧгМ
СН3
Я А~снз
н
Br—(Cri2)4'
к
СООН
СН3
А-сн3
NH-C--f-i
О н
Chj-sh
HjN-C-H
СООН
Н СООН СНз
>=< А-СНз
снг-s—^сн2>/ \NH-c-|A
H2N--C--H о Н
СООН
32 1 3.6
Циластатин используют при лечении заболеваний, вызванных
полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, и серьезных
смешанных инфекциях, включая заражение бактериями Staphylococcus
aureus. Ввиду его мощной активности против анаэробных бактерий
имипенем эффективен при монотерапии интраабдоминальных
инфекций. Применяется при инфекционных заболеваниях нижних дыхатель-
-639-

Глава 32
ных путей, мочеполового тракта, гинекологических инфекциях,
бактериальных септицемиях, инфекциях костей, кожи и т. д,
32.1.4. Монобактсшы
Некоторые виды микроорганизмов, в частности Chromobacterium
violaceum, в процессе жизнедеятельности могут синтезировать
своеобразные Р-лактамные антибиотики, имеющие моноциклические
структуры — монобактамы. Примером таких монобактамов являются нокарди-
цины, в частности нокардицин А.
он
ноос-сн-сн2-сн2-о—^ ^— c-c-hn
он ^—' |~1
0 9H-\J-°H
соон—'
нокардицин А
Первым полностью синтетическим моноциклическим Р-лактамным
антибиотиком является азтреонам. Антимикробная активность этого
препарата в основном проявляется в отношении широкого спектра
аэробных грамотрнцательных бактерий. Он устойчив к р-лактамазам
и не индуцирует их образование. Механизм его действия идентичен
таковому других Р-лактамных антибиотиков в отношении
грамотрнцательных бактерий. Под влиянием азтреонама инактивируются ПСБ.
Азтреонам (Aztreonam)
Азтреонам — (г)-2[[[(2-амино-4-тиазолил)[[(28.38)-2-метил-4-оксо-
1-сульфо-3-азетидинил]карбамоил]метилен]амино]окси]-2-метилпро-
пионовую кислоту (32.1.4.9) получают исходя из трет-бутт-
оксикарбонилтреонина, взаимодействием которого с О-бензиловым
эфиром гидроксиламина в присутствии дициклогексилкарбодиими-
да в качестве дегидратирующего агента с добавлением 1-гидрокси-
бензгриазола получают бензиловый эфир соответствующей гидро-
ксамовой кислоты (32.1.4.1). Подвергая последний действию
трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты,
осуществляют циклодегидратацию продукта в (2>S-mpaHc)-N-oemm-
окси-3-ш/?еот-бутилоксикарбониламино-4-метилазетидинон (32.1.4.2).
Дебензилироанием последнего путем восстановления водородом
-640-

Антибиотики
с использованием в качестве катализатора палладия на угле
получают (38-/и/?амс)-М-гидрокси-3-/ире/и-б\тилоксикарбониламино-4-
метилазетидинон (32.1.4.3). Гидроксильную группу в последнем
убирают восстановлением треххлористым титаном с получением
азетидинона (32.1.4.4). Снятием ягреот-бутилоксикарбонильной
защиты с последнего с помощью трифторуксусной кислоты и
последующим ацилированием полученного продукта бензиловым эфиром
хлоругольной кислоты получают (38-от/?а«с)-бензилоксикарбонил-
амино-4-метилазетидинон (32.1.4.5). Сульфируя последний
комплексом трехокиси серы с диметилформамидом получают
соответствующую N-сульфокислоту. Переводом полученной N-сульфо-
кислоты в калиевую соль взаимодействием с гидрофосфатом калия
и, наконец, обменом катиона калия на тетрабутиламмониевый
катион, взаимодействием с сульфатом тетрабутиламмония получают
продукт (32.1.4.6). Восстановлением последнего водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле получают
З-а.мино-4-метилмонобактамовую кислоту (32.1.4.7). Ацилируя
последнюю (г)-2-2-(дифенилметилоксикарбонил-проп-2-оксимино-2-
(2-амино-тиазол-4-ил) уксусной кислотой в присутствии дицикло-
гексил карбодиимида и 1-гидроксибензтриазола, получают дифе-
нилметиловый эфир искомого азтреонама (32.1.4.8), который гид-
ролизуют до азтреонама (32.1.4.9) с помощью трифторуксусной
кислоты [185, 186, 187].
он он
lCh3hCO—CO-NH-СН-СН-СНз * H2N-O-CH2 »■ !СН3)зСО—CO-Nh-CH-CH-СНз
соон
6CO-NH—0-СН2
32141 ^)
(Срн.Р c2H.,OCC-N=N-COOCrls ,СН3)з00-0О— НЬ^^СН2 н2,Рс|_с ,-^ ""\—/~
с э-сн2 с он
6
32 1 4 3
1 S03/DN<F
1 С!СООСН2СвН5 2 К,нРОл
(СН3,3СО-СО— NH СН3 , „ _-_„ CehsCHjO-CO—NH СНз *2Нгш +
N—/ 2 CF3COOH ° ч у 3 (C4HakN HSQ4_
У-к У-* "
он он
32 1 4 4 32 1 4 5
-641 -

Глава 32
NH2
\—соон
N
t
C8H5CH20-CO—NH CH3 NH сн СН3-С-СООСН(С6Н6)
]—\ Нг/Pd-c ^—( сн3
.СНз
Ук \Л
О S03tC4H9)4N О SO3H
32 1 4 6 32 1 4 7
NH2 NH2
A А
ъ=( CF3C00H V=(
I O S03H ° o/ SO3H
CH3~C-COOCH(C6H5) CH3-C-COOH
CH3 32 148 СНз 321*9
Полагают, что метильная группа в положении 4 повышает
стабильность Р-лактамного кольца по отношению к большинству р-лактамаз,
и в то же время препарат не индуцирует образование р-лактамаз, как это
происходит при применении цефалоспоринов и имипенема.
Аминоацильная боковая цепь препарата, аналогичная таковой у це-
фтазидина, ответственна за высокую активность по отношению к гра-
мотрицательным аэробным бактериям. Спектр действия азтреонама
весьма близок к антимикробному спектру аминогликозидов, и в
большинстве случаев он является их потенциальным заменителем.
Азтреонам используют при лечении инфекций мочевыводящих
путей, желчного тракта, остеомиелитов, гонореи, интраабдоминаль-
ных. гинекологических инфекций, при инфекциях костей, кожи
и других, вызванных аэробными грамотрицательными
микроорганизмами. У пациентов с выявленными или подозреваемыми смешанными
инфекциями он должен быть применен в сочетании с другими
препаратами, такими как клиндамицин, метронидазол. нафциллин или ван-
комицин.
-642-

Антибиотики
32.2. Макролидные антибиотики
Макролидные антибиотики. использ\емые в настоящее время
в клинике, включают в себя прототип этих соединений — эритромицин,
выделенный из вида Streptomyces erythreus, и два относительно новых
препарата — кларитромицин и азитромицин. Они относятся к группе
антибиотиков, известных под названием макролиды, названных так,
поскольку они содержат макроциклическое лактонное кольцо (14-член-
ное в эритромицине и кларитромицине, являющимся по сути 6-мето-
ксиэритромицином, и 15-членное в азитромицине благодаря наличию
в кольце дополнительного атома азота), к которому присоединены
остатки дезоксисахаров.
Известны также макролиды с 12-членным лактонным кольцом, по-
л\чившие название патулолиды, и макролиды с 16-членным лактонным
кольцом, названные изенамицинами.
В группу макролидных антибиотиков, продуцируемых в основном
сгрептомицетами, сегодня входит около 100 соединений.
Макролиды имеют важное клиническое значение. С\ шествуют
прямые показания к их применению, и одновременно они являются
альтернативой пенициллинам у пенициллиналлергичных лиц. Макролиды
на сегодняшний день считаются одними из самых безопасных
антибиотиков.
Макролиды (эритромицин и др.) ингибируют синтез бактериальных
белков Основные механизмы синтеза протеинов \ человека и у
бактерий идентичны. Однако имеется существенная разница, позволяющая
конкретному антибиотику проявлять селективную токсичность по
отношению к бактерии.
Как известно, первым шагом в синтезе протеинов является
транскрипция генетического кода с ДНК на мессенджерную РНК (мРНК) —
процесс, зависимый от РНК полимеразы (транскриптазы). Участок нук-
леотидов в мРНК отражает порядок нуклеотидов в ДНК и, таким
образом, содержит информацию, определяющую последовательность, в
которой должны быть соединены аминокислоты для образования
соответствующего белка.
Синтез белка происходит на рибосомах, которые можно
представить как некие станки, на которых собираются белки из разных
аминокислот.
Бактерии содержат 80-S рибосом, которые состоят из двух
неравных составляющих: большой 50-S с>бъединицы и малой 30-S
субъединицы. Эти две субъединицы имеют разные функции мРНК связывается
с 30-S субъединицей, в то время как 50-S с>бъединица служит для при-
-643-

Глава 32
соединения аминокислот и участком для поддержания растущей
пептидной цепи. Эти участки, известные как акцепторные (А) и донорные
(Р) участки, соответственно и находятся очень близко друг к другу.
Аминокислоты доставляются к комплексу рибосома — мРНК
транспортной РНК (тРНК). Для каждой аминокислоты, которая должна
быть включена в синтезируемый белок, существует специфическая
тРНК. Каждая тРНК, в свою очередь, специфична по отношению к
одному нуклеотидному участку (нуклеотидному триплету или кодону)
в мРНК. Таким образом, тРНК является двухконцевой молекулой, в
которой один конец специфичен по отношению к одной аминокислоте,
а другой — специфичен к участку из трех нуклеотидов в мРНК. Амн-
ноацильная тРНК связывается с участком А на 50-S субъединице. Рост
пептидной цепи осуществляется переносом и связыванием пептидной
цепи от участка Р на участок А посредством катализа пептидилтрансфе-
разой. После образования пептидной связи происходит сложный
процесс «транслокации» тРНК с удлиненной пептидной цепью: она
переносится от участка А к участку Р, и 30-S субъединица передвигается на
один кодон вдоль мРНК. Участок А освобождается и становится
готовым принять другую аминоацильную тРНК, предопределяемую
следующим кодовым триплетом на мРНК. Такой процесс наращивания
продолжается до завершения построения белковой цепи. Макролиды
ингибируют синтез бактериальных белков, связываясь с бактериальной
50-S субъединицей и тем самым предотвращая рост пептидной цепи,
скорее всего, вмешиваясь на стадии транслокации.
В то же время эти препараты не связываются с рибосомами
млекопитающих, что и является причиной их селективной токсичности.
Макролиды могут проявлять себя и как бактериостатики, и как бактерициды
в зависимости от концентрации препарата, чувствительности
микроорганизмов, скорости их роста и, собственно, величины колонии.
Антибактериальная активность макролидов зависит от кислотности среды.
Большая активность наблюдается в нейтральной и основной средах по
сравнению с кислой. В частности, эритромицин инактивируется в
кислой среде желудка. Макролиды имеют относительно широкий спектр
действия и активны в отношении грамположительных и грамотрица-
тельных микроорганизмов, актиномицетов, микоплазм, спирохет, хла-
мидий, риккетсий, определенных микобактерий и др.
Эритромицин (Erythromycin)
Эритромицин — (3R*,4S*, 5S*,6R*,7R\9R*.llR*,12R*,13S*,14R*)-4-
[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-а-1_-рнбо-гексопиранозил)-ок-
си]-14-этил-7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-[[3,4,6-
-644-

Антибиотики
гридезокси-3-(диметиламино)-Р-В-ксшо-гексопиранозил]окси]окса-
циклотетрадекан-2,10-дион (32.2.1), более точно называемый
эритромицином А, впервые был выделен в 1952 г. из культуральной
жидкости микроорганизмов вида Streptomyces erytherus. В
культуральной жидкости в минорных количествах обнаруживаются также
эритромицины В и С. Эритромицин В отличается от
эритромицина А тем, что в положении 12 вместо гидроксильной группы
находится атома водорода, а эритромицин С отличается от
эритромицина А тем, что в положении 3 вместо кладинозы к макроциклу
присоединен остаток другого углевода — микарозы.
В настоящее время эритромицин А производится только
микробиологическим путем с использованием активных штаммов
микроорганизмов вида Saccharopolospora erythraea [188, 189, 190, 191].
эритромицин А эритромицин В эритромицин С
Как уже было отмечено, эритромицин и другие антибиотики,
обсуждаемые в этой главе, ингибируют синтез бактериальных белков.
Эритромицин ингибирует синтез протеинов бактерий путем
обратимого связывания с их 50-S рибосомальной субъединицей и тем самым
блокирует образование новых пептидных связей. Эритромицин
классифицируется как бактериостатический антибиотик. Однако он может
проявлять и бактерицидное действие против некоторых видов микробов
при определенных концентрациях.
Бактериальная резистентность к эритромицину может возникать по
двум возможным механизмам: невозможностью преодоления покрытия
клетки, что в частности имеет место в случае с микроорганизмом
Emerobacteriaceae. или в случае наличия метилированного аденина
в 23-S рибосомальной РНК 50-S субъединицы, что понижает сродство
эритромицина к ней.
-645-

Глава 32
Эритромицин действует на грамположительные (стафилококки,
продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки,
пневмококки, клостридии и некоторые грамотрицательные
микроорганизмы — гонококки, бруцеллы, гемофильная и коклюшная палочки,
легионеллы), микоплазмы, хламидии, спирохеты, риккетсии. К
эритромицину устойчивы кишечная и синегноиная палочки, а также палочки
шигеллы, сальмонеллы и др.
Эритромицин применяют при таких бактериальных инфекциях, как
дифтерия, коклюш, трахома, ангина, скарлатина, отит, синусит,
холецистит, пневмония, гонорея и др.
Эритромицин является альтернативой пенициллину для лечения
инфекций, вызванных чувствительными организмами. Препарат
является лекарством выбора при ряде пневмоний, дифтерии, энтеритов
и т. п.
Синонимами препарата являются илозон. меромицин, эритропед
и многие другие.
Кларитромицин (Claritromycin)
Кпаритромицин — (2R*,3S*,4S*, 5R*,6R*,8R*,10R*,1 lR*,12S*,13R*)-3-
(2,6-дидезокси-3-С-3-0-диметил-а-Ь-/?мбо-гексопиранозилокси-6-ме-
токси-9-оксо-11,12-дигидрокси-2,4,6,8,10,12-гексаметил-5-(3,4,6-три-
дезокси-3-диметиламино-(3-0-ксшо-гексопиранозилокси)циклопен-
тадекан-13-олид (32.2.2) является полусинтетическим аналогом
эритромицина А, в котором гидроксильная группа при С6 замещена
на метоксильную [192, 193].
СНз 32 2 2
-646-

Антибиотики
Кларитромицин лучше абсорбируется и меньше чем эритромицин
раздражает ЖКТ. Полагают, что его активность в 2^4 раза превосходит
таков\ю у эритромицина по отношению к ряду стрептококков и
стафилококков и некоторым другим микроорганизмам. Показан для лечения
бактериальных бронхитов, пневмонии, кожных и половых инфекций.
Пола1ают, что кларитромицин является наиболее активным макролидом
при печении атипичных микобактерий.
Синонимом препарата является биаксин и др.
Азитромицин (Azitromycin)
Азитромицин — (2R\3S*,4R*, 5R\ ,8R*,10R*,11R*,12S*,13S\14S>3-
[(2,6-дидезокси-3-С-3-0-диметил-а-Ь-/?мбо-гексопиранозилокси)-2-
этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гепта-метил-11-(3,4,6-три-
дезокси-3-диметиламино)-Р-0-л-сшо-гексопиранозил окси-1-окса-6-
аза-циклопентадекан-15-он (32.2.3) также является макролидным
антибиотиком, получаемым полусинтетическим п>тем [194, 195].
сн3
32 2 3
Его активность в 2-4 раза меньше чем у эритромицина по
отношению к ряду стрептококков и стафилококков и некоторым другим
микроорганизмам, однако он активнее других макролидов по отношению
к определенным анаэробным организмам. Подобно другим макроли-
дам азитромицин активен по отношению к патогенам респираторного
тракта и патогенам, передаваемым половым путем. Применяют для
лечения бактериальных бронхитов, пневмонии, кожных и половых
инфекций.
Синонимом препарата является зитромакс и др.
-647-

Глава 32
32.3. Тетрациклины
Тетрациклины представляют собой семейство химически сходных
соединений, которые объединяет наличие четырех сочлененных в гнд-
ронафтаценовую систему колец, а разницу в активности определяют
различные заместители базовой структуры.
он о он о о
Первый антибиотик тетрациклинового ряда — хлортетрациклнн,
выделенный из культуральной жидкости жизнедеятельности
Streptomyces aureofacines, был введен в медицинскую практику в 1948 г.
Впоследствии в течение с 1950 по 1972 г. в медицинскую практику были
внедрены еще 6 препаратов тетрациклинового ряда:
• окситетрациклин. выделенный из Streptomyces rimosus,
• тетрациклин (полусинтетический),
• демеклоциклин, выделенный из мутантного вида Streptomyces
aureofacines,
• метациклин (полусинтетический),
• доксициклин (полусинтетический),
• миноциклин (полусинтетический).
Предложены и методы синтеза антибиотиков тетрациклинового
ряда, которые, однако, представляют чисто академический интерес и не
имеют практического значения.
Несмотря на некоторые различия этих препаратов в плане фармако-
кинетических особенностей, их широкий спектр антимикробной
активности во многом очень схож.
Тетрациклины, как и макролиды, ингибируют синтез протеинов
бактерий. Существенным элементом этого процесса является
энергозависимый перенос препарата через цитоплазматическую мембрану, что
приводит к их аккумуляции в клетке. В клетке препараты обратимо
связываются с 30-S рибосомальной субъедииицей бактерий. Этот процесс
блокирует присоединение аминоацильной тРНК к мРНК 30-S рибосоме,
что и приводит к ингибированию синтеза протеинов. Селективная
токсичность тетрациклинов заключается в различной способности их
проникновения в бактериальные клетки и клетки млекопитающих, у кото-
-648-

Антибиотики
рых отс>тств>ет соответствующая система транспорта. Антимикробный
спектр всех тетрациклинов практически одинаков. Отличия
проявляются лишь в степени активности по отношению к тем или иным
микроорганизмам. Тетрациклины активны по отношению к огромному
разнообразию микроорганизмов, включая грамположительные, грамотрица-
тельные, аэробные и анаэробные. Они активны в отношении спирохет,
микоплазм, риккетсий, хламид и некоторых протозойных инфекций.
Однако они не активны по отношению к стрептококковым инфекциям,
синегнойной палочке и некоторым другим. Резистентность к тетрацик-
линам проявляется в виде пониженной способности бактерий
аккумулировать антибиотик внутри клетки. Этот процесс опосредуется плаз-
мидами. Резистентность по отношению к какому-либо тетрациклину,
как правило, обозначает резистентность и ко всем остальным.
Тетрациклины являются препаратами выбора по отношению к
широком) ряду инфекций, включая хламидиальные, риккециозные и др.
Хлортетрациклин (Chlortetracyclin)
Хлортетрациклин — 7-хлор~4-диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-
октагидро-3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11 -диоксо-2-наф-
таценкарбоксамид (32.3.1) получают биосинтетическим путем в
результате жизнедеятельности микроорганизма актиномицета (Strep-
tomyces aureofaciens) [196, 197, 198, 199, 200, 201].
он о он о о
32 3 1
Хлортетрациклин — антибиотик широкого спектра действия,
оказывающий бактериостатический эффект в отношении
грамположительных (стафилококки, в том числе продуцирующие пенициллиназу,
стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, палочка сибирской
язвы) и грамотрицательных (гонококки, коклюшная палочка, кишечная
палочка, энтеробактер, клебсиелла, сальмонелла, шигелла)
микроорганизмов, а также риккетсий, хламидий, микоплазм, спирохет. Устойчивы
к препарату синегнойная палочка, протей, серрации. большинство
штаммов Bacteroides fragilis, большинство грибов, мелкие вирусы.
Препарат применяют при пневмонии, бронхите, эмпиеме легких, ангине,
холецистите, коклюше, эндокардите, эндометрите, кишечных инфекци-
-649-

Глава 32
ях, простатите, сифилисе, гонорее, коклюше, бруцеллезе, остеомиелите,
гнойных инфекциях мягких тканей и других, вызванных
чувствительными к препарату микроорганизмами.
Синонимами препарата являются ауреомицин, биомицин, ксанто-
мицин и др.
Окситетрациклин (Oxytetyracyclin)
Окситетрациклин — 4-диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-
3,6,10,12,12а-гексагидрокси-6-метил-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбокс-
амид (32.3.2) получают биосинтетическим путем в результате
жизнедеятельности актиномицета Sireptomyces rimosus [202, 203, 204, 205].
32.3.2
По антибактериальному спектру препарат близок к хлортетрацик-
лину. Применяют по тем же показаниям. Относится к тетрациклинам
короткого времени действия.
Синонимами препарата являются тетрамицин, оксимицин и др.
Тетрациклин (Tetracyclin)
Тетрациклин — 4-диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-
3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбо-
ксамид (32.3.3) получают восстановлением хлортетрациклина
водородом, используя в качестве катализатора палладий на угле. Однако
его можно получать и микробиологическим путем с
использованием актиномицета Streptomyces viridifaciens, а также определенного
мутанта Streptomyces aureofaciens [206, 207, 208, 209, 210, 211, 212,
213,214].
32 3 1 32 3 3
-650-

Антибиотики
По антибактериальному спектру окситетрациклин близок к хлор-
тетрациклину. Препарат также относится к тетрациклинам короткого
времени действия, и его применяют по тем же показаниям, что и хлор-
тетрациклин.
Синонимами препарата являются акромииин, бициклин, циклопар,
саркоциклин и многие другие.
Демеклоциклин (Demeclocyclin)
Демеклоциклин — 7-хлор-4-диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-
октагидро-3,6.10,12,12а-пентагидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкар-
боксамид (32.3.4) продуцируется мутантным штаммом Strepiomyces
anreofaciens, у которого нарушен механизм переноса метальных
групп, и, таким образом, демеклоциклин, или деметилхлортетра-
циклин, отличается от хлортетрациклина, окситетрациклина и
тетрациклина отсутствием метильной группы при С6 гидронафтацено-
вой системы. В результате получается антибиотик более
устойчивый к кислотам и щелочам по сравнению с метальными
гомологами [215, 216, 217, 218, 219, 220, 221].
N(CH3)2
он
32 3.4
По антибактериальному спектру демеклоциклин мало отличается от
всего ряда тетрациклинов, однако время его полураспада несколько
больше, чем у описанных выше антибиотиков с коротким временем
действия, поэтому его относят к тетрациклинам среднего или
промежуточного времени действия. Применяют демеклоциклин по тем же
показаниям, что и другие антибиотики тетрациклинового ряда.
Синонимами препарата являются ледермицин, биотетрицин, децик-
лин, декломицин.
Метациклин (Methacyclin)
Метациклин — 4-диме гиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-
3,6,10.12,12а-пентагидрокси-6-метилен-1,11-диоксо-2-нафтаценкар-
боксамид (32.3.6) получают исходя из окситетрациклина (32.3.2),
взаимодействием которого с комплексом серный ангидрид —
пиридин в результате реакции окисления и одновременно сульфирова-
-651 -

Глава 32
ния получают промежуточное нафтаценсульфотетрагидрофурано-
вое производное (32.3.5), которое под действием
фтористоводородной кислоты расщепляется с образованием метациклина (32.3.6)
[222, 223, 224, 225].
О-
О СН N(CH3)2
Н2 ОН N(C43)2
Метациклин применяют по тем же показаниям, что и другие
антибиотики тетрациклинового ряда. В некоторых случаях он лучше
переносится, чем другие тетрациклины.
Синонимами препарата являются рондомицин, метамицин, адрами-
цин и др.
Доксициклин (Doxycyclin)
Доксициклин — 4-диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-
3,5,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбо-
ксамид (32.3.7) — препарат, являющийся изомером тетрациклина
и отличающийся от тетрациклина расположением одной гидро-
ксильной группы. Формально же доксициклин можно считать
результатом переноса С6-гидроксильной группы тетрациклина в
положение С5. Доксициклин предложено получать двумя путями
исходя из окситетрациклина (32.3.2). Первый способ синтеза
предполагает дегидроксилирование окситетрациклина по положению С6
путем восстановления третичной гидроксильной группы водородом
с использованием в качестве катализатора родия на угле [226, 227].
нсх.сн3
ОН N(CH3)2
NH2
ОН О ОН О О
32 3 2
Н2 / Rh-C
СН3 ОН N(CH3)2
,ОН
NH2
ОН О
они
ОН О
32.3 7
Второй способ имеет аналогию с получением метациклина, а
именно: он предполагает стадию окисления гомоаллильнои системы, но
с использованием в качестве окислителя N-хлорсукцинимида, при кото-
-652-

Антибиотики
ром образуется нафтацентетрагидрофурановое производное (32.3.8)
и которое под действием фтористоводородной кислоты расщепляется
с образованием 11а-хлор-6-экзомтиленового производного (32.3.9).
Восстановительным дехлорированием последнего тиосульфатом натрия
промежуточно получают метациклин (32.3.6), к метиленовой группе
которого в условиях проведения радикальных реакций осуществляют
присоединение тиофенола с получением производного (32.3.10).
Последнее восстанавливают водородом над никелем Ренея в качестве
катализатора, при котором происходит восстановительная десульфуриза-
ция, и получается доксициклин [225, 228, 229, 230].
Доксициклин применяют по тем же показаниям, что и другие
антибиотики тетрациклинового ряда, однако он относится к долгодейст-
в)юшим тетрациклинам. В некоторых случаях он более активен по
отношению к ряду микроорганизмов, лучше переносится, чем другие
тетрациклины.
Синонимами препарата являются азудоксат, кодидоксал, эфтапан,
вибрамицин и др.
Миноциклин (Minocyclin)
Миноциклин — 4.7-би£>(диметиламино)-1,4,4а,5,5а.6,11,12а-ок-
таги дро-3,10.12,12а-тетра-гидрокси-1,11 -диоксо-2-нафтаценкарбо-
ксамид (32.3.17) получают исходя из 6-деметилтетрациклина
(32.3.11), получаемого в результате жизнедеятельности штамма
Streptomycei aureofaciens, у которого нарушен механизм переноса
метильных групп, или же из обычного штамма того же
микроорганизма, но при добавлении в среду для развития данного акгиноми-
цета таких соединений, как этионин, D-норлейцин или D-метионин,
-653-

Глава 32
являющихся антиметаболитами метионина — основного донора ме-
тильных групп при микробиологическом синтезе молекулы
тетрациклина. Гидрогенолизом упомянутого 6-деметилтетрациклина
; 32.3.11) водородом с использованием в качестве катализатора
палладия на угле получают 4-диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-
октагидро-3,10,12,12а-тетрагидрокси-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбо-
ксамид (32.3 12), который нитруют в положение 9 нитратом калия
в жидкой фтористоводородной кислоте с получением нитросоеди-
нения (32.3.13). Последнее восстанавливают до соответствующего
аминосоединения (32.3.14) водородом над двуокисью платины.
Полученный аминофенол (32.3.14) далее нитруют азотной кислотой в
присутствии серной кислоты с получением 7-нитро-9-амино-4-
дичетиламино-1,4,4а,5,5а,6,11.12а-октагидро-3,10,12,12а-тетрагидро-
кси-1.11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида (32.3.15). Последний
подвергают диазотированию действием бутилнитрита в серной
кислоте, и полученное диазопроизводное (32.3.16) восстанавливают
водородом с использованием палладия на угле. При этом продукт
деазотируется, и одновременно нитрогруппа восстанавливается до
аминогруппы, которую подвергают исчерпывающему
метилированию формальдегидом в миноциклин (32.3.17) [231, 232, 233, 234,
235, 236. 237].
ОН -ЛСИШ
<f
J4 О
зг: м
и2 Pd-c ^
.ОН KNOj 4F
он о он о о
32 3 '2
он о он о о
32 3 13
N(CH3)2
N02
HNO3/ HsS04
N(CH3)2
ОН О
32 3 15
Oh
ОН О
^ОН C4H9-ONO/HjS04
-NH2
О
ND2
N(CH3)2
ОН
NH2
Ori
О
32 3 16
ОНИ
он о
1 Н2 / Pd-C
2 СН20
N(CH3h>
N(CH3)2
OH
NH2
ОНИ
он о он о о
32 3 17
-654-

Антибиотики
Миноцпклин применяют по тем же показаниям, что и другие
антибиоз ики те фа цикл и нового ряда. В некоторых случаях он хуже
переносится, чем другие тетрациклины, и, в частности, действует на
вестибулярные аппарат. Кроме того, как это следует уже из схемы синтеза, он
значительно дороже других тетрациклинов, получаемых чисто
микробиологическим путем.
Синонимами препарата являются клиноцин, миноцин, вектрин и др.
32.4. Лминогликозиды
Амлногликозиды являются соединениями, содержащими два или
более аминосахаров, связанных гликозидными связями с аминоцикли-
тольным кольцом (агликоном). Шестичленное аминоциклитольное
кольцо является либо стрептидином (1,3-дигуанидино-2,4,5,6-тетрагидро-
ксициклогексан), как в стрептомицине, либо 2-дезоксистрептамином
11,3-диамино-4,5,6-тригидроксициклогексан), как во всех других ами-
ногчикозидах.
NH2
HN=C
42N-C-HN ^ 0Н
стрептидин 2-везоксистрептамин
2-дезоксистрептаминовые антибиотики могут далее дифференциро-
ва1ься по числ} и типу Сахаров, присоединенных к аминоциклитольно-
м\ кольцу. Так, неомицины, включающие сам неомицин и паромоми-
Щ'н. имеют три сахарных остатка (две аминогексозы и одну неаминную
пептоз\), присоединенные к 2-дезоксистрептамину. Аналоги канамици-
г,а (гобрамицин, а.микацин) и гентамицина (сисомииин, нетилмицин)
и^еют по две аминогексозы, присоединенные к центральному агликону.
Последние два ряда отличаются типом 3-аминогексозы: для ряда кана-
мицинов - - это канозамин. для ряда гентамицинов — это гаросамин.
Вариации внутри самих рядов аминогликозидов обусловлены разницей
в боковых цепях аминосахаров и агликона.
Из 8 применяемых в настоящее время аминогликозидов 5 получены
ш разных видов Sireptomyces
• стрептомицин (выделен из Sireptomyces griseus),
• неомицин (выделен из Streptomyces fradiae),
• паромомицин (выделен из Streptomyces rimosus).
H2N
он
им
он
-655-

Глава 32
• канамицин (выделен из Streptomyces канатуceticus),
• тобрамицин (выделен из Streptomyces tenebrarius).
Гентамицин выделен из Micromonospora purpurea. Он состоит из
смеси примерно равных количеств 3 соединений: гентамицина Сь С1а
и С2. Амикацин и нетилмицин являются полусинтетическими
препаратами. Амикацин получается химической модификацией канамицина.
Нетилмицин является полусинтетическим производным шизомицина,
выделенного из Micromonospora inyoensis.
Аминогликозидные антибиотики являются бактерицидными. Они
ингибируют синтез протеинов и приводят к неправильному считыванию
генетического кода. Общим элементом в процессе, приводящему к
летальному исходу бактерий, является активный перенос препарата из
окружающей среды в бактериальную клетку, что приводит к большой
аккумуляции препарата в клетке, намного превосходящей таковую в ее
окружении. Аминогликозиды легко диффундируют сквозь внешнюю
мембрану бактерий и проходят в периплазматическое пространство.
Первичным внутриклеточным участком действия аминогликозидов
является бактериальная рибосома. Очевидно, существует как минимум
2 разных типа рибосомального связывания: один — специфический для
стрептомицина и другой — участвующий в связывании с другими ами-
ногликозидами. Стрептомицин связывается с 30-S рибосомальной субъ-
единнцей. Другие аминогликозиды связываются к разным участкам как
30-S, так и 50-S рибосомальных субъединиц и не могут конкурировать
со стрептомицином за связывание с 30-S рибосомой.
Связывание аминогликозидов с рибосомами проявляется как
непосредственным ингибированием синтеза протеинов, так и неправильным
считыванием генетического кода с матрицы мРНК, что в результате
приводит к внедрению неправильных аминокислот в полипептидные
цепи. Однако ни один из этих эффектов полностью не объясняет
бактерицидный эффект аминогликозидов. Аминогликозиды являются
препаратами, используемыми преимущественно против аэробных и
некоторых грамотрицательных микроорганизмов, Staphylococcus aureus и ми-
кобактерий. Эти антибиотики не активны по отношению к анаэробным
микроорганизмам.
Бактериальная резистентность по отношению к аминогликозидам
может быть объяснена изменениями в связывающих участках на
рибосомах, ухудшением внутриклеточного транспорта и дезактивацией
препаратов микробными ферментами.
Стрептомицин связывается со специфическим белком (S12) на 30-S
субъединице рибосомы. Изменение этого белка в результате мутации
-656-

Антибиотики
делает рибосомы неспособными к связыванию со стрептомицином, что
и придает организму резистентность. Мутационная резистентность
к стрептомицину встречается весьма часто. Гентамииин, тобрамицин,
нетилмицин и амикацин связываются со многими участками на обеих
субъединицах рибосом, и поэтому мутационная резистентность к ним
не носит общего характера.
Второй механизм резистентности — это затрудненный транспорт
в клетку, который приводит к резистентности ко всем аминогликозидам.
Этот тип резистентности не носит общего характера среди грамотрица-
тельных аэробных и некоторых других микроорганизмов. Поскольку
транспорт аминогликозидов через цитоплазматическую мембрану
является кислородзависимым процессом, особенно анаэробные бактерии
всегда проявляют резистентность по отношению к этим бактериям.
Наиболее значимым механизмом резистентности является
опосредованная плазмидами выработка ферментов, которые фосфорилируют,
аденилируют или ацетилируют специфические амино- или гидроксиль-
ные группы в молекуле аминогликозидов. Эти ферменты не
вырабатываются вне клеток. Они обнаруживаются в периплазматической
области. Как только препарат проникает через внешнюю мембрану и
достигает периплазматической области, он подвергается изменению
ферментом. Видоизмененный препарат наряду с неизмененным
конкурирует за проникновение в клетку, но оказывается неспособным
связываться с рибосомами. Как следствие, вторая энергозависимая фаза
захвата аминогликозидов ингибируется. Найдено около 20 подобных
ферментов.
В свою очередь аминогликозиды отличаются по своей способности
противостоять ферментной инактивации:
— гентамицин и тобрамицин чувствительны к одним и тем же
ферментам;
— нетилмицин несколько более устойчив к этим модификациям
ферментов;
— амикацин наиболее устойчив к описанным в настоящее время
ферментам:
— гентамицин. тобрамицин, нетилмицин и амикацин
эффективны для лечения аэробных инфекций и некоторых грамотри-
цательных бацилл.
При серьезных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, эти
препараты используются в комбинации с антибиотиками широкого
спектра действия — пенициллином, иефтазидином, имипенемом или
-657-

Глава 32
азтреонамом. Стрептомицин является лекарством выбора при лечении
туляремии, чумы и бруцеллеза (в комбинации с тетрациклином). Он не
используется для лечения других грамотрицательных бактериальных
инфекций из-за высокой вероятности возникновения резистентности,
которая может развиться благодаря всего лишь одной мутации. Однако
следует особенно отметить, что практически все антибиотики ряда ами-
ногликозидов не метаболизируются в организме, накапливаются в
почках и обладают определенной ото- и нефротоксичностью.
Стрептомицин (Streptomycin)
Стрептомицин — т/7анс-2,4-дигуанидино-3,5,6-тригидроксицикло-
гексил-5-дезокси-2-0-(2-дезокси-2-метиламино-а-Ь-глюкопиранозил)-
З-С-гидроксиметил-р-Ь-ликсо-пентофуранозид (32.4.1) выделяют из
культуральной жидкости жизнедеятельности актиномицета Strepto-
myces griseus [238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247].
NH
WH NH-C-NH2
OH u
OH I
0
OH
32 4 1
Стрептомицин обладает широким спектром антибактериальной
активности. Эффективен в отношении большинства грамотрицательных
и некоторых грамположительных бактерий; стафилококков,
стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, возбудителей
дизентерии, бруцеллеза, туберкулеза, туляремии, чумы и др.
Препарат применяют при различных заболеваниях, вызванных
чувствительными к нему микроорганизмами, — бактериальном
эндокардите, перитоните, менингите, инфекциях мочевых путей, кишечных
инфекциях, туляремии, чуме, бруцеллезе и т. п.
Синонимами препарата являются стрептан, стрептокол и др.
-НЩ\
-658-

Антибиотики
Неомицин (Neomycin)
Неомицин является комплексом антибиотиков (неомицины А, В, С,
D, Е и F), образующихся в результате жизнедеятельности актино-
мицета Streptomyces fradiae. Причем неомицин А, называемый
также неамином, является 2-дезокси-4-0-(2,6-диамино-2,6-дидезокси-
сс-0-глюкопиранозил)-0-стрептамином (32.4,2) и не обнаруживает
антибиотических свойств. В то же время неомицин В — 0-2,6-
диамино-2,6-дидезокси-а-В-глюкопиранозил(1->4)-0-[0-2,6-диа-
мино-2.6-дидезокси-р-Ь-идопиранозил-(1-*3)-Р-В-/?ибо-фуранозил-
(1—>5)]-2-дезокси-0-стрептамин (32.4.3), отличающийся от неоми-
цина А наличием второго гликозидного остатка, уже проявляет
мощную антибактериальную активность. Неомицин С (32.4.4)
отличается от неомицина В ориентацией аминометильной группы
в неозаминной части молекулы [248, 249, 250, 251, 252, 253, 254,
255].
H2N q
CH2NH2
H2N ^
H2Ny--/
О
НОН2С ^,0.
CH2NH2 '
—о оч
NH2
Неомицин, как и стрептомицин, обладает широким спектром
антибактериальной активности. Эффективен в отношении большинства гра-
могрицательных и некоторых грамположительных бактерий,
стафилококков, пневмококков, гонококков, менингококков, возбудителей
Дизентерии. В отношении стрептококков малоактивен.
Антибиотический эффект неомицина в отношении многих видов бактерий выше, чем
> стрептомицина. В то же время чувствительные к неомицину
микроорганизмы приобретают устойчивость к нему в меньшей степени, чем
к стрептомицину.
Препарат применяют при различных желудочно-кишечных
заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами, в том
-659-

Глава 32
числе и энтеритах, вызванных устойчивыми к другим антибиотикам
микробами. Однако ввиду высокой ото- и нефротоксичности его
предпочитают применять местно при гнойных заболеваниях кожи,
инфицированных ранах, конъюнктивитах, кератитах и др.
Синонимами препарата являются фармицетин, софрамицин. тутто-
мицин и др.
Паромомицин (Paromomycin)
Паромом ицин — 0-2-амино-2-дезокси-а-В-глюкопиранозил(1—»4)-
0-[0-2,6-диамино-2,6-дидезокси-р-Ь-идопиранозил-(1->3)-р-В-/7ибо-
фуранозил-(1->5)]-2-дезокси-В-стрептамин (32.4.5) с химической
точки зрения отличается от неомииина В лишь заменой 6-ами-
ногруппы в глюкопиранозильной части молекулы на гидроксиль-
ную и выделен из культуральной жидкости жизнедеятельности ак-
тиномицетов Streptomyces rimosus [256, 257, 258].
NH
fjH ( NH-C-NH2
H2N-C-HI}I/
OH
;сно.
H3C
он 0
HOyl 0
OH
32 4 1
Антибактериальная активность и показания к применению паромо-
мицина аналогичны таковым неомицина. Кроме того он рекомендуется
при лечении острых и хронических форм кишечного амебиоза.
Синонимами препарата являются аминозидин, катенулин, кресто-
мицин, гидроксимицин, мономицин, зигомицин и др.
Канамицин (Kanamycin)
Канамицин — 0-3-амино-3-дезокси-а-В-глюкопиранозил-(1->6)-0-
[6-дезокси-6-амино-а-В-глюкопиранозил-(1—»4)]-2-дезокси-Б-стреп-
тамин (3.4.6) выделен из культуральной жидкости
жизнедеятельности актиномицета Streptomyces kanamyceticus, который продуцирует
три антибиотика— канамицин А, В и С [259, 260, 261, 262].
-660-

Антибиотики
СНгОН
А—о
но
H2NCH2 НО 0
А—°
но I—I °1/
но ((он
' NH2
H2N
32 4 6
Канамицин А сходен со стрептомицином и неомицинами и обладает
широким спектром антимикробного действия. Активен в отношении
большинства грамположительных, а также грамотрииательных микро-
ор1анизмов (стафилококков, кишечной палочки, клебсиеллы, палочки
Фридлендера, протея, шигеллы, сальмонеллы).
Применяют при лечении сепсиса, менингита, остеомиелита,
перитонита, пневмонии, пиелонефрите, пиелоцистмте, раневых инфекциях,
послеоперационных гнойных осложнениях, вызванных
чувствительными к препарату микроорганизмами.
Синонимами препарата являются кармицин, камаксин, резистоми-
цин и многие другие.
Тобрамицин (Tobramycin)
Тобрамицин — 0-3-амино-3-дезокси-а-В-глюкопиранозил-(1—»6)-
0-[2.6-амино-2,3,6-три-дезокси а-В-/шбо-глюкопиранозил-(1->4)-2-
дезокси-В-стрептамин (3.4.7) выделен из культуральной жидкости
жизнедеятельности акгиномицета Streptomyces tenebranus [263, 264,
265,266,267.268,269,270].
СН2ОН
ноЧ^>
H2NCH2 НО 0
"oQU-l
H2N К ОН
H2N
' NH2
32 4 7
-661 -

Глава 32
Гобрамицин высокоактивен в отношении грамотрицательных мик-
роор1анизмов (синегнойной и кишечной палочек, клебсиеллы, серра-
ции. проаиденсии, энтеробактер, протея, сальмонеллы, шигеллы),
а также грам положительных микроорганизмов (стафилококков, в том
числе устойчивых к пенициллину и некоторым цефалоспоринам),
некоторых штаммов стрептококков.
Применяют при бактериальных инфекциях тяжелого течения: пери-
тони re, сепсисе, менингите, остеомиелите, эндокардите, пневмонии,
эмпиеме плевры, абсцессе легкого, гнойных инфекциях кожи и мягких
тканей, инфекциях мочевыводящих путей, вызванных чувствительными
к препарату микроорганизмами.
Синонимами препарата являются небицин, обрацин и др.
Гентамицин (Gentamycin)
Гентамицин — это комплекс антибиотиков, выделенных из культу-
ральной жидкости жизнедеятельности актиномицета Micromono-
spora purpurea, который состоит из смеси примерно равных
количеств 3 соединений: гентамицина С\, Сы и С2 [271, 272, 273. 274,
275,276,277,278].
Ri
НО/ О
1~ЧИ но с
WU
H2N fC ОН
H2N
Э
k^
' NHZ
32 4 8
гентамицин С| (R = R| = CH3)
гентамицин C2 (R = CH3, R| = H)
гентамицин С) K (R = Ri = H)
Гмнтамицин обладает широким спектром биологического действия
и высокоактивен в отношении штаммов стафилококков, устойчивых
к пенициллинам и др>гим антибиотикам, многих грамотрицательных
микроорганизмов — синегнойной палочки, клебсиеллы, энтеробактер,
сальмонеллы, шигеллы, протея.
-662-

Антибиотики
Применяют при пиелонефрите цистите, пневмонии, эмпиеме
плевры, перитоните, сепсисе, менингите, гнойных инфекциях кожи и мягких
(канеи инфекциях ран, ожогов и прочих, вызванных чувствительными
к npenapaiy микроорганизмами. Гентамицин является препаратом
выбора при бактериальных инфекциях тяжелого течения, вызванных
неустановленным возбчдителем.
Синонимами препарата являются гарамицин, генгацилин, рибоми-
цин и mhoi ие другие.
Амикацин (Amikacin)
Амикацин — 0-3-амино-3-дезокси-а-В-глюкопиранозил-(1->4)-0-
[6-амино-6-дезокси-а-0-глюкопиранозил-(1-»6)]^ -(4-амино-1_-2-ги-
1роксибутирил)-2-дезокси-Ь-стрептамин (3.4.10) является
полусинтетическим антибиотиком, получаемым из канамицина (3.4.6),
первичную аминогрупп) в котором предварительно защищают ацилиро-
ванием К-(бензоилоксикарбонилокси)сукцинимидом в диметилфор-
мамиде. после чего полученный продукт (32.4.9) обрабатывают
эфиром полученным из N-i идроксисукциннмида и бензилоксикарбо-
ниламнно-а-Ь-(-)гидроксимасляной кислоты, в результате чего
селективно ацилируется 4-аминогруппа стрептаминовой части молекулы.
Дальнейшим снятием дв\-х бензилоксикарбониламинных защитных
групп традиционным способом, восстановлением водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле получают
искомый амикацин (32.4.10) [279, 280, 281, 282, 283. 284,285, 286].
СН2ОН
H-.NC ri, НО
C„H5Ch2-0-GO-0—N
СН2ОН
с6н5сн2-о-со— hnch2 но 0
HO |<OH }
] ' NH2
H2N
32 4 9
1 CF-eChj-O-CO—HNCHt-CHz-Сн-СОО—N J
о
' J< Pa- С
.он
но4!—f о ,
hO |(6Н J\ ОН
NH-CO-CH-Ch2-CH2-NH2
H2N
32 4 10
-663-

Глава 32
Амикацин высокоэффективен в отношении грамотрицательных
микроорганизмов (синегнойной и кишечной палочек, клебсиеллы, сер-
рации, провиденсии, энтеробактер, протея, сальмонеллы, шигеллы),
а также грамположительных микроорганизмов (стафилококков, в том
числе устойчивых к пенициллину и некоторым цефалоспоринам),
некоторых штаммов стрептококков.
Применяют при бактериальных инфекциях тяжелого течения:
перитоните, сепсисе, менингите, остеомиелите, эндокардите, пневмонии,
эмпиеме плевры, абсцессе легкого, гнойных инфекциях кожи и мягких
тканей, инфекциях мочевыводящих путей, вызванных чувствительными
к препарату микроорганизмами.
Синонимами препарата являются амикин, биклин, новамин и др.
Нетилмицин (Netilmycin)
Нетилмииин — 0-3-дезокси-4-С-метил-3-(метиламино)-р-Ь-араби-
нопиранозил(1—>4)-0-[2,6-диамино-2,3,4,6-те1радезокси-а-В-г^«г/еро-
гекс-4-енопиранозил-(1->6)-2-дезокси->»|3-этил-Ь-стрептамин (3.4.10)
также является полусинтетическим антибиотиком, который
получают в две стадии из др>гого известного антибиотика — сизомици-
на (32.4.11), продуцируемого культурой Micromonospora inyoensis.
На первой стадии синтеза взаимодействием сизомицина с уксусным
альдегидом при весьма определенной кислотности среды (рН 5)
удается селективно получить имин по 3-аминогруппе 2-дезокси-
стрптаминовой части молекулы. Полученный имин далее
гидрируется цианоборгидридом натрия до этиламинопроизводного — не-
тилмицина (32.4.12) [287, 288, 290, 291].
H2NCH2
32 4 11
1 H2S04, pH 5
2 СНзСНО
3 NaBH3CN
Н3С/ О
I/NHCH5»
H2NCH2
НО
р но
H2N КОН
NHC2H5
H2N
32.4 12
Нетилмицин также высокоэффективен в отношении
грамотрицательных микроорганизмов (синегнойной и кишечной палочек, клебси-
-664-

Антибиотики
еллы. серрации, провиденсии, энтеробактер, протея, сальмонеллы, ши-
геллы]. а также некоторых грамположительных микроорганизмов (ста-
фплококков, некоторых штаммов стрептококков).
Применяют при бактериальных инфекциях тяжелого течения,
вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.
Синонимами препарата являются нетиллин, зетамицин и др.
32.5. Линкозамиды
Линкозамиды — линкомицин и клиндамицин — являются
представителями очень небольшой группы препаратов, представляющих собой
аминокислоту, связанную с аминосахаром.
Линкозамиды связываются с 50-S рибосомальными субъединииами
бактерий и ингибируют синтез протеинов. Они ингибируют также
действие пептидил. Линкозамиды являются бактериостатическими
антибиотиками, однако при достижении определенных концентраций в
плазме они проявляют и бактерицидное действие против некоторых
бактерий. Линкозамиды высокоактивны против анаэробных инфекций,
таких как Pepiococcus, Peptostreptococcus, Actinomyces, Propionibacerium
и Clostridium fringens, некоторых видов Pepiococcus и Clostridium.
Практически все аэробные грамотрицательные бактерии
резистентны к линкозамида.м.
Резистентность к линкозамида.м может иметь место из-за
невозможности препаратов проходить через клеточную оболочку бактерий
или изменений в рибосомальных участках связывания.
Наиболее часто линкозамиды используются при лечении
анаэробных инфекций, таких как интраабдоминальные и женские
инфекции.
Линкозамиды являются хорошей альтернативой р-лактамным
антибиотикам для лечения инфекций, вызванных золотистой палочкой или
стрептококками. Полезны при лечении остеомиелитов и септических
артритов ввиду больших концентраций, достигаемых в костях.
Линкомицин (Lincomycin)
Линкомицин — 6,8-дидезокси-6-даранс-(1-метил-4-пропил-Ь-2-пир-
ролидинкарбоксамидо)-1-метилтио-В-з/?ида/>о-а-В-га7акуяо-октопи-
ранозид (32.5.1) является первым линкозамидом, нашедшим
применение в клинической практике и который был выделен в 1962 г. из
культуральной жидкости жизнедеятельности актиномицета Strepto-
myces lincolnensis [292, 293, 294, 295].
-665-

Глава 32
сн3
ф^У\ но-с-н
1 CO-NH—С—Н
НО/г-О
Г\Рн-/1
1 Г S-СНз
он
32 5 1
Линкомицин оказывает антибактериальное действие в отношении
грамположигельных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки,
пневмококки, палочка дифтерии, клостридии). Применяется при
бактериальных инфекциях тяжелого течения: сепсисе, остеомиелите,
септическом эндокардите, пневмонии, абсцессе легкого, раневых инфекциях,
гнойном менингите. Линкомицин является антибиотиком резерва при
инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и другими грамполо-
жительнымн микроорганизмами, резистентными к пенициллину и
другим антибиотикам.
Синонимами препарата являются линкоцин, мицивин, альбиотик
и др.
Клиндамицин (Clindamycin)
Клиндамицин — метил-[7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-/и/?а«о(1-метил-
4-пропил-1-2-пирроллидин-карбоксамидо)-1-тио-Ь-т/>ео-а-В-га/гй-
ктио-октопиранозид] (32.5.2), который является 7(8)-хлоро-7-дезок-
сипроизводным линкомицина, получают замещением гидроксиль-
ной группы линкомицина (32.5.1) при О обработкой трифе-
нилдихлоридом в ацетонитриле (реактив Райдона), при котором
одновременно происходит и обращение конфигурации при данном
атоме углерода [296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303].
сн3 9нз
' CHi ' СН3
-'^ ■- i ^ "^ H-C-CI
Т~| S-СНз I 1 s_<
сн3
Oh " Ori
32 5 2
Он превосходит базовое соединение линкомицина по всем
положительным параметрам, включая абсорбцию в ЖКТ, антибактериальную
-666-

Антибиотики
активность и антимикробный спектр.
Синонимами препарата являются клеоцин, клинимицин, далацин и др.
32.6. Хлорамфеникол
Хлорамфеникол — В-да/?ео-2,2-дихлор-Ы-[р-гидрокси-а-(гидрокси-
метил) л-нитрофенилацетамид (32.6.7) впервые был выделен в 1947 г. из
кчльтуральной жидкости жизнедеятельности актиномицета Streptomyces
venezuelae, однако в настоящее время он производится только
синтетическим путем. При использовании синтетического рацемата без
предвари гельного разделения на D-mpeo и L-mpeo формы препарат называется
синтомицином. Предложено два основных пути синтеза хлорамфенико-
ла. Первый способ исходит из 4-нитроацетофенона, бромированием
которого молекулярным бромом получают ш-бром-4-нитроацетофенон
(32.6.1). Последний переводят в ю-амино-4-нитроацетофенон (32.6.2)
последовательным получением четвертичной соли с уроторопином и
последующим ее расщеплением до амина хлористым водородом.
Полученный аминокетон ацилируют ангидридом уксусной кислоты с
получением со-ацетамидо-4-нитроацетофенона (32.6.3), и продукт
подвергают оксиметилированию параформом с получением а-ацетамидо-р-гид-
рокси-4-нитропропиофенона (32.6.4). Восстановлением карбонильной
группы в последнем изопропилатом алюминия в изопропиловом спирте
получают В,Ь-дарео-2-ацетамидо-1-(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол
(32.6.5). гидролизом ацетильной группы в котором соляной кислотой
получают 0,Ь-трео-2-амино-1(4-нитрофенил)-1,3-пропандиол.
Получению рацемическую смесь аминов обрабатывают камфор-О-сульфо-
кислотой, полученные энантиомерные соли разделяют, и после
щелочного гидролиза отобранной соли получают D(-)-w/?eo-2-aMHHo-l-(4-
нитрофенил)-1,3-пропандиол (32.6.6). Ацилированием аминогруппы
последнего метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты получают
искомый хлорамфеникол (32.6.7) [304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311,
312].
1 <CH»N.
^?n—(f y~c-c*i *• 02N—p y— c-ch2-b< • * cv—(f y— c-ch2-nh2 не] —■ -*■
32 6 I 32 6 J
/Г\ Я (СН20)п /7-Ь ° NhCOCH3 Al[OCH{CH3)d3
02N—^ V-c-ch2-nhcoch3 »■ O2N—^ у-с-сн-сн2-он »■
32 6 3 32 6 4
-667-

Глава 32
flHj С1^Ч-С0ОС-Ц fj—\ %и CO-SriC\i
СИ—ОН-СИ2—ГН
Я-Л >НСЛН, 2Q-CSA ,/ГТ, '^ С^Ч-ССОСН, /ГЛ
Второй способ синтеза исходит из коричного спирта,
взаимодействием которого с бромноватистой кислотой получают 2-бром-1-фенил-
1,3-пропандиол (32.6.8). гидроксильные группы в котором защищают
кетальной защитой взаимодействием с ацетоном с получением 5-бром-
2.2-диметил-4-фенил-1,3-диоксана (32.6.9). Реакцией полученного
бромида с аммиаком получают изомерную смесь D,L-wp<?o-5-a.MHHo-2,2-
диметил-4-фенил-1,3-диоксанов, обработкой которой D-винной
кислотой, разделением полученных солей и последующим щелочным
гидролизом отобранной соли получают В-(-)-трео-5-амино-2,2-диметил-4-
фенил-1,3-дисжсан (32.6.10). Ацилированием последнего метиловым
эфиром дихлоруксусной кислоты получают 0-(-)-т/зео-5-дихлор-
ацетамидо-2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан (32.6.11). Далее
осуществляют нитрование бензольного кольца, в ходе которого расщепляется
и 1,3-диоксановый цикл с получением динитрата В-(-)-трео-2-дихлор-
ацетамидо-1-(4-нитро-фенил)-1,3-пропандиола (32.6.12).
Восстанавливая нитрогруппы в последнем сульфатом двухвалентного железа
получают искомый хлорамфеникол (32.6.7) [313, 314, 315].
о
■ ^и ^^\ а.
1~\ ^ Нг0- /r\ f СНз СНз О Г
?_V-CH=Ch-CH2-OH ► ff V-CH-Ch-CH2-OH »• 4i>k^\
2 D-TA
Oh
32 6 8
СНзСК3
f^\ NH-<
H-CCCHC2
CI2CH-COOCH3 ЧЛА HIIO3M2SO, /T\ NH-COCriCI2 _
СИз^-Си
-,-Q-:-;
32 6 12
Хлорамфеникол ингибирует синтез протеинов в бактериях и в
меньшей мере в эукаротических клетках. Препарат хорошо диффундирует
в бактериальную клетку, где обратимо связывается с 50-S рибосомаль-
ной субъединицей. Это предотвращает присоединение аминокислотного
окончания тРНК к связывающим участкам 50-S рибосомы Связывание
аминоацильной тРНК с 30-S субъединицей при этом не нарушается.
Клетки млекопитающих, содержащие 80-S рибосомы, не затрагиваются
хлорамфениколом. Однако препарат ингибирует синтез митохондрн-
альных протеинов в клетках млекопитающих, возможно, по причине
сходства митохондриальны.ч и бактериальных рибосом.
-668-

Антибиотики
Хлорамфеникол имеет широкий спектр антимикробной активности,
включающий грамположительные, грамотрицательные, аэробные и
анаэробные бактерии, спирохеты, микоплазмы, хламиции и др. Однако он
может вызвать выраженное угнетение кроветворения,
сопровождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией, а в тяжелых случаях —
апластической анемией.
Резистентность к хлорамфениколу обычно объясняется наличием
плазмид. определяющих выработку хлорамфеникол ацетилтрансферазы.
Этот фермент ацетилирует препарат, делая его неспособным
связываться с 50-S субъединицей бактериальной рибосомы.
Хлорамфеникол является потенциально токсичным препаратом и
имеет немного показаний к примененшо. Он является препаратом выбора
для лечения тифозной лихорадки, применяется для лечения абсцесса
мозга. До недавнего времени он являлся лекарством выбора при
терапии бактериальных менингитов у детей (в комбинации с
ампициллином). Однако в настоящее время для этих целей предпочтительнее це-
фалоспорины III поколения. Хлорамфеникол является эффективной
альтернативой при ряде инфекций в тех случаях, когда препараты
первого выбора по той или иной причине не могут быть использованы.
Однако препарат никогда не должен применяться при инфекциях, которые
надежно могут быть вылечены другими антимикробными препаратами.
Синонимами препарата являются левомицетин, аминдан. аквамице-
тин, хлормицетин, ортохлор. опулетс, лейкомицин и очень многие другие.
32.7. Прочие антибиотики
Спектиномицин (Spectinomycin)
Спектиномицин — 4а,7,9-тригидрокси-2-метил-6,8-б»с-(четиламино)-
пергидроксипирано-[2,3-Ь]бензодиоксан-4-он (32.7.1). выделенный
из продуктов жизнедеятельности актиномицетов Streptomyces
spectabdis, является аминоциклитольным, но не аминогликозидным
антибиотиком, поскольку не содержит ни аминосахаридной части,
ни гликозидной связи [316, 317. 318. 319. 320, 321, 322. 323, 324].
CH3~HNv>vJ^Oj^O. ,.СН3
32 7 1
-669-

Глава 32
Аналогично стрептомицину спектиномицин связывается с рибосо-
мальной 30-S субъединицей микроорганизмов и ингибирует синтез
протеинов, однако при этом не происходит неправильного считывания
генетического кода. Несмотря на широкий спектр активности, спек-
тиномишж используется только при гонококковых инфекциях. Дру-
ine грамотрицательные бактерии начинают проявлять резистентность
в ходе лечения. Препарат эффективен в отношении большинства
штаммов гонококков, а также ряда других грамотрицательных
микроорганизмов.
Применяют для лечения острого гонорейного уретрита и проктита
у мужчин и острого гонорейного проктита у женщин, вызванного
чувствительными к препарату штаммами гонококков.
Синонимами препарата являются актиноспектоцин, спектам, тога-
мицин и др.
Ванкомицин (Vancomycin)
Ванкомицин (32.7.2) был выделен в 1956 г. из продуктов
жизнедеятельности актиномицегов Streptomyces orientahs (в настоящее время
A'ocardia orientalis). Основываясь на его химическом строении и
составе, ванкомицин классифицируется как гликопептидный
антибиотик. Его молекулярная масса значительно больше, чем у любого
другого из практически применяемых антибиотиков [325. 326, 327,
328,329,330]
-670-

Антибиотики
Ванкомицн ингибирует синтез клеточных стенок бактерий. В
отличие от р-лактамных антибиотиков, которые ингибируют третью стадию
синтеза пептидогликана, ванкомицин действует на второй стадии
построения клеточной стенки бактерий. Ванкомицин ингибирует ту
реакцию, в которой повторяющаяся единица клеточной стенки отделяется от
цигоплазматического мембраносвязанного фосфолипида и связывается
с \же существующим пептидогликаном. Препарат также повреждает
протопласты путем воздействия на цитоплазматические мембраны
и п> тем ингибирования синтеза РНК. Ванкомицин активен только в
отношении грамположительных бактерий. Он является наиболее мощным
из известных антибиотиков в отношении и Staphylococcus aureus, и
Staphylococcus epidermidus, включая метицицлин- и цефалоспоринрези-
стентные штаммы.
Резистентность грамотрицательных организмов, таких как микобак-
терии, грибы, вирусы, простейшие, к ванкомицину возникает из-за
барьера непроницаемости для препарата, обеспечиваемого их внешней
мембраной. Резистентность к ванкомицину среди грамположительных
организмов встречается редко.
Ванкомицин применяют при бактериальных инфекциях тяжелого
течения, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами,
при неэффективности пенициллинов и цефалоспоринов или
непереносимости их больными при сепсисе, эндокардите, пневмонии, абсцессе
легких, остеомиелите, менингите, энтероколите. Ванкомицин является
лекарством выбора при инфекциях, вызванных метицицлинрезистент-
ными видами Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidus и
другими коаплазотрицательными стафилококками, при эндокардитах,
дифтеропдных инфекциях, применяется для лечения тяжело больных
пациентов с колитом, вызванным Clostridium difficile.
Синонимом препарата является ванкоцин.
Рифимпицин (Rifampicin)
Рифампицин — 5,6,9,17,19,21-гексагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,
20,22-гептаметил-8-[ТЧ-(4-метил-1-пиперазинил)-формимидоил]-2.7-
(эпоксипентадека-1,11,13-триенимино)-нафто-[2,1-Ь]фуран-1,11(2#)-
диона-21-ацетат (32.7.8).
Рифампицин является полусинтетическим производным рифампи-
цнна В — макролактамного антибиотика — одного из не менее чем
пяти антибиотиков из смеси рифампицинов А, В, С, D и Е, которые
называются рифампиииновым комплексом (введенным в медицинскую
практику в 1968 г.) и продуцируются актиномицетами Streptomyces
-671 -

Глава 32
mediteranei (Nocardia mediteranei). Синтез рифампицина начинается
с того, что водный раствор рифампицина в условиях реакции
окисляется в новое производное рифампицин S (32.7.4) с промежуточным
образованием рифампицина О (32.7.3). Восстановлением хиноновой
структуры последнего водородом с использованием в качестве катализатора
палладия на угле получают рифампицин SV (32.7.5). Подвергая
полученный продукт аминометилированию смесью формальдегида и пирро-
лидина, получают З-пирролидинометилрифампицин SV (32.7.6).
Окисляя последний тетраацетатом свинца до енамина и последующим
гидролизом водным раствором аскорбиновой кислоты, получают 3-фор-
милрифампицин SV (32.7.7). Вводя последний во взаимодейстие с 1-ами-
но-4-метилпиперазином, получают искомый рифампицин (32.7.8) [331,
332.333,334].
32 7 8
-672-

Антибиотики
Рифампицин является антибиотиком широкого спектра действия
и отличается от рифампицина SV (32.7.5), также применяемого в
медицине в качестве самостоятельного препарата, большей эффективностью
при приеме внутрь и более широким антибактериальным спектром
действия
Рифампицин проявляет бактерицидный эффект п>тем ингибирова-
ния синтеза РНК. Препарат ингибирует ДНК-зависимую РНК-поли-
меразу, предотвращая начало развития цепи, а не ее удлинение.
Рифампицин не связывается с РНК-полимеразой ядра клеток млекопитающих
и не воздействует на соответствующий синтез РНК. Он может ингиби-
ровать митохондриальный синтез РНК, однако концентрации,
требуемые для этого, в несколько сот раз превышают таковые, необходимые
для синтеза РНК.
Рнфампицинн высокоактивен в отношении Mycobacterium
tuberculosis, в ряду атипичных микобактерий по отношению к Mycobacterium
kansasii. Mycobacterium marinum и к большинству видов Mycobacterium
scrofulaceum и Mycobacterium xenopi. Чувствительность других
микобактерий варьирует. Рифампицин проявляет активность и в отношении
Mycobacterium lepare.
Кроме микобактерий, рифампицин проявляет активность и в
отношении широкого ряда организмов. Он высокоактивен в отношении Sta-
phydococcus aureus, неэнтерококковых видов Streptococcus и Listeria
monocytogenes. Среди грамотрицательных видов к рифампицину очень
чувствительны Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Legionella.
Устойчивы Е coli и Proteus mirabilis. Анаэробные кокки, виды
Clostridium и Bacteroids часто оказываются чувствительны к рифампицинч.
Рифампицин является наиболее эффективным лекарством для
лечения легочной и нелегочной форм туберкулеза, включая туберкулезный
менингит. Всегда должен применяться в сочетании с другими
препаратами.
Синонимами препарата являются рифадин, римактан, рифапиам,
римактазид и др.
Полимиксины
Полимиксины являются группой родственных полипептидных
антибиотиков, вырабатываемых спорообразующими почвенными
бактериями Bacillus polymyxa и Bacillus circulans и отличающихся
аминокислотным составом. Было определено пять разных полимиксинов —
полимикснн А, В, С, D и Е, отличающихся аминокислотным составом
и дифференцированных добавочными буквенными обозначениями
-673-

Глава 32
и названиями — полимиксин В (аэроспорин), полимиксин Е (колистин).
Известно, что одни штаммы Bacillus polymyxa в процессе развития
образуют лишь полимиксин А и С, другие синтезируют полимиксин В и D.
Позже был выделен полимиксин М, сульфометильное производное по-
лимиксина Е.
В структуре всех этих антибиотиков присутствует треонин и а,у-ди-
аминомасляная кислота. Особенность группы полимиксинов в том,
что в их составе имеется 4-5 свободных у-аминных групп а,у-диами-
номасляной кислоты, что придает им свойства катионных
детергентов, способных образовывать комплексы с фосфолипидами
клеточных мембран. По антибиотическому действию все полимиксины
сходны.
Полимиксин В (Polymyxine В)
Полимиксин В — 1М-[3-амино-1-[[1-[[3-амино-1-[[6,9,18-трис-(2-
аминоэтил)-15-бензил-3-(1-гидроксиэтил)-12-изобутил-2,5,8,11,14,
17,20-гептаоксо-1,4,7,10,13,16,19-гептаазациклотрис-21 -ил]-карбамо-
ил]-пропил]-карбамоил]-2-гидроксипропил]-карбамоил]-пропил]-6-
метилоктанамид (32.7.9) [335, 336, 337].
H2N
-СНз
^ ТУТ
HziV §н3^он Q o^nh H о о^н сн3 /NH2
-nh н V н \\ „
H2N CH3 ОН "NH2
32 7 9
Полимиксин Е (Polymyxine Е)
Полимиксин Е — М-[3-амино-1-[[1-[[3-амино-1-[[6,9,18-трис-(2-
аминоэтил)-3-(1-гидроксиэтил)-12,15-диизобутил-2,5,8,11,14,17,20-
гептаоксо- 1,4,7,10,13,16,19-гептаазациклотрис-21 -ил]-карбамоил]-
пропил]-карба.моил]-2-гидроксипропил]-карбамоил]-пропил]-6-ме-
тил-октанамид (32.7.10) [338].
-674-

АнТИбИОТИКИ
H2N
СН3
^сн3
О -^ч СН-д уи„
СНз
В принципе, при физиологических рН полимиксины являются катн-
онными поверхностно-активными соединениями и проявляют свое
бактерицидное действие путем взаимодействия с фосфолипидной
компонентой цитоплазматической мембраны чувствительных бактерий и тем
самым нарушают осмотическую целостность их клеточной мембраны,
способствуя выведению многих компонентов, в том числе ионов К+,
из цитоплазмы в окружающую среду. Детальный биохимический
механизм их действия пока неясен.
Практически все полимиксины исключительно активны против
аэробных грамотрицательных микроорганизмов. В частности, они
активны против Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebisella
pneumoniae, Enterobacter, Salmonella, Shigella Haemophilus и др. Не
действуют на кокковые аэробные (стафило-, стрепто-, пневмо-, гоно- и
менингококки) и на анаэробные микроорганизмы, а также на большинство
штаммов Proteus, на возбудителей туберкулеза и дифтерии.
Эти препараты применяют при желудочно-кишечных заболеваниях
(колиты, энтероколиты, при острой и хронической дизентерии, при
сепсисе, менингите, пневмонии, инфекциях мочевых путей и других
заболеваниях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, когда другие
антибиотики неэффективны. В виде мазей с успехом используются при лечении
некоторых форм экзем, фурункулов, гидраденитов и других кожных
заболеваний.
Парентеральное применение полимиксинов ограничено ввиду их
нейро- и нефротоксических эффектов. Они не являются лекарствами
выбора для какой-то конкретной инфекции. Однако их применяют при
серьезных, угрожающих жизни инфекциях, например бактеремии, вы-
sBUHHofi. как уже было отмечено, некоторыми штаммами Pseudomonas
aeruginosa.
-675-

Глава 32
Бацитрацины
Бацитрацины также являются полипептидными антибиотиками,
выделенными из культуральной жидкости жизнедеятельности Bacillus
hchemformis Выделено десять индивидуальных бацитрацинов A, Ai, В,
С, D, E, Fb F2, F4, G Однако сам препарат, называемый бацитрацин
и применяемый в медицине, является смесью полипептидных
антибиотиков Все бацитрацины, являясь полипептидами, содержат в своем
составе и тиазолиновое кольцо
Бацитрацин A (Bacitracin A)
Бацитрацин А — М-[[2-(1-амино-2-метилбутил)-4,5-дигидро-4-тиа-
золил]карбонил] бацитрацин F (32 7 11) составтяет основную часть
выдетенных фракций [338, 339, 340, 341]
СНз S-"\
I I >— СО— Leu—G'u—lieu—Lys-Orn—lieu
NH2 HOOC-Asp-Asp-His—Phe
NH2
32 7 11
Бацитрацин -- бактерицидный препарат и ингибирует образование
линейных пептидогликановых цепей, являющихся основным
компонентом клеточных стенок бактерий К препарату чувствительно
большинство грамположительных бактерий, включая стафилококки,
стрептококки, а также Clostridium difficile В то же время препарат почти не
действует на фамотрицательные бактерии Наиболее часто препарат
применяется наружно при местном лечении гнойных инфекций глаз
и кожи Показания для внутримышечного введения препарата крайне
ограничены ввиду его нефротоксичности Он может быть использован
как препарат крайнего случая у детей со стафилококковой пневмонией,
с эмпиемой, устойчивой ко всем другим антибиотикам

Антибиотики
Список литературы
1 Fleming A Brit J Exp Pathol 10, 226 (1929)
2 Cletterbuck P et al / Biochem J 26, 1907 (1932)
3 Cham E et al /Lancet 2, 216 (1940)
4 Abraham E et al -7Lancet 2, 177 0941)
5 US Pat 3 024 169(1962)
6 LSPat 3 159 617(1964)
7 Sac/» M et al /J Chem Soc Perkm Trans I, 1980, 11
Ъ US Pat 2 479 295(1946)
9 IS Pat 2 479 296(1946)
10 US Pat 2 562 410(1946)
11 US Pat 2 941 995(1960)
12 SheehanJ etal /J Am Chem Soc 79, 1262(1957)
П SheehanJ etal /J Am Chem Soc 81,3089(1959)
14 SheehanJ etal /J Am Chem Soc 84,2983(1962)
15 GlombitzaV Arm 673. 166(1964)
16 US Pat 2 951 839(1960)
17 Doyle F etal 'J Chem Soc 1962, 1457
18 US Pat 3 157 639(1964)
19 US Pat 3 248 386(1966)
20 Brit Pat 880 400(1964)
21 US Pat 2 996 501 (1961)
22 Brit Pat 905 778(1961)
23 Brit Pat 958 478 (1963)
24 Doyle F etal 'Nature 192, 1183(1961)
25 DovleF etal /J Chem Soc 1963,5838.
26 USPat 2 239 50-7(1966)
27 Brit Pat 978 299(1962)
28 Belg Pat 657 504 (1964)
29 Brit Pat 893 049 (1959)
30 Brit Pat 902 703(1961)
31 USPat 2 985 648(1961)
32 Ger Pat 1 139 844(1960)
33 Ger Pat 1 545 534 (1965)
34 IS Pat 2 985 648(1961)
35 DoyleF etal J Chem Soc 1962, 1440
36 Brit Pat 991 586(1964)
37 USPat 3 140 282(1964)
-677-

38 LSPat 4 128 547(1978)
39 Brit Pat 1 339 603(1972)
40 Ger Pat 2 611 286(1976)
41 Fr Pat 2 100 682(1971)
42 US Pat 3 933 795(1976)
43 Ger Pat 2 104 579(1971)
44 Ger Pat 2 152 967(1971)
45 Ger Pat 2 152 968(1971)
46 Ger Pat 2 318 955(1973)
47 Ger Pat 2 519 400(1975)
48 Ger Pat 2 824 610(1978)
49 Brit Pat 1 508 062(197^)
Э0 US Pat 4 087 424(1978)
51 US Pat 3 142 673(1964)
52 US Pat 3 282 926(1966)
ЭЗ US Pat M92 291 (1970)
54 Ger Pat 1 295 558 (1964)
5r> Ger Pat 1 770 225 (1968)
56 Brit Pat 1 004 670(1964)
57 Brit Pat 1 197 973(1967)
58 Belg Pat 646 991 (1964)
59 Ger Pat 2 244 556(1972)
60 Brit Pat 1 508 97^(1975)
61 Ger Pat 2 517 316(1975)
62 Ger Pat 2 560 074(1975)
63 Brit Pat 1 543 563 (1976)
61 LSPat 4 490 294(1984)
65 LSPat 4 490 295(1984)
66 Brown A etal J Antibiot 29, 668 (1976)
67 Belg Pat 867 859(1978)
68 US Pat 4 234 579(1980)
69 Volkman R et al '/J Org Chem 47, 3344 (1982)
"0 Belg Pat 618 663(1962)
71 LSPat 3 218 318(1965)
n2 H Pat 1 384 197(1965)
"'3 ChametteR etal J Am Chem Soc 84,3401 (1962)
"4 RatchffeR etal Tetrahedron Lett J973, 4649
^5 IS Pat 3 422 100(1969)
7 6 IS Pat 3 503 967(1970)
"7" IS Pat 3 578 661 (1971)
^8 CmstL etal J Med Chem 16, 1413(1973)
-678-

Антибиотики
-?9 I SPat 3 516 997(1970)
8(1 S \fr Pat 68 04 5П (1970)
81 Кит one 4 et al / J Antibiot 23, 131 (1970)
82 t SPat 3 507 861 (1970)
b> LSPat 3 275 626(1966)
84 R,anC etal J Vied Chem 12,310(1968)
8* Fr Pat 1 524 225 (1967)
36 Brit Pat 1 174 335(1967)
8" С SPat 3 485 819(1969)
88 Gei Pat 1 931 722(1969)
89 Dolfini E et al / J Med Chem M, 117(1971)
90 LSPat 3 489 752(1970)
91 LSPat 3 98s 741 (1968)
92 Brit Pat 1 240 687(1968)
93 Brit Pat 1 532 682(1977)
94 Gei Pat 2 216 113(1972)
95 LS Pat 3 816 253(1974)
96 I SPat 4 504 657(1985)
97 Brit Pat 1 453 049(1974)
98 Ger Pat 1 931 722(1969)
9'9 Brit Pat 1 453 049(1974)
100 Ger Pat 2 439 880(1974)
101 Ger Pat 2 462 376(1974)
102 Ger Pat 2 204 060(1972}
103 Ger Pat 2 223 375(1972)
104 Ger Pat 2 265 234(1972)
105 US Pat 3 966 717(1976)
106 US Pat 3 971 778(1976)
107 I SPat 3 974 153(1976)
108 Ger Pat 2 706 413(1977)
109 US Pat 4 267 320(1981)
110 LSPat 4 075 061 (1978)
111 LSPat 4 164 447(1976)
112 I SPat 3 641 021 (1972)
113 US Pat 3 840 531 (1974)
114 US Pat 3 974 153(1976)
115 LSPat 3 903 278(1975)
116 Ger Pat 2 018 600(1970)
1Г Ger Pat 2 06э621 (1970)
lib Gei Pat 2 730 579(1977)
119 Ger Pat 2 312 99^(1973)
-679-

120 Ger Pat 2 611 270(1976)
121 US Pat 4 048 311 (1977)
122 US Pat 4 093 723(1978)
123 US Pat 4 159 373(1979)
124 US Pat 4 100 346(1978)
125 US Pat 4 172 196(1979)
126 US Pat 4 182 863(1980)
127 Ger Pat 2 538 804(1976)
128 Gottstain W et al J A.ntibiot 29, 1226(1976)
129 Ger Pat 2 456 528(1974)
130 Ger Pat 2 318 829(1973)
131 Ger Pat 2 365 582(1973)
132 Ger Pat 2 129 675(1971)
133 Ger Pat 2 143 331 (1971)
134 Ger Pat 2 203 653 (1972)
135 Ger Pat 2 258 278(1972)
136 US Pat 3 775 410(1973)
137 US Pat 3 843 641 (1974)
138 HiraokaT et al Heterocycles (Japan) 8,719(1977)
139 Ger Pat 2 824 559(1978)
140 HanamiM et al Chem Pharm Bull 28,2629(1980)
141 US Pat 3 925 372(1975)
142 Ger Pat 2 408 698 (1974)
143 ChametteR et al'/T Med Chem 18, 403 (1975)
144 Ger Pat 2 702 501 (1977)
145 Ger Pat 2 708 439(1977)
146 Ger Pat 2 256 736(1976)
147 US Pat 4 098 888(1978)
148 US Pat 4 152 432(1979)
149 US Pat 4 427 674(1984)
150 US Pat 4 463 002(1984)
151 Ger Pat 2 810 922(1978)
152 Ger Pat 2 922 036(1979)
153 US Pat 4 431 806(1984)
154 US Pat 4 327 210(1982)
155 Bnt Pat 2 022 090(1979)
156 Reiner R et al /J Antibiot 33 783(1980)
157 Ger Pat 2 921 316(1979)
158 US Pat 4 258 041 (1981)
159 US Pat 4 525 587(1985)
160 Bnt Pat 2 025 398(1979)
-680-

ДнТИбИОТИКИ
161 Ger Pat 3 037 102(1981)
162 LSPat 4 329 453(1982)
163 US Pat 4 110 327(1978)
164 Ger Pat 3 519 400(1975)
165 Brit Pat 1 508 062(1975)
166 Brit Pat 2 508 071(1976)
167 US Pat 4 410 522(1983)
168 Belg Pat 837 682(1976)
169 Ger Pat 2 713 370(1977)
170 US Pat 4 138 486(1979)
171 US Pat 4 180 571 (1979)
172 NansadaM etal/'J Med Chem 22,758(1979)
173 Nansada M et al //Heterocycles 7, 839 (1977)
174 US Pat 4 406 899(1983)
175 Ger Pat 3 307 550(1983)
176 Naito T et al/'J Antibiot 39, 1092 (1986)
177 US Pat 4 609 653(1986)
178 SeibertG et al VArzneimittel-Forsch 33, 1084(1983)
179 US Pat 4 194 047(1980)
180 Ger Pat 2 652 679(1976)
181 Leanza И etal/'J Med Chem 22, 1435 (1979)
182 Shinkail et al//Tetrahedron, 23, 4903 (1982)
183 bur Pat Appl 48 301 (1982)
184 Eur Pat Appl 48 025(1982)
185 Ger Pat 3 104 145(1981)
186 Brit Pat 2 071 650(1981)
187 Neth Pat Appl 8 100 571 (1981)
188 US Pat 2 653 899(1953)
189 US Pat 2 823 203(1958)
190 Brit Pat 1 121 056(1957)
191 Ger Pat 2 758 942(1977)
192 US Pat 4 331 803(1982)
193 Eur Pat Appl 41 355(1981)
194 US Pat 4 517 359(1985)
195 Belg Pat 892 357(1982)
196 USPat 2 482 055(1949)
197 USPat 2 609 329(1949)
198 USPat 2 899 422(1959)
199 USPat 2 987 449(1961)
200 USPat 3 050 446(1962)
201 Duggar В Arm N Y Acad Sci 51,. 177(1948)
-681 -

202. US Pat. 2.516.080(1950).
203. Finlay A. et aI//Science. Ц1, 85 (1950).
204. Regna P et al./'Ann. N. Y. Acad. Sci. Д3> 221 (1950).
205. Regna P. et al./'/J. Am. Chem. Soc. 73, 4211 (1951).
206. US Pat. 2.699.054(1955).
207. US Pat. 3.005.023(1961).
208. BootheJ et al.'/J. Am. Chem. Soc. 75, 4621 (1953).
209. ConoverL. et al.'/J. Am. Chem. Soc. 75, 4622 (1953).
210. US Pat. 2.734.018(1956).
211. US Pat. 2.712.517(1955).
212. US Pat. 2.886.595(1959).
213. US Pat. 3.019.173(1962).
214. US Pat. 3.301.899(1967).
215. US Pat. 2.878.289(1959).
216. US Pat. 3.012.946 (1961).
217. US Pat. 3.019.172(1962).
218. US Pat. 3.050.446(1962).
219. US Pat. 3.154.476(1963).
220. Ger. Pat. 1.041.213(1957).
221. McCormic J. et al./'J. Am. Chem. Soc. 79. 4561 (1957).
222. US Pat. 2.984.686(1961).
223. US Pat. 3.026.354(1962).
224. Blackwood R. et al.'J. Am. Chem. Soc. 83, 2773 (1961).
225. Blaclmood R et al.. 'J. Am. Chem. Soc. 85. 3943 (1963).
226. US Pat. 3.019.260(1962).
227. Ger. Pat. 1.082.905(1958).
228. US Pat. 3.200.149(1965).
229. Ger. Pat. 1.793.556 (1961).
230. Ger. Pat. 1.298.522 (1961).
231. US Pat. 3.148.212(1964).
232. US Pat. 3.226.436(1965).
233. US Pat. 3.345.410(1967).
234. Ger. Pat. 1.245.942 (1962).
235. Church R. et al.//J. Org. Chem. 36, 723 (1971).
236. MartellA. et al.//J. Med. Chem. H). 44 (1967).
237. Bernardi J. et al.//Farmaco Ed. Sci. 30, 736 (1975).
238. US Pat. 2.449.866(1948).
239. US Pat. 2.765.302(1956).
240. US Pat. 2.868.779(1959).
241. US Pat. 2.493.489(1950).
242. Fried J et al/ J. Biol. Chem. 168, 391 (1947).
-682-

антибиотики
243. Fried J et al./VJ. Biol. Chem. 174, 57 (1948).
244. Fried J et al./'J. Am. Chem. Soc. 69, 1549 (1947).
245. Fried J. et al.//J. Am. Chem. Soc. 74, 2452 (1949).
246. Fried J. et al./'J. Am. Chem. Soc. 71, 135 (1949).
247. РесЛЛ. et al.//J. Am. Chem. Soc. 70, 3968 (1948).
248. US Pat. 2.799.620(1957).
249. US Pat. 2.848.365(1958).
250. US Pat. 3.108.996(1963).
251. US Pat. 3.005.815(1961).
252 US Pat. 3.022.228(1962).
253. Wabman S. et aU'Science. J09, 305 (1949).
254. PeckR. et al.//J. Am. Chem. Soc. Ц, 2590 (1949).
255. Regna P et al.//J. Am. Chem. Soc. 72, 1045 (1950).
256. US Pat. 2.916.485(1959).
257. US Pat. 2.895.876(1959).
258. Brit. Pat. 880.035(1959).
259. US Pat. 2.931.798(1960).
260. US Pat. 2.936.307(1960).
261. US Pat. 2.967.177(1961).
262. US Pat. 3.032.547(1962).
263. US Pat. 3.691.279(1972).
264. Ger. Pat. 2.514.985(1975).
265. Ger. Pat. 2.361.115(1973).
266. Ger. Pat. 2.533.985 (1974).
267. Okutani T. et al./'J. Am. Chem. Soc. 99, 1278 (1977).
268. Tagaki Y et al./'J. Antibiot. 26, 403 (1973).
269. Tanabe T. et al.//Tetrahedron Lett. 1977, 3607 .
270. Tagaki Y. et al./VBull. Chem. Soc. Japan, 49, 3649 (1979).
271. US Pat. 3.091.572(1963).
272. US Pat. 3.136.704(1964).
273. Weinstein M. et al.//Antimicrob. Ag. Chemoter. 1963, 1.
275. Maehr H et al.,"J. Am. Chem. Soc. 89, 6787 (1967).
276. Nagabushan A. et al.//J. Org. Chem. 40, 2830 (1975).
277. Meyer zu ReckendorfW. et al./'/Ber. 105, 2546 (1972).
278. ChmielewskiM et al.//Carbohyd. Res. 70, 275 (1979).
279. Kawaguchi H. et al.//J. Antibiot. 25, 695 (1972).
280. Ger. Pat. 2.234.315(1972).
281. US Pat. 3.781.269(1973).
282. US Pat. 3.974.137(1976).
283. Ger. Pat. 2.432.644 (1974).
284. Ger. Pat. 2.716.533(1977).
-683-

285 Ger Pat 2 818 822(1978)
286 Ger Pat 2 818 992(1978)
287 Ger Pat 2 462 485(1974)
288 Ger Pat 2 437 160(1974)
289 US Pat 4 029 882(1977)
290 US Pat 4 002 742(1973)
291 Wright J Chem Commun 1976, 206
292 US Pat 3 086 912(1963)
293 US Pat 3 155 580(1964)
294 US Pat 3 380 992(1968)
295 US Pat 4 091 204(1978)
296 US Pat 3 418 414(1968)
297 US Pat 3 475 407 (1969)
298 US Pat 3 509 127(1970)
299 US Pat 3 627 887(1971)
300 US Pat 3 544 551 (1970)
301 US Pat 3 513 155(1970)
302 Birkenmeyer H et al /J Med Chem JJ 616(1970)
303 Magerlein В et al //Antimicrob Ag Chemoter 1966. 727
304 US Pat 2 483 871 (1949)
305 US Pat 2 483 884(1949)
306 US Pat 2 483 885(1949)
307 US Pat 2 483 892(1949)
308 US Pat 2 687 434(1954)
309 US Pat 2 651 661 (1953)
310 US Pat 2 786 870(1957)
311 LongL etal/J Am Chem Soc 71,2469(1949)
312 RebstockM et al//J Am Chem Soc 71,2458(1949)
313 Belg Pat 539 991 (1955)
314 Belg Pat 558 378(1957)
315 Ger Pat 1 016 718(1953)
316 US Pat 3 206 360(1965)
317 US Pat 3 234 092(1966)
318 US Pat 3 272 706(1966)
319 US Pat 3 819 485(1974)
320 Mason J et al//Antibiot & Chemoter П., 118(1961)
321 Bergy M et al //Antibiot & Chemoter U, 661 (1961)
322 Sinclair A et al'/Antimicrob Ag Chemoter 1961, 503
323 Hoebema H et al' J Am Chem Soc 84, 3212 (1962)
324 Wiley P et al' J Am Chem Soc 85, 2652 (1963)
325 US Pat 3 067 099(1962)
-684-

Антибиотики
ПЬ Eur Pat Appl 145 484 (1984)
327 Williamson M etal'/J Am Chem Soc 84,3212(1962)
328 Marshall F et al//J Med Chem 8, 18(1965)
^29 Wenngs W et al /J Chem Soc Perkin Trans I 1972, 443
330 Smith К et al VJ Chem Soc Perkin Trans I 1974, 2369
331 US Pat 3 342 810(1967)
332 Ger Pat 2 846 321 (1978)
333 Ger Pat 1 089 513(1959)
334 MaggiM et al/'Chemotherapia П, 285 (1966)
335 US Pat 2 565 057(1951)
336 US Pat 2 595 605(1952)
337 US Pat 2 771 397(1956)
338 US Pat 2 915 432(1959)
339 US Pat 2 498 165(1950)
340 US Pat 2 828246(1951)
341 Johnson В et al//Science 102,376(1945)
342 Anker H et al / J Bactenol 55,249(1948)

Глава 33
Антимикробные препараты
33.1. Сульфоналшдные препараты и триметоприм
Сульфонамидные препараты являются группой синтетических
антимикробных препаратов широкого спектра действия в отношении как
грамположительныч, так и грамотрицательных микроорганизмов,
введенных в медицинскую практику еще до открытия пенициллинов.
СЧльфонамидные препараты являются производными
сульфаниламида (и-аминобензолсульфонамида), который является структурным
аналогом и-аминобензойной кислоты — компонента, необходимого
бактериям для синтеза фолиевой кислоты, — предшественника синтеза
пурина, нуклеиновых кислот и, особенно, ДНК.
/=\ ° /=\^°
H2N—^ Л—C-Ori H2N—<v ft— S-NH2
V—У > ' о
п-аминодензойная кислота сульфаниламид
Клетки животных не способны сами синтезировать фолиевую
кислот), и она должна поступать в их организм с пищей.
N
ОН . . О СООН
-N^CHa-NH—& \-C-NH-CH
I CH2
H2N N n" CH2
СООН
фолиевая кислота
Вместе с тем большинство бактерий не способны утилизировать
фолиев\ю кислот) экзогенного происхождения и самостоятельно
осуществляют необходимый для жизнедеятельности синтез фолиевой
кислоты. Эта разница между бактериальными и животными клетками
-686-

Антимикробные препараты
и является причиной избирательной токсичности сульфонамидов.
Сульфаниламид, имея структуру близкую к структуре «-аминобен-
зойной кислоты, конкурирует с и-аминобензойной кислотой за
включение в молекулу фолиевои кислоты и, в итоге, занимая место л-амино-
бензойной кислоты, «мешает» биосинтез) фолиевои кислоты. В
результате «введенные в заблуждение» ферменты конструируют «ложную»
молекулу фолиевои кислоты, не способную выполнять жизненные
функции истинной фолиевои кислоты.
ОН . . О
,<VvcH2~NH~CH~f
k.I J °
ОН ^-^ О СООН
NH-CH
сн2
N
Л
H2N^^N' >Г СН2
СООН
«ложная фолиевая кислота»
Таким образом, с>льфонамиды являются бактериостатическими
препаратами, которые ингибируют рост бактерий путем вмешательства
в микробный синтез фолиевои кислоты. Точнее, сульфонамиды
блокируют биосинтетический путь синтеза фолиевои кислоты, конкурентно
ингибируя опосредованное ферментом дигидроптероат синтетазой
превращение «-аминобензойной кислоты в фолиевую кислоту, что
позволяет считать их антиметаболитами.
В настоящее время в медицинской практике применяются
различные с) тьфаниламидные препараты, выбор которых зависит от
различных факторов и, в первую очередь, от типа возбудителя и течения
заболевания, скорости всасывания препарата из ЖКТ и скорости его
выделения, его способности проникать в различные органы и ткани
т. п.
Сульфонамиды имеют широкий спектр антимикробной активност,
включая Staphylococcus aureus, неэнтерококковые виды Streptococcus,
Listena monocytogenes, Nocardia, Neisseria. Haemophilius influenzae, эн-
терические грамотрицательные виды Eschrrichia cob и Proteus mirabilis
и некоторые виды анаэробных бактерий. В первую очередь, сульфона-
"чн.'ы используются для лечения неосложненных инфекций мочеполо-
fi"io тракта, при инфекциях, вызванных Nocaria asteroides,
стрептококковых фарингитов, менингококковых заболеваниях, гоксоплазмозов
и тр.
При длительном применении к ним возникает резистентность. Бак-
териатьная резистентность к сульфонамидам может развиться в резуль-
-687-

Глава 33
тате мутаций, выражающихся либо в перепроизводстве л-аминобен-
зойной кислоты, либо в изменениях в самой дигидропротероат синтета-
зе, которая становится менее чувствительной к препаратам.
Резистентность может быть также опосредована плазмидами, кодирующими
выработку дигидропротероат синтетазы или же пониженной
проницаемостью мембраны бактериальных клеток для препарата.
Четкой классификации сульфаниламидных препаратов в настоящее
время нет. Однако их группируют как системного (резорбтивного
действия) и местного применения. Их подразделяют на
короткодействующие (сульфацетпн, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфаметазин,
сульфаметизол. сульфизоксазол); средней длительности действия
(сульфаметоксазол, сульфапиридин); долгодействующие (сульфаметок-
сипиридазин, сульфамтер), которые, однако, более не применяются
в качестве самостоятельных препаратов вследствие весьма редких, но,
тем не менее, встречающихся реакций гиперчувствительности. В число
препаратов для местного применения входят препараты для
офтальмологического применения (сульфацетамид, сульфизоксазол),
вагинального применения (сульфабензамид, сульфацетамид, сульфатиазол,
сульфизоксазол) и нар>жного применения (мафенид, сульфадиазин серебра).
Наконец, в эту группу входит и сульфасалазин (фталилсульфатиазол) —
препарат, действующий в просвете кишечника, но плохо всасываемый
из ЖКТ.
В химическом отношении, за редкими исключениями (например,
фтатазол), сульфаниламидные препараты можно представить
следующей простой формулой:
Синтезировано огромное число соединений этого типа, главным
образом, путем взаимодействия 4-ацетиламинобензолсульфохлорида
с различными аминами, преимущественно ароматического и гетероаро-
матического рядов, с последующим снятием защитной ацетильной
грчппы с аминной части молекулы либо взаимодействием 4-амино-
бензолсульфонамида с соответствующими ароматическими или гете-
роароматическими галогенпроизводными. Ввиду простоты исполнения
преимущественно пользуются первым методом. При выведении
корреляции структура-активность было показано, чго свободная
«-аминогруппа в бензольном кольце необходима для проявления антибактери-
-688-

Антимикробные препараты
альной активности и может быть замещена только такими группами,
которые позволяют обратную ее трансформацию в свободную
аминогруппу Наличие дополнительных заместителей в о- и .м-положениях
бензольного кольца снижает активность данного ряда соединений в
качестве антибактериальных средств. Замещение одного из атомов
водорода при атоме азота в сульфонамидной части молекулы приводит
к значительным изменениям и в активности, и в растворимости
соединений. Более того, природа заместителя при сульфонильном радикале
определяет антимикробную активность и фармакокинетические
особенности каждого отдельно взятого соединения. Таким образом, при
наличии легкодоступного и многотоннажного продукта — 4-аие-
тиламинобензолсульфохлорида, получаемого взаимодействием ацети-
ланнлина с хлорсульфоновой кислотой, или же при наличии 4-ами-
нобензолсульфонамида, получаемого дальнейшим взаимодействием
4-ашиламинобензолсульфохлорида с аммиаком с последующим
гидролизом задача синтеза новых потенциальных сульфонамидов
практически сводится к получению новых гетероароматических аминов. Этими
путями получены рассматриваемые ниже наиболее широко
применяемые сульфонамиды.
Сульфацетин (Sulfacetin)
Сульфацетин — >^'-(1-этил-1.2-дигидро-2-оксо-4-пиримидинил)-
сульфаниламид (33.1.5) получают взаимодействием 4-ацетилами-
нобензолсульфохлорида с 1-этилцитозином (33.1.3) с последующим
восстановительным дезацилированием ацетанилидной части
молекулы (33.1.4) с использованием системы цинк-гидроокись натрия
в искомый сульфацетин. 1-этилштозин (33.1.3), в свою очередь,
получают исходя из 3-этиламинопропионитрила, взаимодействием
которого с циановой кислотой (цианат калия — соляная кислота) на
первом этапе синтеза получают 1-(2-цианоэтил)-1-этилмочевину
(33.1.1). Последняя в присутствии метилата натрия легко циклизу-
ется в 1-этил-5,6-дигидроцитозин, который с целью последующего
окисления ординарной связи C5-Q выделяют в виде гидробромида
(33.1.2). Оптимальным окислителем для этой цели оказался бром,
и при использовании в качестве растворителя нитробензола был
получен гетероароматический амин — 1-этилцитозин (33.1.3),
который был трансформирован в искомый сульфацетин описанным
выше путем — взаимодействием с 4-ацетиламинобензолсульфохло-
ридом и последующим снятием защитной ацетильной группы
с аминной части молекулы [1, 2, 3, 4].
-689-

Глава 33
О 1 CH3ONa о
KNCO НС! НгН-С 2 НВг ц-4 8г2
NC—CH;-CH2-MH-C2ri5 *• N-C/I5 »• H2N—У М-СгН5 •
NC—СН2-Сн/ \ I
33 1 1 33 1 2
,0 СНз-C-NH-/ \_S02-CI О
rlzf'-'(js-Cz»= '—' —► СНз-С-МН—^ Л— SQ2-NH—Ц N-C2H5
Zn NaOH
N4
—<\ >-S02-NH—^ N-C2H5
H2N
33 1 5
Препарат эффективен при инфекциях, вызванных стрептококками,
гонококками, пневмококками, гонококками, стафилококками, а также
кишечной палочкой.
Сульфацетин применяют при пневмонии, церебр&пьном менингите,
стафилококковом и стрептококковом сепсисе и других инфекционных
заболеваниях.
Синонимом препарата является реноквид.
Судьфадиазин (Sulfadiazin)
Сульфадиазин — 1Ч'-2-пиримидинилсульфаниламид (33.1.7)
синтезируют взаимодействием 4-ацтиламинобензолсульфохлорида с 2-ами-
нопиримидином с получением ацетанилидного производного (33.1.6),
последующий гидролиз которого щелочью приводит к получению
искомого с>льфадиазина [5, 6, 7, 8].
CHj-C-NH-^^-S^-CI - H2N-(4 Jf ► CHa-C-NH-H^^-SOz-NH—<\ ^\ ►
H2N~\ >-S02-NH (\ \
33 1 7
Так же как и сульфацетин, препарат эффективен при инфекциях,
вызванных стрептококками, гонококками, пневмококками,
гонококками, стафилококками, а также кишечной палочкой.
-690-

Антимикробные препараты
Слльфадиазин применяют при пневмонии, церебральном
менингите, стафилококковом и стрептококковом сепсисе и других
инфекционных заболеваниях, однако он является препаратом выбора при нокар-
диозе. Ввиду мапой растворимости и определенной нефротоксичности
препарат не рекомендуют при инфекциях мочеполового тракта.
Синонимами препарата являются ренковид, фламазин, стеринор, тер-
фонил и др.
В виде серебряной соли (сульфадиазин серебра) применяют в
качестве наружного антибактеришгьного средства, в основном для лечения
ожоговых ран. Полагают, что наличие в молекуле препарата иона
серебра способствует усилению антимикробного и ранозаживляющего
действия.
Сульфамеразин (Sulfamerazin)
Слльфамеразин — 1\т1-(4-метил-2-пиримидинил)сульфаниламид
(33.1.12) также получают описанным выше способом —
взаимодействием 4-ацтиламинобензолсульфохлорида с 2-амнно-4-мегил-
пиримидином (33.1.10), который, в свою очередь, получают по
традиционной схеме синтеза производных пиримидина. Конденсацией
ацетоуксусного эфира с гуанидином получают 4-метил-2-амино-
ииримидин-6-он (33.1.8). Взаимодействием последнего с хлороки-
сью фосфора получают 4-метил-2-амино-6-хлорпиримидин (33.1.9).
Далее восстановлением водородом с использованием в качестве
катализатора палладия на угле удаляют атом хлора при С6 пиримиди-
нового кольца, Полученный 4-метил-2-аминопиримидин (33.1.10)
вводят во взаимодействие с 4-ацтиламинобензолсульфохлоридом
с получением ацетанилидного производного (33.1.11),
последующий гидролиз которого щелочью приводит к получению искомого
счльфамеразина [8. 9, 10].
9Н3 СН3 СН3
Н 33 1 9 53 1 1С
-ч>*
СКз
.-c-nh-Q-s^-^A^ ^ chJ-^hQ^^A,
33 1 12
Так же как и все рассматриваемые сульфаниламиды, препарат
эффективен при инфекциях, вызванных стрептококками, гонококками,
-691 -

Глава 33
пневмококками, гонококками, стафилококками, а также кишечной
палочкой.
Синонимами препарата являются досульфин, полагин, ромезин и др.
Сулъфаметазин (Sulfamethazine)
Сульфаметазин — М'-(4,6-диметил-2-пиримидинил)сульфаниламид
(33.1.13) также предложено получать описанным выше способом —
взаимодействием 4-ацетиламинобензолсульфохлорида с 2-амино-
4.6-диметилпиримидином, который, в свою очередь, получают
конденсацией ацетилацетона с гуанидином и последующим
гидролизом ацетиламинной группы щелочью [11, 12, 13, 14, 15].
СН:
3
о N
А
СНз-C-NH-^ /-S02— HN-^М^СНз
33 1 13
—L л—sn-— шЛ.Лг
Препарат применяют при пневмококковых, стафилококковых и
стрептококковых инфекциях, а также при сепсисе, гонорее и других
инфекционных заболеваниях.
Синонимами препарата являются сульфадимезин, сульфадимидин.
Сулъфаметизол (Sulfamethizole)
Сульфаметнзол — М'-(5-метил~1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанила-
мид (33.1.15) предложено получать двумя путями. Согласно
первому способу. 5-амино-2-метил-1,3,4-тиадиазол вводят во
взаимодействие с 4-нитробензхолсульфохлоридом с получением нитропро-
изводного (33.1.14), который восстанавливают с помощью железных
стружек в \ксусной кислоте до искомого сульфаметизола.
n-n n-n
N-N
H2N—С Л— S02—NH^s^-CHa
33 1 15
692-

Антимикробные препараты
Второй способ получения сульфаметизола заключается во
взаимодействии 4-ацетиламинобензолсульфохлорида с тиосемнкарбазоном
aueiальдегида последующей окислительной циклизации продукта
(33 1.16) в замещенный 1,3,4-тиадиазол в присутствии феррицианида
калия в щелочи с одновременным снятием защитной ацетильной
группы [16. П].
^—" h-N=Ch-CM3 ^—У \-Ч=сч-;н3
Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении
стрептококков пневмококков, стафилококков, менингококков и
гонококков, кишечной палочки, возбудителя дизентерии и др.
Малотоксичен. В основном применяют при острых неосложненных инфекциях
мочеполового тракта, вызванных чувствительными микроорганизмами.
Ввиду его быстрого вывода из организма почками, уровень препарата
в плазме остается низким, и поэтому препарат не используется для
лечения инфекций локализованных вне мочеполового факта. Более
предпочтительным препаратом является сульфизоксазол.
Синонимами препарата являются \росол, руфол, тиосульфил и др.
Сульфизоксазол (Sulfizoxazole)
Сульфизоксазол — М'-(3,4-диметил-5-изоксазолил)сульфаниламид
(33.1.19) синтезируют, вводя во взаимодействие 4-ацетилами-
нобензолсульфохлорид и 5-амино-3,4-диметилнзокс-азол (33.1.17).
который, в свою очередь, получают гетероциклизацией 2-метнл-
ацетилацетонитрила с гидроксиламином и последующим
кислотным гидролизом соляной кислотой защитной ацетильной группы
в полученном продукте (33.1.18) [18, 19].
о
СНз СНз CH3-C-NH-A^-So2-Ci
(J ^ H2NOH \ /
СН3 H2N О
33 1 17
-693-

Глава 33
сн3 сн3 3v_y
^-<^>-S02 —NH-^0'N H2N-^j>-S02—NH"^0'N
33 1 18 33 1 19
Как и все рассматриваемые сульфаниламиды, препарат эффективен
при инфекциях, вызванных стрептококками, гонококками,
пневмококками, гонококками, стафилококками, а также кишечной палочкой.
Однако после орального применения около 90 % его связывается с
протеинами плазмы, и препарат распределяется по большинству тканей и
тканевым жидкостям, вследствие чего он является препаратом выбора
для многих системных инфекций.
Синонимами препарата являются гантрисин. фултрексин, сульфа-
зан. сульфолар и др.
Сульфаметоксазол (Sulfamethoxazole)
Сульфаметоксазол — К!-(5-метил-3-изоксазолил)сульфаниламид
(33.1.20) получают по совершенно аналогичной схеме, но с
использованием в качестве гетероциклической компоненты З-амино-5-ме-
тилизоксазола [20].
*—\ ^—SO2—NH
33 1 20
Так же как и сульфизоксазол, препарат эффективен при инфекциях,
вызванных стрептококками, гонококками, пневмококками,
гонококками, стафилококками, а также кишечной папочкой. В отличие от сульфи-
зоксазола, после орального применения лишь около 70 % его
связывается с протеинами плазмы, и препарат распределяется по большинству
тканей и тканевым жидкостям. Однако, поскольку его выделение
происходит значительно медленнее, чем у сульфизоксазола, он не требует
частого введения и также является препаратом выбора для многих
системных инфекций. Более того, он является составной частью
комбинированного препарата, называемого оактрим, бисептол и др.. который
буде'1 рассмотрен ниже с фиксированным соотношением с тримето-
примом.
Синонимами препарата являются гантонол, синоми, сульфизоме-
зол и др.
-694-

Антимикробные препараты
О'- 1ьфапиридин (Sulfapyridin)
Сульфапиридин — Т^'-(2-пиридил)сульфаниламид (33.1.21) также
пол\ чают по аналогичной схеме исходя из 4-ацетиламинобен-
золс\льфохлорид и 2-аминопиридина [21, 22, 23].
H2N—С V-S02-NH ( ^
33 1 21
Как и все сульфаниламиды, препарат обладает антибактериальной
активностью в отношении стрептококков пневмококков,
стафилококков, менингококков и гонококков, кишечной палочки, возбудителя
дизентерии и др. Является препаратом длительного действия.
Синонимами препарата являются бациллопирин, плюразол,
сульфидин, гпасептол.
О гьфасалазин (Sulfasalazin)
С) льфасалазин — 5-[и-[(4,6-диметил-2-пиридинил)сульфамоил]-
фенилазо]салициловая кислота (33.1.22) является производным
очнсанного выше сулфапиридина и одним из тех немногих
сульфаниламидов, в которых свободная аминогруппа в бензольном кольце
модифицирована; получают реакцией азотосочетания диазониевой
соли, полученной взаимодействием сульфапиридина (33.1.21) с азо-
iпегой кислотой, с салициловой кислотой в щелочи [24, 25].
н°-\Ь ноос,
_. 1 NaNOj 2 \-Jf , кон >=\ /=\ /=\
\\ /-SOj-Nh—(s J ► HO-^^-N=N-^JKS02-Nh+—(, J
Препарат обладает антибактери&чьной активностью в отношении
некоторых кокков и кишечной палочки. Одновременно оказывает
выраженный лечебный эффект у больных неспецифическим язвенным ко-
чигом, что объясняется отщеплением в организме 5-аминосалициловой
кислоты и сулфапиридина. обладающих противовоспалительным и ан-
нюактери&аьными свойствами. Применяют при язвенном колите,
хроническом ревматоидном артрите и острых, и подострых
воспалительных заболеваниях.
Синонимами препарата являются салазопирин, салазосульфапири-
'ИН И др.
-695-

Гпава 33
Фталилсульфатиазол (Phtalyisulfathiazole)
Фталилсульфатиазол — (1Ч4-фталоилсульфаниламидо)-тиазол (33.1.24)
также является одним из тех сульфаниламидов, в которых
свободная аминогруппа в бензольном кольце модифицирована, чем,
очевидно, и объясняется локализация места их действия. Препарат
получают взаимодействием сулфатиазола (33.1.23), синтезируемого по
стандартной схеме исходя из 4-ацетиламинобензолсульфохлорида
и 2-аминотиазола, с фгалевым ангидридом [26, 27].
,n-{>so2-Nh4J — ОС ^^ S
.33 1 2o QQ . 0.
Как и другие сульфаниламиды, препарат обладает
антибактериальной активностью в отношении стрептококков, пневмококков,
стафилококков, менингококков и гонококков, кишечной палочки, возбудителя
дизентерии и др. Фталазол медленно всасывается из ЖКТ, и его
основная масса при пероральном применении задерживается в кишечнике,
где он медленно расщепляется. При этом, как и в случае с сульфасала-
зином, создается высокая концентрация сульфаниламида в кишечнике,
чем и объясняется его большая активность в отношении кишечных
инфекций. Препарат применяют при дизентерии, колитах, гастроэнтеритах
и при оперативных вмешательствах на кишечнике для предупреждения
гнойных осложнений.
Синонимами препарата являются фталазол, энтерозол, сульфазол,
талазол и многие другие.
Сульфадоксин (Sulfadoxin)
Сульфадоксин — 4.5-диметокси-6-сульфаниламидопиримилдин
(33.1.33) синтезируется по стандартной схеме исходя из 4-ацетил-
аминобензолсульфохлорида и 4-амино-5,6-диметоксипиримидина.
Однако любопытен сам синтез 4-амино-5,6~диметоксипиримидина
(33.1.31), исходящий из метилового эфира метоксиуксусной
кислоты. Взаимодействием последнего с диметиловым эфиром
щавелевой кислоты в присутствии метилата натрия синтезируют метокси-
производное (33.1.25), пиролизом которого получают ди.метиловый
эфир метоксималоновой кислоты (33.1.26). Взаимодействием
последнего с аммиаком получают диамид метоксималоновой кислоты
(33.1.27). Гетероцпклизацией последнего взаимодействием с фор-
-696-

Антимикробные препараты
мамидом в присутствии этилата натрия получают 4.6-диокси-5-
мегоксипиримидин (33.1.28), который далее трансформируют
в 4,6-дихлор-5-метоксипиримидин (33.1.28). Подвертя пол>ченный
4.6-дихлор-5-метоксипиримидин (33.1.29) действию аммиака,
получают 4-амино-6-хлор-5-метоксипиримидин (33.1.30), и далее
взаимодействием полученного соединения с метилатом натрия
получают искомый 5,6-диметокси-5-аминопиримидин (33.1.31).
Взаимодействием последнего с 4-ацетиламинобензолсульфохлоридом и
последующим гидролизом ацетильной группы в 33.1.32 получают
сульфадоксин [28, 29, 30, 31].
Ci-NONa
r^f>° HCONh2 'С2Н5СЛэ HO-^Js^-OH
^2 NH; " N<JH
'гл27 33 128
осн3
СН3ООС-СО—СН-СООСНз
33 ' 25
OCh3
РОС13 Ci^yS^\^a
33 1 29
-
NH3
ОСп3
33 - 26
оснэ
N^.N
33 1 3D
-""-О-8,
ОС Из , .
По антибактериальному действию препарат аналогичен другим
сульфаниламидам, однако обладает весьма длительным,
пролонгированным, действием. Время его полужизни составляет от 120 до 200 ч.
Сульфадоксин применяют при инфекционных заболеваниях,
вызванных чувствительными к сульфаниламидным препаратам
микроорганизмами, — инфекциях органов дыхания, желчевыводяших и мочевых
путей гнойных инфекциях различной локализации, при остеомиелите,
синусите и других инфекциях. Применяется в комбинации с
противомалярийными препаратами.
Синонимами препарата являются сульформетоксин, фанасил, фан-
си дар.
Сульфалеп (Sulfalen)
Сульфален — З-метокси-2-сульфаниламидопиразнн (33.1.41) так
же, как и другие сульфаниламиды, синтезируется по стандартной
схеме исходя из 4-ацетиламинобензолсульфохлорида, который
вводят во взаимодействие с З-амино-2-метоксипиразином, синтез кото-
-697-

Глава 33
рого предложено осуществлять двумя технологически
реализуемыми путями. Первый способ заключается в бромировании 2-ами-
нопиразина с использованием в качестве растворителя у ксусной
кислоты с получением 3,5-дибром-2-аминопиразина (33.1.34).
Взаимодействием последнего с метилатом натрия получают 3-мето-
кси-5-бром-2-аминопиразин (33.1.35). Восстановлением водородом
с использованием в качестве катализатора палладия на угле атом
брома продукта в положении С5 замещают на атом водорода с
получением З-метокси-2-аминопиразина (33.1.36). Согласно второму
способу. З-метоксп-2-аминопиразин (33.1.36) предложено получать
исходя из З-гидроксипиразин-2-карбоксамида. Взаимодействием
последнего с хлорокисью фосфора замещают гидроксильную
группу на хлор, и одновременно подвергают дегидратации карбокса-
мидную группу с получением З-хлор-2-цианопиразина (33.1 37).
Далее взаимодействием с метилатом натрия получают 3-метокси-
2-цианопиразин (33.1.38) Цианогруппу в последнем гидролизуют
щелочью в присутствии перекиси водорода до карбоксамидной
с получением З-метокси-2-карбоксамидопиразина (33.1.39).
Полученный продукт подвергают перегруппировке Гофмана действием
гипохлорита натрия с получением искомого З-метокси-2-амино-
пиразина (33.1.36). Взаимодействием последнего с 4-ацетиламино-
бензолсульфохлоридом и последующим гидролизом ацетильной
группы щелочью в 33.1.40 получают сульфален [32, 33, 34].
с/
Вг2 СНзСООН
\ХХ.
^2 CH3ONa
N Br
33 1 34
N OCh3
33 1 35
ri2 РЧ-С
Ji NH2
331 зе
;SNN.CO-N42
•N- ,CN
POCI3 f'^C"" CH3ONa
ЧАон
33 1 37
33 1 38 33 1 39
CI'
H'-"-f-H-0~5
x:
-QbNb
^-O^
-698-

Антимикробные препараты
Слльфален также является бактериостатическим сульфаниламидом
очень длительного действия с широким спектром антимикробной
активности. Применяют по тем же показаниям, что и сульфадоксин.
Время его полужизни также составляет около 150-200 ч. Препарат в
меньшей степени, чем др\гие сульфаниламиды, связывается с протеинами
плазмы, что обеспечивает его высокую концентрацию в крови в
свободой форме. Поэтому при профилактическом применении (при
хронических заболеваниях легких, ревматизме, болезнях почек и мочевыводя-
ши\ путей) сульфален можно назначать даже один раз в неделю в один
прием.
Синонимами препарата являются келфизин, сульфаметопиразин,
сульфаметоксипиразин и др.
Сульфаметоксипиридазин (Sulfamethoxypyridazine)
Сульфаметоксипиридазин — \1'-(6-метокси-3-пиридазинил)сульфа-
ниламид (33.1.43) получают замещением атома хлора в 6-хлор-3-(4-
аминобензолсульфониламидо)пиридазине на метоксигруппу (33.1.42)
с использованием метилага натрия. Исходный же 6-хлор-3-(4-ами-
нобензолсульфониламидо)-пиридазин (33.1.42), в свою очередь,
получают взаимодействием 4-аминобензолсульфаниламида с
легкодоступным 3,6-дихлорпиридазином [35, 36].
N-M v-i/ N-N Ч_^ N-N
33 1 42 33 1 «
Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении
некоторых кокков и кишечной палочки. Препарат обладает длительным
действием Применяют для лечения пневмонии, бронхитов,
тонзиллитов, гнойных отитов и менингитов, гнойных инфекций мочеполового
тракта, дизентерии и др.
Синонимами препарата являются сульфапиридазин, суфалекс, рета-
с\льфон и многие другие.
Сульфацетамид (Sulfacetamid)
Сульфацетамид — N'-ацетилсульфаниламид (33.1.44) получают
либо прямым алкилированием ацетамида 4-аминобензолсульфохло-
ридом, либо взаимодействием 4-аминобензолс>льфонамида с
уксусным ангидридом и последующим селективным восстановительным
дезацилированием полученного ацетамида (33.1.45) с
использованием системы цинк-гидроокись натрия [37, 38].
-699-

Глава 33
H2N-^J>-S02-Cl ♦ H2N-CO-CH3 - H2N-4Qk-S02-NHCOCH3
33 1 44
i,
H2N
(CH3CQ)20
\ /-SO,-NH2 ► CH3CONH
■\\ Л— S02-N4COCH3
33 1 45
Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении
стрептококков, пневмококков, стафилококков, менингококков и
гонококков. Применяют для лечения пневмонии, гнойных трахеооронхитов,
инфекций мочеполового тракта, при гонорейных заболеваниях глаз
новорожденных и взрослых и др.
Синонимами препарата являются альбуцид, цетамид, пронтамид,
себизон и др
Сульфабензамид (Sulfabenzamid)
Сульфабензамид — М'-бензоилсульфаниламид (33.1.46) получают
аналогично сульфацетамиду [38, 39, 40, 41].
H2N—(4 Л— S02-NHCOC6H5
33 1 46
Применяют по тем же показаниям, в основном в виде мазей, при
вагинальных инфекциях.
Синонимом препарата является сульфабензид.
Мафвнид (Maphenid)
Мафенид — «-(аминометил)-бенолсульфамид (33.1.48) — препарат,
структурно несколько отличающийся от всех рассмотренных выше
препаратов тем. что аминогруппа в параположении к с\льфонамидной
отдалена от бензольного кольца на одну метнленовую группу. Синтез
препарата осуществляют исходя из N-бензилацетамида,
последовательным взаимодействием которого с хлорсульфоиовой кислотой и далее
с аммиаком получают 4-ацетамидометил)-бензолс\льфонамид ^33.1.47).
Гидролизом последнего шелочью получают мафенид [42, 43, 44].
-700-

Антимикробные препараты
1 CISOsH
Ch3CONHCH2'
-rf~~\ ^ ». CH3CONHCH2-/_V-S02-Nrl2 ► H2N-CH2--/_\-S02-NH2
33 147
Синонимами препарата являются марфанил, мезудин, амбамид, сеп-
типид и др.
В настоящее время наиболее широко используются сульфизоксазол,
сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфаметизол и трисульфапирими-
дины (смесь сульфамеразина, сульфаметазина и сульфадиазина).
Первые два из отмеченных препаратов используются наиболее широко.
Долгодействующий сульфонамид — сульфадиоксин применяется
только в комбинации с пириметамином (антагонистом фолиевой кислоты)
дня профилактики и лечения тропической лихорадки.
В комбинации с пириметамином или триметопримом
сульфаниламиды активны в отношении некоторых протозойных инфекций,
включая Toxoplasma, Plasmodium falciparum и Pneumocystis carinii.
Диаминомиримидины
Диаминомиримидины — триметоприм и пириметамин — являются
антибактериальными синтетическими препаратами, ингибиторами
дигидрофолатредуктазы, которые используются как самостоятельно, так
и в комбинации с сульфаниламидами, в частности, с сульфаметоксазо-
лом (котримоксазолом, бактримом, бисептолом, сульфатримом и
многими другими).
Собственно диаминомиримидины (триметоприм, пириметамин)
были предложены в качестве лечебных и профилактических средств
против малярийных инфекций. Показано, что все сильные ингибиторы
дигидрофолатредуктазы могут вывести из строя малярийный паразит
с относительно малыми последствиями на хозяина.
Близкое структурное сходство этих препаратов, а также
структурное сходство между птеридиновым кольцом фолиевой кислоты и диа-
минопиримидиновым фрагментом пириметамина скорее всего является
причиной сродства этих соединений к рецептивному участку
дигидрофолатредуктазы.
Все эти соединения являются ингибиторами
дигидрофолатредуктазы в бактериях, плазмодиях и человека. К счастью, они имеют зна-
-701-

Глава 33
чительно большее сродство к бактериальным и протозойным дигид-
рофолатредуктазам. Пириметамин, к примеру, ингибирует дигидро-
фолатредуктазу паразита при концентрациях в несколько сотен раз
ниже, чем это требуется для ингибирования дигидрофолатредуктазы
человека. Это и является основой их селективной токсичности. Се»
лективная токсичность может быть повышена при снабжении
организма хозяина фолиевой кислотой, которую паразит не в состоянии
использовать.
Таким образом, триметоприм в организме действует путем
вмешательства в действие дигидрофолатредуктазы — фермента,
восстанавливающего дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую. Эта
процесс необходим для биосинтеза живыми организмами пуринов и,
соответственно, ДНК. Восстановление дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую у людей также катализируется дигидрофолатредукта-
зой. Однако триметоприм имеет во много тысяч раз больший ингиби-
рующий эффект в отношении бактериальных ферментов, чем в
отношении аналогичных ферментов млекопитающих, что и является основным
преимуществом триметоприма.
Различные сульфонамиды ингибируют одну из стадий этого
биосинтетического пути внедрением вместо л-аминобензойной кислоты
в дигидрофолиевую кислоту сульфаниламида. Последовательная
блокада одного и того же биосинтетического пути двумя препаратами —
сульфаниламидом и триметопримом одновременно — отличается
высокой степенью синергичности по отношению к широкому спектру
микроорганизмов.
В сочетании триметоприма с сульфометоксазолом проявляется
очень сильный его эффект по отношению ко многим микроорганизмам.
Причем оптимальным считается сочетание сульфаметоксазола и
триметоприма 20:1. Это соотношение в плазме достигается применением
препаратов, в которых это соотношение равно 5:1. Конечно, эти
соотношения можно широко варьировать, однако наличие триметоприма в смеси
с сульфаниламидом является залогом успеха при лечении.
Триметоприм (Trimethoprim)
Триметоприм — 2,4-диамино-5-(3',4',5'-триметоксибензил)пири-
мидин (33.1.51) предложено получать различными путями. Первый
способ синтеза исходит из этилового эфира 3,4,5-триметоксидигид-
рокоричной кислоты, формилированием которой этилформиатом
с использованием в качестве основания натрия получают енол
полуальдегида 3',4',5'-триметоксибензилмалонового эфира (33.1.49),
который вводят в реакцию гетероциклизации с гуанидином с полу-
-702-

Антимикробные препараты
ченнем 2-амино-4-гидрокси-5-(31,41,5'-гриметоксибензил)пирими~
дина (33.1.50). Последовательным замещением гидроксильной
группы в последнем на хлор с применением хлорокиси фосфора
и далее на аминогруппу с использованием аммиака получают
искомый триметоприм [45, 46, 47].
NH
Сп.0 СН3° Ji
СН^-СИ2-СООСгН« * ПСООС2Н5 ——• СНзО—4 Л—СН2—^, >
У—» СН-ОН
сн3о
33 1 49
Сг'тС H2N 1 POCI3
Jn30-
CJ30 зз 1 50 СНЭ°
СНзО H2N
1_чОНсН2_С^~ОН ~~* ch30-O-ch2-^Vnh2
Все остальные способы синтеза исходят из 3,4,5-триметоксибенз-
альдегида. Согласно второму способу, конденсируя 3,4,5-тримето-
ксибешальдегид с 3-этокси- или 3-анилинопропионитрилом получают
соотвегствующее бензилиденовое производное (33.1.52),
непосредственное взаимодействие которого с гуанидином приводит к получению
триме ширима [48, 49, 50, 51].
ch3o А сч3о
\_J~cho * Crt2 •■ enjo-^ >-сн=< - онэо-4 }~c»2-v! 4)-'
-0-—O-
C4,J "^ Ch,0 (NHC6HS) c*3°
Согласно третьему способу, триметоприм предложено получать
также конденсацией 3.4,5-триметоксибензальдегида с динитрилом
малоновой кислоты по Кневенгелю с получением илиденового
производного (33.1.53), которое частично восстанавливают водородом с
использованием в качестве катализатора палладия на угле до енамина (33.1.54),
который взаимодействием с гуанидином трансформируется в
триметоприм [52,53].
К=С-С>~г~С=К *■ СН30—L У-СН=(
\1
снэо
сн-
[Э0-
GH-
.0
_}
33 1 54
1
Nri2
-703-

Глава 33
Nh
U сн3о h2n
H2N^^NH2 W. V-N
CH3O—^ tf— CH2—<( 4}—NH2
3HP^C
CH3° 33 151
Наконец, триметоприм предложено получать четвертым спосо^
бом, предусматривающим в качестве первого шага также конденсацию
по Кневенгелю 3.4,5-триметоксибензальдегида, но уже с эфиром цна-*
нуксусной кислоты с получением илиденового производного (33.1.55).
Двойную связь в последнем восстанавливают водородом над палладием
на угле с получением З'д'р'-триметоксибензилциануксусного эфира
(33.1.56). Вводя последний в реакцию гетероциклизации с гуанидином,
получают искомый триметоприм [54, 55].
^зО о сн.о сн3о
C=N
v-' «-* соос,ч. У-* cooc2Hs
СН30
33 1 ^56
N4
II СНэО ,H2N
K2N NH2 ч
CH^O HO
33 1:
Триметоприм имеет широкий спектр антимикробной активности.
Он в 20- 100 раз более активен в отношении большинства
бактериальных видов, чем сульфаметоксазол. Триметоприм активен по отношению
к таким грамположительным аэробным бактериям, как Staphylococcus
aureus; Staphylococcus epidermidis, к различным видам Streptococcus
и Listeria monocytogenes. Против видов Nocardia триметоприм уступает
сульфонамидам.
Триметоприм активен по отношению к таким грамотрицательным
аэробным бактериям, как большинство Е. coli, Enterobacter, Proteus,
Klebsiella, Providencia, Morganella, Serratia marcescens, Citrobacter,
Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, чувствительным к тримето-
приму.
Триметоприм активен также по отношению к Legionella,
Acinetobacter, Vibrio, Aeromonas, Pseudomonas maltophila, Pseudomonas
cepacia, однако Pseudomonas aeruginosa резистентна по отношению
-704-

Антимикробные препараты
к триметоприму.
Haemophilus influenzae и Haemophilus ducreyi чувствительны к
триметоприму. Патогенные Neisseria (менингококки и гонококки) и Branha-
mella catarrhalis умеренно резистентны к триметоприму, однако очень
чувствительны к сочетанию триметоприм-сульфаметоксазол. Анаэробные
бактерии в общем резистентны к триметоприму, в то время как сочетание
триметоприм-сульфаметоксазол воздействует и на них. К этому
сочетанию чувствительны и все виды Pneumocystis carinii.
Бактериальная резистентность к триметоприму может возникать
по ряду причин: неспособности препарата проникнуть сквозь
мембранную оболочку (Ps. aeruginosa); наличие дигидрофолатредуктазы,
не чувствительной к ингибированию триметопримом;
перепроизводство дигидрофолатредуктазы и мутации, выражающейся в тиминовой
зависимости, когда организму требуется экзогенный тимин для
синтеза ДНК, т. е. обход метаболической блокады, вызываемой
триметопримом.
Резистентность к комбинации триметоприм-сульфаметоксазол
всегда ниже чем к любому из этих препаратов, используемых по
отдельности.
Эта комбинация препаратов, коммерческими названиями которых
являются котримоксазол, бактрим, бисептол, сульфатрим и многие
другие, применяется при лечении инфекций дыхательных путей,
инфекциях мочеполового тракта, желудочных инфекциях, хирургических
инфекциях, энтеритах, менингитах и прочих болезнях.
Пириметамин (Pyrimethamin)
Пириметамин — 2,4-диамино-5-(4'-хлорфенил)-6-этилпиримидин
(33.1.60) получают исходя из 4-хлорбензилцианида, конденсацией
которого с метиловым эфиром пропионовой кислоты в присутствии
метилата натрия получают Р-кетонитрил (33.1.58).
Взаимодействием последнего с ортомуравьиным эфиром получают метоксимети-
леновое производное (33.1.59), гетероциклизацией которого в
пиримидин с использованием в качестве бинуклеофила гуанидина
получают искомый пириметамин (33.1.60) [55, 56, 57, 58, 59, 60].
о СгН5\
fi—\ ji CH3ONa Л—\ С=0 НС(ОСН3)з
С| \ / CH2-CHN * с2н5^о-сн3 ► el—v у—( -
33 1 58
-705-

Глава 33
СгН5ч
ci-
гл
С-О-СЬн
CEN
NH
А
н2м Ян2
H2N
33 1 59
Пириметамин, являясь антагонистом фолиевой кислоты, оказывает
противомикробное действие в отношении возбудителей малярии,
обладает споронтоцидным действием. Препарат эффективен также в
отношении возбудителя токсоплазмоза. Применяется для профилактики
малярии и лечения токсоплазмоза.
33.2. Хинолоны
Хинолоны являются группой структурно сходных антимикробных
препаратов, проявляющих высокую активность против многих
микроорганизмов.
Формально первым представителем нового класса антимикробных
препаратов, называемых препаратами ряда хинолонов, будучи
производным нафтиридина. явилась налидиксовая кислота (невиграмон),
которая была синтезирована в 1962 г. и была предложена для лечения
инфекций мочеполового тракта. Основной спектр ее действия включает
грамотрицательные бактерии. Препарат эффективен также в отношении
кишечной палочки, протея, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. В
последующие годы был синтезирован и ряд других химически сходных
соединений, таких как оксолиновая кислота (собственно производное хи-
нолона) и пиноксацин (производное циннолина), однако все они имели
относительно узкий антимикробный спектр.
COOh
С2Н5
налидиксовая кислота
ооУ
с2н5
оксолиновая кислота
С2Н5
циноксацин
Огромный прогресс был достигнут в 1980-х годах, и он был связан с
введением в положение С0 молекулы 4-хинолонов атома фтора, а в
положение С- — пиперазинового фрагмента. Введение атома фтора в
указанное положение резко увеличило активность препаратов в отношении
грамположительных микроорганизмов и расширило их спектр действия,
-706-

Антимикробные препараты
включив в него и грамотрицательные микроорганизмы. Введение пипе-
разинового фрагмента в положении С7 обеспечило активность группы
препаратов и в отношении Pseudomonas aeruginosa. Заместители при
атоме азота хинолоновой структуры и в пиперазиновом кольце могут
варьировать от препарата к препарату.
Все фторхинолоны, применяемые на практике (ципрофлоксаин,
эноксаиин, норфлоксацин, офлоксацин), имеют примерно одинаковый
антимикробный спектр действия, включающий большинство аэробных
грамотрицательных и некоторые грамположительные бактерии.
Фторхинолоны высокоактивны против большинства энтеробактерий,
включая Escherichia coli, Enterobacter, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris,
Morganella morganii, Providencia, Citobacter и Serratia. Они активны
также в отношении Pseudomonas aeruginosa, включая штаммы,
устойчивые к другим антибактериальным препаратам. К фгорхинолонам
чувствительно большинство штаммов Acinetobacter аэробных
грамотрицательных микроорганизмов. Фторхинолоны высоко активны против
большинства грамотрицательных бактериальных патогенов ЖКТ:
Shigella, Salmonella, Yersinia enterocolitica, Aeromonas species и Vibrio
species. Грамотрицательные коккобактерии Haemophilus influenzae,
Haemophilus ducreyi и грамотрицательные кокки Neisseria meningitides,
Xeisse-ria gonorrhoeae, Moraxella также очень чувствительны к фторхи-
нолонам.
Фторхинолоны активны и в отношении большинства грамположи-
тельных бактерий, Staphylococcus aureus. Staphylococcus epidermidus,
хотя применяемые при этом концентрации должны быть несколько
выше чем для грамотрицательных бактериальных патогенов.
Фторхинолоны являются мощными бактерицидными препаратами,
которые изменяют структуру и функции бактериальной ДНК,
воздействия на активность ферментной ДНК-гиразы (топоизомеразы И). Этот
фермент ответственен за отрицательные суперспиральные скручивания
(отрицательные суперспирали) в ковалентно закрытую циркулярную
ДНК, а также за разрыв и повторное соединение (катенация,
декатенация) ДНК-витков, замкнутых связями в цепь. ДНК-гираза способна
расположить бактериальную ДНК, имеющую примерную длину в 1300 цт,
скажем в Escherichia coli, внутри клетки размером от 2 до 3 цт. Этот
фермент необходим для репликации, восстановления, транскрипции
определенных оперонов ДНК. ДНК-гираза состоит из двух А и двух В
счбъединиц. Хинолоны воздействуют непосредственно на работу субъ-
едшшцы А.
Как уже было отмечено, препараты этого ряда имеют сходный ан-
ншикробный спектр, включающий большинство аэробных грамотрица-
-707-

Глава 33
тельных и некоторые грамположительные бактерии. Специфическая
разница в активности этих препаратов отмечается по отношению к
некоторым конкретным микроорганизмам, их относительной токсичности,
фармакокинетическим особенностям и т. п. Например ципрофлоксацин
и норфлоксацин имеют сходный антимикробный спектр, однако в
зависимости от типа микроорганизмов норфлоксацин может оказаться
слабее от 2 до 8 раз.
Выявлены два механизма резистентности по отношению к фторхи-
нолонам: изменение субъединицы А ДНК-гиразы и понижение
проницаемости внешней мембраны бактерий. Резистентность опосредуется
хромосомами, а не плазмидами бактерий. Возникновение
резистентности во время применения препаратов встречается крайне редко.
Ввиду своих фармакокинетических особенностей (выраженной
биодоступности при пероральном применении, распределения по
тканям и проникновения в них, широкого спектра антибактериальной
активности и др.) фторхинолоны имеют значительный потенциал для
лечения инфекций практически любой анатомической локализации.
Фторхинолоны весьма эффективны при лечении инфекций
дыхательных п>тей, мочеполового тракта, костей, кожи и мягких тканей и др.
Налидиксовая кислота (Nalidixic Acid)
Налидиксовая кислота — 1-этил-1,4-дигидро-7-метил-4-оксо-1,8-
нафтиридин-3-карбоновая кислота (33.2.4) получают синтезом,
предусматривающим на первой стадии взаимодействие 2-амино-6-
метилпиридина и этоксиметиленмалонового эфира, в результате
чего получается продукт замещения (33.2,1), который при нагревании
цикдизуется в этиловый эфир 4-гидрокси-7-метил-1,8-нафтиридин-
3-карбоновой кислоты (33.2.2). Гидролизом последнего щелочью
получают соответствующую кислоту (33.2.3). Алкилированием
последней этилйодидом в присутствии гидроксида калия получают
налидиксовую кислоту [60, 61. 62. 63, 64].
.£l ♦ -oVo-- - Л>У
Н-^
-oC2h5
он он о
AAJ —- ,н„лА7 -—- лХТ
.соон
СНз N Л СН3 N N CH-j'^N
-708-

Антимикробные препараты
Налидиксовая кислота действует бактерицидно или бактериостати-
ческн в зависимости от чувствительности микроорганизма и
концентрации. Препарат эффективен в отношении грамотрииательных
микроорганизмов: кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, палочки
Фридлендера. Применяют при пиелонефрите, цистите, уретрите,
простатите, инфекциях ЖКТ.
Синонимами препарата являются нефам, невиграмон, уралгин, уро-
грач, винтрон и многие другие.
Оксолиновая кислота (Oxolinic acid)
Оксолиновая кислота — 5-этил-5,8-дигидро-8-оксо-1-диоксоло[4,5-
g]-xинoлин-7-кapбoнoвaя кислота (33.2.9), в принципе, получается
по аналогичной налидиксовой кислоте схеме синтеза, однако
исходящей в качестве ароматической аминной компоненты не из 2-ами-
но-6-метилпиридина, как в случае налидиксовой кислоты, а из 3,4-
метилендиоксианилина (33.2.6). Последний получают,
восстанавливая водородом 3,4-метилендиокси-1-нитробензол (33.2.5),
используя в качестве катализатора двуокись платины. Сам 3,4-метилен-
диокси-1-нитробензол (33.2.5), в свою очередь, получают
нитрованием 1,2-метилендиоксибензола азотной кислотой. Далее
взаимодействием полученного 3,4-метилендиокси-анилина (33.2.6) и эток-
симетиленмалонового эфира получают продукт замещения (33.2.7),
который при нагревании циклизуется в этиловый эфир 4-гидрокси-
6,7-метилендиоксихинолин-З-карбоновой кислоты (33.2.8).
Гидролизом последнего щелочью в диметилформамиде и
непосредственной обработкой продукта этилйодидом получают искомую оксоли-
новую кислоту [65, 66, 67].
Сек, ^ Схх,
и и
HN03 /"v^N Н2)И02> /0VJSTl C"H5°'
c2hSv^xa^c2h5
,Ch
*■ NaOH DMF О
Уин ■ гча^п umr у
СгН5
33 2 9
Как и налидиксовая кислота, препарат эффективен в отношении
грамотрииательных микроорганизхмов и применяется по тем же
показаниям.
-709-

Глава 33
Синонимами препарата являются нидантин, продоксол, околин,
>роксод и др.
Циноксацин (Cinoxacin, Azolinic acid)
Цнноксацин — 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо[1,3]-диоксоло[4,5^]цин-
нолин-3-карбоновая кислота (33.2.14) синтезируется по иной схеме,
которая исходит из 2-амино-4,5-метачендиоксиацетофенона (33.2.10),
получающегося воссоновлением водородом над платиновым
катализатором 4,5-метилендиокси-2-нитроацетофенона. В условиях
диазогирования последнего происходит спонтанная гетероциклиза-
ция s 4-гидрокси-6,7-мегилендиоксициннолин (33.2.11), очевидно
в результате наличия в условиях реакции значительного количества
енольной формы ацетофенона (33.2.10). Полученный циннолин
(33.2 11) далее подвергают бромированию молекулярным бромом
в присутствии ацетата калия и получают 3~бром-4-гидрокси-6,7-
метилендиоксициннолин (32.2.12). Взаимодействием последнего
с цианидом одновалентной меди в диметилформамиде атом брома
в нем замещают на цианогруппу с получением З-циано-4-гидрокси-
6,7-метилендиоксициннолина (33.2.13). Полученный продукт алки-
лнруют по положению 1 этилйодидом, используя в качестве
основания гидрид натрия, а цианогруппу гидролизуют до карбоксильной
смесью соляной и уксусной кислот с получением искомого цинок-
сацина [68, 69]
соб — <:xjC„:-
332 11
Br2 CH3COOK
°n
Л^
3j'
--^т^8'
"V*
2
Cu2(CN)2 DMf
' C2H5' , NaH DMF
2 НС СН3СООН
N
C;ri5
Препарат эффективен в отношении грамотрицательных
микроорганизмов и применяется по тем же показаниям, что и налидиксовая и ок-
солиновые кислоты.
Синонимами препарата являются цинобактин, носсацин, уронорм
и др.
-710-

Антимикробные препараты
Норфлоксацин (Norfloxacin)
Норфлоксацин — 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пипера-
зиннл)-3-хинолинкарбоновая кислота (33.2.18) является первым
представителем из серии фторированных хинолонов и
одновременно первым препаратом, содержащим пиперазиновый
заместитель из вошедших в медицинскую практику производных
хинолонов. Способ его синтеза в принципе не отличается от способа
синтеза предложенного для синтеза налидиксовой и оксолиновой
кислот. Взаимодействием З-хлор-4-фторанилина и этоксиметилен-
малонового эфира, получают продукт замещения (33.2.15),
который при нагревании в дифениловом эфире циклизуется в
этиловый эфир 6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-3-хинолин-4-он-карбоновой
кислоты (33.2.16). Непосредственной обработкой продукта этил-
йодидом в присутствии триэтиламина и последующим гидролизом
щелочью получают 1-этил-6-фтор-7-хлор-1.4-дигидро-3-хинолин-
4-он-карбоновую кислоту (33.2.17). Вводя последнюю во
взаимодействие с пиперазином, получают норфлоксацин (33.2.18) [70, 71,
72. 73, 74, 75].
'XX
о о
2Н5Ч Av,A с^5
соос2н5
1 " NaO,
33 2 15
1 СгНэВг |C2H6/V^ Н н~ч /N"H
w —_ х$г -^— гХ&'
°2"5 Н'"^ С2Н=
33 2 1
33 2 18
Норфлоксацин обладает широким спектром бактерицидного
действия Высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных
и некоторых грамположительных микроорганизмов. К препарату не
чувствительны анаэробные бактерии, малочувствительны энтерококки
и акинетобактер. Препарат применяют при бактериальных инфекциях
мочевыводящих путей, предстательной железы, ЖКТ, гонореи, диареи
путешественников.
Синонимами препарата являются нороксин, баразан, фулграм, ба-
цпдал и др.
-711 -

Глава 33
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Ципрофлоксацин — 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-
(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота (33.2.19) получают
по совершенно аналогичной схеме синтеза с использованием на
стадии алкилирования вместо этилйодида циклопропилбромида [76,
77. 78].
о
„-О А
33 2 19
Ципрофлоксацин обладает широким спектром антимикробного
действия. Высокоактивен против грамотрицательных микроорганизмов:
синегнойной, гемофильной и кишечной палочек, шигелл, сальмонелл,
менингококка, гонококка, некоторых разновидностей энтерококков.
Препарат активен также в отношении многих штаммов стафилококков,
кампилобактера, легионелл, микоплазм, хламидий, микобактерий.
К препарату резистентны Ureaplasma urealytwum, Clostridium difficile,
Xocardia asteroids. Препарат применяют при инфекциях мочевых путей,
дыхательных путей, желчевыводящих путей, инфекционно-воспали-
тельных заболеваниях брюшной полости и органов малого таза, костей,
суставов, кожи.
Ципрофлоксацин эффективен также при бактериальных
простатитах, неосложненной гонорее, остеомиелитах и легочных инфекциях.
Он эффективен при лечении острых инфекционных диареях, включая
диарею путешественников, и энтеритах. Побочные реакции при его
применении встречаются редко.
Синонимами препарата являются ципроквин, ципролет, ципропан,
ципросан. ципроцинол и многие другие.
Эноксацин (Enoxacin)
Эноксацин — 1-эгал-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-
1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота (33.2.24) отличается от нор-
флоксацина исключительно тем, что в положении 8 норфлоксацина
атом углерода замещен атомом азота, т. е. препарат принадлежит не
ряду хинолоиов, а ряд> нафтиридинов. Синтез препарата
осуществляется исходя из 2.6-дихлор-З-нитропиридина, взаимодействием
которого с N-этоксикарбонилпиперазином получают прод\кт заме-
-712-

Антимикробные препараты
щения атома хлора в положении 2 пиридинового кольца (33.2.20).
Последовательным замещением в нем атома хлора в положении С6
на аминогруппу аммиаком, ацилированием полученной
аминогруппы уксусным ангидридом и, наконец, восстановлением нитрогр>п-
пы в положении С3 пиридинового кольца водородом получают
6-амино-3-ацетиламино-2-(4-этоксикарбонилпиперазинил)пиридин
(33.2.21). С целью введения в положение С3 атома фтора прибегают
к реакции Шимана. С этой целью свободную аминогруппу диазоти-
руют амилнитритом, и полученную диазониевую соль
обрабатывают борфтористоводородной кислотой. Образовавшийся фторборат
диазония подвергают пиролизу с получением З-фтор-6-ацетилами-
но-2-(4-этоксикарбонилпиперазинил)пиридина. Наконец, снятием
ацетильной защиты аминной группы в положении С6 получают
3-фтор-6-амино-2-(4-этоксикарбонилпиперазинил)пиридин (33.2.22).
Полученный амин (33.2.22) вводят во взаимодействие с этоксиме-
тиленмалоновым эфиром, в результате чего получается
производное аминометилен.малонового эфира, нагревание которого приводит
к получению этилового эфира 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(4-это-
ксикарбонил-1-пиперазинил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой
кислоты (33.2.23). Алкилированием последнего этилйодидом и
дальнейшим гидролизом двух карбэтоксильных групп получают эноксацин
Р9,80,81.82].
CgHnNOi
1 HBF4
2 (СН^СО^О з Iе
33 2 2'
о о
с:ь5о-" К > сгн5 / к2со3
р-у?Ч>,Ч^.СООСгН5 2 N.OH
:ххУ
i,xo'K^ CzHsOoc'14'— H c»«c-N'—
В плане антибактериального спектра и области праменения
эноксацин. в принципе, повторяет все свойства норфлоксацина. Однако он
лучше абсорбир\ется из ЖКТ и имеет более продолжительное время
пол\ жизни.
Синонимами препарата являются бактидан, флумарк и др.
-713-

Глава 33
Офлоксацин (Ofloxacin)
Офлоксацин — (±) 9-фтор-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7#-
пиридо-(1,2,3-<1е)-1,4-бензоксазин-7-оксо-6-карбоновая кислота
(32.2.30) имеет несколько более усложненную, по сравнению с
вышеописанными препаратами, структур), главная особенность
которой состоит в наличии метилзамещенного оксиэтиленового мостика
между атомом азота и положением Cg хинолоновой системы, а
также наличием метильного заместителя в положении С4 пиперазино-
вого кольца. Синтез препарата осуществляют исходя из 2,3,4-
трифторнитробензола, взаимодействием которого с гидроокисью
калия получают 2-гидрокси-3,4-дифторнитробензол (33.2.25). Вводя
последний во взаимодействие с хлорацетоном в присутствии
йодистого калия и поташа, получают соответствующий эфир гидрокси-
ацетона (33.2.26). Исчерпывающим восстановлением последнего
водородом над никелем Ренея в одну стадию получают искомое
производное дифторбензоксазина (33.2.27), минуя отдельное и,
пожалуй, невозможное, да и ненужное, последовательное выделение
амина, далее внутреннего имина и. наконец, целевого продукта.
По уже многократно описанной выше схеме синтезированный
вторичный гетероциклический амин (33.2.27) вводят во
взаимодействие с этоксиметиленмалоновым эфиром, и полученное аминомети-
ленмалоновое производное (33.2.28) циклизуют в пиридобен-
зоксазиновую систем>. Однако, в отличие от ранее описанных
случаев, где данная реакция осуществлялась в
высокотемпературном режиме, в данном случае реакция осуществлялась с
применением полифосфорной кислоты. Полученный при этом этиловый
эфир 9,10-дифтор-3-метил-7Я-пиридо(1,2,3-с1е)-1,4-бензоксазин-7-
оксо-6-карбоновой кислоты подвергают гидролизу до
соответствующей кислоты (33.2.29). Наконец, вводя последнюю во
взаимодействие с N-метилпиперазином, осуществляют замещение атома
фтора в положении С|0 пиридобензоксазиновой системы с
получением офлоксацина (32.2.30) [84, 85, 86].
f^Y'^ юн, /^С^0г кгсоз/к ^^-N°2 H? Rd~N r^VNYC
л*- ~~ л** —' ^w* —- *^
Г ' F О F
-714-

Антимикробные препараты
^V----*-
^СгН5 1 рра
да
Cnj,0 <чАС|
3322
Офлоксацин также обладает широким спектром антимикробного
действия. Высокоактивен против грамотрицательных микроорганизмов:
синегнонной, гемофильной и кишечной палочек, шигелл, сальмонелл,
хламидий. Применяют при инфекциях дыхательных путей, уха, горла,
носа, кожи, мягких тканей, костей, суставов, инфекционно-
воспалительных заболеваниях органов брюшной полости, почек,
мочевыводящих путей, органов малого таза, гениталий, гонореи.
Синонимами препарата являются таривид, флобацин и др.
33.3. Нитрофураны
Некоторые производные нитрофурана обладают выраженной
антимикробной активностью. Все эти соединения характеризуются тем, что
являются производными 5-нитрофурфурола, полученными
взаимодействием с различными соединениями, формально содержащими гидра-
зинкую функциональную группу. Нитрофураны эффективны в
отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов,
а также трихомонад и лямблий. В низких концентрациях препараты
действуют бактериостатически, в высоких — бактерицидно. Наиболее
эффективны против некоторых штаммов Escherichia coli, Klebsiella,
Enterobacter и Citobacter. Следует отметить, что они бывают
эффективны и в отношении некоторых микроорганизмов, устойчивых к
антибиотикам и сульфонамидам. Наиболее широко используются нитрофура-
зон, фуразолндон, нитрофурантоин. Производные нитрофурана
используют как орально, так и в качестве наружных средств. Препараты этого
ряда аккумулируются в моче и желчи. Скорость абсорбции весьма
зависима от кристаллической формы препарата. Нитрофураны
используются преимущственно в качестве антисептиков для наружного применения
(Ц'профуразон). а также для лечения инфекций мочевыводящих путей
и кишечника. Точный механизм действия этих препаратов не
установки Однако кажется вероятным, что они ингибируют ряд бактериаль-
нь^ ферментных систем, скорее всего путем повреждения их ДНК. По-
•'ашют, что фермент нитроредуктаза трансформирует эти препараты
-715-

Глава 33
i хороткоживущие промежуточные радикалы, которые
взаимодействует с ДНК бактерий, нарушая процесс их скручивания. Редко встречаю-
даяся резистентность может возникнуть в результате мутаций, связан-
^(\ с потерей активности фермента нитроредуктазы.
Нитрофуразон (Nitrofurazon)
Нитрофуразон — семикарбазон 5-нитрофурфурола (33.3.1)
получают взаимодействием 5-нитрофурфурола с семикарбазидом [87. 88].
02N-^0^f° + H2N-NH-C-NH2 ► jO^-V"
Н 02N^^0 Д
-NH-C-NH2
33 3 1
Нитрофуразон является эффективным препаратом, действующим на
ряд грамположительных и гра.мотрицательных микроорганизмов
(стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка,
палочка паратифа и др.). Применяется, в основном, наружно для
лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для
лечения бактериальной дизентерии. Нитрофуразоном орошают раны,
накладывают влажные повязки. Его применяют в виде капель,
практически при всех гнойных процессах, требующих назначения
антибактериальных препаратов.
Синонимами препарата являются фурациллин, фурацин, антибио-
птал, ваброцид и др.
Нитрофурантоин (Nitrofurantoin)
Нитрофурантоин — 1-(5-нитрофурфурилиденамино)гидантоин (33.3.5)
синтезируют исходя из гидразиноуксусной кислоты (33.3.2),
получаемой взаимодействием хлоруксусной кислоты с гидразином.
Взаимодействием гидразиноуксусной кислоты с иианатом калия
получают семикарбазидоуксусную кислоту (33.3.3), которая при
нагревании циклизуется в 1-аминоидантоин (33.3.4).
Взаимодействием последнего с диацетилацеталем 5-нитрофурфурола получают
искомый нитрофурантоин [89, 90, 91, 92, 93].
J—JH,-CCCr
!~NH-Ch2-COOH
33 3 2
KNCO
-*.
И?'
м-со
V-См^-ССОн
rijM
33 3 3
ft.
-716-

Антимикробные препараты
0 #~V
A 02N-^o^~"CH'0~COCH3fe Я
ч оД^лг
н о
33 3 4 33 3 5
Так же как и нитрофуразон, нитрофурантоин является
эффективным препаратом, действующим на ряд грамположительных и грамотри-
цательных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки,
дизентерийная палочка, кишечная палочка, палочка паратифа и др.). В основном
препарат применяют при лечении инфекционных заболеваний мочевых
путей (пиелиты. пиелонефриты, циститы, уретриты).
Синонимами препарата являются фурадонин, итуран, фенурин,
уролонг, цистофуран, нитрофурин и многие другие.
Фуразолидон (Furazolidone)
Ф> разолидон — 3-(5-нитрофу рфурилиден)амино-2-оксазолидинон
(33 7.8) получают исходя из 2-гидразиноэтанола, взаимодействием
которого с диэтилоксалатом получают З-амнно-2-оксазолидон.
Взаимодействием последнего с бензальдегидом получают
соответствующий гидразон (33 3.7). Очисткой последнего и последующим
взаимодействием с 5-нитрофурфуролом получают фуразолидон [94,
95, 96. 97].
А О~сно
(C2HsO)2CO H2N^N^0
H2N-NH-CH2-CH2-OH »■ \ I
33 3 6
OoN^-riT О
о
V_7
33 3 7
н
33 3 8
Фуразолидон, как и рассмотренные выше производные нитрофура-
на. эффективен против грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Однако он обладает и противотрихомонадной акгивно-
-717-

Глава 33
стью и эффективен при лямолиозе. По сравнению с нитрофуразоном
и нитрофурантоином, фуразолидон более активен в отношении грамот-
рицательных микроорганизмов и одновременно менее токсичен.
Фуразолидон применяют по тем же показаниям, что нитрофуразон и нитро-
фурантоин, как внутрь, так и местно.
Синонимами препарата являются диафурон, фуроксан. итифур, ва-
гинол, медарон и др.
Список литературы
1. US Pat. 3.375.247(1968).
2. Ger. Pat. 1.620.140 (1966).
3. Neth. Pat. Appl. 6.610.815 (1967).
4. Doub L. et al.//J. Med. Chem. Ц, 242 (1970).
5. US Pat. 2.407.966(1946).
6. US Pat. 2.407.966(1946).
7. Brit. Pat. 557.055 (1943).
8. Roblin V et al.//J. Am. Chem. Soc. 62, 2002 (1940).
9. US Pat. 2.407.966(1946).
10. Sprague G. et al.//J. Am. Chem. Soc. 63, 3028 (1941).
11. Brit. Pat. 546.158(1942).
12. Brit. Pat. 552.887(1943).
13. US Pat. 3.119.818(1964).
14. Caldwell et al.//J. Am. Chem. Soc. 63, 2188 (1941).
15. Roblin V. et al.'/J. Am. Chem. Soc. 64, 567 (1942).
16. US Pat. 2.358.031 (1944).
17. US Pat. 2.447.702(1948).
18. US Pat. 2.430.094(1947).
19. Ger. Pat. 819.855(1944).
20. US Pat. 2.888.455(1959).
21. US Pat. 2.275.354(1942).
22. Brit. Pat. 512.145(1939).
23. Winterbottom R.,;J. Am. Chem. Soc. 62, 160 (1940).
24. US Pat. 2.396.145(1946).
25. Doraswamy G. et al.//J. Indian Chem. Soc. 23 (278 (1946).
26. US Pat. 2.324.013 (1943).
27. US Pat. 2.324.015(1943).
28. US Pat. 3.132.139(1964).
29. Belg. Pat. 618.639(1962).
30. GrussnerA. et al. "Monatsh. Chem. 96, 1676(1965).
-718-

икробные препараты
Bretschneider A. et al.//Monatsh. Chem. 96, 1661 (1965).
Brit. Pat. 928.151 (1963).
L'S Pat. 3.098.069(1963).
Camerino B. et al.//Gazz. Chim. Ital. 90, 1815 (1960).
US Pat. 2.712.012(1954).
L'S Pat. 2.833.761(1958).
US Pat. 2.411.495 (1946).
Crossley N. et al./'/J. Am. Chem. Soc. 61, 2950 (1939).
LrSPaL2.240.496 (1941).
Brit. Pat. 541.958(1942).
Siebenmannet M. aL/J. Am. Chem. Soc. 61, 2950 (1939).
LIS Pat. 2.288.531 (1942).
Miller G. et aL'/J. Am. Chem. Soc. 62, 2099 (1940).
Bergeim L. et al.,7J. Am. Chem. Soc. 66, 1459 (1944).
US Pat. 2.909.522(1959).
Brit. Pat. 875.562(1958).
Ger. Pat. 1.103.931 (1958).
US Pat. 3.049.544(1962).
Ger. Pat. 1.303.544(1960).
Ger. Pat. 1.445.176(1960).
Ger. Pat. 1.795.586(1974).
Ger. Pat. 2.443.080(1974).
Brit. Pat 1.445.254(1974).
Ger. Pat. 2.165.362(1970).
Ger. Pat. 2.258.238 (1971).
US Pat. 2.576.939(1951).
US Pat. 2.602.794(1952).
US Pat. 2.680.740(1954).
Russel R. et ab'/J. Am. Chem. Soc. 73, 3763 (1951).
Longeman H. et al.'/Ber. 87, 435 (1954).
US Pat. 3.149.104(1964).
Brit. Pat. 1.338.023(1971).
Belg, Pat. 612.258(1962).
Lesher G et al./'J. Med. Pharm. Chem. 5, 1063 (1962).
US Pat. 3.287.458(1966).
Ger. Pat. 2.103.805(1971).
Kaminshy F. et al.'.'J. Med. Chem. Д. 160 (1968).
Ger. Pat. 2.005.104(1970).
US Pat. 3.669.965 (1972).
US Pat. 4.146.719(1979).
Ger, Pat. 2.804.097(1979).
-719-

72. Belg. Pat. 863.429(1978).
73. Ger. Pat. 2.840.910(1979).
74. US Pat. 4.292.317(1981).
75. Koga H. et al./'/J. Med. Chem. 23, 1358 (1980).
76. Ger. Pat. 2.142.854(1983).
77. US Pat. 4.670.444(1981).
78. Grohe K. et al.'/Ann. 1987 29.
79. Eur. Pat. Appl. 9425(1980).
80. US Pat. 4.352,803(1982).
81. US Pat. 4.359.578(1982).
82. Matsumoto J. et al./Л. Med. Chem. 27, 292 (1984).
83. Eur. Pat. Appl. 47.005 (1982).
84. US Pat. 4.382.892(1983).
85. Egava H. et al./'Chem. Pharm. Bull. 34, 4098 (1986).
86. Atarashi S. et al./<'Chem. Pharm. Bull, 35, 1896 (1987).
87. US Pat. 2.416.234(1947).
88. US Pat. 2.927.110(1960).
89. US Pat. 2.610.181 (1950).
90. US Pat. 2.779.786(1957).
91. US Pat. 2.898.335(1959).
92. US Pat, 2.927.110(1960).
93. Swirska A. et al.'/Przem. Chem. U, 306 (1955).
94. US Pat 2.759.931 (1956).
95. US Pat. 2.742.462(1956).
96. Brit. Pat. 735.136(1955).
97. Gever G. et al./'J. Am. Chem. Soc. 77, 2277 (1955).

\ Глава 34
1 Антимикобактериальные
| препараты
i
Патогенными организмами, вызывающими весьма серьезные
заболевания у человека, являются микобактерий Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium fortuitum-M, Mycobacterium chelonae и некоторые другие.
Характерной особенностью микобактерий является высокое содержание
в них (около 40 % от собственного веса) липидов, главным образом на
внешней стенке бактерий.
Типичные микобактерий вызывают, как правило, туберкулез,
атипичные — некоторые другие заболевания. Микобактерий группы I —
фотохромогены вызывают заболевания, связанные с пигментацией;
микобактерий группы II — скотохромогены вызывают лимфадениты
\ де1ей; микобактериальные организмы группы III вызывают
определенные легочные заболевания, и, наконец, микобактерий группы IV
{Mycobacterium fortuitum) вызывают редко встречающиеся легочные
и келегочные заболевания, не поддающиеся лечению обычным набором
антитуберкулезных препаратов и требующие лечения антибиотиками
широкого спектра. Особняком стоит проказа (лепроз, болезнь Хансена)
вызываемая микроорганизмом Mycobacterium leprae
34.1. Антитуберкулезные препараты
Туберкулез является инфекцией, вызываемой микобактериями
Mycobacterium tuberculosis, наиболее часто поражающей легкие и
характеризующейся такими симптомами, как острое воспаление, некроз
тканей и часто развитием открытых полостей.
В некоторых случаях патоген проникает в лимфу или кровь, и
инфекция может распространиться и по другим тканям организма.
Современная терапия туберкулеза весьма эффективна, однако может быть
трудна и длительна. Патоген быстро приобретает резистентность к
терапии одним препаратом. Более того, многие штаммы приобрели
резистентность и к би-, и даже к мультилекарственной терапии, поэтому
антитуберкулезные препараты, как правило, используются в виде
комбинации двух, а иногда и трех препаратов.
-721 -

Глава 34
Препараты, используемые при терапии туберкулеза, весьма
отличаются по активности и токсичности и делятся на 2 группы.
Препараты / группы объединяют лекарственные средства с высшим
уровнем эффективности при относительно низкой токсичности,
В эту группу входят изониазид, этамбутол, пиразинамид, а также
антибиотики — рифампицин и стрептомицин.
Подавляющее большинство пациентов может быть успешно
вылечено этими препаратами. Иногда по причине микробной резистентности
И''или в связи с пациентзависимыми причинами может возникнуть
необходимость в применении препаратов // группы. Сюда включены этио-
намид, антибиотики (циклосерин, капреомииин, канамицин), а также
структурно очень простой препарат и я-аминосалициловая кислота.
Указанные препараты несколько более токсичны, чем препараты I груп-
ппы и имеют определенные ограничения по применению.
Химиотерапия туберкулеза должна включать применение двух или
более эффективных препаратов для предотвращения умножения числа
резистентных мутантов. Лечение должно продолжаться достаточно
долго, чтобы предотвратить рецидив медленно растущих внутриклеточных
организмов.
Препараты I группы
Изониазид (Isoniazid)
Изониазид — гидразид изоникотиновой кислоты (34.1.1) получают
взаимодействием этилового эфира изоникотиновой кислоты с
гидразином [1, 2. 3,4. 5].
^ V-C-OC2H5 + H2N-NH2 * ^\-C-NH-NH2
34.1 1
Изониазид является гиразидом изоникотиновой кислоты,
введенным в медицинскую практику для лечения туберкулеза в 1953 г.
Изониазид проявляет бактерицидное действие на Mycobacterium
tuberculosis Он ингибир>ет синтез миколиевой кислоты — важной
составляющей микобактериальной клеточной стенки. Миколиевая кислота
присуща только микобактериям, и именно это является причиной
селективной токсичности препарата по отношению к этим микроорганизмам.
Существующие в природе резистентные к изониазиду мутанты встре-
-722-

Антимикобактериальные препараты
чаются редко, и в спонтанно рас гущей популяции туберкулезных
бацилл ич можно наблюдать в соотношении примерно один на 105-10б
организмов. Большие популяции микроорганизмов порядка 109-1010
бацилл в открытых легочных полостях, уже содержат значительное
число резистентных мутантов. Если при лечении применять только изо-
ниазид, то будет наблюдаться увеличение числа м>тантов, которые мо-
г\т стать доминантным фенотипом. Переход от чувствительных, в
основном, к нечувствительным микроорганизмам в ходе лечения
называется вторичной, или приобретенной, резистентностью, которая может
возникнуть в течение нескольких недель.
Изониазид является наиболее важным лекарством для лечения
легочной и нелегочной форм туберкулеза. Он активен по отношению как
к внутриклеточным, так и внеклеточным организмам. Для
предотвращения вторичной резистентности изониазид должен применяться с
другим эффективным препаратом (обычно рифампином).
Синонимами препарата являются тубазид, андразид, ниазид, пири-
дизин и многие другие.
Этамбутол (Ethambutol)
Этамбутол — (+)-М.М'-этиленбис-(2-аминобутан-1-ол) (34.1.4)
предложено получать несколькими путями. Согласно первому
способу, нитропропан подвергают оксиметилированию
формальдегидом, и далее нитрогруппу в полученном 2-нитробутаноле (34.1.2)
восстанавливают водородом до аминогруппы с получением
рацемического (±)2-аминобутанола. Применением L(t-) винной кислоты
из рацемата выделяют (+)2-аминобутанол (34.1.3).
Взаимодействием последнего с 1,2-дихлорэтаном в присутствии гидроокиси
натрия получают этамбутол (43.1.4) [6, 7, 8, 9, 0, 11, 12, 13, 14, 15].
CICH2CH2CI / NaOH
■*■ CH3-CH2-CH-NH2 ' ►
СН2-ОН
34 1 3
CH3-CH2-CH-NH-CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH2-CH3
СН2-ОН НО-СН2
34 1.4
Второй способ синтеза заключается в получении (+)2-аминобу-
танола (34.1.3) путем восстановления водородом гидрохлорида этилово-
сн,-сн2-сн2-мо2
CHjO
CH3-Cri2-CH-N02
СН2-ОН
34.12
-723-

Глава 34
го эфира L-2-аминомасляной кислоты с одновременным
использованием в качестве катализаторов никеля Ренея и окиси платины. При этом
однозначно получается чистый (+)2-аминобутанол. Взаимодействием
последнего с 1,2-дмхлорэтаном в присутствии гидроокиси натрия
получают искомый этамбутол (34.1.4) [16, 17].
Н2/ Raney-Ni.RO
СН3-СН2-СН-СООС2Н5 *■ CH3-CH2-CH-NH2
NH2 CH2-Ori
34 1 3
Третий способ синтеза весьма любопытен и, очевидно, напоминает
реакцию Риттера, которою проводят в присутствии хлора. Способ
заключается во взаимодействии 1-бутена и ацетонитрила в присутствии
хлора, в результате чего, очевидно, происходит 1,4-присоединение
хлора к продукту реакции Риттера с образованием промежуточного дихло-
рида (33.1,5), который гидролизуют водой с получением М-[1-(хлор-
метил)-пропил]-ацетамида (33.1.6). Кипячением последнего с соляной
кислотой получают рацемический (±)2-аминобутанол, из которого
вышеописанным способом с использованием L(+) винной кислоты
выделяют (т)2-аминобутанол (34.1.3). Взаимодействием последнего с
1,2-дихлорэтаном в присутствии гидроокиси натрия получают искомый этам-
бутол (34.1.4) [18, 19,20,21].
0-.-С^-СН=СЧ: + СНз^г, * С.2 ■" *■ СНз-СН2-СН-СИг-С( '
N=C-CH;
CI
34 i 5
Этамбутол был открыт в 1961 г. Препарат имеет бактериостатиче-
ское действие по отношению к Mycobacterium tuberculosis, однако
точный механизм его действия неизвестен. Препарат ингибирует перенос
микотиновой кислоты в клеточную стенку Mycobacterium smegmatis,
чем и объясняется его избирательная токсичность. Этамбутол активен
только по отношению к микобактериям Mycobacterium tuberculosis,
Mycobacterium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum Чувствительность
других микобактерий к этамбутолу весьма различна. Все остальные
бактерии практически резистентны по отношению к нему. Случаи
первичной резистентности к этамбутолу единичны Вторичная
резистентность возникает- когда препарат используется самостоятельно без
параллельного применения другого эффективного антитуберкулезного
препарата, например изониазида или рифам пина. Механизм резистент-
-СН-СНг-О
-.N-C-СНз
-724-

Антимикобактериальные препараты
ности к препарату неизвестен.
Синонимами этамбутола являются диамбутол, клобутол, гибистал,
пбетол и многие другие.
Пиразинамид (Pyrazinamid)
Пиразинамид — пиразинкарбоксамид (34.1.11) синтезируют исходя
из хиноксалина (34.1.7), который получают взаимодействием о-фе-
нилендиамина с глиоксалем. Окисляя последний перманганатом
калия, получают пиразин-2,3-дикарбоновую кислоту (34.1.8). Декар-
боксилированием последней при нагревании получают пиразин-2-
карбоновую кислоту (34.1.9). Этерификацией полученной кислоты
метанолом в присутствии хлористого водорода и дальнейшим
взаимодействием полученного эфира (34.1.10) с аммиаком получают
пиразинамид [22. 23, 24, 25, 26, 27, 28].
Нуо + H2NvT^H
N COOH СНзОН/нс,
Ч\1
34 1 9
- w-
34 1 7
N
44 1 1П
KMn04 ^N^COOH to
^N COOH
34 1 8
NH, ,N СШН,
34 1 11
Пиразинамид был синтезированный в 1952 г. Он является азаанало-
юм ннкотинамида, однако уступает ему по активности Точный
механизм его действия неизвестен, Препарат проявляет гепатотоксичность.
Синонимами препарата являются дексамбутол, миамбутол, эсанбу-
тол. эбутол и др.
Рифампицин (Rifampicin)
Рифампицин — ацетат 5,6,9,17,19,21-гексагидрокси-23-метокси-
2,4,12,16Л 8,20,22-гептаметил-8-[К-(4-метил-1-пиперазинил)-форми-
мидоил]-2,7-(эпоксипентадека-1,11,13-триенимино)-нафто-[2,1-Ь]ф\-
ран-1.11(2//)диона-21 (32.7.8). Рифампицин является
полусинтетическим производным рифампицина В, продуцируемого актиноми-
цетами Streptomyces mediteranei (Nocardia mediteranei) и введенного
в медицинскую практику в 1968 г. Синтез рифампицина был описан
в гл. 32 «Антибиотики».
-725-

Глава 34
СН3 СН3
СН3СО—O^Jv_ ОН "
Cri3
32 7 8
Рифампицнн проявляет бактерицидный эффект путем ингибирова-
ния синтеза РНК. Препарат ингибирует ДНК-зависимую РНК полиме-
разу, предотвращая начало развития цепи, а не ее наращивание.
Рифампицнн не связывается с РНК полимеразой ядра клеток млекопитающих
и не воздействует на соответствующий синтез РНК. Он может ингнби-
ровать митохондриальный синтез РНК, однако концентрации,
требуемые для этого, в несколько сот раз превышают таковые, необходимые
для синтеза РНК.
Рифампицин высоко активен в отношении Mycobacterium
tuberculosis, в ряду атипичных микобактерий — по отношению к
Mycobacterium kansasu, Mycobacternim mannum и к большинству видов
Mycobacterium scrofulaceum и Mycobacternim xenopi Чувствительность других
микобактерий варьирует. Рифампицин проявляет активность и в
отношения Mycobacterium lepare
Кроме микобактерий, рифампицин проявляет активность и в
отношении широкого ряда организмов. Он высокоактивен в отношении
Staphy lococcus aureus, неэнтерококковым видам Streptococcus и Listeria
monocytogenes Среди фамотрицательных видов к рифампишшу очень
чувствительны Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и
Legionella Устойчивы E coli и Proteus mirabilis Анаэробные кокки, виды
Clostndaim и Bacteroids часто оказываются чувствительны к рифампи-
иин>
Рифампицин является наиболее эффективным лекарством для
лечения легочной и нелегочной форм туберкулеза, включая туберк>лезный
менингит Всегда должен применяться в сочетании с другими
препарата ми
Синонимами препарата являются рифадин, римактан, рифапиам,
римакгазид и др.
сн3
=N-N N-CH3
-726-

днтимикобактериальные препараты
Стрептомицин (Streptomycin)
Стрептомицин — ?ира«с-2,4-дигуанидино-3,5,6-тригидроксицик-
логексил-5-дезокси-2-0-(2-дезокси-2-метиламино-а-Ь-глюкопирано-
зил)-3-С-гидроксиметил-Р-Ь-ликсо-пентофуранознд (32.4.1)
выделяют из к^льтуральной жидкости жизнедеятельности актиномицета
Strcptomyces griseus Его синтез был описан в гл. 32 «Антибиотики».
NH
NH-C-NH2
Стрептомицин обладает широким спектром антибактериальной
активности. Является первым клинически эффективным препаратом,
примененным для лечения туберкулеза.
Синонимами препарата являются стрептан, стрептокол и др.
Препараты II группы
Этионамид (Etionamid)
Этионамид — 2-(этил)изоникотинтиоамид (34 1.18) — производное
изониьотиновой кислоты получают по следующей схеме.
Конденсацией диэтилоксалата с метилэтилкетоном в присутствии этилата
натрия получают этиловый эфир пропионилпировиноградной
кислоты (34.1.12). Конденсацией последней с цианацетамидом
осуществляют гетероциклизацию с получением 3-циано-4-карбэтокси-6-
этил-2-пири-дона (34.1.13), гидролизом которого соляной кислотой
получают 4-карбокси-6-этил-2-пиридон (34.1.14). Взаимодействием
последнего со смесью хлорокиси и пятиокиси фосфора синтезируют
-727-

Глава 34
хлорангидрид 6-этил-2-хлорюоникотиновой кислоты, дальнейшей
обработкой которого этиловым спиртом получают этиловый эфир
6-этил-2-хлоризоникотиновой кислоты (34.1.15). Восстановлением
последней водородом с использованием палладиевого катализатора
убирают атом хлора в положении 2 пиридинового кольца с
получением этилового эфира 6-этил-изоникотиновой кислоты (34.1.15).
Взаимодействием последнего с аммиаком и дальнейшей
дегидратацией полученного при этом амида 6-этилизоиикотиновой кислоты
пятиокисью фосфора получают нитрил 6-этилизоникотиновой
кислоты (34.1 17). Наконец, вводя последний во взаимодействие с
сероводородом, получаютэтионамид [29, 30. 31, 32].
СООС2Н5
СООС2Н5
C2H5-C-CH3
C2H50Na
С2Н5
ОС2Н6
СООС2п„ ?СОи
NCA — А
1 POCb PCI,
2 С.Н5ОН
соосгн5
с2н£
1 NHt
2 "fib
C=N
H?s
С2Н5
C-NH2
С2Н5
34 1 17
34 1 18
Этионамид активен по отношению к Mycobacterium tuberculosis
и Mycobacterium leprae, но не оказывает влияния на другие
микроорганизмы. Препарат >силивает фагоцитоз в очаге туберкулезного
воспаления, что способе гвуег его рассасыванию. Однако препарат часто
вызывает побочные эффекты, связанные с ЖКТ, и гепатотоксические
эффекты примерно \ 5 % пациентов.
Синонимами препарата являются трекатил, этим ид, тиомид, т>бер-
мин,тубероид и др.
-728-

Антимикобактериальные препараты
Циклосерин (Cycloserin)
Циклосерин — 4-амино-З-изоксалидинон (34.1.19) может быть
получен как биотехнологическим путем в результате
жизнедеятельности актиномицетов Streptomyces garyphalus, Streptomyces orchida-
ceus и Streptomyces lavenduale, так и синтетическим путем,
исходящим из метилового эфира D-серина, взаимодействием которого
с пятихлористым фосфором замешают гидроксильную группу се-
рина на атом хлора и дальнейшим взаимодействием полученного
продукта (34.1.19) с гидроксиламином осуществляют гетероцикли-
заиию в искомый циклосерин (34 1.20) [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,
41.42].
PCI5 NH2~OH
CH2-CH-COOC2H5 •" СН2-СН-СООС2Н5
ОН NH2 Cl NH2
34 1 19
Циклосерин обладает широким спектром антибактериального
действия, действуя как на грамположительные, так и на грамотрицательные
бактерии, а также на микобактерии туберкулеза, устойчивые к
препаратам I группы. Препарат действует бактерицидно, нарушая синтез
клеточной стенки микооактерий. Принятым объяснением этому является
его химическое сходство с D-аланином, что позволяет ему конкурентно
угнетать активность ферментов D-аланинрацемазы и D-аланинсинте-
тазы. в результате чего нарушается образование дипептида О-аланил-D-
аланина, необходимого для построения клеточной стенки бактерий.
Циклосерин применяют для лечения пациентов с хроническими
формами туберкулеза, у которых лечение препаратами I группы оказалось
безрезультатным.
Синонимами препарата являются цикловальдин, пикломицин, се-
ромнцин и др.
Капреомицин (Capreomycin)
Капреомицин — полипептидный антибиотик (34.1.21), выделенный
из культуральной жидкости продуктов жизнедеятельности
Streptomyces capreolus, представляет собой комплекс из минимум
четырех микробиологически активных составляющих, лишь
частично охарактеризованных. Капреомицины IA и IB представлены
ниже.
NH2
1
Н
34 1 20
-729-

Глава 34
н
.N NH2
CHNHCONh2 JL.N
+ NH — C-CO-NH-Chl^ +
+ NH3 CO CO
i i i
H3N(CH2)3CHCH2CONhCH2~CH2~CH NH 2 HS04
NH CH2 +
CO-CH-NHHCO-CH-NH3
CH2-R
34 1 21
капреомицин 1А Л = ОН
капреомицин IB R = H
Капреомицин имеет выраженное подавляющее действие против
Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis. Большинство.штаммов
Mycobacterium kansasii также чувствительны к капреомицину, однако
другие, нетуберкулезные штаммы, не чувствительны к нему. Препарат
часто используется при необходимости применения парентеральной
терапии, путем глубоких внутримышечных инъекций. Капреомицин менее
токсичен, чем канамицин и имеет несколько больший бактериостатиче-
ский эффект.
Синонимами препарата являются канромицин, капастат, огостал и др.
Канамицин (Kanamycin)
Канамицин — 0-3-амино-3-дезокси-а-0-глюкопиранозил-(1-»6)-0-
[6-дезокси-6-амино-а-0-глюкопиранозил-(1-»4)]-2-дезокси-0-стреп-
тамин (32.4.6) выделен из культуральной жидкости
жизнедеятельности актиномицета Streptomyces kanamyceticus, который
продуцирует три антибиотика (канамицины А, В и С) и описан в гл. 32.
сн2он
Л—°
oTi^
|01—Г <
но
H->NCH2 НО 0
А—о
нот г о
но Кон
" NH2
H2N
32 4 6
-730-

Антимикобактериальные препараты
Канамицин А сходен со стрептомицином и неомицинами и обладает
широким спектром антимикробного действия. Активен в отношении
большинства грамположительных, а также грамотрицательных
микроорганизмов (стафилококков, кишечной палочки, клебсиеллы, палочки
Фридлендера, протея, шигеллы, сальмонеллы).
Препарат применяют при лечении сепсиса, менингита,
остеомиелита, перитонита, пневмонии, пиелонефрите, пиелоцистите, раневых
инфекциях, послеоперационных гнойных осложнениях, вызванных
чувствительными к препарату микроорганизмами. Канамицин применяют для
лечения туберкулеза легких и других органов при устойчивости к
другим противотуберкулезным препаратам.
Синонимами препарата являются кармицин, камаксин, резистоми-
цин и многие другие.
п-аминосалициловая кисчота (n-aminosalicylic acid)
и-аминосалициловая кислота — 5-амино-2-гидроксибензойная
кислота (34.1.22) получается по реакции Кольбе непосредственным
взаимодействием .м-аминофенола с бикарбонатом калия и с
двуокисью углерода при нагревании и небольшом давлении в 5-10
атмосфер [43, 44, 45, 46, 47].
H2N \__У + кнс°з + со2 *• h2n—Р \-соон
он он
34 1.22
п-аминосалициловая кислота является бактериостатиком, ингиби-
р>ющим большинство туберкулезных микобактерий. По туберкулоста-
тической активности уступает изониазиду и стрептомицину. Препарат
нефро- и гепатотоксичен. Применяется редко.
Синонимом препарата является апацизин.
34.2. Препараты для лечения лепроза
Поврежденная кожа, потеря ею болевой чувствительности и
увеличение нервов являются тремя основными признаками лепроза —
заболевания, вызываемого микобактериями Mycobacterium leprae.
Заболевание крайне заразно. Дети и мужчины более чувствительны к болезни,
чем женщины. Инкубационный период может длиться несколько лет.
что затрудняет раннюю диагностику и лечение лепроза, или проказы.
-731 -

Глава 34
Химиотерапия лепроза до 1982 г заключалась в применении дапсо-
на, который давал хорошие клинические результаты. Однако,
вследствие возникновения первичной и втрричной резистентности в результате
его долговременного применения, в настоящее время стало
обязательным применение определенного сочетания препаратов — лечение дап-
соном сопровождается применением рифампицина и клофазимина. До-
тскается и применение этионамида.
Дапсон (Dapson)
Дапсон - 4,4-диаминодифенилсульфон (34.2 3) получают исходя
либо из 4-хлорнитробензола. либо из натриевой соли 4-ацетами-
добезолсульфоновой кислоты. Взаимодействием
4-хлорнитробензола с сульфидом натрия получают 4,4'-динитродифенилтио-
эфир (34.2.1), окислением атома серы в котором дихроматом калия
в серной кислоте получают 4,4'-динитродифенилсульфон (34.2.2).
Восстановлением нитрогрупп в последнем двухлористым оловом
в соляной кислоте пол>чают искомый дапсон Предложено также
предварительно осуществлять восстановление нитрогрупп до
аминогрупп, защищать их ацетильной защитой, окислить атом серы до
сульфона дихроматом калия и затем гидролизом убрать защитные
ацетильные гр> ппы [48, 49, 50]
02N—<fy-C! + Na2S * 02N—f 7~S—<f 7-NO2 '
34 2 2 34 2 3
Иной подход к синтезу дапсона осуществлен исходя из 4-ацетами-
добезолсульфоновой кислоты, взаимодействием которой с 4-хлор-
нитробензолом при высоких температурах получают 4-ацетамидо-4'-
нитродифенилсульфон (34.2.4), Восстановлением нитрогрупп в
последнем дв) хлористым оловом в соляной кислоте и одновременным
гидролизом в условиях реакции ацетильной группы получают искомьж
дапсон [51, 52, 53].
-732-

Антимикобактериальные препараты
oNH_^-jj-Na - C-<Q-NO, —- C,3.ONh-<Q-|-<Q-N.
Дапсон, впервые предложенный в 1941 г, обладает как
бактерицидной, так и бактериостатической активностью в отношении
Mycobacterium leprae и Mycobacterium tuberculosis Предложен также для
лечения больных герпетиоформным дерматитом. Полагают, что механизм
ею действия заключается в конкурентном ингибировании фермента
днгидропротеатсинтетазы, блокирующей синтез фолиевой кислоты
\ микроорганизма, поскольку его также можно рассматривать в качестве
аналога n-аминобензойной кислоты.
Клофазимин (Clofazimine)
Клофазимин — 2-(п-хлоранилино)-5-(я-хлорфенил)-3,5-дигидро-3-
(изопропилимино)-феназин (34.2.6) синтезируют, окисляя 2-(я-хлор-
анилино)анилин раствором хлористого железа в воде, что приводит
к получению 2-(я-хлоранилино)-5-(я-\лорфенил)-3,5-дигидро-3-ими-
нофеназина (34.2.5) Взаимодействием последнею с первичными
аминами, в частности с изопропиламином, происходит формальное
замещение атома водорода в иминной части молекулы на алкиль-
ную группу вводимой аминогруппы, в данном случае не изопро-
пильную, с получением искомого препарата — клофазимина [54,
55, 56].
оссоа, ^ сссса,
q 34 2 6
Клофазимин является замещенным иминофеназином и впервые был
предложен для лечения лепроза в 1962 г., однако вошел в медицинскую
практику в конце 1980-х годов. Механизм его действия не окончательно
понят, однако есть предположение, что он может ингиоировать
образование матриц с ДНК, что приводит к задержке роста микобактерий
Клофазимин проявляе1 бактерицидный эффект промежуточный между
дапсоном и рифампицином.
-733-

Глава 34
Список литераторы
1 LSPat 2 596 069(1952)
2 LSPat 2 830 994(1958)
3 Ger Pat 1 116 667(1956)
4 Meyer H et dl /'Monatsh Chem 33 393(1912)
s Lrbanski 1 etal '/Rocz Chem 27, 161 (1953)
6 I S Pat 3 176 040(1965)
7 Belg Pat 600 640(1961)
8 Belg Pat 613 545(1962)
9 If ilkinwnR etal/J Am Chem Soc 83,2212(1961)
10 WilkinwnR etal 'J Med Pharm Chem 5,835(1962)
11 LSPat 3 553 257(1971)
12 LSPat 3 769 347(1973)
p Ger Pat 2 205 269(1972)
14 I S Pat 3 944 616(1976)
P Fr Pat 2 351 090(1974)
16 Ger Pat 2 446 320(1974)
V Brit Pat 1 469 014(1974)
18 US Pat 3 944 617(1976)
19 I SPat 3 944 618(1976)
20 LS Pat 3 944 619(1976)
21 Brit Pat 1 Ml 290(1976)
22 Ger Pat 623 2^7 (1934)
23 But Pat 451 304(1939)
24 LSPat 2 149 279(1939)
25 LSPat 2 677 641 (1954)
26 I SPat 2 780 069(1957)
27 HallS etal J Am Chem Soc 62,664(1940)
28 Km finer 4 etal J Am Chem Soc 74,3617(1952)
29 Brit Pat 800 251 (1957)
30 LibermannS etal Compt Rend Acad Sci 242, 2409 (1956)
4 LibermannS etal 'Bull Soc Chim France 1958,687
32 Johnson К etal J \m Chem Soc 117,5009(1995)
^ Planner P etal Helv Chim Acta 40, 1531 (1957)
^4 Smart J etal Expenentia Ц, 291 (1957)
35 US Pat 2 772 280(1954)
36 US Pat 2 840 565(1958)
3"7 LSPat 2 773 878(19^6)
4 LSPat 2 789 983(1957)
39 I SPat 2 845 43^(1958)
-734-

Антимикобактериальные препараты
40 US Pat 3 124 590(1964)
41 Brit Pat 768 007 (1957)
42 Stammer В et al J Am Chem Sot 77,2346(1955)
43 US Pat 2 540 104(1951)
44 US Pat 2 844 625(1958)
4э Ger Pat 50 835(1889)
46 SheehanJ i J Am Chem Soc 70, 1665 (1948)
47 ErlenmeyerE et al /Helv Chim Acta 31,988(1948)
48 US Pat 2 235 889(1945)
49 Fromm £ et al Ber 41, 2264 (1908)
50 RaizissG et al /J Am Chem Sex 61,2763(1939)
^ 1 Ferry С et al /Organic Synth 22, 32 (1942)
52 Brit Pat 510 127(1938)
*3 US Pat 2 227 400(1940)
54 Bam I etal /"Nature, 129, 1013(1957)
55 US Pat 2 948 726(1960)
чб Barry P et al J Chem Soc 1958 859

< Глава 35
; Противогрибковые
; препараты
Грибки, по сравнению с бактериями или вирусами, являются более
сложными организмами. Они имеют рибосомы, компоненты клеточных
стенок, ядерную мембрану, поэтому антибактериальные антибиотики,
как правило, неэффективны против патогенных грибков.
Грибковые инфекции (микозы) встречаются реже чем
бактериальные или вир>сные. Однако это утверждение может оказаться неверным
для некоторых географических районов, благоприятных для
существования и роста специфических грибковых патогенов. Некоторые
грибковые инфекции могут располагаться на поверхности тела и лишь
доставлять локальное беспокойство, другие могут быть системными,
угрожающими жизни. Причем одни и те же микроорганизмы (например,
Candida) могут из поверхностной локализации перейти и на внутренние
органы, приводя к системным заболеваниям с серьезными
осложнениями. Грибковые (микотические) инфекции доставляют много
беспокойства и, как правило, трудно вылечиваются.
Грибковые инфекции условно делятся на три категории, дермато-
фитные, кожно-слизистые и системные.
Наиболее распространенными являются дерматофитные
грибковые инфекции, включающие кожу, волосы и ногти. Большинство
инфекций может быть вылечено применением таких наружных средств,
как толнафтаг, \ ндеииленовая кислота, галопрогин, клотримазол и ми-
коназол Для глубоких инфекций, в частности инфекций ложа ногтя,
орально назначают гризеофульвин. В настоящее время в качестве
препарата для лечения хронических дерматофитов широко используется
кетоконазол.
Кожно-аизистые инфекции, вызываемые в основном грибком
Candida albicans, включают участки влажной кожи и слизистые
мембраны (т. е. ЖКТ. перианальные и вульвовагинальные области). Для их
лечения наружно применяются амфотериции В, миконазол, клотриут-
зол и нистатин. При хронических инфекциях орально применяется
кетоконазол.
- 736-

Противогрибковые препараты
Системные грибковые заболевания встречаются реже, однако пред-
сив 1ЯЮ1 собой серьезную проблему, поскольк> являются
хроническими по своей природе и трудно поддаются диагностированию и лечению.
В соответствии с вышеописанным противогрибковые препараты
характеризуются как дерматофитные, кожно-сл из истые и системные, и,
соответственно, их рассматривают как:
• противогрибковые препараты для лечения системных и
поверхностных инфекций,
• противогрибковые препараты для лечения только
поверхностных инфекций,
• противогрибковые препараты для лечения только системных
инфекций.
35.1. Противогрибковые препараты для лечения
системных и поверхностных инфекций
К противогрибковым препаратам для лечения как системных, гак
и поверхностных инфекций относятся амфотерицин В, нистатин, кето-
коназол и мнконазол
Амфотерицин В (Amphotericin В)
Амфотерицин В — [1R(1R*,3S*,5R\6R\9R*,11R*,15S*,16R",17R*,
1 SS*,19Е*,21 Е*,23*,25Е*-,27Е*,29Е*,3 lE\33R*,35S*,36R*,37S*)]-33-[3-
а\1ино-3.6-дидезокси-Р-0-манопиранозил)-окси]-1,3,5.6,9,11,17,37-
онтагидрокси-15,16,18-триметил-13-оксо-14,39-диоксабицикло-
[33 3 1]-нонатриаконта-19,21,23,25,27,29,31-гептаен-36-карбоновая
кислота (35.1.1.) является большим полиенновым антибиотиком,
получаемым из культуральной жидкости жизнедеятельности акти-
номицета Streptomyces nodosus [l, 2, 3, 4. 5]
-737-

Глава 35
Соединение имеет широкий спектр антигрибковой активности,
включая Candida albicans, Leishmania brasiliensis, Mycobacterium leprae,
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidus и Coccidioides immitis.
Имеет фунгистатическую и фунгицидную активность в зависимости
от используемой дозы.
Противогрибковая активность амфотерицина В проявляется по
причине его связывания со стеролами, в частности с эргостеролом, в
клеточной мембране чувствительных грибков. Это взаимодействие создает
поры в мембранах и увеличивает проницаемость мембран в отношении
малых молекул, понижая таким образом функцию мембран в качестве
осмотического барьера и делая клетки более чувствительными к
разрушению. Амфотерицин В активен по отношению к растущим клеткам
и клеткам, находящимся в состоянии покоя. Однако соединение невы-
сокоселективно и взаимодействует и с клетками хозяина —
млекопитающего.
Несмотря на многие побочные реакции, амфотерицин В остается
первым препаратом для лечения острых, сильных системных грибковых
инфекций. Применяется при генерализованных грибковых инфекциях:
кандидомикозе, аспергиллезе, гистоплазмозе, криптококкозе, кокцидо-
микозе, бластомикозе, легочных микозах.
Синонимами препарата являются амфоциклин, фунгизон, фунгилин
и др.
Нистатин (Nystatin)
Нистатин — стереоизомерные 33-[3-амино-3,6-дидезокси-р-Б-ма-
нопиранозилокси]-1,3,4,7,9,11,17,37-октагидрокси-15,16,18-триме-
тил-13-оксо-14,39-диоксабицикло-(33.3.1)-нонатриаконта-19,21,25,
27,29,31-гексаен-36-карбоновая кислота (35.1.2) [6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13. 14].
-738-

Противогрибковые препараты
Нистатин был выделен в 1949 г. из продуктов жизнедеятельности
актиномицетов Streptomyces noursei и был первым из найденных анти-
микотических антибиотиков. Это полиеновый антибиотик, структурно
сходный с амфотерииином В. Имеет широкий спектр активности.
Механизм противогрибкового действия сходен с механизмом действия ам-
фотерицина В. Применяется для профилактики и лечения кандидных
лнфекциий кожи и слизистых мембран. С профилактической целью
применяют для предупреждения и развития кандидомикоза при
длительном лечении препаратами пенициллина и антибиотиками других
групп, особенно при пероральном применении антибиотиков тетрацик-
линового ряда, левомицетина и др.
Синонимами препарата являются биофанал, моронал, ниспорил, фа-
зигин, кандекс и др.
Имидазолы
Для лечения грибковых инфекций оказались весьма пригодными
некоторые производные имидазола. К ним относятся кетоконазол, ми-
коназол, клотримазол, эконазол и бутоконазол и др.
Противогрибковая активность производных имидазолов в
настоящее время объясняется их способностью селективно повышать
проницаемость мембран грибковых клеток путем вмешательства в биосинтез
стеринов, в частности эргостерина, ингибируя его синтез, и изменением
липидного состава мембраны. Однако, в отличие от амфотерицина В,
производные бензимидазола активны только по отношению к растущим
клеткам. Клетки хозяина при этом не подвергаются действию
препаратов, поскольку для своей жизнедеятельности млекопитающие исполь-
пют экзогенные стеролы.
Кетоконазол ((Ketoconazol)
Кетоконазол — г^с-1-ацетил-4-[4-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Я-ими-
дазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметил]фенил]пиперазин (35.1.6)
синтезируют исходя из 2.4-дихлорфнацилбромида, кетализацией
которого с помощью глицерина получают ^ис-2-(2,4-дихлорфенил)-
2-бромэтил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (35.1.3). Ацилируя гид-
роксильную группу последнего беизоилхлоридом и далее алкили-
руя полученным соединением имидазол, получают производное
(35.1.4). Далее щелочным гидролизом удаляют бензоильную группу
и взаимодействием с метансульфохлоридом получают мезилат
(35.1.5). Наконец алкилируя последний 1-ацетил-4-(4-гидрокси-
феншОпиперазином, получают кетокеназол [15, 16, 17, 18].
-739-

Глава 35
сн2он
О СН2-ОН /=40^,0
-^ /f-C-CH2-Br + СН-ОН •• CI—^ /У~С-СНг-Вг
Сг12-0Н —(
rt -О
о
2
35 1 3 Н
СН2-ОСО—^ ^ CHj-OSOjCHj
■< ч—' . .. — . . (
. /V-C-CH2-N J, ► О-Чч />-C-CH2-N_l —
1 NaOri
CI
35 1 4 35 1 5
гЧ
/—\
СН2—О—(\ /) N N-C-СНз
\__/
C|-\^f"C~CH2_VN
CI
35 1 6
Кетоконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности,
включая многие кандидные инфекции. Обладает фунгицидной и фунги-
статической активностью в отношении дерматофтов, дрожжевых
грибков, диморфных грибков и эумицетов. Активен также в отношении
стафилококков и стрептококков. Эффективен при хронических
заболеваниях, при лечении грибковых инфекций ЖКТ, половых органов, кожи,
волос и ногтей. Используется и в составе шампуней при лечении и
профилактике плесневых микозов, себорейного дерматита, перхоти.
Синонимом препарата является низорал и др
Миконазол (Miconazol)
Миконазол — 1 -[2.4-дихлор-р-[(2,4-дихлорбензил)окси]фенэтил]-
имидазол (35.1.8) так же, как и кетоконазол, синтезируют исходя из
2,4-дихлорфнацилбромида, взаимодействием которого с имидазо-
лом получают 1 -(2,4-дихлорбензоилметнл)-имидазоло[2,4-дихлоро-
со-(1-имидазолил)ацетофенон] (35.1.6) Восстановлением
карбонильной группы в последнем боргидридом натрия получают 1-(2,4-
ди\лорфенил)-2-(1-имидазолил)-этанол (35.1.6), алкилированием
-740-

Противогрибковые препараты
гидроксильной группы которого 2,4-дихлорбензилбромидом с
использованием в качестве основания такого мощного основания, как
гидрид натрия, получают миконазол [19, 20, 21].
;-сн,—n 1
^J>~C-CH2-Br + ^ ► CI~V_#~C~CH2~N4Jn
С1 35 1 6
CI,
он
Bt-CH2-^ Л—с
сн2-4 Л-ci
:_N 1 .. C1_V \_CH_CH2_N Л
и_^_сн-снг-М^1 ► C-^J ... ... ,.^N
С CI
35 1 7
35 1 8
Миконазол предназначен в основном для внешнего применения при
кандидных и дерматофитных инфекциях кожи и вагинальном кандидо-
зе. а также при острых внутренних микозах.
Синонимами препарата являются акнидазил, дактар, дермонистар
и др.
35.2. Противогрибковые препараты для лечения
поверхностных инфекций
Гризеофульвин (Griseofulvin)
Гризеофульвин — 7-хлоро-2',4,6-триметокси-б'-метилспиро[бензо-
фуран-2(ЗЯ),11-[2]-циклогексен]-3',4-дион (35.2.1) — антибиотик,
продуцируемый плесневым грибком Penicillium patulum [22, 23, 24,
25, 26, 27, 28, 29].
СНзО'
35 2 1
Гризеофульвин является противогрибковым средством для лечения
поверхностных инфекций, оказывающим фунгистатическое действие на
-741 -

Глава 35
разные виды дерматофитов (трихофиты, микроспорумы, ахорионы,
эпидермофитоны). Антимикотическая активность объясняется
способностью ингибировать клеточный митоз грибков, вызывая образование
многоядерных дефектных клеток. Спектр антимикотической активности
гризеофульвина включает дерматофитные инфекции кожи, ногтей
и скальпа. Препарат неэффективен в отношении глубоких системных
микотических инфекций. Неэффективен при кандидомикозах. К нему
может развиться резистентность.
Препарат, в основном, применяют при лечении больных,
страдающих фавусом, трихофитией и микроспорией волосистой части головы
и гладкой кожи, поражением ногтей, красным эпидермофитоном. Гри-
зеоф)львин применяется только в виде оральных лекарственных форм.
Синонимами препарата являются фульцин, ликудеи, грифульвин
и др.
Имидазолы
Эконазол (Econazol)
Эконазол — 1-[2,4-дихлор-р-[(4-хлорбензил)окси]фенэтил]-имида-
зол (35.2.2) является аналогом миконазола, отличающимся
отсутствием одного атома хлора в бензильной части молекулы и
синтезируемого аналогичным путем лишь с использованием на последней
стадии 4-хлорбензилхлорида вместо 2,4-дихлорбензилбромида [19,
20,21].
"О
сн2-Ч\ /У-с\
с|~С^~сн-сн2-0
С1 35 2 2
Эконазол применяется наружно, только накожно, при лечении
лишаев и кандидозов, вызванных чувствительной к препарату флорой
{Trichophiton rubnim, Trichophiton mentagrophytes, Trichophiton
tonsurans, Microsporum canis, Microsporum audouini, Microsporum
gypseum, Candida albicans). При местном применении препарат
вызывает гибель грибков в течение 3 дней.
Синонимами препарата являются певарил, экостатин, дермазол и др.
-742-

Противогрибковые препараты
Сулконазол (Sulconazol)
Сллконазол — 1-[2,4-дихлор-(3-[(4-хлорбензил)тио]фенэтил]-имида-
зол (35.2.2) является аналогом эконазола, отличающегося от
последнего заменой эфирного кислородного мостика, соединяющего
4-хлорбензильную часть молек>лы с фенэтилимидазольной, на тио-
эфирный. Соответствующие изменения в синтезе препарата
заключаются в замещении гидроксильной гуппы в 1-(2,4-дихлор-фенил)~
2-(1-имидазолил)-этаноле (35.1.6) на атом хлора с использованием
хлористого тионила и последующем взаимодействии полученного
хлорила с 4-хлорбензилмеркаптаном с получением сулконазола
[30.31].
он
SOC!2 ^_^ СН2-(Ч />-С1
2 HS-CH2-A Л-С1
2~0~с
t; 1 7 3b 2 3
Гак же как и эконазол, сулконазол применяется наружно, только
накожно, по тем же пок-заниям, что и эконазол
Синонимами препарата являются экселдерм, сулкозил и др.
Бутоконазол (Butoconazol)
Бутоконазол — 1-[4-(4-хлорфенил)-2-[(2,6-дихлорфенил)тио]бу-
тил]-1#-имидазол (35.2.6) синтезируют исходя из 4-хлорбен-
зилмагний бромида, взаимодействием которого с эпихлоргидрином
получают 4-(4'-хлорфенил)-1-хлорбутанол-2 (35.2.4),
взаимодействием которого с имидазолом в присутствии натрия получают 4-(4'-
\лорфенил)-1-(1Я-имидазол-ил)бутанол-2 (35.2.5). Замещая в
последнем гидроксильиую группу на хлор с использованием
хлористого тионила и далее взаимодействием с 2,6-дихлортиофенолом
получают бутоконазол [32, 33].
О
-i \- СН;-МвВг + /^^—СНг-С1 *• CI—L />— СН2-СН2-СН-СН2-С|
он
35 2 4
-743-

Глава 35
|-Г)-СН2-СИ2-СН-СНг-,Л ► С!-~(^СН2-СН2-Сн-См2-/^
s
35 2 5
Бутоконазол является фунгостатиком и его формально можно
отнести к классу имидазолов, но лишь по признаку наличия в структуре
препарата имидазольного кольца. Полагают, что он, как и миконазол,
эконазол и другие «чистые» представители ряда имидазолов, также ин-
гибирует биосинтез эргостерина в цитоплазматической мембране
грибков, однако вполне вероятно, что это не есть единственный механизм
его действия. Препарат эффективен при вагинальных инфекциях,
вызванных кандидами разного типа. Применяется в качестве только
наружно средства и только вагинально.
Синонимами препарата являются фемстат, листовин и др.
Терконазол (Terconazol)
Терконазол — 1 -[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-( 1Н-1,2,4-ч риазол-1 -ил-
метил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-4-(1-метилэтил)-пипера-
зин (35.2.13) химически весьма напоминает кетоконазол с той лишь
разницей, что вместо имидазольного кольца в структуру препарата
включено триазольное кольцо, а пиперазиновое кольцо вместо
ацетильной замещено изопропильной группой. Синтез препарата
осуществляют исходя из 2,4-дихлорацетофенона, взаимодействием
которого с глицерином в присутствии п-толуолсульфокислоты
получают кеталь — 2-(2,4-дихлорфенил)-2-метил-4-гидроксиметил-1,3-
диоксолан (35.2.7). Бромируя последний молекулярным бромом по
метильной группе, и далее ацилированием свободной гидроксиль-
ной группы хлористым бензоилом получают 2-(2.4-дихлорфенил)-2-
бромметил-4-бензоилоксиметил-1.3-диоксолан (35.2.8).
Взаимодействием последнего с 1,2,4-триазолом в прис\тствии натрия и
последующим гидролизом защитной бензоильной группы гидроокисью
натрия получают 2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1#-1,2,4-триазол-1-илметил)-
4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (35.2.9). Обработкой последнего
метансульфохлоридом получают мезилат(35.2.10).
сНгОп Снг-ссо-Л /1
Н ;<f>cra ri ^-J
~l—\s. rf—С-СНз + CH-Ori * C.—d ff— C-Ch3
\jr^-^ * *-\ //
-744-

Противогрибковые препараты
N
i
Н
2 НаОН
CI-
сн2-он
/=\°Ч/0 .N=5,
Ч\ //—С-СНс—N •
Ci
35 2 9
CH3S02Ci
ci-
CH2~OS02CH3
Г~(
CI
35 2 1С
Второй необходимый компонент синтеза — 1-изопропил-4-(4-
гидроксифенил)пиперазин (35.2.12) получают исходя из 4-(4-метокси-
фенилпиперазина). Восстанавливая последний водородом в
присутствии ацетона и использ>я в качестве катализатора палладий на угле,
получают 1-изопропил-4-(4-метоксифенил)пиперазин (35.2.11).
Обработкой полученного продукта концентрированной бромистоводородной
кислотой снимают защиту с фенольного гидроксила с получением
1-изопропил-4-(4-гидроксифенил)пиперазина (35.2.12)
/=\ )—\ ° ч2 F4-C /=\ /—\ снз на /=\ ,
СН30—6 h N n-h * СН3-С-СН3 ► СП3О—& Л N Ч—CH - na~\J ",
снф
СНз
Наконец, взаимодействием мезилата (35.2.10) с полученным 1-изо-
пропил-4-(4-гидроксифенил)пиперазином (35.2.12) получают искомый
терконазол [34, 35. 36, 37].
4l-/ ^—S 'ch3 ГЛ w
/—\ CH3
N—CH
/=\°VC .N=l Э5212 /=\G-^-° ,N=]
Терконазол эффективен для фунгистатического действия на многие
штаммы Candida и дерматофитов. Точный механизм его действия
неясен, однако, подобно другим описанным выше азолам, препарат инги-
бирует действие фермента ланостерол 1-деметилазы цитохрома Р-450
чувствительных грибков, вызывая >меньшение количества эргостерина,
необходимого микроорганизму для конструирования мембраны и
приобретения соответствующей проницаемости. Препарат применяется
только наружно и только вагинально для лечения вульвовагинальных
кандидозов.
Синонимами препарата являются теразол, теркоспор и др.
-745-

Глава 35
Клотримазол (Clotrimazol)
Клотримазол — 1-(о-хлор-сс,сс-дифенилбензил)имндазол (35.2. 15)
получают взаимодействием 2-хлортрифенилметилхлорида (35.2.14)
с имидазолом в присутствии триэтиламина [38, 39, 40, 41, 42].
О
ч i: и
н
ovi-c, —- O-i-O
с ^ II а
35214 35215
Исходный 2-хлортрифенилметилхлорид предложено получать
различными путями. В частности, хлорированием на свету 2-хлортолуола
получают 2-хлортрихлорметилбензол (35.2.16), взаимодействием
которого с бензолом в присутствии хлористого алюминия получают
2-хлортрифенилметилхлорид (35.2.14).
ci2 _ ^ АЮ'3
у^-с^ -Л* 0-сс13 - (Л-с~а
с> CI CI
35 2 16
35 2 14
Альтернативным путем получения 2-хлортрифенилметилхлорида
являйся реакция Гриньяра между 2-хлорбензофеноном и фенилмаг-
нийбромидом и замещением гидроксильной группы в полученном
2-\лортрифенилмегилкарбиноле (35.2.17) на хлор с помощью
хлористого тионила.
Q-»*Br ► Q-I-OH ► О
-C-CI
CI I || CI
35 2 1? 35 2 14
-746-

Противогрибковые препараты
И, наконец, взаимодействием пятихлористого фосфора 2-хлор-
бензофеноном получают 2'-хлор-1,1-дихлордифенилметан (35.2.18),
алкилированием последним бензола в присутствии хлористого
алюминия гакже получают 2-хлортрифенилметилхлорид (35.2.14).
РС15
*■
■C-CI
35 2 18
А1С13
35 2 14
Клотримазол также формально относится к производным имидазола
лишь по признаку наличия в структуре молекулы препарата имидазоль-
ного кольца. Полагают, что он, как и миконазол, эконазол и другие
«чистые» представители ряда имидазолов, также ингибирует биосинтез
эргостерина в цитоплазматической мембране грибков.
По фармакологическому действию клотримазол очень схож с мико-
назолом. Имеет широкий спектр противогрибковой активности.
Эффективен в отношении дерматофитов, а также оказывает противомикробное
действие в отношении стрептококков и стафилококков. Эффективен и в
отношении трихомонад. Препарат очень широко применяется для
лечения поверхностных инфекций как накожно, так и вагинально.
Синонимами препарата являются канестен, эмпеиид, лотримин, ми-
коспорин и др.
Прочие
Нафтифин (Naftifine)
Нафтифин — (Е)-М-метил->ЦЗ-фенил-2-пропенил)-1-нафталинме-
танамин (35.2.19) получают алкилированием К-метил-(1-нафтилме-
тил)амина кротилхлоридом в присутствии соды [43,44,45,46,47,48].
Na2C03
С=С
CI—СН2' Н
352 19
-747-

Глава 35
Нафтифин является первым представителем нового класса
противогрибковых препаратов, классифицируемых как аллиламины. и
разрешенного к применению только наружно и только накожно в качестве
препарата с широким спектром действия в отношении дерматофитных
и кандидныч инфекций. Согласно первоначально полученным данным,
препарат превосходит по активности эконазол. Более того, препарат не
имеет местнораздражающего действия. Полагают, что фунгицидная
активность препарата основываегся на его способности ингиоировать
грибковый фермент сквален эпоксидазу и тем самым понижать
концентрацию эргостерола. Соответствующий фермент млекопитающих при
этом ингибируется значительно меньше.
Синонимами препарата являются экзодерил, нафтин и др.
Гсиопрогин (Haloprogin)
Галопрогин — 3-йодо-2-пропинил-2,4,5-трихлорфениловый эфир
(35.2.21) получают замещением на йод смесью йода и йодистого
калия, медного производного 2,4,5-трихлорфенилпропаргилового эфира
(35.2.20), получаемого по стандартной методике из пропаргилбро-
мида и 2.4,5-трихлорфенола в присутствии гидроокиси натрия [49,
50,511.
2 ,г/К1
~%_^~31- * ег-сн.-с=сн ► °'~\ ^-о-си2-с=сн *■ а~~\ /)—с^сн2-с=с|
с' 55 2 20 с| 35 2 21
Галопрогин применяют в качестве наружного средства при
умеренных дерматофитных инфекциях (опоясывающий лишай), он эффективен
при кожных кандидных инфекциях.
Синонимами препарата являются галотекс, мицилан, миканден и др.
Толнафтат (Tolnaftat)
Толнафтат — 0-(2-нафтил)-г\(-метил-ЩЗ-толт1л)-тиокарбамат (35.2.23)
получают взаимодействием эквимольных количеств 2-нафтола и тио-
фосгена с получением продукта монозамещения в фосгене (35.2.22),
который далее вводят во взаимодействие с N-метил-З-толуидином
с получением искомого толнафтата [52, 53, 54, 55].
ОУ" - А, - COY '-Q- iXrVScT
-748-

Противогрибковые препараты
Голнафтат применяют в качестве наружного средства при
умеренных дерматофитных инфекциях (опоясывающий лишай), он
неэффективен при кандидных инфекциях.
Синонимами препарата являются тинатокс, тонофтал, тимопед, ти-
надерм.тинактин и др.
Ундециленовая кислота (Undecylenic acid)
Ундецнленовая кислота — 10-ундеценовая кислота (35 2.24)
получается пиролизом при 400 °С и низком давлении (50мм) оксипроизвод-
ного олеиновой кислоты — рицинолиевой кислоты, глицерид
которой образует главною составляющую касторового масла [56, 57]
t°
CHj-lCH2l5-CH-CH2-CH = CH-(CHz)—C0OH "• Ч2С=СН-(СН2)8-СООг| * СН3-(СН2)5-СН=0
он
35 2 24
Ундециленовая кислота, равно как и ундециленат цинка весьма
эффективны в качестве наружного средства при умеренных
дерматофитных инфекциях и дрожжевых дерматитах, но неэффективны при
опоясывающем лишае и при кандидных инфекциях.
Синонимами препарата являются бензодем, микоцид, ундетин и др.
Нитамицин (Natamycin)
Натамицин — смесь стереоизомерных 22-[(3-амино-3,6-дидезокси-
Р-В-маннопиранозил)окси]-1,3,26-тригидроксн-12-метил-10-оксо-6,
11,28-триоксатрицикло[22.3.1.0.5 ']-октакоза-8,14,16,18,20-пенген-
25-карбоновых кислот (35.2.25), как и амфотерицин и нистатин,
является полиеновым антибиотиком и выделяется из прод>ктов
жизнедеятельности актиномицетов Streptomyces natalensis [58, 59, 60].
Спектр его активности несколько более узок, чем амфотернцина и
нистатина, но одновременно препарат и менее токсичен. Особенно вы-
-749-

Глава 35
раженная активность отмечена в отношении некоторых штаммов
Fusarium и Cefalosporium Натамииин является препаратом для лечения
поверхностных грибковых инфекций и применяется только в
офтальмологических целях.
Синонимами препарата являются пимафугин, пимарицин, теннеце-
тин и др.
35.3. Противогрибковые препараты для
лечения системных инфекций
Флуцитозин (Flucytosiri)
Флуцитозин — 5-фторцитозин (35.3.3) предложено получать исходя
из фторурацила (30.1.3.3). При первом способе, подвергая
последний действию хлорокиси фосфора в диметиланилине, получают 2,4-
дихлор-5-фторпиримидин (35.1.1), взаимодействием которого с
аммиаком получают продукт замещения атома хлора в положении 4
пиримидинового кольца — 4-амино-2-хлор-5-фторпиримидин
(35.3.2). Гидролизом хлорвинильного фрагмента в последнем
раствором соляной кислоты получают искомый флуцитозин [61, 62, 63,
64].
.V
Ci
!
h
30 1 3 3
NH2 NH2
"И Р0С'3. N*VF _NH^ N«k> НгО/НО N^F
СГ -N' Cl-"4^ O^N'
35 3 1 35 3 2 35 3 3
Альтернативным вторым способом синтеза является получение
фл>иитозина из прекурсора фторурацила — из 5-фтор-2-метилтио-
>ранила (30.1.3.2) примерно по аналогичной схеме. Обработкой 5-фтор-
2-метилтио\рацила (30.1.3.2) с пятихлористым фосфором получают
4-хлор-5-фтор-2-метилтиопиримидин (35.3.4), который
взаимодействием с аммиаком трансформируют в 4-амино-5-фтор-2-метилтиопирими-
дин (35.3.5). Гидролизом метилтиовинильного фрагмента в последнем
действием концентрированной бромистоводородной кислоты получают
искомый флуцитозин [65, 66, 67].
?Н CI ын NH2
снз-s^n^ chsW c^-gA^ ^
30 1 3 2 35 3 4 35 3 5 35 3 3
-750-

Противогрибковые препараты
Флуцитозин является фторированным производным пиримидина.
Ьго спектр активности уже чем у амфотерицина В. Однако он проявляет
синергическое действие при использовании в комбинации с
амфотерицином В. В чувствительных грибках флуцитозин трансформируется
в 5-фторурацил, который, в свою очередь, превращается в 5-фтордезо-
ксиуридиловую кислоту — ингибитор тимидилат синтетазы и,
соответственно, синтеза ДНК. В процесс может быть вовлечен и трифосфат
5-фторурацила, вызывающий образование дефектных РНК. Механизм
высокоселективен, поскольку клетки млекопитающих не в состоянии
превращать большие количества флуцитозина в 5-фторурацил.
Флуктозин используется в качестве самостоятельного препарата,
однако, как правило, его используют в комбинации с амфотерицином
для лечения определенных системных грибковых инфекций, в частно-
С1и для лечения подкожных хромобластомикозов. Препарат интенсивно
используется при лечении системных инфекций мочеполовых путей,
вызванных различными штаммами Candida.
Синонимами препарата являются анкобон, анкотил и др.
Список литературы
1. Gold W. et al / 'Antibiot. Ann. 1955-1956, 579.
2. \ andeputte J et al.//Antibiot. Ann. 1955-1956, 587.
3. Dutcher J. et al.//Antibiot. Ann. 1955-1956, 866.
4. Walters A et al.//J. Am. Chem. Soc. 79, 5076 (1957).
5. US Pat. 2.908.611(1959).
6. Hazen E. et al./VScience, U2, 423 (1950).
7. Hazen E. et al./ZProc. Soc. Exp. Biol. Med. 76, 93 (1951)
8. Cohen R. et al./'Arch. Pediatrics, 69, 414 (1952).
9. US Pat. 2.786.781(1957).
10. US Pat. 2.797.183(1957).
11. US Pat. 2.832.719(1958).
12. US Pat. 3.517.100 (1970).
13. ZelinskiJ. et al.//J. Antibiot. 41,, 1289 (1988).
14. Seneca Я./ZAntibiot. Ann. 1955-1956, 697.
15. Ger. Pat. 2.804.096(1978).
16. US Pat. 4.144.346(1979).
17. US Pat. 4.223.036(1980).
18. HeersJ. et ab/J. Med. Chem. 22, 1003 (1979).
19. Ger. Pat. 1.940.388(1970).
20. US Pat. 3.717.655(1973).
-751 -

21. Godefroi E. et al. /J. Med. Chem. Ц, 784 (1969).
22. Brit. Pat. 784.618(1955).
23. US Pat. 2.900.304(1959).
24. US Pat. 3.038.839(1962).
25. US Pat. 3.069.328(1962).
26. US Pat 3.069.329(1962).
27. Oxford A et ab/Biochem. J. 33. 240 (1939).
28. Grove J et al., 'Chem. & Ind. (London), 1951, 219.
29. Grove J et al./J. Chem. Soc. 1952, 3977.
30. Ger. Pat. 2.541.833(1976).
31. US Pat. 4.038.409(1977).
32. US Pat. 4.078.071(1978).
33. Walker К et al.', J. Med. Chem. 21, 840 (1978).
34. US Pat. 4.144.346(1979).
35. US Pat. 4.223.036(1980).
36. Heers J. et al.- J. Med. Chem. 26, 611 (1983).
37. Heers J. et ab/J. Med. Chem. 22, 1003 (1979).
38. Ger. Pat. 1.617.481 (1967).
39. Ger. Pat. 1.670.976(1968).
40. US Pat. 3.660.577(1972).
41. US Pat. 3.705.172(1972).
42. S. Afr. Pat. 68 05.392 (1972).
43. Ger. Pat. 2.716.943(1977).
44. Ger. Pat. 2.809.211 (1978).
45.Belg. Pat. 853.976(1977).
46. US Pat. 4.282.251 (1981).
47. Span. Pat. 504,432(1982).
48. LoibnerH. et al./VTerahedron Letters. 25, 2535 (1984).
49. US Pat. 4.038.409(1977).
50. Japan Pat. 64 19.791 (1964).
51. SekiS. etal. Agr. Biol. Chem. (Tokyo), 27, 150(1963).
52. US Pat. 3.334.126(1967).
53. Brit. Pat. 967.897(1962).
54. Fr. Pat. 1.337.797(1963).
55. Noguchi N et al.'/J. Pharm. Soc. Japan, 88, 335 (1968).
56. Kraft F'Ber. 10.2034(1877).
57. Perkins G. et al. J. Am. Chem. Soc. 49, 1070 (1927).
58. Struyk et al/ Antibiot. Ann. 1957-1958, 878.
59. Brit. Pat, 844.289 (I960).
60. Brit. Pat. 846.933 (I960).
61. US Pat. 3.040.026(1962).
-752-

Противогрибковые препараты
62. US Pat. 3.185.690(1967).
63. Dunschinsky R. etal.U. Am. Chem. Soc. 79, 4559 (1957).
64. Undheim К et aL'/Acta. Chem. Scand. 23, 294 (1969).
65. US Pat. 3.945.038(1967).
66. US Pat. 2.802.005(1957).
67. US Pat. 3.368.938(1968).
68. Ger. Pat. 2.716.943 (1977). (32)
69. Ger. Pat. 2.809.211 (1978).
70. Belg. Pat. 853.976(1977).
71. US Pat. 4.282.251 (1981).
72. Span. Pat. 504.432(1982).
73. LoibnerH. et al.//Terahedron Letters. 25, 2535 (1984).
74. US Pat. 4.038.409(1977).
75. Japan Pat. 64 19.791 (1964).
76. SekiS et al.//Agr. Biol. Chem. (Tokyo). 27, 150 (1963).
77. US Pat. 3.334.126(1967).
78. Brit. Pat. 967.897(1962).
79. Fr. Pat. 1.337.797(1963).
80. Noguchi N. et al./'J. Pharm. Soc. Japan, 88, 335 (1968).
81. Kraft F./'Ber. 10, 2034 (1877).
82. Perkins G et al./'J. Am. Chem. Soc. 49, 1070 (1927).

I Глава 36
\ Противовирусные
f препараты
Вирусы служат причиной большего числа болезней, чем любая
другая группа паразитов. Они могут вызвать слепоту, глухоту, паралич,
умственную отсталость, различные врожденные дефекты и, по крайней
мере у некоторых растений и животных, рак. Среди наиболее известных
вирусных заболеваний следует назвать корь, свинку, оспу, ветряную
оспу, грипп, полиомиелит, желтую лихорадку. Имеются подозрения, что
вирусы являются причиной рассеянного склероза, болезни Ходжкина,
болезни Дауна и даже, возможно, шизофрении.
Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в
области лечения бактериальных инфекций, достижения химиотерапии
вирусных заболеваний значительно скромнее. Имеется лишь небольшой
набор доступных препаратов для лечения весьма ограниченного числа
вирусных заболеваний.
Вирус — это одна из величайших загадок биологии. Его очень
трудно дифференцировать в качестве объекта, относящегося к живой
или неживой природе. Место вируса, no-видимом), находится где-то
посередине между молекулой и живым организмом. Одновременно его
можно считать и самым мелким организмом, и самой большой
молекулой. Большую часть времени у вируса нельзя обнаружить никаких
признаков жизни: в таком состоянии он может оставаться годами. Однако
в любой момент он может «воскреснуть»; для этого нужна лишь
восприимчивая клетка, которую вирус мог бы заразить.
Каждый вирус способен заражать только ограниченный
ассортимент клеток. Это позволяет разделять их на 3 основные группы:
1) вирусы, поражающие растения;
2) вирусы, поражающие животных, в том числе и человека;
3) вирусы, поражающие одноклеточные организмы (микробы
или бактерии).
Внр\сы являются значительно более простыми организмами, чем
бактерии, и построены из двух веществ — белка и нуклеиновой
кислоты. Простчю вирусную частицу можно считать единичной нуклеопро-
-754-

Противовирусные препараты
теидной молекулой, образованной из молекулы нуклеиновой кислоты,
химически связанной с объемистой белковой молекулой. Причем
белковая молекула играет роль защитной оболочки. Таким образом, вирус
схематично можно описать как некий нуклеиновокислотный вкладыш,
защищенный белковым покрытием. Вирус может содержать либо РНК,
либо ДНК, но никогда не содержит обе кислоты вместе. Тип
нуклеиновых кислот является основой для одной из классификаций вирусов. Ви-
р\сы являются облигативньши внутриклеточными паразитами, которые
после внедрения в клетку, т. е. после ее инфицирования, используют
многие биохимические системы клетки хозяина. Внедрение в живую
клетку и участие в ее сложных интимных механизмах, как будто он
является частью ее хромосомного аппарата при относительной простоте
собственного строения, с одной стороны, создают огромные трудности
для нахождения избирательно токсичных по отношению к вирусам
препаратов, с другой стороны — делают вирус мощным орудием для
исследований. В частности, в процессе размножения вирусы в основном
используют аппарат биосинтеза клеток организма хозяина,
модифицируя его определенным образом. Поэтому очень трудно подобрать
соединения с клинически полезной противовирусной активностью,
которые не повреждали бы нормальный клеточный метаболизм
неинфицированных клеток хозяина и, тем самым, не оказывали бы на
него токсического действия. Тем не менее имеются определенные
противовирусные препараты, обладающие определенной избирательностью
действия в отношении зараженных вирусом клеток и подавляющих реп-
ликативный цикл вирусов.
Несмотря на то, что точный механизм инфицирования весьма
специфичен для каждого типа вирусов, общую схему инфицирования
можно представить следующим образом. Вирус абсорбируется на
поверхности клетки хозяина, по всей вероятности путем электростатических
взаимодействий. Не исключено, что многие вирусы присоединяются
к определенным вирус-специфичным рецепторам. Затем вирус
проникает в мембрану клетки хозяина и там высвобождает из белковой
оболочки нуклеиновую кислоту, утрачивая при этом свою индивидуальность
как вирус. Далее вирусная нуклеиновая кислота начинает вести себя
так, как будто она представляет собой функциональную часть клетки
хозяина. Начинаются репликация и транскрипция вирусного генома
либо в цитоплазме, либо в ядре клетки хозяина. В результате описанных
событий производится значительное количество вирусной нуклеиновой
кислоты и белка для генерации нового поколения вирионов. При этом
репликационный механизм клетки хозяина полностью выключается, и,
раз начавшись, описанный цикл многократно повторяется.
-755-

Глава 36
Химиотерапия вирусных инфекций достигается 3 различными
подходами, включающими:
1) профилактическую иммунизацию;
2) использование эндогенных противовирусных веществ,
например интерферона, который, как полагают, связываясь со
специфическими рецепторами на поверхности клеточной
мембраны, инициирует внутри клетки синтез РНК и белков,
проявляющих противовирусный эффект;
3) применением антивирусных препарагов.
Первыми препаратами, предложенными в качестве
противовирусных средств, явились йдоксуридин и цитарабин, а также, несколько
позже, вндарабин, названные антивирусными препаратами первого
поколения. Они имеют ограниченное клиническое применение из-за
низкого терапевтического индекса (отношения эффективности к
токсичности). Эти препараты воздействуют непосредственно на репликацию
вирусов, однако ингибируют и определенные функции клеток хозяина.
Позже были предложены амантадин, ацикловир, рибавирин и
зидовудин. В настоящее время для лечения СПИДа предложен ряд новых
препаратов — рибавирин, амплиген, дидезоксицитидин и фоскарнет.
Исследования в области синтеза противовирусных препаратов
только недавно позволили сделать значительный шаг в области лечения
заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса, и совсем недавно
для лечения СПИДа. Эти препараты действуют путем ингибирования
процесса размножения вирусных клеток.
В настоящее время в качестве противовирусных препаратов исполь-
злются амантадин, видарабин, трифлуридин, йдоксуридин, ацикловир,
рибавирин и зидовудин. Анализ механизмов действия существующих
и применяемых противовирусных препаратов позволяет заключить, что
они мог>т повышать резистентность клетки к вирусу (интерфероны);
\ гнетать адсорбцию вируса на клетке, проникновение его в клетку,
процесс его «депротеинизации» в клетке (амантадин): они также являются
атиметаболитами, ингибирующими синтез нуклеиновых кислот.
Клиническая «полезность» этих пиримидиновых и пуриновых препаратов
напрямую зависит от их способности селективно блокировать синтез
вирусных нуклеиновых кислот, не затрагивая при этом синтез
нуклеиновых кислот клеток хозяина.
Амантадин (Amantadin)
Амантадин — 1-адамантанамин (36.1.3) получают исходя из ада-
мантана, бромированием которого молекулярным бромом вначале по-
-756-

Противовирусные препараты
л\чают 1-бромадамантан (36.1.1). Вводя последний в реакцию Риттера,
получают 1-ацетиламиноадамантан (36.1.2). Гидролизом последнего
гидроксидом натрия получают амантадин [1, 2, 3,4, 5, 6].
Вг2 Г / I CH3CN ' H2S04
NH2
Амантадин является первичным амином — производным адамантана.
Влияет на миксовирусы, которые относятся к РНК-содержащим вирусам.
Препарат имеет очень узкий спектр действия и показан только при
лечении и профилактике гриппа А. Используется также при лечении
паркинсонизма. Точный механизм антивирусного действия амантадина не
полностью понятен. Полагают, что он является блокатором ионных каналов.
Предполагается также, что амантадин ингибирует абсорбцию вирусных
частичек в клетку хозяина, что выражается в сбоях при проникновении
вируса в клетку или ингибировании «процесса раздевания» вируса.
Основное применение — профилактика гриппа типа А2.
Синонимами препарата являются симметрел, вирегит, мантадан
и др.
Ацикловир (Acyclovir)
Ацикловир — 2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-
6Я-пурин-6-он (36.1.5). Согласно первому способу, его получают
алкилированием гуанина 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтаном в три-
этиламине. Гидроксильная и аминогруппы гуанина при этом
предварительно защищаются триметилсилильной защитой обработкой
гексаметилдисилазаном. После гидролиза полученного при этом
продукта водой выделяется 9-(2-бензоилоксиметоксиметил)гуанин
(36.1.4). Обработкой последнего метанольным раствором аммиака
>лаляют защитную бензоильную группу с гидроксиэтоксиметиль-
ного фрагмента с получением ацикловира.
, - У V-C0-0-3h2-CH2-O-Cn;-C! Oh
H2N
CHj— 0-Ch;-Ch2-0— CO
-757-

Глава 36
он
-N
H2N^N^N
сн2—о-сн2-сн2-он
36 1 5
Второй способ получения ацикловира исходит из 2,6-дихлор-
пурина, алкилированием которого тем же 1-бензоилокси-2-хлормето-
ксиэтаном, но уже в системе триэтиламин — диметилформамид
получают 2,6-дихлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин (36.1.6).
Обработкой последнего метанольным раствором аммиака замещают оба атома
хлора на аминогруппы, а последующим диазотированием с
использованием нитрита натрия в разбавленной уксусной кислоте, селективно
замещают одну из двух аминогрупп, а именно: аминогруппу в положении
Q пуриновой системы на гидроксильную группу. Наконец, обработкой
продукта метанольным раствором аммиака снимают и бензоильную
защиту с синтезированного 9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)гуанина (36.1.4)
с получением ацикловира [7, 8, 9, 10, 11].
с Ci
j |5 + V у-со-о-сн2-сн2-о-снг-С1 »• ? iT- "^
-ЛА> w „AA/
1 NH3
2 NaN02 / СН3СООН
3 Nh3 CH3OH
С >J'
с " " /ГХ
нг—о-сн2-сн2-о—со—<? у
он
сн2—о-сн2-сн2-он
36 1 5
Как видно из химической формулы, ацикловир является нуклеозид-
ным аналогом гуанозина, замещенным в боковой цепи не
традиционным циклическим сахарным остатком, а 2-гидроксиэтоксиметильной
ациклической боковой цепью.
Ацикловир обладает противовирусной активностью в отношении
вируса простого герпеса типа 1 и 2, вируса опоясывающего лишая,
вируса Эпштейна—Барр и цитомегаловируса.
Механизм противовирусной активности ацикловира заключается
в его трансформации в трифосфат и последующем ингибировании син-
-758-

Противовирусные препараты
геза ДНК-вируса. Его действие высокоселективно. Ацикловир
проникает в инфицированные вирусом клетки и фосфорилируется до
монофосфата тимидин киназой, индуцированной вирусом герпеса. Неинфи-
цированные клетки не используют ацикловир в качестве субстрата.
Далее монофосфат последовательно трансформируется в дифосфат
и затем в трифосфат, который и является ингибитором вирусной ДНК
полимеразы, а также включается в вирусную ДНК, где действует в
процессе обрыва цепей, предотвращая таким образом дальнейшее
удлинение цепи молекулы ДНК и, соответственно, репликацию ДНК-вируса.
Ацикловир применяется при простом герпесе, при поражении глаз,
гениталий и герпетических поражениях другой локализации, при
опоясывающем лишае, ветряной оспе.
Синонимами препарата являются зовиракс, цикловиран, сифивирал
и др.
Видарабин (Vidarabin)
Видарабин — 9-В-арабинофуранозил-6-амино-9-//-пурин (36.1.10)
получают как микробиологическим путем из культуральной
жидкости жизнедеятельности актиномицетов Streptomyces antibioticus
NRRL 3238, так и синтетическим путем. Согласно первому способу,
препарат было предложено получать из ацетонида-Р-Б-кси-
длофуранозид аденина — 9-(3',5'-0-изопропилиден-р-0-ксидло-
фуранозид)аденина, взаимодействием которого с метансульфохло-
ридом был получен мезилат 9-(3',5'-0-изопропилиден-2 -О-метан-
сульфонил-Р-Б-ксидлофуранозид) аденина (36.1.7). Длительным
кипячением последнего в 90%-й уксусной кислоте с полученного
соединения снимается ацетонильная защитная группа с получением
продукта (36.1.8). Взаимодействие последнего с метилатом натрия
приводит к получению эпоксида — 9-(2',3'-ангидро-р-люксо-
фуранозил)аденина (36.1.9). Наконец кипячением полученного
эпоксида с ацетатом или бензоатом натрия в системе диметилфор-
мамид — вода расщепляют эпоксидный цикл с пол>чением
соответствующего дигидроксипроизводного видарабина [12, 13].
CH3CNa
36 1 а
-759-

Глава 36
NH2
-N
CH3COONa / DMF / H20
Nh2
оснрн ИъГ™
о
36 1 9
ОН
36 1 10
Второй способ синтеза видарабина, разработанный позже,
заключается в алкилировании 6-бензамидопурина 2,3,5-три-0-бензил-0-ара-
бинофуранозил хлоридом с использованием натрия в жидком аммиаке.
При этом одновременно происходит и дебснзоилирование по
положению 6 пуриновой системы и де-О-бензилирование гидроксильных групп
фуранозильного фрагмента молекулы с получением видарабина [14].
NHCOC6H5 N у- л
Л. и -о сн2осн2с6Н5 I* JL.J
H CCH2C6H5
OH
36 1 10
Видарабин (арабинозид аденина) является стереоизомером адено-
зина. Этот аналог пуринового нуклеозида проявляет селективную
активность против вируса герпеса. В его структуре остаток рибозы
замещен арабинозой. Подобно ацикловиру он превращается в моно-, ди-
и трифосфат в инфицированных вирусом клетках, ингибируя таким
образом ДНК полимераз> и, соответственно, препятствуя синтезу ДНК-
вируса примерно в 20-40 раз больше, чем у клеток хозяина. С
легкостью метаболизируется в менее активное, но опять-таки
противовирусное соединение — арабинозилгипоксантин. С успехом применяется при
герпетическом энцефалите, при осложненном опоясывающем лишае.
Применяется в виде глазных лекарственных форм при герпетическом
кератоконъюнктивите.
Синонимом препарата является Вира-А.
Идоксуридин (Idoxuridin)
Идоксурндин — 5-йод-1-(2-дезоксирибофуранозил)пиримидин-2,4-
(1#.3#)-дион (36.1.14) получают по следующей схеме. 5-йодурацил
-760-

Противовирусные препараты
ацилируют уксусным ангидридом с получением 1-ацетил-5-йодурацила
(36.1.11 ). Обработкой последнего ацетатом двухвалентной ртути
получают 5-йодомономеркурийурацил (36.1.12), взаимодействием которого
с 1-бромдидезокси-П-рибофуранозил-3,5-бис(и-тодуолсульфонатом)
получают Дитозильное производное (36.1.13). Гидролизом тозильных
защитных групп с помощью гидроксида натрия и дальнейшей обработкой
полученного вещества уксусной кислотой с целью выделения целевого
продукта получают искомый идоксуридин [15, 16, 17, 18, 19].
& ■
J II * .СНзСОуЭ
н-ч
с 8
У " сЛ/
СОСНз
36 1 1'
из
36 1 12
*-<7
О CH2OTs
"XX
О CH2OTs
OTs
36 1 13
1. NaOH
2 СН3СООН
hJj:
СГ N о СН2ОН
ОН
36 1 14
Идоксуридин является аналогом тимидина— йодированным
производным дезоксиуридина. Идоксиуридин действует на ДНК-вирусы и не
действует на РНК-вирусы. Основное действие идоксуридина
заключается в ингибировании репликации ДНК-вируса путем внедрения в сам
вирус. При системном введении этот нуклеозид фосфорилируется как
вирусной, так и клеточной тимидин киназой в активное трифосфорили-
рованное соединение, которое ингибирует синтез как вирусной, так
и клеточной ДНК. Поскольку препарат затрагивает клетки
млекопитающих и, кроме того, обладает тератогенным, мутагенным и иммуно-
счпрессивным действием, его назначение ограничивается только в
качестве препарата для наружного применения. Используется в основном
в офтальмологии при герпетической инфекции глаз (кератитах).
Синонимами препарата являются герплекс, стоксил, идувиран
и др.
-761 -

Глава 36
Трифлуридин (Trifluridin)
Трифлуридин — 5-трифторметил-1-(2-дезоксирибоф\ранозил)-
пиримидин-2,4-(Ш.З#)-дион (36.1.22) получают исходя из 5-три-
фторметилурацила. Последний получают по следующей схеме.
В начале из трифторацетона получают оксинитрил (36.1.15), ацети-
лированием которого получают соответствующий трифторацетат
(36.1.16). Пиролиз последнего приводит к трифторметилакрилонит-
рилу (36.1.17). Присоединением к последнему сухого бромистого
водорода в метаноле, в процессе которого происходит и метанолиз
нитрильной группы, получают бромид (36.1.18). Взаимодействием
бромида с мочевиной получают ключевое соединение (36.1.19), при
кислотном гидролизе которого происходит гетероциклизация в ди-
гидропиримидин (36.1.20). Бромированием полученного дигидро-
пиримидина молекулярным бромом и последующим дегидробро-
мированием полученного продукта (36.1.21) нагреванием в диме-
тилформамиде получают 5-трифтор-метилурацил (36.1.22).
Последний вводят во взаимодействие с 2-дезокси-0-рибоз-1 -фосфатом
с использованием фермента нуклеозид фосфорилазы, либо
обработкой гекаметилдисилазаном и далее трихлорметилсиланом получают
2,4-триметилсилилокси-5-трифторметил пиримидин (36.1.23).
Применение гексаметилдислазана, который сам и не образует триме-
тилсилиловых эфиров, обусловлено тем, что использование
сочетания этих двух реагентов приводит к получению оптимальных
выходов тримтилсилиловых эфиров. Взаимодействием полученного
пиримидинового производного с 3,5-бис(4-нитробензоатом)-2-дезо-
ксирибофуранозил хлоридом в присутствии ацетата двухвалентной
ртути получают соответствующий дитриметилсилилоксинуклеозид,
обработкой которого водным раствором йодистого калия снимают
защитные группы. Полученный продукт подвергается
предварительной очистке путем хроматографирования, и далее обработкой
метанольным раствором диизопропиламина, с фуранозильной части
снимается 4-нитро-бензоильная защита с получением искомого
трифлуридина [20, 21, 22, 23].
Д_ — сн:4-сг0 — сьз-ро, —~ ™Д™ — a-c^-inCON.,
- 762-

Противовирусные препараты
н А н \ ~/
\ o—SI(CH3)3
OH
36 122
CF3
A.1
(снзьа—о n
Трифлуридин также является галогенированным производным ти-
мидина и применяется при кератоконъюнктивитах. По действию и
области применения аналогичен идоксурдину. Так же как и идоксуридин,
трифлуридин превращается в трифосфат, ингибируя ДНК полимеразу.
Синонимом препарата является вироптик.
Зидовудин (Zidovudin)
Зидовудин — З'-азидо-З'-дезокситимидин (36.1.26) получают
исходя из 1-(2'-дезокси-5]-0-тритил-Р-0-ликсозил)тимина, обработкой
которого метансульфохлоридом в пиридине получают
соответствующий мезилат (36.1.24). Замещением мезильной группы на азид-
ную с использованием азида лития в диметилформамиде получают
продукт (36.1.25) с обращенной конфигурацией при С3 фуранозиль-
ного кольца. Кипячением последнего в 80%-й уксусной кислоте
с него удаляется тритильная защита с получением зидовудина [24,
25,26.27,28].
О N О СН20-СН(СеН5)з CH3OSOjCI O^r/ cl СН20-СН(С6Н5)з L|N3
\ °?> ► ^ ^ЬгОСНз ►
о о
H-N' YCH3 H-N^CH3
CT^N о СН20-СН(С6Н5)3 СН3СООН О N' о СН2ОН
36 1 25 N3 36.1.26
-763-

Глава 36
Зидовудин — антиретровирусный препарат, клинически активный
против ВИЧ-1 и предназначен для лечения ВИЧ-инфицированных
пациентов
Зидовудин — аналог тимидина, который ингибирует репликацию
вирусов СПИДа. Он также превращается в моно-, ди- и трифосфаты
теми же клеточными ферментами, которые катализуют фосфорилирова-
ние тимидина и тимидиновых нуклеозидов. Далее зидовудин-трифосфат
включается вирусной реверс-транскриптазой в концевой фрагмент
растущей цепи вирусной ДНК и тем самым вызывает обрыв цепи вирусной
ДНК в инфицированных вирусом клетках. Зидовудин был разрешен для
лечения больных СПИДом. Он значительно продлевает жизнь больных,
однако обладает рядом токсических эффектов.
Синонимами препарата являются азидотимидин и ретровир.
Рибавирин (Ribavirin)
Рибавирин — 1-Р-0-рибофуранозил-Ш-1.2,4-триазол-3-карбокс-
амид (36.1.28) получают вводя во взаимодействие метиловый эфир
1,2.4-триазол-З-карбоновой кислоты с 0-1,2,3,5-тетраацетил-Р-В-
рибофуранозой с получением метилового эфира 1-0-1,2.3,5-тет-
раацетил-р-В-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты
(36.1.27), обработкой которого аммиачным раствором метанола
осуществляют одновременно дезацетилирование углеводной части
и амидирование карбалкоксильной части продукта с получением
рибавирина [29, 30, 31, 32, 33, 34, 35. 36, 37].
о р
Сн3-0 СЧз-С
it IK S ч, J»
CH-~\ Ch3CO-OCr2 О-СОСНз ^BjCO-OCH2 , " HOCH, 1
t} * K^y — ^СУ NH3Chjm, ^i
ri =H3CO-0 0-COCH3 Cl-3C0-O 0-COCh3 HO Oh
36 W 36 1 28
Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов.
Эффективен против многих ДНК- и РНК-вирусов: вирусов гриппа, герпеса.
Механизм его действия не совсем ясен. Однако вполне вероятно, что он
не является одим и тем же для всех вирусов. Препарат нспытывался и на
ряде больных СПИДом с получением различных результатов.
Синонимом препарата является виразол.
-764-

Противовирусные препараты
Список литературы
1. US Pat. 3.310.469(1967).
2. US Pat. 3.152.180(1964).
3. Brit. Pat. 925.728(1963).
4. Belg. Pat. 646.581 (1964).
5. Stetter H. et al./'Ber. 93, 226 (1960).
6. Gerzon K. et al./'/J. Med. Chem. 6. 760 (1963).
7. Belg. Pat. 833.006(1975).
8. Ger. Pat. 2.539.963 (1976).
9. US Pat. 4.199ю4574(1980).
10. Matsumoto H. et al.'/Chem. Pharm. Bull. 36, П53 (1988).
11. Schaefjer H. et al./'/Nature, 272, 583 (1978).
12 Reist E. et al.//J. Org. Chem. 27, 3274 (1962).
13. Lee W. et al./'J. Am. Chem. Soc. 82, 2648 (1960).
14. Reist E. et al./'J. Org. Chem. 29, 3725 (1964).
15. Fr. Pat. 1.336.866(1962).
16. Brit. Pat. 1.024.156(1963).
17. PrusoffW.: Biochim. Biophys. Acta. 32, 295 (1959).
18. CheongK. et al./.'J. Biol. Chem. 235, 1441 (1960).
19. ChangF et al.'/J. Med. Chem. 6, 428 (1963).
20. US Pat. 3.531.464(1970).
21. US Pat. 3.201.387 (1965).
22. Heidelberger С et al.'/J. Am. Chem. Soc. 84, 3597 (1962).
23. Heidelberger С et al.'/J. Med. Chem. 7, 1 (1964).
24. Lin T.-Sh.n. Med. Chem. 21, 109 (1978).
25. HoromtzJ. et al.//J. Org. Chem. 27, 3045 (1962).
26. Horowitz J. et al„'/J. Org. Chem. 29, 2076 (1964).
27. Glinski R. et al./.'J. Org. Chem. 38; 4299 (1973).
28. Chu С et al./'Tetrahedron. 29, 5349 (1988).
29. Ger. Pat. 2.220.246(1972).
30. Ger. Pat. 2.441.823(1974).
31. Ger. Pat. 2.511.828(1975).
32. US Pat. 3.976.545(1976).
33. US Pat. 4.138.547(1979).
34. Witkowsh J.:,]. Med. Chem. 15, 1150 (1972).
35. WitkoKskiJ/J. Carbohyd. Nucl. 5, 363 (1978).
36. ho Y. et al.: Tetrahedron Letters. 1979, 2521.
37. Schmidt R etab'Berr. 114,2825(1981).
-765-

; Глава 3 7
I Препараты для лечения
j протозойных инфекций
Наиболее распространенными протозойными инфекциями,
вызываемыми патогенными простейшими, являются малярия, лейшманиоз
и трипаносомоз, а также трихомониаз, амебиаз, гиардиоз и токсоплаз-
моз. Все виды протозы являются одноклеточными организмами,
приспосабливаемыми к различным условиям намного более гибко, чем
бактерии. Они имеют довольно сложный жизненный цикл и поэтому
существуют во многих формах, которые требуют разных подходов для
лечения больных, зараженных протозойными инфекциями. Протоза —
типичный паразит, который оккупирует клетку хозяина, размножается
в ней и разрушает ее.
Предупреждение лечение протозойных заболеваний заключается
в контроле над распространением заболеваний, улучшении санитарно-
гигиенических условий жизни, проведении вакцинаций и, собственно,
лечении. Следует иметь в виду, что малярия распространяется
комарами, в частности посредством укуса самцами Anofeles mosquito;
лейшманиоз распространяется зараженными песчинками; трипаносомоз
распространяется мухой цеце; амебиаз и гиардиоз распространяются через
пищу и воду, а токсоплазмоз — через мясные продукты и зараженных
кошек.
Для борьбы с протозойными паразитами используется очень много
химиотерапевтических препаратов различного типа.
37.1. Лнтималярийные препараты
Малярия является наиболее распространенным из заболеваний,
вызываемых протозамн. Возбудителями малярии являются плазмодии
-766-

Препараты для лечения протозойных инфекций
(Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и
Plasmodium ovale). Малярийный плазмодий имеет 2 цикла развития —
бесполый, который происходит в органиме зараженного человека
(шизогония), и половой, происходящий в теле самого комара (спорогония).
При укусе комаром в организм человека попадают спорозиты,
образующиеся в крови комара из мужских и женских гематоцитов.
Последние внедряются в клетки печени, где образуют первичные тканевые ши-
зонгы, которые растут и делятся, трансформируясь в мерозоиты.
Мерозоиты далее выделяются в кровь человека и проникают в
эритроциты, где происходит их дальнейшее развитие. При созревании в
эритроцитах шизоиты вновь делятся и трансформируются в мерозоиты.
Последние периодически высвобождаются из оккупированных эритроцит-
ных клеток и поражают новую группу эритроцитов, начиная описанный
процесс вновь. Этот процесс длится 3-4 дня, и момент разрушения
эритроцитов и выхода мерозоитов в кровь проявляется в виде приступа
малярийной лихорадки и называется периэритроцитарной формой
малярии. Однако при заражении плазмодиями Plasmodium vivax,
Plasmodium malariae и Plasmodium ovale возможен и другой ход развития
событий, называемый экзоэритроцитарной формой малярии, когда
паразиты, находящиеся в мерозоитнои стадии развития, остаются или вновь
внедряются в клетки печени, Это возобновляет эритроцитарный цикл
развития плазмодия и наступление рецидивов. При тропической
малярии параэритроцитарные формы отсутствуют.
Химиотерапия малярии заключается в воздействии на различные
стадии жизненного цикла паразита. Соответственно, антималярийные
препараты подразделяются на 3 группы:
1) воздействующие на эритроцитарную стадию жизненного
цикла,
2) разрушающие экзоэритроцитарную (или генатическую)
стадию,
3) воздействующие на обе стадии одновременно.
Старейшими препаратами, применяемыми против малярии,
являются хинин и хинидин. В настоящее время для лечения малярии
применяют аминохинолины, такие как хлороквин и его аналоги,
преимущественно для воздействия на паразита в ходе эритроцитарной стадии, и
примахин — для воздействия на паразита в экзоэритроцитарной стадии.
В последнее время начали применяться мефлохин и природное
соединение хингошу, а также различные антибиотики в сочетании с
антималярийными препаратами
-767-

Глава 37
37.1.1. Препараты, эффективные против эритро-
цитарной стадии заражения плазмодиями
4-аминохинолины и хинолинметанолы
В эритроцитарной стадии заражения плазмодиями применяются
2 класса препаратов: 1) 4-аминохинолины и 2) хинолинметанолы.
4-аминохинолины (хлороквин, амодиаквин и гидроксихлороквин) являются
синтетическими соединениями. Их наиболее важной структурной
характеристикой является тип заместителя при С7 и С4 хинолинового
кольца. Показана необходимость аминного заместителя при С4
хинолинового кольца, которая может варьировать с сохранением
антималярийной активности этого типа соединений в целом, однако необходимым
условием для проявления антималярийной активности является наличие
атома хлора при С7 хинолинового кольца. Прототипом этой группы
соединений является хлороквин.
Другая группа препаратов, используемых во время эритроцитарной
стадии малярийной инфекции, представлена хинолинметанолачи. Эта
гр>ппа включает мефлохин и хингошу, а также хинные алкалоиды,
получаемые из коры хинного дерева, из которых только хинин все еще
продолжает использоваться при лечении малярии.
Хлороквин (Chloroquin)
Хлороквин — 7-.члор-4-(4-диэтиламино-1-метилбутиламиио)хино-
лин (37.1.3) получают взаимодействием 4,7-дихлорхинолина
(37.1.1.1) с 4-диэтиламино-1-метилбутиламином (37.1.1.2) при
180 °С [1,2,3].
37 1 1 1 37 112 37 1 1 3
Для осуществления синтеза необходимого для этой цели 4.7-ди-
хлорхинолина (37.1.1.1) предложено несколько способов, исходящих из
3-хлоранилина. Первый способ заключается во взаимодействии 3-хлор-
анилина с угоксиметиленмалоновым эфиром с получением (3-хлор-
анилино)метиленмалонового эфира (37.1.1.4), высокотемпературная
гетероциклизация которого приводит к получению этилового эфира
-768-

Препараты для лечения протозойных инфекций
7-хлор-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (37.1.1.5).
Гидролизом последнего гидроокисью натрия получают 7-хлор-4-гидроксихи-
нолин-3-карбоновую кислот) (37.1.1.6), которая нагреванием при 250-
270 °С декарбоксилируется с образованием 7-хлор-4-гидроксихинолина
(37.1.1.7). Обработкой последнего хлорокисью фосфора получают один
из искомых компонентов для синтеза хлороквина — 4,7-дихлорхинолин
(37.1.1.1) [4, 5].
о о
ХК. ■ ~-Y-~ - Ж
от ^^ >1Н'
371 1 4
:2H5,QAyko C2H5
Второй способ для получения 4,7-дихлорхинолина (37.1.1.1)
заключается во взаимодействии 3-хлоранилина с диэтиловым эфиром ща-
велевоуксусной кислоты в присутствии уксусной кислоты с получением
соответствующего имина (37.1.1.8), который при нагревании до 250 °С
гетероциклизуется в этиловый эфир 7-хлор-4-гидроксихинолин-2-кар-
боновой кислоты (37.1.1.9) с примесью 5-хлор-4-гидроксихинолин-2-
карбоновой кислоты (37.1.1.10). которая отделяется от основного
продукта путем кристаллизации из уксусной кислоты. Щелочным
гидролизом этилового эфира 7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой
кислоты (37.1.1.9) и дальнейшим высокотемпературным декарбоксили-
рованием полученной при этом кислоты (37.1.1.11) получают 7-хлор-
4-гидроксихинолин (37.1.1.7). Взаимодействием последнего с
хлорокисью фосфора по вышеописанной схеме получают
4,7-дихлорхинолин (37.1.1.1) [6].
А
ОА-\-°~0Л5 -
«к
'СООЬ
-769-

Глава 37
Наконец, третий способ из предложенных вариантов получения
4,7-дихлор\инолина (37.1.1.1) заключается во взаимодействии 3-хлор-
анилина с этиловым эфиром формилуксусной кислоты с получением
имина (37.1.1.12), который при нагревании непосредственно циклизует-
ся в 7-хлор-4-гидроксихинолин (37.1.1.7), взаимодействием которого
с хлорокисью фосфора по уже неоднократно описанной схеме получают
4.7-дихлорхинолин (37.1.1.1) [7].
як, ■ «~м. - jx£> - j£> •=■ „хг>
Второй компонент, необходимый для синтеза хлороквина, — 4-ди-
этиламино-1-метилбутиламин (37.1.1.2) также предложено получать
различными путями. Согласно первому способу, алкилированием аце-
тоуксусного эфира 2-диэтиламиноэтилхлоридом получают 2-диэтил-
аминоэтилацетоуксусный эфир (37.1.1.13), кислотным гидролизом
которого соляной кислотой с одновременным декарбоксилированием
получают 1-диэтиламино-4-пентанон (37.1.1.14). Восстановительным
аминированием последнего водородом и аммиаком с использованием
в качестве катализатора никеля Ренея получают 4-днэтиламино-1-
метилбутиламин (37.1.1.2) [8].
сн3
На 0=^ С2Н5 HCI
—- }ch-ch2-ch2-n( -
о=\ с2н= —со2
ос2н=
37 1 1 13
Н2 NH3/|Raney-Ni] СН3 С2Н6
► H2N-CH-(CH2)3-n(
С2Н5
37 1 1 2
Вторым способом, предложенным для получения 4-диэтиламино-
Ьмегилбулидамина (37.1.1.2), является путь, исходящий из 3-ацетил-
бугиролактона (37.1.1.15), который, в свою очередь, получают
взаимодействием ацетоуксусного эфира с этиленоксидом. Кислотным
гидролизом сложноэфирной группы в 3-ацетмлбутиролактоне
(37.1.1.15) с одновременным декарбоксилированием получают 1-бром-
о о
АА
ОС2Н3
СН2-СН2-м(
сгн5
С2Н5
;н3-с-сн2-сг12-сн2-м(
с2н5
-770-

Препараты для лечения протозойных инфекций
4-пептанон (37.1.1.16). Взаимодейстием последнего с диэтиламином
получают 1-диэтиламино-4-пентанон (37.1.1.14), восстановительным
аминированием которого водородом и аммиаком с использованием
в качестве катализатора никеля Ренея получают 4-диэтиламино-1-
метилбутиламин (37.1.1.2) [9].
ЧоЛо
37 1 1 15
Н2. NH3 [Raney-Ni] Ch3 С2Н5
*■ H^N-Ch—(CH2)3-N\
C2H5
37 1 1 2
Хлороквин является лекарством выбора для профилактики и
лечения острых форм малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium
malariae, Plasmodium ovale, а также чувствительных форм Plasmodium
falciparum Механизм его действия не совсем ясен, однако имеется
несколько гипотез, объясняющих его антималярийную активность.
Хлороквин и его аналоги ингибируют синтез нуклеиновых кислот паразита,
воздействуя на матричную функцию ДНК. Это происходит путем
преимущественного связывания препарата водородными связями с пурино-
выми фрагментами и последующим внедрением молекулы хлороквина
между >порядочненно уложенными парами оснований в спирали ДНК
паразита. Таким образом хлороквин предотвращает транскрипцию
и трансляцию, значительно ограничивая синтез ДНК и РНК паразитом.
Селективная токсичность хлороквина по отношению именно к
малярийным плазмодиям приписывается также способности паразит ирован-
ных красных кровяных клеток концентрировать этот препарат в
количествах, примерно в 25 раз превосходящих таковую в нормальных
эритроцитах.
С_\ществ\ет и другая гипотеза. Хлороквин имеет большое сродство
к тканям паразита и концентрируется в его цитоплазме. Как слабое
основание он повышает рН внутриклеточных лизосом и эндосом, а для
заражения паразитами клеток млекопитающих требуется значительно
более кислая среда этил органелл. Как следствие, при применении
хлороквина ингнбируются рост и развитие паразитов.
Итак, главным качеством хлороквина, которым он превосходит все
др\гие противомалярийные препараты, является влияние на эригроци-
r-3-C-CH2-Ch2~CH2-
li С2И5
сн3-с-сн2-сн2-сн2-м(
C2U5
-771 -

Глава 37
тарные шизонты (гематошизотропное действие). Однако хлороквин
обладает и амебицидным действием. У него обнаружены также иммуно-
депрессивные и противоаритмические свойства.
Препарат применяют при всех видах малярии, для химиопрофилак-
тики, а также при внекишечном амебиазе и амебном абсцессе печени.
Синонимами препарата являются нивахин, хингамин, делагил, ре-
зохин, атрохин и др.
Гидроксихлороквин (Hydroxychloroquin)
Гидроксихлороквин — 7-хлор-4-[4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]-1 -
метилбутиламинохинолин (37.1.1.19) получают по схеме, близкой
к получению хдороквина. Взаимодействием 1-хлор-4-пентанона
с 2-этиламиноэтанолом получают соответствующий аминокетон
(37.1.1.17), который подвергают восстановительному аминирова-
нию в условиях, аналогичных описанным выше, с получением 4-
[этил(2-гидроксиэтил)амино]-1-метилбутиламина (37.1.1.18). Вводя
последний во взаимодействие с 4,7-дихлорхинолином (37.1.1.1),
получают искомый гидроксихлороквин [10, 11].
О СгН5 О С2Н5 Н2 \Hji [Raney-N-]
CH3-C--Ch--Ch2-Ch2-CI - Н-,\( ■- СНз-С-Сг12-СН2-СЬ2 — N( ' ' *
Crt2-Ch2-OH CH2-CH2-Oh
37 1 ' '7
Гидроксихлороквин, как и хлороквин, также применяется для
лечения острых форм малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium
malariae, Plasmodium ovale, а также чувствительных форм Plasmodium
falciparum. Он так же эффективен и так же безопасен, как и хлороквин,
однако не имеет явных преимуществ перд ним. Единственным
преимуществом является несколько лучшая переносимость. Его применение
несколько более ограничено, чем применение хлороквина.
Синонимами препарата являются плаквенил, квенсил, торемонил и др.
Амодиаквин (Amodiaquin)
Амодиаквин — 4-[(7-хлор-4-хинолил)амино]-а-диэтиламино-о-
крезол (37.1.1.21) получают взаимодействием 4,7-дихлорхинолина
-772-

Препараты для лечения протозойных инфекций
(37.1.1.1) с 4-аминофенолом с получением 7-хлор-4-(4-гидрокси~
фениламино)хинолина (37.1.1.20), который далее вводят в реакцию
аминометилирования с использованием формальдегида и диэтиламина
с получением амодиаквина [12, 13, 14, 15].
Амодиаквин также является структурным аналогом хлороквина и гид-
роксихдороквина и существенных различий в активности не выявляет.
Поэтому его применяют реже, чем описанные выше препараты.
Синонимами препарата являются флавохин и камохин.
Хинин (Quinine)
Хинин — (5-викил-2-хинуклидинил)-(6-метокси-4-хинолил)метанол
(37.1.1.47) выделяют из коры хинного дерева [16].
сн=сн2
СН-,0.
Начиная с XVII в. хинная кора применялась в Европе как
противолихорадочное средство, а затем как средство для лечения малярии. Еще
в 1820 г. из коры хинного дерева были выделены два алкалоида —
хинин и цинхонин, представляющие собой неконденсированные бигете-
роциклы, сочетающие в себе два гетероциклических ядра — хинолина
и хинуклидина. Причем хинин является метоксильным производным
цинхонина и левовращающим изомером хинидина. Его каркас состоит
из хинолинового кольца, в положении 4 которого посредством метиле-
нового мостика присоединено хинуклидиновое кольцо. Метоксигруппа
при Сб хинолинового кольца и винильная группа в хинуклидиновом
кольце повышают активность соединения, однако не являются абсо-
-773-

Глава 37
лютно необходимыми для проявления соединениями этого ряда
противомалярийной активности. Хинин приобрел огромное значение как
базовая структура для синтеза многочисленных соединений с
противомалярийной активностью. Синтез препарата весьма сложен и был
осуществлен разными путями, но в принципе сводится к сложноэфир-
ной конденсации эфиров 6-метоксихинолиновой (хининовой) кислоты
(.37.1.1.27) и N-бензоилгомомерохинена (37.1.1.42), которые могут быть
получены разными путями, и последующей последовательной
обработке полученного продукта гипобромидом и этилатом натрия с целью
создания хинуклидинового фрагмента.
Одним из методов получения этилового эфира хининовой кислоты
(37.1.1.27) след>ет считать первый способ, осуществляемый по
следующей схеме. Взаимодействим л-анизидина и ацетоуксусного эфира
в присутствии серной кислоты получают 6-метоксилепидин (37.1.1.22),
гидроксидьную группу в котором замешают на атом хлора
взаимодействием со смесью хлорокиси и пятихлористого фосфора с получением
2-хлор-4-метил-6-метоксихинолина (37.1.1.23). Восстановлением
последнего водородом с использованием в качестве катализатора палладия
убирают атом хлора при С2, и получают 4-метил-6-метоксихинолин
(37 1 1 24). Конденсацией последнего с бензальдегидом получают 2-(6-
метоксихинолинил-4)-стирол (37.1.1.25), окислением двойной связи
в котором с помощью перманганата калия получают 6-метокси-
хинолиновую кислоту — цинхонин (37.1.1.26). которую далее обычным
способом переводят в эфир (37.1.1.27).
rr1:CY^ « » -^* c"3tvv4 pc* °°~h- CH3°yvS ..Hz "»
Вторым способом получения этилового эфира хининовой кислоты
(37-1.1.27) является метод, исходящий из n-N-метилацетанизидина и ди-
этилоксалата. в результате взаимодействия которых получают «-N-ме-
тилацетанизид щавелевоуксусной кислоты (37.1.1.28). Гетероциклиза-
ция последнего в кислых условиях приводит к получению 1Ч-метил-2-
кето-4-карбэтокси-б-метоксихинолина (37.1.1.29), взаимодействием
-774-

Препараты для печения протозойных инфекций
которого со смесью хлорокиси и пятихлористого фосфора получают
2-хлор-4-карбэтокси-6-метоксихинолин (37.1.1.30). Восстанавливая
последний водородом с использованием в качестве катализатора палладия,
получают искомый этиловый эфир 6-метоксихинолиновой кислоты
(37.1.1.27).
"XI,,
COOC;HS
сн,
СООС2Н5
Хх\
СН3
37 1 1 29
сн3о.
Синтез N-бензоилгомомерохинена (37.1 1.42) осуществляют исходя
из 7-оксиизо\инолина (37.1.1.32). получающегося взаимодействием
аминоацегаля с w-оксибеязальдегидом с промежуточным выделением
имина (37 1.1.31). который далее в присутствии серной кислоты цикли-
зуется в исходный 7-оксиизохинолин (37.1.1.32). Полученный 7-окси-
изохинолин аминометилируют смесью формальдегида и пиперидина
с получением 7-окси-8-пиперидинометилизохинолина (37.1.1.33).
Восстанавливая последний водородом с использованием в качестве
катализатора палладия, удаляют пиперидиновый фрагмент с получением
7-окси-8-метилизохинолина (37.1.1.34), который далее с целью
гидрирования пиридинового фрагмента вновь восстанавливают водородом, на
сей раз используя в качестве катализатора окись палладия, и получают
7-окси-8-метилтетрагидроизохинолин (37.1.1.35). N-ацилируя
последний уксусным ангидридом и подвергая продукт дальнейшему
гидрированию водородом с использованием в качестве катализатора платины,
получают смесь стереоизомерных Т\-ацетил-7-окси-8-метилдекагид-
роизохинолинов, из которых выделяется ^ис-изомер (37.1.1.36), и с
помощью оксида шестивалентного хрома его окисляют до К-ацетил-7-
кето-8-метилдекагидроизохинолина (37.1.1.37). Взаимодействием
последнего с этилннтритом в присутствии этилата натрия расщепляют
метилциклогексаноновый фрагмент с образовании N-ацетил-Ю-окси-
минодигидрогомомерохинена (37.1.1.38), который далее водородом
в присутствии платинового катализатора восстанавливается в амин
-775-

Глава 37
(37.1.1.39). Подвергая последний исчерпывающему метилированию
йодистым метилом, пол>чают четвертичную соль (37.1.1.40),
расщеплением которой концентрированной щелочью при нагревании получают
рацемический гомомерохинен (37.1.1.41). Последовательной этерифи-
кацией и дальнейшим бензоилированием продукта получают этиловый
эфир N-бензоилгомомерохинена (37.1.1.42).
сгн5о
)сн-сн,-м-
' 9"
C2HsO [^ |]
С2Н50 ^
H2SCd
о
,..о
сн3со
37 1 1 за
гу°
^k 0C2HS
Г >ггсн,
ГУ
Г >сн-сч,
>. ос.н5
I ГСН- СЬ3
1 с2н5он / н
2 C6H5COCI
J^ ос2н
15
сн2
N
I
с6н5со
37 1 1 42
Далее этиловый эфир N-бензоилгомомерохинена (37.1.1.42) в
присутствии этилата натрия конденсируют с этиловым эфиром 6-мето-
ксихинолиновой кислоты (37.1.1.27) с получением производного хино-
токсина (37.1.1 43). Кипячением с соляной кислотой осуществляют
гидролиз карбэтоксильной и бензоильной групп и одновременно декар-
боксилирование с получением соединения (37.1.1.44). Обработкой
последнего гипобромитом натрия получают N-бромпроизводное (37.1.1 45),
-776-

Препараты для печения протозойных инфекций
взаимодействием которою с этилатом натрия реализуют ключевой
момент данного синтеза — трансформацию пиперидинового производного
в хинукидиновое (37 1.1.46). Восстанавливая кетогруппу в последнем
алюмогидридом лития, получают искомый хинин (37.1.1.47) [17, 18, 19,
20,21,22].
С00С2Н5
снт6
ГТс°н
£J-°h=ch2 W"". СНза
С„Н5СО
37 1 1 42
СООС2Н5
СО-СН-СН;
Х^сУ"
CbHDCO
37 1 1 43
СО-СЧ2-СН2
°"Xb &
СО-СН2-СН2
-сн=снг Ns0Br 'VY^ j^yCH=CHj
СН3С4
C2H5ONa
СН30.
сн=сн2
LiAIH4
СН30.
сн=сн2
Хинин по типу действия является противомалярийным препаратом,
сходным с хлороквином, однако уступает ему по активности.
Аналогично хлороквину, хинин присоединяется к плазмодиевой
ДНК, вмешиваясь в синтез нуклеиновых кислот и предотвращая их
репликацию и транскрипцию. Хинин подавляет также огромное число
ферментных систем и поэтому характеризуется как общий протоплаз-
мический яд. Этот факт хорошо согласуется с действием хинина на
мембраны, его местноанестезирующим и кардиодепрессивным
действиями.
При оральном применении хинин эффективно действует в
комбинации с пириметамином, сульфадиазином и'или тетрациклином при
лечении неосложненных случаев хлороквинрезистентных форм
Plasmodium falciparum. Ввид> многих побочных реакций, его
применение крайне ограничено. Единственным показанием к применению в на-
-777-

Глава 37
стоящее время являются формы малярии, резистентные к
синтетическим препаратам.
Синонимами препарата являются бронхотльмин, никоприв, хин-
нам и др
Мефлохин (Mefloquin)
Мефлохин — В,Ь-эритро-а-2-пиперидил-2,8-биб'-(трифторметил)-4-
хинолинметанол (37.1.1.53) предложено получать разными путями,
исходящими из 2-трифторметиланилина. Согласно первому
способу, гетероциклизацией продукта взаимодействия
2-трифторметиланилина с трифторацетоуксусным эфиром получают 2,8-бис-
(трифторметил)-4-гидроксихинолин (37.1.1.48). Реакцией продукта
с трехбромистым фосфором гидроксильную группу в положении 4
хинолинового кольца замещают на атом брома с получением 2,8-
бг<о(трифторметил)-4-бромхинолина (37.1.1.49). Далее
взаимодействием последнего с бутиллитием получают литийорганическое
производное — 2,8-бис-(трифторметил)-4-литийхинолин (37.1.1.50).
Реакцией последнего с двуокисью углерода получают 2,8-бис-
(трифторметил)-4-хинолинкарбоновую кислоту (37.1.1.51). Вводя
полученную кислоту во взаимодействие с 2-литнйпиридином,
получают кетон (37.1.1.52). Восстанавливая в последнем одновременно
как кетогруппу, так и пиридиновое кольцо водородом с
использованием в качестве катализатора платины, получают искомый
мефлохин [23].
а
АА.
соон
а.
Второй способ синтеза мефлохина исходит из описанного выше
2,8-бг<б'-(трифторметил)-4-литийхинолина (37.1.1.50), который вводят во
-778-

Препараты для лечения протозойных инфекций
взаимодействие с 2-формилпиридином с получением ос-2-пиридил-2,8-
сшо(трифторметил)-4-метанолхинолина (37.1.1.54). Пиридильную группу
в последнем также восстанавливают аналогично вышеописанному, и в
результате получают искомый мефлохин [24].
Наконец, третий способ синтеза мефлохина также исходит из
2-трифторметиланилина, однако в данном случае его вводят во
взаимодействие с хлоральгидратом и гидроксиламином с получением изонит-
розоацетил(2-грифторметил)анилида (37.1.1.55), который при
нагревании в присутствии серной кислоты циклизуется в 7-трифтормети-
лизатин (37.1.1.56) (рекция Зандмейера). Далее взаимодействием
полученного 7-трифторметилизатина (37.1.1.56) с 1,1,1-трифторацетоном
в присутствии щелочи по реакции Фридландера получают описанную
выше 2,8-бис-(трифторметил)-4-хинолин карболовую кислоту (37.1.1.51).
Взаимодействием с гидроокисью лития последнюю переводят в
литиевую соль, которую вводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра,
полученным из 2-бромпиридина и магния — 2-магнийбромпиридином.
Полученный при этом кетон (37.1.1.52) вновь восстанавливают
водородом в прис>тствии платинового катализатора с получением искомого
мефлохина [25].
37 1 1 51 37 1 1 52
-779-

Глава 37
Мефлохин является аналогом хинина и отличается от него тем, что
боковая цепь при С4 хинолинового кольца содержит вместо хииуклиди-
нового фрагмента пиперидиновый, а положения С2 и С8 замещены
трифторметильными группами.
Этот антималярийный препарат был создан для лечения и
профилактики хлороквинрезистентных форм малярии, вызванной Plasmodium
falciparum. Клинически не активен против экзоэритроцитарных форм
Plasmodium vivax, однако весьма активен против кровяных шизонтоци-
дов Plasmodium vivax и Plasmodium falciparum и, соответственно,
предназначен для лечения слабых и умеренных форм малярии, вызванной
указанными плазмодиями.
Синонимом препарата является лариам.
Хингошу (Quinghaosu)
Хингошу — октагидро-3,6,9-триметил-3,12-эпокси-12#-пирано-
(4,3-ди)-1,2-бензодиоксепин-10-(3#)-он (37.1.1.57) выделяют из
растения Artemisia amma [26]. Препарат предложено также
синтезировать [27].
сн3
сн3—(-о-оТ J
П СНз
о
37.1.1.57
Хингошу является последним принципиальным открытием в этой
области и является гетероциклическим соединением, не имеющим
в своей структуре атомов азота. Препарат взят из китайской народной
медицины. Его выделяют из растения Artemisia amma. Удивительно, что
соединение, совершенно отличающееся по структуре от описываемых в
настоящей главе, проявляет совершенно одинаковое терапевтическое
действие. Основной интерес к хингошу обусловлен тем, что он активен
в отношении резистентных форм малярии, вызванной Plasmodium
falciparum, и даже его церебральных форм.
Синонимами препарата являются артемизин, артемизинин и др.
-780-

Препараты для лечения протозойных инфекций
37.1.2. Препараты, эффективные против гепати-
ческой (эюоэритроцитарной) стадии
заражения плазмодиями
8-аминохинолины
Примахин (Primaquin)
Примахин — 8-[(4-амино-1-метилбутирил)амино]-6-метоксихино-
лин (37.1.2.4) получают из 6-метокси-8-нитрохинолина (37.1.2.1),
который синтезируют по реакции Скраупа из 4-метокси-2-нитро-
анилина и глицерина в присутствии серной кислоты. Нитрофуппу
в последнем восстанавливают с получением 6-метокси-8-амино-
хинолина (37.1.2.2). Алкилируя аминогруппу последнего 4-бром-1-
фталимидопентаном, получают 8-[(4-фталимидо-1-метилбутирил)-
амино]-6-метоксихинолин (37.1.2.3), гидразинолизом которого с
последнего снимается фталимидная защита с получением примахина
[28,29].
37 1 2.3 37 1 2 4
Перенос боковой цепи из четвертого положения хинолинового
кольца в восьмое полностью меняет спектр активности соединения.
В отличие от 4-замещенных аминохинолинов, примахин практически
не действует на эритроцитарные формы малярийного паразита. Его
активность ограничена тканевыми формами паразита у
млекопитающих и в самих комарах. Это делает примахин особенно ценным
препаратом, позволяющим радикальное излечение и одновременно
профилактику, что обычно не достигалось при использовании эритроцитар-
ных препаратов.
-781 -

Глава 37
Место действия примахина — митохондрии малярийного паразита.
Кажется вероятным, что примахин вмешивается в процессы переноса
электронов, вызывая повреждение митохондриальных ферментных
систем. Это выражается в набухании и вакуолизации митохондрий
паразита. Митохондрии хозяина при этом не затрагиваются.
Примахин является наиболее эффективным и наименее токсичным
препаратом из всего ряда доступных 8-аминохинолинов. Используется
в основном при лечении экзоэритроцитарных форм малярии, вызванной
Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Он действует также на половые
формы плазмодиев, которые при применении препарата гибнут в
организме человека.
Примахин применяется при лечении и профилактике отдаленных
рецидивов трехдневной, четырехдневной и тропической малярии.
Синонимом препарата является авлон и др.
37.1.3. Препараты, эффективные против гепатиче-
ской и эритроцитарной форм заражения
плазмодиями
Биг\ аниды и диаминопиримидины оказались активными
соединениями как в отношении экзоэритроцитарных, так и эритроцитарных
форм плазмодий. Хлоргуанид (37.1.2.3) в качестве противомалярийного
препарата был внедрен в медицинскую практику в результате работы
над большой серией производных гуанидина. Предполагается, что
в организме он трансформируется в активное дигидротриазиновое
соединение.
Несколько позже в результате интенсивных исследований антиме-
габолитов фолиевой кислоты был предложен пириметамин (33.1.60).
Триметоприм (33.1.51) — рез>льтат более поздних исследований.
Близкое стр>к1\рное сходство этих препаратов с птеридиновым фрагментом
фолиевой кислоты несомненно определяет их сродство к рецептивному
участку дигидрофолатредуктазы.
3-3 2 33 ' 6С 33 ' 5
Оигидротриазиновый хлоргуанид пириметамин триметоприм
метаболит
хлоргуанида
-782-

Препараты для лечения протозойных инфекций
Все эти соединения являются ингибиторами дигидрофолатредук-
тазы в бактериях, плазмодиях и человека. К счастью, они имеют
значительно большее сродство к бактериальным и протозойным дигид-
рофолатредуктазам. Пириметамин, к примеру, ингибирует
паразитную дигидрофолатредуктазу при уровнях в несколько сотен раз
ниже, чем это требуется для ингибирования дигидрофолатредуктазы
человека. Это и является основой их селективной токсичности.
Селективная токсичность может быть повышена при дополнительном
снабжении организма хозяина фолиевой кислотой, которую паразит
не в состоянии использовать. Собственно первоначально диаминопи-
римидины (триметоприм, пириметамин) были предложены в качестве
лечебных и профилактических средств против малярийных инфекций.
Показано, что все сильные ингибиторы дигидрофолатредуктазы
могут вывести из строя малярийный паразит с относительно малыми
последствиями для хозяина.
Как уже было отмечено, бигуаниды и диаминопиримидины активны
как в отношении экзоэритроиитарных. так и эритроцитарных форм
плазмодий. Каждый из этих препаратов в отдельности может
применяться для профилактики, однако наибольший эффект достигается при
их комбинированном применении с сульфонамидами.
Было показано, что некоторые сульфоны и сульфонамиды могут
представлять интерес в качестве средств для лечения малярии.
Экспериментальное изучение выявило выраженный синергизм между
сульфонамидами и хлоргуанидом и пириметамином.
Хлоргуанид (Chloroguanid)
Хлоргуаннд — М1-(4-хлорфенил)-М',-изопропилбигуанид (37.1.3.2)
получают исходя из 4-хлоранилина и дицианамида натрия,
взаимодействием которых получают (4-хлорфенил)-дициандиамид (37.1.3.1).
Вводя последний в реакцию с изопропиламином, получают
искомый хлорнуанид [30, 31, 32].
-\_}~№г * N.-S-C4 С-^-ИН-С-КН-СЧ ► C-^~N4-C-MH-C-NH-CH<^
В условиях in vitro хлоргуанид неактивен, однако в организме он
трансформируется в активное дигидротриазиновое соединение.
Хлоргуанид активен как в отношении экзоэритроцитарных, так
и эритроцитарных форм плазмодий. Препарат наиболее полезен для
-783-

Глава 37
подавляющей терапии. Применяется при профилактике малярии,
которую следует начинать за 2 недели до входа в малярийную зону и
продолжать прием в течение 8 недель.
Синонимами препарата являются бигуанид, бигумал, палудрин,
прогуанид и др.
Пириметамин (Pyrimethamin)
Пириметамин — 2,4-диамино-5-(4'-хлорфенил)-6-этилпиримидин
(33 1.60), синтез которого был описан в гл. 33 «Антимикробные
препараты».
H2N
°~\ /У СНг \_ Ч)~NH2
сгн6
33 1 60
Этот мощный ингибитор дигидрофолатред>ктазы используется для
профилактики и лечения малярии, вызванной плазмодиями Plasmodium
vivax, Plasmodium malanae, Plasmodium ovale, включая Plasmodium
falciparum
Пириметамин, являясь антагоистом фолиевой кислоты, оказывает
противомикробное действие в отношении возбудителей малярии и
одновременно обладает споронтоцидным действием. Препарат
эффективен также в отношении возбудителя токсоплазмоза. Применяется для
профилактики малярии и лечения токсоплазмоза.
Препарат может применяться только в профилактических целях,
однако вследствие быстрого развития к нему резисгентности, а гакже
с учетом того факта, что наибольший эффект достигается при его
комбинированном применении с с>льфадоксином, выпускается также
комбинированный препарат под названием фансндар, содержащий
пириметамин — сульфадоксин в соотношении 1:20.
Комбинация пириметамина, сульфонамида и хинина является
препаратом выбора при острых атаках малярии при ее хлороквинрезист-
нтных формах.
Пириметамин в комбинации с с>льфадназином или трисульфапи-
римидином является препаратом выбора при токсоплазмозе.
Синонимом этого комбинированного препарата является дараприм.
-784-

Препараты для лечения протозойных инфекций
37.1.4. Прочие антималярииные препараты
Малярийный паразит чувствителен ко многим разным группам
лекарств, вследствие чего в зависимости от конкретных случаев
используются различные комбинации препаратов.
Хинакрин (Quinacrine)
Хинакрин — 6-хлор-9-(4-диэтиламино-1-метилбутиламино)-2-мето-
ксиакридин (37.1.4.3) синтезируют исходя из 6,9-дихлор-2-мето-
ксиакридина (37.1.4.2) и уже описанного ранее 4-диэтиламино-1-
метилбутиламина (37.1.1.2). Необходимый для этого синтеза 6,9-ди-
хлор-2-метоксиакридин (37 1.4.2) получают в две стадии. С этой
целью первоначальным взаимодействием 2,4-дихлорбензойной
кислоты и я-анизидина в присутствии медной пыли и поташа получают 2-
(4-метоксианилино)-4-хлорбензойную кислоту (37.1.4.1), которую
реакцией с хлорокисью фосфора переводят в требуемый 6,9-дихлор-
2-метоксиакридин (37.1.4.2) [33, 34, 35. 36, 37, 38].
Си ' К2СО3
соон
JXCT
РОС13
осн3
Ch3 С2Н5
H2N-CH-(Ch2)3-N(
37 1 1 2 °2Н5
СНз С2Н5
NH—CH-(CH2)3-n(
ОСН3 С2Н5
Хинакрин — производное акридина, химически и клинически очень
сходное с 4-аминохинолинами. Он являлся основным лекарством для
профилактики и терапии малярии в ходе Второй мировой войны.
Сейчас он редко используется для лечения малярии, однако применяется
для лечения амебиаза.
Синонимами препарата являются мепакрин. атабрин, акрисуксин
и др.
При лечении устойчивых форм малярии используется также
тетрациклин в комбинации с пириметамином, сульфонамидами и сульфона-
ми и дапсон, который широко используется при лечении лепроза, как
правило в сочетании с пириметамином.
-785-

Глава 37
37.2. Препараты для лечения амебиаза
Амебиазом считается инфицирование организма протозами
Entamoeba histolytica, которые чаще всего поражают толстый кишечник,
однако могут поражать и легкие, печень, мозг и другие органы. При
поражении ЖКТ болезнь может протекать без клинических симптомов,
с умеренно выраженными клиническими симптомами (диарея,
судороги, метеоризм), а также с симптомами острой амебной дизентерии,
сопровождаемой кровавой диареей, рвотой, лихорадкой и дегидратацией
организма. Присутствие протозойных микроорганизмов Entamoeba
histolytica в других органах может вызвать некроз печени, амебный
гепатит, абсцесс легких. Описаны случаи поражения сердца (вызывающие
перикардит) и мозга (приводящие к абсцессу мозга).
Микроорганизм передается от одного лица к другому посредством
амебных цист — формы существования амеб, в которых протоза имеет
наибольшую сопротивляемость воздействию извне. Цисты не
повреждаются желудочным соком, поэтому проходят в кишечник, где могут
развиться в трофозоиты, которые поражают слизистую кишечника,
абсорбируются и могут далее проникать в другие органы. Entamoeba
histolytica является причиной амебиаза имеет довольно сложный
жизненный цикл в организме хозяина. Выделяемые в неизмененном виде
цисты являются источником для новых заражений. Имеется много
препаратов, применяемых для лечения амебиаза. Однако ни один из них не
может считаться совершенно эффективным, поскольку этот
микроорганизм очень резистентен.
Препараты, применяемые при лечении амебиаза, могут быть
охарактеризованы по принципу их основного места действия. Например,
некоторые препараты (йодохинол, дилоксанид, паромомицин) активны
только против амеб, локализованных в просвете кишечника, и
применяются при лечении асимптомных или умеренных формах амебиаза.
Др\1ие (эметин, хлороквин) активны против амеб, локализованных
в стенке кишечника и других тканях и применяются при амебной
дизентерии и гепатических абсцессах. Третьи (метронидазол, тинидазол)
активны против амеб как кишечной, так и внекишечной локализации.
Йодохинол (Iodoquinol)
Йодохинол — 5,7-дийод-8-хинолинол (37.2.2) получают
йодированием 8-оксихинолина (37.2.1) смесью йодид калия/йодат калия.
Исходный 8-окснхннолин (37.2.1) получают исходя из 2-аминофенола
и глицерина в присутствии серной кислоты и нитробензола (синтез
Скраупа) [39,40].
-786-

Препараты для лечения протозойных инфекций
H2SO4 r^x^ib Ю '' К103
СН2-СН-СЧ2 *"
NH2 ОН ОН ОН ^^^N'
он он
37 2 1 37 2 2
Йодохинол является амебоцидом, применяемым против Entamoeba
histolytica, и активен как против цист, так и против трофозоитов,
локализованных в просвете кишечника; считается препаратом выбора при
лечении асимптомных или умеренных форм амебиаза. Механизм
действия препарата неизвестен.
Йодохинол применяется при заболеваниях кишечным амебиазом
средней тяжести.
Синонимами препарата являются дихинол, йодоксин, дийодоквин,
амебаквин и др.
Дилоксанид (Diloxanide)
Дилоксанид — 2,2-дихлор-]Ч-(4-фуроилоксифенил)-№-метилаце-
тамид (37.2.4) получают ацилированием 2,2-дихлор-М-(4-гидрокси-
фенил)-К-метилацетамида (37.2.3) хлорангидридом-2-фуранкарбо-
новой кислоты. Сам 2,2-дихлор-М-(4-гидроксифенил)-]\т-метилаце-
тамид (37.2.3) получают N-ацилированием 4-гидрокси-1чт-метилани-
лина либо хлорангидридом дихлоруксусной кислоты, либо весьма
оригинальным способом — с использованием циангидрина хлораля
[41,42,43].
■* CljCH-C— N~tt Я—ОН ч (CljCH-C-CNl
о сн3
с,гсн-
о Гмз/=\ J/
-О
Дилоксанид также активен против цист и против трофозоитов,
локализованных в просвете кишечника, и применяется при лечении носи-
-787-

Глава 37
телей Entamoeba histolytica, а также асимптомных или умеренных форм
амебиаза. В стадии перехода к трофозоитам препарат менее активен,
чем йодохинол.
Синонимом препарата является фурамид.
Паромомицин (Paromomycin)
Паромомицин (32.4.5) был описан гл. 32 «Антибиотики».
Препарат рекомендуется при лечении острых и хронических форм
кишечного амебиаза, а также при лечении кишечных бактерий
Salmonella и Shigella.
СН2ОН
H2N 0
|/~Н27К
НОН2С .CL
J!^^
NH2
32 4 5
Синонимами препарата являются аминозидин, катенулин, кресто-
мицин, гидроксимицин, мономицин, зигомииин и др.
Эметин (Emetine)
Эметин — З-этил-2.3,4,6,7,11Ь-гекеагидро-9,10-диметокси-2-( 1,2,3,
4-тетрагидро-6,7-диметокси-1-нзохинолилметил)-Ш-бензо[а]хино-
лизин (37.2.8) является природным соединением. Традиционно
алкалоид эметин извлекался из растения ипекакуанна (Бразильский
корень) и использовался в качестве основного средства для лечения
амебиаза, лейшманиоза, дизентерии. Предложены различные пути
синтеза эметина, каждый из которых исходит из гомовератрилами-
на— 2-(3,4-диметоксифенид)этиламина [44, 45, 46, 47, 48].
-788-

Препараты для лечения протозойных инфекций
При совместном каталитическом гидрировании этилового эфира
р-(а'-циано)пропилглутаровой кислоты и гомовератриламина
водородом происходит реакция восстановительного аминирования с выбросом
аммиака и промежуточным образованием вторичного амина (37.2.5),
который в условиях реакции подвергается внутримолекулярной
циклизации с получением 1-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-4-карбэтоксиме-
тил-6-этилпиперидона-2 (37.2.6). Взаимодействием полученного лакта-
ма с хлорокисью фосфора осуществляют гетероциклизацию последнего
в производное бензохинолизина (37.2.7). Дальнейшим взаимодействием
продукта с гомовератриламином получают соответствующий амид.
Последний действием хлорокиси фосфора циклизуют в изохинолиновое
производное, пиридиновое кольцо в котором далее гидрируют
водородом до рацемической смеси продуктов, из которой выделяют искомый
эметин.
:im
NSC C;n5
о у^ о
5 СООСгН5
си3о
с2н5со(
С2Н5
CQOC;H5
CH3CL
сн3о
1
2
^
rNi
Ч^СгНд
ХООС2Н6
37 2 7
ch3o^?y^
Ji^J) NH2
CH30 ^^
POCI3
H2 /PtO
CH2
свхб-
ch3o
37 2 8
Препарат обладает прямым амебицидным эффектом против трофо-
зоитов Entamoeba histolytica в тканях и не активен против цист, как
в просвете и стенке кишечника, так и в других органах. Механизм
действия эметина заключается в блокировании синтеза протеинов в эука-
риотических, но не прокариотических клетках, ингибируя процесс по-
-789-

Глава 37
строения полипептидной цепи. Причем синтез протеинов ингионруется
в клетках паразитов и млекопитающих, но не в бактериях.
В качестве средства для лечения амебиаза эметин в настоящее
время применяется лишь в случаях резистентности к другим препаратам.
Синонимами препарата являются ипецин и метилцефалин.
Кюроквин (Chloroquin)
Синтез и свойства хлороквина (37.1.1.3) описаны в настоящей главе
в разд. 37.1.
9нз с2н5
NH—CH-(CHJ3-N(
с2н6
Хлороквин широко применяется также при лечении амебиаза.
Метронидазо. i (Metronidazole)
Метронидазол — 2-метил-5-нитроимидазол-1 -этанол (37.2.10)
получают нитрованием 2-метилимидазола с получением 2-метил-5-
нитроимилазола (37.2. 9), который дальнейшим взаимодействием
с 2-хлорэтанолом или этиленоксидом с легкостью
трансформируется в искомый метронидазол [49, 50].
Q
4N03 С!—СН2-СЧ2-ОН 0' /_
CH3-^-N^-N02
н
37 2 9
► 1~\
СН3-"\'>Х-1Ч02
1
Crt2-CH2-OH
Э7 2 10
Метронидазол является синтетическим противопротозойным
препаратом, впервые внедренным в медицинскую практику в 1960 г.
Препарат подавляет развитие трихомонад, гиардий, амеб, лямблий,
бактероидов, фузобактерий и некоторых других. Эффективен в отношении
облигатных анаэробных бактерий. Неактивен в отношении аэробных
микроорганизмов.
Метронидазол с легкостью проникает через клеточные оболочки
как аэробных, так и анаэробных бактерий. Далее активация и действие
препарата треб\ют протекания определенных восстановительных про-
-790-

Препараты для лечения протозойных инфекций
цессов, которые имеют место в анаэробных организмах и некоторых
бактериях в анаэробных условиях. При этом нитрогруппа препарата
подвергается восстановлению белками с низким редокс потенциалом.
Эта реакция понижает концентрацию неизмененного метронидазола
и вызывает фадиент, позволяющий большему количеству препарата
проникнуть в бактерию. Некий нестабильный и неидентифицированный
промежуточный продукт восстановления метронидазола
взаимодействует с бактериальной ДНК, вызывая гибель протозойного паразита.
Механизм резистентности к метронидазолу выяснен неокончательно. Мет-
ронидазол проявляет высокую бактерицидную активность по
отношению к большинству анаэробов (Protococcus, Peptostreptococcus,
Clostridium Bacteroides и Fusobacterium), а также некоторых неспорооб-
разуюших фамположительных организмов {Actinomyces, Eubacterium,
Bifidobacterium, Propionibacterium). Неактивен по отношению к
аэробным инфекциям. Высокоактивен против анаэробных протозойных
инфекций, включая Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia
lamblia и Balantidium coli.
Метронидазол является лекарством выбора при амебиазах,
вагинальном трихомониазе и трихомонадном уретрите у мужчин, лямблио-
зе, амебной дизентерии, анаэробных инфекциях, вызванных
чувствительными к препарату микроорганизмами.
Синонимами препарата являются флагил, протостат, трихопол
и вагимид.
Тинидазол (Tinidazol)
Тинидазол — 1-2-(этилсульфонил)этил-2-метил-5-нитроимидазол
(37.2.12) получают также из 2-метил-5-нитроимидазола (37.2.9),
который взаимодействием с 2-этоксисульфонил л-толуолсульфонатом
(37.2.11) трансформируется в искомый тинидазол. Необходимый
для этой цели 2-этоксисульфонил-я-толуолсульфонат (37.2.11),
в свою очередь, поддается тоизилированием 2-этилсульфонилэта-
нола «-толуолсульфохлоридом [51, 52. 53].
ТУ.
сгн=-50г-сь2-сн;-он * c'-sOj-^^-ci, ► c!H5-so2-CH2-CH2-c~so,-/jV-CHJ У „
зтг 1
ТУ
I
C2H5-S02-CH2-CH2
37 2 12
-791 -

Глава 37
По механизму действия и по показаниям к применению тинидазол
очень похож на метронидазол. Эффективен также в отношении амеб,
трихомонад, лямблий, при остром язвенном гингивите,
послеоперационных анаэробных инфекциях. Его применяют для лечения практически
всех протозойных инфекций.
Синонимами препарата являются тинапорт, тинимед и тинисан.
37.3. Препараты для лечения лейшманиоза
Группа трипаносомных протозойных паразитов рода Leishmania
вызывает ряд болезней, известных как леишманиоз. Болезнь в основном
распросгранена в тропиках и субтропиках и переносится
специфическими кровососущими насекомыми. Различают кожный леишманиоз
(возб\дитель Leishmania tropica) и висцеральный леишманиоз
(возбудитель Leishmania donovani). При местном лечении кожного лейшманиоза
применяют акрихин и мономицин.
При лечении висцерального лейшманиоза (калаазар) широко
применяют препарат пятивалентной сурьмы — стибиоглюконат натрия
Следует отметить, что органические соли трехвалентной сурьмы
(литиевая соль антимониляблочной кислоты — антиомалин, производное
арилсульфоновой кислоты — антимосан, производное л-аминофе-
нилстилбоновой кислоты - стибамин и др.) долгое время являлись
традиционными и эффективными препаратами для лечения лейшманиоза.
Недавно было показано, что соли пятивалентной сурьмы более удобны
для применения. Полагают, однако, что в организме пятивалентная
сурьма восстанавливается до трехвалентной. Для печения лейшманиоза
применяются гакже амфотерицин В. метронидазол и пентамидин.
Стибиоглюконат натрия (Sodium Stibogluconate)
Стибиоглюконат натрия — тринатриевую соль 2,4:2',4'-0-(окси-
дисгибилидин)-8Ь,8Ь -диоксида-О-глюконовой кислоты (37.3.1)
получают действием глюконовой кислоты на свежеосажденную
сурьмяную кислоту и нейтрализацией полученного раствора
гидроокисью нагрия. после чего искомый продукт — стибиоглюконат
натрия - - осаждают спиртом [54]. Стибиоглюконат натрия является
препаратом выбора для лечения лейшманиоза. Полагают, что он ин-
гибирует гликолитический фермент (фосфофр>ктокиназ>). \часг-
в\ющий в цикле Кребса, происходящем в ор[анизме паразиюв рода
Leishmania в результате чего паразитический микроорганизм
перестает вырабатывать необходимую для своею существования
энергию и погибает.
-792-

Препараты для лечения протозойных инфекций
н
сн-о-н
сн-о-н
сч-о-н
сн-о-н
сн-о-н
I
соон
HSb(OH)6
NaOH
Н
сн-о-н
сн-о-н
СН-0 ОН
СН-О—;Sb-0-Sbi
I /
сн-о
I
соо
37 3 1
н
н-о-сн
н-о-сн
^.о-сн
о-сн
о-сн
\
"оос
3№
Синонимом препарата является солюсурмин и др.
37.4. Препараты для лечения трипаносомоза
Трипаносомиаз — болезнь, больше известная под названием сонная
болезнь, выражается хроническим сном, головными болями,
нарушением координации движений, апатией, потерей интеллекта и, при
отсутствии лечения, смертью. В Африке трипаносомиаз переносится мухой
цеце, инфицированной трипаносомами {Trypanosoma gambience и
Trypanosoma rhodesience). В Южной Америке болезнь также переносится
кровососущими насекомыми. Известна группа диамидиновых
соединений, активных против трипаносом. Наиболее широко используемым для
этой цели соединением является пентамидин. Нередко применяют ни-
футрифокс и более старый препарат — сурамин.
Пентамидин (Pentamidine)
Пентамидин — 4,41-(пентметилендиокси)дибензамидин (37.4.2)
получают взаимодействием 4-гидроксибензонитрила с 1,5-дибром-
пентаном в присутствии гидроксида натрия с получением 1,5-бис-
(4-цианофенокси)пентана (37.4.1). Последовательным
взаимодействием последнего со спиртовым раствором хлористого водорода
с промежуточным получением иминоэфира и далее со спиртовым
раствором аммиака получают искомый пентамидин [55, 56, 57]
с-<С^0
-,СН216-В-
N=C-^^-0—(CHjs — 0-l\-iJ^N
2 Nbh C2H5OH
-793-

Глава 37
m2~C-\J— О— (СН2)5—О—^ ^Л—C-NH2
37 4 2
Препарат уничтожает микроорганизмы, которые вызывают
трипаносомоз и лейшманиоз. Полагают, что пентамидин может действовать
либо путем ингибирования процесса окислительного фосфорилирова-
ния, либо путем ингибирования процесса метаболизма глюкозы, либо
ингибированием активности дигидрофолатредуктазы, либо
взаимодействия с ДНК или нуклеотидами паразита.
Синонимами препарата являются ломидин, небупент и др.
Нифуртимокс (Nifurtimox)
Нифуртимокс — 1,1-диоксид-4-[(5-нитрофурилиден)амино]-3-ме-
тилтиоморфолин (37.4.7) получают по следующей схеме синтеза.
Взаимодействием 2-меркаптоэтанола с пропиленоксидом в
присутствии гидроокиси калия получают (2-гидроксиэтил)-(2-гидрокси-
пропилсульфид (37.4.3), внутримолекулярной дегидратацией
которого с помощью бисульфата калия получают 2-метил-1,4-окситиан
(37.4.4). Окислением последнего пероксидом водорода получают
2-метил-1,4-окситиан-4,4-диоксид (37.4.5), который при
взаимодействии с гидразином трансформируется в 4-амино-З-метилтетра-
гидро-1,4-тиазин-1,1-диоксид (37.4.6). Вводя последний во
взаимодействие с 5-нитрофурфуролом, получают соответствующий гидра-
зон — искомый нифутримокс [58, 59].
■СНз НО-СН2-Сп2 KHSO4 / \ h2°2 / ^ HjN-NH2
HO-Cri2-CH2—ЗН *• S *■ С S *" О S-- ~~ *"
hO-CH-CH2/ V—/ \ / '"'
СНз снз сн/
37 4 3 37 4 4 Э"М5
H2N-NpSo2 L_* 02NjQyN__N^S02
снз' н СИ/
37 4 6 37 4 7
794-

Препараты для лечения протозойных инфекций
Нифуртимокс является препаратом выбора при острой форме
южно-американской формы трипаносомоза — болезни Чагаса. Полагают,
что препарат действует путем образования реакционноспосооных
радикалов (супероксид, гидропероксид, гидроксил) в паразитах, что
приводит к потере паразитом каталазы и глутатион пероксидазы и
повышению у последнего чувствительности к пероксиду водорода, что
нарушает его нормальную жизнедеятельность.
Синонимом препарата является лампит и др.
Сурамин (Suramin)
Сурамин — гексанатриевая соль [8,8'-карбонил-(5гл?-[имино-3,1-
фениленкарбонилимино-4-метил-3,1-фенилен]карбонилимино]-бис-
1,3,5-нафталинтрисульфоновой кислоты (37.4.13) может быть
получена взаимодействием 1-аминонафталин-3,6,8-трис>льфоновой
кислоты с хлорангидридом 4-метил-З-нитробензойной кислоты с
получением нитробензоильного производного (37.4.8). Нитрогруппу
в последнем восстанавливают активированным железом в амино-
производное (37.4.9), которое ацилируют .м-нитробензоилхлоридом
с получением нового нитропроизводного — .м-нитробензоил-(4-ме-
тил-3-аминобензоил)-1-аминонафталин-3,6,8-трисульфоновой
кислоты (37.4.10). Последний вновь восстанавливают в амин (37.4.11)
гем же способом. Взаимодействием полученного продукта с
фосгеном получают [8,8'-карбонил-био[имино-3,1-фениленкарбонили-
мино-4-метил-3,1-фенилен] карбонилимино]-бш> 1,3,5-нафталинтри-
с>льфоновую кислоту (37.4.12), обработкой которой гидроксидом
натрия получают сурамин [60, 61, 62, 63].
H03S HO-iS 37 4 8
-795-

Глава 37
Сурамин — очень старый препарат, полученный в 1920-х годах при
исследованиях некоторых ядов и красителей (трипановый красный
и гол\бой, афридол фиолетовый) в качестве препаратов с трипаносоми-
цидной активностью. Точный механизм действия препарата не выяснен.
Однако полагают, что сурамин абсорбируется в трипаносомах, где,
возможно, обратимо связывается с белками. В настоящее время препарат
используется редко при лечении ранних форм сонной болезни.
Синонимами препарата являются антрипол, натримин, германии и др.
37.5. Препараты для лечения других
протозойных инфекций
Протозойной инфекцией считается также лямблиоз, который
вылечивается хинакрином. Иногда в случаях лямблиоза применяют метро-
нидазол и фуразолидон. Другой распространенной протозойной
инфекцией является трихомониаз, для лечения которого применяют
описанные выше метронидазол и тинидазол. Лечение токсоплазмоза
осуществляют сульфаниламидами и хлоридином.
-796-

Препараты для лечения протозойных инфекций
Список литературы
1. US Pat. 2.233.970(1941).
2. Ger. Pat. 683.692(1937).
3. Drake N. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 1214 (1946).
4. Price С et aL'/J. Am. Chem. Soc. 68, 1204 (1946).
5. Ger. Pat. (DDR). 53.065 (1966).
6. Surrey A. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 113 (1946).
7. US Pat. 2.478.125(1949).
8. Ger. Pat. 486.079(1924).
9. ElderfieldR. et al./, J. Am. Chem. Soc. 68, 1579 (1946).
10. US Pat. 2.546.658(1951).
11. Surrey A. et al.'/J Am. Chem. Soc. 72, 1814 (1950).
12. US Pat. 2.474.819(1949).
13. US Pat. 2.474.821 (.1949).
14. Burckhalter G. et al.-VJ. Am. Chem. Soc. 70, 1363 (1948).
15. Natarajan M. et al./VArzneimittel-Forsch. 22, 1230 (1972).
16. Jucker H. et al.//Ulmarm's Enzyklopadie der Technischen Chemie.
3,213(1953).
17. Woodward R. et al.//J. Am. Chem. Soc. 66, 849 (1944).
18. Woodward R. et al.//J. Am. Chem. Soc. 67, 860 (1945).
19. Taylor et al.//J. Am. Chem. Soc. 94, 6218 (1972).
20. Gutzwiller et al./J. Am. Chem. Soc. 100, 576 (1978).
21. Grethe G. et al.//J. Am. Chem. Soc. Ш0, 589 (1978).
22. Imanishi T. et al/,Chem. Pharm. Bull. 30, 1925 (1982).
23. OhnmachtC et al.,'J. Med. Chem. J4, 926 (1971).
24. Ger. Pat. 2.940.443(1979).
25. Ger. Pat. 2.806.909(1978).
26. Jing-Ming L. et al.A'Acta Chim. Sinica. 37. 129 (1979).
27. Schmid G. et al.'/J. Am. Chem. Soc. Ш5, 624 (1983).
28. Elderfield R. et al./'J. Am. Chem. Soc. 68, 1524 (1946).
29. Elderfield R. et aL'/J. Am. Chem. Soc. 77, 4816 (1955).
30. CurdR et aL-'J. Chem. Soc. 1946.729.
31. CurdR. et aLJ. Chem. Soc. 1948, 1630.
32. Ainly H. et al.' J. Chem. Soc. 1949, 98.
33 Ger. Pat. 553.072(1934).
34. Ger. Pat. 571.499(1934).
35. US Pat. 2.113.357(1938).
36. US Pat. 1.782.727(1930).
37. US Pat. 1.889.704(1932).
38. Wingler A. /Angew. Chem. 6_L 49 (1949).
-797-

Глава 37
39 Ger. Pat. 411.050(1925).
40. PapeschJ',1. Am. Chem. Soc. 58. 1314(1936)
41. Brit. Pat. 767.148(1954).
42. Brit Pat 786.806(1955).
43. US Pat. 2.912.438(1959).
44. Евстигнеева Р и др./.'ДАН СССР, 75, 539 (1950).
45. Tamelen Van E et al.//J. Am. Chem. Soc. £1, 7359 (1969).
46. Kametam T et aL/J. Chem. Soc. Perkm. Trans. T, 1979. 1211.
47. TakanoS et al,/J. Org. Chem. 43. 4169 (1978).
48. Fujh T etal.'/Tetrahedron. 36, 1539(1980).
49. US Pat. 2.944.061 (1960).
50. Cossar К et al.//Arzneimittel-Forsch. 16, 23 (1966).
51. US Pat. 2.376.311 (1968).
52. Ger. Pat. 1.745.780 (1967).
53. Miller M et al.,<J. Med. Chem. 13, 849 (1970).
54. BoseJ et al./.'lndian. J. Pharm. Ц, 155 (1949).
55. Brit. Pat. 507.565(1939).
56. US Pat. 2.394.003(1946).
57. Ashley J et al.'J. Chem. Soc. 1942, 103.
58. Ger. Pat. 1.170 957(1964).
59. US Pat. 3.262.930(1966).
60. Brit. Pat. 224,849 (1923).
61. DresselJl.'L Chem. Ed. 38, 620(1961).
62 Fourneau E et al.'/Compt. Rend. 178, 675 (1924).
63 Heymann 5.,'Angew. Chem. 37, 585 (1924).

Глава 38
А нтигельм интные
препараты
Гельминтные инфекции представляют большую проблем\ для
жизни миллионов людей на Земле, особенно в тропиках и субтропиках.
В зависимости от типа и локализации возбудителя гельминтоз может
протекать бессимптомно или же явиться причиной анемии, поражения
кровеносных сосудов, печени, глаз. Различают кишечные и внекишеч-
ные гельминтозы. Возбудители классифицируются как круглые черви
(нематоды) и плоские черви, к которым причисляют ленточных червей
(цестоды) и сосальщиков (трематоды). Большинство нематодных
инфекций локализуется в кишечном тракте, однако некоторые из них мо-
rvi проникать в иные органы, включая сердце, печень, легкие, мышцы
и др., из которых их удаление значительно сложнее. Цестодные
инфекции обычно локализуются в ЖКТ, но известны случаи их
проникновения в циркуляционную систему. Трематоды вызывают хроническое
инфицирование, называемое шистосомоз. при котором поражаются
кровеносные сосуды и нарушаются функции и структуры различных
органов печени, кишечника, мочеполового тракта.
Антигельминтные препараты предназначены для искоренения
гельминтов и выведения их из организма хозяина, и их подразделяют на:
— средства, нарушающие нервно-мышечнчю координацию
гельминтов;
— средства, действующие на энергетические процессы
гельминтов, в частности на метаболизм глюкозы;
— средства, действующие на ферментную систем> гельминтов,
кладку и высиживание яиц гельминтами и т. п.
Большинство антигельминтных препаратов предназначены для
воздействия на определенных гельминтов. Исторически в качестве
лекарственных средств при гельминтозах применяли галогензамещенные
углеводороды, фенол и родственные им соединения: сульфаниламиды,
производные хинолина, нафтохинона, фенотиазина, ряд природных со-
-799-

Глава 38
единений, выделенных из листьев полыни и папоротника, эфирных
масел (производных пинена). алкалоидов (ареколиновой группы),
алкалоидов ряда эметина и многие другие. Однако в настоящее время эссен-
циальными препаратами для лечения гельминтоза являются
нижеописанные лекарственные средства.
Мебендазол (Mebendazol)
Мебендазол — метил-[5-(бензоил)-1#-бензимидазол-2-ил]карбамат
(38.1.5) является производным бензимидазола. который получают
путем взаимодействия 3,4-диаминобензофенона (38.1.3) с N-мето-
ксикарбонил-Б-метилтиомочевиной (38.1.4) [1, 2].
CH3S\
C=N-COOCH3
H2N'
\f ^-NH-СООСНз
Необходимые реагенты получают следующим способом.
Нитрованием 4-хлорбензофенона азотной кислотой при температуре ниже 5 °С
получают 4-хлор-З-нитробензофенон (38.1.1), атом хлора в котором
замещают на аминогруппу нагреванием до 125 °С с раствором аммиака
в метаноле с получением 4-амино-З-нитробензофенона (38.1.2).
Восстановлением нитрогруппы в последнем водородом с использованием
в качестве катализатора палладия на угле получают 3,4-диамино-
бензофенон (38.1.3).
АО* NH CH Oh
N0Z H2 Pd~C
Второй реагент — М-метоксикарбонил-З-метилтиомочевину (38.1.4)
получают взаимодействием метилового эфира члоругольной кислоты
с S-метилтиомочевиной.
CH3S\
H2N'
C=N-H
CI—СООСНз
CH3S\
H2N
C=N-COOCH3
31 1 4
-800-

Антигельминтные препараты
Точный механизм действия мебендазола окончательно не выяснен,
но кажется вероятным, что он вызывает необратимое ингибирование
захвата и утилизации глюкозы организмом паразита, тормозит
образование в их организме аденозинтрифосфата, вызывая тем самым глико-
геновое истощение и последующую гибель паразитов.
Мебендазол применяется для лечения энтеробиоза, аскаридоза, ан-
килостомидоза, стронголоидоза, трихоцефалеза, трикуриаза. аскаридоза,
трихострондиоза. анциклостомиаза и смешанных генльминтозов. Его
применение в течение 3 дней 2 раза в день в дозах по 100 мг вызывает
полное излечение от 90 до 100 % пациентов.
Синонимами препарата являются вермокс, мебутар, панфуган
и многие др> гие.
Альбендазол (Albendazol)
Альбендазол — метил-[5-(пропилтио)-1#-бензимидазол-2-ил]карба-
мат (38.1.8) также получают гетероциклизацией производного фе-
нилеидиамина в производное бензимидазола, С этой целью 3-хлор-
6-нитроацетанилид вводят во взаимодействие с пропилмеркаптаном
с получением З-пропилтио-6-нитроацетанилида (38.1.6).
Восстановлением нитрогруппы в последнем водородом также с
применением в качестве катализатора палладия на угле получают 4-(про-
пилтио)-о-фенилендиамин (38.1.7). Взаимодействием полученного
производного о-фенилендиамина с цианамидом и далее с метиловым
эфиром хлоругольной кислоты получают искомый альбендазол [3].
N02 ,-гг\^М02 H2/Pd-C
jCI + СзН?зн ~~* XI
СГ^^^Н-СОСНз CsHyS-^^-^^NH-COCHs
38 1 6
1 H2NCN
^VNHz 2с1сооснз, ^^u
NH-СООСНз
C3H7S
38 1 7
C3H7S'
H
38 1 8
Производное бензимидазола — альбендазол — препарат широкого
антигельминтного спектра. Проявляет антнгельминтный эффект против
чувствительных цестод и нематод путем блокирования процесса захвата
глюкозы паразитами, выражающееся истощением запасов гликогена
-801 -

Глава 38
и последующего понижения уровня аденозинтрифосфата, вследствие
чего паразиты обездвиживаются и погибают. Препарат применяется при
заражении Acaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necaior ameri-
canus, Enterobius vermicularis и Trichuris trichiura
Синонимом препарата является СКФ 62979 и др.
Тиабендазол (Thiabendazol)
Тиабендазол — 2-(4'-тиазолил)бензимидазол (38.1.9) также
получают аналогичным путем — гетероциклизацией, происходящей при
взаимодействии о-фенилендиамина с 1.3-гиазол-4-карбоновой
кислотой [4, 5, 6].
кЛ. ноос-V ЧА./4^
н
38 1 9
Тиабендазол — антигельминтный препарат широкого спектра
действия. Хотя детальный механизм его действия выяснен неокончательно,
кажется очевидным, что его действие опосредовано ннгибнрованием
специфического для гельминтов фермента— фумаратредуктазы.
Тиабендазол активен по отношению к большинству нематодных
инфекций, включая Angyostrongylus cantonesis, Strongyloides stercoralis,
Trichinella spiralis, Toxocara canis, Toxocara cati, Ancylostoma caninum,
Ancylostoma braziliense, Ancylostoma duodenale, Dracunculus medinesis,
Capillaria philippinesis, а также при лечении Acaris cantonesis и Shisto-
soma stercoralis.
Синонимами препарата являются минтезол, минзолум и др.
Ниридазол (Niridazol)
Ниридазол — 1-(5-нитро-2-тиазолил)-2-имидазолидинон (38.1.11)
получают взаимодействием 2-амино-5-нитротиазола с 2-\лорэтил-
изоцианатом с получением дизамещенноЙ мочевины (38.1.10),
нагреванием которой осуществляют внутримолекулярную реакцию
алкилирования с образованием искомого имидазолидинонового
производного — ниридазола [7, 8, 9, 10, 11].
3S 1 1 j 3c i Г
-802-

Антигельминтные препараты
Нирндазол проявляет шистосомицидное и амебицидное действия.
Механизм действия неясен. Кажется вероятным предположение, что,
концентрируясь в организме паразита, он вызывает ингибирование
активации фосфорилазы, выражающейся в истощении запасов гликогена,
а также ингибирует сперматогенез паразитов, воздействует на
продукцию яиц.
Показан для лечения болезней, вызванных Dracunculus meddinesis,
а также Shistosoma Haematobium и Shistosoma mansoni. Относится к
третичным препаратам и используется только в отсутствие препаратов выбора.
Синонимом препарата является амбилар и др.
Пиперазин (Piperazin)
Пиперазин (38.1.12) является многотоннажным продуктом
органического синтеза, который получают исходя из этаноламина путем
нагревания последнего в среде аммиака при температуре 150-220 °С
и давлении 100-250 атмосфер. Применяют в виде солей, как
правило в виде адипината [12, 13].
nh3 /—ч
H2N-Chb-CH2-OH *■ H-N N-H
38 1.12
Пиперазин является альтернативным препаратом и применяется для
лечения при заражении различными видами нематод, в частности при
энтеробиозе и аскаридозе. Препарат вызывает паралич нематод,
блокируя ацетилхолиновую передачу. Это вызывает отлипание паразитов от
слизистых стенок и выделение их из организма. Аскаридоз требует
лечения в течение двух дней, знтеробиоз — семи.
Синонимами препарата являются таснон, увилон, антепар, бексин
и многие другие.
Диэтилкарбамазин (Diethylcarbamazine)
Дютилкарбамазин — 1Ч,^1-диэтйл-4-метил-1 -пипераэинкарбоксамид
(38.1.13) получают ацилированием 1-метилпиперазина диэтилкар-
бамоилхлоридом [14, 15. 16].
Czh!3\ ?, Г~\ с2н5\ о г-л
N-C-CI + H-N N-СНз ► N-C-N N-CH3
<W V_7 СгН5/ \_у
38 1 13
-803-

Глава 38
Диэтилкарбамазин является производным пиперазина. Механизм
его действия выяснен не полностью. Однако весьма вероятно, что он
вызывает понижение мышечной активности и даже паралич у
гельминтов. Препарат вызывает быстрое исчезновение паразитов вида
Brugia malayi, Loa loa и Wuchereria bancrofti, а также применяется
при заболеваниях, вызванных Onchocerca volvulus и Mansonella strep-
tocerca.
Синонимами препарата являются гетразан. нотезин, баносид и др.
Празиквантел ((Praziquantel)
Празиквантел — 2-(цнклогекснлкарбонил)-1,2,3,6.7,11Ь-гекагидро-
4/У-пиразино[2,1-а]изохинолин-4-он (38.1.15) представляет собой
производное пиразинохинолина, который предложено получать
двумя путями [17, 18, 19]. Согласно первому способу, 1-амино-
метил-1,2,3.4-тетрагидроизохинолин алкилируют хлоруксусной
кислотой, и далее полученный амин ацилируют хлорангидридом цик-
логексанкабоновой кислоты с получением 1-(1Чт-карбоксиметил-ТЧ-
циклогексилкарбониламинометил)-1,2,3,4-тетра-гидро-изохинолина
(38.1.14), нагреванием которого при 150 °С получают искомый
празиквантел.
1 CICh2COOH °Ъ^К.^ О.
2 ( V-СООЧ Г ]
NH W ^V^NH00*
X
38 1 ' 4 38 1 15
Второй способ синтеза исходит из изохинолина, взаимодействием
которого со смесью хлорангидрид циклогексанкабоновой
кислоты'цианистый каний получают дигидропроизводное изохинолина (38.1.16),
восстановлением которого водородом над никелем Ренея получают
прод>кт восстановления (переамидирования) — амид-1-(М-циклогек-
силкарбониламинометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (38.1.17). Аци-
лированием последнего хлорангидридом хлоруксусной кислоты
получают хлорацегильное производное (38.1.18), при нагревании которого
в присутствии диэтиламина в результате внутримолекулярного алкили-
рования получается искомый продукт — празиквантел.
-804-

Антигельминтные препараты
О °^
( )— ОООН / KCN It
N / fi^Y^H О Нг/Raney-N,
W^U
CIChjCOCI
(CZH5)2NH
38 1 1c
38 1 15
Празиквантел — антигельминтный препарат широкого спектра
действия. Кажется вероятным, что он воздействует на клеточную мембрану
шистосом путем повышения проницаемости и следовательно потока
в нее ионов Са2" с последующим параличом мышц паразита. В
результате присоски паразита перестают действовать, и он выводится из
организма хозяина. Препарат показан при лечении всех форм шистосомоза
у людей. Является лекарством выбора при лечении Shistosoma mansoni,
Shistosoma haematobium, Shistosoma japonicum, а также Shistosoma inter-
calatum и Shistosoma mekongi.
Синонимами препарата являются дронцит, билтрицид, цезол.
Пирантел (Pyrantel)
Пирантел — 1,4,5.6-тетрагидро-1-метил-2-[/и/?анс-2-(2-тиенил)ви-
нил]-пиримидин (38.1.22) — производное тетрагидропиримидина,
получают исходя из 3-(2-тиенил)-акрилонитрила (38.1.19, который
пол>чают по реакции Кновенагеля конденсацией фурфурола с циа-
нуксусной кислотой. Кислотным гидролизом последнего получают
3-(2-тиенил)акриламид (38.1.20). Вводя последний во
взаимодействие с пропансульфоном, получают иминоэфир (18.1.21),
взаимодействием которого с N-метил-триметилендиамином получают
искомый пирантел [20, 21, 22, 23].
О
,,—„ О Cn3COONh4/Oy Л—П
•А
-805-

Глава 38
сн3
/П NH HN-CH2-CH2-CH2-NH2 n-,
0-CH2-CH2-CH2-SOin ]J ]
38 -2' 38 1 22 N^J
Пирантел является высокоэффективным ангигельминтным
средством при энтеробиозе, аскаридозе, анкилостомидозе и некаторозе. Анти-
гельминтный эффект проявляется в виде мощного холиномимегическо-
го воздействия на мышечные клетки нематод путем связывания с их
холинергическими рецепторами, что приводит к ингибированию ней-
ромышечной передачи в организме паразитов, сокращению их
мускулатуры, и. в результате, к выделению гельминтов из ЖКТ хозяина.
Вылечивает 85-100% случаев аскаридоза и 90-100% случаев энтеро-
биоза. Является лекарством выбора при заражениях Enterobius vermi-
culuris, Acarh lumbricoides, а также Ancylostoma duodenale, Necator
americanus.
Синонимами препарата являются гелмекс, комбантрин, антиминт
и др.
Левамизол (Levamisol)
Левамизол — (-)-2,3,5,6-теграгидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазол
(38.1.27) является производным имидазотиазола и является L-
изомером DL-тетрамизола (±)-2.3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо
[2,1-Ь]тиазола (18.1.26), который предложено получать различными
способами. Первый способ исходит из а-бромацетофенона,
взаимодействием которого с 2-имино-1,3-тиазолидином получают продукт
N-аткилирования 1-фенаиил-2-имино-1,3-тиазолидин (38.1.23).
Ацилированием продукта уксусным ангидридом получают 2-аце-
тилиминопроизводное (38.1.24). Восстановление кетонной
карбонильной группы в последнем боргидридом натрия приводит к
получению ключевого продукта синтеза — 1-(2-фенил-2-гирокси-этил)-
2-ацетилимино-1,3-тиа-золидина (38.1.25). Замещением в
последнем гидроксильной группы на хлор с помощью хлористого тионила
и последующей обработкой продукта уксусным ангидридом осуще-
сгвляют реакцию гетероциклизашш в рацемическую смесь (±)-2,
3.5.6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазолов (38.1.26),
называемую гакже гетрамизолом. Обработкой последней D-10-камфорсуль-
фокислотой выделяют искомый L-изомер —левамизол [24, 25].
-806-

Антигельминтные препараты
NH N-СОСНз
ч т ?\ A Si A
Г ^ . П-Лз —► Ml^w " Ml w
,aBH4
38 1 23
Ori
N-СОСНз
jl 1 SOOI2
СН3./СНз?ОзН
381 25
q^Vj j~_„ q^
Следующие способы получения левамизола отличаются лишь
методами получения 1-(2-фенил-2-гироксиэтил)-2-имино-1,3-тиазолидина
(38.1.28). Второй способ исходит из взаимодействия окиси стирола с 2-
имино-1,3-тиазолидином и последующей обработкой полученного
продукта (38.1.28) хлористым тионилом и далее уксусным ангидридом, что
приводит к получению тетрамизола [25].
NH
ji i soci2
NH у
Третий способ заключается в первоначальном взаимодействии
окиси стирола с этиленимином с получением гчт-(2-фенил-2-
1идроксиэтил)этиленимина (38.1.29), взаимодействием которого с тио-
цианатом калия или с тиомочевиной получают 1-(2-фенил-2-
гироксиэтил)-2-имино-1,3-тиазолидин (38.1.28). Далее уже описанным
выше путем (обработкой продукта сначала хлористым тионилом, а
затем уксусным ангидридом) получают тетрамизол [26, 27, 28, 29, 30, 31].
Кн
М 1 SOOI2
^^Xj° * (И^у^^<\ KSCN or H;NCSNH2> ^N^4/N^JS 2 (CHjCOfeO^
ОСр
38 1 26
-807-

Глава 38
Принципиальным отличием четвертого способа получения тетра-
мизола от вышеописанных заключается в осуществлении реакции гете-
роциклизации в присутствии гидроокиси натрия вместо уксусного
ангидрида, что делает более понятным возможный механизм реализуемой
гетерониклизации. В предлагаемом методе 1-(2-фенил-2-гироксиэтнл)-
2-имино-1,3-тиазолидин (38.1.28) получают путем взаимодействия
окиси стирола с этаноламином, дапьнейшим замещением гидроксильной
группы на хлор в полученном производном диэтаноламина (38.1.30)
хлористым тионилом, частичным кислотным гидролизом
образующегося при этом дихлорида (38.1.31) до первичного хлорида (38.1.32) и,
наконец, взаимодействием последнего с тиомочевиной получают 1-(2-фе-
нил-2-гирокснэтил)-2-имино-1,3-тиазолидин (38.1.28). Взаимодействием
последнего с хлорсульфоновой кислотой получают 1-(2-фенил-2-хлор-
этил)-2-имино-1,3-тиазолидин (38.1.33), который циклизуется в искомый
тетрамизол при обработке щелочью [32, 33, 34, 35, 36].
H2N-CH2-CH2-OH
ОН
CH-CH2-NH-CH2-CH2-OH SOCI2
CI ОН S
;H-CH2-KH-Crl2-CH2-C! ^^,CH-Cri2-NH-CH2-CH2-C> ri2N-C-NH2
a
NH _, NH
?н i ? a
-s
38 1 28 38 1 33 38 1 26
Наконец, предложен еще и пятый способ получения 1-(2-фенил-2-
гироксиэгил)-2-имино-1,3-тиазолидина (38.1.28), заключающийся во
взаимодействии 2-амино-1-фенилэтанола с 2-бромэтилизотиоцианатом,
приводящим непосредственно к образованию ключевого 1-(2-фенил-2-
гироксиэтил)-2-имино-1.3-тиазолидина (38.1.28), который
трансформируют в тетрамизол последовательным взаимодействием с хлористым
тионилом и далее с уксусным ангидридом [37].
-808-

Антигельминтные препараты
а
он
CH-CH2-NH2
SCN-CH2-CH2-3f
NH
А
1 SOCl;
2 (СНзСОЬО
ось
Левамизол является препаратом выбора при аскаридозе.
Многочисленные исследования указывают на то, что однократный прием дозы
левамизола вылечивает от 90 до 100 % пациентов с аскаридозом, в
частности зараженных Ancylostoma duodenale. Препарат менее эффективен
при анкилостомидозе и стронгилоидозе. Однако препарат не
эффективен при заражении Necator americanus. Кажется вероятным, что
препарат оказывает ганглиостимулирующий эффект на ткани паразита как
в парасимпатических, так и в симпатических участках. Более того
предполагается, что препарат оказывает иммуномодулируюший эффект на
организм хозяина.
Синонимами препарата являются декарис, соласкил, эргамизол,
трамизол, иммунол и др.
Никлозамид (Niclosamid)
Никлозамид — 2',5-дихлор-4'-нитросалициланилид (38.1.34)
получают взаимодействием 5-хлорсалициловой кислоты с 2-хлор-4-
нитроанилином в присутствии треххлористого фосфора [38, 39, 40].
он
&
он
H2N—(. fi-N02
ОН
РС13
г\
■C-NH-
38 1 34
л /Г-мо2
Никлозамид является производным салициламида и является
эффективным антигельминтным препаратом. Его действие заключается
в ингибировании митохондриального окислительного фосфорилиро-
вания как у млекопитающих, так и у паразитов. Одновременно он ин-
гибирует захват глюкозы и кислорода паразитом. В терапевтических
дозах практически не проявляет фармакологических эффектов на
организм хозяина.
Никлозамид эффективен против кишечных цестод, таких как
Diphyllobothnum latum, Taenia saginata. Taenia solium. Dipilidium
caninum, Hymenolepis diminuta и Hymenolepis diminuta, но эффективен
-809-

Глава 38
против нематод. Препарат эффективен при одноразовом применении
в количестве 2 г.
Синонимами препарата являются иомесан, иклоцид, тредемин и др.
Бефениум (Bephenium)
Бефениум — З-гидрокси-2-нафтоат бензилдиметил(2-феноксиэтил)-
аммония (38.1.37) получают взаимодействием натриевой соли 3-ги-
дрокси-2-нафтойной кислоты с хлоридом бензилдиметил(2-фено-
ксиэтил)аммония (38.1.36). Последний, в свою очередь, получают
из хлористого бензила и М-(2-феноксиэтил)диметиламина (38.1.35),
который синтезируют взаимодействием фенолята натрия с 2-диме-
тиламиноэтилхлоридом [41,42].
о-°
С!—Chj-CHj-N
/СН3
V
^~^-о-снг-сн2-м
/снэ
О-
О-
+сн3
О— CH2-CH2-N-CH2—# у
сн3
CI
38 1 36
COON a
ОН
О-
Ch3
О—CH2-CH2-N-CH2—& у
сн3
38 1 37
СОО
ОН
Препарат проявляет антигельминтное действие, действуя в качестве
чолинергического агониста и вызывая паралич мускулатуры паразитов,
что способствует их удалению из кишечника. Применяют при лечении
аскаридоза, анкилосюмидоза, энтеробиоза. трихостронгилоидоза, три-
хоцефадеза. Однократное применение дозы бефениума вылечивает от
80 до 100 % пациентов, зараженных Ancylostoma duodenale Менее
эффективен по отношению к Necator americanus.
Синонимом препарата является аклопар и др.
-810-

Антигельминтные препараты
Битионол (Bithionol)
Битионол — 2,2'-тиобис(4,6-дихлорфенол) (38.1.38) получают
взаимодействием 2,4-дихлорфенола, растворенного в четыреххло-
ристом углероде с однохлористой серой в присутствии хлористого
алюминия [43, 44].
S2CI2 / А1С13
Битионол представляет собой бмс-дихлорфенол и структурно схож
с гексахлорофеном. Является антигельминтным препаратом выбора для
лечения при заражении человека Fasciola hepatica, а также
альтернативой препарату празиквантел, применяемому для лечения легочного
и церебрального парагонимиаза.
Точный механизм действия неясен, однако кажется вероятным, что он
ингибирует окислительное фосфорилирование в Paeagonumus westermani.
Синонимами препарата являются актамер, битин, превенол и др.
Список литературы
1. Ger. Pat. 2.029.637(1970).
2. US Pat. 3.657.267(1972).
3. US Pat. 3.915.986(1975).
4. US Pat. 3.017.415(1962).
5. US Pat. 3.262.939(1966).
6. US Pat. 3.274.208 (1966).
7. Brit. Pat. 986.562 (1963).
8. Ger. Pat. 2.033.611 (1970).
9. Ger. Pat. 2.117.050(1971).
10. Belg. Pat. 632.989(1963).
11. Lambert С et aL/Experientia. 20, 452 (1964).
12. US Pat. 2.799.617(1957).
13. Brit. Pat. 767.826(1957).
14. US Pat. 2.467.893(1949).
15. US Pat. 2.467.895(1949).
16. KushnerA et al.-'J. Org. Chem. .13, 151 (1948).
-811 -

П Ger Pat 2 362 539(1977)
18 LSPat 4 011 411 (1977)
19 FrehelD et al /Heterocycles 20, 1731 (1983)
20 Belg Pat 658 987(1965)
21 LSPat 3^02 661 (1970)
22 S <Vfr Pat 68 00 516(1968)
23 Amtmh et al //Nature 212, 1273(1966)
24 US Pat 3 274 209(1966)
25 Rae\maekers 4 et al /J Med Chem 9, 545 (1966)
26 Ger Pat 1 795 651 (1966)
27 IS Pat 3 679 725(1972)
28 LSPat 3 4"8 047 (1969)
29 Bnt Pat 1 076 109 (196э)
30 Bnt Pat 1 131 799(1966)
31 Bnt Pat 1 131 800(1966)
32 Ger Pat 2 233 481 (1972)
33 Ger Pat 2 264 911 (19^2)
34 LSPat 3 855 234(1974)
35 US Pat 4 070 363(1978)
36 US Pat 4 107 170(1978)
37 Ger Pat 2 034 081 (1970)
38 US Pat 3 079 297(1963)
39 US Pat 3 113 067(1963)
40 Bnt Pat 824 345(1959)
41 US Pat 2 918 401 (1959)
42 Ger Pat 1 117 600(1961)
43 Ger Pat S83 055(193\)
44 US Pat 2 849 494(1958)

Указатель лекарственных препаратов
B1CNU
CCNU
CS-500
DDAVP
0,Ь-гиосциамин
D-амфетамин
FUDR
ML-236 В
548
547
378
459
276
174
539
378
и-аминосалициловая кислота 731
1-дофа
Аббокиназа
Абетол
Авентил
Авлон
Агиракс
Аглирал
Адалат
Адапин
Адомал
Адофиллин
Адрамицин
Адреналин
Адресон
Адриабластин
Адриацин
Адрокаин
Азантак
Азатиоприн
Азепамид
Азидотимидин
Азитромицин
Азлин
Азлоциллин
Азолид
Азотоиприт
Азтреонам
Азудоксат
Азумек
196
456
236
158
782
121
475
365
155
63
436
652
204
487
553
553
22
326
576
119
764
647
601
600
64
541
640
653
577
Аквамицетин
Акватаг
Аквахлораль
Акинетон
Аклопар
Акнидазил
Аколестод
Акрисуксин
Акромицин
Аксид
Аксорен
Актамер
Активаза
Актиномицин D
Актол
Акутус
Алговерин
Алепсин
Алинам
Алкеран
Аллерган
Аллергоспазмин
Алмефрин
Алмитрин
Алопрол
Алпразолам
Алревмат
Алфента
Альбендазол
Альбиотик
Альбутерол
Альбуцид
Альдактон
Альдомет
Альдостерон
Альтеплаза
Апьфатил
Альфентанил
669
392
99
199
810
741
375
785
651
328
120
811
457
551
69
40
64
189
122
543
312
438
214
177
217
115
73
53
801
666
215
700
402
415
495
456
623
51
-81
3-

>>>>>>^>>>>>>>>>>^>>>>k>J>^>>5-J>>^J>>>>>>>>>>>>>
£ tO,
-е--е-
3 s
a, T5
a: ^
о
■s
o»
t<>
-1
&3
v
О
X
^
о
HU
>-a
Я
-J
*■••
о
&3
у
T5
51
X
v
•S
"X,
о
^
X
1-
в
J
-J
я
I
2
3
я
i
^
Я
:r
ia
О
p-
n
2
О
я
о
я
с
^
в
в
я
«Э-
о
X
О
я
В
*£
О
т
о
Я
7"
Р
X
2.
о
J7"
о
со
Я
Я
г
<;
^
?■
о
со
I
--»
О
в
5
г
03
Я
X
«£
о
С\
и
■о
а\
Я
>н
й-
в
;»
?•
SO
с
Я
в
^
S
■ё
2^
я
н
^
и
Я
£
я
ч
р
-J
V*
я
я
TJ
П)
л
(^
2
я
о
В
С"
TJ
о
X
£
я
я
о
г
с
я
■о
о
о
_J
я
я
с
в
я
В
2
я
<;
я
I
о
—I
в
,-<-
ч
в
**
*»
я
я
в
й-
я
£
я
я
S»
UJ
я
я
^
я
в
о
"О
^
и
£
S
т
ZZ
X
**
я
V
рз
с
я
я
с
я
в
о
я
~а
о
7-
ё
я
^
<т>
н
я
с
я
я
<
(5
я
о
TJ
п>
я
2
с
я
V*
s
Ol
Ей
5>"
ее
"^-
я
£
Ol
о
X
—W
о
TJ
S
я
^
Ol
а
о
о
я
я
г
Oi
я
J
И
тз
£
о\
П>
я
о
я
я
Яс
£
о\
й-
2
^
в
g
ta
я
Г>
в
l-h
X
о
£0
00
*.
>>>>>>>>
яэяяэяяя
TJOSSocuciBB
го -i n С << в "-<" "О
ОЯЧ шЯ-в-»Я
Я <"> Я Я Я о
Я Я в
> > > >
я я я я
■ н н в
> >
я я
я
2 „
я т3
Н SO
я
я я
о
о
> > к>
я я я
-) о о
п; Hi -О
я -в- о
о
> >
я я
У Я
О W
<3\ О
° -d
я тз
л о
я
я
я
> > > > >
я я я я я
о в в "
3 о о
я
в
о
7Г
> > > > >
я я я я я
Р ОЗ DJ
•ё
£0
я
-1
я я
я в
я
я
я
я
я
> > > >
я я s £
£> g -В--В-
•6 so о о
-4 В ~
s с
я
го
•е-
я
>н
о
-С» н-> -^J
— — vo —
IO |- (Л № *
OKI0\l000nO-J«)OO|>-'i-O>JNlHUiUiN|O|MNUNWMW0\*i0W0\US)UW

fi- > >
Я С С
п rt a
~i ч Ч
я я я
о
я
я
> > >
с с с
ГЪ О) О)
Ч Ч Я
ш и О
-г ^ а
я ^
> > > >
О! -Д •? ТЗ
О
Я
> .>
Я я Я
>
ч
-3
о
Я
я
я
>
тз1
о
я
я
W
о
SJ
> > >
н ч н
тз тз -d
о ь и
ю я :г
ев *-■ п
Я ТЗ Я
Ч Я Я
Я'
>
-1
2
о
;г"
SO
Д
XI
я
J>
ч
я
ш
СО
я
>
ч
л>
ТЗ
о
о
о
^
>
ч
о
я
о
t3
о
~
>
ч
83
тз
S3
Я
о
>
ч
СО
OI
ТЗ
я
я
>
п
ч
г
Й
я
ч
СО
я
>
п
_}
п>
■?■
д
W
о
^
>
п
=3
Я
тз
Я
X
>>>>>>>>>>к1>>>>
ТЗ ТЗ
•е- <
о с
х а
SO Ь
"О "О "О
Sa CO
Oi К
•в- я
я
>
тз я
СО тз
Я о
О т
о
ч
СО
UiUiu&oo'k|*iMuiiJi-Jvi-jNiu^^yii--iUiuoo^»4i^O(0\«o>-Moo^^a\o-liM^oo
О О 1Л О vo
00
Ul
от
я
о
so
я
2
от
я
so
у
о
к
ж
от от
О) О
•в- -!
Я о
0? ■&■
2
ОТ
п>
ч
SO
я
гр
X
о
от
о>
ч
SO
2
п>
ч
Lb
о
я
от
CD
ч
ё
о
я
от
о>
ч
SO
я
о
■о
ч
от от
п> о
~* Q
§.-3
so О
ч
ОТ
о>
■о
о
ч
о>
я
ОТ
П>
тз
о
МИЦИН
ОТ
о>
тз
о
)э
<?
Ё
от
о>
Ж
ч
о
я
от
о>
я
ч
я
ь
от
ее
я
я
Ij
а;
я
от
то
я
ш
•а
ОПИН
от
о>
ж
ы
ч
S
азид
от
п>
я
UJ
о
я
СО
ч
СО
от
п>
я
ш
о
я
SO
я
я
от
п>
я
ш
о
й
5*
ОТ
о>
я
w
К
5а
пеницши
S
я
ОТ
п>
X
ш
П>
ts
ТЗ
S
Я
от
г»
Я
fca
тз
о
•е-
ч
<<
2
п>
ч
S
е
я
и
от
п>
Я
SO
fcs
тз
я
is
от
о>
и
«^
о
ч
S
я
от
п>
я
о
Я
я
от
ы
Е
Я
ч
тз
ацин
SO СО SO СО
тз тз тз тз
0\ 0\ О! №
о я so g
■е-2 i
(J S
Я Ы
е
ft
ОТ ОТ >■ j> >■
е » с с с
S Л1 О
*"> я;
ы я
о о>
■в- я
о>
я
о
о
я

Указатель лекарственных препаратов
Ьигу мал
Бидоцеф
Биклин
Билтрицид
Биндан
Бинордин
Бинотал
Биомицин
Биотетрицин
Биофанал
Ьипериден
Бисгидроксику марин
Битин
Битнонол
Бифенабид
Бицик шн
Бленоксан
Блеомицин
Блеоцин
Бпокадрен
Блоке
Боноин
Бревинор
Брек
Бретилий
Бретин
Бриканил
Бринердин
Бристосеф
Бромбей
Бромкриптин
Бромфенирамин
Бро мэргон
Бронкосол
Ьронхопупьмии
Бруфен
Бумекс
Б\ метан ид
Бупивакаин
Бупренекс
Бупренорфин
784
613
664
805
451
507
599
650
651
739
199
448
811
811
377
651
552
551
552
235
49
318
517
49
352
213
213
244
610
317
194
316
197
212
778
71
398
397
27
59
58
Бупропион
Ьуспар
Буспинен
Б\спинол
Буспирон
Бусульфан
Бу габарбитал
Бутазолидин
Бутам ид
Бутизон
Бутилкаин
Бутоконазо i
Ваброцид
Вагимид
Вагинот
Вазкардин
Вазокард
Вазокор
Вазолат
Вазором
Вазоспан
Вазотек
Валамид
Ватамин
Валаорм
Валимбин
Валиум
Валмад
Вальдрен
Вальпин
Вальпроевая кислота
Ванкоцин
Варнерин
Варфарин
Везадол
Вектарион
Вектрин
Векуроний
Велбан
Вечлбутрин
Велосеф
164
120
120
120
119
546
92
64
474
92
23
743
716
791
718
358
242
358
358
529
367
426
100
100
98
244
109
100
312
278
187
671
449
449
137
178
6э5
297
555
164
612
-816-

Указатель лекарственных препаратов
Велтан
Вентотин
Вент>ссин
Вепезид
Верапамип
Вермокс
Верошпирон
Вертот
Весприн
Ветрен
Вибрамицин
Вивактил
Вивидиа
Видарабин
Визин
Викен
Викодин
Вимикон
Вимокс
Винбластин
Винкристин
Винокарм
Винстрол
Винтрон
Вира-А
Виразол
Вирегит
Вироптик
Вистарил
Вистосан
Витенсин
Бициллин
Волитат
Вопьмакс
Вольтарен
Вретилот
В>мон
Галазепам
Галазолин
Г алдо т
Галдамин
317
217
432
557
353
801
402
318
129
447
653
159
158
759
221
593
43
320
600
554
555
338
529
709
760
764
757
763
121
314
414
593
176
217
74
353
558
111
220
137
294
Галоперидол
Галопрогин
Галостерин
Галотан
Галотекс
Галотестин
Галцион
Гантонол
Гантрисин
Гарамицин
Гастридин
Гастрикс
Гастрисед
Гедулин
Геитрин
Гексадрол
Гексамидин
Гексоциклий
Гексэстрол
Гелмекс
Гемитон
Гемонил
Гемофил Т
Гемфиброзил
Гентамицин
Гентацилин
Геопен
Гепален
Гепарин
Германии
Героин
Герплекс
Гестрол
Гетр азан
Гигротон
Г и драл аз и н
Гидреа
Гидрекс
Гидренокс
Гидроди>рит
Гидрозид
136
748
529
7
748
529
97
694
694
663
327
285
285
451
242
492
185
282
507
806
219
91
459
375
662
663
603
447
445
796
40
761
507
804
396
421
564
392
390
389
389
-817-

Указате
ль лекарственных препаратов
Гидрокодон
Гидроксизин
Гидроксимицин
Гидроксимочевина
Гндроксипрогестерон
Гидроксихвдроквин
Гидроморфон
Гидрофл) ме гиазнд
Гидрохлортиазид
Гилорел
Гипатсл
Гиперстат
Гипертолан>м
Гипнамил
Гипномидат
Гипнотал
Гипотиазид
Гисманат
Гисприл
Гистадин
Гистазо i
Гистаспан
Гистерон
Гистриз
Гпибенкпамид
Глибиниз
Глибурид
Гтикопирроаат
Гчипизид
Глчтетпмид
I ЛЮКОТрОЗ
Голоксан
Гормонин
Гризеофч зьвнн
Грипенин
Гриф\львин
Г\анабенз
Гчанадрел
Г\анетидин
1 чанфацин
Гчмороссп
43
120
660
564
514
772
41
390
388
246
421
427
392
92
13
90
389
322
323
321
322
316
524
323
476
477
476
280
476
100
477
545
506
741
603
742
414
246
245
414
266
Гуайфенезин
Дадалон
Дайан
Дактар
Дактиномицин
Далацин
Далмадорм
Далман
Дантрий
Дантролен
Дан>лен
Даонит
Дапотум
Дапсон
Даранид
Дараприм
Дарбид
Дарвилен
Дарикон
Даунобластин
Дачнорубицин
Дегест
Дезипрамин
Дезирел
Дезоксикортикостерон
Декакорт
Де кардан
Декарис
Декломицин
Декортизил
Декортин
Дексалон
Дексамбутол
Дексаметазон
Дексамфетамин
Дексикам
Декстроамфетамин
Декстрометорфан
Декстротироксин
Дексхпорфенирамин
Депагит
433
312
526
741
550
667
98
98
301
300
301
476
130
732
386
784
281
621
285
553
553
214
155
166
496
492
492
575
651
488
489
174
725
490
174
81
7 72
431
379
316
772
-818-

Указатель лекарственных препаратов
Де аадиол
Делаксин
Делсолон
Дельтамин
Делэстроген
Демекарий
Демектоцик1ин
Демерол
Демсер
Депакин
Денотест
Депрениi
Депрессан
Дермазол
Дермонистар
Дермопласт
Десмопрессин
Дег\ссин
Дециитин
Джосцин
Дзоксин
Диабиниз
Диазепам
Диазид
Диазоксид
Диакарб
Диаква
Диамбутол
Диамокс
Диаф}рон
Дибазин
Дибензилин
Дибент
Дигабен
Дигитоксин
Дигсжсин
Дизопирамид
Дийодоквин
Дийодтирозин
Диклекс
Дикаоксацилтин
505
304
494
176
505
265
651
46
247
187
524
198
421
742
741
30
459
43
651
277
174
474
106
403
392
385
389
725
190
718
240
238
284
476
334
335
344
787
468
597
596
Дикпофенак
Диклоцил
Дикодид
Дикорантит
Дикумарол
Дикумацил
Дик) мол
Дилантин
Дила\дид
Дилоксанид
Дилтиазем
Димедрол
Дименгидринат
Диметан
Димодан
Дипиридамол
Дипирон
Диссенте
Диета
Диетаклор
Дистильбен
Дитериам
Дитид
Дитилин
Дитирин
Дитицен
Дитропан
Диукардин
Диуло
Диу прес
Ди\рил
Диуритенс
Диурсан
Дифенгидрамин
Дифенилан
Дифенилпиралин
Дифенин
Дифеноксилат
Дифл\нисал
Дифлупил
Дихинол
73
597
43
345
448
449
448
183
41
787
362
312
312
317
345
368
66
49
72
623
509
392
392
300
468
565
285
390
393
244
388
390
404
200
347
323
183
49
63
267
787
-819-

Указатель лекарственных препаратов
Диморфенамид
Дициьломин
Диэти1карбамазин
Диэтичпропнон
Диэтилсшчьбестрсш
Доб>тамин
Добутрекс
Догматил
Доксапрам
Доксаприл
Доксепин
Доксициклин
Доксор\биции
Долантин
Долобид
Долофин
Допар
Допегит
Допрам
Дориден
Дорит
Дос>тьфин
Дофамин
Доцидразин
Драмам ин
Дрен)сил
Дролептан
Дроморан
Дронцит
Дроперидол
Дувоид
Д\ксит
Д\овент
Д\рамист
Д>ранест
Дурасеф
Дурачин
Дчрракс
Закись азота
Заносар
Зантак
386
283
803
179
508
217
218
146
176
177
154
652
552
46
63
46
196
415
177
101
254
692
222
389
312
390
138
45
805
137
255
178
441
220
28
613
343
121
10
549
326
Заривиз
Зароксо шн
Зенидекс
Зетамицин
Зигомицин
Зидовудин
Зинацеф
Зигромакс
Зовиракс
Ибинол
Ибупрофен
Иб> фен
Идоксуридин
Идувиран
Изадрин
Изимпур
Изокарбоксазид
ИЗОкСИкЭМ
Изониазид
Изопреналин
Изопропамид
Изопротеренол
Изоптин
Изоптокаприн
Изордил
Изосорбиддинитрат
Изофенитэфрин
Изофлуран
Изофлурофат
Изоцичлин
Изоэтарин
ИкЛОЦИД
Итозон
Имап
Имбарал
Имидалин
Имизин
Имипенем
Имипрамин
Имм> нол
Имоди\ м
625
393
174
665
660
763
615
647
759
234
69
71
760
761
212
536
161
81
722
212
281
211
353
258
358
358
225
8
267
593
212
810
646
145
79
239
152
637
152
809
49
-820-

Указатель лекарственных преп
аратов
Имплетот
Имуран
Инверзин
Индон
Индапамид
Индацид
Индерал
Индометацин
Инновар
Инокор
Интал
Интравал
Интромен
Интропин
Иомесан
Ионамин
Иохимбин
Ипецин
Ипогшпид
Ипратропий бромид
Ипрафен
Ипрокс
Исмелин
Итифур
Итроп
Ит^ран
Ифосфамид
Иодопобин
Йодоксин
Йодохинол
Кабикиназа
Каболит
Калан
Калтен
Кальмизан
Кальцидрин
Камаксин
Камколит
Камохин
Канамицин
Кандекс
22
577
288
451
396
11
232
75
138
338
438
14
391
222
810
179
243
790
376
436
437
142
245
718
437
717
544
468
787
786
456
147
^53
234
128
223
661
147
773
660
739
Канестен
Кантил
Капастат
Капотен
Капрацид
Капреомицин
Каприл
Капромицин
Капростерон
Каптоприл
Карбамазепин
Карбенциплин
Карбимазол
Карбокаин
Карбоплатин
Карботироид
Карвакрон
Карвискен
Карден
Кардигин
Кардиоритмин
Кардиохин
Кариндапен
Карисома
Кариспродол
Кармицин
Карм>брис
Кармустин
Катапресан
Кате ну шн
Кванталан
Кварзан
Квенсил
Квестран
Келфизин
Кемадрин
Кенакорт
Кессар
Кета lap
Кеталгин
Кетам и н
747
279
730
425
458
729
425
730
515
423
188
603
470
27
549
470
391
235
366
335
344
343
603
304
303
661
548
548
219
660
374
280
772
3"?4
699
199
494
512
11
73
11
-821 -

Указатель лекарственных препаратов
Кетанест
Кетоконазо s
Кетоксиэстрин
Кетопрофен
Кефатот
Кефандот
Кефзол
Кефтекс
Кефлин
Кефокс
Кт<шл,лановая кис юта
К1аритромииин
Классен
Клафоран
Кпемастин
Ктеоцин
Ктидиний
Клиндамицин
Клинимицин
Клиноцин
Kjioovtot
Клозапин
Кчоксацишин
Кломид
Кчомифен
Клоназепам
Клонидин
К юнопин
Ктостипьбе1 ит
Кзотиксен
Ктотрпд
Клотримазол
Клофазимин
Клофетин
Ктофнбрат
Коаксин
Когентин
Кодеин
Котидоксал
Кодт
Кокаин
11
739
504
72
616
616
611
612
609
615
604
646
536
625
312
667
279
666
667
655
725
141
596
511
510
189
218
189
511
134
388
746
733
219
374
609
200
39
653
40
23
Колестипот
Колнбар
Комбетин
Комбантрин
Конвулекс
Конкордин
Контратион
Конфидан
Концеппан
Коргард
Кордален
Кордарон
Корзид
Коримбин
Коринфар
Кортадрен
Кортансил
Кортизан
Кортизон
Кортиспорин
Кортитрон
Корто
Кортолон
Космоген
Кофламин
Коффекс
Крестомицин
Криобтин
Криптоциклин
Кристален
Кристодигин
Кромолин
Ксанакс
Ксантомицин
Ксилокаин
Кс и до кард
Ксилометазолин
Ксидонест
Кумадин
Курантич
К\рарин
373
374
336
806
187
159
269
146
э17
234
335
Зэ2
234
244
365
487
488
487
485
380
497
487
489
551
458
432
660
459
596
593
335
437
116
650
26
346
220
29
449
368
295
-822-

ta ta la
к s к
fa fa fa
О О а
а т- х
ге оз s
Е 5 fa
^
Ol
•
^
la
»
о
.^i
jj
ta ;=)
re re
а з
ч -a
о о
-в--е-
O» re
X X
la
n
а
re
X
re
о
ia
ft
а
fa
■a
fai
fi>
о
fa
TJ
I
ь
re
St
n
о
■5
£э la
re re
Si st
a ?■
■о о
2^
2 -1
4 °"
^ -e-
и
и
fD
3t
?"
О
1з
re
St
у
re
тз
^
re
>_
fll
■a
4
■a
re
?■
о
и
ч
i^
ft
fa
re
■a
X
re re re
fa DJ Ш
re о о
-a .©. -■
£ п .5
О fa TJ
■a o
ч я
о
s
X
-3
fare re
га и
о о
■в- £
и с:
X ге
О н
J S
i—1 fai
re re
ш ш
о о
fa
fa ТЗ
о
о
43
вз
I
д ia
re re
ш со
о и
О -*
-п ге
ы "о
ге
I
о
fa
ге р.
tifaal4faiai3tafa3faibi^r?'
щ а и р ь у ь
■отлзч
о о s ■
ге
■е-
(а 01
О
£ = S
В &
s
03 ^
о> -а -а
ге чз о
я re r
р> ч о
- Р S
о а?
fa -"
оо
143
со
i^j ^ ь_* t>j ►_- b---faOJLnU,cjiC"N<-'it-fiC"N-faK>-K C"n -*-
_ .,.,»,». 4- « i- м Ы
JfaO-t4<-440C-\<-fi*<0-fe.Ui
k«w^CiCi>--J^'jJUiNiwijJOJiMU(?
0\000(OUWvD-»vO*Uj-.
ta ta tj
о о о
ч ч _ч
•^- -^ -а
о о s
Н О 2
о s ;
jz^jzj^ialaiJtaiJjalalfaiiJtaiJjaJaJa^iJiJ^taiJlata^
о о о
■о -а я
ге оз -а
fa w re
т 2 °
О Э о
03 о
2 тз
о о
3 Э
S ге
fa ТЗ
S
fa
о о о
s s г
X X
о
т
о
о
X
03
О
я
о
S
ч
03
О
т
о
03
я
S
X
о
со
о
fa
о
со
оз
о
гатин
о
и
р
fa
5
а
о
Ol
ге
fa
S
X
2-
фрил
S
ч
X
а
карбон;
к
ч
д
U
^
ж
S
ч
е
S
тз
S
о
•—1
о
ш
Ее
S
о
ч
ге
ж
о
S
о
X
ч
ге
рол
£
2
о
1ПИЛЛ
К
о
ч
5
тз
онин
S
о
тз
ге
о
fa-
tr
is
ж
ч
о
ж
S
ж
т-
о
1ЦИН
S
ж
X
о
**
шцин
S
X
S
fa
5
7"
ч<
fa
ге
I
S
*
и
ге
2
S
ж
S
?■
СИ
03
г
03
тз
S
й
о
J
S
пин
а
со
о
fa
тз
ге
S
L0
X
со
03
ж
Ji si Ы >n К) Ы Jfa f— Ui -fa s|^i-^li)l*ljJK)l/NH^4lUJU^«W>-'<?0\"Nl^^UUil4)
WUslslWWOlOe-Jm\jMOUOOU^NOO\eoeOv-l^bOW^OiWsl(M(|VOW-40lOW"

Указате
ль лекарственных препаратов
Лоэстрин
Людном и т
1юмина1
Люпрон
Люципен
Мадопар
Максайр
Максипим
Макстрекс
Малоген
Манадрин
Мандокеф
Манидон
Манинип
Маннито 1
Мантадан
Маотат
Мапротилин
Марезин
Маркаин
Марку мар
Марплан
Марфанил
Матеникс
Мафенид
Мебендазот
Мебенот
Мебутар
Мевазин
Мевакор
Мевастатин
Мевинакор
Мегафен
Мегацитпин
Мегейс
Мегестат
Мегестрол
Медазепам
Медарон
Медроксипрогестерон
Медронметризон
517
160
90
563
596
196
442
636
535
524
223
616
353
4">6
383
757
305
759
317
28
4з0
162
701
393
''ОО
800
474
801
288
378
377
378
128
593
Мб
S16
5П
117
718
575
490
Мезитинон
Мезтин
Мезлоциллин
Мезоридазин
Мезудин
Мекамиламин
Мекластин
Меклизин
Меклофенамовая кислота
Мексат
Мексилетин
Мекситил
Мелипрамин
Мел каин
Меллерит
Мепфалан
Менопакс
Мепакрии
Мепензолат
Меперидин
Мепивакаин
Мепробамат
Мепрон
Мептин
Меразолил
Меридит
Меркаптопурин
Меромицин
Местинон
Метабарбитат
Метагидрин
Метадон
Метазоламид
Мегамизол натрия
Метамишш
Метмпекс
Метамфетамин
Метаоксе дрин
Me га прел
Метапротерено i
Метарадин
263
602
601
131
701
288
313
317
68
535
346
347
152
22
131
542
509
785
279
46
26
119
119
442
469
Р5
535
646
264
91
391
45
385
65
652
174
Г4
214
214
213
25S
-824-

Указатель лекарственных препаратов
Метараминот
Метарбизал
Метахолин
Метацикчин
Метеразин
Метилдопа
Метил предн изо юн
Метитгестостерон
Метилтио\рацил
Метилфенидат
Мегилфенобарбитал
Метилцефалин
Метилциклотиазид
Метимазот
Метиндоз
Метиоцит
Мегипред
Метиприлон
Метирозин
Мети цил пин
Метогекситал
Метокарбамол
Метокарин
Метокспфлуран
Метокурин
Метозазон
Метопротоз
Меторин
Метотирин
Метотрексат
Метронидазол
Метронитрон
Метскопозамин
Мезубин
Мефенамовая кис юта
Мефенон
Мефзохин
Мефобарбитал
Мефокситин
Мехзорэтамин
Миамбч гот
224
91
253
651
129
414
489
524
469
174
91
790
391
469
77
469
490
101
246
593
14
304
294
9
295
393
232
139
469
533
790
358
277
295
68
46
775
90
620
541
725
Миацин
Мигрил
Мидамор
Мидантан
Мидарин
Мидриал
Мидриафайр
Мидриацил
Мидрилат
Мидрин
Миелосан
Миканден
Миконазол
Микоспорин
Микоцид
Милепсин
Мизлигинон
Миюнтин
Милринон
Милта) н
Минидаб
Минизид
Минипресс
Миноксидил
Миноциклин
Миноцин
Минтезол
Миобид
Миостат
Миотонин
Миохол
Мискперон
Мите таз
Митоксан
Митоксантрон
Митомицин
Митостан
Митотан
Мицивин
Мицилан
Млаксикам
380
317
385
197
300
221
287
287
286
287
546
748
740
747
749
185
517
187
338
119
477
241
241
426
653
655
802
367
254
255
253
375
265
545
564
553
546
562
666
748
81
-825-

0\ Tt V")
c;
—.
«
CI.
ra
к
«t
H!
Г1.
ra
c;
о
ex
ra
s
■?
ra
и
ra
и
ra
-*:
П
ex
H
ra
n
c:
и
ra
<i>
a.
;»,
и
ra
r?,
c;
n
ra
I
s
ro
n
H
5 •©• 5 | |
О Ov 0> 0\ О
4 . N К Tt МЮ • — „
I
s
■§"i"i-i"f-1*^*8
ев
-= >
CX"2
u S
CD <L>
ii
iS
5
4
о
1)
s
седр
«
о
ID
T
s
V
c;
о
CJ
J'J
a.
<L>
>'
о
<d
T
s
3
s
>'
о
си
с
О. О
о о
I
s
я
S Я
5 га
3 4 Q. Z
p -0- -©- ra
-- aj a> s
4jS
X Я
а га га
i
s
n
s
H
C3 ro
ISEKinrillllEEEIEIIIIIIIEIIIIIIIIIEEEEEIII
CD
CM
oo
OS гл О
*§*§
S 5 *
й — ra
•9- ^ £3
■^ ra ra
о
-**ч О CJ C-> О S
3 ж
о -е-
О О
Tf Tf t fl N /1
rofnO\loec7\lOlO^O^Ot^fNTrfN
^ г*ч го ■ к 1л • ■ : : ■''"imTt
t-~. r-
cd
m
Я
и
О
Я
ex
f-
O
s
о
rj
t-
2
о
H!
^.
CO
X
ex
*~>
П
s
о
r^
ra
и
CJ
^.
Я
ь-
cj
^
m
О
о
s ь< х
га о со ю
s
s
со ra ra
SSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSSirri
та та 03
XXX
Q ^
Q. К
о о
5 5
i x
я
о
5 я о s
сг -в- п га
q с Я С
ccj га га га
X X XX
I
-A. CJ J-
о о Я
" к u
Я О О
о. о. о.
сея
га га га

Указатель лекарственных препаратов
Низорал 740
Никардипин 365
Никлозамид 809
Никонацид 379
Никоприв 778
Никотин 258
Никотиновая кислота 378
Ниприд 422
Нипрутон 422
Ниридазол 802
Ниспорил 739
Нистатин 738
Нитринал 358
Нитроглицерин 357
Нитропентон 358
Нитропруссид натрия 422
Нитрофуразон 716
Нитрофурантоин 716
Нитрофурин 717
Нитрумон 548
Нифедипин 365
Нифекор 365
Нифлумиковая кислота 69
Нифлурил 69
Нифуртимокс 794
Нобриум 119
Новамин 664
Новантрон 565
Новапен 597
Новаталидон 396
Новогидразид 389
Новодрин 212
Новокаин 22
Новокаинамид 344
Новометазон 492
Нозепам 113
Ноктар 102
Ноктек 99
Ноктран 115
Ноладол 63
Нолвадекс 512
Нолу дан 102
Норадреналин 204
Норгестрел 577
Норглицин 475
Норизадрин 212
Норку рон 297
Норлест 517
Нормисон 96
Нормолин 376
Нороксин 466
Норпант 279
Норпас 345
Норпрамин 157
Нортрилен 158
Нортриптилин 757
Норфлоксацин 777
Норфор 517
Норэпинефрин 209
Норэтиндрон 575
Норэфедрин 224
Ностел 100
Нотезин 804
Нубаин 57
Нуморфан 42
Обзидан 232
Обрацин 662
Овестин 506
Овранет 507
Оврат 507
Огостал 730
Околин 710
Оксазепам 112
Оксандролон 529
Оксациллин 594
Оксибутинин 284
Оксикодон 42
Оксикон 43
Оксиметазолин 220
Оксимицин 650
Оксиморфон 41
Оксирен 305
-827-

Указатель лекарственных препаратов
Окситетрациклин 650
Оксифенци кл им ин 285
Оксолиновая кислота 709
Октадин 245
Онковин 555
Онкокарбид 564
Онсукил 442
Оптикром 438
Оптоцилл ин 5 96
Опулетс 669
Орабет 474
Оравирон 525
Оралутон 517
Орамид 474
Орап 143
Оранеф 612
Орбенин 596
Орбигастрил 285
Орбинамон 135
Ориметен 562
Орнид 353
Орсипреналин 214
Ортохлор 669
Осмитрол 384
Осмосал 384
Осцин 277
Отривин 220
Офлоксацин 714
Павацен 367
Павулон 297
Паксипам 111
Палудрин 784
Памелор 158
Памин 278
Панацеф 623
Панварфин 449
Пангеприн 447
Панкуроний 296
Панорал 623
Панфутан 801
Папаверин 366
Папавин 367
Параальдегид 99
Парацетамол 67
Парадной 191
Паракорт 488
Параль 99
Паральдегид 99
Параметадион 797
Параплатин 550
Парафлекс 305
Паркемед 68
Паркин 201
Паркинсан 199
Паркопан 199
Парлодел 197
Пармодалин 162
Парнат 162
Паромом ицин 660
Парсидол 201
Певарил 742
Пеганон 184
Пеламин 314
Пемолин 175
Пенберин 599
Пентазоцин 55
Пентамидин 793
Пентилан 358
Пентобарбитал 93
Пентолайр 286
Пентотал 14
Пентран 10
Пенфлуридол 145
Пепцид 327
Периактин 320
Перитин 174
Перкдан 43
Перкортен 497
Пермитил 130
Пернивит 379
Пертофран 157
Петидин 46
828-

Указатель лекарственных препаратов
Пилокарпин 257
Пилофрин 258
Пимарицин 750
Пимафушн 750
Пимозид 142
Пиндион 451
Пиндолол 234
Пиопен 603
Пиперазин 803
Пиперациллин 602
Пипольфен 319
Пипрацил 603
Пиприл 603
Пиразинамид 725
Пирантел 805
Пирбутерол 441
Пирибензамин 314
Пиридизин 723
Пиридостигмин 264
Пириламин 314
Пириметамин 705
Пироксикам 79
Плаквенил 772
Платибластин 549
Платинекс 549
Платинол 549
Плацидил 100
Плюразол 695
Полагин 692
Поларамин 316
Полимиксин В 674
Полимиксин Е 674
Политиазид 390
Понстан 68
Понстел 68
Прагмарел 166
Празепам 109
Празиквантел 804
Празозин 240
Пралидоксим 269
Превенол 811
Прегнорал 517
Предншолон 488
Преднизон 487
Прекорталон 489
Препар 215
Прессалол 236
Прецеф 617
Привин 219
Прилокаин 29
Примахин 781
Примидон 185
Прискол 239
Прискофен 239
Пробукол 376
Провера 515
Провохолин 254
Прогестасерт 514
Прогестерон 513
Прогестол 514
Прогинон 507
Проглицем 392
Прогуанид 784
Продоксол 710
Прозак 165
Прозерин 264
Прокадил 442
Прокаин 21
Прокаинамид 343
Прокарбазин 565
Прокардиа 365
Прокатерол 442
Проладрн 43
Пролутон 514
Промазин 127
Промедол 46
Прометазин 318
Промпар 128
Пронестил 344
Пронтамид 700
Пропазин 128
Пропаксен 71
829-

Указатель лекарственных препаратов
Пропантел
Пропан гелин
Пропи птио\раци т
Пропицит
Пронранотот
Простигмин
Протазин
Протактил
Прогеренол
Протонам
Протостат
Протриптилин
Проф\ндол
Прохторперазин
Процимидин
Псичоперидот
Птерофен
П> чьв\ тес
П\ринэтол
П\роди!ИН
Равонат
Раниди 1
Раниплекс
Рани in №н
Расгинон
Peace к
Реб^1ен
Ревитен
Ре, е таи
Регенон
Регитин
Pei\ юн
Редепгин
Резерпин
Резистомицин
Рсочин
Ректа 1,ион
Ре ia
Ре 1ани\ м
Ремстан
Ренис
279
278
468
469
231
264
319
128
212
269
791
158
93
729
199
136
403
328
536
335
14
326
326
325
474
50
71
403
375
179
240
392
145
244
661
7^2
451
304
109
96
^90
Ренитек
Ренитрол
Ренковид
Ресторит
Регабо !ил
Ретасульфон
Ретестин
Ретровир
Ре> профен
Рибавирин
Рибомицин
Ривотрит
Римактазид
Римактан
Риназин
Риоеит
Риталин
Ритмарон
Ритмиаен
Ритмодан
Ртодрин
Рифадин
Рифампицин
Рифапиам
Робаксии
Робамокс
Робамот
Робанталин
Робидем.
Робину1
Робитуссин
Ромизин
Роксен
РокСИКОДОН
Ромазал
Ромезин
Рондомицин
Ронти 1
Роцефин
Р\бомицин
Р\мацид
426
384
691
96
528
699
505
764
73
764
663
189
673
673
219
390
175
352
345
345
214
673
677
671
304
600
304
279
4^2
281
433
318
81
43
68
692
652
390
629
553
77
-830-

Указатель лекарственных препаратов
Р\фот
Салазопирин
Салазос> тьфапиридин
Сал>рои
Сал>тензин
Сальбчвент
Сальб\тамот
Санамирон
Сандиммчн
С анома
Санорин
Санотензин
Саркоцикзин
Себизои
Седаланд
Се дат-vet.
Сед) ясен
Секобарбитал
С експамин
Секторль
С ектрат
Сек>ропен
Сетдан
С е теги тин
Семап
Серентит
Серомицин
Серофен
Серпасиi
Сефрит
Сеффин
Сибазон
Сивтор
Сигинон
Симметрел
Синекван
Синемет
Синерган
Синергон
Синесалин
Синоми
693
695
695
390
390
217
217
391
579
304
219
245
651
700
139
432
109
94
242
233
360
601
321
197
14s;
132
729
511
244
612
609
109
378
515
197
757
196
242
514
389
694
Синопен
Синтроид
Синтром
Синэстрол
Сифивирал
Сколин
Скопотамин
Сотантил
Сотаскил
Сочгол
Солюс>рмин
Сома
Сонапакс
Софраин
Софрамицин
Спарин
Спектиномицин
Спентан
Спиронотактон
Спреор
Станозот
Стафциллин
Стацеф
Стелазин
Стензол
Стенокор
Стеринор
Сгибиоглюконат нафия
Стигмосан
Стильфострол
СтОкСИТ
Стрептаза
Стрептан
Стрептозоцин
Стрептокиназа
Стрептоко т
Стрептомицин
Стромба
Строфантин
Строфопан
С\грацплтин
315
466
449
508
759
278
276
183
809
234
793
304
131
449
660
128
669
317
400
217
529
594
631
130
119
368
691
792
264
509
761
456
727
548
456
658
658
529
336
336
593
831 -

Указатель лекарственных препаратов
СЧкострин
Слкцини !\отин
Сулбактам
Сулиндак
С>лкозил
С\лконазол
С\льпирид
С>льфабенза\шд
С>льфадиазин
С>льфадимезин
Сульфадимидин
Сульфадоксин
Сульфазан
Сульфизоксазот
Сульфазол
Сульфален
Сутьфамеразнн
Сульфаметазин
Сульфаметизол
С\ 1ьфаметоксазот
Су тьфаметоксипиразин
Cv1ьфамегоксипиридазин
Сульфаметопиразин
Сучьфапиридазин
Сульфапиридин
Су льфасалазин
Су аьфацетамид
Супьфацетин
Сульфидин
Сульфизомезол
Судьфинпиразои
Сульфолар
С) зьформетоксин
Слперкортен
С> прастин
Су проп
Сурамин
Сурмонтит
Сурпликс
Суфалекс
С\фента
Я00
299
604
78
743
743
145
700
690
692
692
696
694
693
696
697
691
692
692
694
699
699
699
699
695
695
699
689
695
694
64
694
697
493
315
79
795
153
152
699
54
Суфентанит
Тавегит
Тавор
Гагамет
Тазепам
Тазицеф
Тайленол
Галазол
Таламонал
Талбутал
Талвин
Галофен
Тамбокор
Тамоксифен
Тарасан
Таривид
Таснон
Тегапен
Тегретол
Телдрин
Телестрин
Темазепам
Гемарил
ТемподекС
Тенипозид
Геннецетин
Тенормин
Тенсилон
1енсиоиорм
Генуат
Теофиллин
Теоцин
Тепанит
Теразол
Терамин
Тербу талин
Терконазот
Геркоспор
Терфенадин
Теспамин
Тессалон
53
313
114
325
113
631
67
696
138
92
60
128
348
511
134
715
803
596
188
316
504
96
319
174
557
750
234
264
389
179
434
436
179
745
179
212
■744
745
320
S46
432
-832-

Указатель лекарственных препаратов
Тесторал
Тестостерон
Тетрагидрозопин
Тегразозин
Тетракаин
Тетракурий
Тетрамизол
Тетрамицин
Тетранитрат пентаэритрита
Тетрациклин
Тетроксин
Тиабендазол
Тиазидил
1иамазол
Тиасептот
Тибистал
Тибон
Тизин
Тикар
Тикарцидлин
Тиклид
Тикадзан
Тиклопидин
Тилфосфамид
Тимакор
Тиметин
Тимидазол
Тимолид
Тимолол
Тимопед
Тимоптол
Тинадерм
Тинактин
Тинапорт
Тинатокс
Тинидазоа
Тпнимед
Тинисан
Гиог>анин
Тиомид
Тиопентал
524
522
221
241
23
298
575
650
357
650
467
802
391
469
695
725
467
147
604
604
455
455
454
546
235
604
469
235
235
749
235
749
749
792
749
791
792
792
536
728
13
Тиоридазин
Тиосульфил
Тиотепа
Тиотиксен
Тиофосил
Тирам ин
Тиреостат
Тифокс
Тобрамицин
Токаинид
Толазамид
Толазолин
Толиназ
Толб>тамид
Толб>тон
Толектин
Толмекс
Толметин
Толнафтат
Томбран
Тожжард
Тонофтал
Тописпорин
Торазин
1оремонил
Тосмилен
Тотаклокс
Тотапен
Тотоциллин
Тофранил
Травелин
Травенон
Травин
Традон
Традоциллин
Тразодон
Трал
Трамизот
Грандат
Транекс
Транексамовая кислота
131
693
545
134
546
221
469
620
667
346
475
238
475
4?3
474
78
78
77
748
166
346
749
380
128
772
266
596
599
596
152
312
379
120
176
593
765
282
809
236
4^9
458
-833-

Указатель лекарственных препаратов
Трани щипромин
Транквиракс
Транкоп&и
Транксен
Трансамин
Трапанал
Треде мин
Трекатип
Трексан
Трексил
Тресортил
Триази ч
Триазоаам
Триаминик
Триамициночон
Триамтерен
Тригексифенндип
Гримексан
Тримеперидин
Тримепразин
Триметадион
Триметафан
Триметин
Тримегоприм
Тримипрамин
Тримокс
Тринитрин
Тринитро1 тицерин
Тринитрот
Трипатар
Трипе 1еннамин
Триперидоп
Триполон
Триптизот
Трнпти 1
Триседи1
Трифл\перидот
1 ркфл\ промазин
Триф "причин
Трифтзин
Трихлормет иазид
762
119
122
115
162
14
810
728
60
321
304
391
95
314
493
402
198
449
47
319
190
288
191
702
152
600
357
357
357
28"?
313
136
316
154
159
136
135
128
762
130
391
Трихопот
IрОкСИДОН
Тромбин
Громбосгат
Тромпресантин
Тропикамид
Тропикацит
Тубазид
Т>барин
Т>бермин
Тубероид
Тубетол
Г>бокурарин
Туттомицин
Увилон
Уг\ ро ч
Утьтандрен
Учьтрацеф
Ундеииленовая кислота
Ундетин
Унидон
Уралгин
Урегит
Урехочин
Уридон
Урограм
Урозид
Урокииаза
Уролонг
Уронорм
Уросемид
Уросот
Утерамин
Утимокс
\тициллин
Утопар
Фазигин
Фаликард
Фамотидин
Фамодил
Фанасип
791
191
459
460
368
286
287
723
295
728
728
725
294
660
803
459
529
613
749
749
451
709
399
255
396
709
389
456
111
710
399
693
221
600
593
215
739
353
326
327
697
-834-

Указатель лекарственных препаратов
Фансидар
Фармитрексат
Фармицетин
Фармотал
Фасг\м
Фетден
Фетисон
Фемстат
Фенамин
Фенелзин
Фенемал
Фениндион
Фенилб\тазон
Фенилин
Фенилпропаноламин
Фенилэфрин
Фенитоин
Фенклофенак
Фенобарбитал
Феноботин
Феноксазот
Феноксибензамин
Феноксиметилпенициллин
Фсноспен
Фенотерот
Фенпрок\мон
Фенопрофен
Фенс\ксимид
Фентанест
Фентанит
Фентермин
Фентоламин
Фенурин
Фенэрган
Фестамоксин
Физептон
Физостигмин
Филопон
Финоптин
Фтавохин
Ф шип
697
535
660
14
73
81
98
744
226
161
90
450
64
451
223
214
347
74
89
528
176
237
593
593
440
449
71
186
51
50
178
239
717
319
635
46
262
174
353
771
791
Фтакседил
Фламазин
Флекаинид
Флексерил
Флексипирин
Фтексок>тан
Фленак
Фтобацин
Фтоксикам
Флоксуридин
Флоринеф
Флороприл
Флумарк
Фл\ нир
Флуоксетин
Флуоксиместерон
Флуспирипен
Флу гам ид
Фл>фенамовая кистота
Фл> цитозин
Флуанизон
Фт>дикс
Флудрокортизон
Флумуцетин
Флуоробластин
Флуостигмин
Флуразепам
Флчфеназин
Фо1екс
Фотлик>лин
Форан
Форбаксин
Форенол
Форм> леке
Фортран
Фортум
Фосфотин йодид
Франил
Фрумил
Фталазол
Фталилсульфатиазот
296
691
348
303
122
68
74
715
81
538
498
267
713
69
164
528
144
526
67
750
138
538
497
433
538
267
97
130
535
504
9
304
69
284
56
631
268
399
404
696
696
-835-

X X
О
тз
■a
о
SO
X X X X
£з J J £3
0000
-a -a -a -a
о о £ S
ж £ а a.
со со —. со
р% p% P*\ r^C P*N ?*C **N i*S ** r*K p*\ **N ?*\ i^N К* Ж p% ^N X \3* © © © © © © © © © ©
~-~~~^~--~~____3.;c;i.;i..;3.T3.T3.T3.T3.T3_
-ITEoaOOCOCoeofL
E
ж
s
о о
■a -a
o\ 00
s
о о о
"a -a -a
и и ра
2 S 5
re S
S S t3
g -
X S
X X
s s
CO Ж
s
s 5
I Ж
5 S
U 1з
~ to
><:
T3
CO
Jj
о
v: "< "<
ж ж д
I I C
5 К С
©A ,0, Л, ^
\7 ^/ лУ ij
^ < H H H
ij -1 О О '
■ч re -a -a
тз ^ -в-
и
о
I Ж
я
■a
ж »
со С
оо а
О
■а
о
оо
СО
О)

Указатель лекарственных препаратов
Цефамандол
Цефапирин
Цефарин
Цефатрексил
Цефацид&п
Цефепим
Цефобид
Цефобнс
Цефоксинот
Цефокситин
Цефоницид
Цефоперазон
Цефоранид
Цефотаксим
Цефотен
Цефотетан
Цефпиром
Цефрадин
Цефро
Цефрон
Цефтазидим
Цефтизоксим
Цефтикс
Цефтим
Цефтин
Цефтриаксон
Цеф>роксим
Цикламид
Циклизин
Цикпобензаприн
Цикловальдин
Цикловиран
Циклогест
Циклодол
ЦикЛОЖИЛ
Цикюкапрон
Циклометикаин
Цимюмидрил
ЦикТОМИцИН
Циилопар
Циклопентозат
616
609
610
610
611
635
632
632
620
618
616
631
617
623
621
620
636
612
612
637
629
625
627
631
615
627
614
475
317
303
729
759
514
199
286
459
30
286
729
651
286
Циклосерин
Циклоспорин А
Цимосгин
Циклотернам
Циклотиазид
Циклофосфамид
Циклофосфан
ЦикТОЭСТрОЛ
Цизастатин
Цилерт
Циметидин
Цинамет
Цинобамин
Циноксацин
Циномел
Цинопенип
Ципрогептадин
Ципроквин
Ципролег
Ципропан
Ципросан
Ципростат
Ципротерон
Ципрофлоксацин
Ципроцинол
Цирпон
Цисплатин
Цшпофуран
Цитадрен
Цитанест
Цитарабин
Цитозии
Цитоксан
Цитосульфан
Эбутол
Эверон
Эглонил
Эдекрин
Эдрофоннй
Эзерин
Экванил
729
578
544
391
391
543
544
508
638
176
324
325
710
710
467
594
320
712
712
712
712
526
525
712
712
119
549
1\1
562
29
559
540
544
546
725
524
146
399
264
263
119
-837-

Указате
ль лекарственных препаратов
Экзап
Экзотернт
Эконазол
Экостатин
Экотиофат
Эксе тдерм
Эксирет
Элдеприл
Элдопан
Элениум
Э 7спар
Эзгроксин
Эльдальдегид
Эматексат
Эмедил
Эмегин
Эмпецид
Эналапрнт
Эндиэмалчм
Эндоксан
Эндомиксин
Энд\рон
Энзико1
Энкаид
Энкаинид
Эноксацин
Энгерозол
Энп,рен
Энфенемал
Энфз\ран
Эпинефрин
Эпиподофил зотоксин
Эпосерин
Эпси 1а\шн
Эргамизол
Эртметрин
Эргоновин
Эрготамин
Эрготрен
Эрпнит
Эритромицин
555
748
742
742
267
743
442
198
198
112
567
466
99
535
312
788
747
425
91
544
380
391
379
349
348
712
696
65
91
8
208
558
627
458
809
243
243
242
243
358
644
Эритропед
Эсанбутол
Эсидрикс
Эскалит
Эсмалорид
Эсмарин
Эстравал
Эстрадиол
Эстраду рин
Эстриол
Эстрон
Эстулик
Этакриновая кислота
Этамб>тот
Этидокаин
Этилбискумацетат
Эгилдикумарол
Этим ид
Этинамат
Этннитасградиол
Этионамид
Этистерон
Этомидат
Этопозид
Этопропазин
Этотоин
Этран
Этхлорвинол
Эуболин
Эудемин
Эулекин
Эутаген
Эуфиллин
Эфедрин
Эфедрот
Эфтапан
Эфторон
Эффлчдерм
Эходид
Эцифин
Юнипен
646
725
389
147
391
391
505
504
27
506
502
414
398
723
28
448
449
728
100
506
727
517
12
556
200
183
8
100
528
392
526
43
436
222
223
653
279
538
268
223
594
-838-

Содержание
От автора 3
Список сокращений 5
Глава 1 Общие анестетики 6
1 1 Ингаляционные анестетики 6
1 2 Неингаляционные анестетики 10
Глава 2 Местные анестетики 17
2 1 Местные анестетики ряда аминоэфиров 21
2 2 Местные анестетики ряда аминоамидов 25
2 3 Поверхностные анестетики 29
Гтава 3 Анальгетики 32
3 1 Опиоидные анальгетики 33
3 2 Нестероидные противовоспалительные средства,
ичи жаропонижающие анальгетики 61
Глава 4 Снотворные средства (гипнотики и седативные
препараты) 86
4 1 Барбитураты 87
4 2 Бензодиазепины 94
4 3 Прочие гипнотики и седативные препараты 98
Глава 5 Анксиолитики (транквилизаторы) 104
5 1 Бензодиазепины 105
5 2 Анксиолитики небензодиазепиновой структуры 119
Глава 6 Антипсихотики (нейролептики) 124
6 1 Производные фенотиазинов 126
6 2 Производные тиоксантенов 132
6 3 Производные бутирофеноиов 135
6 4 Производные дигидроиндолонов 139
6 5 Производные дибензоксазепинов и дибензо-
диазепинов 140
6 6 Производные дифенилбутилпиперидинов 142
6 7 Прочие нейролептики 145
Глава 7 Антидепрессанты 149
7 1 Трициклические антидепрессанты 151
7 2 Ингибиторы МАО 160
7 3 Антидепрессанты второго покотения (атипичные
антидепрессанты) 163
7 4 Амфетамины и другие стимуляторы ЦНС 166
-839-

Содержание
Глава 8. Стимуляторы ЦНС 169
8.1. Психомоторные стимуляторы 170
8.1.1. Метилксантины 170
8.1.2. Амфетамины, а также метилфенидат
и пемолин 171
8.2. Стимуляторы дыхания, или аналептики 176
8.3. Препараты, подавляющие аппетит (аноректики) 178
Глава 9. Противоэпилепткческие средства 181
9.1. Производные гидантоинов 182
9.2. барбитураты 184
9.3. Сукцинимиды 186
9.4. Вальпроевая кислота 187
9.5. Карбамазелин 188
9.6. Бензодиазепины , 188
9.7. Ацетазоламид 190
9.8. Оксазолидины 190
Глава 10. Средства, применяемые при паркинсонизме 193
10.1. Средства, влияющие на дофаминергические
системы мозга 194
10.2. Ангихолииергические препараты (центральные
холиноблокаторы) 198
Глава 11. Адренергнческие (симлатомиметические)
препараты 203
11.1. Агонисты прямого действия 207
11.2. Агонисты непрямого действия 221
11.3. Агонисты смешанного действия 221
Глава 12. Адреноблокирующие препараты 228
12.1. Р-адреноблокаторы 229
12.2. а-адреноблокаторы 236
12.3. Блокаторы адренергических нейронов 244
Глава 13. Холиномимегики 250
13.1. Холиномиметики прямого действия 251
13.2. Холиномиметики непрямого действия 260
Глава 14. Антихолинергические препараты 272
14.1. Антимускариновые препараты 272
14.2. Ганглиоблокирующие вешества 287
Глава 15. Мышечные релаксанты 292
15.1. Блокаторы нервно-мышечной передачи 293
-840-

Содержание
15.2. Мышечные релаксанты прямого действия 300
15.3. Мышечные релаксанты центрального действия 301
Глава 16. Антш истаминные препараты 307
16.1. Н.-антигистаминные препараты 310
16.2. Антагонисты Нз-рецепторов 323
Глава 17. Кардиотонические препараты 331
17.1. Сердечные гликозиды 332
17.2. Другие положительные инотропные препараты 336
Глава 18. Антиаритмические препараты 340
Глава 19. Антиангинальные препараты 355
19.1. Нитраты и нитриты 356
19.2. Препараты ряда Р-адреноблокаторов 358
19.3. Блокаторы кальциевых каналов 361
19.4. Прочие препараты 366
Глава 20. Гиполипидемические средства , 370
20.1. Препараты, удаляющие желчные кислоты 372
20.2. Препараты, ингибирующие синтез холестерина 374
20.3. Прочие препараты 379
Глава 21. Диуретики 382
21.1. Осмотические диуретики 383
21.2. Диуретики, подавляющие активность
карбонангидразы 3 84
21.3 Тиазидные диуретики ч 386
21.4. Петельные диуретики 396
21.5. Калийсберегающие диуретики 399
Глава 22. Антигипертензивные препараты 407
22.1. Диуретики 409
22.2. (З-адреноблокаторы 411
22.3. Центрально действующие адренергические препараты
(симпатолитики) ». 413
22.4. Периферически действующие симпатолитики
(сх-адреноблокаторы) 415
22.5. Блокаторы кальциевых каналов 419
22.6. Миотропные гипотензивные препараты 420
22.7. Ингибиторы АПФ 422
22.8. Активаторы калиевых каналов 426
Глава 23. Препараты для лечения заболеваний дыхательной
системы 429
-841 -

Содержание
23 1 Противоотечные сосчдосуживающие препараты 430
23 2 Противокашлевые препараты и отхаркивающие
среде гва 430
23 3 Бронходилататоры (бронхолитики) 433
Глава 24 Антикоаг>лянгы, антиагреганты, тромботитики
гемостатпки 444
24 1 Антикоаг> тянты 445
24 2 Антиагреганты 451
24 3 Фибринолитики (тромболитики) 455
24 4 Гемостатики (прокоаг>лянты) 457
Глава 25 Тиреондные гормоны и антитиреоидные препараты 463
25 1 Препараты для лечения гипотиреоидизма 464
25 2 Препараты для лечения гипертиреоидизма 467
Г 1ава 26 Инс> тин и синтетические гипогликемические
средства 471
26 1 Инс>чин 471
26 2 Синтетические гипопикемические препараты 473
Глава 27 Кор гикостероиды 479
27^f Гнококортикоиды 480
27 2 Минералокортикоиды 494
Глава 28 Женские половые гормоны 500
28 1 Эстрогены 501
28 2 Антизстрогены э09
28^ Про1естины 512
Глава 29 Мужские почовые гормоны и анаболические
стероиды 521
29 1 Андрогены 522
29 2 Лнта1 онисгы андрогенов 525
29 3 Анаболики 527
Глава 30 Антинеопластики 531
30 1 Антнметаботиты 532
30 1 1 Антагонисты фолиевой кистоты 532
30 12 Производные щрина 535
30 1 3 Производные пиримидина ^37
30 2 Алкитир>ющие а!енты 540
30 2 1 Азотсодержащие горчичные производные 541
30 2 2 Производные этитенимина ^45
30 2 3 Азкилс\льфенаты э46
-842-

Содержание
30 2 4 Нитрозомочевины 546
30 2 5 Производные платины 549
30 3 Антибиотики 5э0
30 4 Соединения выделенные из растений 554
30 5 Гормональные препараты 558
30 6 Прочие антинеоппастические препараты >63
Глава 31 Иммунофармакологические препараты 572
31 1 Иммуностим\ тяторы 573
31 2 Иммунодепрессанты 576
Глава 32 Антибиотики « 581
32 1 (3-лактамные антибиотики 585
32 11 Пеницилтины 589
32 1 2 Цефалоспорины 605
32 1 3 Пенемы и карбапенемы 637
32 1 4 Монобактамы 640
32 2 Макролидные антибиотики 643
32 3 Тетрацик чины 648
32 4 Аминопикозиды 655
32 5 Линкозамиды 665
32 6 Хторамфеникол 667
32 7 Прочие антибиотики 669
Ггава V) Антимикробные препараты 686
33 1 Сульфонамидные препараты и гриметоприм 686
33 2 Хинотоны 706
33 3 Нифоф>раны 715
Глава 34 ^нтимикобактериальные препараты 721
34 1 Антигуберкутезные препараты 721
34 2 Препараты для течения тепроза 731
Г ыва Зэ Противофибковые препараты 736
Зэ 1 Противофибковые препараты для лечения системных
и поверхностных инфекций 737
3i 2 Прогивогрибковые препарать! для печения
поверхностных инфекций 741
35 3 Противофибковые препараты дзя течения системных
инфекций 750
Гтава ^6 Противовирусные препараты 754
Гтава З^ Препараты дтя течения протозойных инфекций 766
" 1 Антималярийные препараты 766
-843-

Содержание
37.1.1. Препараты, эффективные противэритроцнтар-
ной стадии заражения плазмодиями 768
37.1.2. Препараты, эффективные против гепатическей
(экзоэритроцитарной) стадии заражения
плазмодиями 781
37.1.3. Препараты эффективные против гепатической
и эритроцитарной форм заражения
плазмодиями 782
37.1.4. Прочие антималярийные препараты 785
37.2. Препараты для лечения амебиаза 786
37.3. Препараты для лечения лейшманиоза 792
37.4. Препараты для лечения трипаносомоза 793
37.5. Препараты для лечения других протозойных
инфекций 796
Глава 38. Антигельминтные препараты 799
Указатель лекарственных препаратов
813

Р.С Вартанян
Синтез основных
лекарственных средств
Руководитель научно-информационного отдела,
кандидат мед. наук А.С. Макарян
Главный редактор, канд. мед. наук ДД. Процент
Зам. главного редактора С.А. Зайцева
Ответственный за выпуск Е.Д. Броун
Компьютерная верстка Е.Б. Родина
Дизайн обложки С. С. Филиппов
Изд. лиц. №064889 от 24.12.96. Подписано в печать 15.01.2004.
Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Times New Roman»
Объем 53 печ. л. Тираж 1000 экз.
ООО «Медицинское информационное агентство».
119048, Москва, М. Трубецкая ул., д. 8
(ММА им. И.М. Сеченова).
Тел./факс 245-86-20, 242-91-10
E-mail: miapubl@mail.ru http://www.medagency.ru
Интернет-магазин: www.medkniga.ru
ISEN 5-89481-2I8-6
пипшшкг
95 8 94"8 1 2 I 8 1