Tags: фармакопея   фармакология  

ISBN: 5-225-01845-9

Year: 1990

Text
                    THE INTERNATIONAL PHARMACOPOEIA
THIRD EDITION
PHARMACOPOEA INTERNATIONALE
EDITIO TERTIA
Volume 3 Quality Specifications
WORLD HEALTH ORGANIZATION
GENEVA
1988
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕТЬЕ ИЗДАНИЕ
PHARMACOPOEA INTERNATIONALIS
EDITIO TERTIA
Том 3
Спецификации для контроля качества ф армацевтичееких препаратов *
Выпушено издательством «Медицина» по поручению Министерства здравоохранения Союза Советских Социалистических Республик, которому ВОЗ вверила выпуск данного издания на русском языке

ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
ЖЕНЕВА 1990
Всемирная организация здравоохранения — специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. С помощью этой организации, которая была создана в 1946 г., работники здравоохранения 165 стран обмениваются знаниями и опытом для того, чтобы сделать возможным достижение к 2000 г. такого уровня здоровья всех жителей земли, который позволит им вести полноценную жизнь в социальном и экономическом плане.
Осуществляя прямое техническое сотрудничество с государствами-членами и стимулируя такое сотрудничество между ними, ВОЗ содействует развитию системы всестороннего медико-санитарного обслуживания, профилактике болезней и борьбе с ними улучшению условий окружающей среды, развитию кадров здравоохранения, координации и развитию медико-биологических исследований и изучению служб здравоохранения, а также планированию и осуществлению программ здравоохранения.
Эти широкие сферы приложения усилий ВОЗ охватывают самые разнообразные виды деятельности, такие, как развитие систем первичной медико-санитарной помощи, обслуживающих все население государств-членов; укрепление здоровья матери и ребенка; борьба с недостаточностью питания; борьба с малярией и другими инфекционными болезнями, включая туберкулез и лепру; содействие массовым кампаниям иммунизации против ряда болезней, поддающихся профилактике; повышение уровня психического здоровья; обеспечение населения доброкачественной водой, а также подготовка персонала здравоохранения всех категорий.
Повышение уровня здоровья во всем мире требует международного сотрудничества и в таких областях, как установление международных стандартов для биологических веществ, пестицидов и фармацевтических препаратов; разработка гигиенических критериев состояния окружающей среды; рекомендация международных непатентованных наименований лекарственных средств; применение Международных медико-санитарных правил; пересмотр Международной классификации болезней, травм и причин смерти, а также сбор и распространение данных санитарной статистики.
Более подробная информация о многочисленных аспектах работы ВОЗ представлена в публикациях Организации.
ISBN 5-225-01845-9
ISBN 92 4 154215 2
© World Health Organization 1988
© Всемирная организация здравоохранения, 1990
На публикации Всемирной организации здравоохранения распространяются положения протокола № 2 Всемирной конвенции об охране авторских прав. Заявление о разрешении на перепечатку или перевод публикаций ВОЗ частично или in toto следует направлять в отдел публикаций Всемирной организации здравоохранения, Женева, Швейцария. Всемирная организация здравоохранения охотно удовлетворяет такие просьбы.
Обозначения, используемые в настоящем издании, и приводимые в нем материалы ни в коем случае не выражают мнение Секретариата Всемирной организации здравоохранения о юридическом статусе какой-либо страны, территории, города или района, их правительствах или их государственных границах.
Упоминание некоторых компаний или продукции отдельных изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения отдает им предпочтение по сравнению с другими, не упомянутыми в тексте, или рекомендует их к использованию. Как правило, патентованные наименования выделяются начальными прописными буквами.
М
4107030000—286 --------------КБ—8—37
039(01)—90
СОДЕРЖАНИЕ
Введение .	................... 
Благодарность	..............
Статьи....................................... •	-	
Список реактивов, испытательных и титрованных растворов
Дополнения и исправления к томам 1 и 2
СТАТЬИ (латинские названия)
Aluminii hydroxiduin . .	13
Amikacinum .	17
Ainikacini sulfas ...	19
Amiloridi hydrochloriduni	21
Amodiaquinuni . .	23
Ainphotericinuin В	2;i
Argenti nitras	29
Azathiopriiium	39
Bacitracininn . .	.32
Bacitracinuni zincum	35
Barii sulfas...................... 37
Beclomethasoni dipropionas .	40
Benzathini beiizylpenicilliiium	42
Betamcthasoni valeras	46
Biperidenum....................... 48
Biperideni hydrochloriduni	30
Bleoniycini hydrochloriduin	52
Bleomycini sulfas ...	57
Busulfanuin . .................... 31
Calcii carbonas .	63
Calcii folinas .	.65
Carbainazepinum	67
Carbidopum . .	70
Chlorambuciluni ....	72
Chloraniphenicoli pahnitas . .	74
Chlorhexidini diacetas ....	76
Chlorhexidini dihydrochloriduin	79
Chlortetracyclini hydrochloriduin	31
Cimetidinum	85
Clofaziminum . .	87
Clomifeni citras	39
Colchicinum ....	92
Cyclophosphamidum	94
Cytarabinum . .................... 96
Deferoxainini mesilas ....	98
Dehydroemet ini dihvdrcchlori-duni ....	  100
Dexamethasoni natrii phosphas	Ю2
Dextromethorphani hydrobromi-dum ........	105
Dicloxacillinum natricum . .	107
Diloxanidi furoas................  HO
Dimercaprolum......................H2
Diphenoxylati hydrochloriduin	ИЗ
Dopamini hydrochloriduni . .	115
Doxorubicini hydrochloriduin	47
Doxycyclini hyclas . .	120
Edrophonii chloriduin .	122
Emetini hydrochloriduin .	'24
Ephedrinuni...................... 127
Ephedrini hydrochloriduni	129
Ephedrini sulfas	.131
Ergocalciferoluni	133
Erythromycinum ....	136
Erythromycini ethylsuccinas	'38
Ervthroniycini stearas	140
Ether anaesthesicus .....	143
Ethionamiduni .	145
Ferrosi fumaras.................. 147
"lucytosinum ...	.	150
Fludrocortisoni acetas	132
Fluoresceinum natricum	135
Fluorouracilum ....	158
Gallaniini triethiodidum	161
Gentamicini sulfas	163
Glibenclaniidum.................. 166
Homatropini hydrobromidum	168
Hydralazini hydrochloriduin	168
Hydrocortisoni natrii succinas	172
Hydro.xocobalaminuni ...	174
Hydroxocobalamini chloriduin	178
Hydroxocobalamini sulfas	178
Ipecacuanhae radix	182
Kalii citras ...	.	185
Levonorgestrelum .....	187
Levothyroxinum natricum .	189
Loperamidi hydrochloriduin	192
Magnesii hydroxiduin	194
'lagnesii o.xidum	196
Mebendazolum .	199
'tethotrexatuni ....	201
Methylthioninii chloriduin . .	203
Metoclopramidi hydrochloriduin 206 'letrifonatum . '.................208
6
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Miconazoli nitras .... Naloxoni hydrochloridum . . Natrii calcii edetas . . Natrii citras .
Natrii cromoglicas
Natrii fluoridum
Natrii nitris............
Natrii nitroprussidum Natrii stibogluconas Natrii sulfas .... Natrii sulfas anhydricus Natrii thiosulfas Natrii valproas Neomycini sulfas Neostigmini metilsulfas Nifurtimoxum .... . . Niridazolum ...
Nitrazepamum ...
Nitrofurantoinum .... Noscapinum..................
Noscapini hydrochloridum Nystatinum..................
Oxamniquinum................
Oxytetracyclini dihydras . .
Oxytetracyclini hydrochloridum Paracetamolum . .	. .
Paromomycini sulfas Penicillaminum..............
Pentamidini isetionas Pentamidini mesilas Pethidini hydrochloridum Phytomenadionum .... Pix lithanthracis...........
Praziquantelum..............
Prednisoloni acetas . . Probenecidum ...... Procaini benzylpenicillinum Procarbazini hydrochloridum
210
212
215
217
220
222
224
225
228
230
232
235
237
239
242
245
247
249
251
254
256
258
260
262
266
269
272
274
276
278
280
282
284
285
287
290
292
295
Promethazini hydrochloridum	.	297
Protionamidum...............299
Pyranteli embonas	....	301
Pyrazinamidum .	....	303
Pyrimethaminum..............305
Quinidini sulfas............307
Quinini bisulfas............310
Quinini dihydrochloridum	312
Rifampicinum................315
Salbutamolum................318
Salbutamoli sulfas ....	320
Sennae folium . .	.	.	322
Sennae fructus.............  .	324
Spectinomycini hydrochloridum	327
Spironolactonum.................329
Stibii natrii tartras...........332
Sulfacetamidum..................334
Sulfacetamidum natricum . .	336
Sulfadimidinum..................338
Sulfadimidinum natricum . . .	340
Sulfadoxinum....................343
Sulfasalazinum . .	345
Suraminum natricum ...	348
Suxamethonii chloridum . . .	351
Testosteroni enantas . .	353
Tetracaini hydrochloridum . .	356
Thiamini hydrobromidum	358
Thiamini hydrochloridum . .	360
Thiamini mononitras ....	362
Thioacetazonum..................363
Tiabendazolum...................366
Trihexyphenidyli hydrochloridum	368
Tubocurarini chloridum	369
Verapamili hydrochloridum . .	371
Vincristini sulfas..............374
Warfarinum natricum ....	376
Zinci oxydum....................379
ВВЕДЕНИЕ
Международная фармакопея издается Всемирной организацией здравоохранения в соответствии с резолюцией WHA3.101 Третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения. Информация о публикации первого и второго издания Международной фармакопеи и подготовительной работе к третьему изданию содержится во введениях к томам 1 и 2 третьего издания1 2.
Том 1 третьего издания содержит описание общих методов анализа, а том 2 — спецификации для контроля качества 126 основных лекарственных субстанций. Том 3 является продолжением тома 2 и содержит спецификации для контроля качества остальных 157 субстанций из составленного ВОЗ Примерного списка основных лекарственных средств3, часть из которых ранее не была включена ни в один национальный или международный справочник.
Следующие тома будут содержать стандарты качества широко используемых готовых лекарственных форм, а также вспомогательных фармацевтических средств и упаковочных материалов, необходимых для производства и упаковки этих средств.
В соответствии с упомянутой выше резолюцией Международная фармакопея представляет собой сборник рекомендуемых методов и спецификаций, которые ни в одной стране не имеют юридического статуса, если только он специально не придан им для этой цели соответствующим законодательством. Эти методы и спецификации должны служить справочным материалом, на основании которого в любой стране могут быть разработаны национальные требования. Следует отметить, что обычно качество фармацевтических средств не может определяться только спецификациями и что их производство должно соответствовать Правилам производства и контроля лекарственных средств4.
Многие национальные и региональные фармакопеи все больше полагаются на использование сложных методов анализ^, которые экономят время, но требуют дорогого оборудования и вы-
1 Сборник резолюций и решений Всемирной ассамблеи здравоохранения и Исполнительного комитета, т. 1, 1974.
2 Всемирная организация здравоохранения, Международная фармакопея. 3-е изд. Женева, т. 1, 1981; т. 2, 1983.
3 WHO Technical Report Series, No. 722, 1985.
4 WHO Official Records, No. 226, p. 35 and Annex 12, p. 88 (регулярно пересматривается и переиздается в качестве неопубликованного документа ВОЗ, РНАРМ/82.4).	У
8
ВВЕДЕНИЕ
сококвалифицированного персонала. Поэтому подобные методы непригодны для стран, не обладающих такими ресурсами.
Поскольку Международная фармакопея призвана прежде всего удовлетворять нужды развивающихся стран, в ней приведены проверенные временем простые классические химические методы. Кроме того, выбор методов увязан с рекомендациями ВОЗ, касающимися оборудования для малых и средних лабораторий по контролю качества лекарственных средств’.
Издание Международной фармакопеи помогает, помимо прочего, ускорить принятие фармакопейных стандартов на национальном уровне, так как она способствует полезному обмену опытом между различными странами.
Международная фармакопея дает описание общих методов анализа, которые могут быть применены для оценки не только веществ, включенных в данную фармакопею, но и новых средств, представляемых для регистрации.
Международная фармакопея допускает, где это возможно, некоторую гибкость методов и требований, для того чтобы облегчить их использование в глобальном масштабе. Так, Международная фармакопея в соответствии с некоторыми национальными справочниками допускает применение альтернативных методов для того, чтобы можно было более эффективно использовать аналитическое оборудование и знания экспертов. В некоторые статьи включены альтернативные методы испытаний на подлинность, допускающие использование классических аналитических методов вместо физико-химических тестов, требующих дорогостоящего оборудования. Можно применять и альтернативные методы анализа, пригодность которых ранее была подтверждена путем их сравнения с фармакопейным методом. Однако в случае возникновения разногласий решающими являются только результаты, полученные с помощью метода, описанного в Международной фармакопее.
Общие замечания и методы анализа, включенные в предыдущие тома настоящего издания, применимы и к этому тому.
Как и в томе 2, для веществ, применяемых более чем в одной форме (например, безводной и водной, неинъекционной и стерильной), требования для соответствующих форм объединены в одной статье, но для каждой отдельной формы, как это требуется, приведены отдельные испытания.
Несмотря на вышеупомянутую политику использования классических методов анализа, бывают случаи, когда определенные сложные вещества (например, блеомицины) могут быть адекватно испытаны только с помощью сложного метода, такого как «жидкостная хроматография высокого давления». Поэтому ука
1 Серия технических докладов ВОЗ, № 704, 1986.
ВВЕДЕНИЕ
9
занный метод включен в несколько статей настоящего то.ма. В связи с этим расширенный вариант описания метода, данного в томе 1, включен в дополнения к томам 1 и 2, с. 419—423 В соответствии с последними тенденциями в аналитической терминологии этот метод теперь называется «высокоэффективная жидкостная хроматография».
Статья по празиквантелю, вероятно, потребует дальнейшего пересмотра, так как применяемый для анализа метод спектрофотометрии в инфракрасной области спектра не может считаться подходящим для целей Международной фармакопеи. Тем не менее было решено опубликовать статью в том виде, как она есть, принимая во внимание важность празиквантеля для программ борьбы с шистосомозом в ряде стран и тот факт, что пока ни в одной фармакопее нет официальной статьи по этому веществу. Желательно, чтобы специалисты в этой области обратили внимание на данную статью (которую можно считать временной) с точки зрения разработки альтернативного метода анализа.
Необходима дальнейшая работа по проведению в жизнь рекомендаций, содержащихся в Двадцать девятом докладе Комитета экспертов ВОЗ по спецификациям для фармацевтических препаратов1, которые касаются замены токсичных реагентов и растворителей, применяемых сегодня в некоторых тестах, например ацетата ртути, используемого для неводного титрования гидрохлоридов. Тем не менее во время нескольких неофициальных консультаций было высказано мнение, что при разработке новых тестов с целью замены токсичных веществ наибольшее значение следует придавать точности и достоверности аналитических методов.
В томах 2 и 3 Международной фармакопеи нет статей по медицинским газам, хотя некоторые такие газы включены в разработанный ВОЗ Примерный список основных лекарственных средств (кислород, оксид азота и др.). Причина состоит в том, что в отличие от других лекарственных веществ (в порошках или жидкой форме) газы не могут продаваться или распространяться через систему снабжения фармацевтическими препаратами, не будучи заключены в специальные баллоны. В этом отношении они близки к готовым лекарственным формам и будут описаны вместе с таковыми в следующем томе Международной фармакопеи.
В соответствии с общей аналитической практикой символ специфической экстинкции (Д}°^м) в спектрофотометрических измерениях заменен на символ поглощения (^}°{"м).
1 Серия технических докладов ВОЗ, № 704, 1986.
БЛАГОДАРНОСТЬ
Разработка и пересмотр спецификаций, включенных в том 3 третьего издания, осуществлялись в течение 1980—1985 гг. при содействии членов Консультативной группы экспертов ВОЗ по Международной фармакопее и фармацевтическим препаратам, а также других специалистов.
В подготовке тома 3 участвовали лично или путем переписки следующие специалисты: д-р Н. Y. Aboul-Enein, Drug Development Laboratory, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi Arabia; проф. Э. А. Бабаян, Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники, Министерство здравоохранения, Москва, СССР; г-н J. У. Binka, Medicines Board, Medical and Health Department, Bahjul, Gambia; д-р H. R. Bolliger, F. Hoffmann-La Roch and Co., Basle, Switzerland; г-н J. R. Burianek, State Institute for the Control of Drugs, Prague, Czechoclovakia; д-р D. Cook, Drug Research Laboratories, Ottawa, Ontario, Canada; проф. Y. M. Dessouky, Cairo, Egypt; д-р L.F. Dodson, National Biological Standarts Laboratory, Canberra, Australia; д-р I. Elverdam, Dumex. Copenhagen, Denmark; д-р К- Florey, The Squibb Institute for Medical Research, New Brunswick, NJ, USA; д-р S. Fusari, Warher-Lambert Research Institute, Morris Plains NJ, USA; д-р L. T. Grady The United States Pharmacopeia, Rockville, MD, USA; д-р J. Gutzwiller, F. Hoffmann-La Roche and Co., Basle, Switzerland; д-р S. Haghighi, Food and Drug Control Laboratories, Teheran, Islamic Republic of Iran; д-р A. Haussler, Hoechst AG, Frankfurt, Federal Republic of Germany; г-н A. Holbrook, Imperial Chemical Industries PLC, Macclesfield, England; г-жа S. Johansson, WHO Collaborating Centre for Chemical Reference Substances, Stockholm, Sweden; д-р C. A. Johnson, British Pharmacopoeia Commission, London, England; г-н O. Karlsson, Apothekernes Laboratorium, Oslo, Norway; г-жа P. Kashemsant, Department of Medical Sciences, Ministry of Public Health, Bangkok, Thailand; г-н R. H. King, The United States Pharmacopeia, Rockville, MD, USA; проф. Ю. Ф. Крылов, Государственный научно-исследовательский институт по стандартизации и контролю лекарственных средств, Министерство здравоохранения, Москва, СССР; г-жа Е. Lamsdon, UN Division of Narcotic Drugs, Vienna, Austria; проф. C. L. Lapiere, Institute of Pharmacy University of Liege, Liege, Belgium; проф. J. Laszlov-szky, National Institute of Pharmacy, Budapest, Hungary; д-р J. W. Lightbown, National Institute for Biolgical Standards and Control, Potters Bar, England; д-р К. L. Loening, Chemical Abst-
12
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
rads Service, Columbus, OH, USA; д-р К. Lingner, Ciba-Geiqy AG, Basle, Switzerland; проф. R. Moreau, Rene Descartes University, Paris, France; д-р Ng Tji Lik, Department of Scientific Services, Singapore; проф. E. Nieminen, National Control Laboratory for Medicines, Helsinki, Finland; д-р T. Nonnenmann, F. Hoff-mann-La Roche and Co., Basle, Switzerland; г-н В. Ohrner, WHO Collaborating Centre for Chemical Reference Substances, Stockholm, Sweden; проф. A. A. Olaniyi, Faculty of Pharmacy, University of Ibadan, Nigeria; д-р V. Parrak, Slate Institute for the Control of Drugs, Bratislava, Czechoslovakia; д-р H. Partenheimer, Ciba-Geigy AG, Basle, Switzerland; д-р M. Pesez, Roussel Uclaf SA Romainville, France; проф. S. Philianos, National Pharmacopoeia Commission, Athens, Greece; проф. J. Richter, Institute of Drugs of the German Democratic Republic, Berlin, German Democratic Republic; д-р N. Rofael, National Organization for Drug Control and Research, Cairo, Egypt; д-р S. K. Rov, Central Drugs Laboratory, Calcutta, India; д-р К. Satiadarma, Department of Pharmacy, Institute of Technology, Bandung, Indonesia; д-р P. Sehorn, European Pharmacopoeia Commission, Strasbourg, France; проф. St. Skramovsky, Czechoslovak Pharmacopeia Commission, Prague, Czechoslovakia; проф. С. Д. Соколов. Управление по вндрению новых лекарственных средств и медицинской техники. Министерство здравоохранения, Москва, СССР; д-р I. Suzuki, National Institute of Hygienic Sciences, Tokyo, Japan; проф. Tu Guoshi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Ministry of Health, Bejing, China; д-р V. Usieli, Institute for the Standardization and Control of Pharmaceuticals, Ministry of Health, Jerusalem, Israel; проф. H. Vanderhaeghe, Rega Pharmacheutical Institute, Leuven, Belgium; д-р M. J. Vernengo, WHO/PAHO Drug Quality Project, Rie de Janeiro, Brazil; д-р E. Weisenberg, Institute for the Standardization and Control of Pharmaceuticals, Minstry of Health, Jerusalem, Israel; г-жа M. Westermark, WHO Collaborating Centre for Chemical Reference Substances, Stockholm, Sweden; д-р W. Wie-niawski, Institute of Drug Research and Control, Warsaw, Poland; д-р W. W. Wright, The United States Pharmacopeia, Rockville, MD, USA.
Кроме того, замечания были получены от фармакопейных комитетов ряда стран, национальных институтов по контролю качества лекарственных средств и лабораторий по исследованию лекарственных средств. Всемирная организация здравоохранения пользуется возможностью выразить благодарность всем этим лицам и организациям.
СТАТЬИ
ALUMINII HYDROXIDUM
АЛЮМИНИЯ ГИДРОКСИД
Молекулярная формула. А1(ОН)3.
Относительная молекулярная масса. 78,00.
Химическое наименование. Алюминия гидроксид; per. № CAS 21645—51—2.
Описание. Белый тонкий аморфный порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и этаноле (~750 г/л) ИР; растворим ,в соляной кислоте (~70 г/л) ИР и растворе гидроксида натрия (~80 г/л) ИР.
Категория. Антацид.
Хранение. Алюминия гидроксид следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Алюминия гидроксид содержит не менее 71,9 и не более 94,9% А1(ОН)3.
Подлинность
Растворяют при нагревании 0,10 г испытуемого вещества в 5 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР. К прозрачному раствору добавляют 0,5 г хлорида аммония Р; образуется белый студенистый осадок.
Тяжелые металлы. Для приготовления испытательного раствора 0,5 г вещества растворяют при нагревании в 5 мл уксусной кислоты (~300 г/л) ИР разводят до 10 мл водой и фильтруют. Доводят pH фильтрата до 3—4, разводят до 40 мл водой и перемешивают. Определяют содержание тяжелых металлов методом А, описанным в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 137); не более 60 мкг/г.
Мышьяк. Используют раствор 3,3 г вещества в смеси 20 мл серной кислоты (-—100 г/л) ИР и 35 мл воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 5 мкг/г.
Соли аммония. Помещают 5,0 г вещества в аппарат по перегонке аммиака, добавляют 25 мл раствора гидроксида натрия (~200 г/л) ИР и 200 мл воды, перегоняют около 100 мл, дистиллят собирают в 25 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР. Избы-
16
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ток кислоты титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового красного в этаноле ИР; требуется не менее 22,5 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л).
Хлориды. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 2 мл азотной кислоты (——130 г/л) ИР, кипятят, охлаждают, разводят до 10 мл водой и фильтруют. С 5 мл фильтрата проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 10 мг/г.
Сульфаты. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, кипятят, охлаждают, разводят до 10 мл водой и фильтруют. С фильтратом проводят испытание, какописано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 5 мг/г.
Нейтрализующая способность. Просеивают достаточное количество испытуемого вещества, при необходимости растертого в порошок через сито с отверстиями размером 150 мкм, добавляют 0,50 г вещества к 200 мл соляной кислоты (0,05 моль/л) ТР, предварительно нагретой до 37°C, и непрерывно перемешивают, поддерживая температуру 37°С; pH раствора при 37°C через 10, 15 и 20 мин не менее 1,8, 2,3 и 3,0 соответственно, но никогда не более 4,0. Добавляют 10 мл соляной кислоты (0,5 моль/л) ТР, предварительно нагретой до 37 °C, непрерывно перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру 37 °C. Титруют раствор раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР до pH 3,5. Нейтрализующая способность не менее 83,3% теоретического значения, рассчитанного по формуле (1000) (150—у)/А Х1Рх38,46, где у—количество миллилитров необходимого раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, А — процент А1(ОН)з, полученный при количественном определении, W— количество граммов взятого испытуемого вещества и 38,46 — теоретический эквивалент каждого грамма А1(ОН)з-
Посторонние алкалоиды. pH суспензии испытуемого вещества в воде Р, не содержащей диоксида углерода с концентрацией 0,04 г/мл не более 10,0.
Количественное определение. Проводят реакцию с 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска), как описано в разделе «Комплексонометрическое,, титрование» применительно к алюминию (т. 1, с. 145). Каждый миллилитр раствора эдетата динатрия (0,05 моль/л) ТР соответствует 3,900 мг А1(ОН)3.
АМИКАЦИН
17
AMIKACINUM
Амикацин
Молекулярная формула. C22H43N5O13.
Относительная молекулярная масса. 585,6.
Структурная формула.
h2n-ch2
н но
СН2ОН
Химическое наименование. О-З-амино-З-дезокси-а-п-глюкопирано-зил-(1 4)-О-[6-амино-6-дезокси-а-1>-глюкопиранозил-(1 ->6) ]-А3- (4-амино-ь-2-гидрокспбутирил) -2-дезокси-1.-стрептамин; (S) -О-З-амино-З-дезокси-а-п-глюкопиранозил-(1 -> 6)-О-[6-амино-6-дезокси-а-п-глюкопиранозил-(1 4) ]-Ат'-(4-амино-2-гидроксиок-собутил)-2-дезокси-в-стрептамин; per. № CAS 37517-28-5.
Описание. Белый кристаллический порошок почти без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Амикацин следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Амикацин содержит не менее 900 мкг C22H43N5O13 на миллиграмм в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
*ме-
А. Растворяют 10 мг испытурмого^вещества в 1 мл во^ы, добавляют 1 мл раствора гидроксида
2—286
еткритсго типа „СЬгтябрд о м 2
18
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
шивают, затем добавляют 2 мл раствора нитрата кобальта (II) (10 г/л) ИР; раствор становится фиолетовым.
Б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 3 мл воды и добавляют 4 мл антрона ИР; раствор становится голубовато-фиолетовым.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл и пересчитывают результат на безводное вещество: [сс]^°с= от +97 до +105°.
Сульфатная зола. После прокаливания увлажняют остаток 2 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и примерно 0,2 мл серной кислоты 1760 г/л) ИР; не более 10 мг/л.
Вода. Содержание воды определяют методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не более 85 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в воде Р, свободной от диоксида углерода, с концентрацией 10 мг/мл составляет 9,5—11,5.
Количественное определение. Определение проводят, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или a) Bacillus subtilis (штамм АТСС 6633) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 6,5—6,7, стерильный фосфатный буфер pH 6,0 ИР1, НР2 и ИРЗ, амикацин в соответствующей концентрации (обычно 5—20 мкг/мл) и температуру инкубации 32—35°C, или б) Staphylococcus aureus (штамм АТСС 29737) в качестве тест-организма, ту же культуральную среду и тот же фосфатный буфер, амикацин в соответствующей концентрации (обычно 10 мкг/мл) и ту же температуру инкубации. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 90о мкг/мг в пересчете на безводное вещество.
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
19
AMIKACINI SULFAS
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
Амикацина сульфат (не для инъекций) Амикацина сульфат, стерильный
Молекулярная формула. С22Н4зМ5О13, 2H2SO4.
Относительная молекулярная масса. 781,8. Структурная формула.
Химическое наименование. О-З-амино-З-дезокси-а-г-глюкопирано-зил-(1 -> 4)-О-1б-ам!ино-6-дезокси-а-п-глюкопиранозил-(1->6)-№-(4-амино-ь-2-гидроксибути'рил) -2^дезокси-ь-стрептамина сульфат (1 : 2) (соль); (S)-О-З-амино-З-дезокси-о'-п-глюкопиранозил-(1-> -> 6) -О- [6-амино-6-дезокси-а-п-глюкопиранозил- (1 -> 4) ] -А1- (4-амино-2-гидрокси-1 -оксобутил) -2-дезокси-г-стрептамина сульфат (1:2) (соль); per. № CAS 39831-55-5.
Описание: Белый или желтовато-белый кристаллический порошок почти без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; практически нерастворим в метаноле Р, ацетоне Р, эфире Р и хлороформе Р. Категория. Антибиотик.
Хранение. Амикацина сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре.
Указание на этикетке. Указание «стерильный амикацина сульфат» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному амикацина сульфа
20
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ту, и может быть использовано для парентерального введения или для другого стерильного применения.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Амикацина сульфат содержит не менее 650 МЕ/мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды, добавляют 1 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и перемешивают, затем добавляют 2 мл раствора нитрата кобальта (И) (10 г/л) ИР; появляется фиолетовое окрашивание.
Б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 3 мл воды и до1 бавляют 4 мл антрона ИР; появляется голубовато-фиолетовое окрашивание.
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого веществ а с концентрацией 10 мг/мл и пересчитывают результат на безводное вещество; [а]^>°с= от +69 до +79°.
Сульфатная зола. После прокаливания увлажняют остаток 2 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и примерно 0,2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; не более 10 мг/г.
Вода. Определение проводят, как описано в разделе «Определение воды методом Карла Фишера», метод А (т. 1, с. 155), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не более 50 мг/г.
рн раствора. pH раствора испытуемого вещества в не содержащей диоксида углерода воде Р (концентрация 10 мг/мл) составляет 6,0—7,5.
Количественное определение. Определение проводят, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя a) Bacillus subtilis (штамм АТСС 6633) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 6,5—6,7, стерильный фосфатный буфер pH 6,0 ИР1, ИР2 или ИРЗ, амикацин в соответствующей концентрации (обычно 5—20 МЕ/мл) и температуру инкубации 32—35°C или б) Staphylococcus aureus (штамм АТСС 29737) в качестве тест-организма, ту же культуральную среду и тот же фосфатный буфер, амикацин в соответствующей
АМИЛОРИДА ГИДРОХЛОРИД
21
концентрации (обычно 10 МЕ/мл) и ту же температуру инкубации. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фндуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 650 МЕ/мг в пересчете на безводное вещество.
Дополнительные требования к стерильному амикацина сульфату
Хранение. Стерильный амикацина сульфат следует хранить в герметически укупоренной таре.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего в 1 мл 1,6 мг испытуемого вещества.
Стерильность. Отвечает требованиям, изложенным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172); применяют методику мембранной фильтрации.
AMILORIDI HYDROCHLORIDUM
АМИЛОРИДА ГИДРОХЛОРИД
Амилорида гидрохлорид безводный Амилорида гидрохлорид дигидрат
Молекулярная формула. C6H8C1N7O-HC1 (безводный);
C6H8C1N7O-HC1-2H2O (дигидрат).
Относительная молекулярная масса. 266,1 (безводный); 302,1 (дигидрат).
Структурная формула.
NH
II
CI^^N^^CO—NH—C-NH2
• HCI • nH2O
h2n/’^n-/^nh2
п=0 (безводный) П = 2 (дигидрат)
Химическое наименование. А-амидино-3,5-диамино-6-хлорпира-зинкарбоксамида моногидрохлорид: 3,5-диамино-А-(аминоимино
22
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
метил) -6-хлорпиразинкарбоксамида моногидрохлорид; 3,5-диами-но-6-хлор-Аг-(диаминометилен)пиразинкарбоксамида моногидрохлорид; per. № CAS 2016-88-8 (безводный). А-амидино-3,5-ди-амино-6-хлорпиразинкарбоксамида моногидрохлорида дигидрат; 3,5 - диамино-А- (аминоиминометил) -6-хлорпиразинкарбоксамида моногидрохлорида дигидрат; 3.5-диамино-6-хлор-А- (диаминометилен)-пиразинкарбоксамида моногидрохлорида дигидрат; per. № CAS 17440-83-4 (дигидрат).
Описание. Порошок от бледно-желтого до зеленовато-желтого цвета, 'без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде и этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Диуретик.
Хранение. Амилорида гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Амилорида гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% CeHgClNyO-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и В, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр поглощения соответствует спектру, полученному со стандартным образцом амилорида гидрохлорида СО, или спектру сравнения амилорида гидрохлорида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 5,0 мкг/мл в области от 230 до 380 нм имеет максимум при 285 и 361 нм; показатели поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при максимальной длине волны 285 и 361 нм составляют соответственно 0,28 и 0,31.
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 5 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Определение проводят по методу А, описанному в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), ис-
лмодилхин
2
пользуя около 0,2 г испытуемого вещества; для дигидрата содержание воды не менее НО и не более 130 мг/г.
Свободная кислота. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в смеси 50 мл метанола Р и 50 мл воды, титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически; требуется не более 0,3 мл.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазу— смесь 15 объемов тетрагидрофурана Р и 2 объемов раствора аммиака (~50 г/л) ИР. На пластинку отдельно наносят по 5 мкл каждого из двух растворов в смеси 4 объемов метанола Р и 1 объема хлороформа Р, содержащих А) 0,40 мг испытуемого вещества на 1 мл; Б) 4,0 мкг испытуемого вещества на 1 мл. Вынув пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,45 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 100 мл ледяной уксусной кислоты Р1, 15 мл диоксана Р и 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 28,61 мг CgHgClNyO-НС1.
AMODIAQUINUM
АМОДИАХИН
Молекулярная формула. C20H22CIN3O.
Относительная молекулярная масса. 355,9.
Структурная формула.
24
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. 4-[ (7-хлор-4-хинолил) амино]-ос-(диэтиламино)-О-крезол; 4-[ (7-хлор-4-хинолил) амино]-2-[ (диэтиламино) метил ]фенол; per. № CAS 86-42-0.
Описание. Желтый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в хлороформе Р.
Категория. Противомалярийное средство.
Хранение. Амодиахин следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Амодиахин содержит не менее 97,0 и ие более 103,0% C2CH22CIN3O в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр поглощения соответствует спектру, полученному со стандартным образцом свободного основания амодиахина СО, или спектру сравнения амодиахина.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 1,0 мл воды, добавляют 0,5 мл раствора аммония тиоцианата/кобальта (И) нитрата ИР; образуется зеленый осадок.
В. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/г.
Вода. Определение проводят по методу А, описанному в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,8 г испытуемого вещества; содержание воды не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Определение проводят, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92). Готовят раствор хлороформа, насыщенный аммиаком, путем встряхивания хлороформа Р с аммиаком (~260 г/л) ИР и отделяют слой хлороформа. В качестве сорбента используют силикагель Р2, а в ка
АМФОТЕРИЦИН В
25
честве подвижной фазы — смесь 9 объемов хлороформа, насыщенного аммиаком, и 1 объема безводного этанола Р. Для при-отовления испытательного раствора растворяют 0,15 г испы-!\емого вещества в 10 мл хлороформа, насыщенного аммиаком /раствор А). Для приготовления стандартных растворов помещают в пробирку с притертой пробкой 40 мг амодиахина гидрохлорида СО, добавляют 2,0 мл хлороформа, насыщенного аммиаком, и энергично встряхивают в течение 2 мин. Дают твер-[ым частицам осесть и сливают раствор во вторую пробирку (Б). Разводят 1,0 мл раствора Б до 200 мл хлороформом, насыщенным аммиаком (раствор В). На пластинку наносят отдельно по 10 мкл растворов А, Б и В. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества в достаточном для получения 200 мл раствора количестве соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР; разводят 10,0 мл этого раствора до 1000 мл тем же растворителем. Отдельно готовят стандартный раствор, содержащий 15 мкг амодиахина гидрохлорида СО в 1 мл соляной кислоты (0,1 мэль/л) ТР. Измеряют поглощение сантиметрового слоя обоих растворов при максимуме около 342 нм против контрольной кюветы с соляной кислотой (0,1 моль/л) ТР. Рассчитывают количество в миллиграммах С2эН22С1КзО в испытуемом веществе по формуле (355,9/428,8) (20С) (A„/As), где 355,9 и 428,8—-относительные молекулярные массы амодиахина и безводного амодиахина гидрохлорида соответственно, С—концентрация в микрограммах на миллилитр в пересчете на безводное вещество амодиахина гидрохлорида СО в стандартном растворе и Аи и As— показатели поглощения раствора испытуемого вещества и стандартного раствора соответственно.
AMPHOTERICINUM В
АМФОТЕРИЦИН В
Амфотерицин В для парентерального введения
Молекулярная формула. C47H73NO!7.
Относительная молекулярная масса. 924,1.
6
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Структурная формула.
Химическое наименование. (1/?, 35, 5/?, 6/?, 9/?, II/?, 155, 16/?, 17/?, 185, 19Е, 21Е, 23Е, 25Е, 27Е,29Е,31Е, 33/?, 355,36/?, 37S)-33-[ (3-ам'ино-3,6-дидезокси-р-ь-маннопиранозил) - окси] - 1,3,5,6,9,11, 17,37-октагидрокси-15,16,18-триметил-13-оксо-14,39-диокса-бицик-ло[33.3.1 ] нонатриаконта-19,21,2325,27,29,31-гептаен-36-карбоно-вая кислота; [!/?-(!/?*, 35*, 5/?*, 6/?*, 9/?*, И/?*, 15S*, 16/?*, 17/?*, 185*, 19Е, 21Е, 23Е, 25Е, 27Е, 29Е, 31Е, 33/?*, 355*, 36/?*, 375*) ]-33-[ (3-амино-3,6-дидезокси-(3-1)-маннопираиозил)окси] - 1, 3,5,6,9,11,17,37-октаг.идрокси-15,16, 18-триметил-13-оксо-14,39-ди-оксабицикло[33.3.1]нонатриаконта-19,21,23,25,27,29,31-гептаен-36-карбоновая кислота; (3/?, 5/?, 8/?, 9/?, 115, 13/?, 155, 16/?, 175, 19/?, 345, 35/?, 36/?, 375)-19-(3-амино-3,6-дидезэкси-[3-ь-маннопирано-зилокси)-16-карбокси-3,5,8,9,11,13,15,35-октагидрокси-34,36-диме-тил-13,17-эпокситриаконта-20,22,24,26,28,30,32 - гептаен - 37 - олид; per. № CAS 1397-89-3.
Описание. Желтый пли оранжевый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, этаноле (~750 г/л) ИР, толуоле Р и эфире Р; растворим в 200 частях диметилформамида Р и в 20 частях диметилсульфоксида Р, мало растворим в метаноле Р.
Категория. Противогрибковое средство.
Хранение. Амфотерицин В следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре от 2 до 8 °C.
Указание на этикетке. Указание «Амфотерицин В для парентерального введения» означает, что вещество отвечает -измененным и дополнительным требованиям к амфотерицину В и может быть использовано для парентерального введения.
АМФОТЕРИЦИН В
27
Дополнительная информация. Даже в темноте амфотерицин В постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. В разведенных растворах он чувствителен к действию света и инактивируется „рп низких значениях pH.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Амфотерицин В содержит не менее 750 мкг C47H73NO[7 в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 25 мг испытуемого вещества в 5 мл диметилсульфоксида Р, добавляют достаточное для получения 50 мл раствора количество метанола Р и разводят 2,0 мл этого раствора до 200 мл метанолом Р. Спектр поглощения полученного раствора при наблюдении между 300 нм и 450 нм дает три максимума при длине волны около 362, 381 и 405 нм. Отношение (показателя поглощения слоя в 1 см при 362 нм ,к таковому при 381 нм составляет около 0,6; отношение показателя поглощения при 381 нм к таковому при 405 нм составляет примерно 0,9.
Б. Растворяют около 1 мг испытуемого вещества в 2,0 мл диметилсульфоксида Р и вводят 5 мл фосфорной кислоты (~ 1440 г/л) для образования нижнего слоя; на границе раздела двух жидкостей сразу же образуется голубое кольцо. Перемешшвают две жидкости; появляется интенсивная синяя окраска. Добавляют 15 мл воды и перемешивают; цвет раствора становится бледно-желтым.
Сульфатная зола. Не более 30 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 60°C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт.ст.); потеря составляет не более 50 мг/г.
Содержание тетраенов. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества (точная навеска) в 5 мл диметилсульфоксида Р, добавляют количество метанола Р, достаточное для получения 50 мл раствора; 4 мл этого раствора разводят до 50 мл метанолом Р (раствор А). Для приготовления стандартного раствора аналогичным образом растворяют 0,05 г (точная навеска) амфотерицина В СО вместо испытуемого вещества (раствор Б). Затем готовят раствор 25 мг нистатина СО (точная навеска) в 25 мл диметилсульфоксида Р, добавляют количество метанола Р, достаточное для получения 250 мл раствора; 4 мл этого раствора разводят до 50 мл метанолом Р (раствор В). Измеряют показатели поглощения
28
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
слоя в 1 см растворов А, Б и В при максимумах около 282 и 304 нм, используя в .качестве контроля раствор 5 мл диметилсульфоксида Р, разведенного до 50 мл метанолом Р, 4 мл которого разведены еще раз до 50 мл метанолом Р. Рассчитывают Л-%м растворов А, Б и В при обеих длинах волн и подставляют в следующую формулу: Р4-1000(Б1А2—Б2А|)(В2Б1—В1Б2), где Ai и А2 —	испытуемого вещества при 282 и 304 нм соответ-
ственно, Б| и Б2 — амфотерицина В СО при 282 и 304 нм соответственно, В, и В2—A’j%M нистатина СО при 282 и 304 нм соответственно и F — объявленное содержание тетраенов в амфотерицине В СО; содержание тетраенов в испытуемом веществе не более 150 мг/г.
Количественное определение. Растирают в порошок 0,060 г испытуемого вещества с диметилформамидом Р и добавляют, встряхивая, количество диметилформамида Р, достаточное для получения 100 мл. Разводят 10 мл до 100 мл диметилформамидом Р и проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Saccharomyces cerevisae (штам.м NCTC 10716 или АТСС 9763) в качестве тест-организма, культуральную среду КсЗ с конечным значением pH 6,1, стерильный фосфатный буфер pH 10,5 ИР1, амфотерицин В в соответствующей концентрации (обычно между 0,5 и 10,0 мкг/мл) и температуру инкубации 29—33 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциаль-ный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 750 мкг на 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Измененные и дополнительные требования к амфотерицину В для парентерального введения
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Содержание тетраенов. Не более 100 мг/г.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), путем инъекции кролику на 1 кг массы 0,5 мл раствора (2,0 мг/мл) испытуемого вещества в стерильной воде Р. При испытании температуру 0,6°C заменяют на 1,1 °C, температуру 1,4°C на 3,0°С и температуру 3,7 °C на 8,0 °C.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), вводя перорально 0,4 мл раствора в акации (5 г/л), содержащего количество, соответствующее 50 мг/мл.
СЕРЕБРА НИТРАТ
29
ARGENT1 N1TRAS
СЕРЕБРА НИТРАТ
молекулярная формула. AgNO3.
Относительная молекулярная масса. 169,9.
Химическое наименование. Серебра (1+) нитрат; per. № CAS 7761-88-8.
Описание. Бесцветные или белые кристаллы либо белые цилиндрические палочки без запаха.
Растворимость. Растворим в 0,5 част воды; растворим в этано-;е (~750 г/л) ИР.
Категория. Дезинфицирующее средство.
Хранение. Серебра нитрат следует хранить в плотно укупоренной неметаллической таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте серебра нитрат постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. На свету и в присутствии органических веществ он становится серым или серова-го-черным.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Серебра нитрат содержит не менее 99,0 и не более 100,5% AgNO3.
Подлинность
А.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 1,0 мл воды, добавляют аммиак ( — 100 г/л) ИР по каплям, пока не растворится первоначально образовавшийся осадок; добавляют около 0,1 мл формальдегида ИР и смесь нагревают; на стенках пробирки образуется блестящее металлическое серебро.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 1,0 мл воды и добавляют несколько капель раствора йодида калия (—80 г/л) ИР; образуется осадок кремового цвета, нерастворимый в аммиаке (~ 100 г/л) ИР и азотной кислоте ( — 1000 г/л) ИР.
В.	К 2 мл раствора испытуемого вещества с концентрацией 9,05 г/мл добавляют 2 мл раствора сульфата железа (15 г/л) ИР; он дает характерную для нитратов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 127).
30
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Прозрачность и цвет. Раствор 0,4 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Кислотность или щелочность. Растворяют 0,4 г испытуемого вещества в 10 мл воды; к порции в 2 мл добавляют 0,1 мл раствора бромкрезолового зеленого в этаноле ИР; возникает синее окрашивание. Конторой порции испытательного раствора в 2 мл добавляют 0,1 мл раствора фенолового красного в этаноле ИР; возникает желтое окрашивание.
Посторонние соли. Растворяют 1,2 г испытуемого вещества в 30 мл воды, добавляют 7,5 'мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, энергично встряхивают, нагревают на водяной бане в течение 5 мин и фильтруют. Выпаривают 20 мл фильтрата досуха на водяной бане и высушивают при 105 °C; масса остатка не более 2,0 мг.
Висмут, медь и свинец. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют по каплям аммиак (~ 100 г/л) ИР, пока не растворится первоначально образовавшийся осадок; раствор прозрачен и бесцветен.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл воды, добавляют 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 4 мл раствора железа аммония сульфата (45 г/л) ИР. Титруют раствором аммония тиоцианата (0,1 моль/л) ТР, пока не появится красновато-желтая окраска. Каждый миллилитр'раствора аммония тиоцианата (0,1 моль/л) соответствует 16,99 мг AgNOs.
AZATHIOPRINUM
АЗАТИОПРИН
Молекулярная формула. C9H7N7O2S.
Относительная молекулярная масса. 277,3.
Структурная формула.
АЗАТИОПРИН
31
Химическое наименование. 6-[ (1-метил-4-нитроимидазол-5-ил) тио}пурин; 6-[ (1-метил-4-нитро-1Я-имидазол-5-ил)тио]-1 //-пурин; per. № CAS 446-86-6.
Описание. Бледно-желтый порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; умеренно растворим в разведенных минеральных кислотах; растворим в разведенных растворах щелочных гидроксидов.
Категория. Иммунодепрессивное средство.
Хранение. Азатиоприн следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Азатиоприн разлагается в крепких растворах щелочных гидроксидов. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с азатиоприном следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Азатиоприн содержит не менее 98,0 и не более 101,5% C9H7N7O2S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом азатиэприна СО, или спектру сравнения азатио-прина.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор Б, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор В.
В. Нагревают 20 мг испытуемого вещества со 100 мл воды и фильтруют. К 5 мл фильтрата добавляют 1 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, 10 мг порошка цинка Р и оставляют на 5 мин; раствор становится желтым. Фильтруют, охлаждают на льду, добавляют 0,1 мл раствора нитрита натрия (100 г/л) ИР и 0,1 г сульфаминовой кислоты Р и встряхивают до исчезновения пузырьков. Добавляют 1 мл 2-нафтола ИР1; образуется бледно-розовый осадок.
32
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 105 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или 5 мм рт. ст.) в течение 5 ч; потеря составляет не более 10 мг/г.
Кислотность или щелочность. Встряхивают 0,5 г испытуемого вещества с 25 мл воды в течение 15 мин и фильтруют; к 20 мл фильтрата добавляют 0,15 мл раствора метилового красного в этаноле ИР; требуется не более 0,10 мл соляной кислоты (0,02 моль/л) ИР или 0,10 мл раствора гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР для достижения средней точки индикатора (оранжевый цвет).
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя целлюлозу РЗ (можно использовать и предварительно покрытую пластинку заводского изготовления) и 1 бутанол Р, насыщенный аммиаком (~100 г/л) ИР в качестве подвижной фазы. На пластинку наносят отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов в аммиаке (~100 г/л) ИР, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,15 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,15 мг азатиоприна СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл ди метил форм амид а Р и титруют раствором гидроксида тетрабутиламмония (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически, как описано в разделе «Неводное титрование», метод Б (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр раствора гидроксида тетрабутиламмония (0,1 моль/л) ТР соответствует 27,73 мг C9H7N7O2S.
BACITRACINUM
БАЦИТРАЦИН
Бацитрацин (не для инъекций)
Бацитрацин стерильный
Состав. Бацитрацин — полипептид, образующийся при росте микроорганизма Bacillus subtilis из группы licheniformis. Основными компонентами являются бацитрацин А, В, и В2; per. № CAS 1405-87-4.
БАЦИТРАЦИН
33
Описание. Белый или бледный коричневато-желтый порошок без запаха или с легким характерным запахом.
Растворимость. Легко растворим в воде, метаноле Р и этаноле
।	(~750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р, хлоро-
форме Р и эфире Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Бацитрацин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 15 °C. Если препарат предназначается для парентерального введения, тара должна быть стерильной и предохранять от попадания микроорганизмов.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный бацитрацин» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям к стерильному бацитрацину и может использоваться для парентерального введения или других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Бацитрацин гигроскопичен. Его . растворы быстро разрушаются при комнатной температуре. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
1	ТРЕБОВАНИЯ
| Общее требование. Бацитрацин содержит не менее 55 ME в 1 мг « в пересчете на высушенное вещество.
I
« Подлинность
‘I Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хро-матография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 60 объемов 1-бутанола Р, 10 объемов воды, 6 объемов пиридина Р, 15 объемов ледяной уксусной кислоты Р и 5 объемов этанола (~ 750 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов в растворе эдетата динатрия (10 г/л) ИР, содержащих (А) 6,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 6,3 мг бацитрацина цинка СО в 1 мл. Третье пятно (В) образуется при нанесении на пластинку в одно и то же место по 1 мкл растворов А и Б, причем пятну после нанесения первого раствора дают высохнуть. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, увлажняют смесью трикетопидрендена/пи-ридина/бутанола/ИР и нагревают при ПО °C в течение 10 мин. Дают остыть и оценивают хроматограмму при дневном свете. Пятна, которые дает раствор А, соответствуют по положению, 3—286
34
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
внешнему виду и интенсивности пятнам, которые дает раствор Б. Раствор В дает одно пятно.
Сульфатная зола. Но более 20 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 60СС и пониженном давлении (не выше 0.6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 3 ч; потеря составляет не более 50 мг/г.
pH раствора. Встряхивают 1,0 г испытуемого вещества с 10 мл не содержащей диоксида углерода воды Р; pH составляет 5,5—7,5.
Бацитрацин F и посторонние примеси. Готовят раствор, содержащий 30 мг испытуемого вещества в 100 мл серной кислоты (0,05 моль/л) ТР. Отношение показателя поглощения при 290 нм к таковому при 252 нм не более 0,15.
Количественное определение. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества (точная навеска) в 5 мл воды, добавляют 0,5 мл соляной кислоты (---70 г/л) HP и количество воды, достаточное для получения 100 мл. Оставляют при комнатной температуре на 30 мин и проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Micrococcus luteus (штамм NCTC 7743 или АТСС 10240) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH или 7,0—7,1, или 6,5— 6,6, стерильный фосфатный буфер ИР с pH 7,0 или 6,0, бацитрацин в соответствующей концентрации (обычно I—4 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39°C или 32—35°C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) составляют не менее 95 и не более 105% найденной активности. Верхний фпдуцальный предел ошибки найденной активности (Р = 0,95) не менее 55 МЕ/мг в пересчете на высушенное вещество.
Дополнительные требования к стерильному бацитрацину
Хранение. Стерильный бацитрацин следует хранить в герметически укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 15 °C.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифичеокая токсичность» (т. 1, с. 176), вводя внутривенно 0,5 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащем количество испытуемого вещества, соответствующее 200 МЕ/мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводят .кролику на 1 кт
БАЦИТРАЦИН ЦИНК
35
массы тела 1 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащем 300 МЕ/мл.
Стерильность. Препарат отвечает требованиям, изложенным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172), применяют методику мембранной фильтрации.
BACITRAC1NUM ZINCUM
БАЦИТРАЦИН ЦИНК
Бацитрацин цинк (не для инъекций) Бацитрацин цинк стерильный
Состав. Бацитрацин цинк — это комплекс с цинком бацитрацина, полипептида, продуцируемого при росте микроорганизма Bacillus subtilis из группы licheniformis. Основными компонентами являются бацитрацин А, В, и В2, per. № CAS 1405-89-6.
Описание. Белый или бледный коричневато-желтый порошок без запаха или с легким характерным запахом.
Растворимость. Растворим в 900 частях воды и 500 частях этанола (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в эфире Р, практически нерастворим в хлороформе Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Бацитрацин цинк следует хранить в плотно укупорен-нной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 25°C. Если препарат предназначен для парентерального применения, тара должна быть стерильной и предохранять от попадания микроорганизмов.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный бацитрацин цинк» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному бацитрацину цинку и может быть использовано для других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Бацитрацин цинк гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Бацитрацин цинк содержит не менее 55 ME оацитрацина в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
3'
36
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
А. Проводят испытания, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 60 объемов 1-бутанола Р, 10 объемов воды, 6 объемов пиридина Р, 15 объемов ледяной уксусной кислоты Р и 5 объемов этанола (~750 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 1 .мкл каждого из 2 растворов в растворе эдетата динатрия (10 г/л) ИР, содержащих (А) 6,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 6,0 'мг бацитрацина цинка СО в 1 мл. Третье пятно (В) образуется три нанесении на пластинку в одно и то же место по 1 мкл растворов А и Б, при этом дают пятну высохнуть между нанесением первого и второго раствора. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, увлажняют смесью три1кетогидриндена/пиридина/бутанола ИР и нагревают при ПО °C в течение 10 мин. Дают остыть и оценивают хроматограмму при дневном свете. Пятна, которые дает раствор А, соответствуют по положению, внешнему виду и интенсивности пятнам, которые дает раствор Б. Раствор В дает одно пятно.
Б. Прокаливают 30 мг испытуемого вещества; растворяют половину остатка в 1 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и добавляют 1,0 1МЛ раствора феррицианида калия (45 г/л) ИР; образуется белый осадок. Растворяют вторую половину остатка в 1,0 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР, добавляют 0,05 мл раствора сульфата меди (II) (1 г/л) ИР и 2,0 мл раствора Меркурий тиоцианата аммония ИР; образуется фиолетовый осадок.
Потеря при высушивании. Высушивают при 60°C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 3 ч; потеря не превышает 50 мг/г.
pH раствора. Встряхивают 1,0 г испытуемого вещества с 10 мл не содержащей диоксида углерода воды Р и фильтруют; pH фильтрата 6,0—7,5.
Бацитрацин F и посторонние примеси. Готовят раствор, содержащий 30 мг испытуемого вещества в 100 мл серной кислоты (0,05 моль/л) ТР. Отношение поглощения при 290 нм к таковому при 252 нм не более 0,15.
Цинк. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 5 мл уксусной кислоты (~60 г/л) ИР и добавляют 50 мл воды, 50 мг индикаторной смеси ксиленолового оранжевого Р и количество метен-амина Р, достаточное для получения красного раствора. Добавляют еще 2,0 г метенамина Р и титруют раствором эдетата динатрия (0,01 моль/л) ТР, пока цвет титруемого раствора не изменится на желтый. Каждый миллилитр раствора эдетата ди
БАРИЯ СУЛЬФАТ
37
натрия (0,01 моль/л) ТР соответствует 0,6537 мг Zn; содержание цинка не менее 40 и не более 60 мг/г в пересчете на высушенное вещество.
Количественное определение. Суспендируют 0,05 г испытуемого вещества (точная навеска) в 5 мл воды и добавляют 0,5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и количество воды, достаточное для получения 100 мл. Оставляют при комнатной температуре на 30 мин и проводят испытание, как описано в 'разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Micrococcus luteus (штамм NCTC 7743 или АТСС 10240) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 7,0—7,1 или 6,5—6,6, стерильный фосфатный буфер ИР с pH 7,0 или 6,0, бацитрацин в соответствующей концентрации (обычно 1—4 МЕ/мл), температуру инкубации 35—39 °C или 32—35 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки найденной активности (Р = 0.95) не менее 55 ME бацитрацина в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Дополнительные требования к стерильному бацитрацину цинку
Хранение. Стерильный бацитрацин цинк следует хранить в герметически укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 25 °C.
Стерильность. Отвечает требованиям, изложенным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172), применяют методику мембранной фильтрации. Растворяют испытуемое вещество в растворе пептона (1 г/л) ИР1, к которому предварительно был добавлен эдетат динатрия Р.
BARII SULFAS
БАРИЯ СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. BaSO4.
Относительная молекулярная масса. 233,4.
Химическое наименование. Бария сульфат (1:1); per. К° CAS 7727-43-7.
38
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Описание. Белый тяжелый мелкий порошок, не содержащий крупных частиц, без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде ц органических растворителях; очень мало растворим в кислотах <и растворах щелочных гидроксидов.
Категория. Рентгеноконтрастное вещество.
Хранение. Бария сульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
Дополнительная информация. Бария сульфат склонен к слипанию.
ТРЕБОВАНИЯ
Подлинность
А. Кипятят 0,2 г испытуемого вещества в течение 5 мин в растворе 5,0 г карбоната натрия Р в 5 мл воды, затем добавляют 10 мл воды и фильтруют (осадок оставляют для испытания Б). К 5 мл фильтрата добавляют 5 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР; этот раствор используют в характерной для сульфатов реакции А, описанной в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Б. Промывают осадок, полученный в испытании А, последовательно 3 небольшими порциями воды. К остатку добавляют 5 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР, фильтруют и к фильтрату добавляют 0,3 мл серной кислоты (— 100 г/л) ИР; образуется белый осадок, нерастворимый в растворе гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР.
Седиментация. Помешают 5,0 г испытуемого вещества, предварительно просеянного, в градуированный цилиндр с притертой пробкой, объемом 50 мл, у которого отметка 50 мл находится на высоте 11—14 см от основания. Добавляют количество воды, достаточное для получения 50 мл, встряхивают в течение 5 мин и оставляют на 15 мин; бария сульфат не оседает ниже отметки 15 мл.
Тяжелые металлы. Для приготовления испытательного раствора кипятят 4 г испытуемого вещества с 6 мл уксусной кислоты ( — 60 г/л) РЬ ИР и 44 мл воды в течение 10 мин, фильтруют, дают остыть м разводят до 50 мл водой. Содержание тяжелых металлов определяют в 25 мл фильтрата по методу А, описанному в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 134); не более 10 мкг/г.
БАРИЯ СУЛЬФАТ
39
Мышьяк. Помещают 0,5 г испытуемого вещества в длинногорлую колбу для сжигания, добавляют 30 мл воды и 2 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР, вставляют маленькую воронку в горло колбы и нагревают в наклоненном положении на водяной бане в течение 2 ч. Дают остыть, доводят до первоначального объема водой и фильтруют. Промывают остаток тремя порциями воды по 5 мл, сливают вместе фильтрат и промывную жидкость, добавляют 1 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и выпаривают на водяной бане, до появления белых паров. Растворяют остаток в 10 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР, добавляют 10 мл воды и 'проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 2 мкг/г.
Растворимые соли бария. Кипятят 10 г испытуемого вещества с 20 мл воды и 30 мл уксусной кислоты (~60 г/л) ИР в течение 5 мин, фильтруют, дают остыть и разводят до 50 мл водой. К 10 мл этого раствора добавляют 1 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР, а ко второй порции того же раствора объемом 10 мл добавляют 1 мл воды. При сравнении через 1 ч оба раствора остаются одинаково прозрачными.
Фосфаты. К 1,0 г испытуемого вещества добавляют 3 мл азот пой кислоты (~ 130 г/л) ИР и 7 мл воды и нагревают на водяной бане в течение 5 мин. Фильтруют и разводят фильтрат до 10 мл водой. Добавляют 5 мл раствора молибдата/ванадата аммония ИР и оставляют на 5 мин; образовавшаяся желтая окраска не должна быть интенсивнее окраски эталонного раствора, приготовленного аналогичным образом с использованием 10 мл фосфатного стандарта (5 мкг/мл) ИР.
Окисляемые соединения серы. В течение 30 с встряхивают 1,0 г испытуемого вещества с 5 мл воды и фильтруют. К фильтрату добавляют 0,1 мл крахмала ИР, 0,1 г йодида калия Р, 1 мл свежеприготовленного раствора йодата калия (3,6 мг/л) ИР и 1 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР и хорошо встряхивают; окраска раствора должна быть более интенсивной, чем окраска раствора, приготовленного аналогичным способом, но без йодата калия.
Вещества, растворимые в кислотах. Кипятят в течение 5 мин 5 г испытуемого вещества с 15 мл уксусной кислоты (~300 г/л) ИР и 10 мл воды. Фильтруют, выпаривают фильтрат досуха на водяной бане и высушивают до постоянной массы при 105 °C; масса остатка не более 15 мг.
Потеря при прокаливании. Прокаливают 1,0 г испытуемого вещества при 600 °C; потеря составляет не более 20 мг/г.
Кислотность или щелочность. Нагревают в течение 5 мин на водяной бане 5,0 г испытуемого вещества с 20 мл воды Р, не содержащей диоксида углерода, и фильтруют. К 10 мл фильтрата
40
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
добавляют 0,05 мл раствора бромтимолового синего в этаноле ИР; требуется не более 0,5 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР или 0,5 мл свободного от карбонатов раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР для достижения средней точки индикатора (зеленый цвет).
BECLOMETASON1 DIPROP1ONAS
БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ
Молекулярная формула. C28H37CIO7.
Относительная молекулярная масса. 521,0.
Структурная формула.
Химическое наименование. 9-хлор-110,17,21-тригидрокси-160-ме-тилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-дипропионат; 9-хлор-110-гид-рокси-160-метил-17, 21-бис (1-оксопропокси) прегна-1,4-диеи-З, 20-дион; per. № CAS 5534-09-8.
Описание. Белый или кремовато-белый nopomoiK без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в 60 частях этанола (~750 г/л) ИР и 8 частях хлороформа Р.
Категория. Противоастматическое средство.
Хранение. Беклометазона дипропионат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Беклометазона дипропионат содержит не менее 96,0 и не более 104,0% C28H37CIO7 в пересчете на высушенное вещество.
БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ
41
Подлинность
• Можно применять испытание А или испытание Б.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом беклометазона дипропионата СО, или спектру сравнения беклометазона дипропионата.
Б. Проводят испытание, как описано в (разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента кизельгур PI и смесь 1 объема пропиленгликоля Р и 9 объемов ацетона Р для импрегнирования пластинки путем погружения ее на 5 мл в жидкость. После того как растворитель достигнет высоты по крайней мере 16 см, извлекают пластинку из хроматографической камеры и оставляют ее при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Используют импрегнирован-ную пластинку в течение 2 ч, проводя хроматографию в том же направлении, что и импрегнацию. В качестве подвижной фазы используют смесь 4 объемов циклогексана Р и 1 объема толуола Р. На пластинку раздельно наносят по 2 мкл каждого из двух растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 2,5 мг беклометазона дипропионата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до полного испарения растворителей, нагревают при 120°C в течение 15 мин, сбрызгивают горячую пластинку раствором серной кислоты в этаноле ИР и затем нагревают 10 мин при 120°C. Дают остыть и оценивают хроматограмму при дневном свете и в ультрафиолетовых лучах (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в диоксане Р с концентрацией 10 мг/мл; [сс]^°°с= от +88 до +94°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря составляет не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92). (используя в качестве сорбента силикагель Р1 и в качестве подвижной фазы — смесь 95 объемов дихлорэтана Р, 5 объемов метанола Р и 0,2 объема воды. Наносят на пластинку раздельно по 10 мкл каждого из двух растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 15 мг испытуемого вещества
42
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
в 1 мл .и (Б) 0,30 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до полного испарения растворителей и нагревают 10 мин при 105°C; дают ей остыть, сбрызгивают раствором тетразолия синего в гидроксиде натрия ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение
• Растворы должны быть защищены от действия света в течение всего времени определения.
Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) 'в количестве этанола ИР (~750 г/л), не содержащего альдегидов, достаточном для получения 100 мл раствора. Разводят 20 мл этого раствора до 100 мл этанолом (~75О г/л), не содержащим альдегидов, ИР. Помещают 10,0 мл разведенного раствора в мерную колбу объемом 25 мл, добавляют 2,0 мл раствора тетразолия синего в этаноле ИР и вытесняют воздух в колбе азотом, не содержащим кислорода, Р. Немедленно добавляют 2,0 мл раствора гидроксида тетраметпламмония в этаноле ИР и вновь вытесняют воздух в колбе азотом, не содержащим кислорода, Р. Закрывают колбу притертой пробкой, перемешивают содержимое путем осторожного вращения колбы и оставляют на 1 ч на водяной Зане при 30°С. Быстро охлаждают, добавляют достаточно для получения 25 мл количество этанола (~750 г/л), не содержащего альдегидов, ИР и перемешивают. Измеряют поглощение слоя в 1 см при максимуме около 525 нм против контрольной кюветы с .раствором, приготовленным аналогичной обработкой 10 мл этанола (~750 г/л), не содержащего альдегидов, ИР. Рассчитывают количество СгьНруСЮу в испытуемом веществе путем сравнения с беклометазона дипропионатом СО, исследованным одновременно и аналогичным образом.
BENZATHINI BENZYLPENICILLINLIM
БЕНЗАТИНА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН
Бензатина бензилпенициллин (не для инъекций) Бензатина бензилпенициллин стерильный
Молекулярная формула. (С|6Н|йП2О45)2-С|6Н2сК2 (безводный).
Относительная молекулярная масса. 909,1 (безводный).
БЕНЗАТИНА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН
43
Структурная формула.
Химическое наименование. Л\А''-;дибензилэтилендиам'Ина соединение с (25,5/?,67?) -3,3-диметил-7-оксо-6- (2-фенилацетамидо) -4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислотой (1 : 2); А',Л'/-бис(фенилметил)-1,2-этандиамипа соединение с [25-(2а,5а, бр) ]-3,3-диметил-7-оксо-6-[ (фенилацетил) амино]-4-тиа-1 - азаби-цикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислотой (1 :2); А\/У'-дибензил-этилендиамина соль бензилпенициллина; per. № CAS 1538-09-6 (безводный).
Синоним. Пенициллин G бензатин.
Описание. Белый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибактериальное средство.
Хранение. Бензатина бензилпенициллин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 30 °C.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный бензатина бензилпенициллин» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям к стерильному бензатина бензилпенициллину и может быть использовано для парентерального введения пли других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Бензатина бензилпенициллин содержит разное количество кристаллизационной воды.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Бнзатина бензилпенициллин содержит не менее 96,0 и не более 100,5% всех пенициллинов, рассчитываемых как (Ci6Hi8N2O4S) 2• Ci6H2oN2, а также не менее 24,0 и не более
44
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
27,0% С|6Н2сЫг, оба показателя в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. В пробирку с 2 мг испытуемого вещества добавляют 1 каплю воды, затем 2 мл серной кислоты (-~ 1760 г/л) ИР и перемешивают; раствор почти бесцветный. Погружают пробирку на 1 мин в водяную баню; раствор остается почти бесцветным. Помещают 2 мг испытуемого вещества во вторую пробирку, добавляют 1 каплю воды и 2 мл раствора формальдегида в серной кислоте ИР и перемешивают; раствор почти бесцветный, но через несколько минут цвет его становится желто-коричневым. Погружают пробирку па 1 мин в водяную баню; появляется красновато-коричневая окраска.
Б. Встряхивают 0,1 г испытуемого вещества в течение 2 мин с 2 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР, экстрагируют смесь 2 порциями, по 3 мл каждая, эфира Р, выпаривают суммарный экстракт и растворяют остаток в 1 мл этанола (~375 г/л) ИР. Добавляют 5 мл раствора трипитрофенола (7 г/л'» ИР, нагревают 5 мин при 90°C и дают медленно остыть. Собирают осадок и перекристаллизовывают его после растворения в горячем этаноле (~ 150 г/л) ИР, содержащем тринитрофенол Р в концентрации 10 мг/л; температура плавления около 214°C (пикрат).
Вода. Определение проводят методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 50 мг/г и не более 80 мг/г.
pH раствора. pH насыщенного раствора, содержащего около 0,05 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р, составляет 5,0—7,5.
Количественное определение
А. Для всех пенициллинов. Растворяют около 0,065 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл диметилформамида Р и разводят водой до 1000 мл. Переносят две порции этого раствора объемом 2 мл в отдельные пробирки с притертыми пробками. В одну из пробирок добавляют 10,0 мл раствора имидазола в растворе хлорида ртути ИР, перемешивают, закрывают пробирку и помещают в водяную баню при 60°C ровно на 25 мин. Быстро охлаждают пробирку до 20°С (раствор А).
Во вторую пробирку добавляют 10,0 мл воды и перемешивают (раствор Б).
БЕНЗАТИНА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН
45
Без задержки измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 325 нм против контрольной кюветы, содержащей смесь 2,0 мл воды и 10,0 мл раствора имидазола в растворе .хлорида ртути ИР для раствора А и воду для раствора Б.
По разнице между поглощением раствора А и поглощением раствора Б рассчитывают содержание (Ci6Hi8N2O4S)2-Ci6H20N2 в испытуемом веществе путем сравнения с 0,050 г стандартного образца бензилпенициллина натрия СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. При этом учитывают, что каждый миллиграмм бензилпенициллина натрия СО (Ci6Hi7N2O4S) соответствует 1,275 мг (Ci6Hi8N204S)2-Ci6H2oN2. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение стандартного образца должно составлять 0,62+0,03.
Б. Для C)6H2oN2. К 1 г испытуемого вещества (точная навеска) добавляют 30 мл раствора хлорида натрия (400 г/л) ИР и 10 мл раствора гидроксида натрия (~ 150 г/л) ИР, хорошо встряхивают и экстрагируют 4 порциями эфира Р по 50 мл каждая. Промывают суммарный экстракт тремя порциями воды по 10 мл каждая, экстрагируют суммарную промывную жидкость 25 мл эфира Р и добавляют экстракт к основному эфирному раствору. Выпаривают эфирный раствор до малого объема, добавляют 2 мл этанола безводного Р и выпаривают досуха. К остатку добавляют 50 мл ледяной уксусной кислоты Р и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора 1 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ИР. Повторяют те же операции, но без испытуемого вещества; разница между результатами титрований представляет собой количество хлорной кислоты, необходимой для нейтрализации освобожденного основания. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 12,02 мг Ci6H2oN2.
Дополнительные требования к стерильному бензатина бензилпенициллину
Хранение. Стерильный бензатина бензилпенициллин следует хранить в герметически укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 30 °C.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы тела 5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего 0,4 мг испытуемого вещества в 1 мл.
Стерильность. Выдерживает «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172), применяют методику мембранной фильтрации с добавлением пенициллиназы ИР или методику прямого испытания.
46
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
BETAMETHASONI VALERAS
БЕТАМЕТАЗОНА ВАЛЕРАТ
Молекулярная формула. C27H37FO6.
Относительная молекулярная масса. 476,6.
Структурная формула.
СН2ОН
Химическое наименование. 9-фтор-11р,17,21-тригидрокси-1бр-ме-тилпрегна-1,4-диен-3,20-дион 17-валерат; 9-фтор-11|3,21-дигидрокси- 1 6|3-метил-17-[ (1 -оксопентил)оксил]прегна-1,4-диен-3,20-дион; per. № CAS 2152-44-5.
Описание. Белый или кремовато-белый порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; легко растворим в ацетоне Р и хлороформе Р.
Категория. Противовоспалительное средство.
Хранение. Бетаметазона валерат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Бетамезона валерат содержит не менее 96,0 и не более 104,0% C27H37FO6 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Б, либо испытания В, Г и Д.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом бетаметазона валерата СО, или спектру сравнения бетаметазона валерата.
БЕТАМЕТАЗОНА ВАЛЕРАТ
47
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 20 мл этанола (~750 г/л) ИР и разводят 2 мл до 20 мл тем же растворителем. К 2 мл полученного раствора, помещенного в пробирку с притертой пробкой, добавляют 10 мл раствора фенилгидразина в серной кислоте ИР, перемешивают, нагревают на водяной бане при 60°C в течение 20 мин и сразу же охлаждают. Поглощение слоя в 1 см при максимуме около 423 нм составляет не более 0,25.
В. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние стероиды». Основные пятна, которые дают раствор А и В, соответствуют по положению пятнам, которые дает раствор Б. Кроме того, основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
Г. Проводят сжигание, как описано в разделе «Метод сжигания в колбе с кислородом» (т. 1, с. 142), используя 7 мг испытуемого 1вещества и смесь из 0,5 мл раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР и 20 мл воды в качестве абсорбирующей жидкости. Когда процесс заканчивается, добавляют 0,1 мл смеси из 0,1 мл свежеприготовленного раствора ализаринсульфоната натрия (1 г/л) ИР и 0,1 мл раствора цирконила нитрата ИР; цвет раствора с красного меняется на светло-желтый.
Д. Нагревают 0,05 г испытуемого вещества с 2 мл раствора гидроксида натрия в этаноле ИР1 на водяной бане в течение 5 мин. Охлаждают, добавляют 2,0 мл серной кислоты (~ 100 г/л) и осторожно кипятят в течение 1 мин; ощущается приятный запах этилвалерата.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в диоксане Р (концентрация 10 мг/мл); [tz]^°‘c= от +75 до 4-81°.
Сульфатная зола. Взвешивают 0,1 г испытуемого вещества и прокаливают в платиновом тигле, не более 2,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°C; потеря составляет не более 5,0 мг/г.
Посторонние стероиды. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 95 объемов дихлорэтана Р, 5 объемов метанола Р и 0,2 объемов воды. Наносят на пластинку отдеельно по 1 мкл каждого из двух растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 15 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 15 мг бетаметазона валерата СО в 1 мл; на пластинку также наносят 2 мкл третьего раствора (В), состоящего из смеси равных объемов растворов А и Б, и 1 мкл четвер
48	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
того раствора (Г), содержащего 0,15 мг испытуемого вещества в 1 мл той же смеси растворителей, что и растворы А и Б. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до полного испарения растворителей. Затем нагревают ее 10 мин при 105°C, дают остыть и сбрызгивают раствором тетразолия синего в гидроксиде натрия ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Г.
Количественное определение
• Растворы должны быть защищены от света в течение всего времени определения.
Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве этанола (~750 г/л), не содержащего альдегидов, ИР. Разводят 20 мл этого раствора до 100 мл не содержащим альдегидов этанолом ('~750 г/л) ИР. Помещают 10,0 мл разведенного раствора в мерную колбу объемом 25 мл, добавляют 2,0 мл раствора тетразолия синего в этаноле ИР и вытесняют воздух в колбе азотом, не содержащим кислорода, Р. Немедленно добавляют 2,0 мл раствора гидроксида тетраметиламмонпя в этаноле ИР и вновь вытесняют воздух азотом, не содержащим кислорода, Р. Закрывают колбу притертой пробкой, перемешивают содержимое, осторожно вращая колбу, и оставляют на 1 ч в водянной бане при 30 °C. Быстро охлаждают, добавляют достаточное для получения 25 мл количество не содержащего альдегидов этанола (~ 750 г/л) ИР и перемешивают. Измеряют поглощение слоя в 1 см при максимуме около 525 нм против контрольной кюветы, содержащей раствор 10 мл этанола (~ 750 г/л), не содержащего альдегидов, ИР, обработанного аналогичным образом. Рассчитывают количество С27НзтБО6 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом бетаметазона валерата СО, исследованного аналогичным образом и одновременно.
BIPERIDENUM
БИПЕРИДЕН
Молекулярная формула. C21H29NO.
Относительная молекулярная масса. 311,5.
БИПЕРИДЕН
49
Структурная формула.
Химическое наименование. а-5-норборнен-2-ил-софенил-1-пипери-динпропанол; сс-бицикло [2.2.1 ]геит-5-ен-2-ил-сх-фенил-1-,пипери-динпропанол; per. № CAS 514-65-8.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; легко растворим в хлороформе Р; растворим в эфире Р; умеренно растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР.
Категория. Средство для лечения болезни Паркинсона.
Хранение. Бипериден следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Бипериден содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C21H29NO в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
* Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образном биперидена СО, или спектру сравнения бипери-дена.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 5 мл фосфорной кислоты ( — 1440 г/л) ИР; через некоторое время появляется зеленая окраска.
В. К 0,20 г испытуемого вещества добавляют 80 мл воды и 0,5 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР и нагревают до растворения. Охлаждают и к 5 мл этого раствора по каплям добавляют раствор брома ИР1; образуется желтый осадок, который растворяется при встряхивании. При добавлении большего количества раствора брома ИР1 образуется стойкий осадок.
4—286
50
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Г. Температура плавления (около 114°C).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают 3 ч при 105 °C; потеря составляет 'не более 10 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя пластинку, покрытую суспензией силикагеля Р1 в растворе гид роксида натрия (0,5 моль/л) ТР, а в качестве подвижной фазы — смесь 96,5 объема толуола Р и 3,5 объема метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из двух растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 40 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической 'камеры дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором йодвисмутата калия ИР2 и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 0,15 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ИР в качестве индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ИР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 31,15 мг C21H29NO.
BIPERIDENI HYDROCHLORIDUM
БИПЕРИДЕНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. CsiHsgNO-НС1.
Относительная молекулярная масса. 347,9. Структурная формула.
• НС1
БИПЕРИДЕНА ГИДРОХЛОРИД
51
Химическое наименование. а-5-норборнен-2-ил-а-фенил-1-пипери-динпропанола гидрохлорид; собицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-а-фе-нил-1-пиперидинпропанола гидрохлорид; per. № CAS 1235-82-1. Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде, хлороформе Р, этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р; умеренно растворим в метаноле Р. Категория. Средство для лечения болезни Паркинсона.
Хранение. Биперидена гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Биперидена гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C21H29NO-HC1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом биперидена гидрохлорида СО, или спектру сравнения биперидена гидрохлорида.
Б. Растворяют 20 .мг испытуемого вещества в 5 мл фосфорной кислоты (~1440 г/л) ИР; через некоторое время появляется зеленая окраска.
В. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 50 мл воды и к 5 мл этого раствора по каплям добавляют раствор брома ИР1; образуется желтый осадок, который растворяется при встряхивании. При добавлении большего количества раствора брома ИР1 образуется стойкий осадок.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают 3 ч при 105°С; потеря составляет не более 5 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя пластинку, покрытую суспензией силикагеля Р1 в растворе гид
4'
52
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
роксида натрия (0,5 моль/л) ТР, и в качестве подвижной фазы — смесь 96,5 объема толуола Р и 3,5 объема метанола Р. Наносят на пластинку 'раздельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором йодвисмутата калия ИР2 и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, слегка нагревая для улучшения растворения, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и 0,15 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ИР в качестве индикатора. Титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 34,79 мг C21H29NO-НС1.
BLEOMYCINI HYDROCHLORIDUM
БЛЕОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
Блеомицина гидрохлорид (не для инъекций)
Блеомицина гидрохлорид стерильный
Состав. Блеомицина гидрохлорид — это солянокислая соль смеси веществ, продуцируемых при росте Streptomyces verticillus. Основными компонентами этой смеси являются блеомицин А2 и блеомицин В2; per. № CAS 67763-87-5.
Молекулярная формула. Блеомицина Аг гидрохлорид: C55H84Ni7O2iS3-Cl. Блеомицина В2 гидрохлорид: C55H84N20O21S2X ХНС1.
Относительная молекулярная масса. Блеомицина А2 гидрохлорид: 1452; блеомицина Вг гидрохлорид: 1461.
Структурные формулы оснований блеомицина Аг/В2.
БЛЕОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
53
(диметилсульфонио)-пропил ]блеомицинамида хлорид; [3-[2*-[2-[ (2S, 3/?)-2-'|. (2S,3S,4/?)-4-[ (2S, 3/?)-2-[6-амино-2-[ (lS)-l-[ [ (2S)-2-амино-2-карбамоилэтил]амино]-2-карбамоилэтил] - 5- метил-4-пиримидинкарбоксамидо]-3-[ [2-О-(3-О-карбамоил - а-п-маннопи-ранозил)-а-ь - гулопиранозил]окси]-З-имидазол-4-илпрэпионами-до]-3-гидрокси-2-метилвалерамидо]-3-гидроксибутираммдо]этил] [2,4'-битиазол]-4-карбоксамидо]пропил]диметилсульфония хлорид; per. № CAS 49830-49-1.
Блеомицина В2 гидрохлорид: А'1-(гуанидинобутил)блеомицин-амида гидрохлорид; (|33)-4-амино-р-[ [ (23)-2-амино-2-карбамо-илэтил] амино]-6-[ [ (13,27?) -2-[ [2-0-(3-0-карбамоил-ос - и - манно-пиранозил)а-ь-гулопиранозил ]окси]-1-[ [ (1/?,23,33)-3-[ [ (13,2/?)-1-([2-[4- [ (4-гуанидинбутил) карбамоил ] [2,4'-битиазол ] -2'-ил ] этил ] карба моил ] -2-гидроксипропил ] карбамоил ] -2-гидрокси-1 -метил бутил] карбамоил ]-2-имидазол-4-илэт.ил] карбамоил ]-5-метил-2-пиримидинпропионамида гидрохлорид; №-[4-[ (аминоиминометил) амино]бутил]блеомицинамида гидрохлорид; per. № CAS 55658-44-1.
Описание. Белый или желтовато-белый порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р и эфире Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
54
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Хранение. Блеомицина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный блеомицина гидрохлорид» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному блеомицина гидрохлориду, и может быть использовано для .парентерального введения 'или других видов стерильного применения. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с блеомицина гидрохлоридом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Блеомицина гидрохлорид содержит при количественном определении методом А не менее 1500 и не более 2000 ME блеомицина А2/В2 в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Кроме того, при количественном определении методом Б блеомицина гидрохлорид содержит не менее 55,0 и не более 70,0% блеомицина А2 и не менее 25,0 и не более 32,0% блеомицина Вд общее количество блеомицина А2 и блеомицина В2 не менее 85%). Содержание блеомицина А5 не более 7,0%, блеомицина В4 не более 1,0%) и деметилблеомицина А2 не более 3,0%>.
Подлинность
А. Растворяют около 5 мг испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 5 мкл раствора сульфата меди (II) (160 г/л) ИР и разводят водой до 100 мл; спектр поглощения дает максимумы при около 242 и 290 нм и минимум при ~268 нм.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Потеря при высушивании. Высушивают 4 ч при 60°C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря составляет не более 60 мг/г.
PH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0 мг/мл составляет 4,5—6,0.
Содержание меди. Помещают 75 мг испытуемого вещества (точная навеска) в делительную воронку объемом 60 мл и растворяют в 10 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР. Помещают 10 мл раствора стандарта меди ИР2 в отдельную делительную воронку. В обе воронки добавляют по 10 мл раствора цинка бис (дибензилдитиокарбамата) ИР и энергично встряхивают в течение 1 мин. Дают слоям разделиться. Фильтруют нижний слой через
БЛЕОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
55
1 г безводного сульфата натрия Р для удаления избыточной воды. Измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 435 нм против контрольной кюветы, содержащей тетрахлорид углерода Р.
Содержание меди в мг/г рассчитывают по формуле (АОХ 15)/ (ЛХ^), гДе Ао — поглощение испытуемого вещества, As— поглощение стандарта меди ИР2 и W— масса (в мг) испытуемого вещества; содержание меди не более 0,2 мг/г.
Количественное определение
А. Количественное определение микробиологической активности. Проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Mycobacterium smegmatis (штамм АТСС 607) в качестве тест-организма. Инокулят готовят следующим образом: тест-организм выращивают на поверхности культуральной среды Кс8 в течение 40—48 ч при температуре 27 °C. Тремя миллилитрами физиологического раствора ИР смывают колонии в колбу, содержащую 100 мл культуральной среды Кс9 и 50 г стеклянных гранул, и инкубируют при 25—27 °C 5 дней при постоянном механическом перемешивании с использованием роллера. Полученную суспензию следует использовать не позднее чем через 14 дней и хранить при температуре ниже 5 °C. Для приготовления инокулированных чашек используют 0,5 мл суспензии или соответствующий объем, предварительно определенный с помощью тест-чашек с культуральной средой Кс8 при температуре 27 °C. Готовят эталонный раствор в фосфатном буфере pH 7,0 ИР, разводя Международный эталонный препарат блеомицина А2/В2 до соответствующей концентрации (обычно 10—200 мкг/мл). Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% найденнной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки найденной активности (Р = 0,95) не менее 1500 ME, а нижний фидуциальный предел не более 2000 ME блеомицина Л2/В2 в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Б. Содержание компонентов блеомицина. Проводят определение, как описано в разделе «Высокоэффективная жидкостная хроматография» дополнений к т. 1, используя колонку высотой 25 см и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненную частицами силикагеля 5—10 мкм в диаметре, поверхность которых модифицирована химически связанными октадецилсилильными группами. Линейный градиент подвижной фазы начинается смесью 9 объемов 1-пентансульфоновой кислоты ИР и 1 объема метанола Р (оба вещества предварительно фильтруют и дезаэрируют) и заканчивается смесью 6 объемов 1-пентапсульфоновой кислоты ИР
56
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
и 4 объемов метанола Р; подбирают такую линейную скорость изменения состава подвижной фазы, которая обеспечивает достижение окончательного состава через 60 мин. (При необходимости для получения удовлетворительных результатов хроматографии к подвижной фазе добавляют 1,86 г эдетата динатрия Р на 1 л.) В качестве детектора используют ультрафиолетовый спектрофотометр при длине волны около 254 нм, снабженный малообъемной проточной кюветой (подходит объем 8—20 мкл). Вводят 5 мкл раствора испытуемого вещества в воде, содержащего 5 ME блеомицина в 1 мл. Проводят градиентную элюцию, вводя подвижную фазу при вышеописанных условиях в течение 80 мин или пока не будет элюирован блеомицин А2.
Порядок элюции компонентов блеомицина таков: свободный объем, блеомициновая кислота, блеомицин А2, блеомицин В2, блеомицин А5, блеомицин В4 и деметилблеомицин А2.
Рассчитывают процентное содержание каждого компонента блеомицина путем сравнения площадей отдельных пиков с общей площадью пиков всех блеомицинов.
Дополнительные требования к стерильному блеомицина гидрохлориду
Хранение. Стерильный блеомицина гидрохлорид следует хранить в герметически укупоренной таре.
Гистаминоподобные вещества. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на гистаминоподобные вещества» (т. 1, с. 178), используя на 1 кт массы тела 1 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащего количество, соответствующее 500 МЕ/мл.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащего количество, соответствующее 5000 ME блеомицина гидрохлорида в 1 мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя .кролику на 1 кт массы тела 1 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащего 500 ME блеомицина гидрохлорида.
Стерильность. Выдерживает «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172); используют методику мембранной фильтрации.
БЛЕОМИЦИНА СУЛЬФАТ
57
BLEOMYCINI SULFAS
БЛЕОМИЦИНА СУЛЬФАТ
Блеомицина сульфат (не для инъекций) Блеомицина сульфат стерильный
Состав. Блеомицина сульфат — это сульфатная соль смеси веществ, продуцируемых при росте Streptomyces verticillus. Основными компонентами смеси являются блеомицин А2 и блеомицин В2; per. № CAS 9041-93-4.
Молекулярная формула. Блеомицина А2 сульфат: C55H84N17O21S3--HSO4; Блеомицина В2 сульфат: C55H84N2o02iS2-H2SO4.
Относительная молекулярная масса. Блеомицина А2 сульфат: 1514; Блеомицина В2 сульфат: 1524.
Структурные формулы оснований блеомицина А2/В2.
Химическое наименование: Блеомицина А2 сульфат: А’-[3-(диме-тилсульфонио) пропил] блеомицина мида бисульфат; [3-[2'-[2-[ (2S, ЗЯ)-2-[ (2S,3S,4/?)-4-[ (2S,37?)-2-[6-амино-2-[ (!$)-!-[ [ (2S)-2-амино-2-карбамоилэтил] амино]-2-карбамоилэтил] - 5 - метил-4-пиримидинкарбоксамидо]-3-[ [2-0-(З-О-карбамоил - а-п-маннопи-ранозил) -а-ь-гулопиранозил]оксц]-3-имидазол - 4-илпропионами-
58
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
до 1-3-гид рокси-2-мети два лера мидо]-3-гид роксибутирамидо] эти л] [ 2,4'-битиазол]-4-карбокса мидо ] пропил ] ди.метилсульфония бисульфат.
Блеомицина В2 сульфат: У1-(гуанидинобутил)блеомицинамид; (р5)-4-ам.ино-р-[ [ (23)-2-амино-2-карбамоилэтил]амино]-6-[ [ (1S, 2R) -2-[ [2-0- (ЗО-карбамопл-а-в-маннопиранозил) -а-ь - гулопира-нозил]окси]-1-[ [ (l/?,2S,3S)-3-[ [ (1S, 2/?)-1-[[2-[4-((4-гуанидино-бутил)карбамоил] [2,4'-битиазол]-2'-ил]этил]карбамоил]-2-гидроксипропил] карбамоил]-2-гидрокси-1-метилбутил]карбамоил]-2-имидазол-4-илэтил] карбамоил ]-5-метил-2-пири мидинпропиона-мида сульфат (соль);
Л71-[4-[ (аминоиминометпл) амино]бутил]блеомицинамида сульфат (соль).
Описание. Белый или кремовый аморфный порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Блеомицина сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный блеомицина сульфат» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному блеомицина сульфату, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с блеомицина сульфатом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Блеомицина сульфат при количественном определении методом А содержит не менее 1500 и не более 2000 ME блеомицина А2/В2 в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Кроме того, при количественном определении методом Б, блеомицина сульфат содержит не менее 55,0 и не более 70,0% блеомицина А2 и не менее 25,0 и не более 32,0% блеомицина В2; общее количество блеомицина А2 и блеомицина В2 не менее 85%. Содержание блеомицина А$ не более 7,0%, блеомицина В4 не более 1,0% и деметилблеомицина А2 не более 3,0%.
Подлинность
А. Растворяют около 5 мг испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 5 мкл раствора сульфата меди (II) (160 г/л) ИР и разводят водой до 100 мл; спектр поглощения дает максимумы
БЛЕОМИЦИНА СУЛЬФАТ
59
при длине волны около 242 и 290 нм и минимум примерно при 268 нм.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Потеря при высушивании. Высушивают 4 ч при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или 5 мм рт. ст.); потеря составляет не более 60 мг/г.
рн раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0 мг/мл составляет 4,5—6,0.
Содержание меди. Помещают 75 мг испытуемого вещества (точная навеска) в делительную воронку объемом 60 мл и растворяют в 10 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР. В другую делительную воронку помещают 10 мл раствора стандарта меди ИР2. В обе воронки добавляют по 10 мл раствора цинка бис(дибензилдитиокарбамата) ИР и энергично встряхивают в течение 1 мин. Дают слоям разделиться. Фильтруют нижний слой через 1 г безводного сульфата натрия Р для удаления избыточной воды. Измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 435 нм против контрольной кюветы, содержащей тетрахлорид углерода Р.
Рассчитывают количество меди в мг/г по формуле (АОХ15)/ (AsxlT), где Ао— поглощение испытуемого вещества, As— глощение стандарта меди ИР2 и W—масса в мг испытуемого вещества; содержание меди не более 0,2 мг/г
Количественное определение
А. Количественное определение микробиологической активности. Проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Mycobacterium smegmatis (штамм АТСС 607) в качестве тест-организма. Инокулят готовят следующим образом: тест-организм выращивают на поверхности культуральной среды Кс8 в течение 40—48 ч при температуре 27 °C. Используют 3 мл физиологического раствора ИР для смывания колоний в колбу, содержащую 100 мл культуральной среды Кс9 и 50 г стеклянных гранул, .и инкубируют при 25—27°C 5 дней при постоянном механическом перемешивании с помощью роллера. Полученную суспензию следует использовать в течение 14 дней и хранить при температуре ниже 5 °C. Для приготовления иноку-лированных чашек используют 0,5 мл суспензии или соответствующий объем, предварительно определенный с использованием испытательных чашек с культуральной средой Кс8 при температуре 27 °C. Готовят эталонный раствор в фосфатном буфере pH 7,0 ИР, разводя Международный эталонный препарат блео
60
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
мицина Л2/В2 до соответствующей концентрации (обычно 10— 200 мкг в 1 мл). Точность определения такова, что фидуциаль-ные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% найденной активности. Верхний фиду-циальный предел ошибки не менее 1500 ME, а нижний фидуци-альный предел не более 2000 ME блеомицина А2/В2 в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Б. Содержание компонентов блеомицина. Проводят определение, как описано в разделе «Высокоэффективная жидкостная хроматография» дополнений к т. 1, используя колонку высотой 25 см и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненную частицами силикагеля 5—10 мкм в диаметре, поверхность которых модифицирована химически связанными октадецилсилильными группами. Линейный градиент подвижной фазы начинается смесью 9 объемов 1-пентансульфоновой кислоты ИР и 1 объема метанола Р (оба вещества предварительно фильтруют и дезаэрируют) и заканчивается смесью 6 объемов 1-пентансульфоновой кислоты ИР и 4 объемов метанола Р; подбирают такую линейную скорость изменения состава подвижной фазы, которая обеспечивает достижение окончательного состава через 60 мин. (При необходимости, для получения удовлетворительных результатов хроматографии к подвижной фазе добавляют 1,86 эдетата динатрия Р на 1 л.) В качестве детектора используют ультрафиолетовый спектрофотометр на длине волны около 254 нм, снабженный малообъемной проточной кюветой (подходит объем 8—20 мкл). Вводят 5 мкл раствора испытуемого вещества в воде с концентрацией, соответствующей 5 ME блеомицина в 1 мл. Проводят градиентную элюцию, вводя подвижную фазу при вышеописанных условиях в течение около 80 мин или пока не будет элюирован деметилблеомицин А2.
Порядок элюции компонентов блеомицина таков: свободный объем, блеомициновая кислота, блеомицин А2, блеомицин В2, блеомицин А5, блеомицин В4 и деметилблеомицин А2.
Рассчитывают процентное содержание каждого компонента блеомицина путем сравнения площадей отдельных пиков с общей площадью пиков всех блеомицинов.
Дополнительные требования к стерильному блеомицина сульфату
Хранение. Стерильный блеомицина сульфат следует хранить в герметически укупоренной таре.
Гистаминоподобные вещества. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на гистаминоподобные вещества» (т. 1, с. 179), используя на 1 кг массы 1 мл раствора в физиологиче
БУСУЛЬФАН
61
ском растворе ИР, содержащего количество, соответствующее 500 ME в I мл.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащего количество, соответствующее 5000 ME блеомицина сульфата в 1 мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы тела 1 мл раствора в физиологическом растворе ИР, содержащего 500 ME блеомицина сульфата в 1 мл.
Стерильность. Выдерживает «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172); используют методику мембранной фильтрации.
BUSULFANUM
БУСУЛЬФАН
Молекулярная формула. C6Hi4O6S2.
Относительная молекулярная масса. 246,3.
Структурная формула.
но	он
II	II
Н—С—S-О—(СН2)4—O-S-C-H
но	он
Химическое наименование. 1,4-бутандиол диметансульфонат; тетраметилен диметансульфонат; per. № CAS 55-98-1.
Синоним. Миелосан.
Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; умеренно растворим в ацетоне Р; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Бусульфан следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с бусуль-фаном следует обращаться осторожно, избегать его попадания на кожу и вдыхания.
62
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Бусульфан содержит не менее 98,5 и не более 100,5% СбН|60б52 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 10 мл воды и 5 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР до получения прозрачного раствора; появляется резкий запах метансульфоновой кислоты. Раствор охлаждают и делят на две равные порции для проведения испытания Б.
Б. К одной порции раствора, приготовленного в испытании А, добавляют 0,05 мл раствора перманганата калия (10 г/л) ИР; пурпурный цвет раствора меняется на фиолетовый, затем на синий и, наконец, на изумрудно-зеленый. Вторую порцию раствора подкисляют 2 мл серной кислоты (100 г/л) ИР, добавляют 0,05 мл раствора перманганата калия (10 г/л) ИР и встряхивают; раствор медленно обесцвечивается.
В. В пробирку вносят 0,10 г испытуемого вещества, суспендируют его в 1,0 мл раствора эдетата меди ИР и 0,5 мл аммиака (~260 г/л) ИР, затем добавляют 0,5 мл перекиси водорода (~60 г/л) ИР; это представляет собой раствор 1. Аналогичным образом, но без испытуемого вещества готовят раствор 2. Обе пробирки помещают в водяную баню на 5 мин, охлаждают и добавляют 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 4,0 мл раствора хлорида бария (50 г/л) ИР; раствор 2 остается прозрачным, а раствор 1 опалесцирует и через несколько минут в нем образуется белый осадок. 
Температурный интервал плавления. 115—118°С.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 60°C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря составляет не более 20 мг/г.
Количественное определение. К 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) добавляют 25 мл воды и аккуратно кипятят в колбе с холодильником в течение 30 мин. Промывают холодильник небольшим количеством воды, охлаждают и титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР, используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле ИР. Повторяют процедуру без испытуемого вещества и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 12,32 мг СбН14О652.
КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ
63
CALCII CARBONAS
КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ
Молекулярная формула. СаСО3.
Относительная молекулярная масса. 100,1.
Химическое наименование. Кальция карбонат (1:1); per. № CAS 471-34-1.
Описание. Белый тонкий микрокристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и этаноле (~750 г/л) ИР. Растворяется с шипением в уксусной кислоте (-~60 г/л) ИР, соляной кислоте (~70 г/л) ИР и азотной кислоте (~ 130 г/л) ИР.
Категория. Антацид.
Хранение. Кальция карбонат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Кальция карбонат содержит не менее 98,0 и не более 100,5% СаСО3 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 0,3 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 2 мл воды и фильтруют. Фильтрат дает характерные для кальция реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Б. К 0,10 г испытуемого вещества добавляют 1,0 мл уксусной кислоты (~300 г/л) ИР; выделяется газ без цвета и запаха, при пропускании которого через гидроксид кальция ИР немедленно образуется осадок.
Тяжелые металлы. Растворяют 5 г испытуемого вещества в 80 мл уксусной кислоты (~60 г/л) ИР; после окончания выделения пузырьков газа раствор кипятят 2 мин, дают остыть, разводят до 100 мл уксусной кислотой (~60 г/л) ИР и при необходимости фильтруют через стеклянный фильтр (фильтр оставляют для испытания на вещества, нерастворимые в уксусной кислоте). Определяют содержание тяжелых металлов в 20 мл фильтрата (оставшийся фильтрат оставляют для испытания на барий). Содержание тяжелых металлов определяют методом А, описанным
64
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
в разделе «Испытания на тяжелые металлы» (т. I, с. 134); содержание тяжелых металлов не более 30 мкг/г.
Мышьяк. Используют раствор 3,3 г испытуемого вещества в 35 мл соляной кислоты (~ 70 г/л) ИР и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 3 мкг/г.
Барий. К Ю мл фильтрата, оставшегося после испытания на тяжелые металлы, добавляют 10 мл раствора сульфата кальция ИР (раствор А). Другие 10 мл фильтрата смешивают с 10 мл воды (раствор Б). Не менее чем через 15 мин наблюдения раствор А опалесцирует не сильнее раствора Б.
Железо. Растворяют 0,20 г 'испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и разводят до 40 мл водой. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 200 мкг/г.
Магний и щелочные металлы. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, кипятят 2 мин и добавляют 20 мл воды, 1 г хлорида аммония Р и 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР. Добавляют аммиак (~ 100 г/л) ИР по каплям, пока раствор не изменит цвет, и затем добавляют еще 2 мл. Нагревают до кипения и добавляют 40 мл горячего раствора оксалата аммония (50 г/л) ИР. Оставляют на 4 ч, разводят до 100 мл водой и фильтруют. К 50 мл фильтрата добавляют 0,25 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и выпаривают досуха на водяной бане. Прокаливают остаток до постоянной массы при 600 °C; не более 5 мг.
Вещества, нерастворимые в уксусной кислоте. Промывают фильтр, оставшийся после испытания на тяжелые металлы, последовательно 4 порциями горячей воды по 5 мл каждая и высушивают 1 ч при 105 °C; масса остатка не более 10 мг.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 200 °C; потеря не более 20 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 3 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 20 мл воды, кипятят 2 мин, дают остыть и разводят до 50 мл водой. Проводят титрование, как описано в разделе «Комплексонометрическое титрование» применительно к кальцию (т. 1, с. 148). Каждый миллилитр раствора эдетата динатрия (0,05 моль/л) ТР соответствует 5,004 мг СаСОз.
КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ
65
CALCII FOLINAS
КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ
Молекулярная формула. CgcHgiCaNyO?-5Н2О.
Относительная молекулярная масса. 601,6.
Структурная формула.
Химическое наименование. Кальция А-[п-[[ (2-амино-5-формил-5, 6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси - 6 - птеридинил) метил ]амино]бензо-ил]-ь-глутамата (1:1) пентагидрат; кальция АС[4-[[(2-амино-5-формил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо - 6 - птеридинил) -метил]амино] бензоил ]-ь-глутамата (1:1) пентагидрат; per. № CAS 6035-45-6 (пентагидрат).
Синоним. Лейковорин кальций.
Описание. Белый или кремовато-белый порошок без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Кальция фолинат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с кальция фолинатом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания частиц.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Кальция фолинат содержит не менее 95,0 и не более 105,0% Сго^СаИ/О? в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и В, либо испытания Б, В и Г.
5—286
66
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом кальция фолината СО, или спектру сравнения кальция фолината.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 3,0 мл воды, добавляют 0,5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,5 мл раствора нитрита натрия (100 г/л) ИР. Встряхивают в течение 2 мин и добавляют 1,5 мл раствора 2-нафтола ИР1; образуется желтокоричневый осадок, а раствор становится зеленым.
В. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 2,0 мл воды и добавляют 1,0 мл раствора оксалата аммония (25 г/л) ИР; образуется белый осадок, нерастворимый в уксусной кислоте (~300 г/л) ИР и аммиаке (~260 г/л) ИР, но растворимый в соляной кислоте (~ 70 г/л) ИР.
Г. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 1,0 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; образуется белый творожистый осадок. Добавляют несколько капель азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР; осадок растворяется.
Вода. Проводят определение, как описано в разделе «Определение воды методом Карла Фишера», метод А (т. I, с. 154), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 0,080 г/г и не более 0,150 г/г.
Количественное определение
• Используют свежедеионизированную воду и реакцию проводят в посуде из стекла, обладающего низкой фотохимической активностью, избегая прямого действия света на растворы, содержащие фолинат кальция. Определение проводят без задержек.
Проводят определение, как описано в дополнениях к тому 1 в разделе «Высокоэффективная жидкостная хроматография», с. 419—423, используя колонку высотой 30 см и внутренним диаметром 4 мм, заполненную частицами пористого силикагеля или керамики 5—10 мкм в диаметре, поверхность которых модифицирована химически связанными октадецилсилильными группами.
В качестве подвижной фазы используют смесь из 15 мл раствора гидроксида тетрабутиламмоння в метаноле ИР и 835 мл воды, добавляют 125 мл ацетонитрила Р, доводят pH до 7,5+0,1 раствором однозамещенного фосфата натрия (275 г/л) ИР, разводят водой до 1000 мл и фильтруют. При необходимости проверяют концентрацию ацетонитрила.
КАРБАМАЗЕПИН
67
Готовят раствор для последующего использования в реакциях: к 15 мл раствора гидроксида тетрабутиламмония в метаноле ИР добавляют 900 мл воды, доводят pH до 7,5±0,1 раствором однозамещенного фосфата натрия (275 г/л) ИР, разводят водой до 1000 мл и перемешивают. Навеску стандартного образца кальция фолината СО растворяют в вышеописанном растворе и разводят им же до 175 мкг/мл (раствор А). Растворяют 20 мг испытуемого вещества в достаточном для получения 100 мл объеме вышеописанного раствора и перемешивают (раствор Б). Для оценки работы системы растворяют фолиевую кислоту СО в вышеописанном растворе и разводят им же до 175 мкг/мл. Перемешивают 1 часть этого раствора с 4 частями раствора А (раствор В).
Работают при скорости тока жидкости 1—2 мл в минуту. В качестве детектора используют ультрафиолетовый спектрофотометр на длине волны около 254 нм, снабженный подходящим записывающим устройством.
Вводят 6 порций раствора В по 15 мкл каждая. Коэффициент разрешения между фолинатом кальция и фолиевой кислотой должен быть не менее 3,6 с относительным стандартным отклонением для пика фолината кальция не более 2,0%. Относительное время задержки для кальция фолината и фолиевой кислоты соответственно 1,0 и 1,6.
Затем вводят по 15 мкл растворов А и Б. Измеряют площади пиков при соответствующем времени задержки и рассчитывают количество в % CgoHgiCaNyOy по следующей формуле: 100(0,1С) (г„Il's), где С — концентрация (в мкг/мл) стандартного образца кальция фолината СО в растворе А, а ги и rs — площади пиков, полученные при исследовании соответственно растворов Б и А.
CARBAMAZEPINUM КАРБАМАЗЕПИН
Молекулярная формула. C15Hi2N2O.
Относительная молекулярная масса. 236,3.
Структурная формула.
I conh2
68
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. 57/-дибенз[б,/]азепин-5-карбокса.мид; per. № CAS 298-46-4.
Описание. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и эфире Р; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р.
Категория. Противоэпилептическое средство.
Хранение. Карбамазепин следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Карбамазепин содержит не менее 98,0 и не более 102,0% CisHi2N2O в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытание А, либо испытания Б, В и Г. А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр, полученный с испытуемым веществом без предварительной его обработки, соответствует спектру, полученному со стандартным образцом карбамазепина СО, или спектру срав-'нения карбамазепина.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор В, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Г.
В. Небольшое количество испытуемого вещества подвергают воздействию ультрафиолетового излучения с длиной волны 365 нм; появляется интенсивное синее свечение.
Г. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 2 мл азотной кислоты (~1000 г/л) ИР на водяной бане в течение 3 мин; появляется оранжево-красная окраска.
Температурный интервал плавления. 183—193 °C.
Тяжелые металлы. Используют 0,1 г испытуемого вещества для приготовления раствора, описанного в разделе «Испытания на тяжелые металлы», методика 3 (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мгкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
карбамазепин
69
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растирают 1,0 г испытуемого вещества с 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р в течение 15 мин и фильтруют. К Ю мл фильтрата добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л), не содержащим карбонатов, ТР; требуется не более 0,5 мл для получения 'розовой окраски. Добавляют 0,15 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют соляной кислотой (0,01 моль/л) ТР; требуется не более 1,0 мл для получения красной окраски.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, а в 1качестве подвижной фазы смесь 86 объемов толуола Р и 14 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 5 растворов в смеси равных объемов этанола (-~ 750 г/л) ИР и хлороформа Р, содержащих (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 мг иминодибензила Р в 1 мл, (В) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Г) 5,0 мг карбамазепина СО в I мл и (Д) 5,0 мкг карбамазепина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором дихромата калия ИРЗ и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Затем нагревают пластинку 15 мин при 140 °C и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое дополнительное пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Д.
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве этанола (~750 г/л) ПР. Разводят 10 мл раствора до 100 мл тем же растворителем, и снова разводят 10 мл раствора до 100 мл этанолом (~750 г/л) ИР. Измеряют поглощение слоя в 1 см полученного раствора при максимуме около 285 нм. Рассчитывают количество C15H12N2O в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом карбамазепина СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение эталонного раствора должно быть 0,49+0,02.
70
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
CARBIDOPUM
КАРБИДОПА
Молекулярная формула. C|0H|4N2O4-Н2О. Относительная молекулярная масса. 244.2. Структурная формула.
Н2О
Химическое наименование. (—) -1.-а-гпдразин-3,4-дигидрокси-а-метилгидрокоричной кислоты моногидрат; (5)-сс-гидразин-3,4-ди-гидрокси-а-метилгидрокоричной кислоты моногидрат; per. № CAS 38821-49-7 (моногидрат).
Описание. Белый или кремовато-белый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в .хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Средство для лечения болезни Паркинсона.
Хранение. Карбидопу следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Карбидопа содержит не менее 99,0 и не более 101,0% C10H14N2O4 в пересчете па безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом карбидопы СО, или спектру сравнения карбидопы. Б. К 5 мг испытуемого вещества добавляют 1 мл воды, 1 мл пиридина Р и 5 мг 4-нитробензоилхлорида Р, перемешивают и оставляют на 3 мин; раствор остается бесцветным, но при кипячении становится бледно-желтым. Добавляют, встряхивая, 0,1 мл
КАРБИДОПА
71
раствора карбоната натрия (200 г/л) ИР; появляется оранжевая окраска.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в хлориде алюминия ИР с концентрацией 10 мг/мл и пересчитывают на безводное вещество: [а]°с= от —22,5 до —26,5°.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора, как описано в разделе «Испытание на тяжелые металлы», методика 3 (т. 1, с. 131); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Определение проводят методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 69 мг/г и не более 79 мг/г.
Метилдопа и З-О-метилкарбидопа. Проводят испытание, как описано в дополнениях к тому 1 в разделе «Высокоэффективная жидкостная хроматография», используя колонку из нержавеющей стали высотой 20 см и внутренним диаметром 4 мм, заполненную частицами силикагеля 10 мкм в диаметре, поверхность которых модифицирована химически связанными октилсилильными группами (в продаже имеются готовые подходящие наполнители или колонки). В качестве подвижной фазы используют смесь 98 объемов раствора однозамещенного фосфата калия (13,6 г/л) ИР и 2 объемов метанола Р. Скорость тока жидкости 1,5 мл/мин. В качестве детектора используют ультрафиолетовый спектрофотометр на длине волны около 282 нм, снабженный низкообъемной проточной кюветой (подходит объем 10 мкл).
Готовят следующие растворы в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР, содержащие (А) 0,050 мг метилдопы СО, 0,050 мг (—)-3-(4-гидрокси-З-метоксифенил) -2-гидразин-2-метплаланина СО и 0,10 мг (—)-3-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-метилаланина СО в 1 мл, последнее вещество в качестве внутреннего стандарта, (Б) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 10 мг испытуемого вещества и 0,10 мг внутреннего стандарта в 1 мл.
На хроматограмме, полученной с раствором А, пики, кроме пика растворителя, обусловлены (в порядке их выхода) а) ме-тплдопой, б) (—) -3- (4-гидрокси-З-метоксифенил) -2-метилалаии-но.м и в) (—)-3- (4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-гидразин-2-ме-тплаланином. Отношения площадей пиков а и в к площади пика внутреннего стандарта больше, чем соответствующие отношения на хроматограмме раствора В.
72
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 25,0 мл хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР при небольшом нагревании. Титруют избыточную хлорную кислоту раствором ацетата натрия в ледяной уксусной кислоте (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 22,62 мг C|cH|4N2O4.
CHLORAMBUCILUM
ХЛОРАМБУЦИЛ
Молекулярная формула. С^НщСКМО-. Относительная молекулярная масса. 304,2, Структурная формула.
(С1СН2СН2)г
СНгСН2СН2СООН
Химическое наименование. 4-[?г-[бис(2-хлорэтил)амино]фенил] масляная кислота; 4-[бис(2-хлорэтил) амино] бензолбутановая кислота; per. № CAS 305-03-3.
Описание. Белый или почти белый кристаллический или мелкозернистый порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР, хлороформе Р и ацетоне Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Хлорамбуцил следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с хлорамбуцилом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хлорамбуцил содержит не менее 98,0 и не более 101,0% CnHisChNOj в пересчете на безводное вещество.
ХЛОРАМБУЦИЛ
73
Подлинность
А. Помещают 20 мг испытуемого вещества в пробирку, добавляют 0,20 мл раствора калия бихромата ИР2, покрывают пробирку кусочком фильтровальной бумаги, пропитанной раствором нитропруссида натрия (8,5 г/л) ИР и 0,05 мл пиперидина Р. Нагревают пробирку на слабом огне; на фильтровальной бумаге появляется голубое пятно.
Б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл ацетона Р и разводят до 10 мл водой. Добавляют 0,05 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР, затем добавляют 0,20 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР; сразу не наблюдается опалесценции (отсутствие хлорид-ионов). Нагревают раствор па водяной бане; появляется опалесценция (присутствие ионизированного хлора). В. Перемешивают 0,4 г испытуемого вещества с 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и оставляют на 30 мин, периодически встряхивая. Фильтруют, промывают остаток 2 порциями воды по 10 мл и высушивают при комнатной температуре и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р в течение 3 ч; температура плавления около 146 °C.
Температурный интервал плавления. 64—69 °C.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Определение проводят методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2. оставляя пластинку на 24 ч при комнатной температуре для высыхания после нанесения сорбента. В качестве подвижной фазы используют смесь 8 объемов толуола Р, 5 объемов метанола Р, 4 объемов гептана Р и 4 объ-мов этилметилкетона Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в ацетоне Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,40 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл ацетона Р, добавляют Ю мл воды и титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л),
74
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
не содержащим карбонатов, ТР, используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л), не содержащего карбонатов, ТР соответствует
30,42 мг C|4HI9C12NO2.
CHLORAMPHENICOL! PALMITAS
ХЛОРАМФЕНИКОЛА ПАЛЬМИТАТ
Молекулярная формула. С27Н42С12М2Об-Относительная молекулярная масса. 561,5. Структурная формула.
o2n-
С С—СН2ОСО(СН2)14СН3
Н NHCOCH&2
Химическое наименование, к-трео- (—)-2,2-дихлор-А-[(Тгидрокси-а- (гидроксиметил) -п-нитрофенэтил] ацетамида а-пальмитат; [/?— (/?*, /?*) ]-2-1 (дихлороацетил) амино]-3-гидрокси - 3 - (4-нитрофе-нил) пропила гексадеканоат; per. № CAS 530-43-8.
Описание. Тонкий белый маслянистый кристаллический порошок с легким запахом.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) IIP; растворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Хлорамфеникола пальмитат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Если хлорамфеникола пальмитат предназначается для приготовления готовой лекарственной формы в твердом состоянии, он должен содержать по крайней мере 90% полиморфа В. Если готовится жидкая лекарственная форма, например суспензия, способ приготовления должен быть таким, чтобы обеспечивать наличие по крайней мере 90% хлорамфеникола пальмитата в виде полиморфа В в готовом препарате.
ХЛОРАМФЕНИКОЛА ПАЛЬМИТАТ
75
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хлорамфеникола пальмитат содержит не менее 98,0 и не более 102,0% Сг/ЩгСЬИгОб в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 9 объемов хлороформа Р, 1 объема метанола Р и 0,1 объема воды. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в ацетоне Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл п (Б) 10 мг хлорамфеникола пальмитата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 4 мл этанола ( — 750 г/л) ИР, добавляют 1,0 мл серной кислоты (— 100 г/л) ПР и 0,05 г порошка цинка Р и оставляют на 10 мин. Сливают надосадочную жидкость или при необходимости фильтруют. Охлаждают полученный раствор на льду и добавляют 0,5 мл раствора нитрита натрия (100 г/л) ИР и через 2 мин 1,0 г мочевины Р, затем 1,0 мл раствора 2-нафтола ИР1 и 2,0 мл раствора гидроксида натрия ( — 400 г/л) ИР; появляется красная окраска. Повторяют испытание, но без порошка цинка Р; красная окраска не появляется.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в безводном этаноле Р с концентрацией 50 мг/мл: [а]р°с= от +22,5 до +25,5°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при комнатной температуре и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа пли около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность. Растворяют при нагревании до 35°C 1,0 г испытуемого вещества в 5 мл смеси равных объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и эфира Р, предварительно нейтрализованной, используя раствор фенолфталеина в этаноле ИР в качестве индикатора. Титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ИР, используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле ИР,
76
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
пока при легком встряхивании розовая окраска не будет сохраняться в течение 30 с; требуется не более 0,4 мт.
Свободный хлорамфеникол. Растворяют при небольшом нагревании 1,0 г испытуемого вещества в 80 мл ксилола Р, охлаждают и экстрагируют 3 порциями воды, по 15 мл каждая; удаляют ксилол п разводят собранные водные экстракты до 50 мл водой. Экстрагируют раствор 10 мл тетрахлорида углерода Р, дают слоям разделиться, удаляют тетрахлорид углерода и центрифугируют порцию водного раствора. Измеряют поглощения слоя в 1 см прозрачного отстоявшегося слоя жидкости при максимуме около 278 нм. используя в качестве контроля раствор, приготовленный аналогичным образом, но без испытуемого вещества; поглощение контрольного раствора должно быть не больше 0,05, Рассчитывают содержание свободного хлорамфеникола, используя коэффициент поглощения, равный 29,8 (A j°°M = 298); не более 0,45 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,03 г испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве безводного этанола Р; разводят 10 мл этого раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощения слоя в 1 см разведенного раствора при максимуме около 271 нм и рассчитывают содержание С27Н42С12Ы2Об, используя коэффициент поглощения, равный 17,8 (Л’% =178).
CHLORHEXIDINI DIACETAS
ХЛОРГЕКСИДИНА ДИАЦЕТАТ
Молекулярная формула. С22НзоС12М10-2С2Н402.
Относительная молекулярная масса. 625,6.
Структурная формула.
Химическое наименование. 1,1'-гексаметиленбис[5-(и-хлорфенил) бигуанид]диацетат; А^Д'-бис (4-хлорфенил) -3,12-диимино-2,4,11,
ХЛОРГЕКСИДИНА ДИАЦЕТАТ
77
13-тетраазатетрадекандиимпдамида диацетат; per. № CAS 56-95-1.
Описание. Белый или желтовато-белый микрокристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 55 частях воды и 15 частях этанола (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в глицерине Р.
Категория. Дезинфицирующее средство.
Хранение. Хлоргексидина диацетат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хлоргексидина диацетат содержит не менее 97,5 и не более 101,0% СггНзэС^Ию-ЗСгН^г в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл метанола Р при нагревании и добавляют смесь 2 мл раствора гидроксида натрия (—150 г/л) ИР и 2 мл раствора брома ИР1; появляется темно-красное окрашивание.
Б. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют, встряхивая, 0,15 мл раствора хлорида (II) меди в аммиаке ИР; сразу же образуется пурпурный осадок. При добавлении еще 0,5 мл раствора хлорида меди (II) в аммиаке ИР цвет осадка изменяется на синий.
В.	Осторожно нагревают 0,2 г испытуемого вещества с 1 мл этанола (~750 г/л) ИР и 1 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; образуется этилацетат, определяемый по его запаху (обращаться с осторожностью).
Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 35 мг/г.
Хлоранилин. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 30 мл воды. Добавляют, перемешивая, 5 мл соляной кислоты (1 моль/ л) ТР, 1 мл раствора нитрита натрия (35 г/л) ИР, 2 мл раствора сульфамата аммония (50 г/л) ИР и встряхивают. Затем добавляют 5 мл свежеприготовленного раствора А-(1-нафтил) этилендиамина гидрохлорида (1 г/л) ИР, 1 мл этанола (~ 750 г/л) ИР и достаточное для получения 50 мл раствора количество воды. Оставляют на 30 мин. Аналогичным образом обрабатыва
78
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ют 30 мл раствора, содержащего 0,10 мг хлоранилина Р, который предварительно был слегка подкислен соляной кислотой (~70 г/л) I4P. При сравнении, как описано в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 37), окраска испытательного раствора не должна быть более интенсивной, чем окраска стандартного раствора (0,5 мг/г).
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4 и готовя покрытие пластинки следующим образом: к 8 г силикагеля Р4 добавляют 16 мл воды, содержащей 1 г формата натрия Р, и покрывают пластинки слоем 0,5 мм толщиной. В качестве подвижной фазы используют смесь 50 объемов хлороформа Р, 50 объемов этанола 750 г/л) ИР и 7 объемов муравьинной кислоты (~1080 г/л) ИР. Наносят на пластинку (в форме полосы шириной 4 см) 20 мкл раствора в уксусной кислоте (~90 г/л) ИР, содержащего 72 мг испытуемого вещества в 1 мл (раствор А). После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Отмечают прямоугольные участки вокруг каждой группы полос выше и ниже основной полосы, количественно переносят отмеченные участки силикагеля в пробирку с притертой пробкой, добавляют 5 мл метанола Р, встряхивают в течение 15 мин, центрифугируют и измеряют поглощение прозрачной надосадочной жидкости в кювете толщиной 1 см при максимуме около 256 нм. Для приготовления контрольного раствора аналогичным образом обрабатывают соответствующего размера участки силикагеля, соседствующие с ранее извлеченными участками. Готовят раствор Б следующим образом: растворяют 0,14 г испытуемого вещества в достаточном для получения 100 мл количестве уксусной кислоты (~90 г/л) ИР и разводят 200 мкл этого раствора до 50 мл метанолом Р. Поглощение элюированного раствора А не должно быть больше поглощения раствора Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,45 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют в качестве индикатора 0,15 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ИР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 15,64 мг СггНзоСЬЫю-• 2С2Н4О2.
ХЛОРГЕКСИДИНА ДИГИДРОХЛОРИД
79
CHLORHEXIDINI DIHYDROCHLORIDUM
ХЛОРГЕКСИДИНА ДИГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. С22НзоС12И1о-2НС1.
Относительная молекулярная масса. 578,4. Структурная формула.
Химическое наименование. 1,1/-гексаметиленбис[5-(и-хлорфенил) бигуанид]дигидрохлорид; N,N"-6nc (4-.хлорфенпл) -3,12-диимино-2,4,11,13-тетраазатетрадекандиимидамида дигидрохлорид; per. № CAS 3697-42-5.
Описание. Белый или почти белый кристаллический попошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; растворим в 450 частях этанола (~750 г/л) ИР.
Категория. Дезинфицирующее средство.
Хранение. Хлоргексидина дигидрохлорнд следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хлоргексидина дигидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% С22НзоС12Мю-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 10 мл метанола Р при нагревании и добавляют смесь 2 мл раствора гидроксида натрия (~150 г/л) ИР и 2 мл раствора брома ИР1; появляется темно-красное окрашивание.
Б. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют, встряхивая, 0,15 мл раствора хлорида меди (II) в аммиаке ИР; сразу же образуется пурпурный осадок. Добавляют еще
80
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
0,5 мл раствора хлорида меди (II) в аммиаке ИР; цвет осадка изменяется на синий.
В.	Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 50 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР; раствор дает характерную для хлоридов реакцию Л, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 130 °C; потеря не более 20 мг/г.
Хлоранилин. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 30 мл воды, добавляют, перемешивая, 5 мл соляной кислоты (1 моль/л) ИР, 1 мл раствора нитрита натрия (35 г/л) ИР; 2 мл раствора сульфамата аммония (50 г/л) ИР и встряхивают. Затем добавляют 5 мл свежеприготовленного раствора А-(1-нафтил)этилен-диамина гидрохлорида (1 г/л) ИР, 1 мл этанола (~ 750 г/л) ИР и достаточное для получения 50 мл количество воды. Оставляют на 30 мин. Аналогичным образом обрабатывают 30 мл раствора, содержащего 0,10 мг хлоранилина Р, который был предварительно слегка подкислен соляной кислотой (-—70 г/л) ИР. При сравнении, как описано в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), окраска испытуемого раствора не должна быть более интенсивной, чем окраска стандартного раствора (0,5 мг/г).
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4 и готовя покрытие следующим образом: к 8 г силикагеля Р4 добавляют 16 мл воды, содержащих 1 г формата натрия Р, и покрывают пластинки слоем толщиной 0,5 мм. В качестве подвижной фазы используют смесь 50 объемов хлороформа Р, 50 объемов этанола (~750 г/л) ИР и 7 объемов муравьиной кислоты (~ 1080 г/л) ИР. Готовят раствор А, растворяя 1,1 г испытуемого вещества в 35 .мл соляной кислоты (~330 г/л) ИР, добавляют 100 мл 2-пропанола Р, охлаждают на льду, подщелачивают раствором гидроксида натрия (~200 г/л) ИР, охлаждают на льду, добавляют 200 мл охлажденной на льду воды 'и экстрагируют 100 мл хлороформа Р. Высушивают хлороформный экстракт над безводным карбонатом калия Р, фильтруют, выпаривают почти досуха в потоке азота Р, добавляют 50 мл метанола Р, выпаривают досуха в потоке азота Р и высушивают остаток 30 мин при 65 °C; растворяют 0,56 г высушенного остатка в достаточном для получения 100 мл количестве уксусной кислоты (~90 г/л) ИР. Наносят на пластинку (в форме полосы шириной 4 см) 20 мкл раствора А. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Отмечают прямоугольные участки вокруг
ХЛОРТЕТРАЦИКЛ ИН А ГИДРОХЛОРИД
81
каждой группы полос выше и ниже основной полосы, количественно переносят отмеченные участки силикагеля в пробирку с притертой пробкой, добавляют 5 мл метанола Р, встряхивают в течение 15 мин, центрифугируют и измеряют поглощение сдоя в 1 см прозрачной надосадочной жидкости при максимуме около 256 нм. Для приготовления контрольного раствора аналогичным образом обрабатывают соответствующего размера участки силикагеля, соседствующие с предварительно извлеченными участками. Раствор Б готовят следующим образом: растворяют 0,11 г высушенного остатка в достаточном для получения 100 мл количестве уксусной кислоты (-~90 г/л) ИР и разводят 200 мкл этого раствора до 50 мл метанолом Р. Поглощение элюированного раствора А не должно быть больше поглощения раствора Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР 'и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в 'разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 14,46 мг C22H30CI2N10  2НС1.
CHLORTETRACYCLINI HYDROCHLORIDUM
ХЛОРТЕТРАЦИКЛ ИНА ГИДРОХЛОРИД
Хлортетрациклина гидрохлорид (не для инъекций) Хлортетрациклина гидрохлорид стерильный
Молекулярная формула. СггНгзСШгОв-НС!. Относительная молекулярная масса. 515,4. Структурная формула.
Химическое наименование. (4S,4aS,5a8,68,12а8)-7-хлор-4- (диметил амино) -1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагид ро-3,6,10,12,12а-пентагидро-
6—286
82
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
кси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида моногидрохлорид; (4S-(4a,4acc,5aa,6p,12aa) ]-7-хлор-4-(диметиламино) -1,4,4а,5, 5а,6,11,12а-октагидро-3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6- метил-1,11 -ди-оксо-2-нафтаценкарбоксамида моногидрохлорид; per. № CAS 64-72-2.
Описание. Желтые кристаллы или желтый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим примерно в 100 частях воды и примерно 250 частях этанола (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р, хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Хлортетрациклина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный хлортетрациклина гидрохлорид» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному хлортетрациклина гидрохлориду, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Хлортетрациклина гидрохлорид имеет горький вкус. Даже в темноте хлортетрациклина гидрохлорид постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хлортетрациклина гидрохлорид содержит не менее 900 ME хлортетрациклина в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя сорбент из кизельгура, приготовленный следующим образом: к 25 г кизельгура Р1 добавляют 50 мл смеси из 2,5 мл глицерина Р и 47,5 мл раствора эдетата динатрия (0,1 моль/л) ТР, предварительно доведенной до pH 7 аммиаком (~100 г/л) ИР. Покрывают пластинки этой смесью и дают 1Йм высохнуть при комнатной температуре 70— 90 мин или пока они не высохнут в той мере, которая достаточна для обеспечения удовлетворительного разделения. В качестве подвижной фазы берут 200 мл смеси 2 объемов этилацетата Р, 2 объемов хлороформа Р и 1 объема ацетона Р, встряхивают с 25 мл раствора эдетата дииатрия (0,1 моль/л) ТР, предваритель
ХЛОРТЕТРАЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД
83
но доведенного до pH 7 аммиаком (~ 100 г/л) ИР, дают слоям разделиться и .используют нижний слой. Наносят на .пластинку отдельно .по 1 мкл каждого из 3 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 0,50 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,50 мг хлортетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл и (В) смесь 0,50 мг хлортетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл, 0,50 мг окситетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл .и 0,50 мг тетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, обрабатывают парами аммиака (-—260 г/л) ИР и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Испытание считается достоверным только в том случае, если на хроматограмме раствора В есть 3 четко разделившихся пятна.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 10 мл фосфатного буфера pH 7,6 ИР, нагревают 1 мин при 100 °C и исследуют раствор ib ультрафиолетовом свете (365 нм); наблюдается интенсивно голубая флуоресценция.
В. К 1 мг .испытуемого вещества добавляют 2 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР; появляется голубое или голубовато-серое окрашивание, которое изменяется на коричневое при добавлении около 1 мл воды.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Растворяют 0,125 г испытуемого вещества в достаточном для получения 25,0 мл количестве воды и оставляют в темном месте на 30 мин. Измеряют вращение при 25°C в пересчете на высушенное вещество; 1а]^°с = от —235 до —250°.
Тяжелые металлы. Используют 0,5 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 50 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 60°C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа шли около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р в течение 3 ч; потеря не более 20 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл составляет 2,3—3,3.
84
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Поглощение в ультрафиолетовой области спектра. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в достаточном для получения 100 мл количестве серной кислоты (0,5 моль/л) ТР. Разводят 10 мл этого раствора до 100 мл серной кислотой (0,5 моль/л) ТР. Вносят 10 мл полученного раствора в пробирку диаметром 25 мм и высотой 200 'мм и (погружают ее на 8 мин в водяную баню. Охлаждают, возмещают потерю воды, связанную с испарением, и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 274 нм; поглощение составляет не менее 0,70 и не более 0,76.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или (a) Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 6,5—6,6, стерильный фосфатный буфер pH 4,5 ИР, хлортетрацик-лин в соответствующей концентрации (обычно 2—20 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39°C или (б) Bacillus cereus (штамм АТСС 11778) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 5,9—6,0, стерильный фосфатный буфер pH 4,5 ИР, хлортетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 0,05—0,2 МЕ/мл) и температуру инкубации 29— 33 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 900 ME хлортетрациклина в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Дополнительные требования к стерильному хлортетрациклина гидрохлориду
Хранение. Стерильный хлортетрациклина гидрохлорид следует хранить в герметически укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего количество, соответствующее 2 мг/мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы тела 1 мл раствора в стерильной воде, содержащего 5 мг испытуемого вещества в 1 мл.
Стерильность. Выдерживает «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172), применяют методику мембранной фильтрации.
ЦИМЕТИДИН
85
ClMETIDlNUty
ЦИМЕТИДИН
Молекулярная формула. Ci0Hi6N6S.
Относительная молекулярная масса. 252,3.
Структурная формула.
н
I
>К/-СН3
LX г
^CH2SCH2CH?NHCNHCH3
Химическое наименование. 2-цИано-1-метил-3-[2-[ [ (5-метилими-дазол-4ил) метил]-тио]этил]|гуанидин; А"-циано-А-метил-А'-[2-L [ (5-метил-1Д-имидазол-4-ил) метил ]тио]этил]гуанидин; 1-циа-но-2-|.метил-3-[2-[ [ (5-метилимидазол-4-ил) метил]тио]этил]гуанн-дин; А’-циано-А'-метил-А"-12-Ц (5-метил-17/-им!Идазол-4-пл)ме-тил]тио]этил]гуанидин; per. № CAS 51481-61-9.
Описание. Белый или почти белый порошок без запаха или с легким запахом.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; очень легко растворим в метаноле Р.
Категория. Средство для лечения язвенной болезни желудка.
Хранение. Циметидин следует хранить в хорошо укупоренной таре.
Дополнительная информация. Циметидин существует в трех полиморфных формах. Полиморфная модификация, описанная в этой статье, соответствует кристаллической форме циметидина СО.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Циметидин содержит не менее 98,5 и не более 101,0% С10Н1бИбБ в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр, полученный с испытуемым веществом в твердом состоянии без предшествующего растворения, соответствует спек
86
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
тру, аналогичным образом полученному со стандартным образцом циметидина СО, или спектру сравнения циметидина; не должно быть пика или плеча при длине волны 1180 см~* (подтверждение полиморфной формы).
Б. Температура плавления около 142 °C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 10,0 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 8,0—9,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в дополнениях к тому 1 в разделе «Высокоэффективная жидкостная хроматография», используя колонку высотой 25 см и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненную частицами пористого силикагеля 5—10 мкм в диаметре, поверхность которых модифицирована химически связанными октадецилсилильными группами. Готовят смесь растворителей следующим образом: разводят 1 мл ледяной уксусной кислоты Р количеством воды, достаточным для получения 200 мл. К 190 мл этого раствора добавляют 10 мл раствора ацетата аммония (2 г/л) ИР. В качестве подвижной фазы используют дегазированную и профильтрованную смесь 84 объемов вышеописанной смеси растворителей и 16 объемов ацетонитрила Р. Для оценки 'пригодности системы готовят раствор, содержащий 18 мкг циметидина СО и 24 мкг кофеина СО в 1 мл вышеописанной смеси растворителей (раствор А). Затем готовят раствор, содержащий 18 мкг испытуемого вещества в 1 мл смеси растворителей (раствор Б). Применяют скорость элюции около 1 мл/мин. В качестве детектора используют ультрафиолетовый спектрофотометр на длине волны около 228 нм, снабженный подходящим записывающим устройством. Последовательно вводят 6 порций по 10 мкл раствора А. Измеряют площади пиков; стандартное отклонение отношений площадей пиков циметидина к сумме площадей всех пиков на хроматограмме, за исключением пиков смеси растворителей, не более 2,0%, а коэффициент разрешения между кофеином и циметидином не менее 3,0. Относительное время задержки для кофеина около 1,0, а для циметидина— около 1,4. Затем вводят 10 мкл раствора Б и измеряют площади пиков; отношение площадей пиков циметидина к сумме
КЛОФАЗИМИН
87
площадей всех пиков на хроматограмме, исключая площади пиков смеси растворителей, не менее 0,99.
Количественное определение. Растворяют около 0,25 мг испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 25,23 мг CioHieNeS.
CLOFAZIMINUM
КЛОФАЗИМИН
Молекулярная формула. C27H22CI2N4.
Относительная молекулярная масса. 473,4.
Структурная формула.
Химическое наименование. 3-(н-хлоранилин) -10- (гс-хлорфенил)-2,10-дигидро-2-(изопроп'Илими'Но)феназин; /V,5-бис(4-хлорфенил) -3,5-дигидро-3-[ (1-метилэтил)и'Мино]-2-феназинамин; per. № CAS 2030-63-9.
Описание. Красновато-коричневый тонкий порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в 15 частях хлороформа Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР в эфире Р.
Категория. Противолепрозное средство.
Хранение. Клофазимин следует хранить в хорошо укупоренной таре.
88
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Дополнительная информация. Клофазимин плавится при температуре около 217°С.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Клофазимин содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C27H22CI2N4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом клофазимина СО, или спектру сравнения клофа-зимина.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в растворе соляной 'кислоты в метаноле (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 5,0 мкг/мл в интервале 230—600 нм дает 2 максимума при длинах волн около 283 и 487 нм. Поглощение раствора в кювете толщиной 1 см при этих длинах волн составляет соответственно около 0,65 и 0,32.
В. Растворяют около 2 мг испытуемого вещества в 3 мл ацетона Р и добавляют 0,1 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР; появляется интенсивное фиолетовое окрашивание. Добавляют 0,5 мл раствора гидроксида натрия (~200 г/л) ИР; цвет раствора меняется на оранжево-красный.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя силикагель Р6 (подходят и готовые покрытые пластинки, имеющиеся в продаже), непосредственно перед употреблением обработанный парами аммиака путем помещения пластинки на 30 мин в хроматографическую камеру, содержащую налитый тонким слоем аммиак (~17 г/л) ИР. В качестве подвижной фазы для
КЛОМИФЕНА ЦИТРАТ
89
употребления в другой камере готовят смесь 85 объемов дихлор-метана Р и 4 объемов 1-пропанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 3 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,16 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл. Проводят хроматографирование до подъема фронта растворителя на 12 см выше линий старта. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе в течение 5 мин и вновь помещают в .камеру. Вновь проводят хроматографирование'до подъема фронта растворителя на 12 см, вынимают пластинку из хроматографической камеры, высушивают на воздухе в течение 5 мин и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, 'кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В; кроме того, 2 этих пятна не должны быть более интенсивными, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл хлороформа Р, добавляют 50 мл ацетона Р и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 47,34 мг C27H22CI2N4.
CLOMIFENI CITRAS
КЛОМИФЕНА ЦИТРАТ
Молекулярная формула. СгбНгвСИМО-СбНбО?.
Относительная молекулярная масса. 598,1.
Структурная формула.
СН2СООН но—с—соон
I сн2соон
Химическое наименование. 2-[п- (2-хлор-1,2-дифенилвинил)фено-кси]триэтиламина цитрат (1:1); 2-[2-хлор-1,2-дифенилэтенил) фенокси] -N .А-диэтилэтанамин 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбо-ксилат (1 : 1); per. № CAS 50-41-9.
90
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Описание. Белый пли бледно-желтый порошок без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде и хлороформе Р; легко растворим в метаноле Р; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Стимулятор овуляции.
Хранение. Кломифена цитрат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Кломифена цитрат является смесью Е и Z геометрических изомеров.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Кломифена цитрат содержит не менее 97,0 и не более 101,0% CzeHzsCINO-СбНяО?, не менее 30,0 и не более 50,0% Z-изомера в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом кломифена цитрата СО, или спектру сравнения кломифена цитрата.
Б. Ультрафиолетовый спектр раствора испытуемого вещества с концентрацией 25 мкг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 220 и 350 нм дает максимумы при длине волны около 235 и 292 н.м; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляет соответственно 0,79 и 0,44.
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл дает характерную для цитратов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1,с. 129).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Раствор в метаноле. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 30 мл метанола Р прозрачен и бесцветен.
Вода. Определение проводят методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), ис
КЛОМИФЕНА ЦИТРАТ
91
пользуя около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не более 10 мг/г.
Z-изомер. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы — смесь 90 объемов хлороформа Р, 10 объемов метанола Р и 1 объема воды. Растворяют 100 мг испытуемого вещества в 50 мл смеси 3 объемов хлороформа Р и 1 объема этанола ( — 750 г/л) ИР (раствор А); растворяют 50 мг стандартного образца кломифена цитрата Z-изомера СО в 50 мл той же смеси растворителей (раствор Б). Шприцем наносят 100 мкл раствора А на один конец пластирки и 100 мкл раствора Б на другой конец, оставляя центр пластинки в качестве контроля. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Отмечают карандашом полосы Z-изомера, вырезают из силикагеля полосы, которые дали растворы А и Б, и полосу такого же размера из центра пластинки в качестве контроля и помещают их в отдельные пробирки. Добавляют 10 мл этанола ( — 750 г/л) ИР в каждую пробирку, энергично встряхивают и затем центрифугируют или фильтруют. Измеряют поглощение профильтрованных растворов в кювете с толщиной слоя 1 см при 240 нм против контрольной кюветы, содержащей этанол ( — 750 г/л) ИР. Содержание Z-изомера рассчитывают следующим образом: вычитают значение поглощения контрольного раствора из значения поглощений испытательного и стандартного растворов и подставляют полученные значения в формулу: (Ai) (IF2)(1000)/ (А2)(117|), где А|—поглощение испытательного раствора, А2 — поглощение стандартного образца кломифена цитрата Z-изомера СО, Wi — масса испытуемого вещества в миллиграммах и W2 — масса кломифена цитрата Z-изомера СО в миллиграммах; содержание Z-(изомера не менее 300 мг/г и не более 500 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 1,0 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) соответствует 59,81 мг C26H28C1NO- СбН8О7.
92
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
COLCHICINUM
КОЛХИЦИН
Молекулярная формула. C22H25NO6.
Относительная молекулярная масса. 399,4.
Структурная формула.
Химическое наименование. (S)-N- (5,6,7,9-тетрагидро-1,2,3,10-тет-рамето1кси-9-оксобензо[а]гептален-7-ил) ацетамид; per. № CAS 64-86-8.
Описание. Бледно-желтые или бледные зеленовато-желтые кристаллы, аморфные чешуйки или порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; мало растворим в эфире Р.
Категория. Средство для лечения подагры.
Хранение. Колхицин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Колхицин — это алкалоид, получаемый из растения Colchicum autumnale L. (сем. лилейные). Он темнеет при действии света. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: колхицин крайне ядовит и с ним следует обращаться осторожно.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Колхицин содержит не менее 97,0 и не более 103,0% C22H25NO6 в пересчете па безводное и не содержащее растворителей вещество.
Подлинность
• Можно проводить либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
колхицин
93
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом колхицина СО, или спектру сравнения колхицина. Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мкг/мл в этаноле (~750 г/л) ИР при наблюдении между 230 и 400 нм дает 2 максимума при длине волны около 243 и 350 нм.
В. Растворяют 30 мг испытуемого вещества в 1 мл этанола (~750 г/л) ИР и добавляют 1 каплю раствора хлорида железа (25 г/л) ИР; сразу же появляется красное окрашивание.
Г. Смешивают 1 мг испытуемого вещества примерно с 0,2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; появляется лимонно-желтое окрашивание. Добавляют около 0,1 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР; цвет раствора меняется на зеленовато-синий, быстро — на красноватый и, наконец, становится желтым или почти бесцветным. Затем добавляют несколько капель раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; раствор становится красным.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл и пересчитывают на высушенное и iHe содержащее растворителей вещество; [а]д°с= от —425 до —460°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Содержание растворителя и воды. Высушивают около 0,5 г испытуемого вещества 4 ч при 130 °C и определяют потерю массы. Взвешивают 0,3 г высушенного материала и определяют содержание воды методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя в качестве растворителя пиридин Р; сумма потери массы и содержания воды (оба показателя в мг/г) не менее 115 и не более 145 мг/г.
Колхицеин. Растворяют 0,050 г испытуемого вещества в 4 мл воды, добавляют 0,2 мл раствора хлорида железа (25 г/л) ИР, разводят до 6 мл водой и перемешивают; при сравнении, как описано в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), окраска испытуемого раствора не должна быть более интенсивной, чем окраска стандартного цветового раствора, полученного при перемешивании 2 мл окрашенного раствора железа ИР, 1 мл окрашенного раствора кобальта ИР, 2 мл окрашенного раствора меди ИР и 0,70 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента подходящий оксид алюминия, содержащий вещество, флуоресцирующее при длине волны около 254 нм, а в качестве подвижной фазы — смесь 25 объемов хлороформа Р,
94
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
20 объемов ацетона Р и 0,4 объема аммиака (~260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 2 растворов в этаноле ( — 750 г/л) ИР, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,05 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 10 мл уксусного ангидрида Р и 20 мл толуола Р и титруют хлорной кислотой (0,02 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,02 моль/л) ТР соответствует 7,988 мг C22H25NO6.
CYCLOPHOSPHAMIDUM
ЦИКЛОФОСФАМИД
Молекулярная формула. C7H15Cl2N2O2p • Н2О.
Относительная молекулярная масса. 279,1.
Структурная формула.
l 'N(CH2CH2CI)2 • Н2О NH
Химическое наименование. 2- [ бис (2-хлорэтил) амино] тетрагидро-2Я-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксида моногидрат; ДЦУ-б'Ис(2-хлор-этил)тетрагидро-2/7-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин 2-оксида моногидрат; per. № CAS 6055-19-2 (моногидрат).
Синоним. Циклофосфан.
Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в воде; легко растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; мало растворим в эфире Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Циклофосфамид следует хранить в плотно укупоренной таре при температуре от 2 до 30 °C.
ЦИКЛОФОСФАМИД
95
Дополнительная информация. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с циклофосфамидом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Циклофосфамид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C7H15CI2N2O2P в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 5 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; осадок не образуется. Кипятят; образуется белый осадок, нерастворимый в азотной кислоте (~ 130 г/л) ИР, но растворимый в аммиаке (~ 100 г/л) ИР, из которого он вновь осаждается при добавлении азотной кислоты (—130 г/л) ИР.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 1 мл серной кислоты (—100 г/л) ИР и нагревают до появления белых паров. После охлаждения добавляют 5 мл воды и встряхивают. Нейтрализуют аммиаком (—100 г/л) ИР, затем подкисляют азотной кислотой (-—130 г/л) ИР; это испытание дает характерную для ортофосфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
Температурный интервал плавления. 49—53°C (определяют без предварительного высушивания).
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,20 г испытуемого вещества -в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Вода. Проводят определение .методом А, как описано в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,3 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 55 и не более 70 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р при определении через 30 мин после приготовления составляет 4,0—7,0. Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 50 объемов бензола Р. 25 объемов хлороформа Р и 25 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого .из 2 растворов; (А) 25 мг испытуемого вещества в 1 мл хлороформа Р и (Б) 0,125 г испытуемого вещества, растворенного в 5,0 мл воды, прокипяченной 30 мин в колбе с обратным
96
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
холодильником и охлажденной до 20°C. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и опрыскивают раствором трикетогидриндена в метаноле ИР. Оценивают хроматограмм)' при дневном свете. Раствор Б дает бледно-фиолетовое пятно с величиной R/ между 0,10 и 0,25; могут появиться и другие пятна. Раствор А дает коричнево-фиолетовое пятно с величиной Rf между 3,50 и 5,50, других пятен выше этого пятна не появляется.
Количественное определение. К около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) добавляют 20 мл раствора гидроксида калия в этаноле (0,5 моль/л) ТР. Кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, затем добавляют 30 мл воды, 3 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и 20,0 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР. Встряхивают колбу, добавляют 5 ,мл диэтилфталата Р и титруют избыток нитрата серебра раствором тиоцианата аммония (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора 5 мл раствора железа аммония сульфата (45 г/л) ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР соответствует 13,05 мг C/IKsClzNsOzP.
CYTARABINUM
ЦИТАРАБИН
Молекулярная формула. СдН13ИзО5.
Относительная молекулярная масса. 243,2.
Структурная формула.
Химическое наименование. 1р-ь-арабинофуранозилцитозин; 4-амино-1-|3-г-арабинофуранозил-2(1//)-пиримидон; per. № CAS 147-94-4.
ЦИТАРАБИН
97
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Цитарабин следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 15 °C.
Дополнительная информация. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с цитарабином следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Цитарабин содержит не менее 99,0 и не более 100,5% C9H13N3O5 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом цитарабина СО, или спектру сравнения цитарабина.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 м,кг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 .и 350 нм дает максимум при длине волны около 280 нм; поглощение слоя толщиной в 1 см при этой длине .волны составляет около 0,55.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл; [а]®°с= от +154 до + 160°.
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 60°С и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 10 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 13 объемов этилметилкетона Р, 4 объемов ацетона Р и 3 объемов воды. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 3 растворов содержащих (А) 40 мг испытуемого веще-
7—286
98
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ства в 1 мл, (Б) 0,20 мг уридина Р в 1 мл и (В) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А при величине Rf около 1,1, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Любое другое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемо го 'вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 0,15 .мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ПР в качестве индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 24,32 мг C9H13N3O5.
DEFEROXAMINI MESILAS
ДЕФЕРОКСАМИНА А1ЕЗИЛАТ
Молекулярная формула. С25Н4вПбО8-CH4O3S.
Относительная молекулярная масса. 656,8.
Структурная формула.
о	о	о	о	о
II	II	II	II	II
H2N(CH2)5NC(CH2)2CNH(CH2)5NC(CH2)2CNH(CH2)5NCCH3 • CH3SO3H он	он	он
Химическое наименование. А-[5-[ (5-аминопентил) гидроксикарбамоил] пропионамиде]пентил]-3-[ [5- (А-гидроксиацетоиамидо) пентил] карбамоил ]пропионгидроксамовой кислоты монометансуль-фонат(соль); А'-[5-[ [4-[ [5- (ацетилгидроксмамино) пентил ] амино] - 1,4-диоксобутил ] гидроксиампно]пентил ]-N- (5-аминопентил) -А-гидроксибутандиамида монометансульфонат(соль); per. № CAS 138-14-7.
Синоним. Дисферриоксамина мезилат.
Описание. Белый или желтовато-белый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 5 частях воды; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; мало растворим в метаноле Р; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
ДЕФЕРОКСАМИНА МЕЗИЛАТ
99
Категория. Антидот при отравлениях препаратами железа.
Хранение. Дефероксамина мезилат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 4 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Дефероксамина мезилат содержит не менее 98,0 и не более 102,0% С25Н48НбО8-CH4O3S в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 2 мл раствора ортофосфата трипатрия (2 г/л) ИР, перемешивают, затем добавляют 1 мл раствора 1,2-нафтохинона-4-сульфоната натрия (5 г/л) ИР; появляется черновато-коричневое окрашивание.
Б. Титрованный раствор, полученный при количественном определении, имеет красновато-коричневую окраску. К 5 мл титрованного раствора добавляют 2 мл бензилового спирта Р и встряхивают; окрашивание исчезает. К другим 5 мл титрованного раствора добавляют 2 мл эфира Р и встряхивают; окрашивание не исчезает.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); определяют содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Хлориды. Растворяют 0,7 г испытуемого вещества в 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,35 мг/г.
Сульфаты. Растворяют 0,85 г испытуемого вещества в 40 мл воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 0,6 мг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен; измеряют поглощение слоя в 1 см этого раствора при 420 нм; не более 0,10.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Бода. Определение воды проводят методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не более 20 мг/г.
100
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
pH раствора. pH раствора 'испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 3,5—6,0.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 15 мл воды и добавляют 2 мл серной кислоты (0,05 моль/л) ТР. Медленно титруют раствором железа аммония сульфата (0,1 моль/л) ТР; определяют конечное значение потенциометрически, используя платиновый электрод и стандартный электрод из каломели. Каждый миллилитр раствора железа аммония сульфата (0,1 моль/л) ТР соответствует 65,68 мг C25H48N6O8• CH4O3S. (Сохраняют титрованный раствор для испытания на подлинность Б.)
DEHYDROEMETINI DIHYDROCHLORIDUM
ДЕГИДРОЭМЕТИНА ДИГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C^HseNsCU-2НС1. Относительная молекулярная масса. 551,6. Структурная формула.
Химическое наименование. (+)-2,3-дидегидроэметина дигидро-хлорид; (±)-2,3-дидегидро-6/,7/,10,11-тетраметоксиэметана дигидрохлорид; (±)-(11ЬД*)-3-этил-1,6,7,11Ь-тетрагидро-9,10-диме-токси-1 -[ [ (1Ь5*) -1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-1 -изохинолил ] -метил]-4Я-бензо[а] хинолизина дигидрохлорид; per. № CAS 3317-75-7.
Описание. Белый или желтоватый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; растворим в метаноле Р.
ДЕГИДРОЭМЕТИНА ДИГИДРОХЛОРИД
101
Категория. Средство для лечения амебиаза.
Хранение. Дегидроэметина дигидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Дегидроэметина дигидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% СгэНзаИгО^НС! в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр .поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,040 мг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 240 и 350 нм дает максимум при длине волны около 282 нм. Поглощение слоя в 1 см этого раствора при этой длине .волны составляет около 0,49.
Б. Распыляют небольшое количество растертого в порошок .испытуемого вещества на поверхность 1 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР, в котором содержится 5 мг триоксида молибдена Р; появляется ярко-зеленое окрашивание.
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,1 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие'испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,30 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и окраска его не более интенсивная, чем окраска стандартного окрашенного раствора Жл2 при сравнении с методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 105°C до постоянной массы; потеря не более 70 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 30 мг/мл составляет 3,5—5,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 9 объемов этилацетата Р и 1 объема диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 3 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,10 мг эметина гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки
102
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, сбрызгивают раствором ацетата ртути в уксусной кислоте ИР, нагревают 10 мин при 120°C и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б или В.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 75 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 27,58 мг С29Нг8Ы2О4-2НС1.
DEXAMETHASONI NATRII PHOSPHAS
ДЕКСАМЕТАЗОНА НАТРИЯ ФОСФАТ
Молекулярная формула. C22H28FNa2OtiP.
Относительная молекулярная масса. 516,4. Структурная формула.
Химическое наименование. 9-фтор-11(3,17,21 -тригидрокси- 16а-ме-тилпрегна-1,4-диен-3,20-дион 21-(динатрий фосфат); 9-фтор-11В, 17-дигидрокси-16а-метил-21-(фосфонокси)прегна - 1,4-диен - 3,20-дион динатриевая соль; per. № CAS 2392-39-4.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или с легким запахом этанола.
Растворимость. Легко растворим в воде; мало растворим >в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Глюкокортикостероид.
ДЕКСАМЕТАЗОНА НАТРИЯ ФОСФАТ
103
Хранение. Дексаметазона натрия фосфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Дексаметазона натрия фосфат очень гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Дексаметазона натрия фосфат содержит не менее 96,0 и не более 103,0% C22H2gFNa2O8P в пересчете на безводное и не содержащее этанола вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — свежеприготовленную смесь 3 объемов 1-бутанола Р, 1 объема уксусного ангидрида Р и 1 объема воды. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 4 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 2,5 мг дексаметазона натрия фосфата СО в 1 мл, (В) смесь равных объемов растворов А и Б и (Г) смесь равных объемов раствора А и раствора 2,5 мг преднизолона натрия фосфата СО в 1 мл метанола Р. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, сбрызгивают ее смесью 10 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и 90 мл этанола (~750 г/л) ИР, нагревают 10 мин при 120°С, дают остыть и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Основное пятно, которое дает раствор В, выглядит единым компактным пятном, в то время как хроматограмма раствора Г представляет собой два близко расположенных пятна.
Б. В маленькую пробирку вносят 0,5 мл хромовой кислоты ИР и нагревают 5 мин на водяной бане; раствор смачивает стенки пробирки, но нет сального блеска. Добавляют около 3 мг испытуемого вещества и снова нагревают пробирку на водяной бане в течение 5 мин; раствор теперь не смачивает стенки пробирки. В. Осторожно нагревают 0,04 г испытуемого вещества с 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР до появления белых паров, добавляют по каплям азотную кислоту (~ 1000 г/л) ИР до полного окисления и охлаждают. Добавляют 2 мл воды, нагревают до появления белых паров, охлаждают, добавляют 10 мл воды и
104
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
нейтрализуют аммиаком (~ 100 г/л) ИР, используя для установления величины pH индикаторную бумагу Р. Сохраняют половину раствора для испытания Г. Оставшийся раствор дает характерную для ортофосфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
Г. Раствор, приготовленный для испытания В, дает характерную для натрия реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл и пересчитывают результат на безводное и несодержащее этанола вещество: [а]^0^ от +74 до +82°.
Прозрачность раствора. Раствор 0,10 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,3 г испытуемого вещества. Сумма содержания воды и этанола (см. ниже), оба показателя в мг/г, не более 160 мг/г.
Этанол. Проводят испытание, как описано в разделе «Газовая хроматография» (т. 1, с. 105), используя 3 раствора в воде, содержащих (1) смесь 10 мкл 1-пропанола Р в 1 мл (служит в качестве внутреннего стандарта) и 10 мкл безводного этанола Р в 1 мл, (2) 0,10 г испытуемого вещества в 1 мл и (3) смесь 0,10 г испытуемого вещества и 10 мкл внутреннего стандарта в 1 мл. Может понадобиться изменить содержание безводного этанола Р в растворе 1 для того, чтобы получить пик той же величины, что и соответствующий пик на хроматограмме раствора 2.
Для испытания используют колонку высотой 1,5 ми внутренним диаметром 4 мм, заполненную пористыми полимерными гранулами (подходят и частицы размером 80—100 мкм из коммерческих (источников). Поддерживают температуру колонки 135°C, используют азот Р в качестве газа-носителя и пламенно-ионизационный детектор.
Рассчитывают содержание этанола в мг/г, допуская, что при 20°C 1 мл имеет массу 0,790 г; не более 80 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 7,5—10,5.
Свободный дексаметазон и другие посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — метанол Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 2 •растворов в метаноле Р,
ДЕКСТРОМЕТОРФАНА ГИДРОБРОМИД
105
содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг дексаметазона СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе в течение 5 мин, сбрызгивают ее раствором 3 г хлорида цинка Р в 10 мл метанола Р, нагревают 1 ч при 125°С и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 200 мл .количестве воды. Разводят 5 мл по 250 мл водой и измеряют поглощение раствора в кювете толщиной 1 см при максимуме около 241 нм. Рассчитывают содержание C22H28FNa2O8P, используя величину коэффициента поглощения 29,7 (А}%м =297).
DEXTROMETHORPHANI HYDROBROMIDUM
ДЕКСТРОМЕТОРФАНА ГИДРОБРОМИД
Молекулярная формула. Ci8H25NO-HBr-H2O.
Относительная молекулярная масса. 370,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. (4-)-3-метокси-17-метил-9а,13а-14а-морфинана гидробромид моногидрат; (+)-Ц^с-1,3,4,9,10,10а-гек-сагидро-6-метокси-11-метил-2//-10,4а-иминоэтанофенантрена гидробромида моногидрат; per. № CAS 6700-34-1 (моногидрат).
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противокашлевое средство.
106
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Хранение. Декстрометорфана гидробромид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Декстрометорфана гидробромид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% Ci8H25NO-НВг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
® Можно применять либо испытания А и Д, либо испытания Б, В, Г и Д.
А.	Высушивают небольшое количество испытуемого вещества 4 ч при пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст. над пентоксидом фосфора Р и проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом декстрометорфана гидробромида СО, аналогичным образом обработанного, или спектру сравнения декстрометорфана гидробромида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,10 мг/мл в растворе гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР при наблюдении! между 230 и 350 нм дает максимум при 280 нм; поглощение слоя в 1 см при этой длине волны около 0,59.
В.	Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 2 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР. Добавляют по каплям 1 мл раствора ртути в азотной кислоте ИР, встряхивая; образуется белый кристаллический осадок в форме пластинок и раствор сразу не становится красным. Нагревают около 10 мин на водяной бане; появляется желтое или красное окрашивание.
Г. Температура плавления около 125°С (плавится с разложением).
Д. К раствору испытуемого вешества с 'концентрацией 5 мг/мл добавляют 0,25 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР; раствор дает характерную для бромидов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. I, с. 128).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл в соляной кислоте (0.1 моль/л) ТР и пересчитывают результат на безводное вещество: [a}D20 с= от +28,0 до +30,0°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
ДИКЛОКС АЦИЛ ЛИН НАТРИИ
107
Бода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 35 и не более 55 мг/г.
pH раствора. Осторожно нагревая, растворяют 0,4 г испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р, разводят водой до 20 мл и измеряют pH при 20 °C; значение pH составляет 5,2—6,5.
Диметиланилин. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 15 мл воды, осторожно нагревая, охлаждают и добавляют 4 мл уксусной кислоты (~60 г/л) ИР, 1 мл раствора нитрата натрия (10 г/л) ИР и достаточное для получения 25 мл количество воды. Аналогичным образом готовят раствор сравнения, содержащий 5 мкг /VW-Д'иметиланилина Р в 25 мл. При сравнении, как описано в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), окраска испытуемого раствора не должна быть более интенсивной, чем окраска раствора сравнения; содержание диметиланилина не более 10 мкг/г.
Фенольные вещества. К 5 мг испытуемого вещества добавляют 1 каплю соляной кислоты (~70 г/л) ИР, 1 мл воды и 0,2 мл раствора хлорида железа (50 г/л) ИР. Перемешивают, добавляют 0,2 мл раствора феррицианида калия (50 г/л) ИР, разводят до 5 мл водой, хорошо встряхивают и оставляют на 15 мин; раствор должен быть желтовато-коричневым и не должен давать зеленоватой или синей окраски.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 40 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР, при необходимости слегка нагревая для улучшения растворения. Титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 35,23 мг CigHggNO-НВг.
DICLOXACILLINUM NATRICUM
ДИКЛОКСАЦИЛЛИН НАТРИЙ
Молекулярная формула. Сщ! IieCKNANaOsS • I КО.
Относительная молекулярная масса. 510,3.
108
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Структурная формула.
Химическое наименование. Натрий (25,5Я,6/?)-6-[3-(2,6-дихлор-фенил)-5-метил-4-изоксазолкарбоксамидо]-3, 3-диметнл-7-оксо-4-тиа-1-азабмцикло[ 3.2.0] гептан-2-карбоксил ат моногидрат; натрий [2S- (2а,5с/.,6р) ]-6-[ [ [3- (2,6-дихлорфенил)-5-метил-4-изокса-золил] карбонил] амино] -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1 - азабицикло-[3.2.0]гептан-2-карбоксилат моногидрат; натрий [3-(2,6-дихлор-фенил)-5-метил-4-1изоксазолил] пенициллина моногидрат; per. № CAS 13412-64-1 (моногидрат).
Описание. Белый шли почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле Р; растворим в этаноле (~750 г/л) HP; умеренно растворим в хлороформе Р. Категория. Антибиотик.
Хранение. Диклоксациллин .натрий следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте диклоксациллин натрий разлагается ,во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется три повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Диклоксациллин натрий содержит не менее 88,0% всех 'пенициллинов, рассчитанных как свободная кислота диклоксациллина G9H17CI2N3O5S), и в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом диклоксациллина натрия СО, или спектру сравнения диклоксациллина натрия.
Б. К Ю мг параформальдегида Р, растворенного в 1 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР, добавляют 1 мг испытуемого вещества; получается бесцветный раствор. Нагревают раствор 2 мин
ДИКЛОКСАЦИЛЛИН НАТРИИ
109
на водяной бане и охлаждают; раствор остается бесцветным (в отличие от клоксациллина натрия).
В. Прокаливают 20 мг испытуемого вещества и растворяют остаток в уксусной кислоте (~60 г/л) ИР. Раствор дает характерную для натрия реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл и пересчитывают на безводное вещество; [а]р°с= от 128 до +143°.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,25 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 30 и не более 50 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл равен 4,5—7,5.
Хлор. Проводят сжигание, как описано в разделе «Метод сжигания в колбе с кислородом» (т. 1, с. 142), но используя 25 мг испытуемого вещества и 10 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР в качестве поглощающей жидкости. По окончании процесса помещают оставшийся раствор в сосуд для титрования, нагревают 30 мин на водяной бане, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и титруют раствором нитрата серебра (0,01 моль/ л) ТР, определяя конечную точку потенциометрически с помощью системы электродов серебро/хлорид серебра. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества. Каждый миллилитр раствора нитрата серебра (0,01 моль/л) ТР соответствует 0,3546 мг О. Рассчитывают общее содержание хлора в мг/г и вычитают из него содержание свободных хлоридов (см. ниже); содержание хлора 130—142 мг/г.
Свободные хлориды. Растворяют около 0,12 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляют 20 мл воды и нагревают 30 мин на водяной бане. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 20 мл азотной кислоты (~130 г/л) ИР и титруют раствором нитрата серебра (0,01 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически с помощью системы электродов серебро/ хлорид серебра. Повторяют процедуру, но без (Испытуемого вещества. Каждый миллилитр раствора нитрата серебра (0,01 моль/л) ТР соответствует 0,3546 мг С1; содержание свободных хлоридов не более 5 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 50 мг испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 1000 мл количестве воды. Переносят две порции этого раствора,
110
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
по 2 мл каждая, в две отдельные пробирки с притертой пробкой. В одну пробирку добавляют 10,0 мл раствора имидазола и хлорида ртути ИР, перемешивают, закрывают пробирку и помещают ее в водяную баню при 60 "С ровно .на 25 мин. Быстро охлаждают пробирку до 20°C (раствор А). Во вторую пробирку добавляют 10,0 мл воды и перемешивают (раствор Б).
Сразу же измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 343 нм против контрольной кюветы, содержащей смесь 2,0 мл воды и 10,0 мл раствора имидазола и хлорида ртути ИР (для раствора А) и воду (для раствора Б).
По разности между поглощением раствора А и поглощением раствора Б рассчитывают содержание C^H^CUNsNaOsS в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом диклоксациллина натрия СО, который исследуют одновременно и аналогичным образом.
DILOXANIDI FUROAS
ДИЛОКСАНИДА ФУРОАТ
Молекулярная формула. С14НцС12ИО4.
Относительная молекулярная масса. 328,2.
Структурная формула.
Химическое наименование. 2,2-дихлор-4'-гидрокои-А-метилацета-нилида 2-фуроат (эфир); 4-[ (дихлорацетил)метиламино]фенил 2-фуранкарбоксилат; 2,2-дихлор-А- (4-гидроксифенил)-А-метил-ацетамида 2-фуроат; per. № CAS 3736-81-0.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; растворим в 100 частях этанола (~750 г/л) ИР, в 2,5 частях хлороформа Р и 130 частях эфира Р.
Категория. Средство для лечения амебиаза.
Хранение. Дилоксанида фуроат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ДИЛОКСАНИДА ФУРОАТ
111
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Дилоксанида фуроат содержит не мнеее 98,0 и не более 102,0% ChH11C12NO4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
* Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом дилоксанида фуроата СО, или спектру сравнения дилоксанида фуроата.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в этаноле (~750 г/л) ИР с концентрацией 7,0 мкг/мл при наблюдении между 240 и 350 нм дает максимум при длине волны около 258 нм; поглощение слоя в 1 см при этой длине волны около 0,49. В. Проводят сжигание, как описано в разделе «Метод сжигания в колбе с кислородом» (т. 1, с. 152), используя 20 мг испытуемого вещества и 10 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР в качестве поглощающей жидкости. По окончании процесса подкисляют азотной кислотой (~ 130 г/л) ИР; раствор дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Температурный интервал плавления. 114—116°С.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/т.
Свободная кислотность. Встряхивают 3,0 г испытуемого вещества с 50 мл свободной от диоксида углерода воды Р, фильтруют и промывают остаток тремя порциями свободной от диоксида углерода воды Р, по 20 мл каждая. Титруют собранные вместе фильтрат и промывные воды раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле ИР; требуется не более 1,3 мл.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. I, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы смесь 24 объемов дихлорметана Р и 1 объема метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 0,10 г испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извле
112
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
чения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеока) в 50 мл безводного пиридина Р и титруют раствором гидроксида тетрабутиламмония (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом Б, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 152). Каждый миллилитр раствора гидроксида тетрабутиламмония (0,1 моль/л) ТР соответствует 32,82 мг C14H11CI2NO4.
DIMERCAPROLUM
ДИМЕРКАПРОЛ
Молекулярная формула. C3H8OS2.
Относительная молекулярная масса. 124,2. Структурная формула.
СН2СНСН2ОН
SH SH
Химическое наименование. 2,3-димеркапто-1-пропанол; per. № CAS 59-52-9.
Описание. Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость с неприятным запахом, похожим на запах меркаптана.
Смешиваемость. Смешивается с 20 частями воды; смешивается с этанолом (~750 г/л) ИР и метанолом Р.
Категория. Антидот при отравлениях мышьяком, золотом и ртутью.
Хранение. Димеркапрол следует хранить в небольшой, хорошо заполненной, плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 5°C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Димеркапрол содержит не менее 98,5 и не более 101,5 массовых процентов C3H8OS2.
ДИФЕНОКСИЛАТА ГИДРОХЛОРИД
113
Подлинность
А. Смешивают 0,05 мл раствора хлорида кобальта (II) (30 г/л) ИР с 5 мл воды и 0,05 мл испытуемого вещества; появляется желто-коричневое окрашивание.
Б. Растворяют 0,1 мл испытуемого вещества в 4 мл воды и добавляют (несколько капель раствора ацетата свинца (80 г/л) ИР; появляется желтый осадок.
Показатель преломления, п™ = 1,568—1,574.
Относительная плотность.	= 1,239—1,259.
Галогениды. Растворяют 2,0 г испытуемого вещества в 25 мл раствора гидроксила калия ,в этаноле ИР1 и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Выпаривают этанол в струе теплого воздуха, добавляют 20 мл воды и охлаждают. Добавляют смесь 10 мл пероксида водорода (~330 г/л) ИР и 40 мл воды, осторожно кипятят в течение 10 мин, охлаждают и быстро фильтруют. Добавляют 10 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 5 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР и титруют раствором тиоционата аммония (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор железа аммония сульфата (45 г/л) ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества. Разница между результатами титрований не должна превышать 1,0 мл.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,5 г/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 4,6—6,8.
Количественное определение. Растворяют около 0,12 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл соляной кислоты (0,1 ^моль/л) ТР и быстро титруют раствором йода (0,05 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр раствора йода (0,05 моль/л) ТР соответствует 6,211 мг СзН8О82.
DIPHENOXYLATI HYDROCHLORIDUM
ДИФЕНОКСИЛАТА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. СзоНзг^Ог-НС1.
Относительная молекулярная масса. 489,1.
8—286
114
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Структурная формула.
CN
• HCI
Химическое наименование. Этил 1-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-4-фенилизонипекотата моногидрохлорид; этил 1-(3-циано-3,3-ди-фенилпропил) -4-фенил-4-пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид; per. № CAS 3810-80-8.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, ацетоне Р и этаноле (~750 г/л) ИР; легко растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Средство для лечения диареи.
Хранение. Дифеноксилата гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Дифеноксилата гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% СзоНзгИгОг-ИС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Д, либо испытания Б, В, Г и Д.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом дифеноксилата гидрохлорида СО, или спектру сравнения дифеноксилата гидрохлорида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,50 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимумы при длинах волн около 252, 258 и 265 нм; поглощения слоя в 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,55, 0,65 и 0,50.
В. Растворяют 25 мг испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора калия-ртути йодида ИР; образуется осадок кремового цвета.
ДОПАМИНА ГИДРОХЛОРИД
115
Г. Температура плавления около 223°C.
Д. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1 с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 92 объемов хлороформа Р, 3 объемов метанола Р и 5 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, обрабатывают парами йода и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 40 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 48,91 мг C30H32N2O2-НС1.
DOPAMINI HYDROCHLORIDUM
ДОПАМИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C8HiiNO2-НС1. Относительная молекулярная масса. 189,6. Структурная формула.
но
но—4	д—сн2—сн2—nh2 • но
8*
116
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. 4-(2-аминоэтил) пирокатехол гидрохлорид; 4- (2-аминоэтил)-1,2-бензолдиол гидрохлорид; per. № CAS 62-31-7.
Описание. Бесцветные кристаллы либо белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; растворим в метаноле Р; практически нерастворим в эфире Р, хлороформе Р и толуоле Р.
Категория. Средство для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы; симпатомиметпк.
Хранение. Допамина гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Допамина гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C8HiiNO2 HC1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом допамина гидрохлорида СС), или спектру сравнения допамина гидрохлорида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,020 мг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 280 нм и минимум при длине волны около 249 нм; поглощение слоя в 1 см при длине волны 280 нм составляет около 0,54.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют, растирая, 10 мл 'раствора 4-аминоантипир1Ина ИР2; появляется красное окрашивание.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136);
ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
117
содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 13 объемов хлороформа Р, 9 объемов метанола Р и 4 объемов уксусной кислоты (~300 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 30 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,3 мг допамина гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть при комнатной температуре в течение нескольких минут, затем равномерно обрызгивают ее свежеприготовленной смесью 2 объемов раствора хлорида железа (50 г/л) ИР и 1 объема раствора ферроцианида (50 г/л) ИР. Оценивают хроматограмму при дневном свете. Кроме основного пятна, раствор А должен давать не более 3 пятен, а найденная сумма примесей не должна быть больше, чем сумма примесей, обнаруженных на хроматограмме раствора Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 140 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты соответствует 18,96 мг C8HuNO2-HC1.
DOXORUBICINI HYDROCHLOR1DUM
ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C27H29NOH НС1.
Относительная молекулярная масса. 580,0.
Структурная формула.
1.18
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. (85,10>S')-10-[ (3-амино-2,3,6-тридезо-кси-а-ь-лнксо-гексопиранозил)окси]-8-гликолоил-7,8,9,10 - тетра-гидро-6,8,11 -тригидрокси-1 -метэкси-5.12-нафтацендиона гидрохлорид; (8S-q«c)-10-I (3-амино-2,3,6-тридезокои-а-ь-лг/ксо-гексо-пиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригпдрокси-8- (гидроксиацетил) -1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид; per. № CAS 25316-40-9.
Описание. Красно-оранжевый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в воде и метаноле Р; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Доксорубицина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре.
Дополнительная информация. Доксорубицина гидрохлорид гигроскопичен; он ядовит. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с доксорубицина гидрохлоридом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Доксорубицина гидрохлорид содержит не менее 97,0 и не более 102,0% C27H29NO11-НС1 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в метаноле Р с концентрацией 20 мкг/мл при наблюдении между 220 и 600 нм соответствует спектру, полученному с раствором стандартного образца доксорубицина гидрохлорида СО в метаноле с концентрацией 20 мкг/мл (дает максимумы при длинах волн около 233, 253, 290, 477, 495 и 530 нм; дает минимумы при длинах волн около 245, 280 и 350 нм). Поглощения растворов при соответствующих максимумах различаются друг от друга не более чем на 3%. Поглощения слоя в I см при длинах волн ос
ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
119
новных максимумов составляют соответственно около 1,32, 0,88, 0,30, 0,46, 0,44 и 0,24.
Б. См. текст, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В. Растворяют 2 мг испытуемого вещества в 2 мл метанола Р, добавляют 2 мл воды и 0,05 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; оранжево-красное окрашивание сменяется синефиолетовым.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 151), используя около 0,25 г испытуемого вещества; содержание воды не более 40 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0 мг/мл составляет 3,8—6,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 80 объемов хлороформа Р, 20 объемов метанола Р и 5 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 4 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 2,0 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 2,0 мг доксорубицина гидрохлорида СО в 1 мл, (В) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Г) 0,40 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор В, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Г.
Количественное определение. Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве метанола Р; разводят 10 мл этого раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощение слоя в 1 см разведенного раствора при максимуме около 495 нм. Рассчитывают содержание C27H29NOn • НС1 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом доксорубицина гидрохлорида СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение стандартного раствора должно быть 0,44+0,02,
120
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
DOXYCYCLINI HYCLAS
ДОКСИЦИКЛИНА ХИКЛАТ
Молекулярная формула. (С22Н24^О8-НС1)2-С2Н6О-Н2О.
Относительная молекулярная масса. 1026.
Структурная формула.
Химическое наименование. (45,4аЯ,5.$,5аЯ,6Я,12а5)-4-(диметиламино) -1,4,4а,5,5а,6,11,12а - октагидро - 3,5,10,12,12а - пентагидро-кси-6-метил-1,11 -д иоксо-2-н афтаценкарбоксамид а моногидрохлорид, смесь с этиловым спиртом (2: 1) моногидрат; [45-(4а,4аа, 5а,5асс,6сс, 12аа) -4- (диметил амино) -1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,10,12,12а-пентапидрокси-6-метил - 1,11 - диоксо-2-нафтаценкар-боксамида моногидрохлорид, смесь с этанолом (2: 1), моногидрат; per. № CAS 24390-14-5.
Описание. Желтый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в 3 частях воды >и 4 частях метанола Р; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Доксициклина хиклат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте доксициклина хиклат постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Доксициклина хиклат содержит не менее 880 ME доксициклина в 1 мг в пересчете на безводное и не содержащее этанола вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 2 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР; появляется интенсивное желтое окрашивание.
ДОКСИЦИКЛИНА ХИКЛАТ
121
Б. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 2,0 мг воды и добавляют 0,05 мл раствора хлорида железа (~25 г/л) ИР; появляется темно-красно-коричневое окрашивание.
В.	Растворяют 5 мг испытуемого вешесгва в 2,0 мл воды и добавляют 0,25 мл щелочного раствора калия-ртути йодида ИР; образуется тонкокристаллический светло-желтый осадок.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 4,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 151), используя около 1,2 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 14 и не более 28 мг/г.
Этанол. Проводят испытание, как описано в разделе «Газовая хроматография» (т. 1, с. 105), используя 3 раствора в воде, содержащих (1) 0,50 мкл безводного этанола Р в 1 мл, (2) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (3) смесь 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и 0,50 мкл внутреннего стандарта.
Для испытания используют колонку высотой 1,5 м и внутренним диаметром 4 мм, заполненную пористыми полимерными гранулами (подходят и частицы размером 80—100 мкм из коммерческих источников). Поддерживают температуру колонки 135 °C, используют азот Р в качестве газа-нооителя и пламенноионизационный детектор.
Рассчитывают содержание этанола в мг/г, считая, что при 20 °C масса 1 мл должна быть 0,790; не менее 43 и не более 60 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл составляет 2,0—3,0.
Поглощение в ультрафиолетовой области спектра. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мкг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р дает максимум при длине волны около 349 нм. Поглощение слоя в 1 см при этом максимуме не менее 0,28 и не более 0,31 для безводного и не содержащего этанола вещества.
Светопоглощающие примеси. Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение слоя в 1 см при 490 нм; поглощение не превышает 0,12 для безводного и не содержащего этанола вещества.
Количественное определение. Проводят определение, как описано и разделе «Количественное определение микробиологичес
122
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
кой активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Bacillus cereus (штамм NCTC 10320 или АТСС 11778) в качестве тест-организма, культуральную среду КсЮ с конечным значением pH 6,6, раствор дигидрофосфата калия (13,6 г/л) ИР в качестве буфера, доксициклин в соответствующей концентрации (обычно 0,2—2,0 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0.95) не менее 880 ME доксициклина на 1 мг в пересчете на безводное и не содержащее этанола вещество.
EDROPHONII CHLORIDUM
ЭДРОФОНИЯ ХЛОРИД
Молекулярная формула. CiGHi6C1NO.
Относительная молекулярная масса. 201,7. Структурная формула.
Химическое наименование. Этил (лыгидрокспфенпл) диметилам-мон'ия хлорид; А-этпл-3-гпдрокси-М,А-диметплбензоламинпя хлорид; per. № CAS 116-38-1.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 0,5 части воды и 5 частях этанола (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Диагностическое средство.
Хранение. Эдрофония хлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ЭДРОФОНИЯ ХЛОРИД
123
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эдрофония хлорид содержит не менее 98,5 и не более 101,0% CiBHl6ClNO в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,050 мг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 273 нм; поглощение слоя в 1 см при этой длине волны около 0,55.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мкг/мл в растворе гидроксида натрия (0,1 моль/ л) Тр при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимумы при длинах волн около 240 и 294 нм; поглощения слоя в 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,55 и 0,17.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 2 мл воды и добавляют 0,05 мл раствора хлорида железа (25 г/л) ИР; появляется красновато-фиолетовое окрашивание.
Г. Температура плавления около 168°C (плавится с разложением).
Д. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при температуре окружающей среды и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р в течение 24 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл равняется 4,0—5,0.
Диметиламинофенол. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 5 мл фосфатного буфера pH 8,0 ИР п экстрагируют 2 порциями хлороформа Р, по 20 мл каждая. Промывают экстракты последовательно 2 порциями воды, по 10 мл каждая, и экстрагируют 20 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР. Измеряют поглощение экстракта в растворе гидроксида натрия, используя слой в 1 см при 293 нм; не более 0,25.
Количественное определение. Растворяют около 0,20 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл ледяной уксусной кис
124
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
лоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и 0,25 мл раствора хинальдинового красного в этаноле ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 20,17 мг CioHi6C1NO.
EMETINI HYDROCHLORIDUM
ЭМЕТИНА ГИДРОХЛОРИД
Эметина гидрохлорид пентагидрат
Эметина гидрохлорид гептагидрат
Молекулярная формула. C29H4C)N2O4-2HC1-5H2O (пентагидрат);
C29H40N2O4-2HCl -7Н2О (гептагидрат).
Относительная молекулярная масса. 643,6 (пентагидрат); 679,7 (гептагидрат).
Структурная формула.
Химическое наименование. Эметина дигидрохлорид пентагидрат; 6',7', 10,11-тетраметоксиметана дигидрохлорид пентагидрат; per. № CAS 79300-07-5 (пентагидрат).
Эметина дигидрохлорид гептагидрат; 6',7',10,11-тетраметоксиметана дигидрохлорид гептагидрат; per. № CAS 79300-08-6 (гептагидрат) .
Описание. Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха.
ЭМЕТИНА ГИДРОХЛОРИД
125
Растворимость. Легко растворим в воде, этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р.
Категория. Средство для лечения амебиаза.
Хранение. Эметина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. На упаковке с эметина гидрохлоридом должно быть указано, является ли данное вещество пентагидратом или гептагидратом.
Дополнительная информация. Эметина гидрохлорид является гидрохлоридом алкалоида, полученного из ипекакуаны или путем метилирования цефаэлина или синтезированного. Даже в темноте эметина гидрохлорид постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эметина гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,5% С2<|Н«№О4-2ПС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом эметина гидрохлорида СО, или спектру сравнения эметина гидрохлорида.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние алкалоиды». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Г.
В. Разбрызгивают 5 мг испытуемого вещества на поверхности 1 мл раствора молибдата аммония в серной кислоте ИР; появляется ярко-зеленое окрашивание.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 50 мг/мл и пересчитывают на высушенное вещество; [a]|f “с = от +16 до +19°.
126
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря эметина гидрохлорида пентагидрата не менее ПО и не более 150 мг/г. Потеря эметина гидрохлорида гептагидрата не менее 150 и не более 190 мг/г.
Кислотность. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р и титруют раствором гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового красного в метаноле ИР; для достижения средней точки перехода окраски индикатора (оранжевая) требуется не более 0,5 мл.
Посторонние алкалоиды. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 100 объемов хлороформа Р, 20 объемов монометилового эфира этиленгликоля Р, 5 объемов метанола Р, 2 объемов воды и 0,5 объема диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 4 растворов в смеси 1 объема раствора аммиака (~17 г/л) ИР и 99 объемов метанола Р, содержащих (А) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 10 мкг цефаэлина гидрохлорида Р в 1 мл, (В) 5,0 мкг испытуемого вещества в 1 мл и (Г) 0,50 мг эметина гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, сбрызгивают раствором йода в хлороформе ИР, нагревают 15 мин при 60 °C и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем соответствующее пятно, которое дает раствор Б. Любое другое пятно, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным чем пятно, которое дает раствор В.
Количественное определение. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты 0,1 моль/л ТР соответствует 27,68 мг C29H40N2O4-2HCl.
Эфедрин
127
EPHEDRINUM
ЭФЕДРИН
Эфедрин безводный Эфедрина полугидрат
Молекулярная формула. Ci0H15NO (безводный); CioHi5NO-• V2H2O (полугидрат).
Относительная молекулярная масса. 165,2 (безводный); 174,2 (полугидрат).
Структурная формула.
NHCH3
-С--СН3
Н
пН2О-
П=0 (безводный)
П=1/2 (гемигмдрат)
Химическое наименование. (—)-Эфедрин; [Я- (R*,S*) ] -сх-{1- (метиламино) этил] беизолметанол; per. № CAS 299-42-3 (безводный) .
(—)-Эфедрина полугидрат; [R- (/?*,£*) ]-сх-[1-(метиламино) этил] бензолметанола полугидрат; per. № CAS 50906-05-3 (полугидрат) .
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или с легким ароматическим запахом.
Растворимость. Растворим в воде и хлороформе Р; очень легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; легко растворим в эфире Р.
Категория. Средство для лечения бронхиальной астмы.
Хранение. Эфедрин следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. На этикетке упаковки должно быть указано, является вещество полугидратом или безводной фермой. Дополнительная информация. Растворы эфедрина в хлороформе Р могут стать мутными, особенно если вещество содержит более 10 мг воды на 1 г. Даже в темноте эфедрин постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. Безводный эфедрин плавится при температуре около 38 °C, полугидрат эфедрина плавится при температуре около 42 °C.
128
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эфедрин содержит не менее 98,5 и не более 101,5% Ci0H15NO в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,50 мг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 350 нм дает 3 максимума при длинах волн около 251, 257 и 263 нм.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора сульфата меди (II) (80 г/л) ИР, затем 2 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; появляется фиолетовое окрашивание. Добавляют 1 мл эфира Р и встряхивают; в эфирном слое появляется фиолетовое окрашивание, а в водном слое — синее.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды. Добавляют несколько капель раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и 4 мл раствора ферроцианида калия (50 г/л) ИР и нагревают; ощущается запах бензальдегида.
Удельное оптическое вращение. Растворяют около 2,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 15 мл соляной кислоты
(~70 г/л) ИР и разводят до 50 мл водой. Пересчитывают на безводное вещество; [а]д0°с= от —41 до —43°.
Хлориды. Растворяют 0,70 г испытуемого вещества в смеси 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 20 мл воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,35 мг/г.
Сульфаты. Растворяют 1,2 г испытуемого вещества в 20 мл воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 0,4 мг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154). Для безводной формы используют около 2 г испытуемого вещества; содержание воды не более 10 мг/г. Для полугидрата используют около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 45 мг/г и не более 55 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 5 мл этанола (~750 г/л) ИР, добавляют 50,0 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и тит
ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИД
129
руют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового красного в этаноле ИР. Каждый миллилитр соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 16,52 мг C10H15NO.
EPHEDRINI HYDROCHLORIDUM
ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. Ci0Hi5NO-HCL Относительная молекулярная масса. 201,7. Структурная формула.
• HCI
Химическое наименование. (—)-Эфедрина гидрохлорид; [/?-(/?*, S*) ]-сс-[1- (метиламино) этил]бензолметанола гидрохлорид; per. № CAS 50-98-6.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 4 частях воды; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Средство для лечения бронхиальной астмы.
Хранение. Эфедрина гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. На свету эфедрина гидрохлорид темнеет.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эфедрина гидрохлорид содержит не менее 99,0 и не более 101,0% Ci0H15NO-HC1 в пересчете на высушенное вещество.
9—286
130
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,50 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимумы при длинах волн 251, 257 и 263 нм; поглощения в кюветах с толщиной слоя в 1 см при этих длинах волн составляют около 0,37, 0,48 и 0,36 соответственно.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды и добавляют 0,1 мг раствора сульфата меди (II) (80 г/л) ИР, затем 2 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; появляется фиолетовое окрашивание. Добавляют 1 мл эфира Р и встряхивают; появляется фиолетовое окрашивание в эфирном слое и синее окрашивание в водном слое.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды. Добавляют несколько капель раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и 4 мл раствора феррицианида калия (50 г/л) ИР и нагревают; ощущается запах бензальдегида.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию*А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Температурный интервал плавления. 217—220 °C.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 50мг/мл; [а]^ °с = от —33,0 до —35,5°.	, -УЗС- Uu-dAUit. .
Сульфаты. Растворяют 0,050 г испытуемого вещества в 40 мл воды и добавляют 1,5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 1 мл раствора хлорида бария (50 г/л) ИР; в течение 10 мин не появляется помутнения.
Прозрачность и цвет раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен или опалесцирует не более, чем стандартный раствор опалесценции ИР2, и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность и щелочность. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР; требуется не более 0,1 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР или 0,1 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР для достижения среднего значения индикатора (оранжевый цвет).
Количественное определение. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл теплого раствора аце-
ЭФЕДРИНА СУЛЬФАТ
131
тэта ртути в уксусной кислоте ИР, добавляют 50 мл ацетона Р и 1 мл раствора метилового оранжевого в ацетоне ИР в качестве индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 20,17 мг CioHi5NO-HC1.
EPHEDRINI SULFAS
ЭФЕДРИНА СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. (Ci0H|5NO)2-H2SO4. Относительная молекулярная масса. 428,5. Структурная формула.
• H2SO4
Химическое наименование. (—)-Эфедрина сульфат (2:1) (соль); [Я- (7?*,S*) J -а- [ 1 - (метиламино) этил] бензолметанола сульфат (2:1) (соль); per. № CAS 134-72-5.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Средство для лечения бронхиальной астмы.
Хранение. Эфедрина сульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. На свету эфедрина сульфат темнеет. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эфедрина сульфат содержит не менее 98,0 н не более 101,0% (CioH|5NO)2-H2S04 в пересчете на высушенное вещество.
9’
132
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 1,0 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимумы при длинах волн около 251, 257 и 262 им; поглощения в кюветах с толщиной слоя в 1 см при этих длинах волн составляют около 0,61, 0,76 и 0,61 соответственно.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора сульфата меди (II) (80 г/л) ИР, затем 2 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; появляется фиолетовое окрашивание. Добавляют 1 мл эфира Р и встряхивают; появляется фиолетовое окрашивание в эфирном слое и синее окрашивание в водном слое.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды. Добавляют несколько капель раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и 4 мл раствора феррицианида калия (50 г/л) ИР и нагревают; ощущается запах бензальдегида.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Д. Температура плавления около 245°C (плавится с разложением).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 50 мг/мл и пересчитывают на высушенное вещество; [сс]^° °с= от —30,5 до —32,5°.
Хлориды. При сравнении по методике, описанной в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 133), мутность раствора 0,20г испытуемого вещества не превышает мутность раствора 0,40 мл соляной кислоты (0,02 моль/л) ТР; содержание хлоридов не более 1,4 мг/г.
Прозрачность и цвет раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен или опалесцирует не более, чем стандартный раствор опалесценции ИР2, и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 20 мг/г.
Кислотность и щелочность. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР; требуется не более 0,1 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР или 0,1 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР для достижения средней точки индикатора (оранжевый цвет).
ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ
133
Количественное определение. Растворяют около 0,3 мг испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл воды, добавляют около 3 г натрия хлорида Р для насыщения раствора, затем добавляют 5 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР и экстрагируют 4 порциями хлороформа Р, по 25 мл каждая. Промывают собранные вместе хлороформные экстракты 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия Р и фильтруют через очищенную хлопковую вату, насыщенную хлороформом Р. Встряхивают водный промывной раствор с 10 мл хлороформа Р и добавляют к основному хлороформному экстракту. Добавляют 0,25 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют раствором хлорной кислоты в диоксане (0,1 моль/л) ТР, как описано в разделе «Неводное титрование» (метод А, т. 1,с. 151). Каждый миллилитр раствора хлорной кислоты в диоксане (0,1 моль/л) ТР соответствует 21,43 мг (Ci0Hi5NO)2-H2SO4.
ERGOCALCIFEROLUM
ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ
Молекулярная формула. С28Н44О.
Относительная молекулярная масса. 396,7.
Структурная формула.
Химическое наименование. (5Z, ЧЕ, 22Е) -9,10-секоэргоста-5,7, 10(19) ,22-тетраен-Зр-ол; 24-метил-9,10-секохолеста-5,7,10(19) ,22-тетраен-Зр-ол; per. № CAS 50-14-6.
Синоним. Витамин D2.
Описание. Бесцветные или слегка желтоватые кристаллы либо белый или слегка желтоватый кристаллический порошок; без запаха или почти без запаха.
134
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Растворимость. Практически нерастворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР, хлороформе Р, ацетоне Р и эфире Р.
Категория. Витамин, средство для лечения рахита.
Хранение. Эргокальциферол следует хранить в герметически укупоренной таре, предохраняющей от действия света, предпочтительно в инертной среде, такой, как азот, при температуре 2—8 °C.
Дополнительная информация. Эргокальциферол подвержен действию воздуха и света. Даже в темноте он постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Подлинность
А. Проходят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. I, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом эргокальциферола СО, или спектру сравнения эргокальциферола.
Б. Растворяют около 2 мг испытуемого вещества в 10 мл этанола (~750 г/л) ИР. К 1,0 мл раствора осторожно добавляют 5 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и перемешивают; появляется красное окрашивание (в отличие от колекальциферола, дающего желтое окрашивание).
В. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 5 мл хлороформа Р, добавляют около 0,5 мл уксусного ангидрида Р и около 0,1 мл серной кислоты (——1760 г/л) ИР, хорошо встряхивают; красный цвет раствора сразу же изменяется на фиолетовый, затем на синий и, наконец, на темно-зеленый.
Г. Растворяют около 1 мг испытуемого вещества в 40 мл дихлорэтана Р. К 1 мл этого раствора добавляют 4 мл раствора трихлорида сурьмы ИР; появляется оранжевое окрашивание, которое постепенно становится розовым.
Температурный интервал плавления. 112—117°С (определяется без предварительного измельчения и высушивания).
Удельное оптическое вращение. Быстро растворяют без нагревания 0,2 г испытуемого вещества в количестве этанола (~750 г/л), не содержащего альдегидов, ИР, достаточном для получения 25 мл. Определяют вращение в течение 30 мин с момента приготовления раствора; [а]|°°с = от +ЮЗ до 4-107°.
ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ
135
Диапазон поглощения в ультрафиолетовой области спектра. Быстро без нагревания растворяют 0,05 г испытуемого вещества в количестве этанола (~750 г/л), не содержащего альдегидов, ИР, достаточном для получения 100 мл; разводят 5,0 мл этого раствора до 250 мл тем же растворителем. В течение 30 мин с момента приготовления измеряют поглощение слоя в 1 см разведенного раствора при максимуме около 265 нм; не менее 0,45 и не более 0,50. Поглощение раствора стандартного образца эргокальциферола СО, исследованного одновременно и аналогичным образом, должно отличаться от поглощения испытуемого раствора не более чем на 3%.
Эргостерол. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь равных объемов циклогексана Р и эфира Р, свободного от перекисей, содержащую 0,10 мг бутилированного гидрокситолуола Р в 1 мл. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из следующих растворов в смеси дихлорэтана Р, содержащей 10 мг сквалана Р и 0,10 мг бутилированного гидрокситолуола Р в 1 мл. Растворы готовят непосредственно перед употреблением. Растворы содержат (А) 0,050 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,050 г эргокальциферола СО в 1 мл, (В) 0,10 мг эргостерола в 1 мл. На пластинку наносят также 20 мкл раствора (Г), состоящего из смеси равных объемов растворов Б и В. Сразу же помещают пластинку в темное место. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и сбрызгивают три раза раствором трихлорида сурьмы ИР. Через 3—4 мин после сбрызгивания оценивают хроматограмму в дневном едете. Основное пятно, которое дает раствор А, сначала оранжево-желтое, затем становится коричневым; оно соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Любое фиолетовое пятно, которое дает раствор А, со значением Rf, несколько меньшим, чем._у основного пятна, не должнно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В. Хроматограмма раствора А не должна иметь дополнительных пятен при сравнении с хроматограммами растворов Б и В. Испытание считается достоверным только в том случае, если на хроматограмме раствора Г видны два четко разделившихся пятна.
Восстанавливающие вещества. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 10 мл этанола (~750 г/л) ИР, не содержащего альдегидов, добавляют 0,5 мл раствора тетразолия синего в этаноле ИР и 0,5 мл раствора гидроксида тетраметиламмония в этаноле ИР. Оставляют ровно на 5 мин и затем добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты Р. Измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя в 1 см при максимуме около 525 нм против
136
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
контрольной кюветы, содержащей раствор, полученный путем аналогичной обработки 10 мл этанола (~750 г/л) ИР, не содержащего альдегидов. Поглощение не должно превышать поглощения 10 мл раствора гидрохинона Р в этаноле (~750 г/л) ИР, не содержащем альдегидов, с концентрацией 0,2 мкг/мл.
ERYTHROMICINUM
ЭРИТРОМИЦИН
Состав. Эритромицин — это смесь веществ, продуцируемых при росте определенных штаммов Streptomyces erythreus. Основным компонентом смеси является эритромицин А, в меньшем количестве в ней содержатся эритромицины В и С.
• Молекулярная формула, относительная молекулярная масса и химическое наименование, представленные ниже, относятся только к эритромицину А.
Молекулярная формула. C37H67NO13.
Относительная молекулярная масса. 733,9.
Структурная формула.
Химическое наименование. [3/?-(37?*,41S'*,5S*,6/?*,7/?*,9/?*,l 1/?*, 12/?*, 13S*,14/?*) ]-4-[ (2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-сх-ь-рц-бо-гексопиранозил) оксил ] -14-этил-7,12,13-тригидрокси - 3,5,7,9,11, 13-гексаметил-6-[ [3,4,6-тридезокси-З- (диметиламмно) - fi-D-ксило-

137
ЭРИТРОМИЦИН
гексопираноэил]окси]оксациклотетрадекан-2,10-дион; per. № CAS 114-07-8.
Описание. Белые или желтоватые кристаллы пли порошок; без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 1000 частях воды, но хуже растворим в горячей воде; легко растворим в этаноле (-~750 г/л) ИР, эфире Р и хлороформе Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Эритромицин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Эритромицин немного гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эритромицин содержит не менее 870 ME на 1 мг в пересчете на безводное 'вещество.
Испытания на подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стан-тартным образцом эритромицина СО, или спектру сравнения эритромицина.
Б. К 5 мг испытуемого вещества добавляют 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и осторожно встряхивают; появляется красновато-коричневое окрашивание.
В. Растворяют 3 мг испытуемого вещества в 2 мл ацетона Р и добавляют 2 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР; появляется оранжевое окрашивание, которое сменяется красным и затем ярко-пурпурным. Добавляют 2 мл хлороформа Р и 'встряхивают; хлороформный слой приобретает пурпурную окраску.
Г. К 5 мг испытуемого вещества добавляют 5 мл ксантгидрола ИР и нагревают на водяной бане; появляется красное окрашивание.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в безводном этаноле Р с концентрацией 20 мг/мл, оставляют на 30 мин, измеряют угол вращения и пересчитывают на безводное вещество: [сх]^ с = от —71 до —78°.
Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/г.
138
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 1 г 'испытуемого вещества; содержание воды не более 100 мг/г.
pH раствора. Растворяют 0,1 г 'испытуемого вещества в 50 мл смеси из 1 объема метанола Р и 19 объемов свободной от диоксида углерода воды Р; 'pH раствора 8,0—10,5.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Bacillus pumi-lus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 8,0— 8,1, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 HP или ИР2, эритромицин в соответствующей концентрации (обычно 5—25 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 870 МЕ/мг в пересчете на безводное вещество.
ERYTHROMYCINI ETHYLSUCCINAS
ЭРИТРОМИЦИНА ЭТИЛСУКЦИНАТ
Эритромицина этилсукцинат для парентерального введения
Молекулярная формула. CasH/sNO^.
Относительная молекулярная масса. 862,1.
Структурная формула.
ЭРИТРОМИЦИНА ЭТИЛСУКЦИНАТ
139
Химическое наименование. Эритромицина 2'-(этилсукцинат); эритромицина 2'(этилбутандиоат); [3R- (3S*,4S*,5S*,6/?*,7/?*, 9/?*,11/?*,12/?*,13/?*,14/?*) ] -4- [ (2,6-дидезокси-З-С-метил-З - О-.ме-тил-а-т-ррбо-гексопиранозил) окси ] -14-этил-7,12,13 - тригидрокси-3,5,7,9,11,13-гексаметил-6-[[3,4,6-тридезокси-3-(диметиламино)-|3-||-ксцло-гексопиранозил]окси]оксациклотетрадекан-2,10-дион 2'-(этилбутандиоат); per. № CAS 1264-62-6.
Описание. Белый или желтоватый кристаллический порошок; без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; легко растворим в хлороформе Р; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и макро-голе-400 Р.
Указание на этикетке. Указание на этикетке «Эритромицина этилсукцинат для парентерального введения» означает, что данное вещество отвечает дополнительному требованию к эритромицина этилсукцинату и может применяться для парентерального введения.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Эритромицина этилсукцинат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эритромицина этилсукцинат содержит не менее 740 ME в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только тспытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в 'инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом эритромицина этилсукцината СО, или спектру сравнения эритромицина этилсукцината.
Б. К 5 мг испытуемого вещества добавляют 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и осторожно встряхивают; появляется красновато-коричневое окрашивание.
В. Растворяют 3 мг испытуемого вещества в 2 мл ацетона Р и добавляют 2 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР; появляется оранжевое окрашивание, сменяющееся оранжево-красным и, наконец пурпурным. Добавляют 2 мл хлороформа Р и встряхивают; хлороформный слой становится синим.
140
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Г. К 5 мг испытуемого .вещества добавляют 5 мл раствора ксант-гидрола ИР и нагревают на водяной бане; появляется красное окрашивание.
Сульфатная зола. Не более 10 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не более 30 мг/г.
PH раствора. Встряхивают 0,5 г испытуемого вещества с 50 мл свободной от диоксида углерода воды Р; pH суспензии составляет 6,0—8,5.
Количественное определение. Растворяют 50 мг испытуемого вещества в достаточном для получения 100 мл количестве метанола Р и проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 8,0—8,1, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или ИР2, эритромицин в соответствующей концентрации (обычно 5—25 МЕ/мл), температуру инкубации 35—39 °C. Точность определения такова, что фиду-циальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = = 0,95) не менее 740 ME эритромицина в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Дополнительное требование к эритромицина этилсукцинату для парентерального введения
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в .разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), вводя перорально 0,5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего количество, соответствующее 80 мг/мл.
ERYTHROMYCINI STEARAS
ЭРИТРОМИЦИНА СТЕАРАТ
Молекулярная формула. C37H67NO13-Ci8H36O2.
Относительная молекулярная масса. 1018.
ЭРИТРОМИЦИНА СТЕАРАТ
141
Структурная формула.
Химическое наименование. Эритромицина стеарат (соль); эритромицина октадеканоат (соль); [3/?-(37?*,4S*,55*,67?*,7/?*,97?*, 1 1/?*, 12/?*, 135*, 14/?*) ]-4-[ [2,6-дпдезокси-З-С-метил-З-О - метил - а-ь-рдбо-гексопиранозил) окси ] -14-этил-7,12,1З-тригидрокси-3,5,7,9,11, 13-гексаметил - 6-[ [3,4,6-тридезоксн-3-(диметилампно)-р-п-к:сыло-гексопиранозил]окси]оксациклотетрадекан-2,10-дион октадека-иоат (соль); per. № CAS 643-22-1.
Описание. Бесцветные или желтоватые кристаллы либо белый или желтоватый порошок; без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; растворим в хлороформе Р, метаноле Р и эфире Р; эти растворы могут быть опалесцирующими.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Эритромтцина стеарат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Эритромицина стеарат содержит не менее 550 ME эритромицина в 1 мг и не менее 77,0% C37H67NO|3-•С18Н36О2 (оба показателя в пересчете на безводное вещество).
Подлинность
• Можно применять испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфра
142
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
красный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом эритромицина стеарата СО, или спектру сравнения эритромицина стеарата.
Б. Растворяют 3 мг испытуемого вещества в 2 мл ацетона Р и добавляют 2 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР; появляется оранжевое окрашивание, сменяющееся красным и затем яркопурпурным. Добавляют 2 мл хлороформа Р и встряхивают; хлороформный слой становится пурпурным.
В. К 5 мг испытуемого вещества добавляют 5 мл ксантгидрола ИР и напревают на водяной бане; появляется красное окрашивание.
Г. Осторожно нагревают до кипения 0,1 г испытуемого вещества с 5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 10 мл воды; маслянистые шарики поднимаются на поверхность. Охлаждают, удаляют жирный слой и нагревают его с 3 мл 'раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР; дают остыть; раствор становится гелем. Добавляют 10 мл горячей воды и встряхивают; ‘раствор пенится. К 1 мл 1раствора добавляют 1 мл раствора хлорида кальция (~55 г/л) ИР; образуется зернистый осадок, нерастворимый в соляной кислоте (~250 г/л) ИР.
Эритромицина стеарат. Встряхивают 0,5 г испытуемого вещества с 30 'мл хлороформа Р. Если раствор прозрачный, добавляют 50 мл ледяной уксусной кислоты Р1, предварительно нейтрализованной хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, и проводят титрование, как описано ниже.
Если раствор опалесцирующий, встряхивают его с двумя порциями хлороформа Р, по 25 мл каждая, фильтруют каждый экстракт, промывают фильтр хлороформом Р и выпаривают собранные вместе фильтрат и промывную жидкость на водяной бане до объема около 30 мл. Добавляют 50 мл ледяной уксусной кислоты Р1, предварительно нейтрализованной хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, и титруют ..хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 101,8 мг Сз7Н67ЫО13-С18Нз6О2; содержание эритромицина стеарата .не менее 0,770 г/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,6 г испытуемого вещества; содержание воды не более 40 мг/г.
Свободная стеариновая кислота. Растворяют 0,4 г испытуемого вещества в 50 мл нейтрализованного этанола ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически. Рассчитывают объем раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, необходимый для нейтрали
ЭФИР ДЛЯ НАРКОЗА
143
зации каждого грамма испытуемого вещества, и вычитают из него объем хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР, необходимый для нейтрализации каждого грамма испытуемого вещества в испытании на эритромицина стеарат. Каждый миллилитр разницы соответствует 28,45 мг С18Н35О2; не более 185 мг/г.
Натрия стеарат. Увлажняют 2,0 г испытуемого вещества в платиновой чашке небольшим количеством серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР, аккуратно прокаливают, вновь увлажняют серной кислотой (~ 1760 г/л) ИР, прокаливают при температуре около 800°C, охлаждают и взвешивают. Каждый грамм остатка соответствует 4,317 г Ci8H35NaO2; не более 60 мг/г.
Сумма содержания стеариновой кислоты, стеаратов и воды. Используя результаты четырех вышеописанных определений, складывают вместе содержание в процентах свободной стеариновой кислоты, эритромицина стеарата, натрия стеарата (все в пересчете на невысушенное вещество) и содержание воды; сумма не менее 98,0 и не более 103,0 %.
Количественное определение. Растворяют 50 мг испытуемого вещества в достаточном для получения 100 мл количестве метанола Р и проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 8,0—8,1, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или ИР2, эритромицин в соответствующей концентрации (обычно 5—25 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C. Точность определения такова, что фи-дуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденнной активности (Р = 0,95) не менее 550 ME эритромицина в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
ETHER ANAESTHESICUS
ЭФИР ДЛЯ НАРКОЗА
Молекулярная формула. С4Н10О.
Относительная молекулярная масса. 74,12.
Структурная формула.
С2Н5—О С2н5
144
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. Этиловый эфир; 1,1'-оксибис[этан]; диэтиловый эфир; per. № CAS 60-29-7.
Описание. Прозрачная бесцветная летучая очень подвижная жидкость с характерным запахом.
Смешиваемость. Смешивается с 10 частями воды; смешивается с этанолом (~750 г/л) ИР и хлороформом Р.
Категория. Средство для общего наркоза.
Хранение. Эфир для наркоза следует хранить в надежно укупоренной сухой таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 15 °C и в количестве не больше 1 кг.
Указание на этикетке. На этикетке на таре с эфиром для наркоза необходимо указать: «Легко'Воспламеняется. Не применять вблизи открытого огня и других источников тепла, что может вызвать возгорание». Необходимо указать наименование и количество д об ав ля е мого а нтиоксид анта.
Дополнительная информация. Эфир для наркоза может содержать подходящий антиоксидант. Его нельзя использовать, если он был извлечен из фабричной тары более 24 ч назад. Эфир, оставшийся в начатых флаконах, быстро разрушается. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: пары эфира в смеси с воздухом, кислородом и закисью азота в определенных концентрациях взрывоопасны. Не использовать открытый огонь во время испытаний.
ТРЕБОВАНИЯ
Температурный интервал перегонки
•	Определять температурный интервал перегонки испытуемого вещества опасно, если оно не отвечает требованию к испытанию на перекиси.
Используют подходящий нагревательный прибор и принимают меры предосторожности, чтобы избежать перегрева дистилляционной колбы выше температуры перегонки испытуемого вещества; оно полностью перегоняется между 34,0 и 35,0 °C.
Относительная плотность.	=0,713—0,716.
Нелетучий остаток
•	Опасно определять нелетучий остаток испытуемого вещества, если оно не отвечает требованию к испытанию на перекиси. Дают испариться 50 мл испытуемого вещества, высушивают остаток при 105°С в течение 1 ч и взвешивают; не более 20 мкг/мл.
Кислотность. Помещают 10 мл этанола (~750 г/л) ИР в колбу объемом 50 мл с притертой пробкой, добавляют 0,5 мл раствора
ЭТИОНАМИД
145
фенолфталеина ib этаноле ИР и достаточное количество не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР для получения розового окрашивания, которое сохраняется после встряхивания смеси в течение 30 с; добавляют 25 мл испытуемого вещества, осторожно перемешивают и добавляют не содержащий карбонатов раствор гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР, пока розовая окраска не будет сохраняться после встряхивания смеси в течение 30 с; дополнительно требуется не более 0,4 мл не содержащего 'карбонатов раствора гидроксида натрия. Перекиси. К 10 мл испытуемого вещества добавляют 2,0 мл раствора ванадия в серной кислоте ИР и встряхивают. Отдельно готовят раствор сравнения, разводя 1,0 мл перекиси водорода (~60 г/л) ИР до 100 мл водой. К 0,10 мл раствора сравнения добавляют 2,0 мл раствора ванадия в серной кислоте ИР. Окраска водного слоя в пробирке, содержащей испытуемое вещество, при рассматривании в проходящем свете на белом фоне не более интенсивна, чем окраска раствора сравнения. Сравнение проводится .методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Ацетон и альдегиды. Помещают 2 мл щелочного раствора калия-ртути йодида в пробирку с притертой пробкой емкостью 12 мл и диаметром около 1,5 см и добавляют 10 мл испытуемого вещества. Энергично встряхивают пробирку в течение 10 с и оставляют в темноте на 5 мин; мутность не появляется. Если испытуемая жидкость не отвечает этому требованию, перегоняют 40 мл, предварительно убедившись, что оно отвечает требованию к испытанию на перекиси (пока в колбе не останется 5 мл); повторяют испытание с дистиллятом.
Посторонние запахи. Увлажняют фильтровальную бумагу 10 мл испытуемого вещества и дают испариться; не ощущается никакого другого запаха, кроме характерного для эфира, во время или после испарения.
ETHIONAMIDUM
ЭТИОНАМИД
Молекулярная формула. C8HION2S.
Относительная молекулярная масса. 166,2.
Структурная формула.
10—286
146
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
s=c—nh2
Химическое наименование. 2-Этилтиоизоникотинамид; 2-этил-4-пиридинкарботиоамид; per. № CAS 536-33-4.
Описание. Мелкие желтые кристаллы или желтый кристаллический порошок с легким запахом.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в метаноле Р; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; мало растворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Средство для лечения лепры.
Хранение. Этионамид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в холодном месте.
Дополнительная информация. На свету этионамид темнеет.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Этионамид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% CsH10N2S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом этионамида СО, или спектру сравнения этионамида.
Б. Перемешивают 0,05 г испытуемого вещества с 0,10 г 2,4-ди-нитрохлорбензола Р, затем помещают 10 мг этой смеси в пробирку и нагревают до плавления. Охлаждают и добавляют 3 мл раствора гидроксида калия в этаноле ИР1; появляется красное или оранжево-красное окрашивание.
В. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 5 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР; под действием паров чернеет бумага, пропитанная раствором ацетата свинца Р.
Г. Температура плавления около 162 °C.
ЖЕЛЕЗА ФУМАРАТ
147
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов в ацетоне Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,04 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Лишь одно такое пятно может быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл ледяной уксусной кислоты Р1, и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 16,62 мг CgH10N2S.
FERROSI FUMARAS
ЖЕЛЕЗА ФУМАРАТ
Молекулярная формула. C4H2FeO4.
Относительная молекулярная масса. 169,9.
Структурная формула. НС--------------------------С=о
I г о=с—сн о
I / О----Fe
Химическое наименование. Железа (2-ф) фумарат (1:1); железа (2+) (£)-2-бутендиоат (1:1); per. № CAS 141-01-5.
10'
148
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Описание. Тонкий красновато-оранжевый или красновато-коричневый порошок.
Растворимость. Мало растворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Препарат железа.
Хранение. Железа фумарат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Железа фумарат содержит не менее 93,0 и не более 101,0% C4H2FeO4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют при нагревании 0,4 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР и охлаждают. (Оставляют 1,0 мл этого раствора для испытания Б.) К оставшемуся раствору добавляют 15 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР. Отделяют темный осадок методом фильтрации. К фильтрату добавляют 0,2 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и соляную кислоту (1 моль/л) ТР до исчезновения розового окрашивания. К 2,0 мл полученного раствора добавляют 2,0 мл раствора ацетата меди (II) (45 г/л) ИР; появляется белый кристаллический осадок.
Б. Раствор, приготовленный для испытания А, дает характерную для солей железа реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 130).
В. Перемешивают 0,5 г испытуемого вещества с 1 г резорцина Р. Помещают 0,5 г смеси в тигель, добавляют около 0,15 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР и осторожно нагревают; образуется ярко-красная полутвердая масса. Добавляют массу в большой объем воды; получается оранжево-желтый раствор, не дающий флуоресценции.
Тяжелые металлы. Прокаливают осторожно 1,0 г испытуемого вещества до удаления углерода, растворяют, нагревая на водяной бане, в 5 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР и выпаривают досуха. Растворяют остаток в смеси 15 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, 4 мл азотной кислоты (~1000 г/л) ИР и 6 мл воды, осторожно кипятят в течение 1 мин, охлаждают и экстрагируют железо 3 порциями эфира Р, по 20 мл каждая. Проводят четвертое экстрагирование 20 мл эфира Р, если кислотный слой
ЖЕЛЕЗА ФУМАРАТ
149
более яркой окраски, чем слегка желтоватый, и отбрасывают экстракты. Осторожно нагревают кислотный раствор для удаления эфира, добавляют 1 г лимонной кислоты для испытания на свинец PbR, подщелачивают аммиаком (—100 г/л) для испытания на свинец РЬИР, добавляют 1 мл раствора цианида калия для испытания на свинец РЬИР и разводят до 40 мл водой; содержание тяжелых металлов определяют методом А, описанным в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 137); не более 100 мкг/г.
Мышьяк. Смешивают 0,2 г испытуемого вещества с 1,5 г безводного карбоната натрия Р, добавляют 10 мл раствора брома для испытания на мышьяк AsHP и тщательно перемешивают. Выпаривают досуха на водяной бане, осторожно прокаливают и растворяют охлажденный остаток в 20 мл бромировантой соляной кислоты для испытания на мышьяк AsHP и 10 мл воды. Переносят раствор в маленькую колбу, добавляют достаточное количество раствора хлорида олова для испытания на мышьяк AsHP до исчезновения желтой окраски, подсоединяют к холодильнику п отгоняют 22 мл раствора; с дистиллятом проводят определение, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 5 мкг/г.
Трехвалентное железо. Растворяют около 3 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, нагревая до кипения, пока вещество полностью не растворится. Быстро охлаждают и добавляют 3 г йодида калия Р, закрывают колбу притертой пробкой, перемешивают, вращая колбу, и оставляют в темноте на 15 мин. Титруют выделенный йод раствором тиосульфата натрия (0,01 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР, добавленный в конце титрования. Повторяют процедуру без испытуемого вещества и определяют разницу в объеме раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, несводимого для титрования. Каждый миллилитр раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 5,585 мг трехвалентного железа; содержание трехвалентного железа не более 20 мг/г.
Сульфаты. Кипятят 0,15 г испытуемого вещества с 8 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 20 мл воды, охлаждают во льду и фильтруют; с фильтратом проводят определение, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 2 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 105 °C до постоянной массы; потеря не более 10 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 7,5 мл серной кислоты ( — 100 г/л) ИР, осторожно нагревая. Охлаждают, добавляют
150
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
25 мл воды и сразу же титруют раствором сульфата церия-ам* мония (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора 0,1 мл раствора о-фенантролина ИР. Каждый миллилитр раствора сульфата церия-аммония (0,1 моль/л) ТР соответствует 16,99 мг C4H2FeO4.
FLUCYTOSINUM
ФЛУЦИТОЗИН
Молекулярная формула. C4H4FN3O.
Относительная молекулярная масса. 129,1.
Структурная формула.
Химическое наименование. 5-фторцитозин; 2(17/)-пиримидинон; per. № CAS 2022-85-7.
4-амино-5-фтор-
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Противогрибковое средство.
Хранение. Флуцитозин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Флуцитозин плавится при температуре около 295 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Флуцитозин содержит не менее 98,5 и не более 101,0% C4H4FN3O в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и В, либо испытания Б, В и Г,
ФЛУЦИТОЗИН
151
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом флунитозина СО, или спектру сравнения флуцитозина.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 5,0 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 286 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны составляет около 0,36.
В. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Фторура-цил». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
Г. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 0,15 мл раствора брома ИР1; окраска исчезает или почти исчезает.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 105 °C до постоянной массы; потеря не более 15 мг/г.
Фторурацил. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6 (подходят и готовые покрытые пластинки из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы— смесь 70 объемов нитрометана Р, 20 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и 10 объемов раствора хлорида лития (10 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов в смеси из 15 объемов метанола Р и 10 объемов воды, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 10 мг флуцитозина СО на 1 мл; затем наносят также по 10 мкл каждого из 2 следующих растворов в той же смеси растворителей, содержащих (В) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Г) 20 мкг фторурацила СО в 1 мл. Помещают пластинку в ненасыщенную хроматографическую камеру. После извлечения из хроматографической камеры пластинку высушивают в струе воздуха и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Пятно, которое дает раствор Г, интенсивнее любого соответствующего пятна, которое дает раствор В,
152
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 50 мл уксусного ангидрида Р и 100 мл ледяной кислоты Р1, при необходимости нагревая, и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически по методу Л, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты 0,1 моль/л ТР соответствует 12,91 мг C4H4FH3O.
FLUDROCORTISON1 ACETAS
ФЛУДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ
Г
Молекулярная формула. C23H3]FO6.
Относительная молекулярная масса. 422,5.
Структурная формула.
Химическое наименование. 9-фтор-11р,17,21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион-21-ацетат; 21 - (ацетилокси)-9-фтор-11р,17-дигидр-окси-прегн-4-ен-3,20-дион; per. № CAS 514-36-3.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде: умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) IIP и хлороформе Р; мало растворим в эфире Р.
К атегория. Г л юкокорти костероид.
Хранение. Флудрокортизона ацетат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Флудрокортизона ацетат гигроскопичен.
ФЛУДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ	153
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Флудрокортизона ацетат содержит не менее 96,0 и не более 104,0% С2зН31ЕО6 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
•	Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом флудрокортизона ацетата СО, или спектру сравнения флудрокортизона ацетата.
Б. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента кизельгур Р1 и омесьЮ объемов формамида Р и 90 объемов ацетона Р для импрегнирования пластинки путем ее погружения в эту жидкость на глубину 5 мм. После того как растворитель достигнет высоты по крайней мере 16 ом, (извлекают пластинку из хроматографической камеры и оставляют ее при комнатной температуре до полного испарения растворителей. Используют импрегнированную пластинку в течение 2 ч и проводят хроматографию в том же направлении, что и импрегнацию. В качестве подвижной фазы используют смесь 75 объемов толуола Р и 25 объемов хлороформа Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б)2,5 мг флудрокортизона ацетата СО в 1 мл. Проводят хроматографирование до подъема фронта растворителя на 15 см. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, нагревают 15 мин при 120 °C, опрыскивают раствором серной кислоты в этаноле ИР и затем нагревают в течение 10 мин при 120 °C. Дают пластинке остыть и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. В. Нагревают 0,5 мл хромовой кислоты ИР в маленькой пробирке на водяной бане в течение 5 мин; раствор смачивает стенки пробирки, но не дает сальности. Добавляют около 3 мг испытуемого вещества и снова нагревают на водяной бане в течение 5 мин; теперь раствор не смачивает стенок пробирки.
154
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в диоксане Р с концентрацией 10 мг/мл; [oc]d°°c — = от +148 до +156°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 105 °C до постоянной массы; потеря не более 10 мг/г.
Поглощение в ультрафиолетовой области спектра.
Поглощение раствора испытуемого вещества в безводном этаноле Р с концентрацией 10 мкг/мл в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны около 240 нм составляет 0,39—0,42.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы — смесь 95 объемов дихлорэтана Р, 5 объемов метанола А и 0,2 объемов воды. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 15 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,30 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей; затем нагревают 10 мин при 105 °C, дают остыть и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение
•	Растворы необходимо предохранять от действия света в течение всего испытания.
Растворяют около 25 мг испытуемого вещества (точная навеска) в количестве не содержащего альдегидов этанола (~750 г/л) ИР, достаточном для получения 250 мл. Разводят 10 мл этого раствора достаточным для получения 50 мл количеством не содержащего альдегидов этанола (~750 г/л) ИР. Помещают 10,0 мл разведенного раствора в мерную колбу объемом 25 мл, добавляют 2,0 мл раствора тетразолия синего в этаноле ИР и вытесняют воздух в колбе не содержащим кислорода азотом Р. Сразу же добавляют 2,0 мл раствора гидроксида тет-раметиламмония в этаноле ИР и вновь вытесняют воздух в колбе не содержащим кислорода азотом Р. Закрывают колбу притертой пробкой, перемешивают содержимое, осторожно вращая колбу, и оставляют на 1 ч в водяной бане при 30 °C. Быстро охлаждают, добавляют достаточное для получения 25 мл количество не содержащего альдегидов этанола (~750 г/л) ИР и перемешивают. Измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при длине волны около 525 нм против контрольной
ФЛУОРЕСЦЕИН НАТРИИ
155
кюветы, содержащей раствор, полученный аналогичной обработкой 10 мл не содержащего альдегидов этанола (~750 г/л) ИР. Рассчитывают количество C23H3iFO6 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом флудрокорти-зона ацетата СО, исследованного одновременно и аналогичным образом.
FLUORESCEINUM NATRICUM
ФЛУОРЕСЦЕИН НАТРИЙ
Молекулярная формула. C20Hi0Na2O5.
Относительная молекулярная масса. 376,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. Флуоресцеина динатриевая соль; 2- (6-гидрокси-3-оксо-3/7-ксантен-9-ил) бензойной кислоты динатриевая соль; 3',6'-дигидроксиспиро[изобензофуран-1 (3/7) ,9'-[9Н[ксантен]-3-он динатриевая соль; per. № CAS 518-47-8.
Описание. Оранжево-красный порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 1,5 частях воды; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р.
Категория. Диагностическое средство, применяемое в офтальмологии.
Хранение. Флуоресцеин натрий следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Флуоресцеин натрий гигроскопичен.
156
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Флуоресцеин натрий содержит не менее 98,0 и не более 100,5% C2oH|oNa205 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Раствор испытуемого вещества в воде дает сильную флуоресценцию, даже в крайней степени разведения; флуоресценция исчезает при подкислении раствора и появляется вновь, когда раствор делают щелочным.
Б. Прокаливают 20 мг испытуемого вещества и растворяют остаток в уксусной кислоте (~60 г/л) ИР. Раствор дает характерную для натрия реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
В. Растворяют 1 мг испытуемого вещества в 2 мл воды, наносят 0,05 мл этого раствора на кусочек фильтровальной бумаги; образуется желтое пятно. Обрабатывают влажную бумагу парами брома Р в течение 1 мин, а затем парами аммиака (~260 г/л); ИР желтая окраска пятна сменяется ярко-розовой. Хлориды. Растворяют 0,07 г испытуемого вещества в смеси 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 20 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 3,5 мг/г.
Сульфаты. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 20 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 10 мг/г.
Цинк. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 2 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, фильтруют и добавляют 0,1 мл раствора ферроцианида калия (45 г/л) ИР; сразу не появляется ни мутности, ни осадка.
Вещества, растворимые в хлороформе. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР и экстрагируют 10 мл хлороформа Р. Дают слоям разделиться, высушивают хлороформный слой над безводным сульфатом натрия Р и фильтруют. Измеряют поглощение фильтрата в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме 480 нм против контрольной кюветы, содержащей хлороформ Р; поглощение не превышает 0,10.
Вещества, нерастворимые в этаноле. Кипятят 0,2 г испытуемого вещества с 20 мл этанола (~750 г/л) ИР в течение 1 мин, фильтруют через фильтр из спекшегося стекла, промывают
ФЛУОРЕСЦЕИН НАТРИИ
157
фильтр этанолом (~750 г/л) ИР, пока фильтрат не станет почти прозрачным, высушивают фильтр при 105 °C в течение 1 ч и взвешивают; остаток не более 2,0 мг.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 100 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл в воде Р, не содержащей диоксида углерода, составляет 7,0—9,0.
Диметилформамид. Проводят испытание, как описано в разделе «Газовая хроматография» (т. 1, с. 105). Готовят внутренний стандарт, состоящий из смеси 20 мкл диметилацетамида Р и 100 мл воды. Вводят следующие 3 раствора: (1) смесь 2 мкл диметилформамида Р и 10 мл воды, содержащую 10 мл раствора внутреннего стандарта; (2) для определения времени удерживания испытуемого вещества растворяют 1,0 г его в 10 мл воды, добавляют, помешивая 10 мл соляной кислоты (0,5 моль/л) ТР, оставляют на 15 мин, центрифугируют и в 5 мл надосадочной жидкости растворяют 0,10 г тринатрия ортофосфата Р; (3) растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл раствора внутреннего стандарта, добавляют, помешивая, 10 мл соляной кислоты (0,5 моль/л) ТР, оставляют на 15 мин, центрифугируют и затем в 5 мл надосадочной жидкости растворяют 0,10 г тринатрия ортофосфата Р.
Для испытания используют стеклянную колонку высотой 1,5 м и внутренним диаметром 4 мм, заполненную соответствующим количеством сорбента, состоящего из 1 г макротела-1000 Р, нанесенного на 9 г промытой кислотой силанизированной диатомовой земли Р. Испытание проводят при 120 °C. В качестве газа-носителя используют азот Р. Применяют пламенноионизационный детектор.
На хроматограмме раствора 3 отношение площади любого пика, соответствующего диметилформамиду, к площади пика внутреннего стандарта не превышает соответствующего отношения на хроматограмме раствора 1.
Резорцин. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1 (подходят и предварительно покрытые пластинки из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 6 объемов гексана Р и 4 объемов этилацетата Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 следующих растворов: (А) растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют медленно, постоянно помешивая, 10 мл соляной кислоты (0,5 моль/л) ТР, оставляют на 15 мин, центрифугируют и используют надосадочную жидкость; (Б) растворяют 2,5 мг резорцина Р в 10 мл воды. Пос-
158	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ле извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и обрабатывают парами йода Р в течение 30 мин. Оценивают хроматограмму при дневном свете. Пятно, которое дает раствор Б, должно быть интенсивнее любого соответствующего пятна, которое дает раствор А.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1 (подходят и предварительно покрытые пластинки из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 8 объемов хлороформа Р и 2 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из двух растворов в растворе соляной кислоты в метаноле (0,1 моль/л) ТР, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 20 мкг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и подвергают воздействию паров йода в течение 30 мин. Оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды, добавляют 5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и экстрагируют 4 объемами, каждый по 20 мл, смеси равных объемов 2-бутанола Р и хлороформа Р. Отделяют и собирают вместе экстракты, промывают 10 мл воды, экстрагируют промывные воды 5 мл той же смеси и добавляют к собранным вместе экстрактам. Выпаривают собранные экстракты досуха на водяной бане в струе воздуха, растворяют остаток в 10 мл этанола (~750 г/л) ИР, выпаривают досуха на водяной бане, высушивают до постоянной массы при 105 °C. Каждый грамм остатка соответствует 1,132 г C2oH10Na05.
FLUOROURACILUM
ФТОРУРАЦИЛ
Молекулярная формула. C4H3FN2O2. Относительная молекулярная масса. 130,1. Структурная формула.
ФТОРУРАЦИЛ	159
Н I
JL Ъ|Н
F IT
О
Химическое наименование. 5-фторурацил; 5-фтор-2,4 (1Я,ЗЯ)-пиримидиндион; per. № CAS 51-21-8.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Растворимость. Умеренно растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Фторурацил следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Фторурацил плавится с разложением при температуре около 282 °C. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с фторурацилом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Фторурацил содержит не менее 98,5 и не более 101,0% C4H3FN2O2 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
9 Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом фторурацила СО, или спектру сравнения фторурацила.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в ацетатном буфере pH 4,7 ИР с концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 220 и 350 нм качественно сходен со спектром раствора стандартного образца фторурацила СО в ацетатном буфере pH 4,7 ИР с концентрацией 10,0 мкг/мл (дает максимум при длине волны около 266 нм и минимум при длине волны около 232 нм). Поглощения растворов при максимуме отличаются друг от друга не более чем на 3%. Поглощение слоя в 1 см при 266 нм около 0,54.
160
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
В. Нагревают 0,5 мл хромовой кислоты ИР в маленькой пробирке на водяной бане в течение 5 мин; раствор смачивает стенки пробирки, но не дает сальности. Добавляют около 3 мг испытуемого вещества и снова нагревают на водяной бане в течение 5 мин; раствор теперь не смачивает стенок пробирки.
Г. Растворяют 0,05 г в 5 мл воды, добавляют 1 мл раствора брома ИР1; окраска брома исчезает.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 80 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р в течение 4 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 70 объемов этилацетата Р, 15 объемов метанола Р и 15 объемов воды. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в смеси равных объемов воды и метанола Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,050 мг фторурацила СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Содержание фтора. Проводят сжигание, как описано в разделе «Метод сжигания в колбе с кислородом» (т. 1, с. 142), используя 7 мг испытуемого вещества и добавляя в качестве поглощающей жидкости около 15 мг пероксида натрия Р и 15 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР. По окончании сжигания оставляют колбу не менее чем на 10 мин, периодически встряхивая, затем разводят до 100 мл водой. С 5 мл раствора проводят испытание на фтор, как описано в разделе «Метод сжигания в колбе с кислородом» (т. 1, с. 142); не более 55 мкг F.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества в 80 мл диметил формамида Р, добавляют 0,25 мл раствора тимолового синего в ди метил формамид а ИР и титруют раствором гидроксида тетрабутиламмония (0,1 моль/л)
ГАЛЛАМИНА ТРИЭТИЙОДИД
161
ТР до синей окраски по методу Б, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр раствора гидроксида тетрабутиламмония (0,1 моль/л) ТР соответствует 13,01 мг C4H3FN2O2.
GALLAMINI TRIETHIODIDUM
ГАЛЛАМИНА ТРИЭТИЙОДИД
Молекулярная формула. С30Н601зКзОз.
Относительная молекулярная масса. 891,5.
Структурная формула.
ОСН2СН2ьГ(С2Н5)3
.ОСНгСН2М+(СгН5)з
ЗГ
OCH2CH2N+(C2H5)3
Химическое наименование. [p-фененнлтрис (оксиэтилен) ]трис-[триэтила ммония] трийодид; 2,2',2"- [ 1,2,3-бензолтриилтрис (окси) )тр11с[А,А,А-триэтилетанаминиум трийодид; 1,2,3-трнс (2-диэтиламиноэтокси) бензола триэтийодид; per. № CAS 65-29-2.
Описание. Белый или почти белый порошок без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Миорелаксант.
Хранение. Галламина триэтийодид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Галламина триэтийодид гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Галламина триэтийодид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% СзоН6013Из03 в пересчете на высушенное вещество.
11—286
162
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом галламина триэтийодида СО, или спектру сравнения галламина триэтийодида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 220 и 350 нм дает максимум при длине волны около 225 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны между 0,50 и 0,55.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 1 мл калия-ртути йодида ИР; образуется желтый осадок.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,01 г/мл дает характерную для йодидов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 130).
Прозрачность и окраска раствора. Свежеприготовленный раствор 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 58), окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл1.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 15 мг/г.
Кислотность или щелочность. К 50 мл воды добавляют 0,2 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и доводят pH до 6, добавляя или серную кислоту (0,01 моль/л) ТР или раствор гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР до появления желто-оранжевой окраски. Добавляют 1,0 г испытуемого вещества и для растворения встряхивают; для восстановления первоначальной оранжево-желтой окраски требуется не более 0,2 мл серной кислоты (0,01 моль/л) ТР, или раствора гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента целлюлозу Р1, а в качестве подвижной фазы— смесь 17 объемов ледяной уксусной кислоты Р, 17 объемов воды и 66 объемов 1-бутанола Р. Наносят на пластинку
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ
163
отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в этаноле (~750 г/л) ИР, содержащих (А) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,05 мг испытуемого вещества в 1 мл. Дают подвижной фазе подняться на высоту 10 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры высушивают ее в струе теплого воздуха и опрыскивают раствором йодплатината калия ИР. На хроматограмме раствора А появляется вытянутое синее пятно, которое может быть двойным. Любое пятно выше основного, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем основное пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 40 мл ацетона Р и добавляют 15 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР. Титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 29,72 мг C30H60I3N3O3.
GENTAMICINI SULFAS
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ
Гентамицина сульфат (не для инъекций) Гентамицина сульфат стерильный
Состав. Гентамицина сульфат представляет собой сульфатную соль фракций Ci, С2 и С>а гентамицина, продуцируемых при росте Micromonospora purpurea-, per. № CAS 1405-41-0.
Структурная формула.
11
164
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Описание. Белый или кремового цвета порошок без запаха. Растворимость. Растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР, эфире Р и хлороформе Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Гентамицина сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. Указание «Стерильный гентамицина сульфат» означает, что это вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному гентамицина сульфату, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения.
Дополнительная информация
Гентамицина сульфат гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Гентамицина сульфат содержит не менее 590 ME гентамицина в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р5 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников); встряхивают вместе 1 объем хлороформа Р, 1 объем метанола А и 1 объем аммиака (~260 г/л) ИР, дают слоям разделиться и используют нижний слой в качестве подвижной фазы. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 20 мг гентамицина сульфата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают ее раствором трикетогидриндена в пиридине и ацетоне ИР и нагревают 2 мин при 105°C. Оценивают хроматограмму при дневном свете. Три основных пятна, которые дает раствор А, соответствуют 3 основным пятнам, которые дает раствор Б.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ
165
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,10 мг/мл и пересчитывают результат на безводное вещество; [а]р°с=от +107 до +121°.
Сульфатная зола. Не более 10 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не более 150 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 40 мг/мл составляет 3,5—5,5.
Количественное определение
Проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241; АТСС 14884), Bacillus subtilis (штамм АТСС 6633) или Staphylococcus aureus (штамм АТСС 6538Р) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 7,8, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или ИР2, гентамицин в соответствующей концентрации (обычно 2— 20 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 590 МЕ/мг в пересчете на безводное вещество.
Дополнительные требования к стерильному гентамицина сульфату
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора испытуемого вещества в физиологическом растворе ИР, содержащего количество, соответствующее 1 мг гентамицина основания в 1 мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы раствор, содержащий не менее 10000 ME гентамицина не более чем в 5 мл стерильной воды Р.
Стерильность. Испытуемое вещество выдерживает «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172); применяют методику мембранной фильтрации.
166
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
GLIBENCLAMIDUM
ГЛИБЕНКЛАМИД
Молекулярная формула. C23H28CIN3O5.
Относительная молекулярная масса. 494,0.
Структурная формула.
Химическое наименование. 1 - [ [п - [2 - (5 - хлор - О - анизамидо) этил ] фенил ]сульфонил ] -3-цикло-гексил мочевина; 5-хлор-А-[4-[[[(циклогексиламино)карбонил]амино]сульфонил] - фенил]-этил]-2-метоксибензамид; 1-[4-[2- (5 - хлор - 2 - метоксибензами-до)этил]фенилсульфонил]-3-циклогексилмочевина; per. № CAS 10238-21-8.
Синоним. Глибурид.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и эфире Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и метаноле Р; умеренно растворим в хлороформе Р.
Категория. Противодиабетическое средство.
Хранение. Глибенкламид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Глибенкламид содержит не менее 98,5 и не более 101,0% С2зН28С1И3О5 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А.	Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфра
ГЛИБЕНКЛАМИД
167
красный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом глибенклампда СО, пли спектру сравнения глибенкламида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в растворе соляной кислоты в метаноле (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 0,10 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 300 нм и менее интенсивный максимум при длине волны около 275 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 300 нм составляет около 0,63.
В.	Температура плавления около 172°C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 134); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°C; потеря не более 10 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 45 объемов хлороформа Р, 45 объемов циклогексана Р, 5 объемов этанола (~750 г/л) ИР и 5 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,05 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 100 мл горячего нейтрализованного этанола ИР и титруют не содержащим карбонатов раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор фенолфталеина в этаноле ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 49,40 мг C23H28CIN3O5.
168
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
HOMATROPINI HYDROBROMIDUM
ГОМАТРОПИНА ГИДРОБРОМИД
Молекулярная формула. С|бН2|ИО3-НВг.
Относительная молекулярная масса. 356,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. 1а/7,5а//-тропан-3а-ол манделата (эфир) гидробромид; (±) -эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1 ]окт-3-ила-гидроксибензолацетата гидробромид; per. № CAS 51-56-9. Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; мало растворим в хлороформе Р; практически не растворим в эфире Р.
Категория. Мидриатик.
Хранение. Гоматропина гидробромид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Гоматропина гидробромид содержит не менее 98,5 и не более 101,0% С^Н^МОз-НВг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды, добавляют аммиак (~1()0 г/л) ИР, чтобы сделать раствор слегка щелочным, и встряхивают с 5 мл хлороформа Р. Выпаривают хлороформный слой до сухого состояния на водяной бане и добавляют к остатку 1,5 мл раствора хлорида ртути в этаноле ИР; появляется желтое окрашивание, которое при нагревании сменяется красным.
ГИДРАЛАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
169
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для бромидов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 128).
В.	Температура плавления около 215 °C (плавится с разложением).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 15 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл равняется 5,5—7,0.
Посторонние алкалоиды. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 2 мл воды и добавляют 0,25 мл раствора дубильной кислоты (50 г/л) ИР; осадка не должно быть.
Родственные алкалоиды. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 0,25 мл дымящей азотной кислоты Р и выпаривают досуха на водяной бане. Дают остыть, добавляют 0,1 мл ацетона Р и 0,1 мл смеси 1 объема раствора гидроксида калия в этаноле (0,5 моль/л) ТР и 4 объемов не содержащего альдегидов этанола (~750 г/л) ИР; не должно появиться фиолетового или красноватого окрашивания.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в ускусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 35,63 мг С1бН21МО3-НВг.
HYDRALAZINI HYDROCHLORIDUM
ГИДРАЛАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C8H8N4-HC1.
Относительная молекулярная масса. 196,6. Структурная формула.
nhnh2
170
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. 1-Гидразинфталазина моногидрохлорид; 1 (2Д)-фталазинона гидразона моногидрохлорид; per. № CAS 304-20-1.
Синоним. Апрессин.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 25 частях воды; мало растворим в этаноле (~750 г/л) IIP; очень мало растворим в эфире Р.
Категория. Антигипертензивное средство.
Хранение. Гидралазина гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Гидралазина гидрохлорид плавится с разложением при температуре около 275°C. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Гидралазина гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% CgHsN^HCl в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с. концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 220 и 350 нм дает максимумы при длинах волн 240, 260, 303 и 315 нм; поглощения в кюветах с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,58, 0,54, 0,27 и 0,21.
Б. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в смеси 100 мл воды и 8 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, добавляют 20 мл раствора нитрата натрия (10 г/л) ИР, оставляют на 10 мин и фильтруют. Промывают остаток водой и высушивают при 105 °C; температура плавления около 210 °C.
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Вещества, нерастворимые в воде. Помещают 2,0 г испытуемого вещества в коническую колбу объемом 250 мл, добавляют 100 мл воды и встряхивают с помощью механического устройства в течение 30 мин. Фильтруют раствор через предварительно взвешенную воронку со стеклянным фильтром, промы
ГИДРАЛАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
171
вают колбу и смывают нсрастворенный остаток в воронку. Промывают остаток тремя порциями воды, по 10 мл каждая, высушивают 3 ч при 105°C, охлаждают и взвешивают; масса остатка не более 10 мг (5 мг/г).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при комнатной температуре и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р в течение 8 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качествЬ сорбента силикагель Р1. Для приготовления подвижной фазы встряхивают смесь 2 объемов этилацетата Р, 2 объемов аммиака (~260 г/л) ИР и 8 объемов гексана Р, дают слоям разделиться и используют верхний слой. Для приготовления испытательного раствора растворяют 0,10 г испытуемого вещества в смеси 100 объемов метанола Р и 1 объема соляной кислоты (~420 г/л) ИР и разводят до 20 мл той же смесью растворителей; к 2,0 мл раствора добавляют 1,0 мл салицилальдегида ИР, центрифугируют и сливают надосадочную жидкость (раствор А). Для приготовления раствора сравнения растворяют 25,0 мг гидразина сульфата Р в 10 мл воды и разводят до 100 мл смесью 1 объема соляной кислоты (~420 г/л) ИР и 100 объемов метанола Р; разводят 1,0 мл полученного раствора до 100 мл той же смесью растворителей. К 2,0 мл этого раствора добавляют 1,0 мл салицилальдегида ИР, центрифугируют и сливают надосадочную жидкость (раствор Б). Наносят на пластинку отдельно по 40 мкл каждого из растворов А и Б. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и опрыскивают ее 4-диметиламинобензальдегидом ИР6. Оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое даст раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в 25 мл воды, добавляют 25 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 5 мл хлороформа Р и титруют раствором йодата калия (0,05 моль/л) ТР, постоянно встряхивая, пока не исчезнет лиловая окраска йода в хлороформном слое. Конечное значение считается достигнутым тогда, когда хлороформный слой остается бесцветным по крайней мере в течение 5 мин. Каждый миллилитр раствора йодата калия (0,05 моль/л) ТР соответствует 9,832 мг C8H8N4-HC1.
172
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
HYDROCORTISONI NATRII SUCCINAS
ГИДРОКОРТИЗОНА НАТРИЯ СУКЦИНАТ
Молекулярная формула. C25H33NaOg.
Относительная молекулярная масса. 484,5.
Структурная формула.
Химическое наименование. Кортизол 21-(натрия сукцинат); 21-(3-карбокси-1-оксопропокси) - 11р,17-дигидроксипрегн - 4-ен-3,20-диона однонатриевая соль; per. № CAS 125-04-2.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок или аморфное твердое вещество без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; растворим в 34 частях этанола (~750 г/л) ИР и 200 частях безводного этанола Р; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Гормон коры надпочечников.
Хранение. Гидрокортизона натрия сукцинат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Дополнительная информация. Гидрокортизона натрия сукцинат гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Гидрокортизона натрия сукцинат содержит не менее 97,0 и не более 103,0% C25H33NaO8 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стан
ГИДРОКОРТИЗОНА НАТРИЯ СУКЦИНАТ
173
дартным образцом гидрокортизона натрия сукцината СО, или спектру сравнения гидрокортизона натрия сукцината.
Б. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы свежеприготовленную смесь 3 объемов 1-бутанола Р, 1 объема уксусного ангидрида Р и 1 объема воды. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 2,5 мг стандартного образца гидрокортизона натрия сукцината СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, опрыскивают ее смесью 10 мл серной кислоты (-—1760 г/л) ИР и 90 мл этанола (—750 г/л) ИР, нагревают 10 мин при 120°C, дают остыть и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). При проведении реакции готовят раствор с концентрацией 20 мг/мл.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуе-
мого вещества в этаноле 10 мг/мл и пересчитывают
(—750 г/л) ИР с концентрацией на высушенное вещество; [а]о"с =
от +135 до +145 °C.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 30 мг/г.
Посторонние стероиды. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 77 объемов дихлорметана Р, 15 объемов эфира Р, 8 объемов метанола Р и 1,2 объема воды. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов в смеси равных объемов хлороформа Р и метанола Р, содержащих (А) 15 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,15 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, затем нагревают 10 мин при 105 °C; дают остыть, опрыскивают раствором тетразолия синего в растворе гидроксида натрия ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
174
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Натрий. Растворяют, осторожно нагревая, около 1 г испытуемого вещества (точная навеска) в 75 мл ледяной уксусной кислоты Р. Добавляют 20 мл диоксана Р, 0,15 мл раствора кристаллического фиолетового в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 2,299 мгИа; содержание Na не менее 46,0 и не более 48,4 мг на 1 г в пересчете на высушенное вещество.
Количественное определение. Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в достаточном для получения 100 мл количестве воды; разводят 5 мл полученного раствора до 100 мл водой. Измеряют поглощение разведенного раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 248 нм. Рассчитывают содержание CzsHssNaOg в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом гидрокортизона натрия сукцината СО, исследованного одновременно аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора сравнения должно быть 0,34+0,02.
HYDROXOCOBALAMINUM
ГИДРО КСО КО БАЛ AM ИН
Гидроксокобаламин безводный Гидроксокобаламина гидрат
Молекулярная формула. C62H89CON13O15P (безводный);
CezHsgCoN 13О15Р- Н2О (моногидрат).
Относительная молекулярная масса. 1346 (безводный); 1365 (моногидрат).
Структурная формула (см. стр. 175).
Химическое наименование. Кобинамида дигидроксид дигидрофосфат (эфир), моно (внутренняя соль), З'-эфир с 5,6-диметил-l-a-n-рибофуранозилбензимидазолом; кобинамида дигидрофосфат (эфир)-моно(внутренняя соль, З'-эфир с 5,6-диметил-1а-п-рибофуранозилом-1//-бензимидазолом; Соа-[а-(5,6-диметилбенз-имидазолил)]-Ссф-гидрокосокобамид; per. № CAS 13422-51-0 (безводный). Кобинамида дигидроксид моногидрат, дигидрофосфата (эфир), мопо(внутренняя соль), З'-эфир с 5,6-диме-тил-1-а-ю-рибофуранозилбензимидазолом; кобинамида дигидр-
ГИ ДРОКСОКОБА ЛАМИН
175
оксида моногидрат, дигидрофосфата (эфир), моно (внутренняя соль) З'-эфир с 5,6-диметил-1-а-ь-рибофуранозил-1//-бензими-дазолом-Соа-[а- (5,6-диметилбензимидазолил)] -Ссф-гидроксоко-бамида моногидрат; per. № CAS 13422-52-1 (моногидрат).
Синонимы. Витамин В|2а для безводного гидроксокобаламина и витамин В12 для гидроксокобаламина гидрата.
Описание. Темно-красные кристаллы или красный кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде и этаноле (~750 г/л) IIP; практически нерастворим в ацетоне Р и хлороформе Р.
Категория. Средство для лечения анемии.
Хранение. Гидроксокобаламин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в прохладном месте.
Указание на этикетке. На этикетке должно быть указано, является ли вещество безводной формой или гидратом.
Дополнительная информация. В водных растворах гидроксокобаламин существует в виде гидроксокобамида, находящегося в равновесии с гидратированной ионной формой. Безводная форма гидроксокобаламина очень гигроскопична. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
176
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Гидроксокобаламин содержит не менее 96,0 и не более 102,0% C62Hg9CoNi3Oi5P в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в ацетатном буфере ИР с pH 4,5 и концентрацией 40 мкг/мл при наблюдении между 230 и 550 нм дает 3 максимума при длинах волн около 274, 351 и 525 нм; отношение поглощения слоя в 1 см при 525 нм к таковому при 351 нм около 0,34, а отношение поглощения при 274 нм к таковому при 351 нм около 0,80. Б. Осторожно нагревают около 2 мг испытуемого вещества в фарфоровом тигле с несколькими каплями серной кислоты (~1760 г/л) ИР, пока не образуется синеватый остаток. Охлаждают, добавляют 0,05 мл воды и затем несколько капель насыщенного раствора аммония тиоцианата Р; появляется сине-зеленое окрашивание.
В. Помещают около 2 мг испытуемого вещества в колбу объемом 100 мл с притертой пробкой, растворяют в 2 мл воды и добавляют 5 мл фосфорной кислоты (~1440 г/л) ИР. Ставят в колбу стеклянную пробирку с плоским дном диаметром 1 см и высотой 2 см, содержащую 1 мл раствора карбоната лития в тринитрофеноле ИР. Закрывают колбу и выставляют ее на 4 ч на яркий свет; цвет реагента в стеклянной пробирке не изменяется (в отличие от цианокобаламина).
Потеря при высушивании. Высушивают гидроксокобаламина гидрат при 100°C при пониженном давлении (не выше 0,6кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 2 ч; потеря составляет 140— 180 мг/г.
рн раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 20 мг/мл равняется 8,0—10,0.
Другие кобаламины. Проводят испытание, как описано в разделе «Хроматография на колонках» (т. 1, с. 100), встряхивая 20 г диэтиламиноэтилцеллюлозы Р с 200 мл раствора гидроксида натрия (0,5 моль/л) ТР, разводят водой для получения гомогенной суспензии, дают ей осесть и отбрасывают надосадоч-ную жидкость. Используя подходящий фильтр, промывают водой, пока промывные воды не будут свободны от щелочи, затем переносят сорбент в трубку высотой 22 см и диаметром 1,2 см, снабженную запорным краном. Дают осесть и спускают
ГИДРОКСОКОБАЛАМИН
177
жидкость, пока сорбент не опустится до 14 см. Промывают водой, пока pH элюата не сравняется с pH воды.
Аналогичным образом заполняют вторую колонку, готовят суспензию карбоксиметилцеллюлозы Р в соляной кислоте (0,5 моль/л) ТР, разводят водой, дают осесть и удаляют надосадочную жидкость. Используя подходящий фильтр, промывают водой, пока промывные воды не освободятся от кислоты, затем переносят сорбент в трубку высотой 22 см и диаметром 1,2 см, снабженную запорным краном. Дают осесть и спускают жидкость, пока pH элюата не сравняется с pH воды.
Закрывают каждую колонку пробкой из стекловаты и сливают жидкость, пока сорбенты не будут покрыты лишь тонким слоем воды.
Помещают колонку с диэтиламиноэтилцеллюлозой над другой колонкой так, чтобы элюент попадал в карбоксиметилцел-люлозу.
Точно взвешивают около 0,05 г испытуемого вещества, растворяют его в 20 мл воды, подкисляют количеством соляной кислоты (~70 г/л) ИР, достаточным для получения pH 4,0. Наносят раствор на колонку с диэтиламиноэтилцеллюлозой и дают ему протечь через обе колонки, отбрасывая первый бесцветный элюат. Элюируют водой, pH которой предварительно был доведен до 4,0 соляной кислотой (—70 г/л) ИР. Собирают окрашенный элюат в мерную колбу объемом 50 мл и доводят до указанного объема водой. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 361 нм и рассчитывают содержание других кобаламинов в мг/г, используя коэффициент поглощения 20,7 (А11%м=207); не более 30 мг/г.
Кислотные примеси. Промывают колонку с диэтиламиноэтилцеллюлозой, приготовленную для вышеописанного испытания на другие кобаламины, раствором хлорида натрия (10 г/л) ИР, собирая 50 мл элюата. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме между 351 и 361 нм и рассчитывают содержание кислотных примесей в мг/г, используя коэффициент поглощения 19,0 (А}%м = 190); не более 30 мг/г.
Количественное определение
• Растворы необходимо защищать от действия света в течение всего испытания.
Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в количестве ацетатного буфера pH 4,5 ИР, достаточном для получения 500 мл. Измеряют поглощение этого раствора
12—286
178
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 351 нм и рассчитывают содержание CgzHggCoNjsOisP, используя коэффициент поглощения 19,5 (А’%м = 195).
HYDROXOCOBALAMINI CHLORIDUM
HYDROXOCOBALAMINI SULFAS
ГИДРОКСОКОБАЛАМИНА ХЛОРИД
ГИДРОКСОКОБАЛАМИНА СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. СбгНдоС!CoN 1 зО 15Р; С124Н180C02N26O34P2S.
Относительная молекулярная масса. 1383 (гидроксокобалами-на хлорид); 2791 (гидроксокобаламина сульфат).
Структурная формула основания.
пН2О
Химическое наименование. Кобинамида дигидроксид дигидрофосфат (эфир), моно (внутренняя соль), З'-эфпр с 5,6-диметил-1-а-ь-рибофуранозилбензимид азолом моногидрохлоридом; кобинамида дигидроксид дигидрофосфат (эфир), моно (внутренняя соль), З'-эфир с 5,6-диметил-1-а-п-рибофуранозил-1//-бенз-имидазолом моногидрохлоридом; Соа-[а- (5,6-диметилбензими-дазолил) ]-Ссф-гидроксокобамида хлорид; per. № CAS 59461-30-2.
ГИДРОКСОКОБАЛАМИНА СУЛЬФАТ
179
Кобинамида дигидроксид дигидрофосфат (эфир), моно (внутренняя соль), З'-эфир с 5,6-диметил-1-а-в-рибофуранозилбенз-имидазола сульфатом (соль) (2:1); кобинамида дигидроксид дигидрофосфат (эфир), моно (внутренняя соль), З'-эфир с 5,6-диметил-1-а-ь-рибофуранозил-1Я-бензимидазолом сульфатом (соль) (2:1); 2 (Соа- [а- (5,6- диметилбензимидазолил)]-Ссф-гидроксокобамид) сульфат (соль) (2:1).
Описание. Темно-красные кристаллы или красный кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в воде.
Категория. Средство для лечения анемии.
Хранение. Гидроксокобаламина хлорид или сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в прохладном месте.
Указание на этикетке. На этикетке должно быть указано, является ли вещество хлоридной или сульфатной солью.
Дополнительная информация. Даже в темноте гидроксокобаламина хлорид и гидроксокобаламина сульфат постепенно разлагаются во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Гидроксокобаламина хлорид содержит не менее 96,0 и не более 102,0% СбгНсюСЮоГДзО^Р в пересчете на высушенное вещество; гидроксокобаламина сульфат содержит не менее 96,0 и не более 102,0% C124H180C02N26O34P2S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в ацетатном буфере pH 4,5 ИР с концентрацией 40 мкг/мл при наблюдении между 230 и 550 нм дает 3 максимума при длинах волн около 274, 351 и 525 нм; отношение поглощения слоя в 1 см при 525 нм к таковому при 351 нм составляет около 0,34, а отношение поглощения при 274 нм к таковому при 351 нм — около 0,80.
Б. Осторожно нагревают около 2 мг испытуемого вещества в фарфоровом тигле с несколькими каплями серной кислоты (~1760 г/л) ИР, пока не образуется слегка синеватый остаток. Охлаждают, добавляют 0,05 мл воды и затем несколько капель
12*
180
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
насыщенного раствора тиоцианата аммония Р; появляется сине-зеленое окрашивание.
В. Помещают около 2 мг испытуемого вещества в колбу с притертой пробкой объемом 100 мл растворяют в 2 мл воды и добавляют 5 мл фосфорной кислоты ( — 1440 г/л) ИР. Помещают в колбу стеклянную пробирку с плоским дном диаметром 1 см и высотой 2 см, содержащую 1 мл раствора карбоната лития в тринитрофеноле ИР. Закрывают колбу и выставляют ее на 4 ч на яркий свет; цвет реагента в стеклянной пробирке не изменяется (в отличие от цианокобаламина).
Г. Для хлоридной соли готовят раствор с концентрацией 20 мг/мл. Он дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129). Для сульфатной соли готовят раствор с концентрацией 20 мг/мл. Он дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Потеря при высушивании. Высушивают при 100 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 2 ч; потеря хлоридной соли 80—120 мг/г, а сульфата — 80—160 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества Р с концентрацией 20 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде составляет 8,0—10,0.
Другие кобаламины. Проводят испытание, как описано в разделе «Хроматография на колонках» (т. 1, с. 100), встряхивая 20 г диэтиламиноэтилцеллюлозы Р с 200 мл раствора гидроксида натрия (0,5 моль/л) ТР, разводят водой до получения гомогенной суспензии, дают ей осесть и удаляют надосадочную жидкость. Используя подходящий фильтр, промывают водой, пока промывные воды не станут свободны от щелочи, затем переносят сорбент в трубку высотой 22 см и диаметром 1,2 см, снабженную запорным краном. Дают осесть и спускают жидкость, пока сорбент не опустится до 14 см. Промывают водой, пока pH элюата не сравняется с pH воды.
Аналогичным образом заполняют вторую колонку, готовя суспензию из карбоксиметилцеллюлозы Р в соляной кислоте (0,5 моль/л) ТР, разводят водой, дают осесть и удаляют над-осадочную жидкость. Используя подходящий фильтр, промывают водой, пока промывные воды не освободятся от кислоты, затем переносят сорбент в трубку высотой 22 см и диаметром 1,2 см, снабженную запорным краном. Дают осесть и спускают жидкость, пока сорбент не опустится до 10 см. Промывают водой, пока pH элюата не сравняется с pH воды.
ГИДРОКСОКОБАЛЛМИНА СУЛЬФАТ
181
Закрывают каждую колонку пробкой из стекловаты и сливают жидкость до тех пор, пока над сорбентами не останется лишь тонкий слой воды.
Помещают колонку с диэтиламиноэтилцеллюлозой над другой колонкой так, чтобы эффлюент попадал в карбоксиметил-целлюлозу.
Точно взвешивают около 0,05 г испытуемого вещества, растворяют его в 20 мл воды, подкисляют количеством соляной кислоты (~70 г/л) ИР, достаточным для получения pH 4,0. Наносят этот раствор на колонку с диэтиламиноэтилцеллюлозой и дают ему протечь через обе колонки, удаляя первый бесцветный элюат. Элюируют водой, pH которой предварительно была доведена до 4,0 соляной кислотой (~70 г/л) ПР. Собирают окрашенный элюат в мерную колбу объемом 50 мл и доводят до указанного объема водой. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 361 нм и рассчитывают содержание других кобаламинов в мг/г, используя коэффициент поглощения 20,7 (Л}%м=207); не более 30 мг/г.
Кислотные примеси. Промывают колонку с диэтиламиноэтилцеллюлозой, приготовленную для вышеописанного испытания на другие кобаламины, раствором хлорида натрия (10 г/л) ИР, собирая 50 мл элюата. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме между 351 и 361 нм и рассчитывают содержание кислотных примесей в мг/г, используя величину поглощаемости 19,0 (7Ц%М =190); не более 30 мг/г.
Количественное определение
Растворы необходимо защищать от действия света в течение всего испытания.
Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в количестве ацетатного буфера pH 4,5 ИР, достаточном для получения 500 мл. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 351 нм и рассчитывают содержание C62H90CIC0N13O15P или C124H180C02N26O34P2S, используя коэффициент поглощения 19,0 и 18,8 соответственно (•<411%м = 190 или 188 соответственно).
182
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
IPECACUANHAE RADIX
ИПЕКАКУАНЫ КОРЕНЬ
Определение. Ипекакуаны корень состоит из высушенных корневищ и корней Cephcwlis ipecacuanha (Brotero) A. Richard (сем. Rubiaceae) или Ceptuwlis acuminata Karsten либо из смеси двух видов. Основные алкалоиды — эметин и цефаэлин.
Описание. Запах — легкий; вкус — горький резкий неприятный.
Категория. Отхаркивающее средство; рвотное средство.
Хранение. Ипекакуаны корень следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте порошок ипекакуаны корня постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Ипекакуаны корень содержит не менее 2,0% всех алкалоидов, рассчитанных как эметин.
Макроскопические признаки
СерИаёИз ipecacuanha. Темный кирпично-красный или темно-коричневый, слегка извилистый корень, редко превышающий 15 см в длину и 6 мм в толщину; корень снаружи покрыт тесно расположенными кольцами и имеет бороздки по всей окружности; при переломе кора разламывается, а древесина рассыпается в щепку; при поперечном разрезе на поверхности видны широкая сероватая кора и небольшое количество однородно плотной древесины. Короткие корневища прикреплены к корням; они имеют цилиндрическую форму, до 2 мм в диаметре с тонкой продольной исчерченностью и с сердцевиной, занимающей примерно ]/б диаметра.
Cepluwlis acuminata. В целом он похож на корень СерЬаёНз ipecacuanha, но отличается следующими характеристиками: часто до 9 мм толщиной; наружная поверхность серовато-коричневая или красновато-коричневая с поперечными бороздками, расположенными с интервалом около 1—3 мм; бороздки около 0,5—1 мм шириной, занимают половину длины окружности и выходят на концах на уровень поверхности.
ИПЕКАКУАНЫ корень
183
Микроскопические признаки
СерНаёНз ipecacuanha. На поперечном срезе корня виден тонкий коричневый корковый слой, состоящий из тонкостенных многогранных трубчатых клеток и широкого паренхиматозного слоя феллодермы; последняя изобилует крахмалом, состоит из простых гранул и сложных гранул из 2—8 компонентов, отдельные гранулы имеют овальную, округлую или приблизительно полусферическую форму и редко бывают более 15 мкм в диаметре; флоэма представлена узким не содержащим лигнина слоем; ксилема плотная, состоит главным образом из узких трахеид с небольшим количеством сосудов, и те и другие имеют многочисленные четко очерченные углубления на боковых стенках; сосудистый элемент имеет простые круглые отверстия; в паренхиматозном слое находятся кристаллические клетки, каждая из которых содержит клубок рафид длиной 30—80 мкм. На поперечном срезе корневища видны несколько слоев тонкостенной коры, отчасти колленхиматозный кортекс, перицикл, содержащий группы больших отчетливо углубленных склереидов, узкое кольцо флоэмы и широкое кольцо ксилемы, окружающих сердцевину, состоящую из тонкостенных паренхиматозных клеток с углублениями.
Cephaelis acuminata. Похож на Ceptuwlis ipecacuanha во всем, кроме того что отдельные гранулы, крахмала могут иметь до 22 мкм в диаметре.
Подлинность
Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 93 объемов хлороформа Р, 6,5 объема метанола Р и 0,5 объема аммиака (~260 г/л) ПР, и дают фронту растворителя подняться только на 10 см выше линии нанесения. Наносят на пластинку отдельно в виде полос 20X3 мм по 10 мкл каждого из следующих растворов: для получения раствора А добавляют к 0,1 г распертого в тонкий порошок испытуемого вещества в маленькой пробирке 0,05 мл аммиака (~260 г/л) ИР и 5 мл хлороформа Р, энергично перемешивают стеклянной палочкой, оставляют на 30 мин и фильтруют; для получения раствора Б разводят 1 мл раствора А до 25 мл хлороформом Р; для получения раствора В растворяют 5 мг эметина гидрохлорида СО и 6 мг цефаэлина гидрохлорида Р в количестве метанола Р, достаточном для получения 20 мл раствора. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до исчезновения запаха растворителя, опрыскивают
184
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
раствором 0,05 г йода Р в 10 мл хлороформа Р и нагревают 10 мин при 60 °C. Оценивают хроматограмму сначала при дневном свете; примерно посредине выявляется лимонно-желтая зона, соответствующая эметину, и ниже ее — светло-коричневая зона, соответствующая цефаэлину. Затем оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм); зона, соответствующая эметину, дает интенсивную желтую флюоресценцию, а соответствующая цефаэлину — светло-синюю флюоресценцию. На хроматограмме раствора А дополнительно видны несколько очень малых зон, соответствующих вторичным алкалоидам. На хроматограмме раствора Б видны только 2 зоны, соответствующие тем, которые дает раствор В.
Что касается Cephaelis ipecacuanha, то зона, соответствующая цефаэлину, которую дает раствор А, много меньше аналогичной зоны, которую дает раствор В.
Что касается Cephaelis acuminata, то основные зоны, которые дает раствор А, соответствуют по положению, внешнему виду и интенсивности зонам, которые дает раствор В.
Зола. Проводят испытание, как описано в разделе «Определение золы» (т. 1, с. 183); не более 60 мг/г.
Зола, нерастворимая в кислоте. Проводят испытание, как описано в разделе «Определение золы, нерастворимой в кислоте» (т. 1, с. 183); не более 30 мг/г.
Посторонние тела. Взвешивают около 200 г испытуемого материала и наносят его тонким слоем на стекло. Определяют инородные тела невооруженным глазом или с применением шестикратной линзы, отделяют их от корня и взвешивают; не более 10 мг/г.
Количественное определение. Точно взвешивают около 7,5 г растертого в тонкий порошок испытуемого материала, помещают его в сухую колбу, добавляют 100 мл эфира Р и встряхивают в течение 5 мин. Добавляют 5 мл аммиака (—100 г/л) ПР, часто встряхивают в течение 1 ч, добавляют 5 мл воды и энергично встряхивают; переносят эфирный слой в сухую колбу, фильтруя через ватную пробку. Промывают остаток двумя порциями (по 25 мл) эфира Р, декантируя каждую порцию и фильтруя через ту же ватную пробку. Путем дистилляции удаляют большую часть растворителя из собранных вместе эфирных экстрактов, а оставшуюся часть — аккуратным нагреванием струей воздуха, вдуваемой в колбу. Растворяют остаток в 5 мл предварительно нейтрализованного этанола (—710 г/л) ИР, нагревая на водяной бане, добавляют 15 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и титруют избыток кислоты раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве инди
КАЛИЯ ЦИТРАТ
185
катора 0,5 мл раствора метилового красного и метилтиониния хлорида ИР. Каждый миллилитр соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 24,03 мг всех алкалоидов, рассчитанных, как эметин.
KALII CITRAS
КАЛИЯ ЦИТРАТ
Молекулярная формула. С6Н5КзО7-Н2О.
Относительная молекулярная масса. 324,4.
Структурная формула.
сн2соок
но—С—COOK • Н2О
сн2соок
Химическое наименование. Трикалия цитрата моногидрат; трикалия 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилата моногидрат; per. № CAS 6100-05-6 (моногидрат).
Описание. Прозрачные кристаллы или белый зернистый порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Системное подщелачивающее вещество; компонент пероральных регидратационных солевых смесей.
Хранение. Калия цитрат следует хранить в плотно укупоренной таре.
Дополнительная информация. Калия цитрат расплывается на влажном воздухе.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Калия цитрат содержит не менее 99,0 и не более 101,0% С6НбКзО7 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А.	К раствору 0,1 г испытуемого вещества в 1 мл воды добавляют 2 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; раствор
186
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
дает характерную для калия реакцию, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,1 г/мл дает характерную для цитратов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.
Натрий. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 6 мл калия антимоната ИР и оставляют на 15 мин; раствор прозрачный или его опалесценция не более опалесценции стандартного раствора ИР2.
Оксалаты и тартраты. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 4 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, добавляют 4 мл этанола ('—750 г/л) ИР и 1,0 мл раствора хлорида кальция (55 г/л) ИР; раствор остается неизменным в течение 1 ч.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и бесцветен.
Легко обугливаемые вещества. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР и нагревают на водяной бане при 80—90 °C в течение 1 ч; при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), полученный раствор не должен быть окрашен более интенсивно, чем стандартные окрашенные растворы Жл5 или Злб.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,5 г испытуемого вещества; перемешивают и оставляют в контакте с безводным метанолом Р на 15 мин, вновь перемешивают в течение 1 мин и затем титруют; содержание воды не менее 40 и не более 70 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р и добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР; требуется не более 0,2 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР или 0,2 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР для изменения окраски раствора.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл ледяной уксусной кислоты Р1, нагревают до температуры около 50°С, дают остыть
ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ
187
до комнатной температуры, добавляют 0,25 мл раствора 1-наф-толбензеина в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 149), до тех пор, пока окраска раствора не станет зеленой. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 10,21 мг С6Н5КзО7.
LEVONORGESTRELUM
ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ
Молекулярная формула. C2iH2eO2.
Относительная молекулярная масса. 312,5.
Структурная формула.
C2Hs
ОН
—с^сн
Химическое наименование. (—) -1З-этил-17-гидрокси-18,19-динор-17а-прегн-4-ен-20-ин-3-он; per. № CAS 797-63-7.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в хлороформе Р; мало растворим в этаноле (~750 r/л) ИР и эфире Р.
Категория. Контрацептив.
Хранение. Левоноргестрел следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Левоноргестрел содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C2iH28O2 в пересчете на высушенное вещество.
188
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом левоноргестрела СО, или спектру сравнения левоноргестрела.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор Б, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор В.
В.	Температура плавления около 236 °C.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в хлороформе Р с концентрацией 10 мг/мл: [a]*o°G= от —30,0 до —35,0°C.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 30 мл безводного этанола Р и добавляют 0,5 мл раствора метилового красного в этаноле ИР; требуется не более 0,15 мл раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР для получения желтой окраски и не более 0,30 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР для получения красной окраски.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 8 объемов хлороформа Р и 2 объемов ацетона Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,10 мг левоноргестрела СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, опрыскивают смесью 50 мл метанола Р и 10 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Этиниловая группа. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) примерно в 40 мл тетрагидрофура
ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
189
на Р. Добавляют 10 мл раствора нитрата серебра (100 г/л) HP и титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически, используя стеклянный электрод и электрод из каломели, который содержит в качестве электролита раствор нитрата калия. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят в методику поправки. Каждый миллилитр раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 2,503 мг —С = СН; содержание этиниловой группы не менее 87,1 и не более 81,8 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,05 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве метанола Р, достаточном для получения 100 мл; разводят 2,0 мл этого раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощение разведенного раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 241 нм. Рассчитывают содержание C2iH28O2 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом левоноргестрела СО, исследованного одновременно аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора сравнения должно быть 0,54± ±0,03.
LEVOTHVROXINUM NATRICUM
ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
Молекулярная формула. Ci5Hi0l4N'NaO4 (безводный); C]5HioI4NNa04-H20 (моногидрат).
Относительная молекулярная масса. 798,9 (безводный); 816,9 (моногидрат).
Структурная формула.
П~0 (безводный) П=1 (моногидрат)
Химическое наименование. Мононатрия L-тироксин; мононатрня
О- (4-гидрокси-3,5-дийодфенил) -3,5-дийодо-Ь-тирозин; 3-[4-(4-
190
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
гидрокси-3,5-дийодфенокси)-3,5-дийодфеннл]-Е-аланина мононат-риевая соль; per. № CAS 55-03-8 (безводный); мононатрия Б-шроксина моногидрат; мононатрия О-(4-гидрокси-3,5-дийод-фенил) -3,5-дийодо-Е-тирозина моногидрат; 3- [4- (4-гидрокси-3,5- цийодфенокси) -3,5-дийодфенил] -L-аланина мононатриевой соли моногидрат; per. № CAS 31178-59-3 (моногидрат).
Синоним. Тироксин натрий.
Описание. Почти белый или слегка окрашенный порошок или тонкий слегка окрашенный кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р, хлороформе Р и эфире Р. Он растворяется в растворах щелочных гидроокисей.
Категория. Гормон щитовидной железы.
Хранение. Левотироксин натрий следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Левотироксин натрий может содержать разное количество кристаллизационной воды; безводный левотироксин натрий гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Левотироксин натрий содержит не менее 97,0 и не более 101,0% Ci5Hi0l4NNaO4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 2,0 мл азотной кислоты ( — 130 г/л) ИР и нагревают раствор; появляется коричневое или фиолетовое окрашивание. Охлаждают раствор, добавляют 1,0 мл хлороформа Р и встряхивают; цвет хлороформного слоя становится фиолетовым.
Б. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в смеси 2,0 мл этанола (~750 т/л) ИР и около 0,2 мл соляной кислоты (~70г/л) ИР, добавляют около 0,25 мл раствора нитрата натрия (10 г/л) ИР и оставляют на 15 мин или нагревают 2—3 мин на водяной бане; появляется желтое окрашивание. Охлаждают и добавляют аммиак (—100 г/л) ИР для подщелачивания раствора; цвет раствора становится красным.
В. Оценивают хроматограмму, полученную в испытании на лиотиронин (см. ниже). Основное пятно на хроматограмме рас
ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
191
твора А по положению, цвету и размеру сходно с пятном на хроматограмме раствора сравнения Б.
Г. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). При применении реакции Б прокаливают 20 мг испытуемого вещества и растворяют остаток в уксусной кислоте (~60 г/л) ИР.
Удельное оптическое вращение. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 22 мл кипящей смеси 1 объема соляной кислоты
(1 моль/л) ТР и 4 объемов этанола (~750 г/л) ПР. Охлаждают и разводят до 25 мл той же смесью растворителей. Пересчитывают на высушенное вещество: [а]р°°с= от +16,0 до
+ 20,0°.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не менее 60 и не более 120 мг/г.
Лиотиронин. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя пластинку, покрытую смесью 30 г силикагеля РЗ и 60 мл раствора, содержащего 0,75 г растворимого крахмала Р в 100 мл воды. Используют пластинку сразу же после приготовления, не нагревая ее предварительно. В качестве подвижной фазы используют смесь 20 объемов аммиака (~260 г/л)ИР, 35 объемов 2-пропанола Р и 55 объемов этилацетата Р. Для получения испытательного раствора и раствора сравнения готовят следующую ciyiecb растворителей: к 5 объемам аммиака (~260г/ л) ИР добавляют 70 объемов метанола Р и перемешивают. Для получения раствора А растворяют 0,10 г испытуемого вещества в смеси растворителей до получения 5 мл концентрированного раствора, затем разводят 1,0 мл этого раствора той же смесью растворителей до получения 2,0 мл разведенного раствора. Для получения раствора Б растворяют 50 мг левотироксина натрия СО в смеси растворителей аммиак/метанол до получения 5 мл. Для раствора В растворяют 5 мг лиотиронина СО в смеси аммиак/метанол до получения 25 мл концентрированного раствора, затем разводят 1,0 мл этого раствора той же смесью растворителей до получения 2,0 мл разведенного раствора. Для получения раствора Г перемешивают 1,0 мл концентрированного раствора А с 1,0 мл концентрированного раствора В. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл разведенного раствора А, раствора Б, разведенного раствора В и раствора Г. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают раствором железа (!!!) хло-рида/феррицианида/арсенита ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, соответствующее лиотиронину ;на хроматограмме раствора А, не должно быть более ин,-
192
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
тенсивным, чем пятно на хроматограмме раствора В. Тест недостоверен, если на хроматограмме раствора Г не видны два четко разделившихся пятна.
Растворимые галогениды. Встряхивают в течение 5 мин 10 мг испытуемого вещества с 10 мл воды, содержащей около 0,05 мл азотной кислоты (~130 г/л)ИР, и затем фильтруют. Разводят фильтрат до 10 мл водой и добавляют 0,15 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; опалесценция полученного раствора не должна быть более интенсивной, чем опалесценция одновременно приготовленного раствора, полученного путем добавления 0,15 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР и 0,10 мл соляной кислоты (0,02 моль/л) ТР к 10 мл воды (7 мг/г хлориды).
Количественное определение. Проводят сжигание, как описано в разделе «Метод сжигания в колбе с кислородом» (т. 1, с. 142), используя около 25 мг испытуемого вещества (точная навеска) и 10 мл раствора гидроксида натрия (10 г/л) ИР в качестве поглощающей жидкости. По окончании процесса проводят определение, как описано в разделе «Определение йода» (т. 1, с. 144). Каждый миллилитр раствора тиосульфата натрия (0,05 моль/л) ТР соответствует 1,665 мг Ci5Hi0l4NNaO4.
LOPERAMIDI HYDROCHLORIDUM
ЛОПЕРАМИДА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. СгдНээСШгОг-НО. Относительная молекулярная масса. 513,5. Структурная формула.
• HCI
Химическое наименование. 4-(п-хлорфенил)-4-гидрокси-А/,А-ди-метил-а,а-дифенил-1-пиперидинбутирамида моногидрохлорид;
ЛОПЕРАМИДА ГИДРОХЛОРИД
193
4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-АД-диметил-а,а-дифенил - 1-пипе-ридинбутанамида моногидрохлорид; per. № CAS 34552-83-5.
Описание. Белый или слегка желтоватый порошок.
Растворимость. Мало растворим в воде и разведенных кислотах; легко растворим в метаноле Р и хлороформе Р.
Категория. Противодиарейное средство.
Хранение. Лоперамида гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Лоперамида гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 102,0% С2в11ззС1Н2О2-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом лоперамида гидрохлорида СО, или спектру сравнения лоперамида гидрохлорида.
Б. Помещают около 0,04 г испытуемого вещества (точная навеска) в мерную колбу объемом 100 мл, растворяют примерно в 50 мл 2-пропанола Р, добавляют 10 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и разводят до объема колбы 2-пропанолом Р. Спектр поглощения этого раствора против контрольной кюветы, содержащей ту же смесь растворителей, при наблюдении между 230 и 350 нм качественно сходен со спектром раствора стандартного образца лоперамида гидрохлорида СО, исследованного одновременно (дает максимумы при длинах волн около 253, 259, 265 и 273 нм). Поглощения растворов при каждом максимуме отличаются друг от друга не более чем на 3%.
В. Температура плавления около 224 °C (при плавлении разрушается).
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/г.
13—286
194
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Потеря при высушивании. Высушивают при 80 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 4 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 85 объемов хлороформа Р, 10 объемов метанола Р и 5 объемов муравьиной кислоты (~1080 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и подвергают воздействию паров йода. Оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,38 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и 0,15 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ИР в качестве индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 149). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 51,35 мг C29H33CIN2O2X ХНС1.
MAGNESII HYDKOXIDUM
МАГНИЯ ГИДРОКСИД
Молекулярная формула. Mg(OH)2.
Относительная молекулярная масса. 58,32.
Химическое наименование. Магния гидроксид; per. № CAS 1309-42-8.
Описание. Белый тонкий аморфный порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и этаноле (~750 г/л) ИР; растворим в разведенных кислотах.
Категория. Антацид.
Хранение. Магния гидроксид следует хранить в плотно укупоренной таре.
МАГНИЯ ГИДРОКСИД
195
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Магния гидроксид содержит не менее 95,0 и не более 100,5% Mg(OH)2 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, добавляют 1,0 мл аммония хлорида (100 г/л) ИР, 0,5 мл раствора динатрия гидрофосфата (100 г/л) и 1,0 мл аммиака (—100 г/л) ИР; образуется белый кристаллический осадок, растворимый в уксусной кислоте (—300 г/л) ИР. Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1,0 мл соляной кислоты (—70 г/л) ИР и добавляют 2,0 мл раствора гидроксида натрия (—-'80 г/л) ИР; образуется белый студенистый осадок, нерастворимый в избытке раствора гидроксида натрия (—80 г/л) ИР. Добавляют несколько капель йода ИР; осадок становится темно-коричневым.
Тяжелые металлы. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 15 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и встряхивают с 25мл метилизобутилкетона Р в течение 2 мин. Дают слоям разделиться и выпаривают водный слой досуха. Растворяют остаток в 15 мл воды и применяют методику 1, описанную в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 30 мкг/г.
Мышьяк. Используют раствор 3,3 г испытуемого вещества в 20 мл серной кислоты ( — 100 г/л) ИР и 35 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 4 мкг/г.
Кальций. Растворяют 5,0 г испытуемого вещества в смеси 50 мл уксусной кислоты (—300 г/л) ИР и 50 мл воды, кипятят 2 мин, охлаждают и разводят до 100 мл уксусной кислотой ( — 120 г/л) ИР. При необходимости фильтруют через предварительно обожженный и обсмоленный фильтр из фарфора или кремнезема с подходящей порозностью для получения прозрачного фильтрата. Разводят 1,3 мл фильтрата до 150 мл водой (оставляют фильтр для испытания на вещества, нерастворимые в уксусной кислоте). К 0,20 мл этанолового кальциевого стандарта (100 мкг/мл Са) ИР добавляют 0,8 мл аммония оксалата (50 г/л) ИР. Через 1 мин добавляют 1 мл уксусной кислоты (—120 г/л) ИР и 15 мл разведенного фильтрата, приготовленного раньше.
Готовят аналогично стандартный раствор, используя смесь 10 мл кальциевого стандарта (10 мкг/мл Са) ИР и 5 мл воды.
13'
196
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Через 15 мин опалесценция испытательного раствора не должна быть интенсивнее опалесценции стандартного раствора (15 мг/г).
Железо. Растворяют 0,15 г испытуемого вещества в 5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и разводят до 10 мл водой. Проводят определение с 4,0 мл полученного раствора, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 700 мкг/г.
Вещества, растворимые в воде. Перемешивают 2,0 г испытуемого вещества с 100 мл воды и кипятят 5 мин. Фильтруют горячий раствор, дают остыть и разводят до 100 мл водой. Выпаривают 50 мл фильтрата досуха и высушивают при 105 °C до постоянной массы; масса остатка не более 20 мг.
Вещества, нерастворимые в уксусной кислоте. Остаток, оставшийся на фильтре при приготовлении раствора в испытании на кальций, после промывания водой, высушивания и обжигания при 600 °C весит не более 5 мг.
Потеря при прокаливании. Нагревают постепенно до 900 °C 0,5 г испытуемого вещества и прокаливают до постоянной массы; потеря не менее 0,300 г/г и не более 0,325 г/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 0,33 г/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,05 г испытуемого вещества (точная навеска) в 2 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и титруют, как описано в разделе «Комплексонометрическое титрование» на магний (т. 1, с. 148). Каждый миллилитр раствора динатрия эдетата (0,05 моль/л) ТР соответствует 2,916 мг Mg(OH)2.
MAGNESII OXIDUM
МАГНИЯ оксид
Легкий магния оксид
Тяжелый магния оксид
Молекулярная формула. MgO.
Относительная молекулярная масса. 40,30.
Химическое наименование. Магния оксид; per. № CAS 1309-48-4.
МАГНИЯ ОКСИД
197
Описание. Белый порошок без запаха. Легкий магния оксид очень объемен, тогда как тяжелый магния оксид — плотный порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и этаноле (~750 г/л) ПР; растворим в разведенных кислотах.
Категория. Антацид.
Хранение. Магния оксид следует хранить в плотно укупоренной таре.
Указание на этикетке. На этикетке должно быть указано, является ли данное вещество тяжелым или легким магния оксидом.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Магния оксид содержит не менее 98,0 и не более 100,5% MgO в пересчете на обожженное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, добавляют 1,0 мл раствора хлорида аммония (100 г/л) ИР; 0,5 мл раствора динатрийфосфата (100 г/л) ИР и 1,0 мл аммиака ( — 100 г/л) ИР; образуется белый кристаллический осадок, растворимый в уксусной кислоте (~300 г/л) ИР.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и добавляют 2,0 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; образуется белый студенистый осадок; нерастворимый в избытке раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР. Добавляют несколько капель раствора йода ИР; осадок становится темно-коричневым.
Тяжелые металлы. Растворяют 5,0 г испытуемого вещества в смеси 70 мл уксусной кислоты (—300 г/л) ИР и 30 мл воды, кипятят 2 мин, охлаждают и разводят до 100 мл уксусной кислотой (—120 г/л) ИР. При необходимости фильтруют через предварительно обожженный и обсмоленный фильтр из фарфора или кремнезема подходящей порозности для получения прозрачного фильтрата. К 20 мл фильтрата (фильтр оставляют для испытания на вещества, нерастворимые в уксусной кислоте, а оставшийся фильтрат — для испытания на кальций) добавляют 15 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и встряхивают с 25 мл метилизобутилкетона Р в течение 2 мин. Дают слоям разделиться и выпаривают водный слой досуха. Раство
198
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ряют остаток в 1 мл уксусной кислоты (~300 г/л) ИР, разводят до 40 мл водой и перемешивают. Содержание тяжелых металлов определяют методом А, описанным в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 137); не более 40 мкг/г.
Мышьяк. Используют раствор 3,3 г испытуемого вещества в 20 мл серной кислоты (~100 г/л) ПР и 35 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 3 мкг/г.
Барий. К 0,10 г испытуемого вещества добавляют несколько капель соляной кислоты (~250 г/л) ИР и растворяют в 20 мл воды. Добавляют 0,10 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР и встряхивают; в течение 10 мин не должен образоваться осадок. Кальций. Разводят 1,3 мл фильтрата, полученного в испытании на тяжелые металлы, до 150 мл водой.
К 0,20 мл этанолового кальциевого стандарта (100 мкг/мл Са) ИР добавляют 0,8 мл раствора оксалата аммония (50 г/л) ИР. Через 1 мин добавляют 1 мл уксусной кислоты (~ 120 г/л) ИР и 15 мл разведенного фильтрата, приготовленного раньше.
Аналогичным образом готовят стандартный раствор, используя смесь 10 мл кальциевого стандарта (10 мкг/мл Са) ИР и 5 мл воды. Через 15 мин опалесценция испытательного раствора не должна быть интенсивнее опалесценции стандартного раствора (15 мг/г).
Железо. Растворяют 0,15 г испытуемого вещества в 5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и разводят до 10 мл водой. Проводят определение с 4,0 мл полученного раствора, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 500 мкг/г.
Вещества, растворимые в воде. Перемешивают 2,0 г испытуемого вещества с 100 мл воды и кипятят 5 мин. Фильтруют горячий раствор через крупнозернистый фильтр из спекшегося стекла, дают остыть и разводят до 100 мл водой. Выпаривают 50 мл фильтрата досуха и высушивают при 105 °C до постоянной массы; масса остатка не более 20 мг.
Вещества, нерастворимые в уксусной кислоте. Остаток на фильтрате после приготовления раствора в испытании на тяжелые металлы после промывания его водой, высушивания и прокаливания при 600°C не более 5 мг.
Потеря при прокаливании. Прокаливают 1,0 г испытуемого вещества при 900°C до постоянной массы; потеря не более 100 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,35 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл соляной кислоты
МЕБЕНДАЗОЛ
199
(~70 г/л) HP и проводят титрование на магний, как описано в разделе «Комплексонометрическое титрование» (т. 1, с. 148). Каждый миллилитр раствора эдетата динатрия (0,05 моль/л) ТР соответствует 2,015 мг MgO.
MEBENDAZOLUM
МЕБЕНДАЗОЛ
Молекулярная формула. Ci6Hi3N3O3.
Относительная молекулярная масса. 295,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. Метил 5-бензоил-2-бензимидазол-карбамат; метил (5-бензоил-1/7-бензимидазол-2-ил) карбамат; per. № CAS 31431-39-7.
Описание. Белый или желтоватый порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, разведенных минеральных кислотах, этаноле (~750 г/л) ИР, эфире Р и хлороформе Р; легко растворим в муравьиной кислоте (~ 1080 г/л) ИР.
Категория. Противогельминтное средство.
Хранение. Мебендазол следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Мебендазол содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C)6Hi3N3O3 в пересчете на высушенное вещество.
200
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом мебендазола СО, или спектру сравнения мебендазола.
Б. Встряхивают 20 мг испытуемого вещества с 2,0 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и нагревают желтоватую суспензию до ее растворения; раствор имеет желтый цвет. Добавляют несколько капель раствора сульфата меди (II) (160 г/л) ИР; образуется зеленоватый осадок. Добавляют несколько капель аммиака (~100 г/л) ИР; цвет становится зеленоватосиним.
В. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 2 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР; образуется желтоватый раствор. Осторожно разводят раствор 3 мл воды; желтое окрашивание исчезает. Затем добавляют 1,0 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; образуется белый осадок, который не растворяется в избытке аммиака ( — 100 г/л) ИР.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 105 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 4 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 90 объемов хлороформа Р, 5 объемов метанола Р и 5 объемов муравьиной кислоты ( — 1080 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 м л каждого из 2 растворов, приготовленных следующим образом: (А) растворяют 50 мг испытуемого вещества в 1,0 мл муравьиной кислоты (—1080 г/л) ИР в мерной колбе объемом 10 мл, разводят до этого объема хлороформом Р и перемешивают; (Б) разводят 1,0 мл раствора А до 200 мл смесью 9 объемов хлороформа Р и 1 объема муравьиной кислоты (—1080 г/л) ИР. После
МЕТОТРЕКСАТ
201
извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным и превышать по размерам основное пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,22 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 29,53 мг C16H13N3O3.
METHOTREXATUM
МЕТОТРЕКСАТ
Молекулярная формула. C2oH22N805.
Относительная молекулярная масса. 454,4.
Структурная формула.
Химическое наименование. ( + )-А-[и-[[(2,4-диамино-6-птерпди-нил) метил]метиламино]бензоил]-ь-глютамовая кислота; ЛЦ4-[[ (2,4-диамино-6-птеридинил) метил]метиламино]бензоил] - ь-глю-тамовая кислота; per. № CAS 59-05-2.
Описание. Желтый или оранжевый кристаллический порошок. Растворимость. Практически нерастворим в воде, этаноле (~750 г/л) ИР, дихлорэтане Р и эфире Р; очень легко растворим в разведенных растворах щелочных гидроксидов и карбонатов.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Метотрексат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
202
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Дополнительная информация. Под действием света метотрексат постепенно разрушается. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с метотрексатом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Метотрексат содержит не менее 96,0 и не более 102,0% C20H22N8O5 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом метотрексата СО, или спектру сравнения метотрексата.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в растворе гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 10,0 мкг/мл при наблюдении между 230 и 380 нм дает 3 максимума при длинах волн около 258, 303 и 271 нм. Отношение поглощения при 303 нм к поглощению при 371 нм составляет 2,8—3,3.
Удельное оптическое вращение. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества в 12 мл раствора карбоната натрия (10 г/л) ИР, разводят водой до 25 мл, и пересчитывают результат на безводное вещество [а]|°°с=от +19 до +24°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не более 120 мг/г.
Количественное определение. Проводят определение, как описано в дополнениях к тому 1 в разделе «Высокоэффективная жидкостная хроматография», используя колонку высотой 10 см и внутренним диаметром 6 мм, заполненную частицами силикагеля по 5 мкм в диаметре, поверхность которых предварительно модифицирована химически связанными октадецилсилильными группами.
В качестве подвижной фазы используют смесь 8 объемов ацетонитрила Р и 92 объемов фосфатно-цитратного буферного раствора, pH 6,0 ИР.
Готовят следующие растворы в вышеописанной подвижной фазе, содержащие: (А) 0,10 мг испытуемого вещества в I мл,
МЕТИЛТИОНИНИЯ ХЛОРИД
203
(Б) 0,10 мг стандартного образца метотрексата СО в 1 мл и (В) 0,10 мг метотрексата СО и 0,10 фолиевой кислоты СО в 1 мл для оценки пригодности системы.
Работают при комнатной температуре со скоростью тока около 1,4 мл/мин. В качестве детектора используют ультрафиолетовый спектрофотометр на длине волны около 303 нм, снабженный малообъемной проточной кюветой (подходит объем 10 мкл), и подходящее записывающее устройство.
Вводят последовательно 6 порций раствора В, по 20 мкл каждая. Коэффициент разрешения между метотрексатом и фолиевой кислотой должен быть не менее 5,0 с относительным стандартным отклонением для пика метотрексата не более 2,5% (при необходимости регулируют скорость элюции и соотношение компонентов подвижной фазы).
Вводят по 20 мкл каждого из растворов А и Б. Измеряют площади пиков и рассчитывают содержание в процентах C2oH22N805 по следующей формуле: 100 (А|М2Т)/(А2М1), в которой Ai и А2 — площади пиков испытуемого вещества и стандартного образца соответственно, Mi и М2 — концентрации испытательного раствора и раствора сравнения соответственно, а Т соответствует степени чистоты стандартного образца метотрексата СО.
METHYLTHIONINII CHLORIDLIM
МЕТИЛТИОНИНИЯ ХЛОРИД
Молекулярная формула. Ci6Hl8ClN3S (безводный); C16H18C1N3Sx ХЗН2О (тригидрат).
Относительная молекулярная масса. 319,9 (безводный); 373,9 (тригидрат).
Структурная формула.
П=О (безводный) П=3 (тригидрат)
Химическое наименование. С.1. Основной синий 9; 3,7-бис (ди-метиламино)фенотиазин-5-иума хлорид; per. № CAS 61-73-4 без
204
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
водный. С.1. Основной синий 9 тригидрат; 3,7-бис (диметил амино) фенотиазин-5-иума хлорида тригидрат; per. № CAS 7220-79-3 тригидрат.
Синоним. Метиленовый синий.
Описание. Темно-зеленые кристаллы с металлическим блеском или темно-зеленый кристаллический порошок; без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Антидот.
Хранение. Метилтиониния хлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Метилтиониния хлорид гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Метилтиониния хлорид содержит не менее 97,0 и не более 101,0% С16Н18С1Нз5 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 5 мкг/мл в соляной кислоте (~70 г/л) ИР при наблюдении между 230 и 800 нм дает 4 максимума при длинах волн около 258, 288, 680 и 745 нм.
Б. Растворяют 1 мг испытуемого вещества в 10 мл воды; получается темно-синий раствор. Добавляют 2,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,25 г порошка цинка Р; раствор обесцвечивается; фильтруют и выставляют фильтрат на воздух; вновь появляется синее окрашивание.
В. Перемешивают 0,05 г испытуемого вещества с 0,5 г безводного натрия карбоната Р в фарфоровом тигле. Осторожно нагревают смесь до красного свечения в течение 10 мин. Охлаждают, растворяют остаток в 10 мл азотной кислоты (~130г/л) ИР и фильтруют. Фильтрат дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Медь или цинк. Прокаливают 1,0 г испытуемого вещества в фарфоровом тигле, используя возможно низкую температуру,
МЕТИЛТИОНИНИЯ ХЛОРИД
205
пока не окислится весь углерод. Охлаждают остаток, добавляют 15 мл азотной кислоты ( — 130 г/л) ИР и кипятят 5 мин. Отдельно готовят раствор сравнения, прокипятив в течение 5 мин количество раствора сульфата меди (II) Р, соответствующее 20 мкг Си, с 15 мл азотной кислоты ( — 130 г/л) ИР. Отдельно фильтруют охлажденные испытательный раствор и раствор сравнения, и промывают остатки 10 мл воды. Собирают вместе фильтрат и промывную жидкость испытательного раствора и аналогично собирают вместе фильтрат и промывную жидкость раствора сравнения; добавляют к каждому из растворов избыток аммиака ( — 100 г/л) ИР и фильтруют растворы в мерные колбы объемом 50 мл. Промывают осадки малыми порциями воды, добавляя промывную жидкость к фильтратам; разводят содержимое каждой колбы до объема колбы водой, тщательно перемешивая. К 25 мл каждого из растворов добавляют 10 мл водорода сульфида ИР; в течение 5 мин не должно появиться мутности (отсутствие цинка) и темное окрашивание испытательного раствора не должно быть интенсивнее, чем раствора сравнения (содержание меди не более 0,20 мг/г).
Железо. Перемешивают 4 г испытуемого вещества с 200 мл воды в длинногорлой с круглым основанием колбе, добавляют 15 мл азотной кислоты (—1000 г/л) ИР, осторожно доводят до кипения и продолжают кипячение, пока объем жидкости не уменьшится приблизительно до 20 мл. Дают остыть, добавляют 10 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР и перемешивают. Нагревают до кипения и добавляют последовательно малые порции азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР, охлаждая перед добавлением каждой порции, пока не получится бесцветный раствор. Нагревают до тех пор, пока не станут выделяться белые пары; если на этой стадии раствор темнеет, продолжают добавлять азотную кислоту (—1000 г/л) ИР, затем нагревают до появления белых паров. Дают бесцветному раствору остыть, добавляют 25 мл насыщенного раствора аммония оксалата Р воде и кипятят, пока легкая пена полностью не исчезнет. Охлаждают, разводят до 50 мл водой; 5 мл разведенного раствора отвечают требованиям, изложенным в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 0,10 мг/г.
Сульфатная зола. Не более 10 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°C; потеря не менее 80 и не более 220 мг/г.
Посторонние красители. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента смесь силикагеля Р1 и равных объемов раствора первичного кислого фосфата калия (27,2 г/л) ИР
206
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
МЕТОКЛОПРАМИДА ГИДРОХЛОРИД
207
и раствора динатрийфосфата (28,4 г/л) ИР. В качестве подвижной фазы используют смесь 20 объемов 1-пропанола Р, 4 объемов безводной муравьиной кислоты Р и 1 объема воды. Наносят на пластинку 2 мкл раствора 25 мг испытуемого вещества в количестве метанола Р, достаточном для получения 10 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в сушильном шкафу при 105 °C. При значении R/ около 0,5 появляются 3—4 пятна, расположенные очень близко друг к другу, причем нижнее пятно фиолетового цвета, а остальные красные, интенсивность окраски пятен увеличивается в восходящем порядке. Другие пятна не определяются.
Количественное определение. Помещают около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в мерную колбу объемом 100 мл, растворяют в 30 мл воды, нагревая на водяной бане, и дают раствору остыть. Добавляют, встряхивая, 50 мл раствора бихромата калия (0,0167 моль/л) ТР, разводят до объема колбы водой и перемешивают. Периодически встряхивают в течение 10 мин и фильтруют; удаляют первые 20 мл фильтрата. Помещают 50 мл фильтрата в колбу с притертой пробкой, добавляют 40 мл серной кислоты (—190 г/л) ИР и 1 г калия нодада Р, перемешивают и оставляют закрытую колбу в темном месте на 5 мин. Добавляют 100 мл воды и титруют раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР, пока не появится сине-зеленое окрашивание. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят поправки в методику. Каждый миллилитр раствора бихромата калия (0,0167 моль/л) ТР соответствует 10,66 мг Ci6Hi8C1N3S.
METOCLOPRAMIDI HYDROCHLORIDUM
МЕТОКЛОПРАМИДА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. СиНггСДЫзОг-НСЬНгО.
Относительная молекулярная масса. 354,3.
Структурная формула.
С|\^5^/СОМНСН?СН2М(С2Н5)?
1| Т	• HCI • Н2О
Химическое наименование. 4-ам,ино-5-хлор-А-[2- (диэтиламино) -этил]-О-анизамида моногидрохлорида моногидрат; 4-амино-5-хлор-А-[2- (диэтил амино) -этил]-2-метоксибензамида моногидро-хлорида моногидрат; -per. № CAS 54143-57-6 (моногидрат).
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; умеренно растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противорвотное средство.
Хранение. Метоклопрамида гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Метоклопрамида гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C14H22C1N3O2-HC1 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом метоклопрамида гидрохлорида СО, или спектру сравнения метоклопрамида гидрохлорида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 20 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 им дает максимумы при длинах волн около 273 и 309 нм; поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,79 и 0,69.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 5 мл 4-диметиламииобензальдегида ИР5; появляется желто-оранжевое окрашивание.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания па подлинность» (т. 1, с. 129).
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода Р прозрачен
208
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ, при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 45 и не более 55 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,10 г/мл составляет 4,5—6,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 95 объемов 1-бутанола Р и 5 объемов аммиака (~260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 5 .мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть па воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 80 мл уксусного ангидрида Р, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 (0,1 моль/л) ТР соответствует 33,63 мг CI4H22C1N3O2-HCI.
METRIFONATUM
МЕТРИФОНАТ
Молекулярная формула. С4Н8С13О4Р.
Относительная молекулярная масса. 257,4.
Структурная формула.
МЕТРИФОНАТ
209
। У уОсн3
CI—С — С--РО
CI ОН ^ОСНз
Химическое наименование. Ди метил (2,2,2-трихлор-1-гидрокси-этил) фосфонат; per. № CAS 52-68-6.
Описание. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; очень легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и ацетоне Р.
Категория. Средство для лечения шистосомоза.
Хранение. Метрифонат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте метрифонат постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с метрифонатом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Метрифонат содержит не менее 95,0 и пе более 101,0% С4Н8С13О4Р в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. В фарфоровом тигле перемешивают 0,1 г испытуемого вещества с 0,2 г смеси равных частей калия нитрата Р и безводного натрия карбоната Р, осторожно нагревают до красного свечения в течение 3 мин, охлаждают остаток и растворяют его в смеси 7 мл воды и 3 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР. Сохраняют 2 мл этого раствора для испытания Б. К 5 мл раствора добавляют 2 мл раствора молибдата аммония (95 г/л) ИР и нагревают до кипения; образуется желтый кристаллический осадок.
Б. К 2 мл раствора, приготовленного для испытания А, добавляют 1 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР; образуется белый осадок, растворимый в 3 мл аммиака (~ 100 г/л) ИР.
Температура затвердевания. Расплавляют 6,2 г испытуемого вещества на водяной бане при 85 °C, добавляют 2 г сульфата кальция Р, снова нагревают до 80 °C и проводят определение,
14—286
210
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
как описано в разделе «Определение точки затвердевания» (т. 1, с. 27); не ниже 73,5 °C.
Вещества, нерастворимые в ацетоне. Встряхивают 1,0 г испытуемого вещества с 20 мл ацетона Р в течение 15 мин, фильтруют, промывают фильтр 10 м ацетона Р и высушивают в течение 1 ч при 105 °C; содержание нерастворимых веществ не более 5,0 мг/г.
Сульфатная зола. Не более 3,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 151), используя около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не более 7,5 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 5,0 мг/мл составляет 2,0—3,5.
Количественное определение. Растворяют около 1,0 г испытуемого вещества (точная навеска) в 90 мл метанола Р. Добавляют 10 мл моноэтаноламина Р и оставляют раствор на 1 ч при 20+0,5 °C. Затем охлаждают в ледяной бане в течение 10 мин, добавляют 20 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и титруют при 20 °C раствором нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически с использованием платинового электрода и электрода сравнения из каломели. Даждын миллилитр раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР соответствует 25,74 мг C4H8CI3O4P.
MICONAZOLI NITRAS
МИКОНАЗОЛА НИТРАТ
Молекулярная формула. С^НиСЦЫгО-НИОз.
Относительная молекулярная масса. 479,2.
Структурная формула.
• hno3
МИКОИАЗОЛА НИТРАТ	211
Химическое наименование. 1-[2,4-дихлор-р-[(2,4-дихлорбензил) окси]фенетил}имидазола мононитраг; 1 - [ 2-(2,4-дихлорфенил) -2-[ (2,4-дихлорфенил) метокси]-этил]-1//-им1Идазола мононитрат; per. № CAS 22832-87-7.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде и эфире Р; растворим в 140 частях этанола (~750 г/л) ИР; мало растворим в хлороформе Р.
Категория. Противогрибковое средство.
Хранение. Микоиазола нитрат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Микоиазола нитрат плавится при температуре около 182°C (при плавлении разрушается).
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Микоиазола нитрат содержит не менее 98,5 и не более 101,5% С^НиСЦИгО-НМОз в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом микоиазола нитрата СО, или спектру сравнения микоиазола нитрата.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в смеси 9 объемов метанола Р и 1 объема соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 0,40 мг/мл при наблюдении между 230 и и 350 нм дает максимумы при длинах волн около 264, 272 и 280 нм; поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,40, 0,58 и 0,48.
В. Встряхивают 10 мг испытуемого вещества с 5 мл воды и охлаждают в ледяной бане. Сохраняя суспензию на холоде в течение всего испытания, добавляют 0,4 мл раствора хлорида калия (100 г/л) ИР, 0,1 мл раствора дифениламина в серной кислоте ИР и затем по каплям, встряхивая, 5 м серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; появляется интенсивное синее окрашивание.
14'
212
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/л.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 100 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 60 объемов гексана Р, 30 объемов хлороформа Р, 10 объемов метанола Р и 1 объема аммиака (~260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 50 мкл каждого из 2 растворов в смеси равных объемов хлороформа Р и метанола Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 25 мкг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают раствором йода в хлороформе ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,35 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 47,92 мг C18H14C14N2O-HNO3.
NALOXONI HYDROCHLORIDUM
НАЛОКСОНА ГИДРОХЛОРИД
Налоксона гидрохлорид безводный
Налоксона гидрохлорид дигидрат
Молекулярная формула. Ci9H2iNO4-НС1 (безводный);
CigH2|NO4-HCl-2H2O (дигидрат).
Относительная молекулярная масса. 363,8 (безводный); 399,9 (дигидрат).
Структурная формула.
НАЛОКСОНА ГИДРОХЛОРИД
213
П=О (безводный) П=2 (дигидрат)
Химическое наименование. (—) -17-аллил-4,5а-эпокси-3,14-дигид-роксиморфинан-6-он гидрохлорид; 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2д1ропенил) морф'инан-6-он гидрохлорид; (—)-12-аллил-7,7а, 8,9-тетрагидро - 3,7а-дигидрокси-4а/Л8,9с-им'И'Ноэтанофенантр'о[4, 5-6cd] фуран-5 (6//)-он гидрохлорид; per. № CAS 357-08-4 (безводный) .
(—) -17-аллил-4,5а-Э110кси-3,14-ди'ГИдроксиморфинан-6-он гидрохлорида дигидрат; 4,5а-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропс«ил)-морфинан-б-он гидрохлорида дигидрат; (—)-12-аллил-7,7а,8,9-тетрагид|ро-3,7а-диг’идрокси-4а7/ - 8,9с - иминоэтанофенантро[4,5-bcd]фуран-5(6Я) -он гидрохлорида дигидрат; iper. № CAS 51481 -60-8 (дигидрат).
Описание. Белый или почти белый порошок.
Растворимость. Растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р и хлороформе Р.
Категория. Антагонист наркотиков.
Хранение. Налоксона гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. На этикетке должно быть указано, является вещество безводной формой или дигидратом.
Дополнительная информация. Налоксона гидрохлорид даже в отсутствие света постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. Он плавится при температуре около 177 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Налоксона гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C|9H2iNO4-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
214
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
• Можно применять либо испытание А, либо испытания Б и В. А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом налоксона гидрохлорида СО, или спектру сравнения налоксона гидрохлорида.
Б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и добавляют 0,3 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л‘) ИР; появляется лиловато-синее окрашивание.
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания па подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 25 мг/мл и пересчитывают результат на высушенное вещество:	= от—170 до —181°.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря безводного налоксона гидрохлорида не более 5,0 мг/г. Потеря налоксона гидрохлорида дигидрата не более 110 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1; в качестве подвижной фазы готовят следующий раствор: встряхивают 100 мл 1-бутанола Р с 60 мл аммиака (~17 г/л) ИР, удаляют нижний слой и перемешивают 20 объемов этого насыщенного бутанола с 1 объемом метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в смеси 3 объемов метанола Р и 2 объемов воды, содержащих (А) 8,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,084 мг нороксиморфона гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают ее раствором железа (III) хлорида калия/феррицианида ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Содержание хлоридов. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл метанола Р. Добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты Р и 0,1 мл эозина Y (5 г/л) ИР и титруют раствором нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР до появления розового окрашивания. Каждый миллилитр раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР соответствует 3,545 мг С1;
НАТРИЯ КАЛЬЦИЯ ЭДЕТАТ
215
содержание хлоридов не менее 95,4 и не более 99,4 мг/г в пересчете на высушенное вещество.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 40 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл уксусного ангидрида Р, 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 36,38 мг C19H21NO4-HC1.
NATRII CALCII EDETAS
НАТРИЯ КАЛЬЦИЯ ЭДЕТАТ
Молекулярная формула. CioH12CaN2Na208-2H20.
Относительная молекулярная масса. 410.3.
Структурная формула.
NaOOCCHg
| ,СН2СН2.
СНг
ООО
CH2COONa
N\ сн2
оос
 2Н2О
Химическое наименование. Ди,натрия [ (этилендинитрило) тетра-ацетато] кальциат(2-)дигидрат; (ОС-6-21 )динатрия [[N,N'-l,2-этандиил'бис [7V- (карбоксиметил)глицинато-] ] (4-) -N,N',0,0',ON, Ол"]кальциат(2-)диг!идрат; хелатное соединение кальция с ди-натриевой солью этилендиам1Ин-А,А,А',Д7-тетрауксусной кислоты дигидратом; per. № CAS 6766-87-6 (дигидрат).
Описание. Белый или кремово-белый порошок почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 2 частях воды; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антидот, хелатообразователь для металлов, особенно свинца.
Хранение. Натрия кальция эдетат следует хранить в плотно укупоренной таре.
216
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Дополнительная информация. Даже в отсутствие света натрия кальция эдетат постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия кальция эдетат содержит не менее 97,0 и не более 102,0% CioH12CaN2Na208 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 2,0 г испытуемого вещества в 25 мл воды, добавляют 2,0 мл раствора нитрата свинца (100 г/л) ИР, встряхивают и добавляют 6 мл раствора йодида калия (80 г/л) ИР; не должно появиться желтого осадка (сохраняют раствор для испытания В).
Б. К 0,15 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л) ИР добавляют 0,15 мл раствора аммония тиоционата (75 г/л) ИР; к этому раствору ярко-красного цвета добавляют около 0,05 г испытуемого вещества; ярко-красная окраска сменяется желтой.
В. К раствору, приготовленному в испытании А, добавляют аммиак (~ 100 г/л) ИР по каплям, пока не получают щелочную реакцию по pH-индикаторной бумаге Р. Добавляют 5 мл раствора оксалата аммония (25 г/л) ИР; образуется белый осадок (в отличие от дииатрия эдетата).
Г. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). При применении реакции Б прокаливают небольшое количество испытуемого вещества и растворяют остаток в уксусной кислоте (~60 г/л) ИР.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Цианид. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 50 мл воды, добавляют 0,1 г калия йодида Р, 4 мл аммиака (~100 г/л) ИР и 0,10 мл раствора нитрата серебра (0,01 моль/л) ТР и оставляют на 1 мин; опалесценция этого раствора не менее, чем в стандартном растворе, содержащем 1 мл азотной кислоты (~130 г/л) ИР, 1,0 мл соляной кислоты (0,0001 моль/л) ТР,
НАТРИЯ ЦИТРАТ
217
9 мл воды и 0,10 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР (этот раствор также оставляют на 1 мин).
Динатрия эдетат. Растворяют 5,0 г испытуемого вещества в 20 мл воды, добавляют 10 мл аммиачного буфера ИР2 и 0,2 г протравного черного 11 индикаторной смеси Р и титруют раствором хлорида магния (0,1 моль/л) ТР. Требуется не более 1,5 мл раствора хлорида магния (0,1 моль/л) ТР.
Железо. Прокаливают 0,5 г испытуемого вещества и растворяют остаток в 40 мл воды. Проводят определение с раствором, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 80 мкг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не более 130 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,20 г/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 6,5—8,0.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 90 мл воды, добавляют 7 г метенамина Р и 5 мл моляной кислоты (~70 г/л) ИР. Титруют раствором нитрата свинца (0,05 моль/л) ТР, используя ксиленолового оранжевого индикаторную смесь Р. Каждый миллилитр раствора нитрата свинца (0,05 моль/л) ТР соответствует 18,71 мг Ci0H12CaN2Na2O8.
NATRII CITRAS
НАТРИЯ ЦИТРАТ
Натрия цитрат безводный
Натрия цитрат дигидрат
Молекулярная формула. C6H5Na3O7 (безводный); СбН5ПазО7Х Х2Н2О (дигидрат).
Относительная молекулярная масса. 258,1 (безводный); 294,1 (дигидрат).
Структурная формула.
218
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
СН2—COONa
НО—С----COONa • пН2О
СН2—COONa
П=0 (безводный) п=2 (дигидрат)
Химическое наименование. Тринатрия цитрат; тринатрия 2-гидро-кси-1,2,3-пропантрикарбоксилат; per. № CAS 68-04-2 (безводный) .
Три'натрия цитрата дигидрат; тринатрия 2-гидрокси-1,2,3-пропа-трикароксилата диг.идрат; per. № CAS 6132-04-3 (дигидрат).
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде и очень легко растворим в кипящей воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р.
Категория. Системное ощелачивающее средство; составляющее пероральных регидратацнонных солевых смесей.
Хранение. Натрия цитрат следует хранить в плотно укупоренной таре.
Указание на этикетке. На этикетке тары натрия цитрата должно быть указано, является вещество дигидратом или безводной формой.
Дополнительная информация. Натрия цитрат слегка расплывается па влажном воздухе.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия цитрат содержит не менее 99,0 и не более 101,0% СбН5Ыа3О7 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Обшие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор с концентрацией 20 мг/мл.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для цитратов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
НАТРИЯ ЦИТРАТ
219
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание па тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.
Оксалаты. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 4 мл воды, добавляют 3 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР и 1 г гранулированного цинка Р и нагревают 1 мин на водяной бане. Оставляют на 2 мин, сливают жидкость в пробирку, содержащую 0,25 мл раствора гидрохлорида фенилгидразина (10 г/л) ИР, и нагревают до кипения. Быстро охлаждают, переносят в градуированный цилиндр и добавляют равный объем соляной кислоты (~420 г/л) ИР, затем 0,25 мл раствора феррицианида калия (50 гл/л) ИР. Встряхивают и оставляют на 30 мин; розовое окрашивание не должно быть более интенсивным, чем в аналогично приготовленном растворе, содержащем 4 мл щавелевой кислоты (0,05 г/л) ИР.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и бесцветен.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155). Для безводной формы используют около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не более 10 мг/г. Для дигидрата используют около 0,3 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 0,10 и не более 0,13 г/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р и добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР; для изменения цвета раствора требуется не более 0,2 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР или 0,2 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл ледяной уксусной кислоты Р1, нагревают примерно до 50 °C, дают остыть до комнатной температуры, добавляют 0,25 мл раствора /-нафтол-бепзеипа в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР до получения зеленой окраски по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 8,603 мг CeHsNasOy.
220
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
NATRII CROMOGLICAS
НАТРИЯ КРОМОГЛИКАТ
Молекулярная формула. C23Hi4Na20n.
Относительная молекулярная масса. 512.3.
Структурная формула.
Химическое наименование. Динатрий 5,5/-[(2-пидрокситримети-лен) диокси] бис [4-оксо-4//-1-'бензоп1иран-2жарбо-ксил ат]; динат-рий 5,5х-[ (2-гидрокси-1,3-пропандиил) бис (окси) ]-бис14-оксо-4//-1-бензопиран-2-карбоксилат]; per. № CAS 15826-37-6.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; мало растворим в метаноле Р; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Средство для лечения бронхиальной астмы.
Хранение. Натрия кромогликат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Натрия кромогликат гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия кромогликат содержит не менее 98,0 и не более 101,0% С23Н14Йа2Оц в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А.	Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стан
НАТРИЯ КРОМОГЛИКАТ
221
дартным образцом натрия кромогликата СО, или спектру сравнения натрия кромогликата.
Б. Смотри тест, описанный пиже под заголовком «Посторонние примеси». Пятно, которое дает раствор Б, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор В.
В.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 0,5 мл метанола Р и добавляют 3 мл 4-аминоантипирина ИР1 и оставляют на 5 мин; появляется интенсивное желтое окрашивание.
Г. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания па подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Оксалаты. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 20 мл воды, добавляют 5,0 мл раствора салицилата железа ИР и количество воды, достаточное для получения 50 мл раствора; поглощение этого раствора при длине волны около 470 нм не менее, чем раствора, содержащего 0,35 мг щавелевой кислоты Р, приготовенного аналогичным образом.
Потеря при высушиваниии. Высушивают до постоянной массы при 100 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 100 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 25 мл свободной от диоксида углерода воды Р и добавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего в этаноле ИР; для достижения среднего значения индикатора (зеленый цвет) требуется не более 0,25 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР или 0,25 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, пластинку не нагревают и оставляют на ночь при комнатной температуре. В качестве подвижной фазы используют смесь 9 объемов хлороформа Р, 9 объемов метанола Р и 2 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов в смеси 1 объема ацетона Р, 4 объемов тетрагидрофурана Р (которая предварительно была освобождена от стабилизатора путем пропускания через колонку с подходящим оксидом
222
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
алюминия) и 6 объемов воды, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,10 мг натрия кромогликата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей остыть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, движущееся впереди основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,18 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 25 мл пропиленгли-коля Р и 5 мл 2-пропанола Р, слегка нагревая, охлаждают и добавляют 30 мл диоксана Р. Титруют раствором хлорной кислоты в диоксане (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр раствора хлорной кислоты в диоксане (0,1 моль/л) ТР соответствует 25,62 мг С2зНиЫа2Оц.
NATRII FLUORIDUM
НАТРИЯ ФТОРИД
Молекулярная формула. NaF.
Относительная молекулярная масса. 41,99.
Химическое наименование. Натрия фторид; per. № CAS 7681-49-4.
Описание. Белый порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Минеральная соль.
Хранение. Натрия фторид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование Натрия фторид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% NaF в пересчете на высушенное вещество.
НАТРИЯ ФТОРИД
223
Подлинность
А.	Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания па подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл.
Б. Помещают 0,10 г испытуемого вещества в свинцовый или платиновый тигель, добавляют около 1 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР, накрывают тигель кусочком прозрачного полированного стекла и нагревают 15 мин па водяной бане. Удаляют стекло, промывают его водой и вытирают насухо; поверхность стекла протравлена.
В. Добавляют несколько миллиграммов испытуемого вещества к смеси 0,10 мл свежеприготовленного раствора ализаринсуль-фоната натрия (10 г/л) ИР и 0,10 мл цирконила нитрата ИР; появляется красное окрашивание, которое сменяется желтым. Тяжелые металлы. Используют 0,5 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание па тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 40 мкг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 130°C; потеря не более 10 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 20 мл воды на платиновом блюдце, добавляют и растворяют в этом растворе 3 г нитрата калия Р и охлаждают до 0 °C. Добавляют 0,15 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР; до достижения среднего значения индикатора (розовый цвет) требуется не более 2,0 мл раствора гидроксида натрия (0,05 моль/л) ТР или 1,0 мл серной кислоты (0,05 моль/л) ТР. (Оставляют раствор для испытания на фторсиликаты.)
Фторсиликаты. Нагревают до кипения раствор, полученный в испытании на кислотность или щелочность, и титруют горячий раствор гидроксидом натрия (0,05 моль/л) ТР до получения устойчивого розового окрашивания; требуется не более 1,5 мл раствора гидроксида натрия (0,05 моль/л) ТР.
Количественное определение. Растворяют около 30 мг испытуемого вещества (точная навеска) в 1,0 мл воды. Добавляют осторожно 15 мл уксусного ангидрида Р и аккуратно кипятят в течение 2 мин, поместив в колбу маленькую воронку в качестве обратного холодильника. Охлаждают и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 4,199 мг NaF.
т
224	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ	)
NATRII NITRIS	|
НАТРИЯ НИТРИТ
Молекулярная формула. NaRO2.
Относительная молекулярная масса. 69,00.
Химическое наименование. Азотистой кислоты натриевая соль; per. № CAS 7632-00-0.
Описание. Белый или желтоватый зернистый порошок либо белые или почти белые непрозрачные спекшиеся массы или палочки без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Вазодилататор.	,
Хранение. Натрия нитрит следует хранить в хорошо укупорен- ; ной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Натрия нитрит расплывается на воздухе. Даже в отсутствие света он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение	ускоряется при новы-	;
шении температуры.	|
ТРЕБОВАНИЯ	|
Общее требование. Натрия нитрит содержит не менее 98,0 и не более 100,5% RaNO2 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность.
А. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл, подкисленный уксусной кислотой (~ 300 г/л) ИР.
Б. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 1,0 мл воды и добавляют 1,0 мл раствора сульфата железа (II) (~15 г/л) ИР; через несколько минут появляется темно-коричневое окрашивание.
В.	Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 1,0 мл воды и добавляют 1,0 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР; выделяются коричневато-красные пары. Добавляют несколько капель крах-мал-йодидного раствора ИР; появляется синее окрашивание.
НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
225
Тяжелые металлы. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, выпаривают досуха на водяной бане, пока не исчезнет запах соляной кислоты. Остаток обрабатывают по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Хлориды. Для приготовления испытательного раствора кипятят 2,5 г испытуемого вещества в смеси 3 мл воды и 2 мл азотной кислоты (~1000 г/л) ИР, охлаждают и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,1 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при комнатной темпе-раатуре в течение 4 ч на силикагеле-осушителе Р; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность или щелочность. К раствору 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл воды добавляют 0,1 мл раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР и 0,25 мл раствора фенолового красного в этаноле ИР; появляется красное окрашивание. Добавляют 0,3 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР; цвет раствора становится желтым.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве воды, достаточном для получения 100 мл раствора. К 10,0 мл этого раствор добавляют 20,0 мл раствора перманганата калия (0,02 моль/л) ТР и 10 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР. Оставляют на 10 мин, добавляют 0,5 г йодида калия Р, вращают колбу и титруют выделившийся йод раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР. /Каждый миллилитр раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 3,450 мг NaJSJOg.
NATRII NITROPRSUSSIDUM
НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
Молекулярная формула. Na2[Fe(CN)5NO]-2H2O Относительная молекулярная масса. 298,0.
Структурная формула.
15—286
226
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
' 2-
CN
• 2Na+ • 2Н2О
NC^ | ^CN
CN
Химическое наименование. Динатрий пентацианонитросульфер-рат(2-)дигидрат; динатрий (ОС-6-22)-пентакис(циано-С) нитро-сульферрат (2-)дигидрат; per. № CAS 13755-38-9 (дигидрат).
Синонимы. Натрия нитроферрицианид; натрия нитропруссиат.
Описание. Красновато-коричневые кристаллы или порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в хлороформе Р. Категория. Антигипертензивное средство.
Хранение. Натрия нитропруссид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия нитропруссид содержит не менее 99,0 и не более 100,5% Na2[Fe(CN)5NO] в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А.	Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 4,0 мг/мл при наблюдении между 350 и 600 нм дает максимум при длине волны около 395 нм; поглощение слоя в 1 см при этой длине волны около 1,10.
Б. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл, подкисленный уксусной кислотой (~300 г/л) ИР.
В.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 2,0 мл воды, добавляют 0,1 мл ацетона Р и 0,5 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; появляется оранжевое окрашивание. Добавляют около 2 мл уксусной кислоты (~300 г/л) ИР; окрашивание становится лиловым.
НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
227
Хлориды. Растворяют 1,20 г испытуемого вещества в смеси 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 30 мл воды; проводят определение, как описано в разделе «Испытание па хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,2 мг/г.
Сульфаты. Растворяют 5,0 г испытуемого вещества в 40 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 0,1 мг/г.
Феррицианид. Растворяют 0,50 г испытуемого вещества в 20 мл аммиачно-ацетатного буферного раствора pH 4,62 ИР и разделяют раствор на две равные порции, А и Б. К порции Б добавляют 1 мл феррицианида стандарта (50 мкг/мл) ИР, затем к обеим порциям добавляют по 5 мл раствора железа (II) аммония сульфата (1 г/л) ИР и разводят до 50 мл водой. Готовят контрольный раствор путем растворения 0,25 г испытуемого вещества в 10 мл аммиачно-ацетатного буферного раствора pH 4,62 ИР и разведения до 50 мл водой. Оставляют на 1 ч и измеряют поглощения растворов при максимуме около 720 нм. Поглощение порции А против контрольного раствора не должно превышать поглощения порции Б против порции А (0,2 мг/г).
Ферроцианид. Растворяют 2,0 г испытуемого вещества в 40 мл воды и разделяют раствор на две равные порции А и Б. К порции Б добавляют 2 мл ферроцианида стандарта (100 мкг/мл) ИР, затем добавляют к обеим порциям по 0,2 мл раствора хлорида железа (III) (50 г/л) ИР и разводят до 50 мл водой. Оставляют на 5 мин. Готовят контрольный раствор, растворяя 1,0 г испытуемого вещества в достаточном для получения 50 мл раствора количестве воды. Измеряют поглощения растворов при максимуме около 695 им. Поглощение порции А против контрольного раствора не должно превышать поглощения порции Б против порции А (0,2 мг/г).
Нерастворимое вещество. Растворяют 10,0 г испытуемого вещества в 50 мл воды, нагревают раствор 30 мин на водяной бане, фильтруют, промывают нерастворимое вещество водой и высушивают до постоянной массы при 105 °C; содержание нерастворимого вещества не более 0,1 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 90 и не более 150 мг/г.
Количественное определение. Растворяют около 0,35 г испытуемого вещества (точная навеска) в 100 мл воды. Добавляют 0,1 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и 20 мл этанола
15'
228
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
(~750 г/л) ИР. Титруют раствором нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически с использованием системы электродов серебро/серебра хлорид. Каждый миллилитр раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР соответствует 13,10 мг Na2[Fe(CN)5KO].
NATRII STIBOGLUCONAS
НАТРИЯ СТИБОГЛЮКОНАТ
Состав. Натрия стибоглюконат — это соединение пятивалентной сурьмы неопределенного состава. Он представлен формулой CBH9Na2O9Sb, но обычно содержит менее 2 атомов натрия на каждый атом сурьмы.
Химическое наименование, d-глюконовой кислоты циклоэфир с сурьмяной кислотой (H8Sb2O9) (2: 1), тринатриевая соль, нонагидрат; 2,4 : 2\4'-0-(оксидистибилидин)-бис-с-глюкон<>вая кислота, ЗЬ.ЗЬ'-диоксид, тринатриевая соль, нонагидрат; per. № CAS 16037-91-5.
Описание. Бесцветный, обычно аморфный порошок без запаха. Растворимость. Очень легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) и ИР и эфире Р.
Категория. Средство для лечения лейшманиоза.
Хранение. Натрия стибоглюконат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия стибоглюконат содержит не менее 30,0 и не более 34,0% всей сурьмы в пересчете па высушенное вещество.
Подлинность
А. Нагревают небольшое количество испытуемого вещества; оно обугливается, не плавясь. Растворяют остаток в уксусной кислоте (~60 г/л) ИР; он дает характерную для натрия реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
НАТРИЯ СТИБОГЛЮКОНАТ
229
Б. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют несколько капель водорода сульфида ИР; образуется оранжевый осадок, который растворяется в растворе гидроксида натрия (~80 г/л) ИР.
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл правовращающий.
Хлориды. Растворяют 2,5 г испытуемого вещества в смеси 50 мл воды, 2 мл азотной кислоты (~130 г/л) ИР и 75 мл ацетатного буфера pH 5,0 ИР. Титруют раствором нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически; требуется не более 3,0 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массу при 130 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 150 мг/г.
Окраска и pH раствора. Растворяют 0,3 г испытуемого вещества в 10 мл воды и нагревают раствор в автоклаве при пониженном давлении (около 70 кПа) в течение 30 мин; раствор бесцветный или почти бесцветный и его pH составляет 5,0—5,6.
Трехвалентная сурьма. Растворяют 2,0 г испытуемого вещества в 30 мл воды, добавляют 15 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и титруют раствором бромата калия (0,00833 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора метиловый оранжевый ИР; требуется не более 1,3 мл раствора бромата калия (0,00833 моль/л) ТР.
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 10 мышей, которых перед этим не кормили по крайней мере 17 ч, и вводя каждой внутривенно 0,3 мл раствора, содержащего количество, соответствующее 28 мг всей сурьмы в 1 мл стерильной воды Р. После инъекции дают мышам пищу и воду. Наблюдают за мышами в течение 24 ч. Вещество отвечает требованиям в отношении неспецифической токсичности, если в течение этого времени не погибнет ни одна из мышей. Если одна из мышей умрет, то повторяют испытание. Образец отвечает требованиям: если ни одна из мышей второй группы не погибнет в течение 24 ч.
Количественное определение. Помещают около 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в длинногорлую колбу объемом 300 мл, добавляют 10 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и 5 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР и осторожно нагревают на небольшом пламени, постоянно вращая колбу; снимают колбу с огня с началом первой интенсивной реакции и ждут ее завершения. Продолжают нагревать до появления
230
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
белых паров и дают жидкости остыть. Добавляют 1 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и снова нагревают до появления белых паров. Добавляют 1 г аммония сульфата Р, вновь нагревают до исчезновения паров, тщательно охлаждают и добавляют 1 г винной кислоты Р и 60 мл воды. К прозрачному почти бесцветному раствору добавляют 1 г калия йодида Р и аккуратно кипятят раствор в течение 5 мин или пока не выделится свободный йод и жидкость не приобретет чисто желтый цвет. Охлаждают, добавляют раствор гидроксида натрия (~400г/л) ИР до тех пор, пока раствор не станет щелочным (около 15 мл), снова охлаждают, подкисляют серной кислотой (~100 г/л) ИР, пока раствор не станет кислым, добавляют избыток раствора гидрокарбопата натрия Р и титруют раствором йода (0,02 моль/л) ТР, используя при необходимости в качестве индикатора крахмал ИР. Каждый миллилитр раствора йода (0,02 моль/л) ТР соответствует 2,435 мг всей сурьмы.
NATRII SULFAS
НАТРИЯ СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. Na2SO4-ЮН2О.
Относительная молекулярная масса. 322,2.
Химическое наименование. Динатрия сульфата декагидрат; серной кислоты дииатриевая соль, декагидрат; per, № CAS 7727-73-3 (декагидрат).
Синоним. Глауберова соль.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Слабительное средство.
Хранение. Натрия сульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре и лучше при температуре не выше 30 °C.
Дополнительная информация. Натрия сульфат частично растворяется в своей собственной кристаллизационной воде при температуре около 33 °C.
НАТРИЯ СУЛЬФАТ
231
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия сульфат содержит не менее 99,0 и не более 100,5% Na2SO4 в пересчете па высушенное вещество.
Подлинность
А. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/.мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание па тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Соли аммония. Помещают 1 г испытуемого вещества в пробирку, добавляют около 0,3 г гидроксида калия Р и нагревают смесь; увлажненная красная лакмусовая бумага Р, помещенная над выделяющимися парами, не становится синей.
Мышьяк. Используют раствор 5 г испытуемого вещества в 35 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание па мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 2 мкг/г.
Кальций. В две отдельные пробирки сравнения помещают по 0,2 мл этанолового кальциевого стандарта (100 мкг/мл Са) ИР, добавляют 1,5 мл раствора оксалата аммония (25 г/л) ИР, оставляют на 1 мин и затем добавляют 1 мл уксусной кислоты (~ 120 г/л) ИР. В одну пробирку добавляют раствор 0,5 г испытуемого вещества в 15 мл воды, а во вторую пробирку 10 мл кальциевого стандарта (10 мкг/мл Са) ИР и 5 мл воды. Наблюдают опалесценцию через 15 мин; опалесценция в первой пробирке не должна быть более интенсивной, чем во второй (200 мкг/г).
Хлориды. Растворяют 1,25 г испытуемого вещества в смеси 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 30 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,2 мг/г.
Железо. Готовят раствор 1,0 г испытуемого вещества в 40 мл воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 40 мкг/г,
232
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Магний. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 1 мл глицерина Р, 0,15 мл титанового желтого ИР, 0,2 мл раствора оксалата аммония (50 г/л) ИР и 5 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и встряхивают; розовое окрашивание не должно быть более интенсивным, чем в аналогично приготовленной смеси 5 мл магниевого стандарта (10 мкг/мл Mg) ИР и 5 мл воды.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0.50 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и бесцветен.
Восстанавливающие вещества. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 1 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и 0,20 мл раствора перманганата калия (0,002 моль/л) ТР. Оставляют на 15 .мин; цвет раствора не меняется.
Потеря при высушивании. Высушивают 1 ч при 30 °C, а затем до постоянной массы при 130°C; потеря не менее 0,52 и не более 0,57 г/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р и добавляют 0,1 мл раствора бромтимолового синего в этаноле ИР; до получения среднего значения индикатора (зеленый цвет) требуется не более 0,5 мл не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР или 0,5 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР.
Количественное определение. Растворяют около 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 250 мл воды, добавляют 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, нагревают до кипения и добавляют достаточное количество раствора хлорида бария (50 г/л) ИР. Нагревают 30 мин на водяной бане, периодически помешивая. Собирают осадок, промывают, высушивают и прокаливают при 600°C. Каждый грамм остатка соответствует 0,608 г Na2SO4.
NATRII SULFAS ANHYDR1CUS
НАТРИЯ СУЛЬФАТ БЕЗВОДНЫЙ
Молекулярная формула. Na2SO4.
Относительная молекулярная масса. 142,0.
Химическое наименование. Динатрия сульфат; серной кислоты динатриевая соль, безводная; per. № CAS 7757-82-6 (безводный).
НАТРИЯ СУЛЬФАТ БЕЗВОДНЫЙ
233
Описание. Белый порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Слабительное средство.
Хранение. Безводный натрия сульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
Дополнительная информация. Безводный натрия сульфат гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Безводный натрия сульфат содержит не менее 99,0 и не более 100,5% Na,2SO4 в пересчете па высушенное вещество.
Подлинность
А. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 133).
Тяжелые металлы. Используют 0,5 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 45 мкг/г.
Соли аммония. Помещают 0,5 г испытуемого вещества в пробирку, добавляют около 0,3 г гидроксида калия Р и нагревают смесь; увлажненная красная лакмусовая бумага Р, помещенная над выделяющимися парами, не становится синей.
Мышьяк. Используют раствор 2,0 г испытуемого вещества в 35 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 5 мкг/г.
Кальций. В две отдельные пробирки сравнения помещают по 0,2 мл этанолового кальциевого стандарта (100 мкг/мл Са) ИР, добавляют 1,5 мл раствора оксалата аммония (25 г/л ИР, оставляют на 1 мин и затем добавляют 1 мл уксусной кислоты (——120 г/л) ИР. В одну пробирку добавляют раствор 0,22 г
234
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
испытуемого вещества в 15 мл воды, а во вторую— 10 мл кальциевого стандарта (10 мкг/мл Са) ИР и 5 мл воды. Наблюдают опалесценцию через 15 мин; опалесценция в первой пробирке не должна быть более интенсивной, чем во второй (450 мкг/г).
Хлориды. Растворяют 0,55 г испытуемого вещества в смеси 2 мл азотпой кислоты (~ 130 г/л) ЙР и 30 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,45 мг/г.
Железо. Готовят раствор 0,44 г испытуемого вещества в 40 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание па железо» (т. 1, с. 138); не более 90 мкг/г.
Магний. Растворяют 0,22 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 1 мл глицерина Р, 0,15 мл титанового желтого ИР, 0,25 мл аммония оксалата (50 г/л) ИР и 5 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и встряхивают; розовое окрашивание не должно быть более интенсивным, чем в аналогично приготовленной смеси 5 мл магниевого стандарта (10 мкг/мл Mg) ИР и 5 мл воды.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,22 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и бесцветен.
Восстанавливающие вещества. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 1 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и 0,20 мл раствора перманганата калия (0,002 моль/л) ТР. Оставляют на 15 мин; цвет раствора не меняется.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 130 °C; потеря не более 50 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 0,22 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р и добавляют 0,1 Р мл бромтимолового синего в этаноле ИР; до достижения среднего значения индикатора (зеленый цвет) требуется не более 0,5 мл не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л ТР или 0,5 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР.
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в 250 мл воды, добавляют 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР. нагревают до кипения и добавляют достаточное количество раствора хлорида бария (50 г/л) ИР. Нагревают 30 мин на водяной бане, периодически помешивая. Собирают осадок, промывают, высушивают и прокаливают при 600 °C. Каждый грамм остатка соответствует 0,608 г Na2SO4.
НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ
235
NATRII THIOSULFAS
НАТРИЯ ТИОСУЛЬФАТ
Молекулярная формула. Na2S2O3-5H2O.
Относительная молекулярная масса. 248,2.
Химическое наименование. Динатрия тиосульфата пептагидрат; динатрия тиосульфата (Na2S2O3) пентагидрат; тиосерной кислоты динатриевая соль, пентагидрат; per. № CAS 10102-17-7 (пентагидрат).
Описание. Прозрачные бесцветные кристаллы без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Антидот.
Хранение. Натрия тиосульфат следует хранить в плотно укупоренной таре.
Дополнительная информация. Натрия тиосульфат выкристаллизовывается в сухом воздухе при температуре выше 33 °C и растворяется в собственной кристаллизационной воде при температуре около 49 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия тиосульфат содержит не менее 99,0 и не более 101,0% Na2S2O3-5H2O.
Подлинность
А.	Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды (используют этот же раствор для испытания Б и В). К 2 мл раствора добавляют 1,0 мл йода ИР; окрашивание раствора исчезает. Добавляют 0,25 мл раствора хлорида бария (50 г/л) ИР; раствор остается прозрачным.
Б. К 2 мл раствора, приготовленного для испытания А, добавляют 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР; ощущается запах диоксида серы и образуется осадок серы (обращаться с осторожностью) .
В.	К 2 мл раствора, приготовленного для испытания А, добавляют 2 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР; образуется осадок белого цвета, который быстро становится желтоватым, а затем черным.
236
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Г. Дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл.
Тяжелые металлы. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды, медленно добавляют 5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и выпаривают досуха на водяной бане. Добавляют 15 мл воды к остатку, осторожно кипятят в течение 2 мин и фильтруют. Нагревают фильтрат до кипения, добавляют к горячему фильтрату количество йода ИР1, достаточное для получения прозрачного раствора, и обеспечивают небольшой избыток йода. Охлаждают, добавляют 0,05 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (1 моль/л) ТР. Доводят pH до 3—4 уксусной кислотой (~60 г/л) ИР, разводят до 40 мл водой и определяют содержание тяжелых металлов методом А, описанным в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Хлориды. Растворяют 1,20 г испытуемого вещества в смеси 20 мл воды и 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР, осторожно кипятят в течение 3—4 мин, охлаждают, фильтруют и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,2 мг/г. Сульфаты и сульфиты. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества 10 мл воды, добавляют 5 мл йода ИР и затем еще по каплям йод ИР, пока не появится легкое стойкое желтое окрашивание. Проводят определение, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 2 мг/г.
Сульфиды. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,05 мл раствора нитропруссида натрия (45 г/л) ИР; раствор не становится фиолетовым.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р про зрачен и бесцветен.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,10 г/мл составляет 6,0—8,4.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 25 воды и титруют йодом (0,05 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР, добавляемый перед окончанием титрования. Каждый миллилитр йода (0,05 моль/л) ТР соответствует 24,82 мг Na2S2O3x Х5Н/).
НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ
237
NATRII VALPROAS
НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ
Молекулярная формула. C8Ht5NaO2.
Относительная молекулярная масса. 166,2.
Структурная формула.
CH3CH2CH2CHCO2Na
СН3СН2СН2
Химическое наименование. Натрия 2-пропилвалерат; натрия 2-пропилпентаноат; per. № CAS 1069-66-5.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде и этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Противоэпилептическое средство.
Хранение. Натрия вальпроат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
Дополнительная информация. Натрия вальпроат расплывается на воздухе.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Натрия вальпроат содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C8Hi5NaO2 в пересчете па высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 5 мл хлороформа Р и 1 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, энергично встряхивают в течение 1 мин, дают слоям разделиться, высушивают нижний слой безводным сульфатом натрия Р, фильтруют и выпаривают досуха. Проводят испытание с тонким слоем полученного остатка, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом вальпроевой кислоты СО, или спектру сравнения вальпроевой кислоты.
Б. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 1 мл раствора нитрата кобальта (II) (100 г/л) ИР;
238
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
образуется пурпурный осадок, растворимый в тетрахлориде углерода Р.
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для натрия реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание па тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Мышьяк. Используют раствор 5,0 г испытуемого вещества в 35 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 2 мкг/г.
Хлориды. Растворяют 1,20 г испытуемого вещества в смеси 2 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 20 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,2 мг/г.
Железо. Готовят раствор 0,2 г испытуемого вещества в 40 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 50 мкг/г.
Сульфаты. Растворяют 2,5 г испытуемого вещества в 20 мл воды и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (с. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 0,2 мг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Опалесценция раствора 2,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р не должна быть более интенсивной, чем опалесценция стандартного раствора ИР, и раствор должен быть бесцветным. Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 20 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 2,0 г испытуемого вещества в 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р и добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР; требуется не более 1,5 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР или 1,5 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР для достижения среднего значения индикатора (розовый цвет).
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Газовая хроматография» (т. 1, с. 105), используя 3 раствора:
Раствор 1. 0,20 мг октановой кислоты Р (внутренний стандарт) в 1 мл дихлорметана Р.
НЕОМИЦИНА СУЛЬФАТ
239
Раствор 2. Растворяют 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл воды, подкисляют серной кислотой (~ 190 г/л) ИР и встряхивают с тремя порциями дихлорметана Р, по 20 мл каждая. Промывают собранные вместе дихлорметановые экстракты 10 мл воды, встряхивают с безводным сульфатом натрия Р, фильтруют и выпаривают фильтрат при температуре не выше 30 °C до объема около 10 мл, используя роторный испаритель.
Раствор 3. Растворяют 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл смеси 2,0 мг октановой кислоты Р в 10 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, подкисленной серной кислотой (190 г/л) ИР и встряхивают с тремя порциями дихлорметана Р, по 20 мл каждая. Промывают собранные вместе дихлорметановые экстракты 10 мл воды, встряхивают с безводным сульфатом натрия Р, фильтруют и выпаривают фильтрат при температуре не выше 30°C до объема около 10 мл, испульзуя роторный испаритель.
Для испытания используют стеклянную колонку высотой 1,5 м и внутренним диаметром 0,4 см, заполненную соответствующим количеством сорбента, представляющего собой 15 г смеси из эфира макроголя-20М и тетрафталевой кислоты, а также 1 г фосфорной кислоты (~ 1440 г/л) ИР, нанесенные на 84 г промытой кислотой силанизированпой диатомовой подложки Р (150—180 мкм). Колонку выдерживают при температуре 170°С, используя газ-носитель азот Р, применяют пламенноионизационный детектор. На хроматограмме раствора 3 общая площадь всех пиков, кроме площади основного пика и пиков, соответствующих растворителю и внутреннему стандарту, не должна превышать площадь пика, соответствующего внутреннему стандарту.
Количественное определение. Растворяют около 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 0,15 мл раствора 1-нафтолбепзеина в уксусной кислоте ИР в качестве индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 16,62 мг С8Н15КаО2.
NEOMYCINI SULFAS
НЕОМИЦИНА СУЛЬФАТ
Состав. Неомицина сульфат является смесью сульфатных солей веществ, продуцируемых при росте Streptomyces fradiae, основными компонентами которой являются неомицин В и его стереоизомер неомицин С.
240
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. Неомицина сульфата; per. № CAS 1405-10-3.
Описание. Белый или желтовато-белый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р, хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Неомицина сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 30 °C.
Дополнительная информация. Неомицина сульфат гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. Водный раствор правовращающий.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Неомицина сульфат содержит не менее 600 ME неомицина в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель РЗ, а в качестве подвижной фазы — свежеприготовленный раствор аммония ацетата (40 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 20 мг стандартного образца неомицина В сульфата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе в течение 10 мин, нагревают 1 ч при 105 °C, опрыскивают раствором трикетогидриндена в бутаноле ИР. Снова нагревают 5 мин при 105 °C и оценивают хроматограмму при дневном свете. Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению и внешнему виду пятну, которое дает раствор Б.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 0,1 мл пиридина Р и 2 мл раствора трикетогидриндена гидрата (1 г/л) ИР и нагревают на водяной бане при температуре 65—70 °C в течение 10 мин; появляется темно-фиолетовое окрашивание.
НЕОМИЦИНА СУЛЬФАТ
241
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Сульфатная зола. Не более 10 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают 3 ч при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р, потеря не более 80 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 5,0—7,5.
Неамин. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя пластинку, приготовленную следующим образом: перемешивают 0,3 г карбомера Р с 240 мл воды и оставляют на 1 ч, периодически слегка встряхивая. Доводят pH до 7, медленно добавляя при постоянном встряхивании раствор гидроксида натрия (~80 г/л) ИР, затем добавляют 30 г силикагеля РЗ. Покрывают пластинку слоем толщиной 0,75 мм, нагревают ее 1 ч при ПО °C, дают остыть и немедленно используют. В качестве подвижной фазы используют раствор дигидрофосфата калия (100 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,05 мг неамина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе теплого воздуха, опрыскивают раствором трикетогидриндена и раствором хлорида олова (II) ИР и нагревают 15 мин при НО °C. Оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, соответствующее неамину, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Содержание сульфатов. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 200 мл воды, добавляют 3 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, нагревают до кипения и добавляют 25 мл горячего раствора хлорида бария (50 г/л) ИР. Нагревают, перемешивая, 4 ч па водяной бане, собирают осадок, промывают водой, высушивают, прокаливают и взвешивают. Каждый грамм остатка соответствует 411,6 мг сульфатов; содержание сульфатов не менее 250 мг/г и не более 310 мг/г.
Количественное определение. Проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или a) Bacillus pumilus (штаммы NCTC 8241; АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 8,0—8,1, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или
16—286
НЕОСТИГМИНА МЕТИЛСУЛЬФАТ
243
242	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ИР2, неомицин в соответствующей концентрации (обычно 2— 14 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C; или б) Staphylococcus aureus (штамм АТСС 29737) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 7,8—8,0, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или ИР2, неомицин в соответствующей концентрации (обычно 2—20 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C, или в) Staphylococcus epider-midis (штамм АТСС 12228) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 8,0—8,1, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или ИР2, неомицин в соответствующей концентрации (обычно 0,5—2 МЕ/мл) и температуру инкубации 35—39 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 600 ME неомицина на 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
NEOSTIGMINI METILSULFAS
НЕОСТИГМИНА МЕТИЛСУЛЬФАТ
Молекулярная формула. C13H22N2O6S.
Относительная молекулярная масса. 334,4.
Структурная формула.
Химическое наименование, (льгидроксифенил) триметил аммония метилсульфата диметилкарбамат; 3-[[ (диметиламино)карбонил] окси]-А,А,А-трИ1метил1бензоламиниума метилсульфат; per. № CAS 51-60-5.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Холинергическое средство.
Хранение. Неостигмина метилсульфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Неостигмина метилсульфат содержит не менее 98,0 и не более 100,5% Ci3H22N2O6S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом неостигмина метилсульфата СО, или спектру сравнения неостигмина метилсульфата.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Пятно, которое дает раствор Б, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор В.
В. Нагревают 0,05 г испытуемого вещества с 0,4 г калия гидроксида Р и 2 мл этанола (~750 г/л) ИР 3 мин на водяной бане. Доводят до первоначального объема этанолом (~750 г/л) ИР, охлаждают и добавляют 2 мл воды и 2 мл ди азобензолдисульфоновой кислоты ИР; появляется красное окрашивание.
Г. Перемешивают 20 мг испытуемого вещества с 0,5 г натрия карбоната Р и нагревают до плавления в маленьком тигле: кипятят расплавленную массу с 10 мл воды до ее расщепления, затем фильтруют. Добавляют к фильтрату 0,2 мл раствора йода ИР1, нагревают до кипения, подкисляют соляной кислотой (~70 г/л) ИР и удаляют избыток йода кипячением; полученный раствор дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Температурный интервал плавления. 144—149 °C (после высушивания при 105 °C в течение 3 ч).
Хлориды. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 1 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и 1 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; сразу же не должно быть опалесценции.
16'
244
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Сульфаты. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 1,5 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 1 мл раствора хлорида бария (50 г/л) ИР; не должна быстро появиться мутность.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Кч1 при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 10 мг/г.
Кислотность. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР; испытательный раствор бесцветный. Добавляют 0,30 мл раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР; раствор становится красным.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 67 объемов воды, 30 объемов метанола Р и 3 объемов диэтиламина Р (с этой подвижной фазой может быть применен и определенный тип предварительно покрытой пластинки). Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,10 мг неостигмина метилсульфата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе теплого воздуха, опрыскивают ее 4-питроапилином ИР2 и затем раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР. Снова высушивают пластинку в струе теплого воздуха, опрыскивают ее калия йодовисмутатом ИР2 и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды, переносят раствор в аппарат для полумикродистилляции аммиака и добавляют 25 мл раствора гидроксида натрия (~400 г/л) ИР. Пропускают струю пара через смесь и собирают дистиллят в 50 мл серной кислоты (0,01 моль/л) ТР, пока общий объем не достигнет около 200 мл. Титруют избыток кислоты раствором гидроксида натрия (0,02 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор метилового красного в этаноле ИР. Повто
НИФУРТИМОКС
245
ряют процедуру, но без испытуемого вещества; разница между результатами титрования представляет количество кислоты, необходимое для нейтрализации диметиламина, образовавшегося из неостигмина. Каждый миллилитр серной кислоты (0,01 моль/л) ТР соответствует 6,688 мг Ci3H22N2O6S.
N1FURTIMOXUM
НИФУРТИМОКС
Молекулярная формула. Ci0Hi3N3O5S.
Относительная молекулярная масса. 287,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. 3-метил-4-[ (5-нитрофурфу рил идеи) амино]тноморфол11гн 1,1-диоксид; 3-мстил-А;-[ (5-|нитро-2-фуранил)-метилен]-4-тиоморфолинамнн 1,1-диоксид; per. № CAS 23256-30-6.
Описание. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и эфире Р; легко растворим в диметилформамиде Р; умеренно растворим в диоксане Р и хлороформе Р.
Категория. Средство для лечения трипаносомоза.
Хранение. Нифуртимокс следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Нифуртимокс содержит не менее 98,0 и не более 102,0% CioH13N305S в пересчете на высушенное вещество.
246
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом нифуртимокса СО, или спектру сравнения нифуртимокса.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор Б, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор В.
В. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в смеси 2,0 мл диметилформамида Р и 2,0 мл воды. Добавляют 0,25 мл раствора сульфата меди (II) (160 г/л) ИР и 4 капли пиридина Р; появляется темно-зеленое окрашивание. Добавляют 5 мл хлороформа Р и встряхивают; зеленое окрашивание остается в водном слое.
Температурный интервал плавления. 178—182 °C.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь равных объемов этилацетата Р и гексана Р. Наносят па пластинку отдельно следующие 3 раствора в ацетоне Р: (А) 10 мкл раствора, содержащего 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 2 мкл раствора, содержащего 1,0 мг испытуемого вещества в I мл, и (В) 2 мкл раствора, содержащего 1,0 мг нифуртимокса СО в 1 мл. Дают пятнам высохнуть перед помещением пластинки в ненасыщенную хроматографическую камеру, дают фронту растворителя продвинуться на 10 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл диметилформамида Р и 80 мл этанола (~750 г/л) ИР. Добавляют 5 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и начинают продувать через раствор
НИРИДАЗОЛ
247
диоксид углерода, продолжая продувание в течение всего определения. Через 3 мин добавляют 30,0 мл раствора трихлорида гитана (0,1 моль/л) ТР и 3 мл раствора тиоцианата калия (200 г/л) ИР. Оставляют на 15 мин и титруют избыток трихлорида титана раствором железа (Ш) аммония сульфата (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр трихлорида титана (0,1 моль/л) ТР соответствует 4,788 мг CioHi3N305S.
NIRIDAZOLUM
НИРИДАЗОЛ
Молекулярная формула. C6H6N4O3S.
Относительная молекулярная масса. 214,2.
Структурная формула.
Химическое наименование. 1-(5-нитро-2-тиазолил)-2-имидазоли-динон; per. № CAS 61-57-4.
Описание. Желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, хлороформе Р и эфире Р; растворим в диметилформамиде Р и пиридине Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и ацетоне Р.
Категория. Средство для лечения шистосомоза.
Хранение. Ниридазол следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Ниридазол содержит не менее 97,0 и не более 103,0% C6H6N4O3S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытание А, либо испытания Б и В. и Г.
А.	Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфра
248
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
красный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образом ниридазол,: СО, или спектру сравнения ни-ридазола.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 2,0 мл ацетона Р, добавляют 2,0 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР, встряхивают и оставляют на 10 мин; в нижнем слое появляется темно-красное окрашивание.
Г. Температура плавления около 264 °C (плавится с разложением) .
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфаты. Добавляют 0,5 г испытуемого вещества к смеси 2,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 8,0 мл воды, нагревают до кипения, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и разводят фильтрат до 10 мл водой; раствор прозрачный. Добавляют 1,0 мл раствора хлорида бария (0,5 моль/л) ТР и снова нагревают до кипения.
Аналогично готовят раствор сравнения, содержащий 0,10 мл серной кислоты (0,01 моль/л) ТР, 2,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, 8,0 мл воды, 1,0 мл раствора хлорида бария (0,5 моль/л) ТР, и нагревают до кипения.
Оставляют оба раствора на 1 ч; опалесценция в растворе испытуемого вещества не должна быть более интенсивной, чем в растворе сравнения.
Раствор в диметилформамиде. Раствор 0,10 г испытуемого вещества в 10 мл диметилформамида Р прозрачен.
Сульфатная зола. Не более 3,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 100°C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 3 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 12 объемов толуола Р и 8 объемов ацетона Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого
НИТРАЗЕПАМ
249
из 4 растворов в пиридине Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл (при необходимости для улучшения растворения слегка нагревают), (Б) 10 мг ниридазола СО в 1 мл (при необходимости для улучшения растворения слегка нагревают), (В) 20 мкг 2-амипо-5-нитротиазола СО в 1 мл и (Г) 40 мкг пиридазола-хлорэтилкарбоксамида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе воздуха; оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм) сразу же и снова через 15 мин облучения. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В (при наблюдении сразу же), и не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Г (при наблюдении через 15 мин).
Количественное определение. Растворяют около 40 мг испытуемого вещества (точная навеска) в 4 мл диметилформамида Р и разводят количеством безводного этанола Р, достаточным для получения 200 мл; разводят 5,0 мл этого раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощение слоя разведенного раствора толщиной 1 см при максимуме около 359 нм. Рассчитывают содержание C6H6N4O3S в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом ниридазола СО, исследованного одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора ниридазола СО с концентрацией 10 мкг/мл должно быть 0,70 ±0,03.
NITRAZEPAMUM
НИТРАЗЕПАМ
Молекулярная формула. С15НцМ3О3.
Относительная молекулярная масса. 281,3.
Структурная формула.
o2n
250
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. 1,3-дигидро-7-нитрс-5-фенил-2/Л 1,4-бензодиазепин-2-он; per. № CAS 146-22-5.
Описание. Желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; умеренно растворим в хлороформе Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в эфире Р.
Категория. Седативное и снотворное средство.
Хранение. Нитразепам следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Нитразепам содержит не менее 98,5 и не более 101,0% Cir,HuN3O3 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. ВНИМАНИЕ: проводят следующие операции при неярком свете. Готовят раствор испытуемого вещества в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 9 объемов метанола Р с концентрацией 0,005 мг/мл и сразу же исследуют. Спектр поглощения при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум только при длине волны около 280 им; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны около 0,45.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл метанола Р, при необходимости нагревая, и добавляют 0,05 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; появляется интенсивное желтое окрашивание.
В. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в смеси 5 мл соляной кислоты (~420 г/л) ЙР и 10 мл воды, кипятят 5 мин, охлаждают и добавляют 2 мл раствора нитрита натрия (1 г/л) ИР. Оставляют на 1 мин, добавляют 1 мл сульфаминовой кислоты (5 г/л) ИР, перемешивают, оставляют на 1 мин и добавляют 1 мл раствора /V-(1-нафтил)этилендиамипа гидрохлорида (1 г/л) ИР; появляется красное окрашивание.
Г. Температура плавления около 227°C (плавится с разложением) .
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136);
НИТРОФУРАНТОИН
251
содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают 4 ч при 105°С; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 85 объемов нитрометана Р и 15 объемов этил ацетата Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 свежеприготовленных растворов в смеси равных объемов хлороформа Р и метанола Р, содержащих (А) 25 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 25 мкг испытуемого вещества в 1 мл. Дают фронту растворителя продвинуться на 12 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл уксусного ангидрида Р и титруют хлорной кислотой (0.1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потециометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 28,13 мг С^НцПзОз.
NiTROFURANTOiNUM
НИТРОФУРАНТОИН
Нитрофурантоин безводный Нитрофурантоин моногидрат
Молекулярная формула. C8H6N4O5 (безводный); С8Н6^О5-Н2О (моногидрат).
Относительная молекулярная масса. 238,2 (безводный); 256,2 (моногидрат).
Структурная формула.
252
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
о
п = О (безводный)
П=1 (моногидрат)
Химическое наименование. 1-[ (5-нитрофурфурилиден) амино]гидантоин; 1-[ [ (5-нитро-2-фуранил) метилен] амино]-2,4-им|идазо-лидиндион; per. № CAS 67-20-9 (безводный).
1-[ (5-нитрофурфурилиден) амино]гидантоин моногидрат; 1-[[(5-нитро-2-фуранил)-метилен] амино]-2,4-им'идазолидиндион моногидрат; per. № CAS 17140-81-7 (моногидрат).
Синоним. Фурадонин.
Описание. Лимонно-желтые кристаллы или желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; растворим в диметилфор-мамиде Р.
Категория. Противомикробпое средство.
Хранение. Нитрофурантоип следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 25 °C.
Указание на этикетке. На этикетке тары с нитрофурантоипом должно быть указано, является ли вещество моногидратом или безводной формой.
Дополнительная информация. Нитрофурантоин плавится с разложением при температуре около 271 °C. Нитрофураитоин и его растворы обесцвечиваются щелочами и под действием света и разрушаются при контакте с металлами, кроме нержавеющей стали и алюминия.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Нитрофурантоин содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C8H6N4O5 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
НИТРОФУРАНТОИН
253
Л. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Для нитрофурантоина моногидрата вещество должно быть предварительно высушено до постоянной массы при 105°С. Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом нитрофурантоина СО, пли спектру сравнения нитрофурантоина.
Б. ВНИМАНИЕ: проводят следующие операции при неярком свете.
Готовят контрольный раствор, для чего растворяют 3,6 г ацетата натрия Р в 20 мл воды, добавляют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты Р и разводят количеством воды, достаточным для получения 200 мл. Растворяют 0,12 г испытуемого вещества в 50 мл диметилформамида Р и добавляют количество воды, достаточное для получения 1000 мл. Разводят 5 мл этого раствора до 100 мл вышеописанным контрольным раствором. Измеряют спектр поглощения полученного раствора против 10 мл контрольного раствора, к которому было добавлено 0,05 мл диметилформамида Р. При наблюдении между 220 и 400 нм спектр поглощения дает максимумы при длинах волн около 266 и 367 нм. Поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,32 и 0,46. Отношение поглощения при 367 нм к таковому при 266 нм составляет 1,36—1,42.
В. Растворяют 0,2 г испытуемого вещества в смеси 10 мл диметилформамида Р и 1 капли ледяной уксусной кислоты Р. К 0,5 мл этого раствора добавляют 2 мл воды, 0,15 мл раствора сульфата меди (II) (80 г/л) ИР и 0,2 мл пиридина Р; встряхивают с 3 мл хлороформа Р и дают слоям разделиться; в хлороформном слое появляется зеленое окрашивание.
Г. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 5 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР; появляется темно-желтое окрашивание, которое при стоянии раствора становится темно-оранжевым.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря безводного нитрофурантоина не более 10 мг/г. Потеря нитрофурантоина моногидрата не менее 50 и не более 71 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы— смесь 90 объемов нитрометана Р и 10 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2
254
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
растворов: (А) растворяют 0,25 г испытуемого вещества в минимальном объеме диметилформамида Р и разводят до 10 мл ацетоном Р; (Б) разводят 1 мл раствора А до 100 мл ацетоном Р. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и нагревают ее 5 мин при 105°С. Опрыскивают теплую пластинку раствором фенилгидразина в соляной кислоте ИР, снова нагревают 10 мин при 105°C и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 10 мл диметилформамида Р и 10 мл диоксана Р, добавляют 0,10 мл раствора тимолового синего в диметилформамиде ИР и титруют раствором метилата лития (0,1 моль/л) ТР до конечного значения (темно-зеленый цвет) по методу Б, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 152). Каждый миллилитр раствора метилата лития (0,1 моль/л) ТР соответствует 23,82 мг CgH6N4O5.
NOSCAPiNUM
НОСКАПИН
Молекулярная формула. C22H23NO7.
Относительная молекулярная масса. 413,4. Структурная формула.
Химическое наименование. Наркотин; (57?)-5-[(15)-6,7-Д|Името-коифталидил ]-5,6,7,8-тетрагИ|Дро-4-метокси-6-метпл-1,З-д иоксоло-[4,5-г]изохинолин; (S’-(/?*,S*)]-6,7-диметокси-З-(5,6,7,8-тетрагид-
носкапин
255
ро-4-метокои-6-метил-1,3-диоксоло[4,5-а]изохинолин-5-пл)-1 (ЗЯ) -изобензофуранон; per. № CAS 128-62-1.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; умеренно растворим в кипящей воде; растворим в хлороформе Р:, мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р.
Категория. Противокашлевое средство.
Хранение. Носкапин следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Носкапин содержит не менее 98,5 и не более 101,0% C22H23NO77 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом носкапина СО, или спектру сравнения носкапина.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в метаноле Р с концентрацией 0,050 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает 2 максимума при длинах волн около 291 и 310 нм и минимум при около 263 нм. Отношение поглощения при 310 нм к таковому при 291 нм составляет около 1,2.
В. К 10 мг испытуемого вещества добавляют 0,5 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР и перемешивают; образуется зеленовато-желтый раствор, который становится красным и, наконец, фиолетовым при нагревании.
Г. Температура плавления около 175°С.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 20 мг/мл; [а]о°с =от +42 до +48°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105°C; потеря не более 10 мг/г.
256
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, сч 92), используя в качестве сорбента силикагель Р5, а в качестве подвижной фазы — смесь 45 объемов ацетона Р, 45 объемов толуола Р, 7 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и 3 объемов аммиака (—260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в этаноле ( — 750 г/л) ИР, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают раствором йода (0,1 моль/л) ТР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 40 мл ледяной уксусной кислоты Р1, осторожно нагревая, и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 41,34 мг C22H23NO7.
NOSCAPINI HYDROCHLORIDUM
НОСКАПИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. СггНгзМОу НСЬНгО.
Относительная молекулярная масса. 467,9.
Структурная формула.
Химическое наименование. Наркотина гидрохлорида моногидрат; (5/?)-5-[ (15)-6,7-диметоксифталидил]-5,6,7,8-тетрагидро-4 - мето-кси-6-метил-1,3-диоксоло[4,б-г] изохинолина гидрохлорида моногидрат; [5- ]-6,7-диметокси-3- (5,6,7,8-тетрагидро-4-мето-
НОСКАПИНА ГИДРОХЛОРИД
257
кси-6-метмл-1,3-диоксоло[4, 5-г]изохинолин-5-ил)-1 (ЗЯ) - изобен-зофуранона гидрохлорида моногидрат; per. № CAS 912-60-7 безводный) .
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде, этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противокашлевое средство.
Хранение. Носкапина гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Носкапина гидрохлорид гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Носкапина гидрохлорид содержит не менее 98,5 и не более 101,0% СггНгзМО?-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, подщелачивают раствор аммиаком (~100 г/л) ИР и встряхивают его 10 мин с хлороформом Р. Отделяют хлороформный слой, промывают его 5 мл воды и фильтруют. Выпаривают фильтрат почти досуха на водяной бане, добавляют 1 мл безводного этанола Р и выпаривают досуха. Проводят испытание с сухим остатком, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом носкапина СО, или спектру сравнения носкапина.
Б. Разводят 5 мл аммиака (~35 г/л) ИР до 100 мл метанолом Р; затем разводят 1 мл этого раствора до 100 мл метанолом Р. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в приготовленной аммиачно-метаноловой смеси с концентрацией 0,050 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает 2 максимума при длинах волн около 291 и 310 нм и минимум при около 263 нм. Отношение поглощения при 310 нм к таковому при 291 нм составляет 1,2—1,3.
В. Помещают около 0,1 г испытуемого вещества в фарфоровую чашку, добавляют по каплям серную кислоту (~ 1760 г/л) ИР
17—286
258
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
и перемешивают; появляется зеленоватое окрашивание, которое при нагревании становится красным и, наконец, фиолетовым. Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в соляной кислоте (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 20 мг/мл и пересчитывают результат па высушенное вещество: [а]/°ч: = от+38,5до +44,0°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 65 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р5, а в качестве подвижной фазы смесь 45 объемов ацетона Р, 45 объемов толуола Р, 7 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и 3 объемов аммиака ( — 260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в этаноле ( — 750 г/л) ИР, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают йодом (0,1 моль/л) ТР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл смеси 7 объемов уксусного ангидрида Р и 3 объемов ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 44,99 мг C22H23NO7-HC1.
NYSTATINUM
НИСТАТИН
Состав. Нистатин является смесью веществ, продуцируемых при росте определенных штаммов Streptomyces noursei, основным компонентом которой является нистатин А].
НИСТАТИН
259
Химическое наименование. Нистатин; per. № CAS 1400-61-9.
Описание. Желтый или светло-коричневый порошок.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и метаноле Р; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Противогрибковое средство.
Хранение. Нистатин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 5 °C.
Дополнительная информация. Нистатин гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. Активность нистатина может снижаться на 1 % в месяц, если его хранят при вышеописанных условиях.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Нистатин содержит не мепее 4400 ME в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в смеси 50 мл метанола Р и 5 мл ледяной уксусной кислоты Р, добавляют количество метанола Р, достаточное для получения 100 мл, и разводят 1 мл до 100 мл метанолом Р. Спектр поглощения полученного раствора при наблюдении между 240 и 350 нм дает 3 максимума при длинах воли около 291, 305 и 319 нм; отношение поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при 291 нм к таковому при 305 нм составляет 0,61—0,73, а отношение поглощения при 291 нм к таковому при 319 нм — 0,83— 0,96.
Б. Встряхивают 30 мг испытуемого вещества с 5 мл воды в течение 2 мин, добавляют 2 мл раствора, полученного при растворении 0,1 г пирогаллола Р в 100 мл обесцвеченного фуксина ИР, нагревают на водяной бане до появления темно-розового окрашивания, охлаждают и оставляют па 1 ч; розовое окрашивание сохраняется.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 50 мг/г.
рн раствора. Встряхивают 0,3 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р; pH суспензии 6,5—8,0.
17-
260
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), вводя внутрибрюшинно 0,5 мл суспензии в акации (5 г/л) ИР, содержащей количество, соответствующее 600 ME.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя чашки Петри или прямоугольные лотки, заполненные на глубину 1-—2 мм культуральной средой КсЗ с конечным значением pH 6,0—6,2, засеянной Saccharomyces cerevisiae (штамм NCYC 87; АТСС 9763) в качестве тест-организма с добавлением нистатина в соответствующей концентрации (обычно между 25 и 300 МЕ/ /мл) при температуре инкубации 29—33 °C. Готовят растворы испытуемого вещества путем растворения 75 мг его в количестве диметилформамида А, достаточном для получения 50 мл, и разводят 10 мл до 200 мл стерильным фосфатным буфером pH 6,0 ИРЗ. Предохраняют растворы от действия света в течение всего испытания. Точность определения такова, что фиду-циальные пределы ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 4400 МЕ нистатина в 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
OXAMNiQUINUM
ОКСАМНИХИН
Молекулярная формула. C14H21N3O3.
Относительная молекулярная масса. 279,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. 1,2,3,4-тетрагидро-2-[ (изопропиламино) метил]-7-нитро-6-хинолинметанол; 1,2,3,4-тетрагидро-2-[ [ (1-метилэтил)амино]метил]-7-нитро-6-хинолинметанол; per. № CAS 21738-42-1.
ОКСАМНИХИН
261
Описание. Желто-оранжевый кристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; растворим в метаноле Р, ацетоне Р и хлороформе Р.
Категория. Средство для лечения шистосомоза.
Хранение. Оксамнихин следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Оксамнихин содержит не менее 97,0 и не более 103,0% C14H21N3O3 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание Л, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом оксамнихина СО, или спектру сравнения оксампихина.
Б. К Ю мг испытуемого вещества добавляют 10 мг порошка цинка Р, 1,0 мл воды и около 0,5 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР. Нагревают 5 мин на водяной бане, охлаждают на льду, добавляют 1 мл раствора нитрита натрия (100 г/л) ИР и удаляют избыток нитрита добавлением достаточного количества сульфаминовой кислоты (50 г/л) ИР. Добавляют 0,5 мл полученного раствора к смеси 0,5 мл 2-нафтола ИР1 и 2,0 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР; появляется оранжево-красное окрашивание.
В. Температура плавления около 151 °C.
Тяжелые металлы. Используют 0,5 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 50 мкг/г.
Железо. Прокаливают 1,0 г испытуемого вещества; охлаждают и растворяют остаток в 5 мл соляной кислоты (~250 г/л) для испытания на железо Fe ИР и 30 мл воды. Проводят испытание с раствором, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); содержание железа не более 50 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 2,0 мг/г.
262	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не более 20 мг/г.
pH раствора. Встряхивают 0,1 г испытуемого вещества с 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р; pH суспензии 8,0— 10,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1. с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 20 объемов хлороформа Р, 10 объемов гексана Р, 2 объемов 2-пропапола Р и 0,5 объема изопро-пиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в смеси равных объемов хлороформа Р и метанола Р. содержащих (А) 25 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,25 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе в течение 10 мин до испарения растворителей. Оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете сначала при 254 нм, а затем при 365 им. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное опоеделение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, предварительно нейтрализованной раствором ораце-тового синего В в уксусной кислоте ИР. Титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» Ст. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 27,93 мг C14H21N3O3.
OXYTETRACYCLINI DIHYDRAS
ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ДИГИДРАТ
Окситетрациклина дигидрат (не для инъекций) Окситетрациклина дигидрат стерильный
Молекулярная формула. C^Ho^NzOg^HsO. Относительная молекулярная масса. 496,5. Структурная формула.
ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ДИГИДРАТ
263
Химическое наименование. (45,4а/?,55,5а/?,65,125)-4-(диметил-а м и но) -1,4,4а,5.5а,6,11,12а -октагидро-3,5,6,10,12,12а - гексагидро-кси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дигидрат; [4S-(4сс,4аа,5а,5аа,бр,12асс) ]-4-(ди метил амино) - 1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,6,10,12,12а - гексагидрокси-6-метил - 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксам'ида дигидрат; per. № CAS 6153-64-6 (дигидрат).
Описание. Бледно-желтый кристаллический порошок без запаха. Растворимость. Очень мало растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; легко растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Категория. Антибактериальное средство.
Хранение. Окситетрациклина дигидрат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. Указание на этикетке «Стерильный окси-тетрациклина дигидрат» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному окситетрациклина дигидрату, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Окситетрациклина дигидрат темнеет на ярком солнечном свете. Он разрушается в растворах с pH ниже 2 и быстро разрушается щелочными растворами гидроксидов.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Окситетрациклина дигидрат содержит не менее 920 ME окситетрациклина в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя сорбент из кизельгура, приготовленный следующим образом: к 25 г кизельгура Р1 до
264
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
бавляют 50 мл смеси 2,5 мл глицерина Р и 47,5 мл динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР, с pH, предварительно доведенной до 7 аммиаком (~ 100 г/л) ИР. Покрывают пластинки этой смесью и дают им высохнуть при комнатной температуре в течение 70— 90 мин или до такой степени, которая обеспечивает удолетвори-тельное разделение. Для подвижной фазы готовят 200 мл смеси 2 объемов этилацетата Р, 2 объемов хлороформа Р и 1 объема ацетона Р, встряхивают с 25 мл раствора динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР, предварительно доведенного до pH 7 аммиаком (~ 100 г/л) ИР, дают осесть и используют нижний слой. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 3 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,50 мг стандартного образца окситетрациклина дигидрата СО в 1 мл и (В) смесь 0,50 мг хлортетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл, 0,50 мг окситетрациклина дигидрата СО в 1 мл и 0,50 мг тетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, обрабатывают ее парами аммиака (~260 г/л) ИР и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Тест достоверен только в том случае, если на хроматограмме, которую дает раствор В, видны 3 четко разделившихся пятна.
Б. К 1 мг испытуемого вещества добавляют 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; появляется темно-красное окрашивание, которое при добавлении 0,1 мл воды сменяется желтым.
Удельное оптическое вращение. Растворяют 0,25 г в количестве соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР, достаточном для получения 25 мл, и оставляют на 60 мин. Измеряют вращение и пересчитывают результат на безводное вещество: [aj^ °с=от —203 до
—216°.
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,25 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 40 и не более 75 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 4,5—7,5.
Поглощение в ультрафиолетовой области спектра. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мкг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 400 FM дает 2 максимума при длинах волн около
ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ДИГИДРАТ
265
268 и 353 нм. Поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 353 нм не менее 0,54 и не более 0,58.
Светопоглощающие примеси. Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 2,0 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 490 нм в течение 1 ч с момента приготовления раствора; поглощение не более 0,25. Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 490 нм в течение 1 ч с момента приготовления раствора; поглощение не более 0,20.
Количественное определение. Проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или (a) Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 6,5—6,6, стерильный фосфатный буфер pH 4,5 ИР, окситетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 2— 20 МЕ/мл) и температуру инкубации 37—39 °C, или (б) Bacillus cereus (штамм АТСС 11778) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением 5,9—6,0, стерильный фосфатный буфер pH 4,5 ИР, окситетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 0,5—2 МЕ/мл) и температуру инкубации 30—33 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 900 ME окситетрациклина на 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Дополнительные требования к стерильному окситетрациклина дигидрату
Неспецифическая токсичность. Проводят испытания, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора, приготовленного следующим образом: растворяют 40 мг испытуемого вещества в 2,0 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и разводят количеством стерильной воды Р, достаточным для получения 20 мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы 1 мл раствора, приготовленного следующим образом: растворяют 50 мг испытуемого вещества в 2,5 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и разводят до 10,0 мл стерильной водой Р.
266
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Стерильность. Испытуемое вещество отвечает требованиям, описанным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 152), применяют методику мембранной фильтрации и разводящую жидкость, содержащую 1 мл макрогола и-изооктилфенилового эфира Р на 1 л пептона (1 г/л) ИР.
OXYTETRACYCLINI HYDROCHLORIDUM
ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД
Окситетрациклина гидрохлорид (не для инъекций) Окситетрациклина гидрохлорид стерильный
Молекулярная формула. C22H24N2O9-HC1.
Относительная молекулярная масса. 496,9.
Структурная формула.
он о 1 ОН II
он о
-CONH2
h Н N(CH3)2
Химическое наименование. (45,4а/?,55,5а/?,б£,12а£)-4-(диметил-амино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,6,10,12,12а - гексагидро-кси-6-метил-1,11-диоксо-2-пафтаценкарбоксамида моногидрохлорид; [4S- (4ос,4аос,5ос,5а<х,бр,12аос) ]-4- (диметиламино) -1,4,4а,5,5а, 6,11,12а-октагидро-3,5,6,10,12,12а - гексагидрокси-6-метил-1,11-ди-оксо-2-нафтаценкарбоксамида моногидрохлорид; per. № CAS 2058-46-0.
Описание. Желтый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 2 частях воды и 45 частях этанола (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибактериальное средство.
Хранение. Окситетрапиклина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. Указание на этикетке «Стерильный окситетрациклина гидрохлорид» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному окситетрациклину гидрохлориду, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения.
ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД
267
Дополнительная информация. Окситетрациклина гидрохлорид гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. После растворения в воде он становится мутным при стоянии вследствие разложения основания из-за частичного гидролиза гидрохлорида. Он разрушается в растворах с pH ниже 2 и быстро разрушается щелочными растворами гидроксидов.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Окситетрациклина гидрохлорид содержит не менее 870 МЕ окситетрациклина в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя сорбент из кизельгура, приготовленный следующим образом: к 25 г кизельгура Р1 добавляют 50 мл смеси 2,5 мл глицерина Р и 47,5 мл динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР, предварительно доведенного до pH 7 аммиаком (~100 г/л) ИР. Покрывают пластинки этой смесью п дают им высохнуть на воздухе 70—90 мин до достаточно сухого состояния, обеспечивающего удовлетворительное разделение. Для подвижной фазы готовят 200 мл смеси 2 объемов этилацетата Р, 2 объемов хлороформа Р и 1 объема ацетона Р, встряхивают с 25 мл динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР, предварительного доведенного до pH 7 аммиаком (~ 100 г/л) ИР, дают осесть и используют нижний слой. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 3 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,50 мг экситетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл и (В) смесь 0,50 мг хлортетрациклина гидрхлорида СО в 1 мл, 0,50 мг окситетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл и 0,50 мг тетрациклина гидрохлорида в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, обрабатывают парами аммиака (~260 г/л) ИР и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 им). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Тест достоверен только в том случае, если на хроматограмме раствора В видны 3 четко разделившихся пятна. Б. К 1 мг испытуемого вещества добавляют 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; появляется темно-красное окрашивание, которое при добавлении 0,1 мл воды сменяется желтым.
268
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
В. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества в количестве соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР, достаточном для получения 25 мл, и оставляют на 60 мин. Измеряют вращение и пересчитывают результат на безводное вещество: [czjy °с=от —188 до —200°.
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,25 г испытуемого вещества; содержание воды не более 20 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл составляет 2,0—3,0.
Поглощение в ультрафиолетовой области спектра. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мкг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 400 нм дает 2 максимума при длинах волн около 268 и 353 нм. Поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 353 нм не менее 0,54 и не более 0,58.
Светопоглощающие примеси. Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 2,0 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 430 нм в течение 1 ч с момента приготовления раствора; поглощение не выше 0,50.
Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 490 нм в течение 1 ч с момента приготовления раствора; поглощение не выше 0,20.
Количественное определение. Проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или (a) Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 6,5—6,6, стерильный фосфатный буфер pH 4,5 ИР, окситетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 2— 20 МЕ/мл) и температуру инкубации 37—39 °C, или (б) Bacillus cereus (штамм АТСС 11778) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 5,9—6,0, стерильный фосфатный буфер pH 4,5 ИР, окситетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 0,5—2 ME) и темпера
ПАРАЦЕТАМОЛ
269
туру инкубации 30—33 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р=0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 870 ME окситетрациклина на 1 мг в пересчете па безводное вещество.
Дополнительные требования к стерильному окситетрациклина гидрохлориду
Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего количество, соответствующее 2 мг окситетрациклина в 1 мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы тела 5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего количество, соответствующее 1 мг испытуемого вещества в 1 мл.
Стерильность. Испытуемое вещество отвечает требованиям, описанным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172), применяют методику мембранной фильтрации.
PARACETAMOLOM
ПАРАЦЕТАМОЛ
Молекулярная формула. CsHgNO2.
Относительная молекулярная масса. 151,2.
Структурная формула.
Химическое наименование. 4'-гидроксиацетанилид; М-(4-гидр-оксифенил) ацетамид; per. № CAS 103-90-2.
Синоним. Ацетаминофен.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и ацетоне Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Аналгезирующсе и жаропонижающее средство.
270	Международная фармакопея
Хранение. Парацетамол следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Парацетамол содержит не менее 98,5 и не более 101,0% CgHgNO2 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 100 мл метанола Р. К 1 мл этого раствора добавляют 0,5 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и разводят до 100 мл метанолом Р. Защищают раствор от действия света и сразу же измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 249 нм; поглощение около 0,88.
Б. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,05 мл раствора хлорида железа (III (25 г/л) ИР; появляется фиолетово-синее окрашивание.
В. Кипятят 0,1 г испытуемого вещества с 1 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР в течение 3 мин, добавляют 10 мл воды и охлаждают; осадок не образуется. Добавляют 0,05 мл калия дихромата (0,0167 моль/л) ТР; медленно появляется фиолетовое окрашивание, которое не сменяется красным (в отличие от фенацетина).
Температурный интервал плавления. 168—172 °C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества и смесь 85 объемов ацетона Р и 15 объемов воды для приготовления испытательного раствора по методике 2, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
4-аминофенол. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в смеси равных объемов метанола Р и воды и разводят до 10 мл этой же смесью растворителей. Добавляют 0,2 мл щелочного натрия нитропруссида ИР, перемешивают и оставляют на 30 мин. Аналогичным образом готовят раствор сравнения, содержащий 0,5 г свободного от 4-аминофенола парацетамола Р и 0,5 мл раствора, содержащего 0,050 мг/мл 4 аминофенола Р в той же смеси
ПАРАЦЕТАМОЛ	271
растворителей. Окраска раствора не должна быть более интенсивной, чем окраска раствора сравнения (0,05 мг/г).
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 65 объемов хлороформа Р, 25 объемов ацетона Р и 10объемов толуола Р. Дают фронту растворителя подняться на 14 см выше линии населения, используют нелинованную хроматографическую камеру. Готовят 4 испытательных раствора следующим образом: для приготовления раствора (А) помещают 1,0 г растертого в тонкий порошок испытуемого вещества в пробирку с притертой пробкой, добавляют 5 мл эфира Р и встряхивают с помощью механического шейкера в течение 30 мин. Центрифугируют пробирку до получения прозрачной надосадочной жидкости и отделяют его от твердого осадка. Для приготовления раствора (Б) разводят 1 мл раствора А до 10 мл этанолом (~750 г/л) ИР. Для приготовления раствора (В) растворяют 25 мг 4-хлорацетапилида Р в 50 мл этанола (~ 750 г/л) ИР. Для приготовления раствора (Г) растворяют 0,25 г 4-хлорацетанилида Р и 0,1 г испытуемого вещества в количестве этанола (~750 г/л) ИР, достаточном для получения 100 мл. Наносят на пластинку отдельно 200 мкл раствора А и по 40 мкл каждого из 3 остальных растворов. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе теплого воздуха и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, соответствующее 4-хлорацетанилиду, которое дает раствор А, не должно быть более интенсивным, чем аналогичное пятно, которое дает раствор В. Любое пятно, которое дает раствор Б, кроме основного пятна и пятна, соответствующего 4-хлорацетанилиду, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В. Тест достоверен только в том случае, если на хроматограмме раствора Г видны 2 четко разделившихся пятна, соответствующих 4-хлорацетанилиду и испытуемому веществу, причем последнее с более низким значением R/.
Количественное определение. Помещают около 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в колбу, добавляют 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Промывают холодильник 30 мл воды, добавляют 1 г бромида калия Р к собранному раствору и титруют раствором нитрата натрия (0,1 моль/л) ТР, как описано в разделе «Нитритометрия» (т. 1, с. 153). Каждый миллилитр раствора нитрата натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 15,12 мг C8H9NO2.

МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
PAROMOMYCINI SULFAS
ПАРОМОМИЦИНА СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. C^HteNsOi^xIbSCU.
Структурная формула.
Химическое наименование. 0-2,6-диамино-2,6-д1идезо!кси-р-ь-идо-пира нозил- (1—>3) -O-p-D-рибофуранозил- (1 —5) -О- [2-амино-2-де-зокси-а-п-глюкопиранозил- (1—>4) ]-2-дезоксистрептами.на сульфат (соль); 0-2 амино-2-деэокси-а-1>-глюкопира'1юзил-(1-^-4)-0-[О-2,6-диамино-2,6-дидезокси-р-ь-вдопира'Нозил-(1 -> 3) -р-в-рибо-фуранозил-(1—>45) ]-2-дезокси-п-стреитамина сульфат (соль); per. № CAS 1263-89-4.
Описание. Кремовый, белый или светло-желтый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР, хлороформе Р и эфире Р. Категория. Противоамебное средство.
Хранение. Паромомицина сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Паромомицина сульфат очень гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ПАРОМОМИЦИНА СУЛЬФАТ
273
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Паромомицина сульфат содержит не менее 675 МЕ паромимицина на 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель РЗ, а в качестве подвижной фазы свежеприготовленный раствор ацетата аммония (40 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 20 мг паромомицина сульфата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе в течение 10 мин, нагревают при 105 °C в течение 1 ч и опрыскивают раствором трикетогидриндена в бутаноле ИР. Снова нагревают при 105 °C в течение 5 мин и оценивают хроматограмму при дневном свете. Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению и внешнему виду пятну, которое дает раствор Б.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 50 мг/мл и пересчитывают результат на высушенное вещество: [а]^0°с=от -|-50 до +55°.
Сульфатная зола. Не более 20 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 50 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 50 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 30 мг/мл составляет 5,0—7,5.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или (a) Bacillus subtilis (штамм NCTC 10400) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с конечным значением pH 8,0, стерильный фосфатный буфер pH 7,8 ИР, паромомицин в соответствующей концентрации (обычно 1—4 МЕ/мл) и температуру инкубации 37—39 °C, или (б) Bacillus subtilis (штамм АТСС 6633) в качестве тест-организма, культуральную среду Кс1 с
18—286
274
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
конечным значением pH 7,8, стерильный фосфатный буфер pH 8,0 ИР1 или ИР2, паромомицин в соответствующей концентрации (обычно 2—8 МЕ/мл) и температуру инкубации 36— 38 °C. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р=0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р=0,95) не менее 675 ME паромомицина на 1 мг в пересчете на высушенное вещество.
PENICILLAMINUM
ПЕНИЦИЛЛАМИН
Молекулярная формула. C5H11NO2S.
Относительная молекулярная масса. 149,2. Структурная формула.
 <рнз Н HS—с---с—соон
СНз nh2 •
Химическое наименование. Э-меркапто-п-валин; З.З-димегил-о-ци-стеин; per. № CAS 52-67-5.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок с характерным запахом.
Растворимость. Растворим в 9 частях воды; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антидот.
Хранение. Пеницилламин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте пеницилламин постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пеницилламин содержит не менее 95,0 и не более 100,5% C5H11NO2S в пересчете на высушенное вещество.
ПЕНИЦИЛЛАМИН	275
Подлинность
А.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 4 мл воды, добавляют 2 мл фосфовольфрамовой кислоты ИР и оставляют на несколько минут; появляется темно-синее окрашивание.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 0,05 мл раствора гидроксида натрия (~200 г/л) ИР и 20 мг трикетогидриндена гидрата Р; сразу же появляется интенсивное синее или фиолетово-синее окрашивание.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в растворе гидроксида натрия (1 моль/л) ТР с концентрацией 50 мг/мл: [czJ|°jc=ot —58 до —68°.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 5 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл составляет 4,0—6,0.
Ртуть. ВНИМАНИЕ: процедуры, описанные ниже, необходимо проводить при неярком свете.
Помещают около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в длинногорлую колбу объемом 650 мл, содержащую несколько стеклянных бусинок, наклоняют колбу под углом 45° и добавляют 2,5 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР через маленькую воронку, вставленную в горло колбы. Дают колбе постоять при комнатной температуре, пока выделяются пары окиси азота и пока не прекратится энергичная реакция (5—-30мин). Добавляют 2,5 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР через воронку и нагревают, сначала осторожно, а затем до появления паров триоксида серы. Охлаждают, затем осторожно добавляют 2,5 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР, снова нагревают до появления паров триоксида серы и охлаждают. Повторяют процедуру еще раз, затем добавляют 50 мл воды, прополоскав воронку и собрав промывные воды в колбу. Убирают воронку, кипятят раствор, пока его объем не уменьшится приблизительно наполовину (около 25 мл), и охлаждают до комнатной температуры. Переносят с помощью воды в делительную воронку объемом 250 мл и разводят водой до 50 мл. Добавляют 1 мл раствора динатрия эдетата (20 г/л) ИР и 1 мл ледяной уксусной кислоты Р и экстрагируют малыми порциями хлороформа Р, пока последний хлороформный экстракт не будет бесцветным. Сливают хлороформный экстракт и добавляют 50 мл серной кислоты (0,125 моль/л) ИР, 90 мл воды и 10 мл гидроксиламина гидрохлорида (200 г/л) ИР. Добавляют дитизона стандарт ИР порциями по 0,3—0,5 мл из бюретки объемом 10 мл. После каж-
18'
276	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
дого добавления хорошо перемешивают смесь, дают отделиться хлороформному слою и сливают его. Продолжают добавление до тех пор, пока после добавления дитизона стандарта ИР и перемешивания раствор остается зеленым. На основании необходимого объема дитизона стандарта ИР рассчитывают количество ртути в испытуемом веществе. Оно содержит не более 20 мкг Hg на 1 г.
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл воды, добавляют 5 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР и 0,2 мл дитизона ИР и титруют раствором нитрата ртути (0,02 моль/л) ТР. Каждый миллилитр раствора нитрата ртути (0,02 моль/л) ТР соответствует 5,968 мг CgHnNOsS.
PENTAMIDINI ISETIONAS
ПЕНТАМИДИНА ИЗЭТИОНАТ
Молекулярная формула. Ci9H24N4O2-2C2H6O4.
Относительная молекулярная формула. 592,7. Структурная формула.
СН2ОН
2!
СН2—SO3H
Химическое наименование. 4,4'-(пенгаметилендиокси) дибензами-дин бис(2-гидрокси-этансульфонат); 4,4'-[ 1,5-пентандиилбис(ок-си) ]бис[|бензол1карбоксимидамид] - бис(2 - гидроксиэтансульфо-нат); per. № CAS 140-64-7.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 10 частях воды; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Средство для лечения трипаносомоза и лейшманиоза.
Хранение. Пентамидина изэтионат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ПЕНТАМИДИНА ИЗЭТИОНАТ
277
Дополнительная информация. Пентамидина изэтионат гигроскопичен.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пентамидина изэтионат содержит не менее 98,5 и не более 102,5% Ci9H24N4O2-2C2H6O4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 262 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны около 0,47.
Б. К 0,5 г испытуемого вещества добавляют 5 мл воды и нагревают до 80 °C для растворения. Добавляют 10 мл раствора гидроксида натрия (~50 г/л) ИР, охлаждают на льду и фильтруют. К 2 мл фильтрата добавляют 0,2 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР, а затем 0,2 мл церия-аммония нитрата ИР; появляется красно-оранжевое окрашивание.
В.	Температура плавления около 190 °C.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 40 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл составляет 4,5—6,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, активированный в течение 1 ч при 105 °C (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы — верхний слой, полученный при встряхивании вместе 10 объемов воды, 8 объемов 1-бутанола Р и 2 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,25 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
278	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Количественное определение. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение азота» (т. 1, с. 157), используя около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) и 9 мл не содержащей азота серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР. Каждый миллилитр серной кислоты (0,05 моль/л) ТР соответствует 14,82 мг C19H24N4O2 • 2C2H6O4S.
PENTAMIDINI MESILAS
ПЕНТАМИДИНА МЕЗИЛАТ
Молекулярная формула. С19Н24П4О2-2СН4ОзЗ.
Относительная молекулярная масса. 532,6.
Структурная формула.
Химическое наименование. 4,4'-(пентаметилендиокси)дибензами-дин диметансульфонат; 4,4'[ 1,5-пента диилбис (окси) ]бис[бензэл-карбоксамид]диметансульфонат; per. № CAS 6823-79-6.
Описание. Белый или светло-розовый зернистый порошок; почти без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде и этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р, ацетоне Р и хлороформе Р.
Категория. Средство для лечения трипаносомоза и лейшманиоза.
Хранение. Пентамидина мезилат следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пентамидина мезилат содержит не менее 98,5 и не более 102,5% Cigl^^C^^C^OsS в пересчете на высушенное вещество.
ПЕНТАМИДИНА МЕЗИЛАТ	279
Подлинность
А.	К 0,5 г испытуемого вещества добавляют 5 мл воды и нагревают до 80 °C для растворения. Добавляют 10 мл раствора гидроксида натрия (~50 г/л) ИР, охлаждают на льду и фильтруют. К 2 мл фильтрата добавляют 0,2 мл азотной кислоты (~1000 г/л) ИР, а затем 0,2 мл церия-аммония нитрата ИР; появляется желтое окрашивание.
Б. Нагревают в пробирке 0,5 г испытуемого вещества с 1 мл раствора гидроксида натрия (~400 г/л) ИР; выделяется аммиак, определяемый по его характерному запаху.
В.	Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл воды при 80 °C, добавляют 10 мл раствора гидроксида натрия (~50 г/л) ИР, охлаждают на льду, фильтруют (сохраняют фильтрат для испытания Г), промывают 10 мл воды и высушивают осадок при 105 °C; температура плавления около 188 °C.
Г. Переносят 10 мл фильтрата, полученного в испытании В, в платиновый тигель, добавляют 2,5 мл перекиси водорода (~60 г/л) ИР, перемешивают стеклянной палочкой и выпаривают досуха на водяной бане. Растворяют остаток в 1 мл воды, добавляют 1 мл ледяной ускусной кислоты Р и снова выпаривают досуха на водяной бане, затем прокаливают до удаления углерода. Охлаждают, перемешивают остаток с 5 мл воды и фильтруют при необходимости. Нейтрализуют соляной кислотой (~70 г/л) ИР и добавляют избыток в 3 мл. Кипятят 30 сек, охлаждают и проводят характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 15 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл, приготовленного в теплой воде, а затем охлажденного, составляют 4,5—6,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р6, активированный в течение 1 ч при 105 °C (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы — верхний слой, полученный при встряхивании вместе 10 объемов воды, 8 объемов 1-бутанола Р и 2 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,25 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической ка-
280
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
меры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Применяют метод А, описанный в разделе «Определение азота» (т. 1, с. 157), используя около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) и 9 мл не содержащей азота серной кислоты (~1760 г/л) ИР. Каждый миллилитр серной кислоты (0,05 моль/л) ТР соответствует 13,32 мг C19H24N4O2  2CH4O3S.
PETHIDINI HYDROCHLORIDUM
ПЕТИДИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. Ci5H2iNO2-НС1.
Относительная молекулярная масса. 283,8. Структурная формула.
Химическое наименование. Этил 1-метил-4-фенилизонипекотат гидрохлорид; этил 1-метил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксилата гидрохлорид; per. № CAS 50-13-5. i
Синоним. Меперидина гидрохлорид.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Наркотический анальгетик.
Хранение. Петидина гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте петидина гидрохлорид постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ПЕТИДИНА ГИДРОХЛОРИД
281
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Петидина гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% С15Н21МО2-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 0,5 мл воды, добавляют около 0,1 мл формальдегида ИР и 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР; появляется оранжево-красное окрашивание.
Б. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 5 мл этанола (~750 г/л) ИР и 15 мл тринитрофенола (7 г/л) ИР; образуется желтый кристаллический осадок. Собирают осадок на фильтр, промывают водой и высушивают при 105 °C; температура плавления около 190 °C; (пикрат). (Оставляют порцию пикрата для испытания В.)
В.	Перемешивают 5 мг пикрата, полученного в испытании Б, с 5 мг испытуемого вещества; температура плавления не менее чем на 20 °C ниже температуры плавления пикрата.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Температурный интервал плавления. 187—190 °C (определяют после высушивания до постоянной массы при 105 °C).
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл составляет 4,0—6,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента кизельгур Р1 и смесь 1 объема 2-фенокси-этанола Р и 9 объемов ацетона Р для импрегнирования пластинки путем погружения ее на глубину около 5 мм. После того как растворитель достигнет высоты по крайней мере 15 см, удаляют пластинку из хроматографической камеры и дают ацетону испариться. Импрегнированную пластинку используют сразу же, проводя хроматографию в том же направлении, что и импрегнирование. Готовят подвижную фазу, встряхивая вместе 1 объем диэтиламина Р, 100 объемов петролейного эфира Р1 и 8 объемов 2-феноксиэтанола Р, оставляют раствор до оседания
282
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
осадка и используют верхний слой. Для приготовления испытательного раствора растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 5 мл воды, добавляют 0,5 мл раствора гидроксида натрия (~400 г/л) ИР, 2 мл эфира Р и встряхивают. Дают слоям разделиться и используют верхний слой в качестве раствора А. Разводят 0,5 мл раствора А до 50 мл эфиром Р и используют, как раствор Б. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл растворов А и Б. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе в течение 10 мин, снова помещают пластинку в камеру и дают смеси растворителей подняться во второй раз на 12 см от линии нанесения. Извлекают пластинку, дают ей высохнуть на воздухе в течение 10 мин и опрыскивают дихлорфлуоресцеином ИР. Оставляют ее на 5 мин и оценивают хроматограмму при дневном свете; появляются красные или оранжевые пятна на белом или почти белом фоне. Затем оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,20 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 28,38 мг CisH2iNO2-НС1.
PHYTOMENADIONUM
ФИТОМЕНАДИОН
Молекулярная формула. Сз1Н46О2.
Относительная молекулярная масса. 450,7. Структурная формула.
Н	СН2СН2СН2—-С—(СН2)3—С--(СН2)3СН(СНЭ)2
н н
ФИТОМЕНЛДИОН
283
Химическое наименование. Филдохинон; [Я-[/?*,/?*-(£)] ]-2-ме-тил-3-(3,7,11,15-тетраметил-2-гексадецен'ил) -1,4-нафталендион; 2-метил-3-фитил-1,4чнафтохинон; per. № CAS 84-80-0.
Синонимы. Фитонадион; витамин Ki-
Описание. Прозрачная желтая или янтарного цвета очень вязкая жидкость без запаха или почти без запаха.
Смешиваемость. Практически не смешивается с водой; умеренно смешивается с этанолом (~750 г/л) ИР; легко смешивается с хлороформом Р и эфиром Р.
Категория. Антикоагулянт.
Хранение. Фитоменадион следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Фитоменадион содержит не менее 97,0 и не более 102,0% C3iH46O2.
Подлинность
А. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в 2,2,4-триметилпентане Р с концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает 4 максимума при длинах волн около 243, 249, 261 и 270 нм. Поглощения в кюветах с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно около 0,40, 0,42, 0,38 и 0,39. Спектр дает также минимумы при длинах волн около 246, 254 и 266 нм. Отношение поглощения при минимуме около 254 нм к таковому при максимуме около 249 нм составляет 0,70—0,75.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в 2,2,4-триметилпентане Р с концентрацией 0,10 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при 327 нм и минимум при около 285 нм. Поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этом максимуме составляет около 0,70, а при минимуме — около 0,22.
В. Смешивают около 0,05 г испытуемой жидкости с 5 мл этанола (~750 г/л) ИР и добавляют 1,0 мл раствора гидроксида калия в этаноле ИР1; появляется зеленое окрашивание. Оставляют на 15 мин; цвет раствора становится красно-коричневым.
Показатель преломления. «2° = 1,525—1,529.
Кислотность или щелочность. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 20 мл безводного этанола Р; раствор нейтральный по лакмусовой бумаге Р.
284
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Посторонние примеси. Проводят испытание при неярком свете, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 80 объемов циклогексана Р, 20 объемов эфира Р и 1 объема метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в 2,2,4-триметил-пентане Р, содержащих (Л) 5 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,05 мг менадиона Р в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение
ВНИМАНИЕ: испытание проводят при неярком свете.
Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве 2,2,4-триметилпентана Р, достаточном для получения 100 мл. Разводят 10 мл раствора до 100 мл 2,2,4-три-метилпентаном Р и еще раз разводят 10 мл раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 249 нм и рассчитывают содержание CaiH46O2, используя величину поглощаемости 42 (А}% =420).
PIX L1THANTHRACIS
КАМЕННОУГОЛЬНЫЙ ДЕГОТЬ
Состав. Каменноугольный деготь •— побочный продукт, получаемый обычно во время сухой перегонки каменного угля. Это сложная и неопределенного состава смесь большого количества химических компонентов. Продукт может иметь различный состав; per. № CAS 8007-45-2.
Описание. Коричнево-черная или черная вязкая жидкость с характерным и сильным запахом, напоминающим запах нафталина.
Растворимость. Мало растворим в воде; очень мало растворим или частично растворим в этаноле (~750 г/л) ИР, эфире Р, хлороформе Р и гексане Р.
Категория. Средство для кератопластики.
ПРАЗИКВАНТЕЛЕ
285
Хранение. Каменноугольный деготь следует хранить в плотно укупоренной таре.
Дополнительная информация. Каменноугольный деготь горит на воздухе ярким коптящим пламенем. Он темнеет на воздухе. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Подлинность
Осторожно добавляют 0,5 г испытуемого вещества к 10 мл пет-ролейного эфира Р1 и оставляют на 30 мин; надосадочная жидкость дает синюю флуоресценцию при дневном свете и более яркую флуоресценцию при наблюдении в ультрафиолетовом свете (365 нм).
Сульфатная зола. Не более 20 мг/г.
PRAZIQUANTELUM
ПРАЗИКВАНТЕЛЬ
ВНИМАНИЕ: см. положение о предварительном характере этой статьи в Введении на с. 9.
Молекулярная формула. C19H24N2O2.
Относительная молекулярная масса. 312,4.
Структурная формула.
Химическое наименование. 2-(циклогексил1карбонил)-1,2,3,6,7,11Ь-гексапидро-4//-пиразин-[2,1-сс]изохинолин-4-он; per. № CAS 55268-74-1.
286
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или с легким характерным запахом.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; легко растворим в этаноле (~ 750 г/л) ИР и хлороформе Р.
Категория. Средство для лечения шистосомоза.
Хранение. Празиквантель следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохранящей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Празиквантель содержит не более 101,0% C19H24N2O2 в пересчете на ство.
не менее 98,5% и высушенное веще-
Подлинность
• Можно применять либо испытание А, либо испытания Б и В. А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом празиквантеля СО, или спектру сравнения празиквантеля.
Б. Смотри тест, описанный под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В. Температура плавления около 138 °C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 50 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 2 ч; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р5, а в качестве подвижной фазы— смесь 85 объемов толуола Р и 15 объемов метанола Р. Используют нелинованную камеру. Наносят на пластинку отдельно в струе азота Р по 10 мкл каждого из 2 растворов в хло-
ПРЕДНИЗОЛОНА АЦЕТАТ
287
реформе Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 50 мг празиквантеля СО в 1 мл; затем наносят по 1 мкл каждого из 2 растворов в хлороформе Р, содержащих (В) 0,5 мг празиквантеля СО в 1 мл и (Г) 1,0 мг празиквантеля СО в 1 мл. Дают подвижной фазе подняться на 7 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе теплого воздуха, помещают пластинку в камеру с парами йода и оставляют на 20 мин. Сразу же оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В, кроме одного пятна, расположенного выше основного пятна, которое не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Г.
Количественное определение. Проводят испытание на подходящем инфракрасном спектрофотометре, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Готовят раствор в тетрахлориде углерода Р, он содержит 8 мг испытуемого вещества (точная навеска) в 1 мл. Используют две подобранные ячейки из хлорида натрия толщиной 0,01 см, заполняют обе ячейки тетрахлорндом углерода Р и калибруют прибор при длине волны 1658 см-1 до 100% пропускания. При закрытом канале с образцом прибор должен показывать 0%. Заполняют предназначенную для образца ячейку раствором испытуемого вещества и сканируют три раза в интервале длин волн 1800—1550 см-1. Определяют минимум поглощения при 1720 см' и максимум поглощения при 1658 см~'. Рассчитывают процентное содержание C19H24N2O2 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом празиквантеля СО, исследованным одновременно и аналогичным образом, по формуле: 100(Ci/C2) (Ai/A2), где С]—концентрация раствора стандартного образца празиквантеля СО, Сг — концентрация исследуемого раствора, А] —разница между поглощениями исследуемого раствора и А2-—разница между поглощениями раствора сравнения.
PREDNISOLONI ACETAS
ПРЕДНИЗОЛОНА АЦЕТАТ
Молекулярная формула. С2зН30О6.
Относительная молекулярная масса. 402,5. Структурная формула.
288
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Химическое наименование. 11 [3,17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион 21-ацетат; 21-(ацетилокси)-11|3,17-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион; per. № CAS 52-21-1.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР, ацетоне Р и хлороформе Р. Категория. Гормоны коры надпочечника.
Хранение. Преднизолона ацетат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Преднизолона ацетат плавится с разложением при температуре около 235 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Преднизолона ацетат содержит не менее 96,0 и не более 104,0% С2зН3()О6 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и В, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному по стандартным образцом преднизолона ацетата СО, или спектру сравнения преднизолона ацетата.
Б. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента кизельгур Р1, а смесь 10 объемов формамида Р и 90 объемов ацетона Р для импрегнирования пластинки путем погружения ее на глубину около 5 мм. После того как растворитель достигнет высоты по крайней мере 16 см, извлекают пластинку из хроматографической камеры и оставляют при комнатной темпера
ПРЕДНИЗОЛОНА АЦЕТАТ
289
туре до полного испарения растворителей. Используют импрег-нированную пластинку в течение 2 ч, хроматографию проводят в том же направлении, что и импрегнирование. В качестве подвижной фазы используют смесь 75 объемов толуола Р и 25 объемов хлороформа Р. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 2,5 мг стандартного образца преднизолона ацетата СО в 1 мл. Дают фронту растворителя подняться на 15 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, нагревают ее 15 мин при 120 °C, опрыскивают смесью 20 мл серной кислоты (~190 г/л) ИР и 80 мл этанола (~750 г/л) ИР и затем нагревают 10 мин при 120 °C. Дают остыть и оценивают хроматограмму при дневном и ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В. К 0,05 г испытуемого вещества добавляют 2 мл этанола (~750 г/л) ИР и 2 мл серной кислоты (~700 г/л) ИР и осторожно кипятят в течение 1 мин; образуется этилацетат, определяемый по характерному запаху (обращаться с осторожностью).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в диоксане Р с концентрацией 10 мг/мл: [а]^°с—
= от +112 до +119°.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 10 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы— смесь 95 объемов дихлорэтана Р, 5 объемов метанола Р и 0,2 объема воды. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 15 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,30 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, затем нагревают 10 мин при 105 °C. Дают остыть, опрыскивают раствором тетра-золия синего в растворе гидроксида натрия ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в количестве метанола Р,
19—286
290
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
достаточном для получения 100 мл; разводят 5,0 мл этого раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощение разведенного раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 243 нм. Рассчитывают содержание С2зНзо06 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом преднизолона ацетата, исследованным одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора сравнения должно быть 0,37±0,02.
PROBENECIDUM
ПРОБЕНЕЦИД
Молекулярная формула. C^HigNC^S.
Относительная молекулярная масса. 285,4.
Структурная формула.
(CH3CH2CH2)2NSO2— СООН
Химическое наименование, п- (дипропилсульфамоил) бензойная кислота; 4- [ (.дипропилам1И1но)1сульфонил]'бензойная кислота; per. № CAS 57-66-9.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в 25 частях этанола (~750 г/л) ИР и 12 частях ацетона Р; растворим в хлороформе Р и разведенных растворах щелочных гидроксидов.
Категория. Средство от подагры.
Хранение. Пробенецид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пробенецид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C13H19NO4S в пересчете на высушенное вещество.
ПРОБЕНЕЦИД	“291-
Подлинность
• Можно применять либо испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45), Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом пробеницида СО, или спектру сравнения пробенецида.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А (первое нанесение), соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В. Температура плавления около 199 °C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мкг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность. Нагревают 2,0 г испытуемого вещества с 100 мл свободной от диоксида углерода воды Р на водяной бане в течение 30 мин, охлаждают и фильтруют. Добавляют к фильтрату 0,15 мл раствора фенолфталеина в этаноле ИР и титруют не содержащим карбонатов растворов гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР; для получения среднего значения индикатора требуется не более 0,5 мл раствора.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы— смесь 15 объемов 1-пропанола Р и 3 объемов аммиака (~17 г/л) ИР. Готовят 3 следующих раствора в смеси 1 объема аммиака (~17 г/л) ИР и 9 объемов этанола (~750 г/л) ИР, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 10 мг стандартного образца пробенецида СО в 1 мл и (В) 0,050 мг испытуемого вещества в 1 мл. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из растворов А и Б. Наносят на пластинку отдельно по 20 мкл каждого из растворов А и В. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А (второе нанесение), кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
19*
292
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Количественное определение. Растворяют около 1,0 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл нейтрализованного этанола ИР и титруют не содержащим карбонатов раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор бромтимолового синего в этаноле ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 28,54 мг C13H19NO4S.
PROCAINI BENZYLPENICILLINUM
ПРОКАИНА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН
Прокаина бензилпенициллин (не для инъекций) Прокаина бензилпенициллин стерильный
Молекулярная формула. CieHuNzC^S-CiaHjoNsOz-HsC).
Относительная молекулярная масса. 588, 7.
Структурная формула.
соон
nh2
Г J	• ”2°
COOCH2CH2N(C2H5)2
Химическое наименование. 2-(диэтиламино)этил п-аминобензоа-та соединение с (25,57?,67?)-3,3-диметил-7-оксо-6-(2-фенилацета-М1Идо)-4-тиа-1-азабицикло-[3.2.0]гептан-2-ка'рбоновой кислотой (1:1) моногидрат; 2-(диэталамино)этил 4-ам.инобензоата соединение с [2S-(2a,5a,6p) ]-3,3-диметил-7-оксо-6-[ (фенилацетил) амино]-4-тиа-1 -азабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновой кислотой (1:1) моногидрат; per. № CAS 6130-64-9 (моногидрат).
Синонимы. Пенициллин G прокаин; прокаина пенициллин.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р.
Категория. Антибиотик.
ПРОКАИНА БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН
293
Хранение. Прокаина бензилпенициллин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 30 °C.
Указание на этикетке. Указание на этикетке «Стерильный прокаина бензилпенициллин» означает, что вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному прокаина бензилпенициллину, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Растворы прокаина бензилпенициллина правовращающие. Он легко разрушается кислотами, щелочами и окисляющими средствами. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Прокаина бензилпенициллин содержит не менее 96,0 и не более 100,5% всех пенициллинов, рассчитываемых как CI6HI8N2O4- C13H20N2O2, и не менее 38,5 и не более 41,5% C13H20N2O2 (оба показателя в пересчете на безводное вещество) .
Подлинность
А. К 2 мг испытуемого вещества в пробирку добавляют 0,05 мл воды, затем 2 мл серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и перемешивают; раствор почти бесцветный. Погружают пробирку на 1 мин в водяную баню; раствор остается почти бесцветным. Помещают 1 мг испытуемого вещества во вторую пробирку, добавляют 1 каплю воды и 2 мл раствора формальдегида в серной кислоте ИР и перемешивают; раствор почти бесцветный, но через несколько минут становится желто-коричневым. Помещают пробирку на 1 мин в водяную баню; появляется красновато-коричневое окрашивание.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,5 мл раствора нейтрального красного в этаноле ИР. Добавляют количество раствора гидроксида натрия (0,01 моль/ /л) ТР, достаточное для получения устойчивого оранжевого окрашивания, и затем добавляют 1,0 мл пенициллиназы ИР; раствор быстро меняет цвет на красный.
В. Около 0,05 г испытуемого вещества дают характерную для первичных ароматических аминов реакцию, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 127); образуется яркий оранжево-красный осадок.
294
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 28 и не более 42 мг/г.
pH раствора. pH насыщенного раствора, содержащего около 3,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р составляет 5,0—7,5.
Количественное определение
Все пенициллины. Растворяют около 0,045 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве воды, достаточном для получения 100 мл. Переносят две порции этого раствора, по 2,0 мл каждая, в две отдельные пробирки с притертой пробкой. В одну пробирку добавляют 10,0 мл раствора имидазола и хлорида ртути ИР, перемешивают, закрывают пробирку и помещают ее в водяную баню при 60 °C ровно на 25 мин. Быстро охлаждают пробирку до 20 °C (раствор А). Во вторую пробирку добавляют 10,0 мл воды и перемешивают (раствор Б).
Без задержки измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 314 нм против контрольной кюветы, содержащей смесь 2,0 мл воды и 10,0 мл имидазола и хлорида ртути ИР для раствора Л и воду для раствора Б.
По разности между поглощением раствора А и поглощением раствора Б рассчитывают содержание С^Н^ПгС^-С^НгоИгОг в испытуемом веществе путем сравнения с 0,050 г стандартного образца бензилпенициллина натрия СО, исследованного одновременно аналогичным образом, учитывая, что каждый миллиграмм стандартного образца бензилпенициллина натрия СО (С^НпИгИаОд) соответствует 1,601 мг
В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора стандартного образца должно составлять 0,62+0,03.
Прокаин. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл воды, добавляют 5 мл раствора карбоната натрия (75 г/л) ИР и экстрагируют четырьмя порциями хлороформа по 25 мл каждая, фильтруют хлороформные экстракты и выпаривают до малого объема на водяной бане. Добавляют 20,0 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и отгоняют оставшийся хлороформ. Охлаждают, добавляют 0,25 мл раствора метилового красного в этаноле ИР и титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 23,63 мг C13H20N2O2.
прокарбазина гидрохлорид
295
Дополнительные требования к стерильному прокаина бензилпенициллину
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы тела 5 мл раствора в стерильной воде Р, содержащего 0,4 мг испытуемого вещества на 1 мл.
Стерильность. Выдерживает «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172); применяют методику мембранной фильтрации с добавлением пенициллиназы ИР или методику прямого испытания.
PROCARBAZINI HYDROCHLORIDUM
ПРОКАРБАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. С^Н^ИзО-НО.
Относительная молекулярная масса. 257,8.
Структурная формула.
о
II (CH3)2CHNHC
ch2nhnhch3 • на
Химическое наименование. /V-изопропил-а-(2-метилгидразин) -п-толуамида моногадрохлорид; А'-(1-метилэтил)-4-[ (2-метилгидразин) метил}бензамида моногвдрохлорид; per. № CAS 366-70-1.
Описание. Белый или желтоватый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в воде и метаноле Р; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР: мало растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Прокарбазина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Прокарбазина гидрохлорид плавится с разложением при температуре около 223 °C. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: с прокарбазина гидрохлоридом следует обращаться осторожно, избегая попадания препарата на кожу и
296
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
его вдыхания. Работать с этим веществом необходимо в резиновых перчатках.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Прокарбазина гидрохлорид содержит не менее 98,5 и не более 100,5% C^H^NgO-HCl в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом прокарбазина гидрохлорида СО, или спектру сравнения прокарбазина гидрохлорида.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,10 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл составляет 3,0—4,5.
Количественное определение. Растворяют около 0,125 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 5 мл муравьиной кислоты (1080 г/л) ИР и 20 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 5 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 25,78 мг Ci2Hi9N3O-HC1.
ПРОМЕТАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
297
PROMETHAZINI HYDROCHLORIDUM
ПРОМЕТАЗИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. Ci7H2oN2S- HCI.
Относительная молекулярная масса. 320,9.
Структурная формула.
Химическое наименование. 10-[2- (диметиламино) пропил]фенотиазина моногидрохлорид; А\Аг,а'-триметил-10Я-фенотиаз1ин-10-этанамина моногидрохлорид; per. № CAS 58-33-3.
Синоним. Дипразин.
Описание. Белый или бледно-желтоватый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противорвотное средство.
Хранение. Прометазина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. При длительном пребывании на воздухе прометазина гидрохлорид медленно окисляется и приобретает синее окрашивание. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Прометазина гидрохлорид содержит не менее 98,5 и не более 101,0% CnHoo^S-HCl в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 0,05 г оксида свинца (IV) Р; в верхнем слое не должно быть красного окрашивания, но он медленно становится синеватым.
ПРОТИОНАМИД
299
298	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Б. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества в 25 мл воды и медленно добавляют при перемешивании 25 мл раствора тринитрофенола (7 г/л) ИР. Оставляют смесь на 10 мин, собирают осадок и промывают малым количеством воды; после перекристаллизации из этанола (~750 г/л) ИР и высушивания температура плавления около 160 °C (плавится с разложением) (пикрат).
В.	Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 2 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР; появляется темно-красное окрашивание, которое при стоянии раствора сменяется желтоватым. Раствор дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Раствор в хлороформе. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл хлороформа Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл1 при сравнении, как описано в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 3,5—5,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание при неярком свете, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя силикагель Р4 в качестве сорбента, а в качестве подвижной фазы смесь 85 объемов гексана Р, 10 объемов ацетона Р и 5 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 свежеприготовленных растворов в смеси 95 объемов метанола Р и 5 объемов диэтиламина Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 200 мл ацетона Р, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и 3 мл раствора метилового оранжевого в ацетоне ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 32,09 мг C17H20N2S • НС1.
PROTIONAMIDUM
ПРОТИОНАМИД
Молекулярная формула. CgH^NaS-Относительная молекулярная масса. 180,3. Структурная формула.
/Гк Зсн2сн2сн3
csnh2
Химическое наименование. 2-пропилтиоизоникотинамид; 2-про-пил-4-пиридинкарботиоамид; per. № CAS 14222-60-7.
Описание. Желтые кристаллы или кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и метаноле Р; мало растворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Противолепрозное средство.
Хранение. Протионамид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Протионамид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C9Hi2N2S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом протионамида СО, пли спектру сравнения протионамида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мкг/мл в этаноле (~750 г/л) ИР при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 291 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой
300
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
длине волны около 0,39. В. Нагревают 0,1 г испытуемого вещества с 5 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР; выделяемые пары чернят бумагу со свинца ацетатом Р.
Г. Температура плавления около 141 “С.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность. Растворяют 2,0 г испытуемого вещества в 20 мл теплого метанола Р, добавляют 20 мл воды, охлаждают, встряхивают, пока не начнется кристаллизация, и титруют раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ГР, используя раствор крезола красного в этаноле ИР в качестве индикатора; для достижения среднего значения индикатора (оранжевый цвет) требуется не более 0,2 мл.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,25 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным,чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,45 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 18,03 мг C9H12N2S.
ПИРАНТЕЛА ЭМБОНАТ
301
PYRANTELI EMBONAS
ПИРАНТЕЛА ЭМБОНАТ
Молекулярная формула. СцН14^Б-С2зН16О6.
Относительная молекулярная масса. 594,7.
( труктурная формула.
Xимическое наименование. (£) -1,4,5,6-тетрагидро-1 -метил-2- [2- (2-тиеиил)винил]'пиримидина соединение с 4,4'-метиленбис[3-гидро-кси-2-1нафтоатом] (1:1); (£)-1,4,5,6-тет.рагид,ро-1-метил-2-[2-(2-•1иенил) этенил] пиримидин, 4,4'-метиленб'ис[3-гидрокси-2-нафта-ленкарбоксилат] (1:1); per. № CAS 22204-24-6.
Синоним. Пирантела помоат.
Описание. Желтый кристаллический порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и метаноле Р; растворим в диметилсульфоксиде Р; мало растворим в диме-' илформамиде Р.
Категория. Противогельминтное средство.
Хранение. Пирантела эмбонат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пирантела эмбонат содержит не менее 97,0 1 не более 103,0% CnHi4N2S-CMni6O6 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфра
302
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
красный спектр поглощения соответствует спектру, полученному со стандартным образцом пнрантела эмбоната СО, или спектру сравнения пнрантела эмбоната.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в метаноле Р с концентрацией 13 мкг/мл при наблюдении между 230 и 360 нм дает 2 максимума при длинах волн около 288 и 300 нм. Отношение поглощения при 288 нм к таковому при 300 нм составляет около 1,0.
В. Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и добавляют 1,0 мл раствора формальдегида в серной кислоте ИР; появляется лиловое окрашивание. Г. Температура плавления около 250 °C (плавится с разрушением) .
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 3 ч; потеря не более 20 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы— смесь 20 объемов этилацетата Р, 5 объемов метанола Р и 1,5 объема диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 100 мкл каждого из 2 растворов в смеси 5 объемов хлороформа Р, 5 объемов метанола Р и 0,5 объема аммиака ('—260 г/л) ИР, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе воздуха в течение 10 мин и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Определение проводят при неярком свете и без длительных задержек, используют стеклянную посуду, обладающую низкой фотохимической активностью.
Помещают около 0,10 г испытуемого вещества (точная навеска) в мерную колбу объемом 200 мл, растворяют в смеси 10 мл диоксана Р и 16 мл аммиака (~ 100 г/л) ИР и разводят до объема колбы хлорной кислотой ('--140 г/л) ИР. Фильтру ют, удаляют первые 10 мл фильтрата и переносят следующие 5 мл фильтрата в мерную колбу объемом 50 мл. Разводят до объема колбы хлорной кислотой ('—140 г/л) ИР и перемешивают. Переносят 25 мл раствора в делительную воронку объемом 250 мл, добавляют 100 мл хлороформа Р и хорошо встряхивают. Сливают хлороформный слой во вторую делительную во
ПИРАЗИНАМИД
303
ронку. Повторяют экстрагирование водной фазы второй порцией хлороформа Р в 100 мл и собирают хлороформные экстракты в ту же делительную воронку. Добавляют 40 мл соляной кислоты (0,05 моль/л) ТР к собранным вместе хлороформным экстрактам и хорошо встряхивают. Сливают хлороформную фазу в третью делительную воронку и экстрагируют еще одной порцией соляной кислоты (0,05 моль/л) ТР в 40 мл, удаляют хлороформную фазу. Собирают водные фазы в мерную колбу объемом 100 мл, промывают делительную воронку, сливая в мерную колбу, и разводят до объема колбы соляной кислотой (0,05 моль/л). ТР. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 311 нм против контрольной кюветы, содержащей соляную кислоту (0,05 моль/л) ТР. Рассчитывают содержание CnHuN^S-СгзН^Об в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом пирап-тела эмбоната СО, исследованным одновременно аналогичным образом.
PYRAZINAMIDUM
ПИРАЗИНАМИД
Молекулярная формула C5H5N3O.
Относительная молекулярная масса. 123,1 Структурная формула.
Химическое наименование. Пиразинкарбоксамид; per. № CAS 98-96-4.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде и хлороформе Р; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Противотуберкулезное средство.
Хранение. Пиразинамид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
304
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пиразинамид содержит не менее 98,5 и не более 101,0% C5H5N3O в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом пиразинамида СО, или спектру сравнения пиразинамида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 268 нм и менее интенсивный максимум при 310 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 268 нм около 0,66.
В. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 1 мл раствора сульфата железа (II) (15 г/л) ИР; появляется оранжево-красное окрашивание, сменяющееся синим при добавлении 1 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР.
Г. Кипятят 20 мг испытуемого вещества с 5 мл раствора гидроксида натрия (~200 г/л) ИР; выделяется аммиак, определяемый по характерному запаху.
Температурный интервал плавления. 188—191 °C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 1 г испытуемого вещества; содержание воды не более 5,0 мг/г.
рн раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 15 мг/мл составляет 5,0—7,0.
Аммиак. К 20 мл свободной от диоксида углерода воды Р добавляют 1,0 мл формальдегида ИР и 0,05 мл раствора фенол
ПИРИМЕТАМИН
305
фталеина в этаноле ИР, при необходимости нейтрализуют не содержащим карбонатов раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляют 0,50 г испытуемого вещества и осторожно растворяют при нагревании. Титруют не содержащим карбонатов раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР до появления розового окрашивания; требуется не более 0,50 мл не содержащего карбонатов раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР.
Количественное определение. Растворяют около 0,07 г испытуемого вещества (точная навеска) в 15 мл хлороформа Р и 5 мл уксусного ангидрида Р, добавляют 0,15 мл Судана красного ИР в качестве индикатора и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 12,31 мг C5H5N3O.
PYRIMETHAMINUM
ПИРИМЕТАМИН
Молекулярная формула. C12H13CIN4.
Относительная молекулярная масса. 248,7. Структурная формула.
Химическое наименование. 2,4-диамино-5-(п-хлорфенил)-6-этил-пиримндин; 5-(4-хлорфенил)-6-этил-2,4-пиримидиндиамин; per. № CAS 58-14-0.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР, хлороформе Р и ацетоне Р.
Категория. Противомалярийное средство.
Хранение. Пириметамин следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
20—286
306
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Пириметамин содержит не менее 99,0 и не более 101,0% Ci2H13ClN4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
О Можно применять испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом пириметамина СО, или спектру сравнения пириметамина.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,005 моль/л) ТР с концентрацией 15 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 272 нм и минимум при около 260 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме составляет около 0,48 и при минимуме 0,45.
В. К 0,5 г испытуемого вещества добавляют 1 мл смеси равных объемов ледяной уксусной кислоты Р и уксусного ангидрида Р и в течение 30 мин нагревают в колбе с обратным холодильником. Наливают теплую смесь в 25 мл воды; образуется белый кристаллический осадок. Собирают осадок на фильтр, промывают водой, рекристаллизуют из смеси 4 мл этанола (~750 г/л) HP и 6 мл воды и высушивают при 105 °C; температура плавления около 172 °C (2,4-диацетилпириметамин).
Г. Прокаливают 0,1 г испытуемого вещества с 0,5 г безводного натрия карбоната Р, экстрагируют остаток водой и фильтруют. Нейтрализуют азотной кислотой (~130 г/л) ИР; раствор дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Температурный интервал плавления. 239—242 °C.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность или щелочность. Кипятят 0,3 г испытуемого вещества с 15 мл воды, охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавляют 0,25 мл раствора метилового красного в этаноле ИР; наблюдается желтое окрашивание. Требуется не более 0,1 мл соляной кислоты (0,05 моль/л) ТР для изменения окраски раствора на красную.
ХИНИДИНА СУЛЬФАТ
307
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют в качестве индикатора 0,20 мл раствора хинальдинового красного в метаноле ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 24,87 мг C12H13CIN4.
QUINIDINI SULFAS
ХИНИДИНА СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. (C2oH24S202)2- H2SO4-2H2O.
Относительная молекулярная масса. 783,0.
Структурная формула.
• H2SO4
• 2Н2О
Химическое наименование. Хинидина сульфат (2:1) (соль), дигидрат; (95)-6'-метоксицинхонан-9-ол сульфат (2:1) (соль), моногидрат; per. № CAS 6591-63-5 (дигидрат).
Описание. Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р и ацетоне Р.
Категория. Антиаритмическое средство.
Хранение. Хинидина сульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Хинидина сульфат имеет очень горький вкус. Он темнеет на свету.
20*
308
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хинидина сульфат содержит не менее 99,0 и не более 101,0% всех алкалоидов, рассчитанных как (C20H24N2O2) 2  H2SO4 и в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 10 мл воды; раствор дает слабую синюю флуоресценцию (сохраняют оставшийся раствор для испытания Б). К 1,0 мл раствора добавляют несколько капель серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и разводят водой до 5 мл; появляется яркая синяя флуоресценция.
Б. К 1,0 мл раствора, приготовленного для испытания А, добавляют 4 мл воды, 0,15 мл раствора брома ИР1 и 1,0 мл аммиака (~100 г/л) ИР; появляется изумрудно-зеленое окрашивание.
В.	Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл горячей воды, охлаждают, добавляют 1 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР и перемешивают стеклянной палочкой; через несколько минут образуется белый осадок, который растворяется в азотной кислоте (~ 130 г/л) ИР.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 20 мг/мл и пересчитывают результат на высушенное вещество: [а]2о°с = от +275 до +290°.
Прозрачность и окраска раствора. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР; раствор прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл2 при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 130 °C; потеря не менее 30 и не более 50 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 6,0—6,8.
Посторонние алкалоиды хинной коры. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве по
ХИНИДИНА СУЛЬФАТ
309
движной фазы — смесь 20 объемов толуола Р, 12 объемов эфира Р и 55 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 4 мкл каждого из 4 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,25 мг хинина Р в1 мл, (В) 0,25 мг цинхонина Р в 1 мл и (Г) 10 мг испытуемого вещества, растворенного в растворе В. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе воздуха в течение 15 мин и повторяют хроматографию. Нагревают пластинку 30 мин при 105 °C, дают ей остыть, опрыскивают раствором йодплатината калия ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б или раствор В. Не следует обращать внимания на пятно, расположенное чуть ниже основного. Тест достоверен в том случае, если на хроматограмме раствора Г видны два четко разделившихся пятна.
Дигидрохинидин. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды. Добавляют 0,5 г бромида калия Р, 15 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР. Титруют раствором бромата калия (0,0167 моль/л) ТР до появления желтого окрашивания. Добавляют 0,5 г йодида калия Р в 200 мл воды, закрывают колбу притертой пробкой и оставляют в темноте на 5 мин. Титруют йод, выделенный избытком бромата калия в растворе, раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя крахмал ИР, когда раствор станет светло-желтым. Каждый миллилитр бромата калия (0,0167 моль/л) ТР соответствует 18,67 мг (C20H2N2O2) • H2SO4 в пересчете на высушенное вещество. Результаты вышеописанного определения и количественного определения выражают в процентах. Разница между результатами двух определений не должна превышать 15%.
Количественное определение. Растворяют около 0,20 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл хлороформа Р и 20 мл уксусного ангидрида Р и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрически методом А, описанным в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 24,90 МГ (C20H24N2O2) 2 • H2SO4.
310
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
QUININI BISULFAS
ХИНИНА БИСУЛЬФАТ
Молекулярная формула. Сго^ИгОг-H2SO4-7H9O.
Относительная молекулярная масса. 548,6.
Структурная формула.
Химическое наименование. Хинина сульфат (1:1) (соль), гептагидрат; (8сс5,9/?)-6/-метоксицинхонан-9-ол сульфат (1:1) (соль), гептагидрат; (85,92?) -9-гндрокси-6'-метоксицинхонан сульфат (1 : 1) (соль), гептагидрат; per. № CAS 6183-68-2 (гептагидрат). Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Категория. Противомалярийное средство.
Хранение. Хинина бисульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. На сухом воздухе хинина бисульфат выкристаллизовывается. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хинина бисульфат содержит не менее 98,5 и не более 101,5% всех алкалоидов, рассчитанных как C20H24N2O2X XH2SO4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,05 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР; появляется
ХИНИНА БИСУЛЬФАТ
311
интенсивная синяя флуоресценция (оставляют раствор для испытания Б).
Б. К раствору, приготовленному для испытания А, добавляют 0,15 мл раствора брома ИР1 и 1,0 мл аммиака (~ 100 г/л) ИР; появляется изумрудно-зеленое окрашивание.
В.	Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 1 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; не должно образоваться белого осадка.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 30 мг/мл и пересчитывает результат на высушенное вещество: [а|^°с=от —208 до —216°.
Прозрачность и окраска раствора. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР; раствор прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл2 при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 18 ч; потеря не менее 190 и не более 240 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл составляет 2,8—3,4.
Посторонние алкалоиды хинной коры. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 20 объемов толуола Р, 12 объемов эфира Р и 5 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 4 мкл каждого из 4 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,25 мг хинина Р в 1 мл, (В) 0,25 мг цинхонидина Р в 1 мл и (Г) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл раствора В. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе воздуха в течение 15 мин и повторяют разделение. Нагревают пластинку 30 мин при 105 °C, дают ей остыть, опрыскивают калия йодплатинатом ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б или раствор В. Не следует обращать внимания на пятно, которое дает раствор А, расположенное чуть
312
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ниже основного пятна. Тест считается достоверным в том случае, если на хроматограмме раствора Г видны два четко разделившихся пятна.
Дигидрохинин. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды. Добавляют 0,5 г калия бромида Р, 15 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР. Титруют раствором бромата калия (0,0167 моль/л) ТР до появления желтого окрашивания. Добавляют 0,5 г калия йодида Р в 200 мл воды, закрывают колбу притертой пробкой и оставляют в темноте на 5 мин. Титруют йод, выделенный избытком бромата калия в растворе, раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя 2 мл крахмала ИР, когда раствор станет светло-желтым. Каждый миллилитр раствора бромата калия (0,0167 моль/л) ТР соответствует 21,13 мг C20H24N2O2 • H2SO4 в пересчете на высушенное вещество. Выражают результаты вышеописанного определения и количественного определения в процентах. Разница между результатами двух определений не должна превышать 10%.
Количественное определение. Растворяют около 0,45 г испытуемого вещества (точная навеска) в 15 мл воды. Добавляют 25 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР и экстрагируют 3 порциями хлороформа Р, по 25 мл каждая. Промывают собранные вместе хлороформные экстракты 20 мл воды. Высушивают хлороформные экстракты безводным сульфатом натрия Р, выпаривают досуха при пониженном давлении и растворяют остаток в 50 мл ледяной уксусной кислоты Р1. Титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 21,23 мг C20H24N2O2 • H2SO4.
QUININI DIHYDROCHLORIDUM
ХИНИНА ДИГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C2oH24N202-2HC1.
Относительная молекулярная масса. 397,3. Структурная формула.
ХИНИНА ДИГИДРОХЛОРИД
313
Химическое наименование. (8сх5,9й)-6,-метоксицинхонан-9-ол дигидрохлорид; (8S,9R)-9-гидрокси-6'-метоксицинхонан дигидрохлорид; iper. № CAS 60-93-5.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; легко растворим в хлороформе Р; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противомалярийное средство.
Хранение. Хинина дигидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. На свету хинина дигидрохлорид становится желтым. Даже в отсутствие света он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Хинина дигидрохлорид содержит не менее 99,0 и не более 101,0% C2oH24N202-2HC1 в пересчете на сумму алкалоидов и высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 0,05 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР; появляется интенсивная синяя флуоресценция (сохраняют раствор для испытания Б).
Б. К раствору, приготовленному для испытания А, добавляют 0,15 мл раствора брома ИР1 и 1,0 мл аммиака (~ 100 г/л) ИР; появляется изумрудно-зелеиое окрашивание.
В.	Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 1 мл раствора нитрата серебра (40 г/л) ИР; образуется белый осадок.
314
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 30 мг/мл и пересчитывают результат на высушенное вещество; fcxJpCC = OT — 223 до —229э.
Прозрачность и окраска раствора. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР; раствор прозрачный и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл2 при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 30 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 30 мг/мл составляет 2,0—3,0.
Посторонние алкалоиды хинной коры. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 20 объемов толуола Р, 12 объемов эфира Р и 5 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 4 мкл каждого из 4 растворов в метаноле Р, содержащих (А) мг испытуемого вещества в 1 мл (Б) 0,25 мг хинина Р в 1 мл, (В) 0,25 мг цинхонидина Р в 1 мл и (Г) 10 мг испытуемого вещества в растворе В. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе воздуха в течение 15 мин и повторяют разделение. Нагревают пластинку 30 мин при 105 °C, дают ей остыть, опрыскивают калия йодплатинатом ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б или раствор В. Не следует обращать внимания на пятно, которое дает раствор А, расположенное чуть ниже основного пятна. Тест считается достоверным, если на хроматограмме раствора Г видны два четко разделившихся пятна.
Предельное содержание дигидрохинина. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды. Добавляют 0,5 г бромида калия Р, 15 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР. Титруют раствором бромата калия (0,0167 моль/л) ТР до появления желтого окрашивания. Добавляют 0,5 г калия йодида Р в 200 мл воды, закрывают колбу притертой пробкой и оставляют
РИФАМПИЦИН
315
в темноте на 5 мин. Титруют йод, освобожденный избытком бромата калия в растворе, раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя 2 мл крахмала ИР, когда раствор станет светло-желтым. Каждый миллилитр раствора бромата калия (0,0167 моль/л) ТР соответствует 19,87 мг C20H24N2O2-•2НС1 в пересчете на высушенное вещество. Выражают результаты вышеописанного определения и количественного определения в процентах. Разница между результатами двух определений не должна превышать 10%.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 20 мл уксусного ангидрида Р и 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 19,87 мг СгоЬ^ИгОг-•2НС1.
RIFAMPICINUM
РИФАМПИЦИН
Молекулярная формула. С4зН58Н4О12.
Относительная молекулярная масса. 823,0.
Структурная формула.
Химическое наименование. (2S,12Z,14E,16S, 17S,18/?, 19/?,207?,21S, 225,235,24£')-5,6,9,17,19,21-гексагидрокси - 23 - метокси - 2,4,12,16, 18.20,22-гептаметил-8-[А-(4-метил - 1 - пиперазинил)формимидо-•ил]-2,7- (эпоксипентадека[ 1,11,13] - триенимино) нафто[2,1 -б[-фу-
316
международная фармакопея
ран-1,11-(2//)-дион, 21-ацетат; 3-[ [ (4-метил-1-пиперазннил)имино] метил ]рифамицин; per. № CAS 13292-46-1.
Синоним. Рифампин.
Описание. Кирпично-красный или красно-коричневый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; легко растворим в хлороформе Р; растворим в метаноле Р; мало растворим в ацетоне Р, этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р.
Категория. Противолепрозное средство; противотуберкулезное средство.
Хранение. Рифампицин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 15 °C, или в атмосфере азота при температуре не выше 30 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Рифампицин содержит не менее 97,0 и не более 102,0% C43H58N4Oi2 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом рифампицина СО, или спектру сравнения рифампицина.
Б. Растворяют 50 мг испытуемого вещества в 50 мл метанола Р и разводят 1 мл этого раствора до 50 мл фосфатным буфером pH 7,4 ИР. Спектр поглощения полученного раствора при наблюдении между 220 и 500 нм дает 4 максимума при длинах волн около 237, 254, 334 и 475 нм; отношение поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 334 нм к таковому при максимуме около 475 нм составляет примерно 1,75.
В. Суспендируют 25 мг испытуемого вещества в 25 мл воды, встряхивают 5 мин и фильтруют. К 5 мл фильтрата добавляют 1 мл раствора персульфата аммония в фосфатном буфере ИР и встряхивают в течение нескольких минут; цвет раствора из оранжево-желтого становится фиолетово-красным (осадок не образуется).
Тяжелые металлы. Помещают 1,0 г испытуемого вещества в тигель из кремнезема и перемешивают с 4 мл раствора сульфата
РИФАМПИЦИН
317
магния в серной кислоте ИР. Осторожно нагревают для прокаливания и продолжают нагревание до получения белого или сероватого остатка. Прокаливают при температуре не выше 800 °C, дают остыть и увлажняют остаток несколькими каплями серной кислоты (~100 г/л) )ИР. Выпаривают, снова прокаливают и дают остыть. Затем растворяют остаток в соляной кислоте (~70 г/л) ИР, добавляют по каплям раствор аммиака (~ 100 г/л) ИР для испытания на свинец РЬИР, пока pH раствора не достигнет 8—8,5, затем добавляют по каплям уксусную кислоту (~60 г/л) ИР для испытания на свинец РЬИР до достижения pH между 3 и 4, фильтруют, разводят водой до 40 мл и перемешивают. Содержание тяжелых металлов определяют методом А, описанным в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают при 60 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 4 ч; потеря не более 10 мг/г.
рн раствора. Встряхивают 0,10 г испытуемого вещества с 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р; pH суспензии составляет 4,5—6,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1 и готовя мелкозернистый сорбент на фосфатно-цитратном буфере pH 6,0 ИР. В качестве подвижной фазы используют смесь 85 объемов хлороформа Р и 15 объемов метанола Р. Наносят на пластинку отдельно по 20 мкл каждого из 4 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг 3-формилрифамицина СО в 1 мл, (В) 0,30 мг рифампицина хинона СО в 1 мл и (Г) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любые окрашенные пятна, которые дают раствор А, кроме основного пятна, не должны быть более интенсивными, чем соответствующие пятна, которые дают растворы Б и В. Кроме того, любые другие пятна, которые дает раствор А, не должны быть более интенсивными, чем пятна, которые дает раствор Г.
Количественное определение. Растворяют около 0,10 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве метанола Р, достаточном для получения 100 мл. Разводят 2 мл этого раствора до 100 мл фосфатным буфером pH 7,4 ИР. Измеряют поглощение полученного раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 475 нм против контрольной кюветы, содержа-
318
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
щей фосфатный буфер pH 7,4 ИР. Рассчитывают содержание C43H48N4O12, используя величину поглощаемости 18,7	=
= 187).
SALBUTAMOLUM
САЛБУТАМОЛ
Молекулярная формула. С1зН21МО3.
Относительная молекулярная масса. 239,3. Структурная формула.
НОСНг
CHCH2NHC(CH3)3 . Н2О
он
Химическое наименование. а'[ (терт-бутилампно)метил ]-4-гидро-кси-льксилен-а.а'-диол; а'-\ [ (1,1-диметилэтил) амино ]<метил]-4-гидрокси-1,3-бензолдиметанол; per. № CAS 18559-94-9.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 70 частях воды; растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; мало растворим в эфире Р.
Категория. Противоастмэтическое средство.
Хранение. Салбутамол следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Салбутамол содержит не менее 98,0 и не более 101,0% Ci3H2iNO3 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
® Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфра
САЛБУТАМОЛ
319
красный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом салбутамола СО, или спектру сравнения салбутамола.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 0,080 мг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум только при длине волны около 276 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны около 0,56.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л) ИР; появляется красновато-фиолетовое окрашивание. Добавляют 0,05 г гидроксида натрия Р; образуется рыхлый осадок и выделяется газ. Добавляют несколько капель серной кислотой (-—1760 г/л) ИР; раствор становится бесцветным.
Г. Температура плавления около 155 °C (плавится с разложением).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 50 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 4 объемов аммиака ( — 260 г/л) ИР, 16 объемов воды, 30 объемов 2-пропаиола Р и 50 объемов этилацетата Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дает ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей. Помещают пластинку на несколько минут в среду, насыщенную диэтил-амином Р, опрыскивают ее диазотированной сульфаниловой кислотой IIP и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 23,93 мг C13H2INO3.
320
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
SALBUTAMOLI SULFAS
САЛБУТАМОЛА СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. (Ci3H21SO3)2- H2SO4.
Относительная молекулярная масса. 288,4. Структурная формула.
Химическое наименование. а'-[ (терт-бутиламин)метил ]-4-гидро-кси-льксилен-сх,«'-диола сульфат (2:1) (соль); а'-[ [ (1,1-диме-тилэтил) амино].метил]-4-гид|рокси-1,3-бензолд1иметанола сульфат (2 : 1) (соль); per. № CAS 51022-70-9.
Описание. Белый или почти белый порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 4 частях воды; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР, хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Противоастматическое средство.
Хранение. Салбутамола сульфат следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте салбутамола сульфат постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Салбутамола сульфат содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C;3H21NO3--^-H2SO4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
® Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом салбутамола сульфата СО, или спектру сравнения салбутамола сульфата.
САЛБУТАМОЛА СУЛЬФАТ
321
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,080 мг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 276 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны составляет около 0,46.
б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л) ИР; появляется красновато-фиолетовое окрашивание. Добавляют 0,05 г гидроксида натрия Р; образуется толстый осадок и выделяется газ. Добавляют несколько капель серной кислоты ( — 1760 г/л) ИР; раствор становится бесцветным.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 100 °C при пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 4 объемов аммиака ( — 260 г/л) ИР, 16 объемов воды, 30 объемов 2-пропанола Р и 50 объемов этилацетата Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей. Помещают пластинку на несколько минут в атмосферу, насыщенную диэтиламином Р, опрыскивают ее диазотированной сульфаниловой кислотой ИР и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,9 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль) ТР соответствует 57,67 мг Ci3H2iNO3--^-H2SO4.
21—286
322
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
SENNAE FOLIUM
ЛИСТ СЕННЫ
Лист александрийской сенны Лист тинневельской сенны
Состав. Лист сенны состоит из высушенных молодых листьев Cassia senna L., известной как александрийская или хартумская сенна (С. acutifolia Delile) или тинневельская сенна (С. angus-tifolia Vahl.) либо смеси двух видов.
Описание. Запах легкий; вкус сначала слизистый и сладкий, затем слегка горький.
Категория. Слабительное средство.
Хранение. Лист сенны при хранении должен быть защищен от действия света и влаги.
Дополнительная информация. Даже в темноте лист сенны постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Лист сенны содержит не менее 2,5% гидроксиантраценовых производных, рассчитанных как сеннозид В.
Подлинность
К 0,5 г растертого в порошок листа добавляют 10 мл раствора гидроксида натрия в этаноле ИР и кипятят на водяной бане, разводят 10 мл воды и фильтруют. Подкисляют фильтрат соляной кислотой ( — 70 г/л) ИР и экстрагируют 10 мл эфира Р. Отделяют эфирный слой и встряхивают его с 5 мл аммиака (—100 г/л) ИР; в аммиачном слое появляется желтовато-красное окрашивание.
Макроскопическое исследование
Лист александрийской сенны. Бледные серовато-зеленые тонкие хрупкие молодые листья; ланцетовидные выемчатые; длиной 20—40 мм; шириной 5—15 мм, с максимальной шириной листа чуть ниже центра; пластинка слегка волнистая; обе поверхности покрыты тонкими короткими волосками; перистое жилкование со слегка выступающей главной жилкой и отходящими
ЛИСТ СЕННЫ
323
от нее под углом около 60° боковыми жилками, анастомозирующими в форме складки параллельно краю.
Лист тинневельской сенны. Желтовато-зеленые молодые листья; вытянутые или ланцетовидные; длиной 25—50 мм; шириной 7—20 мм в центре; пластинка плоская; обе поверхности гладкие с очень малым количеством волосков и исчерчены выраженными поперечными или косыми линиями.
Микроскопическое исследование. Эпидермис с многоугольными клетками, содержащими слизь; одноклеточные толстостенные волоски длиной до 260 мкм, слегка извитые у основания; межклеточные поры на обоих поверхностях; под эпидермальными клетками один ряд расположенных частоколом клеток; гроздья кристаллов оксалата кальция, расположенные в лакунозной ткани; на адаксиальной поверхности листа расположены скле-ренхиматозные волокна, а на абаксиальной поверхности аналогичные волокна расположены группой в виде желоба и содержат призматические кристаллы оксалата кальция.
Растворимый в воде экстракт. Встряхивают 5 г испытуемого материала со смесью 0,5 мл хлороформа Р и 200 мл воды, фильтруют, выпаривают 20 мл фильтрата и взвешивают; масса остатка не менее 300 мг/г.
Нерастворимая в кислоте зола. Проводят испытание, как описано в разделе «Определение золы, нерастворимой в кислоте» (т. 1, с. 183); не более 20 мг/г.
Стебли и посторонние тела. Взвешивают около 200 г испытуемого материала и распределяют его тонким слоем. Определяют стебли и инородные тела глазом или с использованием линзы с шестикратным увеличением; отделяют и взвешивают отдельно стебли и инородные тела; не более 20 мг/г стеблей и не более 10 мг/г инородных тел.
Количественное определение. Помещают 0,15 г растертого в порошок листа в колбу объемом 100 мл. Добавляют 30,0 мл воды, перемешивают, взвешивают и помещают в водяную баню при 80—90°C. Нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин. Дают остыть, взвешивают и доводят до первоначальной массы водой. Центрифугируют и переносят 20,0 мл надосадочной жидкости в делительную воронку объемом 150 мл. Добавляют 0,1 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР и встряхивают с 3 порциями хлороформа Р, по 15 мл каждая. Дают слоям разделиться и удаляют хлороформный слой. Добавляют 0,10 г натрия гидрокарбоната Р и встряхивают 3 мин. Центрифугируют и переносят 10,0 мл надосадочной жидкости в колбу объемом 100 мл с круглым основанием и горлом из матового стекла. Добавляют 20 мл раствора хлорида железа (III) (65 г/л)
21*
324
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ИР и перемешивают. Нагревают 20 мин с обратным холодильником на водяной бане с уровнем воды выше уровня жидкости в колбе; добавляют 1 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР и нагревают еще 20 мин, часто встряхивая для растворения осадка. Охлаждают, переносят смесь в делительную воронку и встряхивают с 3 порциями, по 25 мл, эфира Р, предварительно использованного для ополаскивания колбы. Собирают эфирные слои и промывают 2 порциями воды, по 15 мл каждая. Переносят эфирные слои в мерную колбу и разводят до 100 мл эфиром Р. Выпаривают осторожно 10,0 мл досуха и растворяют остаток в 10,0 мл раствора, содержащего 5 мл ацетата магния Р в 1 мл метанола Р. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 515 нм против контрольной кюветы, содержащей метанол Р. Рассчитывают в процентах содержание гидроксиантраценовых производных (сен-нозид В), используя величину поглощаемости 24,0 (Д!%м = = 240) по формуле: 1,25 А/W, где А — поглощение при 515 нм и W— масса исследуемого материала в граммах.
SENNAE FRUCTUS
ПЛОД СЕННЫ
Плод александрийской сенны
Плод тинневельской сенны
Состав. Плод александрийской сенны — это высушенные зрелые плоды Cassia senna L. (С. acutifolia Delile), а плод тинневельской сенны — это высушенные зрелые плоды Cassia angustifolia Vahl.
Описание. Запах легкий; вкус сначала слизистый и сладкий, а затем слегка горький.
Категория. Слабительное средство.
Хранение. Плод сенны должен быть при хранении защищен от действия света и влаги.
Дополнительная информация. Даже в темноте плод сенны постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ПЛОД СЕННЫ
325
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Александрийской сенны плод содержит не менее 3,4% гидроксиантраценовых производных, а тинневель-ской сенны плод — не менее 2,2% гидроксиантраценовых производных (оба показателя рассчитаны, как сеннозид В).
Подлинность
Разрезают плод на мелкие кусочки или растирают в порошок около 0,5 г исследуемого материала, добавляют 10 мл раствора гидроксида натрия в этаноле ИР и кипятят на водяной бане, разводят до 10 мл водой и фильтруют. Подкисляют фильтрат соляной кислотой (—70 г/л) ИР и экстрагируют 10 мл эфира Р. Отделяют эфирный слой и встряхивают его с 5 мл аммиака (—100 г/л) ИР; в аммиачном слое появляется розовое или красное окрашивание.
Макроскопическое исследование
Листоподобные плоские и тонкие стручки, желтовато-зеленые или желтовато-коричневые с темно-коричневой центральной частью, продолговатой формы или в виде почки.
Александрийской сенны плоды. Бледные серовато-зеленые; длиной около 40—50 мм; шириной 20—25 мм; шиловидный отросток на одном конце, содержат 6—7 обратнояйцевидных зеленых или бледно-коричневых семян, на семенной кожуре выступают продольные полоски.
Тинневелъской сенны плоды. Коричневые или серовато-черные; длиной около 35—60 мм; шириной 14—18 мм; шиловидный отросток на одном конце; содержат до 10 обратнояйцевидных зеленых или бледно-коричневых семян с нечеткими поперечными полосками.
Микроскопическое исследование. Эпикарп состоит из клеток равного диаметра с очень тонкой кутикулой, редких клеточных и межклеточных пор, и очень малого количества одноклеточных бородавчатых волосков; гиподермис состоит из колленхиматоз-ных клеток; мезокарп из паренхиматозной ткани содержит слой призм кальция оксалата; эндокарп состоит из толстостенных волокон, в основном расположенных перпендикулярно к продольной оси плода, но внутренние волокна расположены под острым углом или параллельно продольной оси. Семена: субэпидермальный слой из клеток в виде частокола с тонкими внешними стенками; эндосперм состоит из многогранных клеток со слизистыми стенками.
326
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Растворимый в воде экстракт. Встряхивают 5 г исследуемого материала со смесью 0,5 мл хлороформа Р и 200 мл воды, фильтруют, выпаривают 20 мл фильтрата и взвешивают; масса остатка не менее 250 мг/г.
Зола, нерастворимая в кислоте. Проводят испытание, как описано в разделе «Определение золы, нерастворимой в кислоте» (т. 1, с. 83); не более 20 мг/г.
Инородные тела. Взвешивают около 200 г исследуемого материала и распределяют его тонким слоем. Определяют инородные тела глазом или с применением линзы с шестикратным увеличением; отделяют их и взвешивают; не более 10 мг/г.
Количественное определение. Помещают 0,15 г растертого в порошок плода в колбу объемом 100 мл. Добавляют 30,0 мл воды, перемешивают, взвешивают и помещают в водяную баню при 80—90 °C. Нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. Дают остыть, взвешивают и доводят до первоначальной массы водой. Центрифугируют и переносят 20,0 мл надосадочной жидкости в делительную воронку объемом 150 мл. Добавляют 0,1 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР и встряхивают с 3 порциями хлороформа Р, по 15 мл каждая. Дают слоям разделиться и удаляют хлороформный слой. Добавляют 0,10 г натрия гидрокарбоната Р и встряхивают в течение 3 мин. Центрифугируют и переносят 10,0 мл надосадочной жидкости в колбу объемом 100 мл с круглым основанием и горлом из матового стекла. Добавляют 20 мл раствора хлорйда железа (III) (65 г/л) ИР и перемешивают. Нагревают 20 мин с обратным холодильником на водяной бане с уровнем воды выше уровня жидкости в колбе; добавляют 1 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР и нагревают еще 20 мин, часто встряхивая для растворения осадка. Охлаждают, переносят смесь в делительную воронку и встряхивают с 3 порциями, по 25 мл, эфира Р, предварительно использованного для ополаскивания колбы. Собирают эфирные слои и промывают 2 порциями воды, по 15 мл каждая. Переносят эфирные слои в мерную колбу и разводят до 100 мл эфиром Р. Осторожно выпаривают 10,0 мл досуха и растворяют остаток в 10,0 мл раствора, содержащего 5 мг ацетата магния Р в 1 мл метанола Р. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 515 нм против контрольной кюветы, содержащей метанол Р. Рассчитывают в процентах содержание гидроксиантраценовых производных (сеннозид В), используя величину поглощаемости 24,0 (Д}”^	=240) по формуле: 1,25 A/W, где А — поглощение при
515 нм и W—масса исследуемого материала в граммах.
СПЕКТИНОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
327
SPECTINOMYCINI HYDROCHLORIDUM
СПЕКТИНОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. Ci4H24N2O7-2HCl-5H2O.
Относительная молекулярная масса. 495,4.
Структурная формула.
2HCI • 5Н2О
Химическое наименование. (2P,4a/?,5a/?,6S,7S,8P,9S,9a/?,10aS)-дека.пидро-4а,7,9-тригидрокси-2-метил-6,8 - бис (метил а мимо) - 477-пи рано[2,3-й] [ 1,4]'бензодиоксмн-4-он дигидрохлорид пентагидрат; [2/?-(2а,4а[},5а[},бр,7[3,8р,9а,9аа,10ар)],-декагидро-4а,7,9-три-гидрокси-2-метил-6,8-бис(метиламино) -477-пирано[2,3-й]	[ 1,4]
бензодиоксин-4-он ди гидрохлор ид пентагидрат; per. № CAS 22189-32-8 (пентагидрат).
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР, хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антибиотик.
Хранение. Спектиномицина гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 30 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Спектиномицина гидрохлорид содержит не менее 600 мкг C]4H24N2O7 на 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом спектиномицина гидрохлорида СО, или спектру сравнения опектиномицина гидрохлорида.
328
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл и пересчитывают результат на безводное вещество: [а]р°с=от +15 до +21°.
Сульфатная зола. Не более 10 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 154), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 0,16 и не более 0,20 г/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,10 г/мл составляет 3,8—5,6.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 10 объемов 1-пропанола Р, 8 объемов воды, 1 объема ледяной уксусной кислоты Р и 1 объема пиридина Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мл испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают раствором перманганата калия (25 г/л) ИР, оставляют на 2—3 мин и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Гистаминоподобные вещества. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на гистаминоподобные вещества» (т. 1, с. 179), используя на 1 кг массы 1 мл физиологического раствора ИР, содержащего 25 мг испытуемого вещества в 1 мл. Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл физиологического раствора ИР, содержащего 12,5 мг испытуемого вещества.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы 5 мл физиологического раствора ИР, содержащего 15 мг испытуемого вещества в 1 мл.
Стерильность. Испытуемое вещество отвечает требованиям, изложенным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 172); применяют методику мембранной фильтрации.
СПИРОНОЛАКТОН
329
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Газовая хроматография» (т. 1, с. 105). В качестве внутреннего стандарта используют раствор, содержащий 2 мг трифенилсурьмы Р в 1 мл диметилформамида Р. Используют 2 следующих раствора: (1) к около 30 мг спектиномицина гидрохлорида СО (точная навеска) добавляют 10,0 мл внутреннего стандарта и 1,0 мл гексаметилдисилазана Р и периодически встряхивают в течение 1 ч; (2) к 30 мг испытуемого вещества добавляют 10,0 мл внутреннего стандарта и 1,0 мл гексаметилдисилазана Р и периодически встряхивают в течение 1 ч. Для испытания используют пламенно-ионизационный детектор и стеклянную колонку высотой 1,3 м и внутренним диаметром 0,4 см, заполненную соответствующим количеством сорбента, состоящего из 5 г фенил-метилполисилоксана Р на подложке из 95 г силанизированного кизельгура Р4, отмытого кислотой и щелочью. Температуру колонки и детектора поддерживают примерно при около 215° и 270°C соответственно, а входную часть—примерно при около 265 °C. В качестве газа-носителя используют сухой гелий Р со скоростью тока около 90 мл/мин. Готовят хроматограммы А и Б, вводя отдельно около 2,5 мкл каждого из растворов 1 и 2. Измеряют площадь большего пика на каждой хроматограмме и рассчитывают содержание в микрограммах C14H24N2O7 на 1 мг испытуемого вещества.
SPIRONOLACTONUM
СПИРОНОЛАКТОН
Молекулярная формула. C24H32O4S.
Относительная молекулярная масса. 416,6.
Структурная формула.
Химическое наименование. 17-гидрокси-7а-меркапто-3-оксо-17а-прегн-4-ен-21-карбоновой кислоты у-лактон ацетат; 7а-(ацетил
330
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
тио) -17-гидрокси-З-юксо-17а-прегп-4-ен-21 -карбоновой кислоты у-лактон; >рег. № CAS 52-01-7.
Описание. Светлый желтовато-белый или светлый желтовато-коричневый порошок без запаха или с легким характерным запахом.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; легко растворим в хлороформе Р.
Категория. Диуретик.
Хранение. Спиронолактон следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Спиронолактон предварительно плавится при температуре около 135 °C с последующим повторным затвердеванием.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Спиронолактон содержит не менее 97,0 и не более 101,5% C24H32O4S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом спиронолактона СО, или спектру сравнения спиронолактона.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в метаноле Р с концентрацией 10 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 238 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны около 0,47.
В. Встряхивают 10 мг испытуемого вещества с 2 мл серной кислоты ( — 700 г/л) ИР; образуется оранжевый раствор с интенсивной желтовато-зеленой флуоресценцией. Осторожно нагревают раствор; окраска меняется наярко-красную, и выделяется сульфид водорода, под действием которого чернеет бумага, обработанная ацетатом свинца Р. Наливают раствор в воду; образуется зеленовато-желтый опалесцирующий раствор.
Г. Температура плавления около 204 °C (плавится с разложением).
СПИРОНОЛАКТОН
331
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в хлороформе Р с концентрацией 10 мг/мл; Nd °С=ОТ —33,0 до —37,0°.
Хром. Помещают 0,20 г испытуемого вещества, 1 г карбоната калия Р и 0,3 г нитрата калия Р в платиновый тигель; перемешивают, осторожно нагревают до плавления и прокаливают при 600—650 °C до удаления углерода. Охлаждают, растворяют остаток до максимально возможной степени в 10 мл воды при аккуратном нагревании, фильтруют и разводят количеством воды, достаточным для получения 20 мл. К Ю мл добавляют 0,5 г мочевины Р и подкисляют серной кислотой ( — 190 г/л) IIP, разводят до 20 мл водой и добавляют 0,5 мл дифенилкар-базида ИР- Возникающая окраска не должна быть ярче, чем у раствора, полученного при добавлении 1 мл серной кислоты ( — 190 г/л) ИР к 0,50 мл свежеприготовленного раствора, содержащего 2,83 мг бихромата калия Р в 100 мл воды, который был разведен до 20 мл водой и к которому было добавлено 0,5 мл дифенилкарбазида ИР.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р5 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы бутилацетат Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть при комнатной температуре и помещают в камеру во второй раз, дав фронту растворителя подняться на 15 см от линии нанесения. Извлекают пластинку, дают растворителю испариться при комнатной температуре, опрыскивают ее раствором серной кислоты в метаноле ИР и нагревают 10 мин при 105 °C. Оценивают хроматограмм}' при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Меркаптосоединения. Встряхивают 2,0 г испытуемого вещества с 20 мл воды, фильтруют и титруют 10 мл фильтрата раствором йода (0,005 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ПР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят поправки в методику. Требуется не более 0,1 мл раствора йода (0,005 моль/л) ТР.
332
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Количественное определение. Растворяют около 10 мг испытуемого вещества (точная навеска) в количестве метанола Р, достаточном для получения 100 мл и разводят 10 мл этого раствора до 100 мл метанолом Р. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 238 нм и рассчитывают содержание C24H32O4S, используя величину поглощаемости 47 (Л}%м=470).
STIBII NATRII TARTRAS
СУРЬМЫ НАТРИЯ ТАРТРАТ
Молекулярная формула. C4H4NaO7Sb.
Относительная молекулярная масса. 308,8.
Структурная формула.
Химическое наименование. Натрия аква[тартрато(4~)-О’,О2,О3]-антимониат (III); per. № CAS 34521-09-0.
Описание. Бесцветные прозрачные чешуйки или почти белый порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 1,5 частях воды; практически нерастворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР.
Категория. Средство для лечения шистосомоза.
Хранение. Сурьмы натрия тартрат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Сурьмы натрия тартрат гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сурьмы натрия тартрат содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C4H4NaO7Sb в пересчете на высушенное вещество.
СУРЬМЫ НАТРИЯ ТАРТРАТ
333
Подлинность
А.	Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл.
Б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 1,0 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР и добавляют 1,0 мл сульфида водорода ИР; образуется оранжево-красный осадок, который растворяется в сульфиде аммония ИР и растворе гидроксида натрия (-80 г/л) ИР.
В.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 0,2 мл воды; раствор дает характерную для тартратов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Мышьяк. Помещают в колбу 1,3 г испытуемого вещества, растворяют в 10 мл воды и добавляют 16 мл содержащей олово соляной кислоты ( — 250 г/л) для испытания на мышьяк AsHP, соединяют колбу с конденсатором и перегоняют 20 мл; промывают колбу и конденсатор, возвращают дистиллят и промывную жидкость в колбу, добавляют 0,05 мл олова хлорида для испытания на мышьяк AsHP и вновь перегоняют 16 мл; проводят испытание с дистиллятом, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 8 мкг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 60 мг/г.
Кислотность или щелочность. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 50 мл воды и добавляют несколько капель раствора бромкрезола зеленого в этаноле ИР; для получения среднего значения индикатора (зеленый цвет), соответствующего pH 4,5, требуется не более 2 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР или 2 мл раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл воды, добавляют 5 г калия натрия тартрата Р и 2 г тетрабората натрия Р. Титруют раствором йода (0,05 моль/л) ТР, добавив перед окончанием титрования в качестве индикатора крахмал ИР. Каждый миллилитр раствора йода (0,05 моль/л) ТР соответствует 15,44 мг C4H4NaO7Sb.
334
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
SULFACETAMIDUM
СУЛЬФАЦЕТАМИД
Молекулярная формула. C8H10S2O3S.
Относительная молекулярная масса. 214,2. Структурная формула.
nh2—
SO2NHCOCH3
Химическое наименование. М-сульфанилацетам1ид;А-[(4-амино-фенил)сульфонил]ацетамид; iper. № CAS 144-80-9.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде и хлороформе Р; легко растворим в ацетоне Р и метаноле Р; растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР.
Категория. Противомикробное средство.
Хранение. Сульфацетамид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сульфацетамид содержит не менее 99,0 и не более 101,0 % СвНюБгОзВ в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, (полученному ср стандартным образцом сульфацетамида СО, или спектру сравнения сульф ацетамида.
Б. Смотри тест, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б.
В. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 5 мл этанола ( — 750 г/л) ИР, добавляют около 0,2 мл серной кислоты
СУЛЬФАЦЕТАМИД
335
( — 1760 г/л) ИР и нагревают; образуется этилацетат, определяемый по характерному запаху (обращаться с осторожностью).
Температурный интервал плавления. 181—184 °C.
Тяжелые металлы. Для приготовления испытательного раствора используют 1,0 г испытуемого вещества, растворяя его в смеси 10 мл воды и 1,0 мл уксусной кислоты ( — 300 г/л) ИР, нагревают до растворения, охлаждают и фильтруют. Разводят до 40 мл водой и определяют содержание тяжелых металлов методом А, описанным в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Раствор в щелочи. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР; раствор прозрачен, опалесценция у него выражена не более, чем у стандартного раствора опалесценции ИР2, раствор окрашен не интенсивнее, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ, при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Раствор в кислоте. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР прозрачен и опалесценция у него выражена не более, чем у стандартного раствора опалесценции ИР2.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель РЗ, а в качестве подвижной фазы — смесь 20 объемов хлороформа Р, 2 объемов метанола Р и 1 объема диметилформамида Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов в смеси 9 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и 1 объема аммиака ( — 260 г/л) ИР, содержащих (А) 2,5 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 2,5 мг стандартного образца сульфацетамида СО в 1 мл и (В) 12,5 мкг стандартного образца сульфаниламида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей. Опрыскивают сухую пластинку раствором серной кислоты в этаноле ИР, нагревают ее 30 мин при 105 °C и сразу же обрабатывают нитрозными парами в закрытой камере в течение 15 мин [нитрозные пары можно получить при добавлении по капле серной кислоты ( — 700 г/л) ИР к раствору, содержащему 10 г нитрита натрия Р и 3 г йодида калия Р в 100 мл]. Помещают пластинку в струю теплого воздуха на 15 мин и опрыскивают ее раствором 1V-(1 -нафтил) этилендиамина гидрохлори
336
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
да в этаноле ИР. В случае необходимости дают высохнуть перед повторным опрыскиванием и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Нитритометрия» (т. 1, с. 153), используя около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска), растворенного в смеси 20 мл соляной кислоты ( — 250 г/л) ИР и 50 мл воды, и титруют раствором нитрата натрия (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр раствора нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 21,42 мг CsHioSgOsS.
SULFACETAMIDUM NATRICUM
СУЛЬФАЦЕТАМИД НАТРИЯ
Молекулярная формула. C8H9S2NaO3S • Н2О.
Относительная молекулярная масса. 254,2. Структурная формула.
NH2—V	у—SO2NNaCOCH3 • Н2О
Химическое наименование. Асульфанилацетамида мононатрие-вая соль моногидрат; N-[ (4-аминофеннл) сульфонил]ацетамида мононатриевая соль, моногидрат; per. № CAS 6209-17-2 (моногидрат) .
Синоним. Сульфацил-натрий.
Описание. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 1,5 частях воды; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Противомикробное средство.
Хранение. Сульфацетамид натрий следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте сульфацетамид натрий постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
СУЛЬФАЦЕТАМИД НАТРИЯ
337
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сульфацетамид натрий содержит не менее 99,0 и не более 101,0% C8H9S2NaO3S в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А.	Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 2 мл уксусной кислоты ( — 300 г/л) ИР; образуется белый осадок. Собирают осадок на фильтр, промывают его холодной водой и высушивают при 105 °C. Проводят испытание с высушенным остатком, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом сульфацетамида СО, или спектру сравнения сульфацетамида. Оставляют осадок для испытаний Б и В.
Б. Температура плавления осадка, полученного в испытании А, около 183 °C (сульфацетамид).
В.	Растворяют 0,1 г осадка, полученного в испытании А, в 5 мл этанола ( — 750 г/л) ИР, добавляют около 0,2 мл серной кислоты ( — 1760 г/л) ИР и нагревают; образуется этилацетат, определяемый по характерному запаху (обращаться с осторожностью) .
Г. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б прокаливают 0,5 г испытуемого вещества и растворяют остаток в уксусной кислоте (—60г/л) ИР.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл1, при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Вода. Определение воды проводят методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1,с. 155), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 60 и не более 80 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,05 г/мл составляет 8,0—9,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в
22—286
338
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
качестве сорбента силикагель Р6 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы — смесь 50 объемов 1-бутанола Р, 25 объемов безводного этанола Р, 25 объемов воды и 10 объемов аммиака ( — 260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 3 растворов, содержащих (А) 0,10 г испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,50 мг сульфаниламида СО в 1 мл и (В) 0,25 мг сульфаниламида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей. Опрыскивают пластинку 4-диметиламинобензальдегидом ИР5. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б. Не более чем одно такое пятно может быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор В.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Нитритометрия» (т. 1, с. 153), используя около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска), растворенного в смеси 50 мл воды и 20 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР, и титруют раствором нитрита натрия (0,1 моль/л). ТР. Каждый миллилитр раствора нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 23,62 мг C8H9N2NaO3S.
SULFADIMIDINUM
СУЛЬФАДИМИДИН
Молекулярная формула. C^HuStOg.
Относительная молекулярная формула. 278,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. N'- (4,6-диметил-2-пиримидинил) сульфаниламид; 4-амино-А- (4,6-Д|Иметил-2-пиримидинил) бензолсуль-фонамид; per. № CAS 57-68-1.
Синонимы. Сульфадимезин, сульфаметазин.
СУЛЬФАДИМИДИН
339
Описание. Белый или кремово-белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; растворим в ацетоне Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противомикробное средство.
Хранение. Сульфадимидин следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сульфадимидин содержит не менее 99,0 и не более 100,5% C12H14N4O2S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом сульфадимидина СО, или спектру сравнения сульфадимидина.
Б. Около 0,05 г испытуемого вещества дают характерную для первичных ароматических аминов реакцию, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 127) (образуется оранжевый осадок).
В. Аккуратно кипятят 0,5 г испытуемого вещества с 1 мл серной кислоты ( — 700 г/л) ИР, пока не образуется осадок (около 2 мин). Охлаждают, добавляют 15 мл раствора гидроксида натрия (—80 г/л) ИР и экстрагируют смесь 20 мл эфира Р. Фильтруют эфирный экстракт через слой безводного сульфата натрия Р и выпаривают досуха на водяной бане. Температура плавления около 153 °C (2-амино-4,6-диметилпиримидин).
Г. Температура плавления около 197 °C (плавится с разложением).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 4, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
22*
340
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность. Нагревают 2,0 г испытуемого вещества с 100 мл свободной от диоксида углерода воды Р 5 мин при температуре около 70 °C, охлаждают и фильтруют. Титруют 25 мл фильтрата раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор бромтимолового синего в этаноле ИР; для получения среднего значения индикатора (зеленый цвет) требуется не более 0,2 мл.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель РЗ, а в качестве подвижной фазы смесь 15 объемов 1-бутанола Р и 3 объемов аммиака (—17 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в ацетоне Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,050 мг сульфаниламида СО в 1 мл. После извлечения из хроматографической камеры пластинку нагревают 10 мин при 105 °C и опрыскивают 4-диметиламино-бензальдегидом ИРЗ. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
SULFADIMIDINUM NATRICUM
СУЛЬФАДИМИДИН НАТРИЯ
Молекулярная формула. C12Ht3N4NaO2S.
Относительная молекулярная масса. 300,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. N'- (4,6-диметил-2-.пиримидинил) сульфаниламида мононатриевая соль; 4-амино-Л'-(4,6-диметил-2-пи-римидинил)бензолсульфонам!ида мононатриевая соль; per. № CAS 1981-58-4.
СУЛЬФАДИМИДИН НАТРИЯ
341
Описание. Белый или кремово-белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 2,5 частях воды и 60 частях этанола ( — 750 г/л) ИР.
Категория. Противомпкробное средство.
Хранение. Сульфадимидин натрий следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в отсутствие света сульфадимидин натрий постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сульфадимидин натрий содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C^H^SiNaOjS в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, подкисляют соляной кислотой ( — 70 г/л) ИР, фильтруют и высушивают остаток при 105 °C. Г1роводят испытание с высушенным остатком, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом сульфадимидина СО, или спектру сравнения сульфади'мидина.
Б. Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 2 мл уксусной кислоты ( — 300 г/л) ИР, отделяют осадок фильтрованием и промывают холодной водой. Он дает реакцию, характерную для первичных ароматических аминов, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 127) (образуется яркий оранжево-красный осадок).
В. Аккуратно кипятят 0,5 г испытуемого вещества с 1,5 мл серной кислоты (—700 г/л) ИР до образования осадка (около 2 мин). Охлаждают, добавляют 15 мл раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР и экстрагируют смесь 20 мл эфира Р. Фильтруют эфирный экстракт через слой безводного сульфата натрия Р и выпаривают досуха на водяной бане. Температура плавления около 153 °C (2-амино-4,6-диметилпиримидин).
342
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Г. Испытуемое вещество дает характерные для натрия реакции, описанные в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131). Для реакции Б прокаливают небольшое количество испытуемого вещества и растворяют остаток в уксусной кислоте (~60 г/л) ИР.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 4, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 3,3 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл4, при сравнении методом описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 20 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,10 г/мл равен 10,0—11,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель РЗ, а в качестве подвижной фазы — смесь 15 объемов 1-бутанола Р и 3 объемов аммиака ( — 17 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и 1 объема аммиака ( — 260 г/л) ИР, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,050 мг сульфаниламида СО в 1 мл [для приготовления раствора А сначала растворяют испытуемое вещество в небольшом количестве аммиака ( — 260 г/л) ИР, добавляют 9 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР, а затем разводят до требуемого объема смесью этанола и аммиака]. После извлечения из хроматографической камеры пластинку нагревают 10 мин при 105 °C и опрыскивают 4-диметил-аминобензальдегидом ИРЗ. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Нитритометрия» (т. 1, с. 153), используя около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска), растворенного в смеси 75 мл воды и 10 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР, и титруют раствором нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр раствора нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 30,03 мг Ci2Hi3N4NaO2S.
СУЛЬФАДОКСИН
343
SULFADOXINUM
СУЛЬФАДОКСИН
Молекулярная формула. C12H14N4O4S.
Относительная молекулярная масса. 310,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. А'-(5,6-диметокси-4-пиримидинил) сульфаниламид; 4-амино-А-(5,6-диметокси-4-пиримидинил)бен-золсульфонамид; per. № CAS 2447-57-6.
Описание. Белый или кремово-белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР и метаноле Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Противомалярийное средство.
Хранение. Сульфадоксин следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сульфадоксин содержит не менее 99,0 и не более 101,0% C12H14N4O4S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом сульфадоксина СО, или спектру сравнения сульфадоксина.
Б. Около 0,05 г испытуемого вещества дают характерную для первичных ароматических аминов реакцию, описанную в раз
344
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
деле «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 127) (образуется оранжево-красный осадок).
В. Растворяют 50 мг испытуемого вещества в 3 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР, слегка нагревая. Охлаждают и добавляют 1,0 мл раствора сульфата меди (II) (80 г/л) ИР; образуется зеленовато-желтый осадок, окраска которого сменяется на синюю (в отличие от определенных других сульфонамидов).
Г. Температура плавления около 199 °C.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 4, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Хлориды. Для приготовления испытательного раствора кипятят 2,5 г испытуемого вещества с 30 мл воды, охлаждают и фильтруют. К фильтрату добавляют 10 мл азотной кислоты (~ 130 г/л) ИР и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,1 мг/г.
Сульфаты. Для приготовления испытательного раствора кипятят 2,5 г испытуемого вещества с 40 мл воды, охлаждают и фильтруют. С фильтратом проводят определение, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 0,2 мг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ, при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Кислотность. Нагревают 1,0 г испытуемого вещества с 50 мл свободной от диоксида углерода воды Р в течение 5 мин при температуре около 70 °C, быстро охлаждают до 20 °C и фильтруют; титруют 25 мл фильтрата до pH 7,0 раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР; требуется не более 0,25 мл.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель РЗ, а в качестве подвижной фазы — смесь 15 объемов 1-бутанола Р и 3 объемов аммиака (—17 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каж
СУЛЬФАСАЛАЗИН
345
дого из 2 растворов в смеси 9 объемов этанола ( — 750 г/л) ИР и 1 объема аммиака (~260г/л) ИР, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,050 мг сульфаниламида СО в 1 мл. После извлечения из хроматографической камеры пластинку нагревают 10 мин при 105 °C и опрыскивают 4-диметил-аминобензальдегидом ИРЗ. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Нитритометрия» (т. 1, с. 153), используя 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска), растворенного в смеси 75 мл воды и 10 мл соляной кислоты (—250 г/л) ИР, и титруют раствором нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр раствора нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 31,03 мг C12H14N4O4S.
SULFASALAZINUM
СУЛЬФАСАЛАЗИН
Молекулярная формула. C18H14N4O5S.
Относительная молекулярная масса. 398,4.
Структурная формула.
Химическое наименование. 5-1 [п-(2-пиридилсульфамоил) фенил] азо]салициловая кислота; 2-гидрокси-5-[ [4-[ (2-пиридмн'Илами-но)сульфонил]фенил]азо]бензойная кислота; per. № CAS 599-79-1.
Синоним. Салазосульфапиридин.
Описание. Ярко-желтый или коричнево-желтый порошок без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде, эфире Р и хлороформе Р; очень мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; растворим в щелочных гидроксидах.
Категория. Антибактериальное средство.
346
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Хранение. Сульфасалазин следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Сульфасалазин плавится с разложением при температуре около 255 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сульфасалазин содержит не менее 93,0 и не более 103,0% CigHnN^OsS в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытание А, либо испытания Б и В. А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом сульфасалазина СО, или спектру сравнения сульфасалазина.
Б. Спектр поглощения раствора, приготовленного для количественного определения, при наблюдении между 230 и 600 нм дает максимум и минимум при тех же длинах волн, что и спектр поглощения раствора стандартного образца сульфасалазина СО, приготовленного аналогичным образом.
В. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в смеси 1,0 мл этанола ( — 750 г/л) ИР и 4 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР, затем добавляют 0,20 г порошка цинка Р. Нагревают 5 мин на водяной бане и фильтруют. К 1,0 мл фильтрата добавляют 0,1 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л) ИР; появляется красное окрашивание. К 1,0 мл фильтрата добавляют 1,0 мл раствора нитрита натрия (10 г/л) ИР и оставляют на 1 мин. Затем добавляют 2,0 мл раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР и 0,1 мл 2-нафтола ИР1; появляется интенсивное красное окрашивание.
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Хлориды. Варят 2,0 г испытуемого вещества с 100 мл воды 5 мин при 70 °C. Сразу же охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К 25 мл фильтрата (оставшийся фильтрат
СУЛЬФАСАЛАЗИН
347
оставляют для испытания на сульфаты) добавляют 1 мл азотной кислоты (—1000 г/л) ПР и оставляют на 5 мин. Фильтруют через тонкую фильтровальную бумагу и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,14 мг/г.
Сульфаты. К 25 мл фильтрата, оставшегося после испытания на хлориды, добавляют 1,5 мл соляной кислоты (2 моль/л) ТР и оставляют на 5 мин. Фильтруют через тонкую фильтровальную бумагу и проводят определение с фильтратом, как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 0,4 мг/г.
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 10 мг/г.
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), исполь? зуя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы — смесь 4 объемов хлороформа Р, 1 объема 1-бутанола Р, 1 объема ацетона Р и 1 объема муравьиной кислоты (—1080 г/л) ИР. Камеру оставляют для приведения в равновесие на 18 ч. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в диметилформамиде Р, содержащих (А) 12 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 12 мг сульфасалазина С в 1 мл и (В) 10 мкл диметилформамида Р в качестве раствора сравнения. Тщательно высушивают пластинку при комнатной температуре для удаления следов диметилформамида и при хроматографии дают фронту растворителя продвинуться на 15 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры отмечают фронт растворителя и дают растворителю испариться. Определяют местонахождение пятен при исследовании в ультрафиолетовом свете (254 нм) и отмечают пятна сульфасалазина при величине Rf около 0,6, исключая примыкающую полосу, соответствующую примеси. Удаляют отдельно и количественно участки смеси силикагеля, содержащие каждое из 3 пятен, соответствующих растворам А, Б и В, и переносят их в отдельные центрифужные пробирки с притертыми пробками. (ВНИМАНИЕ: диметилформамид Р для последующего применения необходимо брать из только что открытой бутылки, он должен содержать менее 10 мг воды на 1 г. Не подходит диметилформамид, высушенный над щелочными гранулами.) Добавляют 10,0 мл диметилформамида Р в каждую пробирку, закрывают пробирки, встряхивают в течение 10 мин и центрифугируют, пока раствор не станет прозрачным. Измеряют поглощения растворов в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 406 нм против контрольной кюветы, содержащей в качестве
348	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
раствора сравнения раствор В. Рассчитывают содержание Ci8H14N4O5S в испытуемом веществе (раствор А) путем сравнения со стандартным образцом сульфасалазина СО (раствор Б).
SURAMINUM NATRICUM
СУРАМИН НАТРИЙ
Молекулярная формула. С51Нз41\т6ЫабО2з56. Относительная молекулярная масса. 1429. Структурная формула.
Химическое наименование. Гексанатрий 8,8'-[уреиленбис[л(-фе-нилен'карбонилимино(4-метил-л-фенилен) карбонилимино] ]ди - 1, 3,5-иафталентрисульфонат; гексанатрий 8,8'-[|карбонилбис[ имино-3,1-фениленкарбонилимино(4-метил-3, 1 - фенилен)карбонили-мино]]бис[1,3,5-нафталентрисульфонат]; per. № CAS 129-46-4.
Синоним. Нагананин.
Описание. Белый, розовато-белый или кремовый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Средство для лечения филяриатоза и трипаносомоза.
Хранение. Сурамин натрий следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в прохладном месте.
СУРАМИН НАТРИИ
349
Дополнительная информация. Сурамин натрий очень гигроскопичен и обесцвечивается на свету.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Сурамин натрий содержит не менее 96,0 и не более 100,5% С51Нз4МбЫа6О2з5б в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 2,0 мл воды, добавляют 1,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и нагревают 5 мин на водяной бане. Охлаждают, добавляют 0,25 мл раствора нитрита натрия (10 г/л) ИР, оставляют на 1 мин, затем добавляют 1,0 мл раствора гидроксида натрия (—80 г/л) ИР и 0,15 мл 2-нафтола ИР1; появляется красное окрашивание.
Б. В фарфоровом тигле перемешивают 200 мг испытуемого вещества с 0,10 г безводного карбоната натрия Р и нагревают до прекращения выделения газа. Охлаждают, растворяют остаток в 4 мл соляной кислоты (—70 г/л) ИР и фильтруют. К 2,0 мл фильтрата добавляют 0,25 мл раствора хлорида бария (50 г/л) ИР; образуется белый осадок.
В.	Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 2,0 мл воды и добавляют 0,25 мл ледяной уксусной кислоты Р; раствор дает характерную для натрия реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Хлориды. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 5 мл азотной кислоты (—130 г/л) ИР, 5 мл раствора нитрата серебра (0,1 моль/л) ТР и 3 мл нитробензола Р и энергично встряхивают. Титруют избыток нитрата серебра раствором тиоцианата аммония (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора 2 мл раствора аммония железа (III) (45 г/л) ИР; требуется не менее 3,6 мл раствора тиоцианата аммония (0,1 моль/л) ТР.
Сульфаты. Растворяют 0,50 г испытуемого вещества в 20 мл воды, добавляют 3 мл соляной кислоты (—250 г/л) ИР и проводят испытание как описано в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 1 мг/г.
350
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Прозрачность раствора. Раствор 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,2 г испытуемого вещества; содержание воды не более 0,10 г/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 5,5—7,0.
Свободные амины. Растворяют 5 г испытуемого вещества в 30 мл воды и добавляют 30 мл соляной кислоты (1 моль/л). Титруют при температуре 15—20 °C раствором нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР, энергично перемешивая, до появления синего окрашивания на крахмал-йодидной бумаге Р. Конечное значение достигается тогда, когда синее окрашивание на бумаге сохраняется после стояния в течение 1 мин. Титрование можно также провести электрометрически. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества. Разница в объемах, необходимых для титрования двух растворов, не должна превышать 0,4 мл. Неспецифическая токсичность. Проводят испытание, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл физиологического раствора ИР, содержащего количество испытуемого вещества, соответствующее 13 мг/мл.
Терапевтическая эффективность. Для оценки терапевтической эффективности образец испытывается на мышах, зараженных штаммом Trypanosoma equiperdum или другими подходящими видами трипаносом, чувствительных к сурамину натрия. Испытание может быть проведено следующим образом. Заражают трипаносомами не менее 10 мышей. Через 48 ч микроскопически исследуют кровь каждой мыши и оценивают число трипаносом на 1 мл крови. Это число должно быть от 1000 до 20 000. Оценка может быть проведена при исследовании тонкого мазка крови, приготовленного с использованием покровного стекла; считают трипаносом по крайней мере в 10 полях зрения площадью 0,12 мм2. Наличие от 1 до 20 трипаносом в каждом из двух полей соответствует приблизительно содержанию от 1000 до 20 000 трипаносом в 1 мл.
Вводят 10 зараженным мышам внутривенно на 1 г массы 0,16 мл раствора в свежедистиллированной воде с концентрацией испытуемого вещества 50 мг/л. Исследуют микроскопически кровь каждой мыши в 1-й и 3-й день после введения препарата, используя микроскоп с объективом 4 мм. Если на 3-й день в крови 5 и более мышей не будет обнаружено трипаносом при исследовании 20 полей зрения, то испытуемое вещество отвечает требованиям. Если трипаносомы будут обнаружены в крови
СУКСАМЕТОНИЯ ХЛОРИД
351
более 5 мышей, испытание повторяют. Испытуемое вещество отвечает требованиям, если трипаносомы не будут обнаружены при этих условиях в крови не менее чем у 50% от общего числа зараженных мышей.
Количественное определение. К около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) добавляют 12 мл серной кислоты ( — 700 г/л) ИР и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч; охлаждают и разводят водой до объема около 100 мл. Добавляют 1 г калия бромида Р и титруют при температуре между 15 и 20 °C раствором нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР, энергично перемешивая до появления синего окрашивания на крахмал-йодидной бумаге Р. Конечное значение достигается тогда, когда синее окрашивание сохраняется на бумаге в течение 1 мин. Титрование может быть проведено и электрометрически. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества. Каждый миллилитр раствора нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 23,82 мг C5iH34N6Na6O23S6.
SUXAMETHONII CHLORIDUM
СУКСАМЕТОНИЯ ХЛОРИД
Молекулярная формула. СиНзоОгПгС^ДНгО.
Относительная молекулярная масса. 397,3.
Структурная формула.
COOCH2CH2N+(CH3)3
(СН2)2
COOCH2CH2N+(CH3)3
2СГ • 2HZO
Химическое наименование. Холина хлорид, сукцинат (2: 1), дигидрат; 2,2'- [ (1,4-диоксо-1,4-бутандиил) бис (окси) ]бис[Д1,Л1Д-триметилэтанаминия]дихлорид, дигидрат; 2,2'-сукци,нилдиокои-бис(этилтриметиламмония) дихлорид, дигидрат; per. № CAS 6101-15-1 (дигидрат).
Синоним. Сукцинилхолина хлорид.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 1 части воды; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р.
352
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Категория. Миорелаксант.
Хранение. Суксаметония хлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Суксаметония хлорид гигроскопичен. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Суксаметония хлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% CHH30CI2N2O4 в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 25 мг испытуемого вещества в 1 мл воды, добавляют 0,1 мл раствора хлорида кобальта(II) (5 г/л) ИР и 0,1 мл раствора ферроцианида калия (45 г/л) ИР; появляется изумрудно-зеленое окрашивание.
Б. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 10 мл серной кислоты ( — 100 г/л) ИР и 30 мл аммония рейнеката (10 г/л) ИР; образуется розовый осадок. Оставляют на 30 мин, фильтруют и промывают водой, а затем этанолом ( — 750 г/л) ИР и эфиром Р. Высушивают остаток при 80 °C; температура плавления около 183 °C.
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,15 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 80 и не более 100 мг/г.
pH раствора. pH раствора с концентрацией 10 мг/мл составляет 4,0—5,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента целлюлозу Р2, а в качестве подвижной фазы — смесь 4 объемов 1-бутанола Р, 1 объема уксусной кис
ТЕСТОСТЕРОНА ЭНАНТАТ
353
лоты ( — 300 г/л) ИР и 5 объемов воды. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 5,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл. Пластинка должна находиться в камере в течение 2,5 ч. После извлечения из хроматографической камеры пластинку высушивают 15 мин при 90 °C, дают остыть, опрыскивают раствором йодплатината калия ИР2 и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 30 мл уксусного ангидрида Р и 10 мл раствора ртути ацетата в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 18,07 мг C14H30CI2N2O4.
TESTOSTERONI ENANTAS
ТЕСТОСТЕРОНА ЭНАНТАТ
Молекулярная формула. С2бН40Оз.
Относительная молекулярная масса. 400,6.
Структурная формула.
Химическое наименование. Тестостерон, гептаноат; 17|3-[ (1-оксогептил) окси] аед|рост-4-ен-3-он; per. № CAS 315-37-7.
Описание. Белый или кремово-белый кристаллический порошок без запаха пли почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; очень легко растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР, эфире Р и ацетоне Р.
Категория. Андроген.
23—286
354
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Хранение. Тестостерона энантат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше 15 °C.
Дополнительная информация. Тестостерона энантат плавится при температуре около 37 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тестостерона энантат содержит не менее 97,0 и не более 103,0% С2бН40Оз в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом тестостерона энантата СО, или спектру сравнения тестостерона энантата.
Б. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента кизельгур Р1 и смесь 10 объемов жидкого парафина Р и 90 объемов петролейного эфира Р для импрегнирования пластинки путем погружения ее на глубину около 5 мл в жидкость. После того как растворитель достигнет высоты по крайней мере 16 см, извлекают пластинку из хроматографической камеры и оставляют ее при комнатной температуре до полного испарения растворителей. Используют импрегнированную пластинку в течение 2 ч, проводят хроматографию в том же направлении, что и импрегнирование. В качестве подвижной фазы используют смесь 4 объемов ледяной уксусной кислоты Р и 6 объемов воды. Наносят на пластинку отдельно по 2 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 1,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 1,0 мг стандартного образца тестостерона энантата СО в 1 мл. Проводят хроматографию до прохождения фронтом растворителя отметки 12 см. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе до испарения растворителей, нагревают 5—10 мин при 120 °C, опрыскивают раствором 4-толуолсульфоновой кислоты в этаноле ИР и затем нагревают 10 мин при 120 °C. Дают остыть и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основ
ТЕСТОСТЕРОНА ЭНАНТАТ
355
ное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности основному пятну, которое дает раствор Б.
В. Суспендируют 5 мг испытуемого вещества в 2,0 мл смеси предварительно охлажденных 2 объемов серной кислоты (~ 1760 г/л) ИР и 1 объема этанола (~ 750 г/л) ИР, затем помещают в водяную баню; появляется зеленовато-желтая флуоресценция, которая сменяется оранжевой, в то время как стенки пробирки окрашиваются в дихроичный синий цвет, сменяющийся красным ниже определенной глубины.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества в диоксане Р с концентрацией 10 мг/мл; [а]р°с=от +77 до +83°.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при температуре воздуха и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над пентоксидом фосфора Р; потеря не более 5,0 мг/г.
Свободная гептановая кислота. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл этанола (~750 г/л) ИР, предварительно нейтрализованного по раствору бромтимолового синего в этаноле ИР, и сразу же титруют раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор бромтимолового синего в этаноле ИР; для получения среднего значения индикатора (зеленый цвет) требуется не более 0,6 мл раствора гидроксида натрия (С,С 1 моль/л) ТР.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы — смесь 92 объемов дихлорэтана Р, 8 объемов метанола Р и 0,5 объема воды. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов хлороформа Р и 1 объема метанола Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения из хроматографической камеры дают пластинке высохнуть на воздухе и нагревают 10 мин при ПО °C. Опрыскивают горячую пластинку раствором серной кислоты в этаноле ИР, снова нагревают 10 мин при ПО °C и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 20 мг испытуемого вещества (точная навеска) в безводном этаноле Р до получения 100 мл раствора; разводят 5,0 мл этого раствора до 100 мл тем же растворителем. Измеряют поглощение разведен-23*
356
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
него раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 241 нм. Рассчитывают содержание С2бН40О3 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом тестостерона энантата СО, исследованным одновременно и аналогичным образом. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора стандартного образца тестостерона энантата СО в безводном этаноле Р с концентрацией 10 мкг/мл должно быть 0,42 ±0,02.
TETRACAINI HYDROCHLORIDUM
ТЕТРАКАИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. С15Н24М2О2- НС1.
Относительная молекулярная масса. 300,8.
Структурная формула.
CH3(CH2)3NH
COOCH2CH2N(CH3)2
• HCI
Химическое наименование. 2-(диметиламино)этил п-(бутилами-но)|бензоата моногидрохлорид; 2-(диметиламино)этил 4-(бутиламино) бензоата моногидрохлорид; per. № CAS 136-47-0.
Синонимы. Аметокаина гидрохлорид; дикаин.
Описание. Белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим примерно в 8 частях воды; растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; умеренно растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Местный анестетик.
Хранение. Тетракаина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Тетракаина гидрохлорид гигроскопичен; у него немного горький вкус и он вызывает местное онемение языка. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
Тетракаина гидрохлорид плавится при температуре около 148 °C или может находиться в одной из двух полиморфных форм, одна из которых плавится при 134 °C, а другая — при 139 °C. Смеси этих форм плавятся в интервале 134—147 °C.
ТЕТРАКАИНА ГИДРОХЛОРИД
357
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тетракаина гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% Ci5H24N2O2-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 0,2 г испытуемого вещества в 10 мл воды и добавляют 1 мл раствора тиоцианата аммония (75 г/л) ИР. Собирают осадок на фильтр, рекристаллизуют из воды и высушивают 2 ч при 80 °C; температура плавления около 131 °C.
Б. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,20 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 10 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 10 мг/мл составляет 4,5—6,0.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 80 объемов дибутилового эфира Р, 16 объемов гексана Р и 4 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Помещают пластинку в хроматографическую камеру, погружая ее на 5 мм в жидкость. После того как фронт растворителя достигнет высоты около 12 см, извлекают пластинку из камеры и высушивают ее в течение нескольких минут в струе теплого воздуха. Дают пластинке остыть и наносят отдельно по 5 мкл каждого из 2 растворов, содержащих (А) 0,10 г испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,050 мг 4-аминобензойной кислоты Р в 1 мл. Дают фронту растворителя подняться на 10 см выше линии нанесения. После извлечения из хроматографической камеры высушивают пластинку 10 мин при 105 °C и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дарт раствор Б, Основное пятно остается на линии нанесения.
358
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Нитритометрия» (т. 1, с. 153), используя около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска), растворенного в смеси 50 мл воды и 5 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР, и титруют раствором нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР. Каждый миллилитр раствора нитрита натрия (0,1 моль/л) ТР соответствует 30,08 мг С15Н24П2О2-НС1.
THIAMINI HYDROBROMIDUM
ТИАМИНА ГИДРОБРОМИД
Тиамина гидробромид безводный
Тиамина гидробромид гемигидрат
Молекулярная формула. Ci2Hi7BrN4OS • НВг (безводный);
Ci2Hi7BrN4OS-HBr--^- Н2О (гемигидрат).
Относительная молекулярная масса. 426,2 (безводный); 435,2 (гемигидрат).
Структурная формула.
Вг • НВг • пН2О
п=0 (безводный) п=1/2 (гемигидрат)
Химическое наименование. Тиамина бромид, моногидробромид; 3-[ (4-амино-2-метил-5-пир|им!идинил)метил]-5-(2 - гидроксиэтил)--4-метилтиазолия бромид, моногидробромид; per. № CAS 4234-86-0 (безводный). Тиамина бромид, моногидробромид, гемигидрат; 3- [ (4-амино-2-метил-5-ттиримидинил) метил ] -5- (2-гидрокси-этил)-4-метилтиазолия бромид, моногидробромид, гемигидрат; per. № CAS 62084-87-1 (гемигидрат).
Описание. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок с легким характерным запахом.
Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле Р; умеренно растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Компонент витамина В.
ТИАМИНА ГИДРОБРОМИД
359
Хранение. Тиамина гидробромид следует хранить в плотно укупоренной неметаллической таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тиамина гидробромид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% Ci2Hi7BrN4OS • НВг в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды, добавляют 1 мл раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР, 0,5 мл раствора феррицианида калия (10 г/л) ИР; раствор остается бледно-желтым. Встряхивают с 5 мл 2-бутанола Р и оставляют на 5—10 мин; при ярком дневном свете или в ультрафиолетовом свете (365 нм) слой 2-бутанола дает синюю флуоресценцию.
Б. Распределяют малое количество испытуемого порошка на часовом стекле; запах легкий, характерный, напоминающий запах дрожжей.
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для бромидов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 128).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,6 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и бесцветен.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; Потеря безводного тиамина гидробромида не более 5,0 мг/г. Потеря тиамина гидробромида гемигидрата не более 25 мг/г.
рн раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,06 г/.мл составляет 2,7—3,4.
Количественное определение. Растворяют около 0,30 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной
360
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 21,31 мг C^H^BrN^S • НВг.
THIAMINI HYDROCHLORIDUM
ТИАМИНА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C12H17CIN4OS  НС1.
Относительная молекулярная масса. 337,3. Структурная формула.
СГ • HCI
Химическое наименование. Тиам'ина хлорид, гирохлорид; 3-[(4-амино-2-метил - 5- пиримидин1ил)метил]-5-(2-гидроксмэтил)-4-ме-тилтиазолия хлорид, гидрохлорид; per. № CAS 67-03-8.
Описание. Бесцветные кристаллы либо белый или желтоватобелый кристаллический порошок с легким характерным запахом.
Растворимость. Растворим в 1 части воды и 100 частях этанола ( — 750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р и эфире Р.
Категория. Компонент витамина В.
Хранение. Тиамина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной неметаллической таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте тиамина гидрохлорид постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры. На воздухе безводная форма быстро поглощает около 4 г воды на 100 г. Температура плавления около 248 °C (плавится с небольшим разложением). В растворах с pH 4,0 и менее он очень медленно теряет свою активность. Нейтральные и щелочные растворы разрушаются быстро, особенно при контакте с воздухом.
ТИАМИНА ГИДРОХЛОРИД
361
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тиамина гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C12H17CIN4OS - НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды, добавляют 1 мл раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР и 0,5 мл раствора феррицианида калия (10 г/л) ИР; раствор остается бледно-желтым. Встряхивают с 5 мл 2-бутанола Р и оставляют на 5—10 мин; при ярком дневном свете или в ультрафиолетовом свете (365 нм) слой 2-бутанола дает синюю флуоресценцию.
Б. Распределяют небольшое количество испытуемого порошка на часовом стекле; ощущается легкий характерный запах, напоминающий запах дрожжей.
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 2,0 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл2.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 50 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 25 мг/мл составляет 2,7—3,3.
Количественное определение. Растворяют около 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 16,86 мг C12H17CIN4OS-HCL
362
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
THIAMINI MONONITRAS
ТИАМИНА МОНОНИТРАТ
Молекулярная формула. C12H17N5O4S.
Относительная молекулярная масса. 327,4.
Структурная формула.
no3-
Химическое наименование. Тиамина нитрат (соль); 3-[(4-амино-2-метил-5-пиримидинил) метил]-5- (2-гидроксиэтил) - 4 - метилтиа-золия нитрат (соль); per. № CAS 532-45-4.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок с легким характерным запахом.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в хлороформе Р.
Категория. Компонент витамина В.
Хранение. Тиамина мононитрат следует хранить в плотно укупоренной неметаллической таре, предохраняющей от действия света.
Дополнительная информация. Даже в темноте тиамина мононитрат постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тиамина мононитрат содержит не менее 98,0 и не более 101,0% Ci2lI|7N5O4S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды, добавляют 1 мл раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР и 0,5 мл раствора феррицианида калия (10 г/л) ИР; раствор остается бледно-желтым. Встряхивают с 5 мл 2-бутанола Р и оставляют на 5—10 мин; при ярком дневном свете или в ультрафиолете-
ТИОАЦЕТАЗОН
363
вом свете (365 нм) слой 2-бутанола дает синюю флуоресценцию.
Б. Распределяют небольшое количество испытуемого порошка на часовом стекле; ощущается легкий характерный запах, напоминающий запах дрожжей.
В.	К 2 мл раствора испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл добавляют 2 мл раствора сульфата железа (II) (15 г/л) ПР; раствор дает характерную для нитратов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 130).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 1, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов методом А (т. 1, с. 137); не более 20 мкг/г.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,2 г испытуемого вещества в 10 мл воды прозрачен и при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл2.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 10 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл составляет 6,0—7,5.
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 0,15 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР до конечного значения (зеленый цвет) по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 16,37 мг Ci2HI7N5O4S.
THIOACETAZONUM
ТИОАЦЕТАЗОН
Молекулярная формула. C10H12N4OS.
Относительная молекулярная масса. 236,3.
Структурная формула.
364
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
CH=N— NH—CS — NH2
0
NH—CO —CH3
Химическое наименование. 4/-формилацетанилид 4'-(тиосемикарбазон) ; Л-[4-[ [ (аминотиоксометил)гидразоно]метил]фенил]аце-тамид; per. № CAS 104-06-3.
Описание. Бледно-желтые кристаллы или желтый кристаллический порошок почти без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и метаноле Р; растворим в 10 частях диметилформамида Р.
Категория. Противотуберкулезное средство.
Хранение. Тиоацетазон следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тиоацетазон содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C10H12N4OS в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом тиоацетазона СО, или спектру сравнения тиоацетазона.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в безводном этаноле Р с концентрацией 3,0 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимум при длине волны около 328 нм; поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при этой длине волны около 0,58.
В. Растворяют при нагревании 10 мг испытуемого вещества в 1 мл раствора гидроксида натрия (5 моль/л) ТР, добавляют 0,25 мл раствора ацетата свинца (80 г/л) ИР и кипятят втечение 1 мин; образуется черный осадок.
ТИОАЦЕТАЗОН
365
Г. Около 10 мг испытуемого вещества дают характерную для первичных ароматических аминов реакцию, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 127).
Тяжелые металлы. Используют 1,0 г испытуемого вещества для приготовления испытательного раствора по методике 3, описанной в разделе «Испытание на тяжелые металлы» (т. 1, с. 136); содержание тяжелых металлов определяют методом А (т. 1, с. 137); не более 10 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 2.0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 150 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы этилацетат Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в смеси 9 объемов метанола Р и 1 объема воды, содержащих (Л) 2,0 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 4,0 мкг стандартного образца н-ацетамидобенз-алазина СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, опрыскивают равномерно азотной кислотой (—130 г/л) ИР и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Тиосемикарбазид. Растирают в тонкий порошок испытуемое вещество и к около 2 г его (точная навеска) добавляют количество воды, достаточное для получения 50 мл раствора. Оставляют не менее чем на 1 ч, периодически встряхивая. Фильтруют, удаляют первые несколько миллилитров фильтрата и переносят 25 мл фильтратам коническую колбу объемом 250 мл. Подкисляют серной кислотой (~100 г/л) ИР и титруют раствором сульфата церия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора о-фенантролин ИР. Титруют до конечного значения (синий цвет, который сохраняется в течение 1 мин). Требуется не более 0,8 мл раствора сульфата церия (0,1 моль/л) ТР (не более 1,0 мг/г).
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в 60 мл метанола Р при нагревании до 60 °C на водяной бане. Медленно добавляют 20 мл горячего раствора нитрата серебра в метаноле ИР, поддерживая температуру 60 °C, пока образовавшийся осадок не свернется и не осядет, оставив сверху прозрачный слой жидкости. Охлаждают и фильтруют через высушенный и взвешенный фильтр из спекшегося стекла и промывают осадок метанолом Р
366
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
до тех пор, пока промывная жидкость не будет свободна от серебра. Высушивают до постоянной массы при 105 °C, охлаждают и взвешивают. Каждый грамм осадка соответствует 460,6 мг C10H12N4OS.
TIABENDAZOLLIM
ТИАБЕНДАЗОЛ
Молекулярная формула. C10H7N3S.
Относительная молекулярная масса. 201,3.
Структурная формула.
Химическое наименование. 2-(4-тиазолил)бензимидазол; 2-(4-ти-азолил)-!//-бензимидазол; per. № CAS 148-79-8.
Описание. Белый или почти белый порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в 150 частях этанола ( — 750 г/л) ИР; мало растворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Противогельминтное средство.
Хранение. Тиабендазол следует хранить в хорошо укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тиабендазол содержит не менее 98,0 % и не более 101,0% C10H7N3S в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо только испытание А, либо испытания Б и В.
А.	Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфра
ТИАБЕНДАЗОЛ
367
красный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом тиабендазола СО, или спектру сравнения тиабендазола.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР с концентрацией 4,0 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм дает максимумы при длинах волн около 243 и 302 нм; поглощения в кюветах с толщиной слоя 1 см при этих максимумах составляют соответственно 0,23 и 0,49.
В.	Растворяют 5 мг испытуемого вещества в 5 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР, добавляют 3 мг 1,4-фенилендиамина дигидрохлорида Р и встряхивают до полного растворения. Добавляют 0,1 г порошка цинка Р, перемешивают, оставляют на 2 мин и добавляют 10 мл раствора железа (III) аммония сульфата (45 г/л) ИР; появляется ярко-синее или сине-фиолетовое окрашивание.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 50 объемов толуола Р, 20 объемов ледяной уксусной кислоты Р, 8 объемов ацетона Р и 2 объемов воды. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 2 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,15 мл испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,16 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1,с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 20,13 г C10H7N3S.
368
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
TRIHEXYPHENIDYLI HYDROCHLORIDUM
ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. C2oH3iNO-HCl.
Относительная молекулярная масса. 337,9.
Структурная формула.
Химическое наименование, а-циклогексил-а-фенил-1-пиперидин-пропйнола гидрохлорид; per. № CAS 52-49-3.
Синонимы. Бензогексола гидрохлорид; циклодол.
Описание. Белый или не совсем белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Мало растворим в воде; растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР, хлороформе Р и метаноле Р.
Категория. Антихолинергическое средство; противопаркинсони-ческое средство.
Хранение. Тригексифенидила гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тригексифенидила гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C20H31NO-HCI в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и В, либо испытания Б и В.
А.	Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1. с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом тригексифенидила гидрохлорида СО, или спектру сравнения тригексифенидила гидрохлорида.
ТУБОКУРАРИНА ХЛОРИД
369
Б. Растворяют 0,5 г испытуемого вещества в 5 мл теплого метанола Р и добавляют количество раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР, достаточное для того, чтобы сделать раствор щелочным (индикатором служит лакмусовая бумага Р); образуется белый осадок. Собирают осадок, промывают его небольшим количеством воды, рекристаллизуют из метанола Р и высушивают при пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) над силикагелем-осушителем Р в течение 2 ч; температура плавления около 115 °C (основание тригексифенидила).
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 0,05 г/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
pH раствора. Растворяют при нагревании 1,0 г испытуемого вещества в 100 мл свободной от диоксида углерода воды Р, затем охлаждают; pH этого раствора 5,0—6,0.
Пиперидилпропиофенон. Растворяют при нагревании 0,10 г испытуемого вещества в смеси 40 мл воды и 1 мл соляной кислоты (1 моль/г) ТР, охлаждают и добавляют количество воды, достаточное для получения 100 мл раствора. Измеряют поглощение раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 247 нм; не более 0,5.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 33,79 мг С20Нз1ЬЮ- НС1.
TUBOCURARINI CHLORIDUM
ТУБОКУРАРИНА ХЛОРИД
Молекулярная формула. C37H4iC1N2O6-HC1-5H2O.
Относительная молекулярная масса. 771,7.
Структурная формула.
24—286
370
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
СГ • HCI • 5Н2О
Химическое наименование. (+) -тубокурарина хлорид гидрохлорид, пентагидрат; 7',12'-дигидрокси-6,6'-диметокси-2,2',2'-триме-тилтубокурарания хлорид гидрохлорид пентагидрат; per. № CAS 6989-98-6 (пентагидрат).
Описание. Белый или желтовато-белый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим в 20 частях воды и 30 частях этанола (~750 г/л) ИР; практически нерастворим в ацетоне Р, хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Миорелаксант.
Хранение. Тубокурарина хлорид следует хранить в плотно укупоренной таре.
Дополнительная информация. Тубокурарина хлорид плавится с разложением при температуре около 270 °C.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Тубокурарина хлорид содержит не менее 98,0 и не более 102,0% ОзуН^СИ^Ое-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды и добавляют 1 мл нитрата ртути ИР; медленно появляется вишнево-красное окрашивание.
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 1 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора хлорида железа (III) (25 г/л) ИР; появляется зеленое окрашивание, которое при нагревании на водяной бане сменяется коричневым.
В.	Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД
371
Удельное оптическое вращение. Используют раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл, который перед испытанием был оставлен на 3 ч. и пересчитывают результат на высушенное вещество; |а]®°с=от +210 до +220°.
Вещества, растворимые в хлороформе. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества в 150 мл воды, добавляют 5 мл насыщенного раствора натрия гидрокарбоната Р и экстрагируют 3 порциями хлороформа Р, по 20 мл каждая. Промывают собранные вместе хлороформные экстракты 10 мл воды, фильтруют раствор хлороформа в химический стакан, промывают фильтр 2 порциями хлороформа Р, по 5 мл каждая, и добавляют промывную жидкость к фильтрату. Выпаривают собранные вместе фильтрат и промывную жидкость на водяной бане и высушивают остаток 1 ч при 105 °C; масса остатка не должна превышать 5 мг (2,0%). Добавляют к остатку 10 мл воды; остаток не растворяется. Затем добавляют 1 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР; остаток растворяется.
Сульфатная зола. Не более 2,5 мг/г.
Потери при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 100 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не менее 90 и не более 120 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл составляет 4,0—6,0.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл ледяной уксусной кислоты Р1, нагревая на водяной бане, затем охлаждают и добавляют 60 мл уксусного ангидрида Р и 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР. Титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151), определяя конечное значение потенциометрически. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 34,08 мг Сз/Н^СИМгОе-НС!.
VERAPAMILI HYDROCHLORIDUM
ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД
Молекулярная формула. СгуНзвИгО^НСТ Относительная молекулярная масса. 491,1. Структурная формула.
24
372
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
СН3О	0СН3
\___ CN СНз	__/
СН3О—Z \—С(СН2)зМСН2СН2—\—ОСН3	• HCI
СН(СН3)2
Химическое наименование. 5-[ (3,4-диметоксифенэтил) метилами-но]-2- (3,4-диметокоифенил) -2-.изопропилвалеронитрила гидрохлорид; а-[3-[ [2- (3,4-диметоксифенил)-этил] метил амино] пропил ] -3,4-щиметокси-а- (1 -метилэтил)бензолацетонитрила моно-гндрохлОрид; per. № CAS 152-11-4.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Растворим в 20 частях воды; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; легко растворим в хлороформе Р.
Категория. Антиангинальное средство.
Хранение. Верапамила гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Верапамила гидрохлорид содержит не менее 99,0 и не более 101,0% C27H38N2O4-НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В, Г и Д.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом верапамила гидрохлорида СО, или спектру сравнения верапамила гидрохлорида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в соляной кислоте (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 20 мкг/мл при наблюдении между 220 и 350 нм дает максимумы при длинах волн около 229 и 278 нм; поглощения в кюветах с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,63 и 0,24.
В. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 2,5 мл воды, добавляют 0,5 мл серной кислоты (~570 г/л) ИР и 0,2 мл раство
ВЕРАПАМИЛА ГИДРОХЛОРИД
373
ра перманганата калия (10 г/л) ИР; образуется фиолетовый осадок, который быстро растворяется с образованием очень бледного желтого раствора.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).
Д. Температура плавления около 143 °C.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р прозрачен и бесцветен.
Легко обугливаемые вещества. Растворяют 0,10 г испытуемого вещества в 5 мл серной кислоты ( — 1760 г/л) ИР. Через 5 мин раствор прозрачен и при сравнении методом, описанным в разделе «Окраска жидкостей» (т. 1, с. 57), окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор Жл2.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Потеря при высушивании. Высушивают до постоянной массы при 105 °C; потеря не более 5,0 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,05 г/мл составляет 4,5—6,5.
Посторонние примеси
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р5 (подходит и предварительно покрытая пластинка из коммерческих источников), а в качестве подвижной фазы смесь 85 объемов циклогексана Р и 15 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов в хлороформе Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 25 мкг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 50 мкг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть при комнатной температуре в течение 10 мин и проводят хроматографию во второй раз. Извлекают пластинку, нагревают ее 1 ч при ПО °C, дают ей остыть и опрыскивают ее раствором, приготовленным при растворении 5 г хлорида железа (III) Р и 2 г йода Р в 50 мл винной кислоты (200 г/л) ИР, нанеся 15— 20 мл реагента. Оценивают хроматограмму сразу же, не обращая внимание на пятна на линии нанесения. Не более 3 вторичных пятен могут быть более интенсивными, чем пятно, которое дает раствор Б, но они должны быть менее интенсивны, чем пятно, которое дает раствор В. Любые другие вторичные пятна на
374
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
хроматограмме раствора А должны быть менее интенсивными, чем пятно, которое дает раствор Б.
Б. Проводят испытание А еще раз, используя в качестве подвижной фазы смесь 70 объемов толуола Р, 20 объемов метанола Р, 5 объемов ацетона Р и 5 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Результат должен быть тот же, что и в испытании А.
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР, затем добавляют в качестве индикатора 0,15 мл раствора 1-нафтолбензеина в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 49,11 мг C27H38N2O4-HC1.
VINCRISTINI SULFAS
ВИНКРИСТИНА СУЛЬФАТ
Молекулярная формула. С46Н5бИ4О10-H2SO4.
Относительная молекулярная масса. 923,0.
Структурная формула.
Химическое наименование. Лейрокристина сульфат (1:1) (соль); 22-оксовинкалейкобластина сульфат (1:1) (соль); per. № CAS 2068-78-2.
ВИНКРИСТИНА СУЛЬФАТ
375
Описание. Белый или слегка желтый аморфный или кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Легко растворим в воде; мало растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР; практически нерастворим в эфире Р.
Категория. Цитотоксическое средство.
Хранение. Винкристина сульфат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре 2—10 °C.
Дополнительная информация. Винкристина сульфат гигроскопичен и очень токсичен. ВНИМАНИЕ: с винкристина сульфатом следует обращаться осторожно, избегая его попадания на кожу и вдыхания.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Винкристина сульфат содержит не менее 95,0 и не более 105,0% СмбНбб^Ою-H2SO4 в пересчете на высушенное вещество.
Подлинность
• Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр испытуемого вещества, высушенного при пониженном давлении при 40 °C в течение 16 ч, соответствует спектру, полученному со стандартным образцом винкристина сульфата СО, или спектру сравнения винкристина сульфата.
Б. Смотри текст, описанный ниже под заголовком «Посторонние примеси». Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности основному пятну, которое дает раствор В.
В. Примерно к 1 мг испытуемого вещества добавляют 0,2 мл раствора ванилина в соляной кислоте ИР и оставляют приблизительно на 1 мин; появляется оранжевое окрашивание (в отличие от винбластина сульфата).
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для сульфатов реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 132).
Потеря при высушивании. Высушивают при 40 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.) в течение 16 ч; потеря не более 120 мг/г.
376
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 1,0 г/мл составляет 3,5—4,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р2, а в качестве подвижной фазы смесь 40 объемов толуола Р, 20 объемов хлороформа Р и 3 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из 3 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 10 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 10 мг стандартного образца винкристина сульфата СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 10 мг испытуемого вещества (точная навеска) в количестве метанола Р, достаточном для получения 500 мл раствора. Измеряют поглощение этого раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 297 нм и рассчитывают содержание C46H56N4OK). •H2SO4, используя величину поглощаемости 17,7 (А|%м =177).
WARFARINUM NATRICUM
ВАРФАРИН НАТРИЙ
Молекулярная формула. Ci9Hi5NaO4; CigHisNaC^CgHs-HzO (хиклат).
Относительная молекулярная масса. 330,3; 408,4 (хиклат).
Структурная формула.
Химическое наименование. 3-(а-ацетонилбензил)-4-гидроксику-марина натриевая соль; 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-фепибутил)-2/7-1 -бензопиран-2-она натриевая соль; per. Ns CAS 129-06-6.
ВАРФЛРИН НАТРИИ
377
З-(а-ацетонилбензил) -4-гидроксикумарина натриевой соли соединение с 2-пропанола моногидратом; 4-гидрокси-3-(3-оксо-1-фе-нилбутил)-2Я-бензопиран-2-она натриевой соли 2-пропанол моногидрат.
Описание. Белый аморфный или кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Растворим менее чем в 1 части воды и в этаноле ( — 750 г/л) ИР; мало растворим в хлороформе Р и эфире Р.
Категория. Антикоагулянт.
Хранение. Варфарин натрий следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. На этикетке тары с варфарином натрия должно быть указано, является вещество аморфной или кристаллической, клатратной формой.
Дополнительная информация. Варфарин натрий меняет цвет на свету. Даже в темноте он постепенно разлагается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Варфарин натрий содержит не менее 98,0 и не более 102,0% C19H|5NaO4 в пересчете на безводное и свободное от 2-пропанола вещество.
Подлинность
А.	Растворяют 0,1 г испытуемого вещества в 25 мл воды, добавляют 0,1 мл соляной кислоты ( — 70 г/л) ИР, собирают осадок на фильтр (сохраняют фильтрат для испытания В), промывают водой и высушивают остаток при 105 °C. Температура плавления около 162 °C (варфарин). (Сохраняют остаток для испытания Б.)
Б. Проводят испытание с остатком, полученным в испытании А, как описано в разделе «Спектрофотометрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр поглощения соответствует спектру, полученному со стандартным образцом варфарина СО, или спектру сравнения варфарина.
В.	Фильтрат, полученный в испытании А, дает характерную для натрия реакцию А, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 131).
378
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Г. Растворяют 1 г испытуемого вещества в 10 мл воды, добавляют 5 мл азотной кислоты (~ 1000 г/л) ИР и фильтруют. К фильтрату добавляют 2 мл раствора бихромата калия (0,0167 моль/л) ТР и встряхивают в течение 5 мин; только клатрат дает светлый зеленовато-синий раствор.
Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 0,50 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воды Р не более интенсивна, чем у опалесценции стандартного раствора ИР2.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. 1, с. 155), используя около 0,4 г испытуемого вещества; содержание воды не более 45 мг/г.
pH раствора. pH раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 7,2—8,3.
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы — смесь 5 объемов циклогексана Р, 5 объемов хлороформа Р и 2 объемов ледяной уксусной кислоты Р. Наносят на пластинку отдельно по 20 мкл каждого из 2 растворов в ацетоне Р, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,020 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и сразу же оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
Поглощение раствора испытуемого вещества в щелочи. Растворяют 1,25 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл раствора гидроксида натрия (50 г/л) ИР, фильтруют через мембранный фильтр и в течение 15 мин измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 385 нм против контрольной кюветы, содержащей раствор гидроксида натрия (50 г/л) ИР; не более 0,3.
Содержание 2-пропанола. Растворяют около 0,8 г испытуемого вещества (точная навеска) в 25,0 мл воды. Добавляют 25,0 мл серной кислоты (0,125 моль/л) ТР, вращая сосуд, фильтруют и переносят 10 мл прозрачного фильтрата в колбу объемом 250 мл, содержащую 40 мл воды. Добавляют небольшое количество стеклянных гранул для обеспечения равномерного кипения, затем 30 мл раствора бихромата калия ИРЗ и соединяют колбу с холодильником с помощью соединительной трубки, рас
ЦИНКА ОКСИД
379
положенной под углом 75°. Перегоняют 60 мл, собирая дистиллят в 20 мл раствора гидроксида натрия ( — 80 г/л) ИР, находящиеся в одной колбе объемом 250 мл, погруженной в ледяную баню. Добавляют, вращая колбу, 20,0 мл раствора йода (0,1 моль/л) ТР, закрывают колбу притертой пробкой и оставляют на 30 мин. Добавляют 5 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР через трубку в колбу, промывают трубку и горло колбы водой, вращая для перемешивания, удаляют пробку и титруют избыток йода раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя 3 мл крахмала ИР перед окончанием титрования. Каждый миллилитр раствора йода (0,1 моль/л) ТР соответствует 1,001 мг 2-пропанола. Аморфная форма содержит не более 3 мг/г, а кристаллический клатрат содержит от 43 до 83 мг 2-пропанола на 1 г.
Количественное определение. Растворяют около 0,1 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве раствора гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР, достаточном для получения 100 мл, и разводят 10 мл до 1000 мл раствором гидроксида натрия (0,01 моль/л) ТР. Измеряют поглощение разведенного раствора в кювете с толщиной слоя 1 см при максимуме около 308 нм. Рассчитывают содержание C|9Hi5NaO4 в испытуемом веществе путем сравнения со стандартным образцом варфари-на СО, исследованным одновременно и аналогичным образом, считая, что каждый миллиграмм варфарина СО соответствует 1,071 мг C|gHi5NaO4. В правильно откалиброванном спектрофотометре поглощение раствора сравнения должно быть 0,47 ±0,03.
ZINCI OXYDUM
ЦИНКА ОКСИД
Молекулярная формула. ZnO.
Относительная молекулярная масса. 81,38.
Химическое наименование. Цинка оксид; per. № CAS 1314-13-2. Описание. Белый или слегка желтовато-белый очень тонкий аморфный порошок без зернистости; без запаха.
Растворимость. Практически нерастворим в воде и этаноле ( — 750 г/л) ИР; растворим в соляной кислоте ( — 70 г/л) ИР.
Категория. Легкое вяжущее средство, применяемое местно в качестве защитного средства.
380
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Хранение. Цинка оксид следует хранить в хорошо укупоренной таре.
Дополнительная информация. Цинка оксид постепенно поглощает диоксид углерода из воздуха.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Цинка оксид содержит не менее 99,0 и не более 100,5% ZnO в пересчете на свежепрокаленное вещество.
Подлинность
А. Интенсивно нагревают небольшое количество испытуемого вещества; появляется желтое окрашивание, которое исчезает при охлаждении.
Б. Растворяют 20 мг испытуемого вещества в 2,0 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, добавляют 0,15 мл раствора ферроцианида калия (45 г/л) ИР; образуется зеленовато-белый осадок.
Мышьяк. Используют раствор 1,6 г испытуемого вещества в 35 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и проводят определение, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 6 мкг/г.
Карбонаты и вещества, нерастворимые в кислоте. Смешивают 2,0 г испытуемого вещества с 10 мл воды, добавляют 30 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и нагревают на водяной бане, постоянно перемешивая; вспенивания не наблюдается, и полученный раствор прозрачен и бесцветен.
Железо. Растворяют 0,20 г испытуемого вещества в 5 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и 30 мл воды. Проводят испытание с раствором, как описано в разделе «Испытание на железо» (т. 1, с. 138); не более 200 мкг/г.
Свинец. Добавляют 2 г испытуемого вещества к 20 мл воды, хорошо перемешивают, добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты Р и нагревают на водяной бане до получения раствора. Затем добавляют 0,25 мл раствора хромата калия (100 г/л) ИР; не образуется мутности или осадка.
Потеря при прокаливании. Прокаливают 1,0 г испытуемого вещества при 500 °C до постоянной массы; потеря не более 10 мг/г.
Щелочность. Смешивают 1 г испытуемого вещества с 10 мл горячей воды, добавляют 0,1 мл раствора фенолфталеина в эта
ЦИНКА ОКСИД	381
ноле ИР и фильтруют; если фильтрат красного цвета, требуется не более 0,3 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР для изменения цвета раствора.
Количественное определение. Растворяют около 0,15 г испытуемого вещества (точная навеска) в 10 мл уксусной кислоты (~ 120 г/л) ИР и проводят титрование, как описано для цинка в разделе «Комплексонометрическое титрование» (т. 1, с. 145). Каждый миллилитр раствора динатрия эдетата (0,05 моль/л) ТР соответствует 4,069 мг ZnO.
СПИСОК РЕАКТИВОВ, ИСПЫТАТЕЛЬНЫХ И ТИТРОВАННЫХ РАСТВОРОВ
СПИСОК РЕАКТИВОВ, ИСПЫТАТЕЛЬНЫХ И ТИТРОВАННЫХ РАСТВОРОВ
Обратите внимание на объяснение используемых сокращений, данное перед «Списком реактивов, испытательных и титрованных растворов» в томе 2.
Азатиоприн СО. Международный химический стандартный образец.
Акация Р. Высушенный клейкий экссудат из стеблей и ветвей Acacia Senegal (L.) Willd. или других видов акации африканского происхождения.
Описание. Округлые или овальные капли диаметром 1—Зсм; желтовато-белые или бледно-янтарные; без запаха.
Растворимость. Очень медленно растворяется в двух частях воды, остается лишь небольшое количество нерастворимых растительных частиц; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р.
Зола. Не более 50 мг/г.
Зола нерастворимая в кислоте. Не более 5,0 мг/г.
Нерастворимые вещества. Смешивают 5 г растертого в порошок испытуемого материала с 100 мл воды и 10 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и осторожно кипятят в течение 15 мин, часто перемешивая. Фильтруют горячий раствор через фильтр из спекшегося стекла, промывают остаток горячей водой и высушивают до постоянной массы на 105 °C; не более 5 мг/г.
Таннин. Растворяют 1 г испытуемого материала в 10 мл воды и добавляют 0,1 мл раствора хлорида железа (25 г/л) ИР; не появляется синевато-черное окрашивание и не образуется черноватый осадок.
Акации раствор (5 г/л) ИР. Раствор в воде, содержащий около 5 г акации Р в 1 л.
Амилорида гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
4-Аминоантипирин Р. C11H13N3O. 4-Амино-2,3-диметил-1-фенил-З-пиразолин-5-он; ампирон; аминопиразолон.
Описание. Бледно-желтые кристаллы или порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; очень мало растворим в эфире Р. Температура плавления. Около 108 °C.
4-Аминоантипирина раствор ИР1.
Методика приготовления. Растворяют 0,125 г 4-аминоанти-
25—286
386
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
пирина Р в 25 мл метанола Р, содержащих 0,25 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР.
4-Аминоантипирина раствор ИР2
Методика приготовления. Растворяют около 0,1 г 4-аминоантипирина Р в 30 мл воды и добавляют смесь 10 мл раствора карбоната натрия (200 г/л) ИР и 2 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР; разводят количеством воды, достаточным для получения 100 мл.
Примечание. 4-аминоантипирина раствор ИР2 должен быть свежеприготовленным.
2-Амино-5-нитротиазол Р. C3H3N3O2S.
Описание. Зеленовато-желтый или оранжево-желтый пушистый порошок.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; растворим в разведенных минеральных кислотах; мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р; практически нерастворим в хлороформе Р.
Температура плавления. Около 198 °C (плавится с разложением).
4-Аминофенол Р. CeH7NO.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. Температура плавления. Около 184 °C (плавится с разложением).
-Аммиак (~50 г/л) ИР. Аммиак (~260 г/л) ИР, разведенный водой до содержания NH3 около 50 г в 1 л (приблизительно 3 моль/л); d~ 0,977.
Аммиачный буферный раствор ИР2.
Методика приготовления. Растворяют 67,5 г хлорида аммония Р в 650 мл аммиака (~260 г/л) ИР и разводят водой до 1000 мл.
Аммиачно-ацетатный буферный раствор pH 4,62 ИР.
Методика приготовления. Доводят pH раствора ацетата аммония (100 г/л) ИР до 4,62, используя уксусную кислоту (~60 г/л) ИР.
Аммония ацетата раствор (100 г/л) ИР. Раствор аммония ацетата Р, содержащий 100 г C2H7NO2 в 1 л.
Аммония ацетата раствор (40 г/л) ИР. Раствор аммония ацетата Р, содержащий около 38,5 г C2H7NO2 в 1 л (приблизительно 0,5 моль/л).
Примечание: Аммония ацетата раствор (40 г/л) ИР должен быть свежеприготовленным.
Аммония ацетата раствор (2 г/л) ИР. Раствор аммония ацетата Р, содержащий около 2 г C2H7NO2 в 1 л.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
387
Примечание: Аммония ацетата раствор (2 г/л) ИР должен быть свежеприготовленным.
Аммония ванадат Р. NH4VO3.
Описание. Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок.
Растворимость. Мало растворим в воде; растворим в аммиаке (-100 г/л) ИР.
Аммония меркуритиоцианата раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 30 г аммония тиоцианата Р и 27 г ртути хлорида Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Аммония молибдата раствор в серной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,5 г аммония молибдата Р в количестве серной кислоты (—1760 г/л) ИР, достаточном для получения 10 мл раствора.
Аммония молибдата и ванадата раствор ИР.
Методика приготовления. Встряхивают 4 г растертого в тонкий порошок аммония молибдата Р и 0,1 г растертого в тонкий порошок аммония ванадата Р с 70 мл воды. Добавляют 20 мл азотной кислоты (—1000 г/л) ИР и разводят до 10 мл водой.
Аммония персульфат Р. (NH4)2S2O8 (SRIP, 1963, р. 37).
Аммония персульфата раствор в фосфатном буфере ИР.
Методика приготовления. Растворяют 10 г аммония персульфата Р в количестве фосфатного буфера, pH 7,4, ИР, достаточном для получения 100 мл раствора.
Аммония рейнекат Р. NH4[Cr(NH3)2(SCN)4],H2O (SRIP, 1963, р. 39).
Аммония рейнеката раствор (10 г/л) ИР. Раствор аммония рейнеката Р, содержащий около 10 г NH4[Cr(NH3)2(SCN)4] в 1 л.
Аммония сульфамата раствор (50 г/л) ИР. Раствор аммония сульфамата Р, содержащий 50 г NH4OSO2NH2 в 1 л.
Аммония сульфида раствор ИР.
Методика приготовления. Готовят насыщенный раствор сульфида водорода Р в аммиаке (—100 г/л) ИР. К 25 мл этого раствора добавляют 50 мл аммиака (—100 г/л) ИР.
Аммония тиоцианата и кобальта (II) нитрата раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 20 г аммония тиоцианата Р и 5 г кобальта (И) нитрата Р в 100 мл воды. Добавляют количество хлорида натрия Р, достаточное до насыщения раствора.
26—286
388
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Амодиахина гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Амфотерицин В СО. Международный химический стандартный образец (содержащий объявленное количество тетраенов).
Антрон Р. СиНюО.
Описание. Бледно-желтый кристаллический порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; мало растворим в этаноле (—750 г/л) ИР и серной кислоте (-100 г/л) ИР.
Растворимость в тетрахлориде углерода Р. Добавляют 0,5 г вещества в 10 мл тетрахлорида углерода Р; образуется прозрачный нефлуоресцирующий раствор.
Температурный интервал плавления. 154—156 °C.
Антрона раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 35 мг антрона Р в 100 мл серной кислоты ( — 1760 г/л) ИР.
n-Ацетамидобензалазин СО. Международный химический стандартный образец.
Ацетатный буферный раствор pH 4,5 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 10,9 г натрия ацетата Р в 100 мл воды, добавляют 8 мл ледяной уксусной кислоты Р, перемешивают и разводят водой до 1000 мл.
Ацетатный буферный раствор pH 4,7 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 8,4 г ацетата натрия Р в 100 мл воды, добавляют 3.35 мл ледяной уксусной кислоты Р, перемешивают и разводят до 1000 мл водой.
Ацетатный буферный раствор pH 5,0 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 13,6 г ацетата натрия в 100 мл воды, добавляют 6 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивают и разводят водой до 1000 мл.
Ацетатный буферный раствор pH 5,5 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 54,4 г ацетата натрия в 50 мл воды, при необходимости нагревая до 35 °C. После охлаждения медленно добавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты Р. Встряхивают и разводят водой до 1000 мл.
Бацитрацин цинк СО. Международный химический стандартный образец.
Беклометазона дипропионат СО. Международный химический стандартный образец.
Бензиловый спирт Р. CyHgO.
Описание. Бесцветная жидкость; почти без запаха.
Смешиваемость. Смешивается с 25 частями воды; смешивается с этанолом (—750 г/л) ИР, хлороформом Р и эфиром Р.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
389
Температура кипения. Около 204 °C.
Плотность. р20 — около 1,05 кг/л.
Бетаметазона валерат СО. Международный химический стандартный образец.
Бипериден СО. Международный химический стандартный образец.
Биперидена гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Бумага, пропитанная ацетатом свинца Р.
Методика приготовления. Погружают белую фильтровальную бумагу в смесь 10 объемов раствора ацетата свинца (80 г/л) ИР и 1 объема уксусной кислоты (—60 г/л) ИР. Дают высохнуть и разрезают на полоски размером 15X40 мм. Хранение. Бумагу, пропитанную ацетатом свинца Р, следует хранить в хорошо укупоренной таре.
2-Бутанол Р. C4HI0O (SRIP, 1963, р. 53).
Бутилацетат Р. С6Н12О2.
Описание. Бесцветная прозрачная воспламеняющаяся жидкость с характерным запахом.
Смешиваемость. Мало смешивается с водой; смешивается с этанолом (—750 г/л) ИР.
Плотность. р20 = около 0,88 кг/л.
Бутилированный гидрокситолуол Р. 2,6-ди-терт-бутил-4-метил-фенол, Ci5H24O.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; легко растворим в этаноле (—750 г/л) ИР; очень легко растворим в в эфире Р.
Температура плавления. Около 70 °C.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вальпроевая кислота СО. Международный химический стандартный образец.
Ванадия пентоксид Р. V2O5.
Описание. Желто-коричневый или ржаво-коричневый порошок.
Растворимость. Мало растворим в воде; растворим в концентрированных кислотах и щелочах; практически нерастворим в этаноле (—750 г/л) ИР.
Ванадия раствор в серной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,20 г ванадия пентоксида Р в 4 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР и осторожно разводят водой до 100 мл.
26'
390
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Ванилина раствор в соляной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,1 г ванилина Р в количестве соляной кислоты (~250 г/л) ИР,достаточном для получения 100 мл раствора.
Примечание. Ванилина раствор в соляной кислоте ИР должен быть свежеприготовленным.
Варфарин СО. Международный химический стандартный образец.
Верапамила гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Винкристина сульфат СО. Международный химический стандартный образец.
Винной кислоты раствор (200 г/л) ИР. Раствор винной кислоты Р, содержащий около 200 г С4Н6О6 в 1 л.
Гал ламина триэтийодид СО. Международный химический стандартный образец.
Гексаметилдисилазан Р. C6HI9NSi2.
Описание. Бесцветная прозрачная жидкость с характерным запахом.
Плотность. р20 = около 0,77 кг/л.
Гентамицина сульфат СО. Международный химический стандартный образец.
Гептан Р. С7Н16 (SRIP, 1963, р. 94).
Гидразина сульфат Р. (NH4)2-H2SO4.
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в около 40 частях воды; практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Мышьяк. Используют раствор 10 г испытуемого вещества в 35 мл кипящей воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); не более 1 мкг/г.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Гидрокортизона натрия сукцинат СО. Международный химический стандартный образец.
Гидроксиламина гидрохлорида раствор (200 г/л) ИР. Раствор гидроксиламина гидрохлорида Р, содержащий около 200 г NH2OH-HC1 в 1 л.
(—)- 3 -(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-гидразин-2-метилаланин СО. Международный химический стандартный образец.
Гидрохинон Р. С6Н4(ОН)2.
Описание. Бесцветные или почти бесцветные кристаллы или кристаллический порошок.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
391
Растворимость. Растворим в воде, этаноле (—750 г/л) ИР и эфире Р.
Температура плавления. Около 173 °C.
Примечание. При воздействии воздуха и света гидрохинон Р темнеет.
Глибенкламид СО. Международный химический стандартный образец.
Глюкоза безводная Р. С6Н12Об- Безводную глюкозу применяют, как описано в статье в т. 2, с. 146.
Дексаметазона натрия фосфат СО. Международный химический стандартный образец.
Декстрометорфана гидробромид СО. Международный химический стандартный образец.
Диатомовая подложка Р.
Описание. Белые гранулы кремнезема, состоящие главным образом из скелетов диатомовых водорослей. Материал подвергают термощелочной обработке для перевода окрашенных оксидов металлов в бесцветную форму. Коммерческий материал продается в различных формах, таких как промытая кислотой или щелочью и силанизированная.
Диклоксациллин натрий СО. Международный химический стандартный образец.
Дилоксанида фуроат СО. Международный химический стандартный образец.
4-Диметиламинобензальдегида раствор ИР5.
Методика приготовления. Растворяют без нагревания 2 г 4-диметиламинобензальдегида Р в смеси 45 мл воды и 55 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР.
4-Диметиламинобензальдегида раствор ИР6.
Методика приготовления. Растворяют 0,2 г 4-диметиламинобензальдегида Р в 20 мл этанола (—750 г/л) ИР и добавляют 0,5 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР. Встряхивают раствор с древесным углем Р и фильтруют. Окраска этого раствора должна быть менее интенсивной, чем у раствора йода (0,0001 моль/л) ТР.
Примечание: 4-диметиламинобензальдегид ИР6 должен быть свежеприготовленным.
Д\А7-Диметиланилин Р. CsHnN.
Описание. Бесцветная жидкость, темнеющая при хранении. Смешиваемость. Практически не смешивается с водой, смешивается с этанолом (—750 г/л) ИР, хлороформом Р и эфиром Р.
Температура кипения. Около 193 °C,
392
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Плотность. р2о=О,96 кг/л.
Диметилацетамид Р. C4H9NO.
Описание. Бесцветная жидкость.
Температура кипения. Около 165 °C.
Плотность. р2о = 0,94 кг/л.
Диметилсульфоксид Р. C2H6OS.
Описание. Бесцветная жидкость без запаха или с легким, но неприятным запахом.
Плотность. р2о= 1,10 кг/л.
Динатрия гидрофосфата раствор (100 г/л) ИР. Раствор динатрия гидрофосфата Р, содержащий около 100 г Na2HPO4 в 1 л.
Динатрия гидрофосфата раствор (28,4 г/л) ИР. Раствор безводного натрия гидрофосфата Р, содержащий 28,4 г Na2HPO4 в 1 л.
Динатрия эдетата раствор (20 г/л) ИР. Раствор динатрия эдетата Р, содержащий около 20 г CioHi4N2Na208 в 1 л.
Динатрия эдетата раствор (10 г/л) ИР. Раствор динатрия эдетата Р, содержащий около 10 г CioHi4N2Na20£ в 1 л.
Динатрия эдетата раствор (0,01 моль/л) ТР. Динатрия эдетат Р, растворенный водой до содержания 3,342 г Ci0HI4N2Na2O8 в 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для динатрия эдетата (0,05 моль/л) ТР в т. 1, с. 199.
2,4-Динитрохлорбензол Р. С6Н4С1ЫгО4 (SRIP, 1963, р. 80).
Дитизона раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,10 г дитизона Р в количестве этанола (~750 г/л) ИР, достаточном для получения 100 мл раствора.
Дитизона стандартный раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 10 мг дитизона Р в 1000 мл хлороформа Р.
Хранение. Хранят раствор в сосуде из стекла, не содержащего свинца, с притертой пробкой, предохраняющем от действия света, при температуре не выше 4 °C.
Дифениламина раствор в серной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 1,0 г дифениламина Р в 100 мл серной кислоты (~17б0 г/л) ИР.
Хранение. Дифениламина раствор в серной кислоте ИР должен быть бесцветным и его следует защищать от действия света.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
393
1,5-Дифенилкарбазид Р. C13H14N4O.
Описание. Белый кристаллический порошок, который на воздухе постепенно становится розовым.
Температура плавления. Около 174 °C.
Дифенилкарбазида раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,2 г 1,5-дифенилкарбазида Р в смеси 10 мл ледяной уксусной кислоты Р и 90 мл этанола (—710 r/л) ИР.
Тест на хроматы. Разводят 0,5 мл раствора калия дихромата (0,0167 моль/л) ТР водой до 1000 мл. Разводят 5 мл этого раствора до 50 мл водой, добавляют 0,2 мл соляной кислоты (2 моль/л) ТР и 0,5 мл дифенилкарбазида ИР; появляется красновато-фиолетовое окрашивание.
Дифеноксилата гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Дихлорфлуоресцеин ИР. C20Hi0Cl2O5.
Описание. Светло-оранжевый кристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Дихлорфлуоресцеина раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,2 г дихлорфлуоресцеина Р в 100 мл метанола Р.
Диэтиламиноэтилцеллюлоза Р. Сорт, подходящий для хроматографии на колонках.
Диэтилфталат Р. C^HuCU
Плотность. Р20 = около 1,117 кг/л.
Показатель преломления. Пв20= 1,500—1,505.
Доксорубицина гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Допамина гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Дубильная кислота Р. С7бН52О4б (SRIP, 1963, с. 205).
Дубильной кислоты раствор (50 г/л) ИР. Раствор дубильной кислоты Р, содержащий около 50 г С76Н52О46 в 1 л.
Железа (Ш) аммония сульфата раствор (0,1 моль/л) ТР. Железа (III) аммония сульфат Р, растворенный в смеси серной кислоты ( — 1760 г/л) ИР и воды до содержания 48,22 г FeNH4(SO4)2- 12Н2О в 1000 мл.
Методика приготовления. Растворяют 50 г железа (III) аммония сульфата Р в смеси 300 мл воды и 6 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР. Разводят количеством воды, достаточным для получения 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентра-
394
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
цию 0,1 моль/л раствора следующим образом: помещают 25 мл раствора в колбу с притертой пробкой и добавляют 3 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР и 2 г калия йодида Р. Оставляют раствор на 10 мин и титруют высвобожденный йод раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР. Проводят контрольное определение и при необходимости вносят поправки.
Хранение. Этот раствор хранят в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Железа салицилата раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,5 г железа (III) аммония сульфата Р в 250 мл воды, содержащей 10 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР, и разводят количеством воды, достаточным для получения 500 мл раствора. К 100 мл этого раствора добавляют 50 мл раствора салицилата натрия (11,5 г/л) ИР, 20 мл уксусной кислоты (~6О г/л) ИР и 80 мл раствора ацетата натрия (150 г/л) ИР и разводят водой до 500 мл.
Хранение. Хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Примечание. Железа салицилат должен быть свежеприготовленным.
Железа (Ш) хлорида раствор (65 г/л) ИР. Раствор железа (III) хлорида Р, содержащий около 65 г FeCl3 в 1 л.
Железа (Ш) хлорида раствор (50 г/л) ИР. Раствор железа (III) хлорида Р, содержащий около 50 г FeCl3 в 1 л.
Железа (Ш) хлорида и калия феррицианида раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 2 г железа (III) хлорида Р и 0,10 г калия феррицианида Р в количестве воды, достаточном для получения 20 мл раствора.
Примечание. Железа (III) хлорида и калия феррицианида раствор ИР должен быть свежеприготовленным.
Железа (Ш) хлорида, феррицианида и арсенита раствор ИР.
Методика приготовления. Готовят 3 отдельных раствора: (1) Растворяют 2,7 г железа (III) хлорида Р в 100 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР.
(2) Растворяют 3,5 г калия феррицианида Р в 100 мл воды. Этот раствор должен быть свежеприготовленным.
(3) Растворяют 3,8 г мышьяка триоксида Р в 25 мл горячего раствора гидроксида натрия (~80 г/л) ИР. Дают остыть, добавляют 50 мл серной кислоты ('—100 г/л) ИР и разводят водой до 100 мл.
Непосредственно перед употреблением смешивают 5 объемов раствора (1), 5 объемов раствора (2) и 1 объем раствора (3).
Иминодибензил Р. 10,11-дигидро-5Д-дибенз[Ь,/]азепин; Ci4HI3N.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
395
Описание. Бледно-желтый кристаллический порошок. Температура плавления. Около 106 °C.
Индикаторная бумага для определения pH Р. Бумага, пропитанная подходящей смесью цветных индикаторов так, что изменения окраски позволяют оценить pH раствора с подходящей точностью (обычно до pH 1) по крайней мере в интервале pH от 1 до 10.
Изопропиламин Р. C3H9N.
Описание. Бесцветная летучая жидкость с запахом аммиака. Точка кипения. Около 33 °C.
Плотность. р2о=около 0,69 кг/л.
Йода раствор в хлороформе ИР.
Методика приготовления. Растворяют 5,0 г йода Р в количестве хлороформа Р, достаточном для получения 100 мл раствора.
Йода раствор (0,05 моль/л) ТР. Йод Р и калия йодид Р, растворенные в воде до содержания 12,69 г I и 18,0 г KI з 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора, методом, описанным для раствора йода (0,1 моль/л) ТР (т. 1, с. 203).
Йода раствор (0,005 моль/л) ТР. Йод Р и калия йодид Р, растворенные в воде до содержания 1,269 г I и 1,80 г KI в 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для раствора йода (0,1 моль/л) ТР (т. 1, с. 203).
Йода раствор (0,0001 моль/л) ТР. Йод Р и калия йодид Р, растворенные в воде до содержания 25,38 мг I и 0,36 мг KI в 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для раствора йода (0,1 моль/л) ТР (т. 1, с. 203).
Калия антимонат Р. KSbO3 (SRIP, 1963, р. 145).
Калия антимоната раствор ИР.
Методика приготовления. Кипятят 2 г калия антимоната Р с 95 мл воды до его растворения. Быстро охлаждают и добавляют 50 мл раствора гидроксида калия (1 моль/л) ТР и 5 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР. Оставляют на 24 ч и разводят количеством воды, достаточным для получения 150 мл раствора.
Чувствительность к натрию. К Ю мл раствора добавляют 1 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР; в течение 15 мин образуется белый кристаллический осадок.
396
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Примечание. Калия антимоната раствор ИР должен быть свежеприготовленным.
Калия бихромата раствор ИР2.
Методика приготовления. Растворяют 1 г калия бихромата Р в 60 мл воды и осторожно добавляют 7,5 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР.
Калия бихромата раствор ИРЗ.
Методика приготовления. Растворяют 0,5 г калия бихромата Р в количестве серной кислоты (—100 г/л) ИР, достаточном для получения 100 мл раствора.
Калия бромата раствор (0,00833 моль/л) ТР. Калия бромат Р, растворенный в воде до содержания 1,392 г КВгО3 в 1000 мл раствора.
Калия дигидрофосфата раствор (100 г/л) ИР. Раствор калия дигидрофосфата Р, содержащий около 100 г КНзРО.^ в 1 л.
Калия дигидрофосфата раствор (27,2 г/л) ИР. Раствор калия дигидрофосфата Р, содержащий 27,2 г КН2РО4 в 1 л (0,2 моль/л).
Калия дигидрофосфата раствор (13,6 г/л) ИР. Раствор калия дигидрофосфата Р, содержащий 13,6 г КН2РО4 в 1 т (0,1 моль/л).
Калия йодата раствор (3,6 мг/л) ИР. Свежеприготовленны! раствор калия йодата Р, содержащий 3,6 мг КЮз в 1 л.
Калия йодида раствор (100 г/л) ИР. Раствор калия йодида Р, содержащий около 100 г KI на 1 л.
Калия йодплатината раствор ИР2.
Методика приготовления. Растворяют 0,25 г хлорида платины Р в 2,5 мл воды, добавляют 45 мл раствора йодида калия (100 г/л) ИР и разводят количеством ацетона Р, достаточным для получения 100 мл раствора.
Калия карбонат Р. КгСОз- IV2H2O.
Описание. Мелкие зернистые кристаллы.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (—750 г/л) ИР.
Калия карбонат безводный Р. К2СО3.
Описание. Гранулы или зернистый порошок; гигроскопичен Растворимость. Растворим в 1 части воды; практически нерастворим в этаноле (—750 г/л) ИР.
Калия перманганата раствор (25 г/л) ИР. Раствор калия перманганата Р, содержащий около 25 г КМпО4 в 1 л.
Калия тиоцианата раствор (200 г/л) ИР. Раствор калия тиоцианата Р, содержащий 200 г KCNS в 1 л.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
397
Калия хлорида раствор (100 г/л) ИР. Раствор калия хлорида Р, содержащий около 100 г КС1 в 1 л.
Калия цианида раствор для испытания на свинец РЬ ИР.
Методика приготовления. Растворяют 10 г калия цианида Р в 90 мл воды, добавляют 2 мл раствора перекиси водорода (~60 г/л) ИР, оставляют на 24 ч, разводят водой до 100 мл и фильтруют.
Кальциевый стандарт (100 мкг/мл Са) этаноловый ИР.
Методика приготовления. Разводят 100,0 мл раствора А, описанного под заголовком «Кальциевый стандарт (10 мкг/мл Са) ИР», количеством этанола (~750 г/л) ИР, достаточным для получения 1000 мл раствора.
Кальциевый стандарт (10 мкг/мл Са) ИР.
Методика приготовления. Растворяют 2,50 г высушенного кальция карбоната Р2 в 15 мл уксусной кислоты (~300 г/л) ИР и разводят водой до 1000 мл (раствор А). Разводят 10,0 мл этого раствора водой до 1000 мл.
Кальция сульфат Р. CaSO4-2H2O (SRIP, 1963, р. 62).
Кальция сульфат полугидрат Р. Гипс, CaSO4-’/2Н2О.
Описание. Белый порошок, который при смешивании с 0,5 части воды быстро затвердевает с образованием твердой пористой массы.
Кальция сульфата раствор ИР.
Методика приготовления. Встряхивают 5 г кальция сульфата полугидрата Р в течение 1 ч с 1000 мл воды и фильтруют.
Кальция фолинат СО. Международный химический стандартный образец.
Карбамазепин СО. Международный химический стандартны?! образец.
Карбидопа СО. Международный химический стандартный образец.
Карбоксиметилцеллюлоза Р. Подходящей чистоты для хроматографии на колонках.
Кломифена цитрат СО. Международный химический стандартный образец.
Кломифена цитрата Z-изомер СО. Международный химический стандартный образец.
Клофамизин СО. Международный химический стандартный образец.
Кобальта (II) нитрат Р. Со(МОз)2-6Н2О.
Описание. Мелкие красные кристаллы.
Растворимость. Очень легко растворим в воде.
398
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Кобальта (II) нитрата раствор (100 г/л) ИР. Раствор кобальта (II) нитрата Р, содержащий Co(NO3)2 около 100 г/л.
Кобальта (II) нитрата раствора (10 г/л) ИР.
Методика приготовления. Растворяют около 1.6 г кобальта (II) нитрата Р в количестве воды, достаточном для получения 100 мл.
Кобальта (II) хлорид Р. Кобальта двухвалентного хлорид; СоС12-6Н2О (SRIP, 1963, р. 70).
Настоящий текст заменяет текст, опубликованный в т. 1, с. 208.
Кобальта (II) хлорида раствор (30 г/л) ИР. Раствор кобальта (II) хлорида Р, содержащий СоС12 около 30 г/л.
Кобальта (II) хлорида раствор (5 г/л) ИР. Раствор кобальта (II) хлорида Р, содержащий СоС12 около 5 г/л.
Кобальта (II) хлорида раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 6,5 г кобальта (II) хлорида Р в количестве смеси 2,5 мл соляной кислоты (—250 г/л) ИР и 97,5 мл воды, достаточном для получения 100 мл раствора.
Настоящий текст заменяет текст, опубликованный в т. 2, с. 328.
Колхицин СО. Международный химический стандартный образец.
Крезоловый красный Р. C21Hi8O5S.
Описание. Красно-коричневый порошок.
Растворимость. Мало растворим в воде; растворим в этаноле (—750 г/л) ИР и в разведенных растворах щелочных гидроксидов.
Крезолового красного раствор в этаноле ИР.
Методика приготовления. Нагревают 0,05 г крезолового красного Р с 2,65 мл раствора гидроксида натрия (0,05 моль/л) ТР и 5 мл этанола (—710 г/л) ИР; после растворения добавляют количество этанола (—150 г/л) ИР, достаточное для получения 250 мл раствора.
Ксантгидрол Р. С1зНюО2 (SRIP, 1963, р. 210).
Ксантгидрола раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 20 мг ксантгидрола Р в смеси 1 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР и 99 мл уксусной кислоты (—300 г/л) ИР.
Культуральная среда Кс8.
Методика приготовления. Растворяют 10 г высушенного пептона Р, 10 г мясного экстракта Р, 10 г глицерина Р, 3,0 г натрия хлорида Р и 17 г агара Р в количестве воды, доста
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
399
точном для получения 1000 мл. Доводят pH до 6,9—7,1 раствором гидроксида натрия (0,05 моль/л) ТР и стерилизуют в автоклаве при 121 °C 18—20 мин.
Культуральная среда Кс9.
Методика приготовления. Растворяют 10 г высушенного пептона Р, 10 г мясного экстракта Р, 10 г глицерина Р и 3,0 г натрия хлорида Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора. Доводят pH до 6,9—7,1 раствором гидроксида натрия (0,05 моль/л) ТР и стерилизуют в автоклаве при 121 °C 18—20 мин.
Культуральная среда КсЮ.
Методика приготовления. Растворяют 1 г водорастворимого экстракта дрожжей Р, 5 г аммония нитрата Р, 5 г натрия дигидрофосфата Р, 5 г безводной глюкозы Р и 14 г агара Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Культуральная среда Kell.
Методика приготовления. Растворяют 10 г высушенного пептона Р, 6 г мясного экстракта Р и 15 г агара Р в (количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора. При необходимости доводят pH раствором гидроксида натрия (1 моль/л) ТР так, чтобы конечное значение pH стерилизованной среды было 7,8. При необходимости, чтобы получить прозрачный раствор, фильтруют его, разливают раствор в подходящие сосуды и стерилизуют в автоклаве при 121 °C в течение 18—20 мин.
Левоноргестрел СО. Международный химический стандартный образец.
Левотироксин натрий СО. Международный химический стандартный образец.
Лиотиронин СО. Международный химический стандартный образец.
Лития карбонат Р. Li2CO3.
Описание. Белый зернистый порошок без запаха.
Растворимость. Умеренно растворим в воде; очень мало растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Лития карбоната и тринитрофенола раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,25 г лития карбоната Р и 0,5 г тринитрофенола Р в количестве воды, достаточном для получения 100 мл раствора.
Лития хлорид Р. LiCl.
Описание. Белые расплывающиеся кристаллы или гранулы. Растворимость. Легко растворим в воде; растворим в ацетоне Р, этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р.
400
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Хранение. Хранят в плотно укупоренной таре.
Лития хлорида раствор (10 г/л) ИР. Раствор лития хлорида Р, содержащий около 10 г LiCl в 1 л.
Лоперамида гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Магния ацетат Р. C4H6MgO4  4Н2О.
Описание. Бесцветные расплывающиеся кристаллы.
Растворимость. Легко растворим в воде и этаноле (-750 г/л) ИР.
Магния раствор (0,1 мг/мл Mg) ИР.
Методика приготовления. Растворяют 1,014 г магния сульфата Р в воде, добавляют 5 мл серной кислоты (—100 г/л) ИР и разводят водой до 1000 мл.
Магния стандарт (10 мкг/мл Mg) ИР.
Методика приготовления. Разводят 10 мл раствора магния 0,1 мг/мл) ИР количеством воды, достаточным для получения 100 мл раствора.
Магния сульфата раствор в серной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 25 г магния сульфата Р в количестве серной кислоты (—100 г/л) ИР, достаточном для получения 100 мл раствора.
Магния хлорид Р. MgCl2-6H2O (SRIP, 1963, р. НО).
Магния хлорида раствор (0,1 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Растворяют 20,5 г магния хлорида Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию 0,1 моль/л раствора, проводя комплексонометрическое титрование на магний (т. 1, с. 148) с использованием 25 мл раствора магния хлорида. Каждый миллилитр раствора динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР соответствует 20,33 мг MgCl2-6H2O.
Макрогол-1000 Р.
Описание. Белая воскоподобная масса.
Вязкость. При 100 °C около 17,3 мм-2с-1.
Макрогола n-изооктилфениловый эфир Р. С34Н62Оц, п-терт-ок-тилфенокси полиэтоксиэтанол. Используют подходящий сорт для «Испытания антибиотиков на стерильность».
Мебендазол СО. Международный химический стандартный образец.
Меди (II) ацетата раствор (45 г/л) ИР. Раствор меди (I!) ацетата Р, содержащий С4Н6СиО4-Н2О около 50 г/л.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
401
Меди стандарт (10 мкг/мл Си) ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,393 г меди (II) сульфата Р в количестве воды, достаточном для получения 100 мл, и разводят 10,0 мл этого раствора до 1000 мл.
Меди стандарт ИР1.
Методика приготовления. Растворяют 1,965 г меди (II) сульфата Р (точная навеска) в количестве соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Меди стандарт ИР2.
Методика приготовления. Помещают 3,0 мл меди стандарта ИР1 в колбу объемом 1000 мл и разводят соляной кислотой (0,1 моль/л) ТР до 1000 мл. Этот раствор содержит 1,5 мкг Си в 1 мл.
Меди (II) сульфата раствор (1 г/л) ИР. Раствор меди (II) сульфата Р, содержащий 1 г CuSO4 в 1 л.
Меди (II) хлорид Р. СиС12-2Н2О.
Описание. Синевато-зеленые расплывающиеся кристаллы. Растворимость. Легко растворим в воде; растворим в этаноле (—750 г/л) ИР; мало растворим в эфире Р.
Меди (II) хлорида раствор в аммиаке ИР.
Методика приготовления. Растворяют 22,5 г меди (II) хлорида Р в 200 мл воды и добавляют 100 мл аммиака (-260 г/л) ИР.
Менадион Р. 2-Метил-1,4-нафтохинон, СцН8О2.
Описание. Ярко-желтые кристаллы.
Температура плавления. Около 106 °C.
Метоклопрамида гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Метотрексат СО. Международный химический стандартный образец.
Миконазола нитрат СО. Международный химический стандартный образец.
Молибдена триоксид Р. МоОз (SRIP, 1963, р. 120).
Моноэтаноламин Р. C2H7NO.
Описание. Прозрачная бесцветная или слегка желтая вязкая жидкость с запахом аммиака.
Смешиваемость. Смешивается с водой, метанолом Р и ацетоном Р.
Температура кипения. Около 170 °C.
Плотность. р2о=1,О1 кг/л.
Показатель преломления. nD20 = 1,453—1,455.
402
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Налоксона гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Натрия ализаринсульфоната раствор (10 г/л) ИР. Раствор натрия ализаринсульфоната Р, содержащий около 10 г Ci4H7NaO7S в 1 л.
Натрия ацетата раствор в ледяной уксусной кислоте (0,1 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Растворяют 5,3 г безводного натрия карбоната Р малыми порциями в 100 мл ледяной уксусной кислоты Р1, хорошо перемешивая после каждого добавления, и добавляют достаточное количество ледяной уксусной кислоты Р1 для получения 1000 мл раствора.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора следующим образом: титруют раствор против 15,0 мл хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР, используя 2— 3 капли раствора кристаллического фиолетового в уксусной кислоте ИР. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 8,203 мг C2H3NaO2.
Натрия гидроксида раствор (50 г/л) ИР. Раствор натрия гидроксида Р, содержащий около 50 г NaOH в 1 л.
Натрия дигидрофосфата раствор (275 г/л) ИР. Раствор натрия дигидрофосфата Р, содержащий около 275 г NaH2PO4 в 1 л.
Натрия гидроксида раствор в этаноле ИР.
Методика приготовления. Растворяют 50 г натрия гидроксида Р в количестве этанола (~750 г/л) ИР, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Натрия кромогликат СО. Международный химический стандартный образец.
Натрия нитрита раствор (35 г/л) ИР. Раствор натрия нитрита Р, содержащий около 35 г NaNO2 в 1 л (приблизительно 0,5 моль/л).
Натрия нитропруссида раствор (8,5 г/л) ИР. Раствор натрия нитропруссида Р, содержащий около 8,5 г Na2Fe(NO) (CN)5 в 1 л.
Натрия нитропруссида раствор щелочной ИР.
Методика приготовления. Растворяют 1 г натрия нитропруссида Р и 1 г натрия карбоната Р в количестве воды, достаточном для получения 100 мл раствора.
Натрия пероксид Р. Na2O2 (SRIP, 1963, р. 191).
Натрия салицилат Р. C7H5NaO3. Натрия салицилат применяют, как описано в статье в т. 2, с. 212.
Натрия салицилата раствор (11,5 г/л) ИР. Раствор натрия салицилата Р, содержащий около 11,5 г C7H5NaOs в 1 л.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
403
Натрия сульфит Р. Na2SO3-7H2O (SRIP, 1963, р. 196).
Натрия формиат Р. CHNaO2.
Описание. Белые расплывающиеся гранулы или кристаллический порошок; легкий запах муравьиной кислоты.
Температура плавления. Около 253 °C.
Натрия хлорида раствор (400 г/л) ИР. Насыщенный раствор натрия хлорида Р, содержащий около 400 г NaCl в 1 л.
Натрия хлорида раствор (10 г/л) ИР. Раствор натрия хлорида Р, содержащий около 10 г NaCl в 1 л.
Неамин СО. Международный химический стандартный образец.
Нейтральный красный Р. С. 1. 50040; С. 1. Основной красный; Ci5H17C1N4 (SRIP, 1963, р. 124).
Нейтрального красного раствор в этаноле ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,1 г нейтрального красного Р в количестве этанола (~375 г/л) ИР, достаточном для получения 100 мл раствора.
Неомицина В сульфат СО. Международный химический стандартный образец.
Неостигмина метилсульфат СО. Международный химический стандартный образец.
Ниридазол СО. Международный химический стандартный образец.
Ниридазол-хлорэтилкарбоксамид СО. Международный химический стандартный образец.
Нистатин СО. Международный химический стандартный образец.
Нитрометан Р. CH3NO2.
Описание. Бесцветная маслянистая жидкость.
Смешиваемость. Смешивается с водой, этанолом (~750 г/л) ИР, эфиром Р и диметилформамидом Р.
Плотность. р20 = около 1,13 кг/л.
Показатель преломления. nD22 = около 1,380.
Температура кипения. Около 101 °C.
Нитрофурантоин СО. Международный химический стандартный образец.
Нифуртимокс СО. Международный химический стандартный образец.
Нороксиморфона гидрохлорид СО. (—)-4,5а-эпокси-3,14-дигидр-оксиморфинан-6-она гидрохлорид. Международный химический стандартный образец.
404
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Носкапин СО. Международный химический стандартный образец.
Оксамнихин СО. Международный химический стандартный об- 7 разец.	j
Окситетрациклина дигидрат СО. Международный химический стандартный образец.	i
Октановая кислота Р. Каприловая кислота, СвН^Ог-
Описание. Бесцветная маслянистая жидкость.
Температура кипения. Около 237 °C.
Плотность. р2о = около 0,92 кг/л.
Орацетовый синий В Р. Растворитель синий 19; смесь 1-метил-амино-4-анилиноантрахинона (C21H16N2O2) и 1-амино-4-ани- « линоантрахинина (C2oH14N202).	J
f
Орацетового синего В раствор в уксусной кислоте ИР.	(
Методика приготовления. Растворяют 0,5 г орацетового синего В Р в количестве ледяной уксусной килоты Р1, достаточном для получения 100 мл раствора.	।
Парамомицина сульфат СО. Международный химический стандартный образец.
Параформальдегид Р. (СН2О)„.
Описание. Белый кристаллический порошок с характерным запахом формальдегида.
Растворимость. Медленно растворяется в холодной воде, легко растворим в горячей воде (выделяется формальдегид); практически нерастворим в этаноле (~750 г/л) ИР и эфире Р.
Растворимость в аммиаке. Растворяют 1 г вещества в 10 мл аммиака (—100 г/л) ИР; образуется практически прозрачный и бесцветный раствор.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Кислотность или щелочность. Встряхивают 1 г вещества с 20 мл воды в течение 1 мин и фильтруют; при определении по лакмусовой бумаге Р фильтрат должен быть нейтральным.
Парацетамол, не содержащий 4-аминофенола, Р. Парацетамол, описанный в статье на с. 269, или парацетамол, рекристаллизованный из воды, отвечающий следующему требованию: Растворяют 5 г высушенного материала в смеси равных объемов метанола Р и воды и разводят до 100 мл той же смесью растворителей. Добавляют 1,0 мл щелочного натрия нитропруссида ИР, перемешивают и оставляют на 30 мин; не !,i должно появиться синего или зеленого окрашивания.	(
I
1
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
405
1-Пентансульфоновой кислоты натриевая соль Р. C5HnNaO3-•Н2О.
Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворима в воде.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1 г вещества в 25 мл воды прозрачен и бесцветен.
Вода. Проводят определение методом Карла Фишера; не более 20 мг/г.
1-Пентансульфоновой кислоты раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,960 г 1-пентансульфоновой кислоты натриевой соли Р в 1000 мл деаэрированной уксусной кислоты (5,0 г/л) ИР и доводят pH до 4.3 аммиаком (~260 г/л) ИР. Фильтруют и деаэрируют перед использованием.
Пиперидин Р. C5H11N.
Описание. Бесцветная или желтоватая жидкость с характерным запахом.
Смешиваемость. Смешивается с водой и этанолом (~750г/л) ИР.
Плотность. P20 = около 0,86 кг/л.
Показатель преломления. nD20 = около 1,454.
Температура кипения. Около 106 °C.
Температура затвердевания. Между 12 и 15 °C.
Пиразинамид СО. Международный химический стандартный образец.
Пирантела эмбонат СО. Международный химический стандартный образец.
Пириметамин СО. Международный химический стандартный образец.
Празиквантель СО. Международный химический стандартный образец.
Преднизолона ацетат СО. Международный химический стандартный образец.
Преднизолона натрия фосфат СО. Международный химический стандартный образец.
Пробенецид СО. Международный химический стандартный образец.
Прокарбазина гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Протионамид СО. Международный химический стандартный образец.
27—286
406
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Рифампицин хинон СО. Международный химический стандартный образец.
Рифампицин СО. Международный химический стандартный образец.
Ртути нитрата раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 40 г желтой окиси ртути Р в смеси 32 мл азотной кислоты (—1000 г/л) ИР и 15 мл воды.
Хранение. Хранят в таре, предохраняющей от действия света.
Ртути нитрата раствор (0,02 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Точно навешивают около 6,85 г ртути нитрата Р, растворяют в смеси 10 мл азотной кислоты 130 г/л) ИР и 500 мл воды и разводят водой до 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора (0,02 моль/л) методом, описанным для ртути нитрата (0,01 моль/л) ТР (т. 1, с. 228)
Ртути раствор в азотной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 3 мл ртути Р в 27 мл холодной дымящей азотной кислоты Р и разводят раствор равным объемом воды.
Хранение. Раствор следует хранить, предохраняя от действия света не более 2 мес.
Ртути хлорида раствор в этаноле ИР.
Методика приготовления. Растворяют 2 г ртути хлорида Р в количестве этанола (—375 г/л) ИР, достаточном для получения 100 мл раствора.
Салбутамол СО. Международный химический стандартный образец.
Салбутамола сульфат СО. Международный химический стандартный образец.
Салицилальдегид Р. С7Н6О2.
Описание. Прозрачная бесцветная маслянистая жидкость; запах горький, похожий на запах миндаля.
Растворимость. Мало растворим в воде; растворим в этаноле (—750 г/л) ИР и эфире Р.
Относительная плотность. d420 = l,17.
Салицилальдегида раствор ИР.
Методика приготовления. Смешивают 2 г салицилальдегида Р с 100 мл метанола Р и добавляют 0,1 мл соляной кислоты (-420 г/л) ИР.
Свинца нитрата раствор (100 г/л) ИР. Раствор свинца нитрата Р, содержащий 100 г Pb(NO3)2 в 1 л.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
407
Свинца (IV) оксид Р. PbO2 (SRIP, 1963, р. 105).
Серебра нитрата раствор (100 г/л) ИР. Раствор серебра нитрата Р, содержащий 100 г AgNO3 в 1 л.
Серебра нитрата раствор (0,01 моль/л) ТР. Серебра нитрат Р, растворенный в воде до содержания 1,699 г AgNO3 в 1000 мл раствора.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для серебра нитрата (0,1 моль/л) ТР (т. 1, с. 230).
Серебра нитрата раствор в метаноле ИР.
Методика приготовления. Готовят насыщенный раствор серебра нитрата Р в метаноле Р.
Серная кислота (0,125 моль/л) ТР. Серная кислота (~1760г/л) ИР, разведенная водой до содержания 12,52 г H2SO4 в 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию методом, описанным для серной кислоты (0,5 моль/л) ТР (т. 1, с. 230).
Серной кислоты раствор в метаноле ИР.
Методика приготовления. Отдельно охлаждают 10 мл серной кислоты (-—1760 г/л) ИР и 90 мл метанола Р. Осторожно добавляют кислоту к метанолу, сохраняя раствор как можно более холодным, и аккуратно перемешивают.
Силикагель Р6. Силикагель 60 (UV254).
Описание. Белый гомогенный порошок.
Средний размер пор. 6 нм.
Состав. Силикагель (средний размер частиц 15 мкм), содержащий флуоресцентный индикатор с оптимальной интенсивностью при 254 нм (около 15 г/кг).
Сквалан Р. 2,6,10,15,19,23-гексаметилтетракозан; С30Нб2. Описание. Бесцветная маслянистая жидкость.
Растворимость. Легко растворим в эфире Р и хлороформе Р; мало растворим в ацетоне Р и этаноле (~750 г/л) ИР. Относительная плотность d2o20 = 0,811—0,813.
Показатель преломления. nD20= 1,451—1,453.
Соляная кислота (~330 г/л) ИР. Раствор соляной кислоты (~420 г/л) ИР в воде, содержащий приблизительно 330 г НС1 в 1 л. cf-—1,15 (около 9 моль/л).
Соляная кислота (0,05 моль/л) ТР. Соляная кислота (~250г/л) ИР, разведенная водой до содержания 1,824 г НС1 в 1000 мл. Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для соляной кислоты (1 моль/л) ТР (т. 1, с. 232).
27'
408
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Соляная кислота (0,005 моль/л) ТР. Соляная кислота (~250 г/л) ИР, разведенная водой до содержания 0,1824 г НС1 в 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для соляной кислоты (1 моль/л) ТР (т. 1, с. 232).
Соляная кислота (0,0001 моль/л) ТР. Соляная кислота (~250 г/л) ИР, разведенная водой до содержания 3,647 мг НС1 в 1000 мл.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для соляной кислоты (1 моль/л) ТР (т. 1, с. 232).
Соляной кислоты раствор в метаноле (0,01 моль/л) ТР. Соляная кислота (~250 г/л) ИР, разведенная метанолом Р до содержания 0,3647 г НС1 в 1000 мл метанола Р.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора методом, описанным для соляной кислоты (1 моль/л) ТР ((т. 1, с. 232).
Спектиномицина гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Спиронолактон СО. Международный химический стандартный образец.
Судан красный Р. 1-(4-фенилазофенилазо)-2-нафтол; Судан III; Растворитель красный 23; С. 1. 26100; C22H16N4O.
Описание. Красновато-коричневый порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в хлороформе Р.
Судана красного раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,5 г Судана красного G Р в 100 мл ледяной уксусной кислоты Р1.
Сульфадимидин СО. Международный химический стандартный образец.
Сульфадоксин СО. Международный химический стандартный образец.
Сульфаминовой кислоты раствор (5 г/л) ИР. Раствор сульфаминовой кислоты Р, содержащий около 5 г H3NO3S в 1 л.
Сульфаниловой кислоты диазотированный раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют при нагревании 0,2 г сульфаниловой кислоты Р в 20 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР, охлаждают на льду, добавляют по капле, постоянно перемешивая, 2,5 мл раствора нитрата натрия (35 г/л) ИР, оставляют на льду на 10 мин и затем добавляют 1 мл раствора сульфаминовой кислоты (50 г/л) ИР.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
409
Сульфасалазин СО. Международный химический стандартный образец.
Сульфацетамид СО. Международный химический стандартный образец.
Тестостерона энантат СО. Международный химический стандартный образец.
Тетрабутиламмония гидроксида раствор в метаноле ИР.
Методика приготовления. Разводят достаточный объем тетрабутиламмония гидроксида ИР метанолом Р до получения раствора, содержащего 0,25 г C16H37NO в 1 мл.
Тетрабутиламмония гидроксида раствор ИР. CigH^NO. Раствор в воде, содержащий около 400 г C16H37NO в 1 л (~ 1,5 моль/л).
Тетрагидрофуран Р. С4НеО.
Описание. Бесцветная жидкость с характерным едким запахом.
Точка кипения. Около 66 °C.
Плотность. р2о = 0,884—0.886 кг/л.
Хранение. Хранят в мелкой хорошо заполненной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. На этикетке должны быть указаны название и концентрация любого подходящего консерванта (не более 0,1 °/о).
Тиабендазол СО. Международный химический стандартный образец.
Тиоацетазон СО. Международный химический стандартный образец.
Титана трихлорида раствор Р. Раствор титана трихлорида, содержащий около 15% TiCl3 (SRIP, 1963, р. 208).
Плотность. р20=1,2 кг/л.
Титана трихлорида раствор (0,1 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Разводят 100 мл раствора титана трихлорида Р 200 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и добавляют количество не содержащей диоксида углерода воды Р, достаточное для получения 1000 мл раствора.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию непосредственно перед использованием. Раствор титруют 25 мл раствора железа (III) аммония сульфата (0,1 моль/л) ТР, подкисленного серной кислотой (~100 г/л) ИР, в атмосфере диоксида углерода Р, добавляя раствор тиоцианата аммония (75 г/л) ИР непосредственно перед конечным значением индикатора. Каждый миллилитр раствора железа (1П) аммония сульфата (0,1 моль/л) ТР соответствует 15,43 мг TiCl3.
410
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Титановый желтый Р. CgsHtgNgNagOe (SRIP, 1963, р. 208).
Титанового желтого раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,05 титанового желтого Р в количестве воды, достаточном для получения 100 мл раствора.
Тригексифенидила гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Трикетогидриндена раствор в бутаноле ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,1 г трнкетогндрин-дена гидрата Р в количестве 1-бутанола Р (предварительно насыщенного водой), достаточном для получения 100 мл раствора.
Трикетогидриндена гидрата раствор (1 г/л) ИР. Раствор трикетогидриндена гидрата Р, содержащий около 1 г С9Н4О3 в 1 л.
Трикетогидриндена раствор в метаноле ИР.
Методика приготовления. Растворяют 1,0 г трикетогидриндена гидрата Р в количестве метанола Р, достаточном для получения 100 мл раствора.
Примечание. Трикетогидриндена раствор в метаноле ИР должен быть свежеприготовленным.
Трикетогидриндена раствор в пиридине и ацетоне ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,25 г трикетогидриндена гидрата Р в 100 мл смеси равных объемов пиридина Р и ацетона Р.
Трикетогидриндена раствор в пиридине и бутаноле ИР.
Методика приготовления. Растворяют 1 г трикетогидриндена гидрата Р в 1 мл пиридина Р и разводят количеством 1-бутанола Р, достаточным для получения 100 мл раствора. Примечание. Раствор должен быть свежеприготовленным
Трикетогидриндена и олова хлорида раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 4 г трикетогидриндена гидрата Р в 100 мл этиленгликоля монометилового эфира Р. Осторожно встряхивают с 1 г катионообменной смолы (300—840 мкм) и фильтруют (раствор А). Растворяют 0,16г олова хлорида Р в 100 мл ацетатного буфера pH 5,5 ИР (раствор Б). Смешивают равные объемы двух растворов непосредственно перед употреблением.
2,2,4-Триметилпентан Р. изо-октан; С8Н18 (SRIP, 1963, р. 129).
Трифенилсурьма Р. C18Ht5Sb.
Температура плавления. Около 55 °C.
Тринатрия ортофосфат Р. Na3PO4-12НгО.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
411
Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде; практически нерастворим в этаноле (—750 г/л) ИР и дисульфиде углерода Р.
Тринатрия ортофосфата раствор (2 г/л) ИР. Раствор тринатрия ортофосфата Р, содержащий около 2 г Na3PO4 в 1 л.
Уксусная кислота (— 120 г/л) ИР. Уксусная кислота ( — 300 г/л) ИР, разведенная водой до содержания 120 г С2Н4О2 в 1 л (приблизительно 2 моль/л); d~ 1,016.
Уксусная кислота ( — 90 г/л). Уксусная кислота ( — 300 г/л) ИР, разведенная водой до содержания около 90 г С2Н4О2 в 1л (—1,5 моль/л).
Уксусная кислота (5,0 г/л) ИР. Уксусная кислота ( — 300 г/л) ИР, разведенная водой до содержания около 5,0 г С2Н4О2 в 1 л; d—1,0007.
Уридин Р. l-p-D-рибофуранозилурацил; C9H12N2O6. Растворимость. Растворим в воде.
Температура плавления. Около 165 °C.
Хранение. Хранят в прохладном месте.
1,4-Фенилендиамина дигидрохлорид Р. СбН8^-2НС1.
Описание. Белый или бледный желтовато-коричневый кристаллический порошок, который становится розовым на воздухе.
Растворимость. Легко растворим в воде; мало растворим в этаноле (—750 г/л) ИР и эфире Р.
Хранение. Хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Фенилгидразина раствор в соляной кислоте ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,75 г фенилгидразина гидрохлорида Р в 50 мл воды и встряхивают с 2 г древесного угля Р. Фильтруют, добавляют 25 мл соляной кислоты (—420 г/л) ИР и количество воды, достаточное для получения 200 мл раствора.
Фенилгидразина гидрохлорида раствор (10 г/л) ИР. Раствор фенилгидразина гидрохлорида Р, содержащий 10 г C6H8N2-HC1 в 1000 мл.
Фенил/метилполисилоксан Р. Смесь 5 г фенплполисилоксана и 95 г метилполисилоксана на 100 г, подходящая для газовой хроматографии.
Феррицианида стандарт (50 мкг/мл) ИР.
Методика приготовления. Готовят раствор калия феррицианида Р в воде, содержащий 7,8 г Кз'Ре(СЫ)б в 100 мл. Разводят 1,0 мл этого раствора до 1000 мл водой.
412
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Примечание. Феррицианида стандарт (50 мкг/мл) ИР должен быть свежеприготовленным.
Ферроцианида стандарт (100 мкг/мл) ИР.
Методика приготовления. Готовят раствор калия ферроцианида Р в воде, содержащий 2,0 г К4ре(СМ)б-ЗН2О в 100 мл. Разводят 1,0 мл этого раствора до 100,0 мл водой.
Примечание. Ферроцианида стандарт (100 мкг/мл) ИР должен быть свежеприготовленным.
Флудрокортизона ацетат СО. Международный химический стандартный образец.
Флуцитозин СО. Международный химический стандартный образец.
З-Формилрифамицин SV СО. Международный химический стандартный образец.
Фосфатный буферный раствор pH 7,4 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата Р в 250 мл воды и добавляют 393,4 мл раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР.
Фосфатный буферный раствор pH 7,6 ИР.
Методика приготовления. Помещают 1.36 г калия дпгидро-фосфата Р в мерную колбу объемом 200 мл, растворяют в воде, добавляют 42,4 мл раствора гидроксида натрия (0,2 моль/л) ТР и разводят до объема колбы водой.
Фосфатный буферный раствор pH 8,0 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 8,95 г безводного динатрия гидрофосфата Р и 0,50 г калия дигидрофосфата Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Фосфатный буферный раствор стерильный pH 7,8 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата Р в воде, дабавляют 45,2 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР и количество воды, достаточное для получения 1000 мл раствора. При необходимости доводят pH до 7,8 фосфорной кислотой 1440 г/л) ИР или раствором гидроксида калия (~110 г/л) ИР и затем стерилизуют раствор в течение 20 мин в автоклаве при 120 °C.
Фосфатный буферный раствор стерильный pH 10,5 ИР1.
Методика приготовления. Растворяют 35,0 г дикалия гидрофосфата Р в воде, добавляют 20 мл раствора гидроксида натрия (1 моль/л) ТР и количество воды, достаточное для получения 1000 мл раствора. При необходимости доводят pH до 10,5 фосфорной кислотой (~1440 г/л) ИР или раствором гидроксида калия (~110 г/л) ИР и затем стерилизуют в течение 20 мин в автоклаве при 120 °C.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
413
Фосфатно-цитратный буферный раствор pH 6,0 ИР.
Методика приготовления. Растворяют 4,52 г динатрия гидрофосфата Р в 60 мл воды, добавляют 35 мл раствора лимонной кислоты (20 г/л) ИР и при необходимости доводят pH раствора до 6,0.
Фосфата стандарт (5 мкг/мл) ИР.
Методика приготовления. Растворяют 0,716 г калия дигидрофосфата Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора. Непосредственно перед использованием разводят 1 мл этого раствора до 100 мл водой.
Фосфовольфрамовая кислота ИР.
Методика приготовления. Растворяют 25 г натрия вольфрамата Р в 175 мл воды и добавляют 18,75 мл фосфорной кислоты (—1440 г/л) ИР. Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, фильтруют и добавляют количество воды, достаточное для получения 250 мл раствора.
Хранение. Хранят в таре, предохраняющей от действия света, при температуре 2—8 °C.
Фосфорная кислота ( — 105 г/л) ИР.
Методика приготовления. Перемешивают около 115 г фосфорной кислоты (-—1440 г/л) I4P с 885 г воды.
Фторурацил СО. Международный химический стандартный образец.
Фуксин обесцвеченный ИР.
Методика приготовления. Растворяют 1 г основного фуксина Р в 600 мл воды и охлаждают в ледяной бане; добавляют 20 г натрия сульфита Р, растворенного в 100 мл воды; охлаждают в ледяной бане и медленно добавляют, постоянно перемешивая, 10 мл соляной кислоты (—250 г/л) ИР; разводят водой до 1000 мл. Если полученный раствор мутный, его следует профильтровать, а если он окрашен в коричневый цвет, его необходимо встряхну'гь с достаточным количеством древесного угля Р (0,2—0,3 г) для его обесцвечивания и сразу же профильтровать. Иногда для удаления небольшого остаточного розового окрашивания бывает необходимо добавить 2—3 мл соляной кислоты (—250 г/л) ИР и затем встряхнуть. Перед использованием раствор оставляют на ночь. Обесцвеченный фуксин ИР следует защищать от действия света.
Хлорамфеникола пальмитат СО. Международный химический стандартный образец.
Хлоранилин Р. 4-Хлоранилин, CeHeCIN.
Описание. Белые или слегка окрашенные кристаллы. Температура плавления. Около 70 °C.
414
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
4-Хлорацетанилид Р. CgHgClNO.
Описание. Бесцветные игольчатые кристаллы либо белый или бледно-желтый кристаллический порошок.
Растворимость. Практически нерастворим в воде; растворим в этаноле ( — 750 г/л) ИР и эфире Р.
Температура плавления. Около 180 °C.
Хлорная кислота (0,02 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Разводят 20 мл хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР количеством ледяной уксусной кислоты Р1, достаточным для получения 100 мл раствора.
Вода и метод стандартизации. Непосредственно перед использованием определяют содержание воды и устанавливают точную концентрацию раствора методами, описанными для хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР в т. 1, с. 240.
Хлорной кислоты раствор в диоксане (0,1 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Смешивают 8,5 мл хлорной кислоты (—1170 г/л) ИР с достаточным количеством диоксана Р, который был специально очищен адсорбцией, для получения 1000 мл раствора.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию раствора титрованием 0,7 г калия гидрофталата Р (точная навеска), который предварительно был высушен в течение 2 ч при 120 °C. Применяют метод А, описанный в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты раствора в диоксане (0,1 моль/л) ТР соответствует 20,42 мг С8Н5КО4-
Церия сульфата раствор (0,1 моль/л) ТР.
Методика приготовления. Растворяют церия сульфат Р в количестве, соответствующим 33,23 г Ce(SO4), в смеси 28 мл серной кислоты (—1760 г/л) ИР и 500 мл воды, разводят до 1000 мл и перемешивают. Оставляют раствор на 48 ч и фильтруют через фильтр из спекшегося стекла.
Метод стандартизации. Устанавливают точную концентрацию 0,1 моль/л раствора следующим образом: точно отмеряют около 25 мл. помещают в колбу с притертой пробкой, разводят 80 мл воды, добавляют 10 мл фосфорной кислоты (—105 г/л) ИР и 2,5 г калия йодида Р и оставляют раствор на 15 мин. Добавляют 1 г натрия карбоната Р и титруют раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал LIP.
Цефаэлина гидрохлорид Р. C28H38N2()4-2HC1  7Н2О.
Описание. Белый кристаллический порошок.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор вещества с концентрацией 20 мг/мл: [a]D20 °с=+25°.
РЕАКТИВЫ, РАСТВОРЫ
415
Циметидин СО. Международный химический стандартный образец.
Цинка бис(дибензилдитиокарбамат) Р. Zn(C5H10NS2)2. Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Растворим в хлороформе Р. Температурный интервал плавления. 178—180 °C.
Цинка бис (дибензилдитиокарбамата) раствор ИР.
Методика приготовления. Растворяют 10,0 мг цинка бис (дибензилдитиокарбамата) Р в количестве углерода тетрахлорида Р, достаточном для получения 100 мл раствора.
Цинхонин СО. C19H22N2O (SRIP, 1963, р. 69).
Цитарабин СО. Международный химический стандартный образец.
Щавелевая кислота Р. С2Н2О4 2Н2О (SRIP, 1963, р. 131).
Щавелевая кислота (0,05 г/л) ИР. Раствор щавелевой кислоты Р, содержащий 0,05 г С2Н2О4 в 1000 мл.
Методика приготовления. Растворяют 0,07 г щавелевой кислоты Р в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл раствора.
Эметина гидрохлорид СО. Международный химический стандартный образец.
Эозин Y Р. Натрия тетрабромфлуоресцеин; С2оНбВг4Ы205. Описание. Красные или коричневатые куски или порошок. Растворимость. Легко растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.
Эозина раствор Y (5 г/л) ИР. Раствор эозина Y Р, содержащий около 5 г СгоНбВыЙагОб в 1 л.
Эргокальциферол СО. Международный химический стандартный образец.
Эргостерол Р. Провитамин D2; эргоста-5,7,22-триен-3-ол; С28Н44О.
Содержит не менее 95,0% С28Н44О.
Описание. Белые или почти белые иглы или кристаллический порошок.
Температура плавления. Около 163 °C.
Удельное оптическое вращение. Используют раствор вещества в хлороформе Р с концентрацией 20 мг/мл; [а]в20°с = =—133°.
Эритромицин СО. Международный химический стандартный образец.
Эритромицина стеарат СО. Международный химический стандартный образец.
416	МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Эритромицина этилсукцинат СО. Международный химический стандартный образец.
Этиленгликоля монометиловый эфир Р. 2-Метоксиэтанол;
СзНеОг.
Описание. Бесцветная жидкость.
Температура кипения. Около 125 °C.
Плотность рго = около 0,96 кг/л.
Этионамид СО. Международный химический стандартный образец.
ДОПОЛНЕНИЯ и ИСПРАВЛЕНИЯ К ТОМАМ 1 И 2
ДОПОЛНЕНИЯ и ИСПРАВЛЕНИЯ К ТОМАМ 1 И 2
ТОМ I. ОБЩИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА
Страница 97
Заменяют последнее предложение в первом абзаце следующим: Дают подвижной фазе подняться, обычно на 10—15 см, извлекают пластинку, отмечают положение фронта растворителя и высушивают, как указано в статье.
Страница 102
Высокоэффективная жидкостная хроматография1
Заменяют текст следующим расширенным вариантом:
Этот недавно введенный метод хроматографии вновь выдвинул на передний край хроматографию на колонках — самую старую форму аналитического искусства. Основное достижение, благодаря которому стало возможным применение нового метода, — это технология получения частиц, устойчивых к высокому давлению и имеющих одинаковый диаметр менее 50 мкм. Более ранние типы частиц обычно имеют твердый центр, например из стекла, и тонкий пористый наружный слой, например из кремнезема; благодаря небольшому размеру и большой площади поверхности этих частиц обеспечивалась высокая эффективность адсорбционной хроматографии. Если частицы покрыты подходящей неподвижной фазой, высокоэффективную жидкостную хроматографию можно использовать как метод распределения.
Позднее были созданы кремнеземовые гранулы с одинаковым диаметром около 5 мкм (или 3 мкм); они полностью пористые и могут иметь площадь поверхности до 300 м2/г. Благодаря этому они обеспечивают более эффективное разделение, чем частицы размером 30—50 мкм. Для приготовления колонок большие частицы можно укладывать сухими, но частицы диаметром 5 мкм в основном упаковывают в виде геля.
1 Название было изменено в соответствии с современными тенденциями в терминологии аналитической химии.
420
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
Для обеспечения стабильных параметров колонки неподвижную фазу часто связывают химически с носителем (обычно с помощью простой или сложной эфирной связи). Простая эфирная связь обеспечивает более устойчивый продукт, чем сложно-эфирная связь, которая может гидролизоваться полярными растворителями; например, в покрытых октадецилсиланом гранулах углеводородная цепь связана простой эфирной связью со стеклянными гранулами, покрытыми тонким слоем кремнезема, и это обеспечивает весьма эффективную систему с обращенной фазой, которая исключительно стабильна в работе. Для целей хроматографии этими частицами заполняют колонки с узким внутренним диаметром (обычно 2—4 мм); совершенно ясно, что такой мелкий материал, упакованный в длинные колонки, будет создавать значительное сопротивление потоку подвижной фазы, в силу чего и необходимо применять высокое давление. Типичная длина колонок составляет 20—30 см, при количественном анализе обычно используют скорость элюции около 1—3 мл/мин и давление до 28 000 кПа.
Кроме адсорбционного и распределительного способов, рассмотренных выше, принцип метода высокого давления применим и к ионообменной хроматографии при условии наличия подходящих смол в виде достаточных мелких, устойчивых к давлению частиц.
Естественно, что такое высокое давление требует и специального оборудования. К основным частям прибора относятся подходящий насос для подачи на колонку подвижной фазы из закрытого резервуара с растворителем, устройства для нанесения испытуемого вещества на колонку (обычно это инжекторный клапан, предназначенный для работы при высоком давлении), сама колонка (часто определение проводят при комнатной температуре, но иногда колонку держат при более высоким температурах), соответствующая детекторная система и усилитель, связанный с подходящим регистрирующим устройством, таким как ленточный самописец, позволяющий строить график зависимости сигналов от времени, или электронный интегратор.
В качестве детекторов наиболее часто применяют устройства, основанные на ультрафиолетовой спектрофотометрии, на измерении показателя преломления или интенсивности флуоресценции. Для фармацевтических целей наиболее подходит ультрафиолетовый спектрофотометр вследствие его высокой чувствительности (нижний предел обнаружения составляет 1—2 нг для материала, имеющего хорошие светопоглощающие свойства) и стабильности (в частности, он отличается низкой чувствительностью к контролируемым изменениям в составе растворителя и неравномерности потока); естественно, что такой детектор не может быть использован, если элюируется материал, не имеющий заметного поглощения в ультрафиолетовой
ДОПОЛНЕНИЯ К т. 1 И 2
421
области. Рефрактометр реагирует на разницу в показателе преломления чистой подвижной фазы и подвижной фазы, содержащей элюируемый материал; этот метод применяют более широко, чем адсорбционную спектрофотометрию в ультрафиолетовой области, но он малочувствителен, и результаты во многом зависят от небольших изменений в составе растворителя, скорости потока и температуры.
Коэффициент распределения К. определяется для хроматографируемого вещества следующим отношением:
Количество вещества в неподвижной фазе
TZ	° А»	*
Количество вещества в подвижной фазе
Этот коэффициент определяет время задержки различных веществ и может быть рассчитан экспериментально по следующей формуле:
где t — время задержки вещества, t0 — время задержки не связывающего компонента.
В некоторых случаях, в частности, в опытах, имеющих целью определение оптимального состава растворителя для метода, который затем будет использоваться повседневно, удобна методика градиентной элюции. Состав смеси растворителей, входящих в подвижную фазу, во время хроматографирования непрерывно меняют с предварительно установленной скоростью, что дает возможность на одной хроматограмме разделить сложную смесь веществ, имеющих совершенно разные коэффициенты распределения.
При использовании методов расчета, аналогичных описанным в разделе «Газовая хроматография», методика высокого давления дает возможность получать более точные результаты и поэтому чрезвычайно удобна для количественных определений. Эта методика требует мало времени и используется для осуществления многих высокоэффективных разделений, однако для ее применения нужны специальные приборы и во многих случаях дорогостоящие материалы для заполнения колонок. Потенциальное преимущество этой методики перед газовой хроматографией состоит в том, что летучесть и термостабильность, факторы столь важные для последней, не имеют никакого значения для жидкостной хроматографии. К ее недостаткам в настоящее время относится отсутствие универсальной детекторной системы.
28—286
422
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
РЕКОМЕНДУЕМАЯ МЕТОДИКА
Используют хроматографическую систему и условия, указанные в конкретной статье. Растворители фильтруют через соответствующие мембранные фильтры с размером пор 2 мкм и менее. Затем их смешивают вручную в соответствии с указанным составом подвижной фазы или накачивают отдельными насосами и смешивают в желаемом соотношении. Перед этим растворители следует дегазировать.
При необходимости время задержки испытуемого вещества можно изменить, изменяя соотношение растворителей в подвижной фазе. Вообще, увеличение относительного количества более полярного растворителя приводит к укорочению времени задержки на колонке с нормальной фазой (например, колонка из силикагеля) и к удлинению времени задержки на колонке с обращенной фазой (фаза, химически связанная с октадецнл-силаном). Для улучшения хроматограммы можно изменять и другие хроматографические параметры, такие как скорость элюции, длина колонки, pH, ионная сила и температура.
Коэффициент разрешения рассчитывают, как и в газовой хроматографии. Иногда в статье приводится тест для оценки адекватности системы, который определяет необходимое минимальное разрешение, он нужен для обеспечения адекватного разделения и получения достоверных результатов. При необходимости разрешение можно улучшить, изменяя соответствующим образом некоторые хроматографические параметры.
Фактор симметрии пика рассчитывают, как и в газовой хроматографии. и при величине, превышающей должную, он указывает на неадекватность колонки, которую в таком случае следует регенерировать или заменить.
Если специально не указано, то растворы испытуемого вещества и стандарты следует готовить в растворителе того же состава, что и подвижная фаза. Если для приготовления растворов были использованы неподходящие растворители, то на хроматограмме могут появиться искривленные или даже расщепленные пики.
Метод
В течение 30 мин поддерживают постоянный ток в колонке с указанной подвижной фазой для ее уравновешивания. Необходимо добиться стабильной базовой линии. Вводят раствор А и устанавливают базовую линию. Там, где указано, проводят тест для оценки адекватности системы. Перед проведением определения убеждаются в том, что разрешение и пик симметрии соответствуют требуемым критериям, указанным в статье. В стабильной системе время задержки и площади пиков при
ДОПОЛНЕНИЯ К Т. 1 И 2
423
повторных исследованиях должны варьировать в допустимых пределах. Вводят растворы, указанные в статье, и измеряют площади пиков. При использовании методики внутреннего стандарта один из вводимых растворов должен быть раствором испытуемого вещества (раствор Б). Это делается для того, чтобы убедиться в отсутствии постороннего пика с тем же временем задержки, что и внутреннего стандарта, а также для того, чтобы обеспечить возможность количественного определения при наличии постороннего пика. Рассчитывают содержание испытуемого вещества на основании отношения разности между пиком испытуемого вещества или пиком стандартного вещества, с одной стороны, и пиком внутреннего стандарта — с другой. В случае применения методики наружного стандарта содержание рассчитывают путем сравнения пиков испытуемого вещества и стандарта в различных пробах. При определении компонентов сложной смеси может быть применена методика «нормализации», основанная на расчете площадей отдельных пиков в процентах по отношению к общей площади всех пиков.
Если в статье указаны методики градиентной хроматографии, то необходима специальная система насосов, позволяющая поставлять подвижную фазу с постоянно меняющимся составом. Изменение состава подвижной фазы от начального до конечного должно произойти за определенный промежуток времени, указанный в статье. Когда состав подвижной фазы изменяется линейно, методика называется линейной градиентной хроматографией. В этом случае проводят контрольное определение с введением растворителя, используемого для приготовления испытательного раствора. Это делают для того, чтобы удостовериться в том, что базовая линия на протяжении всего градиента находится в нужном интервале и что на хроматограмме нет ложных пиков. После повторного ведения подвижной фазы в начальном составе для следующей инъекции дают системе восстановить равновесие в течение достаточного времени.
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ
ТАБЛИЦА 4. ТЕСТ-ОРГАНИЗМЫ И УСЛОВИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ АНТИБИОТИКОВ
Страница 168
напечатано Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р
следует читать Staphylococcus aureus АТСС 29737
28'
424
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
СПИСОК РЕАКТИВОВ, ИСПЫТАТЕЛЬНЫХ И ТИТРОВАННЫХ РАСТВОРОВ
Страница 199
Динатрия эдетата раствор (0,05 моль/л) ТР напечатано	следует читать
16,81 г СюН^ЫгЫагОз	16,71 г СюН^ЫгКагОз
Страница 203
Йода раствор ИР
напечатано	следует читать
(приблизительно 0,2 моль/л) (приблизительно 0,1 моль/л)
Страница 203
Йода раствор (0,1 моль/л) ТР
напечатано	следует читать
12,69 г I и 18,0 г KI	25,38 г I и 36,0 г KI
Йода раствор (0,02 моль/л) ИР напечатано	следует читать
2,538 г I и 3,6 г KI	5,076 г I и 7,2 г KI
Страница 203
Йода раствор (0,01 моль/л) ТР напечатано	следует читать
1,269 г I	2,538 г I
Страница 240
Хлорная кислота (0,1 моль/л) ТР
Метод стандартизации
Заменить текст следующим:
Устанавливают точную концентрацию титрованием 0.5 г (точная навеска) гидрофталата калия Р, предварительно высушенного при 120 °C в течение 2 ч, используя метод А, описанный в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР 1соответствует 20,42 мг С8Н5КО4. Отмечают температуру, при которой проводят стандартизацию.
Страницы 238—239
Все стерильные фосфатные буферные растворы
При необходимости pH доводят до стерилизации растворов.
ДОПОЛНЕНИЯ К т. 1 И 2
425
Страница 209
Красный исходный стандартный раствор ИР
напечатано	следует читать
40,4 мл окрашенного раствора 40,5 мл окрашенного раствора кобальта ИР	кобальта ИР
ТОМ 2. СПЕЦИФИКАЦИИ ДЛЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
ACIDUM ASCORBICUM
Страница 22, последний абзац. Заменяют текст следующим:
Количественное определение. Растворяют около 0,20 г испытуемого вещества (точная навеска) в смеси 25 мл свободной от диоксида углерода воды Р и 25 мл серной кислоты (~100 г/л) ИР. Сразу же титруют раствором йода (0,05 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмала раствор ИР, добавляемый перед концом титрования. Титрование проводят до появления устойчивого синего окрашивания. Каждый миллилитр раствора йода (0,05 моль/л) ТР соответствует 8,806 мг С6Н80б.
AMPICILLINUM NATRICUM
Страница 42, последний абзац. Заменяют текст следующим:
Йодсорбирующие примеси. Растворяют 0,25 г испытуемого вещества в количестве воды, достаточном для получения 100 мл. К Ю мл этого раствора добавляют 0,5 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 10 мл раствора йода (0,01 моль]л) ТР и титруют раствором тиосульфата натрия (0,02 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора раствор крахмала ИР, добавляемый перед концом титрования. Повторяют операцию без испытуемого вещества; разность между титрованиями представляет собой количество йодсорбирующих примесей. Рассчитывают процентное содержание этих примесей в испытуемом веществе, учитывая, что каждый миллилитр раствора тиосульфата натрия (0,02 моль/л) ТР соответствует 0,7368 мг йодсорбирующих примесей, выраженных в виде CieHigNsC^S.
BENZYLPENICILLINUM KALICUM
Страница 51, абзац 8. Заменяют текст следующим:
Светопоглощающие примеси. Измеряют поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при 280 и 325 нм, используя свежепри-
426
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
готовленный раствор препарата в воде с концентрацией 1,9 мг/мл; поглощение при каждой из этих длин волн не должно превышать 0,10.
BENZYLPENICILLINUM NATRICUM
Страница 54, абзац 7. Заменяют текст следующим:
Светопоглощающие примеси. Измеряют поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при 280 и 325 нм, используя свежеприготовленный раствор препарата в воде ic концентрацией 1,8 мг/мл; поглощение при каждой из этих длин волн не должно превышать 0,10.
CALCII GLUCONAS
Страница 64, абзац 3. Заменяют текст следующим:
Количественное определение. Растворяют около 0,5 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл горячей воды, содержащей 2 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР, дают остыть и разводят до 100 мл водой. Проводят титрование, как описано для кальция в разделе «Комплексонометрическое титрование» (т. 1, с. 145). Каждый миллилитр раствора эдетата динатрия (0,05 моль/л) ТР соответствует 22,42 мг (С6НцО7)2Са• Н2О.
CARBO ACTIVATUS
Страница 67, абзац 2. Заменяют текст следующим:
Адсорбирующая емкость
В. В каждую из двух колб емкостью 100 мл |С притертыми пробками помещают по 50 мл раствора метилтиониния хлорида (1 г/л) ИР. В одну колбу добавляют 0,25 г испытуемого вещества (точная навеска), закрывают колбы пробками и встряхиваю^ в течение 5 мин. Фильтруют содержимое каждой колбы, отбрасывая первые 20 мл каждого фильтрата. Переносят по 25 мл каждого фильтрата в одну из двух мерных колб емкостью 250 мл. Добавляют в каждую колбу по 50 мл раствора ацетата натрия (60 г/л) ИР, перемешивают и добавляют из бюретки 35,0 мл раствора йода (0,05 моль/л) ТР, вращая смесь по мере прибавления.. Закрывают колбы пробками и оставляют на 50 мин, энергично встряхивая их каждые 10 мин. Разводят каждую смесь водой до метки, перемешивают, оставляют на 10 мин и фильтруют, отбрасывая первые 30 мл фильтрата. Титруют избыток йода в
ДОПОЛНЕНИЯ К т. 1 И 2
427
100 мл каждого фильтрата раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя к концу титрования в качестве индикатора 3 мл крахмала ИР. Рассчитывают число миллилитров раствора йода (0,05 моль/л) ТР, пошедшее на каждое титрование; разность между этими двумя объемами должна быть не менее 0,7 мл.
DEXAMETHASONI ACETAS
Страница 97, абзацы 4 и 5. Заменяют текст и структурную формулу следующими:
Относительная молекулярная масса. 434,5 (безводный); 452,5 (моногидрат).
Структурная формула.
EPINEPHRINI HYDROGENOTARTRAS
Страница 118. Заменяют структурную формулу следующей:
соон
. н—с—он но—с—н
соон
Страница 119, абзац 2. Заменяют текст следующим:
Подлинность
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 10 мл воды и переносят 1 мл в колбу, содержащую 10 мл фталатного буферного раствора pH 3,4 ИР; можно использовать другой буферный раствор, имеющий ту же величину pH. Добавляют 0,5 мл раствора йода (0,1 моль/л) ТР и оставляют на 5 мин. Добавляют 2 мл раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР и оставля
428
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
ют на 1 мин; появляется интенсивное красное окрашивание (отличие от левартеренола, который дает прозрачный раствор с легким розовым оттенком).
EPINEPHRINUM
Страница 120. Заменяют структурную формулу следующей:
Страница 121, абзац 9. Заменяют текст следующим:
Подлинность
Б. Растворяют 10 мг испытуемого вещества в 10 мл соляной кислоты (0,01 моль/л) ТР и переносят 1 мл в колбу, содержащую 10 мл фталатного буферного раствора pH 3,4 ИР; можно использовать и другой буфер с той же величиной pH. Добавляют 0,5 мл раствора йода (0,1 моль/л) ТР и оставляют на 5 мин. Добавляют 2 мл раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР и оставляют на 1 мин; появляется интенсивное красное окрашивание (отличие от левартеренола, который дает прозрачный раствор с легким розовым оттенком).
Страница 122, последний абзац. Заменяют текст следующим:
Количественное определение. Растворяют около 0,35 г испытуемого вещества (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты Р1 и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР по методу А, описанному в разделе «Неводное титрование» (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 18,32 мг C9H13NO3.
ERGOTAMINITARTRAS
Страница 127, абзац 3. Заменяют текст следующим:
Потеря при высушивании: Навешивают вещество как можно быстрее и высушивают до постоянной массы при 95 °C и пониженном давлении (не выше 0,6 кПа или около 5 мм рт. ст.); потеря не более 50 мг/г.
ДОПОЛНЕНИЯ К Т. 1 И 2
429
ETHOSUXIMIDUM
Страница 132. Заменяют структурную формулу следующей:
GLUCOSUM
Страница 148, абзац 5. Заменяют текст следующим:
Количественное определение: Растворяют около 0,10 г испытуемого вещества (точная навеска) в 50 мл воды, добавляют 25,0 мл раствора йода (0,05 моль/л} ТР и 10 мл раствора карбоната натрия (50 г/л) ИР. Оставляют в темноте на 20 мин и добавляют 15 мл серной кислоты (~100 г/л) ТР. Титруют избыток йода раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР. Повторяют процедуру, но без испытуемого вещества, и при необходимости вносят поправки. Каждый миллилитр раствора йода (0,05 моль/л} ТР соответствует 9,008 мг CgH^Oe.
ISOPRENALINI HYDROCHLORIDUM
Страница 174, абзац 9. Заменяют текст следующим:
Подлинность.
Б. Добавляют по 1 мл раствора испытуемого вещества с концентрацией 1,0 мг/мл в две колбы, одна из которых содержит 10 мл фталатного буферного раствора pH 3,4 ИР, а другая — 10 мл фосфатного буферного раствора pH 6,4 ИР; могут быть использованы и другие буферные растворы с этими величинами pH. Добавляют 0,5 мл раствора йода (0,1 моль/л) ТР, оставляют на 5 мин и добавляют 2 мл раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР. В растворе с pH 3,4 появляется интенсивное красное окрашивание, а в растворе с pH 6,4 — интенсивное красно-фиолетовое окрашивание (отличие от левартеренола).
ISOPRENALINI SULFAS
Страница 176, абзац 9. Заменяют текст следующим:
Подлинность.
Б. Добавляют по 1 мл раствора испытуемого вещества с концентрацией 1,0 мг/мл в две колбы, одна из которых содержит
430
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
10 мл фталатного буферного раствора pH 3,4, а другая — 10 мл фосфатного буферного раствора pH 6,4 ИР; можно применять и другие буферные растворы с этими же значениями pH. Добавляют 0,5 мл раствора йода (0.1 моль/л) ТР, оставляют на 5 мин и добавляют 2 мл раствора тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР. В растворе с pH 3,4 появляется интенсивное красное окрашивание, а в растворе с pH 6,4 — интенсивное красно-фиолетовое окрашивание (отличие от левартеренола).
KALII CHLORIDUM
Страница 179, абзац 1. Заменяют текст следующим:
Мышьяк. Используют раствор 3,3 г испытуемого вещества в 35 мл воды и проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139); содержание мышьяка не более 3 мкг/г.
KALII IODIDUM
Страница 181, абзац 7. Заменяют текст следующим:
Тиосульфаты. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от углекислоты воды Р и добавляют 0,1 мл раствора крахмала ИР; требуется не более 0,05 мл раствора йода (0,01 моль/л) ТР для получения синего окрашивания.
LINDANUM
Страница 190, абзац 3. Заменяют текст следующим:
Температура затвердевания. Не ниже 112,0 °C.
MANNITOLUM
Страница 195, абзац 3. Заменяют текст следующим:
Количественное определение. Растворяют около 0,4 г испытуемого вещества (точная навеска) в количестве воды, достаточном для получения 100 мл раствора. Переносят 10 мл этого раствора в колбу с притертой пробкой, добавляют 20,0 мл раствора метаперийодата натрия Р с концентрацией 21,4 г/л и 2 мл серной кислоты (~ 100 г/л) ИР и нагревают 15 мин на водяной бане. Охлаждают, добавляют 3 г гидрокарбоната натрия Р. 25 мл раствора арсенита натрия (0,05 моль/л) ТР и 5 мл раствора йодида калия Р с концентрацией 200 г/л; оставляют на 15 мин и титруют раствором йода (0,05 моль/л) ТР до появления первых следов желтого окрашивания. Повторяют процеду
ДОПОЛНЕНИЯ К т. 1 И 2
431
ру, но без испытуемого вещества, и определяют разность в объемах раствора йода (0,05 моль/л) ТР, пошедшего на титрование. Каждый миллилитр раствора йода (0,05 моль/л) ТР соответствует 1,822 мг СбН^Ое.
NATRII SALICYLAS
Страница 212, последний абзац. Заменяют текст следующим:
Сульфиты и тиосульфаты. Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 20 мл воды, добавляют 1 мл соляной кислоты (~250г/л) ИР и фильтруют. Титруют фильтрат раствором йода (0,05 моль/л) ТР; требуется не более 0,15 1.мл титранта для получения желтого окрашивания.
PHENOBARBITALUM NATRICUM
Страница 228. Заменяют структурную формулу следующей:
PROPRANOLOLI HYDROCHLORIDUM
Страница 263. Заменяют рег. № CAS следующим: 318-98-9.
PYRIDOSTIGMINI BROMIDUM
Страница 268, последний абзац. Заменяют текст следующим:
Посторонние примеси. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя в качестве сорбента силикагель Р1, а в качестве подвижной фазы смесь 67 объемов воды, 30 объемов метанола Р и 3 объемов диэтиламина Р. Наносят на пластинку отдельно по 10 мкл каждого из 3 растворов, содержащих (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,10 мг испытуемого вещества в 1 мл и (В) 0,10 мг стандартного образца пиридостигмина бромида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть в струе теплого воздуха, опрыскивают ее раствором 4-нитроанилина ИР2. а затем раствором гидроксида натрия (0,1 моль/л) ТР. Снова высушивают пластинку в
432
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
струе теплого воздуха, опрыскивают ее раствором йодвисмутата калия ИР2 и оценивают хроматограмму при дневном свете. Любое пятно, которое дает раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое дает раствор Б.
QUININI HYDROCHLORIDUM
Страница 272, абзац 6. Заменяют текст следующим:
Общее требование. Хинина гидрохлорид содержит не менее 98,5 и не более 101,1% всех алкалоидов, рассчитанных как C20H24N2O2  НС1 в пересчете на высушенное вещество.
Страница 273, абзац 4. Заменяют текст следующим:
Предельное содержание дигидрохинина. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды. Добавляют 0,5 г бромида калия Р, 15 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР. Титруют раствором бромата калия (0,0167 моль/л) ТР до появления желтого окрашивания. Добавляют 0,5 г йодида калия Р в 200 мл воды, закрывают пробкой и оставляют в темном месте на 5 мин. Титруют йод, высвобожденный избытком бромата калия в растворе, раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя крахмал ИР, когда в растворе появится светло-желтое окрашивание. Каждый миллилитр раствора бромата калия (0,0167 моль/л) ТР соответствует 18,04 мг СгоНг^ЙгОг-НС1. Выражают результаты вышеописанного и количественного определения в процентах в пересчете на высушенное вещество. Разница между двумя результатами не должна превышать 10%.
QUININI SULFAS
Страница 274, абзац 10. Заменяют текст следующим:
Общее требование. Хинина сульфат содержит не менее 99,0 и не более 101,0 всех алкалоидов, рассчитанных как (C2oH24N202)2• H2SO4 в пересчете на высушенное вещество.
Страница 275, последний абзац. Заменяют текст следующим:
Предельное содержание дигидрохинина. Растворяют около 0,2 г испытуемого вещества (точная навеска) в 20 мл воды. До
ДОПОЛНЕНИЯ К т. 1 И 2
433
бавляют 0,5 г бромида калия Р, 15 мл соляной кислоты (~70 г/л) ИР и 0,1 мл раствора метилового красного в этаноле ИР. Титруют раствором бромата калия (0,0167 моль/л) ТР до появления желтого окрашивания. Добавляют 0,5 г калия йодида Р в 200 мл воды, закрывают пробкой и оставляют в темном месте на 5 мин. Титруют йод, высвобожденный избытком бромата калия в растворе, раствором тиосульфата натрия (0,1 моль/л) ТР, добавляя 2 мл крихмала ИР, когда раствор станет светло-желтым. Каждый миллилитр раствора бромата натрия (0,0167 моль/л) ТР соответствует 24,90 мг (С2оН24И2С>2)2-H2SO4. Выражают результаты вышеописанного определения и количественного определения в процентах в пересчете на высушенное вещество. Разница между двумя результатами не должна превышать 10%.
RESERPINUM
Страница 278. Количественное определение. Заменяют значение поглощения в последнем предложении на 0,42.
TESTOSTERONIPROPIONAS
Страница 289. Заменяют структурную формулу следующей:
TRIMETHADIONUM
Страница 301, абзац 3. Заменяют текст следующим:
Количественное определение. Проводят испытание, как описано в разделе «Газовая хроматография» (т. 1, с. 105). В качестве внутреннего стандарта используют раствор 2-фенилэтанола ИР. Используют следующие три раствора: (1) к 0,10 г стандартного образца триметадиона СО добавляют 5 мл раствора 2-фенилэтанола ИР и количество метанола Р, достаточное для получения 10 мл раствора, (2) растворяют 0,20 г испытуемого вещества в количестве метанола Р, достаточном для получения 10 мл, и (3) к 0,20 г испытуемого вещества добавляют 5 мл
434
МЕЖДУНАРОДНАЯ ФАРМАКОПЕЯ
раствора 2-фенилэтанола ИР и количество метанола Р, достаточное для получения 10 мл раствора. Используют стеклянную колонку длиной 1,5 м и внутренним диаметром 0,4 см, заполненную достаточным количеством сорбента, состоящего из 10 г диэтиленгликольсукцината Р, распределенного на 90 г промытого кислотой силанизованного кизельгура Р4. Поддерживают температуру колонки 105 °C, используют азот Р в качестве газа-носителя и пламенно-ионизационный детектор. Готовят хроматограммы А, Б и В растворов 1, 2 и 3 соответственно. Рассчитывают содержание C6H9NO3, используя данные, полученные на хроматограммах А и В, вводя при необходимости поправку по данным хроматограммы Б.
СПИСОК РЕАКТИВОВ, ИСПЫТАТЕЛЬНЫХ И ТИТРОВАННЫХ РАСТВОРОВ
Страница 319
Динатрия эдетата раствор (0,1 моль/л) ТР напечатано	следует читать
33,62 г Ci0H14N2Na2O8	33,42 г CioHi4N2Na2Og
Страница 330
Лития метилата раствор (0,1 моль/л) ТР
Заменяют текст следующим:'
Методика приготовления. Растворяют 0,694 г лития Р в 150 мл метанола Р и добавляют количество толуола Р, достаточное для получения 1000 мл.
Страница 326
Калия тиоцианат Р
Другие соединения серы.
Заменяют текст следующим:
Растворяют 1,0 г испытуемого вещества в 50 мл воды, добавляют 2 мл соляной кислоты (~ 70 г/л) ИР и титруют раствором йода (0,05 моль/л) ТР; требуется не более 0,5 мл раствора йода (0,05 моль/л) ТР.
ДОПОЛНЕНИЯ К Т. 1 И 2
435
Страница 333
Натрия арсенита раствор (0,05 моль/л) ТР
Метод стандартизации.
Заменяют текст следующим-.
Устанавливают точную концентрацию 0,05 моль/л раствора следующим образом: разводят 25 мл раствора 50 мл воды, добавляют 5 г гидрокарбоната натрия Р и титруют раствором йода (0,05 моль/л) ТР, используя в качестве индикатора крахмал ИР.
Перевод с английского И. Д. АНТИИ
Ответственный за редактирование С. М. РАЧКОВ
6569
Акцио”ерное общество ти-а ^Октябрь* "О № 2
1	* Г7РГ
Во	, /• С4
библиотека