/
Text
[ДАЙСОН
химия
СИНТЕТИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
MAT’S CHEMISTRY
OF SYNTHETIC DRUGS
FIFTH EDITION
Revised and rewritten by
G. MALCOLM DYSON
M. A. (Oxon), D. Sc. (Land.), F. R. I. C.
M. I. Chem. E., F. I. I. S.
in consultation with
PERCY MAY
D. Sc. (Land.), F. R. I. С., С. P. A.
LONGMANS, 1859
Г. Дайсон, П. Мей
ХИМИЯ
СИНТЕТИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
Перевод с английского
профессора М. Л. Беленького
ИЗДАТЕЛЬСТВО .МИР.
Москва 1964
Настоящая книга — монография по химической фармакологии синтети-
ческих лекарственных средств. Основная ее особенность заключается в том,
что обширный фактический материал расположен исходя из фармакологи-
ческой активности, а не из химической структуры.
В первых трех главах рассматриваются общие вопросы фармакологии:
механизм действия лекарственных веществ, их превращения в организме,
основные закономерности, связывающие их химическое строение и фарма-
кологическую активность. Остальные 27 глав посвящены химической фар-
макологии различных препаратов: веществ, действующих на нервную систе-
му (наркотики, жаропонижающие, противосудорожные), веществ, действую-
щих на сердечно-сосудистую систему, мочегонных средств, веществ, действую-
щих на желудочно-кишечный тракт. Рассматриваются также гормональные
и витаминные препараты, канцерогенные вещества, антисептики и химио-,
терапевтические средства.
В книге собран большой фактический материал, что делает ее пенным
справочным пособием.
Книга предназначена для химиков-органиков, биохимиков и меди-
ков — научных работников, аспирантов и студентов, занимающихся синте-
зом и фармакологическим изучением лекарственных веществ. Как справоч-
ник она представляет интерес для практиКЬв-фармацевтов.
Редакция литературы по химии
ПРЕДИСЛОВИЕ
Первое издание книги П. Мея «Химия синтетических лекарственных
веществ» вышло на английском языке в 1911 г. В дальнейшем она трижды
переиздавалась (в 1918, 1921 и 1939 гг.) с дополнениями; однако общий план
построения книги при этом оставался без изменений. В пятом издании
(1959 г.), с которого осуществлен предлагаемый вниманию читателей русский
перевод, книгу не только весьма существенно дополнил, но и полностью пере-
строил Г. М. Дайсон, пользовавшийся при этом консультациями первого
ее автора П. Мея. Поэтому в английском издании книги автором ее значится
Г. М. Дайсон, а сама книга носит плохо звучащее по-русски название
«Мейева химия синтетических лекарственных веществ».
Особенностью пятого издания книги, отличающей ее от многих других
книг, посвященных химии лекарственных веществ, является классификация
материала не по химическому, а по фармакологическому принципу. Благо-
даря этому книга стала более интересной для исследователей, работающих
в области целенаправленного синтеза лекарственных веществ. Подобный план
построения книги дал возможность предпослать каждому разделу краткие
анатомо-физиологические сведения, помогающие понять, как рассматривае-
мые в данном разделе вещества действуют на организм и в чем смысл их меди-
цинского применения.
Значительное место в книге уделено вопросам взаимозависимости хими-
ческого строения лекарственных веществ и их фармакологической активности.
Высказываемые при этом суждения подчас довольно примитивны, однако
это не снижает ценности приводимых фактических данных, которые пред-
ставлены в виде многочисленных таблиц.
В книге, написанной специалистами химиками, анатомо-физиологические
и фармакологические сведения не всегда излагаются на достаточно высоком
и современном научном уровне. Это обстоятельство вынуждало переводчика
в ряде'случаев делать примечания к тексту.
Книга содержит большой фактический материал, касающийся путей
синтеза рассматриваемых соединений. При этом авторы не ограничиваются
рассмотрением одних лишь синтетических лекарственных веществ, но оста-
навливаются и на многих природных соединениях (алкалоиды, гликозиды,
антибиотики и т. д.), лабораторный синтез которых полностью или частично
осуществлен.
Современный арсенал синтетических лекарственных веществ столь огро-
мен, что трудно требовать от авторов написания такой книги, в которой были
бы рассмотрены все существующие лекарственные вещества. Такой неиз-
бежной неполнотой страдает и данная книга. Приходится, конечно, сожалеть,
что в ней не нашли места некоторые важные современные лекарственные
препараты, а о некоторых из них, может быть, сказано слишком мало. С другой
стороны, в книге содержится материал, касающийся веществ, в значительной
мере утративших свою актуальность. По-видимому, этот недостаток является
6 Предисловие
довольно типичным для «долговечных» книг, подвергавшихся многократным
переизданиям. Правда, эта особенность книги имеет и свою положительную
сторону, придавая ей известную «энциклопедичность» и делая ее ценным
справочным изданием.
При выборе тривиальных названий для описываемых в книге лекар-
ственных препаратов авторы останавливались на тех названиях, которые
наиболее популярны в Англии; иногда ими оказывались названия, принятые
фармакопеями Англии или США, иногда — названия, закрепленные патен-
тами. В русском переводе сохранена номенклатура препаратов, использован-
ная авторами. В тех случаях, когда применяемые авторами названия лекар-
ственных веществ не совпадают с названиями, принятыми в СССР, последние
приведены в форме примечаний переводчика.
Настоящая книга представляет интерес как для исследователей-химиков
и фармакологов, работающих в области изыскания новых синтетических
лекарственных веществ, так и для инженерно-технических работников
химико-фармацевтической промышленности. Несмотря на то, что книга
не лишена недостатков, можно рассчитывать, что она окажется полезной для
этого круга читателей. ;
М. Беленький
ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРОВ
Пятое издание настоящей книги потребовало коренной переработки всех
ее разделов. Бурное развитие этой области химии со времени выхода в свет
четвертого издания (1939 г.) сделало непригодным разделение материала по гла-
вам исходя из химической классификации. Количество типов органических
соединений, оказывающих определенное терапевтическое действие, настолько
возросло, что всякая попытка сохранить начальное разделение материала
по химическому принципу привела бы к многочисленным повторениям в раз-
ных главах. Поэтому мы перераспределили материал в соответствии с глав-
ными чертами биологической активности лекарственных веществ. Исключе-
ние составляют некоторые части раздела химиотерапии, где сохранение
отдельных глав, посвященных общим антисептикам и красителям, сульфами-
дам и металлоорганическим соединениям, помогает лучшему уяснению рас-
сматриваемого материала.
Подобное построение целесообразно, даже если речь идет о книге, в ко-
торой больше внимания уделено химии, а не фармакологии соединений. Жела-
тельно обсуждать химию лекарственных веществ, делая ссылки на их при-
менение и механизм действия. Следует, однако, учитывать, что задача настоя-
щей книги заключается прежде всего в рассмотрении химии синтетических
лекарственных веществ, поэтому при обсуждении Их фармакологии мы огра-
ничились лишь теми представлениями, которые необходимы, чтобы объяс-
нить существование химического вещества в качестве лекарства или чтобы
•облегчить обсуждение того неуловимого соотношения между химическим
строением и действием, которое все же указывает направление синтезов
новых и более эффективных лекарственных веществ. Во многих случаях
описание биохимических и биологических процессов мы умышленно упроща-
ли, чтобы не перегружать изложение излишними деталями.
Выбор названий для описываемых в этой книге лекарственных веществ
вызвал затруднения, так как невозможно перечислять все названия, под кото-
рыми известно данное лекарственное вещество.
Тривиальная номенклатура лекарственных веществ стала более трудной,
так как их фармакопейные названия устандвливаются обычно после того,
как эти вещества уже приобрели широкую известность и нашли распростра-
нение под различными торговыми названиями. Кроме того, фармакопейные
названия в Англии и в США различаются. Таким образом, для вещества,
известного под тем торговым названием, под которым оно было впервые внед-
рено в практику, может существовать мало кому знакомое и обычно неприме-
няемое официнальное название. В данной книге использованы наиболее из-
вестные названия независимо от того, являются ли они официнальными. Вмес-
те с тем упоминаются и основные синонимы этих названий*.
* Перечень синонимов см. также в1 книге: Машковский М. Д., Лекарствен-
ные средства, Медгиз,М. (1963). Более исчерпывающий перечень синонимов см. в книге;
Negwer М., Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akad. Verl.
Berlin, 1959.— Прим, nepee.
8
Предисловие авторов
Объем настоящей книги потребовал чрезвычайно строгого отбора имею-
щегося материала. Было подсчитано, что исчерпывающая сводка о веществах,
применяющихся и применявшихся в терапии или подвергавшихся фармако-
логическому изучению, должна была бы занять 8—10 тыс. страниц. Таким
образом, настоящую книгу следует рассматривать не как исчерпывающую,
а как справочную.
Быстрое увеличение числа синтетических лекарственных: веществ вызы-
вает определенные опасения. Прежде всего клиницисту трудно следить
за столь быстрым прогрессом. Кроме того, имеется опасность, что при доступ-
ности большого числа новых лекарств о каждом из них невозможно получить
достаточные клинические данные.
Существует также опасность, что искренняя уверенность в весьма низ-
кой токсичности новых- лекарственных веществ, вводимых в практику, может
оказаться не полностью оправданной в результате клинического испытания,
по крайней мере в отношении больных, отличающихся ненормально высокой
чувствительностью. Примером этого является амидопирин* — вещество,
которое вначале считали весьма малотоксичным по сравнению с другими
веществами этого класса и которое оказалось очень опасным для некоторых
лиц, хотя оно совершенно нетоксично для большинства людей. Следователь-
но, отсутствие токсичности должно быть подтверждено временем.
Точно так же некоторые антибиотики, которые ранее считались в уме-
ренных дозах совершенно нетоксичными, оказались довольно токсичными
при дальнеййтем изучении. Даже пенициллин, считавшийся лишенным ток-
сических свойств, иногда оказывает токсическое действие и может причинить
не меньший вред, чем болезнетворные бактерии.
Любопытно отметить, что новые достижения в области химии и приме-
нения антибиотиков создают тенденцию к умалению значения той огромной
пользы, которая была извлечена из введения в практику сульфаниламидов.
Замечательные результаты современного лечения пневмонии часто относят
за счет применения антибиотиков, в то время как основной вехой в этой об-
ласти явилось, конечно, введение м практику сульфапиридина**, который пол-
ностью изменил'клинические взгляды на это заболевание. Конечно, сульфа-
пиридин довольно токсичен, и это привело к его вытеснению сульфатиазо-
лом***, а в дальнейшем пиримидиновыми производными сульфаниламида,
которые часто менее токсичны, чем многие новейшие антибиотики.
Период, прошедший после выхода в свет четвертого издания этой книги,
знаменуется ценными достижениями и во многих других областях химиотера-
пии, помимо сульфаниламидов и антибиотиков. К наиболее выдающимся среди
этих достижений относится успех в лечении протозойных заболеваний, в осо-
бенности малярии,'в результате введения в практику палюдрина****.
Г. М. Д ай сон
П. Мей
Лохборо
Сентябрь 1958, г.
* В СССР известен также под названием пирамидон.— Прим, перев.
** В СССР принято название сульфидин.— Прим, перев.
*** В СССР принято название норсульфазол.— Прим, перев.
**** В СССР принято название бигумаль.— Прим, перев.
Глава! »
ВВЕДЕНИЕ. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Применять лекарства начали в незапамятные времена, и сегодняшнее
применение лекарственных средств корнями уходит в далекое прошлое.
На первом этапе случайное открытие лечебного действия какой-либо травы
или минерала наталкивало на их направленное изучение; следующим этапом
являлось изолирование чистых действующих начал, и, наконец, последний
этап заключался в синтезе соединений, совершенно не известных в мире расте-
ний и минералов, со специальной целью изыскания веществ, оказывающих
определенное терапевтическое действие.
Не будет ошибкой сказать, что 100—200 лет назад терапия носила чисто
эмпирический характер: применялись необработанные лекарственные сред-
ства растительного и минерального происхождения главным образом для
того, чтобы попытаться облегчить симптомы заболевания, хотя эти средства
и не оказывали какого-либо специфического лечебного действия на сам
патологический процесс. Примерно в то же время Уитеринг начал применять
препараты наперстянки для лечения водянки, но даже и его тщательные
опыты основывались на данных народной медицины.
Подлинное развитие систематических исследований лекарственных средств
в связи с их химической природой началось с изолирования чистых действую-
щих веществ. В 1816 г. Зетюрнер извлек из опия морфин, и с тех пор до на-
стоящего времени продолжалось изолирование активных веществ из при-
родного лекарственного сырья. Эти работы активно проводятся и сейчас
с той лишь разницей, что если 150 лет назад исследователи удовлетворялись
изолированием алкалоидов из материала, содержавшего эти вещества в до-
статочно больших количествах, то современные исследователи добиваются
получения очень малых количеств активных соединений из материала, в ко-
тором последние содержатся лишь в виде мельчайших следов. Примером
является витамин В12, природное соединение, содержащее кобальт, которое
находится в печени в количествах порядка 1 мг !кг.
Прогресс в этом направлении шел медленно, и он мог ускориться лишь
вместе с техническими успехами органической химии. Существуют примеры
традиционных лекарственных средств растительного происхождения, кото-
рые бйли известны за много тысячелетий до того, как они вошли в совре-
менную медицину. Трава Ма-Хуан описана в травнике императора Шень-
Нуня (приблизительно 3000 лет до и. э.), однако прошло почти 5000 лет, преж-
де чем действующее вещество этого растения — эфедрин — было экстраги-
ровано в 1887 г. Нагаи [1]. Но даже и после этого фармакологические свой-
ства эфедрина оставались неизученными и не использовались вплоть до
1928 г., когда они были исследованы .Ченом и Шмидтом [2]. Аналогичные
10 Гл. 1. Введение. Механизм действия лекарственных веществ
этапы развития можно усмотреть и в истории противомалярийных средств,
многие из которых были известны в древности, например кора хинного дере-
ва, которую знали туземцы Перу, и чань-шань, известная в Китае. Веками
существовала государственная торговля перуанской корой (или цинхоной),
прежде чем ее действующее вещество — хинин — было выделено в 1820 г.
Пеллетье и Кавенту [3]. С тех пор в течение более столетия хинин оставался
непревзойденным по эффективности средством при лечении малярии. Выде-
ление чистых действующих веществ имело очень большое значение. Оно от-
крыло возможность точного изучения влияния дозирования и со временем
позволило осуществлять количественную оценку физиологических эффектов
лекарственных веществ. Такие достижения, конечно, были невозможны, пока
исследователи имели делос необработанным лекарственным сырьем неизвест-
ной силы действия и неясного состава. Выделение чистых действующих веще-
ств позволило также освободиться от неприятных и иногда опасных побочных
эффектов, если последние зависели от присутствия в лекарстве каких-то
других веществ, кроме действующего.
Естественно, что изучение строения действующих веществ вело к попыт-
кам создания их синтетическим путем. Однако в течение длительного вре-
мени синтетическая химия была недостаточно развита для того, чтобы осу-
ществлять синтез столь сложных соединений. Поэтому делались попытки
выяснить, какие части молекулы обусловливают физиологическое действие,
для того чтобы получить возможность создавать относительно простые ана-
логичные соединения, которые бы обладали характерным действием данного
лекарственного вещества. В этой связи следует вспомнить, что Перкин открыл
первый лиловато-красный краситель при попытке синтезировать хинин из
аллиланилина.
Расцвет синтетической органической химии во второй половине XIX в.,
естественно, привел к изучению физиологических свойств большого числа
веществ, не встречающихся в природе. Важным периодом в развитии этого
направления были два десятилетия — с 1880 до 1900 г., в течение которых
были введены в практику антипирин (Кнорр, 1883 г.) и аспирин (Дрезер,
1899 г.). Наряду с этим в 1888 г. было случайно открыто снотворное средство—
сульфонал; в 1904 г. Меринг и Фишер открыли диэтилбарбитуровую кис-
лоту, которая была названа вероналом. С тех пор было изучено физиологи-
ческое действие десятков тысяч синтетических соединений; из них тысячи
соединений были введены в практику как лекарственные вещества.
Большим стимулом к поискам синтетических лекарственных веществ
явилось выяснение роли микроорганизмов в возникновении заболеваний.
Признание существования микроорганизмов и их роли в возникновении болез-
ней относится к середине прошлого века. Однако еще в XVI в. Фракасторо
из Вероны обнаружил значение контакта в распространении болезней и объяс-
нил контактное заражение существованием «болезнетворных семян», которые
могут передаваться от человека к человеку или непосредственно, или через
посредство предметов. Таким путем он объяснял заражение малярией, тифом,
чумой и т. д. Позднее, в течение 1830—1850 гг., этому вопросу уделялось
много внимания. Басси показал, что болезни виноградной лозы передаются
патогенными возбудителями, Давен продемонстрировал связь между забо-
леванием сибирской язвой и вызывающим его микроорганизмом, а Пастер
объединил все эти данные: он высевал патогенные микроорганизмы и устано-
вил, что чистая микробная культура может вызвать заболевание, аналогичное
заболеванию организма, из которого эта культура была выделена.
После принятия этой концепции стала возможной мысль о лекарственных
веществах, убивающих патогенные микроорганизмы, и вскоре было внедрено
антисептическое воздействие в хирургию, а затем была разработана асептиче-
ская хирургическая техника .Так был заложен фундамент достижений Эрлиха.
Механизм действия лекарственных веществ 11
Существуют еще две важнейшие вехи на пути, ведущем к современным
синтетическим лекарственным веществам: во второй половине XIX в. труды
Эрлиха создали основу химиотерапии в том смысле, в каком мы ее сейчас
понимаем, а в 1904 г. Штольц синтезировал адреналин и таким образом до-
бился получения искусственным путем первого синтетического гормона.После
этого были синтезированы многочисленные витамины. Дальнейшими вехами
в этом направлении была разработка Эрлихом спириллоцидных соединений
мышьяка, а также других химиотерапевтических веществ. Наивысшим эта-
пом этого развития является получение сульфамидов и антибиотиков. Сле-
дует отметить, что обширные исследования принесли успех в двух направле-
ниях. Одним из них было развитие химиотерапии и разработка средств,
предназначенных для уничтожения паразитов в организме крупных живот-
ных. Другой заключался в разработке большого числа лекарственных ве-
ществ, действующих на нервную систему животных организмов.
Наиболее значительные открытия Эрлиха были сделаны в результате
изучения окрашивающего действия красителей на живые ткани. Его ранние
исследования привели к изучению распределения красителей между тканями
организма [4]. Вопрос о распределении красителей и их фиксации в тканях
имел большое значение для формирования эрлиховских идей химиотерапии.
В 1911 г. Эрлих обратил внимание на то, что «характер распределения лекар-
ственного вещества в организме должен иметь важнейшее значение для рацио-
нального развития терапии» [5], а еще десятилетием раньше он говорил: «До
сих пор исследования законов, касающихся тонкого распределения химичес-
ких веществ в организме, возможны лишь тогда, когда они различимы на
глаз, как это имеет место в случае окрашенных веществ» [6].
Работа Эрлиха с красителями показала, что клетки живых микроорга-
низмов окрашиваются одними красителями и не окрашиваются другими.
Клетки макроорганизма имеют сходное строение, однако красители, фикси-
руемые клетками микроорганизмов, не обязательно фиксируются клет-
ками макроорганизма. Отсюда возникла мысль о лекарственных веществах,
которые фиксируются клетками паразита, вызывая этим их гибель, но кото-
рые не способны или обладают малой способностью к фиксации клетками
•организма-хозяина. Первыми лекарственными веществами, предложенными
Эрлихом, были такие красители. Однако после того, как он установил общие
принципы изыскания паразитотропных соединений, относительно нетоксич-
ных для организма-хозяина, его исследования были распространены на неокра-
шенные соединения. Стало ясно, что хеморецепторы (так Эрлих назвал груп-
пировки в живых клетках, фиксирующие лекарственные вещества) могут со-
единяться со многими «неокрашенными» соединениями; выяснение этого факта
стимулировало важные работы над соединениями мышьяка, которые привели
к открытию первого лекарственного вещества (атоксил), обладающего замет-
ным эффектом при трипаносомозе, а также средства для лечения фрамбе-
зии и сифилиса (сальварсан).
Однако не следует забывать, что взгляд Эрлиха на действие лекарствен-
ных веществ основан главным образом на химическом связывайии лекарствен-
ного вещества клеткой. Принцип, который он в этой связи провозглашал,
заключался в том, что «corpora non agunt nisi fixata»* [7]. Наиболее важным
в этом отношении был эксперимент Эрлиха, в котором производилась обра-
ботка спирохет in vitro сальварсаном; после отмывания от сальварсана спи-
рохеты хотя и сохраняли свою подвижность, но при введении животным
не вызывали их заражения. Эрлих рассматривал этот эксперимент как дока-
зательство теории химической фиксации.
* «Вещества не действуют, если они не присоединяются».— Прим, перев.
12 Гл. 1. Введение. Механизм действия лекарственных веществ
В ходе своих успешных исследований Эрлих нашел, что физиологическое
действие лекарственных веществ в общем зависит от их химической природы,
хотя, естественно, оно может видоизменяться вследствие различия их физи-
ческих свойств, а именно растворимости, летучести и т. д. Например, некото-
рые группы соединений, охватывающие вещества, которые содержат опре-
деленные химические структурные элементы, часто проявляют характерное
действие. Так, многие четвертичные аммониевые основания оказывают общее
парализующее действие на-двигательные нервы. Другими примерами явля-
ются общие сосудорасширяющие свойства летучих нитритов или нарко-
тическое действие простых хлорированных углеводородов и эфиров. Однако
в этих случаях речь идет о широких общих эффектах, связанных с определен-
ным химическим классом соединений, но иногда отсутствующих даже
у весьма близких веществ, а не о специфической активности, которая может
быть поставлена в прямую связь с определенными элементами структуры.
В преобладающем большинстве случаев соотношение между химическим
строением и физиологическим действием представляется исключительно
неясным; обычно его удается найти лишь в узких пределах весьма близких
рядов химических соединений. При этом закономерности, выведенные для
определенного ряда, нарушаются, если их обобщить за пределы данного ряда.
Так, очень небольшие изменения в химическом строении часто сопровождаются
глубокими изменениями в физиологическом действии. Примером может слу-
жить следующий ряд: кокаин, а-кокаин и а-эукаин. Кокаин оказывает силь-
ное анестезирующее действие, а-кокаин вовсе лишен анестезирующих свойств,
а а-эукаин, который по своему химическому строению стоит ближека-кокаину,
чем к• кокаину, обладает большой анестезирующей активностью, подобной
Кокаин
аКокаин
а-Эукаин
активности самого кокаина. В этой связи заслуживает упоминания значитель-
ная разница в физиологической активности, которая часто наблюдается между
стереоизомерами. Примечательны в этом отношении d- и Z-никотин, d- и
/-гиосциамин, пилокарпин и изопилокарпин и особенно d-n /-адреналин и d- и
/-тироксин; у некоторых из этих пар активность одного изомера во много раз
превышает активность другого.
Таким образом, по-видимому, нет простой прямой корреляции между
физиологической активностью органических соединений и их химическим
строением, помимо того широкого обобщения, что сходно построенные соеди-
нения могут оказывать физиологические влияния на сходные структуры
животного организма. О зависимости между химическим строением и физио-
логическим действием говорится много, но подобные соотношения в действи-
тельности означают не больше, чем упомянутое выше обобщение. В пределах
небольших химически родственных групп соединений иногда удается обна-
ружить правильную градацию интенсивности действия; как и следовало ожи-
дать, эти свойства особенно заметны в гомологических рядах. При этом наи-
более обычным является такое положение, что соединения с очень короткой
углеродной цепью проявляют слабое действие, которое возрастает с удлине-
нием углеродной цепи и достигает максимума при наличии в цепи 5—10 ато-
мов углерода; при дальнейшем удлинении углеродной цепи активность бы-
Механизм действия лекарственных, веществ
13
стро снижается. Если изобразить графически зависимость между активностью
и числом углеродных атомов, то получается график, во многом напоминающий
кривую распределения Больцмана. На рис. 1 показаны результаты, полу-
ченные при изучении различных алкилзамещенных гидрокупреинов на про-
стых организмах. Следует отметить, что эта кривая асимметрична, а именно
восходящая ее часть, представляющая активность низших членов ряда,
круче, чем нисходящая часть, изображающая активность высших членов
ряда. Однако в некоторых случаях, после того как подобная кривая достиг-
нет вершины, последующие члены ряда оказываются практически вовсе не-
активными; часто это называют «оборванным» эффектом («cut-off» effect).
Число атомов углерода в цепи
Р и с. 1. Соотношение между длиной цепи алкилгидрокупреинов
и их активностью.
------------С. diphtheriae-,--------пневмококк; —• — • — • —
стафилококк.
Другая форма подобной кривой была получена Каултардом, Маршаллом
и Пайменом [8] в их исследованиях бактерицидного действия алкилфенолов
и алкилкрезолов (рис. 2). Следует упомянуть, что резкое снижение актив-
ности при переходе к соединениям с большим числом атомов углерода может
объясняться уменьшением растворимости. Если низшие члены ряда легко
растворимы в воде, то, вероятно, очень легко создать соответствующие кон-
центрации этих веществ для сравнения их биологической эффективности;
если, однако, вещество недостаточно растворимо для того, чтобы получить
раствор, обладающий активностью, то будет наблюдаться резкое снижение
активности или даже «оборванный» эффект.
Фергюсон [9], изображая графически соотношение между «активностью»
и числом атомов углерода, выявил линейную зависимость, показанную
на рис. 3. Термин «активность» Фергюсон применял не в обычном биологи-
ческом смысле, а в смысле термодинамической активности, которую он вы-
числял исходя из давления пара или, менее точно, из данных растворимости.
Фергюсон рассчитывал «активность», имея в виду необходимость определения
истинной концентрации веществ в той фазе (биофазе), в которой осуществ-
ляется действие. Так, если «активности» Фергюсона возрастают (максималь-
ное значение «активности» равно единице), то это соответствует повышению
биологической активности. «Активность» первичных спиртов показана пунк-
тирной линией на рис. 3. Нанесенные на этом графике величины выражают
не специфическую активность веществ, а показывают фактически те концен-
14
Гл. 1. Введение. Механизм действия лекарственных веществ
трации, которые необходимы для получения данного физиологического
эффекта.
Кроме веществ, упоминавшихся Фергюсоном, известны и многие другие
примеры, когда вместе с удлинением углеродной цепи наблюдается усиление
физиологического эффекта; к ним относится бактерицидное действие алкил-
резорцинов (рис. 4) [10]. В гомологических рядах можно встретить и другой
Рис. 2. Зависимость между длиной
алкильной цепи алкилфенолов и их
активностью.
R
I
/\-он
-----4-н-алкил-м-крезолы | | »
X/
I
сн3
R
I
--------5-н-алкил-о-нрезолы J ;
Ч/ СНз
I
ОН
R
I
............4-алкилфенолы | || ;
Ч/
I
ОН
R
/1^
-------— 4-н-алкилгваяколы ,.ГТт ‘
- — OLxlg
I
он
Число атомов углерода
Рис. 3. Зависимость «активности» первичных
спиртов (по Фергюсону) от длины углеродной
цепи.
----- «активность» по отношению к Е. typhosa;
-----«активность» по отношению к торможе-
нию деления яиц морского ежа;------------давле-
ние пара.
тип градированных эффектов, а именно
высокую активность у первого члена ря-
да и постепенное ее снижение вместе с
удлинением углеродной цепи. Так об-
стоит дело с алкилнитрилами (рис. 5).
Другим прекрасным примером является
антисептическое действие алифатичес-
ких альдегидов В некоторых случаях,
как, например, это показано на рис. 3,
Фергюсон наблюдал линейную зависи-
мость между логарифмом активности
и числом атомов углерода.
Более новая работа Валько и Дю-
буа [11] о соотношении между длиной
алкильной цепи и активностью галогени-
дов диметилалкиламмония иллюстриро-
вана рис. 6, на котором видны нормаль-
ные отношения, хотя максимумы отдель-
ных кривых находятся в различных по-
ложениях. На рис. 7 обобщены результаты работ Блашко и Дьюти [12] и
Райта [13], посвященных ингибированию аминоксидазы и холинэстеразы;
можно видеть, что вершины кривых соответствуют С3, Сю и Ci2-
Из более современных работ стало ясным, что конфигурация молекулы
наряду с распределением (главным образом электронным) ее заряда, возмож-
но, играет более важную роль, чем более грубые детали химической струк-
Механизм действия лекарственных веществ
15
туры. Эти явления наблюдали Доддс с сотрудниками [14, 15], которые при-
шли к заключению, что циклопентенфенантреновое ядро не является необхо-
димым для проявления гормональной активности, свойственной эстрону (5);
Рис. 4. Соотношение между активностью
алкилрезорцинов и длиной алкильной
цепи.
1 — н-пропилрезорцин; г — н-бутилрезор-
цин; 3 — н-амилрезорцин; 4 — н-гек-
силрезорцин; 5 — н-гептилрезорцин.
Рис. 5. Соотношение между длиной
цепи и активностью нитрилов.
1 — формонитрил; 2 — ацетонитрил; 3 —про-
пионитрил; 4 — бутиронитрил; 5 — капро-
нитрил.
простые соединения, например 4-пропенилфенол (2), и более сложные струк-
туры, например стильбестрол (3) и гексестрол (4), также обнаруживают эту
Рис. 6. Соотношение между активностью и длиной цепи фе-
нилдиметилалкиламмонийгалогенидов.
По оси ординат отложено разведение (количество литров, в кото-
рых растворен 1 г вещества), вызывающее гибель микробов в тече-
ние 10 мин и не убивающее их в течение 5 мин.
Л активность в отношении Е. typhosa' О активность в отношении
S. aureus;--------фенилдиметилалкиламмонийбромиды;-----фе-
нилдиметилалкиламмонийхлориды.
16
Гл. 1. Введение. Механивм действия лекарственных веществ
активность, притом последние два соединения — резко выраженную*. Оче-
видно, сходство между всеми этими соединениями заключается не столько
в химическом подобии, сколько в электронных и стерических соотношениях.
Стильбестрол
(2) (3)
Примечательно, что гексестрол — наиболее сильный синтетический
эстрогенный препарат из числа до сих пор известных**, и изменения в его
Рис. 7. Соотношение между длиной алкильной
цепи и тормозящим влиннием на ферменты.
—О— ингибирование аминоксидазы под влиянием
CHs(CH2)nC(= NH)NH2; —Д— ингибирование аминокси-
дазы под влиянием NHaC (=NH)(CH2>n С (=NH)NH2;
----О------торможение холинэстеразы под влиянием
С14НрСП(ОН) N(CnHsn+i)s (С14Н9=фенантрил).
структуре, по-видимому, ведут лишь к снижению активности [16] (см. так-
же стр. 434—438).
С другой стороны, существует ряд примеров, когда самые небольшие из-
менения структуры ведут к совершенно непредвиденной утрате физиологичес-
кой активности. Одним из наиболее ярких примеров является сурамин (Байер
205, или Фурно 309), применяемый при лечении трипаносомозов. Это соеди-
нение (6) эффективно при экспериментальном трипаносомозе в очень ма-
леньких дозах. Однако удаление одной метильной группы (обозначенной
звездочкой) и замена ее атомом водорода приводит к соединению, которое
совершенно лишено физиологической активности. Даже замена этой метиль-
ной группы метоксильной группировкой почти полностью лишает соединение
* В СССР стильбестролу соответствует препарат диэтилстильбестрол, а гексестро-
лу — синестрол. Интересно, что стильбестрол не уступает по активности естественному
гормону яичника — эстрадиолу, который приблизительно в 2 раза активнее, чем выделяю-
щийся с мочой продукт превращения эстрадиола — эстрон. Эстрадиол отличается от
эстрона наличием в структуре гидроксильной группы вместо кетонной.— Прим, перев.
** Обычно считают, что стильбестрол активнее гексестрола. •— Прим, перев.
Механизм действия лекарственных веществ 17
активности. В подобных случаях, когда имеется высокая степень специфич-
ности, ни грубые химические, ни физические свойства соединения не могут
рассматриваться как первичная причина его действия. Можно добавить, что
вещества, о которых шла речь, а именно сурамин и его деметилированный
и метоксианалоги, физически и химически почти не отличимы; почти не раз-
личимы и их реакции с белками, и все они одинаково активны по отношению
к преципитиновой пробе Реля. Именно такие вещества вынуждают обратиться
к аналогии «ключа и замка», использованной Фишером для объяснения
соотношений между ферментом и субстратом.
NaO3S NHCO-/\-NHCO-/\-NHCONH-/\-CONH-,^\-COHN SO3Na
*Н3с/^/
Y^scn,
SO3Na (6) SO3Na
Возможно, ярко выраженной характеристикой современного состояния
наших знаний является тот факт, что даже в настоящее время мы не можем
с достаточной вероятностью предсказать физиологические свойства еще
не синтезированного химического вещества. Поучительно проследить за хо-
дом исследований по данному вопросу. Когда в 1868 г. Крам Браун и Фрей-
сер показали, что посредством небольшого химического изменения можно
превратить третичные основания, обладающие самой разнообразной физио-
логической активностью, в четвертичные основания, оказывающие почти
одинаковое действие, то казалось, что это является началом определенной
рационализации синтеза лекарственных веществ и что, вероятно, через не-
сколько десятилетий свойства нового терапевтического агента можно будет
искусно предсказывать по его химической формуле. Приблизительно через
тридцать лет (в 1901 г.) Гопкинс писал по этому поводу: «Поразительно уве-
личение числа важных лекарственных веществ с того времени, как были
осуществлены упоминавшиеся исследования, и нельзя отрицать, что изыска-
нию этих веществ во многом способствовал только что обсуждавшийся тип
познаний и блестящее приложение общих принципов; однако разочарование
и, возможно, удивление вызывает то обстоятельство, что сегодня, через трид-
цать лет, мы можем указать лишь на весьма небольшое количество зависи-
мостей, несущих печать той определенности и простоты, которой отличается
зависимость, выясненная Крам Брауном и Фрейсером. Даже сейчас ре-
зультаты, которые удалось получить этим исследователям, можно цитировать
как наиболее удачный пример ясного соотношения между химическим строе-
нием и физиологическим действием».
Прошло более половины века, а это замечание все еще остается справед-
ливым. В 1948 г. Уорк и Уорк [17], обсуждая существующие теории, которые
имеют отношение к данному вопросу, сделали следующее осторожное заклю-
чение: «Химиотерапия достигла переходного периода. Теория догнала прак-
тику и начала формировать будущее. В этом процессе было неизбежным
привлечение более зрелых наук: физической химии, органической химии и био-
химии. Теперь фармакология в свою очередь может кое-что предложить
этим наукам. Аналоги метаболитов не являются только лишь потенциаль-
ными бактериостатическими веществами; они представляют собой орудие для
дальнейшего распутывания этапов промежуточного обмена. Резистентность
к лекарственным веществам не только предмет огорчения клиницистов;
это орудие для изучения приобретенных особенностей, наследственности,
дифференцирования и соотношений между генами и окружающей средой».
2 Дайсон и Мей
18
Гл. 1. Введение. М еханизм действия лекарственных веществ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Существует очень небольшое число примеров, когда может быть дано де-
тальное и достоверное объяснение тонкого механизма действия лекарствен-
ных веществ. Когда мы говорим, что какое-то вещество как-то действует,
а другое, хотя и близкое к первому по химическому строению, не дейст-
вует, то этим ясно выражается мысль о зависимости различий в активнос-
ти от различий в химическом строении. Это, однако, не объясняет, каким
образом осуществляется действие лекарственных веществ.
Существует ряд физико-химических требований, которые должны быть
удовлетворены для того, чтобы активное вещество могло быть перенесено
к месту его действия и поставлено в соприкосновение с тем субстратом, на ко-
торый оно действует. Эти требования включают:
1. Растворимость.
2. Соответствующий коэффициент распределения.
3. Стереохимическое соответствие, как у изостеров.
4. Соответствующую энергию связи.
5. Способность к биохимическому переносу, например к переносу
через гемато-энцефалический барьер.
Тем не менее это только часть вопроса о фармакологической активности,
так как перечисленные требования связаны главным образом с механизмом,
посредством которого лекарственное вещество попадает к месту своего дей-
ствия, но не дают объяснения тому, что в этом месте происходит.
Считают, что основными механизмами, посредством которых лекарствен-
ные вещества действуют, являются следующие:
1. Простая нейтрализация или удаление вредных веществ.
2. Обменное разрушение вредных веществ.
3. Конкурентное подавление синтеза важных химических соединений.
4. Инактивирование ферментов.
5. Замещение каких-либо веществ, участвующих в жизненных процес-
сах паразита.
ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Растворимость. Выше в этой главе (стр. 12) упоминалось о правильной
градации биологических свойств в гомологических рядах и о работе Фергю-
сона, показавшей, что прочие свойства изменяются параллельно с биологи-
ческой активностью. В частности, в опытах с торможением развития яиц
Число атомов углерода в цепи
Рис. 8. Схема, иллюстрирующая
влияние растворимости на соотно-
шение между химическим строе-
нием и фармакологическим дейст-
вием в гомологических рядах.
—О— «активность» по Фергюсону (А),
—А— концентрация, необходимая
для того, чтобы вызвать определенный
ингибирующий эффект (Б);--------
концентрация вещества в насыщен-
ном растворе при температуре экс-
периментов (R). Очевидно, что при
числе углеродных атомов более 7 со-
единения не будут вызывать учиты-
ваемого эффекта, так как их раство-
римость будет ниже эффективных
концентраций.
морского ежа Фергюсон показал, что биологическая активность изменяется
приблизительно параллельно давлению пара и растворимости в воде. Однако
не следует думать, что если два рода свойств изменяются одинаково и в рав-
Физические свойства
19
Число атомов углерода (п) в цепи
Рис. 9. Соотношения между бактери-
цидной активностью, коэффициентами
распределения и длиной цепи в ря-
ду бис-п-оксифенилалканов
НО- /~\-(СН2)„-<^^-ОН.
—О— минимальное разведение, вызыва-
ющее бактерицидный эффект; —Д— коэф-
фициенты распределения.
ной степени, то они тем самым обязательно взаимосвязаны. Но в отношении
растворимости это следует иметь в виду, ибо вещество должно быть доста-
точно растворимым, чтобы можно было создать его смертельную концентра-
цию. Так, на рис. 8 одна кривая (Л) изображает активности ряда гомоло-
гических соединений, а другая кривая (5) — концентрации, необходимые
для того, чтобы вызвать определенный тормозящий эффект; пунктирная кри-
вая В представляет концентрации насыщенных растворов (в той же шкале,
что и Б). Так как линии Б и В пересекаются в точке О, то очевидно, что со-
единения с большим числом углеродных атомов, чем гептильное производное,
не вызовут эффекта («оборванный эффект»), так как за точкой О концентра-
ции вещества в насыщенных растворах бу-
дут ниже действующей концентрации.
Коэффициенты распределения. Их
значение связано со способностью лекар-
ственного вещества к биохимическому пере-
носу, как, например, со способностью прео-
долевать гемато-энцефалический барьер.
На рубеже двух столетий Мейер [18] и
Овертон [19] нашли, что сила действия
наркотических веществ зависит от того,
насколько легко они получают доступ (или
диффундируют) в клеточную протоплазму.
В то же время они обнаружили корреля-
цию между наркотической активностью
веществ и их коэффициентами распреде-
ления между водой и липидами. Эта теория
будет обсуждена в главе «Общие наркоти-
ки» (стр. 60), здесь же она используется
как иллюстрация начала познания важ-
ности соответствующих значений коэффи-
циентов распределения в выявлении дей-
ственных лекарственных веществ.
Эта теория корреляции, развивав-
шаяся на основании учета структуры нер-
вов, была распространена на бактериальные клетки. Бактериостатиче-
ское действие химических структур должно находиться в зависимости от их
способности проникать через полупроницаемую мембрану бактериальной
клеточной оболочки. Природа клеточной оболочки у различных организмов
различна; существуют, однако, данные, которые приводят к предположению
о том, что в большинстве случаев клеточные оболочки частично имеют липоид-
ную природу [20, 21]. Однако следует добавить, что представление о полу-
проницаемой мембране как теоретическом решете может быть полезным для
физико-химиков, но не помогает биохимику в объяснении качественных раз-
личий между лекарственными веществами, имеющими сходные молекулы.
Прямая корреляция между бактерицидной активностью и коэффициентом
распределения масло /вода была показана Ричардсоном и Рейдом [22] на при-
мере бпс-п-оксифенилалканов. Результаты, представленные на рис. 9, пожа-
луй, слишком немногочисленны, чтобы быть убедительными, а рассмотрение
клеточных стенок или бактериальных оболочек как структур, построенных
всецело или даже преимущественно из однотипного материала, является
наивным и чрезмерно упрощенным. Кнейси [23] показал, что клеточная
оболочка Bacillus cereus и Bacillus megatherium содержит липоиды и белки;
в оболочках таких организмов, как Acetobacter xylinum и В. mesentericus,
содержатся, кроме того, весьма сложные полисахариды [24]. Поэтому нельзя
предполагать, что все особенности проницаемости могут быть отнесены
2*
20 Гл. I. Введение. Механизм действия лекарственных веществ
только за счет коэффициентов распределения жир/вода или эфир/вода.
Исходя из этого данные Руланда и Гофмана [25], в которых минимальные
Число атомов /глероЪа в алкильной
цепи
Р и с. 10. Соотношение между бактерицидной
активностью и длиной цепи в рядах алкилди-
метилбензиламмопийхлоридов (А) и алкил-
этилдиметиламмонийбромидов (Б).
По оси ординат отложено разведение (число литров
жидкости, в -которой растворен 1 г вещества),
уничтожающее микробов в течение 10 мин, но не
оказывающее этого действия в течение 5 мин.
Ряд A: (C6H5CH2)N(CH3)2R[C1-] —О—действие
на золотистого стафилококка;---д------дейст-
вие на палочку брюшного тифа.
Ряд Б: (CoH^NfCHshRLBr-]-----х------дейст-
вие на золотистого стафилококка; — □ — дей-
ствие на палочку брюшного тифа; № активность
октадеценильного производного ряда А (1 — в от-
ношении золотистого стафилококка; 2 — в отно-
шении палочки брюшного тифа). А активность
октадеценильного производного ряда Б (/ — в от-
ношении золотистого стафилококка; 2 — в отно-
шении палочки брюшного тифа).
концентрации различных химических веществ, необходимых для получения
плазмолиза сернистых организмов Beggiatoa mirabilis, ставятся в тесную связь
с коэффициентами их распределения между водой и эфиром, не могут дать
коррелирующих фактов. Анализ плазмен-
Р и с. 11. Влияние pH среды на
бактерицидную активность детер-
гентов.
По оси ординат отложено разведение
ной мембраны эритроцитов показывает, что
она построена преимущественно из липоидов
т_и белков в соотношении 1 : 1,7 [26].
Другим важным фактором является по-
верхностная активность. Опыты показывают,
что на рост микроорганизмов влияет поверх-
ностное натяжение той среды, в которой они
обитают (например, рост белого стафилококка
полностью тормозится гликохолатом натрия
в концентрации, достаточной для создания
в питательной среде поверхностного натя-
жения 44 дин /см) [27]; хотя этот эффект не
носит постоянного характера, но сам факт
его существования указывает на то, что его
следует учитывать при изучении действия ле-
карственных веществ. Валько и Дюбуа [28]
показали, что у катионных детергентов рядов
алкилбензилдиметиламмонийхлоридов и ал-
килэтилдиметиламмонийбромидов проявля-
(число литров, в котором растворен
1 г вещества), убивающее золотистого
стафилококка в течение 5 мин.
—О— анионный детергент (натриевая
соль диоктилсульфоянтарной кисло-
ются характерные соотношения между новы-
шением и понижением бактерицидной ак-
тивности и длиной алкильной цепи (рис. 10).
Из этих данных следует, что изменения по-
верхностной активности, например, при пере-
ты); —А— катионный детергент (хло-
ристый цетилдиметилбензиламмоний).
ходе от октадецильного к октадеценильному производному соединения ряда А
(на золотистом стафилококке S. aureus) или от тетрадецильного к гексадециль-
ному производному соединения ряда Б, не сравнимы с весьма резкими измене-
Физические свойства
21
ниями бактерицидной активности; поэтому, хотя поверхностное натяжение
может способствовать физической дезорганизации клеточной оболочки, все
же оно является вторичным по отношению к более специфическим влияниям,
зависящим от других фундаментальных особенностей лекарственного
вещества.
Гершенфельд и Миланик [29] показали также, что активность катион-
ных и анионных детергентов находится в обратной зависимости от pH рас-
твора или среды, в которой они действуют (рис. 11).
Нужно добавить, что при широком изучении бактериостатического дей-
ствия аминоакридинов Альберт и сотрудники [30] показали существование весь-
ма тесной связи между величиной коэффициента распределения липоид/вода
и бактериостатической активностью. При этом, однако, не удалось об-
наружить зависимости бактериостатического действия от поверхностного
натяжения. Соответствующие цифры приведены в табл. 1.
Таблица 1
Коэффициенты распределения жир/вода, понижение
поверхностного натяжения и сила бактериостатического
действия некоторых аминоакридинов
Вещество Бактерио- статичес- кий индекс (А) Коэффици- ент рас- пределе- ния жир/ вода (В) A log В Пониже- ние по- верхност- ного натя- жения, дин/см
Акридин 6 200 13,8 2
1-Аминоакридин 4 1200 12,3 7
2-Аминоакридин 21 5,2 15,1 0,2
З-Аминоакридин 8 90 15,7 1,5
4-Аминоакридин 9 55 15,7 0
5-Аминоакридин 25 1,2а 2,0 0
(15,6)
а Здесь должна быть цифра 4,2.
Стереохимия и биологическая активность. Давно было известно, что
некоторые пары геометрических и оптических изомеров отличаются по своей
биологической активности.
/-Адреналин значительно активнее d-адреналина. Это же справедливо
для d- и Z-форм синефрина* [|3-(4-оксифенил)-|3-оксиэтилметиламин]. С дру-
гой стороны, амфетамин** (2-фенилэтиламин) более' активен в виде d-формы.
В некоторых случаях, как показали Тейнтер и Зейденфельд 131], существует
определенный антагонизм между активностями для некоторых пар опти-
ческих изомеров. Различная активность изомеров, которая в общем является
правилом, а не исключением, указывает на ту роль, которую играют простран-
ственные факторы в проявлении биологической активности. Из наблюдающе-
гося различия в биологической активности оптических изомеров А и Б
X
I
a — G — Ь
У ’
А
* В СССР препарат выпускался под названием вазотон.— Прим, перев.
** В СССР препарат известен под названием фенамин.— Прим, перев.
22
Г л. 1. Введение. Механизм действия лекарственных веществ
очевидно, вытекает две возможности: или А (если эта форма является
активной) способен проникать к тем местам, куда Б не проникает, или суще-
ствует «внутреннее различие» (an intrinsic difference) между активностями
этих двух молекул. Последнее предположение, по-видимому, лучше согла-
суется с наблюдавшимися фактами.
Предположим, что соединение, изображенное на рис. 12 слева, оказывает
определенное биологическое действие таким образом, что при приближении
его группировок а, у и b к группировкам ш, пио субстрата образуются связи
ат, уп и Ьо. Очевидно, что соединение, представляющее собой зеркальное
изображение первого соединения (рис. 12, справа), ни при каких обстоя-
тельствах не может образовать тех же связей с субстратом и поэтому не про-
явит той же активности. На рис. 12а показаны отношения между лекарствен-
ным веществом и субстратом применительно к адреналину. Фактически это
Рис. 12а. Схема соотношений между ак-
тивными группами молекулы адреналина
и биологическим субстратом.
Рис. 12. Соотношение между актив-
ными группами (а, у, Ь) стереоизомеров
и соответствующими реактивными груп-
пами (ш, п, о) биологического субстрата.
отношения между «ключом и замком» по Эрлиху и Фишеру. Можно, казалось
бы, думать, что природа четвертой группировки (х на рис. 12 и Н на рис. 12а)
не влияет на биологическую активность молекулы. Однако дело обстоит
не так, потому что характер х оказывает влияние на пространственные отно-
шения а, b и у; если между а, Ь, у и ш, п, о должно установиться соотношение
1:1, то имеет значение относительное положение а, Ь, и у в пространстве.
Точно так же х может оказать влияние на электронную плотность у а, b
и у и тем самым стимулировать или тормозить способность этих группиро-
вок вступать в близкое соприкосновение с m, и и о. Этот вопрос более полно
обсужден ниже. Важно лишь отметить, что для практических целей прин-
цип поисков изостерических эквивалентов оказался весьма продуктивным;
так, изучение строения морфина с целью выяснения вопроса о том, какие
элементы этой структуры могут быть отброшены без ущерба для анальгети-
ческих свойств молекулы, привело к открытию петидина*.
МорЛин. Летндиа
* Препарат выпускался в СССР под названием лидол,— Прим, перев.
Литература
23
Энергия связи. Липман [32] обобщил исследования о значении энергий
связей в биохимии обмена веществ. Эти исследования показали, что в три-
фосфатах (например, в аденозинтрифосфате) макроэргические связи О — Р
выполняют роль резервуаров потенциальной энергии нервной и мышечной
тканей и что такую же роль играют связи N — Р креатинфосфата. Простой
и, вероятно, оправданной попыткой распространения этого принципа является
допущение, что энергии связей играют такую же роль в действии лекарствен-
ных веществ. Вопрос о том, присоединится ли данная структура с опреде-
ленной степенью стереохимического соответствия к субстрату и окажет ли
на него действие (как, например, на рис. 12), является в первую очередь
вопросом энергий связей. К сожалению, известно слишком мало о приложе-
нии к этим проблемам успешно развивающихся знаний об энергиях связей.
ЛИТЕРАТУРА
1. N a g a i J., Pharm. Soc. Japan, № 120, 109 (1892), № 121, 181; № 127, 832.
2. C h e n, Schmidt, Proc. soc. Exp. Biol., 21, 351 (1923).
3. Pelletier, Caventou, Ann. Chim. Phys, (ii), 15, 291, 1337 (1820).
4. Ehrlich (итоги исследований по распределению красителей), Das Sauerstoff
Bediirfniss des Organismus; eine farbenanalytische Studie, Berlin (1885).
5. E h г И c h, H a t a, The experimental Chemotherapy of Spirilloses, London (1911).
6. Ehrlich, Proc. Roy. Soc., 66, 424 (1899/1900).
7. Ehrlich, «Chemotherapy», Lancet, 2, 445 (1913).
8. Coulthard, Marshall, Pyman, J. Chem. Soc., 1930, 280.
9. Ferguson, Proc. Roy. Soc., B127, 387 (1939).
10. L e о n a r d, J. Am. Med. Assoc., 83, 2005 (1924); Lancet, 1, 448 (1925).
11. V a 1 k o, D u В о i s, J. Bact., 50, 481 (1945).
12. В 1 a s c h k o, D u t h i e, Biochem. J., 39, 347, 478 (1945).
13. W r i g h t, J. Pharmacol., 87, 109 (1946).
14. D о d d s, Lawson, Proc. Roy. Soc., B125, 222 (1938).
15. Dodds, Goldberg, Lawson, Robinson, Nature, 142, 112 (1938).
16. D о о d s et al., Proc. Roy. Soc., B132, 83 (1944).
17. W о r k T. S., Work E. W., The Basis of Chemotherapy, London (1948).
18. Meyer, Arch. Exp. Path. Pharm., 42, 109, 119 (1899).
19. Overton, Studien fiber die Narkose, etc., Jena (1901).
20. D a v s о n, D a n i e 1 1 i, The Permeability of Natural Membranes, Cambridge (1943).
21. С о 1 1 a n d e r, Trans. Faraday Soc., 33, 985 (1937).
22. R i c h a r d s о n, R e i d, J. Am. Chem. Soc., 62, 413 (1940).
23. К nay si, J. Bact., 51, 113 (1946).
24. Cha 1 li no r, Haworth, Hirst, J. Chem. Soc., 1934, 676.
25. R u h 1 a n d, Hofmann, Planta, 1, 1 (1925).
26. Parpart, Dziemian, Cold Spring Harbour Symposium, 8, 17 (1940).
27. Frobisher, J. Bact., 13, 163 (1927).
28. V a 1 k o, D u В о i s, J. Bact., 50, 481 (1945).
29. Gershenfeld, Milanick, Amer. J. Pharm., 113, 306 (1941).
30. Albert, Rubbo, Goldacre, Davey, Stone, B. J. Exptl. Path., 26,
160 (1945).
31. T a i n t e r, Seidenfeld, J. Pharmacol., 40, 23 (1930).
32. L i p m a n n, Adv. Enzym., 1, 99 (1941).
Глава 2
ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В ОРГАНИЗМЕ
Многие соединения, применяемые в качестве лекарственных веществ,
действуют, по-видимому, не как таковые, а после превращения в организме
в более активные соединения, молекулы которых, вероятно, в некоторых
случаях более просты. Примером может служить превращение арсоновых
кислот в соединения трехвалентного мышьяка или в арсиноксиды до того,
как они будут оказывать химиотерапевтическое действие. Следует отметить,
что наблюдается и противоположный эффект: некоторые вещества, проявляю-
щие высокую активность in vitro, оказываются неактивными in vivo из-за
быстроты, с которой они превращаются в организме в неактивные соединения.
Таким образом, изучение химических превращений лекарственных ве-
ществ в организме в зависимости от их строения имеет важное значение
и охватывает следующие вопросы:
1. Быстрота выделения.
2. Скорость и природа химических превращений в организме.
3. Фармакологическая активность продуктов химического превращения.
Выделение. Лекарственное вещество может выделяться либо как таковое,
либо в инактивированной форме в виде конъюгированных соединений с гли-
куроновой и с серной кислотами или в виде соединений, образующихся при
присоединении группировок, снимающих токсичность вещества (например,
присоединение группы ОН при превращении нитробензола в п-аминофенол;
бензол может в некоторой степени превращаться в муконовую кислоту).
Химические превращения лекарственных веществ могут осуществляться
в любой части организма; выделение же их является функцией, несомненно
обусловленной структурой почек (рис. 13).
Кровь, притекающая к почке, содержит большое количество веществ,
способных проходить через полупроницаемую мембрану клубочков; среди
этих веществ содержатся, однако, и некоторые такие, которые возвращаются
обратно в кровь в результате происходящих в канальцах 2 и 3 (проксимальные
и дистальные канальцы) процессов, до некоторой степени противоположных
процессам клубочковой фильтрации. Некоторые вещества (например, глю-
коза) возвращаются в сосудистую систему канальцев, другие вещества
не способны к этому и переходят в мочу. Судьба вещества в этом сложном
механизме клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции зависит
не только от размеров его молекулы, но и от его химической природы. Так,
мочевина, молекула которой меньше, чем молекула глюкозы, выводится
с мочой, в то время как глюкоза подвергается обратному всасыванию в кровь.
Эти процессы происходят не только с рассматриваемыми лекарственными
веществами, но и с продуктами их химического превращения, а также
Химические превращения лекарственных веществ в организме 25
с конъюгированными соединениями последних, образующимися в результате
присоединения серной и глюкуроновой кислот, глицина и т. д.
Таким образом, существуют три способа, с помощью которых лекарствен-
ные вещества удаляются из организма:
1. Расщепление и сгорание до двуокиси углерода и воды в системе кро-
вообращения.
2. Выделение с мочой в неизмененном виде.
3. Выделение с мочой после превращения в другие соединения в резуль-
тате химических процессов синтеза или разложения.
Эти процессы рассматриваются ниже.
Рис. 13. Схема работы почки.
1 — часть почечного клубочка; 2 — проксимальный каналец; з — дистальный ка-
налец. А — моча, содержащая ценные для организма вещества; Б — моча, лишенная
ценных для организма веществ.
Окисление. Окисление представляет собой обычный биохимический про-
цесс. Органические вещества непрерывно подвергаются химическим превра-
щениям для продуцирования тепла и обеспечения энергетических потреб-
ностей нормального животного. Эти превращения заключаются в ряде био-
химических окислительных реакций, ведущих в итоге к образованию двуокиси
углерода и воды. Лекарственное вещество можно рассматривать как аномаль-
ный компонент пищевого рациона, введенный в эту общую систему окисли-
тельных процессов. Судьба лекарственного вещества будет зависеть от его
реакций с компонентами окружающей среды, от того, окажут ли на него воз-
действие ферментативные окислительные системы организма, которые в свою
очередь у различных особей могут отличаться в зависимости от особенностей
их питания. Эти представления о включении лекарственных веществ в суще-
ствующие в организме биохимические процессы следует предпочесть взгля-
дам о существовании специальных механизмов детоксикации, которые редкая
26
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
оказываются необходимыми для организма или в которых у организма даже
никогда не возникает потребности; такие механизмы, бесспорно, не могут
существовать для синтетических лекарственных веществ, потому что по от-
ношению к ним животные организмы лишены как индивидуального, так
и эволюционного опыта.
Судьба простых алифатических углеводородов нормального строения,
например бутана, в человеческом организме выяснена недостаточно. Очень
небольшое количество бутана выделяется с мочой, некоторое его количество
может быть обнаружено в выдыхаемом воздухе; природа же продуктов его
окисления с определенностью не выяснена. Ненасыщенные алифатические
углеводороды, в особенности имеющие разветвленную цепь, превращаются
в соответствующие спирты. Третичные спирты выделяются в виде конъюги-
рованных соединений с глюкуроновой кислотой (1) — (3), а вторичные и пер-
вичные — подвергаются дальнейшему окислению
СН3 СН3 ОН
^С = СН—СН3'->
СН3 СН3 СН2СН3
СН3 OR
“СН3 СН2СН3
(1)3 (2) (3)
(R — остаток глюкуро-
новой кислоты)
Ароматические углеводороды часто окисляются до фенолов, которые могут
выделяться в виде эфиров с серной кислотой. Бензол образует некоторое
количество фенола (6), который в дальнейшем окисляется до гидрохинона (7);
кроме того, образуется муконовая кислота (5), в последующем сгорающая.
Возможно, что первой реакцией является образование гликоля (4).
Вероятно, таков же механизм удаления из организма других углеводородов,
•особенно антрацена (8), который превращается в 1,2-дигидрогликоль (9),
а затем выделяется в виде глюкуронового производного [1]. Считают, что
подобный же механизм приводит к образованию оксибензопирена (11), чем
ОН
У\/у\ ЛаА- он
ill I I —НИ I I
(8) (9)
Химические превращения лекарственных веществ в организме
27
объясняют канцерогенное действие исходного
углеводорода (10) [2]. Если
ароматический углеводород содержит метильную группу, присоединенную
к кольцу, то она обычно окисляется до карбоксильной группы. Так, из толуо-
ла образуется бензойная кислота, а из ксилолов — толуиловые кислоты.
Переход от метильной группы к этильной или более длинным цепям приводит
к усложнению окислительных реакций; по-видимому, оно заключается в тен-
денции к образованию ненасыщенных производных с последующим гидрокси-
лированием и дальнейшим окислением. Таким образом, этилбензол (12)
образует миндальную кислоту (15) предположительно через стирол (13)
и фенилметилкарбинол (14). Последнее соединение было обнаружено как
продукт биохимического окисления этилбензола, стирол же обнаружить
не удалось, хотя превращение фурилпропионовой кислоты (17) в фурил-
акриловую (18) хорошо известно. Не ясно также, образуется ли миндальная
кислота из фенилметилкарбинола или из стирола через гликоль (16) в каче-
стве промежуточного продукта.
<.охЛ-сн2сн2соон сн=снсоон
(17) (.18)
Простые первичные спирты превращаются в альдегиды, а затем в кисло-
ты, которые постепенно сгорают. Низшие представители этого ряда обладают
низкой токсичностью, за исключением метилового спирта, из которого обра-
зуются формальдегид и муравьиная кислота — продукты, медленно покидаю-
щие организм и весьма токсичные. Вторичные спирты сначала окисляются
до кетонов; в простейших случаях, когда образуются ацетон и метилэтил-
кетон, последние выделяются главным образом с мочой; при этом в некото-
рой степени может иметь место образование конъюгированных соединений
с глюкуроновой кислотой. Третичные спирты в организме не изменяются,
если не считать их частичного конъюгирования с глюкуроновой кислотой.
Наличие нескольких гидроксильных, групп в насыщенных алифатических
цепях в большинстве случае снижает токсичность соединения. Однако этилен-
28
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
гликоль составляет исключение, так как конечным продуктом его превра-
щения в организме является щавелевая кислота. Пропиленгликоль (19)
и пинакон (20) относительно нетоксичны; первый ведет себя как вторичный
спирт, а второй — как третичный. Пинакон выделяется из организма в виде
конъюгированного соединения с глюкуроновой кислотой, предварительна
не подвергаясь превращениям, в то время как пропиленгликоль превра-
щается сначала в оксиацетон, а затем уже образует конъюгированное соеди-
нение. Глицерин, а также высшие многоатомные спирты (эритрит, кверцит,
маннит и т. д. ) легко сгорают в организме. Из сказанного выше видно, что
СН3—СНОН (СН3)2С — ОН
I I
СН2ОН (СН3)2С —он
(19) (20)
многие простые альдегиды и кетоны сгорают в организме и частично выводятся
в конъюгированном виде с глюкуроновой кислотой. В то же время алифати-
ческие кислоты, входящие в состав пищевых жиров, сгорают путем постепен-
ного расщепления, отщепляя по два атома углерода.
В табл. 2 приведены некоторые наиболее распространенные соединения,
подвергающиеся в животном организме окислению, с указанием формы,
в которой они выделяются.
Восстановление. О восстановлении ариларсоновых кислот до призводных
трехвалентного мышьяка уже упоминалось. К этому можно добавить, что
процессы биохимического восстановления встречаются реже, чем процессы
окисления. Процессы восстановления, когда они происходят, по-видимому,
не стоят в очевидной прямой связи с удалением лекарственного вещества
путем его выведения. Действительно, восстановление иногда повышает
активность вещества, как, например, в только что упоминавшемся случая
производных мышьяка, поскольку речь идет об их спириллоцидном и трипано-
цидном эффектах [6]. В тканях азосоединения подвергаются биологическому
восстановлению до гидразосоединений. Элсон и Уоррен [7] показали, чтя
в случае азобензола образуется растворимый N-сульфонат гидразобензола,
чем, возможно, и обусловлено канцерогенное действие азобензола.
Представляют интерес превращения нитросоединений в организмах выс-
ших млекопитающих. Нитробензол подвергается и окислению, и восстановле-
нию (21); конечный продукт этих превращений — п-аминофенол — образует
конъюгированное соединение с глюкуроновой кислотой
(21)
Именно этот ход реакции (21) подтвержден наблюдением, что введенный
внутрь га-нитрофенол превращается в га-аминофенол, а также работой Элсона
и сотрудников [8], которые подтвердили, что введенный внутрь анилин выде-
ляется в виде сернокислого эфира. Таким образом, если бы начальной реак-
цией превращений нитробензола была бы реакция образования анилина,
то он выделялся бы в виде сернокислого эфира. Это восстановление необычно;
нитротолуол (орто-, мета- или пара-) образует смесь (22) нитробензойной
кислоты (выделяется конъюгированная с глицином в виде нитрогиппуровой
кислоты) и нитробензилового спирта, который образует конъюгированное
соединение с глюкуроновой кислотой. В этих случаях нитрогруппа не под-
29
Таблица 2
Окисление некоторых распространенных соединении в организме
Название Основной продукт окисления Конъюгация
с глюку- роновой КИСЛО'! ой с серной кислотой
Акридин 8-Оксп-9-акридон + +
Аденин 6-Амино-2,8-диоксипурин (10%) —
Аденин в неизмененном виде (90%) — —
Анизол 4-Оксианизол 4- +
Антрацен 1,2-Д игидро диоксиантрацен — 4-
Азобензол ? + 4-
Бензол f Муконовая кислота
1 Фенол, резорцин, гидрохинон 4- —
Пирокатехин Частично выделяется не изменяясь, + 4-
частично сгорает до Н2О и СО2
Крезолы Выделяются не изменяясь — +
Циклогексан Циклогексанонадипиновая кислота + —
Дифенил 4-Ок си дифенил — 4-
Дифенилметан Дифенилкарбипол — • +
Г ексагидробензойная Бензойная кислота 4- —
кислота
Мезптилен 3,5-Диметилбензойная кислота Выделяется после
конъюгации с глицином
Нафталин Диоксипроизводные — +
Нафтолы Диоксинафталииы + +
Фенетол 4-Оксифенетол + 4-
Фенол Выделяется не изменяясь — . 4-
Пирокатехин, гидрохинон + +
Фенотпазин Лейкотпонол — +
Фенил гидразин 4-Оксифенплгидразин + —
2-Фенилхинолин-4- 8-Оксппроизводное — 4-
карбоновая кисло-
та (атофан)
Фенплсульфоновая Выделяется не изменяясь
кислота
Флороглюцин Сгорает до СО2 и Н2О
Пирогаллол
Хинин [3] 2-Окспхинии + —
Гидрохинон Выделяется не окисляясь + 4-
Хинолин Г Хинолин, 5,6-о-хинон — —
1 8-Окспхинолин — 4-
Резорцин Выделяется не окисляясь + 4-
Тетрагпдрохпнолпн 2-Оксихпнолин — 4-
14]
Тимохпнон — —
Тимол { Выделяется в непзменеином виде 4- —
Толуол Бензойная кислота — 4-
Трпметпламии [5] Окись триметилампна — —
Ксилолы Толуиловые кислоты Выделяются после
конъюгации с глицином
30
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
вергается восстановлению. Однако в случае м- и п-нитробензальдегидов
(о-производное быстро сгорает с образованием двуокиси углерода и воды)
(22>
nh2
CONHCH2COOH
(23>
СООН
с=с—соон
HLno2
(24)
окисления до нитробензойной кислоты (23), по существу, не происходит;
главными продуктами превращения являются м- и лг-ацетиламинобензойные
кислоты. Аналогично о-нитрофенилпропиоловая кислота (24) превращается
в индоксил (25), в результате чего в моче появляется индиго.
Бове и др. [9], исследуя механизмы антибактериального действия арил-
сульфонов, наблюдали, что 4,4'-динитродифенилсульфон (26) восстанавли-
вается в организме до диамина (27), обладающего бактерицидными свой-
ствами, в то время как нитросоединение этих свойств не имеет.
O2N——SO2——NO2 —.—> H2N——SO2——NHS
(26) (27)
Расщепление и синтез. Гетерогенные органические структуры (тЛ е.
структуры, содержащие два или более независимых углеродных скелетов)
легко гидролизуются или дезалкилируются при прохождении через живот-
ный организм; такие структуры, с другой стороны, могут образовываться
в организме из более простых элементов.
Алкилирование и дезалкилирование — два распространенных процесса
этого типа. В качестве примера наиболее частого процесса — метилирования,,
который биохимики называют также трансметилированием, может служить
превращение в организме крысы никотиновой кислоты (28) в тригонеллин (29)
[10]; источником дополнительной метильной группы является, вероятно,
холин или бетаин. При этом образуется также никотинуровая кислота (30)>
[И]. Подобным же образом пиридин (31) и хинолин превращаются соответ-
ственно в метилпиридиниевое (32) и метилхинолиниевое основания.
(28)
(29)
ONHCHjCOOH
(30)
Химические превращения лекарственных веществ в организме
31
В результате обменных процессов, происходящих в организме человекаf
никотиновая кислота (33) и ее амид (34) метилируются с образованием
N-метилникотинамида (35). Челенджер [12—14] показал, что
соон
(31)
—conh2
(33) (34)
N
| он-
сн3
(32)
биохимическое метилирование неорганических соединений мышьяка, селена
и теллура может происходить вследствие ферментативных процессов различ-
ного характера. При этом образуются соответственно триметиларсин, диметил-
селенид и диметилтеллурид. При проведении подобных экспериментов
с алкилзамещенными производными мышьяковой кислоты алкильные группы
сохранялись, а третья валентность мышьяка насыщалась метильной группой.
Таким образом, диэтилмышьяковая (36), н-пропилмышьяковая (38) и аллил-
мышьяковая (40) кислоты превращались соответственно в метилдиэтиларсин
(37), диметилпропиларсин (39) и диметилаллиларсин (41).
(C2H5)2As(O)OH----> CH3(C2H5)2As
(36) (37)
C3H7AsO(OH)2----> (CH3)2(C3H7)As
(38) (39)
CH2=CHCH2AsO(OH)2-------> (CH3)2(CH2 = CHCH2)As
(40) (41)
Дезалкилирование часто осуществляется ферментативными системами
животного организма. Так, например, краситель масляный желтый (42)
превращается отчасти в монометильное производное, а отчасти в исходный
аминоазобензол (43) [15—17]. Процесс дезалкилирования является обычным
<___>-N = N“<_____^-N(CH3)2 /____\-N = N_/_____\-NH2
(42) (43)
при химических превращениях лекарственных веществ в организме. Даже
такие соединения, как мепакрин* (44), частично превращаются в свобод-
ные аминосоединения; в этом случае
NHCH(CH3)(CH2)3N(C2H5)2
U-yU~Gi
(44) (45)
* В СССР соответствующий препарат называется акрихином.— Прим, перев.
.32
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
дезалкилирование (45) сопровождается деметилированием гидроксильной
группы. Следует отметить, что мепакрин может находиться в оптически актив-
ных формах (в его структуре имеется помеченный звездочкой асимметрический
атом углерода). Так как обе оптически активные формы мепакрина дезал-
килируются с неодинаковой скоростью, то часть этого лекарственного веще-
ства, поступающая в мочу, является оптически активной.
Реакция деметилирования имеет большое значение при росте животных.
Холин, бетаин и метионин — это три примера важных соединений, которые
подвергаются биохимическому деметилированию и поставляют метильные
группы для различных существенных целей. Многочисленные исследования,
посвященные этой стороне вопроса о трансметилировании, были проведены
с меченым азотом [18, 19], углеродом и дейтерием [20].
Конъюгация. В предыдущих параграфах делались многочисленные ссыл-
ки на конъюгацию. Она заключается в присоединении химически активной
группы лекарственного вещества (или продукта его превращения в организме)
к какому-либо простому соединению (обычно этот процесс протекает с выде-
лением воды); при этом образуется физиологически малоактивное раствори-
мое вещество, которое способно проходить через почки, не подвергаясь в суще-
ственной степени обратному всасыванию.
Наиболее распространенными агентами, с которыми образуются конъю-
гированные соединения, являются серная и глюкуроновая кислоты, простые
аминокислоты (в особенности глицин) и простые сахара. Сульфаниламиды
и аминобензойные кислоты, прежде чем они покидают организм, частично
ацетилируются. Очень многие соединения с гидроксильными группами обра-
зуют сложные эфиры с d-глюкуроновой кислотой (46), которая имеется в ор-
ганизме, по-видимому, как продукт окисления d-глюкозы. Эту реакцию
впервые наблюдали в 1879 году Шмидеберг и Мейер [21], которые извлекли
борнеиловый эфир d-глюкуроновой кислоты из мочи собак, получивших
внутрь борнеол. Образование продуктов конъюгации с аминокислотами
хорошо видно на примере превращения в организме млекопитающих бен-
зойной кислоты (47) в гиппуровую кислоту (48). У птиц в реакциях обмена
веществ конъюгирующим агентом является орнитин; в человеческом органи-
зме как конъюгирующие агенты используются также глутамин и цистеин.
(46)
COOH+H2NCH2COOH
(47)
conhch2cooh
(48)
АНТАГОНИЗМ МЕЖДУ МЕТАБОЛИТАМИ
И ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ
Введение в практику сульфамидной терапии привело к установлению
неожиданного факта, а именно: оказалось, что бактериостатический эффект
сульфаниламида* тормозится малыми количествами тг-аминобензойной кис-
лоты (ПАБК). Это количество оказалось значительно меньше количества,
необходимого для стехиометрического замещения сульфамида. Так, Вудс
* В СССР аналогичный препарат назван стрептоцидом.— Прим, перев.
Антагонизм между метаболитами и лекарственными веществами 33
Концентрация п-аминобензоИной кислоты, 10“7
Количество экстрагированного из тканей
антагониста ,мл>10~‘
Рис. 14. Антагонизм между сульфанилами-
дом и n-аминобензойной кислотой на куль-
туре гемолитического стрептококка.
-----тг-аминобензойная кислота;
----- экстрагированный из тканей антагонист.
тиазолом, амидином), что
[22] показал, что концентрация ПАБК, тормозящая активность сульфамида,
в 10 000 раз меньше концентрации последнего (в молярном выражении), т. е.
ПАБК в концентрации 3-10 8 М. тормозит активность сульфаниламидов
в концентрации 3-10"4 М. Как видно из рис. 14, концентрации ПАБК, необхо-
димые для торможения бактерио-
статического действия сульфанил-
амида, прямо пропорциональны кон-
центрациям последнего; кроме того,
из этого рисунка видно, что тормо-
зящая активность ПАБК совпадает
с активностью естественного тормо-
зящего фактора*, что позволило Вуд-
су прийти к мысли об их химиче-
ской идентичности. Точный меха-
низм обсуждаемого антагонизма не-
ясен. ПАБК проявляет антагонизм
по отношению ко многим сульфами-
дам, однако для этого необходимо,
чтобы в структуре последних была
свободная аминогруппа или чтобы
она освобождалась при химических
превращениях препарата в организ-
ме. Так, в общей структуре сульфа-
мидов NH2CeH4SO2NHR возможны
в широких пределах изменения зна-
чения R (например, R может быть
водородом, пиридином, диазином, метазином,
не препятствует торможению бактериостатической активности этих пре-
паратов под влиянием ПАБК; если же удалить группу NH2 или отодвинуть
ее от ароматического ядра, присоединив к боковой цепи (как, например,
в марфаниле NH2CH2CeH4SO2NH2), то при этом бактериостатическая актив-
ность хотя часто и сохраняется, но более не тормозится под влиянием ПАБК.
Следует, однако, отметить, что специфические бактериостатические эф-
фекты таких аминоарильных соединений, как атоксил n-NH2CeH4AsO3HNa,
7i-NH2CeH4P(OH)2 [23], 4,4'-диами-
нобензил NH2CeH4COGOCeH4NH2 [24]
и 4,4'-диаминобензофенон (NH2CeH4)2CO
[25], также подавляются под влия-
нием ПАБК приблизительно в тех
же концентрациях, которые необходи-
мы для подавления эффектов сульфа-
ниламида. Далее, количество ПАБК,
необходимое для снятия эффекта раз-
личных сульфамидов, является постоян-
ным и зависит от силы их бактерио-
статического действия; так, Фокс и Роз
[26] показали, что количество ПАБК,
необходимое для устранения действия
минимальных эффективных концентра-
ций сульфамидов, является постоян-
ной величиной (табл. 3).
Эйстером [27], показал, что сульфаниламид
тормозит адсорбцию метиленового синего древесным углем и что это тормо-
* Речь идет о тормозящем факторе, содержащемся в экстрактах из тканей гноя
и т. д.— Прим, перее.
3 Дайсон и Мей
Таблица 3
Концентрации ПАБК, необходимые
для подавления бактериостатического
действия минимальных действующих
концентраций сульфаниламидов
NH2CeH4SO2NHR
R Минимальная действующая концентрация (10-6 М) Тормозящая концентрация ПАБК (10-6 М)
н 2550 0,5
Пиридин 50 0,5
Тиазол 4 0,5
Диазин 4 0,5
Ряд опытов, предпринятых
34
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в органивме
жение подавляется в присутствии ПАБК. На основании этих, а также других
данных можно высказать предположение о следующем механизме антаго-
низма между ПАБК и сульфаниламидами.
Бактерии получают питательный материал путем адсорбции его на своей
оболочке. Как сульфаниламиды, так и ПАБК тоже адсорбируются на этой
оболочке, но сульфаниламиды тормозят доставку питательных веществ,
а ПАБК этого действия не оказывает. Эта крнцепция приводит к представле-
нию о полупроницаемой мембране, функция которой ингибируется сульф-
амидами, но на которой в присутствии ПАБК сохраняются «пятна», способные
выполнять функции доставки питательных веществ. В этой картине роль
ПАБК представляется в основном пассивной. Однако изложенный взгляд
не объясняет специфичности антагонизма. Так, например, ПАБК является
антагонистом сульфаниламида NH2CeH4SO2NH2, но не действует как анта-
гонист в отношении марфанила NH2CH2CeH4SO2NH2. Это позволяет считать
в соответствии с начальной теорией Вудса, что специфичность действия ПАБК
зависит от ее изостерических отношений с сульфаниламидами; последние опре-
деляются наличием аминогруппы, присоединенной к ароматическому кольцу.
К этому можно прибавить, что только при выполнении этого условия может
образоваться «пятнистый» тип адсорбционного слоя и, следовательно, может
проявиться антагонизм. Были предложены и другие объяснения этого типа
антагонизма лекарственных веществ, в частности выдвинутое Коном [28],
однако этот вопрос слишком сложен для детального обсуждения в данной
книге*.
ДРУГИЕ ТИПЫ АНТАГОНИЗМА С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ
ВЕЩЕСТВАМИ
1. Ацетилхолин — холинэстераза. Как будет указано ниже (стр. 57—59)г
освобождение ацетилхолина является существенным фактором в передаче
многих нервных импульсов. Для того чтобы этот процесс передачи мог по-
вторяться, необходимы определенные средства для удаления ацетилхолина.
Квостел и сотрудники [29] предложили следующий цикл превращений аце-
тилхолина:
Исходя из этого представления функционирование такого цикла зависит
от скорости удаления ацетилхолина. Слишком медленное его удаление вызо-
* Автор не излагает общепринятого взгляда на механизм антагонистических взаи-
моотношений между ПАБК и сульфаниламидами. Согласно этому взгляду, микроорганиз-
мы, самостоятельно синтезирующие фолевую кислоту, которая необходима для осуще-
ствления биосинтеза пуриновых оснований входящих в структуру нуклеиновых кислот,
нуждаются в ПАБК как материале для построения фолевой кислоты. Сульфаниламиды
в силу своего структурного сходства с ПАБК захватываются теми реактивными системами
протоплазмы микроба, которые служат ему для захвата из окружающей среды ПАБК.
Таким образом, сульфаниламиды, блокируя доступ ПАБК в микробную клетку, лишают ее
возможности синтезировать фолевую кислоту. В коню репт ых отношениях между ПАБК
и сульфаниламидами количеств! и toe преимушество имеется на стороне ПАБК, сродство
которой к соответствующим реактивным системам протоплазмы микроба больше, чем
у сульфаниламидов см., например, В ул л и Д., Учение об антиметаболитах, ИЛ,
М. (1954); Альберт Э., Избирательная токсичность, ИЛ, М. (1953)].— Прим, перев.
Другие типы антагонизма с лекарственными веществами
35
вет отсутствие реакции на повторные стимулы; слишком быстрое удаление
поведет к ослаблению реакции на нервный импульс. Последнее состояние,
а именно чрезмерно быстрое разрушение ацетилхолина, сопровождающееся
ослаблением мышечной сократительной реакции, встречается при заболева-
нии, называемом тяжелой миастенией (Myasthenia gravis), при котором при-
меняются вещества, тормозящие активность холинэстеразы (физостигмин
или простигмин*).
2. Антагонизм с аминами. Бейер [32], работая с бензедрином** (49),
показал, что аскорбиновая кислота (50) действует как химический антагонист
этого амина: в результате окисления и последующего гидролитического рас-
щепления бензедрин превращается в аммиак и бензилметилкетон (51).
/>.-СН2СНСН3 ,^\-СН2ССН3 ,^\-сн2сосн3
| —> н — 2Л
V NH* V NH V •
(49) (51)
ОС —СО HOj^-.-OH
ОС' 'СНСНОНСН2ОН ос СНСНОНСН2ОН
0 V
(50)
Следует отметить, что действие аскорбиновой кислоты в этой реакции,
по существу, такое же, как действие о-хинона. о-Хиноны могут действовать
таким же образом. Действие тираминоксидазы, вероятно, объясняется обра-
зованием о-хинонов. Этот фермент, вероятно, идентичен так называемой адре-
налиноксидазе, под влиянием которой адреналин (52) превращается в адре-
нохром (53); содержащаяся в последнем о-хинонная структура необходима
для инактивирования исходной молекулы [33, 34].
НП_>Х____СНОН
НО-1 II СН2
NH
СН3
(52)
°:П Г
сн3
(53)
0= --
0=1 1 J—соон
N
н
(54)
о-Хинон (54), образующийся из тирозина, был получен [35] и у него
были выявлены свойства, подобные свойствам адренохрома. С другой сто-
роны, бензедрин ингибирует аминоксидазы*** и проявляет стимулирующее
действие [36].
3. Антигистаминные вещества. Гистамин (55) расширяет капилляры,
понижает кровяное давление, вызывает шок и реакцию со стороны кожи.
Эффектам гистамина противодействует ряд так называемых антигистамин-
ных веществ, многие из которых имеют в своей основе фенилбензилалкиламин-
ную структуру (56). Эти вещества, вероятно, являются не химическими анта-
* В СССР принято название прозерин.— Прим, перев.
** В СССР принято название фенамин,— П рим. перев.
*** Термином аминоксидаза, или моноаминоксидаза, называют ферментную систему,
инактивирующую амины (адреналин, тирамин и др.) путем окислительного дезаминиро-
вания R—CH2CH2NHR' д мино кс ил а зч—~ СН2С^ +NH2R. Антиаминоксидазная
лминипьндаат — у j- j
активность бензедрина очень мала.— Прим, перев.
3*
36
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
гонистами, а обладают физиологическим действием, препятствуя реакции
со стороны гладких мышц на гистамин. Об этих веществах специально пойдет
речь в гл. 14.
СН2
CH2CH2NR2
(56)
\ /!—CH2CH2NH2
NH
(55)
4. Антагонизм анейрин — пиритиамин. Анейрин (57), важный ростовой
фактор, находится в антагонистических отношениях с различными вещества-
ми, из которых, по-видимому, наиболее важным является «изостерический»
с ним пиритиамин (58) [37, 38]. Замена анейрина пиритиамином ведет к бы-
строму развитию анейринной недостаточности. Количественная сторона этого
антагонизма была изучена Уиссом [39]; по-видимому, действие одной моле-
кулы анейрина подавляется приблизительно 40 молекулами пиритиамина.
y\/\t_______
? II II II
Н3С-\ Д J1—СН2СН2ОН
N NH2 S
(57)
СН3
/уууадон
; I I! II I
г/\тн2х^
(58)
5. Антагонизм биотин — дезтиобиотин. Дезтиобиотин (60), антагонист
биотина (59), подавляет рост Lactobacillus casei [40]. В культуре дрожжей
дезтиобиотин является синергистом биотина и даже может его заменять.
Может быть, дрожжевые клетки способны превращать дезтиобиотин в био-
HN----1--р(СН2)4СООН
ok J s
NH 7
(59)
HN----;-(CH2)5COOH
ocj\
NH CH3
(60)
тин и, следовательно, действие дезтиобиотина на этом объекте является не пря-
мым. Если заменить в молекуле дезтиобиотина метильную группу на водород,
то получается нордезтиобиотин, являющийся сильным антагонистом биотина
даже в отношении роста дрожжей. Дю Виньо и др. [41, 42] и Роджерс [43]
экспериментировали с циклическими соединениями типов (61) и (62), в кото-
рых п составляло от 2 до 6. Из соединений типа (61) соединение, у которого
| i (СН2)„СООН /NH—(СН2)ПСООН
ОС со со
Ун \nhA/
(61) (62)
п = 4, было неактивным; соединение р п = 5 проявляло умеренную актив-
ность как антагонист биотина. Из соединений типа (62) сильными антагони-
стами биотина на примере как Lactobacillus casei, так и дрожжей оказались
вещества, у которых п = 1, 2, 5, 6 и 7.
6. Некоторые антагонисты витаминов группы В. Мак-Илвейн [45]
показал, что пир и дин-3-сульфоновая кислота (63) является антагонистом нико-
тиновой кислоты и ее амида (64). Пантоилтаурин (65) ведет себя как анта-
Другие типы антагонизма с лекарственными веществами
37
гонист пантотеновой кислоты (66), а
живает конкурентный антагонизм
(67) [46].
птероиласпарагиновая кислота обнару-
с птероилглутаминовой кислотой
-СООН CONH2.
U1
и NZ
(64)
НО------СО
НзС\ NH(CH2)2COOH
НзС4,
он
(66)
п=1 Птероиласпарагиновая
/СООН кислота
[СН
\(СН2)ПСООН и=2 Птероилглутаминовая
2 кислота
(67)
Все эти примеры приводят к заключению, что если в одних случаях
весьма близкие ряды соединений обнаруживают сходную физиологическую
активность, то в других — между соединениями, отличающимися друг от дру-
га лишь небольшими деталями структуры, существует выраженный анта-
гонизм. Во всех этих случаях речь идет о так называемом «принципе изосте-
ризма».
Изостеризм. Вероятно, один из наиболее старых и, бесспорно, наиболее
примечательных примеров изостеризма был найден при изучении производ-
ных тиофена, когда было выяснено, что эти соединения имеют весьма выра-
женное сходство с соединениями бензола, сказывающееся даже в подобии
запахов соответствующих альдегидов и мононитропроизводных. Свойства
некоторых из этих соединений приведены в табл. 4.
Таблица 4
Температуры кипения производных бензола и тиофена
Заместитель в кольце(R) Т. кип., °C
R-бензол 2Н.-тиофен ЗН-тиофен
н 80,2 84,12 84,12
Метил 111,0 112,5 115,4
Диметил 1,2- 144 2,3-, 140—141
1,3-, 139 2,4-, 138—140
1,4-, 136 2,5-, 135,5—136 3,4-, 144—146
Этил 138 132—134 135—136
mpcm-Бутил 168 164 169
Нитро 211 214 (с разл.) 214 (с разл.)
Хлор 132 128 136—137
Бром 156 149-151 157—158
Ацетил 202 214 210
38 Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
Так как физические свойства и запахи бензольных и тиофеновых соеди-
нений в определенной степени совпадают, то были подвергнуты сравнитель-
ному изучению и их физиологические свойства. Хотя и сам тиофен проявляет
сходные токсикологические свойства с бензолом, являясь несколько более
токсичным для мышей [47], нитротиофен, как давно известно [48], вызывает
токсические симптомы, почти не отличимые от симптомов, вызываемых нитро-
бензолом. Было бы нетрудно привести много примеров того, что замена бен-
зольного остатка тиофеновым не вызывает значительных изменений физио-
логического действия соединений. Однако, для того чтобы показать, на-
сколько широко распространяется этот эффект, достаточно привести лишь
следующие примеры.
1. 2-Метилтиенилцинхониновая и фенилцинхониновая кислоты прибли-
зительно в одинаковой степени повышают выделение с мочой мочевой кис-
лоты [49].
2. Антерган (68) и его 2-тиофеновый аналог (69) являются активными
антигистаминными веществами [50, 51].
CH2CH2N(CH3)2
(68)
СН2
ЦГН
S N
CH2CH2N(CH3)2
(69)
3. 2-Тиенильный аналог кокаина проявляет сильное местное анестези-
рующее действие.
4. 5-(2-Тиенил)-5-фенилгидантоин и 5,5-дифенилгидантоин сравнимы
по своей противосудорожной активности.
В общем можно сказать, что в большинстве случаев бензольное кольцо
можно заменить тиофеновым без существенного изменения при этом физиоло-
гической активности. Очевидно, изредка встречаются исключения из этого
правила, как, например, невозможность замены фенилаланина в пищевом
рационе тиенилаланином [53, 54]. Следует, однако, тщательно различать,
идет ли речь об активности двух соединений, оба из которых являются чуж-
дыми для организма веществами, или одно из этих соединений представляет
собой нормальный метаболит организма. В первом случае можно ожидать,
что так называемый изостерический эффект проявится в том, что соединения
независимо‘от того, являются ли они производными тиофена или бензола,
будут оказывать сходное действие. Во втором случае тот факт, что одно
из соединений (например, фенилаланин в приведенном выше примере) являет-
ся нормальной составной частью организма, будет порождать определенную
выносливость к этому соединению, что не может быть распространено на «изо-
стерические» соединения.
Фридман [55] пользовался термином «биоизостеризм» для обозначения
случаев, подобных изложенным выше, когда замена одной группировки
на другую не ведет к коренным изменениям биологической активности. В об-
щем можно сказать, что изостерические группы имеют одинаковые размеры
и сходное распределение электронной плотности. Из этого не следует, что
физические свойства изостерических соединений должны быть обязательно
сходными; Эрленмейер и сотрудники [56—59] показали, что между изосте-
ризмом и образованием смешанных кристаллов не существует очевидной
зависимости. Полезно различать циклический и экстрациклический изосте-
ризмы, например такой тип изостеризма, когда соединения отличаются по со-
Другие типы антагонизма с лекарственными веществами 39
держащемуся в их структуре кольцу (обычно ароматическому или псевдо-
ароматическому) — таков изостеризм производных тиофена и бензола,—
и изостеризм, подобный существующему у эфира бетаина (CH3)3NCH2COOCH3
и ацетилформохолина (CH3)3NCH2OCOCH3,—соединений с одинаковой холи-
нергической активностью [60].
Циклический изостеризм весьма распространен и обычно охватывает
бензольное, тиофеновое, пиридиновое и тиазоловое кольца (примеры
см. в табл. 5). Положение, существующее с циклическим изостеризмом, можно,
пожалуй, подытожить следующим образом: соединения, изостеричные в силу
того обстоятельства, что они содержат кольцевые системы, сходные по раз-
мерам и характеру электронной плотности, имеют также сходную физиоло-
гическую активность, если только какое-либо из них не является естествен-
ным метаболитом; в последнем случае возможен антагонизм.
Таблица 5
Вещества, проявляющие циклическую изостеричность (обозначения: Бз—бензол;
Пр — пиридин; Ф — фуран; Тф—тиофен; Тз — тиазол)
Исходное соединение Изостер Характер активности, сохраняю- щейся и у изостера Лите- ратура
л-Аминобензанилид Бз заменен па Тф Местная анестезирующая [61]
Атропин Бз » » Тф Расширение зрачка [62]
Бензойная кислота Бз » » Тф Бактериостатическая [63]
Бензоилхинцн Бз » » Тф » [64]
Цинхофена Бз » Тф Анальгезирующая и антипирети- ческая [65]
Цинхофен Бз » » Тф То же [66]
Кокаин Бз » » Тф Местная анестезирующая [65]
Кокаин Бз » ;> Тф То же [67]
N-Этиланилин Бз » » Тф Токсическое действие на кровь [68]
Эукаин А Бз » » Тф Местная анестезирующая [64]
Гиппуровая кислота Бз » » Тф [69]
N-Метиланилин Бз » » Ф Прессорная [65]
Фенацетин Бз » » Тф Анальгезирующая [64]
Фенилэтиламин Бз » » Ф Прессорная [65]
Прокаинб Бз » » ф Местная анестезирующая [70]
Прокаин Бз » » Тф То же [70]
Стоваин Бз » » Тф [64]
Никотинамид Пр » Тз Фактор роста [71]
Никетамидв 1 Пр » » Тз Аналептическая [72]
Хинолиновая кислота Пр » Тз » [72]
tfue-Диэтиламид пиколино- вой кислоты Пр » » Тз Замена ведет к резкому снижению активности [73]
2-(2-Фурил)-4-карбоновая кислота Ф » » Тф Анальгезирующая [74]
а В СССР принято название атофан,— Прим, перев.
б В СССР принято название новокаин,— Прим, перев.
в В СССР принято название кордиамин.— Прим, перев.
40
Гл. 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме
ЛИТЕРАТУРА
1. Boy land, Levi, Biochem. J., 29, 2629 (1935); 30, 728, 1225.
2. Weigert, Mo ttram, Cancer Res., 6, 109 (1946).
3. Mead, К о p f 1 i, J. Biol. Chem., 154, 507 (1944).
4. В e r n h а г d, Z. Physiol. Chem., 258, 96 (1939).
5. M ii 1 1 e r, Z. Physiol. Chem., 266, 205 (1940); 275, 267 (1942).
6. Murgatroyd, Russell, Yorke, Ann. Trop. Med. Par., 28, 227 (1934).
7. Elson, Warren, Biochem. J., 38, 217 (1944).
8. Elson, Goulden, Warren, Biochem. J., 40 (1946).
9. В о v e t et al., Ann. Inst. Pasteur, 61, 812 (1938).
10. F о a, F о a, Field, Arch. Biochem., 6, 215 (1945).
И. А с к e r m a n n, Z. Biol., 59, 17 (1912).
12. Challenger, Chem. and Ind., 54, 657 (1935); 55, 900 (1936); 61, 399, 413, 456
(1942).
13. C h a 1 1 e n g e r et al., J. Chem. Soc., 1927, 200; 95, 396 (1933); 1934, 68; 1935, 396;
1936, 264; 1937, 868; 1938, 1872; 1942, 48.
14. Challenger, Hi g.g i n b о t t о m, Biochem. J., 29, 1759, 1763 (1935).
15. N a j a r et al., Science, 93, 20 (1941); Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 44, 386 (1940);
48, 413 (1941).
16. H u f f, Perlzweig, J. Biol. Chem., 142, 401 (1942); 150, 395 (1943).
17. M i 1 1 e r, Miller, Baumann, Cancer Res., 5, 162 (1945).
18. H a m m i c k, Nature, 154, 461 (1944); 155, 141 (1945).
19. S t e 1 1 e n, J. Biol. Chem., 140, 143 (1941); 142, 629 (1942).
20. du V i g n e a u d et al., J. Biol. Chem., 134, 787 (1940); 140, 625 (1941).
21. Schmiedeberg, Meyer, Z. Physiol. Chem., 3, 422 (1879).
22. Woods, B. J. Exptl. Path., 21, 74 (1940).
23. К 1 о t z, Morrison, J. Am. Chem. Soc., 69, 473 (1947).
24. К u h n, Moller, Wendt, Ber., 76, 405 (1943).
25. Kuhn, Moller, Wendt, Beinert, Ber., 75, 711 (1942).
26. Fox, Rose, Proc. Soc. Exptl. Biol., 51, 102 (1942).
27. E у s t e r, J. Cell. Comp. Physiol., 21, 191 (1943).
28. Koh n, Ann. N. Y. Acad. Sci. , 44, 503 (1943).
29. Mann, Tennenbaum, Quastel, Biochem. J., 32, 243 (1938).
30. Stedman, Stedman, Biochem. J., 25, 1147 (1931); 26, 1214 (1932).
31. Schweizer, Stedman, Wright, J. Physiol. Chem., 92, 422 (1938); 96,
302 (1939).
32. Beyer, J. Pharmacol., 71, 394 (1941).
33. G r e e n, Richter, Biochem. J., 31, 596 (1937).
34. Richter, Blaschko, J. Chem. Soc., 1937, 601.
35. J а с о b s, J. Lab. Clin. Med., 22, 890 (1937).
36. Blaschko, Nature, 145, 26 (1939).
37. Tracey, Elderfeld, J. Org. Chem., 6, 54 (1941).
38. Woolley, White, J. Biol. Chem., 149, 285 (1943).
39. Wyss, J. Bact., 46, 483 (1943).
40. Dittmer, Melville, Brown, du Vigneaud, Science, 98, 497 (1943^.
41. M с К e n n i s, du V i g n e a u d, J. Am. Chem. Soc., 68, 832 (1946).
42. Dittmer, du Vigneaud, J. Biol. Chem., 169, 63 (1947).
43. Rogers, S h i v e, J. Biol. Chem., 169, 57 (1947).
44. Jacobi, Baumann, Cancer Res., 2, 175 (1942).
45. M с I 1 1 w a i n, B. J. Exptl. Path., 21, 136 (1940).
46. Hutchings, J. Biol. Chem., 169, 689.
47. Flury, Zernik, Chem. Ztg., 56, 149 (1932).
48. Marme, Meyer, Ber., 18, 1770 (1885).
49. Quevauviller, Ann. pharm. franc., 4, 237 (1946).
Литература
41
50. Kyrides, Meyer, Zienty, J. Am. Chem. Soc., 69, 2239 (1947).
51. Leonard, S olmssen, J. Am. Chem. Soc., 70, 2064 (1948).
52. St einkop f, О h s e, Ann., 437, 14 (1924).
53. Dittmer, Herz, Chambers, J. Biol. Chem., 166, 541 (1946).
54. du Vigneaud, McKennis, Simmonds, Dittmer, Brown,
J. Biol. Chem., 159, 385 (1’945).
55. Friedman, Symposium on Chemical Biological Correlation, Nat. Res. Council,.
Washington, May 1950.
56. Erlenmeyer, Berger, Biochem. Z., 255, 429 (1932).
57. Erlenmeyer, Leo, Helv. Chim. Acta, 16, 897 (1933).
58. E r 1 e n m e у e r, Z. phys. Chem., 27B, 404 (1934).
59. Grimm, G ii n t h e r, T i t t u s, Z. Phys. Chem., 14, 169 (1931).
60. Craig, Chem. Rev., 42, 285 (1948).
61. Erlenmeyer, Leo, Helv. Chim. Acta, 26, 733 (1943).
62. Steinkopf, Wolfram, Ann., 437, 22 (1924).
63. Erlenmeyer, Uberwasser, Weber, Helv. Chim. Acta, 21, 709 (1938)~
64. S t e i n к о p f, Ohse, Ann., 448, 205 (1926).
65. Erlenmeyer, Simon, Helv. Chim. Acta, 24, 1210 (1941).
66. H a r t m a n, W у b e r t, Helv. Chim. Acta, 2, 60 (1919).
67. S t e i n к о p f, О h s e, Ann. , 437, 14 (1924).
68. В a r g e r, J. Chem. Soc., 1938, 2100.
69. J a f f e, Levy, Ber., 21, 3458 (1888).
70. Gilman,] R i с к e n s, J. Am. Chem. Soc., 47, 245 (1925).
71. Erlenmeyer, Wiirgler, Helv. Chim. Acta, 25, 249 (1942).
72. Erlenmeyer, Meyenburg, Helv. Chim. Acta, 20, 204 (1937).
73. T г а с у, E 1 d e r f e 1 d, J. Org. Chem., 6, 54 (1940).
74. C u i s a, В e 1 1 i n o, Gazz., 66, 452 (1936).
Глава 3
СТРОЕНИЕ И ДЕЙСТВИЕ
В настоящей главе рассмотрены обобщения, которые могут быть сделаны
-относительно влияния различных элементов и радикалов на физиологиче-
ское действие химических соединений. Эти обобщения могут служить лишь
приблизительным указанием на те эффекты, которые можно ожидать в ре-
зультате введения в молекулу нового элемента или группировки, действи-
тельный же результат должен быть в каждом случае испытан эксперимен-
тально.
Выше было отмечено, что отношения между физиологическим дей-
ствием и строением весьма ограниченны и, за исключением определенных
случаев изостеризма, сводятся лишь немногим более чем к проявлению
определенных общих биологических свойств у соединений, имеющих опре-
деленные общие структурные особенности.
НЕОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Действие многих солей, по-видимому, обусловлено ионами, на которые
соли диссоциируют. Например, ферроцианид калия выделяется из организма
в основном в неизмененном виде и не оказывает действия, свойственного солям
железа и цианиду. Также обстоит дело с платиноцианидом натрия, который
обнаруживают в неизмененном виде в моче; эта соль почти полностью лишена
токсического действия и, таким образом, отличается и от цианидов, и от солей
платины.
Таким образом, если исключить вещества с грубым некротизирующим
действием, физиологическая активность солей в большинстве случаев
зависит от стойкости их ионов, присутствующих в растворе, и продуктов их
расщепления. Так, относительная нетоксичность ферроцианида обусловлена
стабильностью иона [Fe (CN)6 ]4’; с другой стороны, феррицианид калия ток-
сичен, так как в данном случае координационная электронная оболочка,
захватившая при образовании иона [Fe(CN6)]3~ электрон из предпослед-
него электронного слоя железа, значительно легче разрушается с освобожде-
нием высокотоксичного иона CN“; это в еще большей мере относится к нитро-
пруссиду натрия Na2 [Fe (CN)5 NO],
Влияние ионизации особенно заметно в случае ролей ртути. Хлористая
ртуть (II) HgCl2 — ионизированная и исключительно токсичная соль, а циа-
нид ртути Hg (CN)2 хотя и растворим, но почти не ионизирован и вместе с тем
значительно менее токсичен. Нерастворимая хлористая ртуть (I) (каломель)
Hg2Cl2 относительно нетоксична, но эта особенность в большой мере кажу-
Радикалы и элементы в органических соединениях
43
щаяся, поскольку хорошо известный слабительный эффект каломели объяс-
няется образованием в1 растворе маленьких концентраций иона ртути; если
эта концентрация повышается, как, например, в случае Hg2F2, то наблю-
дается резкое токсическое действие.
Фосфониевые, арсониевые и стибониевые основания не оказывают такого
действия, как другие соединения фосфора, мышьяка и сурьмы, если только
они не распадаются в результате ферментативных процессов. Такие ониевые
соединения по своему действию на нервную систему напоминают замещенные
аммониевые основания, подобные находящимся в кураре. При этом в первую
очередь проявляется не характерное действие ядовитых элементов, а эффект,
напоминающий действие аналогичных соединений индифферентного эле-
мента — азота.
РАДИКАЛЫ И ЭЛЕМЕНТЫ В ОРГАНИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЯХ
Действие углеводородов и влияние
алкильных групп
Согласно Шмидебергу [1], действие алифатических соединений подчи-
няется изложенным ниже правилам.
Физиологическая активность веществ, особенно алифатических, обуслов-
лена главным образом их физическими свойствами. Очень важным обстоятель-
ством является способность вещества всасываться, так как совершенно оче-
видно, что вещества, которые не всасываются, не могут оказать действия
на организм. Большое значение имеют также летучесть и растворимость, что
может быть показано на примере предельных углеводородов жирного ряда:
низшие, более летучие представители этого ряда проявляют характерное
наркотическое действие, в то время как высшие, нелетучие вообще лишены
какого-либо действия.
Влияние замещающих алкильных радикалов подчиняется следующим
правилам.
1. Очень токсичные радикалы в общем несколько утрачивают интенсив-
ность своего действия, если к ним присоединяют простые алкильные группы.
Например, при замещении алкильными радикалами водорода в HCN полу-
чаются нитрилы RCN и изонитрилы RNC, которые становятся токсичными
в организме только в результате отщепления HCN*. Точно так же окись
какодила (CH3)2As—О—As(CH3)2 (Шмидеберг рассматривает ее как
As2O3, два атома кислорода которой замещены на четыре метильные группы)
не обнаруживает действия, характерного для As2O3, до тех пор, пока соеди-
нение не разрушится в организме.
2. Другими атомами или группами влияние алкильных групп может
быть ослаблено или полностью устранено. Например, алифатические амины
(моно-, ди- и триметиламины) ведут себя подобно аммиаку и, хотя они не ока-
зывают наркотического действия, токсичность их гидрохлоридов при введе-
нии внутрь ниже токсичности хлорида аммония. Этот эффект, однако, никак
не является постоянным: при внутривенном введении простые алкиламины
оказываются более токсичными, чем аммиак. Так, Небельтау [2] показал,
что дипропиламин в дозе 0,3 г 1кг вызывает очень тяжелые токсические
эффекты [3].
* Вызывает сомнение справедливость этого заключения Шмидеберга, по существу
исключающего какое-либо своеобразие фармакологического действия нитрилов (см.
стр. 51).— Прим, перев.
44
Гл. 3. Строение и действие
3. Если соединение образуется в результате связывания двух группиро-
вок через посредство атома кислорода, то физиологический эффект этого
соединения зависит от характера составляющих его компонентов, которые
действуют независимо друг от друга. В тех случаях, когда обе части моле-
кулы представляют собой одинаковые или равноценные алкильные группы,
как в простых эфирах, физиологическое действие соединений является
простым и напоминает действие соответствующих спиртов. К этому же классу
веществ должны быть причислены сложные эфиры таких кислот, натриевые
средние соли которых лишены какого-либо характерного физиологического
действия. По этой причине сложные эфиры уксусной кислоты можно рас-
сматривать вместе с соответствующими спиртами. Наоборот, если кислоте
присуще собственное характерное действие, то оно проявляется и в случае
сложного эфира и влияет на физиологический эффект алкильной группы.
Примером может служить амилнитрит.
Ценность этих правил заключается не только в том, что они обобщают
влияние алкильных групп; их можно также использовать по отношению
к другим группам веществ, в особенности к простым эфирам и спиртам, влия-
ние которых главным образом обусловлено содержащимися в них алкильными
группами.
Углеводороды ряда метана, как этого и следовало ожидать, учитывая их
химическую природу, физиологически менее активны, чем углеводороды
этиленового, ацетиленового и бензольного рядов. Низшие представители
углеводородов ряда метана при вдыхании обладают наркотическим дей-
ствием; в более высоких концентрациях наступает остановка дыхания [4].
Токсичность и сила наркотического действия возрастают в этом ряду с уве-
личением числа углеродных атомов (до 5—7) и зависят также от степени
разветвленности углеводородной структуры [5]. При дальнейшем удлинении
цепи активность ослабляется вследствие уменьшения летучести и раствори-
мости; высшие представители ряда почти инертны. Представители этилено-
вого ряда оказывают аналогичное наркотическое действие; амилен (2-метил-
бутен-2) С5Н10 по своим наркотическим свойствам напоминает хлороформ.
Углеводороды ряда бензола оказывают парализующее действие на дви-
гательные нервы, а также более примечательное влияние на головной
и спинной мозг, вызывая вялость и сонливость [6]. В случаях толуола и изо-
пропилбензола введение алкильных групп в бензольное ядро сказывается
в усилении его эффектов. Однако ксилолы менее токсичны, чем бензол. Бифе-
нил менее активен, чем бензол, но нафталин по своему физиологическому
действию напоминает производные бензола, содержащие ненасыщенную
боковую цепь. Бромбензол и хлорбензол действуют так же, как сам бензол,
обладающий свойством снижать азотистый обмен. Выраженный параллелизм
химических и физических свойств бензола и тиофена делает особенно инте-
ресным изучение их физиологических особенностей. Оказалось, и здесь суще-
ствует параллелизм: их запахи и физиологические эффекты неразличимы.
Так же как и в случае толуола и бензола, метилтиофен токсичнее тиофе-
на [7]; интересно также совпадение физиологических свойств нитробензола
и нитротиофена [8]. Сходная аналогия существует между физиологическим
эффектом бензола и фурана [9]. С другой стороны, пиррол, являющийся вто-
ричным основанием, отличается очень высокой токсичностью [10]. Цикло-
гексан, который в 3 раза менее токсичен, чем бензол, является примером
того, что ненасыщенность структуры, как правило, повышает ее токсич-
ность [И, 12].
Влияние алкильных групп. О некоторых эффектах введения в соедине-
ния алкильных групп уже упоминалось в связи с правилами Шмидеберга.
Существует, однако, много различных эффектов, заслуживающих специаль-
ного внимания. Судорожные свойства аммиака ослабляются при введении
Радикалы и элементы в органических соединениях
45
метильных групп: триметиламин лишен судорожного действия. В случае ани-
лина замещение атома водорода аминогруппы ведет, так же как и в аммиаке,
к ослаблению судорожного действия; в то же время замещение водорода на ме-
тильную группу в кольце усиливает судорожную активность.
Помимо влияния введения алкильных групп, следует учитывать и сте-
рический эффект. Так, 2-амино-4-хлортолуол (1) более токсичен, чем другие
хлортолундины; вероятно, это обусловлено замещенностью орто- и пара-
положений, что очень замедляет детоксикацию группы NH2 путем гидро-
ксилирования, так как в этом соединении только положение 6 остается
открытым
СН3
Пг™2
I
С1
' (1)
Заметное влияние введения метильных групп в молекулу ксантина можно
видеть на примере физиологической активности кофеина.
Эти примеры показывают, что введение метильных групп к атому азота
приводит к самым различным эффектам. Такую же изменчивость эффектов
можно обнаружить при метилировании гидроксильной группы. Алкильные
эфиры типа R—О — R, где R — алифатический углеводородный радикал,
обладают различной устойчивостью к окислению, физиологически же они
проявляют выраженное наркотическое действие, как, например, в случае
обычного этилового эфира С2Н5ОС2Н5. Таким действием обладают и многие
другие соединения, содержащие этоксильную группу —ОС2Н5, например
этоксикофеин [13, 14].
Во многих случаях замещение водорода в гидроксильной группе на ме-
тильную группу снижает физиологическую активность. Например, пирока-
техин (2) активнее гваякола (3), а последний в свою очередь токсичнее вера-
трола (4). Точно так же о-метоксибензойная (6) и анисовая (7) кислоты менее
активны, чем салициловая кислота (5). С другой стороны, в некоторых слу-
чаях при метилировании гидроксильной группы токсичность соединений
ОН ОН осн3 соон СООН соон 1
1 Ггон /\-осн3 1 ^-осн3 он ,^\-ОСН3 1
\/ \/ 1 1 к/
осн3
(2) (3) (4) (5) (6) (7)
возрастает. Так, например, диметиловый эфир резорцина (9) значительно в
большей степени токсичен, чем сам резррцин (8)
ОН ОСН3
I I
U~°H
(8) (9)
46
Гл. 3. Строение и действие
В некоторых случаях метилирование гидроксила и даже чаще карбок-
сильной группы может вызвать весьма выраженное изменение физиологи-
ческого действия соединения вследствие того, что метилирование создает
новую группировку в молекуле, при помощи которой молекула может присое-
диняться к биологическим субстратам. Введение алкильной группы в струк-
туру некоторых кислот часто вызывает проявление в полную силу некоторых
ранее замаскированных свойств, как, например, в случаях кокаина, ареколи-
на и т. д. Возможно, что этим следует объяснять жаропонижающее действие
фенилдиметилпиразолона (антипирина) (10), поскольку фенилметилпира-
золон (11) в этом отношении неактивен.
Н3С-р=| H3C^=j
Н3С—N\ /=о HN\ /=0
J N N
I I
сон5 с6н5
(10) (11)
В гл. 6 имеется указание о влиянии этильных групп на снотворное дей-
ствие кетонов и сульфонов. Этильные группы обусловливают подобное дей-
ствие данных соединений, но его нельзя достигнуть введением метильных
групп. В действительности, очевидно, существует значительная разница
между действием этильной и метильной групп на центральную нервную сис-
тему, к которой этильные группы, по-видимому, имеют особое сродство. По-
добные соотношения обнаруживаются и в других группах соединений.
К этому же заключению приводит интересный экспериментальный факт,
заключающийся в том, что определенные красители, содержащие диэтила-
миногруппу— N(C2H5)2, способны прокрашивать нервные волокна, тогда как
соответствующие красители, содержащие диметиламиногруппу —N(CH3)2,
зтой способности не проявляют (Эрлих и Михаэлис).
Другим примером различия между метильной и этильной группами
являются свойства n-фенэтилмочевины (дульцин) С2Н5ОС6Н4МНСОМН2.
Это соединение в 200 раз слаще сахара, в то время как соответствующее
метильное производное CH3OC6H4NHCONH2 безвкусно [16].
Введение в соединения фенильной группы часто ведет к значительным
изменениям их физиологической активности, однако этот эффект в различных
случаях весьма неодинаков и не подчиняется каким-либо общим правилам.
Удаление двух метильных групп из структуры сурамина (см. стр. 17)
вызывает ослабление трипаноцидной активности этого соединения в 100 раз
по сравнению с активностью исходного вещества. Этот пример вызывает
глубокое недоумение, и до сих пор не предложено ни одного удовлетвори-
тельного объяснения тем громадным различиям в активности, которые вызы-
ваются столь незначительными структурными изменениями такой большой
молекулы. Значение влияния переноса метильной группы как биологического
фактора подтверждается тем, что трансметилирование играет важную роль
в процессах биологического синтеза (см. стр. 30—32).
Влияние гидроксильных групп. Введение гидроксильных групп в али-
фатические соединения обычно приводит к ослаблению их физиологической
активности, причем степень этого ослабления приблизительно пропорцио-
нальна числу введенных гидроксильных групп. Так, например, из алкоголей,
обладающих наркотическими и токсическими свойствами, при этом полу-
чаются неактивные соединения — глицерин, маннит и т. д., из весьма
активных альдегидов — менее активные альдолы, как, например, соединение
(12), а при введении большего числа гидроксильных групп — полностью неак-
тивные альдозы [глюкоза СН2ОН (СНОН)4СНО и т. д. ]. Подобные эффекты
Радикалы и элементы в органических соединениях 47
часто наблюдаются и во многих других соединениях; так, кофеин теряет
свое физиологическое действие при переходе в оксикофеин.
СН3СН(ОН)СН2СНО СН2ОН ZCH2 —сн2.
| о( >0
сн2он хсн2— сн/
(12) (13) (14)
Исключение составляет этиленгликоль, что имеет важное значение, так
как он и его производные применяются в качестве растворителей в промыш-
ленности [17]. Сам этиленгликоль (13) токсичен в таких количествах, в кото-
рых алкоголь или глицерин были бы безвредными. Токсичность этиленгли-
коля зависит от его частичного превращения в организме в щавелеву ю кис-
лоту [18, 19]. Сложные и простые эфиры этиленгликоля оказывают резко
выраженное влияние на нервную систему. Особенно это относится к диок-
сану (14), который был причиной ряда смертельных промышленных отрав-
лений [20].
Введение гидроксильных групп в ароматические соединения обычно
ведет к повышению физиологической активности и токсичности. Так, при
введении гидроксильной группы в молекулу бензола значительно возрастает
его токсичность и одновременно появляются хорошо известные для фенола
сильные антисептические свойства. Введение гидроксильной группы в струк-
туру более инертного ароматического вещества — бензойной кислоты —
также сопровождается повышением ее физиологической активности: о-окси-
бензойная (салициловая) кислота обладает хорошо выраженными антисепти-
ческими свойствами, а также определенным лечебным действием при рев-
матизме.
Большое число фактов относительно действия соединений, содержащих
гидроксильную группу, не укладывается в представление о том, что эта
группа действует как таковая; скорее эти факты говорят о том, что гидро-
ксильная группа часто выполняет функцию «якорной» группировки*. Видо-
изменение таких группировок путем этерификации или алкилирования ней-
трализует или изменяет их значение для процесса фиксирования лекарствен-
ного вещества в определенных тканях. Этот взгляд нашел подтверждение
в современных исследованиях парасимпатических стимуляторов (см. соответ-
ствующую главу). При ацетилировании (этерифицировании) гидроксильной
группы могут наблюдаться различные эффекты. В тех случаях, когда данный
сложный эфир подвергается в организме гидролизу, действие его будет обус-
ловлено эффектом исходного гидроксилсодержащего вещества, а также эффек-
тами натриевой соли соответствующей кислоты, если последняя проявляет
какую-либо активность. Так как большая часть кислот фармакологически
инертна, действие большинства сложных эфиров может быть отнесено за счет
отставленных во времени эффектов того спирта, из которого сложный эфир
образован* **. В некоторых случаях сложные эфиры, по-видимому, не подвер-
гаются гидролизу в организме; такие сложные эфиры ведут себя иначе, чем
гидролизирующиеся эфиры. Так, например, триацетилглицерин (триацетин)
(15) не проявляет особенностей ни глицерина, ни ацетата, которые фармако-
логически инертны, а оказывает характерное действие на нервную систему
и является токсичным. Диглицериновый эфир (16),действует как снотворное
[21] и может служить для иллюстрации того факта,, что соединения, полу-
чаемые замещением водорода гидроксильной группы на алкильный остаток,
*. То есть группировки, присоединяющейся к биологическому субстрату.— Прим,
персе.
** Это высказывание автора никак не может быть распространено па наиболее
активные сложные эфиры, например ацетилхолин, атропин, кокаип и т. д.— Прим, перев.
48
Гл. 3. Строение и действие
часто обладают снотворным действием; примером этого является также эток-
«икофеин. В случае простых эфиров, как, например, обычного диэтилового
СН2ОСОСН3 СН2—СН — СН2
СНОСОСНз ООО
сн2ососн3 сн2— iii—сн2
(15) (16)
.эфира, наркотические свойства находятся в строгом соответствии с близким
сходством между химическими свойствами эфиров и исходных углеводородов;
наркотическое действие эфиров — это просто действие алкильных групп,
как было постулировано Шмидебергом в третьем из его правил (см. выше).
При прочих равных условиях первичные спирты менее активны, чем
содержащие такое же количество углеродных атомов вторичные спирты,
а вторичные в свою очередь менее активны, чем третичные [22]. В гомологи-
ческих рядах соединения, которые содержат более длинную цепь, являются
в общем более активными. Это правило справедливо и для производных бен-
зола с боковой цепью. Этиловый спирт действует главным образом на цен-
тральную нервную систему; наркотическому эффекту этилового спирта пред-
шествует утрата контроля над поведением со стороны высших центров, что
часто ведет к ошибочным суждениям о «стимулирующем» влиянии малых коли-
честв этилового спирта. Если суммировать фармакологические данные,
касающиеся этилового спирта, то, несмотря на некоторую их противоречи-
вость, следует признать, что медицинское применение спирта мало оправдано
или вовсе не обосновано.
Тиольные группы. Наличие в молекуле одной или нескольких групп
—SH придает соединению некоторые характерные особенности: а) легкую
пкисляемость с превращением в соединения типа RS—SR; б) способность
реагировать с тяжелыми металлами, как, например, у 2,3-димеркаптопропа-
нола* CH2OHCH(SH)CH2SH, и в) способность реагировать с соединениями,
содержащими двойные связи. Эти особенности часто отодвигают на второй
план свойства, зависящие от присутствия в структуре других группировок,
и делают тиольные группы особенно реакционноспособными и важными.
Эффект галогенов в органических соединениях. Наиболее важный эффект
введения хлора в молекулу алифатических соединений заключается в уси-
лении их наркотического действия, однако это благоприятное влияние хлора
сопровождается усилением угнетающего действия на сердце и кровеносные
сосуды. Наркотическое влияние и понижение кровяного давления — это
главные эффекты хлорсодержащих соединений. Иллюстрацией зависимости
наркотических свойств и токсичности хлорсодержащих соединений от числа
атомов хлора в молекуле могут служить хлорпроизводные глицерина. Сам
глицерин фармакологически инертен, но его хлоргидрины обладают наркоти-
ческим и сосудорасширяющим действием. Эти эффекты наиболее сильно вы-
ражены у 1,2, 3-трихлорпропана СН2С1СНС1СН2С1 и слабее всего проявляют-
ся у монохлоргидрина СН2С1СНОНСН2ОН.
Этот же факт наблюдается в ряду хлорзамещенных метана (хлорметан
СН3С1, дихлорметан СН2С12, хлороформ СНС13 и четыреххлористый углерод
СС14), в котором вместе с увеличением числа атомов хлора в соединении воз-
растают их наркотическая активность и токсичность. Тетрахлорэтан [24]
и многие более высокохлорированные производные пропана и бутана сильно
* БАЛ (британский антилюизит) предложен для лечения отравлений мышьяком,
сурьмой, висмутом, ртутью и рядом других тяжелых металлов. Близкий по строению
советский препарат называется унитиолом.— Прим, перев.
Радикалы и элементы в органических соединениях
49
токсичны и вызывают поражения печени [25]. В ряду натриевых солей хло-
рированных жирных кислот токсичность уменьшается с увеличением числа
атомов хлора: трихлоруксусная кислота менее токсична, чем монохлоруксус-
ная, которая является сильным ядом. Хлорированные жирные кислоты обна-
руживают аномалию и в другом отношении: в то время как в ряду натриевых
солей жирных кислот (от уксусной кислоты до валериановой) наркотическое
действие возрастает с увеличением молекулярного веса, в ряду соответствую-
щих хлорированных кислот увеличение молекулярного веса сопровождается
снижением наркотической активности.
В хлоркофеине проявляется антагонизм между тонизирующим влиянием
кофеина на сердце и угнетающим влиянием атома хлора. Поэтому в отноше-
нии действия на сердце хлоркофеин менее активен, чем кофеин. Однако диуре-
тический эффект кофеина и его возбуждающее действие на головной мозг
не зависят от введения в молекулу атома хлора [26].
Введение галогена в бензольное кольцо ведет к повышению общей ток-
сичности соединения. Ни одно из таких производных не оказывает наркоти-
ческого или снотворного действия, но у всех таких соединений обычно наблю-
дается повышение антисептических свойств.
Между бром- н хлорпроизводными как алифатического, так и аромати-
ческого рядов имеется большое сходство. Органические иодсодержащие соеди-
нения отличаются от соединений, содержащих в своей молекуле другие
галогены, более высокой антисептической активностью и менее выраженными
наркотическими свойствами (ср. хлороформ, бромоформ и йодоформ). Ток-
сичность иодсодержащих соединений значительно выше токсичности анало-
гичных хлор- и бромсодержащих соединений, что, однако, серьезно не пре-
пятствует применению иодпроизводных в качестве антисептиков. Для этой
цели производятся многие иодсодержащие соединения. Особым случаем
активности галогенов является их активность в соединениях, в которых атом
галогена присоединен к атому азота, как, например, в веществах, содержащих
группировки — SO2NRC1 или—SO2NC12. Соединения такого типа за счет мед-
ленного освобождения хлора оказывают антисептическое действие; кроме
того, они могут проявлять и другие виды физиологической активности, свой-
ственной остаткам, присоединенным к галогенсодержащим группиров-
кам [27].
Влияние нитро- и иитрозогрупп. Введение в молекулу нитро-(КО2) или
нитрозогрупп (NO) ведет в общем к заметному повышению токсичности неза-
висимо от того, замещают ли эти группировки атом водорода, присоединенный
к углероду или к кислороду.
Алифатические нитриты вызывают расширение кровеносных сосудов,
и поэтому они применяются для понижения кровяного давления*. Этот эффект
ослабляется вместе с уменьшением длины углеродной цепи от амилнитрита
к метилнитриту. Все нитриты действуют одинаково; при этом вторичные
и третичные нитриты действуют сильнее, чем первичные, вероятно, вслед-
ствие того, что они легче гидролизуются с образованием спирта и азотной
кислоты. Аналогичное действие оказывают также сложные эфиры азотной
кислоты: нитроглицерин CH2(ONO2)CH(ONO2)CH2(ONO2) и эритрит-
тетранитрат, широко применяемые в медицине в качестве сосудорасширяю-
щих средств**. Существует параллелизм между физиологическими эффектами
нитроэтилена и акролеина [28].
* Сосудорасширяющее действие нитритов используется главным образом для рас-
слабления спазмов коронарных сосудов сердца, а также мозговых сосудов. Для борьбы
с повышенным кровяным давлением нитриты не применяются.— Прим, перев.
** Рабочие на заводах, производящих взрывчатые вещества, часто страдают от
головных болей, вызываемых вдыханием паров нитроглицерина.
4 Дайсон и Мей
50
Гл. 3. Строение и действие
Алифатические нитросоединения,
изомерами алкилнитритов, отличаются
ческому действию: они токсичны, но
свойствами.
например нитрометан, являющиеся
от последних по своему физиологи-
не обладают сосудорасширяющими
R—О—N=O
Нитросоединение
Нитрит
(17)
Введение нитрогруппы в ароматические соединения обычно повышает
их токсичность: например, нитробензол, нитронафтол и нитротиофен токсич-
нее, чем исходные соединения, из которых они получены. тг-Нитротолуол (18)
менее токсичен [29], так как он окисляется до и-нитробензойной кислоты
(19), которая выделяетсяиз организма в виде п-нитрогиппуровой кислоты (20).
симм-Тринитротолуол (21) обладает резко выраженными токсическими свой-
ствами. Обычно введение в молекулу других отрицательных группировок
СН3
NO2
(21)
ведёт к снижению токсичности: ароматические нитроальдегиды относительно
нетоксичны и легко окисляются до инертных нитрокислот.
Влияние основных азотсодержащих групп. Введение в молекулу али-
фатических или ароматических соединений основных азотсодержащих ради-
калов, а также наличие азота в циклических основаниях может вызывать
очень важные фармакологические эффекты. Их характер в различных слу-
чаях весьма различен; в настоящем разделе будут упомянуты лишь некото-
рые интересные особенности, так как данный вопрос будет рассмотрен в по-
следующих главах.
Уже упоминалось о судорожном действии аммиака и его ослаблении
в результате присоединения алкильных групп. Замещение атомов водорода
в аммиаке кислотными группировками также снижает активность соедине-
ний и ведет к образованию инертных веществ, которые обнаруживаются
в моче в неизмененном виде. Приведем отдельные примеры.
Карбаминовая кислота NH2COOH в свободном виде неизвестна, вероятно
вследствие ее нестойкости, но ее сложный эфир — уретан NH2COOC2H5
более стоек и оказывает умеренное снотворное действие. Гидразин NH2NH2
значительно токсичнее аммиака [30], токсичны также тетра- и пентаметилен-
диамины NH2(CH2)4NH2 и NH2(CH2)5NH2. Гидроксиламин NH2OH очень
активен за счет его способности реагировать с альдегидами (теория Лёва);
очень токсичны также азотоводородная кислота и ее натриевая соль. Как
алкилгидразины [31], так и арилгидразины токсичнее соответствующих
аминов.
Гуанидин NH=C(NH2)2 токсичен вследствие наличия в его структуре
лабильной иминогруппы (NH); цианамид NH2CN оказывает токсическое дей-
ствие, сходное с действием гуанидина.
Очень большой интерес привлекли эксперименты, в которых изучали
влияние введения аминогруппы в бензольное ядро, так как получившиеся
при этом соединения создали основу для синтеза большого числа жаропони-
Радикалы и элементы в органических соединениях
51
жающих и анальгезирующих средств. Аминобензол (анилин) по своему физио-
логическому действию во многом напоминает аммиак, хотя отчасти ему при-
сущи свойства бензола. Он вызывает судороги, но парализует также мышцы
и нервы. Если один из атомов водорода его аминогруппы заместить на алкиль-
ную группу, то судорожное действие соединения более не проявляется,
парализующий же эффект сохраняется. Если один из водородных атомов,
связанных с ядром молекулы анилина, заместить на какой-либо простой атом,
например на атом брома, то судорожное действие соединения сохраняется;
если же этот атом водорода заместить на алкильную группу, то судорожное
действие усиливается. Это действие исчезает при замещении одного водород-
ного атома, связанного с бензольным кольцом, на сложную группировку,
особенно на кислотную. Примером может служить сульфаниловая кислота.
Другой особенностью производных анилина является их сильное токсическое
влияние на кровь, заключающееся в образовании метгемоглобина. Присоеди-
нение второй аминогруппы к бензольному кольцу ведет к возрастанию ток-
сичности: все три фенилендиамина C6H4(NH2)2 высокотоксичны.
В то время как все ароматические производные аммиака и гидразины
обладают способностью понижать температуру тела, алициклический тетра-
гидро-р-нафтиламин (22) вызывает значительный подъем температуры и по-
вышение белкового обмена. Вещества, содержащие в своей молекуле третич-
Q/X|-NH2
(22) 7
ный атом азота, часто являются малотоксичными и лишенными какой-либо
активности. Во многих случаях при превращении третичного азота во вторич-
ный получаются высокоактивные соединения.
Относительно появления у соединений, содержащих третичный азот,
курареподобных свойств при превращении их в четвертичные аммониевые
основания уже упоминалось в предыдущей главе. Этот вопрос будет подробно
рассмотрен в гл. 13.
Влияние группы — CN. Синильная кислота HCN хорошо известна как
исключительно сильный яд, что, вероятно, связано с высокой химической
реакционной способностью иона цианида. Действие цианогена сходно, но
приблизительно в 5 раз слабее. Обычно изоцианиды (изонитрилы) вызывают
паралич дыхательного центра, а истинные цианиды (нитрилы) — кому.
Между действием синильной кислоты и нитрилов имеется определенное
качественное сходство; это не объясняется освобождением синильной кислоты
из нитрилов, а зависит от токсических свойств самих нитрилов. В действи-
тельности отравления нитрилами и отравления, вызванные ионами цианида,
практически не связаны. Было показано, что химические превращения
нитрила RCN приводят к образованию частично кислоты RCOOH и частично
амина RCH2NH2, который выделяется в виде эфира глицина.
Тиоцианат калия KCNS для теплокровных животных мало токсичен,
но нитропруссид натрия Na2Fe(CN)5 NO вызывает смертельные исходы
с признаками, характерными для отравления синильной кислотой. В ферро-
цианиде натрия Na4Fe(CN)e ни железо, ни группа CN не оказывают какого-
либо физиологического действия, а платиноцианид натрия обнаруживает
слабую ядовитость, в то время как обычные платиновые соли сильно токсичны.
Влияние альдегидных групп. Физиологическое действие альдегидов,
по-видимому, находится в тесной связи с их химической реакционной спо-
собностью. Формальдегид НСНО очень реакционноспособен и оказывает
сильное раздражающее действие на слизистые оболочки; кроме того, он обла-
дает сильными антисептическими свойствами и уплотняющим действием
4*
52
Гл. 3. Строение и действие
на ткани. Ацетальдегид СН3СНО обнаруживает физиологическое действие
альдегидной группировки в сочетании с действием метильной группы и вы-
зывает возбуждение, сменяющееся наркозом. Действие тримера этого аль-
дегида, а именно паральдегида (С2Н4О)3, сильнее и продолжительнее, в то
время как тетрамер — метальдегид (С2Н4О)4 — является более токсичным.
Введение гидроксильных групп в молекулу альдегида или конденсация
их с образованием альдолей существенно снижает реакционную способность,
а также физиологическую активность соединений. Так, сахара представляют
собой фармакологически инертные вещества. Большинство ароматических
альдегидов имеет низкую токсичность, так как они легко окисляются до соот-
ветствующих кислот, которые обычно довольно инертны.
Действие кетонов. Фармакологические свойства кетонов в общем сходны
со свойствами соответствующих спиртов, т. е. они оказывают наркотическое
действие. Хорошим примером являются алифатические кетоны, физиологи-
ческое действие которых обусловлено алкильными группами; снотворное
действие также наблюдается у смешанных кетонов, например у ацетофенона
(гипнона) С6Н5СОСН3. Большое число снотворных веществ более сложного
строения содержат кетонные группы [обычно наряду с этильными группами
(см. гл. 4)1.
Действие кислотных группировок. Уже раньше было отмечено, что вве-
дение в молекулу кислотных группировок вызывает значительное ослабление
или полное исчезновение физиологического действия. Фенол С6Н5ОН ядо-
вит, но фенилсерная кислота C6H5OSO2OH почти безвредна. Морфин обладает
очень высокой физиологической активностью, а морфинсерная кислота со-
вершенно лишена активности. В обоих этих случаях уменьшение физиологи-
ческой активности связано с исчезновением свободных гидроксильных групп,
водородные атомы которых замещаются на группу —SO2OH. Не существенно,
происходит ли при этом соединение сульфоновой группы с углеродом или
с кислородом: и C6H5OSO2OH и HOC6H4SO2OH в равной мере безвредны.
Таким образом, можно было бы думать, что эти изменения в активности зави-
сят от устранения «якорной» группы; однако введение кислотных группиро-
вок оказывает такое же влияние на многие вещества, в которых эти группи-
ровки совершенно очевидно не изменяют ни «якорных», ни активных групп.
Например, введение кислотных группировок в высокотоксичные соединения,
содержащие нитрогруппу, уменьшает или устраняет их токсичность, хотя
при этом нитрогруппа не затрагивается. Так,мартиус желтый (динитронаф-
тол) довольно токсичен, а его сульфоновая кислота (нафтол желтый) безвредна.
Часто не менее эффективной в снижении токсичности оказывается карбоксиль-
ная группа. Так, нитробензол C6H5NO2 ядовит, а нитробензойная кислота
NO2C6H4COOH относительно безопасна.
Присоединение карбоксильных групп к ароматическим ядрам имеет
большое значение при синтезе лекарственных веществ, так как это в общем
ведет к значительному понижению токсичности. Сам бензол нетоксичен
в небольших дозах; значительно большие количества бензойной кислоты могут
быть выведены из организма в виде гиппуровой кислоты, но даже еще боль-
шие количества бензойной кислоты не вызывают токсических эффектов, выде-
ляясь не только в виде гиппуровой кислоты, но и в неизмененном виде [32].
Анилин, который токсичнее бензола, становится практически безвредным
при присоединении к нему карбоксильной группы; н-аминобензойная кислота
хорошо переносится организмом.
С другой стороны, физиологические свойства, утраченные в результате
присоединения кислотных группировок, удается до известной степени восста-
новить путем этерификации этих группировок. Например, тирозин (23)
является неядовитым соединением, но хлоргидрат его этилового эфира ока-
зался при испытании на собаках очень ядовитым [33]. Кроме того, этерифи-
Радикалы и элементы в органических соединениях 53
кадия может привести к появлению свойств, которых не было у исходной кис-
лоты, что, например, наблюдается при превращении n-аминобензойной кис-
лоты в алкильные эфиры, обладающие местными анестезирующими свой-
ствами.
НО-<^ CH2CH(NH2)COOH
(23)
Введение ацильных групп в активные соединения основного характера
имеет специальное значение при создании синтетических лекарственных
веществ. Особое значение представляет ацетилирование аминогруппы. Таким
путем снижается основность соединения и задерживается его действие, так
как фактически только после гидролиза активное основание, входящее в со-
став соединения, становится свободным и может проявить свой физиологи-
ческий эффект. Кислотные группы обычно в физиологическом отношении
являются инертными, и выбор кислотной группировки, включаемой в моле-
кулу, определяется главным образом желаемыми физическими свойствами
создаваемого соединения. Молочнокислые производные, как правило, более
растворимы, чем ацетильные, а последние в свою очередь лучше растворимы,
чем бензоильные; в то же время салициловокислые производные обычно почти
нерастворимы. В большинстве случаев скорость гидролиза зависит главным
образом от растворимости соединения, и, следовательно, быстрота наступле-
ния эффектов лекарственных веществ этого типа определяется их кислотной
группой; последняя при этом, как правило, не влияет на характер действия
лекарственного вещества. Обычно наиболее удобными являются ацетильные
производные, и не только потому, что их изготовление более дешево, но
и вследствие того, что молочнокислые производные иногда подвергаются
слишком быстрому гидролизу, в то время как бензоильные производные
в общем гидролизуются столь медленно, что выделяются из организма боль-
шей частью в неизменном виде и, следовательно, не оказывают желаемого
действия. Единственная из упоминавшихся кислот, которая сама физиологи-
чески активна,— это салициловая кислота. Однако салициловокислые про-
изводные большинства оснований настолько малорастворимы, что они поки-
дают организм почти полностью в неизмененном виде и неэффективны как
лечебные средства. Ацильная группа во многих случаях может глубоко воз-
действовать на активность ацилируемого соединения; поэтому нельзя во всех
случаях утверждать, что ее влияние заключается только в замедлении дей-
ствия основного соединения. Ацильные соединения могут иметь присущую
им собственную активность, совершенно отличную от активности основания
и кислоты, из которых это соединение построено.
Так, наличие бензоильной группы имеет большое значение для физио-
логической активности большого числа соединений, особенно некоторых
алкалоидов. Например, метиловый эфир экгонина лишен заметного действия,
а его бензоильное производное — кокаин — оказывает важное физиологи-
ческое действие, вызывая местную анестезию и другие выраженные эффекты
(см. также гл.' 5).
Влияние ненасыщенности. Ненасыщенные соединения обычно бывают
более токсичными, чем их насыщенные аналоги, что находится в соответствии
с их более высокой химической реакционной способностью. Например, про-
пиловый спирт СН3СН2СН2ОН оказывает слабое наркотическое действие
и вызывает отравления, но в умеренных дозах он не ядовит; в то же время
аллиловый спирт СН2=СНСН2ОН обладает сильными токсическими свой-
ствами, не проявляя наркотического действия, свойственного пропилово-
му спирту. Вообще ненасыщенные спирты отличаются высокой токсич-
ностью.
54
Гл. 3. Строение и действие
Сафрол (24) значительно токсичнее других эфирных масел, которые
изучали; изомерный ему изосафрол (25) также является активным соедине-
нием, хотя и не в такой степени, как сафрол. Ментон (26) значительно менее
:------------------/\-СН2СН = СН2 ;------(^\,-СН = СНСН3
A I II A I II
\/\/ \/Х/
(24) (25)
токсичен, чем карвон (27), который отличается от ментона содержанием двух
ненасыщенных связей, а акролеин и кротоновый альдегид СН3СН = СНСНО
СН3
| С = О
^1
(26)
(27)
значительно токсичнее соответствующих насыщенных соединений.
Влияние возрастающей ненасыщенности хорошо иллюстрируется сле-
дующим рядом соединений [34]:
Холин (CH3)3N(OH) СН2 СН2 ОН умеренно токсичен
Нейрин (CH3)3N (ОН) СН = СН2 очень токсичен
(CH3)3N(OH) С= СН значительно токсичнее нейрина
Гидроокись аллилтриметиламмония (CH3)3N(OH)CH2CH=CH2, яв-
ляющаяся гомологом нейрина, малотоксична и поэтому представляет исклю-
чение.
При сравнении соединений других элементов с соединениями углерода
часто отмечается аналогичное явление: соединения с меньшей степенью
насыщенности оказываются более токсичными, чем их более насыщенные
аналоги. Например, соединения трехвалентного мышьяка обычно токсичнее
соединений пятивалентного мышьяка. Очень ядовитый иприт («горчичный
газ»), быс-Р-хлорэтилсульфид (C1CH2CH2)2S, при окислении до более насы-
щенного сульфона (C1CH2CH2)2SO2 превращается в относительно безопасное
и нетоксичное вещество. Известен и ряд других примеров этого рода.
Влияние молекулярного веса, изомерии и т. д. Полимеры часто обна-
руживают действие, отличное от действия исходного вещества, однако до сих
пор в этом явлении не найдено никаких закономерностей.
Уже раньше указывалось на влияние возрастания молекулярного веса
в рядах насыщенных алифатических углеводородов и спиртов. В ряду про-
дуктов замещения мочевины, так же как и в ряду спиртов, наркотическое
действие возрастает вместе с увеличением числа атомов углерода в развет-
вленной боковой цепи. Подобное же явление наблюдается в ряду пинаконов.
Жирные кислоты в общем являются безвредными веществами. Щавеле-
вая кислота ядовита, но токсичность в этом ряду снижается вместе с увели-
чением числа атомов углерода. В случае гомологов пиридина токсичность
очень быстро нарастает с повышением молекулярного веса соединений. Пири-
дин CsH5N обладает наиболее слабым действием; интенсивность токсических
эффектов возрастает в этом ряду через пиколин, лутидин и коллидин до пар-
волина С5НХ(СН3)4, который действует в 8 раз сильнее, чем пиридин.
Часто встречается поразительно большая разница в активности стерео-
изомеров. Изопилокарпин, являющийся стереоизомером пилокарпина [35],
Литература
55
оказывает значительно более слабое физиологическое действие. Малеиновая
кислота токсична для собак, но ее стереоизомер — фумаровая кислота, как
установлено, является безвредным соединением [36].
Если речь идет о стереоизомерах, являющихся оптически активными, то
очень часто сталкиваются с значительным различием их физиологического
действия. Здесь будет достаточно упоминания нескольких примеров. Атро-
пин (рацемический гиосциамин) в некоторых отношениях отличается от /-гио-
сциамина [37], а /-никотин в 2 раза токсичнее (/-никотина [38]. Одним из наи-
более ярких примеров этого типа является пример с адреналином: природный
/-адреналин приблизительно в 10—12 раз активнее (/-адреналина [39].
Оптические изомеры иногда отличаются друг от друга по вкусу или по запаху;
так, (/-аспарагин имеет сладкий вкус, а / -аспарагин безвкусен [40].
Изменения физиологических свойств при переходе от плоскостной к про-
странственной конфигурации в случае некоторых соединений азота, фосфора,
мышьяка и серы обсуждаются в гл. 1 и 6.
Материал, представленный в предыдущих разделах этой главы, незави-
симо от стремлений автора имеет неопределенный и общий характер, что
можно было предвидеть из заключительного раздела гл. 1. С одной стороны,
нельзя отрицать существования многих исключений из любого правила,
связывающего физиологическую активность с грубыми элементами химиче-
ской структуры; с другой стороны, широкие обобщения оказались полезными
в прошлом и, несомненно, окажутся не менее полезными в будущем для
приближенного предсказания ожидаемого характера активности соединений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Schmiedeberg, Arch. Exptl. Path. u. Pharm., 20, 201 (1886).
2. Nebelthau, Arch. Exptl. Path. u. Pharm., 54, 124 (1906).
3. Levaditi, Arch. Intern. Pharmacol., 8, 45 (1901).
4. Bohme, Koster, Arch. Exptl. Path. u. Pharm., 81, 1 (1917).
5. F ii h n e r, Biochem. Z., 115, 261 (1921).
6. S an tesson, Skand. Arch. Physiol., 10, 172 (1913).
7. Hefter, Pfeng. Arch., 39, 420 (1886).
8. M a r m e, v. M e у e г, Ber., 18, 770 (1885).
9. К о c h, C a h a n, J. Pharm. Exp. Therap., 26, 281 (1925).
10. G i n z b e г g, Dissertation, Konigsberg (1890).
И. В risseruns t, Chevalier, Compt. rend. , 147, 217 (1908).
12. L a u n о y, Lev y-B г u h 1, Compt. rend. Soc. Biol., 83, 215 (1920).
13. F i 1 e n h e, Arch. Physiol., 72, (1886).
14. D u j a г d i n-B e a u m e t z, Bull. Gen. therap., 241 (1886).
15. Hopp e-S e у 1 e r, Zeit. Physiol. Chem., 8, 237 (1884).
16. Anon., Therap. Monats., 27 (1893).
17. M a у e r, Paul, Med. Klin., 13, 312 (1917).
18. Hanzlik, Seidenfeld, Johnson, J. Pharmacol., 44, 387 (1931).
19. R e i d H u n t, J. Ind. Eng. Chem., 24, 361 (1932).
20. Dyson, Ind. Chem., 102 (1934).
21. Mayer, Arch. Expt. Path. u. Pharm., 42, 117 (1899).
22. G i b b s, Reichert, Amer. Chem., 12, 361 (1882).
23. F i 1 d e s, B. J. Exptl. Path., 21, 67 (1940).
24. Grimm, Hef ter, Joachimogln, Viebteljahrsschr. ger. Med., 48, Supp.
II, 161 (1914).
25. К i e s s 1 i n g, Werner, Biochem. Z., 114, 292 (1921).
26. Pickering, J. Gen. Physiol., 17, 395 (1895).
27. Marks, Wyss, Strauskov, J. Bact., 49, 299 (1945).
56
Гл. 3. Строение и действие
28. Wieland, Heinrich, Sakellarios, Вег., 52, 899 (1919).
29. К о 1 s с h , Minch, med. Woch., 64, 965 (1917).
30. В о r r i s о v, Hoppe-Seyl. Z. f. Physiol., 19, 499 (1944).
31. Heinz, Virchows Arch., 122, 112 (1890).
32. N e n с к i, Arch.- Exptl. Path. Pharm., 30, 300 (1892).
33. Kohn, Z. physiol. Chem., 14, 189 (1890).
34. Schmidt, Ann., 267, 249 (1892).
35. Чичибабин, Преображенский, Вег., 63, 460; 68, 847 (1935).
36. I s h i z u к a, Bull. Coll. Agr. Tokyo, 2, 484 (1897).
37. C u s h n y, J. Physiol., 30, 193 (1904).
38. В а у о r, Ber., 38, 597 (1905).
39. C u s h n y, J. Physiol., 38, 259 (1908).
40. P i u t t i, Compt. rend., 103, 134 (1886).
Г л а в a 4
ОБЩИЕ НАРКОТИКИ
Кроме веществ, описанных в настоящей главе, существует большое число
важных лекарственных средств, действующих определенным образом на нерв-
ную систему, которые необходимо рассмотреть в последующих главах. Их
фармакологическое действие и химические свойства могут стать более понят-
ными на основе знаний о нервной системе. Поэтому вполне оправдано краткое
изложение некоторых основных вопросов нервной деятельности. Рассмотрим
соотношение между импульсом и эффектом, например между ощущением
горячего, возникающим при прикосновении пальца к нагретой пластинке,
и немедленным отдергиванием пальца в результате деятельности мышц.
На рис. 15 приведен рассматриваемый механизм: нервный путь от рецептора
через мозг к мышцам исполнительного органа разделяется на ряд элементов,
располагающихся как звенья в цепи. Это нейроны, три из которых показаны
на рисунке. Те нейроны, по которым распространяется импульс в направле-
нии к мозгу, или центральной нервной системе, называются афферентными;
нейроны, передающие «приказания» от мозга, или центральной нервной систе-
мы, к исполнительным органам, носят название эфферентных. На рис. 15
показаны один эфферентный и один афферентный нейроны и, поскольку
рисунок является упрощенной схемой, только один промежуточный нейрон.
Соединение между нейронами называется синапсом, который представ-
ляет собой контакт окончаний аксона одного нейрона с дендритами последую-
щего нейрона. Дендриты — это разветвленные отростки нейрона, подобную
же разветвленную структуру имеет концевая часть аксона. Обычно каждый
нейрон представляет собой клетку с короткими дендритами и длинным
аксоном.
В синапсе имеются запасы предшественника* ацетилхолина (его структура
не известна). При поступлении импульса в нервные окончания освобождается
ацетилхолин. Именно он вызывает возбуждение иннервируемой ткани. Подоб-
ные нервы называются холинергическими. Следует добавить, что существуют
и другие механизмы функционирования нервов, однако они связаны главным
образом с ощущением и с памятью, а не с активной деятельностью, и для этого
раздела они не представляют интереса. Не все отделы нервной системы рабо-
тают по простой схеме ответов на внешние раздражения. В некоторых случаях
исполнительный орган может быть активирован нервными импульсами, воз-
никающими произвольно в головном мозгу. Это так называемые волевые
акты, в основном осуществляемые скелетными мышцами и управляемые
* Предшественник — неактивное соединение, из которого в организме могут осво-
бождаться биологически активные вещества.— Прим, перее.
58
Гл. 4. Общие наркотики
соматическими нервами*. Существует также много видов деятельности,
не подчиняющихся воле: дыхание, перистальтика, кровообращение, секре-
ция желез и т. д. Они регулируются так называемой автономной** (вегетатив-
ной) нервной системой. Последняя разделяется на два важных отдела: симпа-
тическую и парасимпатическую нервную систему. На рис. 16 представлена
упрощенная схема автономной нервной системы, что должно помочь при
рассмотрении данного вопроса.
Рис. 15. Схема рефлекторной дуги.
1 — афферентный нейрон; 2 — синапс; .3 — рецепторные дендриты;
4 — клетка; б — аксон; 6 — исполнительный орган (мышца);
7 — нервно-мышечное соединение; 8 — эфферентный нейрон; 9 —го-
ловной или спинной мозг.
В центральной нервной системе (головной и спинной мозг, см. верхнюю
часть рис. 16) можно выделить четыре раздела: черепной, грудной, пояснич-
ный и крестцовый, из которых выходят нервы. В нижней части схемы поме-
щены органы, за исключением волос, потовых желез и поверхностных крове-
носных сосудов, которые иннервируются симпатическими волокнами А, В
и С. Необходимо отметить, что к каждому органу подходят нервные волокна
двух типов (двойная иннервация): нервные волокна одного типа (на схеме
показаны жирной линией) берут начало от III, VII, IX и X пар черепномоз-
говых нервов и от II, III и IV крестцовых нервов и относятся к парасимпати-
ческой нервной системе. Нервные волокна другого типа (показанные на схеме
тонкой линией) принадлежат к симпатической нервной системе.
* Как показали великие русские физиологи И. М. Сеченов и И. П. Павлов, волевые
акты также имеют рефлекторную природу, которая, однако, более сложна, чем в «нево-
левых» актах, и в основе которых лежат условные рефлексы.— Прим, перев.
** В связи с тем, что советские анатомы приняли так называемую парижскую ана-
томическую номенклатуру, привычный для нас термин «вегетативная нервная система»
должен быть заменен термином «автономная нервная система».ь—Прим, перев.
Общие наркотики
59
Нервные пути обоих типов от головного и спинного мозга к органам
во многих отношениях сходны и состоят из преганглионарных волокон
(на схеме они показаны пунктиром), ганглиев и постганглионарных волокон.
Но в парасимпатической системе ганглии обычно расположены внутри орга-
нов или вблизи от них; поэтому постганглионарные волокна здесь короткие
и путь от центральной нервной системы до органов по существу не имеет пере-
рывов. В симпатической системе ганглии находятся вблизи от центральной
нервной системы и постганглионарные волокна здесь длинные. Пути от цен-
тральной нервной системы сложным образом взаимосвязаны наподобие про-
водов на телефонной станции. Благодаря этому при «стрессе»* посредством
симпатической нервной системы может происходить мобилизация органов
по группам или даже всех вместе. Управление же отдельными органами осу-
ществляется обычно при помощи парасимпатической системы.
Преганглионарные волокна являются мякотными (т. е. они покры-
ты миелиновой оболочкой), а постганглионарные волокна — безмякот-
ными.
Парасимпатическая и симпатическая системы чувствительны к раз-
личным типам лекарственных веществ, что дает возможность осуществления
регуляции двумя способами: путем стимуляции через парасимпатическую
систему и посредством блокады через симпатическую систему. Лекарственные
вещества, действующие по второму пути, будут влиять на органы в различ-
ных частях организма. Это упрощенное и фактически схематизированное
объяснение может помочь в рассмотрении соединений, описанных в после-
дующих главах.
* «Стресс» (англ, stress) — напряжение. Этим термином в современной медицине
обозначают состояние организма, возникающее при воздействии на него чрезвычайных
по силе раздражителей (резкое охлаждение, недостаток кислорода, травма, инфекция
и т. д.).— Прим, перед.
во
Гл. 4. Общие наркотики
ОБЩЕЕ РАССМОТРЕНИЕ НАРКОТИКОВ
До начала развития синтетической органической химии единственными
применявшимися наркотиками были различные препараты опия. Все они
обладали значительным недостатком, так как в дозах, необходимых для того,
чтобы вызвать сон, они были опасны и иногда приводили к неприятным по-
бочным эффектам. Открытие синтетических веществ, обладающих сильными
наркотическими свойствами, почти не представляющих опасности и свобод-
ных от недостатков, которыми отличаются препараты, содержащие морфин,—
один из наиболее ценных вкладов синтетической химии в фармакологию.
Особый интерес представляют соединения, применяемые как средства
для общего наркоза. Они принципиально не.отличаются от других наркотиков
ни по физиологическому действию, ни по химическому строению, но они
обычно бывают летучими веществами, которые можно применять путем вды-
хания. Благодаря этому такие соединения быстро действуют на организм
и продолжительность их действия можно легко регулировать. С другой сто-
роны, в качестве снотворных более выгодно применять нелетучие вещества,
способные разрушаться путем окисления в организме и поэтому действующие
медленнее и более продолжительно.
По-видимому, здесь необходимо разъяснить, почему большое число орга-
нических соединений действует на нервную систему, вызывая общий наркоз
или утрату отдельных видов чувствительности. Эти вещества можно класси-
фицировать не только по химическому принципу, но и по их физиологическому
действию. Так, анальгезирующие вещества понижают чувствительность к боли,
не вызываяпотери сознания; снотворные средства приводят к бессознательному
состоянию, близкому к состоянию сна, обычно не вызывая состояния наркоза;
наркотические средства (общие наркотики) приводят к общему исчезновению
чувствительности к боли, а местные анестетики вызывают тот же эффект
в отдельных областях в зависимости от способа их применения. Часто одно
вещество может вызвать анальгезию, бессознательное состояние или общий
наркоз в зависимости от дозировки. Например, циклопропан, добавленный
к вдыхаемому воздуху в количестве 3—5%, действует как анальгетик (в кон-
центрации 6—8% он вызывает утрату сознания, а в концентрации 20—25%
приводит к состоянию полного наркоза).
Среди ранних наблюдений, касающихся наркоза, следует отметить наб-
людение Хемфри Дейви об активности закиси азота как наркотического веще-
ства. Эта работа, однако, не привела в то время к широкому использованию
закиси азота, и первым важным хирургическим наркотиком был, вероятно,
эфир. Впервые наркотические свойства эфира были, по-видимому, использова-
ны доктором Лонгом в Америке. В то время его работа не получила достаточно
широкой известности, и, хотя Лонг осуществлял хирургические вмешатель-
ства под эфирным наркозом в период 1842—1845 гг., из-за отсутствия об этом
публикаций спор о приоритете возник между Мортоном и Джексоном, кото-
рые приблизительно в это же время обратили внимание на наркотизирующие
свойства эфира. В Англии применение эфира было введено и популяризиро-
вано Дж. Симпсоном из Эдинбурга, который, несмотря на значительное
сопротивление, отстаивал применение эфира в хирургии. Симпсон в 1848 г.
расширил круг наркотиков, включив в него хлороформ. Смеси эфира с хло-
роформом, а иногда еще с прибавлением спирта с тех пор стали стандартными
средствами для достижения общего наркоза.
Алифатические углеводороды обладают наркотическими свойствами,
которые усиливаются при введении в молекулу гидроксильной группы, т. е.
при превращении в спирты. Введение большего числа гидроксильных групп,
как, например, в глицерине, вызывает исчезновение наркотического действия.
С другой стороны, действие многих различных веществ связано с наличием
Общее рассмотрение наркотиков
61
в их структуре алкильных групп, особенно этильных. Таким образом, по-ви-
димому, в спиртах активной частью молекулы является алкильная, а не
гидроксильная груйпа. Это вытекает также из резкого возрастания наркотиче-
ской активности, которое наблюдается при замещении водорода в гидроксиль-
ной группе, связанной с алкильным радикалом, на другую алкильную груп-
пу, т. е. при образовании эфира. Замещение водородных атомов в углеводо-
роде на атомы галогена, особенно на атомы хлора, также резко усиливает
наркотизирующее действие соединения. При этом, по-видимому, атомы хлора
оказывают значительное влияние на активность соединения, поскольку,
в противоположность тому что наблюдается при увеличении числа гидроксиль-
ных групп в спиртах, с увеличением числа атомов хлора сила действия воз-
растает. Наркотические свойства характерны только для алифатических гало-
генсодержащих соединений; у галогенпроизводных бензола они отсутствуют.
Таким образом, ингаляционные наркотики включают три группы соеди-
нений: углеводороды, эфиры и галогензамещенные углеводороды, в особен-
ности хлорпроизводные. Очевидно, что между химическими свойствами этих
трех групп соединений мало общего. Поэтому были предприняты попытки
установить соотношения между некоторыми физическими свойствами этих
веществ и их наркотической активностью. В результате этого были выяснены
некоторые интересные факты, которые показывают, что существует опре-
деленный параллелизм между наркотическим действием и некоторыми фи-
зическими свойствами соединений.
Это положение хорошо иллюстрирует работа Овертона [1] и предполо-
жительная теория, выдвинутая Мейером [2]. Гипотеза Овертона — Мейера
предлагает объяснение механизма, с помощью которого накротическое веще-
ство достигает места своего действия, а не самого механизма наркотического
действия, которое обусловлено участием наркотического вещества в’биохи-
мических процессах.
Овертон показал, что вещества можно разделить на группы в зависи-
мости от скорости, с которой они диффундируют в протоплазму; скорость
диффузии, как общее правило, обусловлена растворимостью веществ в жирах,
лецитине и «липоидных» соединениях этого типа. Если St — растворимость
вещества в жире, a S2 — растворимость этого же вещества в воде, то вели-
чина отношения St/S2, которая называется коэффициентом распределения
данного вещества, согласно Овертону, определяет скорость его диффузии
в протоплазму клетки. В настоящее время благодаря работам Овертона и Мей-
ера установлено, что вещества, обладающие анестезирующим или наркоти-
ческим действием, быстро диффундируют и при этом обладают высоким
коэффициентом распределения. Мейер сравнивал алифатические наркотики
и нашел, что сила их наркотического действия приблизительно пропорцио-
нальна величине коэффициента распределения. Иначе говоря, сила наркоти-
ческого действия соединения зависит от его растворимости в липоидных
веществах. Это не совсем правильно, поскольку наркотическая сила зависит
не столько от истинной растворимости в липоидных веществах, сколько
от отношения растворимости в липоидах к растворимости в воде.
Мейер сравнивал силу наркотического действия веществ, определяя пх
минимальные концентрации, вызывающие определенный физиологический
эффект, и выражая ее в молях на 1 л раствора. Эти величины Мейер называл
«пороговыми концентрациями». Можно принять, что «пороговые концентра-
ции» приблизительно обратно пропорциональны силе наркотического дей-
ствия. Сравнивая «пороговые концентрации» с коэффициентами распределе-
ния, Майер установил, что «пороговые концентрации» малы для веществ
с высоким коэффициентом распределения и наоборот. Таким образом, эти
данные свидетельствуют о том, что сила наркотического действия приблизи-
тельно пропорциональна коэффициенту распределения (табл. 6).
62
Гл. 4. Общие наркотики
Таблица 6
Коэффициенты распределения и «пороговые
концентрации» некоторых наркотических
веществ
Вещества Коэффи- циент рас- пределения «Пороговая концентра- ция» Вещества Коэффи- циент рас- пределения «Пороговая концентра- ция»
Трионал 4,46 0,0018 Диацетин 0,23 0,015
Тетронал 4,04 0,0013 Хлоральгидрат 0,22 0,02
Бутилхлоральгидрат 1,59 0,002 Этилуретан 0,14 0,04
Сульфонал 1,11 0,006 Моноацетин 0,06 0,05
Бромальгидрат 0,66 0,002 Метилуретан 0,04 0,4
Триацетин 0,30 0,010
В табл. 6 вещества расположены в порядке убывания коэффициентов
распределения. Можно видеть, что «пороговые концентрации» веществ,
за двумя небольшими исключениями, сверху вниз постепенно возрастают.
Эти результаты представляют большой интерес, в особенности потому, что
соединения, приведенные в таблице, относятся к весьма различным хими-
ческим типам веществ. В случае сульфоновых производных высокий коэффи-
циент распределения, очевидно, связан с наличием этильных групп, а уже
раньше Бауман и Каст подчеркнули, что и наркотические свойства этих соеди-
нений обусловлены этильными группами. Более детально этот вопрос будет
рассмотрен в разделе, посвященном сульфонам. В качестве другого примера,
не только подчеркивающего эту мысль, но и иллюстрирующего влияние изо-
мерии, приведем бромвалерилмочевину (1) и бромизовалерилмочевину (2) [3].
CH3CH2CH2CHBrCONHCONH2 (CH3)2CHCHBrCONHCONH2
(1) (2)
СН3СН2 CH (СН3) CH BrCONHCONH2
(3)
н-Бромвалерилмочевина (1) почти лишена наркотического действия,
а изовалериловый изомер (2) (бромурал) обладает снотворным действием;
еще более сильные наркотические свойства проявляет метилвалерилмоче-
вина (3). Отношение коэффициентов распределения этих соединений между
маслом и водой составляет 0,64 : 1,33 ; 1,9 = 1 : 2 : 3.
Теория Овертона и Мейера подтверждается не только изложенным выше
параллелизмом между коэффициентами распределения и силой наркотиче-
ского действия. В пользу этой теории говорят и некоторые другие факты.
Одним из них является наблюдение Мансфильда[4], согласно которому неко-
торые наркотики оказывают на истощенных животных более сильное дей-
ствие; этот факт можно объяснить тем, что у таких животных имеется меньше
жировой ткани, способной поглощать наркотики, и поэтому большая их часть
поглощается центральной нервной системой. Несомненно, однако, что можно
найти и другое объяснение этому факту.
С другой стороны, теория Мейера и Овертона подвергалась жесткой
критике. Один из фактов, указывающих на несовершенство этой теории,
состоит в том, что периферические нервы, содержащие большие количества
«липоидных веществ», значительно меньше подвергаются воздействию алифа-
тических наркотиков, чем центральная нервная система. Кёшни [5] отметил
также, что многие ароматические соединения имеют высокие коэффициенты
Углеводороды наркотического действия
63
распределения, но лишены наркотической активности. Однако эти возраже-
ния отпадают, если рассматривать результаты Мейера и Овертона только
как данные, указывающие на механизм, при помощи которого вещества
достигают места своего действия; некоторые вещества, как, например, аро-
матические соединения, могут обладать необходимыми физическими свой-
ствами, позволяющими им достигать места действия, но все же оказываются
неспособными вызывать состояние наркоза. Мур и Роф [6] изучали раствори-
мость хлороформа и некоторых других наркотиков в растворах сыворотки
крови и гемоглобина и нашли, что она значительно выше, чем в обычном
солевом растворе или в чистой воде. Кривые, изображающие зависимость
между давлением пара и концентрацией хлороформа в растворах сыворотки
или гемоглобина, отличались от кривой, характерной для нормального пове-
дения в простом растворе, и свидетельствовали о связывании растворителя
с растворяемым веществом. Поэтому Мур и Роф пришли к выводу, что нар-
котики образуют нестойкие соединения или комплексы с белками клеток
тканей; эти комплексы существуют лишь до тех пор, пока поддерживается
достаточное парциальное давление наркотика в крови. Наркоз, как они
полагали, обусловлен параличом химических процессов в протоплазме
вследствие образования этих комплексов. Полученные этими авторами кри-
вые не указывают на образование каких-либо определенных химических
соединений и имеют характер адсорбционных кривых.
Теория, согласно которой наркоз обусловлен лишением клеток кислорода,
была предложена Бальони [7]. Она основана на том факте, что парализующее
действие различных ароматических соединений обратно пропорционально
количеству кислорода в боковой цепи. Кроме того, кислородная недостаточ-
ность, обусловленная вдыханием инертных газов, например углекислого газа,
вызывает симптомы, сходные с симптомами хлороформного наркоза. В под-
тверждение этого взгляда можно отметить, что, как показал Хертер, хлоро-
форм, эфир и хлоральгидрат уменьшают кислородную емкость тканей. Эти
гипотезы указывают на возможный механизм действия наркотиков после
того, как они проникли в клетку, тогда как теории, изложенные ранее, ука-
зывают на условия, которые определяют их проникновение в клеточное
вещество.
Механизм действия наркотиков в некоторой степени был изучен Квосте-
лом [8]. Его работа показала, что для достижения третьей стадии наркоза
(т. е. полного хирургического наркоза) требуются такие концентрации нар-
котика в крови, которые достаточны для торможения аэробного окисления
многих продуктов распада углеводов, включая глюкозу, молочную кислоту
и пировиноградную кислоту. На многочисленные другие процессы биохими-
ческого окисления и распада присутствие наркотиков не влияет. Это указы-
вает на антиферментное действие наркотиков. Так как наркотики не оказы-
вают влияния на распад янтарной кислоты, то, по-видимому, в процессе
наркоза из ферментов затрагиваются главным образом флавопротеины и пи-
ридиннуклеотиды. Возможно, что утрата дегидразной активности в клетках
мозга приводит к накоплению в них некоторых промежуточных биохимиче-
ских продуктов, действие которых является первой причиной потери созна-
ния во время наркоза.
УГЛЕВОДОРОДЫ НАРКОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Как Чистый ацетилен, так и чистый этилен [9], являются сильными нар-
котиками, и этилен даже широко применялся в качестве наркотического
средства. В аппаратах для наркотизирования с замкнутой системой цирку-
ляции для достижения потери болевой чувствительности требуется, чтобы
64
Гл. 4. Общие наркотики
концентрация этилена во вдыхаемой смеси составляла 20—35%; если кон-
центрация этилена составляет 60%, то утрачивается сознание; если она дости-
гает 80—90%, то наступает наркоз. На этилен не оказывают влияния щелочи,
что важно в аппаратах с замкнутой системой циркуляции, в которых часто
для удаления углекислоты из системы используют щелочь. Чистый ацетилен
применялся как ингаляционный наркотик под названием нарцилен. Для полу-
чения чистого ацетилена, пригодного для наркотизирования, было прило-
жено много изобретательности [10, 11], что позволило успешно преодолеть
трудности. Однако, так как этилен и ацетилен приходится применять в смеси
с чистым кислородом, то весьма велика оспасность взрыва, по крайней мере
в случае ацетилена. Поэтому сделанное открытие не принесло практической
пользы [12]. Этилен находит ограниченное применение, особенно при энце-
фалографии. Пропилен, который в настоящее время доступен в чистом виде,
также пригоден как наркотик; он действует сильнее, чем этилен, и в 50%-ной
концентрации вызывает у человека в течение 2 мин потерю сознания [13].
Циклопропан
Среди углеводородов наркотического действия, несомненно, наиболее
пригодным самым сильным является циклопропан [14]. Однако его изго-
товление связано с некоторыми трудностями; отсутствие дешевого метода
получения достаточного количества циклопропана тормозило его широкое
применение. Считают, однако, что для хирургических вмешательств вдыха-
ние смеси циклопропана с кислородом после предварительной подготовки
введением авертина является, вероятно, наиболее безопасным и удовлетво-
рительным способом наркотизирования. В смеси с воздухом циклопропан
вызывает потерю сознания в концентрации 6—8%; при концентрации 20—
25% циклопропан вызывает полный наркоз. Остановка дыхания наступает
при содержании циклопропана в смеси равном 35—40%. Введение в наркоз
протекает очень быстро: наркоз наступает после 2—3 мин вдыхания газовой
смеси.
Циклопропан получают действием металлов, обычно натрия, магния
или цинка, на 1,3-дибромпропан, который дорог, или на 1,3-дихлорпропан.
Трудности заключались в изыскании пригодного способа получения 1,3-
дихлорпропана. В настоящее время для этой цели используют процесс
Хааса [15]. Хаас тщательно изучил хлорирование пропана, полученного
из естественных газов, и определил условия, которые приводят к образованию
почти исключительно 1,3-изомера. С экономической точки зрения почти равно-
ценно использование в качестве сырья 1-бром-З-хлорпропана, который
получают воздействием бромистого водорода на хлораллил. Это позволило
снизить промышленные издержки на производство циклопропана, однако
все еще он значительно дороже большинства жидких летучих наркотиков.
ЭФИРЫ НАРКОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Хотя из эфиров наиболее часто для наркотизирования используют диэти-
ловый эфир, однако сильными наркотиками, сходными по действию с диэти-
ловым эфиром, являются также метилпропиловый эфир (метоприл) [16]
и этилпропиловый эфир. В работе данного типа мало что можно сказать
о химии эфира, который до сих пор получают путем каталитического дегид-
рирования этилового спирта.
Наиболее важным достижением в разработке эфиров наркотического
действия было введение в практику дивинилового эфира (винэтена) [17, 18].
Галогенсодержагцие наркотики 65
Этот эфир получают дегидратированием этиленхлоргидрина при помощи
обычных реагентов или каталитически; образующийся Р, Р'-дихлорэтиловый
эфир нагревают со спиртовым раствором этилата натрия, в результате чего
получается дивиниловый эфир. Другой метод заключается в нагревании
дихлорэтилового эфира или со щелочью в присутствии аммиака, или со
спиртовой взвесью амида натрия. С тех пор как дивиниловый эфир был вве-
ден в практику наркоза в 1930 г. Ликом [19], стало ясно, что он обладает
рядом преимуществ в клиническом отношении по сравнению с обычным эфи-
ром. Для достижения полного наркоза требуется добавление к вдыхаемому
воздуху всего лишь 4% дивинилового эфира; при этом состояние наркоза
наступает уже через 1—2 мин. Одно из больших преимуществ применения
дивинилового эфира заключается в почти полном отсутствии рвоты во время
выхода из наркоза: лишь в 2% случаев наблюдается это осложнение, в то
время как при наркотизировании диэтиловым эфиром его чистота обычно
превышает 50%. С химической точки зрения дивиниловый эфир имеет опре-
деленный недостаток: он проявляет большую склонность к полимеризации,
чем многие другие наркотизирующие вещества. Обычно этому противодейст-
вует прибавление небольшого количества N-фенил-Р-нафтиламина. Этот анти-
оксидант удобен, потому что он не возгоняется при переходе дивинилового
эфира в парообразное состояние во время наркотизирования. Ограниченное
применение находит этилвиниловый эфир — вещество, занимающее проме-
жуточное положение между диэтиловым и дивиниловым эфирами. Синтез
этилвинилового эфира довольно прост и состоит во взаимодействии ацети-
лена и этилового спирта в присутствии подходящего катализатора; обычно
для этих целей используют смесь этилата натрия и вторичного или третич-
ного основания. Наркотические свойства винилэтилового эфира также зани-
мают промежуточное положение между свойствами дивинилового и диэти-
лового эфиров; преимущество его в том, что он обладает значительно более
низкой склонностью к полимеризации [20].
Так как сочетание структур этилена и диэтилового эфира привело к более
сильным и более пригодным наркотикам, полагали, что циклопропиловые
эфиры будут так же удобны в качестве наркотиков, как и циклопропан, и в то
же время не будут иметь той склонности к полимеризации, которая делает
дивиниловый эфир неудобным для хранения. И циклопропилметиловый
и циклопропилэтиловый эфиры (ципром и ципрет) являются очень хорошими
наркотиками, однако не ясно, достаточно ли велики их достоинства, чтобы
они компенсировали высокую стоимость производства этих веществ [21, 22].
ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ НАРКОТИКИ
Хлороформ делит с эфиром славу наиболее широко применяемых нар-
котиков*. Смертельные исходы, встречающиеся иногда при применении
хлороформа, в некоторых случаях могут быть обусловлены действием про-
дуктов его разрушения, например фосгена. Раньше, однако, полагали, что
опасность представляют примеси, появляющиеся в хлороформе при его
изготовлении. Поэтому были изобретены методы тщательной очистки хлоро-
форма в процессе его производства. Метод, предложенный Пиктетом, состоит
в замораживании и отгонке жидкости при помощи центрифугирования.
Очень чистый хлороформ получил Аншутц, обративший внимание на тот
интересный факт, что салицилид (получаемый при обработке салициловой
* В настоящее время хлороформ как средство для наркозизировапия применяется
крайне редко.— Прим, перев.
5 Дайсон и Мей
66
Гл. 4. Общие наркотики
кислоты РОС13 в нейтральном растворе) образует с хлороформом кристалличе-
ское соединение, из которого при перегонке освобождается хлороформ
СО +2CHCI3 / С0\
4С6Н4( I > с6н4/ I .(СНС13)2
О -2СНС13 \ хо /4
Однако было обнаружено, что чистый хлороформ быстро разрушается
под действием воздуха и влаги и что этот процесс лучше всего ингибируется
добавлением приблизительно 2% этилового спирта. Для этой цели можно
также использовать скипидар, тимол и другие вещества. Большая часть
хлороформа, применяемого в Англии, получается при помощи наиболее
старого способа: действия хлорной известью на ацетон или спирт. Однако
легкая доступность ацетальдегида привела к его применению в качестве
сырья для получения хлороформа: ацетальдегид обрабатывают теплым раст-
вором гипохлорита кальция, и при этом с выходом 80% образуется хлоро-
форм. Некоторое количество хлороформа получали также нагреванием под
давлением трихлоруксусной кислоты (являющейся побочным продуктом
при промышленном производстве монохлоруксусной кислоты) с разведенной
щелочью.
Большая часть хлороформа, применяемого в Англии, изготовляется
по способу, представляющему собой модификацию метода, впервые пред-
ложенного Либихом и Саубейраном, а именно действием спирта на хлорную
известь; кроме того, большое количество хлороформа для промышленных
целей получают также при помощи каталитического окисления этилового
спирта до ацетальдегида с последующим его хлорированием в парообразном
состоянии до хлораля и расщепления последнего перегретым паром на хло-
роформ и муравьиную кислоту; оба эти продукта могут быть выделены в чистом
виде. Этот процесс, часто называемый методом Пауленка, более эффективен,
чем старинный метод получения хлороформа из хлорной извести. Значи-
тельное количество хлороформа изготовляется также восстановлением четы-
реххлористого углерода активированным железом; однако получаемый
таким образом продукт обычно не применяется для наркотизирования.
Наркотическое действие хлороформа становится, по-видимому, еще
более выраженным при добавлении небольшого количества хлористого этила.
Хлористый и бромистый этилы иногда применялись как наркотики, а смесь
этих веществ с хлороформом использовали под названием сомноформ; ка-
кими-либо особыми преимуществами эта смесь не обладает.
Наркотическое действие хлороформа тесно связано с количеством атомов
хлора в его структуре. Введение атома хлора в молекулы многих алифатиче-
ских соединений сообщает наркотические свойства образующимся веществам.
Этот факт можно проиллюстрировать на следующем ряде соединений:
СН4—метан; лишен наркотического действия
СН3С1—хлористый метил; слабое наркотическое действие
СН2С12—хлористый метилен; более сильное наркотическое действие
СНС13—хлороформ; сильное наркотическое действие
СС14—четыреххлористый углерод; сильное наркотическое действие
В этом ряду интенсивность и продолжительность действия возрастают
с увеличением числа атомов хлора в молекуле. Сходные соотношения можно
заметить среди производных альдегидов; ацетальдегид СН3СНО обладает
слабыми наркотическими свойствами, в то время как трихлоральдегид (хло-
раль) CCI3CHO является сильным наркотиком.
Хотя четыреххлористый углерод, очевидно, оказывает более сильное
наркотическое действие, чем хлороформ, он не имеет преимуществ перед
последним; наоборот, он слишком токсичен для того, чтобы его можно было
Галогенсодержащие наркотики
67
безопасно использовать. С другой стороны, некоторые другие представители
этого ряда были предложены как заменители хлороформа. Было рекомендо-
вано применение хлористого метилена СН2С12, так как он реже вызывает
рвоту. Это соединение было выпущено под названием солестин. Его легко
получить взаимодействием хлористого метила и хлора при температуре
360—380°. При этом выход достигает 92%. Менее опасным наркотиком считали
также метилхлороформ СН3СС13.
Одним из основных преимуществ хлороформа является его невоспла-
меняемость. Другое преимущество заключается в том, что для получения
хирургического наркоза требуются малые количества хлороформа: как
правило, присутствие менее 2% хлороформа во вдыхаемом воздухе вызывает
наркоз, глубина которого достаточна для большинства хирургических вме-
шательств.
Флуотан, 2-бром-2-хлор-1,1,1-трифторэтан CF3CHBrCl, был недавно
предложен как общий летучий наркотик. Он кипит при 50° и занимает, таким
образом, по своей летучести промежуточное положение между хлороформом
и эфиром. По-видимому, флуотан наиболее сильный из общих наркотиков,
которые до сих пор производились. Он в 4 раза активнее эфира, а его тера-
певтический индекс превосходит в 2 раза терапевтический индекс эфира.
Кроме того, он не взрывает и не оказывает раздражающего действия.
Трилен, чистый трихлорэтилен, является ценным наркотиком, наиболее
широко применяемым для достижения состояния нечувствительности к боли
при мигрени, грудной жабе, а также во время родов. В промышленности
трилен можно получать путем регулируемого прибавления хлора к ацетилену,
разбавленному углекислым газом и охлажденному до 60°. Однако более
обычный способ получения трилена заключается в разложении тетрахлор-
этана под действием щелочи.
CHCl2CHCl2-j-NaOH —> СС12 = CHCl-|-NaCl-|-H2O.
Из других галогенсодержащих наркотиков, вероятно, широко приме-
няется только хлористый этил. Однако это вещество, очевидно, дает слишком
мало реальных преимуществ и обладает по сравнению с другими средствами
для общего наркоза многими недостатками.
Недавняя работа Рудля, П’Ана и Лоубеча [23] открыла новую область
получения средств для полного хирургического наркоза. Было показано, что
виадрил (4) (представитель семейства гормонов) при внутривенном введении
в виде водного раствора вызывает полный наркоз. Виадрил получают вое-
СОСН2ОСОСН2
I
NaOOC —СН2
становлением дезоксикортикостерона палладием с последующей обработкой
продукта реакции ангидридом янтарной кислоты и превращением в на-
триевую соль. Виадрил можно применять в клинике в качестве базисного
наркотика.
Нелетучие вещества для общего наркоза
Главным нелетучим средством для общего наркоза является трибром-
этанол (его раствор в mpem-амиловом спирте называется авертином*). Его
* В СССР принято название нарколан.— Прим, перев.
5*
68
Гл. 4. Общие наркотики
получают восстановлением бромаля изопропилатом алюминия.
Д 1
СВг3СНО+4г ОС3Н7
О
СВг3СН
(оА^ос3н7
—> СВг3СН2ОН+СН3СОСН3
Так как авертин — нелетучее вещество, его вводят в прямую кишку.
При этом он вызывает через короткий промежуток времени сон; полного
хирургического наркоза достигают применением авертина совместно с ка-
ким-либо летучим наркотиком. Ценность авертина состоит главным образом
в том, что он устраняет чувство страха, связанное с обычной техникой приме-
нения летучих наркотиков. В последнее время авертин в известной степени
вытесняется пентоталом (см.)
Хлоралоза представляет собой общий наркотик, широко применяемый
при экспериментах на лабораторных животных. Ее получают конденсацией
глюкозы с хлоралем. В медицинской хирургической практике хлоралоза
не находит применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Overton, Studien uber Narkose, Jena, 1901; Arch. ges. Physiol., 92, 115 (1902).
2. Meyer, Arch. exp. Path. u. Pharm., 42, 109 (1899); 46, 338 (1901).
3. Tiffeneau, Ardely, Bull. Soc. Pharmacol., 28, 155 (1921).
4. Mansfield, Centralbl. f. Physiol., 20, 664 (1906).
5. C u s h n y, Textbook of Pharmacology, 128 (1904).
6. M о о г e, В oaf, Proc. Roy. Soc., 73, 382 (1904); 77, 86 (1906).
7. В a g 1 i о n i, Z. allg. Physiol., 3, 313 (1903).
8. Qu a s t e 1, Physiol. Rev., 19, 135 (1939).
9. Luckhardt, Lewis, J.A.M.A., 81, 1851 (1923); Brown, Henderson,
Arch. Intern. Pharm., 28, 257 (1923).
10. Ullman, Encyckl. d. Tech. Chem. (2nd Edn. 1928), I, 144. •
И. Герм. пат. 403083 (1924); 406636 (1924); 462000 (1928).
12. A d r i a n i, Pharmaciligy of Anaesthetic Drugs, Springfoeld (1941).
13. Brown, «Anaesthetic Gases», J.P.E.T., 23, 485 (1924).
14. Lucas, Henderson, Canad. Med. Ass. J., 21, 173 (1929); Arch. Intern. Pharm.,
37, 155 (1930); Henderson, Luckhardt, Anaesth. and Analg., 9, 1
(1930).
15. Haas, McBee, Hinds, Gluesenkamp, Ind. Eng. Chem., 28, 1178 (1936).
16. Brown, Canad. Med. Ass. J., 42, 370 (1940).
17. Leake, J.A.M.A., 102, 1 (1934).
18. Обзор преимуществ дивинилового эфира, J.A.M.A., 109, 656 (1937).
19. L е a k е, Chen, Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 28, 151 (1930).
20. Lap p, Deut. Gesundht., 1, 834 (1946).
21. К r a u t z, Carr, Forman, Evans, J. Pharm. Expt. Therap., 59, 207 (1940).
22. К r a u t z, J. Pharmacol., 72, 233 (1940).
23. Rudel, P‘A n, L a u b a c h, Chem. Eng. News, 33, 2374 (1955).
Глава 5
АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
Два основных способа действия местноанестезирующих веществ иллю-
стрируются рис. 15 и 16 (гл. 4) и состоят в следующем: или препарат погло-
щается периферическими нервными окончаниями, чем достигается местная
анестезия в ограниченной области, или он действует на главный нервный
центр*, что вызывает анестезию той части тела, которая данным центром
контролируется. Соединения, у которых было обнаружено местноанесте-
зирующее действие, весьма многочисленны. Сюда относятся: (а) соединения
группы кокаина, и в том числе эукаины и другие тропановые производные,
(б) сложные эфиры n-аминобензойной кислоты или соединения группы бен-
зокаина — прокаина, (в) соединения хинолинового ряда, или ряда нупер-
каина, и (г) соединения изохинолинового ряда.
Существует небольшая группа анестезирующих средств ограниченной
ценности, которые не содержат в своей структуре азота; иногда они приме-
няются в медицине. Из- них, вероятно, чаще других применяется хлорэтон
(хлорбутанол). Это трихлор-трет-бутиловый спирт (1), который был открыт
в 1886 г. Вильгеродтом [1]. Хлорэтон получают действием твердого карбо-
СН3
I
сн3—С—СС13
I
он
(1)
ната калия на смесь хлороформа и ацетона. Хлорэтон образует белые
кристаллы; его чаще применяют в качестве успокаивающего средства (см.),
чем как местноанестезирующее средство.
Бензиловый спирт также иногда применяют в качестве кожного анесте-
зирующего средства [2]; он может вызывать побочные эффекты вследствие
своих раздражающих свойств. Почти все простые производные бензилового
спирта, например салигенин (о-оксибензиловый спирт), также обладают
умеренным местноанестезирующим действием. При цистоскопии можно
достигнуть анестезии мочеиспускательного канала действием 4—8%-ного
раствора салигенина.
* Очевидно, авторы имеют в виду не «центр», а магистральный нервный ствол.
При воздействии анестезирующих веществ па нервные стволы в них нарушается проведе-
ние импульсов, в результате чего наступает анестезия всей той области, от которой чув-
ствительные нервные волокна направляются в центральную нервную систему в составе
данного нервного ствола. Такой вид анестезии называют проводниковой, или областной
(регионарной), анестезией.— Прим, перев.
70
Гл. 5. Анестезирующие вещества
ГРУППА КОКАИНА
Алкалоид кокаин был открыт [3] в листьях кока (Erythroxylon coca)
в 1860 г. Давно известно, что индейцы Южной Америки имеют привычку
жевать эти листья в качестве стимулятора, позволяющего преодолевать
большие напряжения, не утомляясь. Первое применение кокаина в Англии
преследовало те же цели. Большое современное значение кокаина среди дру-
гих алкалоидов явилось главным образом результатом важного открытия
Коллера, который нашел, что кокаин является сильным и быстродействую-
щим местным анестезирующим веществом, в связи с чем он был впервые при-
менен в 1886 г.
При щелочном гидролизе из кокаина образуются Z-экгонин, бензойная
кислота и метиловый спирт. Как показал Вилыптеттер, Z-экгонин представ-
ляет собой карбоновую кислоту тропина (2) и при обработке бензоилхлори-
дом образует бензоил^-экгонин (4), в котором гидроксильная группа пре-
вращена в группу О—СОС6Н5; при этерификации этого соединения мети-
ловым спиртом получается кокаин, который, следовательно, имеет строе-
ние (3).
Свободная карбоновая кислота, бензоилэкгонин, не оказывает местно-
анестезирующего действия, но ее алкильные сложные эфиры (например,
этиловый, пропиловый и т. д.) напоминают по своему действию метиловый
эфир, т. е. кокаин [4]. Это справедливо только в отношении алифатических
сложных эфиров, а ароматические проявляют лишь слабую активность.
Эффект этерификации, вероятно, объясняется изменением «якорной» группы.
Экгонин можно этерифицировать иным путем, причем гидроксильная группа
остается нетронутой. При этом получается другой ряд сложных эфиров.
Метиловый эфир экгонина (5) не оказывает местноанестезирующего дей-
ствия, но он может быть превращен в кокаин бензоилированием гидроксиль-
ной группы. В данном случае, однако, имеет значение характер группы,
используемой для этерификации гидроксила; если бензоильную группу заме-
нить другой группой, то анестезирующие свойства или исчезают, или сильно
ослабевают.
Так, труксиллин [5] не оказывает анестезирующего действия, но являет-
ся сильным сердечным ядом. Эрлих [6] установил, что из нескольких раз-
личных производных кокаина — изатропилкокаина, иодгидрата валерил-
кокаина и иодгидрата фепилацетилкокаина — лишь последнее вещество
имеет анестезирующие свойства, но значительно более слабые, чем у кокаина.
Все эти вещества оказывают характерное токсическое действие на печень;
от кокаина они отличаются только тем, что вместо бензоильной группы они
содержат другие группировки.
Листья кока, являющиеся единственным коммерческим источником
кокаина, содержат также различные другие алкалоиды, большинство из
которых, однако, лишено используемых физиологических свойств кокаина.
Эти другие алкалоиды представляют собой аморфные вещества, при гидролизе
Группа кокаина
71
которых образуется экгонин; поэтому, учитывая высокую стоимость кокаина,
были разработаны различные методы утилизации этих алкалоидов для
улучшения выхода кокаина из листьев. Согласно одному из этих методов [7],
спиртовый раствор аморфных оснований кипятят с хлористоводородной
кислотой, отфильтровывают выпадающие в осадок органические кислоты
и получают в результате выпаривания фильтрата практически чистый хлор-
гидрат экгонина. При помощи бензоилхлорида или бензойного ангидрида
экгонин превращают в бензоилэкгонин, который затем этерифицируют мети-
ловым спиртом и получают кокаин. Разработаны также различные модифи-
кации этого метода [8].
Кокаин имеет ряд недостатков, которые проявляются при применении
его для подкожных инъекций. Наиболее серьезным из них является быстрое
плесневение его растворов при хранении. При кипячении растворов кокаин
разлагается, поэтому эти растворы удается стерилизовать с трудом* *. Вслед-
ствие этого, а также из-за высокой стоимости кокаина предпринимались
различные попытки синтеза сходных с ним соединений с целью получения
веществ, напоминающих по физиологическому действию кокаин. Так как
кокаин является производным экгонина, который весьма близок к тропину,
и так как атропин (один из сложных эфиров тропина) оказывает слабое
местноанестезирующее действие, были предприняты различные попытки
получения соединений тропина, по своему действию напоминающих кокаин.
Было получено несколько синтетических тропеинов, но ни один из них не
представлял ценности как заменитель кокаина. Как бы это ни казалось
странным; но в листьях явайского кока был обнаружен природный тропеин
[9], который оказался более сильным анестезирующим веществом, чем кокаин
[10]. Это вещество, которое называется тропакокаином, имеет также то
преимущество перед кокаином, что оно менее токсично и более устойчиво
к микроорганизмам, поэтому его растворы могут сохраняться в течение неко-
торого времени. Тропакокаин (8) представляет собой бензоиловый эфир
псевдотропина [11], отличающегося от обычного тропина только своей
пространственной конфигурацией. Отличие тропакокаина как от кокаина,
так и от атропина состоит в отсутствии мидриатического действия**; этим
он напоминает другие псевдотропеины, например псевдотропеины миндаль-
ной и троповой кислот.
Таким образом, очевидно, что тропеины, являющиеся производными
самого тропина, оказывают сильное мидриатическое и лишь слабое анесте-
зирующее действие, в то время как их стереоизомеры, производные псевдо-
тропина, не проявляют мидриатических свойств, но являются сильными
местноанест езирующими соединениями.
ф-Тропин (7) Тропакокаин (8)
Тропинон (6)
* Конечно, основным недостатком кокаина является его высокая токсичность.—
Прим, перев. ।
*f Мидриаз — расширение зрачка; мидриатическое действие — способность вызы-
вать расширение зрачка.— Прим, перев.
72
Гл. 5. Анестезирующие вещества
Псевдотропин (7) можно получить нагреванием тропина с амилатом
натрия [12], а также электролитическим восстановлением тропинона (6)
в кислой среде [13].
Следует отметить, что тропинон получается в результате окисления
тропина хромовой кислотой [14] или перманганатом на холоду в сильно-
кислом растворе [15], а также другими окислителями [16]. Псевдотропин же
легко превращается в тропакокаин (8) под действием бензоилхлорида.
Основное внимание синтетических работ по алкалоидам группы кокаина
Вилыптеттер [17] сосредоточил на весьма трудоемком синтезе тропинона.
Восстановлением циклогептаноноксима (9) натрием в спирте получают
циклогептиламин (10). Из последнего исчерпывающим метилированием
получают циклогептен (И), который в результате ряда реакций с бромом
и диметиламином превращают в циклогептатриен (12). При действии на него
1 моля бромистоводородной кислоты в присутствии диметиламина получают
диметиламинопроизводное циклогептадиена (13). Последнее частично восста-
навливают до 5-диметиламиноциклогептана (14) натрием в спирте и в резуль-
тате присоединения брома по двойной связи второе кольцо замыкается
с образованием мостика за счет четвертичного азота (15). Последующие этапы,
ведущие к получению тропинона (16), показаны формулами; выход последнего
составляет менее 4%.
Na + C,HSOH
(10)
Исчерпывающее
2 метилирование
Тропинон, однако, должен быть превращен в кокаин. dZ-ф-Экгонин
получают действием двуокиси углерода на натриевое производное тропинона
(17), в результате чего образуется нестойкое соединение (18), которое изо-
меризуется в тропинонкарбоновую кислоту (19), восстанавливаемую водо-
родом до экгонина (20). В результате этерификации экгонина метиловым
спиртом и последующего бензоилирования получают dZ-кокаин. Другой
метод синтеза, разработанный Вилыптеттером, исходит из диэтилового-
эфира ацетондикарбоновой кислоты и заключается в его конденсации с аце-
татом метиламмония. Робинсон 118] усовершенствовал этот синтез. Он кон-
денсировал в водном щелочном растворе янтарный альдегид, метилами»
Группа, кокаина
73
и диэтиловый эфир ацетондикарбоновой кислоты; полученный при этом
дикарбоновый эфир (21) можно было частично декарбоксилировать и получить
экгонин (22). Позже, Каррер и Алагиль [19] описали другой вариант метода
О
К
со
С2НбООССН2 Чсн2соос2н5 С2Н5ООС
Н2
СНО V СНО
I СНз I
сн2-----сн2
сн3
(21)
'2
ООС2Н5
Гидролиз
иэ бромкротонового эфира (23); синтез протекает следующим образом:
СООС2Н5
СН СН-СООС2Н5
CH CH
I I
СН2Вг ВгСН2
+ 2Ag
(23)
COOC2H5
/ •
сн сн—соос2н5
11 II
сн сн
I I
сн2-----сн2
2НВг
СООС2Н5
СН2 + СН2-СООС2Н5
I н2 |
СНВг N ВгСН -----------
I СН, I
сн2--------СН2
,соос2н5
сн2-соос2н5
Нагревание
У в цимоле
сн3
К
Очевидно, что иэ последнего продукта можно получить ф-кокаин. Синте-
зированная рацемическая смесь состоит иэ d- и Z-форм ф-стереоиэомера и может
быть разделена через соли d-a-бромкамфор-Р-сульфоновой кислоты. d-ф-Эфир
известен под торговым названием псикаин (обычно в виде тартрата или
малеата).
Синтез псикаина состоит в следующем: конденсируют янтарный альде-
гид, эфир ацетондикарбоновой кислоты и метиламин [20] (см. метод Робин-
сона), в результате чего получают эфир тропинондикарбоновой кислоты.
Его подвергают частичному гидролизу [21] при определенных условиях
(в водно-спиртовом растворе щелочи) и получают тропинонмонокарбоновую
кислоту, метиловый эфир которой электролитически восстанавливают до
74
Гл. 5. Анестезирующие вещества
эфира тропинкарбоновой кислоты. Для превращения этого эфира в раце-
мическую смесь стереоизомеров кокаина применяют бензоилирование бен-
зойным ангидридом. Из рацемической смеси выделяют (ZZ-ф-кокаин, исполь-
зуя его меньшую растворимость [22]. Разделение оптических изомеров осу-
ществляют через соли (7-бромкамфор-|3-сульфоновой кислоты; однако при
гидролизе происходит отщепление не только бромкамфорсульфонильной
группы, но и бензоильной группировки, в связи с чем необходимо провести
повторное бензоилирование [23].
В то время как а-кокаин (изомер кокаина) (24) лишен анестезирующих
свойств, сходное с ним соединение, получаемое из N-метилтриацетоналкамина
(25), оказалось ценным местноанестезирующим веществом.
00 СН
3
Вещество, о котором идет речь, известно под названием а-эукаин (29).
Оно было синтезировано Мерлингом [24] следующим образом. При взаимо-
действии трех молекул ацетона с одной молекулой аммиака получается
триацетонамин (26), который при обработке HCN давал циангидрин (27).
При гидролизе последнего образовывалась триацетоналкаминкарбоновая
кислота (28), которая в результате бензолирования и метилирования превра-
щалась в метиловый эфир N-метилбенэоилтриацетоналкаминкарбоновой кис-
лоты (а-эукаин). а-Эукаин является дешевым заменителем кокаина и имеет
' (зо)
преимущества, заключающиеся в более низкой токсичности и в устойчивости
к кипячению; таким образом, растворы а-эукаина можно стерилизовать кипя-
чением. Недостаток а-эукаина заключается в том, что подкожное введение
Группа кокаина
75
болезненно и вызывает некоторое раздражение. Поэтому он был быстро
вытеснен fJ-эукаином (бензамином) [251 — хлоргидратом бензоилвинилди-
ацетоналкамина (30). Это вещество устойчиво при кипячении и, таким образом,
легко поддается стерилизации. Оно менее токсично, чем а-эукаин, и легко
растворимо в воде. Лактат этого соединения, часто применяемый вместо
хлоргидрата, растворяется до 30%. По своим анестезирующим свойствам
Р-эукаин равноценен кокаину и широко применялся во многих областях
хирургии. Исходным материалом для производства Р-эукаина, а также
эуфтальмина является мезитил оксид, который производится в промышленных
масштабах путем управляемого дегидратирования ацетона. Мезитилоксид
при присоединении аммиака образует диацетонамин
(СН3)2С = СН (СН3)2С — СН2
I I I
NH3+CO • NH2 СО
I I
сн3 сн3
Винилдиацетонамин, необходимый для получения р-эукаина, синтезировал
Херрис [26] взаимодействием диацетонамина и ацетальдегида, но лучшие
выходы он получал при кипячении кислого оксалата диацетонамина с ди-
этилацетоном в спиртовом растворе [27].
СО
со
сн3 сн2
СНзСНО
С(СН3)2
NH2
Диацетонамин
ОСОС6Н5
Н3С-^ /1=(СН3)2
NH
Р-Эукаин-основание
Н3С-\ )= (СН3)2
NH
Винилдиацетонамин
Восстановление
ОН
СвН5СОС1
Н3С х'= (СН3)2
NH
Винилдиацетоналкамин
Винилдиацетонамин при восстановлении амальгамой натрия [28] обра-
зует смесь цис- и тпранс-изомеров винилдиацетоналкамина.
Эту смесь превращают в устойчивый изомер с более низкой температу-
рой плавления восстановлением натрием в спирте [29], а затем обрабатывают
его бензоилхлоридом и получают основание Р-эукаина [30].
Сильное мидриатическое средство — эуфтальмин — получают в резуль-
тате действия диметилсульфата и щелочи на винилдиацетоналкамин (удобнее
называть его 2,2,6-триметил-4-оксипиперидин); при этом образуется N-метил-
производное. Последнее смешивают со спиртовым раствором миндальной
кислоты, содержащим 0,2% хлористого водорода. Этерификация происходит
легко при 80°, эуфтальмин отделяется при охлаждении.
Браун и Мюллер [31 ] получили интересное местноанестезирующее
вещество из самого кокаина, а именно этиловый эфир N-y-бензоксипропилан-
гидронорэкгонина. Для этого кокаин превращали в этиловый эфир ангидро-
норэкгонина
Х^Х-соос2н5
76 Гл. 5. Анестезирующие вещества
Последний был обработан у-бромпропилбензоатом, вследствие чего
водород иминогруппы оказался замещенным бензоксипропильной груп-
пой — СН2СН2СН2ОСОС6Н5. Полученное соединение представляет собой
масло. Хлоргидрат его устойчив и растворим в воде; он был выпущен как
местноанестезирующее средство под названием эккаин. Имеются данные, что
он активнее кокаина и нетоксичен. Препарат достаточно стоек, чтобы его
растворы можно было стерилизовать кипячением.
В этой же работе [31] авторы рассматривают зависимость между химиче-
ским строением и физиологическим действием в ряду кокаина. При этом
они выдвигают много доказательств в пользу того представления, что физио-
логическая активность кокаина каким-то образом связана с присутствием
ацилированного гидроксила в у-положении к атому азота. Однако это не
объясняет отсутствия активности у а-кокаина, содержащего данную группу.
ГРУППА БЕНЗОКАИНА
Было синтезировано и изучено несколько тысяч соединений типа
«бензокаина», и некоторые из них обнаружили свойства, благодаря
которым они были отнесены к числу ценных лекарственных средств.
Бензокаиновый ряд местных анестезирующих средств был открыт Эйнхорном
и Хейнцем [32]. Они установили, что бензоильное производное сложного
эфира аминооксибензойной кислоты обладает отчетливыми анестезирующими
свойствами, но в противоположность тому, что происходит с активностью
кокаина, при удалении бензоильной группы из структуры этого соединения
получается вещество, анестезирующие свойства которого сильнее, чем у
бензоильного производного. Было синтезировано большое число соединений
данного типа; из них метиловый эфир п-амино-лг-оксибензойной кислоты был
введен в практику под названием ортоформ. Это белый порошок, очень мало
H2N~A
НО -1^/— СООСНз
растворимый в воде; он нетоксичен и не действует на неповрежденную кожу,
но вызывает анестезию при непосредственном соприкосновении с нервными
окончаниями. Его применяли в виде тончайшего порошка при болезненных
ранах и т. д. Высокая стоимость ортоформа, обусловленная трудностью
получения требуемого изомера, привела к синтезу изомерного вещества,
H2N — СООСН3
но JJ
которое получило название «новый отроформ». Этот препарат имеет
такую же активность, как ортоформ, но более дешев [33], так как
его можно синтезировать из га-оксибензойной кислоты, которая весьма
доступна, так как является побочным продуктом при производстве сали-
циловой кислоты. В больших количествах этот продукт можно полу-
чить в том случае, если при синтезе салициловой кислоты по методу Кольбе
дать повыситься температуре до 200—220°. Сначала процесс производства
нового ортоформа заключался в этерификации оксибензойной кислоты и даль-
нейшем нитровании и восстановлении полученного метилового эфира; однако
более высокие выходы были получены при сочетании этого эфира с диазотиро-
ванной сульфаниловой кислотой и последующим восстановлением получен-
Группа бензокаина
77
ного соединения
ОН ОН ОН
I I
СООСНз СООСН3
Эфиры аминобензойных кислот недостаточно растворимы для того, чтобы
их можно было применять для подкожного введения; их более хорошо раст-
воримые хлоргидраты для этого также не пригодны, так как являются
слишком сильными кислотами. Чтобы преодолеть этот недостаток, Эйнхорн
синтезировал различные производные глицина с разными аминооксибензой-
ными кислотами.
,nh2 ,nhcoch2nr?
НО—Ar< + HOCOCH2W —* но—Arf 4- Н2О
^COOR \COOR
Аминооксибензойяая Производное
кислота глицина
Эти соединения в отличие от исходных веществ представляют собой сильные
основания и, следовательно, могут образовывать растворимые соли (напри-
мер, хлоргидраты) с нейтральной реакцией. Их анестезирующее действие мало
связано с анестезирующими свойствами исходных веществ. Было синтезиро-
вано большое число соединений подобного типа [34], из которых диэтилгли-
циновое производное эфира
СООСН3
имеющее строение
/V- NHCOCH2N(C2H5)2
НО-Ц
I
СООСНз
было введено в практику в виде хлоргидрата под названием нирванин [35].
Этот препарат хорошо растворим и менее токсичен, чем ортоформ, который
он по своим общим свойствам напоминает.
Простейшим местным анестезирующим веществом данного типа является
этиловый эфир n-аминобензойной кислоты
H2N —_____V_ СООС2Н5
который известен под названием анестезин, или бензокаин. Он может быть
синтезирован из n-нитротолуола или из n-ацетотолуида окислением метиль-
78
Гл. 5. Анестезирующие вещества
ной группы [36]. В первом случае нитрогруппа восстанавливается до амино-
группы, во втором — ацетаминогруппа гидролизуется, затем
этиловый эфир
получают
Большинство свойств анестезина сходны со свойствами ортоформа.
Считают, что он лишен токсического действия. В холодной воде он не раство-
ряется, поэтому для подкожного введения использовали раствор в оливко-
вом масле. Соль анестезина с га-фенолсульфоновой кислотой
NH2C6H4COOC2H5 • HOC6H4SO2OH
растворима в воде и применялась для подкожного введения под названием
субкутин.
Изобутиловый эфир га-аминобензойной кислоты КН2С6Н4СООС4Н9 был
также предложен для местной анестезии под названием циклоформ (изо-
каин), а м-бутиловый эфир применяется под названием бутезин, или скуро-
форм, особенно в форме пикрата, при перевязках ран и язв.
В общем развитие синтезов сложных эфиров га-аминобензойной кислоты
может быть разделено на три направления:
А
Б 1 В
I
1) изменения в «бензойной» (А) части структуры, 2) изменения в струк-
туре мостика (Б) и 3) замещения концевого водорода (В). Естественно, любые
из этих изменений или даже все эти изменения могут осуществляться одно-
временно. Наиболее важным оказалось замещение водорода (В) на диэтил-
аминогруппу, в результате чего получили прокаин (новокаин)
H2N —COOCH2CH2N(C2H5)2
Прокаин (хлоргидрат этокаина, или новокаин, или скурокаин) пред-
ставляет собой хлоргидрат основания и был предложен Эйнхорном [37].
Это сильное местное анестезирующее вещество, лишенное раздражающих
свойств. Оно в 7 раз менее токсично, чем кокаин; препарат нашел очень широ-
кое применение, и в настоящее время является одним из наиболее ценных
местных анестезирующих средств. Синтез прокаина прост вследствие легкой
доступности в больших масштабах диэтиламиноэтанола HOCH2CH2N(C2H5)2,
который получают взаимодействием этиленхлоргидрина с диэтиламином.
Если диэтиламиноэтанол реагирует с га-нитробензоилхлоридом (31), то
Группа бензокаина
79
получается нитроаналог прокаина (33), который легко восстанавливается
активированным железом с превращением нитрогруппы в аминогруппу (34).
Хлоргидрат образующегося соединения и есть прокаин. Более старые пути
синтеза [38] основывались главным образом на взаимодействии га-нитробен-
зоилхлорида (31) с этиленхлоргидрином, в результате чего образовывался
продукт (32), который при реакции с диэтиламином приводил к получению
нитроаналога прокаина-основания (33).
soci2 л---х
O2N-< СООН----> O,N —f >— COCI
z _____S' 2 \----/
(31)
02N—COC1+ HOCH2CH2N(C2H5)2 O2N —COOCH2CH2N(C2H5)2
Подробно разработано электролитическое восстановление нитрогруппы
в аминогруппу [39], однако нет указаний на то, что этот процесс широко
применяется.
Существует много вариантов приведенной выше схемы синтеза прокаина.
Нитрогруппа может быть восстановлена до конденсации га-нитробензоилхло-
рида с диэтиламиноэтанолом; га-аминобензойная кислота, а также ее этило-
вый эфир легко реагируют с диэтиламиноэтанолом, причем образуется про-
каин-основание.
Несмотря на широкое распространение прокаина и его большие пре-
имущества перед веществами, ранее применявшимися для местной анестезии,
он не лишен и существенных недостатков. Сам по себе прокаин не оказывает
сосудосуживающего действия, и, для того чтобы предотвратить быстрое его
всасывание из области операционного поля, его следует применять вместе
с такими веществами, как адреналин. Кроме того, проникающая способность
прокаина невелика*. Вследствие этого были предложены различные видо-
изменения «бензокаиновой» структуры с целью улучшения ее анестезирую-
щих свойств. Пожалуй, лучше всего иллюстрировать это при помощи табл. 7,
в которой показаны предпринимавшиеся изменения структуры и достигнутые
при этом результаты. В этой таблице приведены лишь вещества (из несколь-
ких тысяч, которые испытывались), которые нашли практическое приме-
нение**.
Синтез аналогов прокаина не представляет большого интереса с точки
зрения химии, за исключением полученных промежуточных продуктов —
N-компонентов. Общий принцип создания части молекулы Б + В, на первых
порах почти всегда охранявшийся патентами, вел к изучению хлор- и бром-
* По этой причине новокаин при нанесении на поверхность слизистых оболочек
не вызывает анестезии, что ограничивает возможность его применения в глазной хирур-
гии, в хирургии болезней уха, горла и носа и т. д.— Прим, перев.
** Подробный обзор о местных анестезирующих веществах, производных и-амино-
бензойной кислоты, см. [47].
Таблица 7
Некоторые видоизменения структуры прокаина
Название препарата А Б В Примечание
Прокаин (новокаин) А Б В
Монокаин [40] А Б —NHCH2CH (СН3)2 Приблизительно в 2 раза сильнее
Амилокаина [40] А Б —NH(CH2)4CH3 прокаина
Бутин [41] (бутокаин) А —(СН2)3— -N(C4Hs)2 Удобен в глазной практике; вызы- вает анестезию, но не оказывает мидриатического действия
Тутокаин [42] (бутамин) А —СН—СН—сн2— СН3 Ан3 -N(CH3)2 Несколько менее токсичен, чем кокаин
Пантезин А —СН2-СН- 1 (СН3)2 сн2—сн2 в Диэтиллейциноловый эфир
Ларокаин А -СН2-С (СН3)2—сн2— в В 2 раза активнее кокаина
Оксикаин п-Аминосалицоил Б в
Пантокаинб [43] (тетра- каин) п-Бутиламинобензо- ил Б -N(CH3)2
Ренокаин п-Бутиламиносали- цоил Б в
Тиокаин [44] n-NH2CeH4COS- Б в В 5 раз активнее прокаина
Дайсон и Мей
Метикаин [45]
Циклаин (гексилкаин)
Стоваин
Алипии
Апотезин
Аллокаин-S
Интракаин (диэтоксин)
Сурфатезин (сурфакаин,
циклометикаин) [46]
Карбокаинв
Пиперокаин
Пиперотезин
Бензоил
Бензоил
Бензоил
Бензоил
Циннамоил
Карбазолкарбонил
п-Этоксибензоил
п-Циклогексилокси-
бензоил
Карбазолкарбонил
Бензоил
Метилен диоксибен-
зоил
Б -СН (СН3)-СН2- 3-(2-Метилпиперидин) Циклогексиламин
СН3 —С—СН2- 1 -N (СН3)2
С2Н5
CH2N (СН3)2 -с—сн2- А2н5 -(СН2)3- -сн-сн- 1 1 С6н5сн3 Б Б Б — (СН2)3—- -N (СН3)2 В —nhc2h5 в 3-(2-Метилпиперидин) В 3-(2-Метилпиперидин) Так же токсичен, как кокаин.'При- меняется главным образом в оф- тальмологии
-(СН2)3- В
а Название «амилокаин» применялось также для обозначения другого местного анестетика (стоваина).
б В США препарат называется понтокаин. (В СССР принято название дикаин. — Прим, перев.)
в Этим названием обозначается также хлоргидрат 2,6-диметиланилида-<?!-Н-ме1илгекса1идропиколиновой кислоты (синоним — скандикаин).
— Прим, перев.
82
Гл. б. Анестезирующие вещества
производных аминоспиртов. Почти всеобъемлющей оказалась реакция
НО —Б—Br4-HNBr2 —> НО—Б—NHR2,
и различные N-замещенные алканоламины стали легко доступными.
Кроме представителей рядов кокаина, ацетоналкаминов и производных
аминобензойной кислоты, существует большое число других веществ, обла-
дающих местными анестезирующими свойствами. Эти свойства проявляют
многие жаропонижающие препараты типа анилина; в случае производных
фенетидина анестезирующее действие соединений резко усиливается при
сочетании их со вторичным основанием. Голокаин (фенакаин), одно из наи-
более известных веществ этого типа, представляет собой монохлоргидрат
амидина, образующегося при конденсации фенетидина с .фенацетином [48]
Гн2’
NC6H4OC2H5
CHgC’^NHCeH^CsHs
NC6H4OC2H5 ч
СН3С^
NHC6H4OC2H5
Голокаин имеет недостатки, заключающиеся в его более высокой, чем
у кокаина, токсичности и в плохой растворимости в воде. Однако, с другой
стороны, его водные растворы хорошо сохраняются и он оказывает быстро
развивающееся анестезирующее действие. Голокаин применяется в глазной
хирургии.
Интересным результатом разработки ранее не использованного для
этого типа соединений — производных гуанидина — является акоин, или
ди-п-анизил-(п-фенэтил)гуанидин. Две молекулы n-анизидина соединяются
с двусернистым углеродом с образованием п-анизилтиомочевины, которая
под действием окиси свинца легко превращается в ди-п-анизилкарбодиимид;
последний в свою очередь реагирует с n-фенетидином, образуя акоин [49]
NH— ОСН3 N— ОСН3
1 рьо II л--
is --> с 4-h2n— _^-ос2н5 ->
г1н — V_ осн3 ri—осн3
NH —ОСН3
—> С = N —ОС2Н5
lU. осн3
Другим представителем этой группы является протокаин, ди-(2-пиридил)ме-
тилгуанидин
NCH3
Он может быть получен в результате непосредственного взаимодействия
ди-(2-пиридил)тиомочевины и метиламина.
Исследования арилуретанов, являющиеся, очевидно, логическим резуль-
татом изучения предшествующей группы, привели к диотану (1-пиперидино-
Группа бензокаина
83
пропан-2,3-ди-Ы-фенилкарбамату) (35)
/ NHCOOCH2CHOCONH — Z
\Z I __Z
сн2
N
(35)
Это соединение было синтезировано воздействием двух молекул изоциа-
ната на одну молекулу 1-пиперидинопропандиола-2,3 [50]. Это анестезирую-
щее средство большой силы с продолжительным анестезирующим действием
было рекомендовано при срочных ампутациях [51].
Основное внимание было уделено алкаминным сложным эфирам, содер-
R
жащим группировку — N — С — С — О — СО — R', весьма сходную с по-
меченными звездочками группировками в формуле кокаина [52]
Некоторые из этих сложных эфиров включены в табл. 7, например стоваин
и алипин, являющиеся хорошо известными представителями этой группы.
Стоваин (хлоргидрат амилокаина)
снзх/осос6н5
С
C2H5/'XCH2N(CH3)2.HC1
получают действием этилмагнийбромида на диэтиламиноацетон с последую-
щим бензоилированием продукта этой реакции
сн3 сн3
(!о BrMg32H^ с2н5—С—ОН
CH2N(CH3)2 CH2N(CH3)2
С2Н5-СОСОСвН5
I
CH2N(CH3)2
Этот препарат широко применялся для спинномозговой анестезии.
Алипин (хлоргидрат амидрикаина) представляет собой хлоргидрат
тетраметилдиаминодиметилэтилкарбинолбензоата и, следовательно, сходен
6*
«4
Гл. 5. Анестезирующие вещества
ио строению со стоваином, являясь его диметиламинопроизводным:
СН2Н(СН3)2-НС1
С2Н5 —С—ОСОС6Н5
I
CH2N(CH3)2
Считают, что как местное анестезирующее средство алипин имеет поло-
жительные особенности кокаина и лишен большинства недостатков послед-
него. Он быстро вызывает анестезию и не оказывает вредного действия на
сердце и дыхание. Алипин был синтезирован из 1,3-дихлорацетона, который
был превращен действием этилмагнийбромида в 2-этилдихлоргидрин; одна
молекула последнего реагирует с двумя молекулами диметиламина с обра-
зованием основания, которое при бензоилировании образует амидрикаин
СН2С1 CH2C14-NH(CH3)2 CH2N(CH3)2
go C2H5MgB-> но—i—C2H5 —» НО—С—C2H5 —>
СН2С1 GH2G1 + NH(GH3)21 CH2N(CH3)2
GH2N(GH3)2
/=\ I
GOOG-С2н5
GH2N(CH3)2 5
АМИДЫ И ГРУППА ХИНОЛИНА
Применение ацетанилида и метилацетанилида (экзальгин) в качестве
жаропонижающих и анальгезирующих средств основано на наблюдениях,
восходящих к началу истории синтетических лекарственных средств. Неко-
торые из этих простых арилзамещенных амидов уже имели незначительную
местноанестезирующую активность; если же группа —СОСН3 переводится
в столь часто встречающуюся среди производных прокаина группу
— COCH2NR2, то анестезирующая активность соединений становится зна-
чительной. Роман и Фридрих [53], а также другие описали это явление на
простых примерах таких соединений, как (36) и (37). Наиболее активным
и удовлетворительным представителем этого простого ряда соединений,
очевидно, является ксилокаин [54] (38), который с успехом применяется для
многих целей как местное анестезирующее средство [55]. Все эти вещества
берут начало от простых ароматических аминов и легко синтезируются при
помощи классических методов для замещенных амидов.
NHGOGH2N(CH3)2
NHGOGH2N(G2H5)2
1
Z\
(37)
NHGOGH2N(G2H9)2
H3G—GH3
4/
(38)
Существует, однако, ряд очень сильных местных анестезирующих веществ
данного класса, в состав которых входят гетероциклические ядра. Одним
из наиболее старых соединений этого типа является нуперкаин* (хлоргидрат
дибукаина, или хлоргидрат цинхокаина) (40). Синтез его по методу Эшлимана
* В свое время этот препарат называли перкаин, вследствие чего его путали с про-
каином. (В СССР принято название совкаин.— Прим, перев.)
Амиды и группа хинолина
85
осуществляется исходя из изатина [34] и проводится по классической схеме
СОСН3
(39)
CONHCH2CH2N(C2H5)2 CONHCH2CH2N(C2Hs)2
Через хлор- . । ।
ангидрид NaOCiHg Х'Х/Ч,
ЧДАС1 ЧДАосл
N N
(40)
Современный синтез зтого соединения изменился лишь в деталях. Нупер-
каин [56] применяется для анестезии слизистых оболочек*; продолжитель-
ность его действия велика. В разведении 1 : 120 000 он в 120 раз активнее
кокаина и в 60 раз активнее новокаина** и превосходит как кокаин,
так и новокаин по продолжительности действия.
Как и следовало ожидать, открытие местного анестезирующего действия
нуперкаина привело к подробному изучению всего ряда замещенных ами-
дов. Исследования зависимости между активностью и длиной алкильной
цепи в алкоксигруппе нуперкаина [57] показали, что цепь из четырех ато-
мов углерода обеспечивает максимальную активность соединения; изменения
же в положении этой группировки, по-видимому, не имеют большого значения.
Активность соединения в довольно широких пределах не зависит от ха-
рактера центрального ядра молекулы. Смит и Поллард [58] получили актив-
ное соединение с пиперазиновым и морфолиновым кольцами; Гейнд [59]
также получил активное соединение из 3-аминокарбазола и из 5-, 6- и 8-ами-
нохинолинов. Карбазоловое производное (41) оказалось наиболее эффектив-
ным в данном ряду; его активность оставалась высокой и при замене дизтил-
аминогруппы на пиперидин (42). Сохраняется значительная активность
и тогда, когда анилидная группа образует второе кольцо, как, например,
в оксииндольном производном ацетанилида (43) или в карбостирильном
производном пропионанилида (44). Бюши [60] показал, что 2-алкокси-4-ами-
нохинолиновые производные (45) этого ряда обладают сильными раздражаю-
щими свойствами.
* Это вещество представляет интерес как средство для спинномозговой анестезии.—
Прим, перев.
** Автором допущена очевидная ошибка: кокаин — более активный местный анесте-
тик, чем новокаин.— Прим, перев.
86
Гл. 5. Анестезирующие вещества
Видоизменения в «анилидной» группировке привели к весьма активным
соединениям в ряду фталимидов, например диэтиламино-М-этилфталимид
(46) [61]. Дальнейшее изменение амидной структуры, заключавшееся в соче-
тании аминобензойной и амидной структур, как, например, в N-алкил-п-ами-
нобензамидах [62], привело к получению весьма активного ряда поверх-
ностных анестезирующих средств, например н-гептилового производно-
го (47).
СО
NCH2CH2N(C2H5)2
H2N CONHC7H15
(46)
(47)
АМИНЫ КАК СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
Многие сравнительно простые амины оказывают сильное анестезирую-
щее действие, как, например, З-нитро-6-н-пропоксианилин (48), который,
помимо того, что он в 5000 раз слаще сахарозы, является более сильным
местным анестезирующим веществом, чем кокаин [63]. Подобная активность
была также выявлена у простых диаминов [64], например у 2,3'-диамино-
дифенила (49), который, как считают, в 25 раз активнее кокаина. Равная ак-
тивность характерна для аминофлуорена (50) и диаминобинафтилов. Хотя
в этой области было проведено много. экспериментальных работ, ни одного
(48) (49)
практически важного соединения получено не было. От этих структур остает-
ся только один шаг к изохинолиновым производным типа (53). Последние
получают в результате перестройки монозамещенных фталидов (51), у кото-
рых аминогруппа находится в a-положении к метиленовому углероду фта-
лида [65]. Эта перестройка, вероятно, осуществляется через промежуточное
соединение с открытой цепью (52). Обработка соединения (53) РОС13 и после-
дующее восстановление приводят к образованию З-н-бутил-1-оксиизохиноли-
на (54), диэтиламиноэтиловое производное (55) которого представляет собой
прекрасное анестезирующее средство длительного действия. Сходство его
с дибукаином является чисто внешним. Терапевтический индекс этого изо-
хинолинового производного приблизительно в 4—5 раз выше соответствую-
Местные анестетики, содержащие серу
87
щего индекса дибукаина
\/\ /
4 CHCHNH2
I
СН2СН2СН2СН3
Z\/G00H
I II ГI 2
I A Jchch2ch2ch2ch3
4 сн
I
он
он
I
Z\/4
I I тсн
4/\z GiH®
(54)
(52)
Аналогичный амин (56) также является весьма активным местноанв'
стезирующим веществом, но его изомер (57) лишен такой активности
CH2NH2
I
L /\ 0С*Н9
N
(56)
/VS-CH2NH2
IА Л°с4н9
x N
(57)
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ, СОДЕРЖАЩИЕ СЕРУ
В 1931 г. Балловитц [66] наблюдал, что для 2-амино-6-этоксибензо-
тиазола (59) характерна выраженная местноанестезирующая активность. Это
было, вероятно, первым сообщением о сераорганических соединениях, обла-
дающих такой активностью. Эти соединения получают исчерпывающим
бромированием 4-этоксифенилтиомочевины (58) с последующим восстановле-
нием пербромида двуокисью серы в присутствии аммиака [67]; такой метод
lA|—nhgsnh2 N
c2h5o-NI C2H5O A A z~NH2
(58) (59)
является общим. Однако систематического обследования этой группы сое-
динений как анестезирующих веществ не проводилось.
Адамс и сотрудники [68] изучили также производные самого тиазола.
И тиазол, и тиазолины типа (60) оказались активными.
(60)
I П ч/Ч-СОСН2СН2К(С2Н5)2
I A COCH2CH2N(C2H5)2 I II || I
S
(61)
(62)
88 Гл. 5. Анестезирующие вещества
Левви и Нисбет [69] получили исключительно высокоактивные соедине-
ния, проводя поиски в ряду аминокетонов [например, диэтиламиноэтил-
(З-тиазолил)кетон (61)]. Вообще аминокетопроизводные гетероциклических
структур часто обнаруживают высокую местноанестезирующую активность.
Это особенно справедливо в отношении диалкиламиноалкоксикарбазолов,
примером которых является соединение (62).
ЛИТЕРАТУРА
1. W i 11 g е г о d t, Вег., 19, 2455 (1886).
2. М а с h t, J. Pharm. Exp. Therap., 11, 263 (1918).
3. Wohler, Ann., 121, 372 (1862); L о s s e n, Ann., 133, 351 (1865).
4. Merck, Ber., 18, 2954 (1885); 21, 48 (1888); Novy, Am. Chem. J., 10, 147 (1888).
5. Liebermann, Ber., 21, 2347 (1888).
6. E h r 1 i c h, D. M. W., 32, 717 (1891).
7. Liebermann, Giese 1, герм. пат. 47602.
8. Einhorn, Klein, Ber. 21, 3335 (1881); герм. пат. 47713.
9. G i e s e 1, Pharm. Ztg., 1891, 149.
10. Chadboame, В. M. J., 1892,402.
11. Liebermann, Ber., 24, 2336, 2587 (1891); 25, 927 (1892).
12. Герм. пат. 88270.
13. Герм. пат. 115517.
14. Willstatter, Ber., 29, 396 (1896).
15. Герм. пат. 117628.
16. Герм. пат. 117629, 117630, 118607.
17. Willstatter, Ann., 317, 204, 267, 307 (1901); 326, 1, 23 (1903); Ber., 34,129,
3163 (1901).
18. R о b i n s о n, J. Chem. Soc., Ill, 762 (1917).
19. Karrer, Alagil, Helv. Chim. Acta, 30, 1776 (1947); Ann., 551, 80, 1942.
20. Герм. пат. 354950 (1922).
21. Герм. пат. 352981 (1922).
22. Герм. пат. 406215 (1924).
23. Герм. пат. 389359 (1923).
24. М е г 1 i n g, Ber. dent. Pharm. Ges., 6, 173 (1897).
25. Герм. пат. 90069.
26. Harries, Ann., 296, 328 (1897); 299, 346 (1898).
27. Англ. пат. 101738 (1916).
28. Fischer, Ber., 17, 1794 (1884); Harries, Ann., 294, 372 (1897); герм. пат.
95622.
9. Герм. пат. 95621.
30. Герм. пат. 97672.
31. von Braun, Muller, Ber., 51, 235 (1918).
32. Е i n h о г n, Heinz, Munch. Med. Woch., 34, 931 (1897); Ann., 311, 154 (1900);
325 , 305 (1902); 359, 145 (1908); 371, 125, 131, 142, 162 (1909).
33. Герм. пат. 97333, 97334, 111932.
34. Герм. пат. 106502, 108027, 108871.
35. Anon., Munch. Med. Woch., 1898, 49.
36. Ulman n, Utzbachian, Ber., 36, 1801 (1903).
37. E i n h о r n, U h f e 1 d e r, Ann., 371, 131 (1909).
38. Герм. пат. 179627, 180291, 180292; пат. США 812554.
39. Пат. США 1501635.
40. Goldberg, Whitmore, J. Am. Chem. Soc., 59, 2280 (1937); Abramson,
Goldberg, J. Pharmacol., 62, 69 (1938); Kuna, S e e 1 e r, J. Pharmacol.,
90, 181 (1947).
Литература
89
41. V h i t, Adams, J. Am. Chem. Soc., 48, 2158 (1926); Kamm, Adams, Vol-
wile г, пат. США 1358751 (1920); Kamm, Adams, канад. пат. 217486
(1922); Bona г, Sollmann, J. Pharmacol., 18, 467 (1922).
42. Schulemann, Schitz, Meisenburg, пат. США 1474567’ (1923).
43. E i s 1 e b, пат. США 1889645 (1932); Laubender, Ost, Arch. Exp. Path.
Pharm., 165, 520 (1932).
44. Hausen, Fosdick, J. Am. Chem. Soc., 55, 2872 (1933), пат. США 2090756
(1937).
45. M с E 1 v a i n, J. Am. Chem. Soc., 49, 2845 (1927); пат. США 1784903 (1930).
46. McElvain, Carney, J. Am. Chem. Soc., 68, 2592 (1946); пат. США 2439818
(1948).
47. Carney, Medicinal Chemistry (С. M. Suter, Ed.), 1, 280—389 (1951).
48. Герм. пат. 79868, 80568.
49. Hess, Trolldieuer, Therap. Monats., 1899, 36.
50. Rider, J. Am. Chem. Soc., 52, 2115 (1930); Raasch, Brode, J. Am. Chem.
Soc., 64, 1112 (1942); Scott, Rider, J. Am. Chem. Soc., 55, 804 (1933).
51. M a, S h r i n e r, J. Am. Chem. Soc., 56, 1630 (1932).
52. P у m a n, J. Chem. Soc., 93, 1793 (1908).
53. Rohmann, Friedrich, Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ges., 78, 456 (1940).
54. Erdtmann, Lofgren, Svensk. Kem. Tid., 49, 163 (1937).
55. N e f f, Sw. Med. Woch., 80, 110 (1950); G a i n d, J. Indian Chem. Soc., 17, 619
(1940); Lancet, 2, 12 (1950).
56. Christ, Narkose u. Anaesthesie, 2, 161 (1929).
57. Wojahn, Arch. Pharm., 269, 422 (1931).
58. S m i t h, Pollard, J. Am. Chem., Soc., 62, 1960 (1940).
59. G a i n d, J. Indian Chem. Soc., 17, 619 (1940).
60. В u c h i, Helv. Chim. Acta, 32, 2310 (1949).
61. Moore, пат. США 2343198 (1944).
62. W e n k e r, J. Am. Chem. Soc., 60, 1081 (1938).
63. V e r k a d e, частное сообщение.
64. Supnie wski, Ga jewska, Acta Polon Pharm., 3, 97 (1939); Chierici,
Ann. Chim. Farm., 1938, 48.
65. Ullyot, Stehle, Zirkle, Shrine r, Wolf, J. Org. Chem., 10, 429
(1945).
66. Ballowitz, Arch. Exp. Path. Pharm., 163, 687 (1931).
67. Dyson, Hunter, Soyka, J. Chem. Soc., 1926, 2964.
68. L e f f 1 e r, Adams, J. Am. Chem. Soc., 59, 2252 (1937); Novell i, Adams,
ibid., 59, 2259 (1937); Babcock, Adams, ibid., 59, 2260 (1937); Sparks,
Adams, ibid., 59, 2262 (1937).
69. L e v v y, Nisbet, J. Chem. Soc., 1938, 1572.
Глава 6
СЕДАТИВНЫЕ И СНОТВОРНЫЕ
СРЕДСТВА
Седативные средства действуют успокаивающе на нервную систему,
вызывая состояние покоя, которое способствует естественному сну. Сно-
творные средства сами по себе вызывают сон, варьирующий по глубине
и иногда столь глубокий, что пациента с трудом удается разбудить, пока
не закончится действие лекарственного вещества. Таким образом, различие
между седативным и снотворным действием состоит в основном в глубине
действия. Во многих случаях малая доза лекарственного вещества вызывает
седативный эффект, в то время как большая доза дает снотворное действие.
Однако не во всех случаях дело обстоит таким образом; некоторые седатив-
ные вещества, например бромиды, являются хорошими седативными сред-
ствами, но оказывают слабое снотворное действие или вовсе его не вызывают,
а некоторые сильные снотворные, например тиопентон, нельзя использовать
в качестве седативных средств.
Седативное или снотворное действие проявляют соединения многих
классов химических соединений. Одним из старейших наблюдений седатив-
ного действия было наблюдение Лейкокка, применявшего бромиды при
эпилепсии в 1853 г., т. е. через 27 лет после того, как был открыт сам бром.
В 1864 г. Беренд использовал в качестве седативных средств бромиды, кото-
рые с этой целью применяются и до настоящего времени. Следующим веще-
ством, у которого были замечены седативные свойства, был хлораль, откры-
тый Либихом в 1832 г. и примененный в качестве седативного средства
Либрихом [1] в 1869 г. Хлораль типичен для данного класса лекарственных
веществ: в малых дозах (0,3—0,5 г) он проявляет седативный эффект, в то
время как в больших дозах (2—3 г) он вызывает глубокий сон, который может
перейти в кому. Химия хлораля описана в гл. 4. Некоторые аналогичные
соединения, т. е. галогенированные альдегиды, исследовались также с целью
выявления у них седативных свойств, но ни одно из них не нашло практиче-
ского применения, за исключением бутилхлоральгидрата. Для получения
последнего ацетальдегид хлорируют при температуре —10° и после окончания
бурной реакции продолжают хлорирование, постепенно повышая темпера-
туру до 100°. Реакция протекает следующим образом:
сн3сно+с12 —> ch2cicho4-hci,
f" СН3СНО+СН2С1СНО —> СН3СН = СС1СНО,
СН3СН=СС1СНО4-С12 —> СН3СНС1СС12СНО.
Когда наступает ожидаемая теоретическая прибавка в весе (100%),
неочищенный продукт реакции промывают серной кислотой (98%) и фрак-
ционируют, собирая продукт, кипящий при 161—166°. Эту неочищенную
Кетоны и сульфоны
91
фракцию подвергают очистке, и чистый бутилхлораль смешивают с водой;
при этом образуется гидрат СН3СНС1СС12СН(ОН)2, который может быть пере-
кристаллизован из горячей воды. Снотворное действие у бутилхлоральгид-
рата выражено слабее, чем у хлоральгидрата. Бутилхлоральгидрат приме-
няется главным образом при лечении невральгических болей и мигрени.
КЕТОНЫ И СУЛЬФОНЫ
В 1882 г. Карвелло ввел паральдегид в качестве снотворного средства.
До сих пор паральдегид довольно широко применяется как успокаивающее
средство для больных, страдающих психическими расстройствами. Параль-
дегид (1) представляет собой циклический тример ацетальдегида, из которого
его легко получают полимеризацией в присутствии следов хлорида цинка
или хлористого водорода
СН3
I
Н
(1)
Неприятный вкус паральдегида затрудняет его применение.
Многие кетоны обладают снотворными свойствами. Ацетон оказывает
действие, в некоторой степени сходное с действием этилового спирта. Диэтил-
кетон, или пентанон-3, (С2Н5)2СО является сильным снотворным, но его
нерастворимость и неприятный вкус препятствуют широкому его примене-
нию. Бензофенон (С6Н5)2СО имеет слабые снотворные свойства, значительно
менее выраженные, чем у алифатических кетонов. Смешанные алифатическо-
ароматические кетоны оказывают более выраженное снотворное действие
благодаря алифатической части молекулы. Ацетофенон (гипнон) С6Н5СОСН3
является довольно сильным снотворным средством, однако фенилэтилкетон
С6Н6СОС2Н6 действует еще сильнее.
Более важное практическое значение имеют сульфоновые производные,
которые получают из кетонов действием на них меркаптанов с последующим
окислением образующегося продукта конденсации.
R. +HSR"
ХСО
Rr/ -J-HSR"
+н2о
R. zSO2R*
R'/ XSO2R’’
В 1888 г. Бауман и Каст открыли, что сульфонал
СН3. /SO2C2H5
С
сн/ XSO2C2H5
оказывает на животных сильное снотворное действие. Эти авторы испытали
ряд сульфонов [2]; при этом они установили, что дисульфоны, в которых суль-
фоновые группы соединены с двумя различными углеродными атомами,
например этилендиэтилсульфон, являются фармакологически инертными
веществами.
СН2—SO2C2H6
I
СН2—SO2C2H5
92
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
Было также обнаружено, что сульфоны, производные метана, т. е. такие,
у которых обе группы SO2 присоединены к группе СН2, также инертны в
фармакологическом отношении; инертными оказались и сульфоны, содер-
жащие метильные группы, но лишенные этильных групп. Например, неакти-
вен метилендиметилсульфон,
SO2CH3
а также метилендиэтилсульфон СН2 и этилидендиметилсульфон
\so2c2h5
/БОгСНз
СН3СН
^ЭОгСНз
С другой стороны, этилидендиэтилсульфон GH3GH(SO2G2H5)2 оказывает
действие, сходное с действием сульфонала, поскольку присоединение допол-
нительной этильной группы к центральной метиленовой группе вызывает
появление у соединения наркотических свойств. Так, G2H5GH(SO2GH3)2
и (G2H5)(GH3)G(SO2GH3)2 оказывают слабое наркотическое действие.
Изомер сульфонала («перевернутый» сульфонал)^
С2Н5 SO2CH3
С2Н5/ XSO2CH3
производит физиологическое действие, сходное с действием сульфонала.
Трионал
С2Н5 SO2C2H5
С
сн/ XSO2C2H5
отличается более сильным и продолжительным действием, чем сульфонал.
Нерастворимость тетронала (G2H5)2G(SO2G2H5)2 маскирует его сильное
снотворное действие, но, как оказалось, из всех сульфонов наиболее сильное
действие на собак оказывает тетронал. Дальнейшее увеличение длины или
размеров хотя бы одной из сульфоновых групп ведет почти неизменно к ослаб-
лению снотворного действия. Так, диэтилсульфон н-бутилметана сохраняет
лишь частично снотворные свойства своего изомера тетронала, а соответствую-
щее изобутильное соединение еще менее активно.
Введение ароматических или алициклических заместителей, напри-
мер, в диэтил сульфонометан (2) или в бис-этилсульфонфенилметилметан (3),
резко снижает снотворную активность. Для диэтилсульфондифенилметана (4)
I
С6Н5 ,SO2C2H5 С6Н5 SO2C2H5
XCZ С
сн/ XSO2C2H5 С6н/ XSO2C2H5
(3) (4)
I |/SO2C2H5
Yxso2c2h5
(2)
характерна высокая токсичность. mpuc-Сульфоны неактивны, так же как
тетракис-аналоги, включая «сдвоенный» сульфонал (2,2,5,5-тетракис-этил-
Кетоны и сульфоны
93
сульфонгексан)
C2H5SO2y СН3 Н3С ' ,SO2C2H5
С ХС
C2H5SC)/ ХСН2----Сн/ XSO2C2H5
Приведенные выше примеры указывают на тот факт, что снотворное
действие сульфонов подчиняется строгим правилам. Во-первых, активность
проявляют только дисульфоны; во-вторых, две сульфоновые группы должны
быть присоединены к углеродному атому метана и, наконец, в-третьих,
замещения должны обеспечивать введение в молекулу максимального числа
этильных групп.
При изучении судьбы сульфонов в организме выявился тот странный
факт, что такие сульфоны, которые легко разлагаются обычными химиче-
скими реагентами, оказываются относительно стойкими в организме, в то
время как сульфоны, более устойчивые к воздействию обычных химических
реагентов, в организме легко окисляются. Например, сульфонал, «пере-
вернутый» сульфонал, трионал и тетронал, хотя очень стойки в отношении
сильных химических реагентов, как, например, перманганата, в значитель-
ной степени разлагаются в организме, в то время как CH2(SO2C2H5)2, легко
разлагающийся в спиртовом растворе карбоната калия, выделяется с мочой
в неизмененном виде.
С другой стороны, многие из упоминавшихся соединений, и особенно
соединения, содержащие арильные группы, хотя и лишены снотворного
действия, являются высокотоксичными и во многих случаях вызывают
тяжелые поражения нервной системы. Это результат той очевидной изби-
рательности действия, обнаруживаемой соединениями типа сульфонала,
на различные нервные центры, которую очень трудно связать с какими-
либо другими свойствами молекул. Вполне понятно, что снотворная эффек-
тивность некоторых из этих соединений должна быть взаимосвязана с их
коэффициентами распределения липоид/вода, исходя из предположения, что,
поскольку существенная часть нервныд волокон миэлинизирована (т. е.
покрыта оболочкой явно липоидного характера), количество активного
вещества, достигающее нервного волокна или нервной клетки, должно
определяться величиной коэффициента распределения липоид/вода. Однако
это никоим образом не объясняет различий в избирательности действия,
которые существуют между химически столь сходными веществами, как
диэтилсульфонизопропилметилметан, который способен вызывать судороги,
и его изомером — тетроналом, являющимся в основном снотворным сред-
ством. Химические различия между этими двумя веществами, а именно разли-
чия в их реакционной способности, стойкости и т. д., незначительны, и, следо-
вательно, высокую степень различия в избирательности действия этих сульфо-
нов остается объяснить только энергетическими отношениями электронно-
энергетической конфигурации молекул, которые у данных двух соединений
коренным образом различаются.
Сульфонал и трионал имеют некоторое практическое значение. В свое
время они принадлежали к числу наиболее широко применяемых снотворных,
но были вытеснены быстрее действующими соединениями ряда производных
барбитуровой кислоты. Технический синтез сульфонала заключается в кон-
денсации этилмеркаптана с ацетоном в присутствии хлорида цинка и в после-
дующем. окислении образующегося продукта избытком перманганата [3]
СН3 +HSC2H5 СН3 ,SC2H5
СО —> ХС —>
Сн/ +HSC2H5 сн/ XSC2H5
Трионал синтезируют аналогично, однако путь
СН3 /SO2C2H5
с'
сн/ XSO2C2H5
его синтеза осложняется
94
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
необходимостью введения еще одной этильной группы вместо метильной.
Этого можно достигнуть тремя различными путями [4].
1. Метилэтилкетон конденсируют с этилмеркаптаном в присутствии
сухого хлористого водорода и получающийся продукт окисляют.
сн3 со +HSC2H5 сн3х /SC2H5 ~'с СН3\ z -> с / SO2C2H5
СгН5/ +HSC2H5 с2н/ Z XSC2H5 С2н/ 4 4SO2C2Hs
Этот метод строго аналогичен методу получения сульфонала.
2. Пропионовый альдегид конденсируют с этилмеркаптаном и полу-
ченный продукт окисляют, как было описано выше. Затем окисленное сое-
динение метилируют при помощи йодистого метила и едкого натра, в резуль-
тате чего образуется трионал
с2н5^ +HSC2H5 н о С2Н6 ,SC2H5 окисл.
С=О ----> С ----->
HZ +HSC2H5 IIZ 4SC2H5
ZSO2C2H5 cH3i+NaoH C2H5. ,SO2C2H5
—> C -------—> C
HZ \so2c2h5 сн3/ \so2c2h5
3. Трионал получают исходя не из пропионового альдегида, а из ацет-
альдегида, и на последнем этапе вместо метилирования проводят этилиро-
вание иодистым этилом и этилатом натрия.
сн3 хс=о - СН3 SC2H5 -> хс - СН3ч .SO2C2H5 •> с - СН3 •> с' /ЭОгСгН,
HZ н/ \sc2H5 HZ \so2c2H5 СгЩ/ XSO2C2H,
Так как метилэтилкетон вполне доступен, то последние два метода почти не
имеют практического значения.
АМИДЫ, УРЕТАНЫ И ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ
Шмидеберг [5] в 1885 г. наблюдал, что уретан (NH2GOOG2H5) вызывает
у собак быстро развивающийся глубокий наркоз; с тех пор это вещество,
применяется для наркотизирования животных. На человека уретан не оказы-
вает столь сильного действия, поэтому в медицинской практике в качестве
снотворного или седативного средства уретан применяется редко. С другой
стороны, некоторые аналоги уретана (табл. 8) применялись с успехом
в качестве седативных средств [10].
Таблица 8
Некоторые уретаны H2NCOOR с седативным действием
Название R Примечания
Алеудрин [6] (СН2С1)2СН— Не следует смешивать с немецким препаратом «алюдрином», который является N-изопропиловым анало- гом адреналина
Апонал [7] СН3СН2(СН3)2С-
Гедонал [8] СН3СН2СН2СН2СН(СН3)— Предложен Дрезером в 1899 г. Мо- жет применяться для внутривен- ного наркоза. Приблизительно в 2 раза активнее уретана
Волюнтал [9] СС13СН2—
Амиды, уретаны и производные мочевины
95
Уретаны можно получить превращением спирта в хлоркарбонат и вза-
имодействием последнего с аммиаком в растворе пиридина или хинолина.
+NH3
ROH+COC12 —> ROCOC1------> roconh2
Более чистые продукты и дешевле можно получить в результате реакции
между карбамилхлоридом и спиртом в совершенно безводном растворителе.
ROH+C1CONH2 —> roconh2
Показано, что уретан дает благоприятный эффект при некоторых типах
лейкемии.
Амиды и производные мочевины являются преимущественно седатив-
ными средствами; редко их активность бывает достаточно велика для того,
чтобы они действовали как снотворные. Амиды оказывают слабое дей-
ствие. Они разделяются на два химических класса: диалкиламиды алифа-
тических кислот, как, например, валил*, a-6poM-N,N-диэтилизовалер-
амид (CH3)2GHGHBrGON(G2H5)2, и амиды, содержащие свободную
группу — CONH2 (табл. 9).
Таблица 9
Некоторые амиды с седативным действием
Название у~с—CONH2
х г
Деклонал с2н5 С2н5 С1
Неодорм [12] С2Н5 (СНзЬСн- Вг
Нейронал [13] с2н5 С2Н5 Вг
Новонал [14] с2н5 С2Н5 СН2=СНСН2—
Портафин С2Н5 (СНзБСН- Вг (с бромура- лом)
Терапевтический индекс простых амидов (т. е. отношение смертельной
дозы к переносимой дозе) быстро возрастает с превращением этильных групп
в более длинные аллильные группы. Так, отношение терапевтических индек-
сов для триэтилацетамида, аллилдиэтилацетамида и диаллил этилацетамида
составляет 1:7: 14. Методы синтеза амидов концентрируются вокруг полу-
чения хлорангидридов соответствующих кислот (обычно под действием
тионилхлорида) и их разложения аммиаком. Как правило, обработка хлоран-
гидрида жидким аммиаком (при отсутствии воды в среде) дает смесь органиче-
ского амида и хлористого аммония, которая может быть легко разделена
при помощи органического растворителя. Важно отметить, что при получе-
нии хлорангидридов кислот типа R2GHGOOH нет необходимости отдельно
декарбоксилировать соответствующую малоновую кислоту. Так, при нагре-
вании диэтилмалоновой кислоты с тионилхлоридом одновременно происхо-
дит и декарбоксилирование и образование хлорангидрида.
С2Н54 /СООН soci2 С2Н5.
С ——> СНСОС1 + СО2
с2н5/ хсоон с2н/
Новонал (5), диэтилаллилацетамид, который нельзя получить синтезом
через эфиры малоновой кислоты, был приготовлен из диэтилциануксусного
* Название валил первоначально было присвоено Кионкой и Либрихтом [11]
диэтиламиду изовалериановой кислоты, а затем уже было перенесено на а-бромпроиз-
водпые. Первое соединение нашло незначительное применение в медицине.
96
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
эфира (6) по следующей схеме:
CN CN CN CN
С(С2Н5)2 СН(С2Н5)2 NaC(C2H5)2 - СН2=СНСН2С(С2Н5)2 1
СООС2Н5 1 conh2 СН2=СНСН2С(С2Н6)2
(6) (5)
Показано, что циклический амид перседон (10) оказывает сильное сно-
творное действие [15]. Химически перседон представляет собой 3,3-диэтил-
2,4-дикетотетрагидропиридин. Его синтезируют конденсацией этилформиа-
та с диэтилацетоуксусным эфиром (7), в результате чего образуется альдегид
(8), который при взаимодействии с аммиаком превращается в амин; из по-
следнего [в его таутомерной форме (9)] в результате замыкания кольца
образуется
СНО
перседон.
СООС2Н5
I /С2Н5
С(
| \с2н5
3СО
СНО СООС2Н5
I 1/С2н5
СО
,nh2
CHZ COOCoIL
II I /С2Н5
CH\ ZC^
СО С2Н5
NH
с2н5
5
5
(7) (8) (9) (10)
Дигидропроизводное перседона также применяется как снотворное
средство под названием седулон. Более сильное снотворное действие оказы-
вает диаллиловый аналог перседона [16].
Тесно связанные с амидами алкилпроизводные мочевины являются более
сильными седативными средствами и иногда обнаруживают снотворное дей-
ствие. Основные примеры соединений этого ряда приведены в табл. 10.
Таблица 10
[Некоторые производные мочевины с седативным или снотворным
действием
Название R в R—NHCONHo Строение
Абазин (ацетил- ОСООСНз 1 (C2H5)2CBrCONHC = NH
адалин) [17] Адалин (см. кар- бромал) Аллурал (см. бромурал) Бромовалетон (см. бромурал) Бромурал [18] (СН3)2СНСНВгСО—
Карбромал [19] (С2Н5)2СВГСО—
Дормен (СН2 = СНСН2)2СНСО—
Дормиген (см. бромурал) Седормид [20] (СН3)2СН\
Урадал (см. кар- бромал) снсо— сн2=снсн2/
Амиды, уретаны и производные мочевины
97
Первоначальный метод синтеза этих соединений заключался в превраще-
нии соответствующей кислоты в хлорангидрид или бромангидрид и во взаи-
модействии их с мочевиной [21]
RCOC14-NH2CONH2 rconhconh2.
Если кислота содержит атом брома в a-положении, как, например, в адалине
и бромурале, то его обычно вводят в молекулу действием брома и фосфора;
при этом кислота превращается в бромангидрид
RCH2COOH —> RCHBrCOBr.
Однако более выгодным и удобным методом считают обработку бромангид-
рида бромизовалериановой кислоты изоцианатом ртути с последующей
реакцией образовавшегося соединения с аммиаком [22].
HgNCO
(СН3)2СНСНВгСОВг --—> (CH3)2CHCHBrCONCO
j+NHs
(CH3)2CHCHBrCONCONH2
Очевидно, этот метод не нашел промышленного применения.
Другой метод, который применяется в промышленности для получения
карбромала (адалина) (И), заключается в превращении дизтилмалоновой
кислоты в хлорангидрид изовалериановой кислоты (в результате одновре-
менного декарбоксилирования и образования хлорангидрида) при непосред-
ственном воздействий тионилхлорида; полученный продукт обрабатывают
при нагревании избытком мочевины, а затем производное мочевины бро-
нируют.
СООН SOC12 co(NH2)2
(с2н5)2с; ----> (c2h5)2chcoci-------->
хсоон
Вг2
—» (C2H5)2CHCONHCONH2 —> (C2H5)2CBrCONHCONH2
(11)
Однако седормид (13) лучше всего получать гидролизом соответствую-
щего производного барбитуровой кислоты (12) кипящим разбавленным
аммиаком
NH
ocf'co (СН3)2СН
(СН3)2СНЧ| -> ^chconhconh2
сн2=снсн2/^ сн2=снсн2
(12) (13)
Так как удлинение цепи — СО—NH — при переходе от амидов кислот
к производным мочевины дает благоприятные результаты в отношении актив-
ности и терапевтического индекса соединений данного класса и так как
биуретовые производные отличаются низкой токсичностью, Хилл и Дегнан
[23] испытали ацилбиуреты в качестве седативных и снотворных средств.
Ацилбиуреты были синтезированы по уже упоминавшемуся (стр. 96) изо-
цианатному методу. Многие представители этого ряда оказались очень
активными, в некоторых случаях они были равны по активности барбитону*.
Эти вещества не оказывают наркотического действия, и их можно рассматри-
вать как чисто снотворные средства [24]. Хотя простые алкильные соедине-
* В СССР приняты названия препарата барбитал или веронал.— Прим, перев.
7 Дайсон и Мей
98
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
ния активны [25], например,
a\cHCONHCONHCONH —m, где а = Ь = т = С2Н5,
Ъ'
наиболее сильное действие оказывало соединение (16) [24], которое было
получено конденсацией пиперидомочевины (15) с диэтилацетилиэоциана-
том (14)
(C^H5)2CHCONCO+H2NCOn/ —> (C2H5)2CHCONHCONHCON/ \
(14) (15) (16)
Пиперидомочевину можно приготовить взаимодействием хлорида мочевины
с пиперидином.
БАРБИТУРАТЫ
Барбитураты были введены в терапию Фишером и Мерингом [26]
в 1903 г. Диэтилпроизводное под названием веронал нашло широкое при-
менение главным образом из-за его сильного действия, вызывающего после
приема умеренной дозы через 15—30 мин естественный сон без сновидений.
Опасность диэтил барбитуровой кислоты (барбитон) заключается в ее низком
терапевтическом индексе (равном приблизительно 2), вследствие чего при
применении этого вещества легко может возникнуть смертельная передози-
ровке*. Поэтому, естественно, были предприняты попытки, варьируя струк-
турные детали диэтил барбитуровой кислоты, получить соединения с равной
или более высокой снотворной активностью и с большей широтой терапевти-
ческого действия. Множество таких вариантов (несколько сотен было опуб-
ликовано) заключалось в изменениях двух алкильных групп при С5. В неко-
торых случаях, кроме того, с успехом было испытано введение в молекулу
N-метильной группы (например, фемитон, N-метилфенобарбитон). Много
очень сильных и быстродействующих представителей этого ряда было полу-
чено применением при синтезе тиомочевины вместо мочевины. Из большого
числа испытанных соединений лишь некоторые нашли практическое при-
менение в медицине. Эти соединения приведены в табл. 11. Список их
выглядит довольно длинным вследствие перекрестных ссылок на различные
названия одних и тех же химических веществ, но даже при этом лечение
барбитуратами в основном (более 90%) проводится пятью препаратами, из ко-
торых преобладающим является фенобарбитон.
Следует отметить, что зльдорал (17) можно рассматривать как производ-
ное урамила.
NH
ОС СО ,--.
1 J./N\ /
NH С< 4--/
\ / С2Н5
со
(17)
Все соединения этого класса получают одним из следующих методов.
* Действие веронала обычно начинается только через 40 мин — 1 час. Приведенная
величина терапевтического индекса, конечно, значительно занижена. Она вычислена
на основе экспериментов, в которых в качестве критерия активности препарата прини-
мают переход животного в боковое положение. Необходимая для этого доза (конечно,
в пересчете на вес животного) значительно превышает дозы, вызывающие снотворный
эффект у человека.— Прим, перев.
Таблица 11
Барбитураты со снотворным действием
6
/NH
СО
2xnh-
3
с°5 /R'
со Хн"
4
Название препарата R' R" Другие изменения в структуре Дли- тель- HOCIb дей- ствия Время нача- ла дей- ствия а
Аллобарбитон 6 сн2=снсн2— сн2=снсн2— с с
Алурат Амита л, амилобар- сн2=снсн2— (СН3)2СН- с с
битон в с2н5 -СН2СН2СН(СН3)2 с с
Барбитон,барбитал г Веронал (см. бар- битон) С2Н5 С2Н5 Д Д
Винбарбитал Гарденал (см. фено- барбитон) С2Н5 СН3СН2СН = С(СНз)- с с
Гексетал С2Н5 СНз(С112)5- с с
Гексобарбитон1 СНз / к к
Дельвинал [28] Диал (см. аллобар- битон) С2Н5 СН3СН=СНСН(СНз)- -CHsyNj с с
Дормовит Интравал (см. тио- пентон) (СН3)2СН— -сн2Д J О к к
Ипрал с2н5 (СН3)2СН- Д Д
Кемитал Куррал (см. алло- барбитон) Люминал (см. фено- барбитон) Мебарал (см. проми- нал) Мединал (натриевая соль барбитона) сн2=снсн2— Циклогексенил с с
Нарконумал Нембутал (см. пенто- барбитон) (СНз)2СН- сн2=снсн2— —СН3 у Nj с с
Неона л С2Н5 с4н9 Д Д
7*
Продолжение табл. 11
Название препарата R' R* Другие изменения в структуре Дли- тель- ность дей- ствия Время нача- ла дей- ствия а
Ноктал (в США — (СН3)2СН— СН2=СНВгСН2— с С
ностал)е Нумал (см. аллонал) Ортал (см. гексетал) Пентобарбитон (в с2н5 СН3СН2СН2СН(СН3)- Натриевая с С
США — пентобар- битал) ж Пентотал 8 с2н5 СН3СН2СН2СН(СН3)- СОЛЬ =S вме- к К
Перноктон (в США —• СН3СН2СН(СН3)— СН2=СВгСН2— сто =0 у С2 Натриевая с С
перностон) Пробарбитал (см. ипрал) Проминал С2Н5 С6Н5 соль СН3 у к к
Пропонал С3Н7 С3Н7 д Д
Ректидон (см. сиг- модал) Рутонал сн3 С6Н5 Д Д
Сандоптал сн2=снсн2— (СН3)2СНСН2— с с
Секонал СН3СН2СН2СН(СН3)- сн2=снсн2— к к
Сигмодал СН2=СВгСН2— СН3СН2СН2СН(СН3)- с с
Сонерил (см. неонал) Суритал сн2=снсн2— СН3СН2СН2СН(СН3)- с с
Тиоэтамил С2Н5 (СН3)2СНСН2СН2- = S вме- к к
Тионаркон с2н5 CH3CH2CH2CH2SCH2- сто =0 у С2 = S вме- к к
Тиопентон (тиопен- тал, см. пентонал) Фанодорм (в США — фанодорн, см. ци- клобарбитон) Фемитон (см. проми- нал) Фенобарбитон (в С2Н5 С6н5 сто = 0 у С2 д д
США—фенобарби- тал) и Циклобарбитон с2н5 / с с
Барбитураты
101
Продолжение табл. 11
Название препарата R' R' Другие изменения в структуре Дли- тель- ность дейст- вия Время нача- ла дей- ствия а
Циклонал (см. гексо- барбитон) Циклопал [27] сн2=снсн2— с С
Эвипан (см. гексо- барбитон) Эльдорал с2н5 —N\ / с С
Эунаркон [29] (СН3)2СН— СН2=СВгСН2— СН3 у Ni с С
а Приняты следующие условные обозначения:
Длительность Время начала
действия, действия,
час час
К (короткое)
С (среднее)
Д (длительное)
4 0,1-0,25
0,25—0,5
0, 5—1,0
В СССР приняты следующие названия препаратов:
б Диал; в барбамил (натриевая соль);
г барбитал, или веронал; д гексенал (натриевая соль);
е квиэтал; х атаминал (натриевая соль); 2 3 тиопентал (натриевая соль); и фенобарбитал, или люми-
нал.—Прим, перев.
1. Конденсацией диалкилз вмещенного эфира малоновой кислоты (18)
с мочевиной в присутствии алкоголята натрия, например:
NH2
СО СООС2Н5
I + С(С2Н5)2
NK2 I
СООС2Н5
(18)
NaOC2H5
-------->
-2С2н5он
NH
СО СО
NH С(С2Н5)2
СО
2. Для того чтобы метод 1 давал положительные результаты, весьма
важно, чтобы легко шло образование диалкилмалонового эфира из натрий-
малонового эфира и соответствующего алкилгалогенида. Это осуществимо,
если речь идет о простых алкильных группах, особенно коротких, но пред-
ставляет трудности и даже невозможно, если в малоновый эфир желательно
ввести длинные алкильные радикалы или циклические группы. В таких
случаях конденсируют мочевину с соответствующим двузамещенным эфиром
циануксусной кислоты (19), который обычно образуется легко.
(19)
nh2,
СО CN________
NH
\ / хс2н5
со
(20)
NH
со ''со .---.
NH
\ / \с2н5
СО
(21)
102
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
При этом сначала реагирует только одна карбоэтоксигруппа, образуя
ациклический уреид (20), однако в условиях конденсации в щелочной среде
он гидролизуется до кислоты, и происходит замыкание кольца с образова-
нием барбитурата (21).
Александер и Коуп [30] в 1944 г. ввели новый метод синтеза чистых
моноалкилмалоновых или циануксусных эфиров с хорошим выходом. Смесь
циануксусного эфира с кетоном или альдегидом подвергают каталитическому
восстановлению, причем образуется моноалкилциануксусный эфир (22).
GN СН3 CN СН3 CN СН3
I + / \ / I /
СН2 СО —> С = С сн —сн
Н5С2ООС СН3 Н5С2ООС// ^СНз НзСзООС^ сн3
(22)
Этот эфир в дальнейшем синтезе можно использовать или как таковой, или
после его превращения в соответствующий малоновый эфир.
Моноалкилбарбитуровые кислоты [31] могут быть получены каталитиче-
ским восстановлением самой барбитуровой кислоты в присутствии избытка
альдегида или кетона, например ацетона. Моноалкильное производное (23)
еще достаточно активно для того, чтобы реагировать с такими алкилгалоге-
нидами, как аллилбромид. Отсюда вытекает следующий экономичный синтез
ноктала (24):
NH
СОСО
I I
NH СН2
'со
СН3
+ СО
^СНз
NH NH
Н2 СО СО СНз Аллилбромид СО СО
-----> I I /------------------> I I /СН(СН3)2
катал. NHCH —СН NHC^
\/ \ \/ ХСН2СН = СН2
СО СНз СО
(24)
3. Синтез фенобарбитона или его аналогов можно осуществить конден-
сацией бензилцианида (26) и этилкарбоната (25), при которой образуется
фенилциануксусный эфир (27); последний при гидролизе в спиртовом рас-
творе дает соответствующий малоновый эфир, который можно этилировать
у активного углерода с образованием этилфенилмалонового эфира (28).
Фенобарбитон (29) получается в результате конденсации [31] этого эфира
с мочевиной.
ОС2Н5 ’ CN GN(COOG2H5)
СО + СН—4 /0 —> С2Н5О. ,сн —/ \
хос2н5 н со
(25) (26) (27)
nh2
СО СООС2Н5
I + I /—-
NH2 С-/______х
С2Н5О —со С2Н5
(29)
Другой путь получения фенобарбитона состоит в конденсации этилового
эфира фенилуксусной кислоты (30) с этилоксалатом с образованием кето-
эфира (31); последний при нагревании до 180° превращается в фенилмало-
новый эфир (32). Этот эфир можно этилировать и подвергнуть обычным путем
Барбитураты
103
конденсации с мочевиной или с дициандиамидом.
.-- . Этилоксалат СОСООС2Н5
,сн2-/ >------------> | =
с2н5оос^ ? /СН-<
С2Н5ООС
(30) (31)
СООС2Н5
—* /СН —
С2Н5ООС
(32)
В некоторых случаях, когда необходимо ввести два одинаковых заме-
стителя в положение 5, можно использовать активность метиленовой группы
[32], занимающей это положение в структуре барбитуровой кислоты. Эта
группа, например, в присутствии ацетата натрия легко конденсируется
с аллилбромидом, образуя аллобарбитон (33)
NH NH
СО СО NaOCOCHs | | + 2ВгСН2СН = СН2 > nhch2 СОСО | 1 ,СН2СН = СН2 NHC; \/ ХСН2СН=:СН2
СО со (33)
Это дает возможностьизбежать несколько обременительного и неэкономичного
приготовления диаллилциануксусного эфира [33].
4. Если требуется получить N-метилпроизводное, то с этой целью лучше
использовать при синтезе вместо мочевины метилмочевину. Прямое метили-
рование некоторых барбитуратов, особенно фенобарбитона, можно осуще-
ствить действием диметилсульфата и щелочи. Однако при этом наряду
с N-метилпроизводным образуется некоторое количество О-метильного
соединения, разделить же их не всегда легко.
Гексобарбитон (эвипан) получают конденсацией метилмочевины с метил-
циклогексенилциануксусным эфиром. Использование дициандиамида (34)
вместо мочевины может значительно повысить выход барбитуратов [34].
Реакция протекает следующим образом:
CN
NHCN СООС2Н5 1 N NH
1 1 /а / со 'со
HN=C/ 4- с< -> HN =С СО - » 1 1/8
nh2 1 ХЬ 1 1 /8 NH С(
С2Н5ООС NH С< \ /хь
\ / 'Ь СО СО
(34) (35)
Образующийся в качестве промежуточного продукта иминонитрил (35)
легко гидролизуется с образованием барбитурата. Подобным же образом
может быть использован гуанидин [35], но большой выгоды это не дает.
5. Соответствующие тиобарбитураты можно получить, заменяя в ходе
синтеза мочевину тиомочевиной. Так, вещество сверхбыстрого действия —
тиопентон — получают конденсацией этил-(1-метилбутил)малонового эфира
(36) с тиомочевиной в присутствии алкоголята натрия. Тиопентон (37) осво-
104
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
бождают из его натриевой соли пропусканием
NH2
CS +
nh2
СООС2Н5
/СНз
СНСН2СН2СН3
NaOC2H6
G2H5OH
двуокиси углерода.
NH
cs Хсо
СН3
з
С2Н5ООС
(36)
(37)
Тиопентон и гексобарбитон применяются главным образом в форме
натриевых солей, которые в отличие от самих этих соединений пригодны для
применения путем инъекций. Аналогичные соединения [36—38] — тиоэтамил,
представляющий собой натриевую соль соединения (38), и тионаркон, яв-
ляющийся натриевой солью соединения (39),— применялись для быстро
наступающего хирургического наркоза короткой продолжительности путем
внутривенного введения или инъекции под оболочку спинного мозга*.
NH
CS 'со
I I /С2Н5
NH С(
\ / ХСН2СН2СН(СН3)2
со
NH
cs 'со
I I /С2Н5
NH С(
\ / XCH2SCH2CH2CH2CH3
со
(38)
(39)
Следует добавить, что барбитураты лишены анальгезирующих свойств
и поэтому они бесполезны при лечении бессоницы, вызванной болями.
При таких обстоятельствах весьма популярной является кобминация бар-
битуратов с амидопирином. Подобные смеси продаются под специальными
торговыми названиями (аллонал, амитал Со, цибалген, опталидон [39], вера-
мон, веропирон) и широко распространены**. Эвицил и люмальгин пред-
ставляют собой соответственно смеси эвипана и аллобарбитона с аспири-
ном.
Значительная работа была проделана по сопоставлению активности
и химического строения в ряду барбитуратов. В общем можно сказать, что
ограничивающими факторами являются, с одной стороны, наличие диэтиль-
ной структуры в положении 5 и, с другой стороны, наличие в этом положении
диарильной, диалкарильной или обеих групп одновременно, каждая из кото-
рых содержит более пяти углеродных атомов.
Так, соединения, у которых структура у пятого атома углерода меньше,
чем диэтильная (например, метилэтил, метилметил, а также моноалкилпро-
изводные), являются неактивными. Неэффективны и такие соединения, как
дидецил- или дибензилбарбитуровая кислота. В пределах указанных границ
увеличение длины цепей этих заместителей, по-видимому, ведет к повыше-
нию снотворной активности и к снижению токсичности, в то время как для
соединений с разветвленными и неразветвленными цепями, очевидно, раз-
ница в активности небольшая. Это видно из данных Докса и Иодера [40],
приведенных в табл. 12.
* Последний путь введения барбитуратов является весьма необычным и вряд ли
оправданным.— Прим, перев.
** В СССР распространены верадон (веронал амидопирин) и пираминал (амидо-
пирин-)-люминал).— Прим, перев.
Барбитураты
105
Таблица 12
Терапевтические индексы некоторых барбитуратов
NH СО СО । 1/а Терапевтиче- ский индекс Токсическая доза (для кролика), мг/кг Эффективная снотворная доза (для кролика), м.г!кг
со
а ь
СН3 СНз Неактивное
соединение
с2н5 с2н5 1,7 250 150
с2н5 (СН3)2СН— 2,0 200 100
с2н5 С4Н9 2,5 100 40
с2н5 (СН3)2СНСН2— 2,5 120 50
с2н5 СН3СН2СН(СН3)— ~3—4 <200 >50
с2н5 (СН3)2СНСН2СН2— 4,2 170 40
С2Н5 С6Н5СН2- 1,5 а 60 40
с2н5 С6Н5 1,9 150 80
с2н5 с3н7 3,7 220 60
С3Н7 (СН3)2СН— 3,0 150 50
С3Н7 (СН3)2СНСН2СН2— 2,8 220 80
С3Н7 С6Н5СН2- 2,За 450 200
(СН3)2СН— С6Н5СНр- 1,8 350 200
с4н9 С4н9 1,4 а 500 350
СвН5СН2— С6н5сн2- Неактивное
соединение
а Побочные явления наблюдаются от терапевтических доз.—Прим, персе.
Швейцарские исследователи показали, что 5-спироциклопентановые
производные барбитуровой кислоты, например соединение (40), активны
как снотворные средства.
NH
со 'со
। I/-----1
NH С(
\ /ч—- СН,
со
(40)
Работа Коупа и сотрудников [41] показала, что довольно низкий тера-
певтический индекс 5,5-замещенных барбитуровых кислот может бытьповышен
спирозамещением в положении 5. Синтез заключается в конденсации бута-
диена с моноалкилиденмалоновым эфиром (41), приводящей к спиромало-
новому эфиру (42); последний может быть восстановлен по единственной двой-
ной связи и конденсирован с мочевиной с образованием производного спиро-
барбитуровой кислоты (43). Если R представляет собой н-пропильную группу,
то получается весьма активный продукт с высоким терапевтическим индексом.
СООС2Н5 СООС2Н5 МН
с=снн + сн2=сн—сн=сн2 —> I/ —> со 'со
С2Н5ООС | NH с/ у
с2н5оос I
GU R
(4=1) . (42) (43)
106
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
Аналогичные исследования провели Мак Элвейн и Баркет [42] по производ-
ным барбитуровой кислоты, имеющим кислородсодержащие заместители
в положении 5. Соединения, у которых в этом положении один заместитель
является алкильной группой, содержащей по меньшей мере три атома угле-
рода, а другой заместитель представляет собой 1-этоксиэтильную группу,
оказались высокоактивными, как например, соединение (44), и имели более
высокий терапевтический индекс по сравнению с простыми диалкилбарбиту-
ровыми кислотами. Такие соединения особенно подходят для внутривенного
применения, но широкого распространения они не получили.
Многие соединения этого же типа были исследованы Кирсановым [43]
и Грундманом [44], отметившими значительную активность у 5-алкил-5-пи-
наконилпроизводных, например у соединения (45). Сульфоновые производ-
ные барбитуровой кислоты оказались неактивными как снотворные средства
[45]. Не оказалось также полезных свойств у 5-этил-5-метилол-[46] и 5-ал-
NH
СО СО
| | ,СН2— СН = СН,
NH (/
\ / \СН—О—С2Н5
СО I
СН3
NH
со Чсо
I т I/C2H5
NH С(
\ / СН2СОС(СН3)3
СО
(44)
(45)
килхлорацетилбарбитуровых [47] кислот.
Тщательно изучалась судьба барбитуратов в организме в надежде
выяснить механизм их действия и найти ведущие принципы для получения
более безопасных и менее токсичных представителей этого ряда. Некоторые
барбитураты выделяются из организма почти в неизмененном виде. Хорошими
примерами таких соединений являются барбитон и фенобарбитон. Барбиту-
раты, содержащие у 5-углеродного атома длинные цепи, превращаются в гид-
роксильные производные, например:
NH NH
со со СО ^СО
| | ,СН(СН3)СН2СН2СНз —> I | ,СН(СН3)СН2СНОНСН3
NH С( NH С<
\ / ЧС2Н5 \ / Ч2н5
со со
Циклогексенильная группа в положении 5 превращается в циклогексе-
нонильную, бромаллилЪная — в группу — СН2СОСН3, а N-метильная
группа теряется; однако во многих случаях барбитуровое кольцо сохра-
няется и выделяется в неизмененном виде [48]. Квостел и Уэтли [49] про-
следили зависимость между снотворной активностью барбитуратов и их
способностью тормозить окисление в изолированной ткани мозга, а Гебауэр
[50] связал фармакологическую активность барбитуратов с их кислотными
свойствами. Установлено, что оптимальным условием для проявления
активности 5,5-замещенных барбитуровых кислот является такое количе-
ство атомов углерода в обоих заместителях, чтобы их сумма составляла
от 5 до 8 [51]. Этот взгляд подтверждают исследования Шо [52] с 5-А2-цик-
лопентенил-5-алкилбарбитуровыми кислотами, которые подытожены в
табл. 13.
Показано, что мегимид* (Р-этил-р-метилглутаримид) (46) является анта-
гонистом барбитуратов; в опытах на животных, получивших чрезмерную
дозу барбитуратов, мегимид возвращал к состоянию поверхностного наркоза
* В СССР принято название бемегрид,— Прим, перев.
Производные гидантоина
107
Таблица 13
Некоторые 5-Л2-циклопентенил-5-алкилбарбитуровые кислоты
NH
ос ''со ,
NH C/\=l
'со/'н
R Снотворная активность (активность веронала принята за единицу) R Снотворная активность (активность веронала принята за единицу)
н 0 с4н9 1,2
с2н5 2 / 1 2,4
сн2=снсн2— 3,8
СН2=СВгСН2— 2,0 OeHs 0,8
СзНт 1,6
с быстрым его прекращением. Даптазол (47), 2,4-диамино-5-фенилтиазол-
хлоргидрат, действует так же как антагонист в отношении морфина.
NH
СО СО
сн2 (Jh2
Хс
сн3 С2Н5
(46)
N
J- NH2
(47)
ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДАНТОИНА
Использование замещенных гидантоинов в качестве снотворных нача-
лось в 1916 г., когда в медицинскую практику был впервые введен нирванол
(50) (фенилэтилгидантоин). Нирванол можно получить по методу Рида [53];
он состоит во взаимодействии HCN и аммиака с фенилэтилкетоном, в резуль-
тате чего образуется аминонитрил (48), дающий с цианатом натрия соответ-
ствующее производное мочевины (49); при его охлаждении и подкислении
20 %-ной соляной кислотой получается с прекрасным выходом нирва-
нол (50).
/С2Н5
СО
ХС6Н5
HCN+NH3
NH2’
I /С2Н5
/с\
NC C(jH5
NaCNO СО —NH
----> I I /С2Н5
CO—NH
I I
NH C
'co/
/C2H5
4c6H5
(48)
(49) (50)
Было также предложено несколько других методов. Главный заклю-
чается в превращении аминонитрила (48) в соответствующий амид (51) и
108
Гл, 6, Седативные и снотворные средства
образовании соответствующего производного мочевины (52) в результате
замыкания кольца под действием фосгена.
nh2 I Н2О NH2 гпг1 , СО—NH I 2 | 1 С2Н5 H2N J,/C2H5 NH с/ \ / \р tr \ / QjHg со С6Н5 со
(1/С2Н5 NCZ ЧС6Н5
(48) (51) (52)
Эпанутин* [54, 55], 5,5-дифенилгидантоин, применяется для лечения
эпилепсии, так же как и его 3-метильное производное — мезантоин (гидан-
тал). Показано, что многие другие группы соединений, включая пиридоны,
тиазолидоны и амиды этоксикислот, оказывают седативное или снотворное
действие. Представители последнего ряда соединения, например амид а-этил-
а, Р-эпоксикапроновой кислоты (53)t действуют в дозе, составляющей 15%
действующей дозы пентобарбитона [56].
,С2Н5
СН3СН2СН2СН— С7
\ / 4CONH2
О
(53)
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
Когда начиналась работа по подготовке материала для этого издания
настоящей книги, термин «транквилизатор» был неизвестен. Он неожиданно
появился в течение последних 1—2 лет при описании резерпина как «тран-
квилизирующего»** средства, особенно для психических больных. Со вре-
мени введения резерпина в практику в 1954—1955 гг. транквилизаторы стали
потенциальными «бестселлерами»*** на фармацевтическом рынке. Предложен-
ное вначале для лечения симптомов психических заболеваний, их примене-
ние не ограничилось этой областью. Главное действие «транквилизаторов»
заключается в успокаивающем действии на психику, особом виде седативного
действия, не связанном со снотворным эффектом,— действии, при котором
рассудок освобождается от тревог и страстей. Это те качества, которые дали
основание Фебингу назвать такие лекарственные вещества «атарактически-
ми». Эти вещества не излечивают психических заболеваний, но они способны
успокаивать больных так, как этого нельзя было достигнуть при помощи
старых седативных и снотворных средств, а именно снять напряжение, не вы-
зывая сна или гипнотического состояния, и сделать больного более податли-
вым к лечению. Существует отчетливая физиологическая разница между
транквилизаторами, действующими и не действующими на автономную
нервную систему. Последние, не оказывая заметного воздействия на автоном-
ную нервную систему, расслабляют произвольную мускулатуру (например,
мепробамат).
* В СССР принято название дифенин.
ОС—NH
I 1/С6Н5
NH С\
\/ СбЩ—Прим, перев.
СО
** Транквилизирующее — успокаивающее.— Прим, перев.
*** «Best-seller» (англ.) — «ходовой товар»,— Прим, перев.
Транквилизаторы
109
С химической точки зрения группа транквилизаторов разделяется на
4 группы:
1. Резерпин и его аналоги.
2. Ряд алкилендиолов.
3. Ряд дифенилметана.
4. Соединения фенотиазина.
Резерпин (см. также стр. 307) — зто алкалоид из Rauwotfia serpentina.
Он имеет строение (54), родственное строению иохимбина. Различные природ-
ного происхождения аналоги резерпина применяются для продления его
действия, например десерпидин (хармони), или 11-дезметоксирезерпин, а так-
же ресциннамин (модерил), триметоксициннамоицметилрезерпат. Миллер
и Вейнберг [57] показали, что некоторые простые третичные амины, содер-
жащие триметоксибензоильную группу, проявляют активность, характер-
ную для резерпина. Так, 3-диэтиламинопропиловый эфир 3,4,5-триметок-
сибензойной кислоты (55) примерно в 3 раза уступает по активности резер-
пину. Этот эфир получают взаимодействием 3,4,5-триметоксибензоилхло-
рида с 3-диэтиламинопропанолом.
ОСН3
I
СН3О -/ \-OCOCH2CH2CH2N(C2H5)2
I
ОСН3
(55)
Алкилендиоловые транквилизаторы
Первые транквилизаторы этой группы представляли собой карбаматы
замещенных диолов. Так, мепробамат (экванил) (56) является дикарбаматом
2-метил-2-пропилпропандиола-1,3. Было получено несколько аналогичных
соединений равной атарактической активности, причем выяснилось, что
CH2OCONH,
I
СНзСН2СН2ССН3
CH2OCONH2
(56)
(57)
С2Н5СНОН
С1СН = СН
(58)
превращение гидроксильной группы в карбаматную не является необходимым.
В качестве выдающегося примера таких соединений приведем 2-(4-хлор-
фенил)-3-метилбутандиол-2,3(фенигликодол, ультран) (57).
Удобно здесь же рассмотреть транквилизатор этхлорвинол (плацидил)
(58), хотя он и не является диолом. По своей активности он занимает проме-
жуточное положение между обычными седативными средствами и транквили-
заторами.
но
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
Дифенилметановые транквилизаторы
Наиболее распространенные представители этого ряда приведены
в табл. 14. Синтетическая химия этих соединений касается главным образом
Таблица 14
Некоторые дифенилметановые транквилизаторы
а
Название
Азациклонол (Френ-
кель)
ОН
Пипрадол (мератран) ОН
Бенактизин (суави-
тил)а
Гидроксизин (ата-
ракс)
Фенилтолоксамин
(PBN)
Коватин
ОН
Н
Н
Н
N\ /
Ч|
(C2H6)2NCH2CH2COO—
nch2ch2och2ch2oh
(C2H5)2NCH2CH2O—
(C2H5)2NCH2CH2S-
н н
н н
н н
С1 н
н СНз
c4H9s- н
a В СССР принято название амизил.—Прим, перев.
соответствующей реакции Гриньяра с бензофеноном
ными.
RMgBr Н5С6х .ОН
С6Н5СОС6Н5-----> )С(
Н5С/ XR
или его производ-
Бенактизин можно получить непосредственной этерификацией бензило-
вой кислоты диэтил аминоэтанолом.
Фенотиазиновые транквилизаторы
Эти транквилизаторы были разработаны в результате изучения анти-
гистаминных веществ. Фенерган (см. стр. 279), являющийся хорошим анти-
гистаминным средством, имеет строение, очень сходное со строением про-
мазина. В некоторых случаях антигистаминные вещества, как нежелательный
побочный эффект, проявляли транквилизирующее действие. Этот же путь
выявления транквилизаторов наблюдался и в других рядах соединений.
Так, фенилтолоксамин был сначала разработан как антигистаминный пре-
парат, а транквилизатор марселид* (59) (фосфат 1-изоникотинил-2-изо-
лропилгидразина) был предложен как противотуберкулезное средство. Его
* Название советского препарата ипразид. Это вещество является ингибитором
фермента моноаминоксидазы, принимающего участие в биологическом инактивировании
норадреналина и серотонина. Вследствие этого препарат оказывает стимулирующее
влияние на высшую нервную деятельность. По характеру действия это вещество являет-
ся стимулятором, а не транквилизатором.— Прим, перев.
Т ранквилиааторы
ill
получают взаимодействием изопропилгидразина с этиловым эфиром изонико-
типовой кислоты. Sv /=\ \, I7 11 В 31
(CH3)2CHNHNHCO— \ |8 J1 ю J
(59) (60)
Представители группы фенотиазина являются производными фенотиа-
зина, в который введены заместители в положения 2 и 10. Основные пред-
ставители этого ряда приведены в табл. 15. Химия этих соединений, во-пер-
Таблица 15
Некоторые фенотиазиновые транквилизаторы
I
R'
Название R R'
Хлорпромазин (торазин) С1 (сн3)2хсн2О12сн2-
Мепазин (пакатол) н -“‘-О
СН3
Перфеназин (трилафон) С1 —СН2СН2СН2—г/ СН2СН2ОН
Проклорперазин (ком- пазин) С1 —СН2СН2СН2—д/ XN—СН3
Промазин (спарин) н (СН3)2ХСН2СН2СНг--
Тиопропазат (дартал) С1 —СН2СН2СН2—г/ XN—СН2СН2ОСОСН3
вых, заключается в синтезе фенотиазина (62) нагреванием дифениламина (61)
с серой и, во-вторых, в его превращении в 10-(3-хлорпропил)фенотиазин (63),
что достигается нагреванием фенотиазина с хлорбромпропаном. При этом
используется различие в реакционной способности атомов брома и хлора.
Наконец, проводят реакцию между хлорпропилфенотиазином и соответствую-
щим амином (64).
+S2 S S
(61) (62) (63) |
СН2СН2СН2С]
I NHRR'
S
CH2CH2CH2NRR'
(64)
112
Гл. 6. Седативные и снотворные средства
Число транквилизирующих средств быстро увеличивается. Они имеют,
несомненно, важное значение и окажут влияние на состояние терапии пси-
хической неуравновешенности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Liebrich, Berl. Klin. Woch., 36, 1 (1869); Chloral hydrate, Berlin, 1869.
2. В a u m a n n, К a s t, Z. physiol. Chem., 14, 52 (1890).
3. Baumann, Ber., 19, 2808 (1886).
4. Герм. пат. 49073, 49366; Fromm, Ann., 253, 148 (1889).
5. Schmiedeberg, Arch. exp. Path. Pharm., 20, 206 (1886).
6. Beckmann, герм. пат. 271737; J. prakt. Chem., (2) 44, 20 (1891).
7. Герм. пат. 245491, 246298.
8. Dies er, Wien. Klin. Woch., 1007 (1899).
9. W i list at ter, Straub, Hauptmann, Miinch. med. Woch., 69, 1651
(1922).
10. R i c e, J. Amer. Pharm. Assoc., 33, 1944 (1944).
11. Kionka, Liebrich t, Deut. med. Woch., № 49 (1901); герм. пат. 129967.
•12. Фрапц. пат. 728241.
13. Англ. пат. 253950; швейц, пат. 122356.
14. J u n k s m а п п, Schmiedebergs'Arch. exp. Path. Pharm., 186, 662 (1937); J. Am. Chem.
Soc., 60, 2923 (1938); франц, пат. 739661; швейц, пат. 158981.
15. S с h n i d е г, Festschrift E. C. Bareli, 185 (1936); англ. пат. 157012.
16. Герм. пат. 637385.
17. Герм. пат. 327129.
18. Герм. пат. 263018.
19. Герм. пат. 170629.
20. Англ. пат. 264804; швейц, пат. 119327, 119642.
21. Герм. пат. 185962 (1907).
22. Герм. пат. 263018, 275200 (1912), 275215; В i 1 1 е t е г, Вег., 36, 343 (1903).
23. Н i 11,5 Degnan, J. Am. Chem. Soc., 62, 1595 (1940).
24. Anderson, C h ’ e n g, P’ a n, San, Lu, Science, 95, 254 (1942).
25. Rice, J. Amer. Pharm., Assoc., 33, 289 (1944).
26. Fischer, v. M e r i n g, Therap. Gegen., 44, 97 (1903).
27. Пат. США 2019936.
28. Hazleton, J. Amer. Pharm. Assoc., 29, 49 (1940).
29. Герм. пат. 621964; франц, пат. 778031; швейц, пат. 174459.
30. Alexander, Соре, ,Т. Am. Chem. Soc., 66, 886 (1944).
31. Wenner, Festschrift, Emil Bareli, Basle, 435 (1946).
32. Герм. пат. 247952.
33. Герм. пат. 268158.
34. Герм. пат. 158591, 175795, 156384, 156385.
35. Герм. пат. 158592.
36. Taber п, Volwile г, J. Am. Chem. Soc., 57, 1961 (1935); 58, 1355 (1936).
37. М i 1 1 е г, Munch, Crossley, Hartung, J. Am. Chem. Soc., 58, 1090
(1936).
38. Z u с c a r i, Pharm. Rod., 4, 532 (1949).
39. Nussbaum, Deut. Med. Woch., 56, 1175 (1930).
40. Dox, Yoder, J. Am. Chem. Soc., 44, 1141 (1922).
41. Cope, Covacic, Burg, J. Am. Chem. Soc., 71, 3658 (1949).
42. McElvain, Burkett, J. Am. Chem. Soc., 64, 1831 (1942).
43. Кирсанов, Иващенко, ЖПХ, 8, 156 (1938).
Литература
113
44. Grundmann, Kober, Biochem. Z., 321, 482 (1951).
45. D ’ Ouville, J. Am. Chem. Soc., 61, 2033 (1939).
46. Grundmann, Kober, Pharmazie, 6, 87 (1951).
47. Татевосян, Тутерьяя, ЖПХ, 20, 287 (1947).
48. M а у n e г t, Van Dyke, J. Pharm. Exp. Therap., 96, 217 (1949).
49. Quastel, Wheatley, Proc. Roy. Soc., B112, 60 (1932).
50. G e b a u e r, v. Heyden Jahrbuch., 1940, «Uber die Beziehung zwischen chem. Kon-
stit. u. Physiol. Wirkung des Barbiturisaure».
51. Dox, J. Am. Chem., Soc., 58, 731 (1939); Swanson, Fry, J. Amer. Pharm.
Assoc., 29, 209 (1949).
52. C h a u x, Compt. rend., 194, 1193 (1932).
53. Rea d, J. Am. Chem. Soc., 44, 1746 (1922).
54. Frost, J. Mental Sci., 85, 976 (1939).
55. Hemphill, Walter, Lancet, 240, 446 (1941).
56. Warren, Thompson, Werner, J. Pharm. Exp. Therap., 96, 209 (1949).
57. M i 11 e r, Weinberg, Chem. Eng. News., 1956, 4760.
8 Дайсон и Mett
Глава 7
ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ
И АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ
ВЕЩЕСТВА
В настоящей главе рассматриваются некоторые наиболее старые и хорошо
известные синтетические лекарственные средства. Эти средства сначала
были введены в практику благодаря их способности понижать температуру
тела при лихорадке (жаропонижающее действие), однако современное значе-
ние этих средств обусловлено в еще большей степени их влиянием на нерв-
ную систему, которое заключается в утолении чувства боли (анальгезирую-
щее действие). Хотя известны и такие соединения, которые не оказывают одно-
временно анальгезирующеро и жаропонижающего действия, однако у более
старых соединений данного ряда эти две стороны активности сопутствовали
друг другу.
АНИЛИН И ГРУППА ФЕНИЛГИДРАЗИНА
Первоначальная идея заключалась в синтезе соединений со свойствами,
подобными свойствам хинина. Эту задачу рассчитывали разрешить путем
получения веществ, строение которых сходно со строением хинина. Однако
формула, приписываемая хинину, была неправильной. Несмотря на это, было
синтезировано несколько соединений, которые оказывали значительное
жаропонижающее действие, но были лишены специфического противомаля-
рийного действия хинина.
Показано, что хинин является производным хинолина; в дальнейшем
выяснилось, что он отличается от менее активного цинхонина содержанием
метоксигруппы в положении 6. Сам хинолин обладает жаропонижающими
свойствами, но он не может быть использован как лекарственное средство
из-за своей токсичности. и-Метоксихинолин оказывает более слабое жаро-
понижающее действие, чем хинолин. Однако тетрагидрохинолин имеет более
высокую физиологическую активность, чем хинолин, поэтому было пред-
положено, что хинин является производным 6-метокситетрагидрохинолина.
В настоящее время известно, что это предположение было неправильным.
Тем не менее при восстановлении 6-метоксихинолина (1) до соответствующего
тетрагидропроизводного (1а) был получен таллин, который оказывает силь-
ное жаропонижающее действие, но лишен какой-либо специфической противо-
малярийной активности. Его применению в качестве лекарственного средства
препятствовали вызываемые им токсические эффекты со стороны крови и почек.
сн3о сн3о -|Z4j|/X|
^/xnh
(1) (la)
Анилин и группа фенилгидразина
115
Более ранние эксперименты с производными N-алкилхинолина показали,
что введение гидроксильной группы приводит к более быстрому наступлению
жаропонижающего эффекта, который, однако, при этом быстрее заканчи-
вается. Например, каирин, 8-окси-К-этилтетрагидрохинолин (2), действует
быстрее, чем каиролин А (3) и каиролин В (4), являющиеся соответственно
N-этилтетрагидрохинолином и N-метилтетрагидрохинолином. В настоящее
Z\/\ Z\/\ z\/\
III I III I III I
YV
II I I
OH C2H5 C2H6 CH3
(2) (3) (4)
время эти вещества не применяются в медицине вследствие их токсичности
для эритроцитов.
Исторически толчком к исследованию группы хинолина послужил
синтез хинолина, осуществленный Кёнигом в 1879 г., эа которым в после-
дующие годы последовал известный общий синтез Скраупа. Вскоре после
этого был синтезирован каирин. В 1875 г. Фишер открыл фенилгидразин
и применил его для синтеза индола.
Z\ ?Нз Z\___________
I || +со-сн,^| II ||
^/\nhnh2 Ч/\н 3
Что могло быть более естественным, чем попытка Кнорра [11, ассистента
Фишера, провести реакцию фенилгидразина с ацетоуксусным эфиром в на-
дежде получить производное хинолина за счет еще одного углеродного атома
этого эфира? Он формулировал свою реакцию следующим образом [2]:
Метильное производное соединения Кнорра, синтезированное с целью
получить вещество, напоминающее хинин, явилось большим и неожиданным
успехом. Однако позднее Кнорр показал, что это соединение по своей струк-
туре ближе к пиразолу. В действительности оно является фенилдиметил-
пиразолоном (5).
। •
CHj
(5)
Это соединение получило очень широкое применение в медицине под
названием антипирин [31 (в настоящее время официальным является назва-
ние фенаэон*).
Существует два главных пути синтеза группы антипирина, а именно:
первоначально предложенная конденсация фенилгидразина с ацетоуксус-
* Это название присвоено данному препарату британской фармакопеей.
— Прим, перев.
8*
116
Гл. 7'. Жаропонижающие и анальгезирующие вещества
ным эфиром (6) и конденсация фенилгидразина с дикетеном (8) [4].
СО — СН
1 И
ОС2Н5 С—СН3 СО.—. о = с = сн
= / /===\ I I + I
/----\ NH + НО >-N rrT <—Z >-NH СОСН3
NH2 NH NH2
(б) (7) I (8)
Метилирование
СО—г
/=\ 1
\____\ /-сн3
N
сн3
(9)
Продуктом обеих этих реакций является 1-фенил-3-метилпиразолон-5
(7), который после метилирования в положении 2 образует 1-фенил-2,3-ди-
метилпиразолон-5, т. е. феназон (антипирин, седатин) (9).
Существенным требованием при проведении конденсации фенилгидра-
зина с ацетоуксусным эфиром является свежесть и чистота реагентов. Фенил-
гидразин-основание следует использовать свежеперегнанный и он должен
быть сразу растворен в безводном бензоле. Ацетоуксусный эфир должен
быть по меньшей мере 97%-ной чистоты, хотя примесь к нему этилового
спирта не вредна. Имеют значение количественные отношения, так как жела-
тельно, чтобы количество фенилгидразина лишь незначительно превышало
требуемое по теоретическому расчету. Больший избыток фенилгидразина
приводит к образованию бнс-пиразолона, в то время как при избытке
ацетоуксусного эфира образуется окрашенный в желтый цвет продукт,
который прочно удерживается пиразолоном и ведет к фотохимическому
потемнению конечного продукта.
Метилирование лучше всего производить нагреванием под давлением
раствора пиразолона в анизоле с хлористым или бромистым метилом. Анизол
выпаривают из реакционной смеси, а феназон экстрагируют из остатка
хлороформом. Первоначально метилирование проводили иодистым мети-
лом [5].
Грандмужен и др. показали, что для метилирования можно использовать
диметилсульфат [6]. Однако практически для этой цели пользуются хлори-
стым метилом в метиловом спирте [7].
Запатентованы многие другие остроумные способы синтеза антипирина,
направленные главным образом на то, чтобы избежать использования ацето-
уксусного эфира. Сомнительно, однако, чтобы какой-нибудь из этих методов
применялся где-нибудь, кроме лаборатории, в которой он был разработан.
Большинство этих методов связано с использованием кротоновых или акри-
ловых производных [8, 9]. Выданы также патенты на методы с использованием
тетролевого эфира (СН3—CsC—СООС2Н5) [10].
В больших количествах феназон был впервые использован во время
широкой эпидемии инфлюенцы* в 1889—1890 гг., когда феназон был наиболее
мощным из известных жаропонижающих. Репутация, завоеванная феназоном
в эти годы, сделала его ведущим лекарственным средством на два десятиле-
тия, во втором из которых его популярность стала уступать популярности
* В настоящее время термин «инфлюенца» вытеснен термином «грипп».
— Прим, перев.
Анилин и группа фенилгидрааина
117
аспирина, являющемуся в настоящее время наиболее широко применяемым
жаропонижающим средством.
Существуют многочисленные аналоги и производные антипирина, кото-
рые введены в медицинскую практику. Из них наиболее важным является
амидопирин (аминопирин, пирамидон), представляющий собой диэтил-
аминопроизводное антипирина. Первоначально процесс получения амидо-
пирина [И] заключался в превращении антипирина (10) действием нитрата
натрия в кислом растворе в нитрозопроизводное (И), которое восстанавли-
вали до аминоантипирина (12) цинком в уксусной кислоте и затем метили-
ровали с превращением в диметилпроизводное (13).
СО-СО —гт—NO CO-j|-NH2
/---\ I, HNOa | „тт восст. I
<___>- СН3-----------> I JLch3------> | JLCH3
N
1ж3
(10) (11) (12)
СО qp N(CH3)2
Метилирование / ч I!
* \J-ch3
N
I
СН3
(13)
По первоначальному методу метилирование осуществляли подпетым
метилом, но для этого можно использовать и диметилсульфат.
Для получения амидопирина использовались следующие другие пути
синтеза:
(а)
(б)
(в)
R (антипирин) RNH2 +2С1СНаСО2^ RN(GH2COOH)2
(14)
Аминоантипирин, синтез которого описан выше,
реагирует с двумя молекулами хлоруксусной кис-
лоты [12]. Промежуточный продукт—дикарбоновую
кислоту — декарбоксилируют при температуре ее
Дека^-
бокси-
лиро-
ванис
плавления
Амидопирин
R->RNH2 Диа80тир0В^ RN = NN(CH^>
(CH3)2NNO
Метод представляет только теоретический интерес
R—>RNO —RNHSO3Na (СНз)2801
Нитрозоантипирин обрабатывают бисульфитом нат-
рия, причем образуется натриевая соль N-сульфо-
новой кислоты, которая непосредственно метили-
руется диметилсульфатом
(г) 4 R-/RNO RNHSO3Na —---------
Аминоантипирин, приготовленный по методу (в),
нагревают с формальдегидом и 80%-ной муравьиной
кислотой, в результате чего образуется амидо-
пирин [14]
118
Гл. 7. Жаропонижающие и аналъгезирующие вещества
Наиболее экономически выгодным является метод (г); при его примене-
нии получается продукт превосходного качества. Однако некоторое количе-
ство амидопирина до сих пор производят по методу (в). К другим методам,
представляющим только теоретический интерес, относятся бромирование
антипирина и взаимодействие под умеренным давлением бромпроиэводного
с диметиламином [15]
а также взаимодействие при более высоком давлении аминоантипирина
и диметилового эфира в присутствии катализатора
RNH24-O(CH3)2 • > RN(CH3)24- Н2О.
Антипирин обладает очень сильными жаропонижающими свойствами,
превосходя в этом отношении хинин, и почти не оказывает вредного влияния
на эритроциты, однако он, конечно, лишен специфического противомаля-
рийного действия. С другой стороны, он имеет весьма полезные свойства,
заключающиеся в способности ослаблять невральгические боли (анальге-
зирующее действие). Этим антипирин завоевал себе популярность. Амидо-
пирин приблизительно в 3 раза активнее антипирина. Полагают, что он не
оказывает вредного влияния на сердце (Коберт)*. Однако это вещество у лиц,
у которых к нему имеется идиосинкразия, может вызывать серьезное, а иногда
и смертельное состояние, известное как агранулоцитоз, или создать пред-
посылки к развитию подобного состояния. Эта опасность возрастает в связи
с тем, что амидопирин является составной частью различных комбиниро-
ванных препаратов, рекламируемых под различными фирменными названия-
ми; главными составными частями таких препаратов являются снотворные
ряда барбитуратов (табл. 16). Поэтому эти препараты могут прописы-
вать на основании впечатления, что в них содержатся только снотворные
средства.
Таблица 16
Некоторые препараты, содержащие амидопирин
Коммерческое
название
Аллионал
Арантил
Верамон
Верамон-В
Гардан
Дормальгин
Компрал
Октирон
Опталидон
Тригемин
Цибальгин
Входящие в препарат вещества, помимо пирамидона
Изопропилаллилбарбитуровая кислота
Диэтилаллилацетамид
Веронал
Нафталин-3,6-дисульфоновая соль три-и-бутилэтил-
амина
Новальгин
етор-Бутил-р-бромаллилбарбитуровая кислота
Трихлорэтиловый эфир карбаминовой кислоты
6-Метиламино-2-метилгептен-2 (октин)
Кофеин изобутилаллилбарбитуровая кислота
Бутилхлоральгидрат
Диаллилбарбитуровая кислота
Среди пиразолоновых соединений, применяемых в умеренной степени в
качестве «усовершенствований» антипирина, следует отметить мелубрин (15)
* Ни один из представителей группы жаропонижающих средств прямого влияния
на сердце не оказывает.— Прим, перев.
Анилин и группа фенилгидразина
119
и его N-метильное производное — новальгин* (16) [16]
СО -у NHCH2SO3Na
\J- СН3
N
I
СН3
I || XCH2SO3Na
\\ /— сн3
N
СН3
(15)
(16)
Мелубрин получают взаимодействием аминоантипирина с натрийформ-
альдегидбисульфатом [17], а новальгин — метилированием мелубрина диме-
тилсульфатом [18]. Новальгин в два раза активнее мелубрина, активность
которого приблизительно равна активности амидопирина. Было показано,
что сильное жаропонижающее действие оказывает соответствующее N-изо-
пропильное производное [19].
По-видимому, немногие из простых алкильных производных антипи-
рина имеют какие-либо преимущества перед самим антипирином. Исключе-
ние, вероятно, представляет изопропильное производное (17), которое под
названием саридон применяется в сочетаниях с фенацетином, кофеином
и т. д. Соответствующее изобутильное соединение является сильным жаро-
понижающим средством, но его применению препятствует значительная
его токсичность [20]. Другие алкильные производные зтого ряда изучал
Саба [21].
Интересной разработкой структуры является вещество, образующееся
в результате соединения метильной группы в положении 3 молекулы анти-
пирина с алкильной группой, находящейся в положении 4. При этом полу-
чается расплывающееся циклогексильное производное (18), которое приме-
нялось как жаропонижающее средство под названием темагин [22, 23].
Его получают конденсацией фенилгидразина и циклогексанон-2-карбоно-
СО-тг- СН(СН3)2
\___\ /-СН3 <
N
сн3
-С2Н5ОН
Метилиро-
вание
(18)
NH
I
NH2
ос------/\
+ ОС2Н5 ос I
(19)
(17)
вого эфира (19). Соответствующий циклогексанонкарбоновый зфир можно
легко получить реакцией Дикмана из эфира пимелиновой кислоты (20)
(внутримолекулярной конденсацией внутреннего ацетоуксусного зфира).
СН2
С2Н5ООС—СН2 СН2
ОС2Н6 I
ОС
СО СН2
СН2
(20)
Из многих видоизменений структуры антипирина почти все были свя-
заны с замещениями в активном 4-положении (табл. 17).
* В СССР принято название анальгин.— Прим, перев.
120
Гл. 7. Жаропонижающие и аналъгезирующие вещества
Таблица 17
Некоторые изменения структуры антипирина
R в
Литературный источник c5h5-n<2/_ N । -R -снэ Замечания по синтезу Активность
сн3
Кауфман [25, 26] Кауфман, Хуань [27] Кауфман [25, 27] Кауфман [25, 27] —SO3H —СОС1 —соон -CONHX (X = NH2, N(C2H5)2, nhc6h5 И Т. д.) Прямым сульфонирова- нием хлорсерной кис- лотой в безводной среде Прямым воздействием фосгена. Соединение является промежуточ- ным продуктом для некоторых соедине- ний, указанных ниже Антипиринкарбоновая кислота Различные амиды и за- мещенные амиды Низкая Отсутствует Умеренная
Амаль [28] Бодендорф, Миль- днер, Леман [29] Ледрат, Комб [30] НОСН2— —СНО ZOH —сн< ХСС13 Метилолантипирин Антипиринформальде- гид (З-Трихлор-а-оксиэтил- антипирин Низкая Умеренная Отсутствует
Бинери [31], Кауфман [32, 33] (С2Н5)2СНСО Антипиринкетоны мож- но получить действи- ем замещенных хлор- ангидридов кислот (например, реакцией диэтилацетил хлорида с антипирином). Дру- гой путь получения этих продуктов за- ключается в конден- сации антипирина с хлорацетилхлоридом и последующей реак- ции с аминами Антипирилизопен- тилкетоны — силь- ные жаропонижаю- щие средства. Син- тезированы и изу- чены бутирил-, ва- лерил- и бензоил- антипирины
Аналогичный ряд соединений был синтезирован конденсацией симметрич-
но двухзамещенных гидразинов с производными малоновых эфиров [34];
например, 1-фенил-2-метил-4,4-диэтил-3,5-дикетопиразолидин (22) был полу-
СО С(С2Н5)2 СО—C(C2Hs)2 1 1
ос2н5 со -> N СО
X==:X-NH + \н 1 сн3 (21) ос2н5 N ^Н (22)
Некоторые производные гидразина
121
чей в результате взаимодействия метилфенилгидразина с диэтиловым эфиром
диэтилмалоновой кислоты (21). Подобные соединения оказывают сильное
жаропонижающее действие [35]. Некоторые из них, например иргапирин
(бутазолидин)*, 4-н-бутил-1,2-дифенил-3,5-дикетопиразолидин (23), полу-
ченный при взаимодействии бутилмалонового эфира с гидразобензолом,
образуют натриевые производные, которые достаточно стойки, растворимы
и не раздражают тканей, что позволяет вводить их внутримышечно при
лечении ревматизма.
СО — СН(СН2)3СН3 СО—СН(СН2)3СН3
)>- NH 4- ОС2Н5 СО -> N СО
NH ОС2Н5
к/
(23)
Весьма близкие к пиразолонам пиридазоны также представляют собой
сильные жаропонижающие вещества. Так, 1,3-диметилпиридазон (24) имеет
значительную жаропонижающую активность, которая ниже активности
5-этоксипроизводного (25) этого соединения [36]. Существует также неко-
торое родовое сходство этих соединений и структуры тридиона (26),
3,5,5-триметилоксазолидиндиона-2,4, у которого была открыта анальгези-
рующая, но не специфическая жаропонижающая активность [37].
• ОС2Н5
СН
(24)
ОС
СН
'N
ОС----С(СН3)а
СН3—N 6
Со
(25) (26)
НЕКОТОРЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА
Успех антипирина и ошибочная мысль о том, что действие антипирина
является вообще характерным для производных фенилгидразина, привели
к синтезу значительного числа этих производных, большинство которых,
однако, не имело медицинского значения. Сильное токсическое действие
фенилгидразина ослабляется введением ацетильной группы. Однако как
моноацетильное производное (гидрацетин) C6H5NHNHCOCH3 [38], так и
диацетильное производное C6H5NHN(COCH3)2 оказались слишком токсич-
ными, чтобы их можно было применять. Были синтезированы другие про-
изводные фенилгидразина, содержащие в молекуле карбоксильную группу,
например гидразон левулиновой кислоты.
СН3
C=N — NHC6H5
СН2
СН2
I
СООН
* В СССР принято название бутадион.— Прим, перев.
122
Гл. 7. Жаропонижающие и анальгезирующие вещества
Это соединение, получившее название антитермин [39], так же как ортин
НООС — NHNH, .
(Л он
и другие производные такого типа, слишком токсичны для того, чтобы их
можно было применять. В качестве жаропонижающего и анальгезирующего
средства применялся агатин, N-метилфенилгидразон о-оксибензальдегида.
Некоторое снижение токсичности наблюдается у этилен-бпс-сукцинил-
гидразина.
NHCOCH2CH2COOH
С6Н5—1^—СН2
С6Н5—N —СН2
nhcoch2ch2cooh
Однако это соединение не имеет особого значения.
Больший успех сопутствовал л-бензаминсемикарбазиду — соединению,
h2nco — nhnhconh2
Ч/
в молекулу которого введена амидокислотная группа. Под названием крио-
генин это вещество получило на первых порах широкое распространение
как жаропонижающее средство. В настоящее время название криогенин
присвоено более простому фенилсемикарбазиду CeH5NHNHCONH2 (27),
который получают нагреванием раствора хлоргидрата фенилгидразина
с мочевиной (предпочтительно под небольшим давлением) или с цианатом
натрия.
z—ч —NHs г----ч HCNO
NHNH24-NH2CONH2-----> nhnhconh2 <----
<- h2nnh-<^
(27)
ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА
Происхождение жаропонижающих, описанных выше, берет свое начало
от попыток синтезировать вещества, сходные с хинином. Жаропонижающие,
о которых пойдет речь в настоящем разделе, появились в результате откры-
тия Кином и Хеппом [42] того факта, что анилин и ацетанилид обладают
сильными жаропонижающими и антиневральгическими свойствами. Низ-
кая стоимость анилина послужила дальнейшим стимулом для попыток
найти среди его производных подходящее вещество, которое могло бы конку-
рировать с такими более дорогими препаратами, как хинин и антипирин.
Анилин и его соли оказывают сильное жаропонижающее действие, но, легко
всасываясь, они вследствие влияния на гемоглобин вызывают токсические
симптомы.
.В результате введения в молекулу ацетильной группы анилин стано-
вится лучше переносимым и менее токсичным. Поэтому ацетанилид
C6H5NHCOCH3, предложенный в 1887 г., применялся и применяется в огра-
ниченной степени в медицинской практике под названием антифебрин.
Антифебрин оказывает сильное жаропонижающее действие и, кроме того,
он действует и как анальгезирующее средство. Хотя он значительно менее
Производные анилина
123
токсичен, чем анилин, все же его физиологические эффекты обусловлены
медленным освобождением из него анилина, и с течением времени при его
применении могут проявиться симптомы отравления анилином. В настоящее
время, несмотря на дешевизну антифебрина (он, несомненно, является
самым дешевым препаратом из всех жаропонижающих), его применяют
редко. Однако он входит как активная составная часть во многие препараты
засекреченного состава, которые рекламируются как средства против голов-
ной боли и т. д., и применялся также для фальсификации других, более
дорогих лекарственных средств, например фенацетина. В небольших количе-
ствах ацетанилид окисляется в организме до п-аминофенола [43]; это наблю-
дение привело к введению в практику в качестве жаропонижающих средств
различных производных n-аминофенола. Прежде чем перейти к их рассмо-
трению, следует уделить внимание некоторым другим соединениям, более
близким к ацетанилиду. Большинство из предложенных соединений такого
типа не имеет существенных преимуществ перед ацетанилидом, поскольку
их физиологическое действие также обусловлено образованием свободного
анилина. Например, бензанилид и салициланилид напоминают ацетанилид,
но их следует давать в более высоких дозах, так как они труднее расщеп-
ляются в кишечнике; с другой стороны, форманилид вследствие легкости его
гидролиза значительно токсичнее ацетанилида. Толуидиновые производные
также не имеют преимуществ перед ацетанилидом, так как все три толуи-
дина, когда они освобождаются в организме, оказывают практически такое же
токсическое действие, как анилин.
Были предприняты попытки получить более растворимые производные
ацетанилида путем введения в его молекулу кислотных групп. Эти попытки
не имели смысла, так как плохая растворимость ацетанилида не мешает его
терапевтическому действию; кроме того, полученные соединения оказались
в большинстве инертными. В качестве представителя этого класса веществ
приведем косаприн [44]
NHCOCH3
SO3H
Считали, что вещества, содержащие сульфонильную группу в to-положе-
нии молекулы ацетанилида, представляют исключение из правила об инерт-
ности производных с кислотными группировками. Эти вещества легко раст-
воримы, и полагали, что они оказывают жаропонижающее действие. Однако
эти вещества не получили распространения, и поэтому возможно, что перво-
начальное утверждение об их жаропонижающем действии было ошибочным.
Одно жаропонижающее средство умеренной активности из ряда to-суль-
фоновых кислот было получено при помощи реакции анилина с хлорацетил-
хлоридом, в результате чего образовывался to-хлорацетанилид (28), который,
взаимодействуя с горячим водным раствором сульфита натрия, превращался
в натриевую соль ацетанилидсульфоновой кислоты (29), кристаллизовав-
шуюся при охлаждении [45].
Na2SO3
C6H5NH2 + C1COCH2C1 -» C6H5NHCOCH2C1-----> C6H5NHCOCH2SO3Na
(28) (29)
N-Метилацетанилид С6Н6М(СНз)СОСН3, или экзальгин, обладает ток-
сическими свойствами и в настоящее время не имеет широкого медицинского
применения.
124
Гл. 7. Жаропонижающие и аналъгеаирующие вещества
Анилиновым производным другого типа является фенилуретан, эуфорин
С6Н^НСООС2Н5. Его получают взаимодействием анилина с эфиром хлор-
муравьиной кислоты
c6h5nh2+gigooc2h5 —» C6H5NHGOOC2H5+HC1.
Эуфорин значительно менее токсичен, чем анилин, и имеет выраженные
анальгезирующие свойства; жаропонижающий эффект эуфорина носит
непостоянный характер.
ПРОИЗВОДНЫЕ «-АМИНОФЕНОЛА
Введение в качестве жаропонижающих средств производных «-амино-
фенола было обусловлено открытием того факта, что анилин и его простые
производные частично превращаются в организме в «-аминофенол [46],
который выделяется в виде соединений с серной или глюкуроновой кислота-
ми. «-Аминофенол значительно менее токсичен, чем анилин, но все же оказы-
вает действие на гемоглобин, достаточное для того, чтобы причинять вред
даже в умеренных дозах. Замещение водорода в аминогруппе на ацетиль-
ную группу с образованием НО——NHCOCH3 приводит к соеди-
нению, менее токсичному, чем «-аминофенол, и обладающему сильными жаро-
понижающими и антиневральгическими свойствами. В чистом виде это
вещество весьма безопасно как лекарственное средство. Замещение водорода
в гидроксильной группе «-аминофенола на такие радикалы, как в диацетил-
аминофеноле СН3СОО——NHCOCH3, приводит к соединениям бо-
лее слабого действия, чем «-этоксиацетанилид С2Н5О ——NHC0CH3
и n-метоксиацетанилид СН3О——NHCOCH3, которые называются
фенацетином и метацетином соответственно.
Последнее соединение, как оказалось, по сравнению со всеми другими
соединениями обладает наиболее сильными жаропонижающими и антинев-
ральгическими свойствами, однако фенацетин, у которого эти свойства выра-
жены лишь незначительно слабее, имеет преимущества, так как он менее
токсичен. Фенацетин, который был первым веществом этого ряда, выпущенным
на фармацевтический рынок, пользуется с тех пор большой популярностью
и является, несомненно, наиболее важным соединением этой группы. В на-
стоящее время предполагают, что фенацетин своей популярностью затмил
более хорошие и простые вещества этой группы, например «-ацетиламино-
фенол. Впервые производство фенацетина [47] в 1887 г. было предпринято
с целью утилизировать около 30 т «-нитрофенола, накопившихся на скла-
дах фирмы «Эрбельфердер Фарбверке» как побочный продукт производства
о-нитрофенола, необходимого для получения дианизидина — промежуточ-
ного продукта при синтезе красителей. Классический синтез фенацетина
из «-нитрофенола состоит в этилировании последнего этилбромидом под
давлением с последующим восстановлением образовавшегося «-нитрофе-
нетола (30) в амин (31), ацетилирование которого приводит к получению
фенацетина (32) (см. стр. 125).
В производстве фенацетина при помощи этого метода встречается не-
сколько технических трудностей. Этилирование протекает успешно только
с чистым «-нитрофенолом. Восстановление «-нитрофенетола в амин, осущест-
вляемое железом и каталитическими количествами соляной кислоты в при-
сутствии следов платины, сопровождается образованием большого количе-
Производные п-аминофенола
125
ства гидроокиси железа, загрязняющей амин. Гидроокись железа отфильтро-
вывают, отжимая ее с помощью деревянного пресса, экстрагируют жидкий
фильтрат толуолом, а гидроокись железа прессуют с опилками и прессован-
ную массу также экстрагируют толуолом. Толуоловые экстракты объеди-
няют, сушат и перегоняют. При этом толуол отгоняется значительно раньше,
чем n-фенетидин, который превращается в бесцветную маслянистую жидкость
и оттекает по мере перегонки в ледяную уксусную кислоту. Смесь фенети-
дина с уксусной кислотой медленно нагревают при перемешивании; при
этом отгоняется вода. Остаток, который затвердевает, измельчают и пере-
кристаллизовывают. Только таким образом удается получить белый про-
дукт. Другие методы получения n-фенетидина включают современный спо-
соб нагревания под давлением n-хлорнитробензола и этилата натрия в раз-
веденном спирте; при этом достигается прекрасный выход п-нитрофенетола
[48]. Получение п-аминофенола (34) в больших количествах из анилина
имеет большие экономические выгоды; п-аминофенол ацетилируют до п-аце-
тиламинофенола (35) и из него этилированием получают фенацетин. Этот
метод технически труден.
Принято также упоминать [49] о процессе рециклизации (31—36—
37—38—31), заключающемся в том, что исходный продукт — п-фенетидин —
диазотируют и сочетают с фенолом; образовавшееся вещество этилируют
до 4,4'-диэтоксиазобензола (38), который восстанавливают и получают
2 моля n-фенетидина. Таким образом, если на каждой стадии процесса
выход будет составлять 100%, то из 100 частей n-фенетидина должно полу-
читься 200 частей. Этот процесс, однако, экономически невыгоден. Даже
при 95%-ных выходах на каждом из этапов общий выход (85%) даст 170 ча-
стей конечного продукта, т. е. прибавку к исходному количеству материала
всего на 70%.
(33) (38)
Изменения в структуре фенетидиновых производных показаны в табл. 18.
Некоторые из них привели к получению лекарственных веществ, имеющих
терапевтическую ценность.
Замещение этоксигруппы в соединениях группы фенацетина на метокси-
или пропоксигруппы в общем не приводит к образованию соединений с более
126
Таблица 18
Некоторые жаропонижающие производные фенетидина
Химическое название Торговое название с2н6о-^ Z“n\rz Актив- ность3 Токсичность а
R в/ жаропони- жающая анильгези- рующая
N-Ацетилфенети- Фенацетин Н СН3СО— в в Н
Дин К-Ацетил-2-ме- Тимацетин н СН3СО— ? с —
тил-5-изопро- (плюс заместите-
пил-п-фенети- ли в ядре)
дин N-Аминоацетил- Фенокол (са- Н H2NCH2CO— в в с
фенетидин лицилат это- го основания называется салокол)
N-Бензилфенети- Н С6Н5СН2— н ? н
дин 4-Этокси-К-аце- Термодин [53] СН3СО— —СООС2Н5 с с н
тилфенилуре-
тан
4-Этоксифенилмо- Дульцин [50— Н —conh2 н н ?
чевина 52]
1Ч-Этил-1Ч-ацетил- Этилфенаце- С2н5 СН3СО— с н с
фенетидин N-Этилсульфо- ТИН н C2H5SO2 с
нилфенетидин Фураль-п-фенете- с с
дин = СН-
о-Оксибензаль- п-фенетидин Малакин [54] =сн- L с с с
он
Лактил фенетидин Лактофенин н СН3СН(ОН)СО— с в с
[55, 56]
З-Метоксибензаль- Эупирин [57] ОСООС2Н5 н — н
п-фенетидин- =сн-/
4-этилкарбонат исН.3
К-Метил-И-аце- Метилфенаце- сн3 CH3CO— н с с
тил-п-фенетидин ТИН
п-Метилбензили- ден-п-фенетидин Маларин [58] -СН— “\-СН3 с с G
п-Фенетидин- н —С'вНцОз с — —
N-Глюкозид [59] Фенетидин- Фезин н Н с н н
2-сульфоновая
кислота
Уретаны
127
Продолжение табл. 18
Химическое название Торговое название с2н5о-<(_ =\ /К ? \R' Актив- ность а Токсичность а 1
R К' жаропони- жающая анальгези- ; рующая
N-n-Фенетилсук- цинимид Пирантин [60] /СО , —N хсо 1 н с с с
N-Пропионил- п-фенетидин Трифенин н с2н5со- с с н
№-Пропил-М-аце- тил-п-фенетидин Пропилфена- цетин С3Н7 сн3со— — — Н
Ванилил-п-фене- тидин [61] =сн—<( ^>—ОН хосн3 с с с.
а Условные обозначения: Н — низкая; С—средняя; В — высокая.
высокой терапевтической активностью. Метоксианалог фенацетина — мета-
цетин — является, конечно, более сильным жаропонижающим средством,
чем фенацетин, но он более токсичен даже при сравнении этих двух препа-
ратов в количествах, оказывающих одинаковое жаропонижающее дейст-
вие. Пропокси- и изопропоксианалоги имеют слабую активность, а при
дальнейшем удлинении углеродной цепи алкильных групп активность соеди-
нений вовсе исчезает. Однако она восстанавливается, если пропильную
группу заменить аллильной: CH2=CHCH2OCeH4NHCOCH3 имеет такую же
активность и токсичность, как фенацетин. Введение гидроксильной группы
к 0-углеродному атому этильной группы фенацетина приводит к пертоналу
HOCH2CH2OC6H4NHCOCH3, который имеет низкую токсичность и оказывает
умеренное жаропонижающее действие.
УРЕТАНЫ
Выше уже указывалось на терапевтическую активность уретана (стр. 64).
Фенилуретан C6H5NHCOOC2H5 применялся в медицине под названием
эуфорин (стр. 124). Его п-оксипроизводное (39) еще менее токсично, а N-аце-
тилпроизводное (40) применялось в медицине под названием неуродин.
Вероятно, наиболее активным производным фенилуретана, применяемым
на практике, является термодин, О-этилнеуродин (41), который малотокси-
чен, несмотря на хорошее жаропонижающее действие.
= = .СОСНз
НО— < >—NHCOOC2H5 ;НО—< N<
ххХСООС2Н5
(39) (40)
С2Н5О -
.СОСНз
< >~N\
х—7 ХСООС2Н5
(41)
128
Гл. 7. Жаропонижающие, и аналъгеаирующие вещества
НЕКОТОРЫЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
ХИНОЛИНА
Выше уже было обращено внимание на жаропонижающие и анальгези-
рующие свойства производных тетрагидрохинолина — каирина и таллина
(стр. 114). В 1908 г. Николе и Дом [62] ввели фенилцинхониновую кислоту
(атофан, цинхофен) как жаропонижающее и анальгезирующее средство
для лечения подагры и ревматических заболеваний, особенно артритического
характера.
Цинхофен [43] можно синтезировать или по первоначально предложен-
ному методу Дебнера, заключающемуся в нагревании о-аминобензальдегид-
циангидрина с ацетофеноном (42), или конденсацией с пировиноградной
кислотой шиффова основания из анилина и бензальдегида (44). Если для
конденсации используют анилин, бензальдегид и пировиноградную кислоту,
то около половины конечного продукта состоит из тетрагидроцинхофена;
этого можно избежать, если раньше получить шиффово основание и для
реакции использовать 1,75 моля этого основания на 1 моль пировиноградной
кислоты [63].
Промышленный метод производства цинхофена, разработанный Пфит-
цингером [64], состоит в конденсации находящегося в щелочном растворе
изатина (45) (который получают окислением расплавленного индоксила)
с ацетофеноном (46) в присутствии избытка водного раствора аммиака.
Возможно, что при этом происходит разрыв кольца изатина с образованием
щелочной соли о-аминофенилгликолевой кислоты (46), однако Линдуол
[65, 66] постулировал другой механизм реакции, а именно прямую кон-
денсацию изатина с ацетофеноном с образованием соединения (47), которое
затем изомеризуется в цинхофен (43).
Что касается много обсуждавшегося вопроса о токсичности цинхофена,
то в настоящее время почти не остается сомнений, что некоторые лица обла-
дают выраженной идиосинкразией к этому веществу, которая проявляется
в бурных патологических нарушениях функций печени, приводящих к острой
желтухе. Поэтому цинхофен следует применять только под наблюдением
врача, чтобы прервать применение препарата при наступлении неблагоприят-
ных симптомов. Предположение о том, что идиосинкразия к цинхофену
Таблица 19
Некоторые аналоги цинхофена
Заместители в кольцах Примечание
Название А В G
Анальген { Атофан-К [68] Атохинол [69] Ацитрин [68] Билоптин Броматохи- нол [70] Гексофан [71] Гуфен 8-ОС2Н5 5-C6H6CONH 6-1 4-СООСН3 4-СООСН2СН=СН2 4-СООС2Н5 4-СООСН2СВг=СН2 4-COONa { У\ 4-00 С— L ' V-0CH3 Отсутствует кольцо С 4-1 4-ОН 3-COONa Напоминает ско- рее фенацетин, чем цинхофен Действует сильнее цинхофена Гваяциловый эфир цинхофена
Ирифан Изатофан Литофан Неоцинхофен Новатофан (см. атофан-К) З-Оксицинхо- фен [72] Синталлин а 2-(2-Тиенил)- цинхонино- вая кислота [73] Толизин (см. неоцинхо- фен) Фантан 2-(2-Фурил) цинхонино- вая кислота 8-0 СН3 6-СН3 4-COO(Sr)1/2 4-СООН 4-СООН 4-СООС2Н5 3-ОН 4-СООН 4-СООСН3 4-СООН 4-CONHCOOC2H6 4-СООН 2-СООН 3,4-0 СН2О JI J S вместо кольца С XoZ вместо кольца С Стронциевая соль цинхофена Метилендиокси- производное Активность выше, чем у цинхофена
9 Дайсон и Мей
130
Гл. 7. Жаропонижающие и анальгезирующие вещества
Продолжение табл. 19
Название Заместители в кольцах Примечание
А В С
Цинхозаль
Этилсалициловый
эфир цинхофена
Исходное соедине-
ние
СООС2Н5
Цинхофен (ато-
фан)
Эзофан
Эрикон
4-СООН
3-ОН
4-СООН
4-СООН
4-ОСН3
а На следует смешивать синталлин (Synthallin) с синталином
производным гуанидина, которое снижает уровень сахара в крови.
(Synthaline), являющимся
обусловлена присутствием в нем примеси у-анило-у-фенилмасляной кислоты,
СН2СН2СООН
NH
являющейся побочным продуктом при производстве цинхофена, было опро-
вергнуто фармакологическим исследованием этого - вещества, которое осу-
ществил Хетчер [67] в 1928 г. Некоторая опасность возникает также вслед-
ствие необнаруживаемого применения цинхофена при лечении ревматизма,
поскольку для того, чтобы скрыть его применение, многие его производные
выпускаются под вымышленными названиями.
Предпринимались многие попытки изменять структуру цинхофена,
чтобы снизить его токсичность, не изменив его жаропонижающих и аналь-
гезирующих свойств. Основные структуры, которые были изучены, пред-
ставлены в табл. 19. К этому можно добавить, что 4-фенилхинолин-2-кар-
боновая кислота (48) («перевернутый атофан») оказалась неактивным сое-
динением.
С00Н
N
(48)
Каку [74] сопоставлял жаропонижающую активность метилцинхофенов
и обнаружил, что стимуляция выделения с мочой мочевины* изменяется
в том же порядке, что и жаропонижающая активность: 8-метил > 7-метил >
> 6-метил > 6,8-диметил. Люзатто и Чиуса [75] показали, что введение
* По-видимому, здесь имеется ошибка. Как известно, атофан понижает порог
выделения почками мочевой кислоты, на чем и основано применение атофана для лечения
подагры. Надо полагать, что приводимые данные относятся к выделению мочевой кислоты,
а не мочевины.— Прим, перев.
Жаропонижающие средства, не содержащие азота
131
гидроксила в кольцо С структуры цинхофена приводит к соединениям с низ-
кой активностью. Присоединение дополнительного кольца в положение 5,6
молекулы цинхофена дает вещество (49) с более высокой активностью [76].
Эта фенилфенантридинкарбоновая кислота применялась в медицине под
названием диапурин. Тетрофан (50), полученный путем конденсации изатина
и а-тетралона (51) в аммиачном растворе [77], отличается от цинхофена
только наличием мостика — СН2СН2—между положениями 3 и 2'молекулы
цинхофена; он весьма напоминает цинхофен и по своей активности, однако
он, кроме того, оказывает умеренное стрихниноподобное действие. Удале-
ние одной метиленовой группы в мостике (52) полностью лишает соединение
жаропонижающих и анальгезирующих свойств. Боджерт [78] показал,
что З-фенилбензтиазин-8-карбоновая кислота (53) весьма похожа по актив-
ности на цинхофен.
(52)
ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ
АЗОТА
В 1823 г. Леру [79] удалось получить кристаллический салицин из коры
ивы. В то время лечебные качества зтого горького вещества были уже рас-
познаны, и салицин стал даже тогда признанным заменителем хинина как
противолихорадочного средства. Природа салицина как глюкозида салици-
лового спирта была установлена Пайрия в 1839 г. С тех пор салицин полу-
чают промышленным путем из очищенной ивовой коры, являющейся отхо-
дами на корзиночных производствах в Бельгии, и это небольшое количество
салицина удовлетворяет текущие потребности. Если бы зти потребности
возросли, то салицин можно было бы легко синтезировать взаимодействием
ацетобромглюкозы с салициловым альдегидом, в результате чего обра-
зуется гелицин (54), который легко восстанавливается амальгамой натрия
в воде до салицина (55).
А,- он
+ ВгС6Н7О5(СОСН3)4
V“CH0
/V ОС6Н7О5(СОСН3)4
IJI-GHG
/\-ОС6НнО5 ос6нио5
J- СНО СН2ОН
(54) (55)
9*
132 Гл. 7. Жаропонижающие и анальгезирующие вещества
Пайрия [81] синтезировал также в 1838 г. салициловую кислоту нагре-
ванием салицилового альдегида с поташем. Салициловый же альдегид был
изолирован в 1833 г. Пагенстехером [82] из цветов Spiroea ulmaria. Наконец,
Гофман выяснил структуру салициловой кислоты, а Герланд [83] в 1853 г.
получил ее синтетически действием азотистой кислоты на антраниловую
кислоту. Салициловую кислоту первоначально получали из масла вечнозе-
леной Gaultheria procumbens (где содержится метиловый эфир) щелочным
гидролизом и последующим подкислением соляной кислотой. Модифи-
цированный синтез Кольбе [84], при помощи которого в настоящее время
получают большие количества салициловой кислоты (59), основан на.
перестройке структуры фенилкарбоната натрия (57), образующегося при
нагревании под давлением сухого фенолята натрия (56) с двуокисью углерода.
A~0Na .-A-OCOONa А- ОН iHCl А-ОН
U1 +C0AJ AJ-— ААон
(56) (57) (58) (59)
Натриевая соль (58) превращается количественно в кислоту при обра-
ботке разведенной соляной кислотой. В процессе изомеризации фенилкарбо-
ната натрия образуется некоторое количество гаара-изомера, но оно весьма
незначительно, если поддерживают достаточно низкую температуру и не
происходит местных перегревов в автоклаве.
Ценность салицина при внутреннем применении и метилсалицилата
при наружном применении указывала на значение салицилового радикала
в образовании продуктов, которые действуют на ревматические боли и сни-
жают температуру. Салициловая кислота имеет отнюдь не слабовыраженные
токсические свойства. В течение второй половины прошлого века токсичность
салициловой кислоты учитывалась как одна из опасностей лечения сали-
цилатами. Хотя Гильм [85] синтезировал ацетилсалициловую кислоту
в 1859 г., но лишь через 40 лет Дрезеру [86] удалось распознать в ней реше-
ние проблемы снижения токсичности салициловой кислоты с сохранением
ее жаропонижающей и анальгезирующей активности. Аспирин, как впервые
это вещество было названо (это название в Англии было лишено юридиче-
ской силы, но в ряде других стран является узаконенным), считался в тече-
ние половины столетия наиболее удовлетворительным средством лечения
артритических и ревматических заболеваний, пока не появились АКТГ
(адренокортикотропный гормон) и кортизон. Аспирин является также наи-
более популярным средством для лечения не слишком жестоких болей.
Салициловую кислоту можно ацетилировать в серной кислоте уксусной
кислотой, содержащей следы уксусного ангидрида. Ацетилирование сали-
циловой кислоты можно также осуществить одним уксусным ангидридом
в присутствии третичного основания, например пиридина. Огромное коли-
чество аспирина, применяемого в медицинских целях (около 3000—4000 т
в год, т. е. около 12 500 млн. таблеток), синтезируется одним из указанных
способов. Ацетилирование салициловой кислоты кетеном [87] до сих пор
не является экономически выгодным.
Были предприняты многочисленные попытки изучить влияние изме-
нений в строении производных салициловой кислоты на их активность
и таким образом найти варианты, имеющие превосходство над аспирином.
Кауфман и сотрудники [88] исследовали влияние длины цепи ацильной
группы аспирина; они нашли, что быстрота наступления действия (насколько
об этом можно судить по выделению свободной салициловой кислоты мочой)
изменяется параллельно с легкостью химического гидролиза 0,1 н. раство-
рами щелочи (рис. 17). Высшие ацилсалициловые кислоты, в частности
Жаропонижающие средства, не содержащие азота
133
каприлсалицилат натрия, обнаруживают наркотические свойства [88].
Диэтилацетилсалициловая кислота оказалась очень трудно поддающейся
химическому гидролизу, и вместе с тем она проявляет умеренную актив-
ность [89].
Наиболее важные из множества видоизменений структуры аспирина
приведены в табл. 20; наряду с этим в таблице даны торговые названия тех
из них, которые были введены в медицинскую практику. Примечательно, что
ни одно из этих соединений никогда не пользовалось столь широкой попу-
лярностью, как аспирин, хотя многие из них имеют перед аспирином пре-
имущества, особенно при лечении ревматизма. Возможно, что назрело время
для критической переоценки всей этой проблемы.
Количество продукта, гидролизованного 0,1 п. КОН
за 12 час при 15° %
Рис. 17. Выделение из организма (----—'— ) и быстрота
гидролиза (------:—) ацилсалициловых кислот.
Применялись различные соли аспирина. Кальциевая соль ацетилсали-
циловой кислоты известная под названием «растворимый аспирин» пли
кальмопирин, натриевая соль — под названием-тилнатрин. Эти соли, так же
как и литиевая соль (гидропирин), лучше растворимы в воде, чем сам аспи-
рин, который они напоминают по своему терапевтическому действию; гидро-
пирину, кроме того, присуще характерное действие литиевых солей*. Нова-
цил, ацетилсалицилат магния, легко растворим в воде и имеет то преимуще-
ство, что он исключительно стоек при хранении. Растворим в воде также
диафор [98], представляющий собой непрочное соединение ацетилсалицило-
вой кислоты с мочевиной. Синтезировано и изучено большое число произ-
водных подобного типа, но вряд ли какое-нибудь из них получило всеобщее
распространение.
Вещество, являющееся изомером аспирина, было получено при действии
ацетилхлорида на салициловую кислоту в присутствии треххлористого
железа. Это ацетосалициловая кислота (СН3СО)С6Н3(ОН)(СООН). Она
* Очевидно, имеется в виду распространенное во второй половине XIX в. пред-
ставление о том, что соли лития способствуют растворению мочекислых камней в моче-
выводящих путях. Это представление не имеет под собой серьезной почвы, так как
концентрации литиевых солей, способные оказать влияние на растворимость камней,
не могут 'быть созданы в моче.— Прим, перев.
Таблица 20
Некоторые аналоги и производные аспирина
Название R R' R' Примечания
Аматин з-сн3 он СН3СО— Получен из гваякола
Аспирин он СН3СО— См. [86]
Бензосалин СН3О— С6Н5СО- Жаропонижаю- щие и аналь- гезирующие свойства вы- ражены сла- бо или сов- сем отсутст- вуют
Гиппурилсали- £] цпловая1кис- лота ОН C6H5CONHCH2CO— Умеренная ак- тивность
Гликосал НОСН2СН2(СНОН)О— н Практически неактивен
Глицилсалици- ловая кис- лота' ОН h2nch2co— Хлоргидрат растворим в воде [93]
Диаспирин Диплосал он /\/СОО\У\ П1 1 II \/\ОН/\/ ноос 1 1 о о cL-ck д и м ьо Сукцинилди- ацетил сали- цилат [90] Практически неактивен [91]
Мезотан СН3ОСН2О— н [94]
Метилсалици- лат Салетил Салетилкарбо- нат Салит СН3О— С2Н5О— С2Н5О— Салицилборниловый эфир н н ^)со Масло борвин- ка. Активен при местном применении
Салициламид nh2 н Рекомендован как жаропо- нижающее при туберку- лезе [95]
«Салицилдифе- нетидид» c2h5oc6h4nh— C2H5OC6H4NHCO— Умеренно ак- тивен
Жаропонижающие средства, не содержащие азота
135
Продолжение табл. 20
Название R R' R* Примечания
«Салициллак- тофенетидид» С2Н5О- C2H5OC6H4NHCH(CH3)COO-
«Салицилфене- тидид» C2H5OC6H4NH— н Умеренно ак- тивен
Салол с6н50- н (см. ниже)
Салофен n-CH3CONHC6H4O— н [96]
Спиросал Трисалпцин НОСН2СН2О— Глицерилтрисали- циловый эфир н Жидкость, применяемая при ревма- тизме . [97]
Улъмарин ОН С5НП Амилсалици- лат
Фуроилсали- циловая кислота Эрицин (см. мезотан) ОН ^О-П о Сравнима с са- лолом, но проявляет умеренную жаропонижа- ющую актив- ность
Эрвазин 4-СН3 СН3СО— Умеренная ак- тивность, более низкая, чем [у аспи- рина [92]
нетоксична, но ее антисептические свойства выражены значительно слабее,
чем у самой салициловой кислоты. Салицилуксусная кислота, в которой
.СООН
С6Н4(
ХОСН2СООН
водород гидроксильной группы салициловой кислоты заменен остатком
уксусной кислоты — СН2СООН, а не ацетильной группой СН3СО —, как
в аспирине, была впервые получена при окислении ортоальдегида оксифенил-
уксусной кислоты [99]. В последующем были разработаны усовершенство-
ванные методы синтеза этого соединения [100], но оно не нашло применения
как лекарственное вещество.
Салициловая кислота была впервые синтезирована Кольбе взаимодей-
ствием двуокиси углерода с фенолом в присутствии натрия. Этот процесс
в значительной степени был усовершенствован Шмидтом [101], который
нагревал под давлением при температуре 140° фенилкарбонат натрия; таким
путем салицилат натрия получался с количественным выходом. Этот процесс
OCOONa он
'^J-COONa ''
можно также применять для получения нафтолкарбоновой и оксихинолин-
карбоновой кислот [102]. Предложенная Шмидтом модификация синтеза
136 Гл. 7. Жаропонижающие и анальгезирующие вещества
салициловой кислоты по методу Кольбе была также распространена на неко-
торые другие вещества. Так, например, из гваякола было получено соеди-
нение
I
осн3
которое, однако, не нашло применения в качестве лекарственного вещества.
Ацетил-м-крезотиновая кислота под названием аматин применялась в тера-
пии; об этом препарате сообщали, что он оказывает более стойкое дей-
ствие, чем аспирин. С некоторым успехом применялся также эрвазин (аце-
тил-га-крезотиновая кислота) и его калиевая соль. Из а- и fJ-нафтолов были
получены соответствующие карбоновые кислоты, причем карбоксильные
группы находились в орто-положении к гидроксилам. Кислота, полученная
из Р-нафтола (60), оказалась очень нестойкой и распадалась на нафтол и дву-
окись углерода; однако если температуру при синтезе повышали до 200—
250°, то получалась стойкая кислота (61).
СООН
(60) (61)
В табл. 20 включено несколько «салолов», т. е. эфиров салициловой
кислоты с фенолами и их производными. По своей активности это антисеп-
тики, а не жаропонижающие средства, хотя некоторые из них не лишены
анальгезирующих свойств.
САЛОЛЫ
Введение салола Ненцким [103] в 1886 г. было важным успехом фарма-
кологии. Предпринималось много попыток превращать вещества, являющие-
ся токсичными при обычном применении, в сложные зфиры, из которых
активный компонент освобождается столь медленно, что не вызывает вред-
ных побочных эффектов. Достоинство салола заключается в том, что он
проходит через желудок, не изменяясь, и подвергается гидролизу в тонком
кишечнике. Если идет речь о самом салоле, то при его гидролизе в кишечнике
освобождаются фенол и салициловая кислота. Этот гидролиз протекает столь
медленно, что фенол проявляет свое антисептическое действие, не вызывая
при этом характерных для него при обычных условиях токсических симпто-
мов. В случае салола оба компонента сложного эфира активны. Однако
так называемый «салоловый принцип» может быть распространен на сложные
эфиры, в которых активным компонентом является только кислота или
только спирт, если применению последних в свободном виде препятствуют
их токсические или разъедающие свойства.
Производные такого типа могут быть названы «частичными салолами»;
они включают две группы соединений.
1. Сложные эфиры, в которых активная ароматическая кислота этери-
фицирована инертным гидроксил-несущим веществом (спиртом) и которые
по своему физиологическому действию в общем сходны с теми кислотами,
производными которых они являются, отличаясь от них лишь отсутствием
вредных побочных влияний.
Салолы
137
2. Сложные эфиры, в которых активное гидроксил-несущее соединение
(спирт или фенол) этерифицированы неактивной кислотой. В данном случае
действие эфира будет напоминать действие соответствующего спирта или
фенола, в то время как натриевая соль кислоты будет инертной.
Не следует, однако, упускать из виду, что сам сложный эфир может
оказывать определенное действие в негидролизованном состоянии, и, сле-
довательно, в каждом случае физиологическое действие сложного эфира
должно быть выяснено экспериментально, прежде чем использовать его
в клинике, ибо априорные рассуждения, основанные на значении действия
компонентов сложного эфира, могут быть опрокинуты специфическим дей-
ствием эфира как такового.
Рассматривая истинные салолы, следует прежде всего с уверенностью
сказать, что ни один эфир иэ этого класса соединений даже приблизительно
не имеет такого значения, как сам салол*.
Ненцкий установил, что алифатические и ароматические кислоты реа-
гируют с фенолами в присутствии хлорида цинка, хлорида алюминия и т. д.
с образованием кетонов, но если в качестве конденсирующего агента исполь-
зуют хлорокись фосфора, то образуется сложный эфир. Таким образом,
сам салол получают нагреванием при 120° двух молекул фенола, двух моле-
кул салициловой кислоты и одной молекулы хлорокиси фосфора [104].
Этот метод можно также применить для получения сложных эфиров салици-
ловой кислоты со многими другими фенолами, нафтолами, резорцином и т. д.,
а также для синтеза сложных эфиров других кислот, например нитросали-
циловой и оксинафтойной. Дешевой и простой модификацией этого метода
синтеза является реакция между фосгеном и эквимолекулярной смесью
натриевых солей фенола и кислоты. Обычно образующийся эфир выделяют
из реакционной смеси отгонкой с паром. Таким способом было синтезировано
огромное число сложных эфиров типа салола [105].
Салол получают также нагреванием самой салициловой кислоты беэ
доступа воздуха при 160—240°; образующуюся в ходе реакции воду необ-
ходимо отгонять [106].
/ОН /ОН
2С6Н4 СвН4 +СО2+Н2О
ЧСООН ЧСООС6Н5
/ОН /ОН
т. е. С6Н4 С6Н4 -i-CO2
хсоон хн
/ОН /ОН
с6н5он+с1н4 -» СбН4 +н2о
^СООН ХСООС6Н5
Можно также получить салол нагреванием фенола и полисалицилпда
(С7Н4О2)Ж, образующегося при нагревании салициловой кислоты с хлор-
окисью фосфора [107].
Высшие представители ряда салола можно синтезировать нагреванием
самого салола с высшими фенолами, в силу чего низшие фенолы вытесняются
высшими. Этот метод особенно пригоден, если фенолы, например гидро-
* Авторы явно переоценивают значение салола, который в наше время представляет
чисто исторический интерес. Продукты гидролиза салола всасываются уже в тонком
кишечнике и не доходят до толстого кишечника, в котором обычно сосредоточивается
патогенная флора. Таким образом, салол по существу не оказывает того антисептического
действия в кишечнике, на которое рассчитывали при его применении. В то же время
фенол, отщепляющийся от салола и попадающий после всасывания в печень, может вызы-
вать ее повреждение.— Прим, перев.
138
Гл. 7. Жаропонижающие и аналъгезирующие вещества
хинон, эвгенол, карвакрол и т. д., слишком реакционноспособны, чтобы
их можно было обрабатывать энергичными конденсирующими агентами,
применяемыми в первом методе [108].
«Частичные салолы» первого типа. Метил салицилат (масло борвинка)
является наиболее известным из этих соединений. Синтетический продукт
превосходит природный, так как он лишен его раздражающих свойств.
Метил салицил ат действует медленнее, чем сама салициловая кислота. Этил-
салицилат, очевидно, имеет свое особое действие; он вызывает нежелательные
эффекты и поэтому не применяется в терапии. Мезотан, или эрицин, пред-
ставляет собой метоксиметиловый эфир салициловой кислоты. При его синтезе
триоксиметилен. превращается в монохлорметиловый эфир под действием
концентрированной соляной кислоты [109]. Этот эфир в бензольном растворе
при 40° легко конденсируется с салициловой кислотой, образуя мезотан.
СН3ОСН2ОСО
/О-сн2х НС1 =
СН2 О -------С1СН2ОСН3+ НО—/ у ИО-/
\)-сн/ ноос^—7 '--7
Синтезированы многие сложные эфиры глицерина с салициловой, бензой-
ной, га-крезотиновой и анисовой кислотами, например:
СН2ОСОС6Н4ОН
I
СНОСОС6Н4ОН
I
СН2ОСОС6Н4ОН
СН2ОСОС6Н4ОН
I
СНОСОС6Н5
СН2ОСОС6Н4ОН
Трисалицин Дисалицилбензой-
ный эфир глицерина
СН2ОСОС6Н4ОН
СНОН
I
СН2ОН
Моносалицилин
Моносалицилин применяется под названием гликосал [110].
Моногликолевый эфир салициловой кислоты, спиросал, синтезируют
совместным нагреванием салицилата натрия и этилендибромида с водой [111].
COONa 1 СООСН2СН2ОН
1 ОН+ВгСН2СН2Вг+Н2О - " <Z>0H
Салацетол получают действием монохлорацетона на салицилат натрия
/ОН /ОН
С6Н4 +С1СН2СОСН3 -» С6Н4
XCOONa ХСООСН2СОСН3
Следовательно, салацетол представляет собой салициловый эфир ацетола
НОСН2СОСН3. Салацетол легко омыляется в кишечнике и не имеет особых
преимуществ перед салициловой кислотой [112]. С другой стороны, глицерин-
формальсалициловый эфир, применяемый под названием протозал, имеет
то преимущество, что он является жидкостью, пригодной для местного при-
менения при ревматизме.
СН2ОСОС6Н4ОН
СН .
1 /°
сн/
Салолы
139
Метиловые зфиры ацилсалициловых кислот также применялись в меди-
цине. Метилацетилсалицилат известен под названием метилродин, а метил-
бензоилсалццилат — под названием бензосалин.
К «частичным салолам» второго типа, в которых активным компонентом
является только фенол, относятся карбонаты, а также зфиры алифатиче-
ских кислот. Из зтой группы веществ некоторое значение имеют сложные
зфиры гваякола и креозота. Карбонат тимола, известный под названием
тиматол, применялся в медицине.
«Истинныесалолы». Из сложных зфиров этого типа, в которых активны
оба компонента, наиболее важен сам салол; близок к нему |3-нафтилсалицилат
который известен под названиями бетол и нафтолсалол. Бензоат fJ-нафтола
также находит значительное применение под названием бензонафтол. Мен-
тилсалпцилат применяется в медицине под названиями салиментол и салит.
Кроме зфиров самой салициловой кислоты, применяют также фениловые
зфиры ацетилсалициловой и салицилсалициловой кислот, которые соответ-
ственно носят названия весипирин и дисалол.
В общем для создания «салолов» выгодны только одноосновные кислоты,
так как зфиры многоосновных кислот обычно отщепляют лишь одну молекулу
фенола, а остальные выделяются, оставаясь связанными с кислотой. Так,
например, трифенилфосфат (С6Н5О)3РО гидролизуется в кишечнике с обра-
зованием дифенилфосфорной кислоты
(С6Н5О)2Р^
Х)Н
и фенола; зта кислота не подвергается дальнейшему расщеплению в орга-
низме и, следовательно, освобождается лишь одна треть фенола.
Еще один тип производных салициловой кислоты охватывает соедине-
ния, в которых салициловая кислота связана с основными группами.
ОН
___^-conh2
Салициламид лучше растворим, чем салициловая кислота, и оказывает
более выраженное анальгезирующее действие.
Синтезированы многие соединения, в которых салициловая кислота
связана с веществами, обладающими жаропонижающими и анальгезирую-
щими свойствами, особенно с производными ацетил-и-аминофенола. Сали-
цилат ацетил-и-аминофенола ra-HOC6H4NHCOCH3 известен под названием
салофен [ИЗ]. Его преимущество заключается в том, что он лишен запаха
и вкуса. Синтез его состоит в конденсации и-нитрофенола с салициловой
кислотой в присутствии хлорокиси фосфора, в результате чего образуется
и-нитросалол. Восстановление до аминосалола и ацетилирование приводят
к желаемому продукту
соон но * Пгсо~ ° Tii
Ц-ОН + U~n°2 1 — он %/ ии
Лгсо—0 _Z\ - игсо - -°-А
Ц-он - ULnH2 ML он ^J-NHCOCH3
140
Гл. 7. Жаропонижающие и анальгезирующие вещества
Таким же способом можно конденсировать лактиламинофенол с сали-
циловой кислотой [114].
НЕКОТОРЫЕ ДРУГИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
В течение многих десятилетий ревматоидный артрит, как правило, лечат
салицилатами. Никогда не было точно доказано, что салицилаты оказывают
чисто паллиативное действие, но можно предполагать, что это так.
Ревматоидный артрит — это заболевание, связанное с поражением кол-
лагенного вещества, которое в нормальных условиях служит связующим
звеном между костью и хрящем. При поражении коллагенного вещества,
в частности в области суставов, возникает артрит, при котором движения
в суставах становятся болезненными и в конце концов невозможными и боли
отмечаются даже в покое. Было выдвинуто предположение, что при ревма-
тизме наблюдается недостаточность предшественника коллагена, а именно
глюкуроновой кислоты [115]. Введение глюкурона (62) оказывало благо-
приятный эффект при остео-артритах и ишиасе, но не при ревматоидном
артрите. Более вероятным является предположение, что при ревматизме
имеет место гипофункция коры надпочечника, в частности клеток, продуци-
рующих кортизон и близкие к нему гормоны, а также той части гипофиза,
которая секретирует адренокортикотропный гормон, стимулирующий секре-
цию кортизона.
Н ОН
(62) (63) (64)
Поразительные результаты, полученные в некоторых случаях при
инъекциях кортизона (см. гл. 21), в некоторой степени подтверждают эту
теорию.
При артритах было испытано очень много различных типов химических
соединений. Иногда лечебный эффект дают соединения золота, которые при-
меняют в тех случаях, когда подозревают, что причиной заболевания являются
вирусы или бактерии. Вероятно, наиболее эффективным соединением, за
исключением кортизона, является тибион (63), 4-ацетиламинобензальдегид-
тиосемикарбазон, который получают при помощи обычных синтетических
приемов из n-нитробензальдегида. Это лекарственное вещество сначала было
введено в практику в качестве туберкулостатического агента, поразительные
же результаты его лечебного действия при артритических болях были обна-
ружены случайно. Тетраэтиламмонийбромид также оказался способным
ослаблять артритические боли [117]. Сильное болеутоляющее действие выяв-
лено и у К,№-(2-пиразил)пиперазина (64) [118].
ЛИТЕРАТУРА
1. К п о г г, Вег., 16, 2597 (1883); Ann., 238, 137, 160, 203 (1887).
2. Knorr, Ber., 17, 2037 (1884).
3. Duden, Kaufmann, Вег., 60A (1927).
4. Lecher, Parker, Cohn, J. Am. Chem. Soc., 66, 1959 (1944).
5. Герм. пат. 26429, 33536, 40337, 42726.
Л итература
141
6. Chem. Ztg., 37, 812 (1931).
7. Ulman, Enzyklopedie, 2nd Edn., 1, 549.
8. Герм. пат. 53834.
9. Герм. пат. 62006.
10. Герм. пат. 40377, 64444..
11. Герм. пат. 90959, 111724; пат. США 579412.
12. Герм. пат. 71261, 92990, 97332, 144393.
13. Пат. США 2499265; канад. пат. 466218, 466219.
14. Швейц, пат. 108599; пат. США 1531286, 2045586.
15. Герм. пат. 145603.
16. Bockmu'hl, Med. u. Chem., 1, 169 (1933).
17. Герм. пат. 254711, 259503.
18. Герм. пат. 476643.
19. Швейц, пат. 229076.
20. Ores tan о, Arch. Ital. Sii. Pharm., 8, 353 (1939).
21. Sab a, J. Pharm. Soc. Japan, 57, 269 (1937).
22. К г e к e 1, Graff, Dent. Med. Woch., 63, 830 (1937).
23. M a n n i c h, Arch. Pharm., 267, 699 (1929).
24. L e e, Christiansen, J. Amer. Pharm. Assoc., 25, 691 (1936).
25. Kaufmann, Arch. Pharm., 278, 437 (1940).
26. Герм. пат. 685361.
27. К a u f nf a n n, Huang, Ber., 75, 1214 (1942).
28. Ama 1, Farmakologie, 10, 88 (1940); Rev. Foe. Sci. Univ. Istanbul 5, 237 (1941).
29. Bodendorff, Mildner, Lehmann, Ann., 563, 1 (1949).
30. L e d r u t, Combes, Bull. Soc. Chim. France, 17, 129 (1950).
31. В e n a r y, Ber., 66, 926 (1933).
32. К auf mann, Huang, Ber., 75, 1243 (1942).
33. К a u f m a n n, Huang, Ber., 75, 1239 (1942); герм. пат. 659483, 676513.
34. Kaufmann, Angew. Chem., 40, 73 (1927).
35. Швейц, пат. 269983, 267222.
36. Герм. пат. 579227.
37 R ovens ti ne, Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 145 (1948).
38. Guttman n, B. Klin. Woch., 1884, 437.
39. N i с о t, Nouv. Rem., 1887.
40. G e 1 i b e r t, Lyon Medical, № 47 (1902).
41. С a r r i e r e, C. R., 135, 1382 (1902).
42. C a h n, Hepp, Zent. f. Klin. Med., 33 (1886); Berl. Klin. Woch., 24 4 (1887);-Pharm.
Zent., 27, 415 (1886).
43. Герм. пат. 63485.
44. Герм. пат.. 92706.
45. Герм. пат. 79714, 84654.
46. Schmiedeberg, Arch, exptl. Path. Pharm., 8, 1 (1878).
47. D u i s b e r g, Z. Angew. Chem., 26, 240 (1913); H i n s b e r g, К a s t, Zent. Klin.
Med., 25, 145 (1887).
48. Англ. пат. 239320 (1925).
49. Герм. пат. 48543 (1889); Hinsberg, Ann., 305, 278 (1899).
50. Герм. пат. 77420.
51. Герм. пат. 67596.
52. Швейц, пат. 103646.
53. С о х, Е с к 1 е г, S h г i n е г, J. Am. Chem. Soc., 53, 3498 (1931).
54. Герм. пат. 79814, 79857.
55. Герм. пат. 81539.
56. Brand, Z. Angew. Chem., 62, 447 (1950).
57. Герм. пат. 101684.
58. Герм. пат. 87897, 98840.
59. В г a u n, Cortland, J. Amer. Pharm. Assoc., 25, 615 (1936).
60. G i о f f r e d i, Deut. Arch. klin. Med., 60, 599 (1898).
61. Герм. пат. 96342.
62. N i с о 1 a i e r, D о h m, Deut. Arch. klin. Med., 93, 331 (1908).
63. Пат. США 1676862.
64. P f i t z i n g e r, J. Prakt. Chem., 38, 582 (1888); герм. пат. 287304.
65. L i n d w a 1 1, M a с 1 e n n a n, J. Am. Chem., 54, 4739 (1932).
66. P a n d a 1 a i, Proc. Acad. Sci. Unit. Prov. Agra and Oudh, 4, 77, (1934).
67. H a t c h e r, J. Amer. Pharm. Assoc., 17, 557 (1928).
68. Герм. пат. 244788.
69. Rosenmund, Ber., 54, 2893 (1921).
70. Пат. США 1971393.
71. Герм. пат. 303681, 293467.
72. В 1 a n с h а г d et al., Johns Норк. Hosp. Bull., 87, 50 (1950).
142 Гл. 7. Жаропонижающие и аналъгезирующие вещества
73. Hartmann, Wybert, Helv. chim. Acta, 2, 60 (1919).
74. К a к u, J. pharm. Soc. Japan, 1927, 30.
75. L uz z a t t о, C i u s a, Arch. Farm, speri. Sci. affini, 16, 6 (1913).
76. Герм. пат. 277438; 252643.
77. Герм. пат. 362539.
78. В о g е г t, J. Am. Chem., Soc., 47, 826 (1922).
79. Leroux, Ann. Chem. Phys., 23, 440 (1823).
80. P i r i a, Ann., 30, 151, 189 (1839).
81. P i r i a, Ann., 30, 165 (1839); Ann. Chem. Phys., 69, 298 (1838).
82. Pagenstecher, Repert. f. d. Pharm., 49, 337 (1883); 51, 364 (1835).
83. G e r 1 a n d, Ann., 86, 147 (1853).
84. К о 1 b e, L a u t e m a n n, Ann., 95, 201 (1855); J. Prakt. Chem., (2), 10, 89 (1874).
85. v. G i 1 m, Ann., 150, 9 (1859).
86. D r e s e r, Arch. Physiol., 76, 396 (1899).
87. Пат. CHIA 1898687; англ. пат. 237574.
88. К a u f m a n n et al., Angew. Chem., 40, 69 (1927).
89. Герм. пат. 623533.
90. Герм. пат. 196634.
91. S с h г о е t е г, Вег., 52, 2233 (1919).
92. Med. Clin., № 14 (1912).
93. Kaufmann, Thomas, Arch. Pharm. Ber. deut. Pharm. Ges., 262, 117 (1924).
94. Гёрм. пат. 135310.
95. Hofmann, Neubauer, Deut. Gesund., 5, 777 (1950).
96. Герм. пат. 62533, 69289.
97. Герм. пат. 164128, 173776, 280466.
98. Герм. пат. 274046.
99. Hofmann, Вег., 17, 2995 (1884).
100. Герм. пат. 93110, 110370.
101. Герм. пат. 29939.
102. Герм. пат. 31240.
103. Nene к i, С. R., 108,254 (1889).
104. Герм. пат. 38973, 39184, 43173.
105. Герм. пат. 46756, 57941, 68111, 70487.
106. Герм. пат. 62275.
107. Герм. пат. 73452.
108. Герм. пат. 111656.
109. Герм. пат. 135310.
110. Герм. пат. 58396, 126311, 127139.
111. Герм. пат. 218466.
112. Герм. пат. 70054.
113. Герм. пат. 62533, 62789.
114. Герм. пат. 82635.
115. Peterman, Chem. Eng. News, 28, 45 (1950).
116. Domagk, Deut. med. Woch., 74, 161 (1949).
117. Howell, Chem. Eng. News, 28, 1395 (1950).
118. Пат. США 2459367 (1949).
Глава 8
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
ГРУППЫ АЛКАЛОИДОВ И РОДСТВЕННЫЕ
СОЕДИНЕНИЯ
В последнем издании настоящей книги содержалась фраза: «Морфин
никогда не будет синтезирован». С 1939 г., когда появилось 4-е издание
книги, Гейтс и Чуди [1] описали синтез и кодеина и морфина. Поэтому эти
вещества в настоящее время должны быть включены в книгу вместе с синте-
тическими лекарственными средствами. Кроме того, синтезированы и фар-
макологически изучены многочисленные соединения, структура которых
весьма близка структуре морфина. Многие из них описаны ниже.
Извлечение из опия (сгущенный сок опийного мака Papaver somnife-
гит) кристаллического алкалоида обычно приписывают Сетюрнеру [2],
однако Дероси [3] получил кристаллическое действующее вещество двумя
годами раньше; ранее его получил и Сеген [4]. Сомнительно, добились ли
эти исследователи той же чистоты алкалоида, которой достиг Сетюрнер,
и оценили ли они полностью характер своего открытия, однако остается
фактом, что их работы предшествовали работам Сетюрнера.
Существование тесного химического родства между морфином (1) и ко-
деином (2) было понято еще давно. Но мало было таких запутанных хими-
ческих проблем, с которыми когда-либо сталкивались химики, как пробле-
ма выяснения структуры морфина. Читателя, интересующегося историче-
ским развитием структурной химии морфина, можно отослать к труду
Бентли [10] или ко второму тому книги Менска и Холмса [11]. Робинсон
назвал морфин «истинным Протеем* среди молекул»: изолирование каж-
дого нового продукта расщепления морфина приводило, по-видимому,
к новому предположению о его структуре. Все, однако, сходились в том, что
* В греческой мифологии Протей — морское божество, способное принимать любой
облик. — Прим, перев.
144
Гл. 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов
этот алкалоид является производным фенантрена. В соответствии с этим
Пшорр в 1902 г. предложил структуру морфина (4); в следующем году Кнорр
выдвинул другую структуру (5), но в 1907 г. возвратился к структуре Пшор-
ра, изменив в ней расположение неароматической двойной связи [показана
в формуле (4) стрелкой Л]. От Галленда и Робинсона требовалась большая
смелость, когда они предложили свою структуру морфина (1), в которой
места прикрепления азотсодержащей цепи и положение неароматической
двойной связи весьма необычны. Тем не менее эта структура оказалась пра-
вильной и в конце концов позволила осуществить синтез морфина.
В опии содержится приблизительно двадцать алкалоидов в форме солей
меконовой кислоты (3). Морфин наиболее важный из алкалоидов опия,
и именно он обусловливает большинство физиологических эффектов опия.
Основные алкалоиды, содержащиеся в опии, можно разделить на две ясно
очерченные группы.
1. Группу морфина, состоящую из морфина, кодеина и тебаина, каж-
дый из которых ядовит и содержит фенантреновое ядро, а также азотсодер-
жащее кольцо.
2. Группу папаверина, состоящую из наркотина, папаверина, нарцеи-
на, лауданозина, оксинаркотина и т. д. Эти вещества, являющиеся произ-
водными изохинолина, физиологически значительно менее активны, чем
алкалоиды первой группы.
Алкалоиды группы папаверина и некоторые их производные будут рас-
смотрены ниже, здесь же основное внимание будет уделено представителям
первой группы.
Все алкалоиды опия вызывают угнетение центральной нервной систе-
мы, начиная с высших центров головного мозга и распространяясь в ниж-
ние отделы нервной системы в порядке, обратном уровню их филогенетиче-
ского развития; на спинной мозг эти алкалоиды оказывают стрихниноподоб-
ное действие, вызывая судороги. У некоторых алкалоидов, например у мор-
фина, угнетающее, т. е. наркотическое* и анальгезирующее действие, пре-
обладает, а подергивание и судороги они вызывают редко. В то же время
у других алкалоидов, например у тебаина, судорожное действие выражено
значительно сильнее и практически маскирует его слабое наркотическое
действие. Кодеин занимает промежуточное положение: его наркотические
свойства слабее, чем свойства морфина, но, с другой стороны, он в большей
степени, чем морфин, способен вызывать повышение рефлексов и спастиче-
ские судороги.
* Хотя морфин часто называют наркотиком и говорят о его «наркотическом»
действии, это по-существу ошибочно, поскольку состояния наркоза морфин не вызывает.—
Прим, перев.
Анальгевирующие вещества группы алкалоидов
145
Какой из эффектов у отдельных алкалоидов преобладает, показывает
следующая схема [6 ]:
Морфин (наиболее выражены наркотические свойства)
Папаверин
Кодеин
Наркотин
Тебаин ф
Лауданин (наиболее выражены судорожные свойства)
Наши знания о структуре морфина базируются на следующем. Молеку-
лярная формула морфина — G17H19O3N; это третичное основание, содержащее
две гидроксильнйе группы, одна из которых по своему характеру является
фенольной, а другая — алкогольной. Алкалоид кодеин G18H21O3N отли-
чается от морфина на СН2, а поскольку он содержит лишь одну гидроксиль-
ную группу [7], то весьма вероятно, что он является производным морфина,
в молекуле которого водород одной из гидроксильных групп замещен на
СН3. Высокая степень вероятности такого предположения была показана
работой Меттиссена и Райта [8] и была подтверждена в 1881 г. Гримо [5],
который превратил морфин в кодеин непосредственным метилированием.
Таким образом, строение морфина и кодеина можно рассматривать вместе,
поскольку формула кодеина G17H17ON(OH)(OGH3), а морфина G17H17ON(OH)2
и оба они содержат один и тот же комплекс G17H17ON. Вопрос о циклической
системе морфина занимал многих химиков в течение длительного времени.
Ясное представление о природе этой группировки было получено главным
образом благодаря усилиям Фонгерихтена, Шрёттера, Кнорра, Пшора и
Робинсона. При перегонке морфина с цинковой пылью Фонгерихтен и Шрёт-
тер получили фенантрен, а также пиррол, пиридин, триметиламин и аммиак.
Подробное изложение результатов многочисленных исследований, посвящен-
ных изучению строения морфина и кодеина, выходят за рамки задач настоя-
щей книги. Обзор ранних работ по зтому вопросу составлен Фальтисом [9].
Информацию о дальнейших работах читатель может найти в более специали-
зированных источниках [10, 11]. В настоящее время принята по существу
формула Галленда и Робинсона [12]. Взаимоотношения между структурами
морфина, кодеина и тебаина видны из следующей схемы:
10 Дайсон и Мей
146
Гл. 8. Анальгезирующие вещества группы алкалоидов
При изображении формулы морфина в виде ее проекции на плоскость
в ней трудно рассмотреть наличие изохинолиновой группы. Эта группа имеет
почти обычный вид на трехмерной модели молекулы морфина (рис. 18).
Рис. 18. Трехмерная
модель морфина.
СИНТЕЗ МОРФИНА
Стерн [13] обратил внимание на ряд путей, которые могут привести
к синтезу морфина. Он отметил, что в настоящее время его синтез может быть
осуществлен, так как формула, предложенная Галлендом и Робинсоном [12],
была убедительно подтверждена исследованиями Греве, Мондона и Нольте
[14], а также Гейтса и Чуди [15].
Ключевым веществом для синтеза морфина является метиловый эфир
0-А6-дигидродезоксикодеина (6), который используется в виде d-изомера.
Рацемическое основание, получение которого показано на стр. 147, разделяют
при помощи Ь-(+)-Дибензоилвиннокаменной кислоты. При обработке d-изо-
мера горячей разведенной серной кислотой его А6-двойная связь гидрати-
руется, в результате чего образуется метиловый эфир Р-дигидротебаинола (7).
Последний при энергичной обработке едким кали в диэтиленгликоле час-
тично деметилируется до р-дигидротебаинола (8), который подвергают
окислению тротг-бутилатом калия в бензофеноне, причем образуется р-дигид-
ротебаинон (9). В результате его бромирования в уксусной кислоте с исполь-
зованием 3 молей брома и дальнейшей обработки 2,4-динитрофенилгидрази-
ном получается 1-бромкодеинон (10). Его подвергают дебромированию и вос-
станавливают алюмогидридом лития в кипящем тетрагидрофуране, что
приводит к образованию кодеина (11). Кодеин можно деметилировать до морфи-
на (12) различными методами, которые уже ранее были известны, и, таким
образом, синтез морфина полностью завершается [1]. Приготовление основ-
ного промежуточного продукта (6) осуществляется по стадиям, представлен-
ным формулами (13—16) [16].
3,4-Диметокси-9,10-дикето-13-цианметилгексагидрофенантрен (13) при
каталитическом восстановлении на хромите меди образует кетолактон (14),
который восстанавливают по методу Кижнера—Вольфа, что устраняет ке-
тонную группу, и повторно метилируют до соединения (15). Лактамную груп-
пу восстанавливают алюмогидридом лития, а затем метилируют азот смесью
муравьиной кислоты с формальдегидом, в результате чего получается необ-
ходимый продукт (16).
Из различных производных морфина, применяемых в медицине, ближе
всего его напоминает природный алкалоид кодеин. Как уже было указано,
кодеин был впервые синтезирован Гримо [5] непосредственно из морфина;
кроме того, он получил также этилморфин (кодетилин). С тех пор, однако,
было разработано много других промышленных методов для того, чтобы
добиться лучших выходов. Впервые в большом масштабе кодеин был получен
Кноллем [17]. Для получения кодеина из морфина применялся также метод
Дигидротебаинон
10*
148
Гл. 8. Аналъгеаирующие вещества группы алкалоидов
Пехмана [18], заключающийся в метилировании морфина при помощи диазо-
метана; однако и этот метод не мог обеспечивать удовлетворительного выхо-
да. Одно время излюбленным метилирующим агентом был диметилсульфат,
и Мерк предложил получать кодеин действием диметилсульфата на морфин
в присутствии спирта и натрия [20]. Наилучший выход кодеина был достиг-
нут при метилировании морфина хлоридом фенилтриметиламмония, который
действует только на гидроксильную группу и не переводит азотную груп-
пировку в четвертичную. Эта реакция протекает следующим образом:
Ci7H18O2NOH-t-C6H5N(CH3)Cl-|-KOH = C17H18O2NOCH3-|-C6H5N(CH3)2-|-KCl.
Таким же образом, как и диметилсульфат, могут быть использованы нейт-
ральные алкиловые эфиры фосфорной и азотной кислот [21].
Фармакология морфина, кодеина, моноацетил-, диацетил- и бензоилмор-
финов была первоначально исследована Стокменом и Доттом [22], а фарма-
кология гомологов кодеина и большого числа производных морфина —
Мерингом [23]. Действие высших гомологов кодеина сходно с действием са-
мого кодеина, но несколько более слабо выражено. Считают, что метилбро-
мйд кодеина C18H2iO3NCH3Br, или эукодеин, менее трксичен, чем кодеин.
Этилморфин представляет до некоторой степени исключение, так как он
оказывает более сильное и продолжительное действие, чем кодеин. Его ре-
комендуют применять при кашле. Хлоргидрат этилморфина был введен в те-
рапию под названием дионин [24]. Бензильное (С8Н5СН2) производное мор-
фина также напоминает по действию кодеин; хлоргидрат этого соединения
был введен в практику Мерингом под названием перонин. Его получают
действием на морфин алкоголята натрия и бензилхлорида в спиртовом рас-
творе [25]. 2-Морфолиноэтилморфин, или фолькодин (16а), был рекомендо-
ван в качестве средства, подавляющего кашель, как менее токсичное, чем
кодеин, вещество, у которого сильнее выражены анальгезирующие свойства.
Эфиры морфина с угольной кислотой весьма нестойки, но ацильные произ-
водные вполне устойчивы и некоторые из них приобрели большое практиче-
ское значение. Ацильные производные морфина, в которых замещен только
фенольный гидроксил, а именно моноацетил-, пропионил- и бензоилморфи-
ны, по физиологическому действию близко напоминают сам морфин и зани-
мают промежуточное положение между морфином и описанными ниже диа-
цетильными соединениями (следует отметить, что, когда речь идет о кодеи-
не, дионине и перонине, в них водород фенольного гидроксила тоже замещен
соответственно на группы СН3, С2Н5 и С6Н5СН2. Это фенольные простые
эфиры, содержащие группу —OR. Что касается моноацетил-, пропионил- и
бензоилморфинов, то они представляют собой фенольные сложные эфиры, в ко-
торых содержится группа—О—СО—R, и они значительно легче поддаются
гидролизу, чем простые эфиры). Производные морфина, у которых обе гид-
роксильные группы этерифицированы кислотными радикалами, также были
изучены Мерингом. Он исследовал диацетильное, дипропионильное, диизо-
бутирильное и дивалерильное производные и установил (в подтверждение
данных Стокмена и Дотта), что эти соединения оказывают при испытании на
Синтез морфина
149
собаках более сильное наркотическое действие, чем кодеин, и более сильное
судорожное действие, чем морфин. Клинически они оказались полезными
как средства, снижающие рефлекторную возбудимость и успокаивающие
ОН ОН
Дикодид Тебаин
СО
, , СНч
(20) *
Эукодаль
спазматический кашель, но как болеутоляющие они менее эффективны, чем
морфин*. Диацетильное производное Морфина под названиями героин и аце-
* Это утверждение сомнительно: преобладающее большинство данных свидетель-
ствует, что героин является более сильным анальгетиком, чем морфин. Токсичность
героина также превышает токсичность морфина. Кроме того, при употреблении героина
состояние болезненного пристрастия наступает быстрее, чем в случае морфина. В связи
с этим героин в СССР в настоящее время не применяется.— Прим, перев.
150
Гл. 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов
томорфин получило существенное практическое значение как анальгези-
рующее средство.
Были осуществлены некоторые сравнительно простые изменения мор-
фино-кодеиновой структуры с целью получить производные, имеющие фар-
макологические преимущества перед самими морфином и кодеином. Химиче-
ские соотношения между этими производными видны из формул, приведенных
на стр. 149.
При восстановлении кодеина или морфина водородом в присутствии сле-
дов палладия образуется дигидросоединение. Дигидрокодеин, или параколин
(17), менее активен, чем сам кодеин, но оказывает более длительное действие.
Если восстановление кодеина и морфина проводят в присутствии избытка пал-
ладия, то при этом происходит перестройка структуры с образованием цик-
лического кетона. Таким путем получают дилаудид (18) и дикодид* (19),
имеющие некоторые клинические преимущества перед исходными алкалои-
дами. Это же замечание следует отнести к широко применяемому в настоящее
время эукодалю (20), который получают действием перекиси водорода на те-
баин с последующим восстановлением образующегося продукта.
ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНА С НЕИЗМЕНЕННОЙ
ЦИКЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРОЙ
Из морфина были получены некоторые эффективные соединения, у кото-
рых оставалась неизмененной вся морфинная циклическая структура, вклю-
чая цикл, содержащий кислород. Среди этих соединений отметим метопон,
длительность действия которого такая же, как у исходного алкалоида, но
которое не вызывает общего угнетения головного мозга и прекрасно снимает
боли [29]. Метопон — это метилдигидроморфинон (25). При восстановлении
тебаина (21) водородом получается дигидротебаин (22), который, реагируя с
метилмагнийиодидом, ведет себя несколько необычно: происходит присоеди-
нение метильной группы к углероду в положении 7 и разрывается цикл,
* Дикодид в СССР получил название гидрокодон. Этот препарат активнее кодеина
и наряду с подавлением возбудимости кашлевого центра вызывает также отчетливый
анальгезирующий эффект. Однако в отличие от кодеина при употреблении гидрокодона
может развиться болезненное пристрастие.— Прим, перев.
Структурные аналоги морфина
151
содержащий кислород [R = H (23)]. Затем в результате бромирования обра-
зуется бромпроизводное [R = Br (23)]; для удаления брома и восстановления
кислородсодержащего цикла это бромпроизводное обрабатывают водородом
в присутствии палладия. При этом образуется метиловый эфир метопона (24).
Этот эфир деметилируют обычным путем [30] и получают метопон [25].
Большую часть исследований по изучению этого процесса провели Смолл
и Эдди, которые в течение ряда лет изучали 125 производных морфина, у мно-
гих из которых была сохранена циклическая структура последнего [31 ]. Уста-
новлено, что реактив Гриньяра не действует на карбоксильную группу бром-
производного (23). Однако эту группу можно восстановить до вторичной спир-
товой группы действием метилата лития, причем получается 6-метилдигид-
роморфин (26) [32] — вещество с заметной анальгезирующей активностью.
Восстановление бромпроизводных [R = Br (23)] может привести к полному
освобождению от кислорода в 6-положении. Известен ряд дезоксидигидро-
аналогов морфина. Хорошо известным примером таких соединений является
дезоморфин-D (дигидродезоксиморфин, пермонид) (27). Это соединение зна-
чительно более сильное анальгезирующее средство, чем морфин (прибли-
зительно в 9 раз) и почти полностью лишено его неприятных побочных
эффектов.
Смолл, Эдди и их сотрудники подытожили сравнительное действие этих
наиболее близких к морфину соединений в виде таблицы, часть которой при-
водится (табл. 21).
На основании данных, представленных в табл. 21, могут быть сделаны
некоторые широкие обобщения. Во-первых, 3-оксисоединения являются более
сильными анальгетиками, чем 3-метоксианалоги; во-вторых, анальгези-
рующее действие усиливается при наличии в структуре 6-карбонильной груп-
пы независимо от ненасыщенности цикла 5—6—7—8. Однако лучшее из сое-
динений — метопон — при сравнении с морфином в равных по анальгези-
рующей активности дозах оказывается в 2 раза более токсичным, хотя он
в меньшей степени вызывает угнетение и рвоту. С другой стороны, дезоморфин
при таком же способе сравнения в 2 раза менее токсичен, чем морфин. Все эти
продукты способны вызывать пристрастие, и ни один из них не является
анальгезирующим средством, утоляющим очень сильные боли и не вызываю-
щим состояния депрессии. Кроме того, большинство соединений, приведен-
ных в табл. 21, могут быть получены только исходя из морфина, кодеина или
тебаина, и поэтому для их получения необходимо продолжать выращивание
опийного мака.
СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ МОРФИНА
Огромная работа была проведена с целью получения таких лекарствен-
ных веществ, которые бы оказывали столь же сильное анальгезирующее и
седативное действие, какое проявляет морфин, но были бы лишены способ-
ности вызывать пристрастие и их можно было синтезировать. В первую оче-
редь в настоящем разделе будут рассмотрены такие соединения, которые
152
Гл. 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов
Таблица 21
Некоторые близкие к морфину соединения
(расположены в порядке убывающей анальгезирующей активности)
Название соединения Изменения в структуре (28) Аиальгезирую- щая активность (морфин=100) S р Рвотное дейст- вие (морфин= =100) 1 Общее угнетаю- щее действие (морфин=100)
1 i заместитель , в положении 3 кислородный мостик 4 : 5 положение ДВОЙНОЙ связи другие группы
Морфин он + 7 6-ОН (цис) 100 531 100 100
Метилдигидроморфинон (ме- топон) Дигидродезоксиморфин-D (дезоморфин) он он + + 6-GO 5-СН3 1071 937 25 104 314 225 210
Дигидроморфинон(дилаудид) он + 6-СО 441 84 275 766
Этилдигидроморфинон он + 6-СО 5-С2Н5 441 27 130 337
Ацетилморфин он + 7 6-ОСОСН3 417 180 122 750
Гетерокодеин он + 7 6-ОСН3 156 72 9,1 482
Тетрагидродезоксиморфин он — 4-ОН 121 221 3,6 49
а-Изоморфин он + 7 6-ОН (транс) 94 890 170 30
Дигидрокодеинон (дикодид) СН3О— + 6-СО 58 86 86 100
Дигидрооксикодеинон (эуко- дал) СН3О— + 6-СО 14-ОН 56 426 24 500
у-Изоморфин он + 5 8-ОН (i{Wc) 15 — 12,4 5
Этилморфин (дионин) С2Н5О- + 7 6-ОН 9,8 241 1,4 19
Кодеин СН3О— + 7 6-ОН 9,3 136 2,6 16
Р-Изоморфин он + 5 8-ОН (транс) 7,4 324 4,7 9,1
Изокодеин СН3О— + 7 6-ОН 5,8 589 — 11,4
Аллопсевдокодеин СН3О— + 5 8-ОН 5,6 178 1,7 8,4
Псевдокодеин СН3О— + 5 8-ОН 4,2 150 5 7,8
сохраняют большую часть структурных особенностей морфина. По-видимому,,
синтетическое лекарственное средство, у которого лучше всего сохранился
структурный скелет морфина, это дроморан, или меторфинан (32); его
можно рассматривать как дезоксиморфин-D, лишенный цикла, содержащего
кислород. Дроморан синтезируют взаимодействием реактива Гриньяра (29),
полученного из метоксибензилбромида, с иодметилатом тетрагидроизохи-
нолина (30). Приведенный способ написания формулы изохинолина должен
Трициклические аналоги морфина
153
показать, почему морфин до сих пор рассматривают как изохинолиновое про-
изводное. В результате этой реакции образуется соединение (31) с двумя
неароматическими двойными связями, которые могут быть восстановлены
в положении (а) только водородом в присутствии окиси платины; получаю-
щееся соединение при нагревании с фосфорной кислотой до температуры 150°
в течение 3 дней превращается в дроморан (32). Сообщают, что общий выход
в этом процессе составляет 50% [33]. Нужно отметить, что в дроморане сохра-
нены почти все черты структуры морфина. Для клинических целей основание
превращают в соль Z-виннокаменной кислоты. По степени активности и по
продолжительности действия дроморан несколько превосходит морфин. Дро-
моран обладает почти исключительно анальгезирующим действием, проявляя
только следы снотворного действия. Применение дроморана очень ценно при
продолжительных болях, однако к нему возможно развитие пристрастия [37].
Дроморан был открыт в результате работ Греве [34, 35], который первым
синтезировал исходное соединение — 2-метил-5,9-тетраметилен-6,7-бензо-
2-азабицикло-[1,3,3]-нонен-6, или N-метилморфинан, т. е. дроморан, лишен-
ный гидроксильной группы. Это соединение обладает выраженной анальге-
зирующей активностью, в то время как 2- и 4-оксипроизводные этой актив-
ности не проявляют; однако 3-оксипроизводное и его метиловый эфир
в высшей степени активны. Необходимые иодметилаты или бромме-
тилаты тетрагидрохинолина получают конденсацией этилцианацетата (34)
с этиловым эфиром циклогексанон-2-карбоновой кислоты (33), в результате
чего получается промежуточный продукт (35), который при кислотном гид-
ролизе превращается в диэтилтетрагидрогомофталат (36); последний при взаи-
модействии с аммиаком образует циклический имид (37). При взаимодействии
этого имида в его диенольной форме с РОС13 получается 1,3-дихлортетрагид-
роизохинолин (38), который восстанавливают натрием в спирте до тетрагид-
роизохинолина (39), дающего с бромистым метилом (40) обычным путем бром-
метилат (40). Шнидер и другие [36, 37] также разработали методы синтеза
З-окси-П-метилморфинана (дроморана) [37, 38].
ZCN
Н2
ЧСООС2Н5
-н2о
/к ZCN
А=С<
ХСООС2Н5
L-COOC2H5
-со2
4-гидролиз
[ (33) (34)
(35)
С1
СН2
хсоос2н5
Х//чсоос2н5
(36)
POCls
(38)
/\/\ /\/Ч+ „
| || N | || N —СН3
\/\Z \/\Z
(39) (40);
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ МОРФИНА *
Дроморан и морфинаны можно рассматривать как тетрациклические
аналоги морфина, так как в них сохранены четыре цикла его структуры.
Существуют шесть типов аналогов морфина, в которых сохранены три коль-
ца. Эти типы аналогов изображены на рис. 19.
* Этот вопрос прекрасно освещен Берджелом и Моррисоном [100].
1. Морфановый 2. Фенилдекагидро-
тип изохинолины
3. Бензил-
изохинолины
4. Спироизо- 5. Дибензофурано- 6. Фенантрены
кумараноны вый тип
Рис. 19. Трехмерные модели некоторых родственных морфину типов соединений.
Трициклические аналоги морфина
155
Тип морфана
Производные системы с мостиком между находящимися в Л1еига-поло-
жении атомами циклогексана, т. е. бицикло-[3,3,1]-2-азанонана (45), наз-
ванного Робинсоном «морфаном», были синтезированы Берлтропом [39]
в порядке возможного приближения к синтезу морфина. Натриевое произ-
водное циклогексонон-2-карбоксилата (41) при взаимодействии в толуоле
с диэтил-р-хлорэтиламином (42) образует соединение (43), которое в резуль-
тате бромирования в положение 6 и выделения в присутствии раствора
бикарбоната натрия в виде свободного основания циклизуется с образованием
бромэтилата (44). Формула этих соединений более наглядна при ее изобра-
жении по типу изображения структуры морфина в трехмерном пространстве.
Производные фенилдекагидроизохинолина
Бёкельхейде [40] отметил, что в структуре морфина содержится цикли-
ческая система, в которой в угловое положение декагидроизохинолина вве-
дена в качестве заместителя фенильная группа (рис. 19). После проведения
экспериментов с более доступными производными декагидрохинолина подоб-
ного типа Бёкельхейде и Шиллинг [4] синтезировали 10-фенилдекагидроизо-
хинолин [(49), R = H] и его N-метильное производное [(49), R=CH3[.
с6н5
ZN— сн2сн2осн2сн3
I со
HCN
SOC12+C5H5N
с6н5
—CH2CH2OCH2CH3 H2+N1
V~CN "
(47)
с6н5
I ОСН2СН2Вг
XCH2NH2
(49)
(48)
Исходным веществом для синтеза служил 2-фенил-2-(|3-этоксиэтил)-
циклогексанон (46), образующий с цианистым водородом циангидрин, кото-
рый при обработке тионилхлоридом в пиридине превращается в ненасыщен-
156
Гл. 8. Аналъгеаирующие вещества группы алкалоидов
ный нитрил (47). Двойную связь восстанавливают и нитрильную группу пре-
вращают в группу —CH2NH2 каталитическим восстановлением водородом
в присутствии никеля Ренея (48). Затем с помощью бромистоводородной кис-
лоты производят дезэтилирование, в результате чего получают 1-бромэтил-
1-фенилциклогексан. Последний при обработке щелочью отщепляет НВг,
и происходит замыкание кольца с образованием 10-фенилдекагидроизохино-
лина (49). Соединения этого ряда хотя и проявляют анальгезирующие свой-
ства, но не в такой степени, чтобы представлять терапевтический интерес.
Бензилизохинолины ]
Можно видеть, что между алкалоидами типа морфина и бензилизохино-
линовыми алкалоидами, например папаверином, существует тесная связь;
различие заключается в том, что алкалоиды последнего типа не имеют эфир-
ного кольца и у них разорвана связь, отмеченная в формуле (50) буквой а
[см. формулу (51)]. Очевидно, что синтез представителей этой группы сходен
с хорошо разработанным синтезом самого папаверина (см. гл. 13). Сам папа-
Дигидроморфин
бензилизохинолиновый
тип
верин (52) не оказывает анальгезирующего действия, но, как нашли Кульц
и Хорнунг [42], более высокозамещенные аналоги папаверина, например
соединение (53), имеют хорошую анальгезирующую силу.
ОСН3
СН3О СН2
/\-осн3
СН30-Ц-0 .
о — сн2
С1СН2СН2
4- 4nch3
С1СН2СН2
(55)
Кислотный
гидролиз
(53)
--( 4N— СН3
I I СО (57)
VV
OR
Трициклические аналоги морфина
157
Спироизокумараноны
Берджел и сотрудники [43 ] синтезировали замещенные бензилцианиды, со-
держащие группы СН3О— или С2Н5О— в орлго-положении к группе—CH2CN,
и, воспользовавшись активностью метиленовых водородов, провели реакцию
с (шс-(Р-хлорэтил)-метиламином (55), получив при этом спиропипери-
диновое производное (56). Если последнее подвергали кислотному гидролизу,
то происходило замыкание кольца с образованием спиролактона (57). Бер-
джел и сотрудники получили соединения, в которых R = H или СН3О;
соединение, в котором R=OCOCH3, было получено Барлтропом [44]. Соеди-
нения эти, однако, лишены анальгезирующей активности [45].
Тип дибензофурана
Смолл, Барджер и Мосеттиг [46] обнаружили анальгезирующее дей-
ствие дибензофурана, дибензотиофена, а также производных карбазола. Из
этих соединений, конечно, только дибензофураны имеют строение, общее
со строением морфина. Оказалось, что для проявления анальгезирующей
активности требуется введение в структуру дополнительной цепи типа
—CHOH(CH2)n NR; так, соединение (58), в котором Х=О, является анальге-
тиком, более сильным, чем соответствующее фенантреновое производное.
Это же справедливо для соответствующего соединения из дибензотиофена
[(58), X=SJ. Наиболее активным анальгезирующим веществом в этом ряду
является соответствующее карбазоловое производное [(58, X = NH]; одина-
ковую с ним активность проявляет гексагидрокарбазоловое производное
(59). Все эти вещества оказывают более сильное рвотное действие, чем соответ-
ствующие производные фенантрена.
— CHOHCH2CH2N(C2H5)2
(58)
нх/он
HN—|-/Х|—CH2N(GH3)2
Фенантреновые соединения
Смолл и его сотрудники [28] в ходе своих фундаментальных исследова-
ний в данной области осуществили синтез многочисленных производных
фенантрена и частично восстановленного фенантрена. Им не удалось получить
какого-либо вещества, анальгезирующие свойства которого были бы более
чем посредственными. Наиболее обещающими соединениями оказались ана-
логи тех карбазоловых и дибензофурановых структур, которые описаны
выше; это сходство особенно очевидно в соединениях (60) и (61).
^CHOHCH2N(CH3)2
L/\j
(60)
-GH2CH2N(C2H5)2
— он
(61)
158
Гл. 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов
АНАЛОГИ МОРФИНА, СОДЕРЖАЩИЕ ДВА КОЛЬЦА
а) Фенилалкил-
аминометил-
циклогексаны
б) Диалкиламино-
тетралоны-2
в) 2-Аминотет-
ралоны-I
г) бис-Фенилэти*~
амины ' /
д) Дифенил-
этиламины
е) Фенилпипери-
дииы (7)
Аналоги морфина, содержащие два кольца
159
Фенил амино метилциклогексаны (62)
Ли с сотрудниками [47] и Моррисон и Риндеркнехт [48] синтезировали
ряд соединений этого типа, являющихся производными структуры (70). Они
оказались малоактивными; неэффективными были даже соединения, содер-
жащие дополнительное шестичленное кольцо (71).
ОН
I
CH2NR'R
(70)
I
ch2nhch3
Производные диалкиламиноэтилтетралона-2 (63)
Эти производные (63) были синтезированы Барлтропом [49] конденса-
цией р-тетралона (72) с диалкиламиноалкилгалогенидами. Так был получен
1-(2-диэтиламиноэтил)тетралон-2 (73) — соединение с незначительной аналь-
гезирующей активностью; такою же была активность соответствующего 1-пи-
перидиноэтильного соединения (74).
BrCH2CH2N(C2H5)2 CH2CH2N(C2H5)2
(72) (73)
I z
ch2ch2n'
2-Аминотетралоны-1 (64)
Шоинг и Валах [50] синтезировали соединения этого ряда, отличавшиеся
определенной анальгезирующей активностью, конденсацией 2-бромтетрало-
на-1 (75) с различными аминами, например с пиперидином, причем получился
2-№-пиперидилтетралон-1 (76). Эти же исследователи показали, что вос-
(75)
становление группы >СО до >СНОН приводит к повышению анальгезирую-
щей активности; к этому же приводит присоединение метоксильной группы
к ароматическому ядру (77). Однако практического применения это соедине-
ние не нашло.
(77)
160
Гл. 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов
Производные бис-фенилэтиламина (65)
Следует отметить, что эти соединения имеют углеродный скелет, напоми-
нающий структуру папаверина с разорванным азотсодержащим циклом.
Кульц [51 ] синтезировал активные аналъгезирующие вещества этого ряда,
в особенности такие, которые содержат гидроксильную группу, присоеди-
ненную к арильной группе, а Ли и сотрудники [47] получали подобные же
соединения, в которых один цикл является циклогексилом. Наиболее актив-
ное из полученных ими соединений — метил-2-(и-оксифенил)-2'-циклогек-
силэтиламин (78) — в 7 раз уступало по активности морфину.
Дифенилэтиламины (66)
После того успеха, которого достигли Доддс и сотрудники, использовав
фрагмент скелета эстрадиола в качестве образца для синтеза соединений груп-
пы стильбестрола, они провели опыты со сходным фрагментом скелета мор-
фина [52, 53], но только в ограниченной области 2-окси-1,2-дифенилэтил-
аминов. Существенного анальгезирующего действия у^ этих соединений не
было обнаружено [54—56].
Бензилпиперидины (67)
Ли и сотрудники [47, 57] получили производные этого ряда действием
гриньяровых соединений бензил- и фенилэтилбромидов на Ы-метил-2-кето-
пиперидин (79). В соответствии с характером действия реактивов Гриньяра
образовалось ацетоксипроизводное (80) или исходный продукт для дальней-
ших преобразований — Х-метил-2-бензилпиперидин (81). Сходные соеди-
нения с различными заместителями у азота синтезировали Анкер, Кук
и Хейлброн [58], но ни одно из этих соединений не проявляло заметного
анальгезирующего действия.
|\ do
N
СН3
(79)
Соединение
Гриньяра
Производные 3,3'-дифенилпропиламина (68)
Эти вещества, вероятно, лучше всего рассматривать как две фенильные
группы, разделенные четвертичным атомом углерода (84), к которому присо-
единены еще две группы: диалкиламиноалкильная и (в более старых примерах
соединений) сложноэфирная.
/X ^Х
1 III III III
\ZX /X/ Ч/х /Ч/
с с ___
СгНэООС/ XCH2CH2N(C2H5)2 С2Н5ООС Z XGH2CH2N^
(82) (83)
В ранних работах было обнаружено[59],что производные флуорен-9-кар-
боновой кислоты, содержащие в положении 9 диалкиламиноалкильный оста-
ток (82), являются сильными анальгезирующими веществами. Макдональд
Аналоги морфина, содержащие два кольца
161
и сотрудники [60] показали, что для проявления анальгезирующей активно-
сти вторая связь между арильными группами не является необходимой,
поскольку активность соединения (83), в котором имеется также сохраненное
пиперидиновое кольцо, примерно равна половине анальгезирующей актив-
ности петидина*.
Сотрудники лабораторий Хёхст из I. G. показали, что, во-первых, кетон-
ная цепь обеспечивает более высокую анальгезирующую активность, чем слож-
ноэфирная группа, и, во-вторых, что диалкиламиногруппа столь же эффек-
тивна, как пиперидиновое кольцо [61]. Эти исследователи синтезировали
ряд соединений, являющихся сильными анальгетиками. Их структура при-
ведена в табл. 22.
Таблица 22
Некоторые представители ряда амидола
R3co r4
(84)
Шифр соеди- нений (по Хёхсту) Ri и-з R4
Н10503 с6н5 с6н5 с6н5 2-Пиперидиноэтил
Н 10505 с6н5 С6Н5 с6н5 Диметила миноэти л
Н 10515 с6н5 с6н5 с6н5 2-Морфолиноэтил
Н 10581 С6Н5 C6HS С2Н5 2-Морфолиноэтил
Н 10582 CeHs С6Н5 С2Н5 Диэтиламинопропил
Н 10802 с6н5 -и-НОС6Н4 С2Н5 2-Морфолиноэтил
Н 10819 с6н5 С6н5 С2Н5 2-Пирролидиноэтил
Н 10820 •'еЩ С6Н5 С2Н5 Диметиламинопропил
Последнее из соединений, показанных в табл. 22,—4,4-дифенил-2-диме-
тиламиногептанон-5 — известно под названием амидон**(метадон, долофин,
аданон) (90). Он в 5—10 раз активнее петидина (см. стр. 163) и является ценным
лекарственным средством при лечении длительных тяжелых болей. Проведен-
ная недавно оценка изопропильного гомолога соединения Н 10581
(гептазон, гептальгин) (91) показала, что это соединение не менее эффектив-
но, чем амидон.
Синтетическая химия этого ряда соединений сравнительно проста, хотя
при синтезе самого амидона возникали некоторые затруднения. Исходным
веществом для этого синтеза является дифенилацетонитрил (85), который кон-
денсируют с диалкиламиноалкилгалогенидом, например с (CHg^NCH^CHgCl,
в присутствии амида натрия [63—65], причем получается вещество (86), кото-
рое при взаимодействии с этилмагнийбромидом образует кетон (87), являю-
щийся низшим гомологом амидона. Если синтез амидона осуществляют этим
* Название препарата, аналогичного петидину и производившегося в СССР,— ли-
дол.— Прим, перев.
** В СССР аналогичный препарат называется фенадон.— Прим, перев.
Н Дайсон и Мей
162
Гл. 8. Анальгезирующие вещества группы алкалоидов
же путем, исходя из 2-хлор-1-диметиламинопропана СН3СНС1СН2]\(СНз)2,
то в качестве промежуточных продуктов образуются два изомерных нитрила
(88, 89); под влиянием бутилата калия [66] и даже едкого натра [67] выход
нежелательного изомера (88) снижается, но его образования не удается пол-
ностью избежать. Подходящий изомер (89) после выделения легко превращает-
ся под действием этилмагнийбромида в амидон (90). Изоамидон, образую-
щийся из изомера (88), как было установлено автором синтеза [64], имеет
низкую терапевтическую ценность, однако Лудуена и сотрудники [68]
показали, что анальгезирующее действие его и самого амидона почти оди-
наково. Истон и сотрудники [69] внесли ясность в проблему структуры изо-
меров амидона, осуществив его синтез таким путем, который не оставлял
никаких сомнений по этому вопросу. Этими исследованиями [70, 71] была
подтверждена структура (90) и был изучен механизм образования двух изо-
меров (88, 89). Разделение амидона [активный атом углерода помечен в фор-
муле (90) звездочкой] можно осуществить с помощью тартрата (+)-а-бром-
камфор-л-сульфоната [72]; левовращающий изомер оказался значительно
более активным анальгезирующим веществом по сравнению с правовра-
щающим изомером [73].
Аттенберроу и сотрудники [74] разработали также иные пути синтеза
амидона; кроме того, они предложили новый способ получения основного
промежуточного продукта этого синтеза — дифенилацетонитрила (85), заклю-
чающийся в конденсации бензальдегидциангидрина с бензолом в присут-
ствии безводного хлористого алюминия [75] или лучше трехфтористого
СОСН2СН3
сн2сн—n/
сн3
СОСН2СН3
CH2CHN(CH3)2
сн3
(91)
(92)
ОСОСНз
zchch2ch3
XCH2CHN(CH3)2
СН3
(93)
Восстановление; 5-кетогруппы до гидроксильной группы с последующим
ее ацетилированием приводит к образованию 4,4-дифенил-2-диметилами-
но-5-ацетоксигептана (92), являющегося более активным соединением, чем ами-
дон [77, 78]. Замена карбонильной группы на сульфонильную [например,
соединение (93) ] не снижает анальгезирующей активности соединения, но
Аналоги морфина, содержащие два кольца
163
в 2 раза уменьшает его токсичность. Левовращающий изомер в 20 раз актив-
нее правовращающего [79,80]. Было показано, что соединения группы ами-
дона проявляют анальгезирующее действие, нарушая нормальное снабжение
центральной нервной системы глюкозой. Это происходит вследствие тормо-
зящего влияния соединений этой группы на активность гексокиназы [67].
Производные фенилпиперидина (69)
Выдающимся лекарственным средством этой группы является пети-
дин (96), который был впервые получен в 1937 г. Эйслебом и Шуманом [81]
при синтезе ряда фенилпиперидинов, обладающих анальгезирующими свой-
ствами. Синтез петидина (долантин, долантол, демерол, меперидин, изонипе-
каин) по Эйслебу [82] осуществлялся конденсацией бензилцианида (94) с ме-
тил-бис-(2-хлорэтил)амином, в результате чего получался нитрил (95);
последний восстанавливали или непосредственно, или через кислоту до слож-
ного эфира (96).
___ С1СН2СН2 __ ______
\ >-Снг+ >N-GH3 — / )N-CH3
С1СН2СН2
(94) (95)
• С2>“1<3>~СНз
соос2н5
(96)
Осуществление этого процесса в производственных масштабах предста-
вляет трудности вследствие кожнонарывных свойств метил-бис-(2-хлор-
этил)амина. Последний, однако, мог быть заменен бензил-бис-(2-хлорэтил)ами-
ном.При этом получался N-бензиловый аналог петидина. Удаление бензильной
группы можно было осуществить в ходе гидрирования в присутствии фор-
мальдегида; этим достигалась замена N-бензильной группы на N-метильную.
Берджел и сотрудники [83] описали другой путь синтеза, не связанный
с использованием повреждающих кожу веществ. Бензилцианид конденсиру-
ют с 2-хлорвиниловым эфиром (97). При этом образуется дивиниловый эфир
З-фенил-З-цианопентандиола-1,5, который может быть гидролизован с осво-
бождением диола (98) и превращен в дихлорид; последний при взаимодей-
ствии с метиламином образует Н-метил-4-фенил-4-цианопиперидин (99) —
важнейший промежуточный продукт для получения петидина.
. С1СН2СН2ОСН = СН2
>-сн2 +
Г | С1СН2СН2ОСН = СН2
CN
(97)
СН2СН2ОН
СН2СН2ОН
(98)
К числу других методов относится предложенный Эйслебом [84] метод
конденсации бензилцианида с (3,(3'-дихлорэтиловым эфиром (100), в резуль-
тате которого получается промежуточный продукт (101). Этот продукт гид’-
ролизуют и образовавшуюся кислоту обрабатывают при постоянном кипении
И*
164
Гл. 8. Аналъгеаирующие вещества группы алкалоидов
бромистым водородом; получающийся дибромид (102) этерифицируют и об-
рабатывают метиламином, что приводит к образованию петидина (103).
С1СН2СН2
Z0
С1СН2СН2
(101)
НВг
(100)
\ Z------Вг
---Вг
СООС2Н5
+CH3NH2
СООС2Н5
(103)
(102)
Были предложены различные другие пути синтеза петидина [85]. Остро-
умный метод, запатентованный фирмой «Ciba» [86], заключается в конден-
сации этилендибромида с 2-фенил-4-(бензйлметиламино)бутиронитрилом
(104), в результате чего образуется четвертичная соль (105), которая при
гидрировании превращается в нитрил петидина (106).
СН2СН2 СН3
Z \Z /=х /----------ZCH3
I \ /%н2с6н5
CN + СН2С6Н5 CN
ВгСН2СН2Вг
(104) (105)
Вг-
(106)
Высокая ценность петидина как анальгезирующего вещества морфинно-
го типа при лечении постоянных болей, проявляющего минимальные тен-
денции к развитию пристрастия, привела к синтезу многочисленных соеди-
нений, представляющих собой видоизменения структуры петидина. При
этом имелось в виду получить еще более пригодные соединения. В табл. 23
приведены некоторые примеры таких соединений, в которых осуществлены
структурные видоизменения молекулы петидина, но не изменена его основ-
ная химическая природа.
Берджел и сотрудники синтезировали изомер петидина (107), в кото-
ром пиперидиновое кольцо присоединено в положение 3, а не 4. Это
вещество имеет значительную анальгезирующую активность, но все же
более слабую, чем активность самого петидина; из всего ряда сложных
эфиров этого типа наиболее активным оказался, как и в ряду петидина,
этиловый эфир [87—89].
СПз ОН
,---. N. J-----------. .---.
X___<Z^X____Z X______Х|\_____zN-CH3
СООС2Н5 СОСН2СН3
(107) (108)
Если в основной химической структуре петидина заменить сложноэфир-
ную группу С2Н5СОО — на кетонную RCO—, то анальгезирующая сила
соединения несколько снижается и у него проявляется очень сильная спаз-
молитическая активность. Известно, однако, одно исключение из этого общего
Аналоги морфина, содержащие два кольца
165
Таблица 23
Некоторые аналоги петидина
COR
В/ R" R'" Сравнитель- ная анальге- зирующая активность
С2Н5О сн3 С6Н5 (петидин) 100
СН3О сн3 с6н5 75—100
С4н9о сн3 с6н5 16
С6Н5О СНз с6н5 20
С2Н5О н с6н5 15
с2н50 С2Н5 С6н5 75—100
С2Н5О С3Н7 С6Н5 50
С2Н5О C4II9 С6Н5 75—100
с2н50 НОСН2СН2 С6Н5 25
С2Н5О сн3 4-НОС6Н4— 20
С2Н5О сн3 4-СН3ОС6Н4— 0
С2Н5О СНз 4-H2NC6H4— 16
с2н50 СН3 а-Нафтил 0
правила, а именно соединение (108), в котором карбоэтоксигруппа петидина
заменена группой СН3СН2СО— и которое имеет гидроксильную группу
в .мета-положении ароматического кольца. Это и другие подобные соедине-
ния приведены в табл. 24.
Соединение (108), известное под названием кетобемидон, кливадон
и Н 10720, которое по активности примерно в 30 раз превосходит петидин,
к сожалению, быстро вызывает острое пристрастие и находит малое практи-
ческое применение [90—92].
Третье коренное изменение в структуре петидина заключается в замене
группы С2Н5СОО— на изомерную ей группу С2Н5ОСО— или на аналогич-
ные группы [93]. Образующийся при такой замене 1-метил-4-фенил-4-про-
пионоксипиперидин (109) [94, 95] является очень сильным анальгезирую-
щим веществом; его активность составляет около 15% активности морфина.
Введение дополнительной метильной группы в положение 3 (ПО) вызывает
сильное увеличение его анальгезирующей активности; это вещество приме-
нялось в акушерстве под названием низентил* [96]. Фостер и Кармен [97]
* Близкое соединение было получено в СССР и широко вошло в практику под
названием промедол
СН3
= ___I
\____Z-\_____/N-CH3
СН3
ОСОС2Н5
По активности промедол не уступает морфину [см. Назаров И.. Н., Машков-,
с к и й М. Д. и др., Клин, мед., 30, 8, 60 (1952)].— Прим, перев.
166
Гл. 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов
Таблица 24
Некоторые кетоаналоги петидина
И' И” И'" Анальгези- рующее дей- ствие Спазмолити- ческое дей- ствие (анта- гонизм с ВаС12)
с2н5о сн3 С0Н5 (петидин) 100 100
с2н5 СН3 С6н5 50 100
С2Н5 Циклогексил С6Н5 50 100
С2Н5 С6Н5СН2— С6Н5 50 200
(СН3)2СН- СН3 с6н5 50 200
H-C3H7 сн3 С6Н5 100 100
(СН3)2СНСН2— сн3 с6н5 50 150
Циклогексил сн3 СеН5 25 300
С6Н5СН2СН2- сн3 с6н5 25 500
п-НОС6Н4— сн3 С6Н5 25 100
п-СН3ОСвН4— СН3 С6Н5 50 300
С2Н5 сн3 -и-НОСвН4— 3000 —
(кетобемидон)
изучили ряд сложных эфиров, полученных в результате изменения харак-
сн3
ОСОС2Н5
;Ri
м:сн3
осо:с2н5
1 r2
(109)
тера группировок R' и R" в формуле (109). При этом не было найдено
более выгодной комбинации, чем R'= СН3 и R''= С2Н5. Эти сложные эфи-
ры получают действием фенилмагнийбромида или фенилмагнийхлорида на
1-метилпиперидон-4 (111), в результате чего получается третичный спирт
(112), который может быть ацилирован (113).
/ \ / \ / х z-----к Ацилирование
— MgBr СО /N — СНз *
ОН
(111) (112)
<Z>~pZ>~CH3
OCOR
(ИЗ)
Дальнейшее расширение синтезов в этом ряду соединений привело к со-
зданию очень сильного анальгезирующего вещества анилеридина (леритина)
Литература
167
(116), в структуре которого имеется 4-аминофенэтильная группа, присоеди-
ненная к азоту пиперидина. Это соединение синтезируют взаимодействием
хлоргидрата 4-аминофенэтилхлорида (115) с этиловым эфиром карбамата
4-фенилгексагидроизоникотиновой кислоты (114).
N—C0NH24-С1СН2СН;
НС1
— NH2 -----
СООС2Н5
(114)
(115)
- NH2
СООС2Н5
(116)
Найден синергист (117) морфина, петидина и сходных с ними соединений,
который сам имеет низкую анальгезирующую активность, но способен уве-
личивать интенсивность и удлинять продолжительность действия других
анальгезирующих веществ [98]. Эта особенность его действия распростра-
няется также на барбитураты и другие лекарственные средства, структура
которых химически далека от структуры самого синергиста*.
\____Z\ /СН2СН2СН3
(117)
Антагонисты морфина и его синтетических заменителей являются харак-
терными для этих веществ: передозировка морфина, петидина, амидона и т. д,
случайная или с целью самоубийства, может быть легко нейтрализована
(в несколько секунд) инъекцией различных солей алкилморфина, например
летидрона (бромгидрата N-аллилморфина)** [99].
ЛИТЕРАТУРА
1. Gates, Tschud i, J. Am. Chem. Soc., 74 1109—1110 (1952).
2. Setiirner, J. Pharmazie, 13, 234 (1805); 14, 47 (1806); 20, 99 (1811).
3. D e г о s n e, Ann. Chim., 45, 257 (1803).
4. Seguin, Ann» Chim., 92, 225 (1804).
5. G г i m e a u x, C. R., 92, 1140, 1228 (1881); 93, 67, 217, 591 (1881).
6. C 1 а г k A. J., Applied Pharmacology, 237—245 (1937).
7. Wright, J. Chem. Soc., 27, 1031 (1874).
8. M a tthiessen, Wright, J. Chem. Soc., 25, 506 (1872).
9. Faltis, Arch. Pharm., 255, 85 (1917).
10. В e n t 1 e у К. W., The Chemistry of Morphine Alkaloids, Oxford, 1954.
11. M a n s k e R. F. H., Holmes H. L., The Alkaloids, Vol. II, New York, 1952.
12. Gulland, Robinson, J. Chem. Soc., 123, 980 (1923); Mem. Proc. Manchester
Lit. Phil. Soc., 69, 79 (1924/5).
* Действие этого соединения (SKF 525A) связывают с его тормозящим влиянием на
некоторые ферменты печени, участвующие в инактивировании лекарственных веществ
в организме |СМ. Robson, Keele, «The Recent Advances in Pharmacologie» (1956)].—
Прим, перев.
** В СССР принято название анторфин.—Прим перев.
168
Гл. 8. Анальгезирующие вещества группы алкалоидов
13. Stern, Quart. Rev. Chem. Soc., 4, 405 (1951).
14. G г e w e, Mond on, Nolte, Ann., 564, 161 (1949).
15. G a t e s, Tschudi, J. Am. Chem. Soc., 72, 4839 (1950).
16. Gates, J. Am. Chem. Soc., 72, 228 (1950).
17. Knoll, герм. пат. 39887.
18. v. P e c h m a n n, Ber., 27, 1888 (1894); 28, 885, 1624 (1895).
19. Герм. пат. 95664, 96145.
20. Герм. пат. 102634.
21. Герм. пат. 107225, 108075.
22. Stockman, D о t t, B.M.J., 1881, Jan. 24th; 1890, II, 180; Proc. Roy. Soc.
Edin., 17, 321 (1890).
23. v. Mering, Merck’s Jahresb., 1898, 5.
24. Герм. пат. 39887.
25. Герм. пат. 91813.
26. Cheymol, Giudicelli, Chabrier, Kristennson, Therapie, 6,
146 (1951); 7, 21 (1952).
27. Бельг, пат. 680952; пат. США 2619485.
28. Chabrier, Giudicelli, Thuillier, Ann. pharm. franc., 8, 261 (1950)
29. Eddy, Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 51 (1948).
30. Small, Fitch, Smith, J. Am. Chem. Soc., 58, 1457 (1936).
31. Small, Eddy, Mosettig, Himmelsbach, Studies in Drug Addiction,
Suppt. 138, Pub. Health Repts. Washington (1938).
32. Small, Rappaport, J. Org. Chem., 12, 284 (1947).
33. Швейц, пат. 252755, 254106; белы. пат. 620258, 624391.
34. G г е w е, Вег., 72, 426, 785, 1314 (1939).
35. Grewe, Вег., 76, 1072, 1076 (1943).
36. I s t е 1 1, Fraser, J. Pharm. Exp. Therap., 99 (Pharm. Rev. 2) 355 (1950).
37. Schnider, Grussner, Helv. Chim. Acta, 32, 821 (1949).
38. Schnider, Hellerback, Helv. Chim. Acta, 33, 1437 (1950).
39. В a r I t г о p, J. Chem. Soc., 1947, 399.
40. Boekelheide, J. Am. Chem. Soc., 69, 790 (1947).
41. В о e к e I h e i d e, Schilling, J. Am. Chem. Soc., 72, 712 (1950).
42. Kulz, Hornung, белы. пат. 512560, 513512; пат. США 2223373, 2276618,
2276619.
43. В е г g е 1 et al., J. Chem. Soc., 1944, 261.
44. В а г 1 t г о'р, J. Chem. Soc., 1946, 958.
45. Macdonald et al., Brit. J. Pharmacol., 1, 4 (1946).
46. Burger, Bryant, J. Am. Chem. Soc., 63, 1054 (1941).
47. Lee, Ziering, Berger, Heineman, Jubilee Vol. Emil. Barrell, 264—270
(1946).
48. Cited by Bergel and Morrison, Quart. Rev. Chem. Soc., 2, 371 (1948).
49. В a r 1 t г о p, J. Chem. Soc., 1946, 958.
50. Scheuing, Walach, пат. США 2369611, 2352020.
51. К u 1 z, пат. США 2276618, 2276619.
52. D о d d s, LawsOn, Williams, Proc. Roy. Soc., 132B, 119 (1944).
53. D о d d s, Lawson, Simpson, Williams, J. Physiol., 104, 47 (1945).
54. Goodson, Wiegand, Splitter, J. Am. Chem. Soc., 68, 2174 (1946).
55. McPhee, Erickson, Salvador, J. Am. Chem. Soc., 68, 1866 (1946).
56. M о f f e t t, Hoehn, J. Am. Chem. Soc., 69, 1792 (1947).
57. Ziering, Lee, J. Org. Chem., 12, 911 (1947).
58. A n к e r, Cook, H e i 1 b г о n, J. Chem. Soc., 1945, 917.
59. Bockmuehl, Ehrhart, герм. пат. 711069.
60. Macdonald et al., Brit. J. Pharmacol., 1, 4 (1946).
61. U. S. Office of Public Bd., Dept. Comm. Rept. № PB-961.
Литература
169
62. Wilson, Hunter, В. M. J., № 4576, 553 (1948); В a s i 1, Edge, So-
mers, Brit. J. Pharmacol., 5, 125 (1950); Hewer, Keele, Lancet, 255,
683 (1948); Hewer et al., Lancet, 256, 431 (1949).
63. Knowles, С 1 о к e, J. Am. Chem. Soc., 54, 2028 (1932).
64. BIOS, Final Rept., № 1404, Nos. 22, 24, p. 141.
65. S c h u 1 z, Robb, Sprague, J. Am. Chem. Soc., 69, 2454 (1947).
66.
67.
68.
Easton, Gardner, Evanick, Stevens, J. Am. Chem. Soc., 70, 76
(1948).
C u s i c, J. Am. Chem. Soc., 71, 3546 (1949); Grie g, Arch. Biochem., 17, 129 (1948).
Ananenko, Frick, Fed. Proc., 7, 241 (1948); I s-
J. Pharm. Exp. Therap.,
Fed. Prod., 7, 228 (1948); Denton,
Fed. Proc., 7, 214 (1948).
L u d u e n a, Miller,
tell, Eisenman,
Miller,
Beecher, Fed. Proc., 7, 214 (1948). F 1 a t a к e
8, 47 (1949); Lewis, J. Pharm. Exp. Therap., 96,
Easton, Gardner, Stevens, J. Am. Chem. Soc., 69, 2941 (1947).
Schulz, Sprague, J. Am. Chem. Soc., 70, 48 (1948).
93, 305 (1948); Hoppe,
Straus, Waddell,
Winter, Fed. Proc.,
69.
70.
71. В г о d e, Hill, J. Am. Chem. Soc., 69, 724 (1947).
72. T h о r p e, Walton, 0 f n e r,
J. Org. Chem., 13, 191 (1948); Elpern,
(1948); Howe,
enton, Strau
t t e n b u г г о w,
о m
ills,
а у, M
r,
31 (1949).
A
H
M
е У
73. D
74.
75.
76.
77. M
78. S h e г г о
255 (1948).
К 1 e n к,
T u 1 1 a r,
E
E
s
s
r
s
G.
е
87. М
88. В
89. G
90. E
91. К
92. В
93.
J
94.
L
95.
L
Z
F
er, S p 1 i
пат. США :
о s e t t i g,
Kais
da
S u
W
Stetzinger,
s, Waddell, Beecher,
Elks, Hems,
t t e г, пат. США 2443246.
2447419.
, J.
i e r,
Nature, 160, 605 (1947); В г о d e, Hill,
Buck, J. Am. Chem. Soc., 70, 4194
J. Am. Chem. Soc., 71, 2935 (1949).
Fed. Proc., 7, 214 (1948).
J. Chem. Soc., 1949, 510.
Speyer,
Org. Chem., 13, 459, 663
Santo s-M a r t i n e z,
(1948).
Pfeiffer, Fed. Proc., 7,
А г
с
her, J. Am. Chem. Soc., 70, 3846 (1948).
Archer, J. Am. Chem. Soc., 70, 3959 (1948).
ter,
e t t e r a n,
Schumann, D. M. W. 1939, 967.
Ber., 74, 1433 (1941); пат. США 2242575.
Rinderknecht, J. Chem. Soc.,
1 e b,
1 e b,
gel, Morrison,
1 e b, пат. США 2242575.
Farhenindustrie, BIOS Final Rept., № 766, Nos.
Ltd., белы. пат. 597794.
Woolf e, Berge 1,
79.
80.
81.
82.
83. В
84. E
85. I.
86. Ciba
a c d о n a 1 d,
Brit. J. Pharmacol., 1, 4 (1946).
e r g e 1,
1944, :
laze
d dy,
a g i,
e r n s
234 (1948).
e n s
17, 173 (1943).
e e,
H i n
269.
brook,
J. Amer.
M i e s c h
t e i n,
e n,
22, 24.
Morris
on, Rin
1944, 265, 267.
derknecht,
die у, Morrison,
Kinder
к n e c h t,
J. Chem. Soc.,
В r a n w о о d, Lancet,
Pharm. Assoc., 39, 245 (1950).
e r, Helv. Chem.
Schw. Med. Woch.,
249, 5 (1945).
Acta, 32, 2489 (1949).
79, 1159 (1949); К i r c h о f,
Fed. Proc., 7,
Lindquist,
R e к b i
ng, Wolffbrandt, Dansk. Tids. Farm.,
Z i e r i n g,
1946, 267—269.
ее, Z i e r i n
(1947).
i e r i n g, L e
oster, Car
о о к et al., J. Pharm. Expt. Therap., 112, 473 (1954).
g,
e,
m
В
В e
J.
a n,
erg
r g e
er, Heineman, Jubilee Vol. Emil Bareli, Basle,
r, Heineman, J. Org. Chem., 12, 885, 894, 904
Org. Chem., 12, 911 (1947).
J. Pharm. Expt. Therap., 91, 195 (1947).
96.
97.
98. C
99. M a r g о 1 i n et al., Science, 114, 384 (1951).
100. Berge I, Morrison, Quart. Rev. Chem. Soc., 2, 349—382 (1948).
Глава 9
АНАЛЕПТИКИ
Вообще говоря, аналептиками называют вещества, которые нейтрализуют
угнетающее влияние таких веществ, как барбитураты или морфин, однако
аналептическое действие не является всецело специфическим свойством.
Термин «аналептики», вероятно, вначале служил для обозначения «воскре-
шающих» свойств таких лекарственных средств, как камфора и стрихнин,
которые в давние времена были единственными распространенными аналеп-
тическими средствами. По мере развития наших знаний о физиологической
активности химических веществ число аналептиков увеличивалось, причем их
главное действие заключается в стимулировании заложенных в продолгова-
том мозгу центров кровообращения и дыхания, если деятельность этих цент-
ров снижается либо вследствие введения чрезмерного количества наркотиков,
либо в результате заболевания. Таким образом, под названием «аналептики»
объединяются вещества с совершенно различным химическим строением.
Очевидно, что между любыми двумя аналептиками нет и следа структурного
сходства. Поэтому предпочтительно рассматривать каждое из них в отдель-
ности, не пытаясь найти между ними взаимосвязь.
СТРИХНИН
В предыдущем издании этой книги стрихнин был описан как алкалоид
с невыясненной структурой и с отдаленными возможностями ее синтеза.
С тех пор была принята формула стрихнина (1а), предложенная в Англии
Робинсоном с сотрудниками [1 ], а на континенте — Прелогом и сотрудниками
[2], и стрихнин был синтезирован Вудвордом и др. [3]. В этой главе невоз-
можно дать сводку огромного числа работ, в результате которых была выяс-
нена структура стрихнина (см. [4—5]). Синтез стрихнина в настоящее время
вряд ли может иметь промышленное применение, однако он представляет
большой химический интерес.
Вомицин>
5.1
2.2
2.3
2.4
R = H
R = CH2N(CH3),
R = CH2CN
r = ch2ch2nh2
CHOCOOCjHj
(8)
—N—Ts
COOC,H5
H2COOC2H5
Г идролиз
CHjOH/HO;
(CH3CO)2O
'lO.I
10.2
10.3
J 10.4
10.5
R = -Ts
R = -SCH2C6H5
R = -H
Восстановление
двойной связи a
Гидролиз эфира
Н2О/СН3ОН/КОН
0;
172
Гл. 9. Аналептики
Исходным соединением для синтеза стрихнина является 2-(3,4-диметок-
сифенил)индол [(2), R = H], который иногда называют 2-вератрилиндолом.
Его можно получить при взаимодействии 3,4-диметоксиацетофенона (и-аце-
товератрона) (17) с фенил гидразин ом в присутствии полифосфорной кислоты.
(17)
Это индольное производное образует кольца 1 и II структуры стрих-
нина. Первая задача заключается в присоединении кольца V, что достигается
рядом последовательных структурных изменений значения R в формуле (2);
они показаны на стр. 171 в фигурных скобках над обозначением (3).
Отдельные зтапы зтих изменений состоят в следующем (см. схему на
стр. 171):
2.1. Переход от R=H к R = —CH2N(CH3)2. Для зтого используют метод
Кюна и Штейна [6], заключающийся в том, что на индоловое про-
изводное (R = H) действуют формальдегидом и диметиламином.
В результате образуется аналог грамина (грамин — зто 3-метил-
2-диметиламиноиндол).
2.2. Переход otR=—CH2N(CH3)2 к R = —CH2CN. Грамин образует нор-
мальный подметила т [(2), R =—CH2N+(CH3)3[I~], который при рас-
творении в диметилформальдегиде, содержащем цианид натрия,
превращается в нитрил.
2.3. Переход от R=—CH2CNkR=—CH2CH2NH2. Нитрил легко восста-
навливается в амин при действии алюмогидрида лития.
2.4. Переход от R = -CH2CH2NH2 к R = -CH2CH2N=CHCOOC2H6.
Амин превращают в шиффово основание (4) действием зтилглиокси-
лата в бензоле.
В структуре (4) при нагревании в пиридине с п-толуолсульфохлори-
дом происходит замыкание кольца и одновременно индольный цикл превра-
щается в индоленин (5). Восстановление двойной связи индоленинового
кольца [(5), связь показана буквой «а»] осуществляют боргидридом натрия.
Затем в результате ацетилирования группы =NH получают ацетильное про-
изводное (б), в структуре которого в результате обработки озоном разры-
вается связь между углеродными атомами, к которым присоединены мето-
ксильные группы (7).
При кипячении зтого соединения (7) с метиловым спиртом и хлористым
водородом происходит замыкание кольца, и таким образом образуется
кольцо III структуры стрихнина, которое уже содержит в нужном положе-
нии карбонильную группу (8). Прежде чем продолжить синтез, необходимо
превратить карбозтоксигруппу в карбометоксигруппу и заменить тозильную
группу* на ацетильную. Это осуществляется энергичным гидролизом йоди-
стым водородом и красным фосфором, что приводит к образованию свободной
дикарбоновой кислоты и группы >NH в кольце V, после чего повторная эте-
рификация в метиловом спирте с последующим ацетилированием дает соеди-
* Остаток n-толуолсульфоновой кислоты.— Прим, перев.
Стрихнин
173
некие (9). В результате обработки этого соединения метилатом натрия в мети-
ловом спирте в его структуре замыкается кольцо и образуется соединение
[(10), R=H)], в котором уже имеется кольцо IV структуры стрихнина. Это
соединение изолируют в виде n-толуолсульфопроизводного енольного слож-
ного эфира [(10), В=тозил]. Превращение соединения (10) в соединение (11)
проходит через следующие этапы:
10.2. Переход от В=тозил к R = —ЗСН2С6Н5,что осуществляется нагре-
ванием соединения (10) с бензилмеркаптидом натрия.
10.3. Переход от R =—SCH2C6H5 к R = H, который происходит вслед-
ствие десульфуризации никелем Ренея; при этом двойная связь,
обозначенная буквой «а», не восстанавливается.
10.4. Восстановление двойной связи, обозначенной буквой «а», водоро-
дом в присутствии палладия на угле.
10.5. Полученный в результате последней процедуры продукт предста-
вляет собой ^ас-эфир (см. звездочку в формуле 10). При его гидро-
лизе карбонатом калия в разбавленном метиловом спирте обра-
зуется транс-рацемическая кислота (11). Она может быть раз-
делена-через хинидиновую соль. Получаемая при этом левовра-
щающая кислота идентична кислоте, которую удается получить
из природного стрихнина через дегидрострихнинон [7] пру окис-
лении Н2О2 в присутствии Ва(ОН)2. Это первый пункт контакта
между синтезом стрихнина и его расщеплением.
Эта кислота (11) при нагревании с уксусной кислотой в пиридине дает
енолацетат [(12), R представляет собой =С(ОСО—СН3)СН3], который при
энергичном кислотном гидролизе превращается в смесь стереоизомерных
метилкетонов [(12), R =—СОСН3]. Эту смесь, не разделяя, окисляют двуокисью
селена в этиловом спирте; при этом замыкается цикл с образованием дегид-
рострихнинона (13), уже содержащего кольцо VI структуры стрихнина.
При действии на дегидрострихнинон (13) ацетилида натрия образуется
этилкарбинол [(14), в месте, обозначенном буквой «т», находится группа
—С=СН], который при обработке водородом над катализатором Линдлера
превращается в соответствующее винильное соединение (14). Двойные связи
в кольце III сопряжены таким образом, что при осторожном восстановлении
с помощью алюмогидрида лития не затрагивается только центральная двой-
ная связь. Если это соединение нагревают с бромистым водородом в уксусной
кислоте, а затем кипятят в водном растворе серной кислоты, то происходит
аллильная перегруппировка [8] и образуется изострихнин-1 (15). На послед-
нем этапе его превращают в сам стрихнин (16) нагреванием в спиртовом рас-
творе карбоната калия [9].
Физиологическое действие применяемого в медицине стрихнина в на-
стоящее время не очень ценится. Стрихнин применяли как «тонизирующую»
горечь, и действительно, он стимулирует отделение желудочного сока,
действуя на ауэрбахово сплетение. Кроме того, стрихнин оказывает действие
на центральную нервную систему и вызывает усиление рефлекторных реак-
ций. Применение стрихнина в дозах, превышающих терапевтические, вызы-
вает тонические судороги. Использование стрихнина в медицине основывается
почти исключительно на его способности усиливать рефлекторные акты.
Поэтому при параличах он в значительной мере помогает восстановлению функ-
ций, ослабленных вследствие частичного повреждения нервов*. R терми-
нальных состояниях стрихнин почти не применяется, уступив место более
подходящим лекарственным средствам. Основанием для его применения слу-
* Речь идет, конечно, о повреждениях центральной нервной системы.— Прим, перев.
174
Гл. 9. Аналептики
жило его стимулирующее влияние на центры продолговатого мозга вследствие
усиления рефлекторных актов. Обычно, однако, они достаточно сильны,
и сердечная или дыхательная недостаточность чаще являются результатом
периферических нарушений.
Ни бруцин (16), ни вомицин (1в) не представляют ценности как терапев-
тические средства.
ПУРИНЫ
Кофеин, 1,3,7-триметилксантин (23), встречается в природе в чае
и кофе, а также в меньших количествах в других растительных источниках.
Классический метод синтеза кофеина из мочевой кислоты через диацетил-
аминоурацил представлен формулами (18—23). Для его осуществления тре-
СО
Nil
NH
СО
— NHCOCH3
NH
СО
-- NH
CHg—N
co
•» CO
СО
--N—СНз
NH NH
| (18)
— NHCOCH3
NH
. (19)
co
NH N
(20)
— ch3
-CH3
N
N
(21)
co
/hA— n-ch2°h
CO
ch3-nz n-ch2oh
CH3-N
co
co
NH NH
N NH
(24)
CH3
(25
CO
CH3-N
CO
N NH
CH3
(34)
co
з
) l| CO
N NH
(26)
CO
СН3—N || |
с\ /\ /-с1
N N
CH3
(27)
CO
CH3-
\ / NH2
N
<5н3
(32)
СН3
1
со
сн3-/ >1—VH=
I
со
СС1з
N N
*3
(22)
co
N—CH3
CH3-N II
<° А.
N N
CH3
(23)
СО
CH3-NZ 'll
CHO
CH3
(33)
C2H5OOC
ch3-nh\h2
I
CO CN
NH
I
CH3
(28)
CO
сн3-г^ CH2
CO CN
\
NH
I
CHg
(29)
CO
сн3-т/ X|
CO y=NH
N
I
CH3
(30)
CH3-n"
co
co
\=NOH
i=nh
СНз
(31)
Пурины
175
буется или природная мочевая кислота, получаемая из гуано, богатейшие
источники которого существуют, или синтетическая мочевая кислота, кото-
рая мало доступна, так как классические методы ее синтеза по способу Берен-
да и Роозена или по способу Байера и Фишера дают малые выходы и эконо-
мически невыгодны. Экономически выгодный синтез кофеина по методу Траубе
[10] через мочевую кислоту или по модифицированному методу, который
приводит более прямым путем к получению кофеина, трудно проводить;
эти методы включают довольно большое число стадий и общий выход очень
низкий. Ключевые этапы этих методов синтеза показаны на стр. 174 и состо-
ят в следующем:
(18) (19) Кипячение мочевой кислоты с уксусным ангидридом.
(19) __> (20) Кипячение с водой, что приводит к 8-метилксантину.
(20) —(21) Метилирование под давлением при помощи хлористого
метила и щелочи.
(21) —» (22) Действие сульфурилхлорида на хлороформный раствор
соединения (21) при 0° или прямое хлорирование.
(22) —> (23) Кипячение с водой или нагревание до 150—180° с безводной
щавелевой кислотой.
(18) —> (24) Конденсация мочевой кислоты с формальдегидом.
(24) —» (25) Метилирование хлористым метилом и щелочью под дав-
лением.
(25) —-> (26) Восстановление группы —СН2ОН^ до —СП3.
(26) (27) Обработка хлорокисью фосфора.
(27) —» (28) Восстановление для удаления атома галогена.
(28) —> (29) Конденсация циануксусного эфира с сплкм-диметилмочеви-
ной, в результате чего образуется нитрил (29), который
самостоятельно превращается в имин (30).
(30)—>(31) Действие азотистой кислотой.
(31) —> (32) Восстановление; диамин легко образует кольцо—NHCONH—
(34), которое поддается метилированию с превращением
в соединение (26), т. е. в продукт, который получается при
описанном выше способе синтеза.
(32) —> (33) Диамин с безводной муравьиной кислотой образует моно-
формильное производное.
(33) (23) Моноформильное производное’можно превратить непосред-
ственно в кофеин метилированием с замыканием кольца (ме-
тилгалогенид+щелочь).
Вероятно, наиболее простой путь синтеза кофеина — это процесс Бре-
дерека [11 ], позволяющий получать ксантин из мочевой кислоты (34а) и форм-
амида. Считают, что при этом образуется промежуточный продукт (35) и
получается хороший выход ксантина (36). При метилировании ксантина
диметилсульфатом и щелочью при pH 8—9 и температуре 30—35° получается
кофеин (37) с выходом более 90% (процесс А, стр. 176). Реакция с диметил-
сульфатом может быть замедлена, если ее проводить в 50 %-ном водном ра-
створе метилового спирта, насыщенном ацетатом натрия; при этом около 70%
конечного продукта представляет собой теобромин (38) (процесс Б). Конечно,
там, где доступен теобромин из отходов (шелухи) бобов какао, он может
быть легко метилирован диметилсульфатом и щелочью, что дает почти
количественный выход кофеина.
Промышленное экстрагирование кофеина из отходов чая и теобромина из
шелухи бобов какао осуществляют в небольшом объеме. Производство в Ев-
ропе и США кофе, лишенного кофеина, дает кофеин в качестве побочного про-
дукта. Довольно большое количество кофеина в Бразилии получают экстра-
гированием низкосортных кофейных бобов. За исключением производства
176
Гл. 9. Аналептики
СО
---NH
СО
NH NH
(34а)
СО СО
HC0NH2
NH ! СНз
I ।
СО I сн
\ /\ Z
N N
I
сн3
(38)
патентованных лекарственных препаратов, кофеин мало используют в меди-
цине. В основном он расходуется на приготовление напитка «кола», и эта
отрасль промышленности только в США поглощает свыше 1000 т пурина.
Приведенная цифра, однако, мала по сравнению с 6000 т кофеина, потреблен-
ного в виде кофе в США за один год.
Наиболее широко применяемым в качестве мочегонного средства пред-
ставителем данной группы алкалоидов является теофиллин (см. гл. 17).
Однако химия теофиллина настолько родственна химии кофеина, что ее
уместно рассмотреть здесь.
Хотя теофиллин (1,3-диметилксантин) в небольших количествах встре-
чается в чае и в другом растительном сырье, богатые природные источники
этого алкалоида отсутствуют, и поэтому весь теофиллин, получаемый про-
мышленным путем, является синтетическим. Старый способ синтеза теофил-
лина из мочевой кислоты [12] заключается в образовании тетраметилксан-
тина (18—21) и его хлорировании при помощи хлора в нитробензоле для
получения тетрахлорпроизводпого (39); при кипячении последнего с водой
до прекращения образования формальдегида образуется теофиллин (40).
С1-2
в нитробензоле
СО
СО
СНз-тГ N~CH3
I
сн3
со
I
сн3
(40)
Пурины
177
Другой метод заключается в хлорировании кофеина в растворе нитро-
бензола и гидролизе продукта хлорирования кипячением его с водой. Этот
процесс аналогичен процессу, представленному формулами (39—40). Его
успешное промышленное использование находится в зависимости от соотно-
шения рыночных цен на кофеин и теофиллин.
Кроме того, теофиллин получают из мочевой кислоты, которую превра-
щают в диацетилдиаминоурацил (18—19); при гидролизе последнего образуется
диаминоурацил (41), который при конденсации с муравьинокислым натрием
н муравьиной кислотой дает продукт (42), поддающийся деметилированию по
двум атомам азота в ядре без изменения аминогрупп (43). Для замыкания
кольца в структуре соединения (43) требуется только нагревание последнего
с 3%-ным .раствором едкой щелочи. Таким образом получается теофиллин
(44). Соединение (43) образуется также в процессе синтеза кофеина (33) в ре-
зультате ряда реакций, начинающихся с конденсации этилцианоацетата
с сггл1Л1-диметилмочевпной. По-видимому, это лучший метод промышленного
получения теофиллина.
СО со
N Н 4 - nh2 NH -NHCHO
do — NH, CO -NH2
NH NH
(41) (42)
СО
СН3 —NZ Х|~ NHCH0
I
С° l-NH2
сн3
(43)
СО
CHg-l/ Х N
-> I
СО
\ /\
N N
сн3
(44)
Действие кофеина и теобромина связывают с их способностью тормозить
активность холинэстеразы [13, 14]. Следует, однако, отметить, что ряд дру-
гих веществ, а именно антималярийные средства (в частности, хинин и ме-
пакрин) [14, 15], и сложные фенантреновые производные [например, сое-
динение (45)] обнаруживают такое же тормозящее влияние на этот фермент,
но лишены аналептического действия.
И
N(C2H6)2
(45)
Меррей и Ронцио [17] синтезировали кофеин, содержащий С14 в 1-
и 7-положениях; значение биологических экспериментов с этим меченым изо-
мером еще неясно.
На фармацевтический рынок выпускаются многочисленные препараты,
содержащие кофеин. Некоторые из них представляют действительную тера-
певтическую ценность. Иногда кофеин включают в состав жаропонижающих
и анальгезирующих средств, чтобы противодействовать их угнетающему дей-
ствию*. Таковы, например, сочетание кофеина с антипирином, известное
под названием кофетилин, или с аспирином, называемое гелон. Последний
препарат не следует смешивать с гетоном, представляющим собой натрий-
циннамат кофеина.
* Смысл сочетания кофеина с жаропонижающими средствами заключается в том,
что кофеин усиливает их анальгезирующее действие. В СССР также выпускаются некото-
рые готовые лекарственные формы, содержащие такое сочетание препаратов, например
пирамеин (амидопирин + кофеин), пираминал (амидопирин кофеин люминал),
аскофен (аспирин -ф фенацетин-]-кофеин) и т. д.— Прим, перев.
12 Дайсон и Мей
178
Гл. 9. Апалептики
ПИКРОТОКСИН И КАННАБИНОЛ
Пикротоксин не может быть причислен к синтетическим лекарственным
средствам, так как его получают только из природных источников, а именно
из ягод Cocculus indicus и из семян Anamirta paniculata. Сильное аналепти-
ческое действие этого вещества, в частности на центры продолговатого мозга,
и его способность вызывать повышение кровяного давления вследствие сти-
муляции сосудодвигательных центров создали ему репутацию ценного, хотя
и несколько опасного средства при лечении особо тяжелых отравлений бар-
битуратами, а также другими веществами, угнетающими центральную нерв-
ную систему.
С химической точки зрения пикротоксин интересен, во-первых, потому,
что он, подобно стероидам, не содержит азота и обладает высокой физиоло-
гической активностью. Во-вторых, его строение представляло собой весьма
интригующую проблему вследствие той легкости, с которой изменялась кон-
фигурация его молекулы при образовании продуктов распада. Пикротоксин—
это рыхлое соединение, а возможно, смешанные кристаллы пикротоксинина
и пикротина в эквимолекулярном соотношении. Оба эти вещества — лакто-
ны, имеющие соответственно следующие молекулярные формы: С16Н16О6
и С16Н18О7. Слейтер и Уилсон [18] отметили, что между этими двумя соеди-
нениями существует большое сходство и что, возможно, пикротоксинин
содержит два лактонных кольца, в то время как пикротонин является анало-
гом пикротоксинина, в структуре которого одно лактонное кольцо разор-
вано в результате присоединения элементов воды. Представление о струк-
туре пикротоксинина (46), выдвинутое Конроем [19], основано отчасти на
изучении реакции распада этого вещества, при котором была найдена очень
важная структура цкс-8,9-дигидро-8-метил-5-изопропилиндана (47), возни-
кающая из дигидро-а-пикротоксининовой кислоты, а отчасти на изучении
инфракрасных спектров.
Считают, что существует некоторое структурное сходство между пикро-
токсинином и каннабинолом (48). Однако оно несколько более заметно при
сравнении пикротоксинина с открытым позже [20, 21] каннабидиолом (49).
Тетрагидроканнабинол—главное действующее вещество гашиша, или мари-
хуаны (индийская конопля Cannabis indica),— был синтезирован Тоддом
и сотрудниками [22], а также Эдемсом и сотрудниками [23]. В синтезе Тодда
осуществляют конденсацию эфира З-метилциклогексанон-6-карбоновой кис-
лоты (50) и оливетола (5-«-амилрезорцина) (51). В результате этого получает-
ся лактон (52), лишенный, между прочим, физиологической активности, ко-
торый можно превратить при помощи метилмагнийиодида в тетрагидроканна-
Кардиааол и родственные соединения
179
бинол (53). Последний может быть превращен в каннабинол (48). Нет нужды
СНз-/4^ ОН-/\-С5Ни
сн3 сн3
(52) (53)
говорить о том, что тетрагидроканнабинол или его простые аналоги не пред-
ставляют ценности как аналептики*. Однако исходя из них был предложен
вингексил (54), сходный по строению с тетрагидроканнабинолом.
НО-/\-С6Н13
\/\/
сн3 сн3
(54)
Сингексил оказывает сильное стимулирующее действие, что послужило осно-
ванием к ограниченному его применению в качестве средства, противодей-
ствующего симптомам депрессии.
КАРДИАЗОЛ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Кардиазол (метразол)* (55), впервые синтезированный Шмидтом [24]
и имеющий примечательную структуру частично восстановленного тетрааза-
азулена, является очень быстро действующим аналептиком, исключительно
подходящим для применения в критических обстоятельствах. Вначале синтез
этого вещества осуществляли действием 2 молей азотоводородной кислоты
на 1 моль циклогексанола; перегруппировка в кольце приводила к образова-
нию кардиазола, вероятно в результате следующих реакций [25]:
* Эти вещества оказывают на центральную нервную систему преимущественно
угнетающее действие.— Прим, перев.
* В СССР аналогичный препарат называют коразол.— Прим, перев.
12»
180
Гл. 9. Аналептики
Предложены и применялись также различные другие методы синтеза,
главным образом с целью уменьшения необходимого количества дорого-
стоящей азотоводородной кислоты с двух до 1 моля. Так, циклогексано-
ноксим (56) реагирует непосредственно с азидосульфоновой кислотой
N3SO3H с образованием кардиазола [26].
Другой путь заключается в сульфонировании самого оксима, что приво-
дит к образованию вещества (57), которое, реагируя с 1 молем азотоводород-
ной кислоты, дает кардиазол [27]. Согласно швейцарскому патенту [28],
для этой цели используют бензолсульфоновую кислоту; образующееся сое-
динение (58) нагревают до 70° в хлороформном растворе этилмеркаптана. При
этом гладко и с хорошим выходом образуется соединение (59), содержащее
семичленное кольцо.
Аналогичные соединения — производные таких кетонов терпенового
ряда, как камфора и туйон,— также образуют тетраазапроизводные высо-
кой аналептической активности [29]. Эти соединения, как указывается
в патентной литературе, лишены паралитического побочного действия, на-
блюдающегося под влиянием более высоких доз кардиазола. Однако эти
вещества почти не применяются в медицинской практике. Херуплл [31] синте-
зировал ряд тетраазапроизводных, не содержащих большего цикла, как,
например, соединение (60), где R представляет собой фенил или нафтил. Эти
соединения оказались не аналептиками, а седативными и наркотическими
веществами, из чего следует, что в некоторых случаях наличие второго коль-
ца является существенным компонентом для проявления аналептического
действия. Действительно, Ружичка и сотрудники [32] получили аналоги
кардиазола действием азотоводородной кислоты на соответствующие цикли-
ческие кетоны; таким образом были синтезированы тетраазапроизводные
из восьми- и пятичленных, а также из девяти- и пятичленных цикличе-
ских систем (61) и (62). По своей аналептической активности эти соедине-
ния оказались равными кардиазолу, но преимуществ перед ним они
не имеют.
N----N
N. ХС—CH2N(C2H5)2
N
I
R (60)
С другой стороны, Робертс [33] синтезировал ряд 1,5-дизамещенных ана-
логов структуры (60), при фармакологическом изучении которых [34]
выяснилось, что оптимальными условиями для проявления аналептического
действия являются наличие алициклической группы или тяжелой разветвлен-
ной алифатической группы в положении 1 и метильной группы в положе-
нии 5. Так, соединения (63), в которых R1=R2== изобутил или R2= изобутил,
a R[= циклогексил, являются сильными аналептиками [35]. С химической
точки зрения представляет интерес тот факт, что эти 1,5-производные можно
синтезировать при помощи таких же реакций, какими получают сам кардиа-
зол, а именно путем обработки кетона азотоводородной кислотой; так, 1,5-ди-
изобутилтетразол (65) был получен действием 2 молей азотоводородной кис-
лоты на диизобутилкетон (64). Это почти наверняка (если учесть также, что
реакция проходит гладко с несимметричными кетонами) указывает, что реак-
ция происходит через присоединение азота так, как показано пунктирными
линиями в формуле (64).
Кардиааол и родственные соединения
181
N- N N — СОСН2СН(СН3)2 2HN3 N — N
d II N С—R2 'сн2
N СН
R1 СН3СП3
(63) (64)
II II
N С — СН2СН(СН3)2
СН2
I
СН(СН3)2
(65)
При попытках найти наиболее подходящие вещества для шокового лече-
ния шизофрении (ранее для этой цели применяли кардиазол; в настоящее
время он вытеснен электрическим методом) был предпринят синтез соеди-
нений, в которых один атом азота в тетразоловом кольце был заменен на
—СН = . Соединение азоман (69), 3-этил-4-циклогексил-1,2,4-триазол, ока-
залось мощным аналептиком [36, 37]; синтез его, однако, сложен [38].
N-Циклогексилпропионамид (66) нагревают с бензолсульфохлоридом для
получения соединения (67), от которого при обработке формилгидразидом
отщепляется бензолсульфоновая группа и образуется соединение (68); пос-
леднее в сухой кислоте подвергается дегидрированию, при этом замыкается
кольцо и образуется азоман (69).
С2Н5-СО С2Н5
N
c6h5so2ci
I I
(66)
oso2ceH5
с
N
I
/ HCONHNHa
I I -----------------
(67)
Рейтман [39] синтезировал ряд триазолов из пиридилариламинов,
в том числе соединение (70), которое обладает слабым аналептическим дей-
ствием, но в присутствии алкоксигруппы и добавочного бензотриазолового
кольца превращается в мощный аналептик (71). Между этой и следующей
группами аналептиков находится еще одна маленькая группа веществ,
полученных из изоксазола. Наиболее важным из них является циклитон,
3,5-диметилизоксазол-4-карбоновая кислота (72). Это соединение, подобно
никетамиду (см. следующий раздел), содержит диэтиламидную группу;
кроме того, в нем содержится циклическая структура простейших азолов.
182
Гл. 9. Аналептики
Некоторые гомологи этого ряда так же активны, как аналептики [40].
Н3С—р---^-CON(C2H5)2
N J-CH3
о
(72)
Никетамид и его аналоги
Никетамид* (корамин, кормед, корвитол) (74), диэтиламид никотиновой
кислоты, синтезируют одним из двух следующих методов. Первый метод [41 ]
заключается в превращении никотиновой кислоты с помощью тионилхлори-
да в соответствующий хлорангидрид (75), на который затем действуют диэтил-
амином. По второму методу [42] хинолин окисляют в хинолиновую кислоту,
которая, подобно фталевой кислоте, легко образует ангидрид (73); послед-
ний при нагревании с диэтиламином декарбоксилируется и одновременно
образует диэтиламид. Был синтезирован полный ряд диалкиловых произ-
водных амида никотиновой кислоты, но ни одно из этих соединений, как ока-
залось, не превосходит по аналептическому действию диэтиловое производное.
Общепринято применение никетамида для восстановления дыхания и кро-
вообращения при коллапсе. Им пользуются также для восстановления
этих функций при депрессивном состоянии, связанном с отравлением барби-
туратами. Широта терапевтического действия никетамида невелика: его
судорожная доза в 6—8 раз превышает обычную аналептическую дозу [43].
СО
\ (C2hb)2nh |^Vc0N(C2h5)2
il о ---------> I I
СООН soci3
и
N
Никотиновая
(73) (74)
COCI (C2h5)2NH
I I [ 160°
x /
N
(75)
кислота
Из изменений в структуре молекулы никетамида, которые предприни-
мались с целью выяснения вопроса, какая часть молекулы является суще-
ственной для аналептического действия, уже упоминалось об нецелесообраз-
ных изменениях алкильных групп. Эрленмейер и сотрудники [44] установили,
что пиридиновое кольцо в структуре никетамида не является существенным
для его активности, поскольку диэтилбензамид (76), хотя и является слабым
аналептиком, становится достаточно активным, если ввести в его структуру
нитрогруппу в положение. 3 (77). Кроме того, эпилептическая активность
была отмечена у неоспирана (78) [45].
CON(C2H5)2 CON(C2H5)2 |А- CON(C2H5)2
\/ Ч/ CON(C2H5)2
1 no2
(76) (77) (78)
В СССР аналогичный препарат называется кордиамин.— Прим, перев.
Кардиааол и родственные соединения
183
Камфора
Широкое применение камфоры основано на ее стимулирующем действии
на посудодвигательный и дыхательный центры. Ценность ее, таким образом,
заключается в стимулировании кровообращения и дыхания при кризисе,
и именно для этих целей камфора главным образом применяется как фарма-
кологический агент.
Камфора была синтезирована различными способами. Классический
синтез через камфорную кислоту, который осуществили Коммпа, Перкин
и Халлер, представляет чисто академический интерес. Практически при
всех способах промышленного синтеза камфоры исходят из пинена, который
поглощает сухой хлористый водород с образованием «хлоргидрата», на
самом деле представляющего собой борнилхлорид. Последний может быть
превращен в борнеол, а затем окислен до камфоры.
Такая камфора, конечно, является рацемической. Пинен можно также
превратить непосредственно в борнеол нагреванием со щавелевой кислотой.
Как стимулятор сердечной и дыхательной деятельности камфора была
вытеснена соединениями, действие которых более избирательно и легче под-
дается управлению. Одно из наиболее ранних таких соединений, гексетон (79),
представляет интерес, так как оно родственно терпенам. Гексетон хорошо
растворим в водном растворе салицилата натрия, и в таком виде его можно
вводить внутривенно [46]. Гексетон был синтезирован при помощи метода,
впервые разработанного Кнёвенагелем в 1895 г. [47]. Изобутиральдегид
конденсируют с двумя эквивалентами ацетоуксусного эфира.
СН3 СН2 СН3
СО
СН3
СН2СООС2Н5
со
ОСНСН(СН3)2
СООС2Н5
С2Н5ООС—сн2
(79)
Полученный сложный эфир декарбоксилируют, превращая его в свободную
кислоту и нагревая, причем он теряет СО2.
Можно видеть, что новый аналептик сингексил, 1-окси-З-н-гексил-
6,6,9-триметил-7,8,9,10-гексагидродибензопиран (80), имеет близкое род-
ство с классом терпенов и содержит в составе своей молекулы структуру
изотерпинеола [48].
СН3
I
СН3
(80)
184
Гл. 9. Аналептики
Алкалоид лобелии из Lobelia inflata является отличным стимулятором
деятельности сердца*. Он был синтезирован различными путями. «Биологи-
ческий» синтез его по Шёпфу [49] протекает при комнатной температуре,
если инкубируют вместе глутаровый альдегид, бензоилуксусную кислоту
и водный раствор метиламина (81). Получающийся при этом дикетон лобе-
ланип (82) можно осторожно восстановить до диола (лобеланидина), а затем
окислить до лобелина (83). Другой путь синтеза [50] заключается в прове-
* Здесь авторы допускают ошибку: лобелии лишен прямого стимулирующего
влияния на сердце. Этот алкалоид при внутривенном введении вызывает возбуждение
дыхательного и сосудодвигательного центров вследствие рефлекса с химиорецепторов
каротидных клубочков, возбуждение которых он вызывает. Каротидные клубочки —
это маленькие образования, расположенные у места разделения общих сонных артерий
на наружные и внутренние. Эти образования играют роль органов химической чувстви-
тельности.— Прим, перев.
Л итература
дении реакции между лутидином (84) и 2 молями бензальдегида, причем
образуется 2,6-дистирилпиридин (85), который в результате бромирования
и действия спиртового раствора карбоната калия превращается в аналогич-
ное диацетиленовое соединение [(85), места расположения тройных связей
обозначены буквами «а» и «б»]. Последнее в 70%-ной серной кислоте обра-
зует дикетон (86), который в результате восстановления и метилирования
пиридинового ядра превращают в добеланин (82).
Лобелии применяют для того, чтобы пробудить дыхание и сердцебиение
у новорожденных. Интересно отметить, что при раскрытии пиперидинового
кольца (87) получается исключительно эффективный аналептик, который
более активен, менее токсичен и более стоек, чем лобелии [51].
ЛИТЕРАТУРА
1. Holmes, Opens haw, Robinson, J. Chem. Soc., 1946, 908; Briggs,
Openshaw, Robinson, J. Chem. Soc., 1946, 903.
2. Prelog, Szpilfogel, Helv. Chim. Acta, 28, 1669 (1945); Experientia, 1, 197
(1945).
3. Woodward, G a v a, Ollis, Hunger, Daenicker, Schenker,
J. Am. Chem. Soc., 76, 4749 (1954).
4. Robinson, Prog, in Org. Chem., 1, 1 (1952).
5. Johnson, Ann. Rep. Chem. Soc., 46 , 206 (1949).
6. К ii h n, Stein, Ber., 70, 567 (1937).
7. Prelog, К ос or, Taylor, Helv. Chim. Acta, 32, 1052 (1949).
8. Leuchs, Schulte, Ber., 75, 1522 (1942).
9. Prelog, Battegay, Taylor, Helv. Chim. Acta, 31, 2244 (1948).
10. T r a u b e, Ber., 33, 1371, 3053 (1900).
11. В r e d e r e c k, Ber., 83, 201 (1950); герм. пат. 864870.
12. Герм. пат. 146715, 151133.
13. Zeller, Bissegger, Helv. Chim. Acta, 26, 1619 (1943).
14. Nachmansohn, Schneeman, J. Biol. Chein., 159, 239 (1945).
15. Waelsh, Nachmansohn, Proc. Soc. Exp. Med., 54, 336 (1943).
16. W r i g h t, J. Pharmacol., 187, 109 (1946).
17. Murray, R о n z i о, A. E. C. U., 2838.
18. S 1 a t e r, Wilson, Nature, 167, 324 (1951).
19. С о n г о y, J. Am. Chem. Soc., 73, 1889 (1951).
20. J а с о b, Todd, J. Chem. Soc., 1940, 649.
21. A d a m s, Pease, Clark, J. Am. Chem. Soc., 62, 2194 (1940).
22. Ghosh, Tod,d, Wilkinson, J. Chem. Soc., 1940, 1121, 1393.
23. A d a m s, Baker, W e a r n, J. Am. Chem. Soc., 62, 2204 (1940).
24. Schmidt, Ber., 57, 704 (1924).
25. Пат. США 1564631, 1599493.
26. Югосл. пат. 10845.
27. Герм. пат. 174943.
28. Швейц, пат. 226789.
29. Герм. пат. 606499, 455585; Schmidt, пат. США 2029799.
30. Н а г v i 1 1, J. Org. Chem., 15, 58 , 662 (1950).
31. Н а г v i 1 1, Herbst, пат. США 2470085.
32. Ruzicka, Goldberg, Hurbin, Helv. Chim. Acta, 16, 1335 (1933).
33. Roberts, J. Org. Chem., 15, 671 (1950).
34. Gross, Featherstone, J. Pharm. Exp. Therap., 87, 299 (1946).
35. Пат. США 2507337.
36. Maye r-G г о s s, Walk, Lancet, 234, 324 (1938).
37. de Montnollin, Schw. Med. Woch., 69, 482 (1939).
186 Гл. 9. Аналептики
38. Англ. пат. 340237.
39. Rei tmann, Med. u. Chem., 3, 399 (1936).
40. Герм. пат. 714971, 673111, 634286.
41. Герм. пат. 351085.
42. Швейц, пат. 114376, 114626—114628.
43. Schulte, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 42, 242 (1939).
44. Erlenmeyer, Jung, Sorkin, Helv. Chim. Acta, 29, 1960 (1946).
45. Hakazawa, Fol. Pharmacol. Jap., 28, 8081 (1940).
46. Герм. пат. 386486.
47. Knoevenagel, Ann., 288, 323 (1895).
48. T а у 1 о r-S t о с к i n g, Brit. Med. J., 1, 918 (1947);
49. S c h 6 p f, Angew. Chem., 50, 786 (1937).
50. Wieland, Drishaus, Ann., 473, 102 (1929).
51. Warna.t, Barrel Festschrift, 1936, 255.
Глава 10
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Все непроизвольные процессы регулируются автономной нервной си-
стемой (см. рис. 16 на стр. 59 и относящийся к этому рисунку текст), которая
состоит из двух разделов: симпатической и парасимпатической. При ана-
лизе действия синтетических лекарственных веществ принято различать два
типа нервных волокон: 1) холинергические, в которых передача импульсов
происходит путем освобождения ацетилхолина, и 2) адренергические, кото-
рые передают импульсы путем выделения «симпатина» — смеси адреналина
(1) с /-норадреналином (2)* [1, 2]. Поскольку к холинергическим нервным
волокнам относятся все преганглионарные волокна** и ацетилхолин
освобождается в образуемых ими синапсах, то холинергические процессы
происходят и в симпатической и в парасимпатической системах. Симпатиче-
ские постганглионарные волокна в основном являются адренергическими;
на их окончаниях освобождается «симпатии», действующий на эффекторный
ОН
НО —CHOHCH2NHCH3
(1)
ОН g
I " й
НО — / СНОНСН2ГШ2
орган. Таким образом, существует четыре типа лекарственных веществ:
вещества, стимулирующие адренергическую и. холинергическую системы,
и вещества, блокирующие передачу импульсов с конечных разветвлений.
В настоящей главе будут рассмотрены адренергические средства, т. е. веще-
ства, которые стимулируют секрецию «симпатина»***.
* По современным данным на окончаниях адренергических волокон при их воз-
буждении освобождается только Z-норадреналин, который здесь же на месте освобождения
в большей или меньшей степени подвергается метилированию с образованием адреналина.
Поэтому действительно на исполнительный орган действует смесь /-норадреналина с адре-
налином. Соотношения между компонентами этой смеси на окончаниях нервов, иннерви-
рующих разные органы, различны. В частности, сосудосуживающие импульсы, проте-
кающие по адренергическим волокнам, передаются на мускулатуру сосудистой стенки
почти исключительно за счет норадреналина.— Прим, перев.
** Следует подчеркнуть, что холинергическими являются также все постганглио-
нарные парасимпатические волокна, а также некоторые постганглионарные симпатиче-
ские (волокна, иннервирующие потовые железы, сосудорасширяющие волокна).— Прим,
перев.
*** Авторы допускают здесь ошибочную формулировку. Вещества, рассмотрению
которых посвящепа данная глава, не вызывают выделения «симпатина»; их эффекты объ-
ясняются тем, что они сами действуют так же, как физиологический «симпатии».— Прим,
перев.
188
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
Химическая передача в нервных процессах была обнаружена благодаря
главным образом трудам Дейла [3—5]. Однако эта увлекательная биохимиче-
ская проблема в настоящей книге подробно не рассматривается [6, 7].
Адреналин и норадреналин секретируются также в мозговом слое над-
почечников [8—10]. Циркулируя в организме, они оказывают разнообразное
стимулирующее действие, главным образом в областях, иннервируемых
автономной нервной системой*. Однако в медицине адреналин не используют
в качестве замещающего гормонального препарата при гипофункции над-
почечников, что неосуществимо вследствие нестойкости этого вещества;
его обычно применяют при аллергических симптомах, а также как сосудосу-
живающее и местное кровоостанавливающее средство.
АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН)
Спорным является вопрос, какой из путей получения адреналина выгод-
нее: из надпочечников крупного рогатого скота или синтетический. В настоя-
щее время оба пути получения адреналина с экономической точки зрения счи-
таются равноценными. Однако синтетический адреналин является ( + )-фор-
мой, и его следует разделять на активную (—)-форму и (+)-форму, которым
дают рацемизироваться.
Впервые адреналин в неочищенном виде был получен в 1897 г. Абелем
и Кроуфордом [11] и в более чистом состоянии, в виде бензоильного произ-
водного, Абелем [12] в 1899 г. Эти исследователи назвали его эпинефрином.
Кроме того, адреналин был выделен также Фюртом [13], который назвал его
супраренином. Название адреналин впервые дал этому соединению Такамипе
[14], который также первым получил его в кристаллическом виде. Такамине
на основе результатов анализа адреналина приписал ему формулу C10Hi3O3N.
Кроме того, он получил из адреналина вещества, которые, как можно было
предполагать, являлись пирокатехином (3) и протокатеховой кислотой (4),
Что пролило некоторый свет на структуру адреналина.
ОН
| ОН
ой ।_
| ||_______________НО— соон
(3) (4)
Вскоре адреналин был изолирован Олдричем с помощью несколько
отличающегося метода; Олдрич приписал адреналину правильную формулу
C9H13O3N. Паули [15] подтвердил правильность этой формулы и высказал
предположение о наличии в структуре адреналина одной из двух групп:
Н Н
I I /Н
— С —СН2 —NH—СН3 или —С —Nz
I I хсн3
он СН2ОН
Так как в структуре адреналина отсутствует метоксильная группа
и при его обработке концентрированными кислотами получаются
соли метиламина, Фюрт [16] предложил для адреналина формулу
(HO)2C6H3C2H3(OH)NHCH3. Джаутт [17] подтвердил правильность формулы
C9H13O3N. Из продуктов сплавления адреналина с поташем он изолировал
* Адреналин и норадреналин, циркулирующие в крови, вызывают эффекты, подоб-
ные многим эффектам возбуждения симпатической нервной системы.— Прим, перев.
Адреналин (эпинефрин)
189
небольшое количество вещества, которое, по его предположению, являлось
протокатеховой кислотой. В пользу этого предположения он получил дока-
зательства в результате метилирования и последующего окисления этого
продукта, что привело к образованию вератровой кислоты (5). Поэтому
Джаутт предложил различные формулы для адреналина (6—8), однако он
предпочитал формулу (6), которая и принята в настоящее время.
ОСН3 ОН он ОН 1
1 ^V-ОСНз 1 (If 1 । Й 1 Пгон он
и к/ ।
1 соон снон сн2 CHNHCH;
1 ch2nhch3 1 НО —CHNHCH3 СН2ОН
(5) (6) (7) (8)
Фридман [18] показал, что бензолсульфонильное производное адрена-
лина при окислении образует соответствующее производное кетона адрена-
лона, который он получил также действием метиламина на хлорацетилпиро-
катехин (9) и который, следовательно, имеет строение (10), что подтверждает
правильность формулы адреналина, предложенной Джауттом.
ОН
____он
и
С1СН2СОС1
ОН
Хлорацетилпи-
рокатехин
ch3nh2
------—>
ОН
COCH2NHCH3
(9) (Ю)
ОН
-> Пгон
HC(OH)CH2NHGH3
(И)
Начиная с этого времени основные усилия химических исследований
в области адреналина были направлены на синтез этого вещества. Адреналин
может быть получен действием избытка метиламина на хлорацетилпирокате-
хин; получившееся основание осаждают аммиаком [19, 20].
Восстановление этого кетона в соответствующий вторичный спирт,
т. е. в адреналин (И), с экономической точки зрения представляло большие
трудности, но они были разрешены электролитическим восстановлением или
действием амальгамы алюминия на плохорастворимый сульфат адрена-
лона [21].
Согласно другому методу, при синтезе адреналина исходят из протока-
техового альдегида (12). При обработке последнего синильной кислотой
получают циангидрин (13), который затем восстанавливают в амин (14)
190
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
и превращают посредством метилирования в адреналин (15). Промышленного
применения этот метод не имеет.
/___HCN у—— ч ВОС СТ.
НО— < >— СНО--------> НО— / CII(OH)GN--------------->
у ___у Hg
I I
ОН он
(12) (13)
у___ч Метилирование
—» НО— CH(OH)CH2NH2--------------->
I /
он
(14)
—» но — СН(ОН)СН2ШСНз
I
он
(15)
Нагаи [22] усовершенствовал данный метод. Он конденсировал диаце-
тильное производное того же альдегида (16) с нитрометаном. Получавшееся
(о-нитросоединение (17) он восстанавливал, метилировал и подвергал гидро-
лизу путем обработки формальдегидом в уксусной кислоте и цинковой пылью,
в результате чего получил адреналин (18). Описан также синтез адренали-
на из вератрола и вератрового альдегида, но промышленного значения он
не имеет.
СН3СОО СН3СОО
J=x CH3NO2 )-V
CH3GOO —СНО -------------> GH3GOO —GHOHCH2NO2
(16) (17)
НО
I
—> НО—/ GHOHGH2NHCH3
(18)
Разделение рацемического адреналина на его два оптически активных
компонента было осуществлено фракционным осаждением его виннокамен-
ной соли, а также при помощи Penicillium, glaucum [24, 25]. Таким образом,
разработан полный синтез продукта, идентичного природному адреналину.
Для получения d-битартрата (—)-изомера восстановление адреналона можно
проводить в растворе d-виннокаменной кислоты [26].
Метиловый и диметиловый эфиры адреналина [27] были синтезированы
другим путем, однако превращение их в адреналин представляло большие
трудности. Стадии этого синтеза представлены формулами (19—-24). Пипе-
ронал (19) обрабатывают метилмагнийбромидом для получения вторичного
спирта (20), который при нагревании теряет воду и превращается в ненасы-
щенный углеводород (21). Дибромид этого углеводорода (22) гидролизуется
по более реакционноспособному атому галогена с образованием соединения
(23), представляющего собой ы-бромпроизводное вторичного спирта (20).
Соединение (23) при взаимодействии с метиламином превращается в метилен-
диоксианалог адреналина (24), который сходен по своему физиологическому
действию с адреналином, но действует менее сильно, чем последний. Соот-
ветствующий диметиловый эфир (25) адреналина получают таким же путем.
Адреналин (эпинефрин)
191
исходя из вератрового альдегида.
(23) (24)
СН3О — CH(OH)CH2NHCH3
ch3o-NI
(25)
В значительной мере пролил свет на эту реакцию Манних [28], который
показал, что в хлор- и бромгидринах приведенных ниже типов не происхо-
дит простого непосредственного замещения галогена метиламинной группой
!°\1
СН2 С6Н3СН(ОН)СН2Вг и (СН3О)2С6Н3СН(ОН)СН2Вг.
l\ /
о
Под влиянием метиламина выделяется бромисто- или хлористоводородная
кислота соответственно, вследствие чего образуется нестойкая окись типа
О
(СН3О)2СвН3СН-^СН2,
которая затем реагирует вновь с метиламином с образованием оснований ряда
адреналина, например
/Он
(СН3О)2С6Н3СН
4ch2nhch3
или изоадреналина, например
ZNHCH3
(СН3О)2С6Н3СН
ХСН2ОН
Манниху и Якобсону [29] удалось получить метиленовый и диметило-
вый эфиры адреналина в чистом виде. Они также синтезировали метиловый
192
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
эфир Р-метиладреналина. Действием брома на метилизоэвгенол (26) они
получили дибромид (27), который при обработке водным раствором ацетона
превращался в бромгидрин (28). Последний при взаимодействии с метилами-
ном образовывал диметиловый эфир Р-метиладреналина (29), превращавший-
ся под влиянием иодистово до родной кислоты в диоксиэфедрин (29а).
СН3О——СН = СНСН3 вгг СН3О——СНВгСНВгСН3 Водный ацетон
CH3O-NI ' CH3O-NI
(26) (27)
СН3О -/V CH(OH)CHBrCH3 ch8NH2
сн3о-Ц
(28)
СН3О —CH(OH)CHNHCH3 HI НО — СН(ОН) CHNHCH3
-> I ----------> I
СН3О- сн3 Н0Д/ СНз
(29) (29а)
Существует весьма выраженное различие между физиологической актив-
ностью природного Z-адреналина и его d-изомера. Это один из лучших при-
меров различия в физиологическом поведении между стереоизомерами. Как
показал Кешни [30], природный Z-адреналин приблизительно в 2 раза
эффективнее, чем синтетический рацемический адреналин, как во влиянии
на кровяное давление, так и, по-видимому, в действии на различные органы,
чувствительные к адреналину. Из этого следует, что d-адреналин на эти
ткани не действует. Данная точка зрения была как будто подтверждена при
исследовании частично изолированного d-адреналина. Общий характер
полученных результатов был подтвержден другими исследователями [31].
В последующем, однако, Кешни [32] показал, что d-адреналин все же не
полностью инертен, а его активность составляет около 1/12 активности Z-адре-
налина; таким образом, дейст«вие рацемического адреналина почти полностью
обусловлено содержащимся в нем Z-адреналином.
Естественно, что открытие адреналина привлекло внимание к физиоло-
гической активности производных фенилэтиламина. Многочисленные иссле-
дования показали, что присутствие в цикле дополнительных заместителей
редко приводит к соединениям с заметной активностью. Например, введение
дополнительной метильной группы в положение 6цикла [33] снижает актив-
ность до Vao активности адреналина, а соединения, содержащие в этих поло-
жениях аминогруппу, почти неактивны [34].
Было предположено, что многочисленные адренергические вещества
можно получать декарбоксилированием природных аминокислот, особенно
тирозина, гистидина и других алифатических аминокислот с более длинной
алифатической цепью. Это привело к выявлению адренергических средств
в следующих группах веществ:
1. Производные фенилэтиламина.
2. Производные имидазольного кольца.
3. Адренергические амины с открытой цепью.
4. Ряд феноксиэтиламинов.
Эти группы будут рассмотрены в указанном порядке.
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛЭТИЛАМИНА
Очень большое число соединений этого ряда применяется в медицине
для различных целей. Основные структуры приведены в табл. 25.
Таблица 25
Адренергические вещества из группы фенилэтиламина
R' R"
R"'
R'"'
Название Опти- чес- кая форма Заместители в цикле R' R" R'" R"" Дей- ствие3
Адреналин 1 3,4-Диокси ОН н сн3 н сс
Адреналон 3,4-Диокси = 0 н сн3 н сс
Адрианол6 [35] 1 З-Окси он н сн3 н сс
Алюдринв ]36] 3,4-Диокси он н (СН3)2СН- н РС/РБ
Амфетамин1, Ангалин (см. гор- н сн3 н н цс
денин)! Артеренол Бензедрин (см. 3,4-Диокси он н н н сс
амфетамин) Бутанефрин 3,4-Диокси он с2н5 н н РБ
Барон [52] 3,5-Диме- он н СН3 н СМ
токси
Веритол (см. 'па- редринол) Вонедрин СН3 н сн3 н СС
Горденин Декседрин (см. d 4-0 кси н н сн3 СНз СС/ТК
амфетамин) Дилатол [37,38] 4-Окси он сн3 —сн2снсн2свн5 н PC
сн3
Диоксиэфедрин [39] Изупрел (см.’алю- 3,4-Диокси он сн3 сн3 н СС/РБ
дрин) Икорал-В [40,41] З-Окси он сн3 н н сс
Исалон [42] он сн3 -CH2CH2N (С2Н5)2 н РБ
Кобефрин Корбазил (см. 3,4-Диокси он сн3 н н сс
кобефрин) Мескалин 3,4,5-Три- н н н н г
метокси
Метадрен 3,4-Ди окси он н сн3 СНз сс
Мефентермин Неосинефрин (см. 1 н (СН3)2 сн3 н РБ
артеренол) Нетакол Норэпинефрин 1 он сн3 с2н5 н РБ
(см. артеренол)® Норэфедрин он сн3 н н СС/РБ/РЗ
л-Оксинорэфедрин 4-Окси он СН3 н н СС
13 Дайсон и Мей
Продолжение табл» '25
Название Опти- чес- кая форма Заместители в цикле - R' R" R'" R"" Действие3
Ортоксин 2-Метокси Н сн3 сн3 н ЦС
Паредрин [43] 4-Окси Н сн3 II н РЗ
Паредринол [44] 4-Окси Н сн3 СН3 н СС
Первитин [45,46] Пропадрин (см. норэфедрин) Н сн3 СНз н ЦС
Симпатол [51] Синефрин (см. симпатол) Систоген (см. ти- рании) Стифнон (см. ад- реналон) Супрареналин (см. адреналин) 4-Окси ОН н СН3 н СС
Суприфен [47—49] 4-Окси он сн3 СН3 н СС
Суприфен-PSB [50] 4-Окси он СН3 —СН—сн3 СНа 1 сн, 1 С6н5 н PC
Тирамин Утерамин (см. тирамин) Эластонин (см. амфетамин) Эпинефрин (см. адреналин) 4-Окси н н н н см
Эпинин 3,4-Ди ок си н СНз н сс/см
Эфедрин он сн3 СНз н СС/РБ
Эфетонал 4-Амино он сн3 СНз . н СС/РБ
Эффортил З-Окси он н С2Н5 н СС
а Условные обозначения: СС — сужение сосудов; PG — расширение сосудов; РБ — расширение
бронхов; ЦС — стимуляция психической деятельности; Г — галлюциногенное действие; РЗ —рас-
ширение зрачка; СМ — стимулирование сокращений матки; ТК — торможение перистальтики ки-
шечника.
В СССР приняты следующие названия препаратов: б мезатон; в изадрин; г фенамин; вазотон.—
Прим, перев,
Производные фенилэтиламина
195
Аналоги адреналина
Несмотря на то что наличие 3,4-диоксифенилэтил аминной структуры
не обязательно сопровождается физиологической активностью, сходной
с активностью адреналина, все же удобнее рассмотреть все химические ана-
логи адреналина вместе.
Метадрен (30), который получают аналогично адреналину, используя
при синтезе диметиламин, в 600 раз слабее адреналина по прессорному дей-
ствию, но примерно равнозначен адреналину по способности повышать содер-
жание сахара в крови [53]. Соответствующий моноизопропильный аналог
[алюдрин, изупрел; (31)] по своему действию в некотором отношении проти-
воположен адреналину: он понижает кровяное давление. При применении
в виде аэрозоля этот препарат является хорошим средством для расширения
бронхов [54, 55]. Синтез таких соединений отличается от синтеза адреналина
только тем, что вместо метиламина используют соответствующие амины.
Замещение изопропильной группы при атоме азота более длинными
радикалами, как, например, в н-бутилартереноле (32) и циклопентилартере-
ноле (33), не повышает активности; оба названных вещества являются сред-
ствами, расширяющими бронхи.
ОН ОН
НО —CHOHCH2N(CH3)2 НО —СНОНСН2М1СП(СН3)2
(30) (31)
он он
|= I ___,
НО —/ CHOHCH2NH(CH2)3CH3 но —chohch2nh — / |
(32) (33)
Установлено, что очень сильным бронхорасширяющим действием обла-
дает аналог адреналина, у которого гидроксильная группа, не связанная
с циклом, заменена аминогруппой (38). Это соединение [56] синтезируют
исходя из адреналона (34), который подвергают конденсации с цианатом нат-
рия. При этом получается имидазолон (35), который восстанавливают водоро-
дом в присутствии палладия. Для защиты гидроксильных групп, связанных
с циклом, полученное соединение подвергают бензилированию с помощью
бензилхлорида и щелочи с последующим гидролизом едким натром в спирте,
причем образуется диамин (37). Бензильные группы удаляют путем восста-
новления их до толуола водородом в присутствии палладия.
ОН
НО coch2nhch3
hcno
——>
Ha/Pd
J---NCH3
\ /СО
NH
(36)
(34) (35)
OCH2CeH5
Бензилирование J — v H2/Pd
-+ГИДР0ЛИЗ > CeH6CH2O-/_\-CH(NH2)CH2NHCH3----------->
(37)
OH
—> HO —/ CH(NH2)CH2NHCH3
(38)
13*
196
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
Артеренол [(39), R = H], первый представитель ряда первичных аминов
ОН
— CH(OH)CHNH2
I
R
(39)
фенилэтиламинового ряда, был синтезирован из хлорацетилпирокатехина
(40), который является промежуточным продуктом в синтезе адреналина;
при реакции соединения (40) с гексаметилентетрамином, образуется амин (41),
который можно каталитически восстановить в артеренол (42). Другой путь
синтеза [57] заключается в конденсации вератрола (43) с гиппуроилхлоридом
(44); при этом получается и-замещенный 3,4-диоксиацетофенон (45), который
гидролизуют и восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея до
амина (41).
ОН ОН
/ \ (СНг)в^4 /. \ На
НО-< >-СОСН2С1-----------> НО—< >— COCHoNHo —»
(40) (41) <
ОН \
L..- 'Х Н2+никель
—> НО—CH(OH)CH2NH2 \ Ренея
(42) \
СН3О осн3 \
L=
СН3О—\+C1COCH2NHCOC6H5 -> СН3О—COCH2NHCOC6H5
(43) (44) (45)
В других методах синтеза, ход которых очевиден, в качестве исходного про-
дукта использовали протокатеховый альдегид (46) [58, 59]. Однако недо-
ступность последнего препятствует промышленному внедрению этих методов.
Артеренол представляет большой интерес с точки зрения биохимии, так
как он содержится вместе с адреналином в составе так называемого симпа-
тина и, вероятно, является промежуточным продуктом в природном синтезе
Производные фенилэтиламина
197
адреналина из тирозина (47). Предполагают, что тирозин в результате ряда
процессов биохимического окисления и декарбоксилирования превращается
через тирамин (49) или диоксифенилаланин (48) в артеренол, который подвер-
гается метилированию с образованием адреналина [60].
Кобефрин [корбазил (39), R=CH3] представляет собой метильный
аналог артеренола, содержащий метильную группу у С2 боковой цепи. Прото-
катеховый альдегид (50) подвергают дибензилированию и конденсации
с бисульфитом натрия и синильной кислотой, в результате чего получается
циангидрин (51). Последний превращают действием метилмагнийбромида
в кетоспирт (52), оксим которого при энергичном каталитическом восстано-
влении не только восстанавливается' до амина, но и освобождается от бен-
зильных групп (53)
ОН ОСН2С6Н5
J----- NaHSO3 )----- - CH3MgBr
НО-/_____\-CHO С6Н5СН2О-/_____\-CH(OH)CN---------->
(50) (51)
ОСН2С6Н5 он
I I
—> С6Н5СН2О —/ СН(ОН)СОСН3 -* НО -/ CH(OH)CHNH2
СН3
(52) (53)
Кобефрин применяется как аналептик; он неожиданно оказался актив-
ным при приеме внутрь [61].
Бутанефрин [(39), R = C2H5] получают из того же циангидрина (51),
но в дальнейшем используют этилмагнийбромид вместо метилмагнийбромида.
Бутанефрин применяют при лечении астмы. Для этой цели препарат следует
давать в дозах, всего на 50% превышающих дозы адреналина; в то же время
бутанефрин значительно менее токсичен и слабее действует на сердце, чем
адреналин [62, 63].
Эпинин (57) представляет собой адреналин, не содержащий гидроксиль-
ной группы в боковой цепи. Он был синтезирован Пайменом [64] еще на заре
истории этого ряда соединений. Эвгенол (54) подвергали метилированию и
198
Гл. 10. Синтетические вещества адренергическбго действия
обработке озоном, в результате чего получали гомовератральдегид (55), оксим
которого восстанавливали натрием в спирте до гомовератриламина (56);
последний под действием бромистоводородной кислоты превращался в эпи-
нин (57). Существует также несколько длинный путь синтеза эпинина из па-
паверина. Хотя эпинин известен уже в течение около 50 лет, лишь недавно
ОСН3 ОСН3
J=4 nh2oh
4 >— СН2СНО ------+
/7 Л ВОССТ.
(55)
ОН
Метилирование
у,— СН2СН=СН2
(54)
осн3
+О3
НВг
-» СН3О -' ^-CH2CH2NH2-------> но-/_____^-ch2ch2nh2
(56) (57)
была выяснена возможность его использования в гинекологической прак-
тике. Хотя эпинин по способности повышать кровяное давление в 10 раз
слабее Z-адреналина, он проявляет избирательное действие на матку при
беременности [65].
. Мексиканский кактус и многие другие виды An halonium содержат ряд
алкалоидов, один из которых—мескалин—представляет собой 3,4,5-триме-
токсифенилэтиламин (62).
Шпет [66] описал синтез мескалина из галлоилхлорида (58), который пре-
вращают в альдегид (59) по методу Розенмунда. Этот альдегид конденсируют
с нитрометаном, причем получается и-нитро-3,4,5-триметоксистирол (60),
который восстанавливают в две стадии через оксим (61) до мескалина (62).
ОСН3 ОСН3
СН3О —:
I (58)
осн3
осн3
I
ch=chno2
'l (60)
ОСН3
Реакция , ~==\
----------> сн3о —4 а
Розенмунда \_____v
I (59)
осн3
осн3
Восст.
Z11 + CH3COOH
ОСН3
CH3NO2
J--- NaHg
СН3О — ch2ch2nhoh--------------->
I (61)
осн3
—> сн3о —ch2ch2nh2
| 7 (62)
осн3
Стимулирующее действие, присущее амфетамину, у мескалина проявляет-
ся настолько сильно, что он не пригоден для терапевтического применения.
Мескалин вызывает цветные и геометрические галлюцинации и в конце кон-
цов состояние делирия.
Варон (63) весьма близок к адреналину, но в его структуре обе гидро-
ксильные группы, связанные с Цйклом, метилированы, а одйа из них нахо-
дится не в 4-, а в 5-положении. Варон стимулирует сокращения матки и ока-
зывает довольно длительное действие [67] (см. также стр. 218).
ОСН3
I
CH(OH)CH2NHCH3
П роизводные фенил эти ламина
199
Вероятно, вторым наиболее важным открытием в области изучения фенил-
этиламинов было осуществленное Ченом и Шмидтом [68] выявление фарма-
кологических свойств эфедрина, выделенного на полвека раньше Нагаи [69].
Две конфигурации изомеров эфедрина (64, 65) были определены на основа-
нии работ Лейте [70] и Фрейденберга [71]
С6Н5
С6Н5
НО---------н но-----------н
CH3HN-----------Н
СН3
Эфедрин
(64)
NHCH3
I
СН3
•ф-Эфедрин
(65)
Каждый из этих изомеров существует в виде пары оптически активных
форм; в природе встречаются как (—)-эфедрин, так и (+)-ф-эфедрин. Другие
формы былиполучены синтетически. Синтетическая рацемическаяформаэфед-
рина (эфетонин, или рацэфедрин) незначительно отличается по своей фарма-
кологической активности от (—)-эфедрина (или d-эфедрина), чтобы было опра-
вдано разделение рацемата.
Синтез эфедрина по Фурно и Канасу [72, 73] исходит из бензальдегида
(66), который конденсируют с нитроэтаном, причем образуется 2-метил-2-нит-
ро-1-фенилэтанол (67); последний восстанавливают до амина (68), представ-
ляющего собой смесь геометрических изомеров, которые могут быть разделе-
ны фракционной кристаллизацией. Нужный изомер метилируют, в резуль-
тате чего получается эфедрин (69). Что касается ф-изомера, то он, по суще-
ству, превращается в эфедрин при кипячении с разбавленной соляной кис-
лотой.
(66)
;C2H5NO2 л------Восст,
--------> CH(OH)CHNO2 -------i
(67) СН3
chohchnh2
X---" I
(68) СН3
Метилирование
------------->
/ \-CHOHCHNHCHs
х----Z ।
(69) СН3
Описан также биохимический синтез эфедрина [74, 75], заключающий-
ся в сбраживании глюкозы карболигазой дрожжей в присутствии бензаль-
дегида, который при этом превращается в (—)-1-фенил-2-кетопропанол (70).
Последний при восстановлении в растворе метиламина дает эфедрин (71).
СНОНСОСН3
(70)
ch3nh2
V- CH(OH)CHNHCH3
<71> СН3
Природный эфедрин до сих пор экстрагируют из Ephedra sinica и Ephedra
equisetina. Физиологическое действие эфедрина заключается в слабом сосу-
досуживающем влиянии, составляющем лишь около 1% сосудосуживающей
активности адреналина. Однако продолжительность действия эфедрина
в 10 раз больше, чем адреналина; преимущество эфедрина заключается также
в том, что он оказывает действие при приеме внутрь. Токсичность эфедрина
по сравнению с токсичностью адреналина очень низка (1 : 400). Поэтому эфед-
200
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
рин пригоден для лечения хронической бронхиальной астмы; при этом он
стимулирует также деятельность дыхательного центра. Эфедрин применяют
и при лечении сенной лихорадки; для этого пользуются масляным раствором
эфедрина в виде аэрозоля.
Норэфедрин (пропадрин) (74) представляет собой соединение, в котором
метильная группа при атоме азота в структуре эфедрина заменена на атом
водорода. Норэфедрин несколько сильнее суживает сосуды, чем эфедрин.
Более низкая токсичность норэфедрина и менее выраженное центральное
стимулирующее действие делают этот препарат ценным веществом для широ-
кого применения в качестве средства, суживающего сосуды слизистой оболоч-
ки носа [76]. Норэфедрин синтезируют [77] исходя из пропиофенона (72)
путем превращения его в оксим (73), который каталитически восстанавлива-
ют до рацемического норэфедрина (74); последний можно разделить, но обыч-
но им пользуются как таковым.
Z \-СОСН2СН3 ---------------> Z COC( = NOH)CH,---------->
Ч <7 2 d C4H9ONO+HC1 ч________Г Каталитиче-
ское восст.
(72) (73)
Z CHOHCHNH,
I 2
(74) СН3
Нетамин (нетакол) (75) представляет собой этиловый гомолог эфедрина,
практически лишенный прессорного действия, но являющийся ценным сред-
ством для расширения бронхов. Синтез этого вещества подобен синтезу эфед-
рина.
Исалон (76) представляет собой диэтил амино этиловый аналог эфедрина
[78] и может быть получен из норэфедрина и 1-диэтиламино-2-бромэтана или
его хлорсодержащего аналога. По физиологическому действию исалон подо-
бен нетамину. Мефентермин (77) также является хорошим бронхорасширяю-
щим средством, лишенным стимулирующего действия на центры головного
мозга [79].
Z CHOHCHNHC2H5
\/ 1 2 5
(75) СН3
— CHOHCHNHCH2CH2N(C2H5)2
(76) СН3
СН3
I
СН2—С—NHCH3
СН3
(77)
ГРУППА АМФЕТАМИНА
Амфетамин (бензедрин, эластонон) (78) по своему строению является
дальнейшим упрощением адреналин-эфедринового скелета и представляет
собой простой фенилзамещенный изопропиламин, в котором еще, однако,
присутствует фенилэтиламинная структура.
ОН
НО—;
chohch2nhch3 —>
chohchnhch3
сн3
~> Z ch2chnh2
\f I
(78) СН3
Группа амфетамина
201
Ч| Ч7
сн3
Лучший способ получения амфетамина заключается
тона (79) с формамидом и последующем гидролизе
Эделеню [80] впервые синтезировал амфетамин посредством реакции
Гофмана из амида бензилметилуксусной кислоты, полученного в свою оче-
редь в результате малонового синтеза.
4—CH2CHCONH2 —> ch2chnh2
СН3 .
в нагревании фенилаце-
образующегося формил-
амина (80) соляной кислотой; в результате этого получается амфетамин (81) —
основание, которое может быть извлечено перегонкой с паром [81]. Реакция
с формамидом протекает при температурах 150—190° [82].
z=4 HCONH2 х НС1 /=х
< 4— СН2СОСН3--------> Z CH2CHNHCHO------------> < CHoCHNH,
1 J \______________Z । f । 2
(79) (80) СНз (81) СНз
Другой метод состоит в восстановлении оксима фенилацетона; при этом,
однако, выход амфетамина ниже, чем при формамидной реакции. Несколько
лучший результат достигается при электролитическом восстановлении [83].
Как показал Киндлер [84], при более энергичном восстановлении изонитро-
зопропиофенона [см. формулу (73), стр. 200] происходит также удаление гид-
роксильной группы из боковой цепи и получается амфетамин.
Современный способ синтеза [85] заключается в конденсации аллилбен-
зола с ацетонитрилом в серной кислоте.
Z СН2СН-СН2-----------------> У-CH2CHNHCOCH3
\2 2 ch3cn+h2o \____Z 2 |
СНз (82)
* — СН2СН1\Н2
СНз
В качестве промежуточного продукта этой реакции образуется амид (82)..
Амфетамин синтезируют в виде рацемической смеси, которая может быть,
разделена на d- и Z-формы посредством фракционной кристаллизации с/-тарт-
рата [86]. Неожиданным является то обстоятельство, что с/-форма прибли-
зительно в 3 раза активнее Z-изомера. с/-Форма амфетамина известна под наз-
ванием декседрин. Фармакологическая активность зтих соединений харак-
теризуется сильным стимулирующим действием на центральную нервную
систему. Амфетамин, применявшийся вначале в качестве сосудосуживающего
средства для местного действия на слизистую оболочку носа, стал широко при-
меняться как вещество, вызывающее эйфорию при состояниях депрессии.
Благодаря стимулирующему действию амфетамина его применяют при
состояниях угнетения, вызванных барбитуратами, и при лечении психиче-
ских заболеваний. Биохимически амфетамин конкурентно тормозит аминок-
сидазу и поэтому уменьшает действие последней на другие амины, приводя-
щее к образованию иминов и альдегидов, которые в свою очередь вызывают
угнетение центральной нервной системы. Таким образом, амфетамин является
паллиативным средством и его следует применять только для временной
помощи при состояниях, носящих переходящий характер.
Первитин (84) представляет собой N-метильный аналог амфетамина, сход-
ный с ним по физиологической активности, однако несколько более токсич-
ный [87]. Его с/-изомер, метедрин, также имеет физиологическую активность,
подобную активности декседрина, и в качестве средства, стойко повышающего
кровяное давление, применяется после спинномозговой анестезии [88].
Первитин (84) можно получить либо восстановлением активированным алю-
.202
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
минием продукта (86), получаемого при взаимодействии формальдегида с ам-
фетамином (85), либо восстановлением бензилметилкетона (83) водородом
и никелем Ренея в присутствии метиламина [89].
,=х На и никель Ренея / х
/ у- СН2СОСНз------------------> / . \-сн2снсн3
(83) NH2CH3 (84) 4 NHCH3
на
___\-СН2СНСН3 -> \-СН2СНСН3
(85) NH2--------------------(86) N = CH2
Другой путь синтеза первитина заключается в метилировании бензаль-
амфетамина диметилсульфатом с последующим гидролизом образовавшегося
четвертичного сульфата.
Вонедрин (89) представляет собой изомер первитина, отличающийся от
него тем, что метильная группа в его структуре перенесена от а-углеродного
атома к p-углеродному. Вонедрин — сильное сосудосуживающее средство,
менее токсичное, чем первитин [90]. С химической точки зрения представляет
интерес синтез вонедрина [91] из бензола и аллиламина (87) в присутствии
каталитических количеств безводного хлористого алюминия; дальнейший
этап заключается в прямом метилировании образовавшегося первичного ами-
на (88). Вонедрин можно также синтезировать из 3-фенилизобутирамида (90)
посредством реакции Гофмана с последующим метилированием [92].
Z CHCH2NH2
%____2 2
(88) СН3
Метилирование
Y- CHCH,NHCH3
। 2
сн3 (89)
Осложнения, возникающие вследствие нежелательно сильного стиму-
лирующего действия амфетамина при его применении в качестве сосудосу-
живающего средства для слизистой оболочки носа при сенной лихорадке
и сходных состояниях, могут быть в значительной степени преодолены, если
прогидрировать бензольное кольцо. Так, бензедрекс (91), представляющий
собой полностью восстановленный первитин,— это один из лучших примеров
таких соединений. Бензедрекс столь же активен, как амфетамин, в качестве
средства, суживающего сосуды слизистой оболочки носа, но совершенно
лишен стимулирующих свойств [93].
ДРУГИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
ИЗ ГРУППЫ ФЕНИЛЭТИЛАМИНА
Вещества, упоминавшиеся до сих пор, содержали в качестве заместите-
лей в ароматическом кольце или две, или более гидроксильные группы, или
же вовсе были их лишены. Таким образом, эти соединения можно рассмат-
ривать как построенные по типу адреналина, эфедрина или амфетамина. Суще-
ствует, однако, довольно большой класс соединений, содержащих у аромати-
ческого ядра только одну гидроксильную, алкоксильную или аминогруппу.
Другие адренергические вещества из группы фенилэтиламина
203
Только одно из таких соединений является opmo-замещенным, а именно орто-
ксин (92), представляющий собой 2-метоксипервитин. Синтез этого соеди-
(91)
— СН2СНСН3
NHCH3
(92)
2>- сн2снсн3
ОСН3 NHCH3
нения осуществляется так же, как синтез первитина, но при этом исходят из
о-анизилового производного (т. е. из о-метоксибензилметилкетона), а не из
незамещенного фенильного соединения. Активность ортоксина сходна с ак-
тивностью первитина, по сравнению с которым он не имеет никаких сущест-
венных преимуществ [94].
Л4-Оксипроизводными этого ряда являются адрианол, пли неосинефрин*
(93), его этильный аналог эффортил (94) и его структурный изомер икорал-В
(95). Адрианол, или неосинефрин, представляет собой адреналин, не содер-
жащий гидроксильной группы в положении 4, но по своему действию адриа-
нол напоминает адреналин. Хотя прессорная активность адрианола соста-
вляет лишь 20% соответствующей активности адреналина, но продолжитель-
ность его сосудосуживающего действия значительно больше [95—97], что
весьма существенно для сосудосуживающих средств. Синтез адрианола ана-
логичен синтезу адреналина (см. стр. 189); в качестве исходного вещества
используют 3-оксибензальдегид или его ацетильное производное. Эффортил,
этильный аналог, проявляет еще более длительное действие и эффективен при
приеме внутрь**. Икорал-В (95), представляющий собой 1-(ж-оксифенил)-
2-аминопропанол, также активен [98].
CH(OH)CH2NHCH3
I (93)
ОН
CH(OH)CH2NHC^H5
i” (94)
ОН
CH(OH)CHNH2
СН3
Синтез его осуществляют исходя из 3-оксибензальдегида [99, 100].
и-Оксипроизводные фенилэтиламина, содержащие гидроксильную группу
в боковой цепи, представлены в табл. 26.
Таблица 26
4-Оксифенилэтаиолампны
НО—СН—CHR'
ОН NHR"
Название R' R"
Симпатол (синефрин) Н СНз
п-Оксинорэфедрин СН3 Н
Суприфен СНз СНз
Дилатол СНз СвН5СН2СН(СНз)СН2-
Суприфен-PSB СНз С6Н5СН2СН3СН(СН3)-
* В СССР принято название мезатон.— Прим, перев.
** Адрианол (мезатон) также акти ев при приеме внутрь.— Прим, перев.
204 Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
Симпатол (99) был впервые синтезирован Штольцем [101]. С тех пор, од-
нако, были предложены лучшие методы синтеза, особенно метод Пристли
и Монсса [102]; этот метод заключается в реакции п-бензилокси-со-хлорацето-
фенона (96) с N-метилбензиламином [97 ], в результате чего получается продукт
(98), который при каталитическом восстановлении в кислой среде подвергает-
ся гидролизу с образованием симпатола (99). Другой метод состоит во взаи-
модействии хлорсодержащего соединения (96) с N-метил-тг-толуолсульфами-
дом, причем образуется продукт (100), который может быть гидролизован
с получением кетосимпатола (101). Последний каталитически восстанавлива-
ют до симпатола. Разделения симпатола на изомеры обычно не производят.
п-Оксинорэфедрин (102) проявляет физиологическую активность, сходную
с активностью самого эфедрина, но несколько более сильную. Широкого при-
менения и-оксинорэфедрин не имеет. Он может быть синтезирован [103]
тем же путем, который был указан для синтеза норэфедрина, если взять в ка-
С6Н5СОО —< СОСН,С1
° ° \L
(96) +
ch3nhch2c6hs /=\ /СНз
----—-----> С6Н5СОО— / \-coch2n/
(97) -------ХСН2С6Н5
(98) I
| Восст.
| в кислой среде
НО - CHOHCH2NHCH3
(99)
Н2 | Pd
С6Н5СОО —/ COCH2NSO2C6H4CH3 -> НО COCH2NHCH3
(100) СН3 (101>
честве исходного продукта п-оксифенилэтилкетон. Суприфен (в США супрп-
фин), тг-оксиэфедрин (103), представляющий собой а-метильное производное-
симпатола, занимает по своей активности промежуточное положение между
эфедрином и симпатолом [104, 105]. Суприфен оказывает действие при приеме
внутрь и суживает периферические артерии [106]. Для его синтеза может
быть использован любой путь, которым синтезируют эфедрин, если выбрать,
подходящий 4-оксизамещенный исходный продукт [107].
(102)
— СНОНСНСНз
nh2
— СНОНСНСНз
NHCH3
Кольц и Шнейдер [108] изучали влияние изменений группы R" (табл. 26)
и установили, что дилатол* является соединением с очень большой длитель-
ностью действия (расширяет периферические сосуды) и с активностью, рав-
ной активности присколина [109] (см. ниже). Суприфен-PSB (105) представ-
ляет собой изомер дилатола (104) [110].
НО — / СНОНСНСН3
X___7 | __
(104) NHCH2CH(CH3)CH2-^ у
* Не следует смешивать дилатол с дилантолом, являющимся успокаивающим
средством.
Другие адренергические вещества из группы фенилэтиламина
205
(105) nhch(CH3)ch2ch2 —у
Существует также ряд соединений адренергического действия, не
•содержащих гидроксильной группы в боковой цепи. К числу таких соеди-
нений относятся различные вещества, химически близкие к адреналину
ив значительной степени напоминающие его по физиологическому действию;
они были изолированы из различных растений и тканей животных. Из этих
веществ наиболее важным является га-оксифенилэтиламин (тирамин) (106),
который можно рассматривать как родоначальника всего этого ряда. Впервые
тирамин в малом количестве был получен нагреванием тирозина (107) [111];
с тех пор в небольших количествах его извлекали из различных животных
организмов.
НО — Y- CH2CH2NH2 НО СН2СНСООН
(106) (107) NH2
Давно было известно, что в гнилом мясе содержатся вещества, вызываю-
щие повышение кровяного давления (прессорный эффект). В 1909 г. выясни-
лось, что этот эффект обусловлен рядом аминов [112,113], из которых
наиболее сильное действие оказывает га-оксифенилэтпламин. Аналогично,
но слабее, действует изоамиламин (CH3)2GHCH2GH2NH2 и фенилэтиламин.
Эти основания образуются почти определенно при гнилостных процессах
в результате отщепления СО2 от соответствующих аминокислот: п-оксифенил-
этпламин — из тирозина, фенилэтиламин — из фенилаланина, изоамиламин —
из лейцина. Экстракты из гнилой плаценты, как было показано [114], также
оказывают прессорное действие, и из таких экстрактов был выделен га-окси-
фенилэтиламин [115].
Интересно отметить, что Мадинавециа заменил фенильную группу в струк-
туре некоторых симпатомиметических средств на нафтильную группу и таким
путем повысил их активность. Так, при сравнении р-фенил-р-метокси-N-
метилэтиламина (108) с соответствующим р-нафтильным производным (109)
последнее оказалось в 20 раз более активным.
CHCH2NHCH3
(108) ОСН3 J- CHCH2NHCH3
(109) ОСН3
Основной представитель этого ряда — тирамин — в настоящее время
мало применяется в медицине. Его прессорная активность составляет всего
лишь 1—5% соответствующей активности адреналина. Наиболее важным дей-
ствием тирамина является вызываемая им стимуляция сокращений мускула-
туры матки во время родов; одно время с этой целью тирамин находил огра-
ниченное применение. Тирамин синтезировали различными методами, однако
обычно его получали из тирозина — соответствующей аминокислоты, которая
является побочным продуктом при приготовлении пригодных для инъекций
белковых гидролизатов. Если тирозин нагревают с подходящей жидкостью
(применяли флуорен [116], хинолин, дифенилметан и дифениламин [117]),
то происходит декарбоксилирование и с хорошим выходом образуется тира-
мин. В синтезе Бергера и Уалпола [118] исходным продуктом является бен-
206
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
зоильное производное фенилэтиламина (110), которое подвергают нитрова-
нию в положение 4 (111) и затем восстанавливают полученное соединение до-
амина; этот амин диазотируют и расщепляют, причем получается фенольный
амин — тирамин (112).
— CH2CH2NHCOC6H5
O2N-
Гексамин
— CH2CH2Br O2N —
2
СН,О— СНО сн3о—ch=ch2no2—> сн3о—ch2ch=noh
(115) CH3NO2' (116) (117)
НО —СН2СН2СООН НО —/________CH2CH2CONH2 НО — /___ch2cn
(119) --------> (120) Реакция Гофмана (118)
NHs
(112)
Слотта и Альтнер [119] в качестве исходного продукта для синтеза при-
менили 4-нитрофенилэтилбромид (ИЗ), который при реакции с гексамином
образует соответствующий амин (114). Розенмунд [120] использовал путь кон-
денсации анисового альдегида (115) с нитрометаном, в результате чего полу-
чается производное стирола (116), которое после ряда восстановительных
реакций дает тирамин. Киндлер [121] восстанавливал 4-оксифенилацето-
нитрил (118) натрием в спирте, что приводило к образованию тирамина,
а Перкин [122] синтезировал через малоновые эфиры соответствующую кисло-
ту (119) и амид этой кислоты (120), из которого в результате реакции Гоф-
мана он получал тирамин [123].
Горденин, представляющий собой N-диметильное производное тирамина,
был первоначально выделен Леже [124] из ячменного солода; с тех пор было
выяснено, что горденин является обычной составной частью семян трав и зла-
ков [125]. Физиологическое действие горденина заключается в умеренном
сужении сосудов [126]. Главное применение горденин находил в качестве
средства для торможения перистальтики при поносах.
Первоначальный синтез горденина по Бергеру [127] состоял в следую-
щем: фенилэтиловый спирт (121) превращали в бромид и в диметиламинопро-
изводное (122); путем нитрования, восстановления и диазотирования вводили
в положение 4 гидроксильную группу и, таким образом, получали горденин
(123). Более простой путь заключается в превращении тирамина (124) при
Другие адренергические вещества иа группы фенилэтиламина
207
помощи хлористого метила в четвертичную соль [125] и в расщепленииее да
горденина нагреванием в вакууме.
7 7— СН2СН2ОН(Вг) > CH2CH2N(CH3)2 >
(121) (122)
-> НО -\-CH2CH2N(CH3)2
“f (123)
но_______\-ch2ch2nh2------> но-7 7-CH2CH2N(CH3)3Cl-
(124) (125)
Паредрин, 1-(4-оксифенил)-2-аминопропан (129), представляет собой
аналог тирамина, в котором к углеродному атому, связанному с амино-
группой, присоединена дополнительная метильная группа. По методу Хувера
и Хасса [128] проводят реакцию между 4-нитробензилхлоридом (126) и нат-
риевым производным нитроэтана, в результате чего получается динитрофенил-
пропан(127). Восстанавливают обе нитрогруппы до аминогрупп (128), а затем
ароматическую аминогруппу последовательными реакциями заменяют на
гидроксильную группу и таким образом получают паредрин (129). Этот про-
цесс менее экономичен, чем более ранний метод Розенмунда и сотрудников
[129], по которому п-метоксибензилметилкетон (130) превращают действием
гидроксиламина в оксим (131), а последний восстанавливают до метилового-
эфира паредрина (132), который превращается в паредрин при кипячении
с концентрированной бромистоводородной кислотой.
O2N~7_____7-CH2Cl
(126)
CH3CH=NOONa> °2N 'Ч____________
(127)
СН2СНСН3
I
no2
H2N— Z CH2CHCH3 HO—Z ch2chcii3
X___7 I —> \___у I
nh2 nh2
(128) (129)
CHjO CH2COCH3 —CH3O CH2CCH3 ->
NOH
(130) (131)
—> CH3O-/^\-CH2CHCH3
nh2
(132)
Паредрин был снова введен в практику Эллисом [130—133], который
попытался найти аналоги бензедрина (амфетамина), лишенные центрального
стимулирующего эффекта. Паредрин оказался слишком слабым бронхорас-
ширяющим средством, чтобы его можно было использовать в этом направле-
208
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
нии; недостаточно активным оказался также паредрин в качестве средства,
снижающего аппетит. Однако удалось установить, что паредрин является
синергистом атропина в его влиянии на зрачок. При применении смеси атро-
пина с паредрином наблюдалось более быстрое наступление действия, более
полное расширение зрачка и более быстрое исчезновение этого эффекта, чем
при использовании самого атропина в более высоких дозах. N-Метильное
производное паредрина носит название веритол (133) (в США его раньше на-
зывали паредринол, что вызывало путаницу и ошибки). Рейз [134] показал,
что сосудосуживающее действие веритола в большей мере выражено на ве-
нозном, а не на артериальном кровообращении. Было предложено исполь-
зовать веритол как средство для снижения внутриглазного давления при
глаукоме путем чередования его применения с применением физостигмина
[135]. ____
НО — СН2СНСН3
NHCH3
(133)
ГРУППА ИМИДАЗОЛИНА
Из имидазолина был получен ряд важных адренергических веществ.
Они представлены в табл. 27.
Таблица 27
Некоторые адренергические вещества—
производные имидазолина
Pn
R
NH
Название
Отривин
Привин (нафтазо-
лин)
Присколин (вазо-
Дил)
Федразин
R
CeH5NHCH2—
С10Н7СН2— (а-нафтилметил)
СвЩСНг—
3,4,5-(СН3О)3СвН2СН2—
Одним из первых из веществ этой группы был введен в практику приско-
лин (присколь, бензазолин, вазодил)*, который, хотя и является производным
имидазолина и тем самым близок к гистамину, в то же время представляет
собой производное фенилэтиламина (135). Старый метод синтеза присколина
[136] заключается в конденсации фенилацетиминоэтилового эфира (134)
с этилендиамином. Дальнейшие исследования показали, что реакция проте-
* В СССР препарат получил название бензолин. Авторы относят его к адренергиче-
ским средствам, по-видимому, только па основании структурного сходства с фенилэтилами-
ном. На самом деле бензолин блокирует адренорецепторы. Кроме того, он оказывает
гистаминоподобное и папавериноподобное действие.— Прим, перев.
Группа имидазолина
209
кает также хорошо и значительно более выгодна с экономической точки зре-
ния, если ее проводят между этилендиамином и фенилуксусной кислотой (136)
в концентрированной соляной кислоте под давлением при температуре
220—250°.
Присколин — сильное сосудорасширяющее средство, используемое при
лечении периферических сосудистых заболеваний [138—140]. Аналогичное
а-нафтильное соединение — привин (137) —синтезируют сходным образом
из а-нафтилуксусной кислоты. В противоположность присколину привин
является сильно повышающим кровяное давление сосудосуживающим ве-
ществом. Его токсичность низка, и он может применяться в течение длитель-
ного времени как средство, суживающее сосуды слизистой оболочки носа*
[141]. Введение трех метоксильных групп в 3,4,5-положения арильной груп-
пы молекулы присколина изменяет действие последнего и приводит к обра-
зованию вещества, называемого федразином (138), вызывающего резкое повы-
шение кровяного давления; прессорная активность федразина превосходит
соответствующую активность привина.
Фенилэтил-
аминная
структура
Введение группы —NH— между арильным ядром и углеродным атомом
присколина, находящимся вне циклических структур, как, например, в отри-
вине (139), повышает прессорную активность и увеличивает длительность дей-
ствия соединения.
ОСН3 N-- N---
CH3O-^2Z^ —СН2 -1^ J nhch2 Д J
| NH ХН
осн3
(138) (139)
В предыдущем разделе было обращено внимание на химию только тех
представителей этого ряда, которые применяются в качестве лекарственных
веществ. Существует также большая литература о физиологических свой-
ствах многих других производных фенилэтиламина и их изостеров. Так,
например, Уоррен и сотрудники [142] показали, что 2-тиенильный изостер
амфетамина (140) по своему действию очень близко напоминает амфетамин.
Соответствующее 2-а-пиридильное соединение (141) является анальгезирую-
щим веществом.
CHsCN
— СН2СОСН3 JJ— CH2Li
N
nh2 nii2
(140) (141) (142) (143)
* При длительном применении привина организм к нему привыкает и препарат
перестает оказывать сосудосуживающее действие.— Прим, перее.
14 Дайсон и Мей
г4
J- СН2СНСН3 СН2СНСН3 J
si N I N
210
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
Синтез его состоит в следующем: а-пиколиллитий (143) конденсируют
с ацетонитрилом и образовавшееся соединение гидролизуют водой, в резуль-
тате чего получается а-пиколилметилкетон (142), который с помощью реакции
Лейкарта превращают в амин (141) [143]. Метилтиазоловый аналог амфетамина
(144) несколько менее токсичен, чем амфетамин, но оказывает такое же
центральное стимулирующее действие [144]. Если три углеродных атома
боковой цепи молекулы амфетамина замыкаются в цикл, как в 1-фенил-2-
аминоциклопропане (145), то возбуждающее влияние соединения умень-
шается до 15% соответствующего действия самого амфетамина [145]*.
(144)
НзС-тр- N
II J— СН,СНСН3
5 nh2
Здесь стоит упомянуть о гипотенсивном действии гексагидро-1-азепин-
пропионамидоксима [SV-4029, (148)]. Внутривенное введение этого вещества
вызывает заметное снижение артериального давления у собак с нейрогенной
и почечной гипертонией. Синтез этого соединения состоит в цианэтилировании
(146)
(148)
гексагидроазепина (146) до нитрила (147), который при обработке гидроксил-
амином превращается в гексагидро-1-азепинпропионамидоксим [146].
ЛИТЕРА ТУ Pf А
1. Mann, West, Brit. J. Pharmacol. Sc., 5, 173 (1950).
2. Goldenberg, Faber, Alston, Chargaff, Science, 109, 534 (1949).
3. D a 1 e, J. Pharm. exp. Therap., 6, 147 (1914).
4. D a 1 e, Gasser, J. Pharm. exp. Therap., 29, 53 (1926).
5. D a 1 e, F e 1 d b e r g, J. Physiol., 58, 1921 (1921).
6. Hartung, Chem. Rev., 9, 389 (обзор ранних работ).
7. Bove t, Bove t-N i t t i, Structure et Activite Pharmacodynamique des Medica-
ments du Systeme Nerveux Vegetatif, New York (1948).
8. T u 1 1 a r, Science, 109, 536 (1949).
9. Auerbach, Angell, Science, 109, 537 (1949).
10. Euler, Arch. Intern. Pharm. Therap., 77, 477 (1948).
11. Crawior d, Z. physiol. Chem., 28, 318 (1898).
12. Abe 1, Amer. J. Physiol., 3, 17 (1900); Proc. Amer. Physiol. Soc., 1898, 3.
13. v. Fiirt h, Z. Physiol. Chem., 29, 105 (1900).
14. T a k a m i n e, Am. J. Pharm., 73, 523 (1901); герм. пат. 131496.
15. Pauly, Ber., 36, 2944 (1903).
16. v. Fiirth, Beilr. Chem. Physiol. Path., 1, 243 (1901).
17. J о w e t t, J. Chem. Soc., 85, 192 (1904).
18. Friedmann, Beilr. Chem. Physiol. Path., 6, 92 (1904).
* Это соединение, которое в СССР получило название трансамин, является
активным средством для борьбы с психическими депрессиями.—Прим, перев.
Литература
211
19. Stolz, Вег., 37, 4149 (1904); герм. пат. 152814.
20. Dakin, Proc. Roy. Soc., 76В, 491 (1905).
21. Герм. пат. 157300.
22. Nagai, англ. пат. 118298 (1917).
23. Герм. пат. 209962, 277540.
24. F 1 а с h е г, Z. physiol. Chem., 58, 185 (1908); герм. пат. 222451.
25. Герм. пат. 220355.
26. I s li i w а г а, Вег., 57, 1125 (1924).
27. В а г g е г, J о w е t t, J. Chem. Soc., 87, 967 (1905).
28. Manaich, Arch. Pharm., 248, 107 (1910).
29. Mannich, Jacobsohn, Apothek. Ztg., 24, 60 (1909).
30. Cushny, J. Physiol., 37, 130 (1908).
31. Abd erhalden, Muller, Z. physiol. Chem., 58, 185, (1908); Abd erhal-
d e n, Thies, ibid., 59, 22 (1909); Abderhal den, Slavy, ibid., 59,
129 (1909).
32. C u s h n y, J. Physiol., 38, 259 (1909).
33. Stutzmann, Amer. J. Physiol., 129, 476 (1940).
34. M a n n i c h, Berger, Arch. Pharm., Ber. deut. pharm. Ges., 277, 117 (1939).
35. Tainter, Seidenfeld, J. Pharm. Exp. Therap., 40, 23 (1930).
36. К о n z e t t, Arch. Exp. Path. Pharm., 197, 27 (1941).
37. К u 1 z, Schneider, Deut. Gsdht., 5, 1434 (1950).
38. К a i s e r, Maurer, Artzel. Woch., 6, 677 (1950).
39. Schaumann, Munch, med. Woch., 1942, 34.
40. Sturm, Arch. Exp. Path. Pharm., 183, 363 (1936);. 186, 287 (1937).
41. S t u r m, S u d d t s c h, Apoth. Ztg., 73, 317 (1933).
42. Matsumoto, Fol. pharm. Jap., 27, 60 (1939).
43. H о о v e r, Hass, J. Org. Chem., 12, 506 (1947).
44. M e t z, Klin. Woch., 18, 1408 (1939).
45. Англ. пат. 508756; франц, пат. 844228, 844229.
46. К о n z е t t, Arch. Exp. Path. Pharm., 198, 345 (1941).
47. К i e s e, Klin. Woch., 17, 967 (1938).
48. Schaumann, Arch. Exp. Path. Pharm., 160, 127 (1931).
49. Sturm, Stiickmann, Arch. Exp. Path. Pharm., 186, 287 (1937).
50. W i e m e r s,) Arch. Exp. Path. Pharm., 213, 283 (1951).
51. К u s c i n s к i, Arch. Exp. Path. Pharm., 156, 290 (1930).
52. Schaumann, Deut. med. Woch., 1943, 814.
53. S t u t z m a n, Orth, J. Pharm. Exp. Therap., 1, 69 (1940).
54. Siegmund, Granger, Lands, J. Pharm. Exp. Therap., 90, 254 (1947).
55. Corrigan, Langermann, Moore, J. Am. Chem. Soc., 71, 530 (1949).
56. Duschinsky, Dolan, Randall, Lehrman n, J. Am. Chem. Soc.,
69, 3150 (1947).
57. Герм. пат. 185598, 189483, 209962, 254483.
58. Герм. пат. 193634.
59. Пат. США 2151517.
60. Beyer, Meeting Am. Soc. Pharm. Exp. Therap., Indianapolis, Nov. 17, p. 11 (1949).
61. H a r t u n g, Munch, Miller, Crossley, J. Am. Chem.) Soc., 53, 4149
(1931).
62. T a i n t e r, P e d d e n, James, J. Pharm. Exp. Therap., 51, 380 (1934).
63. S u t e r, Ruddy, J. Am. Chem. Soc., 66, 747 (1944).
64. P у m a n, J. Chem. Soc., 97, 272 (1910).
65. H j о r t, J. Pharm. Exp. Therap., 52, 107 (1934).
66. Spath, Bruck, Monats., 40, 129 (1919); 42, 263 (1921).
67. Schaumann, Deut. Med. Woch., 1943, 814.
68. C h e n, Schmidt, J. Pharm. Exp. Therap., 24, 339 (1924); cm. Ephedrine and
related substances, Baltimore, 1930.
14*
212
Гл. 10. Синтетические вещества адренергического действия
69. N a g a i, Pharm. Ztg., 32, 700 (1887).
70. L е i t h е, Вег., 65B, 660 (1932).
71. Freudenberg, Nicolai, Ann., 510, 223 (1934).
72. F о u r n e a u, К a n a o, Bull. Soc., 35, № 4, 614 (1924).
73. К a n e o, J. Pharm. Soc. Japan, 1927, 17.
74. Neuberg, Biochem. Z., 121, 311 (1921).
75. Bockmiihl, Stein, Ehrhart, пат. США 1962476 (1934).
76. C h e n, W u, Henriksen, J. Pharm. Exp. Therap., 36, 363 (1920).
77. Hartung, Munch, J. Am. Chem. Soc., 51, 2262 (1929).
78. Matsumoto, Fol. pharm. Japan., 27, 60 (1939).
79. Seifter, Eckfield, Abell, Abstr. Mtg. Amer. Chem. Soc.
80. E d e 1 e a n u, Ber., 20, 616 (1887).
81. M i n g о i a, Ann. chim. applic., 30, 187 (1940).
82. Leuckart, Janssen, Ber., 22, 1409 (1889)
83. Англ. пат. 447792.
84. К i n d 1 e r, J. Am. Chem. Soc., 1942, 61.
85. R i 11 e г, К a 1 i s h, J. Am. Chem. Soc., 70, 4048 (1948).
86. Nabenhauer, белы. пат. 550916 (1943).
87. Golla, Blackburn, Graham, J. Mental. Sci., 86, 48 (1940).
88. Y e а к e 1, Seldon, Anaesthesiology, 9, 605 (1948).
89. Франц, пат. 844228, 844229; англ. пат. 508756.
90. Warren, Marsh, Thompson, Shelton, Becker, J. Pharm. Exp.
Therap., 79, 187 (1943).
91. Пат. США 2444518 (1948).
92. Graham, Cart land, Woodruff, Ind. Eng. Chem., 37, 149 (1945).
93. Пат. США 2454746.
94. G r a h a m, Kuizenga, J. Pharm. Exp. Therap., 94, 150 (1948).
95. E h r i s m a n, Deut. Med. Woch., 53, 1263 (1927).
96. Tainter, Seidenfeld, J. Pharm. Therap., 40, 23 (1930).
97. Youmans, Amer. J. Physiol., 130, 190 (1940).
98. Sturm, Arch. Exp. Path. Pharm., 183, 363 (1936); 186, 287 (1937).
99. Англ. пат. 353361, 367457.
100. Герм. пат. 520079, 521728, 521729, 569149, 566578.
101. Stolz, Ber., 37, 4154 (1904).
102. Priestley, Moness, J. Org. Chem., 5, 355 (1940).
103. Пат. США 1995709.
104. К i e s e et al., Klin. Woch., 17, 967 (1938).
105. Schaumann, Arch. Exp. Path. Pharm., 160, 127 (1931).
106. Sturm, Stiickmann, Arch. Exp. Path. Pharm., 186; 287 (1937).
107. Герм. пат. 547174; англ. пат. 396951.
108. Kiilz, Schneider, Deut. Geshdw., 5, 1434 (1950).
109. Kaiser, Maurer, Artz. Woch., 6, 677 (1951).
110. W i e m e г s, Arch. Exp. Path. Pharm., 213, 283 (1951).
111. Schmidt, Nasse, Ann., 133, 214 (1865).
112. Bayer, Walpole, J. Physiol., 38, 343 (1909).
113. Dale, Dixon, J. Physiol., 39, 25 (1909).
114. Dixon, Taylor, Biol. Med. J., II, 1150 (1907).
115. Rosenheim, J. Physiol., 38, 337 (1909).
116. W a s e r, Helv. Chim. Acta, 8, 758 (1925).
117. Johnson, Daschavsky, J. Biol. Chem., 62, 725 (1925).
118. Bayer, Walpole, J. Chem. Soc., 95, 1720 (1909).
119. Slotta, Altner, Ber., 64, 1510 (1931).
120. Rosenmund, Ber., 42, 4778 (1909).
121. Kindler, Ann., 431, 187 (1923).
122. Perkin, J. Chem. Soc., 1927, 2269.
Литература
213
123. Герм. пат. 233551.
124. Leger, Compt. rend., 142, 108; 143, 243, 916; 144, 208, 488 (1907).
125. R е i h 1 е s, Compt. rend. Soc. Biol., 122, 852 (1936).
126. Rietschel, Arch. Exp. Path. Pharm., 186, 387 (1937).
127. Bayer, J. Chem. Soc., 95, 2193 (1909).
128. Hoover, Hass, J. Org. Chem., 12, 506 (1947).
129. Rosenmund, Mannich, Jacobsohn, герм. пат. 243546 (1912).
130. Alles, J. Am. Chem. Soc., 54, 271 (1932).
131. Alles, J. Pharm. Exp. Therap., 47, 339 (1933).
132. Alles, Knoefel, Arch, internat. Pharmacodyn., 47, 96 (1934).
133. Alles, Prinzmetal, J. Pharm. Exp. Therap., 48, 161 (1933).
134. Reis, Quart. J. Exp. Physiol., 30, 1 (1940).
135. Schmidt, Klin. Monats. Augenhkde, 100, 429 (1941).
136. Герм. пат. 615227.
137. Герм. пат. 687196; англ. пат. 514411.
138. Grimson, Reardon, Marz oni, Hendrix, Ann. Surg., 127, 968
(1948).
139. Rogers, J.A.M.A., 140,272 (1949).
140. Winson, Ottoman, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 70, 647 (1949).
141. Schulze, Deut. Apothek. Ztg., 57, 86 (1942).
142. Warren, Marsh, Thompson, Shelton, Becker, J. Pharm. Exp.
Therap., 79, 187 (1943).
143. Burger, Ullyot, J. Org. Chem., 12, 342 (1947).
144. Ekstrand, Acta Chim. Scand., 2, 727 (1948).
145. Burger, Yost, J. Am. Chem. Soc., 70, 2198 (1948).
146. Mull, Maxwell, Plummer, Nature, 180, 1200 (1957).
Глава 11
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА,
ВЫЗЫВАЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ
БЛОК
Вещества, вызывающие адренергическую блокаду, осуществляют свое
действие, блокируя передачу импульсов через автономные ганглии или пре-
пятствуя стимулирующему действию «симпатина». В первом случае, конечно,
происходит также параллельно блокада холинергической системы (см. гл. 13).
Антиадренергических веществ существует меньше, чем веществ адренер-
гического действия. Наиболее старыми и до сих пор, вероятно, наиболее важ-
ными являются алкалоиды спорыньи, оказывающие избирательное действие
на матку. К природным растительным алкалоидам, вызывающим адренергиче-
скую блокаду, относятся также иохимбин и его аналоги. Существует лишь
небольшое число синтетических соединений, оказывающих или антиадренер-
гическое действие, или стимулирующее влияние на мускулатуру матки,
однако некоторые производные фенилэтиламина достаточно активны для того,
чтобы быть введенными в практику; кроме того, была также выявлена актив-
ность одного-двух хлорэтиламинов.
ГРУППА АНАЛОГОВ СПОРЫНЬИ
Claviceps purpurea, или спорынья,— паразитирующий гриб, наиболее
часто растущий на колосьях злаков и трав, содержит в своем мицелии смесь
алкалоидов. В медицине с давних пор применялись экстракты из спорыньи,
весьма различавшиеся по своей характеристике. В 1864 г. Венцелл [1] изо-
лировал из спорыньи два вещества, которые он назвал эрготином и экболи-
ном. Однако активность их существенно отличалась от активности свежепри-
готовленного экстракта. С тех пор, однако, из спорыньи был выделен ряд
продуктов. Среди них, кроме алкалоидов, оказался ряд сравнительно про-
стых соединений, многие из которых, например р-фенилэтиламин, гистамин,
ацетилхолин и т. д., имеют собственной физиологическое действие.
Истинные алкалоиды спорыньи с их оптическими антимерами приведе-
ны в табл. 28. Эти алкалоиды, за исключением ф-эрготинина, содержатся
в виде пар: физиологически активная Z-форма и значительно менее активная
d-форма. При гидролизе всех этих алкалоидов освобождаются лизергиновая
кислота или ее амид, эргин и другие вещества (см. табл. 28), и поэтому алка-
лоиды спорыньи можно рассматривать как производные лизергиновой кислоты
(7) [2, 3]. Хотя дигидролизергиновую кислоту синтезировали Уле и Джекобс
[4] в 1945. г., синтез самой лизергиновой кислоты был осуществлен Вудвордом
и сотрудниками [5]. Исходным веществом для синтеза служил N-бензоил-
Группа аналогов спорыньи
215
Алкалоиды спорыньи
Таблица 28
Формула Название Угол вращения Название Угол вращения Другие продукты расщеп- ления, кроме лизергиновой кислоты
N о с Н
3 2 19 23 Эргомет- рин3 —16° Эргометри- нин 4-520° d-p-Аминопропиловый спирт
О 5 33 35 Эрготамин —181° Эрготами- нин 4-456° Пировиноградная кис- лота, d-пролин, Z-фе- нилаланин
5 5 30 37 Эргозин —193° Эргозинин 4-522° Пировиноградная кис- лота, d-пролин, Z-лей- цин
5 5 35 39 Эргокрис- тин —206° Эргокрис- тинин 4-460°
5 35 39 Эрготок- син —226° Эрготинин ф-Эрготи- нин 4-464° 4-512° Диметилпировиноград- ная кислота, d-про- лин, /-фенилаланин
а Иначе эргоновин (США).
3-(|3-карбокс.иэтил)дигидроиндол (1), впервые полученный в 1931 г. Блаун-
том и Робинсоном [6]. При обработке этого индольного соединения тионил-
хлоридом и безводным хлористым алюминием получается циклический кетон
(2), который в результате бромирования превращалсяв бромпроизводное (2а).
При взаимодействии последнего с метиламиноацетонэтиленкеталем получали
продукт (3), который при кислотном гидролизе превращался в дикетон (4),
содержащий группу —NH—. Четвертый цикл замыкался под действием ме-
тилата натрия, причем образовывалось соединение (5), которое в результате
ацетилирования восстанавливалось до вторичного спирта (6). Через стадии,
показанные в формуле (6а) в скобках, этот вторичный спирт (6) наконец пре-
вращался в ацетильное производное метилового эфира дигидролизергиновой
кислоты (6а). В результате щелочного гидролиза из этой структуры удаля-
лись метильная и ацетильная группы; последующее дегидрирование в при-
сутствии инактивированного никеля Ренея как катализатора приводило к
образованию d, Z-лизергиновой кислоты (7), идентичной продукту, получае-
мому из алкалоидов спорыньи.
СООН
I l| I SOC12
А1С17
С6Н5СО— N-—
(1)
СО
/"У 4... (Вг)’
(2а)
ЧА/
С6Н5СО —N---1
(2)
216
Гл. 11. Синтетические вещества, вызывающие адренергический блок
со СН2СОСН3
/V Y NGH3
Кислотный I || I NaOCHs
--------> Х/\/ -------
ГИДРОЛИЗ I ।
(4)
С6Н6СО —N-----1
(3)
(5)
СНОН( —G1)(~CN)( — СООСНз)
' ) (ба)
N—СН3
СН3СО—N—(
(6)
соон
1^
| N—СН3
У\/\/
(7)
Конденсацию d-лизергиновой кислоты (8) с 2-аминопропанолом-1 (12)
осуществили Штоль и Гофман [7]. Сначала кислоту превращали в эфир (9)
действием диазометана, потом — в гидразид изолизергиновой кислоты (10),
а затем с помощью азотистой кислоты — в азид (11). Последний, реагируя
с 2-аминопропанолом-1, образовывал амид d-эргометринина (13), который
под влиянием 4 н. раствора едкого кали превращался в d-эргометрин (14).
(8)
О)
(Ю)
(11) V
RCOOH
GONHGH(GH3)GH2OH
I
RCOOCH3 RGONHGH(GH3)CH2OH
(13)
rconhnh2
RGON3-LH2NCH(GH3)GH2OH
(12)
Штоль и Гофман [8] синтезировали также другие производные лизергиновой
кислоты; из них примечателен бутаноловый аналог [метильная группа в фор-
муле (14), помеченная звездочкой, заменена на этильную]. Это соединение
оказывает отличное стимулирующее действие на матку, превосходящее дей-
ствие эргометрина. Оно было введено в практику под названием метергин,
и его активность на 30% превышает активность эргометрина. Метергин мож-
Группа аналогов спорыньи
217
но применять внутрь. Ценными алкалоидами спорыньи являются также
эрготоксин (15) и эрготамин (16).
CONHC
СО—N
СН(СН3)2
Лизергиновая
кислота
I
СО
CONHCHCH
(15)
СИз
CONНС— СО—N CONHCHCH
(16)
Лизергиновая
кислота
Естественно,что исследователи производили изменения в структуре раз-
личных представителей ряда природных алкалоидов спорыньи в расчете на.
получение более сильных и более стой-
ких лекарственных веществ. Гидрирова-
ние двойной связи Д9 лизергинового
компонента часто усиливало активность:
действительно, можно сказать, что сим-
патолитическая активность при этом всег-
да возрастала [11], что видно из рис. 20.
Значительно усиливалось также действие
на рвотный центр, что препятствовало
применению таких соединений в меди-
цинской практике. Однако дигидроэрго-
корнин оказался хорошим средством при
лечении мигрени [12], хотя механизм его
лечебного действия при этом заболевании
непонятен.
Рис. 20. Влияние гидрирования
двойной связи Д9 алкалоидов споры-
Было показано, что небольшая груп-
па гидразиновых производных фталазина
оказывает выраженное антиадренергиче-
ское действие, чем и обусловлено ее рас-
смотрение в данной главе. Эти соединения
начальной структуры (17).
ньи на их симпатолитическую актив-
ность.
1 — активность Д9-производных; 2 — ак-
тивность соответствующих дигидропроиз-
водных.
являются производными родо-
R'
I
у\/\
I II N
Vy'N
N—NH2
1
R"
N
II II 3
N —N
(17)
(18)
Если R'= CH3, a R"= H, то получается первый представитель ряда,
проявляющий антиадренергические свойства. Соединения такого ряда мало-
токсичны, несмотря на наличие в их структуре гидразинового остатка [13].
Для их синтеза проводят реакцию между соответствующим хлорфталазином
и гидразином [14]. Если используют метилгидразин, то получают соедине-
ние (17) (R' = R "= СН3), представляющее собой даже более сильный анти-
218 Гл. 11. Синтетические вещества, вызывающие адренергический блок
адренергический агент. При действии ацетилхлорида на соединение (17)
получают равный по физиологической активности триазинобензпиридазин
(18) [15].
Обычно алкалоиды ряда иохимбина и, в частности, сам иохимбин рас-
сматривают как адреноблокирующие вещества, однако такая активность
является только одним из многих видов активности, проявляемых иохимби-
ном. Этот факт наглядно иллюстрирует те трудности, с которыми связана
любая попытка отнести подобные вещества к какому-нибудь определенному
классу. Данная группа веществ будет рассмотрена в настоящем разделе.
Открытие соединений, стимулирующих матку, среди веществ, не относя-
щихся к группе спорыньи, началось с изучения некоторых диметиловых
эфиров резорцина [16], из которых примечателен М-метил-|3-окси-р-(3,5-
диметоксифенил)этиламин, или варон (19).
ОСН3 СН2СН = СН2
=1
\-CH(OH)CH2NHCH3 OCH2CH2N(C2H5)2
i I
осн3 осн3
(19) Л (20)
О Na 4- ВгСН2СН = СН2
! I
осн3
(21)
СН2СН = СН2
I
— ONa-J-ClCH2CH2N(C2H5)3
I
осн3
(22)
Это вещество обладает значительной активностью, но продолжитель-
ность его действия сильно варьирует [17]. Поэтому варон был вытеснен гра-
витолом, представляющим собой 3-метокси-2-(р-диэтиламиноэтокси)аллил-
бензол (20). Синтез этого препарата осуществляется реакцией между аллил-
бромидом и натриевым производным гваякола (21) в бензольном растворе
[18]; при этом аллильный остаток присоединяется к бензольному ядру и обра-
зуется 2-окси-З-метоксиаллилбензол, натриевая соль которого (22), реаги-
руя с p-хлорэтилдиэтиламином, дает гравитол (20) [19].
В качестве других примеров соединений данного ряда приведем диэтил-
аминоэтиловый эфир 4-аллил-2,6-диметоксифенол а (23) [20] и соответствую-
щее ему соединение (24), в котором вместо двух метоксильных групп имеется
лишь одна метоксиметоксильная группа [21]. Оба эти соединения являются
сильными средствами, вызывающими сокращение матки. Митцш [22] распро-
странил принцип построения этих соединений на хинолиновый ряд, предложив
хинутрин, 7-аллил-8-диэтиламиноэтоксихинолин (25). Тастромин, 2-метил-
6-изопропилдимедиламиноэтоксибензол (26), был синтезирован раньше и так-
ОСН3
I =
СН2 = СНСН2 -/ \-OCH2CH2N(C2H5)2 СН2 = СНСН2-/ \-OCH2CH2N(C2H5)2
I I
ОСН3 ОСН2ОСН3
(23)
ZX/4
gh2=chgh2-I4Jx J
I N
OCH2CH2N(C2H5)2
(25)
(24)
СН(СН3)2
I
OCH2CH2N(CH3)2
I
сн3
(26)
Группа аналогов спорыньи
219
же является представителем этого ряда; активность этого соединения указыва-
ет на то, что заместители у ядра не обязательно должны представлять собой
ненасыщенную группу (например, аллил) и алкоксигруппу.
От этого последнего типа соединений Фурно, Бове и их сотрудники
[24—28] перешли к ряду циклических соединений (некоторые из них приве-
дены в табл. 29), у которых были выявлены симпатолитические свойства,
Таблица 29
Некоторые гетероциклические вещества с симпатолитическим действием
Название X (I Y GZ / X4GH2N(C2H5)2 X ОС GHCH2N(G2Hg)2 сн2
X Y R X 1 Y
2-Диэтил аминометилкумарон О сн2 н
7-Метил-7-диэтиламинометил- О О сн3
метилендиоксибензол
-3-Диэтиламинометил бензомор- О NH
фолин
З-Диэтилампнометилбензотиоксан О S
2-Диэтиламинометил-1,2,3,4- NH NH
тетрагидрохиноксалин
2- Диэтиламинометил-2,3-дигид- S NH
робензотиазин
2-Диэтил аминометил-1,4-бензо- О О
диоксан (просимпал)
но которые не пригодны для применения в гинекологии. Одно из этих соеди-
нений — просимпал (см. табл. 29) — было рекомендовано для лечения
грудной жабы. Следует, таким образом, отметить, что у соединений этой
группы наблюдается постепенный переход от веществ с избирательным сти-
мулирующим действием на матку к веществам сосудорасширяющего дей-
ствия; возможно, что разработка антигистаминных средств явилась также
логическим развитием этой области исследований. Существует также опре-
деленная связь между рассматриваемыми здесь веществами и соединениями,
рассматриваемыми в гл. 12 («Вещества, действующие на парасимпатические
механизмы»), так как, кроме основного адреноблокирующего действия,
многие симпатолитики оказывают также характерное влияние на парасим-
патическую систему.
Вероятно, наиболее важным образцом веществ, вызывающих полную
адренергическую блокаду, является дибенамин [29]. В умеренных дозах это
сильное сосудорасширяющее средство, способное устранять многие симптомы
обморожений, тромбофлебитов, синдрома Рейно и других патологических
состояний. Дибенамин может также подавлять фибрилляции желудочков.
Вообще он отличается большой длительностью действия*.
* Дибенамин не нашел широкого клинического применения вследствие высокой
токсичности.— Прим, перев.
220
Гл. 11. Синтетические вещества, вызывающие адренергический блок
Дибенамин представляет интерес с химической точки зрения. Его син-
тезируют из дибензиламина (27), который с этиленхлоргидрином образует
дибензил-2-оксиэтиламин (28); последний в спиртовом растворе в результате
обработки тионилхлорцдом превращают в хлоргидрат хлорида, т. е. в дибе-
намин (29). Это основание быстро циклизуется с образованием четвертичного
аммониевого основания (30), которое имеет значительно меньшую физиоло-
гическую активность, чем исходное соединение. Были осуществлены многие
варианты структуры, дибенамина при попытках получить более сильные
и менее токсичные соединения. Дорнов и Брункен [30] установили тот при-
мечательный факт, что 2-амино-1-(а-пиридил)этанол (31) и соответствующее
ди-а-пиридильное соединение (31а) являются высоко активными гипотенсив-
ными веществами. Примечательно также, что и сам диэтиламиноэтанол
(дегидасал) (С2Н5)2МСН2СН2ОН нашел применение как средство, понижаю-
щее кровяное давление [31].
(30) (31)
(31а)
Замена бензильных групп дибенамина другими радикалами не приводит
к образованию соединений, активности которых (более высокие или более
низкие) подчиняются какой-либо легко обнаруживаемой закономерности.
Результаты некоторых исследований, приводившихся в этой области, обоб-
щены в табл. 30.
Помимо приведенного выше метода синтеза дибенамина, существует два
основных метода синтеза соединений этого класса. Первый из них заключается
в конденсации первичного арилалкиламина, например фенилэтиламина (32),
с альдегидом (например, бензальдегидом). В результате получают нормальное
бензальное производное (33), которое затем восстанавливают во вторичный
амин (34). Последний образует с этиленхлоргидрином третичный аминоспирт
(35), превращение которого в хлорид (36) осуществляют с помощью тионил-
хлорида. Четвертичная соль (37) образуется непосредственно с освобождаю-
щейся НС1. Этот метод особенно удобен для получения соединений, у которых
из трех групп, присоединенных к азоту, две группы являются аралкильными
(например, дибензильные производные). Если только одна группа является
аралкильной, как, например, в соединениях № 5, 7 и 11 табл. 30, то можно
каталитически восстанавливать аралкилкетон, например бензилметилкетон
(38), растворенный в избытке этаноламина, т. е. в условиях, когда раствори-
тель действует на образующийся вторичный спирт и дает вторичный амин (39),
легко превращающийся в третичный амин (40) под влиянием обычного алкил-
бромида (например, этилбромида). Превращение третичного аминоспирта
в хлоргидрат хлорида осуществляется обычным путем (41, 42).
ch2ch2nh2
(32)
ch2ch2n=ch
(33)
Н2
Ni
ch2ch2nhch2
(34)
С1СН2СН20Н
ch2ch2nch2
(35) I
CH2CH2OH
S0C12
CH2CH2C1
>,HC1 (36)
hi П
\z \z
I * I
ch2ch2nhch2
I Cl-
CH2CH2C1
(37)
U H
I +l
CH2CHNHCH2CH2C1
I
CH3 Cl-
(40) (41) (42)
Некоторые аналоги дибенамина
Таблица 30
К Название главной группы R'\+ „„/N СН2СН2С1 R н С1- Примечание
R' R"
1 Бензил- (Дибенамин) С6Н5СН2- С6Н5СН2- Исходное соединение
2 Фенэтил- [32] С6Н5СН2СН2— С6Н5СН2- Менее активно, чем дибенамин
3 Фенилизопропил- 132] С6Н5СН2СН(СН3)— С6Н5СН2— Более активно и ме- нее токсично, чем дибенамин
Продолжение табл. 30
№ Название главной группы R'\ + /N CH2CH2CI С1“ R z Н Примечание
R' | R"
4 Метокси-ъ фенил- или > изопро- окси- 1 пил- [32] НОС6Н4СН2СН (СН3)— или СН3ОС6Н4СН2СН (СН3)— С6Н5СН2- Более активно, чем соединение № 3; действует при при- еме внутрь
5 Бензгидрил [33] Z\ Z\ 1 1 II \/\/\/ о f с2н5— По активности равно соединению № 1
6 9-Флуоренил- [34, 35] и и С2Н5- В 10 раз активнее- дибенамина, но ме- нее токсично
7 9-Фенантрил- [36, 37] 1II z\/\z 1 II 1 \/\z с2н5- В 2 раза менее ак- тивно, чем дибен- амин
8 9 а-Нафтилметил- [36, 37] о-Ксенилоксиэтил- -и- К сенилоксиэтил- и-Ксенилоксиэтил- [36, 37] /\/\ 1 II 1 сн2- z_<C|_z ОСН2СН2 С2Н5- С2Н5- Имеется некоторая активность, кото- рая изменяется при изменениях R" о-Производное актив- но, но уступает дибенамину; м- и n-производные ме- нее активны
10 Алкил-о-фенокси- этил-[38] /=\-ОСН2СН2- 1 R'" R"' = СН3— С2Н5— (СН3)2СН С6н5сн2— В несколько раз ак- тивнее, чем дибе- намин, и менее' токсично
И о-Бен зилфе нок си- этил-[39] \ Z~CH2~z z 1 осн2сн2- С2Н5- Исключительно ак- тивно и во много- раз превышает по активности дибе- намин, но вызы- вает сильную рвоту
Л итература
223
Присколин, 2-бензилмидазолин (44),— хороший пример лекарственного
вещества с многообразным характером фармакологической активности.
Это сильное сосудорасширяющее средство, и в связи с очень низкой токсич-
ностью оно нашло очень широкое применение при лечении грудной жабы,
других сосудистых спазм, а также спазм при полиомиелите [40]. Однако
действие присколина кратковременно.
Присколин (бензазолин) получают при нагревании фенилуксусной кис-
лоты (43) с этилендиамином [41, 42] или фенилацетиминоэтилового эфира
(45) с этилендиамином [43].
—2Н2О
h2n nh2
I I
н2с — сн2
(43)
I
сн2
I
N NH
I I
(44)
-C2H6OH
-NH3
CH2
I
C2H5OC= NH
h2n nh2
I I
H2C — CH2
(45)
В результате .сочетания структуры присколина с третичноаминнойг
частью молекулы дибенамина удалось получить очень сильные адренобло-
кирующие агенты [44], у которых к азоту присоединены имидазолметильная
группа и два арильных остатка, причем хотя бы у одного из этих остатков;
имеется в качестве заместителя гидроксильная группа.
NH
(46)
Соединение (46) является наиболее сильным из до сих. пор изученных
адреноблокирующих веществ. Несомненно, эти вещества напоминают харак-
терные антигистаминные структуры (ср. стр. 275).
ЛИТЕРАТУРА
1. Wenzell, Amer. J. Pharm., 36, 193 (1864).
2. S m i t h, T i m m i s, J. Chem. Soc., 1932, 763, 1543; 1934, 674; 1936, 1440; 1937, 396.
3. J а с о b s, Craig, J. Biol. Chem., 104, 547 (1934); 108, 595 (1935); 110, 521; 115,
227 (1936); J. Am. Chem. Soc., 57, 595 (1935); J. Org. Chem., 1, 245 (1936).
4. U h 1 e, Jacobs, J. Org. Chem.,' 10, 76 (1945).
5. К ornf e Id, Fornef eld, Kline, Mann, J ones, Woodward, J. Am.
Chem. Soc., 76, 5256 (1954).
6. Blount, Robincon, J. Chem. Soc., 1931, 3158.
7. Stoll, Hofmann, Helv. Chim. Acta, 26, 922, 944 (1943).
8. S t о 1 1, Hofmann, пат. США 2265207, 2265217.
224
Гл. 11. Синтетические вещества, вызывающие адренергический блок
9. Bachbauer, Geburtsh. u. Frauenhkde., 6, 278 (1944).
10. Stoll, Experientia, 1, 250 (1945).
11. Brugger, Helv. physiol, et Pharmacol. Acta, 3, 117 (1945).
12. M a r c ussen, Wolff, Arch, neurol. Physchiatry, 63, 42 (1950).
13. Gross, Experientia, 6, 19 (1950).
14. Швейц, пат. 262114, 262276; шведск. пат. 124934.
15. Швейц, пат. 266284—266288; 266231.
16. Schaumann, Deut. med. Woch., 1943, 814.
17. Antonovitsch, Zblatt. Gynakol., 69, 784 (1947).
18. С 1 a i s e n, Angew. Chem., 36, 478 (1923).
19. Герм. пат. 433182.
20. Швейц, пат. 136186; англ. пат. 288255.
21. Герм. пат. 582245.
22. Mietzsch, Ver. Ges. deut. Naturf. u. Arzte, 1951, 30.
23. Folia, Pharmacol. Japan, 9, 53 (1929).
24. Fourmeau, Bovet, Maderni, Compt. Rend. Soc. Biol., 115, 1215 (1934).
25. Fourneau, Maderni, Lestrange, J. Pharm. Chim., 18, 185 (1933).
26. Bovet, Simon, Compt. Rend. Soc. Biol., 117, 1011 (1934).
27. Beniot, Bovet, J. Pharm. Chim., 22, 544 (1935); Bull. Soc. Pharmacol., 45,
97 (1938).
28. Sterne, Ann. Med., 42, 541 (1937).
29. Nickerson, Goodman, J. Pharm. Exp. Therap., 89, 167 (1947).
30. Dornow, Bruncken, Ber., 83, 139 (1950).
31. Hauschild, Arch. Exp. Path. Pharm., 201, 569 (1943).
32. Kerwin, Herdegen, Heisler, Ullyot, Abs. 116th Mtg. Amer. Chem.
Soc., Sept. 1949, 231.
33. Loew, Aschenbach, Micetich, J. Pharm. Exp. Therap., 97, 441 (1949).
34. Kerwin, Herdegen, Heisler, Ullyot, J. Am. Chem. Soc., 72, 940 (1950).
35. Kerwin, Ullyot, Fellows, Macko, Fed. Proc., 8, 308 (1949).
36. Rievesche, Fleming, пат. США 2495772 (1950).
37. Aschenbach, Loew, Fed. Proc., 6, 304 (1947).
38. Gump, Nikawitz, Abs. Mtg. Amer. Chem. Soc., Sept. 1949, 221.
39. Henderson, Chen, Fed. Proc., 8, 301.(1949).
40. Smith, Graubard, Goldstein, Bikoff, N. Y. J. State Med., 48, 2608
(1948).
41. Герм. пат. 687196.
42. Англ. пат. 514411.
43. Герм. пат. 615227.
44. Warren, Woodbury, Trapold, Fed. Proc., 8, 343 (1949).
Глава 12
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Общее описание биохимических функций ацетилхолина уже было при-
ведено выше, и хотя значение цикла ацетилхолин — холинэстераза (стр. 57)
не ограничивается исключительно парасимпатическими механизмами, его
удобнее рассмотреть здесь, поскольку он особенно тесно связан с этой частью
нервной системы. Нужно отчетливо представлять, что нервная система делится
на два раздела: адренергическую систему, медиатором которой является
смесь, называемая симпатином (адреналин.— один из компонентов этой
смеси), и холинергическую систему, медиатором которой является ацетил-
холин. Грубо говоря, эти два раздела соответствуют симпатической и пара-
симпатической системам с той важной оговоркой, что все преганглионарные
волокна, как симпатические, так и парасимпатические, являются холинер-
гическими. В настоящей главе будет использована биохимическая кон-
цепция.
В 1921 г. Лёви [1] указал на существование «вагусного вещества», или
«парасимпатина», который секретируется в одной мышце* и может оказывать
стимулирующее действие на другую подобную мышцу. Хант и Таво [2, 3]
высказали предположение, что «вагусное вещество» представляет собой про-
изводное холина, вероятно какой-то легко гидролизирующийся эфир послед-
него. Ключевое открытие того факта, что этим активным веществом является
ацетилхолин, принадлежит Дейлу [4], который показал, что биохимические
и физико-химические свойства ацетилхолина идентичны соответствующим
свойствам, которыми, исходя из теоретических соображений, должен обла-
дать «парасимпатин». Для обозначения ацетилхолина и других веществ со
сходными физиологическими свойствами Дейл использовал термин «пара-
симпатомиметические агенты». Так как животные механизмы должны быстро
реагировать на повторные нервные импульсы, поступающие к одному и тому
же месту, то ацетилхолин должен быстро и легко разрушаться. Эту задачу
выполняет холинэстераза. Таким образом, для нормального функционирова-
ния парасимпатических механизмов должен иметь место точный баланс между
освобождением ацетилхолина и его разрушением. Любое нарушение пара-
симпатических механизмов может быть исправлено регулированием или коли-
чества ацетилхолина или активности холинэстеразы. Этот вопрос будет рас-
смотрен в последующих главах.
* Точнее следует сказать о секреции «вагусного вещества» на окончаниях нерва,
иннервирующего мышцу. В этих опытах Лёви использовал изолированное сердце лягуш-
ки. Перенос жидкости, питающей это сердце, взятое непосредственно после раздражения
блуждающего нерва, на другое изолированное сердце вызывало остановку последнего,
т. е. оказывало такое же действие, как раздражение блуждающего нерва.— Прим, перев.
15 Дайсон и Мей
226
Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
ВЕЩЕСТВА, ТОРМОЗЯЩИЕ АКТИВНОСТЬ
ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
В основном существует два типа таких веществ: а) группа уретана,
в которой наиболее старыми и лучше всего изученными являются алкалоид
физостигмин и синтетический препарат простигмин, и б) фторфосфаты*.
Физостигмин
Этот алкалоид, известный также под названием «эзерин» (в соответствии
с туземным наименованием растения), был изолирован Джобстом и Хессе [5]
в 1864 г. из Phy so stigma venenosum или калабарских бобов. В установлении
структуры физостигмина (1) принимали участие ряд исследователей [6—9].
СН3
CH3NHCOO — --------1
I II ' i
х N N
I I
СНз СНз
(1)
Было доказано, что физостигмин представляет собой сложное индольное
производное, содержащее необычный заместитель, а именно метилуретано-
вую группу. Физостигмин можно легко превратить в соответствующий изо-
цианат, исходя из которого можно получить ряд алкил- и арилуретанов.
Первый контакт между работами по расщеплению физостигмина и его синте-
зом был установлен исследованием Стедмана [10], который синтезировал
5-этокси-2-карбокси-1-метилиндол (3) конденсацией «-фенетилметилгидра-
зина с а-кетоглутаровой кислотой (2). Эта кислота полностью декарбоксили-
С2Н5О
+
V\n/NH2
I
СНз
С2Н5О -------СН2СООН
IJI Lcooh
I
СН3
(3)
СН2СН2СООС2Н5
со
СООС2Н5
(2)
I
СНз
(4)
руется при нагревании с образованием этилфизостигмола (4), который иден-
тичен одному из продуктов расщепления физостигмина. На год позже Шпет
[11] синтезировал аналогичный метиловый эфир. Важным шагом вперед
на пути к синтезу физостигмина явился осуществленный Кингом и Робинсо-
* Точнее эту группу веществ следовало бы назвать фосфорорганическими эфирами,
поскольку наличие в их структуре атома фтора не является обязательным для проявлении
антихолинэстеразной активности.— Прим, перев.
Вещества, тормозящие активность холинэстеразы
227
ном [12] синтез дегидроэзерметолметина (5), который также оказался иден-
тичным одному из продуктов расщепления физостигмина.
(5)
В результате этой работы подошли вплотную к полному синтезу физо-
стигмина, поскольку метильная группа уже оказалась в нужном положении,
а метод превращения группы СН3О в группу CH3NHCOO был разработан
раньше; необходимо было только замкнуть второе азотсодержащее кольцо.
Робинсон [13], уже предложивший формулу физостигмина (1), совместно
с Суджиномом [14] синтезировали й,/-норэзертерол (12) в результате сле-
дующих реакций (6—12):
СН3
Кипящий
------->
ксилол
С6Н4
(8)
СН3
ноьйт
/ Повторное
n N этилирование
QQ (CH3)2SO4
кон
с2н6он
— СООН I
NHCOC6H4COOH
СО N2H4;C.H6on
I--------------->
С6Н4
(Ю)
(И)
сн3
С2Н6О 1
I
сн3
(12)
15*
228 Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
4гЭтоксифенилдиазонийхлорид конденсируют с этил-6-фталимидо-а-ацетил-
jj-метилвалератом (6). При этом образуется фенилгидразон (7), в котором
под действием спиртового раствора соляной кислоты замыкается кольцо
и получается этиловый зфир 5-этокси-3-метил-3-|3-фталимидоэтилиндолин-2-
карбоновой кислоты (8). В результате дезэтилирования и гидролиза послед-
него образуется дикарбоновая кислота (9).
При кипячении в ксилоле регенерируется фталильная группа и декарбо-
ксилируется оксикислота (10). Ее повторно алкилируют по фенольному
гидроксилу и превращают в метосульфат (11), из которого в результате дей-
ствия спиртового раствора гидразина и избытка соляной кислоты полу-
чается </,/-норэзетерол (12). Это соединение было разделено Хосино и Кобая-
си [15] и превращено в оптически активные метосоли эзетерола, идентичные
соответствующим солям эзерина. Джулиан и Пикл [16] предложили несколь-
ко иной путь полного синтеза эзерина. Они проводили реакцию между
N-метилфенетидином и а-бромпропионилбромидом, что приводило к образо-
ванию анилида (13). Последний при действии безводного хлористого алю-
миния превращался в индоленон (14), который повторно этилировали и обра-
батывали хлорацетонитрилом, в результате чего образовывалось соединение
(15); после восстановления группы — CN до — CH2NH2, конденсации с бен-
зальдегидом и обработки иодистым метилом (16—18) получался метиламин
(18), который мог быть разделен на d- и Z-формы. Последнюю восстанавливали
с замыканием кольца, в результате чего получался /-эзетерол (19), превраще-
ние которого в уретан, т. е. в физостигмин (20), уже раньше было осуществле-
но Полоновским и Нитцбергом [9]. Хосино и Кобаяси [17] избрали другой
исходный продукт для синтеза с/,Z-эзетерола, а именно 5-зтокситриптамин
(22), в котором основная часть структуры эзетерола уже имеется в готовом
виде.
Для приготовления 5-этокситриптамина (22) проводили реакцию между
5-этоксииндолом и хлорацетонитрилом, в результате чего образовывалось
соединение (21), при восстановлении которого получали 5-этокситриптамин.
Последний в результате диметилирования и дезэтилирования хлористым
алюминием превращается в буфотенин (23) — яд, действующий на сердце
и полученный впервые из жабы Buja vulgaris
СН3
С2Н5О ^НВг
I I СО
%/\ /
А1С13
I
СН3
cich2cn
СНз
(13) (14)
СН3
СН3
Восст.
(15)
сн2
nh2
Бензальдегид
\ СН31 Восст.
N NH
II I
СНС6Н5 СНз
(16)
(17)
(18)
Вещества, тормозящие активность холинэстеразы
229
(21) (22)
Дезэтилирование НО —-------------j——,
N-Метилирование I || | |
N<CH3)2
(23)
Простигмин (неостигмин) *
Биохимическая сторона действия физостигмина заключается в торможе-
нии активности холинэстеразы. Этим предотвращается быстрое разрушение
ацетилхолина и создаются условия, благоприятствующие более полному
действию последнего. Хотя физостигмол (основание, не содержащее кар-
баматной группы) почти не оказывает антихолинэстеразного действия, систе-
матического изучения влияния на антихолинэстеразную активность замены
метильной группы в метилуретановой боковой цепи физостигмина на другие
алкильные группы не предпринималось. Вместо этого внимание было направ-
лено на изучение более простых уретанов, многие из которых, как оказалось,
обладают значительной антихолинэстеразной активностью. Эти исследова-
ния были начаты Стедманом [18] в 1925 г. и продолжались в течение ряда
лет [19]. В этих исследованиях в качестве критерия биологической актив-
ности был использован главным образом миоз**, наступавший после закапы-
вания в глаз изучавшихся соединений. Стедманы пришли к заключению, что
антихолинэстеразная активность находится в определенной связи с фенил-
уретановой структурой' и что N-метилуретаны, по-видимому, являются
наиболее активными. Самое активное соединение этого ряда — миотин-
(28) — получило ограниченное применение в медицине [20]. Оно было синте-
зировано из л-метоксибензальдегида (24), который превращали при помощи
метилмагнийбромида в ж-метоксифенилэтилкарбинол (25). Последний пре-
вращали через бромид посредством ряда обычных процессов в диметиламино-
производное (26), которое подвергали О-деметилированию (27), а затем при
помощи реакции с метилизоцианатом получали уретан миотин (28). Ока-
залось, что Z-изомер миотина действует несколько сильнее, чем d-изомер.
Синтез миотина представляет известные трудности, и выход конечного про-
дукта довольно низкий. В ходе дальнейших исследований в этой области
Эшлиман и сотрудники [21—23] выяснили, что несколько более простое
соединение (33), которое получило название неостигмин, или простигмин
* В СССР принято название прозерин.— Прим, перев.
** Миоз — сужение зрачка.— Прим, перев.
230
Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
действует сильнее, чем миотин. Простигмин в значительной мере вытеснил
физостигмин из медицинской практики.
CHjMgBr
------->
сн3
СН3О —А— СНОН
(Вг)
НВг NH(CHS)2
(24) (25)
сн3 сн3
СН3О—1^—CHN(CH3)2 «-Деметилирование НО —CHN(CH3)2 снз^СО
Ч/
(26) (27)
СН3
, CH3NHCOO — CHN(CH3)2
Ч/
Простигмин можно синтезировать, если исходить непосредственно
из 3-оксидиметиланилина (31), который под действием фосгена превращается
в карбонилхлорид (32), а затем в результате взаимодействия с диметилами-
ном образует 3-диметиламинофенилдиметилуретан (30). Последний продукт
можно также получить из натриевой соли (29) исходного вещества и диметил-
карбамоилхлорида. В любом случае полученное соединение (30) превращают
в метилсульфат [(33), простигмин] при помощи диметилсульфата.
NaO —N(CH3)2 (ch3)2ncoci (CH3)2NCOO —|А>—N(CH3)2 (ch8)2so4
\z
(29) (30)
NaOH
(CH3)2NCOO -A- N(CH3)3
NH(CHs)2 I II
gh3so;
(33)
HO -A|- N(CH3)2
\Z
. (31)
coci2
C1COO — |A|~ N(CH3>2
4z
(32)
Главные примеры изученных Эшлиманом изменений структуры простиг-
мина представлены в табл. 31.
Хотя простигмин впервые был исследован в качестве средства, сужаю-
щего зрачок, в медицине он применяется в основном для других целей,
а именно для борьбы1 с симптомами тяжелой миастении [24, 25]*. В этом
отношении действие простигмина выражено сильнее и более продолжительно
по сравнению с соответствующим действием физостигмина. Кроме того,
проверив более стоек в растворах, чем физостигмин. Существует сходство
между симптомами миастении и потерей подвижности, вызванной действием
* Тяжелая миастения (Myasthenia gravis) — заболевание, которое проявляется
в резкой мышечной слабости и полной невозможности осуществлять мышечные движе-
ния.— Прим, перев.
Вещества, тормозящие активность холинэстеразы
231
Таблица 31
Некоторые изменения в структуре иростигмина
&(СН8)8
I
в. I II
\NCOO— к
R'/ Z
Активность
Н
н
н
н
н
н
сн3
С2Н5
сн2=снсн2—
СН3
с2н5
с6н5
•м-Толил
С6Н5СН2—
С6Н5СН=СН—
сн3
С2Н5
сн2=снсн2—
++
+
{- (простигмин)
О
О
кураре. Это сходство послужило толчком к использованию простигмина
при миастении, поскольку еще раньше было установлено, что простигмин,
а также физостигмин оказывают выраженное антикурарное действие.
Еще в раннем периоде истории изучения этого вопроса Лёви и Навратил
[26] высказали предположение, что действие физиостигмина на сердце
объясняется торможением разрушения ацетилхолина. Несомненно, что это
привело Стедманов [18] и Иссора [27] к открытию специфической холин-
эстеразы. Однако Стедман [28] показал, что при миастении содержание
холинэстеразы в крови не увеличивается. Это указывает на то, что миастения
обусловлена недостаточным образованием ацетилхолина и что действие
простигмина при этом заболевании заключается в том, что благодаря тормо-
жению активности холинэстеразы организм получает возможность лучше
использовать образующийся ацетилхолин.
Тормозящее влияние на активность холинэстеразы и кураризующее
действие веществ этого ряда, вероятно, обусловлено различными химиче-
скими группами. Это можно хорошо проиллюстрировать на примере двух
соединений (34, 35). Первое из них является аналогом бромида простигмина,
в котором вместо одной из метильных групп содержится га-толильная группа
[29]. Это соединение — сильный ингибитор холинэстеразы показывает так'же
СН3-/>, (CH3)2NCOO _^\-n-ch3
NLnCOoY>|-N(CH3)3 Ц
V Br-
Br-
(34) (35)
парализующее действие, сходное с действием кураре. С другой стороны, сое-
динение (35), являющееся пиридиновым аналогом простигмина, по своему
действию на холинэстеразу равно простигмину и обладает также сильным
антикурарным действием [30].
В этом ряду соединений были также осуществлены и другие изменения
химической структуры. Был синтезирован аминоксид простигмина (36),
232
Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
активность которого оказалась равной активности физостигмина [31].
Юст и Секл [32] продолжили работы по пиридиновым аналогам простиг-
мина и получили стигминен (37), N-бензил-З-диметилуретанпиридиний-
бромид, который проявляет антихолинэстеразную активность в концентра-
ции 3-1СГ9 моль/см3; кроме того, они запатентовали такие соединения, как
(38) [34]. Хеуорс [33] нашел активные соединения среди уретанов окситетра-
гидрохинолинового ряда. Весьма неожиданным оказался факт, что 7-метил-
0
(CH3)2NCOO — N(CH3)2 (CH3)2NCOO -iA-N — CH2C6H5
Вт-
(36)
(CH3)2NCOO — N —CH2N(CH3)2
(37)
Z\/\
Вг-
(38)
1 A
CH3NHCOO / X
3 CH3 CH3
(39)
I-
У\/\
CH3NHCOO —k AA
/N\
CH3 CH3
I-
(40)
уретановое производное (40) в 135 раз токсичнее соответствующего 8-про-
изводного (39). 7-Производное — один из наиболее токсичных представи-
телей этого ряда соединений. Оно пригодно так же, как некоторые другие
представители этой серии соединений, для использования в отравляющих
приманках для животных [35]. Гарднер и Стивенс [36] обнаружили про-
стигминоподобное действие у соединений типа (41). Функ и Депьер [37]
описали структуры, подобные соединению (42), антикурарная активность
которых равна активности простигмина, но которые менее токсичны. Эти
соединения до сих пор не внедрены в медицинскую практику.
СН3О — /X NR3
(CH3)3N ОСН2СН2СН2О V N(CH3)3
[1~]2
(41) (42)
Фосфорные соединения как ингибиторы
холинэстеразы
Многие фосфорорганические соединения являются сильными ингиби-
торами холинэстеразы, но не применяются при лечении миастении [38]
и в качестве миотиков по причине существенной близости между переноси-
мыми и токсическими дозами. Ранними работами по физиологическому изу-
чению эфиров H2PO3F, например соединения (45), не было выявлено их
тормозящего влияния на холинэстеразу [39]. МакКомби и Сондерс [40]
отметили, что эти соединения суживают зрачок, а Эдриан [41] провел эти
исследования в более широком масштабе и обнаружил, что наиболее силь-
ным миотиком в данном ряду является диизопропиловый эфир (DFP, ДФФ)
Вещества, тормозящие активность холинэстеразы
233
(45). Это соединение слишком токсично для того, чтобы им пользоваться
в терапевтических целях, но оно нашло значительное распространение
в лабораторной практике как наиболее сильное из числа до сих пор откры-
тых антихолинэстеразных веществ. Часто указывают, что ДФФ (дифлос)
способен вызывать полное торможение холинэстеразной активности в кон-
центрации 10~10. Кроме того, были сделаны важные наблюдения, что ткани,
в которых холинэстераза полностью и необратимо блокирована ДФФ,
продолжают проявлять холинергическую реакцию при действии предста-
вителей уретанового ряда, например простигмина [42].
С2Н5О ОС2Н5
Р— О— Р
СгЩО7 ^ХОС2Н5
(43)
(СН3)2СНО
PF
(СН3)2СН(/^
(45)
(CH3)2N [N(CH3)2
Хр—о—р/
(CH3)2NZ^ ^\(СН3)2
(44)
с2н5о ос2н5 ОС2Н5 ОС2Н5
\ I I /
Р—О—Р—О—Р—О—Р
С2Н5О^ £ £ ^ОС2Н5
(46)
ОС2Н5
°2N-O°-(x
Ч1 ОС2Н5
(47)
Фосфорные и пирофосфорные производные, не содержащие фтора, также
являются сильными ингибиторами холинэстеразы и находят применение
в качестве инсектицидов. К этому классу соединений относятся тетраэтил-
пирофосфат (ТЕРР, ТЭПФ) (43), соответствующий гексаэтилтетрафосфат,
или бладан (46) [43, 44], тетрадиметиламид пирофосфорной кислоты, или
шрадан (44), и диэтил-н-нитрофенилтиофосфат, или паратион (47) [45].
Аналогичный фосфат был введен в медицинскую практику под названием
минтакол* (50) [46]. Он может быть синтезирован путем этилирования моно-
фенилфосфата (48) диэтилсульфатом; образующийся диэтилфенилфосфат
(49) при нитровании превращается в минтакол (50) [47].
ОН
(48)
(C2H6)2SO4
ОС2Н5
О — V
Рос2н5
О 2 5
Нитрование
(50)
ОС2Н5
0 ос2н5
* В СССР принято название фосфакол.— Прим, перев.
234
Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
ВЕЩЕСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ЗАПАСЫ
АЦЕТИЛХОЛИНА*
Вещества, описанные выше в настоящей главе, действуют путем регу-
лирования (точнее, понижения) активности холинэстеразы. Таким образом,
ацетилхолин, присутствующий в организме, может в полной мере проявлять
свое действие как медиатор. Кегль [48, 49] и его сотрудники установили, что
активность холинэстеразы настолько велика, что за 10“3 сек происходит
гидролиз 1 • 1012—2-1012 молекул ацетилхолина. Это, конечно, означает, что
только непосредственно в момент парасимпатической стимуляции ацетил-
холин присутствует как таковой, а затем он немедленно разрушается. По-
этому на нервных окончаниях должны присутствовать запасы ацетилхолина
в виде его предшественника**. Лечение ацетилхолином или его солями эффек-
тивно только в том случае, если эти вещества превращаются в предшествен-
ник. Тем не менее ацетилхолин находит ограниченное применение. Необ-
ходимым промежуточным продуктом для его образования является холин.
Холинхлорид (52) получают при нагревании водного раствора хлор-
гидрата триметиламина (51) с окисью этилена под умеренным давлением
при 60—70°. После выпаривания раствора образуется холинхлорид с почти
количественным выходом. Он может быть подвергнут прямому ацетилиро-
ванию [50] в ацетилхолинхлорид (53).
60-70° +
(CH3)3N.HC1+CH2-CH2-------> (C^I3)3NCH2CH2OH [С1-] —н~о-^
О (52)
(51)
—> (CH3)3NCH2CH2OCOCH3[C1-]
(53)
Количественный выход карбоната холина можно получить при нагре-
вании под давлением водного раствора триметиламина с двуокисью угле-
рода и окисью этилена [51].
Соответствующий бромид лучше всего получать из холинхлорида и бро-
мистоводородной кислоты с последующим ацетилированием. В концентриро-
ванных растворах холинхлорид реагирует также почти количественно с бро-
мистым натрием, причем образуется холинбромид. Ацетилхолинбромид
(пацил) оказывает такое же физиологическое действие, как и ацетилхолин-
хлорид.
Холин как холинергическое вещество малоактивен: его активность
составляет лишь 1/5оо—_1/юоо активности ацетилхолина [52]. Так как дей-
ствие ацетилхолина кратковременно, были синтезированы другие сложные
эфиры холина, которые не столь быстро расщепляются холинэстеразой
и поэтому оказывают более продолжительное действие.
Метахолинхлорид (мехолилхлорид, амехол, мехолинхлорид, метил-
ацетилхолинхлорид) (56) является, по-видимому, наиболее простым произ-
водным этого ряда. Метод синтеза холина можно распространить и на полу-
чение этого вещества: конденсируют 1-хлорпропанол-2 (54) с триметилами-
ном, в результате чего образуется метилхолинхлорид (55) [53]. Последний
можно получить и в результате реакции триметиламина с хлорацетоном (57),
* Название раздела явпо неудачно. По существу, здесь идет речь о веществах,
действующих аналогично ацетилхолину, т. е. о холиномиметических веществах.—
Прим, перев.
** Предшественником ацетилхолина называют его комплекс с белками, из которого
он освобождается при возбуждении нерва.— Прим, перев.
Вещества, увеличивающие запасы ацетилхолина
235
что приводит к образованию хлорида триметилацетониламмония (58),
который при восстановлении водородом под давлением (в присутствии в ка-
честве катализатора окиси платины, активированной треххлористым желе-
зом) превращается в метилхолинхлорид (55). Мехолилхлорид (56) образуется
из метилхолинхлорида (55) в результате ацетилирования последнего уксус-
(CH3)3N4-C1CH2CHOH
СН3
(54)
(CH3)3NCH2CHOH
(55) СН3[С1-]
Восст.
(CH3)3NCH2CHOCOCH3
СН3 [С1-]
(56)
(CH3)3n+cich2co
СН3
(57)
(CH3)3NCH2CO
I
СН3[С1-]
(58)
ным ангидридом [54]. Осуществлен также синтез солей изомеров метил-
холина: р-метилхолина (60) и гомохолина (64) [55]. Для получения Р-метил-
холина проводили реакцию между триметиламином и 2-хлорпропанолом-1
(59). Другой способ [56] заключается в восстановлении и последующем
метилировании этилового эфира К,К-диметилаланина (61); в качестве про-
межуточного продукта при этом образуется 2-диметиламинопропанол (62).
Соли гомохолина получают по способу, аналогичному первому из только
что описанных способов получения Р-метилхолина (59—60). Соли гомохолина
имеют более высокую физиологическую активность, чем р-метилхолин [57],
активность которого в свою очередь равна активности а-метилхолина и самого
холина.
(CH3)3N-J-C1CHCH2OH (CH3)3NCHCH2OH
I I
сн3 CH3 [С1-]
(59) (60)
(CH3)2NCHCOOC2H5
сн3
(61)
—> (CH3)2NCHCH2OH
Н2 I
сн3
(62)
(CH3)3NCH2CH2CH2OH
[Вг-]
(64)
-> (CH3)3NCHCH2OH
[ I
СН3 [I-]
(63)
Ацетильное производное Р-метилхолинхлорида (мехолилхлорид) более
активно, чем ацетилхолинхлорид [58]. Главное применение соли мехолила
при их резорбтивном действии находят для нормализации сердечного ритма,
при болезни Рейно, а также для стимуляции мочеиспускания и дефекации.
Были синтезированы многочисленные варианты структуры ацетилхолина
с целью получения веществ с более сильным и стойким действием. Среди
них наиболее интересны соединения, полученные Реншоу [59] [например,
соединение (65)], в которых структура (CH3)NCH < составляет часть пипе-
ридинового кольца. Интересно отметить, что у этих соединений сохраняются
холинергические свойства первоначальной холинной структуры. Включение
236 Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
группы — СН2СН2— ацетилхолина в фурильный остаток (66) немного
повышает активность соединения [60].
/\
HgC N J + II ||
\ (СПО->Т\’“-—ОСОСН3 [С1-]
„у СНСН2ОСОСН3 [I-] ' ’ з L J
(65) (66)
Карбамилхолинхлорид* (дорил, морил, карбахол) (69) получают конден-
сацией хлорида мочевины с этиленхлоргидрином с последующим действием
на продукт этой реакции (67) триметиламином. Другой способ синтеза заклю-
чается во взаимодействии хлористого метила [61] с диметиламиноэтилуре-
таном (70). Практическое применение находит также карбамил-Р-метил-
холин (медорил, мехотан), однако сам карбамилхолинхлорид является
наиболее широко применяемым парасимпатикомиметическим средством для
лечения послеоперационной атонии кишечника и задержки мочеиспускания.
Интересно, что, хотя это вещество является уретаном, оно не ингибирует
холинэстеразу, как это делают соединения ряда простигмина.
(CH3)3N + C1CH2CH2OCONH2 (CH3)3NCH2CH2OCONH2 [С1-]
(67) f (69) f
I ICH3C1
ClCH2CH2OH-hClCONH2 (CH3)2NCH2CH2OCONH2
(68) (70)
Хант и Реншоу [62—65] проявили большое мастерство в синтезе раз-
личных производных карбамилхолина. Они так же, как Прелог [66] и дру-
гие [67], заменяли атом азота в молекуле ацетилхолина на серу и фосфор.
При этом были получены соединения (71, 72), хотя и менее активные, чем
азотсодержащее исходное вещество, но проявляющие тот же тип действия.
Кроме того, было найдено, что внесение больших изменений в структуру
холина или ацетилхолина значительно снижает активность соединений.
Однако метилендиоксипроизводное гомохолиниодида (дильварсен) (73) пре-
(CH3)2SCH2CH2OCOCH3 [Cl-J (CH3)3PCH2CII2OCOCH3 [С1“]
(71) (72)
восходило по активности соли холина. Результатом дальнейшей разработки
этого ряда соединений явился препарат фурметид (76), который очень близок
по структуре к дильварсену. Его синтезируют конденсацией диметилформ-
амида (74) с фурфуролом в условиях реакции Лейкарта, при которых обра-
зуется третичный амин (75); последний превращают в фурметид обработкой
иодистым метилом [60].
(CH3)3NCH2— СН--СН2 (CH3)2NCHO4-OHC—_______ (CH3)2NCH2—•==
A A A I - Л-
NlH./
[I-]
(73) (74) (75)
chsi +
----> (CH3)3NCH2—j=
о I
[I-] \S
(76)
* В СССР принято название карбахолин.— Прим, перев.
Вещества, увеличивающие запасы ацетилхолина
237
Р-Метоксиаллилтриметиламмонийбромид, или эсмодил (77), оказывает
сильное холинергическое действие, в некоторой степени напоминающее
действие мускарина (78), что можно было предвидеть, по-видимому, и на
основании его структуры. Эсмодил был впервые обнаружен [68] в качестве
побочного продукта при производстве рентгеноконтрастного вещества эндио-
дина (79); примесь эсмодила к этому веществу придавала ему нежелательное
физиологическое действие.
(CH3)3NCH2C = CH2 (CH3)3NCH2CH(OH)2 (CH3)3NCH2CH(OH)CH2N(CH3)3
ОСН3 [ОН-] [2I-]
[Вг-]
(77) (78) (79)
Практически эсмодил в виде хлорида может быть получен нагреванием
диметилацеталя монохлорацетона (80) с алкоголятом натрия; при этом
получается 2-метокси-З-хлорпропен (81), который под действием триметил-
амина превращается в эсмодил (82). Действие эсмодила подобно действию
дорила (морила), и он представляет особую ценность для стимуляции пери-
стальтики [69].
N(CH3)3 +
С1СН2-С—СН3 —> С1СН2—С = СН2---------> (CH3)3N—с = сн2
/ \ I I
ОСН3 ОСН3 ОСН3 [С1-] осн3
(80) (81) (82)
Заслуживает упоминания мускарин (78) — вещество, обладающее неко-
торыми фармакологическими свойствами ацетилхолина и оказывающее
сильное стимулирующее влияние на эффекторные органы, которое устра-
няется атропином*. Мускарин был впервые изолирован Шмидебергом и Коцпе
[70] из ядовитых грибов-мухоморов {Amanita muscaria). С тех пор как
Харнак [71] нашел, что ион мускарина имеет формулу C5Hi4O2N+, возникли
трудности в установлении структуры мускарина. Хотя имеется достаточно
данных в пользу того, что его структура соответствует представленной фор-
муле (78), некоторых реакций, характерных для альдегидов, он все же не дает
[72]. Синтез мускарина не разработан, хотя при окислении холина азоти-
стой кислотой можно получить вещества, которые, может быть, являются
неочищенным мускарином.
Действие мускарина во многих отношениях отличается от действия
ацетилхолина** и сходно с ним в том, что устраняется атропином. При уве-
личении длины алкильных групп, присоединенных к атому азота в струк-
туре холина и ацетилхолина, а также при этерификации холина более слож-
ными кислотами удается лишить эти вещества их холинергической актив-
ности и получить соединения с атропиноподобными свойствами. В качестве
примера можно привести лахезин (83), представляющий собой эфир бензи-
г+ п
(CH3)2(C2H5)NCH2CH2OCOC(OH)(C6H5)2
[[С1-]
(83)
* Стимулирующее влияние мускарин оказывает на гладкие мышцы кишечника
и бронхов, на слюнные и желудочные железы, а также на мышцу, суживающую зра-
чок. Он тормозит работу сердца и расслабляет гладкие мышцы сосудистых стенок.—
Прим, перев.
** В отличие от ацетилхолина мускарин практически не действует на вегетативные
ганглии, мозговой слой надпочечника и скелетные мышцы, т. е. на структуры, в которых
имеются так называемые н-холинореактивные системы.— Прим, перев.
238
Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
ловой кислоты и холина, в структуре которого одна метильная группа у атома
азота заменена на этильную. Это соединение применяется в глазной практике
в качестве заменителя атропина. Антихолинергическим веществом является
также дибутолин (84), однако присутствие в его структуре второго атома
азота придает ему и некоторые курареподобные свойства [74].
(С Нз)зКСН2СН2ОСОК(С4Н9)2
[С1-]
(84)
Четвертичные аммониевые основания иногда могут оказывать холинер-
гическое действие. Однако большинство простых четвертичных аммониевых
оснований является антихолинергическими веществами и будут рассмотрены
более детально в следующей главе.
Пилокарпин и родственные соединения
Антагонизм между пилокарпином и атропином — это классический
пример антагонизма, который цитируется в течение многих лет. Харди [75]
и Джеррард [76] независимо друг от друга приблизительно одновременно
изолировали пилокарпин из Pilocarpus jaborandi. Строение пилокарпина
и изопилокарпина было установлено в результате главным образом работ
Пиннера, Паймена и Джаутта [77—81], предложивших следующую струк-
турную формулу пилокарпина (85):
^5^2~| р~СН2 || N—СН3
(85)
Синтез пилокарпина был осуществлен несколькими методами, из кото-
рых наиболее элегантным является метод Преображенского [82]. Первым
этапом синтеза по этому методу является получение d-гомопилопоилхлорида
из легкодоступного лактона (86), который превращают в хлорангидрид (87)
действием тионилхлорида. С помощью метода Арндта и Эйстерта хлоран-
гидрид превращают через диазометановое соединение (88) в гомопилопи-
новую кислоту (89), из которой посредством реакции с тионилхлоридом
получают хлорангидрид (90). Диазометановое производное последнего (91)
при обработке водноспиртовым раствором соляной кислоты превращается
в хлорметилгомопилопилкетон (92), а из последнего в результате замены
атома хлора на группу NH2, осуществляемой с помощью фталимида калия,
получают амин (93). При реакции этого амина с раствором тиоцианата
натрия, подкисленного уксусной кислотой, освобождающаяся HSCN пре-
вращает этот амин в меркаптоимидазол (94). Группа — SH из структуры
Н5С2-1---рСООН Н5С2-|----ГСОС1 Н5С2---------COCHN2
I S0C12 ch2n2 I
(86) (87) (88)
НбСг-]----СН2СООН Н5С2-т----j-CH2COCl
I | S0C12 I | ch2n2
zxo/ ZX0/
(89) (SO)
Литература
239
СН2СО
chn2
Фталимид калия
НС1
(91)
HsC2-j——Т-СН2 7|-|NH
I ll I °2
/Х0/ ^N^SH
HSCN
-—гсн2со
I
ч / СН2
'° XC1(NH2)
(92) (93)
CHSI
KOH
(94) (95)
‘ HjC^ |~ CH2—p .NCHg
Ao/ w
(96)
последнего может быть удалена мягким окислением. При этом образуется
пилокарпидин (95), который легко поддается метилированию до пилокар-
пина (96). Пилокарпин оказывает значительное холинергическое действие,
направленное преимущественно на потовые, желудочные и слюнные железы.
В медицине пилокарпин применяют не очень широко. Небольшие изме-
нения в структуре нарушают его действие [83]. Фармакологически цен-
ные аналоги пилокарпина до сих пор не были синтезированы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Loewi, Arch. ges. Physiol., 189, 239 (1921).
2. Hunt, Ann. J. Physiol., 3, 18 (1899).
3. Hunt, T a v e a u, В. M. J., 2, 1788 (1906).
4. Dale, J. Pharm. Exp. Therap., 6, 147 (1914).
5. J о b s t, H e s s e, Ann., 129, 115 (1864); 141, 913 (1867).
6. Petit, Polonovskt, Bull. Soc. Chim., (iii), 9, 1008 (1893); [(iv), 17, 235 (1915).
7. Sa Iway, J. Chem. Soc., 101, 978 (1912).
8. Straus, Ann., 401, 350 (1913); 406, 332 (1914).
9. Polonovs k-i, N i t z b e r g, Bull. Soc. Chim. (iv), 19, 27, 46 (1916).
10. S t e d m a n, J. Chem. Soc., 125, 1373 (1924).
11. Spath, Ber., 58, 518 (1925).
12. К i n g, Robinson, J. Chem. Soc., 1932, 326.
13. Cm. Stedman, Bayer, J. Chem. Soc., 127, 248 (1925).
14. Robinson, S u g i n о m e, J. Chem. Soc., 1932, 304.
15. Hoshino, Kobayashi, Proc. Imp. Acad. Japan, 10, 99, 564 (1934).
16. Julian, P i k I, J. Am. Chem. Soc., 37, 563 (1935).
17. Hoshino, Kobayashi, Ann., 520, 11 (1935).
18. Stedman, Biochem. J., 20, 719 (1936); 23, 17 (1929).
19. S t e d m a n, Stedman, J. Chem. Soc., 1929, 609.
20. W h i t e, S t e d m a n, J. Pharm. Exp. Therap., 41, 259 (1931).
21. A e s c h 1 i m a n n, R e i v e r t, J. Pharm. Exp. Therap., 43, 413 (1931).
22. A e s c h 1 i m a n n, J. S. С. I., 54, TI35 (1935).
23. Aeschlimann, Stempel, Emil Bareli Jubilee Vol., Basle, 1946, 306.
24. W a 1 k e r, Lancet, 1934, i, 1200; Proc. Roy. Soc. Med., 28, 759 (1935).
25. Pritchard, Lancet, 1935, i, 432.
26. Loewi, N a v r a t i 1, Pfliigers Archiv, 214, 678, 689 (1929).
27. E a s s о n, Biochem. J., 26, 2056 (1932).
28. Stedman, J. Physiol., 84, 56 (1935).
29. Aeschlimann, пат. США 2449440 (1948).
30. C a s i e г, V e г b e k e, Arch. Int. Pharmacodyn. therap., 83, 452 (1950).
240
Гл. 12. Синтетические вещества холинергического действия
31. Швейц, пат. 247871.
32. Wuest, Sakai, Abstracts 115th Mtg. A. C. S. (San Francisko), 7K (1949).
33. Haworth, Lamberton, Woodcock, J. Chem. Soc., 1947, 182.
34. Пат. США 2521732.
35. Aeschlimann, пат. США 1855177 (1932).
36. Gardner, Stevens, J. Am. Chem. Soc., 69, 3086 (1947).
37. Funke, D e p i e г r e, C. R., 230, 245 (1950).
38. Comroe, Todd, Gammon, К oe lie, Gilman, Federation Proc., 5, 172
(1946).
39. Lange, Krueger, Ber., 65, 1598 (1932).
40. M cCombie, Saunders, Nature, 157, 287 (1946).
41. Adrian, Nature, 158, 625 (1946).
42. Riker, Wescoe, J. Pharm. Exp. Therap., 88, 58 (1946).
43. С. I. 0. S., File, xxiii-20. Item 24.
44. L u d v i c, Decker, J. Econ. Entomol., 40, 97 (1947).
45. Grob, Harvey, Bull. John Hopkins, Hosp., 84, 533 (1949).
46. Wirth, Deut. Med. Woch., 74, 1243 (1948).
47. Schrader, Angew. Chem., 62, 471 (1950).
48. Kogi, Duisberg, Epxleben, Ann., 489, 156 (1931).
49. Kogi, V e 1 d s b r a, v. d. L a a n, Ann., 552, 1 (1942).
50. Пат. США 1957443, 1012268.
51. Англ, пат.’379260; франц, пат. 736107.
52. F г е у t a g, Pharmazie, 7, 166 (1952).
53. Пат. США 2192925, 2198629.
54. Major, Cline, J. Am. Chem. Soc., 54, 242 (1932).
55. Menge, J. Biol. Chem., 13, 106 (1913).
56. К а г r e r, Helv. Chim. Acta, 5, 477 (1922).
57. P a r t h e i 1, Ann., 268, 184 (1892).
58. Hunt, J. Pharm. Exp. Therap., 6, 477 (1915).
59. R e n s h a w J. Am. Chem. Soc., 61, 638 (1939).
60. Fellows, Livingstone, J. Pharm. Exp. Therap., 68, 231 (1940).
61. Герм. пат. 539329.
62. Hunt, T a v e a u, J. Pharm. Exp. Therap., 1, 162 (1909).
63. Hunt, Renshaw, J. Pharm. Exp. Therap., 44, 151 (1932).
64. Hunt, Renshaw, J. Pharm. Exp. Therap., 58, 140 (1936).
65. Hunt, Renshaw, J. Pharm. Exp. Therap., 25, 315 (1925).
66. Prelog, Juhasz, Rezev, Stern, Helv. Chim. Acta, 25, 907 (1942).
67. Welch, Roepke, J. Pharmacol., 55, 118 (1935).
68. Westphal, Hecht, Med. u. Chem., 3, 393 (1936).
69. Scartozzi, Menerva Med., 28, II, 472 (1937).
70. Schmiedeberg, Корре, Das Muscarin, Leipsic, 1869.
71. H a r n a c k, Arch. Exp. Path. u. Pharm., 4, 168 (1875)
72. Kogi, Duisberg, Erxleben, Ann., 489, 156 (1931).
73. Ford-Moore, Ing, J. Chem. Soc., 1947, 55.
74. Swan, White, J. Pharm. Exp. Therap., 80, 285 (1944).
75. Hardy, Bull. Soc. Chim., ii, 24, 497 (1875).
76. Gerrard, Pharm. J., 5 (iii) 865, 965 (1975).
77. J о w e t t, J. Chem. Soc., 77, 474, 851 (1900); 7, 255 (1877); J. Chem. Soc., 83 438
(1903).
78. Pinner, Ber., 33, 1424, 2357 (1900); 34, 727 (1901); 35, 204 (1902).
79. Pinner, Schwarz, Ber., 35, 2441 (1902).
80. J о w e 11, J. Chem. Soc., 83, 442 (1903).
81. P у m a n, J. Chem. Soc., 121, 2616 (1922).
82. Преображенский, Ber., 66, 1536 (1933); 68, 850 (1935).
83. Burtles, Pyman, Roylance, J. Chem. Soc., 127, 581 (1925).
Глава 13
ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
Физиологический механизм действия как спазмолитических, так и ку-
раризующих веществ заключается в том, что они мешают ацетилхолину
проявлять свое стимулирующее действие. Основное общее различие между
этими веществами состоит в следующем: кураризующие вещества вызывают
расслабление мышц, а спазмолитические средства регулируют мышечную
деятельность и нормализуют ее в случае нарушения. Иногда, но необяза-
тельно вещества, которые в одних дозах проявляют кураризующее действие,
в меньших дозах действуют как спазмолитические. Таким образом, можно
все же говорить о существовании двух классов веществ — кураризующих
и спазмолитических*. Такие вещества могут действовать путем повыше-
ния порога возбудимости мышц, т. е. таким образом, что обычные количе-
ства ацетилхолина, выделяющиеся на нервных окончаниях, оказываются
недостаточными для эффективной стимуляции данной мышечной системы.
Простейший способ объяснения такого действия заключается в предста-
влении, что синаптическая часть мышцы непосредственно в области кон-
цевой пластинки нейрофибрилл оказывается «занятой» лекарственным
веществом и поэтому не может принимать на себя ацетилхолин, освобо-
жденный нервными волокнами. Некоторые считают, что действие четвер-
тичных оснований, солей и ионов, проявляющих кураризующее действие,
связано с тем, что каким-то образом замещается ион калия, необходимый
для действия ацетилхолина. В любой мышце, как в скелетной, т. е. соста-
вляющей часть мышечной системы, сокращающейся произвольно, так
и в гладкой, относящейся к непроизвольно сокращающимся мышцам (мышцы
желудочно-кишечного тракта, мочеточника, матки, желчного пузыря, желч-
* Классификация антихолинергических веществ, предлагаемая авторами, необыч-
на. Для ясности необходимо сделать некоторые замечания. Папаверин оказывает спаз-
молитическое действие только на гладкую мускулатуру внутренних органов, деятель-
ность которой не зависит от воли. Атропин также действует спазмолитически только
на гладкие мышцы. Его отнесение к нейротропным веществам следует рассматривать
как чисто условное. По существу, он тоже действует на мышцу, но на ее синаптические
участки, т. е. на участки, связанные с нервными окончаниями холинергических нервов.
Спазмы гладких мышц могут быть также устранены путем блокады проведения импуль-
сов в ганглиях вегетативной нервной системы. Ганглиоблокирующие вещества действи-
тельно являются нейротропными. Кураре также может блокировать проведение импуль-
сов в ганглиях, однако для достижения этого эффекта требуются огромные его дозы.
Поэтому практически нельзя рассматривать кураре как нейротропное спазмолитическое
средство. Значение кураре и близких к нему по действию веществ заключается в том,
что они блокируют проведение импульсов с двигательных нервов на произвольную мус-
кулатуру. При этом они действуют на синаптические участки мышечных волокон.—
Прим- перев.
16 Дайсон и Мей
242
Гл. 13. Холинолитические вещества
ного протока и т. д.), может возникнуть состояние спазма, т. е. сокращения,
вышедшего обычно из-под управления произвольных или непроизволь-
ных нервных процессов. Спазм — это бурное непроизвольное сокращение
любой из этих мышц, как бы вызванное внезапным освобождением большого
количества ацетилхолина. Спазм может быть кратковременным и стойким.
При проявлении спазмолитического эффекта биохимическое действие
лекарственного вещества может быть направлено или на самую мышцу,
или на ее нервный аппарат. Вещества первого типа часто называют мио-
тропными, а вещества второго типа — нейротропными. Примером веществ
первого ряда является папаверин, примером веществ второго ряда — атро-
пин. Каждый из них в своей сфере и при подходящей дозировке способен
действовать как спазмолитическое вещество: папаверин — непосредственно
на спастически сократившуюся мышцу, вызывая ее расслабление, а атро-
пин — предупреждая и регулируя кратковременные спастические сокра-
щения. Кураре в некотором смысле ведет себя и как нейротропное, и как
миотррпное спазмолитическое вещество, однако превалирует его миотропное
действие.
В общем эти вещества (спазмолитические) можно, таким образом, раз-
делить на четыре основные группы:
1. Группа атропина — нейротропные вещества.
2. Группа папаверина — миотропные вещества.
3. Группа кураре:
а) вещества, блокирующие нервно-мышечную проводимость (кура-
ризующие средства);
б) ганглиоблокирующие агенты, т. е. вещества, проявляющие
курареподобную активность в отношении автономных ган-
глиев.
4. Антигистаминные вещества.
Первые три группы веществ рассматриваются в настоящей главе,
а антигистаминным средствам посвящена отдельная глава (гл. 14). Обширный
обзор антиспастических средств был дан Партнером [1].
ГРУППА КУРАРЕ
Вещества, блокирующие нервно-мышечную
проводимост ь
Кураре — общее название смеси ядов, выделенных из различных рас-
тений, произрастающих в Южной Америке. Из таких неочищенных препара-
тов было извлечено около 18 алкалоидов. Наиболее важным с точки зре-
ния фармацевтической химии является d-тубокураринхлорид (тубарин)
[(1), R = Н], полученный из Chondrodendron tomentosum — растения,
(.1) d-Тубокурарин (R=H)
Группа кураре
243
произрастающего в бассейне реки Амазонки. Структура тубокурарина была
установлена Шпетом [2] и Кингом [2а] в результате опытов по расщеплению
этого алкалоида. Синтез тубокурарина до сих пор не осуществлен. d-Тубо-
курарин имеет некоторые недостатки, один из которых заключается в не-
сколько кратковременном его действии, если его применяют в безопасных
дозах. Синтетические вещества типа бмс-папаверина пригодны как соеди-
нения, при помощи которых можно достигнуть безопасного более длительного
действия.
СНзО-А./^--------(СН2)10-----j/'4Z\—осн3
СН3О-М1ч/(СНз)2 lS°4’ 1 (CH3)2Nx/^LoCH3
I I
сн2 сн2
tJ-ОСНз СНзО-^J
ОСНз OCH3
(la)
Так, лаудексиумметосульфат, или лаудолиссин (1а), является ценным для
этой цели препаратом.
Опыты по изучению соотношений между активностью и структурными
изменениями в молекуле привели сначала к получению ряда алкильных
производных. Так, диметил-о-тубокурарин [(1), R = СН3] оказался в 10 раз
более активным, чем сам d-тубокурарин. Токсиферины, которые также
содержатся в кураре, тоже активнее d-тубокурарина. Большинство этих
исследований отражены в обзорах Бове [3] и Пейтона [4].
По-видимому, наличие кураризующих свойств некоторым образом свя-
зано с присутствием в молекуле двух четвертичных атомов азота. Таким
образом, разработка этой группы лекарственных средств является логи-
ческим следствием давних наблюдений Крам Брауна и Фрейсера [5], пока-
завших, что превращение третичных аминов в четвертичные основания при-
водит к появлению умеренной кураризующей активности. Имеется много
доказательств, подтверждающих это положение. Широкие исследования
Бове [6] привели к обнаружению ряда соединений, каждое из которых
построено проще, чем соединения, которые были синтезированы в порядке
подражания структуре тубокурарина. Первое важное вещество (3381 RP)
(2) было получено путем соединения двух молекул 8-окситетрагидрохино-
лина цепью из пяти атомов углерода через гидроксильные кислороды с по-
следующим превращением этого продукта в бмс-иодэтилат. Это вещество
было первым синтетическим кура риз уюйщм агентом, по силе приближаю-
щимся к d-тубокураринхлориду.
’ / ОСН2СН2СН2СН2СН2О-<^
< ^N-C2H5 [2Г-] C2H5-N^ у
(2Г
В отношении этого нового соединения, как и в отношении природных кура-
ризующих веществ, физостигмин и синтетические вещества сходного с ним
действия вели себя как антагонисты. Действие соединения 3381 RP огра-
ничивается почти исключительно блокадой нервно-мышечного проведения..
Соединение аналогичной, но более простой структуры 3565 RP (3) обла-
дало умеренными ганглиоблокирующими свойствами, сохраняя при этом
16*
244
Гл. 13. Холинолитические вещества
ту же кураризующую активность [7]. Длина углеродной цепи в соедине-
ниях этого типа (3), по-видимому, является критической: ее укорочение
или удлинение на один углеродный атом ведет к тому, что активность умень-
шается в 2 раза. Перестройка молекулы с образованием дифенильного про-
изводного (4) еще больше снижает активность (до 1/10 активности d-тубо-
курарина) [8]. Тем не менее принцип алкилхолинной боковой цепи был
):-OGH2GH2GH2GH2GH2O-^:=\
XN(CH3)3 [2I-] (СН3)3&/
___________________________ (3)i _____________________
:(GH3)3NGHaGH2O-/__________^-OGH2GH2N(GH3)3
(4)
с большим эффектом использован при синтезе активных представителей этого
ряда. Так, этилхолиновый эфир фенола (5) имел активность в 100 раз мень-
шую, чем d-тубокурарин; соответствующий диэфир пирокатехина (6) был
в 5 раз слабее d-тубокурарина, а триэфир (7) оказался всего в 2 раза менее
активным, чем d-тубокурарин, и имел перед ним преимущества, так как не
вызывал многих присущих d-тубокурарину побочных эффектов. Триэфир
(7), известный под шифром 3697 RP и под названиями флакседил и гал-
ламинтриэтиодид [9], применяется в клинике [10—13]. Фармакологию группы
галламина изучал Райкер [14, 15],
OGH2GH2b[(G2H5)3 OGH2GH2N(G2H5)3
^==Г^—OGH2GH2N(G2H5)3 ^==^-OGH2GH2N(G2H5)3 <( )>-OGH2GH2N(G2H5)3
[I*] [21*] I
OGH2GH2N(GaH5)3
[3I-]
(5) (6) (7)
который показал, что замена алкильных групп на более короткие приводит
к снижению активности; например, метильный аналог флакседила в 4 раза
менее активен, чем сам флакседил. Среди соединений этого ряда, более
активных, чем флакседил, заслуживает упоминания соединение SKF 2015
(8), которое отличается от флакседила тем, что средняя зтилхолинная
группа флакседила в нем заменена на бензоильную группу [16]. Боковые цепи
в структурах флакседила и соединения SKF 2015 не обязательно должны
быть присоединены к соседним атомам кольца, что подтверждается высо-
кой активностью дипропамина (9), в структуре которого боковые цепи при-
соединены в пара-положении [17].
OGH2GH2N(G2H5)3
____I ____
У-----СО----/ \ [2I-]
I +
OGH2CH2N(C2H5)3
(8)
(С^Н5)(СН3)2ЙСН2СН2СН2-О-^___\-O-CH2GH2GH2N(GH3)2(G2H5)
(9)
Кроме того, курареподобные вещества можно получить из других алка-
лоидов в результате превращения третичного атома азота в четвертичный.
Группа кураре
245
Так, активность хлорметилата хинина [18] составляла около 2,5% актив-
ности d-тубокураринхлорида. В то же время активность N-метилберба-
мина [(10), R — Н] оказалась равной активности d-тубокурарина [19].
Конечно, между этими соединениями имеется совершенно отчетливое струк-
турное сходство. Метильное производное [(10), R = СН3] оказалось менее
активным, чем исходное вещество.
Преобладающее большинство кураризующих средств проявляет свое
действие главным образом на месте нервно-мышечного соединения. Такое
же действие оказывают высокие дозы ацетилхолина, хотя именно вмеша-
тельством в действие ацетилхолина обусловлена активность кураризую-
щих соединений. Альберт [20] объяснил зтот факт, высказав предположе-
ние, что молекула ацетилхолина вступает в ткань с соответствующей тка-
невой холинореактивной системой в двух точках (рис. 21, а). Поэтому, если
ацетилхолин присутствует в большой концентрации (рис. 21, б), его эффект
Ацетилхолин
Рис. 21. Схема взаимодействия ацетилхолина (а и б) и курареиодобяьгхвеществ (я)
с холинергическими структурами концевой пластинки в нервно-мышечном соеди-
нении. (
а — нормальный холинергический эффект; б — при избытке ацетилхолина последний
адсорбируется лишь в одной точке; холинергический эффект отсутствует; в — адсорби-
руются преимущественно молекулы курареподобного вещества.
в
Молекулы курареподобного вещества
не может проявиться. Общий результат, а именно холинергический блок,
сравним с результатом действия кураризующих веществ (21, в) и «нерв-
ных газов»*.
Исследования Барлоу и Инга [21] и Пейтона и Цеймис [22] привели
к выявлению активных соединений, в которых две очевидно необходимые
четвертичные группы разделены неразветвленной цепью, состоящей из групп
* По современным представлениям кураризующий эффект больших концентраций
ацетилхолина зависит от того, что ацетилхолин не успевает разрушаться холинэстеразой
и поэтому вызываемая им деполяризация постсинаптической мембраны носит устойчивый
характер. В этих условиях передача импульсов с нерва на мышцу не может быть осуще-
ствлена. Такой же эффект, естественно, можно получить в результате блокады активности
холинэстеразы. «Нервные газы», о которых упоминают авторы (так иногда называют
фосфорорганические антихолинэстеразные вещества), именно так и действуют. Что касает-
ся типичных курареподобных веществ, то принято считать (вопреки схеме, представленной
на рис. 20, в), что они присоединяются не в одной, а в двух точках.— Прим, перев.
246
Гл. 13. Холинолитические вещества
—СН2—. Так, декаметонийбромид* (эулиссин-Р, синкурин, декамети-
лен-1, 10-бмс-триметиламмонийдибромид) и соответствующий иодид (11) про-
являют кураризующую активность, по меньшей мере равную активности
d-тубокураринхлорида. Пейтон и Цеймис [23] подчеркнули тот факт, что
простигмин не является антагонистом декаметонийдииодида, однако дей-
ствию последнего препятствует d-тубокураринхлорид [24]. Таким обра-
зом, должно существовать коренное биохимическое отличие между дейст-
вием декаметония и тубокурарина**.
Длина цепи между активными четвертичными группами имеет значение.
Если эти группы представляют собой—N(CH3)3,to начальный представитель
ряда (CH3)3N(CH2)nN(CH3)3, у которого п = 2, проявляет весьма умеренную
активность; она понижается с увеличением п от 2 до 4 и начинает возрастать
при п = 5. Максимум нервно-мышечной кураризующей активности дости-
гается при п = 10. Однако соединения, у которых п = 5 или 6, являются
эффективными ганглиоблокирующими агентами. Если четвертичные группы
представляют собой —N(C2H5)3, то максимальная активность проявляется
при большей длине цепи, а именно при п — 13. Если группы — N(CH3)3
разделены цепью из 12 атомов, то получаются соединения, которые при-
близительно в 10 раз менее активны, чем d-тубокурарин. Примером может
служить бпс-холиновый эфир адипиновой кислоты Mill (12) [25].
(CH3)3NCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2N (СН3)3 [2Г]
(И)
(CH3)3NCH2CH2OCO(CH2)4COOCH2CH2N(CH3)3 [2I-]
(12)
Кураризующее действие оказывает также ряд эфиров холина; в част-
ности, интересно, что наиболее активным из них является сукциноилдихоли-
новый эфир*** (суксаметонийхлорид, анектин, бреведил М, сколин) (12а),
в котором количество атомов, разделяющих два четвертичных центра,
равно десяти [26—28]. Соответствующий бромид называется бреведил Е.
(CH3)3NCH2CH2OCOCH2CH2COOCH2CH2N(CH3)3 [2С1-]
(12а)
Синтез декаметонийиодида был осуществлен путем исчерпывающего мети-
лирования декаметилендиамина.
Суксаметонийиодид (бпс-диметиламиноэтилсукцинат-бмс-иодметилат) был
синтезирован Филлипсом [26] реакцией переэтерификации между диметил-
или диэтилсукцинатом и двумя молями диметиламиноэтанола (13) в при-
(CH3)2NCH2CH2OH СН3ОСОСН2 _2СН3ОН (CH3)2NCH2CH2OCOCH2 CH3I |
(CH3)2NCH2CH2OH + СН3ОСОСН2 * (CH3)2NCH2CH2OGOCH2 *
(13) (14)
(CH3)3NCH2CH2OCOCH2 (CH3)3NGH2CH2OH С1СОСН,
+ I 2[Г] + I
(CH3)3NCH2CH2OCOCH2 (CH3)3NCH2GH2OH C1COCH2
(15) (16)
* Аналогичный препарат поступает в СССР из ЧССР под названием прокуран.—
Прим, перев.
** Декаметоний вызывает блокаду нервно-мышечного проведения, так как под
его влиянием развивается стойкая деполяризация постсинаптической мембраны мышеч-
ных волокон.— Прим, перев.
*** В СССР принято название дитилин.— Прим, перев.
Группа кураре
247
сутствии следов металлического натрия. При этом образуется бис-дим е-
тиламиноэтиловый эфир янтарной кислоты (14), который может быть пре-
вращен в суксаметонийгалогенид (15) посредством обработки соответствую-
щим алкилгалогенидом. Другой метод заключается в проведении реакции
между симметричным сукциноилхлоридом и холином (16) в концентриро-
ванном водном растворе последнего.
Были исследованы многочисленные модификации молекул типа «эфиров
холина» с целью выявления более активных представителей этого ряда.
Кольер и Тейлор [29] описали ряд метокситетрагидроизохинолинов, в кото-
ром атомы азота двух подобных остатков соединялись цепью из 10 атомов
углерода. Гексаметоксипроизводное (17) оказалось приблизительно в 5 раз
более активным кураризующим агентом, чем d-тубокурарин.
Важным исключением из общего правила, согласно которому для прояв-
ления кураризующей активности необходимо, чтобы два четвертичных атома
азота находились друг от друга на большом расстоянии, являются алкалоиды
из Erythrina americana. Главный алкалоид — 0-эритроидин — почти опре-
деленно имеет структуру, представленную формулой (18) [30]; под влиянием
серной кислоты он превращается в ано-0-эритроидин (19). Оба эти соедине-
ния физиологически активны [31 ]: 0-эритроидин и его дигидропроизводное —
в качестве кураризующих агентов, апо-0-эритроидин — как мышечный релак-
сант. Однако в их структуре содержится лишь по одному атому азота, причем
он не является четвертичным.
ОСН3 ОСН3
СН3О—ОСН,
cH3°-UL/ri“(cH2)io-i\/Vi-ocH3
сн3 СНз
(17)
(18) (19)
При превращении третичного атома азота в структуре дигидро-0-эритро-
идина в четвертичный кураризующее действие последнего не только усили-
вается, а, наоборот, даже понижается. Существует отчетливый и сильный
синергизм между 0-эритроидином и d-тубокурарином, смеси которых дей-
ствуют сильнее, чем равное по весу количество каждого из компонентов.
Этот факт привел к поискам других потенциальных соединений с кураризую-
щим действием. При этом было установлено, что действие 0-эритроидина
усиливается карбамилхолином [33]. Другими веществами, содержащими
лишь один третичный атом азота и проявляющими кураризующие свойства,
являются производные пиперидина типа (20) [34], а также соединения, имею-
щие некоторое отдаленное сходство с папаверином, например редкий алка-
лоид коклаурин (21) [35]. Некоторые соединения ряда эритроидина прояв-
248
Гл. 13. Холинолитические вещества
ляют активность при приеме внутрь — особенность, совершенно несвой*
ственная представителям ряда кураре.
' (20)
СН3О—
НО—
(21)
I 1| NH
ГАНГЛИОБЛОКИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ
Многие азотсодержащие основания, как, например, стрихнин, тебаин,
бруцин и никотин, помимо других фармакологических свойств, обладают
ганглиоблокирующим действием. Однако в настоящем разделе рассмотрение
ганглиоблокирующих веществ будет ограничено только такими соединениями,
у которых ганглиоблокирующее действие является основным и которые для
этой цели могут применяться в медицине.
Простейшими представителями этой группы веществ являются три-
этиламмониевые соли, которые наряду с очень слабыми кураризующими
свойствами [36, 37 ] способны вызывать умеренное по силе блокирующее
влияние на ганглии. Другие четвертичные основания этого ряда обнаружи-
вают сходное действие, но в отличие от кураризующих свойств ганглиоблоки-
рующие свойства, как видно из табл. 32, проявляют лишь некоторые из них.
Таблица 32
Кураризующая и ганглиоблокирующая активность
простых четвертичных оснований
zR/
N—R"
|\RW
R""
R' R" R"' R"" Кураривую- щая актив- ность Ганглиобло- кирующая активность а
сн3 СН3 СН3 сн3 100 15
С2Н5 сн3 сн3 СН3 80
с2н5 С2Н5 сн3 СН3 8 35
С2Н5 С2Н5 С2н5 сн3 2
с2н5 С2Н5 С2Н5 C2HS 0,8 100
С4Н9 СНз сн3 СН3 100
а Шкала кураризующей активности и шкала ганглиоблокирую-
щей активности между собой несопоставимы.
Тетраэтиламмонийгалогениды (этамон, ТЕАВ)* могут быть легко полу-
чены действием триэтиламина на соответствующий этилгалогенид. Среди
* В СССР промышленность производит иодид тетраэтиламмония под названием
тетамон-И.— Прим, перев.
Ганглиоблокирующие агенты
249
циклических четвертичных оснований, которые отличаются высокой ганглио-
блокирующей активностью, должен быть назван диэтиллутидинбромид (22),
который приблизительно в 4 раза более активен, чем ТЕАВ и бантин (метан-
телинбромид), бромметилат 2-диэтиламиноэтилового эфира ксантен-9-кар-
боновой кислоты (23), который вызывает резкое торможение сокращений
кишечника. Применение этих лекарственных веществ связано главным
образом с их избирательным расслабляющим действием на мускулатуру
желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника, что позволяет
применять их при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
в качестве средств, понижающих двигательную активность желудочно-
кишечного тракта. Другим представителем этой группы веществ, проявляю-
щим свое действие в основном на мускулатуру желудочно-кишечного тракта
и вызывающим ее расслабление, является бускопан (гиосцин-М-бутилбромид).
A z\z°\/4
H3C-U-CH3 | || |1 I
Л /С2н5
С2Н5 С2н5 COOCH2CH2N—С2Н5 [Вг-]
(22) (23) ХСН3
Другой группой ганглиоблокирующих средств являются аналоги дека-
метонийиодида, содержащие в своей молекуле цепь из 5 или 6 атомов угле-
рода (24, 25).
(CH3)3N—(СН2)5—N(CH3)3 2[1~] — пентаметонийиодид
(24)
(CH3)3N—(СН2)в—N(CH3)3 2[1_] — гексаметонийиодид
(25)
Бромид пентаметония (литензиум) и соответствующий иодид (антилузин)
(30) могут быть легко получены из пентаметилендиамина при действии на него
соответствующего алкилгалогенида. Лучшим источником для получения
необходимого диамина является хлорбромпропан (27), который при реакции
под давлением с цианидом натрия дает хороший выход динитрила (28);
последний может быть каталитически восстановлен в диамин (29). Другой
путь синтеза из у-бутиролактона (31) в результате реакции последнего
СН2С1 СН2С1 CH2CN ch2ch2nh2 CH2CH2N(CH3)3
1 сн НВгЧ 1 jNaCN > СН2 —> сн2 CH2 1 сн2 2[Г-]
к сн2 СН2Вг ch2cn 1 ch2ch2nh2 CH2CH2N(CH3)3
(26) (27) t (28) (29) (30)
HCN J NH3
сн2—СО
сн2
I
сн2—о
(31)
с синильной кислотой и аммиаком экономически более выгоден при условии
наличия дешевого лактона.
250
Гл. 13. Холинолитические вещества
В связи с легкой доступностью 1,6-диаминогексана, получаемого из ади-
пиновой кислоты в процессе производства найлона, приготовление соответ-
ствующего четвертичного основания является простым делом*.
Расстояние между четвертичными группами в молекуле d-тубокурарина
составляет 13—15 А [38]. Приблизительно такое же расстояние разделяет
четвертичные центры в структурах декаметонийиодида и суксаметонийбро-
мида. Бове с сотрудниками [39] синтезировал многочисленные производ-
ные, у которых сохранялось постоянным это расстояние между четвертич-
ными центрами. В большинстве случаев эти соединения проявляли курари-
зующую активность. Так, в соединениях, представленных формулами (32)
и (33), две метилатропиниевые группы соединены цепью, ра[зделяющей
четвертичные центры на расстояние, равное приблизительно 15 А, в то время
как атомы кислорода, помеченные звездочками (32), находятся друг от
друга на расстоянии 9 А, т. е. на таком же расстоянии, которое разделяет
два арилэфирных кислорода в структуре тубокурарина. Соединение
(32) имеет кураризующую активность, равную активности d-тубокурарина
и в 10—15 раз превышающую активность метилнитрата атропиния (эвмид-
рина). Однако и соединение, представленное формулой (33), в котором чет-
вертичные атомы азота разделены цепью из пяти углеродных атомов, по кура-
ризующей активности равно d-тубокурарину; правда, соответствующая
структура, содержащая цепь из 10 атомов углерода, была бы, вероятно,
еще более активной [40]. Каваллито [41] распространил этот принцип на
(33)
некоторые бензохиноновые производные [например, соединение (34)]; при
этом также кураризующая активность проявлялась при указанном выше
расстоянии между четвертичными центрами. Одним из наиболее активных
соединений было соединение WIN 2747 (35), кураризующая активность
которого превышала соответствующую активность d-тубокурарина на кро-
ликах в 5 раз и на собаках в 2 раза [42].
^0
(CH3)3N(CH2)4NH-^ \-NH(CH2)4N(CH3)3
2[1~]
(34)
Н5С2\ + ___/С2Н5
Н5С2—N(CH2)3NH -V \-NH(CH2)3N-C2H5
н;с6н2с/ 0/ чсн2с6н5
(35) 2[С1-]
* В СССР этот препарат выпускался в виде дииодида под названием гексоний.
В настоящее время под названием бензогексоний промышленность выпускает соответ-
ствующий дибензолсульфонат.— Прим, перев.
Ганглиоблокирующие агенты
251
Вин и Мейсон [120] показали, что пентаметилен-1,1'-бнс-(1-метилпирро-
лидинийтартрат) (пентолинийтартрат) как ганглиоблокирующий агент при-
близительно в 5 раз активнее гексаметонийбромида.
Копп и Моджи [43] исследовали ряд соединений, являющихся произ-
водными дифенилового эфира. Наиболее активное соединение (36), во всяком
случае на лабораторных животных, по силе своего кураризующего действия
равнялось tZ-тубокурарину. Близким по строению является соединение,
известное под названием пропамин (37), у которого также была выявлена
высокая кураризующая активность [44]. Рядом важных работ Каваллини
и его сотрудников было обнаружено, что бнс-четвертичные соли рядов гекс-
естрола и андростена-3 проявляют кураризующее действие. У соединения,
СН3С5Нц 2[Вг~] С5НнСН3
(36) ‘
Н5С2\ = +/С2Н5
Н3С- N(CH2)3—О-/ \-O-(CH2)3-N-CH3 [21-}
н3с/ чсн3
(37)
представленного формулой (38), кураризующая активность оказалась более
высокой, чем у tZ-тубокурарина.
Н3С^ __ _____________ /СНз
Н5С2—NCH2CH2O —Z С = С —Z OCH2CH2N—С2Н5
ы г / I I \СоН
Ы5С2 СН2СН2 2[1-] "215
I I
СН3СН3
(38)
В этих рядах также сохраняется общее структурное сходство, а именно
четвертичные атомы азота находятся на расстоянии, равном около 15 А.
Эфиры глицерина
Новый ряд веществ с кураризующей активностью был обнаружен при
изучении эфиров глицерина Верджером и Бредли [45], что привело к син-
тезу и введению в практику мефенезина (мианезин, толсерол, лиссафен),
3-(2-метилфенокси)пропандиол-1,2 (40) [46]. Это вещество широко применя-
лось как клинический заменитель тубокурарина [50], однако его действие
не является курареподобным в прямом смысле, поскольку мефенезин блоки-
рует ганглии спинного мозга [47 , 48]*. Представителей этого ряда получают
действием монохлоргидрина глицерина на натриевую соль соответствую-
щего фенола (при синтезе мефенезина—о-крезола) (39).
СН3 СН3
I i
/ ONa + С1СН2СН(ОН)СН2ОН ОСН2СН(ОН)СН2ОН
(39) (40)-
Были предприняты многочисленные попытки получения препаратов,
превосходящих по своим свойствам мефенезин [49]. Толсерам, карбаминовый
* Мефенезин вызывает мышечное расслабление, действуя на промежуточные ней-
роны (интернейроны) спинного мозга.— Прим, перев.
252
Гл. 13. Холинолитические вещества
эфир мефенезина (41) оказывает более длительное действие, чем мефенезин,
и почти безвкусен, в то время как мефенезин горький. Эти вещества также
нашли широкое применение при лечении мышечных спазмов, связанных
с различными ревматическими и артритическими заболеваниями. Различ-
ные исследователи изучали значение числа этерифицированных гидроксиль-
ных групп в молекуле глицерина и установили, что активность не снижается
при этерификации двух гидроксилов. Так, циклический эфир гликеталь (42),
2-метил-2-амил-4-оксиметил-1,3-диоксан (51), полученный при взаимодей-
ствии глицерина с гептаноном-2, приблизительно на 50% более эффективен,
чем мефенезин. Очень активными веществами оказались также 1,3-замещен-
ные глицерина, например 1-этокси-3-изопропоксипропанол-2 (43). Хотя
2-эфиры глицерина менее активны, чем мефенезин [52], все же при удалении
центральной гидроксильной группы и введении двух алкильных групп полу-
чаются соединения с активностью, равной активности мефенезина. Примером
СН3 I----------гСН2ОН
Ок ,0
ZCH3
С2Н5ОСН2СН(ОН)СН2ОСН
\сн3
СН3 (СН2)4СН3
(41) (42)
может служить 2,2-диэтилпропандиол-1,3 (44). Следует добавить, что веще-
ства этой группы, т. е. эфиры глицерина и родственные им соединения,
способны, не вызывая наркоза, приводить к расслаблению мускулатуры,
в частности мускулатуры живота и поясничной области.
С2Н5
I
носн2—С-СН2ОН
I
С2Н5
(43) (44)
Такие свойства характерны не только для эфиров глицерина. Они были
выявлены у довольно широкого круга соединений. Так, парпанит (45) (хлор-
гидрат карамифена), 2-диэтиламиноэтиловый эфир 1-фенилциклопентан-1-
карбоновой кислоты, сперва синтезированный как антигистаминное сред-
ство, обладает выраженными ганглиоблокирующими свойствами. Существует
внешнее структурное сходство между парпанитом и артаном (пипанол,
тригексифенидил, хлоргидрат бензгексола) (46). Оба эти соединения рас-
слабляют скелетную мускулатуру и представляют ценность как средства
для лечения болезни Паркинсона [53]. Дипаркол*, хлоргидрат диэтазина
[2987 RP; №-(2-диэтиламиноэтил)фенотиазин] (48), несмотря на структурное
сходство с хлоргидратом прометазина (см. ниже), не имеет антигистаминных
свойств, но оказывает заметное ганглиоблокирующее действие [54]. Его синте-
зируют из фенотиазина (47) (см. ниже) посредством нагревания с хлоргидра-
том Р-хлорэтилдиэтил амина.
XZCOOCH2CH2N(C2H5)2. НС1
I (45)
I /ОН
С\ /------------
| 4ch2ch2nx____
(46)
* В СССР принято название динезин.— Прим, перев.
Ганглиоблокирующие агенты
253
Терапевтическое действие этих веществ обусловлено тем фактом, что
они действуют на различные ганглии; таким образом, они влияют на авто-
номную нервную систему, что делает их ценными средствами при паркин-
сонизме*.
Хант и Реншоу [55, 56] показали, что кураризующая активность свой-
ственна не только веществам, содержащим в своей структуре четвертичные
атомы азота. Она может проявляться и при наличии в молекуле других эле-
ментов, находящихся в сходном «четвертичном» состоянии, например фос-
фора, мышьяка, сурьмы и даже серы в ее трехвалентной форме R3S\ Это
наблюдение не было использовано до тех пор, пока Гольдберг и Штернбах
[57—59] не синтезировали высокоактивное ганглиоблокирующее вещество
{57), содержащее «четвертичную» серу. При синтезе этого соединения был
использован один из вариантов синтеза биотина. Мезодибромянтарная кислота
(49) с двумя молекулами бензиламина образует дибензиламиноянтарную
кислоту (50), которую дегидратируют до ангидрида (51), образующего с фос-
геном кетоимидазолиновое соединение (52). Ангидридное кольцо восстанавли-
вают до ацетоксипроизводного кетотетрагидрофуранового кольца (53), кото-
рое превращают действием H2S и KSH в кетотиофан. Дальнейшее восстанов-
ление приводит к соединению (54), представляющему собой как бы продукт
конденсации кетотиофанового и кетоимидазолидинового колец. Кетогруппа
тиофанового кольца реагирует с реактивом Гриньяра и при применении
1-бутоксипропил-З-магнийбромида образует соединение (55), при дегидра-
тировании которого утрачивается гидроксильная группа и образуется
двойная связь (показана пунктиром и звездочкой); при восстановлении
ее получается соединение (56), при действии на которое концентрированной
C.H.CH.NH
ноос
C.H.CH/NH
-ЩО 5 I
NHCH2CjHs
соон
СОС1.
•NHCHjC.H, —
со у
6—со
A jmch,c6h,
со у
6—со
(49) (50) (51) (52)
Восст.
СО
CHjCOOH + Q.
+ (сн3со)го
(53)
c6h5ch2n----СО '
A. NCHjCjH,
yr
154)
ОС4Н9 (55)
C6H5CH2N—со
,nch2c6h5 .
-ОСОСНз “оссг>
НВг
BrMg(CH2)3OC4H9
* Следует подчеркнуть, что эти вещества являются центральными холинолитиче-
скими средствами и лечебное действие их при паркинсонизме зависит от их влияния
на структуры в центральной нервной системе, родственные автономным ганглиям.—
Прим, перев.
254
Гл. 13. X олино литические вещества
бромистоводородной кислотой образуется рацемический тиофанийбромид
(57). Последний можно разделить на изомеры, из которых правовращающий
(его d-камфорсульфонат обозначают шифром Nu 2222) по ганглиоблокирую-
щей активности в 30 раз превосходит тетраэтиламмонийбромид. Активности
d-, 1-, монобензил-d- и полностью дебензилированного соединений относятся
как 30 : 15 : 10 : 0.
СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ АТРОПИНА
Соединения, относящиеся к этой группе, вызывают сложную фармако-
динамическую картину. Почти все они без исключения проявляют много-
образную активность и, помимо спазмолитического действия, о котором идет
речь в настоящей главе, часто вызывают антигистаминный, местноанесте-
зирующий и другие эффекты. Это делает необходимым рассмотрение данных
соединений в нескольких главах этой книги. Здесь изложение будет ограни-
чено только теми веществами, которые проявляют заметное нейротропное
действие в указанном смысле.
Атропин (4,1-гиосциамин)
Пасленовые алкалоиды, получаемые из красавки, дурмана, дюбуазин»
белены и некоторых видов скополин, содержат Z-гиосциамин и (/^-гиос-
циамин (атропин); отдельно d-гиосциамин встречается в природе крайне
редко. Кроме того, в растениях обнаружены деметилированные аналоги —
нор-/-гиосциамин и норатропин, а также апоатропин (атропамин), белладо-
нин, гиосцин (скополамин) иметелоидин.
Атропин и тропеины
Атропин был открыт в 1831 г. в корнях красавки и является весьма
ядовитым алкалоидом. Атропин — это сложный эфир, при гидролизе кото-
рого образуется вещество основного характера — тропин и оптически неак-
тивная троповая кислота [60]. Фармакология трех стереоизомеров, а именно
d- гиосциамина, Z-гиосциамина и рацемического соединения (атропина),
была изучена КёшниЦб!], который в качестве объекта экспериментов исполь-
зовал лягушку. Было найдено, что все три вещества в некотором отношении
сходны, но в некоторых особенностях действия d-гиосциамин является наи-
более активным, а Z-гиосциамин — наименее активным, в других же как раз
наоборот. Во всех случаях атропин занимает по силе действия промежуточное
положение между оптически активными формами.
Троповая кислота — относительно простое вещество, являющееся гомо-
логом миндальной кислоты; она имеет строение, представленное формулой
(58). Структура троповой кислоты была подтверждена синтезом [62].
Установление строения тропина представляло значительные трудности.
Ладенбургу, Мерлингу и Вилыптеттеру удалось показать, что строение
СН2ОН
(58)
(59)
Спазмолитические вещества группы атропина
255
тропина соответствует формуле (59), что и было подтверждено синтезом, кото-
рый осуществил Вилыптеттер [63].
Простой и красивый синтез Робинсона [64] заключается в конденсации
диальдегида янтарной кислоты и ацетона с метиламином (64). При этом
получается тропинон, который также легко получить, если вместо ацетона
использовать кальциевую соль ацетондикарбонового эфира. Варианты этого
метода явились предметом патентов [65]. Тропинон легко восстанавливается
до тропина.
^-СО
СН3 СН3
Н—N+— Н
• I ~ —9М А
ОНС СН3 СНО
сн2----сн2
(6V)
(60)
Из структуры тропина вытекает, что атропин и гиосциамин имеют строе-
ние, представленное формулой (61). Из этого следует также строение многих
других алкалоидов — производных тропина. Например, при нагревании
с натрием в амиловом спирте тропин превращается в стереоизомер, идентич-
ный псевдотропину, который получается при гидролизе алкалоида из листь-
ев кока — тропакокаина (бензоилпсевдотропина). Как тропин, так и псевдо-
тропин при окислении образуют тропинон (62), при восстановлении же послед-
него получается псевдотропин, а не тропин. Стереохимические отношения
в строении тропина и псевдотропина показаны формулами (63) и (64). Соеди-
ненные с атомом азота атомы углерода, находящиеся в цикле, являются
асимметрическими, но внутренне компенсированными [66].
Гиосцин представляет собой эпоксиатропин (65). При его гидролизе
не освобождается скопин (66), а быстро происходит перемещение эфирной
связи и образуется осцин (67). Метелоидин имеет строение, представленное
256
Гл. 13. Холинолитические вещества
формулой (68), и при гидролизе дает телоидин и тиглиновую кислоту [67].
ОСОС
/СН3
ЧСНСН3
НО-
ЮН
(68)
Гиосцин представляет ценность как вещество, оказывающее успокаи-
вающее действие, и лежит в основе многих средств для предупреждения
«морской болезни». Он является также основой для получения так называе-
мого «полунаркоза», известного под названием «сумеречного сна» («twilight
sleep»).
Осуществив синтез атропина путем этерификации тропина троповой
кислотой, Ладенбург [68] синтезировал другие зфиры тропина с различными
органическими кислотами; зти эфиры он назвал тропеинами. Многие очень
интересные тропеины были синтезированы Мерком, Ладенбургом и др.
Поскольку их мидриатическое действие легко поддается сравнению, они
представляют удобный ряд для изучения соотношений между химическим
строением и физиологическим действием. Было обнаружено, что тропеины
бензойной или коричной кислот лишены мидриатического действия, так же
как и тропеин молочной кислоты. Тропеины же миндальной (69) и атролак-
тиновой (70) кислот обладают мидриатическими свойствами. Следует отме-
Н СН3
I I
C8HUNOCO-C—CeH5 C8H14NOCO—с-С6Н5
I I
он он
(69) (70)
тить, что все упоминавшиеся вещества, способные расширять зрачок, содер-
жат бензольное кольцо и алифатическую гидроксильную группу в боковой
цепи, в которой имеется группа — О — СО. В литературе эти особенности
строения известны под названием «правила Ладенбурга», согласно которому
только тропеины, построенные таким образом, вызывают расширение зрачка.
Этого «правила» сам Ладенбург никогда не провозглашал, и оно оказалось
ошибочным [69]. Так, следующие три тропеина проявляют мидриатические
свойства: а-окси-р-(2-пиридил)пропионилтропеин (71), а-оксибензоилтро-
пеин (иначесалицилтропеин) (72) и .м-оксибепзоилтропеин (73). Однако
первый из них не содержит бензольного ядра, а второй и третий — алифа-
тической гидроксильной группы.
/----
I
CH2CH(OH)COOC8H14N
(71)
—COOC8H14N
он
(72)
COOC8H14N
I
он
(73)
Этерификация тропина флуорен-9-карбоновой кислотой приводит к обра-
зованию продукта (74), активность которого составляет около 7% активности
Спазмолитические вещества группы атропина
257
атропина, но эффективные дозы которого менее токсичны, чем соответствую-
щие дозы атропина. Это же справедливо и в отношении дифенилгликолевого
эфира [(75), R = ОН]. Аналогичное производное дифенилуксусной кислоты*
[(75), R = Н] более токсично, чем атропин, и менее активно [71].
При превращении атропина в N-оксид (генатропин) уменьшается ток-
сичность и спазмолитическое действие, но сохраняются мидриатические
свойства.
Тропеин миндальной кислоты известен под названием гоматропин (76)
[72] и является низшим гомологом атропина (77).
C8H14NOCOCH(OH)C6H5 C8H14NOCOCH(CH2OH)C6H5
(76) (77)
Гоматропин менее токсичен, чем атропин, и применяется в офтальмоло-
гической практике как заменитель атропина, так как по мидриатической
активности эти вещества приблизительно одинаковы. Кроме того, мидриати-
ческое действие у гоматропина быстрее развивается и быстрее проходит.
Новатрин представляет собой четвертичное производное атропина, его бром-
метилат. Его активность примерно равна активности самого атропина;
кроме того, он имеет весьма слабую кураризующую активность.
з
Лактонное кольцо, связанное с остатком тропина, также способно
проявлять мидриатическую активность, как, например, в метилпараконил-
тропине (78) и теребилтропине (79).
Хотя выше подчеркивалось мидриатическое действие тропеинов вслед-
ствие удобства наблюдения за этим эффектом, однако они, конечно, имеют
значение в большой степени и как спазмолитические средства. Атропин
* Это соединение значительно сильнее, чем атропин, действует как центральное
холинолитическое средство и выпускается в СССР под названием тропацин как препарат
для лечения паркинсонизма, а также других заболеваний, сопровождающихся повышением
тонуса скелетной мускулатуры.— Прим, перев.
17 Дайсон и Мей
258
Гл. 13. Холинолитические вещества
и гиосцин представляют собой сильные холинолитические вещества. При
помощи атропина можно устранять спазмы во многих областях тела: спазм
привратника, спазм мочевого пузыря при нарушениях мочеиспускания
и т. д. Недостатками атропина являются его токсичность и вызываемые
им побочные эффекты.
Хотя в течение некоторого времени исследования в данной области были
сосредоточены на тропеинах, в которых остаток тропина оставался неизме-
ненным, в последующем выяснилось, что этот остаток не играет существен-
ной роли. В качестве примера приведем синтропан (80), представляющий
собой фосфат сложного эфира троповой кислоты и 3-диэтиламино-2,2-ди-
метилпропанола. Синтропан обладает умеренной спазмолитической активно-
стью, составляющей около 1/5 активности атропина; токсичность его также
соответственно низка [73].
ОСОСН—
I I
СН2ОН
сн2
(80)
Чс_ COOCH2CH2N(C2H5)2
\____Z
(81)
<Z>°K
4 С— COOCH2CH2N(C2H5)(CH3)2
/=\ [С1-]
ч____z
(82)
Структура синтропана имеет изостерическое подобие со структурой
атропина. При замене троповой кислоты на бензиловую кислоту получается
соединение, активность которого равна активности атропина,' однако, к со-
жалению, токсичность этого соединения также высока [73]. Несмотря на
то что синтропан и его бензиловый аналог оказались не особенно ценными
лекарственными веществами, они открыли путь к простым диалкиламино-
алкиловым эфирам бензиловой и дифенилуксусной кислот. Так, например,
соединение (81), в котором диэтиламиноэтанол этерифицирован бензиловой
кислотой, оказалось сильным мидриатическим средством, проявляющим
также некоторое спазмолитическое действие*. Наиболее важное соединение
этого ряда лахезин (82) [74] представляет собой четвертичное производное
диметильного аналога соединения (81), а именно его хлорэтилат. Лахезин
является сильным мидриатическим средством [75].
Синтез веществ этой группы состоит из (а) синтеза троповой или бен-
зиловой кислот, (б) конденсации натриевой соли одной из них с 2-хлор-
или с 2-бромэтилдиалкиламинами и (в) синтеза конечного продукта.
Бензиловую кислоту (84) легко получить окислением бензоина (83)
при помощи бромата в растворе щелочи.
С6Н5-СО
С6Н5-СНОН
(83)
NaBrOa
NaOHj
С6Н5. /ОН
с
С6Н5/ хсоон
(84)
* Это соединение представляет главный интерес в связи с его успокаивающим
действием на центральную нервную систему. Основное применение оно находит при лече-
нии нервно-психических заболеваний. В СССР это соединение выпускается под названием
амизил (прежнее название диазил). За рубежом этому препарату даны многочисленные
названия (бенактизин, амитакон и др.).— Прим, перев.
Спазмолитические вещества группы атропина
259
Получение троповой кислоты (86) значительно более сложно, и для
этого не существует простого и экономически выгодного метода. Возможен
путь синтеза троповой кислоты из ацетофенона (85), но при этом получается
малый выход конечного продукта. Поэтому не удивительно, что наиболее
популярные препараты этого ряда являются производными бензиловой,
а не троповой кислоты.
Cl CN
<(’“'>-соснз ——> с—сн3 NacIL. — С—СН3 ——>
ч---•Z | C2H5ONa |
(85) Cl OC2HS
СООН соон соон
-Хсн2 _5°Д --с-сн2он С1 (86) с-сн2он
Приготовление необходимых 2-галогеноэтилдиалкиламинов является
простой задачей в случае синтеза 2-хлорэтилдиэтиламина и его диметиль-
ного аналога, так как соответствующий спирт может быть подвергнут обра-
ботке тионилхлоридом. С другой стороны, получение 3-хлор-2,2-диметил-
пропилдиэтиламина (89) представляется более сложным. Это соединение
было синтезировано через основание Манниха [76, 77] путем совместного
кипячения изобутиральдегидацеталя, формальдегида и хлоргидрага диэтил-
СН3 ОС2Н5 СН3
НОСН2ОН + НС СН + H2N(C2H5)2 HOCH2CCH2NH(C2H5)2——>
I I [С1-] I
СНз ОС2Н5 СНз [С1-]
(87) (88)
СН3
I +
—» C1CH2CCH2NH(C2H5)2
СНз [С1-]
(89)
амина (87). При этом образуется спирт (88), который превращают вхлорпроиз-
водное (89) действием тионилхлорида.
Присоединение диалкиламинов к аллиловому спирту может быть осу-
ществлено следующим образом:
R1R2NH + CH2 = CHCH2OH R1R2N(CH2)2CH2OH.
Эвайсон [78] показал, что алканоламины с длинной цепью (91) можно полу-
чить в результате восстановления алюмогидридом лития моноэфиров моно-
(диалкиламидов) дикарбоновой кислоты (90), например:
СН2СООС2Н5
(СН2)П
CH2CON(C2H5)2
(90)
LiAlHi
-----—>
CH2CH2OH
(СН2)П
CH2CH2N(C2H5)2
(91)
В результате обработки полученных соединений тионилхлоридом во всех
случаях могут быть получены соответствующие хлорпроизводные.
Запатентован метод конденсации натриевых солей бензиловой или
троповой кислот с 2-хлоралкилдиалкиламинами [79]. Этот метод вытеснил
другие запатентованные методы [80], согласно которым проводилась реак-
17*
260
Гл. 13. X олинолитические вещества
ция между более труднодоступными хлорангидридами кислот и оксиалкил-
диэтиламинами.
RCOC14-HOCH2CH2NR' —> RCOOCH2CH2NR'
Так, лахезин (см. выше) получают взаимодействием бензилата
натрия с хлоргидратом 2-хлорэтилдпметиламина и обработкой продукта этой
реакции этилхлоридом.
Присутствие гидроксильной группы в боковой цепи остатков бензило-
вой и троповой кислот не является обязательным для проявления активности.
Мишер и Гофман [81] показали наличие спазмолитической активности у про-
изводных дифенилуксусной и фенилциклогексилуксусной кислот на приме-
рах синтезированных ими тразентина* [(92), R = СвН5] и тразентина-бН
1(92), R == СвНц]. Активность тразентина составляет около 5% актив-
ности атропина; тразентин-бН в 4 раза активнее тразентина. Эти соединения
проявляют также миотропное действие и особенно ценны для оказания помо-
щи при почечной колике. Большие работы по изучению этого ряда осу-
ществили Блик и Цао [83], а также другие исследователи [84—89]. Неко-
торые результаты этих работ, касающиеся антихолинергической активности
соединений данного ряда, представлены в табл. 33.
Бартнер и Касик [86] расширили эти исследования, изучив соединения,
в которых две арильные группы заменены одной полициклической структурой.
Они получили такие соединения, как 9,10-дигидрантраценовое производное
(93) II производное 9-флуоренкарбоновой кислоты — паватрин (94). Ксан-
теновый аналог первого из этих соединений — это третичное основание, соот-
ветствующее бантину (см. также стр. 249), и его активность составляет х/3
активности атропина [90]; паватрин приблизительно в 7 раз менее активен,
>chcoocW(c,Hs)!
R (92)
III III
COOCH2CH2N(C2H5)2
(93)
I JI II I
•%/\/\^
I
COOCH2CH2N(C2H5)2
(94)
чем атропин. Тиоксантеновый аналог соединения (93) несколько менее
активен, чем соответствующий кислородный аналог. Особенно интересно
отметить, что о-бифенильное соединение (95) по миотропной активности не
отличается от папаверина, но лишено нейротропной активности. По-види-
мому, это соединение является изостером папаверина.
COOCH2CH2N(C2H5)2
(95)
* Название соответствующего советского препарата спазмолитин. Как было пока-
зано в лаборатории С. В. Аничкова, ганглиоблокирующие свойства у этого препарата
выражены значительно сильнее, чем атропиноподобные.— Прим, перев.
Спазмолитические вещества группы атропина
261
Таблица 33
Некоторые спазмолитические вещества ряда тразентпна
НД \ /Т?4 R2-C-COOCH2CH2N/g* R3/ св а иноподоб- {ТИВНОСТЬ ин= 100) ериноло- I актив- (лапаве- 100) . Примечание
а щ * и S й £ II
R1 R2 R3 R4 R5 S Атр ная (ат[ о к « О о S и «ЕС а
СбН5 H-C3H7 н С2Н5 С2Н5 89 2 Пропиван
СвН5 СвН5 н С2н5 С2Н5 88 5 66 Тразентин
СвН5 .СбНэ н -СН2-СН2О -сн2-сн2- 87 5 100 N-Морфолинное производное
СвН5 Свн5 ОН С2Н5 С2Н5 86 20 140
СвН5 Свн5 С1 С2Н5 С2Н5 86 20 140
свн5 СвНц н С2Н5 С2н5 85 30 90 Тразентин-бН (циклогексиль- ное производ- ное)
С6н5 СвНвСНг- н С2Н5 С2Н5 88 2 250
СвН5 2-Тиенил он С2Н5 С2Н5 83 120 100 Ассиматрин
СбН5 2-Тиенил он -СН2 (СН 2)3 СН2- 83 40 200 N-Пиперидиль- ное производ- ное
С6Н5СН2- (СН3)2СН- н C2Hs С2Нв 88 0,2 150
С6Н5СН2СН2- СвН5СН2СН2- н С2Н5 С2Н5 88 нет 300
СвНц 2-Тиенил он С2Н5 С2Н5 83 160 250 Циклогексиль- ное производ- ное; согласно [84], актив- ность равна 400
СвНц 2-Тиенил он -СН2 (СН 2)3 сн2— 83 140 100 N-Пиперидиль- ное производ- ное
1-Нафтил 2-Тиенил н С2Н5 с2н6 83 40 250
2-Тиенил 2-Тиенил н -СН2 (СЕ 2)3 СН2- 83 20 100 N-Пиперидиль- ное производ- ное
Свн6 с2н5 н С2Н5 С2Н5 89 15 80
Свн5 2-Тиенил он С2н5 С2Н5 83 100 100
СвНц 2-Тиенил он С2Н5 С2Н5 83 160 500
С6Н5СН2— 2-Тиенил н С2Н5 С2Н5 83 40 50
Блик и Леонард [92] получили представленные в табл. 34 данные о про-
изводных ряда бантина-основания (метантелина); согласно приведенным
данным, эти соединения характеризуются главным образом миотропной
активностью.
Синтез соединений этого ряда сводится преимущественно к получению
необходимых кислот, натриевые соли которых должны быть использованы
для проведения реакции с 2-хлорэтилдиэтиламином или с одним из его гомо-
логов.
Антрацен-9-карбоновую кислоту получают окислением 9-антральде-
гида щелочной спиртовой взвесью окиси серебра. Флуорен-9-карбоновую
262
Гл. 13. Xолинолитические вещества
Таблица 34
Некоторые аналоги бантина-основания
COOCH2CH2N (С2Н5)2
Активность
R атропино- подобная (активность атропина= =100) папаверино- подобная (активность папаве- рина=100)
-СН2- 3 2000
-СН (СН3)- 3 1000
—S— 3 300
—N (СН3)- 1 100
—О—(бантин-основание) 30 250
кислоту получают из флуоренилнатрия или флуорениллития. Последние
в свою очередь синтезируют, проводя реакцию между флуореном и фенил-
натрием или н-бутиллитием. Флуорен-9-карбоновую кислоту получают с хо-
рошим выходом, наливая флуоренилнатрий или флуорениллитий на твер-
дую углекислоту [931.
Для получения 1-тиенильного соединения (98) проводят реакцию между
тиофеном (96) и этилоксалилхлоридом. Получающийся сложный эфир (97)
гидролизуют и освобождающуюся 2-тиенилкетокислоту (97) обрабатывают
алкильным или арильным реактивом Гриньяра.
II || С1СОСООС2Н5 |1 || BrMgCeH5 || |1 ОН
JJ * II СОСООС2Н5 * II JJ—c— СООН
S S (-СООН) S 1^
(96) (97) | ||
(98) I II
ч/
МИОТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА РЯДА ПАПАВЕРИНА
Из алкалоидов, содержащихся в опии, в наибольшем количестве в нем'
представлены наркотин и папаверин. Папаверин был впервые изолирован
из опия Мерном [941 в 1848 г. Строение папаверина было определено глав-
ным образом работой Гольдшмидта [95], которая не оставила никаких сомне-
ний в том, что структура папаверина соответствует формуле (99)
СН3О
I
сн3о-/Ч|
сн3о-.^\
ch>°A/\AJ
(99)
Миотропные вещества ряда папаверина
263
Правильность этого представления была подтверждена синтезом папа-
верина, осуществленным Пикте [96]. Он [97] показал, что соединения типа
(100) при обработке дегидратирующими агентами теряют молекулу воды
и превращаются в производные дигидроизохинолина (101). Таким образом
Пикте удалось получить дигидропапаверин (102) [98], который, однако,
не поддавался превращению в папаверин, так как при его окислении про-
исходило полное разрушение молекулы. Папаверин не мог быть также полу-
чен непосредственно, если при синтезе вместо (CH3O)2CeH3CH2CH2NH2
использовали (CH3O)2CeH3CH=CHNH2, поскольку это соединение тоже
нестойко. В конце концов трудности были преодолены синтезом соединения
(103), которое при обработке фосфорным ангидридом в растворе ксилола
теряло две молекулы воды и превращалось в папаверин. Этот продукт во
II I в
\/\ -н2о Х/\
СО I 1^ I
r/'nH
(100) (101)
СН3О
I
сн30—Q
СН3О—^/х,-снон
СН О 1 СО I ртт
сн3и—\ /—СНг
NH
(103)
осн3
I
сн3о-^х
сн3о-^\
СНэЦЛ/У
(102)
СН3О
I
сн3о-^\
-2Н2О | ||
* сн3о—А,
W-^/x/W
Папаверин
всех отношениях оказался идентичным природному папаверину. Полный
ход синтеза представлен на схеме на стр. 264.
Папаверин получают синтетическим путем в промышленном масштабе.
Один из применяемых способов синтеза основан на методе Киндлера и Пешке
[99], по которому дигидропапаверин (107) дегидрируют при помощи взвеси
палладия на угле в декагидронафталине. Этот метод восстановления, конечно,
не был доступен Пикте при его синтезе. Конечный этап получения дигидро-
папаверина заключается в конденсации гомовератроилхлорида (104) с гомо-
вератроиламином (105), в результате чего образуется амид (106), который
дегидратируют и циклизуют до дигидропапаверина (107) при помощи хлор-
окиси фосфора (см. схему на стр. 266).
По-видимому, лишенное избирательности миотропное действие папа-
верина направлено непосредственно на мышечные клетки. Главное примене-
ние папаверин и родственные ему вещества находят в случае необходимости
устранения спазмов мочеполовой, пищеварительной и сосудистой систем.
Нейротропного действия папаверин, в общем, лишен. Уже раньше подчер-
кивалось, что некоторые из соединений этого ряда являются исключительно
или миотропными или нейротропными. Оба эти действия, как можно видеть
из табл. 35 и 36, независимы друг от друга.
Естественно, что для получения более эффективных лекарственных ве-
ществ варьировали структуру папаверина. Фармакологическая активность,
HQ —
CH3°-U\
сно
Метилирование
сн3о
сн3о-Цх
сно
HCN
Ванилин
СН3О
сн3о _NI4/cn
СН(ОН)
Гидролиз
--------->
но-п
НО соон
сн2
Повторное
метилирование
сн3о-/\
CH3O-NIX/COOH
снон
ги О_
Gtl3u —| м
СН3О —1^1 /СООН
СН2
Гомовератровая
кислота
Hi
РС15
----->
осн3
сн3о-|^\
СН)ОпЛ +'Ч/Х|°
CH3O-^J4/COC1 сн2
СН2 NH2
СН3О
I
СН3О—
СН3О -
СН3О —
СН2 NH
| СН3О
СН3О — fX
сн,
nh2-hci
Хлоргидрат со-аминоацето-
вератрола
СН3О —
СН3О —
\/\
SnCl,
Папаверин N
СН3О
I
СН3О-/>1 CH:iCOC1,
I | в CS2
\/
Вератрол
СН3О
I
СН3О-|^\
^7\со
сн3
CoH5ONa
----------->
Амилнитрит
сн3о
сн3о
сн
N—ОН
Миотропные вещества ряда папаверина
265
Таблица 35
Некоторые аналоги эупаверина
R4
I
ПЗ__
I и
riYii и
R2—L II-------------£_____________JI—R5
N
№ п/п R1 R2 Цепь R3 R4 R5 Актив- ность (актив- ность па- павери- на^) Примечание
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 14 15 16 СН3О СН3О СН3О СН3О —О—с —о—а —о—а —О—CJ —О—CJ -O-CI н н н н н н i-Li « « « Д Д t>5 to to ta ta ьэ 1 1 1 1 1 1 n r> n r> к a aaaa о о о о о о a как 1 1 1 1 1 1 Ъ о о о -сн2- -сн2- -сн2- -СН2- —СН2— -сн2- —сн2— —СН2— Циклы свя- заны непо- средственно -сн2- —сн2— -сн2~ —сн2— Циклы свя- заны непо- средственно —СН2— Циклы свя- заны непо- средственно СН3О —О—С] СН3О —О—С] СН3О —О—С1 СН3О —О—с —О—с —О—CI СН3О СН3О -О- с —О—с н н СН3О 12-о- СН3О 12-О- СН3О 12-О- СН3О 12-0- н2-о- 12-О- СН3О СН3О н2-о- н2—о— н н н н СНз сн3 н н сн3 сн3 СН3 СН3 н СН3 СНз СНз СНз СНз 1 2 3 1,5 3 1 4 5 5 0,25 2 3 3 25 0,5 12,5 Папаверин Метилпапа- верин Эупаверин Неупаверин Тетрагидро- эупаверин
характерная для папаверина, была также обнаружена у эупаверина, синте-
тического алкалоида, который был введен в практику. Эупаверин (108) можно
получить при помощи методов, сходных с методами получения папаверина,
если исходить из пиперонала. Преимущество эупаверина перед папаверином
заключается в меньшей токсичности и в более высокой спазмолитической
активности. Пиперонал (109) реагирует с нитроэтаном в присутствии метилата
натрия с образованием соединения (НО), которое после восстановления до
соответствующего амина и его реакции с гомопиперонилхлоридом (111)
266
Гл. 13. Холинолитические вещества
Таблица 36
Некоторые миотропные тризамещенные
ацетамиды
R'x
R"-^C—CONH2
R'"Z
R' R" R"' Активность (активность папаверина = = 100) '
С2Н5 С2Н5 . свн13 20
С3Н7 . С3Н7 С3Н7 20
С3Н7 с3н7 с4н9 90
С3Н7 С4Н9 С4Н9 110
С4н9 С4н9 С4н9 а 125
с2н5 СйНц С5ни 185
С5Нц С5нп С5Нц< 125
сн3 СвН13 СвН13 125
a Это соединение известно под названием йекундал.
образует амид (112); последний циклизуется под влиянием хлорокиси фос-
фора в эупаверин (ИЗ). Лучший выход конечного продукта получается, если
исходным продуктом синтеза является сафрол (114), который с бромистово-
СН3О
сн О I СОС1 ,
сн3о +
сн2
(104)
СН3О
I
сн3о
V\
I
nh2
(105)
СН3О
I
(106)
СН3О
(107)
Н2С — о
(108)
дородной кислотой дает бромид, легко превращаемый в амин (115); из послед-
него в результате реакции с гомопиперонилхлоридом получается амид
(116), который циклизуется и, таким образом, получается хороший выход
эупаверина (ИЗ). В табл. 35 приведены некоторые соединения ряда зупа-
верина. Из зтой таблицы видно, что фенильное производное, в котором фениль-
ная группа присоединена непосредственно к изохинолиновому кольцу,
отличается исключительно высокой активностью. Наименее активно соеди-
нение № 10, в структуре которого азотсодержащее кольцо гидрировано.
Миотропные вещества ряда папаверина
267
сн2 - о
сн2 — о
I— СНО
(109)
сн2 — о
сн2 — о
(114) 4s
CH3CH2NO2
NaOCHs
(115) I
Вг СН3
(NH2)
НВг
I— ОСН3
СН3
(110) no2
(NH2)
То2 । II
, \/\СН2СОС1|
(111)
-I
сн2 — О
сн2 — о
с$_1 II со |_сн
(112) CH2nh
-----* сн.
РОС13
/снз
Х NH
(116)
POCI3 и восст.
СН2-0
А >СНз
N
(ИЗ)
О---j
з
Г
Большинство данных, приведенных в табл. 35, взято из работы Манниха
и Вальтера [100] и из патента Мерка [101]. Ноллер и Азима [102] синте-
зировали соединение (117), являющееся р-пиколиловым аналогом этого
ряда. Оно оказалось в 5 раз менее активным, чем папаверин. В то же время
изомер этого соединения — а-пиридилметильное производное (118) было
в несколько раз активнее папаверина [103].
Полная замена метоксильных групп в структуре папаверина на этоксиль-
ные группы приводит к его тетраэтоксианалогу — перпарину. Синтез его
осуществляют методом, подобным методу сйнтеза самого папаверина, или
деметилированием папаверина с последующим этилированием диэтилсуль-
фатом в щелочном растворе. Считают, что перпарин в 3 раза активнее [104,
105] и приблизительно в 2 раза менее токсичен, чем папаверин. Частичная
замена метоксильных групп на этоксильные ведет к соединениям, имеющим
небольшие преимущества перед папаверином; однако октаверин (123), в струк-
туре которого вместо диметоксибензильной группы, имеющейся в молекуле
папаверина, присутствует триэтоксифенильный остаток, в несколько раз
активнее папаверина. Для получения активерина проводят реакцию между
268
Гл. 13. Холинолитические вещества
триэтилгаллоилхлоридом (120) и гомовератриламином (121), а затем полу-
чающийся амид (129) с помощью хлорокиси фосфора подвергают циклиза-
ции и удаляют два лишних атома водорода из изохинолинового кольца
обработкой окисью платины на древесном угле.
СН3О
I
с2н5о снз°
с2н5о-А +
C2H5O-I ll-COCl J
X А
сн3о сн3о
(122)
(128)
ДРУГИЕ МИОТРОПНЫЕ СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
Было показано, что папавериноподобными свойствами обладают бис-
р-фенилэтиламины. Примером таких соединений со значительной актив-
ностью являются циверин (124) [106, 107] и сестрой (125) [108, 109]*. Актив-
ность последнего вдвое превышает активность папаверина. В прекрасном
обзоре Берджела и Перкса [110] отмечается структурное сходство между
этими веществами и синтетическими аналогами лобелана [например, соедине-
ние (126)].
CH2CH2NCH2CH2
I
сн3
CH2CH2NCH2CH2
С2Н5
(124) (125)
СН3
СН3О — / у,— ch2ch2ch-n-chch2ch2
Х)
Выше (стр. 242) уже было обращено внимание на совпадение у одних
и тех же веществ антигистаминных и спазмолитических свойств. Из извест-
ных антигистаминных средств сильное папавериноподобное действие, почти
в 2 раза превосходящее действие папаверина, оказывает бенадрил** (127).
Почти равны по активности бенадрилу амины [как, например, (128)], имею-
щие такую же структуру, как бенадрил, но лишенные кислородного атома
* Спазмолитическое действие этих соединений, по-видимому, связано с их симпа-
томиметической, а не с папавериноподобной активностью.— Прим, перев.
** В СССР принято название димедрол.— Прим, перев.
Литература
269
(128) [111J; соответствующее пиперидиновое соединение (129), известное
под шифром Хёхст-10116, имеет активность, приблизительно равную актив-
ности папаверина, а аналогичное соединение, в котором одна арильная
группа полностью насыщена и в боковой цепи которого имеется добавочная
метильная группа (130), превосходит папаверин в 9 раз по способности рас-
слаблять спазмы, обусловленные воздействием ионов бария [112, 113].
Наконец, если в молекуле бенадрила один фенильный остаток заменить
кольцом циклопентана, присоединенным к углеродному атому двойной
связью, то получится соединение (131), которое, как считают, в 50—60 раз
активнее папаверина [114].
(127)
OCH2CH2N(CH3)2
(128)
CH3CHCH2N/_____у
(130)
с
CH2CH2N(CH3)2
(131)
Существуют также некоторые, не содержащие азота вещества, которые
проявляют папавериноподобную активность. Особенно интересны в этом
отношении тризамещенные уксусные кислоты, содержащие заместители
со средней длиной цепи, например три-н-амилуксусная (132) и ди-н-амил-
н-бутилуксусная (133) кислоты [115]. Кроме того, считают, что избиратель-
ное расслабляющее действие на коронарные сосуды сердца оказывает кел-
лин [116—118], который рассмотрен в гл. 16, посвященной сердечно-сосу-
дистым средствам.
(С5НИ)3С-СООН
(132)
с5н11х
С4Н9 — с—соон
с^/
(133)
Юнкмен [119] показал, что амиды тризамещенных уксусных кислот
более активны, чем сами кислоты. Из его результатов, приведенных в табл. 36,
следует, что наиболее активным представителем этого ряда является
ди-н-амилэтилацетамид.
ЛИТЕРАТУРА
1. В u г t п е г, Antispasmodics; Medicinal Chemistry (Ed. Suter), 1, 151—220 (1951).
2. Spath, К u f f n e r, Ber., 67, 55 (1934).
2a. King, J. Chem. Soc., 1935, 1381; 1936, 1276; 1939, 1157; 1948, 265.
3. В о v e t, Experientia, 4, 325 (1948).
4. Paton, J. Pharm. Pharmacol., 1, 273 (1949).
5. Crum Brown, Fraser, Proc. Roy. Soc. Edin., 25, 151, 693 (1868—1869); Proc.
Roy. Soc., 6, 556 (1869); 7, 663 (1872).
270 ' Гл. 13. Холинолитические вещества
6. Bovet, Courvoisier, Ducrot, Horclois, Compt. rend., 223, 597
(1946); белы. пат. 636648.
7. Bovet, Courvoisier, Ducrot, Horclois, Compt. rend., 224, 1733
(1947).
8. Bovet, Depierre, de Lestrange, Compt. rend., 225, 74 (1947).
9. Бельг, пат. Appl. 15479/48.
10. Huquenard, В о u e, Soc. Franc. Anaesth. Analges., June 19, 1947.
11. W i 1 s о n, Gordon, Lancet, 1949, ii, 504.
12. M u s h i n, Wien, Mason, Langston, Lancet, i, 726 (1949).
13. Bulbring, Depierre, B. J. Pharmacol., 4, 22 (1949).
14. Riker, W e s с о e, Ann. N. York Acad. Sci., 54, 373 (1951).
15. Roberts, Riker, W e s с о e, J. Pharmacol., 104, 354 (1952).
16. P e 1 i к a n, U n n a, J. Pharmacol., 104, 354 (1952).
17. Winter, Lehmann, J. Pharmacol., 100, 489 (1950).
18. Harvey, Bull. Johns Hopkins Hosp., 66, 52 (1940).
19. Marsh, Herring, J. Pharmacol., 97, 19 (1949).
20. См. В e r g e 1, Progress in Organic Chemistry, 1, 186 (1952).
21. Barlow, Ing, Nature, 161, 718 (1948); B. J. Pharmacol., 3, 298 (1948).
22. Paton, Zaimis, Nature, 161, 718; 162, 810 (1948); B. J. Pharmacol., 4, 381 (1949).
23. Paton, Zaimis, Lancet, 259, 568 (1950).
24. Unna, Pelikan, MacFarlane, C azort, Sadov e, Nelson, J. A.
Med. Assoc., 144, 448 (1950).
25. Ginzel, Experientia, 7, 72 (1951).
26. P h i 1 1 i p s, J. Am. Chem. Soc., 71, 3264 (1949).
27. Bovet et al., Rend. Sup. Sanit., 12, 106 (1949).
28. Castillo, de Beer, J. Pharmacol., 98, 5 (1950).
29. Collier, Taylor, Nature, 164, 491 (1949); 165, 602 (1950).
30. Grundon, Boikelheide, J. Am. Chem. Soc., 75, 2537 (1953).
31. Eccles, Fatt, Koketsu, Australian J. Sci., 16, 50 (1953).
32. Berger, Schwaltz, J. Pharm. Exp. Therap., 93, 362 (1948).
33. Unna, Kniazuk, Greslin, J. Pharm. Exp. Therap., 80, 39 (1949).
34. Wilkinson, Copp, белы. пат. 617709 (1949).
35. Kin g, J. Chem. Soc., 1935, 1381.
36. Acheson, Moe, J. Pharmacol., 84, 189 (1945); 87, 220 (1946).
37. Acheson, Pereira, J. Pharmacol., 87, 223 (1946).
38. Kimura, Unna, Pfeiffer, J. Pharm. Exp. Therap., 95, 149 (1949).
39. Bovet, Courvoisier, Ducrot, Horclois Compt. rend., 223, 597 (1946);
247, 1733 (1947); Bovet, Compt. rend. Soc. Biol., 141, 979 (1947).
40. В a r 1 о w, I n g, Nature, 161, 718 (1948); B. J. Pharmacol., 3, 298 (1948).
41. Cavalli to, Soria, Hoppe e, J. Am. Chem. Soc., 72, 2661 (1950).
42. H о p p e e, J. Pharm. Exp. Therap., 100, 33 (1950).
43. С о p p, M о g e y, Nature, 165, 607 (1950).
44. Winter, Lehmann, J. Pharmacol., 100, 489 (1950).
45. Berger, Bradley, B. J. Pharmacol., 1, 265 (1946).
46. Bradley, Sayer, белы. пат. 616309.
47. Henneman, Scherrer, J. Pharmacol., 97, 342 (1949).
48. H e n n e m a n, К a p 1 a n, U n n a, J. Pharmacol., 97, 331 (1949).
49. Yale, Pribyl, Brake r, Bergeim, Bernstein, Lott, J. Am. Chem.
Soc., 72, 3710, 3716 (1950).
50. Mallinson, Lancet, i, 98 (1947).
51. Berger, J. Pharmacol., 96, 213 (1949).
52. Hine, Christensen, Murphy, Davis, J. Pharmacol, 97, 414 (1949).
53. Berger, Proc. Soc. Exp. Biol., 71, 270 (1949).
54. Bovet, Fournel, Charpentier, Therapie, 2, 115 (1947).
55. H u n t Renshaw, J. Pharm. Exp. Therap., 25, 315 (1925).
Литература
271
56. Renshaw, Bencouritz, J. Am. Chem. Soc., 47, 1904 (1925).
57. Goldberg, Sternbach, пат. США 2489232, 2489235 (1949).
58. Randall, Peterson, Lehmann, J. Pharmacol., 97, 48 (1949).
59. Goldberg, Sternbach, пат. США 2489237 (1949).
60. Kraut, Ann., 128, 273 (1863); 133, 87 (1865); 148, 236 (1868); L о s s e n, Ann., 131,
43 (1864); 138, 230.
61. C u s h n y, J. Physiol., 30, 176 (1903).
62. Ladenburg, Rugheimer, Ber., 13, 376 (1880); Ann., 217, 74 (1880).
63. Willst atter, Iglauer, Ber., 33, 1170 (1900); Willstatter, Ber. 34,
129, 3163 (1901); Ann., 317, 307 (1901).
64. Robinson, J. Chem. Soc., Ill, 762 (1917).
65. Герм. пат. 354950, 352981.
66. Barrowcliff, Tutin, J. Chem. Soc., 95, 1966 (1909).
67. P у m a n, Reynolds, J. Chem. Soc., 93, 2077 (1908).
68. Ber., 13, 106, 1080, 1137, 1549 (1880); 15, 1025 (1882); 22, 2590 (1889); Ann., 217,
74 (1880).
69. J о w e t t, Pyman, J. Chem. Soc., 95, 1090 (1909).
70. M i e s c h e r, Hoffmann, пат. США 2143491 (1939).
71. К r e i t m a i r, Klin. Woch., 15, 676 (1936).
72. Герм. пат. 95853
73. Fromherz, Arch. Exp. Path. Pharm., 173, 86 (1933).
74. Mas set, пат. США 2477816 (1949).
75. I n g, D a w e s, Wajda, J. Pharm. Exp. Therap., 85, 85 (19451
76. Пат. США 1824676 (1931).
77. Mannich, Lesser, Silten, Ber., 65, 378 (1932).
78. A v i s о n, J. Appl. Chem., 1, 469 (1951).
79. Пат. США 1987546.
80. Пат. США 1932341.
81. Miescher, Hofmann, Helv. Chim. Acta, 24, 458 (1941),
82. Meier, Klin. Woch., 15, 1403 (1936).
83. Blicke, Tsao, J. Am. Chem. Soc., 66, 1645 (1944).
84. Пат. США (предварит.) 625811 (1949).
85. Hoffmann, Helv. Chim. Acta, 24, 36E (1941).
86. В u r t n e r, C u s i с, J. Am. Chem. Soc., 65, 262, 1582 (1943).
87. C h e у n e у, В у w a t e r, J. Am. Chem. Soc., 64, 970 (1943).
88. W a g n e r-J a u r e g g, Arnold, Born, Ber., 72, 1551 (1939).
89. Halpern, Arch. Inter. Pharmacodyn., 59, 149 (1938).
90. Lehmann, К n о e f e 1, J. Pharmacol., 74, 274 (1942).
91. В u r t n e r, C u s i с, J. Am. Chem. Soc., 65, 1582 (1943).
92. В 1 i с к e, Leonard, J. Am. Chem. Soc., 68, 1934 (1946).
93. В u r t n e r, C u s i c, J. Am. Chem. Soc., 65, 265 (1943).
94. Merck, Ann., 66, 125 (1848); 73, 50 (1849).
95. Monatsh., 4, 714; 6, 372, 667, 954; 7, 485; 8, 510; 9, 42, 327, 349, 762, 778; 10, 156,
673, 692; 17, 491 (1883—1896); 13, 697.
96. P i c t e t, Gams, Ber., 42, 2943 (1909); Compt. rend., 149, 210 (1909).,
97. Pictet, Kay, Ber., 42, 1973 (1909).
98. Pictet, Finkelstein, Compt. rend., 148, 925 (1909).
99. К i n d 1 e r, P e s c h к e, Arch. Pharm., 272, 236 (1934).
100. Mannich, Walther, Arch. Pharm., 265, 1 (1927).
101. Герм. пат. 274350.
1Q2. Nolle r, Azima, J. Am. Chem. Soc., 72, 17 (1950).
103. Merck, герм. пат. 613005 (1935).
104. Issekutz, Leinzinger, Dirner, Arch. Exp. Path. Pharm., 164, 158
(1932).
105. Wolf, франц, пат. 719638 (1932).
272
Гл. 13. Холинолитические вещества
106. В 1 i с к е, Monroe, J. Am. Chem. Soc., 61, 91 (1939).
107. Blicke, Zieuty, J. Am. Chem. Soc., 61, 93, 771, 774 (1939).
108. Bath, Kulz, R osenmund, Ber., 72, 19 (1939).
109. Kiilz, Rosenmund, Kayser, Schwarzhaup t, Sommer, Ber.,
72, 2161 (1939).
110. В e r g e 1, Parkes, Prog. Org. Chem., 1, 173—218 (1952).
111. Berge 1, Parkes, Prog. Org. Chem., 1, 194 (1952).
112. Ruddy, Buckley, J. Am. Chem. Soc., 72, 718 (1950).
113. Becker, Ananenko, Glenwood, Miller, Fed. Proc., 5, 163 (1946).
114. Jackman, Bolen, Nachod, Tu liar, Archer, J. Am. Chem. Soc., 71,
2301 (1949); 72, 716 (1950).
115. Sperber, Papa, Schwenk, J. Am. Chem. Soc., 70, 3091 (1948).
116. Clarke, Robertson, J. Chem. Soc., 1949, 302.
117. Anrep, Barsoum, Kenaway, J. Pharm. Pharmacol., 1, 164 (1949).
118. В a g о u r i, J. Pharm. Pharmacol., 1, 177 (1949).
119. J unkmann, Arch. Exp. Path. Pharm., 195, 175 (1940).
120. Wien, Mason, Lancet, 264, 454 (1953).
Глава 14
АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА
ДИАРИЛКАРБИНОЛОВЫЕ ЭФИРЫ
В 1937 г. Бове и его сотрудники при изучении некоторых бензодиоксано-
вых производных как возможных противомалярийных средств заметили,
что эти соединения защищают морских свинок от действия гистамина и позво-
ляют им противостоять без каких-либо явлений действию доз гистамина,
значительно превышающих дозы, обычно вызывающие спазм бронхов [1].
С того времени как многие симптомы астмы, сенной лихорадки, контакт-
ных дерматозов и подобных нарушений, включая простудные заболевания,
начали связывать с ненормальным освобождением гистамина, стало ясным,
что вещества, являющиеся антагонистами гистамина, должны оказывать
при симптомах таких состояний благоприятное действие. Изучавшиеся Бове
диоксаны были синтезированы из пирокатехина (1) и эпихлоргидрина (2)
следующим образом:
О
AU /СНСН2С1 \___ ft! 0TJ
I ipUH I- о I —> I II I Ctl2UH SOC12
U-0H СН2 ~Ч/\/ Пипериди^
о
(И (2) (3)
О ___
^-ch2n(______)
\/\ /
о
(4)
Получавшийся бензодиоксанилкарбинол (3) посредством реакции с тионил-
хлоридом и пиперидином превращали в соединение, представленное форму-
лой (4). Эта реакция стала отправным пунктом для проводившегося Бове
и Штаубом [2], а позже Штаубом [3] и другими изучения большого числа
аралкиловых эфиров. В качестве типичного представителя этих соединений
приведем М,М-диметил-|3-(5-изопропил-2-метилфенокси)этиламин (5).
(СН3)2СН - Ai- OCH2CH2N(CH3)2 Zx/ch\Z\
CH2CH2N(CH3)2
(6)
(5)
18
Дайсон и Мей
274
Гл. 14. Антигистаминные вещества
По-видимому, наиболее хорошо известным представителем этого ряда
является бенадрил* (дифенгидрамин) (6) — сильное антигистаминное сред-
ство, полученное в результате исследований Ривешля [4]. Существует два
подхода к синтезу структур этого типа: или конденсация бензгидрилбромида
(7) с диметиламиноэтанолом в присутствии карбоната калия [5], или взаимо-
действие бензгидрола с |3-бром- или с |3-хлорэтилдиметиламином (8) в при-
сутствии вторичного основания (например, пиперидина) или натрия.
(7)
Небольшая перестановка групп в молекуле бенадрила, заключающаяся
в присоединении эфирной группы в оршо-положение ароматического кольца,
приводит к образованию вещества (9), более активного, чем бенадрил; метиль-
ное производное этого соединения (10) является одним из наиболее активных
антигистаминных соединений этого ряда. Оно в 5 раз активнее бенадрила:
в дозе 0,65 мг!кг оно защищает животное от доз, в 5 раз превышающих
летальные дозы гистамина. Бенадрил в форме четвертичной соли с 8-хлор-
теофиллином (11) с большим эффектом применяется под названием драма-
мин (11) при морской и воздушной болезни [6].
О
CH2CH2N(CH3)2
(9)
-(11)
y\/CH2\z\
О
CH2CHN(CH3)2
сн3
(10)
сн3
_ /N\---
СО |Г
CH3NX J-C1
СО NH
Если и существует связь между строением и действием соединений этого
ряда, то она не обнаружена. Три представителя этого ряда достаточно широко
применяются в качестве антигистаминных средств, и им присвоены следую-
* В СССР принято название димедрол.— Прим, перев.
Диарилалкилендиамины
275
щие коммерческие названия:
СН3О CH2CH2N(CH3)2
Гистафен
Линадрил
СН3
CH2CH2N(CH3)2
Декаприн
Единственная трудность, которая встречается при синтезе этого ряда
соединений, заключается в получении подходящего исходного продукта для
декаприна (иначе доксиламина). Для этого используют реакцию конденса-
ции пиридина с ацетофеноном (12) в присутствии амальгамы магния, приво-
дящую к образованию третичного спирта (13). Последний может быть пре-
вращен в декаприн с помощью второго из указанных выше методов [7].
+NaOC2Hs
ВгСН2СН2ЩСНз)7> Декаприн
Более поздняя работа Уэтли [8] об изменениях этиламинной цепи
в молекуле бенадрила привела к получению еще более мощного антиги-
стаминного средства, а именно антрадила (14) (21-дифенилметокси-2-метил-
имидазолина). Если, однако, эту структуру превратить в о-арильное произ-
водное (15), то антигистаминная активность снижается до половины актив-
ности бенадрила.
ДИАРИЛАЛКИЛЕНДИАМИНЫ
Ранняя работа Бове и Штауба, посвященная соединениям этого типа,
показала, что третичные амины (16), в которых к азоту присоединены две
арильные группы и один диалкиламино этильный остаток, проявляют неко-
торую антигистаминную активность [9]. Однако фармакологически полез-
ные соединения были получены только тогда, когда один фенильный остаток
был заменен на бензильный, как, например, это имеет место в антергане
(антазолин, бридал) (17) [10, 11], активность которого близка к активности
бенадрила. На изолированной кишке антерган в концентрациях порядка
18*
276
Гл. 14. Антигистаминные вещества
10~6—10~’ противодействует эффекту гистамина. Синтез антергана [12] ана-
логичен синтезу бенадрила: проводят реакцию между бензиланилином и
C1CH2CH2N(CH3)2.
сн2
CH2CH2N(CH3)2
(18)
CH2CH2N(CH3)2
(16)
CH2CH2N(CH3)2
(17)
Однако некоторые удовлетворительные антигистаминные средства были
выявлены и среди исходного типа третичных аминов (16). Так, под названием
гибернон (18) применялся аналог N, М-диметил-М', N'-дифенил этиленди амина,
в котором одна фенильная группа заменена на 2-пиридильную, а в другую
фенильную группу введен бром в качестве заместителя в положение 4 [13].
В скелет антергана вносили многочисленные структурные изменения,
в результате чего были открыты соединения со значительно более высокой
активностью. Сильное антигистаминное средство лувистин (10) было полу-
чено в результате замены в молекуле антергана диметиламиногруппы йа
пирролидильный остаток [14]. Другие изменения можно будет, вероятно,
лучше оценить при рассмотрении структурных формул:
I
CH2CH2N(CH3)2
(CH2CH2N(CH3)2
Диатрин
Диатрин представляет собой монотиофеновый изостер антергана и имеет
такую же антигистаминную активность, но оказывает более слабое седатив-
ное действие, в то время как фурановый изостер не отличается по своему
действию от антергана. Близкий изостер, в котором одна фенильная группа
заменена пиридиновым ядром, получил название пирибензамин (трипеленн-
амин) (20); это соединение по крайней мере в 2 раза активнее антергана [15].
CH2CH2N(CH3)2
(20)
Пирибензамин нашел широкое распространение. Если в фенильную группу
пирибензамина ввести метоксильную группу в качестве заместителя в пара-
положение, то получится неоантерган (23) [16]. Сравнительное клиническое
изучение антигистаминных средств этой группы было проведено Шварцем
и Вольфом [17].
Синтез неоантергана состоит в следующем: конденсируют хлоргидрат
хлорэтилдиметиламина с а-аминопиридином (21) в присутствии амида натрия;
ла образующееся а-пиридилэтиламинное производное (22) действуют 4-ме-
Диарилалкилендиамины
277
токсибензилхлоридом. Неоантерган (мепирамин; малеат называется анти-
зан) оказался одним из наиболее ценных для практики средств из соединений
этой группы: он в 3 раза более активен, чем антерган, и может, таким обра-
зом, нейтрализовать количество гистамина, превышающее в 30—60 раз
его собственный вес. Кроме того, наркотические свойства неоантергана
выражены крайне слабо [18, 19].
гчги___
Ц, II— NH2 cich2ch2n(ch3)2 II Д
NaNH2 N
CH2CH2N(CH3)2
(21) (22)
ДД-ОСН3
CH2
w\
I
CH2CH2N(CH3)2
(23)
Другая пара веществ — гетрамин (24) и неогетрамин (25) (анагист,
тонзиламин) — представляет собой пиримидиновые аналоги антергана и нео-
антергана [20].
CH2CH2N(CH3)2 CH2CH2N(CH3)2
(24) (25)
Число представителей этого ряда, которые были синтезированы и вышли
на фармацевтический рынок, в частности, в качестве средств, прекращаю-
щих общие простудные заболевания, столь велико, что удобнее их суммиро-
вать в виде таблицы (табл. 37).
С точки зрения синтеза только два из этих соединений получаются
по схемам, несколько отличающимся от изложенных. Хлоротен (26) полу-
чают конденсацией а-хлорпиридина с N ,Х-диметилэтилендиамином (28),
который синтезируют из цианистого водорода и формальдегида с последую-
S S
if V С1 С1СН2 -,f f— Cl
II II hci 11 и
(27)
HCHO+HCN HOCH2CN
I +(CH3)2NH
NC—CH2N(CH3)2 -7777^7* H2NCH2CH2N(CH3)2
XIjVt IN 1
H2NCH2CH2N(CH3)2+ I II I II
(28) yCl
CH2CH2N(CH3)2
(26)
Таблица 37
Антигистаминные средства этилендиаминового ряда сн2 R\ XR" XN CH2CH2NR2"
R' R" r'2" Коммерческое название а Химическое название
CeH5 с2н5 (СН3)2 RP23256 N, N-Диметил-N'-фенил-N'- этилэтилендиамин
C6H5 с6н5 (СН3)2 Антерган Х^-Диметил-№-фенил-№- бензилэтилендиамин
C6H5 CgHg Имидазол Антистин 2-(Х-Фенил-1^-бензиламиноме- тил) имидазолин
а-Пиридил CeHs (СН3)2 Пирибензамин 1^,Х-Диметил-№-(2-пиридил)- N' -бензилэтилендиамин
а-Пиридил п-СН3ОС6Н4 (СН3)2 Неоантерган N,N-flHMeTHn-N'-(2-nnpHflHn)- N' -(4-метоксибензил)эти- лендиамин
а-Пиридил п-С1С6Н4 (СН3)2 Синопен [21] N.N-flHMeman-N '-(2-пир идил)- N '-(4-х лорбензил)этилен- диамин
2-Пиримидил С6Н5 (СН3)2 Гетрамин N, N-Д иметил-N' -(2-пирими- flnn)-N '-бензилэтилендиа- мин
2-Пиримидил п-СН3ОСбН4 (СН3)2 Неогетрамин N .N-Д иметил-N '-(2-пирими- flnn)-N '-(Аметоксибензил)- этилендиамин
с6н5 Тиенил (СН3)2 Диатрин (гистадил) [22] N, N-Диметил-N' -фенил-N' - (2-тенил)этилендиамин
а-Пиридил Тиенил (СН3)2 Тенилен N, N-Диметил-N' -(2-пиридил)- Х'-(2-тенил)этилендиамин
а-Пиридил 5-Хлортие- нил (СН3)2 Хлоротен N, N- Диметил-№-(2-пиридил)- 1\'-(5-хлор-2-тенил)этилен- диамин
с6н5 2-Тиаволил п-ВгСбН4 л-СН3ОС6Н4 (СН3)2 (СН3)2 [23] Амбодрил N,N- Диметил-N' -фенил-N'- 4-бромбензилэтилендиамин N,N-flHMeTHn-N'-(2-Tna3O- лил)-Х' -(4-метоксибензил)- ) этилендиамин
а в большинстве случаев коммерческими названиями обозначают соли приведенных в таб-
лице оснований.
б Это вещество не содержит метиленовой группы между N и В,"; в таблицу оно включено
для сравнения.
Фенотиааиновые производные
279
щей конденсацией образующегося продукта с диметиламином и восстановле-
нием получающегося нитрила водородом в присутствии никеля Ренея;
5-хлор-2-тенилхлорид (27) получают из 2-хлортиофена, формальдегида
и хлористого водорода [24].
Вторым моментом, представляющим интерес, является введение в струк-
туру антистина имидазольного ядра (33) [25]. Проводят реакцию между
хлорацетонитрилом и анилином для того, чтобы получить фениламиноацето-
нитрил (29). Последний не изолируют, а непосредственно подвергают бензи-
лированию с помощью бензилхлорида, в результате чего образуется N-бен-
зил-М-фениламиноацетонитрил (30). Этот нитрил легко реагирует с серо-
водородом с образованием тиоамида (31). Другой метод синтеза — из бензил-
анИлина и 2-хлорметилимидазолина (32) — возможен, но представляет
трудность вследствие сложности получения имидазолинового производного.
+ C1CH2CN
NH—1
(33)
ФЕНОТИАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Несколько прекрасных антигистаминных средств являются производ-
ными фенотиазина. В приведенных ниже трех формулах можно обнаружить
черты структурного сходства, связывающие эти вещества с соединениями,
ранее описанными в данной главе. Наиболее важное антигистаминное сред-
ство этой группы — фенерган (прометазин) (34) получают взаимодействием
диметиламина с М-(хлоризопропил)фенотиазином в присутствии порошкооб-
280
Гл. 14. Антигистаминные вещества
разной меди [26]. Фенерган — одно из наиболее мощных антигистаминных
средств [27], однако устранение метильной группы из цепи, соединяющей
два атома азота в молекуле фенергана, т. е. переход к структуре, более близ-
кой к строению антергана, чрезвычайно резко уменьшает активность: у но-
вого соединения (35) она составляет всего 1—2% от активности фенергана.
Это соединение является, однако, ценным средством для борьбы с симптомами
болезни Паркинсона и изготовляется под названием дипаркол*. С другой
стороны, если соединить два концевых атома углерода этильных групп
структуры дипаркола, т. е. перейти к пирролидиновому соединению, нося-
щему название пиратиазин, то антигистаминная активность в значитель-
ной мере восстанавливается. Можно найти сходство между антистином
и имидазолиновым аналогом фенергана (36), который сохраняет значитель-
ную антигистаминную активность. Хлоргидрат этого аналога известен под
названием касантин [28].
S
zxz \z\
МП
4z\ zxz
N
CH2CH(CH3)N(CH3)2
I
CH2CH2N(C2H5)2
(34) (35)
Постепенная замена в молекуле фенергана атомов серы и азота на атомы
углерода, как приведено ниже, весьма значительно снижает активность
соединений. Однако такие же изменения в структуре соединений типа RP 2325
(см. табл. 37) ведут к повышению активности: триметон, или авил, (37)
и хлортриметон (38) относятся к числу наиболее мощных из известных анти-
гистаминных средств. Их действие отличается большим постоянством, что
является особым преимуществом для лекарственных средств данного
класса [29].
Cl
CH2CH3N(CH3)2
(38)
I
CH2CH2N(CH3)2
(37)
♦ В СССР принято название динезин. По своему строению это соединение отличает-
ся от фенергана не только отсутствием метильной группы, присоединенной к а-углероду
алкильной цепи, но и тем, что в отличие от фенергана, содержащего диметиламинную
группу, динезин содержит диэтиламиногруппу. Соответствующее диметильное производ-
ное (этизин) проявляет значительную антигистаминную активность, правда, уступающую
активности фенергана.— Прим, перев.
Гетероциклические антигистаминные средства
28
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА
Многие важные соединения антигистаминного действия являются про-
изводными еще не упоминавшихся гетероциклических структур. Так, во
многих случаях этилендиаминовая часть характерной для антигистаминных
средств схемы строения может быть без ущерба для активности заменена
пиперазиновым ядром: соединения, формулы которых здесь приведены
(39, 40), оказывают значительное антигистаминное действие. Второе из них
(40) известно под названием перазил, гистантин или хлорциклизин [30].
Более близкими к антергану структурами являются такие, в которых имеется
пиперидиновое кольцо, например совентол (41) или соединение (42), кото-
рое было испытано и оказалось значительно менее активным, чем антер-
ган [31]. Между этими структурами и структурой антистина (43) имеется
очевидная близость [25].
Характерным для циклизиновой группы антигистаминных веществ
(44) является, по существу, наличие структуры трифенилметана, в которой
одна из арильных групп содержит один или больше гетероатомов. Анти-
гистаминная активность сохраняется, если два из этих колец через метиле-
новый мостик замыкаются в флуореновое кольцо, что вытекает из высокой
активности тефорина, представляющего собой тартрат фениндамина, т. е.
9-фенил-2-метилтетрагидро-2-азафлуорена (45).
(44)
(45)
282
Гл. 14. Антигистаминные вещества
С другой стороны, активными антигистаминными средствами являются
некоторые производные 1,4-диарилпиперазина, например 1-фенил-4-ди-
метиламиноэтилпиперазин (46) и соответствующее тетрагидропираниловое
соединение (47) [33].
N(~)NCH2CH2N(CH3)2 ---n( )n------Ч
(46) (47)
Можно добавить, что лечебное действие при морской болезни, характер-
ное для драмамина, наблюдается также у 8-хлортеофиллиновых солей других
представителей этого ряда, например у авомина, представляющего собой
8-хлортеофиллиновую соль прометазина (фенергана).
Среди других примеров антигистаминных средств следует упомянуть
прйатан (48), аспасан (49) и родственное ему соединение актидил (50). Не под-
лежит сомнению, что в ближайшие 10 лет будут изучены многие другие
аналогичные соединения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ungar, Parrot, Bovet, С. R. Soc. Biol., 124, 445 (1937).
2. Bovet, Staub, C. R. Soc. Biol., 124, 547 (1937).
3. Staub, Ann. Inst. Pasteur, 63, 400, 420, 485 (1939).
4. Rieveschl, Huber, пат. США 2421714 (1947).
5. Пат. США 2463729.
6. С u s i с, пат. США 2499058 (1950).
7. Deckenbrock, Pharmazie, 3, 495 (1948); S р е г b е г, J. Am. Chem. Soc., 71,
887 (1949).
8. W h е a t 1 у, J. Am. Chem. Soc., 72, 1443 (1950).
9. Haas H., Histamine and Antihistamines, Aulendorf: Vol. 1, 1951; Vol. 2, 19,52.
10. Halpern, Arch. Int. Pharm., 68, 339 (1942); M о s m e г, франц, пат. 913161
(1943).
11. Brett, Schmidt, Deut. Gesundheitsw., 1,’ 511 (1946).
12. Голланд, пат. 56465.
13. G г e d n e г К., Arch. Exp. Path. Pharmacol., 213, 473 (1951).
14. Lincoln, J. Am. Chem. Soc., 71, 2902 (1949).
15. Hutter, Djerassi, Mayer, Scholz, J. Am. Chem. Soc., 68, 1999 (1946);
Mayer, Hutter, Scholz, Science, 102, 23 (1945); Feinberg, Fried-
la n d e r, Amer. J. Med. Sci., 213, 58 (1947).
16. Winter, Federation Proc., 6, 228 (1947).
17. Schwartz, Wolf, J. Allergy, 20, 32 (1949); Steinberg, Perry, le Van,
J. Amer. Med. Assoc., 142, 969 (1950).
18. H a 1 p e г n, W a 1 t h e r t, C. R. Soc. Biol., 139, 402 (1945); Bovet, Horclois,
W alt her t, C. R. Soc. Biol., 138,99 (1944); W a 1 t h e г t, C. R. Soc.
Biol., 138, 99 (1944). Horclois, пат. США 2502151 (1950).
19. Viand. Prod. Pharm., 2, 1947 (1947); швейц, пат. 266289 (1947).
20. Friedmann, Tolstoinshov, пат. США 2465865 (1949).
Литература
283
21. Domenjoz, Jaques, Schw. Med. Woch., 79, 46 (1949); швейц, пат. 266234,
266235.
22. Feinberg, Bernstein, J. Lab. Clin.' Med., 32, 1370 (1949); Weston,
J. Am. Chem. Soc., 69, 980 (1947); Kyrides, Meyer, Zi’e n fy, J. Am. Chem.
Soc., 69, 2239 (1947); пат. США 2478227.
23. Bernstein, Feinberg, J. Lab. Clin. Med., 34, 1007 (1949).
24. Clapp, Clark, Vaughan, English, Andersen, J. Am. Chem. Soc.,
69, 1549 (1947).
25. . M i e s c h e r, R i e h e n, пат. США 2449241 (1948); Meier and Bucher, Swiss
Med. Woch., 76, 294 (1946); D jerassi, Scholz, J. Am. Chem. Soc., 69, 1688
(1947).
26. H a 1 p e r n, J. Amer. Med. Assoc., 129, 1219 (1945); H a 1 p e r n, D u с г о t, C. R.
Soc. Biol., 140, 361 (1949).
27. H u t t re r, Enzymologia, 12, 277, 293 (1948); Gordon, [Nature, 162, 146 (1948).
28. Швейц, пат. 269712, 269720, 257879.
29. Brett, Med. Monats., 4, 287 (1950); Hutter, Experientia, 5, 43 (1949); S p e r-
ber, Papa, Schwenk, Sherlock, J. Am. Chem. Soc., 71, 887 (1949);
T i s 1 о w, Federation Proc., 7, 236 (1948); 8, 338 (1949).
30. Brown, Ann. Allergy, 8, 32 (1950).
31. R e i t s e m a, Hunter, J. Am. Chem. Soc., 70, 4009 (1948).
32. P 1 a t i, Wenner, пат. США 2470108, 2470109 (1949).
33. Cerkovnikov, Skarica, Stern, Arch. Kem., 18, 37, 87 (1948).
Глава 15
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Замечательным свидетельством прогресса медицины является тот факт,
что в 4-ом издании настоящей книги, за исключением одного соединения,
все остальные вещества, синтез которых описан в настоящей главе, еще
не упоминались. Как специальный раздел седативных средств противосу-
дорожные средства были почти целиком разработаны в течение последних
15 лет. Значение зтих средств заключается в управлении эпилептиформными
судорогами и в их предупреждении.
Существует несколько форм эпилепсии. Все они связаны с резкими
нарушениями электрической активности коры головного мозга. Эти наруше-
ния, очевидно, берут начало в нервных клетках. В нормальных условиях
колебания потенциалов носят характер волн с малой амплитудой, но боль-
шой частотой. Перед началом и во время эпилептического припадка на эле-
ктроэнцефалограмме появляются волны большой амплитуды и значительно
более низкой или более высокой частоты, чем в норме. Результаты зтих
нарушений могут приводить к трем различным состояниям:
1. Малые припадки (petit mal), при которых частично или полностью
утрачивается сознание, но судороги отсутствуют. На электроэнце-
фалограмме при зтом обнаруживаются чередующиеся медленные
и быстрые неправильные ритмы.
2. Большие припадки (grand mal), при которых утрачивается сознание
и наступают судороги. При зтом электроэнцефалограмма показывает
чрезвычайно частые волны.
3. Джексоновская, или корковая, эпилепсия, при которой наступают
судороги без потери сознания. На электроэнцефалограмме при зтом
выявляются только медленные волны. О биологическом механизме
зтих состояний высказывалось множество соображений, однако их
рассмотрение выходит за пределы задач этой книги.
Необходимо добавить о тестах, применяемых для отбора средств, у ко-
торых предполагается противосудорожное действие. Обычно оценивают
степень повышения судорожного порога животных к электрошоку и к пен-
тазолу* при применении нетоксических доз испытываемых веществ. Необ-
ходимо использовать оба теста, так как отсутствие эффекта при использо-
вании одного из методов еще не исключает возможности, что соединение
активно.
Показано, что ценными противосудорожными свойствами обладают
некоторые N-замещенные хлорамиды. Из них был введен в практику нидран,
N-бензил-Р-хлорпропионамид C0H5CH2NHCOCH2CH2C1.
♦ В СССР принято название коразол.— Прим, перев.
Противосудорожные средства
285
До недавнего времени лечение эпилепсии основывалось главным обра-
зом на применении барбитуратов, из которых наиболее часто применялся
фенобарбитон*. Эксперименты по изучению действия фрагментов молекулы
фенобарбитона (1), которые могут теоретически образоваться при его хими-
ческих превращениях в организме, привели к обнаружению того факта, что
определенную ценность представляют уреиды с открытой цепью (типа 1а),
особенно при малых припадках. Из этих соединений получила применение
фенацетилмочевина, или фенурон (фенацемид) CeH5CH2CONHCONH2, так
как этот препарат оказался в одинаковой мере эффективным при всех трех
типах эпилепсии [1]. Его можно синтезировать любым из методов, обычно
применяемых для получения ацильных производных мочевины, например
конденсацией под давлением этилфенилацетата (2) с мочевиной или в ре-
зультате реакции между фенилацетилбромидом (или фёнилацетилхлоридом
СО
СО
/ \ /С2Н5
NH СН/
I ХС6Н5
СО
nh2
(а)
/ \ /С2Н5
NH СН/
I ХС6Н5
— С —
/С2Н5
ХС6Н5
(г)
(б)
и цианамидом с последующим гидролизом образовавшегося продукта (3);
третий метод заключается во взаимодействии между фенилацетамидом
и C1CONH2 (4):
(3)
C6H5CH2COOC2H54-NH2CONH2
(2)
-НС1
C6H5CH2COC14-H2NCN------->
-HC1
----> C6H5CH2CONHCN
C6H5CH2CONH24-C1CONH2
(4) '
Фенурон применяется главным образом при лечении малых припадков,
в то время как фенобарбитон и его N-метильное производное (фемитон, про-
минал) прочно вошли в терапию больших припадков. Их недостаток заклю-
чается в том, что наряду с устранением судорог они оказывают снотворное
действие. Для истинного противосудорожного средства более желательно,
чтобы оно предотвращало приступы и не вызывало сна. Средства такого
типа были найдены среди производных гидантоина. Первым из них, нашед-
шим применение в 1916 г., был фенилэтилгидантоин (нирванол). Он может
быть синтезирован различными способами. Так, при взаимодействии фенил-
* В СССР приняты названия фенобарбитал и люминал.— Прим, перев.
286
Гл. 5. Противосудорожные средства
этилкетона с цианидом аммония получается фенилэтил аминоацето нитрил (5),
который под влиянием воды превращается или в кислоту, или в ее амид (6),
а затем при действии фосгена — в нирванол (7) [2].
СО—С —С2Н5
I I
nh2 nh2
со
ч/
I
СО—С —С2Н5
I I
NH NH
\о
(7)
(6)
При помощи реакции Бухерера [3] все эти процессы могут быть совме-
щены: при этом бисульфитное производное фенилэтилкетона нагревают со
спиртовым раствором цианида калия и карбонатом аммония; при этом сразу
получается нирванол. Другой способ синтеза, предложенный Ридом [4],
начинается с реакции между спиртовым раствором цианида аммония и фенил-
кетоном (8), в результате которой получается фенилэтиламиноацетонитрил
(9). Последний легко реагирует с цианатом натрия с образованием соответ-
ствующего уреидоацетонитрила (10), который под действием 20%-ного рас-
твора соляной кислоты дает с отличным выходом нирванол.
У\
| || NHs+HCN
СОС2Н5
(8)
NaCNO
Ч/
I
NC —С —С2Н5
NH3
(9)
Z\
Ч/
NC —С—С2Н5
I
NH2 NH
СО
(Ю)
20%-ная НС1
СО
Эти и подобные им производные гидантоина широко применяются в виде
растворимых натриевых солей или солей этилендиамина.
Дифенилгидантоин (натриевая соль носит названия дилантин, эпану-
тин*) почти полностью вытеснил нирванол, так как он во многих отношениях
безопаснее и поэтому более подходит для длительного применения в целях
профилактики приступов [5]. Кроме того, в нормальных дозах он не вызывает
сна.
Синтез этого соединения может быть осуществлен при помощи реакции
Бухерера из дифенилкетона или из бензила посредством конденсации его
* В СССР принято название дифенин.— Прим, перев.
Противосу дорожные средства
287
с мочевиной (11) [6], что приводит к образованию гетероциклического пина-
кола (12), из которого в результате перегруппировки получается фенитоин (13)
он он с6н5
С6Н5СО—СОС6Н5 + nh2 nh2 1 1 с6н5—с —с—с6н5 СО—С— С6Н, 1 1
1 1 NH NH NH NH
\о \о \о
(И) (12) (13)
Мелтон и Хенц [7] исследовали влияние заместителей (ОН, ХН2, СН3,
ОСН3 и галогенов) в фенильной группе фенитоина, но не получили соедине-
ний, имеющих заметные преимущества перед самим фенитоином. З-Х-Метиль-
ное производное фенитоина (гидантал), которое получают прямым метилиро-
ванием, сходно по действию с фенитоином. Метоин (мезонтоин, мезантоин),
являющийся З-Х-метильным производным нирванола, также получают пря-
мым метилированием; по своей активности он занимает промежуточное поло-
жение между нирванолом и фенитоином. Активность, близкая к активности
фенитоина, была найдена у тифентоина (тиантоина), который отличается
по строению от фенитоина тем, что одна фенильная группа в положении 5
заменена на 2-тиенильную группу. Это соединение не имеет таких преимуществ
перед фенитоином, которые бы компенсировали трудности и высокую стои-
мость его производства.
Лонг, Миллер и Траутмен [8] показали, что значительную противосудо-
рожную активность проявляют гидантоины, содержащие фенильную группу
в положении 5 и алкильную группу в положении 1, как, например, соеди-
нение (14), которое можно получить из бензальдегида и н-пропиламина через
этапы, представленные следующими формулами:
| C3H7NH2 CN CeH5—СН —СО
I I NaCNO I I
С6Н5СНО+ NaCN С6Н5СН C3H7-N NH
[ сн3соон nhc3h7 со
(U)
Пиримидиндионы (гидроурацилы) также оказывают противосудорожное
действие, например примидон, или майсолин (18)*, представляющий собой
5-этил-5-фенилпиримидиндион-4,6. Он может быть синтезирован конденса-
цией соответствующим образом замещенного диамида малоновой кислоты (17)
с формальдегидом в условиях мягкого восстановления [9]. Требуемый амид
можно получить из доступного продукта (15) через диэфир (16).
СвН5 с2н5 свн5 С2Н5 свн5 С2Н5
\ / Гидролиз \ / NH3 \ / неон
С -----—> С ----> С --------------->
CN Хсоос2н5 ccf \о СО Хсо
(15\ || II
( Ъ) ОС2Н5 ОС2Н5 NH2 nh2
(16) (17)
с6н5 С2Н5
—» ХСХ
со Хсо
I I
NH NH
СН2
- (18)
* В СССР принято название гексамидин.— Прим, перев.
288
Гл. 15. Противосудорожные средства
Противосудорожным средством оказалось также несколько сходное
соединение — З-аллил-З-метилтетрагидрохинолиндион-2,4 (19) [10].
СО
z*\ / \ /снз
NH
(19)
Очень широко применяемыми противосудорожными средствами являются
оксазолидиндионы, производные циклического соединения (20), в которое
обычно вводят два заместителя в положение 5 и один заместитель в положе-
ние 3. Типичным примером таких соединений является 3,5,5-триметилокса-
золидиндион (троксидон, или тридион*) (21), который получают конденсацией
диметилгликолевого эфира (22) с мочевиной в присутствии этилата натрия;
при этом образуется диметилоксазолидиндион (23), легко поддающийся
метилированию диметилсульфатом до тридиона [11]. Представители этого
ряда более пригодны для лечения малых припадков. С успехом применяются
NH —СО
I I
СО сн2
Хо
(20)
CH3N — СО
I I
СО С(СН3)2
Хо/
(21)
NH2 но—СО NH —СО
1+1 II
H2N —СО С(СН3)2 —> СО С(СН3)2
НО Х'о/
(22) (23)
следующие аналоги тридиона [12]: З-аллил-5-метилоксазолидиндион (мали-
дон, малазол), 5,5-диметил-З-этилоксазолидиндион (димедион), 5,5-ди-н-про-
пилоксазолидиндион (пропазон), 5,5-дифенилоксазолидиндион (эпидон).
Наличие противосудорожных свойств у замещенных имидов янтарной
кислоты сближает группы гидантоина и оксазолидина. Милонтин, N-метил-
фенилимид янтарной кислоты (25) открыт недавно [13], но уже дал обнаде-
живающие результаты в лечении малых припадков. Милонтин получают
из фенилянтарной кислоты (24) через следующие этапы:
С6Н5СН-----СН2 nh3 С6Н5СН-СН2 (CH3)2SO4 С6Н5СН-СН2
I I ---------------> I I------------------> I I
СООН соон со со со со
(24) \Z
I .
сн3
(25)
Имеется структурное сходство между всеми группами противосудорож-
ных средств. Оно заключается в сходстве гетероциклических структур и в при-
роде арильных и алкильных заместителей, необходимых для проявления
активности. Однако эта общность структур недостаточно определенна, чтобы
быть использованной как путеводное указание для изыскания новых проти-
восудорожных средств и как свидетельство типичного механизма действия,
зависящего от структуры.
♦ В СССР принято название триметин.— Прим, перев.
Литература
289
ЛИТЕРАТУРА
1. Spielman, 'Geiszler, Close, J. Am. Chem. Soc., 70, 4189 (1948).
2. Hessler, J. Am. Chem. Soc., 32, 119 (1904); герм. пат. 309508, 310426, 335994,
310427, 335993.
3. Buchere r, Steiner, J. Prakt. Chem., 140, 291 (1934); Bergs, герм. пат.
506094; Henze, Long, J. Am. Chem. Soc., 63, 1936 (1941).
4. Read, J. Am. Chem. Soc., 44, 1746 (1922).
5. Frost, J. Mental Sci., 85, 976 (1939); Hemphill, W alter, Lancet, 240, 446
(1941).
6. Tiffeneau, Tchoubar, Saislambert, LeTellie r-D u p г e, Bull.
Soc. Chim., 1947, 445—450.
7. M e 1 t о n, Henze, J. Am. Chem. Soc., 69, 2018 (1947).
8. Long, Miller, Troutman, J. Am. Chem. Soc., 70, 900 (1948).
9. Герм. пат. 606349, 607116, 613736.
10. Hofmann, la Roche, швейц, пат. 216826.
11. Spielman, J. Am. Chem. Soc., 66, 1244 (1944); Stoughton, J. Am. Chem.
Soc., 63, 2376 (1941).
12. T a i ri t e r, J. Pharmacol., 79, 42 (1943).
13. Handley, Stewart, Lancet, 1952, 742.
19 Дайсон и Мей
Глава 16
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИСТЕМУ
КРОВООБРАЩЕНИЯ
(СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА)
Настоящая глава посвящена средствам, оказывающим прямое действие
на сердце, главным образом на сердечную мышцу. Структура этой мышцы
показана схематически в весьма упрощенной форме на рис. 22. Полипептид-
ные молекулы актина, имеющие очень высокий молекулярный ве,с (око-
ло 75 000), соединяются вместе в агрегаты, состоящие приблизительно из 20мо-
лекул, образуя актиновые фибрилы (АВ). Из множества таких фибрил обра-
зуется мышечное волокно, которое вместе с необходимой иннервацией состав-
ляет двигательный механизм сердца. На верхней части рис. 22 показано
Расслабление
ваша Молекула актина (расслабленная)
Молекула актина (сокращенная )
----» Молекула миозина
Р и с. 22. Схема строения миофибриллы в расслабленном
и сокращенном состояниях.
волокно в расслабленном состоянии, на нижней части — эта же система
в состоянии сокращения. Чередующиеся сокращения и расслабления, воз-
никающие вследствие импульсов в автономной нервной системе, являются
причиной сердечной деятельности*.
Нахманзон [1 ] постулировал те тесные взаимоотношения между адено-
зинтрифосфатом (АТФ; 1), ацетилхолином и холинэстеразой, которые дают
* Импульсы, вызывающие сокращения сердечной мышцы, возникают в особой
мышечной ткани, сосредоточенной в правом предсердии в области впадения в него полых
вен. Импульсы, поступающие к сердцу по автономной нервной системе, не участвуют
в этом процессе; их роль заключается только в регуляции работы сердца.— Прим, перев.
Простые органические нитриты и .эфиры азотной кислоты
291
удовлетворительное
объяснение роли АТФ в мышечном сокращении.
Обсуждение осуществляющихся на самом деле биохимических реакций,
которые ведут к сокращению и расслаблению сердечной мышцы, выходит
за пределы задач настоящей книги. Тем не менее важно заметить, что данная
химико-механическая система может функционировать только в присут-
ствии АТФ. Поэтому отсутствие этого кофермента ведет к атонии сердечной
мышцы. Таким образом, не только АТФ является потенциальным средством
для лечения такого состояния, но и в отсутствие синтетического АТФ любое
вещество, которое усиливает его нормальное образование, может оказаться
ценным средством, тонизирующим сердце [2, 3]. Это действие, вероятно,-
связано с вызываемым гексокиназой превращением глюкозы и АТФ в глю-
козо-6-фосфат и аденозиндифосфат (АДФ), что сопровождается освобожде-
нием энергии* [4, 5].
Сердечно-сосудистые средства можно классифицировать следующим
образом:
1) Простые органические нитриты и эфиры азотной кислоты.
2) Агликоны и гликозиды наперстянки, морского лука и строфанта.
3) Яды жаб.
4) Келлин и виснагин.
5) Стероидные алкалоиды.
ПРОСТЫЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ НИТРИТЫ И ЭФИРЫ
АЗОТНОЙ кислоты
По-видимому, действующим началом алкилнитритов является нитрит-
ион, оказывающий избирательное действие на мускулатуру коронарных
сосудов, что ведет к их расширению. Для устранения болей при грудной
жабе летучесть алкилнитритов является их преимуществом, и амилнитрит
находит применение для этой цели в течение уже многих лет. Кранц [6J
изучал бромалканолнитриты (2—4), а также другие нитриты (5, 6). Многие
из этих соединений оказывали сосудорасширяющее действие, однако только
у 2-этил-к-гексилнитрита (октрит) это действие было более продолжительным,
чем у аминилнитрита.
BrCH2CH2ONO BrCH2CH2cfH2CH2ONO
(2) (3)
.ONO
ВгСН2СН/ (CH3)3CCH2ONO
сн3
(Я (5)
|/Xj— ONO
(6)
* Перенос фосфатного остатка с АТФ на глюкозу не сопровождается освобождением
энергии.— Прим, перев.
19*
292
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
Благодаря летучести эти вещества действуют быстро. Для внутривенного
введения Кауфман [8, 9] предложил различные комплексы нитрита кальция
с кальцийтёобромином. Один из них — вазоклин — нашел практическое
применение для расширения сосудов сердца.
Азотнокислые эфиры многоатомных спиртов — динитрат гликоля, ни-
троглицерин, тетранитрат эритрита, гексанитрат маннита — все оказывают
действие, подобное действию органических нитритов. Предполагают, что их
действие обусловлено освобождением нитрит-иона вследствие восстановле-
ния. Более простые представители этого ряда летучи и быстро действуют;
соединения же с более высоким молекулярным весом начинают действовать
позднее и их действие бЪлее длительно.
Среди более новых азотнокислых эфиров следует упомянуть тетранитрат
пентаэритрита, или нитрорилетт (7) [10], и фосфат триэтаноламинотрини-
трата [(8), «нитротаблетки»].
O2NOCH2 CH2ONO2 CH2CH2ONO2
\Z N-!-CH2CH2ONO2-H4P2O7
O2NOCH24CH2ONO2 Zch2ch2ono2
(7)
(8)
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Сердечные гликозиды составляют очень большой класс веществ, многие
из которых в весьма малых дозах являются очень сильными стимуляторами
сердца. С химической точки зрения их структуры сходны и содержат диметил-
циклопентанпергидрофенантреновое ядро с особым заместителем в положе-
нии 17 (часто это лактоновая группа) и моно-, ди- или трисахаридной группой,
присоединенной в 3-положение. Сердечные гликозиды содержатся в расте-
ниях видов Scilla, Digitalis, Strophanthus, Nerium, Rhodea, Acocanthera,
Cheiranthus, Cryptostegia, Enonymus,' Adenium и др.
Для удобства сердечные гликозиды можно разделить на четыре главные
группы:
1. Гликозиды наперстянки (Digitalis).
2. Гликозиды морского лука (Scilla).
3. Гликозиды строфанта, или оуабаиновые гликозиды.
4. Гликозиды из других источников [11].
Наибольшие трудности заключались в изучении строения этих групп
гликозидов. Перед химиками-органиками встала проблема, напоминающая
ту, которая возникла в свое время перед химиками-неорганиками при изуче-
нии редких земель, а именно разделение большого и неизвестного числа соеди-
нений, мало отличающихся друг от друга по своим физическим свойствам.
Гликозиды наперстянки, прежде всего, нестойки; при сушке и хранении
растений могут наступать глубокие изменения в природе их действующих
веществ. Так, дигитоксин, дигоксин и гитоксин не содержатся в листьях
наперстянки, а являются продуктами расщепления природных гликози-
дов [12].
Штоль [13] и его сотрудники выяснили, что в листьях гликозиды нахо-
дятся в виде таннидов; последние можно подвергнуть расщеплению с помощью
окиси свинца, а затем выделить гликозиды в твердом виде посредством вы-
паривания и кристаллизации из метилового спирта. Трудности состояли
в том, что при повторной кристаллизации из метильного спирта получается
вещество с определенными постоянными свойствами, которое, однако, будучи
гомогенным, как казалось, при гидролизе давало три агликона. Было показано,
Сердечные гликозиды
293
что внешне гомогенный гликозид дигиланид в действительности является сме-
шанным кристаллом из трех компонентов. Графически это показано на схеме.
. Листья пурпурной
наперстянки
Цельные гликозиды
- Листья шерстистой
наперстянки
I
Цельные гликозиды
(дигиланиды)
Ланатозид А
Ланатозид В
Ланатозид
С
Дигитоксигенин +
глюкоза +
ДИГИТОКСОЗЫ +
ацетил
Г итоксигенин +
глюкоза 4-
3 ДИГИТОКСОЗЫ+
ацетнл
Дигитоксигенин +
глюкоза +
3 ДИГИТОКСОЗЫ +
ацетил
3
t
Пурпуро-
гликозид
А
-Ацетил
-Ацетил
-Ацетил
= Дезацетил
ланатозид А
Пурпуро-
гликозид = Дезацетил-
В ланатозид В
Дезацетил-
ланатозид С
-Г люкоза
-Глюкоза
-Глюкоза
Дигитоксин
Г итоксин
Дигоксин
-3 дигитоксозы
-3 дигитоксозы
-3 дигитоксозы
Дигитоксигенин
Еитоксигенин
Диг оксигенин
Триглавные составные части смешанного гликозида дигиланида из листьев
шерстистой наперстянки {Digitalis lanata), а именно дигиланиды А, В и|С,
были в конце концов изолированы физическими методами. Каждый из диги-
ланидов при щелочном гидролизе теряет ацетильную группу, причем обра-
зуются дезацетилдигиланиды А, В и С, которые при ферментативном гидро-
лизе, теряя одну молекулу глюкозы, превращаются соответственно в диги-
токсин, гитоксин и дигоксин (см. схему 1). Дезацетилдигиланиды А и В
являются главными действующими веществами пурпурной наперстянки
{Digitalis purpurea). Когда дигитоксин, гитоксин и дигоксин теряют по три
молекулы сахара—дигитоксозы, то получаются соответственно три полностью
свободных от сахара агликона — дигитоксигенин, гитоксигенин и дигокси-
генин. Близкое родство между этими продуктами видно из формулы (9):
производя сравнительно небольшие изменения в этой структуре, получают
любой из природных гликозидов наперстянки.
Ланатозид А
Ланатозид В
Ланатозид С
R=R = Н
R = OII; R'=H
R = H; R’ = OH
(9)
294
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
Строение гликозида из морского лука (сцилларена А) соответствует фор-
муле (10). На схеме изображен распад сцилларина А. В результате кислот-
ного гидролиза или сочетания кислотного и ферментативного гидролиза при-
родный гликозид (из белого морского лука) превращается в агликон сцилла-
ридина А, в котором отсутствует гидроксильная группа в положении
Сцилларен А
и появляется вторая двойная связь при одновременной аллильной перегруп-
пировке двойной связи исходного гликозида. В эту структуру может быть
также введена третья двойная связь [(И), показана пунктиром и звездочкой]
в результате удаления элементов воды из сцилларидина А, причем образуется
ангидросцилларидин А. Последний при восстановлении водородом и окисью
платины дает аллохолановую кислоту [(12), R = Н], что указывает на сте-
роидную природу агликона [14]. Присутствие гидроксильной группы в 3-по-
ложении структуры сцилларена А было доказано восстановлением этого
вещества водородом в присутствии окиси платины с последующим гидроли-
зом; при этом была получена эпиаллолитохолевая кислота [(12), R = ОН]
Сердечные гликозиды
295
[15]. Красный морской лук, который в отличие от белого морского лука
токсичен для крыс, содержит еще один гликозид — сциллирозид (13), кото-
рый был недавно изучен [16, 17]. Сциллирозид отличается от сцилларена А
содержанием только одной частицы гексозы, связанной через посредство
(14)
гидроксильной группы, находящейся в положении 3, наличием дополнитель-
ных гидроксильной группы в 12-положении, ацетильной группы, присоеди-
ненной к лактоновому кольцу, и двойной связи А8.
Строфантозид К [18] из Strophantus Combe имеет строение, близкое
к строению сцилларена А, отличаясь наличием характерной для этого гли-
козида альдегидной группы (14). Для каждой из этих структур было установ-
лено родство с определенной стероидной кислотой и был осуществлен частич-
ный синтез главных представителей этого ряда соединений.
Гликозиды, приведенные в табл. 38, были изолированы из других видов
строфанта.
Гликозиды различных видов строфанта
Таблица 38
Вид Гликозид Агликон Сахар Относительная активность (активность строфантозида К=100) [19]
8. boivinii Войстрозид Коротоксигенин D-Дигитоксоза
8. boivinii Кристиозид Коротоксигенин p-D-Дигиталоза
8. boivinii Миллозид Коротоксигенин D-Цимароза 9,4
8. boivinii Паулиозид К ороток сигенин D-Сарментоза 18
8. boivinii Стробозид Коротоксигенин Воивиноза 50
8. Intermedius Инертозид Инертигенин D-Дигиноза 0
8. intermedius Интермедиозид Сарверогенин D-Сарментоза 7
S. intermedius Лептозид Лептогенин D-Дигиноза 7
S. intermedius Панстрозид Сарверогенин P-D-Дигиталоза 12,5
S. amboensis Сарверозид Сарверогенин D-Сарментоза 30
S. sarmentosus Саргенозид Сарментогенин D-Глюкоза -]-
D-Дигиталоза
S. speciosus Строспезид Гитоксигенин p-D-Дигитало- 20
за
8. sp 50 Сарновид Сарментогенин D-Дигиталоза 85
296
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
С химической точки зрения сердечные гликозиды представляют интерес
с двух сторон: во-первых, важен вопрос о строении сахаров, связанных с агли-
конами, и, во-вторых, интересен полный синтез гликозидов. За исключением
Таблица 39
Некоторые сердечные гликозиды
Источник Гликозид Агликон Сахар Относительная активность (активность строфантози- да К=100)
Acocanthera longi- Аколонгофлоро-
t; flora Acocanthera longi- зид Н Аколонгофлоро- ? ? 45
flora зид К ? ? 80
Acocanthera vene- nata Аковенозид А Аковенозигенин Аковеноза 50
Adenium honghel Г онгелин ? P-D-Тевертоза 60
Adenium honghel Гонгелозид А Гитоксигенин-16- ацетат Цимароза 33
Adenium honghel Гонгелозид В Гитоксигенин D-Дигитало- за 4- D-Глю- коза
Adenium honghel Гонгелозид С Г итоксигенин-16- ацетат Цимароза 4- D-Глюкоза 35
Cheiranthus cheiri Хейрозид А Узаригенин D-Фукоза 4- D-Глюкоза 20
Cryptostegia gran- diflora Криптограндо- зид А Гитоксигенин-16- ацетат D-Сарментоза 55
Cryptostegia gran- Криптограндо- Гитоксигенин-16- В-СарментозаД- 26
diflora зид В ацетат D-Глюкоза
Nerium odorum Одорозид D Дигитоксигенин Дигиноза4~ D-Глюкоза 21
Nerium odorum Одорозид F Дигитоксигенин D-Дигитало- за+В-Глюко- за
Nerium odorum Одорозид G Дигитоксигенин D-Дигитало- за-|-2О-Глю- коза
Nerium odorum Одорозид Н Дигиток сигенин D-Дигиталоза 63
Rhodea japonica Родексины А, В и С (А) Сарментоге- нин (В и С) Гито- ксигенин (А и В) Рам- ноза (С) Рамно- за 4- Глюкоза
Urginea burkei (индийский морской лук) Трансваалин Сцилларенин Рамноза-Д D-Глюкоза 75
D-глюкозы и D-ликсозы, все эти сахара лишены гидроксильной группы так
же, как обычно встречающиеся сахара — L-рамноза и D-фукоза. Шесть
сахаров (15—20) имеют метоксильную группу; их формулы изображены
Сердечные гликозиды
297
исходя из допущения пиранозной структуры [20—29].
Кроме того, часто находят также следующие три сахара:
(21) (22) (23)
D-Дигитоксоза D-Аллометилоза D-Гулометилоза
В большинстве случаев гликозиды значительно активнее агликонов.
Исключение из этого правила составляют сциллирозид —сциллирозидин
и геллебрин — геллебригенин; в обоих случаях агликон является более ак-
тивным членом пары.
Другие гликозиды этого ряда представлены в табл. 39, которая, конечно,
не является исчерпывающей.
Синтетические риботы в облисти сердечных
гликозидов
Эти работы, естественно, охватывают два направления: изучение синте-
зов стероидных агликонов и превращение их в производные сахаров. Послед-
ний процесс был разработан вполне удовлетворительно. Рейле и Рейх-
штейн [30] получили гонгелиндиацетат из дигитоксигенина и P-D-теветозы,
а также нериифолиндиацетат из того же генина и p-L-теветозы: кроме того,
они синтезировали [J-D-ликсозид строфантидина, который оказался иден-
тичным продукту отщепления молекулы глюкозы от хейротоксина. Для этой
цели была использована классическая реакция ацетобромсахарида со спир-
том (в случае генина) в присутствии карбоната серебра. Рейле, Мейер и Рейх-
штейн [31 ] таким образом синтезировали с хорошим выходом конваллотоксин
из строфантидина и р-ацетобром-Ь-рамнозы.
О полном синтезе генинов до сих пор не сообщалось, однако Ружичке
с сотрудниками [32] уже в 1944 г. удалось получить представителей класса
стероидов, которые напоминали агликоны тем, что содержали пятичленное
(24)
СООСН3
(25)
лактоновое кольцо в положении 17 [см., например, соединение (24)].
298
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
Можно также упомянуть о синтезе 12-эпи-14-дезоксидигоксигенина
из За,12р-диОксипрегнанона-20 [33] и метилового эфира З-р-ацетокси-14-
окси-14-аллоэтиохолановой кислоты (25) [34].
В большинстве этих работ исходили из реакции Элдерфилда и др. [35,
36], заключающейся в получении обычным способом по Реформатскому слож-
ного эфира (27) путем обработки метоксиметилкетона (26) этилбромацетатом.
Этот эфир под действием 48 %-ной бромистоводородной кислоты гидролизуется
и циклизуется в лактон (28). Для того чтобы использовать эту реакцию в об-
R —СО
СН2 СН3
(26)
ВгСН2СООС2Н5
он
I
R —С----СН2СООС2Н5
СН2 СН3
о/
(27)
НВг
(28)
ласти синтеза сердечных гликозидов, необходимо исходить из соединения,
в котором R представляет собой соответствующий стероидный остаток. Однако
этот метод до сих пор не удалось удовлетворительно применить к синтезу
агликонов сердечных гликозидов, и среди большого числа веществ, которые
были синтезированы [37—42] [(28), R — различные кольцевые системы],
не было найдено пригодных средств, тонизирующих сердце [43].
СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА ИЗ ЖАБ
Китайское лекарство «чан-су» применялось в течение столетий при лече-
нии отеков, а также для местного воздействия в качестве кровоостанавливаю-
щего средства. Это сухой препарат, выделенный из секрета желез некото-
рых видов жаб (Bufa). Кровоостанавливающие свойства этого препарата
обусловлены содержанием в нем адреналина, буфотенина и «бетаина» послед-
него — буфотенидина. Буфотенин (31), который был изолирован в 1931 г.
Виландом и сотрудниками, является индольным производным, близким
по структуре к физостигмину (33)*, но с разорванным третьим кольцом.
Буфотенин был синтезирован Виландом и сотрудниками [44, 45], а также
Хосино и Кобаяси [46]. Последние исходили из 5-этоксииндол-З-ацетони-
трила [(29а), R = GN], который посредством классических реакций (29 а — g)
превращали в бромсодержащее соединение, дающее с диметиламином этило-
вый эфир буфотенина (30); при его дезэтилировании безводным хлоридом
алюминия получали сам буфотенин. Буфотенидин (32) образуется в результате
превращения третичного азота буфотенина в четвертичный под действием
* По своей структуре буфотенин стоит ближе к серотонину и является его N-ди-
метильным производным.— Прим, перев.
Сердечные средства из жаб
299
метилбромида и взаимодействии образующегося бромида с гидратом окиси
серебра.
С2Н5О-
(29а)
(296)
(29в)
(29г)
•(29д)
R = CN
|h2so4
R=COOH
С2н5он
на
R=COOC2H5
Na
C2HSOH
R = CH2OH
HBr
R = CH2Br —
С2Н5О-^\—1 А1С13 по-/\—
IJU I I IIJ I
4сн3)2 Х/ХМ1 n(CH3)2
(30) (31)
CH3Br
AgOH
~Q ________
Ml II I
4/\/ +/
NH N(CH3)3
NH(CH3)2 (32)
CH3
CH3 CH3
(33)
(34) (35)
R = H; Вуфоталин
/NH2
R= — CO(CH2)6CONHCH(COOH) (Ott^NHC^
Вуфотоксин
Действующие начала «чан-су», которые обусловливают его влияние
на сердце, состоит из двух представителей класса конъюгированных стерои-
дов — буфотоксина, «агликоном» которого является буфоталин, и соединения,
дающего в качестве «агликона» буфалин. Последний представляет собой свя-
зующее звэдю между растительными и животными сердечными «гликозидами»,
поскольку он является агликоном трансваалина, гликозида из Urginea
burkei, в котором он конъюгирован с рамнозой и D-глюкозой. Буфалин (34)
отличается по структуре от буфотамина [(35), R = Н] наличием ацетокси-
группы в 5-положении [47]. Буфотоксин [(35), R представляет собой остаток
субериларгинина] необычен тем, что в его структуре гидроксильная группа,
находящаяся в 114-положении, этерифицирована субериларгининовым остат-
ком. Другое звено между растительными и животными веществами, тонизи-
рующими сердце, нашел Штолль [48], который изолировал первичный агли-
кон из сцилларена А (так называемый сцилларенин), образующий при окисле-
нии ненасыщенный кетон — сцилларенон. Сцилларенон идентичен одному
из кетонов, которые можно получить из буфалпна (ангидротелоцинобуфагон).
300
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
В то время, когда основное внимание было привлечено к изучению регу-
лирующего влияния на сердце стероидных агликонов, Джайермен [49]
исследовал токсичность простых лактонов на изолированном сердце лягушки.
Некоторые полученные им результаты представлены в табл. 40.
Действие некоторых лактонов на сердце лягушки
Таблица 40
7° _П СЙ к о" Актив- ность раствора 1•10-4 (время в минутах, необходи- Название
3
>=0
положе- мое для остановки
R R' R" ние двой- ной связи сердца)
СН3 н н 4-5 18 З-Пентен-1,4- олид
СН3 н н 3—4 68 2-Пентен- 1,4- олид
он+-С(СН3) = СН2 СН3О н 3—4 87 Пенициллино- вая кислота
сн3 он НОСН2(СН2)2СО- 3-4 195 Кароловая кис- лота
сн3 он С2Н5СН(ОН)СН2СО— 3-4 262 Терестриновая кислота
сн3 н н 485 у-Валероаце- тон
н н н 498 Бутиролактон
Наиболее активным из изученных Джайерменом соединений оказался
дилактон пульвиновой кислоты (36), который, как следует отметить, имеет
родство с первым и наиболее активным примером, приведенным в табл. 40,
Дилактон пульвиновой кислоты в разведении 1 : 250 000 вызывал остановку
сердца через 15 мин.
СТЕРОИДНЫЕ АЛКАЛОИДЫ
В растениях встречается большое число азотсодержащих производных
стероидных глюкозидов. Их высокая физиологическая активность, которая
часто, но, конечно, не всегда проявляется в тонизирующем влиянии на сердце,
Стероидные алкалоиды
301
а также присутствие в их структуре атома азота позволяют включищь их
в класс алкалоидов. Однако химическое строение этих веществ позволяет рас-
смотреть их в настоящей главе. Некоторые из этих веществ приведены
в табл. 41.
Структура, предложенная для коннессина (37), установлена благодаря
главным образом работам Хеуорса и сотрудников [50—55], создавших пу-
тем простой перестановки метильных групп несколько других представителей
этого ряда. Прелог и Спильфогель [56] предложили для соланидина формулу
(38), которая, по-видимому, ставит это соединение в интересную связь с сарса-
сапогенином, а Джейкобс и Уле [57] действительно осуществили синтез
5-|3-соланидан-3-р-ола (40) из сарсасапогениновой кислоты (39). Важнейшие
Некоторые стероидные алкалоиды
Таблица 41
Ботанический источник Название алка- лоида (если его название отли- чается от наз- вания агликона) Агликон
ботаническое название обычное название
Holarrhena antidysen- terica и другие ви- ды Holarrhena Kurchi (англ.) — Конессин C24H40N3 Изоконессин C23H38N2 Конессимин C23H38N2 Голларимин C31H3eON2 Конкурхин C21H32N2
Solanum tuberosum Картофель Соланин t глюкоза Соланидин 1
г и гулт +) галактоза C27H43U1N { рамноза
Solanum demissum Мексиканский кар- Демиссин Демиссидин C37H45ON
тофель C50H83O20N [ 2 глюкоза + < ксилоза (галактоза
Solanum sodomeum «Яблоко Мертвого Соласонин Соласодин C27H43O2N
моря» (англ. Dead sea apple) c45h73o18n Г глюкоза + < галактоза [ рамноза
Solanum aviculare «Поро-поро», крас- Томатин Томатидин C27H45O3N
Lycopersicum pirn- ные корзинчатые C50H83O2N ( 2 глюкоза
pinellifolium помидоры 4- < ксилоза 1 галактоза
Veratrum album Белая чемерица ф-Йервин Cg3H49O8N Рубифервин C27H43O3N
Veratrum viride Зеленая чемерица Йервин C37H39O3N
Veratrum sabadilla Семена сабадиллы Вератрамин C37H39O2N Цевин C27H43O8N Гермин C27H43O8N
Fritillaria imperialis «.Crown imperial* (англ.) Империалин C35H60O4N
Fritillaria verticillata Китайское лекар- ство «пеи-му» по- лучают из одно- го из видов Fri- tillaria Вертицин Фритилларин
302
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения.
Конеесин, R-=R'=r"=CH3
Изоконессимин, R = H; R' = R"=CH3
Конессимин, R = R'=CH3; R'-H
Конимив, R = R'=H; R"=CH3
этапы создания азотсодержащей части скелета соланидина видны из приве-
денной схемы.
Соланиданол можно получить из соланидина в результате двух простых
реакций: восстановления и эпимеризации. Строение стероидной части моле-
кулы соланидина [(38), кольца А — D] было установлено Прелогом с сотруд-
никами [56], которые показали, что соланидин имеет ту же стереохимическую
конфигурацию, что и холестерин. Для этого соланидин превращали в ряд его
производных, для которых уже были известны соответствующие производные
холестеринового ряда. Сравнение оптического вращения соответствующих
соединений соланидинового и холестеринового рядов выявило такой парал-
лелизм, который подтвердил наличие холестеринового остатка в молекуле
соланидина [58]. Демиссидин (44) был получен аналогично соланидан-3|3-олу
посредством восстановления и эпимеризации соланидина и из томатидина (41)
через промежуточные продукты (42) и (43) [59].
У соединений вератриновой группы наблюдается отход от истинной
циклопентанфенантреновой структуры. Йервин имеет, вероятно, структуру,
Келли и., виснагин и родственные вещества
303
представленную формулой (45) [60], для цевина же после интенсивного изуче-
ния [61] была предложена формула (46). Эта группа соединений представляет
большой химический интерес. Хотя известно, что некоторые представители
этой группы оказывают сильное тонизирующее .влияние на сердце, они
не нашли широкого применения. Не было также проведено тщательного фар-
макологического изучения чистых веществ этого ряда, хотя это себя бы
оправдало*.
КЕЛЛИН, ВИСНАГИН И РОДСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
Как келлин, так и виснагин содержатся в семенах Ammi Visnaga и по-
добно многим производным данной группы оказывают специфическое дей-
ствие на сердечную мышцу, приводящее к расширению сосудов. Поэтому они
могут снимать боли при грудной жабе. Эти соединения проявляют также неко-
торое расслабляющее влияние на бронхиальную мускулатуру, и поэтому
могут быть эффективны при бронхиальной астме и коклюше [62].
Шпет и Грубер [63] в 1938 г. выяснили строение келлина (47) и виснагина
(48) и показали, что келлин представляет собой метоксивиснагин. Келлин
* В последние годы вератриновые алкалоиды интенсивно изучались. Некоторые
из них (протовератрины) широко вошли в медицинскую практику за рубежом в качестве
гипотенсивных средств.— Прим, перев.
304
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
(аммикардин, аммивин, бенекардин, висмаген) получают для медицинского
(47)
(48)
применения экстрагированием из семян, так как описанный ниже синтез
келлина хотя и приводит к продукту, идентичному природному келлину, но
мало экономичен. Выгодный путь синтеза келлина еще должен быть разрабо-
тан. Активность виснагина составляет всего 1/2—2/з активности келлина, а пре-
вращение его в келлин представляет трудности. Дополнительная метокси-
группа может быть введена при окислении виснагина персульфатом, в резуль-
тате чего присоединяется гидроксильная группа, которую метилируют диме-
тилсульфатом в присутствии щелочи с образованием келлина. Однако этот
процесс в его современной форме не сулит экономической выгоды.
Кларк и Робертсон [65] синтезировали келлин в 1949 г. при помощи
метода, по которому исходным продуктом является 2,5-диметоксирезорцин
(49); последний в синтезе Гаттермана дает с цианистым водородом хороший
выход альдегида (50а), который под действием бензилбромида в присутствии
поташа превращается в моно-0-бензилпроизводное (506). Оставшаяся сво-
бодная гидроксильная группа может реагировать с этилбромацетатом, в ре-
зультате чего получается промежуточный продукт (51). При нагревании
этого продукта с этилатом натрия образуется фурановое кольцо, а отщепле-
ние бензильной и этильной групп из образовавшегося при этом соединения
Келлин, виснагин и родственные вещества
305
(52а) осуществляют осторожным восстановлением водородом в присутствии
палладия. Бензофурановое производное (526), несмотря на наличие в нем
свободной гидроксильной группы, реагирует с ацетилхлоридом в присутствии
хлористого цинка или хлористого алюминия с образованием ацетопроизвод-
ного (53а), в котором карбоэтоксигруппа превратилась в карбоксильную.
Декарбоксилирование посредством нагревания приводит к соединению (536),
в котором ацетильная группа может нормально реагировать с этилацетатом
и натрием (выход значительно увеличивается при использовании гидрида
натрия [66]- или алюмогидрида лития), в соответствии с процессом Чема,
Галейти и Ванкатарамана [67], образуя ацетоацетильное производное (53в).
Последнее циклизуется и превращается в келлин (54) под действием спир-
тового раствора хлористого водорода.
БекСтер, Ремедж и Тимсон [68] получали промежуточный продукт (536)
несколько иным путем. Если сложный эфир (51) подвергнуть гидролизу
до кислоты (55), то последнюю можно затем циклизовать с образованием
кумарона (56), не содержащего карбоксильной группы. При каталитическом
восстановлении последнего не только отщепляется бензильная группа, но
и происходит восстановление фуранового ядра по двойной связи и, таким
образом, получается кумаран (57). Он реагирует с ацетонитрилом и хлори-
стым цинком с образованием кетимина, который при гидролизе дает вещество
(58), являющееся дигидропроизводным промежуточного продукта (536).
Образовавшееся вещество (58) окисляют до необходимого промежуточного
продукта (536), возгоняя его в высоком вакууме через нагретую трубку,
заполненную палладием на норите. Дальнейший синтез келлина можно
проводить так же, как описано выше.
Марти и Сешадри [69] в предложенном ими синтезе исходили из соедине-
ния с уже имеющейся хромонной группой. Они проводили реакцию между
5,7-диокси-2-метилхромоном (59) и бромацетатом, причем образовывался
сложный эфир (60), который превращали в диоксисоединение (61а) и частично
метилировали (616). Получавшееся соединение превращали в альдегид (62а),
вводя альдегидную группу в положение 6 путем обработки гексаметилентетра-
мином. Альдегид метилировали и полученный продукт (626) циклизовали
Шонберг и Сина [70, 71] синтезировали большое число аналогов келлина,
но, как оказалось, ни один из них не был столь активен, как сам келлин.
Полученные этими, исследователями результаты суммированы в табл. 42.
Шонберг и Сина, пытаясь получить более простые молеулкы с келлиноподоб-
ной активностью, синтезировали хромоны (64), лишенные фуранового кольца.
Некоторые из них оказались активными, но ни в одном случае активность
не достигала активности келлина. Эти результаты представлены в табл. 43.
20 Дайсон и Мей
Таблица 42
Некоторые алкоксильные аналоги келлина
R
| СО
R R' R" Актив- ность (а ктив- пость кслли- на=100) Литера- тура
ОН он сн3 10 71
СН3О н н 30 71
СН3О н СН3 (вис- 50 71
нагин)
СН3О н С2Н5 40 71
СН3О СН3О Н 55 70
СН3О СН3О СН3 100 71
(келлин)
СН3О СН3О С2Н5 75 70
СН3О СН3О н-С3Н7 40 (?) 70
С2Н5О С2Н5О СН3 75 71
С3Н7О с3н70 СН3 20 71
CH2=CHCH2O— СН2=СНСН2О— СН3 10 71
Таблица 43
Некоторые хромоны ряда келлина
СО
(64)
R R' R" Актив- ность (ак- тивность кслли- на==100) R R' R" Актив- ность (ак- тивность нелли- на=100)
СН3 н н 22 с2н50 н н 27
СНз н сн3 15 с3н70 н н 30
ОН н н 10 . С5нио н н 30
СН3О н н 10 сн2=снсн2о н н 30
СН3О сн3о н 20
Резерпин
307
РЕЗЕРПИН
По физиологическому действию резерпин значительно отличается от кел-
лина, поскольку келлин действует непосредственно на сосуды сердца, а резер-
пин понижает кровяное давление в результате расширения кровеносных сосу-
дов чревной области. Однако гипотенсивное действие резерпина (которое
сочетается с седативным действием, что позволяет применить по отношению
к этому средству термин «транквилизатор»), делает возможным рассмотреть
резерпин в настоящей главе.
Резерпин (серпасил) содержится в небольшом количестве в корнях неко-
торых видов Rauwolfia [72—74], особенно R. serpentina и R. vomitoria.
Впервые резерпин был изолирован в 1952 г. Его выделение, определение
химической структуры и синтез — все это было осуществлено в чрезвычайно
короткий срок, в течение четырех лет [75]. Экстрагирование резерпина пред-
ставляет трудности, так как его Сопровождает по меньшей мере шесть алка-
лоидов, некоторые из которых имеют несколько сходное строение и физиче-
ские свойства. Резерпин [78] представляет собой двойной сложный эфир.
При его гидролизе освобождаются метиловый спирт, 3,4,5-триметоксибен-
зойная кислота и оксикислота, называемая резерпиновой кислотой, которая
содержит две метоксильные группы и два гетероатома азота. Резерпиновая
кислота при кипячении с метиловым спиртом, содержащим следы хлористого
водорода, образует метилрезерпат, из которого реакцией с 3,4,5-тримето-
ксибензоилхлоридом можно вновь легко получить резерпин. В отношении
структуры резерпиновой кислоты высказывались разные взгляды, однако все
сомнения были рассеяны после того, как Вудворд и сотрудники [76] осущест-
вили синтез резерпина.
Первая стадия синтеза заключается в конденсации n-бензохинона с ви-
нилакриловой кислотой (65) по методу Дильса — Альдера, что дает тетрагид-
ронафтохинонкарбоновую кислоту (66), содержащую атомы водорода и кар-
боксильную группу в правильных стереоизомерных положениях. Восстанов-
ление этой кислоты борогидридом натрия до соединения (67), образование
эпоксида в кольце Е (68) под действием надбензойной кислоты и обработка
уксусным ангидридом и ацетатом натрия приводят к нестойкому лактону (69),
образующему с изопропилатом алюминия стабильный лактоновый эфир (70).
Двойная связь в кольце Е этого соединения (70) легко насыщается при
кипячении с натрием, растворенным в метиловом спирте; при этом присоеди-
няются метоксильная группа и атом водорода и создается желаемая стерео-
химическая конфигурация (71).
Теперь следует раскрыть в нужном положении второе шестичленное
кольцо, для того чтобы ввести атом азота. Это осуществляют при помощи
теплого кислого раствора N-бромсукцинимида, который вызывает присоеди-
нение элементов бромистоводородной кислоты по месту двойной связи в коль-
це (72). Окисление хромовой кислотой в ледяной уксусной кислоте приводит
к образованию кетона [(73а), R = R' = Н], который превращается в мети-
ловый эфир [(736), R = СН3; R' = Н] под действием диазометана, а затем
под действием уксусного ангидрида в пиридине — в ацетильное производное
[(73в), R = СН3; R' = СОСН3] и, наконец, при взаимодействии с тетраокси-
дом осмия и хлоратом калия — в диол (74). Этот диол подвергают ряду опера-
ций, промежуточные продукты которых не изолированы (75—766), и затем
проводят реакцию с 6-метокситриптамином [77], в результате которой
получается промежуточный продукт (77), содержащий кольца А, В,
D и Е структуры резерпина. Циклизация для образования кольца С осуще-
ствляется действием хлорокиси фосфора. Последующий ряд простых изме-
нений структуры приводит к резерпину (78).
20*
3Q8 Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
R = R* = Н (73а)
Диазометав
R = СН3. R'=H (736)
(СН3СО)2О'-, пиридин
R = CH3: R' = COCH3 (73в)
0s0(;
KCIO3
Совершенно естественно, что должны были предприниматься эксперименты
с целью выяснения возможности получения транквилизирующих средств
из упрощенных частей структуры резерпина. Миллер и Вейнберг [78] из-
брали часть структуры резерпина, выделенную в формуле (78) пунктирной
рамкой, и синтезировали 3-(3,4,5-триметоксибензоил)оксипропилдиэтил-
амин (79), который обладает значительной резерпиноподобной активностью,
составляющей около 1/3 активности самого резерпина. Другие соединения
с меньшей активностью, синтезированные этими исследователями, показали,
ОСН3
I
(C2H5)2NCH2CH2OCO -/ осн3
I
осн3
(79)
Литература
309
что среди требований к структуре, которые должны быть учтены для получе-
ния веществ с резерпиноподобной активностью, относится расстояние между
замещенным атомом азота и электроотрицательным центром молекулы, кото-
рые должны быть разделены двумя или тремя атомами углерода.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nachmanson, Vitamins and Hormones, 3, 337 (1945).
2. S z e n t-G у б r g у i, Science, 110, 411 (1949).
3. Folkov, Acta Physiol. Scand., 17, 311 (1949).
4. В e r g e r, Stein, .1. Gen. Physiol., 29, 379 (1946).
5. К unitz, McDonald, J. Gen. Physiol., 29, 393 (1946).
6. Krantz, Carr, Forman, J. Pharm. Exp. Therap., 64, 302 (1938);
J. Pharm. Exp. Therap., 64, 298 (1938).
7. Пат. США 2161358.
Krantz,
8. Kaufmann, Arch. Pharm., 273, 22 (1935).
9. Kaufmann, Z. ges. exp. Med., 78, 412 (1931).
10. S c h u n k, Arch. Exp. Path. Pharm., 212, 297 (1951).
11. Callow, M e i k 1 e, Taylor, Chem. and Ind., 1951, 336.
12. S t о 1 1, Kreis, Helv. Chim. Acta, 16, 1049 (1933).
13. Stoll, Medicinal, 2, 1—33 (1956).
14. Stoll, Hofmann, Helfenstein, Helv. Chim. Acta, 18, 644
(1935).
15. S t о 1 1, Renz, Helv. Chim. Acta, 24, 1380 (1941).
16. S t о 1 1, Renz, Helv. Chim. Acta, 25, 43 (1942).
17. Stoll, Renz, Helfenstein, Helv. Chim. Acta, 26, 648 (1943).
18. Stoll, Renz, Kreis, Helv. Chim. Acta, 20, 1484 (1937).
19. Chen, Henderson; Anderson, J. Pharm. Exp. Therap., 103,
20. Levene, Compton, J. Biol. Chem., 116, 169 (1936).
420 (1951).
21. Hartmann, Schlittler,
Helv. Chim. Acta, 23, 548 (1940).
22. S c h m i d t, Wernicke, Ann., 70, 558 (1947).
23. Blindenbacher, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 31, 1669 (1948),
24. S c h m u t z, Helv. Chim. Acta, 31, 1719 (1948).
25. Doebel, Schlittler, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 31, 688 (1948).
26. Blindenbacher, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 31, 206 (1948).
27. T a m m, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 31, 1630 (1948).
28. Shah, Meyer, Reichstein, Pharm. Acta Helv., 24, 113 (1949).
29. Rangaswarni, Reichstein, Helv. Chim. Hcta, 32, 939 (1949).
30. R e у 1 e, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 35, 98, 195 (1952).
31. Retie, Meyer, Reichstein, Helv. Chim. Acta 33, 1541 (1950).
32. R u z i c k a, P 1 a t t n e r, Heuser, Helv. Chim. Acta, 27, 988 (1944).
33. Ruzicka, Plattner, Pataki, Helv. Chim. Acta, 27, 988 (1944).
34. Ruzicka, Plattner, Heusser, Meier, Helv. Chim. Acta, 20, 134 (1947).
35. Fried, Rubin, Paist, Elderfield, Science, 91, 435 (1940).
36. R u b i n, Paist, E 1 d e г f i e 1 d, J. Org. Chem., 6, 260 (1941).
37. H а г d e g g e r, Pl a t t n e r, Blank, Helv. Chim. Acta, 27, 793 (1944).
38. H a r d e g g e r, Helv. Chim. Acta, 29, 1195 (1946).
39. Linville, E 1 d e г f i e 1 d, J. Oig. Chem., 6, 170 (1941).
40. Marshall, Kuck, Elderfield, J. Org. Chem., 7, 444 (1942).
41. Knowles, Kuck, E 1 d e r f i e 1 d, J. Org. Chem., 7, 374 (1942).
42. L i n n e 1 1, Said, J. Pharm. Pharmacol., 1, 151 (1949).
43. Turner, Chem. Rev., 43, 1 (1948).
44. W i e 1 a n d, Hesse, M i t t a s c h, Ann., 64B, 2099 (1931).
45. W i e 1 a n d, Konz, M i t t a s c h, Ann., 513, 1 (1934).
46. Hoshino, Kobayashi, Ann., 520, 11 (1935).
310
Гл. 16. Средства, действующие на систему кровообращения
VI. М е у е г, Experientia, 4, 385 (1948); Helv. Chim. Acta, 32, 1903 (1949).
48. Stoll, Renz, Brack, Helv. Chim. Acta, 34, 2301 (1951).
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
G
H
H
H
H
H
F
i а г m a n, J.
a w о r t h, M
a wo r th, M
a w о г t h, M
a w о r t h, M
a worth, M
a v r e, Haw
Pharm. Exp. Therap., 94, 232 (1948); 96, 119 (1949).
cKenna, Whitfield, J. Chem. Soc., 1949, 3127.
cKenna, Powell, Woodward, J. Chem. Soc., 1951, 736.
cKenna, Chem. and Ind., 1951, 312.
cKenna, Whitfield, J. Chem. Soc., 1953, 1102.
cKenna, Powell, J. Chem. Soc., 1953, 1110.
orth, McKenna, Powell, Whitfield, J. Chem. Soc.
1115.
56. P r e 1 о g, S z p i 1 f о g e 1, Helv. Chim. Acta, 27, 390 (1944).
57. Jacobs, U h 1 e, J. Biol. Chem., 160, 243 (1945).
58. McKenna, Quart. Rev. .Chem. Soc., 7, 234 (1945).
59. Kuhn, Low, T r i s c h m a n n, Ber., 85, 416 (1952).
60. F г i e d, I s e 1 i n, К 1 i n g s b e r g, M о о г e, J. Am. Chem., Soc., 73, 2970 (1951).
61. Barton, Geger, Prelog, Woodward, Experientia, 10, 81 (1954).
62. Anrep, Barsoum, Kenawy, J. Pharm. Pharmacol., 1, 164 (1949).
63. Spath, Gruber, Ber., 71, 106, 113 (1938).
64. Mukherjee, Seshadri, Proc. Indian Acad. Sci., 35A, 323 (1952).
65. Clarke, Robertson, J. Chem. Soc., 1949, 302.
66. G e i s s m a n, J. Am. Chem. Soc., 61, 1498 (1949).
67. Chem a, Gulati, Venkataraman, J. Chem. Soc.., 1932, 935.
68. Baxter, Ramage, Timson, J. Chem. Soc., 1949, 530.
69. Murti, Seshadri, J. Sci. Ind. Res., 8B, 112 (1949).
70. Schonberg, Sin a, J. Am. Chem. Soc., 72, 1612 (1950).
71. S c h о n b e r g, S i n a, J. Am. Chem. Soc., 72, 3396 (1950).
72. Doreman, Huebner, M a cP hi 1 1 a my, Schlittler, St. Andre,
Helv. Chim. Acta, 37, 59 (1954); Experientia, 9, 368 (1953).
73. (Klohs, Draper, Keller, Petrace k, J. Am. Chem. Soc., 75, 4867 (1953).
74. Neus, Boaz, Forbes, J. Am. Chem. Soc., 75, 4870 (1953).
75. Muller, Schlitter, Bein, Experientia, 8, 338 (1952).
76. Woodward, Baker, Bickel, Frey, Kierstead, J. Am. Chem. Soc.,
78, 2023 (1956).
77. Akabori, Saito, Ber., 63, 2245 (1930).
78. Miller, Weinberg, Chem. Eng. News, 1956, 4670.
Глава 17
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
Мочегонные средства повышают отделение мочи почками. Поэтому моче-
гонный эффект является косвенным действием таких средств, как наперстян-
ка, которые, оказывая тонизирующее действие на сердце, повышают силу
и объем кровообращения и тем самым увеличивают количество крови, проте-
кающей через почки в единицу времени. Однако такие вещества рассматри-
ваются в других разделах, а настоящая глава посвящается соединениям,
оказывающим избирательное действие на почки. Действие лекарственных
средств на почки достаточно сильно. В регуляции функции почек участвуют
специальные гормоны [1, 2], и нельзя быть уверенным, что мочегонные сред-
ства не оказывают свое действие в результате изменения распределения и актив-
ности этих гормонов, особенно гормонов передней доли гипофиза и через них
гормонов коры надпочечников [3, 4]. С другой стороны, простые мочегонные
средства, как, например, мочевина, безусловно действуют посредством повы-
шения осмотического давления крови, а так как почка не в состоянии выде-
лять мочу с осмотическим давлением, превышающим приблизительно
1300 миллиосмолей, то удаляется из организма и вода, которая понижает
осмотическое давление секретируемой мочи. Тем самым устраняются отеки
и облегчается работа сердца.
По химическому принципу мочегонные средства можно разделить на сле-
дующие классы:
1. Мочевина и простые уреиды.
2. Амиды и амины.
3. Моноциклические пиримидины и родственные соединения.
4. Пурины.
5. Флавоны.
6. Ртутные соединения.
Кроме того, было показано, что мочегонным действием обладают многие
экстракты из растений [5], однако в большинстве случаев из них не было
выделено веществ с избирательным мочегонным действием.
МОЧЕВИНА И ПРОСТЫЕ УРЕИДЫ
Мочевина NH2CONH2 удовлетворяет требованиям, выдвинутым Рапо-
портом и сотрудниками [6], согласно которым идеальное мочегонное сред-
ство не должно подвергаться в организме химическим превращениям, а в по-
чечных канальцах — обратному всасыванию; кроме того, оно должно быть
эффективным при приеме внутрь. В течение длительного времени мочевину
312
Гл. 17. Мочегонные средства
применяли в медицине в качестве средства, «растворяющего» мочевую кислоту,
мочегонное же ее действие рассматривали как случайное. В настоящее время,
несмотря на неприятный вкус мочевины, ее применяют в значительном коли-
честве как мочегонное средство [7].
Липшитц и Хедидайен [8] и Хаас [7] тщательно изучили активности
нескольких групп замещенных мочевины и родственных соединений (табл. 44).
Таблица 44
Некоторые производные мочевины
R R- R" R'" R"" Актив- ность (ак- тивность мочсви- ны=1 00)
0 = н н н Н (мочеви- 100
4 на)
0 = сн3 н н н 80
0 = сн3 СН3 н н 170
0 = сн3 н сн3 н 100
0= ' сн3 сн3 сн3 н 100
0 = сн3 сн3 сн3 сн3 470
0 = С2Н5 н н н 0
0 = сн2 = снсн2— н н н 0
0= —СН2СООН н н н 47
0 = —СН2СН2ОН НОСН2СН2— н н 205
0 = —conh2 н н Н (биурет) 910
0 = с6н5 н н н 0
s= н н н н 110
CH3N = н н н н 1340
Пригодных соединений в этих рядах найдено не было; большинство веществ,
у которых мочегонное действие было выражено сильнее, чем у мочевины,
вызывало побочные действия, которые делали нежелательным их использо-
вание.
АМИДЫ И АМИНЫ
Этилуретан H2NCOOC2H5 оказывает слабое мочегонное действие, кото-
рое относят за счет его гидролиза в организме с образованием мочевины;
уретаны, которые не способны легко гидролизоваться, не оказывают моче-
гонного действия. Тем не менее Роблин и Клапп [9] синтезировали сульф-
амиды ряда тиадиазола (например, диамокс*) (1) который на людей оказы-
* В СССР принято название диакарб.— Прим. Перес.
Амиды и амины
3ia
вает мочегонное действие [10].
N — N
CH3CONH —J— SO2NH2
sz
(1)
Хаас сопоставлял также данные о диуретических амидах, некоторые
из которых приведены в табл. 45. Его работа с зтилендиамином показала, что
Таблица 45
Некоторые мочегонные ряда амидов
Кислота, из которой образован амид Активность (активность мочевины» — 100) Кислота, из которой образован амид Ак'| ивпость (активность мочевины= = 100)
Муравьиная 20 Молочная 157
Уксусная 45 Яблочная 70
Пропионовая 40 Яблочная (полуамид-полу- 251
«-Масляная 0 эфир)
Изомасляная 0 а-Виниокаменная 50
Диэтилуксусная 0 .мезо-Виннокаменная 70
Малоновая 112 Глюконовая 0
Янтарная 0 а-Фуранкарбоновая 1280
Гликолевая 150 Тетрагидрофуранкарбоновая 350
в нейтральном растворе этот амин является сам по себе мощным мочегонным
средством, превосходящим по активности мочевину в 8,7 раза. Ни одно из
соединений, приведенных в табл. 45, не оказалось ценным для практики.
Наиболее активное из них—а-фурамид—имеет терапевтический индекс между
2 и 3, что исключает его применение. Тетрагидропроизводное этого соедине-
ния, хотя оно менее активно, имеет несколько более высокий терапевтический
индекс и оказывает действие, продолжающееся несколько часов.
Из простых уреидов некоторое мочегонное действие проявляют гидан-
тоины. Метилгидантоин (20) в 4 раза активнее, чем мочевина, и действует
очень быстро. Он заслуживает дальнейшего изучения как мочегонное сред-
ство для практики, так как он стоек, имеет низкую токсичность и не оказы-
вает раздражающего действия [И].
Гидантоины этого класса можно с легкостью получить конденсацией
этилхлорацетата с замещенной мочевиной (4). Очень активными мочегонными,
но с низким терапевтическим индексом, являются и-фенэтилгидантоины
[(3), R = Н или С2Н5]. Возможно, что гидантоины не дебетуют непосред-
ственно на почки. Близкое химическое родство этих гидантоинов с 5,5-ди-
r—NCH3
I I
СО СО
'nh
(2)
R — N —
I |
со со
NH
(3)
СН2С1 HNR
I + I
СООС2Н5 со
nh2
О)
।--NR
I I
CO CO
\’H
замещенными гидантоинами, применяемыми в качестве противосудорожных
средств, а также известная связь между некоторыми типами эпилептиформ-
ных судорог и нарушениями обмена веществ в почках наводят па мысль
314
Гл. 17. Мочегонные средства
о центральном происхождении обеих сторон фармакологической активности
гидантоинов. Наиболее интересные из веществ, исследованных Хаасом [7],
приведены в табл. 46.
Таблица 46
Некоторые мочегонные ряда гидантоинов
R'
---N—R
R" । ।
к СО СО
NH
R R' R" Активность (активность теофиллина= =1 00; актив- ность моче- випы=0,0)
Активные
Н н н 10
Н С2Н5 СН3 10
сн3 н Н 40
—Свн4ос2н5 СНз н 30
—С6Н4ОС2Н5 С2Н5 н 40
Неактивные^
Н сн3 н
Н С2н8 н
н С2Нз С6н5
(яирва-
нол)
-СвН4ОС4Нв С2Н5 Н
а Аллантоин (R=R"=H; R'=- NHCONH2), по-видимсму
обладает слабой мочегонной активностью.
Следует отметить, что уразол (5) лишен мочегонного действия.
NH — NH
I I
СО СО
XNH
(5)
МОНОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРИМИДИНЫ
И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Давно установленная ценность пуринов как мочегонных средств неиз-
бежно должна была привести к изучению мочегонного действия пири-
мидинов.
50 лет назад Левен [12] отметил мочегонный эффект тимина [(6), R =
= СН3]. Позднее Липшитц и Хедидапен [8] показали, что и другие пред-
ставители производных урацила активны как мочегонные вещества. Сам
М оноциклические пиримидины и родственные соединения
315
урацил [(6),' R — Н] приблизительно в 2 раза активнее мочевины. Что
касается 5-аминоурацила [(6), R = NH2], то он почти лишен активности,
/Ч_ R /Ч.
NH | к HN I
СО СО HN=С СО
\н \н
(6) (7)
Урацил (R = H)
Тимин (R = CH3)
5-Аминоурацил (R=NH2)
но 2-иминопроизводное (7), в котором имеется гуанидиновый остаток,
достаточно активно (в 3 раза эффективнее мочевины). Необходимо под-
черкнуть, что активность этих соединений ничтожна по сравнению с та-
ким мочегонным, как теофиллин, который превосходит по активности
мочевину в 110 раз.
Важная роль, которую играют метильные группы для проявления
мочегонного действия пуринов, распространяется и на пиримидины. Папеш
и Шрёдер [13, 14], а также Каттус, Ньюмен и Франклин [15] изучили ряд
1,3-дизамещенных 6-аминоурацилов и нашли вещества, которые на лабо-
Таблица 47
Некоторые 1,3-дизамещенные 6-аминоурацилы
NH2
А
R —N
io СО
I
R'
R R' Литература Активность (активность теофиллина= = 100; актив- ность моче- вины=0,9)
СН3 СНз 15 60
СНз С3Н7 13, 14 60
С2Н5 сн3 15 60
С2Н5 с2н5 15 70
с2н5 с3н7 13, 14 90
С2Н5 сн2=снсн2- 15 70
С3Н7 сн3 13, 14 85
C3H7 С2Н5 13, 14 70(60—70)
15
(СН3)2СН— СН3 15 70
СН2=СНСН2 — сн3 13, 14 60
сн2=снсн2— С2н5 13, 14 95
(Миктин)
316
Гл. 17. Мочегонные средства
раторных животных были такими же сильными мочегонными, как тео-
филлин. Некоторые из этих результатов представлены в табл. 47. Соеди-
нения, в которых R и R' равны С3Н7 или более высокому алкильному остат-
ку, и те, в которых R = НОСН2СН2— (в табл. 47 они не представлены),
оказались неактивными.
Соответствующие 2-тиоурацилы часто являются хорошими мочегон-
ными, но они не применяются, так как действуют на щитовидную желе-
зу [16]. Клиническое изучение некоторых наиболее активных соединений
ряда 1,3-дизамещенных 6-аминоурацилов показало, что они оказывают не-
которое действие на рвотный центр, которое, однако, не столь сильно выра-
жено и не может препятствовать применению данных веществ как мочегон-
ных средств [17, 18]. Химия этих веществ связана с химией пуринов, при
синтезе которых они являются промежуточными продуктами. Барбиту-
ровые производные проявляют неожиданно слабое мочегонное действие,
однако Уайтхед [19] показал, что производные 1,3-диметилурацпл-5-карбо-
новой кислоты (8) на лабораторных животных являются активными моче-
гонными средствами. Среди симметричных триазинов, тесно связанных
с данным рядом соединений, Липшиц и Хедидайен [8] нашли некоторые
сильные мочегонные вещества. Из них наиболее интересен 2,4-дпамино-
сижи-триазин [(9), R = Н], или формогуанамин, который получают кон-
денсацией муравьиной кислоты с бигуанидом (10). Это соединение пре-
восходит по силе мочегонного действия мочевину в 350 раз. Единственным
высокоактивным соединением в ряду веществ, изученных этими исследова-
телями, был меламин [(9), R = NH2], который оказался в 75 раз активнее
мочевины, но вызывал нежелательные побочные эффекты.
r=nhc2h5
R=NHCH2CH(CH3)2
r = nhch2ch2oh
R = N (CH2CH2OH)2
НСООН
+
h2n nh
h2n-I^ J-nh2
N
(10)
Дальнейшие исследования в этой области, осуществленные Клаудером
и Булксу [20], которые конденсировали замещенные бигуаниды с али-
фатическими кислотами (главным образом с муравьиной), привели к откры-
тию некоторых чрезвычайно сильных мочегонных веществ, являющихся
производными соединения (И). Основные примеры этих соединений пред-
ставлены в табл. 48, из которой видна исключительно высокая активность
4-хлорфенилпроизводного.
ПУРИНЫ
Пурины, главным образом производные ксантина — кофеин, теобро
мин и теофиллин,— относятся к числу старейших и наиболее ценных моче-
гонных средств. Первоначально их экстрагировали из частей растений чая,
кофе и какао. Несмотря на давно предложенные Траубе и Фишером пути
синтеза, в течение длительного времени отсутствие экономически выгодных
Пурины
317
Таблица 48
Мочегонное действие некоторых триазинов
R'
R' R" Активность (активность ’ теофиллина— = 100: актив- ность моче- ВИНЫ = 0,5)
H H 300
CH3 CH3 20
c2h5 C2H5 250
CeH5 H 225
o-CII3CeH4— H 700
R' R" АКТИВНОСТЬ (активное « ь теофнллип1= = 1 00. актив- ное/ ь моче- вины=0. v)
n-CH3C6H4 — H 1300
5-г|?-1;умил H 1100
n-BrCeH4 Н 3000
п-С1СвН4 Н 4350
способов получения ксантинов тормозило их применение и служило укором
химикам, работающим в промышленности. Одно время большие количества
кофеина получали при декофеинизации кофе, доступным же способом полу-
чения теобромина являлось экстрагирование шелухи бобов какао. Так
как теобромин, кофеин и теофиллин взаимопревращаемы, то наличие доста-
точных количеств сырья оказывало давление на рынок и мало поощряло
развитие синтетических методов. Однако позднее резко возросшая потреб-
ность в кофеине привела к успешным промышленным синтезам в этой обла-
сти. Главный способ синтеза заключается в получении ксантина нагрева-
нием под давлением мочевой кислоты (12), доступным источником которой
является гуано, с формамидом. При этом достигается высокий выход ксан-
тина (14) [21]; в качестве промежуточного продукта образуется соеди-
нение (13).
В зависимости от условий метилирования диметилсульфатом обра-
зуется или кофеин (15) с 90%-ным выходом (если метилирование про-
СО
NH
СО
СО
NH NH
(12)
hconh NH
СО
—nhconh2
-со2
- nh3
(СНз)28О4
50%
J —NHCHO
4NH
(13)
CHgOH
CH3COONa
СО
NH
СО
---NH
NH N
(14)
(CH3)2SO4 1
вода. NaOH I
--- NH
CO
CO
---N—CH3
CH3-NZ
I
CO
N—CH3
X Z\ Z
N N
I
CH3 (16)
I
CH3 (15)
318
Гл. 17. Мочегонные средства
водят в водном растворе щелочи при 35°), или теобромин (16), если метили-
рование проводят в 70%-ном растворе ацетата натрия в метиловом спирте.
Синтез теофиллина — наиболее ценного представителя этого ряда —
был осуществлен различными методами. Наиболее простым из них, вероят-
но, является хлорирование кофеина (17) до трихлорпроизводного (18),
которое затем гидролизуют в восстанавливающих условиях с образованием
I I ।
СНз СНз СНз
(17) (18) (1»>
СО
сн3-А ХП
°сх Д J-CC1,
N N
। Гидролиз
СНз (33)
С12
СО
со
со
HN
ОС
(CHgCO)2O HN
ОС
Io 185°
^1-СН8с2НбОН
NH N
ОС
Д ACHs
N N
С12 СНз—N
ОС
О
X---N-CH2C1
(20)
CO
'h-NHCOCHs
(21)
Zn
co
Z \=NOH
CHg
(22)
CO
ч /-NHCOCHj
NH
(30)
кислота
ОС
X J=NH
NaNO2
CHgCOOH
(36)
VH
(35)
CHg
(23)
HOOC.
XCH2
nh2 I
— I + CN
ОС
NH2
34)
s A / ccl>
N N
NaOH
V
CO
CO
CO
ОС
NH2
HCOOH
HN
ОС
CHO
CH3CI
CHS-
NH
(31)
Nfl\H2
(32)
+NaOH
ОС
CHO
NaOH
----> (1Ю
HOOC
co
co
(29)
CH3NH+
CH2 Пиридин СНз—N CH2
CH3-N
NaNO2
ОС
CN POCI3
ОС CN
Ol
NH
(!н8
(24
NH
CHg
(25)
—NH CHgCOOH
CHs
(26)
HCOOH
N
CO
CHS-NZ ''i=N0 H
0C4 J=NH
N
(27
CO
CHg — NZ ]i~NH2
0C\ /'-NH2
N
I
CHs
(28)
Пурины
31&
теофиллина (19). Другой путь заключается в модификации синтеза кофеина
из мочевой кислоты (20) через метилксантин (21) [22], который метилируют
под давлением хлористым метилом в присутствии щелочи до образования
тетраметилксантина, т. е. 8-метилкофеина (22). На этой стадии процесс
изменяют: ведут хлорирование не до стадии трихлорпроизводного (33) [23],
приводящей к образованию кофеина [24], а до тетрахлорпроизводного (23)
[25], которое при гидролизе дает теофиллин (19).
При изменении условий ацетилирования мочевой кислоты, а именно
при применении избытка пиридина [27], можно получить диацетилдиамино-
урацил (30), который может быть гидролизован до диаминоурацила (31).
Последний образует с 90 %-ной муравьиной кислотой формилпроизводное
(32), которое можно метилировать в положения 1 и 3 до 1,3-диметил-4-ами-
но-5-формиламиноурацила (29). Это соединение циклизуется под действием
щелочи, причем получается теофиллин [28]. 1,3-Диметил-4-амино-5-фор-
миламиноурацил (29) можно также синтезировать из циануксусной кислоты
и диметилмочевины (24) через ряд этапов (25—28). Этот метод отличается от
оригинального метода Траубе тем, что для восстановления изонитрозосое-
динения в диаминодиметилурацил (28) [29] вместо сульфида аммония при-
меняют порошок цинка и серную кислоту. Можно также использовать син-
тез Траубе [30] для получения диаминоурацила (29) из мочевины и циано-
уксусного эфира (34) через промежуточные этапы (35—36). Наиболее прак-
тичным является синтез из мочевой кислоты, поскольку последняя легко
доступна. Однако в последнее время вследствие появления дешевого про-
мышленного источника симметричной диметилмочевины и циануксусной
кислоты стал весьма привлекательным модифицированный метод Траубе.
Теофиллин представляет собой пурин, наиболее широко применяемый
в медицине. Его используют главным образом в форме простых производ-
ных, например двойного соединения с этилендиамином (аминофиллин,
эуфиллин), которое лучше растворимо в воде, чем теофиллин-основание,
и поэтому его можно применять для инъекций. Дерифиллин [31] предста-
вляет собой дизтаноламинную соль. Практическое применение нашли также
некоторые двойные соли с ацетатом кальция, салицилатом натрия и т. д.
Теобромин также используется как мочегонное средство в форме раствори-
мых двойных солей. Наиболее распространенные лекарственные препараты
этого ряда приведены в табл. 49.
Механизм мочегонного действия теофиллина точно не установлен.
Большое различие между мочегонным действием различных метилксанти-
нов, вероятно, обусловлено путями их химических превращений в орга-
низме. Так как 1,3,7-триметилмочевая кислота — активное мочегонное
вещество, то, возможно, она является одним из продуктов химического пре-
вращения метилксантинов, действием которого объясняется их мочегонный
эффект. Предпринимались многочисленные попытки изменять структуру
пуринов, чтобы получить более активные вещества. Берджел и Рихтер [44]
показали, что мочегонная активность может быть повышена в результате
замены метильных групп другими алкильными группами. Наиболее удач-
ным соединейием оказался 1-аллил-3,7-диметилксантин, или теобрил (37),
который более активен, чем теофиллин.
СО
СО
Сн3—n" Х----N—СН2СН (ОН)СН2ОН
СН2 = СНСН2 —N
---N — СН3
СН3
(37)
N N
N N
СН3
(38)
320
Гл. 17. Мочегонные средства
Таблица 49
Двойные соединения теофиллина н теобромина
Название Пурин Соль с повышенной растворимое^ ыо
Агурин Теоброминнатрий Ацетат натрия
Аминофиллин [32] Теофиллин Этилендиамин
Барутин [33] Теоброминбарий Салицилат натрия
Глитеонат [37] Теофиллин Глицин Na2CO3
Глюкофиллин [36] Теофиллин Метил глюкамин
Дерифиллин [34] Теофиллин Диэтаноламин
Диуретин [35] Теобромин Салицилат натрия
Теокаль [39] Теоброминкалий Лактат калия
Теокальцин [38] Теобромин Салицилат кальция
Теолактин [40] Теоброминнатрий Лактат натрия
Теопропанол [42] Теофиллин Аминоизопропиловый
спирт
Теофорин [41] Теобромин Формиат натрия
Теории Теофиллиннатрий Ацетат натрия
Урогенин [43] Теобромин Гиппурат лития
Филлицин [38] Теофиллин Салицилат натрия
Относительно 7-(2,3-диоксипропил)производного теофиллина (38) известно,
что оно так же активно, как теофиллин, и образует стойкие растворы ней-
тральной реакции, удобные для инъекций [45, 46]. Аденозинтрифосфат
[гл. 16, (1)] действует на крыс как сильное мочегонное вещество и в этом
отношении является исключением из общего правила о слабом мочегонном
действии производных аденина. Эта область широко изучалась в начале
нашего века, однако достигнутые результаты не представляли ценности.
Ранние работы, посвященные этому вопросу, подробно рассмотрены Френ-
келем [47 ].
ФЛАВОНЫ
Наличие мочегонного действия у большого числа растительных экстрак-
тов и отсутствие в них каких-либо особых действующих мочегонных веществ
привело к изучению флавонов как мочегонных средств и к открытию среди
них нескольких активных мочегонных соединений. Кверцитрин 1(39),
ОН ОН
I СО О —R | СО
ОН
(39)
Кверцитрин (R = рамноза)
Рутин (Н=рутиноза)
(40)
(И=рутиноза)
—СН = СНСН = СНСООСН
(41)
Ртутные мочегонные
321
К=рамноза], гесперидии (40) и рутин [(39), К=зрутиноза] — все они в зтом
отношении активны [48, 49]. Кроме того, последние два вещества предста-
вляют ценность как средства при лечении ломкости капилляров.
По-видимому, зти соединения в качестве мочегонных средств не нашли
практического применения. В полинезийском кустарнике Piper methy-
sticum («кава-кава») содержится вещество с умеренной мочегонной актив-
ностью — зтилпиперат (41), которое было также получено синтетическим
путем.
РТУТНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ
Некоторые органические соединения ртути широко применяются в каче-
стве мочегонных средств. В зтих своеобразных соединениях атом ртути
присоединен к углероду, с одной стороны, и к кислороду, сере или азоту,
с другой; действие зтих соединений, вероятно, обусловлено медленным
освобождением иона ртути. Скорость этого освобождения и, следовательно,
токсичность соединений, очевидно, связана с тем, насколько прочно атом
ртути соединен с органическим остатком. Обычные ртутные мочегонные
приведены в табл. 50.
Химия зтих соединений — это главным образом способы введения рту-
ти в молекулу и, в частности, синтез группы -^NHCH2CH(OCH3)CH2Hg—,
которая встречается почти во всех соединениях, приведенных в табл. 50
(за исключением двух соединений). Важным промежуточным продуктом
для этого синтеза является аллиламин, который получают кислотным гид-
ролизом аллилового горчичного масла. Реакцию проводят между хлор-
ангидридом соответствующей кислоты (42) и а л лил амином, причем полу-
чается амид (43) с весьма активной аллильной группой, которая реагирует
с ацетатом ртути, растворенным в метиловом спирте, и образует ртутное
соединение (44). Группа ОСОСН3, присоединенная к атому ртути, остается
реакционноспособной и может, например, реагировать с группой —NH—
теофиллина, что приводит к образованию растворимой соли, в которой
мочегонное действие оказывают и анион и катион; эта соль пригодна для
инъекций.
RCOC1+H2NCH2CH = CH2 —> RCONHCH2CH = CH2 -13-01-1 >
Hg(OCOCH3)2
(42) (43)
—> RCONHCH2CH(OCH3)CH2HgOCOCH3
(44)
Другой метод синтеза заключается в алкилировании амида кислоты
бромистым аллилом. Дальнейший процесс идет так же, как показано фор-
мулами (43—44). Аллилмочевина (45) также реагирует с ацетатом ртути
в метанольном растворе, образуя метоксимеркурацетат [(46), R = СН3],
который может быть затем превращен в мочегонное средство действием
амида янтарной кислоты или теофиллина. Эта реакция носит общий харак-
тер, и если применять ацетат ртути, растворенный в других спиртах, то
можно получить другие представители этого ряда. Соединения, содержащие
в алкильной группе 3, 4 или 5 атомов углерода [(46), R = С3Н7, С4Н9 или
OR
H2NCONHCH2CH==CH2 с11зОИ---> H2NCONHCH2(!HCH2HgOCOCH3
Hg(OCOCH3)2
(45) (46)
С5Нц], при испытании на животных оказались более мощными мочегонными
средствами, чем любое из применяемых ртутных мочегонных. Многие ртут-
21 Дайсон и Мей
Некоторые ртутные мочегонные
Название
Структура
Таблйца 50
Хлормеродин
(неогидрин)
Диургин
Эсидрон
NH2CONHCH2CH(OCH3)CH2HgCl
NHCH2CH (OCH3)CH2HgSCH2COOH
CONHCOCH2CH2COONa
. СН2ОН
Мерагидон
Мераллурид
Меркардан
Меркурина
Меркугидрин
Меркуматилин
(кумертилин)
Меретоксиллин
(дикурин)
Новазурол
(мербафен)
COONa
CONHCHg
A
o= c II
\ /— COOH
N
CH2CH;(0CH3)CH2Hg0H
NHCONHCH2CH(OCH3)CH2HgOH
COCH2CH2COOH
Натриевая соль теофиллиновой соли мераллурида
Hg—теофиллин
СН3 СН3
НООС
—С
СНз /ОСН3
X)NHCH2CH
\CH2HgOH
Теофиллиновая соль мераллурида
со
yv
CH2CH(OCH3)CH2HgOH
^\-OCH2COOHg
>СН2
^JI—CONHCH2CHOCH2CH2OCH3
Cl OCH2COONa
_ HgN—CO
OC^ )c(C2H5)2
4NH-COZ
Двойное соединение оксимеркур-о-хлорфеноксиуксусной
кислоты и 5,5-диэтилбарбитуратовой кислоты
Л итература
323
Продолжение табл. 50
Название
Салирган6
(мерсалил)
Тиомерин
Структура
NaOCOCH2O —<
CONHCH2CH(OCH3)CH2HgOH
CONHCH2CH(OCH3)CH2HgSCH2COOH
-СН3
/\сн3
сн3 соон
а В СССР препарат поступает из Венгерской Народной Республики под названием новурит. —
Прим, перев.
б В СССР принято название меркузал.—Прим, перев.
ные мочегонные были открыты при исследовании их в качестве нротивосифи-
литических средств, однако новые представители этого ряда были полу-
чены в результате прямых изысканий [50]. В тиомерине к атому ртути
присоединен тиогликолевый остаток [51]; это приводит к резкому снижению
токсичности при существенно не меняющейся силе мочегонного действия.
Таким образом, некоторые соединения этого ряда можно вводить подкожно,
а не внутривенно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Pitts, Sartorius, Pharmacol. Rev., 2, 161 (1950).
2. Gaunt, Birnie, Eversole, Physiol. Rev., 29, 281 (1949).
3. Verney, ProcARoy. Soc., B135, 25 (1947).
4. Pickford, Pharmacol. Rev., 4, 254 (1952).
5. Papesch, Schroeder, Medicinal Chemistry, 3, 230 (1956).
6. Rapoport, Brodsky, West, Mackie r, Amer. J. Physiol., 156, 433 (1949).
7. Haas, Pharmazie, 3, 97 (1948); Friedrich, Magyar Orvosi Arch., 1, 400 (1892).
8. Lipschitz, Hadidian, J. Pharm. Exp. Therap., 81, 84 (1944).
9. R о Ы i n, С 1 a p p, J. Am. Chem. Soc., 72, 4890 (1950); пат. США 2554816; 2577231
(1951).
10. Friedberg, Halpern, Taymor, J. Clin. Invest., 31, 1074 (1952).
11 G а Ы e r, J. Biol. Chem., 67, 55; 70, 763 (1926).
12. L e v e n e, Biochem. Z., 4 , 316 (1907).
13. Papesch, Schroeder, J. Org. Chem., 16, 1879 (1951).
14. Papesch, Schroeder, пат. США 2567651 (1951).
15. Kattus, Newman, Franklin, Bull. Johns Hopkins Hosp., 89, 1 (1951).
16. Papesch, Schroeder, пат. США 2615020 (1952).
17. К a t t u s, Newman, J. Clin. Invest., 29, 827 (1950).
18. Kattus, Arrington, Newman, Amer. J. Med., 12, 319 (1952).
19. W h i t e h e a d, J. Am. Chem. Soc., 74, 4267 (1952).
20. С 1 a u d e г, В u 1 c s u, Magyar Kem. Foly., 57, 68 (1951).
21. В r e d e r e c k, Ber., 83, 201 (1950).
22. Герм. пат. 121224.
21*
324
Гл. 17. Мочегонные средства
23. Герм. пат. 146714.
24. Герм. пат. 151133.
25. Герм. пат. 146715.
26. Герм. пат. 151133.
27. Герм. пат. 126797.
28. Герм. пат. 138444.
29. Герм. пат. 161493.
30. Т г a u b е, Вег., 33, 3035 (1900). ’
31. Герм. пат. 583054.
32. Вук, герм. пат. 223695 (1907).
33. Герм. пат. 164424 (1904).
34. Kirstein, Acta Med. Scand., 128, 122 (1947).
35. Knoll, герм. пат. 340744 (1916).
36. Volweiler, Moore, пат. США 2161114 (1939).
37. Krantz, Holbert, пат. США 2433765 (1947).
38. Knoll, Vieth, герм. пат. 410055 (1925).
39. N у i r i, W. Med. Woch., 74, 811 (1924).
40. Forschb a ch, Weber, Arch. Exp. Path. Pharm., 56, 186 (1907).
41. Герм. пат. 172932 (1905).
42. Greenbaum, Amer. J. Pharm., 109, 550 (1937).
43. F u b i n i, Arch. farm, speri., 11, 276 (1911).
44. Bergell, Richter, Z. exp. Therap., 1, 655 (1905).
45. Maney, Jones, Gross, Kohns, J. Amer. Pharm. Assoc., 35, 266 (1946);
пат. США 2575344 (1951).
46. D i e t z e, Med. Klin., 77, 13 (1952).
47. Frankel, Die Arzneimitellsynthese, 1927, 817—824.
48. Koike, Fol. Pharm. Japan, 12, 89 (1931).
49. N a к a m u r a,J О t a, F u к u c h i, J. Pharm. Soc. Japan, 56, 107 (1936).
50. Rowland, Perry, Foreman, Friedman, J. Am. Chem. Soc., 72. 3595
(1950).
51. Feinberg, Isaacs, Boikan, Amer. J. Med. Sci., 218, 298 (1949).
Глава 18
КОАГУЛЯНТЫ, АНТИКОАГУЛЯНТЫ
И «МЕХАНИЧЕСКИ» ДЕЙСТВУЮЩИЕ
СРЕДСТВА
Свертывание крови — сложный биохимический процесс. Классическое
утверждение Моровитца [1], согласно которому фибрин (плотная основа
кровяного сгустка) образуется из растворимого фибриногена под влиянием
ускоряющего агента — тромбина, который в свою очередь возникает из
протромбина под действием тромбопластина в присутствии ионов кальция,
отражает основные черты механизма свертывания крови.
Рис. 23. Схема свертывания крови.
Более точный механизм процесса свертывания крови [2, 3] показан
на рис. 23. Первым этапом этого процесса является реакция, в которой
участвуют три компонента: антигемофилический глобулин — фактор, содер-
жащийся в тромбоцитах, и фактор, известный под названием фактора Крист-
маса (названный так по фамилии семьи, у членов которой этот фактор отсут-
ствовал и у которых эта особенность являлась наследственной). В резуль-
тате взаимодействия этих трех факторов образуется протромбопластин.
Из последнего возникает сам тромбопластин только в присутствии фактора V
и фактора VII, к которому присоединен кальций. Дальнейший процесс,
начиная со взаимодействия тромбопластина с протромбином, в результате
326
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
чего образуется тромбин, протекает в соответствии с классической схе-
мой [4, 5].
Гепарин, образующийся в естественных условиях в печени, может
вместе с антитромбином нейтрализовать тромбин и тем самым предотвра-
щать свертывание крови. В то же время из самого тромбина может воз-
никнуть фактор (ускоритель тромбина), повышающий количество про-
тромбопластина в цикле. Конечно, в нормальных условиях кровь
не свертывается до тех пор, пока какое-либо травматическое воздействие
не вызовет освобождения фактора, содержащегося в тромбоцитах, что ведет
к образованию протромбопластина и к возникновению процесса сверты-
вания крови. При небольшом повреждающем воздействии, например при
обычных порезах, процесс свертывания ограничивается местом поврежде-
ния. Однако при серьезных хирургических вмешательствах возможно попа-
дание в кровоток групп склеенных тромбоцитов, в связи с чем образуются
кровяной сгусток или сгустки в других частях тела (например, в сердце
или мозгу), что ведет к весьма нежелательным результатам. Поэтому при-
менение антикоагулянтов перед серьезными хирургическими вмешатель-
ствами часто представляет большую выгоду*.
Противоположное явление — кровоточивость — возникает при недоста-
точности или отсутствии какого-либо из факторов свертывания, что может
привести к не менее серьезным последствиям, заключающимся в невозмож-
ности остановить постоянные кровотечения. В этих случаях необходимо
применять коагулянты.
ГЕПАРИН
В 1916 г. Мак-Лин [6] изолировал из тромбоцитов вещество, которое
с тех пор называется гепарином**. Хоуэлл и Холт [7] получили гепарин
из печени собаки; его антикоагулянтное действие стало известно очень
давно [8], но прошло около 20 лет, пока гепарин вошел в медицинскую
практику [9]. Наилучшим источником получения гепарина служит высу-
шенная и измельченная в порошок легочная ткань, из которой гепарин
может быть получен экстрагированием 1%-ным солевым раствором; из
этого экстракта гепарин осаждают при помощи ацетона. Очищенный гепа-
рин напоминает полисульфатный эфир мукоитина [10]. Было показано, что
он представляет собой сополимер d-глюкуроновой кислоты и сернокислого
эфира d-глюкозамина [И, 12] и, вероятно, имеет строение, представленное
формулой (1), хотя характер и положение звеньев, связывающих структур-
ные единицы этой молекулы, до сих пор не совсем ясны.
Основной характер молекулы (1) обусловливает легкое образование
эфира с серной кислотой. Была получена кристаллическая бариевая соль
Гепарин (I)
* Образование внутрисосудистых сгустков крови (тромбов) происходит при наруше-
ниях целостности внутреннего слоя сосудистой стенки, что ведет к прилипанию тромбо-
цитов к стенке сосуда. Такие условия создаются в венах при их воспалении (флебит),
а также в артериях, например при нарушении питания их стенки, а также в результате
склеротических изменений.— Прим, перев.
** Здесь допущена ошибка: гепарин был изолирован Мак-Лином не из тромбоцитов,
а из сердца и печени.— Прим, перев.
Дикумарол (бис-оксикумарин)
327
гепарина [13]. Гепарин легко поддается десульфатированию; образую-
щееся при этом вещество может быть подвергнуто ацетилированию.
До сих пор не предпринималось попыток синтеза гепарина. Однако
Бергстром [14] синтезировал вещество с умеренными антикоагулянтным^
свойствами обработкой хондроитинсерной кислоты хлорсульфоновой кис-
лотой. Другие исследователи [15] получили сернокислые эфиры поли-
сахаридов из агара, активность которых оказалась сравнимой с активно-
стью гепарина. Было также показано, что и сложные ароматические суль-
фоновые кислоты, как, например, ряд антрипола (см. гл. 27, стр. 557), про-
являют антикоагулянтное действие. Как антрипол, так и гепарин дают
положительную реакцию осаждения Реля с протаминами (например, с клу-
пеином и салмином); эту реакцию дает также гирудин — антикоагулянт,
выделенный из пиявок. Гепарин применяется в медицине. Его эффект хотя
и сильно выражен, но длится только в течение нескольких часов*. Пока-
зано, что при постоянной температуре между временем свертывания крови t
и концентрацией гепарина в крови с существует следующее простое соот-
ношение:
log; — Кс,
где К — постоянная величина [16].
ДИКУМАРОЛ (БЖ7-ОКСИКУМАРИН)**
Синтетико-химический подход к этой проблеме начался после того,
как было выяснено, что заболевание у крупного рогатого скота, развиваю-
щееся при поедании испорченного сена из сладкого клевера, объясняется
содержанием в нем дикумарола (4) [17]. Это заболевание характеризуется
постоянными и часто смертельными кровотечениями. Дальнейшие иссле-
дования показали, что при этом рёзко удлиняется время свертывания кро-
ви. Применение дикумарола в медицинской практике началось после того,
как было показано, что в результате приема внутрь дикумарола возрастает
время свертывания крови и снижается вероятность внутрисосудистого
образования тромбов после хирургических вмешательств [18, 19].
СООСНз
ОН
(2а) (4)
* Ценным качеством гепарина является быстрота наступления его антикоагулянт-
ного действия.— Прим, перев.
** В СССР принято название дикумарин.— Прим, перев.
328
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
Синтез дикумарола (дикумана) (4) относительно прост [20]. Метило-
вый эфир ацетилсалициловой кислоты (2) нагревают в инертном растворителе
с натрием при температуре 280°. Образующийся при этом 4-оксикума-
рин (3) нагревают с формальдегидом [21]. 4-Оксикумарин можно также
получить нагреванием о-оксиацетофенона (2а) с диэтилкарбонатом в при-
сутствии этилата натрия [22].
Действие дикумарола проявляется медленно: для того чтобы наступил
эффект, требуется несколько дней; после прекращения лечения эффект
исчезает также только через несколько дней. Это является недостатком
дикумарола. Более быстрое начало действия и вместе с тем более быстрое
прекращение антикоагулянтного эффекта было выявлено у тромексана*
(пелентана) (6) — соединения, аналогичного дикумаролу, которое содержит
группу СООС2Н5 у атома углерода, образующего метиленовый мостик
между симметричными структурными единицами молекулы [23, 24]. Тро-
мексан получают при помощи метода, аналогичного методу синтеза дику-
марола, применяя вместо формальдегида полу альдегид полу эфир янтарной
кислоты (этилглиоксалат) или его полуацеталь, который реагирует с выде-
лением воды и этилового спирта [25]. Хотя терапевтический индекс у тро-
мексана такой же, как у дикумарола, его эффективные дозы в 4 раза больше,
и единственное его достоинство заключается в быстроте наступления дей-
ствия [26].
С2Н5ОСНОН
I +
СООС2Н5
(5)
он
У\/Ч
ОН он
СООС2Н5
(6)
Многочисленные попытки изменения структуры дикумарола с целью
получения более активных соединений принесли мало ценных результатов.
Активность соединения с мостиком ^>СНСН2ОСН3 оказалась равной актив-
ности дикумарола [27]. Устранение 4-оксигруппы из молекулы дикума-
рола, удаление ароматического кольца, замена структуры кумарола струк-
турой индандиона и раскрытие неароматических колец в молекуле дику-
марола — все эти изменения приводили к утрате антикоагулянтного дей-
ствия. Замена гетероатома кислорода в молекуле дикумарола на атом серы
или азота [28] приводила к получению малоактивных соединений, актив-
ность которых составляла соответственно 1/ю и х/5 активности дикумарола.
Леман [29] показал, что замена метиленового мостика —СН2— на этили-
деновый —СН(СН3)— приводила к получению соединений с несколько1
более сильными антикоагулянтными свойствами, чем у дикумарола.
Введение в практику несимметричных соединений этого ряда имело
своим основанием наблюдение, что фенилиндандион (9), синтезированный
в 1893 г. [30] из бензальфталида (7) действием на него NaOCH3 в метило-
вом спирте [вероятно, через промежуточный продукт (8)] вызывал у людей
* В СССР принято название неодикумарин.— Прим, перев.
Дикумарол (бис-оксикумарин)
329
выраженный антикоагулянтный эффект [31]. Активность фенилиндандиона
равна активности тромексана, но первый имеет то преимущество, что он
дешевле и дает меньше осложнений при длительном применении [32]. Любо-
пытно, что индандионовый аналог дикумарола, а именно 2,2'-метилен-бнс-
индандион (13) неактивен как антикоагулянт [33].
Мёнье [34] синтезировал З-метил-4-оксикумарин [(10), R = СН3] и
показал, что он неактивен, в то время как соответствующие 3-бром- и 3-хлор-
производные [(10), R = С1 или Rr] обладают антикоагулянтными свойствами.
Неактивно также 3-пиронилметиленовое производное кумарина (И), однако
циклогексенильное соединение (12) проявляет антикоагулянтную актив-
ность, сравнимую с активностью бромпроизводного [(10), R = Rr].
ОН
—сн2—
Н3С—L J Jco OcMI-СНз
о 0
(10) (И) (12)
Моро и сотрудники [35] синтезировали а-нафтилпроизводное 4-окси-
кумарина (14), которое по своей антикоагулянтной активности равно дику-
маролу, но менее токсично. З-Бензил-4-оксикумарин [(15), R = Н] мало-
активен, но ацетонильное производное [(15), R = СН2СОСН3] является
мощным антикоагулянтом и проявляет значительную избирательности
действия в отношении крыс, у которых под влиянием весьма малых доз
этого вещества наступает гибель. Это вещество под названием варфарин
применяется в качестве родентицидного средства [36, 37]. Еще более актив-
ным родентицидом является томорин (15), содержащий хлор в п-положении
бензильной группы и R = СН2СОСН3. Еысокая антикоагулянтная актив-
ность обусловлена наличием свободного гидроксила в положении 4 у сое-
динений кумаринового типа, и в положении 3 — у соединений типа индан-
диона. Если водород гидроксильной группы замещен, например, аце-
тильной группой, то активность уменьшается [38]. При изучении 2-ме-
тил-2-фенилиндандиона, у которого отсутствие подвижного водородного-
атома в 2-положении исключает возможность енолизации, было выявлено,
что он лишен антикоагулянтных свойств [39]. Различные авторы обращали
внимание на внешнее сходство структуры половины молекулы дикумарола
со структурой фтиокола (16). До сих пор, однако, не ясно, имеет ли этот
факт какое-либо значение, хотя фтиокол проявляет антикоагулянтные свой-
ства.
(15)
(16)
.330
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
Весьма примечателен тот факт, что 2-сульфаниламидохиноксалин (17)
является сильным антикоагулянтом [40]. Неодимовая соль пиридин-4-
карбоновой-3-сульфоновой кислоты (18) была введена в практику в качестве
антикоагулянта под названием тромбодин [41]. Действие этого соединения
прекращается приблизительно через 6 час после введения. Тромбодин при-
меняется при лечении тромбозов [42].
СООН
N ___ |
у у NHSO2 -/ nh2 у SO3Nd
N (17) N (18)
СТИМУЛЯТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
Нормальное время свертывания крови поддерживается определен-
ными факторами питания — витаминами К4, и К2, являющимися необхо-
димыми составными частями пищевого рациона. При их отсутствии время
свертывания чрезмерно возрастает и кровотечения не поддаются остановке.
Образование протромбина невозможно без участия витамина К*. Так как
сам витамин К не обладает свертывающим кровь действием и не может быть
обнаружен в составе протромбина, то остается неясным, участвует ли он
сам в цикле свертывания, конкурируя с каким-то существенным факто-
ром или замещая его. Даже исходя только из того факта, что множество
простых хинонов имитирует физиологическое действие витамина К, весьма
вероятно, что он оказывает непрямое действие, превращаясь в организме
в какое-то промежуточное соединение.
Значительные количества витамина К4 содержатся в люцерне. Первые
исследователи [43—45] применяли различные методы для его извлечения.
Структура очищенного витамина К4 [19] была определена при помощи
ряда реакций окисления. При этом в результате озонолиза [46, 47] были
получены простые производные нафтохинона (20) и 2,6,10-триметилпен-
тадеканон-14 (21). Из этого вытекает, что витамин Ki представляет собой
2-метил-1,4-нафтохинон, содержащий в 3-положении фитильный остаток.
Восстановление витамина К2 до хинола с последующим ацетилированием
и озонолизом [48—50] приводит к 1,4-диацетокси-3-метил-0-нафтацеталь-
дегиду (23), левулиновому альдегиду (24) и ацетону (25). Из этого выте-
кает строение витамина К2 (22), представляющего собой метилнафтохинон,
к которому присоединена длинная ненасыщенная цепь.
* Витамин К необходим также для образования фактора VII.— Прим, перев.
Стимуляторы свертывания крови
331
Витамин К4 был получен синтетически путем взаимодействия фитил-
бромида с метилнафтохинолом, в результате чего образуется дигидровита-
мин Ki, который окисляется кислородом воздуха в сам витамин.
СО
СН2(СН = ССН2СН2)5СН=С (СН3)2 Восст., ацетилирование
СН3 СН3 и озонолиз
СО (22)
ОСОСНд
ОСОСН3
(23)
СОСН2СН2СНО
+ I + СО(СН3)2
СНз
(24) (25)
Другой способ получения дигидровитамина заключается в конден-
сировании фитола или фитилацетата с 2-метил-1,4-нафтохинолином. По-
лучение значительного количества фитола представляло большую труд-
ность, которая и до сих пор полностью не преодолена [52]. Поэтому сле-
дует считать большой удачей тот факт, что очень простые аналоги вита-
минов К также являются прекрасными средствами, стимулирующими свер-
тывание крови. Менадион, или 2-метил-1,4-нафтохинон (27), который в этом
-отношении в 3 раза эффективнее, чем природные витамины К, получил
широкое практическое применение [53—55]. Его синтезируют или прямым
окислением 0-метилнафталина (26) [56] или конденсацией по методу Диль-
са — Альдера бутадиена с тг-толухиноном (28), в результате чего полу-
чается дигидропроизводное менадиона (29), которое легко окисляется
в менадион (27) [57].
СО СО СО
СО СО СО
(26) \ (27) (29) (28)
Испытаны также различные изменения в структуре менадиона, с тем
чтобы получить вещества или более активные, или более удобные для при-
менения. При осуществлении последней задачи действием перекиси водо-
рода на менадион или на витамины К были синтезированы 2,3-эпокси-
ды [58]. Эти соединения имели примерно такую же активность, как исход-
ные вещества, но их масляные эмульсии оказались пригодными для внутри-
венного введения. Введены в практику также некоторые другие вещества,
удобные для применения: соли восстановленного менадиона, например
динатрийфосфат (30), соли 2-метил-4-амино-1-нафтола, или витамин К5
(31) [59, 60], и натрийбисульфат менадиона, который растворим в воде.
Однако все они способны легко превращаться в менадион. В меньшей мере
этого приходится ожидать от 3-сульфоновой кислоты менадиона (33), являю-
щейся достаточно активным стимулятором свертывания крови.
2-Метил-4-амино-1-нафтол получают из гидроксиламина и менадиона;
при этом атакуется одна карбонильная группа и получается оксим. Это
соединение изомеризуется в 4-нитрозо-2-метил-1-нафтол, который восстана-
332
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
вливают в амин хлористым оловом в соляной кислоте [61]. Сильным стиму-
лятором свёртывания крови является также дихлоргидрат 1,4-диамино-2-
метилнафталина [витамин К6 (32)].
OPHO3Na
I
OPHO3Na
NH3
I ci-
OH
(31)
NH3
2C1-
+NH3
(32)
CO
A/Y SO3Na
I 11 IL CH,
Y/\z 3
co
(33)
Синтезированы различные простые и сложные эфиры метилнафтохи-
нона и изучено их влияние на скорость свертывания крови [62]. Актив-
ность сложных эфиров очень простого строения, например диацетата, почти
равна активности менадиона. Простые эфиры, например диметоксипроиз-
водное, имеют очень низкую активность. Активность постепенно снижается
с удлинением алкильной цепи [63]. Ди-н-бутират известен под названием
каран [64]. С другой стороны, активность дибензоата равна активности
ацетата (в пересчете на равные веса нафтилового остатка). Пригодные сое-
динения были найдены среди полуэфиров 2-метил-1,4-нафтохинола: таким
является гемо дал — четвертичный бетаиновый эфир (35). Его получили
действием хлорацетилхлорида на 2-метил-1,4-нафтохинол [(34а), R = Н];
при этом образуется хлоруксусный эфир [(346), R = —ОСОСН2С1], который
под действием триметиламина превращается в гемодал (35). Это соединение
образует стойкие водные растворы, значения pH которых делают их при-
годными для инъекций [65, 66]. Активны также аналогичные соединения,
имеющие строение гидразидов или гидразонов (36, 37), [67]; до сих пор,
однако, они не нашли терапевтического применения.
OR
|-^\/Ч|-сн3
I
он
(34а), R = H
| С1СОСН2С1
(346), R = OCOCH2C1
СО
Х\ / \__сНо
I II II 1
.с1-
N— NHCOCH2N (СН3)3
СО
ГТгсн’
гУ—nhcoch2ch2goo nh4
(36)
(37)
В общем в результате изменений структуры менадиона не было получено
более активных соединений, чем сам менадион. Замена метильной группы
в положении 2 структуры витамина Ki на атом водорода или на более длин-
ные алкильные группы почти (но не полностью) лишает соединения актив-
Заменители плазмы
333
пости. Тот же эффект получается при полном восстановлении ароматиче-
ского кольца.
Из простых производных нафталина среднее положение между мена-
дионом и витамином Ki занимают по своей активности З-метил-1-нафтол (38)
и его тетрагцдропроизводное (39). Нельзя, однако, исключить возмож-
ность их, биохимического окисления в организме.
ОН
^\/Ч
кЛЛсн«
(38)
ОН
^\/\
UU-ch«
(39)
ЗАМЕНИТЕЛИ ПЛАЗМЫ
При больших потерях крови требуется немедленное возмещение поте-
рянной жидкости. Естественным источником подобной жидкости является
кровь донора, если она имеет требуемую групповую принадлежность. Однако
ее нельзя длительно сохранять. В свое время при необходимости возмес-
тить объем жидкости, циркулирующей в сердечно-сосудистой системе, обра-
щались к внутривенному введению солевого раствора, иногда с прибавле-
нием глюкозы как питательного средства. Существуют несколько очень цен-
ных заменителей плазмы, а именно:
1. Декстран*
2. Поливинилпирролидон.
3. Гидролизат казеина**.
Эти заменители различаются по своему действию.
_ Декстран
Декстран представляет собой полисахарид, образующий в воде вязкие
растворы. Впервые он был открыт Пастером в 1861 г. и в течение длитель-
ного времени рассматривался как нежелательная примесь в производстве
свекловичного сахара и вина, возникающая в результате случайного зара-
жения и не только ведущая к порче материала, но и вызывающая засорение
фильтров и торможение кристаллизации сахара из сиропа. Декстран обра-
зуется из сахарозы под влиянием микроорганизма Leuconostos mesenteroides.
В построении этого полимера участвует только глюкоза, входящая в струк-
туру сахарозы. Частицы глюкозы соединяются друг с другом, главным обра-
зом связями между атомами углерода в положениях 1 и 6 (40). Однако термин
«декстран» охватывает широкий спектр полимеров, у которых связи между
атомами углерода в положениях 1 и 6 составляют 60—90% общего числа
связей между глюкозными остатками и молекулярный вес которых колеб-
лется от 25 000 до нескольких миллионов [70]. Декстран, предназначенный
для медицинского применения, должен иметь по возможности больше свя-
зей между атомами углерода в положениях 1 и 6, поскольку эти связи в отли-
* В СССР принято название полиглюкин.— Прим, перев.
** Аналогичный по составу препарат выпускается в СССР Центральным ордена
Ленина институтом гематологии и переливания крови под названием «белковый гидроли-
зат ЦОЛИПК».— Прим, перев.
334
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
чие от связей между углеродными атомами в положении 1 и 3 медленно»
расщепляются ферментами крови.
Кроме того, для клинических целей идеальным является молекулярный
вес декстрана 75 000, так как он обеспечивает должную вязкость рас-
твора. Декстран, который образует L. mesenteroides, имеет молекулярный,
вес, равный нескольким миллионам, и для клинического применения дол-
жен быть подвергнут деполимеризации. Последняя может быть осущест-
влена либо термической обработкой [71] в нейтральной среде и в отсут-
ствие кислорода [72], либо при помощи ультразвука, либо действием фер-
ментов, например, изолированных из Aspergillus [73].
Изучено прямое получение пригодного для клинических целей дек-
страна путем управляемой ферментации. Надель с сотрудниками [74] полу-
чил большие выходы продукта с молекулярным весом, равным 75 000.
Другие исследователи управляли этим процессом таким образом, что сначала
изолировали фермент декстрансахаразу, а затем действовали им в асепти-
ческих условиях на среду, содержавшую сахарозу и мальтозу [75]. Для
медицинских целей декстран применяется в виде 6%-ного стерильного
раствора в 0,9%-ном растворе хлористого натрия. Весьма интересно отме-
тить, что получен декстран, содержащий С14. Для этого листья канн оста-
вляли синтезировать сахарозу в атмосфере, содержавшей С14О2; из этой
сахарозы приготовляли декстран и, следя за радиоактивностью, судили
о поведении декстрана в организме животных. Почти весь С14 был обна-
ружен в экскретах и в выдыхаемом воздухе [76].
Поливинилпироллидон (P.V.P., перистон) — это истинный синтети-
ческий полимер, применяемый как заменитель плазмы. Он был разработан
Реппе в 1939—1941 гг. при изучении ацетилена под высоким давлением.
Исходным веществом для синтеза поливинилпирролидона служил у-бу-
тиролактам (45). Последний получают различными способами. Главный из
них заключается в проведении реакции между ацетиленом и формальдеги-
дом (41) под давлением 100 ат при 90° в присутствии каталитических следов
ацетилида меди. Получающийся при этом бутин-2-диол-1,4 (42) легко Восста-
навливается водородом (в присутствии никеля при давлении 100 ат и тем-
пературе 200°) до бутандиола-1,4 (43). Пары последнего (под давлением
200 ат при 200°) на хром-никелевом катализаторе дегидрируются с обра-
зованием бутиролактона (44), который, взаимодействуя с аммиаком, дает
Диагностические средства
335
бутиролактам (45), или пирролидин. Винилпирролидон (46) образуется
из пирролидина под давлением при действии ацетилена и гидрата окиси
калия или лития. Полимеризация винилпирролидона (47) производится
при помощи перекиси водорода или какой-либо органической перекиси.
Полимер растворяют в воде. Получается раствор, напоминающий
2НСН0+НС = СН НОСН2С = ССН2ОН
(41) . (42) 12Н2
—2Нг
----------------------НОСН2СН2СН2СН2ОН
(44)
(43)
(45)
растворы простых белков. Молекулярный вес винилпирролидона составляет
около 25 000. Механические свойства растворов поливинилпирролидона и дек-
страна мало отличаются. Однако их судьба в организме несколько различна.
Гидролизаты казеина [77] упоминаются в настоящем разделе только
ради полноты изложения. Они являются не столько механическими замени-
телями плазмы, сколько средствами для парентерального питания. Их,
конечно, применяют как заменители плазмы, но входящие в их состав амино-
кислоты и простые пептиды утилизируются как пищевые вещества.
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Этим названием охватываются следующие три класса соединений:
а) рентгеноконтрастные вещества;
б) вещества для исследования функций почек и печени;
в) радиоактивные метки.
Кроме простых неорганических соединений, а именно сульфата бария,
окиси тория и карбоната висмута, применяемых для рентгенологического
изучения пищеварительного тракта, рентгеноконтрастными веществами
являются в основном органические соединения иода. Впервые они были
применены Фритшем [78], Хуртером [79] и Дальхаусом [80] в 1911 г.,
которые использовали иодированное кунжутное масло (иодипин)*, пред-
ставляющее собой по существу глицерид дииодстеариновой кислоты. Это
вещество оказалось ценным средством для миелографии, и о его применении
была опубликована полезная монография [81]. Недостаток иодированных
масел заключается, во-первых, в их вязкости, что затрудняет их инъек-
ции, и, во-вторых, в том, что капли масла, отделяясь от основной массы,
могут явиться причиной эмболии. Эти недостатки могут быть преодолены,
если вместо тройных сложных эфиров глицерина использовать более просто
построенные сложные эфиры. Вязкость препаратов удается также снизить,
если частично заменить иод, присоединяемый к ненасыщенным кислотным
остаткам, на бром. В качестве примера первого метода приведем изолиро-
* В СССР принято название иодолипол.— Прим, перев.
336
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
вание брассидиновой кислоты (48) и иодирование ее этилового эфира, в ре-
зультате чего образуется этилтрииодстеарат, или гепатоселектан (49) [82].
Метилдииодстеарат получил название вазоселектана [83]. Эти продукты
оказались ценными рентгеноконтрастными средствами.
СН3 (СН2)7 СН _l2l-, СН3 (СН2)7 (СН1)2 (СН2)И СООС2Н5
(48) СН (СН2)И СООН (49)
Подобными производными ундециленовой кислоты являются пантопак —
смесь изомерных 'иодофенилундециленовых кислот и миодил — этиловый
эфир пантопака. Однако обычно, когда говорят о синтетических органиче-
ских соединениях иода, имеют в виду ароматические соединения. Их вводят
внутривенно. Желательно, чтобы растворы, содержащие высокие кон-
центрации этих веществ, имели нейтральную реакцию и чтобы содержа-
ние иода в них было велико. Кроме того, эти соединения должны быть прак-
тически лишены физиологической активности и должны быстро выделяться
из организма. Конечно, нелегко сочетать все эти качества в каком-либо
одном веществе. Однако пригодным средством является 2, 4, 6-трииод-
3,5-диаминобензойная кислота (53) и ее соли. Благодаря сочетанию амино-
групп и кислотной карбоксильной группы хлоргидрат этого соединения
очень хорошо растворим и образует нейтральные растворы; содержание
иода в этом соединении составляет 63%. Для синтеза этого соединения нит-
руют бензойную кислоту (50) и получают 3,5-динитропроизводное (51),
которое восстанавливают до диамина (52) и иодируют до трииодпроизвод-
ного (53).
СООН СООН СООН СООН
I I I I | I
HNO3 Z\ Восстановление z^\ 1з /
I II I II-----------------------------> I II I II
4/ o2n^Jno2 h2n^nh2 ДД
h2n I nh2
(50) (51) (52) I
(53)
Вероятно, наиболее простым типом иодсодержащих рентгеноконтраст-
ных веществ является иодметансульфонат натрия (абродил, диагноренол,
скиодан) (54)*, который получают в результате перемешивания в течение
8 час при температуре 70—80° метилендииодида с водноспиртовым раствором
сульфита натрия [84].
CH2I2+Na2SO3 —> CH2ISO3Na-)-NaI.
(54)
Другой метод заключается в нагревании йодоформа с раствором суль-
фата натрия до 130—140° в присутствии порошка меди [85]
CHI3-}-2Na2SO3-|-H2O —> CH2ISO3Na-|-2NaI-|-NaHSO4.
Эта реакция находит более широкое применение, так как йодоформ дешевле
и доступнее, чем метилендииодид.
Соответствующее дииодпроизводное — тенебрил (56) получают, обра-
батывая хлоруксусную кислоту сульфатом натрия; при этом образуется
метансульфонкарбоновая кислота (55), которая с иодом дает дииодметан-
сульфоновую кислоту (или ее натриевую соль) [86].
СН2СООН Na2SO3 СН2СООН +212
I I ----> CHI2SO3Na+2HI+CO2.
Cl SO3Na
(55) (56)
* В СССР принято название сергозин.— Прим, перев.
Диагностические средства
337
Остальные иодсодержащие рентгеноконтрастные вещества можно класси-
фицировать или в соответствии с областью их применения (например, для
холецистографии, миелографии, обследования мочевыводящих путей и т. д.)
или по их химической природе. По характеру данной книги следует избрать
химический принцип классификации, исходя из которого рентгенокон-
трастные соединения иода можно разделить на три группы:
1. Ароматические соединения с одним бензольным кольцом.
2. Ароматические соединения с большим числом бензольных колец.
3. Пиридиновые соединения.
Ароматические соединения с одним бензольным
кольцом
Этот ряд включает соли диаминотрииодбензолкарбоновой кислоты,
о которой уже упоминалось (53), а также родственное ей вещество урокон*,
или З-ацетамидо-2, 4, 6-трииодбензоат натрия (57). Последний получают
иодированием л-аминобензойной кислоты в ледяной уксусной кислоте,
содержащей небольшое количество уксусного ангидрида; при этом одно-
временно с иодированием происходит ацетилирование. Гиппуран, или нат-
риевую соль О-иодгиппуровой кислоты (58), синтезируют, действуя о-иод-
бензоилхлоридом, полученным из кислоты и тионилхлорида, на глицин [87].
Это соединение было одним из первых рентгеноконтрастных веществ дан-
ного ряда, и в настоящее время оно находит лишь некоторое практическое
применение. Значительно позднее Стрейн, Плейти и Уоррен [88], проводя
реакцию между иодбензолом и этилундециленатом в присутствии безвод-
ного хлористого аммония, получили смесь соединений, в которой преобла-
дал этиловый эфир тг-иодфенилундециловой кислоты (59). Последний давал
прекрасные результаты при миелографии. Аналогичный этиловый эфир
4-метокси-З-иодфенилундеканоевой кислоты (60) оказался также пригоден
для скиаграфии спинномозгового канала.
COONa
(57)
CONHCH2COONa
(59)
СН2 (СН2)9 СООС2Н5
СН3
(60)
В рентгенологическую практику были также введены многие другие
трииодпроизводные соединений ароматического ряда. Некоторые из них
приведены в табл. 51.
* В СССР принято название трииотраст.— Прим, перев.
22 Дайсон и Мей
338
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
Таблица 51
Некоторые симметричные трииодпроизводные
I
I
R— R'
R"
R R' R" Название
nh2 — CH2CH(CH3)COOH н
он — СН2СН(С2Н5)СООН н Теридакс
nh2 — СН2СН(С2Н5)СООН н Триодан
CH3CONH— CH3CONH — соон Урографин
—COONa — NHCO(CH2)4CONHC6HI3COONa н Билиграфина
а В. СССР принято название билигност.—Прим, перев.
Соединения иода, содержащие два или более
ароматических колец
При рентгенологическом исследовании желчного пузыря лучшие резуль-
таты получаются при применении рентгеноконтрастных средств с несколько
большей ароматической молекулой.
Билиселектан*, или приодакс [(61), R = ОН] [90], имеет явное струк-
турное сходство с тетраиодфенолфталеином (62)**.
(кюн
(61)
(62)
Последний получают прямым иодированием фенолфталина [91]. Амино-
соединение, аналогичное приодаксу [(61), R = NH2],— рентгеноконтрастное
вещество, пригодное для холецистографии [92], по своему строению свя-
зано с соединениями (53) и (57).
Пиридиновые производные, содержащие иод
К этой группе соединений было привлечено внимание благодаря диэта-
ноламинной соли 3,5-дииод-4-пиридонуксусной кислоты (68), которая (под
названиями иодопирацет, перабродил и диодраст)*** была первым соедине-
* В СССР принято название билитраст.— Прим, перев.
** В СССР принято название иодогност.— Прим, перев.
*** В СССР принято название кардиотраст.— Прим, перев.
Диагностические средства
339
нием, построенным иначе, чем сам абродил. Ключевым веществом для син-
теза перабродила [93] является 4-аминопиридин (63), который при кипя-
чении под давлением с разведенной кислотой может быть превращен в гидро-
ксильное производное (64); последнее при прямом иодировании образует
3,5-дииодцроизводное (65), которое реагирует как кетон пиридон (66)
и при конденсации с хлоруксусной кислотой дает кислоту (67); ее диэтанол-
аминная соль и есть перабродил (68).
[NH2 (СН2СН2ОН)2]
(68)
N
СН2СООН
(67)
У уроселектана (69) были обнаружены прекрасные скиаграфические
свойства, однако он не совсем безопасен и был заменен уроселектаном В,
или неоипаксом [(72), R = СН3]. Синтез его представляет интерес. Исход-
ным продуктом синтеза является хелидоновая кислота (70), или природная
или, что лучше, получаемая синтетически по методу Клайзена [94] (73—
75) конденсацией ацетона с эфиром щавелевой кислоты в присутствии эти-
лата натрия; при этом образуется соединение (74), в котором под влиянием
водного раствора щелочи происходит замыкание кольца и омыление эфир-
ной группы, что приводит к образованию хелидоновой кислоты (75).
СО
СО
НООС JJ- СООН
НООС— СООН
I
R
(72)
] О
сн2соон
(69) (70)
СО
NH3 д
НООС— СООН
NH
(71)
СО СО
НдС7 СН3 NaOG2H5 / У > С<М2 уи2 Енолизация С2Н5ООССО СОСООС2Н5 И т. д.
С2Н5ООССО -I- СОСООС2Н5 (74)
^ОСгН 5 ОС2Н5
(73)
СО
— СООН
(75)
22*
340
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
Хелидоновая кислота с аммиаком [95] образует дикарбоновую кислоту (71),
аналогичную 4-пиридону, которая может быть подвергнута прямому иоди-
рованию до дииодпроизводного [(72), R = Н]; его метилирование дает сое-
динение 1(72), R = СН3], натриевая соль которого и есть уроселектан R.
ЛИТЕРАТУРА
1. М о г о w i t z, Ergebn. Physiol., 4, 307 (1905).
2. Biggs, Douglas, Macfarlane, J. Physiol., 119, 89 (1953).
3. Biggs, Douglas, J. Clin. Path., 6, 23 (1953).
4. Astrup, Darling, Acta Physiol. Scand., 2, 22 (1941).
5. Seegers, McClaughry, Fahey, Blood, 5, 421 (1950).
6. M c L e a n, Am. 'J. Physiol., 41, 250 (1916).
7. Howell, Holt, Am. J. Physiol., 47, 328—341 (1918).
8. Howell, Harvey Lectures, 12, 272 (1918).
9. Murray, James, Perret, Best, Surgery, 2, 163 (1937).
10. J orpes, Heparin, Oxford, 1939.
11. Meyer, Schwartz, Helv. Chim. Acta, 33, 1651 (1950).
12. J о r p e s, В о s t г о m, Mutt, J. Biol. Chem., 183, 607 (1950).
13. Wolfrom, Montgomery, Karabinos, Rathgeb, J. Am. Chem. Soc.
72, 5797 (1950).
14. Bergstrom, Z. Physiol. Chem., 268, 163 (1936).
15. Elmer, В г о s e r, Burgel, Z. Physiol. Chem., 246, 244 (1937).
16. Jaques, Ricker, Blood, 3, 1197 (1948).
17. Link, Harvey Lectures, 39, 162 (1943—1944).
18. Bollman, Preston, J. A. M. A., 120, 1021 (1942).
19. В u t t, A 1 1 e n, В о 1 1 m a n, Proc. Mayo Clinic, 16, 388 (1941).
20. Pauly, Lockemann, Ber., 48, 28 (1915).
21. Sullivan, Huebner, Stahmann, Link, J. Am. Chem. Soc., 65, 2288
(1943).
22. Франц, пат. 941418.
23. R о s i с k у, Cas. Lek. ask., 83, 1200 (1944).
24. H u n t e r, Stirling, Lancet, II, 611 (1951).
25. R о s i с k у, пат. СИГА 2482510 (1949).
26. R e i n i s, Kubik, Sw. Mes. Woch., 78, 785 (1949).
27. Veldstr a, Wiardi, Alberda, Rec. Trav. Chim., 72, 358 (1953).
28. M e n t z n e r, Meunier, В u u-H oi, Cagniant, Bull. Soc. Chim. Biol. 25,
384 (1943).
29. Lehmann, Acta Physiol. Scand., 6, 28 (1943).
30. Nathanson, Ber., 26, 2576 (1893).
31. Meunier, Compt. Rend., 224, 1666 (1947).
32. Rabat, S t о h 1 m a n n, Smith, J. Pharm. Exp. Therap., 80, 160 (1944).
33. Jansen, Jensen, Z. Physiol. Chem., 277, 66 (1942).
34. Meunier, Helv. Chim. Acta, 29, 1291 (1946).
35. Moraux, Meunier, Mentzer, Arch. int. Pharmacodyn., 94, 47 (1953).
36. Overman, Stahmann, Huebner, Sullivan, Spero, Doherty,
Ikawa, Graf, Roseman, Link, J. Biol. Chem., 153, 5 (1944).
37. Soulier, G u e g u e n, Rev. d’Hematol., 3, 180, 184, 195 (1948).
38. Stahmann, Graf, Huebner, Roseman, Link, J. Am. Chem Soc
66, 900 (1944).
Л итература
341
39. Meunier, Mentzner, Molho, Compt. Rend., 224, 1666 (1947).
40. Seeler, Mushett, Grassle, Sieber, J. Pharm. Exp. Therap., 82, 357
(1944).
41. V i n с к e, Sticher, Klin. Woch., 28, 74 (1950).
42. В а г г а к 1 i n g, Artzl. Woch., 6, 699 (1951).
43. Brinkley, MacCorquodale, Thayer, Doisy, J. Biol. Chem., 130,
219 (1939).
44. К a r r e r, Helv. Chim. Acta, 22, 1464 (1939).
45. К 1 о s e, A 1 m q u i s t, J. Am. Chem. Soc., 61, 532 (1939).
46. A 1 m q u i s t, Klose, J. Am. Chem. Soc., 61, 1611 (1939).
47. MacCorquodale, Cheney, Dinkley, Holcomb, McKee, Thay-
er, Doisy, J. Biol. Chem., 131, 357 (1939).
48. MacCorquodale, Cheney, Dinkley, Holcomb, McKee, Thay-
er, Doisy, J. Biol. Chem., 131, 327 (1939).
49. F i e s e r, Campbell, Fry, J. Am. Chem. Soc., 61, 1925, 2206 (1939).
50. Brinkley, McKee, Thayer, Doisy, J. Biol. Chem., 133, 721 (1940).
51. Dam, Geiger, Glavind, Karrer P., Karrer W., Rothschildi
Salomon, Helv. Chim. Acta, 22, 310 (1939).
52. Fischer, Lowenberg, Ann., 475, 183 (1929).
53. A 1 m q u i s t, Klose, Biochem. J., 33, 1055 (1939).
54. Quick, J. Biol. Chem., 133, 78 (1940).
55. Ansbacher, Fermholz, J. Am. Chem. Soc., 61, 1924 (1939).
56. Arnold, Larson, J. Org. Chem., 5, 250 (1940).
57. Острожинская, ЖОХ, 16, 1053 (1946).
58. F i e s e r, J. Biol. Chem., 133,' 391 (1940).
59. E m m e t t et al., J. Biol. Chem., 133, 285 (1940).
60. Sharp, J. Lab. Clin. Med., 26, 818 (1941).
61. Sah, Bru 11, Ber., 74, 553 (1941).
62. Veld’stra, W i a r d i, Rec. Trav. Chim., 61, 547 (1942).
63. Pratt, J. Amer. Med. Assoc., 39, 127 (1950).
64. Герм. пат. 734220.
65. Bartholomaus, Med. u. Chem., 4, 419 (1942); швейц, пат. 219521.
66. Швейц, пат. 261219.
67. Франц, пат. 886334.
68. Fieser, Tishler, Sampson, J. Biol. Chem., 137, 659 (1941).
69. F e r n h о 1 z, J. Am. Chem. Soc., 62, 430 (1940).
70. Bixler, Hines, McGhee, Schurten, Ind. Eng. Chem., 45, 692 (1953).
71. Wolf, Watson, Sloan, Rist, Ind. Eng. Chem., 45, 755 (1953).
72. Stacey, P a t a n d, Chem. and Ind., 1952, 1058.
73. Tsuchiya, Jeanes, Bricker, Wilham, J. Bact., 64, 513 (1952).
74. Na del, Radnles, Stahl y, Appl. Microbiol., 1, 217 (1953).
75. Tsuchiya et al., J. Bact., 63, 293 (1952); 64, 521; J. Biol. Chem., 200, 793 (1953);
J. Am. Chem. Soc., 75, 757 (1953).
76. Scully, Stavely, Skok, Stanley, Dale, Craig, Hodge, Ch or-
ney, Watanabe, Baldwin, Science, 116, 87 (1952).
77. Dyson, Bavin, Chem. and Ind., 1950, 215.
78. Fritsch, Beit. klin. Chirurg., 75, № 1—2 (1944).
79. Hurter, Zeit. f. Rontgenkunde, № 1 (1911). :
80. D a 1 h a u s, Zeit. f. Rontgenkunde, № 2 (1911).
81. W i n t e r n i t z, Merck’s Jahres, 43, 3—25 (1929).
82. H a m e r 1 i, Furts. Geb. Rontgenstr., 60, 173 (1939).
83. Mas y, Acta Radiologica, 34, 3501 (1950).
342
Гл. 18. Коагулянты и антикоагулянты
84. Герм. пат. 532766.
85. Пат. США 1867793.
86. Пат. США 1868602.
87. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 36, 296 (1914).
88. Strain, Plati, Warren, J. Am. Chem. Soc., 64, 1436 (1942).
89. Papa, Schwenk, Klingsberg, J. Am. Chem. Soc., 72, 2623 (1950).
90. Orudoff, Mahood, J. Am. Chem. Soc., 40, 491 (1918).
91. Dohrn, Diedrich, пат. США 2345384.
92. Leurs, Pratt, Homillar, Tulia r, Archer, J. Am. Chem. Soc., 71,
3749 (1949).
93. Koenigs, Giemer, Ber., 64, 1049 (1931).
94. С 1 a i s e n, Ber., 24, 111 (1891).
95. Dohrn, Dietrich, Ann., 284, 494 (1932).
Глава 19
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ
ВОЗБУДИТЕЛИ АППЕТИТА
Для возбуждения аппетита применяется ряд «горечей». МногиеТиз них
являются алкалоидами и оказывают влияние на центральную нервную сис-
тему. В качестве примеров таких веществ приведем стрихнин и хинин,
которые в течение многих лет применялись в качестве «тонизирующих»
средств для возбуждения аппетита. Известно несколько синтетических сти-
муляторов аппетита. По наблюдениям Гроссмана и Досьера [1] изомер
гистамина — 3-(0-аминоэтил) пиразол (1) — возбуждает аппетит, не оказы-
вая обычного для гистамина влияния на кровообращение. Пааль [2] пока-
зал, что 3-фенил-3,4-дигидрохиназолин, или орексин (3), оказывает выра-
женное стимулирующее влияние на аппетит. Первоначально это соединение
синтезировали конденсацией о-аминобензилового спирта (2) с формани-
лидом или смесью'анилина с муравьиной кислотой в присутствии безводного
сульфата калия. Так как получение о-аминобензилового спирта сложно,
Вольфенштейн [3] разработал другой метод, исходным продуктом для кото-
рого служит о-нитробензилхлорид [(4а), R = G1], легко реагирующий с ани-
лином с образованием вторичного амина (46). Последний взаимодействует
с формальдегидом и дает формильное производное (5а), которое восстана-
вливается до амина (56) и после внутримолекулярного дегидратирования
344 Гл. 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт
превращается в орексин. На практике применяют таннат этого основания.
Он почти нерастворим и безвкусен, в то время как основание имеет чрез-
вычайно горький вкус. Таннат освобождает свободное основание под влия-
нием соляной кислоты желудочного сока*.
Ареколин (11), цезол (хлорид метилового эфира N-метилникотиновой кис-
лоты) (12) [4], а также нью-цезол, или бромметилат N-метилгексагидронико-
тиновой кислоты (13) [5],— все они являются стимуляторами аппетита.
Ареколин синтезируют из акролеинацеталя (6), который реагирует с хлори-
стым водородом, образуя Р-хлорпропиональдегидацеталь (7). Последний
при взаимодействии с метиламином дает третичный амин (8), при кипя-
чении которого с концентрированной соляной кислотой происходит замы-
кание кольца и образуется альдегид (9). В результате дегидратирования
окиси этого альдегида образуется нитрил (10), а из него через обычные
этапы получают ареколин (11).
Н5С2О^/ОС2Н5 СН(ОС2Н5)2 (С2Н5О)2СН СН(ОС2Н5)2
сн на сн2 ch3nh2 СН2 СН2 Конц. НС1
I ----> I -------> I I----------------------
СН СН,С1 сн2 сн,
11 \ /
СН2 N
I
СНз
(6) (7) (8)
/^-сно /^-CN /^|-СООСН3
I I I-
СН3 СН3 СН3
(9) (10) (И)
—СООСНз
С1-
I
СНз
(12)
(13)
Здесь удобно также рассмотреть применение хлоргидрата бетаина (14)
как агента для возбуждения аппетита. Этот эффект наступает вследствие
усиления выделения соляной кислоты, что необходимо для обеспечения
желудочного пищеварения больным, страдающим ахлоргидрией. Хлор-
гидрат бетаина известен под названием ацидол. Его получают действием
триметиламина на водно-спиртовый раствор монохлорацетата натрия [7]
+
(CH3)3N+ClCH2COONa —> (CH3)3NCH2COO--|-NaCl.
(14)
* По данным школы И. П. Павлова горечи возбуждают аппетит вследствие рефлек-
торного возбуждения пищевого центра. Этот рефлекс возникает с вкусовых рецепторов
полости рта. При непосредственном воздействии на слизистую желудка горечи, как
было показано школой И. П. Павлова, не усиливают секреции желудочного сока. Поэто-
му нет оснований считать, что таннат орексина оказывает какое-либо действие на
аппетит. —Прим, перев.
Рвотные средства
345
СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ АППЕТИТ,
ИЛИ УМЕНЬШАЮЩИЕ ВЕС ТЕЛА
Существует несколько способов снизить вес тела. Совершенно понятным
способом является ограничение и регулировка приема пищи. Другой способ
заключается в регулировании водно-солевого баланса. Доступны также два
метода фармакологического регулирования веса тела: применение средств,
понижающих аппетит, и применение средств, вмешивающихся в процессы
обмена и ускоряющих утилизацию принимаемой пищи и отложенных в орга-
низме пищевых резервов. Оба метода опасны; вторым из них, вероятно,
вообще не следует пользоваться, а применение первого должно осущест-
вляться только под строгим врачебным наблюдением.
Средства, применяемые для снижения аппетита, относятся к уже опи-
санному (гл.' 10) ряду арилалкиламинов. Главным из них является дек-
седрин (правовращающий изомер бензедрина) — (+)-1-фенил-2-аминопро-
пан. Это средство снижает потребность в пище. Оно действует также
косвенно, снижая потребность в сне и тем самым заставляет человека
вести более активный образ жизни с большим расходованием запасов жира
и углеводов в организме.
Нитросоединения ароматического ряда вызывают повышение темпе-
ратуры тела, стимулируют активность и ускоряют обменные процессы.
2,4-Динитрофенол (15) был одним из первых соединений, применявшихся
для «похудания». Из исследований, посвященных этому соединению [8],
сам собой напрашивается вывод, что подобные соединения не должны при-
меняться в медицинской практике. Еще более сильно действующими сред-
ствами являются динитро-2-окситолуол (16) [9], а также динитротимол (17а),
его изомер — 2-вто/>-бутил-4,6-динитрофенол (176) [10] и 2-циклопен-
тил-4,6-динитрофенол (18) [11].
ОН
Ар
I
no2
(15)
ОН
I
Н3С—NO,
I
I
no2
(16)
п он
\ 1
hc-/\-no2
/ I
R' l^-R"
I
no2
(17a) R=R' = R'' = CH3
(176) R=CH3; R'=C2H5; R" = H
РВОТНЫЕ СРЕДСТВА
Рвотные средства применяются при чрезвычайных обстоятельствах. Они
вызывают выведение содержимого желудка путем рвоты. Хотя некоторые
из этих средств оказывают действие вследствие раздражения периферических
нервов, однако большинство рвотных действует благодаря влиянию на
рвотный центр в продолговатом мозгу*. Раздражение этого центра может
происходить или под влиянием психических импульсов, или пкщ влиянием
* Автор заблуждается: вещества, которые могут вызвать рвоту вследствие раздра-
жения чувствительных нервных окончаний в желудке, по числу значительно превосходят
вещества, раздражающие рвотный центр. Однако средства первой группы обычно вызы-
вают рвоту через довольно продолжительный срок, и ими пользуются, как правило,
не как рвотными, а как отхаркивающими средствами.— Прим, перев.
346 Гл. 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт
стимулов, возникающих из какого-либо из органов, представленных схе-
матически на рис. 24. Многие лекарственные средства, особенно алкалоиды,
оказывают возбуждающее влияние на рвотный центр, что является их не-
достатком при обычном терапевтическом применении. При превращении
морфина, который сам не лишен стимулирующего влияния на рвотный
центр, в апоморфин (19) седативные свойства исчезают, а возбуждающее
Рис. 24. Схема связей рвотного центра.
действие на рвотный центр резко усиливается. Апоморфин — почти един-
ственное средство, применяемое в клинике для вызывания рвоты. Интерес
представляло также комбинированное анальгезирующее и рвотное дей-
ствие 1-фенэтил-6,7-диоксиизохинолина (20) [12]. С выраженной тошнотой
столкнулись при внутривенном введении глутамата натрия [13].
СН3
(19)
ОН
I
НО-А
(20)
СН3О !
сн о NH
CH3°-V\Z
I
сн2
I
Н5С2—\ X'j
N I II ОЬНз
I I ОСНо
\/^/-ОСН3
(21)
Слабительные средства
347
Алкалоид эметин (21) получил свое название по наиболее выраженной
особенности своего физиологического действия*, однако он слишком не-
постоянен по своему действию и токсичен для того, чтобы его применять
в качестве рвотного.
ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА
Торможение возбудимости рвотного центра головного мозга или орга-
нов, стимулирующих его, может явиться весьма желательным свойством
лекарственных веществ. При морской болезни этот центр находится под
воздействием импульсов, поступающих из других частей головного мозга.
Для торможения рецепторов, воспринимающих эти импульсы, в течение
многих лет пытались использовать бромгидрат гиосцина (во многих случаях
с довольно посредственными результатами). Первый действительный успех
в этом отношении был достигнут введением в практику драмамина (22) [15]
(нептузан, вомекс, супримал), который представляет собой соединение
8-хлортеофиллина с бенадрилом [16, 17], образующееся при взаимодей-
ствии этих двух веществ [18].
Н3С-N
---NH
Ао ।
+/ 3 I
---N—СН2СН2О—СН
СНз
сн3
Cl-
(22)
Z\
ч/
Для успокоения рвотного центра при морской болезни было также
рекомендовано сходное соединение гиосцина с фенерганом (см. [19]).
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Слабительные средства естественным путем разделяются на три группы;
1. Производные антрахинона.
2. Производные фенолфталеина.
3. Сильно действующие слабительные из ряда растительных смол.
Производные антрахинона
Многие слабительные средства, как, например, американская крушина,
ревень, александрийский лист, сабур, содержат гидроксильные производ-
ные метилантрахинона. Однако наши сведения об их составе и физиологи-
ческом действии совершенно не пропорциональны их большому клиниче-
скому значению**. Описано значительное число соединений, изолированных
из перечисленных лекарственных средств, но большинство опубликованных
* От греческого «emesis», что значит «рвота».— Прим, перев.
** Автор явно переоценивает клиническое значение • этих слабительных средств,
которые в прошлом, действительно, широко применялись при лечении хронических
запоров, но в настоящее время используются сравнительно редко.— Прим, перев.
348 Гл. 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт
по этому поводу данных нуждается в подтверждении, и в этой области
имеются еще большие возможности для дальнейших исследований.
Действующие вещества в этих растениях обычно находятся в виде гли-
козидов, содержащих оксиантрахиноны (23).
ОН О он
ААА
RJ ' Il l-R,
II
о
(23а) R = OH; R' = CH3 Франгула-эмодин
(236) R = H; R' = CH3 Хризофановая кислота
(23в) R = H; R' = COOH Рейн
(23г) R = H; R' = CH2OH Алоэ-эмодин
(23д) R=R' = H Истизин (истин)
Эти вещества представляют собой ценные слабительные, поскольку
они мало действуют на желудок и не вызывают воспалительных изменений
в кишечнике. С другой стороны, некоторое количество этих соединений
всасывается из кишечника и может оказывать нежелательное действие на
почки. Правда, это последнее действие выражено очень слабо.
Хризофановая кислота, диоксиметилантрахинон (236) [21],— одно из
наиболее умеренно действующих природных слабительных этой группы.
Хризофановая кислота содержится в ревене и во многих других слабитель-
ных средствах, обычно в виде гликозида хризофана.
На физиологическое действие этих веществ большое влияние оказывает
число и положение гидроксильных групп в молекуле. Например, фран-
гула-змодин, триоксиметилантрахинон С^НюОь (23а), оказывает значи-
тельно более сильное действие, чем хризофановая кислота. Это вещество,
а также рамнозу получают в результате расщепления пентозида франгу-
лина, содержащегося в коре крушины Rhamnus frangula, а также в дру-
гих подобных источниках.
Этот эмодин был получен синтетически [22] из 3,5-динитрофтале-
вого ангидрида (24) и Jt-крезола в присутствии безводного хлористого алю-
миния. В результате реакции получается замещенная о-бензоилбензойная
кислота [(25а), R = NO2], которая легко восстанавливается до диамина
ОН
1 1 Z\ со Z 1 II 1+1 НА/ к со (24) R ОН 1 СО 1 Z\Z \Z\ II 1 Il-СН, z\z\ х/ 3 R СООН Fe(OH)2 j (25a) R = NO2 / NH4OH Ф (256)R=NH2Z 'll A1C13 J-CH3 R OH 1 CO 1 Z\Z \/4 1 11 II u Z\Z\ z\z 3 R CO Z (26a) R = NH2 I (266) R = OH 1
Слабительные средства
349
при действии гидрата закиси железа и аммиака [(256), R = NH2]. Замы-
кание кольца с образованием 1-окси-3-метил-6,8-диаминоантрахинона
[(26а), R = NH2] происходит при растворении диамина (256) в концен-
трированной серной кислоте и нагревании до 160—170°. Для замены амино-
групп гидроксильными группами разбавляют кислый раствор соединения
(26а), выливая его на лед, диазотируют и нагревают.
Александрийский лист {Cassia senna) и получаемые из него препараты
широко применяются как слабительное, оказывающее действие от слабого
до умеренного. Действие александрийского листа обусловлено содержанием
в нем алоэ-эмодина (23г), являющегося изомером эмодина из крушины,
в котором гидроксильная группа из 6-положения перенесена в метильную
боковую цепь [23], а также реина (23в), представляющего собой соответ-
ствующую карбоновую кислоту.
Алоэ-эмодин содержится также в «алоине» — смеси веществ, экстра-
гируемых из сабура. Здесь алоэ-эмодин находится в виде гликозида с d-ара-
бинозой (барбалоин). Ревень {Rheum sinensis) содержит гликозиды обоих
эмодинов, реина и хризофановой кислоты [24, 25]. В алоине же содер-
жатся также пентозиды 1,4,5-триокси-2-метилантрахинона (27) и некото-
рых других производных антрахинона.
ОН ОН
I СО I
Z\Z \Z\
III II U
\/\ Z\Z 3
СО |
ОН
(27)
Американская крушина (кора Rhamnus purshiana) — широко рас-
пространенное слабительное средство. Экстракт этой коры содержит фран-
гула-эмодин в виде гликозида, а также гликозид «изоэмодина», строение
которого еще недостаточно известно. Свежеприготовленные препараты
содержат также рвотное вещество, которое, однако, в дальнейшем исчезает.
Поэтому препараты крушины пускают в употребление через длительный
срок после их приготовления. Из крушины был также получен глико-
зид перистальтин, идентичность которого с франгулином полностью не
доказана.
С целью освобождения алоина от горького вкуса при сохранении сла-
бительных свойств из него были приготовлены многие производные. Они
медленно расщепляются в кишечнике и должны быть более активными. Из
алоина и формальдегида было получено соединение, в котором два гид-
роксила связаны метиленовой группой [26]
О
С17Н16О5(ОН)24-НСНО = C^HigOg^ /СН2-|-Н2О
Действие этого соединения напоминает действие самого алоина. X. Мейер
получил трибромалоин Ci7Hi5O7Br3, который действует слабее, чем алоин,
и триацетилалоин Ci7H16O7 (СОСН3)3, по силе действия равный исходному
веществу, но имеющий следующие преимущества: он безвкусен и устой-
чив при хранении. Продукт окисления алоина, получающийся при дей-
ствии на него персульфата [26], обладает слабым слабительным действием,
но лишен побочных эффектов.
Слабительное действие синтетических оксиантрахинонов было изучено
Фитом [28]. Полученные результаты (табл. 52) указывают, что на слаби-
350 Гл. 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт
тельное' действие этих соединений оказывают влияние число и положение
гидроксильных групп; наличие метильной группы значительно не влияет
на физиологическое действие.
Таблица 62
Некоторые производные антрахинона,
обладающие слабительным действием
Название Положения ОН-групп в структуре антрахинона Сила действия
Антрапурпурин 1, 2, 7 100
Пурпуроксантин 1, 3 50
Флавопурпурин 1, 2, 6 33
Антрагаллол 1, 2, 3 16
Ализарин-бордо 1, 2, 3, 4 10
Пурпурин 1, 2, 4 5
Такие соединения, как ализарин (1,2-диоксиант рахинон), руфигалловая
кислота (гексаоксиантрахинон) и т. д., неактивны. Из активных соеди-
нений одни содержат метильную группу, другие не содержат. Важным фак-
тором, определяющим слабительное действие, является продолжитель-
ность сохранения вещества в кишечнике, ибо когда оно всасывается, то
больше не оказывает слабительного действия. Преимущество гликозидов
и ацетильных производных перед исходными веществами и природных
веществ перед синтетическими объясняется более медленным всасыванием
первых. Было установлено, что хризофановая кислота в чистом виде не
является слабительным средством, так как она быстро всасывается [29].
Быстрое всасывание повышает также опасность нежелательного действия
на почки. По этим причинам синтетические вещества, как, например, антра-
пурпурин, уступают природным соединениям. Однако были также полу-
чены синтетические вещества более сложного строения, которые подвер-
гаются медленному всасыванию.
1,8- Диоксиантрахинон (истин, истизин) (23д) применяется как слаби-
тельное, лишенное вкуса. При использовании этого вещества вследствие
его превращения в антранольное производное моча приобретает интенсивно
красную окраску. Истин получают сплавлением антрахинон-1,8-дисуль-
фокислоты со щелочью [30].
Диацетат антрапурпурина под названиями пургатин или пургатол
был испытан как умеренно действующее послабляющее средство. Однако,
как оказалось, он вызывает раздражение почек. В качестве слабительных
средств были также рекомендованы ацетильные производные тетраалкиль-
ных эфиров руфигалловой кислоты [31]. Эксодин, который считали тетра-
метиловым эфиром диацетильного соединения, представляет собой, согласно
данным Церника [32], смесь нескольких веществ, из которых гексаметило-
вый эфир является одним из соединений, обусловливающих слабительное
действие; что касается диацетилтетраметилового эфира, то он неактивен.
Эксодин — это слабительное умеренной силы действия.
Были проведены некоторые исследования по изучению общих для хино-
нов слабительных свойств. Очень сильное слабительное действие было
выявлено у юглона (28) [33] и у сурина (29). Стоит также подчеркнуть, что
и фенолфталеин, который рассматривается ниже, может существовать в хи-
нонной форме. При изучении антрахиноновых слабительных встречается
экспериментальная трудность, которая заключается в том, что по срав-
Фенолфталеин и его производные
351
нительным результатам опытов на кошках не всегда можно предвидеть
результаты, которые будут получены на человеке; между этими данными
часто наблюдается большое расхождение.
ФЕНОЛФТАЛЕИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
Слабительные свойства фенолфталеина были обнаружены случайно
в 1880 г. в связи с тем, что в Венгрии прибавляли к винам фенолфталеин
с целью предотвращения их фальсификации добавлением щелочных веществ.
Фенолфталеин был открыт Байером [34] в 1871 г., и с тех пор его получают
по первоначальному методу реакцией между фенолом и фталевым ангид-
ридом.
Хотя фенолфталеин (30) не является антрахиноновым производным,
он оказывает слабительное действие, не вызывая вредных эффектов со сто-
роны почек. Фенолфталеин получил широкое применение в качестве сла-
бительного средства под названиями пурген или лаксин. Иногда он вызы-
вает спастические боли в желудке. Чтобы преодолеть этот недостаток, были
предложены ацетилвалерилпроизводное фенолфталеина (аперитол), а также
бпс-р-тетраацетилгликозид [35].
Недостатком слабительных фенолфталеинового ряда является их спо-
собность вызывать кожные сыпи и небольшое увеличение температуры тела
у некоторых больных с повышенной чувствительностью к этому сред-
ству [36, 37].
(30)
Для того чтобы получить слабительные средства с лучшими свойствами,
чем фенолфталеин, были осуществлены различные изменения в его струк-
туре. Примечательно, что не найдено соединений, которые могли бы кон-
курировать с фенолфталеином, и из многих соединений только одно-два
были подвергнуты клиническому испытанию. Изменения, вносившиеся
в структуру фенолфталеина, можно разделить на три типа:
1. Замещение атомов водорода в двух гидроксильных группах.
2. Введение заместителей в фенильные остатки.
3. Изменение в лактонном кольце.
Некоторые результаты структурных изменений первого и второго
типов представлены в табл. 53 и 54.
Изменения в кольцевой системе фенолфталеина касались главным
образом лактонного кольца. Соответствующее фталидное производное (31)
практически оказалось неактивным, но слабительное действие гомолога
фенолфталеина (32) было почти такое же, как действие самого фенолфта-
леина [43]. Фенолнафтолфталеин в 5 раз активнее, чем фенолфталеин. Наи-
более активным соединением этого ряда является быс-(4-ацетоксифенил)-
оксиндол (изацен*) (33), который приблизительно в 50 раз более активен,
чем фенолфталеин. Его синтезируют конденсацией изатина с фенолом при
таких же условиях, при которых проводят конденсацию с фталевым ангид-
ридом, с последующим ацетилированием в пиридине [44]. Кауфман [45]
* В СССР принято название изафенин.— Прим, перев.
Таблица 53
Некоторые RO-npo взводные фенолфталеина
Название Заместители Актив- ность3 - Литера- тура
Ацетилвалерплфенол- R=CH3CO; R' = COC4H9 c 38,39
фталеин (аперитол) Сукциноплфенолфта- R + R' = —СОСН2СН2СО — c 40
леин Фталоилфенолфталеин R+R' CO- H 40
Диацетплфенолфталеин Н-со- R=R' = CH3CO C(l/3) 41
Дпбензоилфенолфталеин R=R'=C6H5CO H(l/12) 41
а С — средняя; Н — низкая. Цифры указывают соотношение с активностью фенолфталеина.
Таблица 54
Некоторые замещенные фенолфталеина
R2 R5
1_ =|
R1-< >—с—<
R3 | || ° R6
СО
Название R1 R2 R3 R4 RS R0 Активность3 Лите- ратура
Дифенилфенол фта- леин ОН С6н5 н он С6н5 н н 42
бис-(4-Оксифенил)- фенолфталепн он га-С6Н4ОН н он га-СвН4ОН н н 42
Дибензилфенолфта- лерн он С6н5сн2 н он С6н5сн2 н Отсутствует 42
Ппрогаллолбензол- фталеин он он он н н н 5/3 41
Фенолпирокатехин- фталеин он он н он н н В(7/10) 41
Фенолпирогаллол- фталеин он •он он он н н 0(1/2) 41
а Н — низкая; с — средняя; В — высокая; цифры указывают соотношение с активностью фенол-
фталеина.
Фенолфталеин и его производные
353
получил изацен прямой конденсацией фенилацетата с изатином. Изацен
эффективен в очень малых дозах (5—10 мг), но, несмотря на это, а также
на отсутствие раздражающих свойств, он не вытеснил более дешевый фенол-
фталеин. При более жестких условиях ацетилирования получается три-
ацетилдиоксидифенилизатин (34), который также оказывает слабительное
действие, но действие это развивается более длительно. Изацен образует
кислый фосфат, который удовлетворительно растворим в воде и действует
как слабительное, так же как сам изацен [46]. Следует также отметить,
что неацетилированный диоксидифенилизатин оказывает сильное раздра-
жающее действие на почки. Примечательно, что 3-капроиламинометилди-
оксидифенилизатин (35), действующий как слабительное средство, лишен
этого недостатка. Эхо соединение было введено в практику под названием
диопал [47—49].
СО
N—СОСН3
з
(34)
Последующие исследования природы той части фталеинового скелета,
которая необходима для проявления слабительного действия, выяснили,
что слабительными веществами, правда более слабыми, чем фенолфталеин,
являются также диоксидифенилпропан (36), диоксибензофенон (37) и дифенил-
диоксидифенилметан (38).
СН3 сн3
(36)
Н0~<_)-С0Ч„_>~0Н
23 Дайсон и Мей
(37)
354
Гл. 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт
но-<_>7с-<_>-он
z\ z\
LJ LJ
(38)
На основании этого наблюдения Кауфман пришел к очевидному заклю-
чению, что для проявления слабительных свойств существенным является
наличие в молекуле остатка диоксидифенилметана (39). Опубликованная
вслед за тем работа Иссона [50] подтвердила это. Циглер [51] связывал
слабительные свойства со стабильностью метиленовой группы в остатке
диоксидифенилметана (39).
Н0-С1>7с<<_
—ОН
(39)
СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ слабительные
Касторовое масло, одно из наиболее излюбленных раздражающих масел,
получают из семян клещевины (Ricinus communis). Действующим веще-
ством этого масла является рицинолевая, или 12-окси-9-октадеценоевая
кислота СН3(СН2)5СН(ОН)СН2СН = СН(СН2)7СООН. Вероятно, наибо-
лее сильным из известных слабительных является кротоновое масло, кото-
рое по этой причине в настоящее время почти совсем не применяется. Дей-
ствие кротонового масла зависит от содержания в нем раздражающе дей-
ствующего спирта — форбола, строение которого неизвестно.
Наиболее пригодными представителями этой группы, вероятно,
являются смолы из подофиллума и ялапы*. Смола из Podophyllum peltatum
содержит несколько высокотоксичных продуктов, которые, за исключением
подофиллотоксина, являющегося слабительным веществом, растворимы
в хлороформе. Различные предположения о строении подофиллотоксина при-
вели к тому, что для него была принята гипотетическая структура (40)
[52, 53]. Смолы из Convolvulacae — конвольвулин из Exogonium purga и яла-
па из Ipomoea orizabensis — нерастворимы в воде, но становятся раство-
римыми в присутствии солей желчных кислот. Действующими веществами
этих смол являются гликозиды оксикислот, имеющих длинные углеродные
цепи, например ялапинолевой или 11-оксигексадеканоевой кислоты [54].
* Как эти смолы, так и кротоновое масло вызывают сильное раздражение слизи-
стой оболочки кишечника, и в настоящее время совершенно не применяются как слаби-
тельные средства.— Прим, перев.
Другие средства, действующие на пищеварительный тракт
355
ДРУГИЕ СРЕДСТВА,
ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ
ТРАКТ
Противопоносные средства
Вещества, занимающие большой объем в сухом состоянии, в котором
они способны связывать воду, например пектин или силикат магния, являют-
ся средствами, механически уменьшающими содержание жидкости в пище-
варительном тракте [55].
Кора Кото оказывает особое действие на стенки кишечника, расслабляя
их и способствуя всасыванию, что делает ее полезной при лечении поно-
сов. Действующим веществом коры Кото является котоин С44Н12О4(41)—
производное бензофенона и флороглюцина.
ОН ОН
=1 = = !=
сн=о-<_>-со-<„) < >-с0-< >~осн-
I I I
он он I
(41) он I 2
(42) ОН
Это вещество имеет острый вкус. Для преодоления этого недостатка
были синтезированы различные его производные, одно из которых, изве-
стное под названием фортоин и представляющее собой метилендикотоин
CH2(Ci4H11O4)2, образуется при действии формальдегида на котоин [56].
Это соединение лишено острого вкуса котоина и, как считают, действует
сильнее, чем котоин, особенно за счет более выраженного бактерицидного
действия. Таким же безвкусным активным веществом является С-метилён-
дикотоин (42).
Получены продукты конденсации котоина с фенолами [56]. В этих
продуктах сочетается антисептическое действие фенолов с благоприятным
действием котоина на кишечник.
Антабус
Антабус* (рефузал, абстинил) — замечательное средство, которое вы-
зывает острую непереносимость алкоголя [57]. Антабус представляет собой
тетраэтилтиурамдисульфид. Синтез его состоит в следующем. Взаимодей-
ствием сероуглерода с диэтиламином в присутствии едкого кали получают
диэтилдитиокарбамат (43), который окисляют тетратионатом натрия до
антабуса (44).
SK
KOH / Na2S4Oe
C2H5)2NH4-CS2-----> (C2H5)2N—с ---------->
s
(43)
s s
II II
-> (C2H5)2NC-S-CN(C2H5)2
_______________ (44)
♦ В СССР принято название тетурам.— Прим- перев.
23*
356 Гл. 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт
Показано, что антабус останавливает сгорание алкоголя на стадии
ацетальдегида [58], накопление которого в организме вызывает отек, высо-
кий пульс и тошноту. Однократное введение антабуса оказывает действие
в течение недели.
ЛИТЕРАТУРА
1. Grossmann, Dosie г е, Science, ИЗ, 561 (1951).
2. Р а а 1, герм. пат. 113153.
3. Wolfenstein, герм. пат. 157712.
4. Герм. пат. 340873.
5. Rathke, Deut. Zahnarzt., 5, 1007 (1950).
6. Wohl, Johnson, Ber., 40, 4712 (1907).
7. Герм. пат. 269701.
8. von Oettingen, Phenol and its Derivatives, etc., Nat. Inst. Health, Bulletin,
190, Washington, D. C., 237—275 (1949).
9. Stellwaag, Staudenmayer, Anz. Schadlingskunde, 16, 37 (1940).
10. Heymans, C a s i e r, Arch, intern. Pharmacodyn., 50, 20 (1935).
11. Spencer, Rowe, Adams, Irish, J. Ind. Hyg. Tox., 30, 10 (1948).
12. Kulz, Hornung, пат. США 2223373 (1939).
13. Roth, Richards, Steggerda, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 62, 282 (1946).
14. Gay, С a r 1 i n e r, Science, 109, 359 (1949).
15. Gay, Carliner, Bull. Johns Hopkins Hosp., 84, 471 (1949).
16. С a r 1 i n e r, R a d m a n, Gay, Science, 110, 215 (1949).
17. В e e 1 e r, T i 1 1 i s c h, P о p p, Proc. Staff Mfg. Mayo Clinic, 24, 477 (1949).
18. Cusic, пат. США 2499058 (1950).
19. A m b r u s, L., A m b г u s C, .Lancet, 258, 326 (1950).
20. Schmidt, Beazill, Atkinson, Ivy, Am. J. Digest. Diseases, 5, 613 (1938).
21. J о w e t t, Potter, J. Am. Chem Soc., 85, 1327 (1903).
22. Герм. пат. 397316; швейц, пат. 101767.
23. О е s t е г 1 е, Arch. Pharm., 250, 301 (1912).
24. Eder, Widmer, Helv. Chim. Acta, 6, 966 (1923).
25. J acobson, Adams, J. Am. Chem. Soc., 46, 1316 (1924).
26. Герм. пат. 86449.
27. Герм. пат. 134987.
28. Vie th, Munch, med. Woch., 48, 1381 (1901).
29. Dixon, Manual of Pharmacology.
30. Герм. пат. 197607.
31. Герм. пат. 151724.
32. Z е г n i k, Apoth. Zeitg., 19, 598.
33. Brissemoret, Coombes, Compt. rend., 141, 838 (1905).
34. Bayer, Ann., 202, 68 (1880).
35. Пат. США 2216734.
36. Schwarz, Munch, med. Woch., 50, № 1 (1903).
37. S c h 1 i e p, Munch, med. Woch., 66, 1294 (1919).
38. Hammer, V i e t h, Med. Klin., 4, 1410 (1908).
39. Герм. пат. 212892, 216799.
40. К a u f m a n n, Haas, Angew. Chem., 40, 831 (1927).
41. Loewe, J. Pharm. Exp. Therap., 94, 228 (1948).
42. Kaufmann, Wulzinger, Arch. Pharm., 272, 481 (1934).
43. К a u f m a n n, Ritter, Arch. Pharm., 267, 212 (1929).
44. Герм. пат. 406210 и 555813; швейц, пат. 100806, 108872, 104250—104253.
45. Герм. пат. 406210; австр. пат. 129782.
46. Герм. пат. 602216.
Литература
35
47. Harzbrecker, Therapie der Gegenwart, 1943.
48. Hildebrandt, Furtschr. Therap., 16, 406 (1940).
49. Бельг, пат. 436658; швейц, пат. 213907.
50. Easson, Q. J. Pharm. Pharmacol., 17, 39 (1949).
51. Ziegler, Scientia Pharmacol., 17, 39 (1949).
52. Hartwell, Schrecker, J. Am. Chem. Soc., 72, 3320 (1950).
53. G e n s 1 e r, S a m о u r, J. Am. Chem. Soc., 72, 3318 (1950).
54. Davies, Adams, J. Am. Chem. Soc., 50, 1749 (1928).
55. Emery, J. A. Med. Assoc., 108, 202 (1937).
56. Герм. пат. 104362.
57. Герм. пат. 104903.
58. Н a Id, J a kobsou, L arsen, Acta Pharmacol. Scand., 4, 285 (1948); Acta Chem.
Scand., 3, 644 (1949).
Глава 20
ТИРОКСИН, АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА,
ВЕЩЕСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ
КЛЕТОЧНОМУ ДЕЛЕНИЮ,
И КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
ТИРОКСИН
В 1833 г. Кохер [1] установил взаимосвязь между зобом и щитовидной
железой, а двумя годами позднее Роос [2] приготовил концентрированный
экстракт этой железы. Сходные продукты, полученные Освальдом [3]
в 1900 г., получили название тиреоглобулина. В 1909 г. Нуренберг [4]
показал присутствие в этом концентрате иодсодержащего белка и установил,
что продукты его гидролиза дают положительную реакцию на тирозин и три-
птофан.
В 1915 г. Кендаль [5] впервые извлек активное вещество из щитовидной
железы, так называемый тироксин. Когда в 1919 г. у него накопилось 33 г
тироксина, он высказал предположение, что по своей структуре тироксин
представляет собой 4,5,6-тригидро-4,5,6-трииод-2-окси-|3-индолпропионовую
кислоту.
В 1926 г. Харингтон [6] усовершенствовал метод экстракции и пока-
зал, что предположение Кендаля о строении тироксина было неправильным.
В результате тщательного изучения продуктов расщепления тироксина
Харингтон выяснил его структуру (1) и подтвердил в дальнейшем ее пра-
вильность путем синтеза этого вещества.
I I
1__
НО—/ \—О—CH2CH(NH2)COOH
I I
I I
(1)
Синтез Харингтона заключался в проведении реакции между натриевой
солью монометилового эфира гидрохинона (Л) и 3,4,5-трииоднитробензола
в присутствии бронзы. При этом получался 4-метокси-2',6'-дииод-4-нитро-
дифениловый эфир (К). Нитрогруппу этого соединения восстанавливали до
аминогруппы, заменяли на группу —CN при помощи метода Зандмейера
и затем превращали ее по методу Стефана [7] посредством восстановления
хлористым оловом и эфиром в группу —СНО. При реакции этого альдегида
(В) с гиппуровой кислотой получался азалактон (Г). Восстановление послед-
него фосфором и иодом приводило к образованию дииодпроизводного (Д),
Тироксин
359
которое при действии иода в растворе аммиака превращалось в «//-тироксин
(Е), идентичный получаемому из природного источника, так как в процессе
экстрагирования тироксина из железы происходит его рацемизация (при-
родной формой тироксина является /-форма).
I I
1= 1=
НО—О — CH2CH(NH2)COOH
I I
I I Е
Чалмерз получил Z-тироксин непосредственно из /-тирозина, а Борроуз
[8] разработал синтез, начинающийся с конденсации п-оксибензальдегида
с гидантоином. Затем следует восстановление водородом в присутствии ни-
келя Ренея при 250 ат и нитрование, в результате чего образуется 3,5-ди-
нитро-4-оксибензилгидантоин. Последний реагирует с монометиловым эфиром
гидрохинона в присутствии пиридина, причем образуется продукт (Ж),
который при восстановлении деметилируется и восстанавливается до ди-
амина (3). Аминогруппы этого соединения по методу Зандмейера заменяются
на атомы иода. При щелочном гидролизе происходит разрыв гидантоино-
вого кольца с образованием 3,5-дииодтиронина. Последний легко иодируется
360
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
до тироксина при действии иода и аммиака. Ход процесса показан следую-
щей схемой:
,NH—СО ___ .NH— СО
НО—/ СН04-Н2С/ I —» НО—сн = с/ I
\CO-NH Чо-^Н
N02
/=ч /NH-СО HN03 I NH-CO
-* но-< \-сн2-сн; -----> но-/ >-сн2-сн; I
4---7 ХСО—NH |--7 4 СО— NH
N02
Монометиловый эфир
гидрохинона в пиридине
V
N09
___ | " NH—СО
сн30- / ^>-0-/ \-сн2-сн |
| ХСО —NH
no2 ж
| /NH —СО
-сн2—сн |
\ю— NH
v /NH —СО
СН2—СИ |
ХСО — NH
I I
1= [== zNH2
НО-_____\_о-/ \-сн2-сн
| I хсоон
I I
Первоначальный синтез тироксина по Харингтону экономически невы-
годен, поэтому Хемз с сотрудниками [9, 10] тщательно изучил другие пути
синтеза. Он установил, что тозиловые производные замещенных в 4-по-
ложении 2,6-динитрофенолов образуют с пиридином четвертичные соедине-
ния, которые, реагируя с фенолами, дают эфиры. Последующий ход процесса
показан на стр. 361.
Динитрофениловый эфир можно восстановить в присутствии палладия
на угле до диамина, который в результате диазотирования и обработки
иодистым калием дает дииодпроизводное. В результате гидролиза метокси-
группы и последующего прямого иодирования получается тетраиодоксиди-
фениловый эфир, содержащий Rt во втором пара-положении. Если исходить
из Rj= — СН2— гидантоин, то получается соединение, из которого при
гидролизе образуется тироксин с выходом 15% (в расчете на динитрофенол).
Этот процесс представляет собой в значительной степени усовершенствован-
ный старый процесс. Если в качестве исходного продукта используют динит-
ротирозин, то достигается не только повышение общего выхода тироксина
Т ироксин
до 25%, но и удается получить его в физиологически активной /-форме,
а не в виде рацемической смеси. Благодаря этому получение /-тироксина
NO2
== ।
СНз-<( SO2OH + НО-/_____\-Rt
J, no2
no2
I
CH3-<J \-so2o—
I
no2
-|- пирид
>-OH
—CII2— CH-CO
I I
NH NH
CO
т. e. из п-оксиди-
питробензилгидан-
тоина
—CH2CH(NH2)COOH,
т. e. из динитро-
тирозина
Общий вы-
ход, %
25
в виде
!-формы)
синтетически стало более доступным, чем получение при помощи экстраги-
рования железы.
Совершенно ясно, что недостаточное продуцирование тироксина щито-
видной железой можно лечить введением в организм этого продукта. В этом
отношении б/-тироксин менее активен, чем /-изомер; дииодтиронин имеет
слабую активность, а сам тиронин, не содержащий иода, совсем неактивен.
С другой стороны, оказалось, что введение внутрь или инъекции тироксина
еще полностью не решают проблемы, так как в щитовидной железе имеются
и другие активные продукты, главным из которых является 3,5-дииодтиро-
зин (2). Мортон и Чайков [11] при помощи I131 показали, что in vitro в изо-
лированной ткани щитовидной железы происходит синтез радиоактивных
3,5-дииодтирозина и тироксина. Кроме того что 3,5-дииодтирозин сам
проявляет активность, он, вероятно, служит сырьем для биохимического
синтеза. Применяя изотоп I131 для изучения механизма переноса иодсодер-
жащих гормонов, Гросс и Питт-Райверз [12] доказали наличие в плазме
3,5,3'-трииод-/-тиронина (3). Это вещество (циномель), которое по физическим
свойствам напоминает тироксин, превосходит его в 3 раза по биологической
активности.
Синтез этого соединения можно осуществить путем соответствующего
видоизменения описанного выше процесса, используя мононитротирозин.
Необходимо заметить, что моноиодтирозин также был извлечен из щитовид-
362
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
ной железы.
{__ NH2 *
НО—СН2СН НО-/ о—CH2CH(NH2)COOH
I ХСООН I I
(2) (3)
Тироксин был также получен прямым иодированием казеина или сыво-
роточного глобулина с последующим гидролизом этих иодированных про-
дуктов серной кислотой в бутиловом спирте [13, 14]. Из каждых 100 г сыво-
роточного глобулина получают около 4 г тироксина.
Боварник [15] синтезировал дииодоксифениловый эфир тироксина (За)
и нашел, что он активен
(За)
АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Гипотиреоидизм, т. е. недостаточная выработка активного вещества
щитовидной железы, легко поддается лечению путем применения естест-
венных или синтетических веществ с соответствующей тиреоидной актив-
ностью. При гипертиреоидизме, т. е. при избыточной активности щитовидной
железы, следует принимать меры, чтобы уменьшить количество активного
вещества. Этого можно достигнуть или в результате введения биохимического
конкурента, конкурирующего с нормальными промежуточными продуктами
синтеза и поэтому приводящего к образованию конечного продукта, который
мало активен или лишен активности, пли, вводя в организм вещества, кото-
рые тормозят образование тироксина посредством какого-либо другого меха-
низма.
К веществам конкурентного типа действия относятся бутиловый эфир
3,5-дииод-4-оксибензойной кислоты (4) и соответствующий эфир 3,5-дииод-
СООС4Н9 СООС4Н9
А -лХ
ОН (5)
(4)
2-оксибензойной (т. е. салициловой) кислоты [16]. Сам 3,5-дииодтирозин
(агонтан) в больших дозах также способен снижать активность железы [17],
но особый интерес представляют 3-фтортирозин (пардинон) (6) [18] и 3-фтор-
4-оксифенилуксусная кислота (капацин) (7).
CH2CH(NH2)COOH СН2СООН
I L I L
он он
(6) (7)
Антитиреоидные средства
363
Синтез 3-фтортирозина был осуществлен Шиманом [19] гиппурово-
кислотным методом (т. е. аналогично получению промежуточного продукта
при старейшем методе синтеза тироксина) исходя из З-фтор-4-метоксибенз-
альдегида (8). Были разработаны различные способы синтеза этого продукта.
Способ Инглиша [20] заключается в расщеплении фторбората диазотиро-
ванного о-анизидина (9) с последующим нитрованием и обычным превраще-
нием нитрогруппы в группу — СНО. По способу Нимана [21] синтез произ-
водится исходя из анисовой кислоты (10) через гидразид 3-фторанисовой
кислоты (11).
/СООН
СНО+СН2
\ктиглг ГТ
ОСН3<---
СООН
сн^сГ
ONHNHSO2C6H5
(8)
NO2(NH2; CN) С
СООН
ОН
(10)
Крафт [22] разработал другой метод исходя из З-фтор-4-метоксибензил-
хлорида (12).
COOR
COOR
CH2CHNHCOCH3
CH2Cl+NaCH
I \
СОСН3
I
ОСН3
(12)
COOR
СН2СНСОСН3
осн3
соон
сн2сн
Xnh2
он
364
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
Синтез капацина из 4-метокси-З-фторбензилцианида осуществляется
классическим путем [23]. Клиническое применение капацина изучил Мей
[24]. Антитиреоидная активность была также выявлена у аналогичного
нитрила и соответствующего амина—4-метокси-З-фторфенилэтиламина.
С еру содержащие антитиреоидные средства
На основании данных о тормозящем влиянии на синтез тироксина про-
стых производных тиомочевины, включая саму тиомочевину, было изучено
много простых соединений, содержащих серу. Факт увеличения щитовидной
железы у кроликов, находящихся на диете, содержащей чрезмерное ко-
личество брюквы или моркови, привел к заключению, что в этих продук-
тах содержится какое-то активное вещество. В шведской брюкве таким веще-
ством оказался 5-винил-2-тиооксазолидин (13). Механизм его тормозящего
влияния на синтез тироксина был показан при помощи биохимических иссле-
дований с радиоактивным I131 [25]. Эттлингер [26] синтезировал /-5-винил-2-
тиооксазолидин действием аммиака на эпоксид бутадиена и последующим
действием на образующийся аминоспирт сероуглеродом. Висконтини и Аданк
СН2
|\ ch2nh2 ch2-nh
\/ NHs / CS2 II
сн2=сн—сн------->СН2=СН—СН -----------> СН2=СН—СН CS
''он Х'о'/
(13)
[27 ] показали, что другие 4-алкилтиооксазолидины проявляют слабое анти-
тиреоидное действие.
Антитиреоидную активность проявляют также многие простые орга-
нические соединения, содержащие серу: тиомочевина [28, 29], фенилтиомо-
чевина, а-нафтилтиомочевина (ANTU) (14) [30], аллилтиомочевина [31],
алкилтиокарбимиды и многие циклические соединения, содержащие груп-
пировку— NH—CS —. Из них наибольшее практическое значение получили
простые алкилпроизводные тиоурацила (15), например 6-этил- или 6-н-про-
пилтиоурацилы (16).
NHCSNH2
СН
/ А
СО сн
I I
NH NH
XCS
сн
со С3Н7
I I
NH NH
Xcs
(14) (15) (16)
Единственный эффективный путь получения тиоурацилов заключается
в конденсации |3-кетоновых сложных эфиров с тиомочевиной [32], например:
СН
/
СО С—С3Н7
I I
ОС2Н5 он
NH2 nh2
сн
СО С—С3Н7
I j
NH NH
Xcs
CS
Антитиреоидные средства
365
Эта легко протекающая реакция дает хорошие выходы конечного про-
дукта. Трудность возникала сначала в выборе подходящего кетонового слож-
ного эфира. Если при синтезе исходить из ацетоуксусного эфира, то полу-
чается метилтиоурацил. Антитиреоидная активность последнего по крайней
мере в 2 раза превосходит активность самого тиоурацила, но уступает
в 4 раза этильному производному и в 8 раз — н-пропильному производному.
Эти данные об относительной активности были получены в опытах на мел-
ких животных; для человека различия в активности несколько уменьшают-
ся. При дальнейшем удлинении алкильной боковой цепи активность сое-
динений понижается [33]. Таким образом, очевидно, что для синтеза наи-
более активного представителя данной группы исходным продуктом должен
быть сложный эфир С3Н7СОСН2СООС2Н5.
Вследствие трудности получения этого соединения в течение значитель-
ного времени применялся метилтиоурацил* (тиреостат, MTU, метицил,
струмацид), который синтезировали по методу Бригля [34] или обычным
методом [35].
Улучшенный метод синтеза н-пропильного производного состоит в сле-
дующем:
(СН3)3СО-СО (СН3)3СО-СО
| +Mg(OC2H5)2 I +CICOC3H7
СН2-----------> СН—MgOC2H5----------->
I I
С2Н5О—СО С2Н5О—со
(17) (18)
(СН3)3СО—СО
I
------* СНСОС3Н7 —* С2Н5ОСОСН2СОС3Н7-НСН3)2С=-СН2+СО2
С2Н5О—СО (20)
(19)
Проводят реакцию между этил-шрет-бутиловым эфиром малоновой
кислоты (17) и этилатом магния, в результате чего получается соедине-
ние (18), которое легко реагирует с бутаноилхлоридом с образованием
бутирильного производного (19); последнее легко гидролизуется, образуя
необходимый кетоэфир (20) [29], изобутен и двуокись углерода. Сходный
по активности с 6-н-пропилтиоурацилом 6-бензилтиоурацил можно полу-
чить аналогичным способом конденсацией фенилацетоуксусного эфира
С6Н5СН2СОСН2СООС2Н5 с тиомочевиной.
Среди других испытанных соединений многочисленные производные
тиобарбитуровой кислоты обнаружили очень слабую активность, но 5,5-ди-
этильное производное (тиоверонал, тиобарбитал, тиобарбитон) (21) оказа-
лось приблизительно в 2 раза активнее, чем тиоурацил. Однако примене-
нию этого соединения в качестве антитиреоидного средства препятствует его
высокая токсичность, проявляющаяся в особенности в его способности вызы-
вать агранулоцитоз [37]. Синтез тиобарбнтуровых кислот производят с помо-
щью методов, которые уже были описаны при обсуждении наркотиков.
Среди тиогидантоинов активность 5-изобутильного производного (22) ока-
залась примерно равной активности диэтилтиобарбитуровой кислоты; это,
по-видимому, наиболее эффективное из изученных до сих пор тиогиданто-
* В СССР метил тиоурацил находит широкое применение. Хотя он менее активен,
чем н-пропилтиоурацил, но он вместе с тем и менее токсичен.— Прим, перев.
366
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
иновых производных.
С,Н;
ос
HN NH
CS
(21)
Тиогидантоины могут быть
с продуктом взаимодействия аммиака и циангидрина
h2nx
cs —
O<f—^НСНгСНКНз),
HN3 2 JJMH
cs
(22)
получены при конденсации тиомочевины
R\ +nh R\ /NH=>
CO + HCN ~- C
R ,NH—CS
V I
R. ,NH —CS
V I
RtZ '''GO — NH
NH
Среди многих вариантов пятичленных колец, содержащих серу, кото-
рые были изучены на антитиреоидную активность, активными оказались
2-тиазолидинтионы (23). Так, соединение, у которого R представляет
собой циклогексиламинометильную группу (23), приблизительно в 4 раза
активнее тиоурацила; почти такой же активностью обладает соединение,
у которого R = а-4-морфолинилбензильной группе. Еще более сильное
действие оказывает 2-меркапто-4-пропилимидазол* (24) [38].
С3Н7—С=СН
NH N
СН2—СН2
I I
S\ /N—R
CS
(23)
с
SH
(24)
Большинство производных тиомочевины проявляет очень слабую актив-
ность. Тетраметилтиомочевина приближается по активности к тиоура-
цилу. Однако ни одно из этих производных не нашло серьезного практи-
ческого применения.
Большинство сульфонов оказывает некоторое антитиреоидное (зобо-
генное) действие, однако даже наиболее активный из них — промизол (25)—
имеет активность, равную * * * * х/ы активности тиоурацила. Тем не менее при
H2N —
|-NH2
's
(25)
* В СССР в качестве антитиреоидного средства применяется мерказолил (мерказол,
метимазол, метотирин), 1-метил-2-меркаптозмидазол
НС = СН
СН3—N NH
xcZ
SH
Прим, перев.
Вещества, препятствующие клеточному делению
367
применении этого препарата в химиотерапевтических целях не следует
забывать о его антитиреоидных свойствах, особенно если иметь в виду тот
факт, что при восстановлении группы SO2 до S антитиреоидная активность
возрастает в 3 раза.
ВЕЩЕСТВА, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ КЛЕТОЧНОМУ ДЕЛЕНИЮ
В настоящем разделе необходимо остановиться на небольшой группе
веществ, которые препятствуют клеточному делению, т. е. оказывают анти-
митотическое действие. Такие вещества не были известны в то время, когда
готовилось 4-е издание данной книги. С тех пор было показано, что ряд
веществ оказывает подобное действие, и хотя ни одно пз них не оказалось
удовлетворительным лечебным средством, их очень важное значение оправ-
дывает рассмотрение этих веществ в настоящей книге.
Опухоль возникает в результате роста обычных тканей, при котором
скорость клеточного деления (митоз, или кариокинез) ненормально высока.
Таким образом, опухолевые ткани стремятся к более быстрому росту, чем
нормальные ткани организма. Опухоли могут быть доброкачественные или
злокачественные в зависимости от их локализации и от того, дают ли они
метастазы (новые опухоли, возникающие в различных частях тела вслед-
ствие переноса клеток злокачественной опухоли по кровеносной или лим-
фатической системе). Опухоли могут развиваться в различных частях
тела: так, например, саркома — это злокачественная опухоль соединитель-
ной ткани, в том числе костной ткани; рак — опухоль эндо- или эпите-
лиальных тканей кожи, желез, сердца, дыхательных органов, лимфатиче-
ских и кровеносных сосудов; ангиома — сосудистая опухоль; остеома —
костная опухоль; аденома — железистая опухоль; липома — жировая опу-
холь и т. д.
Известны некоторые опухоли инфекционного характера, например
саркома Руса, папиллома Шофа, различные опухоли у кроликов. Однако
нельзя считать, что все опухоли могут распространяться путем переноса
с одной особи на другую. Вряд ли различные формы опухолей имеют оди-
наковое происхождение и вряд ли они могут поддаваться одним и тем же
химиотерапевтическим воздействиям. Что касается радиоактивных анти-
митотических агентов, то авторы считают, что их рассмотрение выходит
за пределы задач данной книги.
Все работы, которые до сих пор производились по антимитотиче-
ским агентам, были направлены на предупреждение развития уже суще-
ствующих опухолей и, конечно, на их обратное развитие. Химия возник-
новения опухолей настолько мало известна, что работы по предупреди-
тельной терапии до сих пор не предпринимались.
Среди веществ, у которых была выявлена некоторая антимитотиче-
ская активность — красителей, «азотистых ипритов», альдегидов, урета-
нов, аналогов колхицина и т. д.,—ни одно не имеет подлинных особенностей
химиотерапевтического средства. Честно говоря, они проявляют в некото-
рых случаях умеренную активность и, вероятно, являются лишь предте-
чами антимитотических средств будущего.
Красители
Слабая антимитотическая активность была замечена у акридиновых
красителей, главным образом у трипафлавина и риванола [39]. Более высо-
кую активность Льюис, Голенд и Словайтер [40] обнаружили у нильских
368
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
голубых А и В, а также у аурамина-О. Азасерин (26), антибиотик одного из
NGHCOOCHNH2
NCHCOOCHNH2
СООН
Нильский голубой А
СООН
(26)
видов Streptomyces, как оказалось, даже в малых дозах (8—16 лг/кг) замет-
но тормозит рост мышиной саркомы Кроккера.
Колхицин и его аналоги
Хорошо известная способность алкалоида колхицина тормозить ско-
рость клеточного деления или даже в отдельных случаях полностью угне-
тать его проявляется и на опухолевых клетках. К сожалению, это действие
не является избирательным, и нормальные клетки страдают в равной сте-
пени с опухолевыми. Очевидно, колхицин действует на том этапе, когда
хромосомы материнской клетки разделились на две группы, но еще оста-
лись соединенными веретеном. Колхицин атакует веретено и препятствует
образованию двух дочерних клеток. Однако на этом этапе клетки не поги-
бают, если только доза колхицина не очень велика, но хромосомные группы
вновь разделяются и образуется, таким образом, четыре группы хромосом.
Если колхицин продолжает присутствовать, то клеточное деление снова
предотвращается, последующие же деления хромосом заполняют клетку
и ведут к ее гибели.
Превращение колхицина в N-метиламин, т. е. замена группы —ОСН3
в третьем кольце на группу —NHCH3, повышает антимитотическую актив-
ность [42]; это соединение активно в концентрации 0,0025 мг/мл. Так как
антимитотическое действие колхицина практически не является избира-
тельным, то представлялось логичным изучить его аналоги и производные.
Эта работа, однако, была проведена тогда, когда полагали, что строение
колхицина правильно представляет формула (27), предложенная Винда-
усом. Исходя из представления, что структура колхицина содержит фенан-
треновое ядро, при создании аналогов колхицина был использован прин-
цип разрыва этого ядра, который столь оправдал себя при изыскании стиль-
бестрола, и были изучены производные триметокси-1,2-дифенилэтана (28).
СО
СН3О ||" ^=СН°СН3
сн3о -А/Y
сно-1 II 1/СИ*
3 X/XNHCOCH,
z\
СН.О-Л Y
СН3О—L A J-R
(27)
(28)
Если R представляет собой группу NH2, то получается фенильное
производное алкалоида мескалина, которое оказывает антимитотическое
действие. Оно выражено сильнее у аналогичного соединения (29), изучен-
ного Куком и Инглом [43]. Однако если строение колхицина правильно
отражается формулой Дьюара (30), то эти так называемые «аналоги с рас-
Вещества, препятствующие клеточному делению
369
крытой цепью» не являются таковыми, а должны быть изучены производ-
ные 1-амино-1-циклогептатриенил-3-фенилпропана (31).
ОСН3
ОСНз| II
I I II
сн3о-/\ у
СН3О -I^JIx/Lch2NHCOCH3
(29)
Это, однако, до сих пор не сделано.
Хартвел и сотрудники [44] изучили производные ряда, представленного
формулой (32). Антимитотическая активность была обнаружена у тех сое-
КС _ /К"
/=\ । Г + /=\1
СН(ОН)—сн ^СН3О сосн2 —X”
(32) (33)
динений, у которых R' — водород или алкильная группа и R” — алкиль-
ная группа. Кетоны, соответствующие этим соединениям, также проявляли
определенную антимитотическую активность, но она была менее выраженной.
С Другой стороны, Хартвел и Корнберг сумели показать, что 4-метокси-
фенацилпиридиниевое соединение (33) является сильным антимитотическим
агентом. Следует отметить, что структура колхицина, по Виндаусу, весьма
родственна структуре подофиллотоксина (34) и что изучение зтого вещества
выявило его сильные антимитотические свойства. Так как подофиллотоксин.
(34)
очевидно, в равной мере токсичен и для нормальных тканей, то его приме-
няют главным образом для местного воздействия.
24 Дайсон и Мей
370
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
«Азотистые иприты»
Своим наблюдением, что бис-(|3-хлорэтил)сульфид* (35) тормозит кан-
церогенный эффект 1,2,5,6-дибензантрацена, Беренблюм [45] положил
начало исследованиям, которые в последующем привели к замене атома
серы в молекуле иприта на группу CH3N^, т. е. к «азотистым ипритам».
Эти соединения еще сохраняют умеренное нарывное действие, хотя и не-
значительное по сравнению с нарывным действием самого иприта. С другой
стороны, два соединения — ]Ч-метил-бпс-(|3-хлорэтил)амин (36)** и три-
(Р-хлорэтил)амин (37) — оказывают вполне выраженное антимитотическое
действие при умеренной общей токсичности, и их хлоргидраты можно вво-
дить внутривенно.
/СН2СН2С1 /СН2СН2С1 /СН2СН2С1
S CH3NZ N—СН2СН2’С1
'ЧСН2СН2С1 ХСН2СН2С1 ЧСН2СН2С1
(35) (36) (37)
Эти вещества обычно получают в виде хлоргидратов из соответствую-
щих этаноламинов и тионилхлорида.
Более поздние работы Бестиана [45а] иМуссерона с сотрудниками [456]
показали, что некоторые этиленимины оказывают выраженное задерживаю-
щее влияние на развитие лимфосаркомы, например:
SK3818
носи
носн.
нхм
Сводка об антимитотических агентах не может быть полной без упо-
минания о ряде соединений птероилглутаминовой кислоты. Сама птероил-
глутаминовая, или фолевая, кислота (38) тесно связана с функцией кле-
точного деления. По наблюдениям Лейхтенбергера и др. [46], два соеди-
нения, получаемые при замене группы ОН в карбоксиле [в формуле (38)
выделена квадратными скобками] на группы —НЙСН(СООН)СН2СН2СООН
(диоптерин) и -NHCH(CH2CH2COOH)CONHCH(COOH)CH2CH2COOH
(триоптерин), тормозят рост привитой саркомы у кроликов.
N N /СООН
H2N-|y>/4j ___ /СО[ОН]------------------NHCH
N II J-CH2NH-< \ — CONHCH ^СНгСНзСООН
%/\ г Z \
I N ХСН2СН2СООН
ОН
(38)
Наиболее широкое использование в экспериментальных работах [47]
находит аминоптерин (39) вследствие того, что из до сих пор изученных
соединений он имеет наиболее высокую активность и что другие сое-
динения этого ряда практически недоступны. Для синтеза аминоптерина
проводят реакцию между 2,3-дибромпропиональдегидом, 2,4,5,6-тетраами-
* Иприт.— Прим, перев.
•* Это соединение известно в СССР под названием эмбихин. Вследствие своей’высо-
кой токсичности эмбихин вытеснен менее токсичным новэмбихином.— Прим, перев.
Канцерогенные вещества
371
нопиримидином (40) и «-аминобензоилглутаминовой кислотой.
N /СООН
H2N — NH2 ВгСН2 CONHCH
ll-NH2 ВгСНСНО H2N— L II ЧСН2СН2СООН
NH2 (41)
(40)
N N /СООН
H2N —у f"''.- CONHCH
* Д J_ СН2 ш J j \сн2сн2соон
N N
(39)
Широкому применению аминоптерина препятствует его высокая ток-
сичность.
КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
В течение последних 15 лет до известной степени неожиданно выяснился
тот факт, что некоторые вещества, которые вначале были известны как
канцерогенные, являются также ингибиторами опухолевого роста [49].
Когда подготовлялось к печати 4-е издание этой книги, сведения о канце-
рогенных веществах были скудны. В настоящее время известно много при-
меров канцерогенных веществ, и этот тип действия выявлен у довольно
большого числа разнообразных соединений. Однако до сих пор не было
найдено простой и ясно выраженной причинной зависимости между
наличием этих соединений и раком как заболеванием человека, за
исключением случаев профессиональных заболеваний. Канцерогенная
активность выявляется довольно часто у производных азобензола, а также
анилов. Действительно, масляный желтый (4-диметиламиноазобензол;
№ 3 в табл. 55), который одно время применялся как краситель для пище-
вых продуктов, был одним из первых выявленных канцерогенных веществ
[50]. Общий эффект изменений канцерогенной активности в зависимости
от химического строения в этом ряду соединений виден из табл. 55.
Таблица 55
Канцерогенное действие азобензолов
Mi
Заместители
Канцероген-
ное дейст-
а
вие
Литература
R‘
1
2
3
4
4-NH2
4-NHCHg
4-N(CH3)2 (масляный желтый)
4-NR2, где R = C2H5, CgH?,
C4H9, С5Нц
51,52,55
52—54
52,53,55
53
24*
372
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
Продолж. табл. 55
м Заместители Канцероген- ное дейст- виеа Литература
R' R"
5 4-N (СН3)2 2-CH3 ++ 52
6 4-N (СН3)2 з-сн3 +++ 52,54
7 4-N (СН3)2 4-СН3 +(?) 52,53
8 2-CH3-4-N (СН3)2 0 52
9 3-CH3-4-NH2 2-СИ3 "НН" 52,55
10 4-NH2 2,3,4,5,6- 0 53
СН3
И 5-CH3-2NH2 4-СН3 0 55
л; R' R"
12 4-(CH3)2N 0 52
13 4-N (СН3)2 0 52
+++ сильное; ++ умеренное; + слабое; 0 отсутствует.
Кроме того, многочисленные конденсированные ароматические угле-
водороды и ряд их простых производных оказались канцерогенными веще-
ствами. Некоторые из этих соединений приведены в табл. 56.
(42)
(44)
(43)
Таблица 56
Канцерогенное действие ароматических углеводородов
и их замещенных
Углеводороды и моноза- иещенные производные Активность Полизам.ещенные производные Активность
Антрацен 0
1-Метилантрацен Бензо [а] антрацен . 1 4 0 ± . 9,10-Диметил +
7-Метил- +++ 7,12-Диметил- ++-Н"+
8-Метил- —|- 1,7-Диметил- +
9-Метил- ++ 7,8-Диметил- +++
12-Метил- 5-0кси- +? ++ 8,12-Диметил- 8,9-Диметил- ++-Н-
7-Циан- 5-0ксиметил- 12-Нитро- 8-Амино- 12-0кси- Бензо[а]пирен k к з[) [9 [Г ] Т МхёАи 7-Метил- 8-Метил- Хризен Ч/XZ ++ —|- +++ + 8-Циан-7-метил- ++
4-Метил- 5-Метил- + +++ 4,5-Диметил- +
374
Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
Продолжение табл. 56
Углеводороды и моноза-
мещенные производные
Активность
Полизамещенные
производные
Активность
Бенз о[е]ф е нантрен
5-Метил-
6-Метил-
5-и-Пропил-
5-Изопропил-
6-Изопропил-
Флуорен
5-Ацетамидо-
Холантрен
п
li I
\Z
З-Метил-
Кроме того, существует ряд азотсодержащих гетероциклов, которые
являются канцерогенными, например 7-дибензо[е, ^карбазол (42) и ди-
бензо [a, j ]акридин (44). Иногда вещества, не имеющие, по-видимому,
отношения к уже упомянутым, также оказываются мощными канцероген-
ными агентами, например стирил-430 (43); правда, в данном случае соответ-
ствующая система с замкнутыми кольцами (показана пунктиром) сходна
с канцерогенными углеводородами (см. формулы на стр. 372).
Библиография, посвященная этой группе канцерогенных агентов, т. е.
углеводородов и гетероциклических веществ, слишком многочисленна, чтобы
она могла быть полностью здесь приведена. Работы, относящиеся к этой
области, хорошо подытожены в обзорах [56—59].
ЛИТЕРАТУРА
1. Kocher, Arch. Klin. Chir., 29, 254 (1833).
2. Roos, Z. physiol. Chem., 25, 1, 242 (1898).
3. Oswald, Beitr. Chem. Physiol. Path., 3, 391 (1903).
'Литература
375
4. Nurenberg, Biochem. Z., 16, 87 (1909),
5. Kendall, Trans. Assn. Am. Physicians, 30, 420 (1915).
6. Haringt on, Barger, Biochem. J., 21, 169 (1927).
7. S t e p h e n, J. Chem. Soc., 127, 1874, 1973 (1925).
8. Borrows, J. Am. Chem. Soc., 71, 3424 (1949).
9. Hems et al., Chem. and Ind., 1950, 663.
10. H e m s et al., J. Chem. Soc., Suppt. Vol. 1, 185, 190, 199, 204 (1949).
11. Morton, C h a i к о f f, J. Biol. Chem., 144, 565 (1942); 147, 1 (1943); Morton,
Chaikoff, Reinhardt, Anderson, J. Biol. Chem. 147, 747 (1943).
12. Gross, Pitt-Rivers, Brit. Med. Bull., 8, 192—197 (1952).
13. Ludwig, Mutzenbecker, Hopp e-S e у 1 e r s, Z.j physiol. Chem., 258,
195 (1939); Harington, Rivers, Nature, 144, 205 (1939).
14. В 1 о c h et al., J. Biol. Chem., 135, 51 (1940); Foster, Palmer, Leland,
J. Biol. Chem., 115, 467 (1936).
15. В о v a r n i k, J. Am. Chem. Soc., 61, 2472 (1939).
16. Sheaham, Wolkinson, Maclagan, Biochem. J., 48, 188 (1951).
17. A b e 1 i n, Biochem. Z., 333, 483 (1931).
18. Kraft, Z. physiol. Chem., 245, 58 (1936); L i t z к a, Klin. Woch., 15, 1568
(1936).
19. Schiemann, Ber., 65, 1435 (1932); J. Prakt. Chem., 135, 101 (1932).
20. English, J. Am. Chem. Soc., 62, 350 (1940).
21. Niemann, J. Am. Chem. Soc., 63, 2204 (1941).
22. Kraft, Chem. Ber., 84, 150 (1951).
23. Швейц, пат. 258983.
24. May, D. M. W., 74, 374 (1949).
25. Astwood, Greer, Ettlinger, Science, 109, 63 (1949); A s t w о о d, Ann.
Intern. Med., 30, 1087 (1949).
26. E 11 1 i n g e r, J. Am. Chem. Soc., 72, 4792 (1950).
27. V i s к о n t i-ri i, A d a n k, Helv. Chim. Acta, 33, 2251 (1950).
28. Astwood, Sullivan, Bissell, Tyslovitz, Endocrinology, 32, 210
(1943).
29. A s t w о о d, J. A. M. A., 122, 78 (1943).
30. Richter, С 1 i s b y, Proc. Soc. Extpl. Biol. Med., 48, 684 (1941); Arch. Path.,
33, 46 (1942).
31. Kennedy, Nature, 150, 233 (1942).
32. W h e e 1 e г, В r i s t о 1, J. Am. Chem. Soc., 33, 458 (1911): 40, 557 (1918).
33. R о b 1 i n, Chem. Revs., 38, 339 (1946); Trotter, J. Pharm. and Pharmacol., 1,
65 (1949).
34. В r i g 1, Ber., 45, 1557 (1912).
35. Wheeler, Macfarland, J. Am. Chem. Soc., 42, 105 (1920).
36. Anderson, Halverstadt, Miller, Roblin, J. Am. Chem. Soc., 67,
2197 (1945); Breslow, Baumgarte n,] Hauser, J. Am. Chem. Soc.,
66, 1286 (1944).
37. Billion, Arstl. Woch., 5, 691 (1950).
38. Stanley, Astwood, Endocrinology, 44, 588 (1949).
39. L e t t r e, Naturwiss., 29, 284 (1942); Bauch, Naturwiss., 34, 346 (1947).
40. Lewis, Golan d, Sloviter, Anat. Rec., 96, 201 (1946).
41. C 1 e а г к i n, J. Path. Bact., 44, 469 (1937).
42. Англ. пат. 577602
43. Cook, Engel, J. Chem. Soc., 1940, 198.
44. Hartwell, Kornberg, J. Am. Chem. Soc., 67, 1606 (1945); 68, 868, 1131
(1946).
45. В e r e n bl u m, J. Path. Bact., 32, 425 (1929); 34, 731 (1931); 40, 549 (1935).
45a. В e s t i a n, Ann., 564, 210 (1949).
376 Гл. 20. Тироксин, антитиреоидные средства
456. Mousseron, Winternit z, Dennilauler, Compt. rend., 239, 278
(1954); Rose, Hendry, Walpole, Nature, 165, 993 (1950).
46. Leuchtenberger, Lewisohn, Laszlo, Leuchtenberger, Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 55, 204 (1944).
47. Schoenbach, Goldberg, Ortega, Cancer, 2, 57 (1949); Farber,
Diamond, Mercer, Sylvester, Wolff, New England Med. J.,
238, 787 (1948).
48. Seeger, Smith, Hultguist, J. Am. Chem. Soc., 69, 2567 (1947).
49. H a d d о w, Harris, К о n, Roe, Trans. Roy. Soc., A241, 147 (1948).
50. Cook, Hewitt, Kennaway, Amer. J. Cancer, 40, 62 (1940).
51. К i г к y, Biochem. J., 39. sect. 33 (1945); Cancer Res., 5, 683 (1945).
52. M i 1 1 e r, Baumann, Cancer Res., 5, 227 (1945).
53. Sugiura, Halter, Kensler, Rhoads, Cancer Res., 5, 235 (1945).
54. Giese, Miller, Baumann, Cancer Res., 5, 337 (1945).
55. Kirby, Cancer Res., 5, 673 (1945).
56. F i e s e r, Amer. J. Cancer, 34, 37 (1938).
57. С о о к et al., Amer. J. Cancer, 29, 219 (1937); 33, 50 (1938); 39, 381 (1940).
58. Hartwell, Survey of Compounds Tested for Carcinogenic Activity, U. S. Pub.
Health Service, Washingtjn, 1941.
59. Shear, Leiter, J. Nat. Cancer Inst., 2, 241 (1942).
Глава 21
ВИТАМИНЫ
И витамины и гормоны обладают способностью в малых количествах
регулировать биологические процессы. В то время как гормоны у нормаль-
ных животных являются эндогенными продуктами и вырабатываются в их
собственных железах внутренней секреции, витамины представляют собой
продукты экзогенной природы и вводятся в организм с пищей. Трудно ска-
зать точно, когда впервые были открыты витамины. В 1900—1910 гг. стало
постепенно выясняться, что, кроме углеводов, белков, жиров, воды и мине-
ральных веществ, для нормального питания необходимы и другие ингре-
диенты диеты*. В 1906 г. Хопкинс [1 ] обратил внимание на то, что для пред-
отвращения рахита нужны некоторые, до тех пор неизвестные компоненты
диеты. Степп [2], а также Хопкинс и Невилл [31 показали, что при экстра-
гировании эфиром различных природных пищевых продуктов из них уда-
ляется какой-то фактор, отсутствие которого приводит к остановке роста
и вызывает воспаление роговицы глаза. Данные этих исследований в отно-
шении рахита подтвердил Мелленбай [4]. Далее, Мак-Коллем и Дейвис [5]
показали, что если в питании крыс единственным источником жира является
свиное сало, то рост животных приостанавливается; однако крысы немед-
ленно вновь начинают расти, если к их рациону прибавляют небольшое
количество масла. Возникла концепция о «болезнях недостаточности»,
при которых ненормальное состояние вызывается отсутствием в пище не-
больших количеств необходимых для организма веществ — витаминов. Эта
концепция была подтверждена и укрепилась в результате изолирования
этих веществ и получения их путем синтеза. Аналогичный прогресс наблю-
дался и в изучении гормонов. Открытие таких веществ, как адреналин,
тироксин, инсулин, нитунтрин и т. д., имело историю, весьма сходную
с открытием витаминов.
ВИТАМИН А
Витамин А (аксерофтол) был впервые открыт в 1909—1912 гг. [2, 3, 6].
В течение 1920—1930 гг. Драммонд [7] и Хейлброн [8] разработали методы
экстрагирования и количественного определения этого витамина. В 1931 г.
Каррер, Морф и Шопп [9] определили правильную структурную формулу
витамина А (9). Эта формула была признана, и были предприняты много-
численные попытки синтеза данного витамина; однако только в 1942 г.
были изолированы в чистом виде кристаллы витамина А с т. пл. 64° [10].
* Этот факт был впервые значительно раньше установлен Н. И. Луниным
(1880 г.).—Прим, перев.
378
Гл. 21. Витамины
Витамин А, отсутствие которого в пище ведет к остановке роста и раз-
мягчению роговицы у молодых животных, а также снижает их сопротив-
ляемость к бактериальной инфекции, был открыт в неомыляющейся фрак-
ции некоторых жиров и масел. Витамин А1; который обычно называют
просто витамином А, содержится в печени морских рыб. В печени прес-
новодных рыб преимущественно имеется весьма близкий к нему витамин
А2 [И].
В самом начале изучения витамина А стало очевидным существование
тесной связи между зтим витамином и ^-каротином и был установлен тот
факт, что в животном организме каротин может превращаться в витамин А
согласно уравнению
С40Н56Ч-2Н2О > 2C2qH30O.
Интересная взаимосвязь существует также у витамина А с фитолом
и ликопеном — алым пигментом томатов (Lycopersicum esculentum).
Химические работы по выяснению структуры витамина А (С20Н3оО)
были затруднены исключительной нестойкостью этого соединения, зави-
сящей от присутствия в его молекуле пяти двойных связей и первичной
спиртовой группы. Родство витамина А с ^-каротином (1) первоначально
могло быть показано только через пергидросоединение (2) зтого витамина,
лишенное витаминной активности.
Пергидровитамин А синтезировали Каррер и Морф [12] в 1933 г. Расщеп-
ление витамина А с образованием fS-ионона и выделение fS-ионилиденуксус-
ной кислоты (3) подтвердило положение четырех из пяти двойных связей;
положение пятой двойной связи оставалось неясным. Однако в настоящее
время первоначальное предположение о строении витамина А подтверждено
его синтезом.
Кун и Моррис [13] осуществили синтез витамина А через следующие
этапы. Р-Ионон (4), очищенный через его семикарбазон, превращали при
помощи цинка и этилбромацетата в этиловый эфир |3-ионилиденуксусной
кислоты (5). Трудным этапом синтеза являлось превращение |3-ионилиден-
уксусной кислоты в соответствующий альдегид, так как обычные методы
восстановления неблагоприятно сказывались на двойных связях. Эта про-
блема была в конце концов разрешена таким образом, что эфир (5) путем
обработки метилмагнийбромидом и о-толуидином превращали в ацил-о-
толуидин (6), из которого можно было получить альдегид в результате
обработки пятихлористым фосфором, что приводило к образованию ими-
дохлорида; при восстановлении последнего (через шиффово основание)
Витамин А
379
действием ацетата хрома и соляной кислоты получали альдегид (7). Этот
альдегид легко конденсируется с |3-метилкротоновым альдегидом, причем
образуется альдегид (8), соответствующий тому спирту, которым является
витамин А. Превращение этого альдегида в неочищенный витамин А (9)
достигается восстановлением изопропилатом алюминия. Альдегид (8) носит
название ретиналь и является активной группой белкового комплекса зри-
тельного пурпура (родопсина), содержащегося в сетчатке глаза [14—16].
Киппинг и Уайлд [17] предложили синтез активного метилового эфира
витамина А через этапы, представленные формулами (10—12).
(12)
380
Гл. 21. Витамины
При синтезе типа синтеза Куна не удается получить кристаллического
продукта. Этот метод имеет некоторые недостатки: постепенно удлиняю-
щаяся ненасыщенная боковая цепь прогрессивно становится все более
уязвимой в отношении окисления, изомеризации и разрушения, и выход
получается небольшой. Кристаллический витамин А был получен более
коротким способом синтеза [18, 19], основанным главным образом на работе
Хейлброна и его сотрудников. При зтом способе синтеза последние шесть
углеродных атомов боковой цепи присоединяются в результате одной опе-
рации, и все этапы от |3-ионона до С14-альдегида сводятся к одному про-
цессу, заключающемуся в использовании реакции Дарзана [20—21].
Р-Ионон (16) конденсируют с метил- или с зтилхлорацетатом в присутствии
этилата натрия при температуре —30°. При этом.образуется эпоксиэфир (17),
который в результате омыления при температуре, равной —5°, дает С14-альде-
гид (18). Для получения С6-спирта (15) вводят ацетилен в раствор лития
в смеси, состоящей из метилвинилкетона и жидкого аммиака (13), в резуль-
тате чего получается метилпентенинол (14) [22, 23]. Последний при нагре-
вании с 10%-ной серной кислотой претерепевает аллильную перегруппи-
ровку с образованием первичного спирта (15), который в присутствии избыт-
ка этилмагнийбромида может быть превращен в гриньяровское соеди-
нение, реагирующее с альдегидом (18). Получающееся при этом соедине-
ние — это сложный С2о-диол (19), тройная связь которого может быть
восстановлена до двойной связи [(20), R = Н] водородом в присутствии
палладия, частично отравленного хинолином. В результате частичного
ацетилирования [(20), R = —СОСН3] с последующим удалением элементов
воды (21) (путем нагревания с иодом в петролейном эфире) получается аце-
тат витамина А, который гидролизуется с образованием самого витамина
А (22). Этот метод лежит в основе промышленного получения витамина А.
Описано [24] и запатентовано [25] прямое превращение 0-ионона
в этиловый эфир С17-кислоты этого ряда с последующим превращением
Витамин А
381
этого эфира в витамин А. Стадии этого синтеза представлены формула-
ми (23—27).
Н3С СОСН3
(23)
BrMgCH2CH=CHCOOCH3
(24) R = CH3
Гидролиз
R = H
п-Толуолсулъфамид
—--------------------
/ХСООН
Н3С
\/\Z
СН3 СН3
сн3
,^хсо
Н3С
сн3 сн3
RCH2MgBr
—> Витамин А
(27)
Отправным пунктом третьей группы синтезов, которую описали Аттен-
бароу и др. [26] и которая была запатентована [27], является 2,2,6-триметил-
циклогексанон (28). Последний или непосредственно конденсируют с 3-ме-
тилоктадиен-3,5-ин-1-олом-7 (29) в присутствии этилмагнийбромида с обра-
зованием С18-диола (30) или это превращение осуществляется в два этапа.
На первом этапе 2,2,6-триметилциклогексанон превращается под действием
ацетилена в растворе лития в жидком аммиаке в инол (31), а затем послед-
ний конденсируют в присутствии этилмагнийбромида с гептадиен-2,4-оном-6
(32), в результате чего образуется соединение (33), которое может быть
перегруппировано в С18-диол в 10%-ном растворе серной кислоты. Един-
ственным преимуществом двухэтапного процесса является большая доступ-
ность исходных продуктов.
Тройную связь диола (30) восстанавливают при помощи алюмогидрида
лития до соединения (34), а гидроксил R окисляют специально приготовлен-
ной взвесью двуокиси магния. В результате получается кетон (35), из кото-
рого можно удалить элементы воды нагреванием с толуол-тг-сульфоновой
кислотой, что приводит к образованию двойной связи (36). Получение вита-
мина А завершается при помощи реакции Реформатского между кетоном
382
Гл. 21. Витамины
(36) и этилбромацетатом с последующим дегидратированием и восстано-
влением при помощи алюмогидрида лития. Другой способ, показанный
на правой стороне приведенной ниже схемы, заключается в конденсации
(29)
СНз
он
+
Нз
СН3
CgHg/Li/жидкий NHt
(28)
СНз (32) с
СОСН=СНСН=СНСНз
C2H5MgBr
C?H5MgBr
сн3
СН
СНз
R
СНз
Мэн
R'
СНз
н
LIA1H4
МпО2
СНз
ОН
СН3 СНз
СНз СНз V1’3
+ СОСН=СНСН=С-СН=СН.
ОН
сн3
(31)
СНз
(33)
(38)
C2H5MgBr
СНз
(39)
СНз
сн3 СНз
СН2
СНз
ОН
(зо) , R = OH;R=zT
(34).R = oh:R'=^
(35).R = >O-,R'=^
п - Толуолсул'ьфо-
кислота
н+
—СН2ОН
СНз
сн3 СНз
(40)
СНз
СНз
Нз
СНз
(36)
<рН3
С=О
Li А1Н4
(CH3CO)2O(R = CH3CO)
СНз
СНз
Нз
СН3
(41)
ch2or
Нз '
он
Реакция X.
Реформатского;
- Н2О; ЫА1Н4
сн3
СНз
2'
сн3,
(37)
Витамин А
п - Толуолсульфокислота 4*
гидролиз
инола (31) и 3-метилоктатриен-1,3,5-она-7 (38), что непосредственно при-
водит к получению С2о-Диола (39). Последний под действием серной кис-
лоты претерпевает ряд аллильных перегруппировок, которые приводят
к соединению (40), в котором уже видна структура витамина А с его кон-
цевой группой —СН2ОН. Восстановление тройной связи в двойную связь
Витамин А
383
осуществляется действием алюмогидрида лития [(41),R = H], однако
перед дегидратацией концевую первичную спиртовую группу необходимо
защитить посредством этерификации уксусной или пальмитиновой кисло-
той [(41), R = ацетил или пальмитоил]. На этом этапе из кольца могут
быть удалены элементы воды, после чего получается ацетат или пальмитат
витамина А. Хотя из этих продуктов в результате гидролиза можно изоли-
ровать сам витамин А, последний часто применяется в виде ацетата или
пальмитата, которые так же активны, как и свободный витамин А (конечно,
если не учитывать ацетильную или пальмитоильную группы, являющиеся
инертным м ат ериал ом).
Заслуживает также упоминания метод Орошника [31], при пользова-
нии которым [3-ионон (42), как обычно, превращают в его ацетиленовое
производное (43). Промежуточный продукт — 1-хлор-4-метокси-2-метил-
бутен-2 (44) получают обработкой изопрена раствором трет-бутилгипо-
хлорита в метиловом спирте. Этот промежуточный продукт реагирует с про-
изводным (43) в присутствии этилмагнийбромида с образованием соедине-
ния .(45), содержащего тройную связь (а). Последняя может быть восста-
новлена до двойной связи. После дегидратирования получается метиловый
зфир витамина А (46).
Н3С СОСН3
СН=СН; Ы
-------->
Н3С III СН2С1
Pl \<CHs , у™.
[ I I хон + СНСН2ОСН3
\/\у
сн3 сн3
C2H5MgBr
(43) (44)
сн3 сн3
(46)
Битамин А2, представляющий собой
был синтезирован и охарактеризован [28,
дегидровитамин А (47), также
29].
СН3
Z\|
Н3С I '-сн2он
\/\Z
СН3 сн3 (47)
Витамин А2
До сих пор ничего нельзя сказать относительно стереохимической кон-
фигурации у двойных связей витамина А. Робесон и Бакстер [30] пола-
гают, что у каждой из двойных связей имеет место транс-расположение
атомов.
Существует биохимический эквивалент между витамином А и каро-
тинами, согласно которому одна молекула Р-каротина должна была бы
384
Гл. 21. Витамины
соответствовать двум молекулам витамина Л. Однако это не так. Очевидно,
только половина молекулы 0-каротина превращается в витамин А; другая
же половина молекулы не претерпевает подобного превращения. Более
низкая цена на 0-каротин и его высокая стойкость делают желательным
применение этого вещества вместо витамина. Синтез Каррера и Энгсте-
ра [32], а также Майлса и сотрудников [33] предусматривает получение
этого продукта в больших количествах, хотя еще не ясно, является ли он
экономически выгодным. ф-Ионон (48) превращают в результате обычной
гриньяровой и алкиновой реакций в С(6-алкинол (49), две молекулы кото-
рого реагируют с октен-4-дионом-2,7 (50) с образованием соединения (51).
Из последнего путем избирательного восстановления и дегидратирования
получают 0-каротин (52).
Можно только надеяться, что удастся получить такие модификации
структуры витамина А, активность которых была бы равна активности этого
витамина, но которые более легко поддавались синтезу или активность
которых превосходила активность витамина А. Однако ни один синтетиче-
ский продукт не оказался более активным, чем витамин А, хотя некоторые
продукты были равны ему по активности. Результаты некоторых исследо-
ваний приведены в табл. 57.
Кроме того, Хейлброн с сотрудниками синтезировал ряд кислот —
производных витамина А, в которых двойная связь, соседняя с кольцом,
была дегидрирована с образованием тройной связи и были внесены изме-
нения в структуру кольца. Полученные при этом результаты представлены
в табл. 58 (стр. 386).
ВИТАМИННЫЙ комплекс в
Вскоре после того, как для обозначения водорастворимого добавочного
фактора питания был введен термин «витамин В», было выяснено, что так
называемый витамин В в действительности представляет собой сложную
Глава 22
ГОРМОНЫ И СТЕРОИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Несомненно, наиболее сложными стероидными гормонами являются
мужские и женские половые гормоны: это так называемые андрогены (муж-
ские половые гормоны), а также эстрогены и гестогены (женские половые
гормоны).
Кастрация петухов приводит к утрате у них характерных половых осо-
бенностей; пересадка кастрированным петухам ткани яичка восстанавливает
эти особенности. Следовательно, в яичках содержится определенный гормон,
обусловливающий мужские половые особенности. Это вещество — андро-
стерон — было выделено из мочи Бутенандтом и Чернингом [1]. Строение
андростерона представлено формулой (3). Последующая работа этих же
исследователей [2] выявила другой, равный по активности продукт (2),
который, как показал в дальнейшем Шеллер [3], может быть получен путем
осторожного окислительного удаления боковой цепи холестерина (1).
Необходимо обратить внимание на принятый в настоящей книге способ
изображения структур стероидов. Для стереоизомерии гормонов имеют
значение только положения 5 и 10 стероидного скелета. Так, существуют
два стероида — холестан (4) и копростан (5), являющиеся стереоизомерами;
в соответствующих формулах цис-расположение показано утолщенной чер-
той, изображающей связь, а .'п.данс-расположепие — пунктирной чертой.
В углеводородах холестеринового ряда наиболее важно положение 3: при
27 Дайсон и Мей
418
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
его цис-замещении в отношении метильной группы получается одна форма
соединения, а при //гране-замещении — другая, так называемая эпи-форма.
Это показано формулами холестанола (6) и эпихолестанола (7), содержащими
соответственно а- и 0-гидроксильные группы.
При ацетилировании и осторожном окислении холестерина (1) [4—6]
до удаления боковой цепи с оставлением кетогруппы в циклопентановом
кольце образуется вещество (2), являющееся дегидроэпимером андростеро-
на (3) и поэтому получившее название 5-дегидроэПиандростерон. Если его
обработать тионилхлоридом, в результате чего группа ОН заменяется хло-
ром, затем восстановить полученный продукт по двойной связи у положе-
ния 5 й, наконец, обработать ацетатом калия, то произойдет эпимеризация
у положения 3 и получится 3-ацетильное производное, идентичное ацетату
андростерона. Другой, менее продуктивный метод заключается в том, что
сначала восстанавливают двойную связь холестерина, затем производят
эпимеризацию ОН-группы путем окисления ее до кетогруппы с последую-
щим восстановлением и, наконец, в результате окисления боковой цепи
освобождаются от нее [7].
Дейвид [8] выделил из половых желез быка третий андроген данного
семейства соединений, так называемый тестостерон, строение которого
наиболее удобно показать в соотношении со строением родоначального угле-
водорода андростана (8).
I Андростерон
I 3 - оксиандростанон - 17
2 з - оксиандростен - 5 - он • 17
( Тестостерон
О )
| 17 - оксиандростен - 4 - он - 3
Необходимо отметить, что’кето-группа в положении 3 структуры тесто-
стерона вызывает таутомерное перемещение двойной связи от положения 5
к положению 4. И тестостерон, и андростерон при осторожном окислении
(андростерон — после восстановления по двойной связи) превращаются
в дион — андростен-4-дион-3,17. Различие в структурах андростерона
и тестостерона, содержащих скелет, который может быть получен из холесте-
рина, заключается в том, что у тестостерона сохраняется ненасыщенность
молекулы, а андростерон имеет насыщенную структуру. Кроме того,
у этих двух андрогенов гидроксильная и кетогруппа поменяны местами.
Синтез этих соединений в обобщенной форме представлен формулами
(9—14). Каждый из этапов синтеза являлся предметом серьезного изучения,
что нашло свое отражение в опубликованных работах. Путь от холестери-
на (9) к андростерону (12) был уже описан выше. Следует отметить, что про-
межуточный продукт этого синтеза — дегидроэпиандростерон (10) —
столь же важен и для получения тестостерона. Этому продукту было уде-
лено большое внимание; его выход всегда очень мал, и при его получении
образуются соединения с боковыми цепями в положении 17, особенно с це-
пями — СОСН3 и —СН (СН3)СН2СОСН3. Это особенно справедливо в том
случае, когда холестерин ацетилируют и превращают в дибромид, как, напри-
мер, при применении метода Ружички и сотрудников [9].
Превращение дегидроэпиандростерона (10) в тестостерон (14) может быть
достигнуто двумя путями. Существуют различные химические методы [10—
13] превращения дегидроэпиандростерона (10) путем окисления в андростен-
дион (11). Все эти методы страдают недостатками, заключающимися в низ-
ком выходе конечного продукта и в необходимости защищать двойную связь.
Гормоны и стероидные вещества
419
Оппенауэр [14] показал, что это превращение можно осуществить с почти
теоретическим выходом, если растворить дегидроэпиандростерон (10) в боль-
шом избытке циклогексанона и обработать каталитическими количествами
изопропилата алюминия; тогда равновесие \CHOH ^)СО +Н2 сдвигает-
ся вправо, причем образуется некоторое количество циклогексанола.
Эти процессы рассчитаны на восстановление диона в 17-положении.
Один из наиболее старых методов заключался в ацетилировании свободного
гидроксила дегидроэпиандростерона [(15), R = —СОСН3, R' = ^О], вос-
становлении 17-кетогруппы до /СНОН [(15), R = СОСН3, R' = ОН],
бензоилировании полученного соединения [(15), R = СОСН3, R' — ОСОС8Н5]
и окислении последнего с образованием бензоилтестостерона [(16),
R' = ОСОС8Н5], который легко гидролизуется, давая сам тестостерон.
(15)
R=COCH3; R' = O
R = COCH3; R' = OH
R = COCH3; R'=OCOC8H5
| R' = OCOC8H5
j R' = OH
Окисление проводили с помощью биохимических методов [15]: при фермен-
тации среды, содержащей дегидроэпиандростерон, в фосфатном буфере
с дрожжами это соединение превращается в дион. Большая ценность этого
метода заключается в том, что если после окисления отфильтровать среду
и добавить к ней сахар и восстанавливающие микроорганизмы, то происхо-
27*
420
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
дит восстановление диона до тестостерона. Этим достигается хороший общий
выход конечного продукта.
Как будет показано ниже, прегнановые соединения, аналогичные андро-
генам и содержащие в положении 17 группу СОСН3, легко доступны. Превра-
щение группы \СНСОСН3 в группу \СО может быть достигнуто несколь-
кими путями. Если в полициклической культуре имеется двойная связь, то
по методу Сарретта [16], заключающемуся в окислении надбензойной кис-
лотой в уксусной кислоте, группа ^СНСОСН3 переходит в ^)СНОСОСН3.
Экономически этот метод значительно выгоднее метода Файзера и Эттлин-
гера [17], согласно которому окисление проводят азотистой кислотой,
причем получается 17-изонитрозопроизводное, которое может быть гидроли-
зовано с образованием кетона. Маршалл и сотрудники [18] получили ди-
ацетат енольной формы в положении 20 [(18),
R = \СОСОСН2СН3] в ре-
зультате обработки кетона (17) уксусным ангидридом в присутствии га-толуол-
сульфоновой кислоты и посредством озонирования полученного продукта
получили кетон (19). Этот метод не дает желаемых продуктов, если в коль-
цевой структуре содержится двойная связь.
(18) R = OCOCH3 (Сарретт)
R = NO (Файзер и Эттлингер)
R = /СОСОСН2СН3 (Маршалл)
(19) R'=— СОСН3
R' = H
Другой путь синтеза соединений группы тестостерона идет через ряд
этиохолановых кислот [19]. Д5-3-Оксиэтиохоленовую кислоту (20) этили-
руют и превращают ее через хлорангидрид и азид в амин [(21), R = СН3СОО,
R"=NH2]. Последний бромируют и окисляют в 3-положении (R =^>О,
R' = Вг, R" = NH2); галоген устраняют действием цинка, а аминогруппу
заменяют гидроксилом при помощи азотистой кислоты. На последних двух
этапах двойная связь перемещается от положения 5 к 4, и в качестве конеч-
Гормоны и стероидные вещества
421
ного продукта образуется тестостерон (22).
СН3 СН3
(20)
(21)
R = CH3COO, R' = H, R" = COC1
R=CH3COO, R' = H, R" = NH2
R = CH3COO, R'=Br, R"=NH2
R=\Q, R' = Br, R"=NH2
OH
Таблица 60 '
Андрогены, аналогичные андростерону
R. R' R" Название Активность (активность андростеро- на = 100) Литература
а-ОН = 0 Андростерон 100 —
₽-ОН = 0 Эпиандросте- 12 20
рон
а-ОН а-ОН н 400 20, 21
а-ОН р-он н 30 ' 20, 21
р-он а-ОН н Очень низ- 20, 21
кая
р-он р-он н 20 20, 21
а-ОН р-он СНз 300 21
р-он р-он СН3 20 21
а-ОН р-он с2н5 200 21
р-он р-он с2н5 15 21
= 0 = 0 Андростан- 75 22
дион-3,17
= 0 а-ОН н 30 23
=0 р-он н 500 23
= 0 р-он СНз 500 24
= 0 р-он с2н5 150 24
Примечание: а—конфигурация, свойственная эпихолестанолу (7); Р—конфигурация, свой-
ствённая холестанолу (6).
422
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
Ружичка с сотрудниками синтезировал ряд соединений, аналогичных
андростерону. Некоторые из них, в основном с андрогенными свойствами,
приведены в табл. 60. Следует отметить, что 3-а-производные всегда значи-
тельно более активны, чем З-Р-производные.
Исследован также ряд почти аналогичных производных дегидроандро-
стерона. Некоторые из них приведены в табл. 61.
Таблица 61
Некоторые аналоги дегидроандростероиа
А R R' R" Название -Активное гь (активность андростеро- на = 100) Лите- рату- ра
5 а-ОН а-ОН сн3 Следы 25
5 а-ОН р-он н 30 26
5 а-ОН р-он СНз Неостерон 20 27
5 а-ОН р-он С2Н5 15 . 27
5 р-он а-ОН н 10 28
5 р-он р-он н 20 28
5 а-ОН = 0 100 29
5 р-он = 0 Дегидроэпианд- 50 28
ростерон
4 = 0 а-ОН н Эпитестостерон 25
4 = 0 р-он н Тестостерон 650
4 = 0 , р-он СНз Метилтестосте- 400 30, 31
рои
4 = 0 р-он С2Н5 Этилтестостерон 100 30, 31
4 =0 р-он СНзиЭа-F Галотестин Около 32
2000
Были также осуществлены изменения в ненасыщенных связях основных
колец структуры, в частности колец А и В. Некоторые из результатов этой
работы показаны в табл. 62. Для сравнения в таблице приведен также
насыщенный дион.
Замечательные работы Ружички, Гольдберга, Платтнера и др. [39—41]
показали, что замена пятичленного цикла структуры андростерона на шести-
членный, в результате чего образуются гомоандростерон (23) и его эпимер,
не нарушает активности соединения. Оба эти соединения, так же как и ана-
Эстрогены
423
Таблица 62
Некоторые ненасыщенные андрогены
д (положение двойной свя- зи) R R' Дополни- тельные группы Активность Литература
н = 0 он-6 0 33
5 н р-он он-4 10 34
5 н р-он он-7 50 35
3,5 н р-он 20 34
3,5 н =0 20 36
3,5 = 0 = 0 Следы 37
4,6 =0 р-он 50 37
5,7 н р-он 20 34
5,11 СН3СОО сн3 0 38
лог тестостерона (23а), проявляют активность, близкую к активности андро-
стерона и тестостерона.
Эфиры тестостерона с жирными кислотами оказались более активными,
чем сам тестостерон. Начало этому представлению было положено наблюде-
нием Лакера [42], что экстракт из яичек усиливает действие тестостерона.
Мишер и сотрудники [43] обнаружили, что это действие экстракта объяс-
няется присутствием в нем жирных кислот, а Ружичка [44] приготовил боль-
шой ряд подобных соединений тестостерона. Наиболее распространенным
является пропионат; реже используют сукцинат и глутарат. Синтезированы
и изучены многие другие зфиры тестостерона, и в том числе его меркапто-
производные [45]. Интерес представляет циклопентилпропионат тестосте-
рона, так как при внутримышечном введении в виде раствора в раститель-
ном масле он оказывает длительное действие.
ЭСТРОГЕНЫ
Женский половой цикл (рис. 26) осуществляется под влиянием группы
гормонов, из которых наиболее важными являются прогестерон и эстра-
диол. Дойзи [46], а вскоре Бутенандт [47] первыми извлекли из ткани яич-
ника и из мочи жеребцов эстрон Ci8H22O2. Через год Марриен [48] открыл
424
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
другого представителя этой группы — эстриол Ci8H24O3; эстриол, теряя
элементы молекулы воды, превращается в эстрон. Затем за короткий срок
Жирар [49] последовательно выделил эквилин С18Н20О2 и эквиленин
Ci8Hi8O2, а Швенк и Хильдебрандт [50] — дигидроэквиленин Ci8H20O2.
Гормоны роста
Яичник
Пролактин
овуляции
Желтое
Эндометрий |
(предменструаль-
ный рост) I
Яйцо
Эстра-
диол
I Гормоны1
| желтого
Сщело J
Окситоцин
Рост грудных
желез
Эндометрий.
Оплодотворенное
яйцо
стимуляция
передней доли
гипофиза
Менструация
Цикл в отсутствие бере-
менности(абортивный)
Развитие и роды
I
ь Цикл беременности
Рис.
26. Регуляция женского полового цикла.
Эстрадиол Ci8H24O2 был выделен из мочи беременных [51] и оказался наи-
более сильным эстрогенным веществом данного ряда (табл. 63). Выделению
этих соединений из их природных источников весьма помогло применение
специальных реагентов, предложенных Жираром, а именно реагента Р (24)
и реагента Т (24а), которые получают соответственно при взаимодействии
пиридина илштриметиламина с хлоруксусным эфиром и гидразином.
I Cl-
ZU1 +
N+ (CH3)3NCH2CONHNH2 Cl-
ch2conhnh2 (24а)
(24)
Эстрон, который производится промышленностью в кристаллической
форме под различными торговыми названиями* (например, перлатан), по
своей физиологической активности примерно в 12 раз уступает эстрадиолу.
Вероятно, эстрадиол является истинным природным гормоном, а эстрон обра-
* Советский препарат, содержащий эстрон, носит название фолликулин.—»
Прим, перев.
Эстрогены
425-
Таблица 63
Некоторые природные эстрогены
СН3
Название Положе- ние до- полни- тельных двойных связей R R' Элемен- тарная формула Сравнительная актив- ность (активность эстрона =100)
при под- кожном введении при введе- нии внутрь
Эстриол р-он он C18H24O3 10 20
Эстрадиол р-он н ^18^-24^2 1200 80
(+)-Эстрон = 0 н СчвЩгОг 100 100
Эквилин 7 =0 н C18H20O2 80 65
Дигидроэквиле- нин 6,8 р-он н CisH2o02 20 12
Эквиленин 6,8 =0 н ^18^18^2 5 6
зуется из него в результате окисления. Тем не менее, несмотря на более*
низкую активность, эстрон предпочитают другим природным эстрогенным
агентам, так как он более доступен и более стоек при хранении. Бензоат
и пропионат эстрадиола также применяются в лечебных целях. Они мед-
леннее всасываются и медленнее покидают организм по сравнению с самими
эстрадиолом и эстроном.
Эстрогенные вещества вырабатываются в фолликуле яичника и при раз-
рыве фолликула дают начало характерным для менструального цикла изме-
нениям в матке и влагалище. Полная картина этих изменений крайне сложна,
и в ней участвуют также некоторые гормоны гипофиза. Приведенная на
рис. 26 схема помогает разобраться в существующих взаимоотношениях.
Последующие разъяснения сознательно упрощены, чтобы сделать более
понятной деятельность различных гормонов.
Среди продуктов, вырабатываемых передней долей гипофиза, имеются
гонадотропные гормоны, которые действуют на яичники, вызывая овуляцию
и образование эстрадиола. В то же время лютеинизирующий гормон перед-
ней доли гипофиза, который также относится к гонадотропным, стимулирует
развитие желтого тела, вырабатывающего и прогестерон, и эстрадиол.
Таким образом, на эндометрий действуют:
А. Эстрадиол + яйцо.
Б. Эстрадиол + прогестерон.
Эстрадиол вызывает рост эндометрия, и, когда через 10 дней после
начала цикла происходит разрыв фолликула и наступает овуляция, эндоме-
трий пролиферирует, подготавливаясь к имплантации яйца.
Далее события могут развиваться двумя путями. Если оплодотворение
яйца не произошло, то оно погибает и под влиянием прогестерона проис-
ходят дальнейшие изменения пролиферированного эндометрия, достигает-
ся состояние предменструальной секреции, желтое тело перерождается
и вместе с тем прекращается поступление его гормона—прогестерона. Тогда
в свою очередь перерождается эндометрий и наступает менструация.
426
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
Если оплодотворение яйца произошло, то оно укрепляется на пролифе-
рированном эндометрии; менструации не наступает. Яйцо развивается
в эндометрии, давая начало развитию плода. При этом желтое тело вместо того,
чтобы исчезнуть, развивается, и вырабатываемый им прогестерон оказывает
следующее действие:
1. Вместе с пролактином он стимулирует развитие молочных желез.
2. Прекращает наступление следующей овуляции.
3. Регулирует питание плода.
4. Снижает чувствительность мускулатуры матки к окситоцину, выра-
батываемому задней долей гипофиза. Когда секреция прогестерона снижает-
ся (на девятом месяце беременности) окситоцин полностью проявляет свое
действие и вызывает наступление родового акта.
Различные гормоны оказывают очень сильное действие на течение
беременности, и поэтому имеются богатые возможности их клинического
использования. Гормоны, представляющие интерес с этой точки зрения,
можно классифицировать следующим образом:
. г, ) окситоцин
1. Задней доли }
J вазопрессин
2. Передней доли — пролактин
Гонадотропные: лютеинизирующий
фолликулостимулирующий,
Гормоны гипофиза -
который вызывает:
а) освобождение эстрадиола
б) рост фолликула
Гормоны яичника Г 1. Эстрадиол
и желтого тела ( 2. Прогестерон
Так как все продукты, приведенные в табл. 63, способны превращаться
друг в друга в результате восстановления или дегидрирования, то их химия
с первого взгляда кажется простой. Тем не менее сохранение при этом пра-
вильной стереохимической конфигурации часто представляет определенные
трудности. Так, при восстановлении эстрона в эстрадиол водородом в при-
сутствии платины в нейтральной или слабощелочной среде получается
fJ-17-изомер; если же проводить восстановление концентрированными щело-
чами и никелем Ренея, то образуется а-17-эпимер.
Этой группе соединений посвящена интересная химическая литература,
охватывающая различные методы их синтеза. В области андрогенов рассмат-
риваются только синтезы, при которых в качестве исходного материала ис-
пользуют такие естественный продукт, как холестерин, или этиохолановую
кислоту. В области эстрогенов удалось осуществить в большинстве случаев
полные синтезы. .Синтез эстрогенов оказался более легким, так как у большей
части этих гормонов отсутствует метильная группа в 10-положении. Предва-
рительной работой Сен-Гупта и сотрудников [52] было показано, что частич-
но восстановленную циклопентенофенантреновую структуру можно полу-
чить действием а-бром-[}-(а-нафтил)этана (25) на циклопентанон-2-карбоновый
эфир. При этом образуется а-(а-нафтил)-[}-(2-циклопентанонил)этан (26),
который может быть циклизован нагреванием с пятиокисью фосфора, в ре-
зультате чего получается циклопентенофенантрен (27). Эти же исследователи
[53], а также другие авторы [54] показали, что сходный синтез может быть
осуществлен конденсацией того же нафталинового производного (25) с на-
триевым производным кетоадипинового эфира (28); при этом образуется ди-
гидрофенантреновое соединение (29), которое можно циклизовать с получе-
нием 17-кетопроизводного (27) данного ряда.
Робинсон и Кёбнер [55] синтезировали изоэквиленин (36). Они конден-
сировали фуральдегид с соответствующим метоксинафтилметилкетоном (30);
Эстрогены
427
получившуюся при этом фурилиденовую структуру (31) подвергали кислот-
СООН
/\/ соон
____> у\/ч/\/
NaCHCOOC2H5
СО СН2СООС2Н5
CH'f
(28)
(б) R = \o
(29)
ному гидролизу, в результате чего образовалась кетокислота с открытой
цепью (32). При повторной циклизации этой кетокислоты в щелочном раство-
ре получали соединение (33), в котором каталитически восстанавливали
двойную связь в циклопентеноновом кольце. В результате конечного замы-
кания кольца получали соединение
[(34а), R=R' = \o],
которое
восста-
навливали до соединения (346). Карбоксильная группа в положении 11,
которая конъюгирована с двойными связями цикла, восстанавливается
до —СН2-группы легче, чем карбонильная группа в 17-положении. Этим
(30) (31) (32) (33)
СН3
| СО
СН3
(34а)
(346)
(34в)
(34г)
(36)
R = R'=\O, R"=H (35) Н = ^СНМ(СН3)С6Н5 Т
R = H2, Н'=Ло, R" = H r = h
2 /
R = H2, R'=\o, R' = ^CHOH
2, / /
R = H2, R'=Ao, R"=^CHN(CH3)C6HS
428
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
объясняется образование соединения (346). Сложным оказалось введение-
метильной группы в 13-положение. Однако эта трудность может быть преодо-
лена формилированием в положении 16 (34с) с последующим проведением
реакции с монометиламином. В результате этого получается соединение (34г),
которое при обработке амидом натрия превращается в натриевое производ-
ное; последнее при действии йодистого метила метилируется только в 13-по-
ложении с образованием соединения (35). В результате устранения заме-
стителя в положении 16 и превращения метоксильной группы в положении 3
(при помощи метода Цейзеля) в гидроксильную группу получается изоэкви-
ленин (36).
Бахман и сотрудники [56] были первыми исследователями, синтезиро-
вавшими эквиленин исходя из метоксикетотетрагидрофенантрена (37а).
Последний в результате реакции с диметилоксалатом образует соединение
(376), которое при нагревании теряет окись углерода и превращается в мети-
ловый эфир карбоновой кислоты (37в). В это соединение при помощи обычной
реакции образования натриевого производного и обработки полученного
соединения иодистым метилом вводят метильную группу (38а). Действием
бромуксусной кислоты и цинка (метод Реформатского) вводят группу
— СН2СООС2Н5 (386). В результате гидролиза, при котором освобождается
кислота, отделения эпимеров и повторной этерификации метиловым спиртом,
содержащим небольшое количество хлористого водорода, получают диэфир
необходимой стереохимической конфигурации ф-форма). С помощью метода
Арндта — Эйстерта (т. е. через диазометановое соединение) удлиняют цепь
— СН2СООСН3 (38г) и получающееся соединение подвергают циклизации по
реакции Дикмана с метилатом натрия, в результате чего образуется соедине-
ние, изображенное формулой (39). После его омыления, деметилирования
и декарбоксилирования получается рацемический эквиленин (43), который
в форме ментоксиацетата может быть разделен на составляющие его изомеры.
Другой метод синтеза, предложенный Джонсоном [57, 58], при котором
в качестве исходного продукта используют тот же метоксифенантрон (37а) г
начинается с формилирования в положении, соседнем с кетогруппой (37г);
под действием гидроксиламина полученное соединение превращается в изо-
оксазол (40). При нагревании последнего с трет-бутилатом натрия, а затем
с иодистым метилом происходит разрыв гетероциклического кольца, метили-
рование и образование нитрила (41). Требуемый пятичленный цикл образует-
ся в результате конденсации с метил сукцинатом. При этом получается йена-
Эстрогены
429
сыщенное соединение (42); его гидролиз, декарбоксилирование, восстанов-
ление и деметилирование ведут к получению смеси эпимеров, в состав кото-
рой входит 60% эквиленина и 40% изоэквиленина (43).
Недостаток этих методов заключается в трудности получения исходного
продукта — метокситетрагидрофенантрона (37а). Более старые методы [59,
60] дают незначительные выходы. Однако Сторк [61] заявил, что при синтезе
из 2-метоксинафталина получается выход конечного продукта, равный 36%.
Много других методов было использовано для этого синтеза. В синтезе,
также разработанном Джонсоном с сотрудниками [62], использован весьма
остроумный процесс для получения синтетического эстрона (49). Проводят
реакцию между калий-л-метоксиэтинилбензолом (44) и декалиндионом-1,5
(45), приводящую к образованию третичного спирта (46), ацетиленовая связь
в котором может быть полностью восстановлена так, что при этом не затра-
гиваются ароматические двойные связи. Восстановленное соединение дегид-
ратируют с помощью муравьиной кислоты и получают соединение с един-
ственной двойной связью в декалиновом кольце. При нагревании этого соеди-
нения с хлористым алюминием происходит циклизация с образованием
хризенового производного (47а). Последнее реагирует с бензальдегидом,
образуя бензилидиновое производное (476), которое поддается метилирова-
нию в ангулярном положении (47в). Получаемое соединение (47в) при окис-
лении озоном образует дикарбоновую кислоту (48), которая циклизуется
в необходимый кетон в результате пиролиза над нагретым карбонатом свинца.
Дальнейшее деметилирование метоксигруппы приводит к образованию
rfZ-эстрона.
СО
/\/\
СО
(44) ' (45) (46)
(47) (a) R = H, R' = H
CH3
СООН
СН3О —!
(б) R = CHCeH5, R'=H
(в) R = CHC6H5, R' = CH3
(49)
(48)
430
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
При другом способе синтеза [63] промежуточный продукт (37в=55)
получают через следующие этапы:
|/Х— СООС2Н5
СООС2Н5 СО СООС2Н5
Вг /\ / \/
СН3О—СООС2Н5 J С°°С2Н3
сн3о z
(50) (51) (52)
(56)
(а)
О
(57) j (a) R = CH3
I j (6) R = H
(б) R=CH2COOCH3, R' = OH
(в) R=^CHCOOCH3
(г) R = CH2COOCH3, R' = H
(д) R = CH2COOH, R' = H
I (e) R = CH2CH2COOH, R' = H
а-Бром-[}-(3-метоксифенил)этап (50) конденсируют с натрмалоновым
эфиром и получают соединение (51), которое в свою очередь через натриевое?
производное, реагируя с полухлорангидридом-полуэфиром глутаровой кисло-
ты, образует кетотрикарбоновый эфир (52). Последний подвергают циклиза-
ции (53) в концентрированном растворе серной кислоты и гидролизуют,
в результате чего перемещается двойная связь и образуется дикарбоновая
кислота, диметиловый эфир которой представлен формулой (54). После вос-
становления изолированной двойной связи и дикмановской внутренней
эфирной конденсации получают фенантроновое производное (55=37в).
Бахман [64] использовал этот кетон для синтеза эстрона через этапы, пред-
ставленные формулами (56а—56е—57а—576) и не нуждающиеся в специаль-
ном описании.
Соединения типа эстрона можно также получить из стероидных андроге-
нов. Андростендион (58а) или тестостерон (586) при бромировании образуют
дибромиды, которые обработкой щелочью могут быть превращены в нена-
сыщенные структуры (59а или 596). Нагревание этих соединений в мине-
ральном масле при температуре 280° приводит к образованию ароматического-
Структурные соотношения в ряду стероидных эстрогенов
431
соединения (60), в котором необходимо лишь восстановить двойную связь
(А6), чтобы получить соответственно эстрон или эстрадиол [65].
(58а) R=>O
(586)R=OH
(59a)R=>0
(596) R=OH
(60a) Л6
(606|)- R=>0
(бОбг)-- R= OH
СТРУКТУРНЫЕ СООТНОШЕНИЯ В РЯДУ
СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ
В табл. 63 были приведены данные об относительной активности ряда
природных эстрогенов. В табл. 64 приведены другие представители этого
ряда вместе с эстрадиолом и эстроном. Последнее соединение, приведенное
в табл. 64,— этинилэстрадиол — равно по активности эстрадиолу при под-
кожном введении и превосходит его при приеме внутрь: для получения одного
и того же эффекта этинилэстрадиола нужно в 20 раз меньше, чем эстрадиола.
При восстановлении тройной связи этинилэстрадиола его активность при
приеме внутрь значительно снижается [69].
Таблица 64
Некоторые стероидные эстрогены
СНз
R R' R" Положение двойной СВЯЗИ Активность (при подкожном введении) Название и литература
он р-он 1200 (Эстрадиол) [66]
он а-ОН 40 (Эпиэстрадиол)[66]
он ^СО 100 (Эстрон) [66]
он \со 6 35 (Изоэк виленин) [ 67 ]
он С1 20
он ^со 6,8 0
он он 6-СО 100 [68]
он он 7-СО 10 [68]
он р-он а-С=СН 1200 (Этинилэстрадиол)
432
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
РЯД ДОИЗИНОЛЕВОИ кислоты
Мишер с сотрудниками [70] наблюдали, что при приеме внутрь дойзи-
нолевая кислота более активна, чем эстрон. Так как дойзинолевую кислоту,
хотя она и не содержит пятичленного цикла, можно рассматривать как сте-
роидное производное, она будет обсуждена в настоящем разделе, а не при
рассмотрении синтетических нестероидных эстрогенов.
При сплавлении эстрона (61а) или эстрадиола (616) со щелочью проис-
ходит разрыв пятичленного кольца и образуется дойзинолевая кислота (62).
СН3 СН3
(61а) R = ^)O (62)
(616) R = OH
Это было подтверждено постадийным расщеплением, и, таким образом, пра-
вильность приведенного строения дойзинолевой кислоты не оставляет ника-
ких сомнений [71]. Естественно, что для получения соединений с более высо-
кой активностью было исследовано большое количество аналогичных кислот
и их эфиров. При синтезе дойзинолевых кислот [72] исходят из вещества
(56а = 63), являющегося промежуточным продуктом при синтезе эстрона
(см. стр. 430). После обработки этого соединения ацетиленидом лития и по-
следующего гидролиза получается этинильное производное (64а), которое
может быть восстановлено катализатором Линдлера (Pd/CaCO3, отравленный
свинцом) до этиленового аналога (646) или никелем Ренея до соединения
(64в) с насыщенной боковой цепью. Гидроксильную группу устраняют путем
дегидратации и тем самым восстанавливают изолированную двойную связь.
Затем эфирную группу гидролизуют и получают свободную кислоту; деме-
тилирование последней приводит к образованию дойзинолевой кисло-
ты (65).
(63)
СН3
— СООСНз
I =0
СН3
—COOR
НС = СЫ
(64а) R = CH3, R' = —С=СН
(646) R = CH3, R' = —С=СН2
(64в) R-=CH3, R' = C2H5
СН3
z'\ — СООН
-X /I /-С2Н5
^\/\/ 2 5
н°~ии
(65)
Ряд дойзинолевой кислоты
433
Следует отметить, что атомы углерода, к которым присоединены метиль-
ная и карбоксильная группы, а также углеродный атом, к которому присоеди-
нена этильная группа, образуют два центра стереоизомерической асиммет-
рии. Поэтому можно ожидать, что для дойзинолевой кислоты должны суще-
ствовать четыре геометрических изомера, причем каждый из них может.быть
в D- и L-формах. Три из этих изомеров были получены синтетически, и им
были присвоены названия: DL-цис-, DL-транс- и DL-цггс-люмидойзиноле-
вых кислот. Обозначения D и L используют произвольно, и поэтому их зако-
номерность сомнительна. Физиологическое действие этих соединений сопо-
ставлено в табл. 65. Следует отметить, что это сопоставление основано на
данных, полученных при введении препаратов внутрь; при инъекциях
эстрон оказывается в 10 раз более активным.
Таблица 65
Некоторые дойзинолевые кислоты
Оптическая
активность
цис или транс
Положение
двойной
связи
Физиологическая
активность при
применении
внутрь
(активность
эстрона=10)
цис
транс
ZfUC-ЛЮМИ
цис
цис
транс
6,8
6,8
6,8
2000
100
Следы
1500—1800
10
Следы
бис-Дегидродойзинолевые кислоты, также приведенные в табл. 65, были
синтезированы [74—76] из 6-(2-метоксинафтил)этилкетона (66), который при
конденсации с эфиром янтарной кислоты образует ненасыщенное соединение
(67а). Последнее при восстановлении и гидролизе превращается в дикарбо-
новую кислоту (67в), которая циклизуется под влиянием безводного хло-
ристого алюминия и образует кетон (68а). После восстановления кетогруппы
до СН2 (686) вводят обычным путем метильную группу (68в), затем получен-
ное соединение деметилируют и разделяют на изомеры. Таким способом были
СН2
СООС2Н5 СН2СООС2Н5
+ / V V СОС2Н5
ch3°-UU
(66)
(67а) R = C2H5(a)
(676) R = C2H5
(67в) R = H
(а) = двойная связь
28 Дайсон и Мей
434
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
(68а)
(686)
(68в)
СН3О —
сн3.
—tOOH
(69)
R = 0, R' = H;
R=H2, R' = H;
R = H2, R' = CH3
Получены и (+)- и (—)-(шс-дегидродойзинолевые кислоты. Оказалось, что
они резко отличаются по своему физиологическому действию; (—)-кислота
весьма активна, а (+)-кислота почти лишена какой-либо активности.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЭСТРОГЕНЫ
Вопрос о возможности замены природных эстрогенов более простыми
синтетическими соединениями впервые был поставлен в работе Кука, Доддса
и Хьюэтта [77, 78], которые установили, что простой фенантрон (70) в уме-
ренно высоких дозах проявляет эстрогенные свойства. Эти данные были
распространены на соединения (71); если R представляет собой пропил или
циклопентил, то эстрогенная активность этих соединений близка к активно-
сти эстрадиола. Эстрогенная активность была также выявлена у хризена
(72) [80] и у производных аценафтена и бензаценафтена (73) [81]
Продолжая эти исследования в направлении упрощения изучаемых
структур, Кук и Доддс, а также их сотрудники обнаружили эстрогенную
активность у 4-н-пропилфенола (74) ив еще большей степени у неочищенного
4-пропенилфенола (75). Активность последнего исчезала при его очистке
и, как показали Серини и Штейнбрук [82], она объясняется присутствием
в неочищенном продукте выделенного ими высокоактивного производного
1,2-бш?-(4-оксифенил)этана. Это соединение (76), первоначально получившее
название диэтил стильбестрол*, а в настоящее время называемое стильбе-
стролом, как показали Доддс и др. [83], является настолько мощным эстро-
генным агентом, что имеет практическое значение. Если изобразить это соеди-
нение так, как представлено формулой (77), то можно уловить внешнее сход-
ство его структуры со структурой эстрадиола, с которой, как было показано
[83, 84], его роднят почти одинаковые молекулярные размеры, в частности
расстояние между гидроксильными группами. Стильбестрол является
* В СССР препарат носит название диэтилстильбестрол.— Прим, перев.
Синтетические астрогены
435
тдаис-из омером; гумс-изомер значительно менее активен: его активность со-
ставляет около 7% активности транс-изомера.
НО — / СН2СН2СН3
(74)
но-<_>- с=с-<2>-он
Н5С2 С2н5
(76)
= СНСН3
(75)
/ Л?'''_nw
I II
«°-U J
(77)
Из табл. 66 можно видеть, что наличие или отсутствие ненасыщенности
в гексановом остатке, а также положение в нем двойной связи не оказывают
значительного влияния на эстрогенную активность, величина которой сопо-
Некоторые синтетические эстрогены
Таблица 66
1 2 3
СН3СН2СН
4 5 6
СНСН2СН3
I
он
он
А Изменения в структуре цис или транс Название i Актив- ность при подкож- ном введении крысам (актив- ность эстрона= =100)
Отсутствуют углеродные атомы 1,2, 1,2, -бпе-(4-Оксифенил)- 0,001
5 и 6 этан
3 Отсутствуют углеродные атомы 1, транс 0,01
2, 5 и 6 Гексестрола 800
Гидроксильные группы превращены Мепран 1000
в группы—ОСОСН2СН3; в орто- положения к этим группам вве- дены метильные группы
3 цис ф-Стильбестрол 70
3 транс Стильбестрол 1000
3 Одна гидроксильная группа метили- транс Местибол 1000
рована
3 В 3-положении n-анизил, в 4-поло- транс Xлоротрианизен 1000
жении СГ, обе гидроксильные труп- Диенестрол 1300
пы метилированы
а В СССР принято название синестрол.—Прим, перев.
28*
436
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
ставима с величиной активности природных эстрогенов. Последние два соеди-
нения, приведенные в табл. 66, представляют ценность как вещества, которые
растворимы в жирах и оказывают более длительное действие. Три соедине-
ния—стильбестрол, гексестрол и диенестрол—-являются важными лекар-
ственными веществами, для получения которых были разработаны много-
численные методы. Эти методы в основном могут быть разделены на две груп-
пы — анизоиновые и анетоловые синтезы.
Анизоиновые синтезы
Оригинальный синтез Доддса с сотрудниками [85] заключается в пре-
вращении анизоина (78) с помощью зтилмагнийбромида в этильное производ-
ное (79); последнее дегидратируют и получают соединение (80), которое,
как кетон, снова реагирует с этилмагнийбромидом и образует при этом окси-
производное диметилового эфира гексестрола (81). Последнее может быть
дегидратировано с помощью уксусного ангидрида и трехбромистого фосфора,
в результате чего получается диметиловый эфир стильбестрола, после деме-
тилирования которого получается сам стильбестрол (82). Путем каталити-
ческого восстановления и деметилирования соединения, изображенного
формулой (81), может быть также получен гексестрол (84). Уессли с сотруд-
никами [86, 87] разработали другой метод, согласно которому соединение,
изображенное формулой (81), получают в результате реакции между 3-(4-ме-
токсифенил)гексаноном-4 (83) и 4-метоксифенилмагнийбромидом. Все эти
методы дают относительно низкие выходы вследствие образования изомеров
и смолистых продуктов.
Анетоловые синтезы
При взаимодействии анетола (85) с бромистым водородом [88] образуется
соединение (86); при реакции последнего с амидом натрия в жидком аммиаке
две молекулы связываются друг с другом и образуется изомер диметилового
эфира стильбестрола (87). Под влиянием едкого кали при температуре 240°
Синтетические эстрогены
437
происходит перемещение двойной связи в положение, характерное длястильб-
естрола, и при деметилировании получается стильбестрол (88). Можно так-
же получить [89] гексестрол (89) из соединения (86) [89]. Для этого про-
водят реакцию между последним и фенилмагнийбромидом в присутствии хло-
ристого кобальта. В ходе этой реакции происходит одновременно восстанов-
ление и конъюгация и образуется диметиловый эфир гексестрола, который
легко поддается деметилированию с образованием самого гексестрола (89).
кон
Na+деметили-
рование
СН3О —/ с = ссн3
НВГ , СН3О—СВг=СНСН3
(91) (92)
При проведении реакции между анетолом (85) и бромом [90] получается
дибромид (90), из которого действием едкого кали можно получить 1-(4-ме-
токсифенил)пропин (91). При прибавлении к последнему бромистого водоро-
да образуется 1-(4-метоксифенил) пропен (92), из которого под действием нат-
рия или магния с последующим деметилированием получается диенестрол
(93). Восстановлением диенестрола могут быть получены и стильбестрол
и гексестрол.
Так как анетол можно легко превратить в 4-метоксипропиофенон (94),
то в настоящей главе следует также рассмотреть образование гексестрола
из 4-метоксипропиофенона [91]. Последний конденсируют с гидразином для
образования кетазина (95), который восстанавливают (96) и подвергают пиро-
-сос2н5 2^™
(94)
СгН5
— ОСН3
с2н5
(95)
438
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
___ С2Н5 ___
CH3O-/=)-CHN=NCH-<~\-OCH3 ^”^ие
(96) С2Н5
___ с2н5 _______
-> НО—<f \ СН-СН-/ У-он
\-----------у I \----У
С2Н5
(97)
лизу; при этом молекула теряет азот и образуется диметиловый эфир гекс-
естрола. При применении этого метода наряду с cZZ-гексестролом (97) образует-
ся также некоторое количество мезогексестрола. Укорочение мостика меж-
ду бензольными кольцами в молекуле гексестрола до одного углеродного
атома почти (но не полностью) лишает соединение эстрогенной активности.
Удлинение этого мостика до трех атомов углерода, если у каждого из них
имеется алкильный заместитель, приводит к получению очень мощного эстро-
генного вещества — бензестрола (101). Его получают [92] конденсацией
анисового альдегида с 4-метоксибутирофеноном (98), что ведет к образо-
ванию ненасыщенного кетона (халкона) (99).
СН3О— СНО + СН2 — со — осн3 —>
с2н5
(98)
СН3О —
сн=с—со
I
С2Н5
(99)
~ \ОСН3
С2Н5МдТЧ сн^0 _/__СН._СН_СН _/___________0СН3
С2Н5 С2Н5 R
(100)
(100а) Н==О
(1006) R = CH2
(100b) R = CH3------------------>
Деметилирование
СН —СН —СН —
I I I
С2Н5 С2Н5 сн3
(101)
При действии на кетон (99) этилмагнийбромида образуется диэтильное соеди-
нение (100а), в котором группа ^СО обычным путем заменяется на группу
^СНСН3, т. е. образуется диметиловый эфир бензестрола (100в); из послед-
него в результате деметилирования получается сам бензестрол.
ПРОГЕСТЕРОН
О физиологической функции прогестерона уже вкратце говорилось выше
(стр. 426). Прогестерон был первоначально выделен из желтого тела и вскоре
был получен в порядке частичного синтеза несколькими группами исследо-
вателей [93—98] исходя из стигмастерола (неоМыляемое вещество из масла
соевых бобов). Стигмастерол (102) можно непосредственно окислить до кетона
Прогестерон
439
(103). Затем путем бромирования защищают двойную связь в положении 5
(104) и окисляют озоном гидроксил в 3-положении до кетогруппы (105).
Дегалогенирование ведет к перемещению двойной связи в 4-положение и по-
лучается прогестерон. Выход прогестерона при применении этого метода
очень мал.
(104)
СН3
СН3
СООН
СН3
/ СвН5
сон
CeHsMgBr
НО
(107)
(108)
СН3
Окисл.
СОСН3
(106)
(109)
Бутенандт и его сотрудники [991 окисляли дибромид стигмастерола озоном
и восстанавливали озонид цинком в уксусной кислоте. При этом возникала
двойная связь у 5-положения и получалась кислота (107), метиловый эфир
которой под действием фенилмагнийбромида образовывал дифенилтретич-
ный спирт (108); последний дегидратировали с помощью уксусного ангидрида
до этиленового производного (109), которое очищали перегонкой под высоким
вакуумом. Окисление этого соединения приводило к отщеплению фениль-
ных групп в виде бензофенона и к образованию прегненол-З-она-20. Превра-
щение последнего в прогестерон состоит в окислении 4-положения и пере-
мещении двойной связи из положения 5 в положение 4. Для этого можно
использовать те же способы, которыми осуществляются соответствующие
структурные изменения андрогенов (стр. 420).
440
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
Из структуры прогестерона вытекает возможность его получения путем
превращения соединений ряда андростеронов. Исходными продуктами могут
служить или Зр-оксихолен-5-овая кислота (116а), полученная как побоч-
ный продукт при синтезе дегидроэпиандростерона или ацетат последнего
соединения (110) [100]. В последнем случае синтез идет через обычные этапы:
образование циангидрина (111), дегидратирование (112) и реакцию ненасы-
щенного нитрила с метилмагнийбромидом, в результате которой получается
кетон (ИЗ), который восстанавливают каталитически до прегненолона (114);
превращение последнего в прогестерон (115) уже обсуждалось выше. Если
в качестве исходного продукта использовать Зр-оксихолен-5-овую кислоту
(116а), то при ее ацетилировании и этерификации карбоксильной группы ди-
азометаном получается соединение (1166), которое при помощи фенилмагний-
бромида и дегидратирования превращают в дифенильное ненасыщенное соеди-
нение (117а). Затем с помощью хлористого водорода устраняют двойную связь
у 5-положения (1176), бромируют метиленовую группу боковой цепи (117в),
после чего одновременно удаляют из молекулы НС1 и НВг, чтобы вновь уста-
новилась двойная связь у 5-положения; вместе с тем возникает также допол-
нительная двойная связь (обозначенная буквой «а») (117г). В дальнейшем
необходимо двух стадийное окисление, чтобы боковая цепь укоротилась до
группы —СОСН3, а также чтобы произошло окисление гидроксильной группы
в положении 3 с одновременной конъюгацией двойной связи в 5-положении
к 4-положению
Эти методы — только два примера бесчисленных приемов, примененных
в данной области. Общий принцип всех этих приемов заключается в исполь-
зовании в качестве исходных продуктов стеринов, содержащих гидроксиль-
ную группу в положении 3 и двойную связь у 5-положения; задача дальней-
ших реакций состоит в изменении боковой цепи и превращении ее в группи-
ровку СОСН3. Таким образом, имеется возможность выбора подходящего
естественного исходного материала для синтеза. Новым в этом методе являет-
ся применение в качестве исходного продукта тритерпенов, например диос-
генина (118) — дешевого продукта, доступного для получения в больших
количествах, который содержится в Yucca mexicana [101]. Если изобразить
Прогестерон
441
диосгенин в виде формулы (119), то лучше видна близость его строения к стро-
ению холестерина. При ацетилировании диосгенина раскрывается внешнее
кислородсодержащее кольцо и образуется диацетилдиосгенин (120).
Последний окисляют хромовым ангидридом до А5’16-прегнадиенолона (121),
превращение которого в прогестерон обсуждалось выше (ИЗ—115). Это
надежный метод промышленного производства, поскольку из 10 кг диосге-
нина можно получить 2,1 кг прогестерона.
Изучена активность ряда аналогов прогестерона. Некоторые из полу-
ченных результатов приведены в табл. 67.
Таблица 67
Некоторые производные прогестерона
R R' Положе- ние двойной связи Активность при подкожном введении (прогесте- рон=100) Литера- тура Примечания
— СНО н 4 5 102, 103 Альдегид этого ряда
—с = сн он 4 35 104, 105 При внутреннем применении
—сн = сн2 он 4 5 104, 106 это соединение3 (пролюти- он С, этистерон) в 15 раз ак- тивнее прогестерона
— СОСНз н 4 100 Прогестерон
— СОСНз — СОСНз н н 4,6 Неактивно 35—50 107 Дигидропрогестерон 6-Дегидропрогестерон
— СОСНз н 4,9—11 10 108 9,11-Дегидропрогестерон
—СОСНз н 4,11 300 108 11-Дегидропрогестерон
— СОСНз СНз 4 100 109 17-Метилпрогестерон
— СН2СОСН3 н 4 Неактивно 110
а
В СССР это соединение иввестно под названием прегнин.— Прим. пгРев.
442 '
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
Недавняя работа по изучению прогестеронной активности показала, что
17а-этинил-17-окси-Д5’10-эстренон-3 (125) проявляет высокую эффективность
как средство для лечения нарушений менструального цикла.
Это вещество, которое проходит клиническое испытание, получают
из 3-метилового эфира 17р-эстрадиола (123). Из последнего при восстановле-
нии с использованием варианта реакции Бирча получают 1,4-дигидропроиз-
водное (124а), которое окисляют до 17-кетосоединения (1246) и обрабатывают
ацетилидом лития для получения этинильного третичного спирта (124в).
Двойная связь 2,3 исчезает при метилировании в 3-положении, и образует-
ся конечный продукт синтеза (125).
КОР ТИКОСТ ЕРОИДЫ
В период между 1925 г. и 1930 г. было замечено, что острые приступы
желтухи ослабляют симптомы ревматоидного артрита. Приблизительно только
10 годами позже выяснилось, что ослабление ревматоидных симптомов как-
то связано с действием химических веществ коры надпочечника. Здесь было
бы неуместным вдаваться в детали громадного числа трудоемких работ,
предпринятых Кендалем, Пфиффнером, Рейхштейном и Винтерштейнером по
фракционированию экстрактов из коры надпочечников. В ходе этих работ
была дана характеристика примерно 30 соединениям, экстрагированным из
коры надпочечников. Некоторые из этих соединений приведены в табл. 68,
из которой следует, что между прогестероном и кортикостероидами сущест-
вует большое сходство. Существенная разница между прогестероном и важ-
нейшими кортикостероидами заключается в том, что последние содержат
в положении 11 гидроксильную или кетонную группу*.
СИНТЕЗ КОРТИЗОНА
Хотя в настоящее время кортизон больше не находится в центре внима-
ния как единственное вещество в этой группе терапевтически активных сое-
динений, однако он, несомненно, являлся предметом большого числа иссле-
дований, направленных на его получение синтетическим путем. Существует
три подхода к синтезу кортизона: из природных стеринов, например из холе-
стерина или стигмастерина, из растительных тритерпеноидов, например из
* Эта особенность строениу присуща только глюкокортикоидам, т. е. кортикостерои-
дам, оказывающим влияние на углеводный обмен. Минералокортикоиды, влияющие
на солевой обмен, не имеют заместителей в 11-доложении.— Прим, перев.
Синтез кортизона
443
Некоторые кортикостероиды
Таблица 68
СНз В' R—/ \l / Название Л о о СНз R' вдГП*- /\|/\/\/ Л О О
Н3С ( /\|/х со \ г> К
и Я а S
R R' R" И Ч R R' R" X
= 0 а-ОН — СОСН2ОН Кортизон (Кендаль: соединение Е) + = 0 а-ОН — СОСН2ОН —
=0 а-ОН — СН0НСН20Н — =0 Н — СОСН2ОН —
= 0 Н — СОСН2ОН 11-Дегидрокортикосте- рон (Кендаль: сое- динение А) + он а-ОН — СОСН2ОН —
=0 Н — СНОНСН2ОН — он а-ОН — СН0НСН20Н —
он а-ОН —сосн2он 17-Оксикортикостерон (Рейхштейн: соеди- нение М; Кендаль: соединение F) + он Н —сосн2он
он а-ОН — СНОНСН2ОН — н а-ОН —сосн2он —
он Н —СОСН2ОН Кортикостерон (Рейх- штейн: соединение Н) + н а-ОН — снонсн2он —
а-ОН а-ОН — сосн2он — СОСН3 17-Оксидезоксикорти- костерон (Рейх- штейн: соединение S) + н н а-ОН а-ОН — СОСН3 —СНОНСНз
Н Н — СОСН2ОН — СОСН3 Дезоксикортикостерон (Рейхштейн: соеди- нение Q) Прогестерон + н Н - СОСНз
диосгенина, сарментогенина и т. д., и, наконец, путем общего синтеза. Сар-
ментогенин (126) имеет в 11-положении гидроксильную группу; диосгенин
(127а) этой группы не содержит. Ботогенин (1276) и гекогенин (127в) имеют
в положении 12 кетогруппу, которую можно использовать для введения в 11-
положение гидроксила или кетонной группы. Для этого можно воспользо-
ваться следующей последовательностью реакций [110]:
—СН2СО— —> —СН2СНОН— —СН = СН— — СНВг—СН2->
—> — СНОН—СН2—
Джерасси [111, 112] осуществил эту перестройку через 11,12-дикетон.
Открытие того факта, что растительные политерпены могут служить
исходными продуктами для синтеза кортизона, вызвало широкие исследо-
вания по изысканию в растительном мире политерпенов, пригодных для этой
цели. При этом главными растительными источниками оказались листья ага-
444
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
вы (Agave americana), мексиканский ямс (Dioscorea sp.) и растение сизал
(Agave rigida).
(126)
(127а) R=CH2, R' = A5
(1276) R = CO, R' = A5
(127b) R —CO; R'(насыщ.)
Сложность проблемы получения кортизона из растительных генинов
обусловлена главным образом трудностью введения кетонной группы в
11-положение таких структур, как диосгенин (127а). Для этого пользуются
рядом последовательных реакций (128—130). Диосгенинацетат (128а) брони-
руют при помощи N-бромсукцинимида, и под действием коллидина в резуль-
тате удаления из структуры двух молекул бромистого водорода получают
два соединения (12861 и 128б2). Весьма выгодно, что при этом преобладаю-
щим продуктом является А5-7-соединение (12861). При его восстановлении
водородом в присутствии никеля Ренея процесс может быть остановлен
на стадии получения А’-соединения. При нагревании последнего с меркур-
ацетатом в хлороформе образуется смесь диенов, нагревание которых до-
2000 в декалине приводит к образованию продукта, в котором, кроме двойной
связи у 7-положения, имеется еще одна двойная связь 9,11 (128в). В послед-
нем соединении двойная связь 9,11 в первую очередь реагирует с надбензой-
ной кислотой, причем образуется зпоксид (129), который при гидролизе пре-
терпевает аллильную перегруппировку и образует А8-диол (130). Это соедине-
ние можно окислить до диона (131), затем последний восстановить по двойной
связи и при помощи восстановления по методу Кижнера — Вольфа превра-
тить в 11-кетодигидродиосгенин (132). Существует ряд путей для перехода
от последнего соединения к кортизону. «Классическим» методом является
эпимеризация у 5-положения в результате нагревания до 200° с уксусным
ангидридом (под давлением) и окисления хромовой кислотой боковой цепи
до превращения ее в СОСН3. В процессе гидролиза нестойкого продукта окис-
ления возникает двойная связь у 16-положения. Этот продукт (133) извле-
кают. Его эпоксидирование и бромирование как в пятичленном кольце по
двойной связи у 16-положения, так и в боковой цепи приводит к соединению
(135), в котором при нагревании с ацетатом калия происходит замена в боко-
вой цепи брома на группу ОСОСН3 и вновь возникает эпоксидное кольцо
(136). Эпоксидное кольцо раскрывается под действием бромистого водорода
(137а), а удаление брома из 16-положения достигается обработкой водородом
и никелем Ренея (1376). Затем обычным способом (139) получают З-кетоен-4,
т. е. кортизон (140).
Описаны многочисленные другие методы перехода от растительных гени-
нов к кортизону; их слишком много, чтобы останавливаться на них в насто-
ящем разделе. В основном они представляют собой комбинации различ-
ных приемов введения кетогруппы в 11-положение, превращения группы
/СНСОСНз в ^С(ОН)СОСН2ОН и обеспечения в положениях 3,4 конъю-
гированной группы — СО — СН = С</
Синтез кортизона
445
Так, Галлагер с сотрудниками [114] применил следующий ряд
реакций:
О
^>СНСОСН3 —>\г = ССН3 ^С^С—СН3 “»^>С(ОН)СОСН3
ОСОСН3 ОСОСН3
—>^С(ОН)СОСН2Вг —>\с(ОН)СОСН21 —>^С(ОН)СОСН2ОСОСН3 ->\с(ОН)СОСН2ОН
446
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
Использование этого пути синтеза в применении к прогестерону (141)
приводит к получению соединения S Рейхштейна (142). Введение гидроксиль-
ной группы в положение 11 молекулы прогестерона может быть осуществле-
но биологическим методом при помощи ферментов печени [115] или плесне-
вых грибов (Rhizopus sp.) [116—119]. Таким образом из прогестерона можно
получить 11 а-оксипрогестерон (144) с выходом 40— 50%. В результате его
восстановления и использования первой части реакций Галлагера можно
получить соединение (145), которое можно хлорировать в ^положении при
помощи третп-бутилгипохлорита (146). Циклический ацеталь этого продукта
под влиянием алюмогидрида лития переходит в соединение (147), которое-
можно превратить в соединение F Рейхштейна (143) путем использования
остальных реакций процесса Галлагера (с целью введения гидроксильной
группы к углероду в положении 21), а также устранения ацетальной
защиты и удаления хлористого водорода с последующей обработкой семикар-
базидом и пировиноградной кислотой (для регенерации двойной связи у
4гположения). Превращение соединения S в соединение F может быть осущест-
влено непосредственно [120], а также биохимическим путем при помощи
окислительных ферментов из Cunninghamella blakesleana. Точно так же
соединение S (142) можно биологически гидроксилировать в 11-положении
с образованием 11 а-оксипроизводного, которое легко окисляется до корти-
зона (148).
Прежние пути синтеза кортизона заключались в использовании в каче-
стве исходного продукта З-окси-11-кето-бмс-норхолановой кислоты (149).
Однако превращение боковой цепи ^)СНСН(СН3)СООН в ^)С(ОН)СОСН2ОН
оказалось очень трудным процессом. Более поздний путь синтеза кортизона
из За,21-диоксипрегнандиона-11,20 (150) был более успешным, но исход-
ный продукт этого синтеза трудно получить.
Так называемый синтез Мерка основан на работах Саретта [121, 1221
и заключается в применении третьего метода Саретта [123—128]. Началь-
Синтез кортизона
447
ным этапом синтеза является конденсация по Дильсу — Альдеру 3-этоксипен-
(149)
тадиена-1,3 (151) с бензохиноном (152), в результате которой образуется
дикетон (153). Последний можно восстановить в две стадии: водородом в при-
сутствии палладия восстанавливают двойную связь, обозначенную буквой
«а», и алюмогидридом лития — хиноноидные кислороды. Дезэтилирование
приводит к прототропному перемещению [—С(ОН) = СН—->—СОСН2—],
в результате чего образуется диолон (154). Наращивание циклической системы
осуществляется при помощи винилметилкетона в присутствии тритона В
и щелочного катализатора: образуется соединение (155), в котором уже
имеются основные черты структуры кортизона.
При помощи этиленгликоля защищают кетогруппу (156а), находящуюся
в 3-положении, а свободную гидроксильную группу превращают в кетонную
(1566). Образовавшееся соединение может быть алкилировано в свободном
орто-положении к кетогруппе при помощи трет-бутилата калия или алю-
миния, которые енолизируют эту группу. Последовательно вводят,метиль-
ную и металлильную группы, в результате чего образуется соединение (157а),
в котором окисляют свободный гидроксил в кетогруппу (1576). В результате
реакции образовавшегося^ соединения с р-этоксиэтинилмагнийбромидом.
Реакция Дильса—
---------------->
Альдера
ОС
СО
Двухстадийное
восст.
(156 а) | R = OH
(156 б) | R=')O
— О
448
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
и т. д.
J-си,
сн2
С -== СОС2Н5
СН3
(159)
(158)
(160 а) | R = H
(160 6) I, R = Тозил
СОСНз
СН2СН2ОТозил
И т. д.
СН3
(161)
СОСН2ОН
(163)
I
(162а)
(1626)
(162в)
(162г)
R = H
R = COCOOH
R = I
R = OCOCH3
получается третичный спирт (158), из которого вследствие перегруппировки,
открытой Хейлброном с сотрудниками [129], образуется ненасыщенный
сложный эфир (159). В результате ряда реакций восстановления последнее
соединение превращается в соединение (160а): 1) боргидрат натрия восста-
навливает кетогруппу в 11-положении до ОН; 2) изопропанол и раствор
калия в жидком аммиаке восстанавливают двойную связь, находящуюся вне
кольца, и 3) алюмогидрид лития восстанавливает группу СООН до СН2ОН.
Конечным продуктом этих реакций является соединение (160а), тозиловый
эфир которого (1606) окисляют в две стадии: 1) трехокись хрома в пиридине
восстанавливает кетогруппу в 11-положении и 2) тетраокись осмия, а затем
иодная кислота окисляет изолированную метиленовую группу в боковой
цепи и превращает последнюю в СН2СОСН3 (161). При нагревании соедине-
ния (161) в растворе метилата натрия происходит замыкание кольца у кетон-
ной группы (162а); боковая цепь у этого кольца конденсируется с этилокса-
латом, в результате чего получается сложный эфир кетокислоты (1626),
из которой можно получить обычным путем кислоту. На этой стадии синте-
за осуществляют ее разделение на (+)- й (—)-формы. (+)-Кислоту исполь-
зуют для продолжения синтеза; оксалиловую группу заменяют на иод и обра-
зующееся иодпроизводное (162в) при помощи ацетата калия превращают
в ацетат (162г). Теперь для получения кортизона (163) остается удалить
ацетильную группу и этиленгликолевую группу, находящуюся в 3-положе-
нии; при этом вновь образуется кетогруппа в положении 3 и двойная связь
у положения 5 переходит к 4-положению.
Синтез кортизона
449
Производные кортизона
Кортизон имеет ряд недостатков, которые становились все более оче-
видными по мере того, как увеличивалось практическое применение стерои-
дов при лечении ревматоидных артритов. В частности, способность корти-
зона вызывать задержку воды в организме и нарушать баланс натрия создает
трудности при продолжительном использовании этого препарата. Кроме
того, применяемые дозы кортизона довольно высоки, и побочные эффекты
этого соединения носят в известной степени кумулятивный характер, что
является недостатком веществ, которые должны применяться в течение
долгого времени.
При восстановлении кетогруппы, находящейся в 11-положении струк-
туры кортизона, получается гидрокортизон (165а), который несколько
более активен, чем кортизон, и меньше действует на водно-солевой обмен.
Еще более ценными препаратами являются фторпроизводные: 9а-фторкор-
тизон (1646) и 9а-фторгидрокортизон (1656), которые применяют в виде
ацетатов. Наличие дополнительной двойной связи у положения 1 в струк-
турах кортизона и гидрокортизона отличает соответственно преднизон
(1б4в) и преднизолон (165в). Все перечисленные соединения следует рас-
сматривать как усовершенствование исходного вещества — кортизона. Как
преднизон, так и преднизолон почти не оказывают влияния на водно-соле-
вой обмен*.
В недавней работе Хогга и сотрудников [130] были получены и иссле-
дованы 2-метилпроизводные гидрокортизона и 9а-фторгидрокортизона, и было
показано, что они в 10—40 раз активнее, чем их неметилированные ана-
логи. Эти вещества еще не нашли применения в терапии.
Следует также упомянуть об альдостероне (166), который был извле-
чен в очень маленьких количествах из экстрактов коры надпочечника. Его
структура сходна со структурой кортизона, и он является сильным стиму-
лятором выделения воды и хлористого натрия**.
Прекрасное подробное исследование, посвященное химии всей этой
группы веществ, опубликовал Шоппи [131].
* Скорее это можно было бы сказать о фторпроизводпых; предпизон и преднизолон
все же вызывают побочные эффекты, зависящие от нарушений водно-солевого обмена.—
Прим, перев.
** Авторы допускают ошибку: альдостерон способствует задержке натрия в организ-
ме; вместе с тем под влиянием альдостерона в организме задерживается и вода.—
Прим, перев.
29 Дайсон и Мей
450
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
ЛИТЕРАТ УРА
1. Butenandt, Tscherning, Z. physiol. Chem., 229, 167 (1934).
2. Butenandt, Tscherning, Z. physiol. Chem., 229, 192 (1934); 237, 57 (1935).
3. Schoeller, Serini, Gehrke, Naturwiss., 23, 337 (1935).
4. Butenandt, Dannenbaum, Hanisch, К udszus, Z. physiol. Chem.,
237, 57 (1935).
5. Ruzicka, Wettstein, Helv. Chim. Acta, 18, 986 (1935).
6. W a 1 1 i s, Fernholz, J. Am. Chem. Soc., 57, 1379, 1504 (1935).
7. R uzick a, Eichenbe.rger, Helv. Chim. Acta, 18, 430 (1935).
8. D a v i d, Z. physiol. Chem., 233, 281 (1935).
9. R uzi ck a, Helv. Chim. Acta, 20, 1291 (1937).
10. Ruzicka, Wettstein, Helv. Chim. Acta, 18, 986 (1935).
11. Wallis, F e r n h о 1 z, J. Am. Chem. Soc., 57, 1511 (1935).
12. Butenandt, К u d s u z, Z. physiol. Chem., 237, 75 (1935).
13. Герм. пат. 565549.
14. Oppenauer, Rec. Trav. Chim., 56, 137 (1937).
15. Mamoli Vercellone, Ber., 70, 470 (1937); 71, 1686 (1938); (2278, Mamoli
alone).
16. S a r r e t t, J. Am. Chem. Soc., 69, 2899 (1947).
17. F i e s e r, Ettlinger, J. Biol. Chem., 164, 451 (1946).
18. Marshall, Kritchevsky, Liebermann, Gallagher, J. Am. Chem.
Soc., 70, 1837 (1948).
19. Швейц, пат. 218515.
20. Ruzicka, Goldberg, Brunggerg, Helv. Chim. Acta, 17, 1389 (1934).
21. Ruzicka, К a g i, Helv. Chim. Acta, 20, 557 (1937).
22. Butenandt, Tscherning, Z. physiol. Chem., 229, 185 (1934).
23. Ruzicka, Goldberg, Helv. Chim. Acta, 19, 99 (1936).
24. Ruzicka, Goldberg, Rosenberg, Helv. Chim. Acta, 18, 1487 (1935).
25. К 1 а г e r, M i e s c h e r, Helv. Chim. Acta, 22, 962 (1939).
26. Ruzicka, Helv. Chim. Acta, 20, 541 (1937).
27. Ruzicka, Goldberg, Rosenberg, Helv. Chim. Acta, 19, 99, 35731936).
28. Ruzicka, К a g i, Helv. Chim. Acta, 19, 842 (1936).
29. Ruzicka, Wettstein, Helv. Chim. Acta, 18, 986 (1935), Butenan’dt,
Schmidt, Schmid t-T home, Ber., 69, 882 (1936).
30. Ruzicka, Helv. Chim. Acta, 18, 147 (1935).
31. Ч и и a e в а, Ж0Х, 9, 1865 (1937).
32. Chem. Eng. News, 34, 2134 (1956).
33. Butenandt, Suranyi, Ber., 75, 591 (1942).
34. Butenandt, Ber., 71, 1316 (1938).
35. К u w a d a, T u t i к a s i, Pharm. Soc. Jap., 59, 115 (1939).
36. C oo k, J. Am. Chem. Soc., 55, 1031 (1936).
37. Ruzicka, Bosshard, Helv. Chim. Acta, 20, 328 (1937).
38. F u s s g a n g e r, Med. u. Chem., 2, 194 (1934).
39. Goldberg, M о n n i e r, Helv. Chim. Acta, 23, 376, 840 (1940).
40. Goldberg, Wydler, Helv. Chim. Acta, 26, 1142 (1943).
41. Goldberg, Sice, Robert, Plattner, Helv. Chim. Acta, 30, 1441 (1947).
42. Cm. Goldberg, Vitamine and Hormonforsch, 1, 386 (1936).
43. Miescher, Wettstein, Tschopp, Swiss Med. J., 66, 310 (1936).
44. R uzick a, Wettstein, Helv. Chim. Acta, 19, 1141 (1936).
45. Mooradian, C a v alii to, Bergman, Lawson, Suter, J. Am. Chem.
Soc., 71, 3372 (1949).
46. D о i s у, V e 1 e r, Thayer, J. Amer. Physiol., 90, 329 (1929).
47. Butenandt, Naturwiss., 17, 897 (1929).
48. M ar ri an, J. S. C. L, 49, 297 (1930); Biochem. J., 24, 435, 1021 (1930).
Литература
451
49. Girard, Sandulesco, Compt. Rend., 194, 909, 1020 (1932); 195, 981.
50. Schwenk, Hildebrand, Naturwiss., 20, 658 (1932).
51. MacCorquodale, Thayer, Dios y, Proc. Soc. Exptl. Biol., 32, 1182 (1935).
52. В a r d h a n, Sen-Gupta, J. Chem. Soc., 1932, 2550, 2798.
53. В a r d h a n, S e n-G u p t a, J. Chem. Soc., 1936, 1848.
54. Chuang, Ber., 72, 949 (1939).
55. Robinson, К о e b n e r, J. Am. Chem. Soc., 1938, 1391, 1994; 1945, 582.
56. Bachmann, Cole, Wilds, J. Am. Chem. Soc., 61, 974 (1939); 62, 824 (1940).
57. Johnson, Stromberg, J. Am. Chem. Soc., 72, 505 (1950).
58. Johnson, Petersen, Gutsche, J. Am. Chem. Soc., 67, 2274 (1945); 69,
2942 (1947).
59. Butenandt, Schramm, Ber., 68, 2083 (1935).
60. Cook, Cohen, Hewett, J. Chem. Soc., 1934, 653.
61. Stork, J. Am. Chem. Soc., 69, 576, 2936 (1947).
62. Johnson, Banderjee, Schneider, Gutsche, J. Am. Chem. Soc., 72,
1426 (1950).
63. Robinson, Walker, J. Chem. Soc., 1936, 747; 1938, 183.
64. Bachmann, Kushner, Stevenson, J. Am. Chem. Soc., 64, 974 (1942).
65. Djerassi, Rosenkranz, Romo, Kaufmann, Pataki. A. C. S., Mtg.
Abs., 1950, April 11th, 10K.
66. Dorfmann, Proc. Exptl. Biol. Med., 45, 594 (1940).
67. Pearlman, Wintersteiner, J. Biol. Chem., 122, 302 (1937).
68. Pearlman, Wintersteiner, J. Biol. Chem., 130, 35 (1939).
69. Inhoffen, Logeman, Hohl w eg, Serini, Ber., 71, 1024 (1938).
70. M i e s c h e r, Helv. Chim. Acta, 27, 1727 (1944).
71. H e e r, M i e s c h e r, Helv. Chim. Acta, 28, 156 (1945); 29, 1895 (1946); 30, 550 (1947);
31, 405 (1948).
72. Anner, Miescher, Helv. Chim. Acta, 29, 1889 (1946); 30, 1422 (1947).
73. T s c h о p p, Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 4C, 28, 401 (1946).
74. Heer, Billeter, Miescher, Helv. Chim. Acta, 28, 1342 (1945).
75. Anner, Mi e s c h e r, Helv.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
C
C
c
c
о
о
о
о
k,
k,
k,
k,
Chim. Acta, 29, 586 (1946).
tsch, Miescher, Helv. Chim. Acta, 29, 1231 (1946).
Dodds, Hewett, Nature, 131, 56 (1933).
Dodds, Nature, 131, 205 (1933).
Dodds, Hewett, Lawson,
Dodds, Lawson, Proc. Roy.
Compt. rend.,
S t e
e, C
Proc. Roy. Soc., B114, 272 (1933).
Soc., B121, 133 (1936).
г о
e 1 1 o,
G о 1 d b
205, 65 (1937).
c k,
о о t,
a n c h i,
Robinson,
Naturwiss.,
Chem.
Gazz.,
J.
25, 682 (1937).
Soc., 1941, 6.
71, 667 (1944).
Nature, 141, 247 (1938).
P r
Rome
о
о
о
о
Hoch,
Serin
С a r 1 i s 1
G 1 а с о m
Dodds,
Kerschbaum,
Naturwiss., 27,
87. W e s s e 1 у, К 1 e
88. К h a r a s c h, KI
89. Kharasch, KI
90. Hobday, Short,
91. Bretschneider,
92. Stuart, S h u к i s,
729 (1946).
93. A 1 I e n, Winters
94. Butenandt, Ber.,
r u
w f
В i
erg,
Kleedorfer,
131 (1939).
e d о r f e r,
e i m a n, J.
e i m a n, J.
J. Chem.
Brets
Talma
illinger,
27, 567
Soc., 65,
Soc., 65,
609.
Wessely, Zajic,
(1939).
11 (1943).
491 (1943).
N aturwiss.,
Am. Chem.
Am. Chem.
Soc., 1943,
chneider, Ajt a i, Ber., 74, 571 (1941).
n, McCann, Treves, J. Am. Chem. Soc., 68,
t e i n e r, Science, 80, 190 (1934).
67, 1611, 1903, 2085; Z. physiol. Chem., 227, 84 (1934).
95. Fernholz, Ber., 67, 1855 (1934).
96. Hartmann, Wettstein, Helv. Chim. Acta, 17, 878, 136й.Д1934)
97. S 1 о t t a, R u s h i g, Feld, Ber., 67, 1270 (1934).
29*
452
Гл. 22. Гормоны и стероидные вещества
98. R iegel, Meyer, Beiswanger, J. Am. Chem. Soc., 65, 325 (1943).
99. Butenandt, Westphal, Coble r, Ber., 67, 1613 (1934).
100. Meystre, Frey, Neher, Wettstein, Miescher, Helv. Chim. Acta,
27, 1815 (1944); 28, 1252 (1945); 29, 627 (1946); 30, 1022 (1947).
101. Cm. Winternit z, Kaufmann, Arzneimittelsyn these (Fr. Edn., Paris,
1957).
102. Miescher, Hunzicker, Wettstein, Helv. Chim. Acta, 23, 1367 (1940).
103. Stieger, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 21, 171 (1938).
104. Inhoffen, Logemann, Hohl w eg, Serini, Ber., 71, 1024 (1938).
105. Reichstein, Meystre, Helv. Chim. Acta, 22, 728 (1939); 21, 1185 (1938).
106. Ruzicka, Hoffmann, Helv. Chim. Acta, 20, 1280 (1937).
107. Wettstein, Helv. Chim. Aeta, 23, 388 (1940).
108. Hegner, Reichstein, Helv. Chim. Acta, 26, 715 (1943).
109. H e u s s e r, Helv. Chim. Acta, 33, 2229 (1950).
110. Plattner, Schreck, Helv. Chim. Acta, 24, 272 (1941).
ill. Djerassi, Ringold, Rosenkranz, J. Am. Chem. Soc., 73, 5513
(1951).
112. Djerassi, Martinez, Risenkranz, K. Org. Chem., 16, 303, 1278 (1951).
113. Kaufmann, Pabaki, Rosenkranz, Romo, Djerassi, J. Am. Chem.
Soc., 72, 4531 (1950).
114. Koechlin, Kritchevski, Gallagher, J. Am. Chem. Soc., 73, 189 (1951).
115. Hechter, Jacobsen, Kauloz, Levy, Marshall, Pincus, Schen-
ker, J. Am. Chem. Soc., 71, 3261 (1949).
116. Sweat, J. Am. Chem. Soc., 73, 4056 (1951).
117. McGinty, Smith, Wilson, Worrel, Science, 112, 506, 2913 (1950).
118. Peterson, Murray, J. Am. Chem. Soc., 74, 1872 (1952); пат. США 2602769.
119. Eppstein, Meister, Peterson, Murray, Leigh, Lyttle, Rei-
necke, Weintraub, J. Am. Chem. Soc., 75, 408 (1953).
120. Collingwood, J. Am. Chem. Soc., 74, 2381 (1952); 75, 5369 (1953).
121. S a r e t t, J. Biol. Chem., 162, 601 (1941).
122. S a r e t t, J. Am. Chem. Soc., 70, 1454 (1948); 71, 2443 (1949).
123. Sarett, Lukes, Beyle r, Poos, J ohns, Constantin, J. Am. Chem.
Soc., 74, 4974 (1952).
124. Sarett, Lukes, Poos, Robinson, Beyle r, Vadnergrift, Arth,
J. Am. Chem. Soc., 74, 1393 (1952).
125. В e у 1 e r, Sarett, J. Am. Chem. Soc., 74, 1406 (1952).
126. Poos, Arth, Beyle r, Sarett, J. Am. Chem. Soc., 75, 422 (1953).
127. Lukes, Poos, Beyle r, Johns, Sarett, J. Am. Chem. Soc., 75, 1707 (1953).
128. Sarett, Johns, Beyle r, Lukes, Poos, Arth, J. Am. Chem. Soc., 75,
2112 (1953).
129. Hellbro n, Jones, Julia, Weedon, J. Chem. Soc., 1949, 1823.
130. Hogg, Lincoln, Jackson, Schneider, J. Am. Chem. Soc., 77, 6401
(1955).
131. S h о p p e e, Chemistry of the Steroids, London, 1958.
Глава 23
ОБЩИЕ АНТИСЕПТИКИ
Область воздействия общих антисептиков весьма широка и охватывает
весь ряд микроорганизмов, способных вызывать заболевания. О многих
специфических заболеваниях — сифилисе, туберкулезе, малярии, проказе
и т. д.— речь пойдет в следующих главах. Настоящая глава посвящается
общим антисептикам с широким спектром бактерицидного и фунгицидного,
действия. Различают бактериостатическое действие, заключающееся в задерж-
ке роста микроорганизмов, но не обязательно в их гибели, и бактерицидное
действие, при котором действующее вещество убивает микробы. В США
предложено на основании разработанной там модификации [1] теста Рай-
дела — Уокера [2] различать антисептики от дезинфицирующих средств.
Согласно этому предложению, антисептик по своим гермицидным свойствам
должен быть по крайней мере так же активен, как 2%-ный водный раствор
фенола [3]; другие, менее активные гермицидные вещества называются
дезинфицирующими. Это различие совершенно нереально: активность зави-
сит от температуры и размера капелек противомикробного агента (в эмуль-
сиях); она изменяется в зависимости от вида микроорганизма, на котором
проводится испытание. Поэтому вещество, которое при одних условиях,
в соответствии с вышеизложенными правилами, является антисептиком,
в других условиях может не удовлетворять указанному признаку антисеп-
тиков.
В настоящей главе рассматриваются следующие классы антисептиков:
1. Галогенсодержащие соединения.
2. Ароматические кислоты и сложные эфиры.
3. Фенолы и родственные им соединения.
4. Спирты и альдегиды.
5. Четвертичные соединения.
Металлоорганические соединения рассматриваются в гл. 25.
ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Соединения хлора
Давно известны сильные гермицидные свойства хлора и гипохлоритов.
Хлорная известь СаОС12, в действительности являющаяся соединением хло-
рида и гипохлорита кальция, широко применялась в течение многих лет
в качестве дезинфицирующего средства, чему способствовала дешевизна
этого препарата. Гипохлорит натрия NaClO легко растворим в воде, но его
454
Гл. 23. Общие антисептики
прижигающие и раздражающие свойства препятствуют его применению как
антисептика для лечения ран. В результате прибавления к хлорной извести
борной кислоты можно получить смесь, содержащую свободную хлорно-
ватистую кислоту и диборат кальция, эта смесь вполне пригодна для лече-
ния ран и применима при септических состояниях. Этот порошок получил
название эупад, а соответствующий раствор—эузол [4]. Другая форма
раствора гипохлорита известна под названием жидкости Дакена [5]. Ее
получают действием на хлорную известь раствора карбоната и бикарбоната
натрия; необходимо следить, чтобы в этой жидкости содержание гипохлорита
натрия составляло 0,45—0,5%. Жидкость Дакена широко и с успехом при-
менялась для орошения ран.
В дальнейшем Дакен ввел органические хлорамины в качестве заме-
нителя гипохлорита натрия. Эти вещества были открыты и изучены Чет-
тэуэйем [6], их получают действием растворов гипохлорита на органические
соединения, содержащие иминогруппу (—NH—) или аминогруппу (—NH2).
При этом соответственно получают хлорамины, содержащие группу —NC1,
и дихлорамины, которые содержат группу —NC12. По своему действию
на микроорганизмы эти соединения напоминают гипохлориты, но с тера-
певтической точки зрения они превосходят гипохлориты, так как у них
менее выражены раздражающие свойства. Они представляют собой устой-
чивые порошки, которые при растворении в воде* образуют растворы опре-
деленной концентрации, в то время как гипохлориты не могут сохраняться
в твердом состоянии, а растворы их всегда имеют несколько неопределен-
ную концентрацию.
Хлорамины действуют, освобождая хлорноватистую кислоту
RNHC1+H2O RNH2+HC1O.
Поэтому по силе действия они не могут превосходить гипохлориты. Однако
медленное освобождение активной кислоты или ее иона являются дополни-
тельным преимуществом хлораминов, так как вследствие этого их действие
оказывается более длительным.
Ароматические хлорамины пригодны только для местного применения;
при инъекции они проявляют сильные токсические свойства. Сам хлорамин
NH2C1 не очень сильный и мало пригодный антисептик, хотя о применении
его для обеззараживания источников водоснабжения много говорилось.
Очень сильным антисептиком является простейший натрийарилхлорсуль-
фонамид, или хлорамин В (1).
(1)
SO2NClNa
SO2NClNa А SO2NC12
\/
1 +зн2о СН3 СНз
(2) (3)
SO2NC12
соон
(4)
Наиболее известным и шире всего применяемым хлорамином является
хлорамин Т [7], или хлорозон, представляющий собой натрий-п-толуолсуль-
фонхлорамид (2). Его получают из n-толуолсульфохлорида, являющегося
побочным продуктом при производстве сахарина. При обработке аммиаком
n-толуолсульфохлорид превращается в n-толуолсульфамид, который в свою
* В воде хорошо растворимы хлорамины; дихлорамины же растворимы в жирах.—
Прим, перев.
Г алогенсодержащие соединения
455
очередь при нагревании с раствором гипохлорита натрия превращается
в хлорамин Т [8].
CH3C6O4SOaCl —> CH3C6H4SO2NH2 —> CH3C6H4SO2NClNa
Хлорамин Т можно также получить при растворении дихлорамина Т
(3) в горячем растворе каустической соды [9].
Хлорамин Т — стойкое кристаллическое соединение, хорошо раствори-
мое в воде. Он представляет большую ценность при различных септических
состояниях, в особенности в военно-полевой хирургии для лечения инфи-
цированных ран. Так как хлорамин Т не обладает раздражающими свойст-
вами, он оказался, в частности, полезным при лечении повреждений ротовой
полости и челюстей. Его применяют также для дезинфицирующих промыва-
ний при инфекционных заболеваниях, а именно при скарлатине, кори
и т. д.
Соответствующий дихлорамин — и-толуолсульфондихлорамид (3)— так-
же применяется в качестве антисептика под названием дихлорамин Т. Его
получают путем растворения n-толуолсульфамида в растворе хлорной изве-
сти или действием хлорноватистой кислоты на хлорамин Т [10].
Дихлорамин Т применяется при лечении ран [11] в виде раствора в та-
ких растворителях, как «хлоркозан» (хлорированный парафин) и хлори-
рованный эвкалиптол [12]. Масляные растворы дихлорамина Т применя-
лись также для обеззараживания носоглотки при менингите; таким способом
достигалась полная санация бактерионосителей.
Другим дихлорамином, получаемым из n-толуолсульфамида, является
n-сульфондихлораминобензойная кислота, или галазон (4). Это вещество
особенно рекомендуется в качестве средства для обеззараживания питьевой
воды [13]. Его получают нагреванием n-толуолсульфамида с бихроматом
натрия и серной кислотой; при этом метильная группа окисляется до кар-
боксильной и образуется n-сульфонаминобензойная кислота. Затем эту кис-
лоту растворяют в растворе каустической соды и обрабатывают на холоду
газообразным хлором, что и ведет к образованию желаемой дихлорамино-
кислоты.
CH3C6H4SO2NH2 —> HOOCC6H4SO2NH2 HOOCC6H4SO2NC12.
Не следует считать, что наличие ароматического ядра является обяза-
тельным для проявления антисептических свойств в ряду хлораминцв.
Так, сукцинхлоримид (5), содержащий 25% свободного хлора, представляет
собой вполне эффективный антисептик.
СО СО
Cl
(5)
N-Хлорированные гидантоины — менее токсичные вещества и пред-
ставляют более мощную группу бактериостатических агентов. Дихлорпро-
изводное — 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин, или дактин (7),— может
быть получено прямым хлорированием диметилгидантоина (6) с помощью
гипохлорита. Дактин — достаточно сильный хлорирующий агент для того,
чтобы под его действием произошло включение одного атома хлора в моле-
кулу диметилгидантоина; таким путем можно получить 1-хлор-5,5-диметил-
456
Гл. 23. Общие антисептики
гидантоин (8).
снз /СНз
HN,----нею C1~N| |\сн
0=1 ЦНз-----------* 0 = 1^ /1=0
'nh' N
Cl
(7)
Диме тил гида пт оип
(6)
/СН3
cl~Nj |\сна
0=!^ |=о
NH
(8)
Сдвоенная молекула (9), была предложена также в качестве вещества,
которое, освобождая хлор, может действовать как средство, обезвреживаю-
щее иприт. Малая растворимость этого соединения в воде делает его при-
годным в качестве материала для импрегнирования тканей [14].
C1-N Г° °—I N—С1
0-1 I I 1-0
— СН2— N\/~
н3с \h9 H9cf4cH3
Родственное соединение — азохлорамид, или хлороазодин (11),— являет-
ся более современным антисептиком, который действует благодаря осво-
бождению хлора. Это соединение получают в результате растворения гуа-
нидина (10) (в виде нитрата) в растворе уксусной кислоты и ацетата натрия
и прибавления к этой смеси гипохлорита натрия при температуре ниже 0°
[15]. Считают, что азохлорамид в присутствии сыворотки крови в меньшей
NH = C — NH2 NH2— C = NH C1N = C —N = N —C = NC1
I I II
NH2-[-3Cl2-|- nh2 —> nh2 nh2
(10) (11)
степени теряет активность, чем другие представители этой группы соедине-
ний [16]. Азохлорамид применяют преимущественно в виде растворов в гли-
церине.
Соединения брома
В качестве антисептиков применялись одно-два бромистых соединений;
например, ограниченное применение находил провидоформ, представляю-
щий собой натриевую соль трибром-|3-нафтола. Применялась также дибром-
малонилмочевина, или дибромин (12), в расчете на то, что в тканях будет
происходить отщепление свободного брома от этого соединения [17].
СО
HN^ СВг2
I I
ОС со
\’п
(12)
Соединения иода
Иод в виде настойки иода* находит широкое применение как популяр-
ный антисептик для оказания первой помощи.
* Так называемая настойка иода представляет собой спиртовый раствор иода.—
Прим, перев.
Галогенсодержащие соединения 457
Йодоформ и его заменители. Йодоформ широко применялся в хирургии
для лечения ран. По-видимому, он не только оказывает антисептическое
действие, но и способствует заживлению ран. Затем в большинстве случаев
йодоформ был вытеснен более новыми препаратами: сульфамидами или
антибиотиками. В лабораторных опытах in vitro йодоформ проявляет на-
столько слабые бактерицидные свойства, что, казалось бы, он бесполезен
как антисептик. По-видимому, его антисептическое действие обусловлено
отщеплением свободного иода, которое наступает при соприкосновении пре-
парата с жиром, гноем и т. д.
Йодоформ получают действием свободного иода на нагретую смесь
ацетона или спирта с едким натрием или раствором карбоната. В процессе
реакции часть иода расходуется на образование иодида, из которого его
приходится регенерировать с тем, чтобы использовать далее для получения
йодоформа. Поэтому были разработаны различные электролитические методы
получения йодоформа. Один из них заключается в электролизе в токе двуо-
киси углерода теплого раствора иодида калия, к которому добавлен спирт
[18]. Этот же метод можно применять для получения хлороформа и бромо-
форма; при этом, однако, двуокись углерода не требуется.
Йодоформ получают также, пропуская о,зон через раствор иодида ка-
лия и карбоната натрия в 30%-ном спирте при температуре 50°. Озон про-
пускают через жидкость до тех пор, пока не закончится расщепление всего
количества иодида калия [19].
Наряду с многими ценными свойствами йодоформ имеет недостатки;
главные из них — его неприятный запах и раздражающее действие на кожу,
ведущее к возникновению экземы. Йодоформ оказывает также токсическое
действие, вызывая иногда определенные симптомы отравления. Для того
чтобы замаскировать запах йодоформа, выпускалось большое число препа-
ратов, в которых йодоформ содержался в смеси с сильно и приятно пахну-
щими веществами; здесь, однако, нет необходимости говорить об этих пре-
паратах. С другой стороны, можно снизить летучесть йодоформа и тем
самым ослабить его запах посредством соединения его с непахучими вещества-
ми. Например, соединение йодоформа с гексаметилентетрамином, известное
под названием иодоформин [20], а также сходное соединение йодоформа
с гексаметплентетрампнэтилиодидом, которое называется иодоформаль [21],
лишены запаха. Однако оба эти соединения разлагаются водой на состав-
ные части и, следовательно, не имеют практических преимуществ перед
простыми смесями.
Большее значение имеют попытки получить другие нерастворимые соеди-
нения, которые бы обладали ценными свойствами йодоформа в отношении
благоприятного влияния на заживление ран, но имели преимущества перед
йодоформом, а именно меньше раздражали бы ткани, были бы менее токсич-
ны и не имели бы сильного запаха. Попытки получить вещества, удовлетворя-
ющие этим требованиям, привели к синтезу многих веществ, представляющих
собой производные иода и других галогенов, а также различных металлов,
например висмута. Среди чистых и простых производных иода, которыми
пользовались, только тетраиодопиррол, или иодол, напоминает йодо-
форм в том отношении, что его действие обусловлено отщеплением свободного
иода. Практическое применение нашел также айрол—соединение висмута,
также отщепляющее свободный иод.
Совершенно справедливо, что в случае ароматических соединений сила
антисептического действия в общем возрастает при замещении атомов водо-
рода на иод, однако последний слишком прочно соединен с ароматическим
ядром, чтобы подвергаться в тканях отщеплению. Поэтому соединения та-
кого типа нельзя сравнивать по их действию с йодоформом. Правда, иод,
присоединенный к пиррольному кольцу, более подвижен, и поэтому тетра-
458
Гл. 23. Общие антисептики
иодопиррол (13) по своему действию напоминает йодоформ. Этот препарат
имеет ряд преимуществ перед йодоформом: он лишен запаха и, будучи нераст-
воримым, не раздражает тканей. Его считают пригодным в качестве замести-
теля йодоформа и производят под названием иодол. Иодол получают дей-
ствием иода на щелочной раствор пиррола; сам пиррол добывают из «кост-
ного масла» [22]. Аливал, или иоддиоксипропан, имеет то преимущество,
что он растворяется в воде и вместе с тем хорошо растворим в липоидах.
Этот препарат оказался ценным при различных инфекциях. Его применяют
также в виде изопропилиденового производного (14).
1II II1
I—\ I
NH
(13)
1СН2—СН—сн2
<Э (Э
с
СН3 ХСН3
(14)
Существует большое число других органических производных иода,
которые хотя и отличаются по механизму действия от йодоформа, но обла-
дают антисептическими свойствами и применяются в качестве заменителей
йодоформа. Например, при прибавлении раствора иода в иодистом калии к
щелочному раствору фенола образуется соединение, содержащее два атома
иода: один из них замещает атом водорода в ароматическом ядре, другой —
атом водорода в гидроксильной группе. Действием сульфита натрия удается
удалить иод из группы —01 и, таким образом, получается моноиодзамещен-
ный фенол. Другой тип иодофенола получается при действии иода в иодистом
калии на фенилкарбоновые кислоты в присутствии рассчитанного количества
щелочи. При этом отщепляется С02 от карбоксильной группы и иод присоеди-
няется к ароматическому ядру, а не к гидроксилу [23]. Так, если в качестве
исходного продукта берут крезотиновую кислоту (15), то получается три-
иод-л1-крезол (16). Этот же продукт можно получить прибавлением раствора
иода в иодистом калии к сильно разбавленному раствору л1-крезола в ще-
лочи [24].
Иодоксильные соединения, содержащие группу —01, обладают замет-
ными антисептическими свойствами. Что касается моноиодфенолов, содер-
жащих иод в ароматическом ядре, то они по своему действию мало отличаются
от фенолов (см. также стр. 461).
/\-COOH
НзС-^JLoh Нз-C-^JLqh
(15) ]
(16)
/\-С3Н7
Н3С-Ц|-01
I
HgC-.^-OI
чЛсзН7
(17)
1-/>.-С3Н7
НзС-^J'-OH
H3C-.ZVoH
i-NLc3h7
(18)
Аристол, или дитймолдииодид [25], пригоден как антисептик, но он
довольно нестоек и дорог [26]. Изобретатели этого препарата приписали
ему строение иодокси-производного (17). Однако, как показали Моле и Марк-
вина, более вероятно, что препарат имеет строение, представленное форму-
лой (18).
Эурофен, изсбутил-о-крезолиодид,— другое вещество этого типа, кото-
рое является заменителем йодоформа, лишенным запаха и раздражающих
свойств [27].
Галогенсодержащие соединения
459
Трииодокрезол, или лозофан, является примером фенола, в молекуле
которого несколько атомов водорода заменены на атомы иода. Такие веще-
ства обладают антисептическими свойствами фенолов, но более выраженными.
Однако их нельзя рассматривать как заменители йодоформа, так как они
лишены характерного действия иода; кроме того, они оказывают прижигаю-
щее действие на кожу.
Тетраиодфенолфталеин был синтезирован многими методами [28]. Сам
фенолфталеин (19) при приеме внутрь оказывает лишь незначительное сла-
бительное действие и в остальном он физиологически инертен. Тетраиод-
производное этого соединения, носящее название нозофен (20), обладает
сильными антисептическими свойствами. Так как это соединение содержит
две гидроксильные группы, то оно может образовывать соли с такими тяже-
лыми металлами, как цинк, железо, ртуть и висмут. Однако эти соли не наш-
ли применения, хотя в них сочетается антисептическое действие нозофена
с полезными свойствами металлов.
С6Н4 С6Н4
(С6Н4ОН)2с/ ^СО (С6Н212ОН)2с/ \со
^0/
(19)
(20)
Изоформ (24) — это название, которое было дано и-иодоксианизолу,—
представляет собой бесцветный нерастворимый порошок, который был
рекомендован как сухой антисептик и который, как считают, особенно ценен
при лечении ртутного стоматита [29]. Изоформ получают окислением
4-иоданизола (21), причем образуются иоддихлорид (22) или 4-иодиланизол
(23); оба эти продукта легко окисляются с образованием 4-иодоксианизола
(24) [30]. Вследствие его взрывчатых свойств он изготовляется в виде смеси
с фосфатом кальция или с глицерином.
С12
СН3О-^_____ГС12
(22)
СН3О-/___^-1
NaOH
(21)
I-----> сн3о-/ \-Ю---------------> сн3о-> ^>-Юа
(23) (24)
Созоидол C6H2I2(OH)(SO3H) [31], по-видимому, проявляет антисепти-
ческие свойства частично вследствие своих сильных кислотных свойств.
Цинковая и ртутная соли созоидола — полезные препараты, в виде которых
могут применяться эти металлы.
Лоретин, ятрен, или квиноксил,— это иодоксихинолинсульфоновая ки-
слота (25), полученная Клаусом [32] сульфонированием оксихинолина
дымящей серной кислотой с последующей обработкой продукта реакции
SO3H
N |
ОН
(25)
460
Гл. 23. Общие антисептики
иодом. Это вещество считают заменителем йодоформа, свободным от прису-
щих йодоформу недостатков. В течение последних 10 лет этот препарат
широко применяли для лечения амебной дизентерии, на возбудителей кото-
рой он, по-видимому, оказывает специфическое действие. Натриевая соль
этого соединения применялась при туберкулезе под названием гризерин
[33]. Были также синтезированы другие соединения сходного строения,
обладающие таким же действием. Из них в практику был введен как неядо-
витый заменитель йодоформа иодхлороксихинолин [34], получивший назва-
ние виоформ. Поливинилпирролидон может быть подвергнут иодированию.
При этом получается соединение, содержащее два атома иода на каждую
единицу винилпирролидона. Это соединение в общем нетоксично и является
хорошим антисептиком [35].
ФЕНОЛЫ
Фенол, открытый Рунге [36], был им назван «Kohlenolsaure» («углемасля-
ная кислота»), откуда произошло и переводное название «карболовая кисло-
та» («carbolic acid»). В 1841 г. Лоран выяснил истинную природу этого соеди-
нения и назвал его фенилгидрат. Название «фенол» было предложено Гер-
хардтом. Промышленное производство фенола было впервые осуществлено
в 1861 г., а в 1865 г. Листер под впечатлением родства фенола и креозота
(который был хорошо известен и получил свое название, вероятно, потому,
что применялся для предохранения мяса от порчи) обратил внимание на его
антисептические свойства. Это открытие положило начало эре антисептичес-
кой хирургии, которая продолжалась до последнего десятилетия XIX в.,
когда на смену антисептике пришла асептическая техника.
Однако фенолы всегда привлекали как антисептики. Много изобрета-
тельности было проявлено для получения замещенных фенолов с активно-
стью, большей, чем активность самого фенола. Крезолы более активны, чем
фенолы, особенно когда они эмульгированы с мылом, как, например, в лизо-
ле. Исследования по изысканию замещенных фенолов основывались также
на известном антисептическом действии двух природных алкилфенолов —
карвакрола (26) и тимола (27), входящих в состав растительных эфирных
масел. Карвакрол был синтезирован сульфонированием и-цимола (28); при
этом образуется и-цимолсульфоновая кислота (29), из которой при сплавле-
нии со щелочью получается карвакрол. Тимол может быть синтезирован
из л1-крезола (30) путем его ацетилирования и конденсации полученного
Сульфонирование
СНз
SO3H
I
сн
СН3ХСН3
NaOH
СН3 СН3
(28) (29) (26) (27)
ацетильного производного (31) с ацетоном в присутствии силикагеля при
температуре 300—320°; образующийся в результате этой реакции изопропе-
нил-ж-крезол (32) легко восстанавливается до тимола (33) водородом в при-
сутствии никеля [37, 38].
Фенолы
461
В табл. 69 обобщены результаты некоторых работ по алкилфенолам,
выполненных Джонсоном и Лейном [39], Шаффером и Тилли [40] и др.
Этому вопросу посвящены два подробных обзора [41, 42].
Таблица 69
Некоторые алкилированные фенолы
R Поло- же- ние R R' Поло- же- ние R' Фенольные коэффициенты
Е. typhosus при 20° S. aureus при 37°
сн3 4 2,5 —
с2н5 4 7,5 10
С3Н7 4 20 14
С4Н9 4 70 140
н-С5Н41 4 104 20
н-СвНп 4 90 375
н-ОуНц 4 20 21
сн3 2 4 15 11
сн3 2 н-с4н9 4 110
СН3 2 н-С4Н9 6 60
СН3 2 н-С5Нц 4 300
сн3 2 н-С5Ни 6 250
СН3 2 н-С6Н13 4 100
СН3 2 н-СоШз 6 180
СН3 3 с2н5 4 12,5 10
СН3 3 н-С3Н7 4 34
СН3 3 н-С4Н9 4 100
сн3 3 и-С5Н1( 4 280
СН3 3 и-С6Н13 4 275
СН3 4 с2н5 2 12,5 10
СН3 4 н-С4Н9 2 95
СН3 4 н-С5Нц 2 250
СН3 4 н-СцН13 2 175
462
Гл. 23. Общие антисептики
Алкильные производные резорцина и пирокатехина (табл. 70) замеча-
тельны тем, что они имеют низкий фенольный коэффициент в отношении
Е. typhosus и очень высокий коэффициент в отношении S. aureus; некоторые
из них проявляют значительную активность к стрептококкам, но как лекар-
ственные средства они были отодвинуты на задний план сульфамидами
и антибиотиками.
Таблица 70
Некоторые алкилированные пирокатехины
и резорцины как антисептики
Положения дополни- тельных групп ОН R Положение R Фенольные коэффициенты
Е. typhosus при 20° S. aureus при 37°
2 свн13 4 129
2 с7н5 4 177
2,3 С7Н13 4 120
2,3 Свнп 4,6 11 250
3 н-С3Н7 4 5 4
3 н-С4Н9 4 22 10
3 и-CJHJj 4 33 30
3 н-С3Н13 4 56 98
3 н-С7Н15 4 30 280
3 н-С7Н15 5 128
3 н-С8Н17 4 0 680
3 H-CgHjg 4 0 980
Высшие алкилрезорцины, особенно н-гексилрезорцин, обладают проти-
воглистным действием (см. гл. 28). Их получают действием хлорангидридов
кислот на резорцин в присутствии хлористого цинка. При этом образуется
кетон (34), который может быть восстановлен до алкилпроизводного (35).
ОН он он
1 CICOR 1 II > J\ На; восстановление 1 II "" * 1 II
У-он J -011 \/-0H Г । COR СН2Й (34) (35)
Здесь необходимо отметить, что многие 3-алкилпроизводные пирокате-
хина оказывают резкое раздражающее действие на кожу. Соединение уру-
шиол, 3-пентадекадиенилпирокатехин, является действующим веществом
сумаха ядоносного Rhus toxicodendron и японского лака. Ничтожные дозы
этого вещества вызывают очень сильную, распространенную кожную реак-
цию. Гидрирование боковой цепи этого соединения до получения насыщен-
ной пентадецильной группы не изменяет его раздражающих свойств. Послед-
ние до некоторой степени зависят от длины алкильной боковой цепи, но
проявляются даже у н-пропильного производного [(37), R=C3H7]. Неко-
торые из подобных, более простых производных, например геранилпирока-
Фенолы
463
техин (36), встречаются в соке обычного плюща Hedera helix sp. и у сен-
сибилизированных лиц вызывают резкую реакцию. Все эти вещества быстро-
разрушаются при окислении; вероятно, поэтому лучшим противоядием этих
веществ являются перборатные пасты.
ОН ОН
I I
Агон . СН2СН2СН=С(СН3)2 \ ||-°н
Ц/11-сн2сн=с/ R
сн3
(36) (37)
Антисептическое действие фенолов усиливается при введении в моле-
кулу атомов галогена. Влияние постепенного галогенирования фенола вид-
но из рис. 27. В табл. 71 суммированы результаты некоторых работ в этой
области. Из этих соединений одно-два
приобрели медицинское значение. Хлор-
л-крезол применяют в стерилизующих
мылах, а хлор-л-ксиленол лежит в ос-
нове ряда общих бактерицидных средств
широкого применения. 2,4,6-Три-
хлорфенол также является основой
некоторых сложных патентованных бак-
терицидных веществ для домашнего
применения, а натриевые соли тетра- и
пентахлорфенолов применяются как
противогрибковые средства. Во многих
случаях токсичность галогенированных
фенолов препятствует широкому при-
менению этих потенциально эффектив-
ных веществ.
Ряд хлорированных фенолов мо-
жет быть получен прямым действием
хлора на водные растворы фенолятов
щелочных металлов, но количество и
положение атомов хлора, которые при
этом могут быть введены в молекулу,
ограничено вследствие сильного ори-
Число атомов хлора в молекуле фенола
Рис. 27. Влияние хлорирования фено-
ла на его бактерицидную активность.
По оси ординат отложено минимальное раз-
ведение (количество литров воды, в котором
растворен 1 г вещества), убивающее плес-
невых грибков (PenicWium). Цифры над
точками указывают положения атомов хло-
ра в молекуле фенола.
ентирующего влияния гидроксильной
группы, направляющей заместители в орто- и пара-положения. Для полу-
чения 2,4,6-трихлорпроизводного и высших хлорпроизводных пригоден
метод хлорирования безводного фенола при температурах 120—190° в при-
сутствии каталитических следовых количеств иода. Продукты реакции изо-
лируют путем- вакуумной перегонки после промывания смеси теплым раство-
ром бисульфита, что приводит к разложению продуктов, содержащих груп-
пу —ОС1, которые при перегонке осмоляются.
Несимметричные хлорфенолы, например 2,4,5-трихлорфенол, не могут
быть получены прямым хлорированием. Их лучше всего получать путем
частичного гидролиза таких соединений, как 2,3,5,6-тетрахлорбензол,
в условиях строго управляемой температуры, давления и концентрации
щелочи.
Для изыскания бактерицидных и антисептических веществ были также
использованы многие оксипроизводные полициклических систем. Если не
считать весьма ограниченного применения хлорированных и бронирован-
ных нафтолов, из этой группы веществ реальное значение имеют только
464
Гл. 23. Общие антисептики
Таблица 71
Некоторые галогенированные фенолы как антисептики
ОН
R Положе- нйе R R' Положе- ние R' R" Положе- ние R" Фенольные коэффициенты
Е. typhosus S. aureus
CI 2 М-С4Нд 4 87 94
С1 2 h-CjHh 4 80 286
С1 2 zn/>eTn-C5H11 4 125
С1 2 и-С6Н13 4 714
С1 2 н-С8Н17 4 375
С1 2 и-СеН() 4 ОН 5 240
С1 2 н-С7Н15 4 ОН 5 625
С1 2 н-С8Н17 4 ОН 5 665
С1 4 СН3. 2 12,5 12,5
С1 4 с2н5 2 29 34,4
С1 4 С3Н7 2 93 94
С1 4 с4н9 2 141 257
С1 4 С5ни 2 156 500
С1 4 С6Н13 2 23 1250
С1 4 С7Н15 2 1500
С1 4 С8Н17 2 1750
С1 4 emop-CiHll 2 47 312
С1 4 вто j?~CgH у? 2 — 1000
С1 4 н-С3Н7 6 сн3 3 133 200
С1 4 иао-С3Н7 6 сн3 3 107 150
С1 4 ето/>-С4Нд 6 сн3 3 43 344
С1 4 вто/>-С6Ни 6 сн3 3 27 688
С1 4 IZ5O-C3H7 2 (СН3)2 3,5 81 313
С1 4 emo/>-C4H9 2 (СН3)2 3,5 29 563
С1 4 Цикло-С6Нн 2 438
Вт 4 Н-СдН-у 2 63 63
Вг 4 ;<-С4Пд 2 156 313
Вт 4 k-CjHh 2 63 511
Вт 4 и-С6Н13 2 1250
Вт 4 emop-CjHn 2 33 150
Вг 4 Цикло-С6Нп 2 23 429
F 4 и-С3Н7 2 21
F 4 и-С4Н9 2 66 60
F 4 н-С5Ни 2 69 139
хлордиоксидифенилметаны. Некоторые из них представлены в табл. 72.
Из них заслуживает внимания гексахлорпроизводное, известное под назва-
ниями «GII», или гексахлорофен (38), которое оказалось пригодным для
приготовления бактерицидных мыл [43].
Фенолы
465
Таблица 72
Некоторые производные дифеиилметаиа
А в Фенольные коэффициенты
положе- ние ОН галоген и его положение R и его положение положе- ние ОН галоген и его поло- жение Е. typhosus S. aureus - Strep, hemoly- ticus
2 3-С1 24 71 94
2 5-С1 74 215 245
2 4'-С1 57 190 175
2 5-Вг 26 295 310
2 3,5-С1 22 65 250
2 5-С1 з-сн3 16 245 300
2 5-С1 4-СН3 17 405 455
2 5-С1 4,6-(СН3)2 31 920 785
2 4,6-(СН3)2 4'-Вг 420 600
2 3,5,6-С1 2' З',5',6'-С1 500 900
2,4 5-С1 48 37
2,4 4'-С1 63 40
2,4 5-Вг 37 45
2,4 4 '-Вг 55 51 1
Эфиры n-аминобензойной кислоты (метиловый, этиловый и бензиловый)
имеют выраженные бактериостатические свойства и представляют ценность
как вещества, почти полностью лишенные токсического действия, что делает
их пригодными в качестве средств для консервирования пищевых продук-
тов. Эфиры 3,5-диоксибензойной кислоты также являются бактериостатиче-
скими агентами. Гептиловый эфир (39) имеет фенольный коэффициент по Рай-
делу — Уокеру приблизительно равный 40. Хеуорс и Хобсон [44] показали,
что метилтрополон (40) убивает золотистых стафилококков в разведении
1 : 160 000 и кишечную палочку — в разведении 1 : 20 000. Другие аналоги
этого соединения оказались менее активными.
С1 ОН ОН С1
II II
С1 С1 С1 С1
(38)
ОН
|__
—СООС7Н15
(ОН
(39)
Н3С со
(40)
Применение алкоксифенолов как антисептиков связано главным обра-
зом с давним использованием гваякола в лечебных целях. Началом этому
служило применение древесной смолы для лечения «грудных болезней»
(chest complaints). Выделение из древесной смолы гваякола и упорное приме-
нение последнего при туберкулезе создали легенду о специфическом действии
гваякола при этом заболевании. Эта легенда не имеет под собой основания,
если исходить из бактерицидных свойств гваякола, поскольку его феноль-
ный коэффициент равен 0,75. Однако гваякол оказывает отхаркивающее и,
30 Дайсон и Мей
466
Гл. 23. Общие антисептики
возможно, легкое седативное действие, что делает его полезным при кашле.
Ацетат (энкол), бензоат (бензозол), карбонат (дуотал) [45] и циннамат
(стиракол) гваякола, а также глицериновый его эфир (гваямар, сиритол)
[46], сульфат и 3-сульфонат, калиевая соль которого называется тиоколом
[47],— все эти соединения нашли применение при кашле.
Существует также небольшое число алифатических соединений, пред-
ставляющих существенный интерес как бактерицидные вещества. Из них,
вероятно, наиболее важными являются формальдегид и его производные.
Использованию в медицине сильных антисептических свойств формаль-
дегида препятствуют его прижигающее и токсическое действия. Формальде-
гид легко полимеризуется, образуя большое число разнообразных веществ.
Полимерные формы формальдегида
----> Простые циклические полимеры ( Триоксан (СН2О)3
( Тетроксан (СН2О)4
В отсутствие вода Безводные полиоксиметилены
+н2о
НСНО * СН2(ОН)2 Метиленгликоль
—Н2О
--------------> Полиэтиленгликоли низкого молекулярного веса
в присутствии воды <(параформальдегид»
--------------> а-Полиоксиметилены НО(СН2О)ПН, где п> 100
Формальдегид издавна применяется для дезинфекции помещений; лету-
честь формальдегида делает его особенно удобным для этих целей. Однако
для того чтобы использовать формальдегид в качестве лекарственного сред-
ства, необходимо иметь соединения, которые медленно отщепляют формаль-
дегид под влиянием жидкостей организма.
Одним из наиболее старых соединений этого класса является глутол,
который образуется при действии формальдегида на желатину. Другие сое-
динения этого типа были получены при взаимодействии формальдегида с ка-
зеином, а также формальдегида с нуклеиновой кислотой. Последнее соеди-
нение дает растворимые соли щелочных металлов. Большое значение имеют
соединения формальдегида с углеводами. Классен установил, что формаль-
дегид реагирует с крахмалом, декстрином и т. д., образуя нерастворимые,
лишенные запаха, нераздражающие вещества, которые медленно отщепляют
формальдегид и являются антисептиками, не проявляющими токсических
свойств. Растворимый продукт конденсации декстрина с формальдегидом
(декстроформ) может быть получен при модификации этой реакции. Продукт
конденсации формальдегида с лактозой, так называемый формаминт [48],
применяется в таблетках, которые, если дать им раствориться во рту, осво-
бождают формальдегид и тем самым препятствуют развитию инфекционных
процессов в ротовой полости и в носоглотке. Бутлеров, который открыл
формальдегид, отметил также, что он соединяется с аммиаком, образуя
гексаметилентетрамин, или гексамин (41). Гексамин получают насыщением
40%-ного водного раствора формальдегида газообразным аммиаком с даль-
нейшим выпариванием раствора в вакууме. Гексамин имеет такую же про-
странственную структуру, как адамантан, тетраазапроизводным которого
он является, и как диамонд, что объясняет его высокий показатель рефрак-
ции. Гексамин ведет себя как основание и очень хорошо растворим
в воде.
Четвертичные соединения
467
СН2----N----СН2
| СН2 |
N—СН2~''----N
СН2----N----СН2
(41)
сн2—о-со
I I
о-----с-сн2соон
СН2СООН
(42)
Гексамин обладает сильными антисептическими свойствами, однако его
водные растворы могут применяться внутрь и при этом не вызывают явлений
отравления и симптомов раздражения*. Он широко применяется в медицине
под разными названиями (гексамин, уротропин**, цистамин, цистоган) в ка-
честве антисептика для мочевыводящих путей. Установлено, что в этом
отношении он превосходит салициловую кислоту и любые другие старые
препараты. Гексамин оказывает растворяющее действие на мочевую кисло-
ту, однако маловероятно, что под его влиянием в тех концентрациях, в кото-
рых он присутствует в организме, происходит в какой-либо степени раство-
рение мочевой кислоты. Считают также, что гексамин представляет цен-
ность при ларингите, фарингите и т. д. Соединение гексамина с ангидромети-
ленлимонной кислотой (42) применяется под названиями новый уротропин и
гальмитол.
В качестве антисептиков для мочевыводящих путей в медицину был вве-
ден также ряд других производных гексамина и его сочетаний с другими
веществами. Так, например, амфотропин представляет собой гексаминкам-
форат, цистопурин, формурол и цистазол — сочетания гексамина с ацетатом
натрия, цитратом натрия и бензоатом натрия соответственно. В последнем
из этих препаратов суммируются антисептические свойства бензоата натрия
и гексамина.
ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
В течение многих лет наблюдали, что мыла обладают умеренным проти-
вомикробным действием. Не подлежит сомнению, что моющее действие помо-
гает удалению бактерий с обмываемых мылом поверхностей. Считают, что это
действие обусловлено анионом RCOO’ и что катион Na* при этом не имеет
значения. Такие мыла являются анионными поверхностноактивными аген-
тами. Другие вещества, например четвертичные детергенты, являются
катионными поверхностноактивными агентами: их действие обусловлено
катионом R4N+, а анион СГ никакого влияния не оказывает.
Весь класс катионных веществ, в основном четвертичных соединений,
разрабатывался как класс антисептиков главным образом для общего
употре5ления. Цефирол, или цефиран [49, 50], был одним из первых пред-
ставителей этого класса; он представляет собой смесь алкилдиметилбензилам-
монийхлоридов, в которых длина алкильных цепей варьирует от 8 до 18
атомов углерода. Цефирол нашел применение в Европе в качестве предопе-
рационного асептического средства. Начиная с 1935—1938 гг., в течение
которых цефирол был введен в практику, было выявлено антисептическое
действие многих четвертичных соединений. Большинство из них имеет совер-
шенно определенное строение, как, например, цетилтриметиламмонийбромид
(СТАВ, или цетавлон) (43). Антисептик брадозол представляет собой фенокси-
этилдодецилдиметиламмонийбромид (44) [51].
* Следует иметь в виду, что уротропин иногда вызывает раздражение почек и моче-
вого пузыря.— Прим, перев.
** Это название принято в СССР.— Прим, перев.
30*
468
Гл. 23. Общие антисептики
сн3
СН3(СН2)15-А-СН3 Вг~
Ан3
(43)
—осн2сн2 сн3
XNZ Вг-
CH^CH^jj сн3
(44)
Активность этого класса соединений сохраняется и часто даже усили-
вается, если четвертичный атом азота включают в пиридиновое кольцо, как,
например, в цетилпиридинийхлориде (45). Очень многие довольно сложные
структуры стали доступными для массового применения, например диизобу-
тил-4-крезоксиэтоксиэтилдиметилбензиламмонийхлорид (46), который при-
меняют для импрегнирования пеленок с целью борьбы с «пеленочной сыпью»,
обусловленной брожением мочи. Активность почти всех четвертичных соеди-
нений сильно возрастает в присутствии каталитических следовых количеств
сульфата натрия; это явление еще не получило объяснения. Уже раньше
отмечалось (стр. 19), что оптимальная длина цепи для проявления бактери-
цидного действия четвертичных соединений различна для различных микро-
организмов. Так, для молочнокислой палочки молочных продуктов опти-
мальной является цепь из 8—10 атомов углерода, а для Streptobacterium
plantarum наиболее эффективен диоктилметилбензиламмонийхлорид. Очень
высоко активны такие соединения, как 4-трет-октилфеноксиэтилдиметил-
бензиламмонийхлорид (47), который известен под названиями гиамин 1622,
полимин-D, фемерол.
<(___^N-(CH2)15CH3
С1~»
Н3с-
СН2СН(СН3)2
/ ОСН2СН2ОСН2
сн3
*1
CH2N—сн2—
СН3 С1-
СН2СН(СН3)2
(45) (46)
СНз
I z____ч
(СН3)3ССН2— С—ОСН2СН2О CH2CH2N—сн2—
СН3
СН3
(47)
СН3
Cl-
КРАСИТЕЛИ
Органические красители представляют интерес как с практической
точки зрения в качестве средств, применяемых в терапии, так и с теорети-
ческой точки зрения для разработки теорий механизма действия лекарствен-
ных веществ.
Некоторые заболевания бактериальной или паразитарной природы мож-
но успешно лечить соответствующими сыворотками. Существует, однако,
большое число заболеваний, особенно протозойного происхождения, кото-
рые не поддаются сывороточной терапии. В этих случаях пытаются лечить
химическими веществами. Одно время при лечении многих болезней микроб-
ного происхождения большие надежды возлагались на общие антисептики,
которые оказались столь ценными для хирургии. Однако полученные при
этом результаты оказались в общем разочаровывающими по сравнению
с тем успехом, который сопровождал внедрение антисептиков в хирургию.
Не оправдали возлагавшихся на них надежд различные методы, а именно
внутривенное введение растворов бактерицидных веществ, ингаляция анти-
септических паров (например, паров креозота при туберкулезе) и многие
другие. Этому не приходится удивляться, если иметь в виду, что больший-
Красители
469
ство антисептиков наносят абсолютно такой же вред тканям высших организ-
мов, как и организмам, вызывающим заболевания. Было указано [52],
что большего успеха можно ожидать при лечении болезней, вызываемых не
бактериями, а простейшими. Бактерии, вероятно, принадлежат к числу
наиболее древних живых организмов и, очевидно, приобрели высокую сте-
пень устойчивости к разным воздействиям; простейшие же, по-видимому,
не способны столь совершенно приспосабливаться к условиям окружающей
их среды, а вызываемые ими заболевания, весьма вероятно, появились в бо-
лее близкое к нам время, чем болезни, вызываемые бактериями.
В случае некоторых заболеваний были получены благоприятные резуль-
таты при применений химических веществ избирательного действия, кото-
рые действуют неодинаково губительно на все формы жизни, реагируя изби-
рательно с определенными микроорганизмами, и в этом их действие несколь-
ко сходно с действием сывороток. Эту особенность выражают в следующей
форме: вещества такого типа должны иметь большое сродство к паразитам,
т. е. иметь высокую паразитотропность, но по отношению к организму они
должны быть малоактивны, т. е. обладать низкой органотропностью. В ка-
честве примеров приведем лечение сифилиса и малярии, которые значи-
тельно лучше поддаются специфическому антисептическому воздействию
(сифилис — ртути и мышьяку, малярия — хинину и более современным
лекарственным веществам), чем болезни бактериального происхождения*.
Первые сведения о таком специфическом воздействии и его вероятной
природе были даны Эрлихом [53]. Достигнутый им успех был обусловлен
главным образом тщательным изучением реакций между паразитами и кра-
сителями, которые вносились в окружающую паразитов среду. Эрлих пред-
ставлял себе отношения между красителем и данным определенным типом
клеток как очень важный, имеющий химическое содержание факт. Он считал,
что краситель должен содержать «якорную группировку», благодаря кото-
рой он получает возможность присоединяться к клетке данного типа. Нагляд-
но это можно представить следующим образом: избирательно действующий
химический агент подобен отравленной стреле, острие которой — это опре-
деленная группировка красителя, имеющая избирательное сродство к пара-
зиту и фиксирующаяся на нем, а стержень является носителем бактериаль-
ного яда, который при этом вводится в паразита.
Получение таких веществ не столь простая задача, как .это можно было
бы заключить из изложенного выше. Дело в том, что присоединение ядовито-
го элемента или радикала может нарушить якорное действие других группи-
ровок структуры. С другой стороны, многие красители сами по себе являют-
ся ядами для определенных паразитов. Так, некоторые трифенилметановые
красители, многие азокрасители, являющиеся производными бензидина,
и различные тиазиновые красители, например метиленовый голубой, имеют
сильное паразитоцидное действие. Концепцию Эрлиха о действии лекар-
ственных веществ легко примирить с современными теориями изостериче-
ского замещения; органотропизм Эрлиха — это встройка в организм изостера,
а избирательная токсичность — это неспособность микроорганизма продол-
жать осуществлять жизненные процессы, если изостерическое замещение
достигает существенной степени. Таким образом, очевидно, что основные
взгляды Эрлиха не противоречат современным теориям о действии лекарст-
венных веществ.
Одно время наиболее широко применяемым красителем был кристалли-
ческий фиолетовый (48), о медицинском применении которого было написано
свыше тысячи работ. Феарбрадер и Реншоу [54] использовали этот краситель
в качестве исходного продукта в исследовании зависимостей между химиче-
* Этот взгляд имел под собой основания до открытия сульфаниламидов и антиби-
отиков.—Прим, перев.
470
Гл. 23. Общие антисептики
ским строением и бактерицидным действием. В структурах типа кристалли-
ческого фиолетового важно знать влияние на бактерицидную активность
заместителей, присоединенных к атому азота. Удаление одной метильной
группы, которое приводит к образованию метилового фиолетового (49),
не изменяет активности молекулы или мало влияет на нее. Замена же метиль-
ных групп тяжелыми боковыми цепями, как, например, в формил-фиолетовом
(50), ведет к значительному понижению активности. К такому же результату
приводит замена одного фениламинного остатка замещенной нафтиламинной
группой, как это имеет место в структуре виктории синей (51). Неожидан-
ным оказалось почти полное исчезновение бактерицидной активности в ре-
зультате введения в молекулу нитрогруппы вместо диалкиламинного остат-
ка; это видно на примере бирюзового синего G (52). Подобное же явление
наблюдалось при замене одного из анилиновых остатков нафталиндисульфо-
новыми или нафтолсульфоновыми кислотами. Краситель «патент-синий V»
(CH3)2N-|^\
\/\ / \ +
с=( ) = N(CH3)2C1-
^\/
(CH3)2N-I^j
(48)
Кристаллический фиолетовый
(CH3)2N-|^\
с==\____\ = N(CH3)2 С1-
CH3NH-^J
(49)
Метиловый фиолетовый
С2Н5
МаО38СбН4СН2 \/\ ___ +
С = = N(CH3)2 С1-
Н5С2 '|'|//
\ (50)
N—Формил-фиолетовый
NaO3SC6H4CH2
(CH3)2N——^=\ /—N(CH3)2
Пгсн’ с1~
<¥<-м1
(52)
Бирюзовый синий
Виктория синяя
= N(CH3)2
ci-
Красители
471
>-N(C2H5)2
(53)
Патент синий V
( \ = N(CH3)2 СГ
(54)
Малахитовый
зеленый
(53) также лишен активности. Однако малахитовый зеленый (54) довольно
активен, а значительное упрощение его структуры приводит к аурамину
(55), являющемуся наиболее активным соединением данного ряда.
Аурамин, вероятно, наиболее мощный антисептик в этой группе кра-
сителей, который, кроме того, имеет очень широкий спектр действия. Он
тормозит рост всех испытанных микроорганизмов в разведении 1 : 5000,
а рост Micrococcus игеае он угнетает в значительной степени даже в разведе-
нии 1 : 250 000. В общем трифенилметановые красители обнаруживают та-
кую же избирательность бактерицидного действия, которая свойственна
почти всем бактерицидным веществам.
Из азокрасителей в связи с их бактериостатическим действием иногда
применяются лишь единичные соединения для лечения поверхностных ран,
язв и ожогов; это скарлет красный (56) и его сульфонат, пеллидол (или дима-
зон) (57) [55, 56], азодермин (58) и серениум (59).
(CH3)2N—< >-C=/=\=N(CH3)2Cl-
NH2
Аурамин
(55)
")>-N = N-/____\-N(COCH3)2
'I I
сн3 сн3
(57)
N=N-^ NHCOCH3
(58) СН3
с2н5о-/ \_n=n-^==^-nh2
(59) NH2
Пиридиум (60) — это один из немногих красителей, который выдержи-
вал конкуренцию с сульфамидами и до сих пор очень часто применяется как
антисептик для мочевыводящих путей. Его получают действием фенилдиазо-
нийхлорида на 2,6-диаминопиридин. Неопиридиум (61) представляет собой
натриевую соль карбоновой кислоты, производной пиридиума. Неопиридиум
472
Гл. 23. Общие антисептики
получают путем взаимодействия диазотированной антраниловой кислоты
с 2,6-диаминопиридином. Бактериостатическая активность неопиридиума
равна активности пиридиума, но он менее токсичен. Другим представителем
этого ряда является неотропин (62) [57, 58]; сомнительно, компенсирует
ли более высокую стоимость этого препарата его более высокая активность.
Преимущество азокрасителей этого класса, как считают, состоит в том, что
они действуют не только как антисептики, но и как стимуляторы роста
эпителия над грануляционной тканью ран.
NH2
vZ>-hci
/=\ I I
N = N NH2
(60)
С4Н9О
I
nh2
COONa
(61)
NH2
=N NH2
(62)
ТИАЗИНЫ И АКРИДИНЫ
Метиленовый голубой (63) занял исторически важное место в развитии
химиотерапии красителями. В течение почти 70 лет его использовали в ка-
честве антисептика для кишечника и мочевыводящих путей. Это вещество
применял Эрлих в его ранних опытах по изучению рецепторов; оно стиму-
лировало успешное изыскание противомалярийных средств типа атебрина.
В настоящее время метиленовый голубой не находит уже того широкого
применения, которое он первоначально завоевал; его применяют почти
исключительно для задержки роста бактерий в мочевыводящем тракте у тубер-
кулезных больных.
N NH
^\/ +нг У\/\/Ч
(CH3)2nJ4Jx JxJ-N(CH3)2^hT (CH3)2N-^JxJxJ-N(CH3)2
s+ s
ci- HC1
(63) (64)
Считают, что действие метиленового голубого обусловлено легкостью его
восстановления в лейко-форму (64), которая вновь окисляется в окрашенную
форму; таким образом, возникает окислительно-восстановительная перено-
сящая система. Однако еще не доказано, что бактериостатическое действие
метиленового голубого действительно обусловлено этим обстоятельством.
Независимо от этого окислительно-восстановительная система, образуемая
метиленовым голубым, представляет ценность при лечении цианоза, объясняе-
мого недостатком кислорода или отравлениями кровяными ядами; при этом
инъекция лейко-формы метиленового голубого стимулирует и ускоряет нор-
мальную активность гемоглобина.
Метиленовый голубой получают следующим путем: диметиланилин
(65) растворяют в разбавленной соляной кислоте и превращают его в нитро-
Тиазины и акридины
473
зосоединение (66) действием нитрита натрия; это нитрозосоединение, не
извлекая, подвергают немедленному восстановлению с помощью цинковой
пыли до амина (67). Существенно, что количество кислоты и цинка подби-
рают так, чтобы раствор был нейтральным, и только к концу реакции стал
слабокислым. Прибавляют хлоргидрат диметиланилина и тиосульфат нат-
рия, после чего всю реакционную смесь окисляют бихроматом натрия.
В результате получают в качестве промежуточного продукта для дальней-
шего синтеза аминодиметил анилинтиосульфоновую кислоту (68), которую
конденсируют с еще одним молем диметиланилина; таким образом обра-
зуется циклическая структура метиленового голубого (69).
(CH3)2n-|^
(65)
Hr
(67)
NaNO2 N0 Zn
* (CH^N-I^
(66)
Na2S2O3 f jfS
(CH3)2N-^/!Lsso3H IM-N(ch3)2
(68)
N
i| I Окисление
Na2Cr2O7
(CH3)2N-^ J\/!x^'_N(Ch3)2
s+
ci-
(69)
Акридиновые красители впервые синтезировал Бенда [59] по предло-
жению Эрлиха, который первым испытал их активность. Было найдено, что
акрифлавин имеет очень широкую общую бактерицидную активность. От
первоначального названия трипафлавин, данного этому соединению, отка-
зались, когда установили, что это вещество имеет лишь следовую трипано-
цидную активность. Акрифлавин представляет собой смесь 3,7-диаминоакри-
дина, или профлавина (72), и его хлорметилата (74). Его получают нитрова-
нием 4,4'-диаминодифенилметана (70), в результате чего получается сим-
СН2
z\/\z\
I II I II Нитрование
h2n-1 j v-nHz >
(70)
(73)
itlly Гл. 23. Общие антисептики
метричное динитросоединение (71), которое восстанавливают до тетраамина
и окисляют до профлавина (72). Некоторые диаминоакридины могут быть
получены при окислительной конденсации ж-толуилендиамина с ж-фенилен-
диамином (73).
Клиническая ценность этих красителей была предметом широких спо-
ров. Акридиновые красители, а также аурамин проявляют in vivo выражен-
ную бактерицидную активность, однако, так как для них коэффициенты
Райдела — Уокера сравнительно низки, отношение к ним резко изменилось.
Становится все более очевидным, что коэффициент Райдела — Уокера,
полезный для оценки активности представителей фенольного ряда, не имеет
значения при изучении многих типов бактерицидных веществ.
Флавины, почти не обладающие раздражающими свойствами при на-
ружном применении, оказывают некоторое токсическое действие при введе-
нии в вену, чего и следовало ожидать вследствие наличия в их структуре
двух свободных аминогрупп.
Акрифлавин получают из профлавина [60]. Аминогруппы последнего
защищают путем ацетилирования и образующееся диацетильное соединение
метилируют с помощью метилсульфита или метилтолуолсульфоната в раст-
воре нитробензола. Затем полученное вещество гидролизуют нагреванием
-с соляной кислотой, в результате чего от образовавшегося соединения отще-
пляются ацетильные группы; при охлаждении раствора акрифлавин (74)
выпадает в виде красных игольчатых кристаллов.
/\
СН3 С1’
(74)
Браунинг и сотрудники первыми рекомендовали профлавин и акрифла-
вин для лечения ран, поскольку эти соединения имеют высокую антисепти-
ческую активность, лишены раздражающих свойств, не вызывают токси-
ческих эффектов и не тормозят фагоцитарной активности лейкоцитов и про-
цесса заживления ран. До сих пор клинические данные об этих препаратах,
По-видимому, противоречивы, однако, пользуясь ими, достигают хороших
практических результатов.
Хата [61] изучал иодофлавин (профлавиниодометилат), который ока-
зался менее токсичным, чем соответствующий хлорид, но вместе с тем и ме-
нее активным как бактерицидный агент.
Попытки получить флавин, менее токсичный, чем акрифлавин, привели
к синтезу синфлавина (75), представляющего собой 3,7-диметоксиакридин-
хлорметилат. Он в 2 раза менее токсичен, чем акрифлавин, но равен ему
по бактерицидной активности. Считают, что наличие аминогруппы в
10-положении структуры синфлавина вызывает дальнейшее снижение ток-
сичности.
Моргенрот (62) в 1921 г. начал серию исследований по изучению бакте-
рицидной активности различных производных акридинового ряда. Их общая
•структура (76), по-видимому, является гибридом хинолинового и акридино-
вого типов, как это можно видеть на примерах хинина и плазмохина. Ранние
зксперименты с соединениями, в которых R2=CH2CH2OH, a Ri представ-
ляет собой простую алкильную группу, привели к веществам с умеренным,
Л итература
475
но до известной степени избирательным действием. Моргенрот пришел
к заключению, что группа СН2СН2ОН вызывает снижение бактерицидной
активности, и доказал свое утверждение, показав значительное возрастание
активности у простых 2-алкокси-10-аминоакридинов (77).
(77)
NH2
С2Н5О—
N
(78)
Максимальная эффективность была достигнута введением дополнитель-
ной аминогруппы в 7-положение; хлоргидрат получающегося при этом
2-этокси-7,10-диаминоакридина, или риванол (78), получил широкое клини-
ческое применение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ruehl е, Brewer, U. S. Foods and Drugs Admin. Circular 198, Washington (1931)-.
2. R i d e a 1, Walker, J. Roy. Sanit. Inst., 24, 425 (1903).
3. Reddish, Ind. Eng. Chem., 29, 1044 (1937).
4. Lorrain Smith, Drennen, Rettie, Campbell, В. M. J., 1915, 129;
Lancet, 5th and 12th February, 1916; R e 11 i e, J. S. С. I., 37, 23T (1918).
5. Dakin, В. M. J., 2, 319, (1915); Applied Chem. Rep., 2, 475 (1917).
6. C h a 11 a w a y, J. Chem. Soc., 87, 145 (1905).
7. Dakin, Cohen, Daufresne, Kenyon, Proc. Roy, Soc., B89, 232 (1916);
D a k i n, С о h e n, Kenyon, В. M. J., 1916, 160; I n g 1 i s, J. S. С. I., 37,
288T (1918).
8. Герм. пат. 390658.
9. Chattaway, loc. cit.
10. К г a u s, К г e d e, J. Am. Chem. Soc., 39, 2720 (1917).
11. D aki n, Dunham, Pharm. Journal, 100, 82 (1918).
12. К r a u s, К r e d e, J. Am. Chem. Soc., 39, 2720 (1917).
13. D a k i n, D u n h a m, В. M. J., 1917, 683.
14. Chem. Corps. J., Ap. 9th, 43 (1948).
15. Schmelkes, Marks, J. Am. Chem. Soc., 56, 1610 (1934).
16- S c h m e 1 k e s, H a r n i n g, J. Bact., 29, 232 (1935).
17. G a b r i e 1, С о 1 m a n, Ber., 37, 3657 (1904).
18. Герм. пат. 29771.
19. Герм. пат. 109013.
20. Герм. пат. 87812.
21. Герм. пат. 89243.
22. Герм. пат. 35130, 38423.
23. Герм. пат. 72996.
24. Герм. пат. 106504.
476 Гл. 23. Общие антисептики
25. Герм. пат. 49739.
26. Е i с h о f f, Monatsh. f. pr. Der., 1890, 2; Nei sser, Berl. klin. W., № 19 (1890).
27. Герм. пат. 56830, 61575.
28. Classen, Ber., 28, 1606 (1895); герм. пат. 85930, 86069, 88390; герм. пат.
143596.
29. S i е Ь е г t, Deut. med. W., 7, 256 (1907).
30. Герм. пат. 161725.
31. Герм. пат. 45226.
32. Герм. пат. 72942.
33. Apoth Ztg., 1904, 908.
34. Герм. пат. 117796.
35. Chem. Eng. News, 29, 664 (1951).
36. Runge, Pogg. Ann., 31, 65 (1834); 32, 308.
37. Англ. пат. 279857.
38. Англ. пат. 276010, 280924.
39. J о h n s о n, L a n е, J. Am. Chem. Soc., 43, 348 (1921).
40. Schaffer, Tilley, J. Bact., 14, 259 (1927).
41. Suter, Chem. Rev., 28, 269 (1941).
42. Von Oettingen, N. I. Health Bull., № 190, Washington, 1949.
43. Traub, Newhall, Fuller, Surg. Gyn. Obstet., 79, 205 (1945).
44. Haworth, Hobson, J. Chem. Soc., 1951, 565.
45. Герм. пат. 58129.
46. A r c h e 11 i, Bull. chim. Farm., 55, 649 (1916).
47. Герм. пат. 188506.
48. Герм. пат. 289342, 289910.
49. D о m a g к, герм. пат. 627880, 638005, 681850.
50. В и с к m ann. Fette u. Seifen, 48, 759 (1941).
51. Швейц, пат. 262182.
52. С u s h п у, Proc. Roy. Soc. Med., 2, iv, 49 (1909).
53. Ср. гл. 1.
54. F a i r b г о t h e r, Renshaw, J. S. С. I., 41, 143T (1922).
55. W i 1 1 g e г о d t, L e w i n o, J. Prakt. Chem., 692, 321 (1904).
56. Герм. пат. 253884.
57. Англ. пат. 341588.
58. Horsters, Med. Klin., 27, 811 (1931).
59. Benda, Ber., 45, 1787 (1912).
60. Benda, Ber., 45, 1795 (1912); герм. пат. 243085.
61. Hat a, Kitasato Arch. Exptl. Med., 9, 1 (1932).
62. Morgenrot h, D. M. W., 47, 1317 (1921).
Глава 24
СУЛЬФАМИДЫ
Открытое в 1934 г. сильное губительное действие некоторых сульфами-
дов на бактерии, в особенности на стрептококков, обогатило медицину рядом
ценных лекарственных средств для лечения общей и послеродовой септице-
мии. Первый препарат — пронтозил [1], впоследствии известный под назва-
нием красный пронтозил*, представляет собой 2',4'-диаминоазобензол-4-
сульфамид (1). Вследствие плохой растворимости этого соединения, приме-
нение нашел его хлоргидрат, который растворим [2]. Домагк показал, что
красный пронтозил можно успешно применять для лечения животных, зара-
женных гемолитическим стрептококком. Более высокую бактерицидную
активность ** обнаружил новый сульфамид, который представлял собой
двунатриевую соль 4'-сульфонамидофенилазо-7-ацетиламино-1-оксинафта-
лин-3,6-дисульфоновой кислоты; хорошая растворимость этого препарата
обусловила его введение в практику под названием растворимый пронто-
зил (2) [3].
\-SO2NH2
(1)
ОН
CH3CONH—|-^!\/4-N=N—<~),-so2nh2
NaO3S—SO3Na
(2)
Эти производные пронтозила получают посредством диазотирования
сульфаниламида и присоединения к ж-фени лен диамину, если речь идет о
красном пронтозиле (иначе рубиазоле) [4], или к 7-ацетиламино-1-нафтол-
3,6-дисульфоновой кислоте при желании получить растворимый пронтозил.
Было выяснено, что соответствующие соединения, полученные из о- и
ж-сульфаниламида, как бактериостатические агенты неактивны. Вслед за
* В СССР он изготовлялся под названием красный стрептоцид.— Прим, перев.
** Авторы допускают принципиальную ошибку: все сульфамиды оказывают не
бактерицидное, а бактериостатическое действие.— Прим, перев.
478
Таблица 73
Некоторые производные пронтозила
R'NHSO3—N = NR
R R' Название Литера- тура
^-nh2 1 nh2 COONa | H Красный пронтозил (py- биазол) 1
-<( )>-nh2 H Рубиазол для инъекций 5
nh2 OH
-/ \-COOH nh2 H Салосепт (лютазол) 6
H 72
1
nh2
Г¥¥СНз H 72
OH
y/:^l \/\Z H 72
OH
Zy\-CH3 II Loh \/\z 1 H 72
OH 1
—/ OCH3 H 73
CH(CH3)2
—/ у он H (из тимола) 74
1 CH3 Cl 1
-O>-°h H (из хлор-л»-ксиленола) 75
1 CH3
Сульфамиды
479-
Продолжение табл. 73
R Ri Название Литера- тура
ОН 1 CH3CONH _/XZ\ NaO3S SO3Na z\ J 11 XNZ Натриевая соль 2-(7-аце- тиламино-1-нафтол- 3,6-ди сульфоновой кислоты) - азосульфо- пиридина 72
h2n-L J- NH2 N H Пиридиум 76
красным пронтозилом вскоре был предложен «рубиазол для инъекций» (3),
процесс получения которого заключается в сочетании диазотированного-
сульфаниламида с 3,5-диаминобензойной кислотой [5]. Затем последовал
салосепт (4) [6]. Некоторые из наиболее важных представителей ряда прон-
тозила приведены в табл. 73.
COONa
= 1_
NH2SO,—/ \—N=N_Z nh2
nh2
ОН
= __I
NH2SO2-<^ N=N—Z СООН
* * X У V z
(3)
(4)
Многие из этих сульфамидов применимы для лечения трахомы [7]
и лимфогрануломы [8], а также тифов [91*.
Уже после введения этих препаратов в практику было выяснено, что
в животном организме они восстанавливаются до обычного сульфаниламида
(4), который является сильным противомикробным агентом [10]. Это веще-
ство получило название белого пронтозила**. Дальнейшее исследование
этого соединения и его структурных изомеров осуществил Фурно с сотруд-
никами [11].
Быстрое признание сульфаниламида (синонимы: белый пронтозил,
пронтальбин, стрептолизин, комбардол) как противомикробного средства
при многих заболеваниях (пневмония, стафилококковая*** и стрептококко-
вая септицемия и т. д.) привело к изучению методов его получения. Впервые
это соединение синтезировал Жельмо [12] с помощью реакций, представлен-
ных формулами (5 — 8).
* На возбудителей тифов пи один из препаратов этого ряда практически не действу-
ет.— Прим, перев.
** В СССР этот препарат получил название белого стрептоцида; после того как было
прекращено производство красного стрептоцида, сульфаниламид стали называть просто
стрептоцидом.— Прим, перев.
*** На стафилококков сульфаниламид практически не действует.— Прим, перев.
480
Гл. 24. Сульфамиды
NHCOCH3
(5)
NHCOCH3
\/
i
SO2C1
(6)
HSO3C1
NHCOCH3
NH4OH
—:--->
40-50°
NHCOCH3
so2nh2
(7)
Кислотный
--------->
гидролиз
NH40H т
Cu2O
160° I
HS O3C1
(10) (11)
В настоящее время в промышленности сульфаниламид в больших коли-
чествах получают хлорсульфонированием [13] ацетанилида (9), которое идет
главным образом в иара-положении, и получающийся сульфохлорид (6)
обычным путем с помощью аммиака превращают в сульфамид. Дезацетили-
рование этого продукта осуществляют при помощи кислотного гидролиза
[14]. Другой, потенциально более дешевый метод, начинающийся с хлорсуль-
фонирования хлорбензола (10—11—8), еще не полностью разработан вслед-
ствие трудностей очистки конечного продукта.
Как только была распознана эффективность сульфаниламида, лихора-
дочно начался синтез тысяч его аналогов и производных. Было найдено, что
многие из них превосходят сульфаниламид по своей активности, хотя в об-
щем они более дороги. Обзор работ по этому вопросу был сделан одним из
ранних исследователей в этой области (15), который показал, что из не-
скольких тысяч испытанных соединений данного ряда несколько сотен обна-
руживают активность, а из них около 30 соединений проявляют свойства,
которые делают их пригодными для клинического применения.
При рассмотрении структуры
R'HN—Ъ—SO2NHR
\___Г 2
было отмечено, что орто- и лета-производные не представляют ценности;
значение R' может изменяться только в сравнительно узких пределах*,
радикал же R может широко варьировать и при этом активность соединения
не утрачивается.
Естественно, что предпринимались многочисленные попытки изменять
характер заместителей в бензольном кольце с тем, чтобы повысить активность
сульфаниламидов [16]. Обязательным условием является следующее: ами-
но- и сульфонамидогруппы должны находиться по отношению друг к другу
в геара-положении. Использование в качестве заместителей обычных алкиль-
ных групп снижает активность соединений. Из небольшого числа соедине-
ний этого ряда, приближающихся по активности к сульфаниламиду,
* Для того чтобы соединение было активно in vitro, необходимо, чтобы R' = Н.
Активность in vivo проявляют также и такие соединения, у которых R' имеет различные
значения, при том обязательном условии, что в организме этот радикал отщепляется
и у ароматического ядра остается незамещенная аминогруппа.— Прим, перев.
Сульфамиды
481
наиболее сильными оказались 1-амино-2-метокси-5-метилбензол-4-сульфамид
[(12), R = Н] и его Н,Н-диэтильное производное [(12), R = С2Н5] (17).
Однако терапевтического значения эти соединения не получили. Сьютер
и Вестон показали, что замена 4-аминогруппы на галогены [(13), R =
= С1, Вг, I или F] ведет к утрате активности [18,19], а Дьюинг и др. [20] нашли,
что при ацетилировании аминогруппы сульфаниламида не удается получить
соединений, превосходящих по активности неацетилированное производ-
ное, и лишь изредка получаются соединения, равные по активности неаце-
тилированным.
ОСН3
I = =
h2N—SO2NR2 R—SO2NH2 NaSO3CH2NH— SO2NH2
' I
сн3
(12) (13) (14)
Практически используемое соединение — антикоккин (14) — было
получено при взаимодействии сульфаниламида и натрийформальдегидбисуль-
фата при температуре 90° [21]. Соответствующее формальдегидсульфоксилат-
производное [22, 23] также оказалось активным; оно получило название суль-
фамид EOS.
Изучено большое число Г'О-ацильных производных сульфаниламида.
Некоторые из них приведены в табл. 74. Лишь немногие из этих веществ имели
Некоторые Г'В-ацилсульфамиды
H2NSO2—у.— NHR
Таблица 74
В Название В (В=сульфаниламид) Литера- тура Активность в отношении стрептококков (актив- ность сульфанил- амида^ 00)
—сосн3 Ацетил 24 30
-СОСН2СН3 Пропионил 24 60
— СО(СН2)2СН3 Бутирил 24 60
— СО(СН2)4СН3 Гексоил 24 100
— СО(СН2)6СН3 Гептоил 24 60
— СО(СН2)10СН3 Лаурил 24 0
-СО(СН2)2СООН Сукцинил 24 30
— СОСН2С1 Хлорацетил 25 Низкая
— СОСНС12 Дихлорацетил 25 »
-СОСС13 Трихлорацетил 25 »
— СОСН2Вг Бромацетил 25 »
— СОСН(ОН)С6Н5 Фенилглик олил 26 100
НООС— -°c-U N Супрон, стрептал 27 100
_ ос — , 1 (соединение 1 |1 ацетилированс \/у N1) N Фталилсульфацетамид Активен по отношению к возбудителю холеры
31 Дайсон и Мей
482
Гл. 24. Сульфамиды
более или менее широкое применение. Более ценные продукты были получе-
ны при введении к азоту аминогруппы заместителей другого типа. Так, сеп-
тазин (15) и солюсептазин (16) [28, 30], являющиеся практически пригод-
ными бактериостатическими средствами, были получены в результате восста-
новления шиффовых оснований, образующихся между сульфаниламидом,
с одной стороны, и соответственно бензальдегидом и коричным альдегидом—
с другой. В первом случае использовали обычные восстанавливающие аген-
ты; во втором случае восстановление и одновременное введение в молекулу
группы SO3Na осуществлялось при помощи бисульфита натрия.
__^-ch2nh~/___\-SO2NH2
(15)
/ СН—СН2—СН—NH—SO2NH2
SO3Na SO3Na
(16)
Для получения более активных веществ предпринимались также много-
численные попытки вводить к атому N4 в качестве заместителей тяжелые
молекулы. Это не дало существенного успеха, за исключением соединений
с остатками сахаров, которые часто являются водорастворимыми и актив-
ность которых эквивалентна содержанию в них сульфаниламида. В каче-
стве примера таких соединений приведем лактозид сульфаниламида,
известный под названием растворимый антистрептин. Соединения, содержа-
щие в качестве заместителей у N4 остаток мочевины [(17), R = О] или тио-
мочевины [(17), R = S], а также амидин (18) сходны по своей активности
с самим сульфаниламидом, но не имеют никаких практических преиму-
ществ [32].
HN
H2NCRNH—SO2NH2 ^с—SO2NH2
h2nZ
(17) (18)
N1 -АЦПЛПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФАНИЛАМИДА
Наиболее известным представителем этой группы является, вероятно,
альбуцид, №-ацетилсульфаниламид* (21). Его получают реакцией между
ацетилхлоридом и 4-нитробензолсульфамидом (19); при этом образуется
нитросоединение (20), которое легко восстанавливается до альбуцида
(21) [33].
so2nh2 so2nhcoch3 so2nhcoch3
п СН3СОС1 Z\ Восстановление У\ 1 II
и 1 у
Ао2 no2 nh2
(19) (20) (21)
* В СССР этот препарат производится под названием сульфацил; его хорошо рас-
творимая натриевая соль называется растворимым сульфацилом.— Прим, перев.
Таблица 75
Некоторые Ni-замещенные сульфаниламиды
H2N— >-SO2NR'R"
R' R" Название Лите- рату- ра Примечание
Ацилы
— СОСНз — СОСН=С(СН3)2 н н Альбуцид Иргамид 34
— СО -/ СН3 н Иргафен 34 Активен по отноше- нию к Е. coli
СНз
-СО(СН2)10СН3 н н-Додеканоилсуль- фаииламид 35 Проявляет защитное действие при ту- беркулезе [36, 37}
-so2-<( ^-nh2 н Дисульфаннламида 35, 38 Высокоактивен
— S02——nh2 R" = R' Трисульфаннламид 39 Бактериостатический агент
Алкилы
С2Н5 н №-Этилсульфанил- амид 40 Большое понижение
C3H7 с4н9 С3Н7 н Ди-№-пропилсуль- фаннламид Nl-Бутил сульфанил- амид 40 40 бактериостатичес- кой активности )
—сн2сн2он —CH2CONH2 —conh2 —csnh2 — ОН н н н н н (ацети- лирова- ние при №) №-[3-Оксиэтилсуль- фаниламид л-Аминофенил суль- фонацетамид Эувернил, уросуль- фан6 Бадионал, фонтамид №-Ацетил-№-окси- сульфаниламид 41 42 44, 45 46 43 Растворим и актив- ность равна актив- ности сульфанил- амида
a В СССР препарат производился под названием дисульфан.—Прши. иерее.
® Под этим же названием препарат производится в СССР.—Прим, перев.
31*
484
Гл. 24. Сульфамиды
Сведения, относящиеся к простым №-замещенным сульфаниламида, сум-
мированы в табл. 75. Ни одно из этих соединений не представляет большого
интереса с химической точки зрения; их получают с помощью стандартных
методов.
Синтезировано большое число К1-арилпроизводных сульфаниламида.
Некоторые из них, и главным образом ряд улирона, обнаружили особую
активность в отношении гонококков, но ни один не получил широкого рас-
пространения. Некоторые из этих соединений представлены в табл. 76.
Некоторые №-арилсульфаниламиды
nh2—so2nhr
Таблица 76
R Название Лите- рату- ра Примечание
Свн5 -<Z>N°2 NO2 —/ NHCOCH3 где R'—галоген 2 SO2NH2 -/ SO2NHCH3 -^22^- SO2N(CH3)2 R' = R " f R' = CH3 / R"4R"=R"'=h / \ fR' = H < > <R" = CH3 4 ' LR'"=OH CO 1 \ZI/N г so2nh у 1 Вг Сульфаниланилид №-(2,4-Динитрофенил)- сульфаниламид N !-(4-Ацетиламинофе- нил)-сульфаниламид №-(4-Галогенофенил)- сульфаниламид Улирон (улерон) Неоулирон Улирон-С №-(3-Нафтохинонил)- сульфаниламид Беморал (3',5'-дибром- анилид хинолин-8- сульфоновой кислоты) 47 48 49 50, 54 51 51 51 52 52 52 53 Умеренная актив- ность Проявляет специ- фическую актив- ность в отноше- нии газовой ган- грены Не представляют большого интереса Все проявляют спе- цифическую ак- тивность в отно- шении гонококков ) Особенно активны в £ отношении пнев- ] мококков Высокоактивен Проявляет противо- малярийную ак- тивность
^-Ацилпроиаиодные сульфаниламида 485
Первым действительным успехом в ряду сульфаниламидов был осущест-
вленный Ивинсом и Филлипсом [55] синтез N'-пиридилсульфаниламида*
(R' = Н; R = 2-пиридил) (22). Как показал Уайтби [56], это вещество
имело существенные преимущества перед самим сульфаниламидом. Введение
этого соединения в терапию пневмонии явилось, вероятно, наиболее успеш-
ным достижением химиотерапии до сих пор. Оно полностью изменило клини-
ческий аспект данного заболевания, устранив кризис и снизив смертность
при кокковых пневмониях от одного случая на каждых четырех больных до
одного случая на 25 больных. В настоящее время это соединение заменено
рядом менее токсичных аналогов, некоторые из которых приведены в табл 77.
NH2
I /\/
SO,— NH N
(22)
При производстве самого сульфаниламида в качестве промежуточного
продукта получается 4-ацетиламинобензолсульфохлорид (6), который пред-
ставляет собой один из существенных этапов в синтезе более сложных суль-
фамидов. При проведении реакции между этим соединением и соответствую-
щим гетероциклическим амином получается ацетильное производное заме-
щенного сульфаниламида, являющегося целью синтеза; это производное
можно дезацетилировать путем щелочного гидролиза
CH3CONHC6H4SO2C1+NH2R —> CH3CONHC6H4SO2NHR NH2CeH4SO2NHR.
Таким образом, с химической точки зрения интерес представляет получение
гетероциклических аминов. 2-Аминопиридин получают прямым аминирова-
нием пиридина амидом натрия по методу, впервые разработанному Чичиба-
биным. Получение 2-аминопиримидина (27) не столь просто, так как прихо-
дится создавать всю кольцевую структуру. Наиболее удобным исходным
материалом для этого синтеза является яблочная кислота (23). Ее дегидрати-
руют в олеуме; одновременно происходит отщепление СО2 и обра-
зуется формилуксусная кислота (24), которая в результате реакции с гуани-
дином дает изоцитозин (25). Последний превращают через енольную форму
в 4-хлор-2-аминопиримидин (26), из которого в результате восстановления
получают аминопиримидин.
СООН НОСН
I -ч
но—сн сн /\ /Ч
I -СО2, +Н2О I N I POC13 N I
” NH+COOH —* h2N-! Jco ” H2N-4 J—Cl
II 2 \/ 2 \Z
СООН /\ NH N
H2N nh2
(23) (24) (25) (26)
Восста-
новле-
ние
N I
н?А 1
N
(27)
* В СССР это соединение производилось под названием сульфидин. С появлением
менее токсичных препаратов этого ряда оно было снято с производства.— Прим, перев»
Таблица 77
Некоторые гетероциклические сульфамиды
Значение R в структуре NH2CeH4SO2NHR Название Актив- ность по сравне- нию с сульфа- нилами- дом в отно- шении Е. coll Примечание
Н Сульфаниламид 1 Исходное соединение
2-Пиридил Сульфапиридин 20 ' В настоящее время в
z\ U N 2-Пиримидил (М. and В 693; эубазин) Сульфадиазина (пи- 20 основном вытеснен другими соединения- ми; сохранил значе- ние только против Klebsiella phewnoniae Общее применение при
z\ N 2-(4-Метил)-пиримидил римал, дебенал) Сульфамеразин6 (ме- 30 кокковых инфекциях и при Shigella Особенно ценен против
z\ N jj-СН3 N 2-(4,6-Диметил)пиримидил тилдебенал) Сульфаметазинв 30 пневмококков Для общего применения
СН3 Z\ N II A J1—СНз N 2-Пиразинил (аристамид, элко- зин) Сульфапиразин 20 и против пневмокок- ков Особенно пригоден про-
N -0 N 2-Тиазолил Сульфатиазолг (ци- 50 тив Hemophilus influ- enzae (менингит) Для общего применения.
41 S 2- (4-Мети л) тиазолил N—п—СН3 д II S базол, элеудрон) Ультрасептилд [57] Особенно эффективен при стафилококковой инфекции и при бу- бонной чуме (Paste- urella pestis) По бактериостатической активности превосхо- дит сульфатиазол, но вызывает раздраже- ние почек
Продолжение табл. 77
Значение R в структуре NH2CeH4SO2NHR Название Актив- ность по сравне- нию с сульфа- нилами- дом в отноше- нии Е. coli Примечание
2-(5-Этил)тиодиазолил N—N -UU S Глобуцид [58]; его метиловый аналог называется люко- зил Очень хорош при лече- нии гонорреи
2-Диметилизоксазолил СНз я и СНз JI N Хо 2-Хиноксалил N -(л Гантризин (сульфи- зоксазол) Сульфахиноксалин 10 Хорош при инфекциях, вызванных бактерия- ми группы Е. coli Очень медленно выде- ляется и позволяет поддерживать высо- кую [концентрацию в крови в течение 24 час при низкой дозировке препарата
Амидин Сульфагуанидине 2 Очень хорош при забо-
NH (гуаницил, суль- (Shige- леваниях, вызванных
—NH-C^ nh2 фагуаницил) Па) 10 (Е. coli) A. dysenteriae, S. ра- radysenteriae [60, 61] и возбудителями груп- пы Е. coli Ценно при гоноррее и мягком шанкре
Сукцинилсульфатиазолил (й=2-тиазолил и группа СОСН2СООН при N4) Сульфасукцидин (сульфасуксидин) 30 Применяется при инфек- циях, вызванных группой Е. coli
Фталилсульфатиазолил (R= = 2-тиазолил и при N4 за- меститель _со"П> ноос Сульфафталидин® (сульфаталидин; та лен др он) [62] 30 То же
В СССР приняты следующие названия препаратов: асульфазин; 6 метилсульфазин; в сульфади-
мезин; г норсульфазол; д сульфазол (снятие производства); ® сульгин; ж фталазол.—Прим, перев.
488
Гл. 24. Сульфамиды
Известно несколько других путей получения изоцитозина, начинающих-
ся с клайзеновской конденсации этилформиата с этилацетатом, что приво-
дит к образованию формилуксусного эфира (24). Получение соответствующих
метильного и диметильного производных проводят по аналогичной методи-
ке, используя при этом подходящие исходные продукты.
Синтез аминопиразина представляет большие трудности. Первоначаль-
ный метод [63] был усовершенствован [64, 65], но даже и в настоящее время
он требует дорогого исходного материала и дает небольшой выход конечного
продукта. В качестве исходного материала используют хиноксалин (28),
который при окислении перманганатом превращается в пиразин-2,3-дикарбо-
новую кислоту (29). Последняя при нагревании легко теряет СО2 и образует-
ся продукт [(30), В. = ОН], превращение которого через эфир (31) в амид
(32) осуществляют классическим методом. При действии гипохлорита нат-
рия на этот амид образуется аминопиразин (33).
N
N
(28)
NaMnOa
NaOH
N
СООН
1^/- соон
N
(29)
-со2
N
COR
Н ”2
(30)R = OH (33)
Этерификация | t
(31) R = OCH3
NH4OH I
(32) ft = NH2 ---
NaOCl
Синтез 2-аминотиазола (36) несложен и дешев. Винилацетат (34) хло-
рируют при низкой температуре [66], в результате чего получают 1,2-ди-
хлорэтилацетат (35), который с тиомочевиной дает 2-аминотиазол (36). Другой
путь синтеза заключается в хлорировании винилацетата в этиловом спирте;
при этом образуется 2-хлорацетальдегиддиэтилацеталь (37), который с тио-
мочевиной образует 2-аминотиазол с хорошим выходом [67]. Более старый
метод основан на взаимодействии с тиомочевиной хлорацетальдегида (39),
который получают из а,р-дихлорэтилового эфира (38). Заключительный
этап синтеза сульфатиазола состоит в реакции между 2-аминотиазолом и
4-ацетиламинобензолсульфохлоридом с последующим дезацетилированием
продукта реакции. Описаны также процессы, при которых тиазоловое коль-
цо образуется на последнем этапе синтеза, однако они экономически невы-
годны для промышленного производства.
СНОСОСН3
II
СН2
(34)
С12+С2Н5ОН
СН(ОС2Н5)2
(!н2С1
(38)
(39)
(37)
Литература
489
Существуют интересные представители ряда сульфамидов, которые,
строго говоря, нельзя отнести ни к одной из ранее указанных классифи-
кационных групп. К таким веществам относится марфанил, или сульфами-
лон, 4-(аминометил)бензолсульфамид (42). Это соединение более активно,
чем сульфаниламид и в отличие от обычных сульфамидов его действие не
тормозится 4-аминобензойной кислотой [68]. Здесь, по-видимому, следует
вспомнить, что одно из наиболее датзно открытых и наиболее удивительных
свойств обычных сульфамидов заключается в том, что их действие подав-
ляется в присутствии 4-аминобензойной кислоты. Впрочем, зтот факт уже
раньше был подробно обсужден (см. стр. 32—34). Другой сульфамид, дейст-
вие которого не тормозится 4-аминобензойной кислотой,— это гидроксил-
аминный аналог (43).
CH2NHCOCH3 CH2NHCOCH3 ch2nh2
1
1 II C1SO3H 1 II NH4OH HONH-/ У~SO2NH2
\z \z 1 \z
SO2C1 1 SO2NH2
(40) (41) (42) (43)
(44), бис-Глюкозасульфонат, промин
(45), бис-Формальдегидсульфоксилат,
диазон
(46)
Марфанил получают [69, 70] ацетилированием бензиламина, которое
проводят обычным методом. Образовавшийся продукт (40) хлорсульфони-
руют при помощи хлорсульфоновой кислоты и получающийся при этом
4-сульфохлорид (41) гидролизуют концентрированным водным раствором
аммиака до марфанила (42).
Хотя промин (44), диазон (45) и промизол (46) не являются сульфами-
дами и будут рассмотрены среди туберкулостатических веществ (гл. 29),
здесь интересно отметить сходство их структуры со структурой активных
сульфамидов.
Замена бензольного ядра в структуре сульфаниламида тиофеновым коль-
цом (50) дает соединение с исключительно высокой активностью в отноше-
нии возбудителя чумы Pasteurella pestis. Оно примерно в 5 раз активнее
сульфатиазола и соответственно более токсично для организма-хозяина [71].
Это соединение можно получить из 2-нитротиофена (47) посредством хлор-
сульфонирования (48) с последующим амидированием (49) и восстановле-
нием водородом в присутствии никеля Ренея (50).
Н и C1SO3H || || SO2C1 NHs || || SO2NH2 h, || || SO2NH2
O2N—\/ O2N—\/ O2N—H2N—
s S s s
(47) (48) (49) (50)
490
Гл. 24. Сульфамиды
ЛИТЕРАТУРА
1. Mietzsch, Klarer, герм. пат. 607537 (1935), Med. u. Chem., 4, 74 (1942).
2. D о m a g k, Deut. Med. Woch., 61, 250 (1935).
3. Герм. пат. 638701.
4. Levaditi, Vaisman, Presse med., 43, 2097 (1935).
5. Levaditi, Presse Med., 44, 1775 (1936).
6. G о i s s e d e t, C. R. Soc. Biol., 121, 1082 (1936).
7. L a и b e r, Klin. Monats. Augenheilk., 108, 460 (1942).
8. Levaditi, C. R. Soc. Biol., 131, 40 (1939).
9. Burg, Klin. Woch., 21, 709 (1942).
10. Trefouel, Trefouel, Nitti, Bovet, C. R., 120, 756 (1935). Presse Med.,
45, 839 (1937).
11. F о и r n e a и et al., C. R. Soc. Biol., 122, 228 (1936).
12. G e 1 m o, J. Prakt. Chem., 77, № 2, 372 (1908).
13. Пат. СССР 65871.
14. Bui z, Ber., 70, 133 (1937).
15. N or the y, The sulphopamides and allied compounds, A. C. S. Monograph № 106,
1948.
16. J e n s e n, S c h m i d t, Immun. exp. Therap., 102, 261 (1942).
17. Швейц, пат. 209122, 203550.
18. Suter, Weston, J. Am. Chem. Soc., 62, 604 (1940).
19. Так называемая 4-группа; см. Crossley, Northey, Hultquist J. Am.
Chem. Soc., 60, 2217 (1938).
20. Dewing, Gray, Platt, Stephenson, J. Chem. Soc., 1942, 239.
21. Англ. пат. 462765.
22. В а и e r, J. Am. Chem. Soc., 61, 617 (1939).
23. Герм. пат. 681684; бельг. пат. 462765.
24. Miller, Rock, Moore, J. Am. Chem. Soc., 61, 1198 (1939).
25. Bergmann, Haskelberg, J. Am. Chem. Soc., 63, 2243 (1941).
26. Пат. США 2117260.
27. Швейц, пат. 206622.
28. Пат. США 2235145.
29. Франц, пат. 812053.
30. Франц, пат. 831366; англ. пат. 487378.
31. Герм. пат. 750740, 736661.
32. Шведск. пат. 97845.
33. Швейц, пат. 222047, 222048.
34. Р u 1 v е г, М а г t i n, Arch. exp. Path. u. Pharm., 201, 491 (1943).
35. Crossley, Northey, Hultquist, J. Am. Chem. Soc., 61, 2950 (1939).
36. Climenko, Proc. Soc. ExptL Biol. Med., 43, 624 (1940).
37. Climenko, Schmidt, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 43, 622 (1940).
38. Франц, пат. 843429.
39. Франц, пат. 854325.
40. A mu ndsen, Malentachi, Science, 93, 286 (1941).
41. S e'p p, Ann. chim. Farmac., 1939, 32.
42. Jensen, Lundquist, Dansk. Tids. Farmac., 14, 129 (1940).
43. Moore, J. Am. Chem. Soc., 62, 1646 (1940).
44. Франц, пат. 869935.
45. Франц, пат. 869964.
46. Н е i n г i с h i s, D. M. W., 70, 561 (1944).
47. Butte, Lancet, 1936, i, 1286.
48. Domagk, Klin. Woch.
49. Франц, пат. 868714.
50. Crossley et al., J. Am. Chem. Soc., 60, 2217 (1938).
Л ите ратура
491
51. Meitzsch, К 1 а г е г, Med. u. Chem., 4, 74 (1942).
52. Sjogern, Berlin, Kem. Tids., 54, 200 (1942).
53. Пат. США 2494930.
54. Mooradian, Leubnet, J. Am. Chem. Soc., 69, 2067 (1947).
55. Ewins, Phillips, белы. пат. 512145.
56. Whitby, Lancet, 1938, i, 1210.
57. В i e t e r, J. A. Med. Assoc., 116, 2231 (1941).
58. S c h г e и s, Klin. Woch., 21, 14 (1942).
59. W e i j 1 a r d, T i s h 1 e r, E r i к s о n, J. Am. Chem. Soc., 66, 1957 (1944).
60.. Dewing, Foster, Nature, 148, 24 (1941).
61. Dewing, Foster, Swiss. Apothek. Zrg. 3, 777 (1943).
62. Angelo, Am. J. Surg., 70, 354 (1945).
63. Gabriel, Sown, Ber., 40, 4850 (1907).
64. Hall, Spoerri, J. Am. Chem. Soc., 62, 664 (1940).
65. S a n s v i 1 1 e, S p о e r r i, J. Am. Chem. Soc., 63, 3153 (1941).
66. Пат. США 2242237 (1941).
67. Пат. США 2330223 (1943).
68. Green, Bielchowshy, Brit. J. Exptl. Therap., 23, 13 (1942).
69. Герм. пат. 726386.
70. Герм. пат. 730120.
71. L е w, N о 1 1 е г, J. Am. Chem. Soc., 72, 5715 (1950).
72. W i 1 1 s t a e d t, Svensk. kem. Tijd., 54, 223 (1942).
73. Швейц, пат. 190547.
74. Швейц, пат. 199674.
75. Швейц, пат. 199675.
76. М а г i g i n i, Atti. R. Acad., Ital., 1, 452 (1940).
Глава 25
ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИЕ
СОЕДИНЕНИЯ
Соединения ртути, мышьяка, сурьмы и висмута применяются в медицине
с давних пор. Обнаружение железа, меди и молибдена в пигментах крови
высших животных, рыб и насекомых и подтверждение того факта, что вита-
мин В12 представляет собой соединение кобальта, позволили предположить,
что соединения многих металлов принимают участие в биохимических про-
цессах. Настоящая глава, однако, посвящена главным образом лекарствен-
ным веществам, содержащим связь металл — углерод, а именно соедине-
ниям ртути, золота, мышьяка, сурьмы и висмута.
РТУТЬ
Соединения ртути, применяемые в терапии, могут быть разделены на
три большие группы:
1. Противосифилитические препараты.
2. Общие антисептики.
3. Мочегонные средства.
Эти группы несколько перекрывают друг друга, но в общем можно ска-
зать, что вещества, разработанные для лечения сифилиса, не подходят в
качестве общих антисептиков и мочегонных средств, и наоборот.
Химиотерапия сифилиса основана на общем представлении, что соеди-
нения ртути, мышьяка и висмута губительно действуют на возбудителя
этой болезни; токсичность же данных соединений для организма-хозяина
можно варьировать, внося изменения в их химическую структуру. Химио-
терапия сифилиса получила сильное развитие в связи с изучением производ-
ных мышьяка, и принятые в практике лекарственные средства типа саль-
варсана приобрели почти универсальное применение. Однако их использо-
вание не всегда дает одинаковый успех. Существующее положение правильно
описал Фурно: «Кое-кто мог думать, что огромный и заслуженный успех
сальварсана и других препаратов мышьяка положит конец изысканиям среди
производных ртути, однако, как ни странно, в действительности произошло
совершенно обратное, и интенсивность исследований в этой области еще
никогда не была так высока, как в последние несколько лет» [1]*
* Это высказывание Фурно, относящееся к 1919 г., в настоящее время представляет
только исторический интерес. В связи с открытием высокой противосифилитической
активности пенициллина не только соединения ртути, но и соединения мышьяка потеряли
то значение, которое они имели в химиотерапии сифилиса.— Прим, перев.
Ртуть
493
Следует помнить также, что использование ртутных препаратов прочно
укрепилось задолго до введения в практику современных препаратов мышья-
ка, а умеренный успех, сопровождавший применение внутримышечных
инъекций каломели и взвеси Лембкина, делал многих приверженцами этого
метода и давал им основания ожидать от исследователей усовершенствования
ртутных препаратов. Существует одна любопытная черта терапии препара-
тами ртути: в противоположность препаратам мышьяка у ртутных препара-
тов отношение лечебной дозы к токсической является почти постоянным.
В то время как у препаратов мышьяка терапевтический индекс может быть
повышен в значительной степени, у препаратов ртути их токсическая и
лечебная дозы в одинаковой мере зависят от содержания ртути в препарате.
Из этого, однако, не следует, что ртутноорганические препараты не могут
быть улучшены —далеко не так! Целями исследований в данной области
является получение препаратов: а) безболезненных при инъекциях, б) бы-
стрее действующих на первичный очаг заболевания, чем органические пре-
параты мышьяка, и в) обладающих лечебным действием во второй и третьей
стадиях заболевания. Последние две цели были в значительной степени до-
стигнуты.
Известны пять типов препаратов ртути:
1. Галеновы ртутные препараты, часто состоящие из соединений ртути
или ее простых солей с жирами, маслами и антисептиками.
2. Простые соли ртути с органическими кислотами.
3. «Полусоли» ртути, представляющие собой такие ее соединения, в ко-
торых одна ее валентность связана с углеродом, а вторая — с кислотным
радикалом. В качестве примера таких соединений приведем фенилмеркур-
ацетат C6H5HgOCOCH3.
4. Металлоорганические соединения ртути, в которых обе Jee валент-
ности связаны с атомами углерода, например диэтилртуть.
5. Соединения ртути, в которых последняя присоединена к атомам азота,
например меркурсукцинимид (1).
СН,—СО. /СО—СН,
| )N-Hg-N/ |
сн,—со' хсо—сн,
(1)
Галеновы ртутные препараты, как, например, ртутные мази и суспен-
зии, содержащие металлическую ртуть, достаточно хорошо описаны в фарма-
цевтической литературе, и поэтому здесь мы не будем их рассматривать.
Антисептические свойства простых солей ртути обусловлены действием
иона ртути. Их применение берет начало от старинного использования су-
лемы для обеззараживания хирургических инструментов и предоперацион-
ной подготовки тканей. Сулема удовлетворяет очень немногим требованиям,
предъявляемым к идеальным общим антисептикам: она растворяется, но
медленно, и образует разбавленные растворы, очень ядовита, соединяется
с белками и сходными веществами, образуя нерастворимые продукты. В
настоящее время при лечении сифилиса растворимые соли ртути применяют
мало, если их вообще применяют.
Ртутные антисептики
Легкость, с которой ртуть присоединяется к ароматическому ядру,
привела к синтезу большого числа соединений, получаемых путем про-
стого процесса «меркурирования». Связь Hg — С содержится даже в соеди-
нениях, представляющих простые соли, как, например, в меркурированных
салициловых кислотах (2 и 3), которые получают обработкой метилсалицилата
494
Гл. 25. Элементоорганические соединения
меркуровой кислотой с последующим омылением продукта реакции [2,3].
О—
ОН
(2)
HgBO2
HgOCOCH3
(4) (5)
Аналогично фенилмеркурборат (4) и фенилмеркурацетат (5) являются
хорошими антисептиками для обеззараживания покровов, но, конечно,
слишком токсичными для внутреннего применения. К наиболее широко при-
меняемым представителям этого ряда относится афридол (6), 4-оксимеркури-
о-толуиловая кислота, которая применялась с 1914 г. для стерилизации
мыла [4]. Этот препарат получают меркурированием о-толуиловой кислоты
ацетатом ртути с последующим гидролизом образующегося меркурацетата
посредством обработки слабой щелочью. Соответствующее производное
N-ацетилантраниловой кислоты под названием токсилан (7) также приме-
нялось. В ограниченной степени находили также практическое применение
два сходных соединения: меркурозал, представляющий собой натриевую
соль 2-оксимеркур-6-карбоксифеноксиуксусной кислоты (8), и азурол (9),
или глициновая соль 2-оксимеркур-6-хлорфеноксиуксусной кислоты. Эти
соединения получают при помощи метода, сходного с методом получения аф-
ридола [5].
СН3 NHCOCH3 COONa Cl
I I I I
COONa XL—COONa XL—OCH,COONa /\-ОСН2СОО~
III I I H X I II ’
\/ HgOH HgOH
I I +
HgOH HgOH NH3CH2COOH
(6) (7) (8) (9)
Попытки инъекций азурола, который в расчете на единицу веса препа-
рата в 10 раз менее токсичен, чем сулема, привели к обнаружению мочегон-
ных свойств этой группы соединений и открыли путь к получению ртутно-
органического мочегонного средства новазурола, представляющего собой
соль диэтилбарбитуровой кислоты и 2-оксимеркур-6-хлорфеноксиуксус-
ной кислоты [6] (см. также гл. 17). Существует ряд патентов на различные
варианты заместителей в ядре и кислотных компонентов в молекулах типа
азурола [7—9]. Атом хлора заменяли атомом фтора [10], однако при этом
не было получено никаких преимуществ. В результате меркурирования
сульфаниламида образовалось соединение со связью —N— Hg — N — (Ю),
являющееся сильным антисептиком. Его получили путем прибавления рас-
четного количества раствора сулемы к сульфаниламиду, растворенному
в разбавленном растворе карбоната натрия. По-видимому, широкого приме-
нения это соединение не получило.
Запатентованы также многие другие соединения, и в том числе меркур-
аминосульфонат калия Hg=NSO3K, а также предложенный Кольбе и
Шейтлином' сульфаминодиметилпиразолонмеркургидроксид (11), который,
по данным Кольбе, является исключительно ценным соединением для лече-
ния сифилиса. Странно и довольно печально то, что со времени первой рабо-
Ртуть
495
ты об этом соединении и оно, и многие другие соединения этого типа оказа-
лись преданными забвению.
СН3
NHSO3HgOH
(п)
Совершенно новое направление получили исследования в результате ра-
боты Фурно [12] j который установил, что 2-хлормеркур-4-нитрофенол (12),
являющийся высокотоксичным веществом, почти равным в этом отношении
сулеме, может быть превращен в диарил соединение (13), которое почти не-
токсично и столь же безопасно, как само нитросоединение, и выделяется
в неизмененном виде с мочой. Восстановление этого соединения до диамина
сопровождается появлением токсических свойств. При ацетилировании
этого диамина образуется 2,2'-диокси-5,5'-диацетиламинодифенилртуть—
соединение с выраженным действием на первичную язву при эксперимен-
тальном сифилисе. Хотя это соединение оказалось непригодным для клини-
ческого применения, оно открывает новый путь исследований.
ОН ОН 1 он он ОН
А|-Н&с1 А- -Hg-jA ИГ1*8' ! II
и 1 Ч/ 1 Y у
1 no2 ,no2 no2 CH3CONH NHCOCH;
(12) (13) (14)
Ртутная соль фенол-п-сульфоновой
кислоты, или гидраргирол,^ как
Hg
считают, не осаждает белков и не вызывает коррозии металлических
инструментов. Более стойкая двойная соль этого вещества и тартрата аммо-
ния C12H10OgS2Hg-4C4H4Oe (NH4)2-8H2O была введена в практику под
названием астерол [13]. Это соединение растворяется в воде с образованием
прозрачных нейтральных растворов, при действии на которые сероводорода
ртуть из них не осаждается. Водные растворы астерола не осаждают белка
[14]. Хотя бактерицидные свойства у астерола в 2 раза слабее, чем у сулемы,
он имеет те преимущества, что его действие не ослабевает в присутствии
белка и он более глубоко проникает в ткани. Астерол не прижигает раневых
поверхностей и не портит металлических инструментов. В связи со всеми
этими достоинствами астерола он рекомендован для применения в хирургии.
Тимегол, соединение, сходное с гидраргиролом, представляет собой
ртутно-калиевую соль тимол-п-сульфоновой кислоты.
Подобный ему препарат был получен взаимодействием окиси ртути
и щелочного раствора фенолдисульфоновой кислоты в молекулярных соот-
ношениях [15]. Этот препарат был назван гермофенилом, он растворим в
5 частях воды. Считают, что меркуртиосульфат калия также не оказывает
раздражающего действия и легко растворим.
496
Гл. 25. Элементоорганические соединения
Растворимые препараты ртути, которые не портят металлических пред-
метов, издавна применялись в Англии в виде меркуриодида калия, к которому
добавляли щелочной карбонат. В Германии были введены в практику сход-
ные соединения: цианид ртути, цианат и n-фенолсульфонат, которые также
прибавляли к щелочному карбонату [17].
ЗОЛОТО
Химиотерапевтическое применение золота началось в XIII в. Роджер
Бекон и Парацельс рекомендовали препарат золота «aurum potabile» для лече-
ния проказы. Хрестиен во второй половине XVIII в. назначал двойной хлорид
золота и натрия для лечения туберкулеза и сифилиса. Позднее для лечения
туберкулеза применяли более сложные комплексные соединения золота.
Золото, особенно в виде цианоаурата калия, оказывает in vitro значи-
тельное действие на возбудителей туберкулеза. Ограниченный эффект
наблюдается также in vivo. Предпринималось много попыток получить более
эффективные соединения золота. Одно из первых таких соединений — ауро-
кантан — представляло комплекс, состоящий из этилендиамина, цианистого
золота и кантаридина; другое соединение — ауролин — это основной хло-
рид золота с натрием и медью (AuCl3-NaCl)2- Au(OH)2-CuC12-2H2O.
Однако ни одно из таких соединений не применялось столь широко, как
вещества группы кризолгана — соединения, которое характеризуется содер-
жанием группировки —SAu. Сам кризолган, натриевая соль 4-амино-2-
ауромеркаптобензойной кислоты (15) — наиболее известный представитель
этой группы соединений; однако для лечения нетяжелых случаев заболева-
ния туберкулезом нашли также применение солганол (16) и трифал (17).
Солганол аналогично неосальварсану более стоек, чем соединения со свобод-
ной аминогруппой. Последние примеры этого типа соединений золота —
лопион, представляющий собой золотопроизводное натриевой соли а-аллил-
[5-3-карбоксифенилтиомочевины (18), и аллохризин (19). Запатентованы
также методы производства ауромеркаптобензотиазола (20) и ауротиоглю-
козы (21).
COONa 1 SO3Na COONa
1 Z\—с An 1 II 1^—SAu J’X N 1 II II
1 \z \Z II H-SAu \z\z SAu
1 nh2 NHCH2SO3Na NH
(15) (16) (17)
Получение кризолгана интересно для иллюстрации химических особен-
ностей этой группы соединений. Ацетилантраниловую кислоту (22) нитруют
COONa CH2SO3Na
I I
CHOH
I II SAu I
NHC^ CH2SAu
nch2ch=ch2
(18) (19)
I--CHSAu
О (^HOH)3
L__CHCH2OH
—N
s
(20)
(21)
Соединения мышьяка
iff]
и в результате гидролиза полученного продукта выделяют нитроантранило-
вую кислоту (23). Последнюю диазотируют и расщепляют при помощи тиоциа-
ната натрия, что приводит к образованию соединения, содержащего группу
— SCN (24). Восстановление этого соединения дает тиол (25), соответствую-
щий кризолгану, который при обработке бромауритом калия превращается
в кризолган (26).
NHCOCH3
I
/\-COOH
\/
(22)
Нитрование и
гидролиз
NH2 SCN
СООН NascN+Cu соон
o2n-Ni n2o~V
SH
соон
h2n-^J
(23)
KAuBr4; NaOH
(26)
(25)
Аурофос, описанный исследователями, открывшими его, как «двойная
соль натрия и золота аминоарилфосфоновой и гидросернистой кислот»,
был введен в практику в 1925 г., но не получил широкого применения.
Имеется много клиническох данных о действии санокризина, представ-
ляющего собой тиосульфат золота и натрия при лечении туберкулеза. В об-
щем как об этом, так и о других полученных до сих пор препаратах золота
можно сказать, что они практически не являются средствами для лечения
туберкулеза, за исключением, может быть, туберкулезных поражений
кожи*.
Синтезированы медьсодержащие аналоги некоторых соединений золота;
так, эбезал представляет собой медьсодержащий аналог лопиона. Эти соеди-
нения как противотуберкулезные агенты представляют небольшую ценность.
СОЕДИНЕНИЯ МЫШЬЯКА
Мышьяковистый ангидрид и получаемые из него простые соли в течение
многих лет применяли в качестве «тонизирующих» средств, а также для
лечения анемии, а из соединений сурьмы длительное время использовался
антимонилтартрат калия («рвотный камень»), который обладает раздражаю-
щими свойствами. Однако в данной главе основное внимание будет уделено
применению мышьяка и сурьмы для лечения заболеваний, вызываемых про-
стейшими, а именно трипаносомоза («сонная болезнь»), сифилиса и т. д.
Для лечения этих заболеваний наиболее пригодными оказались орга-
нические производные мышьяка, особенно содержащие ароматическое ядро;
действие же органических препаратов сурьмы оказалось избирательно на-
правленным против лейшманиоза (кала-азар) и бильгарциоза.
«Сонную болезнь», вызываемую трипаносомой (см. стр. 549), в течение
многих лет с посредственным успехом лечили простыми препаратами мышья-
ка и сурьмы. Было найдено, что некоторые органические препараты мышья-
ка, среди которых одним из первых, подвергшихся широкому испытанию,
был атоксил, по-видимому, имеют преимущество перед старыми неорганиче-
скими препаратами вроде фаулерова раствора (арсенит калия). Однако in
vitro атоксил не действует на трипаносом и, следовательно, он может стать
* Имеются данные о лечебном значении препаратов золота при ревматоидных артри-
тах.— Прим, перев.
32 Дайсон и Мей
498 Гл. 23. Элементоорганические соединения
активным только вследствие каких-то изменений, происходящих с ним
в организме. Большая часть атоксила покидает организм в неизмененном
виде, но,очевидно, та небольшая его часть, которая в организме изменяется,
достаточна для того, чтобы уничтожить большое количество паразитов.
Вероятно, мышьяк, содержащийся в изменяющейся части атоксила, пре-
вращается в арсеноксид или в родственные соединения. Может быть, подоб-
ные соединения образуются также из части мышьяка, входящего в его неор-
ганические препараты. Хотя, следовательно, активным терапевтическим
агентом является содержащийся в препарате мышьяк, несомненно,что аток-
сил обладает теми преимуществами перед неорганическими мышьяксодер-
жащими препаратами, что его растворимость и способность проникать
в ткани намного больше, чем у неорганических соединений мышьяка.
Органические препараты мышьяка типа атоксила применялись также
для лечения сифилиса, но атоксил оказался менее пригодным для этой цели,
чем ртуть. Прекрасные результаты при лечении сифилиса были получены
при применении некоторых органических препаратов трехвалентного мышья-
ка, как, например, сальварсана и его производных, особенно при комбини-
рованном их применении с ртутью.
По своим фармакологическим свойствам сурьма имеет некоторое сход-
ство с мышьяком. При изучении простых солей сурьмы [18] было найдено,
что у них трипаноцидное действие выражено даже сильнее, чем у мышьяка,
но недостатком таких неорганических препаратов сурьмы являются их
сильные раздражающие свойства, а органические препараты сурьмы, анало-
гичные атоксилу, сложны для синтеза и в отношении трипаносом недостаточ-
но терапевтически активны.
Висмут также оказывает сильное трипаноцидное действие, но его истин-
ные органические соединения слишком токсичны для организма-хозяина,
чтобы представлять клиническую ценность. Все же висмут получил широкое
распространение для лечения сифилиса (см. стр. 518—519).
Ионы всех этих трех металлов — мышьяка, сурьмы и висмута — ока-
зались губительными для трипаносом в концентрациях 1 : 200 000 и даже
более низких, однако Кёшни показал, что безвредные непаразитирующие
простейшие (Paramoecium и Colpidium) погибают под влиянием мышьяка
в концентрации 1 : 3400; для получения такого же эффекта сурьма и висмут
должны быть применены в более высоких концентрациях, а именно 1 : 9700
и 198 соответственно. Таким образом, эти вещества, по-видимому, оказы-
вают избирательное действие на трипаносомы, так же как хинин на возбу-
дителя малярии.
Некоторые разновидности трипаносом более чувствительны к данному
лекарственному веществу, чем другие. Поэтому желательно иметь несколько
различных избирательно действующих лекарственных веществ, с тем чтобы
при резистентности трипаносом к одному из них можно было прибегнуть
к какому-либо другому. Так как трипаносомы быстро становятся резистент-
ными к этим лекарственным веществам, то терапию следует начинать с при-
менения больших доз препаратов.!
Алифатические соединения мышьяка
Более 100 лет назад Бунзен [19] показал, что какодиловые соединения—
какодиловая кислота (CH3)2AsO(OH) и окись какодила [(CH3)2As]2O —
менее токсичны для животных, чем эквивалентное количество мышьяка
в мышьяковистом ангидриде As2O3. Какодиловую кислоту (28), соли кото-
рой еще до сих пор назначают при лечении некоторых анемий, можно полу-
чить расщеплением окиси какодила (27), осуществляемым по оригинальному
Соединения мышьяка
499
методу Бунзена [20] при помощи свежеосажденной окиси ртути. Вследствие
того что при этом получается некоторое количество ртутной соли какодило-
вой кислоты, предпочтительнее проводить окисление окиси какодила при
помощи раствора гипохлорита натрия [21]. Когда реакция заканчивается,
о чем можно судить по исчезновению запаха окиси какодила и появлению поло-
жительной иодкрахмальной реакции, раствор нейтрализуют по конго красно-
му, выпаривают раствор досуха и экстрагируют какодиловую кислоту спир-
СН3 СН3
\ / +2HgO+H2O
As — О—As-------------->
сн/ Хсн3
СН3 ОН
____> AsZ -[-2Hg
ch3Z Х'О
(28)
том. К наиболее ценным алифатическим соединениям мышьяка относится
арренал CH3AsO(ONa)2, нейтральная соль метиларсоновой кислоты [22]. Его
получают растворением мышьяковистого ангидрида в избытке водного рас-
твора каустической соды и последующего метилирования диметилсульфатом
As2O3+6NaOH4-2(CH3)2SO4—> 2CH3AsO(ONa)2-[-2CH3SO3ONa-[-3H2O.
Для лечения вторичных анемий были введены в практику некоторые
комплексные алифатические соединения мышьяка. Из них первым был
эларсон. Этот препарат получают [23] нагреванием бегеноловой кислоты (до-
козин-13-кислота) (29) с треххлористым мышьяком, что ведет к образованию
соединения, представленного формулой (30). Последнее после очистки пре-
вращают при помощи едкого кали в арсеноксид (31). Эларсон (32) представ-
ляет собой стронциевую соль этого арсеноксида. Соларсон (33) получают
сходным методом [24] из гептина-1, но на заключительном этапе синтеза
арсеноксид окисляют при помощи перекиси водорода в арсоновую кислоту
и последнюю переводят в аммониевую соль.
Арсилеп, или аллиларсоновая кислота (34), может быть получен из
тринатрийарсенита и аллилиодида. Этот препарат также может применяться
при вторичных анемиях.
СН3(СН2)7С= С(СН2)ИСООН —-- СН3(СН2)7С=С(СН2)ИСООН
ASC13 । ।
Cl AsC12
(29) (30)
сн3(сн2)7с=с(сн2)11соон .S212H)2^
Al As = O
(31)
----> CH3(CH2)7C = C(CH2)11COOSr1/2
Cl AsO
(32)
OH
CH3(CH2)4C = CH OH CH2=CHCH2As—->o
Al As~—\)H
Xonh4
(33)
(34)
32*
500
Гл. 23. Элементоорганические соединения
Ароматические соединения мышьяка
Несомненно, ключевым соединением для ранних работ в области арома-
тических соединений мышьяка являлся атоксил (кислая натриевая соль
4-аминофениларсоновой кислоты) (37). Атоксил получают действием Мышьяко-
вистой кислоты на анилин (35) [26—28], в результате чего образуется п-ар-
саниловая кислота (36) [29], а не арсенанилид, как считал Бешамп. После
очистки этой кислоты ее превращают в атоксил (37). Выход и-арсаниловой
кислоты при этом невелик, и образующийся продукт загрязнен так называе-
мой диарсаниловой кислотой (NH2C6H4)2AsO(OH) и о-арсаниловой кисло-
той, удаление которой сопряжено с трудностями. Другой метод (реакция
Барта) [30] заключается во взаимодействии диазотированного и-нитроани-
лина (38) и арсенита натрия; при этом получается с умеренным выходом
4инитрофениларсоновая кислота (39), каталитическое восстановление которой
в арсаниловую кислоту водородом в присутствии окиси палладия [31 ] или
гидрата закиси железа [32] сопряжено с трудностями.
ОН ONa
Хон \н
(35) (36) (37)
ОН
_ „т /'---\ Диазотирование+ _ ,т / \ , / _
OoN— < >—NH2 -----------"---- O,N— < > —As--->0
\____7 +Na2AsO3 \
OH
(38) (39)
Шеллер [33] применил процесс получения 4-нитрофениларсоновой
кислоты, который существенно повысил выход зтого продукта. Проводят диа-
зотирование и-нитро анилин а в ледяной уксусной кислоте в присутствии
треххлористого мышьяка и каталитических следов хлористой меди. При
применении борофторида диазония выход 4-нитрофениларсоновой кислоты
удается повысить до 80% [34, 35].
Сам атоксил не оказывает трипаноцидного действия, но он положил нача-
ло созданию других соединений, имеющих такую активность. Эта проблема
была предметом широких исследований Эрлиха и др. [36], однако и до сих
пор она ждет своего окончательного решения. Первоначально считали, что
атоксил является анилидом мышьяковой кислоты C6H5NHAsO(OH)2, но
Эрлих и Бертхейм показали, что он представляет собой натриевую соль
н-аминофениларсоновой кислоты NH2C6H4AsO(OH)2. Этот очень важный
факт открыл путь синтезу ряда различных соединений в надежде, что будет
получено вещество с низкой токсичностью для организма-хозяина (со слабой
органотропностью) и с высокой токсичностью для паразитов (с высокой пара-
зитотропностью). Можно было, например, подвергнуть аминогруппу аце-
тилированию, бензоилированию и т. д. или заменить ее галогеном, гидрок-
силом или другими группами при помощи диазореакции, и, используя в ка-
честве исходного продукта не анилин, а соединения с замещенной амино-
группой, можно было получить производные, содержащие вместо группы
— NH2, группы —NHR и — NR2. Из полученных такими способами произ-
Соединения мыгиъяка
501
водных одни были в 20 раз менее токсичны, чем атоксил, а другие —
в 60—70 раз токсичнее атоксила. При введении в молекулу остатка сульфо-
новой кислоты получилось вещество с токсичностью того же порядка, что и
токсичность хлористого натрия, но оно оказалось также совершенно инертным
в отношении паразитов [37]. Этот факт находится в соответствии с известной
общей физиологической инертностью сульфоновых кислот. Ацетильное про-
изводное (40), известное под названием арсацетин, имело некоторые преиму-
щества по сравнению с атоксилом, так как оно оказалось более стойким
и менее токсичным для некоторых животных и в то же время было так же,
как и атоксил, токсично для паразитов. Другие кислотные группировки не
имели преимуществ перед ацетильной группой, а при удлинении боковой
цепи значительно повышалась токсичность соединений.
ОН
CHgCONH—/ As—_»о
ONa
(40)
Для дальнейшего развития исследований в этой области необходимо
было решить, каким образом атоксил и его производные действуют в живот-
ном организме; можно было ждать большого успеха от применения вещества,
по возможности идентичного активному продукту превращения атоксила
в организме. Известно, что мышьяковистый ангидрид, некоторые трифенил-
метановые красители и т. д. убивают паразитов в сыворотке крови in vitro,
а атоксил и его производные такого действия не оказывают, хотя в организме
они проявляют трипаноцидный эффект в очень высоких разведениях, а имен-
но 1 : 120 000. Это различие между действием атоксила in vitro и in vivo
можно было обяснить различными гипотезами.
1. Может быть атоксил распадается в организме на анилин и неорга-
ническое соединение мышьяка, действием которого и обусловлен эффект
атоксила.
2. Возможно, что атоксил непосредственно блокирует ферментативные
процессы паразита, причем атоксил или изостерически связывает фермент,
или предотвращает реакцию 2HS -> — S'— S-----Ь Н2.
3. Может быть, атоксил превращается в организме в производные дру-
гого строения, которые имеют более высокую трипаноцидную активность.
Первая из этих гипотез наиболее проста и находится в согласии со мно-
гими из наблюдавшихся фактов. Однако правдоподобность этой гипотезы
ослабляется тем, что после приема атоксила из организма не выделяется
мышьяковая кислота и что были получены препараты, которые в 10—20 раз
более активны, чем неорганические соединения мышьяка. Вторая гипо-
теза не может быть подкреплена никакими убедительными фактами. Что
касается третьей гипотезы, то весьма вероятно, что в организме образуются
из атоксила новые высокоактивные соединения, однако в то время как Эр-
лих рассматривал эти продукты метаболизма как более простые по сравне-
нию с атоксилом соединения, другие предполагали, что этиновые соедине-
ния являются сложными синтетическими продуктами; например, Левадити
считал, что из атоксила и каких-то сложных веществ печени в организме
образуется «трипанатоксил».
О природе метаболических превращений атоксила в организме кое-что
говорят некоторые существенные факты. Так, имеется, по-видимому,
тесная связь между терапевтической эффективностью атоксила и устойчи-
востью организма к его токсическому действию. Например, на мышь, кото-
рая легко переносит 1/150 атоксила, эта доза терапевтически оказывает не
лучший эффект, чем на обычную мышь, которая переносит только 1/300
502
Гл. 25. Элементоорганические соединения
атоксила. На мышах, которые очень чувствительны к атоксилу и у которых
отравление развивается от дозы 1/400, атоксил также вызывает весьма вы-
раженный трипаноцидный эффект. Эти факты, по-видимому, указывают на
то, что в организме атоксил превращается в более токсичное вещество, кото-
рое в то же время очень сильно действует на паразитов. Подобные изменения
атоксила, вероятно, связаны с восстановлением мышьяка из пятивалентного
в трехвалентное состояние.
As = O As = O
Z\ =
I I ' H2N-/ >-As=As-/ ^-NH2 I ||
\z ' \z
I I
nh2 oh
(41) (42) (43)
При восстановлении атоксила образуется 4-аминофениларсеноксид (41),
а под влиянием более сильных восстанавливающих агентов — 4,4'-диамино-
арсенобензол (42). Такие продукты восстановления в общем более токсичны
и более активны в отношении трипаносом, чем соответствующие производные,
содержащие пятивалентный мышьяк.
Таблица 78
Токсичность некоторых метаболитов ароматических
соединений мышьяка (разведение, т. е. концентрация
растворов, 1 мл которых вызывает смертельный исход
у мыши весом 20 г)
R-<Z>-R'
R R'
он — Д.Ао X ONa —As—О —As=As— В
-nh2 1 : 200а 1 : 15 000 1 : 6000
—он 1 : 75 1 : 13 000 1 : 1000
—nhch2cooh 1 : 20 1: 1000 1 : 70
а Разведение, необходимое для того, чтобы
Тг. equiperdum in vitro в течение 3 мин.
вызвать гибель
В табл. 78 приведены разведения, при которых 1 мл раствора убивает
мышь весом 20 г.
Эти продукты восстановления оказывают весьма выраженное трипано-
цидное действие даже in vitro. Наиболее активным из них является оксифе-
ниларсеноксид (43), который в разведении 1 : 10 млн. убивает трипаносом
в течение 1 час. Если представить, что атоксил не убивает трипаносом даже
в 5%-ном растворе, а оксисоединение
ОН
НО—As—-»0
ОХа
не вызывает этого эффекта в 1%- и 2%-ных растворах, то становится очевид-
ным, какие огромные изменения активности происходят при восстановлении
Соединения мышьяка
503
атоксила. Повышение трипаноцидпого действия in vitro сопровождается
повышением этой активности in vivo. 1 мл раствора п-оксифениларсено-
ксида 1 : 40 000 вызывает у мыши исчезновение трипаносом из крови, после
чего в течение 7 дней кровь остается свободной от паразитов. У других
представителей этого ряда активность in vivo изменяется параллельно ак-
тивности in vitro, что указывает на то, что активность производных фенилар-
соновой кислоты обусловлена восстановительными процессами, происходя-
щими в организме. Действительно, большое число самых разносторонних
доказательств указывает на вероятность того, что трипаноцидпая актив-
ность мышьяка и сурьмы зависит от присутствия этих элементов в их трех-
валентном состоянии.
Паразитоцидные препараты мышьяка находят главное применение при
трипаносомозах и сифилисе, причем соединения, содержащие пятивалент-
ный мышьяк, более пригодны для лечения трипаносомозов, а соединения,
содержащие трехвалентный мышьяк,— для лечения сифилиса. В настоящей
главе не делается попытки описать многие сотни препаратов мышьяка, кото-
рые время от времени предлагались и использовались в клинической прак-
тике. Речь пойдет только о таких соединениях, применение которых укрепи-
лось, а также о соединениях, иллюстрирующих новые воззрения. Читателю
должно быть ясно, что после установления достаточной степени трипаноцид-
ной или противосифилитической активности какого-либо соединения воз-
можность практического его применения зависит от критического подхода
к большому количеству клинически важных деталей, касающихся данного
вещества: его растворимости, удобства применения, вероятности наличия
в нем примесей и т. д. Как бы ни были интересны и важны эти детали для
клиницистов, здесь они рассматриваться не будут.
В табл. 79 показано сравнительное действие на Trypanosoma equiper-
dum и Tr. brucei некоторых пара-?вмещенных арсаниловых производных.
Химия этой группы соединений связана с химией n-арсаниловой кислоты,
которая уже рассматривалась, и с химией 4-оксифениларсоновой кислоты.
Таблица 79
Некоторые производные n-арсаниловой кислоты
ОН
R — \As^ 0
L ONa
R R' Название Терапевтический индекса
Tr. equiper- dum Tr. brucei
—nh2 Атоксил 4 1
—i\hconh2 Карбазонб 20 1
—nhch2conh2 Трипарсамид 10 3
—NHCOCH3 —NHCO(CH2)2CONHCH3 —NHCOCH3 Арсацетин Неокрил 15 2 5
-он Ацетарсон8 (сто- 10
—он —NHCHO варсол) Трепарсол 2 1
а
б
в
„ „ Максимально переносимая доза
Терапевтический индекс = —---------------—----=---
Минимальная лечебная доза
В СССР принято название аминарсон.— Прим, перев.
В СССР принято название осарсол.— Прим, перев
504
Гл. 25. Элементоорганические соединения
Атоксил может быть превращен в карбазон при помощи хлорида мочевины
C1CONH2 или цианата натрия [38], в трипарсамид при помощи хлорацетамида
[39], в арсацетин путем ацетилирования и внеокрил [40] через ряд типичных
реакций, приводящих к хлориду монометиламида янтарной кислоты. Три-
парсамид (46) можно также получить из n-арсаниловой кислоты (44) дейст-
вием на нее метилхлорацетата с последующей обработкой продукта этой реак-
ции (45) аммиаком.
О
НО t ОН
О
HO f OH
О
HO f OH
As
As
As
C1CH2COOCHS
nh2 nhch2cooch, nhch2conh2
(44) (45) (46)
Считают, что ацетильное производное атоксила (47) менее токсично
для многих животных, чем сам атоксил, но более стойко; его растворы можно
легко приготовить действием уксусного ангидрида на арсаниловую кислоту
с последующей нейтрализацией карбонатом натрия.
О
НО t ОН
0
HO t ONa-5H2O
As
As
Y-cn3
NHCOCH3
(47) .
nh2
(48)
Соединения, которые могут быть получены из о-толуидина, совершенно
аналогичны производным анилина. Так, например, при нагревании при тем-
пературе 180—185° о-толуидинарсената с вдвое большим по весу количеством
о-толуидина получается 2-аминотолил-5-арсоновая кислота (48). Ее натрие-
вая соль может быть получена обработкой последней карбонатом натрия
[41]. Свободную кислоту можно ацетилировать; натриевая соль этой ацети-
лированной кислоты, которая аналогична арсацетину, известна под назва-
нием орсудан. Это вещество при температуре тела растворимо в 2,5 части
воды, по своему действию оно напоминает арсацетин и применяется так же.
как последний, при протозойных заболеваниях.
Производство стоварсола и трепарсола так же, как и ряда арсенобен-
золов, зависит от экономически выгодного способа получения м-оксифенилар-
соновой кислоты (50), которую производят путем сплавления фенола (49)
с мышьяковой кислотой [42]. При этом, однако, получается низкий выход
n-оксифениларсоновой кислоты и очистка ее сопряжена с трудностями.
Другой метод заключается в диазотировании n-арсаниловой кислоты (51)
в растворе серной кислоты и в расщеплении диазониевого соединения путем
нагревания. Этот метод дает продукт хорошего качества, но дорог.
Полученная любым способом n-оксифениларсоновая кислота (50) легко
нитруется в растворе серной кислоты при температуре 0°, превращаясь
в 3-нитросоединение [(52), R = NO2].
При очень мягком восстановлении этого соединения глюкозой или суль-
фатом закиси железа и аммиаком получается амин [(53), R = Н], при аце-
Соединения мышьяка
505-
тилировании которого образуется стоварсол [(53), R = СОСН3], если же
амин превращают в формильное производное, то получается трепарсол
[(53), R = СНО].
Методами, в общем аналогичными описанным, были получены сотни
замещенных и изомерных производных арсаниловой и оксифениларсоновой
кислот. Фурно [44] провел сравнение трипаноцидной активности изомер-
ных оксиаминофениларсоновых кислот; некоторые из полученных при этом
результатов представлены в табл. 80. Следует отметить, что в этом ряду соеди-
нений наиболее высокий терапевтический индекс имеет 4г-амино-2-оксифенил-
арсоновая кислота; однако это соединение совершенно не пригодно для
клиники, так как оно сильно действует на центральную нервную систему.
По-видимому, ни из результатов, приведенных в табл. 80, ни из других
результатов такого типа нельзя вывести простых коррелятивных принципов,
от которых зависит количество и активность продуктов превращения, воз-
никающих в животном организме. Сам Фурно, изучив несколько тысяч таких
примеров, писал: «В настоящее время, по-видимому, невозможно устано-
вить законы, дать направления, которые позволят предрешать терапевтиче-
ское действие соединений мышьяка». Тем не менее Фурно и его сотрудники
разработали в институте Пастера несколько интересных структур на основе
аминооксифениларсоновых кислот. Так, было показано, что препарат Фур-
но 270 (орсанин), представляющий собой натриевую соль 4-ацетиламино-
2-оксифениларсоновой кислоты (55), оказывает сильное трипаноцидное дей-
ствие [45] и имеет терапевтический индекс, равный 20. Преимуществами
этого препарата являются его стойкость, хорошая растворимость в воде
и быстрое всасывание. Установлено, что этот препарат особенно эффекти-
вно для лечения первых двух фаз «сонной болезни».
О
НО, t zONa
'As'
L"
NHCOCH3
(55)
О
HO. t zONa
41 As'
OH
NECHO
(56)
Таблица 80
Сравнение трипаноцидной активности некоторых
изомерных аминооксифениларсоновых кислот
• AsO (ОН)2 Максималь- ная перено- симая доза Лечебная доза в отно- шении Tr. equiper- dum Терапевти- ческий индекс
R-j- +-R’
Труп п а I
Оксиаминофениларсоновые
кислоты
положение положение
R=OH R'=NH2
4+ 3 0,035 0,007 5
3 2 0,0065 0,003 2,2
4 2 0,028 0,028 1
Г) 2 0,020 0,010 2
6 3 0,008 0,005 1,2
о 4 0,030 0,015 2
2 4 0,015 0,002 8
3 5 3
2 6 1
2 3 1
Группа II
Оксиацетиламинофенилар-
соновые кислоты
положение положение
R=OH R'=NH2
4 3
3 2 Неактив-
4 2 ны
6 3
2 + 4 0,025 0,002 12,5
3 4 0,035 0,017 2
Г р у п п a III
Соединения, полученные
путем введения метильной
группы в соединения
групп I и II, помеченные
знаком «-}->>
группа положение
соединений Группы CHS
I 5 0,005 0,007 1
I 6 0,020 0,008 2,5
II 5 0,020 0,007 3
Соединения мышьяка
507
Аналогичное формиламинопроизводное, препарат Фурно 417 (56) [46],
более токсично и проявляет более высокую трипаноцидную активность.
Соединение, изомерное препарату Фурно 417, 4-окси-З-формиламинофенил-
арсоновая кислота (в виде натриевой соли), иначе называемое трепарсол (53),
уже упоминалось.
бпс-2-Аминотолил-5-арсоновая кислота (57) получается как побочный
продукт при действии о-толуидина на о-толуидинарсенат.
сн3 ОН сн3
h2n-/ f *н2
о
(57)
Это соединение при обработке уксусным ангидридом дает соответствующее
симметричное диацетильное производное [47]. Таким же путем при производ-
стве арсаниловой кислоты в качестве побочного продукта образуется
бпс-м-аминофениларсоновая кислота, из которой также можно получить ее диа-
цетильное производное. Эти соединения обладают незначительной трипано-
цидной активностью. При синтезе соединений, показанных формулами (58—
62), Бенда и Каи [48] показали общий характер взаимодействия между
AsO(OH)2
)\
У'-сн3
nh2
(58)
2-Аминометил-5-
арсоновая
кислота
AsO(OH)2
мгСНз
н3с-Ц
nh2
(61)
4-4-Диметил-2-ами-
нофепил-5-ар соно-
вая кислота
AsO(OH)2
LJJ
nh2
(59)
1-Аминонафта-
лин-4-арсоно-
вая кислота
AsO(OH)2
0lc1
nh2
(62)
1-Амино-2-хлор
фенил-4-арсоно-
вая кислота
AsO(OH)2
hrCHs
%/
nh2
(60)
З-Амипото лил- 6-
арсоновая
кислота
h2nr
)AsO(OH)
H2NRz
(63)
мышьяковой кислотой и ароматическими аминами, в структуре которых
нет заместителей в «ора-положении к аминогруппе. Они также заметили, что
наряду с кислотами типа NH2RAsO(OH)2 образуются арсоновые кислоты
типа, представленного формулой (63). Этого не наблюдали Бешамп, а также
А. и Р. Адлеры [49], которые уже раньше синтезировали 2-аминотолил-5-
арсоновую кислоту (64) и 1-аминонафталин-4-арсоновую кислоту. В резуль-
тате ацетилирования [(65), R = СН3] и последующего окисления 2-амино-
толил-5-арсоновой кислоты (64) они получили ацетилантраниларсоновую
кислоту [(65), R = СООН], при гидролизе которой образовывалась антра-
ниларсоновая кислота (66); последнюю при помощи диазореакции превращали
в салициларсоновую кислоту (67).
508
Гл. 25. Элементоорганические соединения
AsO(OH)2
А
ULcHs
I
nh2
(64)
AsO(OH)2 А Ацетилирование 1 II AsO(OH)2
Y\ j 1 Диазореакция
R J— соон
NHCOCH3 rU i2 (66)
Окисление
Дезацетилирование
R = GOOH_
(65) R = CH3
AsO(OH)2
J-1— COOH
OH
(67)
Эти соединения мышьяка и их производные активны также в отношении
амебовидных организмов и простых жгутиковых. Их пригодность в этой
области была обнаружена через некоторое время после введения их в прак-
тику. Так, карбазон первоначально был синтезирован и введен в практику
Эрлихом и Бертхеймом [50] как трипаноцидное средство, его же амебоцид-
ные свойства были открыты Андерсоном и Ликом лишь 18 лет спустя [51].
После того как было привлечено внимание к содержащим мочевину анало-
гам арсаниловой кислоты, изменения в амидной группе карбазона (68)
оказались благодатным полем для экспериментов. Соответствующий карба-
зону аналог, содержащий тиомочевину (69), был в 6 раз менее токсичен и
менее активен в отношении паразитов, чем карбазон. Удлинение боковой
цепи путем включения в нее двух метиленовых групп привело к 2-(м-арсе-
нофениламино)пропиоамиду (70), который в 2 раза токсичнее и приблизи-
тельно в 3 раза активнее, чем карбазон. Здесь не имеется в виду перечислять
многие другие производные фениларсоновой кислоты. Читатель, желающий
получить более полную информацию об успехах исследований в этой области
в течение первых трех десятилетий XX в., должен обратиться к монографии
Фишля и Шлоссбергера [52].
AsO(OH)2 AsO(OH)2 AsO(OH)2
I S U I I!
Y Y Y
^hconh2 nhcsnh2 nhch2ch2conh2
(68) (69) (70)
Однако одна группа этих производных, а именно соединения, содержа-
щие гетероциклические кольца, представляет химический интерес. Истин-
ные гетеромоноциклические арсоновые кислоты встречаются редко. Наи-
более простая из них (71) была синтезирована арсенированием пиридона-2
[53]. Были также получены некоторые аналоги с дополнительными замести-
телями в ядре (в основном этими заместителями являются атомы галогенов
или алкоксигруппы). Некоторые из этих соединений оказались активными,
но ни одно не было пригодно для клиники. Синтезированы также арсоновые
кислоты типа окса- или азаиндана (72); эти производные обладали высокой
трипаноцидной активностью. Одно из этих соединений [(72), abc =
= —NHCON(CH3)—] имеет терапевтический индекс, равный 40 [54].
NH
(HO)2OAs-/\ (HO)2OAs— Y’Y -а (НО)2ОА8-,^\/\сО
Il Jco I lb 1 CH 4/\/b yy\yc •
NH c | 0
R
(71) (72), abc(d) = — NHCONH— (73)
— NHCOO —
— NHCON(CH3)—
Соединения мышьяка
509
Подобная же активность была обнаружена у циклических структур,
-близких к стоварсолу. Например, циклосан [(73), R = H] [55] и его аналог
паросан [(73), R = — NHCOCH3] оба активны; они были испытаны, но не
вошли в практику.
Ароматические соединения трехвалентного мышьяка в настоящее вре-
мя широко применяются в терапии. Эти соединения относятся к типам
RAs = AsR и RAsO, которые отличаются сравнительно низкой токсичностью.
Продукт восстановления самого атоксила (74) имеет очень высокую трипа-
ноцидную активность, однако наибольший успех имели диоксидиаминоар-
-сенобензол (54) и его производные, а также продукт восстановления фенил-
глицинарсоновой кислоты (75). Эти соединения рассматриваются в следую-
щем разделе.
H2N As=As- NH2
(74) ~~
HOOCCHoNH— Z As= As—if f>— NHCILCOOH
2 Z_______r \____Z
(75)
Арсеноксиды
На основании ранних работ, посвященных арсоновым кислотам, возник-
ло убеждение, что они восстанавливаются до соединений трехвалентного
мышьяка, из которых, по-видимому, возможны только арсеноксиды и арсе-
нопроизводные, содержащие группу — As = As —. Эрлих концентрировал
свое внимание на арсеносоединениях (например, сальварсане) в результате
сопоставления активности этих трех группп соединений мышьяка; при этом
выяснилось, что арсеноксиды чрезвычайно активны в отношении трипано-
сом (табл. 81) и в соответствии с этим высокотоксичны для организма-хозяи-
Таблица 81
Трипаноцидная активность арсепоксидов
Вещество Концентрация, при которой погибают Tr. equiperdum
4-Аминофениларсоновая кис- лота 4-Аминофениларсеноксид . . 4-Оксифениларсепоксид . . . 1 : 20 1 : 10« 1 : 10’
на. Если бы, однако, в те времена техника внутривенных инъекций и воз-
можность контроля за мышьяковыми отравлениями были лучше разработаны,
то можно было бы убедиться, что в результате применения маленьких доз
арсеноксидов возможно получить столь же благоприятный эффект при лече-
нии сифилиса, как и от применения сальварсана и его аналогов.
Мафарсен, З-амино-4-оксифениларсеноксид (76), получил исключитель-
но широкое распространение; как противосифилитическое средство он имеет
клинические преимущества перед арсенобензолами. Единственный его недо-
статок заключается в том, что даже слабо выраженная его нестойкость в рас-
творах ведет к потере значительного количества вводимой дозы, которая
весьма невелика. Предпочитают применять аналогичный мафарсену дихло-
рид* (77), потому что он более стоек, а в арсеноксид он превращается в крови.
* В СССР этот продукт производился под названием соварсен.— Прим, перев.'
510 Гл. 25. Элементоорганические соединения
Мафарсен получают восстановлением соответствующей арсоновой кис-
лоты с помощью двуокиси серы в присутствии йодистого калия. Игл и сотруд-
ники [56] изучали варианты структуры этого арсеноксида и обнаружили ряд
интересных фактов; однако им не удалось выявить более ценные представи-
тели этого ряда соединений. Исключительно высокий терапевтический ин-
декс, равный 20, был найден у 4-арсеноксифенилмасляной кислоты (78).
Интерес представляет также еще один арсеноксид — 4-уреидофениларсе-
ноксид (79), полученный при восстановлении карбазона с помощью двуокиси
As=O AsC12 As = O As = О
OH ci- ОН Cl- СН2СН2СН2СООН NHCONH2
(76) (77) (78) (79)
As = O
(79a)
серы. Это исключительно сильное амебоцидное средство, которое в настоя-
щее время испытывается клинически. Еще более токсичными, чем фенилар-
сеноксиды, являются арсеноксиды о-иминохинона (79а), которые Рейнер
и Леонард [57] рассматривают как истинные активные агенты, образующиеся
в организме как из арсенобензолов, так и из З-амнно-4-оксифениларсо-
новой кислоты.
Производные арсенобензола
Несомненно, наиболее блестящим успехом химиотерапии соединениями
мышьяка было введение Эрлихом в практику сальварсана, или арсфенамп-
на, и близких к нему соединений, занимавших в течение нескольких деся-
тилетий первое место среди противосифилитических средств. В настоящее
время они постепенно уступают место новым лекарственным средствам.
Терапевтически ценные ароматические соединения трехвалентного
мышьяка получают восстановлением соответствующих соединений, содер-
жащих пятивалентный мышьяк. Восстанавливающие агенты превращают
арсаниловую кислоту [58] последовательно в 4-аминофенилмышьяковнстую
кислоту (80), 4,4'-диаминодиоксиарсенобензол (81) и 4,4'-диаминоарсено-
бензол (82). Первый продукт образуется под влиянием слабых восстанавли-
вающих агентов, йапример разбавленной йодистоводородной кислоты, вто-
рой — при восстановлении амальгамой натрия в метиловом спирте, третий —
при действии сильных восстанавливающих агентов, например гидросуль-
фита натрия и т. д.
H2N — AsO ~ (80Г он он H2N——As — As —NH2 1 W H2N — As = As—NH2 (82У
Соединения мышьяка
511
Под влиянием еще более сильных восстановителей, как, например,
цинка в соляной кислоте, восстановление идет до м-аминофениларсина (83).
H2N —— AsH2
(83)
Арсенофенол (84) получают восстановлением 4-окспфениларсоновой
кислоты с помощью раствора гидросульфита натрия, едкого натра и хлори-
стого магния [59]. Натриевое производное этого вещества растворимо в воде
и осаждается из водного раствора спиртом. Фенилглицинарсоновая кислота
при таком восстановлении образует арсенофенилглицин (85)— красновато-
коричневый порошок, растворимый в водном растворе карбоната натрия [60].
I I
hoocch2nh nhch2cooh
Ast= As
(85)
As = As
OH OH
(86)
Имеются сообщения, что это вещество дало благоприятные результаты
при лечении трипаносомозов у крыс, но оно плохо переносится более круп-
ными животными [61]. Получены также благоприятные результаты при при-
менении этого препарата для лечения сифилиса; считают, что это вещество
никогда не вызывает наблюдающихся под влиянием атоксила поражений,
зрительного нерва.
Производные арсенобензола, которые были введены Эрлихом, получили
широкое и успешное применение при лечении сифилиса. Наиболее изве-
стен диоксидиаминоарсенобензол (86), хлоргидрат которого называется «606»,
или сальварсан. Его получают из n-оксифениларсоновой кислоты путем
нитрования и восстановления (50—54) с помощью гидросульфита натрия
в присутствии едкого натра и хлористого магния [62]. По другому методу
получают З-нитро-4-оксифениларсоновую кислоту исходя из м-диметпл-
аминофениларсеноксида (87), который приготовляют действием треххлори-
стого мышьяка на диметиланилин с последующим гидролизом образующегося
дихлорида до арсеноксида. Последний окисляют перекисью водорода до ар-
соновой кислоты (87), из которой после нитрования получается З-нитро-4-
диметиламинофениларсоновая кислота (88); при ее обработке щелочью
образуется З-нитро-4-оксифениларсоновая кислота (89) [63].
AsO(OH)2 AsO(OH)2 AsO(OH)2
Нитрование Hi Едкая 1 II
к/ 4JLn°2 щелочь V-n°2 1
N(CH3)2 N(CH3)2 он
(87) (88) (89)
Помимо вышеприведенного метода, З-нитро-4-оксифениларсоновую кислоту
можно восстановить до диоксидиаминоарсенобензола обработкой цинком
и уксусной кислотой при температуре 25—30°, а затем соляной и сернистой
кислотами при температуре 50—60°. Сернистая кислота, по-видимому, регу-
лирует процесс восстановления так, чтобы он не выходил за пределы
«арсено»-стадии [64].
512
Гл. 25. Элементоорганические соединения
Хотя строение сальварсана обычно представляют приведенной выше
формулой (86), технический продукт всегда содержит серу и, вероятно,
некоторое количество сульфаминовой кислоты, в которой одна или обе ами-
ногруппы содержат сульфоновую группу в форме —NHSO3H [65].
Диоксидиаминоарсенобензол доступен в виде хлоргидрата под коммер-
ческими названиями сальварсан, арсфенамин, карзиван и арсенобензол.
Перед употреблением его превращают в натриевую соль путем прибавления
определенного количества раствора щелочи к его водному раствору. Полу-
ченный раствор весьма нестоек, и его следует готовить непосредственно перед
употреблением. Раствор вводят путем внутривенной или внутримышечной
инъекции*. Лечебное применение сальварсана давало отличные результаты,
особенно при его совместном применении с препаратами ртути. Некоторые
из многих чрезмерных требований к сальварсану не были обоснованы.
Несмотря на низкую токсичность сальварсана, ее все же следует принимать
в расчет: иногда применение сальварсана приводило к смертельным исходам.
Однако в большинстве случаев эти исходы могли быть отнесены за счет либо
технических ошибок при применении препарата, либо общего состояния
пациентов, которое было тяжелым уже до введения сальварсана. Действие
сальварсана на спирохет in vitro выражено очень слабо, поэтому предпола-
гается, что в организме сальварсан подвергается каким-то изменениям
с образованием более активных продуктов**.
Поскольку техника применения сальварсана весьма трудоемка, вскоре
после него было введено в практику его водорастворимое производное. Оно
известно под названиями неосальварсана***, неоарсфенамина, неокар-
сивана, новарсенобензола и т. д. Структура неосальварсана представлена
формулой (90). Его получают путем прибавления к водному раствору саль-
варсана водного раствора формальдегидсульфоксилата [67]. При этом обра-
зуется осадок, который растворяют в растворе карбоната натрия: получает-
ся прозрачный желтый раствор неосальварсана [66].
As = As
I I
H2N ^JL NHCH2SO2Na
OH C)H
(90)
Преимущества неосальварсана перед сальварсаном заключаются не
только в его хорошей растворимости в воде и солевых растворах с образова-
нием растворов нейтральной реакции, но и, как указывают, он лучше пере-
носится больными, чем сальварсан. Неосальварсан вводят путем внутри-
венных и внутримышечных инъекций. Терапевтические свойства неосальвар-
сана подобны соответствующим свойствам сальварсана.
Миосальварсан****, или сульфарсфенамин, имеет две аминогруппы, и обе
они связаны с формальдегидсульфоксилатом; этот препарат получают при
действии избытка формальдегида и бисульфита натрия на сальварсан-осно-
вание [68].
* Внутримышечное введение сальварсана и неосальварсана может вызвать некроз
мышечной ткани.—Прим, перев.
** Считают, что в организме сальварсан подвергается окислению с образованием
двух молекул арсеноксида.— Прим, перев.
*** В СССР принято название новарсенол.— Прим, перев.
* *** В СССР принято название миарсенол. Препарат предназначен для внутримышечно-
го введения.— Прим, перев.
Соединения мышьяка
513
Другим производным сальварсана, которое привлекло внимание,
является галил (91). Он применяется в виде натриевой соли, которая легко
растворима в воде и образует растворы, удобные для внутривенного введе-
ния. Растворы галила в слабом растворе глюкозы применяются также для
внутримышечных инъекций.
(92)
Из многих методов, которые использовались для стабилизации сальвар-
сана, следует упомянуть связывание сальварсана глюкозидной связью
с глюкозой, а также введение в молекулу вместо аминогрупп групп
— C(CH3)=NNHCONH2 (92).
Значительное внимание было уделено металлсодержащим соединениям
сальварсана. Из этих соединений, вероятно, имеет значение только соедине-
ние с серебром. При нейтрализации раствора сальварсана и обработке его
растворимой солью серебра образуется комплекс, состоящий из 2 молей соеди-
нения сальварсана с серебром и 1 моля окиси серебра. Соединение сальвар-
сана с серебром растворимо в воде и имеет более выраженные спирохетоцид-
ные свойства, чем сам сальварсан. Аналогичное соединение серебра с нео-
сальварсаном имеет такую же химиотерапевтическую активность и даже
более стойко.
Бинц и его сотрудники [69—71] синтезировали большой ряд соедине-
ний, у которых одно или оба ароматических кольца арсенобензола заменены
Таблица 82
Некоторые производные пиридонареенобензола
Соединение
Терапевтический
индекс на мышах»
зараженных
Tr. equiperdum
R'
н
—СН2СООН
Вг
н
34
10
20
н н
ZN—\ Z—N\
ОС^ As = As— ^СО
nh2 nh2
16
33 Дайсон и Мей
514
Гл. 25. Элементоорганические соединения
пиридоном. На животных, зараженных Tr. equiperdum, эти соединения об-
наружили высокий терапевтический индекс. Четыре таких соединения
приведены в табл. 82.
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ СУРЬМЫ
Простые соли сурьмы, как, например, антимонилтартрат калия, при-
менялись первые два десятилетия XX в. в качестве меры, улучшающей со-
стояние больных при трипаносомозах, а позднее при шистосомиазе и фила-
риазе. Изучение органических соединений сурьмы ведется в двух направле-
ниях: а) изучают соли соединений сурьмы, не являющихся истинными метал-
лоорганическими соединениями, поскольку в них сурьма соединена с углеро-
дом только через кислород или серу и б) изучают такие соединения, в которых
сурьма непосредственно связана с углеродом. Преимущественно здесь идет
речь о производных стибаниловой кислоты.
Первая группа была разработана главным образом в связи с попытками
улучшить свойства виннокаменной соли антимонила и калия («рвотного
камня»), а именно ослабить его раздражающее и рвотное действие и по-
высить терапевтический индекс.
При лечении бильгарциоза соединения пятивалентной сурьмы приносят
мало пользы; большую ценность, по-видимому, представляют вещества,
содержащие антимонильную группу — SbO. Наиболее часто применяемым
веществом является «рвотный камень», хотя его инъекции несколько болез-
ненны. Инъекции соответствующей натриевой соли менее болезненны. Объек-
том исследований служил также большой ряд соединений, полученных из
других кислот.
Томсон и Кешни [74] изучили большое число соединений этого типа,
полученных из разных оксикислот; лучшие результаты дали препараты
виннокаменной и яблочной кислот. Антимонилтартраты натрия и калия ока-
зались, по-видимому, равными по активности, а этиловый эфир сурьмяновин-
нокаменной кислоты имел некоторые преимущества перед солями щелоч-
ных металлов. Антимонилтартрат калия известен под названием антилюэтин.
Сообщают также о хороших результатах, полученных при изучении не-
которых сурьмяных производных тиогликолевой кислоты [75].
Литиевая соль антимонилтиояблочной кислоты (93), известная под назва-
нием антиомалин, является относительно нетоксичным веществом; установ-
лена избирательность его действия на бильгарциоз. Этот препарат получают
в результате конденсации треххлористой сурьмы с тиояблочной кислотой
в присутствии гидроокиси лития.
Sb
' —SCHCOOLi
I
CH2COOLi
3
В качестве удовлетворительного метода лечения трипаносомоза пред-
лагались также инъекции суспензий металлической сурьмы [76].
Более сложным примером соединений этого типа является фуадин (94)
[77], который получают сульфонированием пирокатехина [78] и нейтрали-
зацией полученного продукта раствором едкого натра, содержащим трех-
окись сурьмы. Структуру фуадина можно представить двумя способами
(94а и 946). Внутримышечные инъекции фуадина почти безболезненны.
Соответствующая фуадину калиевая соль носит название антимосан [79].
Шмидт обрабатывал пирокатехиндисульфонат натрия 4-ацетиламинофенил-
стибиноксидом и полученный продукт нейтрализовал диэтйламиноэтанолом.
Полученное соединение Sdt411 он считал соединением «пятивалентной»
сурьмы (95). Примером развития принципа стабилизации и солюбилизации
Органические соединения сурьмы
515
сурьмы путем введения ее в молекулу аминоспиртового типа является пре-
парат дирамин, а-метил-0-ди(оксипропил)амипоэтоксистибилпирокатехин
(96). Многие патентованные соединения содержат связь сера — сурьма, как,
например, три-(н-додецилмеркапто)сурьма (97) или натриевая соль антимо-
нилтиогликолевой кислоты; эти соединения не нашли практического приме-
нения.
C12H26Sk
C12H25S—zSb
1-i2H2sS
(97)
SbOCH(CH3) CH2N (СН2СНОНСН3)2
(96)
SbSCH2COONa
(98)
Ароматические соединения сурьмы, содержащие связь С — Sb, трудно
сравнивать с аналогичными соединениями мышьяка в отношении как лег-
кости их синтеза, так и их стойкости. Например, п-аминофенилстибоновая
кислота, т. е. содержащий сурьму аналог арсаниловой кислоты, не может
быть получена при взаимодействии пятиокиси сурьмы с анилином. Сообще-
ние [80] о том, что это соединение было получено из анилина и треххлори-
стой сурьмы по способу, аналогичному получению п-диметиламинофенилар-
соновой кислоты по методу Михаэлиса, по-видимому, является неверным.
Арилстибоновые кислоты могут быть, однако, получены при действии
антимонита натрия на растворы диазосоединений [81], т. е. методом, несколь-
ко напоминающим реакцию Барта. Таким путем была синтезирована и-ами-
нофенилстибоновая кислота, однако этот синтез сложен и дает низкий выход
конечного продукта. Кроме того, последний аморфен и очистка его сопря-
жена с трудностями. Правда, стибанилат натрия можно получить в виде
крупных кристаллов [82]. Арилстибоновые кислоты можно также получить
действием щелочи[83] на соединение,образующееся из треххлористой сурьмы
и диазосоединения [84]. Хотя применение реакции Барта для синтеза соеди-
нений сурьмы впервые описал Мей, разработал ее Шеллер [85], который
применил в качестве катализатора галогениды меди и тем самым значительно
повысил выход стибоновой кислоты.
Арилстибоновые кислоты поддаются нитрованию обычным способом[86];
так, при нитровании п-хлорфенилстибоновой кислоты образуется 3-нитро-
4-хлорфенилстибоновая кислота, при кипячении которой со щелочью полу-
чается 3-нитро-4-оксифенилстибоновая кислота. При восстановлении по-
следней гидросульфитом натрия образуется 3,3'-диамино-4,4'-диоксисти-
бобензол, т. е. содержащий сурьму аналог сальварсана [87].
Синтезировано большое число ароматических соединений сурьмы,,
а также смешанных соединений, содержащих сурьму и мышьяк [88]. Стиба-
33*
516
Гл. 25. Элементоорганические соединения
лиловая кислота содержит активную аминогруппу; известен большой ряд
N-замещенных стибаниловой кислоты. В результате взаимодействия стиба-
ниловой кислоты с изотиоцианатами, содержащими группы СООН илиЗО3Н,
образуются, как обычно, производные тиомочевины [89], что позволяет полу-
чать водорастворимые соли.
Ни одно из испытанных до .сих пор соединений сурьмы не удовлетворяет
всем требованиям, которые предъявляются к эффективным трипаноцидным
препаратам. Эти требования можно резюмировать следующим образом [90].
1. Соединение должно быть лишено раздражающих свойств и должно
сохраняться в растворенном состоянии при температуре и pH тканей.
2. Оно должно быстро действовать на трипаносомы, чтобы резистент-
ность последних к препарату не успела развиться.
3. После исчезновения трипаносом из крови в результате однократного
введения полной терапевтической дозы или определенного курса доз в боль-
шинстве случаев в течение какого-то фиксированного периода времени не
должно наступать рецидива болезни. Продолжительность этого периода
времени до известной степени обусловлена особенностями животного, выбран-
ного в качестве объекта эксперимента, и используемого штамма паразитов.
Хотя описанные выше соединения мышьяка не удовлетворяют второму
и третьему из этих требований, все же в большинстве случаев они прекрасно
удовлетворяют первому требованию. Что касается соединений сурьмы, то
представляется трудным получить такие производные, которые бы удов-
летворяли хотя бы одному из этих требований.
С другой стороны, соединения сурьмы проявляют, по-видимому, изби-
рательное действие при бильгарциозе и кала-азаре (лейшманиозе) — тро-
пических заболеваниях, имеющих значительное распространение. В общем
можно сказать, что при кала-азаре более эффективны соединения пятива-
лентной сурьмы, а при бильгарциозе—соединения трехвалентной сурьмы.
Почти все применяемые в клинике соединения сурьмы являются произ-
водными стибаниловой, или n-аминостибоновой кислоты (99), которая, как
показал Доак [91], существует в виде полимера.
Натриевая соль этой кислоты — стибамин — с успехом применялась
при кала-азаре. Однако этот препарат уступает диэтиламиновой соли, кото-
рая называется Хейден 693В, или неостибосан [92].
Из соединений, получающихся при введении заместителей в аромати-
ческое ядро, интерес представляет стибосан, или Хейден 471. Это натриевая
соль З-хлор-4-ацетиламинофенилстибоновой кислоты (100)—соединение,
отличающееся хорошей стойкостью в тропических условиях. Стибосан так
же эффективен, как и неостибосан.
SbO(OH)2 SbO(OH)ONa । SbO(OH)ONa । SbO(OH)ONH4
1 п ।
1 (21 Ч/
1 NH2 । NHCOCH3 NHCOCH3 । мнсоснз
(99) (100) (101) (102)
Ацетилирование свободной аминогруппы стибаниловой кислоты, как
и ацетилирование этой группы в структуре атоксила, не только снижает
токсичность соединения, но в то же время значительно повышает его стой-
кость. Доказано, что применение натриевой соли 4-ацетиламинофенилсти-
боновой кислоты (101) является шагом вперед по сравнению с применявшимся
ранее стибанилатом натрия; это соединение известно в практике под назва-
нием стибацетин (в последующем препарат получил название стибенил).
В 1922 г. Брамахари [93] ввел в практику еще менее токсичный препарат —
Органические соединения сурьмы
517
уреа-астибамин, которому он приписал химическое строение, представлен-
ное формулой (102); однако Гош, Чопра и Чаттерие [94] показали, что это
соединение, вероятно, представляет собой псевдокомплекс, поскольку при
промывании препарата смесью спирта с эфиром из него извлекается мочевина.
Амино-стибуреа и уреа-стибол являются сходными препаратами мочевины
и стибаниловой кислоты с неопределенным строением.
Дайсон и Реншоу [95] исследовали ряд соединений, полученных в ре-
зультате конденсации стибаниловой кислоты с -тиокарбимидами, содержа-
щими карбоксильную или сульфоксильную группу. Эти соединения представ-
ляют значительную ценность, особенно соединение, изображенное формулой
(103), получившее в лаборатории авторов предварительный шифр 'W.S.37.
Недавно получено еще одно соединение этой группы, а именно натриевая
соль н-(2,4-дихлор-1,3,5-триазинил-6)-аминофенилстибоновой кислоты, или
препарат MSb (104) [96].
SbO(OH)ONa
I
L J COONa
NHCSNH — /
SbO(OH)ONa
(104)
(103)
Синтезирована также группа веществ, содержащих и мышьяк и сурьму
в форме RAs = SbR или (RAs = Sb)2AsR [97, 98]. Эти структуры не обнару-
жили никаких преимуществ как химиотерапевтические агенты и не нашли
практического применения. Некоторые из них приведены в табл. 83.
Таблица S3
Некоторые соединения, содержащие сурьму и мышьяк
Rs/=\ /=>r' #—As=st3—4 fl Название Литера- тура
R R'
4-OH; 3-NH2 4-OH; 3-NHCH2SO3Na 3-NH2; 4-NHCOCH3 3-NHCH2SO3Na; 4-NHCOCH3 Арсант 98 99
Rx/=\ V /)—As=Sb\ if > 4—As=Sb/
R R'
4-OH; 3-N(CH2CHOHCH2OH)2 4-NHCH2COONa 4-OH; 3-N(CH2SO3Na)(CH2CHOHCH2OH) | 4-NHCH2COONa -1 Std 386B 100, 101 99
518
Гл. 25. Элементоорганические соединения
ВИСМУТ
Обычный путь терапевтического применения висмута при сифилисе
заключается во внутримышечном его введении; при внутривенном введении
висмут весьма токсичен, при введении через рот неэффективен.
Изучение висмутовой терапии представляет мало интереса для студен-
тов, ищущих химиотерапевтических обобщений, так как большинство при-
меняемых препаратов висмута являются нерастворимыми веществами и вво-
дятся в виде суспензии. Таким образом, эффективность препаратов зависит
от образования депо нерастворимого соединения висмута, от которого весьма
медленно происходит отщепление висмута в растворимой форме. Эрдман
показал, что после инъекции масляной суспензии салицилата висмута послед-
ний сохраняется на месте инъекции еще в течение 435 дней. Главные соеди-
нения висмута, которые применяются в практике, указаны в табл. 84.
Таблица 84
Некоторые органические соединения висмута
Соединение Торговое название Способ применения
Металлический висмут Натрийкалийвисмутилтартрат Натрийвисмутиласкорбат Натрийвисмутилсахарат Сакбисмут Суспензия в растворе глюкозы или в солевом растворе, мас- ляная суспензия 10%-ная суспензия в оливковом масле Растворим в воде Растворим в воде
Висмутсалицилат Висмутилкамфоркарбоксилат Бисмоцимол 5%-ная суспензия в изотониче- ском растворе глюкозы В масле
Висмутсубгаллат Висмуткамфенилат Дерматол Циклобис Масляный раствор
Соединение, получающееся при растворении гидрата окиси висмута в га-оксибензойной кислоте Соединение, получающееся при растворении гядрата окиси висмута в га-оксибензойной кислоте с трихлорбутилмало- новой кислотой Комплекс висмутата натрия с Бисмогенол Миланол Собисминол Считают, что препарат активен
триизопропаноламином Натрийвисмуттиогликоллат Тиобисмол при приеме через рот Растворим в воде
Висмуттри-а-этилкапроат Липобин Растворим в масле
Висмутоктилоксиацетат Липо-Бисмол Масляный раствор
Хининиодовисмутат а Квинбай Суспензия
Природа соединения неизвестна Эмбиал Масляный раствор
Двойной иодид висмута и хини- на в лецитине (Мерк 540D) Спиробисмол
а В СССР принято название биохинол. —Прим, перев.
Литература
519
Более интересен как синтетическое лекарственное вещество основной
висмутбутилтиолаурат (105), известный под названием неокардил. Он рас-
творим в жирных маслах, и в виде таких растворов он применяется при лече-
нии сифилиса.
CH3(CH2)9CHCOOBi('OH)2
SC4H9
(105)
Предпринимались многочисленные попытки использовать, кроме упо-
мянутых соединений, соединения, содержащие в одной молекуле и мышьяк,
и висмут. Такими соединениями являются: арсанилат висмута, л1-ацетил-
амино-п-оксифениларсонат, или бистовол, и висмутнеосальварсан, или бис-
марсен. При применении всех этих препаратов всегда получали значитель-
ный успех, однако не ясно, насколько постоянна ценность этого типа висму-
OBi(OH)2
R — As —> О
'он
(106)
товой терапии. С химической точки зрения все эти соединения являются
основными производными висмута,- содержащими группу, представленную
формулой (106).
ЛИТЕРАТУРА
1. Fourneau, Preparation des Medicaments organiques, 1919.
2. Герм. пат. 248291.
3. Герм. пат. 227391, 224435, 224869.
4. Герм. пат. 234054.
5. Пат. США 151115.
6. Герм. пат. 261229.
7. Пат. США 2176890, 1985949, 1928436,' 1953263.
8. Пат. США 2177049, 2103657, 2139411, 2139412, 2167966.
9. Шведск. пат. 91306.
10. Dunker, Grubbl, J. Bact. 39, 243 (1940).
11. R a g п о, S о 1 а г i п о, Gazz. Chim. Ital., 71, 235 (1941).
12. Fourneau, Mellville, J. Pharm. exp. Therap., 41, 21 (1931).
13. Герм. пат. 157663.
14. S t e i n m a n n, Ber. klin. W., 11, 229 (1899).
15. Lumiere, Chevotier, Compt. rend., 132, 145 (1901).
16. D r e s e r, A. e. P. P., 32, 456 (1893).
17. Герм. пат. 104904, 121656.
18. C u s h n у, Proc. Roy. Soc. Med., 2, iv., 49 (1909); Plimmer, Thomson, Proc.
Roy. Soc., B80, 1477 (1908).
19. Bunsen, Ann. Pharm., 24, 271 (1837); 31, 175 (1839); 37, 6 (1841); 42, 15 (1842).
20. Bunsen, Ann., 46, 2 (1843).
21. G u i n о t, J. Pharm. Chim., vii, 27, 55 (1923).
22. Meyer, Ber., 16, 1440 (1883).
23. Fischer, Ann., 403, 106 (1914); герм. пат. 257641; пат. США 1082509, 1082510;
белы. пат. 18732 (1912); 10378, 10379 (1913).
24. Пат. США 1201692; герм. пат. 296915.
25. Quick, Adams, J. Am. Chem. Soc., 44, 805 (1922).
520 Гл. 25. Элементоорганические соединения
26. В echamp, Bull. Soc. Chim., 5, 518 (1863); Compt. Rend., 56, 1172 (1862).
27. В e n d a, К a h n, Ber., 41, 1672 (1908); герм. пат. 15723 (1910).
28. C h e e t h a m, S c h m i d t, J. Am. Chem. Soc., 42, 828 (1920).
29. Ehrlich, Bertheim, Ber., 40, 3292 (1907).
30. Bar t, герм. пат. 250264 (1910).
31. Герм. пат. 286547.
32. Jacobs, Heidelberger, Rolf, J. Am. Chem. Soc., 42, 828 (1920).
33. Бельг, пат. 261026 (1925).
34. Ruddy, Starkey, Hartung, J. Am. Chem. Soc., 64, 828 (1942).
35. Hamilton, Morgan, Organic Reactions, 2, 415—454 (1944).
36. Ehrlich, Ber., 42, 17—47 (1909).
37. См. также Ehrlich, loc. cit.
38. Герм. пат. 213155.
39. Jacobs, Heidelberger, J. Am. Chem. Soc., 41, 1810 (1919).
40. Morgan, Walton, J. Chem. Soc., 1936, 902.
41. Wellcome, Pyman, англ. пат. 855 (1908).
42. Conant, J. Am. Chem. Soc., 41, 431 (1919).
43. Kober, J. Am. Chem. Soc., 41, 442 (1919).
44. Fourneau, Trefouel, Trefouel, Ann. Inst. Past., 37, 551 (1923).
45. Fourneau, Navarr o-M a r t i n, Ann. Inst. Past., 37, 551 (1923).
46. Fourneau, Trefouel, Ann. Inst. Past., 40, 933 (1926).
47. Pyman, Reynolds, J. Chem. Soc., 93, 1180 (1908).
48. Benda, Kahn, Ber., 41, 1672 (1908).
49. Adler A., Adler R., Ber., 41, 931 (1908).
50. Ehrlich, Bertheim, Ber. 45, 756 (1912).
51. Anderson, Leake, Proc. Soc. Exptl. Med., 27, 267 (1930).
52. Fisch 1, Schlossberger, Handbuch der Chemotherapie, Leipzig, Ch. 13 (1934).
53. В i n z, R a t h, Angew. Chem., 40, 1437 (1927).
54. К о 1 1 e, D. M. W., 52, 43 (1926).
55. E w i n s, E v e r e 11, B. J. Venereal Dis., 3, 1 (1927); 4, 181 (1928).
56. E a g 1 e et al., J. Pharm. exp. Therap., 70, 211, 221 (1940); J. Am. Chem. Soc., 65,
1236 (1943).
57. Reiner, Leonard, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 27, 788 (1930); 29, 946 (1932).
58. M. L. В., англ. пат. 17619 (1907); герм. пат. 206057.
59. Герм. пат. 206456.
60. Герм. пат. 206057.
61. Breinl, Nierenstein, Zeitschr. f. Immunitatsforsch, 1909, 169.
62. Герм. пат. 224953.
63. Англ. пат. 22521 (1914).
64. Англ. пат. 21421 (1914).
65. F а г g h е г, Р у m а п, J. Chem. Soc., 117, 370 (1920).
66. Герм. пат. 263460, 264014.
67. Герм. пат. 245756.
68. V о i g t 1 i n, Johnson, J. Am. Chem. Soc., 44, 2573 (1922); пат. США 1665787
(1928).
69. В i n z, R a t h, Angew. Chem., 40, 1437 (1927); Biochem. Z., 203, 218 (1928).
70. Bin z, пат. США 1902756; герм. пат. 556733.
71. В i n z, R a t h, W i е k е, Biochem. Z., 223, 249 (1930).
72. Manson, Ann. Trop. Med., 2, 49 (1908).
73. Nicolle, Mesnil, Ann. Inst. Past., 20, 444 (1906).
74. Thomson, Cushny, Proc. Roy. Soc., B82, 249 (1910).
75. Rowntree, Able, The Journal of Pharmacology (Baltimore), 2, 910, 101—144.
76. P 1 i m m e r, Fry, Proc. Roy. Soc., B81, 334 (1909); P 1 i m m e r, Fry, R a n-
k e n, Proc. Roy. Soc., B83, 140 (1910).
77. Schmidt, Z. Angew. Chem., 43, 1930 (1930)
Литература
521
78. Англ. пат. 313541.
79. Schmidt, герм. пат. 597262.
80. Breinl, Nierenstein, Annals of Tropical Medicine, 2, 400 (1909).
81. Герм. пат. 254421.
82. Gray, LSmb, J. Chem. Soc., 1938, 401.
83. Gray, Lamb, J. Chem., Soc., 261, 825.
84. M a y, J. Chem. Soc., 101, 1037 (1912).
85. Scheller, франц, пат. 624028.
86. M a у, J. Chem. Soc., 101, 1033 (1912).
87. Герм. пат. 268451.
88. Герм. пат. 259875, 269205, 267083, 254187, 269699, 269743, 269744.
89. Dyson, Rec. Trav. Chem. 57, 1016 (1938); пат. США 2195885.
90. Thomson, Cushny, Proc. Roy. Soc., B82, 249 (1910).
91. D о a k, J. Am. Chem. Soc., 68, 1991 (1946).
92. U hlenhu th, Kuhn, Schmidt, Arch. f. Schiffs. u. Trop. Hyg., 29, 623
(1925).
93. Bramachari, Ind. J. Med. Res., 10, 492 (1922).
94. Ghosh, Chopra, Chatterjee, Ind. J. Med. Res., 16, 461 (1928).
95. Англ. пат. 458487.
96. Швейц, пат. 249868.
97. Schmidt, Med. u. Chem., 4, 164 (1942).
98. U h 1 e n h u t z, Klin. Woch., 10, 1751 (1931).
99. Schmidt, К i к u t h, Immun. exp. Therap., 107, 206 (1950).
100. Schmidt, Med. u. Chem., 4, 172 (1942).
101. К i к u t h, Arch. Schiffs. u. Trop. Hyg., 41, 729 (1937).
Глава 26
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЕЩЕСТВА
Малярия — наиболее распространенное тропическое заболевание.
Считают, что малярией болеют около 300 млн. человек. Изучение малярии
осложняется тем фактом, что легко доступные мелкие лабораторные живот-
ные не поддаются заражению малярией человека, и опыты, осуществленные
на животных (цыплятах, явайских воробьях, утках или канарейках), не
всегда приводят к результатам, имеющим значение для заболевания
у человека. Общий род инфекционных агентов, вызывающих заболевание
малярией, это плазмодии. Они претерпевают сложный жизненный цикл,
часть которого обязательно осуществляется вне больного организма. Так,
при малярии у человека жизненный цикл плазмодиев завершается в орга-
низмах некоторых видов комаров рода анофелес {Anopheles albimanus,
A. tarsimaculatus, A. quadrimaculata и около 10 других видов), которых
обычно рассматривают как переносчиков малярии. Заболевание малярией
у человека вызывается несколькими отдельными видами плазмодиев. Из них
главными являются следующие:
Plasmodium vivax, который вызывает так называемую доброкачествен-
ную 3-дневную малярию. Заболевание редко приводит к смерти. Приступы
наступают с интервалом 48 час.
Plasmodium malariae, вызывающий 4-дневную малярию с приступами,
наступающими через каждые 72 час.
Plasmodium falciparum, вызывающий так называемую злокачественную
3-дневную малярию, которая часто ведет к смертельным исходам.
Чувствительность плазмодиев к химиотерапевтическим веществам зна-
чительно варьирует в зависимости от стадии развития плазмодия. На рис. 28
представлен жизненный цикл плазмодиев, вызывающих малярию у чело-
века. Условно можно начинать рассмотрение этого цикла с момента опло-
дотворения женской гаметы (I) мужской гаметой (II). Это происходит в же-
лудке у комара и ведет к появлению оплодотворенного яйца, или зиготы
(III), которая постепенно развивается в активную форму — оокинету (IV),
проникающую через стенку желудка и инцистирующуюся в кровеносном
сосуде (V). Циста развивается, внутри нее происходит деление и образуются
шюрозоиты, которые при разрыве цисты (VI) выходят в кровоток комара
(VII). Спорозоиты проделывают путь в организме комара до слюнных его
желез и таким образом становятся инфекционным агентом для человека,
попадая в его организм при укусе комара. В организме человека спорозоиты
на короткое время исчезают в тканях (криптозоиты) (IX), откуда они пере-
ходят в кровь в виде амебовидных форм (X) и вступают в эритроцитарную
фазу своего развития. В этой фазе плазмодий связан с эритроцитами, обра-
Природные противомалярийные средства
523
зуя в них «кольцевые формы» (XI). Вскоре происходит деление ядерного
хроматина (стадия шизонта) (ХП), и достигается тот момент, когда в связи
с ростом паразитов разрывается эритроцит и мелкие тельца паразитов (меро-
зоиты) (XIII) выходят из него наружу. Дальнейшее их развитие может идти
по двум путям: или они внедряются в новые эритроциты и вновь превра-
щаются в шизонты (цикл шизогонии), или в процессе прохождения через
Комар
Человек х
Р и. с. 28, Схема развития малярийного плазмодия.
эритроцитарный'цикл они развиваются в мужские (XIV) и женские (XV) гаме-
тоциты. Последние попадают в желудок комара, когда он сосет кровь боль-
ного, и цикл начинается сначала. Приступы малярии связаны с освобож-
дением мерозоитов, и длительность цикла шизогонии определяет периодич-
ность приступов у больного малярией.
Таким образом, существует четыре этапа, на которых лекарственное
вещество может атаковать плазмодий: на стадии спорозоита, что должно
обеспечить истинную профилактику заболевания, на стадии шизогонии,
вследствие чего будут устраняться внешние проявления болезни вследствие
прекращения неполового цикла размножения, и на стадии гаметоцитов;
четвертый момент возможной атаки — это стадия криптозоитов, во время
которой плазмодии «исчезают» в тканях.
ПРИРОДНЫЕ ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
Кроме хинина и (родственных ему веществ, существует также ряд других
природных алкалоидов с противомалярийной активностью. С незапамят-
ных времен в китайской медицине в качестве противомалярийного и общего
противолихорадочного средства применялись корни китайского растения
Чань-шань (Dichroa febrifugal. В них содержатся два алкалоида [1, 21:
фебрифугин и изофебрифугин.
Фибрифугин имеет поразительный хининовый эквивалент против Р.
lophurae, который на утках равняется 100, т. е. фебрифугин оказывает то же
524
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
действие, что и хинин, в дозе в 100 раз меньшей соответствующей дозы хини-
на. Фебрифугин имеет строение, представленное формулой (1), и был синте-
зирован Бейкером с сотрудниками [4—6]. Этот алкалоид встречается также
(1)
во многих видах Hydrangea [7, 8]. Клинические испытания показали, что
фебрифугин временно облегчает течение острой малярии, вызываемой Р1.
vivax, но уже в средних дозах вызывает тошноту [9, 10]. Замена пипериди-
нового ядра в структуре фебрифугина на тиофен [11] вызывает снижение
противомалярийной активности; это соединение имеет хининовый эквива-
лент, равный 10.
Хинин (2)
Применение коры хинного дерева как противолихорадочного средства
началось в давние времена. Пеллетье и Кавенту в 1820 г. извлекли из хин-
ной коры хинин, а также цинхонин. Химическое строение хинина было
установлено в результате усилий многих химиков, из которых должны быть
особо упомянуты Скрауп, Кёниге, Миллер и Роде. В настоящее время
принято следующее строение хинина:
Структура цинхонина отличается только отсутствием метоксигруппы,
а структура купреина — наличием вместо метоксигруппы гидроксильной
группы. Вариации противомалярийной и противолихорадочной активнос-
тей алкалоидов хинного дерева трудно поддаются корреляции. Цинхонин
менее активен, чем хинин, а стереоизомер цинхонина — цинхонидин — по
своему действию более похож на хинин. Купреин, или оксицинхонидин,
активен, но его активность мала.
Наиболее старые попытки синтезировать вещества, которые напоми-
нали бы по своим свойствам хинин, основывались на предположении, что
активной частью структуры хинина является хинолиновое ядро. Однако
Френкель [12] привел много фактов в подтверждение взгляда, что активность
хинина обусловлена пиперидиновым ядром, которое и является истинным
«фармакофором». Последующими работами было доказано, что это, конечно,
совершенно неправильно: попытки связать противомалярийную активность
с какой-либо частью структуры хинина являются в действительности оши-
бочным подходом к данному вопросу.
Главные фармакологические свойства веществ группы хинина сведены
в табл. 85.
Синтез хинина был осуществлен Рабе [13], который в 1918 г. превра-
тил d-хинотоксин в хинин, а также Вудвордом и Дёрингом [14], синте-
зировавшими в 1944 г. d-хинотоксин. Важнейшим промежуточным продук-
том в этом синтезе является гомомерохинен, из которого Рабе [15] получил
Таблица 85
Некоторые производные хинина и их изомеры
Название и структура
Физико-химические
свойства
Фармакологическое действие
Хинин
Т. пл. безводного хини-
на равна 177°. Т. пл.
хинина, содержащего
3 молекулы кристал-
лизационной воды,
равна 57°
Левовращающий
1. Антисептик
2. Противомалярийное дей-
ствие
3. Понижает частоту и на-
полнение пульса; может
прекращать фибрилляции
сердца
4. Является антагонистом ад-
реналина и устраняет или
ослабляет его прессорное
действие
5. Вызывает гемолиз
6. Местноанестезирующее
действие
7. Снижает температуру тела
и вызывает гипогликемию
Хинидин—оптический изомер
хинина
Хинотоксин (хиницин)
СН—СН—СНСН=СН2
СН2
Правовращающий
Т. пл. безводного хи-
нидина равна 171°
Правовращающий
Т. пл. ~60°
Тормозит фибрилляции пред-
сердий
Высокотоксичен. Поражает
нервную систему
сн2
СН2
СО NH—ОСН2
Цинхотоксин—аналог
токсина, лишенный
пы ОСН3
Цинхонин
хино- Т. пл. 58—60°,
труп- [а]д=+47°
Правовращающий
СН^-СН—СНСН=СН2‘
J
СН2
СН2
I
СЙ—N----с Н2
[cc]d = +229°
Т. пл. 250°
Более токсичен, чем цинхо-
нин, и лишен противоли-
хорадочных свойств
1. Вкус только слегка горь-
коватый
2. Расширяет кровеносные
сосуды, понижает кровяное
давление, в малых дозах
извращает действие адрена-
лина
3. Как противомалярийный
агент слабее, чем хинин, но
лучше предотвращает репи-
дивы заболевания
526 Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
Продолжение табл. 85
Название и структура Физико-химические свойства Фармакологическое действие
Цинхонидин — стереоизомер цинхонина Цинхонамин— структурный изомер цинхонина Купреин—деметилированный хинин Апохинин—изомер купреина Левовращающий Т. пл. 210° Правовращающий Т. пл. 184° Т. пл. 198° (безводн.) Аналогично цинхонину Стимулирует кору головного мозга. Как противомаля- рийный агент активнее хи- нина, но в 6 раз более токсичен Менее токсичен, чем хинин. Сильнее, чем у хинина, иы- ражены местноанестезиру- ющие свойства. Слабое про- тиволихорадочное и проти- вомалярийное действие
хинотоксин. Независимо от Рабе это сделали также Проштерник и Прелог
[16], которые исходили из гомомерохинена, полученного из природного
цинхонина.
Синтез хинина включает следующие стадии. 7-Оксихинолин (3) превра-
щают с помощью формальдегида и пиперидина в его 8-метилпроизводное (4).
ОН S || Пиперидин [| V +сн’° * 4= (3) (а) Нг+№ (б)Окисл. L J СОСН (5) НООССН2СН2 SiH (7) С2Н5ОС j:h3o-^X ^г° /—\ н J—ch2n > 1 iLch3 к У_сн3 Y X / [| (а) Н2+Р1_ Г Y } »)(СНзСО)2О (4) СОСНз СО СН2СН2СООС2Н5 L-СНз Л. C2H5ONO * < >—<p=NOH (а) Восст. + ЫаОС2На / СН3 (б) Метилирование 3 СОСНз (6) СООС2Н5 СН=<Д12 СН3О—Y |[ W Этерификация + бензоилирование *" Чк Л (б)Этилхиинаты+ C2H5ONa N (8) )CfH СН2 9° г/у-СН=СН2 СНОН-Ц^ ] NH (а) Нг СН3О-^Ч^Ч| (б) Метод Рабе
О)
(10}
Природные противомалярийные средства
527
Последнее каталитически восстанавливают в тетрагидропроизводное, кото-
рое ацетилируют, восстанавливают далее при помощи водорода и никеля
Ренея до оксиметилдекагидроизохинолина и при умеренном окислении
последнего разбавленной хромовой кислотой получают кетон (5). При по-
мощи этилнитрата в присутствии этилата натрия разрывают кольцо в этом1
кетоне и получают оксиэфир (6). Его восстанавливают до амина и путем
расщепления метилированием по Гофману получают винилпиридиновое
производное (7). Следует отметить, что последний этап гофмановского рас-
щепления сопровождается дезацетилированием и омылением. Карбоксиль-
ную группу вновь этерифицируют, аминогруппу защищают путем ее бензои-
лирования и образовавшийся продукт конденсируют с этилхининатом (8)
в присутствии этилата натрия; при этом образуется соединение, изображен-
ное формулой (9). Последнее с НС1 дает хинотоксин, который по методу
Рабе превращают в хинин (10).
Предпринимались многочисленные попытки синтеза таких производ-
ных хинина, которые были бы лишены некоторых неприятных свойств по-
следнего, особенно горького вкуса, а также производных, которые были бы
лучше растворимы, чем обычно применяемый сульфат, и были бы пригодны
для подкожных инъекций. Что касается второго, то следует упомянуть
двойной хлорид и сульфат хинина, который очень хорошо растворяется
в воде, различные сочетания солей хинина с уретаном и двойной хлорид
хинина и кофеина, который легко растворим и пригоден для подкожных
инъекций. Цинхонин не имеет такого горького вкуса, как хинин, но дей-
ствие его слабое и ненадежное, поэтому он не может служить подходящим
заменителем хинина. При превращении хинина в нерастворимые производ-
ные вкус его становится слабее выраженным; излюбленным производным
хинина такого типа является его таннат, который практически безвкусен.
Недостаток этого препарата заключается в его медленном расщеплении
в кишечнике на составляющие компоненты, в связи с чем быстрота и надеж-
ность его действия снижается.
Другие производные были получены этерификацией гидроксильной
группы; наиболее важными из них являются эфиры угольной кислоты [17].
Дихининовый эфир угольной кислоты C20H23N2O — О — СО — ОС20 H23N2O
известен под названием аристохинин; он сравнительно безвкусен и совер-
шенно нерастворим [18]. Эухинин представляет собой зтилкарбонат хинина.
/О—С2Н5
СО
ХО— C2oH23N20
Его получают действием на хинин этилхлорформиата С1СООС2Н6 [19].
Эухинин практически не имеет вкуса и после приема привкус горечи во рту
не появляется. Хлоргидрат этого соединения уступает эухинину-основанию
и не имеет преимуществ перед хинином.
Эфир хинина и N-n-этоксифенилкарбаминовой кислоты
ZNH —ОС2Н5
СО
XOC20H23N2O
известен под названием хинафенин.
Салохинин представляет собой эфир хинина и салициловой кислоты.
/ОН
СвЩ
XCOOC20H23N2O
Этот препарат лишен вкуса.
528
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
Хинафтол представляет собой хинин-|3-нафтосульфонат, а хинаформ —
это хининформиат.
У всех этих соединений отсутствие вкуса обусловлено исключительно
их нерастворимостью; более растворимые производные этих соединений
имеют характерный горький вкус хинина, как, например, более раствори-
мый хлоргидрат эухинина.
Хинин ни в коей мере не является полностью удовлетворительным сред-
ством для лечения малярии. Эффективность хинина зависит как от вида
плазмодиев, вызывающих по меньшей мере три различных типа малярии,
так и от длительности заболевания. Синтон и Берд показали, что в случае
доброкачественной 3-дневной малярии при лечении хинином у 3/4 больных
наступает полное выздоровление, а у 1/4 больных возникают рецидивы забо-
левания; в случаях хронической малярии эти отношения становятся почти
противоположными. Поэтому нет ничего удивительного в том, что предпри-
нимались попытки заменить хинин синтетическими веществами более надеж-
ного действия.
Очевидно, что одним из подходов к получению синтетических противо-
малярийных средств, превосходящих по активности хинин, должно было
явиться изучение метоксихинолиновых соединений, содержащих замести-
тели в 4-положении (И).
Такие соединения были получены на заре истории данного вопроса
путем внесения осторожных изменений в хинуклидиновое кольцо. Это
привело сначала к соединениям гидрокупреинового ряда, в которых виниль-
ная группа была восстановлена до этильной [(12), R = СН3]. Это само
по себе только вызывало небольшое понижение противомалярийной актив-
ности, но если группу СН3 (12) заменяли более длинными алкильными ради-
калами, то получались соединения с большой активностью; так, у изоамил-
гидрокупреина, или эукупина, хининовый эквивалент составлял 1,83.
Однако это повышение активности не представляло практического значения.
Одно время считали гидрокупреины (особенно этильное производное, или
оптохин, и изооктильное, или вуцин) многообещающими бактерицидными
средствами для лечения пневмонии и других заболеваний; однако они были
совершенно вытеснены из этой области сульфамидами и антибиотиками.
Скромные результаты были также получены с алкиловыми эфирами апо-
хининового ряда [20], т. е. с производными структурного изомера хинина —
апохинина (13). Кроме того, гидрокупреины и апохинины более токсичны,
чем хинин.
(13)
Природные противомалярийные средства
529
Изучение Моргенротом [21] производных гидрокупреина относится
к числу наиболее ранних попыток установить зависимость между бактери-
цидной активностью и длиной алкильной цепи. Если в структуре, представ-
ленной формулой (12), изменять значение R (метил, этил, пропил, бутил
и т. д.), то, как установил Моргенрот, сначала активность соединений воз-
растает вместе с удлинением цепи, достигая определенного максимума*
Своеобразен тот факт, что положение максимума различно для разных микро-
организмов. Это показано на рис. 29, из которого видно, что, хотя против
Рис. 29. Влияние длины алкоксильной цепи в структуре
гидрокупреина (12) на его бактерицидные свойства.
— О — дифтерийная палочка; ---------О-----—_ пневмококк;
О—•—О стафилококк.
дифтерийной палочки наиболее активным веществом является хлоргидрат
изооктилгидрокупреина, против пневмококков наиболее активен хлоргид-
рат этилгидрокупреина, который в этом отношении по меньшей мере в 2 раза
активнее, чем любое другое производное. Действие этих соединений на
стрептококков выражено очень слабо по сравнению с действием на дифте-
рийную палочку, однако, как можно видеть из рис. 29, эффективность про-
Таблица 86
Противомикробное действие производных гидрокупреииа
Микроорганизмы
Пневмококки
Стрептококки
Стафилококки
Вибрион холеры
В. Welchii (газовая
гангрена)
Менингококки
Наиболее активное производное
гидрокупреина
Хлоргидрат этилгидрокупреина
(оптохин)
Хлоргидрат изооктилгидрокупреи-
на (вуцин)
Хлоргидрат гептилгидрокупреина
Хлоргидрат изоамилгидрокупреииа
(эукупин)
Хлоргидрат изооктилгидрокуп-
реина (вуцин)
34 Дайсон и Мей
530
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
изводных гидрокупреина в отношении этих двух видов микробов изменяется
параллельно. Все соединения этого ряда применяются в виде хлоргидратов.
Избирательность действия отдельных представителей видна из табл. 86.
Кривые на рис. 29 иллюстрируют зависимость действия производных
гидрокупреина на определенных микробов от числа атомов углерода в алкиль-
ной цепи. Однако для достижения максимума активности большинства соеди-
нений этого ряда требуется также тщательно следить за значением pH среды.
Это видно из рис. 30, на котором графически показано влияние pH на актив-
ность изоамилгидрокупреина в отношении холерного вибриона.
Характер групп, присоединенных к атому углерода, соединяющему
хинуклидиновое и хинолиновое кольца, имеет решающее значение для токсич-
ности и противомалярийной активности соединений. Аналогичный хинину
Rt — СНОН — R2 кетон — хининон
Rf— СО — R2, а также кетон хинотоксин
(14) неактивны. Неактивна также нена-
сыщенная структура Ri—CH=R2 (хинен).
СОСН2СН2 — / >NH
СН3О—СН = СН2
Рис. 30. Влияние pH среды на бак-
терицидную активность изоамилги-
дрокупреина (в отношении Vibrio
cholerae).
N
(14)
Дальнейшее изучение Модификаций
структуры хинина основывалось главным
образом на допущении, что его активность
обусловлена хинолиновой частью струк-
туры, а не хинуклидиновой группой. Преж-
ними исследователями было также сделано
допущение о необходимости наличия в
6-положении хинолинового ядра меток-
сильной группы (и плазмохин и мепакрин
эту группу содержат), но это оказалось
неправильным, и найденные в последующем активные противомалярийные
вещества (например, палюдрин) лишены алкоксигруппы. Это было под-
тверждено и биохимическими исследованиями, которые показали, [что и
цинхонин является активным противомалярийным веществом и что актив-
ность как хинина, так и цинхонина связана с инактивацией ферментов,
в работе которых участвует кофермент-I. |
В ходе превращений в организме подвергается воздействию 2'-карбо-
стирильный углерод хинина и цинхонина [22—24], причем эти соединения
немедленно превращаются в менее активные. Поэтому изменения в струк-
туре, предупреждающие эти превращения, должны замедлить инактива-
цию хинина и цинхонина в организме и, таким образом, увеличить продолжи-
тельность их действия. Так, 2'-фенилдигидроцинхонин (15), полученный путем
(16)
Природные противомалярийные средства
531
обработки дигидроцинхонина фениллитием, оказывает при малярии птиц
более длительное действие, чем цинхонин [25].
Синтезирован ряд соединений с общей структурой, представленной
формулой (16), где R — алкильная, алициклическая или пиперидильная
группа. Алкильные и алициклические производные оказались малоактив-
ными или совсем лишенными активности. Эйнли и Кинг [26] сообщили о зна-
чительной противомалярийной активности а-(2-пиперидил)-4-хинолинкар-
бинола (22), синтез которого был упрощен Бахманом и Сарджентом [27].
Эфир хинолин-4-карбоновой кислоты (17) или его замещенное производное,
конденсируют в присутствии этилата натрия с 6-бензоиламинокапроновым
эфиром (18); при этом получается кетоэфир (19). При гидролизе из него полу-
чается кетон (20); одновременно происходит дебензоилирование. Бромирова-
ние этого кетона в положении, обозначенном звездочкой, с последующей
обработкой щелочью приводит к образованию соединения (21), которое при
восстановлении дает а-(2-пиперидил)-4-хинолилкарбинол (22).
C6H5CONH----.
н5с2оос—сн2х у
(18)
+
(17)
NaOC2H5
C6H5CONH----.
СО —СН. )
I I 4—7
СООС2Н5
W (19)
N
NaOH
(а) Бромирование
(б) С2Н60Н; NaOH
(20)
NH
Восстановление
-------------->
\/\S
N
(21)
NH_
СНОН—У \
I 4-----Z
(22)
Полный перечень аналогов этой структуры и сводка о противомалярийном
действии приведена в работе Уайзлогла [28]. Три наиболее активных соеди-
нения, поскольку об этом можно судить на основании опытов с Plasmodium
gallinaceum на цыплятах, представлены в табл. 87.
Во время и после первой мировой войны, когда хинин и его производные
стали в Германии недоступными, фирма I.G. начала изыскания противомаля-
рийных средств, которые были бы структурно не связаны с хинином и по
возможности полностью синтетическими. Ранние наблюдения Эрлиха [29]
о наличии выраженного противомалярийного действия у метиленового голу-
бого побудили искать синтетические противомалярийные вещества среди
замещенных хинолинового и акридинового рядов. По своему строению хинин
представляет собой 6-метоксихинолин, замещенный в 4-положении, и по-
явившаяся в 1890 г. работа Эйнгорна [30] о наличии противомалярийных
свойств у 2,4-диокси-6-метоксихинолина привела к тому, что вновь вцима-
34*
532
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
Таблица 87
CHOHCH2N(C4H9)2
cU у _________Xе1
(23)
Шифр соедине- ния Заместители Хининовый экви- валент в отно- шении Р. galli- пасеит на цып- лятах
а ь с
13710 н С1 н 20
13815 сн3 С1 н 15
14062 С1 н С1 15
ние было привлечено к данному ряду. В качестве отправного пункта исследо-
ваний были избраны 8-аминохинолины, поскольку их синтез прост, и по на-
блюдениям Шулемана [31], сделанным спустя 40 лет после работы Эйн-
горна, эти соединения проявляют противомалярийную активность. Первым
реальным удовлетворительным синтетическим противомалярийным вещест-
вом был плазмохин (24). Следы противомалярийной активности имеются
и у исходного амина (25), испытанного при малярии на явайских воробьях.
После того как были выполнены эти работы в Германии, дополнительные
данные, полученные Фурно, Робинсоном, Кермаком и др. [32—38], завер-
шили широкое обследование всей этой области. У простых аминов, являю-
щихся производными структуры, представленной формулой (26), где п —
= 1— 4 , a R = Н, активность возрастает вместе с увеличением значения п
до четырех. Соответствующий ряд соединений, у которых п изменяется от 1
до 11 и R = С2Н5, обнаруживает значительно более высокую активность;
при этом максимальной активностью обладает соединение, у которого п = 6.
Открытие плазмохина, позднее получившего название памаквин, повлекло
Таблица 88
Противомалярийная активность некоторых производных
8-(диалкиламиноалкил)-амино-6-метоксихинолина
NH (CH2)nNR
п R Хининовые эквива- ленты в отношении Plasmodium lophu- гае (опыты на утках) Приме- чание п R Хинияовые эквива- ленты в отношении Plasmodium lophu- гае (опыты на утках) Приме- чание
2 Н 3 6 с2н5 100 Плазмо-
2 с2н5 40 цид
3 н 3 [39]
3 с2н5 30
4 н 10 7 с2н5 40 Редок-
5 с2н5 30 8 С2Н5 20 вин [40]
9 с2н5 15
И с2н5 8
Природные противомалярийные средства
533
СН3О — Z4/4
за собой исследование значительного числа структур, аналогичных структуре,
СН3О —
СН3О —I
I N
nh2
I N
NH(CH2)nNR2
(26)
боковой цепи вместо
I N/CH3
NHCH<
\CH2CH2CH2N(C2H5)2
(24) (25)
представленной формулой (26), но содержащих
/R1
группы —NH (СН2)П— группу — Nf ; однако при этом не было
Х(СН2)П
найдено более удовлетворительных соединений. Некоторые соединения
этого класса приведены в табл. 88.
В основе синтеза представителей данного ряда лежат а) реакция полу-
чения 8-амино-6-метоксихинолина (29) и б) реакция конденсации послед-
него с бромамином. Так как 2-нитро-п-анизидин (27) легко доступен, то он
может быть использован для получения нитрохинолина (28), а из послед-
него в результате восстановления получают
СН3О — /Ч/Ч
I Реакция
NH2 Скраупа
8-амино-6-метоксихинолин (29).
т, СНчО—г^Ч/Ч
Восстановление
\/\z
I N
nh2
(29)
Конденсация этого соединения с бромамином или хлорамином протекает
следующим образом:
СН3О —+Br(CH2)nNH2-HBr СН3О—
no2
(27)
I N
NO2
(28)
в
\/\Z 4/\Z
I N IN
NH2 NH(CH2)nNH2
Выход при этом часто получается низким. Бромамины нередко конден-
сируются легче, чем соответствующие хлорамины, и обеспечивают более
высокие выходы конечного продукта. С другой стороны, для получения бром-
аминов часто необходимо использовать бромистый тионил, который дороже,
чем хлористый тионил.
С определенными трудностями сопряжено получение бромамина 1
CH3CHBr (CH2)3N(C2H5)2 (30), который необходим для синтеза памаквина
[41]. Процесс получения этого бромамина состоит из ряда этапов:
СН3СО CHNa COO С2Н5
+ C1CH2CH2N(C2H5)2
CH3CHBr(CH2)3N(C2H5)2
(31) (30)
SOBr2
,СООС2Н5
/ Гидролиз Восст.
сн3сосн --------> CH3CO(CH2)3N(C2H5)2-------> GH3CHOH(CH2)3N(C2H5)2
XCH2CH2N(C2H5)2
(32) (33) (34)
HBr
CH3CH2CHBr(CH2)2N(C2H5)2
534
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
Ацетоуксусный эфир в виде его натриевого производного реагирует
с диэтиламиноэтилхлоридом (31) и образует эфир (32), из которого при гид-
ролизе.получается диэтиламинопентанон-4 (33). Этот кетон восстанавливают
до спирта (34) и превращают в необходимый бромамин (30) при помощи бро-
мистого тионила. Если пользуются бромистоводородной кислотой, что до
последнего времени имело место при промышленном синтезе, то до извест-
ной степени происходит изомеризация с образованием 3-бромпроизводного.
Его не отделяли, и в результате памаквин получался в виде смеси изомеров,
содержащей до 30% 3-изомера. Практически фармакологическое действие
изомерных памаквинов одинаково [42].
Другой путь получения бромамина, необходимого для синтеза памак-
вина, состоит во взаимодействии окиси этилена с натрацетоуксусным эфиром;
при этом получается кетолактон, который превращают в 5-хлоропентанон-2;
последний после обработки диэтиламином и восстановления превращается
в спирт (34), который может быть превращен в необходимый бромамин (30).
®2\0 +CH3COCHNaCOOC2H5 I I С0СНз | ^СОСН3 NH(C2H5)2
сн/ * \ /со — \С1
о
Восстановление SOBra
CH3CO(CH2)3N(C2H5)2-----------> CH3CHOH(CH2)3N(C2H5)2----->
(33) (34)
-> CH3CHBr(CH2)3N(C2H5)2
(30)
В сочетании с хинином и хлороквином применялся также неалкилиро-
ванный амин, аналогичный памаквину; он известен под названием примак-
вин (35) [43—49]. Само собой разумеется, что для его получения используют
гидробромид 4-бромпентиламина [50].
СН10ТГ|
I N
NHCH(CH3)(CH2)3NH2
(35)
Синтез пентаквина (37) более прост, чем синтез памаквина [48— 50],
так как необходимое исходное галогенированное производное может быть
получено из тетрагидрофурилового спирта (36) в результате следующих
реакций:
А12о3
320°
Кислотное
I— СН2ОН
О
(36)
(CH3)2chnh2 /^СН2ОН н2 socij
----------> -----> CH2OH(CH2)4NHCH(CH3)2------>
xCH = NCH(CH3)2
—-> CH2C1(CH2)4NHCH(CH3)2
Конденсация полученного таким образом галогенида с 8-амино-6-
метоксихинолином дает пентаквин (37). Удивительно, что изомер пентак-
вина — изопентаквин (38) — более активен как противомалярийное сред-
гидратирование
ч /I— ОН
о
сно СН2ОН
о
Природные противомалярийные средства
535
ство и менее токсичен, чем пентаквин.
NH(CH2)5NHCH(CH3)2
(37)
NHCH(CH2)3NHCH(CH3)2
СН3
(38)
Углеродная цепь между атомами азота в боковой цепи изопентаквина анало-
гична соответствующей цепи в структуре памаквина, т. е. изопентаквин являет-
ся изопропильным аналогом памаквина. Синтез бромида или хлорида, необ-
ходимого для получения изопентаквина, сложен и дорог. Исходным продук-
том для этого синтеза является а-метилтетрагидрофуран (39); при обработке
его ацетилбромидом происходит раскрытие кольца и присоединяется ацетиль-
ный остаток и атом брома. Образовавшееся соединение (40) превращают в
соответствующий замещенный изовропиламин (41), который гидролизуют;
получившийся спирт при помощи бромистого водорода или бромистого тио-
нила превращают в необходимый бромид (42). Однако присоединение ацетил-
бромида может происходить иначе, чем это необходимо; тогда образуется
1-ацетокси-4-бромпентан (43). Это соединение не реагирует с изопропил-
амином и при обработке щелочью вновь превращается в метилтетрагидро-
фуран. Это значит, что после стадии щелочного гидролиза следует разделять
оксиамин и метилтетрагидрофуран. Высокая стоимость этого процесса пре-
пятствует применению изопентаквина как противомалярийного средства.
^-СНз
О
(39)
СН3СОВг (CH3)2CHNH2 CH3CH(CH2)3NHCH(CH3)2
> СН3СН(СН2)3Вг > ОСОСН3 NaOH
ОСОСНз V
(40) (ОН) (41)
(Вг) I
1 SOBrj
СН3СН(Вг)(СН2)3ОСОСН3
(43)
CH3CH(CH2)3NHCH(CH3)2
к
(42)
Изучение судьбы этого ряда соединений в организме показало, что в ка-
честве промежуточного продукта их превращений получаются о-хиноны.
Так, из памаквина образуется 8-(4'-диэтиламино-1'-метилбутиламино)-
5,6-хинолинхинон (44), который более токсичен и более активен как про-
тивомалярийное вещество, чем памаквин. Активные соединения этого ряда
были синтезированы Дрейком и Праттом [51].
СН3
NHCH
(45)
| \(CH2)3N(C2H5)2
/СН3
NHCH
\CH2)3N(C2H5)2
(44)
536
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
4-Амино- и 4-оксипроизводные хинолина
Во время второй мировой войны было перенесено внимание с 8-амино-
на 4-аминопроизводные хинолина как на противомалярийные средства.
В немецкой армии применялся 6-метокси-4-(4,-диэтиламино-2,-пентиламино)-
хинолин, или резохин (45), представляющий собой промежуточное соедине-
ние между памаквином и камоквином (см. ниже). Несколько раньше слабая,
но вполне определенная противомалярийная активность была выявлена у
эндохина, или 3-«-гептил-7-метокси-2-метилхинолинола-4. Для получения
последнего гептальдегид конденсируют с ацетоуксусным эфиром, в резуль-
тате чего образуется эфир 2-ацето-2-нонен-1-овой кислоты (46), который легко
восстанавливается водородом и никелем Ренея в насыщенный кетоэфир (47).
Последний, реагируя с .и-анизидином, дает этил-а-«-гептил-0-.м-метокси-
анилинокротонат (48), который циклизуется, превращаясь в эндохин при
прибавлении его раствора к ксилену, чтобы отогнать дифениловый эфир
[52]. При этом выход конечного продукта составляет 40%.
СН3СОСН2СООС2Н5+СН3(СН2)5СНО —>
СООС2Н5
А = СИС6И13
Аосн3
(46)
н2
Ni
СООС2Н5
Анс7н15
СОСН3
(47)
м- Анизидин
* СН3О—I
(48)
СООС2Н5
CC7HJ5 _С2Н5ОН
/ССН3 *
ОН
|- с7н15
СН3О —1
’-СН3
N
(49)
Возможно,
Производные хлорхинолина
что противомалярийная активность ряда 7-хлорхинолинов
родственна амебоцидной активности галогенированных 8-оксихинолинов
[53]. Соединения, среди которых встретились вещества с наибольшей актив-
ностью, имели строение, представленное формулой (51); их легко синтези-
ровать действием аминов на 4,7-дихлорхинолин (50); атом хлора, находящий-
ся в 4-положении, значительно реакционноспособнее атома хлора в 7-поло-
жении. Получение 4,7-дихлорхинолина представляет трудности, так как
реакция Скраупа с .и-хлоранилином приводит главным образом к образова-
нию 7-хлоризомера, ввести же затем хлор в 4-положение нелегко.
Cl Ni l В.
G1 —1
+NH2R
------>
Cl
N \ N
(50) (51)
Стадии широко применяемого промышленного синтеза показаны ниже.
ж-Хлоранилин при нагревании с муравьиной кислотой образует с количест-
венным выходом анилид (52), который при нагревании с молекулярным коли-
чеством хлоргидрата амина образует продукт нормальной альдегидной кон-
Природные противомалярийные средства
537
денсации (53). В промышленности R = .и-хлорфенил, так как этот амин может
быть получен обратно; при применении аминов такого типа первые две стадии
синтеза могут быть совмещены, что позволяет избежать изолирования ани-
лида. При нагревании амидина (53) с диэтилмалонатом при 100° происхо-
дит обменная реакция, в результате которой получается диэфир (54), кото-
рый немедленно циклизуется в хинолиновое производное — эфир 7-хлор-
4-оксихинолин-З-карбоновой кислоты (55). Далее следует омыление
этого эфира щелочью с образованием кислоты (56) и декарбоксилирование
последней при 235°, что приводит к образованию 7-хлор-4-оксихинолина;
при помощи хлористого тионила или хлорокиси фосфора заменяют в послед-
нем продукте гидроксильную группу в 4-положении на группу хлора. Ко-
нечный продукт — 4,7-дихлорхинолин (57) — все же сравнительно дорог,
и поэтому желательно иметь более короткий путь его получения.
Другой путь [54] состоит в конденсации малонового эфира с этил орто-
формиатом, что приводит к этоксиметиленмалоновому эфиру (58), который
непосредственно реагирует с .и-хлоранилином с образованием продукта,
представленного формулой (54). Таким образом, исключается необходи-
мость использования второй молекулы хлоранилина. Стоимость же этилорто-
формиата (мол. вес 148) уравновешивается стоимостью муравьиной кислоты
(мол. вес 48).
/СООСгЩ /СООСгНз
СН2 +(С2Н5О)зСН—>С2Н5ОСН = С
^СООС2Н5 \СООС2Н5
(58)
Изучена противомалярийная активность очень большого числа продук-
тов, полученных в результате реакций 4,7-дихлорхинолина с различными
аминами. В большинстве случаев эти соединения обладали определенной
активностью, а многие из них, проявляли активность в 30—40 раз более
538
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
высокую, чем активность хинина. Многие из применявшихся аминов имели
-строение типа, представленного формулой (59)
NHR
(59)
R =— (CH2)nN^ , гдеп=2илиЗ.
xb
Хотя активными было большинство соединений этого ряда, однако
требованиям, предъявляемым к практическим противомалярийным средствам
в отношении активности и токсичности, удовлетворяли только соединения
последнего типа, у которых п = 3. При а = Н и b = СН3, С2Н5, С3Н7,
СН (СН3)2, С (СН3)3, С4Н9, С6Н(1 (циклогексил) или другим радикалам подоб-
ного типа получались активные соединения, хотя и не представляющие
практической ценности. Потенциально ценными противомалярийными веще-
ствами зтого ряда оказались соединения, в которых R=CH2CHOHCH2N(С2Н5)2
(оксихлороквин) и —СН(СН3)(СН2)31Ч(С2Н5)2 (хлороквин). Наиболее
обещающим соединением был хлороквин. Следует заметить, что структура
хлороквина полностью аналогична структуре квинакрина, или мепакрина*
(61), и отличается от нее только отсутствием еще одного ароматического ядра,
к которому присоединена метоксигруппа.
CH3CHCH2CH2CH2N(C2H5)2
NH
CH3CHCH2CH2CH2N(C2H5)2
н
(61)
(60)
Внесение изменений в хинолиновый остаток хлороквина показало,
что при замене атома хлора атомом брома активность соединения сохраняет-
ся, но слегка ослабевает. Практически интересное противомалярийное соеди-
нение получается, если хинолиновое ядро имеет в качестве заместителя, кроме
атома хлора, также и метильную группу. Так, 7-хлор-З-метилпроизводное
хлорохина, или сонтоквин, было внедрено в производство. Под названием
ниваквин известен сульфат хлороквина, а нивембин представляет собой
смесь сульфата хлороквина и дииодоксихинолина.
Современным успехом в понижении токсичности противомалярийных
веществ типа хлороквина является замена в группировке —N(C2H5)2 одной
этильной группы на оксизтильную [55]. Этот принцип в свое время исполь-
зовался как стандартный при синтезе красителей и цветных проявителей для
повышения стойкости соединений и снижения их токсического влияния
на кожу. Недостаток зтого приема заключается в том, что он удорожает
стоимость конечного продукта. Сарри и Хамер [55] показали, что соедине-
* В СССР принято название акрихин.—Прим, перев.
Природные противомалярийные средства
539
ние, представленное формулой (62) и являющееся —N (С2Н5) С2Н4ОН ана-
логом хлороквина, представляет значительный интерес как многообещающее
противомалярийное средство. Под названием плаквенил это соединение
проходило клинические испытания, причем выяснилось, что оно по своей
,С2Н5
NHCH(CH2)3N<
| | \сн2сн2он
СН3
С1^/у
(62)
противомалярийной активности подобно хлороквину, но быстрее проявляет
свое действие [56] и менее токсично, чем хлороквин.
Камоквин
Жесткая зависимость, связывающая активность соединений типа плаз-
мохина с группой — NH (CH2)nNR2, и наличие этой группы в структуре
наиболее эффективных противомалярийных веществ привели (на некоторое
время) к молчаливому предположению о том, что группа такого типа с от-
клонением в структуре в весьма узких пределах необходима для прояв-
ления противомалярийных свойств. То, что эти границы значительно
шире, чем предполагалось, стало ясно в результате синтеза камоквина (63),
в структуре которого боковая цепь представляет собой ароматическое ядро
со свободным фенольным гидроксилом. Камоквин, 4-(3'-диэтиламинометил-
4'-оксифениламино)-7-хлорохинолин (дихлоргидрат этого соединения, содер-
жащий две молекулы кристаллизационной воды, называется амодиаквин),
привлек значительное внимание вследствие его структурного родства с хло-
роквином', заключающегося в наличии 4-амино-7-хлорхинолиновой струк-
туры; кроме того, представляет интерес тот факт, что второй компонент
молекулы камоквина — 4-амино-2-диэтиламинометилфенол — также прояв-
ляет следы противомалярийной активности.
NH— / У— ОН
I Х------CH2N(C2H5)2
с1/С/0
N
(63)
. Синтез камоквина основан на повышенной реакционной способности
атома хлора, находящегося в 4-положении 4,7-дихлорхинолина (68) [57],
который реагирует с замещенными анилинами; в данном случае речь идет
о реакции с 4-амино-2-дизтиламинометилфенолом (67). Необходимый амин
может быть получен исходя из п-ацетиламинофенола (64), который, взаимо-
действуя с формальдегидом и диэтиламином, образует ацетильное производ-
ное (65) необходимого амина. Другой способ заключается в реакции между
2-окси-5-нитробензилхлоридом (69) и диэтиламином, в результате которой
получается нитросоединение (66), соответствующее необходимому амину;
это нитросоединение легко восстанавливается непосредственно в данный
амин. 4-Амино-2-диэтиламинометилфенол (67) легко конденсируется е
4,7-дихлорхинолином и получается камоквин (70).
540
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
CH3CONH — ОН
-?_сн.%. CH3CONH—Ъ—ОН
HN(C2H5)2 , \-— CH2N(C2H5)2
Восстановление (70)
(68)
no2—он No2 —___________^>— он
СН2С1 Ah2N(C2H5)2
(66)
Действие камоквина особенно проявляется при заболеваниях малярией,
вызванных Pl. vivax и Pl. jalciparum. По активности он в 3—4 раза превос-
ходит хинин. Камоквин обладает значительным подавляющим действием
на плазмодии, однако при пользовании им наблюдаются рецидивы болезни.
При малярии у цыплят, вызванной Pl. gallinaceum, камоквин в 25 раз актив-
нее хинина; активность может быть еще повышена путем замены N-диэтиль-
ных групп на N-изобутильные. По-видимому, в организме камоквин пре-
вращается в соединение, которое медленно выделяется и оказывает глубокое
подавляющее действие на плазмодиев. Очевидно, для активности камоквина
существенное значение имеет фенольный гидроксил; при его устранении про-
тивомалярийное действие снижается, а при его метилировании — полностью
исчезает.
Акридиновые противомалярийные средства
Учитывая известные антисептические свойства производных акридина,
а также структурное сходство между акридином и хинолином, было, конеч-
но, вполне естественным при изыскании синтетических противомалярийных
средств обратиться к акридиновому ряду. Еще не совсем ясно, когда точно
на протяжении 1929—1932гг. входе исследований, проводившихся в I.G.,
были открыты мепакрин и его соли. Существует мнение, что это соединение
было открыто среди первых веществ, подвергшихся изучению, и будто бы,
несмотря на то, что далее были изучены еще сотни соединений, более актив-
ные представители этого ряда не были найдены. Строение мепакрина (ате-
брина, атабрина, акрихина, квинакрина, хинакрина) (71) указывает на его
близкое структурное сходство с хлороквином (72). Мепакрин обычно при-
меняется в виде дихлоргидрата или бис-метилсульфоната; эти соли раство-
римы в воде и имеют горький вкус. При длительном применении в про-
СН3
NHCH(CH2)3N(C2H5)2 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
(71) .
(72)
Природные противомалярийные средства
541
филактических целях мепакрин дает нежелательный эффект, вызывая окра-
шивание кожи в желтый пвет. Мепакрин — сильно флуоресцирующее
соединение, и это позволяет проследить за его распределением в организме.
Как оказалось, он накапливается более обильно в тех тканях, в которых
встречаются криптозоиты*.
При синтезе мепакрина исходят из 2,4-дихлортолуола (73), который
окисляют до соответствующей 2,4-дихлорбензойной кислоты (74). Послед-
няя несколько необычно конденсируется с n-анизидином, образуя проме-
жуточный амин (75), в структуре которого под влиянием хлористого тионила
замыкается кольцо и, таким образом, получается 2-метокси-6,9-дихлор-
акридин(76). Это соединение при взаимодействии с дизтиламино-4-аминопен-
таном (применяемым и в других синтезах и получаемым при каталитическом
восстановлении и аминировании 1-диэтиламинопентанона-4) образует мепа-
крин-основание (77).
1^]рснз сг% Пгсоо+Н Пг0СНз_____________________>
с1/\/\с1 CI/\/\CI H2n/^/
(73) (74)
____^>|-СООН |^|- ОСНз _soch
ci/v4NH/S/
(75) •
СН3
Cl NHCH(CH2)3N(C2H5)2
i^4|i/Y4'i-0CH3 Амин /YYY0CH’
—> III I I —* I II I I
ci/Vy\z
(76) (77)
О результатах изучения большого числа аналогов мепакрина сообщили
Магидсон и сотрудники [58]. Как оказалось, только соединения, содержащие
метоксигруппу и хлор, оказались по своей активности близкими или рав-
ными мепакрину. Два таких соединения — «акрихин №5» [(78), п = 3]
и «акрихин № 8» [(78), п = 4] — оказались столь же активными, как мепа-
крин («акрихин № 8» даже несколько превосходит мепакрин). Однако эти
соединения не нашли практического применения, вероятно вследствие того,
что в других рядах соединений были открыты более активные агенты.
СН3
NH(CH2)nN(C2H5)2 NHCH(CH2)nN(C2H5)2
/у у v-0СНз YV- 0СНз
I II I I I II I 11V
(78) (79)
Здесь, пожалуй, будет полезно кое-что дополнительно сказать о разли-
чиях между химиотерапевтическим действием основных противомалярийных
* Вряд ли этот факт имеет существенное значение: не имеется сколько-нибудь убе-
дительных данных о губительном действии мепакрина (акрихина) на криптозоитов.—
Прим, перев.
542
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
средств. Хинин и мепакрин, а также, конечно, их близкие структурные ана-
логи оказывают влияние на малярийных плазмодиев только в эритроцитар-
ной фазе их развития, т. е. только на стадиях, следующих за стадией крип-
тозоитов, и до образования гаметоцитов. Таким образом, они не действуют,
пока не пройдет определенное время с момента инфицирования, и не пред-
отвращают заражения гаметоцитами переносчиков болезни — комаров.
Синтезировано сравнительно новое соединение — азакрин, или 8-хлор-
5-(5'-диэтиламино-2'-пентиламино)-3-метокси-2-азаакридин 1(79), п = 3];
проведено сравнительное изучение действия этого вещества, хлороквина
и камоквина (амодиаквина) на Plasmodium falciparum. Все три соединения
оказались приблизительно одинаково активными шизонтоцидными вещест-
вами, однако действие азакрина начиналось быстрее, чем действие осталь-
ных двух препаратов [59].
Памаквин и его аналоги, являющиеся производными 8-аминохинолина,
действуют губительно на гаметоцитов, предупреждая тем самым распро-
странение инфекции; эти вещества, однако, сложны для производства и до-
роги.
Кард, Дейви и Роуз [60] предприняли исследования в новой области
соединений с предполагаемой противомалярийной активностью с целью
получения бесцветных и лишенных вкуса веществ, которые бы действовали
на возбудителей малярии по возможности на большем числе этапов их раз-
вития. Эти изыскания привели их к палюдрину, или прогванилу*, представ-
ляющему собой Х1-п-хлорфенил-№-изопропилбигуанидин (82). Активное
промежуточное соединение («препарат 2666») (81), в котором одно шестичлен-
ное кольцо структуры мепакрина (80) заменено пиримидиновым кольцом,
демонстрирует тот факт, что в молекуле мепакрина допустимо разорвать
центральное кольцо без ущерба для противомалярийного действия. Из
строения же самого палюдрина (82) вытекает, что противомалярийная актив-
ность не исчезает и при разрыве пиримидинового ядра.
СН3
NHCH(CH2)3N(C2H5)2 NH(CH2)2N(C2H5)2
I cl . I
М1/Ч1/Ч1°снз ya
cl/4/y\z
(80) (81)
CH34/CH3
ci ch
У|| NH
(82)
Палюдрин синтезируют из n-хлоранилина (83), который диазотируют
и конденсируют с циангуанидином; при этом образуется соединение, пред-
ставленное формулой (84), которое реагирует с изопропиламином, образуя
палюдрин-основание (85). Таким образом, этот синтез прост,\ хотя его вряд
ли можно назвать дешевым. Однако палюдрин — наименее токсичное и вме-
* В СССР этот препарат называется бигумал.— Прим, перев.
Природные противомалярийные средства
543
сте с тем наиболее активное* из всех до сих пор открытых противомалярий-
ных средств.
(83)
Циангуанидин
------------->
NaNO2
(84)
СН(СН3)2
_Р\ NH NH
I II С С
^nh/ ^nh
+H2NCH(CHs)2
(85)
Только потому, что палюдрин довольно быстро вызывает образование рези-
стентных штаммов плазмодиев, его с осторожностью внедряют в практику.
В организме палюдрин превращается в какие-то другие вещества [61],
и в моче он не обнаруживается. Одно время полагали, что палюдрин превра-
щается в организме в производное бензимидазола (86). Этот продукт был
синтезирован [62], но оказался лишенным противомалярийной активности.
Соответствующее палюдрину дихлорпроизводное (87) оказалось более ак-
тивным, но соответственно и более токсичным, чем палюдрин [63].
Lnhc/NHCHICH’,!
(87)
(86)
Диаминопиримидиновые производные
как противомалярийные средства
Уже выше было отмечено, что противомалярийная активность, выявлен-
ная в ряду производных пиримидина, привела к открытию прогванилового
ряда. Сами диаминопиримидиновые производные (88), как оказалось, про-
являют сильное противомалярийное действие [64]. Так, если в структуре,
представленной формулой (88), Rf = С2Н5 и R2 = 4-хлорфенил, то это веще-
ство в 60 раз активнее прогванила в отношении Pl. gallinaceum на цыплятах
и в 200 раз — в отношении Pl. berghei на мышах. Клиническое изучение
этого соединения- также дало обнадеживающие результаты [65]. Синтез
этого соединения [66] осуществляют исходя из 4-хлорбензонитрила (89),
который, конденсируясь с этилпропионатом в присутствии этилата натрия,
образует а-пропионо-4-хлорбензонитрил (90). Последний может быть^мети-
лирован в его енольной форме с помощью диазометана,
К2
| CN CN
’ H2N-ZV- R1 ГП NaOC2H6 /=\ 1тт CH2N2
JI I 4_____________2 --------------* \р -----------------
N\/-N + СООС2Н5 СН3СН2СО
I I
nh2 сн3—сн2
(88) (89) (90)
Это справедливо только в отношении тропической малярии.— Прим, перев.
544
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
в результате чего получается соединение (91), которое, легко конденсируясь
CN
СН3СН2СОСН3
NH
nh2
С —nh2 —> Cl —
с2н5
-nh2
(91)
(92) (93)
с гуанидином (92), образует 2,4-диамино-5-п-хлорфенил-6-этилпиримидин,
или дараприм* (обозначается также шифром «50-63») (93). Замена этиль-
ной группы в этой структуре на метильную, водород, нитрогруппу или фтор
значительно снижает противомалярийную активность [67].
Дараприм сравнительно нетоксичное вещество, т. е. в терапевтических
дозах он почти не вызывает побочных реакций. Большим преимуществом
дараприма является то, что он лишен вкуса. Обзор, посвященный приме-
нению дараприма, составлен Гудвином [68].
Изолирован продукт превращения в организме прогванила, оказавший-
ся триазиновым призводным (94) [69]. Это вещество и его синтетический
аналог (95), как было показано [70], проявляют лишь слабую противома-
лярийную активность.
СН3 СН3
,--. .N—СН3 ,----- СН,
Cl—Z NH—Z %N Cl-Z \—NH—f %N
---У XN=|Z ---г \N=|Z
nh2 nhc3h7
(94) (95)
Противомалярийные соединения, не содержащие азота
Физер и сотрудники [71] обратили внимание на противомалярийные сред-
ства из класса лапинона и усовершенствовали их синтез [72]. Ряд лапинона
относится к производным нафтохинона. Толчком к работам Физера послу-
жили наблюдения Хукера о наличии слабой противомалярийной актив-
ности у производных лапахола. Лапинон, или М2350 (103), может быть син-
тезирован исходя из а-нафтола (96) в результате ряда реакций. а-Нафтол
(96) конденсируют с себациновой кислотой в присутствии хлористого цинка
и получают с выходом 40% 2-себацоил-1-нафтол (97). Его восстанавливают
по методу Клемменсена до 1-нафтол-2-со-каприновой кислоты (98), которую
этерифицируют и окисляют в соответствующий эфир 1,4-нафтохинонкапри-
новой кислоты (99). Обработка последнего перекисью водорода с последую-
щим гидролизом серной кислотой дает оксинафтохиноновую кислоту (100).
Двухэтапным окислением по методу Хукера укорачивают боковую цепь (101).
После повторной этерификации кислоты ацетилируют гидроксильную группу
(102) и при помощи n-амилового реактива Гриньяра получают лапинон (103).
Общий выход конечного продукта составляет всего 8—10%. Таким образом,
синтез лапинона мог бы быть приемлемым в промышленных масштабах
лишь при условии особых преимуществ лапинона как противомалярийного
средства. Однако это, конечно, не так: лапинон высокоактивен, но ничего
выдающегося в его действии нет. Тем не менее наличие противомалярийной
В СССР этот препарат известен под названием хлорщпш.— Прим, перев.
Природные противомалярийные средства
545
активности у веществ, не содержащих азота, весьма примечательно и дает
основания ожидать, что в будущем среди таких веществ могут быть выявлены
ценные лекарственные средства. Интересно отметить, что витамин К (104)
является низшим представителем того ряда соединений, в котором лапинон
Себациновая кислота
-------------------->
ZnCl2
ОН
I
— СО(СН2)8СООН Восстановление
I II I Zn+C2H6OH/HC?
(97)
ОН
А/ V (СН2)9СООН
I II I (С2Н5)
\/\Z
СО
СгОз \|— (СН2)эСООС2Н5 (а) н2о2
> I I II (б) H2SO^
СО
(99)
(98)
----------->
Н2О2; Си++
(100)
со
/V (СН2)8СООС2Н5
/- ОСОСНз
со
СО
fY г”
\/\ / н
со
Этерификация
-------------->
Ацетилирование
CsHnMgBr
(101)
со /С5Н11
А/ V(CH2)8C-OH
J—OH Хс5Н1'
со
(102) (103)
может рассматриваться как высший представитель; может быть, с этим свя-
зано действие лапинона на плазмодиев.
Полыпок и Мозер [73] синтезировали большое число представителей
этого ряда [73]. Они обнаружили также активные противомалярийные веще-
ства среди 2-тиоэфиров 3-окси-1,4-нафтохинона [(105), R = арил или алкил].
СО
Z\/\___рн,
I II II
\/\/ 0Н
со
(104)
СО
H/foH2>“SR
со
(105)
Некоторые другие противомалярийные вещества
Многие трипаноцидные средства также оказывают противомалярийное
действие. Это особенно проявляется в ряду амидинов, среди которых стильба-
мидин и пентамидин оказывают умеренное противомалярийное действие.
Сначала полагали, что обострение как трипаносомозов, так и малярии,
вызываемое диетой, богатой глюкозой [75], служит указанием на возмож-
35 Дайсон и Мей
546
Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
ность изыскания эффективных средств для лечения этих болезней среди
веществ, восстанавливающих сахар, например соединений типа синталина.
Оказалось, что это не так, хотя и привело к изучению диамидинов с три-
паноцидной активностью.
Тщательно испытывалась противомалярийная активность сульфамидов.
К сожалению, наблюдение о сильном подавляющем действии сульфадиазина
на спорозоиты птичьих плазмодиазов не может быть распространено на
малярию человека [76].
Достаточно активными противомалярийными веществами являются
некоторые соединения, напоминающие пантотеновую кислоту. Механизм
их действия, очевидно, основан'на замещении пантотеновой кислоты, необ-
ходимой для обмена веществ плазмодиев. Наиболее активным веществом,
имеющим хининовый эквивалент, равный 10, является следующее:
СН3
I
HOCH2CCHOHCOCH2CH2SO2NH
(^Нз
Пантоилтаурамид малоактивен, а фенилпантотенон
СНз
HOCH2CCHOHCONHCH2CH2CO —/
I ___•z
СНз
занимает по своей активности промежуточное положение между первыми
двумя веществами [77].
ЛИТЕРАТУРА
1. К о е р f 1 i, М е a d, J. Am. Chem. Soc., 69, 1837 (1947).
2. C h о u, F u, Kao, J. Am. Chem. Soc., 70, 1765 (1948).
3. Koepfi, Brockman, Moffat, J. Am. Chem. Soc., 72, 3323 (1950).
4. Baker, Querry, Pollikoff, Schaub, Williams, J. Org. Chem.
17, 68 (1952).
5. Baker, Schaub, McEvoy, Williams, J. Org. Chem., 17, 132 (1952).
6. Baker, McEvoy, Schaub, Joseph, Williams, J. Org. Chem., 18,
178 (1953).
7. Ablondi, Gordon, Morton, Williams, J. Org. Chem., 17, 14 (1952).
8. Hutchimgs, Gordon, Ablondi, Wolf, Williams, J. Org. Chem.,
17, 19 (1952).
9. Hewitt, Wallace, Gill, Williams, Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1, 768
(1952).
10. Coatney, Cooper, Culwell, White, Imboden, J. Nat. Malar. Soc.,
9, 183 (1950).
11. Baker, Joseph, Schaub, McEvoy, Williams, J. Org. Chem., 18,138
(1953).
12. Frankel, Arzneimittelsynthese, p. 256 (1927).
13. Rad e, Ber., 51, 466 (1918).
14. Woodward, Doering, J. Am. Chem. Soc., 66, 849 (1944); 67, 860 (1945).
15. Rad e, Ber., 51, 1360 (1918); 52, 1842 (1919).
16. Prosternik, Prelog, Helv. Chim. Acta, 26, 1965 (1943).
Литература
547
17. Герм. пат. 90848, 93698, 118122.
18. Герм. пат. 134307, 134308.
19. Герм. пат. 91370.
20. Lachlan, Amer. J. Med. Sci., 188, 699 (1934).
21. Morgenrot h, герм. пат. 234137, 254712, 306939, 307807, 346949.
22. Featherstone, Porter, Federation Proc., 8, 209 (1949).
23. Mead, К о e p f i, J. Biol. Chem., 154, 507 (1944).
24. Brodie, Bauer, Craig, J. Biol. Chem., 188, 567 (1951).
25. Kelsey, Geiling, Oldham, Dearborn, J. Pharm. Exp. Therap., 80,
391 (1944).
26. A i n 1 e у, К i n g, Proc. Roy. Soc., B125, 60 (1938).
27. Buchmann, Sargent, J. Am. Chem. Soc., 68, 2688 (1946).
28. Wiselogle, Обзор антималярийных веществ, 1941—1945, Ann. Arbor., 1946.
29. Ehrlich, Guttman n, Berl. Klin. Woch., № 39 (1891).
30. Einhorn, герм. пат. 55119.
31. Schulemann, Meitzsch, пат. США 1747532 (1930).
32. Fourneau, Trefouelet al., Ann. Inst. Pasteur, 44, 503, 719 (1930); 46, 514
(1931); 50, 731 (1933).
33. Magidson et al., Arch. Pharm., 271, 359, 569 (1933); 272, 74 (1934); 273, 320 (1935).
34. В aid win, J. Chem. Soc., 1929, 2959; Baldwin, Robinson, J. Chem. Soc.,
1934, 1264; Robinson, Tomlinson, J. Chem. Soc., 1934, 1524.
35. Kermack, Wright, J. Chem. Soc., 1935, 1421.
36. Критчевский, Штернберг, Иммунология, 80, 438 (1933); К p и т ч e в-
ский, Штернберг, Гальперин, Ж. микробиол., эпидемиологии
и иммунологии, 14, 1935 (1935).
37. Altman, Rec. Trav. Chim., 57, 941 (1938).
38. T a t e, V i n c e n t, J. Parasitol., 25, 411 (1933).
39. Strukov, Khim. Pharm. Prom., 6, 14 (1934); пат. СССР 381551 (1934).
40. Fourneau, Trefouel, Trefouel, Benoit, Ann. Inst. Pasteur, 50, 731
(1933).
41. Schulemann, Schouhof er, Wingler, герм. пат. 486079 (1929).
42. E 1 d e r f i e 1 d et al., J. Am. Chem. Soc., 88, 1516 (1946); 69, 1258 (1947).
43. Alving, A r n о 1 d, R о b i n s о n, J. A. M. A., 149, 1558 (1952).
44. Garrison et al., J. A. M. A., 149, 1562 (1952).
45. С I a у m a n et al., J. A. M. A., 149, 1563 (1952).
46. H ochwald et al., J. A. M. A., 149, 1568 (1952).
47. E d g с о m b et al., J. Nat., Malar. Soc., 9, 285 (1950).
48. Drake et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1529 (1946).
49. E 1 d e r f i e 1 d, Am. Chem. Soc., 14th Mtg., 1948, Abstract; Green, J. Am. Chem.
Soc., 73, 986 (1951).
50. Josephson, Greenberg, Taylor, Bami, J. Pharmacol., 103, 7 (1951).
51. D r a k e, P r a t t, J. Am. Chem. Soc., 73, 544 (1951).
52. Leonard Herbrandson, van Heyningen, J. Am. Chem. Soc., 68,
1279 (1946).
53. Andersag, Breitner, J ung, герм. пат. 693692 (1939).
54. P r i c e, R о b e r t s, J. Am. Chem. Soc., 68, 1204 (1946).
55. S u г г e у, H a m e r, J. Am. Chem. Soc., 72, 1814 (1950).
56. Laughlin, Rice, Wells, Rappaport, Joseph, Rene, Antibiot,
and Chemotherap., 2, 171 (1952).
57. Burckhalter, de Wald, Tendick, J. Am. Chem. Soc., 72, 1024 (1950).
58. Магидсон, Григоровский, Максимов, Марголин, Хим. фарм.
пром., 1, 63 (1934).
59. В г и с е-С h w a t t, А г с h i b а 1 d, В. М. J., i. 539 (1953).
60. Curd, Davy, Rose, Ann. Trop. Med. and Parasit., 39, 139, 157, 208 (1945).
61. H a w k i n g, P e г г у, B. J. Pharmacol., 3, 320 (1948).
35*
548 Гл. 26. Противомалярийные лекарственные вещества
62. Acheson, King, Spensley, Nature, 160, 153 (1947).
63. C u rd, D a vy, H end ay, R os e, В. J. Pharmacol., 5, 438 (1950).
64. Falco, Goodwin, Hitching s, Rollo, Russell, B. J. Pharmacol.
6, 185 (1951).
65. Arc h i b a Id, В. M. J., ii, 821 (1951).
66. Russell, Hitching s, J. Am. Chem. Soc., 73, 3763 (1951).
67. Falco, Russell, Hitching s, J. Am. Chem. Soc., 73, 3753 (1951).
68. Goodwin, Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 46, 485 (1952).
69. McLamore, J. Am. Chem. Soc., 73, 2225 (1951).
70. Fraser, Kermack, J. Chem. Soc., 1951, 2682.
71. F i e s e r et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 3151—3152 (1948).
72. F a w a x, F i e s e r, J. Am. Chem. Soc., 72, 996 (1950).
73. Paul shock, Moser, J. Am. Chem. Soc., 72, 5073 (1950).
74. Moser, Paulshock. J. Am. Chem. Soc., 72, 5419 (1950).
75. Hegner, McDougall, Amer. J. Hyg., 6, 602 (1926).
76. С о g g e s h a 1 1, M a i e г, В e s t, J. A. M. A., 117, 1077 (1941).
77. Woolley, Science 100, 579 (1944).
Глава 27
ТРИПАНОЦИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Термин Trypanosomidae, согласно Веньону, охватывает четыре главных
рода простейших, встречающихся в жгутиковой форме, а именно:
1. Трипаносомы (Trypanosomae), которые патогенны для позвоночных,
включая человека, и беспозвоночных животных.
2. Лептомонады (Leptomonas), критидии (Crithidia') и герпетомоны
(Herpetomonas), которые составляют весьма характерный класс паразитов
у беспозвоночных.
3. Лейшмании (Leishmanid), патогенные виды которых поражают и поз-
воночных и беспозвоночных. Эти простейшие более часто наблюдаются
в их нежгутиковой форме.
4. Фитомонады (Phytomonas), или жгутиковые паразиты растений, о ко-
торых в данной книге речь не идет.
Для человека главными патогенными формами трипаносом являются
следующие три:
Т. gambiense и Т. rhodesiense, которые вызывают «африканскую» сон-
ную болезнь и переносятся главным образом мухами це-це — Glossina pal-
palis и G. morsitans соответственно.
T. cruzi (Schiztrypanum cruzi), вызывающая болезнь Чагаса, переносчи-
ком которой является клоп Triatoma magista.
Существование трипаносом, патогенных для других животных, кроме
человека, имеет важное экономическое значение, особенно в тропических
странах. Главными видами таких трипаносом являются следующие:
Т. brucei, вызывающая болезнь «нагана», абсолютно смертельную для
лошадей и часто ведущую к смертельным исходам у крупного рогатого
скота.
Т. congolense, вызывающая заболевание крупного рогатого скота.
Т. evansi, которая вызывает болезнь «сурра», встречающуюся на Востоке
и поражающую лошадей, верблюдов и крупный рогатый скот.
Т. equinum, вызывающая встречающуюся в Южной Америке болезнь
лошадей «mal de caderas». Это заболевание поражает также многих мелких
грызунов.
Т. equiperdum, которая вызывает широко распространенное заболе-
вание лошадей «доурин».
Т. dimorphon, являющаяся возбудителем гамбиановой болезни
лошадей.
Т. lewisi, которая является возбудителем редко приводящего к смер-
тельному исходу заболевания крыс; заболевание передается от одной крысы
к другой через посредство мух.
550
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
Кроме того, существует много видов трипаносом, поражающих пресмы-
кающихся, рыб и птиц.
У человека первая стадия «сонной болезни», обычно вызываемой попада-
нием паразита в периферический кровоток, характеризуется лихорадкой,
слабостью, а затем и истощением. Когда паразиты внедряются в централь-
ную нервную систему, наступает кома и летаргия, от чего и зависит назва-
ние, данное этому заболеванию. Вторая стадия болезни представляет боль-
шие трудности для химиотерапии, так как в этой стадии ни одно трипано-
цидное средство не даст клинического успеха, если оно не проникнет
в спинномозговую жидкость, что необходимо для воздействия на столь глубо-
ко внедрившихся паразитов.
По-видимому, и Брейд [1] и Ливингстоун [2] отметили благоприятный
эффект неорганических препаратов мышьяка, особенно арсенита натрия,
при трипаносомозах, и можно сказать, что эти наблюдения дали толчок
к развитию химиотерапии этих заболеваний препаратами мышьяка. Эти
наблюдения подтвердил Брук [3] вскоре после того, как были открыты три-
паносомы. Он показал, что введение неорганических препаратов мышьяка
лошадям, страдающим «нагана», вызывает у них временное исчезновение
паразитов из периферического кровотока. Четыре года спустя, в 1895 г.
Лингаард [4] получил сходные результаты при лечении мышьяком «сурра»,
а в 1902 г. Лаверан и Месниль [5] сделали шаг вперед, разработав
метод экспериментального заражения трипаносомами и химиотерапии три-
паносомозов на лабораторных животных. В 1903 г. Эрлих и Шига изучали
действие на трипаносом органического соединения мышьяка — атоксила,
но так как атоксил не оказывает на них in vitro никакого действия, то от него
отказались, и лишь когда в 1905 г. Брейнл и Томас [6] вновь вернулись
к этой проблеме, было открыто, что атоксил может действовать in vivo на
Т. equinum. Кох подтвердил, что атоксил, несмотря на его общую токсич-
ность, вызывает обратное развитие симптомов при трипаносомозах у
человека.
Тем временем Эрлих и Шига в 1904 г. показали, что трипановый красный
(1) оказывает лечебное действие на мышей, зараженных Т. equinum. Это
открытие в конечном счете привело к разработке большого ряда органиче-
ских, не содержащих металлов, трипаноцидных веществ, тогда как наблю-
дения Брейнла и Томаса направили внимание на соединения мышьяка
и сурьмы. Такое разделение трипаноцидных средств на две группы будет
использовано в дальнейшем обсуждении.
ТРИПАНОЦИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА,^Е СОДЕРЖАЩИЕ
МЕТАЛЛОВ
Трипановый красный (1), родоначальник этого класса трипаноцидных
веществ, легко получается в результате тетразотирования бензидин-3-суль-
фоновой кислотой и конденсации ее с двумя молекулами 2-нафтиламин-
3,6-сульфоновой кислоты (амино-С-кислота). Последнюю получают из
R-кислоты (соответствующая |3-нафтолдисульфоновая кислота) с помощью
реакции Бухерера. Хотя трипановый красный оказывает лечебное действие на
мышей, зараженных Т. equinum, и даже проявляет профилактическое дей-
ствие в отношении этой инфекции, он не действует на других животных,
а также при заражении другими видами трипаносом; кроме того, он не оказы-
вает in vitro действия на Т. equinum, которая данным красителем не
прокрашивается. Тем не менее Т. equinum, подвергнутые воздействию три-
панового красного, хотя и остаются живыми, подвижными и непрокрашен-
ными, уже не вызывают заболевания у мышей. На основании этого факта
Трипаноцидные вещества, не содержащие металлов
551
было сделано предположение, что краситель препятствует процессу размно-
жения трипаносом, т. е. что его действие не трипаноцидное, а трипаноста-
тическое. Николь и Месниль [7] исследовали другие красители этого ряда
и в 1906 г. показали, что трипановый синий (2) более эффективен, чем
трипановый красный.
Трипановый синий получают конденсацией тетразотированного толуи-
дина с двумя молекулами Н-кислоты в слабощелочном растворе. В кислой
среде конденсация осуществляется в [3-положении относительно групп NH2,
SO3Na
= 1
N=N "С____z~C____z~N=N
I
NaSO3-^4/l-SO3Na
(1)
. h2n-.M/4
NaSO3 -I^JM- SO3Na
NH2 OH CH3 CH3 . OH NH2
II I_ __I II
Z\/\__N—N_\_________N = N_Z\/4.
II | N 4__Z 4____Z I ||
NaSO3SO3Na NaSO3 SO3Na
(2)
и образуется неактивное соединение. Трипановый синий сказывает умеренное
действие в отношении инфекции Т. brucei, Т. equinum и Т. evansi на мышах
и крупном рогатом скоте.
Позднее было показано [8], что трипановый синий является также лечеб-
ным агентом при пироплазмозе (Babesia), и с тех пор он иногда применяется
с этой целью в ветеринарной практике.
Николь и Менсиль синтезировали также афридол фиолетовый (4) кон-
денсацией диазотированного п-нитроанилина с Н-кислотой* в щелочном
растворе. При этом образуется соединение (3), которое восстанавливают
до соответствующего п-аминопроизводного и проводят реакцию между по-
следним и фосгеном.
Афридол фиолетовый — трипаноцидное вещество умеренной активно-
сти, которое не имеет практического значения. Это соединение представляет
интерес главным образом потому, что его строение предвосхитило строение
ОН NH2
I I
n„N / \ N — N Z\/V
2 \__Z | || |
NaSO3-MI4/L So3Na
(3)
NH2 OH [HO nh2
II = == II
ZN = N—Z NH —СО—NH-/ \-N=N-Z'\/\
NaSO3 -ММ- SO3Na NaSO3 -MM_So3Na
(4)
♦ 1-Амино-8-нафтол-3,6-дисульфоновая кислота.— Прим, перев.
552
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
симметричных производных мочевины, в которых, как и в этом красителе,
центрально расположенный остаток мочевины отделен от концевых остатков
нафтиламиносульфоновых кислот находящимися между ними арильными
группами.
ТРИПАНОЦИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ
Класс трипаноцидных веществ, представляющих собой симметричные
производные мочевины, был получен в результате попыток синтеза бесцвет-
ных или «белых» красителей— веществ, которые бы связывались с хлопчато-
бумажными волокнами и могли служить основой для последующих «про-
являющих» красителей, т. е. для третьих компонентов, с которыми их можно
было сочетать. Высокая трипаноцидная активность этих соединений была
обнаружена случайно. Бесцветные лекарственные вещества более ценны,
также и для ветеринарной практики, чем красители, так как соединения
типа трипанового синего и афридола фиолетового на длительный срок про-
крашивают ткани животных и тем самым снижают ценность их мяса.
Препарат Байер 205 [9] был введен в практику в качестве трипаноцид-
ного средства в 1920 г. Его производство было запатентовано, и из патента
невозможно было установить природу выпускаемого препарата. Не представ-
лялось также возможным в течение некоторого времени и при помощи дру-
гих способов выяснить с абсолютной уверенностью строение данного соеди-
нения. Фурно [И] успешно осуществил синтез соединения, которое имело те
же свойства, что и препарат Байер 205. Он проводил исследования и синтезы
мочевинопроизводных ацилнафтилампносульфоновых кислот главным обра-
зом с тремя кислотами: 1-амино-8-нафтол-3,6-дисульфоновой кислотой
(Н-кпслота) (5), 1-аминонафталин-4,6,8-трисульфоновой кислотой (4,6,8-кис-
лота) (6) и 1-аминонафталин-3,6,8-трисульфоновой кислотой (кислота Коха)
(7). Два соединения, которые были получены из Н-кпслоты, представлен:»
ОН NH2 HO3S NH2 HO3S nh2
II II II
Z\/\ ZX/4 Z\/\
HO3s Д J- SO3H HO3S Д J J J HO3S Д J I- so3H
I
SO3H
(5) (6) (7)
формулами (8) и (9). Для их получения Н-кислоту последовательно конден-
сировали соответственно с двумя молекулами ж-нитробензоилхлорида
или с двумя молекулами и-нитробензоилхлорида с перемежающимися про-
цессами восстановления; при взаимодействии полученного в результате
этих реакций продукта с фосгеном получали мочевинопроизводные. Первое
из этих соединений — натриевая соль мочевинопроизводпого и-аминобен-
OHNH-----------------------• СО—fX\\~ NH
Z\A L Lnh-CO-L J
I II I ^Z Z/
NaSO3 -l%^^-SO3Na
CO
OH NH----CO fX\\~ NH
ДА U~nh-c°-U
NaSO3 -J^JM_So3Na
(8)
Трипаноцидные производные мочевины
553
зоил-ге-аминобензоил-1-амино-8-нафтол-3,6-дисульфоновой кислоты (8) —
действует, но слабо, на Т. brucei. Соединение (9), полученное из лкнитробен-
зоилхлорида, оказалось значительно более активным.
Точно так же рассмотрение ряда соединений, полученных из кислоты
Коха, приводит к заключению, что соединения, содержащие Л1-аминобен-
зоильное ядро, более активны как трипаноцидные вещества, чем соединения
с /2-аминобензоильным остатком. Применение однократной Л1-нитробензоиль-
ной конденсации с последующим восстановлением и обработкой фосгеном
приводит к образованию натриевой соли мочевинопроизводного Л1-аминобен-
зоилнафтиламин-3,6,8-трисульфоновой кислоты (10), которая лишена трипа-
ноцидных свойств. Соединение, полученное в результате двукратной конден-
сации с Л1-нитробензоилхлоридом, а именно натриевая соль мочевинопроиз-
водного .м-аминобензоил-Л1-аминобензоил-1-нафтиламин-3,6,8-трисульфоно-
вой кислоты (11), проявляет умеренную трипаноцидную активность.
ли A U ---------- ГЛ Mil__ГЛ__________ ДЩ
(9)
ОН NH---—
I I
z\/\
NaSOs-I^JI^J- sO3Na
NaSO3
(Ю)
NaSO3 NH- CO — ArNH-CO—NH
AA И 1 H
Ml I 4/ 4/
NaSO3-'4Az'-SO3Na
(H)
554
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
Соответствующее соединение, полученное в результате двукратной
н-нитробензоильной конденсации в дозах, порядка минимальной летальной
дозы, не оказывает трипаноцидного действия. И в этом случае введение одного
н-аминобензоильного остатка и затем Л1-аминобензоильной группы, а также
введение этих групп в обратном порядке дает два соединения, которые оба
являются неактивными как трипаноцидные вещества. Дальнейшие иссле-
дования показали, что замена одной из Л1-ампнобензоильных групп на
Л1-аминобепзолсульфоновую группу не дает терапевтически ценного соедине-
ния. Так, для натриевой соли мочевинопроизводного Л1-аминобензоил-л4-
аминобензолсульфонил-1-нафтиламин-3,6,8-трисульфоновой кислоты (12) ле-
чебная доза почти равна токсической. Введение в молекулу третьей амино-
бензоильной группы, как в соединении (13), почти неизбежно снижает
трипаноцидную активность, а замена одного аминобензоильного остатка
на аминофенилацетильную группу (14) совершенно лишает соединение
трипаноцидных свойств.
NaSO3 NH--
A/k
NaSO3J4JM-SO3Na
NaSO3 NH---
I I
/4
NaSO3-AA-SO3Na
(12)
N’nQCl- NITI .------- m AiU____ГП____________№
NaSO3 NH---CO —‘ NH—CO—
AA a'-nh-c°-U U-*h
NaSO3 AAA SO3Na
(13)
Затем Фурно вводил в структуру наиболее удачных из полученных до
тех пор соединений аминотолильные группы вместо некоторых аминобен-
зоильных. Полная замена аминобензоильных групп аминотолильными
привела к натриевой соли мочевинопроизводного Л1-амино-н-толил-л4-амино-
н-толил-1-нафтиламин-3,6,8-трисульфоновой кислоты (15) — соединению,
которое дает незначительный выигрыш трипаноцидной активности. Частич-
ная замена аминобензоильных остатков на аминотолильные, как в соедине-
нии (16), приводит к определенно обнадеживающему повышение трипано-
цидной активности. На этой стадии исследований Фурно обнаружил, что
нафтиламин-4,6,8-трисульфоновая кислота в большей мере способствует
проявлению трипаноцидного действия, чем ранее применявшаяся кислота
Трипаноцидные производные мочевины
555
Коха. В соответствии с этим он синтезировал новый ряд соединений, пол-
ностью аналогичный соединениям, полученным с кислотой Коха.
СН2—кислота
I
Коха
СН2—кислота Коха
СО —NH
А
NH —СО—NH
(14)
СО—кислота Коха
п
I П-NH —СО СО —NH
V । ।
СНо
Ml I
'— NH—СО—NH —
I I
CH3 CH3
(15)
СО — кислота Коха
I
Ч/
I
СНз
Фурно установил, что производное 4,6,8-кислоты (17), аналогичное соедине-
нию, представленному формулой (16), имеет высокий терапевтический индекс.
Это соединение до сих пор является наиболее эффективным трипаноцидным
веществом данного ряда, несмотря на повторные попытки, которые предпри-
нимались для синтеза еще более активных соединений. Средняя смертельная
СО — кислота Коха СО—кислота Коха
I I
(16)
доза этого соединения (Фурно 309) равна 0,005 а, в то время как доза 0,000015 г
вызывает лечебный эффект у 80% больных животных, а доза 0,00003 г неиз-
менно ведет к исчезновению трипаносом. Приведенные данные получены при
556
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
внутривенном введении и определены на мышах в расчете на 10 г веса живот-
ного. Эти результаты соответствуют величине терапевтического индекса,
равной 160—300, что совпадает со значениями, полученными для препарата
Байер 205. Наряду с тем фактом, что Фурно при кислотном гидролизе препара-
та Байер 205 получил 4,6,8-кислоту, ж-аминобензойную кислоту и ж-амино-
n-метилбензойную кислоту, эти данные дают основание считать, что препараты
Байер 205 и Фурно 309 идентичны [10]. Высокая терапевтическая эффектив-
ность препарата Фурно 309 вызывает удивление, так же как и факт отсутст-
вия активности у близких по строению соединений, в которых ж-аминобен-
воильный и ж-амино-п-толильный остатки поменены местами. Здесь, есте-
ственно, снова возникает вопрос относительно различных функций, которые
осуществляют разные группировки молекулы лекарственного вещества.
Механизм трипаноцидного действия, очевидно, связан с определенным типом
присоединения лекарственного вещества к паразиту, хотя, по-видимому,
это присоединение является лишь частью осуществляющейся реакции.
Чтобы объяснить избирательность действия, которую проявляет препарат
Фурно 309, мы вынуждены искать какие-то свойства молекулы этого пре-
парата, которыми она отличается от других молекул соединений данного
типа. Эти'отличия заключаются в электронном распределении, и, по-види-
мому, нет другого объяснения избирательности действия, кроме признания
того факта, что энергетические отношения между электронными структурами
паразита и лекарственного вещества должны находиться в строго определен-
ных пределах, чтобы проявилась трипаноцидная активность.
В связи с вопросом об эффекте, вызываемом изменением группировок,
входящих в молекулу, интересно отметить, что, насколько известно, самые
незначительные отклонения от молекулярной структуры, представленной
формулой (17), ведут к понижению активности соединения в отношении три-
паносом. В первую очередь необходимой для трипаноцидной активности
частью молекулы является занимающий центральное положение замещен-
ный остаток мочевины. Превращение его в соответствующий остаток тиомо-
чевины значительно снижает активность соединения. Конденсация же амина,
не обработанного фосгеном, с оксалил-, малонил-, диэтилмалонил-, фталил-,
изофталил- или тетрафталилхлоридами, а также образование азо- или азок-
сиапалога препарата Фурно 309, т. е. получение группировок, представлен-
ных формулами (18), ведет во всех случаях к соединениям, лишенным три-
паноцидной активности.
—NHCOCONH — — NH —С—NH— — NH —СО СО — NH—
—NHCOCH2CONH— О./\^ч>. /—\
— NHCOCCONH— Ч___Z
/\ ч/
н5с2 с2н5
— N=N— — NH —СО —СО—NH— —N—N —
(18)
Однако, как показали Дайсон и др., у соединений с карбазидной группи-
ровкой —NHNHCONHNH— сохраняется высокая трипаноцидная актив-
ность; замена же ее соответствующей тиокарбазидной группой ведет
к резкому снижению активности.
Другой удивительной чертой этих соединений является значение метиль-
ной группы в ж-амино-н-толильном остатке. Замена этой метильной группы
более длинными алкильными группами, метоксигруппой или галогенами,
как показали Дайсон и др., неизменно ведет к образованию неактивных или
слабоактивных соединений. Наконец, следует рассмотреть вопрос о значе-
Трипаноцидные производные мочевины
557
нии остатков сульфоновой кислоты. С первого взгляда может показаться,
что они несут чисто физическую функцию, обеспечивая водорастворимость
без того нерастворимых веществ. Однако в действительности истинная их
функция более тесно связана с физиологическим действием соединений. Это
было выявлено работой Фурно, Вайра и др., которые показали, что замена
нафтиламин-4,6,8-трисульфоновой кислоты другими нафтиламиносульфоно-
выми кислотами приводит или к малоактивным, или к вовсе неактивным
соединениям.
Симметричное производное мочевины, описанное в настоящей главе под
названием Фурно 309 (Байер 205), производится также под названиями антри-
пол, моранил, сурамин и германии. В общем этот препарат эффективен на
сравнительно ранних этапах болезни и менее ценен, чем трипарсамид, когда
уже имеются изменения в спинномозговой жидкости. С другой стороны,
этому препарату присущи ценные профилактические свойства.
Распространение принципа «симметричной мочевины» за пределы тера-
певтически активных веществ данного типа привело к введению в 1926 г.
Мак-Донафом препарата S. U. Р. 36. Это вещество, представляющее собой
натриевую соль мочевинопроизводного н-аминобензоил-н-аминобензоил-1-
амино-8-нафтол-3,6-дисульфоновой кислоты, получило некоторое распро-
странение как средство, обрывающее температурную реакцию, боль и т. д. при
пневмонии; его наделяли способностью стимулировать ткани к борьбе с остры-
NaSOg—
ми инфекциями. Конечно, этот препарат был полностью вытеснен сульфами-
дами и антибиотиками. Синтез этого соединения может быть осуществлен
путем реакции между н-нитробензоилхлоридом и Н-кислотой, в результате
чего образуется н-нитробензоил-1-амино-8-нафтол-3,6-дисульфоновая кисло-
та, которую восстанавливают активированным железом в соответствующее
аминопроизводное; последнее вновь конденсируют с эквимолекулярным коли-
чеством н-нитробензоилхлорида, после чего получается н-нитробензоил-и-
аминобензоил-1-амино-8-нафтол-3,6-дисульфоновая кислота, которую фос-
ген превращает в симметричное мочевинопроизводное; последнее переводят
в натриевую соль.
NH2
п-Нитробенэоил-
хлорид
558
Гл. 27. Трипаноцидные еещества
СТИРИЛХИНОЛИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ им
ТРИПАНОЦИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
По наблюдениям Эрлиха [12], 2,8-диамино-10-метилакридинийхлорид,
или акрифлавин (трипафлавин) (19), проявляет умеренную трипаноцидную
активность. Шнитцер и Зильберштейн (13] показали, что другие акриди-
новые соединения, как, например, соединение (20), имеют относительно высо-
кий химиотерапевтический индекс (приблизительно 20) в отношении «нагана».
Так как имеется существенное структурное сходство между акридином (21)
NHCH2CONH(CH2)2N(C2H5)2
AAA Сгщоуууч
H2N—NH2. С1~ —N°2
N N
I
CH3
(19) (20)
и 2-стирилхинолином (22), Браунинг, Коэн и их сотрудники [14] исследо-
вали трипаноцидную активность стирилхинолинов. Эти исследователи уже
раньше наблюдали наличие бактерицидной активности у анила этого ряда (23).
N
(21) (22) (23)
К синтезу стирилхинолинов [15] можно прийти через синтез Дёбнера —
Миллера нитрохинальдина (24) иэ нитроанилина. Нитрохинальдин восста-
навливают до аминохинальдина и ацетилируют, в результате чего получается
аминохинальдин (25). При метилировании последнего получается метосуль-
фат (26), который может быть легко превращен высаливанием из водного
Стирилхинолины и родственные им трипаноцидные вещества
559
раствора в соответствующий хлорид. Конденсацию этого хлорида с п-нитро-
бензальдегидом производят в спиртовом растворе в присутствии пиперидина.
Образующееся при этом стирилпроизводное (27) легко восстанавливают
в амин (28). Соединение, представленное формулой (28), а также весьма
NH2
Реакция
Дёбнера—Миллера
O2N —/Ч/Ч
\/\^-СНз
N
(24)
Восстановление-Ь
ацетилирование
CH3CONH — .-^Ч/Ч
L j! J-CH3
N
(25)
Диметилсульфат CH3CONH —Г^Ч^Ч
-----------'
N
J,H3 CH3SO-4(C1)
(26)
CH3C0NH—/Ч/Ч I
VU-CH==CH-
п-Нитробензальдегид
СН3
(27)
С1-
nh2
CH3CONH—
N v
I Cl-
CHg
(28)
близкий его аналог (29) являются наиболее активными трипаноцидными веще-
ствами в этом ряду. Анилы — более слабые трипаноцидные вещества, чем
стирильные соединения, но их получение более просто: для этого соответ-
ствующее хинальдиновое производное конденсируют с н-нитрозодиметил-
анилином
N
СН3
560
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
(29)
t В 1931 г. эта работа была распространена на изучение бензотиазольных
аналогов, общее строение которых представлено формулой (30) [161.
R'
Из изученных соединений, выраженную трипаноцидную активность
в отношении Т. brucei на мышах проявили вещества со следующими значе-
ниями R и R':
R R'
CH3CONH—
CH3CONH—
-NH2
(CH3)2N—
—nh2
— NHCH3
—NHCOCH3
—NHCOCH3
Стирилпроизводные оказались более активными, чем соответствующие
им анилы.
Синтез метилбензотиазоловых трипаноцидных соединений был осущест-
влен исходя из ариламинов (31) путем их ацетилирования и реакции ацетил-
производных (32) с P2S5, в результате чего получился тиоанилид (33). Под
влиянием щелочного феррицианида происходило замыкание кольца и обра-
зовывался 2-метилбензотиазол (34). Конденсация последнего с альдегидом
протекала так же, как с хинальдинами.
R_T^!X|I /"в PaS6^ R~l^X|| K3Fe(CN)g R——S
I^J-nh2. 11^ z COCH3 “* CSCH3 * ЦД J-CH,
NH NH N
(31) (32) (33) (34)
Наличие четвертого атома азота принципиально важно для проявления
трипаноцидной активности соединения этого ряда. Попытки метилирова-
ния таких соединений, как представленное формулой (35), привели только
к дополнительным соединениям с диметилсульфатом, которые не только
Амидины
561
NH2
CH3CONH —|'^4jj/4x|
N
(35)
оказались лишенными трипаноцидных свойств, но даже велй себя как анта-
гонисты по отношению к активным соединениям, синтезированным другим
путем [17]. Далее, перемещение амино-или ацетиламиногрупп в хинолино-
вом остатке от 6-положения к 4-положению приводило к утрате активности
во всем этом ряду соединений. Позже, однако, 4-аминохинолин сыграл
большую роль в разработке синтетических трипаноцидных средств.
АМИДИНЫ
Н. и X. Янцо [18] изучали механизм действия препарата Байер 205
на трипаносомы. Хотя, как показал Рёль, существует сильное сродство
между производными мочевины этого ряда и протаминами — салмином и
клупеином,— это, само по себе, еще не дает объяснения механизма действия
веществ, фиксировавшихся на возбудителе заболевания. Н. и X. Янцо
пришли к заключению, что действительным механизмом действия трипано-
цидных веществ является их вмешательство в обмен глюкозы у трипаносом,
которые на самом деле в нормальных условиях подвергают превращениям
большие количества глюкозы. Для проверки этой гипотезы изучали влияние
на зараженных трипаносомами мышах некоторых синтетических гипоглико-
мизирующих веществ, в частности синталина, представляющего собой
1,10-декаметилендигуанидин (36). В подтверждение высказанной гипотезы
H2N znh2
^CNH(CH2)1oNHC^
НГГ -NH
(36)
были получены вполне положительные результаты [19], которые привлекли
внимание к данной группе веществ как к трипаноцидным средствам. Пра-
вильна ли теория Янцо, является спорным вопросом, поскольку Лаури
и Йорк [20] показали, что синталин проявляет сильные трипаноцидные
свойства и in vitro. Независимо от этого Кинг, Лаури и Йорк [21, 22] изучи-
ли ряд веществ этой группы, а именно синталин В, или 1,12-додекамети-
лендигуанидин, диазотиомочевины типа
H2N. nh2.
^С-S—(CH2)n - S—(где п=9—12),
Hhr Ч’Н
а также соответствующие диамидины, например:
C1H-H2N. NH2-HC1
)С-(СН2)9 — с'
HIT XNH
т. е. дихлоргидрат ундека-1,11-диамидина.
Все эти вещества оказались активными; наиболее высокую активность
проявляли диамидины. Ундека-1,11-диамидин оказывал трипаноцидное
36 Дайсон и Мей
562
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
действие не только на Т. rhodesiense, являющуюся весьма устойчивым пред-
ставителем трипаносом, но и на трипаносом, которые приобрели устойчивость
к препарату Байер 205 или к мышьяковым препаратам.
Расширение этой работы привело к синтезу ряда частично ароматических
диамидинов, которые нашли довольно широкое применение при трипаносо-
мозах у человека. Три соединения этого ряда встречаются наиболее часто,
H2N\ =
>-< >-О(СН2)3О-
НГГ 4-----
Пропамидин
а именно пропамидин, его аналог — пентамидин, отличающийся тем, что
в его структуре полиметиленовая цепь содержит пять атомов углерода,
и стильбамидин, который, вероятно, является наиболее эффективным пред-
H2NC = NH
и
HN^ j |j |
Стильбамидин
ставителем данной группы. Под указанными тривиальными названиями
в действительности выпускаются дихлоргидраты или диизетионаты назван-
ных оснований [23]. Стильбамидин проявляет активность в отношении
Т. congolen.se [24] и в благоприятных случаях может вести к выздоровлению
при заболеваниях, вызванных этим возбудителем. Максимальную эффектив-
ность этот препарат обнаруживает в отношении Т. rhodesiense [25], а при
пироплазмозе (Babesia) у собак однократное введение стильбамидина часто
ведет к выздоровлению [26]. Применение стильбамидина при трипаносомо-
зах человека ограничено вследствие токсических свойств этого препарата
[27-29].
Представляет интерес химия этих амидинов. Амидиновая группа ведет
себя как сильное однокислотное основание, образующее с кислотами стой-
кие соли. Обычно диамидины так мало растворимы в воде, что в виде осно-
ваний они не пригодны в лечебных целях. Хлоргидраты диамидинов рас-
творяются лучше, но обычно предпочитают соли диамидинов с изетионо-
вой кислотой HSO3CH2CH2OH.
Классическим способом введения амидиновой группы является метод
Пинна. По этому методу действием сухого хлористого водорода на нитрил
(в спирте) получают хлоргидрат иминозфира, который реагирует со спир-
товым раствором аммиака, образуя хлоргидрат амидина.
на; с2н6он /ОС2Н5 NHs /NH2
RCN-------------* RC( -НС1----------> RC( .HC1
^NH XH
Этот метод можно существенно улучшить, если извлекать иминоэфир-основа-
ние и действовать на него водно-спиртовым раствором аммониевой соли
той кислоты, в виде соли которой желают получить нужный амидин.
ОС2Н5 H4NO3SCH2CH2OH /nh2
RCf---------------------> R(/ .HSO3CH2CH2OH
"V\H Ч\Н
Амидинизетионат
Амидины
563
Более поздние эксперименты Шорта и др. [30] показали, что выгодным
способом получения амидинов является прямое превращение в них нитри-
лов путем нагревания с аммониевыми солями сульфоновых кислот или с тио-
цианатом аммония.
Типичным для данной группы соединений является синтез стильбами-
дина [31]. 1,2-Дифенилэтан (37) бронируют, в результате чего получается
тетрабромпроизводное (38), которое при нагревании с пиридином образует
динитрил (39). Последний по уже описанному методу превращают в стиль-
бамидин (40).
Вг
(37) (38) (39) (40)
Очевидно, что стильбамидин может существовать в транс-(41) и в цис-фор-
мах (42). Обе зти формы имеют одинаковую трипаноцидную активность.
Обычно как лекарственное вещество стильбамидин находится в транс-
форме.
(41) (42) . (43)
Если, однако, происходит замыкание кольца и образуется диамидино-
фенантрен (43), то его трипаноцидная активность очень низка [32]. Этот
синтез проходит через следующие стадии:
Вг
Cu2(CN)2
----------->
в хинолине
36*
564
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
При помощи методов, которые аналогичны уже описанному методу син-
теза стильбамидина, могут быть также получены производные, содержащие
одну или две метиленовые группы, присоединенные к атомам углерода
центральной этиленовой цепочки [33—36]. Эти соединения имеют более
высокую трипаноцидную активность: диметильное производное (44) в 2 раза
активнее стильбамидина. Вин [37] установил, что терапевтический индекс
этого производного составляет 12—28, в то время как индекс стильбамидина
равен 2—3.
E^N
II СН3
НРГ I || I
(44)
Аналогичные (44) результаты получены при введении в ядро в качестве
заместителей галогена или гидроксильной группы; с другой стороны, при
введении амино-, ацетиламино- и алкоксигрупп активность соответствующих
соединений была ниже [38].
Стефенс и др. [38] расширили ряд диамидинов за счет производных бен-
зотиазола и бензоксазола; их работа представляет несколько необычный
химический интерес. Первым этапом в синтезе типичной молекулы диами-
дина (48) является взаимодействие сульфата алюминия и тиосульфата натрия
с n-фенилендиамином в присутствии бихромата калия. В результате этой
реакции образуется 2,5-диаминофенилтиосерная кислота (45), которая легко
конденсируется с 4-ацетиламинобензальдегидом с образованием шиффова
основания (46). Последнее в свою очередь количественно циклизуется при
Фенантридиниевые соединения
565
кипячении с ацетатом аммония и образуется тиазольное кольцо. Превраще-
ние образовавшегося диамина (47) в диамидин осуществляется через обыч-
ные этапы. Этот диамидин является сильным трипаноцидным веществом,
но активность аналогичного диамидинофенилбензимидазола (49) выше.
H2N.
Хс_/\____NH
н/ I II I /=x_ZH!
(49)
Главные результаты этих исследований приведены в табл. 89.
Таблица 89
Гетероциклические трипаноцидные вещества диамидинового ряда
R
R R' R" Соль Активность в отношении отдельных видов трипаносом (по пятибальной системе)
Т. equiperdum Т. rhodesiense Т congolense
вну- три- брю- шин- но ч под- кожно вну- три- брю- шин- но ПОД- КОЖНО вну- три- брю- шин но под- кож- но
S 4-Ама 6-Ам Диизетио-
нат 3 2 2
S З-Ам 6-Ам 2 НС1 1 1 1
S З-Ам 6-NH2 Метохло-
рид/НС1 0 0 1
О 4-Ам 6-Ам 2НС1 1 2 1
NH 4-Ам 5-Ам 2НС1 4 4 _ 5 2
NH 4-Азб 5-Аз 2НС1 1 1 0
NH 4-Ам 5-Ам 2НС1 1 1 1
NH 4-Ам 5-Ам 2НС1В 1 2 2
а Ам — амидиногруппа.
б Аз — амидразоногруппа.
в В 1-положении группа CHg.
ФЕНАНТРИДИНИЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Морган и Уоллс [39] синтезировали фенантридиниевые соединения,
общее строение которых представлено формулой (51). Браунинг и др. пока-
зали, что эти соединения в опытах на мышах оказывают трипаноцидное
действие на Т. brucei. Очевидно, что эти соединения близки по строению
к трипаноцидным анилам (50). Исследования в этой области были проведены
566
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
в более широком масштабе Уоллсом с сотрудниками [40].
R R
(50) (51)
Основной метод синтеза этих соединений заключается в действии на ацильное
производное о-аминодифенила (52) хлорокиси фосфора в нитробензоле.
При этом происходит замыкание кольца с образованием 10-замещенного
9-фенантридина (53).
(52) (53)
Исследования показали [41], что по крайней мере один представитель
этого ряда — фенидиумхлорид, 7-амино-п-аминофенил-10-метилфенантри-
динийхлорид (54)—оказывает значительное трипаноцидное действие на
Т. congolense. Он даже превосходит по активности 2,7-диамино-9-фенил-10-
метилфенантридинийбромид, или димидиумбромид (55). Активность этого
типа веществ приведена в табл. 90.
_I II 1+ _। II In___
2 — СН3 2 \/\Z С 3
I I
Ух С1- У\ Вг-
к/
I
nh2
(54) (55)
Замена 9-фенильной группы на изостерную тиенильную группу [42]
несколько повышает активность соединения (130, если принять за 100
активность димидиумбромида). Это же наблюдается в результате введения
в 4'-положение нитро- или аминогруппы. К некоторому понижению актив-
ности (80 по сравнению со 100 для димидиумбромида) приводит замена в
Фенантридиниевые соединения
567
Таблица 90
Трипаноцидные фенилфенантридиниевые
соединения
Положение группы NH2 Положение r = nh2 Активность на мы- шах в отношении Т. congoleTise (ак- тивность димидиум- бромида принята за 100)
. 0
— 4' 20
2 4' 10
3 4' 70
6 4' 30
7 4' 30
7 3' —
8 4' 100
2,7 — 150
Положение
В. = no2
2 4' 20
6 4' 30
7 4' 10
8 4' 10
2,7 4' 130
9-положении фенильной группы на бензильную. Если же в бензильном ради-
кале заменить группу —СН2— на СО (т. е. ввести вместо бензильного бен-
зоильный радикал), то активность почти полностью исчезает.
Было также замечено, что некоторые уретаны фенантридиниевого ряда
могут благоприятно влиять на инфекцию Т. cruzi, которая нечувствительна
к большинству других трипаноцидных веществ. Главные из этих уретанов
представлены формулами (56) и (57). Многие соединения этого ряда
изучены Гудвином [43]. Однако в результате этих исследований перечень
трипаноцидных средств не был пополнен ничем выдающимся. Правда,
аминоуретан, представленный формулой (58), оказался при заражении
Т. cruzi равным по активности препарату Байер 7602. Уоткинс и др. [44]
нашли, что удлинение алкильной группы у четвертичного атома азота от
метила до этила, пропила или аллила ведет к значительному повышению
568
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
активности соединения. Еще более длинные алкильные группы такого
эффекта не вызывают.
NHCOOC2H5
I
j^-NHCOOC2H5
Z\/4/ ZxA/ OSO3CH3-
HI L I II L
\/\ZN-CH3 \/\/'N-CH3
A Cl- CH3
NHCOOC2H5
(56) (57)
NH2
П
rw
4/\ZN-CH3 i/2SO7
A
4/
NHCOOC2H5
(58)
ТРИПАНОЦИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
И ПИРИМИДИНА
В ранней работе Браунинга было обращено внимание на трипаноцид-
ную активность соединений хинолина, в особенности производных хинальди-
на со свободной аминогруппой. Посредством соединения через какую-нибудь
группировку двух хинолиновых остатков было получено несколько ценных
типов трипаноцидных веществ. Простейшим современным трипаноцидным
хинолиновым производным этого типа является акаприн (59). Группиров-
кой, соединяющей хинолиновые остатки, здесь служит остаток мочевины.
Этим акаприн напоминает препараты типа Байер [45]. Акаприн — слабое
трипаноцидное вещество, однако он оказывает сильное действие при пиро-
плазмозах. Трипаноцидная активность этого соединения восстанавливается,
если вместо хинолиновых остатков вводят аминохинальдиновые. Так, пре-
парат Байер 7602 (60) является трипаноцидным веществом, активным в от-
NHCONH—
x+z\Z
N N
сн3 сн3
(59)
(CH3SOz)2
Трипаноцидные производные хинолина и пиримидина
569
CH = CH2
nh2 <^н2 ^h2
№— 1 1 CO — C— CO — NH—/V \
cH3-UU 1 СИ, VU“CH"
N 1 N CH = CH2 iN
(60)
ношении Т. cruzi. Истинным аминохинальдиновым аналогом акаприна
является сурфен* (61), в то время как в структуру сурфена-С, или конгази-
на (62), включен меламиновый остаток. Сурфен-С эффективен в отноше-
нии Т. congolense и Т. brucei у крупного рогатого скота [46]; для человека
он слишком токсичен.
NH, NH,
I I
NH—СО— NH—
НзС-\/\х \/\/~СНз
N N
(61)
NH2
NH2 n/\n
Z\/\.___NH— J___NH—
не HI I V I I ш
H3c—7 %,/\ CH3
(62)
Антрицид (63) представляет собой несимметричную структуру. В моле-
куле антрицида аминохинальдиновый остаток соединен через группу — NH—
с аминодиметилпиримидиновым остатком. В этой структуре имеется два
четвертичных атома азота, которые балансируются двумя остатками одно-
основной кислоты.
Н
N
\^\___гм
I II I i 11+ '
СНз-Ч/'и \>-СН3
n+ у
<4
(63)
В отношении Т. congolense антрицид в 50—100 раз более активен, чем
препарат Байер 205, и в 2 раза активнее, чем димидиумбромид. Галогенид-
ные соли плохо растворимы и на длительный срок задерживаются в орга-
низме, что создает возможность пользоваться антрицидом как профилактиче-
ским средством. Несмотря на сильное трипаноцидное действие антрицида,
к нему быстро развивается резистентность, и он не занял такого прочного
положения в ветеринарной практике, как этого первоначально ожидали.
* Уместно отметить, что в отличие от акаприна, являющегося бис-четвертичным
аммониевым основанием, сурфен представляет собой гетероциклический третичный амин.—
Прим, перев.
570
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
Дальнейшее распространение принципа строения описанных выше соеди-
нений привело к ди(1-метил-4-амино-6-циннолил)гуанидину, известному под
шифром «528» (64). По активности этот препарат близок к антрициду.
| I
сн3 сн3
(64)
ТРИПАНОЦИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ МЫШЬЯК
ИЛИ СУРЬМУ
Хотя многочисленные органические соединения мышьяка разрабаты-
вались в порядке изыскания противосифилитических средств, но параллельно
с изучением их противосифилитического действия широко изучалось также
их действие на трипаносомы.
Из многих соединений мышьяка, у которых была выявлена трипаноцид-
ная активность, трипарсамид (65) был первым соединением, получившим
широкое применение, и он сохранил свое место среди лекарственных средств,
применяемых в тропической медицине. Трипарсамид можно получить двумя
методами: прямой конденсацией арсаниловой кислоты с хлорацетамидом [47]
или, что более выгодно, конденсацией хлоруксусного зфира с арсаниловой
кислотой с последующим действием аммиака [48].
NHCHoCONH,
I
z\
V
I
As
/1|\
НО О ONa
NHCONH2
N
H,N—NH,
NH
(65)
As
HO^^ONa
(66)
As
Z'll\
НО О ONa
(67)
C1CH2CONH2
Т рипаноцидные вещества, содержащие мышьяк или сурьму
571
Трипарсамид был введен в практику в 1919 г. Джекобсом и Хейдель-
бергером и, к их чести, нашел успешное применение при трипаносомозах.
Конечно, это достижение явилось результатом прямого развития первона-
чальных наблюдений, осуществленных Брейнлом и Томасом в 1905 г.
Другими трипаноцидными соединениями мышьяка, которые оправдали
себя при практическом изучении, были карбасон* (66), который в настоящее
время мало применяется для лечения трипаносомоэов, но широко исполь-
зуется при амебной дизентерии, и меларсен (67) — меламинное производное
арсаниловой кислоты, введенное Фридхеймом [49] в 1939 г.
Орсанин, 4-ацетиламино-2-оксифениларсоновая кислота (68) — один из
представителей очень большого ряда соединений мышьяка, изученных Фурно.
Это соединение Фурно выбрал из других соединений данного типа, так как
для него было найдено в опытах на мышах, зараженных Т. equiperdum, высо-
кое значение терапевтического индекса.
За последние годы проявилась тенденция возвращения к арсиноксидам.
В качестве примеров таких соединений приведем меларсеноксид (69) [50]
и бутарсен (70). Терапевтический индекс для этих оксидов такой же, как
и для соответствующих аналогов арсоновых кислот, однако дозировка окси-
дов значительно ниже и, следовательно, на каждый прием в организм вводится
меньшее количество мышьяка.
NHCOCH3
AsO(OH)2
(68)
N
fi2N-/>,-NH2
nUn
iIh
A
III
Y „
As = O
CH2CH2CH2COOH
(70)
(69)
Фёгтлин, Дайер и Леонард [51] развили теорию, согласно которой
активность арсоновых кислот обусловлена их частичным восстановлением
в организме до арсеноксидов. Этот взгляд подтверждается тем фактом, что
in vitro арсоновые кислоты лишены активности, в то время как арсеноксиды
эту активность проявляют. Обзор, посвященный мышьяксодержащим трипа-
ноцидным веществам, был сделан Иглом и Доуком [52].
Содержащий сурьму аналог меларсена — и-меламинилфенилстибонат
натрия, а также его аналог с тиогликолевой кислотой являются мощными
трипаноцидными веществами и представляют ценность для борьбы со штам-
мами трипаносом, резистентными к мышьяку [53].
* В СССР принято название аминарсон.— Прим, перев.
572
Гл. 27. Трипаноцидные вещества
1. В rai d, В. М. J., 1858, 135.
5
ЛИТЕРАТУРА
2. Livingstone, В. М. J., 1858, 360.
3. Bruce, Preliminary Report on the Tse-tse Fly Disease or «Nagana» in Zululand,
Umbobo, 1895.
4. Lingaard, Report on Surra in Equines, etc., II Bombay, 1899.
5. Laveran, Mesnil, Ann. Inst. Pasteur, 16, 785 (1902).
6. Ehrlich, Berl. Klin. Woch., 44, 233 (1907).
7. Mesnil, Nicolle, Ann. Inst. Pasteur., 20, 513 (1906).
8. Nuttall, H о d wen, Parasitology, 2, 236 (1909).
9. Handel, Joettar, Berl. Klin., Woch., 57, 821 (1920).
10. H e у m a n n, Z. angew. Chem., 37, 585 (1924).
11. Fourneau, Trefouel, Vallee, Compt. rend., 178, 675 (1924).
12. Ehrlich, Berl. Klin. Woch., 44, 282 (1907).
13. Schnitzer, Silberstein, Z. Hyg., 109, 519 (1929).
14. Browning, Cohen, Ellingworth, Gulbransen, Proc. Roy. Soc.,
B100, 293 (1926); B103, 404 (1928).
15. Browning, Cohen, Ellingworth, Gulbransen, Proc. Roy. Soc.,
B105, 99 (1929).
16. Browning, Cohen, Ellingworth, Gulbransen, Proc. Roy. Soc.,
B108, 119 (1931).
17. Browning, Cohen, Cooper, Gulbransen, Proc. Roy. Soc., В109,
51 (1932).
18. v. J a n c s 6 N., v. J a n c s 6 H., Z. Immun. Forsch., 19, 1 (1935).
19. Schorn, Ar togavey ti a-A 1 1 e n d e, Z. Immun. Forsch., 89, 21
(1936).
20. L о w r i e, Y о г к e, Ann. Trop. Med. Parasit., 31, 435 (1937).
21. К i n g, L о w r i e, Y о г к e, Lancet, 1937, 1360.
22. King, Lowr fe, Y о г к e, Ann. Trop. Med. Parasit., 32, 177 (1938).
23. Ashley, Barber, Ewins, Newbery, Self, J. Chem. Soc., 1942, 103.
24. Yorke, Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 33, 436 (1940).
25. L о w r i e, Y о г к e, Ann. Trop. Med. Parasit., 33, 289 (1939).
26. L о w r i e, Y о г к e, Ann. Trop. Med. Hyg., 33, 305 (1939).
27. M c L e t c h i e, Ann. Trop. Med. Parasit., 34, 73 (1940).
28. L о w r i e, Ann. Trop. Med. Parasit., 36, 113 (1942).
29. D a u b n e у, H u d s о n, Ann. Trop. Med. Parasit., 35, 175 (1941).
30. О x 1 e y, S h о r t, J. Chem. Soc., 1946, 147.
31. В a n c e, Barber, W о о 1 m a n, J. Chem. Soc., 1943, 1.
32. Barber, Sticking, J. Chem. Soc., 1945, 167.
33. Wien, Harrison, Freeman, B. J. Pharmacol., 3, 211 (1948). 8
34. Fulton, Yorke, Ann. Trop. Med. Parasit., 36. 131 (1942).
35. С a r m i c h a e 1, В e 1 1, Ann, Trop. Med. Parasit., 37, 145 (1943).
36. Barber, Slack, Wooman, J. Chem. Soc., 1945, 199.
37. W i e n, B. J. Pharmacol., 1, 65 (1946).
38. A s h 1 e y, Harris, J. Chem. Soc., 1946, 567; Stephens, Wibberley,
J. Chem. Soc., 1950, 3336; Bower, Stephens, Wibberley, J. Chem.
Soc., 1950, 3341.
39. M о r g a n, W a 11 s, J. Chem. Soc., 1938, 389.
40. Walls, J. Chem. Soc., 1945, 294; 1946, 1031; 1947, 67; J. S. С. I., 66, 102 (1947);
Walls, Calderwell, J. Chem. Soc., 1948, 188; Walls, Whitta-
ker, J. Chem. Soc., 1950, 41; W a 1 1 s, С о p p, J. Chem. Soc., 1950, 311.
41. Brownlee et al., B. J. Pharmacol., 5, 261 (1950); Wien, В. J. Pharmacol.,
1, 65 (1946).
42. Browning et al., Nature, 157, 263 (1946).
Л итература 573
43. Goodwin, Goss, Lock, В. J. Pharmacol., 5, 287 (1950).
44. Watkins, J. Chem. Soc., 1952, 3069; Watkins, Woolf, Nature, 169,
506 (1952).
45. С. I. 0. S., File XXV— 54.
46. Browning et al., Nature, 137, 263 (1946); I e n s c h, Agnew. Chem. 27, 50 (1937).
47. Голл. пат. 6581 (1922).
48. Швейц, пат. 95299 (1922).
49. F г i е d h е i m, Ann. Inst. Pasteur., 65, 108 (1940); Friedheim, Ann. Trop.
Med. Parasit., 42, 337 (1948).
50. Friedheim, пат. США 2463861; Ann. Trop. Med. Parasit., 42, 337 (1949).
51. Voegtlin, Dy e r, L e о n a r d, U. S. Pub. Health Dep., 38, 1882 (1923); V о e ц t-
1 i n, Physiol. Rev., 5, 63, (1925).
52. Eagle, D о a k, Pharmacol. Rev., 3, 107 (1951).
53. Rhone - Poulenc, англ. пат. 642457, 655435.
Глава 28
ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ И ДРУГИЕ
ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
Эта глава в общем охватывает следующие три раздела:
1. Противоглистные средства, т. е. вещества, способные действовать
на червей и сосальщиков, находящихся в пищеварительном тракте или в коже.
2. Амебоцидные средства, т. е. вещества, действующие губительно на
Entamoeba histolytica*.
3. Филарицидные средства, т. е. вещества, действующие губительно
на червеобразных паразитов, находящихся в системе кровообращения.
Правда, эти группы несколько перекрывают друг друга, так же как
и группы, на которые подразделяются паразиты.
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА
Глисты разделяются на две различные группы: плоские черви (плати-
гельминты) и круглые черви (нематогельминты). Последние, иначе называе-
мые нематодами (Nematodes'), имеют плотную наружную кутикулу, которая
затрудняет проникновение в них лекарственных веществ с поверхности.
К их числу относятся американский некатор (Necator americanus), криво-
головка (Ankylostoma duodenale), острица (Oxyuris vermicular is), власо-
глав (Trichocephalus trichiuris) и аскариды (Ascaris lumbricoides). Все они
поселяются в пищеварительном тракте. Существует также трихина (Tri-
chinella spiralis), которая обычно попадает к человеку через больных свиней,
и Strongyloides stercoralis, обнаруживаемые на личиночной стадии в коже.
Главное отличие этой группы паразитов от ленточных червей, иначе назы-
ваемых цестодами (Cestodes), заключается в том, что нематоды имеют ротовое
отверстие для приема пищи, которая проходит через пищеварительную
систему паразита до анального отверстия.
В отличие от нематод ленточные черви, или цестоды, получают питатель-
ные вещества посредством всасывания через их поверхностную мембрану;
эти черви не имеют пищеварительного тракта. Цестоды; принадлежат к зооло-
гической группе платигельминтов, или плоских червей, к которым относятся
и сосальщики, или трематоды (Trematodes). Последние имеют ротовое отвер-
стие, пищеварительный тракт и заднепроходное отверстие, напоминая тем
самым нематод. Существенное структурное различие между этими родами
паразитов (во всяком случае, для данной книги) заключается в том, что
нематоды имеют плотную наружную оболочку, в то время как цестоды и тре-
* Возбудитель амебной дизентерии.— Прим, перев.
Противоглистные средства
575
матоды покрыты мягкой оболочкой. Кроме того, тело цестод в отличие от тела
нематод разделено на сегменты.
Почти каждый вид животных имеет свойственных ему плоских червей.
Наиболее часто встречающимися видами последних являются следующие.
Широкий лентец (Diphyllobothrium latum, Dibothriocephalus latus),
паразитирующий у рыб, который достигает у человека длины 9 м и число
сегментов которого доходит до 3000. Этот паразит вызывает у человека
резкую анемию.
Карликовый цепень (Hymenolepis папа) — небольшой плоский червь,
обычно паразитирующий у крыс и мышей. К человеку переносится через
пищу, загрязненную экскрементами крыс или мышей.
Невооруженный цепень, или бычий солитер (Taenia saginata) — наиболее
распространенный из плоских червей паразит человека. Заражение человека
бычьим солитером происходит через мясо больных коров.
Вооруженный цепень, или свиной солитер (Taenia solium). Человек
заражается этим паразитом через мясо больных свиней. В Англии и США
свиной солитер встречается редко.
Существует много видов сосальщиков (Trematodes), поражающих чело-
века. Важной группой этих паразитов являются шистосомы (Schistosomes),
вызывающие шистосоматоз.
Научное исследование противоглистных средств связано с трудностями,
отчасти вследствие существования большого числа различных типов глистов
и различного их реагирования на воздействие одного и того же вещества,
а отчасти вследствие того, что получить в достаточном для лабораторного
изучения количестве экспериментальный материал, охватывающий пара-
зита и хозяина в управляемых условиях, является нелегкой задачей. Многие
работы были выполнены в экспериментальных условиях на дождевых чер-
вях. Однако очевидно, что эти организмы легче реагируют на фармакологи-
ческие воздействия, чем патогенные черви, и поэтому благоприятные резуль-
таты, полученные на таком объекте, не обязательно должны соответствовать
таким же результатам на паразитах. Дальнейшим осложнением является
резистентность поверхностного слоя нематод, которая часто препятствует
проникновению лекарственного вещества к мышечной ткани паразита.
При инвазиях американским некатором и кривоголовкой (крючкова-
тыми червями, применяют хлорированные углеводороды. Поверхностные
кожные инвазии личинками можно лечить опрыскиванием хлористым эти-
лом; при этом эффект зависит не только от воздействия на личинок холода,
но и от токсического эффекта галогенсодержащего химического соедине-
ния [1].
Райт и Шаффер [2] обследовали влияние на нематод, в частности на крюч-
коватых червей, галогензамещенных углеводородов. Они испытали большой
ряд соединений — от хлорбутана до пента- и гексахлорэтана. При этом
не было выявлено более активных соединений, чем четыреххлористый угле-
род или тетрахлорэтилен. Последний постепенно вытесняет четыреххлори-
стый углерод как средство при лечении инвазии крючковатыми червями,
так как он меньше действует на печень.
Маркенак [3] показал, что активность 2,2-дихлорбутана СН3СС12СН2СН3
равна активности четыреххлористого углерода и тетрахлорэтилена, и он вызы-
вает меньше побочных эффектов.
Химия этих соединений очень проста. Четыреххлористый углерод полу-
чают при хлорировании сероуглерода в присутствии железа как катализа-
тора: CS2 + ЗС12 = СС14 + S2C12. Однако при зтом получаются и другие
соединения, содержащие серу, некоторые из которых перегоняются при тем-
пературе ниже 73°. В этом причина отдельных токсических эффектов, кото-
рые считают характерными для четыреххлористого углерода. Улучшенный
576 Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопаразитарные средства
метод получения четыреххлористого углерода заключается в проведении
реакции между рассчитанными количествами сероуглерода и монохлорида
серы в присутствии железа. Синтез тетрахлорэтилена осуществляют дейст-
вием щелочи на пентахлорэтан. Последний получают в качестве побочного
продукта при Производстве тетрахлорэтилена из ацетилена и хлора.
-на -на
СН+ЗС12 -----> СС13 СС12
СН СНС12 СС12
2,2-Дихлорбутан встречается в качестве побочного продукта при про-
цессах хлорирования простых алканов, но в чистом виде его лучше всего
получать из метилэтилкетона и пятихлористого фосфора]
РС16
СН3СОСН2СН3------> СН2СС12СН2СН3.
ОН
(СН2)5СН3
ФЕНОЛЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ СОЕДИНЕНИЯ
В качестве лекарственных средств при гельминтозах применяли и тимол
и р-нафтол. К тимолу прибегали при аниколостомозе и инвазии некатором,
но он оказывает значительное токсическое действие на организм хозяина.
Это в равной мере относится и к Р-нафтолу. Поэтому не удивительно, что Лам-
сон и сотрудники [4—9] подробно изучали фенолы с целью выявить среди
них более хорошо переносимые противогельминтные вещества. Наиболее
удовлетворительным представителем этой группы оказался 4-н-гексил-
резорцин (1). Уменьшение или увеличение длины алкильной цепи в струк-
ОН
он
\/
(СН2)5СН3
(2)
туре подобных соединений приводило к такому же эффекту, какой наблю-
дается при исследовании общей бактерицидной активности: удлинение цепи
быстро снижало противогельминтную активность, и у додецильного произ-
водного она исчезала; при уменьшении длины цепи активность снижалась,
а токсичность соединений повышалась. В ряду 4-алкилфенолов наиболее
активным оказалось 4гоктилпроизводное. У производных пирокатехина
противогельминтные свойства почти отсутствовали; 4ггексилпирокатехин (2)
проявлял лишь очень слабую активность. Из всего ряда только н-гексил-
резорцин* получил применение при аскаридозе, энтеробиозе (инвазии остри-
цами) и цестодозах [10, 111. Высокая бактерицидная активность этого соеди-
нения имеет защитное значение, учитывая повреждения, связанные с проти-
вогельминтным действием.
ОН СН3 ОСН3
ЬЬЛ/ %/
СН(СН3)2 СН2СН2СН3
(3) (4) (5)
* В СССР применяется гептилрезорцин.— Прим, перев.
Фенолы и родственные им соединения
577
Ламсон [12] изучил также большой ряд галогенированных фенолов и уста-
новил, что 5-хлор-2-гексилфенол (3) и 5-хлор-2-гептилфенол, а также хлор-
карвакрол (4) являются исключительно высокоактивными веществами. Синтез
хлоркарвакрола можно осуществить исходя из цимола путем прямого его
сульфонирования с последующим сплавлением со щелочью и хлорированием
при помощи гипохлорита
Можно было ожидать, что алкилгваяколы, например пропилгваякол
(5), оказывают очень сильное токсическое действие на гельминтов. Однако
они столь токсичны для человека, вызывая поражения покровов, сходные
с поражениями ядом плюща Rhus toxicodendron, что их применение недо-
пустимо [13].
Гексилрезорцин, или капрокол, может быть синтезирован разными
способами. Его можно получить в результате реакции между резорцином
и капроилхлоридом (А) с последующим восстановлением образующегося
кетона до гексилрезорцина. Высокая стоимость капроилхлорида препятствует
ОН
ОН
А
I
____________>
+С1СО(СН2)4СН3 I
ULoh
СО(СН2)4СН3
Восстановление
+ НО(СН2)6СНз
k/L°H
I
(СН2)5СН3
1+Н.
I Loh +сн2=сн(сн2)3сщ I Loh
СН = СН(СН2)3СН3
промышленному использованию этого синтеза. Для промышленного произ-
водства гексилрезорцина используют или гексанол (В), или гексен-1 (С),
каждый из которых под давлением и в присутствии катализатора способен
конденсироваться с резорцином. Если исходят из гекСанола, то при этом
сразу получают гексилрезорцин; если же пользуются гексеном-1, то в резуль-
тате конденсации получают гексенилрезорцин, который восстанавливают до
гексилрезорцина. Так как гексен-1 содержится в газах крекинга нефти, то
использование его для синтеза гексилрезорцина экономически выгодно [14].
Из простых алкилфенолов в ветеринарной практике, в частности для
изгнания аскарид, власоглава и кривоголовки у собак, применяют п-трет-
37 Дайсон и Мей
578
Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопарааитарные средства
бутилфенол (6). Возможность получения этого соединения путем каталитиче-
ского удаления воды из смесей бутиловых спиртов с фенолом делает его
дешевым и доступным в больших количествах продуктом.
ОН и СНо СН3 СНо 1 1 1 XX С1СООС2Н6 XX XX /СНз
X/ 1 1^1—ОН Ч/ °С0С1 4J.1—OCONH(CH2)2CH 1 1 1 ХСН3
С(СН3)3 (6) СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 (7) (8)
Предпринимались также попытки смягчить побочные эффекты тимола,
который в остальном является удовлетворительным противогельминтным
средством. Одним из наиболее ранних веществ этого ряда является тимотал,
представляющий собой карбонат, который получается в результате про-
пускания фосгена через щелочной раствор тимола. Препарат эгрессин (8)
получают в результате реакции между тимолом и эфиром хлормуравьиной
кислоты; образующееся при этом ClCOO-производное (7) при реакции с изо-
амиламином дает эгрессин (8). Таким образом, эгрессин представляет собой
изоамилкарбамат тимола. Возможен и другой путь синтеза с применением
фосгена [15], но он не нашел промышленного применения.
Исследованы также карбаматы ряда соединений, содержащих две ариль- •
ные группы, и показано, что среди них имеются многочисленные противо-
гельминтные вещества. Они разделяются на три основные группы: производ-
ные дифенила, примером которых является 2-оксидифенилкарбамат (9),
производные дифенилметана, например 4-карбамат (10), и такие вещества,
как 2,4гдиоксибензоин (11) [16], которые и как таковые, и в виде карбаматов
являются хорошими противогельминтными средствами.
Соединение, представленное формулой (10), применяется под названием
бутолан и является признанным средством против остриц [17]. Его синтез
из 4гоксидифенилметана и эфира хлормуравьиной кислоты с последующей
реакцией между образующимся ClCOO-производным и аммиаком протекает
обычным путем [18].
\\_________X \________Х—сн2—OCONH2
oconh2
(9) (Ю)
он
= 1=
___х_Сн2-со-/_____\-он
(И)
Сообщалось о наличии противогельминтного действия у большого числа
а-замещенных бензиловых спиртов [19], однако ни один из них в настоящее
время не применяется. Большое значение имеет лубизан (12) [20], представ-
ляющий собой монобутиловый эфпр диэтилкарбамата резорцина. В этой
структуре осуществлено сочетание элементов алкилкарбамата, резорцина
и алкильной цепи, каждый из которых в отдельности встречается в других
противогельминтных веществах. Для синтеза этого соединения проводят
реакцию монобутилового эфира резорцина с фосгеном в смеси пиридина
и толуола и действуют на образовавшийся хлормуравьиный эфир (12а) ди-
этиламином. Так как диэтилкарбамилхлорид является стойким соединением,
то возможна также прямая реакция его с монобутиловым эфиром резорцина;
Лактоны
579
эту реакцию проводят в растворе пиридина и получают хороший выход
лубизана.
ОС4Н9 ос4н9 ОС4Н9 1 1
1 II СОС12 1 II (C2H5)2NH I II
1 он \/ ин I^J-OCOCl 1^ J-OCON(C2H5)2 (12а) (12)
ЛАКТОНЫ
С незапамятных времен для лечения глистных инвазий применялись
различные растительные лекарственные средства. Главными из них являют-
ся листья полыни {Artemisia maritimd) и папоротник Dryopteris filix-mas.
В первых содержится сантонин, представляющий собой лактон гексагидро-
нафталинового ряда. Сантонин не был синтезирован, но, вероятно, имеет
строение, представленное формулой (13). Под влиянием слабых щелочей
сантонин легко превращается в десмотропосантонин (14), почти лишенный
сн3
(15)
противогельминтной активности. Это
личными путями [21—23], один из
было синтезировано раз-
соединение
заключается в следующем:
которых
сн3
I со
’^'4|'iyZ \ iNa-рэфир
сн3
I со
СООС2Н5
Нагревание
сн3
щавелевой
кислоты
-СО
з
СН3
I СО
сн3
со
СООС2Н5
СНСН3
5
соос,н5 ——>
2 ° NaOH
СН3
сн3
СН3О—,
СН3 СООН
-к /С\/~снз
/ \ / \ / d
СН3О —со
к /\ / СЩ
А1С13
\/\/
сн.
сн3
d, Z-Десмотропосантонин
37*
580 Гл. 28. Протиеогелъминтные и другие противопаразитарные средства
Как и следовало ожидать, предпринимались попытки связать противо-
гельминтную активность сантонина с определенными особенностями его
строения, однако они были малоуспешными. Хотя, действительно, некото-
рые лактоны отличаются противогельминтной активностью, однако другие,
например десмотропосантонин, этой активности лишены. Псевдохиноидная
конфигурация второго кольца также не является единственным фактором,
определяющим активность, так как устранение этой особенности строения
сантонина, т. е. переход к тетрагидросантонину (15), не отражается на актив-
ности. Кислоты, представленные формулами (16 и 17), также обладают про-
тивогельминтной активностью, хотя Они не способны образовывать лактоны.
СН3
НО—
соон
сн—сн3
сн3
(16)
соон
осА/уСН“СН‘
А/ \/
сн3
(17)
ОС/А
О-СО
СН3
(18)
Результаты исследований противоречат также предположению Кайуса
и Маскара [24] о том, что активность определяется наличием «^-ненасы-
щенной кетоструктуры. Артемизин (18), который находится в полыни вместе
с сантонином и является деметилоксисантонином, по противогельминт-
ной активности не отличается от сантонина.
Предпринимались многочисленные попытки получить синтетические
вещества более простого строения, чем сантонин, которые бы по своей проти-
вогельминтной активности не уступали или превосходили сантонин. Глушке
[25] получил тетралонлактоны, которые он назвал синтонин А (19) и синто-
О —СО
III I
А/\А
(20)
пин В (20). На мускулатуре дождевого червя эти соединения оказались
более активными, чем сантонин. Глушке установил, что наличие в аромати-
ческом ядре в качестве заместителя метильной группы не влияет на актив-
ность синтонина; такие же заместители, как гидроксильная или аминогруп-
пы, понижают активность. Асахина и Момозе [26] нашли способ введения
гидроксильной группы в то положение структуры тетралона, в котором
соприкасаются его кольца. Для этого нитросоединение восстанавливают до
соответствующего гидроксиламина, который в растворе серной кислоты
нокн-|А\/\ Н23О,
он
претерпевает изомерную перегруппировку. Таким образом, эти исследова-
тели получили возможность синтезировать ряд соединений, близких по
структуре к сантонину, но содержащих в положении соприкосновения колец
гидроксильную группу вместо метильной. Одно из этих соединений,
Производные флороглюцина
581
представленное формулой (21), оказалось по действию на аскарид более
активным, чем сантонин.
СН3
(21) (22) (23) (24)
Несмотря на то что наличие лактонного кольца не является обязатель-
ным для проявления активности у аналогов сантонина, проводилось широкое
изучение простых лактонов [27—29]. Среди них высокую противогельминт-
ную активность в отношении аскарид, особенно на кошках, проявил ангели-
калактон (22). Подобная же активность была обнаружена у у-фенилбутиро-
лактона (23) и у соответствующей карбоновой кислоты (положение карбо-
ксила обозначено в формуле звездочкой*), т. е. у лактона фенилпараконо-
вой кислоты. Фталид (24) также обладает значительной активностью. Все
эти соединения до известной степени сохраняют одну или более структурных
особенностей, присущих самому сантонину.
Розенмунд [31] исследовал влияние заместителей в бензольном кольце
у-фенилбутиролактона. Было изучено три метоксиметилпроизводных (25—
27). 5-Метил-2-метоксипроизводное (25) оказалось неактивным, 2-метил-4-
метоксипроизводное (26) было малоактивным, а З-метил-4-метоксипроиз-
водное (27) обнаружило очень высокую активность. Розенмунду [32] не
удалось связать эти изменения активности с какими-либо простыми физиче-
скими свойствами данных соединений, поэтому он прибегнул к помощи эле-
ктронной теории.
Розенмунд и Шапиро [33] и Болдуин [34] синтезировали также веще-
ства, не имеющие лактонного кольца,- но сохраняющие а, [3-ненасыщенность
сантонина. Типичными представителями этого ряда являются бензальацетон
(28) и его и-этоксипроизводное (29). Последнее приблизительно в 5 раз
активнее, чем первое, но в 20 раз уступает по активности сантонину.
(28)
СН3
СО ОС2Н5
(29)
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЛОРОГЛЮЦИНА
Мужской папоротник Aspidium (или Dryopteris) filix-mas содержит
несколько активных противогельминтных веществ. Одним из простейших
является аспидинол, монометиловый зфир 2-метилфлороглюцинпропилкетона
(31), впервые изолированный Бёмом [35] и синтезированный Каррером
582
Гл. 28. Противогельминтные и другие противопарааитарные средства
и Видмером [36]. Робертсон и Сандрок [37] подтвердили строение этого сое-
динения и повторили его синтез. Синтез аспидинола осуществляют исходя
из метилфлороглюцина, получаемого восстановлением и гидролизом симм-
тринитротолуола; метилфлороглюцин частично метилируют для получения
эфира (30), который при конденсации с бутиронитрилом дает аспидинол (31).
СН3 СН3 СН3
НО—ОН Частичное ? СН3О-/\-ОН ^оЩСН^СН^ СЩО-^-ОН
1 метилирование L II L II—СОСИ!-, 3 7
он ОН ОН (30) (31)
Главными активными веществами экстракта мужского папоротника,
кроме аспидинола, являются филиксиновая кислота С36Н38О12 и альбаспи-
дин C25H320g, которые близки к филициновой кислоте и ее бутаноновому
производному.
Филициновая кислота была синтезирована Робертсоном и Сандроком
[39] из полухлорида диметилмалонового эфира (32), который, реагируя
с эфиром ацетондикарбоновой кислоты (33), образует промежуточный про-
дукт (34), превращающийся при нагревании с этилатом натрия в цикличе-
ское соединение (35), представляющее собой диэфир филициновой ки-
слоты. При омылении последнего и нагревании освободившейся дикарбо-
новой кислоты от нее отщепляется СО2 и образуется филициновая кисло-
та (36). При ее простой конденсации с бутиронитрилом получается
«бутанон» филициновой кислоты (37). И сама кислота, и ее «бутанон» осво-
бождаются при расщеплении альбаспидина и филиксовой кислоты. Альба-
Н3С СН3 Н3С СН3 Н3С СН3
С1СОХСООС2Н5 ---> СОХСООС2Н5 --------> HOnf Гон
(32) Н5С2ООС—I zCH2COOC2H5 Н5С2ООС-1( >1-СООС2Н5
+ со СО
С2Н5ООССН2 СН2СООС2Н5 (34)- (35)
ХСО
(33)
сн3 сн3
^ноп[|Гон
со
(38)
спидин можно синтезировать из бутанона филициновой кислоты и формаль-
дегида; предполагается, что альбаспидин имеет строение, представленное
формулой (38)
Н3С СН3 Н3С СН3 Н3С СН3
НО—Z^.-OH НО—ZZ—ОН HO-,Z\-OH
j—СОС3Н7 С3Н7СО—\ J1—СН2--------J—СОС3Н7
со со со
(37) (38)
Аскаридол
583
Синтез филиксовой кислоты [40] не был осуществлен, и ее строение точно
не выяснено. Несомненно, она близка к филициновой кислоте, поскольку
последняя и ее бутирильное производное освобождаются при гидролизе
филиксовой кислоты. Предполагается, что филиксовая кислота имеет строе-
ние, представленное формулой (39). Однако это предположение не было под-
тверждено. Правда, исследования Бёма [41] показали, что при расщеплении
молекулы филиксовой кислоты образуется три молекулы масляной кислоты,
флороглюцин и его моно- и диметиловый эфиры.
Некоторые природные противогельминтные средства имеют строение,
напоминающее строение филиксовой кислоты. Из таких соединений эмбе-
линовая кислота (43) была синтезирована Хейсеном и Стедменом [42]. Они
получили лаурилгидрохинон (40) и окислили его при помощи хромата калия
и серной кислоты до лаурил-ге-бензохинона (41). При обработке последнего
спиртовым раствором метиламина получился 2,5-дп(метидамино)-3-н-лаурил-
бензохинон (42), из которого при гидролизе освободилась эмбелиновая кис-
лота (43), идентичная продукту, полученному из экстракта Embelia ribes.
ОН со со со
л .< >. < NHCH3 < 'n—OH Окисление |
! II—с н ь12и25 ' \ >-С12Н25 CH3NH— II >|-с12н25 ' HO-I< JI-C12H25 со со со
ОН
(40) (41) (42) (43)
АСКАРИДОЛ
Применение хеноподиевого семени (Chenopodium ambrosioides) в каче-
стве глистогонного средства известно со времен античной древности. Основ-
ной составной частью (более 60%) эфирного масла, содержащегося в этих
семенах, является аскаридол (44), который может быть синтезирован путем
каталитического окисления а-терпинена [43]
Пинен
а. - Терпинен
584 Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопаразитарные средства
По-видимому, таким же образом происходит образование аскаридола
в растении [44], и, по предположению Шенка [45], пинен является главным
предшественником аскаридола. Из пинена, скипидара и а-лимонена при
обработке их перекисью водорода получаются соединения, активные в отно-
шении аскарид [46], а некоторые алифатические перекиси, например дигеп-
тилперекись (C7Hi5)2O2, превосходят по активности аскаридол [47].
Шенк и Циглер [48] исследовали влияние хлорофилла на облученный
раствор а-терпинена, через который пропускали кислород; при этом наблю-
далось превращение значительного количества а-терпинена в аскаридол.
Процесс не ограничивался только лишь образованием аскаридола, образовы-
вались также перекиси и полимерные продукты [49]. Аскаридол слиш-
ком токсичен для широкого применения в качестве противогельминтного
средства.
Среди природных веществ с противогельминтной активностью следует
также упомянуть фицин — фермент из группы папаина, способный прояв-
лять протеолитическую активность в отношении власоглава. О структуре
фицина ничего неизвестно. Он содержится в коричневатом порошке, полу-
чаемом при высушивании сока из Ficus laurifolia, и почти нетоксичен [50].
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Как генциан фиолетовый [45], так и его полностью метилированный
аналог — кристаллический фиолетовый укрепились как средства для лече-
ния кожного трематодоза (Strongyloides stercoralis) и встречающегося в Китае
трематодоза желчных путей (Clonorchis sinensis') [51]; до некоторой степени
эти красители использовались и при лечении других гельминтозов.
(CH3)2N-/___^-С-\ ^-NHCH3
II
N+(CH3)2 ci-
(45)
Среди наиболее интересных групп азотсодержащих соединений, согласно
исследованиям Болдуина [52, 53], примечательны полипиридилы, которые
на изолированных аскаридах проявляют активность, сходную с активностью
сантонина. Все три изучавшихся соединения — а, а'-дипиридил (46), о-фе-
нантролин (47) и а,а',а "-трипиридил (48) — оказались активными в разве-
дениях, приближавшихся к 1-10"5. В этой связи представляет интерес
простота синтеза первого (46) и третьего (48) представителей данной группы
из пиридина и хлористого железа при нагревании под давлением. До сих
пор, однако, еще полностью не учтены побочные реакции, которые возникают
при систематическом лечении полипиридилами.
(46)
(47)
.(48)
Азотсодержащие противогелъминтные вещества
585
Показано, что и простые пиперидиновые производные оказывают противо-
гельминтное действие. Главное из этих производных — пельтьерин, алка-
лоид из коры гранатника (Punica grana turn), который под названием пуницин
в известных пределах еще применяется как лечебное средство при ленточных
глистах. Пельтьерин (49), который Танре [54], впервые изолировавший этот
алкалоид в 1877 г., назвал изопельтьерином, представляет собой альдегид,
соответствующий кониину (50). Как и можно было ожидать, токсичность
пельтьерина высока, а терапевтический индекс для него низок. С помощью
гидразина пельтьерин можно восстановить в кониин.
\ 1 H2NNH2 П А
СН2СН2СНО ^—СНгСНгСНз < । СН2СОСН3
NH NH NH
(49) (50) (51)
Из других алколоидов гранатника только изопельтьерин (51) вызывает
изгнание ленточных глистов; N-метилпроизводное пельтьерина и изопельтье-
рина, так же как и ф-пельтьерин (52), не проявляют заметной активности.
Из этого вытекает, что неалкилированная группа — NH— является необ-
ходимой для проявления действия соединения на ленточных глистов.
СН2СОС2Н5
(54)
(52) (53)
Была сделана заявка на восстановленные соединения такого типа, т. е.
на пиридиновые производные, как на противогелъминтные средства, изгоняю-
щие ленточных глистов (55), например на (2-пиридил)бутанон (53) и его
тетрагидрохинолиновый аналог (54). Эти соединения неизбежно наводят на
мысль об ареколиновой группе алкалойдов из Areca catechu, и в этой связи
не является неожиданностью, что сам ареколин (55) принят в ветеринарии
как средство против ленточных гельминтов. Попытки получить синтетиче-
ские средства из этой группы, которые были бы пригодны для борьбы с лен-
точными гельминтами (56), привели сперва к цезолу (56), а затем к ньюцезолу
(57) — полностью насыщенному и менее токсичному соединению. Естест-
венно, что эти соединения следует получать обычными путями, исходя из
СООСН3
I
СН3
(55)
/\-СООСН3
сн3 сн3
(57)
никотиновой кислоты. Распространение этих исследований на пиперазино-
вый ряд [57 ] привело к открытию гетразана (59) (в виде цитрата это соедине-
ние известно под названием баноцид), который сперва применялся при лече-
нии филариоза, но является отличным средством для лечения трихиноза
и аскаридоза. Синтез гетразана может быть осуществлен действием диэтил-
карбамилхлорида на N-метилпиперазин (58).
(C2H5)2NCOC1+HN/ ^n-ch3-> (c2h5)2ncon/ —сн3
758) (59)"
586 Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопарааитарные средства
Интересно отметить, что дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ) и у-гекса-
хлорциклогексан (гаммексан, ГХЦГ) проявляют лишь слабую противогель-
минтную активность; фенотиазин же (контраверм, феноксур) (60), сперва
предложенный как инсектицид [58] для уничтожения личинок комаров,
согласно наблюдениям Харвуда [59], оказывает значительное противогель-
минтное действие, которое в особенности может быть использовано в вете-
ринарной практике [60] и при лечении трихиноза [61]. Вследствие исклю-
чительно высокой реакционной способности фенотиазина в животном орга-
низме из него образуется ряд родственных соединений [59, 61]:
NH
(60)
Фенотиазин
SO
Сульфоксид
фенотиазина
N
Фенотиазон
но о н
'VX/X/
NH
Тионол
As
N
(61)
Лейкотионол
Сульфоксид фенотиазина бесцветен; будучи псевдооснованием, он обра-
зует хлоргидрат алого цвета. Тионол и фенотиазон окрашены в глубокий
красный цвет, а лейкотионол — бесцветен. Ни тионол, ни фенотиазон не
обладают противогельминтной активностью [62, 63].
Фенотиазин получают по оригинальному методу Бернтсена [64] сплав-
лением серы с дифениламином; аналогичный процесс с использованием
4-оксидифениламина пригоден для синтеза лейкотионола [65]. Интересно,
что при замене серы в структуре фенотиазина мышьяком, как в фенарсазине
(61), противогельминтное действие ослабевает почти до полного исчезнове-
ния [62].
Металлоорганические соединения и соли металлов также нашли приме-
нение для лечения гельминтозов. Цестоды чувствительны к иону меди,
и такие препараты, как купронат (комплекс меди с белком) и герлаверм
(форма силиката меди), применялись в практике. Некоторые препараты
мышьяка представляют ценность как средства против власоглава, например
спироцид*, или 4-окси-З-ацетаминофениларсоновая кислота, а меркуро-
хром применялся при инвазиях острицами. Филомени [66] синтезировал
мышьяковые производные тимола и карвакрола, но их противогельминтная
активность оказалась не выше активности исходных фенолов.
СУЛЬФАМИДЫ
Очень немногие сульфамиды проявляют прртивогельминтную активность.
4-Хлорбензолсульфамид [62] подавал некоторые надежды как средство
для борьбы с острицами. Единственным, однако, представителем этого ряда,
который был введен в практику [67], является руоцид**, 4г-аминобензол-
сульфогуанидин [63].
* В СССР принято название осарсол.— Прим, перев.
** В СССР принято название сульгин.— Прим, перев.
Амебоцидные вещества
587
SO2NH2
Л
Cl
(62)
.NH
SOoNHCtf
' “ xnh2
nh2
(63)
АМЕБОЦИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Известно несколько видов амеб, паразитирующих в организме человека.
Наиболее важным из них является Entamoeba histolytica—возбудитель амебной
дизентерии, которая очень широко распространена в тропических и субтро-
пических странах. Инфекция обычно поступает из пищеварительного тракта,
но наиболее серьезные симптомы встречаются тогда, когда амеба проходит
в кровь. Трудности экспериментальных работ в этой области связаны с тем,
что амебу трудно культивировать вне организма, при этом удается получить
ее не в чистой культуре, а только в сопровождении некоторых других микро-
организмов. Часто в качестве такого спутника используют трипаносому
Т. cruzi, в присутствии которой дизентерийная амеба хорошо растет и при
инкубации при температуре 40—50° выживает, в то время как трипаносома
при этом гибнет [68]. Такие культуры, однако, легко погибают при раз-
личных воздействиях, и поэтому наличие амебоцидной активности у какого-
либо агента in vitro является мало надежным указанием на существование
этой активности in vivo. Кроме того, для проведения экспериментов с дизен-
терийной амебой нет удобного экспериментального животного.
Эметин и цефаэлин
Эти два алкалоида из рвотного корня (Cephoelis ipecacuanha) являются
основой лечения амебной дизентерии, существующей с незапамятных времен.
Показано, что главные алкалоиды рвотного камня — эметин [69]
C29H40O4N2 и цефаэлин C28H38O4N2— являются производными изохинолина.
При окислении эметина получается 6,7-диметоксиизохинолин-1-карбоновая
кислота [64], которая образуется также при окислении папаверина. Уста-
СООН
СН=°-ЛА
ch=°-UU
(64)
новлено также, что эметин представляет собой монометиловый эфир цефаэ-
лина: эметину соответствует формула C25H28N2(OCH3)4, в то время как
цефаэлину — C25H28N2(OH)(OCH3)3. Эти алкалоиды оказывают избиратель-
ное действие на патогенных простейших, так же как хинин на возбудителей
малярии.
По данным Паймена [70], амебоцидный эффект в отношении дизентерий-
ной амебы in vitro практически одинаков у эметина, цефаэлина, N-метил-
эметина и N-метилцефаэлина. В работе Паймена приведены различные другие
интересные факты относительно зависимости между химическим строением
и физиологическим действием в этом ряду соединений.
588 Гл. 28. Протиеогелъминтные и другие противопарааитарные средства
Было найдено, что иногда применение двойного иодида эметина и вис-
мута оказывается более успешным, чем применение самого хлоргидрида
эметина.
Некоторые побочные эффекты эметина привели к поискам его производ-
ных или аналогов, которые оказались бы более эффективными амебоцид-
ными средствами.
Формула эметина (65), предположенная Бриндли и Пайменом [71]
в 1927 г., имеет некоторые особенности, напоминающие строение гармалина.
Это привело Паймена к изучению амебоцидной активности ряда гармали-
новых производных, у которых метильную группу успешно заменяли алкиль-
ными группами, вплоть до додецильной (66). Наиболее активным простым
_/\/\
3 I I I
CH’o-UJ UU-och=
(65)
алкилзамещенным амебоцидным веществом оказался О-о-нонилгармин, хотя
феноловый коэффициент Райдела — Уокера был у него невысок. Введение
диалкиламиногруппы очень сильно повышало активность соединения; так,
(66)
О-Х-ди-н-бутиламиноундецилгармин оказался in vitro равным по активности
эметину. Главные результаты этой работы приведены в табл. 91.
Таблица 91
Некоторые противогельминтные производные гармпна
Значение R в формуле (66) Коэффициент Райдела— Уокера Максимальное разведение, уби- вающее .Entamoe- ba histolytica (объем в литрах, в котором содер- жится 1 г вещест- ва)
В. typhosus S. aureus
Метил 1 40—80
Этил 25 80
Пропил 225 75 80—120
Бутил 350—400 150 20—80
Амил 350 250—300 100—200
Гексил 50 45—50 100—200
Г ептил 30—35 45—50 200
Октил 15 35—40 200—300
Нонил 10—15 15 200—500
Децил 10 100
Додецил 5 <100
О-Х-Ди-н-бу- 1000
тиламиноун-
децил
Амебоцидные вещества
589
Паймен [72—74] исследовал также амебоцидную активность трех дру-
гих классов соединений, представляющих собой «осколки» эметиновой
структуры (67—69). Соединения со структурой, представленной формулами
(67) и (68), оказались относительно неактивными; соединение же, представ-
ленное формулой (69), было в 12 раз менее активно, чем эметин.
сн3о-^д;
(67) (69)
Дальнейшие исследования с тетра-к-амилдиамино-к-деканом (70) пока-
зали очень высокую активность этого соединения: in vitro оно оказалось
в 3—5 раз активнее, чем эметин. Однако клинические испытания не под-
/С5НИ
\N(CH2)10N/
С5НИ/ \с5Ни
(70)
твердили этих результатов. Таким образом, результаты этих ранних иссле-
дований свелись к тому, что эметин и его довольно плохо растворимый висмут-
иодид (EBI) не были вытеснены из употребления при лечении амебной дизен-
терии. Даже цефаэлин, активность которого, по данным Паймена, равна
активности эметина, оказался с ним неравноценным при практическом при-
менении, и поэтому в промышленных условиях его стали подвергать метили-
рованию с превращением в эметин, чтобы обеспечить более широкое снабже-
ние последним.
В структуру эметина, предположенную Пайменом и повлекшую за собой
множество синтетических исследований по изысканиям амебоцидных веществ,
были внесены поправки другими исследователями [78—80]. В результате
этого сложилось следующее представление о строении эметина:
ОСН3 ОСН3
I I
СН3О-^\ осн3
Эти представления, однако, едва ли могут изменить взгляд на природу
«осколков», которые изучались различными исследователями в надежде
на получение амебоцидных веществ, которые представляли бы практиче-
скую ценность.
Из других алкалоидов серьезное внимание привлек только конессин.
Он был получен из «курчи» — индийского средства для лечения дизентерии
и туберкулеза. Конессин C2iH31(NCH3)[N(CH3)2] — один из многочислен-
ных алкалоидов (около шестнадцати), содержащихся в Holarrhena (Wrightia).
Хотя соотношения между некоторыми алкалоидами группы конессина были
выяснены, все же основное их строение остается неизвестным. Некоторые
предварительные исследования [81] указывают на вероятность для них
590 Гл. 28. Противогельминтные и другие противопаразитарные средства
5-аллопрегнановой структуры. Была подтверждена как амебоцидная [82],
так и противотуберкулезная [83] активность этих алкалоидов. Гросмер
и др. [84] показали, что аминооксиконессин по амебоцидной активности
равен конессину, но лишен его психоневрологического действия.
Гудвин, Хор и Шарп [85] вновь исследовали ряд аминов Паймена, имею-
щих некоторое формальное сходство с эметином, и не нашли практически
пригодных заменителей для эметина; наиболее активным оказалось соеди-
нение, представленное формулой (71), где п = 6—10. Холл, Мабуб и Тер-
СН3О—NH—(СН2)П —NH осн3
снз°АЛ/ Ш~оснз
(71)
нер [86] синтезировали некоторые первичные диамины следующего строе-
ния: NH2CH(R)(CH2),jCH(R)NH2. Полученные при их изучении результаты
приведены в табл. 92.
Таблица 92
Некоторые противогельминтные дпалкилалкилендиамины
RCH (СН2)ПСНН
I I
nh2 nh2
Число атомов углерода в основ- ной цепи Положение аминогрупп Значение В. Значение в фор- муле Максимальное разведение 10'ж, в котором про- является актив- ность (значение х) а
13 5,9 Бутил з 4
и 4,8 Изобутил 3 3
15 6,10 Амил 3 э
13 5,9 Изоампл 3 4
17 7,11 Гексил 3 5
17 7,11 2-Этилгексил 3 5
13 5,10 Бутил 4 4
16 6,11 Амил 4 4
14 5,10 Изоамил 4 4
18 7,12 Гексил 4 5
18 7,12 2-Этилгексил 4 Неактивен
15 5,11 Бутил 5 4
13 4,10 Изобутил 5 4
19 7,13 Гексил 'j Неактивен
а Эметин проявляет
активность вплоть до разведения 2» 10 5
Для получения этих соединений дикарбоновые кислоты обрабатывают
бензолом и азидом натрия в растворе серной кислоты (реакция Шмидта).
Образующиеся при этом органические азиды при прибавлении щелочи
расщепляются с образованием аминов. Эти1 же авторы расширили свою
работу [87] и получили 7,13-диампно-5,15-диэтилнонадекандихлоргидрат,
который проявляет активность по отношению к дизентерийной амебе в раз-
ведении 2-1СГ5.
Производные хинолина
591
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
Если не считать эметина, то с практической точки зрения наиболее
удовлетворительные результаты при лечении амебной дизентерии обес-
печивают представители небольшой группы иодированных производных
хинолина. Наиболее старым из таких препаратов является хиниофон (сино-
нимы: ятрен, лоретин, гризерин), представляющий собой 7-иод-8-оксихино-
лин-5-сульфоновую кислоту (72). Он был получен впервые в 1892 г. как
антисептик, заменяющий йодоформ [88], посредством сульфонирования
8-оксихинолина концентрированной серной кислотой с последующим иодиро-
ванием этого раствора (при его разведении) иодистым натрием и гипохлори-
том [89]. Как лекарственное вещество применяется натриевая соль данной
кислоты.
I N
ОН
(72)
С1
(73)
I
I N
ОН
(74)
При аналогичном иодировании (Nal + NaOCl) самого 8-оксихинолина
с применением эквимолекулярного количества йодистого натрия и избытка
гипохлорита получается виоформ (73), или 7-иод-5-хлор-8-оксихинолин
[90]. Это вещество, а также соответствующее 5,7-дииодпроизводное 8-окси-
хинолина, или диодоквин (74), активны и практически пригодны как амебо-
цидные средства [91, 92]. Стойкий успех этих галогенированных производ-
ных хинолина стимулировал изучение более современных хинолиновых
соединений и их иодпроизводных. Так, было показано, что хлороквин
является довольно сильным амебоцидным веществом, а его 7-иодпроизводное
(75) еще более активно.
сн3
Ан (CH2)3N (С2Н5)2
С1
1
N
(75)
R Ч/\^
| N
ОН
(76)
Еще большим приближением ^структуре хиниофона являются соедине-
ния, полученные Буркхальтером и Эджертоном [94] и имеющие ; общее
строение, представленное формулой (76).-^ Соединение/?/для которого
R = (C2H5)2NCH2, является мощным амебоцидным веществом, имеющим
практическое значение. Его можно синтезировать при помощи|реакции Ман-
ниха, действуя на 5-хлор-8-оксихинолин [диэтиламином и формальдегидом
С1
С1
I N
ОН
(C2H5)2NH
нспо
(C2H5)2NCH2
I N
он
592 Гл. 28. Противогелъминтные и другие протиеопаразитарные средства
Эти же исследователи [95] синтезировали также ряд соединений со структурой,
аналогичной представленной формулой (76), в которой атом хлора был заме-
нен алкильными или арильными группами. Однако эти соединения оказа-
лись более слабыми амебоцидными агентами. Было также осуществлено
и полное замещение 5- и 7-положений 8-оксихинолина атомами хлора или
иода; тот факт, что оба эти соединения при клиническом испытании оказа-
лись примерно одинаково активными как амебоцидные средства, позволяет
предположить, что активность хиниофона зависит преимущественно от со-
держания в его структуре иода. 5,7-Дихлор-8-оксихинолин, или сиостеран
(V.R. 764), был изучен Венгером [96], а соответствующее дииодпроизводное,
которое называется дирексиодом,— Бланком и Мартином [97] и Брейлем [98].
Среди других гетероциклических азотсодержащих соединений с выра-
женной амебоцидной активностью должны быть упомянуты аминоантра-
пиримидоны, например соединение, представленное формулой (77), которые
проявляют нежелательную фотодинамическую активность [99], и 2,3-диал-
килхиноксалиндиоксиды, в которых, очевидно, сочетаются основные черты
аскаридола и хинолина [100]. Формула (78) соответствует соединению,
СО I
nh2
(77)
NHCH2CH2N(C2H5)2
N
(78)
полученному в результате дальнейшего развития исследований в ряду веществ
типа хлороквина; об этом соединении были даны благоприятные отзывы
Фултоном и др. [101].
Манн и Тербулл [102] синтезировали ксантоны и тиоксантоны, имею-
щие амебоцидную активность. Одно из наиболее активных соединений такого
типа представлено формулой (79). Конечно, зти соединения являются резуль-
татом дальнейшего развития исследований, связанных с мирацилом-D,
который был выявлен Мауссом [103] как средство для лечения шистосомоза.
Мирацил-D имеет строение, представленное формулой (80), и в свою очередь
близок к основанию Гавано (81), которое известно как вещество, оказываю-
S
C1JJI NHCH2CH2N(C2H5)2
со
(79)
сн3 о
® I IT Q_
AAA I II II I /СНзСЩЩС^).,
Ill II J V VLn<CHchN(GH)
\/\/\^ j cm2cm2in (b2Il5}2
CO \ CH3
NHCH2CH2N(C2H5)2 (81)
(80)
щее амебоцидное действие в разведении 10”в. Схема синтеза этих интересных
структур приведена ниже. Из других лекарственных веществ приобрели
значение соединения мышьяка и антибиотики. Из соединений мышьяка успеш-
Филарицидные вещества
593
S
—SNa C1N2—|Z^'S|j Циклизация через
+ HOOC-I^J'-NOa -> с1-\/ /\^~ N°2 сос1‘произподаое>
СООН
S
^\/\/\ /Ч
I II II I Восстановление I +C1CII2CII2NR«
ci-v\/U-n°2 * ч/-™2 >
со
S
^\/\/\
-4’ С1 J4 /\J- NHCH2CH2NR2
со
но применяется карбарсон (82). Он был вытеснен соответствующим арсенок-
сидом (83), который в равных по лечебному эффекту дозах менее токсичен.
AsO(OH)2
As = O
AsO(OBi)OH
nhconh2
(82)
NHCONH2
(83)
NHCO2CH2OH
(84)
В тех случаях амебной дизентерии, которые не удается успешно ле-
чить эметином, приобрело известное значение висмутовое производное
N-гликолиларсаниловой кислоты, или милибис (Win 1011). Однако трудно
сказать, что это соединение имеет преимущества перед соединениями мышья-
ка, хиниофоном и эметином.
Из антибиотиков наиболее удовлетворительным является фумагиллин
(см. ниже). Прекрасные данные были также получены об эффектах лечения
амебной дизентерии ауреомицином, террамицином и неомицином [104—106].
ФИЛАРИЦИДНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Филарии относятся к нематодам. Отличаясь малыми размерами, фила-
рии в отличие от более крупных нематод обнаруживаются в крови крупных
животных. Освобождение паразита из яичек происходит в организме кома-
ров или мух, и, когда последние кусают человека, микрофиларии переносятся
в систему кровообращения. Они развиваются в кровеносных и лимфатиче-
ских сосудах, но так как они неспособны в условиях этой среды к размноже-
нию, то они отмирают через определенный промежуток времени, в течение
которого у организма-хозяина проявляются симптомы лихорадки. Повтор-
ное заражение филариями может вызвать блокаду лимфатических путей
и развитие «слоновости» (элефантиаз, лимфостаз). Длина филарий колеблется
от 3 до 50 см, диаметр их составляет 0,3—0,5 мм.
Номенклатура этого типа паразитов запутана. Всю группу таких нематод
сперва объединяли под общим названием филарии. Однако отдельные пред-
ставители этой группы получали различные названия, которые конкуриро-
.38 Дайсон и Мей
594 Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопарааитарные средства
вали с названием филарии. Главными представителями этого ряда парази-
тов, поражающими человека, являются следующие.
1. Wuchereria bancrofti (первоначальное название Filaria Ь.), встречается
в Индии, Индонезии и на островах Тихого океана, особенно в Самоа.
Длина равна 5—8 см.
2. Filaria oculi, или червь «лоа-лоа»; встречается в Западной Африке.
3. Onchocerca volvulus {Filaria v.)', встречается в Центральной Африке и в
Гватемале.
4. Acanthocheilonema perstans (Filaria р.).
Весь ряд филарий встречается также и у животных.
Совершенно очевидно, что эффективное лекарственное средство против
филарий должно достигать кровеносной и лимфатической систем и что, сле-
довательно, вещества, которые эффективны в отношении гельминтов, нахо-
дящихся в кишечнике, вовсе не обязательно окажутся эффективными в отно-
шении филарий. Обычный метод лабораторной оценки филарицидных средств
заключается в их испытании на крысах, зараженных Litomosoides carinii
[107].
Эффективные филарицидные вещества разделяются на четыре класса:
производные пиперазина, соединения сурьмы, соединения мышьяка и циа-
нины.
Производные пиперазина были исчерпывающе изучены [108—110].
Одно из этих производных — гетразан, который в виде цитрата известен
под названием баноцид, оказалось выдающимся по своей ценности. Для те-
рапевтических целей из до сих пор исследованных соединений наиболее
удовлетворительными являются 4-алкилпиперазин-1-карбоновые кислоты,
которые оказывают почти определенно избирательное действие на микро-
филарии W. bancrofti, но действуют слабее на взрослых червей [111]. Была
предложена их комбинация с сурамином, чтобы усилить действие на взрос-
лые формы паразита [112, ИЗ]. Гетразан оказывает также удовлетворитель-
ное действие при заражении Onchocerca* [114] и Filaria oculi [115].
Существует множество путей синтеза гетразана; при этом во всех
случаях исходят из пиперазина (86) [116]. По наиболее старому методу
одну из групп /NH пиперазина защищают действием эфира муравьиной
кислоты (87), а вторую — метилируют при помощи формальдегида, цинка
CON(C2H5)2
(90)
* Один из видов филарий, поражающих кожу у крупного рогатого скота.— Прим,
перев.
Филарицидные вещества
595
и соляной кислоты; после гидролиза и декарбоксилирования образовавшегося
соединения (88) получается N-метилпииеразин (89). В результате взаимо-
действия последнего с диэтилкарбамилхлоридом получается гетразан, т. е.
1-метил-4-диэтилкарбамилпиперазин (85). Недавно, однако, были разрабо-
таны условия, при которых пиперазин конденсируется с одной молекулой
диэтилкарбамилхлорида и образуется соединение, обозначенное формулой
(90); последнее может быть непосредственно метилировано при помощи муравь-
иной кислоты и формальдегида с образованием гетразана (85). Необходи-
мый промежуточный продукт синтеза — диэтилкарбамилхлорид — доста-
точно стоек и может быть получен при взаимодействии диэтиламина и
фосгена.
К аналогичным соединениям, проявляющим филарицидную активность,
относятся соединения, представленные в табл. 93. Лишь два вещества, а имен-
Таблица 93
Филарицидная активность алкилпиперазиновых производных
R'— N/ ^N—R'
R' R" Ак- тив- ность R- R" Ак- тив- носчь
н н -С6н5 —СООС2Н5 + + сн3 —CON^ \ о +
сн3 —СООС2Н5 -г Ч- С2н5 —СООС2Н5 +
сн3 -CON (СН3)2 + + С3н7 —СООС2Н6 +
сн3 —CONHC2H5 сн (СН3)2 —СООС2Н5 +
сн3 -CON (С2Н6)2 ++. И-С^Нд —СООС2Н5 +
СН3 -CON [СН (СН3)2]2 + втор-С^Ну —СООС2Н5 +
но эфир метилшшеразинкарбоновой кислоты (88) и диметилкарбамильный
аналог гетразана, приближаются по филарицидной активности к гетразану.
Из аналогов соединений, представленных в табл. 93, имеющих открытую
цепь, только соединение (СН3)2МСН2СН2НСОМ(С2Н5)2 имело поддающуюся
СН3
оценке, но очень слабую филарицидную активность.
Ближайшими по значению к гетразану являются, по-видимому, фила-
рицидные соединения сурьмы. Эти соединения воздействуют на взрослые
формы филарий сильнее, чем производные пиперазина. Кершау и др. [118]
показали, что активным веществом является га-меламинилстйбонат (91);
это соединение оказывает профилактическое действие продолжительностью
более трех недель. Антиомалин (литийсурьмяная двойная соль тиояблоч-
ной кислоты), стибамин мочевины, и неостибосан применялись при филариозе
с частичным успехом.
(91)
H2NCO—/ As (SCH2COOH)2
(92)
Из препаратов мышьяка выраженную активность проявляет бис-Э-тио-
гликолевое производное бензамид-4-арсоновой кислоты (92); однако это
соединение следует вводить внутривенно в отличие от гетразана, применяе-
мого внутрь, и активность его ниже, чем активность производных пипе-
разина.
38*
596
Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопарааитарные средства
Петерс и др. [119] изучали цианины. Филарицидная активность была
обнаружена у 1,1'-бис-(|3-этоксиэтил)-2,2-карбоцианинхлррида (93) и у дру-
гих соединений, однако практического значения эти соединения не при-
обрели.
Н5С2ОСН2СН2
СН2СН2ОС2Н 5
(93)
ШИСТОСОМОЗЫ
Среди многих изученных шистосомозов смертельные исходы у человека
вызывают заболевания, вызванные Schistosoma hoematobium, S. mansoni
и S. japonicum. Эти трематоды могут проникать в организм в виде мелких
мирацидий через кожу или через ротовую полость. Яички паразитов попа-
дают в воду с экскрементами. В воде из них образуются мирацидии, кото-
рые активно двигаются и могут попасть в организм первичного хозяина,
которым часто является улитка. Освобождаясь из организма первичного
хозяина, паразит может внедриться в организм человека, где он развивается
в венозной системе или в печени, достигая длины 1 см.
Для лечения шистосомозов, которые, по-видимому, так же распростра-
нены, как малярия, и поражают свыше 100 млн. человек, широко применяют-
ся препараты сурьмы, которые необходимо вводить внутривенно. Шуберт
[120] исследовал соединения сурьмы при экспериментальном шистосомозе
и установил, что перспективными являются растворимые в жирах соедине-
ния, имеющие следующее общее строение: (RS)3Sb, где R — большая ал-
кильная группа (от октила до октадецила) или смешанная циклоалкил-
алкнльная группа, например (о-циклогексиламил. Синтез этих соединений
[121 ] осуществляется путем взаимодействия меркаптанов с треххлористой
сурьмой, например:
, А- (СН2)4 SH
3 I II +SbCl3 ->
\/
-(CH2)4S
Sb+3HC1
3
Уотсон [122] установил, что такие соединения не более эффективны,
чем антимонилглюконат натрия.
Маусс [123] и его сотрудники [124] ввели в практику ряд соединений
ксантона и тиоксантона в качестве шистосомоцидных средств. Они высоко-
активны при введении через рот, в особенности в отношении S. hoematobium;
меньший успех дает их применение при заболеваниях, вызванных S. man-
soni и S. japonicum. Мирацил-D (синонимы: нилодин, лукантон) имеет строе-
ние, представленное формулой (94). Его синтезируют [125] исходя из п-хлор-
толуола, который хлорсульфонируют по методу Винна и Брука [126],
и получают сульфохлоридный аналог тиола (95) в результате восстано-
вления цинком и серной кислотой. Тиол (95) может быть конденси-
рован или с о-хлорбензойной кислотой (96) или с диазотированной антрани-
ловой кислотой [127]; при этом образуется соединение (97), в структуре
которого под влиянием концентрированной серной кислоты замыкается
кольцо, и получается хлортиоксантон (98). Атом хлора в этом соединении
реакционноспособен, и при взаимодействии этого соединения с диэтиламино-
этиламином образуется лукантон (или мирацил-D)—основание, которое
обычным способом превращают в хлоргидрат (94).
Шистосомозы
597
| СООН I
(96) Cl Cl
(95) (97)
CH3 CH3
s | s I
CO I CO I
Cl NHCH2CH2N (C2H5)2- HC1
(98) (94)
Другие вещества этого типа — мирацил-А [(99), R = Н], мирацил-В
1(99), R = С1] и мирацил-С (100) лишены существенной шистосомоцидной
активности.
СО | СНОН |
NH (СН2)2 N (С2Н6)2 NН (СН2)2 N (С2Н6)2
(99) (100)
Мирацил A(R = H) и B(R = C1) Мирацил С
Хотя многие нафтохиноны, в частности 2-метил-1,4-нафтохинон, тормо-
зят гликолитическое действие S. mansoni [128], они не нашли химиотера-
певтического применения. До известной степени перспективным является
хроманоновое производное — 3-диметиламинометил-6-метокси-4-хроманон
(101) [129], который, по данным Уили [130], в отношении S. mansoni равен
по активности фуадину. Было высказано предположение, что шистосомо-
цидное действие хроманонов и равных им по активности 6-метокси-8-амино-
хинолиновых производных, например соединения, представленного форму-
лой (102), обусловлено инактивирующим действием этих соединений на
гиалуронидазу паразита [131, 132].
О
СНз0"ПП|
Ч/\/ CH2N (СНз):
СО
(101)
(102)
I N
nhchch2n
I
сн3
/СН2СН (СН3)2
ХСН2СН (СН3)2
Заслуживает также упоминания применение в ветеринарной практике
при легочных гельминтах у овец и крупного рогатого скота препарата «гель-
мокс», представляющего собой цианацетгидразид H2NNHCOCH2CN.
598 Гл. 28. Противогельминтные и другие противопаразитарные средства
ЛИТЕРАТУРА
I. К i г Ь y-S m i t h, South. Med. J., 28, 999 (1935).
2. Wright, Schaffer, Amer. J. Hyg., 16, 325 (1932).
3. Marcenac, Compt. rend., 198, 570 (1934).
4. L a m s о n, В г о w n, J. Pharm. Exp. Therap., 53, 227 (1935).
5. Lamson, Brown, Ward, J. Pharm. Exp. Therap., 53, 198 (1935).
6. Lamson, Brown, Stoughton, Harwood, Baltzly, Bass, J. Pharm.
Exp. Therap., 53, 218, 234, 239 (1935).
7. Lamson, Stoughton, Bass, J. Pharm. Exp. Therap., 56, 50, 60, 63 (1936).
8. L a m s о n, W a r d, Proc. Sox. Exptl. Biol. Med., 29, 340 (1932).
9. Lamson, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 27, 1017 (1930).
10. Leonard, J. Urol., 12, 585 (1924).
11. L a m s о n, С a 1 d w e 1 1, Brown, Ward, Amer. J. Hyg., 13, 568 (1931).
12. L a m s о n, J. Pharm. Exp. Therap., 53, 198 (1935); 56, 50, 60 (1936).
13. P a k, R e a d, Chinese J. Physiol., 10, 249 (1936).
14. H u r d, M c N a m e r, J. Am. Chem. Soc., 59, 104 (1937).
15. E i c h о 1 z, M. M. W., 75, 868 (1950); пат. США 2524185.
16. Seelkopf, Auberhoff, Pharmazie, 50, 463 (1950).
17. Gross, Arch. Exp. Path. Pharm., 187, 100 (1937).
18. Герм. пат. 296889.
19. Франц, пат. 919195—919197.
20. Герм. пат. 159425; швейц, пат. 210920; франц, пат. 861224.
21. Clem о, Haworth, Walton, J. Chem. Soc., 1930, 1110.
22. Chichibabin, Shtshukina, Ber., 63, 2793 (1930).
23. Bergs, Ber., 63, 1285 (1930).
24. Caius, Mhaskar, Indian J. Med. Res., 11, 377 (1923).
25. G 1 u s c h к e, Arch. Wiss. prakt. Tierheilkunde, 65, 201 (1932).
26. A s a h i n a, M о m о s e, Ber., 70B, 812- 819 (1937); 71B, 1421—1928 (1938).
27. Lautenschlager, Ber. deut. pharm. Ges., 31, 279 (1921).
28. G 1 u s c h к e, Arch. wiss. prakt. Tierheilkunde, 65, 201 (1932).
29. von Oettingen, J. Pharm. Exp. Therap., 36, 335 (1929).
30. von Oettingen, Garcia, J. Pharm. Exp. Therap., 36, 355 (1939).
31. R о s e n m u n d, Angew. Chem., 48, 701, 704 (1935).
32. Rosenmund, Ber., 84, 711 (1951).
33. Rosenmund, Schapiro, Arch. Pharm., 272, 313 (1934).
34. Baldwin, B. J. Pharmacol., 3, 91 (1948).
35. Boehm, Arch. Exp. Path. Pharm., 38, 35 (1897).
36. Karrer, Widmer, Helv. Chim. Acta, 3, 392 (1920).
37. Robertson, Sandrock, J. Chem. Soc., 1933, 819.
38. H e r z i g, W e n z e 1, Monatsh., 23, 100 (1902).
39. Robertson, Sandrock, J. Chem. Soc., 1933, 1617.
40. M u n 1 e m a n n, Centenaire Soc. Suisse Pharm., 1843—1943, 494 (1943).
41. Boehm, Ann., 302, 171 (1892); 307, 249 (1899); 318, 230, 253 (1901); 329, 289, 321
(1903).
42. H a s a n, S t e d m a n, J. Chem. Soc., 1931, 2112.
43. S c h e r i n g A. G., белы. пат. 446032 (1942).
44. H e n г у, P a g e t, J. Chem. Soc., 119, 1714 (1921).
45. S c h n e c k, Sudd. Apothek. Ztg., 88, 6 (1948).
46. Butz, LaLande, J. Amer. Pharm. Assoc., 23, 1088 (1934).
47. Пат. США 2079114.
48. Schenck, Ziegler, Naturwiss., 32, 157 (1944).
49. В о d e n d о r f, Arch. Pharm., 271, 1 (1933).
50. Robbins, J. Biol. Chem., 87, 251 (1930).
51. Faust, J. A. M. A., 108, 386 (1937). '
Л итература
599
52. Baldwin, Parasitology, 35, 89 (1943).
53. Baldwin, Moyle, J. Exptl. Biol., 23, 277 (1947).
54. T a n г e t, Compt. rend., 86, 1270 (1878); 88, 716 (1879); 90, 696 (1880).
55. R u 1 g h, пат. США 2317303 (1943); 2351069 (1944).
56. Awe, Pharmazie, 1, 26 (1946).
57. Olive г-G о n z a 1 e z, Hewitt, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 66, 254 (1947).
58. Campbell, Sullivan, Smith, J. Econ. Entomol., 27, 1176 (1934).
59. Harwood, J. Parasit., 24, Suppt., 16 (1938).
60. Swanson, Porter, Connelly, J. Amer. Vet. Assoc., 96, 704 (1940);
Schwartz et al., Proc. Helminth Soc., 18, 1 (1951); Mayhew, Proc.
, Helminth Soc., 18,70 (1951).
61. Collier, Canad. J. Rec., 18D, 292 (1940); Me Naught, Beard, Eds. Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 41, 17 (1939).
62. Gordon, Lipson, Helminth. Abs., 9, 61, (1940).
63. Taylor, Sanderson, Vet. Rec., 62, 635 (1940).
64. Bernthsen, Ber., 16, 2897 (1883).
65. В e r n t h e s e n, Ann., 230, 182 (1885).
66. Filomen i, Ann. Chim. Pharm., 1939, 21.
67. M e n d h e i m, Scheid, Med. Mschr., 4, 199 (1940).
68. Phillips, Science, 111, 8 (1950).
69. Carr, P у m a n, J. Chem. Soc., 105, 1591 (1915).
70. P у m a n, J. Chem. Soc., Ill, 1127 (1917).
71. В r i n d 1 e у, P у m a n, J. Chem. Soc., 1927, 1067.
72. C h i 1 d, P у m a n, J. Chem. Soc., 1929, 2010; 1931, 36.
73. С о u 1 t h a r d, L e v e n, P у m a n, Biochem. J., 27, 727 (1933); 28, 264 (1934).
74. P у m a n, Chem. and. Ind., 56, 789 (1937).
75. I r i g e, Nisshin Igaku, 11, № 9 (1912).
76. Acton, Lancet, i, 126 (1922).
77. H e n г у, В г о w n, Trans, Roy. Soc. Trop, Med. Hyg., 17, 61 (1923—1924).
78. В a t t e r s b у, О p e n s h a w, J. Chem. Soc., 1949, Si, 59; Sii, 67, 3207.
79. К a г г e г, В u t t n e r, Helv. Chim. Acta, 33, 391 (1950).
.80. Robinson, Nature, 162, 524 (1948).
81. Haworth, McKenna, Singh, J. Chem. Soc., 1949, 831.
82. White, J. Pharm. Exp. Therap., 48, 79 (1933).
83. Meissner, Hesse, Arch. Exp. Path. Pharm., 147, 339 (1930).
84. Crosmer, Darbon, Ducourvian, Costerousse, Bull. Soc. Path.
Expt., 45, 86 (1952).
85. Goodwin, Hoar e, Sharp, B. J. Pharmacol., 3, 44 (1948).
86. Hall, Mahboob, Turner, J. Chem. Soc., 1950, 1842.
87. Hall, Mahboob, Turner, J. Chem. Soc., 1952, 149.
88. Claus, герм. пат. 72942 (1892); 78880 (1894); Arch. Pharm., 231, 704 (1893).
89. В и и а в e p, Хим. фарм. пром., 1935, 109.
90. Герм. пат. 117769.
•91. К u s t е г, Berl. KI. Woch., 41, 1125 (1904).
92. М u h 1 е u s, М е n k, М. М. W., 68, 802 (1921).
93. Conan, Amer. J. Trop. Med., 31, 8 (1951).
94. Burckhalter, Elgerton, J. Am. Chem. Soc., 73, 4837 (1951).
95. Edgerton, Burckhalter, J. Am. Chem. Soc., 74, 5209 (1952).
96. Wenger, Indian J. Med. Sci., 6, 246 (1952).
97. В 1 a n с, M a r t i n, Arch. Med. Gen. Trop., 28, 145 (1951).
98. В r e u i 1, Bull. Soc. Path. Expt., 45, 193 (1952).
99. J о n e s, L a n d q u i s t, S e n i о г, В. J. Pharmacol., 7, 486 (1952).
100. Бельг, пат. 668412.
101. Fulton, Joyner, King, Osbond, Wright, Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med., 74, 778 (1950).
600 Гл. 28. Противогелъминтные и другие противопаразитарные средства
102. Mann, Turnbull, J. Chem. Soc., 1951, 747.
103. M a u s s, Ber., 81, 19 (1948).
104. McVay, Sprunt S., Med. J. Nashville, 45, 183 (1952).
105. V i e 1 1 e, Bull. Soc. Path. Expt., 45, 190 (1952).
106. McVay, Laird, Stern, Amer. J. Med. Sci., 233, 20 (1952).
107. Ann. N. Y. Acad. Sci., 50, 19 (1948).
108. T e m к i n, Rep. onMed. Treatment of Filariasis bancrofti. Nat. Res. Concil., Washing-
ton., 1945.
109. Sewell, Hawking, Hewitt, Wallace, White, B. J. Pharmacol.,
5, 239 (1950).
110. Kushner, Subbarow, J. Lab. Clin. Med., 52, 1293, 1304, 1314 (1947).
111. Hawking, Sewell, Thurston, B. J. Pharmacol., 5, 217 (1950).
112. Hawking, Trans. Roy. Soc. Trop. Med., 44, 153 (1950).
113. Burch, Trop. Dis. Bull., 48, 571 (1951).
114. Hawking, Laurie, Lancet, 257, 146 (1949).
115. Murgatroyd, Woodruff, Lancet, 257, 147 (1949).
116. Бельг, пат. 631685; дополнение к белы. пат. 736 (1949); 6711 (1949).
117. Mor ren, Trolin, Denager, Grivsky, Bull. Soc. Chim. Belg. 59, 228
(1950).
118. Kershaw, Williamson, Bertram, В. M. J., i. 130 (1949).
119. Peters, Bueding, Vaek, Higashi, Welch, J. Pharmacol., 95, 212
(1949).
120. Schubert, Goldberg, Schreiber, Amer. J. Trop. Med., 29, 115 (1949);
Schubert, Amer. J. Trop. Med., 48, 137 (1948); 29, 115 (1949).
121. Clemence, Leffler, J. Am. Chem. Soc., 70, 2439 (1948).
122. W a t s о n, J. Roy. Rac. Med. Iraq., 14, 25 (1950).
123. M a u s s, Ber., 81, 19 (1948).
124. Kikuth, Gonnert, Mauss, Naturwiss., 33, 253 (1946).
125. S h a r p. J. Chem. Soc., 1951, 1961.
126. W у n n e, В r u c e, J. Chem. Soc., 73, 792 (1898).
127. Ziegler, Ber., 23, 2471 (1890).
128. Bueding, Peters, Waite, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 64, 611 (1947).
129. Bueding, Peters, J. Pharmacol., 101, 210 (1951).
130. W i 1 e y, J. Am. Chem. Soc., 73, 4205 (1951).
131. В i 1 t e r, Fed. Proc., 8, 275 (1949).
132. Glick, Bilter, Wright, Proc. Soc. Exptl. Biol, N. Y., 74, 778 (1950).
Глава 29
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ
И ПРОТИВОЛЕПРОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Две микобактерии — М. tuberculosis и М. leprae — являются пред-
ставителями небольшой группы патогенных микроорганизмов, который
трудно поддаются воздействию химиотерапевтических агентов. Сами эти
бактерии покрыты трудно проницаемой липоидной оболочкой. Если речь
идет о туберкулезе, то хронические его формы характеризуются наличием
карманов дремлющих бактерий, забаррикадированных внутри обизвест-
вленной оболочкой, богатой кальциевыми солями жирных кислот бактерий,
а также полостями, настолько заполненными бессосудистой тканью, что
фактически они находятся вне кровообращения. Эти условия почти непрео-
долимы для химиотерапии, и по крайней мере при туберкулезе действие
лекарства направляется на борьбу со свежей активной инфекцией, а не со
старыми хроническими формами. Удивительно, что даже в тех случаях, когда
возбудитель болезни находится в крови, например при миллиарном тубер-
кулезе, число излечений, достигнутых химиотерапией, относительно невелико.
В предыдущем издании настоящей книги был дан обзор химии органи-
ческих соединений золота, например санокризина, кризолгана и т. д.
и их применения в химиотерапии туберкулеза. Два десятилетия, которые
прошли после предыдущего издания, отодвинули эти препараты в область
исторических курьезов. Поэтому о них, а также о таких средствах, как цефа-
рантин [1, 2], медная соль дииодсалицилальдегида [3], меркаптобензимида-
золы [4] и т. д., здесь упоминается только мимоходом.
Основой громадного числа препаратов, применявшихся около столетия
для лечения туберкулеза, был гваякол (1). Поэтому неудивительно, что
проводилось тщательное изучение активности производных ряда фенольных
эфиров. Туберкулостатическая активность хлорированного диметилрезор-
цина (2), проявлявшаяся in vitro в разведении 1 : 300 000, стимулировала
Барджера и др. [5—9] к изучению многих диалкиламинопроизводных типа,
представленного формулой (3). Туберкулостатическая активность была выяв-
лена почти у всех 2,4,6-тригалогенопроизводных ряда р-диалкиламино-
этоксибензола. При этом трииодпроизводные оказались более активными,
чем соответствующие бром- и хлорсодержащие соединения. Наиболее актив-
ным оказалось соединение, представленное формулой (4). Активно было
и 2,4,5-трихлорпроизводное. Однако ни одно из соединений этого ряда не
представляло терапевтической ценности. Туберкулостатическая активность
была замечена у 2,3,5-трииодбензойной кислоты (6). Систематическое изу-
чение этого ряда [10] показало, что это соединение — наиболее активный
представитель данной группы; следующие за ним активные соединения пред-
ставлены формулами (7) и (8). Полагают, что активность этих соединений
602
Гл. 29. Противотуберкулезные и противолепрозные средства
ОН
I
V ОСН3 Н3С OCH2CH2N (С2н5)2. HCI
\J-OH h3c-NLoh Ml (3)
(1) CI
(2)
I
I
^\-OCH2CH2N (C2H5)2.HC1
1 (4)
некоторым образом связана с биохимическим наблюдением Бернхейма [11]
о способности М. tuberculosis утилизировать бензойную кислоту в качестве
единственного источника углерода.
СООН
(6)
СООН
(8)
Замена бензольного ядра пиридиновым не повышает активности [12],
однако р-аминопиридиновые эфиры, общее строение которых представлено
формулой (5), являются мощными лабораторными противотуберкулез-
ными агентами. По-видимому, из них наиболее активен 2-бутокси-5-
аминопиридин [(5), R = Н, R' =
цепи
С4Н9] [13]. Соотношение между дли-
ной алкильной цепи и противотубер-
кулезной активностью в этом ряду
соединений показано на рис. 31.
Форрест, Харт и Уокер [14] показа-
ли, что твин-80, поверхностноактив-
ный агент, образующийся при кон-
денсации полиоксиметилена с сорби-
танолеатом, является антагонистом
туберкулостатического действия
2-бутокси-5-аминопиридина и, конеч-
но, многих других туберкулоста-
тических агентов.
Рис. 31. Влияние длины алкоксильной
цепи на туберкулостатическую активность
2-алкокси-5 аминопиридинов (5) in vitro.
ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ СЕРЫ
Среди сульфамидов не было найдено соединений, пригодных для лечения
туберкулеза. Лишь у сульфатиазола выявлены следы туберкулостатиче-
ской активности. С другой стороны, некоторые производные и аналоги
Туберкулостатические соединения серы 603
4,4'-диаминодифенилсульфона (DADPS) оказались очень сильными противо-
туберкулезными агентами с возможным терапевтическим значением. Многие
из этих соединений сравнительно нетоксичны и хорошо переносятся при суточ-
ной дозе, равной 10—15 г. Вероятно, наиболее эффективным представите-
лем этого ряда является промизол. Интересно, что в его структуре имеется
2-тиазолильная группа — единственная группа, придающая сульфамидам
хотя бы слабую туберкулостатическую активность. Некоторые представи-
тели этого ряда соединений представлены в табл. 94.
Таблица 94
Некоторые активные туберкулостатические сульфоны RSO2R'
R R' Название Литература
4-Аминофенил 4-Аминофенил DADPS 15—17
4-Аминофенил 2-Амино-5-тиазолил Промизол 18—20
4-Аминофенил 4-Карбоксиметиламинофенил Цилоприн 21
4-Аминофенил 2-Амино-5-пиридил 18
4-Аминофенил. 2-Амино-3-метил-2-тиазо-
лон-5-ил । 18
4-Аминофенил 2-Амино-4-метил-1,5-тиазолил 18
4-Аминофенил 4-Пропиламинофенил 18
4-Аминофенил 4-Аллиламинофенил 18
4-Аминофенил 4-Сукцпнамидофенил 18
4-Аминофенил 4-Никотинамидофенил 18
4-Аминофенил 2-Амино-5-пиридил 18
4-Ацетиламинофенил R' = R Родилон 22
Натрий(4-А’-форм альдегид- R' = R Диазон 23, 24
сульфоксилатаминофенил)
Натрий(4-А’-декстрозосульфо- R' = R Промин 25, 26
натаминофенил)
Натрий(4-]\-3-фенилпропан- R' = R Сульфетрон
1,3-ди сульфонатаминофенил)
Г алактози даминофенил R' = R Тибатин 27
2-Окси-4-аминофенил R' = R 28
Разработка химии этой группы соединений началась с синтеза диамино-
дифенилсульфона (12), впервые осуществленного Фроммом и Виттманом
129], которые конденсировали сульфид натрия с 4-хлорнитробензолом (9)
в спиртовом растворе. При этом получался динитродифенилсульфид (10),
который под влиянием перманганата окислялся в соответствующий динитро-
сульфон (11); после восстановления последнего образовывался DADPS (12).
При этом способе синтеза выход конечного продукта был невелик. Для повы-
шения выхода можно увеличить количество сульфида натрия; тогда после
конденсации его с хлорнитробензолом получается нитроамин (13), который
легко восстановить до диамина (14). Ацетилирование последнего (15), окис-
ление и гидролиз приводят к получению DADPS (12) с более высоким выхо-
дом. Еще один метод [30], даже более эффективный, заключается в конден-
сации тг-хлорбензолсульфохлорида (16) с хлорбензолом; при этом образуется
4,4'-дихлордифенилсульфон (17), превращающийся при нагревании с аммиа-
ком в автоклаве при 220° в диаминоаналог (12).
604
Гл. 29. Противотуберкулезные и противолепрозные средства
O2N——CI+Na2S + CI——NO2
(10) (13)
Восстановление
____________ _\
h2n - s nh2
(14)
(И)
Восстановление
У
Ацетилирование
v
н2^—SO2— / NH2 CH3CONH—Zz~s— ^-NHCOCHa
(12) 715)
л
NHS при 200°
'окисление и гидролиз
SO2CI + ^____С1
Химический интерес представляет также синтез несимметричных пред-
ставителей данного ряда, например промизола (25). Для этого соответствую-
щее RSCl-соединение, например 4-нитрофенилсульфенилхлорид (18), кон-
денсируют с необходимым амином, например 2-аминотиазолом (19), обра-
зующийся сульфенамид (20) при нагревании в уксусном ангидриде изомери-
зуется и превращается в диамин (21), который одновременно ацетилирует-
ся (22). Окисление этого ацетильного производного щелочным раствором
перманганата дает ацетилсульфон (23), который при гидролизе легко теряет
ацетильную группу. Образующийся при этом нитроамин (24) восстанавли-
вают взвесью цинка в кислоте до промизола (25).
(21) R = H .
(22) R = СОСН3
(23) R = СОСН3
(24) R = H
Восстановление
п-Аминосалициловая кислота
605
(25)
NH2
Сульфетрин (26) получают при перемешивании раствора или взвеси
DADPS с коричным альдегидом в растворе кислого сульфита натрия (27).
При этом двойное шиффово основание реагирует с сульфитом и образуется
•сульфетрин.
СН —CH2CHNH —
SO3Na SO3Na
SO3Na SO3Na
/__CH = CHCHO-|-NH2—SO2 — /_NH2 + OCHCH = CH—/
+ 2NaHSO3 (27)
+ 2NaHSO3
п-АМИНОСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
Ранняя работа Бернхейма [11] о влиянии салициловой кислоты и ее
производных на потребление кислорода туберкулезными палочками при-
вела к открытию высокой противотуберкулезной активности и-аминосали-
циловой кислоты (28), которая в очень высоких дозах (10—15 г в сутки)
не вызывает токсических эффектов [31]. Правда, при продолжительном при-
менении и-аминосалициловой кислоты (8 недель для лабораторных живот-
ных) наблюдались некоторые повреждения печени и почек [32].
n-Аминосалициловая кислота, или P.A.S. (аминацил), может быть синте-
зирована различными методами. Общепринятый метод заключается в нагре-
вании под давлением при строго определенной температуре 90° ж-амино-
фенола с карбонатом натрия и СО2. Необходимый для этого ж-аминофенол
сначала получали сульфонированием нитробензола с последующим восста-
новлением до метаниловой кислоты и обработкой щелочью. В экономиче-
ском отношении этот метод уступает методу, согласно которому ж-нитро-
аналин посредством диазотирования и расщепления в серной кислоте пре-
вращают в ж-нитрофенол; последний восстанавливают железом до ж-ами-
нофенола.
Оба эти метода представлены в левой части приведенной на стр. 606 схе-
мы [33]; в правой части схемы показаны методы, которые были предложены
для получения тг-аминосалициловой кислоты из антраниловой кислоты [34]
и из нитро-о-толуидина [35]; эти последние методы не получили промышлен-
ного значения.
тг-Аминосалициловую кислоту при лечении туберкулеза широко приме-
няют как таковую, так и в сочетании с антибиотиками. Препарат наиболее
эффективен в случаях свежего легочного туберкулеза и при кожных формах
этой болезни. Он не влияет на течение миллиарного туберкулеза и оказывает
умеренный эффект при старых хронических туберкулезных процессах.
Удивительно, что столь простое вещество имеет такую высокую прак-
тическую ценность и что ни одно из соединений, родственных н-амино-
салициловой кислоте, не является настолько активным. Йенсен [ 36] изучал
сложные эфиры и амиды тг-аминосалициловой кислоты; он нашел несколько
соединений, равных ей по активности, но ни одно из изученных соединений
не было более активным, чем n-аминосалициловая кислота [37].
606
Гл. 29. Противотуберкулезные и противолепрозные средства
Схема синтеза п-аминосалициловой кислоты
I
no2
соон
I
I
no2
соон
I
Нитро-
вание
V
соон
Na2S Сплавление
с NaOH
у
Са (ОН)2
V
Boccia-
। ц—ОН новление
hno2
Ао2
со2
К2СО3
nh2
Восста-
новление
СООН
I
соон
l^'jpOH hn°2
7
no2
no2
ТИОСЕМИКАРБАЗОНЫ
Следы противотуберкулезной активности, которые были отмечены
у сульфатиазола, привели Домагка к проведению исследований по внесению
изменений в структуру сульфатиазола с целью изыскания соединений с более
высокой противотуберкулезной активностью. Изучение умеренно активного
сульфаниламидотиадиазола в свою очередь привело к обнаружению высокой
туберкулостатической активности промежуточного продукта синтеза этого
препарата — тиосемикарбазона 4-ацетиламинобензальдегида (тиацетазон,
сероден, тибион) (32) [38, 39], который был введен Домагком в практику
в 1946 г. Этот препарат оказался особенно ценным при лечении внелегочного
туберкулеза и стал стандартным средством для лечения волчанки. Химия
этого вещества по существу сводится к химии п-аминобензальдегида (30).
Последний получают исключительно путем воздействия воднощелочным
раствором полисульфида натрия на спиртовой раствор п-нитротолуола (29);
альдегид получают путем быстрой перегонки реакционной жидкости с паром.
Альдегид ацетилируют (31) и превращают в тиацетазон (32) обычным путем
при помощи реакции с тиосемикарбазидом. Туберкулостатическая актив-
ность соответствующего альдегида in vitro равна активности стрептомици-
на [40]. Активны также некоторые другие представители этого ряда. Хогарт и
его сотрудники [41 ] показали, что тиосемикарбазон 4-этилсульфонилбензаль-
дегида (33) более активен, чем аналогичное ацетиламинопроизводное.
сн3 СНО СНО ch = nnhcsnh2
1 у\
j || Na2Sx+NaOH I || Ацетилирование 1 11 Тиосемикарбазид 1 ||
\/ V II " 1 II \/ \/
no2 nh2 NHCOCH3 1\нсосн3
(29) (30) (31) (32)
Т иосемика рбазоны
607
H5C2SO2 — /__CH = NNHCSNH2 N<^ conhnh2
(33) (34)
Простое соединение — гидразид изоникотиновой кислоты* (изониазид,
римифон, нидразид) (34) — также является мощным туберкулостатическим
средством, которое способно проходить через гематоцефалический барьер.
Поскольку гидразид (40) легко получается при расщеплении этилизо-
никотината [(39), R = С2Н5] 90%-ным водно-спиртовым раствором гидра-
зина, то трудности синтеза изониазида сводятся главным образом к получе-
нию изоникотиновой кислоты. Если доступен достаточной степени чистоты
у-пиколин (38), получаемый фракционированием дегтя, то изоникотиновую
кислоту [(39), R = Н] можно получить окислением у-пиколина перманга-
натом. Так как количество достаточно чистого у-пиколина, доступное для
промышленности, очень невелико, то изоникотиновую кислоту производят
из пиридина (35) через диацетильное производное (36), которое получают
нагреванием пиридина с уксусным ангидридом в присутствии цинковой
пыли. Дальнейшее действие цинковой пыли восстанавливает диацетильное
соединение до 4-этилпиридина (37), при окислении которого щелочным раство-
ром перманганата образуется изоникотиновая кислота.
Другой метод заключается в нагревании амида лимонной кислоты (41)
с избытком аммиака; в образующейся цитразиновой, или 2,6-диоксиизонико-
тиновой, кислоте (42) обычными методами заменяют с помощью хлорокиси
фосфора гидроксильные группы атомами хлора (43) и восстанавливают полу-
ченное соединение до изоникотиновой кислоты.
* В СССР это соединение известно также под названием тубазид,— Прим, перев.
608
Гл. 29. Противотуберкулезные и протиеолепрозные средства
N'-Изопропильное
ценность как средство
производное изониазида (44) имеет потенциальную
для лечения внелегочного туберкулеза*.
N<6 CONHNHCH (СН3)2
(44)
Следует отметить, что некоторые
являются активными агентами для
Они будут рассмотрены в гл. 30.
антибиотики, особенно стрептомицин,
борьбы с туберкулезной инфекцией.
ПРОТИВОЛЕПРОЗНЫЕ СРЕДСТВА [42]
Сходство между возбудителями туберкулеза и проказы позволяет рас-
сматривать их вместе. Возбудитель проказы Mycobacterium leprae вызывает
две формы этой болезни: нервную и бугристую. Последняя форма несколько
напоминает так называемую дремлющую форму туберкулеза.
Проказа — типичная «медленная болезнь». Заболевание развивается’
многие годы, прежде чем становится явным. Успехи в лечении этой болезни
накапливаются также медленно.
До недавнего времени почти единственными лечебными агентами для
борьбы с проказой были эфиры хаульмугровой и гиднокарповой кислот,
получаемых из семян растений видов Hydnocarpus и Тaraktogenus. Первона-
чально применялись глицериды этих кислот, но их раздражающие свойства
привели к их замене этиловыми эфирами. Жирные кислоты хаульмугрового
и гиднокарпового масел содержат две необычно построенные жирные кис-
лоты — хаульмугровую [(45), п = 12] и гиднокарповую [(45), п = 10],
которые и обусловливают противолепрозное действие этих масел. Естест-
венно, что в маслах эти кислоты содержатся главным образом в виде три-
глицеридов.
(СН2)ПСООН
^5)
Синтез хаульмугровой кислоты осуществили Перкинс и Круц [43]
путем следующего ряда реакций:
ноос(сн2)8сн=сн2 ноос (сн2)9 сн2вг: .кс_ > hooc(Ch2)10cn S0C-la>
(46) (47) (48)
—> CICO (СН2)10 CN СЩСОСНСО (СН2)10 CN
эфир I
(49) СООС2Н5
(50)
сосн,
I
---—С CO(CH2)10CN nh2NH2 и | (CH2)12COOH
“HI I COOC2H5 NaOCaH?* I
(51) (52)
* Это соединение, которое известно за рубежом под названием ипрониазид, а в
СССР — под названием ипразид, не применяется при туберкулезе из-за своих токсиче-
ских свойств. Практическое значение этого соединения заключается в том, что как веще-
ство, блокирующее активность моноаминоксидазы, оно является психостимулятором,
который применяется в психиатрической клинике для борьбы с депрессивными состояния-
ми.— Прим, перев.
Противолепрозные средства
609
Ундециленовую кислоту (46) нагревают с бромистым водородом; обра-
зуется со-бромундекановая кислота (47), из которой путем последовательной
обработки цианидом калия в спирте и тионилхлоридом получают нитрил
(48) и его хлорангидрид (49). В последнем атом хлора реагирует с натрием
натрийацетоуксусного эфира и образуется соединение (50), которое в свою
очередь дает натриевое производное, реагирующее с 3-хлорциклопентеном
с образованием соединения, представленного формулой (51). Это соедине-
ние при нагревании под давлением с этилатом натрия и безводным гидразином
образует хаульмугровую кислоту (52).
Адамс и сотрудники [44—46] синтезировали ряд соединений, аналогич-
ных хаульмугровой и гиднокарповой кислотам, со следующим общим строе-
нием:
Ri\
)СНСООН,
r2z
где Ri и R2— большие алкильные группы или циклические радикалы. Изме-
нение характера этих циклических радикалов от циклопропила через цикло-
пентил, циклопентенил и до циклогексила мало влияло на активность соеди-
нений, которая, очевидно, обусловлена длиной алкильной цепи. Оптимальной
оказалась цепь, содержащая 16—18 атомов углерода. Этим подтверждается
гипотеза, согласно которой первичный механизм действия таких соеди-
нений зависит не от наличия каких-либо определенных химических групп,
а от растворимости лекарственного вещества в восковидной капсуле палоч-
ки проказы. Некоторые результаты данных исследований представлены
в табл. 95.
Таблица 95
Соли некоторых лепростатических
карбоновых кислот
R—(CH2)n—СН-(CH2)mR'
COONa
R п m R' Лспростати- ческая активносаь в разведении 1:п (значе- ние и)
Циклогексил 2 1 Цикло- гек- сил 100 000
СН3 6 6 СН3 155 000
Циклогексил 1 9 СН3 180 000
Циклопентил 2 9 СНз 192 000
Циклогекспл 2 6 СНз 220 000
Эммарт [47] показал, что in vitro фосфоглицерид 3-н-пентилциклопентан-
карбоновой кислоты (53) оказывает лепростатическое действие в разведе-
нии 1 : 10 000. Однако высокая токсичность этого вещества исключает
возможность его применения.
i П С5НИ
| | (Н=фосфоглицериновый остаток)
Y
COOR
(53)
39 Дайсон и Мей
610 Гл. 2 9. Противотуберкулезные и противолепрозные средства
, В современной терапии проказы хаульмуграты и гиднокарпаты отходят
на задний план и их место занимают ароматические сульфоны — промин,
диазон и промизол. Эти вещества быстро ведут к исчезновению кожных
проявлений болезни, а в благоприятных случаях и к обратному развитию
узлов. Сульфоны уже были описаны в начале этой главы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kondo, Hagesawa, Tomita, пат. США 2206407.
2. Junod, Med. et Hyg., 40, 1 (1946).
3. Cherbuliez, Helv. Chim. Acta, 12, 920 (1929).
4. Bockmuhl, Perse h, пат. США 2323445.
5. Lennart z, Z. Naturfursh., 26, 7 (1947).
6. Saz, Johnston, Burger, Bernheim, Am. Rev. Tuberc., 48, 40 (1943).
7. Burger, Wilson, Brindley, Bernheim, J. Am. Chem. Soc., 67, 1416
(1945).
8. Drain, Peak, Whitmont, J. Chem. Soc., 1949, 2680.
9. P e a k, W a t k i n s, J. Chem. Soc., 1950, 445.
10. Goldberg, Jeffries, Turner, Besly, Q. J. Pharm. Pharmacol., 19,
483 (1946).
11. Bernheim, J. Bact., 41, 387 (1941); J. Biol. Chem., 143, 383 (1942).
12. Friedman, Braitberg, Tolstoonhov, Tisza, J. Am. Chem. Soc.,
69, 1204, 1795, 2005 (1947).
13. Feinstone, Friedman, Rothlaug, Kelley, Williams, J. Pharm.
Exp. Therap., 89, 153 (1947).
14. Forrest, Hart, Walker, Nature, 160, 94 (1947).
15. H о g g a r t h, M a r t i n, B. J. Pharmacol., 3, 146 (1948).
16. Buttle, Stephenson, Smith, Dewing, Foster, Lancet, 1, 1331
(1937).
17. R i s t, В 1 о c k, Hamon, Ann. Inst. Pasteur, 64, 203 (1940).
18. В a m b a s, J. Am. Chem. Soc., 67, 668, 671 (1945).
19. Feldman, Hinshaw, Mann, Proc. Staff Mfg. Mayo Clinic, 19, 25 (1944).
20. Hinshaw, Feldman, Pfuetze, Proc. Staff Mfg. Mayo Clinic, 19, 33 (1944).
21. A c k 1 i n, Ars. Med., 36, 744 (1946).
22. Fourneau, Trefouel et al., Compt. rend., 205, 299 (1937).
23. C allomon, Am. Rev. Tuberc., 52, 1 (1943).
24. R a i z i s s, Science, 98, 350 (1943).
25. T у 11 e r, Tubercle, 95, 25 (1944); 26, 23 (1945); T у 11 e r, L a p p, В. M. J., 1942,
748.
26. F e 1 d m a n, J. Roy. Inst. Pub. Health Hyg; 9, 297 (1946).
27. Швейц, пат. 215339, 215340.
28. Linnel, Stenlake, J. Pharm. Pharmacol., 11, 937 (1950).
29. Fromm, Wittmann, Ber., 41, 2264 (1908).
30. Франц, пат. 844220, 829926.
31. Lehmann. Lancet, i, 15—16 (1946 .
32. Bavin, J. Pharm. Pharmacol., 1, 790 (1949).
33. Erlenmeyer et al., Helv. Chim. Acta, 31, 988 (1948).
34. R о s d h a 1, пат. США 2445242
35. W e n i s, G a r d n e r, J. Amer. Phyrm. Assoc., 38, 9 (1949).
36. J e n s e n, Acta Chem. Scand., 2, 220 (1948).
37. T a t e г k a, Experientia, 7, 28 (1951).
38. Domagk, Behnisch, Mietzsch, Schmidt, Naturwiss., 1946, 315.
39. Domagk, Nord. Med., 39, 1322 (1947).
Л итература
611
40. Drain, Good acre, Seymour, J. Pharm. Pharmacol., 1, 784 (1949).
41. H ogarth, B. J. Pharmacol., 4, 248 (1949).
42. H. Gray, New Orleans Med. and Surg. J., 100 (5), 218 (1947).
43. Perkins, Cruz, J. Am. Chem. Soc., 49, 1070 (1927).
44. S t a n 1 e y, Coleman, G i e e r, Sacks, Adams, J. Pharm. Exp. Therap.,
45, 121 (1932).
45. A d a m s et al., J. Am. Chem. Soc., 49, 2934 (1927); E0, 1475 (1928).
46. A d a m s, N о 1 1 e r, A r v i n, пат. США 1678175 (1928).
47. E m m a r t, Am. Rev. Tuherc., 53, 83 (1946); Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 65, 1E6 (1947).
39*
Глава 30
АНТИБИОТИКИ
Некоторые антибиотики были синтезированы; другие до сих пор не
получены искусственным путем и известны только как природные продукты;
эта последняя группа прогрессивно уменьшается. По-видимому, нецелесооб-
разно в настоящей главе касаться одних лишь синтетических продуктов.
Поэтому здесь будут также упомянуты некоторые антибиотики, которые
не отвечают названию книги. Авторы полагают, что это будет полезно чита-
телям.
Термин «антибиотик» был создан Вюименом в 1889 г., чтобы обозначить
действующий агент процесса «антибиоза», т. е. сопротивления, оказывае-
мого одним живым микроорганизмом другому. Это явление наблюдали до тех
пор в течение более двух десятилетий, в особенности Пастер и Жубер,
которые обнаружили антагонизм между столбнячной палочкой и обычными
бактериями, находящимися в воздухе, а также Гарре, который показал
методом чередующихся штрихов на агаровых пластинках антибиотиче-
скую активность ряда различных видов микробов.
В 1889 г. Дёль установил, что если посеять столбнячную палочку
вместе с кокком, который он назвал Micrococcus anthracotozicus, то столбняч-
ная палочка не растет в непосредственной близости от колоний кокка. В 1903 г.
Лод наблюдал, что в культуре М. tetragenus, загрязненной грам-положи-
тельными кокками, вокруг каждой колонии последних имелись зоны, где
М. tetragenus не росли; из этого наблюдения был сделан вывод о том, что
кокки выделяют растворимый диффундирующий антибиотик. Лод его экстра-
гировал и показал, что он нетоксичен для животных. Однако этот экстракт
не оказывал лечебного действия на мышей, зараженных М. tetragenus*.
Совершенно такие же результаты получили Цукерман и Минкевич после
того, как они наблюдали па пластинке с культурой дифтерийной палочки
свободные от роста зоны вокруг загрязнивших эту культуру колоний В. те-
sentericus.
Флеминг в 1929 г. достиг блестящих результатов. Он наблюдал в куль-
туре стафилококков кольцеобразные зоны, свободные от роста, вокруг
загрязнивших культуру колоний Penicillium notatum. Эти зоны продвигались
вместе с ростом колоний Penicillium в окружающую область роста стафило-
кокков. Флеминг пришел к заключению, что грибок Penicillium notatum
образует растворимый диффундирующий антибиотик — пенициллин. Когда
* М. tetragenus находится вместе с другими микроорганизмами в мокроте. При
введении этого микроба мышам у последних развивается септицемия со смертельным исхо-
дом через 3—4 дня.
Пенициллин
613
последний был выделен, то было найдено, что он оказывает in vivo сильное
действие при стафилококковой и стрептококковой инфенкциях.
Наиболее старым антибиотиком, нашедшим терапевтическое применение,
был неочищенный препарат «пиоцианаза», который считали ферментом;
получили его из культуры палочки сине-зеленого гноя В. pyocyaneus. Этот
препарат применяли главным образом в Европе для лечения местных инфек-
ционных процессов. Позже было показано, что «пиоцианаза» содержит по
меньшей мере два действующих вещества: пиоцианин (1) и один из продук-
тов его разрушения — 1-оксифеназин (2). В 1937 г. Мак-Илвейн [1] синте-
зировал пиоцианин, подвергнув водный раствор метосульфата феназина
солнечному облучению в течение 1 дня. Физические свойства пиоцианина
соответствуют свойствам диполей; наиболее вероятная конфигурация моле-
кулы этого вещества представлена формулой (3). С химиотерапевтической
точки зрения пиоцианин слишком токсичен, чтобы применять его путем
инъекций.
О ОН о-
N N N
СН3 (2) СН3
(1) (3)
ПЕНИЦИЛЛИН
Предложение Флеминга [2] применять фильтрат культуры Penicil-
lium notatum, содержащий пенициллин, для лечения ран не было воспринято
немедленно. Поворотным пунктом в применении пенициллина явилось полу-
чение Чейном, Флори и др. [3] стойкого препарата пенициллина в сухом
виде, отчетливо оказывающего бактерицидное действие на патогенные микро-
организмы и удивительно нетоксичного даже при внутривенном введении.
Естественно, что выделение чистого кристаллического пенициллина про-
ложило путь к выяснению его строения. Вскоре стал очевидным факт, что
«пенициллин» это не одно вещество и что существует ряд пенициллинов,
каждый из которых может быть гидролизован до амина и кислот разного
строения. Из этого вытекает, что пенициллины построены как амиды раз-
личных простых кислот, например:
Бензилпенициллин*, или пенициллин II RNHCCCH2C6H5
n-Оксибензилпенициллин, или пенициллин III ВМНСОСНгСбЩОН-п
Д2-Пентенилпенициллин, или пенициллин I RNHCOCH2CH—СНС2Н5
Д3-Пентенилпенициллин, или пенициллин F RNHC0CH2CH2CH =
=СНСН3
н-Амилпенициллин RNHCOCH2(CH2)gCH3
н-Гептилпенициллин, или пенициллин IV RNHCOCH2(CH2)5CH3
Феноксиметилпенициллин, или пенициллин V RNHCOCH2OCeH5.
Эмпирические формулы всех пенициллинов сходятся на том, что соеди-
нение RNH2, производными которого являются все пенициллины, имеет
формулу C8H10O3NS(NH2). Однако, к сожалению, при простом гидролизе
пенициллинов происходят глубокие изменения в их структуре и, кроме
* Номенклатура пенициллинов хотя и удобна, но неправильна: «бензилпеницил-
лин» — это не бензильное производное основной структуры «пенициллина», а пеницил-
лин, содержащий бензильную группу в качестве изменяющейся боковой цепи.
614
Гл. 30. Антибиотики
упомянутых выше простых кислот, при кислотном гидролизе освобождается
пенициллиновая кислота, а при щелочном гидролизе — пенициллоевая
кислота. Общим для всех пенициллинов продуктом расщепления является
пеницилламин — новая аминокислота (8), которая была синтезирована в ее
</,/-форме путем проведения ряда реакций [4]:
СОС8Н
HOOC NH
Н3С, \ /
;со+ сн2
H3cz (4)
5
(СН3СО)20+
+CH3COONa
О----С8Н,
5 с*—с8н3
CeH5CH2SH I II
на
НООС
С (СН3)2
(5)
NHCOC8H5
(СН3)2\
SCH2C6H5
(6)
hoocchnh2
(CH3)2I\
SCH2C8H5
(7)
*(СН3)2С
SH
(8)
Ацетон конденсируют с бензоилглицином (4) в присутствии уксусного
ангидрида и ацетата натрия, в результате пего получается 2-фенил-4-изо-
пропилиденоксазолон (5); последний, присоединяя бензилтиол, образует
соединение (6), кольцо которого раскрывается под влиянием соляной кисло-
ты; в результате последовательной обработки образовавшегося соединения (7)
смесью соляной и уксусной кислот и раствором натрия в жидком аммиаке
отщепляются бензоильная и бензильная группы, и получается d,/-пени-
цилламин (8). Последний может быть разделен на опически активные изомеры
путем фракционированной кристаллизации бруциновой соли его N-формил-
производного. Природный й-пеницилламин можно рассматривать как (3-
тиолвалин. Если главную структуру пенициллина рассматривать как
C3H10O3NS(NH2), то присутствие в ней пеницилламинового скелета дает
возможность учесть, что за вычетом пеницилламина, т. е. с уходом серы,
карбоксильной группы и пяти атомов углерода, в структуре пенициллина
остается атом азота и три атома углерода.
При гидролизе или расщеплении пенициллинов получаются пеницилл-
амин, СО2 и пениллоальдегид приблизительно в эквимолекулярных соотно-
шениях. Пеницилламин является одинаковым для всех пенициллинов,
а пениллоальдегиды различны и их строение включает различия, существую-
щие между пенициллинами. Было показано, что пениллоальдегиды являются
замещенными аминоацетальдегидами. Так, в случае бензилпенициллина
пениллоальдегидом является фенилацетиламиноацетальдегид (9); из соответ-
ствующих пенициллинов были также выделены пентеноильное и гексе-
ноильное производные аминоацетальдегида. Таким образом, проблема строе-
ния бензилпенициллина решается вопросом о способе, которым соединены
СО2, пеницилламин и соответствующий пениллоальдегид (9). Так как в самом
пенициллине отсутствуют и свободная тиоловая, и свободная аминогруппы,
то до сих пор накопленные данные указывают на возможность скелета бен-
зилпенициллина, представленного формулой (10).
HOOCCHNH2 HOOC—СН — N — СО
I +со2 | /
(СН3)2С. + (СН3)2С с —с —NHCOCH2C8H5
XSH СНО \/х
k s
2 (10)
NHCOCH2C8H5
(9)
Пенициллин
615
В результате изучения других продуктов распада пенициллина были
предложены две его формулы [5]: 0-лактамная (И) и тиазолидиноксазоло-
новая (12), каждая из которых объясняет возможность освобождения трех
описанных выше продуктов распада пенициллина. Наиболее сильным возра-
жением против второй формулы является наличие в ней группы /NH в тиа-
золидиновом кольце. Такая структурная особенность должна была бы почти
определенно придавать молекуле основной характер, что на самом деле не
имеет места. Дополнительным осложняющим обстоятельством для суждения
НООС______N — СО
Н3С- \ J-----L
Н3С s
(11)
NHCOR
НООС NH СО—О
н3с-ч )-----\
Н3С S N
(12)
о структуре пенициллина является образование производных пениллоевой
кислоты при изменениях пенициллиновой молекулы под влиянием щелочей,
а иногда и при биологической инактивации пенициллина. Пениллоаты,
по-видимому, имеют истинную тиазолидиновую структуру (13) и, подобно пени-
циллинам, расщепляются на пеницилламин, пениллоальдегиды и СО2.
Так как пениллоаты могут быть получены исходя из любой из двух формул
пенициллина путем присоединения элементов воды, то они не дают ничего
нового для выбора между формулами.
НООС-----NH
нс I
Нз1-'— \ /\ »
нс S CH(COOH)NHCOR
(13)
НООС-----NH
н3с-х х—
Н3С s
(14)
со-о
Данные против тиазолидиноксазолоновой структуры пенициллина были
получены при синтезе модельных соединений, например соединения, пред-
ставленного формулой (14). Это соединение имеет основные свойства, свя-
занные с наличием группы ^>NH в тиазолидиновом кольце. В то же время
синтезированные соединения, бесспорно содержащие оксазолоновое кольцо,
оказались значительно более нестойкими, чем пенициллин. Все они при
растворении в жидком аммиаке образовывали амиды соответствующих амино-
кислот, пенициллин же совершенно устойчив к этому реагенту. Таким обра-
зом, накопились доказательства против тиазолидиноксазолоновой формулы
пенициллина. Вместе с тем не было приведено дополнительных доказательств
в пользу ^-лактамной структуры, за одним важным исключением, а именно:
было показано, что все тиазолидин-р-лактамные модели имеют полосу погло-
щения в инфракрасном спектре при 5,62 ц. Такую же полосу поглощения
имеет и пенициллин. По-видимому, эта полоса поглощения вызывается
карбонильной группой р-лактамного кольца.
Именно на этой интересной стадии исследования был изолирован кристал-
лический продукт расщепления пенициллина, имеющий бесспорную оксазо-
лоновую структуру. Этот факт мог бы иметь решающее значение в пользу
признания тиазолидиноксазолонового строения пенициллина, если не учи-
тывать полученные раньше противоположные доказательства, а также хорошо
известную лабильность пенициллинов. Соединение, о котором идет речь,
было получено при расщеплении метилового эфира бензилпенициллина
хлористой ртутью. При этом была получена пеницилленовая кислота (15),
имевшая сильное поглощение при 3200 А, т. е. точно в тег же области,
616
Гл. 30. Антибиотики
в которой имело полосу поглощения ранее синтезированное модельное
соединение вполне определенного строения, содержавшее характерный
фрагмент структуры [обведен на формуле (15) пунктирной линией]. Пени-
цилленовая кислота расщепляется едким натром с образованием 2-бензил-
4-оксиметиленоксазолона (16), который можно выделить в кристалличе-
ской форме.
I--------------1
НООС—I--I-NH СО О I NaOH
III I I ----------------
НзС-^L kCH=Cx CH2|C6H5
H3c Sh\ N I
______________.______I
(16)
(15) **
Почти немедленно вслед за этим были приведены доказательства суще-
ствования в структуре пенициллина р-лактамного кольца. Бензилпеницил-
лин подвергали обессериванию при помощи никеля Ренея. При этом полу-
Рис. 32. Трехмерная модель р-лактамной формы бензилпенициллина, построенная
на основе данных рентгеноструктурного анализа.
чали дезтиобензилпенициллин С1вН20О4Ы2 (18). Последний гидролизовали
кислотами до дезтиобензилпенициллоевой кислоты (17) или превращали
посредством кипячения с бензиламином в диоксановом растворе в бензил-
амид дезтиобензилпенициллоевой кислоты (19). Оба эти продукта удавалось
получить и в результате обессеривания никелем Ренея соответственно бензил-
пенициллоевой кислоты и бензиламида. Это хотя и не абсолютно строгое
Пенициллин
6 IT
доказательство является серьезным доводом в пользу р-лактамной формулы.
НООС —СН —NH СООН Г_.ПП|1„, НООС—СН —N —СО
I I I Гидролиз ।
(СН3)2СН СН2 —СН (СН3)2СН ------nhcoch2c6h5
(17) NHCOCH2C8H5 (18)
CeH6CH2NH2
HOOC —СН—NH CONHCH2C8HS
I I I
(CH3)2CH2 CH2—CH
(19) NHCOCH2C8H5
Неоценимую помощь в окончательном признании р-лактамной формулы
пенициллина и отказе от тиазолидиноксазолоновой структуры оказало
кристаллографическое исследование одиночных кристаллов солей бензил-
пенициллина со щелочными металлами при помощи рентгеновских лучей.
На рис. 32 показана трехмерная дифракционная картина, полученная при
рентгеноструктурном анализе. Эта картина точно соответствует р-лактамной
структуре и является наиболее строгим из возможных доказательств в
пользу этой структуры [6].
Не существует удовлетворительного метода синтеза пенициллинов.
Небольшое количество пенициллина получали конденсацией (/-пеницилл-
амина и 2-бензил-4-метоксиметиленоксазолона (20) в пиридине при 709
[7]. При этом удавалось изолировать в виде кристаллической триэтиламино-
вой соли следы бензилпенициллина (22), образование которого, по-види-
мому, происходило через промежуточную форму (21).
соон
НООС—г-----NH2 СО—О - Пиридин, ноос—।----NH^ I он
изС^к + СНзОСнД^ _хД-СН,СьН3 * HjC-X, сн=^ ^ССН2С6Н5
Нзс SH N Н3С S N •
120) I (2>)
Nil! COCH2C6Hj
Бензилпенициллин
Синтез пенициллина V со значительно улучшенным выходом был осу-
ществлен Шиханом и Энери-Логаном [45]; при взаимодействии D-пеницилл-
амина (22а), синтез которого был уже описан выше, и mpem-бутилового эфира
полуальдегида фталимидмалоновой кислоты (226) получали тиазолидин
(22в), который освобождали от фталильного остатка путем последовательной
обработки гидразином и соляной кислотой. Образовавшийся амин (22г) аци-
лировали феноксиацетилхлоридом и триэтиламином; получался сложный
эфир, который освобождали от треш-бутильной группы обработкой сухим
хлористым водородом и пиридином. Получившуюся кислоту (22д) циклизо-
вали в пенициллин V (22е), перемешивая ее в течение 20 мин при темпера-
туре 25° с раствором Ы,М'-дициклогексилкарбодиимида в диоксане. Выход
НООС—СН —NH2
(СН3),С
СООС(СН3)3 снзСООн
OCHCHN фталил
(22а)
(226)
618
Гл. 30. Антибиотики
НООС-------NH СООС(СН3)3
I I I
(СН3)2\ /-------СНИфталил
(1) nh2nh2
(2) НС1
—> НООС------NH
(CH3)JX J—
S
(22в)
СООС(СН3)3
। Л Л (1) Ацилхлорид в (C2H5)3N
CHNH2-HCI (2) НС1; пиридин
(22г)
НООС-------NH СООН
I । Дициклогексилкарбодиимид
(СН3)21Х 7----chnhcoch2oc6h5 *
S
(22д)
НООС------N —СО
(CH3JX J-----L NHCOCH2OC6H5
s
(22е)
на последней стадии составлял 75%. Легкость, с которой осуществляется
этот синтез, естественно, повлекла за собой синтез ряда новых пеницилли-
нов с различными ацилирующими группами. Такие вещества не имеют про-
тотипов в природе. Наиболее полезным представителем таких пенициллинов,
очевидно, является бензолсульфопенициллин, но его испытание еще пол-
ностью не завершено.
Введение новых групп в боковую цепь пенициллина может быть также
осуществлено добавлением специфических предшественников к культураль-
ной среде, в которой вырабатывается пенициллин. Уже на заре истории про-
мышленного производства пенициллина было замечено, что в результате
добавления в культуральную среду фенилуксусной кислоты значительно
возрастает количество образующегося бензилпенициллина. Такой же эффект
наблюдается и под влиянием многих других веществ. Например, после при-
бавления к культуральной среде 4-фторфенилуксусной кислоты из нее
может быть выделен пенициллин, содержащий 4-фторбензильную группу
в качестве боковой цепи. Таким способом удалось ввести в структуру пени-
циллина очень большое количество различных групп [46]. Введение заме-
щенных бензильной, тенильной, алкильных, циклоалкильных и многих
других групп в структуру пенициллина редко приводит к образованию пени-
циллинов, которые были бы равны по активности бензилпенициллину или же
превосходили его по активности. Активность этих пенициллинов никогда
не была ниже активности бензилпенициллина более чем в 2 раза; только пени-
циллины, боковая цепь которых была представлена о-фторбензильной,
2-тенильной или метил тиометил ьной группами, слегка превосходили по
активности бензилпенициллин.
Шихен с сотрудниками [8] синтезировал также основную кольцевую
систему пенициллина следующим путем:
СН3ООС----N C1COCH2N-CO _ттч СН3ООС-------------N—СО
d I || | | N(C2H5)» й
(CH3)2IX J!-C6H5 + СО I *
S
-----!—N-CO
s с6н5 (Iq I
(23)
(24)
(25)
Стрептомицин
619
СН3ООС______N —СО
(CH3)JX z---L NHCOCH2CH2COOCH3
S C8H5
(26)
Взаимодействие между метиловым эфиром 2-фенил-5,5-диметил-2-тиа-
золин-4-карбоновой кислоты (23), легко получаемым из метилового эфира
пеницилламина и хлоргидрата этилбензимидата, и сукцинимидоацетил-
хлоридом (24) в присутствии триэтиламина приводит к образованию желае-
мой кольцевой структуры, представленной формулой (25); сукцинимидное
кольцо может быть раскрыто с образованием сложного эфира (26), который
по существу является 5-фенилпенициллином. Это вещество, однако, не обла-
дает противомикробным действием.
Быстрота выделения природных пенициллинов иэ организма вызвала
поиски путей уменьшения потери организмом антибиотика. С этой целью
было использовано два приема: а) введение веществ типа каронамида (ста-
тицин) (26а) или бенемида (266), которые уменьшают скорость экскреции
пенициллина, и б) превращение пенициллина в его производные, которые
медленно подвергаются изменениям в организме*. Примерами таких произ-
водных являются бмс-бензилэтилендиаминная соль бензилпенициллина**
(пенициллин DBED, тардоциллин) и М-4-хлорбензил-2-пирролндилметил-
бензимидазольная соль бензилпенициллина (неопенил).
CH2SO2NH_—СООН (C3H7)2NSO2— СООН
(26а) (266)
В этом разделе химия пенициллина упрощена. Более подробное изло-
жение этого вопроса дано в обзоре Кука [9].
Интересно рассмотреть биохимический механизм образования пеницил-
лина. Пунктирные линии, разделяющие структуру пенициллина, изобра-
женную формулой (22), показывают, что бензилпенициллин мог бы легко
образоваться в результате биохимического дегидратирования и окисления
одной молекулы валина, одной молекулы цистеина и одной молекулы фенил-
уксусной кислоты. Не известно, являются ли эти кислоты предшественни-
ками пенициллина, однако выход последнего сильно возрастает в резуль-
тате прибавления фенилуксусной кислоты к культуральной среде.
СТРЕПТОМИЦИН
В 1940 г. Ваксман [10] начал исследование различных штаммов Acti-
nomyces и через некоторое время [11] выделил из A. griseus соединение стреп-
томицин, которое оказывало глубокое действие на грам-отрицательные
микроорганизмы, и в том числе на туберкулезную палочку. По сравнению
с пенициллином, стрептомицин значительно более токсичен, но в отличие
от пенициллина действие стрептомицина на М. tuberculosis по крайней мере
in vitro является избирательным. Коммерческий препарат стрептомицина
представляет собой комплекс его трихлоргидрата с хлористым кальцием
и является стойким кристаллическим веществом*** [12]. Стрептомицин-
* П репараты пенициллина продленного действия задерживаются в организме
на более длительный срок не за счет замедления их превращений в организме, а благодаря
замедлению их всасывания с места инъекции, где вследствие этого создается депо анти-
биотика. — Прим, перев.
** В СССР этот препарат известен под названием бициллин.— Прим, перев.
*** В СССР, наряду с хлоркальциевым комплексом стрептомицина, выпускается
также сульфат стрептомицина.— Прим, перев.
620
Гл. 30. Антибиотики
основание имеет эмпирическую формулу C21H39N7O12. При стоянии 1 рас-
творе хлористого водорода в метиловом спирте стрептомицин превращается
в два соединения
CH3OH/HCI
C21H39N7O12 ------C8H18N8O4-2HC1 (а) (стрептидин) C13H23NO7(OCH3)2-НС1 (б)
Вещество (а), или стрептидин, представляет собой дигуанидиновое произ-
водное, которое при более жестких условиях гидролиза расщепляется с обра-
зованием 1,3-диамино-2,4,5,6-тетраоксициклогексана, или стрептамина (28),
из чего вытекает, что стрептидин имеет строение, представленное форму-
лой (27).
NH
II
он nhcnh2 он nh2
I___I I___I
НО—ОН на+н2<> НО—/ он
(J)H nhcnh2 он nh2
II
NH
(27) (28)
Вулфром, Олин и Полглейс [13] синтезировали стрептидин из d-глю-
козамина и показали, что его стереохимическая структура может быть пред-
ставлена формулой (29)
где G = NHC(=NH)NH2
Соединение (б) является хлоргидратом частично метилированного стреп-
тобиозамина, который может быть легко получен и гидролизован до не опи-
санного ранее сахара стрептозы, или стрептонозы, и Х-метил-/-глюкозамина
на+н2о
Ci3H2gO9N > C7H15O5N + С6Н10О5
N-Метил-/- Стрептоно-
глюкозамин за, или
стрептоза
Строение метилглюкозамина, конечно, хорошо известно (31); строение
стрептозы представлено формулой (30), а вероятное расположение трех ком-
понентов структуры стрептомицина — формулой (32).
Стрептомицин и компоненты его структуры — исключительно лабиль-
ные вещества. При нагревании до 100° в течение 3 мин в 0,1 н. растворе едко-
го натра не только происходит расщепление стрептомицина на составляющие
его три компонента, но и наступает превращение метилглюкозамина (в ре-
зультате отщепления воды и метиламина) в мальтол (33), представляющий
собой хорошо известное кристаллическое вещество, которое тоже было полу-
чено из коры лиственницы или цикория. Мальтол дает яркое фиолетовое окра-
шивание с раствором треххлористого железа (ср. меконовую кислоту),
на чем основан один из методов аналитического определения стрептомицина.
Были установлены значительные терапевтические преимущества диги-
дрострептомицина перед стрептомицином, поскольку дигидрострептомицин
в меньшей степени вызывает общие физиологические нарушения. Химическое
Хлорамфеникол (хлоромицетин)
621
различие между этими соединениями заключается в том, что в структуре
дигидрострептомицина группа —СНО стрептозы восстановлена до —СН2ОН.
Стрептомицин находит практическое применение в борьбе с заболеваниями,
вызываемыми В. anthracis, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae
и туберкулезными палочками. Недостатком стрептомицина как противоту-
беркулезного средства является быстрое появление штаммов туберкулезной
палочки, резистентных к данному антибиотику. Таким образом, хотя стреп-
томицин уничтожает возбудителей туберкулеза, туберкулезный процесс
может продолжаться за счет стрептомициноустойчивых штаммов возбудите-
ля, что делает необходимым применение других способов лечения.
При промышленном производстве стрептомицина его часто сопровож-
дает так называемый стрептомицин В, представляющий собой маннозидостреп-
томицин, т. е. соединение, отличающееся от нормального стрептомицина
содержанием маннозы вместо стрептозы. Маннозидострептомицин обладает
низкой антибиотической активностью.
Оксистрептомицин, отличающийся от стрептомицина содержанием
в структуре стрептозы группы —СН2ОН вместо метильной группы, имеет
такую же антибиотическую активность, как сам стрептомицин, но перено-
сится организмом легче. Оксистрептомицин получают из культуры одного
из штаммов Streptomyces griseocarneus. Восстановление альдегидной группы
до —СН2ОН (дигидрострептомицин) не ведет к снижению антибиотической
активности; это вещество получило некоторое медицинское применение,
так как оно в меньшей мере вызывает побочные эффекты.
ХЛОРАМФЕНИКОЛ (ХЛОРОМИЦЕТИН)
После того как пенициллин и стрептомицин завоевали себе место как
стандартные лекарственные средства антибиотического типа действия, нача-
лись широкие исследования многих известных в бактериологии микроорга-
низмов с целью обнаружения новых антибиотиков с заранее непредвиденной
активностью. Подобного типа исследования в семействе Streptomyces при-
вели Баркхолдера с сотрудниками [14], работавших в лабораториях фирмы
«Парк, Дейвис и К°>>, к выделению из культуральной жидкости S. Venezuelan
антибиотика хлоромицетина (коммерческое название препарата), или хлорам-
622
Гл. 30. Антибиотики
феникола. Хлорамфеникол представляет исключительно большой интерес
по трем причинам. Во-первых, это природное нитросоединение (ранее было
известно только одно природное нитросоединение—гиптагин), и притом
единственное из до сих пор известных ароматических нитросоединений.
Во-вторых, хлорамфеникол оказывает лечебное действие как при бактери-
альных инфекциях, так и при некоторых вирусных заболеваниях и риккет-
сиозах и открывает новую область химиотерапии таких болезней человека,
как сыпной тиф, бруцеллез, сальмонеллозы, коклюш, паховая лимфограну-
лома, брюшной тиф, паратиф; до сих пор резистентные к этому антибиотику
штаммы не были выделены. Наконец, в-третьих, хлорамфеникол поддается
синтезу в промышленных масштабах, и, действительно, его производство
осуществляется синтетическим путем.
Хлорамфеникол* (39) представляет собой d-(—)-трео-1-м-нитрофенил-
1-дихлорацетамидопропандиол-1,3. Стадии одного из способов синтеза этого
антибиотика [47] показаны схемой (34—39):
O2N-<f СОСНз------------> 02N— >-СОСН2Вг Гексам™>
\___z Вг2 \__у
(34) (35)
(36)
O2N —
(37)
ясно
NaHCO3
o2n
zNHCOCHC12
/ 2 АЦОСЩСНзЫз
— COCH-------------------5
^-CH2OH
H NHCOCHC12
(33)
HO H
(39)
—> O2N —
и-Нитроацетофенон (34) легко поддается бромированию в ю-положении
с образованием бромпроизводного (35), которое образует с гексамином двой-
ное соединение, дающее при гидролизе (о-амино-и-нитроацетофенон (36).
Последний под влиянием дихлорацетилхлорида превращается в ациламино-
производное (37). При большом избытке формальдегида в присутствии бикар-
боната натрия группа ^>СН2 подвергается оксиметилированию. Получающе-
еся при этом соединение (38) превращается в хлорамфеникол (39) в результате
восстановления кетогруппы, которое осуществляют при помощи изопропи-
лата алюминия. Естественно, конечный продукт этого синтеза получают
в виде d,/-формы и благодаря стерическим факторам главным образом
в виде трео-формы, как и показано формулой (39). Одновременно образуется
некоторое количество эритро-изомера, отличающегося от шрео-изомера про-
тивоположным расположением Н и ОН; эти изомеры могут быть разделены.
После выделения конечного продукта в виде d-формы он может быть очищен
возгонкой в вакууме (при 0,02 ,м.м); при этом образуются белые кристаллы,
которые плавятся при 150°, [а]и=+19° (в этиловом спирте).
По оригинальному методу Контроулиса и др. [48] проводят реакцию
между бензальдегидом и p-нитроэтанолом, в результате которой образуется
диол [(37а); R=NO2, R' = H]. Последний подвергают каталитическому вос-
становлению до амина [(37а), R=NH2, R' = H], При этом образуются как
трео-, так и эритро-формы, для разделения которых используют фракцион-
ную кристаллизацию их хлоргидратов. После трисацетилирования аромати-
ческое кольцо может быть нитровано в 4-положении. Во время этого процес-
са происходит гидролиз ацетильных групп, и, таким образом, выделяемый
* В СССР этот антибиотик выпускается под названием левомицетин. Соответствую-
щее рацемическое соединение известно под названием синтомицин.— Прим, перев.
Группа «мицинов»
623
продукт представляет собой нитрамин [(37а), R=NH2, R'=NO2]. Он может
быть в виде тартрата разделен на.изомеры; используют D-форму, а L-форму
подвергают рацемизации. Конденсация D-формы с дихлорацетилхлоридом
дает D-хлорамфеникол (376).
СНО+СН2СН2ОН—> R' СНОНСНСН2ОН
no2 i
__ (37а)
O2N-^^\-CHOHCHCH2OH R = NH2;: R' = H
(376) NHCOCHC12 < R = NH2= R' = NO2
Синтезированы многочисленные аналоги хлорамфеникола со следующими
изменениями химического строения:
1. Отсутствие в молекуле атома хлора.
2. Перенос атома хлора в ароматическое ядро.
3. Перенос нитрогруппы в орто- или в лета-положение.
4. Этерификация гидроксильной группы.
5. Замена фенильной группы на фурильную, нафтильную или ксениль-
ную группу.
6. Введение алкильного или алкоксильного заместителя в ароматиче-
ское ядро.
7. Замена нитрогруппы атомом галогена.
Ни одно из полученных таким образом соединений по активности в отно-
шении Schigella paradysenteriae не приближалось к хлорамфениколу. Кетон-
ный аналог хлорамфеникола оказался исключительно активным фунгиста-
тическим агентом.
ГРУППА «МИЦИНОВ»
Кроме стрептомицина, из различных штаммов Streptomyces и родствен-
ных им микроорганизмов были выделены многие другие эффективные анти-
биотики. Так как большинство тривиальных названий этих соединений имеет
окончание «мицин», то вся эта группа получила название группы «мицинов».
Главные представители этой группы перечислены в табл. 96.
Таблица 96
Некоторые антибиотики группы «мицинов»
Название Продуцент Примечание Лите- рату- ра
Актиномицин А Актиномицин В Актиномицин С Ауреомицин Карбомицин Хартреузин Хлортетрациклин antibioticus Штамм Streptomyces, не идентифицирован S. chrysomallus См. хлортетрациклин У. halstedii S. charteusis S, aureojaciens Киноварно-красные пластин- ки Красные иголочки. Иденти- чен актиномицину А(?) Красные пластинки Белый порошок Зеленовато-желтые иголочки Желтые пластинки (в виде хлоргидрата) 49 50 51 53, 54 55 52
624
Гл. 30. Антибиотики
Продолжение табл. 96
Название Продуцент Примечание Лите- рату- ра
Эритромицин Микомицин iS1. erythreus Norcardia acidophilus Желтые пластинки Бесцветные пластинки 56
Неомицин S. fradiae Очень стоек; бесцветные 57
Оксамицин S. orchidaceous пластинки Бесцветные кристаллы 58
Пуромицин S. alboniger Белые иголочки 59
Родомицин Штамм Streptomyces, Красные пластинки 60, 61
Террамицин а не идентифицирован S. rimosus Желтые кристаллы или 62
Тетрациклин Биомицин Вид Streptomyces S. puniceus аморфный порошок Желтые пластинки Обладает противотуберку- лезными свойствами
а Окситетрациклин.— Прим, герев.
Активрмицины вследствие их высокой токсичности не представляют
особой ценности как средства для лечения инфекционных болезней человека.
Тем не менее химия их заслуживает внимания, поскольку в структуре этих
СН(СН3)2
СН(СН3)2
СН—|
—сн
NCH
Саркозин
L-Пролин
NCH3
Саркозин
О L - Пролин
О
D- Аллоизоленцин
D - Аллоизолейцин
СО
СО
сн-снсн.
'з
сн3сн-сн
NH
NH
СО
со
о
сн3
(38а)
R
СНз
NH
NH
СО
СООН
NH
СН3
(386)
сн3
(И=пептидный
R
Группа «мицинов»
625
антибиотиков содержится оксаазаантраценовый хромофор с двумя сложными
полипептидными цепями. Предполагаемая структура актиномицина С (38а)
свидетельствует о сложности строения этого вещества. Соединения этого типа
могут быть синтезированы путем превращения 6-окси-5-метилантраниловой
кислоты (386) в пептид (38в) и окислительного спаривания двух пептидных
молекул (38г).
Очень высокой биологической активностью в отношении широкого
спектра микробов, охватывающего большинство грам-положительных и грам-
отрицательных микробов и распространяющегося на риккетсий и некото-
рые вирусы, обладает группа антибиотиков, состоящая из ауреомицина*,
или хлортетрациклина, тетрациклина и террамицина. Между этими вещества-
ми существует большая структурная близость (38д): террамицин это окси-
тетрациклин, а ауреомицин представляет собой хлортетрациклин. Все эти
три соединения взаимопревращаемы. При их расщеплении образуется нафта-
цен, однако полный синтез этих антибиотиков еще не описан.
Эритромицин — антибиотик, который оказался весьма эффективным
для борьбы с общей бактериальной инфекцией, а также при лечении скарла-
тины, был подвергнут расщеплению и была выяснена его структура, которая
представлена формулой (38е). Эритромицин легко гидролизуется с образова-
нием двух молекул ранее не встречавшихся сахаров — кладинозы (а) и дезо-
замина (б) — и агликона эритронолида, 14-членное кольцо которого придает
ему отдаленное сходство с пергидроантраценом.
Пуромицин, который обнаруживает исключительно широкий спектр
противомикробного действия, дает также хорошие результаты при лечении
амебной дизентерии. Он имеет строение, представленное формулой (39з),
и был синтезирован Бейкером с сотрудниками [63]. Исходным материалом
для этого синтеза служил метил-З-амино-З-дезокси-р-Б-рибофуранозидтри-
ацетат [(39в), R=COCH3], который через диол [(39в), R = H] превращали
в М-ацетил-О,О'-дибензоильный аналог [(39в), R = COC6H5] путем ряда реак-
ций (см. схему на стр. 626). Затем нагреванием с раствором хлористого водо-
рода в уксусной кислоте превращали метоксильную группу в гидроксильную
[(39г), R=OH], которую ацетилировали [(39г), R=OCOCH3]. Это ацетиль-
ное производное реагирует с четыреххлористым титаном, образуя продукт
присоединения Ti(OCOCH3)Cl3 к соответствующему хлорпроизводному. Этот
продукт взаимодействует с хлормеркурпроизводным 2-метилмеркапто-
6-диметиламинопурина (39д) с образованием соединения [(39е), R=SCH3],
которое может быть обессерено с помощью никеля Ренея и водорода. Затем
удаляли бензоцльную группу [(39ж), R=COCH3] с помощью метилата натрия
и N-ацетильную группу [(39ж), R=H] с помощью гидрата окиси бария
* В СССР этот антибиотик известен также под названием биомицин.—Прим, перев.
40 Дайсон и Мей
626
Гл. 30. Антибиотики
{(39ж), В=Н]. Получающийся амин, взаимодействуя с соответствующими
реагентами, образовывал пуромицин (39з).
n(ch3)2
NCCH^
N
CHjOR
X) OCH3
CH3S-
(39е)
R—
XN'
HgC)
CH2OCOC6H5,
Ж R '
C6HSCOOCH2
CH3COHN OR
(39в)
CHgONal R = сосн3 HQ
TR = H
(^Hjcoci | R =с6н,ро - т 1 ci
Пиридин
CH3COHN ОСОС6Н5
(39г) I R=OH
TR = OCOCH3
Тсн3со)2о| R = Cl + (Ti<OCOCH3)Cl3)
CH3COHN ОС ОС6Н5
(39е)
- _ I R=SCH3
Ni Ренея) 3
♦ R=H
Мсн3)2
NfCHg),
-N
-N
Оксамицин (39н), представляющий собой D-амино-З-изоксазолидон,
является значительно более простым соединением, чем пуромицин. Окса-
мицин также был синтезирован. Стадии этого синтеза достаточно ясно видны
из формул (39и—39н).
СН2СНСООСН3
Ah+nh
С2Н5О — А
CgHe
(39и)
—R
О N
С6Н5
(39к) R—СООСН3
nh2oh |
NaOC2H5
R = —CONHOH
СО
с6н5
(39л)
-j—CONHOH
NR Щелочь, кислота
/----------->
j---j—: NHCOC6H6 Дебензоилгрование
О CO >
NH
(39м)
nh2
(39m)
Другие антибиотики
627
ДРУГИЕ АНТИБИОТИКИ
Из многих других соединений, обнаруживающих антибиотическую актив-
ность, некоторые не находят применения вследствие высокой токсичности,
так как они являются сильными протоплазматическими ядами; многие имеют
более низкую активность, чем обычно применяемые антибиотики, и не пред-
ставляют практических преимуществ. Лишь единичные соединения, как,
например, фумигаллин, бацитрацин и некоторые другие, имеют особые свой-
ства, придающие им ценность. Некоторые из антибиотиков, открытые за по-
следнее время, сведены в табл. 98.
Следует добавить, что было открыто значительное число метаболитов
грибков и бактерий, не обладающих заметной антибиотической активностью.
Многие из этих метаболитов были выделены, изучены и синтезированы Рей-
стриком и его школой. Так как ряд этих метаболитов имеет структурное сход-
ство с антрахиноновыми слабительными, они рассматриваются в данной
группе и сведены в табл. 97.
Таблица 97
Некоторые метаболиты, производные антрахинона, лишенные антибиотической
активности
Название Продуцент Положение заместителей в антрахиноновом ядре
-он -ОСНз -СНз —СН2ОН
Катенарин Helminthosporium cate- nas ium 1, 4, 5, 7 — 2 —
Эритроглауцин Цинодонтин Карвиолацин Aspergillus glaucus Helminthosporium cyno- dontis Penicillium carminoviola- ceum 1, 4, 5 1, 4, 5, 8 7 2 2
Карвиолин, или ро- зеопурпурин <о-Оксиэмодин П еници ллиопсин Penicillium carminovio- laceum и P. roseopu- rpureum Penicillium cyclopium и P. citroroseum Penicilliopsis claviformis 5, 7 4, 5, 7 СзоН^Ов 4 • 2 2
Гиперицин Hypericum perjoratum 2-Метилантрахиноновое производное очень близкое к пенициллиопсину
Установлено, что некоторые из соединений, приведенных в табл. 97,
образуют пары, например катенарин и эритроглауцин, а также карвиолин
и to-оксиэмодин, которые могут переходить друг в друга в результате мети-
лирования и деметилирования.
J Некоторые плесени, например Caldariomyces fumago, захватывают ионы
хлора из окружающей среды и создают такие соединения, как 2,2-дихлор-
циклопентандиол-1,3 (62).
ОН
(62)
40*
628
Гл. 30. Антибиотики
Таблица 98 Некоторые антибиотики
Название и происхождение Свойства
Актидион (штаммы Streptomyces griseus) Этот антибиотик (40) С15Н2зО41М, т. пл. 120—121°, раздражающий кожу и совершенно непригодный для обычного применения, . является сильным отпугивающим веществом для крыс. По- следние при поедании этого антибиотика погибают. Уоллборд [15] приготовил массу, содержащую актидион, которую крысы * не поедали. сн3 У - СН(ОН)-СН2- /_с0 \nh сн3 (40)
Аллицин (Allium sativum) Бактерицидное вещество, относящееся к «растительным анти- биотикам» (фитонцидам. — Прим, перев.), которое замеча- тельно тем, что является летучим соединением; представля- ет собой аллиловый эфир аллилтиосульфиновой кислоты CH2=CHCH2S02SCH2CH = CH2. Оно было синтезировано [64] из аллилдисульфида путем окисления надбензойной кисло- той. Существует в виде аминокислотного производного СН2= CHCH2SOSCH2CH(NH2)COOH, из которого освобождается под влиянием аллиназы.
Антранорин (из лишайников) Это соединение, оказывающее избирательное действие на Proteus vulgaris, имеет следующее строение: СН3 СН3 СООСН3 1 1 1 Н°-<(. —СОО—— ОН СНО он
Аспаргилловая кислота (A. fla- vus) Бесцветное кристаллическое соединение C^l^oC^Nj, т. пл. 93°, [а]п=4-14°. Структура этого соединения (41) была подтвер- ждена синтезом дезоксиаспаргилловой кислоты (отличающейся от аспаргилловой кислоты отсутствием кислорода у азота) из Р-метил-а-оксимино-н-валеральдегида (42) и нитрила d,Z-лей- цина. При взаимодействии этих соединений образуется 2-ами- но-3-изобутил-6-втор-бутилпиразин-1-оксид (43), который в ре- зультате восстановления и обработки азотистой кислотой пре- вращается в дезоксиаспаргилловую кислоту (44). Хотя аспар- гилловая кислота активна в отношении многих грам-положи- тельных и грам-отрицательных микроорганизмов, она не на- ходит применения вследствие высокой токсичности N «Г 1^ >ГСН2СН(СН3)2 нс—/—ОН • Нзс/ 1 0 (41)
Другие антибиотики
629
П родолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
h2nx
CHO CHCH2CH(CH3)2
H5C2\ I + I
CH—C CN
H3c/ NOH
(42)
h5c2x |f усн2сн(снз)2
---> ch—< nh2------->
(43)
Бациллин (В.
subtilis)
Бацитрацин
(В. subtilis,
В. licheniformis)
Биомицин (Strep,
puniceus, S. flo-
ridae)
Гельволовая кис-
лота (A. fumi-
gatus; mut. hel-
vola)
Г емипиоцианин
(Pseudomonas
pyocyanea)
N
H5c2x (усн2сн(сн3)2
----> сн—4 J—он
H3cz N
(44)
Антибиотик, выделенный Фостером и Вудраффом [66] при куль-
тивировании В. subtilis на среде, богатой углеводами. Отли-
чается от бацитрацина более низкой токсичностью и другим
спектром противомикробного действия.
Название этого антибиотика происходит от фамилии семилетней
девочки Маргарет Трейси, из переломленной конечности кото-
рой в 1943 г. был выделен первый штамм микроорганизма,
продуцирующего бацитрацин [65]. Это полипептид с молеку-
лярным весом, равным 3000, проникающий через мембраны.
Бацитрацин оказывает очень сильное действие иа грам-поло-
жительные патогенные микробы и имеет низкую токсичность.
Он отличается большой стойкостью и устойчивостью к пепси-
ну и трипсину. Поэтому он вполне пригоден для внутреннего
применения [17].
Сильное водорастворимое органическое основание (т. пл. суль-
фата 252°, с разложением), образующее водорастворимые соли.
Проявляет высокую активность в отношении микобактерий,
сравнимую с активностью стрептомицина, и действует, подоб-
но стрептомицину, на М. tuberculosis, образуя резистентные
штаммы.
Бесцветная кристаллическая левовращающая нетоксичная одно-
основная кислота (т. пл. 212°), которой приписывают формулу
С32Н44О8. Образует кристаллический метиловый эфир (т. пл.
261°). Это активный антибиотик, однако уступает по активно-
сти другим антистрептококковым антибиотикам [31].
Желтые игольчатые кристаллы (т. пл. 158°). Активен в отноше-
нии микобактерий [32]. Представляет собой Z-оксифеиазин
ОН
N |
Г¥ Y)
N
630
Гл. 30. Антибиотики
Продолжение табл. 98
Название и происхождение Свойства
Геодин (A. ierreus) Лимонно-желтые игольчатые кристаллы; т. пл. 235°. Возгоняет- ся в вакууме, не подвергаясь изменениям. Вращает плоскость поляризации вправо; [a]^6i =+179° (в хлороформе). Активен в отношении грам-положительных бактерий [25] С1 co^^i со CI+ сн3о осн3 он
Гладиоловая кис- лота (Penicilli- um gladioli) Кристаллический антибиотик с формулой СнН10О5; т. пл. 160°. Предложенная Мак-Гауеном структура этого соединения пред- ставлена формулой (45). Гладиолин является фунгистатическим агентом и оказывает также умеренное бактериостатическое дей- ствие. Предупреждает прорастание спор Bctrytis allii, вызыва- ющих болезнь лука, в разведении 1:500 000 [26] ОН СН3О —J-сно СН3О сосно сн3 ° сн3 1^11-соон со (45)
Глиотоксин (Gliocladium fimbriatum) Любопытный антибиотик из грибков, очень напоминающих зеле- ную плесень. Имеет химические признаки алкалоида C13H14O4N2S2 и предполагаемую структуру, представленную формулой (46). Это кристаллическое вещество, разрушающееся при 219—222°; ОН П 1 \/\ /X N СО Н°\| N —СН3 s/X\ | он S— (46) [а]р9=—239° (в хлороформе). Имеет токсические свойства и активно в отношении грам-положительных и грам-отрицатель- ных микробов в разведении 1 : 1000 000 [27].
Грамицидин (В. brevit) Спорообразующий микроб В. brevis при росте на пептонном буль- оне вырабатывает несколько антибиотиков. Один из них, яв- ляющийся соединением, растворимым в воде и нерастворимым в органических растворителях, мало изучен. Второе вещество, которое нерастворимо в воде при pH 4,8, экстрагируется спир- том; при осаждении из спирта солевым раствором выпадает смешанный антибиотик, получивший название тиротриция. Это
Другие антибиотики
631
Продолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
вещество при экстрагировании смесью ацетона с эфиром разде-
ляется на растворимое соединение—грамицидин—и нераство-
римую часть, которая при повторной кристаллизации из под-
кисленного алкоголя дает тироцидинхлоргидрат [28]. Оба эти
вещества являются сложными полипептидами. Грамицидин
(т. пл. 230°; [а]|)5 = -]-5° в 95%-ном спирте) содержит в своей мо-
лекуле приблизительно 24 аминокислотных остатка. Грамици-
дин оказывает бактериостатическое действие на грам- положи-
тельных кокков, но не вызывает бактериолитического эффекта.
Тироцидин является полипептидом основного характера, кри-
сталлизующимся в виде хлоргидрата; [а]|)5 = —101° в 95%-ном
спирте. Хотя тироцидин оказывает более слабое бактериоста-
тическое действие, чем грамицидин, он вызывает лизис микро-
организмов, например пневмококков. Таким образом, действие
тироцидина как бы дополняет эффект грамицидина, и смесь
этих антибиотиков — тиротрицин—завоевала себе прочное по-
ложение как выпускаемый в продажу антибиотик. Установле-
но [69], что тироцидины А и В являются циклическими дека-
пептидами, имеющими следующее строеиие'.
сн(сн3)2 С/
Н3С СН3 (CH2)3NH2 сн2 сн2
а 1 1 /I LL
HN СО—NH СО-----NH СО----NHCO—N СО
I I
ОС NH—СО NH—СО NH—СО NH—СО NH
’ гЛ-гСНг-
R= I || || ТироцидинА
NH
R = бензил Тироцидин В
632
Гл. 30. Антибиотики
Продолжение табл. 98
Название и происхождение Свойства
Гризеофульвин (Р. griseojulvum', Р. janeczewski) Бесцветный кристаллический антибиотик (т. пл. 220°), вращаю- щий вправо плоскость поляризации; [а]^=-]-370о (в хлорофор- ме). Обладает сильным фунгистатическим действием [30]. ОСН3 СО ОСН3 сщо/'У '\7 1 и Jco LH z х / Н3с
Грифолин (Grijola conjluens) Стойкий кристаллический антибиотик с низкой токсичностью [29], который не изменяется при нагревании до 200°. Грифоли- ну приписывают строение, представленное формулой (47). Дей- ствие грифолина направлено против грам-положительных кок- ков, и особенно против Mycobacterium avium и. М. phleo. сн3 Н3С. / )С = СН —СН2СН2—с = сн —СН = СН —СН—с—он н3с/ 1 1 \ сн3 он С2Н5 (47)
Дигидрострепто- мицин Получается восстановлением стрептомицина и содержит в моле- куле, по сравнению с последним, два дополнительных атома водорода. Этот «искусственный» или «производный» антибио- тик менее токсичен, чем стрептомицин, и в меньшей мере скло- нен вызывать резистентность туберкулезной палочки.
Диплоицин (Leca- nora sp.) Антибиотик, действующий на микобактерий, вырабатываемый различными видами лишайняков. Содержит в качестве заме- стителей в ароматических кольцах четыре атома хлора [68]. СН3 С1 1 СОО 1 C1VY YYOCH3 HO-U\ /U-C1 1 о I Cl СН3
Иодинин (Chromo- bacterium iodi- пит) Глубоко-пурпурного цвета подобные иоду кристаллы; т. пл. 236° (с разложением) [33]. Иодинин был синтезирован [70] кон- денсацией о-нитрофенола с о-фенетидином в присутствии щелочи с последующим устранением алкильной группы и окислением с помощью надбензойной кислоты ОН NO | | NO ОН
Другие антибиотики
633
Продолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
Клавицин {Asper-
gillus clavatus)
Клавиформин
(патулин) (Ре-
nicillium clavi-
forme; Р. patu-
lum)
Койевая кислота
{Aspergillus ory-
zae)
К о лицин {Escheri-
chia coli)
Крепин {Crepis
taraxifolia)
Ликомаразмин
{Fusarium lyco-
persici)
Клавицин идентичен патулину и клавиформину. Имеет относи-
тельно простое строение (48) и был получен синтетическим пу-
тем [22]
ОН
О I । (а также изомерные формы)
U\ /0
О
(48)
Клавицин образует бледно-желтые кристаллы; т. пл. 110°. Не-
смотря на то что клавицин тормозит рост грам-положитель-
ных микробов в разведении 1 : 40 000, а трам-отрицательных —
в разведении 1 :160 000, токсичность этого вещества, убиваю-
щего лейкоцитов в разведении 1 :800 000, препятствует исполь-
зованию его бактериостатического действия. Однако клавицин
исключительно активный противогрибковый агепт и убивает
Pythium, включая Р. debaryanum (возбудитель «болезни заглу-
шения» сеянцев) в разведении 1 : 500 000.
Впервые была изолирована Ябутой. Один из наиболее легко по-
лучаемых метаболитов грибов. Бактериостатическое действие
слишком слабое для практического использования. Имеет сле-
дующее строение:
СО
H0"lf 'll
»— сн2он
о
Активный антибиотик из класса пептидов. Структура его не вы-
яснена [67].
Интересен как растительный антибиотик, образующийся из ка-
кого-то предшественника (возможно, гликозида) при разрыве
клеток листьев. Представляет собой бесцветное кристалличе-
ское вещество С14Н16О4; т. пл. 300°. Действует губительно на
микробов в следующих разведениях: Strep, pyogenes—1 : 8000;
Staph, aureus—1:32000; B.subtilis—1:16 000; P$. pyocyanea—
1:4000; A. typhi —1:4000. Сходное соединение C10H14O4 было
получено из Spiraea Атипса\ оно представляет собой кристаллы
с т. пл. 79—80°; [а]^0 =+55,8.
Не является антибиотиком в строгом значении этого слова. Дей-
ствует как дефолиант, вызывая опадение листьев томатов. Был
получен синтетическим путем и была показана биологическая
активность синтетического продукта [35]. Аспарагин, являю-
щийся наиболее существенным компонентом структуры лико-
маразмина (49), также обладает дефолиантными свойствами
CH2CONH2 СН3
НООС—CHN HCOCH2N Н—С — СООН
ОН
(49)
€34
Гл. 30. Антибиотики
Продолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
Лихениформин
(В. licheniformis)
Микофеноловая
кислота (Р. Ъге-
vicompactum)
Пептид, активный в отношении М. tuberculosis [71].
Немотин и немо-
тиновая кислота
(Poria corticola',
Р. tenuis)
Неомицин (Strep-
tomyces jradiae
sp.)
Неотропсин
(Strep, neotrop-
sis)
Низин (Strep,
lactis)
Новобиоцин
(Streptomyces
niveus)
Кристаллический метаболит (т. пл. 141°), предполагаемая струк-
тура которого представлена формулой (50) [36]. Как антибио-
тик не представляет большой практической ценности.
ОН
I
СО— IСН2СН = С— сн2сн2соон
JH-ОСНз СН3
СН2 I
СНз
(50)
Исключительно нестойкие антибиотики, которые распадаются
при выделении их из растворов. До сих пор ничего не извест-
но относительно их строения. Высокоактивны в отношении
Staph, aureus.
Содержит несколько антибиотиков, из которых был выделен
кристаллический неомицин А в виде хлоргидрата. Особенно
активен в отношении микобактерий, но оказывает также общее
действие на грам-положительных и грам-отрицательных мик-
робов [37]. Можно полагать, что неомицин будет иметь некото-
рое значение как противотуберкулезный агент.
Сильное четырехкислотное основание C32H48O4N18. Стоек в кис-
лых растворах, инактивируется щелочами. Образует кристал-
лические сульфат, хлоргидрат и пикрат. Высокая активность
неотропсина в отношении Staph, aureus, Staph, albus, В. sub-
tilis, Salmonella typhosus и E. coli не имеет большого практи-
ческого значения вследствие высокой токсичности этого анти-
биотика.
Низин был выделен Маттиком и Хиршем [73]. Содержит кри-
сталлическую полипептидную цепь, которая может также
иметь хлорсодержащую простетическую группу. Низин устой-
чив к нагреванию и стоек в кислых растворах. Очень высокая
активность низина в отношении Strep, agalactae и 5. cremosis
указывает на значительную потенциальную ценность этого ан-
тибиотика при лечении мастита у коров. Сильное действие ни-
зина на человеческие штаммы туберкулезной палочки полно-
стью не исследовано.
Антибиотик с широким спектром действия, особенно в отношении
Другие антибиотики
635
Продолжение табл. 98
Свойства
Название и
происхождение
Нокардамин
(Actinomycetes
Нотатин (Penicil-
lium notatum)
Патулин
Пеницилловая
кислота (Р. ри-
berulum; Р. су-
clopium', Р. tho-
mii; S. suavo-
lens', P. auran-
tiovirens', P. och-
raceus)
Пиоцианин (Ps.
pyocyanea)
Полимиксины
(В. poly mix a)
Антибиотик, выделенный Штоллем [72], Нокардамину приписы-
вают следующее строение:
ОС—.
---NZ \
СО
/
---X_^-N-OH
В действительности нотатин является ферментом, превращающим
глюкозу в глюконовую кислоту и перекись водорода; послед-
няя тормозит рост бактерий. Однако так как действие перекиси
водорода в свою очередь тормозится вездесущей каталазой жи-
вотных тканей, нотатин не имеет большого практического
значения.
См. клавиформин.
Бледно-желтые кристаллы, т. пл. 86°, которым приписывают
строение у-кето-р-метокси-5-метилен-Да-капроновой кислоты
(51). Спектр противомикробного действия пеницилловой кис-
лоты перекрывается спектром действия самого пенициллина.
Пеницилловая кислота почти так же токсична, как фенол, но во
много раз более активна как бактерицидный агент. В отноше-
нии грам-положительных микробов несколько менее активна,
а к грам-отрицательным микробам—несколько более актив-
на, чем пенициллин [38]
СН3О-----—
„г г СО^±СН3ССОС=СНСООН
3 7 V и ।
сн2 0 СН2ОСН3
он
(51)
Пиоцианин (52) образует игольчатые кристаллы сине-стального
цвета и находится в фильтрате культуры продуцента вместе
с продуктом своего расщепления—оксифеназином.
N |
/\/ к./\
I 1
Ч/\ v
+ N
сн3
(52)
Действует бактериолитически на взвеси V. cholerae и В. anth-
racis, но к сожалению, токсичен.
Ряд, состоящий из пяти или шести полипептидных антибиоти-
ков, которые, по-видимому, представляют собой различные
соединения, построенные из аминокислотных остатков (1-а,у-ди-
аминомасляной кислоты, d-лейцина, фенилаланина, Z-треони-
на и серина) и оптически активных жирных кислот. Эти анти-
биотики называют также аэроспоринами. Их высокая антибио-
тическая активность омрачается некоторой токсичностью для
почек, а также существующими к ним вариациями индивиду-
альной чувствительности.
636
Гл. 30. Антибиотики
Продолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
Полипептин (В.
kremienievski)
Проактиномицин
{Aspergillus sp.)
Продигиозин
(Chromobacteria
prodigiosum)
Полипептид, имеющий молекулярный вес 2100—2200. Кристал-
лизуется из спирта. Вследствие высокой токсичности не может
быть использован в практике.
По-видимому, является умеренно токсичным веществом. Очень
активен в отношении грам-положительных микробов, в осо-
бенности в отношении Neisseriae—группы кокков, из которых
наибольшее значение имеет гонококк, являющийся возбудите-
лем гонорреи.
Продигиозин обычно извлекают в виде киноварно-красного [40]
перхлората.
Протоанемонин
(Anemone pulsa-
tilla; Ranuncu-
lus japonicus)
Бледно-желтое масло, вызывающее на коже образование пузы-
рей. Получается при отгонке паром указанных растений [75].
Протоанемонин был получен синтетически несколькими спосо-
бами. Вероятно, лучшим из них является дегидратация р-аце-
тилакриловой кислоты (53), при помощи уксусного ангидрида,
содержащего небольшое количество серной кислоты
(53) (54) (55)
Пуберуловая и
пуберулоновая
кислоты (Peni-
cillium puberu-
lum', P. auran-
tiovirens)
При этом образуется протоанемонин (54), который в течение
нескольких часов превращается в анемонин (55). Анемонин ли-
шен или почти лишен антибиотической активности, протоане-
монин же действует бактерицидно на Staph, aureus в разведе-
нии 1 : 50 000, на Е. coli в разведении 1 :80 000, на Candida al-
bicans в разведении 1 :100 000.
Пуберуловая кислота (55) (т. пл. 316°) образует при окислении
аконитовую кислоту и представляет собой трополоновое произ-
водное. Предполагают, что пуберулоновая кислота имеет ан-
гидридную структуру (56) [41]
Другие антибиотики
637
Продолжение табл. 98
Название и происхождение Свойства
Родомицетин (S. griseus) Когда S. griseus растет на глюкозо-аспарагиновом агаре, выход стрептомицина снижается и начинает вырабатываться родоми- цетин— вишнево-красный пигмент, имеющий красный цвет в кислых растворах и синий — в щелочных. Действует на грам- положительных микробов. Несмотря на низкую токсичность, имеет сомнительную ценность как антибиотик.
Роцелловая кис- лота (Lecanora sordida) Ациклический антибиотик, представляющий собой 2-метил-З-до- децилянтарную кислоту СН3(СН2)нСН—СООН 1 СН3СН—СООН Имеются сообщения о высокой противотуберкулезной активно- сти роцелловой кислоты. Изучены также синтетические ана- логи этого соединения [74].
Спинулозин (Р. spinulosum) Спинулозин (58), соединение желтого цвета, является сильным протоплазматическим ядом. СО Н3С~/ V-он НО—ОСНз со (58)
Стипитатовая кислота (Peni- cillium stipita- tum) Эта кислота (59) имеет трополоновую структуру, близкую к структуре пуберуловой и пуберулоновой кислот. С треххлори- стым железом дает темно-красное окрашивание. ^=5--ОН НО—< \ II со соон (59)
Стрептотрицин (A. lavendulae) Обладает низкой токсичностью и проявляет выраженную актив- ность в отношении Brucella abortus. При помощи хроматогра- фии на бумаге стрептотрицин был разделен на несколько фрак- ций.
Субтилины (В. subtilis) Тиротрицин Тироцидин Феницин (Penicil- lium rubrum', Р. phoeniceum) Группа нестойких антибиотиков, родственных бацитрацину [43]. » См. Грамицидин. См. Грамицидин. Кристаллическое соединение оранжевого цвета; т. пл. 230—231° Оказывает особенно сильное действие на Staph, aureus [39]. ОН НО /Со ' Lco4 НзС~Ч С ^~СНз X (’(J/ -UL/ '
638
Гл. 30. Антибиотики
Продолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
Фумагиллин
(Л. fumigatus)
Фумигатин (A. fu-
migatus)
Фумигацин’(Л. fu-
migatus)
Хлорорафин
(Pseudomonas
chlororaphis)
Цефалоспорин
(Penicillium
се pha lospori ит)
Циркулин (В. cir-
culans)
Цитринин (Peni-
cillium citrinum)
Важный антибиотик [24], его формула С27Н36О7. По-видимому,
представляет собой одноосновную кислоту с четырьмя сопря-
женными двойными связями. Наиболее интересной особенно-
стью фумагиллина является его очень сильное амебоцидное
действие. Фумагиллин тормозит рост Entamoebae histolytica
в разведении 1 :130 млн. При действии in vivo фумагиллин бо-
лее активен, чем эметин, который ранее считался наиболее
мощным, амебоцидным веществом. Фумагиллин проявляет так-
же активность в отношении бактериофага Staph, aureus 209.
Желтое кристаллическое вещество с умеренной антибиотической,
активностью. Не имеет практического применения. Структура
представлена формулой (60).
СО
Н3С-/ \-ОН
\ >'-осн3
СО
(60)
Мало изученный, исключительно токсичный кристаллический,
антибиотик; т. пл. 185—187°.
Предполагаемое свободнорадикальное строение этого соединения
согласуется с его глубоко-зеленой окраской и легкой окисляе-
мостью; т. пл. 228—230°. Хлорорафин активен в отношении
гемолитического стрептококка.
CONH2
Вещество, родственное пенициллину, с характерной кольцевой
системой
НООС------N-----СО
НзС\ J---------LNHCOCH2ch2ch2chcooh
н3с S . NH2
Токсичный антибиотик [18] из класса пептидов, которому при-
писывают формулу C39H74O9N2. При гидролизе образуются лей-
цин, треонин и а,у-диаминомасляная кислота.
Лимонно-желтые игольчатые кристаллы; т. пл. 179° (с разложе-
нием). Выделен Рейстриком из культуры 'Р. citrinum. Цитри-
нин был также выделен из австралийского тропического рас-
тения Crotalaria crispata, в листьях которого он содержится в
количестве до 1% к их сухому весу [19]. Строение цитрина со-
ответствует формуле (61) [20]. Так как цитринин является
сильным протоплазматическим ядом, его антибиотические свой-
Массовое производство антибиотиков
639>
Продолжение табл. 98
Название и
происхождение
Свойства
ства не могут быть использованы. Цитринин был получен так-
же синтетическим путем [21]
ОН
(61)
Энниатин A (Fusa-
rium orthoceras
t>. enniatum)
Бесцветные кристаллы; т. пл. 122°; [а]р°=—92° (в хлорофор-
ме). Возгоняется в вакууме. Активен в отношении микобакте-
рий и золотистого стафилококка [23].
Нт-нзо
CH3N СО
С3Ну-изо CHk^.H3)C2H31
Яваницин (Fusa-
rium javanicum)
Существует аналог этого соединения (т. пл. 152—153°), в струк-
туре которого группы — СН(СН3)С2Н5 заменены группами
— СН(СН3)2.
Медно-красные призматические кристаллы; т. пл. 207—208°. Ак-
тивен в отношении грам-положительных бактерий [34].
СН3
СН3О
ОН
СО |
—СН2СОСН3
СО I
ОН
МАССОВОЕ ПРОИЗВОДСТВО АНТИБИОТИКОВ
В качестве объектов обсуждения вопроса о широком производстве
антибиотиков избраны пенициллин и бацитрацин главным образом потому,
что их производство осуществляется двумя различными типами процессов.
Пенициллин является продуктом жизнедеятельности плесени, требующей для
достижения зрелости по меньшей мере 5 дней, в то время как бацитрацин
производится в течение периода ферментации, длящегося несколько часов.
Проблема переноса процесса ферментации из лаборатории в промышлен-
ные условия весьма сложна. Выработка пенициллина происходит медленно
и в малых количествах, в связи с чем требуется огромное количество жидкой
среды (ее называют «пивом»). Кроме того, этот продукт очень нестоек и пол-
ностью инактивируется некоторыми органическими растворителями, нагре-
640
Гл. 30. Антибиотики
ванием и обычными микроэлементами, а также совершенно разрушается
исчезающе малыми количествами ферментов пенициллаз, вырабатываемых
«конкурирующими» или загрязняющими среду микроорганизмами. Таким
образом, первым требованием для производства пенициллина является орга-
низация промышленного предприятия на основе гигиенических принципов
бактериологической лаборатории.
Уже на ранних этапах развития промышленного производства пеницил-
лина должны были быть разрешены следующие главные вопросы.
1. Выбор’ штамма микроорганизма.
2. Выбор среды, на которой должен происходить рост.
3. Способ ферментации.
4. Метод экстрагирования, концентрирования и высушивания конеч-
ного продукта.
Кроме того, возникла также подчиненная проблема, как поддержать
в процессе производства пенициллина необходимую степень бактериологи-
ческой чистоты и каким методом удалять громадные количества мицелия
и сточных вод, накапливающихся в процессе работы. Все эти проблемы взаи-
мосвязаны, а способ ферментации и используемый штамм микроорганизма
тесно взаимообусловлены.
На заре промышленного производства пенициллина производственный
процесс напоминал лабораторные методы, которые только осуществлялись
в более крупных масштабах. Культивирование плесени производилось в мо-
лочных бутылях, поскольку они были более доступны в огромных количе-
ствах. Эти бутыли стерилизовали и заполняли стерильной средой, на которой
засевали плесень; инкубацию осуществляли в комнатах, которые по суще-
ству были не чем иным, как увеличенными в размерах лабораторными тер-
мостатами. Вскоре выяснилась экономическая несостоятельность этого мето-
да: громадные и быстро обесценивающиеся средства вкладывались во мно-
жество необходимых для производства бутылей (5—10 тысяч штук для про-
изводства 100 а пенициллина в неделю), опасность загрязнения культур была
очень высока, а промывание бутылей и их стерилизация, необходимые после
нескольких циклов роста мицелия, превращались в сложнейшую задачу.
После того как была изучена проблема аэрации культуральной среды, ока-
зался неизбежным переход к методу «глубинных культур», и огромное коли-
чество бутылей было заменено батареей из нескольких больших танков.
В те времена применяли главным образом метод «поверхностного роста»
и поэтому для производства пенициллина пользовались одним из первона-
чальных штаммов Р. notatum,', с помощью методов селекции из него удалось
получить штамм, способный к повышенной выработке пенициллина. Следует
добавить, что вырабатываемый плесенью пенициллин представляет собой
смесь, в которой наряду с бензилпенициллином (пенициллин II) содержится
значительное количество н-гептилпенициллина (пенициллин III), также
являющегося активным в терапевтическом отношении веществом, и других
менее активных производных. Таким образом, не столь важно общее количе-
ство вырабатываемого плесенью пенициллина, как соотношение в нем пени-
циллина II, III и других. Удачной находкой явилось открытие того факта, что
прибавление к питательной среде примерно 0,02% фенилуксусной кислоты
или фенилацетамида приводит к тому, что плесневые грибки начинают выра-
батывать преимущественно активный бензилпенициллин. Наиболее хороший
из штаммов (NRRL 832), применявшихся при использовании метода «поверх-
ностного роста», был перенесен в производства, работавшие методом «глу-
бинной культуры», и там давал еще более высокие выходы пенициллина.
Однако вскоре этот штамм был вытеснен одним из штаммов Р. chrysogenum,
выделенным из пятен плесени на испорченных дынях в Пеории. Этот штамм
давал выходы пенициллина в 2,5 раза более высокие, чем удавалось полу-
.Массовое производство антибиотиков 641
чать раньше. Под влиянием же облучения этих грибков рентгеновскими или
ультрафиолетовыми лучами были получены мутанты, которые давали при-
близительно в 4 раза более высокие выходы пенициллина, чем исходный штамм
Р. chrysogenum. Путем отбора мутантов, образовавшихся в результате
ультрафиолетового облучения, был выделен штамм Q 176, способный выра-
батывать 1000 ед. пенициллина на каждый миллилитр культуральной жид-
кости. Этот штамм в течение ряда лет служит стандартным промышленным
штаммом.
Культуральная среда, используемая в современном производстве пени-
циллина по методу «глубинной культуры», должна удовлетворять ряду ука-
занных ниже требований.
1. Хорошая аэрация. В отсутствие воздуха выход пенициллина снижает-
ся в большей степени, чем рост мицелий. Осуществление хорошей аэрации —
чисто механическая задача, однако ее решение сложнее, чем можно было бы
предполагать. Простое пропускание воздуха под давлением в культуральную
жидкость через мелкие отверстия (например, через диски из шлакового стек-
ла) неприемлемо, так как при этом происходит сильное вспенивание культу-
ральной жидкости и мицелии выбрасываются на поверхность. Вспенивание
удается в известной степени регулировать, создавая на культуральной жидко-
сти слой из минерального масла и какого-либо подходящего вещества, пони-
жающего поверхностное натяжение (свиной жир или один из патентованных
алкилсульфатов). При этом, однако, необходимо обеспечить соответствую-
щий размер пузырьков воздуха, с тем чтобы аэрация была достаточна для
хорошего выхода пенициллина и чтобы вспенивание культуральной жидко-
сти поддавалось регулированию.
2. Присутствие 'фенилуксусиой кислоты. Это соединение (или одно из его
простых производных) способствует тому, чтобы грибки вырабатывали бак-
териостатически активный бензилпенициллин, и практически исключает
образование других менее активных форм пенициллина.
3. Питательные вещества. Для роста плесневых грибков необходимы
углеводы. Главным образом используют лактозу с прибавлением небольшого
количества глюкозы. Последняя вызывает бурный начальный рост мицелия,
который затем начинает утилизировать более трудный для ассимиляции мате-
риал, каким является лактоза. Указанные углеводы создают хорошо рабо-
тающую культуру, продуцирующую большие количества пенициллина. На
первых этапах производства пенициллина было обнаружено, что жидкость,
применяемая для замачивания маиса при изготовлении крахмала, оказывает
выраженное стимулирующее действие на рост плесневых грибков и на выра-
ботку ими пенициллина. Эта жидкость в течение длительного времени исполь-
зовалась в качестве составной части питательной среды для «глубинных
культур», но в дальнейшем была вытеснена более доступными материа-
лами.
4. Регулирование pH. Это легко достигается прибавлением к культу-
ральной среде карбоната кальция, при помощи которого удается поддержи-
вать pH 7,0—7,8.
5. Должно быть также предусмотрено наличие азотсодержащих веществ,
микроэлементов и ионов, необходимых для роста грибков.
Посев плесневых грибков в танки должен осуществляться под строгим
лабораторным контролем, чтобы обеспечить попадание в танк только неза-
грязненной другими микроорганизмами суспензии необходимых грибков.
Этот процесс состоит из нескольких стадий:
' а) основная культура сохраняется при специальных условиях в сухой
почве или песке, не содержащих других микроорганизмов. Из этой культуры
готовят «рабочую культуру» путем выращивания на агаре с прибавлением
мелассы так, чтобы получить рост спор;
1/4 41 Дайсон и Мей
642
Гл. 30. Антибиотики
б) после инкубации в течение пяти дней при температуре 25° обильно
разросшиеся грибки встряхивают со стерильной водой и прибавляют при-
мерно к 250 мл жидкой среды, также содержащей мелассу. Инкубация в тече-
ние нескольких дней при температуре 25° вызывает обильный рост спор;
в) .на этом этапе культура выходит из лаборатории; ее переносят асеп-
тически в «засевной танк» емкостью около 380 л. Этот танк заполняется той
же средой, которая будет использована в «рабочих танках», и, так же как
в «рабочих танках», среда подвергается аэрации. Через 2—3 дня содержимое
«засевного танка» переводят в «рабочий танк». Воздух, используемый для
аэрации как «засевного», так и «рабочего» танков, фильтруется и стерили-
зуется. Во время ферментации в танках создают некоторое положительное
давление, с тем чтобы создавался ток стерильного воздуха изнутри наружу,
а не поступал загрязненный воздух снаружи внутрь.
Процесс ферментации в больших танках протекает так, что на ранних
его стадиях происходит выделение тепла, и для поддержания температуры
при 25° танк необходимо охлаждать. В дальнейшем, наоборот, для поддер-
жания этой температуры приходится танк несколько подогревать (с помощью
кожуха, по которому протекает горячая вода). Содержание пенициллина
достигает максимума через 4—5 дней. Тогда с помощью вращательной вакуум-
ной фильтрации удаляют мицелии из жидкости, которая приобретает кон-
систенцию жидкой кашицы. Охлажденный фильтрат очищают и перераба-
тывают в пенициллин путем экстрагирования растворителем при pH 2. Это
производится совместной обработкой очищаемой культуральной жидкости,
растворителя (бутилацетат или сходный эфир) и фосфорной кислоты в цен-
трифуге для очистки; из одного желоба последней выбрасывается раствори-
тель, содержащий пенициллин, а из другого — отработанная культуральная
жидкость, лишенная пенициллина. Пенициллинсодержащий экстракт немед-
ленно поступает в сосуд, в котором находится фосфатный буфер с pH 7,5;
пенициллин немедленно переходит в этот буфер. При соответствующим обра-
зом подобранных объемах культуральной жидкости, растворителя и буфера
достигается концентрирование пенициллина в 10 раз. Заключительное
экстрагирование пенициллина осуществляется раствором бикарбоната нат-
рия или взвесью карбоната кальция в зависимости от того, что требуется
получить — пенициллиннатрий или пенициллинкальций. Проблема высуши-
вания этих растворов, содержащих около 100 000 ед. в 1 мл, представляет
трудности, зависящие от нестойкости пенициллина к нагреванию и к хими-
ческим воздействиям. В конце концов эта проблема была разрешена высу-
шиванием путем замораживания. Конечный раствор пенициллина вытекает
в маленькие сосудики; поднос, на котором находятся последние, немедленно
сильно охлаждается. Затем сосудики быстро переносятся на полки боль-
шой печи, температура которой поддерживается несколько ниже темпера-
туры замерзания, и подвергаются быстрой эвакуации при помощи насоса.
Благодаря постоянному откачиванию и наличию холодильника с темпера-
турой —70°, включенному между печью и насосом, происходит возгонка
льда из замороженного раствора пенициллина в холодильник, и через несколь-
ко часов в сосудиках остается только чистый сухой пенициллин.
Описанный выше процесс — это только схема. Здесь ничего не было
сказано о способах фильтрации пенициллинсодержащего экстракта с целью
удаления из него «осколков» органических веществ, пирогенных соединений
и других продуктов. Однако и сказанного достаточно, чтобы представить себе
огромные размеры предприятий по производству пенициллина и большие
трудности, с которыми связано такое производство.
Промышленное производство бацитрацина очень сходно с производством
пенициллина, только продолжительность каждого из процессов фермента-
ции значительно короче в соответствии с различиями в жизненном цикле
Литература
643
Penicillium и В. subtilis. Метод удаления микроорганизмов из культураль-
ной жидкости также иной, поскольку В. subtilis имеют меньший размер, чем
плесневые грибки. Подробные данные о промышленном производстве баци-
трацина приведены в работе Инскипа и др. [44], ознакомление с которой
может быть рекомендовано читателю. В ней дана превосходная сводка совре-
менной практики в новой области биохимического инженерного искусства.
ЛИТЕРАТУРА
1. McIlwain, J. Chem, Soc., 1937, 1708.
2. Fleming, J. Path. Bact., 35, 831 (1932); Brit. J. Exptl. Path., 10, 226 (1929).
3. Chain, Florey et al., Lancet, (ii), 226 (1940).
4. Abraham, Baker, Chain, Robinson, Nature, 151, 107 (1943).
5. Подробные обзоры: The Chemistry of Penicillin, Princeton Univ. Press, 1949, а также
Chain, Ann. Rev. Biochem., 17, 657 (1948).
6. Crowfoot, Ann. Rev. Biochem., 17, 129 (1948).
7. d u V i g n e a u d et al., Science, 104, 431 (1946).
8. Sheenan et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 3828 (1950).
9. Cook, «The Chemistry of Penicillins», Q. Rev. Chem. Soc., 2, 203 (1948).
10. Waksman, Woodruff, Proc. Soc., Exptl. Biol. Med., 49, 207 (1942).
11. Waksman, Schatz, J. Amer. Pharm. Assoc., 160, 337 (1945).
12. Сводки об успехах в раскрытии структуры стрептомицина: Lemieux, Wolf-
г о m, Advances in Carbohydrate Chemistry, 3, 337 (1948); Winterstei-
ner, Dutcher, Ann, Rev. Biochem., 18, 566 (1949); Brink, Folkers,
Advances in Enzymology, 10, 235 (1950).
13. Wolfrom, Olin, Polglase, J. Am. Chem. Soc., 72, 1724 (1950).
14. Ehrlich, Bartz, Smith, Joslyn, Burkholder, Science, 106, 417
(1947).
15. F о r d, L e a c h, J. Am. Chem. Soc., 70, 1223 (1948).
16. Newbold, Sharp, Spring, Chem. and Ind., 1951, 651.
17. D u g g a r and 42 other authors, Ann. N. York, Acad. Sci., 51, 175—342 (1948).
18. Peterson, Reinecke, J. Biol. Chem., 181, 95 (1949).
19. Ewart, Ann. Botany, 47, 913 (1933).
20. Benedict, Langlykke, Ann. Rev. Microbiol., 1, 207 (1947).
21. Johnson, Robertson, Whalley, J. Chem. Soc., 1950, 2971.
22. W о о d w a r d, S i n g h, J. Am. Chem. Soc., 72, 1428, 5352 (1950).
23. P 1 a t t n e r, N a g e r, Helv. Chim. Acta, 31, 2192, 2203 (1948); Cook et al., Nature,
160, 31 (1947).
24. McCowen, Callender, Lawles, Science, 113, 202 (1951).
25. Raistrick, Proc. Roy. Soc., B136, 481 (1951); С a 1 a m et al., Biochem. J.,
41, 458 (1947).
26. Brian et al., J. Gen. Microbiol., 2, 341 (1948); Nature, 157, 697 (1946).
27. W intersteiner, Dutcher, Ann. Rev. Biochem., 18, 572 (1949) Elvi-
d g e, S p r i n g, J. Chem. Soc., 1949, S135.
28. Christiansen, J. Biol. Chem., 1945, 160; Consden et al., Biochem. J.,
41, 596 (1947); Hinman, Carton, Christensen, J. Am. Chem. Soc.,
72, 1620 (1950).
29. H i r a t a, N a k a n i s h i, J. Biol. Chem., 184, 135 (1950).
30. Brian, Curtis, Hemming, Brit. Mycol. Soc. Trans., 29, 173 (1946); Grove,
McGowan, Nature, 160, 574 (1947).
31. Elliot at al., Federation Proc., 6, 250 (1947); Chain, Williams, Brit. J.
Exptl. Path., 24, 108 (1943).
32. W r e d e, S t r a c k, Z. Phisiol. Cbem., 177, 177 (1928); Ber., 62, 2051 (1929).
41*
644
Гл. 30. Антибиотики
33. С 1 е m о, D a g 1 i s h, J. Chem. Soc., 1950, 1481; McIlwain, J. Chem. Soc.,
1943, 322; Clem o, McIlwain, J. Chem. Soc., 1938, 479.
34. A г ns tei n, Cook, J. Chem. Soc., 1947, 1021.
35. Plattner, Clause n-K a a s, Experientia, 1, 195 (1945).
36. Clutterbuck, R a i s trick, Biochem. J., 27, 654 (1933); Birkinshaw
et al., Biochem., J., 43, 216 (1948).
37. К u e h 1, В i s h о p, F о 1 к e r s, J. Am. Chem. Soc., 73, 881 (1951); Dutcher
et al., J. Am. Chem. Soc., 73, 1384 (1951); Leach, Teeters, J. Am. Chem.
Soc., 73, 2794 (1951).
38. В e r g e 1 et al., J. Chem. Soc., 1944, 415; Woodward, S i b g h, J. Am. Chem.
Soc., 72, 1428 (1950).
39. Burton, Brit. J. Exptl. Path., 30, 151 (1949).
40. Hubbard, Rimington, Biochem. J., 46, 220 (1950); Balamuth,
Brent, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 75, 374 (1950).
41. Corbett, Johnson, Todd, J. Chem. Soc., 1, 6 (1950); Johnson, Shep-
pard, T о d d, J. Chem. Soc., 1951,1139.
42. Surrey, Organic Syntheses, 26, 86 (1946); Hillemann, Ber., 71, 46 (1938).
43. Brink, Mayfield, Folkers, J. Am. Chem. Soc., 73, 330 (1951).
44. Inskeep et al., Ind. Eng. Chem., 43, 1488 (1951).
45. Sheenan, Hener y-L о g a n, J. Am. Chem. Soc., 79, 1262 (1957).
46. В e h r e n s et al., J. Biol. Chem., 175, 793 (1948).
47. Long, Troutman, J. Am. Chem. Soc., 71, 2469, 2473 (1949).
48. Con t roulis, Rebstock, Crooks, J. Am. Chem. Soc., 71, 2458 (1949).
49. Waksman, Woodruff, J. Bact., 40, 59 (1940).
50. D a g 1 i e s h, T о d d, J. Chem. Soc., 1950, 2946.
51. Bro с к m a n n, Naturwiss., 36, 376 (1949).
52. D u g g a r et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 477 (1948).
53. W i 1 e y, J. Am. Chem. Soc., 77, 3677 (1955).
54. Sigal, Wiley, Gerzon, Flynn, Quarck, Weaver, J. Am. Chem.
Soc., 78, 388, 808, (1956).
55. Leach, Calhoun, J ohnson, Teeters, J ackson, J. Am. Chem. Soc.,
74, 4011 (1953).
56. J о h n s о n, В u r d о n, J. Bact., 54, 281 (1947).
57. W a к s m a n et al., Science, 109, 305 (1949).
58. Stammer, Wilson, Holly, Folkers, J. Am. Chem. Soc., 77? 2346 (1955).
59. Porter, Antibiotics and Chemotherapy, 2, 409 (1952).
60. Blockman n, Bauer, Naturwiss., 37, 493 (1950).
61. Brockmann et al., Chem. Ber., 84, 700 (1951).
62. Pan et al., J. Pharmacol, exp. Therap., 99, 234 (1950).
63. Baker, Schaub, J oseph, Williams, J. Am. Chem. Soc., 76, 1044 (1954);
77, 12 (1955).
64. C a v a 1 1 i t o, Bailey, Buck, J. Am. Chem. Soc., 66, 1950, 1952 (1944); 67,
1032 (1945).
65. Johnson, Anker, Meleney, Science, 102, 376 (1945).
66. Foster, Woodruff, J. Bact., 51, 363 (1946).
67. G r a t i a, C. R. Soc. Biol., 140, 1248 (1946).
68. Barry, Nature, 158, 131 (1946).
69. К i n g, С r a i g, J. Am. Chem. Soc., 77, 6627 (1955).
70. Серебряный и др., ЖОХ 70, 645 (1950).
71. Callow, D’Arc y-H art, Nature, 157, 334 (1946).
72. S toll et al., Helv. Chim. Acta, 34, 862 (1951).
73. M a t t i с к, H i r s c h, Pharm. u. Pharmacol., 5, 262 (1950).
74. Barry, McNally, Nature, 156, 48 (1945).
75. A s a к i n a, Fujita, Acta phytochim. Japan, 1, 1 (1922).
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Абродил 336
Авертин 67, 68
Адалин 96, 97
Аденин 29
Адреанол 193, 203
Адреналин 11, 12, 21, 22, 35, 55, 187—193
аналоги 195—200
Адреналиноксидаза 35
Адреналон 193
Адренергический блок 214—223
Адренохром 35
Азакрин 542
Азасерин 367, 368
Азациклонол 110
Азобензол 28, 29
производные 371
Азодермин 471
Азокрасители 471
Азоман 181
Азохлорамид 456
Азурол 494
Айрол 457
Акаприн 568
Акоин 82
Акридин 21, 29, 557—558
Акридины 472—475
аминопроизводные 21, 540—543
Акрифлавин (см. также Трипафлавин)
473, 474
Аксерофтол, см. Витамин А
Акрихин, см. Мепакрин
Активность атарактическая 108, 109
биологическая 21
гликозидов, относительная 295, 296
жаропонижающая 130, 131
трипаноцидная 506, 509
Актидион 623
Актиномицин А 623
В 623
С 623, 625
Александрийский лист 349
Алеудрин 94
Аливал 458
Ализарин-бордо 350
Алипин 81, 83, 84
Алкилгваяколы 14
Алкилгидрокупреины 13
Алкилирование 30, 31
Алкилкрезолы 13, 14
Алкилнитрилы 14, 15
Алкилпиперазины 595
Алкилрезорцины 14, 15, 462
Алкилфенолы 13, 14
42 Дайсон и Мей
2-Алкокси-5-аминопиридины 602
Алкоксифенолы 465
Аллицин 623
Аллобарбитон 99
Аллопсевдокодеин 152
Аллокаин-S 81
Аллохризин 496
Алоин 349
производные 349
Алоэ-эмодин 349
Алурат 99
Алюдрин 193, 195
Альбуцид 482, 483
Альдегиддиол 395
Альдегиды алифатические 14, 51, 52
ненасыщенные 54
Альдостерон 449
Аматин 134, 136
Амбодрил 278
Американская крушина 349
Амехол, см. Метахолинхлорид
Амидазолин 208
производные 208
Амидины 33, 561—565
Амидон 161—163
производные 161—163
2-Амидопиримидин 485
Амидопирин 104
препараты 118
Амиды 95, 312, 313
этоксикислот 108
Амилен 44
Амилнитрит 44, 49, 291
Амилокаин 80
Аминарсон, см. Карбасон
Аминобензанилид 39
Аминокетоны 88
Аминоксидаза 35
Аминометилдиол 395
Аминооксиконессин 590
Аминостибуреа 517
Аминоптерин 370, 371, 390
2-Аминотетралоны-1 159
2-Аминотиазол 488
2-Аминотиофен 489
Аминопиргзин 488
п-Аминофенилсульфонацетамид 483
Аминофенол, производные 124—127, 139,
140
Аминофлуорен 86
8-Амипохинолины 532—535
2-Амино-4-хлортолуол 45
2-Амино-1-этанол 220
646
Предметный указатель
3-(Р-'Аминоэтил)пиразол 343
2-Амино-6-этоксибензотиазол 87
Амины алифатические 43
Амитал 99
Амфетамин 21, 35, 193, 200—202
Анагист, см. Неогетрамин
Аналептики 170—184
Аналоги метаболитов 17
Аналогия «ключа и замка» 17
Анальген 129
Ангалин, см. Горденин
Андрогены 417—423
ненасыщенные 423
Андростерон 417, 421
аналоги 421
Анейрин (см. также Тиамин) 36
Анестезин 77, 78
Анестетики 69—88
Анизол 29
Анилин 45, 51, 114
производные 122—124
Анилы 371
Анилэридин 166, 167
Антабус 355
Антагонизм 32—39
Антерган 38, 275—278
аналоги 276—279, 281
Антибиоза 612
Антибиотики 11, 612—644
Антикоагулянты 325—330
Антикоккин 481
Антилузин 249
Антилюэтин, см. Калийантимонилтартрат
Антимосан 514
Антиомалин 514, 595
Антипирин 10, 46, 115—118, 177
производные 117, 121
Антисептики 453—476
ртутные 493—496
Антистин 278
Антистрептин, растворимый 482
Антитермин 122
Антифебрин, см. Ацетанилид
Антрагаллол 350
Антранорин 628
Антрапурпурин 350
Антрахинон, производные 347—351, 369
Антрацен 26, 29, 373
Антрипол 327, 557
Антрицид 569
Апоатропин 254
Апоморфин 346
Апонал 94
Апотезин 81
Апохинин 526
Ареколин 344, 585
Арилсульфон 30
Аристол 458
Аристохинин 527
Арренал 499
Арсант 517
Арсацетин 501, 504
Арсенобензол, производные 510—514
Арсеноксиды 509, 510
Арсенофенилглицин 511
Арсилен 499
Артан 252
Артемизин 580
Артеренол 193, 195
Аскаридол 583, 584
Аскофен 177
Аспарагин, изомеры 55
Аспидинол 581, 582
Аспирин 10, 132—134, 177
производные 132—135
Астерол 495
Атабрин, см. Мепакрин
Атоксил И, 33, 497, 498, 500—502, 504, 550
Атофан (см. также Цинхофен) 29
Атофан-К. 129
Атохинол 129
Атропин 39, 47, 55, 71, 254—262
Атропинийметилнитрат 250
Аурамин 471
Аурамин О 367
Ауреомицин 623, 625
Аурокантан 496
Ауролин 496
Ауромеркаптобензотиазол 496
Ауротиоглюкоза 496
Аурофос 497
Афридол 494
Афридол фиолетовый 551
Аценафтен, производные 434
Ацетальдегид, см. Альдегиды
Ацетамиды, тризамещенные 266
Ацетанилид 84, 122, 123
производные 84—86, 123, 124
1^-(Ацетиламинофенил)сульфаниламид 484
Ацетилбиуреты 97
Ацетилен 63, 64
Ацетилморфин 152
Г^-Ацетил-^Р-оксисульфаниламид 483
Ацетилформохолин, эфир 39
Ацетилхолин 34, 35, 47, 57, 187, 214, 225,
234
Ацетоморфин 149, 150
Ацетон 91
Ацетофенон (см. также Кетоны) 91
Ацитрин 129
Бадионал 483
БАЛ, см. 2,3-Меркаптопропанол
Бамидин 545
Баноцид, см. Гетразан
Бантин 249, 260
аналоги 262
Барбалоин 349
Барбамил, см. Амитал
Барбитон 97—99
Барбитураты 98—107
терапевтические индексы 105
Барийсульфат 335
Бациллин 629
Бацитрацин 627, 629, 643
Белладонин 254
Белковый гидролизат, см. Казеин, гидро-
лизаты
Беморал 484
Бенадрил 268, 269, 274, 275
аналоги 274, 275
Бенактизин 110
Бензантрацен 373
Бензедрекс 202
Бензедрин, см. Амфетамин
Бензилизохинолины 156—157
Бензилпенициллин 613—619, 640
Бензилпиперидины 158, 160
Предметный указатель
647
N-Бензоилдигпдроиндол 215
Бензоилхинин 39
Бензокаин, см. Анестезин
Бензол 29, 37—39, 44, 47
Бензолин, см. Присколин
Бензонафтол 139
Бензопирен 373
Бензосалин 134, 139
Бензофенантрен 374
Бензофенон 91
Бензестрол 438
Бетаин 32
хлоргидрат 344
эфир 39
Бетол 139
Бигумал, см. Палюдрин
Билигност, см. Билиграфин
Билиграфин 338
Билиселектан 338
Билитраст, см. Билиселектан
Бил оптин 129
Биоизостеризм 38
Биомицин, см. Ауреомицин
Биотин 36, 385, 387—389
Бисмарсен 519
Бисмогенол 518
Бисмоцимол 518
Бистовол 519
Бифенил 44
Бладан 233
Бромальгидрат 62
Броматохинол 129
Бромбензол, 44
Бромиды 90
Бромурал 62, 96
Бруцин 174, 248
Бускопан 249
Бутадиен, см. Иргапирин
Бутазин 78
Бутан 26
Бутанефрин 193, 197
Бутарсен 571
2-н-Бутил-1-оксихинолин, производные 86,
87
N '-Бутилсульфаниламид 483
п-пгре/п-Бутилфенол 577
Бутин 80
Буфотенин 288, 298, 299
Вазоклин 292
Вазопрессин 426
Вазоселектан 336
Вазотон, см. Синефрин и норэпинефрин
Валил 95
Варон 193, 198, 218
Варфарин 329
Вератрол 45
Вератриновые алкалоиды 302, 303
Веритол (см. также Пиредринол) 208
Веродон 104
Веронал 10, 97—99
Весипирин 139
Вещества
адренергические 187—213
амебоцидные 587—593
антигистаминные 35, 38, 273—283
канцерогенные 371—374
филарицидные 593—596
холинолитические 241—272
Виадрил 67
Винбарбитал 99
5-Винил-2-тиоксазолидин 364
Биомицин 624, 629
Виоформ 460, 591
Висмут, арсанилат 519
карбонат 335
соединения 498, 518, 519, 588, 589
Виснагин 303
Витамин А 377—386
аналоги 384—386
ацетат 383
пальмитат 383
Витамин А2 378, 383
—• аналоги 386
В4, см. Тиамин
В2, см. Рибофлавин
Вв, см. Пиридоксин
В12, см. Цианокобаламин
С, см. Z-аскорбиновая кислота
Dt, D2, D3, D4 407—409
E, см. Токоферол
F 412
H, см. Биотин
Къ K2, K5, К6 330—333
Р, см. Рутип
Витамины 475—516
Витаминный комплекс В 36, 384—403
Влияние групп
альдегидных 51, 52
алкильных 43—46
галогенов 48, 49
гидроксильных 46—48
кетонных 52
кислотных 53
нитро- 49—50
нитрозо- 49—50
основных, азотсодержащих 50, 51
тиольных 48
циан- 51
Возбудители аппетита 343—347
Волюнтал 94
Вомицин 174
Вонедрин 193, 202
Восстановление 28—30
Вуцин 529
Выделение 24, 25
Галазон 455
Галил 513
Галициллактафенетидид 135
Галламинтриэтиодид 244
№-(4-Га логенофенил)сульфаниламид 484
Галотестин 422
Гантризин 487
Гарденал, см. Фенобарбитон
Гармалин, производные 588
Гашиш 178
Гваякол 45, 465, 466
производные 466
Гедонал 94
Гексагидро-1-азепинпроционамидокеим 210
Гексамидин, см. Пиримидон
Гексамин 466, 467
производные 467
Гексахлорфенол 464
Р-Гексахлорциклогексан 586
Гексенал, см. Гексобарбитон
42*
648
Предметный указатель
Гексетал 99
Гексетон 183
4-н-Гексилрезорцин 576
Гексобарбитон 99, 103
Гексоний 250
Гексофан 129
Гексестрол 15, 16, 435—438
Гелой 177
Гемипиоцианин 629
Гемодал 332
Генатропин 257
Генциан фиолетовый 584
Геодин 630
Гепарин 326, 327
Гепатоселектан 335, 336
и-Гептилпенициллин 613, 640
Германии, см. Препарат «Байер 205»
Гермофенил 495
Гесперидии 321
Гестогены 417
Гетерокодеин 152
Гетон 177
Гетразан 585, 594, 595
Гетрамин 277, 278
Гиамин 468
Гидантоины 38, 107, 108, 285—287
мочегонные 313, 314
N-хлорированные 455
Гидантон, см. Гидантоины
Гидразин 50
Гидразид изоникотиновой кислоты, см.
Изониазид
Гидр азинофтал азины 217
Гидраргирол 495
Гидрокодон, см. Дикодид
Гидрокортизон 449
Гидроксизин 110
Гидроксиламин 50
Гидрокупреины 528—530
алкилзамещенные 13
Гидроурацилы 287
Гидрохинол 29
Гиосциамин d 12, 254
I 12, 254
Гиосцин 254, 256, 258, 347
Гиперицин 627
Гипертиреоидизм 362
Гипотиреоидизм 362
Гипохлориты 454
Гиппуран 337
Гирудин 327
Гистамин 35, 36, 214
Гитоксин 293
Гликетапь 252
Гликозиды
морского лука 294, 295
наперстянки 292, 293
сердечные 292—298
строфанта 295
Гликосал 138
Глиоксал 134
Глиотоксин 630
Глицерин 28, 46, 47
хлоргидрины 48
Глобуцил 487
Глутамин 32
Голокаин 82
Гоматропин 257
Гомоандростерон 492
Гомоголин 235
Горденин 293, 206
Гормоны 187—189, 358, 359, 417—452
адренокортикотропный 140
гонадотропные 426
Гравитол 218
Грамицидин 630
Гризеофульвин 632
Гризерин 460
Грифолин 632
Гуанидин 50
Гуаницил, см. Сульфагуанидин
Гуфен 129
Дактин 455, 456
Даптазол 107
Дараприм 544
ДДТ 586
Дегидроандростерон 418, 419
аналоги 422
7-Дегидрохолестерин 408
Дегидроэпиандростерон 422
Дегидроэргостерин 408
Дезалкилирование 30—32
Дезоморфин 152
Дезтиобиотин 36
Действие
анальгезирующее 114
антимитотическое 367—371
бактериостатическое 453
бактерицидное 453
ганглиоблокирующее 248—254
гипотенсивное 307
жаропонижающее 114
кураризующее 241
мидриатическое 256
миотропное 262—269
противосудорожное 284—289
седативное 90, 91
симпатолитическое 219
спазмолитическое 241—272
угнетающее 144
холинэргическое 225
Декаметопийиодид, аналоги 249
Декседрин (см. также Амфетамин) 201,
345
Декстран 333, 334
Дельвинал 99
Дерматол 518
Десмотропосантонин 580
Диазин 33
Диазон 489, 603
Диагноренол, см. Абродил
Диакарб, см. Диамокс
Диал, см. Аллобарбитон
Диалкилалкилендиамины 590
8-(Диалкиламиноалкил)амино-6-метокси-
хинолин, производные 532
Диалкиламиноэтилтетралон-2, производ-
ные 158, 159
N-Диалкиламииоэтоксибензол, тригало-
генпроизводные 601
Диаминобензил 33
Диаминобензофенол 33
Диаминогексан 250
Диаминодифенил 86
Диаминодифенилсульфон 603, 604
Диаминопиримидины 543, 544
11 редметный указатель
____________________649
Диамокс 312
Диапурин 131
Диаспирин 134
Диатрин 276, 278
Диацетат 332
Диацетин 62
Дибензамин 219—221
аналоги 221, 222
Дибензофураны 157
Дибромин 456
О-Х-Ди-н-бутиламиноундецилгармин 588
Дибутолин 238
Дигидродезокйиморфин-D, см. Дезоморфин
Дигидрокодеинон, см. Дикодид
Дигидрооксикодеипон 152
Дигидропапаверин 263
Дигидрострептомицин 620, 632
Дигидроэквиленин 424, 425
Дигидроэргокорнин 217
Дигитоксин 293
Диглицериновый эфир 47
Дигоксин 293
Диенестрол 435
Дииодсалицилальдегид, медная соль 601
3,5-Дииодтирозин 361, 362
Дикодид 150, 152
Дикумарин, см. Дикумарол
Дикумарол 327—330
Дилантин 286
Дилатол 193, 203, 204
Дилаурид 150, 152
Дильварсен 236
Димазон, см. Пеллидол
Димедрол, см. Сестрой
2,3-Димеркаптопропанол 48
Диметил-о-тубокурарин 243
Димидиумбромид 566, 567
Динезин, см. Дипаркол
Динитро-2-окситолуол 345
Динитпотимол 345
Г^'-(2,4-Динитрофенил)сульфаниламид
484
2,4-Динитрофенол 345
4,6-Динитрофенол, производные 345
Диодоквин 591
Диодраст, см. ПерабрОдил
Диоксан 47
Диоксибепзофенон 353
Диоксидиаминоарсенобензол, см. Сальвар-
сан
2,2'-Д иокси-5,5 '-диацетиламинодифенил-
ртуть 495
Диоксифенилпропан 353
Диоксиэфедрин 192, 193
Дионин 148, 152
Диопал 353
Диотан 82, 83
Дипаркол 252, 280
Диплоицин 632
Диплосал 134
Ди-Г^'-пропилсульфаниламид 483
Дирамин 515
Дисалол 139
Дисульфан, см. Дисульфаниламид
Дисульфаниламид 483
Диургин 322
Дифенил 29
Дифенилгидантоин 286
Дифенилдиоксидифенилметан 353
Дифенилметан 29
производные 465
3,3-Дифенилпропиламин, производные
158, 160
Дифенилэтиламины 158, 160
Дифенин, см. Эпанутин
Дихлорамин Т 465
2,2-Дихлорбутан 575
4,7-Дихлорхиполин 537
Диэтиламид пиколиновой кислоты 39
2-Д иэтиламинометил-1,4-6 енз одиоксан 219
З-Диэтиламинометилбензоморфолин 219
2-Диэтиламинометилбензотиоксан 219
2-Диэтиламинометил-2,3-дигидробензотиа-
зин 219
2-Диэтиламинометилкумарон 219
2-Д иэтиламинометил-1,2, 3,4-тетрагид-
рохиноксалин 219
Диэтиламииоэтаиол 220
Диэтилбензамид 182
Диэтиллутидинбромпд 249
аналоги 249
Диэтилстильбестрол 434
Додеканоилсульфаниламид 483
н-Додецилмеркантосурьма 515
Дормовит 99
Драмамин 274, 347
Дромуран 152
Дульцин 126
Жидкость Дакена 454
Закись азота 60
Заменители плазмы 333—335
Золото, препараты 496—497, 601
Изадрин, см. Алюдрин
Изатофан 129
Изафенин, см. Изацен
Изацен 351, 353
Изоадреналин 191
Изоамиламин 205
Изокодеин 152
Изолактофлавин 400
Изомерия 54, 55
Изоморфин 152
изомеры 152
Изониазид 607
Изонитрилы 43, 51
Изопельтьерин 585
Изопентаквин 534, 535
Изопилокарпин 12, 54
Изопропилбензол 44
Изостеризм 37—39
Изофеорифугин 523
Изоформ 459
Изоэквилепин 426—429, 431
Изупрел 195
Изупрем, см. Алюдрин
Икорал-В 193
Имидазолины 208, 210
Имидазолон 195
Ингибирование
аминоксидазы 14
холинэстеразы 14
650
Предмепгный указател ь
Инозитол 392
Интранал 99
Интракаин 81
Иодогност, см. Тетраиодфенолфталеин
Иодинин 632
Иодипин 335
Иодол 457, 458
Иодолипол, см. Иодипин
Иодопирацет, см. Перабродил
Иодофлавин 474
Йодоформ 457
Иодоформаль 457
Иодоформин 457
Йохимбин 214, 218
Ипразид, см. Ипрониазид и марселид
Ипрал 99
Иприты 370, 371
Ипрониазид 608
Иргамид 483
Иргапирин 121
Иргафен 483
Ирифан 129
Исалон 193, 200
Истин 350
Казеин, гидролизаты 333, 335
Какодил, окись 43, 498
Калийтиоцианат 51
Калийантимонилтартрат 497, 514
Кальциферол 407—409
Камоквин 539, 540, 542
Камфора 180, 183
а-Камфорсульфонат 254
Каннабидиол 178
Капацит, см. З-Фтор-4-оксифенилуксусная
кислота
Капрокол 577
Капростан 417
Каран 332
Карбамилхолин, производные 236
Карбасон 571, 593
Карбокаин 81
Карбомицин 623
Карвакрол 460
Карвиолацин 627
Карвиолин 627
Карвон 54
Кардиазол 179—182
Кардиотраст, см. Перабродил
Каротины 383
Касторовое масло 354
Катенарин 627
Кверцитрин 320
Квинакрин, см. Мепакрин
Квинбай 518
Квиэтал, см. Ноктал
Келлин 303—306
аналоги 305—306
Кемитал 99
Кетоны 46, 52, 91
Кислота
азотная, эфир 291, 292
п-аминобензойная 32—34, 52, 385,
386, 489
— эфиры 77, 78, 465
п-аминосалициловая 605, 606
у-анило-у-фенил масляная 130
Кислота
аписовая 45
4-арсеноксифенилмасляная 510
аскорбиновая 35, 404—406
аспаргилловая 628
бензойная 32, 39, 47
вератровая 189
гексагпдробензойная 29
гельволовая 623
гиднокарповая 608
гиппуровая 32, 39
гиппурилсалициловая 134
гладиоловая 633
глицилсалициловая 134
глюкуроновая 32
диаминотрииодбензолкарбоновая, со-
ли 337
3,5- д и и о д-2- оке ибе нз ой ная, бутиловый
эфир 362
диметилпировиноградная 215
3,5- диоксибензойная, гептиловый эфир
465
диэтилбарбитуровая, см. Барбитон
дойзинолевая 432—434
какодиловая 498, 499
койевая 633
лизергиновая 214—216
малеиновая 55
метилтиенилцинхониновая 38
о-метоксибензойная 45
микофеноловая 633
мочевая 38, 177
немотиновая 634
никотиновая 30, 31, 36, 392—394
производные 393
4-оксифениларсоповая 504, 505
пантотеновая 36, 394—395, 546
аналоги 395
пеницилловая 635
пиридин-3-сульфоновая 36
пировиноградная 215
протокатеховая 188, 189
птероиласпарагиновая 36, 37
птероилглутаминоваи (см. также Фоле-
вая) 36, 37
пуберуловая 636
пуберулоновая 636
пульвиновая, дилактон 300
рицинолевая 354
роцелловая 637
руфигалловая 350
салициловая 45, 47, 132, 135
салицилуксусная 135
серная 32
синильная 32
стипитатовая 637
тиазол-5-карбоновая 394
2-(2-тиенил)цинхониновая 129
тиобарбитуровая, производные 365
2,3,5-трииодбензойная 601, 602
троповая 254, 259
уксусная 44
З-фенилбензтиазин-8-карбоновая 131
фенилсерная 52
фенилсульфоновая 29
4-фенилхинолин-2-карбоновая 130
фенилцинхониновая 38
филиксиновая 582
2-(2-фурил)-4-карбоновая 39
Предметный указатель
651
Кислота
2-(2-фурил)-цинхониновая 130
флуоренкарбоновая, производные 260
фолевая 34, 370, 390—392
аналоги 380, 391
фолииовая 391, 392
З-фтор-4-оксифенилуксусная 362, 364
фумаровая 55
фуроилсалициловая 135
хаульмугровая 608—610
хинолиновая 39
хризофановая 348—350
5-Д2-циклопентил-5-алкилбарбитуро-
вые 107
щавелевая 47
Кислоты
алкилмышьяковые 31
алкилуксусные 269
аминооксифениларсоновые 505, 506
арилстибоновые 515
арсаниловые 500, 503, 504
бие-дегидродойзинолевые 433, 434
жирные, хлорированные 49
нуклеиновые 34
стибаниловые 516
фениларсоповые 504—509
Клавиформин 633
Клавицин 633
Коагулянты 330—332
Кобефрин 193, 197
Коватин 110
Кодеин 144—146, 152
Кокаин 12, 38, 39, 47, 53, 70
аналоги 38, 69, 70, 76
Колицин 633
Колхицин 368, 369
аналоги 368, 369
Комбардол, см. Пронтозил белый
Конъюгация 32
Конессин 300, 301, 589, 590
Кониин 585
Контраверм, см. Фенотиазин
Кора Кото 355
производные 355
Корбазил, см. Кобефрин
Коразол, см. Кардиазол
Кордиамин, см. Никетамид
Кортизон 140, 442—448
производные 448—449
Кортикостероиды 442, 443
Косаприн 123
Котоин 355
Кофеин 44, 47, 174—176, 316—319
Кофетилин 177
Коэффициенты распределения наркотиков
19, 62, 63
фенольные Райдела — Уокера 461,
462, 465, 588
Красители 468—472
Крезолы 29, 460
Крепин 633
Кризолган 496, 497, 601
Криогенин 122
Кротоновое масло 354
Ксантин 44
Ксантоны 592
Ксилокаин 84
Ксилолы 29, 44
Купреин 524, 526
Кураре 242—247
Куррал, см. Аллобарбитон
Лактофенин 126
Лапинон 544, 545
Лауданин 145
Лахезин 237, 258, 260
Левомицетин, см. Хлорамфеникол
Z-Лейцин 215
Летидрон 167
Лидол, см. Петидин
Ликомаразмин 633
Липобин 518
Липобисмол 518
Лиссафен, см. Мефенезин
Литензиум 249
Литофан 129
Лихениформин 634
Лобелии 184, 185
Лопиоп 496
Лоретин 459, 460
Лорокаин 80
Лубизан 578, 579
Люкозин 487
Люминал, см. Фенобарбитон
Майсолин, см. Примидон
Малакин 126
Маларин 126
Малахитовый зеленый 470, 471
Малярийный плазмодий 522, 523
Маннитол 46
Марселид ПО, 111
Мартиус желтый 52
Марфанил 34, 489
Масляный желтый 371
Матазин 33
Мафарсен 509, 510
Мебарал, см. Проминал
Мегимид 106
Медина л 99
Мезатон, см. Адреанол
Мезантоин 108
Мезитилен 29
Мезотан 134, 138
Меларсен 571
Мелубрин 118, 119
Менадион 331, 332
производные 331
Ментон 54
Меназин 111
Мепакрин 31, 32, 177, 540
Мепирамин, см. Неоантерган
Мепран 435
Мепробамат 108, 109
Мерагидон 322
Мераллурид 322
Меретоксиллин 322
Мерказолил, см. 2-Меркапто-4-пропил-
амидазол
Меркаптобензимидазолы 601
2-Меркапто-4-пропиламидазол 366
Меркардон 322
Меркугидрин 322
Меркузал, см. Меркурии
Меркуматилин 322
Меркупурин 322
Меркурии 322
Меркурозал 494
652
Предметный указатель
Меркурсукципимид 493
Мескалин 193, 198, 368
производные 368
Местибол 435
Метадрен 193, 195
Метахолинхлорид 234
Метацетин 124, 127
Метедрин 201
Метелоидин 254
Метергин 216
Метикаин 80
N-Метилаланин 39
Метилацетилхолинхлорид, см. Метахолин-
хлорид
Метилвалерилмочевина 62
Метилгидантоии 313
7-Метил-7-диэтил аминометилендиоксибен-
зол 219
Метиленовый голубой 472, 473
N-Метилморфинан 153
З-Метил-1-нафтол 332
производные 332
Метилпаракоиилтропин 257
Метилсалицилат 134, 138
Метилсульфазин, см. Сульфамеразин
Метилтестостерон 422
Метилтиоурацил 365
Метилтиофеп 44
Метилтрополон 465
Метилуретан 62
Метилфенацетиц 126
3-(2-Метилфенокси)пропандиол-1,2, см. Ме-
фенезин
Метилхлороформ 67
1Ч-Метил-бис-(р-хлорэтил)амин 370
р-Метилхолин 235
N-Метилцеф ’.длин 587
N-Метилэметин 587
Метионин 32
Метод Бернтсена 586
Винна и Брука 596
«глубинной культуры» 641
Кижнера — Вольфа 146, 444, 445
Клайзена 339, 340
Пехмана 148
Пипна 262
Преображенского 238
Пристли и Мопсса 204
Рида 107
Розенмунда 198, 207
Ружички 418, 419
Метопон 150—152
А-Метоптерин 390
Мефенезин 251, 252
Мефентермин 193, 200
Мехолинхлорид, см. Метахолинхлорид
Мехолилхлорид, см. Метахолинхлорид
Миапезин, см. Мефенезин
Миарсенол, см. Миосальварсан
Мидриаз 71
Микомицин 624
Миланол 518
Милибис 593
Минтакол 233
Миоинозитол 392
Миотин 229
Миосальварсан 512
Мирацил 5)2, 596
Мицины 623—638
Молекулярный вес, влияние на свойства 54
Моноацетин 62
Монокаии 80
Моранил 557
Морфаны 155
Морфин 9, 22, 52, 143—150, 152
аналоги 151—167
антагонисты 167
производные 148—151
синергисты 167
Мочевина 311, 312
производные 96—98, 312, 552, 557
Мускарин 237
Мышьяк И—28
соединения 54, 253, 497—514, 595
спириллоцидпые соединения 11
Мышьяковистый ангидрид 497
Наперстянка 9
Нарколан, см. Авертин
Нарконумал 99
Наркотики, общие 57—68
Наркотин 144, 262
Нарцеин 144
Настойка иода 456
Натрий антимонилтиогликолевый
гипохлорит 453, 454
глутамат 346
нитропруссид 42, 51
платиноцианид 42
Нафталин 29, 44
Нафтол желтый 52
Нафтолсалол 139
0-Нафтол 576
Нафтолы 29
N '-(3-Нафтохинонил)сульфаниламид 484
Нейрин 54
Некатол 193
Нембутал, см. Пентабарбитон
Немотин 634
Ненасыщенность, влияние на свойства 53,
54
Неоантерган 276—278
Неогетрамин 277, 278
Неодикумарин, см. Тромексан
Неоинакосм, см. Уроселектан В
Неокардил 519
Неомицин 624, 634
Неонал 99
Неорганические элементы 42, 43
Неосальварсан 512
Неосинефрин, см. Адреанол и артеренол
Неоспиран 182
Неостерон 422
Неостибасан 595
Неостигмин, см. Тростигмин
Неотропин 472
Неотропсин 634
Неоулирон 484
Неоцинхофен 129
Нетамин 200
Неуродин 127
Ниваквин, см. Хлороквин
Нидразид, см. Изониазид
Низентил 165
Низин 634
Никетамид 39, 181, 182
Никотин 12, 55, 248
Предметный указатель
653-
Никотинамид 39, 392—394
Нильские голубые А и В 367
Нирванин 77
Нирванол 107, 285, 286
Нитрилы 43, 51
Нитриты органические 291, 292
Нитробензол 28, 37, 44
Нитроглицерин 49, 292
З-Нитро-6-н-пропоксианилин 86
Нитросоединения, алифатические 50
ароматические 50, 52, 345
Нитротиофен 37, 44
п-Нитрофенол 28
Новазурол 322, 494
Новальгин 119
Новарсеиол, см. Неосальварсан
Новатофан, см. Атофан-К
Новатрин 257
Новобиоцин 634
Новокаин, см. Прокаин
Новонал 95
Новурит, см. Салирган
Нозофен 459
Нокардамин 635
Ноктал 100
О-о-Нонилгармин 588
Норадреналин 187, 188
Норатропин 254
Hop-Z-гиосциамин 254
Нордезтиобиотин 36
Норсульфазол, см. Сульфатиазол
d, Z-Норэзертерол 227
изомеры 228
Норэпинефрин, см. Артеренол
Норэфедрин 193, 200
Нотатин 635
Нуперкаин 84
Ньюцезол 344
Окерсин 343, 344
таннат 344
Окисление 25—28
Оксамицин 624, 626
Оксиантрахиноны 348—350
производные 350
Оксибензилпенициллин 614, 640
Оксибензопирен 26
Оксикаин 80
Оксикофеин 47
4-Оксикумарин, производные 329
Оксинаркотин 144
п-Оксинорэфедрин 193, 203, 204
Оксистрептомицин 621 '
Окситетрациклин, см. Террамицин
Окситоцин 426
п-Оксифениларсеноксид 503
п-Оксифенилэтиламины 203, 205
Оксихлороквин 538
З-Оксицинхофен 129
<в-Оксиэмодин 627
N'-P-Оксиэтилсульфаниламид 483
Октаверин 267
Октрит 291
Опий, алкалоиды 143, 144
Оптохин 529
Органотропность 469
Орнитин 32
Орсалин 505
Ортал, см. Гексетал
Ортоксин 194, 203
Ортоформ 76
Осарсол, см. Спироцид
Основание
азотсодержащие 248
аммониевые четвертичные 12, 15, 20,
43, 54, 248, 249
арсониевые 43
стибопиевые 43
фосфониевые 43
Отривин 208
Паватрин 260
Палюдрин 542, 543
Памаквии 533, 534, 542
Пантезин 80
Пантоилтаурамид 546
Пантоилтаурин 37, 395
Пантокаин 80
Пантопак 336
Папаверин 144, 156, 262—268
Паральдегид 91
Паратион 233
Парволин 54
Пардинон, см. З-Фтортиразин
Паредрин 194, 207, 208
Паредринол 194, 208
Парпанит 252
Патент синий 470, 471
Патулин, см. Клавиформин
Пеллидол 471
Пельтьерин 585
Пениллоаты 615
Пенициллазы 640
Пенициллин 613—619, 642
Пенициллин F 613
Пеницилламин 614
Пенициллин I, см. Д2-Пентенилпенициллин
II, см. Бензилпенициллин
III, см. п-Оксибензилпенициллин
IV, см. н-Гептилпепициллин
V, см. Феноксиметилпенициллин
Пенициллоальдегиды 614, 615
Пептаквин 534
Пентамидин 545, 562
Пентанон-3 91
Д2-Пентенилпенициллин 613
Пентобарбитон 100
Пентонал 100, 103, 104
Перабродил 338, 339
Первитин 194, 201
Перонин 148
Перпарин 267
Перпектон 100
Перседон 96
Перфепазин 111
Петидин 22, 161, 163—167
аналоги 165—167
Пикротин 178
Пикротоксинпн 178
Пикротоксин 178
Пилокарпин 12, 54, 238, 239
Пинакон 28
Пиоцианин 613, 635
а-(2-Пиперидил)-4-хинолинкарбинол 531
Пиперокаин 81
Пиперотезин 81
Пипрадол 110
654
Предметный указатель
М,М'-(2-Пиразил)пиперазин 140
Пирамеин 177
Пирамидон (см. также амидопирин) 177
Пираминал 104, 177
Пирантин 127
Пирибензамин 278
Пиридазоны 121
N’-Пиридилсульфаниламид 485
Пиридин 30, 33, 39, 54
Пиридиум 471, 479
производные 471, 472
Пиридоксин 395, 397
Пиридонарсенобензол, производные 513
Пиридоны 108
Пиразолоны 118—121
Пиримидины 314—316, 568—570
Пиритиамин 37
Пирогаллол 29
Пирокатехины 29, 45, 188
алкилированные 462
Пиррол 44
Плаквенил 538, 539
Подофиллотоксин 369
Поливинилпироллидон 333, 334
Полиглюкин, см. Декстран
Полимиксины 635
Полипептин 636
Полипиридиллы 584
Пороговые концентрации наркотиков 61
Преднизолон 449
Преднизон 449
Привин 208, 209
Примидон 287
Присколин 208, 209, 223
Проактиномицин 636
Пробарбитал, см. Ипрал
Провидоформ 456
Прогванил, см. Палюдрин
Прогестерон 423—426, 438—442
производные 441
Продигиозин 636
Прозерин, см. Физостигмин или простиг-
мин
Прокаин 39, 69, 78—80
аналоги 81
Проклорперазин 111
Пролактин 426
d-Пролин 215
Промазин 111
Промизол 366, 367, 489, 603, 604
Промин 489, 603
Проминал 100
Пронтальбин, см. Пронтозил белый
Пронтозил белый 479, 482
красный 477—479
Пропадрин, см. Норэфедрин
Пропамидин 562
н-Пропилтиоурацил 365
Пропилфенацетин 127
Пропонал 100
Просимпал 219
Простигмин 35, 226, 229—232
аминоксид 231
Протоанемонин 636
Протозал 138
Профлавин 474
Псевдокодеин 152
Псевдотропин 255
Пургатин 350
Пурины 316—320
Пуромицин 624—626
Пурпурин 350
Растворимость 18
Расщепление 30
Реакция Бухерера 286
Дильса — Альдера 446, 447
Галлагера 446
Гофмана 201, 202
Лейкарта 236
Мапниха 191, 192, 591
Ревень 349
Резохин 536
Резорцин 29, 462
диметиловый эфир 45
Резерпин 109, 307—309
аналоги 109
Рейн 349
Ректцдон, см. Сигмодал
Репокаин 80
Рибофлавин 398—400
аналоги 400
Риванол 367, 475
Римифон, см. Изониазид
Родилон 603
Родомицетин 637
Родомицин 624
Розеопурпурин, см. Карвиолин
Ртуть, соединения 492—496
хлористая 42
Рубиазол, см. Пронтозил красный
Руоцид 586
Рутин 321, 406, 407
Рутонал 100
Сакбисмут 518
Салацетол 138
Салетил 134
Салиментол, см. Салит
Салирган 323
Салит 134, 139
Салициламид 134, 139
Салицилаты 140
Салицилдифенетидид 134
Салицилфенетидид 135
Салицин 131
Салол 135, 136, 137
Салолы истинные 139, 140
частичные 136—139
Салосепт 478, 479
Салофен 135, 139
Салохинин 527
Сальварсан И, 492, 498, 511—513
Сандоптал 100
Санокризин 497, 601
Сантонин 579, 581
Сафрол 54
Свертывание крови 325
Секонал 100
Септазин 482
Сергозин, см. Абродил
Серениум 471
Сероден, см. Тиаацетазон
Сестрой 268
Сигмодал 100
Предметный указатель
655'
Симпатии 195, 196, 225
Симпатол 194, 203, 204
Сиигексил 179, 183
Синефрин (см. также Симпатол) 21
Синопен 278
Синталин 245, 561
Синталлин 129
Синтезы
Бергера — Уалпола 205, 206
Дебнера — Миллера 558, 559
Доддса 419
Каррера и Энгстера 383, 384
Кольбе 132, 135, 136
Мерка 446—448
Робинсона 255
Скраупа 115
Тодда 178, 179
Траубе 319
Фурно — Канас 199
Синтомицин 622
Симтропан 258
Синфлавин 474
Синестрол, см. Гексестрол
Сиостеран 592
Систоген, см. Тирамин
Скарлет красный 471
Скиодан, см. Абродил
Собисминол 518
Соварсеп 509
Совкаин, см. Нуперкаин
Созоидол 459
Соединения
«Байер 205» 552—557, 561, 569
«Байер 7602» 568, 569
фенантреновые 157
фосфорорганические 232, 233, 253
«Фурно 309», см. препарат «Байер
205»
четвертичные 467—468
элементоорганические 492—521
«528» 570
«3697 RP», см. Флакседил
«М8Ъ» 517
«WIN 2747» 250
«W.C. 37» 517
«RP 2325» 277
«Std 386 В» 517
«S. и P. 36» 557
Соладинин 300
производные 300—302
Соларсон 499
Солюсептазин 482
Сонерил 100
Сонтоквин 538
Спазмовитин, см. Тразентин
Спинулозин 637
Спироизокумароны 156, 157
Спиросал 135, 138
Спироцид 586
Спирты
алилловый 53
бензиловые, а-замещенные 578
бензиловый 69
вторичные 27, 28
многоатомные 28, 60
первичные 27, 28
пропиловый 53
третичные 27
этиловый 48
Споринья 214
алкалоиды 215
аналоги 215—223
Средства
антитиреоидные 362—367
диагностические 335—340
мочегонные 311—324
— ртутные 321—323
противогельминтные 574—600
противоглистные 574—587
противолепрозные 608—610
противомалярийные 522—548
противопоносные 355—356
противорвотные 347
противотуберкулезные 601—608
рвотные 345—347
сердечно-сосудистые 290—310
слабительные 347—351
спазмолитические 254—262
Стереохимия 21
Стибамин 516, 595
Стибацетин 516
Стибосан 516
Стигминен 232
Стилбамидин 562—564
Стильбестрол 15, 16, 434—437
Стирилхинолины 557—561
Стифнон, см. Адреналон
Стоваин 39, 81, 83
Стоварсол 504
Стрептидин 619, 620
Стрептоза 720
Стрептолизин, см. Пронтозил белый
Стрептомицин 619—621
Стрептотрицин 637
Стрептоцид белый, см. Пронтозил белый
Стрептоцид красный, см. Пронтозил крас-
ный
Стрихнин 170—174, 248, 343
Стробистол 518
Строфантозид К 295
Субтилины 637
Сулема 493
Сульгин, см. Сульфагуанидин
Сульфагуанидин 487
Сульфагуаницил, см. Сульфагуанидии
Сульфадиазин 486, 546
Сульфадимезин, см. Сульфаметазин
Сульфазин, см. Сульфадиазин
Сульфазол, см. Ультрасептил
Сульфамид EOS 481
Сульфамиды, см. Сульфаниламиды
Сульфамеразин 486
Сульфаметазин 486
Сульфаминодиметилпиразолонмеркургид-
роксид 494, 495
Сульфаниламид, см. Пронтозил белый
Сульфаниламидотиадиазол 606
Сульфаниламиды 11, 32—34, 477—491,
586, 587
Сульфапиразин 486
Сульфапиридин 486
Сульфасуксидин, см. Сульфасукцидин
Сульфасукцидин 487
Сульфаталидин, см. Сульфафталидин
Сульфатиазол 486
Сульфафталидин 487
Сульфахиноксалин 487
Сульфацил, см. Альбуцид
656
Предметный указатель
Сульфотрин 603, 605
Сульфидин, см. N'-Пиридилсульфаниламид
Сульфизоксазол, см. Гантризил
Сульфонал 10, 62, 91, 93
Сульфоны 46, 91—94, 603
Супрареналин, см. Адреналин
Суприфен 194, 203, 204
Сурамин 16, 17, 46, 552—557
Сурин 350
Суритал 100
Сурфатезин 81
Сурфен 569
Сурьма, препараты 253, 497, 498, 514—
517, 595, 596
Сцилларен А 294, 299
Сциллирозид 295
Талендрои, см. Сульфафталидин
Тастромип 218
Твин-80, 602
ТЕАБ, см. Этамон
Тебаин 144, 145, 248
Темагип 119
Тенебрил 336
Тенилен 278
Теобромин 316, 319, 320
препараты 320
Теория
Бальони 63
Вудса 34
корреляции 19
Овертона — Мейера 61, 62
Теофиллин 176, 177, 316—320
препараты 320
Теребилтропин 257
Теридакс, см. Урокон
Термодин 126, 127
Террамицин 624, 625
Тест Райдела — Уокера 453
Тестостерон 418—423
Тетамон-И, см. Этамон
Тетра-н-амилдиамипо-м-деканон 589
Тетрагидродезоксиморфин 152
Тетрагидроканнабинол 178, 179
Тетрагидро-0-пафтиламин 51
Тетрагидрохинолин 29
Тетраиодпирол, см. Иодол
Тетраиодфенолфталеии 338
Тетрациклин 624, 625
Тетраэтилпирофосфат 233
Тетронал 62, 92
Тетрофан 131
Тетурам, см. Антабус
Тиаацетазон 606
Тиазины 472—475
Тиазол 33, 39, 87
2-Тиазолидинтионы 366
Тиазолидоны 108
Тиазолины 87
Тиамин 400—403
Тибатин 603
Тибион 140
Тиенилаланин 38
Тиматол 139
Тимацетин 126
Тимегол 495
Тимол 29, 460, 576, 578
Тиобарбитал 365
Тиобарбитон 365
Тиобисминол 518
Тиогидантоины 365, 366
Тиоверонал 365
Тиокаин 80
Тиоксантоны 592
Тиомерин 323
Тиомочевина 364
производные 364—366
Тиопаркон 100, 104
Тиопентал, см. Пентонал
Тиопентон, см. Пентонал
Тиопропазат 111
Тиосемикарбазоны 606
Тиоурацил 364
производные 364, 365
Тиофен 37—39, 44
Тирамин 194, 205, 206
Тираминоксидаза 35
Тирозин 35. 52, 53, 197, 205
Тироксин 358—362
дииодоксифениловый эфир 362
Тиротрицин, см. Грамицидин
Тироцидин, см. Грамицидин
Тиэтамил 100, 104
Токоферолы 409—411
а- 410
Р- 411
у- 411
модифицированные 411
Токсилан 494
Токсиферины 243
Толизин, см. Неоцинхофен
Толсерам 251
Толсерол, см. Мефенезин
Толуол 29, 44
Томорин 329
Тонзиламин, см. Неогетрамин
Торий, окись 335
Тразентип 260
аналоги 261
Транквилизаторы 108
алкилендиоловые 109
дифенилметановые 110
фенолтиазиновые 110
Трепарсол 504
Триазинобензпиридазин 218
Триацетил глицерин 47
Триацетилдиоксидифенилизатин 353
Триацетин 62
Тригонеллин 393
Тридоин 288
аналоги 288
Трпиодокрезол 459
Тромексан 328
Триметиламии 29, 45
Триметин, см. Тридоин
Тринотраст, см. Урокон
Триодан 337, 338
Трионал 62, 92—94
Трипановый красный 550, 551
синий 551
Трипаноцидные вещества 549—573
Трипарсамид 557, 570, 571
Трипафлавин 367, 557
Трисалицин 135
Трисульфаниламид 483
Трифал 496
Трифенилфосфат 139
Предметный указатель
657
Трифенин 127
2,4,6-Трихлорфенол 463
Три-((3-хлорэтил)амин 370
Трихлорэтилен 67
Триэтиламмониевые соли 248
Троксидон, см. Тридоин
Тромбодин 330
Тропеины 254—262
Тропин 71, 254, 255
Тропококаин 71
Труксиллин 70
Тубазид, см. Изониазид
Тубарин, см. d-Туб окураринхлорид
<7-Тубокураринхлорид 242—244, 250, 251
Туйон 180
Тутокаин 80
Углеводороды
алифатические 26, 44, 60
ароматические 26, 44, 372—374
ненасыщенные 44
хлорзамещенные 48, 61, 65—67
Улирон 484
Улирон-С 484
Ульмарин 135
Ультрасептил 486
Урацил 315
производные 315, 316
Уреа-астибамин 517
Уреа-стибол 517
Уреиды 311, 312
Уретамин, см. Тирамин '
Уретан 50, 94, 312
аналоги 94, 95, 82, 83
Урографин 338
Урокан 337
Уроселектан 339
Уроселектан В 339, 340
Уросульфан, см. Эувернил
Уротропин, см. Гексамин
Урушиол 462
Фантан 129
Фаулеров раствор 497
Фебрифугин 523, 524
Федразин 208, 209
Фезин 126
Фенадом, см. Амидон
Фенамин, см. Амфетамин и бензедрин
Фенантридин, производные 565—568
Фенантрон 434
Фенацетин 39, 124—127, 177
Фенерган ПО, 279, 280, 347
аналоги 280
Феиетидин, производные 126, 127
1-Фенетил-6,7-диоксиизохинолин 346
Фенетол 29
Фенидиумхлорид 566
Фенилаланин 38, 215
Фениламинометилциклогексаны 158. 159
у-Фенилбутиролактоны 581
Фенилгидразин 29, 115
производные 121, 122
Фенилдекагидроизохинолины 155, 156
2'-Фенилдигидроцинхонин 530
Фенилдиметилпиразолон 46
Фенилендиамины 51
Фенилиндандион 328, 329
Фенилмеркурацетат 493, 494
Фенилмеркурборат 494
Фенилмеркурсалицилаты 493, 494
Фенилметилпиразолон 46
Фенилнантотенон 546
Фенилпиперидин, производные 163—167
Фенилтолоксамин 110
Фенилуретан 124, 127
производные 127
Фенилэтиламин 39, 205, 214
производные 192, 209
бнс-Фенилэтиламин, производные 158, 160,
268, 269
п-Фенилэтилмочевина 46
Фенитоин 287
производные 287
Феницин 637
Фенобарбитон 98, 100, 102, 285
производные 285
Фенокгур, см. Фенотиазин
Фенокол 126
Феноксиметилпенициллин 613, 617, 618
Фенол 29, 47, 52, 460
Фенолфталеин 351
производные 351—354
Фенолы 460—467, 576—579
алкилированные 461
галогенированные 463, 464
Фенотиазин 29, 586
производные 279, 280
Фенурон 285
Ферментация, процесс 642, 643
Феррицианид 39, 42
Ферроцианид 39, 42, 51
Физостигмин 35, 226—228, 243
Физостигмол 229
Фиолетовый кристаллический 469, 470
производные 470
Фитин 584
Флавоны 320, 321, 474
Флавопурпурин 350
Флакседил 244
Флороглюцин 29
Флуорен 374
Флуотан 67
Фолликулин, см. Эстрон
Фолькодин 148
Фонтамид, см. Бадионал
Формальдегид 466
полимерные формы 466
производные 466
Формаминт 466
Фосфакол, см. Минтакол
Франгула-эмодин 348
Фталид 581
Фталозол, см. Сульфафталидин
9а-Фторгидрокортизон 449
9а-Фторкортизон 449
З-Фтортирозин 362, 363
Фуадин 514
Фумагиллин 593, 638
Фумигатин 638
Фумигации 638
Фурметид 236
Хартреузин 623
Хеморецепторы И
f58
Предметный указатель
Хинафтол 528
Хинидин 525
Хинин 10, 29, 114, 115, 177, 343, 523—528,
530, 531
производные 525—535
Хининовый эквивалент 532, 546
Хинолин 29, 30, 114
производные 84, 85, 114, 115, 128—
131, 568—570, 591—593, 597
о-Хинон 35
производные 350
Хинотоксин 525
Хинофенин 527
Хиноформ 528
Хинутрин 218
Хлораль 62, 66, 90
Хлоралоза 68
Хлорамины 454, 455
Хлорамфеникол 621—623
Хлорбензол 44
5-Хлор-2-гексилфенол 577
5-Хлор-2-гептилфенол 577
Хлородин, см. Дараприм
Хлористый метил 66
Хлористый метилен 66, 67
Хлористый этил 67
Хлоркарвакрол 577
Хлор-.и-крезол 463
Хлор-.и-ксилол 463
2-Хлормеркур-4-нитрофенол 495
Хлормеродин 322
Хлорная известь 453
Хлороквин 538, 539, 542
Хлоромицетин, см. Хлорамфеникол
Хлорорафин 638
Хлоротен 278
Хлоротрианизен 435
Хлороформ 44, 60, 63, 65, 66
Хлорпромазин 111
Хлортетрациклин 623, 625
Хлорхинолины 536—539
бмс-р-Хлорэтилсульфид 54
Хлорэтон 69
Холантрен 374
Холестан 417
Холестанол 417, 418
Холин 32, 54, 234
Холинбромид 234
Холинхлорид 234
Холинэстераза 34, 35, 177, 225, 231
ингибиторы 226—233
Хризен 373, 434
Хроманоны 597
Цевин 302, 303
Цефалоспорин 638
Цефарантин 601
Цефаэлин 587, 589
Цефирол 467
Цианамид 50
Цианацетгидразин 597
Цианины 595, 596
Цианоген 51
Цианокобаламин 389, 390
Цибазол, см. Сульфатиэзол
Циклаин 80
Циклитон 181
Циклобарбитон 100
Циклобис 518
Циклогексан 44
Циклонал, см. Гексобарбитои
Циклопал 101
Циклоприн 603
Циклопропан 60, 64
производные 64
Циклоформ 78
Цинодонтин 627
Циномель 361
Цинхоамин 526
Цинхозал 130
Цинхонидин 525
Цинхонин 524, 525, 527
Цинхотокеин 525
Цинхофен 39, 128, 130
аналоги 129—131
Циркулин 638
Цистеин 32
Цитринин 633
Чан-су 298, 299
Чань-шань 10, 523
Четыреххлористый углерод 66
Эбезал 497
Эвипан, см. Гексобарбитои
Эгрессин 578
Эзофан 130
Экболин 204
Эквиленин 424, 425
Эквилин 424, 425
Экгонин 76, 71
производные 53
Экзальгин 123
Эккаин 76
Эксодин 350
Эксподин 350
Эларсон 499
Эластонон, см. Амфетамин
Эльдорал 98, 101
Эмбиал 518
Эмбисин, см. М-Метил-бмс-(Р-хлоратил)
амин
Эметин 347, 587—590
Эмодин 348, 349
Эндиодин 237
Эндохин 536
Энергия связи 22
Энниатин А 639
Эпанутин 108, 286
Эпинефрин, см. Адреналин
Эпинин 194, 197
Эпитестостерон 422
Эпихолестанол 417, 418
Эпоксиатропин 255
Эрвазин 135
Эргин 214
Эргозин 215
Эргозипин 215
Эргокристин 215
Эргокристинин 215
Эргометрин 215, 216
Эргостерин 407, 408
Эрготамин 215, 217
Эрготаминин 215
Эрготин 214
Предметный указатель
659>
ф-Эрготинин 214, 215
Эрготоксин 215, 217
Эритриттетранитрат 49
Эритроглауцин 627
Эритромицин 624, 625
Эрихон 130
Эрицин, см. Мезотан
Эсидрон 322
Эсмодил 237
Эстрадиол 423—426
Эстриол 423—425
Эстрогены 417, 423—421
природные 425
синтетические 431—436
Эстрон 15, 16, 423—425, 429, 430
Этаминал, см. Пентобарбитон
Этамон 248, 249
N-Этилаланин 39
Этилбензол 27
Этилдигидроморфинон 152
Этилен 63, 64
Этиленгликол 47
Этилендиамины 277
Этилендисульфон 91
Этиленимины 370
Этилморфин, см. Диоиин
Этилпиперат 321
N-Этилсульфаниламид 483
Этилтестостерон 422
Этилфенацетин 126
Этилэстрадиол 431
17а-Этинил-17-окси-Д5 До-эстренон-3 442
Этоксикофеин 45, 48
Этхлорвинол 109
Эувернил 483
Эукаин
а 12, 39, 74
Р 75
Эукупин 529
Эунарком 101
Эупаверин 263
аналоги 265, 266
Эупад 454
Эупирин 126
Эуфорен 458
Эуфорин, см. Фенилуретан
Эуфтальмин 75
Эуфхинин 528
Эфедрин 9, 194, 199, 200
Эфетонал 194
Эфиры глицерина 251, 254
дивиниловый 65
диизопропил овый 232
диэтиламиноэтил овый-4-аллил-2,6-ди-
метоксифенола 218
метилпропиловый 64
этилвиниловый 65
этиловый 45, 60
Эффортил 194, 203
Юглон 350
Яваницин 639
Яды жаб 298—300
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие ........................................................... 5
Предисловие авторов ................................................... 7
Глава 1. Введение. Механизм действия лекарственных веществ............. 9
Глава 2. Химические превращения лекарственных веществ в организме ... 24
ГлаваЗ. Строение и действие ............................................ 42
Глава 4. Общие наркотики ........................................... 57
Глава 5. Анестезирующие вещества .<................................. 69
Глава 6. Седативные и снотворные средства . . ...................... 90
Глава 7. Жаропонижающие и аналъгезирующие вещества ................ 114
Глава 8. Аналъгезирующие вещества группы алкалоидов и родственные
соединения........................................................... 143
Глава 9. Аналептики............................................. 170
Гл а в а 10. Синтетические вещества адренергического действия........ 187
Глава 11. Синтетические вещества, вызывающие адренергический блок .... 214
Глава 12. Синтетические вещества холинергического действия .......... 225
Глава 13. Холинолитические вещества.................................. 241
Глава 14. Антигистаминные вещества................................... 273
Глава 13. Противосудорожные средства ................................ 284
Г лав а 16. Средства, действующие на систему кровообращении (сердечно-сосу-
дистые средства) .................................................... 290
Глава 17. Мочегонные средства....................................... 311
Глава 18. Коагулянты, антикоагулянты и «механически» действующие
средства............................................................. 325
Глава 19. Средства, действующие на пищеварительный тракт............ 343
Глава 20. Тироксин, антитиреоидные средства, вещества, препятствующие
клеточному делению, и канцерогенные вещества.............. 358
Глава 21. Витамины.................................................. 377
Глава 22. Гормоны и стероидные вещества...................... 417
Глава 23. Общие антисептики......................................... 453
Глава 24. Сульфамиды ............................................... 477
Глава 25. Элементоорганические соединения........................... 492
Гл а в а 26. Противомалярийные лекарственные вещества................ 522
Гл ава 27. Трипаноцидные вещества .................................. 549
Г.лава28. Противогельминтные и другие противопарааитарные средства . . . 574
Г л а в а 29. Противотуберкулезные и противолепрозпые средства....... 601
Глава 30. Антибиотики................................................ 612
Предметный указатель................................................. 645
Г. Дайсон, II. Мей
ХИМИЯ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Редактор Г. Б- Шкляева
Художник Л. Г. Ларс-кий. Художественный редактор Е. И. Подмарь-кова
Технический редактор А. Г. Резоухова. Корректор А. Ф. Рыбалъчсн-ко
Сдано в производство 16/VIII 1 963 г. Подписанок печати 1 7/1 1 964 г. Бумага 70 X1081/16=20,8
бум. л., 56.8 печ л. Уч -изд. л. 51,1. Изд. № 3/0454. Цена 3 р. 60 к. Зак. 972
(Тсмплан 1964 г. Изд-во «ИЛ» пор. 64)
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»
Москва, 1-й Рижский пер., 2
Московская типография № 16 «Главполиграфпрома» Государственного комитета
Совета Министров СССР по печати
Москва, Трехпрудный пер , 9
СОВЕТСКАЯ
УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА
ДЛЯ ВУЗОВ
SHEBA. SPB.liU/VUZ