П^ПП Фонд Развития 1ЫЫ1 I Промышленности
ЗАВТРА ЭТО БУДУТ ЗНАТЬ ВСЕ
МОХЕБ КОСТАНДИ
УДК 612.82
ББК 28.707.3
К72
Костанди М.
К72 Нейропластичность / Мохеб Костанди : Пер. с англ. — М. : Издательская группа «Точка», Альпина Паблишер, 201 7. — 1 76 с.: ил.
ISBN 978-5-9614-61 1 5-2 (Альпина Паблишер)
ISBN 978-5-9908700-1-7 (Издательская группа «Точка»)
Книга «Нейропластичность» Мохеба Костанди из серии «Базовые знания» издательства MIT Press посвящена нейропластичности, под которой подразумеваются различные механизмы изменчивости нервной системы. В книге приводятся основные сведения о нейропластичности, описываются ключевые экспериментальные результаты, методы и технологии их получения, а также эволюция представлений о мозге. Издание предназначено для широкого круга читателей, интересующихся наукой и техникой, и тесно связано с другими книгами из серии «Базовые знания»: «Машинное обучение: новый искусственный интеллект» Этема Алпайдина, «Технологическая сингулярность» Мюррея Шанахана и «Роботы» Джона Джордана.
УДК 612.82
ББК 28.707.3
Все права защищены. Никакая часть этой книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме, электронными или механическими средствами (включая фотокопирование, запись, хранение и извлечение информации) без разрешения правообладателя в письменной форме.
ISBN 978-5-9614-6115-2
(Альпина Паблишер)
ISBN 978-5-99O87OO-1-7
(Издательская группа «Точка»)
© Massachusetts Institute of Technology, 2016
© Перевод на русский язык, оформление, издание. Издательская группа «Точка», 2017
© ООО «Интеллектуальная Литература», 201 7
ОГЛАВЛЕНИЕ
Обращение к читателям.........................v
Предисловие ................................vii
1	Введение .................................... 1
2	Сенсорное замещение..........................13
3	Пластичность в период развития...............29
4	Синаптическая пластичность	.................43
5	Нейрогенез у взрослых........................65
6	Тренировка мозга ............................77
7	Повреждение нерва и травма	мозга.............91
8	Зависимость и боль......................... 105
9	Изменения головного мозга в	течение жизни .... 115
10	Заключение................................ 133
Примечания................................. 145
ОБРАЩЕНИЕ К ЧИТАТЕЛЯМ
Миссия Фонда развития промышленности — поддержка передовой российской индустриальной сферы, организация новых производств, способных не только заменить импортную продукцию, но и производить востребованные на мировом рынке товары. Мы решаем эти задачи в партнерстве с успешными и амбициозными предприятиями, предоставляя им льготные займы и доступ к другим мерам поддержки. Россия не испытывает недостатка в умных, энергичных предпринимателях, но зачастую нашим промышленникам не хватает информации о технологических, экономических и гуманитарных инновациях, перспективных разработках и передовых исследованиях. Книги серии «Завтра это будут знать все», выходящие в свет при поддержке нашего Фонда, посвящены главным вызовам, с которыми человечество сталкивается в науке и экономике, а также перспективам, открывающимся перед теми, кто готов ответить на эти вызовы. Я уверен, что эти издания вдохновят читателей на смелые решения и ответственные действия, которые принесут пользу им самим и всему миру.
Алексей Комиссаров,
Директор Фонда развития промышленности
ПРЕДИСЛОВИЕ
За последнее время нейробиология добилась внушительных успехов в понимании механизмов функционирования мозга, предъявив научному сообществу множество новых концепций и многообещающих результатов, из которых наибольший интерес вызывает феномен нейропластичностм.
Шестьдесят лет назад идею о том, что нервная тнань может изменяться, предавали анафеме в нейробиологии. Считалось общепринятым, что мозг взрослого человека имеет фиксированную структуру, а следовательно, «нельзя научить старую собаку новым трюкам». С тех пор эта догма была опровергнута множеством исследований, которые показали, что мозг не просто может, но и постоянно, на протяжении всей жизни, меняется тем или иным образом, реагируя на все, что мы делаем, на каждый полученный нами опыт.
Нейропластичность — собирательный термин, обозначающий множество различных механизмов изменчивости нервной системы. Этот термин недостаточно точно определен нейробиологами, которые используют его для описания различных сторон изучаемого феномена. Среди широкой публики эта концепция часто понимается неправильно; распространены неверные представления о том, что такое нейропластичность и каковы ее возможности.
В этой книге приводятся основные сведения о нейропластичности, описываются ключевые экспериментальные результаты, методы и технологии их получения, а также эволюция наших представлений о мозге.
VII
Каждая глава посвящена исследованиям определенного аспекта нейропластичности. После экскурса в историю описываются структурные перемены, происходящие в процессе развития мозга; изменения в мозге слепого или глухого человека; механизмы синаптической пластичности, лежащие в основе обучения; формирование новых клеток в мозге взрослого человека; трансформации мозга, вызванные различными типами обучения, например обучением игре на музыкальном инструменте или изучением иностранного языка; пагубная роль нейропластичности в формировании зависимостей и болевых синдромов; ключевые перестроения в мозге на разных этапах жизни человека. В заключительной главе резюмируются основные положения, описываются недавно открытые формы пластичности и приводятся некоторые из многих вопросов, на которые пока нет ответов.
Механизмы пластичности столь многочисленны и разнообразны, что их невозможно подробно рассмотреть в одной маленькой книге. Тем не менее данное издание поможет читателю получить общее представление о том, что мы знаем о нейропластичности, разобраться с основами и узнать важные исторические сведения о развитии нейробиологии, а также приобрести некоторое понимание процесса научного исследования.
ГЛАВА 1
ВВЕДЕНИЕ
Если ввести в Google запрос «программирование мозга», появится список наиболее популярных фраз, соответствующих этому запросу. Если верить результатам поиска, можно запрограммировать мозг на любовь и счастье, на успех в работе и даже на поиск смысла жизни. Дальше — больше: выработка позитивного мышления и уверенности в себе, улучшение сна и избавление от прокрастинации. В интернете пишут, что можно улучшить почти любой аспект своего поведения и преобразовать свою жизнь, если перепрограммировать мозг.
Но что значит «перепрограммировать мозг»? Речь идет о концепции нейропластичности. Нейропластичность — очень слабо определенный термин, означающий один из механизмов изменчивости нервной системы. Всего 60 лет назад идея о том, что мозг взрослого человека может каким-то образом изменяться, считалась ересью. Исследователи полагали, что меняться может только мозг ребенка, который постепенно затвердевает, как влажная глина на воздухе, обретая к концу детства перманентно фиксированную структуру. Считалось также, что мы рождаемся
с неизменным количеством клеток головного мозга и мозг не может регенерировать, а значит, любые его повреждения нельзя исправить.
В действительности все это далеко от правды. Мозг взрослого человека не только может преобразовываться, но и постоянно, на протяжении всей жизни, меняется тем или иным образом, реагируя на все, что мы делаем, на каждый полученный нами опыт. В процессе эволюции нервная система получила возможность адаптироваться к внешним условиям и определять наилучший способ действий в любой сложившейся ситуации, исходя из того, чему нас учит полученный опыт. Это справедливо не только для людей, но и для всех организмов, имеющих нервную систему. Эволюционируя, нервная система обрела изменчивость; и нейропластичность — неотъемлемое свойство всех нервных систем.
Поэтому концепция нейропластичности красной нитью проходит через все направления исследований мозга, и нейробиологам приходится учитывать тот факт, что любой эксперимент приводит к некоторым изменениям в нервной системе изучаемого организма. Разные исследователи определяют нейропластичность по-разному, в зависимости от того, какой именно аспект мозга и поведения они изучают. Этот термин настолько неясен, что он практически не имеет смысла при использовании вне контекста и без пояснений о том, какие именно изменения происходят. Тем не менее идея о том, что мы можем по собственной воле менять свой мозг, чтобы изменить себя, оказалась весьма привлекательной и захватила воображение общественности.
Сегодня нейропластичность — популярное слово, которое можно услышать где угодно. Выражение «перепрограммируй свой мозг» превратилось в мантру мотивационных
2
ГЛАВА 1
МОЗГ ВЗРОСЛОГО ЧЕЛО-1 ВЕКА НЕ ТОЛЬКО МОЖЕТ, ’
НО И ПОСТОЯННО, НА ПРОТЯЖЕНИИ ВСЕЙ
ЖИЗНИ, МЕНЯЕТСЯ ТЕМ ИЛИ ИНЫМ ОБРАЗОМ, РЕ-
АГИРУЯ НА ВСЕ, ЧТО МЫ ДЕЛАЕМ, НА КАЖДЫЙ ПО-| ЛУЧЕННЫЙ НАМИ ОПЫТ, J
ораторов и гуру личностного роста, а педагоги-теоретики и бизнес-менеджеры взяли на вооружение концепцию изменчивости мозга в попытках улучшить обучаемость и лидерские навыки. Однако в этих контекстах обычно нет четкого определения нейропластичности и достаточно заблуждений. Одни приписывают ей чудотворные целительные силы, другие пытаются связать ее с психотерапией «Нью Эйдж», но все это зачастую преувеличено, а порой и полностью безосновательно.
КРАТКАЯ ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ
Нейропластичность часто описывается как новое революционное открытие, однако данная концепция в той или иной форме известна уже более 200 лет. В начале 1780-х гг. швейцарский натуралист Шарль Бонне (Charles Bonnet) и итальянский анатом Мишель Винченцо Малакарне (Michele Vincenzo Malacarne) обсуждали в переписке возможность развития мозга путем умственных упражнений и предлагали различные способы экспериментальной проверки этой идеи. Малакарне провел опыт, используя пару собак одного помета и пару птиц из одной кладки яиц. Он интенсивно обучал одно животное из каждой пары на протяжении нескольких лет, после чего изучил их мозг и заявил, что мозжечок тренированных животных был гораздо крупнее, чем нетренированных.
Вскоре после этого, в 1 791 г., был издан важный труд по анатомии, в котором немецкий физиолог Самуэль Томас фон Зёммеринг (Samuel Thomas von Sommerring) выдвинул следующую идею: «Может ли применение и напряжение
4
ГЛАВА 1
умственных способностей постепенно менять физическую структуру мозга, аналогично тому, как мышцы от тяжелого труда становятся сильнее, а кожа грубеет? Это не является неправдоподобным, хотя это не получится легко продемонстрировать с помощью скальпеля».
В начале XIX века Иоганн Шпурцхайм (Johann Spurzheim), один из основателей френологии, предположил, что развитие умственных способностей и связанных с ними структур мозга можно стимулировать упражнениями и обучением. Жан Батист Ламарк (Jean-Baptiste Lamarck), оппонент Чарльза Дарвина (Charles Darwin), утверждавший, что эволюция происходит путем наследования приобретенных характеристик, считал, что специализированные участки мозга развиваются при должном использовании связанных с ними способностей1.
В 1830-х гт. физиолог Теодор Шванн (Theodore Schwann) и ботаник Маттиас Шлейден (Matthias Schleiden) разработали клеточную теорию, в соответствии с которой клетки являются базовыми структурными элементами всех живых организмов. Однако микроскопы в то время были недостаточно мощными и не позволяли подробно рассмотреть нервную ткань. Было неясно, применима ли клеточная теория к нервной системе, и на протяжении XIX века шли споры о структуре головного и спинного мозга. Исследователи разделились на два лагеря: нейронисты, считающие, что нервная система, как и все живое, должна состоять из клеток, и ретикуляристы, полагающие, что она состоит из непрерывного волокна.
Споры утихли в 1890-х гг. благодаря работам испанского нейроанатома Сантьяго Рамон-и-Кахаля (Santiago Ramon у Cajal). Используя более совершенные микроскопы
ВВЕДЕНИЕ
5
и новые методы окрашивания, Кахаль изучил и сравнил нервную ткань представителей различных биологических видов, в том числе человека, и, будучи искусным художником, представил свои наблюдения в виде прекрасных рисунков. Благодаря работам Кахаля и других исследователей было получено достаточно доказательств, чтобы убедить научное сообщество в том, что нервная ткань состоит из клеток (нейронов), которые формируют связи друг с другом. Сегодня Кахаль считается отцом-основателем современной нейробиологии как отдельной дисциплины2.
Дарвин размышлял о нейропластичности в труде «(Происхождение человека», опубликованном в 1874 г. «Я показал, что мозг домашнего кролика значительно уменьшился по сравнению с мозгом дикого кролика или зайца, — писал он. — Это может быть связано с тем, что многие поколения кроликов содержались в ограниченном пространстве и крайне мало использовали интеллект, инстинкты, чувства и двигательную систему».
Термин «пластичность» впервые появился в 1890 г. в книге «Принципы психологии», написанной Уильямом Джеймсом (William James). Джеймс определяет пластичность как «обладание структурой достаточно слабой, чтобы поддаваться влиянию, но достаточно сильной, чтобы не изменяться всей сразу» и объясняет приобретение привычек усилением синапсов и формированием новых связей: «Если привычки возникают из-за податливости вещества мозга внешним воздействиям, то мы можем сразу увидеть, под какими внешними воздействиями изменяется мозг, если изменяется вообще... Кора полушарий мозга так восприимчива из-за бесконечно слабых импульсов, проходящих через сенсорные нервные корешки. Импульсы, поступившие на вход,
6
ГЛАВА 1
Слой 11/111
СА1
Пучон
Апикальные дендриты
Сома
Базальные дендриты
Основание
гиппокампа
Рис. 1. (А) Схематичное изображение основных структур нервной клетки (https://commons.wikimedia.Org/wiki/Neuron#/media/File:Neuron - annotated.svg, СС BY-SA 3.0). (Б) Пирамидальные нейроны из различных слоев и областей коры больших полушарий, на основе рисунков Нахаля
BBI ДН1И1
7
должны найти выход Выходя, они оставляют следа на путях, которыми идут. Коротко говоря, единственное, что они могут сделать, — усилить старые пути или проложить новые».
В 1894 г Кахаль предположил, что пластичность обеспечивают соединения между нервными клетками, а умственные упражнения ведут к появлению новых отростков нервной ткани. «Теория свободного разветвления клеточных отростков, способных расти, кажется не только весьма правдоподобной, но и весьма обнадеживающей, — заявил он на докладе Лондонскому королевскому обществу. — Непрерывная, заранее сформированная сеть, похожая на телеграфную систему без возможности создания новых станций и новых линий, была бы жесткой и неизменной, что противоречит нашему представлению о том, что мыслительный орган может изменяться в определенных пределах... особенно в период развития организма... Кора больших полушарий подобна саду с бесчисленными деревьями — пирамидальными клетками, — которые при правильном уходе могут увеличивать число ветвей и глубже пускать корни, производя плоды и цветы самой различной формы и качества».
Три года спустя британский нейрофизиолог Чарльз Шеррингтон (Charles Sherrington) назвал эти связи «синапсами», от греческих слов «ouv» — «вместе» и «dntav» — «связывать», и заявил, что синапсы, вероятно, являются узлами, отвечающими за обучение. Он говорил об усилении синаптических связей следующее: «Лишенная любых возможностей самовоспроизведения, нервная нлетна направляет свою внутреннюю энергию на расширение связей с другими такими же клетками в ответ на возбуждающие ее события».
8
ГЛАВА 1
Другие ученые ставили под вопрос утверждение о том, что обучение может приводить к появлению новых отростков нервной ткани, приводя в доказательство тот факт, что различий в размерах мозга гораздо меньше, чем в размерах других органов, и объем мозга, судя по всему, остается неизменным большую часть жизни. Кахаль, предвосхищая эти возражения, предположил, что происходит «взаимное уменьшение клеточных тел или сокращение других областей, функции которых не имеют прямого отношения к умственным способностям».
Однако менее чем через десять лет Кахаль изменил свое мнение. В 1913 г. он написал в книге «Дегенерация и регенерация нервной системы» следующее: «Когда заканчивается период развития, источник роста аксонов и дендритов безвозвратно иссякает, В центрах взрослого человека нервные пути постоянны и неизменны. Все отмирает, ничто не регенерирует». Это мнение быстро стало одной из основных догм нейробиологии, и исследователи пришли к общему мнению, что обучение, тренировки и опыт не влияют на физическую структуру мозга3.
РЕВОЛЮЦИЯ В СОВРЕМЕННОЙ НЕЙРОБИОЛОГИИ
Эта догма оставалась незыблемой до середины XX века. Однако в начале 1960-х гг. физиологи Дэвид Хьюбел (David Hubei) и Торстен Визель (Torsten Wiesel) сделали ряд важных открытий, связанных с влиянием сенсорного опыта на развивающийся мозг, а нейробиолог Пол Бах-и-Рита (Paul Bach-y-Rita) использовал оборудование для «сенсорной подстановки», позволяющее слепым людям «видеть»
ВВЕДЕНИЕ
9
посредством чувства осязания, для доказательства того, что мозг взрослого человека не имеет фиксированной структуры. Еще несколько исследователей сообщали о наблюдениях рождения новых клеток в мозге взрослых животных разных видов, но их по большей части игнорировали или высмеивали.
В 1973 г. Тим Блисс (Tim Bliss) и Терье Ломо (Terje Lomo) сообщили об открытии долговременной потенциации — физиологического механизма долговременного усиления синаптических связей. Это стало следующим шагом к прорыву в данной области. Сегодня синаптическая пластичность широко рассматривается в качестве основы клеточного механизма обучения и памяти, поэтому долговременная по-тенциация является наиболее изучаемой и хорошо понятой формой нейропластичности. Со времени ее открытия исследователи много узнали о молекулярных механизмах, лежащих в основе долговременной потенциации и связанных с ней процессов. Но, как ни странно, это мало говорит нам о том, как можно улучшить обучение и память.
В конце 1990-х гг. с обнаружением нервных стволовых клеток в мозге взрослого человека появились более явные доказательства нейропластичности. Это повлияло на научное сообщество больше, чем все предыдущее. Консенсус снова поменялся, и нейропластичность была провозглашена новым революционным открытием, перевернувшим все нащи представления о мозге. Сегодня нейробиологи, вооруженные новейшими технологиями, могут визуализировать мозг с беспрецедентной детализацией и с большой точностью манипулировать нейронной активностью. Новые возможности позволили открыть много других видов нейропластичности и понять некоторые механизмы, лежащие в их основе.
ю
ГЛАВА 1

л* .	'	-	^л^^Л'Г *
(	1,1	~	~	/*/?$*’'	5-*'^
4 „ ' * ' '" , ?

W ’S™ НЕИРОПЛАСТИЧНОСТЬ | В ТОЙ ИЛИ ИНОЙ ФОР- i
! МЕ ОБНАРУЖИВАЕТСЯ НА* : ВСЕХ УРОВНЯХ ОРГАНИ-  ЗАЦИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ОТ НИЗШЕЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ АКТИВНОСТИ ДО ВЫСШИХ УРОВНЕЙ СИСТЕМ, ОХВАТЫВАЮЩИХ ВЕСЬ МОЗГ И ОПРЕДЕЛЯЙ ЮЩИХ ЕГО ПОВЕДЕНИЕ. J
fr, Sk ж* ж




Нейропластичность в той или иной форме обнаруживается на всех уровнях организации нервной системы, будь то низшая молекулярная активность, структуры и функции отдельных клеток, промежуточные уровни дискретных популяций нейронов и распределенных нейронных сетей или высшие уровни систем, охватывающих весь мозг и определяющих его поведение. Некоторые формы действуют на протяжении всей жизни, другие только в определенные периоды; одни функционируют по отдельности, другие совместно.
Если обобщить, существует два основных типа нейропластичности. Функциональная пластичность влияет на некоторые физиологические аспекты функционирования нервной клетки, такие как частота нервных импульсов и вероятность испускания химического сигнала (и то и другое может усиливать или ослаблять синаптические связи), и изменение степени синхронности популяций клеток. К структурной пластичности относят изменение объемов отдельных участков мозга и образование новых нейронных путей, причиной которых может быть формирование новых отростков нервной ткани и синапсов или рост и развитие новых клеток.
Изменения, связанные с разными типами пластичности, могут иметь разную длительность. Изменение синапсов может происходить за миллисекунды; создание или уничтожение отростков дендритов и синапсов длится несколько часов; клетки рождаются и умирают за несколько дней. Другие формы нейропластичности требуют еще больше времени: например, взросление мозга включает длительный период повышенной пластичности, сохраняющейся с позднего детства до ранней зрелости, а потеря зрения или слуха может происходить в результате постепенных изменений, накапливающихся неделями, месяцами и годами.
ГЛАВА 2
СЕНСОРНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
Расцвет нейрологии пришелся на начало 1800-х гт., когда исследователи стали изучать мозг и выдвигать новые теории о связях его структуры и функционирования с поведением и психическими функциями.
В первой половине XIX века в этой области доминировала френология, псевдонаучная дисциплина, пытавшаяся определить психические черты человека по измерениям черепа. Такой подход в конце концов дискредитировал себя, уступив место теории локализации. В соответствии с этой теорией мозг состоит из дискретных анатомических областей, каждая из которых специализируется на определенной функции.
Последующие работы позволили идентифицировать сенсорные и моторные зоны мозга и показали, что эти зоны не только отвечают за чувства и движения соответственно, но и всегда расположены в одном и том же участке мозга. На пороге XX века, когда родилась современная нейробиология, стало совершенно очевидно, что кора больших полушарий головного мозга состоит из дискретных зон, отвечающих за речь, осязание, зрение и т. д.
Однако со временем стали появляться доказательства того, что кора больших полушарий в действительности очень пластична и модульная организация мозга не «высечена в камне». Многие из этих доказательств получены при изучении слепых и глухих людей, чей мозг полностью лишен сенсорной информации определенного типа. Такие работы четко показывают, что поля коры головного мозга не настолько специализированы, как полагалось ранее. Например, зоны, отвечающие за зрение и слух, могут не только обрабатывать информацию от других органов чувств, но и участвуют в несенсорных процессах, таких как речь.
ОТ ФРЕНОЛОГИИ ДО МОЗГОВОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ ФУНКЦИЙ
Френологию основал великий анатом Франц Йозеф Галль (Franz Joseph Gall), который утверждал, что впервые сформулировал свои идеи в девятилетием возрасте. Будучи школьником, Галль заметил, что у одноклассника, имеющего отличную память на слова, были глаза навыкате, и посчитал, что эти характеристики связаны друг с другом. «Хотя ранее я ничего подобного не знал, меня захватила идея о том, что сформированные таким образом черты лица являются признаком отличной памяти, — писал он. — Потом я сказал себе: если память проявляет себя в физических чертах лица, то должны проявляться и другие характеристики. Это стало стимулом для всех моих исследований».
Галль начал читать лекции по френологии в 1796 г., через год после окончания медицинской школы, а первый труд по этой теории опубликовал в 1808 г. Он пришел к выводу,
14
ГЛАВА 2
ОДНАКО СО ВРЕМЕНЕМ! СТАЛИ ПОЯВЛЯТЬСЯ ’
ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ТОГО," ЧТО КОРА БОЛЬШИХ ПОЛУШАРИЙ В ДЕЙСТВИТЕЛЬНОСТИ ОЧЕНЬ ПЛАСТИЧНА И МОДУЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ МОЗГА НЬ «ВЫСЕЧЕНА В КАМНЕ». J
что область над глазами связана со способностью воспринимать, различать и вспоминать слова, или с вербальной памятью. Впоследствии он описал два случая, когда люди перестали вспоминать имена родственников и друзей после получения удара мечом над глазом. Галль счел это подтверждением ранних наблюдений, совершенных в школе.
Он полагал, что за склонность к жестокости отвечает область, расположенная за ухом, поскольку этот участок выступал у другого школьника, любившего мучить животных, и у аптекаря, ставшего палачом. Жадность Галль локализовал в области, расположенной чуть дальше, поскольку эта область была непропорционально большой у известных ему воров-карманников, а склонность к идеализированию — в области головы, которую обычно трут в задумчивости поэты и писатели и которая часто выделяется у статуй великих мыслителей.
На протяжении жизни Галль собрал около 400 черепов, включая черепа известных интеллектуалов и психопатов своего времени, и его теория почти целиком была основана на измерениях этих черепов. Он утверждал, что локализовал Т1 умственных способностей, 19 из которых, включая смелость, чувство пространства и восприятие цвета, можно обнаружить и у животных, тогда как другие, такие как мудрость, страсть и ирония, свойственны только человеку.
Хотя френология постоянно подвергалась критике, она имела влияние до середины XIX века. Ее методы в конечном итоге были признаны ненаучными, хотя Галль и его коллеги тщательно подбирали доказательства, отбрасывая все, что не вписывалось в их теорию. К 1870-м гг. широко принятой стала теория локализации, в основном благодаря клиническим исследованиям пациентов с повреждениями мозга.
16
ГЛАВА 2
В 1861 г. французский хирург Пьер Поль Брока (Pierre Paul Broca) описал случаи нескольких пациентов, перенесших инсульт и потерявших способность говорить. После их смерти Брока изучил их мозг и отметил, что у всех была повреждена левая лобная доля мозга. Через десять лет немецкий патолог Карл Вернике (Karl Wernicke) описал другую группу пациентов, перенесших инсульт и потерявших способность понимать речь из-за повреждений, охватывающих левую височную долю мозга.
Доказательства локализации функций мозга нашли и другие ученые. Так, физиологи Густав Фриц (Gustav Fritz) и Эдуард Гитциг (Eduard Hitzig) стимулировали электричеством и выборочно уничтожали части мозга животных, в результате чего локализовали первичную моторную кору в прецентральной извилине и подтвердили, что эта часть ткани головного мозга в каждом из полушарий контролирует движения противоположной стороны тела. Но широкое признание теория локализации получила благодаря работам Брока1.
КАРТИРОВАНИЕ МОЗГА
На пороге XX века, когда родилась современная нейробиология, уже не подвергалось сомнению, что кора больших полушарий головного мозга состоит из дискретных анатомических зон со специализированными функциями. В начале XX столетия появилось еще больше доказательств этой концепции.
Примерно в это время немецкий невролог Корбиниан Бродман (Korbinian Brodmann) начал изучение микроскопической структуры человеческого мозга и обнаружил,
ПНСГ)РН(И- 3AMF IJJf HHF
1 /
что может различать его части по организации клеток в них. На основе этого открытия Бродман разделил кору полушарий на 52 поля и назначил каждой из них свой номер. Нейроанатомическая классификация Брод-мана используется до сих пор, поля 1, 2 и 3 составляют первичную соматосенсорную область, расположенную в постцентральной извилине и получающую тактильную информацию с поверхности кожи; поле 4 представляет первичную моторную область, а поле 1 7 — первичную зрительную область.
В 1920-х гг. канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд (Wilder Penfield) предложил способ электрической стимуляции мозга эпилептиков, находящихся в сознании, чтобы определить расположение нарушенной ткани мозга, вызывающей приступы. Обычно для борьбы с эпилепсией эффективны противосудорожные средства, но некоторые пациенты не реагируют на медикаменты и для облегчения приступов в качестве последнего средства прибегают к хирургическому удалению аномальной ткани.
Мозг — чрезвычайно сложный орган, и нейрохирургия всегда связана с риском повреждения областей, отвечающих за важные функции, такие как речь и движение. Чтобы избежать таких повреждений, Пенфилд намеренно оставлял пациентов в сознании во время электрической стимуляции коры головного мозга, чтобы они могли сообщать о своих ощущениях. Например, при стимуляции постцентральной извилины пациенты отмечали ощущение прикосновения к определенным частям тела; стимуляция прецентральной извилины приводила к сокращению мышц в соответствующей части тела; стимуляция частей левой лобной доли нарушала способность говорить. Таким
18
ГЛАВА 2
образом ученый смог обозначать границы аномальной ткани и удалять ее, не повреждая окружающую ткань.
Пенфилд прооперировал около 400 пациентов и сопоставил моторную и соматосенсорную первичные зоны с участками пре- и постцентральной извилин. Он обнаружил, что обе зоны имеют топографическую организацию, в которой расположенные рядом части тела связаны со смежными участками мозговой ткани, но при этом не все части тела представлены в равной степени: подавляющее большинство участков первичной моторной и соматосенсорной норы связано с лицом и кистями рук, наиболее подвижными и чувствительными частями тела.
Пенфилд обобщил эти важные открытия в виде схем «гомункулуса» (человечка), нарисованных его секретарем. Эти рисунки демонстрируют организацию первичной моторной и соматосенсорной коры и пропорции тнани, связанной с каждой частью тела. На их основе были созданы хорошо известные трехмерные модели2.
СЕНСОРНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
Первые доказательства того, что локализация функций мозга не фиксирована, представил в 1960-х гг. Пол Бах-и-Рита (Paul Bach-y-Rita), создавший устройство, позволяющее слепым людям «видеть» посредством осязания. Устройство состояло из модифицированного кресла зубного врача, в спинку которого были вмонтированы 400 крупных вибрирующих стержней, расположенных в виде прямоугольника 20*20 и подключенных к большой видеокамере, стоящей позади кресла на штативе.
СЕНСОРНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ
19
Для тестирования аппарата Бах-и-Рита пригласил нескольких слепых добровольцев, включая психолога, потерявшего зрение в четырехлетием возрасте. Испытуемые просто садились в кресло и медленно поворачивали камеру из стороны в сторону с помощью рычага. Изображение с камеры преобразовывалось в вибрации стержней на спинке кресла.
После длительной тренировки добровольцы смогли точно переводить тактильные ощущения в зрительные образы, сначала (примерно через час) научившись различать вертикальные, горизонтальные, диагональные и кривые линии, а затем и формы. Через десять и более часов тренировок все испытуемые смогли распознавать обычные предметы обихода, различать тени и перспективу и даже опознавать других людей по чертам лица3.
Бах-и-Рита заявил, что эта способность основана на «кросс-модальных» механизмах, посредством которых информация, обычно воспринимаемая с помощью одного чувства, например зрения, каким-то образом преобразуется и воспринимается с помощью другого чувства, такого как осязание или слух. После этого исследователи описали многочисленные примеры кросс-модальной пластичности, используя современные способы нейровизуализации, такие как функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI, фМРТ) и транскраниальная магнитная стимуляция (TMS, ТМС).
Исследования с визуализацией работы мозга показали, что первичная зрительная кора активируется, когда слепые люди читают шрифт Брайля, задействуя мелкую моторику и осязание для распознавания последовательностей выпуклых точек. Такая активация связана с повышением
20
ГЛАВА 2
активности в нижних зрительных зонах, участвующих в распознавании форм, и со снижением активности в соматосенсорной области по сравнению со зрячими людьми. Это происходит не только у людей, слепых с рождения или ослепших в раннем детстве, но и у тех, кто потерял зрение в старшем возрасте.
Вмешательство в активность зрительной норы, например посредством ТМС, затрудняет восприятие прикосновений для слепых людей и не затрудняет для зрячих, что подтверждает, что активность в зрительной коре действительно связана с обработкой тактильной информации, и это не просто совпадение.
Кроме того, слепые могут научиться ориентироваться с помощью эхолокации, щелкая языком или топая ногами и используя эхо для восприятия физического окружения. Для этого требуется длительное обучение, но, научившись, человек может выполнять с помощью эхолокации очень сложные действия, например играть в видеоигры и кататься на велосипеде, что трудно представить большинству зрячих людей. Когда слепой использует эхолокацию, звуковая информация обрабатывается в зрительных, а не слуховых областях мозга4 5.
Зрительная система часто делится на два проводящих пути, идущих параллельно через затылочную долю в задней части мозга: восходящий поток, обрабатывающий пространственную информацию (дорсальный путь «где»), и нисходящий, участвующий в распознавании объектов (вентральный путь «что»). Похоже, такая организация сохраняется и у слепых. Когда слепой учится эхолокации, верхняя часть зрительной коры активируется, когда он находит объекты, а нижняя — когда идентифицирует их6.
СЕНСОРНОЕ ЗАМЕЩЕНИ(
21
Рис. 2. Доли мозга. По часовой стрелке, слева направо: лобная, теменная, затылочная, височная
Таким образом, если зрительная кора лишена информации, которую обычно получает, она переключается на обработку других типов сенсорных данных. Что еще более удивительно, она может адаптироваться и выполнять другие, несенсорные функции, такие как обработка речи. Аналогичные эксперименты по сканированию мозга показали, что эта область активируется, когда слепые подбирают слова, слушают речь, задействуют словесную память и выполняют высокоуровневые задачи, связанные с обработкой слов.
Слепые люди выполняют эти задачи лучше зрячих, и степень активации их зрительной коры тесно связана с их показателями при прохождении тестов на словесную память.
22
ГЛАВА 2
Исследования также показывают, что чтение шрифта Брайля активирует преимущественно переднюю часть зрительной коры, тогда как речь — заднюю. Некоторые исследователи обнаружили, что во время выполнения заданий, связанных с речью и языком, более активными становятся области зрительной коры левого полушария — возможно, потому что в этом полушарии обычно расположены языковые центры. И так же, как вмешательство в активность зрительной коры мешает слепым людям обрабатывать тактильную информацию и понимать шрифт Брайля, оно снижает и производительность выполнения задач, требующих обращения к словесной памяти7.
Мозг глухого человека тоже претерпевает значительные пластические изменения. У слышащих людей звуковая информация от органов слуха обрабатывается звуковыми зонами коры головного мозга в височных долях. Однако у глухих с рождения людей эти области мозга активируются в ответ на зрительные стимулы. Кроме того, у глухих лучше развито периферическое зрение, что связано с общим увеличением диска зрительного нерва, в котором волокна зрительного нерва выходят из глаза на пути к мозгу, и с его утолщением по краям; это также предполагает усиление дорсального пути.
Нейропластичность у глухих людей не ограничена зрительной и слуховой системами. Используя диффузионную спектральную томографию (DTI, ДМРТ) для визуализации связей в мозге, исследователи обнаружили, что глухота связана с серьезными изменениями в длинных проводящих нервных путях, особенно в путях между сенсорными областями коры больших полушарий и подкорковой структурой, называемой таламусом.
Таламус выполняет множество важных функций, в том числе направляет информацию от органов чувств к соответствующим зонам коры, тем самым распределяя поток информации между ними. У глухих людей обнаруживаются изменения в микроскопической структуре связей таламуса со всеми долями мозга. Таким образом, глухота вызывает пластические изменения всего мозга, значительно меняющие путь прохождения информации по мозгу8.
С развитием технологий устройства сенсорного замещения прошли долгий путь от громоздких аппаратов Бахи-Риты. Сейчас многие исследовательские группы разрабатывают такие устройства не только для проведения экспериментов, но и для использования в качестве протезов, помогающих слепым и глухим людям компенсировать потерю отдельных чувств. В июне 2015 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило одно из таких устройств — BrainPort VI00. По сути, это миниатюрная версия прибора Бах-и-Риты, имеющая видеокамеру, вмонтированную в солнцезащитные очки, и массив электродов 20x20 шт. в пластиковом кожухе, размещаемый во рту. Компьютерное приложение преобразует визуальные изображения с камеры и передает их на электроды, превращая в последовательности покалываний на языке. Около 70% слепых людей, участвовавших в испытаниях, научились распознавать объекты с помощью этого устройства примерно за год тренировок.
24
ГЛАВА 2



fe...
KR-:.

ОБЛАСТИ, ОБЫЧНО 1 СПЕЦИАЛИЗИРУЮЩИЕСЯ? НА ВЫПОЛНЕНИИ ОПРЕ- ’ ДЕЛЕННОЙ ФУНКЦИИ, МОГУТ ПЕРЕКЛЮЧАТЬСЯ НА ОБРАБОТКУ ИНФОРМАЦИИ ДРУГОГО ТИПА; НАПРИМЕР, ЗРИТЕЛЬНАЯ КОРА МОЖЕТ ВЫПОЛНЯТЬ . РЯД ФУНКЦИЙ, НЕ СВЯ- J ;ЗАННЫХ СО ЗРЕНИЕМ. .Л
¥ I &
jr
II
E*
в
&
КРОСС-МОДАЛЬНАЯ ОБРАБОТКА
И МУЛЬТИСЕНСОРНАЯ ИНТЕГРАЦИЯ
Как показывают исследования слепоты и глухоты, кора больших полушарий имеет замечательную способность к пластическому изменению, а функции мозга не так жестко локализованы, как считалось в XIX веке. Области, обычно специализирующиеся на выполнении определенной функции, могут переключаться на обработку информации другого типа; например, зрительная кора может выполнять ряд функций, не связанных со зрением. В обычных условиях сенсорные проводящие пути мозга не разделены полностью и могут взаимодействовать и влиять друг на друга различными способами. И хотя большинство сенсорных зон специализируется на обработке информации от одного конкретного органа чувств, большинство их нижестоящих партнеров, так называемые ассоциативные зоны, комбинируют различные типы информации в ходе процесса мульти-сенсорной интеграции.
Кросс-модальная обработка и мультисенсорная интеграция — важные аспекты нормального функционирования мозга, как показывает эффект Макгарка (McGurk): мощная иллюзия, возникающая при несоответствии того, что мы видим, тому, что мы слышим. Например, если снять на видео, как кто-то произносит букву д (джи), но заменить звук на b (би), это будет восприниматься как d (ди). Такая ошибка четко показывает, что зрение и слух взаимодействуют, и это взаимодействие помогает восприятию речи.
Некоторые исследователи утверждают, что сенсорное замещение имеет те же характеристики, что и нейрологический феномен синестезии, и является его искусственной
26
ГЛАВА 2
формой. При синестезии сенсорная информация одного типа вызывает ощущения в другой сенсорной модальности^. Например, физик Ричард Фейнман (Richard Feynman) был графемно-цветовым синестетом. и каждая буква алфавита вызывала у него ощущение определенного цвета, так что он видел цветные буквы, когда смотрел на уравнения. Художник Василий Кандинский имел другую форму синестезии — он «слышал» цвета и однажды попытался создать визуальный эквивалент симфонии Бетховена.
Раньше синестезия считалась чрезвычайно редким, а теперь относительно распространенным феноменом, встречающимся у одного из ста или более человек. Более 40% синестетов имеют родственников-синестетов, что говорит о большой роли наследственности. Однако синестезию можно натренировать: если научиться сопоставлять буквы с цветами или звуками, они будут вызывать синесте-тические ощущения. Вполне возможно, что это тоже происходит из-за кросс-модальной пластичности.
Пока не ясно, как именно возникает кросс-модальная пластичность, но, вероятно, в это явление вовлечено несколько процессов. В процессе развития нейронные связи формируются в некоторой степени бессистемно, а затем меняются в ответ на сенсорный опыт, регулирующий и подстраивающих их (см. главу 3). Обычно большинство кросс-модальных связей уничтожается, но некоторые остаются для мультисенсорной обработки. Кросс-модальная пластичность может включать «раскрытие» существующих, но бездействующих кросс-модальных связей и проводящих путей, или формирование совершенно новых связей и путей, или то и другое сразу. Синестезия может возникать в результате работы похожих механизмов, а связанные с ней
CtHfOf’HOf 3AM( IJU НИ(
/7
гены могут играть роль в неполном удалении нросс-мо-дальных проводящих путей во время развития мозга.
Особенно интересен вопрос о том, как области коры больших полушарий обретают специализацию для выполнения определенных функций. Скорее всего, специализация возникает под влиянием и генетических факторов, и окружения. Вероятно, клетки в некоторой области активируют определенные комбинации генов, приводящих к предрасположенности к выполнению определенных функций, исходя из того, где они расположены и какие связи формируют. При дальнейшем развитии такой «шаблон» укрепляется получаемой сенсорной информацией или изменяется, если информация какого-то типа отсутствует. Такая картина была подтверждена в 2014 г. исследователями, показавшими, что удаление одного гена может изменить нейроны в первичной соматосенсорной коре взрослых мышей тан, что измененные клетни будут обрабатывать информацию других сенсорных модальностей10.

ПЛАСТИЧНОСТЬ В ПЕРИОД РАЗВИТИЯ
Человеческий мозг — орган поразительной сложности, состоящий из 86-100 млрд нейронов, еще большего числа глиальных клеток и порядка 101s синаптических связей. Правильное функционирование нервной системы зависит от корректного формирования всех этих связей. Но как развивается такой сложный орган? В процессе эволюции выработалась стратегия высокой избыточности: развивающийся мозг производит гораздо больше нервных клеток, чем требуется в действительности, впоследствии уничтожая лишние, а выжившие формируют избыточную сеть синаптических связей, среди которых затем аналогичным образом будут уничтожены ошибочные и неиспользуемые. Эти процессы управляются генами, но во многом зависят от окружения и опыта, полученного в раннем послеродовом периоде, — факторов, определяющих тонкую настройку нейронных цепей1.
ФАКТОРЫ РОСТА И КЛЕТОЧНЫЙ СУИЦИД
В конце 1940-х гг. молодая ученая Рита Леви-Монтальчини (Rita Levi-Montalcinb начала работать в лаборатории известного эмбриолога Виктора Хамбургера (Victor Hamburger), пытаясь разобраться в связи между развивающейся нервной системой и иннервируемыми ею органами и другими тканями. В своих собственных экспериментах Хамбургер удалял развивающиеся конечности у эмбрионов цыплят и обнаружил, что первичные сенсорные нейроны обеспечивающие волокнами мышцы конечностей, не выживают при отсутствии целевых тканей. Он пришел к выводу, что свойства, приобретаемые нервными клетками, во многом зависят от их «пункта назначения».
Леви-Монтальчини предположила, что удаление целевых тканей вызывает у нервных клеток какие-то дегенеративные процессы. Совместно с Хамбургером они повторили его эксперименты и подтвердили первоначальные догадки. Удаление зачатка конечности приводило к гибели сенсорных нейронов, и наоборот: после пересадки эмбриону дополнительной конечности выживало больше клеток. Леви-Монтальчини выдвинула гипотезу о том, что целевые ткани возвращают сигнал обратной связи, необходимый для выживания нейронов, а отсутствие или низкий уровень этого сигнала приводит к смерти клеток2.
Леви-Монтальчини продолжила попытки найти этот сигнал и дать биологическую характеристику его свойств. Другие исследователи обнаружили, что нервы быстро прорастают в клетки опухоли, пересаженные куриным эмбрионам, на основе чего Леви-Монтальчини предположила, что трансплантированные ткани секретируют распространяющееся
30
ГЛАВА 3
вещество, помогающее нейронам выживать. Совместно с биохимиком Стэнли Коэном (Stanley Coben) она добавляла змеиный яд в сенсорные нейроны, растущие в чашках Петри. и обнаружила, что при этом производится больше нервного волокна чем при пересадке клеток опухолей \
Коэн предложил изучить слюнные железы мыши, эквивалент ядовитой железы змеи. Случайно они обнаружили, что слюнные железы являются богатым источником сигналов обратной связи, после чего им удалось выделить соответствующую молекулу — небольшой белок, названный фактором роста нервов (ФРН). Затем Коэн и Леви-Монтальчини получили антитела к ФРН и подтвердили, что эти антитела блокируют действие ФРН у новорожденных грызунов и на нервные клетки, растущие в чашках Петри. Эти эксперименты показали, что ФРН является белком, который выделяется определенными тканями и способствует выживанию и дифференциации нейронов4.
Леви-Монтальчини представила прямые доказательства того, что в процессе нейрогенеза происходит обширная гибель нервных клеток, и объяснила, что иннервация в точности соответствует размеру органов и других целевых тканей. Согласно нейротрофической гипотезе, нервные клетки изначально производятся в избыточном количестве, но затем конкурируют за ограниченные ресурсы ФРН в целевой ткани; клетки, получающие сигнал, выживают и достигают зрелости, а не получающие слабеют и отмирают.
ФРН — первый обнаруженный фактор роста, его открытие и описание сыграли важную роль в понимании того, как развивается нервная ткань. В 1986 г. Леви-Монтальчини и Коэн получили за эту работу Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
ПЛАСТИЧНОСТЬ В ПЕРИОД РАЗВИТИЯ
51
С тех пор развитие методов молекулярной биологии позволило выявить десятки других так называемых нейротрофических факторов, каждый из которых помогает выживать определенной популяции или популяциям клеток развивающейся нервной системы. Обнаружены и в некоторой степени изучены были также и белки мембранных рецепторов, опосредующих их действие на клетку: клетка усваивает образованный комплекс ФРН и рецептора, а затем транспортирует в ядро, где он может включать или выключать генетические программы5.
Вскоре стало понятно, что обширная смерть клеток — обычная составляющая нейрогенезиса любых организмов. Этот процесс запрограммированной смерти клеток регулирует размер популяций нейронов, расстояние между клетками, их положение и форму, а также выполняет другие функции, являясь, таким образом, жизненно важным для развития мозга.
Смерть клеток контролируется генами и требует наличия «генов-палачей», которые кодируют ферменты, называемые каспазами. В процессе развития отсутствие нейротрофических сигналов приводит к включению этих генов, отвечающих за смерть клетки. После активации программы клеточной гибели каспазы начинают разрушать клетку изнутри: ДНК и каркасные белки клетки разбиваются на фрагменты, что приводит к конденсации хромосом, сжиманию клетки и блеббингу мембраны, в результате чего умирающая клетка приобретает характерный внешний вид. Наконец макрофаги, клетки иммунной системы, поглощают останки клеток, производя очистку6.
32
ГЛАВА 3
ФОРМИРОВАНИЕ СИНАПСОВ
Незрелые нейроны в развивающемся мозге беспорядочно создают гораздо больше нейронных связей, чем им требуется, а затем удаляют ошибочные и избыточные.
Лучше всего изучено формирование синапсов (синапто-генез) в нейромышечном соединении, где терминаль нервного окончания моторного нейрона контактирует с тканью скелетных мышц. Кахаль первым обнаружил, что эти синапсы более доступны и легче поддаются изучению, чем синапсы мозга, имеющие гораздо меньший размер и плотнее расположенные. В своей автобиографии Кахаль написал: «Поскольку полностью выросший лес становится непроходимым и не поддающимся определению, почему не изучать молодые деревья, находящиеся, так сказать, в яслях?»
В нейромышечном синапсе моторный нейрон высвобождает нейромедиатор ацетилхолин, который связывается с рецепторами в мышечных волокнах, опосредуя мышечное сокращение. Однако в исходном состоянии ни терминаль нервного окончания, ни мышца не способны опосредовать данный механизм сигнализации. Окончание развивающегося нервного отростка образует конус роста — динамическую структуры, покрытой пальцевидными отростками (филоподиями), которые реагируют на химические сигналы в локальном окружении и ведут растущий отросток по градиенту концентрации. Кроме того, незрелая мышечная масса пока не разделена на отдельные мышечные клетки, и молекулы рецептора ацетилхолина равномерно распределены под мембраной.
Формирование и созревание синапсов в большой степени зависит от взаимодействий между незрелым нервом
ПЛАСТИЧНОСТЬ В ПЕРИОД РАЗВИТИЯ

НЕЗРЕЛЫЕ НЕЙРОНЫ Я В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ М03-| ГЕ БЕСПОРЯДОЧНО СОЗ- | ДАЮТ ГОРАЗДО БОЛЬШЕ : НЕЙРОННЫХ СВЯЗЕЙ, ЧЕМ ИМ ТРЕБУЕТСЯ, А ЗАТЕМ УДАЛЯЮТ ОШИБОЧНЫЕ И ИЗБЫТОЧНЫЕ.
и мышцей. Когда острие конуса роста проникает в мышечное волокно, происходит выброс ацетилхолина, что приводит к перераспределению рецепторов ацетилхолина, которые сначала группируются, а затем иммобилизуются в определенных местах мембраны. Иннервация мышцы нервом увеличивает проводимость рецепторов, уже имеющихся в мышце, и вызывает синтез новых молекул рецепторов, которые встраиваются в мышечную мембрану.
Впоследствии мышечная масса разделяется на отдельные мышечные волокна, каждое из которых имеет специализированную зону рецепторов, называемую концевой пластинкой. Когда этот процесс завершается, на 1 мкм2 концевой пластинки находится около 20 тыс. рецепторов ацетилхолина, что в несколько тысяч раз превышает плотность в других участках мышечной мембраны.
На ранних стадиях конусы роста нейронов разделяются и направляют ветви незрелых нервных отростков к нескольким мышечным волокнам. Но с дальнейшим развитием и созреванием нейронов число синаптических связей постепенно уменьшается. Спонтанная электрическая активность стабилизирует некоторые связи, а приобретаемый опыт укрепляет их в дальнейшем. Также этот процесс как минимум частично зависит от доступности факторов роста в мышечных клетках. Таким образом, ветви нервного отростка, не получающие достаточного количества факторов роста, сокращаются, и синапсы, не укрепленные активностью и опытом, удаляются, так что каждый зрелый моторный нейрон иннервирует только одно волокно7.
Синапсы в головном и спином мозге имеют несколько важных отличий от нейромышечных синапсов. Нейромышечный синапс связывает нерв с мышцей, а синапсы мозга
ПЛАСТИЧНОСТЬ В ПЕРИОД РАЗВИТИЯ
55
связывают элементы друг с другом: терминаль нервного окончания с телом нервной клетки, аксоном или дендритом. Зрелый моторный нейрон соединяется только с одним мышечным волокном, а нейроны мозга, по некоторым оценкам, формируют около 10 тыс. синаптических связей с другими клетками. Ввиду их небольшого размера, сложности и недоступности мы знаем о формировании синапсов в мозге гораздо меньше. Однако считается, что они формируются по тому же принципу, что и в нейромышечном соединении. У всех организмов формирование синапсов начинается в процессе развития эмбриона и продолжается в раннем послеродовом периоде. У человека функциональные синапсы наблюдаются на 23-й неделе беременности. Некоторые исследования с применением аутопсии показывают, что синапсы формируются с различной интенсивностью в разных участках мозга, но обычно число синапсов в большинстве или во всех участках наивысшее в первый год жизни. Например, в зрительной коре формирование и стабилизация синапсов в большой степени зависит от опыта зрительного восприятия (см. ниже), и число синаптических связей достигает наибольшей плотности в возрасте между 2,5 и 8 месяцами. Однако в некоторых участках фронтальной коры новые синапсы продолжают создаваться и на третьем году жизни8.
СИНАПТИЧЕСКИЙ ПРУНИНГ
Нежелательные нейронные связи удаляются из развивающейся нервной системы в процессе синаптического пру-нинга. До относительно недавнего времени считалось,
36
ГЛАВА 3
что синаптический прунинг в коре больших полушарий происходит по большей части в детстве, завершаясь с началом полового созревания. Однако в последние годы стало понятно, что прунинг в префронтальной коре продолжается и на третьем десятке жизни, прежде чем общее число синапсов в мозге не стабилизируется до уровня взрослого9.
Таким образом, хотя мозг человека достигает полного размера примерно к 16 годам, префронтальная кора становится полностью зрелой только с завершением прунин-га, и эти постепенные изменения в мозге ведут к изменению поведения. Фронтальная кора отвечает за сложные функции, такие как принятие решений и оценка вознаграждения, и именно с ее столь долгим созреванием связано то, что подростки так стараются получить одобрение сверстников и часто идут для этого на риск. С изменением нейронных связей во фронтальной коре в процессе синаптического прунинга на втором и третьем десятках лет жизни исполнительные функции улучшаются, и взрослые ведут себя более ответственно10.
Процессы формирования и прунинга синапсов активно идут в мозге эмбриона и жизненно важны для его корректного развития. Однако ни один из этих процессов не ограничивается этапом развития: мозг взрослого человека на протяжении всей жизни продолжает создавать новые синапсы и устранять нежелательные, и теперь мы знаем, что оба эти процесса играют важную роль в обучении, запоминании и другой нормальной деятельности мозга (см. главу 4).
ПЛАСТИЧНОЕ'ТЕ; В ПЕРИОД РАЗВИТИЯ
СЕНСОРНЫЙ ОПЫТ И КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ
Многое из того, что мы знаем о том, как сенсорный опыт формирует нейронные связи, получено из еще одного классического ряда экспериментов, проведенного физиологами Дэвидом Хьюбелом (David Hubei) и Торстеном Визелем (Torsten Wiesel) в 1960-х гг. Используя микроэлектроды для изучения свойств клеток в первичной зрительной коре мозга кошек, они выделили нейроны, имеющие высокую избирательность на визуальные стимулы, — темные полосы, движущиеся в разных направлениях11. Также они показали, что эти клетки расположены в виде чередующихся колонок, преимущественно реагирующих на зрительную информацию, получаемую от одного или другого глаза12. Эти колонки глазодоминантности дают первичной зрительной коре характерный полосчатый внешний вид и одно из ее названий — полосатая кора.
Таким образом, информация, поступающая через левый и правый глаз, объединяется в первичной зрительной коре и конкурирует за место в ней, и в другом ряде экспериментов Хьюбел и Визель показали, что эта конкуренция управляется опытом зрительного восприятия. Они сшивали новорожденным котятам одно веко и обнаружили, что это оказало значительное влияние на развитие зрительной коры. Колонки зрительного доминирования, которые должны были получать информацию от закрытого глаза, не смогли развиться, тогда как колонки, связанные с открытым глазом, выросли гораздо больше, чем обычно. Важно также, что эти эффекты обратимы, но только если зашитый глаз открывался до того, как котята достигали определенного возраста15,14.
38
ГЛАВА 3
Эти опыты стали еще одним важным продвижением в понимании развития нейронных связей. Исследователи показали, что корректное развитие зрительной коры в большой степени зависит от зрительной стимуляции. Кроме того, был определен критический период — узкое временное окно в периоде развития, во время которого нервная система особенно восприимчива к определенным внешним воздействиям, — как ключевая концепция не только нейробиологии, но и психологии.
Также эта работа, за которую Хьюбел и Визель получили Нобелевскую премию, помогла найти эффективное лечение амблиопии («ленивого глаза»), заболевания глаз, которому подвержены около 4% детей. Амблиопия возникает из-за неправильного развития глаза и ведет к ухудшению зрения, несимметричному расположению глаз и плохому восприятию глубины. Это заболевание можно лечить, закрывая здоровый глаз накладкой, что заставляет ребенка использовать «ленивый» глаз и приводит к развитию связанного с ним проводящего пути. Наилучших результатов можно достичь, если начать лечение в возрасте до восьми лет.
Дальнейшее исследование показало, что развитие других сенсорных систем аналогичным образом зависит от получения соответствующего опыта. Также выяснилось, что время критического периода пластичности зрительной коры определяется созреванием тормозных интернейронов. Интернейроны обычно имеют короткие волокна, ограниченные отдельными участками мозга; они синтезируют и выделяют нейромедиатор, гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая подавляет активность нейронов. Интернейроны играют важную роль в усвоении информации и регуляции активности нейронных сетей.
ПЛАС 1ИЧНОС ГЬ Н П1 РИОД РАЗВИ1ИЯ
59
Мозг содержит интернейроны разного типа, но многие из них еше не охарактеризованы должным образом, и, вероятно, нам до сих пор не известны все их формы и функции. Однако один тип — большой корзинчатый нейрон, — очевидно, отвечает за пластичность развивающейся зрительной системы.
Большие корзинчатые нейроны присутствуют в первичной зрительной коре, но медленно созревают. Когда новорожденные мыши начинают открывать глаза, белок Otx2 транспортируется по зрительному нерву с сетчатки в зрительную кору, где накапливается в больших корзинчатых нейронах. На этом этапе данные нейроны, все еще несозревшие, формируют многочисленные слабые ингибиторные связи с соседними нейронами. Когда концентрация Otx2 достигает определенного уровня, молекулы входят в клеточное ядро, где активируют генетическую программу, способствующую созреванию больших корзинчатых нейронов15.
По мере развертывания этой программы большие корзинчатые нейроны начинают настраивать свои связи. Некоторые синапсы стабилизируются и укрепляются, тогда как другие удаляются при прунинге. Созревающая сеть больших корзинчатых нейронов постепенно окружается оболочкой из белков внеклеточного матрикса, что еще больше укрепляет новые синаптические связи. Так сенсорный опыт изменяет микроскопическую структуру зрительной коры, вызывая созревание больших корзинчатых нейронов, что ограничивает пластичность, укрепляя появляющиеся нейронные цепи к тому времени, когда представление о мире становится наиболее точным16.
Эту теорию подтверждает то, что удаление одного из генов, необходимых для синтеза ГАМК, или введение
40
ГЛАВА 3


СЕНСОРНЫЙ ОПЫТ ИЗМЕНЯЕТ МИКРОСКОПИ ЧЕСКУЮ СТРУКТУРУ ЗРИ-1 ТЕЛЬНОЙ коры, вызывая’ СОЗРЕВАНИЕ БОЛЬШИХ КОРЗИНЧАТЫХ НЕЙРОНОВ,
ЧТО ОГРАНИЧИВАЕТ ПЛАСТИЧНОСТЬ, УКРЕПЛЯЯ ПОЯВЛЯЮЩИЕСЯ НЕЙРОН-; НЫЕ ЦЕПИ К ТОМУ ВРЕМЕН НИ, КОГДА ПРЕДСТАВЛЕ- j НИЕ О МИРЕ СТАНОВИТСЯ^ НАИБОЛЕЕ ТОЧНЫМ. jjggSI
препарата, блокирующего или уменьшающего ГАМК-ин-дуцируемое ингибирование, блокирует зависимую от опыта пластичность колонок глазодоминантности у мышей. Подобным образом, введение нейротрофического фактора головного мозга (BDNF, фактор роста, необходимый для выживания и созревания больших корзинчатых нейронов) ускоряет завершение критического периода. И наоборот, введение в мозг мыши фермента, разрушающего внеклеточную сеть, повторно открывает критический период; а трансплантация незрелых интернейронов в мозг новорожденных мышей вызывает второй период пластичности, соответствующий созреванию трансплантированных клеток17.
Таким образом, «критические периоды» не настолько критические, как когда-то считалось. Неожиданное открытие того, что продолжительность и регулирование критических периодов зависит от созревания длинных ингибиторных цепей, позволило найти способы повторного открытия этих периодов. Сейчас ведутся клинические исследования возможностей восстановления пластичности зрительной коры с помощью препаратов, блокирующих ГАМК-индуци-руемое ингибирование, для помощи взрослым, страдающим амблиопией18.
ГЛАВА 4
СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ
Нервные клетки специализируются на обработке информации и общении друг с другом на языке электрохимии. Они производят электрические импульсы, кодирующие информацию и передающие ее по тонким волокнам, и отправляют эти сигналы друг другу посредством химических сообщений. Синапсы — связи между нервными клетками, где происходит эта нейрохимическая передача импульса (нейротрансмиссия), а синаптическая пластичность это способность последних изменяться различными способами.
Большинство нейронов имеют несколько ветвей-дендритов и один аксон. Дендриты получают сигналы от других клеток и локально их обрабатывают, прежде чем передадут в тело клетки. Там входящие сигналы объединяются, после чего в ближнем к телу клетки сегменте аксона’ генерируется ответный сигнал, который распространяется по аксону и попадает в терминаль нервного окончания. Нервные импульсы не могут непосредственно переходить через
I енер.пдин ттотнитдиала деис шин проис ходит в итецилли тированном уч,к им* тела клетки -- аксонном холмике Прим иер

синапс; поэтому, когда импульс достигает терминали, он преобразуется в химический сигнал1.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АРХИТЕКТУРА СИНАПСОВ МОЗГА
Синапсы имеют два структурных и функциональных компонента, называемые пре- и постсинаптическими мембранами, которые отвечают, соответственно, за передачу и получение химических сигналов. Нейроны могут формировать синапсы с не-нейронными элементами, например волокнами скелетных мышц и эндокринными железами, которые называются эффекторными органами. Однако в мозге нервные клетки формируют связи только друг с другом, и нервное окончание одной клетки находится в тесном контакте с аксоном, дендритом или телом другой клетки.
Терминали нервных окончаний называют также синаптическими бляшками*. Постсинаптические элементы возбуждающих синапсов находятся в небольших выпуклостях, называемых дендритными шипиками, тогда как для тормозных синапсов они располагаются в специализированных областях постсинаптической мембраны и найдены также либо в самом дендритном стволе, либо вокруг тела клетки2. Синаптическая щель — микроскопическая полость между бляшкой и шипиком, имеет ширину всего лишь 20-40 нанометров (нм, миллиардная доля метра). Однако, несмотря на столь малый размер, синапсы — высокоорганизованные трехмерные структуры, где бляшки и шипики
* Другое встречаемое в русскоязычной литературе название данного герми
на — «синаптический бутон» (synaptic boutons) — Прим пер
44
ГЛАВА 4
НЕСМОТРЯ НА СТОЛЬ МА-| ЛЫЙ РАЗМЕР, СИНАПСЫ — j ВЫСОКООРГАНИЗОВАННЫЙ ТРЕХМЕРНЫЕ СТРУКТУРЫJ ГДЕ БЛЯШКИ И ШИПИКИ ; СПЕЦИАЛИЗИРУЮТСЯ НА j ВЫПОЛНЕНИИ КОНКРЕТ- i НЫХ ФУНКЦИЙ, А ПОВЕ- j ДЕНИЕ ИХ КОМПОНЕНТОВ! СТРОГО ОПРЕДЕЛЕНО. Л
специализируются на выполнении конкретных функций, а поведение их компонентов строго определено.
Синапсы мозга делятся на два основных типа: возбуждающие, которые используют нейромедиатор глутамат, повышающий вероятность того, что постсинаптическая клетка сгенерирует нервный импульс, и тормозные, которые используют нейромедиатор ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), понижающий вероятность генерации сигнала постсинаптической клеткой.
В невозбужденных нервных клетках молекулы нейромедиатора хранятся в небольших сферических мембранных структурах — везикулах. Везикулы «базируются» в активной зоне сразу под мембраной терминали, ожидая поступления нервного импульса. Когда импульс достигает терминали, он вызывает приток ионов кальция Са2* через пресинаптическую мембрану, что приводит к слиянию некоторых везикул с мембраной и высвобождению их содержимого в синаптическую щель. Это «квантованный» процесс, поскольку каждая везикула содержит определенное число молекул нейромедиатора и, таким образом, составляет квант («пакет») нейромедиатора3. Далее молекулы нейромедиатора диффундируют по щели и связываются с белками-рецепторами, встроенными в постсинаптическую мембрану, которая в результате генерирует собственные импульсы.
Некоторые из этих рецепторов представляют собой ионные каналы, образующие поры, проходящие через постсинаптическую мембрану и открывающиеся при связывании, позволяя проходить положительно заряженным ионам натрия Na+, калия К+ и кальция Са2+ или отрицательно заряженным ионам хлора СГ. Проходящий через мембрану ток
46
ГЛАВА 4
Нейромедиаторы
Помпа для обратного захвата нейромедиатора
Рецепторы нейромедиатора
Терминаль аксона
Синаптическая щель
Дендритный шипик
Синаптическая везикула
Потенциалзависимый Са2*-канал
Постсинаптическое уплотнение
Рис. 3. Пре- и постсинаптические компоненты синапса (https://commons. wikimedia.Org/wiki/File:Synapse_lllustration2_tweaked.svg, СС BY-SA 3.0)
изменяет ее электропроводность. Другие рецепторы' связаны с так называемыми каскадами вторичных посредников (нисходящими путями энзимов и других белков), и связывание нейромедиатора с этими рецепторами вызывает в постсинаптической клетке более длительные биохимические изменения4.
В постсинаптической клетке движения рецепторов нейромедиатора и различных компонентов нисходящих сигнальных
Пни называй" г-миг; иральные рецепторы» (сопряжвннм с « <м)
' pJM n» -i
СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАС ТИЧН0С1Ь
47
каскадов регулируются сложной сетью поддерживающих белков, называемой постсинаптическим уплотнением (ПСУ), которое можно увидеть в электронный микроскоп как размытое уплотнение сразу под мембраной. ПСУ состоит из десятков разных белков, которые управляют движениями рецепторов и связанных с ними молекул в постсинаптической клетке5.
Из всех известных форм нейропластичности наиболее интенсивно изучается (а значит, и лучше всего изучена) одна из форм синаптической пластичности — долговременная потенциация. Долговременная потенциация повышает эффективность синаптической передачи, которая, как сейчас считается, является нейронной основой большинства, если не всех форм обучения и памяти. Изменение синапсов играет важную роль также в формировании зависимостей, которые являются неадекватной формой нейропластичности, затрагивая неправильное обучение (см. главу 8).
ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ПОТЕНЦИАЦИЯ И ДОЛГОВРЕМЕННАЯ ДЕПРЕССИЯ
Идее о том, что формирование памяти связано с изменением синаптических связей, уже более 200 лет. В начале 1780-х гг. швейцарский натуралист Шарль Бонне (Charles Bonnet) и итальянский анатом Мишель Винченцо Мала-карне (Michele Vincenzo Malacarne) обсуждали в переписке возможность того, что умственные упражнения ведут к росту мозга. Малакарне решил проверить эту идею на паре собак и паре птиц, тренируя одно животное из каждой пары. Через несколько лет он анатомировал мозг этих
48
ГЛАВА 4
животных и обнаружил, что обученные особи имели больше складок в мозжечке, чем нетренированные6.
Почти через сто лет философ Александр Бэйн (Alexander Bain) предположил, что «для каждого акта запоминания, каждого осуществления телесной способности, каждой привычки, воспоминания, цепочки идей есть определенная группировка или координация чувств и движений, возникающая в результате деятельности определенных наростов в клеточных соединениях».
В 1940-х гг. канадский психолог Дональд Хебб (Donald Hebb) заметил, что лабораторные крысы, которых он брал домой в качестве питомцев для детей, лучше других решали поставленные перед ними задачи, когда вернулись в лабораторию через несколько недель. Это позволило сделать предположение, что ранний опыт оказывает значительное и перманентное влияние на развитие и функционирование мозга. Хебб сообщил об этом открытии в своей известной книге «Организация поведения», выпущенной в 1949 г., заключив, что «более богатый опыт группы животных... позволил извлекать больше выгоды из нового опыта во взрослом возрасте, а это одна из характеристик „разумного" человека».
В этой книге Хебб постулировал, что память формируется за счет усиления синаптических связей. «Предположим, что постоянная или периодическая активность вызывает сохраняющиеся клеточные изменения, которые усиливают стабильность, — писал он. — Когда аксон клетки А находится достаточно близко к клетке В, чтобы возбудить ее, и периодически или постоянно участвует в ее возбуждении, в одной или обеих клетках происходит некий процесс роста или метаболические изменения, повышающие
СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ
49
эффективность клетки А в качестве возбудителя клетки В». Другими словами, взаимодействующие нейроны укрепляют связи друг с другом.
Этой идеей Хебб опередил свое время, и лишь почти через 25 лет Тимоти Блисс (Timothy Bliss) и Терье Ломо (Terje Lomo) наблюдали механизм, похожий на то, что описал Хебб. Работая с кроликами, находящимися под наркозом, Блисс и Ломо использовали микроэлектроды для электрической стимуляции волокон перфорантного пути и записывали электрические ответы нейронов в зубчатой извилине гиппокампа, находящейся на конце этого проводящего пути.
Как и ожидалось, стимуляция этих волокон вызывала ответную электрическую реакцию в клетках зубчатой извилины. Однако Блисс и Ломо также обнаружили, что периодически повторяющаяся стимуляция (с частотой в диапазоне 10-20 Гц, то есть импульсов в секунду) приводит к значительному увеличению силы этой электрической реакции. Ответная реакция была не только намного сильнее, но и дольше длилась, так что клетке требовалось гораздо больше времени, чтобы вернуться в исходное состояние7.
Повторяющаяся стимуляция значительно увеличила эффективность нейрохимической сигнализации между волокнами перфорантного пути и нейронами зубчатой извилины, усилив связи между ними. В первых экспериментах это усиление сохранялось от 30 минут до 10 часов, поэтому Блисс и Ломо назвали этот эффект долговременной потен-циацией; но теперь мы знаем, что он может длиться дни и недели, а возможно, и дольше.
Стимуляция долговременной потенциации зависит от связывания возбуждающего нейромедиатора глутамата с рецепторами N-метил-О-аспартата (NMDA). NMDA-рецептор
50
ГЛАВА 4
является ионным каналом, проводящим ионы натрия Na+, калия К+ и кальция Са2+, однако сама ионная пора в нормальных условиях блокируется ионом магния Mg2+, и глутамат, выпускаемый из терминали нервного окончания, действует через рецепторы двух других типов: АМРА-рецепторы и каинатные рецепторы. Высокочастотная стимуляция, вызывающая долговременную потенциацию, увеличивает объем высвобождаемого глутамата и снимает магниевую блокировку, позволяя токам проходить через NMDA-рецепторы. Приток кальция особенно важен, поскольку он активирует различные ферменты, необходимые для клеточных процессов, на которых основана долговременная потенциация8.
Таким образом, NMDA-рецепторы имеют уникальные биофизические свойства, благодаря которым идеально подходят для инициализации долговременной потенциации. Магниевая блокировка гарантирует, что они активируются только в ответ на высокочастотную стимуляцию, исходящую от пресинаптической клетки, а кальциевые токи имеют высокую локализацию, создавая отдельные «микрообласти» повышенной концентрации ионов кальция, что позволяет ограничить долговременную потенциацию отдельными дендритными шипиками или их группами в одном нейроне9.
Долговременная потенциация приводит к изменениям в пре- и постсинаптических компонентах усиливаемой связи. В терминалях аксона каждая активная зона обычно имеет пул из нескольких сотен везикул, но только небольшая их часть может высвобождаться одновременно.
Высокочастотная стимуляция усиливает выброс глутамата синаптическое пространство окончания одним или несколькими из следующих способов: увеличивая число
СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ
51
везикул, сливающихся с мембраной, расширяя пул доступных везикул, ускоряя процесс восстановления везикул, — или их комбинацией.
С помощью метода конфокальной микроскопии можно помечать отдельные молекулы рецептора флуоресцентными маркерами или квантовыми точками, чтобы визуализировать их распространение и отслеживать их движение в живых клетках, извлеченных из мозга животных и поддерживаемых в чашках Петри. Эти методы позволили исследователям установить, что на поверхности нейронов имеются мобильные и неподвижные пулы глутамата и ГАМК-рецепторов и что молекулы рецепторов могут быстро перемещаться внутри нейронов.
Это движение рецепторов может усиливать чувствительность постсинаптической клетки. При инициализации долговременной потенциации АМРА-рецепторы мобилизуются и встраиваются в мембрану, что значительно увеличивает их концентрацию в синапсе, но не в других частях дендритного шипика. Считается, что долговременная потенциация таким же образом пробуждает «молчащие» синапсы, встраивая в них АМРА-рецепторы, которых там обычно нет. Мобилизованные рецепторы перемещаются по клетке в сферических мембранных структурах, напоминающих синаптические везикулы, и внедряются в мембрану посредством экзоцитоза — того же процесса, с помощью которого везикула сливается с пресинаптической мембраной во время выброса нейромедиатора10.
В возбуждающих синапсах движение АМРА-рецепторов управляется поддерживающими белками постсинаптической плотности, ограниченной концом дендритного шипика, которые удерживают рецепторы вместе с их вторичными
52
ГЛАВА 4
посредниками и другими белками сигнального пути в соответствующих местах. После индукции долговременной потенциации кальциевые токи, идущие через NMDA-рецепторы, активируют ферменты, которые перераспределяют рецепторы, изменяя расположение поддерживающих белков”.
После завершения долговременной потенциации постсинаптическая клетка отправляет обратный сигнал своему пресинаптическому партнеру. Поступая в пресинаптиче-скую клетку, этот сигнал активирует гены, синтезирующие множество клеточных белков, необходимых для поддержания долговременной потенциации. В качестве этого межклеточного ретроградного посредника выступает газообразный нейромедиатор — оксид азота NO.
Все эти механизмы обратимы. Частота, с которой терминаль нервного окончания восстанавливает выпущенные везикулы, может уменьшаться — например, в результате исчерпания числа доступных везикул в активной зоне. Рецепторы могут удаляться из постсинаптической мембраны так же быстро, как внедряются туда. Совместно эти события имеют противоположный долговременной потенциации эффект: они делают нейротрансмиссию менее эффективной, а значит, ослабляют синаптические связи. Этот процесс, называемый долговременной депрессией, тоже зависит от NMDA-рецептора, но индуцируется повторяющейся низкочастотной стимуляцией пресинаптического нейрона при отсутствии постсинаптического ответа12.
Свой классический труд, содержащий 1973 страницы с описанием долговременной потенциации, Блисс и Ломо завершили предостережением: «использует ли животное, не подвергавшееся опытам, [долговременную потенциацию] в реальной жизни — это другой вопрос». Но тот факт,
СИНАГПИЧН КАЯ Г1ЛАС1 ИЧН(Х 1Ь

ито долговременная гютенциация обнаружена в гиппокампе, о роли которого в работе памяти уже было известно, позволял с уверенность утверждать, что долговременная гюте*<4иация является основой обучения С тех пор постепенно накапливаются доказательства того, что усиление синаптических связей действительно является необходимым и достаточным условием для формирования памяти.
Например, когда мышеи помещали в круглую емкость с водой, они, опираясь на пространственную память о точном расположении погруженных в воду платформ, быстро находили их и плыли прямо к ним. Однако если мышам во время обучения вводились препараты, блокирующие NMOA-рецепторы, пространственная память не формировалась, и мьшж впоследствии не могли найти скрытые под водой платформы г
Теперь в распоряжении исследователей имеются более сложные методы, один из которых — оптогенетика — позволяет контролировать нейронную активность с беспрецедентной точностью. В оптогенетике в нейроны определенного типа вводятся гены водоросли, кодирующие белки канальных родопсинов. Затем клетки используют их новые гены для синтеза молекул канальных родопсинов и внедряют их в мембрану, что делает клетки чувствительными к свету. После этого клетки можно включать и выключать в масштабе миллисекунд, в зависимости от типа синтезируемого белка.
С помощью этого метода исследователи могут помечать нейроны гиппокампа, срабатывающие во время формирования памяти, и повторно актировать их лазерными импульсами, поступающими в мозг животного по оптическому волокну. Повторная активация нейронов гиппокампа,
54
ГЛАВА 4
срабатывавших. когда мышь училась ассоциировать не-гфиятный опыт с определенным местоположением, вызывает у животного страх, а это позволяет утверждать, что такая реактивация возвращает пугающие воспоминания. Таким же способом можно манипул1фовать памятью: превращать неприятные воспоминания в приятше или наоборот и внедрять в мозг мыши полностью ложные неприятные воспоминания Ч
Подобные исследования предоставляют самые убедительные до сих пор доказательства того, что синаптические изменения являются нейроююй основой обучения и памяти, и сейчас широко распространено мнение, что усиление и ослабление синапсов необходимо для обоих процессов. Считается, что память формируется, когда некоторые наборы синапсов в распределенной сети нейронов гиппокампа усиливаются, другие же ослабевают, а извлечение воспоминаний требует реактивации той же нейронной сети.
ФОРМИРОВАНИЕ СИНАПСОВ
Долговременная потенциация — вид функциональной пластичности, вызывающий кратковременные молекулярные изменения на обеих сторонах синапса, но обучение и запоминание также вызывает структурные изменения, которые могут значительно перестраивать нейронную архитектуру. Обучение и получение опыта ведет не только к усилению существующих синаптических связей, но и к созданию совершенно новых синапсов.
Почти вся возбуждающая нейротрансмиссия в мозге происходит в дендритных шипиках, поэтому исследователи
СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ
55
сфокусировали внимание на попытках понять, как обучение и опыт изменяют эти крошечные структуры. Дендритные шипики в мозжечке птиц открыты Кахалем более века назад, но только после изобретения в 1930-х гт. электронного микроскопа удалось подробно изучить их15. Чтобы получить представление о том, как шипики и синапсы расположены на дендритах постсинаптических нейронов и как сенсорный опыт меняет их расположение, ученые нарезали мозговую ткань на ультратонкие пластинки и визуализировали каждую из них, после чего тщательно реконструировали все изображения.
Ранние исследования дали противоречивые результаты. Некоторые показали, что размер шипиков увеличивается примерно на 15% за 2-6 минут индукции долговременной потенциации гиппокампа, а затем вырастает еще больше за последующие 10-60 минут, тогда как другие свидетельствовали о том, что долговременная потенциация приводит к значительному увеличению поверхности постсинаптической плотности. Одни исследователи после инициализации долговременной потенциации наблюдали увеличение числа шипиков и синапсов, но не изменение размера, тогда как другие отмечали значительное увеличение объема шипиков, но не количества16.
С появлением в 1990-х гг. методов получения интервальных изображений высокого разрешения, таких как двухфотонная лазерная сканирующая микроскопия, исследователи получили возможность еще более подробно изучать эти процессы. Первые эксперименты проводились с тканями, извлеченными из мозга животных и поддерживаемыми в чашках Петри, но проводить опыты можно и над живыми животными через «краниальные окна» или тонкие
56
ГЛАВА 4
надрезы в черепе. Используя молекулы, флуоресцирующие в ответ на местное увеличение концентрации ионов кальция при активации NMDA-рецептора. можно визуализировать процессы, происходящие в живом организме во время получения сенсорного опыта или приобретения новых моторных навыков.
Эти новые методы позволили подтвердить предыдущие открытия и снова показать, что сенсорный опыт может приводить к структурным изменениям в морфологии дендритных шипиков. и что долговременная гютенциация вызывает быстрое изменение размера, формы и числа синапсов. После индукции долговременной потенциации на дендрите формируются новые шипики. иногда образуя связи с той же синаптической бляшкой, которая вызвала их формирование Головки существующих шипиков вырастают, а шейки становятся короче и шире. Объем головки шилика может увеличиться в три раза за одну минуту повторяющейся электрической стимуляции. Все эти изменения способствуют миграции рецепторов в головки шипиков. что делает их более чувствительными к глутамату.
Обучение и получение опыта с большой вероятностью ведут к паттерному формированию новых шипиков а той же дендритной ветви, а также в других ветвях того же дендритного дерева. Моторное обучение вызывает формирование новых кластеров шипиков в прилегающих областях дендритов клеток моторной коры мыши и ослабление и сжатие соседних кластеров; новые кластеры шипиков более устойчивы, чем шипики, сформированные по отдельности ’
Логично было бы предположить, что устойчивость памяти связана со стабилизацией новых дендритных шипиков и с синхронизацией активности в соседних синапсах.
( ИНАЛТИЧ! ( КАЯ Л ЛАС 1ИЧН(Х 1Ь
^7
Структурные изменения в дендритах включают реорганизацию филаментных белков, образующих постсинаптическую плотность, и эта реорганизация идет по тем же сигнальным путям, которые задействует NMDA-рецептор после индукции долговременной потенциации. Более того, различные моторные задачи активируют NMDA-рецепто-ры, вызывая образование микрообластей концентрации кальция в разных ветвях отдельных пирамидальных нейронов моторной коры мыши. Таким образом, отдельные ветви дендритных деревьев или группы шипиков на них могут служить базовыми модулями хранения информации. Эти механизмы могут объяснить удивительную способность мозга хранить воспоминания18.
Тем не менее точная связь между синаптическим изменением, формированием шипиков и памятью все еще не ясна, и есть некоторые доказательства того, что образование новых шипиков не требуется для запоминания информации. Например, плотность шипиков в мозге белки значительно снижается во время спячки и снова увеличивается после нее, но животные все равно помнят задачи, которым их обучили до спячки. У самок крыс в период течки плотность шипиков в гиппокампе уменьшается на 30%, но они все равно помнят то, чему обучились на предыдущих этапах менструального цикла.
Такие открытия позволяют предположить, что сохранение дендритных шипиков не обязательно для долговременного хранения воспоминаний. Но противоречие данных о влиянии опыта и обучения на изменение дендритной архитектуры может быть частично связано с использованием разной стимуляции или с изучением разных участков мозга. Есть также свидетельства того, что даже
58
ГЛАВА 4
подготовка мозговой ткани к проведению опыта может изменить плотность шипиков в нем.
Усложняет исследования и то, что дендритные шипи-ки различаются по форме и, скорее всего, любой отдельный шипик может принимать любую из этих форм. Есть шипики в форме гриба, с большими круглыми головками, присоединенными к родительскому дендриту узкой шейкой; длинные шипики в виде тонких пальцевидных отростков; небольшие шипики, короткие и толстые, без заметной шейки. Возможно, шипики разной формы отвечают за разные аспекты хранения воспоминаний, или разные типы памяти вызывают разные структурные изменения в дендритной архитектуре19. Синапсы могут ослабевать, а связанные с ними шипики сжиматься, отдаляясь от пре-синаптической мембраны, или даже втягиваться и полностью исчезать. На этапе развития мозга уничтожение синапсов (синаптический прунинг) происходит постоянно и имеет критически важное значение для формирования и настройки нейронных цепей (см. главу 3). Прунинг идет и во взрослом мозге и считается необходимым для обучения и запоминания вместе с долговременной потенциаци-ей и формированием синапсов.
Итак, обучение, память и другой опыт, вероятно, способствуют широко распространяющимся синаптическим изменениям во всей нейронной сети в определенных участках мозга, в зависимости от типа опыта. В мозге постоянно происходят синаптические изменения. Каждую секунду в мозге человека тем или иным образом изменяются миллионы синапсов. Современные средства визуализации имеют весьма ограниченное поле зрения, позволяющее наблюдать лишь за несколькими ветвями дендритного дерева, но
( ИНАП1ИЧ1 ( КАЯ ПЛА( 1 ИЧН(Х 1Ь
'Я
развиваются новые методы, такие как микроскопия сверхвысокого разрешения, которые позволят узнать больше о динамике дендритных шипиков и их роли в механизмах долгосрочной памяти.
ГЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ: ПАРТНЕРЫ ПО ПЛАСТИЧНОСТИ
Глиальные клетки — вспомогательные, не нейронные клетки нервной системы, превосходящие нейроны по числу примерно в десять раз. Обнаружены они приблизительно в то же время, что и нейроны, но считалось, что глиальные клетки играют только поддерживающую роль — например, обеспечивают питание и изолируют нервные волокна. Отсюда и название дПа, что означает «клей». Конечно, глиальные клетки выполняют эти функции, но теперь известно, что они также участвуют в обработке информации в головном и спинном мозге и играют в этом столь же важную роль, что и нейроны.
Традиционно считалось, что синапсы состоят только из двух элементов: пресинаптической бляшки и постсинаптической мембраны. Однако в начале 1990-х гг. стали появляться доказательства того, что элементов три и глиальные клетки, называемые астроцитами, регулируют химические сигналы, передаваемые между нейронами.
Астроциты — клетки в форме звезды, и первоначально считалось, что они заполняют внеклеточное пространство мозговой ткани. Но теперь известно, что они не только реагируют на активность нейронов, но и испускают собственные электрические сигналы, синтезируют и высвобождают целый набор нейрохимических медиаторов, включая глутамат и ГАМК.
60
ГЛАВА 4
Астроциты — самый многочисленный из известных типов клеток. Каждый астроцит имеет много тонких ветвей, контактирующих с сотнями дендритов и до 150 тыс. синапсов. Процессы в них высокодинамичны, ветви быстро тянутся к активным синапсам, окружая их. Изучение мозговой ткани через электронный микроскоп показало, что волокна астроцитов в ответ на активность нейронов взаимодействуют с крупными дендритными шипиками и что эти волокна менее подвижны, чем волокна, связанные с небольшими шипиками.
Большие шипики более устойчивы, чем маленькие, и, вероятно, астроциты помогают стабилизировать эти шипики связями с активными синапсами. Есть также свидетельства того, что астроциты могут регулировать синаптическую сигнализацию, окружая синапсы и ограничивая распространение нейромедиаторов, или ослаблять связь, позволяя им двигаться свободнее.
Астроциты формируют сети друг с другом и соседними нейронами. Нейротрансмиссия длится миллисекунды, но астроциты активны в течение нескольких секунд. Когда астроцит высвобождает глутамат, тот возбуждает целые кластеры нейронов, и продление их активности может быть способом синхронизации активности целых популяций нейронов. Продленная активность астроцитов может также участвовать в долговременной потенциации, устойчиво активируя постсинаптические мембраны для согласованного принятия входящих сигналов20.
Важную роль в синаптической пластичности играют также микроглиальные клетки. Это иммунные клетки мозга, создающие первую линию защиты от инфекций и повреждений. Они доставляются в поврежденные участки, где
СИНАПТИЧЕСКАЯ ПЛАСТИЧНОСТЬ
61
F
I
I
ЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ СВЯЗИ «ПОМЕЧАЮТСЯ» КАК ПОДЛЕЖАЩИЕ УНИЧТО- | i ЖЕНИЮ МОЛЕКУЛАМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ — БЕЛКАМИ СИСТЕМЫ КОМ ПЛЕМЕНТА. МИКРОГЛИЯ ВОСПРИНИМАЕТ ЭТО КАК СИГНАЛ «СЪЕШЬ МЕНЯ» И ПОГЛОЩАЕТ ВС i ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ ПОМЕЧЕННЫЕ СИНАПСЫ
захватывают патогены и клеточные отходы, заключая их в небольшой сегмент мембраны, а затем поглощают. Этот процесс называется фагоцитозом или «клеточным питанием». Оказывается, что развивающийся мозг обходится с нежелательными синаптическими связями посредством фагоцитоза. Они «помечаются» как подлежащие уничтожению молекулами иммунной системы — белками системы комплемента. Микроглия воспринимает это как сигнал «съешь меня» и поглощает все встречающиеся помеченные синапсы. Сейчас считается, что микроглия отвечает за синаптический прунинг в развивающемся мозге и за интенсивный прунинг в период полового созревания (см. главы 3 и 9).
Во взрослом мозге синапсы постоянно уничтожаются, и, вероятно, за это тоже отвечает микроглия. Клетки микроглии постоянно патрулируют свой участок ткани мозга и предпочитают контактировать с короткими толстыми шипиками, которые обычно являются наименее устойчивыми из новообразованных шипиков. Так микроглия следит за состоянием синапсов в своем участке и устраняет нежелательные21.
I ЛАВА 5
НЕЙРОГЕНЕЗ У ВЗРОСЛЫХ
Тонкая структура нервной системы была предметом горячих споров на протяжении всего XIX века. В конце 1830-х гг. после наблюдения в микроскоп тканей растительного и животного происхождения немецкие ученые Теодор Шванн и Маттиас Шлейден предположили, что клетки являются базовыми строительными блоками всех живых организмов, выдвинув клеточную теорию. Но доступные в то время микроскопы были недостаточно мощными, чтобы рассмотреть синапсы, имеющие размеры около 20-40 нанометров, поэтому оставалось неясным, применима ли эта теория к нервной системе.
Исследователи разделились на два лагеря. Одни считали, что головной и спинной мозг состоят из ретикулярной ткани, составляющей непрерывную сеть, другие — что нервная система, как и все живые организмы, должна состоять из клеток. Совершенствование микроскопов и методов окрашивания и визуализации позволило более подробно рассмотреть нервную ткань, и к концу XX столетия долгие споры утихли'.
Во многом благодаря работам Кахаля исследователи приняли нейронную доктрину, согласно которой
65
специализированные клетки, называемые нейронами, являются базовыми структурными и функциональными единицами головного и спинного мозга. Кахаль и другие исследователи изучали развитие нервной системы человека и других животных и описали этапы, которые проходят нейроны на пути к созреванию: рождение делением клетки, миграция дочерних клеток, рост и распространение волокон и, наконец, формирование синаптических связей. Поскольку у взрослого организма незрелых нейронов никто в то время не видел, было принято, что структура мозга становится фиксированной вскоре после рождения.
В выпущенной в 1913 г. книге «Дегенерация и регенерация нервной системы» Кахаль написал, что нейронные проводящие пути в головном и спинном мозге взрослого — нечто жесткое и неизменное. Это заключение стало широко принятым, и в скором времени идея о том, что мозг взрослого млекопитающего не создает новых клеток, сделалась центральной догмой нейробиологии. Большинство исследователей согласились, что, хотя в процессе развития создается огромное количество нейронов и глиальных клеток, этот процесс заканчивается сразу после рождения. Отсюда следовало, что мы рождаемся со всеми клетками мозга, которые у нас когда-либо будут, и потерянные в результате повреждений и болезней клетки никогда не заменятся.
Эта догма оставалась общепринятой большую часть столетия, несмотря на то что доказательства, опровергающие ее, начали появляться уже в начале 1960-х гт. после изобретения метода авторадиографии с использованием 3Н-тимидина (тимидина, меченного тритием). Животным
66
ГЛАВА 5
делали инъекцию радиоактивного тимидина, который усваивался и встраивался в ДНК новых клеток. Исследователи анатомировали мозг этих животных и с помощью рентгеновского излучения искали следы радиоактивности-
Джозеф Альтман (Joseph Altman) и Гопал Дас (Gopal Das) из Массачусетского технологического института начали использовать этот метод для изучения животных разив» видов и вскоре опубликовали доказательства роста новых клеток мозга в зубчатой извилине, обонятельной луковице и коре больших полушарий крысы, а также в коре мозга кошки5. Эти первые открытия независимо повторялись и подтверждались другими ученьвж в начале 1980-х гт.. но были скептически встречены научным сообществом и по большей части проигнорированы* ь.
Вскоре появились новые доказательства, полученные при исследовании мозга певчих птиц, Половозрелые самцы канарейки поют новую песню каждый год, чтобы привлекать самок. За изучение и воспроизведение песен отвечают два клеточных ядра в их мозге. Фернандо Ноттебом (Fernando Nottebohm) из Рокфеллеровского университета провел ряд экспериментов, которые помазали, что размер этих ядер меняется от сезона к сезону: оба ядра были гораздо крупнее весной, чем осенью.
Ноттебом предположил, что эти изменения вызваны увеличением, а затем уменьшением числа синапсов и нейронов в клеточных ядрах, отвечающих за пение. С завершением сезона спаривания большое количество нейронов отмирает, приводя к уменьшению клеточных ядер; однако весной ядра восстанавливаются, производя новые нейроны, чтобы птица снова могла петь. Ноттебом не только обнаружил четкую и прямую связь между мозгом и поведением,
Hf ИЮ S У нжх/ш
Ь7
но и показал, что «нейроны, вне всяких сомнений, рождаются во взрослом возрасте и встраиваются в существующие нейронные цепи* -•
Последующие открытия наконец разрушили надолго укоренившееся убеждение, что мозг млекопитающего лишен способности к регенерации. В конце 1980-х гг. Элизабет Гулд (Elizabeth Gould) из Принстонского университета начала публиковать доказательства рождения новых нейронов в гиппокампе взрослых крыс, а затем в гиппокампе и коре больших полушарий мозга макак. Эволюционно макаки гораздо ближе к человеку, чем крысы, так что это дало надежду на то, что мозг человека тоже продолжает формировать новые клетки на протяжении жизни8.
Развитие новых методов с использованием флуоресцентных меток антител, связанных с определенными клеточными белками, позволило провести различие между нейронами и глиальными клетками в образцах тканей. В 1992 г. два исследователя из канадского Университета Калгари использовали эти методы для идентификации и изоляции нейронных стволовых клеток в мозге взрослой мыши9. Такие клетки «мультипотентны», поскольку сохраняют недифференцированное эмбриональное состояние и могут формировать любой тип клеток, имеющихся в мозге. Однако деление таких клеток асимметрично, поэтому образование новых нейронов и глиальных клеток сопровождается самовосстановлением неограниченное число раз.
Последующие исследования показали, что мозг взрослых мышей и крыс содержит две отдельные популяции нейронных стволовых клеток. На раннем этапе развития нервная система состоит из полой нервной трубки, которая проходит вдоль спины эмбриона, и внутренняя ее часть
68
ГЛАВА 5
заполнена стволовыми клетками, которые делятся, производя незрелые нейроны, мигрирующие через утолщение трубки. На переднем конце трубки следующие одна за другой волны мигрирующих клеток конкурируют друг с другом, формируя слои больших полушарий головного мозга, один за другим, изнутри наружу. Затем ослабление миграции приводит к формированию спинного мозга.
У взрослых нейронные стволовые клетки ограничены двумя раздельными нишами в стенках боковых желудочков: субвентрикулярной зоной, которая создает клетки, мигрирующие через ростральный миграционный поток к кончику обонятельной луковицы, и зубчатой извилиной гиппокампа, новые клетки которой остаются возле места рождения и дифференцируются, превращаясь в гранулярные нейроны10.
Нейроны, сформированные в этих нишах, критически важны для функционирования мозга и поведения. Эксперименты, в которых новые клетки с помощью генной инженерии убивались сразу после рождения или на определенном этапе жизни животного, показали, что добавление новых нейронов в обонятельную луковицу необходимо для запоминания новых запахов, тогда как нейроны гиппокампа отвечают за пространственную память, распознавание объектов и разделение паттернов — процесс, с помощью которого мозг различает схожие паттерны нейронной активности11.
Некоторые факторы окружения могут регулировать эти процессы, оказывая большое влияние на интенсивность производства новых нейронов. Например, физическая активность, обогащение окружения и обучающие задачи способствуют пролиферации нейронных стволовых
ИГЙРОГЕНГ3 У ВЗРОСЛЫХ
69
клеток, а в некоторых случаях помогают новообразованным нейронам выживать, тогда как стресс, некоторые типы воспалений и сенсорная депривация оказывают противоположный эффект12.
Другой важный прорыв произошел в 1998 г., когда были опубликованы результаты знакового исследования, представившего первое доказательство того, что человеческий мозг тоже формирует новые клетки на протяжении жизни. Ныне покойный Петер Эрикссон (Peter Eriksson) и его коллеги узнали, что больным раком пациентам врачи вводят бромдезоксиуридин (БДУ) для визуализации и наблюдений за ростом опухолей. БДУ, как и меченный тритием тимидин, является аналогом одного из четырех химических оснований ДНК, а потому встраивается в синтезированную ДНК новых нейронов. Эрикссон с коллегами получили разрешение на изучение мозга пяти таких пациентов после их смерти. Они обработали образцы ткани
Рис. 4. Нейрогенные ниши в мозге грызуна и человека
70
ГЛАВА 5
ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, ОБОГАЩЕНИЕ ОКРУЖЕНИЯ И ОБУЧАЮЩИЕ ЗАДАЧИ СПОСОБСТВУЮТ РАЗМНОЖЕНИЮ НЕЙРОННЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК, А В НЕКОТОРЫХ СЛУЧАЯХ ПОМОГАЮТ НОВЫМ НЕЙРОНАМ ВЫЖИВАТЬ, ТОГДА КАК СТРЕСС, НЕКОТОРЫЕ ТИПЫ ВОСПАЛЕНИЙ И СЕНСОРНАЯ ДЕПРИВАЦИЯ j ОКАЗЫВАЮТ ПРОТИВОПО-| ЛОЖНЫЙ ЭФФЕКТ. J
гиппокампа другими флуоресцирующими антителами, которые связываются с БДУ и белками, экспрессируемыми нейронами, но не глиальными клетками, и обнаружили новые нейроны во всех пяти образцах15.
В конце концов нейронные стволовые клетки были выделены и в человеческом мозге. У грызунов эти две популяции нейронных стволовых клеток продолжают создавать новые клетки на протяжении жизни, но интенсивность производства снижается с возрастом; то же наблюдается и в гиппокампе человека14.
Однако есть важные различия. Ростральный миграционный поток обнаружен в мозге человека и даже имеет уникальную «ленту», ответвляющуюся к фронтальной коре, но очевидно, что этот проводящий путь активен только до раннего детства. Масштабная миграция происходит примерно до 18-месячного возраста, но ее интенсивность снижается у более взрослых детей и почти отсутствует у взрослых. Вероятно, в этом отношении люди уникальны среди млекопитающих1516.
В 2013 г. исследователи из Швеции показали, что гиппокамп человека производит около 700 клеток в день, что соответствует 1,75% от общего числа клеток в этой части мозга, и этот показатель с возрастом уменьшается лишь незначительно17. Позже та же группа опубликовала доказательства нейрогенеза у взрослых, идущего в полосатом теле — подкорковой структуре, участвующей в регуляции моторики, системе вознаграждения и формировании мотивации. Эти клетки, по всей видимости, образуются в субвентрикулярной зоне и формируют интернейроны, волокна которых ограничены прилегающей зоной и чьи тормозные сигналы жизненно важны для функционирования цикла18.
72
ГЛАВА 5
Встает важный вопрос: служит ли нейрогенез у взрослых какой-то цели, как у птиц и грызунов? Масштабы нейрогенеза в гиппокампе взрослого человека сравнимы с тем, что наблюдается у грызунов, так что вполне возможно, что новые нейроны вносят свой вклад в функционирование мозга, но пока этому нет прямых доказательств.
Нейрогенез в гиппокампе взрослых мышей можно стимулировать флуоксетином («Прозаком») и другими антидепрессантами. На основе этого открытия некоторые исследователи предположили, что нейрогенез может играть критически важную роль в развитии и лечении депрессии. Опыты над животными, у которых гиппокампальный нейрогенез полностью подавлялся, дали противоречивые результаты: некоторые животные показывали усиленную реакцию на стресс и более выраженное депрессивное поведение, тогда как у других этого не наблюдалось.
У людей депрессия действительно связана с уменьшением объема гиппокампа, но это совершенно не означает, что уменьшение вызвано нарушением нейрогенеза. Возможно, что ослабление нейрогенеза — один из многих факторов, ответственных за развитие этого сложного заболевания, который оказывает больше влияния в одних случаях и меньше в других. В исследовании, показавшем, что нейроны постоянно добавляются в полосатое тело, выяснилось также, что при болезни Паркинсона во взрослом мозге перестают рождаться клетки, но также не ясно, связан ли этот процесс с нарушением нейрогенеза19,20. Есть потенциальные недостатки нейрогенеза у взрослых. Когда клетки неконтролируемо делятся и распространяются по телу, возникает рак, и возможно, что популяции нейронных стволовых клеток в мозге взрослого человека участвуют в формирование опухолей мозга21.
НЕЙРОГЕНЕЗ У ВЗРОСЛЫХ
75
Скептики полагают, что число клеток, продуцируемых мозгом взрослого человека, слишком мало, чтобы иметь функциональную значимость. Также они считают, что добавление новых клеток может нарушать стабильность существующих нейронных цепей, а значит, это не что иное, как пережиток, доставшийся нам от предков по эволюции.
Самый откровенный скептик — нейробиолог Паско Ракич (Pasko Rakic) из Йельского университета. В начале 1970-х гг. Ракич провел ряд очень важных исследований, показав, как незрелые нейроны мигрируют по развивающемуся мозгу обезьяны, и с тех пор работал с обезьянами. Он неоднократно терпел неудачи в попытках найти какие-либо доказательства нейрогенеза в коре больших полушарий взрослых обезьян и критически относится к методам маркировки, используемым для обнаружения новых клеток.
Работая с обезьянами, Ракич подсчитал, что новым нейронам в мозге человека потребовался бы примерно год, чтобы достичь полной зрелости. Это, по его словам, делает крайне маловероятным влияние «Прозака» и других препаратов на стимуляцию нейрогенеза, поскольку их эффект проявляется уже через шесть недель. Однако есть некоторые доказательства того, что новые нейроны во взрослом мозге улучшают синаптическую пластичность, и ряд ученых считают, что столь долгий период созревания нейронов в действительности позволяет им лучше влиять на функционирование мозга22.
Несмотря на противоречия, открытие нейрогенеза и нейронных стволовых клеток в мозге взрослого человека дает надежду на использование стволовых клеток для лечения неврологических повреждений и заболеваний и подсказывает два возможных подхода к развитию методов
74
ГЛАВА 5
СКЕПТИКИ ПОЛАГАЮТ, • ЧТО ЧИСЛО КЛЕТОК, ПРО]
ДУЦИРУЕМЫХ МОЗГОМ ' ВЗРОСЛОГО ЧЕЛОВЕКА, СЛИШКОМ МАЛО, ЧТОБЫ ; ИМЕТЬ ФУНКЦИОНАЛЕ- 5 ЖУЮ ЗНАЧИМОСТЬ.
такой терапии. Известно, что нейронные стволовые клетки могут делиться в ответ на повреждение мозга, и возможно, что в будущем мы научимся контролировать этот механизм, заставляя эндогенные стволовые клетки производить новые клетки, которые будут доставляться в нарушенный участок и заменять мертвые и поврежденные клетки. Другая стратегия — трансплантировать стволовые клетки в мозг и «нацеливать» их на поврежденный участок.
Мы еще далеки от полного понимания биологии нейронных стволовых клеток, и исследователи пытаются развивать подобные методы лечения, сталкиваясь с серьезными техническими проблемами. Какой тип стволовых клеток лучше всего подходит для трансплантации? Могут ли разные типы подходить для лечения разных заболеваний и травм? Каково оптимальное число клеток для пересадки? Как убедиться, что трансплантированные клетки смогут выживать достаточно долго, чтобы интегрироваться и помочь в восстановлении неврологических функций?
Из-за этих сложностей нам еще далеко до раскрытия полного потенциала стволовых клеток при лечении неврологических заболеваний и повреждений, и пока все проведенные клинические испытания завершались неудачей23. Несмотря на это, общественный интерес к подобным вопросам привел к значительному увеличению потока туристов в страны, где слабое законодательство разрешает применять непроверенные (и потому опасные) методы лечения отчаявшихся пациентов.
ГЛАВА 6
ТРЕНИРОВКА МОЗГА
Тренировкой мозга часто называют использование специальных компьютерных игр для улучшения умственных способностей, например внимания и рабочей памяти. Такие игры предполагают развитие данных функций и общего здоровья мозга путем упражнений, аналогично тому, как физическая активность помогает поддерживать здоровье тела.
Современные методики и новые направления тренировки мозга — индустрия, приносящая миллионы долларов; десятки компаний продают специальные компьютерные игры, гаджеты и приложения для смартфонов. Многие из этих продуктов предназначены для стареющих и пожилых людей и якобы помогают улучшить общую работоспособность мозга и даже снижают риск развития болезни Альцгеймера и других форм слабоумия. Однако в настоящий момент имеется очень мало доказательств того, что подобные практики дают то, что психологи называют эффектом переноса обучения: они позволяют значительно улучшить умственные способности, необходимые для получения хороших результатов в игре, чего и следует ожидать, но до сих пор не ясно, улучшают ли они другие когнитивные функции1.

17
I


*
|B НАСТОЯЩИЙ MOMEHT| (имеется ОЧЕНЬ МАЛО I |ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ТОГО, j If ЧТО ПРОДУКТЫ ДЛЯ ТРЕ-Е НИРОВКИ МОЗГА ДАЮТ Е то, что психологи t НАЗЫВАЮТ ЭФФЕКТОМ (переноса обучения.
J


В октябре 2014 г. большая группа именитых ученых опубликовала совместное заявление по этому поводу: «Мы возражаем против заявлений о том, что игры для развития мозга предлагают пользователям научно обоснованный путь снижения или обращения вспять ухудшений когнитивных способностей, поскольку на сегодняшний день этому нет убедительных научных доказательств. Обещание чуда отвлекает внимание от настоящих исследований, которые говорят о том, что когнитивное здоровье в старческом возрасте — результат ведения здорового образа жизни в течение долгого времени. Мы считаем, что преувеличенные и вводящие в заблуждение заявления спекулируют на беспокойстве пожилых людей в связи с ухудшением когнитивных способностей. Мы призываем к проведению тщательных исследований и проверок в этой области»2. Примерно через год после этого Федеральная торговая комиссия США предписала компании Lumosity, разрабатывающей ПО для тренировки мозга, выплатить штраф 2 млн долларов за обман потребителей необоснованными заявлениями о пользе выпускаемых продуктов3.
Однако, как мы уже говорили, мозг постоянно формируется получаемым опытом, и уже накоплено много доказательств того, что различные виды тренировок оказывают большое влияние на мозг. Опыты над животными дали важную информацию о клеточных механизмах пластичности, активирующихся в ходе тренировок. Например, у крыс, обученных принимать точно выверенные во времени решения, расширился диапазон чувствительности слуховых нейронов, а у ночных обезьян, которых заставляли выполнять задачи без касания, сузилось рецептивное поле нейронов первичной соматосенсорной коры, отвечающей за обработку тактильной информации.
ТРЕНИРОВКА МОЗГА
79
Гораздо сложнее было изучать долговременные изменения у животных и, до относительно недавнего времени, у людей. Однако за последние 20 лет произошел скачок в развитии технологий нейровизуализации, благодаря чему значительно выросло число исследований нейробиологи-ческих последствий долговременного обучения. Исследователи смогли показать, что изучение второго языка приводит к различным анатомическим изменениям в мозге. Кроме того, некоторые люди тратят годы и десятилетия, чтобы получить различные знания, умения и навыки. Такое интенсивное долговременное обучение тоже ведет к устойчивым изменениям в структуре и функциях мозга. Поэтому профессиональные спортсмены, музыканты и люди других профессий представляют собой удивительные естественные лаборатории для изучения опыт-индуцированной нейропластичности 4.
ИЗУЧЕНИЕ ЯЗЫКА
В 2004 г. было проведено новаторское исследование с использованием вексельной морфометрии, направленное на изучение и сравнение мозга европейцев, владеющих одним и двумя языками. Оказалось, что билингвизм связан с увеличением плотности серого вещества в левой нижней теменной доле — области мозга, участвующей в выполнении ряда важных функций, относящихся к речи и языку, включая кратковременную фонологическую память (память на звуки языка), лексическое обучение и интеграцию информации из разнородных источников. Такое увеличение объема может отражать приобретение словарного запаса второго языка.
80
ГЛАВА 6
Исследователи обнаружили также, что этот эффект лучше проявляется у тех, кто начал изучать язык рано: у людей, начавших изучение второго языка до пяти лет, увеличение объема серого вещества было более выраженным, чем у начавших позже. Кроме того, прослеживалась связь степени изменения со способностью к изучению языков: у людей, лучше владевших вторым языком, серое вещество увеличилось больше, чем у тех, кто испытывал затруднения с обучениемs.
Последующие исследования подтвердили эти результаты и показали также, что изучение второго языка связано с другими анатомическими изменениями, включая изменение толщины коры участков мозга, отвечающих за язык, и архитектуры проводящих путей белого вещества. Даже кратковременное изучение языка изменяет структуру мозга: различные исследования показывают, что в мозге студентов колледжей и военных переводчиков, прошедших интенсивные трехмесячные языковые курсы, появились изменения, которых не было у контрольной группы, не проходившей обучение.
Впрочем, анатомические изменения, вызванные изучением языка, могут быть обратимыми. Сканирование мозга в рамках одного из исследований показало, что у взрослых японцев, прошедших шестинедельные курсы английского языка, плотность серого вещества в определенных языковых участках мозга увеличилась по сравнению с контрольной группой. Через год повторное сканирование показало еще больше изменений у тех, кто продолжил изучать язык; но у тех, кто прекратил, плотность серого вещества вернулась к прежнему уровню, наблюдавшемуся до начала обучения6.
IPI НИРОНКА МОЛЛ
Н1
В отличие от коммерческих продуктов для трен^эовки мозга, изучение языка, по всей видимости. имеет трансферный эффект. Начинают поступать доказательства того, что билингвизм дает определенные преимущества на протяжении жизни. Билингвизм требует переключаться между языками, подбирать подходящие слова и выполнять другие задачи, задействующие исполнительные функции, такие как рассуждение, переключение между задачами и решение проблем. Более того, изучение второго языка может оказывать нейропротекторный эффект, в том числе снижать риск возникновения болезни Альцгеймера и других нейродегене-ративных заболеваний, даже в случае их возникновения на поздних этапах жизни. Это происходит за счет увеличения «когнитивного резерва» (довольно расплывчатое понятие, означающее устойчивость разума к повреждению мозга)7.
МУЗЫКАЛЬНОЕ ОБУЧЕНИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ ТРЕНИРОВКИ
Ранние исследования с применением нейровизуализации показали, что долговременное обучение связано с изменениями и серого, и белого вещества. Так, у классических музыкантов, начавших обучение до семилетнего возраста, мозолистое тело было больше, чем у начавших позже и контрольной группы, не владевшей музыкальными инструментами (мозолистое тело — огромный пучок нервных волокон, идущих от одной части мозга к другой и координирующих действия конечностей)8. А ловкость, необходимая профессиональным скрипачам для быстрого перемещения пальцев, отражается на первичной соматосенсорной коре.
82
ГЛАВА 6
У музыкантов корковое представление пальцев левой руки в соматосенсорной коре было больше, чем у контрольной группы здоровых людей, и разница была тем значительнее, чем раньше музыкант начал обучение. В корковом представлении правой руки, которой скрипачи держат смычок изменений не наблюдалось*.
Последующие исследования дали схожие результаты С помощью вексельной морфометрии ученые показали, что у профессиональных пианистов участки серого вещества, отвечающие за моторику, слух и зрительно-пространственную координацию, увеличены по сравнению с музыкантами-любителями и контрольной группой, не владеющей музыкальными инструментами, и степень изменений коррелирует с длительностью музыкальной карьеры Ч
Другие исследователи с помощью диффузионной спектральной томографии показали, что обучение игре на фортепиано изменяет проводящие пути белого вещества, и этот эффект зависит от того, в каком возрасте музыкант начал обучаться. Изменения наблюдались в мозолистом теле и в волокнах, исходящих от сенсорной и моторной коры, и были наиболее выраженными у профессиональных выступающих пианистов, начавших обучение до семилетнего возраста п.
При сравнении каратистов, имеющих черный пояс, с новичками и контрольной группой, оказалось, что у первых значительно увеличены проводящие пути белого вещества в моторной коре и мозжечке, что обеспечивает более точную координацию движений и позволяет вкладывать больше силы в удары руками и ногами Ч
В большинстве этих исследований участвовали малые группы экспертов и профессионалов, структура и функции мозга которых сравнивались с новичками и любителями
1Р1 НИРОВКА МО 31А

в одно и то же время. Такие перекрестные эксперименты не позволяют точно установить, являются ли наблюдаемые различия результатом тренировок или отражают анатомические и генетические особенности, имеющиеся с рождения. Возможно, мозг некоторых людей предрасположен к приобретению определенных навыков и позволяет легче выполнять определенные задачи. Чтобы понять разницу, необходимы длительные исследования, участники которых будут подвергаться периодической проверке.
Несколько лонгитюдных исследований с использованием МРТ, проведенных к настоящему времени, показали, что как минимум некоторые из наблюдаемых изменений действительно вызваны тренировками. Например, обучение жонглированию в течение нескольких месяцев ведет к увеличению плотности серого вещества в затылочно-височной коре, содержащей нейроны, чувствительные к движению 15. При этом также увеличиваются тракты белого вещества под внутритеменной бороздой, которая содержит участки мозга, интегрирующие перцептивную и моторную информацию и необходимые для контроля и координации движений рук и глаз и.
«ЗНАНИЕ»
Результаты ряда экспериментов, проведенных с водителями лондонского такси за последние 15 лет, дали еще больше доказательств того, что умственные тренировки действительно приводят к анатомическим изменениям мозга. Для получения лицензии таксиста соискатели несколько лет тренируют память, запоминая лабиринты из 26 000 улиц
«и
I ЛАВА G
в радиусе десяти километров от перекрестка Чаринг-Кросс и расположение тысяч объектов, а также учатся находить самые быстрые пути между любыми двумя точками города.
Будущим водителям такси обычно требуется три-четыре года изучения карт и поездок по городу, чтобы получить знание лондонских улиц’. Претенденты сдают несколько строгих экзаменов на умение ориентироваться в каждом районе города, и, чтобы перейти к следующему этапу, необходимо сдать соответствующий экзамен с ограниченного числа попыток. Только сдав все экзамены, можно получить лицензию водителя одного из знаменитых черных лондонских кэбов, и примерно половина претендентов отсеивается или проваливается на экзаменах.
В 2000 г. исследователи из Университетского колледжа Лондона опубликовали результаты исследования, показывающие, что у лондонских таксистов плотность серого вещества в задней части гиппокампа значительно выше, чем у контрольной группы. Этот участок мозга отвечает за ориентацию в пространстве, и исследование также показало, что его размер тесно связан с тем, сколько времени человек работает таксистом: чем больше стаж, тем больше задняя часть гиппокампа15.
Это исследование было перекрестным, так что не исключалась возможность того, что обнаруженные различия связаны с существующими анатомическими особенностями. Но ученые продолжили исследования и подтвердили, что эти изменения действительно вызваны длительными интенсивными тренировками. Сначала они провели сканирование
Анг личине уважительно н.пывакл но «1 he Knowledge» «Знание» t шойЬуквы Прим пер
Ш НИРОВКА МО МА
мозга некоторых водителей лондонских автобусов, тоже ездящих по улицам Лондона, но гораздо более простыми заданными маршрутами, и выяснили, что их гиппокамп не особо отличается от контрольной группы.
Затем было проведено длительное исследование, в ходе которого несколько раз сканировался мозг претендентов на место водителя такси, по мере того как те проходили обучение. Из 79 претендентов 39 получили лицензию и 20 не получили, но согласились пройти сканирование мозга. У получивших лицензию наблюдалось такое же увеличение плотности серого вещества, как и в предыдущих исследованиях, но гиппокамп отсеявшихся не отличался от контрольной группы16.
Эти исследования показали, что интенсивное обучение, необходимое для успешной сдачи всех экзаменов, приводит к определенным изменениям в структуре мозга. Как поднятие тяжестей ведет к увеличению мышечной массы, так и умственные тренировки увеличивают соответствующие участки мозга. Однако это имеет свою цену: лондонские таксисты хуже усваивают новую зрительно-пространственную информацию, чем другие люди. Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что распространение среди таксистов средств спутниковой навигации может привести к постепенной деградации их гиппокампа.
Итак, мозг — очень динамичный орган, адаптирующийся к предъявляемым ему требованиям. Интенсивные тренировки изменяют мозг так, что он начинает более эффективно выполнять соответствующие функции. Музыкальное обучение и физические тренировки улучшают способность выполнять сложные последовательности движений, а приобретение умения ориентироваться в лабиринтах улиц
86
ГЛАВА 6
a

та ' "' .	:	 w "у
ТРЕНИРОВКИ оптими ЗИРУЮТ УЧАСТКИ МОЗГА И НЕЙРОННЫЕ ПРОВО ДЯЩИЕ ПУТИ, УЧАСТВУ ЮЩИЕ В ВЫПОЛНЕНИИ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ЗАДАЧ, В РЕЗУЛЬТАТЕ ЧЕГО ПРОИЗВОДИТЕЛЬНОСТЬ ВЫПОЛНЕНИЯ ЭТИХ ЗАДАЧ ВОЗРАСТАЕТ, И В КОНЦЕ КОНЦОВ ЧЕЛОВЕК НАЧИНАЕТ ВЫПОЛНЯТЬ ЗАДАЧУ АВТОМАТИЧЕСКИ И БЕЗ УСИЛИЙ. . iS
К"
Г
Б-
%
Й
?
Г г.

S.
ge-
о
ИюяВяпЖХ ж* 14 -

требует усвоения огромного количества пространственной информации и ее эффективного использования. Тренировки оптимизируют участки мозга и нейронные проводящие пути, участвующие в выполнении определенных задач, в результате чего производительность выполнения этих задач возрастает, и в конце концов человек начинает выполнять задачу автоматически и без усилий.
Имеющиеся данные позволяют предположить, что для того, чтобы стать специалистом в любой области, требуется минимум четыре часа занятий ежедневно в течение примерно десяти лет. При этом есть доказательства того, что идеомоторные упражнения* тоже способствуют обучению и приобретению желаемых навыков. Таким образом, представляемые движения эквивалентны выполняемым в действительности и могут привести к тем же пластическим изменениям в мозге17.
О МЫШАХ И ЛЮДЯХ
Исследования с применением нейровизуализации дали много информации о том, как интенсивные длительные умственные тренировки меняют мозг, но ничего не прояснили в молекулярных и клеточных механизмах, стоящих за наблюдаемыми изменениями. Опыты над грызунами показали, что интенсивные тренировки моторных задач могут вызывать различные клеточные эффекты, такие как ветвление и прунинг новых дендритных шипиков и аксонных ветвей. Однако эквивалентные процессы невозможно наблюдать
Т. е. умственное представление выполнения определенных действий. — Прим. ред.
88
ГЛАВА 6
у людей, не только потому, что разрешение доступных в настоящее время технологий нейровизуализации слишком мало, но и потому, что способы, подходящие для изучения мышей и крыс, не применимы к мозгу человека.
Увеличение плотности и объема серого вещества можно объяснить нейрогенезом у взрослых. Эта гипотеза особенно привлекательна в случае с лондонскими таксистами, поскольку гиппокамп пока является единственным участком человеческого мозга, в котором наблюдалось создание новых нейронов на протяжении всей жизни (см. главу 5). Но это увеличение может объясняться также формированием новых дендритных шипиков и синапсов и образованием новых ветвей аксонов. Увеличение числа глиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов для обеспечения новых структур кровью тоже может приводить к увеличению плотности серого вещества.
Изменения в структуре белого вещества также могут вызываться различными механизмами, включая добавление и удаление миелина из аксонов, изменение толщины миелиновой оболочки и расстояния между перехватами Ранвье, — все это может менять проводимость нейрона. Хотя диффузионная спектральная томография позволяет наблюдать изменения в миелине, пока не хватает точности, чтобы различать эти механизмы18.
Результаты нейровизуализации иногда неожиданны, и часто их сложно интерпретировать. В одном из недавних исследований проводилось сравнение активности мозга профессиональных футболистов и пловцов, выполняющих одинаковые движения ногами. У футболистов в участке моторной коры, отвечающей за движения ног, активность была ниже, чем у пловцов. Исследователи пришли
ТРЕНИРОВКА МОЗГА
84
к выводу, что годы тренировок позволили футболистам контролировать движения ног более эффективно, сохраняя нейронные ресурсы19.
Очевидно, что гибкость мозга очень высока, но мы только начали понимать то многообразие механизмов, при помощи которых он может адаптироваться к меняющимся условиям. С развитием технологий методы визуализации деятельности мозга будут совершенствоваться, что позволит нам больше узнать о том, как разные типы тренировок влияют на структуру и функции мозга.
ГЛАВА 7
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МОЗГА
Нейропластичные изменения разного рода наблюдаются при повреждениях нерва или травмах мозга в результате различных инсультов. Повреждение нерва приводит к изменениям в пострадавших нервных волокнах, а также к функциональной реорганизации нейронной сети как в головном, так и в спинном мозге, которые способны сохраняться в течение многих месяцев и лет. Изменения, вызванные травмой нерва и ампутацией, не только не приводят к значительному восстановлению функций, особенно после серьезного повреждения, но и могут быть причиной невропатической боли, «фантомных» ощущений и болей у пациентов, перенесших ампутацию. В то же время самопроизвольные пластичные изменения после инсульта могут содействовать мозгу в компенсации понесенных повреждений.
Исследования индуцированных травмами изменений мозга проводились на крысах, обезьянах и людях. В случае с крысами основное внимание уделялось кортикальной колонке коры мозга, которая ответственна за обработку
сенсорной информации, полученной с усов. Предметом исследований обезьян и людей была первичная соматосенсорная кора, в которую поступает информация от тактильных рецепторов с поверхности кожи, наряду с отвечающей за движения первичной моторной корой, отправляющей сигналы мышцам по спинному мозгу. Считается. что относящиеся к ощущениям или чувствам отделы мозга имеют смежное топографическое положение. Например. тактильная информация от участков поверхности кожи обрабатывается в сопредельных отделах первичной соматосенсорной коры, а группы мышц контролируются клетками в примыкающих отделах первичной моторной коры. Таким образом, тело «привязано» к поверхности первичной соматосенсорной и моторной коры. Размер этих корковых представительств определяется количеством нервных окончаний или мышц в соответствующей части тела, а не ее фактическим размером. Следовательно. значительная часть нервной ткани в первичной соматосенсорной и моторной коре отводится, соответственно, для обработки и отправки сигналов к лицу и рукам, которые являются самыми чувствительными и подвижными частями тела. Данные корковые представительства могут изменяться в соответствии с получаемым опытом, уменьшаясь при недостатке сенсорной информации или увеличиваясь при более интенсивном использовании соответствующей части тела. Этот процесс, именуемый корковой реорганизацией, возникает после повреждения нерва и травмы мозга, а в некоторых случаях его можно вызвать искусственно с помощью разнообразных методов неинвазивной стимуляции головного мозга для облегчения реабилитации.
92
ГЛАВА 7
ПОВРЕЖДЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО НЕРВА
Несколько прямых доказательств нейропластичности было получено из исследований повреждений нервов животных, проводившихся в начале 1980-х гг. При хирургическом удалении медианного нерва руки обезьяны на соответствующие отделы первичной соматосенсорной коры не поступают сигналы, хотя эти отделы не бездействуют. Спустя несколько недель после травмы в первичной соматосенсорной коре наблюдается структурная реорганизация, в результате которой соседние участки мозговой ткани, получающие входные сигналы от сопредельных частей тела, расширяются в инактивированную область.
Удаление седалищного нерва у крыс приводит к трехкратному увеличению соматосенсорного участка мозга, ответственного за обработку сигналов от прилегающего подкожного нерва. Данный процесс начинается через один или два дня после удаления нерва и продолжается от нескольких месяцев до полугода. В течение 2-8 месяцев после ампутации пальца обезьяны отдел первичной соматосенсорной коры, который ранее относился к ампутированной части тела, начинает реагировать на прикосновения к соседним пальцам1.
Процесс реорганизации моторной коры протекает аналогичным образом, но приводит к иным последствиям. У крыс лицевой нерв контролирует движения усов, и при ампутации данного органа соответствующая двигательная зона бездействует и не реагирует на электростимуляцию. Тем не менее через несколько часов стимуляция приводит к сокращению мышц в предплечье и веке.
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МОЗГА
93
t-	! '



’	'^\vjH	<i, ’
А'"\^ < '
Ев ТЕЧЕНИЕ 2-8 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ : ПАЛЬЦА ОБЕЗЬЯНЫ ОТДЕЛ ?
ПЕРВИЧНОЙ СОМАТОСЕН- s СОРНОЙ КОРЫ, КОТОРЫЙ < РАНЕЕ ОТНОСИЛСЯ К АМПУТИРОВАННОЙ ЧАСТИ ТЕЛА, НАЧИНАЕТ РЕАГИРОВАТЬ НА ПРИКОСНОВЕНИЯ К СОСЕДНИМ ПАЛЬЦАМ. |
S

Подобные изменения можно наблюдать теперь и в человеческом мозге с помощью разнообразных методов неинвазивной стимуляции, например транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) и транскраниальной стимуляции постоянным током (ТСПТ). Эти изменения наблюдаются через несколько минут после временной блокады нерва и через несколько недель после повреждения спинного мозга. Непосредственно после блокады нерва местным анестетиком отдел моторной коры, соответствующий парализованному участку, бездействует, а соседние участки увеличивают количество импульсов, передаваемых в моторные нейроны спинного мозга. Данный эффект носит обратимый характер и прекращается через 20 минут после завершения действия анестетика.
Аналогичный тип корковой реорганизации наблюдается после ампутации руки. Так же как и в исследованиях на животных, соматосенсорный отдел коры головного мозга, соответствующий ампутируемой конечности, постепенно уменьшается, а близлежащие участки мозговой ткани начинают расширяться и захватывать его. Большинство пациентов, перенесших ампутацию, испытывают фантомные боли в ампутированных конечностях и отчетливое ощущение конечности, которая до сих пор присутствует в их теле, часто сопровождающееся сильной болью. Считается, что фантомные боли возникают, по крайней мере частично, по причине корковой реорганизации после ампутации. В соматосенсорной и моторной коре нейронное представительство рук размещается рядом с аналогичным представительством лица; после ампутации верхней конечности участок, относящийся к лицу, расширяется и захватывает соседнюю область. Соответственно, при
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МО О
: СЧИТАЕТСЯ, ЧТО ФАН-
ТОМНЫЕ БОЛИ ВОЗНИ
КАЮТ, ПО КРАЙНЕЙ МЕР
ЧАСТИЧНО, ПО ПРИЧИНЕ 1 КОРКОВОЙ РЕОРГАНИЗА- !
ЦИИ ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ.


прикосновении к определенным частям лица могут появляться отчетливые фантомные ощущения. Это приводит к предположению, что пострадавший участок каким-то образом сохраняет память о предыдущей функции2.
Объяснить корковую реорганизацию сквозь призму механизмов клеточного строения достаточно сложно, поскольку современные технологии сканирования мозга недостаточно чувствительны для обнаружения подобных процессов в человеческом мозге. Но исследования на животных приводят к определенным выводам, касающимся этого процесса. Они показывают, что нейроны удаленных волокон «втягивают» дендриты, отсоединяя их от соответствующих терминалей нервных окончаний, что снижает общее количество синапсов. На поврежденном участке здоровые волокна аксонов могут создать новые отростки, которые врастают в поврежденный участок, а несоответствие между волокнами и их новыми целевыми функциями может привести к невропатической боли.
Предполагается, что ранние стадии корковой реорганизации включают в себя «раскрытие» ранее латентных связей, в том числе горизонтальные связи между прилегающими участками в соответствующей части коры и вертикальные связи от таламуса — отдела, передающего все виды сенсорной информации от органов чувств в надлежащий отдел коры больших полушарий. Предполагается, что эти связи усиливаются механизмом долговременной потенциации (см. главу 3), но длительные изменения, возможно, укрепляются прорастанием аксонов, удлинением и разветвлением дендритов, а также формированием новых синаптических связей. Испытания на животных дают основание предполагать, что аксоны и дендриты могут
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МОЗГА
97
прорасти на расстояние до трех миллиметров в ходе реорганизации соматосенсорной коры, а границы нейронных представительств в моторной коре могут быстро смещаться на расстояния до двух миллиметров3.
ИНСУЛЬТ
Корковая реорганизация после инсульта была предметом многочисленных исследований. Инсульт является главной причиной смерти и инвалидности*. Он приводит к временному прекращению кровоснабжения мозга из-за закупорки или разрыва кровеносных сосудов, в результате которого погибают лишенные кислорода клетки. Фронтальные и теменные доли мозга особенно чувствительны к кислородной недостаточности, поэтому инсульты чаще всего повреждают именно эти области, приводя к характерным симптомам расстройств речи и мышечной слабости или полной парализованности одной стороны тела. Поскольку левое полушарие мозга контролирует правую сторону тела и наоборот, инсульт парализует конечности стороны, противоположной повреждению.
В отличие от индуцированной травмами пластичности, которая в редких случаях может иметь положительный эффект, корковая реорганизация после инсульта в значительной степени способствует восстановлению двигательной функции. Парализованность наступает по причине нарушения нейронного проводящего пути от первичной моторной
* По данным ВОЗ (http://wwwwho int/mediacentre/factsheets/fsSlO/ru/index2 html), инсульты являются второй из наиболее частых причин смертности населения в мире — Прим ред.
98
ГЛАВА 7
коры к моторным нейронам в спинном мозге. Мозг начинает компенсировать данную травму самостоятельно, обходя повреждение за счет активации альтернативных двигательных путей, которые идут параллельно поврежденному участку. Данные пути могут брать начало от первичной моторной коры противоположной стороны мозга или вторичного отдела моторной коры, расположенного в непосредственной близости от поврежденной области4.
В любом случае рабочие связи между мозгом и спинным мозгом могут восстанавливаться. Тем не менее эти новые пути являются непрямыми. В нормальных условиях двигательная информация от мозга к мышцам отправляется только через нервно-мышечный синапс — связь между нейронами в первичной моторной коре и мотонейронами спинного мозга. Новые двигательные пути включают в себя больше связей и активируют целую группу мышц, а не отдельные мышечные волокна. Таким образом, хотя данные процессы, возможно, приведут к общему улучшению двигательной функции, выздоравливающий пациент может испытывать трудности с мелкой моторикой.
Исследования с использованием средств сканирования головного мозга показывают, что инсульт индицирует длительные структурные и функциональные изменения в первичной соматосенсорной коре. У хронических больных наблюдается увеличение толщины коры головного мозга на 4-13% по сравнению с увеличением объема моторной коры мышей после двигательных тренировок и структурными изменениями, связанными с мышечными тренировками (см. главу 6). Данное утолщение связано с увеличением корковых реакций на тактильные ощущения и повышенной
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МОЗГА
99
чувствительностью к прикосновениям у перенесших инсульт больных в сравнении с пациентами контрольной группы5.
Восстановление после инсульта представляет собой повторное обучение контролю движений, задействуя новообразованные проводящие пути. Новые пути менее эффективны, чем заменяемые ими поврежденные пути, но реабилитация может укрепить их и облегчить восстановление потерянных функций. В течение нескольких месяцев после инсульта требуется интенсивная физиотерапия, включая выполнение многократных движений поврежденной конечностью, которые помогут в укреплении новых двигательных путей. Очень часто пациентам не хватает мотивации для соблюдения режимов тренировок, и в настоящее время отмечается дефицит в физиотерапевтах; поэтому в течение последних лет реабилитация все чаще основывается на роботизированных технологиях6.
Двигательные функции у перенесших инсульт пациентов можно улучшить с помощью ограничительно-индуцированной двигательной терапии, которая заключается в вынужденном задействовании ослабленных конечностей пациента за счет принудительного ограничения подвижности здоровой7. Однако существуют индивидуальные различия в степени восстановления пациентов. Реабилитация примерно трети пациентов может привести к значительным улучшениям как в двигательных функциях, так и речи; для другой трети положительные сдвиги окажутся намного меньше, а у оставшейся части пациентов положительная динамика может отсутствовать вообще или быть несущественной.
Причины подобного разброса результатов до сих пор непонятны, но, вероятно, определенную роль играют генетические и внешние факторы. Время между установлением
100
ГЛАВА 7
диагноза и лечением также критично — кислородная недостаточность из-за инсульта каждую минуту убивает миллионы клеток головного мозга; поэтому быстрое вмешательство сводит к минимуму степень урона и улучшает результаты последующей реабилитации.
Один из перспективных подходов в реабилитации пациентов после инсульта включает в себя изменение баланса активности между левым и правым полушариями головного мозга. При обычных условиях полушария сдерживают друг друга посредством волокон, пересекающих мозг в мозолистом теле для координации движений всех четырех конечностей. Сразу после инсульта неповрежденное полушарие может стать более активным, — возможно, по причине снижения уровня перекрестного ингибирования поврежденной стороной. Поэтому повышенная активность неповрежденного полушария может создавать помехи для реабилитации.
Этот баланс можно регулировать с помощью метода транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), в котором используется электромагнитная катушка для генерации электрического поля в течение 0,1 секунды, которое увеличивает или снижает активность клеток в целевой области мозга. Исследования демонстрируют, что применение ТМС для регулирования активности одной половины мозга может способствовать восстановлению, но пока результаты нестабильны. У некоторых пациентов снижение активности на непораженной стороне мозга улучшает двигательную функцию, но у других больных положительных изменений не отмечается.
Тем не менее имеются свидетельства того, что на определенном этапе после инсульта полушария головного мозга
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МОЗГА
101
могут переключаться с взаимного торможения на возбуждение, что способствует восстановлению. Из этого следует, что применение ТМС для подавления активности в поврежденном полушарии или ее повышения в здоровой части может помочь восстановлению за счет повышения двигательной деятельности. Но аналогичное лечение может вызвать обратный эффект, если оно будет проведено после переключения на взаимную активацию8. Более глубокое изучение процесса самостоятельной адаптации мозга к последствиям инсульта, несомненно, поможет повысить эффективность методов терапии подобного рода.
Транскраниальная стимуляция постоянным током (ТСПТ) является еще одним из неинвазивных методов изменения активности головного мозга. В нем используются скальповые электроды для подачи низкоамплитудного постоянного тока в определенные отделы головного мозга. Этот ток индуцирует долговременную потенциацию в целевом отделе9. Оба метода широко применяются в клинических условиях в качестве вспомогательных средств реабилитационного лечения и, поскольку с их помощью можно измерить нейронную активность и оценить уровень связей в головном мозге, в диагностических и прогностических целях10.
Функциональная нейровизуализация все чаще используется в последнее время для оценки масштабов повреждений после инсульта и для прогнозирования степени восстановления пациентов. Исследования с применением функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показывают, что чем выше у пациента уровень нарушения двигательной функции, тем активнее вторичные отделы моторной коры на поврежденной стороне мозга
102
ГЛАВА 7
в ходе выполнения простого действия сжатия кулака. Индуцированное ТМС понижение активности в этом отделе мозга нарушает двигательную функцию у перенесших инсульт пациентов, но не у здоровых членов контрольной группы. В связи с этим можно сделать вывод, что вторичные отделы моторной коры оказывают значительное влияние на процесс восстановления. В свою очередь, вмешательство в активность вторичных отделов моторной коры на неповрежденной стороне носит более деструктивный характер у пациентов с серьезными травмами, указывая на большую зависимость от новых нейрональных путей, нежели у пациентов с менее серьезными повреждениями11.
Некоторые исследователи также занимаются вопросом возможного использования методов неинвазивной стимуляции головного мозга для восстановления речевых функций. У большинства людей речевые функции локализуются в конкретных отделах фронтальной и теменной доли, и считается, что левое полушарие является доминантным (см. главу 1). Данные отделы головного мозга часто повреждаются при инсульте, и, соответственно, у 20-40% пациентов наблюдаются серьезные дефекты речи. Представляется, что компенсаторная пластичность в речевых узлах головного мозга схожа с той, что проявляется в двигательных путях. Повреждение речевых центров может привести к вовлечению ближайших участков в поврежденном левом полушарии или латентных речевых центров в правом полушарии, а возможно, и к обоим эффектам. Поскольку речевая функция относится к левому полушарию (и предполагая, что потеря взаимного торможения между полушариями способствует реабилитации), можно сделать вывод, что вмешательство в баланс
ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕРВА И ТРАВМА МОЗГА
105
активности левого и правого полушарий станет решающим фактором восстановления речевой функции.
Это исследование находится на раннем этапе, и до сих пор были получены лишь противоречивые результаты. Как и в случае с восстановлением двигательной функции, лучшее понимание изменений самопроизвольной компенсаторной пластичности во времени может помочь в оптимизации подобной терапии и улучшении результатов лечения пациентов12.
Другое исследование указывает на то, что назначение флуоксетина («Прозак») и схожих антидепрессантов на ранних этапах способствует восстановлению двигательной функции у перенесших инсульт пациентов в течение трех месяцев физиотерапии. Но выявить причины этого явления не удалось. Данная группа медикаментов известна противовоспалительным действием, что, возможно, защищает мозг пациента от дальнейших повреждений; также эти средства могут способствовать повторному обучению за счет провоцирования долговременной потенциации во вновь сформированных двигательных путях13.
ГЛАВА 8
ЗАВИСИМОСТЬ И БОЛЬ
Нейропластичность мозга лежит в основе способности обучения на полученном опыте для формирования памяти и новых навыков, а также адаптации и восстановления после травм мозга или, по крайней мере, компенсации любого полученного повреждения. Но связь мозга и поведения не носит односторонний характер. Опыт и варианты поведения индуцируют пластичные изменения в головном мозге, которые, в свою очередь, могут влиять на опыт и поведение в будущем. Однако последствия нейропластичности далеко не всегда являются желательными.
Зависимость и боль представляют собой наиболее изученные примеры развития неадаптивных форм нейропластичности. Средства, вызывающие привыкание, активируют и контролируют систему вознаграждения головного мозга, а вызываемые ими изменения могут сохраняться в течение длительного времени после вывода вещества из организма, формируя зависимость и навязчивое поведение поиска наркотика. Длительная боль может вызывать реорганизацию сети спинного мозга, ответственной за обработку и передачу болезненных ощущений в головной мозг,
105
t СРЕДСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ( ПРИВЫКАНИЕ, АКТИВИ-
3
1
% I*
.Ji

i РУЮТ И КОНТРОЛИРУЮТ СИСТЕМУ ВОЗНАГРАЖДЕ
I НИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА, |а вызываемые ими I ИЗМЕНЕНИЯ МОГУТ СО-i ХРАНЯТЬСЯ В ТЕЧЕНИЕ
ДЛИТЕЛЬНОГО ВРЕМЕНИ ПОСЛЕ ВЫВОДА ВЕЩЕ-j СТВА ИЗ ОРГАНИЗМА, \ ФОРМИРУЯ ЗАВИСИМОСТЬЮ I И НАВЯЗЧИВОЕ ПОБЕДЕ- ] 1.НИЕ ПОИСКА НАРКОТИКА. 1
ж

и аналогичным образом эти изменения могут сохраняться спустя долгое время после удаления раздражителей, которые изначально вызывали болевые ощущения. В результате хронические болевые синдромы могут проявляться в течение нескольких месяцев или лет.
СИСТЕМА МОТИВАЦИИ, ВОЗНАГРАЖДЕНИЯ И ЗАВИСИМОСТЬ
Наркотические и лекарственные средства, вызывающие привыкание, воздействуют на системы вознаграждения и мотивации головного мозга и изменяют их. Наиболее важным компонентом этих систем является мезолимби-ческий путь, который начинается в небольшом отделе среднего мозга, именуемом вентральной тегментальной областью. Вентральная тегментальная область человеческого мозга содержит приблизительно 400 тыс. нейронов. Эти клетки синтезируют и высвобождают нейромедиатор дофамин и распространяют длинные аксонные волокна в зону прилежащего ядра — в часть группы подкорковых структур, которая называется базальным ганглием и отвечает за процедурное обучение, формирование привычек и контроль произвольных движений. В свою очередь, прилежащее ядро распространяется во множество других отделов мозга, включая определенные части коры больших полушарий, отвечающие за память и принятие решений, и миндалевидное тело — небольшую структуру в форме миндалины, принимающую участие в формировании чувства страха и беспокойства, а также закреплении эмоций в соответствии с опытом.
Как правило, эти структуры взаимодействуют друг с другом для преобразования мотивационных импульсов в целенаправленные действия для получения естественного вознаграждения в виде еды, воды и секса. В этих процессах главную роль играет прилежащее ядро. Все, что доставляет удовольствие, приводит к активации нейронов вентральной тегментальной области и высвобождению дофамина в прилежащее ядро, которое оценивает возможное вознаграждение в зависимости от количества дофамина. По этой причине прилежащее ядро широко известно как «центр удовольствия», а дофамин — как «молекула наслаждения», хотя они также выполняют и множество других функций1.
Мишенью всех вызывающих привыкание средств является вентральная тегментальная область, на которую они воздействуют тем или иным способом для повышения передачи дофамина путем увеличения концентрации нейромедиатора как в ней, так и в прилежащем ядре. Никотин увеличивает частоту генерации спайков дофамин-продуцирующих нейронов вентральной тегментальной области, воздействуя на никотиновые рецепторы, экспрессированные на поверхности; опиоиды, каннабиоиды и бензодиазепины воздействуют на эти нейроны опосредованно, ингибируя активность ГАМК-продуцирующих интернейронов в вентральной тегментальной области; психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамин и экстази, блокируют мембранный белок, который при обычных условиях ответственен за обратный транспорт дофамина после высвобождения в синаптическую щель.
Наркотические средства получают контроль над системой вознаграждения головного мозга, поскольку они эффективнее естественных путей увеличения уровня дофамина в мезолимбическом пути.
108
ГЛАВА 8
; ПОСКОЛЬКУ ВСЕ ВИДЫ 41 ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, ДОСТАВ-^ ‘ ЛЯЮЩИЕ УДОВОЛЬСТВИЕ,!  повышают количество!
ВЫСВОБОЖДАЕМОГО 1 ! В ПРИЛЕЖАЩЕЕ ЯДРО ДО-1 г ФАМИНА, ОНИ ТАКЖЕ МО- | j ГУТ ПРИВЕСТИ К ФОРМИ- | ‘ РОВАНИЮ ЗАВИСИМОСТИ. j
В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ИМЕ-;
Е ЮТСЯ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА j > ТОГО, ЧТО ТАКИЕ ЗАНЯ- j ТИЯ, КАК АЗАРТНЫЕ ИГРЫ, СЕКС И ШОПИНГ, МОГУТ i ВЫЗЫВАТЬ АНАЛОГИЧНЫЕ J изменения в головном! МОЗГЕ И НАВЯЗЧИВОЕ jai ПОВЕДЕНИЕ ЛЮДЕЙ. дД
Лобная доля
Прилежащее ядро
Вентральная тегментальная область
Г иппокамп
Рис. 5. Мезолимбический путь (системы вознаграждения) человека
Полосатое тело
Черная субстанция
Разовая доза кокаина, морфия, никотина, алкоголя или бензодиазепинов индуцирует долговременную по-тенциацию в вентральной тегментальной области (см. главу 3), которая длится около недели. Наркотические вещества также могут вносить и структурные изменения в нервные клетки. Прием кокаина или схожих стимуляторов повышает плотность дендритных шипиков нейронов в вентральной тегментальной области, тогда как прием морфина, наоборот, снижает. Большая часть этих результатов получена в ходе экспериментов, проводимых на срезах ткани среднего мозга мышей, однако сканирование человеческого мозга подтверждает, что вызывающие привыкание средства повышают концентрацию дофамина
по
ГЛАВА 8
в прилежащем ядре и данный процесс напрямую связан с «приятными» эффектами этих веществ2,3.
Начало зависимости можно рассматривать как момент перехода от употребления для развлечения, при котором вещество принимается добровольно для получения удовольствия, к применению по привычке, когда теряется контроль над приемом и наркоман вынужден искать и употреблять наркотические вещества, не обращая внимания на отрицательные последствия. Как только наркотик берет верх, человек вступает в порочный круг, употребляя вещества, чтобы погрузиться в состояние наркотического опьянения, но абстинентные синдромы, приводящие к пристрастию к наркотикам, заставляют зависимого повышать дозу наркотика.
В настоящее время есть основания полагать, что у человека, использующего наркотические вещества для развлечения, постепенно появляется зависимость в связи с определенными функциональными и структурными изменениями в пути вознаграждения головного мозга. Таким образом, первое применение наркотического вещества индуцирует долговременную потенциацию в вентральной тегментальной области и прилежащем ядре, приводя к состоянию эйфории. При продолжительном применении изменения начинают происходить в тех частях пути, которые отвечают за память и исполнительную функцию. Наркоман сопоставляет употребление наркотиков с определенной средой, людьми и приспособлениями, а каждая последующая доза закрепляет поведение, которое приводит к приему наркотических средств. Мозг адаптируется таким образом, что наркоман переоценивает положительное подкрепляющее свойство наркотических веществ, а их применение становится привычным и непреодолимым4.
ЗАВИСИМОСТЬ И БОЛЬ
111

Поскольку все виды деятельности, доставляющие удовольствие, повышают количество высвобождаемого в прилежащее ядро дофамина, они также могут привести к формированию зависимости. В настоящее время имеются доказательства того, что такие занятия, как азартные игры, секс и шопинг могут вызывать аналогичные изменения в головном мозге, приводя к навязчивому поведению людей. Известно, что подобные варианты поведения могут развивать медицинские препараты для лечения болезни Паркинсона. Причина болезни Паркинсона заключается в дистрофии дофамин-продуцирующих клеток в другом отделе среднего мозга, именуемом черной субстанцией. Болезнь приводит к нарушению двигательной функции и когнитивным расстройствам. Некоторые симптомы можно частично снимать наркотическими веществами, повышающими уровни содержания дофамина в мозге, но поскольку эти препараты могут также воздействовать на мезолимбический путь, в редких случаях они могут приводить к патологическому пристрастию к азартным играм, гиперсексуальности и прочим вариантам компульсивного поведения5.
ПУТЬ БОЛИ
Физическая боль выполняет эволюционно сформировавшуюся и важную функцию предупреждения о получении травм, опасных для жизни. Но в нервной системе может происходить хроническая адаптация — изменения, которые могут привести к различным формам постоянной патологической боли.
Способность восприятия болевых раздражителей реализуется первичными рецепторными нейронами
112
ГЛАВА 8
периферической нервной системы — ноцицепторами. Тела этих нейронов образовывают скопления в спинальном ганглии, расположенном за пределами спинного мозга. Они имеют единственное волокно, которое расщепляется на две части перед клеточным телом. Одна ветвь простирается до определенного участка под поверхностью кожи и содержит разнообразные рецепторы, чувствительные к конкретным видам болезненных раздражителей, например к избыточному механическому давлению, высоким и низким температурам, а также к некоторым компонентам внутриклеточной жидкости, высвобождающимся после нарушения целостности мембраны поврежденных клеток. Другая, более короткая часть образует синапсы с рецепторными нейронами второго порядка, формируя задние корешковые нити спинного мозга, которые выходят в головной мозг6.
При активации данных нейронов генерируются нервные импульсы, которые передаются в рецепторные нейроны второго порядка спинного мозга, и соответствующие сигналы поступают в соматосенсорную кору. Только после обработки этих сигналов человек узнает о боли и выполняет действие, необходимое для ее прекращения и предотвращения дальнейших повреждений. Пластичные изменения могут наблюдаться как в периферийной части сенсорных нейронов, так и в синапсах, формируемых с рецепторными нейронами второго порядка в спинном мозге. Активация болевых рецепторов приводит к быстрому перераспределению последних в терминале нервного окончания и изменению функциональных свойств с целью снижения порога возбуждения, что делает поврежденную ткань гиперчувствительной. Вот почему раздражители, которые ранее были нейтральными, теперь могут ощущаться как болезненные, способствуя заживлению
ЗАВИС ИМОС IB и воль
11
за счет сведения к минимуму контакта с поврежденной тканью. При этом также увеличивается частота импульсов нейронов и повышается вероятность высвобождения нейромедиатора из терминалей нервных окончаний в спинной мозг.
Эти кратковременные изменения обычно носят обратимый характер. В некоторых случаях в системе восприятия боли могут возникать более длительные изменения. При воспалительном процессе ростовые факторы, высвобожденные из поврежденных клеток, могут спровоцировать синтез или направленную миграцию болевых рецепторов и относящихся к ним сигнальных молекул в нейроны, повышая порог чувствительности. Затем последовательности импульсов, генерируемые этими клетками, могут индуцировать долговременную потенциацию на синапсах в спинном мозге. При этом усиливается реакция вторичных рецепторных нейронов на входящие болевые сигналы; поэтому повторяющиеся низкочастотные сигналы обуславливают больший ответ. Данный феномен называется «взвинчиванием» («wind-up»)7 8.
Хроническая или постоянная боль также связана с функциональными и структурными изменениями в первичной соматосенсорной коре, но эти изменения могут различаться в зависимости от типа боли и травм. Например, корковое представительство пальцев расширяется в случае синдрома запястного канала с возможным усилением ощущаемой боли, а представительство травмированной части тела в случае рефлекторной симпатической дистрофии, наоборот, уменьшается из-за дисфункции. Корковая реорганизация происходит в несколько этапов: в течение нескольких минут после получения повреждения «раскрываются» ранее инактивированные соединения, позже в преобразованной ткани может наблюдаться реиннервация9.
ГЛАВА 9
ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ
Нейропластичность — процесс, продолжающийся всю жизнь. Некоторые формы пластичности, такие как изменения синаптических связей, происходят постоянно и являются важнейшими для ежедневных ментальных функций — например, для обучения и памяти (см. главу 4). С другой стороны, образование нервной ткани преимущественно ограничено внутриутробным развитием с достижением пика на 10-16 неделе развития плода, когда головой мозг эмбриона генерирует примерно 250 тыс. нейронов в минуту. Мозг продолжает создавать новые клетки и после рождения, но темп их производства значительно снижается в течение первых лет жизни. Мозг взрослого человека тоже образует новые клетки, но, по имеющейся у нас информации, данная способность крайне ограничена (см. главу 5).
Аналогичным образом синапс начинает формироваться в утробе матери. На момент рождения каждую минуту образуется около двух миллионов синапсов. Активность генов, отвечающих за формирование синапса, достигает пика к пятилетнему возрасту. Полученный в раннем возрасте
1 15
опыт оказывает существенное влияние на развитие нейронных связей, и эти процессы продолжаются в течение всей жизни. Следовательно, опыт, полученный маленькими детьми, может создавать предрасположение к определенным моделям поведения во взрослой жизни.
Пубертатный период также отмечен значительными изменениями в распределении белого вещества, а также уничтожением значительного числа синаптических связей и сокращением общего количества синапсов в головном мозге приблизительно на 40%. Оба процесса играют важнейшую роль в корректном созревании мозга и сопровождаются изменениями в поведении. Также на протяжении всей жизни происходит формирование синапса и синаптический прунинг; оба процесса считаются крайне важными для нормального функционирования головного мозга (см. главу 4).
Оказывается, что стареющий мозг также подвергается нейропластичным изменениям, сопровождающимся переменами в ментальной функции. Процесс старения, по-видимому, может также характеризоваться структурными и физиологическими изменениями мозга, которые влияют не только на прогрессирующее ухудшение ментальной функции, но и на возможности компенсации или обхода любого полученного повреждения, а также изменениями, связанными с возрастным снижением когнитивных способностей.
ПЛАСТИЧНОСТЬ В ПЕРИОД
ВНУТРИУТРОБНОГО РАЗВИТИЯ
Корректное развитие мозга в значительной степени зависит от сенсорной стимуляции и самопроизвольной активности
116
ГЛАВА 9
головного мозга в грудном возрасте и раннем детстве. Структурные и функциональные изменения, вызываемые нейрональной активностью, имеют решающее значение в создании здоровых активных нейронных сетей. Указанные процессы развития входят в число самых известных и изученных изменений благодаря новаторской работе ученых Хьюбела и Визеля в 1960-х (см. главу 1).
По сути, под действием нейропластичности нейронные сети начинают формироваться еще в утробе. В середине второго триместра (20-23 неделя) создаются длительные связи сенсорных систем, позволяющие зародышу различать разные внешние раздражители, а эти раздражители, в свою очередь, могут усовершенствовать сеть задолго до рождения в не меньшей степени, чем в раннем возрасте.
Наши познания в области пластичности в период внутриутробного развития до сих пор ограничены, в основном из-за сложности их изучения в утробе. В первых исследованиях, проводившихся в 1950-х гг., применялась электроэнцефалография (ЭЭГ): электроды устанавливались на брюшную полость матери для регистрации электрической активности головного мозга плода во время родов. Будучи достаточно грубым, данный метод указывал на наличие четких паттернов мозговой активности, связанных с патологическим состоянием плода, неврологическими расстройствами и повреждением мозга, полученным при рождении, приводя к выводу, что по активности мозга в предродовой период в некоторых случаях можно прогнозировать результаты развития.
В наши дни все чаще используются методы нейровизуализации для изучения деятельности головного мозга плода. К настоящему времени лучше всего исследована слуховая система, поскольку до плода проще всего доставить
ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ
111
звуковые раздражители. Волосковые клетки в улитке внутреннего уха, преобразующие звуковые волны в электрические импульсы, начинают функционировать к середине второго триместра (для сравнения: зрительная система в указанный период выдает очень мало чувствительных сигналов и начинает полноценно функционировать только после рождения). Таким образом, способности к восприятию звука появляются в утробе, позволяя новорожденным распознавать звуки, которые они слышали до рождения (например, голос матери), и полностью развиваются в течение первых трех недель жизни1.
Проведенные исследования указывают на наличие таких когнитивных процессов, как внимание и память, до рождения. Исследователи используют различные методы нейровизуализации для более глубокого понимания того, как и когда они возникают. Работа в этом направлении до сих пор находится на начальном этапе, но с усовершенствованием технологий и получением новых знаний можно будет выполнять более глубокие исследования. Лучшее понимание этих процессов позволит проводить детальный анализ условий формирования таких болезней, как аутизм, дислексия и, возможно, шизофрения, относимых некоторыми к нарушениям развития.
ОПЫТ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Эпохальное исследование, опубликованное в 2004 г., доказало, что внимательность матерей крысят влияет на их поведение во взрослом возрасте. Крысы обнаруживали индивидуальные различия в материнской заботе. Некоторые
118
ГЛАВА 9
матери навещали и выкармливали детенышей чаще, чем другие. Крысята, получавшие хороший уход в первые недели жизни, лучше справлялись со стрессом и опасными ситуациями в течение взрослой жизни. Эти различия связаны с изменениями в активности гена глюкокортикоидного рецептора в гиппокампе. Глюкокортикоидный рецептор играет ключевую роль в стрессовой реакции, и у крысят, получавших больше ухода со стороны матерей, наблюдался больший уровень экспрессии генов, чем у детенышей, которым уделялось меньше внимания.
Полученные результаты были отнесены к эпигенетическим преобразованиям в ДНК, которые видоизменяют физическую структуру хромосомной области, содержащей гены. Частое кормление и уход приводили к эпигенетическим изменениям, открывавшим хромосомную область, содержащую ген глюкокортикоидного рецептора, в результате чего она становилась доступнее для аппарата синтеза белка клеток. Нехватка материнского внимания становилась причиной других эпигенетических модификаций, которые закрывали хромосому и снижали активность гена2.
Благодаря эпигенетическим механизмам природные явления, процессы воспитания, гены и окружающая среда оказывают комбинированное воздействие и передают приобретенные характеристики из поколения в поколение. Основной вывод проведенного исследования заключается в том, что эпигенетические изменения и связанные с ними типы поведения имеют обратимый характер: когда крысят от незаботливых матерей передавали на воспитание более внимательным особям, они получали необходимое кормление и уход, что инактивировало эпигенетический маркер, подавляющий экспрессию гена глюкокортикоидного
ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ
119
рецептора. Стрессовая реакция была сравнима с уровнем, наблюдаемым у крысят, которые получали хороший уход с самого начала. Данные маркеры можно было также вернуть вводом химических веществ, блокирующих определенный тип эпигенетических изменений3.
Контрольное исследование, выполненное теми же учеными, дает основание предполагать, что полученные результаты можно применить и к людям. Они выполняли патологоанатомические исследования мозга жертв насилия над детьми, которые совершили самоубийство во взрослом возрасте, и проводили сравнение с мозгом самоубийц, не подвергавшихся жестокому обращению в детстве, а также людей, умерших по другим причинам. Ученые установили, что гиппокампы жертв насилия над детьми, которые совершили самоубийство, имели меньшие уровни иРНК глюкокортикоидного рецептора, чем у других двух групп4.
В течение последних 15 лет интерес исследователей сосредоточен на изучении взаимосвязи развития мозга и социально-экономического статуса. Уже давно известно, что здоровье бедных людей хуже ввиду низкого уровня оказания медицинских услуг и они умирают гораздо раньше, чем представители более обеспеченных слоев населения. Взросление в бедности оказывает постоянное негативное влияние на развитие мозга, которое приводит к ухудшению физического и психического здоровья у взрослых.
В новейших исследованиях показано, что, как правило, социально-экономический статус связан с вариациями строения и функций определенных структур мозга. В гиппокампе детей из малоимущих социальных слоев объем серого вещества меньше; также наблюдаются различия в уровнях активности в миндалевидном теле и префронтальной
1Л)
(ЛАНА9
ВЗРОСЛЕНИЕ В БЕДНОСТИ’ ОКАЗЫВАЕТ ПОСТОЯННОЕ; НЕГАТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ НА j РАЗВИТИЕ МОЗГА, KOTO- j РОЕ ПРИВОДИТ К УХУД- | ШЕНИЮ ФИЗИЧЕСКОГО ] И ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВ ВЬЯ У ВЗРОСЛЫХ. sjl

4ЕЛ0ВЕЧЕСКИИ МОЗГ
-4
:к ДВУМ ГОДАМ ДОСТИГ^ ЕТ 80% ОТ РАЗМЕРА M03j [га взрослого ЧЕЛОВЕК^ [а К ДЕСЯТИ ГОДАМ ЕГО [РОСТ ПРАКТИЧЕСКИ ЗАКАНЧИВАЕТСЯ. ОДНАКО j [ ИЗВЕСТНО, ЧТО ОБШИР- J НЫЕ ПЛАСТИЧНЫЕ ИЗМеЗ Jнения продолжаются! К ПОЗДНИЙ ПУБЕРТАТ- Л I НЫЙ ПЕРИОД И ДАЛЕЕ.Я
я
I
&
коре по сравнению с детьми из обеспеченных семей. Подобные изменения связаны с патологиями в таких областях, как внимание, память и регуляция эмоций5.
Исследование социально-экономического статуса и эпигенетики соответствует результатам многочисленных исследований влияния обогащения среды на животных, а также выводам, полученным в раннем исследовании синдрома лишения матери. Из них следует, что ментальная стимуляция и отношения, построенные на любви, имеют существенное значение для корректного развития мозга; предлагается несколько процедур, с помощью которых можно разорвать порочный круг бедности, обратив или, по крайней мере, сведя к минимуму последствия беспризорности или жестокого обращения с детьми.
Исследования в беднейших детских приютах Румынии подтверждают эту гипотезу. Депривированность приводила к серьезному нарушению когнитивных функций и затруднениям в обучении, но эти процессы можно было частично обратить передачей детей на воспитание в приемные семьи: чем раньше ребенок попадал в приемную семью, тем меньше становились нарушения6. Но проверить обратимость эпигенетических изменений, связанных со стрессовыми ситуациями в ранний период жизни, достаточно сложно; потому вместо этого многие исследователи сосредотачиваются на причинах стойкости некоторых людей к влиянию стрессов и неблагоприятной обстановки в детстве по сравнению с другими.
Исследования с использованием средств сканирования головного мозга раскрывают отдельные ассоциации, а не причинно-следственные связи между бедностью и структурой и функцией мозга. Социально-экономический статус
ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ
125
представляет собой сложное понятие, которое включает в себя уровень образования, доходы и род деятельности человека. Взросление в бедности становится причиной постоянного стресса, который оказывает сильное действие на развитие мозга, но часто охватывает и ряд других факторов, таких как недостаточность питания; поэтому в настоящий момент определить факторы, влияющие на развитие мозга, практически невозможно. Тем не менее некоторые считают результаты весьма убедительными и уже начинают формировать политики продвижения различных видов вмешательства на раннем этапе развития.
ПУБЕРТАТНЫЙ ПЕРИОД
Человеческий мозг к двум годам достигает 80% от размера мозга взрослого человека, а к десяти годам его рост практически заканчивается. Однако известно, что обширные пластичные изменения продолжаются в поздний пубертатный период и далее. Таким образом, полная зрелость мозга достигается к 24-26 годам, а возможно, и позже.
У обычного подростка наблюдаются бушующие гормоны и усиленные эмоции, из-за которых он может подвергать себя существенному риску для самоутверждения среди ровесников. Подростки и молодые люди подвержены повышенному риску развития чувства тревоги, стресса, депрессивного состояния и шизофрении, которые тесно связаны с непрерывными изменениями мозга, происходящими с раннего детства до юношества. В частности, префронтальная кора подвергается продолжительным функциональным и структурным изменениям в течение всего
124
I ЛАЕ! А Ч
пубертатного периода, а, как известно, этот отдел мозга не достигает зрелости до 27-29 лет. Префронтальную кору мозга часто называют местом интеллекта: она отвечает за выполнение исполнительных функций, таких как планирование, принятие решений и регуляция эмоций.
Образцы патологоанатомических исследований мозговой ткани людей разного возраста указывают на увеличение плотности дендритных шипиков в префронтальной коре в детстве с постепенным снижением после полового созревания. Лонгитюдные исследования, в ходе которых каждые два года сканировался мозг добровольцев, также указывают на увеличение плотности серого вещества и толщины префронтальной коры с раннего детства до раннего пубертатного возраста с достижением пика в возрасте 12 лет. Аналогичным образом объем белого вещества в префронтальной коре непрерывно увеличивается в детском и пубертатном возрасте, и его рост приостанавливается в период от 17 лет до 21 года.
Увеличение и снижение плотности серого вещества обычно приписывают формированию синапса и синаптическому прунингу соответственно, а на изменение объема белого вещества влияет перераспределение миелина олигодендроцитами. С помощью сканирования мозга нельзя получить подтверждение того, что именно эти процессы являются причиной рассматриваемых изменений, в ходе которых, тем не менее, постепенно совершенствуются префронтальные зоны, реорганизуются синаптические связи и улучшаются межнейрональные связи с прочими отделами головного мозга. Соответственно, префронтальная кора становится более эффективной, и вместе с тем улучшаются процессы принятия решений и прочие исполнительные функции7.
H.SMf Hl НИЯ ГОПОВНОГО MCBIA Н II Hf НИ1 жизни	MS
РОДИТЕЛЬСТВО
Родительство является еще одним видом естественного жизненного опыта, который вызывает нейропластичность. Между тем изучение изменений мозга родителей, вызываемых воспитанием и заботой о ребенке, находится на начальном этапе. До настоящего времени все работы проводились на грызунах, но исследователи начинают использовать средства нейровизуализации для изучения изменений мозга в ходе беременности и после нее.
Новорожденная мышь издает низкочастотные звуки при чувстве голода и высокочастотные ультразвуковые голосовые сигналы при ощущении одиночества. Мать учится соответственно реагировать на каждый из сигналов, но при первом ознакомлении с ними нейроны в первичной слуховой коре начинают изменять реакции на эти звуки, чтобы мать могла корректно обрабатывать и интерпретировать их.
Эксперименты, в ходе которых активность нейронов регистрировалась с помощью микроэлектродов, указывают на то, что высокочастотные голосовые сигналы детенышей увеличивают долю быстрых спайковых интернейронов в первичной слуховой коре матери, которые настраиваются на нужную частоту. Подобная адаптация может изменить баланс возбуждающих и тормозящих нейронов, который играет важную роль в определении уровня синхронизации слуховых нейронов с нейронами клеток в других отделах мозга.
Небольшое воздействие запаха детеныша повышает реакцию нейронов в первичной слуховой коре матери на голосовые сигналы, а также самопроизвольную активность
126	ГЛАВА 9
клеток. По-видимому, также понижается активность быстрых спайковых интернейронов, изменяя баланс между возбуждением и торможением.
Другие эксперименты на животных показывают, что ранняя стадия материнства связана со структурной реорганизацией и увеличением объема серого вещества в различных отделах мозга. К ним относится префронтальная кора, таламус (доставляет сенсорную информацию в соответствующие участки коры), гипоталамус (синтезирует материнские гормоны), миндалевидное тело (обрабатывает эмоциональную информацию) и полосатое тело (участвует в процессах вознаграждения и мотивации)
Судя по всему, некоторые из этих изменений тесно связаны с отношением матери к детенышам, поскольку более существенные отличия наблюдаются в мозге животных, которые чаще взаимодействуют со своими отпрысками Все эти изменения лежат в основе материнского поведения, подготавливая мозг к материнству и увеличивая уровень мотивации матери к выкармливанию потомства19 (В соответствии с полученными результатами молодые матери, страдающие послеродовой депрессией, менее чувствительны к плачу детенышей; также у них наблюдается снижение уровня межнейрональных связей между главными отделами мозга и изменение глутаматной нейротрансмиссии в префронтальной коре10) Лонгитюдные нейровиэуализа ционные исследования подтверждают аналогичные структурные изменения у людей сразу после рождения ребенка Как и в случае с мышами, у людей отношение матерей к детям в течение первых месяцев после рождения определяет степень увеличения объемов серого вещества в следующие несколько месяцев.
и зме не ния г (ж.жн(.х о мо зг а в т t не ние жи зни

Согласно сложившимся представлениям, матери больше ухаживают за детьми, а отцы являются кормильцами. Однако роль мужчины в воспитании детей в последнее время становится все важнее. Сейчас уже признается значение отношений отца и ребенка, и исследования доказывают, что отцовство вызывает пластичные изменения в мозге.
Первое лонгитюдное нейровизуализационное исследование, целью которого было изучение анатомических изменений мозга, связанных с отцовством, было опубликовано в 2014 г. В работе было показано, что некоторые изменения аналогичны тем, что происходят в мозге матери. Первые четыре месяца после рождения крайне важны для установления связи между отцом и ребенком, в течение которых наблюдается увеличение объема серого вещества в гипоталамусе, миндалевидном теле, полосатом теле и префронтальной коре. В то же время отмечается уменьшение объемов других отделов мозга в орбитофронтальной коре, поясной извилине и островковой доле. Подобные изменения принято относить к переменам в поведении отца, укрепляющим привязанность и связь отца и ребенка; тем не менее до сих пор непонятны взаимоотношения этих факторов11.
СТАРЕЮЩИЙ МОЗГ
По мере старения большинство людей сталкиваются с возрастным снижением ментальных функций, таких как внимание, получение навыков, память и переключение задач; но другие аспекты познавательной способности, например
128
ГЛАВА 9
I
 ПО МЕРЕ СТАРЕНИЯ БОЛЬ^ :ШИНСТВО ЛЮДЕЙ СТАЛ- ? КИВАЮТСЯ С ВОЗРАСТНЫМ^ СНИЖЕНИЕМ МЕНТАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ,ТАКИХ КАК « ; ВНИМАНИЕ, ПОЛУЧЕНИЕ НАВЫКОВ, ПАМЯТЬ И ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ ЗАДАЧ; НО ДРУГИЕ АСПЕКТЫ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ СПОСОБНО-
СТИ, НАПРИМЕР ПАМЯТЬ НА ФАКТЫ И ЧИСЛА ИЛИ
[УМЕНИЕ УПРАВЛЯТЬ ! ЭМОЦИЯМИ, ОЧЕНЬ ЧАСТО [УЛУЧШАЮТСЯ.
I



r R
Hr ft ft?


память на факты и числа или умение управлять эмоциями, очень часто улучшаются. Все эти перемены можно частично объяснить постепенными изменениями в структуре и функциях, которым подвергается стареющий мозг.
В частности, при старении организма отмирают нейроны и снижается структурная целостность белого вещества, по большей части в префронтальной коре и гиппокампе, которые по какой-то причине оказываются особенно уязвимыми к влиянию старения. Вследствие этого значительно снижается объем префронтальной коры и существенно уменьшается общий вес мозга.
Исследования на грызунах показывают, что у старых мышей присутствует меньше синапсов в гиппокампе по сравнению с животными младшего возраста, что объясняет ухудшение памяти. У старых крыс также замечены нарушения долговременной потенциации. Они чаще подвержены инверсии долговременной потенциации, а также длительной депрессии. Также в гиппокампе у достигших определенного возраста крыс нарушается динамика нейронной сети, что объясняется дефицитом пространственного обучения12.
В ходе исследований людей с использованием средств сканирования головного мозга были также обнаружены определенные возрастные изменения в активности мозга, но некоторые полученные результаты трудно интерпретировать. Например, у пожилых людей иногда наблюдается большая активность определенных отделов мозга, чем у молодых. Это может означать, что мозг компенсирует негативные возрастные изменения за счет привлечения дополнительных нейронных ресурсов, приводя к снижению эффективности обработки информации13.
130
ГЛАВА 9
Хотя в последние несколько лет мы достаточно много узнали о процессе старения мозга, до сих пор неизвестно, каким образом рассматриваемые функциональные и структурные изменения связаны с ментальной функцией и поведением. Представляется маловероятным, что только изменения в мозге отвечают за возрастное снижение когнитивных способностей, но в будущем лонгитюдные нейро-визуализационные исследования одних и тех же людей по мере их старения определенно приведут к новым открытиям в данной области.
У людей, несомненно, будут обнаружены важные различия. Большинство людей сталкиваются с возрастным снижением когнитивных способностей, которое является неотъемлемой частью старения. У большинства людей также наблюдается постепенное скопление в мозге амилоидных бляшек, которые являются одним из патологических признаков болезни Альцгеймера. Бляшки состоят из нерастворимых осадков небольшого белка, который называется «бета-амилоид» и скапливается в пространствах вокруг нервных клеток. Многие исследователи болезни Альцгеймера считают, что бляшки вредны для клеток мозга и их отложение является главной причиной возникновения болезни, но пока эта гипотеза не вполне доказана. Скопление бляшек может быть лишь следствием, а не причиной болезни, и некоторые ученые полагают, что вредными являются небольшие фрагменты белка бета-амилоида, а бляшки на самом деле защищают мозг, изолируя эти вредные фрагменты.
Для большинства людей скопление бляшек относительно безвредно, но у небольшой группы людей из-за них ускоряется старение мозга, становясь причиной развития
ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ
151
болезни. При этом некоторые люди, как представляется, полностью защищены от влияния старения. Несмотря на 80-летний возраст, некоторые долгожители превосходят молодых людей при выполнении тестов на память, и вплоть до смерти у них наблюдается низкая плотность бляшек и большая плотность коры в некоторых отделах мозга по сравнению со здоровыми представителями контрольной группы того же возраста14.
Подобные различия, вероятнее всего, являются результатом сочетания наследственности, окружающей среды и жизненного опыта. Например, у долгожителей отмечается меньшая частота вариации генов, увеличивающих риск развития болезни Альцгеймера. Всё новые доказательства говорят о том, что некоторые виды деятельности и образ жизни, например физические упражнения, диета, изучение иностранных языков или обучение игре на музыкальном инструменте, могут также защитить от болезни Альцгеймера и других форм слабоумия15'16117.
ГЛАВА 10
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Около ста лет назад Сантьяго Рамон-и-Кахаль, один из основоположников современной нейробиологии, заявил, что мозг взрослого человека является «фиксированной» и «неизменной» структурой, и это утверждение быстро стало догмой. Собственные взгляды Кахаля на способность мозга к пластичности были весьма противоречивы. Фактически следуя этому известному пессимистичному заявлению, он добавлял, что «возможно, ученые смогут опровергнуть этот постулат в будущем».
НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ В ПРИВЫЧНОМ ПОНИМАНИИ
В соответствии с предыдущими главами, каждое последующее поколение нейробиологов действительно вносило изменения в этот постулат, демонстрируя многочисленные пути реорганизации структуры и функций мозга. Будучи далеко не фиксированным, мозг представляет собой высокодинамичную структуру, претерпевающую значительные изменения не только в ходе развития, но в течение всего
'i&i.
ж
I
[БУДУЧИ ДАЛЕКО HE .
[фиксированным, МОЗ ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ
= ВЫСОКОДИНАМИЧНУЮ i СТРУКТУРУ, ПРЕТЕРПЕВА) : ЮЩУЮ ЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ НЕ ТОЛЬКО В ХОДЕ РАЗВИТИЯ, НО В ТЕЧЕНИЕ ВСЕГО ЖИЗз
[НЕННОГО ЦИКЛА.
p ж
К.\
spf'
Hr Ir iW

;w$.
||fr Mu*
*?’f1 '

жизненного цикла. Нейропластичность означает изменения в нервной системе и является общим термином для всех процессов, видоизменяющих структуру и функцию мозга. Мозг эволюционирует для реакции и адаптации к окружающей среде, поэтому нейропластичность представляет собой внутреннее свойство нервной ткани на всех уровнях организации, от генетической до поведенческой.
Механизмы нейропластичности чрезвычайно разнообразны, и к ним относятся как изменения электрических свойств нейронов, которые длятся в течение нескольких миллисекунд, так и обширные структурные изменения, постепенно развивающиеся в течение несколько месяцев и лет. Некоторые виды пластичности происходят постоянно, например укрепление, ослабление, создание и удаление синапсов; эти изменения считаются важнейшими для обучения и памяти. Некоторые из них происходят в определенный момент времени, в определенном месте или при определенных обстоятельствах: интенсивное образование нервной ткани наблюдается в ходе развития организма, но ограничено у взрослых людей, в то время как основная корковая реорганизация обычно происходит только после серьезных тренировок или повреждений нерва. Одинаковые механизмы могут оказывать разное влияние в зависимости от того, где и когда они срабатывают; аналогично, одинаковый результат могут предоставить разные механизмы или их сочетание.
Разнообразные типы пластичности могут действовать по отдельности и совместно, и каждый их них реализуется в конкретных отделах мозга в определенное время, чтобы обеспечить корректное развитие мозга, поддерживать выполнение ежедневных функций мозга и адаптироваться
ЗАКЛКЗЧГНИ(
1 У,
к окружающей среде посредством обучения и опыта. Как правило, с возрастом способность к пластичности снижается. Максимальная степень эластичности присуща мозгу в ходе развития плода и в раннем детстве, когда он крайне чувствителен к различного рода внешним раздражителям. Эластичность снижается с возрастом, постепенно затрудняя способность к обучению. Этим объясняется, почему в отличие от взрослых людей шестилетний ребенок может вести нормальный образ жизни после удаления целого полушария мозга. И почему у детей, изучавших иностранный язык (или музыкантов, обучавшихся игре на музыкальном инструменте), в раннем возрасте отмечаются более выраженные структурные изменения, чем у людей, проходивших обучение в более позднем возрасте1.
Среди широкой публики концепция нейропластичности принимается весьма положительно, а некоторые люди приписывают ей почти волшебные целительные силы. Именно благодаря пластичности человек способен получать новые знания и навыки и восстанавливаться, по крайней мере в определенной степени, после ужасающих травм мозга. Мы только начинаем изучать способы усовершенствования пластичности для повышения уровня восстановления, и эта работа находится на стадии первых экспериментов, а разработанные виды терапии дают разве что скромный результат. Хотя нейропластичность все еще полностью не изучена, она, безусловно, имеет границы в рамках физических ограничений неврологических субстратов.
Нейропластичность не является чудодейственным средством, способным исцелить любой недуг, преобразить жизнь или обеспечить бесконечные возможности изменений.
136
ГЛАВА 10
«Я
|среди широкой’ ПУБЛИКИ КОНЦЕПЦИЙ? НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ ПРИНИМАЕТСЯ ВЕСЬМА
ПОЛОЖИТЕЛЬНО, А НЕКОТОРЫЕ ЛЮДИ ПРИПИСЫВАЮТ ЕЙ ПОЧТИ ВОЛШЕБНЫЕ ЦЕЛИТЕЛЬНЫЕ СИЛЫ; НО НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЧУДОДЕЙСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ, СПОСОБНЫМ ИСЦЕЛИТЬ ЛЮБОЙ НЕДУГ, ПРЕОБРА
ЗИТЬ ЖИЗНЬ ИЛИ ОБЕСПЕ1 ЧИТЬ БЕСКОНЕЧНЫЕ ВОЗ-J МОЖНОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ^
1
У нее также есть и отрицательные последствия. Зависимость можно рассматривать как одну из неадаптивных форм обучения, которая влечет за собой изменение синаптических связей в системе вознаграждения и мотивации. Аналогичным образом, синаптические модификации в путях болевой чувствительности отвечают за создания определенных условий, приводящих к формированию хронической боли. Хотя длительный период повышенной пластичности в пубертатном возрасте и важен для полного развития префронтальной коры, но он также делает подростков уязвимыми для различных зависимостей и психических расстройств.
НОВЫЕ ФОРМЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ
Человеческий мозг, в соответствии с известным клише, является самым сложным из известных объектов во Вселенной. Поэтому он не выдаст все свои секреты запросто. Наши знания о нейропластичности и функции мозга в целом весьма скудны. Несмотря на то что исследователи пытаются понять известные формы нейропластичности, они продолжают наталкиваться на новые механизмы, и некоторые из них противоречат устоявшимся мнениям о принципах работы мозга.
Возьмем, например, миелиновую оболочку — жировую ткань, образуемую олигодендроцитами в мозге и шванновскими клетками в периферической нервной системе. Каждый олигодендроцит имеет несколько выростов, формирующих крупный плоский лист миелиновой оболочки, который оборачивается вокруг небольшого фрагмента аксона.
138
ГЛАВА 10
Таким образом, изолированные миелиновой оболочкой участки аксона отделяются друг от друга небольшими участками без оболочки, именуемыми перехватами Ранвье. Такое устройство ускоряет передачу нервных импульсов вдоль аксона от одного перехвата к другому2.
Миелиновая оболочка играет определяющую роль в передаче нервных импульсов в мозге. Ее значимость проявляется при полном разрушении вследствие множественных фиброзных уплотнений и полиомиелита, которые сопровождаются дистрофией миелиновой оболочки. Учитывая ее значение, распределение миелиновой оболочки по всему мозгу является достаточно стабильным. Нейронные проводящие пути могут укрепляться, могут создаваться новые пути как реакция на интенсивные тренировки или серьезные травмы — как, например, инсульт; оба процесса предполагают добавление вновь сформированной миелиновой оболочки, — но постепенно, в течение многих недель, месяцев или даже лет.
Однако по результатам многочисленных исследований на животных отмечается, что перераспределение миелиновой оболочки может происходить в гораздо меньшие сроки. Например, обучение взрослой мыши бегу во вращающемся колесе временно ускоряет производство олигодендроцитов в мозге, а блокировка роста новых клеток препятствует обучению животного3. Другое недавнее исследование показывает, что высвобождение нейромедиатора регулирует количество миелиновых оболочек, формируемых отдельными олигодендроцитами, которые, в свою очередь, чаще оборачивают вновь создаваемые оболочки вокруг электрически активных аксонов. Это говорит о том, что миелиновые оболочки можно
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
139
перераспределять в зависимости от активности. Кратковременные изменения в распределении миелина могут влиять на степень синхронизации между отдаленными отделами мозга — свойство, которое считается важнейшим для обработки информации4 5.
Среди исследователей продолжаются прения по поводу количества типов нейронов в мозге. Типы клеток классифицируются по-разному, но общее мнение таково: после созревания клетки мозга ее идентификация остается постоянной. Исследование, опубликованное несколько лет назад, показывает, однако, что нейронная идентификация может изменяться. Считается, что большинство нейронов синтезируют и высвобождают только один нейромедиатор, поэтому их можно классифицировать как «дофаминергические», «ГАМК-эргические» или «глутаматергиче-ские» в соответствии с их применением. Но сейчас ясно, что по крайней мере некоторые нейроны могут использовать больше одного нейромедиатора и, что более удивительно, зрелые нейроны могут переключать используемые медиаторы, преобразовывая возбуждающие синапсы в тормозящие или наоборот6.
Нейроны также можно классифицировать по их электрическим свойствам. Например, корзинчатые нейроны — интернейроны, контролирующие закрытие критического периода в зрительной коре, имеют 20 различных типов, среди них самыми известными являются «быстрые» и «медленные» спайковые нейроны, характеризуемые временем генерации спайка. Но выяснилось, что эти клетки могут переключаться между режимами в ответ на нейрональную активность, а за изменение режима активности отвечает специализированный белок, регулирующий
140
ГЛАВА 10
экспрессию калиевых каналов, ответственных за частоту спайков. Из этого можно сделать вывод, что те 20 различных типов корзинчатых нейронов на самом деле идентичны и трансформируются в зависимости от нервной активности. Корзинчатые нейроны формируют сети, которые регулируют нейрональную активность, и механизм «переключения» может сильно влиять на популяционную динамику, изменяя отношение быстрых и медленных нейронов в сети7.
Из-за этого разнообразия механизмов у нейробиологов до сих пор нет четкого определения нейропластичности, как и общей теории для нее. Остается много вопросов. Объединены ли различные типы пластичности какими-то основополагающими механизмами, чтобы любой опыт приводил к внесению ряда изменений на нескольких уровнях организации? При каких условиях конкретный тип пластичности может проявляться независимо от других? На эти вопросы сложно ответить, потому что, хотя исследователи могут использовать микроскопы для изучения изменений клеток в мозге животных и средства нейровизуализации для наблюдения за обширными структурными изменениями у людей, они не могут (пока) одновременно анализировать изменения на множественных уровнях организации8.
В конце концов нейробиологи надеются закрыть брешь между явлениями на молекулярном уровне и вариантами поведения и мыслительными процессами, а также понять принцип их взаимоотношений. Мозг все чаще рассматривается как одна обширная сеть, содержащая несколько сотен соединенных между собой «точек», и сейчас тратятся огромные средства для изучения межнейрональных
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
141
связей в мозге на различных уровнях. I |редставляется, что на малых масштабах межнейрональные связи постоянно меняются, а на крупных остаются более стабильными. Но, как уже было отмечено, даже явно стабильные структуры, такие как длинные участки белого вещества, подвергаются изменениям, хотя и в течение более продолжительного периода9.
Следовательно, нейропластичность представляет собой вызов для тех, кто хочет изучить межнейрональные связи мозга, поскольку до сих пор непонятно, какие типы изменений напрямую связаны с нашим поведением или какой уровень связи будет полезнее определить. Более того, хотя в мозге людей много сходств, есть и важные различия. Это утверждение справедливо и для нейропластичности: способность мозга к пластичным изменениям может отличаться таким образом, что аналогичный опыт у разных людей может приводить к разной степени нейропластичности и разным типам пластичных изменений.
Поэтому, несмотря на имеющиеся документальные обоснования (см. главу 1) нейропластичных изменений, происходящих в ответ на потерю зрения или слуха, время от времени исследователи описывают пациентов, у которых указанные процессы не наблюдаются. Например, группа психологов в США недавно описала пациента, который был слепым с трех до 46 лет. В 2000 г. ему провели трансплантацию роговицы и стволовых клеток, благодаря которым было восстановлено зрение на одном из глаз. Проводившиеся в течение двух лет после операции тесты выявили, что у пациента сохранилась тяжелая форма амблиопии, а спустя десять лет его способность различать предметы и лица все еще оставалась низкой10.
142
ГЛАВА 10
Структурные и функциональные различия мозга людей, возможно, превосходят их сходства. Скорее всего, нельзя найти два одинаковых мозга; поэтому такого понятия, как «обычный мозг», не существует. Наш мозг по большому счету уникален и формируется на основе жизненного опыта, который начинается в утробе матери. И в основе того, что делает нас непохожими друг на друга, лежит нейропластичность.
ПРИМЕЧАНИЯ
ГЛАВА 1
1.	Rosenzweig, М. R. Aspects of the search for neural mechanisms of memory // Annual Review of Psychology. — 1996. 47: 1-32.
2.	Costandi, M. The discovery of the neuron // Neurophilosophy blog. —
29 August 2006, https://neurophilosophy.wordpress.com/2006/08/29/ the-discovery-of-the-neuron/
3.	Rosenzweig, M. R. Aspects of the search for neural mechanisms of memory // Annual Review of Psychology. — 1996. 47: 1-32.
ГЛАВА 2
1.	Finger, S. Origins of Neuroscience: A History of Explorations into Brain Function. — Oxford University Press, 1994.
2.	Costandi, M. Wilder Penfield: Neural cartographer // Neurophilosophy blog, 2008, https://neurophilosophy.wordpress.eom/2008/08/27/wilder_ penfield_neural_cartographer/
3.	Bach-y-Rita, R, CC. Collins, F. A. Saunders, B. White, and L. Scadden.
Visual substitution by tactile image projection // Nature. — 1969. 221 (5184): 963-964.
4.	Thaler, L., S.R. Arnott, and M.A. Goodale. Neural correlates of natural human echolocation in early and late blind echolocation experts // PLoS ONE. — 2011.6 (5): e20162. DOI: 10.1371 /journal.pone.0020162.
5.	Striem-Amit, E., and A. Amedi. Visual cortex extrastriate body-selective area activation in congenitally blind people «seeing» by using sounds // Current Biology. — 2014. 24 (6): 687-692.
6.	Voss, P., and R.J. Zattore. Organization and reorganization of sensory-deprived cortex // Current Biology. — 2012. 22 (5): R168-173.
7.	Sadato, N. How the blind «see» braille: Lessons from functional magnetic resonance imaging // Neuroscientist. — 2005. 11 (6): 577-582.
MS
8.	Lyness, R.C., I. Alvarez, M.I. Serena, and M. MacSweeney. Microstructural differences in the thalamus and thalamic radiations in the congenitally deaf // NeuroImage. — 2014. 100: 347-357.
9.	Ward, j., and T. Wright. Sensory substitution as an artificially acquired synaesthesia // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. — 2014.41:26-35.
10.	Zembrzyckia, A., C.G. Perez-Garcia, C.-F. Wang, S.-j. Choub and D.D. O’Leary. Postmitotic regulation of sensory area patterning in the mammalian neocortex by Lhx2 // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2014. 112 (21): 6736-6741.
ГЛАВА 3
1.	Purves, D., and J. W. Lichtman. Principles of Neural Development. — Sinaeur, 1985.
2.	Hamburger, V., and R. Levi-Montalcini. Proliferation, differentiation and degeneration in the spinal ganglia of the chick embryo under normal and experimental conditions // Journal of Experimental Zoology. — 1949. 111 (3): 457-502.
3.	Cohen, S„ R. Levi-Montalcini, and V. Hamburger. A nerve growth stimulating factor isolated from sarcomas 37 and 180 // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. — 1954. 40 (10): 1014-1018.
4.	Aloe, L. Rita Levi-Montalcini: The discovery of nerve growth factor and modem neurobiology // Trends in Cell Biology. — 2004.14 (7): 395-399.
5.	Harrington, A. W., and D. D. Ginty. Long-distance retrograde neurotrophic factor signaling in neurons // Nature Reviews Neuroscience. — 2013. 14 (3): 177-187.
6.	Yamaguchi, Y., and M. Miura. Programmed cell death in neurodevelopment // Developmental Cell. — 2015. 32 (4): 478-490.
7.	Kandel, E. R., J. H. Schwartz, and T. M. Jessell. Essentials of Neural Science and Behavior. — Appleton & Lange, 1995.
8.	Webb, S.J., C. S. Monk, and C.A. Nelson. Mechanisms of postnatal neurobiological development: Implications for human development // Developmental Neuropsychology. — 2001. 19 (2): 147-171.
146
ПРИМЕЧАНИЯ
9.	Petanjek, Z., M. Judas, G. Simit, M.L RaSin, H.B.M. Uylings, P Rakic, and I. Kostovic. Extraordinary neoteny of synaptic spines in the human prefrontal cortex // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2011. 108 (32): 13281 -13286.
10.	Selemon, LD. A role for synaptic pruning in the adolescent development of executive function // Translational Psychiatry. — 2013. 3: e238.
11.	Hubei, D.H. and T.N. WieseL Receptive fields of single neurones in the cat’s striate cortex // Journal of Physiology. — 1959.148 (3): 574-591.
12.	Hubei, D. H., and T. N. Wiesel. Receptive fields, binocular interaction and functional architecture in the cat’s visual cortex // Journal of Physiology. — 1962. 160 (1): 106-154.
13.	Hubei, D. H„ and T. N. WieseL Binocular interaction in striate cortex of kittens reared with artificial squint // Journal of Neurophysiology. — 1965. 28 (6): 1041-1059.
14.	Wiesel, T. N., and D. H. Hubei. Extent of recovery from the effects of visual deprivation in kittens // Journal of Neurophysiology. — 1965. 28 (6): 1060-1072.
15.	Sugiyama, S., A. A. Di Nardo, S. Aizawa, I. Matsuo, M. Volovitch, A. Prochiantz, and T. K. Hensch. Experience-dependent transfer of Otx2 homeoprotein into the visual cortex activates postnatal plasticity // Cell. — 2008. 134 (3): 508-520.
16.	Hensch, T.K. Critical period mechanisms in developing visual cortex // Current Topics in Developmental Biology. — 2005. 69: 215-237.
17.	Southwell, D.G., R.C. Froemke, A. Alvarez-Buylla, M.R Stryker, and S. P Gandhi. Cortical plasticity induced by inhibitory neuron transplantation // Science. — 2010. 327 (5969): 1145-1148.
18.	Bardin, J. Unlocking the brain // Nature. — 2012. 487 (7405): 24-26.
ГЛАВА 4
1.	Kandel, E.R., J.H. Schwartz, and T.M. Jessell. Essentials of Neural Science and Behavior. — Appleton & Lange, 1995.
2.	Sheng, M., and E. Kim. The postsynaptic organization of synapses // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2011.3: a005678.
ПРИМЕЧАНИЯ
14/
3.	Sudhof, T.C. A molecular machine for neurotransmitter release: Synaptotagmin and beyond // Nature Medicine. — 2013. 19 (10): 1227-1231.
4.	Kandel, E. R., J. H. Schwartz, and T. M. Jessell. Essentials of Neural Science and Behavior. — Appleton & Lange, 1995.
5.	Sheng, M„ and E. Kim. The postsynaptic organization of synapses // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2011.3: a005678.
6.	Rosenzweig, M. R. Aspects of the search for neural mechanisms of memory // Annual Review of Psychology. — 1996. 47: 1-32.
7.	Bliss, T. V., and T. Lamo. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path // Journal of Physiology. — 1973. 232 (2): 331-356.
8.	Kandel, E. R., J. H. Schwartz, and T. M. Jessell. Essentials of Neural Science and Behavior. — Appleton & Lange, 1995.
9.	Malenka, R.C. The long-term potential of LTP // Nature Reviews Neuroscience. — 2003. 4 (11): 923-926.
10.	Malinov, R., and R.C. Malenka AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity // Annual Review of Neuroscience. — 2002. 25:103-126.
11.	Sheng, M., and E. Kim. The postsynaptic organization of synapses // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2011. 3: a005678.
12.	Luscher, C„ and R.C. Malenka. Drug-evoked synaptic plasticity in addiction: From molecular changes to circuit remodeling // Neuron. — 2011.69 (4): 650-663.
13.	Morris, R.G., E. Anderson, G.S. Lynch, and M. Baudry. Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl D-aspartate receptor antagonist, AP5 // Nature. — 1986. 319 (6056): 774-776.
14.	Tonegawa, S„ M. Pignatelli, D. S. Roy, and T. J. Ryan. Memory engram storage and retrieval // Current Opinion in Neurobiology. — 2015. 35: 101-109.
15.	Yuste, R. The discovery of dendritic spines by Cajal // Frontiers In Neuroanatomy. — 2015. 9 (18). DOI: 10.3389/fnana.2015.00018.
148
ПРИМЕЧАНИЯ
16.	Sala, C, and M. Segal Dendritic spines: The locus of structural and synaptic plasticity // Physiological Review. — 2014. 94 (1): 141-188.
17.	Lamprecht, R., and J. LeDoux. Structural plasticity and memory // Nature Reviews Neuroscience. — 2004. 5 (1). 45-54.
18.	Cichon, J., and W. B. Gan. Branch-specific dendritic Ca2+ spikes cause persistent synaptic plasticity // Nature. — 2006. 520 (7546): 180-185.
19.	Nimchinsky, E.A., B.L Sabatini, and K. Svoboda. Structure and function of dendritic spines // Annual Review of Physiology. — 2002. 64: 313-353.
20.	Allen, N.J. Synaptic plasticity: Astrocytes wrap it up // Current Biology. — 2014. 24 (15): R697-699.
21.	Tremblay, М.-Ё., B. Stevens, A. Sierra, H. Wake, A Bessis, and A. Nimmerjahn. The role of microglia in the healthy brain // Journal of Neuroscience. — 2011. 31 (45): 16064-16069.
ГЛАВА 5
1.	Costandi. M. The discovery of the neuron // Neurophilosophy blog. — 29 August, 2006; https://neurophiiosophy.wordpress.com/2006/ 08/29/the-discovery-of-the-neuron/
2.	Cross, C.C. A Hole in the Head: More Tales in the History of Neuroscience. — MIT Press, 2012.
3.	Altman, J„ and G.D. Das. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats 11 Journal of Comparative Neurology. — 1965. 124 (3): 319-336.
4.	Kaplan, M. S. Neurogenesis in the 3-month-old rat visual cortex // Journal of Comparative Neurology. — 1981. 195 (2). 323-338.
5.	Costandi, M. Fantasy fix // New Scientist — 2012.213 (2854): 38-41 6. Там же.
7.	Nottebohm, F. A brain for all seasons: Cyclical anatomical changes in song control nuclei of the canary brain // Science. — 1981. 214(4527): 1368-1370.
8.	Gould, E., and C.G. Gross. Neurogenesis In adult mammals: Some progress and problems // Journal of Neuroscience. 2002 22 (3): 619-623.
ПРИМЕЧАНИЯ
149
9.	Reynolds, В. A., and S. Weiss. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system // Science. — 1992. 255 (5052): 1 707-1 710.
10.	Costandi, M. Fantasy fix // New Scientist. — 2012.213 (2854): 38-41.
11.	Braun, 5. M., and S. Jessberger. Adult neurogenesis: Mechanisms and functional significance // Development. — 2014. 141 (10): 1983-1986.
12.	Gould, E., and C.G. Gross. Neurogenesis in adult mammals: Some progress and problems // Journal of Neuroscience. — 2002. 22 (3): 619-623.
13.	Eriksson, P.S., E. Perfilieva, T. Bjork-Eriksson, A.-M. Alborn, C. Nordborg, D.A. Peterson, and F.H. Gage. Neurogenesis in the adult human hippocampus // Nature Medicine. — 1998. 4 (11): 1313-1317.
14.	Knoth, R., I. Singec, M. Ditter, G. Pattazis, P Capetian, R. R Meyer, V. Horvat, B. Volk, and G. Kempermann. Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years // PLoS One. — 2010. 5: e8809.
15.	Sanai, N., A.D. Tramontin, A. Quinones-Hinojosa, N.M. Barbara, N.Gupta, S. Kunwar, M.T. Lawton, M.W. McDermott A.T. Parsa, J. Manuel Garcia Verdugo, M.S. Berger, and A. Alvarez-Buylla Unique astrocyte ribbon in adult human brain contains neural stem cells but lacks chain migration // Nature. — 2004. 427 (6976): 740-744.
16.	Sanai, N., T. Nguyen, R.A. Ihrie, Z. Mirzadeh, H.-H. Tsai, M. Wong, N. Gupta, M. S. Berger, E. Huang, j. Manuel-Garcia Verdugo, D. H. Rowitch, and A. Alvarez-Buylla. Corridors of migrating neurons in the human brain and their decline during infancy // Nature. — 2011.478 (7369): 382-386.
1	7. Spalding, K. L, 0. Bergmann, K. Alkass, S. Bernard, M. Salehpour, H. B. Huttner, E. Bostrom, I. Westerlund, C. Vial, B. A. Buchholz, G. Possnert, D. C. Mash, H. Druid, and J. Frisen. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans // Cell. — 2013. 153 (6): 1219-1227.
18.	Ernst, A., K. Alkass, S. Bernard, M. Salehpour, S. Perl, J. Tisdale, H. Druid, and j. Frisen. Neurogenesis in the striatum of the adult human brain // Cell. — 2014. 156 (5): 1072-1083.
150
ПРИМЕЧАНИЯ
19.	Hanson, N. D., MJ. Owens, and С. B. Nemeroff. Depression, antidepressants, and neurogenesis: A critical reappraisal // Neuropsychopharmacology. — 2011.36 (13): 2589-2602.
20.	Ernst, A. and J. Frisen. Adult neurogenesis in humans: Common and unique traits in mammals // PLoS Biology. — 2015.13(1): el 002045.
21.	Vescovi, A. L, R. Galli, and B.A. Reynolds. Brain tumor stem cells // Nature Reviews Cancer. — 2006. 6 (6): 425-436.
22.	Costandi, M. Fantasy fix // New Scientist. — 2012.213 (2854): 38-41.
23.	Casarosa, S., Y. Bozzi, and L. Conti. Neural stem cells: Ready for therapeutic applications? // Molecular and Cellular Therapies. — 2014. 2: 31. DOI: 10.1186/2052-8426-2-31.
ГЛАВА 6
1.	Owen, AM., A. Hampshire, J.A. Grahn, R. Stenton, S. Dajani, AS. Bums, R.J. Howard, and C.G. Ballard. Putting brain training to the test // Nature. — 2010. 465 (7299): 775-778.
2.	Max Planck Institute for Human Development and Stanford Center on Longevity. A Consensus on the Brain Training Industry from the Scientific Community (2014). — Accessed on 4 September 2015, http://longevity3.stanford.edu/blog/2014/10/15/the-consensus-on-the-brain-training-industry-fromthe-scientific-community/
3.	Federal Trade Commission. Lumosity to pay $2 million to settle FTC deceptive advertising charges for its «brain training» program. — Accessed on 23 February, 2016, https://www.ftc.gov/news-events/ press-releases/2016/01/lumosity-pay-2-million-settle-ftc-deceptive-advertising-charges/
4.	Munte, T. F, E. Altenmuller, and L. Jancke. The musician’s brain as a model of neuroplasticity // Nature Reviews Neuroscience. — 2002. 3 (6): 473-478.
5.	Mechelli, A., J.T. Crinion, U. Noppeney, J. O’Doherty, J. Ashburner, R.S. Frackowiak, and C.J. Price. Structural plasticity in the bilingual brain // Nature. — 2004. 431 (7010): 757.
ПРИМЕЧАНИЯ
151
6.	Li, R, J. Legault, and K.A. Litcofsky. Neuroplasticity as a function of second language learning: Anatomical changes in the human brain // Cortex.— 2014. 58: 301-24.
7.	Costandi, M. Am I too old to learn a new language? // The Guardian. — 2014; http://www.theguardian.com/education/2014/sep/13/am-i-too-old-to-leam-a-language/
8.	Schlaug, G., L. Jancke, Y. Huang, J. F. Staiger, and H. Steinmetz. Increased corpus callosum size in musicians // Neuropsychologia. — 1995. 33 (8): 1047-1055.
9.	Elbert T., C. Pantev, C. Wienbruch, B. Rockstroh, and E. Taub. Increased cortical representation of the fingers of the left hand in string players // Science. — 1995. 270 (5234): 305-307.
10.	Gaser, C., and G. Schlaug. Brain structures differ between musicians and non-musicians // Journal of Neuroscience. — 2003. 23 (27): 9240-9245.
11.	Bengtsson, S. L, Z. Nagy, S. Skare, L. Forsman, H. Forssberg, and F Lilian. Extensive piano practicing has regionally specific effects on white matter development // Nature Neuroscience. — 2005. 8 (9): 1148-1150.
12.	Roberts, R.E., P.G. Bain, B.l. Day, and M. Husain. Individual differences in expert motor coordination associated with white matter microstructure in the cerebellum // Cerebral Cortex. — 2012. 23 (10): 2282-2292.
13.	Driemeyer, J„ J. Boyke, C. Gaser, C. Biichel, and A. May. Changes in gray matter induced by learning — Revisited // PLoS ONE. — 2008. 3 (7): e2669. DOI: 10.1371 /journal.pone.0002669.
14.	Scholz, J., M.C. Klein, T.E. J. Behrens, and H. Johansen-Berg. Training induces changes in white matter architecture // Nature Neuroscience. — 2009. 12 (11): 1370-1371.
15.	Maguire, E. A., D. G. Gadian, I. S. Johnsrude, C. D. Good, J. Ashburner, R.J.S. Frackowiak, and C.D. Frith. Navigation-related structural change in the hippocampi of taxi drivers // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2000. 97 (8): 4398-4403.
152
ПРИМЕЧАНИЯ
16.	Woollett, К., and E.A. Maguire. Acquiring «the Knowledge» of London’s layout drives structural brain changes // Current Biology. — 2011.21 (24): 2109-2114.
1	7. Debarnot, U., M. Sperduti, F.Di Rienzo, and A. Guillot. Expert bodies, expert minds: How physical and mental training shape the brain // Frontiers in Human Neuroscience. — 2014. 8 (280): DOI: 10.3389/ fnhum.2014.00280.
18.	Zatorre, R.J., R. D. Fields, and H. Johansen-Berg. Plasticity in gray and white: Neuroimaging changes in brain structure during learning // Nature Neuroscience. — 2012. 15 (4): 528-536.
19.	Naito, E., and S. Hirose. Efficient motor control by Neymar’s brain // Frontiers in Human Neuroscience. — 2014. 8. DOI: 10.3389/ fnhum.2014.00594.
ГЛАВА 7
1.	Buonomano, D.V., and M.M. Merzenich. Cortical plasticity: From synapses to maps // Annual Review of Neuroscience. — 1998. 21:149-186.
2.	Ramachandran, V.S., and D. Rogers-Ramachandran. Phantom limbs and neural plasticity // Archives of Neurology. — 2000. 57 (3). 317-320.
3.	Navarro, X., M. Vivd, and A. Valero-СаЬгё. Neural plasticity after peripheral nerve injury and regeneration // Progress in Neurobiology. — 2007. 82 (4): 163-201.
4.	Pascual-Leone, A., A. Amedi, F. Fregni, and L. B. Merabet. The plastic human brain cortex П Annual Review of Neuroscience. — 2005. 28: 377-401.
5.	Schaechter, J.D., Cl. Moore, B.D. Connell, B.R. Rosen, and R. M. Dijkhuizen. Structural and functional plasticity in the somatosensory cortex of chronic stroke patients // Brain. — 2006. 129 (10): 2722-2733.
6.	Costandi, M. Machine recovery // Nature. — 2014. 510 (7506): S8-S9.
7.	Pascual-Leone, A., A. Amedi, F. Fregni, and L B. Merabet. The plastic human brain cortex // Annual Review of Neuroscience. 2005. 28: 377-401.
8.	Там же.
ПРИМЕЧАНИЯ
1ГИ
9.	Rohan, J.G., К. A. Carhuatanta, S.M. Mclnturf, M.K. Miklasevich, and R. Jankord. Modulating hippocampal plasticity with in vivo brain stimulation // Journal of Neuroscience. — 2015. 35 (37): 12824-12832. 10. Pilato, E, R Profice, L. Florio, R. Di Iorio, F lodice, D. Marisa, and D. L. Vincenzo. Non-invasive brain stimulation techniques may improve language recovery in stroke patients modulating neural plasticity // Journal of Neurology and Translational Neuroscience. — 2013.1: 1012. 11. Ward, N. Assessment of cortical reorganisation for hand function after stroke // Journal of Physiology. — 2011.589 (23): 5625-5632.
12. Shah, P.R.J.R Szaflarski, J. Allendorfer, and R.H. Hamilton. Induction of neuroplasticity and recovery in post-stroke aphasia by non-invasive brain stimulation // Frontiers in Human Neuroscience. — 2013. 7. DOI: 10.3389/fnhum.201 3.00888.
13. Chollet, F„ J. Tardy, J.-F. Albucher, C. Thalamas, E. Berard, C. Lamy, Y. Bejot, S. Deltour, A. Jaillard, P. Niclot, B. Guillon, T. Moulin, R Marque, J. Pariente, C. Arnaud, and I. Loubinoux. Fluoxetine for motor recovery after acute ischemic stroke (FLAME): A randomized placebo-controlled trial // The Lancet Neurology. — 2011.10 (2): 123-130.
ГЛАВА 8
1.	Koob, G. F., and N. D. Volkow. Neurocircuitry of addiction // Neuropsychopharmacology Reviews. — 2010. 35 (1): 21 7-238.
2.	Там же.
3.	Lijscher, C., and R.C. Malenka. NMDA receptor-dependent longterm potentiation and long-term depression (LTP/LTD) // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. — 2012. 4: a005710.
4.	O’Brien, C.R Neuroplasticity in addictive disorders // Dialogues in Clinical Neuroscience. — 2009. 11 (3): 350-353.
5.	Dodd, M.L, K.J. Klos, J.H. Bower, Y.E. Geda, K.A. Josephs, and J.E. Ahlskog. Pathological gambling caused by drugs used to treat Parkinson’s disease // Archives of Neurology. — 2005.62 (9): 1377-1381. 6. Lumpkin, E.A., and MJ. Caterina. Mechanisms of sensory transduction in the skin // Nature. — 2007. 445 (7130): 858-865.
154
ПРИМЕЧАНИЯ
7.	Woolf, C.J., and M. W. Salter. Neuronal plasticity: Increasing the gain in pain // Science. — 2000. 288 (5472): 1765-1768.
8.	Luo, С., T. Kuner, and R. Kuner. Synaptic plasticity in pathological pain //Trends in Neurosciences. — 2014. 37 (6): 343-355.
9.	Gustin, S. M., С. C. Peck, L. B. Cheney, P. M. Macey, G. M. Murray, and LA. Henderson. Pain and plasticity: Is chronic pain always associated with somatosensory cortex activity and reorganization? // Journal of Neuroscience. — 2012. 32 (43); 14874-14884.
ГЛАВА 9
1.	Anderson, A., and M. E. Thomason. Functional plasticity before the cradle: A review of neural functional imaging in the human fetus // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. — 2013. 37 (9B): 2220-2232.
2.	Sweatt, j. D. The emerging field of neuroepigenetics // Neuron. — 201 3. 80 (3): 624-632.
3.	Weaver, I.C.G., N. Cervoni, F.A. Champagne, A.C. D’Alessio, S. Sharma, J.R. Seckl, S. Dymov, M. Szyf, and M.M. Meaney. Epigenetic programming by maternal behavior // Nature Neuroscience. — 2004. 7 (8): 847-854.
4.	McGowan, P. 0., A. Sasaki, A. C. D’Alessio, S. Dymov, B. Labontt, M. Szyf, G. Turecki, and MJ. Meaney. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse // Nature Neuroscience. — 2009. 12 (3): 342-348.
5.	Brito, N.H., and K.G. Noble. Socioeconomic status and structural brain development // Frontiers in Neuroscience. — 2014. 8: 276.
6.	Davidson, R.J., and B.S. McEwan. Social influences on neuroplasticity: Stress and interventions to promote well-being // Nature Neuroscience. — 2011.15 (5): 689-695.
7.	Blakemore, S.-J. Imaging brain development: The adolescent brain // NeuroImage. — 2012. 61 (2): 397-406.
8.	Elyada, Y.M., and A. Mizrahi. Becoming a mother: Circuit plasticity underlying maternal behavior // Current Opinion in Neurobiology.
201 5. 35: 49-56.
ПРИМЕЧАНИЯ
155
9.	Kim, R, J. F. Leckman, L. C. Mayes, R. Feldman, X. Wang, and J. E. Swain. The plasticity of human maternal brain: Longitudinal changes in brain anatomy during the early postpartum period // Behavioral Neuroscience. — 2010. 124 (5): 695-700.
10.	McEwan, A.M., D.T.A. Burgess, C.C. Hanstock, R Seres, P. Khalili, S. C. Newman, G. B. Baker, N. D. Mitchell, J. Khudabux-Der, P. S. Allen, and J.-M. LeMelledo. Increased glutamate levels in the medial prefrontal cortex in patients with postpartum depression // Neuropsychopharmacology. — 2012. 37 (11): 2428-2435.
11.	Kim, P., R Riga, L. C. Mayes, R. Feldman, J. F Leckman, and J. E. Swain. Neural plasticity in fathers of human infants // Social Neuroscience. — 2014. 9 (5): 522-535.
12.	Burke, S. N., and C.A. Barnes. Neural plasticity in the aging brain // Nature Reviews Neuroscience. — 2006. 7 (1): 30-40.
13.	Grady, C. Trends in neurocognitive aging // Nature Reviews Neuroscience. — 2012. 13 (7): 491-505.
14.	Rogalski, E. J., T. Gefen, J. Shi, M. Samimi, E. Bigio, S. Weintraub, C. Geula, and M.M. Mesulam. Youthful memory capacity in old brains: Anatomic and genetic clues from the Northwestern SuperAging Project // Journal of Cognitive Neuroscience. — 2013. 25 (1): 29-36.
15.	AbutalebiJ., M. Canini, RA. Della Rosa, L. P. Sheung, D. W. Green, and B.S. Weekes. Bilingualism protects anterior temporal lobes integrity in aging // Neurobiology of Aging. — 2014. 35 (9): 2126-2133.
16.	Costandi, M. Am I too old to learn a new language? // The Guardian. — 2014; http://www.theguardian.com/education/2014/sep/13/ am-i-too-old-to-learn-a-language/
1 7. И/ong, C., L. Chaddock-Heyman, M. W. Voss, A.Z. Burzynska, C. Basak, К. I. Erickson, R. S. Prakash, A. N. Szabo-Reed, S. M. Phillips, T. Wojcicki, E. L. Mailey, E. McAuley, and A. F. Kramer. Brain activation during dualtask processing is associated with cardiorespiratory fitness and performance in older adults // Frontiers in Aging Neuroscience. — 2015. 12 (7): 154. DOI: 10.3389/fnagi.2Ol 5.00154.
156
ПРИМЕЧАНИЯ
ГЛАВА 10
1.	Steele, CJ..J.A. Bailey, R.J. Zatoore, and V.B. Penhune. Early musical training and white matter plasticity: Evidence for a sensitive period 11 Journal of Neuroscience. — 2013. 33 (3): 1282-1290.
2.	Kandel, E.R., J.H. Schwartz, and T.M. Jessell. Essentials of Neural Science and Behavior. — Appleton & Lange, 1995.
3.	McKenzie, I. A., D. Ohayon, H.Li,J.P. de Faria, B. Emery, K. Tohyama, and W.D. Richardson. Motor skill learning requires active central myelination // Science. — 2014. 346 (6207): 318-322.
4.	Mensch, S., M. Baraban, R. Almeida, T. Czopka, J. Ausbom, A. El Manira, and D.A. Lyons. Synaptic vesicle release regulates myelin sheath number of individual oligodendrocytes in vivo // Nature Neuroscience. — 2015. 18: 628-630.
5.	Wake, H., F. C. Ortiz, D. H. Woo, P R. Lee, M. C. Angulo, and R. D. Fields. Nonsynaptic junctions on myelinating glia promote preferential myelination of electrically active axons // Nature Communications. — 2013. 4: 7844.
6.	Spitzer, N. C. Neurotransmitter switching? No surprise 11 Neuron. — 2015. 86 (5): 1131-1144.
7.	Dehorter, N„ G. Ciceri, G. Bartolini, L Lim, I. del Pino, and 0. Mann. Tuning of fast-spiking interneuron properties by an activity-dependent transcriptional switch // Science. — 2015. 349 (6253): 1216-1220.
8.	Shaw, C.A., and J. A. McEachern (eds.). Toward a Theory of Neuroplasticity. — Psychology Press, 2001.
9.	Sporns, 0. Discovering the Human Connectome. — MIT Press, 2012.
10.	Huber, E.J.M. Webster, A. A. Brewer, D.I.A. MacLeod, B.A. Wandell, G. M. Boynton, A. R. Wade, and I. Fine. A lack of experience-dependent plasticity after more than a decade of recovered sight // Psychological Science. — 2015. 26 (4): 393-401.
»фрп
Фонд Развития Промышленности
Фонд развития промышленности в партнерстве с бизнесом модернизирует действующие и создает новые импортозамещающие производства.
млрд рублей
ОБЩАЯ СТОИМОСТЬ ПРОЕКТОВ, ПОДДЕРЖАННЫХ ФОНДОМ
100
проектов
ПРОФИНАНСИРОВАЛ ФРП
НА НАЧАЛО ДЕКАБРЯ 2016 ГОДА
£2 £2 млрд
V/ V/ рублей
ЧАСТНЫХ ИНВЕСТИЦИЙ БУДЕТ ПРИВЛЕЧЕНО В РЕАЛЬНЫЙ СЕКТОР ЭКОНОМИКИ
Для развития промышленных проектов Фонд разработал уникальные программы софинансирования: выдает займы в объеме от 50 до 500 млн рублей под 5% годовых на срок до 7 лет. Льготный доступ к длинным деньгам позволил привлечь в промышленные проекты частные инвестиции, в том числе средства институциональных и стратегических инвесторов.
Активно работает Консультационный центр ФРП, который в режиме «одного окна» помогает промышленникам подобрать оптимальную меру государственной поддержки и проложить кратчайший путь от сбора документов до ее получения.
Фонд основан в конце 2014 года по инициативе Министерства промышленности и торговли РФ путем преобразования Российского фонда технологического развития.