/
Author: Макацария А.Д. Мищенко А.Л. Бицадзе В.О. Маров С.В.
Tags: медицина физиология физиология человека патологии гинекология акушерство
ISBN: 5-8249-0078-7
Year: 2002
Text
А.Д. Макацария
А.Л. Мищенко
В.О. Бицадзе
С.В. Маров
СИНДРОМ
ДИССЕМИНИРОВАННОГО
ВНУТРИСОСУДИСТОГО
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ
’ *
ТРИАДАХ
А.Д. Макацария, А.Л. Мищенко,
В.О. Бицадзе, С.В. Маров
СИНДРОМ
ДИССЕМИНИРОВАННОГО
ВНУТРИСОСУДИСТОГО
СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ
Москва 2002
«Триада-Х»
Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров С.В. «Синд-
ром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в аку-
шерской практике». Триада-Х, 2002. — 496 с.
ISBN 5-8249-0078-7
Рецензенты:
Руководитель лаборатории патологии и фармакологии гемостаза
Гематологического научного центра РАМН, д.м.н., профессор В.А. Макаров;
Профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического
факультета РГМУ, д.м.н. Л.Г. Сичинава.
В монографии последовательно рассмотрены история открытия и
изучения ДВС-синдрома, физиология функционирования гемостаза, вопросы
циркуляторной адаптации сердечно-сосудистой системы и системы гемостаза
при физиологически протекающей беременности; молекулярные аспекты
патогенеза, варианты течения ДВС-синдрома при основных формах
акушерской патологии: преждевременной отслойке нормально расположенной
плаценты, эмболии околоплодными водами, гестозах, HELLP-синдроме,
длительной задержке мертвого плода в матке.
Изложены механизмы ДВС-синдрома и принципы его терапии при
шоках и шокоподобных состояниях в акушерстве: геморрагический шок,
анафилактический шок, септический шок.
Отдельная глава посвящена принципам лабораторной диагностики
ДВС-синдрома.
Монография рассчитана на врачей акушеров-гинекологов, клиницистов
всех специальностей, а также студентов старших курсов медицинских вузов.
ISBN 5-8249-0078-7
Рекомендовано к изданию
бюро редакционно-издательского совета
Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
© Макацария А.Д., коллектив авторов, 2002
© Издательство «Триада-Х», 2002
© Оформление — «Издательский дом
«Паллар», 2002
Содержание
Список сокращений.................................... 9
Глава I. История развития учения о ДВС-сипдроме......13
Глава II. Физиология системы гемостаза — краткий очерк.17
1. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза.......18
2. Прокоагулянтное звено гемостаза................26
3. Звено ингибиторов свертывания крови............34
4. Фибринолитическая система......................38
Глава III. Циркуляторная адаптация сердечно-сосудистой системы
и системы гемостаза к гестационному процессу..44
1. Адаптационные изменения в сердечно-сосудистой системе.. 44
1.1. Сократимость миокарда........................45
1.2. Структурные изменения в сердце...............46
1.3. Изменение артериального давления и общего
периферического сопротивления.....................47
1.4. Изменение объема циркулирующей крови и ее состава
во время беременности.............................48
1.5. Адаптационные изменения в системе доставки и
утилизации кислорода.............................49
2. Адаптационные изменения в системе гемостаза.....52
2.1. Тромбоциты.................................53
2.2. Сосудистый эндотелий.......................56
2.3. Прокоагулянтные факторы....................58
2.4. Антикоагулянтные факторы...................59
2.5. Фибринолитические и антифибринолитические
факторы.........................................61
3. Сосудистая адаптация к беременности............62
4. Изменения в системе гемостаза в родах и послеродовом
периоде...........................................63
5. Маточно-плацентарный гемостаз при физиологически
протекающей беременности..........................69
Глава IV. Вопросы патогенеза ДВС-синдрома............71
1. Клинические состояния, часто осложняющиеся ДВС-
синдромом.........................................71
1.1. Патология в акушерстве и гинекологии.......72
1.2. Заболевания сосудов и системы крови........72
1.3. Злокачественные опухоли....................74
1.4. Травмы.....................................79
1.5. Роль инфекционных факторов в генезе ДВС-синдрома.... 79
2. Пусковые факторы ДВС-синдрома..................81
2.1. Тканевый тромбопластин как пусковой фактор ДВС-
синдрома ..........................................
3
2.2. Нарушения функционального состояния эндотелиальных
клеток............................................83
2.2.1. Активация эндотелиальных клеток при гестозах.90
2.2.2. Маркеры активации эндотелиальных клеток in vivo.91
2.3. Антифосфолипидные антитела как пусковой фактор ДВС-
синдрома.........................................102
3. Прогрессирование ДВС-синдрома.........................104
3.1. Роль фибринолитической системы в развитии Д ВС-
синдрома ..............................................109
3.2. Роль лейкоцитов, воспалительных цитокинов в
патогенезе ДВС..........................................ПО
Глава V. Морфологические особенности Д ВС-синдрома..........112
1. Морфологические изменения в почках....................113
2. Морфологические изменения в легких....................115
3. Морфологические изменения в надпочечниках.............116
4. Морфологические изменения в селезенке.................117
5. Морфологические изменения в печени....................117
6. Морфологические изменения в коже......................118
7. Морфологические изменения других органов..............119
8. Динамика морфологических изменений на различных
стадиях ДВС-синдрома.....................................119
Глава VI. Клиническая картина ДВС-синдрома..................121
1. Клиническая картина острого и подострого ДВС-синдрома.... 122
2. Клиническая картина хронического Д ВС-синдрома..128
3. Фазность течения ДВС-синдрома.........................129
4. Понятие о локализованном внутрисосудистом свертывании ..131
4.1. Острое локализованное внутрисосудистое свертывание... 131
4.2. Хроническое локализованное внутрисосудистое
свертывание............................................131
Глава VII. Особенности патогенеза и течения ДВС- синдрома при
различных патологических состояниях в акушерской
практике...............................................133
1. Эмболия околоплодными водами....................134
1.1. Патофизиология нарушений гемостаза при эмболии
околоплодными водами...........................139
1.2. Диагностика и лечение эмболии околоплодными водами 141
2. Преждевременная отслойка нормально расположенной
плаценты........................................153
3. Гестоз и ДВС-синдром.........................168
3.1. Нарушения инвазии трофобласта и гестоз....179
3.2. Эндотелиальные повреждения и гестозы......181
3.3. Циркулирующие липиды и липопротеины.......182
3.4. Принципы профилактики и терапии гестозов..183
4. HELLP-синдром................................192
4
4.1. Патогенез HELLP-синдрома.......................194
4.2. Патофизиология гемостаза при HELLP-синдроме............195
4.3. Принципы лечения HELLP-синдрома................196
5. Другие причины ДВС-синдрома в акушерской практике .... 197
5.1. Синдром мертвого плода.........................197
5.2. Острый жировой гепатоз.........................202
5.3. Пузырный занос.................................203
6. Заключение.........................................204
Глава VIII. Шок в акушерской практике....................210
1. Классификация шоковых состояний....................211
2. Гиповолемический шок в акушерской практике.........212
2.1. Причины гиповолемических состояний у беременных........212
2.2. Этиология и патогенез геморрагического шока............215
2.2.1. Изменение объема циркулирующей крови.....216
2.2.2. Эффекты острой гиповолемии...............218
2.2.3. Снижение оксигенации крови...............220
2.2.4. Снижение функции левого желудочка........221
2.2.5. Механизмы повреждения клеток при шоке............222
2.2.6. Динамика патофизиологических изменений при
геморрагическом шоке....................................224
2.2.7. Дыхательная недостаточность в патогенезе геморрагического
шока....................................................225
2.2.8. Клиническая картина острого респираторного дистресс-
си нд рома взрослых.....................................226
2.3. Взаимосвязь ДВС-синдрома и геморрагического
шока........................................................227
2.4. Особенности течения акушерского гиповолемического
шока, принципы диагностики и терапии................229
2.4.1. Фаза компенсации.........................229
2.4.2. Фаза декомпенсации.......................230
2.4.3. Фаза клеточных нарушений (полиорганной
недостаточности) и высокого риска смерти........230
2.5. Основные принципы ведения беременных и рожениц
при гиповолемическом шоке...........................232
2.5.1. Восстановление ОЦК.......................234
2.5.2. Дополнительная терапия лекарственными средствами.236
2.6. Гиповолемический шок и острая сердечная
недостаточность.....................................238
2.7. Некоторые сложности терапии шока, связанные с
беременностью.......................................239
3. Септический шок в акушерской практике..............240
3.1. Патогенез септического шока....................243
3.2. Синдром системного воспалительного ответа в
патогенезе септического шока........................252
5
3.2.1. Цитокины и система свертывания крови при септическом
шоке................................................252
3.2.1.1. Фактор некроза опухоли а и интерлейкин-1.252
3.2.1.2. Интерлейкин-6.........................254
3.2.1.3. Интерлейкин-12 и интерферон - у.......254
3.2.1.4. Интерлейкин-10........................254
3.3. Синдром полиорганной недостаточности в патогенезе
септического шока.......................................260
3.4. Клиническая картина септического шока..............264
3.5. Диагностика септического шока......................265
3.6. Лечение септического шока..........................269
4. Анафилактический шок в акушерской практике.............273
4.1. Причины развития анафилактического шока в
акушерской практике.....................................274
4.2. Патофизиология анафилактического шока..............276
4.3. Клиническая картина анафилактического шока.........283
4.4. Дифференциальная диагностика.......................285
4.4.1. Стридор......................................285
4.4.2. Синкопальное состояние.......................285
4.4.3. Наследственный ангионевротический отек (НАО).285
4.5. Профилактика и лечение анафилактического шока.........286
4.5.1. Профилактика.................................287
4.5.2. Лечение анафилактического шока...............287
Глава IX. Принципы лабораторной диагностики ДВС-синдрома.... 289
1. Общие положения лабораторной диагностики
ДВС-синдрома............................................. 289
2. Лабораторная диагностика ДВС-синдрома..................290
3. Молекулярные маркеры в диагностике Д ВС................296
4. Диагностика коагулопатии потребления...................300
5. Клиническое значение исследований тромбоцитарного
звенагемостазадля диагностики ДВС-синдрома................313
6. Методы исследования системы гемостаза в диагностике
ДВС-синдрома..............................................330
6.1. Общекоагуляционные методы исследования системы
гемостаза...............................................331
6.1.1. Хронометрические показатели..................331
6.1.2. Тромбоэластография крови, плазмы и проба переноса по
Raby (1974)............................................336
6.2. Тесты определения патологической активации системы
гемостаза..................................................345
6.2.1. Определение растворимых комплексов мономеров фибрина
(РКМФ).................................................345
6.2.2. Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена
(ПДФ)..................................................346
6
6.2.3. Определение комплекса тромбин - антитромбин III (TAT)
и его клиническое значение количественной оценки
тромбинемии...................................348
6.2.4. Клиническое значение определения начальных этапов
тромбиногенеза по количественному содержанию фрагментов
протромбина F1 +2.............................349
6.3. Специальные методы исследования гемостаза....350
6.3.1. Методы исследования фибринолитического звена системы
гемостаза.....................................353
6.3.2. Выявление антифосфолипидных антител....354
6.4. Специальные методы оценки эффективности купирования
синдрома ДВС......................................363
6.4.1. Методы оценки уровня гепаринемии.......363
Глава X. Система гемостаза у плодов и новорожденных в норме
и при критических состояниях.......................366
Глава XI. Принципы применения противотромботических
препаратов в акушерстве................................387
1. Основные принципы лечения ДВС-синдрома...........387
2. Купирование коагулопатии потребления при II и
III фазах ДВС-синдрома..............................398
3. Особенности противотромботической терапии при
хронической форме течения ДВС-синдрома у АФА-позитивных
и АФ A-негативных женщин с гестозом.................406
4. Влияние аспирина и курантила на параметры
агрегатограммы у беременных с АФА...................408
5. Влияние реополиглюкина на показатели тромбоцитарного
звена системы гемостаза.............................410
6. Влияние гепарина и фраксипарина на систему гемостаза у
беременных с гестозом...............................410
7. Особенности противотромботической терапии при
тяжелых формах гестоза..............................413
8. Некоторые ограничения применения противотромботических
препаратов и профилактика ятрогенных осложнений.....415
Глава XII. Противотромботические и противогеморрагические
препараты, применяемые для профилактики и
лечения ДВС-синдрома...................................426
1. Гепарин..........................................426
1.1. Фармакологические свойства гепарина..........428
1.2. Осложнения гепариновой терапии...............430
2. Низкомолекулярные гепарины.......................437
2.1. Фармакологические свойства НМ Г..............440
3. Синтетический пентасахарид.......................441
4. Гепаран-сульфат и дерматан-сульфат...............444
5. Прямые ингибиторы тромбина.......................444
7
6. Антитромбоцитарные средства....................446
6.1. Ингибиторы циклооксигеназы.................448
6.2. Ингибиторы аденилатциклазы, цАМФ,
фосфодиэстеразы.................................450
6.3. Тиенопирамиды..............................451
6.4. Ингибиторы тромбоксанового пути............452
6.5. Антагонисты ГП ПЬ/Ша.......................453
6.6. Другие антитромбоцитарные препараты........455
7. Эндогенные антикоагулянты и рекомбинантные
ингибиторы свертывания............................455
7.1. Активированный протеин С (АРС).............455
7.2. Рекомбинантный ингибитор внешнего пути тканевого
фактора (rTFPI).................................456
7.3. Рекомбинантный фактор Vila свертывания крови.458
7.4. Препараты антитромбина III..................462
8. Ингибиторы протеиназ в качестве гемостатических средств... 464
9. Свежезамороженная плазма в терапии ДВС-синдрома..466
9.1. Риск плазменной и компонентной терапии....468
9.2. Инфузионная терапия при лечении ДВС-синдрома.468
10. Тромбоцитарная масса в лечении ДВС-синдрома..469
11. Криопреципитат...............................471
12. Декстраны....................................472
13. Плазмаферез..................................473
Литература..........................................476
Список сокращений
АВР-
АДГ-
АДФ-
АМФ-
AT III -
АТФ-
АФА-
АФС-
АЧТВ-
ВА-
ВАК-
ВЗРП-
ВМК-
ГИТ-
ГП-
Гр + -
Гр--
двс-
ДН-
ивл-
ил-
ИТП-
ИФН-
КДА-
код-
лнп-
лонп-
лпнп-
лпс-
ЛТК-
Мм -
мок-
МОС-
11АДФ -
нжк-
НГ-
НМГ-
опв-
опсс-
активированное время рекальцификации
артериальное давление
антидиуретический гормон
аденин динуклеотид
аденин мононуклеотид
антитромбин III
аденин тринуклеотид
антифосфолипидные антитела
антифосфолипидный синдром
активированное частичное тромбиновое время
волчаночные антитела
волчаночный антикоагулянт
внутриутробная задержка развития плода
высокомолекулярный кининоген
гепарин-индуцированная тромбоцитопения
гликопротеин
грампозитивный
грамнегативный
диссеминированное внутрисосудистое
свертывание
дыхательная недостаточность
искусственная вентиляция легких
интерлейкин
индекс тромбодинамического потенциала
интерферон
килодальтон
коллоидно-осмотическое давление
липопротеины низкой плотности
липопротеины очень низкой плотности
липопротеины промежуточной плотности
липополисахарид
липотейхоевая кислота
молекулярная масса
минутный объем крови
минутный объем сердца
никотин аденин динуклеотид
ненасыщенная жирная кислота
нефракционированный гепарин
низкомолекулярный гепарин
околоплодные воды
общее периферическое сопротивление сосудов
9
оцк-
ПДФ-
пг-
пи -
пл-
пол-
ПОНРП-
ПЦР-
РВ-
РКМФ-
РНК-
сзп-
скв-
СМФ-
ТАТ-
ТАФ-
тв-
тг-
тм-
Тма-
ТЭЛА-
ФВ-
ФИ-
ФЛ-
ФНО-
ФС-
хгч-
цАМФ -
ЦВД-
цог-
чсс-
экг-
эов-
объем циркулирующей крови
продукты деградации фибриногена/фибрина
простагландины
протромбиновый индекс
плацентарный лактоген
перекисное окисление липидов
преждевременная отслойка
нормально расположенной плаценты
полимеразная цепная реакция
рептилазное время
растворимые комплексы мономеров фибрина
рибонуклеиновая кислота
свежезамороженная плазма
системная красная волчанка
система мононуклеарных фагоцитов
тромбин-антитромбиновый комплекс
тромбоцит-активирующий фактор
тромбиновое время
тромбоглобулин
тромбомодулин
% максимальной агрегации в смеси плазм
донора и больного
% максимальной агрегации в плазме донора
тканевый активатор плазминогена
тканевый фактор
тромбоэластограмма
тромбоэмболия легочной артерии
фактор Виллебранда
фосфатидил инозитол
фосфолипаза
фактор некроза опухоли
фосфатидил-серин
фосфатидил холин
хорионический гонадотропин человека
циклический аденозинмонофосфат
центральное венозное давление
циклооксигеназа
частота сердечных сокращений
электрокардиограмма
эмболия околоплодными водами
ЭФР - эпидермальный фактор роста
ЭХО КГ - эхокардиограмма
AgoMet (SAM) - S-аденозил метионин
АРС - активированный протеин С
10
APC-R -
arPI -
a2-M -
P2-gpi -
BHMT-
BK-
C4bp -
CBS-
C1INH-
COX-1 -
COX-2 -
DAG -
dPT-
dRWT -
EDRF-
EE-
EGF-
EPCR-
EPK-
ET -
Fl+2-
FPA-
FPB-
FVi-
GAG-
HCII-
HCV-
HS-
ICAM-1,2-
IGF-
IL-1 —
INR (MHO) -
IP3-
MAC-
MTHFR-
NOS-
PAF (ФАТ)-
PAI-1-
PC-
PCI -
PDEGF-
PDGF-
резистентность к APC
a,-ингибитор протеиназ
а2-макроглобулин
Р2-гликопротеин 1
бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза
(метионин-синтетаза)
брадикинин
С4-связывающий протеин
цистатионин-р-синтетаза
С1-ингибитор эстеразы
циклооксигеназа 1
циклооксигеназа 2
диацилглицерол
тромбопластиновое время
с разведенным тромбопластином
время с разведенным ядом гадюки Рассела
эндотелиальный релаксирующий фактор
этинилэстрадиол
эпидермальный фактор роста
эндотелиальный рецептор протеинов
эктопротеинкиназа
эндотелии
фрагменты 1+2 протромбина
фибринопептид А
фибринопептид В
инактивированный фактор V
гл икозам иногл и кан ы
кофактор гепарина II
вирус герпеса
гепаран-сульфат
молекулы интерцеллюлярной адгезии 1,2
инсулиноподобный фактор роста
интерлейкин-1
международное нормализованное отношение
инозитол трифосфат
мембран-атакующий комплекс
метилентетрагидрофолатредуктаза
NO-синтетаза
фактор активации тромбоцитов
ингибитор активатора плазминогена-1
протеин С
ингибитор протеина С
эндотелия
тромбоцитарный фактор роста
тромбоцитарный фактор роста
И
РЕСАМ-1 -
PF4-
PGI2-
PIG-A -
PIP2-
PIVKA -
PKC-
PLC-
POF-
PS-
PSGL-
PT (ПВ) -
SIRS, CCBO -
SPS-
TAFI-
THF -
TNF-a-
TFPI-
TR-
TxA2-
t-PA-
u-PA-
VEGF-
Vi pm -
vWF (ФВ) -
молекула адгезии тромбоцитов
и эндотелиоцитов 1
пластиночный фактор 4
простациклин
фосфатидилинозитолгликан класса А
фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат
протеины, индуцируемые
антагонистами витамина К
протеинкиназа С
фосфолипаза С
пентоксифиллин
протеин S
L-селектин
протромбиновое время
синдром системного воспалительного ответа
синдром липких тромбоцитов
максимальная амплитуда тромбоэластограммы
активируемый тромбином
ингибитор фибринолиза
триглицериды
тетрагидрофолат
тумор-некротический фактор а
ингибитор внешнего пути свертывания
тромбиновый рецептор
тромбоксан А2
тканевой активатор плазминогена
активатор плазминогена урокиназного типа
сосудистый эндотелиальный фактор роста
фактор V, инактивированный плазмином
фактор фон Виллебранда
Глава I
История развития учения о ДВС-синдроме
История открытия и изучения общебиологического и общепато-
логического неспецифического синдрома внутрисосудистого свер-
тывания крови (ДВС) насчитывает четыре десятилетия. Однако о
феномене внутрисосудистого свертывания, сопровождающимся мас-
сивным кровотечением известно уже несколько веков. Одно из пер-
вых описаний ДВС-синдрома принадлежит выдающемуся предста-
вителю восточной медицины Зайнуддину-Абу Ибрахиму Гургони,
которое он приводит в своеобразной медицинской энциклопедии, на-
писанной в 1110 году. Не согласившись с существовавшими до пего
взглядами, автор объясняет механизм отравления змеиными ядами
не тем, что «природа этих ядов холодная или горячая», а тем, что
«люди умирают от свертывания крови в сердце и сосудах, после чего
из всех отверстий начинает течь жидкая кровь... Яд, убивающий в бо-
лее продолжительные сроки, вызывает в месте укуса онемение и час-
тичное свертывание крови».
В этой работе приводится достаточно правильная интерпретация
факта: сначала в сосудах происходит распространенное свертывание
крови, а затем разворачивается кровотечение.
Правильность этой концепции получила подтверждение только в
начале XX века, когда было детально изучено коагулирующее и гемо-
литическое действие змеиных ядов.
Экспериментальные работы по ДВС-синдрому уходят корнями в
прошлый век. Так, в 1834 г. Н.М. de Blainvilie воспроизвел и правиль-
но истолковал диссеминированное свертывание крови, развивающе-
еся после внутривенного введения растертой ткани мозга. В 1886 г.
L. С. Wooldridge медленной инфузией тканевого тромбопластина вос-
произвел в эксперименте обе фазы ДВС-синдрома - диссеминиро-
ванное свертывание крови и последующую гипокоагуляцию. В 1912
г. T.R. Fraser, J.A.Gunn впервые детально изучили этот процесс при
отравлении змеиным ядом, правильно связав фазу гипокоагуляции с
ее Дефпбринированием. И, наконец, в 1948 г. индийские исследовате-
ли M.L.Ahuja, A.G. Brooks впервые показали, что определенные раз-
новидности ДВС-синдрома предотвращаются предварительным или
13
очень ранним введением гепарина. Экспериментальные данные о
роли акушерской патологии были получены}. В. De Lee (1901), кото-
рый описывая случай смертельного кровотечения при преждевре-
менной отслойке нормально расположенной плаценты, объяснил ее
состоянием временной гемофилии. В 1919 г. G. Obata воспроизвел в
эксперименте тромботические и геморрагические явления при внут-
ривенной инъекции экстрактов плаценты.
В начале 50-х годов Д ВС-синдром стал рассматриваться как об-
щебиологическая проблема. Большой вклад в развитие учения о
ДВС-синдроме внесли D. McKay и Ch.L. Schneider. Они предложили
термин «синдром фибрипирования» как патоморфологическую ос-
нову дальнейшего развития тромботических и геморрагических про-
явлений при преждевременной отслойке нормально расположенной
плаценты, эмболии околоплодными водами и эклампсии. D.McKay
разработал одно из наиболее удачных определений ДВС-синдрома:
«...диссеминированное внутрисосудистое свертывание охватывает
намного больше, чем просто формирование тромба или эмбола в
микроциркуляторном русле. Это динамический биологический про-
цесс, который вовлекает множество химических веществ и физиоло-
гических активаторов. Возникая в момент проникновения в кровь
прокоагулянтного материала, оно прогрессирует до стадии агрегации
тромбоцитов и формирования фибрина, которые могут приводить к
образованию микротромбов в капиллярах, артериолах и венулах раз-
личных органов. Внутрисосудистое свертывание часто сочетается с
активацией фибринолитической системы, расщеплением фибрина и
фибриногена, высвобождением продуктов их деградации. Этот про-
цесс сопровождается сильной вазомоторной реакцией и не заканчи-
вается до тех пор, пока коагуляционный механизм и вазомоторный
аппарат не нормализуют свою функцию, а продукты деградации фиб-
рина/фибриногена не будут удалены из крови».
Также D. McKay разработал концепцию о полиэтиологичности
ДВС-синдрома, считая его «промежуточным механизмом заболева-
ний», от выраженности которого зависит эффект заболевания на
организм человека.
Позже D.G.McKay (1963 г.) публикует монографию под наиме-
нованием: «Синдром диссеминированного внутрисосудистого свер-
тывания крови как промежуточный механизм патогенеза болезней
человека». Несмотря на значительный отрезок времени с момента
первых научных обобщений D.G.McKay, предложенная им концеп-
ция продолжает оставаться основополагающей в трактовке роли син-
дрома Д ВС в патогенезе различных по этиологии патологических со-
стояний в клинике.
В 1966 г. G.Selye в монографии «Тромбогеморрагические фено-
мены» рассматривает ДВС-синдром как одно из проявлений дез-
14
адаптации организма. Он же обратил внимание на то, что первым в
мире ученым, описавшим внутрисосудистое свертывание крови в эк-
сперименте, был знаменитый русский врач и ученый С. П.Боткин
(1858 г.).
В 1868 г. В. Naunyn наблюдал внутрисосудистое свертывание
крови при внутривенном введении животным гемолизированных
эритроцитов. J. Mellaby (1909), С. Quttman (1914), С. Mills (1921)
показали, что вторичная гипокоагуляция, наблюдаемая при введе-
нии тканевых экстрактов животным, связана с возникновением ги-
пофибриногенемии.
Большой вклад в развитие учения о ДВС-синдроме внесла М.С.
Мачабелли, впервые раскрывшая важнейшие молекулярные меха-
низмы и связи, обратила внимание на их причинно-следственный ха-
рактер и объединила все эти явления в отдельный синдром, который
она назвала тромбогеморрагическим. Она также указала на общепа-
тологическую значимость ДВС-синдрома как своеобразной неспеци-
фической болезни и обосновала стадийность течения данного синд-
рома. Последняя проявляется вначале гиперкоагуляционными сдви-
гами крови, на смену которым приходит выраженная ее гипокоагуля-
ция вследствие потребления факторов свертывания и тромбоцитов.
При этом показано существование переходной стадии, когда гипер-
коатуляционные сдвиги наслаиваются на начинающееся истощение
в кровотоке факторов свертывания, в связи с чем по данным общеко-
агуляционных тестов регистрируется нормокоагуляция.
Несмотря на интенсивное изучение ДВС и успехи в области кли-
нической гемостазиологии и общей патологии, до настоящего време-
ни нет стандартизированного определения ДВС. Различные исследо-
ватели в разных странах применяли термины «синдром ДВС, синд-
ром дефибринирования», «коагулопатия потребления», «внутрисо-
судистое свертывание и фибринолиз», «тромбогеморрагический син-
дром».
Однако ни один из этих терминов не охватывает в полной мере
сущности данного общебиологического процесса. Термин «синд-
ром ДВС» наиболее полно и диалектически верно отображает
сущность биологического процесса, поскольку тромбоцитарно-
фибриновые тромбы представляют собой морфологический суб-
страт данного патологического процесса; возникающая же иногда
кровоточивость является следствием повышенной скорости обра-
зования сгустков крови. «Синдром дефибринирования» - опреде-
ление, которое характеризует только состояние гипо- или афибри-
ногенемии, но не учитывает потребления других важнейших фак-
торов свертывания крови. «Коагулопатия потребления» - лишь
одна из фаз (хотя весьма важная) динамического патологического
процесса. «Внутрисосудистое свертывание» и «фибринолиз» -
15
сравнительно недавно (1974 г.) введенные термины. Отмечено,
что не всегда процессы свертывания и фибринолиза происходят
параллельно. «Тромбогеморрагический синдром» - термин не-
удачный, ибо не всегда можно наблюдать клинически выражен-
ные тромботические и геморрагические явления.
Из существующих определений синдрома ДВС наиболее удач-
ным нам представляется определение, данное одним из главных ис-
следователей этой проблемы D. McKay (1973), процитированное
выше.
Учитывая, что ДВС может проявляться опасными для жизни ге-
моррагиями, диффузными и локальными тромбозами, а также их со-
четанием, в таких случаях некоторые исследователи предлагают оп-
ределить ДВС (DIC - disseminated intravascular coagulation) как син-
дром «наступающей смерти» (DIC - Death is coming).
В противоположность такому «пессимистическому» опреде-
лению существует и «трагикомическое» определение ДВС - «дис-
семинированная интеллектуальная конфузия» (DIC -
Disseminated Intellectual Confusion). Во многом такое определе-
ние обусловлено противоречивостью клинико-лабораторной ди-
агностики и отсутствием оптимальной модели лечения ДВС. Из-
за проблем, связанных с определением ДВС, установлением ран-
него диагноза и эффективным лечением, клиническое ведение
ДВС вызывает трудности.
Тем не менее, необходимо учитывать несколько важных аспек-
тов, касающихся ДВС. Во-первых, ДВС - это синдром, но не бо-
лезнь или симптом. Во-вторых, ДВС - это приобретенный синдром,
который характеризуется активацией системы гемостаза вплоть до
превращения фибриногена в фибрин. Интенсивность активации
свертывания является критическим фактором, определяющим; при-
ведет эта активация к накоплению растворимого фибрина в плазме и
распространению богатых фибрином микросгустков вплоть до блока
микроциркуляции, или подвергнется обратному развитию с возвра-
щением к исходному, базальному, уровню коагуляции. В третьих, ко-
агулопатия потребления, возникающая в результате потребления
тромбоцитов, факторов коагуляции и ингибиторов и сопровождаю-
щаяся кровотечением - одним из наиболее ярких проявлений ДВС,
- не всегда присутствует при ДВС. Формирование микросгустков
может происходить и без коагулопатии потребления, что во многом
зависит, как уже отмечалось, от интенсивности активации свертыва-
ния, длительности этой активации и компенсаторных резервов орга-
низма. К сожалению, в клинике часто на этом этапе ДВС не диагнос-
тируется, хотя сам характер основного заболевания или патологичес-
кого состояния уже должны быть сигналом к проведению специаль-
ных гемостазиологических тестов, выявляющих ДВС.
16
Глава II
Физиология системы гемостаза -
краткий очерк
Система гемостаза состоит из множества независимых, но хоро-
шо интегрированных, клеточных и белковых компонентов, основ-
ная функция которых - поддержание текучести крови в нормаль-
ных условиях и запуск тромбообразования при повреждении сосуда
и защита организма от воздействия внешней среды. Нарушения в
этой системе могут привести к патологическому кровотечению или
к сосудистому тромбозу.
Система гемостаза состоит из шести основных компонентов:
тромбоцитов, сосудистого эндотелия, прокоагулянтных плазмен-
ных факторов, физиологических антикоагулянтных белков, фибри-
нолитических ферментов и антифибринолитических белков. Для
предотвращения потери крови или возникновения патологическо-
го тромбоза каждый из этих шести гемостатических компонентов
должен присутствовать в своей полностью функциональной форме
и соответствующем количестве. Регуляция гемостатической систе-
мы высоко специфична и поддерживает тонкий баланс между про-
геморрагическим и протромботическим состояниями. Любое види-
мое приобретенное или врожденное нарушение этого баланса мо-
жет привести к патологическим исходам.
Повреждение в качественном или количественном состоянии
любого клеточного или белкового звена системы гемостаза мо-
жет привести к значительным биологическим последствиям.
Так, тромбоцитопения, нарушение адгезии или агрегации тром-
боцитов связаны с неспособностью формировать правильную
первичную тромбоцитарную гемостатическую бляшку, что, в
свою очередь, ведет к возникновению слизисто-кожных кровоиз-
лияний и посттравматических, угрожающих жизни кровотече-
ний. В отличие от этого, существенное увеличение числа тром-
боцитов (тромбоцитоз) и усиление тромбоцитарной агрегации
связаны с тромботическими осложнениями. Дефицит прокоагу-
лянтных факторов как внутреннего (факторы XI, IX, VIII), так и
17
внешнего (фактор VII) или общего (факторы X, V, II и фибри-
ноген) путей свертывания крови связан с различной выражен-
ности тенденцией к кровоточивости. Напротив, увеличение
уровней прокоагулянтных факторов, таких как фактор VIII,
фибриноген, фактор VII, ассоциирована с различными сосудис-
тыми заболеваниями. Дефицит физиологических антикоагу-
лянтов, таких как протеины С, S, антитромбин III и гепарин ко-
фактор II, связан с возникновением венозной тромбоэмболи-
ческой болезни. Дефицит фибринолитических ферментов (тка-
невого активатора плазминогена - ТПА или плазминогена) или
избыток ингибиторов фибринолитического каскада связан с
синдромом гиперкоагуляции и тромбозами. Дефицит фибрино-
литических ингибиторов, таких как а2-антиплазмин или PAI-1
может привести к гиперфибринолитическому кровотечению.
Дефицит эндотелиального фактора Виллебранда связан с нару-
шением первичного и вторичного гемостаза. Поэтому важен не
только баланс между различными системами гемостаза, но и ко-
личественные уровни компонентов.
1. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза
Компонентами сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза яв-
ляются тромбоциты и сосудистая стенка. Морфологически тромбо-
циты представляют собой плоские безъядерные клеточные элемен-
ты, диаметром 2-3 и толщиной 0,8 мкм. В тромбоците различают
плазматическую мембрану, особенностью которой являются мно-
гочисленные канальцевые структуры, связывающие ее с цитоплаз-
мой, и цитоплазму, в которой помимо основных компонентов ци-
топлазмы всех клеток организма располагаются три вида гранул.
Роль цитоплазматической мембраны тромбоцита в функцио-
нировании гемостатической системы трудно переоценить. Осо-
бую важность представляют отрицательно заряженные фосфоли-
пиды плазматической мембраны и гликопротеины.
Фосфолипиды составляют до 80% всех липидов тромбоцитов,
остальные 20% приходятся на нейтральные липиды и гликопроте-
ины. Идентифицировано пять основных фосфолипидов: фосфати-
дилхолин (38% от общего количества), фосфатидилэтаноламин
(27%), сфингомиелин (17%), фосфатидилсерин (10%) и фосфати-
дилинозитол (5%). Большинство негативно заряженных фосфо-
липидов (фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол, фосфа-
тидилсерин) расположены во внутреннем слое цитоплазматичес-
кой мембраны. Такое асимметричное расположение фосфолипи-
дов поддерживается за счет функционирования специфического
18
мембранного фермента - аминофосфолипидтранслоказы, которая
переносит фосфатидилсерин и фосфатиднлэтаноламин из наруж-
ного слоя цитоплазматической мембраны во внутренний.
АФЛА
Тромбин Протромбинам
Рис. 1. Механизм поддержания распределения
фосфатидилсерина (ФС) в клеточной мембране
В неактивированных клетках ассиметрия мембранных фосфолипидов
поддерживается благодаря функционированию АТФ-зависимой помпы -
транслоказы, которая перемещает аминофосфолипиды от наружной поверхности
плазматической мембраны к ее внутренней поверхности. При таком перемещении
происходит перераспределение массы фосфолипидов между внутренней и
наружной поверхностью липидного бислоя, что может привести кэндоцитозу (внизу).
Повышение уровня кальция в клетке снижает активность транслоказы и повышает
активность другого, не АТФ-зависимого фермента - скрамблазы, которая приводит
к быстрому перераспределению липидов (flip-flop), приводящему к потере
ассиметрии и экстернализации ФС. Перераспределение масс между двумя слоями
липидной мембраны может привести к экзоцитозу.Более того, повышение уровня
кальция приводит к спонтанной диффузии ФС между эндоцитированными
микропузырьками и клеточной мембраной. Фосфолипиды, расположенные на
внешней стороне мембраны способствуют сборке теназного и протромбиназного
комплексов, активированного протеина С. Кроме этого, мембранные фосфолипиды
являются рецепторами для плазменных кофаторов, например P2-GP, являющегося
мишенью для антифосфолипидных антител (АФЛА).
При активации тромбоцита происходит нарушение этого меха-
низма, отрицательно заряженные фосфолипиды переходят в на-
ружный слой, что способствует адгезии тромбоцитов (рис.1).
19
Еще один важный компонент цитоплазматической мембраны
тромбоцита - фосфолипаза А2. Основная роль ее заключается в
высвобождении из мембранных фосфолипидов арахидоновой кис-
лоты, которая, поступая в цитоплазму, служит субстратом для
циклооксигеназы и тромбоксанситетазы. Арахидоновый каскад
подробно представлен в многочисленных источниках, поэтому це-
лесообразно остановиться на основных его моментах.
Активаторами фосфолипазы А2 являются ионы кальция, кини-
ны, токсины, иммунные комплексы, тромбин и др. Высвободившая-
ся арахидоновая кислота поступает в цитоплазму тромбоцита, где
является субстратом для цитоплазматического фермента циклоок-
сигеназы. Существуют два вида циклооксигеназы - конститутив-
ная ЦОГ 1 и индуцибельная ЦОГ 2. Как следует из названия, уро-
вень конститутивной ЦОГ в клетки относительно постоянен, она
поддерживает базальный уровень синтеза тромбоцитами ПГ G . В
случае воздействия на тромбоциты активирующих факторов, в ци-
топлазме резко увеличивается уровень ЦОГ 2, которая по активнос-
ти значительно превосходит ЦОГ 1. В результате работы этого фер-
мента образуется значительное количество ПГ G2, который относи-
тельно нестоек и распадается с образованием ПГ Н2. Под действием
тромбоксансинтетазы ПГ Н2 превращается в тромбоксан А2. Мета-
болизм тромбоксана А2 заключается в его 0-окислении или превра-
щении в неактивный метаболит тромбоксан В2 (рис. 2).
Как уже упоминалось выше, в цитоплазматической мембране
присутствует еще один важный компонент - мембранные глико-
протеины. Тромбоцитарные мембранные гликопротеины играют
значительную роль в межклеточных взаимодействиях и в функцио-
нировании системы гемостаза. Гликопротеины тромбоцитов пред-
ставляют собой рецепторы, которые способны получать сигнал из
внеклеточного пространства, опосредуя межклеточные взаимодей-
ствия; связывание лиганда с рецептором приводит к изменению
функции тромбоцитов.
Гликопротеин ПЬ/Ша (ГП ПЬ/Ша) является основным рецепто-
ром на плазматической мембране тромбоцитов. Он относится к се-
мейству интегриновых рецепторов. Свойствами данного класса со-
единений являются гетеродимерность: трансмембранный комплекс
состоит из а-субъединицы, содержащей 3 или 4 домена, связываю-
щих бивалентные ионы и, богатой дисульфидными связями, 0-
субъединицы. Для поддержания гетеродимерного состояния (т.е. для
формирования связи между а и 0 субъединицами) необходимо при-
сутствие ионов кальция. ГЙ ПЬ/Ша распознает определенную ами-
нокислотную последовательность на лигандах, состоящую из связан-
ных друг с другом аргинина, глицина и аспарагиновой кислоты (так
называемая RGD-последовательность). Все лиганды, которые свя-
20
Фосфолипиды клеточной мембраны
. PLA2
Циклоок-
сигеназа
PGH2
PS \rxs
PGD2 Y \
PGE2 PGI2 ТХА2
Арахидоновая кислота Циюхром
___ .. ..... Р-450
липоксигеназа моноокси-
i геназа
** V т -
5LO 8LO IL-12LO |l5L0 *
I l₽l2L° I EET
Y Y Y Y
5HPETE 8HPETE 12HPETE 15HPETE
PGF2« '
V
6-кето PGF1a
5L0
Ilia
Y
LTA4------>• LTB4
1ТС4-синтетаза
ТХВ2
LTC4
•рглутамил транспептидаза
Y
LTD4
дипептидаза
LTE4
Рис. 2. Метаболический путь арахидоновой кислоты
Начальным этапом образования продуктов окисления является высвобождение
арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипаз.
После этого окисление арахидоновой кислоты может идти 3 путями: циклооксигеназным
путем, липоксигеназным путем и через цитохром 450-монооксигеназу. ЕЕТ -
эпоксиэйкозатетраеновая кислота; НРЕТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота;
1 - изомераза; L - 12LO липоксигеназа лейкоцитарного типа 12; LT - лейкотриены; Р-
12LO - липоксигеназа тромбоцитарного типа 12; PGH2 - простагландин Н2 эндопероксид;
PGI2 -простациклин; PLA, - фосфолипаза PS - простациклинсинтетаза; ТХ -
тромбоксан; TXS - тромбоксан-синтетаза.
зываются с ГП ПЬ/Ша (фибриноген, фибронектин, фактор Виллеб-
ранда, витронектин и тромбосподин) в своем составе содержат эту
последовательность. Покоящиеся тромбоциты содержат от 40 до 80
тысяч таких рецепторов во внутреннем пуле, расположенном в альфа
гранулах, а около 20 тысяч рецепторов экспрессируется. Основная
функция данного гликопротеина, по-видимому, - связывание фиб-
риногена и фактора Виллебранда.
Гликопротеин 1b является рецептором для фактора Виллебран-
да, который связывает не через RGD-последовательность. ГП 1b по-
средством актин-связывающего белка взаимодействует с цитоске-
летом тромбоцита. Также возможным лигандом для ГП 1b является
тромбин. Существует растворимая форма ГП 1b, которая возникает
21
в результате расщепления внеклеточной части гликопротеина каль-
паином. Такая форма носит название гликокалации.
11а мембране тромбоцита экспрессируются и другие гликопротеи-
ны ГП 1а-Па, ГГ1 Ic-Па, а.р3 гликопротеин (табл.1). Они обусловли-
вают адгезию тромбоцита к коллагену, фибронектину, ламинину, вит-
ронектину. РЕКАМ-1 связывает гепариноподобные молекулы, что,
возможно, содействует тромбоцит-гепариновой ассоциации и взаимо-
действию тромбоцитов с другими клетками. Р-селектпн представлен
на мембранах а-гранул, также как и тельца Вебеля-Палладе в эндоте-
лиальных клетках. При активации тромбоцита Р-селектин переносит-
ся на плазматическую мембрану тромбоцита и обусловливает взаимо-
действие активированного тромбоцита с эндотелиальными клетками,
нейтрофилами, моноцитами. Общие данные о гликопротеинах тром-
боцитарной плазматической мембране приведены в таблице 1.
Таблица 1
Гликопротеины тромбоцитарной мембраны
Г ликопротеины Субъединицы Молекулярная масса Количество рецепторов на одном тромбоците Вероятная функция
ГП Ilb/tHa НЬ(аир); Ша- одна цепь 142 000 и 95000 50000 Рецептор для фибриногена и фактора Виллебранда
ГП la/lla 1а - одна цепь, На - одна цепь 138000 9600 Коллагеновый рецептор
ГП lc/lla(a5pt) 1с (а и р); Па - одна цепь Рецептор к фибронектину
ГП lc/lla(a6p ,) Также • Рецептор к ламинину
а5 0з 50-100 Рецептор к витронектину
ГП Ib/IX 1Ь (а И р); IX - одна цепь 170000 25000 Рецептор фактора Виллебранда, может связывать тромбин
rnv Одна цепь 82000 Субстрат для тромбина
Р-селектин 140000 13000 Усиливает взаимодействие тромбоцитов и лейкоцитов
РЕКАМ-1 8000 Межклеточные взаимодействия
В цитоплазме тромбоцитов находятся помимо обычных клеточ-
ных элементов и гранулы. Различают а-гранулы, 6-гранулы, или
плотные тельца, и лизосомы.
22
а-гранулы на своей поверхности экспрессируют Р-селектин,
внутри них содержатся фибриноген, фибронектин, фактор сверты-
вания V, фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор 4 (антиге-
париновый фактор), (З-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор
роста и P-трансформирующий фактор роста. Остановимся на неко-
торых компонентах а-гранул.
Тромбоцитарный фактор 4 связывает гепарин с высокой афиннос-
тью и нейтрализует его антикоагулянтную активность. При высвобож-
дении из тромбоцитов ТФ4 формирует тетрамер, который образует
комплекс с гепарином. Также при высвобождении ТФ4 связывается с
мукополисахаридами на поверхности эндотелиальных клеток, нейтра-
лизуя антикоагулянтную активность гепаран-сульфатов. Кроме этого
отмечено, что ТФ4 способен потенцировать агрегацию тромбоцитов.
Р-тромбоглобулиноподобные молекулы, содержащиеся в а-гра-
нулах включают в себя основной протеин, собственно 0-тромбогло-
булин, Р-тромбоглобулин F (NAP2), и низкоаффинный ТФ4. Все
эти белки имеют идентичную аминокислотную последовательность
на С-конце и различаются длиной ЫН2-конца. Основное отличие
этой группы белков от ТФ4 - более низкая аффинность к гепарину
и гепариноподобным молекулам, а также способность к снижению
синтеза простациклина в эндотелии. Тромбосподин представляет
собой кальций-связывающий гликопротеин молекулярной массой
450 кДа, который взаимодействует со многими другими видами
гликопротеинов, включая фибриноген. Тромбосподин содержит
RGD-последовательность и связывается с ГП ПЬ/Ша, рецептором
витронектина на поверхности тромбоцита. Тромбосподин является
основным компонентом а-гранул: по данным некоторых авторов он
составляет от 20 до 30% их содержимого. Одна из возможных функ-
ций тромбосподина - стабилизация агрегатов тромбоцитов.
Фактор роста тромбоцитов обладает митогенным действием на
гладкомышечные клетки сосудов, в последние годы активно диску-
тируется его роль в патогенезе атеросклероза, опухолевой прогрес-
сии, заживлении ран. Фибронектин выделяется из а-гранул при
стимуляции тромбоцитов тромбином или коллагеном. Его роль в
настоящее время изучена недостаточно.
Важным компонентом а-гранул тромбоцитов является фактор
Виллебранда. Кроме тромбоцитов, этот фактор может быть обнару-
жен в эндотелиальных клетках, в тельцах Вебеля-Палладе, в мегака-
риоцитах и плазме. Фактор Виллебранда - мультимерный протеин,
основная субъединица которого имеет молекулярную массу 220
кДа и формирует димер через образование дисульфидных связей в
области С-конца. С каждой субъединицей нековалентно связана
легкая цепь анти гемофильного глобулина. Фактор Виллебранда
23
(ФВ) в основном синтезируется в эндотелиальных клетках (только
15% приходится на тромбоциты и мегакариоциты), около 95% этого
фактора секретируется в кровоток и около 5% остается в тельцах
Вебеля-Палладе. Иммуногистохимически показано наличие ФВ в
субэндотелиальных тканях. Гемостатический эффект ФВ в основ-
ном сводится к взаимодействию эндотелиальных клеток, тромбо-
цитов с субэндотелием. Кроме того, ФВ доставляет антигемофиль-
ный глобулин к месту повреждения сосуда.
Плотные тельца, или 8-гранулы, содержат адениновые нуклеоти-
ды (АДФ, АТФ), ионы кальция, гистамин, норадреналин, серотонин.
Лизосомы, или третий вид гранул в своем составе имеют кислые
гидролазы. Необходимо отметить, что поскольку в тромбоцитах нет
ядра и ДНК, то процессы синтеза белков значительно ограничены, с
чем отчасти связано непродолжительное время существования
тромбоцита.
В последние годы появилось множество работ по тромбоци-
тарным факторам свертывания. Фактор 1 тромбоцитов подобен
фактору V свертывания крови. При этом фактор 1 взаимодейству-
ет с плазматическим фактором X, фосфолипидами и ионами Са.
Данный фактор стабилен, и его активность составляет 1/10 всей
акцелераторной активности плазмы. Фактор 2 тромбоцитов -
фибринопластический фактор. Ускоряет превращения фибрино-
гена в фибрин и под влиянием тромбина блокирует ингибитор
тромбообразования. Фактор 3 тромбоцитов - тромбоцитарный
тромбопластин, отличающийся от тканевого тромбопластина от-
сутствием специфического белка -апопротеида III. По своей при-
роде фактор 3 тромбоцитов - фосфолипид. Интактные тромбоци-
ты обладают относительно невысокой (не более 15-24%) тромбоп-
ластической активностью. Активность этого фактора изменяется
при агрегации тромбоцитов или контакте их плазматической мем-
браны с коллагеном.
Фактор 4 тромбоцитов - антигепариновый - описан выше.
Фактор 5 тромбоцитов по своим свойствам сходен с фибриногеном,
поэтому его часто называют фибриногеном тромбоцитов. Фактор 5
тромбоцитов расположен как в цитоплазме, так и на поверхности
тромбоцитов.
Кроме этих пяти факторов описаны и другие. Антифибриноли-
тический фактор тромбоцитов, по сути, является ингибитором ак-
тиватора плазминогена. Антитромбопластический фактор замедля-
ет переход протромбина в тромбин. Следует учитывать, что актив-
ность данного фактора зависит от гепарина. Ретрактозим вызывает
ретракцию сгустка крови, взаимодействуя с тромбастенином. Фиб-
ринстабилизирующий фактор аналогичен фактору XIII свертыва-
ния крови, участвует в образовании плотного сгустка крови.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз начинается с активации
тромбоцитов. В норме тромбоциты циркулируют в периферической
крови в неактивном состоянии. Основным фактором тромбообра-
зования является повреждение эндотелия, в результате чего эндоте-
лиальные клетки утрачивают антитромботические свойства. В эн-
дотелиальных клетках происходят метаболические нарушения, со-
провождающиеся снижением генерации АТФ и накоплением АДФ.
Эндотелий в ряде случаев может повреждаться, что ведет к обнаже-
нию субэндотелиальной базальной мембраны, содержащей колла-
ген IV типа. Кроме того, в месте повреждения сосудов на начальном
этапе образуются незначительные количества а-тромбина.
АДФ является слабым агонистом тромбоцитов: он вызывает в
основном экстернализацию до 20 тысяч ГП IIb/Ша.Основную роль
в активации тромбоцитов в последнее время отводят а-тромбину.
На плазматической мембране тромбоцитов располагаются три вида
рецепторов, способных к связыванию а-тромбина: ГП 1b, рецептор,
активируемый протеазами 1 и 4 (PAR 1, PAR 4). На мембране тром-
боцитов расположено около 25 тысяч рецепторов ГП 1b и только
0,2% из них способны с высокой аффинностью связывать а-тром-
бин. PAR 1 и 4 имеют семь трансмембранных доменов, связанных с
G-белком. Для активации этих рецепторов необходимо протеоли-
тическое расщепление в области внеклеточной части рецептора.
PAR 1 - рецептор для а-тромбина со средней аффинностью,
а-тромбин связывается с этой молекулой в области гирудино-по-
добного домена и осуществляет протеолиз внеклеточной части рецеп-
тора по связи Арг41/Сер42. После протеолиза высвобождается пеп-
тид, который сам по себе является потенциальным агонистом тромбо-
цитов. PAR 4 обладает меньшим сродством к а-тромбину, так как у
него нет гирудино-подобного домена. Связываясь с PAR 1 и PAR 4, а-
тромбин запускает каскад внутриклеточных реакций в тромбоците.
Через G-белок рецепторы активируют фосфолипазы А2 и С. ФЛ А2 из
фосфолипидов высвобождает арахидоновую кислоту, которая, как
указывалось выше, участвует в синтезе тромбоксана. Кальций-зависи-
мая фосфолипаза С через ряд последовательных вторичных мессенд-
жеров (ДАГ, инозитолтрифосфат) вызывает высвобождение из внут-
риклеточного депо ионов кальция, которые необходимы для секреции
содержимого гранул. Кроме действия на депо кальция, ФЛ С активи-
рует протеинкиназы, которые вызывают перестройки в цитоскелете
тромбоцитов, что ведет к изменению формы тромбоцитов, образова-
нию псевдоподий, экстернализации ГП ПЬ/П1а. Таким образом, из
гранул тромбоцитов высвобождаются значительные количества Р-се-
лектина, фибриногена, факторов свертывания, из цитоплазмы высво-
бождается ТХ А и т.д. Ионы кальция вызывают образование активи-
рованного ГП ПЬ/Ша, который способен связывать фибриноген.
25
Адгезия тромбоцитов - второй этап образования первичной
тромбоцитарной бляшки - происходит через взаимодействие кол-
лагена субэндотелиальной базальной мембраны и ГП 1b тромбоци-
тов. Связующим звеном между этими структурами является фактор
Виллебранда. Важную роль в этом процессе играет снижение «от-
рывающей» скорости кровотока в месте поврежденного сосуда.
Вслед за адгезией тромбоцитов происходит их агрегация. При
помощи фибриногеновых мостиков и ГП ПЬ/Ша тромбоциты свя-
зываются друг с другом. Необходимо отметить роль ГП ПЬ/Ша как
рецептора. Этот гликопротеин запускает, в сущности, такие же
внутриклеточные реакции в тромбоцитах, что и PAR 1,4.
Образование тромбоцитарного сгустка и свертывание крови яв-
ляются неразрывными процессами. Об этом свидетельствуют дан-
ные о взаимодействии между тромбоцитами и факторами свертыва-
ния крови.
Тромбоциты участвуют в свертывании крови с помощью ряда
механизмов, включающих накопление и секрецию из а-гранул фак-
торов свертывания крови (фактор V, фактор Виллебрандта, фибри-
ноген, высокомолекулярный кининоген, антигепариновый фактор).
Тромбоциты участвуют в протеолитической активации различ-
ных факторов свертывания. Активация протромбина опосредована
через координирующее связывание фактора Ха и фактора Vac вы-
сокоспецифичными рецепторами на мембране тромбоцитов
2. Прокоагулянтное звено гемостаза
Процесс свертывания крови состоит из серии сходных реакций,
в каждой из которых неактивный белок-предшественник, или зимо-
ген, превращается в активный фермент, который, в свою очередь,
действует на следующий белок. Реакция превращения профермента
в его активную форму сопровождается протеолизом от одной до
двух специфичных белковых связей с соответствующими измене-
ниями в трехмерной структуре молекулы и формированием актив-
ного центра. Коагуляционные ферменты относятся к сериновым
протеазам. Классическая схема коагуляционного каскада представ-
лена на рисунке 3.
Кроме прокоагулянтных ферментов в процессе свертывания
крови участвуют фосфолипидные мембраны и ионы металлов.
Большинство реакций в коагуляционном каскаде сопровождаются
образованием макромолекулярных комплексов, состоящих из фер-
мента, его субстрата, белков-кофакторов и анионной фосфолипид-
ной мембраны. В покое анионные фосфолипиды (в основном фос-
фатидилсерин) расположены на внутренней поверхности плазма-
26
XII
Прскаллнкрсип BMK
ТФ
VII
Vila
IX
Xia
VIII
ФЛ
Протромбин----►Тромбин---
уПатФ
IXa
XI
, ВМК
I -------Xlla
I
1
Фибриноген----►-Фибрин-мономср
Фибрин
полимер
I ХШа
XIII
Поперечно
снизанный
фибрин
11О.ЧИМСП
Рис. 3. Классическая схема свертывания крови
тической мембраны клетки, однако под влиянием активирующих
факторов происходит транслокация фосфолипидов на наружную
поверхность.
В процессе гемокоагуляции значительная роль отводится поло-
жительной обратной связи - когда результат реакции усиливает ре-
акцию в которой он генерируется. Например, активная форма фак-
тора X или тромбин значительно увеличивают активность факто-
ров VIII и V. Более того, тромбин, являясь клеточным агонистом,
стимулирует тромбоциты и эндотелиальные клетки, что ведет к экс-
позиции отрицательно заряженных фосфолипидов на наружной
поверхности плазматической мембраны. Следует подчеркнуть, что
в плазме циркулируют незначительные количества уже активиро-
ванных факторов свертывания, что значительно облегчает быстрый
запуск коагуляционного каскада в ответ на стимулы.
27
Особенностью прокоагулянтной системы является ее интегри-
рованность с другими защитными системами крови. Начальная ад-
гезия тромбоцитов в месте повреждения сосуда и их агрегация с
формированием тромбоцитарной бляшки является первым барье-
ром на пути кровотечения. Однако такой первичный гемостатичес-
кий ответ эффективен лишь на очень короткое время. Для более
длительного гемостаза необходимо укрепление сформировавшего-
ся тромба нитями фибрина. Такой высокомолекулярный комплекс
способен не только останавливать кровотечение на длительное вре-
мя, но и стимулировать регенерацию области повреждения сосуда.
Условно процесс свертывания крови можно разделить на внеш-
ний и внутренний пути. Однако следует отметить, что эти два пути
идут практически одновременно.
Внешний путь свертывания крови начинается с высвобождения
значительного количества тканевого тромбопластина - тканевого
фактора (ТФ). ТФ представляет собой одноцепочечный
трансмембранный гликопротеин, состоящий из 263 аминокислот-
ных остатков. В нем имеется три домена: два из них располагаются
во внеклеточной части, на них приходится 219 аминокислотных ос-
татков; третий, чрезвычайно гидрофобный трансмембранный до-
мен, состоит из 23 аминокислотных остатков, и небольшой цитоп-
лазматический хвост из 21 аминокислотного остатка, назначение
которого не вполне ясно. По структурной гомологии и распределе-
нию остатков цистеина он отнесен ко второму классу цитокиновых
рецепторов. ТФ входит в состав различных клеток - моноцитов,
макрофагов, периваскулярных фибробластов, эпителиальных кле-
ток. Па поверхности покоящихся эндотелиальных клеток ТФ от-
сутствует, однако при активации эндотелия ФНОа, ИЛ-1, эндоток-
сином происходит экспрессия гена этого фактора на наружную по-
верхность плазматической мембраны. ТФ формирует Са24-зависи-
мый мембраносвязанный комплекс с фактором VII.
Фактор VII присутствует в плазме крови в виде белка, состоя-
щего из одной полипептидной цепи (406 аминокислотных остат-
ков) с очень низкой , близкой к нулю, ферментативной активнос-
тью. В факторе VII выделяют Гла-домен, имеющий в своем составе
10 остатков у карбокси глутаминовой кислоты. Гла-домен необхо-
дим для присоединения к фосфолипидным поверхностям. Далее
следуют две копии по 36 аминокислотных остатков, чередование
которых весьма сходно с таковым в эпидермальном факторе роста
(ЭФР). Поскольку в них положение остатков цистеина одинаково с
ЭФР, принято считать, что они имеют структурную организацию,
как и ЭФР, следовательно, эти два домена названы ЭФР-подобны-
ми доменами. Вслед за ними идет так называемый соединительный
пептид, в области которого располагаются Apr 152-Иле 153, служа-
28
щие субстратом активирующих протеаз. С Иле 153 начинается со-
держащий 254 аминокислотных остатка каталитический домен.
При образовании комплекса VII/ТФ, фактор VII подвергается
аутоактивации с образованием активной протеазы - фУПа, которая
способна активировать фактор X. Однако в последние годы было
показано, что основная активация фактора VII происходит благода-
ря протеолизу фактором Ха. В результате активации образуется
фактор Vila, состоящий из двух полипептидных цепей, которые со-
единены дисульфидной связью Цис135-Цис262.
Внутренний механизм свертывания крови реализуется каскад-
ной реакцией, в которой последовательно активируются факторы
XII, XI, IX, VIII. В отличие от внешнего механизма в данном про-
цессе не участвуют ТФ и фактор VII. Активация по этому пути ини-
циируется контактом плазмы с субэндотелием, особенно коллаге-
ном, отрицательно заряженными поверхностями (стекло, каолин),
что ведет к образованию активного контактного комплекса. При по-
явлении отрицательно заряженной поверхности на ней происходит
одномоментная адсорбция высокомолекулярного кининогена
(ВМК), фактора XII и фактора XI.
ВМК (фактор Фитцжеральда) относится к группе «-глобули-
нов и обнаруживается в плазме крови в концентрации около 70-90
мкг/мл. Зрелая молекула ВМК состоит из одной полипептидной
цепи, содержащей 626 аминокислотных остатков. Оба конца цепи
соединены дисульфидной связью Цис10-Цис596. В мультифункци-
ональном белке ВМК находятся 6 доменов, каждый из которых свя-
зывается с определенной функцией. Первый с N-конца домен D1
имеет низкоаффинный центр для Са2+ и содержит пептид, который
после высвобождения обладает активностью натрий-уретического
предсердного фактора. Следующий домен D2 обладает уникальной
способностью ингибировать активируемую кальцием нейтральную
клеточную протеиназу кальпаин, которая выполняет важные регу-
ляторные функции. В домене D3 имеется участок, ингибирующий
растительную протеиназу папаин. Домен D4 включает в себя нона-
пептид брадикинин, играющий роль в регуляции баланса воды и
электролитов, сокращении гладких мышц, вазодилатации и прони-
цаемости капилляров, и 12 аминокислотных остатков, которые пос-
ле отщепления брадикинина образуют начало легкой цепи. На до-
мен D5H приходится следующая часть легкой цепи, придающая ей
способность прикрепляться к поверхностям, а на С-концевой D6n -
Другая часть легкой цепи, участвующая в присоединении прекал-
ликреина и фактора XI. Именно два последних домена обеспечива-
ют способность ВМК участвовать в свертывании крови — важный
фактор, необходимый для достаточной активации контактной фазы
свертывания крови. ВМК находится в циркулирующей крови в
форме бимолекулярного комплекса с фактором XI или прекалленк-
реином. Способность ускорять свертывание крови у ВМК зависит
от связывания с анионными поверхностями через D5H домен и при-
соединения прекалликреина и фактора XI к домену D6. Таким обра-
зом, домен D6 является акцептором прекалликреина и фактора XI к
тромбоцитам, нейтрофилам, эндотелиальным клеткам. При адсор-
бции происходит диссоциация этого комплекса, в результате чего
высвобождаются прекалликреин и фактор XI. Сорбированный фак-
тор XII претерпевает конформационные изменения, которые спо-
собствуют его более эффективной (в 500 раз) протеолитической ак-
тивации. Активированный фактор XII расщепляет прекалликреин с
образованием калликреина, и формируется т.н. контактный комп-
лекс, состоящий из калликреина, фактора ХПа, ВМК. В составе
этого комплекса происходят конформационные изменения в факто-
ре XI, что приводит к его активации. Необходимо отметить о воз-
можности реципроктной активации сорбированного на анионной
поверхности фактора XII калликреином. Такая активация в 2000
раз более эффективна, нежели аутоактивация. Когда образуется до-
статочное количество фактора ХПа, этот фермент превращает свя-
занный через ВМК фактор XI в фактор Х1а. Внутри контактного
комплекса есть система ауторегуляции: активированный фактор XI
«отделяет» прикрепленный к поверхности ВМК.
Фактор XI в присутствии ионов кальция активирует фактор IX.
Активный фактор IX в присутствии кофактора Villa активирует
фактор X. Такая реакция происходит на плазматической мембране
тромбоцитов в присутствии ионов кальция.
Образование активного фактора X является ключевым момен-
том всего коагуляционного каскада. В современных схемах свер-
тывания крови фактор X располагается в точке, где соединяются
внешний и внутренний механизмы, ведущие к образованию акти-
ватора протромбина. Для его синтеза необходим витамин К. Он
играет важную роль в свертывании крови, являясь мишенью двух
сериновых протеаз: факторов Vila и 1Ха. При активации этими
ферментами, фактор Ха служит главным ферментом, катализиру-
ющим превращение протромбина в тромбин. Фактор X относится
к гликопротеинам. Двуцепочечное строение фактора X отличает
его от других сериновых протеаз, в том числе и от других компо-
нентов протромбинового комплекса. В плазме крови фактор X
циркулирует в виде двуцепочечной молекулы, масса которой со-
ставляет 59 кДа. Активация фактора X происходит под действием
так называемого теназного комплекса (от англ. X-ase). Различают
внутренний и внешний теназные комплексы. Внутренний комп-
лекс собирается на анионной поверхности фосфолипидов и состо-
ит из активированного фактора IX, Vila и ионов Са2+. Внешний
30
комплекс также собирается на фосфолипидной поверхности и
включает в свой состав ТФ, активированный фактор VII и ионы
кальция. Оба теназных комплекса осуществляют протеолиз X
фактора в области Арг52-Иле53, что приводит к высвобождению ак-
тивного фактора X и пептида, состоящего из 52 аминокислотных
остатков (рис. 4).
Внешняя теназа
Внутренняя теназа
Активатор
протеина С
Рис. 4. Схема образования теназного
и протромбиназного комплексов
Активный фактор X, в свою очередь, участвует в образовании
протромбиназного комплекса: в присутствии ионов кальция, анион-
ных фосфолипидов он связывается в соотношении 1:1с фактором V.
Протромбиназный комплекс в 105 раз более активен по отношению
к протромбину, чем собственно фактор Ха. Протромбиназный ком-
плекс может образовываться на плазматической мембране эндоте-
лия, активированных тромбоцитов, моноцитов, нейтрофилов. Не-
обходимо отметить, что в плазме циркулирует ничтожное количе-
ство уже активированного фактора V, достаточного для образова-
ния протромбиназного комплекса. Протромбиназный комплекс
связывает протромбин, протеолитически расщепляя его с высво-
бождением тромбина.
Тромбин - активная форма протромбина, обладающая протео-
литической активностью. Значение тромбина в сосудистой системе
трудно переоценить (табл. 2).
В системе гемостаза тромбин также играет одну из ключевых ро-
лей. Во-первых, тромбин протеолитически отщепляет от фибриноге-
на фибринопептиды. Тромбин также превращает фактор XIII в ак-
тивную трансамидазу, необходимую для поперечной сшивки фиб-
31
Функции тромбина
Таблица 2
Прокоагулянтные Анпкоагулянтные Провоспалительные Регуляция пролифераьум
Расщепление фибриногена Стабилизация сгустка фибрина Образование ПГ 12 Активация системы протеина С Усиление экспрессии ЕС и Р-селектинов Адгезия нейтрофилов, моноцитов Хемотаксический фактор д ля нейтрофилов Образование ФАТ в эндотелии Прямой митоген для фибробластов Выевобоэеденле PDGF и ТФР. Образование PDGF в эндотелии
Факторы свертывания крови
Таблица 3
Номер фактора Номенклатура Локализация гена Содержание в плазме Период полужизни в плазме после внутривен- ного введе- Минималь- ный уровень, необходимый для гемостаза
активности г/л
1 Фибриноген 4q23-q32 1.8-4,0 4-5 дней 0,8 г/л
II Протромбин 11p-q12 80-120 0,1 2-4 дня 30%
III Тканевый фактор 1р21-22 0 0 9 в
V Проакцелирин 1q21-25 70-50 0,01 24-32 часа 10-15%
VII Проконвертин 13q34-qter 80-120 0,005 2-4 часа 5-10%
VIII Антигемофиль- ный глобулин Xq28 60-250 0,01 -0,02 12-18 часов 20-35%
IX РТС фактор (фактор Кристмаса) Xq26-27 70-130 0,003 20-30 часов 20-30%
X Фактор Стьюарта- Прауэра 13q34-qter 80-120 0,01 48-56 часов 10-20%
XI РТА-фактор 4q35 70-130 0,005 60 часов 9
XII Фактор Хагемана 5q33-qter 70-150 0,03 50-70 часов «й
XIII Трансамидаза A-uenb-6q24- p21; В-цепь 1q31-32 70-130 0,01-0,02 Около 5 дней 3-5%
Прекапликреин 60-150 0,05 Кровоточи- вость не возникает даже при очень сильном дефиците
Высокомоле- кулярный кининоген 3q26-qter 80-130 0,06
32
рип-полимерных нитей. В низких копией iрациях тромбин связыва-
ется с тромбиновыми рецепторами тромбоцитов, обусловливая их ак-
тивацию. Также тромбин стимулирует реакцию высвобождения тром-
боцитов. В коагуляционном каскаде существует целая сеть рецппрокт-
ных взаимодействий: тромбин путем положительной обратной связи
увеличивает количество активированных факторов свертывания. На-
конец, тромбин активирует звено фибринолиза, что будет рассмотрено
далее.
Фибриноген представляет собой димерный белок, каждая
субъединица которого состоит из трех полипептидных цепей (А ,
Вп у). Тромбин отщепляет небольшой пептид (фибринопептид А)
от каждой А цени, а затем - более медленно - фибринопептид В
ог каждой Вр цепи (рис. 5). Отщепление от молекулы фибриноге-
на фибрииопептида А приводит к образованию фибрин-мономе-
ров, которые впоследствии могут связываться с фибриногеном с
образованием растворимых комплексов или полимеризоваться с
образованием фибрин-полимера. Активированная под действи-
ем тромбина трансамидаза стабилизирует фибрин-полимерные
нити.
тромбин
фибрин-мономер
/связывание
X мономеров
D-D контакт
D-Е контакт
2-цепочечные прогофибри.иы
Латеральная ассоциация фибрилл
Трехмерный фибриновый матрикс
Рис. 5. Схема сборки фибрина
Сводная информация по факторам свертывания крови пред-
ставлена в таблице 3.
2 - 6578
33
3. Звено ингибиторов свертывания крови
о системе свертывания крови действуют силы не только самоус-
корения, но и самоторможения, в силу чего факторы свертывания
крови и их метаболиты приобретают антикоагулянтные свойства.
Так, например, фибрин связывает и инактивирует значительные ко-
личества тромбина и фактора Ха. Тормозят конечный этап сверты-
вания крови и продукты расщепления фибриногена плазмином.
Важнейшую роль в поддержании жидкого состава крови играет
группа первичных физиологических антикоагулянтов (табл. 4.).
Таблица 4
Основные первичные физиологические антикоагулянты
Наименование антикоагулянта Направленность действия
Антитромбин III Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Ха и в меньшей степени других ферментных факторов свертывания. Плазменный кофактор гепарина
Гепарин Сульфатированный полисахарид, образующий комплексы с ATIII, переводящий последний в быстро действующий антикоагулянт
Кофактор гепарина II Слабый антикоагулянт, действие которого выявляется в присутствии гепарина после удаления из плазмы ATIII
ПротеинС Витамин К-зависимая серин-амидаза, инактивирующая факторы Villa и Va; эндогенный активатор плазминогена. Активируется тромбином и комплексом тромбин/тромбомодулин
Протеин S Витамин К-зависимый кофактор протеина С
Ингибитор пути тканевого фактора Ингибитор комплекса ТФ/VI 1а/Ха-Са2*
«Контактные ингибиторы» (фосфолипидный, плацентарный) Нарушают активацию внутреннего механизма свертывания (комплексы факторов XII и XI)
а 2 -макроглобулин Ингибиторы комплекса факторов 111/VI 1а.Слабый ингибитор тромбина, плазмина, калликреина
а 1 -антитрипсин Ингибитор тромбина, факторов IXa, Xia. ХНа, плазмина
Ингибиторы полимеризации фибрин мономеров Тормозят образование фибрина
К постоянно функционирующим основным ингибиторам свер-
тывания крови и фибринолиза относятся антитромбин III, Cf-инак-
тиватор, а.,-макроглобулин, а -антитрппсин, а2-антиплазмин, сис-
тема протеина С.
I [аиболыпей ингибирующей активностью по отношению к тром-
бину и активированным протеазам обладает антитромбин 111, на
долю которого приходится до 75-80°6 инактивируемых факторов
свертывания крови. ATI 11 - одноцепочечный «ц-глпкопротеин, с мо-
лекулярной! массой 58 200 /[а, состоящий из 432 аминокислотных ос-
татков. В молекуле ATI 11 выделяют два основных функциональных
домена: фермснтсвязывающий и потенциальный гепаринсвязываю-
щий домен. Большая часть циркулирующего антитромбина гликози-
лирована (а-антитромбин), около 10% ингибитора лишено олигоса-
харидной группировки у Аси 135 (p-антитромбин). Средняя концент-
рация АТШ в плазме крови составляет 150 мг/мл, время полужизни
- 55 часов. Синтез ATI 11 происходит в печени. Основное действие на-
правлено на инактивацию тромбина и фактора Ха. В меньшей степе-
ни АТШ снижает активность факторов IXa, Xia, ХПа, каллпкрепна,
урокиназы, ТПА, плазмина и трипсина. Реакция инактивации зави-
сит от присутствия гепарина или гепарпноподобных глюкозаминог-
ликанов на поверхности эндотелиальных клеток (рис. 6). Гепарин
синтезируется в соединительнотканных тучных клетках и таким об-
разом широко распространен в различных органах, в частности, в пе-
чени, легких, сердце, почках и кишечнике. В гранулах тучных клеток
он представляет собой классический протеогликан, в котором не-
сколько полисахаридных цепей связаны общим белком. Как термин,
гепарин не обозначает уникальную структуру, а охватывает семей-
ство линейных высокосульфатированных глпкозамингликанов, от-
личающихся по длине и составу. Как наиболее кислое соединение в
организме, гепарин способен к комплексообразованию со многими
основаниями. Антитромбин циркулирует в крови в форме, проявля-
ющей низкую ингибиторную активность.
Добавление гепарина увеличивает ингибиторную активность
антитромбина в 5000 раз. В составе гепарина есть пентасахарид, ко-
торого достаточно для ингибирования фактора Ха, однако он оказы-
вает несущественное влияние на антитромбин. Для антитромбина
требуется существенно большая молекула гепарина для образова-
ния тройного комплекса.
Механизм действия антитромбина III заключается в том, что свя-
зывающий центр ингибитора «мимикрирует» субстраты для основных
факторов свертывания. При этом происходит необратимое связывание
и последующий гидролиз факторов свертывания. Активность АТШ у
здоровых людей колеблется в пределах 70-120%. Снижение активнос-
ти до уровня ниже 70% рассматривается как патологическое явление.
Содержание антитромбина III уменьшается в III триместре беремен-
ности, при заболеваниях, протекающих с синдромом ДВС и в старости.
ос,-макроглобулин обладает способностью ингибировать тром-
бин, плазмин и кал.чп крепи. Его концентрация у взрослых колеб-
лется от 1,3 до 3,35 г/л. Умеренное повышение концентрации
о^макроглобулина наблюдается во время беременности и у женщин,
принимающих эстроген-гестагенные препараты.
35
Тромбин
Т poMOOMO.iy.1HII
Рис. 6. Схематическое изображение антикоагулянтного эффекта
протеина С и гепарин-антитромбинового комплекса
Активация фактора X может происходить при участии внешнего и внутреннего
теназного комплекса. Активированный фактор X (Ха) на поверхности активированных
тромбоцитов связывается с фактором Va и способствует конверсии протромбина в
тромбин. Тромбин в дальнейшем, действуя на фибриноген, запускает процесс
образования фибрина. Тромбин и фактор Ха инактивируются молекулами
антитромбина, связанными с молекулами гепаран-сульфата на поверхности
эндотелиальных клеток, что приводит к образованию антитромбина-Ха и тромбин-
антитромбинового комплекса. Активация протеина С происходит при участии
тромбина, связанного с тромбомодулином на поверхности эндотелиальных клеток.
Активированный протеин С способен инактивировать факторы Villa и Va при участии
протеина S.
at -антитрипсин является ингибитором тромбина, активиро-
ванных факторов IX, XI, XII, плазмина. У а -антитрипсина есть
два ингибиторных участка. Один из них содержит лизиновый
или аргиниловый остаток и ингибирует трипсиновую группу
протеаз, другой содержит остаток ароматической аминокислоты
или лейцина; этот участок отвечает за связывание химотрипси-
новой группы ферментов. В сыворотке здоровых взрослых кон-
центрация -антитрипсина составляет 2,7 г/л. Увеличение кон-
центрации наблюдается при воспалении и эстраген-гестагеновой
терапии.
36
Cj-инактиватор в настоящее время описан как ингибитор плаз-
мина, калликреина и активированных факторов XII, XI. В сыворот-
ке крови его содержание составляет 0,25 г/л. Снижение его уровня
наблюдается во II и III триместре беременности.
Инициальную фазу свертывания крови блокирует ингибитор
пути тканевого фактора (TFPI). TFPI является многовалентным,
последовательным ингибитором протеиназ, участвующих в иници-
альном звене свертывания крови. В крови присутствует как свобод-
ная форма TFPI, так и связанная с липопротеинами неактивная фор-
ма. Около 80% всего TFPI связано с эндотелиальными клетками;
большая часть плазменного TFPI циркулирует в комплексе с липоп-
ротеинами (50% - с Л НП, 26-44% - с Л ВП, 9% с ЛОНП). TFPI прямо
ингибирует активированный Ха фактор и по механизму обратной свя-
зи подавляет активность комплекса тканевый фактор-фактор Vila.
Действие системы протеина С направлено прежде всего на ре-
гуляцию реакций самоусиления образования тромбина и предот-
вращение тромбообразования в микроцпркуляторном русле. Про-
теин С является одним из ключевых проферментов физиологичес-
кого механизма антикоагуляции. Концентрация его в крови со-
ставляет около 4 мкг/мл, а молекулярная масса - 62 кДа. Протеин
С имеет двуцепочечное строение, различают легкую цепь (21 Кда)
и тяжелую цепь с Мм 41 кДа. Расшифрована структура протеина
С. С N-конца начинается Гла-домен, который играет ключевую
роль при связывании с тромбомодулином; далее следуют два
ЭФР-подобных домена - они образуют высокоаффинные центры
для связывания ионов Са2+. Вслед за активационным пептидом на
С-конце протеина С располагается каталитический домен, кото-
рый гомологичен другим сериновым протеазам.
Тромбин в циркулирующей крови связывается с поверхност-
ным мембранным белком на эндотелиальных клетках - тромбомо-
дулином (ТМ). ТМ представляет собой рецептор клеточной повер-
хности эндотелия для тромбина. Человеческий ТМ - гликопептид с
молекулярной массой 75 кДа, имеет трансмембранный участок.
Тромбомодулин экспрессируется в эндотелиальных клетках крове-
носных сосудов, синцитиотрофобласте плаценты, эпителии эпи-
дермиса, мегакариоцитах, тромбоцитах, моноцитах, тканевых мак-
рофагах. Особенность тромбомодулина заключается в том, что у
него обнаруживаются 6 ЭФР-подобных доменов. Четвертый, пя-
тый и шестой домены образуют комплекс с В цепью тромбина. С
четвертым ЭФР-подобным доменом взаимодействует и протеин С.
Связывание тромбина с ТМ блокирует способность первого ка-
тализировать образование фибрина, активировать XIII фактор и
тромбоциты. Таким образом, ТМ действует как своего рода молеку-
лярный «переключатель» субстратной специфичности тромбина. В
37
некоторых сосудах активация протеина С может происходить и в от-
сутствие комплекса тромбин/ТМ. На эндотелиальных клетках есть
специфические мембранные рецепторы (EPCR), способные связы-
вать как протеин С в неактивной и в активной форме. EPCR обнару-
жены главным образом на эндотелии крупных сосудов: экспрессия
этого рецептора снижается с уменьшением диаметра сосуда.
Образовавшаяся активная форма протеина С связывается со
своим плазменным кофактором - протеином S на поверхности ак-
тивированных клеток. Протеин S в плазме циркулирует в двух фор-
мах - свободной - функционально активной и в связаннной с С4-
связывающим белком, неактивной форме. Образовавшийся комп-
лекс инактивирует факторы Va и Villa. Механизм действия протеи-
на S заключается в том, что связываясь с протеином С он как бы
смещает активный центр протеина С, что приводит к резкому уси-
лению протеолитической активности.
Кроме роли протеина С как антикоагулянта, известно его влия-
ние на фибринолиз: он связывает ингибитор активатора плазмино-
гена- 1 и тем самым, стимулирует фибринолиз. Нейтрализация про-
теина С осуществляется несколькими ингибиторами протеиназ, со-
держащимися в плазме крови человека: -антитрипсином, а2-мак-
роглобулином, сх2-антиплазмином, ингибитором протеина С.
В регуляции гемостаза важную роль играют эндотелиальные
клетки, которые синтезируют простациклин - ингибитор необрати-
мой агрегации тромбоцитов, и АДФ-азу, способную разрушать
АДФ - активатор агрегации тромбоцитов.
4. Фибринолитическая система
Фибринолитическая система вовлечена в многочисленные физио-
логические и патологические процессы. Наиболее известными ее фун-
кциями являются удаление из кровеносного русла фибриновых депо-
зитов и предотвращение образования фибриновых сгустков. На сегод-
няшний день открыта еще одна важная функция фибринолитической
системы: активация металопротеиназ, которые способны «разволок-
нять» межклеточный матрикс. Этот механизм важен в процессах ремо-
делирования ткани и инвазивного роста, клеточной миграции.
Центральным компонентом фибринолитической системы явля-
ется плазминоген. I [лазминоген - гликопротеин, содержащий око-
ло 2% углеводов, широко распространен в биологических жидко-
стях организма, граафовых пузырьках, экстрактах плаценты, спер-
ме, миометрии, эндометрии. Максимальное его количество нахо-
дится в крови. Зрелая форма плазминогена имеет одпоцепочечную
структуру, состоящую из 791 аминокислотного остатка. Нативная
38
форма профермента в плазме на N-конце содержит глутаминовую
кислоту. С нее до Лиз78 следует преактивационный пептид. Далее
следуют 5 трехпетлевых структур, обладающих тремя внутренними
дисульфидными мостиками и другими признаками гомологии, ко-
торые получили название кринглы, и участок, осуществляющий сам
процесс расщепления фибрина - домен сериновой протеазы. Глав-
ная функция кринглов, по-видимому, заключается во взаимодей-
ствии с субстратами, кофакторами или рецепторами.
Активация плазминогена осуществляется путем его расщепле-
ния в области АРГ560-Вал, которое осуществляют т.н. активаторы
плазминогена.
Активация плазминогена может осуществляться как по внешне-
му, так и по внутреннему механизмам (рис. 7). Основным активато-
ром внешнего пути являются тканевый эндотелиальный плазмино-
геновый активатор (ТПА), на долю которого приходится около 70%
активаторной активности. Другими активаторами внешнего пути
являются почечная урокиназа и активаторы, выделенные из клеток
крови (моноцитов, лейкоцитов и др.).
Buy гремннй путь Внешний путь
Va * t * Vila
Рис. 7. Основные факторы, регулирующие активность
фибринолитической системы
Внутренний и внешний пути свертывания крови приводят к образованию
протромбиназного комплекса, осуществляющего конверсию протромбина в
активный тромбин. Тромбин способен инактивироваться с образованием тромбин-
антитромбинового комплекса (ТАТ) или осуществляет расщепление фибриногена
(FG) до фибрин-мономера (FN) с высвобождением фибринопептида A (FPA). На
поверхности полимеризованного фибриногена (FN-FN-FN) происходит связывание
с ТПА (t-PA), которая катализирует конверсию плазминогена в плазмин.
Активированный плазмин осуществляет деградацию фибрин-полимера до продуктов
Деградации фибрина (ПДФ) или инактивируется с участием антиплазмина с
образованием плазмин-антилазминового комплека (ПАП).
39
ТПА - сериновая протеиназа, субстратом которой является од-
ноцепочечная молекула плазминогена, связанная с нитями фибри-
на. На С-конце ТПА расположен ферментный центр, N-конец со-
держит две kringle-структуры, один «пальцевой» домен и один до-
мен типа эпидермального фактора роста. По некоторым данным
именно kringle и «пальцевой» домены ответственны за связывания
ТПА с фибрином. ЭФР-подобный домен необходим для связыва-
ния ТПА с ЛНП-подобными рецепторами на гепатоцитах, а, следо-
вательно, и за клиренс ТПА. Активация ТПА происходит путем про-
теолиза (например, плазмином) связи Apr. 75-Иле. Высвобождение
ТПА из эндотелия регулируется вазопрессином, брадикинином, ка-
техоламинами. Если в кровеносном русле отсутствуют фибриновые
сгустки, то ТПА полностью элиминируется за счет связывания с
ЛНП-подобным рецептором гепатоцитов (период полужизни со-
ставляет около 5 мин). В случае высокой концентрации в плазме PAI
1 (что наблюдается у многих больных с тромботическими заболева-
ниями), период полужизни ТПА сокращается до 60 сек из-за быстро-
го образования комплекса ТПА/РА1 1. ТПА вовлекается в растворе-
ние фибрина, находящегося в просвете кровеносных сосудов.
Урокиназа продуцируется главным образом почками и фибро-
бластами, а также полиморфно-ядерными лейкоцитами, стимули-
рованными макрофагами. Урокиназа неактивная представляет со-
бой одноцепочечный белок, содержащий один домен, обладающий
серин-протеиназной активностью, один kringle-домен и один ЭФР-
подобный домен. В одноцепочечной форме урокиназа не обладает
протеолитической активностью; для активации необходимо связы-
вания одноцепочечной формы урокиназы с рецептором CD 87. Рас-
щепление профермента различными протеазами (например, плаз-
мином) с формированием двуцепочечной структуры происходит
после связывания одноцепочечной урокиназы с рецептором. Уроки-
наза вовлечена в растворение фибрина, находящегося на поверхнос-
ти эндотелиальных клеток.
Внутренний путь активации плазминогена осуществляется час-
тично комплексом активного фактора XII с калликреином (так на-
зываемый ХПа-зависимый фибринолиз) и частично - антикоагу-
лянтным комплексом «протеин C+S».
В регуляции активности фибринолитической системы прини-
мают участие так называемые ингибиторы сериновых протеиназ -
серпины. К ним относятся антиплазмин, ингибитор активатора
плазминогена 1 и 2 (PAI 1,2). Схематическое представление о регу-
ляции фибринолитической системы представлено на рисунке 8.
Антиплазмин - гликопротеин с молекулярной массой около 70
кДА, принадлежащий к группе сывороточных а.,-глобул инов. Дей-
ствие антиплазмина направлено исключительно па плазмин. Свя-
40
AkiifB4J0p i к ин мм hoi ена
Ilpoak-iHirirop luuiMiuiorciia
(1КЯНСВЫЙ inn)
(урокннача)
Ч кт ива i op n.ia<MHHorciia
(фактор Ml- I3BHCMмый)
Н.1Я 1МИН0ГСН -
4
Г
Ьс.ЮК. OOI ж I ый
IIK IIIJHHOM
11 роя к i и ня r op и;ja j м si но г еня
(фактор \!Ь1ав1кнмын)
► Плазмин
4
1
Альфа-2 -ан) мил азмин
Рис. 8. Схема расщепления фибриногена плазмином
и образование продуктов деградации фибрина
зывание а2-антиплазмина происходит в два этапа: на первом этапе
а,-антиплазмин образует обратимый нековалентный комплекс с
плазмином за счет лизиносвязывающих участков плазмина. На вто-
ром, более медленном этапе, происходит образование ковалентной
связи между а.,-антиплазмином и плазмином, что приводит к резко-
му снижению протеолитической активности последнего. В отличие
от такой быстрой инактивации плазмина, существует и медленная
реакция, которая происходит с участием плазмина, расположенного
на поверхности фибрина. Эта реакция протекает в 50 раз медленнее.
Реакция антиплазмина с плазмином зависит от наличия свободных
центров в молекуле плазмина. Антиплазмин синтезируется в пече-
ни, в плазме его концентрация составляет около 70 мг/л.
На уровне активаторов плазминогена действуют PAI 1 и PAI 2.
PAI 1 также принадлежит к семейству серпинов; он способен инги-
бировать активность как ТПА, так и урокиназы. PAI 1 имеет моле-
кулярную массу около 50 кДа, а его концентрация в плазме здоро-
вых людей очень низка - около 0,3 нмоль/л. В плазме PAI 1 полно-
стью связывается с витронектином, что увеличивает стабильность
молекулы. 11есмотря на то, что концентрация PAI 1 в плазме очень
низка, он обладает значительной реакционной способностью с акти-
ваторами плазминогена.
Источник PAI 1 в плазме еще до конца не установлен, однако
предполагают, что за его образование отвечают клетки эндотелия
сосудов, гепатоциты, гладкомышечные клетки и адипоциты. В плаз-
ме крови концентрация PAI 1 изменяется так же как и белков острой
фазы. Также, концентрация PAI 1 зависит от циркадного ритма: пи-
ковый уровень ранним утром, на протяжении дня и вечера концент-
рация постепенно снижается. Было показано, что плазменная кон-
41
центрация PAI 1 негативно корелирует с концентрацией комплекса
плазми н/антиплазмин.
PAI 2 также является сериновой протеиназой, которая преиму-
щественно снижает активность урокиназы. Основным местом син-
теза PAI 2 является плацента, наиболее высокие концентрации это-
го фермента определяются во время беременности. Однако роль PAI
2 в развитии кровотечений или тромботических осложнений у бере-
менных до конца не выяснена.
В последние годы был открыт еще один ингибитор активатора
плазминогена - PAI 3. Это гликопротеин с молекулярной массой
около 57 кДа. PAI 3 еще известен как ингибитор активированного
протеина С. Концентрация PAI 3 в крови составляет 2-5 мкг/мл.
Около 30% содержащегося в а-гранулах тромбоцитов ингибитора
выделяется после стимуляции АДФ, коллагеном, адреналином,
тромбином. Точная функция этого белка неизвестна, однако он спо-
собен ингибировать активированный протеин С, урокиназу, тром-
бин, фактор Ха, фактор 1Ха.
После протеолиза плазминогена формируется двуцепочечная
структура плазмина. На N-конце А цепи плазмина расположены 5
А альфа цепь
Мм « 340 000
D-домсн
Е-домсн D-домсн
Фрагмент X
+ В-бета 1 -42
и фрагмсвг
А-альфа цепи
Мм = 247 000
Фрагмен г Y +
Мм - 150 000
Фрагмент D
Мм = 95 000
Фрагмент D +
Фрагмент И
Мм - 50 000
Рис. 9. Схема расщепления фибриногена
плазмином и образование продуктов
деградации фибрина
42
гомологичных структур, известных под названием kringle. Эти
структуры являются лизин-связывающими центрами, ответствен-
ными за сродство плазмина к фибрину.
Цепь плазмина обладает серин-протеиназной активностью и яв-
ляется высоко гомологичной с другими сериновыми протеиназами,
такими как трипсин и химотрипсин. Активный плазмин вызывает
последовательное асимметричное расщепление фибриногена и
фибрина на все более мелкие фрагменты, обозначаемые как про-
дукты деградации фибрина/фибриногена (ПДФг и ПДФ). Конеч-
ными продуктами расщепления фибриногена являются фрагменты
Д и Е, причем первых вдвое больше, чем вторых. В отличие от этого,
при расщеплении волокон фибрина образуются более крупные
фрагменты - димеры Д-Д, тримеры Д-Е-Д и др. Первые и вторые
отличаются друг от друга по своим антигенным свойствам (рис. 9).
Глава III
Циркуляторная адаптация сердечно-
сосудистой системы и системы гемостаза
к гестационному процессу
Гестационный процесс является пограничным состоянием между
здоровьем и болезнью. Именно в этот период происходит значитель-
ное напряжение всех без исключения систем организма матери, и
именно тогда проявляется огромный адаптационный потенциал,
обеспечивающий, с одной стороны, приспособление организма мате-
ри к изменившимся условиям, а с другой - возможность правильного
развития плода.
Несомненно важную роль в адаптации играет функциональная сис-
тема доставки кислорода в ткани. Эта система, образующаяся еще во
внутриутробном периоде, действующая на протяжении всей жизни, пре-
терпевает изменения в ходе гестационного процесса. Функциональная
система доставки кислорода включает в себя сердечно-сосудистый ком-
понент, обеспечивающий механическую и направляющую функцию, ре-
ологический компонент, обеспечивающий достаточную текучесть крови,
и собственно систему крови, являющуюся носителем кислорода.
Для правильного развития беременности необходимо четко коор-
динированная работа каждого из компонентов функциональной сис-
темы. Нарушение в одном из них приводит к реципроктным измене-
ниям в других, что снижает эффективность действия всей системы в
целом и, следовательно, к дизадаптации. Дизадаптация системы яв-
ляется своеобразным фоном, на основе которого закладываются та-
кие тяжелые состояния, как фетоплацентарная недостаточность, гро-
зящая плоду, так и более тяжелые состояния, такие как ДВС-синдром,
шок, гестозы.
1. Адаптационные изменения
в сердечно-сосудистой системе
Мерой общего количества крови,
поступающего в сосудистую си-
стему, является минутный объем крови или величина сердечного выб-
44
роса. Сердечный выброс представляет динамическую величину, кото-
рая в значительной мере определяет уровень кровоснабжения орга-
нов и тканей. Сердечный выброс определяют такие показатели как
частота сердечных сокращений и ударный объем.
ЧСС увеличивается на ранних сроках беременности, увеличение
составляет приблизительно 20%. К концу первого триместра бере-
менности отмечается нарастание ЧСС на 7-8 уд/мин (10,1%).
К концу беременности ЧСС может достигать значений 85 уд/мин.
Этиология тахикардии при беременности до конца не изучена, одна-
ко существуют две теории, объясняющие данный феномен. Во-пер-
вых, увеличение ЧСС может произойти в ответ на временную гипер-
волемию. Другая теория объясняет увеличение ЧСС в ответ на повы-
шение уровней! тироксина в первые 10 недель беременности.
Уже с самого начала гестационного процесса происходит увели-
чение сердечного выброса, к 4-8 неделе он повышается на 15,2%. В
течение II триместра беременности сердечный выброс продолжает
нарастать и достигает максимальных значений к концу II триместра.
К 24 неделе гестации сердечный выброс составляет порядка 7,1 л/
мин, что на 45% превышает сердечный выброс в начале беременности.
К 29-30 неделям отмечается наибольший прирост сердечного выб-
роса (40-50%). Данные, полученные при катетеризации сердца, свиде-
тельствуют об увеличении сердечного выброса на 43% от уровня небе-
ременных к сроку родов. Исследования сердечного выброса показали,
что его увеличение до 20 недель беременности объясняется относитель-
ной тахикардией, в то время как последующее увеличение сердечного
выброса является адаптивным в ответ на увеличение ОЦК.
Данные об изменениях систолического выброса также противоре-
чивы. Есть сообщения о небольшом снижении этого показателя до
значений 80 и 85 мл к концу беременности. Однако исследователи,
использующие эхокардиографию, отмечают увеличение систоличес-
кого выброса на протяжении первых двух триместров беременности.
Наибольшее увеличение было выявлено между 26-29 неделями (до 96
мл - 26,3%). К концу беременности отмечается снижение систоличес-
кого выброса до 80,1 мл, что выше уровня у небеременных на 26%.
1.1. Сократимость миокарда
Было проведено большое число исследований функции левого
желудочка с помощью показателей фазы выброса при использовании
эхокардиографии. Показатели включают в себя: фракционное укоро-
чение, фракцию выброса, средние и пиковые скорости изменения раз-
меров полости левого желудочка (VCF или скорость циркулярного
укорочения волокон). Не ясно, является ли хотя бы один из них ис-
45
тинным показателем сократимости миокарда, поскольку все они в
некоторой степени обусловлены пре- и постнагрузкой. Тем не менее,
они регулярно используются для оценки функции миокарда
Скорость циркулярного укорочения волокон миокарда левого
желудочка и скорость движения задней стенки в систолу прогрессив-
но увеличиваются, начиная с 13-ой недели беременности, и несколько
снижаются перед родами. Скорость диастолического расслабления
левого желудочка во 11 половине беременности несколько снижается.
Фракция выброса левого желудочка увеличивается незначительно,
достигает максимума к 26-28 неделям беременности.
Полученные данные свидетельствуют о некотором повышении
сократимости миокарда левого желудочка во время беременности.
Это может быть обусловлено как инотропным действием эстрогенов,
так и уменьшением постнагрузки (снижение общего периферическо-
го сопротивления, вязкости крови, увеличение скорости кровотока и
эластичности магистральных сосудов), способствующей ускорению
сокращения волокон миокарда.
Различные исследования показали, что работа желудочка увели-
чивается в течение первых двух триместров беременности и снижает-
ся к родам.
Было обнаружено повышение работы левого желудочка уже с ран-
них сроков беременности. Наибольшее ее увеличение (на 32,7%) уста-
новлено между 29 и 32 неделями. К концу беременности работалевого
желудочка снижалась и превышала таковую вне беременности лишь
на 10%. Как показали наблюдения, повышение работы левого желудоч-
ка всецело зависело от увеличения минутного объема сердца.
1.2. Структурные изменения в сердце
Масса левого желудочка, определенная в режиме ЭХО-КГ по тол-
щине его стенки, увеличивается на протяжении всей беременности и
превышает значения вне беременности на 50%. Подобное нарастание
толщины стенки левого желудочка наблюдается вне беременности
только после 12 недель физических тренировок. По-видимому, уп-
ражнения повышают сердечный выброс и, таким образом, увеличи-
вают конечное диастолическое напряжение стенки (последнее увели-
чивает внутренний диаметр желудочка) и также систолическое на-
пряжение стенки. При нарастании толщины стенки ее систолическое
напряжение нормализуется. Подобная последовательность событий,
возможно, имеет место во время беременности.
Толщина миокарда левого желудочка, измеренная в диастолу, в
конце беременности колебалась от 0,6 до 1,3 см. Однако средние зна-
чения толщины миокарда у беременных были близки по значению и
46
составляли 0,95-1,0 см. Толщина миокарда в систолу постепенно уве-
личивалась, начиная с ранних сроков беременности до 21-24 недель.
В дальнейшем она уменьшалась и к родам приближалась к показате-
лям до зачатия. Данные, полученные этими авторами, позволили ус-
тановить, что масса миокарда левого желудочка у здоровых небере-
менных женщин составляет 76,2 г. В первой половине беременности
она практически не меняется, во второй постепенно увеличивается и
достигает максимума к ее концу. Достоверность эхокардиографичес-
ких измерений была изучена многими исследователями и установле-
на их точность, совпадение результатов с патологоанатомическими
данными и высокая степень корреляции с результатами ангиографи-
ческого измерения толщины и массы миокарда.
Все диаметры клапанов и площади отверстий, измеренные с по-
мощью ЭХО-КГ, увеличиваются во время беременности. Это спра-
ведливо для всех четырех клапанов и, возможно, является причиной
того, что во время беременности на фоне увеличения скорости крово-
тока часто обнаруживают регургитацию.
Увеличение сердечного выброса и систолического объема во вре-
мя беременности приводит к изменениям кровотока в органах. От
начала беременности до 26 недель эффективный плазменный поток в
почках возрастает на 80%, что на 400 мл/мин больше, чем вне бере-
менности. Маточный кровоток в I триместре составляет 60 мл/мин, а
в 28 недель достигает 180 мл/мин. В родах среднее значение кровото-
ка - 500 мл/мин, хотя отмечены значительные индивидуальные коле-
бания. Дилатация подкожных сосудов приводит к повышению пери-
ферического кровотока в 7 раз в кистях и в 3 раза - в стопах. По дан-
ным ряда авторов, печеночный кровоток во время беременности в
среднем возрастает на 75%. Однако в этих исследованиях отмечался
ысокий уровень печеночного кровотока и вне беременности. Другие
исследователи считают, что значительных изменений в печеночном
кровотоке во время беременности не происходит. Также существует
мнение, что беременность не оказывает влияния на мозговой крово-
ток. Кровоток в коронарных артериях и молочных железах, вероятно,
увеличивается, хотя достаточного количества надежных данных для
этого утверждения нет.
1.3. Изменение артериального давления
и общего периферического сопротивления
Артериальное давление во время беременности снижается, дос-
тигая минимальных значений к 28 неделе беременности. Наблюда-
ется снижение как систолического, так и диастолического артери-
ального давления, причем степень снижения диастолического дав-
47
120
Систолическое АД
100
з
5
Диастолическое АД
40 ____1___1____1___।___>____।___>___।----1---*---1----1
N-P 5 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Недели беременности
Рис. 10. Изменения артериального давления
при физиологически протекающей беременности
ления выше. После минимальных значений в 28 недель происходит
неуклонный рост артериального давления, достигая величин небе-
ременных женщин к сроку родов (рис. 10).
Некоторое снижение артериального давление может быть объяс-
нено снижением общего периферического сопротивления сосудов
(ОПСС). Считается, что минимальное значение ОПСС приходится
на 29-ю неделю беременности и составляет 34% от уровня до зачатия.
К концу беременности происходит повышение ОПСС и снижено от-
носительно уровня вне беременности на 10,4%.
Снижение ОПСС связывают с образованием маточного круга
кровообращения с низким сопротивлением, а также сосудорасширя-
ющим действием эстрогенов и прогестерона.
1.4. Изменение объема циркулирующей крови
и ее состава во время беременности
Начиная с 1-ого триместра беременности ОЦК постоянно повы-
шается. Во время первых 7 недель беременности это повышение со-
ставляет 11%. ОЦК представляет собой сумму клеточного и плаз-
менных объемов внутри системы кровообращения. Обнаружено,
что объем плазмы крови во время беременности и через 6-8 недель
после родов увеличивается в среднем на 1250 мл (48%). Наибольшее
увеличение объема плазмы происходит в III триместре, между 29 и 32
неделями беременности. В этот период увеличение составляет 46%,
по сравнению с уровнем небеременных, и выходит на плато.
Объем циркулирующих эритроцитов во время беременности
изменяется не столь активно. В первой половине беременности
48
(особенно с 4 по 8 недели) объем циркулирующих эритроцитов ока-
зался сниженным по сравнению с небеременными. В дальнейшем
этот показатель увеличивался и в III триместре превышал значения
для небеременных на 11 %.
Объем циркулирующей крови увеличивается, начиная с ранних
сроков беременности, и максимально нарастает к 28-30 неделям бе-
ременности. Причем прирост объема крови к концу II триместра до-
стигал 42-43%, а в некоторых случаях это увеличение достигало 65%
от уровня этого показателя до беременности. К концу беременности
объем крови несколько уменьшается, однако это снижение незначи-
тельно.
Для объяснения факта повышения объема плазмы у матери во
время беременности было предложено две теории. Согласно одной
из них, низкорезистентные сосуды маточно-плацентарного крово-
обращения действуют как функциональный артериовенозный
шунт, который вызывает увеличение объема плазмы. Сходные изме-
нения наблюдаются у лиц с артериовенозной фистулой. Согласно
другой теории, объемные изменения происходят в результате гор-
мональных перестроек, возникающих при гестационном процессе.
Эстрогены стимулируют продукцию в печени апгиотензиногена,
ангиотензина и плазменного альдостерона. Вторичный гипераль-
достеронизм приводит к задержке от 500 до 900 мэкв натрия и от 6 до
8 л общего объема жидкости. Масса клеток эритроцитарного ряда
увеличивается в результате действия хорионического соматомам-
мотропина, прогестерона и, возможно, пролактина, которые стиму-
лируют эритропоэз в организме матери. В результате объем эрит-
роцитов во время беременности также повышается, однако это по-
вышение на 20% меньше, нежели повышение объема плазмы, что
приводит к развитию физиологической анемии. Физиологический
смысл гемодилюции заключается, по-видимому, в снижении вязкос-
ти крови и улучшении маточно-плацентарного кровообращения, а
также предохранении от повышенной кровопотери в родах.
1.5. Адаптационные изменения в системе
доставки и утилизации кислорода
Сердечно-сосудистая система и система крови необходимы для
постоянного снабжения кислородом и другими субстратами органов
и тканей. Доставка кислорода тесно связана со степенью оксигенации
крови в легких, кислородной емкости крови и сердечным выбросом
При физиологических условиях доставка кислорода (До2) несколько
превышает потребление кислорода (По,), превышение составляет
приблизительно 25%. Количество кислорода, доставляемого в ткани
49
зависит от сердечного выброса (С О л/мин), умноженного на количе-
ство оксигенированной артериальной крови в единицу времени
(Сао2 мл/мин):
До2 = Со х СаО2х 10 (700-1400 мл/мин)
Количество оксигенированной артериальной крови (СаО.,) де-
терминировано тел» количеством кислорода, который связан с гемо-
глобином (SaO.,) и количеством кислорода, растворенного в плазме
крови (Па02х0,0031):
СаО2 = (НЬ х 1,34 х SaO2) +(ПаО2 х 0,0031) (16-22 мл О2/дл)
Из вышеуказанной формы ясно, что количеством кислорода,
растворенного в плазме крови можно пренебречь, следователь-
но, количество кислорода в артериальной крови в большей степе-
ни зависит от концентрации гемоглобина и артериального кис-
лородного насыщения (сатурации). Доставка кислорода может
нарушаться в связи с нарушением сердечного выброса, насыще-
ния кислородом крови или в результате сочетания этих причин
(табл. 5).
Таблица 5
Причины нарушения доставки кислорода к тканям
I. Низкое насыщение артериальной крови кислородом
Анемия
Гипоксемия
СО____________________________________________________________________
II. Гипоперфузия
А. Шок
1. Геморрагический
2. Кардиогенный
3. Септический
4. Анафилактический
5. Нейрогенный
6. Тампонада
7. Массивная тромбоэмболия легочной артерии
В. Гиповолемия
Потребление кислорода (По.,) зависит от артериовенозной раз-
ницы насыщения кислорода (С О2) и сердечного выброса. При фи-
зиологических условиях потребление кислорода является прямой
функцией уровню метаболизма:
По2 = Cav О2 х СО х 10 (180-280 мл/мин)
Степень экстракции кислорода составляет 25%. 11овышепие этого
параметра является компенсаторным механизмом, который включа-
ется в случае, когда доставка кислорода недостаточна для обеспече-
ния метаболизма на должном уровне. Как только обеспечение кисло-
родом снижается, экстракция увеличивается, благодаря чему и под-
держивается потребление кислорода. Если развивается острая кис-
лородная недостаточность, то ткани уже не способны поддерживать
50
аэробный путь метаболизма и потребление кислорода снижается.
Уровень доставки кислорода, при котором потребление кислорода
начинает снижаться, был обозначен критическим уровнем доставки
(рис. 11). При достижении критического уровня доставки в тканях
преобладает анаэробный гликолиз, сопровождающийся образовани-
ем лактата и метаболического ацидоза
Норма
Критический порог
доставки
Увеличение
Системная доставка кислорода
Рис. 11. Соотношение потребление кислорода (Vo2)
к системной доставке кислорода
При нормальных условиях (непрерывная линия) Vo2 остается постоянной до тех
пор, пока не будет достигнут критический порог доставки, при котором
потребление кислорода снижается в результате включения анаэробного
метаболизма. Если это состояние быстро не купируется, развивается тканевая
дисфункция и смерть. В некоторых случаях (сепсис и острый респираторный
дистресс синдром взрослых) Vo2 увеличивается и становится зависимым от
больших значений системной доставки кислорода (прерывистая линия).
Смешанное венозное напряжение кислорода (PvO2) и смешанная
венозная кислородная сатурация (SvO2) являются параметрами ок-
сигенации тканей. PvO2 составляет 40 мм рт. Ст. при сатурации 73%.
Сатурация менее 60% является патологически низкой. Эти парамет-
ры могут быть напрямую измерены при использовании катетериза-
ции легочной артерии. При снижении венозной сатурации доставка
кислорода считается низкой, однако при нормальных или повышен-
ных значениях этого параметра нет гарантии в достаточной оксиге-
нации тканей. При таких состояниях, как септический шок или ост-
рый респираторный дистресс синдром взрослых, наблюдается цент-
рализация кровообращения, что приводит к повышению сатурации
на фоне острой тканевой гипоксии.
Физиологическая анемия беременных приводит к снижению кон-
центрации гемоглобина и насыщения кислородом артериальной
крови. Доставка кислорода поддерживается на нормальном уровне в
51
результате увеличения сердечного выброса на 50%. 11еобходимо по-
мнить, что при беременности сердечный выброс в значительной сте-
пени компенсирует физиологическую анемию. Потребление кисло-
рода увеличивается в течение беременности, достигая максимальных
значений к сроку родов и составляет 331 мл/мин в покое и 1167 мл/
мин при физической нагрузке. Во время родов потребление кислоро-
да увеличивается на 40-60%, в то время как сердечный выброс па 22%.
В результате того, что доставка кислорода в значительной степени
превосходит его потребление, женский организм способен поддержи-
вать адекватную доставку кислорода как для себя самого, так и для
плода. При снижении доставки кислорода беременные могут очень
быстро достигнуть критического значения До2 во время родов, что
приводит как к гипоксии плода, так и к гипоксии тканей матери.
Прежде чем рассматривать классификацию акушерско-гинеко-
логических патологических состояний, сопровождающихся развити-
ем ДВС-синдрома, нам представляется методологически оправдан-
ным обсуждение преморбидного фона, каковым являются функцио-
нальные изменения в системе гемостаза при физиологически проте-
кающем гестационном процессе.
Гестационный процесс характеризуется значительными физио-
логическими и биохимическими сдвигами. С течением нормальной
беременности связаны значительные изменения в коагуляционной и
фибринолитической системах. Изменения в системе гемостаза явля-
ются уникальной особенностью гестационного процесса, они поддер-
живаются существованием фетоплацентарного комплекса и после
завершения беременности подвергаются обратному развитию. Мно-
жественные гемостатические отклонения, выявляемые во время бере-
менности, должны считаться физиологическими, адаптивными, под-
готовительными механизмами для гемостатического обеспечения ро-
дов. Знание этих изменений позволит проводить более точную диаг-
ностику нарушений свертывания крови в акушерстве: в первую оче-
редь, объективно дифференцировать физиологическую гиперкоагу-
ляцию и патологическую активацию системы гемостаза или отли-
чать недостаточные адаптивные изменения в системе гемостаза от
коагулопатии потребления, обусловленной ДВС-синдромом.
2. Адаптационные изменения в системе гемостаза
В последние годы придается большое значение изучению системы
гемостаза при различных осложнениях беременности, родов и после-
родового периода. Состояние важнейших звеньев системы гемостаза:
прокоагулянтного, тромбоцитарного, фибринолитического и звена
значительно лучше
52
ингибиторов свертывания крови и фибринолиза
изучено при различных патологических состояниях, чем при физио-
логическом течении беременности. Гемостатические изменения, на-
блюдаемые в каждом триместре нормальной беременности, отража-
ют различные изменения в коагуляционных факторах, фибриноли-
тической системе, регуляторных белков и клеточных компонентов ак-
тивации, высвобождения и синтеза.
2.1. Тромбоциты
Состояние тромбоцитарного звена системы гемостаза при физио-
логическом течении беременности отражает высокую мобильность
клеточного компонента гемостаза. Количество тромбоцитов и их
функциональная активность изменяются не всегда однородно. В мо-
мент нидации отмечается умеренное кратковременное снижение ко-
личества тромбоцитов, по-видимому, в результате иммунных меха-
низмов разрушения.
Триместры беременности
Рис. 12. Изменение числа тромбоцитов в крови
при физиологическом течении беременности
Общее количество тромбоцитов во время беременности значи-
тельно не изменяется, хотя возможно некоторое снижение к концу III
триместра беременности. По нашим данным, количество тромбоци-
тов в крови здоровых беременных к концу беременности достоверно
снижается, достигая 195±4,3 тыс. (рис. 12). Однако в 35% случаев от-
мечается повышение количества тромбоцитов, наблюдаемое только в
срок беременности около 28 недель, к концу беременности оно снижа-
лось, не выходя за пределы нижней границы нормы. В родах и в пер-
вые сутки послеродового периода количество тромбоцитов снижает-
ся, что связано с их потреблением в процессах тромбообразования
после отделения плаценты. Через 24 часа после родов отмечается бы-
строе повышение числа тромбоцитов, окончательная стабилиза-
ция и нормализация их числа происходит в течение 4-5 недель после
родов. Незначительное изменения количества тромбоцитов, по неко-
53
торым данным, обусловлено изменениями объема циркулирующей
крови (относительной гемодилюцией), имеющей место во время бе-
ременности, утилизацией тромбоцитов плацентой, а также гормо-
нальными изменениями во время беременности. Утилизация тромбо-
цитов в области маточно-плацентарного комплекса сочетается с дан-
ными McKay, указывающими на то, что во время физиологически
протекающей беременности маточно-плацентарный круг является
участком локализованного внутрисосудистого свертывания. Появле-
ние различной степени выраженности тромбоцитопении во время бе-
ременности, родов и послеродового периода является непременной
особенностью гестационного процесса. Хотя общее количество тром-
боцитов во время беременности значительно не изменяется, наблю-
дается тенденция к снижению продолжительности жизни тромбоци-
тов. Такое сочетание снижения продолжительности жизни тромбо-
цитов с неизмененным их количеством свидетельствует об усиленной
продукции тромбоцитов. Степень колебаний числа тромбоцитов у
разных беременных зависит от степени гемодилюции и утилизации
тромбоцитов в маточно-плацентарном участке кровообращения и
индивидуальных особенностей организма.
ню
50
Рис. 13. Изменение агрегационной активности
тромбоцитов во время беременности по триместрам.
Заштрихована агрегация вне беременности
Помимо чисто количественных изменений в тромбоцитарном зве-
не гемостаза происходят и качественные изменения. Во время беремен-
ности наблюдается усиление активации тромбоцитов, что ведет к со-
путствующему усилению их агрегации (рис. 13). Доказательством
усиления активации тромбоцитов является увеличение плазменного
уровня Р-тромбоглобулина ф-TG) к концу третьего триместра. Также
к этому сроку обнаруживается повышение уровня другого деривата ос-
гранул - тромбоцитарного фактора 4 (PF-4) (табл. 6). Во время тре-
тьего триместра беременности увеличена экспрессия эндотелиальной
молекулы тромбоцитарной адгезии - фибронектина. Индекс адгезив-
ности в течение беременности имеет тенденцию к повышению перед
54
родами, при этом ои почти не превышает верхнюю границу нормы. В
ряде случаев отмечается снижение индекса адгезивности до 25-20%. За-
висимости адгезивности от количества тромбоцитов не выявлено.„ 1ру -
гим показателем функционального состояния тромбоцитов является
агрегация. При неосложненном гестационном процессе спонтанной
агрегации не наблюдается. Максимальная агрегация тромбоцитов у
беременных при стимуляции АДФ 1х10'3М имела тенденцию к повы-
шению, однако достоверной разницы между Тм во 11 и III триместрах
беременности не было. В наших исследованиях величина ТМА в 33%
случаев превышала верхнюю границу нормы. В 25% случаев агрега-
ция тромбоцитов во всех триместрах беременности носила двухфаз-
ный характер. В остальных наблюдениях первая волна агрегации со-
впала со второй, образуя однофазную агрегацию, что свидетельствует
об ускоренной реакции высвобождения. В этих же случаях латентный
период агрегации при стимуляции коллагеном был снижен в три раза,
что свидетельствует о высокой реактивности тромбоцитов.
Таблица 6
Уровни тромбоцитарных и эндотелиальных факторов при
нормальной беременности
1 триместр II триместр III триместр Варьирование показателя
Р-тромбоглобулин (нг/ мл) 114±78 51 ±37
Фибронектин (акт. %) 196,2±51,5 167,4±48,3 292,4±85,7 191,3±68,3
Тромбоцитарный фактор 4 (PF-4) (нг/мл) 53±48 24±31
Тромбомодулин (нг/мл) 33,0±17,8 35,0±20,0 37,1 ±21,0 34,1±12,6
\AA//FVIII:RAg(M^/Mn) 1,46±0,53 2,07±0,78 1,00±0,30
Адгезивность тромбоцитов за время беременности увеличивается
незначительно. О высокой реактивности тромбоцитов свидетельству-
ет и повышение продукции тромбоксана А2. Адгезивно-агрегационная
функция тромбоцитов у беременных дополнительно регулируется вза-
имодействием тромбоксангенерирующей системы тромбоцитов с про-
стациклипгенерирующей системой плаценты. При этом продукция
простациклина существенно редуцирована, а преобладание тромбок-
сана наряду с прессорным эффектом вызывает усиление агрегацион-
ной активности тромбоцитов. Пристеночные эффекты простациклина
в отношении тромбоцитов препятствует прилипанию тромбоцитов к
сосудам. Именно поэтому при неосложненной беременности высокая
агрегационная способность тромбоцитов не приводит к микротромбо-
зам. Зачастую нарушения микроциркуляции обусловлены функцио-
нальными изменениями кининовой системы и усилением продукции
громбоксана. Помимо гормонов плаценты, на функциональные свой-
55
ства тромбоцитов беременных оказывает влияние специфический пла-
центарный белок а.,-микроглобулин, концентрация которого в плазме
крови по мере развития беременности возрастает.
Таким образом, беременность сопровождается увеличением
тромбоцитарной реактивности и усилением деструкции тромбоци-
тов, что компенсируется усилением их продукции.
2.2. Сосудистый эндотелий
Во время беременности имеет место существование трех эндотели-
альных поверхностей: фетоплацентраного эндотелия, эндотелия сосу-
дов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое
пространство. Трофобласт при дифференцировке и инвазии в экстра-
целлюлярный матрикс экспонирует фосфатидилсерин, вероятно за
счет разрушения митохондрий. Длительная персистенция отрица-
тельно заряженных фосфолипидов, контактирующих с кровью бере-
менной, может приводить к продукции антифосфолипидных антител.
Возможные патологические реакции при физиологической беременно-
сти нейтрализуются за счет аннексина V. Нарушение местного антико-
агулянтного действия аннексина V может наступить при его недоста-
точности за счет удаления с поверхности трофобласта при связывании
и разрушении антифосфолипидными антителами или вследствие бло-
кады транспорта на поверхность трофобласта.
Продукция и экспрессия тромбомодулина, необходимого для свя-
зывания тромбина в сосудах микроциркуляторного русла и последу-
ющей активации протеина С, остается неизменной в течение бере-
менности. Синтез фактора Виллебранда и секреция его из гранул Ве-
беля-Палладе прогрессивно увеличивается во время беременности.
Пика концентрации фактор Виллебранда достигает в третьем три-
местре и в два-три раза превышает нормальный уровень. Увеличение
концентрации фактора Виллебранда сопровождает увеличение кон-
центрации фактора VIII. Таким образом, во время беременности на-
блюдается усиление прокоагулянтных свойств сосудистого эндоте-
лия без изменения его антикоагулянтных свойств.
2.3. Прокоагулянтные факторы
Во время беременности увеличивается средний уровень концент-
рации компонентов калликреин-кининовой системы (высокомолеку-
лярного кининогена, прекалликреина, фактора XI 1а). Однако, начи-
ная с 16-20 недели, отмечается достоверное снижение активности пре-
калликреина и повышение активности калликреина. Прогрессирую-
щее возрастание функции калл икреин-кининовой системы достигает
максимума в 33-36 недель. В дальнейшем (37-40 недель) отмечается
умеренное снижение функции этой системы.
Уровень фактора XI во время беременности постепенно снижа-
ется, достигая минимальных значений ко времени родов, в то время
как уровень фактора IX остается стабильным или слегка увеличен-
ным в течение всех триместров (рис. 14). Концентрация фактора
VIII прогрессивно увеличивается во время беременности, достигая
намного больших величин по сравнению с нормальным состоянием
(рис. 15).
ЗМИВНОПН
II
111
'1рнместр беремен нос i и
Грнмес I р беременное*! и
Рис. 14. Изменение активности факторах! (слева)
и фактора IX (справа)
ME; м.1
ill
Триместры беременности
Рис. 15. Изменение активности фактора VIII
при физиологическом течении беременности по триместрам
Коагуляционная активность фактора VIII повышена вдвое по
сравнению с состоянием вне беременности. Также увеличивается кон-
центрация фактора VII (в среднем на 80%) (рис. 16), триггера внешне-
го пути свертывания крови. Наблюдается увеличение активности фак-
тора X (рис. 16) в сочетании с небольшим изменением протромбина и
фактора V (рис. 17). Постоянно и прогрессивно увеличивается концен-
трация фибриногена (рис. 18). В конце беременности наблюдается по-
вышение концентрации фибриногена до 70% по сравнению со здоро-
1 римес । р беремен пос i и
Рис. 16. Изменение активности факторов VII (справа)
и X (слева) свертывания крови при физиологическом
течении беременности по триместрам
Гримеск p беременности
Гримес p»»i беременное г и
Рис. 17. Изменение активности протромбина (слева)
и фактора V (справа) свертывания крови
О,НЛ ГТ
I II 111
Грммес! ры беременной н
Триместры беременности
Рис. 18. Изменение концентрации фибриногена
при физиологическом течении беременности по триместрам
выми женщинами и беременными в I триместре (табл. 7). Перед рода-
ми содержание фибриногена значительно превышает уровень, харак-
терный для начала III триместра, однако он незначительно отличается
от уровня фибриногена небеременных, следовательно, необходимо го-
ворить об относительной гиперфибриногенемии. Гиперфибриногене-
мия в конце III триместра беременности, в родах и послеродовом перио-
58
до, вероятно, является необходимым условием для обеспечения адек-
ватного гемостаза после отделения плаценты.
Концентрация фактора XIII, который обеспечивает ковалентное
поперечное связывание фибрина для формирования стабильного
тромба, на начальных сроках беременности увеличивается, однако к
более поздним срокам надает до уровня небеременных женщин. В
конце беременности увеличивается содержание ПДФ в сыворотке
крови. Уровень ПДФ повышается в ответ на интра- и экстраваску-
лярное отложение фибрина. Скорее всего, высокий уровень ПДФ во
время беременности связан с незначительной активацией системы
свертывания крови в маточно-плацентарном кровотоке. Уже во вре-
мя III триместра беременности содержание ПДФ увеличивается по
сравнению со здоровыми небеременными женщинами. После физио-
логических родов содержание ПДФ несколько повышается в первые
5 дней, а начиная с 7-го дня наблюдается тенденция к снижению.
Таблица 7
Уровни прокоагулянтных факторов во время нормальной
беременности
Фактор свертывания Небеременные Поздние сроки беременности
Фибриноген 2-4 г/л 4,0-6,5 г/л
Протромбин 70-120% 100-120%
Фактор V 70-120% 100-150%
Фактор VII 70-120% 150-250%
Фактор VIII 70-150% 200-500%
Фактор IX 70-120% 100-150%
Фактор X 70-120% 150-250%
Фактор XI 70-120% 50-100%
Фактор XII 70-120% 100-200%
Фактор XIII .70-120% 35-75%
2.4. Антикоагулянтные факторы
Эндогенный ингибитор сериновых протеаз, ингибитор свертывания
антитромбин III не претерпевает значительных изменений во время бере-
мен iiocTiI, однако его конце!пращ!я может несколько снижаться в около-
родовом периоде. 11адение содержания антитромбина втретьсм тримест-
ре (рис. 19) предшествует тромбообразованию и может рассматриваться
как доклинический признак предтромботического состояния организма
I Имеется тесное взаимодействие АТ Шсдругими ингибиторами серино-
вых протеиназ - а -антитрипсином, ос,-макроглобулином.
Физиологическое действие AT III у беременных с высоким коагу-
лянтиым потенциалом заключается в уравновешивании процессов
59
активации свертывания крови и предупреждения внутрисосудисто-
го тромбообразования. По мере прогрессирования неосложненной
беременности, особенно в III триместре, наблюдается существенное
снижение концентрации AT III. Это происходит, во-первых, в ре-
зультате снижения синтеза, а во-вторых, из-за того, что большая
часть AT III расходуется на инактивацию минимальных количеств
тромбина, попадающих в кровоток из мест локального тромбообра-
зования, возможно из маточно-плацентарного круга кровообраще-
ния. 11есмотря на резкое снижение концентрации АТШ, активность
его возрастает.
Рис. 19. Изменение активности (вверху) и концентрации
(внизу) антитромбина III при физиологическом течении
беременности по триместрам
М Г/мл
0,85
0.95
Триместры беременности
Рис. 20. Изменение концентрации протеина С
при физиологическом течении беременности по триместрам
60
Уровень протеина С остается относительно постоянным с неко-
торым повышением во втором триместре беременности (рис. 20).
Снижается уровень протеина S, который может находиться в плазме
крови как в активной так и в связанной форме с С4Ь-связывающим
белком. 11есмотря на относительное снижение концентрации протеи-
на S, соотношение между связанной и свободной формой остается по-
стоянным и составляет 40:60. Также отмечается и снижение функцио-
нальной активности из-за снижения синтеза протеина S. Концентра-
ция а2-макроглобул и на, который действует так же как и антитром-
бин III, снижается незначительно: его уровень не падает ниже физио-
логической нормы. Таким образом, беременность сопровождается
нормальными уровнями антикоагулянтных факторов за исключени-
ем изменений в концентрации протеина S.
2.5. Фибринолитические
и антифибринолитические факторы
В общем смысле, во время беременности происходит значительное
изменение фибринолитической активности, которое, впрочем, быстро
восстанавливается после неосложненных родов. При беременности фер-
менты фибринолитической системы занимают центральное место в
контроле и регуляции физиологического процесса депозиции фибрина,
а в ряде случаев - и в предотвращении отложении фибрина в области
сосудистого ложа. Процесс регуляции зависит, в первую очередь, от ак-
тивности активатора плазминогена и от уровня синтеза и секреции PAI,
а также их взаимодействия. По меньшей мере, два известных ныне PAI
играют важную роль в процессе фибринолитического контроля при бе-
ременности: PAI-1 и PAI-2. При этом PAI-1, в основном, локализован в
сосудистом эндотелии, a PAI-2 - в клетках трофобласта плаценты и в
области плацентарного ложа, хотя последние способны к продукции как
PAI-2, так и PAI-1. Долгое время считалось, что клетки трофобласта, вы-
стилающие интиму децидуальных спиральных артерий в поздние сроки
беременности, обладают сниженной фибринолитической активностью.
Хотя это связывалось в основном с эффектом PAI-2, имеющим плацен-
тарное происхождение, недавние исследования показали, что PAI-1 яв-
ляется более важным PAI в маточно-плацентарной циркуляции. Кроме
того, выяснилось, что дисбаланс маточно-плацентарного фибриноли-
тического контроля при ВЗРП и гестозе в результате повышенной про-
дукции PAI-1 ответственен не только за повышение депозиции фибрина
в маточных сосудах и снижение маточно-плацентарного кровотока, но
также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на
ранних сроках беременности, что также создает предпосылки для разви-
тия в дальнейшем гестоза и ВЗРП.
61
Такое снижение фибринолитической активности несмотря на
поддержание нормальных уровней ТПА и повышенного уровня
плазминогена, вторично из-за повышенного уровня основных инги-
биторов активаторов фибринолитической активности (PAI-1, пла-
центарный ингибитор активатора плазминогена PAI-2). PAI-2 пред-
ставлен в постоянной относительно высокой концентрации на про-
тяжении всей беременности. Это подтверждается фактом ингибиции
фибринолиза экстрактом плаценты. Однако сразу после рождения
плаценты уровень PAI-2 снижается до нуля. Уровень а2-антиплазми-
на - основного ингибитора плазмина - остается нормальным.
Таким образом, маточно-плацентарный гемостаз во время бере-
менности зависит от эффективной регуляции фибринолиза. При
нормально протекающей беременности плацента является богатым
источником ингибиторов фибринолиза, о чем свидетельствует тот
факт, что при ВЗРП, гестозе способность плаценты к ингибиции фиб-
ринолиза повышена.
Клетки трофобласта у беременных с ВЗРП и гестозом также имеют
значительно более сниженную способность к продукции простациклина
по сравнению со здоровыми беременными. А поскольку простациклин
является мощным вазодилататором и антиагрегантом, локальное деци-
дуальное снижение продукции его интраваскулярным трофобластом
играет также важную роль в повышенной депозиции фибрина и агрега-
ции тромбоцитов в маточно-плацентарных сосудах при ВЗРП и гестозе.
3. Сосудистая адаптация к беременности
В процессе физиологического течения беременности спиральные
артерии подвергаются значительным морфологическим изменени-
ям. Эти изменения включают:
1. Замещение эндотелия интимы на большом протяжении клетка-
ми трофобласта;
2. Замещение внутренней эластической мембраны и гладкомышеч-
ных клеток среднего слоя (медии) матриксом, содержащим клетки тро-
фобласта, окруженные некоторым количеством фибрина Вначале эти
изменения происходят в децидуальном сегменте артерий, затем инва-
зия эндоваскулярного трофобласта распространяется на спиральные
артерии миометрия, что по времени совпадает с началом второго три-
местра беременности. Происходящее в результате этих изменений рас-
ширение просвета сосудов способствует увеличению их «приспособля-
емости», снижает давление в артериальном кровотоке интервиллезно-
го (межворсинчатого) пространства плаценты во время беременности.
3. В настоящее время хорошо известно, что у беременных с ВЗРП,
гестозом физиологическая адаптация маточно-плацентарных артерий
ограничена Л1 инь уровнем децидуального сегмента сосудов, что часто свя-
зано с так называемой недостаточной инвазией трофобласта. Недостаточ-
ная инвазия трофобласта в область плацентарного ложа у беременных с
ВЗРП, гестозом и др. осложнениями, сопровождается окклюзивными на-
рушениями в маточно-плацентарных спиральных артериях. Основными
морфологическими проявлениями этих повреждений являются депози-
ция избыточных количеств фибрина и липидсодержащих клеток («пенис-
тые» клетки). Характерно, что эти нарушения присутствуют и у нормо-
тензивных, и у гипертензивных беременных с ВЗРП.
4. Изменения в системе гемостаза в родах
и послеродовом периоде
С началом родовой деятельности происходит дальнейшее повы-
шение свертываемости крови: увеличивается содержание основного
субстрата свертывания крови — фибриногена, несколько повышает-
ся толерантность плазмы к гепарину, увеличивается содержание в
крови РКМФ и ПДФ.
При анализе данных тромбоэластографии, в родах отмечалась хро-
нометрическая и структурная гиперкоагуляция, укорочение показателя
«г+к» и увеличение индекса тромбодинамического потенциала (ТЭГ).
Существенных различий средних величин тромбинового и репти-
лазного времени, а также протромбинового индекса у рожениц не на-
блюдалось, по сравнению с аналогичными показателями у женщин в
111 триместре, что подтверждает сохранность гемостатического потен-
циала в родах. Величины адгезивности тромбоцитов в родах суще-
ственно не менялись по сравнению с аналогичными показателями в III
триместре. Количество тромбоцитов существенно не менялось.
При анализе агрегационной и функциональной активности
тромбоцитов по типам кривых агрегатограммы, было выявлено уве-
личение частоты необратимой агрегации в ответ на сильные и слабые
стимулы, а также снижение частоты обратимой агрегации при стиму-
ляции слабыми стимуляторами.
Агрегация тромбоцитов при стимуляции арахидоновой кислотой
также не отличалась от таковой у небеременных женщин. Для анали-
за функциональной активности тромбоцитов наиболее информатив-
ными являлись показатели интенсивности агрегации.
При исследовании тромбоцитарного звена системы гемостаза
нами было обнаружено существенное увеличение функциональной
активности тромбоцитов у рожениц, которое проявилось в увеличе-
нии интенсивности агрегации тромбоцитов при стимуляции АДФ.
При стимуляции агрегации тромбоцитов коллагеном у рожениц
отмечалось укорочение времени латентного периода почти в 2 раза,
что свидетельствовало об ускоренной реакции высвобождения эндо-
генных стимуляторов агрегации из тромбоцитов. Это сочеталось с
увеличением интенсивности вторичной агрегации тромбоцитов при
стимуляции АДФ 1 х 10 5М и адреналином, что свидетельствовало о
высокой стойкости тромбоцитарных агрегатов.
Для второго периода физиологических родов также характерна
хронометрическая и структурная гиперкоагуляция. Периоды родов
не оказывают существенного влияния на основные показатели про-
коагулянтного звена системы гемостаза. Процессы внутрисосудисто-
го свертывания крови в родах интенсифицируются незначительно.
В литературе нет единого мнения относительно состояния фиб-
ринолитической системы гемостаза в родах. Одни исследователи по-
лагают, что фибринолитическая активность крови в родах не претер-
певает значительных изменений, по мнению других, она не только
повышается в родах, но и прогрессивно нарастает в послеродовом
периоде. В то же время, имеются данные о снижении в родах антикоа-
гулянтного потенциала крови.
При физиологическом течении родов ранний послеродовый пе-
риод (через 15—20 минут после отделения плаценты и выделения пос-
леда при средней кровопотере 250 мл) характеризуется дальнейшей
активацией системы свертывания крови. При этом имеет место зна-
чительное уменьшение АЧТВ со снижением уровня фибриногена, что
обусловлено его утилизацией в гемостазе.
В родах и первые сутки послеродового периода гиперфибриногене-
мия сохраняется, затем происходит постепенное снижение концентра-
ции фибриногена. Высокий уровень фибриногена — основного суб-
страта свертывания крови, необходим для обеспечения адекватного ге-
мостаза после отделения плаценты. Возможно, потребление фибрино-
гена в процессах коагуляции и снижение его синтеза приводит к посте-
пенному снижению уровня фибриногена в пуэрперальном периоде.
Повышение протромбинового индекса и укорочение значений ак-
тивированного времени рекальцификации и активированного час-
тичного тромбопластинового времени в III триместре и родах указы-
вает на активацию внешнего и внутреннего путей свертывания кро-
ви. В послеродовом периоде к исходу 5-х суток отмечается нормализа-
ция значений этих показателей.
Как отмечалось ранее, в III триместре беременности и в родах
имеет место реальная хронометрическая (зависящая от времени) и
структурная (зависящая от содержания субстрата) гиперкоагуля-
ция, на что указывают показатели тромбоэластограммы. К концу 5-х
суток послеродового периода отмечается тенденция к изокоагуляции.
Таким образом, к Ш-му триместру беременности в системе гемо-
стаза происходят изменения, направленные на обеспечение надежно-
го гемостаза в родах: повышается потенциал свертывания за счет уве-
64
лпченпя концентрации фибриногена, активирую гея внешний и
внутренний механизмы свертывания, ускоряются процессы сверты-
вания крови, повышаются с труктурные свойства фибринового сгу-
стка, повышается активность тромбоцитарного звена, несколько сни-
жается антикоагулянтный потенциал крови и подавляется актив-
ность активаторов фибринолиза, незначительно интенсифицируют-
ся процессы свертывания крови.
Далее, в процессе родового акта происходит нарастание гемоста-
тического потенциала. Реальная гиперкоагуляция сочетается с не-
значительными признаками внутрисосудистого свертывания крови
в периферическом кровотоке (рис. 21).
«к
2 период 3 период
1 мин +15 мин
♦ 1 ч«зс
Рождение
илаценгы
Роды
I -ые сутки
Послеродонын
период
3-5 сузкм
Рис. 21. Изменение уровней фибриногена (1), плазминогена (2)
и ПДФ (3) во время родов и в послеродовом периоде
Послеродовый период характеризуется постепенной нормали-
зацией показателей системы свертывания крови. В первые сутки
послеродового периода происходит дальнейшая активация процес-
сов внутрисосудистой коагуляции и активируется фибринолити-
ческая система. К исходу 3-х суток послеродового периода отмечает-
ся выраженная тенденция к нзокоагуляцни. Большинство парамет-
ров системы гемостаза, определяющих потенциал свертывания кро-
ви, становятся идентичными таковым для небеременных женщин к
б-м суткам послеродового периода. В родах и в первые сутки после-
родового периода процессы внутрисосудистого свертывания более
3 ~ 6578
()5
выражены, что подтверждается повышением концентрации цирку-
лирующих ПДФ, РКМФ, ТАТ. Снижение активности AT III под-
тверждает активацию реакции тромбин-фибриноген в конце бере-
менности и в родах. К исходу 3-х суток пуэрперального периода про-
цессы внутрисосудистой коагуляции уменьшаются, о чем свиде-
тельствует снижение уровней ПДФ и РКМФ и повышение актив-
ности AT III.
Наряду с этими изменениями снижается активность активаторов
фибринолиза, что подтверждается снижением скорости лизиса эу-
глобулинового сгустка и высоким содержанием ингибитора актива-
тора плазминогена (РА1). В родах продолжается подавление фибри-
нолиза. В послеродовом периоде процессы фибринолиза ускоряются.
Обнаруженные данные согласуются с результатами наблюдений о
супрессорном влиянии на фибринолиз плацентарной ткани, а имен-
но повышением содержания плацентарного PAI-2 и повышением
концентрации плазминогена по мере прогрессирования беременнос-
ти. В послеродовом периоде активность ингибиторов уменьшается.
Изученные нормативные параметры циркуляторной адаптации
составили основу для суждения о возможности скрининг-исследова-
ний в родах, основанных на глобальных тестах и знании основных
закономерностей патогенеза срыва адаптивных механизмов во время
беременности, родов и послеродового периода.
Увеличение содержания фибриногена и факторов свертывания
крови в поздние сроки беременности обусловливает быструю реак-
цию этих компонентов системы гемостаза в течение родов. Повышен-
ная фибринолитическая активность в родах возвращается к исходно-
му уровню в течение 15-60 мин после отделения плаценты и выделе-
ния последа. Другие исследователи считают, что достоверное повы-
шение происходит через 24 ч после родов. Сразу после родов повыша-
ются маркеры агрегации тромбоцитов. Проведенные коагуляцион-
ные тесты предполагают повышение генерации тромбина. Уровни
фактора XII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена
при этом снижаются, продукты расщепления фибрина и другие про-
дукты формирования фибрина нарастают.
В течение нескольких часов фибринолитическая активность
плазмы возвращается к нормальным показателям, вероятно, из-за
быстрого снижения количества PAI-2 после рождения плаценты.
ФУ1П-коагуляционная активность повышается и затем снижается.
В течение нескольких дней количество тромбоцитов приходит в нор-
му, концентрации фактора VII, фактора VIII и фибриногена возвра-
щаются к норме вне беременности.
В литературе имеются противоречивые данные относительно
сроков нормализации показателей системы гемостаза в послеродо-
вом периоде. Показатели свертывающей системы крови нормализу-
66
ются в конце 1 -х суток послеродового периода, окончательно — к 6-7-м
суткам. Полная нормализация показателей системы гемостаза отме-
чается только к 3-4-й неделе послеродового периода.
Несмотря на различие мнений ряда исследователей по частным
вопросам и использование различных методов исследований, уста-
новленные общие изменения в системе гемостаза у беременных свиде-
тельствуют об усилении потенциала свертывания крови по мере про-
грессирования беременности. Следует отметить такие важные изме-
нения свертывания крови за счет повышения концентрации фибри-
ногена, концентрации и активности основных факторов свертыва-
ния крови, снижение концентрации и активности естественных инги-
биторов свертывания крови, увеличение функциональной активнос-
ти тромбоцитов и блокаду фибринолиза. Общими закономерностями
являются ускорение свертывания крови, увеличение вязкости крови
и плотности фибринового сгустка и реакция на кровопотерю.
Изучение роли реакции гемостаза на кровопотерю в зависимости
от исходного состояния адаптивных механизмов гемостаза накануне
родов возможно при сравнительном исследовании параметров гемо-
стаза, используя нормативные данные, полученные в соответствую-
щие периоды.
Исследование ингибиторов свертывания крови и фибринолиза у
рожениц при своевременных родах свидетельствовало об уменьше-
нии общего антикоагулянтного потенциала крови.
В родах имело место увеличение содержания растворимых комп-
лексов мономеров фибрина и продуктов деградации фибрина и комп-
лексов мономеров фибрина и продуктов деградации фибрина и фиб-
риногена. Концентрация поздних продуктов деградации фибрина и
фибриногена увеличилась в 2 раза, концентрация ранних фрагмен-
тов при этом существенно не менялась.
Обнаруженные нами закономерности функционирования систе-
мы гемостаза у рожениц при своевременных родах отражали ускоре-
ние свертывания крови за счет уменьшения антикоагулянтного по-
тенциала крови и высокой функциональной активности тромбоци-
тов. Эти изменения сочетались с признаками активации внутрисосу-
дистого свертывания крови — появлением у рожениц в крови.
Наши исследования процессов гестационной адаптации системы
гемостаза позволили выявить следующее: вариантами нарушений, в
том числе связанные с ДВС-синдромом, системы гемостаза могут
быть следующие виды:
1. Ранняя (несвоевременная) гиперактивность тромбоцитарного
и/или плазменного звена системы гемостаза, депрессия ингибиторов
свертывания (встречается при АФС, циркуляции BA, aKL и ослож-
нениях беременности, протекающих с хронической формой ДВС-
синдрома);
67
2. Нарушение адаптивных изменений в одном или нескольких
звеньях системы гемостаза, сочетающихся со снижением ингибитор-
ной функции естественных антикоагулянтов крови, активаторов и
ингибиторов фибринолиза (встречаются при большинстве осложне-
ний беременности, протекающих с хронической формой ДВС-синд-
рома и тромбофилией, в т.ч. наследственные формы);
3. Отсутствие или недостаточное завершение адаптивных из-
менений в системе гемостаза в конце III триместра и, особенно, к
моменту родов (родоразрешения) (характерно для беременных с
наследственными геморрагическими диатезами и хроническими
формами ДВС-синдрома, больных с гестозом легкой и средней тя-
жести);
4. Срыв гестационной адаптации системы гемостаза накануне
родоразрешения, в родах и в раннем послеродовом периоде (харак-
терно для тяжелых форм гестоза, шоках, ПОНРП, гнойно-септичес-
ких осложнениях, некомпенсированной кровопотери у родильниц с
наследственными формами геморрагических диатезов);
5. 11аследственная реакция на кровопотерю в родах и в раннем пос-
леродовом периоде (коагулопатия потребления при стертых формах ге-
моррагических диатезов, длительно текущих формах гестоза и др.).
При компенсированной форме активации внутрисосудистого
свертывания во время родов срыв адаптационных механизмов гемо-
стаза маловероятен. Только присоединение дополнительных патоло-
гических факторов может привести к возникновению коагулопати-
ческого кровотечения.
Стадийность адаптивных механизмов системы гемостаза позво-
лила предположить наличие, по крайней мере, двух основных меха-
низмов нарушения компенсации гемостатической функции крови;
недостаточное или отсутствие увеличения суммарного потенциала
свертывания крови к моменту родов при наследственных нарушени-
ях и хронических формах ДВС-синдрома и срыв компенсации гемо-
стаза по типу острого ДВС-синдрома в условиях высокого гемостати-
ческого потенциала и подавления естественных антикоагулянтов
крови. Отсутствие адаптации гемостаза может быть обусловлено
скрытыми дефектами системы гемостаза (тромбоцитопениями или
дефектами факторов свертывания крови) вследствие врожденных и
наследственно обусловленных заболеваний. I lapynienne адаптации
системы гемостаза может быть относительным. Так, при преждевре-
менных родах большинство показателей, характеризующих потен-
циал свертывания крови достигает в среднем только 70% гемостати-
ческой активности по сравнению с аналогичными данными при свое-
временных родах. Таким образом, исходно низкие характеристики
адаптивных изменений свертывания крови при преждевременных
родах повышают риск геморрагических осложнений. При доношен-
68
ной беременности и отсутствии адаптивных изменений системы ге-
мостаза в динамике родового акта в 15% случаев осложняется крово-
течением в послеродовом периоде. Нарушение адаптивных механиз-
мов гемостаза по типу прогрессирования П-П1 фазы ДВС-синдрома
с развитием подострой и острой форм течения в родах (к концу 1-ого
периода) независимо от срока беременности приводит к возникнове-
нию коагулопатии и тромбоцитопатии потребления и практически
во всех случаях приводит к коагулопатическому кровотечению в ран-
нем послеродовом периоде.
Роль эндотелия сосудистой стенки не исчерпывается участием его
в процессах синтеза, обмена и активации РА1 и ТХА9, факторов свер-
тывания крови и их ингибиторов; соотношение синтеза эндотелина-1
и оксида азота также имеет важное значение для поддержания функ-
ции плаценты и гомеостаза в организме беременной. Оксид азота мо-
жет оказывать влияние на компоненты свертывания крови и тромбо-
циты. Нормальный синтез оксида азота необходим для физиологи-
ческого развития беременности, поскольку он может оказывать суще-
ственную роль в регуляции плацентарного кровотока и поддержа-
нии умеренного тонуса мышцы матки. Снижение оксида азота в мыш-
це матки наблюдается накануне родов и рассматривается как один из
механизмов регуляции сократительной деятельности матки. В свою
очередь, оксид азота регулируется эндотелином, синтезируемым эн-
дотелием.
5. Маточно-плацентарный гемостаз
при физиологически
протекающей беременности
Физиологическая беременность сопровождается значительными
изменениями в системе гемостаза, и, в частности, в области маточно-
плацентарного кровотока. Такая физиологическая адаптация необ-
ходима для обеспечения, по крайней мере двух важных функций: ин-
теграции быстро увеличивающегося материнского и плодового кро-
вотоков в области плаценты; эффективного контроля кровотечений
со стороны плаценты при отделении плаценты во время родов. С уве-
личением срока беременности физиологическая адаптация маточных
спиральных артерий является важнейшим условием для обеспечения
повышенного притока крови к плаценте.
Изменения в свертывающей системе при физиологически проте-
кающей беременности представлены слабой локальной активацией
свертывания в маточном сосудистом русле, сопровождающейся по-
вышенным синтезом фибриногена и других факторов свертывания, в
сочетании со слабым снижением уровня естественных ингибиторов
69
свертывания. Снижение фибринолитической активности в маточном
кровотоке влияет и на состояние свертывающей системы в перифери-
ческой циркуляции у беременных.
Как интра-, так и экстраваскулярная депозиция фибрина явля-
ются частью физиологического процесса при имплантации плодного
яйца и инвазии трофобласта в области плацентарного ложа. Однако
недавние исследования показали, что клетки трофобласта ответ-
ственны не только за контроль физиологической депозиции фибрина
в области плацентарного ложа при физиологическом течении бере-
менности, но также и за повышенную дспозицию фибрина, которая
наблюдается при беременности, осложненной внутриутробной за-
держкой развития плода.
Глава IV
Вопросы патогенеза ДВС-синдрома
1. Клинические состояния, часто
осложняющиеся ДВС-синдромом
ДВС-синдром может развиться в связи с инфекцией, неоплази-
ей, акушерскими осложнениями (отслойка плаценты, септический
аборт, внутриутробная гибель плода и пр.), сосудистыми заболева-
ниями, сепсисом и эндотоксемией, травмой, респираторным дист-
ресс-синдром ом и другими состояниями (табл. 8).
Таблица 8
Акушерские и гинекологические состояния,
сопровождающиеся ДВС-синдромом
Акушерство
Преэклампсия
Эклампсия
Гемолиз, повышение печеночных ферментов, тромбоцитопения (HELLP-синдром)
Предлежание плаценты
Эмболия околоплодными водами
Синдром задержки плода
Аборт
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
Гинекология
Рак яичника
Рак матки
Рак молочных желез
Паранеопластинеские синдромы
Несмотря на обширный список состояний, сопровождающихся
развитием ДВС-синдрома, наиболее частыми из них являются зло-
качественные новообразования, включая некоторые формы лейке-
мии и рак предстательной железы; заболевания, сопровождают! ie-
с>| кровотечением п/пли гипотензией; ацидоз и шок; сепсис и неко-
торые акушерские осложнения.
71
1.1. Патология в акушерстве и гинекологии
Наиболее частым акушерским осложнением, при котором на-
блюдается активация свертывания крови и отложение макроскопи-
ческих фибриновых депозитов, является преэклампсия. Преэкла-
мпсия обычно возникает в третьем триместре и характеризуется ги-
пертензией, отеками, протеинурией, задержкой натрия, гиперреф-
лексией. К сожалению, точный патогенез развития ДВС-синдрома
при данном состоянии остается неясным. Некоторые авторы указы-
вают на то, что инициирующим фактором является повреждение
эндотелия, который впоследствии активирует прокоагулянтные
белки и тромбоциты; другие авторы предполагают, что инициирую-
щим фактором является нарушение в тромбоцитарном или прокоа-
гулянтном звене гемостаза, что приводит к повреждению эндотели-
альных клеток.
ДВС-синдром может осложнять течение HELLP-синдрома. Па-
тофизиология этого синдрома до конца не изучена, но, по-видимо-
му, она включает в себя неадекватное кровоснабжение плаценты,
что ведет к ее ишемии и выбросу в системный кровоток тромбокса-
нов, прокоагулянтных простагландинов, эндотел ина 1 и фактора не-
кроза опухоли а. Центральным патофизиологическим стимулом
является микроангиопатическая гемолитическая анемия, повреж-
дение эндотелия, адгезия и активация тромбоцитов.
Острый ДВС-синдром наблюдается при эмболии околоплодны-
ми водами. Околоплодные воды содержат значительное количество
сыровидной смазки, спущенных эпителиальных клеток, экскремен-
тов плода. Все эти компоненты обладают высоким тромбопласти-
ческим потенциалом, причем он возрастает со сроком беременнос-
ти, достигая максимума ко времени родов. При преждевременной
отслойке нормально расположенной плаценты происходит выброс
в циркуляцию значительного количества протеолитических фер-
ментов, способных активировать систему гемостаза.
ДВС-синдром часто встречается и в гинекологической практике.
Большинство случаев его возникновения приходится на онкологи-
ческих больных (подробные механизмы будут рассмотрены ниже).
Наиболее характерно возникновение ДВС-синдрома при карциноме
яичника и метастатической карциноме матки. Очень часто возникает
ДВС-синдром при аденокарциноме органов малого таза (табл. 9).
1.2. Заболевания сосудов и системы крови
Микроаш понатпческая гемолитическая анемия представляет
группу нарушений, включающую тромботическую тромбоцит one-
Таблица 9
Основные причины развития ДВС синдрома
Инфекции
Г рам-негативные бактерии
Neisseria meningitidis
Enterobacteriaceae sp.
Salmonella sp.
Haemophilus sp.
Pseudomonas sp.
Г рам-позитивные бактерии
Pneumococcus
Staphylococci
Hemolitic streptococci
Анаэробы
Clostridium sp.
Mycobacterium tuberculosis
Эрлихиоз
Бактериальный менингит
Септический шок
Постспленэктомический сепсис
Синдром токсического шока
Грибная инвазия
Aspergillus sp.
Histoplasmasp.
Candida sp.
Лихорадка скалистых гор
Вирусы
Простейшие
Малярия
Висцеральный Лейшманиоз
Бабесиоз
Опухоли
Солидные опухоли
Аденокарцинома
Лимфома
Лейкемии
Промиелоцитарная
Острая миелогенная
Хроническая миелогенная
Острая лимфобластическая
Трансфузионные реакции
Острый гемолиз
Массивная трансфузия
Травма и повреждение тканей
Повреждение головного мозга
Синдром длительного сдавления
Ожоги
Гипертермия
Асфиксия/Г ипоксия
Рабдомиолиз
Жировая эмболия
Шок
Респираторный дистресс-синдром
Врожденные заболевания
Дефицитантитромбина III
Гомозиготная недостаточность протеина С
Гомозиготная недостаточность протеина S
Гиперлипопротеинемия II и IV типов
Лекарственные вещества
Фибринолитики
Г епарин-ассоциированная
тромбоцитопения
Варфарин (при синдроме Труссо)
Внутривенное введение липидов
Введение концентратов свертывающих
факторов
Фактор IX
Активированный фактор IX
Фактор XI
Интерлейкин 2
Разное
Анафилаксия
Острый внутрисосудистый гемолиз
Болезнь Кавасаки
Панкреатит
Амилоидоз
Гистиоцитарные нарушения
Реакция трансплантант против хозяина
ническую пурпуру, гемолитический уремический синдром, индуци-
рованную химиотерапией гемолитическую микроангиопатическую
анемию, злокачественную гипертензию и HELLP-синдром. Общи-
ми патогенетическими условиями этих состоянии являются эндоте-
лиальные повреждения, вызывающие адгезию и агрегацию тромбо-
цитов, образование тромбина и нарушение фибринолиза. Механиз-
мы, ведущие к тромботическим осложнениям, остаются не раскры-
1ымн до конца, однако существует мнение, что обструкция микро-
73
циркуляторного русла фрагментированными эритроцитами вызы-
вает воспалительный ответ со стимуляцией экспрессии адгезивных
молекул, адгезии лейкоцитов, экспрессии на поверхности клеток
тканевого фактора, что, в конечном итоге, ведет к образованию ак-
тивных прокоагулянтных ферментов. Кроме этого, при серповидно-
клеточной анемии плазматическая мембрана эритроцитов содер-
жит протромбин-превращающий фермент, обуславливающий воз-
никновение гиперкоагуляции. Есть данные о том, что фосфолипиды
разрушенных эритроцитов (главным образом, отрицательно заря-
женные) напрямую стимулируют тромбоциты. Общими патогене-
тическими условиями этих состояний являются эндотелиальные
повреждения, вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов, об-
разование тромбина и нарушение фибринолиза. Хотя некоторые ха-
рактеристики микроангиопатической гемолитической анемии, вы-
зывающей тромбозы мелких и средних сосудов и полиорганную не-
достаточность, могут имитировать клиническую картину ДВС, они
являются представителями отличной группы заболеваний.
При сосудистой патологии, например, аневризме больших сосу-
дов или гигантских гемангиомах (синдром Касабах-Мерритта) име-
ет место локальная активация гемостаза.
1.3. Злокачественные опухоли
ДВС может осложнять как солидные опухоли, так и гематологи-
ческие злокачественные новообразования. Механизм, благодаря
которому опухолевые клетки становятся потенциальными индук-
торами тромбообразования, до конца не изучен. Выделяют три ос-
новных патофизиологических эффекта опухолевых клеток на сис-
тему гемостаза (рис. 22).
Во-первых, необходимо выделить роль цитокинов, в избыточ-
ном количестве продуцируемых различными опухолевыми клетка-
ми. Одним из важнейших цитокинов, оказывающим влияние на со-
судистый компонент гемостаза, является фактор некроза опухолей
альфа (ФНО), синтезируемый активированными макрофагами и
некоторыми другими клетками, под его влиянием происходит акти-
вация эндотелиоцитов, при этом усиливается синтез и продукция
фактора Виллебранда (vW), одного из наиболее многофункцио-
нальных компонентов гемостаза, и увеличивается количество ре-
цепторов адгезии на их поверхности.
Действие ФНО на функции эндотелия многообразно: он вызыва-
ет выраженное увеличение тромбопластиновой прокоагулянтной
активности, одновременно угнетая антикоагуляционное звено: на-
блюдается истощение тромбомодулин-зависимой активации протеи-
llpoi ромбнн----► Громами
Фибриноген------► Фибрин
Рис. 22. Основные патогенетические механизмы
взаимодействия опухолевой клетки с компонентами
системы гемостаза (объяснение в тексте)
на С тромбином и снижение формирования функционально активного
комплекса протеин С/протеин S на клеточной поверхности. Под влия-
нием ФИО отмечено выраженное изменение фибринолитического
потенциала - уменьшение продукции эндотелиальными клетками ак-
тиватора плазминогена тканевого типа (t-PA) и нарастание синтеза
ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РЛ1-1). In vitro ФНО
вызывает значительные морфологические изменения в цитоскелете
эндотелиальных клеток и подавляет их пролиферативную актив-
ность, обладает непрямым цитолитическим эффектом посредством
стимуляции высвобождения IL-1 моноцитами и эндотелием, вслед-
ствие чего происходит усугубление вызванных ФНО морфофункцио-
нальных изменений в клетках и тканях.
Несмотря на то, что данные о повышении концентрации ФНО
У больных злокачественными новообразованиями неоднозначны,
не учитывать его роль в неопластическом дисбалансе гемостаза
нельзя, поскольку даже ничтожно малое содержание его оказывает
существенное влияние на гемостатические механизмы. При этом
нарушение деятельности эндотелиальных клеток при воздействии
ФИО и/или других цитокинов с цитотоксическими эффектами
ведет к однонаправленным сдвигам гемостатических регулятор-
ных механизмов, а именно, - способствует активации свертывания
крови.
75
Помимо цитокинов опухолевые клетки способны активировать
и тромбоциты. Ключевую позицию в запуске коагуляционного кас-
када через сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза занимает
опухолевая клетка: тромбоциты, циркулирующие в крови в неак-
тивном состоянии, включаются в комплексы «тромбоцит—опухо-
левая клетка» и подвергаются ряду морфологических и биохими-
ческих изменений в присутствии раковых клеток; при этом специ-
фические гликопротеины на поверхности тромбоцитов могут свя-
зывать фибриноген, фибрин, фактор фон Виллебранда, которые
инициируют их адгезию и агрегацию, ведут к повышенной инкор-
порации тромбоцитов в опухолевые клетки, способны синтезиро-
вать аденозиндифосфат, который необходим для экспрессии на ак-
тивированных тромбоцитах рецептора GpIIbllla, связывающегося
с фВ, и активировать метаболизм простагландинов. Ведущая в реа-
лизации первичного гемостаза адгезивно-агрегационная функция
тромбоцитов (с секрецией ими гранул в процессе второй волны аг-
регации) осуществляется через производные арахидоновой кисло-
ты, освобождаемой из мембранных фосфолипидов С тромбоцитов и
сосудистой стенки и играющей чрезвычайно важную роль в меха-
низме формирования опухолевого очага. Из арахидоновой кислоты
образуются простагландины, а из них в тромбоцитах — мощный аг-
регирующий агент тромбоксан А2 (ТХА2), а в сосудистой стенке —
основной ингибитор агрегации — простациклин. Одновременно
происходит адсорбция факторов системы гемостаза, активация
фактора XII, который запускает процесс свертывания крови и
активацию фибринолитической системы. И уже с этого момента от-
крываются возможности для развития нарушений в системе гемос-
таза по типу ДВС: в результате адгезии и инфильтрации сосудис-
той стенки происходит задержка циркулирующих комплексов в
мелких кровеносных сосудах, образуются микротромбы, что ведет
к дисфункции многих органов. Клинически наиболее важное значе-
ние имеют такие последствия микротромбоза, как повреждение
эритроцитов, гипоксия, нарушение иннервации, олигурия и умень-
шение сердечного выброса. Кроме того, вторичная активация кини-
новой системы и повреждение тромбоцитов ведут к метаболическо-
му ацидозу и гипотензии, а прогрессирующая тромбоцитопения — к
истощению системы свертывания крови с развитием геморрагичес-
ких осложнений.
В последние годы получены данные, свидетельствующие о том,
что активация коагуляционного звена гемостаза реализуется пре-
имущественно по внешнему механизму процесса свертывания
крови, т.е. путем воздействия тканевого тромбопластина и так на-
зываемых раковых прокоагулянтов на факторы VII и X. Тканевый
фактор (ТФ), представляющий собой комплекс апопротеина III с
76
фосфолипидом, в норме вырабатываемый клетками при стимуля-
ции, продуцируемый многими опухолевыми клетками, является
пусковым в этом процессе, образуя комплекс с фактором VII, в ко-
тором последний подвергается активации (комплекс ТФ/VI 1а),
после чего в соответствии с каскадной схемой свертывания проис-
ходит активация фактора X в комплексе ТФ/VIIa/Xa/Va и Са2*.
Установлено, что многие виды опухолей продуцируют и выделяют
в кровь большое количество ТФ, а также особых «раковых прокоа-
гулянтов», обладающих способностью активировать как фактор
VII, так и фактор X.
Ведущая роль именно этого механизма в развязывании ракового
тромботического процесса, а затем и ДВС-синдрома, подтверждает-
ся закономерным выявлением у многих онкологических больных
значительного повышения содержания в плазме крови как тканево-
го тромбопластина, так и фактора V. Описан раковый прокоагулянт
- цистеиновая протеаза с прямой активностью X фактора, продуци-
руемый многими видами карцином человека, эксперименты с вар-
фарином и витамин-К-дефицитной диетой подтвердили, что его ак-
тивность зависит от наличия витамина К. Не менее важное значе-
ние в регуляции внешнего механизма свертывания крови имеет фи-
зиологический ингибитор комплексов ТФ/VIIa и ТФ/VIIa/Xa, по-
лучивший название «ингибитор внешнего пути свертывания», или
TFP1. Выяснение в последние годы исключительно важной роли
этого ингибитора в поддержании жидкого состояния крови, как бу-
дет показано ниже, сыграло существенную роль в совершенствова-
нии профилактики и терапии раковых тромбозов.
Кроме того, у больных злокачественными новообразованиями ча-
сто обнаруживается повышенное содержание в плазме крови факто-
ров V, VII, VIII и фибриногена. Получены данные о возможности
синтеза факторов свертывания крови непосредственно опухолью, в
частности синтез неопластическими клетками мозга фибриногена и
альфа-2-макроглобулина, клетками мелкоклеточного рака легких
протромбина, тромбина, факторов VII, IX, XI, XII, антитромбина III.
Система фибринолиза играет важнейшую роль в распрост-
ранении ракового процесса: с ее помощью осуществляется мигра-
ция раковых клеток, облегчается их питание и рост. Клетками опу-
холи экспрсссирутся много фибринолитических белков, включая
плазминоген, урокиназу, рецепторы урокиназы, и аннексии II. В
опухолевой ткани деградация внеклеточных матричных белков осу-
ществляется с избыточным выделением активаторов плазмино-
гена, конвертирующих плазминоген в плазмин t-PA и и-РА (первый
вырабатывается эндотелием сосудов, является ключевым фермен-
том в процессах внутрисосудистого тромбоза вследствие влияния
на отложение фибрина, второй - в мочевых канальцах, обнаружнва-
77
емый в активированных макрофагах и вирусно-трансформирован-
ных клетках, играющий важную роль в процессах тканевой репара-
ции, включая инволюцию молочных желез после лактации, злока-
чественную трансформацию, прогрессию опухолевого роста и
формирование метастазов), повышением активности РА1-1 и РЛ1-2,
что описано для рака мозга, желудка, печени, гинекологического
рака и ассоциируется с быстрым ростом и метастазированием и
плохим прогнозом. Увеличенная вследствие экспрессии активато-
ров плазминогена опухолевыми элементами фибринолитическая
активность т.о. служит предметом особого внимания, т.к. активато-
ры способны стимулировать опухолевой рост через связывание ро-
стового фактора, образование коллагеназы из проколлагеназы, что
способствует местному распространению опухоли, повышенному
выходу клеток из первичного очага и поступлению их в кровоток, а
коагулопатический синдром будет вести к образованию и задержке
опухолевых эмболов.
Высокая, в сравнении с нормальной тканью, тромбопластичес-
кая и/или фибринолитическая активность опухолевых клеток,
приводит т.о. к внесосудистому внутриклеточному и межклеточно-
му свертыванию (в нео- и паранеоп л логической ткани), а затем и ДВС.
Мононуклеарные фагоциты лимфоретикулярного инфильтрата
опухолей могут влиять на гемостаз путем выработки веществ с про-
коагулянтной активностью в ответ на различные воздействия, при
этом экспрессируемый уровень прокоагулянтной активности суще-
ственно выше, чем у периферических моионуклеарпых фагоцитов.
В частности, при раке активированные моноциты продуцируют тка-
невой тромбопластин, частично активированный фактор VII, фак-
торы X, IX, II, запуская один из альтернативных путей активации
процесса свертывания крови. Особенно велико значение гемоко-
агуляции мононуклеарного генеза в тканях, где они формируют
клеточно-фибриновый вал вокруг очагов воспаления, деструкции
или опухолевого роста, что делает указанный барьер менее прони-
цаемым для микроорганизмов и токсинов. Второй такой барьер
формируется уже в результате ДВС и блокады микроциркуляции в
пораженном органе (локальный ДВС-синдром) Таким образом,
злокачественная опухоль, являясь, с одной стороны, источником
гиперпродукции тромбопластических веществ, «запускает» ДВС-
синдром, а с другой, способствует оседанию окутанных фибрином
опухолевых клеток в микроциркуляторном русле и возникновению
метастазов И хотя механизмы активации прокоагулянтных
свойств макрофагов не до конца изучены, их влияние на свертываю-
щую систему крови больных злокачественными новообразования-
ми несомненно.
78
1.4. Травмы
Тяжелая травма также часто ассоциируется с ДВС. Комбинация
механизмов, включающих высвобождение тканевого материала в
циркуляцию (жиры, фосфолипиды), гемолиз, эндотелиальное по-
вреждение может приводить к системной активации коагуляции,
что во многом объясняется присутствием большого количества тка-
невого фактора в тканях мозга. Политравма, возникшая в результа-
те физического воздействия, ожогов или теплового удара может
вызвать развитие ДВС-синдрома благодаря комбинации различных
механизмов, включающих гемолиз, эндотелиальную активацию,
высвобождение тканевого материала и ацидоза. Основным факто-
ром в активации системы свертывания крови является поврежде-
ние эндотелия, что приводит к обнажению тканевого фактора, кол-
лагена, фактора Вилебранда. Все эти факторы «привлекают» тром-
боциты и стимулируют внешний и внутренний механизмы сверты-
вания крови.
1.5. Роль инфекционных факторов
в генезе ДВС-синдрома
ДВС-синдром развивается при различных системных инфекци-
ях, включая вирусные (герпесвирусы, цитомегаловирус, ВИЧ, фи-
ловирусы), бактериальные (грампозитивные и грамнегатпвные бак-
терии) и протозойные (малярия).
Роль вирусов в активации системы гемостаза наиболее полно
изучена на примере вируса простого герпеса 1. HSV 1 может вызвать
повреждение эндотелия, что часто сопровождается локальным васку-
литом и отложением фибрина. При фатальной системной неонаталь-
ной герпесвирусной инфекции происходит массивное поражение со-
судистой стенки с экспозицией субэндотелиальных структур и, как
следствие, развивается ДВС-синдром. Герпесвирусная инфекция на-
рушает антитромботические свойства эндотелия тремя потенциаль-
ными механизмами. Во-первых, герпесвирусы могут ингибировать
противотромботические свойства эндотелиальной клетки. Это дос-
тигается значительным снижением экспрессии на поверхности пора-
женной эндотелиальной клетки гепарансульфатов, которые активи-
руют антитромбин III плазмы крови. Кроме этого, герпесвирусы сни-
жают экспрессию тромбомодулина. Во-вторых, они индуцируют про-
коагулянтный фенотип эндотелиальной клетки. Изменение в топо-
графии фосфолипидов плазматической мембраны эндотелиальной
клетки ведет к усиленному формированто протромбиназного комп-
лекса и, следовательно, к усиленной генерации тромбина. Поражен-
79
ные эндотелиальные клетки вырабатывают значительно меньше про-
стациклина, препятствующего тромбообразованию. Герпесвирусное
поражение приводит к экспрессии на поверхности эндотелиальной
клетки большого количества молекул тканевого фактора. В-третьих,
герпесвирусы индуцируют экспрессию адгезивных молекул, что уси-
ливает связывания нровосналительных клеток с эндотелием.
Бактериальные инфекции наиболее часто ассоциируются с
ДВС-синдромом. Особенно опасны септические состояния, кото-
рые все без исключения сопровождаются ДВС-синдромом. В боль-
шинстве случаев, возникновению ДВС-синдрома способствует
грамнегативный сепсис.
В активацию свертывающей системы при грамнозитивном сеп-
сисе вовлечены несколько факторов. Специфические компоненты
мембраны бактериальной клетки, включая капсулярные полисаха-
риды, пептидогликаны и липотейхоевые кислоты, активируют сис-
тему комплемента, вызывают высвобождение цитокинов и могут
напрямую активировать тромбоциты. Активацию тромбоцитов так-
же вызывает стафилококковый а-токсин. Цитокины вызывают из-
менения в эндотелиальных клетках, их активацию и переход в про-
коагулянтное состояние.
Особую роль в инициации ДВС-синдрома при септических со-
стояниях играет липополисахарид (ДПС). Л ПС высвобождается
из бактериальной стенки после ее разрушения. В своей структуре
ЛПС содержит токсическую жирную кислоту (липид А) и полиса-
харидный комплекс, включая О-антигены. Поступая в системный
кровоток, ЛПС связывается со специфическим белком. Такой
комплекс может взаимодействовать с CD-14 рецептором, располо-
женным на лейкоцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках.
Дальнейшие эффекты ЛПС зависят от дозы. В малых дозах, ЛПС
стимулирует моноцитарно-макрофагальную активацию, актива-
цию эндотелия и комплемента, что приводит к возникновению ло-
кального воспалительного процесса. В умеренных количествах
ЛПС вызывает уже системный эффект, проявляющийся лихорад-
кой и появлением белков острой фазы. В высоких дозах ЛПС вы-
зывает септический шок, сопровождающийся повреждением кро-
веносных сосудов, тромбозами, ДВС-синдромом. ЛПС непосред-
ственно влияет на проницаемость эндотелиального барьера. Через
30 минут после связывания ЛПС с CD-14 эндотелиальных клеток
активируется тирозинкиназа. Активация тпрозипкиназы вызыва-
ет деполимеризацию актина и сокращение эндотелиальных кле-
ток. Межэндотелиальные контакты расширяются, и проницае-
мость увеличивается.
Возможно, перечисленные выше механизмы активации систе-
мы гемостаза недостаточно полны и требуют более детального уточ-
80
нения. Однако уже на данном этане ясно, что механизмы активации
различны, при каждой конкретной патологии их, как правило, не-
сколько, некоторые из этих механизмов уникальны (попадание в
кровоток сыровидной смазки околоплодных вод), некоторые - уни-
версальны - без них не обходится ни один этиологический фактор
ДВС-синдрома. Эти универсальные механизмы включают в себя:
экспрессию тканевого фактора и/или тромбопластиноподобных ве-
ществ, активация эндотелиальных клеток и системный воспали-
тельный ответ, повреждение эндотелиального слоя сосудов.
2. Пусковые факторы ДВС-синдрома
11есмотря на то, что в последние годы механизм патологическо-
го отложения фибрина при ДВС-спндроме достаточно понятен,
многие вопросы патогенеза еще окончательно не ясны.
О । слойка
плаценты
ОКОЛОП. 1ОДПЫМИ
водями
Повреждение
Аклшаиия
эндотелия
Вн yi pin 1 робкая
гибель плода
Про । ромоии
Ош холевые
О’
процессы^,
Фибриноген
Фибрин
Котаки пая
активация
фактор
Аисшя
и ai pci ация
М~Ю11И 1ОВ
Повреждение
до I океин
Рис. 23. Пусковые факторы ДВС-синдрома
Тем не менее, на сегодняшний день уже не вызывает сомнений, что
ДВС - это не только диссеминированное «распространение» процес-
са физиологического свертывания. Физиологическое формирование
и лизис сгустка - это ряд хорошо отрегулированных и сбалансиро-
ванных взаимодействий между тромбоцитами, протеазами плазмы,
ингибиторами протеаз, кофакторами ферментов и различными
81
клетками, результатом чего является контролируемое формирова-
ние и, в дальнейшем, разрушение локализованного тромбоцит-свя-
занного фибринового геля. В большинстве случаев этот процесс ог-
раничивается экстраваскулярным пространством. В случаях нару-
шения регуляции свертывания возникает ДВС, который характери-
зуется дисбалансом между протромботической и антитромботичес-
кой активностью системы гемостаза и зависит от: 1) триггера; 2)
ответной реакции организма; 3) коморбидного состояния.
Схематическое изображение пусковых факторов ДВС синдрома
представлено на рисунке 23.
2.1. Тканевый тромбопластин
как пусковой фактор ДВС-синдрома
Как следует из рисунка 23, тканевый тромбопластин (тканевый
фактор) играет одну из центральных ролей в патогенезе ДВС-синд-
рома. В большинстве случаев ДВС-синдром запускается при повы-
шении в плазме крови концентрации тканевого фактора. Хотя не-
большие количества тканевого фактора обнаруживаются в плазме и
у здоровых людей, большая его часть распределена во внесосудис-
том пространстве и необходима для генерации тромбина при попа-
дании небольших количеств плазмы именно во внесосудистое про-
странство. Это имеет высокий биологический смысл, учитывая
важность тромбина как межклеточного медиатора. У большинства
больных с ДВС-синдромом обнаруживается значительное повыше-
ние концентрации тканевого фактора в плазме крови. Уровень его
повышения может составлять 2-4 нормы. Повышение концентра-
ции тканевого фактора может быть связано с повреждением эндоте-
лиальных клеток. Источником тканевого фактора могут быть акти-
вированные циркулирующие моноциты. Исследования in vitro по-
казали, что экспрессия тканевого фактора индуцируется при инку-
бации человеческих эндотелиоцитов с различными субстанциями,
включая цитокины - фактор некроза опухоли а и интерлейкин 1,
белки острой фазы. При стимуляции моноцитов бактериальными
токсинами и провоспалительными цитокинами на их поверхности
экспрессируется значительное количество тканевого фактора. In
vivo индуцирование выработки ТФ на монопуклеарных клетках
было продемонстрировано у больных менингококковой септицеми-
ей. Кроме того увеличенная выработка ТФ моноцитами была про-
демонстрирована при нестабильной стенокардии. Исследования in
vitro дают основание полагать, что ТФ может вырабатываться так-
же гранулоцитами под действием эндотоксинов.
Как указывалось выше, при многих условиях выработка ТФ яв-
82
ляется пусковым механизмом ДВС-синдрома. Экспериментальные
модели ДВС-синдрома и септического шока свидетельствуют, что
ТФ - критический медиатор этих состояний. При онкологических
заболеваниях (например, при солидных опухолях) сосудистая выс-
тилка опухоли является богатым источником ТФ и его присут-
ствие может быть важным показателем прогрессирования болезни.
В этих случаях, хотя ТФ и является активным прокоагулянтом, его
роль, в первую очередь, связана с ангиогенезом и метастазировани-
ем, а не ДВС-синдромом.
Таким образом, ТФ может попадать в кровь в результате повреж-
дения эндотелия или после экспрессии ТФ на поверхности клеток
крови (мононуклеарные клетки) под действием различных стиму-
лов, таких как механическое повреждение, эндотоксин, цитокин и пр.
Если достаточное количество ТФ попадает в кровь, начинается
быстрое и распространенное образование тромбина. Тромбин, в свою
очередь, вызывает образование растворимого фибрина, активацию
циркулирующих тромбоцитов и, во вторую очередь, фибринолиза.
Роль других прокоагулянтов в инициации ДВС еще не ясна. Одна-
ко уже известно, что внутренний путь свертывания крови активирует-
ся при сепсисе; при этом продуцируются кинины, которые обусловли-
вают гемодинамические нарушения при септическом шоке и, в гораздо
меньшей мере, участвуют в образовании тромбина. Данные исследова-
ний in vivo свидетельствуют, что внутренний путь (контактная актива-
ция) не является основным в процессе образования тромбина при
ДВС. Помимо ТФ, эндотелиальные клетки способны вырабатывать
другие протеазы, которые могут активировать протромбин под воздей-
ствием эндотоксина или воспалительных цитокинов, однако роль этих
протеаз в ДВС еще не изучена. Несколько субстанций с прокоагулянт-
ной активностью обнаружены в раковых клетках. Так, цистеиновая
протеаза, прямо активирующая фактор X, секретируется некоторыми
злокачественными клетками, а также в изобилии присутствует в амни-
отической жидкости, что может обусловливать развитие ДВС при раке
и эмболии околоплодными водами. Фактор Х-активирующей актив-
ностью обладают также экстракты муцина, поэтому ДВС часто разви-
вается у лиц с муцин-продуцирующей аденокарциномой.
2.2. Нарушения функционального состояния
эндотелиальных клеток
Важный механизм, запускающий ДВС-синдром, - эндотелиаль-
ная активация. Пожалуй ни один процесс в организме не происхо-
дит без активации эндотелиальных клеток. При воспалении имеет
место локальная активация, приводящая к выходу провоспалитель-
83
пых клеток крови во виесосудистое русло. Если воспалительный про-
цесс принимает системный характер, как это бывает при сепсисе, то
такая генерализованная активация сосудистого эндотелия приводит
к ряду тяжелых последствий.
Универсального определения эндотелиальной активации не су-
ществует. Ранее этим термином обозначали нарушение синтеза бел-
ков, которые отвечают за функциональные характеристики клеток в
ответ на стимуляцию цитокинами. Многочисленными исследовате-
лями была обнаружена способность эндотелиальных клеток синте-
зировать мессенджерные РНК в ответ на стимуляцию цитокинами,
транслировать мРНК в белки, которые изменяют фенотип эндоте-
лиальной клетки. Однако позднее выяснили, что активация эндоте-
лиальных клеток может и не требовать синтеза новых белков.
Активация эндотелиальных клеток может происходить в ответ на
ограниченное количество стимулов, таких как тромбин, Л ПС, цитокины
(фактор некроза опухоли a, 11Л-1), оксидативпый стресс и радиация.
Тромбин или другой подобный агонист (рис. 24), воздействуя на
Тромбин ФНО
I истамин ПЛ-1
Рис. 24. Механизмы активации эндотелиальных клеток
тромбиновые рецепторы, стимулирует экстернализацию из телец Ве-
беля-Палладе Р-селектина и синтез фосфолипидной сигнальной мо-
лекулы тромбоцит-активирующего фактора. Р-селектин опосре-
дует транзиторную, обратимую адгезию лейкоцитов к эндотелиаль-
ной клетке, обуславливая феномен «катящихся» лейкоцитов. Адге-
зия нейтрофилов к эндотелиальным клеткам представляет собой
наиболее ранний этап острого воспаления. Нейтрофилы постоянно
экспрессируют на своей поверхности адгезивные молекулы, число и
функциональный статус которых быстро изменяется в ответ на дей-
ствие специфических стимулов. Среди этих адгезивных молекул вы-
деляют Р2-интегрины и L-селектин. Клетки активированного эндоте-
лия синтезируют ряд биологически активных молекул, в частности,
фактор активации тромбоцитов (ТАФ). Его синтез происходит под
влиянием фосфолипазы А2, гидролизующей фосфатидилхолпн и
ацетилтрансферазы, при участии которой образуется лизо-ТАФ.
84
Функция ТАФ заключается не только в активации тромбоцитов и их
дегрануляции, но и в хемотаксисе нейтрофилов. Нейтрофилы, попа-
дающие в зону воспалительного процесса ио нарастанию концентра-
ции ТАФ и других факторов адгезируются к Р-селектину эндотели-
альных клеток. Рецептором для Р-селектина на лейкоцитах - тром-
боцитарный и эндотелиальный гликопротеиновый лиганд 1 (PSGL-
1). Такая связь нейтрофила и эндотелиальной клетки непрочна, одна-
ко позволяет нейтрофилу дистанционно активироваться с высвобож-
дением ряда провоспалительных факторов. На поверхности нейтро-
филов экспрессируется ряд белков-интегринов (CDlla/18, CDllb/
18, и CD11с/18), которые связываются на эндотелиальных клетках с
поверхностными молекулами - ICAM-1, ICAM-2. Такая связь обус-
лавливает более прочную адгезию.
Таблица 10
Некоторые эффекты воспалительных медиаторов
на свертывание крови
Воспалительный медиатор Прокоагулянтный эффект
Провоспалительные цитокины Увеличивают экспрессию тканевого фактора; снижают экспрессию тромбомодулина; снижают экспрессию эндотелиального рецептора к протеину С; увеличивают концентрацию РАМ
Компоненты комплемента Повреждение мембраны клеток, что приводит к усилению прокоагулянтной активности; связывание протеина S
Белки острой фазы с/.1 -антитрипсин снижает уровень активированного протеина С; С-реактивный белок усиливает экспрессию тканевого фактора; гиперфибриногенемия
Нейтрофилы Эластаза гидролизует антитромбин, Ci- ингибитор, тромбомодулин
Активированный эндотелий Р-селектин стимулирует агрегацию тромбоцитов, ТАФ стимулирует дегрануляцию и адгезию тромбоцитов: предоставляет прокоагулянтную поверхность.
В месте контакта нейтрофила и эндотелиальной клетки высвобож-
даются и активируются ряд провоспалительных медиаторов, оказыва-
ющих существенное влияние на гемостаз (табл. 10). 11ровоспалитель-
пые цитокины увеличивают экспрессию тканевого фактора па эндоте-
лии, макрофагах; снижают экспрессию тромбомодулина и эндотели-
ального рецептора для протеина С. Активированные нейтрофилы, на-
ходящиеся в стадии плотной адгезии на эндотелиальных клетках, выс-
вобождают эластазу, которая гидролизует антитромбин III и С -эсте-
разный ингибитор, о^-антитрипсии (компонент гранул иейтрофи-
85
лов) гидролизует протеин С. Активация комплемента приводит к
появлению С ^связывающего белка, который также может связывать
протеин S. Все это приводит к двум последствиям. Во-первых, эндоте-
лиальная клетка меняет свой фенотип в прокоагулянтную сторону,
во-вторых, в месте активации эндотелия происходит прогрессивное
снижение антикоагулянтных факторов.
Хотя ИЛ-1 - потенциальный агонист экспрессии ТФ in vitro, его
роль in vivo еще не полностью изучена. ИЛ-1 - плейотропный медиа-
тор, вызывающий многочисленные биологические эффекты. Впервые
он описан в 40-х годах как термолабильный белок, выявленный в экс-
судате в острую фазу воспаления. После его введения животным на-
блюдается повышение температуры тела - благодаря этим свойствам
ИЛ-1 назван «эндогенным пирогеном». Дальнейшие исследования по-
зволили обнаружить новые эффекты влияния ИЛ-1: снижение уровня
цинка, нейтрофилию, появление колониестимулирующей активности,
стимуляцию синтеза амилоидного белка А в печени. Кроме этого, ИЛ-
1 является лимфоцитактивирующим фактором. Влияние ИЛ-1 на сис-
тему гемостаза до конца не изучено. Известно, что назначение антаго-
нистов рецептора ИЛ-1 в эксперименте частично блокирует прокоагу-
лянтный ответ при сепсисе, а лечение больных ингибитором рецептора
ИЛ-1 уменьшает образование тромбина. Тем не менее, большинство
прокоагулянтных изменений происходит прежде, чем ИЛ-1 обнару-
живается в крови.
При осуществлении эндотоксического эффекта при сепсисе сре-
ди медиаторов острой фазы ФНО-а играет доминирующую роль.
ФНО-а активирует гранулоциты и способствует их адгезии к эндо-
телию.
Именно такая ФНО-а-опосредованная адгезия гранулоцитов
отчасти ответственна за наблюдаемые in vitro нарушения микро-
циркуляции с последующим нарушением функции органов, в осо-
бенности при остром респираторном дистресс-синдромс.
Кроме того, ФНО-а, помимо воздействия на метаболизм, систе-
му свертывания крови, гемопоэз и кардиальную функцию, индуци-
рует образование более широкого круга медиаторов, в числе кото-
рых сам ФНО-а, а также 11Л-1 и ПЛ-6.
Пожалуй, только такой плейотропной функцией ФНО-а можно
объяснить многочисленность патофизиологических событий при
септическом шоке.
Физиологически ФНО-а важен при защите от инфекции и при
отсутствии репаративных процессов: при инфекции медиатор акти-
вирует гранулоциты и индуцирует образование радикалов кислоро-
да, а также интрацеллюлярную элиминацию возбудителей; при за-
живлении ран ФНО-а активирует местные фибробласты и индуци-
рует ангиогенез. Будет ли действие ФНО-а физиологическим или
86
патологическим, зависит при этом, в первую очередь, только от ло-
кальной или системной концентрации медиатора. Поэтому, забегая
несколько вперед, целью терапии, направленной против медиато-
ров шока (например, при сепсисе) должно быть подавление избы-
точного образования их и при этом, по возможности, сохранение ба-
зисной активности с тем, чтобы сохранить физиологический защит-
ный эффект воспалительных цитокинов.
ИЛ-1 и ИЛ-6 обладают практически одинаковым, или синтроп-
ным спектром действия: активируют пролиферацию лимфоцитов и
синтез иммуноглобулинов; оба индуцируют лихорадку и синтез
белков острой фазы, а также экспрессию молекул адгезии и синтез
лимфокинов. Кроме того, оба медиатора вызывают активацию и
освобождение гранулоцитов из костного мозга, а также выброс
стресс-гормопов, например кортикостероидов.
В последние годы было обнаружено, что ФНО-а является
принципиальным медиатором депрессии системы протеина С при
ДВС, так как снижает экспрессию тромбомодулина в эндотелии.
ФНО-а, как уже указывалось, также ответственен за PAI-1-инду-
пированную депрессию фибринолитической системы. Угнетение
ФНО-а в экспериментальных моделях полностью отменяет изме-
нения в системе фибринолиза. Эти же изменения вызывает и инъ-
екция ИЛ-6, однако угнетение ИЛ-6 не действует на изменения в
системе фибринолиза.
Противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10, могут мо-
дулировать активацию коагуляции: инфузии рекомбинантного че-
ловеческого ИЛ-10 способны полностью блокировать эндотоксин-
индуцированные изменения в коагуляции и фибринолизе у волон-
теров. Однако регулирующая роль противовоспалительных цито-
кинов в патогенезе ДВС еще мало изучена.
В заключение следует отметить, что расстройства коагуляции и
фибринолиза при ДВС опосредуются цитокинами практически при
любых клинических ситуациях. Регулируется активация коагуля-
ции ИЛ-6, в то время как ФНО-а играет основную роль в угнетении
антикоагулянтных механизмов и нарушает фибринолиз. Возмож-
ные механизмы возникновения ДВС с участием воспалительных
цитокинов представлены на рисунке 25.
С одной стороны, активация эндотелия носит приспособитель-
ный характер, а с другой - чрезмерная активация эндотелия на
большем протяжении сосудистого русла ведет к избыточной акти-
вации прокоагулянтных факторов свертывания, что ведет к лавино-
образному накоплению активных факторов свертывания и ДВС-
синдрому. Ситуация усугубляется и тем, что наблюдается торможе-
ние активности антикоагуляционных свойств крови, эндотелия.
87
11 ре драено. iat аютме
сое I он ним
| Цинжины
ТФ-он<»ере.!онаииая
активация
коагуляции
Депрессия
нт иби1()рны\ синем
(протеин С и пр )
PAI-1 -опосре юна иная
активация
фибринолиза
Образован не
фибрина
Неа u'KBj I нос
\далекие фибрина
Денолтнм
фибрина
Ктп длина i ня и
ipoMoomi юна ни
потребления
ВI ори чн ы й
ф||брЦМ<1Л|В
Кроши ечепие
Полиор! иннам
нсдосiai очное।ь
Продух вы
де! ратании
фибрина
............
Kpino течение
Рис. 25. Роль провоспалительных цитокинов
в возникновении ДВС-синдрома
Другим важным состоянием, изменяющим функциональную ак-
тивность эндотелия, является его повреждение. Повреждение эндоте-
лия происходит достаточно часто в нормальных условиях. Эндотели-
альная клетка представляет из себя полифункциональный комплекс:
все функциональные возможности трудно перечислить, но они, без со-
мнения, никак не меньше функциональных возможностей гепатоцита.
11а эндотелиальную клетку в каждый момент времени действуют раз-
личные факторы: цитокины, липидные медиаторы, клеточные дерива-
ты; эндотелиальная клетка является связующим звеном между кровью
и соединительной тканью, она очень чутко реагирует на изменения
почти каждого параметра с обеих сторон.
Механические травмы, цитокины (особенно провоспалитель-
ные), липополисахариды бактерий могут как активировать эндоте-
лиальную клетку, так и повреждать ее: это в большей степени зави-
сит от степени воздействия. Повреждение эндотелия вызывает из-
менение экспрессии тканевого фактора, активности тромбомодули-
на, количество рецепторов к активированному протеину С. Суть
повреждения заключается в смене антитромботического фенотипа
88
эндотелиальной клетки на протромботический. В эндотелиальной
клетке имеется особый прокоагулянтный фактор - эндотелиальный
активатор протромбина. Действие этого фактора заключается в пря-
мой и независимой от внешнего и внутреннего механизмов свертыва-
ния крови активации протромбина.
При повреждении эндотелия увеличивается экспрессия мемб-
раносвязанного фактора V. По-видимому, молекулярные основы
данного факта заключаются в том, что стресс (воздействие ФНОос,
активных форм кислорода) активируют стресс - активируемые ки-
назы (SAPK) - полиморфный ферментный комплекс, приводящий!
к реализации генетической информации, нс активной в нормальном
состоянии.
Повреждение плазматической мембраны эндотелия, с одной
стороны, нарушает активность фосфолипазного комплекса, в част-
ности фосфолипазы А Это приводит к снижению синтеза проста-
циклина. С другой стороны, повреждение плазматической мембра-
ны приводит к высвобождению и экстерналпзации анионных фос-
фолипидов, обладающих прокоагулянтным действием.
Поврежденный эндотелий снижает синтез тканевого активатора
плазминогена и увеличивает - PAI-1.
Таким образом, при повреждении эндотелия создаются условия
для тромбообразования. Массивное повреждение эндотелия наблю-
дается при тяжелых гестоза (преэклампсия, HELLP-синдром). Та-
кие состояния создают большую площадь для активации системы
гемостаза, и возникает одно из главных условий развития Д ВС-спн-
дрома - интенсивное и длительное активирование коагуляционно-
го потенциала крови, которое приводит к истощению и срыву про-
тивосвертывающих механизмов.
Помимо перечисленых выше факторв, повреждение эндотелия
могут вызывать и тромбоциты. К сожалению, имеющиеся до после-
днего времени в распоряжении антиагреганты были не в состоянии
предупреждать это взаимодействие. Однако уже стали появляться
новые препараты, редуцирующие негативное взаимодействие тром-
боцитов с эндотелием. К ним относятся селективные антагонисты
синтеза тромбоксана А.? и рецепторов тромбоксана А„ блокаторы
рецепторов серотонина, гирудин, тиклопидин.
Существует мнение, что циркулирующие микрочастицы синци-
тиотрофобласта могут служить токсическим фактором для эндоте-
лия. Частицы синцитиотрофобласта in vitro повреждают функцию
эндотелиальных клеток. Кроме того мембраны микроворсин синци-
тиотрофобласта способны вызывать ультраструктурное поврежде-
ние эндотелиальных клеток и нарушение тонуса в изолированной
артерии человека. Было обнаружено, что концентрация частиц мик-
Роворсинчатых мембран в крови выше у беременных с гестозом.
89
В последнее время появились сообщения о комплексах тяжелых
металлов с металл-связывающими протеинами как токсических фак-
торах сыворотки. Во время беременности, например, происходит мо-
билизация металлотионин-связанного кадмия в сыворотке крови. В
условиях эксперимента проявления кадмиевой интоксикации полно-
стью идентичны проявлениям гестоза (т.е. гипертензия, протеину-
рия, отек и эндоваскулит).
2.2.1. Активация эндотелиальных клеток
при гестозах
Дисфункция эндотелиальных клеток при гестозе может быть резуль-
татом действия различных факторов, нарушения кровотока, гипоксии,
продуктов перекисного окисления липидов - свободных радикалов и ато-
марного кислорода, и других субстанций. Например, внутрисосудистое
увелI тчение силы ударной волны крови в результате вазоспазма или недо-
статочной перестройки спиральных артерий нарушает морфологию и
функцию эндотелия. Гипоксия, как результат сниженной плацентарной
перфузии, является хорошо известным стимулятором синтеза и секреции
эндотелина и эндотелиального фактора роста в кровоток. Повреждения
эндотелия могут вызывать появление высокоактивных производных ато-
марного кислорода, свободных радикалов, а также антпфосфолипидные
антитела и цитокины, такие как Ф1 Ю-ос, ИЛ-6.
Биохимическими проявлениями активации или повреждения эндо-
телия является синтез и секреция различных продуктов эндотелиаль-
ных клеток, включая простаноиды, эндотелии-1, NO, фибронектин, се-
лектины и другие молекулы, которые оказывают влияние на тонус сосу-
дов и их модулирование. Важно отметить, что в условиях хронического
патологического процесса, каковым является и гестоз, такой эндотели-
альный ответ может провоцировать развитие порочного круга, состоя-
щего из вазоспазма, микротромбозов, дезинтеграции сосудистой систе-
мы и выраженных физиологических нарушений, которые персистируют
до тех пор, пока не удален инициирующий фактор.
Преэклампсия характеризуется повышенным уровнем фибронекти-
на, который постоянно взаимодействует с тромбоцитами. В норме его
содержание составляет 4 мг на КГ клеток. В тромбоцитах он ассоцииру-
ется с ос-гранулами и высвобождается из них после стимуляции тромби-
ном или коллагеном, способствуя адгезии клеток к коллагену. Это играет
важную роль при активации гемостатического процесса. Также при
преэклампсии обнаруживается низкое содержание антитромбина III, на
долю которого приходится около 80% всей первичной антикоагулянт-
ной активности крови. У пациентов с прсэклампсисй обнаруживались
высокие титры Р-громбоглобулина и фактора 4 тромбоцитов.
90
Некоторые исследователи описали роль простагландинов и их
метаболитов в развитии ДВС-синдрома при преэклампсии. При нор-
мальной беременности увеличивается количество в плазме крови как
ПГ 12, обладающего антитромбогенными свойствами, так и ТХ Л2,
обладающего протромбогенными свойствами. Повышение обоих
простагландинов сопровождается преобладанием простациклина.
Однако при преэклампсии наблюдается снижение последнего, благо-
даря чему относительные концентрации тромбоксана возрастают.
Функциональные проявления активации эндотелия разнород-
ны. Классический эксперимент Gaut el al продемонстрировал, что
рефрактерность, характерная для беременных с неосложненной бе-
ременностью к инфузии ангиотензина II, исчезает раньше второй
недели гестации у первобсременных, гестационный процесс у кото-
рых в дальнейшем осложняется гестозом. К сожалению, в клинике
применение такого теста чувствительности на инфузию ангиотен-
зина II с целью прогнозирования гестоза весьма сомнительно.
Ультрасонографические исследования свидетельствуют о сниже-
нии кровотока в мозговых и ретинальной артериях у беременных с
гестозом, в то же время лечение магнезией (MgSO.) существенно
улучшает кровоток в средней мозговой артерии. Возможная роль эн-
дотелия в ответе на лечение магнезией состоит, вероятно, в повыше-
нии продукции эндотелиальными клетками простациклина (ПП ).
Экспериментальные данные с использованием миографии де-
монстрируют резистентность к фармакологической ингибиции эндо-
телий-зависимой вазодилатации у беременных женщин (в отличие
от небеременных).
В то же время, для артерий беременных женщин с гестозом харак-
терна дисфункция в виде недостаточности релаксации в ответ на эн-
дотелий-зависимые вазодилататоры. В эксперименте микровиллез-
ные мембраны синцитиотрофобласта нарушают эндотелий-зависи-
мую вазодилатацию нормальных сосудов, что регистрируется миог-
рафом и индуцирует ультраструктурные проявления повреждения
эндотелиальных клеток. Подобным образом, в другом эксперименте
материнская плазма женщины с гестозом ингибировала эндотелий-
оносредованную релаксацию артерий миометрия. Плазма от здоро-
вых беременных таким эффектом не обладала.
2.2.2. Маркеры активации
эндотелиальных клеток in vivo
Для беременных с гестозом характерна циркуляция в крови
множества маркеров активации эндотелия, включая сниженный
91
уровень простациклина, а также повышенный уровень эндотел ина-1,
клеточного фибронектина и тромбомодулина. Эти данные свиде-
тельствуют о морфологических и функциональных изменениях, сви-
детельствующих об эндотелиальном повреждении.
Простагландины являются одним из основных вазоактивных
продуктов эндотелиальных клеток (см. главу II). Эти биоактив-
ные липиды обладают выраженным эффектом в отношении сосу-
дистой гладкой мускулатуры и тем самым играют важную роль в
физиологическом и патофизиологическом модулировании сосу-
дистого тонуса.
Одним из основных эйкозаноидов, продуцируемых эндотели-
альными клетками, является простациклин (ПГ 12) - мощный вазо-
дилататор и ингибитор агрегации тромбоцитов. Простациклин не
«хранится» в эндотелиальных клетках, но быстро высвобождается
из этих клеток в результате каскада энзиматических превращений
его предшественника - арахидоновой кислоты. Концентрация ПГ 12
в плазме и экскреция с мочой его метаболитов у беременных с тесто-
вом снижена, а при выявлении снижения экскреции метаболитов
ПГ 12 до 20 недель гестации можно прогнозировать развитие в даль-
нейшем гестоза.
Причины нарушения продукции простагландинов при гестозе
до конца не ясны. С одной стороны, снижение синтеза IIГ 12 может
быть просто неспецифическим маркером дисфункции эндотелиаль-
ных клеток, тогда как повышение уровня ТхА2 свидетельствует об
активации тромбоцитов на эндотелии. С другой стороны, возможно
взаимодействие между продуктами оксидативного стресса (пере-
кисное окисление липидов с образованием перекисей и свободных
радикалов), перекисей липидов и фермента циклооксигеназы. Пе-
рикиси липидов могут активировать циклооксигеназу и стимули-
ровать синтез ТхА2. Аспирин, назначаемый для улучшения плацен-
тарной перфузии, значительно тормозит пероксид-индуцирован-
ную вазоконстрикцию и секрецию простагландинов.
Было обнаружено, что перекиси липидов и тромбоксан первич-
но образуются в клетках трофобласта, тогда как ПГ I, первично про-
дуцируется сосудистыми тканями ворсинок. Плацента беременных
с гестозом продуцирует больше перекиси и липидов и тромбоксана
по сравнению со здоровыми беременными, в то же время продукция
ПГ 1., у них чаще снижена.
В условиях эндотелиопатии при гестозе наблюдается снижение
экспрессии важнейших естественных антикоагулянтов, включая
протеин С, протеин S и антитромбин III.
У беременных с гестозом также отмечается повышение эндоте-
лиальной экспрессии других прокоагулянтных протеинов, включая
ТФ, ФВ, ФАТ, тромбоглобулин и клеточный фибронектин.
92
11овышсниый уровень циркулирующих в крови фибронектина п
тромбомодулина являются хорошими маркерами гестоза у беремен-
ных и служат для дифференциации гестоза от других форм гипертен-
зии во время беременности.
Ингибиторы фибринолиза также играют важную роль в дисба-
лансе коагуляционного каскада у беременных с гестозом.
Так, концентрация РЛ1-1, синтез которого во время беременнос-
ти в основном осуществляется плацентой, повышается у беремен-
ных с гестозом; кроме того, у них отмечается повышение концентра-
ции РЛ1-1 также в амниотической жидкости и децидуальной ткани.
Содержание PAI-2 также выше у пациенток с гестозом. Уровни цир-
кулирующих PAI-1, тромбомодулина и фибронектина прямо корре-
лируют с тяжестью гестоза.
В ответ на повреждение или активацию эндотелиальные клетки
экспрессируют гликопротеины экстрацеллюлярного матрикса с
прокоагулянтной активностью, как фибронектин, ФВ и др.
При активации эндотелиального монослоя интерлейкином-1,
экспрессируемый фибронектин подвергается деградации под дей-
ствием протеаз. Деградирующий фибронектин стимулирует нейтро-
филы и, таким образом, дальнейшую деградацию под действием фер-
ментов нейтрофилов. Такая последовательность процессов «запуска-
ет» воспалительный порочный круг. Повреждение «архитектоники»
фибронектина является хорошим маркером эндотелиального по-
вреждения и имеет важные патофизиологические «последствия».
Основное количество фибронектина плазмы попадает в крово-
ток из печени, где он синтезируется. Специфическая изоформа
фибронектина, клеточный фибронектин (cFN), который экспресси-
рует два экстрадомена (ED-A и ED-B), генерируется различными
мРНК эндотелиальных клеток. ED-A клеточный фибронектин ло-
кализован исключительно в сосудистом эндотелии у здоровых не-
беременных женщин. Клеточный фибронектин играет центральную
роль в адгезии, морфологии и миграции эндотелиальных клеток.
Являясь одним из основных компонентов эндотелиального экстра-
целлюлярного матрикса, cFN в норме составляет мизерную часть
циркулирующего в крови фибронектина, поэтому он является более
точным маркером эндотелиального повреждения, чем тотальный
фибронектин.
Использование моноклональных антител, распознающих cFN,
позволило сделать заключение, что уровень cFN в плазме повыша-
ется еще до начала II триместра у женщин с гестозом. Кроме того,
этот тест дает возможность отличить транзиторную гипертензию,
гипертензию беременности без протеинурии и других признаков ге-
стоза от гипертензии в рамках гестоза, так как именно для гестоза
характерно повышение концентрации cFN в плазме.
93
Концентрация эндотелиальных молекул адгезии, включая сосу-
дистую молекулу клеточной адгезии (VCAM-1) и Р-селектин, также
повышается при гестозе еще до II триместра беременности, когда
клинические проявления гестоза отсутствуют.
Таким образом, на сегодняшний день появились возможности
доклинической диагностики гестозов с помощью ранних маркеров
эндотел иопатии (клеточного фибронектина, тромбомодулина и
пр.), что позволит проводить раннее и более успешное лечение, а
возможно и профилактику гестозов.
Одним из многочисленных ответов эндотелиальных клеток на
повреждение или активацию является высвобождение или секреция
митогенных протеинов или пептидов, что вызывает пролиферацию
гладкомышечных сосудистых клеток, а следовательно при таких за-
болеваниях атеросклероз или гестоз снижают кровоток из-за гиперт-
рофии сосудистой стенки. Taylor et al., показали повышение митоген-
ной активности плазмы у беременных с гестозом. Эта активность по-
вышалась еще в I триместре беременности и возвращалась к нормаль-
ным значениям к 6-12 неделе послеродового периода.
У женщин с гестозом, по данным Taylor et al., имеет место сниже-
ние концентрации в плазме протеина, связывающего и ингибирую-
щего митогенную активность инсулиноподобного фактора роста
(IGF). Помимо этого, у беременных с гестозом также повышен уро-
вень фактора сосудистой проницаемости клеток (VEGF, vascular,
endothelial growth factor), что объясняет появление отеков и проте-
инурии при гестозе. VEGF также является маркером активации эн-
дотелия.
Другим, не менее важным маркером активации эндотелия при
гестозе, является вазоактивный пептид - эндотелии-1 (ЕТ-1). Из
трех изоформ ЕТ-1 является преобладающим эндотелином, проду-
цируемым в эндотелиальных клетках. В нормальных условиях со-
судистый эндотелии синтезируется в количествах, недостаточных
для индукции вазоконстрикции. Однако недавно было обнаружено,
что даже этот базальный уровень потенцирует вазоконстрикцию,
вызванную другими вазоконстрикторами. Это особенно важно при
гестозе, когда имеет место повышенный ответ на все прессорные
агенты. Более того, ЕТ-1 является мощным вазоконстриктором ма-
точного и почечного сосудистого ложа, учитывая, что оба поража-
ются при гестозе.
ЕТ-1 и его предшественник синтезируются в эндотелиальных
клетках ворсинок, но не трофобласта. Синтез ЕТ-1 стимулируют ги-
поксия и оксидативный стресс (свободные радикалы, перекиси ли-
пидов и др.). Однако источником повышенной концентрации ЕТ-1
является не плацента, а системная активация материнских эндоте-
лиальных клеток.
94
Открытие продукции NO эндотелиальными клетками в 80-е годы
еще раз подтвердило огромное морфофункциональное значение эн-
дотелия, который ранее рассматривался как пассивная разделитель-
ная поверхность между кровью и экстравазальным пространством.
NO обладает множеством функций, среди которых главными яв-
ляются поддержание нормальной функции сосудов и полноценная
адаптация кардиоваскулярной системы к беременности.
NO обладает вазодилатирующей, антиагрегантной активнос-
тью, а также является ингибитором митогенеза. Обладая неспа-
ренным электроном, он способен акцептировать электрон и тем
самым выступать в роли естественного антиоксиданта. Выпаде-
ние этих функций в результате снижения уровня NO является
причиной большинства патофизиологических изменений при гес-
тозе.
Учитывая, что на повреждение и другие альтерирующие агенты
эндотелий отвечает повышенным синтезом NO и простациклина
(Pgl.,), которые являются маркерами активации эндотелия, кажется
парадоксальным тот факт, что при гестозе в условиях эндотелиопа-
тип эффекты NO и Pgl2 снижены. Однако этому есть объяснение.
Острая активация эндотелиальных клеток (как, например, при сеп-
тическом шоке) сопровождаетя повышением продукции Pgl , NO, в
то время как хроническая (гестозы и пр.) альтерация - преимуще-
ственно вазоконстрикторным ответом. Вероятно, в условиях дли-
тельного повреждения эндотелия, гипоксии и циркуляции переки-
сей липидов, свободных радикалов и агрессивных форм кислорода,
что имеет место при гестозе, NO «расходуется» на связывание сво-
бодных радикалов, в результате чего страдает одна из других его
функций - вазодилатирующая и антиагрегантная.
О важной роли снижения эффектов NO при гестозе свидетель-
ствует гот факт, что в условиях эксперимента хроническое введение
животным ингибиторов синтеза NO полностью имитирует картину
гестоза. Это свидетельствует не только о роли, по и эндотелиальной
дисфункции в патофизиологии гестоза.
До сих пор вопрос о том, защищен ли плодовый кровоток и сосуды
от гуморальных факторов, присутствующих в крови матери с гесто-
зом, является весьма противоречивым. Поданным Dadaket al., у пло-
дов матерей с гестозом отмечаются морфологические и биохимичес-
кие проявления повреждения эндотелиальных клеток. Отмечается и
тромбоцитопения. Davidge et al. обнаружили в смешанной артерио-
венозной пуповинной плазме новорожденных от матерей с гестозом,
повышенный уровень cFN. Тем не менее, этот вопрос требует даль-
нейших исследований.
95
Последние десять лет интенсивно изучаются циркулирующие в
плазме токсические факторы, потенциально способные вызывать дис-
функцию эндотелиальных клеток при гестозе. Вследствие прямого
контакта с сосудистым эндотелиальным монослоем, различные суб-
станции плазмы могут быть возможными кандидатами на роль акти-
ваторов эндотелия при гестозе. К их числу относят в настоящее время
растворимые протеины (например, эндотелиальные антитела, АФА,
цитокины и пр.) липиды и перекиси липидов, форменные элементы
крови (например, тромбоциты и нейтрофилы), микрочастицы пла-
центарной мембраны и некоторые тяжелые металлы.
Типичные сосудистые повреждения в области артерий плацен-
тарного ложа называют «острым атерозом» из-за присутствия нагру-
женных липидами макрофагов («пенистые» клетки) в стенке по-
врежденного сосуда. Эндотелиальные повреждения также присут-
ствуют в почках (гломерулярный эндотелиоз) и могут быть причи-
ной протеинурии. В печени эндотелиальные повреждения являются
причиной перипорталыюй депозиции фибрина и снижения кровото-
ка в печеночных синусах с последующим повреждением эритроци-
тов, их гемолизом (микроангиопатический гемолиз) и повреждением
клеток печени. Повреждение эндотелия у беременных с гипертензи-
ей, сходны с таковыми при начальных формах атеросклероза. Однако
в отличие от атеросклероза, клиническое течение гестоза более ост-
рое, поскольку он может развиться в течение нескольких недель и
даже дней, в то время как атеросклероз является хроническим забо-
леванием, которое развивается в течение многих лет. Хорошо извест-
но, что одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза
является нарушение метаболизма липидов и, в частности, соотноше-
ния липопротеинов различной плотности и холестерина. Липиды
могут вызывать эндотелиальные повреждения и тем самым влиять на
активацию тромбоцитов и активацию внешнего пути свертывания и
прочие механизмы, что в совокупности ведет к тромбофилическому
состоянию. Гиперхолестеринемия, равно как и гиперлипидемия, со-
провождается гиперкоагуляцией в результате активации факторов
свертывания, повышения агрегации тромбоцитов и адгезии их к кол-
лагену. Липопротеин A (LpA) является другим важным связующим
звеном между метаболизмом липидов и системой фибринолиза. LpA
является липопротеином, подобным ЛНП, в котором аполипопроте-
ин А (Аро-А) ковалентно связан с аполипопротеином В-100 - основ-
ным липопротеином в составе ЛНП. Интересно, что Аро-А по своей
структуре гомологичен плазминогену, но, в отличие от него, не обла-
дает фибринолитической активностью. LpA считается независимым
фактором риска атеросклероза.
Свободные радикалы, помимо гестоза, участвуют в патогенезе
большого числа заболеваний. Как уже указывалось, высокие коп-
96
центрации жирных кислот в кровотоке беременных с гестозом явля-
ются субстратом для пероксидации липидов. Образование же пере-
кисей липидов и продуктов реактивного кислорода считается од-
ним из главных механизмов повреждения эндотелия при гестозе.
Дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами в пользу окси-
дантов получил название «оксидативного» или «окислительного стрес-
са». «Оксидативный стресс» способствует формированию порочного
круга нарушений, снижающих «защитные» функции сосудистого эндо-
телия: вазодилататорную, антиагрегантную и барьерную.
Рис. 26. Образование реактивных форм кислорода
и антиоксидантные механизмы в биологических системах
02 превращается в супероксид-ион оксидативными ферментами, расположенными
в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), митохондриях, плазматической мембране
клеток, пероксисомах и цитозоле. Супероксид-ион конвертируется в перекись
водорода (Н2О2) путем дисмутации. Перекись водорода также может образовываться
напрямую при участии оксидаз пероксисом. Основными антиоксидантными
ферментами являются супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатион-
пероксидаза. GSH - восстановленный глутатион, GSSH - окисленный глутатион,
НАДФН - восстановленный никотинамид адениндинуклеотид фосфат.
Свободные радикалы, являющиеся основными оксидантами,
представляют собой, в основном, производные реактивного кислоро-
да (ROS) - свободные радикалы, содержащие кислород, такие как
4 — ^7й
97
гидроксил-радикал, пероксид-радикал и супероксид-анионный ра-
дикал. К другим дериватам реактивного кислорода относятся свобод-
ные радикалы, не содержащие неспаренный электрон, перекись водо-
рода (Н2О2), гипохлорная кислота (НОС1) и пероксинитрит-анион
(рис. 26). Широкий спектр производных реактивного кислорода слу-
жит для передачи разнообразных клеточных сигналов в физиологи-
ческих условиях. Повышенная же их продукция может иметь место
при инструментальных вмешательствах, метаболических расстрой-
ствах и других патологических процессах.
Реперфузионная тканевая ишемия/гипоксия является одной из
основных причин образования производных реактивного кислоро-
да и пероксидации (перекисного окисления) липидов in vivo.
Образование производных реактивного кислорода при постише-
мической реперфузии обусловлено нарушениями в системах мито-
хондриального дыхания, нейтрофильной НАДФН-оксидазы, ксан-
тин-оксидазы и циклооксигеназы. Образование производных реак-
тивного кислорода при постишемической реперфузии является од-
ной из причин оксидативных повреждений в плаценте при гестозе.
Естественными антиоксидантами, контролирующими эффекты
оксидантов, являются энзиматические антиоксиданты (суперок-
сид-дисмутаза [SOD], каталаза и глутатион-пероксидаза) и металл-
связывающие протеины (трансферрин, церулоплазмин и ферри-
тин). Кроме того, первичную защиту от оксидативных повреждений
осуществляют соединения с низкой молекулярной массой, так на-
зываемые «мусорщики» (scavenders) свободных радикалов.
Последние включают водорастворимые формы (аскорбаты [вита-
мин С], глутатион- и протеин-тиолы, мочевая кислота) и липопро-
теин- и мембрано-растворимые формы (включая а-токоферол (ви-
тамин Е) и пр.).
Перекисное окисление липидов (ПОЛ) можно определить как
«порчу» полиненасыщенных жирных кислот (рис.27). ПОЛ раз-
вивается обычно в результате цепной реакции свободных радика-
лов или альтернативно, под действием таких энзимов, как цикло-
оксигеназа и липоксигеназа. Образование наиболее реактивных
производных кислорода, за редким исключением, происходит в
присутствии ионов железа и других металлов. Первичные продук-
ты ПОЛ, перекиси липидов, выполняют множество функций в фи-
зиологических условиях. Однако дисбаланс в системе реактивные
производные кислорода/антиоксиданты ведет к бесконтрольному
перекисному окислению липидов. Образующиеся при этом пере-
киси липидов вызывают: а) физическое разрушение липидов, а,
следовательно, и мембран клеток; б) образование промежуточных
реактивных продуктов (пероксильных и алкоксильных радика-
лов; или в) образование цитотоксичных более стабильных продук-
98
LH
ненасыщенный липид
прроксил- радикал
ненасыщенный
липид
Рис. 27. Свободно-радикальный механизм
перекисного окисления липидов (ПОЛ)
ПОЛ инициируется, когда производные реактивного кислорода с достаточной силой
«отрывают» метиленовый водород от ненасыщенной жирной кислоты (LH) с
образованием липидного радикала (L-). Липидный радикал реагирует с молекулярным
кислородом с образованием липидного пероксил-радикала (LOO-). LO- атакует другие
ненасыщенные липиды, образуя другие липидные радикалы (которые включаются в
цепную реакцию) и гидроперекиси липидов (LOOK) (распространение). Если липидный
матрикс подвергается действию низких концентраций гидроперекисей липидов,
пероксидация амплифицируется ионами металлов (Мег,7Ме'”1), которые катализируют
превращение перекисей липидов в производные радикалы (LOO-, LO-) (липид-
гидроперекись-зависимая пероксидация липидов).
тов деградации гидроперекисей липидов (малондиальдегид и др.)
или продуктов пероксидации лизофосфолипидов.
В условиях хронической ишемии плаценты при гестозе у бере-
менных обнаруживаются повреждения плаценты, связанные с репер-
фузионными окислительными повреждениями.
Попадая в кровоток матери, продукты ПОЛ также вызывают по-
вреждения клеток и тканей. При этом наиболее патогенетически
значимыми при гестозе являются эндотелиальные повреждения
(см. выше).
Кроме того, окислительный стресс агравирует течение различ-
ных заболеваний и способствует их прогрессированию. ПОЛ мо-
жет вести к дальнейшему повреждению тканей, замыкая пороч-
ный круг.
Таким образом, теория «оксидативного стресса» в возникнове-
нии гестоза косвенно подтверждает ведущую роль эндотелиальных
повреждений в генезе гестозов. В таблице 11 суммированы эффек-
ты ПОЛ при гестозах и в эксперименте.
Продукты перекисного окисления липидов также могут слу-
жить индикатором процесса чрезмерной активации процесса пере-
кисного окисления липидов у беременых с гестозом. Изопростаны
являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты в ре-
99
4*
. Таблица 11
Эффекты ПОЛ при гестозе и в эксперименте
Дисфункция при гестозе | ПОЛ в экспериментальной модели
1. Проявления структурного повреждения эндотелия: - гломерулярный капиллярный эндотелий; - эндотелий сосудов пуповины. 2. Протеинурия. 3. Судороги 1. ПОЛ и/или высокие дозы перекисей липидов повреждают эндотелиальнье клетки. 2. Внутрипочечная инфузия перекиси водорода индуцирует обратимую протеинурию у крыс. 3. Д иета со сниженным сод ержанием витамина Е и содержания перекиси липидов на 13-й день гестации вызывает развитие суд орог, подобных экламптическим, а также внутрисосудистый тромбоз.
Эндотелиальные функциональные и биохимические изменения
1. Вазоконстрикция и повышение чувствительности к прессорным агентам. 2. Нарушение эцдотелий-зависимой релаксации изолированных артерий у беременных с гестозом. 3. Снижение продукции простациклина (PGI2) сосудистой стенкой. Повышение уровня циркулирующего фибронектина 1. Перекиси липцдов или окисленные ЛНП повышают чувствительность артерий к агонистам in vivo и in vitro. 2. Окисленные ЛНП ингибируют эцдотелий- зависимую вазодилатацию. 3. Усиление ПОЛ в условиях д ефицита витамина Е снижает продукцию PGI2. Пероксида| индуцируют высвобождение фибронектина тканями
Сыворотка и плазма беременных с гестозом нарушает функцию эндотелиальных клеток in vitro
1. Плазма беременных с гестозом повышает ;продукцию оксида азота II. 2. Плазма беременных с гестозом индуцирует двухфазное высвобождение PGI2 из эндотелиальных клеток в культуре (повышение в течение первых 24 часов и снижение к 62 часам). 1. Окисленные ЛНП в низких концентрациях повышают продукцию оксида азота II эндотелием в культуре. 2. Окисленные ЛНП или гиперлипидемическая сыворотка повьшает продукцию PGI2 в течение 2-х часов, но ингибирует при дальнейшей инкубации (48-72 часа).
(функциональные изменения в клетках крови
1. Гемолиз и снижение осморезистентности эритроцитов. 2. Снижение активности кальциевой АТФ-азы 1. Окисленные ЛНП способствуют развитию гемолиза и снижению осморезистенгности эритроцитов. 2. Перекиси липид ов и другие ROS ингибируют кальциевую АТф-азу через мод ификацию протеиновых тиолов
зультате пеэнзиматического окислительного катализа in situ. Эти
липиды являются биологически активными вазоконстрикторами
in vivo. Свободный 8-изопростап плазмы значительно повышен у
беременных с гестозом до родов, и возвращается к нормальным
значениям после родов. 8-изопростап может служить биомарке-
ром перекисного окисления липидов (ПОЛ) in vivo. Исследова-
ния с 8-изопростаном показали, что его экскреция с мочой значи-
тельно снижена у беременных с гестозом по сравнению со здоро-
100
Таблица 12
Возможные механизмы развития тромботических осложнений
при антифосфолипидном синдроме
Механизм I Потенциально связанные антитела
Ингибирование антикоагулянтных реакций
Снижение активности компонентов системы протеина С
Ингибирование активации протеина С Антитромбомодулиновые, антипротеин С, антитромбиновые антитела
Снижение антикоагулянтной активности протеина С Антипротеин С, антипротеин S, анти-фактор V, анти-Рг GPI антитела
Снижение активности антитромбина III Антигепарансульфатные антитела, антигепариновые, анти-02 GPI антитела
Снижение антикоагулянтной активности р2 GPI анти-02 GPI антитела
Ингибирование фибринолиза
Повышение РАМ Неизвестно
Снижение фактор ХП-зависимого фибринолиза анти-02 GPI антитела
Клет очно-опосредованные эффекты
Усиление прокоагулянтной активности эндотелия
Увеличение экспрессии тканевого фактора Неизвестно
Увеличение экспрессии адгезивных молекул анти-02СР1 антитела
Дисрегуляция эйкозаноидов
Снижение продукции простациклина эндотелием Антитела против фосфолипазы А2
Усиление синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами Неизвестно
Усиление продукции ТАФ Неизвестно
Стимуляция активации/агрегации тромбоцитов анти-02 GPI, антитромбиновые антитела
выми беременными, что свидетельствует о нарушении почечного
клиренса 8-изопростана при гестозе. С повышением ПОЛ отмеча-
ется повышение активности ФЛ А2 и/или снижение почечного
клиренса 8-изопростаиа. К другим проявлениям «оксидативпого
стресса» при гестозе относится повышение концентрации ста-
бильных метаболитов реактивного кислорода, перекисей липидов
в крови и в тканях. Специфическим эффектом перекисей липидов
является участие в патогенезе альтерации эндотелия, связанной с
атеросклерозом, которая аналогична таковой при гестозе. Ф! Ю-а,
уровень которого в крови повышен у беременных с гестозом. дей-
ствует синергично с окисленными ЛПНП, повышая экспрессию
эндотелиальных антигенов, которые активируют воспалительные
клетки и стимулируют тем самым высвобождение свободных ра-
дикалов.
101
2.3. Антифосфолипидные антитела
как пусковой фактор ДВС-синдрома
Антифосфолипидный синдром (АФС) - приобретенное мульти-
системное расстройство коагуляции, при котором наблюдаются ве-
нозные и/или артериальные тромбозы. Серологическими маркера-
ми этого синдрома являются антифосфолипидные антитела, кото-
рые могут быть обнаружены либо в тестах на волчаночный антикоа-
гулянт, либо в кардиолипиновых тестах.
Для постановки диагноза достаточно какого-либо одного кли-
нического или серологического маркера, причем наличие серологи-
ческого маркера должно подтверждаться в нескольких тестах на
протяжении не менее 8 недель.
Антифосфолипидный синдром классифицируется как первич-
ный и вторичный. Первичный АФС появляется в отсутствие других
заболеваний, связанных с появлением антифосфолипидных анти-
тел и встречается более часто, чем вторичный. Вторичный АФС ас-
социирован с большим спектром заболеваний, включающим СКВ,
другие аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли, осо-
бенно лимфопролиферативные расстройства, инфекции (например
ВИЧ, гепатит С, боррелиоз); вторичный АФС также может быть
вызван приемом лекарственных препаратов (хлорпромазин, прока-
инамид, гидралазин, фенитоин, интерферон). Более одной трети па-
циентов с СКВ имеют антифосфолипидные антитела, однако не у
всех развиваются клинические проявления АФС. У 2% здоровых
людей обнаруживаются антифосфолипидные антитела, причем у
0,2% - в высоких титрах.
По лабораторным признакам АФС можно разделить на АФС,
протекающий с преимущественным образованием волчаночного ан-
тикоагулянта (ВАК-синдром) и АФС с образованием антикардиоли-
пиновых антител (АКА-синдром). Обнаружены различия между эти-
ми двумя синдромами в отношении распространенности, возможных
механизмов развития, клинических проявлений, диагностики и лече-
ния. АКА-синдром более распространен, чем ВАК-синдром, их соот-
ношение в популяции приближается к 5:1. АКА-синдром преимуще-
ственно сопровождается как артериальными, так и венозными тром-
бозами, в то время как ВАК-синдром наиболее часто ассоциирован с
венозными тромбозами. Хотя венозные тромбозы более характерны
для ВАК-синдрома, существует относительное увеличение частоты
артериальных тромбозов при вторичном ВАК-спндроме. Несмотря
на значительный прогресс в обнаружении мишеней антител, клини-
ческая верификация этих синдромов по-прежнему трудна.
Волчаночный антикоагулянт впервые описан Conley и
Hartman. У пациентов с СКВ было обнаружено удлинение времени
102
свертывания крови и протромбинового времени. Однако впослед-
ствии было выяснено, что далеко не все пациенты с СКВ имеют ВАК.
ВАК представляют собой иммуноглобулины (обычно IgG, реже IgA,
IgM), которые взаимодействуют in vitro с фосфолипид-зависимыми
коагуляционными тестами, такими как протромбиновое время, акти-
вированное частичное тромбопластиновое время. Эти антитела на-
правлены против различных фосфолипидных эпитопов. Антитела
направлены чаще всего против протромбина, P2-GPI, фактора свер-
тывания V, фактора свертывания X, против фосфолипидов.
Кроме ВАК существует еще подкласс антител, не выявляемых в
стандартных средствах обнаружения ВАК. В 1983 году Harris,
Gharavi и Воеу предложили метод для выявления антикардиолипи-
новых антител. АКА - антитела, представленные чаще всего IgG и
направленные против P2-GPI и кардиолипина.
Кроме этих двух групп антител обнаружена также третья груп-
па, выявление которых требует применения специальных методов.
Эта группа включает антитела против аннексина V, антигепарино-
вые антитела, антикининогеновые антитела и другие.
Необходимо отметить, что антифосфолипидные антитела появ-
ляются не только при антифосфолип идиом синдроме, но и при дру-
гих системных заболеваний, например СКВ.
Важную роль в патогенезе ДВС-синдрома играют антифосфо-
липидные антитела, направленные против факторов фибринолиза
и антикоагуляционных факторов. Как правило, связывание анти-
фосфолипидных антител с факторами фибринолиза и антикоагу-
лянтными факторами заканчивается резким снижением активнос-
ти последних. Антифосфолипидные антитела связываются и с эн-
дотелиальными клетками, увеличивая их прокоагулянтную актив-
ность, увеличивая экспрессию тканевого фактора и адгезионных
молекул. Влияние антифосфолипидных антител на эндотелиаль-
ные клетки проявляется в дисрегуляции синтеза эйкозаноидов:
снижается синтез простациклина и повышается синтез тромбокса-
на А2.
Некоторые антитела, например анти-f^-GPI, антитромбиновые
антитела, могут
агрегацию и дегрануляцию. Так же, антифосфолипидные антитела
стимулирую продукцию тромбоксана А2.
Антифосфолипидные антитела часто вызывают тромбоцитопе-
нию. В некоторых случаях причиной тромбоцитопении является
присутствие антитромбоцитарных антител. Такие антитела для свя-
зывания с тромбоцитами требуют наличия P2-GPI. Механизм тром-
боцитопении, по-видимому, заключается в усиленной активации и
разрушении тромбоцитов.
напрямую стимулировать тромбоциты, вызывая их
103
Таким образом, можно заключить, что антифосфолипидные ан-
титела влияют на гемостаз на нескольких уровнях:
1. Воздействуя на плазматическую мембрану эндотелиоцитов ан-
тифосфолипидные антитела перестраивают фенотип эндотелиаль-
ной клетки в прокоагулянтную сторону;
2. Взаимодействие антифосфолипидных антител с фибриноли-
тическими и антикоагуляционными факторами приводит к приоб-
ретенной недостаточности этих факторов, что значительно изменя-
ет гемокоагуляционный фон;
3. Повышенное потребление тромбоцитов, вызванное взаимо-
действием антитромбоцитарных антител с поверхностными проте-
инами плазматической мембраны тромбоцитов вызывает тромбо-
цитопению, которая также изменяет гемокоагуляционный фон.
Зная, что появление антифосфолипидных антител закономерно
для нормально протекающей беременности, об изменениях в систе-
ме гемостаза во время беременности, можно предположить «шат-
кость» и повышенную чувствительность системы гемостаза бере-
менных к различным экзогенным и эндогенным воздействиям.
3. Прогрессирование ДВС-синдрома
Все вышеописанные пусковые факторы можно разделить на три
группы: первая - факторы, запускающие внешний каскад свертыва-
ния крови, вторая - факторы, запускающие внутренний механизм,
третья - факторы, одинаково влияющие на два пути свертывания
крови. Однако считается, что контактная активация мало участвует
в ДВС, хотя у детей с менингококковым сепсисом была установле-
на связь между контактной активацией и образованием фактора Ха.
Таким образом, в экстремальных условиях, контактный путь может
приводить к активации фактора XI.
Нельзя не сказать о том, что данная классификация ДВС-синд-
рома устарела, так как новейшие открытия в гематологии и патофи-
зиологии свидетельствуют о комбинированном действии всех пус-
ковых факторов.
Исследования последних лет убедительно показывают, что у
больных с различными по происхождению вариантами ДВС-синд-
рома (септическим, травматическим, акушерским) в процессе их
формирования и развития отмечается ряд принципиальных законо-
мерностей: наступление фазы гиперкоагуляции, срыв и прогресси-
рующее истощение основных противосвертывающих факторов -
антитромбина III, протеина С и некоторых других. Развитию про-
цесса способствует частичная или полная блокада системы моно-
нуклеарных фагоцитов, нарушения в микроциркуляторном русле с
104
повреждением жизненно важных органов и тканей. В последние годы
было также показано, что Д ВС-синдром в ряде случаев (болезнь Вил-
лебрандта, гемофилия) может протекать и без фазы гиперкоагуля-
ции: в такой ситуации манифестация заболевания начинается с фазы
гипокоагуляции и проявляется массивными кровотечениями.
Несмотря на множество причинных и пусковых факторов, реали-
зация каждого из них приводит к первой стадии ДВС-синдрома - ги-
перкоагуляции. Основными патофизиологическими событиями,
происходящими в этой стадии является избыточное образование
тромбина, активация фибринолиза и системы мононуклеарных фа-
гоцитов (СМФ).
Тромбин отщепляет фибринопептиды А и В от фибриногена, что
ведет к образованию растворимого фибрин-мономера. В микрососу-
дистом русле фибрин-мономер полимеризуется в фибрин-полимер,
что ведет к блокаде микроциркуляторного русла, нарушая ток крови
и вызывая ишемию органов и тканей. По мере того, как откладывают-
ся конгломераты фибрина, происходит активация тромбоцитов.
Тромбин также индуцирует высвобождение ФНОа и ИЛ-1,
ИЛ-6 из моноцитов, что приводит не только к повреждению эндоте-
лиальных клеток, но и к высвобождению из них растворимого тром-
бомодулина, эндотелина и селектина. Эндотелии вызывает вазос-
пазм, что способствует тромбозу в таких сосудах и их окклюзии. Е-
селектин, названный также ELAM, вызывает высвобождение фак-
тора активации тромбоцитов (ФАТ). ФНОа, ИЛ-1 вызывают акти-
вацию эндотелия с экспрессией на поверхности эндотелиальных
клеток ICAM-1, L-селектина; вызывают активацию нейтрофилов,
которые адгезируются к эндотелию, повреждая его, и выделяют ка-
тепсин и эластазу - ферменты, которые могут протеолитически рас-
щеплять прокоагулянтные факторы, приводя к увеличению кон-
центрации активных факторов свертывания. В физиологических
условиях активность тромбина является преимущественно, антико-
агулянтной, что было продемонстрировано антикоагулянтным дей-
ствием низких доз тромбина, введенного собакам. Таким образом,
тромбин, проявляющий в физиологических условиях антитромбо-
тические эффекты и в то же время поддерживая на достаточном (ба-
зальном) уровне реакции коагуляционного каскада, под действием
дополнительных факторов (патологических) превращается в клю-
чевой фермент ДВС; при этом в условиях повышенной тромбине-
мии протромботические эффекты превалируют над антитромботи-
ческими эффектами тромбина («тромбиновый парадокс»).
С другой стороны, циркулирующий в крови активный плазмин
отщепляет от С-конца фибриногена пептидные остатки, названные
продукты деградации фибрина (фибриногена ) (ПДФ). Выделяют
105
русле ПДФ взаимодействуют с фибрин-мономером,
четыре вида ПДФ - фрагменты X,Y,D,E. В микроциркуляторном
препятствуя его
полимеризации. Поздние фрагменты ПДФ обладают аффинностью
к тромбоцитарным мембранам и, взаимодействуя с ней, вызывают
функциональный дефект тромбоцитов. Именно поэтому, на ранних
стадиях ДВС-синдрома, когда количество тромбоцитов снижено до
90-80x109/мл, начинается тромбоцитопеническое кровотечение, в то
время как при других ситуациях, снижение количества тромбоцитов
даже ниже 60х109/мл такового не вызывает.
Прогрессирование ДВС после образования комплексов ТФ -
фактор Vila зависит от потенциала естественных антикоагулян-
тов, таких как AT III, протеин С, протеин S. При заболеваниях, ос-
ложненных ДВС, может быть несколько механизмов, ослабляю-
щих запас этих ингибиторов свертывания. Во-первых, хроничес-
кие заболевания, сниженный синтез ингибирующих протеинов пе-
ченью (в том числе и в результате полиорганной недостаточности)
могут быть причиной уменьшения их концентрации в плазме. Во-
вторых, имеющиеся в распоряжении ингибиторы могут истощать-
ся насыщением, так как постоянно образуются ферменты сверты-
вания крови, и скорость их образования увеличена. Синтез есте-
ственных антикоагулянтов значительно отстает от их потребления
в результате образования неактивных комплексов (например,
тромбин-антитромбин - ТАТ). В-третьих, ингибиторы могут про-
теолитически инактивироваться под действием протеаз. Общим
результатом этих процессов является уменьшение концентрации
свободных ингибиторов, таких как AT III, протеины С и S. Хотя
экспериментальные данные свидетельствуют о важной роли TFPI
- ингибиторе внешнего пути свертывания, как ингибитора коагу-
ляции и воспаления, его концентрация обычно не снижена при
ДВС. Тем не менее, переливание TFPI очень эффективно для
уменьшения смертности, связанной с сепсисом в эксперименте у
бабуинов. При назначении TFPI здоровым волонтерам происхо-
дит полное угнетение эндотоксин-индуцированного образования
тромбина.
Важную роль в патогенезе ДВС-синдрома играет снижение ан-
титромбина III. На долю антитромбина III приходится около 80%
первичной антикоагулянтной активности крови. Глубокий врож-
денный дефицит антитромбина III несовместим с жизнью, по-
скольку ведет к развитию в молодом возрасте тяжелого тромбоэм-
болического синдрома. Показано, что спонтанные тромбозы и
тромбоэмболии развиваются уже при снижении антитромбина III
до 40-60%. В ряде исследований выявлено снижение уровня анти-
тромбина III при ДВС-синдроме вследствие его расходования на
нейтрализацию тромбина и других плазменных сериновых проте-
106
аз. Снижение концентрации антитромбина III способствует про-
грессированию ДВС-синдрома. Необходимо подчеркнуть, что в
первую фазу ДВС-синдрома происходит снижение гепарин-кофак-
торной активности плазмы, тогда как в третью фазу — наоборот, ее
повышение, несмотря на сниженную концентрацию антитромбина
III. Есть данные о том, что снижение концентрации антитромбина
III происходит не только за счет его потребления, но и из-за наруше-
ния синтеза этого фермента.
К другим составляющим естественных антикоагулянтных пу-
тей относятся тромбомодулин и сульфатированные протеоглика-
ны (гепаран-сульфат), локализованные в эндотелии. Эти системы
являются основными для функционирования протеинов С, S и ан-
титромбина, соответственно. Исследования in vitro показали, что
воспалительные цитокины, вовлеченные в сепсис, уменьшают
синтез этих ингибиторов на мембранах эндотелиоцитов. Локаль-
ное нарушение монослоя эндотелиоцитов также может быть пря-
мой причиной нарушений синтеза тромбомодулина и гепаран-
сульфата (например, при вирусной инфекции), что влечет за со-
бой супрессию естественных антикоагулянтных путей. Протеин
С-ингибиторная система выполняет поверхностно-ориентирован-
ные реакции: на поверхности эндотелиальных клеток происходит
деградация активированных факторов Va и Villa. Как указыва-
лось выше, в этой системе важную роль играет тромбин, образовы-
вая молекулярные комплексы с тромбомодулином. Данный комп-
лекс способен активировать плазменный протеин С в его актив-
ную форму. Синтез протеина С в печени значительно зависит от ее
функционального состояния, поэтому неудивительно, что при
ДВС-синдроме синтез резко снижается. Кроме этого, снижается и
активность активированного протеина С, так как значительное ко-
личество антитрипсина и АРС-ингибитора вырабатывается гра-
нулоцитами, чья активация также доказана при ДВС-синдроме.
Значительное снижение уровней протеина С и S прогностически
неблагоприятно.
Баланс между плазмином, с одной стороны, и тромбином, с
другой, обуславливает клиническую картину ДВС-синдрома: будут
ли преимущественными явления тромбоза, ишемии органов или
преобладающими явлениями будут кровотечения. Если баланс бу-
дет смещаться в сторону преобладания функций тромбина, то доми-
нирующим будет отложение фибрина в микроциркуляторном рус-
ле, что приведет к снижению перфузии органов и тканей. В микро-
циркуляторном русле плазмин вызывает деградацию преимуще-
ственно фибриногена, в то время как в крови - факторов V, VII и
XIII. В сочетании с низким уровнем фибриногена и дисфункцией
тромбоцитов, это приведет к массивным кровотечениям.
107
Д ВС-синдром переходит в стадию гипокоагуляции. Механизм
развития гипокоагуляции сложный. Быстрое нарастание концентра-
ции тромбина приводит к образованию из фибриногена большого
количества фибрин-мономеров, некоторые из которых не успевают
полимеризоваться и, имея активные N-терминали, могут соединять-
ся с молекулами нерасщепленного фибриногена, образуя с ним мак-
ромолекулярные комплексы. Идущий параллельно процесс актива-
ции фибринолиза достигает в этой стадии своего максимума: во всех
сосудах наблюдается активный лизис тромбов, вследствие чего в кро-
вотоке накапливаются продукты деградации фибрина. Вместе с тем,
часть плазмина расщепляет и фибриноген и другие нестабилизиро-
ванные продукты его превращения - фибрин-мономеры, комплексы
фибрин-мономеров с фибриногеном. Одновременно происходящий
фибринолиз и фибриногенолиз приводит к еще большему накопле-
нию в кровотоке ПДФ, которые выводятся системой мононуклеар-
ных фагоцитов. В свою очередь и СМФ не справляется с таким объе-
мом ПДФ, что приводит к блокаде этой системы.
ПДФ обладают множественным действием. Во-первых, они свя-
зываются с избыточными фибрин-мономерами, препятствуя их
дальнейшей полимеризации, что ведет к образованию растворимых
фибрин-мономерных комплексов (РФМК), которые либо плохо
свертываются, либо вообще не свертываются тромбином. Кроме
этого, фрагменты D и Е обладают высокой аффинностью к тромбо-
цитарной мембране, что ведет к нарушению функции тромбоцитов
- при этом количество тромбоцитов незначительно снижено, а их
функциональная активность приближается к минимуму. ПДФ ин-
дуцируют высвобождение из моноцитов/ макрофагов ИЛ-1, ИЛ-6 и
активатора ингибитора плазминогена 1. ИЛ 1,6 вызывают дополни-
тельное повреждение эндотелиальных клеток
Таким образом, можно увидеть, что процессы гиперкоагуляции
и гипокоагуляции идут практически параллельно, и деление ДВС-
синдрома на стадии в большей мере условно. Генез гипокоагуляции
связан со следующими факторами: потребление фибриногена с об-
разованием микротромбов и блокадой микроциркуляторного рус-
ла; блокирование полимеризации фибрин-мономеров и невозмож-
ность расщепления фибриногена; фибринолиз. Немаловажную
роль в гипокоагуляции играет и дисфункция тромбоцитов, из-за ко-
торой и происходят геморрагии. Этот факт подтверждается тем, что
при ДВС-синдроме чаще всего кровоточивость наблюдается в сли-
зистые оболочки, наблюдаются кровоизлияния в кожу, что харак-
терно для тромбоцитопатий; снижение уровня плазменных факто-
ров свертывания XII, IX, VII, фибриногена до 10-20% от нормы не
сопровождается спонтанной кровоточивостью.
108
В последнее время подчеркивается особая важность баланса меж-
ду интенсивностью свертывания крови и активностью фибринолиза
при Д ВС-синдроме: первый механизм может обуславливать возник-
новение ишемических и тромботических явлений, а второй - вести к
манифестации геморрагического синдрома. Соотношение коагуля-
ции и фибринолиза, его изменения в ту или иную сторону во многом
зависят от сложных взаимодействий активаторов, субстратных фак-
торов и их ингибиторов в процессе внутрисосудистого свертывания и
фибринолиза. Участие практически всех плазменных ферментных
систем в развитии ДВС-синдрома дало основание говорить о «плаз-
менном взрыве».
3.1. Роль фибринолитической системы
в развитии ДВС-синдрома
Увеличение фибринолитической активности - неотъемлемый
признак ДВС, так как это неизбежное условие внутрисосудистого
формирования фибрина. Тем не менее влияние фибринолиза на
коагулопатию при ДВС достаточно разнообразно. Поскольку эн-
дотелиоциты под действием тромбина экспрессируют ТПА, его
уровень в крови при ДВС высок. Инициировать фибринолиз мо-
гут, кроме того, и другие, тромбин-независимые механизмы. К ним
относится ФНОа, эндотоксин и другие медиаторы, способствую-
щие высвобождению ТПА из эндотелиальных клеток и урокиназы
из моноцитов, лейкемических бластов и других малигнизирован-
ных клеток.
Растворимый фибрин, образующийся при ДВС, увеличивает ак-
тивность плазминогена через ТПА. Следует отметить, что раствори-
мый фибрин и продукты деградации фибрина являются катализато-
рами образования плазмина, особенно в отсутствие тромбоцитов (что
может иметь место при ДВС из-за потребления тромбоцитов), кото-
рые в плазме противодействуют лизису сгустка за счет выделения
ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и тромбоспондина.
Помимо ТПА, активацию плазминогена могут увеличивать фи-
ламенты актина, выделяющегося из поврежденной ткани. Интен-
сивное высвобождение активаторов плазминогена (ТПА и урокина-
зы) обеспечивает образование плазмина в количествах, превосходя-
щих его основной ингибитор - ос(-антиплазмин, концентрация кото-
рого в плазме в 2 раза меньше таковой плазминогена в норме. В этом
случае скорость фибринолиза и фибриногенолиза становится дисп-
ропорционально высокой по отношению к скорости образования
фибрина, что, в свою очередь, обусловливает геморрагическую кли-
нику.
109
3.2. Роль лейкоцитов, воспалительных
цитокинов в патогенезе ДВС
Лейкоциты крови (нейтрофилы и моноциты) - важные участни-
ки ДВС, особенно при воспалении. Это подтверждает и тот факт, что
индукция лейкопении в эксперименте на животных предотвращает
эндотоксин-индуцированный ДВС. Активированные нейтрофилы
продуцируют эластазу и другие ферменты, которые оказывают раз-
личное влияние на коагуляцию. Так, эластаза может расщеплять
фибриноген и другие факторы свертывания, а также увеличивать
или уменьшать агрегацию тромбоцитов путем протеолиза мембран-
ных рецепторов. Эластаза также увеличивает эффекты тромбина и
плазмина путем образования комплексов или деградации ингибито-
ров коагуляции или фибринолиза.
Активированные моноциты способствуют коагуляции несколь-
кими путями: во-первых, они обеспечивают поверхность для сборки
протромбиназного комплекса; во-вторых, секретируют медиаторы
воспаления, включая цитокины ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор, акти-
вирующий тромбоциты (ФАТ).
Потенциальная роль воспаления и цитокинов в генезе тромбо-
зов и ДВС широко изучалась последние годы. Уже накоплено доста-
точно доказательств, подтверждающих важнейшую роль цитокинов
в патогенезе ДВС.
Во-первых, назначение ФНОа пациентам с онкологическими
заболеваниями в 2-3 раза повышает уровни фибринопептида А
(FPA) и фрагментов протромбина F1+2, и вместе с тем вызывает па-
дение числа тромбоцитов на 60% от исходного уровня. В свою оче-
редь, моноклональные антитела к Ф1 Юа уменьшают потребление
тромбоцитов.
Во-вторых, повышенный уровень ФНОа обнаруживается в
крови у пациентов с септическим шоком и ДВС.
В-третьих, при грамнегативном и реперфузионном повреждени-
ях уровень ФНОа также повышен, что вызывает снижение тромбо-
модулин-опосредованной антикоагулянтной активности эндотелия,
о чем, в свою очередь, свидетельствует повышенный уровень тромбо-
модулина в плазме.
Помимо прямого повреждающего действия на эндотелий, цито-
кины могут также модулировать протеолитический процессинг
тромбомодулина через активацию нейтрофилов и высвобождение
эластазы. В свою очередь, активированные лейкоциты могут по-
вреждать эндотелиальный тромбомодулин, окисляя его, что способ-
ствует усилению ДВС.
Помимо этого, воспалительные цитокины также повышают уро-
вень С4ВР (реактант острой фазы), который начинает связывать
ПО
большое количество протеина S, что клинически проявляется в виде
массивного тромботического ответа на фоне сниженной антикоагу-
лянтной активности крови.
Поскольку активация протеина С большей частью имеет место в
микроциркуляции, где концентрация тромбомодулина велика, воз-
можно, что и некроз кожи во многом связан с этим феноменом. Извес-
тно, что кожа выступает в качестве потенциального воспалительного
органа, способного к освобождению воспалительных цитокинов, та-
ких как ИЛ-1 и ФНОа, которые вызывают нарушение важнейшего
антикоагулянтного пути микроциркуляции - системы протеина С.
Данные in vitro свидетельствуют, что цитокины увеличивают сек-
рецию PAI-1, тогда как уровень ТПА остается без изменений. Этот
феномен имеет место и при септическом шоке. Хотя воспалительные
цитокины играют колоссальную роль в развитии ДВС и тромбозов,
только их наличия недостаточно для проявления тромботических ос-
ложнений в отсутствие вторичного стимула.
Третья стадия ДВС-синдрома является критической. При выра-
женном Д ВС-синдроме сложные биологические реакции (фибрино-
лиз, «расчищающий» микроциркуляцию, выведение коагуляцион-
ных продуктов системой мононуклеарных фагоцитов и т.д.) даже
при корригирующих терапевтических воздействиях нередко оказы-
ваются неэффективными, если полностью не устранена причина,
приведшая к ДВС-синдрому. При этом наблюдается развитие поли-
органной недостаточности и летальный исход.
При более благоприятном течении и рациональных терапевти-
ческих вмешательствах наблюдается обратное развитие процесса -
восстановление кровообращения в пораженных зонах, что ведет к
быстрому повышению гемостатических факторов и восстановле-
нию функции тромбоцитов.
Глава V
Морфологические особенности
ДВС-синдрома
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ха-
рактеризуется одномоментным появлением тромбов в микроциркуля-
торном русле и тяжелых кровотечений. Окклюзия микроциркулятор-
ного русла значительно ухудшает перфузию тканей, таким образом,
влияя на функцию органов. В зависимости от того, в каких сосудах про-
изошла окклюзия, можно предположить патологоанатомическую кар-
тину и ведущий патогенетический механизм развития органной недо-
статочности.
По морфологическим признакам можно выделить белые, красные,
смешанные и гиалиновые виды тромбов. По данным сканирующей
электронной микроскопии, тромб состоит из большого количества фор-
менных элементов, преимущественно эритроцитов, которые плотно
прилежат друг к друту. По периферии тромба расположены тонкие нити
фибрина, переплетающиеся между собой и образующие нежно-петлис-
тую сеть. Участок тромба, прилежащий к стенке поврежденного сосуда,
представлен гомогенными массами и отдельными нитями фибрина.
Белый тромб чаще образуется в крупных артериях в условиях быст-
рого кровотока и состоит из тромбоцитов, нитей фибрина и лейкоцитов.
Красные тромбы возникают преимущественно в венах в условиях за-
медленного кровотока, в их состав входит большое количество эритро-
цитов.
Наиболее часто встречаются смешанные тромбы, содержащие эле-
менты белого и красного тромба, которые локализуются преимуще-
ственно в сосудах среднего и мелкого калибра. В смешанном тромбе оп-
ределяются головка, тело и хвост. Головка тесно прилежит к стенке сосу-
да и по своей структуре относится к белым тромбам; тело - к смешан-
ным, хвост - к красным. Гиалиновые тромбы - это скопление деструк-
тивных эритроцитов, тромбоцитов, пропитанных белками плазмы.
Иногда они содержат нити фибрина.
При световой микроскопии и традиционной окраске большинство
тромбов представляют собой относительно гомогенную коралловид-
ную сеть розова го-пуриурного цвета, в ячейках которой находятся в
112
смешанном виде эритроциты и фибрин. На разрезе она имеет вид от-
дельных слоев, колонн, неправильных масс, образована полностью или
частично дегранулированными тромбоцитами, к которым плотно при-
креплены нити фибрина. На границах между тромбоцитарными и эрит-
роцитарными тромбами можно видеть лейкоциты.
Количество тромбоцитов в тромбе зависит от скорости кровотока
Чем больше эта скорость, тем выше содержание тромбоцитов по сравне-
нию с эритроцитами. Поэтому в артериальном русле формируются
тромбы с преобладанием тромбоцитов, а в венозном - с преобладанием
эритроцитов.
При электронной микроскопии сплавленные массы тромба, види-
мые при световой микроскопии, состоят из тесно спрессованных тром-
боцитов, которые могут отстоять друг от друга на 20 нм. Эти промежутки
заполнены гликокаликсом, а также плазменными белками, в том числе
фибриногеном и факторами свертывания. Наряду с сохраненными
тромбоцитами наблюдаются измененные и дегранулированные, к кото-
рым фиксируются фибриновые волокна, распространяющиеся вдоль и
в глубь тромба. Наибольшее количество фибрина обнаруживается на
границе отдельных слоев. В глубине «тромбоцитарных колонн» его
очень мало. По мере старения белых тромбов и светлых компонентов
смешанных тромбов фибрин проникает в глубь колонн, где окутывает
отдельные тромбоциты. Чистые красные тромбы при электронно-мик-
роскопическом исследовании представлены скоплением эритроцитов,
завернутых в свободную фибриновую сеть с отдельными вкраплениями
дегранулированных и частично разрушенных тромбоцитов, от которых
радиально отходят фибриновые нити.
В финале развития внутрисосудистого свертывания крови возника-
ют два типа нарушений, которые зависят от его распространенности, ло-
кализации и степени выраженности: 1) геморрагический диатез как ре-
зультат коагулопатии потребления и активации фибринолиза; 2) нару-
шение кровотока в микроциркуляторном русле различных органов с их
дисфункцией. Широкая гамма этиологических факторов, нозологичес-
ких форм, патогенетических условий, приводящих к развитию ДВС-
синдрома, обусловили многогранность проявлений внутрисосудистой
коагуляции. Наиболее часто поражаются почки, легкие и надпочечники,
реже - печень, поджелудочная железа, желудочно-кишечный тракт, аде-
ногипофиз, кожа, в единичных случаях признаки ДВС-синдрома отме-
чены в миокарде, головном мозге.
1. Морфологические изменения в почках
Патоморфологическая картина изменений в почках при ДВС-
синдроме складывается из признаков окклюзии сосудов микро-
113
циркуляторного, повреждения стенок внутриорганных сосудов,
поражения эпителия канальцев. При макроскопическом исследо-
вании почки увеличены в размере, набухшие, на разрезе выбухают
из капсулы. Корковый слой бледный с серо-желтым оттенком, при
длительности процесса 2-3 суток нередко наблюдаются очаговые
или тотальные кортикальные некрозы, окруженные зоной гипере-
мии и кровоизлияний. Часто встречаются и субкапсулярные кро-
воизлияния. В большинстве случаев в эпителии канальцев видны
выраженные дистрофические изменения вплоть до некроза и не-
кробиоз, но в отдельных наблюдениях канальцы не изменены или
с минимальными признаками дистрофии. В микроциркуляторном
русле почек имеет место закупорка сосудов коры (капилляров
клубочков, приводящих и отводящих артериол) и/или мозгового
слоя агрегатами эритроцитов либо микротромбами: чисто фибри-
новыми, «гиалиновыми», глобулярными, эритроцитарными или
смешанными. Но в ряде случаев при выраженной дистрофии и не-
крозе эпителия канальцев обструкции почечного кровотока не на-
блюдается. Стенки внутриорганных сосудов остаются неизменен-
ными (при световой микроскопии), однако иногда имеет место
очаговое или тотальное поражение сосудистых стенок: набухание
эндотелия, разрыхление, гомогенизация и утолщение субэндоте-
лиальных слоев, плазматическое пропитывание стенок, а иногда
фибриноидное набухание сосудов вплоть до своего максимально-
го выражения - фибриноидного некроза. Поражение внутриор-
ганных сосудов постоянно сопровождается внутрисосудистым
тромбозом, причем большинство микротромбов тесно связаны с
поврежденной сосудистой стенкой.
При преждевременной отслойке нормально расположенной
плаценты в корковом слое имеет место развернутая картина некро-
за эпителия извитых канальцев. Окклюзия капилляров клубочков
гиалиновыми тромбами носит очаговый характер. В некоторых клу-
бочках окклюзия капиллярного кровотока обусловлена агрегацией
и агглютинацией эритроцитов в паретически расширенных капил-
лярных петлях. Единичные гиалиновые микротромбы наблюдают-
ся и в сосудах мозгового слоя.
При эмболии околоплодными водами изменения почек зави-
сят от продолжительности жизни роженицы с момента эмболии до
летального исхода. Если смерть наступила в короткие сроки (че-
рез 6-12 часов) в корковом веществе наблюдаются дистрофичес-
кие изменения паренхимы и запустевание капиллярной сети, а
также полнокровие мозгового слоя. При смерти больных через 12-
24 часа после развития эмболии возникает некронефроз, а в мозго-
вом слое имеют место единичные, реже множественные, чисто
фибриновые и гиалиновые тромбы.
114
2. Морфологические изменения в легких
Морфология поражений легких при синдроме ДВС характери-
зуется лишь окклюзией микроциркуляторного русла. Все другие
макро- и микроскопические признаки (резкое полнокровие, отек,
скопление альвеолярных макрофагов и кровоизлияния в альвеолы)
неспецифичны. Наиболее ярко выражена внутрисосудистая коагу-
ляция. Спектр ее разнообразен, встречаются все варианты мик-
ротромбов, а также агрегация, сладж и агглютинация форменных
элементов крови как сопутствующий компонент морфологических
проявлений ДВС. Единичные и множественные микротромбы
имеются в различных участках микроциркуляторного русла, од-
нако тотальной окклюзии сосудов нет. Для каждого частного случая
характерно преимущественное поражение определенных отделов
микроциркуляторного русла легочных капилляров, артериоло-ве-
нулярного звена или мелких артерий и вен, изредка изменения име-
ют место во всех этих участках. Легкие являются своеобразным со-
судистым фильтром, в связи с чем в них задерживаются инородные
частицы, которые встречаются и в кровотоке при определенных со-
стояниях: чешуйки, сыровидная смазка при эмболии околоплодны-
ми водами, капельки жира при жировой эмболии, клетки синци-
тиотрофобласта при преждевременной отслойке плаценты, клетки
злокачественных опухолей при гематогенном метастазировании или
тканевой эмболии. Все эти образования могут быть триггерными ме-
ханизмами в развитии ДВС, поэтому их обнаружение является важ-
ным фактом, подтверждающим диагноз.
При преждевременной отслойке нормально расположенной пла-
центы в легочной ткани выявляются множественные микротромбы,
состоящие из фибрина, которые полностью обтурируют просветы со-
судов различных звеньев микроциркуляторного русла, или свободно
лежат в мелких артериях и венах. Давность большинства микротром-
бов одинакова. Аналогична и их структура - гомогенные плотные ок-
руглые массы фибрина (гиалиновые микротромбы). Кроме этого
свидетельства внутрисосудистого свертывания в легочных сосудах
встречаются тяжи и нити фибрина, а также единичные образования,
состоящие из игловидных фибриновых волокон, собранных радиар-
но или пересеченных друг с другом (претромбы), которые окрашива-
ются как «молодой» фибрин. Отмечается выраженное полнокровие и
стаз лейкоцитов в капиллярном русле. Просветы альвеол свободны, в
некоторых видны скопления альвеолярных макрофагов.
При эмболии околоплодными водами в мелких венах, венулах и
прекапиллярах определяются тромбоцитарные тромбы, тромбоци-
ты при электронной микроскопии дегранулированы. Количество их
особенно значительно в случаях, при которых летальный исход на-
ступил в первые часы после эмболии. Наряду с тромбоцитарными
тромбами видны фибриновые микротромбы и тяжи фибрина, сво-
бодно лежащие в просвете сосудов. Некоторые тромбы носят сме-
шанный характер.
Важным диагностическим признаком является наличие лейко-
цитарных агрегатов и скоплений лейкоцитов, которые встречаются
как в капиллярах, так и во многих сосудах мелкого калибра. Также в
легочном русле можно обнаружить и элементы околоплодных вод:
чешуйки эпидермиса, пушок, следы мекония в виде кристаллов
желчных кислот.
3. Морфологические изменения в надпочечниках
Надпочечники также являются одним из основных органов пораже-
ния при синдроме ДВС. Макроскопически они увеличены, ткань их про-
питана кровью, граница мозгового и коркового вещества неразличима,
иногда имеются кровоизлияния в капсуле и окружающей жировой клет-
чатке. Микроскопическая картина - окклюзия микроциркуляторного
русла, поражение сосудистых стенок, дистрофические и некротические
изменения клеток, геморрагии. Окклюзия путей микроциркуляции
наблюдается в клубочковой и пучковой зонах коркового вещества, реже в
сетчатой зоне и мозговом веществе. По структуре преобладают фибри-
новые микротромбы («гиалиновые», тяжи и нити фибрина), но нередко
поражение органа обусловлено агрегацией и агглютинацией эритро-
цитов. Фибрин либо полностью выполняет просвет, либо выстилает
внутреннюю оболочку сосудов, оставляя центральную часть свободной.
Нарушения микроциркуляции приводят к выраженной дистрофии, дис-
ком плексации клеток коркового и мозгового вещества вплоть до некро-
за. Тромботический компонент синдрома обычно сопровождается ге-
моррагическим с множественными кровоизлияниями - от петехиаль-
ных до обширных, захватывающих всю толщу органа, с деструкцией
ткани надпочечника.
В паренхиме надпочечников при преждевременной отслойке нор-
мально расположенной плаценты наблюдается выраженная дистро-
фия, дискомплексация и некроз клеток. Поражается преимуществен-
но сосудистое русло клубочковой и пучковой зон коркового слоя. В
микроциркуляторном русле обнаруживаются фибриновые микро-
тромбы, которые либо полностью обтурируют просвет сосудов, либо
фибрин в виде тонкого слоя выстилает интиму. Очаговые кровоизли-
яния локализуются чаще в пучковой зоне и мозговом веществе.
При эмболии околоплодными водами изменения в надпочечни-
ках ограничиваются дистрофией клеток коры и полнокровием моз-
гового слоя.
116
4. Морфологические изменения в селезенке
В органопатологии ДВС-синдрома селезенка занимает особое
место. Морфологические признаки внутрисосудистой коагуля-
ции имеются в мелких внутриорганных артериях и венах, сину-
соидах, в центрах фолликулов. В разветвлениях селезеночной ар-
терии и вены возникают преимущественно «гиалиновые» и чисто
фибриновые микротромбы, в синусоидах селезенки - тяжи и
нити фибрина. Особый интерес представляют белковые отло-
жения в фолликулах, дающие положительную реакцию на фиб-
рин при гистохимическом методе исследования. Количество их
варьирует от единичных глыбок до довольно больших скопле-
ний. Геморрагический компонент синдрома также находит в се-
лезенке яркое отображение: постоянно встречаются множествен-
ные кровоизлияния в пульпу органа и под капсулу. Стенки внут-
риорганных сосудов могут оставаться интактными, но нередко
обнаруживают их фибриноидное набухание и некроз.
При преждевременной отслойке плаценты в селезеночных арте-
риях и венах мелкого калибра определяются множественные «гиа-
линовые» и чисто фибриновые тромбы. В стенках этих сосудов вы-
ражено фибриноидное набухание, вплоть до некроза. В красной
пульпе селезенки - множественные кровоизлияния и очаговые ин-
фаркты. В сохраненной части органа синусоиды переполнены гемо-
лизированными эритроцитами, иногда видны нити фибрина. В бе-
лой пульпе в центрах фолликулов в большинстве случаев отмечает-
ся скопление масс фибрина в виде множественных, реже единич-
ных, округлых, иногда полигональных глыбок или тяжей.
При эмболии околоплодными водами изменения зависят от сро-
ков смерти. При быстром наступлении летального исхода выражен-
ных изменений не наблюдалось. Если летальный исход наступил
отсроченно, то изменения в селезенке сходны с теми, которые на-
блюдаются при преждевременной отслойке плаценты.
5. Морфологические изменения в печени
Патоморфологические изменения печени при ДВС-синдроме вы-
ражаются в поражении паренхимы и внутрисосудистым тромбозом.
Эти признаки могут сочетаться, но нередко имеет место повреждение
гепатоцитов без закупорки сосудов микротромбами и наоборот. Из-
менения печеночных клеток доминируют, обычно резко выражены в
центрах долек вплоть до развития центролобулярных некрозов. Пос-
ледние нередко чередуются с очагами кровоизлияний, что придает
органу пестрый вид. Наиболее распространенным признаком ДВС-
117
синдрома являются тяжи нити фибрина, свободно лежащие в пече-
ночных синусоидах. Кроме этого, в центральных венах встречаются
чисто фибриновые тромбы. Часто прекращение кровотока в печени
наступает вследствие окклюзии микроциркуляторного русла агре-
гированными или агглютинированными эритроцитами.
При преждевременной отслойке нормально расположенной
плаценты клетки печени в состоянии белковой и жировой дистро-
фии, центральные вены расширены, заполнены кровью, в некото-
рых видны фибрино-эритроцитарные тромбы, в синусоидах - кле-
точный детрит, гемолизированные эритроциты.
При эмболии околоплодными водами изменения в печени мало
отличаются от таковых при преждевременной отслойке плаценты.
6. Морфологические изменения в коже
Кожные проявления ДВС-синдрома носят преимущественно ге-
моррагический характер: петехиальная, мелко- и крупно-пятнис-
тая, иногда сливная геморрагическая сыпь, множественные крово-
излияния в местах инъекций, операционных разрезов. Кожные про-
явления, характерные для ДВС-синдрома, обнаруживаются у 90%
больных, в том числе петехии у 65%, пятнистая пурпура - у 52%,
инфильтрированная пурпура - у 11%, пузырь с геморрагическим
содержимым - у 5%, акроцианоз - у 17%. Сыпь локализуется в 43%
случаев на сгибательной поверхности предплечий, в крупных
складках кожи - у 39%, на коже передней поверхности живота -
26%, на голенях, внутренних поверхностях бедер - у 17%. В некото-
рых случаях поражается слизистые оболочки (15%), склеры глаз-
ных яблок. Чаще наблюдается распространенная сыпь.
Изредка в центре высыпаний можно обнаружить очаги некроза.
При гистологическом исследовании находят единичные фибрино-
вые, лейкоцитарные и смешанные микротромбы сосудов дермы, эк-
стравазаты, плазматическое пропитывание, очень редко - фибрино-
идный некроз сосудистых стенок.
7. Морфологические изменения других органов
Нередко встречаются поражения желудочно-кишечного тракта:
кровоизлияния в слизистую оболочку, эрозивный гастрит, энтерит,
иногда - острые язвы.
Повреждение поджелудочной железы при ДВС-синдроме мо-
жет варьировать от максимально выраженного — панкреонекроза,
до минимальных изменений или полностью интактного органа.
118
Исследование головного мозга на предмет выявления признаков
ДВС показало наличие в сосудах мозга агрегатов и агглютинатов
эритроцитов, полностью обтурирующих просвет. Геморрагический
синдром в головном мозге варьирует от периваскулярных петехий до
обширных кровоизлияний с деструкцией аденогипофиза.
Для поражения аденогипофиза характерна распространенная
внутрисосудистая коагуляция с образованием «гиалиновых» и чис-
то фибриновых микротромбов и очаговыми кровоизлияниями.
Вследствие прекращения гемомикроциркуляции возникают дист-
рофия, дискомплексация и некроз клеток передней доли гипофиза,
что у выживших больных приводит к гипофизарной недостаточнос-
ти (синдром Шихана).
8. Динамика морфологических изменений
на различных стадиях ДВС-синдрома
Патологоанатомическая характеристика I стадии— гиперкоагу-
ляции - основывается на наличии множественных микротромбов
различного строения. Вариант окклюзии микроциркуляторного
русла и ее органное распределение зависят, очевидно, от этиологии,
структуры тромбопластического материала, пути его поступления и
условий развития заболевания (скорости возникновения и дли-
тельности процесса). Наличие претромбов также свидетельствует о
гиперкоагуляции, однако без этапа стабилизации фибрина. В кли-
нике I стадия проявляется развитием шока, при замедленном тече-
нии или умеренной тромбопластинемии часто не диагностируется.
II стадия коагулопатия потребления характеризуется возникнове-
нием гипокоагуляции в виде кровотечения и/или геморрагического
диатеза. Следует помнить, что эта стадия является как следствием
использования факторов свертывания для образования микротром-
бов, так и удаления их из кровотока клетками ретикулоэндотелиаль-
ной системы (РЭС). Уже на самых ранних этапах мелкие свертки
фибрина фагоцитируются клетками эндотелия сосудов и лейкоци-
тами. Основную роль в процессе ликвидации последствий актива-
ции системы свертывания крови играют печень и селезенка, что
морфологически проявляется наличием тяжей и нитей фибрина в
их синусоидах. При умеренной тромбопластинемии внутрисосуди-
стые образования могут полностью удаляться из кровотока, факт
наличия фибрина в РЭС полноправно свидетельствует об эпизоде
ДВС.
Диагностировать морфологически III стадию - активацию фиб-
ринолиза. довольно трудно. Высокий фибринолиз при синдроме
ДВС обусловлен появлением в крови активной протеазы - плазми-
119
на, который расщепляет фибриноген и фибрин до ранних продуктов
деградации - фрагментов X и Y с высокой молекулярной массой, а
затем поздних - фрагментов D и Е, с меньшей молекулярной мас-
сой. В результате полного гидролиза молекулы фибриногена обра-
зуются две молекулы фрагмента D и одна - фрагмента Е. Мономер
фибрина легко вступает в растворимые комплексы как с фибрино-
геном, так и с продуктами распада фибриногена, теряя при этом спо-
собность полимеризоваться. Растворимые комплексы мономера
фибрина с продуктами распада фибриногена расцениваются как
свидетельство внутрисосудистого свертывания и вторичного фиб-
ринолиза.
IV стадия - восстановительная, или стадия остаточных явлений
блокады сосудов, характеризуется выраженными дистрофически-
ми и некротическими изменениями в тканях и органах: кортикаль-
ный некроз почек, геморрагический некроз надпочечников; некроз
гипофиза, очаговый панкреонекроз, язвенный энтероколит. Неред-
ко смертельный исход наступает именно в этой стадии развития
синдрома.
Таким образом, с помощью морфологического исследования
синдром ДВС можно диагностировать на любом этапе его развития.
Правильная оценка стадий этого грозного осложнения позволяет
раскрыть его патогенез и определить непосредственную причину
смерти.
Глава VI
Клиническая картина ДВС-синдрома
Клиническая диагностика ДВС не всегда возможна. Формиро-
вание клинической симптоматики болезни обусловлено не только
синдромом ДВС, примером чего является большинство хроничес-
ких и вялотекущих заболеваний. При острых и критических ситуа-
циях, таких, как преждевременная отслойка нормально располо-
женной плаценты, эмболия околоплодными водами, септический
шок, сепсис, эклампсия, преэклампсия, тромбоэмболия легочной
артерии, тяжелые родовые травмы новорожденных, дистресс-синд-
ром новорожденных, синдром ДВС протекает в острой или подострой
форме и зачастую определяет не только развитие самого заболева-
ния, но и значительную часть клинических симптомов.
Клинические проявления ДВС-синдрома связаны с ишемичес-
кими (тромботическими) и геморрагическими повреждениями ор-
ганов и тканей, имеющих хорошо развитую микроциркуляторную
сеть (легкие, почки, надпочечники, желудочно-кишечный тракт, пе-
чень, селезенка, кожа, слизистые оболочки), и характеризуются их
дисфункцией и кровоточивостью различной степени. При этом
надо иметь ввиду закономерное наслоение симптомов основного за-
болевания, которое является причиной развития ДВС-синдрома.
Наиболее часто страдают легкие и/или почки с развитием острой
сердечно-легочной недостаточности (одышка, цианоз, признаки
ателектазов и инфарктов, застойных явлений в легких) и острой по-
чечной недостаточности. Для ДВС-синдрома характерно сочетание
дисфункции двух и более органов, например печени и почек, легких
и почек, надпочечников, кожи и Ж КТ. Следует отметить, что надпо-
чечниковая недостаточность обусловлена тромбогеморрагически-
ми поражениями надпочечников и чаще наблюдается при септичес-
ких вариантах ДВС-синдрома.
Клиническая картина ДВС-синдрома по набору проявлений и
степени выраженности может значительно варьировать - от поли-
симптомных, клинически манифестирующих, до субклинических,
малосимптомных и бессимптомных форм. В развернутом виде кли-
ническая картина характеризуется сочетанием большинства при-
121
знаков ДВС: кровоточивости, дисфункций жизненно важных орга-
нов, явлений коллапса и шока, тромбоэмболий, микроваскулярных
тромбозов с развитием инфарктов органов и тканей, в том числе
кожи.
Одним из наиболее частых проявлений ДВС-синдрома является
кровоточивость, которая встречается по разным данным у 55-75%
больных. Наблюдаются кровоизлияния в кожу и слизистые оболоч-
ки (ретинальные, в полость рта), внутримышечные, субдуральные и
субарахноидальные, кровоизлияния в плевру и легкое. Кроме этого,
кровотечения могут носить и ограниченный характер (например, в
местах разрезов кожи, язвенные кровотечения). В более тяжелых
случаях, сопровождающихся полной гемостатической системы, кро-
вотечения могут принимать профузный характер. Необходимо отме-
тить, что в последние годы происходит пересмотр точки зрения на ма-
точные внутриродовые кровотечения. Если ранее считалось, что они
вызваны гипотонией матки, то в настоящее время появляется все
больше доказательств несостоятельности гемостаза как основной
причины развития таких кровотечений. У пациентов с низким уров-
нем активности а,-антиплазмина наблюдаются более острые и мас-
сивные кровотечения, нежели у пациентов с нормальной активно-
стью этого белка.
Тромботические расстройства могут проявляться периферичес-
кими симметричными некрозами кожи, ретинальными артериаль-
ными и венозными тромбозами, микроваскулярными тромбозами
ЖКТ с развитием острых язв, мезентериальными тромбозами с раз-
витием инфарктов кишечника; артериальными и венозными тром-
бозами сосудов печени с развитием синдрома Бадда-Киари, некроза
гепатоцитов; микроинсультами, тромбозами спинальных артерий с
соответствующей неврологической симптоматикой; синдромом
Труссо, асептическими тромботическими эндокардитами с мураль-
ными тромбами, острым инфарктом миокарда, периферическими
артериальными тромбозами и эмболиями; инфарктами селезенки,
почек, мышечно-скелетными поражениями ишемического характе-
ра вплоть до асептических некрозов головки бедра.
1. Клиническая картина острого
и подострого ДВС-синдрома
Заболевания, предрасполагающие к развитию острого ДВС-син-
дрома перечислены в таблице 13. При острой форме синдрома ДВС
на первое место выходят явления гипотонии, выраженная кровоточи-
вость, шок, степень которых прямо пропорциональна степени нару-
шения гемостатических механизмов вследствие потребления тром-
122
боцитов и плазматических факюров свертывания крови в микросгу-
стки, а также нарушения их функций фибринолитическими субстан-
циями. Резкая слабость, одышка обычно сочетаются с кровоточиво-
стью десен, появлением кожных геморрагии, гематурией, кровохар-
каньем, тошнотой, рвотой, диареей, олигурией, анурией, судорогами,
затемнением сознания. Все это легко объяснить, если представить,
что органами, наиболее часто поражаемыми синдромом ДВС, явля-
ются почки, легкие, мозг, надпочечники, гипофиз, слизистая оболоч-
ка желудочно-кишечного тракта, печень, поджелудочная железа,
кожа. Таким образом, острая форма ДВС-синдрома имеет генерали-
зованный характер. Она развивается в условиях быстрого поступле-
ния в кровь тромбопластических веществ и сопровождается шоко-
вым состоянием: гипотензией, острой дыхательной недостаточнос-
тью, помрачнением сознания. Параллельно развивается и геморраги-
ческий синдром.
Таблица 13
Заболевания, при которых наиболее
вероятно развитие острого ДВС-синдрома
Острый ДВС-синдром
Септицемия/инфекция
Острая печеночная недостаточность
Аллергические реакции
Т ран сплантаци я
Тепловой удар
Гипотермия
Лейкемия
Гомозиготный дефицит протеина С
Укусы змей
Политравма
Большие операции
Повреждения мозга
Экстракорпоральное кровообращение
Термические повреждения
Жировая эмболия
Аорто-коронарное шунтирование
Острая гемолитическая трансфузионная реакция
Перитонеовенозные шунты
Эмболия околоплодными водами
Отслойка плаценты
Септический аборт
Острая жировая дистрофия печени
Разрыв матки
Токсикоз
Массивные трансфузии
Несмотря на то, что начальные патологические явления острого
ДВС-синдрома связаны с отложением фибрина в сосудах микро-
циркуляторного русла, начальными клиническими проявлениями
123
являются геморрагии в слизистые оболочки, экхпмозы, петехиаль-
ные кровоизлияния, кровоизлияния в склеру и массивные желудоч-
но-кишечные кровотечения. Если пациент подвергся каким-либо
оперативным вмешательствам, можно ожидать и кровотечения из
места операции. В дальнейшем развиваются последствия потребле-
ния тромбип-зависимых гемостатических факторов и тромбоцитов,
фибриногена и факторов V, VIII, XIII. Развитие массивных крово-
течений связано не только с лизисом гемостатической бляшки, но и
с торможением полимеризации фибрина и агрегации тромбоцитов.
Симптомы и признаки сопутствующего заболевания часто накла-
дываются друг на друга, что важно учитывать при ведении пациен-
тов. Обструкция микроциркуляторного русла вызывает гипопер-
фузию органов и ткапей, может приводить к инфарктам и некрозам.
Причины почечной недостаточности сложны. Многие состоя-
ния, при которых развивается ДВС-синдром сопровождается гипо-
волемией и гипотензией, что приводит к пререпалыюй азотемии.
Если гиповолемию и гипотензию не скорректировать, то это скоро
вызовет тубулярный некроз с развитием острой почечной недоста-
точности. Отложение фибрина в почечных афферентных артерио-
лах или гломерулярной капиллярной сети может вызвать корти-
кальный некроз. Типичными острой почечной недостаточности яв-
ляются: олигоанурия с удельным весом мочи 1008-1014, осмолярно-
стью 300-400 мосмоль/л, осмолярный коэффициент И/P около 1,
при последующем уменьшении количества мочи клиренс воды дос-
тигает 0. Концентрация натрия в моче повышается, отношение мо-
чевины к мочевине плазмы становится меньше 10. Эти критерии
ОПН необходимы для отличия функциональной ОПН из-за недо-
статочного восполнения жидкости или выраженной потери жидко-
сти (табл. 14).
Таблица 14
Отличия между острой органической
и функциональной почечной недостаточностью
Органическая ОПН Функциональная ОПН
Олигурия <16 мл/ч (400 мл/сут) <16(<400)
Анурия <4 мл/ч (100 мл/сут) <4(100)
Уд. вес мочи 1008-1014 =1030
Осмолярность мосм/кг Н2О 250-400 >900
Осмолярный U/P коэффициент ~1 >1
Мочевинный коэффициент U/P <5 <10
Экскреция урокиназы <5 Норм. (>5 ед/мин)
Длительная анурия свидетельствует о ДВС с окклюзией капил-
ляров клубочков с последующим кортикальным некрозом. Этообыч-
124
но не приводи ) к тотальному кортикальному некрозх обеих почек.
Если диурез увеличивается, то некроз развивается в незначительных
участках. В острой фазе кортикального некроза могут быть споради-
ческие гипертонические кризы. При полном разрешении внутрисо-
судистой коагуляции возможно быстрое растворение тромбов. В за-
висимости от выраженности нарушений и числа пораженных нефро-
нов может остаться недостаточное восстановление функции в виде
явлений хронической почечной недостаточности с нормальной
фильтрацией или без, с гипертензией или без. Чем длительнее период
олигоанурии, тем выраженнее поражение тканей. В случае выражен-
ных изменений наступает смерть из-за почти полного некроза, за ис-
ключением случаев, когда пациенту был проведен своевременный
гемодиализ. Гипертензия не всегда наблюдается у пациентов с ХПН
вследствие кортикального некроза; почти всегда отмечается анемия и
умеренная протеинурия. Может иметь место небольшой кальциноз,
определяемый радиологически, даже при отрицательной пункцион-
ной биопсии.
Церебральные нарушения часто проявляются неспецифически-
ми признаками, которые варьируют в довольно большом диапазоне
- от нарушений пространственной ориентации до судорог или
комы. Судороги появляются при геморрагиях в двигательных обла-
стях коры. При нарушениях микроциркуляции обнаруживаются
изменения на ЭЭГ. Менингизм встречается при геморрагиях в моз-
говые оболочки из-за присоединившейся тромбоцитопении. При
нарушениях, возникающих вблизи желудочков и в мозговых обо-
лочках, может возникнуть экстравазация крови в спинномозговую
жидкость. Это трудно отличить, так как описанные симптомы про-
исходят из-за нарушений в головном и спинном мозге. Таким обра-
зом, механизм неврологической картины различен. Одним из них
является образование отека мозга при терапии шока, особенно при
ОПН.
Часты и дыхательные расстройства, проявляющиеся прежде
всего острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным ге-
моррагиями в легкое. Клиническая картина ранней стадии острой
дыхательной недостаточности заключается в артериальной гипо-
ксемии, цианозе, одышке, тахипноэ, респираторном и метаболичес-
ком ацидозе. Нарушение диффузии может быть компенсировано
повышением концентрации О2, тогда как легочный сброс нельзя
уменьшить назначением О„. Поэтому необходима своевременная
помощь во время обратимой стадии. Интерстициальный отек и ате-
лектаз можно остановить путем увеличения впутригрудного интра-
альвеолярпого давления. Для этого можно использовать вентиля-
цию с положительным давлением на выдохе (PEEP). Это - важная
мера даже при незначительной одышке или гиперкапнии. Ранний
анализ артериального газового состава имеет прогностическую
ценность. Увеличение ЦВД - это проявление правожелудочковой
недостаточности, а также нарушения перфузии в легочном крово-
токе. Давление в легочных артериях - также важный показатель
выраженности заболевания. Оно свидетельствует о начале нару-
шений легочной перфузии. Повышение среднего давления выше
25 мм рт.ст. - это серьезный прогностический признак. Однако по-
вышение давления в легочной артерии - более ранний и достовер-
ный признак, чем ЦВД. Поэтому всем этим больным показано ран-
нее установление катетера в легочную артерию. На ранних стади-
ях септического шока повышается потребление О2; значительно
сниженное потребление О2 - плохой прогностический признак.
Тем не менее, делать прогноз по одному признаку невозможно, для
этого необходимо учитывать клинику и эффекты всех вовлечен-
ных факторов.
Развитие острой правосердечной недостаточности с последую-
щим развитием левосердечной, при ДВС-синдроме с молниенос-
ным развитием легочной гипертензии - плохой прогностический
признак. Сердце в последнюю очередь поражается общей аноксией.
Нарушение функции сердца при ДВС обусловлено в большей мере
генерализацией процесса чем локальным поражением миокарда.
Вторичная недостаточность развивается на поздних стадиях при
выраженных нарушениях легочной перфузии. Однако клинические
проявления недостаточности миокарда при ДВС редко дифферен-
цируются с легочными симптомами.
Изменения в желудочно-кишечном тракте проявляются поверх-
ностными изъязвлениями в желудке или двенадцатиперстной киш-
ке, возникающими вслед за подслизистым некрозом. Геморрагичес-
кие некрозы развиваются и в надпочечниках, что сопровождается
развитием синдрома Уотерхауса-Фредериксона.
При остром ДВС-синдроме в 10-15% случаев развивается и мик-
роангиопатическая гемолитическая анемия, что является следстви-
ем разрушения эритроцитов при их прохождении через фибрино-
вые сгустки. Термин «микроангиопатическая гемолитическая ане-
мия» был предложен Brain и Hourihane для обозначения гемолиза,
обнаруженного при тромбоцитопенической пурпуре и «гемолити-
ко-уремическом» синдроме, узелковом периартериите, некоторых
видах злокачественной гипертензии и карциноматозе. При всех
этих заболеваниях развивается ДВС-синдром.
Простейшим методом определения гемолиза этого типа является
исследование мазков крови. Эритроциты превращаются в различные
ядерные клетки, однако они легко распознаваемы - срединные «поло-
винчатые клетки», «буровидные клетки», «зубчатые клетки», шизоци-
ты, микросфероциты. Эти структурные изменения сочетаются с псвы-
126
пленной осмотической и механической резистентностью. Также эти из-
менения могут сочетаться с ретикулоцитозом, повышением концентра-
ции гемоглобина плазмы крови, непрямого билирубина, гемосидерину-
рией и снижением гаптоглобина плазмы. Степень выраженности этих
изменений зависит от продолжительности и выраженности гемолиза.
Вышеперечисленные изменения эритроцитов вызваны ДВС.
Это было доказано Brain и др., которые отметили, что особо выра-
женные изменения эритроцитов встречаются у пациентов с некро-
зом и осаждением фибрина в артериолах и капиллярах. Изучая
влияние бактериального эндотоксина, эти исследователи получи-
ли новые данные. Вводя эндотоксин для вызывания генерализо-
ванной реакции Санарелли-Шварцмана, они наблюдали измене-
ния эритроцитов, характерные для «микроангиопатического гемо-
лиза». Введение гепарина предотвращает развитие гемолиза, что
доказывает причинность ДВС в развитии данного состояния.
Кожные проявления ДВС-синдрома носят преимущественно
геморрагический характер: петехиальная, мелко и крупнопятни-
стая, иногда сливная геморрагическая сыпь, множественные кро-
воизлияния в местах инъекций, операционных разрезов. Кожные
проявления, характерные для ДВС-синдрома, обнаруживаются у
90% больных, в том числе петехии - у 65%, пятнистая пурпура -
у 52%, инфильтрированная пурпура - у 11%, пузырь с геморраги-
ческим содержимым - у 5%, акроцианоз - у 17%. Сыпь локализу-
ется в 43% случаев на сгибательной поверхности предплечий, в
крупных складках кожи — у 39%, на коже передней поверхности
живота - у 26%, на голенях, внутренних поверхностях бедер - у
17%. В некоторых случаях поражается слизистые оболочки
(15%), склеры глазных яблок. Чаще наблюдается распространен-
ная сыпь.
ДВС-синдром иногда сопровождается гангреной пальцев кисти
или даже целой конечности. Это состояние является следствием
формирования тромбов в микроциркуляторном русле. Существует
большое количество доказательств о вовлечении системы протеина
С в развитии данного состояния.
Наиболее тяжелым проявлением ДВС-синдрома является шок
(коллапс), в основе которого лежат нарушения гемокоагуляции и
блокада микроциркуляции в жизненно важных органах и тканях. В
15-20% случаев ДВС-синдром осложняется шоком, который, в свою
очередь, всегда сопровождается ДВС-синдромом.
У 10-15% больных клинические признаки ДВС-синдрома могут
отсутствовать. Это так называемые латентные варианты течения
ДВС-синдрома. Диагностика осуществляется исключительно на ос-
новании специальных методов исследования.
127
Для подострой формы ДВС-синдрома характерно более благо-
приятное течение. На первый план вступают признаки кровоточи-
вости, которые варьируют от умеренно выраженных до минималь-
ных. Мозаичность симптомов свидетельствует о поражении орга-
нов и систем. Такое состояние может продолжаться достаточно дол-
го - дни, недели, однако присоединение какого-либо экзогенного
стимула переводит синдром из подострой формы в острую генера-
лизованную.
2. Клиническая картина
хронического ДВС-синдрома
При хронической форме ДВС-синдрома на первый план высту-
пают медленно нарастающие функциональные нарушения в орга-
нах. Заболевания, сопровождающиеся развитием хронического
ДВС-синдрома, представлены в таблице 15.
Таблица 15
Заболевания, при которых наиболее вероятно развитие
хронического ДВС- синдрома
Хронический ДВС-синдром
Солидные опухоли
Цирроз печени
Аллергические реакции
Васкулиты
Синдром Казабах-Меррита
Респираторный дистресс-синдром взрослых
Лейкемия
Трансплантация органов
Аневризма аорты
Сосудистые опухоли
HELLP-синдром
Мертвый плод
Клинические нарушения, обусловленные диссеминированным
внутрисосудистым свертыванием при хроническом течении синд-
рома (нефропатия беременных, беременность у лиц с ревматически-
ми пороками сердца и нарушением кровообращения и т.д.), могут
оказаться нераспознанными ввиду огромной приспособляемости
организма человека и большим функциональным резервом жизнен-
но важных органов.
При хронической форме синдрома ДВС на первое место высту-
пают нарушения функции отдельных органов. Клинически иденти-
фицировать хронические формы синдрома без специальных иссле-
дований системы гемостаза очень трудно.
128
Клинические проявления, имеющие место при остро развиваю-
щемся и распространенном внутрисосудистом свертывании крови,
и клинические проявления, характерные для медленного, малоин-
тенсивного внутрисосудистого свертывания крови, столь различны,
что зачастую трудно представить себе общность их патогенетичес-
ких механизмов.
Специфических симптомов ДВС-синдром не имеет, однако при
наличии у больного ряда состояний, которые могут сопровождаться
ДВС синдромом, диагноз может поставлен клинически. При этом
чем выраженней и разнообразней проявления, тем с большей уве-
ренностью можно говорить о развитии ДВС-синдрома. По данным
некоторых авторов, наиболее частыми симптомами ДВС-синдрома
является комбинированная недостаточность двух и более органов и
тканей (встречается в 95% случаев), затяжной шок с геморрагиями
(95%), сочетание тромботических осложнений (инфарктов внут-
ренних органов) с кровоточивостью (72%), острая дыхательная не-
достаточность, почечная, надпочечниковая недостаточность, одно-
временное присутствие которых при ДВС-синдроме наблюдается в
60% случаев. Необходимо также учитывать так называемы скрытые
формы ДВС-синдрома, более характерные для хронического его те-
чения и наблюдаемы в 10% случаев.
3. Фазность течения ДВС-синдрома
Любая форма ДВС-синдрома имеет фазное течение. Отличие их
друг от друга состоит прежде всего в преобладании той или иной
фазы. В первой фазе - компенсированной активации гемостатичес-
кой системы как правило клинических симптомов и признаков по-
требления компонентов системы гемостаза не обнаруживается.
АЧТВ, ТВ, ПВ, количество тромбоцитов в пределах нормы. Уровни
маркеров активации и энзим-ингибиторных комплексов, имеющие
однозначную трактовку, повышаются (Fl+2, ТАТ). Отмечается не-
значительное снижение уровней ATIII. Таким образом, тесты де-
монстрируют активацию коагуляции.
Вторая фаза ДВС в новой классификации, фаза декомпенсиро-
ванной активации системы гемостаза, соответствует подострой
форме клинического течения ДВС-синдрома. Главными признака-
ми этой фазы являются начальные проявления коагулопатии и
тромбоцитопатии потребления. В акушерстве эта фаза ДВС может
встречаться при гестозах тяжелой степени, нсразвивающейся бере-
менности, сепсисе и септическом шоке. Важной особенностью этой
фазы является нестабильность гемостаза и возможность спровоци-
ровать геморрагические осложнения, к примеру, хирургическим
129
Э — 6S7R
вмешательством без соответствующей подготовки системы гемо-
стаза. Вторая фаза характеризуется кровотечением из раневых по-
верхностей и мест пункций вен, а также снижением функций органов
(почек, легких, печени). При лабораторном исследовании выявляет-
ся постоянное снижение количества тромбоцитов и факторов коагу-
ляции, постоянное повышение маркеров активации гемостаза и
тромбофилии, в том числе и энзим-ингибиторных комплексов. Про-
лонгируется АЧТВ и ПВ. Тромбиновое время обычно остается в пре-
делах нормы. Концентрация ЛТШ постоянно снижается. Отмечает-
ся явное повышение уровней F1+2.TAT, ПДФФ, Д-димера, РКМФ.
Развернутый ДВС-синдром (по новой классификации) во многом со-
ответствует острой форме ДВС-синдрома, для которой характерна
глубокая декомпенсация (срыв) системы гемостаза, сопровождающа-
яся массивными множественными геморрагиями разной локализа-
ции наравне с мультиорганной недостаточностью. В акушерстве эта
фаза возможна при переходе II фазы ДВС в III при гестозе, ослож-
нившемся преждевременной отслойкой нормально расположенной
плаценты, септическом шоке. Самостоятельное развитие острой
фазы ДВС возможно в результате эмболии околоплодными водами,
при отслойке предлежащей плаценты и шоках разной этиологии, со-
провождающихся выраженной активацией системы гемостаза без
предшествующих I и II фаз ДВС. При лабораторных исследованиях
выявляется явная экспрессия потребления гемостатических компо-
нентов. Значительно пролонгируется ПВ, ТВ и АЧТВ, возможно
полное несвертывание исследуемой крови. Количество тромбоцитов
уменьшается до 40% от исходного уровня. Уровни фибриногена, АТ и
факторов коагуляции снижаются до 50% от исходных показателей.
Отмечается резко выраженное повышение Fl+2, ТАТ, ПДФФ,
РКМФ и Д-димера.
Термин «коагулопатия потребления» чаще используется для
описания кровотечения, которое может возникнуть в процессе ДВС
как результат потребления тромбоцитов, факторов коагуляции и
ингибиторов. Коагулопатия потребления не всегда присутствует у
пациентов с ДВС, так как формирование микросгустков может про-
исходить и без коагулопатии потребления. Поскольку при ДВС
происходит и активация фибринолиза, то это усугубляет геморра-
гическую тенденцию. Конечно, активация фибринолиза (за исклю-
чением некоторых случаев) является вторичной по отношению к
внутрисосудистому свертыванию. Так как механизм первичного
фибринолиза, ведущего к геморрагическому диатезу, отличается от
вторичного фибринолиза, осложняющего внутрисосудистое свер-
тывание, первичный фибринолиз следует исключать при диагнос-
тике ДВС. Деградацию фибриногена под действием энзимов, таких
как эластаза, также нельзя относить к ДВС, так как эластаза не вы-
130
зывает активацию коагуляции, хотя при этом могут возникнуть про-
явления в виде геморрагического диатеза. В табл. 15 представлены
основные принципы дифференциального диагноза ДВС с другими
патологическими состояниями, которые могут иметь схожие клини-
ческие и/или лабораторные проявления.
4. Понятие о локализованном
внутрисосудистом свертывании
4.1. Острое локализованное
внутрисосудистое свертывание
Термин ОЛВС используется для обозначения внутрисосудистого
свертывания в сосудах отдельных органов и не выходящего за преде-
лы микроциркуляторного русла этого органа. Это существенная раз-
ница в биологических и клинических явлениях по сравнению с диссе-
минированным внутрисосудистым свертыванием.
ОЛВС определяется только при патологоанатомических иссле-
дованиях. Ишемические нарушения обнаруживаются только в од-
ном органе. У таких пациентов может развиться геморрагический
диатез, как проявление коагулопатии потребления, но не бывает
шока, проявлений острой почечной недостаточности, судорог,
комы. Также нет явлении капиллярного тромбоза легких, ЖКТ, по-
чек, мозга, печени. ОЛВС развивается чаще при синдроме Казабах-
Мерритт, острого отторжения почечного трансплантата, синдроме
задержки мертвого плода. Как можно подумать, ОЛВС развивается
соответственно в гемангиоме, почке и плаценте.
Лабораторные данные часто свидетельствуют о тромбоцитопе-
нии, повышенном уровне ПДФ и Д-димера, гипофибриногенемии.
4.2. Хроническое локализованное
внутрисосудистое свертывание
ХЛВС - длительное внутрисосудистое свертывание в пределах
одного органа и участка микроциркуляторного русла, возникающее
спонтанно или ятрогенно. Лабораторные изменения показателей
свертывающей системе крови такие же как и при хроническом
ДВС-синдроме.
ХЛВС развивается при гломерулонефрите, хроническом оттор-
жении пересаженной почки, при нормально протекающей беремен-
ности. Несмотря на то, что нормально протекающая беременность в
сегодняшнем представлении является пограничным состоянием
131
между нормой и патологией, отмечено развитие ХЛВС в плаценте.
Депозиция фибриновых сгустков отмечается в материнской части со-
судистого русла плаценты. Такое расположение фибриновых сгуст-
ков называют фибриновым слоем Nitabuch. Незначительные отло-
жения обнаруживаются и в подсинцитиальном слое ворсин и в их
глии. По мере увеличения плаценты, числа ворсин, увеличивается и
площадь внутрисосудистого свертывания. Это подтверждается тем
фактом, что при нормальной беременности прогрессивно увеличи-
вается содержание растворимого фибрина, ПДФ, также прогрес-
сивно увеличивается индекс адгезивности тромбоцитов.
Развитие ХЛВС при нормальной беременности имеет важное
физиологическое значение.
Глава VII
Особенности патогенеза и течения ДВС-
синдрома при различных патологических
состояниях в акушерской практике
В акушерстве ДВС является важным звеном патогенеза многих
патологических состояний и экстрагенитальных заболеваний, со-
путствующих беременности. Во многом это связано с тем, что бере-
менность, роды и осложнения послеродового периода создают пред-
посылки активации системы гемостаза и преморбидный фон тром-
богеморрагических осложнений.
Даже неосложненное течение гестационного процесса сопро-
вождается увеличением коагуляционного потенциала крови вслед-
ствие развития фетоплацентарного комплекса, гормональных, ге-
модинамических и гиперволемических изменений. Однако отличи-
тельной особенностью физиологического течения гестационного
процесса является то, что гиперкоагуляция не сопровождается па-
тологическим внутрисосудистым свертыванием крови и тромбооб-
разованием с нарушением микроциркуляции и коагулопатией по-
требления. Тем не менее, адаптивные изменения системы гемостаза
создают определенную готовность к реализации соответствующих
этапов внутрисосудистого свертывания крови.
Представления о пусковых факторах тромбогенеза основаны на
вторичной роли изменений гемостатического потенциала крови и
ингибиторов свертывания по отношению к осложнениям гестаци-
онного процесса, патологии фетоплацентарного комплекса и нали-
чия экстрагенитальных заболеваний в период беременности. Тем не
менее, патологическое свертывание крови, в свою очередь, может
приводить к усугублению течения основного заболевания и бере-
менности, развитию тяжелых форм акушерских осложнений тром-
богеморрагического характера.
Если же, помимо традиционных триггеров ДВС в акушерстве
(попадание в кровоток тканевого тромбопластина, околоплодных
вод, продуктов распада тканей, повреждение эндотелия в результате
циркуляции иммунных комплексов
, бактериальных и вирусных ин-
133
фекций и пр.), имеет место генетически обусловленная тромбофи-
лия или приобретенная (АФС), прогноз намного ухудшается, а риск
реализации нарушений гемостаза в виде тромбогеморрагических
осложнений близок к 100%.
В акушерстве представлены почти все основные нарушения
свертывания крови, характерные для той или иной формы ДВС-
синдрома.
Наиболее распространенными являются хронические формы
ДВС-синдрома, которые развиваются при гестозах, эндометрите,
мастите, плацентарной недостаточности.
Подострые формы ДВС-синдрома чаще имеют место при сепси-
се, преэклампсии, длительной задержке мертвого плода в матке, при
декомпенсированных пороках сердца и других экстрагенитальных
заболеваниях.
Острые формы ДВС чаще развиваются в результате эмболии
околоплодными водами, преждевременной отслойке нормально
расположенной плаценты, септического шока и шока любой другой
этиологии, а также посттрансфузионных осложнений.
1. Эмболия околоплодными водами
Эмболия околоплодными водами (ЭОВ) является одной из наи-
более опасных причин шока и выраженных нарушений гемостаза в
акушерской практике. Классически она характеризуется гипокси-
ей, гипотензией и коагулопатией.
Еще в 1893 году Schmorl обнаружил в легких погибших женщин
клетки трофобласта. Согласно его предположению, эти клетки по-
падают в сердце, затем в легкие, где и осаждаются в капиллярах ма-
лого круга кровобращения. В России Н.Е. Касьянов (1896) обнару-
жил аналогичные изменения при патологоанатомическом исследо-
вании трупов рожениц. Впервые ЭОВ была описана J.R.Meyer в
1926 г., когда он при вскрытии обнаружил органические вещества
плодового происхождения в сосудах легких у внезапно умершей во
время родов молодой женщины. В 1941 г. Р.Е.Sterner и
C.C.Lushbaugh обобщили 8 случаев смерти от эмболии околоплод-
ными водами и выделили заболевание как самостоятельную нозо-
логическую единицу
До настоящего врмени не существует единого мнения о частоте
этой патологии. Частота ЭОВ колеблется от 1:8000 до 1 : 80 000 ро-
дов. По обобщенным данным Кеселинга, из 88 женщин, перенесших
ЭОВ в родах, 44 погибли от шока в течение первого часа (50%), ос-
тальные умерли в течение 5 часов в связи с развитием афибриноге-
немии и острого фибринолиза. Если учесть, что в части случаев при
134
ЭОВ ставится другой диагноз, то опасность этой патологии стано-
вится еще более очевидной.
Высокая смертность при ЭОВ обусловлена трудностью ранней
диагностики, стремительным развитием заболевания и неэффек-
тивностью лечения в поздние сроки. Поэтому первостепенное зна-
чение имеют профилактика данного состояния, настороженность
медицинского персонала к группе высокого риска по развитию дан-
ной патологии с целью выявления ранних признаков попадания ам-
ниотической жидкости в кровяное русло.
Высвобождение амниотической
жидкости
Преходящий спазм легочных
артерий
I
I фаза | ипоксия
Повреждение левого желудочка и капилляров легкого
II фаза Левожелудочковая недостai очность
Рис. 28. Гемодинамические нарушения при ЭОВ
I фаза разрешается через 30 минут от начала острого периода, тогда как фаза II
наступает через 1 час и более после предполагаемой эмболизации.
Предрасполагающими факторами ЭОВ являются низкое ве-
нозное давление у роженицы при гипотонии; бурная, дискоорди-
нированная родовая деятельность; необоснованная стимуляция
сократительной активности матки, особенно опасно быстрое, не-
равномерное внутривенное введение окситоцина в целях родо-
вспоможения, а ткаже введение окситоцина с неравномерным ин-
тервалом или резкая его отмена. При резкой отмене введения ок-
ситоцина происходит расслабление мускулатуры, которое способ-
ствует поступлению (засасыванию) амниотических вод в кровоток
матери. Кроме этого, к развитию ЭОВ предрасполагает перено-
шенная, многоплодная беременность, роды крупным или мертвым
плодом. Глубокие морфологические и функциональные измене-
ния в плаценте после смерти плода приводят к недостаточности
маточно-плацентарного барьера и к поступлению в кровь матери
значительных количеств, хотя и менее активных, гемокоагуляци-
онных субстанций плода и плаценты. В результате присходит
135
сдвиг свертывающих свойств крови беременной в сторону гипер-
коагуляции, а в случае большого и продолжительного поступле-
ния активных тромбопластических субстанций (более 2 недель с
момента гибели плода) может развиться картина ДВС-синдрома.
ЭОВ может наступить при прерывании беременности на по-
здних сроках методом вливания растворов (физиологически]"! ра-
створ, глюкоза) за оболочки. При проведении этой операции осо-
бенно опасным является повреждение оболочек у края плаценты.
Резкое повышение внутриматочного давления в результате заобо-
лочечного введения раствора, а также развитие родовой деятельнос-
ти может создать условия для инфузии вод в венозую систему мат-
ки и последующего развития комплекса патологических измене-
ний. Очень опасно введение растворов в межворсинчатое простран-
ство, что приводит к отслойке плаценты и создает благоприятные
условия как для эмболии, так и для нарушений коагуляции крови.
ЭОВ может возникнуть в конце третьего триместра беременнос-
ти, но часто возникает в момент родов; только у 20% женщин ЭОВ
начинается перед вступлением в роды или перед разрывом около-
плодных оболочек. 25% женщин погибают уже через час после
ЭОВ, а до 80% - в течение 9 часов. У 10% женщин синдром развива-
ется внезапно, во время нормальных родов, когда беременность не
сопровождалась осложненным течением.
Свойства околоплодных вод (ОПВ) могут изменяться в зави-
симости от сроков беременности, физиологического состояния
плода и матери. ОПВ человека значительно отличаются по свое-
му биохимическому составу от плазмы крови и могут оказывать
токсическое воздействие на организм, приводить к изменениям
свертывающей системы, процессам фибриногенолиза и образо-
ванию тромбов. Изменяется также количество ОПВ: от 50 мл на
12 неделе беременности до 1000 мл к 38 неделе. Состав около-
плодных вод приведен в таблице 16.
Таблица 16
Состав околоплодных вод
Электролиты Na, К, Са, Mg, Fe, РО4, Cl, S, Мп, Zn
Нитросоединения Аминокислоты, мочевина, мочевая кислота, креатинин, белок
Глюкоза, витамины, ферменты, стероидные гормоны
Липиды Жирные кислоты, фосфолипиды, холестерол
Простагландины Е, .Е2. Fi.F2
Элементы плода Эпителиальные чешуйки, лануго, сыровидная смазка, слизь, меконий
pH 6,< )-7.1 5
136
В начале беременности О11В близки по составу к диализату ма-
теринской сыворотки. По мере прогрессирования беременности
ОПВ становятся более гипогоничными из-за разведения мочой
плода, содержание углеводов сохраняется, уровень мочевой кисло-
ты и креатинина выше в 2 раза, чем в материнской сыворотке, в нор-
ме билирубин отсутствует.
Околоплодные воды представляют собой коллоидный раствор
сложного химического состава. В них обнаружены электролиты в
диссоциированном состоянии, белок в количестве от 210 до 390
мг%, мукопротеиды с высоким содержанием углеводов, большое ко-
личество липидов, гормоны, разнообразные ферменты и другие
биологически активные вещества. В ОПВ обнаружен также гиста-
мин, уровень которого значительно повышается при поздних гесто-
зах.
Уже на ранних сроках гестации в ОПВ обнаруживаются про-
стагландины класса Е. Далее повышается уровень простагландинов
класса F: PgF , PgF , при прогрессирующем снижении PgE .
Механизм попадания ОПВ в кровоток матери обусловлен двумя
факторами: разрывом оболочек и проникновением вод в межвор-
синчатое пространство или иной участок венозной системы матки;
давлением внутриамниотической жидкости, которое превышает
давление в венозной системе матери.
Кроме этих путей, ОПВ могут попадать в кровоток матери через
дефекты плаценты (трансплацентарный путь), через сосуды шейки
матки при разрывах шейки матки (трансцервикальный путь). Пос-
ледний путь поступления обусловлен тем, что шейка матки в конце
беременности представляет собой своеобразное пещеристое тело с
большим количеством разветвленных сосудов. В случае разрыва
плодного пузыря на фоне бурно протекающей родовой деятельнос-
ти, продвигающаяся головка плода часто травмирует внутреннюю
поверхность шейки матки, вследствие чего обнажаются венозные
сосуды. Разорванные оболочки, смещаясь вверх, из-за растяжения
нижнего сегмента матки не препятствуют проникновению ОПВ в
кровь матери, так как нижний сегмент матки обеспечивает контакт
ОПВ с нарушенными эндоцервикальными сосудами.
ЭОВ может возникнуть и при преждевременной отслойке нор-
мально расположенной плаценты (ПОНРП). При этом разрыв обо-
лочек должен произойти выше области внутреннего маточного зева.
Если оболочки разрываются непосредственно в области внутренне-
го маточного зева при невставившейся головке плода, то давление
околоплодных вод очень быстро падает, что практически исколюча-
ет попадание ОПВ в межворсинчатое пространство. Однако при
разрыве оболочек при вставившейся головке и небольшом откры-
тии маточного зева на фоне бурной родовой деятельности может
137
произойти смещение края оболочки вверх и попадание околоплод-
ных вод в межворсинчатое пространство. В этих случаях эмболия
происходит некоторое время спустя, после отхождения передних вод.
Иногда ОПВ попадают в сосуды матки после операции кесарева
сечения (в случае, если разрез матки происходит по общему краево-
му синусу плаценты), нарушении целостности плодных оболочек и
при разрыве матки. В 1998 году Gogola описал случай обнаружения
пузырьков воздуха и элементов сыровидной смазки в левой маточ-
ной вене и появление области формирования матки Кувелера во
время операции кесарева сечения. При этом была предпринята по-
пытка удалить сгустки, маточные артерии перевязаны, область фор-
мирования матки ушита непрерывным швом, закончившаяся ус-
пешно. Необходимо отметить, что 60% случаев ЭОВ сочетается с
проведением операции кесарева сечения. По данным Clark (1995)
при этой операции после извлечения ребенка ЭОВ возникает в 19%
случаев.
Патогенез патофизиологических нарушений, вызванных эмбо-
лией околоплодными водами объясняется как механической блока-
дой легочных сосудов эмболами, так и анафилактической реакцией
на плотные органические вещества, взвешенные в околоплодных
водах. Совокупность механических и спастических процессов вы-
зывает острое уменьшение притока крови к левому сердцу и сниже-
ние сердечного выброса, ведущего к периферическому сосудистому
коллапсу, внезапному развитию легочной гипертензии, острого ле-
гочного сердца и правожелудочковой недостаточности; аноксемию,
обусловленную резким нарушением вентиляционно-перфузион-
ных взаимоотношений, которое является непосредственной причи-
ной цианоза, судорог, обморочного состояния (рис. 28).
Начальные симптомы легочной недостаточности и сосудистого
коллапса развиваются быстро и в 50% случаев сопровождаются сис-
темным кровотечением. 50% плодов погибают или у них развивается
легочный дистресс-синдром. В типичных случаях эмболия околоплод-
ными водами развивается остро, обычно в I или II периоде родов, зна-
чительно реже в последовом и раннем послеродовом периодах. Про-
никновение околоплодных вод в кровоток матери сопровождается зяб-
костью, ознобом, повышенной потливостью, возбуждением, кашлем,
рвотой, судорогами в
симптомы, к которым относятся загрудинные боли, цианоз, острая сер-
дечно-сосудистая недостаточность, кровотечения и кровоточивость,
кома.
Шоковое состояние может закончиться остановкой сердечной
деятельности и дыхания. Признаки легочного сердца с застоем в
правом сердце и значительным повышением центрального венозно-
го давления, клинически проявляющиеся набуханием шейных вен,
138
виде grand mal. После этого развиваются главные
указывают на застой крови в малом круге кровообращения. Он яв-
ляется результатом обтурации артериальных легочных сосудов око-
лоплодными водами и их составными частями с последующей ле-
гочной гипертензией, острым легочным сердцем и возможной пра-
вожелудочковой недостаточностью. Следствием же недостаточного
наполнения левого желудочка могут быть снижение минутного
объема сердца и развитие кардиогенного шока.
Если больным удается пережить острую фазу шока, то в течение
последующих 30 мин, а в редких случаях даже спустя 8-9 ч, развива-
ется тяжелое нарушение гемостаза с коагулопатией и тромбоцито-
патией потребления, которое клинически выражается несвертывае-
мостью крови. Нарушения свертывания крови особенно ярко про-
являются после опорожнения матки. Одновременно часто возника-
ют гипотония и атония матки. Геморрагический диатез на этом эта-
пе характеризуется кровоточивостью из десен, из мест пункций, пе-
техиальными кровоизлияниями. В большинстве случаев больные
умирают в течение 2-4 ч на фоне необратимых изменений, обуслов-
ленных комбинацией кардиогенного и геморрагического шока.
Основными признаками возникновения острой формы синдро-
ма ДВС при эмболии околоплодными водами являются сердечно-
сосудистая недостаточность, шок, гипоксия, а также прямое тром-
бопластическое влияние околоплодных вод на систему гемостаза.
Таким образом, ЭОВ является важной, угрожающей жизни па-
тологией, где ведущее значение в патогенезе придается развитию
ДВС-синдрома, который не только резко осложнят состояние жен-
щины, но и замыкает «порочный круг».
1.1. Патофизиология нарушений гемостаза
при эмболии околоплодными водами
Амниотическая жидкость содержит большое количество кле-
точного материала, включая сыровидную смазку, слущенные эпите-
лиальные клетки, выделения плода. Прокоагулянтная активность
околоплодных вод, прежде всего за счет липидной и клеточной со-
ставляющих, повышается с увеличением срока беременности, дос-
тигая максимума к моменту родов. В большинстве случаев, истин-
ные механизмы, а также место проникновения околоплодных вод в
материнский кровоток, остаются невыясненными. Пути проникно-
вения околоплодных вод
кровоток матери обычно удается устано-
вить лишь при тщательной аутопсии. Наиболее часто входными во-
ротами являются плацентарная площадка, что бывает при разрыве
матки, предлежании плаценты, преждевременной отслойке нор-
мально расположенной плаценты и в тех случаях, когда при кесаре-
139
вом сечении разрез проходит по общему краевому синусу плаценты.
Разрыв эндоцервикальных вен в условиях преждевременного или
раннего излития околоплодных вод и дискоординированной родо-
вой деятельности может стать фактором повышенного риска эмбо-
лизации. Воротами, через которые околоплодные воды поступают в
венозные синусы, могут быть разрывы оболочек или плаценты.
Околоплодные воды могут проникать через разрывы оболочек в об-
ласти края плаценты и пролабированием жидкости в материнские
сосуды или поврежденные вены в области задней стенки влагали-
ща. Также околоплодные воды могут проникнуть через дефект око-
лоплодных оболочек, если этот дефект расположен в непосред-
ственной близости от материнских венозных сосудов. Обычным ме-
стом проникновения считается место прикрепления плаценты или
нижняя часть матки с шейкой. Возможно, что цервикальные вены,
открытые во время родов, также являются воротами для околоплод-
ных вод, так как головка плода обтурирует цервикальный канал,
блокируя дренаж и вызывая ретроградное повышение давления.
Повышение давления приводит к проникновению околоплодных
вод в открытые цервикальные вены, а через них - в материнский
кровоток. Также ясно, что околоплодные воды могут проникнуть в
кровоток и через разрывы матки, через место ненормального при-
крепления плаценты или во время преждевременной отслойки пла-
центы. Если околоплодные воды поступают в кровоток вместе с ме-
конием, то ДВС-синдром протекает более интенсивно.
Как только околоплодные воды поступают в кровоток, происхо-
дит активация прокоагулянтной системы, что ведет к распростра-
ненному ДВС-синдрому. Активация коагуляционной системы, при-
сутствие сыровидной смазки и выделений плода в крови, ведет к эм-
болизации легких. Как было указано выше, этот процесс осложня-
ется, если в составе околоплодных вод присутствует меконий.
Согласно последним данным, амниотическая жидкость облада-
ет не только тромбопластиновой активностью и тем самым способ-
ствует развитию ДВС через активацию внешнего TF-опосредован-
ного пути, но и прямо активирует фактор X, что, возможно, объяс-
няет чрезвычайно быструю смену фаз ДВС, коагулопатию потреб-
ления и характерную для ЭОВ гипофибриногенемию.
Распространенное микрофибринирование обширного микро-
циркуляторного русла в жизненно важных органах усугубляет не-
адекватную капиллярную перфузию, тканевую гипоксию и состоя-
ние шока, чрезмерное как по темпу, так и по масштабам расходова-
ния факторов свертывания крови. Резкое отставание синтеза новых
факторов над их потреблением вызывает острую гипокоагуляцию.
Нарушению способности крови к свертыванию содействует так-
же значительное повышение содержания ПДФ в крови, образую-
140
щихся в ответ на
внутрисосудистое свертывание крови в процессе
репаративного фибринолиза. В высоких концентрациях ПДФ спо-
собны нарушать последовательность полимеризации фибринового
сгустка, оказывать антитромбиновое действие и подавлять агрега-
ционно-адгезивные свойства тромбоцитов. При наличии открытой
раневой поверхности (после родоразрешения через естественные
родовые пути или после операции кесарева сечения) синдром ДВС,
коагулопатия и тромбоцитопатия потребления могут стать основ-
ными причинами массивного кровотечения, шока и гибели боль-
ной.
При патологоанатомическом вскрытии больных, умерших от
эмболии околоплодными водами, обычно обнаруживают расшире-
ние правого желудочка сердца, отек легких, альвеолярные кровоиз-
лияния и мелкую эмболию плотными частицами околоплодных
вод. Гистологически эмболы представляют собой чешуйки эпите-
лия кожи плода, эмбриональные пушковые волосы, жировые со-
ставные части и первородную смазку, меконий и слизистые веще-
ства из желудочно-кишечного тракта плода.
Специфическим морфологическим признаком синдрома ДВС
является обнаружение участков кровоизлияний и тромбоцитарно-
фибриновых тромбов в микрососудах легких, почек, печени.
1.2. Диагностика и лечение
эмболии околоплодными водами
Эмболию околоплодными водами необходимо дифференциро-
вать от разрыва матки, тромбоэмболии легочной артерии, экламп-
сии, преждевременной отслойки нормально расположенной пла-
центы, шока вследствие кровотечения, синдрома Мендельсона, ин-
фаркта миокарда, септического шока, лекарственной идиосинкра-
зии, цереброваскулярных нарушений, жировой и воздушной эмбо-
лии. По сути ЭОВ - диагноз исключения.
Лишь тщательный анализ клинической картины и объективная
хронологическая оценка патофизиологических нарушений позво-
ляют поставить правильный диагноз и оценить клиническую ситуа-
цию. В этом могут помочь дополнительные исследования - элект-
рокардиография, рентгенологическое исследование грудной клет-
ки, динамическая оценка изменений в системе гемостаза.
На ЭКГ обычно выявляются признаки резко выраженной сину-
совой тахикардии, гипоксии миокарда и острого легочного сердца.
При рентгенологическом исследовании сразу или спустя несколько
часов после эмболии околоплодными водами обнаруживается кар-
тина интерстициального сливного отека, который выявляется в
141
виде «бабочки» с уплотнением по всей прикорневой зоне и просвет-
лением рисунка по периферии. В случае успешного лечения ЭОВ
отмечаются значительная динамика изменений и быстрое их исчез-
новение.
Таким образом, точный диагноз ЭОВ может быть поставлен на
основании анализа совокупности клинических данных, дополни-
тельных лабораторных данных и патологоанатомических исследо-
ваний.
Важным диагностическим мероприятием, без которого немыс-
лима эффективная интенсивная терапия эмболии околоплодными
водами, является исследование системы гемостаза. Если его удается
произвести при первых клинических признаках эмболии, то, как
правило, обнаруживаются явления реальной гиперкоагуляции и ги-
перагрегации тромбоцитов и I фазы синдрома ДВС. Время сверты-
вания крови по Ли-Уайту либо укорочено (менее 5 мин), либо нахо-
дится в пределах нормы (5-10 мин). Уровень фибриногена значи-
тельно повышен (более 4,5 г/л), АЧТВ укорочено. В этот период
обычно бывают положительными качественные пробы на выявле-
ние высокой концентрации РКМФ, что указывает на возникнове-
ние синдрома ДВС и угрозу его прогрессирования. Одновременно
повышается содержание ПДФ. Использование теста склеивания
стафилококков позволяет определить чрезмерно высокое содержа-
ние высокомолекулярных фрагментов ПДФ (X, Y), а теста ингиби-
ции гемагглютинации - и низкомолекулярных ПДФ (D, Е). В на-
чальной фазе эмболии околоплодными водами падает содержание
антитромбина III и повышается реактивность тромбоцитов. На
тромбоэластограмме определяются признаки хронометрической
(укорочение «г+k») и структурной (увеличение «та» и ИТП) ги-
перкоагуляции.
Следует отметить, что при эмболии околоплодными водами
синдром ДВС носит сверхострый характер и обнаружение его I
фазы не всегда возможно ввиду взрывного характера активации
свертывания крови и быстрого наступления гипокоагуляции.
Еще до появления клинических признаков геморрагического
диатеза при явлениях циркуляторного коллапса, шока и даже спус-
тя некоторое время после их купирования в системе гемостаза воз-
никают явления гипокоагуляции, обусловленной коагулопатией и
тромбоцитопатией потребления. Характерными ее признаками яв-
ляются резко выраженная гипофибриногенемия и тромбоцитопе-
ния, удлинение АЧТВ, удлинение времени свертывания цельной
крови, обусловленные массивным потреблением в микросгустки
клеточных и плазменных факторов свертывания крови. На тромбо-
эластограмме в этих случаях определяется резко выраженная хро-
нометрическая (удлинение «г+k») и структурная (уменьшение
142
«та» н ИТН) гипокоагуляция, зачастую фиксируется просто пря-
мая линия, свидетельствующая об абсолютной несвертываемости
крови (рис. 29, 30).
Рис. 29. Проба переноса по Raby при ДВС
1. больная; 2. донор; 3. r+k (смеси)=2
Рис. 30. Проба переноса по Raby на агрегометре
(положительная) при ДВС
1. БольнаяТ .< 10%; 2. ДонорТ =30%; 3. Смесь Т =55%. Т . (смеси):Т . (донор)< 1,5у.е.
гЛгА, MW MW МД МА
В подобных ситуациях только проведение пробы переноса по
Раби на тромбоэластографе позволяет установить коагулопатию
потребления. Метод воспроизводится с помощью сравнения пока-
зателя «г» плазмы здорового донора и смеси разных частей плазмы
здорового донора и исследуемой больной с эмболией околоплодны-
ми водами.
Результат считается положительным при соотношении «г» сме-
си плазмы больной и донора: «г» плазмы донора менее единицы.
Сущность метода состоит в том, что в плазму больной с дефици-
том основных субстратов свертывания крови с плазмой донора при-
носятся недостающие субстраты свертывания крови, в результате
чего реализуется повышенный потенциал свертывания плазмы
больной. Таким образом, устанавливается потенциальная гиперкоа-
гуляция и доказывается приобретенный в результате синдрома
ДВС характер гипокоагуляции.
Кроме изменений в плазменном компоненте свертывания кро-
ви, аналогичные процессы свойственны и клеточно-тромбоцитар-
ному звену системы гемостаза. Применение принципа пробы пере-
носа на агрегометре, позволило установить, что у больных с ЭОВ
143
наблюдается скрытая гиперагрегация тромбоцитов. Под этим под-
разумевается состояние гипоагрегации тромбоцитов, которое мас-
кирует гиперагрегацию, т.е. наличие в повышенном количестве сти-
муляторов агрегации (в том числе АДФ, адреналина, фактора 4
тромбоцитов и тромбина). Действие этих стимуляторов агрегации в
плазме крови не может проявиться ввиду того, что под влиянием
предшествующего мощного воздействия этих активаторов тромбо-
циты оказываются измененными.
Действие стимуляторов агрегации проявляется сразу же после
того, как к исследуемым пробам добавляют нормальные тромбоциты.
Практически при соотношении ТмЛ (% максимальной агрегации
в смеси плазмы донора и больной): ТмА (% максимальной агрегации
в плазме донора) 1,4 фиксируется потенциальная агрегация тром-
боцитов. Это имеет крайне важное практическое значение, посколь-
ку при явлениях потенциальной гиперкоагуляции и гиперагрега-
ции подтверждается наличие именно коагулопатии и тромбоцито-
патии потребления и может быть намечена стратегия лечения забо-
левания.
В фазе коагулопатии и тромбоцитопатии потребления опреде-
ляется также резкое падение содержания и активности антитромби-
на III, плазминогена, уровень ПДФ превышает 300 мкг/мл при нор-
ме до 2 мкг/мл. Все это свидетельствует о масштабах микросверты-
вания, блокады микроциркуляции и повреждения жизненно важ-
ных органов.
В настоящее время имеются указания на ингибиторное влияние
ПДФ на сократительную деятельность матки. Это позволяет пред-
полагать взаимосвязь между выраженностью синдрома ДВС и ги-
потонией матки, нередко возникающей при эмболии околоплодны-
ми водами.
Особенно важно подчеркнуть, что прогрессирование синдрома
ДВС до возникновения коагулопатии и тромбоцитопатии потреб-
ления предшествует геморрагическому диатезу. Это прямо указыва-
ет на то, что генез кровотечений и кровоточивости при ЭОВ обус-
ловлен синдромом ДВС.
Причиной универсальной кровоточивости и массивных крово-
течений может стать и чрезмерная активация фибринолитического
звена системы гемостаза, в результате чего лизируются не только
возникающие внутрисосудистые свертки фибрина, но и циркулиру-
ющие факторы свертывания.
Таким образом, при эмболии околоплодными водами изменения
в системе гемостаза претерпевают определенные фазовые изменения.
Последовательно возникают тромбофилическое состояние, ги-
перкоагуляция и гиперагрегация тромбоцитов, далее - коагулопа-
тия и тромбоцитопатия потребления.
144
В I фазе синдрома ДВС у больных с ЭОВ происходит массивное
внутрисосудистое тромбообразование, во 11 и III фазах имеет место
кровоточивость или явное кровотечение при наличии агрегатов
тромбоцитов и микросвертков фибрина в обширных участках мик-
роциркуляции.
Эффективность лечения ЭОВ во многом зависит от раннего на-
чала и комплексного его характера. Оно должно основываться на
тщательном учете данных клинико-лабораторного обследования и
мониторного контроля за основными функциями организма боль-
ной.
К числу параметров, подлежащих мониторному контролю у
больных с ЭОВ, относится определение артериального и централь-
ного венозного давления, почасового диуреза, гематокрита, гемог-
лобина, основных показателей гемостаза, объема циркулирующей
крови (ОЦК), минутного объема крови (МОК), общего перифери-
ческого сопротивления, градиента кислорода, кислотно-основного
состояния крови.
Ранняя терапия ЭОВ заключается в борьбе с дыхательной недо-
статочностью, купировании шоковых явлений, предупреждении и
лечении геморрагических осложнений, а иначе говоря, ставит три
основных цели:
1) оксигенация;
2) поддержание сердечного выброса и АД;
3) борьба с коагулопатией.
В настоящее время не вызывает сомнения необходимость ис-
пользования в комплексе мер по борьбе с дыхательной недостаточно-
стью оксигенотерапии, детального исследования в динамике газового
состава крови, кислотно-основного состояния с одновременным ре-
шением вопроса об интубации больных и переводе их на искусствен-
ную вентиляцию легких с созданием положительного давления на
выдохе.
Показанием к интубации являются: 1) снижение жизненной ем-
кости легких (менее 15 мл/кг); 2) снижение силы вдоха (ниже 25 мм
рт.ст.); 3) снижение парциального давления кислорода (менее 70 мм
рт. ст.) при дыхании через маску с кислородом; 4) повышение гради-
ента напряжения кислорода альвеола - артериола (более 350 мм
рт.ст. при дыхании 100% кислородом); 5) увеличение вентиляции
мертвого пространства.
Кислород подается в больших количествах с одновременным на-
чалом сердечно-легочных реанимационных мероприятий. Оптими-
зация сердечной преднагрузки достигается путем быстрой кристал-
лоидной инфузии с последующим введением допамина (2-20 мг/кг/
мин), если гипотензия сохраняется. С целью контроля гемодинамики
в последние годы производят катетеризацию легочной артерии. Кро-
145
ме контроля гемодинамики, это дает возможность исследовать арте-
риальную кровь из легочной артерии на предмет наличия чешуйча-
тых клеток и других частиц околоплодных вод с целью верификации
диагноза ЭОВ.
После коррекции гипотензии необходимо ограничить инфузи-
онную терапию до уровня поддерживающей с тем, чтобы миними-
зировать риск возникновения отека легких и респираторного дист-
ресс-синдрома. Опять же здесь огромное значение имеет контроль
гемодинамики и, следовательно, катетеризация легочной артерии.
Показания к гемотрансфузии при эмболии околоплодными во-
дами возникают довольно часто при сочетании гипотонического и
коагулопатического кровотечений. Основанием к назначению ге-
мотрансфузии служит гематокрит менее 25-30%. Предпочтительно
переливание свежезамороженной плазмы, содержащей все факторы
и ингибиторы свертывания крови.
На ранних стадиях шока, до появления кровоточивости и крово-
течений, показано применение гепарина внутривенно капельно в
дозе 500-700 ЕД в час. Гепарин можно вводить с глюкозой и реопо-
лиглюкином (в этом случае антикоагулянтный и противотромботи-
ческий эффекты потенцируются), что следует учитывать при необ-
ходимости оперативного вмешательства.
При ЭОВ, так же как и при других акушерских критических
состояниях, подкожное введение этого препарата неэффективно
ввиду трудности управления его биологическим действием. При
присоединении геморрагических осложнений, обусловленных
прогрессированием синдрома ДВС и возникновением коагулопа-
тии и тромбоцитопатии потребления, показаны удаление основно-
го источника кровотечения - экстирпация матки и одновременное
адекватное восполнение израсходованных факторов свертыва-
ния крови.
Учитывая резкий дефицит тромбоцитов, фибриногена, факто-
ров VIII, V, VII, X, XIII, антитромбина III, плазминогена и др., сле-
дует применять свежезамороженную плазму, содержащую боль-
шинство указанных факторов, свежую донорскую или свежецит-
ратную кровь.
До окончания операции и в первые 3-4 ч после нее гепарин не
следует применять ввиду опасности усугубления геморрагии из от-
крытой раневой поверхности. В послеоперационном периоде, осо-
бенно на фоне гемотрансфузии, показано внутривенное капельное
(500 ЕД в час) введение гепарина или его подкожное (5000 ЕД 4
раза в сутки в течение 10 дней) введение, если шоковые явления ку-
пированы.
Эффект гепарина усиливается при одновременном применении
спазмолитиков и низкомолекулярных декстранов, что требует ла-
146
бораторного контроля его действия. При очень тяжелом нарушении
свертываемости крови, степень геморрагического диатеза может оп-
ределяться и резко выраженным протеолизом, в связи с чем может
возникнуть вопрос о назначении трасилола или контрикала по 250
000-500 000 ЕД внутривенно одномоментно и 100 000-200 000 ЕД в
час в виде инфузии в течение последующего часа. Весьма эффектив-
ным является инфузия транексамовой кислоты (трансамча и др.).
При операции местное использование транексамовой кислоты по-
зволяет успешно бороться с повышенной кровоточивостью.
Если удается купировать острую фазу шока и нарушения гемо-
стаза, то необходимо уделить особое внимание профилактике ост-
рой почечной недостаточности, послеоперационных гнойно-септи-
ческих осложнений, расстройства мозгового кровообращения.
Наш опыт свидетельствует о высокой эффективности низкомоле-
кулярного гепарина (фраксипарина) после купирования геморраги-
ческих проявлений и в процессе восстановления после шоковых состо-
яний.
Следует признать, что диагностика ЭОВ зачастую необоснован-
но запаздывает. Такие формы акушерской патологии, как преждев-
ременная отслойка нормально расположенной плаценты, предле-
жание плаценты, разрывы матки, сопровождаются ЭОВ значитель-
но чаще, чем это диагностируется морфологически и тем более кли-
нически. Использование современных инвазивных инструменталь-
ных методов обследования беременной (амниоцентез, амниоско-
пия) также сопряжено с риском развития ЭОВ. Особо следует по-
мнить об опасности попадания в кровь околоплодных вод и их со-
ставных частей во время оперативного родоразрешения.
Таким образом, данное патологическое состояние можно рас-
сматривать в трех клинических аспектах: как самостоятельное за-
болевание, которому не предшествует никакая акушерская пато-
логия, за исключением раннего или преждевременного отхожде-
ния ОПВ и бурной родовой деятельности; ЭОВ на фоне акушерс-
кой патологии, которая сама по себе может привести к смерти,
либо, не являясь смертельной, в совокупности с эмболией, приво-
дит к летальному исходу. Наоборот, при отсутствии этой патоло-
гии эмболия не привела бы к летальному исходу, но в совокупнос-
ти с ней приводит к смерти (разрыв матки, кесарево сечение; не-
смертельная ЭОВ, которая, как полагают, обусловлена попадани-
ем малых доз ОПВ в маточный кровоток, и которая характеризует-
ся типичной клинической картиной, но переносится организмом
матери без лечения или при применении комплекса терапевтичес-
ких мероприятий.
У больных, перенесших ЭОВ, возможно развитие инфаркта лег-
ких или тяжелой пепвмонин. В случае тромбообразования в клу-
147
бочках почек развиваются нефриты, тяжесть которых определяется
степенью поражения паренхимы. В литературе описаны случаи на-
растающей недостаточности функции почек и анурии.
Непосредственного влияния ЭОВ не оказывает, однако нараста-
ющая гипоксия матери и циркуляторный коллапс приводят к недо-
статочному снабжению плода кислородом. Внутриутробная гибель
плода встречается в 60% случаев. Было обнаружено, что у новорож-
денных с асфиксией, в том числе при ЭОВ, развивается ДВС-синд-
ром. Снижение уровня фактора XIII коррелирует со снижением
оценки по шкале Апгар. Заметная обратная пропорциональность
наблюдалась между уровнем РКМФ и показателями шкалы Апгар.
Профилактика, диагностика и лечение эмболии околоплодны-
ми водами подразумевает: знание возможных причин ЭОВ; распоз-
навание характерных клинических признаков в сочетании с оцен-
кой возможных причин ЭОВ (рис. 35); лабораторную диагностику:
состояние системы гемостаза, уровень газов артериальной крови;
проведение дифференциального диагноза с другими острыми со-
стояниями; в случае подтверждения или высокой вероятности ЭОВ
осуществление неотложных мероприятий, направленных на норма-
лизацию функций дыхательной, сердечно-сосудистой систем и, что
чрезвычайно важно, восстановление адекватной перфузии тканей;
купирование явлений шока и коагулопатии.
Клинический пример 1
Пациенкта Г., ЗОлет. Поступила бродильный дом 06.03.1992 г. в 5
часов утра.
Диагноз при поступлении: Беременность 40-41 нед. Миокардити-
ческий кардиосклероз. I период родов, раннее излитие околоплодных
вод.
Выписана из родильного дома 14.03.91, на 9-ые сутки в удовлетво-
рительном состоянии с живым ребенком.
Заключительный диагноз -4-е своевременные роды. Эмболия око-
лоплодными водами. Многоводие. Миокардиосклероз.
Рост 170 см. Вес 86 кг. Окружность живота 110 см. Высота сто-
яния дна матки 44 см.
Из анамнеза: 5 беременностей, из них 3 нормальных своевременных
родов.
1981 г- роды, вес 4200 г.
1983 г - роды, вес 4000 г.
1983 г - искусственный аборт, б/о.
1985г -роды, вес 4200г.
1991 г - настоящая беременность.
Частые простудные заболевания, дважды - во П-П1 триместре на-
стоящей беременности - бронхиты, последний - в январе.
148
Болезнь Боткина, гемотрансфузии, аллергические заболевания от -
рицает.
В 1985 г., сразу после3-ихродов отмечала затрудненное дыхание,
слабость, головокружение.
5 ч 30мин. При поступлении АД 120/80 -110/70ммрт. ст., пульс 78
у д/мин,ритмичный, хорошего наполнения. Родовая деятельность ре-
гулярная, схватки малоболезненные, воды излились во время влагалищ-
ного исследования, светлые. Открытие маточного зева 6 см.
7 ч 00мин. Родилась живая доношенная девочка, вес 4200 г, длина 52
см, оценка по шкале Апгар 8—>8 баллов. Задние воды светлые, в боль-
шом количестве.
7 ч 10 мин. Самостоятельно отделился и выделился послед, размер
25x28 см. Матка сократилась.
Кровопотеря 150-200мл. Введен 1,0 метилэргометрина в/в.
Сразу же после отделения последа больная пожаловалась на резкие
боли в области сердца, затрудненное дыхание. Возник выраженный ци-
аноз лица, и шеи в виде «воротника». ЧД до 30 в мин. АД 120/90 -130/
100ммрт. ст., пульс 98уд/минритмичный, затем АД90/60ммрт. ст.,
пульс 110 уд/мин.
В легких большое количество протяжных сухих хрипов, особенно
на выдохе (вдох затруднен).
Cito!
Ингаляция увлажненным 02.
S.Euphyllini 10,0 в/в медленно
S. Corglyconi 10,0 в/в медленно
Физ. раствор 10,0 в/в медленно
S. Prednisoloni 30 мг, в/в
S. Droperidoli 30 мг в/м
8. Omnoponi 2% -1,0 в/в
S. Suprastini 2,0 - в/в
S. Methacini 0,5 в/в
S. Dibazoli 2,0 в/в
S. Papaverini 2,0 в/в
Постепенно, в течение 8-10мин. состояние женщины начало улуч-
шаться: уменьшились, а затем купировались боли за грудиной, стал ис-
чезать цианоз, порозовели ногти, слизистые оболочки. Постепенно ис-
чезла одышка, ЧД 18-20 в мин. В легких дыхание проводится во всех
отделах, жесткое, выдох стал свободным, остались единичные про-
тяжные сухие хрипы.
АД 120/80мм рт. ст., пульс 88 уд/мин, ритмичный.
Самочувствие хорошее.
149
1
1
3
4
Рис. 31. Агрегатограмма больной с ЭОВ.
Г иперактивность тромбоците
при I фазе ДВС-синдрома
1. АДФ-3; 2. АДФ5; 3. АДФ7; 4. Коллаген
I
Рис. 32. Тромбоэластограмма у больной с ЭОВ. I фаза ДВС-синдрома
1. Норма; 2. Гиперагрегация; 3,4 - повышение коагуляционной активности
тромбоцитов.
Рис. 33. Тромбоэластограмма у больной с ЭОВ
1.Начальная фаза коагулопатии потребления; 2. Двойная ТЭГ снижения
коагуляционной активности тромбоцитов; 4. После применения СЗП
1 2 3 4 5
Рис. 34. Агрегатограмма больной с ЭОВ.
Тромбоцитопатия потребления при II фазе ДВС-синдрома
1. АДФхЮ'1 * 3; 2. АДФхЮ'5; 3. Коллаген; 4. Адреналин; 5. Арахидоновая кислота.
150
Диагноз: Эмболия оклоплодными водами. Явление бронхоспазма на
фоне перенесенного острого бронхита. Кардиопульмональный шок I ст.
Больная переведена в палату интенсивной терапии. Учитывая воз-
можность развития коагулопатического маточного кровотечения, свя-
занного с мощным выбросом тромбопластинов в кровяное русло, начато
в/в капельное переливание500мл свежезамороженной плазмы.
Профилактически в/в и в/м повторены утеротонические средства,
проводится контроль за сокращением матки.
На ЭКГ: выраженная нагрузка на правые отделы.
На рентгенограмме грудной клетки: рентгенологическая картина
эмболии мелких сосудов околоплодными водами.
Гемостазиограмма: срочное исследование гемостаза, проведенное в
момент возникновения загрудинных болей и одышки показало наличие вы-
сокого потенциала свертывания крови (рис. 31,32,33,34) с высоким уров-
нем растворимых фибрин-мономеров и продуктов деградации фибрина/
фибриногена (F.S-mecm, ST AGO France, D-димер (латекс тест). Обнару-
женные изменения явились убедительным доказательством развития I
фазы синдрома ДВС. Дальнейший мониторинг выявил последующее про-
грессирование ДВС-синдрома с развитием коагулопатии потребления.
При этом обнаруживалось выраженное снижение активности А ТIII при
нормальной концентрации антигена. Этот факт явился показанием для
инфузии свежезамороженной плазмы, а далее - концентрата А ТIII (Ки-
бернин).
В течение суток состояние больной оставалось без ухудшения: ге-
модинамика стабильна, симптомы нарушения функции внешнего дыха-
ния отсутствовали, патологической кровопотери не было.
Продолжалась интенсивная терапия, включающая антикоагулян-
тную, дезагрегантную и гормонотерапию, антибиотики.
Реополиглюкин 200,0 в/в капх2 раза в день.
Гепарин2500х 4 раза в день п/к.
Преднизолон 30мг в/м х 4 раза в день.
Ампициллин 1 гх4раза в день в/м.
Наблюдение!
Через двое суток больная переведена в послеродовое отделение в
удовлетворительном состоянии, где была продолжена соответствую-
щая терапия, проводился ЭКГ- и рентген-контроль: положительная
динамика.
Гемостазиограмма от 12.03.91. - умеренная гиперкоагуляция.
Выписана 14.0391. в удовлетворительном состоянии по настоя-
тельному требованию с рекомендациями пероральной дезагрегантной
терапии и контролем гемостазиограммы через месяц.
151
Подозрение на ЭОВ
Оценка факторов риска
и клинической картины
Клинико-лабораторная
Дифференциальный диагноз с
диагнос'1 пка
Обще коагуляционные тесты
Количес гво тромбоцитов
Продуты деградации фибрина
фибриногена
Уровень газов артериальной крови
другими ос т рыми состояниями
ТЭЛА
Инфаркт миокарда
Застойная сердечная
недостаточное i ь
Септический шок
1(снтральное вснотнос давление
Неотложные мероприя гнн
ИВЛ с положи 1сльным давлением
на выдохе
Трансфузионная терапия в две вены:
СЗН. свежая цельная кровь.
I ром ооциты
Мониториш ЦВД или давления в
ЛА
Серийный анализ уровня газов
артериальной крови
Ци голо! ическое исследование крови
из J1А
По лож идель
Эклампсия
Синдром Мен,тельсона
Анафилаксия
Купирование проявлений
Шока****” ICoarv.ionai ни
Вазопрессоры Кт пирование
Кор । икостсропды кровотечения
Гепарин струйным
И1п ибн юры переливанием
Вероятность смерти
ле
высока
результаты терапии
адекватная оксигенация
нормализация ЛД
адекватная тканевая
перфузия
Рис. 35. Алгоритм диагностики эмболии околоплодными водами
В данном случае при диагностике ЭОВ оценивалось наличие
факторов риска (многорожавшая, многоводие, быстрые роды) кли-
нических признаков, которые появились сразу после отделения пос-
леда (загрудинные боли, одышка, цианоз лица и шеи в виде «воротни-
ка», гипотония, тахикардия). И данные ЭКГ, и рентгенограммы сви-
детельствовали об эмболии мелких ветвей легочной артерии. По-
скольку исследование системы гемостаза было проведено сразу же
после появления первых клинических признаков, отмечались при-
знаки гиперкоагуляции и компенсированной формы ДВС. Именно
на этом этапе была начата наряду с неотложными мерами, направ-
ленными на поддержание функций дыхательной, сердечно-сосудис-
той систем, терапия, направленная на купирование синдрома ДВС:
152
гепарин и свежезамороженная плазма Поскольку это была не мас-
сивная эмболия и неотложные меры были приняты вовремя, на ран-
нем этапе, когда еще не сменилась фаза гиперкоагуляции ДВС-синд-
рома на фазу гипокоагуляции и не развилось массивное кровотече-
ние, роженицу удалось спасти.
2. Преждевременная отслойка нормально
расположенной плаценты
ПОНРП является акушерским осложнением, при котором раз-
вивается классическая острая форма синдрома ДВС с возникнове-
нием массивного акушерского кровотечения, циркуляторных рас-
стройств, вплоть до полиорганной недостаточности.
Преждевременная отслойка нормально расположенной плацен-
ты является частой акушерской патологией и причиной материнс-
кой и перинатальной смертности и встречается в 0,2% наблюдений.
Впервые описавший массивное акушерское кровотечение при
ПОНРП в 1901 г. De Lee называл это состояние «временной гемо-
филией», поскольку другие причины кровоточивости (особенно
приобретенные формы) еще не были открыты.
В 1936 г. Dieckmann обратил внимание, что у 25% беременных с
ПОНРП имеет место снижение концентрации фибриногена - ниже
100 мг/дл, и при этом развивается массивное кровотечение.
Jackson и Pritchard в 1955 г. обнаружили, что помимо гипофиб-
риногенемии у этих беременных развивается тромбоцитопения и
отмечается снижение других факторов свертывания.
Патогенез гипофибриногенемии при ПОНРП впервые был пред-
ложен Schneider (1955), Seegers (1952), Weiner et al. (1950) и Page et
al. (1951). Согласно их гипотезе, основой патофизиологических изме-
нений при ПОНРП было попадание плацентарных тканей в материн-
ский кровоток. То, что плацентарные экстракты обладают тромбопла-
стическими свойствами, было доказано Chargaff (1945). Эта гипотеза
объясняла экспериментальные данные Obata, который еще в 1919 г. в
эксперименте при внутривенном введении экстракта плацентарной
ткани обнаружил выраженную гипофибриногенемию у всех живот-
ных. Характерно, что после ПОНРП в матке обнаруживаются боль-
шие количества фибрина (9 г и более), что косвенно подтверждает
выраженную гипофибриногенемию при ПОНРП.
Факторами риска ПОНРП являются гестозы беременных, при-
вычное невынашивание беременности, экстрагенитальные заболе-
вания (гипертоническая болезнь, пороки сердца, болезни почек, пе-
чени, сосудов), неблагоприятный аллергологический анамнез. Кро-
ме того, согласно последним исследованиям Brenner et al. (2000),
153
которые согласуются и с нашими данными, генетические дефекты
гемостаза, предрасполагающие к тромбозам (мутация фактора V
Leiden, дефицит AT Ill, дефицит протеина С, мутация протромбина
и пр.) являются причиной не только тромбозов и тромбоэмболичес-
ких нарушений, но и ряда акушерских осложнений, в том числе и
ПОНРП.
1IOHP11 встречается в 46% случаев длительно текущего поздне-
го токсикоза беременности. У 21% женщин с первичным невынаши-
ванием беременности также наблюдается ПОНРП. У первородя-
щих ПОНРП развивается намного чаще (в 55,6% случаев), чем у по-
вторнобеременных (44% случаев).
Различают небольшую, умеренную, большую и обширную от-
слойки плаценты (табл. 17).
Таблица 17
Клиническая классификация преждевременной отслойки
нормально расположенной плаценты
Степень Признаки
Небольшая отслойка Бессимптомная диагностируется при обнаружении незначительной ретроплацентарной гематомы
Отслойка умеренных размеров Вагинальное кровотечение. Болезненность и напряжение в области матки. Нет признаков шока или дистресс-синдрома
Отслойка больших размеров Кровотечение из влагалища может присутствовать или нет. Отсутствуют признаки шока у матери. Признаки дистресс- синдрома плода
Обширная (тотальная) отслойка плаценты Кровотечение из влагалища может присутствовать либо нет. Выраженный тонус матки, сильные боли, в том числе и при пальпации. Шок. Дистресс-синдром плода. В 30% признаки коагулопатии
К небольшой отслойке относят краевую или другую неболь-
шую отслойку плаценты, которая обычно не влияет на состояние
плода, а клиническим проявлением могут быть скудные темные
кровянистые выделения, при этом матка между сокращениями
недостаточно расслабляется. Женщина может ощущать неболь-
шой дискомфорт в области живота. Если высокий тонус матки
сохраняется, это может способствовать дальнейшей отслойке
плаценты.
В некоторых случаях, как уже указывалось, только наружные,
обычно темные кровянистые выделения могут быть проявлением
незначительной отслойки. В этом случае необходимо дифференци-
ровать се от Placenta praevia.
154
симптомы при умеренной отслойке могут развиваться постепен-
но: вначале как при небольшой отслойке, затем появляются продол-
жительные боли в животе наряду с наружным кровотечением (кровь
обычно темного цвета). Несмотря на то, что наружное кровотечение
может быть умеренным, общая потеря крови (в том числе при образо-
вании ретроплацептарпой гематомы) может быть до 1000 мл. Такая
кровопотеря может сопровождаться геморрагическим шоком, кроме
того, отмечаются признаки страдания плода. Матка чрезвычайно воз-
будима и, что имеет диагностическое значение, недостаточно полно
расслабляется между схватками, постоянно напряжена или частично
сокращается. Безотносительно к другим проявлениям, неспособ-
ность матки к расслаблению должна всегда настораживать в отноше-
нии возможной отслойки плаценты.
При обширной отслойке плаценты площадь ее составляет более
2/3 всей площади плаценты. Клиническая картина классическая.
Развиваются острые боли в животе, матка постоянно напряжена и
определяются симптомы раздражения брюшины. Наружное крово-
течение обычно умеренное или отсутствует (в случае ретроплацеп-
тариой гематомы). Ребенок почти всегда погибает. Развивается
шок, коагулопатия потребления, олигурия.
Таким образом, клиническая симптоматика складывается из не-
скольких важнейших признаков. К ним относятся болевой синдром,
внутреннее или наружно-внутреннее кровотечение, локальные из-
менения в матке, нарушение сердечной деятельности плода, при не-
полной отслойке - гибель плода.
Болевой синдром отмечается с большой постоянностью и имеет
место практически у каждой женщины с преждевременной отслой-
кой нормально расположенной плаценты. Наличие боли может сви-
детельствовать о проникновении крови в слои миометрия. В ряде
случаев боль достаточно выражена и появляется внезапно. При со-
кратительной активности матки, которая обычно при ПОНРП бы-
вает достаточно высока (примерно 5 сокращений в минуту), не все-
гда бывает легко выявить появление болей в низу живота.
Всегда можно определить признаки внутреннего или паружпо-
виутренпего кровотечения, при котором общее состояние не соответ-
ствует степени наружного кровотечения. Кровотечение встречается в
70-80% случаев и клинически проявляется выделением темной, не-
свернувшейся крови. Во влагалище обычно определяются сгустки,
однако при присоединении коагулопатии их может и не быть.
Тахикардия, снижение артериального давления, бледность кож-
ных покровов, одышка косвенно указывают на нарастающие при-
знаки геморрагического шока.
Локальная болезненность при пальпации матки у всех больных с
тотальной отслойкой плаценты отмечается с большой постоянностью.
Рано проявляются симптомы прогрессирующей внутриутробной ги-
поксии плода, и быстро наступает его гибель. При дифференциальной
диагностике следует иметь в виду предлежание плаценты и разрыв
матки. Для предлежания плаценты не характерен ДВС. Он может воз-
никнуть лишь как вторичное явление в ответ на массивную кровопоте-
рю и геморрагический шок. Кроме того, наружное кровотечение адек-
ватно отражается на состоянии женщины, болевой синдром отсутству-
ет, состояние плода нарушается лишь при массивной кровопотере, ос-
ложненной шоком. Для разрыва матки типичны наличие родовой дея-
тельности, клинически узкого таза или патологии самой матки вслед-
ствие перенесенных операций или аномалий развития.
Определенного внимания заслуживает синдром сдавления ниж-
ней полой вены, при котором клиническая картина коллапса может
быть принята за преждевременную отслойку плаценты. Отсутствие
предрасполагающих факторов, болевого синдрома, локальных изме-
нений в матке и быстрое улучшение состояния больной и плода при
перемене положения помогают установить правильный диагноз.
Попадание
тромбопластических
субстанций из области
отслойки плаценты
Вворнчным фибринолт и
нрогеолш
X Потребление |Г ^
с>прессня
естественных
ан । Яколту. Шитов,
hoi рсб.1 сине
1ромбоцигов н
Кофакторов свср 1ыванп
Продукты деградации
ф11<5р|ша/ф||брпно1 ена
Коагг. юнатпческое
криво leicii не
Блокада микроциркуляции
и нолн<ф| апная
нс достаточное! ь
Рис. 36. Патогенез кровотечения и кровоточивости при ПОНРП
При отслойке плаценты нарушаются ее связи с маточной стенкой,
повреждаются маточно-плацентарные сосуды, развивается кровоте-
чение, приводящее к образованию ретроплацентарной гематомы.
Пропитывание кровью из ретроплацентарной гематомы стенки мат-
156
ки ведет к потере ее способности к сокращению. Кроме того, преждев-
ременная отслойка плаценты создает условия для проникновения в
кровоток матери плацентарных ферментов и тканей, прокоагулян-
тов и тромбопластиноподобных веществ, что нередко приводит к раз-
витию ДВС-синдрома. Помимо маточно-плацентарной апоплексии,
повреждения эндотелия сосудов, возникновению ДВС-синдрома спо-
собствует прямое активирующее влияние околоплодных вод и орга-
ники плода на систему гемостаза (рис. 36).
При отслойке плаценты возникший экстравазат и выделяющие-
ся в процессе разрушения клеток биогенные амины и тромбоплас-
тины «запускают» механизмы изменений в микроциркуляторном
отделе сосудистого бассейна матки и в системе гемостаза. Вслед-
ствие быстро наступающих коагулопатических расстройств, а при
закрытых гематомах ретроплацентарного пространства в связи с
травматическим повреждением нервно-мышечного аппарата по
типу синдрома сдавления, геморрагический шок при преждевре-
менной отслойке нормально расположенной плаценты протекает
особенно тяжело и требует максимально быстрого принятия такти-
ческих решений.
Факторами, способствующими возникновению острой формы
синдрома ДВС и несвертываемости крови при ПОНРП, являются
маточно-плацентарная апоплексия, повреждение эндотелия сосу-
дов на значительном протяжении, попадание тромбопластических
тканевых субстанций в материнский кровоток, а при сопутствую-
щей эмболии околоплодными водами - прямое активирующее влия-
ние околоплодных вод и органических веществ плода и систему ге-
мостаза, легочная гипертензия, гипоксемия, обусловленная нару-
шением перфузионно-вентиляционных взаимоотношений, острая
сердечно-сосудистая недостаточность. Учитывая, что преждевре-
менная отслойка нормально расположенной плаценты почти всегда
сочетается с проникновением околоплодных вод в сосудистое русло
матери, можно предположить, что в клинической практике имеет
место сочетанное действие множества триггеров, в равной мере от-
ветственных за развитие острой формы синдрома ДВС. Последний
сопровождается чрезмерным потреблением плазматических факто-
ров свертывания крови и тромбоцитов в микросгустки, что и явля-
ется основной причиной развития как стойкого нарушения функ-
ций органов, так и универсальной кровоточивости.
Изменения в системе гемостаза при ПОНРП характерны для
подострой и острой форм как II так и III фаз ДВС-синдрома. Лабо-
раторные данные свидетельствуют о снижении количества тромбо-
цитов, уровня фибриногена сыворотки крови, критическом уровне
удлинения АЧТВ, АВР, г+k на тромбоэластограмме и снижение та и
ИТП. О начальной стадии активации системы гемостаза свидетель-
157
ствует снижение уровня антитромбина III за счет образования неак-
тивного комплекса ТАТ и повышения концентрации РКФМ и
ПДФ. Снижение уровня антитромбина III у женщин с ПОНРП яв-
ляется показателем снижения общей антикоагулянтной активности
плазмы, что обусловлено интенсивным потреблением антитромби-
на III в процессе активации факторов свертывания крови (XII, XI,
IX, VII,V и тромбина).
Концентрация РКФМ и ПДФ находится в прямой зависимости
от степени отслойки плаценты. Было обнаружено, что при полной
отслойке плаценты концентрация ПДФ была в 5 раз выше, чем при
неосложненной беременности. Тяжесть коагулопатических нару-
шений находится в прямой зависимости от длительности течения
ПОНРП.
При полной преждевременной отслойке нормально располо-
женной плаценты и гибели плода развивается гипокоагуляция
вследствие коагулопатии потребления, которая выражается в тром-
боцитопении, гипофибриногенемии, удлинении АВР, АЧТВ, умень-
шении r+k, ИТП. Кроме того, выявляется повышение концентра-
ции ПДФ более чем в 50 раз и снижение уровня антитромбина III
более чем в 3 раза по сравнению с неосложненной беременностью.
Степень гипертромбинемии (ТАТ) и I фаза ДВС-синдрома зависит
от размеров отслойки плаценты и времени ее развития.
Основными факторами, предрасполагающими к ПОНРП у бере-
менных согласно нашим многолетним исследованиям, были гестоз
второй половины беременности, длительная угроза преждевремен-
ных родов. Беременность у 25% женщин протекала с явлениями гес-
тоза первой половины беременности. Отягощенный акушерский
анамнез имели 75% женщин, причем у 10% из них имела место преж-
девременная отслойка нормально распложенной плаценты во время
предыдущей беременности и родов, связанная с гестозом. Из других
заболеваний отмечены гипохромная анемия, тромбофлебит во время
беременности, нейроэндокринные заболевания и нарушения жиро-
вого обмена, артрит. У женщин, перенесших ПОНРП наряду с ме-
роприятиями, направленными на быстрое родоразрешение, останов-
ку кровотечения и восполнение кровопотери в послеродовом (после-
операционном) периоде, важное место занимали диагностические и
лечебные действия, связанные с профилактикой прогрессирования
ДВС-синдрома и коатулопатического кровотечения.
При исследовании системы гемостаза у большинства женщин с
ПОНРП нами были обнаружены прямые признаки активации внут-
рисосудистого свертывания
— значительное увеличение в крови ран-
них высокомолекулярных «X» и «Y» фрагментов ПДФ, концентра-
ция которых составляла 10,24 - 163,64х103г/л. Наличие положи-
тельных тестов на обнаружение РКМФ отмечено у 10% женщин, что
158
связано с техническими возможностями диагностических методов. Ре-
альная активация внутрисосудистого свертывания крови и масштабы
ДВС во многом определялись содержанием ПДФ в крови. Начальные
проявления коагулопатии потребления, также характеризующие мас-
штабы активации системы гемостаза в среднем отмечены у 40% жен-
щин. Признаками коагулопатии потребления явились: снижение сум-
марной активности плазменных факторов свертывания крови (удли-
нение АВР и АЧТВ у 30% женщин, выраженное снижение концентра-
ции фибриногена - менее 1,5 г/л при норме 2,0-3,5 г/л - у 10% женщин,
умеренное уменьшение концентрации фибриногена до 1,75 г/л - у 15%
женщин. Один или несколько признаков коагулопатии потребления
сочетались со снижением общей свертываемости крови на тромбоэлас-
тограмме (ТЭГ). При выраженной гипокоагуляции пробы переноса на
ТЭГ позволили выявить и объективно подтвердить потенциальную
гиперактивность системы гемостаза. Коагулопатические тенденции
оказались главными ограничивающими факторами определения цир-
куляции ВА у обследуемых больных. Коррекционные пробы подтвер-
ждали приобретенный характер коагулопатии, связанный с дефици-
том не только фосфолипидов, но и факторов свертывания крови.
При проведении анализа масштабов тромбинемии оказалось, что
уровень неактивного комплекса ТАТ у большинства женщин, пере-
несших ПОПРП, максимальный и достигает значений более 60x10
6г/л. Оценка активности AT III в острый период активации внутри-
сосудистого свертывания и выраженной тромбинемии свидетель-
ствовала о критическом редуцированном защитном противосверты-
вающем потенциале крови. Так, уровень активности AT III не превы-
шал 52-76% у женщин, перенесших ПОНРП, а концентрация AT III в
крови оставалась высокой 0,310-0,343 г/л, что также доказывало при-
обретенный характер дефицита AT III. Таким образом, при ПОНРП
имеет место выраженная активация внутрисосудистого свертывания
крови в результате которой развивается потребление активирован-
ных компонентов свертывания, включая факторы свертывания кро-
ви и фибриноген, а также их ингибиторы.
В отличие от суперкомпенсированных форм потребления AT III,
которые наблюдаются при хроническом длительно протекающем
Д ВС-синдроме, при острых и подострых формах активации системы
гемостаза по типу ДВС-синдрома у больных, перенесших ПОНРП, не
происходит накопления неактивного AT III. При этом концентрация
AT III, определяемая иммунологически методом, ненамного превы-
шает нормативные значения в отличие от хронических форм потреб-
ления АТШ активности. Высокое содержание ТАТ в крови, наряду
со своей значимостью в качестве маркера ДВС-синдрома, также под-
тверждает факт остроты процесса активации тромбиногенеза при
159
ПОНРП Таким образом, количественные характеристики ТАТ при
ПОНРП можно рассматривать как опосредованные признаки остро-
ты процесса активации системы гемостаза при ДВС-синдроме.
Признаки тромбоцитопении в послеродовом (послеоперационном)
периоде от90x10 9/л до 120х10’9/л имели местоу 25% женщин, перенес-
ших ПОНРП. Разной степени выраженности проявления тромбоцито-
патии имели место у 75% женщин, в том числе и с сохраненным количе-
ством тромбоцитов. Характерными признаками тромбоцитопатии по-
требления были выраженное снижение агрегационной активности
тромбоцитов или отсутствие реакции при воздействии на тромбоциты
основными индукторами агрегации (АДФ, адреналином, коллагеном и
арахидоновой кислотой). При использовании ристомицина и высоких
концентраций АДФ величина интенсивности агрегации тромбоцитов
не превышала 20-33% (норма: 30-50%).
Важной характеристикой тромбоцитарных реакций при разви-
тии тромбоцитопатических тенденций в большинстве исследований
двойной тромбоэластограммы PRP и РРР, при этом были получены
уменьшение амплитуды ТЭГ в обоих образцах плазмы, что свиде-
тельствовало о глубокой тромбоцитопатии потребления со снижени-
ем коагулянтной активности тромбоцитов. Кроме того, двойная
тромбоэластография с определением коагулянтной активности
тромбоцитов явилась дополнительным тестом оценки тромбоцитар-
ной функции в условиях тромбоцитопении из-за технических огра-
ничений исследования агрегации тромбоцитов на приборе агрегомет-
ре. При проведении повторных анализов использование тестов двой-
ной тромбоэластографии стало еще более значимым из-за прогресси-
рования тромбоцитопатии и невозможности объективно оценить
участие тромбоцитов в свертывании крови традиционными метода-
ми исследования.
Таким образом, у женщин, перенесших ПОНРП, имеет место
развитие острой и подострой формы ДВС-синдрома с начальными
признаками коагулопатии и тромбоцитопатии потребления в усло-
виях потенциальной гиперактивности системы гемостаза с явлени-
ями прогрессирования тромбинемии и патологического внутрисо-
судистого свертывания крови.
В динамике обследования учитывалось возможное влияние на
систему гемостаза активирующих тканевых факторов плаценты в
начале обследования и в процессе прогрессирующих проявлений
ПОНРП, влияние гемотрансфузии и заместительной терапии де-
фекта гемостаза, влияние других медикаментозных компонентов
лечения. Важными этапами гемостазиологического обследования
было объективное дифференцирование отдельных фаз течения
ДВС-синдрома в динамике и выбор наиболее информативных тес-
160
тов оценки острой, подострой и хронических фаз активации внутри-
сосудистого свертывания крови, развития коагулопатических тен-
денций и эффективности купирования коагулопатии потребления.
Прогрессирующая декомпенсация гемостатической функции крови в
результате внутрисосудистого потребления компонентов свертыва-
ния крови и их ингибиторов (II и III фазы) острого и подострого
течения ДВС-синдрома являются показаниями для заместительной
коррекции гемостатического и антитромбинового потенциалов кро-
ви перед назначением противотромботической терапии. Кроме этого
особое внимание обращали на выявление признаков потенциальной
гиперактивности системы гемостаза, маркеров внутрисосудистого
свертывания крови в условиях прогрессирующего дефицита плаз-
менных факторов свертывания крови, тромбоцитопатии и тромбо-
цитопении потребления или остаточных проявлений потенциальной
гиперактивности системы гемостаза после купирования коагулопа-
тии потребления. Противопоказанием для назначения гепарина с це-
лью предупреждения повторного прогрессирования ДВС на этом
этапе ведения больных, даже в малых дозах для предупреждения
дальнейшей активации свертывания крови явились признаки акти-
вации и прогрессирования коагулопатических и тромбоцитопати-
ческих тенденций.
Контрольные исследования в этот период свидетельствовали о
более высокой эффективности заместительной терапии свежезамо-
роженной плазмой в комплексе с ингибиторами протеаз по сравне-
нию с гемотрансфузией в период развития кровотечения. Несомнен-
но включение в комплекс мероприятий ингибиторов протеаз позво-
ляет прервать замкнутый порочный круг коагулопатии потребления.
В период проведения заместительной терапии активность АТ
III (естественного антикоагулянта крови) увеличилась, но остава-
лась на 12-27% ниже нормативных показателей, что является зако-
номерным эффектом заместительной терапии и показанием для на-
значения противотромботической терапии, как более эффективно-
го мероприятия
ния остаточных явлений тромбинемии. Признаки тромбоцитопа-
тии и тромбоцитопении сохранялись. Этим также объясняется не-
стабильность гемостатических реакций, наряду с нестабильностью
(по сравнению с ингибиторами протеаз) устране-
свертывания крови, развившейся в результате продолжающегося
внутрисосудистого свертывания крови, что подтверждается 2,5
кратным увеличением содержания ранних фрагментов ПДФ, и уве-
личения ТАТ в крови до 13-27x10 6г/л. Как указывалось ранее, при
подострых (острых) формах ДВС-синдрома для предотвращения
Дальнейшего прогрессирования тромбинемии и фибринообразова-
ния необходимо использовать поливалентные ингибиторы протеаз
и гемостатические препараты - в качестве меры устранения тром-
6 - 6578
161
бинемии и коагулопатии - контрикал в разовой дозе 80 000-100 000
ЕД, затем по 20 000 ЕД/час, трасамчу 5% раствор в/в по 500-1000
(2000) мг, перед началом заместительной терапии, затем по 250-500
мг в/в, в/м. Для устранения коагулопатии при индуцированном пе-
реходе декомпенсированных II и III фаз ДВС в относительно ком-
пенсированную I фазу необходимо переливать свежезамороженную
плазму не менее 200,0-400,0 мл (500,0-600,0 мл) до 10 мл/кг под кон-
тролем за показателями гемостатического потенциала крови. При
отсутствии геморрагических проявлений и гемостазиологическом
подтверждении купирования коагулопатии начальные дозы гепа-
рина более эффективно и безопасно вводить инфузионно по 500-
1000 ЕД/час, затем в 1-2 сутки - внутривенно прерывисто по 2500-
5000 ЕД через 4 часа с последующим переходом к подкожному введе-
нию 15 000-20 000 ЕД/сутки. Повторное введение свежезамороженной
плазмы для оптимизации действия гепарина (150,0-200,0 мл), для про-
филактики гепаринорезистентности и геморрагий необходимо при
уменьшении активности AT III менее 54-77%.
Контрольные исследования эффективности и безопасности ис-
пользуемых доз гепарина при внутривенном введении 15000-30000
ЕД/сутки должны быть основаны на оценке маркеров фибринооб-
разования - ранних высокомолекулярных Х-Y фрагментов ПДФ и
хронометрических параметров свертывания крови - АЧТВ, «г+к»
ТЭГ, тромбинового и рептилазного времени (ТВ/РВ), максималь-
ные значения которых не должны превышать 1,5-2 кратной величи-
ны нормы при безопасном уровне гепаринемии.
В результате купирования коагулопатии потребления II и III
фазы ДВС с помощью альтернативной антипротеазной и гемостати-
ческой терапии нейтрализуется патологическая тромбиновая ак-
тивность, гиперфибринолиз и обеспечивается восстановление гемо-
статического потенциала. Особенностью этого состояния является
нестабильность гемостатического потенциала крови из-за высокого
риска повторного прогрессирования коагулопатии потребления в
условиях остаточной активации гемостаза и тромбинемии, а также
риск прогрессирования нарушений микроциркуляции и высокая
вероятность тромботических осложнений.
Наличие признаков остаточной активации системы гемостаза,
по типу хронической формы ДВС-синдрома I фазы у родильниц,
перенесших острую и подострую формы ДВС-синдрома в результа-
те ПОНРП, явилось патогенетическим обоснованием применения
малых доз гепарина для профилактики дальнейшего прогрессиро-
вания процессов внутрисосудистого свертывания крови и тромбо-
тических осложнений в послеродовом периоде.
Акушерская тактика при преждевременной отслойке нормально
расположенной плаценты должна быть направлена на предупрежде-
162
ние акушерского геморрагическою шока, протекающего при данной
патологии особенно тяжело вследствие выраженных гемостазиоло-
гических изменений, с большим постоянством возникающих при от-
слойке плаценты. Ошибочная акушерская тактика заключается, в
первую очередь, в необоснованной задержке родоразрешения, обус-
ловленной чрезмерно выжидательной тактикой ведения родов.
Тотальная или прогрессирующая отслойка плаценты, даже если
она возникает в 34-36 нед беременности, сопровождается развитием
родовой деятельности, в связи с чем, появляется надежда на само-
стоятельное родоразрешение. Однако родовая деятельность разви-
вается длительное время (более 3-4 ч), достаточное для того, чтобы
нарушения гемостаза приняли очень выраженную форму.
Кровотечение, нестабильные лабораторные показатели, боль,
признаки гипоксии плода, видимые нарушения свертывания свиде-
тельствуют о переходе умеренной отслойки плаценты в обширную.
Таким больным необходимо катетеризировать сразу несколько вен и
начать введение 4-х объемов плазмы. Лабораторные показатели при
отслойке плаценты свидетельствуют о нарушениях, связанных с по-
терей крови, снижении концентрации фибриногена, повышении ко-
личества продуктов деградации фибрина. Тромбоцитопения потреб-
ления также может быть одним из признаков начавшейся отслойки
плаценты. Таким образом, терапия в значительной мере зависит от
клинических проявлений и должна быть начата незамедлительно. О
выраженности отслойки свидетельствует концентрация фибриноге-
на. Критическим показателем при этом является 250 мг/дл.
Наиболее ярким клиническим проявлением нарушений гемо-
стаза у больных с тотальной отслойкой плаценты является геморра-
гическое пропитывание матки кровью (матка Кувелера). В резуль-
тате механического повреждения мышцы вследствие пропитыва-
ния кровью, блокады сократительного белка матки развивается тя-
желое массивное акушерское кровотечение, причиной которого яв-
ляется и гипотония, и нарушения гемостаза. Помочь больной при
таком кровотечении крайне трудно, в связи с чем основным момен-
том в акушерской тактике является своевременное предупреждение
прогрессирования нарушений гемостаза при отслойке плаценты.
Отсюда вытекает важное правило, при установленном диагнозе
преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты
женщина должна быть родоразрешена по жизненным показаниям в
течение 1 ч. Выбор способа родоразрешения зависит, в первую оче-
редь, от степени тяжести состояния больной и времени возникнове-
ния отслойки, значительно реже - от состояния родовых путей.
В 60% случаев у плодов при отслойке плаценты развивается ди-
стресс-синдром. Естественно, в таких ситуациях методом выбора
является кесарево сечение. Однако не всегда проведение операции
6*
163
возможно в связи с противопоказаниями со стороны матери. К ним от-
носятся, в частности, нарушения свертываемости, которые могут при-
вести к летальному исходу. Особое внимание должно быть уделено
кровопотере во время операции, остановке кровотечения и лигирова-
нию сосудов. Во время проведения операции также необходимо пере-
ливать эритроцитарную массу и свежезамороженную плазму для по-
полнения крови красными кровяными тельцами и факторами крови.
При правильной диагностике, правильном и своевременном лечении,
введения других фракций крови, таких как тромбоцитарная масса и
криопреципитат можно избежать. Быстрое пополнение ОЦК и родо-
разрешение способствуют самоадаптацпи системы свертывания. Для
переливания крови и жидкостей необходимо заблаговременно полу-
чить согласие анестезиолога и пациентки.
В 8% оперативных родов по поводу отслойки плаценты выявля-
ют массивное кровотечение в миометрий и формирование матки
Кувелера. Инфильтраты крови в миометрии и серозной ткани меня-
ют их цвет. Это происходит в частности и при послеродовых крово-
излияниях в атоничную матку. Классическим подходом в подобной
ситуации является гистерэктомия. К счастью, использование утеро-
тонических средств, лигирование сосудов значительно снижает час-
тоту гистерэктомий.
К факторам риска геморрагического шока при преждевремен-
ной отслойке плаценты должно быть отнесено время, прошедшее с
начала отслойки. Объективными критериями степени тяжести ге-
моррагического шока при этом, кроме параметров, характеризую-
щих состояние больной, являются мертвый плод и матка Кувелера.
Если отслойка плаценты наступила во время беременности и
женщина доставлена в стационар с мертвым плодом, то следует
иметь в виду возможность нарушения гемостаза и наличия матки
Кувелера. В связи с этим следует предпочесть родоразрешен ие пу-
тем кесарева сечения.
К особенностям кесарева сечения при преждевременной отслой-
ке плаценты следует отнести необходимость тщательного осмотра
всей матки с целью исключения матки Кувелера, наличие которой яв-
ляется показанием для ее экстирпации. В отдельных случаях при не-
больших участках имбибиции допустимо ограничиться надвлага-
лищной ампутацией матки с дренированием брюшной полости.
При преждевременной отслойке плаценты у беременной в усло-
виях стационара или у роженицы в I периоде родов показано экст-
ренное кесарево сечение с предварительной амниотомией. При от-
слойке, наступившей в конце I или во II периоде родов при наличии
условий для быстрого родоразрешения через естественные родовые
пути допустимо применение вакуум-экстракции, акушерских щип-
цов, извлечение плода за тазовый конец, при поперечном положе-
164
нии второго плода из двойни акушерский поворот с экстракцией пло-
да. При наличии мертвого плода показана краниотомия. Во всех слу-
чаях с целью быстрого опорожнения матки необходимо произвести
ручное отделение плаценты.
Если у женщины с острой отслойкой плаценты в раннем после-
родовом периоде возникает кровотечение, то наиболее вероятно,
что оно имеет коагулопатический характер. Если имеется гипото-
ния, то она носит необратимый характер, поскольку возможно воз-
никновение феномена матки Кувелера, а также ингибирование со-
кратительной деятельности гладких мышц матки продуктами рас-
пада фибрина и фибриногена. Следовательно, консервативные ме-
роприятия почти всегда неэффективны.
Наиболее частыми осложнениями при отслойке плаценты и для
матери и для плода являются последствия кровотечения. Особый
риск представляют геморрагический шок и острая коагулопатия. У
плода также возможны дистресс-синдром, нарушения в системе ге-
мостаза, последствия преждевременных родов (явления недоно-
шенности). После проведения начальных мероприятий, длительной
терапии требуют Rh изоиммунизация, повреждение органов в связи
с гипоперфузией и задержка внутриутробного роста плода.
Снижение давления и гипоперфузия тканей у матери часто со-
провождают роды при отслойке плаценты. Потеря крови при не-
осложненном кесаревом сечении в норме составляет 600-700 мл.
Потеря крови при предлежании или отслойке плаценты значитель-
но больше. Тахикардия, тахипноэ и снижение пульсового давления
являются первыми признаками гиповолемии. Количество выделяе-
мой мочи также свидетельствует о перфузии внутренних органов.
Минимальным диурезом является 25-30 мл/час. Для начала при
восстановлении ОЦК можно использовать изотонический раствор,
а также раствор Рингера в соотношении 3:1. При острых кровотече-
ниях применяют и переливание эритроцитарной массы. В большин-
стве медицинских учреждений не используют свежую цельную
кровь, обычно применяют фракции крови на одном объеме свежеза-
мороженной плазмы, переливания 4-6 объемов которых бывает
вполне достаточно. В редких случаях прибегают к использованию
тромбоцитарной массы или криопреципитата. Наиболее важной за-
дачей является остановка кровотечения и восстановление ОЦК. В
случае, если вводимый объем жидкости не корректирует олигурии,
следует полагать о неправильной оценке степени выраженности
кровотечения, или сердечной или почечной недостаточности.
Коагулопатия почти всегда сопровождает массивные кровотече-
ния. В акушерстве расстройства в системе гемостаза чаще всего про-
являются при отслойке плаценты, особенно в случае гибели плода.
Наиболее вероятный механизм активации свертывания является по-
165
Подозрснп^на ПОНРП
Оценка факторов риска
j* и клинической каргины ' |
Клинико-лабораторияя Дифференциальный диагноз с
днагнос1 ика
друз ими острыми состояниями
Основные неотложные мероприяшн:
---Ikvciaiioiiiiib состояние плода, оцеить-4-
Г кровопотерю и степень отслойки
Незначительная oi слойка Состояние средней
Срок до 36 Доношенная
степени тяжести
или тяжелое
исд -----1 беременное i ь
Постельный режим:
Т рансфупюн пая,
замес in «ельцам icpaniiH
(СЗП)
Серийные УЗИ
Мони т оринг сос тонн ни
н. года
Рет рессия Прог рессиру тощее
признаков ухудшение состояния
матери и плода
Плод Плод
нежизнеспособен
жп «неспособен
Дистресс
плода
Г остинализаппя
В. iaiaa нщное исследование
Ожидание
спонтанных
ро, дои
Предлежание
исключено
Предлежание
подтверждено
Кесарево
сечение
Амниотомня
Инфу зия окситоцина
Роды через естественные
ро товые пути
Рис. 37. Алгоритм диагностики преждевременной
отслойки нормально расположенной плаценты
падание большого количества тромбопластина из пораженного участ-
ка в материнский кровоток. Дальнейший ход событий представлен на
рисунке 37. Результатом является быстрое потребление фибриногена
и тромбоцитов. Растет концентрация в крови продуктов деградации
фибрина, повышается риск кровотечения, так как идет потребление
факторов свертывания, удлиняются тромбиновое время, протромби-
новое время, а также АЧТВ. С другой стороны, продолжающееся кро-
вотечение также приводит к дефициту факторов свертывания. Как
указывалось ранее, уровень фибриногена является наиболее приемле-
166
мым показателем тяжести состояния. Во время беременности в норме
происходит повышение концентрации фибриногена по сравнению с
исходным состоянием. Для третьего триместра характерна концентра-
ция 450 мг/дл. При снижении этого показателя ниже 300 мг/дл, при
наличии или отсутствии выраженных нарушений свертывания следу-
ет задуматься о переливании свежезамороженной плазмы. При сниже-
нии показателя ниже 150 мг/дл необходимо начать агрессивную тера-
пию и незамедлительно решить вопрос о родоразрешении.
Рождение плода и последа блокирует цикл свертывания, фибрино-
лиза и потребление факторов свертывания. После родов концентра-
ция фибриногена повышается достаточно быстро по сравнению с ко-
личеством тромбоцитов. Для выполнения операции необходимо
оценить концентрацию фибриногена в плазме: при концентрации ме-
нее 100 мг/дл необходимо немедленно перелить 4-6 объемов свежеза-
мороженной плазмы (содержащей примерно 1 г фибриногена) до
операции. В этой ситуации необходимо ввести 2 объема клеточной
фракции крови. Аналогично, при количестве тромбоцитов у матери
менее 20000 и очевидных признаках коагулопатии, необходимо вве-
дение 1-2 упаковок тромбоцитарной массы до операции. Во всех тя-
желых случаях во время проведения операции следует вводить не-
сколько объемов свежезамороженной плазмы (300 мг фибриногена
на 1 объем) или тромбоцитов (8000 тромбоцитов /мм3 на 1 объем).
Почки наиболее чувствительны к гипоперфузии, гипоксии и
внутрисосудистому свертыванию. Первыми признаками пораже-
ния почек является олигурия, повышение в крови азота мочевины и
креатинина. Острый тубулярный некроз обычно проявляется по-
здно в виде геморрагии, и обычно обратим. Необходимо также тща-
тельно следить за концентрацией натрия и калия в крови. Некроз
коркового слоя почек, наоборот, проявляет себя достаточно рано и
характеризуется анурией, а иногда может привести и к смертельно-
му исходу. Некроз коркового слоя часто возникает именно во время
беременности, и он обычно сопровождается коагулопатией при сеп-
тических абортах и отслойке плаценты. При неполном некрозе воз-
можно частичное восстановление функции почек. К сожалению, по-
чечная недостаточность имеет свойство напоминать о себе не раз в
дальнейшем в течение жизни. Интенсивное введение жидкостей и
крови, корригирующее развивающийся шок, устранение причин
развившейся коагулопатии значительно улучшает прогноз.
Ряд других органов также чувствительны к гиповолемическому
Шоку и внутрисосудистому свертыванию. Желудочно-кишечные
кровотечения могут возникать в результате повышенной секреции
кислоты и изъязвления слизистой. В данном случае в профилакти-
ческих целях возможно использование Н2-блокаторов. При выра-
женных кровотечениях отмечаются и нарушения со стороны печени.
167
Значительное поражение внутренних органов предрасполагает
больную к развитию сепсиса.
3. Гестоз и ДВС-синдром
Гестоз, или поздний токсикоз беременных, является одной из ак-
туальных проблем акушерства: прежде всего - из-за чрезвычайной
распространенности данной патологии в нашей стране. По данным
некоторых авторов частота гестоза колеблется от 1,5 до 23,2% случа-
ев. При этом многие исследователи отмечают отсутствие тенденции
к снижению частоты гестоза за последние несколько десятилетий.
Летальность от эклампсии составляет от 5,7 до 13,4%.
Этиология гестозов все еще остается неизвестной. Однако пред-
ставления о патогенезе его существенно расширились за последние
годы. Во многом этому способствовало изучение роли нарушений ге-
мостаза при данном патологическом процессе. Это касается эндотели-
альных повреждений, предшествующих коагуляционным нарушени-
ям и инициирующих их, изменений функций тромбоцитов, изменений
метаболизма липидов; а также иммунологических и генетических фак-
торов. Среди последних следует особое внимание обратить на доста-
точно высокую частоту генетических форм тромбофилии, особенно
мутацию С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы, провоцирующих
нарушения сосудистой стенки, тромбозы и гестозы. Среди других гене-
тических дефектов следует отметить мутацию фактора V Leiden, кото-
рая также сопровождается дисфункцией эндотелия, состоянием резис-
тентности к активированному протеину С (естественному антикоагу-
лянту) и, как следствие, тромбозами и довольно часто гестозами.
Хотя основные клинические проявления гестоза возникают с се-
редины второго и в третьем триместре беременности, формирова-
ние основных звеньев его патогенеза происходит много раньше: не-
полноценная инвазия трофобласта и артерий ведут к нарушению
плацентарной перфузии; тромбофилия же, особенно генетически
детерминированная, так же, как и приобретенные дефекты гемоста-
за, к каковым относятся АФС, способствует как неполноценной им-
плантации плодного яйца, так и недостаточной перфузии плаценты.
Эндотел иопатия, свойственная гестозу, развивается, в первую
очередь, в сосудах наиболее чувствительных к гипоксии во время
беременности органов - почках, плаценте. В таблице 18 представле-
ны плацентарные сосудистые нарушения, связанные с генетически
обусловленной тромбофилией и АФС.
Согласно нашим данным, часто скрытые генетические формы
тромбофилии и циркуляция АФА выявляются у 70% больных гесто-
зами. При этом наиболее тяжелые формы возникают, как правило, при
168
Таблица 18
Плацентарные сосудистые нарушения, связанные с тромбофилией
(по В. Brenner и др., 2000)
ВЫКИ- ДЫШИ СЗРП Гестоз HELLP ПОНРП
Дефицит АТШ афаафв»
Дефицит протеина С
Дефицит протеина S -афв» + афв»
Дисфибриногенемия
APC-R НН ^н
Мутация фактора V Leiden НН НН
MTHFR С677Т в^в «^в -ф- В^в
Гипергомоцистеинемия аф- -ф—
Мутация протромбина G20210A аф»- афа
АФС а^афа.
Комбинированные дефекты
Примечания:
СЗРП - синдром задержки развития плода;
+ - взаимосвязь возможна;
++ - взаимосвязь доказана.
гомозиготных формах дефицита MTHFR С677Т и гипергомоцистеи-
немии, гомозиготных формах мутации фактора V Leiden, при сочета-
нии генетических форм тромбофилии с АФС. Особо следует отметить
высокую частоту (до 50%) у больных гестозом мутации гена MTFR
С677Т, что, вероятно, обусловлено патологическими сосудистыми и
внутрисосудистыми эффектами гомоцистеина (рис. 38).
В настоящее время интенсивно изучаются другие возможные
генетические дефекты, предрасполагающие к развитию гестоза.
Так, генетически обусловленный изначально высокий уровень
Ф1 Ю-а может также быть предрасполагающим фактором разви-
тия гестоза.
Интенсивно изучается и роль иммуногенетических факторов и
главного комплекса гистосовместимости человека, а следовательно,
и «генетически запрограммированного» гестоза.
Несмотря на то, что клинические проявления гестозов известны
с античных времен, патофизиология этого синдрома даже к концу
второго тысячелетия остается во многом загадкой. Только после по-
явления критических дедуктивных принципов в науке, начиная с
середнны XIX века, стала развиваться научная концепция клеточ-
ной патологии. В середине XIX века протеинурию считали «пред-
шественницей пуэрперальных судорог», тем самым была обозначе-
на предсудорожная фаза эклампсии, или преэклампсия. В начале
XX столетия появился термин «токсемия», который отражал суще-
169
Гомоцистеин । ► Гомоцистин
Реактивные формы кислорода
Пролиферации Повреждение Перекисное Окис icinic
ыадкомышсчной лцо1е.шя окисление ЛНП
ткани сосудов
40 кс пресс и и ТФ
Факшвиосги FV, FXII
^синтеза NO
^активное! 1! АГ III
липидов
Активации фомбопшов
Гиперкоагуляция Вазоконст рпкция Агрегация громбоци гои
ицоггпкнипш
ATER В
ГРОМКО)
Рис. 38. Атерогенные и тромбогенные свойства гомоцистеина
ствующее в то время мнение, что синдром связан с «аутоинтоксика-
цией» вредными веществами, накапливающимися в материнском
организме. С появлением сфигмоманометра было установлено, что
гестоз и эклампсия сопровождаются гипертензией. Роль плаценты в
этиологии этих расстройств стала обсуждаться после обнаружения
множественных плацентарных инфарктов при гестозе и эклампсии,
что послужило причиной исследования токсических продуктов
распада плаценты, в частности, тромбопластина.
Интенсивное изучение роли синдрома ДВС при гестозе было
начато с 1953 г. после опубликования работ F.W. Page (1953) и D.
McKay et al. (1953), которые были посвящены выяснению роли рас-
пространенного фибринирования в патогенезе эклампсии - тяже-
лейшего осложнения гестозов. В то время авторы высказывали
предположение, что диссеминированное внутрисосудистое сверты-
вание крови является основной причиной симптомокомплексов,
возникающих при эклампсии. При патологоанатомическом иссле-
довании женщин, умерших от эклампсии, в микрососудах почек и
головного мозга были обнаружены фибриновые тромбы.
В последующие два десятилетия данному аспекту эклампсии уде-
ляли мало внимания. По-видимому, это было обусловлено тем, что
патогенез тяжелых форм гестоза до последнего времени не связывали
с расстройствами системы гемостаза, так как к последним относили
лишь явные геморрагические диатезы, которые сравнительно редки
при преэклампсии и эклампсии. Известно, что при нефропатии бере-
менных клиническую симптоматику обусловливает в основном ги-
170
гюксия жизненно важных органов. 11е преуменьшая роли генерали-
зованного спазма артериол в возникновении гипоксии, следует особо
отметить значение образования тромбоцитарно-фибриновых микро-
свертков в сосудистом ложе капиллярно-трофических структур. Об-
ратимый характер нарушений микроциркуляции существенно зави-
сит от распространенности и дальнейшей эволюции микротромбов.
Важность повреждения капиллярно-трофических структур объяс-
няется тем, что трофическая функция данных структур состоит в обес-
печении оптимальной среды для нормального функционирования ор-
ганов и тканей. Таким образом, нарушения транскапиллярного обмена
являются следствием нарастающей блокады микроциркуляции.
С учетом этих изменений становится понятным происхождение
органных повреждений при тяжелых формах гестоза. Наибольший
интерес представляют изменения в жизненно важных органах. По
данным патологоанатомического исследования больных, погибших
от эклампсии, одним из наиболее часто повреждаемых органов яв-
ляется печень, в синусоидах которой обнаруживают большое коли-
чество фибриновых микротромбов и кровоизлияния под фиброз-
ной оболочкой. Характерны увеличение объема печени, некроти-
ческие изменения паренхимы, коагуляционный некроз периферии
органа, надрывы серозной капсулы, малокровие сосудов.
При тяжелых формах гестозов нарушается гемостатическая
функция почек. Установлено что при эклампсии происходит окклю-
зия гломерул, их приводящих и отводящих артерий фибриновыми
свертками, набухание эндотелиальных клеток вплоть до обструк-
ции просвета.
Электронно-микроскопические исследования показывают, что
в протоплазме эндотелия наблюдаются вакуолизация и образова-
ние электронно-плотных частиц. Иммунофлюоресцентным мето-
дом установлена идентичность электронно-плотных участков ци-
топлазмы новообразованным нитям фибрина. Отмечено, что часто
поражаются прекапиллярные артериолы почек; в них наблюдается
тромбоз с последующим кровоизлиянием. В корковом веществе по-
чек также обнаруживаются мелкоклеточные кровоизлияния. Кроме
того, присутствие в крови высокомолекулярных полимеров белко-
вой природы может приводить к феномену серозного воспаления,
являющемуся основой дальнейших морфологических изменений
тканей. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ин-
фузия РКМФ и ПДФ даже в условиях гепаринизации вызывает ок-
клюзию почечных гломерул этими комплексами. Такие нарушения
приводят к изменению фильтрации, реабсорбции и секреции ве-
ществ почкой, что является одной из причин дальнейшего развития
кардинальных симптомов нефропатии беременных.
Двусторонний некроз коры почек, осложняющий иногда течение
171
тяжелых форм нефропатии, является классическим морфологичес-
ким подтверждением существования синдрома ДВС при данном па-
тологическом процессе.
При морфологическом исследовании легких умерших больных
с тяжелой формой гестоза микротромбы в сосудистом русле обна-
ружены не всеми авторами. Так, отрицается микротромбоз капил-
ляров легкого как характерная морфологическая картина экламп-
сии беременных и родильниц. Однако результаты сканирования
легких свидетельствуют о возможности обструкции капилляров
легкого микротромбами.
Теоретические данные о ДВС в значительной мере стимулиро-
вали всестороннее исследование микроцикуляции у больных с тя-
желыми формами нефропатии. Значительные изменения в них
были найдены в микрососудах мозга. Описано частое возникнове-
ние тромбоцитарных фибриновых смешанных микротромбов, соче-
тающихся с паренхиматозными кровоизлияниями в мозговое веще-
ство, инфарктным размягчением мягкой мозговой оболочки и иног-
да внутрижелудочковыми кровоизлияниями. Эти изменения поз-
воляют объяснить развитие клинических симптомов, характерных
для эклампсии: приступов судорог, явлений «менингизма», мозго-
вой комы и внезапную смерть. Отмечено сравнительно частое пора-
жение передней доли гипофиза у больных, умерших от эклампсии.
Морфологически в тканях гипофиза обнаруживают тромбоз сосу-
дов, отечность, участки кровоизлияний на периферии железы и
другие изменения.
Одной из характерных особенностей изменений плаценты у
больных с тяжелыми формами гестоза беременных являются ише-
мический, тромботический и склеротический процесс.
Активирование процессов внутрисосудистого свертывания кро-
ви, имеющее место при тяжелых формах гестозов при наличии ин-
тервиллезного пространства огромной площади (11-15 м2), очень
сложной конфигурации, малого объема (150 см3), а также прерыви-
стого кровотока в пространстве, покрытом активно функционирую-
щим синцитиотрофобластом, служит основной причиной интер-
виллезного тромбоза.
Фибриноидный материал происходит из тромбов, образующих-
ся в материнском кровотоке. Синцитиотрофобласт при этом играет
роль сосудистого эндотелия; в месте малейшего повреждения цело-
сти синцитиотрофобласта происходит тромбирование. Клетки син-
тициотрофобласта отличаются от клеток сосудистого эндотелия от-
сутствием активатора профибринолиза, что затрудняет лизис тром-
бов. Тромбоз может происходить и при неповрежденном синтицио-
трофобласте в результате гиперкоагуляции и стаза крови. При этом
в синцитиотрофобласте наступают вторичные ишемические дегене-
172
ративные изменения.
При электронной микроскопии установлена и другая принци-
пиальная возможность появления фибриноидного материала в
межворсинчатых пространствах - первоначальное возникновение
фибриноидных нитей в клетках цитотрофобласта. Однако роль ин-
тервиллезного тромбоза в развитии гипоксии плода при нефропа-
тии беременных требует дальнейшего изучения.
Морфологические особенности плаценты женщин, страдающих
нефропатией, характеризуются гиперплазией цитотрофобласта,
утолщением цитотрофобластической мембраны и рассматриваются
как результат гипоксии и ишемии органа, обусловленных спазмом и
тромбозом сосудов. В плацентах женщин, у которых беременность
протекала с гипертензионным синдромом, чаще выявляется облите-
рирующий эндартериит плодовых сосудов ворсин.
Большой специфичностью отличаются морфологические изме-
нения маточных сосудов - частей спиральных артерий матки, не
подвергающихся влиянию трофобласта. Считается, что гиперплас-
тический артериосклероз маточных частей спиральных артерий па-
тогномоничен для эссенциальной гипертонии, а острый атероз -
для гестоза. В дальнейшем происходит острый фибриноидный не-
кроз сосудистой стенки с лимфоцитарной и моноцитарной инфиль-
трацией стенки поврежденной артерии, обструкция просвета сосуда
тромбом, некротическими массами, отечными стенками. Эти изме-
нения вместе с гиперплазией цитотрофобласта, облитерирующим
эндартериитом плодовых сосудов ворсин с последующим фиброзом
ворсин, избыточным образованием синцитиальных узлов и резко
выраженным фибриноидным некрозом ворсин составляют комп-
лекс морфологических изменений плаценты при нефропатии. Сле-
дует отметить, что истинные инфаркты плаценты встречаются в 2
раза, а ретроплацентарная гематома - в 8 раз чаще, чем при нор-
мальной беременности.
Таким образом, морфологические изменения почек, печени, лег-
ких, мозга, плаценты у женщин, страдающих гестозом и эклампси-
ей, напоминают изменения в органах при кровотечении, септичес-
ком шоке и являются морфологическим субстратом синдрома ДВС.
Среди гемостазиологических признаков синдрома ДВС при
преэклампсии и эклампсии важное место занимает микроангиопа-
тическая анемия, обнаруженная впервые при коагулопатиях во вре-
мя беременности. Причины, вызывающие это состояние, разнооб-
разны. Общим при этом является патологический процесс, характе-
ризующийся наличием фибриновых свертков в артериолах, капил-
лярах и венулах. Предполагается, что в основе микроангиопатичес-
кого гемолиза лежит механическое разрушение эритроцитов в час-
тично или полностью закупоренных терминальных сосудах. Было
173
обращено внимание на одновременное образование фибриновых
свертков, повышение содержания свободного гемоглобина, гемолиза,
анизо- и пойкилоцитоза эритроцитов и повышение содержания
ПДФ при синдроме ДВС. Следует подчеркнуть, что микроангиопа-
тический гемолиз является следствием синдрома ДВС.
Характерными гемостазиологическими симптомами синдрома
являются тромбоцитопения и изменение содержания некоторых де-
риватов фибриногена (фибрина) в крови. К ним относятся мономе-
ры фибрина, образующиеся под действием тромбина на фибрино-
ген, а также ПДФ, возникающие при воздействии плазмина на фиб-
риноген, фибрин и Д-димер.
По мере увеличения тяжести гестоза повышается потенциал
свертывания крови. Это выражается в нарастающей гиперфибрино-
генемии у больных с водянкой и нефропатией, повышении концент-
рации маркеров тромбинемии - комплексов ТАТ, фрагментов про-
тромбина F1+2. Одновременно повышается содержание плазмен-
ных факторов свертывания крови, на что указывает селективное оп-
ределение их активности с помощью субстратных плазм или имму-
нологическими методами. Аналогичные закономерности отмечены
при определении АВР, характеризующего внутренний путь сверты-
вания крови и активного фактора 3 тромбоцитов. Наряду с актива-
цией прокоагулянтного звена системы гемостаза происходит умень-
шение содержания антитромбина III, характеризующего общий ан-
тикоагулянтный потенциал крови, секреция протеина С.
Уменьшение содержания плазминогена по мере нарастания па-
тологического процесса свидетельствует о постепенном истощении
запасов эндогенного плазминогена. Оценка общей свертываемости
на тромбоэластографе показала уменьшение параметра «г+k» тром-
боэластограммы, характеризующего скорость свертывания крови,
включая контактную фазу активации процесса тромбопластина,
тромбина и фибринообразования. По мере нарастания тяжести не-
фропатии беременных усиливаются структурные свойства сгустка
крови, о чем свидетельствует увеличение параметров «та» и ИТП
тромбоэластограммы.
При оценке результатов тестов для определения РКМФ и
ПДФ обнаружено достоверное повышение частоты их отклоне-
ния от нормы у больных с нефропатией. Выявление РКМФ в
крови прямо указывает на наличие патологически активного
тромбина и синдрома ДВС. ПДФ и Д-димер также указывают на
наличие синдрома ДВС.
Изучение функциональных свойств тромбоцитов беременных с
гестозом показало, что изменения адгезивно-агрегационных
свойств кровяных пластинок предшествуют вовлечению прокоагу-
лянтного звена системы гемостаза в процесс развития синдрома ДВС
174
(см. ниже). Это наблюдается, в частности, у больных с водянкой бере-
менных, у которых при повышении агрегационных свойств тромбо-
цитов как правило не выявляются достоверные изменения плазмен-
ных факторов свертывания крови. По мере нарастания тяжести гес-
тоза происходит одновременная активация тромбоцитарного и про-
коагулянтного звеньев системы гемостаза. При крайней степени вы-
раженности гестоза (у больных с эклампсией) активация прокоагу-
лянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза настолько
выражена (как по масштабам, так и по тяжести), что приводит к гипо-
коагуляции и гипоагрегации в периферической крови. Показатели
системы гемостаза характеризуются падением уровня фибриногена,
тромбоцитов, удлинением АЧТВ и АВР, увеличением параметра
«г+k» тромбоэластограммы, резким снижением активности анти-
тромбина III и протеина С и значительным повышением дериватов
фибриногена и фибрина (РКМФ, ПДФ, Д-димер).
Изменения в системе гемостаза у BA-позитивных беременных с
гестозом свидетельствовали об очень раннем преобладании тромбо-
цитарных реакций гиперагрегационного типа при гестозе легкой и
средней степени тяжести и наличии начальных проявлений коагу-
лопатии потребления основных компонентов свертывания крови
при гестозе тяжелой степени. Интенсивность активации внутрисо-
судистого свертывания крови и степень коагулопатии потребления
в отдельных звеньях системы гемостаза во многом отражали сте-
пень тяжести гестоза. У BA-негативных беременных с гестозом в
более поздние сроки (32-34 недель) была отмечена однотипная ак-
тивация как плазменного, так и тромбоцитарного звеньев системы
гемостаза, умеренное снижение естественного антикоагулянтного
потенциала крови. Наиболее ранними признаками патологической
активации гемостаза и внутрисосудистого свертывания крови яви-
лось появление тромбинемии и фибринообразования, что прояви-
лось увеличением неактивного комплекса тромбин-антитромбин
III (ТАТ) и умеренным увеличением содержания продуктов дегра-
дации фибрина (ПДФ низкомолекулярных Д и Е фрагментов). По-
казатели суммарной активности факторов свертывания крови АВР,
АЧТВ и ПИ существенно не отличались от аналогичных параметров
в контрольной группе соматически здоровых женщин с неослож-
ненным течением беременности. Параметры общей свертываемости
крови на ТЭГ подтверждали наличие высокого коагуляционного
потенциала крови как у BA-негативных, так и у BA-позитивных бе-
ременных женщин. Причем у BA-позитивных беременных с гесто-
зом легкой и средней степени тяжести физиологическая гиперкоа-
гуляция сочеталась с увеличением интенсивности агрегации тром-
боцитов под действием основных индукторов агрегации АДФ, адре-
налина и коллагена. Качественная оценка типов агрегатограмм
175
обычно свидетельствует о преобладании гиперагрегационных вари-
антов кривых за счет совпадения волн первичной и вторичной не-
обратимой агрегации тромбоцитов даже в ответ на слабые концент-
рации индукторов агрегации - АДФ 1x10 3М, 1x10 7М и адреналина,
кроме этого отмечено существенное укорочение латентного перио-
да коллаген-агрегации, и агрегации при стимуляции арахидоновой
кислотой до 8-12 сек при норме 30-45 сек. Важной особенностью
развития хронической формы ДВС-синдрома (I фазы) у ВА-пози-
тивных беременных было периодическое увеличение содержания
низкомолекулярных фрагментов ПДФ, вследствие нарушения
адаптивных изменений системы гемостаза, т.е. процессов внутрисо-
судистого фибринообразования на фоне стабильно высокой актив-
ности прокоагулянтов и гиперактивности тромбоцитов. Умеренное
увеличение содержания ТАТ в сочетании с волнообразными тен-
денциями увеличения маркеров фибринообразования - ПДФ, сви-
детельствовало о декомпенсации адаптивных механизмов системы
гемостаза у беременных с гестозом легкой и средней тяжести. При
этом следует отметить относительную сохранность антикоагулянт-
ного потенциала крови - содержания и активности антитромбина
III и протеина С, что характерно для компенсированных форм хро-
нического течения ДВС-синдрома (I фаза ДВС).
При более выраженных уровнях тромбинемии (ТАТ 22-35x10 *Т/л)
у беременных с гестозом тяжелой степени, наряду со снижением ак-
тивности AT III было отмечено умеренное увеличение хронометри-
ческих параметров свертывания крови за счет развития начальных
проявлений коагулопатии и тромбоцитопатии потребления. Именно
наличие коагулопатических проявлений, присущих подострой фор-
ме течения ДВС-синдрома (II фаза ДВС или пограничное состояние
переход I во II фазу ДВС) может оказывать влияние на результаты
фосфолипид-зависимых тестов выявления ВА-принадлежности
женщин с гестозом тяжелой степени. Потребление факторов сверты-
вания крови и тромбоцитопатия потребления затрудняла интерпре-
тацию результатов функциональных скрининговых тестов определе-
ния ВА, дополнительное проведение коррекционных проб с экзоген-
ными фосфолипидами не оказывало нормализующего влияния на
результаты, что убедительно доказывало ту или иную степень дефи-
цита факторов свертывания крови, имитирующих ВА-позитивные
тесты. Дополнительное проведение пробы переноса с донорской ВА-
негативной бестромбоцитарной плазмой оказывало нормализующее
действие на результаты теста, что доказывало наличие дефицита фак-
торов свертывания крови как причины появления ложноположи-
тельных BA-тестов у больных с гестозом тяжелой степени.
Следует отметить, что развитие коагулопатических тенденций
также имело волнообразный характер и отражало как степень тяжести
176
гестоза, так и активность защитных механизмов гемостаза против про-
грессирования внутрисосудистого свертывания крови. Так, при хро-
нической форме ДВС-синдрома у BA-позитивных и ВА-негативных
беременных максимальное снижение активности AT III не превышало
68-88% (в среднем 79,4+3,1%, р<0,05) и сочеталось с увеличением со-
держания AT III в крови, вероятно за счет накопления неактивного
ТАТ, иммунологически определяемого как AT III в реакциях иммуно-
преципитации. Концентрация AT III при этом, вероятно, не может
считаться исчерпывающим показателем, так как не коррелирует с ак-
тивностью AT III, более точно отражающей антитромбиновый потен-
циал крови. Так, на фоне активности AT III его концентрация состави-
ла в среднем 0,382+0,045г/л и колебалась от 0,320г/л до 0,450 г/л (нор-
ма: 0,300 г/л).
Несоответствие низкой активности и высокой концентрации АТ
III при этом не являлось следствием врожденных нарушений анти-
коагулянтного потенциала крови, при которых имеет место также
уменьшение концентрации AT III в крови, коррелирующее с его ак-
тивностью.
Важной особенностью фибринолитического звена было умерен-
ное снижение содержания ингибитора активатора плазминогена
(И АП) у BA-позитивных по сравнению с содержанием И АП у ВА-
негативных беременных. По-видимому, это явилось неспецифичес-
кой особенностью BA-позитивных беременных и защитно-приспосо-
бительным механизмом, облегчающим репаративные процессы в ус-
ловиях хронической активации внутрисосудистого свертывания
крови. С другой стороны, снижение синтеза ИАП может отражать
степень повреждения эндотелия сосудистой стенки иммунными ком-
плексами при антифосфолипидном синдроме (АФС), что изменяет
тромбогенный потенциал.
При тяжелой форме гестоза у женщин было отмечено чрезмерное
усиление интенсификации внутрисосудистого свертывания крови по
данным ТАТ и ПДФ и выраженное потребление активного AT III,
существенно редуцирующее противосвертывающие механизмы сис-
темы гемостаза. Масштабы нарушений сочетались с периодическим
потреблением основных компонентов свертывания крови - факто-
ров свертывания и тромбоцитопатией потребления, присущих подос-
трой форме синдрома или II фазе ДВС. Начальные признаки коагу-
лопатических тенденций выразились в развитии стойкой гипоагрега-
Ции тромбоцитов и отсутствием реакции тромбоцитов на воздей-
ствие индукторов средней и слабой силы, а также появлением нети-
пичных гипоагрегационных и дезагрегационных кривых агрегато-
граммы. При этом следует отметить, что выраженного потребления
факторов свертывания крови по данным АВР, АЧТВ и П14 отмечено
не было. Тем не менее удлинение указанных хронометрических показа-
177
телей свидетельствовало о значительном нарушении адаптивных из-
менений системы гемостаза, особенно опасного развитием гемор-
рагий в случае экстренного родоразрешения.
Описанная гемостазиологическая картина указывает на разви-
тие коагулопатии потребления. Помимо последней, у больных с эк-
лампсией обнаружена тромбоцитопатия потребления. Это положе-
ние было подтверждено нами при проведении пробы переноса на аг-
регометре по способу, а также результатами радиоиммунологичес-
кого исследования тромбоцитарного звена (0-тромбоглобулин).
У всех больных с гестозом выявлена микроангиопатическая ге-
молитическая анемия, признаком которой является повышение
свободного гемоглобина плазмы. Сущность данного феномена зак-
лючается в отложении в микрососудах нитей фибрина, которые мо-
гут нарушать строму эритроцитов и препятствовать прохождению
последних по капиллярам. Происходящее при этом ускоренное раз-
рушение эритроцитов приводит к насыщению плазмы свободным
гемоглобином и билирубином.
При изучении особенностей конъюнктивальной микроциркуля-
ции у больных с водянкой беременных отмечается стазированный и
шунтированный кровоток с единичными или множественными
шунтами. Внутрисосудистые агрегаты определяются в капиллярах
и венулах.
По нашим данным, в группе больных с легкой формой нефропа-
тии определяется стазированный кровоток, либо кровоток с множе-
ственными шунтами. Замедление кровотока наблюдалось как в ве-
нулах, так и в капиллярах и артериолах. Характерны фрагментация
и стазирование кровотока. В капиллярах, венулах и артериолах от-
мечаются внутрисосудистые агрегаты эритроцитов. Возможно на-
рушение перфузии концевых капилляров. Редуцированный капил-
лярный кровоток на этих участках характеризовался значительным
увеличением количества функционирующих артериоло-венуляр-
ных шунтов и преобладанием непитающего кровотока.
У больных с нефропатией средней тяжести отличительной осо-
бенностью конъюнктивальной микроциркуляции является нали-
чие стазированного и шунтирующего кровотока с множественными
шунтами. У всех больных в той или иной степени выражена внутри-
сосудистая агрегация эритроцитов с единичными и множественны-
ми микротромбами. По нашим данным, у 40% больных обнаружено
частичное и у 20% - полное нарушение перфузии концевых капил-
ляров на значительном протяжении. На этих участках преобладает
непитающий кровоток.
У больных с тяжелой формой нефропатии при исследовании
сосудов бульбарной конъюнктивы в артериолах, венулах и капил-
лярах обнаружено большое количество агрегатов из эритроцитов,
178
которые часто приводят к закупорке суженных артериол. При этом
ток крови становится едва видимым, а ткани над измененными ар-
териолами - отечными. Значительно замедляется кровоток в вену-
лах и капиллярах.
Таким образом, гемостазиологическая картина степени выра-
женности синдрома ДВС находится в полном соответствии с дан-
ными, выявленными с помощью биомикроскопии сосудов бульбар-
ной конъюнктивы. Обнаруженные нарушения кровотока, появле-
ние артериовенозных шунтов, внутрисосудистых агрегатов эритро-
цитов, микротромбов, снижение перфузии капилляров, нарушение
перфузии концевых капилляров, периваскулярный отек, участки
геморрагии являются как бы прижизненными морфологическими
признаками синдрома ДВС.
При определении важнейших показателей у новорожденных,
матери которых страдали нефропатией в форме средней тяжести и
тяжелой, выявлена активация системы гемостаза и текущего синд-
рома ДВС. Об этом свидетельствует высокий уровень ПДФ (более
20 мкг/мл), сочетающийся с гиперфибриногенемией (более 35 г/л)
и снижением концентрации антитромбина III в плазме (ниже 45%).
Важнейшей причиной данного явления является, вероятно, микро-
тромбоз спиральных артерий.
Исследования убедительно показали, что у больных с гестозом
сразу же после появления первых признаков его происходит посто-
янная активация тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев сис-
темы гемостаза с развитием исподволь хронически текущего синд-
рома ДВС. Длительное течение синдрома ДВС у больных, вероятно,
является одной из главных причин интервиллезного тромбоза, на-
рушения маточно-плацентарного кровотока и возникновения фе-
топлацентарной недостаточности.
Таким образом, анализ литературы и собственные исследования
свидетельствуют о том, что у больных с тяжелыми формами гестоза
происходят выраженные нарушения в системе гемостаза, укладыва-
ющиеся в классическую картину синдрома ДВС. Сопоставление
клинических и морфологических признаков заболевания с гемоста-
зиологическими позволяет утверждать, что в патогенезе гипокси-
ческих проявлений тяжелой формы гестоза синдрому ДВС принад-
лежит важное место.
3.1. Нарушения инвазии трофобласта и гестоз
Первые патологические изменения, связанные с гестозом, могут
появляться уже в процессе инвазии трофобласта, когда в условиях
нормы происходит денудация (отслойка) эндотелиального слоя ма-
179
точных спиральных артерий и замещение его эндоваскулярным ци-
тотрофобластом. Недостаточная инвазия трофобласта в дальней-
шем определяет «эндотелиальный» феномен гестоза, что подразу-
мевает эндотелиальный генез развивающихся при этом нарушений
Аномальная инвазия трофобласта, и, как следствие, нарушенная
плацентарная перфузия, являются неизменным условием развития ге-
стоза. Поскольку изначально плацента является источником всех
дальнейших проявлений гестоза, то вполне логично, что в первую оче-
редь внимание исследователей было обращено на повреждение эндоте-
лиальных клеток в сосудах плаценты и матки. Повреждения в области
спиральных артерий плацентарной стромы, которые получили назва-
ние острого атероза, впервые были описаны Nadji, Sommers, De Wolf et
al. Они описали вакуолизацию эндотелиальных клеток, миоинтималь-
ную пролиферацию и инфильтрацию «tunica media» пенистыми клет-
ками; все эти гистологические изменения характерны и для сосудис-
той патологии при атеросклерозе. Это наводит на мысль, что повреж-
дение эндотелиальных клеток может быть механизмом, ответствен-
ным за весь широкий спектр сосудистых проявлений у беременных с
гестозом. Согласно исследованиям Brosens et al., Kitzmiller и
Benrischke, гистологические изменения в сосудах плацентарного ложа
у беременных с гестозом обладают большим сходством с таковыми при
сосудистой патологии, связанной с отторжением аллотрансплантата.
Проявления и тяжесть гестоза (сосудистых нарушений) коррелируют
с количеством поврежденных спиральных артерий. В ряде случаев при
иммуногистохимических исследованиях поврежденных кровеносных
сосудов при гестозе выявляется наличие депозитов иммуноглобулина,
фибрина и протеинов комплемента. Несмотря на эти наблюдения, им-
мунологическая гипотеза этиологии гестоза и иммунная основа сосу-
дистых нарушений остаются весьма противоречивыми.
Подтверждением ранних сосудистых нарушений в бассейне
плацентарного ложа служат и данные допплеровской ультрасоно-
графии, согласно которым уже в течение ранних сроков беременно-
сти у женщин с гестозом наблюдаются снижение кровотока в спи-
ральных артериях и плацентарной перфузии.
Помимо изменений в сосудах плацентарного ложа, при гестозе
морфофункциональные нарушения обнаруживаются и в сосудах
других органов. Эндотелиоз почечных гломерулярных капилляров,
«набухание» эндотелиальной цитоплазмы и облитерация эндотели-
альных фенестр являются патогномоничными признаками гестоза.
В фатальных случаях гестоза и эклампсии Sheehan и Lynch опи-
сали перипортальные сосудистые повреждения - инфильтрацию
артериальной медии и капиллярный тромбоз; тем не менее, специ-
фических изменений сосудистого эндотелия обнаружено не было.
180
3.2. Эндотелиальные повреждения и гестозы
Как уже указывалось, эндотелий занимает стратегическое поло-
жение между циркулирующей кровью и гладкой мускулатурой сосу-
дов (или экстраваскулярным пространством) и составляет площадь
более, чем 1000 м2. Эндотелиоциты секретируют множество актив-
ных сигнальных молекул непосредственно в кровоток, потенциально
оказывая эффекты практически на все клетки организма. В свою оче-
редь, сами эндотелиальные клетки являются мишенью для клеточ-
ных и растворимых субстанций плазмы (цитокины, липопротеины,
тромбоциты, лейкоциты, плацентарные мембраны, антитела и другие
циркулирующие пептиды). Эндотелиальные клетки модулируют ре-
гуляцию сосудистого тонуса, коагуляционного каскада, проницаемо-
сти сосудистой стенки и пр. В физиологических условиях эндотелий
поддерживает гемостатический баланс. Сосудистый тонус контроли-
руется вазоконстрикторами (например, эндотелины и тромбоксан
А,) и вазодилататорами (например, NO и Pgl2. Гемостаз поддержива-
ется равновесием между анти- и прокоагулянтными влияниями эн-
дотелия, а проницаемость сосудистой стенки - за счет плотных (кон-
тактных) соединений между эндотелиоцитами. Наконец, активация
материнских эндотелиальных клеток или их повреждение могут вес-
ти к сосудистому спазму, микротромбозу и повышению сосудистой
проницаемости.
В настоящее время уже не вызывает сомнений ведущая роль по-
вреждения эндотелия и дисфункции эндотелиальных клеток в пато-
генезе гестозов. Основное внимание исследователей на сегодняшний
день сфокусировано на триаде нарушений при гестозе: а) нарушение
инвазии трофобласта; б) маточно-плацентарная ишемия; в) генера-
лизованная активация эндотелиальных клеток или механическое по-
вреждение. Хотя этиология гестозов остается открытым вопросом, в
настоящее время важными инициирующими факторами считаются
недостаточная плацентарная инвазия, а также нарушения дифферен-
цировки трофобласта и перестройки сосудов плацентарного ложа.
Как ранее уже указывалось, в последние годы появилось множе-
ство новых данных клинических исследований в пользу гипотезы
эндотелиальной дисфункции при гестозе. Классический экспери-
мент Gaut et al. продемонстрировал, что рефрактерность, характер-
ная для беременных с неосложненной беременностью к инфузии
ангиотензина II, исчезает раньше второй недели гестации у перво-
беременных, гестационный процессу которых в дальнейшем ослож-
няется гестозом. К сожалению, в клинике применение такого теста
чувствительности на инфузию ангиотензина II с целью прогнози-
рования гестоза весьма сомнительно.
181
Ультрасонографические исследования свидетельствуют о сни-
жении кровотока в мозговых и ретинальной артериях у беременных
с гестозом, в то же время лечение магнезией (MgSO4) существенно
улучшает кровоток в средней мозговой артерии. Возможная роль
эндотелия в ответе на лечение магнезией состоит, вероятно, в повы-
шении продукции эндотелиальными клетками простациклина.
Экспериментальные данные с использованием миографии де-
монстрируют резистентность к фармакологической ингибиции эн-
дотелий-зависимой вазодилатации у беременных женщин (в отли-
чие от небеременных).
В то же время, для артерий беременных женщин с гестозом ха-
рактерна дисфункция в виде недостаточности релаксации в ответ на
эндотелий-зависимые вазодилататоры. В эксперименте микровил-
лезные мембраны синцитиотрофобласта нарушают эндотелий-за-
висимую вазодилатацию нормальных сосудов, что регистрируется
миографом и индуцирует ультраструктурные проявления повреж-
дения эндотелиальных клеток. Подобным образом, в другом экспе-
рименте материнская плазма женщины с гестозом ингибировала
эндотелий-опосредованную релаксацию артерий миометрия. Плаз-
ма от здоровых беременных таким эффектом не обладала.
Маркеры активации эндотелиальных клеток при гестозах опи-
саны в главе III.
3.3. Циркулирующие липиды и липопротеины
Связь между ожирением у матери и повышенным риском разви-
тия гестоза была подтверждена в широких, проспективных исследо-
ваниях. Физиологическая гиперлипидемия беременности проявля-
ется повышением концентрации основных липидов и липопротеи-
новых компонентов. У женщин с гестозом имеет место дальнейшее
повышение продукции липопротеинов и снижение клиренса этих
частиц. Хотя суммарная концентрация полиненасыщенных жир-
ных кислот в сыворотке здоровых беременных не отличается от та-
ковой у небеременных женщин, концентрация неэтерифицирован-
ных жирных кислот (НЖК) повышена у беременных с гестозом; в
некоторых исследованиях это повышение обнаруживается еще за
месяц до клинических проявлений гестоза.
Поскольку НЖК обладают токсичностью и способностью к
образованию свободных радикалов, в процессе эволюции сфор-
мировались тонкие механизмы, регулирующие их уровень. Вы-
яснилось, что острый жировой гепатоз беременности связан с ге-
терозиготной точечной мутацией с заменой нуклеотида G на С в
позиции 1528 гена гидроксиацилдегидрогеназы, что вызывает
182
структурные изменения в а-субъединице длинной цепи этого фер-
мента.
Повышение липолитической активности сыворотки также мо-
жет быть одной из причин высокой концентрации НЖК у беремен-
ных с гестозом, что часто связано с активностью липофосфолипазы.
По предварительным данным, при дефектах плацентации (недоста-
точной инвазии трофобласта) микровиллезные мембраны могут
быть источником липофосфолипазы, попадающей в материнский
кровоток. Sattar et al. обнаружили повышенную концентрацию пе-
ченочной липазы в крови беременных с гестозом.
Важную роль в генезе нарушений липидного обмена при гесто-
зе играет гормон беременности - плацентарный лактоген (ПЛ).
Этот гормон обладает липолитической активностью в отношении
материнских жировых клеток; полагают, что высвобождение сво-
бодных жирных кислот осуществляется через активацию рецепто-
ра гормона роста и повышение чувствительности к эндогенным ка-
техоламинам.
Считается, что модуляторы метаболизма липидов влияют на ис-
ходы беременности. Массо-ростовой индекс, концентрация тригли-
церидов и НЖК обычно значительно повышены у беременных с ге-
стозом; кроме того, обнаруживается повышенный уровень ПЛ.
Таким образом, эндотелиальное повреждение при гестозе может
быть индуцировано различными процессами, вызывающими обра-
зование НЖК циркулирующими липопротеинами очень низкой
плотности (ЛПОНП) или другими липидами.
Дислипидемия при гестозе обладает большим сходством с тако-
вой при атеросклерозе. При этом значительное повышение уровня
триглицеридов, жирных кислот и сниженный уровень липопротеи-
нов высокой плотности (ЛПВП) сочетаются у беременных с гесто-
зом с повышенной концентрацией ЛПОНП и ЛПНП. Последние
являются хорошей мишенью для окислительных реакций с образо-
ванием наиболее токсичных для эндотелия соединений - перекисей
липидов.
3.4. Принципы профилактики и терапии гестозов
Незнание точной этиологии гестозов объясняет недостаточную
эффективность профилактики и терапии данного синдрома.
Тем не менее некоторые известные на сегодняшний день состав-
ляющие патогенеза гестоза и спектр клинических, биофизических и
биохимических тестов, позволяющих спрогнозировать и выявить
на раннем этапе гестоз, открывают некоторые возможности профи-
лактики его раннего, а значит, более успешного лечения.
183
В ряде случаев выделение групп риска по развитию гестоза так-
же представляется нелегкой задачей. При этом следует учитывать
демографические, клинические и медицинские факторы, которые
могут увеличивать риск развития гестоза (таблица 19).
Таблица 19
Группы риска по развитию гестоза
Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез: гестоз, гипертония в предыдущую
беременность, задержка развития плода, отслойка плаценты, перинатальные травмы.
Аномальные данные допплеровского исследования маточно-плацентарного кровотока при
сроке от 18 до 24 недель, индекс резистентности менее 0,58.
Повышение чувствительности к ангиотензину II с 28 недели.
Хроническая гипертензия или почечное заболевание.
Инсулинзависимый диабет.
афЕ
Генетические формы тромбофилии: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина
G20210A, гипергомоцистеинемия.
Нарушения обмена веществ, в том числе и жирового обмена, гиперхолестеринемия,
приобретенная гипергомоцистеинемия в результате дефицита витаминов группы В.
Многоплодная беременность.
Отягощенный семейный акушерский анамнез.
Учитывая одну из основополагающих теорий возникновения ге-
стоза вследствие недостаточной инвазии трофобласта и неполно-
ценной плацентации, необходимо, по возможности, обеспечить пол-
ноценную инвазию трофобласта и плацентацию. А поскольку эти
процессы во многом зависят от гормонального статуса, состояния
эндотелия, а также состояния системы гемостаза, важны своевре-
менная коррекция гормональных нарушений, лечение воспалитель-
ных заболеваний и гемостазиологических нарушений еще до на-
ступления беременности. Так, например, назначение антикоагу-
лянтной и/или антиагрегантной терапии у женщин с генетически-
ми формами тромбофилии или с АФС уже в фертильном цикле, со-
гласно нашим данным улучшает прогноз во время беременности.
Согласно нашим данным, назначение низкомолекулярного ге-
парина фраксипарина при легких формах гестоза уже через 10 дней
устраняло признаки активации внутрисосудистого свертывания
крови и улучшало маточно-плацентарный кровоток. Учитывая, что
гестоз характеризуется вазоспазмом, дисфункцией эндотелиальных
клеток и активацией внутрисосудистого свертывания крови, впол-
не логично назначение антитромботических средств. В мировой
практике существует опыт применения низких доз аспирина (50-81
мг/день). В таких дозах аспирин эффективно ингибирует синтез
тромбоцитами тромбоксана А2 с минимальным эффектом на синтез
простациклина. Кроме того, было обнаружено, что низкие дозы ас-
184
пнрина снижают чувствительность к ангиотензину 11 во время бере-
менности. Таким образом, профилактическое применение анти-
тромботических препаратов у беременных с высоким риском разви-
тия гестоза патогенетически оправдано. Если же учесть, что уже
разработаны и совершенствуются тесты для доклинической диагно-
стики гестозов (маркеры повреждения эндотелия, как тромбомоду-
лин, клеточный фибронектин и пр.), это открывает широкие воз-
можности для своевременной терапии начинающегося гестоза.
В настоящее время разрабатываются новые антитромботичес-
кие препараты, более эффективные и безопасные для матери и пло-
да, чем предыдущие поколения. Так, НМГ-фраксипарин, который
мы применяли у беременных с легкой и средней тяжестью гестоза-
ми помимо антикоагулянтного, проявлял и антиагрегантные эф-
фекты. Появились новые аитиагреганты, селективно воздействую-
щие на отдельные тромбоцитарные рецепторы, как, например тик-
лопидин и пр., которые, по данным ряда исследований более эффек-
тивны и безопасны по сравнению с аспирином.
Учитывая последние данные о высокой частоте скрытых генети-
ческих форм тромбофилии и циркуляции АФА у больных гестоза-
ми, особенно тяжелыми его формами, не вызывает сомнения, что
дифференцированная антикоагулянтная профилактика клиничес-
ких проявлений тромбофилии, включая гестозы, представляется
патогенетически оправданной. Важное место, которое занимают ге-
нетически обусловленная или приобретенная гипергомоцистеине-
мия диктует необходимость профилактического использования ан-
тиоксидантов, фолиевой кислоты, витаминов группы В. При гомо-
зиготных формах мутации гена MTHFR С677Т суточная доза фо-
лиевой кислоты должна составлять не менее 4 мг.
В условиях гипергомоцистеинемии противопоказаны озоноте-
рапия и гипербаротераппя, которые могут усиливать процессы пе-
рекисного окисления липидов и способствовать активации тромбо-
цитов и эндотелиальных клеток, усугубляя атерогенный и тромбо-
филичсский эффекты. Следует помнить также о других ятрогенных
эффектах, часто применяемых при гестозах лекарственных средств
(в частности, эуфиллина), которые сами являются причиной приоб-
ретен ной ги пергомоцистеинем и и.
В случаях, когда выявляется несколько форм тромбофилии (му-
тация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A) патогене-
тически оправданно применение НМ Г. Мы имеем опыт применения
HMI фраксипарина при гестозах как в профилактических, так и в
лечебных целях.
При установлении генетически обусловленной пли приобретен-
ной тромбофилии у женщин, имевших акушерские осложнения (гес-
тозы, синдром потери плода, Г1ОНРП), раннее назначение антикоа
185
гулянтов (фраксипарин, фрагмин) позволяет практически во всех слу-
чаях избежать гестоза и пролонгировать беременность до конца III
триместра.
Ниже приводятся клинические примеры сочетания гестоза с ге-
нетическими формами тромбофилии (гомозиготная форма мута-
ции гена MTHFR С677Т, гомозиготная форма мутации фактора V
Leiden).
Клинический пример 2
Беременная К., 31 год. Поступила с диагнозом: Беременность 5 не-
дель. Ранний токсикоз. Отягощенный акушерский анамнез.
Из анамнеза: данная беременность третья. Первая беременность
наступила в 1993 г., протекала с тяжелым гестозом и закончилась
преждевременными родами в 32 нед. Родился мальчик массой 950 г, 37
см, умер на 4-е сутки. Вторая беременность в 1998 г. завершилась ма-
лым кесаревым сечением по поводу тяжелого гестоза на сроке 26-27
нед. Ребенок массой ЮООгумер на 2-е сутки. По данным патологоана-
томического заключения от 9.12.98. причиной смерти недоношенного
ребенка от второй беременности протекавшей с гестозом, от вторых
преждевременных оперативных родов на 26-27нед явились внутриже-
лудочковые кровоизлияния II степени.
Данная беременность протекала с ранним токсикозом. По данным
гемостазиогаммы : АЧТВ - 38 сек (М 20 - 40 сек ), ПИ - 106%,
РКМФ+/-, Д-димер =1 мкг/мл (Ndo 0,5мкг/мл), волчаночный анти-
коагулянт - положительный. Агрегационная функция тромбоцитов
повышена на индукторах АДФ,ристомицин, коллаген 65%, 86% и 57%
соответственно.
На основании результатов клинического обследования, а именно
наличия хронического диссеминированного внутрисосудистого свер-
тывания крови, а также отягощенного акушерского анамнеза, бере-
менной было произведено исследование на наличие генетических форм
тромбофилии:мутация MTHFR С667Т, FVLeiden, PtG20210A.
При сроке 7 нед беременности методом ПЦР-диагностики выявле-
на гомозиготная форма мутации MTHFR С667Т. Исследование крови
на гипергомоцистеинемию иммуноферментным методом: повышение
концентрации гомоцистеина - 31,52 при N-8-10мкг/л. На основании
проведенного обследования поставлен диагноз: Беременность 7-8 нед.
Токсикоз беременных. Отягощенный акушерский анамнез. АФС. Гипер-
гомоцистеинемия (гомозиготная форма MTHFR С677Т).
На фоне выявления комбинированной формы тромбофилии назна-
чено лечение НМ Г- фраксипарином 0,3 мл в сутки, фолиевая кислота 4
мг в сутки, витамины группы В, эссенциалле форте по 1 капсуле в сут-
186
ки, антиоксидантная терапия (омега-3 по 1-2раза ). Эффективность
и адекватность проводимого лечения контролировалась и соответ-
ственно корригировалась при динамическом исследовании количества
тромбоцитов, уровня молекулярных маркеров тромбофилии ТАТ и D-
димера.
Второй триместр протекал без особенностей. Кардиотокографи-
ческое исследование плода на 34 и 36 нед беременности соответствова-
ло пределам нормы. С37нед беременности появились признаки внутри-
утробной задержки развития плода. По данным УЗИ и допплеромет-
рического исследования: ВЗРПI-II степени на фоне снижения маточ-
но-плацентарного кровотока. Одновременно отмечено повышение
у ровней маркеров тромбофилии ТАТ и D-димера, появления следов бел-
ка в моче. Учитывая вышеизложенное, а также ухудшение состояния
плода по кардиотокографическому исследованию беременная госпи-
тализирована для родоразрешения путем операции кесарева сечения в
ОПБ 67 кардиологического родильного дома. Антикоагулянтная тера-
пия фраксипарином отменена за 48 часов до операции, с возобновлением
фраксипарина по 0,3 мл, фолиевой кислоты по 2 таб. 2 раза в сутки
через 8 часов после операции, в течение 10 дней. При поступлении в 67
роддом поставлен диагноз: Беременность 37нед. ОПГ-гестоз. Рубец на
матке. ФПН.ВЗРПТПстепени. АФС.Гипергомоцистеинемия.
Учитывая наличие рубца на матке, отягощенный акушерский
анамнез у беременной с гестозом, а также ухудшение состояния плода
по данным неинвазивных методов исследования произведена операция
кесарева сечения на сроке 37 нед. Извлечена живая девочка массой 2700
г, 47 см. Оценка по шкале Апгар - 7/7 баллов.
При ретроспективном анализе анамнеза данной беременной
обращает на себя внимание тот факт, что обе беременности проте-
кали с ранним началом и тяжелым течением гестоза и заверши-
лись неонатальной гибелью плода на сроках 32 и 27 недель соот-
ветственно. Вторая беременность была прервана оперативным пу-
тем по витальным показаниям со стороны матери и ухудшению
состояния плода на более раннем сроке, чем первая. Это является
подтверждением того, что каждая последующая беременность
протекает с более тяжелыми проявлениями гестоза, по сравнению
с предыдущей. В 3-ю беременность благодаря раннему выявлению
мутации MTHFR С667Т ( гомозиготная форма) беременной была
назначена терапия с учетом патогенеза гипергомоцистеинемии. В
результате удалось предотвратить раннее начало и тяжелое тече-
ние гестоза, пролонгировать беременность до 38 недель, что под-
тверждает эффективность и адекватность патогенетически обо-
снованной терапии гестоза.
187
Клинический пример 3
Больная М., 45лет. Поступила в ОПБ 67ГКБ с диагнозом: Беремен-
ность 26 нед. Тазовое предлежание. Гипертоническая болезнь ГП сте-
пени. Недостаточность митрального клапана. Стеноз устья аорты.
Акушерский анамнез: Данная беременность - шестая. Первая бе-
ременность, наступившая в 1993 г., завершилась индуцированными ро-
дами в 32 нед, в связи с тяжелым течением гестоза. Вторая беремен-
ность в 1994 г. завершилась самопроизвольным выкидышем на сроке 'О
нед. Третья, четвертая, пятая беременности также завершились са-
мопроизвольными выкидышами на сроках 10-15 нед. Шестая беремен-
ность - настоящая, протекала с повышением АД до200/100мм рт. ст.
Проводилась антигипертензивная, спазмолитическая терапия. Дан-
ные обследования при поступлении:
Клинический анализ крови: Анемия. Сниженное количество эрит-
роцитов, тромбоцитов.
Гемостазиограмма: Хронометрическая гиперкоагуляция. Струк-
турная изокоагуляция. Функция тромбоцитов в пределах нормы. Вол-
чаночный антикоагулянт отрицательный. Признаки ДВС- синдрома
(РКМФ + + +,Д-димер + + >3 мкг/мл при N= 0,5 мкг/мл).
Биохимический анализ крови в пределах нормы.
Анализ на протеинурию - отрицательный.
УЗИ: Беременность 26 нед. Тазовое предлежание. Сердцебиение
плода определяется -140 ударов в минуту. Толщина плаценты
24. Степень зрелости ГП.
Кровоток в артериях пуповины не нарушен.
Учитывая отягощений акушерский анамнез, данные гемостазиог-
раммы, а именно, наличие признаков ДВС- синдрома при нормальной
функции тромбоцитов было произведено исследование крови на наличие
генетических форм тромбофилии: мутация FVLeiden, PtG20210Аи му-
тацию MTHFR С667Т. Обнаружена гомозиготная форма мутации FV
Leiden. По данным допплерометрического исследования:умеренное сни-
жение кровотока в артериях пуповины.
Повторная гемостазиограмма: Выраженная гиперкоагуляция.
Функция тромбоцитов повышена. Признаки ДВС-синдрома (РКМФ -
положительный; Д- димер - положительный, высокие уровни ТАТи
F1+2.
Клинический диагноз: Беременность 29-30 нед. Тазовое предлежа-
ние. Артериальная гипертензия ГП степени. Недостаточность мит-
рального клапана. Стеноз устья аорты. Хронический ДВС-синдром.
Мутация FVLeiden (гомозиготная форма). Помимо проводимой ан-
тигипертензивной терапии, на основании данных обследования на-
значен НМГ-фрагмин на сроке 30 нед беременности. На фоне с запоз-
188
данием начатой антикоагулянтной терапии, произведена операция
кесарева сечения на сроке 30 нед беременности по витальным показа-
ниям со стороны матери и ухудшению состояния плода. Извлечен
мальчик, массой 1600 г, умер на 2 -е сутки. В послеоперационном перио -
де спустя 6 часов после операции с целью профилактики тромбоэмбо-
лических осложнений была возобновлена антикоагулянтная терапия
фрагмином в дозе 5000, анти-Ха в течение 10 дней.
Данный случай демонстрирует взаимосвязь гомозиготной формы
мутации фактора V Leiden и гестоза. Вероятно, обнаруженной пато-
логией могут быть объяснены и синдром потери плода, имевший мес-
то у больной. Позднее (в течение III триместра) выявление мутации
фактора V Leiden и соответственно, запоздалое начало патогенети-
ческой терапии, объясняет неэффективность лечебных мероприятий.
В целях профилактики гестоза традиционно назначают бессоле-
вую диету. Соответственно у женщин с хронической гипертензией,
риск развития гестоза у которых высок, необходимо использовать
антигипертензивные препараты. В то же время, назначение диуре-
тиков вместе с бессолевой диетой во время беременности в боль-
шинстве случаев (по данным 9 рандомизированных исследований,
охвативших более чем 7000 женщин, получавших диуретики во вре-
мя беременности) снижает риск возникновения отеков и гипертен-
зии во время беременности, но не гестоза. Кроме того, диуретики
могут усугублять течение ДВС-синдрома при гестозе.
Разнообразные пищевые добавки, такие как рыбий жир, эйкоза-
пентаеновая кислота, которые ингибируют продукцию тромбоцита-
ми тромбоксана А2, по последним данным, тем не менее, не снижают
риск развития гестоза. Как показали большие европейские мульти-
центровые трайлы, частота возникновения гестоза у беременных,
получавших рыбий жир и оливковое масло, практически одинакова.
Терапия гестозов представляет весьма нелегкую задачу, если
учесть, что роды и прерывание беременности - наиболее радикаль-
ный и единственный метод лечения гестоза. В связи с этим терапия
гестоза зависит от степени его тяжести и гестационного срока.
Следует сразу же отметить, что при тяжелых формах гестоза
прерывание беременности является необходимой и вынужденной
мерой терапии, которая производится по витальным показаниям со
стороны матери.
Поскольку тяжелые формы гестоза протекают с выраженными
признаками ДВС и признаками недостаточности органов, в том чис-
ле и нарушениями микроциркуляции мозга, своевременное преры-
вание беременности позволяет избежать не только осложнений в
форме отслойки плаценты или экламптических судорог, но и разви-
тия синдрома Шихана и шиханоподобной симптоматики в более
189
позднем периоде с последовательным выпадением функции троп-
ных гормонов и. соответственно, функции органов-мишеней (недо-
статочность, надпочечников, щитовидной железы, яичников и пр.).
Помимо этого, другими проявлениями нарушения микроциркуля-
ции мозга в условиях ДВС при гестозе могут быть различные фор-
мы так называемых послеродовых нейроэндокринных синдромов.
Поэтому правильное ведение беременных с гестозом и своевремен-
ное принятие решения о родоразрешении или прерывании беремен-
ности необходимо не только для предотвращения смертельных ос-
ложнений гестоза, но и профилактики поздних осложнений в фор-
ме нейроэндокринных нарушений.
С другой стороны, принимая решение о родоразрешении или
прерывании беременности при тяжелом гестозе, необходимо руко-
водствоваться принципами наименьшей травматичности для мате-
ри и плода. Наряду с целым рядом обычно выполняемых тестов
(биохимический анализ крови, количество тромбоцитов, сыворо-
точный креатинин, печеночные трансаминазы и лактатдегидрогена-
за, анализы мочи и пр.) необходимо проведение гемостазиологичес-
ких исследований, т.к. острая и подострая формы ДВС требуют не-
медленной коррекции с целью восполнения потребляемых при
ДВС факторов свертывания и ингибиторов. С этой целью показано
переливание свежезамороженной плазмы, что предупреждает раз-
витие смертельных кровотечений.
Необходимо при этом во время родов и в послеродовом периоде
проводить профилактику судорог.
Таблица 20
Применение магнезии при тяжелых гестозах и эклампсии
Продолжительная внутривенная инфузия
1. Ударная доза 6 мг MgSO4x7H2O в 100 мл инфузионного раствора в течение 15-20
минут.
2. Поддерживающая инфузия (начинается с дозы 2 мг/час в 100 мл инфузионного
раствора.
3. Контроль уровня магнезии в плазме каждые 4-6 ч с возможной коррекцией дозы с тем,
чтобы концентрац ия ее в плазме составляла 4,8-9,6 мг/дл.
4. Через 24 часа после родов инфузия магнезии прекра(даегся.
“Pritchard”- режим внутримышечного введения магнезии
1. 4г магнезии в виде 20%-ого раствора внутривенно со скоростью не более 1 г/мин
2. Сразу вслед за инфузией ввести 10 г 50%-ого раствора магнезии внутримышечно
полдозы (5 г) в каждую ягодицу (для снижения дискомфорта можно добавить 1,0 мл 2%-
ого раствора лидокаина). Если судороги повторяются, через 15 мин добавить до 2 г
магнезии в/в в виде 20%-ого раствора (медленно, небыстрее 1 г/мин). Если вес
беременной большой, то до 4 г магнезии в/в.
3. Затем каждые 4 часа по 5 г 50%-ого раствора магнезии в/м, при условии, что: А.
Коленный рефлекс присутствует. В. Дыхание не угнетено. В. Мочеотделение в
предшествующие 4 ч превышает 100 мл.
4. Через 24 часа после родов терапия прекращается
190
В мировой практике препаратом выбора для профилактики эк-
ламптических судорог, равно как и при эклампсии, является магне-
зия (MgSO^xYH.O) - эффективное антиэкламптическое средство, ко-
торое не вызывает депрессии ЦНС ни у матери, ни у плода. Посколь-
ку риск развития судорог чрезвычайно высок во время родов и в пос-
леродовом периоде, женщины с тяжелым гестозом / эклампсией
обычно получают магнезию во время родов и в течение 24 ч после ро-
дов. Однако следует помнить, что магнезия не является препаратом
терапии гипертензии. Специфический антиконвульсантный эффект
магнезии связывают с действием на кору мозга. Обычно судорожный
синдром купируется уже в первый момент внутривенного введения
магнезии (табл. 20).
Магнезия применяется внутривенно или внутримышечно. При
этом следует проводить регулярный мониторинг уровня магнезии в
крови каждые 4-6 ч с целью контроля эффективности и дозы. Сле-
дует учитывать, что концентрация магнезии в плазме может быть
выше, и обычные дозы магнезии могут оказаться слишком высоки-
ми у беременных со сниженной гломерулярной фильтрацией.
Хотя в высоких дозах ионы магния могут вызывать депрессию
маточных сокращений, дозы магнезии, используемые при тяжелых
гестозах и эклампсии, могут вызвать лишь транзиторную депрес-
сию маточных сокращений (как правило, в ответ на ударную дозу).
Помимо антикоивульсантного эффекта недавно были обнаруже-
ны и антиагрегантные свойства магнезии за счет стимуляции синтеза
простациклина, что в условиях гестоза также весьма актуально.
Результаты использования различных антигипертензивных
средств при легких формах гестоза оказались скорее разочаровыва-
ющими, нежели обнадеживающими. Хотя у беременных с гестозом,
получающих антигипертензивные препараты (нифедипин, лабета-
лол) значительно ниже среднее артериальное давление, тем не ме-
нее, сроки родоразрешения, состояние плода у них не отличались от
таковых у беременных, не получавших эти препараты. Тем не менее,
в мировой практике иногда антигипертензивные препараты все-
таки применяются (в основном, лабеталол) для продления гестаци-
онного срока в интересах плода.
В то же время при высоких цифрах АД применяется внутривенно
гидралазин 2,5-5,0 мг каждые 20 минут вплоть до стабилизации АД.
Применение диуретиков, как уже указывалось, не показано при
гестозе, за исключением случаев развития отека легких, когда на-
значается лазикс наряду с дачей кислорода и реанимационными ме-
роприятиями.
Таким образом, наиболее эффективной терапией гестозов явля-
ется их профилактика и лечение на самых ранних этапах Учитывая
ведущую роль эндотелиальных нарушений в патогенезе гестозов,
191
патогенетически оправдано раннее использование антитромботп-
ческих препаратов - аптиагрегаптов и антикоагулянтов, при этом
предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам.
Весьма заманчиво применение антиоксидантов (токоферол и
его аналоги, аскорбиновая кислота) в целях профилактики и лече-
ния легких форм гестоза, в особенности в условиях их дефицита.
Тем пе менее при гестозах средней тяжести и тяжелых гестозах, по
данным некоторых исследований, их применение пе оправдано.
Заместительная терапия концентратом AT III, по некоторым
данным, является успешной у беременных с гипертензией и ВЗРП.
AT III улучшает плацентарный кровоток через повышение антикоа-
гулянтной активности в ворсинах хориона.
Как известно, AT III способен связываться с гепарин-подобны-
ми гликозаминогликанами на эндотелии и способствует высвобож-
дению простациклина, который проявляет противовоспалитель-
ные, антиагрегантные и антигипертензивные свойства. Гиперцито-
кинемия при гестозе вызывает снижение уровня ТМ, что снижает и
продукцию Pgl2 клетками хориона.
Основной эффект заместительной терапии концентратом AT III
у беременных с гестозом и ВЗРП опосредуется через повышение
уровня клеточного ТМ и высвобождение PGI2 как в материнском,
так и плацентарном кровотоке.
4. HELLP-синдром
HELLP-синдром (гемолиз, увеличение уровня печеночных фер-
ментов в крови, тромбоцитопения) был впервые описан Weinstein в
1982 г. как чрезвычайно прогрессирующая форма гестоза. Помимо
общих проявлений гестоза - отека, протеинурии, гипертензии, клини-
ческие проявления характеризуется
гемолизом, тромбоцитопенией,
повреждением печени. Эти клинические проявления приводят к се-
рьезным осложнениям, таким как развитие эклампсии, почечная не-
достаточность, внутричерепное кровоизлияние, субкапсулярная ге-
матома, впутрипечепочпое кровотечение и коагулопатия.
HELLP-синдром является следующей стадией прогрессирова-
ния преэклампсии пли эклампсии. Частота этого синдрома варьи-
рует от 0,5% до 0,9% во время беременности и от 15% до 26% у бере-
менных с преэкламнеией. Материнская смертность варьирует от
1,0% до 4%, а перинатальная составляет до 40%. Диагноз HELLP-
сипдрома включает в себя следующие позиции:
Клиническая картина заболевания характеризуется быстрым на-
растанием симптомов. Первоначальные проявления неспецифичны
и включают головную боль, утомление, недомогание, тошноту, рвоту,
192
боли в животе и. особенно, в области правого подреберья. Наиболее
характерными проявлениями заболевания являются желтуха, рвота с
кровью, кровоизлияние в местах инъекций, нарастающая печеночная
недостаточноеть, судороги и выраженная кома (таблица 21).
Таблица 21
Симптомы HELLP-синдрома
Симптомы 1 Проявления
Специфические симптомы Гемолиз Увеличение печеночных ферментов Тромбоцитопения
Неспецифические симптомы Г оловная боль Утомление Недомогание Тошнота, рвота Боли в животе, правом подреберье
Характерные симптомы Желтуха Рвота с примесью крови Кровоизлияния в местах инъекций Нарастающая печеночная недостаточность Судороги
Одним из основных симптомов HELLP-синдрома является ге-
молиз (микроангиопатическая гемолитическая анемия), который
определяется при наличии в мазке периферической крови смор-
щенных и деформированных эритроцитов, полихромазии. Разру-
шение эритроцитов приводит к увеличению в крови содержания не-
прямого билирубина. Последнему способствует гипоксия, развива-
ющаяся в результате гемолиза эритроцитов, ограничивающая ак-
тивность ферментов гепатоцитов. Избыток непрямого билирубина
обусловливает окрашивание кожи и слизистых оболочек.
Нарушение кровотока во внутрипечепочных сосудах из-за отло-
жения в них фибрина, и развитие гипоксии приводит к дегенерации
гепатоцитов и появлению маркеров цитолитического синдрома (уве-
личение печеночных ферментов) и синдрома печеночно-клеточной
недостаточности (снижение белоксинтезирующей функции, умень-
шение синтеза факторов свертывания крови, приводящее к разви-
тию кровоточивости). При обструкции кровотока и дистрофических
изменениях в гепатоцитах наступает перерастяжение глиссоповой
капсулы, что ведет к появлению типичных жалоб па боли в правом
подреберье, в эпигастрии. Повышение внутрипечепочиого давления
может привести к возникновению субкапсулярной гематомы печени
и ее разрыву при малейшем механическом воздействии (повышение
впутрибрюшпого давления при родах через естественные родовые
пути, пособие по Кристеллеру и т.д.). Смертность составляет около
35%. Спонтанный разрыв печени является редким, но тяжелым ос-
7 - 6578
193
ложнением при HELLP-синдроме, встречается с частотой 1,8%, по-
казатель материнской смертности составляет 58-70%.
Тромоцитопения вызвана истощением тромбоцитов вследствие
образования микротромбов при повреждении эндотелия и потреб-
лением в процессе ДВС.
4.1. Патогенез HELLP-синдрома
В патогенезе HELLP-синдрома помимо повреждения эндотели-
альных клеток важную роль играет нарушение метаболизма липидов.
При HELLP-синдроме отмечается повышение концентрации тригли-
церидов (ТГ) в липопротеинах средней плотности, что согласовывает-
ся и с повышением концентрации ТГ у беременных с гипертензией. С
другой стороны, содержание ТГ в ЛОНП у беременных с HELLP-син-
дромом значительно ниже, чем у беременных с гестозом и у здоровых
беременных. Такое необычное повышение уровня ЛСП-триглицери-
дов на фоне неизмененной концентрации ЛОНП-ТГ, возможно, связа-
но с нарушением функции печени при HELLP-синдроме и как след-
ствие, с нарушением процесса превращения ЛСП в ЛНП. Иммуногис-
тохимический анализ биоптатов печени от беременных с HELLP-син-
дромом показал наличие больших количеств лейкоцитарной эластазы
и Ф1 Ю-а в области некроза печеночных клеток, свидетельствующих о
цитокин- и нейтрофил-опосредованном механизме повреждения пече-
ни. Уровень сывороточного TNF-a также значительно выше при
HELLP-синдроме, чем при гестозе, что, вероятно, и определяет разный
метаболизм липидов при гестозе и HELLP-синдроме, однако этот воп-
рос требует дальнейших исследований.
Повышенный уровень триглицеридов играет важную роль в пато-
физиологии гестоза. Богатые ТГ липопротеины способны повреж-
дать эндотелиальные клетки в такой же мере, как и ЛОНП - in vitro.
Это сопровождается снижением секреции простациклина, что играет
важную роль в генезе вазоконстрикции и повышении активности
тромбоцитов, не говоря уже о нарушениях в коагуляционном каскаде
и системе фибринолиза (увеличение активности тромбина и оборота
фибрина, повышение уровня PAI-1 и фактора VIII, снижение уров-
ней естественных антикоагулянтов - AT III и протеина С).
Повышение уровня ТГ в сыворотке способствует увеличению
активности PAI-1. В то же время ЛОНП, которые содержат основ-
ное количество триглицеридов сыворотки, вызывают значительно
более сильную активацию всех компонентов внешнего пути сверты-
вания, чем ЛНП или ЛВП. Таким образом, богатые триглицеридами
частицы, такие как ЛОНП и ЛСП могут играть важную роль в под-
держании повышенной генерации тромбина и агрегации тромбоци-
194
тов. Значительное повышение уровня ТГ-богатых частиц, особенно
ДСП, ассоциируется с гиперкоагуляцией, повышением агрегации
тромбоцитов, вазоконстрикцией вплоть до развития тромбоцитопа-
тии потребления и коагулопатии потребления в рамках ДВС. Это
может в большей степени увеличивать повреждения в области сосу-
дистых лож, таких как маточные синусы и почечные клубочки, с
развитием типичных для ДВС патофизиологических изменений.
Хотя не все механизмы, лежащие в основе нарушения липидного
обмена при гестозе и HELLP-синдроме еще ясны, возможно, патоло-
гические реакции энергетического обмена во время беременности ге-
нетически детерменированы (так же как типы и уровни энергетичес-
кого баланса). Так, известно, что у беременных с гестозом уже в I и II
триместрах беременности обнаруживается повышенный уровень
свободных жирных кислот, а в III - повышенный уровень ТГ; до бере-
менности у них определяется гиперинсулинемия и резистентность к
инсулину. Исходя из вышеуказанного, детальный анализ метаболиз-
ма липидов может быть весьма полезным для раннего прогнозирова-
ния развития гестоза или HELLP-синдрома и проведения своевре-
менной профилактики этих осложнений беременности.
Поскольку препараты, снижающие содержание липидов в крови
(такие как фибраты) фетотоксичны, альтернативой могут быть пи-
щевые добавки с рыбьим жиром, содержащие жирные кислоты.
При этом значительное снижение уровня ТГ отмечается через 3 не-
дели после начала приема пищевых добавок у беременных с гипер-
триглицеридемией. Тем не менее, поиск эффективной терапии на-
рушения липидного обмена у беременных продолжается, и во мно-
гом успешность его зависит от выяснения истинного генеза повы-
шения уровня ТГ-содержащих частиц - в результате повышенной
их секреции или сниженного катаболизма.
Связь HELLP-синдрома и ДВС-синдрома остается спорной.
При HELLP-синдроме такие коагуляционные тесты, как протром-
биновое время, частичное тромбопластиновое время, уровень фиб-
риногена в норме. ДВС-синдром развивается в 38% случаев
HELLP-синдрома. Однако, если исключить случаи, сопровождае-
мые преждевременной отслойкой плаценты, антенатальной гибе-
лью плода или внутриродовым кровотечением, частота возникнове-
ния ДВС-синдрома при HELLP-синдроме снизится до 5%.
4.2. Патофизиология гемостаза
при HELLP-синдроме
Патогенез HELLP-синдрома, так же как и патогенез преэкламп-
сии остается до конца пе изученным. Однако, по-видимому, веду-
195
щим патогенетическим звеном является повреждение эндотелия, что
приводит к массивной активации тромбоцитов и их потреблению.
Циркулирующие тромбоциты адгезируются к коллагену в местах по-
вреждения эндотелия сосудов, что ведет к их потреблению и тромбо-
цитопении. Причиной повреждения эндотелия являются, по-видимо-
му, токсические продукты, выделяемые из ишемизированного тро-
фобласта, такие как ФПОос, прокоагулянтные простагландины, эн-
дотелии-1. Повреждение эндотелия сопровождается не только по-
вреждением клеток, но и повреждением биохимических механизмов в
эндотелии, выражающимся в усиленном распаде простациклина и
относительном увеличении тромбоксана А2. Таким образом, при
HELLP-синдроме увеличивается соотношение ТХ А2/ ПГ 12, увели-
чивается концентрация веществ, в норме находящихся в эндотели-
альных клетках, например фактора VII, фибронектина.
Микроангиопатическая гемолитическая анемия развивается
вторично, после активации коагуляционного каскада. Фрагмента-
ция эритроцитов происходит после прохождения через фибрино-
вые нити в микроциркуляторном русле. Высвобождаемые фосфо-
липиды, преимущественно отрицательно заряженные, усиливают
активацию и агрегацию тромбоцитов.
Таким образом, постоянная длительная стимуляция коагуляци-
онного каскада, наряду со снижением антитромбина III и несостоя-
тельностью антитромботической системы, создают оптимальные
условия для развития ДВС-синдрома.
4.3. Принципы лечения HELLP-синдрома
Основной проблемой в терапии HELLP-синдрома является
флюктуирующее течение заболевания, непредсказуемое возникно-
вение тяжелых материнских осложнений и высокая материнская и
перинатальная смертность. Поскольку нет достоверных клиничес-
ких и лабораторных четко обозначенных критериев прогноза и тече-
ния заболевания, исход HELLP-синдрома непредсказуем.
Высокая материнская заболеваемость и смертность в основном
обусловлена развитием диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС); частота развития острой формы ДВС-синдро-
ма достоверно увеличивается с увеличением интервала между по-
становкой диагноза и родоразрешением.
Принципы терапии включают родоразрешение путем кесарева
сечения независимо от сроков беременности, восполнение О ЦК с
восстановлением микроциркуляции плазмозаменителями: гидро-
ксиэтилированным крахмалом 6% и 10%, альбумином 5%, свежеза-
мороженной одногрупнной донорской плазмой. Применяется одно-
196
группная донорская эритроцитарная масса с целью ликвидации ане-
мии при гемоглобине меньше 70 г/л. Проводится трансфузия тром-
боцитарной массы при снижении уровня тромбоцитов до 40 тысяч и
меньше, борьба с ДВС-синдромом в сочетании с детоксикационной
терапией путем проведения лечебного дискретного плазмафереза с
замещением 100% ОЦП донорской свежезамороженной плазмой в
эквивалентном объеме, а при гипопротеинемии - с надтрансфузией.
При прогрессировании полиорганной недостаточности с признаками
функциональной декомпенсации печени, почек эффективным мето-
дом лечения является гемодиафильтрация, гормональная терапия
кортикостероидами, антибактериальная терапия.
В послеродовом периоде некоторые клиницисты рекомендуют
назначение кортикостероидов (4-х кратное внутривенное введение
дексаметазона с 12-часовым интервалом -10,10,5,5 мг) сразу после
родов, переливание свежезамороженной донорской плазмы.
Анализ последних исследований показал, что агрессивная так-
тика приводит к достоверному снижению показателей материнской
и перинатальной смертности. Консервативная тактика оправдана
только в случаях незрелости плода в ситуации, когда нет признаков
прогрессирования заболевания, внутриутробного страдания плода
и ведется интенсивное наблюдение в условиях специализированно-
го акушерского стационара квалифицированным акушером-гине-
кологом в тесном и обязательном сотрудничестве с анестезиологом
и неонатологом.
5. Другие причины ДВС-синдрома
в акушерской практике
5.1. Синдром мертвого плода
Коагулопатические нарушения при внутриутробной гибели пло-
да развиваются, как правило, спустя 2-3 недели. Впервые кровоточи-
вость и кровотечения при этом были описаны De Lee в 1901 г. при
родоразрешении мацерированным плодом. В 1950 г. Weiner описал
три подобных случая, в каждом из которых плод погибал во II триме-
стре в результате резус-конфликта. Во всех случаях определялась
выраженная гипофибриногенемия, которая в двух случаях из трех
осложнилась кровотечением при родоразрешении. Weiner (1950)
при этом связал нарушение гемостаза не с резус-конфликтом, а с за-
держкой мертвого плода в матке.
В настоящее время установлено, что, действительно, независи-
мо от причины, вызвавшей гибель плода (генетические, инфекцион-
ные гормональные, АФС и пр.), нарушения гемостаза обусловлены
197
развитием подострой и острой форм ДВС-синдрома в результате по-
падания в материнский кровоток тромбопластических субстанций
разлагающегося плода. Подобная ситуация возникает и при гибели
одного или более плодов при многоплодной беременности. Исследо-
вания системы гемостаза у беременных с неразвивающейся беремен-
ностью проводились в течение нескольких лет на кафедре акушер-
ства и гинекологии МПФ ММАим. И.М. Сеченова.
При неразвивающейся беременности и длительной задержке
мертвого плода в матке сроки беременности были: от 14 до 20 недель
у 19 женщин, от 21 до 25 недель у 14 женщин. Объективно размеры
матки не соответствовали календарным срокам беременности: мат-
ка была увеличена до 13 недель беременности у 19, до 14-20 недель -
у 14 женщин. Таким образом, вероятные сроки задержки погибшего
плода в матке до 4 недель отмечены у 6, более 4 недель - у 27 женщин, у
которых оценка гемостазиограмм позволила выявить прямые призна-
ки коагулопатии потребления, о чем свидетельствовало существенное
снижение концентрации фибриногена до 1,5 г/л и 1,85 г/л (норма: 2,0-
3,3 г/л), увеличение показателей АВР и АЧТВ соответственно до 85-
112 сек и 75-98 сек (норма: 60-70 сек и 20-40 сек) и снижение ПИ до 68-
80%, реже - наличие хронометрической гипокоагуляции. Об актива-
ции системы гемостаза свидетельствовали признаки тромбоцитопе-
нии (24%) и тромбоцитопатии потребления (36%). Сочетание двух
или более признаков коагулопатии потребления отмечено у 52% боль-
ных. Важным критерием коагулопатических тенденций, связанных с
патологической активацией внутрисосудистого свертывания крови
было наличие в крови высокого содержания ПДФ - более 40-61x103 г/л
и положительные тесты обнаружения РКМФ у 36,4% женщин. У
24,2% женщин имела место низкая активность AT III 54-86% (норма:
100-120%) при этом в большинстве наблюдений (81%) имело место
увеличение ТАТ до 40-60х10'6г/л (норма: Зх10 6г/л), как одного из наи-
более раннего признака тромбинемии.
Наличие коагулопатических тенденций у обследованных боль-
ных существенно ограничивало возможности диагностики причин
неразвивающейся беремеггности, связанных с возможным наличием
антифосфолипидного синдрома (АФС) и циркуляции в крови волча-
ночного антикоагулнта (ВА), что является закономерным ограниче-
нием приемлемости коагулянтных методов исследования ВА-при-
надлежности беременных с угрозой прерывания беременности и у
больных с неразвивающейся беременностью. Тем не менее у 24,2%
женщин BA-позитивные тесты были выявлены ранее при плановом
обследовании и жалобах на угрозу прерывания беременности ранних
сроков (при этом ни одна не получала специальной терапии АФС). У
27,3% больных ВА удалось обнаружить во время настоящего обсле-
дования, в условиях отсутствия выраженных изменений коагулянт-
198
ной активности факторов свертывания крови и фосфолипидов тром-
боцитов на фоне повышения маркеров тромбинемии (ТАТ) и фибри-
нообразования (ПДФ). Дополнительными критериями достовернос-
ти результатов BA-тестов были пробы переноса с фосфолипидами
(нормализующими результаты тестов) и нормальной ВА-отрица-
тельной плазмой (увеличение веремени свертывания за счет АФА).
Так как выполнение коагулянтных тестов обнаружения В А было зат-
руднено из-за изменений параметров плазменного и тромбоцитарно-
го звеньев системы гемостаза, можно предположить возможное нали-
чие т.н. «ложноотрицательных» тестов у остальных больных. Кроме
этого, как указывалось ранее, «ложноположительные» тесты в усло-
виях коагулопатии потребления оказались неинформативными и в
расчет частоты В А не принимались. Таким образом, в целом по груп-
пе при динамическом наблюдении основными признаками деком-
пенсации системы гемостаза у женщин с неразвивающейся беремен-
ностью были гипофибриногенемия, снижение суммарной активнос-
ти факторов свертывания крови, тромбоцитопатия и тромбоцитопе-
ния, снижение активности AT III, на фоне высокого содержания ТАТ
и ПДФ. Следует отметить, что признаком прогрессирования актива-
ции внутрисосудистого свертывания крови было преобладание ран-
них высокомолекулярных фраментов ПДФ (X и Y) не менее 16-
32x10 Зг/л. Высокая концентрация ТАТ отмечена практически у всех
больных и отражала масштабы тромбинемии, появление РКМФ при
этом было непостоянным, вероятно, из-за методических ограничений
методов исследования в условиях коагулопатии потребления. Кон-
центрация антитромбина III превышена в большинстве наблюдений
и составила 0,320-0,360 г/л (норма: 0,300 г/л), что отражало усиле-
ние процессов инактивации циркулирующего тромбина анти-
тромбином III, в результате чего в крови образуется неактивный
комплекс тромбин-антитромбин III (ТАТ). Последний может им-
мунологически определяться как AT III. При этом содержание АТ
III и ТАТ не может в какой-либо мере характеризовать активность
антитромбинового потенциала крови без самостоятельного опре-
деления активности AT III. Тем не менее содержание ТАТ и AT III
может с высокой степенью достоверности определить приобретен-
ный характер дефицита активности AT III. Иммуноферментное оп-
ределение ТАТ в крови позволяет оценить динамику тромбиногене-
за и масштабы активации внутрисосудистого свертывания, которая
в большинстве наблюдений оказалась максимально высокой — 40-
60x10 6 г/л (норма: 3x10 6 г/л). В дальнейшем, при динамическом
обследовании активность AT III колебалась от 54% до 119%, при-
чем минимальное значение 54-72% имело место в 12% наблюде-
ний, а у 15% больных отмечено умеренное снижение активности
AT III до 84-86%.
199
В тех наблюдениях, где была обнаружена выраженная декомпен-
сация свертывающей активности крови, пробы переноса на ТЭГ с
использованием смеси донорской и исследуемой плазмы позволили
выявить в 6% наблюдений признаки потенциальной гиперкоагуля-
ции и гиперактивности системы гемостаза на фоне коагулопатии по-
требления компонентов свертывания крови. Кроме признаков коагу-
лопатии потребления в плазменном звене было отмечено наличие
прогрессирующих признаков тромбоцитопатии и тромбоцитопении
потребления со снижением количества тромбоцитов в крови (78x109/
л - 148х10'9/л). Для проявлений тромбоцитопатии потребления при
сохранности количества тромбоцитов была характерна высокая сте-
пень максимальной агрегации при воздействии сильных стимулов
АДФ 1x10 3М и адреналин 1x10 4М, при выраженном уменьшении
или полном отсутствии реакции тромбоцитов при воздействии дру-
гих более слабых индукторов агрегации.
Таким образом анализ исходного состояния системы гемостаза у
женщин с неразвивающейся беременностью и задержкой погибше-
го плода в матке позволил определять подострую форму ДВС-синд-
рома, протекающую с начальными признаками коагулопатии по-
требления.
Беременность была прервана путем инструментального удаления
плода и элементов плодного яйца у 19 женщин с размерами матки до
13 недель и у 6 женщин с размерами матки 14-20 недель в связи с на-
чавшимся самопроизвольным выкидышем путем создания гормо-
нально-витаминового фона и стимуляции сократительной деятель-
ности матки женщин, после чего было произведено выскабливание
полости матки и удаление частей плодного яйца. При выраженном
снижении концентрации фибриногена (1,25 г/л и 1,5 г/л) и увеличе-
нием показателей АВР и АЧТВ, проявлениями тромбоцитопатии пе-
ред абортом переливали свежезамороженную плазму в объеме от
300,0 мл под контролем за показателями свертывания крови. Объем
перелитой свежезамороженной плазмы при этом составил 900,0 мл и
1200 мл, что позволило наряду с применением ингибиторов протеаз
купировать прогрессирующую коагулопатию и предотвратить коагу-
лопатическое кровотечение при выполнении аборта.
Профилактику прогрессирования тромбинемии (ТАТ) прово-
дили с помощью альтернативной антипротеазной терапии контри-
калом 80 000-100 000 ЕД в/в разово. Дальнейшие назначения контри-
кала в процессе купирования коагулопатии и предовращения коагу-
лопатического кровотечения проводили в дозе 20 000-40 000 ЕД через
2 часа внутривенно и трансамин 5% - 5,0-10,0 мл каждые 6-8 часов
внутривенно или внутримышечно до нормализации параметров об-
щей свертываемости крови и суммарной активности факторов свер-
тывания крови (ТЭГ, АВР, АЧТВ и ПИ). При кровотечении купиро-
200
ванне ДВС-синдрома и коагулопатии потребления дополнялось пе-
реливанием одногруппной крови и свежезамороженной плазмы -
200-400 мл.
Наряду с развитием признаков коагулопатии потребления разной
степени выраженности чрезмерное снижение антитромбиновой актив-
ности также явилось патогенетическим обоснованием применения за-
местительной терапии приепаратами свежезамороженной плазмы.
Таким образом, точная диагностика формы и фазы течения
ДВС-синдрома у больных с неразвивающейся беременностью по-
зволила обосновать необходимость купирования тромбинемии и
коагулопатии потребления при подостром течении ДВС-синдрома
и стабилизировать свертывание крови к моменту травматической
операции по опорожнению матки и появления обширной раневой
поверхности после удаления плодного яйца.
Контрольные исследования системы гемостаза после купирова-
ния активации тромбиногенеза и проведения заместительной тера-
пии дефекта гемостаза, вызванного коагулопатией потребления
свидетельствовали о восстановлении адекватного потенциала свер-
тывания крови поданным общеоценочных тестов АВР, АЧТВ и ТЭГ.
При индивидуальной оценке содержания фибриногена у больных с
исходной гипокоагуляцией и гипофибриногенемией было отмечено
увеличение содержания фибриногена до 2,25 г/л и 2,75 г/л и норма-
лизация параметров общей свертываемости крови. Агрегационная
активность тромбоцитов существенно не изменилась после прове-
дения комплекса лечебных мероприятий, направленных на купиро-
вание коагулопатии потребления. Активность AT III колебалась от
84% до 115%, а концентрация от 0,300 г/л до 0,350 г/л, что также
явилось положительным эффектом заместительной терапии. Кон-
центрация ТАТ и ПДФ оставались высокими, что закономерно яви-
лось патогенетическим обоснованием применения противотромбо-
тических препаратов в послеабортном периоде. Как указывалось
ранее агрегационная активность тромбоцитов осталась на прежнем
уровне, демонстрируя явные проявления тромбоцитопатии потреб-
ления при воздействии слабых и сильных индукторов агрегации.
Тем не менее сравнительное исследование плазмы, богатой тромбо-
цитами (PRP), и бестромбоцитной (РРР) плазмы было отмечено
увеличение коагулянтной активности тромбоцитов, вероятно, в ос-
новном за счет восполнения дефицита плазменных компонентов
свертывания крови в качестве субстрата тромбоцитарных активато-
ров свертывания крови.
Таким образом, восстановление коагуляционного потенциала
крови и купирование патологической активации свертывания кро-
ви при подостром течении ДВС-синдрома (II фаза ДВС) позволяет
нормализовать потенциал свертывания крови достаточный для
201
предупреждения геморрагических осложнений и профилактики про-
грессирования коагулопатии при оперативном вмешательстве. Соче-
тание ингибиторов протеаз, гемостатиков и восстановление анти-
тромбинового потенциала крови также способствует эффективному
купированию патологической активации внутрисосудистого свер-
тывания крови и предупреждению повторной коагулопатии потреб-
ления.
Диагностическими критериями угрозы геморрагии при родо-
разрешении или искусственном аборте являются лабораторные
признаки коагулопатии потребления - удлинение АЧТВ, гипофиб-
риногенемия, удлинение показателя r+k тромбоэластограммы, по-
вышение продуктов деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) и
тромбоцитопения. Собственный и мировой опыт свидетельствует
об исключительной эффективности купирования лабораторных
признаков коагулопатии потребления при длительной задержке
мертвого плода в матке применением гепарина. При этом эффек-
тивны и подкожные инъекции в дозе 5-10 тыс. ЕД дважды в сутки в
течение 4-5 дней или внутривенное введение препарата в дозе 1000
ЕД в час в течение 24-48 часов. Родоразрешение показано спустя 8
часов после окончания терапии гепарином.
При спонтанном возникновении геморрагии показана замести-
тельная терапия свежезамороженной плазмой (200,0 -400,0 мл).
Следует особо остановиться на способе родоразрешения. Пред-
почтение отдается применению простагландинов, окситоцина. Край-
не опасно прерывание беременности с использованием гипертони-
ческих солевых растворов ввиду угрозы возникновения эмболии око-
лоплодными водами. Если же производится выскабливание слизис-
той тела матки, также необходима заместительная терапия свежеза-
мороженной плазмой во избежание геморрагических осложнений.
5.2. Острый жировой гепатоз
Острый жировой гепатоз является крайне редким осложнением
в III триместре беременности; материнская смертность составляет
при этом 30%, антенатальная - 50%.
Установлено, что ДВС при этом возникает на фоне снижения фак-
торов свертывания крови и ингибиторов свертывания, синтезируемых
в печени, в особенности фибриногена, факторов VIII, V, и АТШ.
Поскольку ДВС развивается на фоне изначально низкого уров-
ня факторов свертывания и ингибиторов свертывания, он носит
острый характер и требует заместительной терапии свежезаморо-
женной плазмой, тромбоцитами, концентратами АТШ («Кибер-
нин») с исключением антиагрегантов и антикоагулянтов.
202
5.3. Пузырный занос
Полный пузырный занос представляет собой аномальную про-
лиферацию клеток синцитиотрофобласта и замещение трофоблас-
тической ткани аномальными плацентарными ворсинами. Частич-
ный пузырный занос характеризуется очаговой пролиферацией
трофобласта и дегенеративными изменениями в плаценте, которые
ассоциированы с хромосомными нарушениями плода. При этой
форме пузырного заноса пролиферация трофобласта происходит
благодаря цитотрофобластическим клеткам.
Генетические основы обоих типов заноса отличны друг от друга.
Полный пузырный занос происходит исключительно за счет отцов-
ских клеток в результате фертилизации оплодотворенной яйцеклет-
ки гаплоидной спермой, хромосомный набор которой впоследствии
удваивается. Соответственно, кариотип полного заноса имеет форму-
лу 46 XX. Плод при частичном заносе часто имеет триплоидный на-
бор (69 XXY). Триплоидный набор такого плода состоит из одного
гаплоидного набора материнских хромосом и двух гаплоидных набо-
ров отцовских хромосом, которые возникают из-за оплодотворения
двумя сперматозоидами. Полный пузырный занос встречается на-
много чаще, чем частичный и составляет до 90% пузырных беремен-
ностей. Потенциал к малигнизации у полного заноса выше, чем у час-
тичного, однако случаи малигнизации последнего часты.
Пузырный занос вне зависимости от его формы развивается ис-
ключительно во время беременности. Одним из первых клиничес-
ких признаков пузырного заноса является несоответствие размеров
матки сроку беременности при наличии симптомов беременности.
Наиболее постоянным клиническим признаком пузырного за-
носа является кровотечение, которое возникает в первом или начале
второго триместра беременности. При пузырном заносе часто не
удается определить сердечные тона плода. Могут отмечаться и дру-
гие симптомы: боли в низу живота, повышение артериального дав-
ления, рвота, реже - гипертиреоидизм.
Лабораторная диагностика пузырного заноса чрезвычайно важ-
на как для лечения, так и для прогноза. При ультразвуковом иссле-
довании определяются кисты желтого тела (одно- или двусторон-
ние), а также патогномоничный для пузырного заноса признак -
симптом «снежной бури».После выполнения ультразвукового ис-
следования необходимо выяснить уровень ХГЧ. При пузырном за-
носе уровень ХГЧ значительно превышает установленные нормы
для беременных женщин, степень повышения ХГЧ не только явля-
ется основным фактором, определяющим группу риска, но и своеоб-
разным опухоль-специфичным маркером, зачастую помогающим
определиться в прогнозе. Кроме УЗ-исследования и исследования
203
плазмы на ХГЧ необходимо провести рентгенологическое исследова-
ние грудной клетки с целью исключения метастазов, необходимо оце-
нить общий анализ крови, обращая особое внимание на концентра-
цию гемоглобина и гематокрит.
Терапия пузырного заноса заключается в проведении выскаблива-
ния с последующим анализом полученного материала в патоморфоло-
гической лаборатории. В случае необходимости стерилизации воз-
можно проведение гистерэктомии. После оперативного вмешатель-
проводится несколько курсов химиотерапии. Контроль лечения
осуществляется поданным исследования плазмы на уровень ХГЧ.
Пузырный занос также осложняется развитием ДВС-синдрома.
Если возникающее при эвакуации содержимого матки или во время
родов кровотечение не является летальным, то, как правило, исход
благоприятен и кровотечение самостоятельно купируется. Учиты-
вая же патогенез возможного кровотечения, во время эвакуации со-
держимого матки, необходима заместительная терапия свежезамо-
роженной плазмой.
6. Заключение
Нарушения свертывания крови в акушерстве, приводящие к
диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС) и
тромбозу, могут развиваться при различных осложнениях гестаци-
онного процесса - привычном невынашивании беременности, при
гестозах, антифосфолипидном синдроме и рецидивирующих
тромбозах, а также при таких осложнениях, как преждевременая
отслойка нормально расположенной плаценты и гнойно-септичес-
ких осложнениях (Добровольский В.И., 1987; Макацария А.Д.,
2000). Клинико-гемостазиологические исследования позволили
выделить нарушения гестационной адаптации системы гемостаза
в качестве предрасполагающих причин развития компенсирован-
ных и декомпенсированных нарушений свертывания крови в гене-
зе тромбо-геморрагических осложнений в акушерстве (Зербино
Д.Д. и Лукасевич Л.А., 1989; Muller-Berghaus G., et al., 1999). Пато-
логическое свертывание крови, развиваясь вследствие поврежда-
ющего воздействия на систему гемостаза, в свою очередь, может
приводить к дальнейшему ухудшению течения беременности, раз-
витию тяжелых форм акушерских осложнений тромбо-геморраги-
ческого характера. Нарушения циркуляторной адаптации систе-
мы гемостаза во время гестационого процесса и скрытые врожден-
ные дефекты тромбофилической направленности могут явиться
преморбидным фоном разных клинических форм (ДВС)-синдро-
ма при антифосфолипидном синдроме (АФС), связанном с цирку-
204
ляцисй в крови волчаночного антикоагулянта (ВЛ) или латентных
формах АФС при наличии антикоагулянтов волчаночного типа
(АВТ) (Басова Е.П., 1998; Сапина Т.Е., 1998).
В акушерской практике очень часто действие факторов, вызыва-
ющих хроническую адаптацию внутрисосудистого свертывания
крови, невозможно устранить из-за необходимости пролонгирова-
ния беременности до оптимальных сроков родоразрешения. Это во
многом определяет тактику ведения беременных с ДВС-синдромом
и необходимость противотромботического лечения в этот период.
Для диагностики нарушений гестационной адаптации системы
гемостаза при ДВС-синдроме и тромбофилии у женщин с ослож-
ненным теченим беременности и родов, гестозом и привычным не-
вынашиванием, рецидивирующими тромбозами и гнойно-септи-
ческими заболеваниями, необходимо определение маркеров тром-
бинемии (ТАТ) и фибриноообразования (ПДФ, РКМФ). Для опре-
деления формы и фазы ДВС необходимо исследование коагуляци-
онного потенциала крови и степени декомпенсации гемостаза (уд-
линение хронометрических параметров АВР, АЧТВ, «г+k», ТЭГ,
ТВ/РВ степени тромбоцитопении и гипофибриногенемии), т.е. пе-
рехода компенсированной I фазы во II и III декомпенсированные
фазы. Исследование агрегации тромбоцитов и антитромбиновой
активности позволяет прогнозировать резистентность системы ге-
мостаза к противотромботическим препаратам.
Изученные механизмы нарушения компенсаторных систем ге-
мостаза и естественных ингибиторов свертывания крови при подос-
тром и остром течении ДВС-синдрома (II и III фазы) во многом оп-
ределили роль заместительной терапии при коагулопатии потреб-
ления, которая позволяет обеспечить индуцированный переход ост-
рой и подострой форм в хроническую форму, относительно компен-
сированную, течения ДВС-синдрома.
В результате изучения исходных нарушений свертывания крови,
прогрессирования и купирования коагулопатических тенденций были
разработаны основные показания и условия безопасности применения
противотромботических препаратов, методы контроля их эффектив-
ности и безопасности в отношении ятрогенных осложнений, способы
устранения резистентности системы гемостаза к противотромботичес-
ким препаратам, обоснованы режимы профилактического и терапев-
тического применения гепарина. Доказана роль нарушений антитром-
биновой активности развившейся в результате ДВС-синдрома в генезе
гепарипорезистентности и значение заместительной терапии для оп-
тимизации действия гепарина в этих условиях.
Практическое применение скрининг-тестов, выявление тромби-
не- и фибринообразования позволяет оценить эффективность про-
тпвотромботической терапии при реальной и скрытой тромбофи-
205
лии и Д ВС-синдроме. Результаты диагностических и контрольных ис-
следований позволяют составить алгоритм клинике-гемостазиологи-
ческой диагностики нарушений свертывания крови при разных фор-
мах ДВС-синдрома, выявить скрытую и реальную тромбофилию и
контролировать коррекцию нарушений свертывания с помощью про-
тивотромботической терапии, включая заместительную коррекцию
гемостатического и антитромбинового потенциалов крови.
Диагностическими признаками хронической формы (I фазы)
ДВС-синдрома является активация тромбиногенеза (ТАТ более
10x106 г/л) или фибринообразования ПДФ (D-Е более 2х10'3г/л),
умеренное снижение активности AT III (до 88%), гемостатический
потенциал крови сохранен, агрегация тромбоцитов повышена - бо-
лее 60%. Клинические признаки хронической формы ДВС у бере-
менных и родильниц как правило отсутствуют.
Подострая и острая формы (II и III фазы) ДВС могут сопровож-
даться симптомами кровотечения при наличии раневой поверхнос-
ти в области плацентарной площадки или операционной раны, кро-
воизлияния, в том числе множественные (спонтанные или в местах
инъекций). Гемостазиологические признаки острой и подострой
форм ДВС различаются по масштабам тромбоцитопатии, тромбо-
цитопении и коагулопатии потребления, вплоть до полной несвер-
тываемости крови. Содержание маркеров фибринообразования
ПДФ существенно увеличено (более 40x10 Зг/л), причем преобла-
дают ранние высокомолекулярные X-Y фрагменты, содержание
ТАТ максимально увеличено - более 60x106 г/л. Подострая форма
ДВС сочетает признаки активации гемостаза и начальные проявле-
ния коагулопатических тенденций - последовательное развитие
тромбоцитопатии (снижение агрегации до 15-20%).
Практическая значимость прогностических критериев основана
на клинико-гемостазиологической диагностике нарушений сверты-
вания крови, вызываемых ДВС-синдромом, при основных формах
акушерских осложнений, нарушающих гестационную адаптацию
системы гемостаза и коагулопатию потребления. Профилактичес-
кая направленность мероприятий предупреждения развития и про-
грессирования ДВС-синдрома тесно связано с устранением резис-
тентности системы гемостаза к действию противотромботических
препаратов, имеет важное прикладное значение для акушерской
практики: диагностические приоритеты современных методов об-
наружения ранних признаков ативации тромбоцитов и тромбине-
мии с помощью оценки содержания антигепаринового фактора
тромбоцитов 4 (PF 4) и неактивного комплекса тромбин-антитром-
бин III (ТАТ), позволило использовать их в качестве прогностичес-
ких тестов концентрации антитромбина III и его активности, оце-
нить диагностику эффективности гепаринотерапии. При этом пока-
206
зано значение для практики оценки содержания ранних высокомоле-
кулярных (X-Y) и поздних низкомолекулярных (D-E, D-dimer)
фрагментов ПДФ для диагностики формы и фазы ДВС-синдрома.
Разработанные критерии диагностики ДВС-синдрома, основан-
ные на клинико-гемостазиологической оценке разных фаз и клини-
ческих форм его течения, позволили определять критерии диффе-
ренциальной диагностики наиболее часто встречающихся видов ко-
агулопатий, не связанных с развитием ДВС-синдрома - таких как
ранняя гиперадаптация системы гемостаза, не соответствующая ге-
стационному сроку, врожденная коагулопатия и коагулопатия по-
требления, скрытая тромбофилия. Это позволяет исключить не-
обоснованное применение противотромботических препаратов и
тем самым снизить риск ятрогенных осложнений. Применение ин-
гибиторов протеаз и заместительной терапии при коагулопатии по-
требления позволяет обеспечить индуцированный переход острой и
подострой форм ДВС-синдрома (III и II фаз) в относительно ком-
пенсированную хроническую форму течения (I фазу). Отмеченные
при этом признаки нестабильности гемостаза за счет дисбаланса ес-
тественных антитромбинов и остаточных проявлений потенциаль-
ной гиперактивности системы гемостаза являются показаниями
для противотромботической профилактики повторного прогресси-
рования ДВС-синдрома.
ДВС-синдром, протекающий в подострой форме (II фаза ДВС-
синдрома), характеризуется проявлениями коагулопатии и тромбо-
цитопатии потребления и тромбоцитопатией. Заместительная тера-
пия и применение поливалентных ингибиторов протеаз и гемоста-
тиков на первом этапе лечения больных преследовали цель купиро-
вать патологическую тромбинемию и коагулопатию потребления.
Восполнение дефицита факторов свертывания крови и их ингиби-
торов наряду с гемостатическим эффектом позволяли стабилизиро-
вать антитромбиновый потенциал крови и тем самым обеспечить
условия для полноценной противотромботической терапии ДВС-
синдрома. Оптимизация противотромботического эффекта гепари-
на и безопасности применяемых доз осуществлялась с помощью
последовательных постоянных и прерывистых внутривенных ин-
фузий гепарина, а затем подкожным его применением.
Подострая форма ДВС-синдрома развивается в результате про-
грессирования коагулопатии потребления (II фазы ДВС) у женщин с
неразвивающейся беременностью или на фоне заместительной тера-
пии глубокого дефицита компонентов свертывания крови и их инги-
биторов (II и III фаз) ДВС у больных, перенесших ПОНРП, с тяже-
лыми формами эндометрита и сепсиса. Предупреждение риска реа-
лизации тромбо-геморрагических осложнений при удалении плодно-
го яйца, санации очага гнойной инфекции, а также при назначении
207
гепарина достигается предварительным купированием коагулопа-
тических нарушений и контролируемой противотромботической
профилактикой повторного прогрессирования ДВС-синдрома.
Общими критериями эффективности противотромботической
терапии являются снижение содержания маркеров тромбинемии и
фибринообразования, стойкое повышение активности антитромби-
на III. Оценка безопасности купирования ДВС-синдрома при внут-
ривенном режиме введения гепарина основана на определении хро-
нометрических параметров свертывания крови, при подкожном ре-
жиме введения малых доз гепарина влияние на хронометрические
параметры значительно меньше выражено, умеренная гиперкоагу-
ляция при этом может сохраняться.
Контролируемая противотромботическая терапия у беремен-
ных с гестозом легкой и средней степени тяжести, а также устране-
ние резистентности тромбоцитов к действию антиагрегантов у 30%
беременных и относительной гепаринорезистентности, не связан-
ной с дефицитом антитромбиновой активности у 11% беременных, с
помощью курсов реополиглюкина и фраксипарина позволяет опти-
мизировать противотромботическую терапию при гестозе легкой и
средней степени. Купирование хронической формы ДВС-синдрома
и стабилизация гемостатического потенциала крови позволяет у
87% беременных пролонгировать беременность до 38-39 недель.
При гестозе тяжелой степени эффективное предотвращение
прогрессирования подострой формы ДВС-синдрома (II фазы) ос-
новано на устранении причины активации гемостаза - досрочном
родоразрешении, купировании возможных коагулопатических на-
рушений свертывания крови в родах и в послеродовом периоде.
Противотромботическая терапия в послеродовом периоде является
эффективным методом предупреждения повторного прогрессиро-
вания тромбогеморрагических осложнений у перенесших гестоз тя-
желой степени.
Оценка эффективности биологического действия малых доз ге-
парина (15 000-20 000 ЕД/сутки) и фраксипарина (150ICU/кг) у бере-
менных и родильниц с хронической формой ДВС-синдрома, основана
на контроле спустя 4-5 часов активности антитромбина III, признаков
тромбинемии (ТАТ), а также сохранности гемостатического потенци-
ала. Признаками гепаринорезистентности в условиях применения не-
фракционированного гепарина при хронических формах ДВС-синд-
рома и скрытой тромбофилии яавляются: нестабильность активности
AT III, увеличение маркеров тромбинемии и фибринообразования, че-
редование проявлений гипо- и гиперкоагуляции.
У больных, перенесших острые и подострые формы ДВС-синд-
рома назначение противотромботической терапии возможно толь-
ко после предварительного восстановления гемостатического по-
208
тенциала крови с помощью поливалентных ингибиторов протеаз и
заместительной терапии дефицита факторов свертывания и их ин-
гибиторов. При внутривенной инфузии (500-1000 ЕД/час) и пре-
рывистом введении (2500-5000 ЕД через 4 часа) контрольные ис-
следования должны учитывать маркеры фибринообразования, вли-
яние на хронометрические параметры свертывания, активность АТ
III, количество тромбоцитов.
Таким образом, прогнозирование и диагностика нарушений в
системе гемостаза при основных формах акушерской патологии:
привычном невынашивании беременности, гестозах, неразвиваю-
щейся беременности, ПОНРП и гнойно-септических осложнениях
основана на выявлении признаков активации диссеминированного
внутрисосудистого свертывания (ДВС). Обоснованием противо-
тромботической терапии при нарушениях гестационной адаптации
системы гемостаза тромбофилического характера и компенсиро-
ванных хронических формах (III фазе) ДВС-синдрома являются
признаки тромбинемии и фибринообразования, гиперактивность
тромбоцитов, снижение активности антитромбина III. Прогрессиру-
ющая декомпенсация гемостатической функции крови в результате
внутрисосудистого потребления компонентов свертывания крови и
их ингибиторов (I и II фазы ДВС) острого и подострого течения
ДВС-синдрома являются показаниями к заместительной коррек-
ции гемостатического и антитромбинового потенциалов крови пе-
ред назначением противотромботической терапии.
Глава VIII
Шок в акушерской практике
Термин «шок» впервые был применен в медицинской литературе
более 200 лет назад для обозначения состояний, когда первичная травма
казалась незначительной по сравнению с клинической картиной. В анг-
лоязычной литературе этот термин впервые появился в 1743 году, когда
была переведена работа Henri Francois Le Dran «Трактат размышлений
из опыта лечения огнестрельных ран». В 1872 году Gross определил шок
как «грубое нарушений механики жизни». 11аиболее же ярко определил
шок John Collins Warren как «кратковременную паузу перед смертью».
Однако несмотря па то, что термин «шок» используется в меди-
цине достаточно давно, долгое время четкого определения его не су-
ществовало. Во многом это объясняется тем, что шок полиэтпологп-
чеп и объединяет порой разные по этиологическим, патогенетичес-
ким и клиническим признакам состояния. Тем не менее, существуют
общие для разных видов шока патологические механизмы, которые
позволяют дать определение шоку не этиологическое, а патогенети-
ческое. В настоящее время под шоком понимают неспособность сис-
темы кровообращения адекватно снабжать ткани кислородом в ре-
зультате резко сниженной их перфузии.
Шок является клиническим проявлением клеточной дезоргани-
зации в результате неспособности системы кровообращения адекват-
но снабжать кислородом ткани и органы. Известен ряд патогенети-
ческих факторов, общих для различных видов шока: сниженный сер-
дечный выброс, повышение общего периферического сопротивления
сосудов (ОПСС), нарушения микроциркуляции, дыхательная недо-
статочность. При этом необходимо подчеркнуть важность этнологи-
ческого момента: именно он определяет направленность патогенети-
ческих сдвигов. Например, при кардиогенном или гиповолемическом
шоке общий синдром малого выброса определяется в первом случае
снижением сократительной активности миокарда, а во втором - сни-
женным венозным возвратом.
В англоязычной литературе шок приравнивают с клинической точ-
ки зрения к циркуляторному коллапсу, учитывая, что сущность шока
состоит в системной гипоперфузии тканей. С общепатологнческоп точ-
210
кн зрения сущность тока - это также крайне сильная афферентная сти-
муляция ЦНС наряду с коллапсом, остро возникающим несоответстви-
ем объема циркулирующей крови и сосудистого русла, которое проявля-
ется снижением системного артериального и венозного давления,
уменьшением массы циркулирующей крови и перфузии тканей.
1. Классификация шоковых состояний
В основу современной классификации шоковых состояний могут
быть положены этиопатогепетический принцип и принцип гемодина-
мических сдвигов. Согласно этиопатогепетическому принципу в 1967
году Тал и Кинней выделили следующие типы шоковых состояний:
1. Гиповолемический шок: а) простой; б) в сочетании с сепсисом; в) в
сочетании с сердечной недостаточностью.
2. Кардиогенный шок: а) недостаточность сократительной актив-
ности левого желудочка; 6) недостаточность наполнения левого желу-
дочка.
3. Септический шок: а) простой; б) в сочетании с гиповолемией или
сердечной недостаточностью.
4. 11еврогеппый шок (потеря вазомоторного контроля).
Классификация, основанная на учете гемодинамических феноме-
нов, разработана Маклином в 1996 году. Опа выделяет следующие виды
шоковых состояний: сердечная недостаточность; гиповолемия, перифе-
рическое переполнение.
Обе классификации приняты и широко используются в зарубежной
литературе, однако они не учитывают ряд клинически важных состоя-
ний, таких как травматические повреждения, анафилактический шок.
Поэтому целесообразно разделить шок как проявление количественных
и качественных дефектов (таблица 22).
Таблица 22
Современная классификация шоковых состояний
Количественные дефекты
Геморрагии
Дисфункция миокарда
(кадциомиопатическая, ишемическая,
фармакологическая, токсическая,
клапанная)
Циркуляторная обструкция (легочная
эмболия, тампонада сердца)
Гиповолемия
Нарушение д еятельности симпатической
нервной системы
Артериовенозная фистула
Качественные дефекты
Сепсис
Анафилаксия
Травмы или массивное повреждение тканей
Тепловой шок
Гипотермия
Дисгемоглобинемия
211
Если исходить из современных определений шока, в основе ко-
торых лежит нарушение капиллярной перфузии и оксигенации
клетки, то можно легко предположить, что множество осложнений
беременности, родов и послеродового периода могут быть благо-
приятным фоном для развития шока. Кроме того, отличие шоковых
состояний в акушерстве от таковых в практике врачей других спе-
циальностей, заключается в том, что акушерские шоки носят сме-
шанный характер. Это часто ставит проблему и в процессе выбора
терапии. Поэтому в акушерстве следует четко выделять неотлож-
ные состояния, которые могут быть причиной шока. Наиболее час-
тые причины приведены в таблице 23.
Таблица 23
Причины шока в акушерстве
Акушерские кровотечения Аборт Отслойка плаценты Эктопическая беременность Разрыв матки Выворот матки Разрывы в области нижних половых губ Послеродовая атония матки Коагулопатии
Другие акушерские состояния ЭОВ и воздушная эмболия Эклампсия Сепсис Осложнения анестезии: синдром Мендельсона, чрезмерный региональный или спинальный блок Лекарственные реакции
Сопутствующие состояния Заболевания сердца, вт.ч. коронарный тромбоз Респираторные заболевания, в т.ч.спонтанный пневмоторакс Цереброваскулярные нарушения, вт.ч. субарахноидальное кровоизлияние Абдоминальные неотложные состояния
2. Гиповолемический шок в акушерской практике
2.1. Причины гиповолемических
состояний у беременных
Гиповолемические состояния во время беременности не редки.
Основной причиной гиповолемических состояний остаются крово-
течения. Любое нарушение целостности и функционального состоя-
ния системы кровообращения у женщины значительно повышает
риск возникновения кровотечений. В первой половине беременности
212
ведущей причиной угрожающего жизни кровотечения является вне-
маточная беременность. Предполагаемый объем кровопотери при
разрыве маточной трубы составляет 500 мл, однако в некоторых слу-
чаях он может достигать и 2000 мл. 11озднее первого триместра доро-
довое акушерское кровотечение возникает в результате нарушения в
области прикрепления плаценты (включая как нормально прикреп-
ленную плаценту, так и плотное приращение плаценты). Кроме этого,
причиной акушерского кровотечения в этом периоде является раз-
рыв матки (спонтанный или в результате травмы). При разрыве мат-
ки по рубцу кровотечение бывает незначительным (до 200 мл); кли-
ническая симптоматика шока обусловлена прежде всего болевой ре-
акцией. Однако может иметь место и массивная кровопотеря в объе-
ме 500-2000 мл в течение нескольких минут или часов. Следует по-
мнить о том, что в данной ситуации шок обусловлен не только крово-
потерей, но и выраженным болевым синдромом, гипоксией и т.д.
Обсуждая вопросы причин гиповолемических состояний и
шока у беременных, необходимо отметить, что в норме организм бе-
ременной претерпевает глубокие физиологические изменения, ко-
торые должны противостоять потере крови, неизбежно связанной с
родами. Тем не менее, одни из этих изменений препятствуют разви-
тию шока, тогда как другие, наоборот, способствуют.
В основном гиподинамические изменения во время беременнос-
ти характеризуются повышением ОЦК (на 1000-2000 мл), снижени-
ем периферической резистентности сосудов в результате влияния
гормональных факторов (прогестерон, метаболиты простагландина)
и др. химических факторов, повышением сердечного выброса в сред-
нем на 40-45%. Все это ведет не только к снижению вазомоторного
тонуса, но и формированию низкорезистентного артериовенозного
шунта в плаценте. Около 20-25% материнского сердечного выброса
идет на обеспечение кровотока плацентарного шунта, который в
среднем составляет 500 мл/мин. При этом уровень кровотока в пла-
центе прямо пропорционален маточному перфузионному давлению
и обратно пропорционален системному АД. Поэтому любое сниже-
ние материнского сердечного выброса ведет к пропорциональному
снижению перфузии плаценты. Маточные артерии чрезвычайно чув-
ствительны к эндогенным вазопрессорным субстанциям, однако в ре-
зультате влияния индуцированных беременностью стимулов на ре-
нин-ангиотензиновую систему, вазопрессорный эффект повышен-
ных уровней ангиотензина во время беременности снижается.
11есмотря на снижение общего периферического сопротивле-
ния, нагрузка на сердце возрастает, однако венозный приток к серд-
цу снижается за счет увеличения беременной матки. Кроме того, на-
ряду с повышением периферического кровотока и вазомоторной
активности прекапиллярных артериол и капилляров, в III три мест-
213
ре повышается и проницаемость капилляров. Изменения в системе
гемостаза создают благоприятный фон для развития ДВС и соот-
ветственно геморрагических диатезов. Таким образом, можно без
преувеличения утверждать, что во время беременности имеет место
«повышенная готовность» к развитию шока при наличии тех или
иных пусковых факторов.
Хотя, как уже отмечалось, во всех жизненно важных органах во
время беременности кровоток повышен, некоторые органы (помимо
плаценты) остаются чрезвычайно уязвимы к снижению перфузион-
ного давления в результате геморрагического шока. К этим органам
относятся гипофиз (в особенности передняя доля), почки и легкие.
Во время беременности аденогипофиз увеличивается и нуждается в
повышенном кровотоке. В условиях шока, кровь шунтируется, минуя
аденогипофиз, что может вызвать ишемический некроз. Впервые
этот феномен описали Sheehan и Murdoch в 1938 году как синдром
вторичного гипопитуитаризма в результате послеродового кровоте-
чения и гипотензии. Клинические проявления синдрома Шихана не
так часты и могут широко варьировать. Тем не менее, вторичная аме-
норея в результате выпадения функции гонадотропных гормонов
встречается чаще других признаков. В тяжелых случаях имеют место
также дефицит функции других тропных гормонов.
Гиповолемия любого генеза ведет к снижению почечной перфу-
зии, что, в свою очередь, может вести к острому тубулярному некро-
зу. Поэтому в условиях гиповолемии жизненно важно как можно
более раннее возмещение объема циркулирующей крови. Повреж-
дение легких при гиповолемическом шоке будет более подробно
рассмотрено ниже.
Во время родового периода гиповолемический шок возникает
часто у женщин с гипертензией, индуцированной беременностью.
При этой патологии имеет место снижение внутрисосудистого
объема крови, так что даже обычное незначительное кровотечение в
этот период приводит к возникновению шокового состояния. При
тяжелом гестозе, сопровождающимся гипертензией, объем крови
как правило не увеличивается, что характерно для нормальной бе-
ременности. Следовательно, такие женщины не имеют протектив-
ного избытка ОЦК и более подвержены развитию гиповолемичес-
кого шока при возникновении кровотечения. При диагностике та-
ких состояний не следует полагаться на уровень артериального
давления, так как он не может быть индикатором ОЦК, в отличие от
нормотензивных женщин. Предлежание плаценты всегда угрожает
массивным и внезапным кровотечением в объеме до 1000 - 2000 мл с
быстрым присоединением симптомов геморрагического шока.
Классическим примером несоответствия между объемом внешней
кровопотери и клинической картины шока является преждевремен-
214
ная отслойка нормально расположенной плаценты. Это объясняет-
ся наличием трех составляющих кровопотери: внешней кровопоте-
ри через родовые пути, кровопотери в области гематомы (500-1500
мл), внутренней кровопотери за счет механизмов депонирования и
секвестрации крови. В общей сложности объем кровопотери при та-
кой ситуации может составлять до 2500 мл (чаще 600).
Наиболее серьезные акушерские кровотечения возникают в
послеродовом периоде. Наиболее часто причиной данного явления
является гипотония и атония матки после отделения плаценты. В
нормальных условиях, укорачивающиеся миометральные волокна
оказывают своеобразное «лигатурное» действие вокруг сосудов
плацентарного ложа. При гипотонии и атонии матки этого не проис-
ходит, что приводит к артериальному кровотечению. Факторами,
предрасполагающими к атонии матки, являются пролонгированные
роды, хорионамниониты, избыточное введение магнезии, утерото-
нических препаратов, перерастяжение матки. Гипотония матки со-
провождается обильным кровотечением от 800 до 2500 мл с быст-
рым нарастанием клинической картины геморрагического шока,
особенно при наличии гестоза.
Другой причиной послеродового массивного кровотечения явля-
ется акушерская травма, разрывы в области шейки матки и влагали-
ща. Травмы мягких тканей сопровождаются кровотечением различ-
ной интенсивности в зависимости от обширности повреждения.
Чаще всего кровотечение наблюдается при разрыве шейки матки или
свода влагалища с повреждением маточной артерии или крупных ве-
нозных сосудов. При этом кровопотеря может превышать 1500 мл.
Причиной послеродовых кровотечений могут быть также выво-
рот матки, приращение плаценты (placenta accreta), эмболия около-
плодными водами, кровотечения в области послеродовых разрывов
или эпизиотомии и, что важно помнить - коагулопатии различного
генеза: как в результате ДВС, так и наличие врожденных или приоб-
ретенных геморрагических дефектов гемостаза.
Необходимо отметить, что причиной снижения ОЦК при бере-
менности не обязательно являются геморрагии, хотя они наиболее
часты. Необходимо помнить о неукротимой рвоте беременных, воз-
никающей в первом триместре беременности, расстройствах желу-
дочно-кишечного тракта, гестозах.
2.2. Этиология и патогенез
геморрагического шока
Геморрагический шок является состоянием гипоперфузии тка-
ней, возникшим вторично в связи со снижением эффективно цир-
215
кулирующего объема крови. Таким образом, ведущими патогенети-
ческими звеньями геморрагического шока являются гиповолеми-
ческое состояние и синдром малого выброса. В последние годы все
большее внимание стало уделяться проблеме развития коагулопа-
тии потребления при массивной геморрагии.
2.2.1. Изменение объема циркулирующей крови
Под гиповолемией понимают состояние, характеризующееся
снижением общего объема крови (ОЦК). Различают простую гипо-
волемию, возникающую вследствие уменьшения общего объема кро-
ви и пропорциональном снижении количества плазмы и клеточных
элементов. Такое состояние развивается в ранние сроки после крово-
потери. Полицитемическая гиповолемия развивается в случае пре-
имущественного снижения объема плазмы, при этом имеет место
увеличение содержания эритроцитов в 1 мкл, сгущение и повышение
вязкости крови. Развивается при обезвоживании организма (профуз-
ные поносы и неукротимая рвота, перегревание организма, интенсив-
ное потоотделение, отек легких, ожоговый шок). Олигоцитемическая
гиповолемия развивается при снижении, главным образом, количе-
ства эритроцитов. Такое состояние развивается после острых крово-
потерь, при анемиях, когда объем крови восстанавливается за счет
поступления в сосудистое русло тканевой жидкости.
Общий объем циркулирующей крови можно условно разделить
на часть, активно циркулирующую по сосудам, и часть, которая не
участвует в данный момент в кровообращении, т.е. депонирован-
ную. Депонированная часть при определенных условиях может
включиться в кровообращение. Наибольшая часть крови (75%) на-
ходится в венозном отделе сосудистой системы - так называемой
системе низкого давления. Артериальный отдел содержит незначи-
тельную часть крови (20%), наконец, в системе микроциркуляции
содержится по разным оценкам от 5 до 7,5% от ОЦК. ОЦК также
зависит и от индивидуальных особенностей организма, таких как
пол, возраст, телосложение, условия жизни. Условно считается, что
ОЦК составляет в среднем 50-80 мл на 1 кг веса.
Сосуды венозного русла обладают способностью пассивно рас-
ширяться при увеличении объема крови и активно сужаться при
его уменьшении. Этот механизм направлен на поддержание нор-
мального венозного давления и обеспечение адекватного возврата
крови к сердцу. Уменьшение или увеличение ОЦК на фоне нормо-
волемии на 5-10% обычно полностью компенсируется изменением
емкости венозного русла без изменения центрального венозного
давления.
216
Объем крови складывается из общего объема эритроцитов и объе-
ма плазмы. Эритроциты составляют относительно постоянный объем.
В норме разрушение старых и образование новых эритроцитов пред-
ставляет собой сбалансированный процесс и практически не отражает-
ся на результатах измерения их объема в разные отрезки времени. Бы-
строе уменьшение объема эритроцитов, например, в результате крово-
потери, может быть частично компенсировано мобилизацией цирку-
лирующих эритроцитов, путем увеличения количества плазмы за счет
внутренних или внешних водных, белковых и солевых субстанций.
Величина гематокрита меняется обратно пропорционально объему
плазмы. В момент острого кровотечения организм теряет пропорцио-
нально эритроциты и плазму, результаты измерения гематокрита для
оценки кровопотери в этот момент почти не представляют диагности-
ческой ценности, так как в первые минуты и часы после кровотечения
он не изменяется. Однако через 1-1,5 сут гематокрит в результате гемо-
дилюции существенно снижается и может стать относительно инфор-
мативным показателем для оценки кровопотери. Снижение гематок-
рита наблюдается и при хроническом глобулиновом дефиците (ане-
мия, скрытое кровотечение).
Циркулирующая кровь распределяется в организме неравномерно.
Сосуды малого круга содержат 20-25% ОЦК. Значительная часть кро-
ви (10-15%) аккумулируется органами брюшной полости (включая
печень и селезенку). После приема пищи сосуды гепатодигестивной
области могут содержать 20-25% ОЦК. Подсосочковый слой кожи в
определенных условиях, например, при температурной гиперемии,
вмещает до 1 л крови. Гравитационные силы также оказывают суще-
ственное влияние на распределение ОЦК. Переход из горизонтального
положения в вертикальное у здорового взрослого человека приводит к
накоплению в венах нижних конечностей до 500—1000 мл крови.
Хотя известны средние нормы ОЦК для здорового человека, эта
величина у разных лиц весьма вариабельна и зависит от возраста, мас-
сы тела, условий жизни, степени тренированности и др. Если уложить
здорового человека в постель, то через 1 /2—2 нед общий объем его кро-
ви снизится на 9—15% от исходного.
Еще большим изменениям подвергается ОЦК у беременных жен-
щин. При нормально протекающей беременности ОЦК начинает по-
вышаться на 10-й неделе. Повышение ОЦК продолжается до 34-36 не-
дели, после этого срока показатель ОЦК выходит на плато. В период с
30 по 34 неделю беременности ОЦК увеличивается на 50%, хотя извес-
тны случаи увеличения этого показателя до 200%. Многоплодные бе-
ременные испытывают большее повышение ОЦК, чем одноплодные.
Количество эритроцитов в организме беременных также начи-
нает возрастать, начиная с 10-й недели беременности. Однако в про-
центном соотношении такое увеличение составляет до 18%, что по
217
сравнению с ОЦК значительно меньше. Исходя из этих данных
можно констатировать снижение гематокрита.
Возрастает и сердечный выброс. На фоне этого снижается общее
периферическое сопротивление. Снижение ОПСС максимально во
втором триместре беременности.
2.2.2. Эффекты острой гиповолемии
Внезапная гиповолемия приводит к миграции внеклеточной
жидкости в сосудистое русло. Механизм данного феномена заклю-
чается в спазме артериол вследствие увеличения на них симпати-
ческого влияния. Спазм артериол приводит к снижению эффектив-
ного гидростатического давления в системе микроциркуляции и пе-
реходу жидкости в венозный отдел капилляров.
Повышается секреция альдостерона и АДГ, что приводит к уве-
личению реабсорбции воды в почечных канальцах, при условии, что
гломерулярная фильтрация повреждена незначительно.
Острая кровопотеря приводит к быстрому снижению ОЦК, что
означает снижение венозного возврата к сердцу. Таким образом,
включается второе звено патогенеза геморрагического шока. Снача-
ла оно носит компенсаторный характер (рис. 39).
Тах икардпя
11)ШГОК
IKlHIL'BOH
жидкости
Г ИПСрВСНГИЛЯЦНМ
Г нповолемия
Периферический
ар I ерио. юсиа ni.
Олигурия
Вспоена nt
Рис. 39. Эффекты острой гиповолемии
Геморрагия, во время которой происходит потеря свыше 20%
ОЦК, приводит к гиперстимуляции барорецепторов, расположенных
в области бифуркации сонной артерии, аорты, легочной артерии.
Возбуждение проводится через n.glossopharyngeus и n.vagus в двой-
ное ядро продолговатого мозга и ингибирует его активность. Сниже-
ние активности двойного ядра приводит к «растормаживанию» ва-
зопрессорного центра, что ведет к усилению симпатического влияния
на сердце, кровеносные сосуды, мозговое вещество надпочечников. В
218
активации сосудодвигателыюго центра не последнюю роль играет
снижение давления наполнения. Сниженное давление наполнения
приводит к уменьшению ударного объема и артериального давления.
Симпатические влияния ведут к дегрануляции А-клеток мозго-
вого вещества надпочечников и высвобождению в кровь норадрена-
лина и адреналина. Концентрация этих адреномиметиков возраста-
ет в 20-200 раз (в соотношении 4:1). Катехоламины (адреналин,
норадреналин) оказывают разностороннее действие на организм
(таблица 24). Возрастает частота сердечных сокращений, которая
частично компенсирует снижение ударного объема, и периферичес-
кое сопротивление (ОПСС), позволяющее поддерживать перфу-
зию тканей на должном уровне. Основные эффекты катехоламинов
представлены в таблице 24.
Таблица 24
Распределение типов адренорецепторов и их
озможный эффект
Тип Ткань I Эффекты
«1 Большая часть гладких мышц сосудов Дилататор зрачка Пиломоторные гладкие мышцы Печень Сердце Сокращение Сокращение (расширение зрачка) Пилоэрекция Гликогенолиз Повышение силы сокращения
«2 Постсинаптические адр ен оре це пторы ЦНС Тромбоциты Адренергические и холинергические нервные окончания Г падкие мышцы сосудов Жировые клетки Множественные Агрегация Подавление высвобождения медиаторов Сокращение Подавление липолиза
Р1 Сердце Повышение силы и частоты сокращений
Р2 Гладкие мышцы сосудов и дыхательных путей Скелетные мышцы Печень Расслабление Усиление захвата калия Активация гликогенолиза
рз Жировые клетки Активация липолиза
D1 Гладкие мышцы Расширение почечных сосудов
D2 Нервные окончания Высвобождение медиаторов
Симпатергическая реакция в случае значительной выраженнос-
ти из-за массивности кровопотери и снижении сердечного выброса
приводит к эффекту «централизации кровообращения» - перерас-
пределению крови к жизненно важным органам - сердцу и мозгу. Ус-
тановлено, что при шоке количество крови из минутного объема,
притекающей к сердцу и головному мозгу, значительно больше, чем
в нормальных условиях.
Централизация кровообращения приводит к значительному
снижению тока крови в системе микроциркуляции многих органов,
219
прежде всего печени и почек. Поэтому при купировании шока на
первое место выходят проявления острой почечной недостаточнос-
ти, морфологической основой которой является «шоковая почка».
Известно, что частота сердечных сокращений коррелирует со
степенью кровопотери. Так, например, увеличение ЧСС >150 уд/
мин свидетельствует о потере не менее 40% ОЦК. Такое состояние
сопровождается высокой смертностью.
В декомпенсации геморрагического шока одну из главных ролей
играет снижение ответной реакции клеток организма на «-адренер-
гическую стимуляцию. Такое состояние носит название тахифилак-
сии. Тахифилаксия в сочетании с действием местных и системных
вазопрессоров приводит к т.н. сосудистому параличу - состоянию,
при котором наблюдается паралитическое расширение сосудов. В
такой ситуации даже адекватная трансфузионная терапия не приво-
дит к желаемому эффекту, а смертность приближается к 100%.
2.2.3. Снижение оксигенации крови
Снижение оксигенации крови происходит в результате двух фак-
торов. Во-первых, в результате гиповолемии происходит поврежде-
ние легочного аппарата, так как капиллярная сеть забивается агрега-
тами, приходящими из тканевых систем микроциркуляции. Вместе с
агрегатами из тканей поступают и токсические метаболиты. Этот
комплекс патофизиологических реакций ведет к синдрому шокового
легкого, что непременно сказывается на оксигенации крови.
Резкое снижение количества эритроцитов усугубляет гипоксе-
мию, накапливаются недоокисленные продукты, которые замыка-
ют порочный круг. Важным звеном патогенеза геморрагического
шока является острая постгеморрагическая анемия. Острая пост-
геморрагическая анемия возникает в связи с большим кругом па-
тологии. Кровотечение может быть очевидным, если оно откры-
тое, с другой стороны, кровотечение в желудочно-кишечный тракт
или в полости тела может быть нераспознанным.
В ранний период после незначительной кровопотери анемии
может и не быть, так как запасы железа в организме достаточны,
чтобы скомпенсировать снижение количества эритроцитов. В этих
условиях лабораторные изменения будут сходными с таковыми при
железодефицитной анемии. С другой стороны, значительная крово-
потеря в короткий период времени практически всегда сопровожда-
ется анемией, несмотря на достаточные запасы железа. Именно та-
кое состояние и называется постгеморрагической анемией.
Непосредственно после кровотечения ОЦК и количество эрит-
роцитов снижается пропорционально. Однако впоследствии, при
220
восстановлении ОЦК, относительное количество эритроцитов
снижается. В условиях дефицита запаса железа может развиться
тяжелая ностгеморрагическая анемия. В раннем постгеморраги-
ческом периоде обнаруживается нормоцитарная нормохромная
анемия с признаками эритроцитарной регенерации. Некоторое
увеличение в количестве ретикулоцитов наблюдается на 3-5-й
день, максимальная регенераторная активность отмечается на 6-й
день после анемии. Степень ретикулоцитоза зависит от выражен-
ности кровотечения, но редко превышает 15%. Ретикулоцитарный
индекс может достигнуть 5,0 на 10-й день после кровотечения.
Другими признаками эритроцитарной регенерации являются по-
лихроматофилия или макроцитоз.
2.2.4. Снижение функции левого желудочка
Насосная функция миокарда зависит от четырех критериев:
конечного дистолического давления в желудочках, сократимости
миокарда, ЧСС и ОПСС. Миокард способен к активной и пассив-
ной релаксации, степень которых зависит от объема наполнения.
Старлинг показал, что увеличения объема наполнения в норме
приводит к повышению сократительной активности.
При шоке различной этиологии происходит изменение в диасто-
лическом наполнении желудочков. Этот процесс является достаточ-
но сложным и в общем смысле зависит от активной релаксации мио-
карда. Доказано, что активная релаксация миокарда связана с захва-
том ионов Са2+ эндоплазматической сетью кардиомиоцитов при учас-
тии АТФ-зависимых Са2+ каналов. Снижение активности этих кана-
лов наблюдается при снижении метаболических процессов миокар-
да, следовательно, при шоке имеет место и снижение захвата Са2+ эн-
доплазматической сетью. Возникающая вследствие этого диастоли-
ческая дисфункция приводит к появлению систолической.
Значительное количество литературы посвящено эндогенным
субстанциям, которые снижают сократимость миокарда. Впервые
описал супрессию миокарда у животных с геморрагическим шоком
Wiggers. Впоследствии было открыто множество факторов, которые
так или иначе снижают сократительную способность миокарда.
Миокардиальный депрессант - протеин с низким молекулярным ве-
сом, который впервые выделен из лизосом клеток поджелудочной
железы. Панкреатотомия и введение различных антагонистов этого
фактора в экспериментальных условиях приводили к выраженному
кардиопротективному эффекту. В последние годы была установле-
на роль цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, гистамин, лейкотриены и
Др ), которые обладали кардидепрессорными свойствами.
221
В снижении сократительной активности миокарда заметную
роль играет ацидоз, развивающийся вследствие нарушения ткане-
вого метаболизма при шоке. Возможным механизмом кардиодеп-
рессорного действия метаболического ацидоза является влияние
ионов Н+ на синтез АТФ в кардиомиоцитах.
2.2.5. Механизмы повреждения клеток при шоке
Все виды шока, вне зависимости от этиологии, приводят к по-
вреждению клеток. Если это повреждение будет достаточно выражен-
ным и распространенным, то наступит смерть организма. В процессе
приспособительных реакций происходит приоритетная поддержка
клеток жизненно важных органов - сердца и головного мозга. Ионные,
структурные и метаболические клеточные изменения представляют не
только академический интерес, но и могут быть под действием фарма-
кологических агентов обращены вспять, улучшая исходы шока.
XD
ХО
I NO синтетазы
L-Арпшни—► NO
Л(*хатрм им Тр«мбовсаа
ЭПР
Свободные радикалы
Структурные повреждения
нарушение функции
контрактильных белков
t Гистамин, брадикинин
Дисфункция иммунной системы
COO
PAF
Рис. 40. Цитотоксические эффекты ионов кальция
(Протеазы
Лд'”‘“ /X y₽OT
| Кальмодулин
Фосфорилаза
t Гликогенолиз
222
Изменения в распределении ионов кальция является фундамен-
тальным нарушением на клеточном уровне (рис. 40). Патологичес-
ки усиленное поступление кальция наблюдается в клетках жизнен-
но важных органов. В нормально функционирующих клетках под-
держивается 10 000 кратная разница концентраций между внекле-
точным пространством и цитоплазмой. Этот процесс осуществляет-
ся благодаря работе ионных Са2+ каналов, активность которых зави-
сит от присутствия АТФ. Выделяют несколько кальциевых кана-
лов: некоторые из них осуществляют обмен внеклеточными ионами
Н+ на внутриклеточные ионы кальция (Н+/Са2+ - АТФаза); другие
влияют на уровень кальция опосредованно: в результате работы Na/
К-насоса 3 иона Na внутриклеточно обмениваются на два иона К
внеклеточно, высвободившаяся в результате этой реакции энергия
позволяет транспортировать ионы Са2+ вне клетки электрогеничес-
ким путем.
Во время повреждения клетки происходит нарушение синтеза
АТФ, увеличивается внутриклеточная концентрация как Na+, так и
Са2+. Деполяризация мембраны поврежденной клетки обеспечивает
дополнительный приток Са2+ из внеклеточного пространства. Так-
же снижается захват Са2+ эндоплазматическим ретикуломом, что
приводит к еще большему повышению концентрации в цитоплазме.
Высокая концентрация кальция в цитоплазме (>500 нмоль) со-
здает высокий градиент, позволяющий входить ионам Са2+ в мито-
хондрии и вызывать нарушение синтеза АТФ. Са2+ является также
активатором многих клеточных протеаз, которые нарушают как
структурно-функциональное строение клетки, так и ее метаболизм,
в частности, ионы Са2+ активируют ксантиноксидазу, что приводит
к образованию активных форм кислорода. В последние годы появи-
лось множество данных о роли ионов Са2+ в апоптозе.
Повреждающий эффект ионов Н+ известен на протяжении мно-
гих лет. Избыток внутриклеточных ионов Н+ снижает эффектив-
ность действия катехоламинов и вызывает снижение синтеза АТФ.
Сокращение тканевого кровотока ведет к нарушению обмена,
который из-за недостатка кислорода становится анаэробным. По-
мимо того, что при этом накапливается молочная кислота, анаэроб-
ный гликолиз дает в 15 раз меньше энергии, чем аэробный. Возника-
ет метаболический ацидоз, который оказывает неблагоприятное
влияние, в первую очередь, на саму систему кровообращения. Он
угнетает миокард, снижает его реактивность на симпатическую сти-
муляцию и способствует нарастанию гиповолемии, что, в свою оче-
редь, усугубляет нарушения в системе микроциркуляции. Ацидоз
смещает кривую диссоциации оксигемоглобина вниз и вправо, в
связи с чем легочная капиллярная кровь получает меньше кислоро-
да, чем при нормальном pH. По той же причине в тканях отдача кис-
223
лорода кровью облегчается. Если преобладает легочный эффект,
ацидоз ведет к тяжелой артериальной и венозной гипоксемии, а
если тканевый, то венозная гипоксемия может быть менее выражен-
ной, хотя артериальная сохраняется на прежнем уровне.
Ацидоз увеличивает проницаемость мембран, транссудация
жидкости из сосудистого русла возрастает, вследствие чего ОЦК
сокращается еще больше. По той же причине меняется уровень
электролитов, и гемодинамика страдает из-за дополнительного на-
рушения сократимости миокарда.
В оценке физиологических эффектов гиповолемии следует
иметь в виду, что снижение ОЦК на 10% не проявляется ничем,
кроме некоторой тахикардии и сокращения сосудов-емкостей. По-
теря 15% ОЦК ведет к умеренным реологическим расстройствам,
компенсируемым с помощью притока в сосудистое русло тканевой
жидкости в течение ближайших 2—3 ч. Гиповолемия при сокраще-
нии ОЦК на 20% снижает сердечный выброс и создает порочный
круг, рассмотренный выше. Потеря 30% ОЦК и более вызывает
выраженные нарушения реологии крови, органные расстройства и
нарушения метаболизма.
2.2.6. Динамика патофизиологических изменений
при геморрагическом шоке
В первой фазе (от момента возникновения кровотечения до пер-
вых признаков шока) развивается гиповолемия, сопровождаемая
реакционной вазоконстрикцией и снижением перфузии органов и
тканей. Именно во время этой фазы нарушается клеточный метабо-
лизм, усиливается ацидоз.
Вторая фаза представляет собой период секвестрации жидко-
сти. Количество жидкости увеличивается как во внеклеточном, так
и во внутриклеточном пространстве. Продолжительность этой
фазы пропорциональна остроте шока. В эту фазу может развиться
острый респираторный дистресс-синдром. Молекулярные основы
второй фазы ответной реакции на шок подробно изучены Shires. Он
доказал, что в ретенции жидкости играет роль нарушение клеточно-
го транспорта ионов Na вследствие нарушения работы помпы.
Последняя стадия геморрагического шока сопровождается от-
рицательным водным балансом. То количество жидкости, которое
было задержано во время второй фазы, начинает усиленно выво-
диться почками. Начало этой фазы развивается на 2-4 день от раз-
вития шока. Нарушения течения третьей фазы свидетельствует о
присоединении осложнений (обычно сепсиса) или декомпенсации
хронического заболевания.
224
2.2.7. Дыхательная недостаточность
в патогенезе геморрагического шока
Синдром дыхачельной недостаточности (ДН) в иностранной ли-
тературе известен как респираторный дистресс-синдром взрослых.
Морфологическим проявлением синдрома дыхательной недостаточ-
ности при геморрагическом шоке является «шоковое легкое». По
мнению ряда авторов, синдром ДН является выраженной реакцией
паренхимы легочной ткани в ответ на местные и системные стимулы.
Истинная распространенность синдрома ДН неизвестна из-за
достаточно нечетких диагностических критериев. Однако выявле-
ны факторы, которые при развитии патологического состояния, мо-
гут играть ключевую предрасполагающую роль в развитии ДН.
Предрасполагающие факторы разделяются на две группы. В основе
такого разделения лежат патофизиологические механизмы. Пря-
мыми факторами риска обозначают такие факторы, которые спо-
собны непосредственно повреждать легочную ткань (табл. 25).
Группа непрямых факторов достаточно разнородна: они включают в
себя различные воспалительные и певоспалительпые процессы,
представленные ниже.
Таблица 25
Факторы риска развития острого респираторного
дистресс-синдрома
Прямые факторы
Массивная инфекция
Отек легких
Ингаляция токсических газов
Травма легкого
Непрямые факторы
Сепсис (сопровождающийся или нет
гипотензией)
Травматические повреждения костей
Гиповолемический шок
Острый па нкреатит
Реперфузионная терапия
Сердечная недостаточность
Несмотря на гетерогенность причин, вызывающих острый рес-
пираторный дистресс-синдром, патологические находки являются
универсальными.
Основой патологии легочной паренхимы является острое по-
вреждение альвеоло-капиллярной единицы, морфологическая кар-
тина которой сводится к диффузному альвеолярному поврежде-
нию, экстравазации внутрисосудистой жидкости. При микро-
скопическом исследовании обнаруживается фазность изменений в
легких и заключается в последовательной смене экссудативной,
пролиферативной и фибротической фаз. Однако следует подчерк-
нуть, что при геморрагическом шоке имеет место только экссуда-
тивная фаза, так как развитие других фаз отсрочено по времени.
8 - 6578
225
Как уже указывалось выше, острый респираторный дистресс-
синдром развивается в результате острого повреждения альвеоляр-
но-капиллярной единицы. В основе такого повреждения лежит диф-
фузное разрушение капиллярной стенки. 11аиболее часто встречает-
ся инициальное повреждение эндотелия, нежели повреждение альве-
ол. Однако практически во всех случаях имеет место сочетанное по-
ражение. Повреждение этих клеток приводит к повышению капил-
лярной проницаемости, интерстициальному и внутриальвеолярному
отеку, экссудации фибрина и формированию т.н. гиалиновых мемб-
ран. Капиллярное повреждение при респираторном дистресс-синд-
роме возникает из-за взаимодействия нейтрофилов и эндотелия.
В патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома игра-
ют важную роль нарушения микроциркуляции. В силу особеннос-
тей строения сосудов малого круга кровообращения, сформировав-
шиеся микротромбы, агрегаты эритроцитов, тромбоцитов и других
форменных элементов крови, макромолекулярные соединения осе-
дают в сосудах микроциркуляции. Впоследствии наступает т.н. ка-
пиллярный блок аэрогематического барьера, что значительно нару-
шает процесс оксигенации крови.
2.2.8. Клиническая картина острого респираторного
дистресс-синдрома взрослых
Шоковое легкое развивается постепенно, достигая пика в сред-
нем через 24-48 ч, и заканчивается массивным, часто двусторонним,
поражением легочной ткани. Сочетание характерных клинических
и рентгенологических признаков шокового легкого позволяет выде-
лить три стадии процесса.
ВI, начальной, стадии доминирует легочный шунт - артериальная
гипоксемия при нормальной или малоизмененной рентгенологичес-
кой картине легких. При этом у больных отмечается умеренная
одышка, тахикардия, нарушение психической деятельности (неадек-
ватное поведение, эйфория, иногда двигательное возбуждение). При
аускультации в легких обнаруживаются рассеянные сухие хрипы,
трахеобронхиальная секреция минимальна. Одним из проявлений
легочной недостаточности в этой стадии является снижение артери-
ального рО2 (до 60 мм рт.ст.) при полном отсутствии цианоза.
Рентгенологические признаки могут проявляться некоторым
усилением легочного рисунка.
Если процесс не контролируется, он прогрессирует до II стадии
типичных легочных изменений. Наиболее характерными признака-
ми в этой стадии являются клинически и рентгенологически опре-
деляемые легочные изменения при выраженной артериальной ги-
226
поксемии. При этом нарастает тахикардия (120-140 уд/мин), тахип-
ноэ (50-40 в мин), усугубляются психические расстройства.
При аускультации в легких определяются сухие, иногда мелкопу-
зырчатые хрипы, больше в нижнезадних отделах. Цианоз не выражен.
При рентгенологическом исследовании отмечаются снижение про-
зрачности, появление двусторонних инфильтраций, неясных теней,
интерстициального, а затем альвеолярного отека легких. В отличие от
отека легких, обусловленного сердечной недостаточностью, рентгено-
логическая картина отека легких при легочном синдроме может на-
блюдаться в течение длительного времени. Прогрессирование легоч-
ной недостаточности до III стадии фактически исключает возмож-
ность обеспечения основных жизненно важных функций без специ-
альной поддержки. Прогрессирует цианоз, отмечаются тяжелые сдви-
ги гомеостаза, характерные для терминального состояния или шока.
При рентгенологическом исследовании наблюдаются увеличение ко-
личества и размеров очаговых теней с переходом их в сливные образо-
вания и тотальное затемнение легких. РО2 артериальной крови снижа-
ется до критических цифр, возрастает альвеолярно-артериальный гра-
диент по кислороду. Преобладает картина общей гипоксии. Гемодина-
мические показатели в этой стадии крайне неустойчивы, развивается
декомпенсация сердечной деятельности. Психические расстройства
прогрессируют вплоть до развития делириозного состояния, комы.
2.3. Взаимосвязь ДВС-синдрома
и геморрагического шока
В связи с блоком микроциркуляторного русла во время шока,
скорость кровотока в сосудах микроциркуляции заметно снижает-
ся. Это приводит к стазу и сладжу эритроцитов и образованию «мо-
нетных столбиков». Такие эритроциты достаточно нестойки и быст-
ро гемолизируются с высвобождением внутриклеточного содер-
жимого. Развивается микроангиопатическая гемолитическая ане-
мия. На основе компактных конгломератов эритроцитов происхо-
дит локальное тромбообразование практически по всей поверхнос-
ти микроциркуляторного русла, сопровождающееся потреблением
факторов свертывания. Было доказано, что образование мельчай-
ших, но многочисленных тромбов приводит к снижению в крови ос-
новных факторов гемокоагуляции, наиболее существенно снижает-
ся концентрация фибриногена.
Запустевание микроциркуляторного русла приводит к патоло-
гии эндотелиальной выстилки сосудов микроциркуляции. Нако-
пившиеся в эндотелиальных клетках недоокисленные продукты,
кислородные радикалы повреждают метаболизм эндотелиальной
к*
227
клетки. Происходит разрушение мембраны и структурные повреж-
дения эндотелия в микроциркуляторном русле. Ввиду выраженнос-
ти и высокой распространенности этого явления происходит акти-
вация тромбоцитарного звена гемостаза, что дополнительно стиму-
лируется развитием микрогемолиза.
Высокая концентрация катехоламинов способствует активации
тромбоцитов через их а2-адренорецепторы. Активация тромбоцитов
также стимулируется большой локальной концентрацией АДФ в об-
ласти микроциркуляторного русла. В результате ишемии эндотели-
альные клетки меняют антитромботические свойства на протромбо-
тические, выражающиеся снижением синтеза ПГ 12 и усилением син-
теза ТХ А2. Как было указано выше, значительная роль в образовании
тромбоцитарных стазов и локальной активации тромбоцитов при-
надлежит скорости кровотока. Так, при шоке происходит резкое сни-
жение скорости кровотока в сосудах микроциркуляции, что непре-
менно ведет к повышению адгезивности тромбоцитов.
Вышеописанные изменения в микроциркуляторном русле есть про-
явления гиперкоагуляционного синдрома, который сам по себе не явля-
ется Д ВС-синдромом: нет ни распространенных тромбозов, ни кровоте-
чений, однако свертывающая активность крови увеличивается. Создает-
ся неблагоприятный для развития ДВС-синдрома фон. Длительно теку-
щий (до суток) гиперкоагуляционный синдром (который является
неотьемлимой частью всех шоковых состояний) может перейти в гипер-
коагуляционную фазу ДВС-синдрома. 11еобходимо напомнить, что при
кровопотере в ранние сроки снижается как количество эритроцитов, так
и объем плазмы крови. Однако в более поздние сроки, из-за гемодилю-
ции уровень плазмы крови восстанавливается, однако это - неполноцен-
ная плазма - относительная концентрация факторов свертывания в ней
по-прежнему низкая. Это происходит отчасти из-за того, что функция
печени значительно повреждена, и не происходит быстрого и полноцен-
ного восстановления всех факторов плазмы.
Необходимо отметить, что в акушерской практике обстоятель-
ства, при которых развиваются кровотечения, являются и пусковы-
ми факторами ДВС-синдрома, вследствие не только вышеуказан-
ных причин, но и вследствие массивного выброса тромбопластино-
подобных субстанций из-за повреждения тканей. Так, при прежде-
временной отслойке нормально расположенной плаценты развива-
ется не только массивное кровотечение, которое само по себе приво-
дит к шоку, но и выброс тромбопластиноподобных субстанций в об-
щий кровоток матери, который совершенно по другому механизму
вызывает развитие ДВС-синдрома.
Развитие ДВС-синдрома является отягчающим обстоятель-
ством в патогенезе геморрагического шока: еще более ухудшается
микроциркуляция, вплоть до блока микроциркуляции. На фоне ча-
228
стичного физиологического восстановления ОЦК появляются
массивные кровотечения из поврежденных сосудов. ДВС-синдром
при геморрагическом шоке является конечным фактором, предпо-
сылкой, к развитию синдрома полиорганной недостаточности.
2.4. Особенности течения акушерского
гиповолемического шока,
принципы диагностики и терапии
Несмотря на то, что патогенез гиповолемического шока и его те-
чение в целом сходны у небеременных и беременных, следует заме-
тить, что акушерский гиповолемический шок все же имеет особенно-
сти течения, которые отличают его от гиповолемического шока в
практике врачей других специальностей. И объясняется это прежде
всего особенностями гемодинамики, а также функционирования дру-
гих систем организма в результате существования уникальной систе-
мы «мать-плод». Уже поэтому появились такие понятия как «шоко-
вая плацента», «шоковая матка» и «антенатальный шок плода» как
проявление полиорганной недостаточности в условиях шока у бере-
менных. Благодаря адаптационным механизмам в сердечно-сосудис-
той системе, системе крови и гемостаза при физиологическом тече-
нии беременности потеря крови в объеме по меньшей мере 500,0 мл
(вплоть до 1000,0 мл) не сопровождается какими-либо значительны-
ми нарушениями жизненно важных органов и систем. Однако в усло-
виях патологического течения беременности такая кровопотеря мо-
жет стать критической и вызвать гиповолемический шок вследствие
изначально предсуществующей гиповолемии (при гестозе, гипертен-
зии беременных и гестационном диабете, анемии и дегидратации).
Отсюда следует помнить, что в акушерстве часто объем кровопотери
не соответствует и не определяет масштаба происходящих наруше-
ний, которые как правило более значительные и быстро способству-
ют развитию картины шока. Поэтому в акушерстве часто кровотече-
ния и развитие гиповолемического шока носят внезапный характер и
обусловливают высокую частоту материнской смертности.
Классический ответ на кровопотерю включает: а) фазу компен-
сации; б) фазу декомпенсации; в) фазу клеточных нарушений и вы-
сокого риска смерти (полиорганной недостаточности).
2.4.1. Фаза компенсации
Начальный ответ на кровопотерю включает симпатическую ак-
тивацию с периферической вазоконстрикцией с целью поддержа-
229
ния кровотока в жизненно важных органах (централизация кровото-
ка). Клинически в эту фазу отмечается бледность кожных покровов (в
особенности губ), учащение пульса и дыхания. Такой ребаунд-эффект
с гиперактивностью симпатики не редок, в особенности, когда крово-
потеря имеет внезапный характер в отсутствие повреждения тканей (в
результате травмы) или боли, в частности в большинстве случаев аку-
шерских кровотечений (ПОНРП, послеродовые кровотечения: атони-
ческие и коагулопатические). В таких случаях часто отмечается повы-
шение АД и низкий, слабого наполненения пульс. Тем не менее, любая
компенсаторная реакция не безгранична и имеет свой лимит, исчерпы-
вание которого ведет к фазе декомпенсации и коллапсу.
2.4.2. Фаза декомпенсации
Кровопотеря, превышающая 1000 мл или меньше, в случае, если
присутствуют другие потенцирующие гиповолемию факторы (гес-
тоз, анемия и пр.), как правило ведет к недостаточности компенса-
ции, что клинически проявляется шоком.
Абсолютное снижение ОЦК при этом ведет к:
1) снижению венозного возврата (с падением ЦВД);
2) снижению сердечного выброса;
3) снижению АД и отсутствию возможности к дальнейшей пе-
риферической вазоконстрикции.
В эту фазу отмечаются классические клинические признаки
шока: бледность кожных покровов, цианоз, потливость, нехватка
воздуха с глубоким медленным вдохом (инспираторная одышка),
психомоторное возбуждение, спутанность сознания и кома. Систо-
лическое давление <100 мм рт. ст., тахикардия >120 уд/мин. Не-
медленное и адекватное восполнение ОЦК и оксигенация на этой
стадии еще могут быть эффективны. При этом неблагоприятные ос-
таточные явления шока не развиваются.
2.4.3. Фаза клеточных нарушений (полиорганной
недостаточности) и высокого риска смерти
Неадекватное лечение геморрагического шока ведет к дальней-
шей гипоксии и повреждению клеточных функций со следующими
эффектами:
1. Недостаток кислорода ведет к переходу обмена клетки на
анаэробный метаболизм с развитием метаболического ацидоза.
2. Расширение артериол способствует развитию микроциркуля-
торного блока и, в частности, застою и сладжу крови в капиллярах с
230
пропотеванием (в результате повышения проницаемости капилляр-
ной стенки) жидкости в ткани.
3. Повреждение тканей и метаболический ацидоз, в свою оче-
редь, способствуют выбросу избыточного количества тромбоплас-
тических субстанций в кровь, развитию ДВС, что еще более аггра-
вирует нарушения микроциркуляции и способствует развитию по-
лиорганной недостаточности.
4. Недостаточность миокарда ведет к резкому снижению коро-
нарного кровотока. Если имеет место акушерская травма, она усу-
губляет этот процесс.
Если шок прогрессирует до такой стадии, смерть практически
неминуема. Только трансфузия в таких случаях недостаточна и про-
водимый комплекс мер интенсивной терапии оставляет только наде-
яться на положительный исход.
Даже если на этой стадии удается вывести пациентку из шока,
остаточные явления имеют место, в частности, функциональная не-
достаточность органов, чрезвычайно высок риск развития некроза
почек и питуитарного некроза.
Синдром полиорганной недостаточности у беременных вслед-
ствие острой массивной кровопотери включает нарушения микро-
циркуляции не только в жизненно важных орагнах матери (мозг,
почки, легкие, печень, надпочечники), но и в плаценте, матке, что в
первую очередь важно для плода. В связи с этим у беременных и ро-
жениц в настоящее время в синдром полиорганной недостаточнос-
ти включены такие понятия, как «шоковая плацента», «шоковая
матка» и «антенатальный шок».
В условиях патологически протекающей беременности около 1/2-
1/4 общего маточного кровотока не участвует в газообмене, поскольку
шунтируется через обходные анастамозы в миометрии (миометраль-
ный шунт) и в плаценте со стороны плода, где они расположены за пре-
делами активной зоны обмена (параплацентарный шунт). Функцио-
нирование этих шунтов обеспечивает адекватный газообмен между
фетальной и материнской кровью, «смягчая» эффекты суточных коле-
баний кровообращения в организме матери и плода.
При блокаде микроциркуляции перфузионный резерв плацен-
ты снижается, что ведет к снижению фетоплацентарного кровотока,
гипоксии плода и антенатальному шоку.
Поскольку на этапе полиорганной недостаточности имеет место
ДВС-синдром, это еще более усугубляет органные поражения и мо-
жет стать причиной профузных кровотечений с полной несвертыва-
емостью крови.
Морфологические изменения в матке аналогичны изменениям в
других органах на фоне ДВС-синдрома и характеризуются отечным
набуханием мышечных волокон и отечным разрыхлением соедини-
231
тельной ткани. При микроскопическом исследовании наблюдают-
ся признаки микротромбирования в микроциркуляторном русле
п/или множественных кровоизлияний вплоть до матки Кувслера.
ОднИхМ из наиболее характерных клинических признаков является
отсутствие сократимости в ответ па введение утеротонических ве-
ществ. Объяснением тому является развивающееся нарушение со-
кратительной способности миоцитов в результате действия по-
вреждающих факторов, образующихся при ишемии плаценты, а
также продуктов деградации фибрина/фибриногена. В акушер-
стве особенно важно учитывать, что в отличие от других клиничес-
ких специальностей кровотечение может уже практически на на-
чальном этапе сопровождаться ДВС-синдромом (как, например,
при ПОНРП) и быть коагулопатическим, массивным. В большин-
стве же случаев «неаку терских» кровотечений, ДВС вторичен по
отношению к геморрагии. Поэтому в случаях акушерских кровоте-
чений должны приниматься неотложные меры по адекватному ку-
пированию геморрагии и ДВС.
2.5. Основные принципы ведения беременных
и рожениц при гиповолемическом шоке
При проведении неотложных мероприятий по выведению паци-
ентки из шока любой этиологии необходимо помнить, что наиболее
часто клинически проявляющиеся признаки олигурии и гипотен-
зии вторичны и являются не первостепенной проблемой. Часто
ошибочно назначаемые в таких случаях вазопрессоры пли диурети-
ки, которые могут дать временный «видимый» положительный эф-
фект (повышение диуреза, АД), значительно аггравируют имеющи-
еся нарушения и способствуют развитию вторичной органной недо-
статочности и смерти. Поэтому необходимо в любом случае в пер-
вую очередь восстановление гемодинамики и оксигенации тканей.
Начальные мероприятия при этом следующие:
1. Установить причину и в зависимости от нее купировать кро-
вотечение.
2. Обеспечить адекватную оксигенацию жизненно важных цент-
ров (масочно кислород). Если больная без сознания - искусствен-
ная вентиляция легких в режиме умеренной гипервентиляции с по-
ложительным давлением в конце выдоха.
3. Придать больной положение с приподнятым ножным концом
(положение Тренделенбурга) с целью увеличения венозного воз-
врата в центральный кровоток и повышением ЦВД.
4. Немедленно приступить к инфузионной терапии и лекар-
ственной терапии, обычно используемой при шоке.
232
5. Трансфузия может быть начала кристаллоидными растворами
с целью коррекции метаболической) ацидоза (раствор Рингера или
4% раствор гидрокарбоната натрия или физиологический раствор)
или плазмозаменителями. В случае признаков ДВС - свежезаморо-
женная плазма.
Если причина кровотечений - аборт или атония матки в после-
родовом периоде, необходимо введение утеротонических препара-
тов (0,25 мг эргометрина в/в). По (кожное или внутримышечное
введение препаратов неэффективно, так как лекарственные препа-
раты не абсорбируются в результате периферической циркулятор-
ной недостаточности.
Кровотечение из разрывов половых путей может быть остановлено
локальным сдавлением кровоточащих сосудов. Установление причи-
ны кровотечения чрезвычайно важно, поскольку в ряде случаев наряду
с противошоковыми мероприятиями необходимо и хирургическое ле-
чение, в частности, при эктопической беременности или при гипотони-
ческих послеродовых кровотечениях, разрыве матки, ПОНРП.
Таблица 26
Алгоритм лечебных мероприятий
при послеродовых кровотечениях
Исследование матки с целью исключения гипотонии и атонии
Исследование влагалища и шейки матки для исключения разрывов
В случае обнаружения остатков плаценты - кюретаж
При гипотонии и атонии матки:
1. Бимануальная компрессия
2. Инфузия окситоцина 40 ЕД на 1 л раствора Рингера
3. Метилэргометрин 0.25 мг в/в, при отсутствии эффекта повторно
4. РдЕ1 200 мг или РдЕ2 20 нм
5. Двустороннее лигирование маточных артерий
6. Двустороннее лигирование подчревной артерии
(при желании больной сохранить фертильность)
7. Гистерэктомия
Поэтому в случае акушерского кровотечения необходимо исследова-
ние целостности влагалища, шейки матки, тела матки, а также на пред-
мет задержки в полости матки остатков плаценты или частей плода (в
случае аборта). В случае кровотечения в результате атонии матки, не
купируемой консервативной терапией или в случае placenta accreta, раз-
рыва матки, необходима гистерэктомия (тотальная или субтотальная в
зависимости от клинической ситуации). Если больная клинически ста-
бильна и желает сохранить фертильность, возможно лигирование ма-
точной артерии и, реже, a. hypogastrica. Редко применяется также бал-
лонная окклюзия и эмболизация внутренней подвздошной артерии:
описаны случаи с placenta percreta (Dubois, 1997). По настоящее время
идут дискуссии о том, какая из хирургических техник предпочтительнее
для полноценного хирургического гемостаза. Здесь следует отметить,
что часто хирургически предотвратимая смерть связана не столько с
применением той или иной хирургической техники, сколько с недооцен-
кой ситуации или нежеланием проведения лапаротомии или гистерэк-
томии. В таблице 26 представлен алгоритм ведения рожениц с послеро-
довыми кровотечениями.
2.5.1. Восстановление ОЦК
Наряду со снижением ОЦК на ранних стадиях шока обнаружи-
вается тенденция к перемещению жидкости из интерстициального
пространства в капиллярное ложе. По мере прогрессирования шока
нарастает повреждение эндотелия и резко возрастает проницае-
мость капилляров, что приводит к потере жидкости из системы мик-
роциркуляции. Такой дефицит клинически проявляется непропор-
ционально большим объемом жидкости, необходимым для купиро-
вания острого шока. Иногда объем жидкости в два раза превышает
тот, который был потерян в процессе кровотечения. Длительно те-
кущий шок вызывает повреждение ионного транспорта на клеточ-
ном уровне, что ведет к внутриклеточной гипогидратации. Таким
образом, возмещение внутриклеточной жидкости введением крис-
таллоидных растворов является наиболее важным терапевтичес-
ким мероприятием на данном этапе.
Кристаллоидные растворы имеют короткий период полужизни и
потому быстро покидают сосудистое русло. Тем не менее, они позво-
ляют предупредить резкое падение объема плазмы и соответственно-
го минутного кровотока. В качестве кристаллоидных растворов при-
меняются 0,9% раствор хлорида натрия и раствор Рингера.
Коллоидные растворы (декстраны, «желатиноль») имеют бо-
лее длительный период полужизни. Эти макромолекулярные ра-
створы могут заместить кровопотерю до 30% от общего объема
крови (1,5 л) в острую фазу.
Декстраны делятся на высоко- и низкомолекулярные (молеку-
лярная масса соответственно 70 000 и 40 000). Низкомолекуляр-
ные декстраны имеют относительное преимущество перед высоко-
молекулярными: они очень быстро восполняют ОЦК. Повышен-
ная коллоидная осмолярность способствует переходу интерстици-
альной жидкости в кровоток, улучшению микроциркуляции и
усилению фибринолиза, снижая тем самым риск развития почеч-
ной недостаточности и ДВС. Однако следует отметить, что если
шок изначально сопровождается ДВС (например, ПОНРП) декст-
раны применять нежелательно (см. ниже). К нежелательным эф-
фектам декстранов относятся:
234
1. Декстраны медленно удаляются из кровотока (t)/2 для
Dextran-70 >8 часов, а для Dextran-40 - 3 часа) и потому, если они
применяются до гемотрансфузии, то могут вызвать циркулятор-
ную перегрузку.
2. Декстраны могут вызывать перекрестные аллергические реак-
ции вплоть до анафилаксии, если применяются наряду с другими
лекарственными средствами. В частности, это касается низкомоле-
кулярных гепаринов. Кроме того, при одновременном применении с
антикоагулянтами отмечается потенцирование эффекта. Именно
из-за высокой частоты аллергических реакций во многих странах
отказались от его применения в акушерстве.
3. Из-за гиперосмолярности (pH 4,4-5,7) возможен избыточный
переход жидкости из интерстиция с последующей дегидратацией
тканей.
Плазмозамещающие растворы на основе желатина (желатиноль
и прочие) более предпочтительны. Они имеют период полужизни 4-
6 часов, изоосмотичны (pH 7,2-7,9) и не обладают способностью к
перекрестному реагированию. Кроме того, препараты на основе же-
латина не снижают уровня фибриногена и не влияют на функцию
тромбоцитов, что чрезвычайно важно в условиях шока, сопровож-
дающегося ДВС-синдромом (отслойка плаценты).
При восполнении ОЦК у беременных следует учитывать, что во
время беременности осмолярность крови снижается, что является
результатом адаптационной перестройки осморегуляции. В связи с
этим большинство растворов для беременных (в отличие от небере-
менных) должны быть гиперосмолярными и гиперонкотическими.
Поэтому в отличие от общехирургических больных, у которых соот-
ношения между коллоидами и кристаллоидами должно составлять
1:2, у акушерских больных это соотношение целесообразно изме-
нить в пользу коллоидов (2:1), особенно у женщин с гестозом, по-
скольку коллоидное онкотическое давление (КОД) плазмы у них
изначально снижено до критических значений. Поэтому женщины с
гестозом столь чувствительны к кровопотере.
Вслед за переливанием растворов необходимо переливание до-
норской крови (желательно свежей) в объеме 50-75% от предпола-
гаемой кровопотери. Если применяется цитратная кровь (консер-
вированная) в больших количествах, возможна цитратная интокси-
кация. В связи с этим на каждый литр крови, после переливания 2
литров крови, необходимо внутривенное введение 10 мл 10% ра-
створа глюконата кальция.
В практике современной трансфузиологии все больше предпоч-
тение отдается клеточным компонентам крови (отмытые донорские
эритроциты и тромбоциты). Объем трансфузии определяется в за-
висимости от показателей красной крови.
235
При наличии ДВС-синдрома абсолютно необходима трансфу-
зия свежезамороженной плазмы, которая восполняет как дефицит
факторов свертывания крови, так и антитромбина III.
Адекватность проводимой трансфузии оценивается в соответ-
ствии с результатами ЦВД, АД, состояния периферических сосудов
и минутного диуреза. В основном степень гиповолемии оценивает-
ся по данным ЦВД.
ЦВД: - <5 см водн. ст. указывает на гиповолемию;
6-10 см водн. ст. указывает на возможную гиповолемию;
>12 см водн. ст. указывает на перегрузку циркуляции и возмож-
ность развития отека легких и сердечной недостаточности. Следует
отметить, что если во время шока имеют место выраженные кардио-
генные нарушения, ЦВД может быть высоким, несмотря на наличие
гиповолемии.
С началом неотложных мероприятий при шоке необходим посто-
янный мониторинг жизненно важных функций, который включает:
Функционирование сердечно-сосудистой системы:
А) цвет и температура крови;
Б) АД (автоматический мониторинг);
В) ЦВД;
Г) ЭКГ;
Д) дыхательная и метаболическая функции (в том числе анализ
газов крови - pH, кислотно-основный баланс);
2. Функция почек:
диурез должен соответствовать 60-100 мл/ч;
плотность и осмолярность мочи;
микроскопия мочи (на предмет гиалиновых циллиндров);
3. Электролиты крови;
4. Гематологический статус:
концентрация гемоглобина;
осмоляльность плазмы;
состояние системы гемостаза.
2.5.2. Дополнительная терапия
лекарственными средствами
Ценность дополнительных лекарственных препаратов, применяе-
мых часто в качестве поддерживающей терапии, неодинакова. Прежде
всего следует заметить, что терапия эта вторична. Тем не менее, на на-
чальных стадиях шока дополнительные исследования с целью коррек-
ции множественных нарушений могут стать жизненно важными.
Во время беременности и родов только коррекция гиповолемии
у матери может поддержать плацентарную перфузию и предупре-
236
дить гибель плода. Хотя вазопрессорные препараты могут временно
корригировать гипотензию, цена этого временного эффекта слиш-
ком велика: страдает маточно-плацентарная перфузия, перфузия
почек. Поэтому вазопрессорные препараты в лечении акушерского
геморрагического шока должны использоваться лишь в исключи-
тельных случаях, так как маточные спиральные артериолы чрезвы-
чайно чувствительны к этим препаратам.
В случаях острой циркуляторной недостаточности достаточно
эффективны препараты с инотропным действием, как, например,
дофамин, который положительно влияет на гемодинамику. Однако
дофамин снижает маточный кровоток у здоровых беременных и бе-
ременных с гипотензией.
Инотропные препараты редко применяются при гиповолеми-
ческом шоке, но необходимы при кардиогенном шоке. Тем не менее,
при длительном течении и тяжелом гиповолемическом шоке функ-
ция сердца может страдать, о чем свидетельствует повышенное
ЦВД. В таких случаях может быть назначен дигоксин 0,5-1 мг в/в,
медленно. Изопреналин, являясь агонистом а-рецепторов, повыша-
ет сократительную активность миокарда без повышения перифери-
ческой резистентности, но может быть причиной возникновения
аритмии.
Вазодилататоры назначаются с целью снижения периферичес-
кого сопротивления, повышения сердечного выброса и улучшения
перфузии жизненно важных органов, а-блокаторы могут назна-
чаться каждые 5-10 минут по достижении эффекта. Конечно, при-
менение а-блокаторов возможно лишь при условии, что ОЦК адек-
ватно возмещен и ЦВД в пределах 12 см водн. ст.
Несмотря на то, что кортикостероиды часто назначаются во вре-
мя шока с целью повышения кардиальной функции, их эффектив-
ность не достоверна. Тем не менее могут применяться гидрокорти-
зон 1г или дексаметазон 5 мг/кг в/в медленно.
Диуретики обычно не применяются, несмотря на олигурию (<50
мл/ч). Лишь при условии, что ОЦК и АД адекватно восстановлены,
возможно назначение фуросемида 200-500 мг в/в медленно.
Антикоагулянты показаны при ведении больных с ДВС-синдро-
мом при условии, что ОЦК восстановлен и кровотечение купирова-
но. Поскольку геморрагический шок как правило при тяжелом тече-
нии сопровождается вторичным ДВС (за исключением случаев,
когда ДВС изначально присутствует), применение антикоагулян-
тов (гепарин, НМГ) чрезвычайно актуально.
Мы обладаем опытом успешного выведения из гиповолемического
шока женщин при назначении НМГ-фраксипарина. Мы считаем, что
особенно эффективно применение НМГ для купирования остаточных
явлений полиорганной недостаточности. Поэтому применение анти-
237
коагулянтов, в часп юсти Н МГ, с нашей точки зрения, необходимо вклю-
чать в терапию геморрагического шока у беременных и рожениц.
2.6. Гиповолемический шок
и острая сердечная недостаточность
Острая сердечная недостаточность в условиях шока расценивает-
ся как глубокий циркуляторный коллапс, в результате резкого сни-
жения сократительной активности миокарда и, следовательно, на-
сосной функции сердца. Последнее может быть вызвано:
1. сочетанием нарушений механической и электрической актив-
ности - асистолией;
2. неэффективностью сократительной активности - желудочко-
вая тахикардия, наджелудочковая тахикардия или желудочковая
фибрилляция;
3. слабой (неэффективной) желудочковой активностью - сину-
совая брадикардия или остановка сердца.
В практике асистолия и желудочковая фибрилляция сопровож-
дают почти все случаи сердечной недостаточности. В некоторых слу-
чаях необходимо немедленное восстановление адекватной сократи-
тельной активности сердца с целью защиты мозга от гипоксии. Анок-
сия миокарда делает невозможной эффективную сократимость и ве-
дет к снижению мозгового кровотока с необратимыми изменениями в
мозге уже через 3-4 минуты.
Диагноз острой сердечной недостаточности основывается на сочета-
нии клинических признаков: глубокий коллапс, отсутствие пульса на
сонной и бедренной артериях, отмечается апноэ и цианоз. Аускультация
сердца, измерение АД и ЭКГ являются в такой ситуации лишь потерей
драгоценного времени. Стойкое расширение зрачков свидетельствует о
длительной гипоксии. Ведение больных с острой сердечной недостаточ-
ностью требует неотложных мероприятий с использованием современ-
ного медицинского оборудования, в том числе дефибриллятора Необ-
ходимы И ВЛ 100% кислородом, наружный массаж сердца. С целью ку-
пирования метаболического ацидоза показана инфузия 100 мл 8,4% ра-
створа бикарбоната натрия с последующим введением 10 мл каждую
последующую минуту при условии неадекватного кровотока.
Следующие препараты могут вводиться внутривенно, а в ряде
случаев и интракардиально:
Адреналин 0,5-1,0 мг
Атропин 0,6 мг
Инфузия изопреналипа в 500 мл раствора
Инфузия допамина 500 мг в 500 мл раствора
Инфузия 10% раствора хлорида кальция.
238
При развитии асистолии активность миокарда индуцируется
введением 10 мг 10% раствора хлорида кальция и 0,5 мг адрена-
лина. В отсутствие восстановления синусового ритма необходи-
ма дефибрилляция с помощью дефибриллятора. Массаж сердца
и И ВЛ должны одновременно продолжаться в течение шока.
2.7. Некоторые сложности терапии шока,
связанные с беременностью
11алпчие беременности при ведении шоковых больных ставит по
меньшей мере две большие проблемы. Первая связана с тем, что в пато-
логический процесс вовлекается как материнский организм, так и плод,
что может вызвать «конфликт приоритетов» в процессе лечения с вовле-
чением этических и социальных факторов. Учитывая, что в первую оче-
редь ставится вопрос о сохранении жизни матери, в условиях длительно
существующей гипоксии и маточного кровотечения решается вопрос о
кесаревом сечении. Следует учитывать, что в условиях снижения маточ-
но-плацентарной перфузии и гипоксии повреждается мозг плода, и жиз-
недеятельность его снижается: если время упущено, спасти жизнь ребен-
ку не удается. Поэтому в таких экстренных условиях, несмотря на эмо-
циональную окраску происходящих событий, необходимо быстро при-
нимать решение о своевременном оперативном родоразрешении.
Другой аспект проблемы касается практических трудностей
ведения беременных в состоянии шока, к которым, в частности, от-
носятся следующие моменты:
1. И ВЛ может быть осложнено вследствие анатомических из-
менений. Кроме того повышен риск регургитации содержимого
желудка и аспирационной пневмонии, особенно, если одновремен-
но проводится наружный массаж сердца.
2. Обычно с режимом гипервентиляции ассоциируется относи-
тельный респираторный и метаболический ацидоз. Гипервентиля-
ция должна проводиться в течение всего периода реанимации. Тем
не менее, развивающийся вслед за острой сердечной недостаточ-
ностью ацидоз у беременных развивается быстрее вследствие до-
полнительных возросших запросов плода. В связи с этим может
понадобиться дополнительное введение бикарбоната натрия.
3. Аортокавальная компрессия в результате давления беремен-
ной маткой потенциально опасна вследствие снижения венозного
возврата. Тем не менее, положение на спине необходимо для прове-
дения наружного массажа сердца. Важно, в связи с этим, после пре-
кращения наружного массажа придать больной положение на боку.
Подводя итог, необходимо еще раз отметить, что в случаях аку-
шерского гиповолемического шока необходимо быстрое проведе-
ние реанимационных мероприятий. Основные моменты их веде-
ния представлены в таблице 27.
Таблица 27
Реанимационные мероприятия при гиповолемическом шоке
Гиповолемический шок
Основные цели терапии. А. Поддерживать: 1. Систолическое давление > 90 мм. рт. ст. 2. Диурез >0,5 мл/кг/ч 3. Нормальный уровень сознания. В. Устранить причину кровотечения. С. Не допускать перегрузку объемом из-за опасности развития отека легких. Принципы ведения. А. Трансфузия в две вены одновременно. В. Придать больной положение Тренделенбурга. С. Струйная инфузия коллоидов и кристаллоидов (например 5% декстроза в растворе Рингера) пока не доставлены препараты крови. Д. Инфузия свежей цельной крови или отмытых донорских эритроцитов. Е. Инфузия свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы в случае развития ДВС (снижение количества тромбоцитов < 30000/мл или параметров свертывания - фибриноген, АЧТВ, ПИ, ПДФ). F. Исследовать и удалить причину кровотечения. G. Проводить инвазивный мониторинг гемодинамики, если клинически восполнение ОЦК неадекватно (ЦВД, катетеризация легочной артерии). А. Количество тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобин, газы крови, фибриноген. АЧТВ, ПИ, ПДФ.
3. Септический шок в акушерской практике
Септический шок - тяжелейший клинический синдром, проя
ляющийся нарушением способности организма к поддержанию ге-
модинамики и гомеостаза в результате неадекватной оксигенации
тканей и циркуляторных расстройств, возникающих при системном
воспалительном ответе на инфекцию.
Поскольку часто понятия сепсис, септический шок и системный
воспалительный ответ отождествлялись, в особенности в клиничес-
кой практике, в 1992 г. экспертами различных дисциплин при под-
держке American College of Chest Physicians (АССР) и Society of
240
Critical Care Medicine (SCCM) было разработано новое определе-
ние для сепсиса и его последствий. Согласно новой концепции сеп-
сис рассматривается как системный воспалительный ответ на дос-
товерно диагностированную инфекцию, однако отдельно выделяет-
ся системный воспалительный ответ, возникающий в результате
воздействия других факторов и клинических условий, не связанных
с инфекцией (например, множественные переломы, травма, панкре-
атит и пр.). Определения и критерии перечисленных процессов
представлены в таблице 28.
Таблица 28
Определение понятий сепсис, тяжелый сепсис, септический шок
Синдром системного воспалительного ответа (SIRS)
Системный воспалительный ответ на различные тяжелые клинические повреждения,
манифестирующий двумя и более из следующих проявлений:
1) Температура выше 38"С или ниже 36"С
2) ЧСС выше 90 уд/мин
3) Частота дыхания более 20 в минуту или РаСО2 ниже 32 мм рт. ст.
4) Количество лейкоцитов более 12 000/мм3, менее 400/мм3 или более 10% юных
форм
Сепсис
Системный воспалительный ответ на достоверно выявленную инфекцию в отсутствии
других возможных причин подобных изменений, характерных для SIRS. Клиническая
манифестация включает два или более из следующих проявлений:
1) Температура выше 38‘С или ниже 36’С
2) ЧСС выше 90 уд/мин
3) Частота дыхания более 20 в минуту или РаСО2 ниже 32 мм рт. ст.
4) Количество лейкоцитов более 12 000/мм3, менее 400/мм3 или более 10% юных
форм
Тяжелый сепсис/SIRS
Сепсис, сопровождающийся дисфункцией органов, гипоперфузией или гипотензией.
Гипоперфузия и перфузионные нарушения могут включать (но не ограничиваться только
ими) ацидоз в результате накопления молочной кислоты, олигурию или острое нарушение
психического статуса. Сепсис - индуцированная гипотензия: систолическое давление
крови ниже 90 мм рт.ст., или снижение более чем на 40 мм рт. ст. от исходного уровня в
отсутствии других причин гипотензии
Септический шок (SIRS*шок)
Является Осложнением тяжелого сепсиса и определяется как сепсис-индуцированная
гипотензия, не поддающаяся коррекции адекватным восполнением жидкости и
сопровождающаяся перфузионными нарушениями, которые могут включать ( но не
ограничиваться только ими) ацидоз, олигурию или острое нарушение психического
статуса. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не
иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и
дисфункции органов, которые относят к проявлениям септического шока.
По данным Американского центра по контролю заболеваний
(Centers for Disease Control, CDC) септический шок занимает 13-е
место среди причин смертности в США, а за последние 10 лет на-
блюдается почти 139%-ное повышение заболеваемости сепсисом
211
Во .многом это связано с увеличением числа пациентов со снижен-
ным иммунным статусом, увеличением инвазивных диагностических
и лечебных процедур, увеличением числа резистентных к антибиоти-
кам микроорганизмов (в особенности госпитальная инфекция).
Частота септического шока находится в тесной зависимости от возбу-
дителя септического процесса. В последние 20-25 лет с внедрением в кли-
ническую практику антибиотиков и сульфаниламидных препаратов воз-
росло число случаев сепсиса, вызванного антибиотикоустойчивыми
штаммами стафилококков и грамотрицателыюй флорой. Наиболее часто
возбудителями пюйно-ссгп i нескихзаболеваний, на <|юне которых возни-
кает септический шок, являются продуцирующие эндотоксин грамотри-
цательные микроорганизмы (E.coli, Klebsiella, Enterobacter. Pseudomonas
и Serrate), а также грамотрп нательные анаэробы (Bacteroides). Септичес-
кий шок может развиваться и на фоне сепсиса, вызванного грамположи-
Таблица 29
Акушерские состояния, предрасполагающие к развитию шока
Заболеваемость, %
Хориоамнионит 0,5-1,0
Послеродовые эндометриты: - кесарево сечение; - вагинальное родоразрешение 0,5-85,0 <10
Инфекция мочевого тракта 1-4
Синдром токсического шока <1
Пиелонефрит 1-4
Септический аборт 1-2
Некротизирующий фасциит (послеоперационный) <1
Таблица 30
Факторы риска развития сепсиса
Возраст < 6 месяцев
Сахарный диабет
Онкологические заболевания
Уремия
Иммуносупрессия
-СПИД
- химиотерапия
- трансплантация органов
- длительная антибиотикотерапия
Инструментальные операции
- эндотрахеальная интубация
- сосудистый катетер
- мочевой катетер
- кесарево сечение
Травма
242
тельной флорой (Staphilococcus, epidmmidis, Pneumococcus.
Staphilococcus aureus, Streptococcus viri(kuis). Активным началом в этих
случаях являются компоненты оболочки фамположительных бактерий.
Септический шок занимает видное место в акушерской практике.
Беременность является своего рода иммунонеустойчивым состояни-
ем. Беременные женщины имеют высокий риск развития как обще-
медицинских заболеваний (пневмония, аппендицит), так и состоя-
ний, характерных только для беременности (табл. 29). Несмотря на
то, что в акушерской практике инфекционные осложнения не столь
редки, септический шок остается нечастым событием: частота разви-
тия септического шока при беременности составляет от 8 до 10%. К
предрасполагающим факторам септического шока у беременных от-
носятся снижение иммунного статуса (что нс редкость во время бере-
менности), эктрагенитальные заболевания (как, например, аппенди-
цит, пневмония), а также характерные только для беременности усло-
вия, каждое из которых может быть причиной сепсиса и септического
шока. Если во время беременности имеют место явления локальной
инфекции, риск развития бактериемии составляет 8-10%.
Однако риск развития сепсиса и септического шока многократно
увеличивается при наличии предрасполагающих факторов (табл. 29,30).
3.1. Патогенез септического шока
Патогенетические механизмы септического шока несколько от-
личаются в зависимости от этиологического фактора. Однако вне за-
висимости от формы инициации септического процесса, происходит
формирование системного ответа организма на воспаление и разви-
тие полиорганной недостаточности.
В настоящее время грамположительный сепсис составляет до 50% в
структуре случаев септического шока, однако патогенез данного явле-
ния изучен недостаточно. Наиболее частыми возбудителями септичес-
кого шока среди грамположительных микроорганизмов являются золо-
тистый стафилококк, эпидермальный стафилококк, Е. Faecalis. Часто
фам положительный сепсис развивается на фоне локальной инфекции.
Инициальными факторами в развитии системного ответа на
воспаления при грамположительном сепсисе являются пептидо-
гликан, липотейхоевые кислоты, секретируемы ферменты бактери-
альной клетки (рис. 41).
Пептидогликан составляет до 40% клеточной массы бактериаль-
ной клетки и представлен в составе клеточной стенки. Последние
данные показывают, что пептидогликан высвобождается из клеточ-
ной стенки при гибели бактерии и в массивных количествах посту-
пает в кровоток. Пептидогликан грамположительных микроорга-
243
11с 11 и ки ликан
Ци го ила г ма i ичсская
мембрана
Teiixoennu кисло i a
Kouxiciinio CBHiaiiiiau
с пептндог. шкапом
Kancv.iHpiibiii
полисахарид
Белки клеточной
стейки
Рис. 41. Строение клеточной стенки грамположительных бактерий
низмов обладает выраженными провоспалительными свойствами:
он является хемоаттрактантом для нейтрофилов, стимулирует про-
дукцию ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6; стимулирует синтез окида азота II
(NO), участвует в активации комплемента и контактного пути сис-
темы гемостаза. Механизмы, благодаря которым пептидогликан ак-
тивирует клетки макроорганизма, чрезвычайно важны в свете пони-
мания патогенеза септического шока. Ранее предполагалось, что
пептидогликан и эндотоксин действуют синергично и связываются
с одним и тем же CD 14 рецептором на мононуклеарных клетках.
Последние данные свидетельствуют о том, что провоспалительное
действие пептидогликана в основном плазма-зависимое. Было ус-
тановлено, что пептидогликан и эндотоксин имеют разные места
связывания на CD 14. Нетрудно предположить, что и внутриклеточ-
ные механизмы трансдукции сигнала у этих агентов значительно
различаются.
Липотейхоевая кислота (ЛТК) ковалентно связана с пептидо-
гликаном и является уникальным компонентом клеточной стенки
грамположительных бактерий. Выделенная и очищенная липотей-
хоевая кислота в клеточной культуре обладает провоспалительным
действием. Многие клеточные эффекты ЛТК опосредуются через
CD 14 рецептор.
Кроме вышеперечисленных факторов, грамположительные бак-
терии выделяют ряд токсинов, действие которых также играет не-
маловажную роль в патогенезе и клинике септического шока.
S. aureus и pyogenes продуцируют семейство растворимых ток-
синов, которые обладают провоспалительным действием. Предпо-
лагается, что цитокины, выделяющиеся
большом количестве в от-
вет на этот вид токсинов, опосредуют развитие и прогрессирование
244
септического шока. Например, стафилококковый токсин шока
(TSST-1) является причинным фактором стафилококкового токси-
ческого шока. Кроме этого токсина откры гы и другие - пирогенный
экзотоксин Л, играющий одну из центральных ролей при стрепто-
кокковом сепсисе.
Грамположительные бактерии выделяют ряд ферментов, кото-
рые являются для них факторами агрессии и инвазии. Однако рас-
щепление структурных белков макроорганизма вызывает воспали-
тельный ответ, нарушение нормального функционирования тканей,
полнорганную недостаточность. Клостридиальная фосфолипаза С
способна прямо разрушать клеточные мембраны. Липаза и нуклеаза
стафилококков является фактором диссеминирования этих бакте-
рий во время инвазивного сепсиса. S. pyogenes продуцирует цистеи-
новую протеазу - стрептококковый пирогенный экзотоксин В - ко-
торая расщепляет фибронектин и витронектин, активирует ткане-
вые металлопротеиназы. Этот экзотоксин активирует также про-
ИЛ-ip и расщепляет ВМК с высвобождением брадикинина.
Наиболее частыми возбудителями грамотрицателыюго сепсиса
являются E.coli, Klebsiela, Enterobacter, Serratia. Менее часто встре-
чается сепсис, вызванный Pseudomans spp., Proteus, Citrobacter,
Xantomonas, Aeromonas, Salmonella, Shigella. Наибольшая вирулен-
тность обнаружена у Pseudomonas spp. и Klebsiella.
Грамотрицательная инфекция часто приводит к системной ма-
нпфестции сепсиса. Ясно, что системность определяется ответом
макроорганизма на ряд стимулов. Каскад патофизиологических ре-
акций при грамотрицательном сепсисе запускается в результате
массивного высовобождения эндотоксина (ЛПС) (рис. 42).
Пептидов, шкап
О-цепь
Цигопладмагнчсская
мембрана
Пп.ш/фпмбрии
Теихоепан khc.ioiu
койа. ieii I но сии данная
с пей 1НДО1.шкапом
Белки наружной
.мембраны
Рис. 42. Строение клеточной стенки грамотрицательных бактерий
Липополисахарид
245
Эндотоксины являются составной частью внешней стенки мемб-
раны грамотрицательных бактерий, представляют собой полисаха-
риды с молекулярной массой 1х1(У6 и вместе с фосфолипидами и про-
теинами образуют внешнюю оболочку клеточной стенки. Эндо-
токсины становятся биологически активными лишь после гибели
микроорганизмов. Очевидно, при этом происходят деструкция кле-
точной стенки и разрыв соединений между фосфолипидами, поли-
сахаридами и протеинами. При химическом анализе эндотоксинов
R. Westphal (1975) нашел комплекс, состоящий примерно наполови-
ну из полисахарида, на 15-20% из белка, а также из приблизительно
одинакового количества липида А и липида В. Ранее исследователи
связывали токсическое действие эндотоксина исключительно с ли-
пидом А. Однако последние данные свидетельствуют о том, что вы-
деленный и очищенный липид А, мало растворимый в водных ра-
створах, не вызывает всех эффектов, характерных для эндотоксина,
в связи с чем было высказано предположение, что для формирова-
ния полноценного эндотоксического эффекта липид А должен быть
связан с полисахаридом.
Отмечено, что эндотоксины одного и того же штамма при раз-
личных методах фракционирования и очистки могут иметь неоди-
наковый состав. Наиболее биологически активным компонентом
эндотоксина большинство исследователей считают липид А. Эндо-
токсины обладают высокой видоспецифичностью, что резко влияет
на биологическую активность, которая определяется на каком-либо
одном виде лабораторных животных.
В 1894 г. G. Sanarelli впервые обратил внимание на качественно
различную реакцию организма в ответ на введение двух одинако-
вых доз тифоидного токсина с интервалом в 24 ч. Первая инъекция
не вызывала видимых значительных повреждений организма жи-
вотного, тогда как вторая приводила к его гибели. Дальнейшие ис-
следования, проведенные автором (1916-1924 гг.), позволили разра-
ботать модель патологической реакции, при которой две внутривен-
ные инъекции сублетальных доз токсинов вибриона холеры и Е.
coli, сделанные с интервалом в 24 ч, вызывали тяжелый шок с крово-
излиянием во внутренние органы и отслойкой эпителия этих орга-
нов (мочевой пузырь, желчный пузырь, кишечник). G. Schwartzman
в 1928 г., используя фильтрат культуры В. typhosis, с первой внутри-
кожной и второй внутривенной инъекциями с интервалом в 24 ч
описал выраженную местную реакцию в месте внутрикожной инъ-
екции, при которой возникли геморрагический некроз, деструкция
стенки сосудов и местное кровоизлияние. Первая внутривенная
инъекция сублетальных доз эндотоксина с последующей второй
аналогичной инъекцией через 24 ч воспроизводят феномен генера-
лизованной реакции Санарелли-Шварцмана, при которой наблюда-
246
ются универсально выраженные некротические и геморрагические
повреждения органов и тканей (в первую очередь почек, печени,
легких, слизистых оболочек, гипофиза, кожи).
Несмотря на интенсивные исследования генерализованной ре-
акции Санарелли-Шварцмана, многие интимные механизмы ее ос-
таются загадкой. В экспериментальных и клинических работах под-
черкиваются тесная взаимосвязь и взаимообусловленность септи-
ческого шока, диссеминированного внутрисосудистого свертыва-
ния, участия калликреин-кининовой системы, генерализованной
реакции Санарелли-Шварцмана.
Молекулярные механизмы действия ЛПС выявлены сравни-
тельно недавно. Известно 3 типа рецепторов, способных связывать
липид А - CD 14, макрофагальный скевенджер рецептор (SR) и (32-
(CD11/ CD18) - лейкоцитарный интегрин.
SR, расположенный на мембранах макрофагов, не действует как
трансдуктор внутриклеточного сигнала, в то время как CD 11/
CD18 и CD14 способны вызывать внутриклеточную трансдукцию
сигнала, приводящую к активации клеток, эндоцитозу бактерий и
высвобождению цитокинов. CD 14 и CD 11/ CD 18 взаимодействуют
с ЛПС в сочетании с плазменными белками - растворимой формой
CD 14 и ЛПС-связывающим белком. Эти растворимые формы ре-
цепторов увеличивают чувствительность мембранных рецепторов
более чем в 1 000 раз.
CD 14 является гликозилфосфоинозитол-связанным мембран-
ным белком, экспрессированным на макрофагах, моноцитах и, в
меньшей концентрации, на нейтрофилах. Кроме ЛПС, CD 14 связы-
вает и другие компоненты бактериальной клеточной стенки - пеп-
тидогликаны, ЛТК и др. Было установлено, что CD 14 рецептор не
имеет трансмембранного и цитоплазматического доменов, так что
внутриклеточная трансдукция сигнала с этого рецептора требует
участия еще одной мембранной структуры. Такой структурой явля-
ется открытый в 2000 году «колоколообразный» рецептор (TLR).
Трансдукция сигнала через TLR сходна с таковой у ИЛ -1 рецептора
и включает в себя экспрессию транскрипционного фактора NFkB.
NFkB находится в цитоплазме эукариотической клетки в связанном
с IFkB белком, который не позволяет первому проникнуть в ядро и
осуществить активацию транскрипции. Активации CD 14 TRL ре-
цептора происходит сборка макромолекулярного комплекса, состо-
ящего из TRL, аксессорного белка и адапторного белка MyD88 Та-
кой комплекс обладает тирозин-киназной активностью и активиру-
ет IRAK-киназу, которая фосфорилирует другой цитоплазматичес-
кий белок - TRAF6. Активация TRAF6 приводит к диссоциации
комплекса NFkB-IFkB. Высвобожденный NFkB поступает в ядро и
активирует транскрипцию генов ФНОа и ИЛ-1 (рис. 43).
247
лис
NFkB-IkB
Рис. 43. Внутриклеточная трансдукция сигнала
после стимуляции Л ПС-рецепторов
02-интегриновые рецепторы являются лейкоцитарными адгези-
онными молекулами, ответственными за различные межклеточные и
клеточно-тканевые взаимодействия, a-цепь этого рецептора (CD11а,
b,c,d ) облигатно экспрессируется в виде гетеродимера на поверхнос-
ти лейкоцита с [З-цепью (CD 18). CD11а/ CD 18 представлены на всех
лейкоцитах и участвуют в лейкоцитарно-эндотелиальном и лейкоци-
тарно-Т-лимфоцитарном взаимодействии. CD11в/ CD 18 обнаруже-
ны преимущественно на нейтрофилах и проявляют адгезионные
свойства. Также этот тип рецепторов известен как рецептор компле-
мента 3-го типа, так как он связывает с высокой аффинностью iC3b.
Лиганды для CD11с/ CD 18 пока не идентифицированы.
Внутриклеточная трансдукция сигнала с CD 11/ CD 18 не обя-
зательно приводит к активации NFkB и, по-видимому, для реали-
зации сигнала также необходима дополнительная мембранная
структура.
Биологические свойства эндотоксина разнообразны. Многочис-
ленные экспериментальные исследования свидетельствуют о по-
вреждении эндотелия сосудов при септическом шоке или экспери-
ментальной эндотоксемии. Эндотелий претерпевает вакуолизацию
и лизис, возникает субэндотелиальный отек, происходит десквама-
ция клеток, наблюдается прямое токсическое влияние эндотоксина
на эндотелий.
248
В токсическом воздействии эндотоксина на эндотелий не после-
дняя роль принадлежит и сокращению гладкомышечных элементов
стенки сосуда под действием мукополисахаридов. При этом наблю-
даются обнажение подлежащей базальной мембраны и отслойка це-
лых клеточных пластов. Разрушение эндотелия сосудов способ-
ствует активации внешнего прокоагулянтного звена системы гемо-
стаза за счет выброса тканевого тромбопластина и активации систе-
мы комплемента. Попадая в кровяное русло, эндотоксин вызывает
количественное и качественное изменение лейкоцитов. В начале от-
мечается лейкопения (в основном за счет падения содержания нейт-
рофилов), которая в дальнейшем сменяется лейкоцитозом (вслед-
ствие нейтрофилии) и замедлением хемотаксиса лейкоцитов под
влиянием эндотоксина, отмечено, что эндотоксин придает лейкоци-
там высокую прокоагулянтную активность. Введение лейкоцитов и
их фракций, обработанных эндотоксином, вызывает синдром ДВС.
При этом контакте происходит освобождение биологически актив-
ных веществ из лизосом лейкоцитов. Таким образом, лейкоциты яв-
ляются важным звеном реализации биологического эффекта эндо-
токсина в организме.
Биологический эффект эндотоксина определяется также его
взаимодействием с факторами системы гемостаза. Так, при эндоток-
семии наблюдается тромбоцитопения. Оказалось, что тромбоциты
имеют на всей поверхности специфические рецепторы, на которые
воздействуют молекулы эндотоксина, вызывая избирательное осво-
бождение серотонина и тромбоцитарного фосфолипида - фактора 3
тромбоцитов. Помимо прямого действия эндотоксина на мембрану
тромбоцитов, существует опосредованное влияние, обусловленное
взаимодействием эндотоксина с системой иммуноглобулинов и
комплемента. Эндотоксин может активировать XII фактор гемоста-
за как непосредственно, так и путем обнажения коллагеновых
структур. Таким образом, активируется внутреннее прокоагулянт-
ное звено системы гемостаза. В отношении активации внешнего
прокоагулянтного звена доказано, что эндотоксин не способен не-
посредственно активировать VII фактор системы гемостаза, однако
при использовании тромбоцитарных факторов активируется внеш-
ний каскад гемокоагуляции.
Необходимо подчеркнуть важность взаимодействия эндотокси-
на с системой комплемента, так как его биологическое действие в
значительной мере связано с активацией этой системы. Активиро-
ванный комплемент сам по себе «запускает» биологические реак-
ции: он вызывает лейкопению, повреждение мембраны тромбоци-
тов, выделение фактора 3 тромбоцитов и последующее возникнове-
ние синдрома ДВС, гемолиз эритроцитов и выделение в кровоток
весьма активного эритроцитарного тромбопластина. Кроме того,
249
компоненты активированной системы С3а-С5а (анафилатоксины)
действуют на тучные клетки и способствуют выходу гистамина, се-
ротонина и других вазоактивных веществ. Наличие в кровотоке мо-
номеров фибрина и ПДФ изменяет условия формирования сгустка
крови. Возникающий при этом феномен дефектной полимеризации
вызывает высокую антитромбиновую активность, ингибирует фун-
кцию тромбоцитов, что ухудшает реологические свойства крови,
стимулирует высокую фагоцитарную активность клеток ретикуло-
эндотелиальной системы и синтез фибриногена в печени.
Эндотоксин обладает также способностью увеличивать сосуди-
стую проницаемость, активировать калликреиновую систему. Он
вызывает и стимуляцию а-адренорецепторов, в результате чего про-
исходит спазм артериол. Действуя на надпочечники, эндотоксин
стимулирует выброс катехоламинов и глюкокортикоидов. Взаимо-
действуя с клетками ретикулоэндотелиальной системы, он наруша-
ет их способность фагоцитировать и подвергать метаболизму захва-
ченные из кровотока вещества.
Для полноценного ответа организма на введение эндотоксина в
виде генерализованной реакции Санарелли-Шварцмана необходи-
мо определенное функциональное состояние указанных выше сис-
тем. Так, экспериментальные исследования свидетельствуют о том,
что лейкопения, тромбоцитопения, блокада а-рецепторов, активное
состояние клеток ретикулоэндотелиальной системы препятствуют
воспроизведению генерализованной реакции Санарелли-Шварц-
мана. Отмечено более легкое течение шока у животных, которым
производили декомплементацию или почти полную инактивацию
системы комплемента.
Введение летальной дозы эндотоксина (200-500 мкг/кг) путем
постоянной инфузии обычно вызывает смерть через 2-24 ч от не-
обратимого шока с геморрагическим отеком легких и образованием
рассеянных фибриновых тромбов во внутренних органах.
При этом отложение фибрина в клубочках почек наблюдается ме-
нее чем в 10% случаев, не являясь, таким образом, специфичным отве-
том организма на введение летальной дозы эндотоксина. В данном слу-
чае причиной смерти животных служит сердечная недостаточность.
При воспроизводстве классической реакции Санарелли-
Шварцмана вслед за введением первой сублетальной дозы эндоток-
сина происходит резкое падение количества тромбоцитов, содержа-
ния фибриногена, факторов V, VII, VIII, XII, XIII, появляются про-
изводные фибриногена в виде фибринопептидов, растворимых ком-
плексов мономеров фибрина.
Таким образом, после первой инъекции сублетальной дозы эн-
дотоксина в организме имеют место относительная тромбоцитопе-
ния, лейкопения с последующим лейкоцитозом и гипофибриноге-
250
немия, сменяющаяся гиперфибриногенемией, снижением содержа-
ния других прокоагулянтов, истощением системы фибринолиза за
счет уменьшения содержания активатора фибринолизина и про-
фибринолизина, а также блокадой ретикулоэндотелиальной систе-
мы и возросшей чувствительностью гладкой мускулатуры артериол
к катехоламинам. Указанные явления составляют сущность подго-
товительной фазы генерализованной реакции Санарелли-Шварц-
мана. Вторая внутривенная инъекция эндотоксина действует на те
же системы организма, но в условиях блокады ретикулоэндотели-
альной системы, активации фактора XII и системы комплемента,
повреждения лейкоцитов и эндотелия, повышения функции корко-
вого и мозгового слоев надпочечников.
Именно эти условия вызывают качественно отличную реакцию
организма. Повторная активация внешнего и внутреннего звена си-
стемы гемостаза приводит к отложению фибриновых тромбов во
всех внутренних органах, что на фоне снижения функциональной
активности фибринолитической и ретикулоэндотелиальной систем
обусловливает стойкий тромбоз русла микроциркуляции почек,
легких, печени и мозга.
Вторая инъекция эндотоксина вызывает дальнейшее усиление
выброса катехоламинов и глюкокортикоидов, что в условиях сенси-
билизации гладкой мускулатуры к катехоламинам ведет к выра-
женному и длительному спазму артериол клубочков почек.
Сочетание данного процесса с микротромбозом и снижением
фибринолиза ведет к массивному тромбозированию клубочков и
двустороннему симметричному некрозу почек - патогномоничному
признаку генерализованной реакции Санарелли-Шварцмана.
Изменение реактивности животного можно вызывать не только
первой инъекцией эндотоксина. В эксперименте она может быть за-
менена введением трепанового синего, кортизона, что вызывает
блокаду ретикулоэндотелиальной системы и, по-видимому, угнете-
ние фибринолиза. Следует особо отметить, что предварительное уг-
нетение фибринолиза е-аминокапроновой кислотой также заменяет
подготавливающую инъекцию эндотоксина.
Беременным животным для воспроизводства генерализованной
реакции Санарелли-Шварцмана достаточно одной разрешающей
инъекции эндотоксина. Если подготавливающая инъекция проведе-
на эндотоксином, разрешающая инъекция может быть заменена вве-
дением Е-аминокапроновой кислоты, полимеров. Данная реакция мо-
жет быть предотвращена назначением препаратов, оказывающих ан-
титромбиновое действие. К ним относятся гепарин, препараты, сни-
жающие количество тромбоцитов (антисыворотка, яды змей) и по-
давляющие их функциональную активность (антиагреганты). Реак-
цию можно предотвратить и путем подавления а-адренергичсской
251
стимуляции (адреналэктомия, симпатэктомия, применение а-адре-
ноблокаторов) или активации фибринолитической системы.
Таким образом, при генерализованной реакции Санарелли-
Шварцмана две внутривенные инъекции сублетальных доз эндо-
токсина провоцируют в организме два эпизода быстрого диссеми-
нированного внутрисосудистого свертывания крови, что и является
определяющим в современной трактовке данной реакции.
У всех больных с септическим шоком выявлена либо фаза ги-
перкоагуляции, либо фаза коагулопатии потребления синдрома
ДВС, а также его волнообразное течение в процессе развития синд-
рома. Вместе с тем у больных с септическим шоком отмечены нали-
чие не только разных фаз синдрома ДВС, но и различных путей ак-
тивации системы гемостаза. Так, обнаружена характерная для всех
больных активация тромбоцитарного звена системы гемостаза.
Нами установлено, что гипоагрегация тромбоцитов, имеющая
место у части больных с септическим шоком, является результатом
чрезмерной активации тромбоцитарного звена системы гемостаза и
возникновения тромбоцитопатии потребления.
3.2. Синдром системного воспалительного
ответа в патогенезе септического шока
Как уже было отмечено, в основе септического шока лежит
ССВО. ССВО развивается при участии макрофагальных и лейко-
цитарных медиаторов, которые вызывают повреждение органов-
мишеней в ответ на инфекционный процесс (рис. 44). ССВО явля-
ется высококонсервативной и высокорегулируемой реакцией орга-
низма. ССВО является необходимым физиологическим звеном в
системном ответе организма на инфекционный процесс и выража-
ется в продукции большого количества провоспалительных медиа-
торов как локального, так и системного действия. С другой стороны,
существуют и противовоспалительные медиаторы, которые контро-
лируют и ограничивают этот процесс.
3.2.1. Цитокины и система свертывания крови
при септическом шоке
3.2.1.1. Фактор некроза опухоли а и интерлейкин-1
ФНОа является белком с молекулярной массой около 17 Кда; его
растворимая форма состоит из 3 17-Кда полипептидов, формирующих
тример. ФНОапродуцируется в виде мембрано-связанного профакто-
252
Бактериальная инфекция
'Tlponocn длительны
цитокины
ФИО
<гегуляторные механизмы
Про I „попоена, ш гельпые
цитокины
ПЛ-10
Рас торимые нт 11611 юры
P«iciпоримыЙ рецептор Ф1 К)
Растворимый рецептор ИЛ-1
Hcii । pa.niпкицие pciicii 1 оры
ИЛ-12
ИФН-гамма
(ИЛ-6)
Рис. 44. Участие медиаторов в развитии ССВО
ра, имеющего молекулярную массу около 26 Кда. Впоследствии процес-
синг заключается в расщеплении внеклеточной части ФНОа с высво-
бождением активного фактора. Известно два типа рецепторов, способ-
ных связывать ФНОа - CD120 и CD 120b. Стимуляция первого типа
рецептора приводит к появлению многих эффектов ФНОа, включая
цитотоксичность, активацию эндотелиальных клеток с экспрессией мо-
лекул клеточной адгезии и активацией NFkB. Второй тип рецепторов по
многим исследованием является основным в передаче сигнала от мемб-
рано-связанного рецептора. Существуют данные, что второй тип рецеп-
торов играет ключевую роль в процессе апоптоза.
ИЛ-1 состоит из двух полипептидов - ИЛ-1 а и ИЛ-1Р, кодируемых
различными генами. ИЛ -1Р является преимущественной формой ИЛ -1.
Активация ИЛ-ip требует расщепления проформы специфической
ИЛ-1Р-конвертирующей протеазой (ICE). ИЛ-ip является гормоно-по-
добным протеином, оказыающим системный эффект, в то время как
ИЛ-1а является регулятором внутриклеточных и локальных эффектов.
Идентифицировано два типа рецепторов для ИЛ-1. I тип ре-
цепторов имеет молекулярную массу 80 Кда и присутствует на всех
типах клеток организма человека. Этот тип рецепторов ответстве-
нен за реализацию клеточных эффектов как ИЛ-1а так и ИЛ-ip. В
253
настоящее время, ни одна из биологических реакций не связана со
вторым типом рецепторов.
3.2.1.2. Интерлейкин-6
Биологические свойства ИЛ-6 являются неоднозначными и вклю-
чают в себя активацию синтеза белков острой фазы, продукцию имму-
ноглобулинов, пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, актива-
цию натуральных киллеров, стимуляцию мегакариоцитов. ИЛ-6 вы-
зывает клеточные эффекты через gp!30, который также может быть
активирован ИЛ-И, онкостатином М, кардиотропином -1. Комплекс
мембране-связанного gp!30 и И Л-6 вызывает образование gp!30/
gp!30 гомодимера. И Л-6 стимулирует гепатоциты для синтеза реак-
тантов острой фазы воспаления, включая С-реактивный белок, плаз-
менный амилоид A, at-гликопротеин, at-антитрипсин и фибриноген.
Кроме этого, ИЛ-6 способен значительно увеличивать концентрацию
растворимого рецептора ФНОа I типа и антагониста рецептора ИЛ -1.
3.2.1.3. Интерлейкин-12 и интерферон-у
ИЛ-12 синтезируется преимущественно в макрофагах и моноци-
тах. Основной клеточной целью ИЛ-12 являются Т-лимфоциты и на-
туральные киллеры. В них ИЛ-12 вызывает усиление продукции
ИФНу, стимуляцию пролиферации, стимуляцию цитотоксичности.
Основными продуцентами ИФНу являются активированные
натуральные киллеры, Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты.
ИФНу вызывает усиление экспрессии класса II главного комплекса
гистосовместимости, усиление синтеза IgG.
3.2.1.4. Интерлейкин-10
ИЛ-10 является полипептидом с молекулярной массой 18 кДа.
ИЛ-10 синтезируется Т-лимфоцитами, В-клетками, моноцитами и
макрофагами. Стимуляция синтеза происходит в результате дей-
ствия компонентов бактериальной клетки. Также стимулируют
синтез ИЛ-10 ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-12. Биологическая функ-
ция ИЛ-10 заключается в ингибировании продукции провоспали-
тельных цитокинов макрофагами; снижении экспресии класса II
главного комплекса гистосовместимости, снижении киллерной ак-
тивности макрофагов в отношении бактерий, супрессии прокоагу-
лянтной активности моноцитов.
254
Цитокинами, потенциально вовлечёнными в гемостазиологичес-
кие изменения при повреждённой сосудистой стенке на фоне воспа-
ления и инфекции in vivo, являются TNF, IL-1 [3,1L-6 и IL-10. Как кли-
нические, так и экспериментальные исследования подтверждают по-
вышенную продукцию этих цитокинов в течение системной инфек-
ции. Как в летальной модели, так и сублетальной эндотоксиновой
модели у человека и шимпанзе, TNF - первый цитотоксин, транзитор-
но появляющийся в циркуляции; пиковой концентрации он достига-
ет через 90 минут. Вскоре после появления TNF могут обнаруживать-
ся в течение экспериментального сепсиса и эндотоксемии IL-6 и IL-
10, при этом обнаружение IL-1J3, подобно IL-6 и IL-10, секретирую-
щихся вскоре после TNF, связано с летальной моделью сепсиса. Ин-
тересно, что освобождение IL-ip, IL-6 и, в меньшей степени, IL-10 в
течение экспериментального сепсиса и эндотоксемии, по крайней
мере частично опосредованно TNF, так как пассивная иммунизация
против TNF ослабляет системные проявления этих цитокинов.
Ингибиция TNF или IL-10 снижает уровень летальности, если
она имеет место до внутривенной инфузии LD 100-дозы эндотокси-
на или живых бактерий. IL-10 может выполнять защитную функ-
цию при эндотоксемии, по крайней мере, частично за счёт присуще-
го ему свойства ингибировать продукцию провоспалительных ци-
тотокинов. Нейтрализация эндогенного IL-10 повышает смертность
у мышей с эндотоксемией, в то время как использование рекомби-
нантного IL-10 предотвращает эндотоксин-индуцированную ле-
тальность. IL-6 не играет значительной роли в патогенезе «токсич-
ности», связанной с системным введением эндотоксина.
Однократное внутривенное введение в виде болюса рекомби-
нантного TNF здоровым людям вызывает активацию обоих путей
свёртывания крови. Образование тромбина после назначения TNF
было оценено по повышенному уровню в плазме F1+2 в течение 6-
12 часов после назначения TNF.
Фибринолитический ответ на внутривенное введение TNF ха-
рактеризовался выраженной активацией в первый час после инъек-
ции, обусловленной и-РА и t-PA, и последующей ингибицией, обус-
ловленной PAI-1, что, в сущности, имитирует кинетику процессов
фибринолиза и коагуляции при эндотоксемии. Несмотря на данные
исследований у людей, свидетельствующие о ключевой роли TNF
как медиатора активации коагуляции и фибринолиза при эндоток-
семии, исследования у шимпанзе и здоровых людей показали, что
лечение анти-ТКР-антителами не влияет на эндотоксин-индуциро-
ванную активацию коагуляции, соответственно и уровни F1+2 и
ТАТ-комплексов при этом остаются без изменений. У бабуинов, ко-
торым была введена летальная доза Е. coli, лечение anTH-TNF-анти-
телами имело незначительный эффект и не оказывало влияния на
255
потребление фибриногена, хотя полностью предотвращало леталь-
ность. Важно отметить, что в модели сублетальной эндотоксемии у
шимпанзе и человека, анти-ТКР-антитела ингибируют активацию
фибринолитической системы, т.е. они фактически полностью
предотвращают эндотоксин-индуцированный подъём уровня tPa,
плазмин-а2-антиплазмин комплексов (РАР). Таким образом, эндо-
генный TNF не является существенным фактором активации коагу-
ляции при сепсисе и эндотоксемии, но играет ключевую роль в регу-
ляции фибринолиза.
Эффекты in vivo IL-la в дозе, вызывающей траизиторное шоко-
подобное состояние, вызывало раннюю активацию фибринолити-
ческой системы, что выражалось транзиторным повышением в
плазме концентрации РАР-комплексов. Как после введения эндо-
токсина или TNF человеку, фибринолитическая активация имеет
место и после введения IL-1, т.е. фибринолиз инициируется tPA, а
позже вступает в действие PAI -1.
Таким образом, дисбаланс между коагуляционным и фибрино-
литическим ответом, развивающийся после введения эндотоксина,
живых Е. coli или TNF, имеет место и после инфузии IL-1.
Недавние исследования также несколько пролили свет на роль
IL-6 в активации свёртывающей системы in vivo. Инфузия реком-
бинантного IL-6 больным с почечно-клеточной карциномой ведёт к
увеличению в плазме концентрации F1+2 и ТАТ-комплексов, в то
время как система фибринолиза не затрагивается. Кроме того, лече-
ние анти-1Ь-6-антителами предотвращало активацию коагуляции
после введения низких доз эндотоксина шимпанзе, тогда как на ак-
тивацию фибринолитической системы не влияло. IL-6, вероятно,
действует на свёртывающую систему непрямым образом, поскольку
этот цитокин не влияет на гемостатические свойства сосудистого
эндотелия и моноциты in vitro.
IL-10 потенциально может ингибировать коагулянтный ответ
при системной инфекции путём ингибиции экспрессии тканевого
фактора (TF) на моноцитах. Тем не менее, в недавних исследова-
ниях инфузия рекомбинантного человеческого IL-10 (500 мг/кг)
бабуинам, получившим предварительно высокую дозу сальмонел-
лёзного эндотоксина (500 мг/кг), не влияла на активацию свёрты-
вающей системы, несмотря на сильную ингибицию освобождения
противовоспалительных эндотоксинов. Существенно меньшие
дозы рекомбинантного IL-10 (25 мг/кг) у здоровых людей вызыва-
ют снижение активации коагуляции, индуцированной низкими
дозами эндотоксина Е. coli (4 нг/кг). Для более полного выясне-
ния возможностей экзогенного IL-10 и роли эндогенного IL-10 при
сепсисе, связанном с активацией коагуляции, необходимы даль-
нейшие исследования.
256
Таким образом, после введения эндотоксина Е. coli, TNF или IL-1
людям или приматам, активация фибринолитической системы пред-
шествует активации коагуляции. Эти данные свидетельствуют, что
фибринолитическая активация инициируется независимо от актива-
ции коагуляции при эндотоксемии и не является только лишь реак-
цией на образование фибрина. Эта гипотеза недавно была подтверж-
дена в исследованиях на шимпанзе, у которых блокада активации ко-
агуляции антителами против тканевого фактора TF или факторов
VII/VIIa не влияла на активацию фибринолитической системы.
Активация коагуляции при системной инфекции протекает че-
рез активацию внешнего TF-опосредованного пути свёртывания
крови; активация контактной системы не способствует развитию
ДВС, но вовлекается в развитие шока и гемодинамических рас-
стройств. Внешний путь не только способствует активации коагу-
ляции, но также, вероятно, вовлечён в другие механизмы системно-
го воспаления. Например, система протеинов С/S, возможно, влия-
ет на воспалительный каскад, помимо выполнения функции наибо-
лее важного антикоагулянтного механизма.
Хотя TNF является решающим (критическим) фактором ле-
тальности, он не вовлечен в ДВС, а также не вызывает активации
коагуляции при эндотоксемии у шимпанзе и человека. Таким обра-
зом, хотя TNF может инициировать коагуляционный каскад у чело-
века, он не является необходимым компонентом активации коагу-
ляции или ДВС при генерализованной инфекции. В то же время,
нейтрализация эндогенного TNF при эндотоксемии полностью,
предотвращает активацию фибринолитической системы через эф-
фекты PAI-1, что свидетельствует о том, что коагуляция и фибрино-
лиз при эндотоксемии представляют собой феномен двух не связан-
ных и взаимонезависимых процессов. TNF является основным ме-
диатором депрессии протеина С при ДВС, так как снижает регуля-
цию тромбомодулина в эндотелиоцитах. IL-1 вовлечён в активацию
как свертывающей, так и фибринолитической систем при сепсисе;
IL-6, возможно, является медиатором активации коагуляции.
На ранних этапах действия эндотоксина на организм преоблада-
ют два феномена: 1) нарушение правильного распределения крово-
тока в капиллярах за счет дистонии артериол вследствие чрезмер-
ного выброса веществ, влияющих на сосудистый тонус; 2) спазм ар-
териол, их паралитическое расширение, открытие артериовенозных
шунтов и сброс в них части крови в зависимости от преобладания
рецепторов в данной сосудистой области. Кроме того, образуются
мельчайшие фибриновые, тромбоцитарные и смешанные микро-
тромбы, происходит увеличение вязкости крови за счет возникно-
вения мономеров фибрина в кровотоке и явлений сладжа, что еще
более ухудшает условия капиллярной перфузии. В этих условиях
9 - 6578
257
доставка кислорода и питательных веществ в клетки и удаление ток-
сических продуктов метаболизма, а также поддержание постоянства
pl I в клетках нарушаются.
Неадекватность капиллярной перфузии вызывает включение
компенсаторно-приспособительных механизмов. Возникает реф-
лекторная стимуляция тучных клеток, ответственных за нормали-
зацию кровотока в капиллярах, активируется фибринолиз в клет-
ках эндотелия сосудов, находящихся в контакте с тромбом, что вы-
зывает последующий лизис тромба и восстановление проходимос-
ти сосуда. Кроме того, активируются клетки ретикулоэндотели-
альной системы, выполняющие функции фагоцитоза бактерий, де-
токсикации токсических продуктов, поглощения из кровотока мо-
номеров фибрина и других дериватов фибриногена, буферные сис-
темы организма поглощают избыток водородных ионов. При дли-
тельной эндотоксемии наступают декомпенсация и срыв указан-
ных систем гомеостаза, что обусловливает дальнейшее ухудшение
условий функционирования клеток тканей организма.
Блокада микроциркуляции вызывает необходимость перехода
на анаэробный гликолиз - заведомо неэкономный путь обеспече-
ния энергетических потребностей большинства тканей человечес-
кого организма. Она ведет к депонированию крови в выключенных
из циркуляции участках тканей, роста метаболического ацидоза,
резкому увеличению проницаемости клеточных мембран, спазму
и микротромбозу капилляров почечных клубочков с повреждени-
ем их функции вплоть до анурии, плазматическому отеку, гипок-
сии, жировой дегенерации и некрозу центральной части печеноч-
ных долек, массовой обструкции фибринотромбоцитарными
тромбами капилляров легочной артерии, отеку внутриальвеоляр-
ной перегородки, открытию артериовенозных шунтов в легочной
циркуляции, появлению участков геморрагического пропитыва-
ния легочной ткани. Прогрессируют также изменения системы ге-
мостаза вплоть до клинически выраженных тромботических, ге-
моррагических и ишемических повреждений. Эти изменения слу-
жат патофизиологической основой клинических проявлений сеп-
тического шока.
Как уже указывалось, сосудистый эндотелий является метабо-
лически активной тканью и играет ведущую роль в регуляции под-
лежащих гладкомышечных клеток и поддержании целостности со-
судов и «текучести» крови, а также в регуляции лейкоцитарной
адгезии. Поддержание сосудистого гомеостаза большей частью ре-
гулируется продукцией оксида азота (NO).
Продукция TNF-oc стимулирует секрецию интерлейкинов,
простагландинов, лейкотриенов и других биологически активных
веществ - медиаторов воспаления, с которыми связаны такие
258
симптомы, как повышенная капиллярная проницаемость, гипотен-
зия, и, конечно, активация свертывающей системы. С другой сторо-
ны, TNF-a вызывает повышенную продукцию NO, что оказывает
выраженный эффект на сосудистый тонус и проницаемость. Нару-
шения метаболизма NO при септическом шоке во многом определя-
ют развитие рефрактерности рецепторов к эндогенным катехола-
минам и экзогенным вазопрессорам. Высвобождение медиаторов
воспаления может также повреждать симпатический вазомоторный
тонус, что ведет к нарушению вазоконстрикции в ответ на симпати-
ческую стимуляцию. Сочетание повышенной проницаемости сосу-
дистой стенки с практически полным отсутствием тонуса гладкой
мускулатуры ведет к развитию рефрактерной гипотензии.
Активация и миграция лейкоцитов сопровождается высвобожде-
нием вазоактивных субстанций, таких как гистамин, серотонин и
брадикинин. Они, в свою очередь, повышают капиллярную проница-
емость, индуцируют эндотелиальные повреждения и способствуют
вазодилатации.
Нарушения дыхания во многом обусловлены активацией нейт-
рофилов с повышением продукции и высвобождения лизосомаль-
ных ферментов и токсических агентов - свободных радикалов - су-
пероксидных, гидроксидных и пероксидных. Свободные радикалы
буквально «уничтожают» мембраны клеток, в том числе сосудов и
других органов; и особенно пагубны их эффекты в легких, где они
играют ключевую роль в патогенезе острого респираторного дист-
ресс-синдрома (ОРДС). Стимуляция нейтрофилов фрагментами
активированного комплемента также вызывает секрецию лейко-
триенов, которые усугубляют нарушения капиллярной проницае-
мости и кровотока. В то же время поврежденный эндотелий стиму-
лирует агрегацию тромбоцитов. Последствия активации компле-
мента вкупе с образованием микротромбов и депозицией фибрина
ведут к расстройствам перфузии.
Понятно, что массивная воспалительная реакция лежит в осно-
ве как ССВО так и полиорганной недостаточности, однако в сегод-
няшних представлениях о патофизиологии септического шока эти
данные составляет только половину всей картины. Дополняют па-
тофизиологическую картину компенсаторная противовоспалитель-
ная реакция (CARS), осуществляемая при участии ИЛ-4, ИЛ-10,
ИЛ-13, трансформирующего фактора Р, норадреналина, раствори-
мых рецепторов к ФНО-а и ИЛ-1, ЛПС-связывающего белка. Про-
тивовоспалительная реакция может быть намного сильнее, чем про-
воспалительная. Цель данной реакции - снизить синтез провоспа-
лительных медиаторов и модулировать их эффект, восстановление
гомеостаза.
259
9*
3.3. Синдром полиорганной недостаточности
в патогенезе септического шока
Иммуномодуляция складывается из комплекса взаимодействий
всех компонентов сети цитокинов. Основной целью работы этой си-
стемы является предотвращение глубоких дефектов гомеостаза.
Однако парадоксально, что работа системы иммуномодуляции при-
водит к полиорганной недостаточности. Синдром полиорганной не-
достаточности (ПОН) включает 5 стадий: 1) локальная реакция в
месте инфекционного процесса; 2) инициальный системный ответ;
3) массивное системное воспаление; 4) избыточная иммуносупрес-
сия; 5) иммунологический диссонанс. Патогенез развития синдро-
ма полиорганной недостаточности представлен на рисунках 45,46.
Первичное воздействие
Шик
Инфекппя
Вторичное
воздействие
Воспалительный ответ Активання макрофаюв
Усиление воспали ic.ibiioi о
O1BC.I3
Инфекции
ЭкМСНОКССМНЯ
Ишемия
Вы моров ЛГН1№
ПОН
Рис. 45. Этапы развития ПОН
Стадия I развивается в месте локального воспаления. Провоспа-
лительные медиаторы вызывают многочисленные, перекрывающие
друг друга, эффекты, которые направлены на ограничение разруша-
ющего процесса. Провоспалительные медиаторы разрушают по-
врежденные ткани, индуцируют процессы репарации, удаляют па-
тогенные микроорганизмы и чужеродные антигены. Как только на-
чинается действие провоспалительной системы, включаются ком-
пенсаторные механизмы противовоспалительной системы. Это
имеет высокий биологический смысл, так как противовоспалитель-
ные медиаторы ограничивают разрушительное действие провоспа-
лительных медиаторов. Локальные концентрации провоспалитель-
ных и противовоспалительных медиаторов могут быть значительно
выше тех, которые обнаруживаются позднее на системном уровне.
Стадия II развивается в случае несостоятельности локального
отграничения инфекционного процесса. В таком случае провоспа-
лительные и противовоспалительные факторы появляются в сис-
260
r Th’pHM'iiu.iii очш ннфгкшт
Пнги МОНИН
Инфекция м<ин*ныш1 iMiiiiic in icii
Hcpitrouin
Абсцесс
✓ПролифсрАНИЯ и pact»port ранение MMKpitupi ани imhh
Бдк1 ерма-и.ныг npa.it к i ы
TSS Г
СI р) Ki % рИЫГ компе» trii 1Ы
Эндо । оксины
AKiниацин смоем нишны
КиМ!ЮНСIlll>I П.1ИП1Ы
Монони I i-Г макрофаги
Нсн1роф1ыы
>н ни с. шальные кички
iiooo liiLtc
я шкалы
Цнпжчшы
ФНО
Ингерленкины
ВшеооГигж.нчше jh.ioivhiimv мглнан»рок
Mr |мГмЫ1!1Ы
яр at и luiioiMiH
KIIC.IOIM
Me I а<нк i it «let? кие
>1 ;шы
Cui кие. печень
почки, мои)
(’осуди
а •
Ваю рмшпим
Ваююлк 1 рнкниы
Эи. I» I v, 1ш 1ьнам
1И< функция
kipet amiH .WMKtHimoH
Рефрактерная
гипотензия
Депрессия
Ди. (звания
Выиоровленне
ПОН
Рис. 46. Основные этапы патогенеза синдрома
полиорганной недостаточности
Шок
темном кровотоке. Присутствие провоспалительных медиаторов в
кровотоке является частью нормального ответа макроорганизма на
инфекционный процесс и является показателем того, что микроок-
ружение не способно контролировать его на местном уровне. Про-
воспалительные медиаторы вовлекают
темы, тромбоциты и факторы свертывания в место инициального
инфекционного процесса. Этот каскад стимулирует компенсатор-
ный системный противовоспалительный ответ, который быстро ог-
раничивает провоспалительный ответ. Появляются некоторые кли-
261
- и В-лимфоцитарные сис-
нические признаки и симптомы. Значительной органной недостаточ-
ности не наблюдается.
Потеря регулирующего и ограничивающего эффекта противо-
воспалительных медиаторов приводит к массивному системному
ответу, который клинически проявляется как ССВО. Патофизиоло-
гические механизмы, вовлеченные в развитие этой стадии, включа-
ют неадекватную перфузию органов и тканей, прогрессирующую
эндотелиальную дисфункцию, активацию системы свертывания
крови и развитие ДВС-синдрома, нарушение функционирования
системы протеина С, разрушение эритроцитов, централизацию кро-
вообращения. Быстро развивается органная патология.
Стадия IV развивается вследствие несостоятельности противо-
воспалительных медиаторов. Некоторые исследователи говорят об
«иммунном параличе», некоторые называют эту стадию компенса-
торным противовоспалительным синдромом (CARS). CARS явля-
ется ответом макроорганизма на воспаление.
Финальная - V стадия ПОН выражается в иммунологическом
диссонансе - нарушении баланса иммунорегуляторной системы,
что приводит к необратимым изменениям в органах. В эту стадию
клиническая картина ПОН наиболее развернута.
Непосредственной причиной летального исхода при септичес-
ком шоке являются остро развивающаяся печеночная и легочная
недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, а также
тромбозы внутренних органов.
При патологоанатомическом исследовании женщин, умерших
от септического шока, обнаруживаются местные изменения в родо-
вых путях и жизненно важных органах. Изменения в родовых путях
нередко обусловлены травматическими повреждениями при вне-
больничных вмешательствах (криминальный аборт), недавним вы-
кидышем и гнойно-септическим процессом в матке. Обычно при
вскрытии обнаруживают атоничную матку с дряблыми стенками,
зияющими сосудами, полость которой значительно расширена и со-
держит почти всегда большей или меньшей величины сгустки кро-
ви и участки некротизированной плаценты.
Если смерть наступает до отделения плаценты, то макро- и
микроскопически при морфологическом исследовании легко выя-
вить признаки септического процесса в плаценте и матке. Детское
место при этом имеет вид вареного мяса и резкий гнилостный за-
пах. При микроскопическом исследовании в плаценте или ее ос-
татках определяются очаги некроза, содержащие многочисленные
бактерии. В месте плацентарной площадки находят кровоизлия-
ния и некрозы поверхностных отделов мышцы матки. В ее сосуди-
стом русле имеются множественные тромбоцитарно-фибриновые
тромбы.
262
Патоморфологические изменения внутренних органов характеризу-
ются наличием большого количества тромбоцитарно-фибриновых
тромбов в русле микроциркуляции почек, печени, легких, надпочечни-
ков, гипофиза, желудочно-кишечного тракта, сочетающихся с многочис-
ленными участками кровоизлияний. 11еобходимо отметить, что при
обычном морфологическом исследовании некротического материала
можно не выявить прямых признаков микротромбоза у больных, умер-
ших от септического шока. Только иммуноморфологпческпе исследова-
ния с высокой степенью достоверности позволяют диагностировать
тромбоз в системе микроциркуляции. Большой интерес могло бы пред-
ставить исследование отложений фибрина в микрососудах биопсийного
материала, однако его трудно осуществить ввиду тяжелого состояния
больных с септическим шоком. Возможно, что эти морфологические из-
менения в органах (аденогипофиз, надпочечники, диэнцефальная об-
ласть, почки и др.) могут явиться причиной нередко развивающегося
синдрома Шихана, синдрома Уотерхауса-Фридериксена, послеродового
ожирения, острой и хронической почечной недостаточности.
Указанные выше морфологические изменения, как правило, соче-
таются с переполнением кровью венозной системы, депонированием
ее в спланхнической системе и в системе воротной вены. Кровоизли-
яния имеют мелкопятнистый характер, наблюдаются преимуще-
ственно в коже, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта
миокарде, легких, почках, яичниках. Наиболее постоянно они возни-
кают в коре надпочечников и стволовом отделе головного мозга.
Тромбы в синусоидах печени представляют собой тонкие нити
фибрина длиной от 20 до 40 мкм и одинаково повреждают обе доли.
Тромбоз часто распространяется па воротную и печеночные вены.
Иногда при патологоанатомическом исследовании в брюшной по-
лости обнаруживается жидкая кровь, однако источник кровоизлия-
ния в брюшную полость установить не всегда удается.
Морфологические изменения при септическом шоке в значи-
тельной степени зависят от длительности септического процесса,
возраста больной, продолжительности течения септического шока,
характера лечебных мероприятий.
Таким образом, морфологические изменения жизненно важных
органов при септическом шоке характеризуются множественными
участками тромбозов в системе микроциркуляции, участками ге-
моррагий различной величины и инфарктами. Неадекватная капил-
лярная перфузия при септическом шоке, обусловливающая выпаде-
ние функции или дисфункцию различных органов, является след-
ствием участия диссеминированного внутрисосудистого свертыва-
ния в патологическом процессе.
Основным доказательством наличия внутрисосудистого свер-
тывания служит тромбоз в системе микроциркуляции.
263
3.4. Клиническая картина септического шока
К клиническим проявлениям бактериемии относятся повыше-
ние температуры тела, гипотония (снижение систолического арте-
риального давления ниже 70 мм рт.ст.); дыхательные расстройства
вплоть до выраженной дыхательной недостаточности: нарушения
сознания, олигурия (суточный диурез менее 500 мл) и азотемия,
желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, желту-
ха), геморрагической диатез, снижение массы тела.
Развитие септического шока сопровождается ухудшением об-
щего состояния, гектическим повышением температуры тела, про-
грессированием воспалительных изменений в области первичного
очага инфекции, повышением уровня лейкоцитов крови с выражен-
ным сдвигом лейкоцитарной формулы влево (до миелоцитов), та-
хикардией и одышкой.
Клиническая картина шока во многом определяется нарушения-
ми микроциркуляции, обусловленными синдромом ДВС. Наблюда-
ются бледность, акроцианоз кожных покровов, олигурия и наруше-
ние функции печени, дыхательная недостаточность (согласно наше-
му опыту у всех больных), нарушения сознания (у 50%), клинически
выраженный гемолиз (у 13%) и геморрагический диатез (у 94%).
Последний проявляется желудочно-кишечными и носовыми крово-
течениями, подкожными геморрагиями, кровоизлияниями в склеры
глаз и метроррагией. Независимо от причин шока проявления его но-
сят крайне тяжелый характер и отодвигают на задний план симптомы
заболевания, послужившего источником его развития.
Первым проявлением шока у больных, как правило, является
озноб, сопровождающийся гипертермией до 39-40°С с последую-
щим относительным снижением температуры тела до субнормаль-
ной или нормальной. В большинстве случаев наряду с этим появ-
ляются парестезии, жесточайшие мышечные боли, которые резко
усиливаются даже при прикосновении постельного белья. В пер-
вые же часы обращает на себя внимание изменение психики боль-
ных: возникшие вначале возбуждение и чувство беспокойства че-
рез 4-6 ч сменяются безразличием к окружающему, некритичес-
ким отношением к своему состоянию. В первые часы шока багро-
во-красный цвет кожных покровов резко контрастирует с циано-
тичной окраской губ, ногтевого ложа и кончиков пальцев. Через 6-
12 часов на коже появляются высыпания геморрагического харак-
тера. Обычно они локализованы на губах и носу, реже на других
областях тела, носят герпетический характер; нередко наблюдает-
ся отслойка эпидермиса. Артериальное давление у большинства
больных обычно низкое (40-60/20-0 мм рт.ст.). У остальных боль-
ных, несмотря на отсутствие явной гипотензии, могут быть при-
264
знаки септического шока и неадекватной капиллярной перфузии,
что ведет к дисфункции или полному выпадению функции жиз-
ненно важных органов.
Клинические проявления септического шока условно подразде-
ляют на три большие категории, которые коррелируют с прогресси-
рованием физиологических расстройств. Ранний («теплый») шок
характеризуется гипердинамической циркуляцией и снижением
системной сосудистой резистентности.
Для позднего («холодного») шока характерно нарушение пер-
фузии и оксигенации, вторичные по отношению к региональной
(периферической) вазоконстрикции и дисфункции миокарда. Вто-
ричный (необратимый) шок часто является терминальной фазой, и
проявляется мультиорганной недостаточностью.
3.5. Диагностика септического шока
Диагностика септического шока основывается на оценке клини-
ческих проявлений патологического процесса и данных дополни-
тельных методов исследования (биохимических, электрофизиоло-
гических, функциональных).
Первое, на что должно быть обращено внимание, - это заболева-
ния и клинические состояния, на фоне которых наиболее часто раз-
вивается септический шок. К ним относятся послеродовые и после-
абортные септические заболевания, хориоамнионит, перитонит
после оперативных вмешательств на тазовых органах, пиелонефрит,
септический эндокардит, мастит, диабет. Кроме того, необходимо
помнить о возможности возникновения септического шока при
применении больших доз антибиотиков, которые способны вызвать
распад большого количества микроорганизмов с высвобождением
из последних эндотоксина.
Для своевременной диагностики септического шока мы считаем
крайне важным проведение следующих мероприятий: 1) измерение
ректальной температуры минимум 4 раза в сутки (особенно после
озноба) для сопоставления с температурой тела в подмышечной об-
ласти; 2) посевы мочи и крови (особенно во время озноба) и выявле-
ние возбудителя в канале шейки матки; 3) ежечасный контроль диу-
реза; 4) контроль артериального давления, характера пульса, цент-
рального венозного давления; 5) определение кислотно-основного
состояния крови и насыщения тканей кислородом; 6) подсчет коли-
чества тромбоцитов и определение содержания фибриногена и мо-
номеров фибрина (растворимый фибрин).
Основной целью перечисленных мероприятий является уста-
новление ранних (начальных) проявлений септического шока. Мы
265
считаем, что только ранняя его диагностика и своевременная терапия
позволяют предотвратить необратимые изменения в органах.
Как было указано выше, клинические проявления септического
шока зависят от типа инфекции, тяжести основного заболевания,
продолжительности шокового состояния и лечебных мероприятий.
При септическом шоке чрезвычайно важно оценить кровоснаб-
жение периферических сосудов, а также психический статус боль-
ной. Холодные, синюшные конечности и коматозное состояние сеп-
тической больной указывают на наличие септического шока и пло-
хой прогноз. Может наблюдаться гипердинамическая стадия шока,
когда, несмотря на гипотонию, кожа конечностей остается теплой, а
диурез достаточным. Нередко продромальные, субклинические
симптомы септического шока остаются незамеченными. Одним из
объективных симптомов неадекватного кровоснабжения жизненно
важных органов, характерных для септического шока, является на-
рушение функции почек, проявляющееся олигурией (выделение до
20 мл мочи в час).
При диагностике шока часто полагаются на показатель артери-
ального давления, определяемого на плечевой артерии. Однако не-
обходимо учитывать, что состояние неадекватной капиллярной
перфузии, ведущей к дисфункции пли полному выпадению функ-
ции жизненно важных органов, может наблюдаться и при нормаль-
ном артериальном давлении. Таким образом, основным является
состояние капиллярного кровотока, недостаточность которого ве-
дет к гипоксии тканей и накоплению клеточных шлаков.
При диагностике септического шока должны насторожить ри-
гидность затылочных мышц и сильная боль у больной сепсисом.
Нередко недооценка данного состояния может явиться причиной
диагностической ошибки.
В диагностике септического шока крайне важное место занима-
ет оценка функции легких. Как указывалось ранее, блокада легоч-
ного кровотока тромбоцитарно-фибриновыми агрегатами, интер-
стициальный и альвеолярный отек, а также сосудистый спазм явля-
ются решающими факторами развития легочной недостаточности.
При прогрессировании данного патологического процесса развива-
ется внутриальвеолярная экссудация с покрытием альвеолярного
эндотелия гиалиновыми мембранами.
Клинически, путем перкуссии или аускультации, пе всегда уда-
ется выявить описанные выше патологические изменения. Боль-
шую диагностическую ценность в этом случае приобретают опреде-
ление частоты дыхания (наблюдается тахипноэ) и анализ газового
состава крови (метаболический ацидоз). Рентгенологически во всех
отделах легких обнаруживаются облаковидные затемнения, являю-
щиеся показателем интерстициального отека легких.
266
Нередко на первый план при септическом шоке выступают явле-
ния острой сердечной недостаточности, главным проявлением кото-
рой служит гипотония или коллапс. Последний обусловлен, как пра-
вило, депонированием крови на периферии, уменьшением венозного
возврата, снижением сердечного дебита, уменьшением сердечного
выброса. Первыми симптомами прогрессирующей сердечной недо-
статочности являются увеличение печени и болезненность ее при
пальпации.
Клиническая диагностика септического шока неотделима от ди-
агностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания
крови. Его проявления можно условно подразделить на выражен-
ные, указывающие на нарушения состояния системы гемостаза при
данном патологическом процессе, и скрытые (непрямые), судить о
которых приходится по клиническим признакам нарушения или
выпадения функций отдельных органов и систем.
Несомненными клиническими признаками синдрома ДВС при
септическом шоке являются кровоточивость в одном или несколь-
ких местах (в месте уколов, из матки, из поврежденных при опера-
ции тканей), наличие пурпуры, кровоподтеков. Геморрагический
некроз кожи лица, синюшность кожи рук, ног, носа, щек и ушей так-
же развиваются в результате диссеминированного внутрисосудис-
того свертывания. Поражения мозга могут проявляться нарушени-
ем сознания, развитием комы; поражения легких - одышкой, нару-
шением газообмена, кожи - пурпурой, кровоподтеками, почек - оли-
гурией или анурией, мышц - сильными болями.
Важнейшей клинической особенностью синдрома может быть
необъяснимое развитие клинической картины шока без явного тяже-
лого кровотечения. Следует помнить, что шок при этом развивается в
результате повреждения тромбоцитов, активации кининов, влияния
ПДФ и депонирования крови или плазмы в системе воротной вены,
спланхнической системе, пораженной ткани и серозных полостях.
Точная диагностика патологического внутрисосудистого свертыва-
ния крови возможна лишь при своевременном лабораторном исследова-
нии состояния системы гемостаза. Важное значение имеет время диаг-
ностики (выявления) синдрома ДВС. При последнем характер наруше-
нии непрерывно меняется, и в отличие от наследственных изменений
свертываемости крови они могут успеть исчезнуть к моменту взятия
крови для исследования. В связи с этим результаты анализа должны оце-
ниваться в связи с клинической ситуацией. На однократное исследова-
ние или, что еще хуже, на оценку одного показателя полагаться нельзя.
11еобходим минимальный набор тестов, позволяющих судить о
состоянии основных звеньев системы гемостаза. Важно с помощью
лабораторных тестов определить и характер перемен со времени
улучшения или ухудшения состояния больной, с большой степенью
267
достоверности прогнозировать патологический процесс. При этом
исследования должны быть выполнены по возможности быстро, а
результаты их оценены для правильной коррекции медикаментоз-
ной терапии и тактики ведения больной. Методы исследования, да-
ющие результаты через 12-24 ч, не имеют практической ценности.
Алгоритм диагностики и врачебной тактики при подозрении на сеп-
тический аборт представлен на рисунке 47.
( Подозрение на септический аборт
Кроно 1СЧСИИС
Схна1К<юбрДИИ.1С боли
О iiioo
Вну ipuy ipooitMM । ибель плоди
Нарушение амнмнин 1
Шок J
Teci на беременность
П<игсн кронщ мочи,
цервнкаижишо со держимою
Нсслелошшие сштемы
юнит ага
Рен г I euoi рафия области
живо।а
риска/
Ншкнн риск
Высокий риск
Антибиотики в/в
хороший клинически
. ответ
Отсутствие ядеквзтног
ответа
npirmaKM шока
НГС1Мб|1ЛЫ1'»С1Ь <<(
KUM1 Ъ ЛИШНИМ
iiiiicpirpvim
ОСГрЫЙ pccvilipikiopiiblii 1НСIpccc-citll IpOM
перфорации мм i км
НмрМ11€1Шс фуПКЦНЙ КШПСЧИНКД
Buy грибрюиикн кроши счсиие
0.1 шурин
II ipmiccip беременности J
Удаление
содержимого
мат кн
f А и 1 иб ио гп ки в/в
Проишошоковая icpaniiw
Решение вопроса о
\хwpypi ическом вмешательс гве
О । су । с nine пери г онеа. i mi i.i\
пришакон
Oicyiciniie примаков
повреждении mmirm
О icy icy нмс ныражгнмо! о
К|юи<НС*|С!ШМ
Перфорация mmikh
Поражение кишечника
Buy |рнбрю|ниос кроши счсиис
Экс । репная <uiai пост и чес кая
_лапаротомия
Удаление содержимого матки
пол прямым лапароскопическим
витуьльным контролем
/Опорожнение iio.uk: 1 и мм i ки
Др? HltpOB ЭНШ* брюшной Но. НИЛ И
Bocci анонлсннс пли
иссечение нонреждеиныг
1КММГЙ
l Уда.! си не мягки (ио иокяиишям)
Рис. 47. Диагностика и терапия септического шока
268
3.6. Лечение септического шока
Цели терапии септического шока:
Систолическое давление - более 90 мм рт. ст.;
Диурез - более 30 мл/ч;
рА О - более 60 мм рт. ст.;
Восстановление сознания;
Нормализация оксигенации и перфузии тканей;
Купирование кровоточивости;
Удаление септического очага.
Для достижения указанных целей необходимы:
А. Быстрое восполнение объема циркулирующей крови в режи-
ме умеренной гемодилюции 150-200 мл/ч с использованием препа-
ратов, улучшающих реологические свойства крови (растворы глю-
козы, солевые растворы, синтетические кровезаменители (гемодез,
реополиглюкин и пр.), растворы аминокислот, белковые гидролиза-
ты, альбумин, свежезамороженная плазма).
Б. Коррекция дыхательной недостаточности, оксигенотерапия с
поддержанием РО2 больше 60 мм рт. ст., микротрахеостомия, трахе-
остомия.
Показанием к трахеостомии и коррекции нарушений оксигена-
ции крови в легких являются: снижение жизненной емкости легких
ниже 15 мл/кг, снижение силы вдоха ниже 25 мм водного столба,
снижение парциального давления кислорода (РА) в артериальной
крови ниже 70 мм рт. ст. при дыхании маской с кислородом, повы-
шение градиента напряжения кислорода альвеола-артериола более
350 мм рт. ст. при дыхании 100% кислородом, РА СО2 выше 45 мм рт.
ст., увеличение вентиляции мертвого пространства.
Искусственную вентиляцию легких следует проводить в режи-
ме положительного давления на выдохе.
В. Начало эмпирической антибиотикотерапии:
1) Ампициллин 2 г в/в каждые 6 ч;
2) Гентамицин 1,5 мг/кг, затем 1 мг/кг в/в каждые 8 ч;
3) Клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 ч;
4) При установлении возбудителя инфекции - целенаправлен-
ная антибиотикотерапия.
Г. Раннее полное удаление септического очага и дренирование его.
Показанием для лапаротомии и экстирпации матки с маточны-
ми трубами могут стать отсутствие эффекта от кюретажа и проведе-
ния интенсивной терапии в течение 4-6 ч, скудный соскоб, наличие
гноя в матке, маточное кровотечение, гнойное образование в облас-
ти придатков матки, большие размеры матки, при которых произ-
водство выскабливания опасно, обнаружение при рентгенологичес-
ком исследовании инородного тела в брюшной полости.
269
Д. Если отсутствует клинический ответ на восполнение жидко-
сти, ввести катетер в легочную артерию с целью контроля инфузи-
онной и вазопрессорной терапии. Оптимизация преднагрузки с це-
лью максимального увеличения сердечного выброса.
Е. После достижения оптимальной преднагрузки необходимо
введение адреналина (стартовая доза 0,5-1,0 мкг/мин). Контроль ге-
модинамики и клинического ответа.
Ж. В случае развития недостаточности миокарда, решить вопрос о
назначении сердечных гликозидов или других инотропных препаратов.
3. Контроль чрезмерной гипертермии с использованием ацета-
минофена, или охлаждающее одеяло.
У ряда больных, учитывая крайнюю степень тяжести больных сеп-
тическим шоком и прогрессирующее истощение организма целесооб-
разно проведение энтерального зондового сбалансированного питания
Традиционно, наиболее противоречивым в терапии септическо-
го шока является использование высоких доз кортикостероидов.
Применение кортикостероидов во многом теоретически оправдано:
они стабилизируют лизосомальные мембраны, ингибируют комп-
лемент-индуцированные воспалительные изменения и ослабляют
эффекты цитокинов и других медиаторов воспаления. Тем не менее,
в двух больших рандомизированных, плацебоконтролируемых про-
спективных исследованиях не было отмечено сколько-нибудь за-
метного эффекта от раннего использования кортикостероидов в ме-
гадозах при септическом шоке. Кроме того, почти у 25% больных,
получавших кортикостероиды, развилась суперинфекция.
Поэтому в настоящее время считается нецелесообразным ран-
нее использование кортикостероидов при септическом шоке.
Они остаются терапией резерва при возникновении надпочеч-
никовой недостаточности.
Следует особо отметить, что любое оперативное вмешательство при
наличии кровоточивости и кровотечении, обусловленном массивным
потреблением факторов свертывания крови и тромбоцитов, всегда чре-
вато усугублением коагулопатии и возникновением смертельного кро-
вотечения. Поэтому выполнение лапаротомии у больных с септическим
шоком следует проводить под прикрытием заместительной терапии све-
жезамороженной плазмой, а также ингибиторов свертывания крови -
концентратов AT III и протеина С. Патогенетическим объяснением их
применения является тот факт, что основой нарушений гемостаза у
больных с септическим шоком и ДВС-синдромом является потребление
естественных ингибиторов свертывания крови и далее факторов свер-
тывания крови. В случае выраженной тромбоцитопении и тромбоцито-
патии показано одновременное переливание тромбоцитарной массы.
Противотромботическая терапия занимает особое место в лечении
септическоо шока, учитывая доминирующую роль тромбоза микро-
270
циркуляции в генезе заболевания. Однако не следует забывать, что
введение антитромботических препаратов в условиях кровоточивости,
кровотечения, при наличии открытой раневой поверхности всегда мо-
жет осложниться еще большим кровотечением, если предварительно
не провести восполнения уровня факторов свертывания крови и их
ингибиторов (свежезамороженная плазма). Поэтому наиболее целесо-
образным представляется применение антикоагулянтов и антиагре-
гантов при всех септических заболеваниях, на фоне которых возможно
развитие септического шока. Согласно нашему многолетнему опыту
мы считаем, что применение антикоагулянтов при гнойно-септичес-
ких заболеваниях служит профилактикой септического шока.
При этом нам представляется на сегодняшний день наилучшим
препаратом из антикоагулянтов - низкомолекулярный гепарин
(НМГ). В частности, мы имеем положительный опыт применения
фраксипарина, который обладает антитромботическим эффектом, не
вызывает выраженную гипокоагуляцию и обладает, кроме всего про-
чего, некоторым антиагрегантным эффектом. Кроме того, он значи-
тельно увеличивает активность главного естественного антикоагу-
лянта ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI).
Антикоагулянты показаны в послеоперационном периоде после
купирования кровотечения в течение всего восстановительного пе-
риода. Именно в этих случаях препаратом выбора является низко-
молекулярный гепарин. Его применение направлено не только па
купирование ДВС-синдрома, но, что не менее важно, на профилак-
тику септической легочной эмболии.
В настоящее время наметились некоторые перспективы повы-
шения эффективности лечения септического шока. Их стратегия
преследует следующие цели:
1) Нейтрализация эндотоксинов.
2) Блокада клеточных структур моноцитов и макрофагов, рас-
познающих эндотоксины.
3) Модулирование эффектов медиаторов.
Нейтрализацию эндотоксинов можно осуществить с помощью:
а) моноклональных антител к эндотоксинам;
б) аналогов эндотоксина, которые блокируют связывание эндо-
токсина на моноцитах/макрофагах, но сами не вызывают высво-
бождение медиаторов;
в) высокоактивных бактерицидных цитотоксинов, как, напри-
мер, бактерицидный протеин, повышающий проницаемость (BPI:
bactericidial permeability increasing protein). BPI - высокоактив-
ный цитокин, проявляющий специфическое бактерицидное дей-
ствие в отношении грамнегативных бактерий; он проникает в гра-
нулы нейтрофильных гранулоцитов и, кроме того, нейтрализует
эндотоксин.
271
Модулирование эффектов медиаторов возможно осуществить
также несколькими методами:
А) Нейтрализация медиаторов с помощью моноклональных ан-
тител к цитокинам, например, с использованием антител к ФНОа.
Однако сложности с использованием анти-ФНОа-антител связаны с
трудностями в подборе дозы, так как ФНОа играет важную физиоло-
гическую роль при защите от инфекций, равно как и при репаратив-
ных процессах в рамках воспаления. Поэтому «передозировка» анти-
ФНОа-антител может повышать летальность при септическом шоке.
Следует признать, что первые клинические результаты терапии
анти-ФНОа-антителами при септическом синдроме оказались про-
тиворечивыми и пока разочаровывающими.
Б) Торможение синтеза медиаторов.
В) Подавление эффектов медиаторов с помощью антител к ци-
токиновым рецепторам или с помощью антагонистов цитокиновых
рецепторов, а также посредством фармакологической блокады от-
дельных эффектов цитокинов.
Уже синтезированы антагонист ИЛ-1-рецепторов (ИЛ-IRA),
однако возможность его применения в клинической практике нахо-
дится в стадии изучения.
Появились данные об эффективности использования пентокси-
филлина (POF) при лечении сепсиса и септического шока. POF яв-
ляется ингибитором фосфодиэстеразы и повышает уровень внутри-
клеточного ц-АМФ. А поскольку повышение концентрации внутри-
клеточного ц-АМФ обусловливает торможение синтеза ФНОа, сле-
дует ожидать, что и синтез ФНОа будет снижаться под действием
РОЕ
В противоположность кортикостероидам POF тормозит синтез
ФНОа селективно, не влияя на ИЛ-6-ответ. В различных экспери-
ментальных моделях геморрагического и эндотоксического шока
POF с высокой достоверностью повышал выживаемость.
POF влияет, очевидно, также и на отдельные эффекты ФНОа: так,
POF тормозит индуцированную ИЛ-1 и ФНОа активацию грануло-
цитов; в экспериментах снижает липополисахарид-индуцированную
аккумуляцию экстравазальных протеинов, а также секвестрацию гра-
нулоцитов в легких. Кроме того, POF уменьшает образование ради-
калов кислорода в активированных гранулоцитах и, тем самым, разме-
ры повреждения легочной ткани. In vitro было установлено, что POF
тормозит адгезию гранулоцитов к эндотелию и снижает экспрессию
поверхностных антигенов CD1 la, CD1 lb, CD11с и CD18. Склеивание
гранулоцитов при этом значительно уменьшается, а, следовательно,
уменьшается опасность микроциркуляторных нарушений с последую-
щим повреждением органов. Эти свойства позволяют назначать POF
при септическом синдроме в качестве терапии.
272
Вместе с тем следует отметить, что весьма небезопасно использова-
ние при септическом синдроме ингибиторов циклооксигеназы (ибуп-
рофен, индометацин и пр.), т.к. при этом подавляется синтез простаг-
ландинов (PgE). В то же время известно, что липополисахарид-инду-
цированный синтез ФНОа физиологически ограничивается при од-
новременном увеличении синтеза PgE. Таким образом, синтез ФНОа
может повышаться при подавлении синтеза PgE индометацином.
Все вышеизложенное еще раз свидетельствует об огромных про-
блемах терапии сепсиса и септического шока, несмотря на большие
успехи (со времен открытия феномена Санарелли-Шварцмана) в
познании патогенеза этих процессов.
4. Анафилактический шок в акушерской практике
Аллергические неотложные состояния являются острыми, потен-
циально опасными для жизни, характеризуются внезапным началом,
молниеносным развитием, Анафилаксический шок - достаточно час-
то встречающееся в клинике состояние. Основным его свойством яв-
ляется крайне высокая летальность, достигающая порой 70%. Анафи-
лактический шок является системным ответом организма на введе-
ние гетерологического антигена, который проявляется массивным
выбросом медиаторов воспаления, вовлечением всех органов и сис-
тем организма. Наиболее часто анафилактический шок начинается с
умеренных кожных проявлений, которые в течение нескольких ми-
нут быстро прогрессируют. К кожным проявлениям быстро присое-
диняются и системные нарушения, исходом которых является шоко-
вое состояние. Несмотря на то, что по этиологии анафилактический
шок отличается от других видов шока, на поздних стадиях развития
он достаточно сходен со всеми остальными шоковыми состояниями.
Распространенность анафилактического шока обусловлена
массивным применением в медицинской практике множества лекар-
ственных препаратов, к которым чувствительна иммунная система. В
последние десятилетия наблюдается снижение толерантности им-
мунной системы в популяции, особенно это выражено в крупных го-
родах экономически развитых стран. Следовательно, мы можем ожи-
дать и последующего за этим явлением увеличения числа случаев
анафилактического шока.
В отличие от других видов шока, при анафилактическом шоке
большую роль играет фактор времени: чем раньше начато лечение,
тем успешнее будет его исход. Суммируя эти данные можно заклю-
чить, что для врача любой специальности должно быть приоритет-
ным знание патофизиологических основ анафилактического шока
и основных принципов лечения. Особенно это касается врача-аку-
шера, который несет ответственность как за жизнь матери, так и за
жизнь ребенка.
4.1. Причины развития анафилактического
шока в акушерской практике
Известно более 50 ситуаций, при которых развивается анафилак-
тический шок при различных акушерских манипуляциях. Анафилак-
сия может возникнуть на любом сроке беременности. 11аиболее час-
тыми причинами анафилаксии являются внутривенное введение ан-
тибиотиков, окситоцина, анестетиков и компонентов крови.
Благодаря быстрому увеличению количества видов и разнона-
правленности антибиотиков, в настоящее время их все чаще приме-
няют в профилактике и лечении акушерских инфекций. Наиболее
частым препаратом, на который развивается анафилактическая ре-
акция, является пенициллин. Различные формы гиперчувстви-
тельности развиваются в 0,6-10% случаев его применения. К счастью,
большинство реакций не являются выраженными; анафилактичес-
кие реакции возникают лишь в 0,04-0,2% случаев. Около 0,001% па-
циентов погибают от анафилактического шока. Однако у 15% из них
как правило обнаруживаются и другие проявления гиперчувстви-
тельности. 70% пациентов с фатальными реакциями получали пени-
циллин ранее и, как правило, гиперчувствительность у них ранее не
развивалась. Анафилактическая реакция на пенициллин развивается
на 4-ый раз орального или подкожного его введения.
У 20% пациентов с патологической чувствительностью к пени-
циллину выявляется перекрестная реакция к цефалоспоринам, од-
нако лишь у 1% это приводит к клиническим проявлениям. Такая
реактивность не может быть выявлена стандартными кожными тес-
тами. Как правило, пациентам с непереносимостью пенициллина
показано введение цефалоспоринов. Однако необходимо осторож-
но относиться к данной тактике - использовать ее следует, когда нет
других альтернативных препаратов.
Распространенность пенициллин-индуцированной анафилаксии
составляет 10-50 на 100 000 инъекций. Ежегодно в США регистриру-
ются 100-500 анафилактических реакций со смертельным исходом.
Факторов риска развития анафилаксии, таких как пол, возраст, расо-
вая принадлежность, которые могли бы указать на лиц с предраспо-
ложенностью выявлено не было. В большинстве исследований при-
водятся выводы, что атопия не является предрасполагающим факто-
ром к развитию пенициллин-индуцированной анафилаксии.
Пенициллин остается средством выбора в лечении сифилиса во вре-
мя беременности. Если кожный тест подтверждает возможность разви-
274
тия IgE-индуцированной реакции на пенициллин, то больной показана
десенсибилизация с последующим введением пенициллина G.
В настоящее время широко используется селективное профилак-
тическое использование антибиотиков для профилактики неона-
тальной стрептококковой инфекции группы В, профилактики эндо-
метритов после кесарева сечения. Было сообщено о возможности раз-
вития анафилаксии к ампициллину во время лечения хориоамнио-
нита, цефотетана при профилактике осложнений после кесарева се-
чения. Таким образом, из-за того, что степень применения антибиоти-
ков в акушерской практике расширяется, следует ожидать и увеличе-
ния распространенности анафилактических реакций.
Лекарственные средст
содержащие окситоцин, также могут вы-
зывать анафилактические осложнения. Синтоцинон содержит актив-
ный компонент окситоцин и неактивные ингредиенты: ацетат натрия,
хлоробутанол, этанол и уксусную кислоту. Хлоробутанол широко ис-
пользуется благодаря своим бактериостатическим свойствам. Описано
несколько случаев анафилактических реакций на хлоробутанол-содер-
жащие препараты окситоцина. Однако истинная распространенность
таких реакций очень мала. Несмотря на то, что анафилактические реак-
ции на синтоцинон и другие окситоцин-содержащие препараты доста-
точно редки, необходимо всегда помнить о возможности их развития.
Метотрексат (хотя и достаточно редко) используется при лече-
нии эктопической беременности у женщин, которые хотят сохра-
нить фертильность. Кроме этого, метотрексат является препаратом
первой линии в лечении гестационной трофобластической болезни.
Было сообщено о случаях системной анафилаксии в ответ на введе-
ние низких доз метотрексата. Реакция организма заключалась в по-
явлении жжения во рту, кожной эритемы, диспноэ, цианоза, гипо-
тензии и острого нарушения дыхания после введения метотрексата
при химиотерапии рака молочной железы. Таким пациентам требо-
валась срочная интубация. Внутрикожная инъекция метотрексата
подтвердила этиологический фактор данного явления.
Учащаются сообщения о сочетании латекс-аллергии с анафилакти-
ческими реациями. В ответ на латекс развивается как отсроченная так и
немедленные реакции гиперчувствительности. Было описано несколько
случаев развития латексной анафилаксии после
агинального родораз-
решения или родоразрешения путем кесарева сечения. Laurent описал
случай анафилаксии во время ручного отделения плаценты. Этим паци-
ентам проводились кожные и интрадермальные тесты, подтверждаю-
щие этиологическую значимость латекса в развитии такой реакции.
Наиболее часто используемые растворы, включая человеческий
плазменный альбумин, желатиноль, декстраны могут вызвать анафи-
лактоидные реакции. В последнее время появилось множество сообще-
ний о смертельных исходах после использования декстрана. Barbier и др.
описали случаи появления слаоости, уртикарной сыпи и респираторно-
го дистресс-синдрома, развившиеся после введения раствора дексграг га.
Гипотензии не наблюдалось. Инфузия была остановлена, извлечен мер-
твый плод. Было описано также несколько случаев декстраи-иидуцп ро-
ваппоп анафилаксии в ответ па введение декстран-1-гаптепа.
Анафилактические реакции, развивающиеся в ответ на введение
коллоидных растворов, вызывают средний по выраженности ответ со
стороны матери. Несравнимо в более тяжелом состоянии оказывается
плод. Такое положение можно объяснить фактом централизации крово-
обращения. при котором происходит шунтирование крови от плаценты.
Необходима осторожность при введении различных препаратов бе-
ременным с т.н. аспириповой астмой. Аспириновая астма характеризу-
ется триадой симптомов: хронический синусит, полипы и астматические
приступы. У 5-10% беременных с такой патологией следует ожидать ос-
ложнения в ответ па медикаментозную терапию, которая заключается в
остром вазомоторном коллапсе.
В последние годы участились сообщения о развитии анафилаксии,
индуцированной физическими нагрузками. Патофизиология такого со-
стояния до конца не изучена, однако в данном случае, по-видимому, иг-
рает роль сочетания теплового фактора и потери воды с системным выб-
росом медиаторов. Smith (1985) описал случай анафилаксии, индуциро-
ванной физическими нагрузками во время родов у здоровой беременной
29 лет, у которой в предыдущие роды развилась анафилактическая реак-
ция па внутримышечное введение 50 мг эргометрина. Во время текущих
родов врачи придерживались выжидательной тактики, стараясь не вво-
дить никаких препаратов. Через несколько минут после рождения пос-
леда развились симптомы анафилаксии.
Данные о развитии анафилаксии в популяции несколько отличают-
ся от вышеизложенных, однако их следует иметь в виду. Расовые при-
знаки и географическое положение никак не оказывает влияния па час-
тоту анафилактических реакций. В большинстве случаев, пол также не
является предрасполагающим фактором. Однако установлено, что ана-
филактические реакции на введение вну гривеппо миорелаксантов чаще
развиваются у лиц женского пола. Также средн женщин более распрост-
ранена латексная и стероид-индуцировапная анафилаксия. В таблице 31
представлены данные о частоте развития анафилактических реакций.
Вклад тех или иных факторов риска в развитие анафилактическг гх реак-
ций представлен в таблице 32.
4.2. Патофизиология анафилактического шока
Анафилактический шок относится к I типу реакций гнперчув-
ствителыюстп и характеризуется развитием иммунопатологичес-
276
кой реакции в течение нескольких минут после первичного введения
антигена, образования иммунных комплексов и фиксации их на базо-
филах/тучных клетках. I тип гиперчувствительности может иметь
системную и местную форму. Системная реакция развивается в ответ
Таблица 31
Распространенность факторов, вызывающих анафилаксию
Фактор Распространенность
Пенициллин У 1 -5 из 10 000 пациентов
Латекс По данным в США за 10 лет выявлено 100 000 случаев
Радиоконтрастирование За 10 лет 2667 реакций (500 с летальным исходом)
Аспирин 0,9% случаев
Идиопатическая анафилаксия 47 024 случая за 10 лет
Таблица 32
Влияние некоторых факторов риска на развитие
* анафилактических реакций
Фактор Влияние
Возраст Более часто у взрослых, чем у детей
Пол Чаще у женщин - аспириновые, латексные реакции, на миорелаксанты;
Способ введения При оральном - минимальный риск развития реакции, максимальный - при внутривенном введении
Постоянство введения Прерывистое введение более способствует развитию реакции
Время после последней реакции Чем больше интервал, тем менее вероятно развитие реакции
Атопия Является фактором риска развития анафилаксии на пищ евые добавки, физическую активность, идиопатической анафилаксии. Не является фактором риска для развития пенициллиновой, инсулиновой анафилаксии
Расовая принадлежность Не является предрасполагающим фактором
на внутривенное введение антигена уже сенсибилизированному
организму. Через несколько минут после этого развивается шокопо-
добное состояние, которое часто приводит к летальному исходу. Раз-
витие локальной формы зависит от входных ворот антигена. Эта
форма может проявляться кожным воспалением, воспалением сли-
зистых оболочек. Большинство локальных форм имеют две фазы:
инициальную и отсроченную. Инициальная фаза характеризуется
вазодилатацией и повышением сосудистой проницаемости, спазмом
277
гладкой мускулатуры и повышением секреции экзокринных желез.
Отсроченная фаза развивается через 6-8 часов после попадания ан-
тигена и морфологически проявляется усиленной инфильтрацией
тканей базофилами, эозинофилами, нейтрофилами, моноцитами и
CD 4+ Т-лимфоцитами.
Анафилактоидные реакции клинически сходны с анафилакти-
ческими, однако имеют различную патофизиологическую основу:
если при анафилактических реакциях происходит высвобождение
медиаторов только после образования комплекса IgE-антиген, то
при анафилактоидных реакциях наблюдается прямой выброс меди-
аторов, без участия иммунных комплексов.
icilciiiop
ТЬ2-.1им<|ищ|11Х£
Тучная клс!ка
Д сил реши
Аннпси
GM-CSF
Энш един
Ан г иген
Повреждение
Mill I С. I ИЯ
Oick
Инфнлы рация
пеГнрофн тми
Рис. 48. Основные этапы патогенеза анафилактических реакции
ИЛ-5
Эозинофил
Высвобождение
медиаторов
Поврсж leitne
инн глия
Выброс первичных
и вюрнчпых мс.шаюрон
В патогенезе анафилактических реакций центральную роль зани-
мают CD 4+ Т-хелперы типа Th2 (рис. 48). Эти клетки контролируют
образования клопов IgE-секретирующих В-лимфоцитов. Первым эта-
пом в образовании IgE является стимуляция ТЬ2 клеток антиген-пре-
зентирующими клетками, которые первыми входят в контакт с аллерге-
ном. В ответ на стимуляцию, Th2 лимфоциты вырабатывают ряд меди-
аторов: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и гранулоцитарный-макрофагальный коло-
ниестимулирующий фактор (GM-CSF). Для активации В-клеток для
синтеза IgE необходим собственно только ИЛ-4, тогда как другие факто-
ры необходимы для поддержания этого процесса.
IgE-антитела значительно отличаются от других по своим свой-
ствам. Прежде всего они обладают цитотропностью, что связано с
приобретением в процессе филогенеза дополнительных 110 амино-
кислот на Fc-фрагменте молекулы. Синтезированные IgE садятся
на свои рецепторы на многих клетках, прежде всего на базофилах/
тучных клетках. Именно эти клетки имеют большую плотность ре-
цепторов для IgE - FceRI. На первом этапе развития анафилакти-
ческой реакции аллерген связывается с уже закрепленными на базо-
филах/тучных клетках IgE. Активация рецептора происходит через
поперечную сшивку. Такой активированный рецептор проводит
внутрь клетки активирующий сигнал, что вызывает высвобождение
медиаторов аллергии, метаболитов арахидоновой кислоты. Кроме
высвобождения медиаторов, связывание антигена с IgE-FceRI ком-
плексом индуцирует синтез новых медиаторов (рис. 49).
Ан I игсн
Сигналы для
активации генов
щи окннов
ак>ивации
»ei раиу.ищш!
Содержимое грану. г:
Цгпокипы
Деграну.
Мембранные
фосфолипиды
Арахидоновая ТАФ
кислоiа
Гистамин
Прогеагы
Хе мо гакснчсскис
Лейкотриены
в4. с4. d4
Проо агландш
J«E Fc pencil ipp
фак।оры
Первичные медиа горы
НТормчные медиа 1 оры"
Рис. 49. Механизм образования медиаторов анафилаксии
279
По времени высвобождения медиаторы тучных клеток можно
разделить на первичные и вторичные. Первичные медиаторы по
химическому строению разделяют на несколько групп. К группе
биогенных аминов относят гистамин и аденозин.
Действие гистамина существенно в процессе анафилаксии и
реализуется через два типа рецепторов: гистаминовых рецепторов
1-го и 2-го типов. Основной эффект гистамина - вазодилатация,
приводящая к последующему снижению периферического сопро-
тивления и падению систолического давления. Также увеличива-
ется и сосудистая проницаемость в результате изменения формы и
межклеточных контактов эндотелиальной выстилки сосудов. Ва-
зодилатация опосредована как Нр так и Н2-рецепторами. Действие
Ht рецепторов напрямую способствует расслаблению гладких
мышц сосудов, в то время как Н2-рецепторы действуют как прямо,
так и опосредованно. Опосредованное действие Н2-рецепторов
заключается в стимуляции синтеза эндотелиального релаксирую-
щего фактора (NO).
Эффекты гистамина на сердечную мышцу опосредуются в ос-
новном через Н2-рецепторы. Стимуляция Н2-рецепторов приво-
дит к увеличению как числа сердечных сокращений, так и силу со-
кращений предсердий и желудочков. Однако и Н^рецепторы иг-
рают роль в модуляции сердечной деятельности. Стимуляция H^
рецепторов приводит также к увеличению ЧСС преимущественно
за счет ускорения работы синоатриального узла.
Гистамин оказывает выраженное действие и на внесосудистые
гладкие мышцы. Стимуляция Hj-рецепторов гладкомышечных
клеток (ГМК) бронхов приводит к их сокращению. Такой же эф-
фект наблюдается и в матке. В то же время, стимуляция маточных
Н2-рецепторов приводит к ее расслаблению.
Другой медиатор из группы биогенных аминов - аденозин - дей-
ствует на аденозиновые рецепторы. Различают три типа аденози-
новых рецепторов. А2-рецепторы, расположенные на тучных клет-
ках при стимуляции аденозином усиливают дегрануляцию тучных
клеток, синтез новых метаболитов арахидоновой кислоты.
К группе первичных медиаторов также относятся факторы хе-
мотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, ферменты (химаза, трип-
таза, гидролаза), которые участвуют в продукции кининов и акти-
вируют компоненты комплемента. Первичными медиаторами
анафилактических реакций также являются гепарин и хонд-
роитинсульфат.
Группа вторичных медиаторов анафилаксии неоднородна. В
ней выделяют липидные медиаторы и цитокины. Синтез липид-
ных медиаторов связан с активацией ФЛ А2, высвобождением
арахидоновой кислоты и включение ее в липоксигеназный и про-
стагландиновый пути метаболизма. Продукты метаболизма ара-
хидоновой кислоты могут модулировать каждый шаг провоспа-
лительного процесса. Наиболее важную роль в патогенезе анафи-
лаксии играют лейкотриены. Арахидоновая кислота под действи-
ем 5-липоксигеназы превращается в 5-гидроэйказотетраеновую
кислоту (5-НЕТЕ). Активация 5 липоксигеназы происходит сле-
дующим образом: при активации клетки 5-липоксигеназа транс-
лоцируется в ядро, где соединяется с 5-липоксигеназо-активиру-
ющим белком, превращаясь в активный фермент. 5-НЕТЕ под-
вергается последовательному превращению в лейкотриен Ал.
Часть лейкотриена Ал превращается в лейкотриен В , а часть про-
должает метаболизироваться с образованием целой группы лей-
котриенов (ЛТ С4, ЛТ D4, ЛТ Е4), названных позднее медленно
реагирующей субстанцией анафилаксии. ЛТ Вл оказывает хемо-
таксическое действие, в то время как медленно-реагирующая
субстанция анафилаксии вызывает выраженную вазоконст-
рикцию, бронхоспазм, увеличивается сосудистая проницае-
мость. Простагландин В4 является наиболее важным медиатором
в процессе усиления секреторной активности желез слизистой
оболочки.
К другому классу группы вторичных медиаторов анафилаксии
относят тромбоцитактивирующий фактор (ФАТ), который подроб-
но описан в предыдущих главах.
Важную роль в реакциях гиперчувствительности играют и цито-
кины, из-за их способности рекрутировать и активировать многие
провоспалительные клетки. Тучные клетки способны продуциро-
вать различные цитокины, включая ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-
5, ИЛ-6 и гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирую-
щий фактор. Кроме цитокинов, в развитии анафилаксических реак-
ций принимают участие и хемокины.
Хемокины - достаточно разнородная группа веществ, направ-
ленность действия которых в основном провоспалительная и акти-
вация миграции клеток. Наиболее изученными хемокинами явля-
ются MIP - 1а и М1Р-1Ь.
Таким образом, становится ясно, что содержимое гранул тучных
клеток способно активировать многие процессы в организме, вклю-
чая воспалительный ответ, кининовую систему, систему компле-
мента, систему свертывания крови и фибринолиза. Роль медиато-
ров в развитии анафилактического шока суммирована в таблице 33.
Следовательно, многие патофизиологические нарушения, возника-
ющих при анафилаксии, можно объяснить действием тех или иных
молекулярных факторов.
Например, повышение резистентности дыхательных путей и
снижение парциального напряжения кислорода в крови можно
281
Таблица 33
Роль медиаторов в развитии анафилактического шока
Действие Медиаторы
Клеточная инфильтрация Цитокины Лейкотриен В4 Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии Нейтрофильный хемотаксический фактор анафилаксии Фактор активации тромбоцитов
Вазоактивный эффект Г истамин ФАТ Лейкотриены С4, В4, В4 Нейтральные протеазы Простагландин D4
Спазм гладкой мускулатуры Лейкотриен С4, В4, О4 Гистамин Простагландины ФАТ
объяснить контракцией бронхиол, закупоривание их секретом
бронхиальных желез слизистой оболочки.
Анафилактический шок развивается в результате массивного
поступления гетерологичных белков или гаптенов в кровь. Степень
выраженности шока зависит от степени сенсибилизации. Шоковая
доза антигена может быть ничтожно мала. Через несколько минут
после введения антигена развивается кожный зуд, покраснение, за-
тем - сокращение гладкой мускулатуры бронхов и появление респи-
раторного дистресс-синдрома. В результате массивного повышения
проницаемости в области микроциркуляторного русла развивается
не только клинически выраженный отек, по и резкое падение ОЦК.
Показано, что за 10 минут человек с анафилактическим шоком те-
ряет до 50% объема внутрисосудистой жидкости, которая переходит
во внесосудпстое пространство. Такая резкая гиповолемия приво-
дит к компенсаторным реакциям со стороны симпатической не-
рвной системы, что запускает процессы, описанные в главе «Гипо-
волемический шок».
Активация протеазами нейтрофилов и тучных клеток калликре-
ип-кипиновой системы ведет к развитию гиперкоагуляцпонпой
фазы ДВС-синдрома. Установлено, что через некоторое время после
начала анафилактического шока резко снижается уровень фактора
V, фактора VIII и фибриногена, что приводит к массивным кровоте-
чениям. ДВС-синдром является, как указывалось выше, одним из
неотъемлемых компонентов шока в общем и анафилактического
шока в частности. При неадекватной терапии острота шока нараста-
ет в течение нескольких минут, а смертность резко повышается.
282
4.3. Клиническая картина
анафилактического шока
Раннее выявление признаков анафилактического шока в боль-
шинстве случаев позволяет спасти жизнь больным. Основной чер-
той анафилактического шока является то, что он развивается через
несколько секунд или минут после введения антигена. Симптомы
анафилактического шока быстро прогрессируют.
Клинически они проявляются субъективным чувством прибли-
жающейся смерти, проливным потом, сердцебиением. Эти симпто-
мы могут прогрессировать в признаки анафилактического шока: ур-
тикарные высыпания, ангионевротический отек, риноррея, броп-
хоррея, астматический приступ, абдоминальные боли, рвота и т.д.
(основные симптомы перечислены в таблице 34).
Таблица 34
Симптомы, отражающие вовлечение органов и систем в
генерализованную анафилактическую реакцию
Органы Симптомы Выявляемые признаки
Кожные покровы Зуд, жжение, парестезии, снижение чувствительности, усиленное потоотделение Высыпания, вздутия, крапивница
Сердечно-сосудистая система Слабость, недомогание, дискомфорт в области грудной клетки, коллапс Тахикардия, гипотензия, аритмия, блокада
Дыхательная система Обструкция, удушье, хрипы, ком в горле, кашель Тахипноэ, ларингеальный спазм, отек легких, остановка дыхания
Желудочно-кишечный тракт Абдоминальные боли, схваткообразные боли, тошнота, диарея Абдоминальные боли, металлический привкус во рту
Плод Снижение движений плода Поздние децелерации, тахикардия, сниженная вариабельность, брадикардия
Первые симптомы анафилактической реакции появляются в те-
чение 5-30 минут после контакта с антигеном. Однако такая реак-
ция может быть отсрочена па несколько часов. Наблюдается корре-
ляция между скоростью развития симптомов и тяжестью течения
анафилактической реакции: чем быстрее наступают симптомы, тем
тяжелее и выражением будет анафилаксия.
Наиболее ранними признаками анафилактического шока явля-
ются слизисто-кожные. Часто больные ощущают жжение, покалы-
вание, зуд. онемение кожных покровов. Макулонаиуляриые эрите-
матозные пятна па лице могут быстро захватывать и другие части
тела, превращаясь в генерализованную уртикарную сыпь. Сопро-
283
вождает высыпания периорбитальный и иериоральпый отек, слезо-
течение, рнноррея, конъюнктивальная гиперемия. Желудочно-ки-
шечные признаки включают тошноту, рвоту, диарею, абдоминаль-
ные боли.
Обнаруживается тенденция к гипотермии (температура тела ко-
леблется между 35 и 36°С), реже наблюдается гипертермия (39-
39°С).
Таблица 35
Симптомы анафилактического шока и частота их встречаемости
Признак * Частота развития
Уртикарная сыпь и ангионевротический отек 88%
Диспноэ, хрипы в легких 47%
Головокружение, синкопа, гипотензия 33%
Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли 30%
Приливы 46%
Отек верхних дыхательных путей 56%
Головная боль 15%
Ринит 16%
Загрудинные боли 6%
Зуд без высыпаний 4,5%
Таблица 36
Клиническая классификация анафилактического шока
Степень тяжести I Симптомы
I Кожные симптомы Умеренная температурная реакция
II Тахикардия, гипотензия Желудочно-кишечные расстройства Респираторные расстройства
III Шок, бронхоспазм Повышение сократимости матки
IV Остановка дыхания Остановка кровообращения
Респираторные признаки манифестируют сухим надсадным
кашлем, тахипноэ, хрипами в легких в результате бронхоспазма.
Ларингеальный отек может значительно осложнить интубацию.
Диффузный отек легких приводит к респираторному дистресс-сип-
дрому. Частота различных клинических признаков при анафилак-
тическом шоке приведена в таблице 35. Клиническая классифика-
ция анафилактического шока представлена в таблице 36.
284
4.4. Дифференциальная диагностика
анафилактического шока
Диагноз анафилактического шока ставится на основании оценки
сочетания клинических симптомов и возможного пути поступления
антигена. Постановка диагноза не вызывает затруднений в случае
развития уртикарной сыпи, отека гортани и циркуляторного кол-
лапса через 15 минут после введения антигена. Однако такая полная
клиническая картина возникает далеко не всегда, что создает опреде-
ленные трудности в диагностике данного состояния.
4.4.1. Стридор
При отсутствии орофарингеального ангионевротического отека
или других признаков анафилаксии, диагноз отека гортани должен
быть подтвержден визуально (прямой и непрямой ларингоскопией)
для исключения эпиглоттита, перитонзиллярного или ретрофарин-
геального абсцесса, спазма гортани, аспирации инородного тела или
опухолевого процесса. Ложная анафилаксия или синдром «кома в
горле» может вводить в заблуждение врача, так как при этих состоя-
ниях клиническая симптоматика соответствует отеку гортани, одна-
ко при визуализации гортань остается интактной.
4.4.2. Синкопальное состояние
«
Вазовагальное синкопальное состояние наиболее часто прихо-
дится дифференцировать с анафилактическим шоком после паренте-
рального введения антигена. Классически при таком состоянии у
больных развивается брадикардия, гипотензия и бледность, в то вре-
мя как при анафилактическом шоке обнаруживается тахикардия и
повышенное потоотделение. При отсутствии других признаков ана-
филактического шока диагноз вазовагального синкопального состо-
яния является диагнозом исключения. Другими признаками этого со-
стояния могут быть гипогликемия и сердечные аритмии.
4.4.3. Наследственный ангионевротический отек (НАО)
НАО является аутосомно-доминантным состоянием, связан-
ным с недостаточностью ингибитора С1-эстеразы. Классическими
симптомами НАО являются отек дыхательных путей, лица, верхних
конечностей в сочетании с абдоминальными болями, сопровождаю-
щимися тошнотой, рвотой, диареей. Лабораторными маркерами дан-
285
ного состояния служат изменения концентраций в плазме крови С4 и
ингибитора С1-эстеразы. Разрешающими факторами данного состо-
яния являются травма или стрессорное воздействие. Терапия НАО
резистентна к адреналину, антигистаминовым препаратам, стерои-
дам.
4.5. Профилактика и лечение
анафилактического шока
4.5.1. Профилактика
Анафилактические реакции являются неизбежным аспектом со-
временной медицины. Однако частоту их возникновения и тяжесть
течения можно снизить благодаря следующим мерам. Во-первых, не-
обходимо тщательно оценить анамнестические данные, особенно те,
которые касаются приема лекарственных средств. Адекватная интер-
претация результатов возможно только тогда, когда известны все па-
тофизиологические составляющие действия того или иного препара-
та, возможность перекрестной реактивности различных препаратов.
После тщательного сбора аллергоанамнеза необходимо для лечения
выбирать, по возможности, наименее иммунологически активные
препараты, обладающие минимальной перекрестной реактивностью.
Зная, что наименьшая вероятность развития анафилаксии наблюда-
ется при оральном применении препаратов, необходимо избегать
внутривенных инъекций, выбирая соответствующую форму препа-
рата. Если все-таки необходима внутривенная инъекция, пациентка
должна быть под наблюдением не менее 30 минут после нее. Встреча-
ются случаи, когда происходит случайная подмена одного препарата
другим. При неблагоприятном аллергологическом анамнезе обяза-
тельно нужно отразить это в медицинской документации пациентки.
Однако даже при соблюдении таких элементарных мер предосторож-
ности, развития анафилактической реакции трудно избежать.
4.5.2. Лечение анафилактического шока
Основные цели диагностики и лечения анафилактического
шока приведены в таблице 37. В первую очередь, при развитии ана-
филактического шока необходимо прекратить доступ антигена в
организм больной. Если производилась внутривенная инъекция
препарата, необходимо наложить жгут выше места введения для
прекращения попадания препарата в общий кровоток. Расслаблять
жгут следует каждые 15 минут.
286
Таблица 37
Цели диагностики и лечения анафилактического шока
Выявление достоверных признаков анафилактического шока
Поддержание оптимальной оксигенации крови и артериального давления
Идентификация и элиминация аллергена
Постоянный мониторинг плода
Вторым этапом в лечении анафилактического шока является дос-
тавка 100% кислорода в легкие. Для этого необходимо очистить верхние
дыхательные пути, если это не удается, то наложить трахеостому. Боль-
ной придается положение лежа на спине с опущенным изголовьем.
Производится подкожное введение раствора адреналина 1:1000
0,3-0,5 мл. Адреналин является средством выбора в данной ситуа-
ции, его введение необходимо начинать сразу после выявления или
подозрения на анафилактический шок. Введение адреналина следу-
ет повторить через 10-15 минут. Если ответ на внутримышечное или
подкожное введение раствора адреналина отсутствует или недоста-
точен (прогрессируют признаки сердечно-легочной недостаточнос-
ти и шока), следует провести инфузию 0.1-1.0 мл 1:1000 водного
раствора адреналина, разведенного в 10 мл солевого раствора.
Следующим этапом в лечении анафилактического шока являет-
ся введение блокаторов гистаминовых рецепторов: дифенгидрами-
на (25-50 мг) и циметидина (300 мг) в дозе 4 мг/кг. Не следует быс-
тро вводить циметидин, так как это может привести к еще большему
снижению артериального давления.
В качестве иммуносупрессорного средства важную роль зани-
мает глюкокортикоидная терапия. При анафилактическом шоке по-
казано введение 100 мг - 1 г гидрокортизона внутримышечно или
30-60 мг преднизолона.
Для купирования респираторного дистресс-синдром а применя-
ют аэрозольные спреи бета-агонистов (албутерол, метапротеренол
и др.) в дозе 0,25-0,5 мл через каждые 15 минут.
В дальнейшем необходимо провести инфузионную терапию со-
левыми растворами для восстановления ОЦК. С этой целью ис-
пользуются солевой раствор или раствор Рингера, которые следует
вводить в объеме до 2000 мл быстро. Медленно вводятся коллоид-
ные апиретическпе растворы (до 500 мл). Для поддержания арте-
риального давления показаны вазопрессорые средства - допамин
400 мг в 500 мл раствора, 5% раствор декстрозы.
При лечении анафилактического шока у беременных необходи-
мо помнить о плоде, поскольку плод в данной ситуации подвергает-
ся гипоксии. Нарушение частоты сердечных сокращений плода яв-
ляется индикатором недостаточной оксигенации крови матери или
относительной гиповолемии. При невозможности быстро восстано-
287
вить эти параметры у матери и при продолжающемся нарушении
деятельности плода показана операция кесарева сечения.
В последнее время появились данные об отрицательном эффек-
те адреналина на кровоснабжение плаценты. Помогает избежать та-
кого осложнения введение тербуталина сульфата (0,25 мг подкож-
но). Введение тербуталина показано при умеренной выраженности
анафилактического шока. В кратком виде этапы лечения анафилак-
тического шока обозначены в таблице 38.
Таблица 38
Этапы лечения анафилактического шока
Неотложные действия:
Проверка проходимости дыхательных путей и их очистка
Оценка сознания больного
Выявление признаков жизни
Лечение:
Введение норадреналина
Положение лежа на спине, изголовье опущено
Оксигенотерапия
Наложение жгута проксимально от места введения антигена
По необходимости:
Начало инфузионной терапии
Введение агонистов Нг и Н2- рецепторов
Вазопрессорные агенты
Кортикостероиды
Эуфиллин
Г люкагон
Атропин
ЭКГ
Транспортация в БИК
Терпапия в БИК
Применение антишокового костюма
Продолжение начатого лечения и купирование осложнений
Глава IX
Принципы лабораторной диагностики
ДВС-синдрома
1. Общие положения лабораторной
диагностики ДВС-синдрома
Точные описания методик имеются в соответствующих моно-
графиях, в описаниях, прилагаемых к наборам реактивов, и статьях,
посвященных исследованиям гемостаза в условиях специализиро-
ванных лабораторий. Поэтому в данной главе мы сочли целесооб-
разным привести принципы исследования отдельных звеньев сис-
темы гемостаза и последовательность использования современных
тестов применительно к диагностике ДВС-синдрома.
Кровь для исследования состояния основных звеньев системы
гемостаза и оценки действия гепарина берут из локтевой вены в
пластиковую или силиконированную пробирку, содержащую в ка-
честве антикоагулянта 3,8% раствор трехзамещенного цитрата на-
трия в соотношении 10:1, причем желательно использовать специ-
альные пробирки типа vacutainer.
Момент взятия крови для гемостазиологического исследования
имеет важное значение для интерпретации результатов тестов и кон-
троля качества. Так, при плановых исследованиях пробы крови берут
утром до приема пищи и лекарственных препаратов (либо после вве-
дения лекарственных препаратов, если это оговорено методикой
оценки фармакодинамического влияния их на систему гемостаза).
Очень часто при острых формах течения ДВС время взятия крови
может значительно варьировать, в зависимости от момента, в кото-
рый поставлен предположительный диагноз о наличии нарушений
свертывания крови, в основе которых лежит развитие ДВС-синдрома
или тромбофилии и т.д. Влияние препаратов, принимаемых длитель-
ное время, таких как оральные контрацептивы, предпочтительно оце-
нивать в середине (14-16 день) менструального цикла, если это не
оговорено какими-либо другими задачами исследования.
10 - 6578
289
В процессе проведения противотромботической терапии, конт-
рольными сроками для оценки действия гепарина на гемостаз, при
подкожном его введении, считается 4-5 часов после последней инъ-
екции, при внутривенном прерывистом введении - спустя 30 минут
и при непрерывной внутривенной инфузии гепарина - исследова-
ние целесообразно проводить не ранее, чем через 2 часа от начала
инфузии. Необходимую обработку крови и выполнение срочных
тестов следует осуществлять в течение 2 часов после взятия крови,
если этот период времени не лимитирован специальными указания-
ми применяемых методов исследования. Для выполнения отсро-
ченных исследований образцы бестромбоцитной плазмы или сыво-
ротки сохраняются при температуре не менее -20°С в рефрижерато-
ре. Последовательное центрифугирование крови и плазмы позволя-
ет получать богатую тромбоцитами плазму (platelets rich plasma -
PRP) (при 800-900 об/мин - 10 мин (150g)) и бестромбоцитную
плазму (platelets poor plasma - PPP) (при 3000 об/мин - 10 мин
(2000 g)). Причем для предупреждения возможного влияния анти-
гепаринового 4 фактора тромбоцитов (PF4) и высвобождения фос-
фолипида тромбоцитов (PF3) бестромбоцитную плазму готовят из
плазмы, богатой тромбоцитами в рефрижераторной центрифуге
(при +5°С) и немедленно переносят в сухие пластиковые пробирки,
избегая попадания в пробу осевших тромбоцитов. Образцы со сгус-
тком или гемолизом для исследования не пригодны, поскольку не-
избежно искажают получаемую информацию. В этих случаях обя-
зательным условием следует считать взятие новых образцов крови с
соблюдением всех рекомендаций, касающихся объема и концентра-
ции стабилизатора (антикоагулянта), условий хранения, транспор-
тировки, обработки и сроков исследования.
2. Лабораторная диагностика ДВС-синдрома
11есмотря на то, что патофизиологические механизмы развития
ДВС-синдрома на сегодняшний день достаточно хорошо изучены и
ясны, лабораторная диагностика остается сложной и неоднознач-
ной (рис. 50). Во многом это объясняется тем, что не существует
изолированного лабораторного признака или теста, выступающего
в роли «золотого стандарта» для диагностики ДВС, ибо один и тот
же показатель может широко варьировать или оставаться без изме-
нений в течение ДВС. Кроме того, следует отметить, что диагности-
ка ДВС-синдрома чаще всего носит временный, а точнее конкретно-
ситуационный характер: лабораторные признаки могут меняться в
зависимости от степени выраженности ДВС, состояния защитных
систем и проводимой терапии. Фактически диагностика ДВС тре-
290
Оценка iec I (Hi
oinik i и i {юмбоци i 01
Оценки iccron
iioieimiui.ia
ctH'piMiiacMnc hi крови
Тены оценки
ec ire i венных
1Ш Hl I ромб It нон
крови
Тены определения
uKiiiiiaiiHH сне iсмы
icMonam
Гемос hijiio-
. ни нческне
метлы
шш iiociiiKii
две
Гсмос ГЯ 3110.1(11 ичсские
меюды диапинлнкн
две
повреждения
opi апо» и
полиорганной
педос i «ночное hi
ЛДГ, Kpeaiiiinnu
plI.pAO2
Тены тфференцна. iьпой
jiiai iioc iiiKii
leMoppai ичсскнх соноямии
1. ГрОМОЦ11НИ11Н1Ш
роМПОЦН 1 OIICItllH
3. Коап лопатня
*
ширей. ICIIHM
Определен? уровня
leiiapiHieMiiii
Тены выявления
п<н спинальном
I инеррсак! HBiioc i и
i exine i аза
Рис. 50. Схема обследования при ДВС-синдроме
бует знания патогенеза его и соответственно воспроизводства и пра-
вильной трактовки результатов не только гемостазиологических те-
стов, но и других клинико-лабораторных данных.
Одной из основополагающих задач при этом является определе-
ние ускоренного кругооборота факторов свертывания и форменных
элементов крови, что может проявляться ретикулоцптозом и лейко-
цитозом. В то же время об активации гемостаза и ускоренном круго-
обороте факторов свертывания могут свидетельствовать увеличе-
ние маркеров тромбинемии (комплексов ТАТ и F1+2) и промежу-
точных продуктов превращения фибриногена в фибрин, потребле-
ние факторов свертывания, и, что чрезвычайно важно, естествен-
ных ингибиторов свертывания крови.
Таким образом, как уже указывалось, воспроизводство тех или
иных лабораторных тестов и их интерпретация требуют знаний в обла-
сти общей патологии, и в частности, в области физиологии и патологии
гемостаза. В то же время, учитывая неспецифический характер синд-
рома ДВС и его полиэтиологичность, не вызывает сомнения, что зна-
ния в этой области имеют необычайно важное практическое значение
для всех клиницистов, и особенно - для акушеров-гинекологов.
10*
291
Возвращаясь к конкретным методам лабораторной диагностики
ДВС, следует отметить об изменениях глобальных коагуляционных
тестов и молекулярных маркеров ДВС.
Большинство общеоценочных тестов (глобальных) коагуляци-
онных тестов малоинформативны при хронических или компенси-
рованных формах ДВС-синдрома. Так, удлинение тромбопластино-
вого времени, даже при подострых и острых формах ДВС отмечает-
ся только у 50-75% больных. Этому существует множество объясне-
ний. Если в циркуляции присутствуют активированные факторы
свертывания, как тромбин или фактор Ха, они могут усиливать
тромбинообразование и последующее его превращение фибриноге-
на в фибрин в тест-системе, что и «дает» нормальные значения, хотя
при этом уровень других факторов свертывания, к которым тром-
бопластиновое время также чувствительно, может быть значитель-
но снижен. Ранние продукты деградации могут быстро связываться
с тромбином и тотчас образовывать «гель» в тест-системе, что ведет
к нормальным и супернормальным значениям ПВ. Следовательно,
ценность этого теста в диагностике ДВС невелика.
Другой общеоценочный тест - активированное частичное тром-
бопластиновое время (АЧТВ), может быть полезным также лишь при
декомпенсированных формах ДВС-синдрома, естественно, если он
оценивается не изолированно, а наряду с результатами других тестов,
поскольку удлинение АЧТВ может иметь место при множестве дру-
гих нарушений гемостаза (наследственный дефицит факторов и пр.).
В условиях ДВС удлинение АЧТВ также имеет ряд причин. Во-
первых, большинство факторов, к которым чувствительно АЧТВ,
подвергаются плазмин-индуцированной биодеградации (факторы
V, VIII, IX и XI). И АЧТВ, и тромбопластиновое время начинают
удлиняться при уровне фибриногена 1г/л и менее. Во-вторых,
АЧТВ теоретически не может удлиняться за счет ингибиции про-
дуктами деградации фибрина/фибриногена (ПДФ) полимериза-
ции мономеров фибрина. Тем не менее, при молниеносном ДВС
АЧТВ удлинено лишь у 50-60% больных, вследствие чего нормаль-
ные значения АЧТВ не исключают диагноз ДВС-синдрома.
Тромбиновое и рептилазное время (ТВ и РВ) более информативны
при подострых и острых формах ДВС, хотя в отдельных случаях могут
быть в пределах нормальных значений. Значения обоих тестов могут
удлиняться в присутствии ПДФ и коррелировать с уровнем полиме-
ризации мономеров фибрина и гипофибриногенемией. Кроме того, в
отсутствие возможности оценки фибринолитического звена гемостаза,
возможна качественная оценка его активности, что может дать клини-
чески важную информацию: если образовавшийся сгусток (в процессе
проведения тестов тромбопластинового времени и/или ТВ) в течение
10 минут не растворяется (не лизируется), в плазме циркулируют кли-
292
нически не значимые уровни плазмина. Если лизис сгустка начинается
в период до 10 минут, возможно, в плазме циркулирует плазмин в кли-
нически значимых концентрациях. Определение отдельных факторов
свертывания крови у больных с ДВС малоинформативно. У большин-
ства больных с подострой/острой формами ДВС присутствует цирку-
ляция активных факторов, в частности, Ха, 1Ха и тромбина. Исследо-
вания уровня факторов, основанные на методике АЧТВ или тромбоп-
ластинового времени с дефицитарным субстратом, плохо интерпрети-
руемы, и в ряде случаев ошибочны. Например, если исследуется уро-
вень фактора VII ЕС в присутствии фактора Ха у больных с ДВС, обна-
руживается высокий уровень фактора VIILC, что не отражает истин-
ной концентрации этого фактора в плазме, поскольку активированный
фактор Ха в обход фактора VI11:С в тест-системе, способствует превра-
щению фибриногена в фибрин.
лафило-
iXponoMc 1 рические
тест
Иммунологические
%
тесты определения
мономеров фибрина
Мономеры фибрина
Фибрин
Фнбрино! СП
иммунологические
тесты определения
фибриногена
D-E
ipoMOiiHOBoe и
рептнлятное время
1 Гротаминсульфагный
этаноловый,
феполтролиновый
1 ее гы
Латекс-тест
Рис. 51. Дериваты фибриногена в диагностике ДВС
Продукты деградации фибрина/фибриногена повышены у 85-
100% больных с ДВС-синдромом. Тем не менее, ПДФ отражают
лишь биодеградацию фибриногена или фибрина под действием
плазмина и, таким образом, указывают на присутствие и активность
плазмина. Протамин-сульфатный и этаноловый тесты, направлен-
ные на обнаружение растворимых фибрин-мономерных комплек-
сов, обычно положительны (рис. 51). Однако подобно титру ПДФ,
эти тесты также не могут быть диагностическими в отношении
ДВС, если рассматриваются изолированно от других клинико-ла-
поскольку и повышенный уровень ПДФ и цир-
куляция растворимых фибрин-мономерных комплексов могут
бораторных данных,
иметь место при ряде других клинических ситуации, включая жен-
щин, принимающих оральные контрацептивы, пациенток с легоч-
293
ной эмболией, инфарктом миокарда, заболеваниями почек, пациен-
ток с артериальными или венозными тромбозами и тромбоэмболия-
ми другой локализации. В ряде случаев у больных с ДВС протамин-
сульфатный и этаноловый тесты остаются негативными.
Тем не менее, количественное определение растворимых комп-
лексов фибрин-мономеров ELISA-методом и полуколичественное
латекс-тестами и РПГА в последнее время рассматривают как до-
вольно чувствительный маркер при ведении больных с ДВС.
ГЕмпинюгеи
a.2-aiiiiiii.iaiuiui
Иш нбтор auiunaiopa платмиио! еиа (PAI)
Ф||брП11О1 ен
Фибрин
(растворимый)
/11родукт ы 'S
1 деградации
фибрина/
фибриногена
X-Y; Д-Е: D-Димер
Рис. 52. Образование продуктов деградации фибрина/фибриногена
Фибрин
(litpaci ворнмый)
Рис. 53. Образование D-димера
Одним из наиболее новых тестов, используемых при лаборатор-
ной диагностике ДВС, является исследование уровня D-димера. D-
димер является неоантигеном, образующимся в результате расщеп-
ления плазмином перекрестно связанного фибрина, образующего-
294
ся, когда тромбин инициирует превращение фибриногена в фибрин
и активирует фактор XIII, способствующий перекрестному связы-
ванию фибрина (рис. 51). D-димер, таким образом, отражает специ-
фически деградацию именно фибрина, в то время как обсуждаемые
ранее ПДФ-образование X, Y, D и Е фрагментов, образующихся в
результате расщепления плазмином и фибрина и фибриногена (рис
52,53). Недавно были разработаны моноклональные антитела про-
тив неоантигена D-димера - ДД-ЗВ6/22, которые специфичны для
дериватов перекрестно-связанного фибрина, содержащих конфигу-
рации D-димера. Вслед за этим был разработан метод латентной аг-
глютинации для клинических лабораторий. Среди большого коли-
чества тестов, используемых для диагностики ДВС, исследование
уровня D-димера является одним из наиболее приемлемых. Если
говорить о приемлемости и информативности современных тестов
для диагностики ДВС, то их, пожалуй, можно расположить по ни-
сходящей следующим образом: D-димер и фрагменты протромбина
F1+2 (аномальные более чем у 90% больных), уровень антитромби-
на III (аномальный почти у 89%), уровень фибринопептида А (ано-
мальный у 88%) и титр ПДФ (аномальный у 75%). Тем не менее,
следует отметить, что в большинстве современных коммерческих
тест-систем для исследования уровня D-димера не используются
ДД-ЗВ6/22 моноклональные антитела и менее специфичны для
продуктов деградации фибрина.
Как уже указывалось, в ряде случаев титры ПДФ и паракоагуля-
ционные тесты (протамин-сульфатный и этаноловый) могут быть
отрицательными. Для определения ПДФ в клинике используются
латексные микрочастицы. Поскольку эти частицы покрыты анти-
фибриногеновыми антителами, а тромбин из сгустка в пробирке
способен удалять фибриноген, то латексные частицы не взаимодей-
ствуют с фибриногеном, в противном случае ошибочно определяет-
ся фибриноген вместо продуктов его деградации. Следует отметить,
что и фибриноген, и ПДФ имеют общие антигенные детерминанты.
При определении ПДФ с использованием тромбина, из тест-систе-
мы удаляется не только фибриноген, по и X и Y фрагменты ПДФ.
Именно поэтому, наиболее часто применяемые методики определе-
ния ПДФ с помощью латекс-теста в основном «улавливают» фраг-
менты Д и Е. В то же время в некоторых случаях ДВС, вторичный
фибринолитический ответ и соответственно уровень циркулирую-
щего плазмина минимальны. При этом во время деградации фибри-
ногена образуются только фрагменты X или промежуточные между
фибриногеном и фрагментом X. В этих случаях они не могут быть
измерены, поскольку, как уже указывалось, эти фрагменты удаля-
ются из тест-системы при использовании пробирок, содержащих
тромбин для удаления фибриногена.
295
Наоборот, при остром ДВС с массивным вторичным фибрино-
литическим ответом, когда циркулируют значительные количества
плазмина, в большом количестве образуются также фрагменты Д и
Е фибриногена, которые хорошо определяются современными тест-
системами ПДФ. Но и здесь другой проблемой может стать значи-
тельная активация ферментов гранулоцитов - коллагеназы и элас-
тазы, которые способны расщеплять Д- и Е-фрагменты и тем самым
имитировать картину ложноотрицательных ПДФ в условиях ост-
рого ДВС.
Таким образом, исходя из вышесказанного, отрицательные ПДФ-
титры не могут исключать диагноз ДВС. Тем не менее, следует заме-
тить, что несмотря на наличие множества «подводных камней» в ди-
агностике ДВС с использованием ПДФ, у большинства больных с
ДВС определяется повышенный уровень ПДФ. На сегодняшний
день определение D-димера практически незаменимо использовани-
ем других тестов на ПДФ: протамин-сульфатный и этаноловый тес-
ты практически уже не используются из-за биологических и техни-
ческих ограничений классических методов паракоагуляции.
3. Молекулярные маркеры в диагностике ДВС
Среди тестов, используемых в диагностике ДВС, следует особо
указать методы обнаружения тромбинообразования и фибринооб-
разования, позволяющие оценить преобладание начальных и конеч-
ных этапов активации системы гемостаза по типу ДВС-синдрома.
Обнаружение наиболее ранних маркеров тромбинемии ТАТ во мно-
гом исключает гипердиагностику в случаях обнаружения чрезмер-
ной гиперкоагуляции, так как гиперактивность плазменного и
тромбоцитарного звеньев может иметь место у женщин с неослож-
ненным течением беременности. Обнаружение высокого содержа-
ния ТАТ в крови кроме раннего признака тромбинемии можно рас-
сматривать и как признак потребления активного антитромбина III
(АТШ).
Неактивные фрагменты F1+2 протромбина образуются в ре-
зультате превращения протромбина в тромбин. Образующийся
тромбин в дальнейшем может либо далее расщеплять фибриноген с
образованием фибринопептида A (FPA), либо связываться со своим
основным антагонистом - антитромбином III, образуя стабильные
неактивные комплексы тромбин-антитромбин (ТАТ).
И ТАТ, и F1+2 довольно просто определяются ELISA-методом и
являются маркерами избыточного образования фактора Ха и тром-
бина. При этом, если F1 +2 свидетельствует об образовании фактора
Ха, то FPA является маркером образования тромбина (рис. 54).
296
Протромбин
Фактор Ха
Тромбин '
П+2
Фибриноген
Ля-цепь фибриногена Фибринопептид А
Рис. 54. Образование фрагментов протромбина F1 +2
и фибринопептида А
Определение AT III является ключевым тестом в диагностике и
мониторинге терапии ДВС. В процессе ДВС образующийся в избы-
точных количествах тромбин и другие активные факторы необрати-
мо связываются с AT III, снижая уровень функционально активного
тромбина. Однако количественное определение уровня AT III не
отражает его функциональной активности, что ограничивает ис-
пользование этого метода для диагностики ДВС. Что же касается
использования определения уровня AT III у беременных, то здесь
следует иметь ввиду, что даже в условиях физиологического тече-
ния беременности, согласно нашим данным, отсутствует корреля-
ция между активностью и концентрацией AT III.
Уровень фибринопептида А обычно повышен у больных с ДВС
и свидетельствует об активации системы гемостаза, подобно тому,
как специфичные маркеры Р-тромбоглобулин (РТГ) и фактор 4
тромбоцитов (PF4) - об активации тромбоцитов.
Присутствие FPA - признак избыточной, не нейтрализован-
ной естественными антикоагулянтами активности тромбина, на-
правленной на расщепление фибриногена. Кроме того FPA мо-
жет выступать и в роли маркера эффективности проводимой те-
рапии при ДВС. Уровень FPA может быть повышен также при
других микро- и макротромбозах. Подобно ТАТ и Fl+2, FPA так-
же исследуется ELISA-методом. Таким образом, суммируя ин-
формативность различных молекулярных маркеров активации
системы гемостаза, следует учитывать следующее: повышение
уровней F1+2.
Таким образом, суммируя информативность различных молеку-
лярных маркеров активации системы гемостаза, следует учитывать
следующее- повышение уровней F1+2 и FPA прямо свидетельствует о
повышении прокоагулянтной активности; снижение уровня AT III
косвенно свидетельствует о прокоагулянтной активности и потребле-
нии ингибиторов; повышение уровня ТАТ прямо свидетельствует о по-
вышении прокоагулянтной активности и потреблении ингибиторов.
297
Обсуждая диагностическую ценность перечисленных выше лабо-
раторных тестов следует отметить, что широкое применение опреде-
ления FPA ограничено в связи с чрезвычайной его чувствительнос-
тью к артефактам «in vitro» при «неправильном» заборе образца кро-
ви. Кроме того, FPA имеет очень короткий период полужизни (от 3 до
5 минут), что требует проведения исследований тотчас после забора
крови. Более длительный период полужизни F1+2 (90 минут) делает
этот тест более предпочтительным, чем FPA. Кроме того, и F1+2, и
ТАТ менее чувствительны к «in vitro» артефактам, чем FPA.
Исследования фибринолитической системы может дать суще-
ственную информацию при диагностике ДВС. Как правило, уро-
вень плазминогена снижен, а циркулирующего плазмина - повы-
шен, что отражает активность вторичного фибринолитического от-
вета. Интенсивность этого ответа имеет важное клиническое значе-
ние для прогнозирования потенциального микрососудистого тром-
боза и необратимого повреждения функций жизненно важных орга-
нов в развитии полиорганной недостаточности. Именно поэтому,
если фибринолиз угнетен, прогноз плохой, и смертность в результа-
те полиорганной недостаточности в таких случаях высока.
Об активации системы фибринолиза на сегодняшний день мож-
но судить по уровню плазминогена и плазмина с использованием
методов с синтетическими хромогенными субстратами.
Время лизиса эуглобулинового сгустка в условиях ДВС мало-
информативно. Тем не менее прямое определение концентрации
плазмина в плазме может быть довольно сложным, поскольку плаз-
мин быстро инактивируется, образуя комплексы с «быстродейству-
ющим» а -макроглобулином и а -антиплазмином. Если уровень
обоих этих ингибиторов фибринолиза значительно повышен, мож-
но судить о неэффективном фибринолитическом ответе, результа-
том чего может быть повышенная преципитация мономеров фибри-
на, депозиция фибрина и тромбозы сосудов.
Более информативными тестами для выяснения состояния
фибринолитической системы являются определение комплексов
плазмин-а2-антиплазмин (РАР) и а2-макроглобулин-плазмин им-
муноферментным методом (ELISA). Присутствие этих комплексов
является прямым индикатором образования плазмина in vivo.
Уровни этих комплексов значительно повышены при клинических
проявлениях ДВС и снижаются в периоды клинической ремиссии.
В условиях ДВС повышение уровня комплексов РАР может свиде-
тельствовать, во-первых, об активации фибринолиза (повышение
уровня плазмина), и во-вторых, о потреблении ингибиторов фибри-
нолиза (а,-антиплазмин).
Таким образом, повышение уровня плазмина и снижение плаз-
миногена прямо свидетельствует о повышении фибриполитичес-
298
кой активности, снижение уровня ос -антиплазмина косвенно свиде-
тельствует об активации фибринолиза и потреблении его ингибито-
ров, а повышение уровня комплексов РАР - прямое свидетельство
как активации фибринолиза, так и потребления его ингибитора (ос2-
антипл азмина).
Количество тромбоцитов при ДВС, как правило, снижается, од-
нако колебания этого показателя очень велики. Большинство тес-
тов, отражающих тромбоцитарную активность при ДВС, аномаль-
ны (время кровотечения, агрегация тромбоцитов), поскольку на ак-
тивность тромбоцитов влияют ПДФ, которые покрывают тромбо-
циты, и с другой стороны, тромбоциты активируются в результате
частичного высвобождения из тромбоцитов прокоагулянтных суб-
станций. Поэтому в условиях острых форм ДВС определение функ-
ции тромбоцитов не столь оправдано, поскольку результаты будут
априори аномальными.
Тем не менее, важное значение имеет выявление ускоренного
оборота тромбоцитов и укорочения времени их жизни в условиях
ДВС. Фактор 4 тромбоцитов (PF4) и Р-тромбоглобулин ((3-TG) яв-
ляются молекулярными маркерами общей реактивности тромбоци-
тов и реакции высвобождения; они обычно повышены у больных с
ДВС. Эти же тесты являются и хорошими маркерами эффективнос-
ти проводимой терапии при ДВС. Однако помимо преимуществ, те-
сты PF4 и 0-TG имеют и недостатки, и связаны они, в первую оче-
редь, с нестандартностью их в отношении ДВС: оба показателя мо-
гут быть повышены при целом ряде других состояний (ТЭЛА, ин-
фаркт миокарда, искусственные клапаны сердца, аутоиммунные за-
болевания, тромбоз глубоких вен и пр.). Следует, однако, учитывать
также и то, что повышение уровней PF4 и P-TG может быть косвен-
ным свидетельством прокоагулянтной активности.
Все перечисленные выше молекулярные маркеры, отражающие
состояние прокоагулянтной системы, системы фибринолиза, а так-
же тромбоцитарного звена требуют наличия хорошо оснащенной
лаборатории с автоматическими системами. Такие маркеры в ряде
сложных случаев могут быть полезны для проведения дифференци-
ального диагноза ДВС (например, первичный фибринолиз, тромбо-
тическая тромбоцитопеническая пурпура и пр.).
Хотя, как уже не раз указывалось, диагностика ДВС на сегод-
няшний день не может основываться на результатах общеоценоч-
ных тестов, тем не менее и использование изолированно тех или
иных молекулярных маркеров не дает возможности однозначно по-
ставить диагноз ДВС. Необходимо, при лабораторной диагностике
ДВС использовать данные об активации прокоагулянтной системы,
состоянии фибринолитической системы, потреблении естествен-
ных ингибиторов свертывания и, наконец, в некоторых случаях, об
299
органной недостаточности. Основываясь на этих принципах R.Bick
et al. в 1998 г. были предложены следующие критерии лабораторной
диагностики ДВС (табл. 39).
Таблица 39
Принципы дифференциальной диагностики разных форм
ДВС-синдрома в акушерстве
Тесты на выявление прокоагулянтной активности (группа I) ]
Повышение уровней:
F1+2
ФибринопептидаА
фибринопептида В
ТАТ
D-димера
Тесты на выявление активации фибринолиза (группа II)
Повышение уровней:
D-димера
ПДФ (X.Y-фрагменты)
Плазмина
Комплексов плазмин-антиплазмин (РАР)
Тесты на выявление потребления ингибиторов (группа III)
Снижение уровней:
AT III
ofe-антиплазмина I
Гепарин-кофактора II
Протеинов С и S
Повышен ие уровней:
Комплексов ТАТ
Комплексов РАР
Тесты на выявление повреждения органов и полиорганной недостаточности
(группа IV)
Повышение уровней:
ЛДГ
Креатинина
Снижение уровней:
' pH
рАО2
Достаточными критериями лабораторной диагностики ДВС яв-
ляется наличие по меньшей мере одного аномального значения по-
казателей тестов в группах I, II, III и, по меньшей мере, двух ано-
мальных значений - в группе IV.
4. Диагностика коагулопатии потребления
Наряду с перечисленными тестами обнаружения промежуточ-
ных и конечных этапов активации тромбиногенеза и фибринообра-
зования в алгоритме обследования непосредственное значение име-
ют методы исследования агрегационной активности тромбоцитов,
300
активации плазменных факторов свертывания крови и звена инги-
биторов свертывания и фибринолиза. Прогностическое значение
указанных тестов различно для диагностики разных форм ДВС-
синдрома. Нам представляется, что оценка коагуляционного звена
гемостаза с помощью обтеоценочных форм тромбоэластографии,
суммарной активности факторов свертывания для диагностики
хронических форм течения ДВС-синдрома имеет вероятностное
значение; непосредственное значение эти тесты имеют для оценки
коагулопатии при подострых и острых формах ДВС-синдрома. Тем
не менее, состояние общекоагуляционного потенциала свертыва-
ния - необходимая характеристика сохранности компонентов свер-
тывания крови, которую надо учитывать при назначении и контро-
ле лечения противотромботическими препаратами у больных с хро-
ническими формами ДВС-синдрома. Одностороннее ошибочное
представление о том, что укорочение хронометрических параметров
некоторых тестов плазменного компонента гемостаза таких как
АВР, АЧТВ и ТЭГ свертывания цельной крови может быть призна-
ком первой фазы ДВС-синдрома, отвергаются современными дан-
ными о характере циркуляторной адаптации системы гемостаза у
беременных.
Прямые признаки активации плазменного и тромбоцитарного
звеньев системы гемостаза, а также количественные характеристи-
ки коагулопатии потребления оказались наиболее важными при-
знаками подострых форм ДВС-синдрома. По времени появления и
чередования отдельных фаз потребления компонентов свертыва-
ния крови их можно последовательно распределить в таком поряд-
ке: первыми вероятностными проявлениями коагулопатических
тенденций могут быть признаки тромбоцитопатии, тромбоцитопе-
нии. Затем могут обнаруживаться признаки нарушения суммарной
активности факторов свертывания крови, также имеющие опреде-
ленную очередность: АВР, АЧТВ, снижение протромбинового ин-
декса (ПИ) и значительно позже может иметь место уменьшение
концентрации фибриногена. Воспроизводимости показателей
тромбинового и рептплазного времени для оценки степени коагуло-
патпческих тенденций при подострых формах ДВС-синдрома отме-
чено не было. Вероятно, это связано с тем, что на величину тромби-
нового и рептплазного времени оказывают влияние несколько фак-
торов, таких как ПДФ, концентрации фибриногена. Поэтому тесты
РВ и ТВ можно рассматривать как ориентировочные и требующие
уточнения причин гипокоагуляции (гипофибриногенемия, высокие
уровни 11ДФ или гепарина в крови).
Прогнозирование возможных срывов адаптивных механизмов
системы гемостаза и осложнений, связанных с развитием и прогрес-
сированием синдрома ДВС в акушерстве, представляет наиболь-
301
шин интерес для клинико-лабораторной диагностики. Доклиничес-
кие нарушения адаптивных механизмов системы гемостаза во вре-
мя беременности и скрытые врожденные дефекты тромбофиличес-
кой направленности могут явиться преморбидным фоном развития
патологической активации тромбиногенеза, что повышает значение
прогнозирования и диагностики ДВС-синдрома в акушерстве.
Классические острые формы ДВС-синдрома чаще всего развивают-
ся в результате массивной активации системы гемостаза и деком-
пенсации защитных механизмов противосвертывающей системы
при таких осложнениях, как эмболия околоплодными водами,
преждевременная отслойка нормально распложенной плаценты, в
результате септического шока или шоках другой этиологии.
Хронические формы ДВС-синдрома, не имея специфической
симптоматики при достаточно продолжительном прогрессирова-
нии нарушений микроциркуляции в организме беременной, могут
явиться причиной селективного поражения отдельных органов и
систем, что проявляется соответствующими нарушениями функ-
ции внутренних органов, центральной нервной системы, фетопла-
центарного комплекса, а также признаками микро- и макротромбо-
за. Вероятность предположительного клинического диагноза разви-
тия ДВС-синдрома на всех этапах наблюдения за больными необхо-
димо объективизировать с помощью специальных исследований и
критического анализа нарушений циркуляторной адаптации систе-
мы гемостаза. Полученные данные свидетельствуют, что острые и
подострые формы ДВС-синдрома могут переходить в хронические
после купирования коагулопатии потребления, при которых риск
повторного прогрессирования ДВС-синдрома сохраняется.
Коагуляционные методы исследования при ДВС-синдроме име-
ют различную степень специфичности выявления коагулопатичес-
ких тенденций. Традиционно коагуляционные тесты в исследова-
тельских целях применяются для выявления причин геморрагичес-
ких диатезов. В классической гемостазиологии обнаружение дефи-
цита большинства факторов свертывания крови, фибриногена и ге-
паринемии проводится именно с помощью коагуляционных мето-
дов. Для диагностики глубоких нарушений свертывания крови при
острых и подострых формах (III и II фазы) ДВС-синдрома коагуля-
ционные методы также приемлемы. Эти свойства методов исследо-
вания основаны на их способности к обнаружению таких зачастую
последовательных фаз развития, как снижение суммарной активно-
сти факторов свертывания крови (удлинение ВР, АВР, АЧТВ, удли-
нение протромбинового времени, снижение протромбинового ин-
декса (ПИ)) и гипофибриногенемии (определение концентрации
фибриногена, тромбиновое и рептилазное время и их аналоги). Дос-
товерность изменений отдельных тестов гемостаза зависит от состо-
302
яния выраженности нарушений в плазменном звене системы гемос-
таза. Вероятность такого прогноза обусловлена в первую очередь
тем, что указанные методы являются более специфичными для це-
лей диагностики геморрагических диатезов, чем для выявления
тромбофилических состояний. Поэтому утверждение о том, что
укорочение хронометрических параметров свертывания может
иметь место при ДВС-синдроме, протекающем в хронической фор-
ме (I фазе ДВС), не может считаться полностью справедливым.
Корректнее высокий коагуляционный потенциал крови рассматри-
вать как состояние потенциально опасное развитием тромбоэмбо-
лии или ДВС-синдрома.
Выявление коагулопатического состояния требует дифференци-
ровать удлинение хронометрических параметров, вызванное дефи-
цитом факторов свертывания, истраченных в процессе активации
внутрисосудистого тромбообразования, от возможного эффекта ге-
парина и других антикоагулянтов. Для этих целей используется
оценка соотношения тромбинового и рептилазного времени. Оба тес-
та способны выявлять разной степени дефицит фибриногена и влия-
ния ПДФ на время свертывания. Различие состоит в том, что репти-
лазное время не удлиняется при выраженных уровнях гепаринемии.
Поэтому удлинение ТВ/РВ в качестве скрининга следует рассматри-
вать как вероятный признак коагулопатии потребления (по возмож-
ности исключить другие причины), а удлинение ТВ и нормальное РВ
- как признак гипергепарпнемии. Следует отдельно указать, что вве-
дение гепарина на фоне коагулопатии потребления, вызванной ост-
рым или подострым течением ДВС, выявляется с большим трудом
или может быть не установлено даже с помощью дополнительных ме-
тодов (например пробы переноса по Raby). При этом тесты нейтрали-
зации гепарина протамин-сульфатом малоэффективны.
Известно, что при подострых и особенно острых формах тече-
ния (II и III фазы) ДВС, имеет место различной степени выражен-
ности потребление факторов свертывания крови вплоть до потреб-
ления фибриногена (клинико-лабораторные признаки этого про-
цесса уже рассматривались ранее). Значение выявления прогрес-
сирующего дефицита отдельных факторов свертывания крови для
клинических задач имеет второстепенное значение по сравнению с
глобальными коагуляционными тестами гемостаза. Возможным
объяснением такого подхода к приемлемости исследования актив-
ности отдельных факторов свертывания крови можно считать то,
что при ДВС-синдроме, как правило, развивается дефицит многих
факторов свертывания. Трудоемкость мониторинга за параметрами
активности отдельных факторов свертывания сводят на нет получа-
емую в результате исследования информацию. Л использование
компонентов крови и плазмы в качестве заместительной терапии,
303
причем неоднократное, в условиях проведения реанимационных и
трансфузионных мероприятий ведет к уменьшению значения оцен-
ки дефицита факторов свертывания крови как ретроспективной
констатации факта очевидной коагулопатии потребления.
Иное значение определение активности факторов свертывания
крови имеет при проведении реабилитационных мероприятий, осо-
бенно при подозрении на развитие ингибиторных форм коагулопа-
тии потребления. Наиболее частыми классическими примерами
развития ингибиторных форм дефицита VIII и IX факторов могут
быть состояния после перенесенных массивных кровотечений и ге-
мотрансфузий. Отличительными клинико-гемостазиологическими
проявлениями ингибиторных форм коагулопатии потребления при
ДВС-синдроме являются резистентность их к проводимой антипро-
теазной и заместительной терапии, рецидивирующее течение с
быстрой (в течение короткого промежутка времени) фаз компенса-
ции и декомпенсации гемостатической функции крови и относи-
тельно редуцированное тромбинообразование в организме.
В настоящее время практическое применение для диагностики
ингибиторных форм коагулопатии потребления находят тесты оп-
ределения соотношения активности факторов свертывания крови
(чаще FVIII и FIX) одновременно в пробах плазмы крови больного
и смеси плазм здорового донора и больного. Зачастую, выявление
ингибиторных форм коагулопатии потребления при ДВС-синдроме
по самостоятельному значению преобладает над другими методами
исследования коагуляционного гемостаза в условиях острого и по-
дострого течения ДВС-синдрома.
Следует отдельно рассмотреть значение наиболее простых тес-
тов системы гемостаза, как время свертывания крови по Lee White,
время кровотечения, относительная доступность, простота и деше-
визна которых делает их привлекательными для широкого приме-
нения в практическом акушерстве. Соблюдение определенных ог-
раничении по применению и трактовке результатов указанных тес-
тов позволяет объективизировать диагностику в условиях ДВС-
синдрома. Главное, что необходимо учитывать при оценке получае-
мых результатов, это то, что данные методы не позволяют диффе-
ренцировать причины гипокоагуляции. Достоверные признаки на-
рушения гемокоагуляции, получаемые с помощью указанных тес-
тов, зачастую выглядят как «констатация очевидного». На самом
деле, наблюдаемые при острых формах ДВС клинические проявле-
ния геморрагического синдрома по времени развиваются одновре-
менно или раньше, чем можно получить необходимую информацию
с помощью указанных методов. Более справедливым отношением к
вопросам приемлемости простых методов исследования вероятно
следует считать необходимость трактовки значимых нарушений с
304
обязательным привлечением дополнительных простых оценочных
критериев (гепаринемии, концентрации фибриногена, количества
тромбоцитов и др.). Вопреки этому нормальные значения времени
свертывания, времени кровотечения, количества тромбоцитов и со-
держания фибриногена при подозрении на наличие острых форм
ДВС-синдрома, позволяют искать причины кровотечения в другом.
Тем не менее, рутинные методы можно использовать при недо-
статочной оснащенности диагностических служб экспресс-лабора-
торий акушерских стационаров или операционных, что не редкость
в практических учреждениях. Одной из практически значимых про-
блем могут быть многие вопросы, связанные с дифференциальной
диагностикой причин массивных кровотечений у больных с врож-
денными формами геморрагических диатезов. Лежащие в основе
склонности этих больных к кровотечениям дефекты системы гемо-
стаза врожденного характера не исключают развития и прогресси-
рования ДВС-синдрома при основных формах акушерских ослож-
нений, таких как гестоз тяжелой формы, ПОНРП, эмболия около-
плодными водами и т.д. Дефект гемостаза геморрагической направ-
ленности может дезориентировать врачей в оценке причин деком-
пенсации гемостатических свойств крови. При ДВС на смену диф-
ференцированному, как правило, одному, нарушению, приходят
множественные нарушения, развивающиеся вследствие коагулопа-
тии потребления. Стандартная, ранее эффективная, заместительная
терапия препаратами плазмы становится бесполезной и в итоге
приводит к еще большей декомпенсации гемостатических свойств
крови из-за продолжающегося прогрессирования коагулопатии по-
требления и кровопотере.
Все сказанное ранее и определяет высокую значимость свое-
временной диагностики ДВС-синдрома у беременных, рожениц и
родильниц, страдающих геморрагическими заболеваниями. Сле-
дует оговориться, что, как правило, главные характеристики ос-
новного врожденного геморрагического заболевания хорошо изве-
стны. К моменту родоразрешения даже простые обследования (об-
щеоценочные тесты) позволяют с достаточной степенью достовер-
ности судить об адекватности процессов гестационной адаптации
системы гемостаза, и если она недостаточная - ставить вопрос о
заместительной терапии. Таковыми чаще всего могут быть те ме-
роприятия, которые обычно следует проводить накануне родов у
этого контингента больных. Как правило, обследования на пред-
мет раннего обнаружения начальных этапов ДВС-синдрома не
проводятся, за исключением беременных и рожениц с гестозом.
Необходимость дифференцировать врожденный дефект системы
гемостаза и приобретенные множественные нарушения в отдель-
ных звеньях гемостаза при ДВС-синдроме возникают чаще всего
305
уже при начавшемся кровотечении. При этом коагулопатические
тенденции не позволяют применять такие тесты обнаружения мо-
номеров фибрина и ПДФ как этаноловый, протамин-сульфатный
и фенонтролиновый из-за низкого содержания фибриногена (т.е.
из-за вероятности ложноотрицательных результатов тестов). Бо-
лее информативными могут явиться тесты определения ПДФ
(тест склеивания стафилококков) и мономеров фибрина, основан-
ных на иммунологических реакциях. Кроме этого проведение про-
бы переноса по Raby позволяет с высокой степенью точности оп-
ределить причину гипокоагуляции.
Более эффективными мероприятиями прогнозирования ДВС-
синдрома накануне родов следует считать определение наиболее
ранних маркеров тромбинемии фрагментов протромбина F1+2 и
неактивного комплекса тромбин-антитромбин III (ТАТ), а также D-
dimer ПДФ. Ограничения, связанные с применением противотром-
ботических препаратов у больных с геморрагическими заболевани-
ями врожденного генеза, и реальный риск ятрогенных осложнений
еще в большей степени увеличивает значимость мониторинга за си-
стемой гемостаза накануне родов или операции кесарева сечения.
Из препаратов, способных оказывать антипротеазное действие в от-
ношении активированных при прогрессировании ДВС-факторов
свертывания крови и тромбина, в арсенале для этих больных оста-
ются ингибиторы протеаз (контрикал, гордокс, трасилол, антагазан
и др.), а также гемостатические препараты (трансамча и дицинон).
Поэтому мониторинг за параметрами гемостаза и маркерами ДВС
может объективизировать выбор наиболее эффективного периода
их профилактического и лечебного применения.
Ведение послеродового и послеоперационного периода у боль-
ных с врожденными формами геморрагических диатезов, перенес-
ших массивное акушерское кровотечение, представляет определен-
ные трудности. Это связано с тем, что даже после успешного купи-
рования тромбинемии и коагулопатии потребления при острых и
подострых формах ДВС-синдрома в послеродовом периоде может
проявиться основной врожденный дефект системы гемостаза. Веро-
ятность рецидива кровотечения и повторных хирургических вме-
шательств при этом велика из-за того, что вопрос о профилактичес-
ком применении гемостатической терапии и средств заместитель-
ной коррекции врожденного дефекта гемостаза в этот период свое-
временно не был поставлен. В этих случаях у больных с геморраги-
ческими диатезами врожденного характера наряду с мониторингом
за общеоценочными параметрами свертывания крови важное место
приобретает мониторинг за лабораторными изменениями с помо-
щью специальных тестов гемостаза (факторы свертывания крови,
фактор Виллебранда, функциональная активность тромбоцитов и
306
т.д.). Для поддержания эффективной гемостатической функции
крови в послеродовом и послеоперационном периодах необходимо
периодически восполнять недостающие компоненты системы гемо-
стаза, утилизация которых у родильниц, перенесших ДВС, может
быть повышенной. Это и определяет важность выполнения специ-
альных исследований в период завершения репаративных процес-
сов в области плацентарной площадки и послеоперационных швов.
При этом не следует пренебрегать исследованием маркеров
ДВС-синдрома, так как при развитии послеродовых гнойно-септи-
ческих заболеваний возможно повторное прогрессирование ДВС-
синдрома, потребующее применения кроме препаратов свежезамо-
роженной плазмы и гемостатиков дополнительно и больших доз
ингибиторов протеаз. Значение перечисленных методов контроля
за маркерами тромбообразования, фибринообразования и оценки
степени выраженности коагулопатических нарушений еще усили-
вается в связи с тем, что до момента развития кровотечения многие
из них не имеют специфической симптоматики.
Особое место в диагностике нарушений свертывания крови,
связанных с ДВС-синдромом, занимают вопросы дифференциаль-
ной диагностики врожденных, наследственно обусловленных, дефек-
тов гемостаза, имитирующих срыв компенсации гемостатической
функции крови в родах, во время операции кесарева сечения и в пос-
леродовом периоде, а также особых состояний расходования
компонентов свертывания крови в результате разрывов мягких тка-
ней родовых путей и ранении сосудов, в результате чего декомпен-
сация гемостаза развивается из-за кровопотери и не связана с внут-
рисосудистым свертыванием (табл. 40). По объективным причинам
диагностика этих состояний существенно затруднена. Проводимая
гемотрансфузия, инфузионная терапия и применение гемостати-
ческих препаратов могут значительно изменить показатели сверты-
вания крови и также затруднить диагностику причин нарушения
гемостаза. Например, при синдроме Виллебранда и развитии ДВС-
синдрома в результате тяжелой формы гестоза, преждевременной
отслойки нормально расположенной плаценты или анафилактичес-
кого шока клинически эффективная заместительная терапия и при-
менение ингибиторов протеаз может только временно нормализо-
вать дефект гемостаза и стабилизировать его лабораторные показа-
тели. Недооценка риска ДВС-синдрома у беременных с наслед-
ственными дефектами системы гемостаза может приводить к чере-
дованию проявлений коагулопатии потребления и геморрагических
проявлений основного врожденного дефекта гемостаза в качестве
двух главных причин рецидива кровотечения.
Большинство проблем диагностики при подострых формах ДВС-
синдрома возникает из-за того, что при ДВС за короткий период вре-
307
Таблица 40
Алгоритм дифференциальной диагностики коагулопатий,
не связанных с ДВС-синдромом в акушерстве
Вероятные клинические проявления и осложнения Коагулопатия/ тромбофилия Гемостазиологические признаки
- нарушение адаптивных изменений геморрагического характера - гипотоническое кровотечение - кровотечение при травмах шейки матки и родовых путей - повреждение сосудов - патология соединительной ткани Коагулопатия расходования - нормокоагуляция/гипокоагуляция - ТАТ, ПДФ, D-Dimer min -РКМФ(-)
- мено-метроррагии - кровоточивость или кровотечение - плохое заживление ран, келлоццные рубцы - геморрагии у роде i венников - возможно отсутствие геморрагического анамнеза Наследственная коагулопатия - изонормокоагуляция - гипокоагуляция - отсутствие маркеров тромбинемии (ТАТ) и фибринообразования (ПДФ) - нарушение/отсутствие адаптивных изменений гемостаза во время беременности - дефицит факторов свертывания крови и ВАЛ/ - тромбоцитопатия
- тромбозы как осложнение беременности, родов, операций - самопроизвольные тромбозы - инфаркг/инсульт - тромботические поражения внутренних органов - сердечно-сосудистые заболевания - гиперлипопротеинемия Lpa - отсутствие симптомов Тромбофилия - дефицит активности и концентрации АТШ, PrC<PrS, aPrCR - ВА/АВТ (+) - нарушение фибринолиза - патология сосудов и эндотелия сосудов (манжеточные пробы) - ТАТ>ПДФ (DE)=D-Dimer - дисфибриногенемия
мепл происходит последовательная смена фаз патологической акти-
вации гемостаза и срыв компенсаторных адаптивных изменений с
развитием начальных признаков коагулопатии потребления - пере-
ход 1 компенсированной фазы во II - декомпенсированную фазу ак-
тивации гемостаза. В практическом акушерстве вариабельность по-
лучаемой информации может быть связана с развитием кровотече-
ния. усугубляю!цим проявления коагулоиатпческпх тенденций из-за
потери компонентов свертывания, применением лекарственных
средств для купирования тромбинемии и заместительной коррекции
коагулопатии и крововосполнепия кровопотери. В этих условиях
308
адекватность использованных методов исследования определялась
возможностью оценивать прямые признаки тромбинемии и фибри-
нообразования, степень реальной и скрытой активации системы ге-
мостаза, масштабы коагулопатии и тромбоцитопатии потребления,
сочетаться с проявлениями геморрагического синдрома и требует
дифференциальной диагностики с наследственными формами коагу-
лопатии и ятрогенными нарушениями.
В разработанном нами алгоритме обследования па первом этапе
за основу характеристики разных форм течения ДВС-синдрома
принимали исключительно лабораторные признаки реальной I
фазы и скрытой гиперактивности отдельных звеньев системы гемо-
стаза, прямые признаки тромбинемии и фибринообразования -
ТАТ и ПДФ, причем важное значение имели оценка ранних высоко-
молекулярных X Y фрагментов ПДФ для характеристики остроты
процесса активации системы гемостаза, так как для хронических
форм ДВС-синдрома характерно преобладание низкомолекуляр-
ных фрагментов ПДФ D Е, а также D-Dimer. Степень декомпенса-
ции гемостатической функции крови необходимо оценивать для ха-
рактеристики масштабов коагулопатии потребления - П-Ш фазы
ДВС. При этом использовались общепринятые тесты оценки сум-
марной активности факторов свертывания крови АВР, АЧТВ, ПИ,
тесты оценки функциональной активности тромбоцитов па агрего-
метре. В случае выраженных коагулопатических нарушений ис-
пользовались тесты двойной тромбоэластографии плазмы, содер-
жащей тромбоциты и бестромбоцитарной плазмы, позволяющие
оцепить коагуляптную активность тромбоцитов при тромбоцитопе-
нии потребления, когда обычные методы исследования агрегации
тромбоцитов невозможно применять из-за ограничений метода.
Пробы переноса па тромбоэластографе кроме дифференциаль-
ной оценки масштабов скрытой (потенциальной) гиперактивнос-
ти системы гемостаза при острых формах ДВС-синдрома позволя-
ют с высокой степенью достоверности обнаружить гепаринемню
как причину гипокоагуляции и возможных геморрагических про-
явлений.
Более редкими причинами геморрагических диатезов, требую-
щих дифференциальной диагностики с синдромом ДВС, могут
быть врожденные заболевания, связанные с повышенной ломко-
стью сосудов - синдром Марфана, Элерса-Данло и другие, при ко-
торых кровотечение вызвано травмой сосудов тканей родовых пу-
тей. В результате разрывов шейки матки, своевременно не лигиро-
ванного сосуда тканей родовых путей развивается кровотечение,
что может повлечь необоснованную гипердиагнос гику острых форм
ДВС-синдрома. При длительном кровотечении может развиться
коагулопатия расходования компонентов свертывания, очень нало-
309
Таблица 41
Принципы дифференциальной диагностики разных форм
ДВС-синдрома в акушерстве
Вероятные клинические проявления и осложнения Клиническая форма ДВС-синдрома Гемостазиологические признаки
- Массивное кровотечение - ПОНРП - Эмболия околоплодными водами - Септический шок - Постгеморрагический шок • Другие виды шоков Острая форма ДВС, III фаза - реальная гипокоагуляция (удлинение Ivy, Lee-White, ВР, АВР, АЧТВ, ТВ/РВ, r+k, ТЭГ, РТ и др., уменьшение ПИ, активности факторов свертывания крови и фибриногена) - потенциальная гиперактивность гемостаза (пробы переноса на ТЭГ) - тромбоцитопения, тромбоцитопатия потребления - снижение КАТтэг - снижение активности и концентрации AT III - РКМф ложно {+) - ПДФ (XY)>(DE)>D-Dimer - ТАТ max, АВТ/ВА ложно (+)
- гестоз тяжелой степени - сепсис - тяжелые формы эндометрита - неразвивающаяся беременность и задержка в матке погибшего плода - геморрагии/кровотечения при аборте, в родах и интраоперационное кровотечение Подострая форма ДВС, II фаза - гиперактивность системы гемостаза (ТЭГ, КАТтэг) - начальные признаки коагулопатии потребления (удлинение АВР, АЧТВ) - уменьшение активности AT III и концентрации (умеренное) AT III - увеличение ТАТ - тромбоцитопатия, тромбоцитопения потребления - РКМФ(+) и ложно (-) - ТАТ>ПДФ (XY) >(DE) - D-Dimer min - ВА/АВТ ложно (+) и (±)
- нарушение адаптации системы гемостаза тромбофилического характера - гестоз - плацентарная недостаточность - хроническая гипоксия плода - АФС (АВТ/ВА) - скрытая тромбофилия - экстрагенитальные заболевания - послеродовый/ послеоперационный период - гнойно-септические осложнения Хроническая форма ДВС, I фаза
ЗЮ
минающая острую форму ДВС-синдрома. Поэтому наиболее важной
характеристикой коагулопатического кровотечения и коагулопатии
в частности, следует считать наличие признаков активации тромби-
ногенеза и фибринообразования, их отсутствие свидетельствует о ко-
агулопатии другого генеза (табл. 41).
В специальной литературе, посвященной различным аспектам
патогенеза ДВС-синдрома, имеется большой выбор рекомендаций
по диагностике активации системы гемостаза, имеющих неодинако-
вую специфичность в определении формы ДВС-синдрома, среди
которых указываются такие признаки как РКМФ, мономеры фиб-
рина, высокомолекулярные фрагменты XY ПДФ.
Врожденные дефекты гемостаза и тромбоцитов обычно имеют со-
ответствующий геморрагический анамнез, критическим анализом
которого не следует пренебрегать в сложных ситуациях, имеющих ге-
моррагические проявления, подобные коагулопатии потребления.
Развитие коагулопатии расходования в результате кровопоте-
ри может существенно отличаться от ’коагулопатии потребления
тем, что при продолжающемся кровотечении и неэффективности
хирургического гемостаза в крови практически не обнаруживает-
ся ПДФ или могут быть обнаружены низкомолекулярные D и Е
фрагменты ПДФ в умеренном количестве, нехарактерном для ост-
рых и подострых форм ДВС-синдрома. Следующими важными
признаками расходования компонентов свертывания крови в ди-
намике обследования могут быть признаки временного стабили-
зирующего эффекта от восполнения кровопотери и заместитель-
ной терапии препаратами свежезамороженной плазмы. Продол-
жающееся кровотечение, не являясь коагулопатическим, может
повторно декомпенсировать свертывание крови пока не установ-
лена и не ликвидирована причина кровопотери. В этих условиях
очень часто повторный осмотр шейки матки и лигирование по-
врежденного сосуда или ушивание разрывов мягких тканей оказы-
вает положительный эффект, предотвращая кровотечение и по-
вторное развитие коагулопатии расходования. После восстановле-
ния хирургического гемостаза признаки тромбинемии и фибрино-
образования крови отсутствуют, отмечается стойкая нормализа-
ция показателей коагуляционного гемостаза, исключающая веро-
ятность прогрессирования ДВС-синдрома.
В случаях сочетания острых или подострых форм ДВС-синд-
рома с наследственными дефектами гемостаза до проведения за-
местительной терапии и купирования тромбинемии с помощью
поливалентных ингибиторов протеаз в крови отмечается множе-
ственный дефицит факторов свертывания крови, признаки тром-
боцитопатии и тромбоцитопении, высокое содержание ранних вы-
сокомолекулярных ПДФ. После купирования коагулопатии по-
311
гребления может иметь место более быстрое выведение экзогенного
фактора, имевшегося ранее в дефиците, что обусловлено нестабиль-
ностью гемостатической функции крови после геморрагического
шока. Поэтому период эффективного восполнения дефекта гемоста-
за следует соотносить со временем периода полу выведения дефи-
цитного фактора из крови для предупреждения рецидива кровоте-
чения.
Недостаточное купирование врожденного и приобретенного де-
фекта гемостаза по мнению многих исследователей данной пробле-
мы может стать причиной геморрагических осложнений, если свое-
временно не оценить характер и степень коагулопатии. Известно,
что беременность по мере прогрессирования приводит к компенса-
ции имевшегося ранее врожденного дефекта гемостаза за счет адап-
тивных изменений, направленных на увеличение потенциала свер-
тывания крови. В послеродовом периоде эти изменения могут под-
вергаться обратному развитию, что нередко приводит к неадекват-
ной реакции даже на небольшую по объему кровопотерю, или ге-
моррагии могут развиваться в связи с неполноценностью репара-
тивных процессов в области раны и плацентарной площадки.
Перечисленные факторы могут быть причиной, затрудняющей
дифференциальную диагностику ДВС в послеродовом периоде, что
необходимо учитывать для полноценной диагностики в практике
акушерского стационара.
Одним из нередких осложнений недостаточной диагностики нару-
шений свертывания при ДВС-синдроме и связанной с этим неэффек-
тивной тактикой гемотрансфузии и заместительной терапии дефекта
системы гемостаза могут явиться посттрансфузионные осложнения с
нарушением микроциркуляции жизненно важных органов, острой не-
достаточности функции этих органов, а также ингибиторные формы
вторичных геморрагических осложнений, в основе которых лежит по-
явление в крови аутоантител к факторам свертывания крови.
Непосредственной причиной рецидива кровотечений при появ-
лении в крови аутоантител к факторам свертывания крови и ингиби-
торной формы коагулопатии не является ДВС-синдром, что необхо-
димо учитывать при купировании коагулопатии у больных с аутоим-
мунными заболеваниями, коллагенозами и посттрансфузионным
шоком, резистентным к заместительной терапии. Принцип определе-
ния ингибиторов факторов свертывания и аутоантител основан на
сравнительной оценке активности соответствующего фактора свер-
тывания в смеси исследуемой плазмы и нормальной донорской плаз-
ме после предварительной инкубации в равнозначных условиях.
Выявление ингибиторных форм имеет важное значение для
исключения ДВС-синдрома как причины рецидива геморрагий и
дополнения терапии глюкокортикоидами.
312
Таким образом, вопросы диагностики нарушений свертывания
крови в акушерстве, связанные с развитием тромбо-геморрагичес-
ких осложнений, в основе которых лежит патологическая актива-
ция внутрисосудистого свертывания крови по типу ДВС-синдро-
ма, многообразны.
5. Клиническое значение исследований
тромбоцитарного звена гемостаза
для диагностики ДВС-синдрома
Наиболее широкий выбор диагностических возможностей пред-
ставляют задачи исследования гемостаза при хронических формах
ДВС-синдрома, прогнозирования тромбофилии и нарушениях цир-
куляторной адаптации системы гемостаза у беременных с осложне-
ниями беременности и экстрагенитальными заболеваниями. Мно-
гообразие вариантов и причин развития реальной гиперактивности
системы гемостаза во время гестационного периода предполагает
неоднозначность трактовки получаемой информации о состоянии
основных звеньев системы гемостаза.
Оптимальным представляется условное разделение характерис-
тик тромбоцитарного, плазменного звеньев, звена ингибиторов
свертывания крови и фибринолиза, а также общеоценочных проб
свертывания, фибринолиза и скрытых дефектов системы гемостаза
тромбофилической направленности.
Проведенные исследования убедительно доказали, что риск разви-
тия хронических форм ДВС-синдрома увеличивается при наличии ос-
ложнений беременности, таких как гестоз, сочетание беременности и
АФС. При этом значение противотромботического лечения при нали-
чии маркеров тромбинемии и фибринообразования очевидна.
Вопросы профилактического применения средств антиагреган-
тов и антикоагулянтов в практическом акушерстве решаются не-
одинаково. Так, применение антиагрегантов обычно основано на вы-
явлении гиперактивности тромбоцитов даже без выраженных при-
знаков активации тромбиногенеза, что вполне соответствует профи-
лактической роли антиагрегантов в подавлении начальных этапов
внутрисосудистого свертывания крови, при которых тромбоцитар-
ные реакции являются ведущими инициальными нарушениями.
Задачи исследования тромбоцитарного звена системы гемостаза
определяются конкретной клинической ситуацией и преследуют
следующие цели: 1) выявление гиперактивности тромбоцитов в ди-
агностике тромбофилического состояния и синдрома ДВС, проте-
кающего в хронической форме (1 фаза) с активацией тромбоцитар-
ного звена системы гемостаза; 2) дифференциальную диагностику
313
при геморрагическом диатезе, причиной которого может быть на-
следственная или приобретенная тромбоцитопатия (тромбоцитопе-
ния) вследствие развития подострых и острых форм ДВС-синдрома
(П-Ill фазы); 3) контроль антиагрегантной терапии, как компонен-
та противотромботической терапии при ДВС-синдроме (I фаза).
Помимо диагностической значимости, исследование тромбоци-
тарного звена системы гемостаза может стать необходимым для
контроля за эффективностью терапии антиагрегантами (ингибито-
рами функции тромбоцитов), которая в настоящее время занимает
видное место в лечении болезней, протекающих с синдромом ДВС.
Важное значение для прогнозирования риска развития ДВС-синд-
рома в акушерстве имеет контроль за всей системой гемостаза,
включая тромбоцитарное звено, а также у больных при критических
состояниях и шоках.
Повышение агрегационно-адгезивной функции тромбоцитов
является фактором, предрасполагающим к развитию тромбозов, об-
разованию агрегантов тромбоцитов, способных блокировать крово-
ток в капиллярах и вызывать нарушения транскапиллярного обме-
на. Угнетение функции тромбоцитов, их гемостатической, агрегаци-
онно-адгезивной активности рассматриваются как фактор, предрас-
полагающий к развитию кровоточивости, что особенно важно учи-
тывать при развитии подострых и острых форм ДВС-синдрома.
Активация функции тромбоцитов происходит при нарушении
стенки кровеносного сосуда и контакте с компонентами тканей суб-
эндотелия, куда входят коллаген, микрофибриллы, соединительная
ткань. При этом тромбоциты меняют свою дискоидную форму на
сферическую и приклеиваются к субэндотелию. Этот процесс адге-
зии происходит при наличии специфического белка плазмы - фак-
тора Виллебранда, связанного с антигеном фактора VIII и гликопро-
теином GP Ib/IX на мембране тромбоцитов.
Индукторами агонистами внутрисосудистой агрегации тромбо-
цитов являются АДФ, адреналин, тромбин и «фактор, активирую-
щий тромбоциты», коллагеновые структуры соединительной ткани,
которые взаимодействуют со специфическими рецепторами мембран
тромбоцитов. Во внутрисосудистой агрегации принимают участие
гликопротеины GP ПЬ/Ша, находящиеся на поверхности тромбоци-
тов, а также плазменный кофактор агрегации - фибриноген. Процесс
агрегации тромбоцитов ведет к мобилизации кальция из внутрикле-
точных депо. Одновременно с этим происходит синтез циклических эн-
доперекисей простагландинов и тромбоксана А2 из фосфолипидов
тромбоцитарной мембраны путем взаимодействия фосфолипазы А2, а
затем арахидоновой кислоты и циклооксигеназы.
Задачи лабораторной диагностики состоят, в первую очередь, в
моделировании процессов активации тромбоцитов in vitro с помо-
314
щью разных индукторов фундаментальной реакции тромбоцитов.
Важное значение имеет также определение специфических тромбо-
цитарных компонентов, высвобождающихся в процессе активации
— 0-тромбоглобулин (0-TG) и антигепариновый фактор 4 тромбо-
цитов (PF 4), а также обнаружение циркулирующих агрегатов
тромбоцитов в крови (Wu и Hook) (рис. 55).
/Чльфа-
гранулы
Плотные
тельца
Лиюсомы
PF-4,(J"TG, GF, фибринов см,
\ W Ефмбронгк । ни
АДФ,АТФ, серспоипн, Си * ,
пирофосф 8 вяза
Гндралалд, протеазы,
на пик нн
Рис. 55. Активация тромбоцитов и высвобождение
антигепаринового фактора 4 тромбоцитов и 0-тромбоглобулина
Методы исследования функции тромбоцитов воспроизводят ос-
новные этапы фундаментальной реакции тромбоцитов, которые мо-
гут происходить в организме in vivo. Для оценки гемостатической
функции тромбоцитов in vitro применяют: 1) определение времени
кровотечения; 2) радиоизотопное исследование времени жизни
тромбоцитов (только при экспериментальных исследованиях); 3)
определение циркулирующих агрегатов тромбоцитов; 4) количе-
ство тромбоцитов; 5) объем тромбоцитов; 6) адгезивность тромбо-
цитов; 7) ретракцию кровяного сгустка; 8) агрегацию тромбоцитов
при стимуляции АДФ, коллагеном, адреналином, тромбином, ара-
хидоновой кислотой, серотонином, ристоцитином; 9) тромбоцитар-
ный фосфолипид - фактор 3 тромбоцитов (PF 3); 10) фактор 4 (ан-
тигепариновый) тромбоцитов (PF4); 11)0- тромбоглобулин (0- TG);
12) коагулянтную активность тромбоцитов на ТЭГ и т.д.
Традиционно исследование тромбоцитарного звена системы ге-
мостаза начинается с определения количества тромбоцитов в пробе
315
венозной крови (в норме количество тромбоцитов колеблется в пре-
делах 250-300 х 109/л). При динамическом контроле за пациентами
с угрозой развития ДВС (острых и подострых форм) наиболее ин-
формативным может явиться внезапное уменьшение числа тромбо-
цитов (при использовании воспроизводимой техники подсчета).
Это может свидетельствовать об их потреблении или разрушении в
сосудистом русле. При стойкой тромбоцитопатии необходимо про-
водить дифференциальную диагностику наследственно обуслов-
ленных и приобретенных тромбоцитопатий и тромбоцитопений
(аутоиммунные, аллоиммунные, трансиммунные, гетероиммунные
формы) для диагностики коагулопатии потребления и врожденных
геморрагических диатезов.
Наиболее простым и общедоступным методом исследования со-
судисто-тромбоцитарного звена гемостаза является определение вре-
мени кровотечения - теста, демонстрирующего взаимодействие
тромбоцитов с сосудистой стенкой. Этот показатель удлиняется при
приобретенных и наследственно обусловленных тромбоцитопатиях,
а также при лечении ацетилсалициловой кислотой и другими несте-
роидными противовоспалительными препаратами. Время кровоте-
чения значительно удлинено при острых формах синдрома ДВС, ког-
да сочетаются тромбоцитопатия и коагулопатия потребления.
Наиболее стандартизованным методом определения времени
кровотечения является метод Ivy, который заключается в нанесении
стандартных надрезов на кожу тыльной поверхности предплечья на
глубину 1 мм в условиях стандартного давления (40 мм рт. ст.), со-
здаваемого путем наложения манжетки манометра на область пле-
ча. Метод определения времени кровотечения по Дюке с надрезами
на мочке уха отличается худшей воспроизводимостью и меньшей
точностью. В норме время кровотечения по Ivy колеблется в преде-
лах 1-6 минут, по Дюке - от 1 до 3 минут.
Определение времени жизни тромбоцитов является одним из
наиболее точных для диагностики ускоренного кругооборота, по-
требления и разрушения тромбоцитов (иммунными или неиммун-
ными механизмами). Несмотря на высокую информативность этого
метода, применение его в клинической практике весьма ограничено
ввиду трудностей радиоизотопного исследования, при котором
тромбоциты метятся С51 или I111. В физиологических условиях
продолжительность жизни тромбоцитов составляет 6-8 дней.
Существует и простой химический метод определения
продолжительности жизни тромбоцитов, основанный на способно-
сти ацетилсалициловой кислоты ингибировать простагландин-син-
тетазу (циклооксигеназу) тромбоцитов и предупреждать таким об-
разом образование из арахидоновой кислоты циклических эндопе-
рекисей простагландинов и МДА. В связи с тем, что подавление
316
простагландиндин-синтетазы ацетилсалициловой кислотой являет-
ся необратимым процессом в течение времени жизни популяции
тромбоцитов, находящихся в кровотоке, нормализация синтеза МДА
при воспроизводстве необратимой агрегации тромбоцитов будет со-
впадать с периодом жизни тромбоцитов.
Информативным методом оценки функции тромбоцитов явля-
ются тесты, основанные на определении продуктов, секретируемых
тромбоцитами. К ним относятся компоненты ос-гранул, содержание
которых, как правило, повышается при внутрисосудистой актива-
ции тромбоцитов, их потреблении и разрушении, что наиболее час-
то бывает при различных формах синдрома ДВС (острых, под-
острых, хронических).
Определение отдельных компонентов - гранул тромбоцитов в
кровотоке для диагностики ДВС основано на том, что при любом
пусковом механизме в процесс свертывания вовлекаются тромбо-
циты, «фундаментальная» реакция которых протекает с высвобож-
дением из тромбоцитов АДФ, серотонина и а- гранул (Р- тромбог-
лобулина, фактора 4 тромбоцитов). Нормальное содержание Р~
тромбоглобулина в плазме составляет 20x1012 - 35x1012 г/л, у бере-
менных с тяжелыми формами позднего токсикоза достигает 200х 1012
г/л, у больных с септическим шоком, преждевременной отслойкой
нормально расположенной плаценты - 250х1012 г/л и более.
В норме содержание 4 антигепаринового фактора составляет
4х1012 - 6х1012г/л. Диагностическая значимость такая же, как и Р-
тромбоглобулина.
В клинической практике исследование агрегации тромбоцитов
позволяет наиболее точно и быстро оценить реактивность
тромбоцитов. Сущность исследования агрегации тромбоцитов на
агрегометре заключается в фотоэлектрической регистрации изме-
нений образца плазмы, богатой тромбоцитами, при добавлении ин-
дукторов агрегации. Полное представление о характере функцио-
нальной активности тромбоцитов дает исследование агрегации
тромбоцитов с применением растворов различных биологических
стимуляторов (АДФ в различных концентрациях, коллаген, адрена-
лин, серотонин, тромбин, ристоцитин, арахидоновая кислота).
В начале исследования проводятся пробы с сильными индукто-
рами (АДФ Ixl О'3 М и коллаген), которые дают возможность оце-
нить максимальную способность тромбоцитов к агрегации. Далее
следуют пробы с более слабыми индукторами, которые позволяют
более детально оценить вторичную агрегацию тромбоцитов, дина-
мику реакции высвобождения (АДФ 1х10’5М, адреналин 1x104 М),
а также оценить первичную агрегацию тромбоцитов и дезагрегацию
тромбоцитарных агрегатов (АДФ IxlO 7 М, серотонин 1x104 М). Ос-
новными параметрами агрегатограммы являются интенсивность
317
первичной (Тпл), вторичной (Твл), максимальной (Тмл) агрегации и
дезагрегации (Т„л) (рис. 56а). О динамике процесса агрегации на
графике следует судить по углам наклона кривой агрегатограммы
на этапе первичной агрегации вторичной агрегации (Zot2) и
дезагрегации (ZP). Характеристикой динамики реакции высвобож-
дения эндогенных стимуляторов агрегации тромбоцитов является
время латентного периода для коллаген-агрегации (tnn) и время на-
чала вторичной агрегации (tBA) в норме для двухфазных кривых аг-
регатограммы (АДФ 1x105 и адреналин) (рис. 56а и 566).
Т%
/
Момент добавления стимулятора агрегации
Т%
100
Момент добавления стимулятора агрегации
Рис. 56 а и б. Основные параметры агрегатограммы
Основные параметры агрегатограммы можно интерпретировать
только после предварительной оценки активности тромбоцитов по
типам кривых агрегатограммы, которые обычно обозначаются как
«необратимая», «обратимая», «двухфазная» агрегация (рис. 57) и
318
отсутствие агрегации тромбоцитов. Важно также оценить укороче-
ние или удлинение латентного периода коллаген-агрегации (1Л11) по
сравнению с величиной этого показателя у здоровых людей
1 2 3
Рис. 57. Типы кривых агрегатограммы:
1- необратимая (монофазная) кривая; 2 - двухфазная кривая;
3 - обратимая (дезагрегация) кривая
4 5
Рис. 58. Нормальная агрегатограмма
1. АДФ 1x10 3 М; 2. АДФ 1x10 '5 М; 3. АДФ 1x10 ~7 М; 4. коллаген; 5. Адреналин
1х10-4 М; 6. Ристомицин
Качественная оценка агрегатограмм позволяет не только диаг-
ностировать гипер- или гипореактивность тромбоцитов, но и пред-
положить причины их возникновения. Для количественной
регистрации различных типов агрегатограмм, что имеет значение
как для практики, так и для научных исследований, следует вычис-
лять следующие показатели: при необратимой агрегации - Тма ( tnn
для коллаген-агрегации); при двухфазной агрегации - Тма, Тпа,
Тда, tBa, Zap Za2, из которых самыми информативными показате-
лями являются Тва, Za2 и tBa; при обратимой агрегации - Тма и Тда.
319
В таблице 42 представлены нормальные значения показателей аг-
регатограммы у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Та блица 42
Диапазон колебаний основных параметров агрегатограммы
Параметр агрегатограммы Диапазон измерений параметра и единицы измерений
^ма 30-50%
Pci 30-40%
60-80% (от величины Т|1а)
Тца 10-20%
^лп 25-30 с
^ва 30-45 с
Ztt! 60-75’
Z«2 60-75’
Zp 30-45*
При оценке результатов исследования большое значение имеет
учет нетипичных кривых агрегатограммы. Так, например, дезагрега-
ция или отсутствие агрегации при стимуляции большими и средни-
ми дозами АДФ (1х10'3М и 1х10'5М) и коллагеном свидетельствует
о выраженной гипофункции тромбоцитов. И наоборот, в некоторых
случаях слабые и средние дозы АДФ (1x10' М и 1x10 JM), адрена-
лина (1х10 4 М) могут вызвать высокую необратимую агрегацию,
совпадение первичной и вторичной волн агрегации за счет ускоре-
ния реакции высвобождения, а также большой стойкости тромбо-
цитарных агрегатов, что свидетельствует о гиперактивности тром-
боцитов, даже если Т АДФ-агрегации не превышает норму.
Важным показателем гиперактивности (начальным ее призна-
ком) является укорочение t , которое обычно сочетается с увеличе-
нием Т .
ма
Удлинение t свидетельствует о гипофункции тромбоцитов,
особенно в сочетании с уменьшением Т .
J ма
Более полное представление о характере агрегационной и функ-
циональной активности тромбоцитов можно получить при оценке
типов агрегатограммы, полученных при стимуляции разными вида-
ми и дозами указанных стимуляторов (рис. 58) в норме кривые
соответствуют типичным для каждого из стимуляторов. Диапазон
колебаний основных параметров агрегатограммы представлен в
таблице 42.
Прямыми признаками гиперфункции тромбоцитов, по данным
агрегатограммы, являются повышение Т , увеличение до 80-85°, уко-
рочение t , совпадение по времени первой и второй волн агрегации, а
также отсутствие дезагрегации при воздействии слабых стимулято-
320
ров. Это свидетельствует о реальной гиперактивности тромбоцитов,
ускорении реакции высвобождения, увеличении секреторной функ-
ции тромбоцитов и повышенном выбросе биологически активных ве-
ществ (циклических эндоперекисей), простагландинов, вазоактив-
ных веществ. Гиперактивность тромбоцитов характерна для заболе-
ваний, протекающих с хроническим ДВС-синдромом и нарушением
микроциркуляции (рис. 59).
1 2 3 4 5 С 7
Рис. 59. Выраженная гиперагрегация тромбоцитов при
хронической форме ДВС-синдрома
1. АДФ'1 * 3 *; 2. АДФ5 *; 3. АДФ'7; 4. Коллаген; 5. Адреналин; 6. Арахидоновая кислота;
7. Ристомицин
Рис. 60. Агрегатограмма при начальной стадии развития
тромбоцитопатии потребления
б
1. АДФ'3; 2. АДФ 5; 3. АДФ'7; 4. Коллаген; 5. Адреналин; 6. Ристомицин
Начальными проявлениями тромбоцитопатии потребления при
ДВС-синдроме может быть появление необратимой агрегации на все
сильные стимуляторы (АДФ 1x10 3М и коллаген), при отсутствии
агрегации на слабые (АДФ 1x10 5М и 1x107 М, адреналин, коллаген)
(рис. 60). У больных с острыми формами синдрома ДВС (шоки раз-
ной этиологии, преждевременная отслойка нормально расположен-
321
ной плаценты, эмболия околоплодными водами, дистресс-синдром
новорожденного) потребление наиболее активных тромбоцитов в
микросгустки приводит к потенциальной гиперактивности тромбо-
цитов резчайшей тромбоцитопении и выраженной гипоагрегации
тромбоцитов при стимуляции основными биологическими стимуля-
торами - АДФ, коллагеном, тромбином, арахидоновой кислотой
(рис. 61).
Рис. 61. Агрегатограмма
ыраженной тромбоцитопатии
потребления (II фаза, подострое течение ДВС-синдрома)
1 - АДФ 1х10'3 М; 2 - коллаген; 3 - адреналин 1х10‘4 М; 4 - арахидоновая кислота
1x104 М; 5 - арахидоновая кислота + адреналин; 6 - ристомицин
В этих случаях приобретенный характер тромбоцитопатии по-
требления можно доказать проведением пробы переноса на агрего-
метре.
Для потенциальной гиперагрегации и тромбоцитопатии потреб-
ления характерно значительное увеличение Т в смеси равных
объемов одногруппной плазмы донора и больной. Проба считается
положительной при соотношении:
Тца смеси плазмы донора и больного
Т плазмы донора
Это означает, что гипоагрегация тромбоцитов маскирует
гиперагрегацию, т.е. наличие в повышенном количестве индукторов
агрегации (в том числе АДФ, адреналина, серотонина, фактора 4
тромбоцитов, а также тромбина). Действие этих стимуляторов агре-
гации в плазме крови больной не может проявиться, потому что
тромбоциты под влиянием предшествующего воздействия актива-
торов оказываются измененными, однако действие индукторов аг-
регации проявляются сразу же, как только в исследуемую плазму
добавляются нормальные тромбоциты.
322
Наличие потенциальной гиперагрегации тромбоцитов требует,
чтобы заместительная терапия препаратами крови (в частности, тром-
боцитами) сочеталась с обязательным введением антиагрегантов.
Признаком выраженной гиперфункции тромбоцитов может
быть спонтанная агрегация тромбоцитов, часто возникающая у
больных сахарным диабетом, септическим шоком, с тромбозами ма-
гистральных сосудов. Для достоверного подтверждения спонтан-
ной агрегации тромбоцитов необходимо полностью исключить воз-
можные артефакты при исследовании. Переохлаждение пробы пе-
ред инкубированием, гемолиз, механические воздействия на тром-
боциты, наличие спонтанной агрегации тромбоцитов характеризует
повышенную их готовность к склеиванию, которая может провоци-
роваться действием минимальных (подпороговых) раздражителей,
таких как инкубация в термостате агрегометра и механическое воз-
действие мешалки агрегометра. Информативным для диагностики
хронического микросвертывания является метод определения цир-
кулирующих агрегатов тромбоцитов (метод Wu и Hook, 1975), ко-
торый основан на подсчете количества тромбоцитов в крови, стаби-
лизированной цитратом натрия и смесью цитрата натрия и форма-
лина. Если в крови имеются нестабильные агрегаты тромбоцитов,
то количество тромбоцитов в пробе крови, обработанной только на-
трием, будет больше, чем в пробе, обработанной смесью цитрата и
формалина.
Длительное применение гепарина у больных с рецидивирующим
тромбозом, хронической венозной недостаточностью, сердечно-сосу-
дистыми заболеваниями и осложненным течением гестационного
процесса, т.е. при хронических формах ДВС-синдрома обычно
сочетается с назначением препаратов, снижающих агрегационную
активность тромбоцитов и улучшающих микроциркуляцию. Причем
у беременных применение антиагрегантов ограничено возможностью
их тератогенного и эмбриотоксического действия (ацетилсалицило-
вая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты).
При необходимости обязательного использования антиагреган-
тов во время беременности (в случае наличия волчаночного анти-
коагулянта или селективной гиперактивности тромбоцитов) на
ранних сроках предпочтительно назначать курантил (дипирида-
мол) не менее 100-150 мг в сутки, а после 20 недель возможно ис-
пользование аспирина 0,25-0,5 г через 24-48 часов,
Препараты, оказывающие влияние на функцию тромбоцитов,
делятсч на ингибиторы циклооксигеназы - в акушерстве использу-
ются реже (ацетилсалициловая кислота, ацелизин, индометацин,
фенилбутазон, сельфинпиразон, микристин), активаторы фосфоди-
эстеразы и ингибиторы аденилатциклазы, механизм антиагрегант-
ного действия которых основан на увеличении содержания цАМФ в
». 323
тромбоцитах (дипиридамол (курантил), теофиллин, папаверин и
др.) и препараты, стабилизирующие тромбоцитарную мембрану
(реополиглюкин, реомакродез и др.). Выбор контрольных тестов
функции тромбоцитов во многом зависит от вида антиагрегантов.
Так, при назначении ингибиторов циклооксигеназы необходимо
оценивать, в первую очередь, их влияние на интенсивность колла-
ген-агрегации и агрегации тромбоцитов при стимуляции большими
и средними дозами АДФ (1x103 М, IxlO’5 М) и арахидоновой кисло-
той (1x101 М), поскольку эти препараты снижают необратимую аг-
регацию за счет блокирования реакции высвобождения эндогенных
стимуляторов агрегации из тромбоцитов и синтез тромбоксана Аг
Так, при назначении ацетилсалициловой кислоты в дозе 300-1500
мг в сутки, агрегация тромбоцитов исходно повышенная до 60-
100%, значительно уменьшается вплоть до полного отсутствия.
Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противо-
воспалительные препараты при постоянном приеме необратимо ин-
гибируют циклооксигеназу тромбоцитов и тем самым способствуют
существенному снижению антиагрегантных свойств сосудистой
стенки, поскольку редуцируют высвобождение циклических эндо-
перекисей простагландинов из тромбоцитов и продукцию проста-
циклина эндотелием сосудов. Назначение малых доз ацетилсалици-
ловой кислоты (300-500 мг) с интервалом 48 часов приводит к пре-
обладанию простациклинового эффекта сосудистой стенки. Типич-
ная агрегатограмма при прерывистом лечении аспирином представ-
лена на рисунке 62.
Рис. 62. Агрегатограмма при профилактическом лечении
аспирином в прерывистом режиме приема по 0,5 г через 48 часов
при хронической форме (I фазе) ДВС-синдрома
1 - АДФ 1x10 3 М; 2 - АДФ 1x105 М; 3 - АДФ 1x10 7 М; 4 - коллаген; 5 - адреналин
1х10'4 М; 6 - арахидоновая кислота 1х10’4 М; 7 - ристомицин
Использование водорастворимых препаратов аспирина с малым
периодом полувыведения (около 2-х часов) позволяет добиться
повышения простациклинового эффекта сосудистой стенки при
однократном приеме 50 мг аспирина в сутки. Интенсивность агрега-
324
ции тромбоцитов при этом изменяется незначительно либо имеет ме-
сто стабилизация адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов в
случае исходной гиперактивности тромбоцитов (рис. 63). Последнее,
очевидно, связано с замедлением некоторых реакций тромбоцитов
(удлинение латентного периода, подавление адгезии и первичной аг-
регации), приводящих к циркуляции дефектных тромбоцитов.
Указанное действие аспирина реализуется только в случае тромбоци-
топатии потребления, в основе которой лежит генерализованный
микротромбоз и последующая дезагрегация тромбоцитов по типу
ДВС-синдрома. Важно отметить, что препараты с малым периодом
полувыведения не провоцируют кровоточивость при тромбоцитопа-
тиях. Тем не менее, применение их при наследственных дефектах
тромбоцитов нежелательно и патогенетически не оправдано.
Рис. 63. Агрегатограмма при профилактическом лечении малыми
дозами аспирина по 50 мг/сут при хронической форме (I фазе)
ДВС-синдрома
1 - АДФ 1х10 3 М; 2 - АДФ 1x105 М; 3 - АДФ 1x107 М; 4 - коллаген; 5 - адреналин
1х10-4 М; 6 - арахидоновая кислота 1х10-4 М; 7 - ристомицин
Назначение антиагрегантов, НМ Г, а также других препаратов с ан-
тиагрегантными свойствами требует оценки их влияния на интенсив-
ность вторичной агрегации, на процесс дезагрегации, обратимой агре-
гации и стойкость тромбоцитарных агрегантов. Это достигается с по-
мощью использования в качестве стимуляторов агрегации тромбоци-
тов адреналина - 1x104 М, АДФ - IxlO7 М (1х105М), серотонина -
1x10 4М. Специфическое влияние препаратов данной группы на аг-
регацию тромбоцитов заключается в усилении дезагрегации тром-
боцитов и снижении интенсивности вторичной агрегации за счет
преобладания процессов дезагрегации тромбоцитов (рис. 64). При
оценке агрегатограммы у беременных и родильниц, получающих
указанные препараты, отмечается быстрая дезагрегация, интенсив-
ность которой колеблется до 80-100% от величины показателя пер-
вичной агрегации. Вторичная необратимая агрегация может прак-
тически отсутствовать или ее величина не превышает 10-15% (у
здоровых людей она составляет не менее 30%). Разработанный нами
325
Рис. 64. Варианты агрегатограммы при назначении
НМГ 250 VIC/кг (удлинение латентного периода
торичной агрегации)
коллаген-агрегации и снижение
Объяснения в тексте.
алгоритм оценки агрегатограммы с помощью предварительной
оценки «типичных» и «нетипичных» кривых, с последующим вы-
числением параметров агрегации способствовала объективизации и
улучшению точности получаемой информации. Типичными для аг-
регации, вызванной сильными стимуляторами (АДФ 1x10 3М, кол-
лагеном и арахидоновой кислотой 1x104 М), являются кривые нео-
братимой агрегации с величиной показателя интенсивности не менее
30%; для стимуляторов средней силы (АДФ 1x105 М, адреналин 1x10
4 М) - двухфазные кривые агрегатограммы, для слабых стимуляторов
(АДФ 1x107 М, серотонин IxlO'4 М) - типичными являются кривые
обратимой агрегации (дезагрегация). Подобный подход к выявле-
нию характера агрегационной активности тромбоцитов является
развитием разработанного в последние годы метода подбора дозы
стимулятора для получения типичной кривой агрегатограммы. При-
меняемый нами метод больше адаптирован для клиники, так как от-
личается простотой, стандартностью и не требует увеличения числа
пробных тестов, а следовательно, увеличения объема используемой
плазмы. Предварительная оценка типов кривых при гиперактивнос-
ти тромбоцитов выявляет наличие необратимой или двухфазной аг-
регации в ответ на действие слабых стимулов, при контроле антиаг-
регантной терапии (в том числе и при сочетании их с антикоагулян-
тами) выявляется отсутствие агрегации при воздействии слабыми и
средними дозами стимуляторов или нетипичные (двухфазные и об-
ратимые) кривые при воздействии сильными стимуляторами. Метод
пригоден для практических и экспериментальных исследований, удо-
бен для статистической и индивидуальной оценки результатов.
Очень важную информацию с помощью предварительной оцен-
ки типов кривых можно получить у больных с выраженной тромбо-
цитопатией при сепсисе и септическом шоке, а также контроле про-
тивотромботической терапии у этих больных, включающей исполь-
зование антикоагулянтов и препаратов с антикоагулянтными свой-
ствами. Суммарный вклад тромбоцитов в образование тромбоци-
тарно-фибринового сгустка можно определить с помощью простого
326
и общедоступного метода тромбоэластографии плазмы, богатой
тромбоцитами и бестромбоцитной плазмой. Коэффициент тромбо-
эластографической активности тромбоцитов представляет собой
разницу между величиной максимальной амплитуды тромбоэлас-
тограммы плазмы, богатой тромбоцитами, и бестромбоцитной плаз-
мы, деленную на величину последней. В норме равен I (или
1,01 ±0,1), при гипофункции тромбоцитов, лечении антиагреганта-
ми он снижается, а при гиперфункции - повышается.
Диагностическое значение имеет и определение объема тромбо-
цитов: увеличение их объема (мегатромбоциты), сопровождающие-
ся повышенной агрегационной способностью, отмечается при их
ускоренном кругообороте, например, при различных формах синд-
рома ДВС. Для этой цели могут использоваться цитометрические
методы исследования или счетчики, позволяющие оценивать рас-
пределение тромбоцитов по их размерам.
Для исследований, посвященных выяснению роли тромбоцитов
в патологическом процессе (в частности, при заболеваниях, про-
текающих с синдромом ДВС) и определению морфофункциональ-
ных параллелей тромбоцитарных реакций важное значение имеет
электронно-микроскопический метод. При этом для неизмененных
тромбоцитов характерны дискоидная форма, наличие гиалоплазмы,
окруженной трехслойной мембраной, гранул различной электрон-
ной плотности, элементов открытой каналикулярной системы, гра-
нул гликогена, вакуолей. Для активированного тромбоцита харак-
терно наличие множества псевдоподий, больших количеств - гранул
и плотных гранул (серотониновые гранулы). При тромбоцитопатии
потребления (шоки, критические состояния) определяются «опус-
тошенные» тромбоциты с единичными гранулами, просветленной
гиалоплазмой и разрушенной мембраной.
Важным показателем функциональных свойств тромбоцитов,
особенно у больных с геморрагическими диатезами, вызванными
тромбоцитарными нарушениями, а также дефектом фактора Вилле-
бранда, является адгезивность тромбоцитов. Исследование этого пока-
зателя основано на подсчете количества тромбоцитов до и после
пропускания определенного объема крови через колонку со стеклян-
ными шариками стандартного размера, либо коллагеновые фильтры.
Гипофункция тромбоцитов характерна для приобретенных ДВС
и наследственно обусловленных тромбоцитопатий. Гипофункция
тромбоцитов, обусловленная тромбоцитопатией потребления,
диагностируется с помощью пробы переноса, определения [3-тром-
боглобулииа, фактора 4 (антигепаринового) тромбоцитов с обяза-
тельным определением маркеров тромбинемии - ПДФ; ТАТ. Истин-
ная гипофункция тромбоцитов присуща наследственным тромбоци-
327
топатиям. При этом для тромбостении Гланцмана (аутосомно-ре-
цессивный тип наследования) характерно отсутствие агрегации
тромбоцитов при использовании всех стимуляторов, кроме ристоци-
тина, удлинение времени кровотечения при нормальном содержании
тромбоцитов: для синдрома Бернара-Сулье (аутосомно-рецессив-
ный тип наследования) - отсутствие агрегации тромбоцитов при сти-
муляции ристоцитином, уменьшение адгезивности, удлинение вре-
мени кровотечения при наличии гигантских (до 10 мкм) дистрофи-
ческих тромбоцитов. При наследственном дефекте простагландин-
синтетазы (недифференцированные формы) характерным является
отсутствие второй волны при стимуляции агрегации АДФ (1x105
М), отсутствие коллаген-агрегации и агрегации при стимуляции
арахидоновой кислотой.
Наследственная недостаточность пула накопления (аутосомно-
доминантный тип наследования) характеризуется при дефекте
плотных гранул отсутствием второй волны агрегации 1x105 М АДФ
при стимуляции и адреналином, отсутствием агрегации при стиму-
ляции коллагеном и арахидоновой кислотой, отсутствием высво-
бождения серотонина - 14С; при дефекте а-гранул в тромбоцитах не
определяется Р-тромбоглобулин и отсутствует высвобождение
серотонина - 14С.
Исследованию тромбоцитарного звена системы гемостаза при-
дается важное значение в диагностике болезни Виллебранда; при ко-
торой отсутствие в плазме фактора Виллебранда вызывает повреж-
дение микроциркуляторного гемостаза. При этом обычно уменьшена
или отсутствует адгезивность тромбоцитов и агрегация тромбоцитов
при стимуляции ристоцитином; последнее обычно коррелирует с со-
держанием антигена ф.УШ и дефектами коагулянтной активности
ф.УШ или фосфолипида тромбоцитов ф.Ш. Тромбоцитарный фос-
фолипид особенно важно определять для диагностики тромбоцито-
патии по типу синдрома Виллебранда-Юргенса.
Необходимость исследования тромбоцитарного звена системы
гемостаза может возникнуть в связи с применением ингибиторов
функции тромбоцитов (антиагрегантов).
Целью контроля антиагрегантной терапии при хроническом ДВС
является обеспечение адекватной дозы антиагреганта, которая спо-
собна ингибировать различные этапы «фундаментальной» реакции
тромбоцитов. Выбор метода контроля зависит от вида антиагреганта.
Методы контроля за фармакодинамическими эффектами анти-
агрегантов зависят от механизма влияния их на тромбоциты. По ме-
ханизму действия антиагреганты делятся на ингибиторы проста-
гландинсинтетазы, активаторы аденилатциклазы и ингибиторы
фосфодиэстеразы, а также препараты, стабилизирующие тромбоци-
тарную мембрану. Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалицило-
328
вая кислота, микристин и другие нестероидные противовоспали-
тельные препараты: индометацин, фенилбутазон (бутадион) обла-
дают способностью предотвращать реакцию высвобождения и не-
обратимую агрегацию тромбоцитов за счет подавления продукции
циклических эндоперекисей простагландинов и тромбоксана А,.
Эффект ацетилсалициловой кислоты продолжается на протяжении
периода жизни тромбоцитов данной популяции (6-8 дней) за счет
необратимого ацетилирования простагландинсинтетазы тромбоци-
тов. В связи с этим специфическим методом контроля при лечении
ингибиторами простагландинсинтетазы является оценка агрегации
тромбоцитов при стимуляции коллагеном, адреналином, арахидоно-
вой кислотой. Отсутствие агрегации тромбоцитов при использова-
нии данных стимуляторов свидетельствует об адекватном эффекте
препаратов. Эффективное лечение данной группой препаратов под-
разумевает и снижение адгезивности (до 10-15%), и уменьшение ин-
тенсивности агрегации тромбоцитов (до 20%) при стимуляции боль-
шими дозами АДФ (1х10 !М). Противотромботический эффект аце-
тилсалициловой кислоты достигается при применении ее в дозе 300-
1500 мг/сут. Ингибиторы простагландинсинтетазы подавляют син-
тез как тромбоксана А2 в тромбоцитах, так и простациклина в эндоте-
лии сосудов. Этого побочного эффекта можно избежать путем назна-
чения малых доз ацетилсалициловой кислоты (300-500 мг) с интер-
валом 24-48 часов, при этом обеспечивается достаточный антитром-
ботический эффект (блокада тромбоксана А2 на период жизни тром-
боцита) и сохраняется простациклиновая активность.
Методами контроля при терапии антиагрегантами, в основе дей-
ствия которых лежит активация аденилатциклазы и ингибиция
фосфодиэстеразы (курантил, папаверин, теофиллин, интенсаин),
являются радиоиммунологическое определение циклической
АМФ в тромбоцитах, АДФ- и адреналин-агрегация и адгезивность
тромбоцитов. Уровень циклической АМФ в тромбоцитах под влия-
нием адекватной терапии указанными выше препаратами повыша-
ется: специфическое влияние этой группы препаратов на агрегацию
тромбоцитов заключается в усилении интенсивности дезагрегации
тромбоцитов, которое выявляется при использовании в качестве
стимуляторов малых и средних доз АДФ (1х10’7М и 1x105 М). Осо-
бенностью адреналин-агрегации в этих условиях является отсут-
ствие второй волны агрегации за счет преобладания процессов дез-
агрегации в исследуемой пробе. Признаком эффективности прово-
димой терапии является также умеренное снижение показателей
адгезивности тромбоцитов (до 25-30%). Применение низкомолеку-
лярных декстранов (реополиглюкин), стабилизирующих тромбо-
цитарную мембрану, вызывает умеренное снижение показателей
интенсивности АДФ-, коллаген-, адреналин-агрегации, а также ад-
329
гезивности тромбоцитов. Ряд препаратов, применяемых в клиничес-
кой практике, обладает неспецифическим влиянием на функцию
тромбоцитов. К ним относятся антибиотики (пенициллин Д, ампи-
циллин, оксациллин, метициллин, карбенициллин), антигистамин-
ные препараты (димедрол, супрастин), антидепрессанты (амитрип-
тилин и др.), седативные препараты, которые ингибируют реакцию
высвобождения тромбоцитов и нарушают их необратимую агрега-
цию.
Таким образом, целенаправленное исследование тромбоцитар-
ного звена системы гемостаза в зависимости от клинической ситуа-
ции поможет значительно повысить точность диагностики и эффек-
тивность лечения многих заболевания, при которых имеет место
приобретенный или наследственно обусловленный дефект функ-
ции тромбоцитов.
6. Методы исследования системы гемостаза
в диагностике ДВС-синдрома
Тесты выполняются с использованием термостата (водяной
бани) при 37°С или с помощью специальных приборов - коагуло-
метров, сочетающих термостат и устройство, регистрирующее окон-
чание процесса коагуляции, и др.
Определение фибриногена
Определение концентрации фибриногена в акушерской практике.
Предпочтительно пользоваться методами определения фибриноге-
на по Рутберг Р. А., сущность которого заключается во взвешивании
фибринового сгустка из определенного объема плазмы крови с пос-
ледующим пересчетом концентрации фибриногена по специальным
таблицам.
Тромбиновый (коагуляционный) метод по Claus с использовани-
ем разведенной плазмы и тромбина с высокой стандартной активно-
стью. Интерпретация результатов осуществляется по калибровоч-
ной кривой, построенной с использованием стандартного фибрино-
гена для каждой серии реактивов тромбина. В условиях гепарине-
мии возможно вместо тромбина использование рептилазы, не чув-
ствительной к действию антикоагулянта.
Определение концентрации фибриногена по Merskey, с помощью
непрямой реакции торможения гемагглютинации с эритроцитами
барана, сенсибилизированным человеческим фибриногеном. Этот
метод чаще всего используется в научно-исследовательских целях и
отличается высокой чувствительностью обнаружения даже малых
концентраций фибриногена.
Определение концентрации фибриногена с помощью методов ра-
330
диалыюй иммунодиффузии по Mancini (1996) или иммуноэлектрофо-
реза по Laurel. Методы основаны на проведении иммунологической
реакции антиген-антитело в агаровом геле, содержащем антифибри-
ногеновую сыворотку. Расчет концентрации фибриногена также
проводится с использованием стандартного фибриногена.
Определение фибриногена с помощью склеивания стафилококков.
Расчет результатов теста проводится с помощью серийных разведе-
ний исследуемой и стандартной плазмы и умножения титра «конеч-
ной точки» разведения исследуемой плазмы на фактор чувстви-
тельности системы (разведения стандартного фибриногена). Обя-
зательными условиями получения образцов крови (или других
биологических жидкостей) является использование достаточного
количества антикоагулянтов и ингибиторов фибринолиза (для пре-
дупреждения лизиса фибриногена и образования ПДФ), суще-
ственно влияющего на результаты теста.
В клинических исследованиях больных с разными формами
ДВС-синдрома объективная оценка содержания фибриногена не-
обходима в первую очередь для выявления начальных этапов коагу-
лопатии потребления (II-III фазы ДВС) и оценки эффективности
лечебных мероприятий заместительной терапии свежезаморожен-
ной плазмой (при II-III фазах ДВС) и противотромботической те-
рапии при хронических формах (1 фазе) ДВС-синдрома.
Существующие другие биохимические методы количественного
определения концентрации фибриногена (турбидиметрический и
др.) в клинической практике применяются реже из-за их трудоем-
кости и необходимости затрат большого количества времени.
Качественные тесты выявления гипофибриногенемии - такие
как тромбиновое и рептилазное время, как правило, применяются
на этапе выявления коагулопатических тенденций (коагулопатия
потребления) при острых формах ДВС-синдрома.
Минимальный уровень фибриногена для обеспечения гемоста-
за 75-100 мг/дл или примерно 3-4 г/л.
6.1. Общекоагуляционные методы
исследования системы гемостаза
6.1.1. Хронометрические показатели
Основные хронометрические показатели системы гемостаза, ха-
рактеризующие процесс тромбопластинообразован ня, тромбинооб-
разования и образования фибрина представлены на рис. 65.
Определение активированного времени рекальцификации (АВР)
0,025 М раствором СаС12 в присутствии каолина (5 мг/мл в буфере
331
о
- Контакт
1 Ipo I pOMOIIII ---♦ Тромбин
Фибриноген ----•> Фибрин
рас i в op им i»i it
Фибрин
нср астнор ими и
Рис. 65. Диагностическое значение основных хронометрических
показателей системы гемостаза
Михаэлиса pH 7,35). АВР характеризует суммарную активность фак-
торов свертывания крови II, V, VIII, IX, X, XI и XII, прекалликреин
и высокомолекулярный кининоген, составляющих внутренний меха-
низм свертывания крови в условиях стандартной активации факто-
ров контакта (FXI и FXII). Величина АВР может меняться в зависи-
мости от присутствия в пробе фосфолипидов тромбоцитов (PF-3) и
от дозы гепарина (гепаринемпя), от режима его введения, при глубо-
ком дефиците FXII, FXI, FIX, FVIII и др., кроме FVII и FXIII (в
норме: обычно АВР составляет 60-70 сек).
Определение активированного частичного тромбопластинового
времени (АЧТВ) при рекальцификации 0,025 CaCl (5 мг/мл) и фос-
фолипида или их заменителей - эларговой кислоты и эритрофосфа-
тида, лецитина и т.д. АЧТВ позволяет оценить суммарную актив-
ность факторов свертывания крови, составляющих внутренний ме-
ханизм свертывания в условиях стандартной активации факторов
контакта и стандартного содержания фосфолипидов. Показатель
АЧТВ является более стандартизированным по сравнению с показа-
телем АВР и времени рекальцификации ВР, его величина зависит
от степени гепаринемии, времени контроля дозы, режима введения
гепарина, дефицита факторов свертывания крови, кроме FVII и
FXIII. Тесты определения АВР и АЧТВ являются более точными и
стандартизированными, чем время рекальцификации.
332
АЧТВ впервые был использован как скрининг тест для диагнос-
тики дефицита факторов свертывания с начала 50-х годов прошлого
века.
АВР и АЧТВ имеют диагностические значения для выявления
подострых и острых форм ДВС, при которых потребляются факто-
ры свертывания крови. При гепаринотерапии может удлиняться
только при использовании лечебных, фармакологически активных
доз гепарина.
Время свертывания цельной крови поЛи-Уайту, т.е. время сверты-
вания венозной крови в стеклянных пробирках при 37°С. Удлинение
этого показателя отражает суммарный антитромбиновый эффект ге-
парина (фармакологической дозы), может также удлиняться при на-
личии большого содержания продуктов деградации фибрина и фиб-
риногена в крови при острых и подострых формах ДВС, декстранов,
при коагулопатии потребления. Уточнение причины удлинения вре-
мени свертывания цельной крови требует дополнительного проведе-
ния тестов на обнаружение продуктов деградации фибрина и фибри-
ногена, пробы переноса по Раби (1974) на тромбоэластографе.
Тест времени свертывания крови по Lee-White выполняется
следующим образом: кровь набирается в три раздельные стеклян-
ные пробирки (не содержащие антикоагулянтов и стабилизатора)
самотеком. После первых 3 минут первая пробирка осторожно на-
клоняется на 45° каждые 30 сек до образования сгустка. Такая же
процедура выполняется со второй, а затем и с третьей пробирками,
после чего регистрируется время свертывания, корка развивается
через 4-8 минут при 37°С или 8-15 минут при комнатной температу-
ре. Тест подвержен влиянию со стороны’диаметра пробирки, темпе-
ратуры окружающей среды и техники.
Протромбин
Фибриноген
Фибрин
время
10-12 сек.
ТФ
ФЛ
Тромбин
Тромбиновое
время
2-5 сек
Рис. 66. Характеристика тромбинового времени
Определение тромбопластинового времени и протромбинового ин-
декса по Quick (1966), (рис. 66), т.е. времени рекальцификации плазмы
333
в присутствии полного тромбопластина, в качестве которого исполь-
зуется экстракты из мозга животного происхождения: кролика, быка,
реже человечьего, с добавками активаторов каолина, кремния, Mg2+
Л1'-силикатов, эларговой кислоты. Чувствительность этого теста за-
висит от типа тканевого фактора и типа поверхности контактного ак-
тиватора, тканевой фактор при этом рассматривается как сочетание
смеси липопротеинов и фосфолипидов. В настоящее время использу-
ются рекомбинантные типы тромбопластинов.
Тест впервые был предложен в 1935 году для оценки факторов
внешнего и общего путей свертывания крови у пациентов с желту-
хой и у новорожденных. Этот показатель характеризует суммарную
активность факторов свертывания крови, составляющих внешний
механизм свертывания крови и чувствителен к дефициту факторов
II, V, VII, X. Может быть использован для контроля дозы непрямых
антикоагулянтов. Диагностическое значение хронометрические ме-
тоды исследования системы гемостаза имеют при острых и под-
острых формах (III и II фаз) ДВС-синдрома, так как хронометри-
ческая гипокоагуляция наиболее точно характеризует наличие коа-
гулопатии потребления. В условиях гепаринемии (при лечении
больных с хроническими формами ДВС и тромбофилией) хроно-
метрические показатели могут также удлиняться, в той или иной
степени отражая уровни гепаринемии. Укорочение хронометричес-
ких показателей менее информативно, обычно характеризуют де-
фекты методов исследования или другие артефакты.
Определение тромбинового времени (ТВ) — времени свертыва-
ния крови при добавлении тромбина стандартной активности. В
норме от 10-12 до 20-30 сек, в зависимости от разведения тромби-
на. ТВ характеризует содержание фибриногена и ингибиторов
свертывания крови (комплексов антитромбина III с гепарином и
продуктов деградации фибрина и фибриногена, гирудина и пара-
протеинов), которые проявляют антитромбиновые и антиполиме-
ризационные свойства. Причины удлинения ТВ при гипергепари-
немии и коагулопатии потребления следует дифференцировать
прежде всего с помощью рептилазного времени. Нормальные зна-
чения у взрослых и новорожденных и плодов различаются за счет
присутствия фетального фибриногена. ТВ может оценивать ак-
тивность трех витамин К-зависимых факторов FII, FVII, FX и ви-
тамин К-независимого FV.
В настоящее время используются четыре основных показателя,
основанные на определении протромбинового времени:
а) протромбиновый индекс ПИ представляет соотношение про-
тромбинового времени ПВ донора к ПВ больного, умноженное на
100% (при коагулопатии потребления в результате 11 и III фаз ДВС-
синдрома ПИ существенно снижается);
334
6) протромбиновое отношение ПО представляет собой соотноше-
ние ПВбольногок ПВдонора(при II и III фазах ДВС-синдрома ПО
значительно увеличивается);
в) Международный индекс чувствительности (МИЧ) - зависит
от индивидуальной чувствительности реактивов, тромбопластина
согласно требованиям международной стандартизации (обычно в
качестве калибровочного тромбопластина используется Британ-
ский калибровочный тромбопластин, а соотношение должно стре-
миться к 1,0.), чем ниже значение МИЧ - тем выше чувствитель-
ность к активности FVII, что важно при оценке функции печени,
вторичной медикаментозной инфузии и синтеза факторов в печени
(парацетамол, аспирин и др. для определения активности FVII у
больных с наследственными формами дефицита);
г) Международное нормализованное отношение (МНО) пред-
ставляет отношение ПВ больного и ПВ донора, возведенное в сте-
пень МИЧ. МНО в настоящее время используется для стандартиза-
ции методов контроля за терапией непрямыми антикоагулянтами.
Определение рептплазного времени свертывания плазмы (РВ) при
добавлении протеолитического фермента из яда гадюки (Bothrops
atrox), (рис. 67), который обладает способностью отщеплять от фибри-
ногена фибринопептид А, вызывая образование фибринмономеров и
последующую их полимеризацию с образованием фибринового сгуст-
ка. Этот показатель характеризует содержание в плазме фибриногена
деградации фибрина и фибриногена, обычно используется в качестве
дифференциального теста для уточнения причины удлинения тромби-
нового времени (наличие гепаринемии или антитромбиновый эффект
продуктов деградации фибрина и фибриногена), поскольку величина
РВ не меняется даже при значительной гепаринемии. Удлинение РВ
более 16-22 сек может наблюдаться при применении декстранов за
счет изменения полимеризации фибрина.
Тромбиновое время
Реши.ытос время
ПДФ
Гснарнн/АТ III
ПДФ
Геиарпн-кофак! ор
Фибрино! ен
Фибрин
Рис. 67. Тромбиновое и рептилазное время
335
6.1.2. Тромбоэластография крови, плазмы
и проба переноса по Raby (1974)
Классическое исследование свертывания крови на приборе тромбо-
эластографе заключается в графической регистрации процессов об-
разования фибрина, образования фибринового сгустка и его ретрак-
ция при исследовании образца крови или плазмы с предварительной
рекальцификацией раствором хлорида кальция (1,29%).
В гемостазиологии уже давно существует тенденция исследовать из-
менения системы гемостаза с помощью приборов. Одно из первых мест
среди них по нраву занимает прибор тромбоэластограф, сконструиро-
ванный и рекомендованный для клинических исследований немецким
исследователем Х.Хартерт в конце 40-х годов нашего столетия. Метод
исследования кров! г с помощью тромбоэластографии стал применяться
во многих европейских странах. На протяжении 50-х годов данный ме-
тод широко внедрился в клиническую практику в нашей стране и стал
одним из основных методов оценки общекоагуляционных параметров в
лабораторной диагностике. Особо следует выделить способность метода
регистрировать гипокоагуляцию и затем дифференцировать ее причи-
ны с помощью пробы переноса по Раби. В классическом исполнении в
кювету, при 37°С совершающую колебания вокруг своей оси, вводится
0,25 мл образец исследуемой крови или плазмы и металлический «по-
плавок» с последующей рекальцификацией 0,1 мл 1,29% СаС12 (если ис-
пользуются стабилизированным трехзамещенным раствором цитрата
натрия (3,8%)). В пробе начинают образовываться нити фибрина, кото-
рые передают движения стенок кюветы на поплавок. Отклонения по-
плавка регистрируются графически. В результате получается запись
тромбоэластограммы, фиксирующая процессы свертывания, ретракции
и фибринолиза сгустка в кювете (рис. 68).
При образовании сгустка фибрина цельной крови его структура
состоит из тромбоцитов, нитей фибрина и форменных элементов, что
составляет так называемую тромбоцитарно-фибрпновую структуру
сгустка. Под действием освобождения биологически активных ве-
ществ тромбоцитов и активации фибринолитического звена системы
гемостаза происходит дальнейшая эволюция сгустков - изменения
его прочности, ретракция и фибринолиз. Варианты изокоагуляции,
гиперкоагуляции и гипокоагуляции представлены на рисунке 69.
Принципиально возможно изучение четырех разных биологи-
ческих жидкостей у одного и того же больного: это цельная кровь,
цельная декальцинированная кровь, плазма, богатая тромбоцитами
(PRP - plasma rich platelet) и плазма, бедная тромбоцитами (РРР -
plasma poor platelet). Для получения богатой тромбоцитами плазмы
стабилизированную цитратом натрия кровь центрифугируют при
200 g 500-800 об/мин 5-10 минут, или дают отстояться. Для получе-
336
Рис. 68.Параметры тромбоэластограммы
г - время реакции (от начала записи до амплитуды 1 мм); к - время образования
сгустка (от амплитуды 1 мм до амплитуды 20 мм); та - максимальная амплитуда
Рис. 69. Варианты тромбоэластографии
1 - изкоагуляция; 2 - гиперкоагуляция; 3 - гипокоагуляция
ния бедной тромбоцитами (бестромбоцитарной) плазмы - центри-
фугируют при 3000 об/мин (2000 g) в течение 10 минут. Варианты
ТЭГ представлены на рисунках 68,69,70.
Гипокоагуляционное действие гепарина также возможно оце-
нить с помощью ТЭГ (рис. 70 и 71).
Константа «г» - «время реакции» определяется от момента рекаль-
цификации до начала расхождения ветвей тромбоэластограммы на 1
мм и соответствует времени, необходимому для образования активи-
рованных тромбопластинов и минимального количества тромбина, что
приводит к появлению первых нитей фибрина в пробе крови и плазмы.
Константа «к» - «время коагуляции» определяется от начала от-
клонения пера регистрирующего устройства прибора до расхождения
ветвей тромбоэластограммы на величину 20 мм. По достижении этой
337
Рис. 70. Вариант контроля фармакологической активности дозы
(7500 ЕД) и мини-дозы гепарина (5 000 ЕД) в/в
1 - до введения гепарина; 2 - гепарин 7 500 ЕД в/в (через 30 мин); 3 - гепарин 7 500
ЕД в/в (через 2 часа); 4 - гепарин 7 500 ЕД в/в (через 4 часа); 5 - гепарин 5 000 ЕД
в/в (через 30 мин); 6 - гепарин 5 000 ЕД в/в (через 2 часа).
Рис. 71. Тромбоэластограммы при подкожном применении гепарина
дозе 15 000 ЕД/сут (5 000 ЕД через 8 часов)
послеродовом периоде
1 - до введения гепарина; 2 - спустя 2 часа после введения 5 000 п/к; 3 -1 -е сутки;
4 - 3-е сутки; 5 - 7-е сутки; 6 - через 12 часов после отмены гепарина.
величины сгусток данной пробы приобретает определенную стандарт-
ную прочность. Эта константа характеризует появление в пробе фиб-
риновых нитей и образование основной массы тромбоцитарно-фибри-
нового сгустка, составляющих основу исследуемого образца.
Константа «г+k» характеризует процесс от начала времени реак-
ции до образования основной массы тромбоцитарно-фибриновых
нитей сгустка.
Константа «та» - «максимальная амплитуда» - показатель, ре-
гистрирующий максимальное отклонение стрелки прибора от гори-
зонтальной линии, и характеризует максимальную прочность тром-
боцитарно-фибриновой сети данного образца крови или плазмы.
«Ет» - показатель максимальной прочности исследуемого сгу-
стка крови или плазмы. Он отражает коэффициент сдвига механи-
ческого момента тромбоцитарно-фибриновой сети сгустка, косвен-
но свидетельствуя о его максимальной вязкости и прочности, вы-
числяется по формуле: (lOOma/100-ma). Индекс тромбодинамичес-
кого потенциала (ИТП), показатель для характеристики структуры
строения сгустка, вычисляется по формуле (Em/k).
338
Сравнительное исследование на ТЭГ плазмы богатой тромбоцита-
ми и бестромбоцитной плазмы. При геморрагических осложнениях и
болезнях крови мы рекомендуем выполнять двойную ТЭГ, т.е. одно-
временную тромбоэластографию декальцинированной крови, плаз-
мы богатой (PRP) и бедной (РРР) тромбоцитами.
При гипокоагуляции и ДВС-синдроме (III фаза), если подозре-
вается коагулопатия потребления как причина геморрагического
диатеза, лучше, по-видимому, применять тромбоэластографию
цельной декальцинированной крови и пробу переноса по Raby (в
случае выраженной гипокоагуляции). При геморрагических диате-
зах, обусловленных тромбоцитопатиями, целесообразно произво-
дить тромбоэластографию плазмы богатой и бедной тромбоцитами.
2
Рис. 72. Коагулянтная активность тромбоцитов (КАТ)
при тромбоцитопении потребления при ДВС-синдроме
1 - ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP) донора; 2 - ТЭГ бестромбоцитарной
плазмы (РРР) донора; 3- ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP) больной; 4 - ТЭГ
бестромбоцитарной плазмы (РРР) больной.
Рис. 73. Вариант умеренного повышения коагулянтной
активности тромбоцитов (КАТ)
1 - ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP); 2 - ТЭГ бестромбоцитарной плазмы (РРР).
339
Метод оценки коагулянтной активности тромбоцитов или «двой-
ной тромбоэластографии» является незаменимым тестом для ситуа-
ций в акушерстве, когда исследование функции тромбоцитов тради-
ционными методами (агрегация тромбоцитов, адгезия тромбоцитов,
фактор 3 тромбоцитов (PF3) и т.д.) не представляется возможным из-
за выраженной тромбоцитопении (рис. 72,73). Часто при кровопоте-
ре и проведении диффузионно-трансфузионной терапии функция
тромбоцитов повреждена настолько, что оценить интенсивность аг-
регации невозможно.
1
Рис. 74. Вариант повышения коагулянтной активности
тромбоцитов при хронической форме ДВС-синдрома
1 - ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP) донора; 2 - ТЭГ бестромбоцитарной
плазмы (РРР) донора; 3 - ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP) больной; 4 - ТЭГ
бестромбоцитарной плазмы (РРР) больной.
Рис. 75. Вариант оценки коагулянтной активности тромбоцитов
(КАТ) с помощью теста двойной тромбоэластографии
(тромбоцитопатия потребления)
1 - ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP); 2 - ТЭГ бестромбоцитарной плазмы
(РРР). КАТ < 1 у.е.
Тромбоциты при некоторых критических состояниях не реагиру-
ют на биологические стимуляторы или имеет место тромбоцитопе-
ния потребления, также ограничивающая возможности традицион-
ных методов исследования тромбоцитов. Реальные гемостатические
340
функции тромбоцитов при этом скрыты от оценки исследователя.
Подобные условия, когда не используются традиционные методы,
или они не дают ожидаемую информацию, имеются при врожденных
или наследственных формах тромбоцитопатии. Оценить участие
тромбоцитов в процессе коагуляции и первичного гемостаза при
ДВС-синдроме можно, сравнив их вклад в формирование фибрино-
вого тромба (рис. 74,75,76).
Рис. 76. Вариант тромбоцитопатии потребления при подостром
течении ДВС-синдрома (гиперкоагуляция
и снижение коагулянтной активности тромбоцитов)
1 -ТЭГ плазмы, богатой тромбоцитами (PRP); 2 -ТЭГ бестромбоцитарной плазмы (РРР).
Количественные характеристики этого процесса определяются
путем вычисления тромбоэластографического коэффициента коа-
гулянтной активности тромбоцитов по формуле:
КАТ =
та - та
та
где: та - максимальная амплитуда ТЭГ плазмы;
maf - максимальная амплитуда ТЭГ бестромбоцитной плазмы.
У здоровых людей К= 1,01, снижение этого показателя наблюда-
ется при тромбоцитопатии любого генеза. При выраженной тромбо-
цитопении величина максимальной амплитуды обеих тромбоэлас-
тограмм может быть практически одинаковой и составлять пример-
но половину от величины нормальных показателей.
Проба переноса по Raby (1974). Главным показанием для прове-
дения пробы переноса на тромбоэластографе является наличие пря-
мой линии («г+к»=<») или выраженной хронометрической гипокоа-
гуляции при исследовании образца крови или плазмы. Во всех дру-
гих ситуациях, в том числе на фоне применения малых профилакти-
ческих доз гепарина, когда имеются все этапы свертывания на запи-
си тромбоэластограммы, проведение пробы переноса нельзя считать
341
Рис. 77. Двойная тромбоэластография плазмы, богатой
тромбоцитами (PRP) (та) и бестромбоцитной (та,) плазмы (РРР)
1 - норма; 2- повышенная коагуляционная активность тромбоцитов (КАТ=3,7 у.е.);
3 - снижение коагуляционной активности тромбоцитов (КАТ=0,12у.е.).
2
Рис. 78. Проба переноса по Raby
1 - реальная гипокоагуляция у больной с острой формой ДВС-синдрома; 2 - ТЭГ
донора; 3 - ТЭГ смеси плазмы донора и больной r+k (донора)>г+к (смеси).
2
Рис. 79. Проба переноса по Raby
1 - реальная гипокоагуляция исследуемой плазмы; 2 - донор; 3 - потенциальная
гиперкоагуляция r+k смеси/r+k донора < 2; 4 - гепаринемия r+k смеси/r+k донора >1,5.
342
обоснованным. Самым важным показанием для использования пробы
переноса являются состояния, связанные с развитием острой формы
ДВС-синдрома (преждевременная отслойка нормально расположен-
ной плаценты, эмболия околоплодными водами, септический шок, ге-
моррагический шок и т.д.). В результате перечисленных осложнений
развивается так называемая «коагулопатия потребления», характери-
зующаяся полной несвертываемостью крови из-за предшествующей
массивной внутрисосудистой коагуляции фибриногена, агрегации
тромбоцитов и вторичного фибринолиза. Тромбоэластографическая
картина при этом напоминает таковую при чрезмерной гепаринемии.
Исходя из вышеизложенного, проба переноса может быть использова-
на как дифференциально-диагностический тест оценки причин гипо-
коагуляции. При укорочении параметров «г+k» смеси плазмы по срав-
нению с «r+к» донора с большой достоверностью подтверждается на-
личие в исследуемой пробе больного активного тромбина (ДВС-синд-
ром). Степень укорочения характеризует вероятность этого состояния
и при укорочении «г+k» смеси в 1,5-2 раза считается достоверным при-
знаком так называемой «потенциальной гиперактивности системы ге-
мостаза» (рис. 78) Дифференцировать наличие гепарина при острой
форме ДВС (при геморрагическом шоке, гемодиализе, при ОПН и т.д.)
необходимо, даже если известна суммарная доза гепарина, введенная в
организм больного. Это связано с тем, что спустя даже короткое время
(2-3 часа) после создания экзогенной гепаринемии, оставшийся гепа-
рин не поддается оценке традиционными методами исследования
(рис. 78,79). С другой стороны, при неэффективности купирования ге-
моррагического шока и коагулопатии потребления ДВС-синдром мо-
жет прогрессировать и способствовать усугублению потенциальной
гиперактивности гемостаза.
Проба со стрептазой. В случаях острого течения ДВС-синдрома
(III фаза) и глубокого дефицита (потребления) компонентов систе-
мы гемостаза, таких как факторы свертывания крови, антитромбин,
тромбоциты и компоненты системы фибринолиза возникает необ-
ходимость оценить фибринолитический потенциал крови. Исполь-
зование традиционных методов исследования фибринолиза в боль-
шинстве случаев не представляется возможным. Образцы крови
больных представляют собой практически смесь плазмы и сыворот-
ки крови в различных соотношениях.
Нами в подобных случаях используется тромбоэластографическая
проба на плазминоген со стрептазой (по 100-200 ЕД на 1 пробу). Вы-
полнение этого теста достаточно быстрое, а при наличии параллель-
ных нескольких каналов тромбоэластографа может быть осуществле-
но одновременно с другими тромбоэластографическими тестами.
Для выполнения пробы со стрептазой пригоден любой материал
(кровь или плазма), в который вводится непосредственно в кювете
343
тромбоэластографа стрептаза и производится (если необходимо) ре-
кальцификация 1,29% раствором хлорида кальция. В норме или при
сохраненном фибринолитическом потенциале крови после неболь-
шого расширения (на 3-10 мм) амплитуды записи тромбоэластограм-
мы до полного исчезновения колебаний пера самописца) (рис. 80).
Проба со стрептазой может использоваться для качественного анали-
за фибринолитического потенциала, для контроля эффективности
применения ингибиторов фибринолиза (контрикал, трансамин, гор-
докс и т.д.). О достаточности дозы препарата можно судить по отсут-
ствию или замедлению индуцированного фибринолиза при исследо-
вании в аналогичных условиях теста (рис. 81).
---I—
Рис. 80. Проба со стрептазой в норме.
1. донор; 2. больной
До назначения ингибиторов протеаз
После введения ингибиторов протеаз (трансамчя 500 мг/вв)
Рис. 81. Проба со стрептазой при назначении
транексановой кислоты
Для потребления компонентов фибринолитической системы пос-
ле образования сгустка и наличия записи тромбоэластограммы на
ленте, амплитуда не убывает длительное время или продолжает уве-
личиваться.
Для верификации пробы необходимо на следующем этапе по-
ставить контрольное исследование активности используемого ра-
створа стрептазы с донорской плазмой или кровью. При достаточ-
ной активности стрептазы отмечается быстрый фибринолиз в кюве-
те тромбоэластографа, что соответствующим образом регистриру-
ется самописцем (увеличение и затем уменьшение амплитуды
вплоть до полного исчезновения записи - прямая линия). Этим же
методом можно затем проконтролировать степень эффективности
344
заместительной терапии дефицита плазминогена. Проба со стрепта-
зой может быть также использована для контроля терапии фибри-
нолитиками и тромболитиками, активирующими плазминоген или
проактиваторы плазминогена. Мы считаем, что тромбоэластогра-
фия может с успехом применяться как для целей детального изуче-
ния системы гемостаза в условиях клиники, так и в практических
лечебных учреждениях для диагностики тромбофилического состо-
яния, угрозы геморрагического диатеза и правильного контроля ан-
тикоагулянтной терапии.
6.2. Тесты определения патологической
активации системы гемостаза
6.2.1. Определение растворимых комплексов
мономеров фибрина (РКМФ)
Этаноловый тест по GodalH.C.u Abidgaard U. (1966)
Принцип метода состоит в том, что при добавлении к плазме крови,
содержащей РКМФ, мономеры фибрина дают спонтанную полимери-
зацию (эффект паракоагуляции).
Выполнение теста: в силиконированную пробирку производят за-
бор необходимого количества крови в соотношении с цитратом 9:1. Цен-
трифугируют в течение 15 минут при 3000 об/мин при 4°С. К1 мл плаз-
мы добавляют 0,15 мл 50% этанола Полученную смесь помещают в во-
дяную баню при температуре 37°С и инкубируют в течение 5 минут.
Тест считается положительным, если выпадают фибриновые нити
или образуется плотный гель.
Протамин-сульфатный тест по Niewiarowski S. и Gurewich
V.(1971)
Принцип метода: протамин-сульфат разрушает растворимые ком-
плексы мономеров фибрина с фибриногеном и ФДП, что вызывает
спонтанную полимеризацию фибрина.
Выполнение теста. Помещают 5 пробирок 10 х 75 мм для титров
разведения 1% протамин-сульфата 1:5,1:10,1:20,1:40,1:80. Для каждо-
го разведения 1% протамин-сульфата в физиологическом растворе
следует использовать отдельную пипетку. Необходимо для контроля
использовать два набора пробирок с титрами разведения 1:5,1:10,1:20,
1:40,1:80. Один набор «пациент», другой - «контроль». Для этого с по-
мощью пипетки добавляют 0,2 мл соответствующего протамин-суль-
фатного реагента в каждую пробирку фибрин-мономерного контроля
по 0,2 мл и в каждую пробирку с плазмой пациента по 0,2 мл.
Оставляют пробирки в течение 30 мин при комнатной темпе-
ратуре или 5 мин в бане при температуре 37°С.
345
В конце инкубации проверяют образование сгустка; там, где его нет,
встряхивают пробирки и смотрят присутствие фибриновых нитей.
Результаты: проба считается положительной, если в любой из про-
бирок образовался сгусток или нити фибрина Помутнение раствора
можно учитывать как +, выпадение мелких хлопьев - как ++, наличие
мелких нитей фибрина - как +++, а образование плотного геля - как
Отклонения от нормальных показателей при протамин-сульфат-
ном тесте может колебаться от ++ (помутнение раствора во 2-ом разве-
дении), до +++++ (образование плотного сгустка или выпадение геля в
5-ом разведении).
Полуколичественное определение растворимых комплексов мономе-
ров фибрина (РКМФ) в плазме с помощью теста гемагглютинации че-
ловеческих эритроцитов, покрытых очищенными мономерами фибрина
по методу Largo R. и соавт. (1976)
Тест выполняется в трех пробирках, в которые помещены: 1) 100 мл
плазмы (РРР) пациента, 2) 100 мл позитивного контроля, 3) 100 мл
негативного контроля. Во все три тест-пробирки добавляется 50 мл
суспензии человеческих эритроцитов, покрытых мономерами фибри-
на, перемешивается и инкубируется при 37°С - 10 минут. Затем содер-
жимое каждой из пробирок помещают на пластину в течение 6 минут, с
помощью механической качалки (или вручную) перемешивают и на-
блюдают агглютинацию эритроцитов.
Интерпретация результатов может быть записана как +++ - при
массивных агглютинатах, ++ - при множественных крупных и мелких
агглютинатах.
Тест имеет аналогичные этаноловому и протамин-сульфатному те-
стам ограничения: образцы со сгустками и нитями фибрина дают
«ложно-позитивные» результаты и не пригодны для исследования.
Тест отличается высокой чувствительностью, специфичностью и вос-
производимостью.
6.2.2. Определение продукте
деградации
фибрина и фибриногена (ПДФ)
Более специфическими тестами, чем паракоагуляционные тесты
(определения растворимых комплексов мономеров фибрина РКМФ,
этаноловый, протамин сульфатный), являются тесты определения про-
дуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), основанные на им-
мунологических реакциях. К ним относятся тесты непрямой реакции
торможения гемагглютинации (НРТГ) и латекс-тесты с использовани-
ем частиц латекса, сенсибилизированных фрагментами Д-Е Д-Димер
ПДФ, а также тест склеивания стафилококков (для выявления высоко-
346
молекулярных фрагментов X-Y; мономеров фибрина и фибриногена).
Тест ингибиции гемагглютинации по Merskey С., 1966
Иммунологический метод определения фибрин/фибриногеновых
деградационных продуктов (ФДП) в сыворотке крови основан на про-
ведении реакции ингибиции гемагглютинации с использование эритро-
цитов сенсибилизированных фибриногеном и антифибриновой сыво-
ротки.
Для исследования брали кровь из локтевой вены в количестве 2,0 мл
в пробирку, содержащую тромбин 20 ЕД и трасиол 3600 ЕД. После обра-
зования сгустка, содержимое пробирки инкубировали при 37°С в тече-
ние 30 минут и центрифугировали при 1500 об/мин - 10 минут. Затем
сыворотку переносили в другие пробирки, в которых сыворотка сохра-
нялась до проведения теста. Если нет необходимости проводить опреде-
ление ФДП вскоре после получения сыворотки, то она может сохра-
няться при -20°С.
Концентрация ПДФ определяется путем умножения концентрации
стандартного фибриногена, соответствующей «конечной точке» конт-
рольного ряда, на титр разведения, соответствующий «конечным точ-
кам» при использовании стандартных пластин для микротитрования.
Тест склеивания стафилококков (ТСС) по методу Hawiger и соавт.,
1970
Тест склеивания стафилококков (ТСС) для определения ранних
фибрин/фибриногеновых деградационных продуктов (ФДП) по мето-
ду Hawiger и соавт., 1970, основан на использовании штаммов стафило-
кокков, способных агглютинировать в присутствии минимальных кон-
центраций продуктов расщепления фибрина/фибриногена. Устранение
фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономера и фибрин-
полимера достигается коагуляцией их после добавления тромбина, а
вторичный фибринолиз блокируется добавлением ингибиторов протеаз
(апротинин, контрикал и др.)
Определение концентрации ФДП в сыворотке крови осуществляет-
ся путем сравнения чувствительности суспензии стафилококковых кле-
ток соответствующей минимальной концентрации фибриногена с тит-
ром разведения исследуемой сыворотки и выражается в эквивалентах
стандартного раствора фибриногена.
Из доступных в настоящее время методов (угнетение гемагглютина-
ции, агглютинации латекса, иммунодиффузии) тест склеивания стафи-
лококков представляется наиболее чувствительным, он позволяет опре-
делять продукты расщепления фибрин/фибриногена в концентрации
0,05 мкг/мл.
Содержание ФДП
исследуемых сыворотках рассчитывается в
эквивалентах образуемого фибриногена, умножая титр максималь-
ного разведения сыворотки, в котором наблюдалось явление склеи-
вания стафилококковых клеток. Для предупреждения искажения
347
результатов теста, проводится определение контроля буферного ра-
створа, используемого для приготовления разведений фибриногенам
сывороток, путем смешивания его с суспензией стафилококковых
клеток, при этом не должно наблюдаться явления склеивания стафи-
лококков. Для исключения влияния антител к стафилококкам образ-
цы сыворотки прогревали при 56°С для разрушения ПДФ. Склеива-
ние стафилококков после этого относили к влиянию термостабиль-
ных антител.
Определение Д-Димера в последнее время стало использоваться
наиболее широко из-за относительной простоты метода и высокой
чувствительности, особенно при иммупоферментной технике опре-
деления (латекс-тест выполняется в полуколичественном варианте).
Ввиду неспецифпчности ПДФ-онределения Д-Димер также тре-
бует клинической интерпретации (может быть повышен при ДВС,
тромбозах, лечебном тромболизисе, серповидно-клеточной анемии и
др.). Отсутствие Д-Димера при клиническом подозрении на тромбо-
эмболию легочной артерии позволяет опровергнуть этот диагноз с
высокой степенью достоверности.
Определение фибрипопептида A (FPA) и фибринопептида В (FPB)
необходимо для дифференциации первичного фибриногенеза при
развитии ДВС-синдрома и вторичного фибринолиза при ДВС и
тромбозах. При этом имеет место повышение FPA и FPB в случае
наиболее вероятного вторичного фибринолиза и при ДВС, а повыше-
ние FPB (в отсутствии FPA) свидетельствует о наличии первичного
фибринолиза.
Иммуноферментные методы определения молекулярных маркеров
ДВС, т.е. концентрации компонентов системы гемостаза, которые обра-
зуются на ранних этапах тромбиногенеза и активации тромбоцитов,
комплекс тромбин-антитромбин Ш (ТАТ), Р-тромбоглобулина (Р-
TG), антпгепаринового фактора 4 (pF4), фрагментов протромбина
F1+2 основаны на использовании специфической конъюгированной
антисыворотки с пероксидазой и хромогенными субстратами. Интер-
претация результатов исследования осуществляется по уровню высво-
бождаемого красителя с помощью специализированных спектрофото-
метров (492 нм) и серийных разведений соответствующих стандартов.
6.2.3. Определение комплекса тромбин - антитромбин III
(ТАТ) и его клиническое значение количественной оценки
тромбинемии
Действие метода основано на «принципе бутерброда» и исполь-
зует два различных антитела, направленных против человеческого
тромбина и АТ III соответственно.
348
Энзиматическая активность тромбина ингибируется ЛТ III (ес-
тественным ингибитором свертывания), гепарин выступает в каче-
стве кофактора. Тромбин образуется в период активации свертыва-
ющей системы и частично ингибируется, образуя необратимый
комплекс с AT III и, следовательно, он не может быть определен пря-
мым путем. Количество комплекса ТЛТ пропорционально количе-
ству образующегося тромбина и может говорить о его концентрации.
Так как комплекс ТАТ имеет очень короткий полупериод жизни,
его концентрация в плазме отражает настоящее состояние актива-
ции системы гемостаза.
Следовательно, определение ТАТ необходимо в следующих мо-
ментах:
- диагностика образования тромбина;
- диагностика ДВС-синдрома;
- диагностика претромботического состояния;
- определение степени активации системы гемостаза и риска ре-
окклюзии во время тромболитической терапии;
ТАТ следует определять при:
- остром и хроническом поражении печени;
- остром панкреатите;
- злокачественных новообразованиях;
- септицемии, инфекции;
- гестозе, преэклампсии;
- тромбоэмболических осложнениях;
- тромбозе глубоких вен.
Концентрация ТАТ в этих случаях очень высокая.
ТАТ может снижаться (при его начальных высоких цифрах) в
случае применения концентратов АТШ и при выздоровлении паци-
енток.
Концентрация ТАТ в норме составляет 1,45±0,4х106г/л с коле-
баниями от 0,85 до 3,2x106 г/л. ТАТ может быть важным критерием
контроля за противотромботической терапией.
6.2.4. Клиническое значение определения начальных
этапов тромбиногенеза по количественному содержанию
фрагмента протромбина F1+2
Энзим, ответственный за переход протромбина в тромбин, полу-
чил название протромбиназы. Это комплекс, включающий факторы
Ха, Va, ионы кальция Са++ и фосфолипиды. В этом комплексе фак-
тора Ха функционирует как энзим, тогда как Va, Са2+ и фосфолипи-
ды играют роль кофакторов. Ха фактор, протеолитические расщеп-
349
ления протромбина приводит к образованию двух пептидов: актив-
ного тромбина и фрагмента протромбина F1+2.
Метод определения F1+2 - иммуноферментный.
Повышенные значения F1+2 имеют место, когда протромбин
превращается в тромбин при больших скоростях (в больших коли-
чествах). Таким образом, F1+2 является маркером образования
тромбина (количественным маркером), позволяющим судить о сте-
пени активации системы гемостаза.
Следовательно, повышенные концентрации F1+2 могут быть
обнаружены при всех заболеваниях, где имеет место внутрисосуди-
стое образование тромбина. К ним можно отнести:
- тромбозы;
- легочная эмболия;
- инфаркт миокарда;
- осложнения беременности;
- преэклампсия;
- эклампсия;
- все состояния, протекающие с синдромом ДВС.
У больных с врожденным дефицитом AT III, протеина С, высо-
кие концентрации F1+2 могут быть следствием дефицита есте-
ственных ингибиторов свертывания.
Применение непрямых антикоагулянтов при лечении подобных
состояний приводит к снижению уровня F1+2. Следовательно, воз-
можно использование определения F1+2 при приеме оральных ан-
тикоагулянтов. Определение F1+2 целесообразно при лечении низ-
комолекулярным гепарином, так как антикоагулянтный эффект
связан с ингибированием протромбинового комплекса.
Определение фрагментов протромбина F1+2 возможно для:
1. Диагностики претромботического состояния.
2. Диагностики синдрома ДВС.
3. При терапии оральными антикоагулянтами.
4. Косвенного суждения о гипертромбинемии.
6.3. Специальные методы
исследования гемостаза
Определение содержания протеина С с помощью иммунологических
тестов. Функциональное коагулометрическое определение протеина
С (PC) проводится с использованием плазмы с дефицитом Р2С и тес-
тируемой плазмы с предварительной активацией ядом змеи
Agkislrodon contortix, Prota, определяемого PC в системах с реактивом
АЧТВ. Снижение содержания PC имеет место при ДВС, тромбозах,
ОК, циррозах печени. Повышение PC имеет место при применении
350
даназола. 11ри СКВ имеет место только снижение функциональной ак-
тивности при нормальном содержании PC. У новорожденных и особен-
но недоношенных очень низкий уровень PC. После 30 лет с каждой дека-
дой повышается на 4% от предыдущего значения.
Резистентность к активированному протеину С (APC-R) харак-
теризует неспособность PC нейтрализовать активированные FVa и
FVIIa. Тест основан на удлинении АЧТВ в присутствии активиро-
ванного PC. Нормальное соотношение АЧТВ в присутствии акти-
вированного PC и АЧТВ равно 2,4-4,0 у.е. Выполнение тестов опре-
деления APC-R на FV дефицитной плазме увеличивает чувстви-
тельность теста. На FV у больных с мутацией Leiden активирован-
ный PC действует незначительно. Тем не менее наличие APC-R не
всегда свидетельствует о наличии мутации Leiden. Снижение актив-
ности PC может увеличивать риск развития хронических форм ДВС-
синдрома и локальных тромбозов. Протеин S при ДВС-синдроме су-
щественно не меняется.
Определение фактора XIII выполняется по скорости лизиса спе-
циально приготовленного сгустка фибрина в присутствии
монохлоруксусной кислоты. FXIII имеет значение для оценки гемо-
статического потенциала и последствий коагулопатии потребления.
Определение фактора Виллебранда по ристомицин-кофакторной
активности FVIILRco осуществляется с помощью отмытых тромбо-
цитов и ристомицина с использованием серийных разведений тести-
руемой и донорской плазм (функциональный метод) и с помощью
иммуноферментного анализа FVIILRag. Используется для оценки
состояния эндотелия сосудов и воспалительных заболеваний и тром-
бозов в послеоперационном периоде, при диабете, онкологии, гесто-
зах, т.е. при хронических формах ДВС-синдрома.
К специальным тестам оценки активности факторов протром-
бинового комплекса II, VII и X относятся реактивы, которые ис-
пользуются для контроля терапии непрямыми антикоагулянтами,
так как чувствительны к действию дефектных факторов. Кроме это-
го, тесты могут быть использованы для контроля заместительной
терапии и терапии препаратами витамина К при ДВС-синдроме, бо-
лезнях печени и наличии патологических ингибиторов при систем-
ных заболеваниях.
Количественное определение активности факторов свертыва-
ния крови основаны на использовании дефицитной (по исследуе-
мому фактору) плазмы крови, время свертывания которой зависит
от содержания этого фактора в исследуемой плазме. Интерпрета-
ция результатов производится по отношению к аналогичным тестам
серийных разведений нормальной донорской плазмы, путем пост-
роения калибровочной кривой. Для факторов внутреннего пути
свертывания крови VIII; IX; XI; XII и ВМК в качестве реактивов
351
используются реактивы АЧТВ, для определения факторов внешнего
пути VII; II; V и X - тромбопластин-кальциевая смесь.
Следует отметить, что при определении X фактора в системах с
тромбопластин-кальциевой смесью может частично вовлекаться в
реакцию VII фактор, поэтому более точное определение активности
X фактора следует производить с использованием в качестве реакти-
ва неполного тромбопластина из яда гадюки Рассела.
Определение циркулирующих ингибиторов к отдельным факторам
свертывания крови (фЛШ1 ф.П.) возможно при сравнительном ана-
лизе активности факторов свертывания в системах адсорбированной
исследуемой плазмы после инкубации ее с донорской плазмой. В ка-
честве основного компонента смеси используется дефицитная плаз-
ма, лишенная соответствующего фактора свертывания. Интерпрета-
ция результатов теста осуществляется по величине разницы актив-
ности факторов свертывания крови донора в образцах до и после ин-
кубации с плазмой, в которой предполагается наличие циркулирую-
щих ингибиторов.
Определение концентрации гемостазиологических компонентов
проводится иммунологическими методами (антитромбина III; плаз-
миногена, фибронектина; а2-антитрипсина, а2-макроглобулина,
фибриногена; церулоплазмина; С-1-инактиватора; антигемофиль-
пого фактора VIIF.RAg; фактора XIII, а2- антиплазмина; фактора
XII; калликреина; протеина С и кофактора гепарина II и др.) метода-
ми радиальной иммунодиффузии по Mancini (1965) и иммуноэлект-
рофореза по Laurel, а также иммуноферментными методами.
Приобретенные формы дефицита специфических ингибиторов
факторов, могут быть основной причиной неэффективности замес-
тительной терапии препаратами свежезамороженной плазмы. При
этом коагуляционные тесты имеют важное значение для диагностики
ингибиторных форм коагулопатии потребления при острых формах
ДВС-синдрома, резистентных к заместительной терапии. При этом
коагуляционные тесты разведения нс нормализуются при добавле-
нии нормальной донорской плазмы 1:1, а даже могут приводить к уд-
линению времени свертывания. Используются
диагностике два ос-
новных типа тестов, которые не являются взаимозаменяемыми: New
Oxford Test (характеризуется активностью ингибитора FVIII или
FIX способной инактивировать 0,5 ЕД FVIII или FIX) и Betesda-
Test (активность ингибиторов характеризуется способностью инак-
тивировать нормальную плазму и соотношение.активности FVIII и
FIX в донорской плазме и активности FVIII и FIX в смеси плазм
донора и больного со специфическими ингибиторами.
Определение активности отдельных компонентов системы гемос-
таза (антитромбина III; плазминогена, а -антитрипсина, а,-макро-
352
глобулина, С-1-инактиватора, ос2-антиплазмина; прекалликреина;
протеина С ингибитора активатора плазминогена, уровня гепарине-
мии и др.) проводится с использованием т.н. хромогенных субстра-
тов, специфичных к действию исследуемых протеаз или протеаз,
инактивируемых ими, входящих в состав тест-системы. Результаты
оцениваются по уровню высвобождаемого хромогенным субстратом
паранитроанилина с помощью спектрофотометра (405 нм) и калиб-
ровочной кривой, построенной с помощью серийных разведений со-
ответствующих стандартов.
Кроме тестов оценки ристом! щи н-кофакторной активности на аг-
регометре возможно использование отмытых донорских тромбоци-
тов с реактивом ристомицина и серийных разведений (от 1:1 до 1:160)
исследуемой плазмы. Чувствительность тест-системы оценивается
по отношению к аналогичным разведениям донорской плазмы.
6.3.1. Методы исследования фибринолитического
звена системы гемостаза
Определение активности плазминогена амидолитическим мето-
дом с помощью хромогенных субстратов и его концентрации в плазме
с помощью иммунологических реакций (например, Mancini, 1966).
Оценка дефицита плазминогена с помощью пробы со стрепта-
зой на тромбоэластографе (см. выше).
Определение времени лизиса эуглобулинового сгустка по мето-
ду Kovalsky (1959) характеризует содержание активаторов фибри-
нолиза, содержащихся в эуглобулиновой фракции и имеет значение
для общей характеристики тромбофилии при хронических формах
ДВС-синдрома.
Содержание и активность ингибиторов фибринолиза: а.-анти-
трипсина, а2-макроглобулина, а2-антиплазмина, ингибитора акти-
ватора плазминогена (НАП). Наиболее важное значение имеет оп-
ределение а,-антиплазмина для дифференциальной диагностики
причин первичного гиперфибринолиза, что исключает во многих
случаях ДВС-синдром, как причину геморрагий.
Манжеточная проба. Определение комплекса плазмин-анти-
плазмин (ПАП) - характеризует процесс образования неактивного
комплекса плазмин-антиплазмин при вторичной активации фибри-
нолиза при ДВС-синдроме и тромболитической терапии. Неспеци-
фически характеризует масштабы активации внутрисосудистого
свертывания крови (ДВС) и степень плазмчнемии - (тромболиз), а
степени риска геморрагий, вызванных потреблением фибриногена,
при тромболизе. В последнее время мониторинг за ПАП рассматри-
вается как один из важных методов прогнозирования осложнений
при злокачественных новообразованиях, таким образом имеет зна-
12 - 6578
353
ченпе при хронических формах /IВС-синдрома. Задачами прогно-
зирования нарушений адаптивных механизмов системы гемостаза
во время беременности могут быть динамическая оценка реальной
гиперактивности тромбоцитарной функции, оценка ингибиторов
свертывания крови и функциональные пробы фибринолитической
системы, например, манжеточная проба. Обычное исследование
фибринолитической активности крови у беременных практически
во всех наблюдениях показало значительное снижение действия ак-
тиваторов фибринолиза, содержащихся в эуглобулиновой фракции
крови. Отсутствие достоверных различий отмечено и при оценке
основного компонента фибринолитической системы - плазминоге-
на, содержание которого у беременных достаточно высокое.
6.3.2. Выявление антифосфолипидных антител
Своевременная диагностика АФС является основой предотвра-
щения тромботических осложнений. Тем не менее она не всегда дос-
тупна и требует глубокого понимания вопросов общей патологии и
гемостазпологии. Лабораторная диагностика АФС не может быть
отнесена к рутинным методам и требует строгой стандартизации, на
что обращают внимание ведущие исследователи этой проблемы во
всем мире.
Выявление АФА осуществляется как с помощью иммунологи-
ческих методов (ELISA), так и с использованием фосфолипид-за-
висимых коагуляционных тестов, направленных на детекцию ВА.
Методом выбора при определении антикардполипиновых антител
(АКА), по общему признанию является твердофазный иммунофер-
ментный анализ (ELISA), при этом возможно определение идиоти-
пов IgG, М. А. Частота идиотипов (поданным R.L. Bickeial и соавт.)
представлена в таблице 43.
Таблица 43
Основные идиотипы АКА
36% имеют изолированный IgG
17% имеют изолированный IgM
14%имеют изолированный IgA
33% имеютразличные вариации
Поскольку АКА связываются с фосфолипидами через 02GP1,
уже разработаны тест-системы, позволяющие прямо определять
концентрацию анти-р2СР1-аптител. Одновременно несколько ис-
следовательских групп сообщили о тесной корреляции между уров-
нем анти~Р2ОР1-антител, уровнем АКА и тромбозами у пациентов с
354
АФС. В связи с этим определение anTii-p2GPl более предпочти-
тельно, нежели антител непосредственно к ЛКА.
ELISA для АФА (кардиолипиновый анализ) предназначен для ко-
личественного измерения уровня АФА в сыворотке больных с исполь-
зованием микротитровых плат, покрытых кардиолипином или иным
отрицательно заряженным фосфолипидом. В качестве фосфолипида
используется преимущественно кардиолипин, но применяются и дру-
гие отрицательно заряженные фосфолипиды, такие как фосфатидил-
серин, проявляющий сходную реактивность. Среды блокируются аль-
бумином бычьей сыворотки или другим подходящим реагентом, затем
добавляется сыворотка больного, разведенная в сыворотке фетальной
икроножной мышцы или в бычьей сыворотке. Разбавитель для сыво-
ротки больного должен содержать P2GP1 для максимального связыва-
ния антител с фосфолипидами антигенов. Большинство тестовых реа-
гентов в настоящее время содержат известные концентрации P2GP1.
После инкубационного периода среда промывается, и АФА определя-
ют по маркированным IgG и IgM антителам.
Результаты теста выражаются в единицах mpl или GPL. Один
mpl эквивалентен 1 мг IgG. Общепринято результаты анализа оце-
нивать как «высокопозитивные» (более 60 mpl U/ml или более 80
GPL), «среднепозитивные» (20-80 GPL или 20-60 mpl U/ml) или
«низкопозитивные» (менее 20 GPL или mpl U/ml). Результаты ме-
нее 10 GPL или mpl U/ml рассматриваются как отрицательные. Со-
ответствие между данными разных лабораторий для высокопози-
тивных и отрицательных результатов на IgG и IgM составляет 90%,
для среднепозитивных и низкопозитивных результатов соответ-
ствие составляет более 75%.
В настоящее время уже разработаны тест-системы для опреде-
ления антипротромбиновых антител, учитывая, что протромбин
выступает в роли кофактора для ВЛ.
Тем не менее, ряд исследователей сообщают, что ВА и высокий
титр АКА в большей степени отражают высокий риск тромбозов,
нежели анти-Р2СР1-антитела или антипротромбиновые антитела.
В связи с этим R. Bick и соавт. рекомендуют следующую последова-
тельность лабораторных исследований (табл. 44).
Выявление ВА основано на удлинении фосфолипид-зависимых
коагуляционых реакций. Однако в связи с отсутствием стандарти-
зации этих исследований и неоднозначными результатами, в 1990 г
субкомитет по ВА Международного Общества по тромбозу и гемо-
стазу рекомендовал основные принципы выявления ВА. Эти диаг-
ностические подходы на сегодняшний день применяются в специа-
лизированных лабораториях гемостаза; с сентября 1997 года они
стали применяться и в лаборатории патологии гемостаза при ка-
федре акушерства и гинекологии медико-профилактического фа-
355
Таблица 44
Лабораторная диагностика АФС. Подозрение на АФС
(необъяснимые тромбозы, ТИА, потери плода,
болезнь коронарных артерий и др.)
Исследования, проводимые в первую очередь - AKA (IgG, IgA, IgM) -BA(dRWT) - Нейтрализация гексагональным фосфолипидом -₽2GP1(lgG,lgA, IgM)
Исследования, проводимые во вторую очередь (при отрицательных тестах на ВА иАКА). - антифосфатидилсерин (IgG, IgA, IgM) - антифосфатццилинозитол (IgG, IgA IgM) - антифосфатцдилхолин (IgG, IgA IgM) - антифосфатццилэтаноламин (IgG, IgA, IgM) - антифосфатидилглицерол (IgG, IgA IgM)
культета ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой профессор Мака-
цария Л.Д.). Согласно рекомендациям Международного Общества
по тромбозу и гемостазу диагностика ВА складывается из трех эта-
пов (рис. 82). I этап включает скринирующие исследования, осно-
ванные на удлинении фосфолиппд-зависимых коагуляционных те-
стов. С этой целью применяются такие тесты как АЧТВ с минималь-
ным содержанием фосфолипидов, он намного более «чувствите-
лен» к присутствию ВА, нежели обычный АЧТВ; протромбиновое
время с разведенным тканевым тромбопластином (dPT), время раз-
веденного яда гадюки Рассела (dRVVT), каолиновое время.
Однако на основании удлинения скрпнинг-тестов судить о на-
личии ВА невозможно, поскольку удлинение может быть результа-
том циркуляции других антикоагулянтов, таких как специфические
ингибиторы факторов свертывания, продукты деградации фибри-
на/фибриногена, парапротеины; а также дефицита факторов свер-
тывания крови пли наличия в плазме гепарина пли варфарппа.
II этап - коррекционная проба, подразумевает уточнение генеза
удлинения скрининг-тестов. С этой целью исследуемая плазма сме-
шивается с нормальной. Укорочение времени свертывания свиде-
тельствует о дефиците факторов свертывания. Если же время не
корригируется, а в ряде случаев даже удлиняется, это свидетель-
ствует об ингибиторной природе удлинения скрининг-тестов.
III этап - подтверждающая проба, целью которой является вы-
яснение природы ингибитора (специфический или неспецифичес-
кий). Если при добавлении в исследуемую плазму избытка фосфо-
липидов время укорачивается - это свидетельство наличия ВА,
если нет - в плазме присутствуют специфические ингибиторы фак-
торов свертывания крови.
Поскольку чем минимальнее содержание фосфолипидных мат-
риц (а следовательно, тромбоцитов) в исследуемой плазме, тем чув-
356
1. Скрннннг-тесгы
Фосфолипид-швисимые коагуляционные тесты
- АЧТВ
-ПВ с разведенным тромбопластином (dPT)
- время с разведенным ядом гадюки (dRVVT)
2. Коррекционные пробы
Присутствие антикоагулянта демонстрируется,
если время свертывания остается удлиненным
после смешивания нормальной и исследуемой
плазм
3. Подтверждающая проба
ВА дифференцируется от других ингибиторов
свертывания в присутствии избыточных
концентраций фосфолипидов
Фосфолипиды могут быть следующие:
- лизаты тромбоцитов
- фосфолипидные липосомы
- гексагональные фосфолипиды
4. Исключение других коагулопатии
Рис. 82. Лабораторная диагностика ВА
Примечание: специальное внимание должно уделяться правильности проведения
исследований, в частности, необходимо исключить в исследуемой плазме наличие
остаточных тромбоцитов (тромбоцит-контаминация).
ствительнее скрининг-тест, необходимо исключить наличие остаточ-
ных тромбоцитов в бедной тромбоцитами плазме, особенно, если тес-
тируется замороженная плазма.
К сожалению, различные тесты обладают разной чувствитель-
ностью, и еще не разработан метод исследования, который стал бы
«золотым стандартом» при детекции ВА. Поэтому, если первый же
скринирующий тест на ВА отрицателен, это еще не свидетельствует
об отсутствии ВА: необходимо использовать как минимум еще два
скринирующих теста. Лишь если 3 скринирующих теста на ВА от-
рицательны, можно судить об отсутствии в плазме ВА.
Чувствительность АЧТВ к наличию или отсутствию ВА в боль-
шой степени зависит от используемых реагентов. У многих пациен-
тов с тромбозами и ВА АЧТВ в норме, даже при применении новей-
ших, объявленных более «чувствительными», реагентов; поэтому
АЧТВ не всегда является реальным скрининговым тестом на В А.
Если имеется подозрение на ВА, более точным тестом является
dRVVT, который должен ставиться немедленно вслед за АЧТВ. Уже
разработан модифицированный dRVVT, при котором яд разводит-
ся до получения «нормального» времени 23-27 сек, вслед за этим
357
разводят фосфолипид до минимального уровня, который может
«держать» этот интервал. Пролонгация времени свертывания не бу-
дет корригироваться в смеси плазм пациента и нормальной; эта сис-
тема определяет как IgG, так и IgM ВА. dRVVT является наиболее
чувствительным из всех анализов на ВА. Подтверждение ВА при
таких исследованиях состоит в нейтрализации фосфолипидов (уко-
рочение) пролонгированного теста. Практически большинство вра-
чей и лабораторий исследуют больных на ВА после начала анти-
тромботической терапии. Если пациент на варфарине и dRVVT у
него пролонгировано, а затем нейтрализуется подходящим фосфо-
липидом, то подтверждается ВА. Однако, если пациент на гепарине
и dRVVT пролонгировано, нейтрализация тромбоцитарными фос-
фолипидами не является достоверной, так как большое количество
фактора 4 тромбоцитов (антигепариновый фактор) ингибирует эф-
фекты гепарина, корригируя тест. Например, коммерческие экст-
ракты тромбоцитов (BioData Corporation) для процедуры нейтра-
лизации содержат около 100 МЕ/мл фактора 4 тромбоцитов. Нор-
мальный свежезамороженный экстракт тромбоцитов человека, час-
то применяемый для «тромбоцитарной или фосфолипидной проце-
дуры нейтрализации» в клинических лабораториях, содержит око-
ло 95 МЕ/мл фактора 4 тромбоцитов, что более чем достаточно для
нейтрализации гепарина, укорочения пролонгированного времени
свертывания и ложно-позитивных результатов dRVVT и процеду-
ры нейтрализации на ВА. Практически, таким образом, использова-
ние dRVVT является наиболее чувствительным тестом для опреде-
ления ВА, нейтрализации этого теста фосфолипидами нетромбоци-
тарного происхождения, особенно цефалином (Bell-Alton), кото-
рый не содержит фактор 4 тромбоцитов, делает этот тест наиболее
специфичным. ВА имеет высокое сродство к фосфолипидам в гек-
сагональной композиции, таким как фосфатидилхолин, фосфоати-
дилэтаноламин, после повреждения мембран при инфекциях, ин-
терлейкином-1 и пр., приводящим к изменению ламеллярной фор-
мы в гексагональную, тогда как АКА обладают аффинностью к ла-
меллярным фосфолипидам в 2-слойной (ламеллярной) компози-
ции. Поэтому тест нейтрализации фосфолипидами гексагональной
формы считается наиболее достоверным подтверждающим тестом.
Когда пациентки с тромбозами или повторными прерываниями
беременности подозреваются на наличие АФА, при наличии отрица-
тельных тестов на АКА и В А, необходимо проводить дополнитель-
ные исследования на анти (32GP1 и антитела к фосфатидилсерину,
фосфатидилэтаноламину, фосфатидил гл и церину, фосфатидилино-
зитолу, фосфатидилхолину ELISA-методом.
Многие пациенты будут иметь подгруппы АФА (антифосфати-
дилинозитол, антифосфатидилэтаноламин, антифосфатидилглице-
358
рин, антифосфатидилинозитол, антифосфатидилхолин или анти-
02GP1) при отсутствии АКА (всех подтипов) или ВА. Характерно,
что такая картина встречается у 7% больных с ТГВ/ЛЭ при синдроме
антифосфолипидных тромбозов (тип 1). 15% страдающих от тромбо-
зов коронарных сосудов, периферических артерий (тип 2), 15% с це-
реброваскулярными и ретинальными тромбозами (тип 3) и 22% ти-
пом 5. В таблице 44 указана последовательность выявления АФА.
Поскольку выявление ВА не всегда легкая задача, имеет смысл
придерживаться определенных алгоритмов исследований. Ниже
приводится алгоритм процедуры определения ВА при использова-
нии разных форм фосфолипид-зависимых скринирующих тестов.
Мы считаем крайне важным правильную интерпретацию ре-
зультатов исследования и исключение ложноположительных ре-
зультатов. Поэтому необходимо учитывать, что:
1) удлинение АЧТВ и каолинового времени может иметь место при:
- приеме прямых и непрямых атикоагулянтов;
- дефиците факторов внутреннего пути свертывания;
- циркуляции специфических и неспецифических антикоагу-
лянтов;
- дефиците витамина К как следствия мальабсорбции и длитель-
ной антибиотикотерапии;
- механической желтухе;
- коагулопатии потребления;
- гиперфибринолизе.
2) удлинение dRVVT возможно при:
- циркуляции ВА;
- циркуляции ингибитора фактора V;
- дефиците факторов V, X и I;
- приеме прямых и непрямых антикоагулянтов.
3) удлинение протромбинового времени в тесте с разведенным
тромбопластином возможно при:
- приеме прямых и непрямых антикоагулянтов;
- дефиците факторов внешнего пути свертывания;
- циркуляции специфических и неспецифических антикоагу-
лянтов;
- дефиците витамина К;
- механической желтухе;
- коагулопатии потребления.
4) время разведенного яда гадюки Рассела удлинено при:
- циркуляции ВА;
- циркуляции ингибитора фактора V;
- дефиците факторов V, X и I.
Коррекционная проба с нормальной плазмой может подтвер-
дить или отвергнуть наличие дефицита факторов. Однако при до-
359
АЧТВ удлинено
Тромбиновое нремя
Коррекционная проба
длмнено
Ней।рализання i сиармна
Коррекция
(дефицп! факторов)
Hci коррскпнп
Коррекция
Hci коррекции
(iciiapmi)
(аномалии
фибрины е па)
Пол I нерж шинная проба
с фосфолипидами
Пег коррекции Коррекция
(елепифический ши ибн гор) (волчаночный аш мкошчляп 1)
Рис. 83. Алгоритм определения ВА с использованием АЧТВ
dRVVT удлинено
Коррекционная проба
Het коррекции
(ингибиторы)
Коррекция
дефицит факторов
(V или X)
Под I перждаюшая п роба
с фосфолипидами
Нет коррекции Коррекция
(Hni нонгор фактора V) (волчаночный aiinikoat улят)
Рис. 84. Алгоритм определения ВА с помощью теста времени
разведенного яда гадюки Рассела (dRVVT)
бавлении фосфолипида (нетромбоцитарного происхождения) время
свертывания укорачивается даже на фоне терапии гепарином и вар-
фарином.
Проведение II этапа исследований на В А также имеет свои осо-
бенности. До проведения этой процедуры необходимо исключить
наличие гепарина в исследуемом образце; обычно для идентифи-
кации гепарина успешно применяется тромбиновое время. Когда
наличие гепарина исключено, возможно проведение процедуры
«смешивания», которая заключается в добавлении к плазме боль-
ного нормальной плазмы в соотношении 4:1. Эта процедура выяв-
360
ляет большинство ингибиторов. Процедура «смешивания» может
применяться в большинстве тестов, включая АЧТВ, АВР и
dRVVT.
При смешивании нормальной плазмы с плазмой больного наблю-
дается коррекция АЧТВ (укорочение) как минимум на 5 секунд в слу-
чае дефицита факторов. В случае наличия ингибиторов АЧТВ может
незначительно укорачиваться, что возможно при наличии специфи-
ческого ингибитора к определенному фактору, так как этот ингиби-
тор может нейтрализовать фактор свертывания нормальной плазмы,
однако это больше характерно при соотношении плазмы больного и
нормальной 1:1. В большинстве же случаев (особенно при соотноше-
нии 4:1) АЧТВ не меняется или, что очень редко, даже удлиняется, т.н.
«люпус-кофакторный» эффект, причина которого пока не известна.
Таким образом, соотношение плазмы больного и нормальной
плазмы 1:1 может использоваться для относительной дифференци-
ации между специфическим ингибитором (АЧТВ несколько укора-
чивается) и ВА (АЧТВ не меняется).
Особое внимание нужно обратить на источник «нормальной
плазмы», так как наличие резидуальных тромбоцитов в ней может
вести к коррекции удлиненного скрининг-теста, что может симули-
ровать дефицит факторов свертывания. Кроме того, важно инкуби-
ровать смесь плазм по крайней мере в течение 60 минут, а предпоч-
тительнее 120 минут. Если эти условия не соблюдаются, то в 15-20%
случаев ВА не выявляется.
Положительные результаты скрининг-тестов позволяют в
дальнейшем при выявлении тромбофилического состояния считать
его с большой вероятностью обусловленным АФС. Наибольшее
значение здесь играют тесты на выявление молекулярных маркеров
тромбофилии и внутрисосудистого свертывания крови, как Д-ди-
мер, тест склеивания стафилококков, комплекс тромбин-антитром-
бин (ТАТ), фрагмент F1+2 протромбина (табл. 45).
Принимая во внимание вышеизложенное, следует еще раз подчер-
кнуть, что лабораторная диагностика АФС не может быть отнесена к
рутинным методам и требует строгой стандартизации, на что обраща-
ют внимание ведущие исследователи этой проблемы во всем мире.
Отказ от малоинформативных методов исследования фибрино-
лиза в пользу функциональных проб позволяет выявить скрытые
дефекты высвобождения активаторов фибринолиза из сосудистой
стенки с помощью проведения манжеточных проб в группах риска
развития хронических форм ДВС-синдрома и рецидивирующих
тромбозов. Кроме этого, манжеточные пробы позволяют оценить
резервные возможности эндотелия сосудистой стенки, связанные с
продукцией и высвобождением в кровоток некоторых ингибиторов
свертывания, антиагрегантов естественного генеза.
361
Таблица 45
Характеристика маркеров тромбофилии и внутрисосудистого
свертывания крови
Методы I Характеристика и значение метода
Комплекс тромбин-антитромбин Ранний маркер тромбофилического состояния и начала внутрисосудистого свертывания крови. Снижение свидетельствует об эффективности терапии.
F1 +2 - фрагменты протромбина Образуются при протеолитическом расщеплении протромбина, активированного Ха-фактором. Косвенный маркер образования тромбина позволяет судить о наличии ДВС-синдрома и тромбофилии. При эффективной терапии гепаринами их количество уменьшается или исчезает.
Продукты деградации фибрина- фибриногена Образуются в результате гиперпротромбинемии и репаративного фибринолиза. Маркер текущего ДВС- синдрома или тромбофилии. При гепаринотерапии уровень снижается или ПДФ исчезает.
D-димер Характеризует перекрестную полимеризацию фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови. Один из наиболее специфических тестов диагностики ДВС- синдрома, тромбофилии и тромбоза. Уменьшение и исчезновение свидетельствует об эффективности терапии гепаринами.
Сопоставление результатов нескольких дополнительных тестов
обнаружения скрытой тромбофилии таких как выявление ЛВТ/ВА,
активности и концентрации AT III реальной гиперкоагуляции позво-
ляют значительно увеличить вероятность прогноза, тромбофпличес-
кого состояния как преморбпдпого для развития ДВС-синдрома.
Ингибитор активатора плазминогена
Ингибитор активатора плазминогена синтезируется в эндотели-
альных клетках и освобождается в плазму в активной форме в очень
малых количествах. Образуя комплекс с активаторами плазминоге-
на, он предотвращает переход плазминогена в плазмин.
Повышение количества ингибитора активатора плазминогена
обнаружено при остром инфаркте миокарда; при злокачественных
новообразованиях; при беременности; при беременности высокого
риска; при преэклампсии; при задержке внутриутробного развития
плода; при сахарном диабете.
Повышенные количества наблюдаются после хирургических
вмешательств, при тяжелой травме.
Ингибитор активатора плазминогена выступает в качестве ост-
рофазного белка и повышается при тяжелых острых состояниях.
Он увеличивается к концу III триместра беременности. Осо-
бенно велик риск тромбоэмболии у пациенток, которых оперирова-
ли с высокими цифрами ингибитора. В послеродовом периоде быст-
362
рое уменьшение содержания ингибитора активатора плазминогена
может быть причиной быстрого тромболизиса и. как следствие это-
го, эмболизации мелкими фрагментами ранее образовавшихся
тромбов в венах матки, малого таза и нижних конечностей.
Клиническое значение:
1. Диагностика нарушений в системе фибринолиза.
2. Диагностика причин повторных тромбозов.
3. Выявление повышенной наклонности к тромбозу во время бе-
ременности.
6.4. Специальные методы оценки
эффективности купирования синдрома ДВС
К ним можно отнести определение концентрации продуктов дег-
радации фибрина и фибриногена (ПДФ). Причем важное значение
имеет сочетание методов определения ранних высокомолекулярных
фрагментов ПДФ (X и Y). Высокомолекулярные фрагменты ПДФ,
присутствующие в крови при острой и подострой формах течения
синдрома ДВС, быстро исчезают при эффективной противотромбо-
тической терапии, особенно при внутривенном введении гепарина.
Определение низкомолекулярных фрагментов ПДФ, содержание ко-
торых отражает масштабы внутрисосудистого тромбообразованпя,
может использоваться для мониторного контроля за эффективнос-
тью лечения и купирования ДВС-синдрома. В последнее время стали
применяться более совершенные тесты определения фибрин-моно-
меров (FM-тест) и определения Д-Димера, фрагментов ПДФ и ком-
плекса тромбтгантитромбип и (ТАТ).
6.4.1. Методы оценки уровня гепаринемии
Помимо оиологическнх методов оценки действия гепарина на
гемостаз в клинической и экспериментальной практике могут ис-
пользоваться методы определения концентрации гепарина в крови.
Полуколичествеппым тестом оценки уровня гепаринемии явля-
ется определение тромбинового времени. Увеличение этого показа-
теля в 1,5-2 раза наблюдается при адекватной фармакологически
активной дозировке гепарина в условиях внутривенного прерывис-
того или непрерывистого введения. У больных гнойно-септически-
ми заболеваниями (острая и подострая форма ДВС) следует доби-
ваться меныпего удлинения тромбинового времени ввиду опаснос-
ти коагулопатлческих кровотечений. В других случаях при остром
тромбозе и отсутствии раневой поверхности, возможно увеличение
363
дозы гепарина, при которой показатель тромбинового времени удли-
няется в 2-3 раза по сравнению с исходной величиной.
Более точным тестом оценки уровня гепаринемии является ис-
пользование в качестве реактива растворов тромбина различной ак-
тивности, позволяющих определять концентрацию гепарина в пре-
делах 0,1-0,8 ЕД/мл. Количественная интерпретация результатов
осуществляется с помощью калибровочной таблицы или кривой,
построенной на основании предварительной проверки используе-
мых растворов тромбина в тест-системах с известной концентраци-
ей гепарина.
Возможно применение амидолитического метода определения
концентрации гепарина в крови с использованием хромогенных
субстратов. Метод основан на определении активности комплекса
антитромбин ПЕгепарин, отличается высокой точностью и воспро-
изводимостью, может использоваться для мониторного контроля
гепаринотерапии малыми и фармакологически активными дозами в
условиях всех режимов введения гепарина.
Для контроля гепаринопрофилактики малыми дозами также ис-
пользуется метод определения активности комплекса антитромбин
ПЕгепарин с использованием хромогенных субстратов и Ха фактора.
Дифференциально-диагностические методы оценки гепаринемии
используются обычно в тех ситуациях, когда необходимо уточнить
причину гипокоагуляции. Например, в условиях острого и подострого
течения синдрома ДВС при неадекватной заместительной компонент-
ной гемотерапии дефицита факторов свертывания крови и антитром-
бина III могут возникнуть опасения по поводу возможной передози-
ровки гепарина или прогрессирования синдрома ДВС. В этих случаях
точную информацию в короткий промежуток времени позволяет по-
лучить проведение пробы переноса по Raby (1974) на тромбоэластог-
рафе. Проба переноса на тромбоэластографе является, пожалуй, един-
ственным точным методом контроля гепаринотерапии в условиях коа-
гулопатии потребления, поскольку при неадекватной заместительной
терапии дефицита плазменных факторов свертывания крови и неэф-
фективности противотромботической терапии может иметь место
прогрессирование синдрома ДВС с развитием коагулопатии. Гипокоа-
гуляция при этом обусловлена не передозировкой гепарина и потреб-
лением субстратов свертывания крови (фибриногена и прокоагулян-
тов). Проба переноса позволяет выявить «потенциальную» скрытую
гиперактивность системы гемостаза, при этом соотношение показате-
лей «г+k» - тромбоэластограмм смеси плазм донора и больного и «г+к»
- донора менее I, что убедительно свидетельствует о наличия тромби-
немии, обусловленной прогрессированием ДВС-синдрома.
Дифференциальное значение для уточнения причин чрезмерно-
го удлинения тромбинового времени имеет определение рептнлаз-
364
ного времени. Действие рептилазы на фибриноген заключается в от-
щеплении фибринопептида А от фибриногена, с последующей спон-
танной его полимеризацией и образованием сгустка. Рептилазное
время, которое удлиняется в присутствии ПДФ, при гипофибриноге-
немии и аномалиях фибриногена, гепарин не вызывает удлинения
рептплазного времени. Поэтому при передозировке гепарина репти-
лазное время не увеличивается при выраженном увеличении тромби-
нового времени. В условиях коагулопатии потребления рептилазное
время значительно удлиняется.
Таким образом, диагностика и фазы течения ДВС-синдрома и
тромбофилии при основных осложнениях и патологических состо-
яниях в акушерстве является важным этапом выбора методов кор-
рекции нарушений свертывания крови и выбора средств противо-
тромботической профилактики и терапии. Контролируемое приме-
нение противотромботических препаратов при нарушениях сверты-
вания крови и тромбофилии, вызванных ДВС-синдромом, сможет
стать эффективным методом предотвращения тромбогеморрагичес-
ких осложнений.
Главах
Система гемостаза у плодов
и новорожденных в норме
и при критических состояниях
Одной из проблем современной перинатологии является диаг-
ностика и лечение нарушений свертывания крови у новорожденных
детей. Большинство исследователей этой проблемы приходят к зак-
лючению, что в практике акушеров и неонатологов преобладают
приобретенные формы расстройств гемостаза. Эти нарушения мо-
гут быть вызваны факторами осложненного течения беременности
и родов и, в первую очередь, воздействием хронической и острой
гипоксии, действием лекарственных средств (ятрогенные наруше-
ния свертывания), системными соматическими заболеваниями ма-
тери и т.д.).
Наследственные дефекты гемостаза, как правило, занимают
меньшую долю в структуре патологии гемостаза у новорожденных
детей и они изучены более точно и полно, т.к. относятся к диффе-
ренцированным нарушениям гемостаза. Как правило, генетические
дефекты как у матери, так и у их новорожденных обусловлены нару-
шением только одного из компонентов системы гемостаза, относя-
щихся к плазменным факторам свертывания крови, тромбоцитам
или ингибиторам свертывания крови и фибринолитической систе-
мы. Не исключено развитие сочетанных форм патологии гемостаза
у новорожденных детей. Тем более, что их диагностика в раннем
неонатальном периоде затруднена из-за определенных возрастных
особенностей системы гемостаза, затрудняющих дифференциро-
ванную оценку обнаруженных изменений свертывания крови и
функциональной активности тромбоцитов.
Прогнозирование рождения детей, имеющих определенный стро-
го дифференцированный дефект системы гемостаза, разработано в
рамках различных программ пренатальной диагностики для ограни-
ченного числа наследственных и приобретенных нарушений связан-
ных генов, отвечающих за полноценное функционирование соответ-
ствующего компонента гемостаза. Так, пренатальная диагностика ге-
366
мофилии А и В достаточно полно представлена в практике зарубеж-
ных и отечественных служб генетической диагностики. В основе этих
методов лежат однотипные алгоритмы обследования вероятных и об-
лигатных кондукторов гемофилии: определение пола плода, опреде-
ление дефицитного фактора в крови плода, определение статуса пло-
да методом ПЦР-диагностики и с помощью ДНК-зондов. После рож-
дения можно кроме дефицита VIII фактора, с достаточной достовер-
ностью определить дефицит VII фактора традиционными методами.
Вероятность прогноза обусловлена тем, что как правило для нор-
мального гемостаза в этот период требуется 20-30% активности, а де-
фицит фактора VII обычно составляет менее 1-15%.
Большую группу нарушений свертывания крови представляют
последствия ДВС - синдрома и коагулопатии потребления.
Особенности гемостатической функции у плодов и новорожден-
ных в раннем неонатальном периоде таковы, что в большинстве слу-
чаев патологическая активация системы гемостаза прогрессирует
посредством короткой фазы гиперкоагуляции в стадию коагулопа-
тии потребления. Эквивалентными сравнениями этого состояния,
часто определяемого как «геморрагический синдром» или «гемор-
рагическая болезнь новорожденных», могут быть II и III фазы ДВС-
синдрома у взрослых людей.
Непременным осложнением геморрагического синдрома у но-
ворожденных являются выраженные нарушения в системе микро-
циркуляции, реже - тромбоз магистральных сосудов.
Клиническая симптоматика при этом имеет определенное соче-
тание проявлений со стороны ЦНС, дыхательной системы (респи-
раторный дистресс-синдром) надпочечниковой недостаточности и
геморрагий (кишечные кровотечения, кровоизлияния во внутрен-
ние органы, кожу и слизистые).
Продолжительное развитие ДВС-синдрома у новорожденных,
как правило, приводит к сочетанию геморрагических проявлений за
счет коагулопатии потребления и дистрофических изменений внут-
ренних органов вследствие микро- и макротромбоза. Указанные
особенности развития и течения ДВС-синдрома у новорожденных
возникают и поддерживаются из-за определенных возрастных осо-
бенностей системы гемостаза, основные звенья которого (плазмен-
ное, тромбоцитарное, звено ингибиторов свертывания крови и фиб-
ринолиза) имеют отличия по сравнению с аналогичными компо-
нентами свертывания крови у взрослых людей.
Для суждения о гемостатических особенностях крови у плодов и
новорожденных используются аналогичные тесты исследования
(как у взрослых людей) или микрометоды для исследования малых
объемов образцов крови и плазмы, пробы переноса с использовани-
ем нормальной донорской плазмы.
367
Научно-практический интерес представляет получение норматив-
ных показателей системы гемостаза у здоровых доношенных новорож-
денных на момент их рождения и в раннем неонатальном периоде для
объективной оценки нарушений гемостаза в период адаптации ново-
рожденных к условиям внеутробного существования. Знание норма-
тивных особенностей гемостаза у плодов и новорожденных позволяет
методически обоснованно подходить к получению информации о свер-
тывании крови в различные периоды развития новорожденных.
Рассмотрение некоторых особенностей гемостатической функции
крови плодов и новорожденных, так же как у взрослых людей, целесо-
образно проводить по отдельным звеньям системы гемостаза: тромбо-
цитарному, плазменному звеньям и звену ингибиторов свертывания
крови и фибринолиза. При этом следует учитывать и взаимодействие
отдельных компонентов свертывания крови и их ингибиторов в общих
гемостатических реакциях, как в физиологических условиях, так и при
патологии периода беременности и неонатального периода.
По современным представлениям, тромбоциты новорожденных
детей существенно не отличаются от тромбоцитов взрослых по уль-
траструктуре и гемостатической роли. Тем не менее, у них чаще по-
являются незрелые формы, почти лишенные гранул. Эти тромбоци-
ты проявляют определенную инертность в реакциях адгезии и агре-
гации, синтезе эндоперекисей простагландинов и сосудистых реак-
циях. Последние чаще всего отмечаются у недоношенных новорож-
денных и коррелируют с внутриутробным возрастом плодов.
Несмотря на имеющиеся отличия, тромбоциты новорожденных
детей способны адекватно реагировать на повреждения сосудистой
стенки, что проявляется быстрой остановкой кровотечения из по-
врежденного сосуда. Основные параметры, характеризующие сосу-
дисто-тромбоцитарный гемостаз (время кровотечения, количе-
ственные показатели адгезивности тромбоцитов, ретракция кровя-
ного сгустка) у новорожденных существенно не отличается от ана-
логичных показателей у взрослых людей.
Признаками изменения активности тромбоцитов у новорожден-
ных детей могут быть снижение интенсивности реакции высвобож-
дения эндогенных стимуляторов (агонистов) агрегации из содержи-
мого гранул и относительно меньшая доступность мембранных гли-
копротеидов (мембранных белков тромбоцитов) к взаимодействию
со специфическими стимуляторами адгезии и агрегации (коллагеном
и фактором Виллебранда). Уменьшенная доступность циклооксигена-
зы тромбоцитов новорожденных может проявиться увеличением ла-
тентного периода после стимуляции тромбоцитов вторичными по-
средниками (веществами, активирующими тромбоциты). Процесс
изменения формы тромбоцитов (дискоидная переходит в сферичес-
кую), образование псевдоподий, распластывания приклеившихся
368
тромбоцитов и реакция секреции содержимого гранул также может
быть замедленной у новорожденных, особенно у недоношенных. Воз-
можно, указанные реакции имеют приспособительный характер, пре-
пятствующий внутрисосудистой агрегации тромбоцитов за счет ак-
тивирующего влияния адреналина, аденозиндифосфата (АДФ) и се-
ротонина при стрессовых реакциях, приводящих к высвобождению
вторичных посредников агрегации из тромбоцитов.
Как указывалось ранее, несмотря на имеющиеся отличия в фун-
кциональной активности тромбоцитов, основные гемостатические
реакции физиологического характера тромбоциты способны осуще-
ствлять в полной мере. Это важно учитывать, принимая во внима-
ние имеющуюся повышенную ломкость капилляров, особенно у не-
доношенных новорожденных.
Снижение тромбопластической активности тромбоцитов ново-
рожденных детей, происходит за счет относительно малой активно-
сти тромбоцитарного фосфолипида и снижением его высвобожде-
ния из тромбоцитов. Проявлением дефицита тромбоцитарного фос-
фолипида и арахидоновой кислоты, а возможно дефицита фермен-
тов (Са2+-зависимой фосфолипазы А2), возможно объясняет дис-
функцию тромбоцитов у новорожденных детей.
Вероятно, относительная инертность и снижение функцио-
нальной активности тромбоцитов у плодов имеет защитно-при-
способительное значение, в связи с тем, что тромбоциты являются
наиболее активными клетками гемостаза, они могут активиро-
ваться в родах, когда плод испытывает кратковременную кисло-
родную недостаточность, и затем переход к внешнему дыханию и
внеутробной адаптации. Особенно важными эти факторы могут
оказаться при патологическом течении беременности и действии
хронической гипоксии на плод.
При исследовании параметров агрегатограммы важным отличи-
ем функциональной активности тромбоцитов плода в момент рож-
дения явилось замедление в 2-3 раза по сравнению с аналогичными
параметрами у взрослых людей скорости синтеза циклических эн-
доперекисей простагландинов и тромбоксана А2, которые являются
самыми активными стимуляторами агрегации и вазоконстриктора-
ми. При этом преобладающий простациклиновый потенциал сосу-
дистой стенки, препятствующий адгезии и агрегации тромбоцитов
над тромбоксановой активностью тромбоцитов, возможно, являет-
ся важной приспособительной реакцией тромбоцитарного звена ге-
мостаза плода при переходе к условиям внеутробного существова-
ния и адаптации дыхательной функции легких. Простациклиновая
активность при этом препятствует возникновению агрегации тром-
боцитов в микроциркуляции и обеспечивает полноценную капил-
лярную перфузию и, в частности, легких.
369
Гемостатическая роль тромбоцитов чаще всего опосредуется про-
цессами адгезии тромбоцитов при механической травме сосуда и ос-
тановкой кровотечения. При изучении адгезивности тромбоцитов в
момент рождения, отмечено повышение этого показателя у здоровых
доношенных плодов, что, возможно, частично могло компенсировать
физиологическую гипофункцию тромбоцитов у новорожденных де-
тей и обеспечить полноценную гемостатическую функцию крови. У
недоношенных плодов в момент рождения величина показателя адге-
зивности тромбоцитов была значительно меньше. Возможно, этим
объяснятся большая частота геморрагий у недоношенных детей.
С тромбоцитами в физиологических условиях обеспечения гемос-
таза наиболее тесно взаимодействуют плазменные факторы сверты-
вания крови, осуществляющие коагуляционный гемостаз.
Возможно, первые полноценные белки - прокоагулянты появ-
ляются у плода к 12-й неделе внутриутробного развития. Фибрино-
ген впервые обнаруживается у человеческого эмбриона в 5,5 недель
и к 18-й неделе внутриутробного развития определяется в концент-
рации 0,9 г/л. К концу внутриутробного развития концентрация
фибриногена у плода возрастает до 2,0 - 3,0 г/л, т.е., достигает вели-
чины, характерной для взрослого человека.
Концентрация факторов II, IX, VII, X, XI и XII в период внутри-
утробного развития увеличивается пропорционально возрасту.
Окончательное увеличение активности прокоагулянтов завершает-
ся в более поздние сроки развития новорожденных при неослож-
ненном течении периода новорожденности и детства.
Исследования свертывания крови на ранних сроках внутриутроб-
ного развития позволили обнаружить у плодов удлинение глобальных
показателей свертывания крови и низкую концентрацию фибриноге-
на. У плодов, внутриутробный возраст которых составил 12-24 неде-
ли, активность факторов 11, VII и X составила 20-23%, активность фак-
тора IX - 14-40% от величины активности взрослых людей.
Как указывалось ранее, способность крови человеческого эмбрио-
на к свертыванию проявляется уже на 12-ой неделе развития, однако
исследования в этот период развития плода весьма сложны и имеют
ограниченное применение, например, для альтернативной диагности-
ки гемофилии А, поскольку концентрация фактора VIII у человеческо-
го эмбриона очень рано приближается к таковой у взрослых людей.
Ранее предполагали, что особенности коагуляции крови у пло-
дов и новорожденных обусловлено существованием особого фе-
тального фибриногена (зародышевого фибриногена), основные от-
личия которого были связаны со структурой концевых цепей мак-
ромолекулы, более короткими и тонкими нитями образуемого ими
фибрина, различиями электрического заряда и замедлением агрега-
ции молекул фибрина. Тем не менее, эти отличия не объясняли биохи-
370
мические особенности коагуляционных реакций у плодов и новорож-
денных. Вероятно, фетальный фибриноген является физиологичес-
ким феноменом, который отражает становление функции печени в
период внутриутробного развития и постнатальной адаптации. Это
предположение было сделано на том основании, что у взрослых лю-
дей при первичном раке печени и других заболеваниях, может рас-
тормаживаться генетический код гепатоцитов, отвечающий за про-
дукцию фибриногена, подобного фибриногену у плода.
Коагуляционное звено системы гемостаза у плодов и новорож-
денных подвергается значительным изменениям в период внутри-
утробного развития и в постнатальном периоде. Снижение коагу-
лянтной активности и содержания основных факторов свертыва-
ния крови, кроме V и VIII факторов, у здоровых доношенных ново-
рожденных принято рассматривать как физиологические возраст-
ные особенности системы гемостаза (рис. 85).
Ак in вноси» фак I о ров
свсруывппня (%)
Рис. 85. Активность факторов свертывания крови у здоровых
доношенных плодов в момент рождения
Состояние физиологического дефицита прокоагулянтов, состав-
ляющих протромбиновый комплекс, ранее объясняли как проявле-
ние дефицита витамина К. Предположение о связи недостаточности
итамина К и снижении витамин К-зависимых факторов основыва-
лось на результатах применения препарата витамина К(. При этом,
активность факторов свертывания крови II, VII, IX и X достигает
величины, характерной для взрослых, спустя 2-12 месяцев. Актив-
ность фактора XI увеличивается ко второму месяцу жизни, а актив-
ность фактора XII - к 9-14 дню, достигая значений, характерных для
взрослых людей. Активность XI фактора становится достаточно вы-
сокой к концу первого месяца жизни.
371
Концентрация факторов свертывания крови V и VIII на ранних
этапах внутриутробного развития увеличивается пропорционально
увеличению внутриутробного возраста плода, достигая максимума
к 34-36 неделе.
Существует мнение о том, что высокая активность факторов
свертывания V и VIII у плодов и новорожденных компенсирует
временно недостающую активность других факторов свертывания
крови и создает высокий коагуляционный потенциал крови. Окон-
чательное становление коагуляционного звена системы гемостаза
не заканчивается к моменту рождения. У доношенных новорожден-
ных имеется снижение активности большинства факторов сверты-
вания крови - И, VII, IX, X, XI, XII, прекалликреина и высокомоле-
кулярного кининогена.
Далее, в периоде постнатальной адаптации система гемостаза у
новорожденных претерпевает значительные изменения, связанные
с увеличением содержания и активности большинства факторов
свертывания крови (рис. 86,87,88).
Рис. 86. Активность факторов свертывания крови у доношенных и
VII/X
недоношенных новорожденных в неонатальном периоде
А - доношенные новорожденные; Б - недоношенные новорожденные
У здоровых доношенных новорожденных только содержание ф( гбри-
ногена, факторов свертывания крови V и VIII существенно не отличают-
ся от аналогичных показателей, характерных для взрослых людей.
Со снижением активности факторов свертывания крови у плодов
и новорожденных, связана одна из проблем диагностики передачи
антифосфолипидных антител от матери плоду при антифосфоли-
372
Рис. 87. Динамика показателей активированного
рекальцификации (АВР) и активированного частичного
тромбопластинового времени (АЧТВ) у доношенных и
ремени
недоношенных новорожденных
Сплошная линия - доношенные новорожденные; пунктирная линия - недоношенные
новорожденные
r+k (мм)
итп
Сутки
*
« итп
Рис. 88. Динамика показателей r+k и ИТП тромбоэластограммы у
доношенных и недоношенных новорожденных
Сплошная линия - доношенные новорожденные; пунктирная линия - недоношенные
новорожденные
пидном синдроме с помощью коагуляционных методов исследования.
Низкая активность большинства факторов свертывания крови суще-
ственно влияет на достоверность результатов исследования.
Такие же сложности могут иметь место при изучении возможного
трансплацентарного перехода препаратов, влияющих на свертывание
крови (непрямые антикоагулянты, низкомолекулярные гепарины и
гепариноиды). Сниженную активность факторов свертывания крови
можно рассматривать как физиологическое явление постнатальной
адаптации. Минимальная активность протромбина у доношенных
373
АКТИВНОСТЬ (%)
140 'HI
120 V
Рис. 89. Активность факторо
свертывания крови у здоровых
доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде
новорожденных наблюдается на 3-й день жизни (рис. 89), затем коа-
гулянтная активность и содержание фактора II увеличивается, дос-
тигая уровня, характерного для взрослых людей к концу первого
года жизни. Таким образом, изменение активности факторов свер-
тывания в раннем неонатальном периоде происходит не только в
сторону увеличения. У доношенных новорожденных в первые 3 су-
ток, а у недоношенных - в первые 4 суток наблюдается так называе-
мая транзиторная коагулопатия, однако причины и роль этого со-
стояния в генезе нарушений свертывания крови у новорожденных
не совсем ясны. Тем более, что при этом не наблюдается удлинения
времени свертывания цельной крови и времени кровотечения, а
также показателей общей коагуляции.
Концентрация фибринстабилизирующего фактора (XIII) у
новорожденных до 10 суток жизни почти в 2 раза меньше, чем у
взрослых людей. У недоношенных детей уровень фактора XIII
еще ниже. Содержание фактора XIII достигает величины, харак-
терной для взрослых, к концу 3-й недели жизни. Роль фактора
XIII в гемостазе заключается в осуществлении ковалентного свя-
зывания молекул фибрина. Несмотря на это ретракция кровяно-
го сгустка нс нарушена, поскольку для полноценной полимериза-
ции фибрина достаточно минимального количества фибринста-
билизирующего фактора. Тем не менее, фибриновые сгустки но-
ворожденных более прозрачны и менее прочны, чем сгустки у
взрослых людей, что можно объяснить отчасти наличием феталь-
ного фибриногена.
Регуляция каскадной активности факторов свертывания крови
в физиологических условиях и нейтрализация ключевых активато-
ров фибринообразования (в основном факторов Ха и Па), т.е. про-
коагулянтов и тромбина, осуществляется посредством естествен-
ных антитромбинов крови. К этим ингибиторам свертывания отно-
сятся антитромбин III, oq-антитрипсин, а2-макроглобулин, С-1-
инактивагор и др.
374
Основную функцию нейтрализации активированных факторов
свертывания крови выполняет антитромбин III (75%). Остальные
инактиваторы выполняют т.н. буферную функцию, чаще всего ней-
трализуя серин - протеазы, образующиеся во время активации свер-
тывания крови и репаративного фибринолиза. Самостоятельная ан-
титромбиновая активность их, возможно, проявляется только при
глубоком дефиците антитромбина III.
Установлено, что в крови новорожденных имеет место снижение
содержания антитромбина III и низкая его активность (рис. 90). Не-
смотря на это, участие антитромбина III в регуляции гемостаза у пло-
дов и новорожденных изучены недостаточно, особенно участие проте-
ина С и S в регуляции коагуляционной активности крови у плодов и
новорожденных. Исследование участия антитромбина III в процессах
свертывания крови у плодов и новорожденных может, по-видимому,
уточнить некоторые особенности коагуляции в неонатальном периоде.
АТШ
(г/л)1
АНН
(%) <
Рис. 90. Активность и концентрация антитромбина III у здоровых
доношенных в раннем неонатальном периоде
Особенности функционирования системы гемостаза у плодов гг
новорожденных, заключающиеся в физиологическом дефиците ос-
новных прокоагулянтов и естественных антикоагулянтов не позво-
ляет однотипно судггть о механизмах нарушения свертывания кро-
и в перинатальном ггериоде.
Считается, что относительно низкая коагуляционная активность
большинства факторов свертывания уравновешивается такой же
низкой антитромбиновой активностью крови, особенно при стрессо-
вых состояниях, при которых возможна активация каскада свертыва-
ния кровгг. У плодов и новорожденных эти отношения прокоагулян-
тов и антитромбинов крови физиологически функционируют в усло-
виях чрезвычайной нестабильности ггз-за низкого содержания гг ак-
тивности действующих компонентов. С одной стороны, система есте-
ственных антитромбинов крови новорожденных не всегда в полной
мере способна нейтрализовать активированные факторы и тромбин,
что приводит к развитию внутрисосудистого свертывания крови. С
другой стороны, нестабильность поддерживается тем, что даже при
незначительном вовлечении компонентов свертывания в процесс
внутрисосудистого тромбообразования, в системе микроциркуляции
потребляется и депонируется критическое количество компонентов,
обеспечивающих коагуляционный гемостаз. Таким образом, очень
быстро (особенно при повторных эпизодах активации системы гемо-
стаза у плодов и новорожденных) развивается коагулопатия потреб-
ления. При этом содержание и активность основных компонентов
свертывания и их ингибиторов катастрофически уменьшается до
уровней, которые организм самостоятельно восполнить не в состоя-
нии. Естественно, что в процессе внутрисосудистого свертывания по-
требляются и тромбоциты в количествах, эквивалентных масштабам
внутрисосудистого свертывания крови. Развитие глубокой тромбо-
цитопатии и тромбоцитопении потребления, как правило, усугубляет
геморрагический синдром новорожденных.
После рождения и в первые часы жизни у здоровых доношен-
ных новорожденных наблюдается повышение концентрации акти-
ваторов плазминогена и повышение фибринолитической активнос-
ти, на что указывают параметры времени лизиса эуглобулинового
сгустка. Концентрация плазминогена у здоровых доношенных но-
ворожденных снижена. Особенно выражено снижение концентра-
ции плазминогена у недоношенных новорожденных.
Эти особенности системы гемостаза определяют особый тип те-
чения ДВС-синдрома у новорожденных, при котором имеет место
преобладание II и III фаз ДВС-синдрома в сочетании с множествен-
ными геморрагиями. При этом геморрагический синдром новорож-
денных характеризуется рецидивирующим течением и резистент-
ностью к действию заместительной, антппротеазной и антикоагу-
лянтной терапии (рис. 91). Антикоагулянтная терапия требует осо-
бой осторожности в выборе дозы и режима инфузионного введения,
а также периодического восполнения дефицита плазменных факто-
ров свертывания крови и AT III.
По мнению большинства исследователей, фибринолитическая
активность крови у новорожденных в большей мере отражает ста-
новление этой системы во время внутриутробного развития и пост-
натальной адаптации новорожденных.
Вовлечение фибринолитической системы в процессы актива-
ции внутрисосудистого свертывания крови так же как и у взрослых
людей начинается сразу после активации коагуляционного каскада.
Поэтому повреждающее действие вторичного фибринолиза на сис-
тему гемостаза у новорожденных детей может усугубить коагулопа-
тические тенденции, особенно при синдроме ДВС крови.
376
Восстановление
। cMociaia
Относительный
дефицит факторов
свертывания и
ишибигоров
Рис. 91. Особенность течения ДВС-синдрома у новорожденных
при критических состояниях
11 Фам
III Фаза
Антипротеазная и
заместительная
терапия
Несмотря на то, что имеющиеся ингибиторы сериновых протеаз,
такие как о^-антитрипсин, а2-макроглобулин, в большей степени
тропные к фибринолитическим ферментам у новорожденных, со-
держатся в достаточно высоком количестве.
Учитывая ведущую роль антитромбина III, оценка соотношения
активности и его концентрации в крови позволяет дифференциро-
ванно применять ингибиторы протеаз и заместительную терапию
синдрома ДВС препаратами крови. Именно заместительная тера-
пия при низком содержании антитромбина III может явиться перс-
пективным методом лечения геморрагических осложнений, связан-
ных с развитием синдрома ДВС у плодов и новорожденных.
Описанные физиологические особенности функционирования
системы гемостаза у плодов и новорожденных во многом позволяют
объяснить те особенности нарушений свертывания крови, которые
встречаются в неонатальном периоде.
У новорожденных хроническая и острая гипоксия, гиперкап-
ния, гипоксемия и другие различные метаболические нарушения
ведут к распространенному нарушению целостности сосудистой
стенки, как морфологического, так и функционального характера,
активации тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.
Недоношенные новорожденные плохо приспособлены к усло-
виям внеутробного существования, при рождении у них часто воз-
никают асфиксия и дыхательная недостаточность. Внутриутробная
гипоксия может приводить к нарушениям становления внешнего
дыхания сразу после рождения и в первые дни жизни. Преждевре-
менные роды, родовая травма, гипоксические состояние во время
377
беременности и родов являются одними из основных причин возник-
новения тяжелой перинатальной патологии, в патогенезе которой
важное место занимает микротромбоз, функциональная недостаточ-
ность жизненно важных органов и геморрагии.
Патология, приводящая к мертворождаемости и смертности но-
ворожденных в 21,2% случаев возникает во время родов. У недоно-
шенных новорожденных даже после кратковременного воздействия
перечисленных факторов развиваются выраженные нарушения в
системе микроциркуляции жизненно важных органов и даже гемор-
рагии, за счет внутрисосудистого тромбообразования и нарушения
проницаемости сосудистой стенки.
Основными причинами, приводящими к активации системы ге-
мостаза у плодов, могут быть осложнение течения беременности,
особенно при наличии у беременной экстрагенитальной патологии,
сердечно-сосудистых заболеваний, гестоза, осложненного плацен-
тарной недостаточностью, антифосфолипидного синдрома и других
факторов, приводящих к развитию хронической гипоксии и метабо-
лическим нарушениям. В родах, как правило, наиболее вероятными
повреждающими факторами могут быть острая гипоксия плода,
прямое влияние тромбопластических веществ (при преждевреме-
ной отслойке нормально расположенной плаценты) на систему ге-
мостаза плода. Из ятрогенных влияний на систему гемостаза плода
можно отметить нарушения свертывания вследствие приема непря-
мых антикоагулянтов и нарушения агрегационной активности
тромбоцитов после применения антиагрегантов, нестероидных про-
тивовоспалительных средств, анестетиков и др. В неонатальном пе-
риоде нарушению свертывания крови могут способствовать приме-
нение прямых антикоагулянтов, антибиотиков. Несомненно, что
эти факторы следует учитывать при диагностике геморрагического
синдрома в раннем неонатальном периоде, тем более, что очень час-
то может иметь место сочетание нескольких причин.
Нельзя полностью исключить опосредованное влияние изме-
ненного гемостаза матери на состояние системы гемостаза плода и
новорожденного, особенно при острых формах синдрома диссеми-
нированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), эмбо-
лии околоплодными водами и при частичной отслойке нормально
расположенной плаценты в патогенезе возникновения ДВС-синд-
рома у плода и новорожденного.
Кроме этого, низкомолекулярные ингибиторы фибринолиза и
свертывания крови, находящиеся в кровотоке матери, в плаценте и
амниотической жидкости могут оказывать непосредственное влия-
ние на систему гемостаза плода.
Общим механизмом нарушения гемоциркуляции у плода при
патологическом течении беременности и родов, вероятно, являются
378
метаболические нарушения и хроническая гипоксия плода за счет
нарушения функции плаценты и циркуляторных нарушений в сис-
теме мать - плацента - плод. У новорожденных клинический статус
является определяющим в постнатальной адаптации и становлении
гемостатической функции. Так, у детей с недостаточностью дыха-
ния, септическими заболеваниями, гипотрофией, а также у детей,
родившихся у матерей с осложнениями во время беременности и
родов, уровень факторов свертывания в крови может значительно
уменьшаться, что часто является причиной геморрагических ос-
ложнений в неонатальном периоде. В основе этих осложнений ле-
жат изменения в системе гемостаза, развившиеся вследствие ДВС-
синдрома и коагулопатии потребления (декомпенсированные III и
II фазы ДВС-синдрома).
Прямое воздействие тромбопластических субстанций и актива-
торов свертывания крови на систему гемостаза плода имеет место
при отслойке нормально расположенной плаценты и маточных кро-
вотечениях во время беременности и родов. Однако в перинаталь-
ной патологии доминируют заболевания, связанные с патологичес-
ким течением беременности и родов, переношенностью, нарушени-
ем функции плаценты, при которых имеет место хроническая фор-
ма ДВС (компенсированная I фаза ДВС-синдрома).
Возрастные особенности системы гемостаза у новорожденных
(особенно у недоношенных) способствуют развитию глубокой де-
компенсации системы гемостаза при ДВС-синдроме. По современ-
ной классификации, принятой для взрослых людей, фазы декомпен-
сации II - III у новорожденных практически неразличимы. Это обус-
ловлено тем, что при относительно низкой активности и содержании
компонентов свертывания и их ингибиторов коагуляционное состоя-
ние развивается очень быстро. Даже при однократном эпизоде акти-
вации
нутрисосудистого свертывания крови могут потребляться
критические количества факторов свертывания, антитромбина III и
др. ингибиторов свертывания крови. Существенное ослабление про-
тив свертывающих механизмов при ДВС-синдроме у новорожден-
ных может повлечь неоднократные эпизоды внутрисосудистого свер-
тывания крови по типу подострой и острой форм ДВС-синдрома.
Компенсаторные механизмы системы гемостаза у новорожденных
(особенно у недоношенных и маловесных) настолько ограничены,
что самостоятельное восстановление гемостатического и антитром-
бинового потенциала существенно затруднено и подчас невозможно.
Возникает геморрагический синдром и полиорганная недостаточ-
ность. Заместительная терапия препаратами свежезамороженной
плазмы в этот период оказывается единственно возможным лечеб-
ным мероприятием. Кроме восполнения гемостатического потенциа-
ла крови происходит увеличение антитромбиновой активности.
379
Тем не менее, сохраняющаяся активация внутрисосудистого
свертывания за счет прогрессирования тромбинемии, снова может
привести к декомпенсации гемостатической функции крови и ухуд-
шению микроциркуляции вследствие микротромбоза.
Острое и подострое течение ДВС-синдрома у новорожденных
очень часто невозможно предотвратить только с помощью замести-
тельного купирования развившегося дефицита факторов свертыва-
ния и антитромбинов крови. Как и у взрослых людей, восполняемые
компоненты свертывания вновь и вновь будут вовлекаться в процесс
внутрисосудистого тромбообразования. Проведение патогенетичес-
кой гепаринотерапии в режиме инфузии малых доз гепарина, при
этом возможно только полноценного купирования коагулопатии.
В процессе инфузии гепарина для предупреждения ятрогенных
осложнений и восполнения антитромбина III требуется периоди-
ческое введение свежезамороженной плазмы. Количественные со-
отношения инфузии гепарина и свежезамороженной плазмы под-
бираются при этом исходя из веса новорожденного и данных клини-
ке- гемостазиол огического мон итори н га.
Трудности интерпретации данных гемостазиограммы при II -
III фазе ДВС-синдрома возникают из-за незначительной разницы
гемостатического потенциала, антитромбинов крови, тромбоцитов
и содержания фибриногена. Однотипная выраженность геморраги-
ческого синдрома, особенно при повторных неоднократных эпизо-
дах прогрессирования коагулопатии потребления, также не позво-
ляет однозначно оценить преобладание II и III фазы ДВС-синдро-
ма. Вероятно, правильно говорить о переходе II фазы в III и при ку-
пировании коагулопатии потребления III во II фазу ДВС-синдрома.
При этом возможно повторное прогрессирование коагулопатии по-
требления и развитие снова III фазы ДВС-синдрома (рис. 92).
Нарушению гемостатической функции крови помимо прогрес-
сирующего дефицита компонентов свертывания крови: фибриноге-
на, тромбоцитов способствует высокое содержание продуктов дег-
радации фибрина и фибриногена (ПДФ). При этом происходит на-
рушение полимеризации фибрина и формирования полноценного
сгустка у новорожденных за счет активации свертывания крови и
включения мономеров фибрина и продуктов деградации фибрина и
фибриногена в формирующийся сгусток.
Функцией фибринолитической системы в физиологических ус-
ловиях является лизис фибрина, который постоянно образуется в
сосудах, даже при малейших повреждениях. Плазминоген, активи-
рованный в процессе микросвертывания, лизирует фибрин и фиб-
риноген с образованием продуктов расщепления фибрина: ранних
высокомолекулярных фрагментов X и Y и поздних низкомолеку-
лярных фрагментов Д и Е. В здоровом организме продукты деграда-
380
Рис. 92. Значение заместительной терапии при ДВС-синдроме
у новорожденных
ции фибрина и фибриногена присутствуют в минимальных количе-
ствах. Активация фибринолиза, связанная с патологическим внут-
рисосудистым свертыванием крови, влечет появление активного
плазмина, который способен лизировать не только фибриновые
тромбы, а также фибриноген и некоторые факторы свертывания
крови, в результате чего образуется большое количество продуктов
деградации фибрина и фибриногена, появляется дефицит прокоа-
гулянтов. Растворимые комплексы мономеров фибрина и продук-
тов деградации фибрина и фибриногена обладают выраженной био-
логической активностью, основными эффектами которой являют-
ся: инактивация тромбина, нарушение полимеризации фибриново-
го сгустка, изменение функциональной активности тромбоцитов и
активация синтеза фибриногена.
Кроме этого, продукты деградации фибрина и фибриногена спо-
собны изменять проницаемость сосудистой стенки, что приводит к
выходу форменных элементов крови и белков плазмы за пределы
сосудов и возникновению геморрагий. Продукты деградации фиб-
рина и фибриногена способны провоцировать транссудацию белков
плазмы в просвет альвеол и вызывать образование гиалиновых мем-
бран и кровоизлияний.
Как и у взрослых, подтверждением наличия активации внутри-
сосудистого свертывания крови у плодов и новорожденных являют-
ся тесты, позволяющие обнаружить конечные продукты взаимодей-
ствия тромбина с фибриногеном и плазмина с фибрином, такие как
определение мономеров фибрина в крови и продуктов деградации
фибрина и фибриногена в сыворотке крови. Методы определения
381
11ДФ необходимо использовать во всех случаях, когда имеется подо-
зрение на наличие патологической активации процессов внутрисосу-
дистого свертывания крови. Исследование системы гемостаза в мо-
мент рождения может явиться дополнительным методом оценки об-
щего состояния ребенка и ранней диагностики нарушений свертыва-
ния крови, что является необходимым условием своевременного рас-
познавания и коррекции нарушений гемостаза у детей повышенного
риска возникновения гемостатических нарушений.
В зависимости от интенсивности и продолжительности воздей-
ствия причины, вызывающей активацию внутрисосудистого свер-
тывания крови по типу ДВС-синдрома, взаимодействие прокоагу-
лянтов на фоне низкого антикоагуляционного потенциала крови у
плодов и новорожденных существенно усиливает коагуляционные
свойства крови. Однако состояние гиперактивности системы гемос-
таза или I фазы ДВС весьма кратковременно, что является отличи-
тельной чертой системы гемостаза у плодов и новорожденных. Ко-
личественный баланс плазменных факторов свертывания и их ин-
гибиторов у плодов и новорожденных определяет характер течения
синдрома ДВС, который протекает в подострой форме (II фаза
ДВС) с быстрым развитием выраженной коагулопатии и тромбоци-
топатии потребления (III фаза ДВС).
Внутриутробная гипоксия может приводить к кровоизлияниям
в мозг, в патогенезе которых, наряду с механической травмой, при-
нимают участие нарушения свертывания тромбогеморрагического
характера и повышенная ломкость микрососудов. Кроме этого, на-
рушения гемостаза вызывают нарушения кровотока в сосудах аль-
веол легких и способствуют нарушению проницаемости капилля-
ров, что ведет к выходу компонентов плазмы (фибриноген и проко-
агулянты) в просвет альвеол, способствуя развитию дыхательной
недостаточности и нарушению функции органов.
Имеющееся у плодов замедление свертывания крови и недоста-
точная активность прокоагулянтов у новорожденных детей объяс-
няет факт возникновения массивных тромбозов микроциркуляции
при имеющемся дефиците большинства прокоагулянтов и низкой
активности тромбоцитов и выраженный геморрагический синдром,
сопровождающий эти состояния.
В основе возникновения геморрагий лежит нарушение фибрино-
образования и адгезивно-агрегационной активности поврежденных
и опустошенных тромбоцитов и их потребление в результате предше-
ствующей активации внутрисосудистого свертывания крови.
Дальнейшее прогрессирование ДВС приводит к нарушению коа-
гуляционного гемостаза (коагулопатия потребления) и циркуляции
истощенных тромбоцитов, не способных осуществлять гемостатичес-
кую, секреторную и функцию поддержания резистентности сосудов.
382
В неонатальном периоде появление у новорожденных гипокоагу-
ляции ПДФ может свидетельствовать о наличии у них коагулопатии
потребления и явиться вероятным признаком развития синдрома дис-
семинированного внутрисосудистого свертывания крови (рис. 93).
ПДФ
Рис. 93. Концентрация продуктов деградации фибрина
и фибриногена у новорожденных, перенесших острую
внутриутробную гипоксию в родах
Пунктирная линия - новорожденные, перенесшие острую гипоксию; сплошная -
здоровые новорожденные
Как указывалось ранее клинико-гемостазиологическое прояв-
ление диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
у плодов и новорожденных имеет определенные отличия, связанные
с особенностями системы гемостаза в неонатальном периоде. У пло-
дов в момент рождения наблюдается сочетание признаков гиперак-
тивности системы гемостаза и начальных признаков развития коа-
гулопатии и тромбоцитопатии потребления (переход I фазы во II
фазу ДВС). У новорожденных чаще наблюдаются признаки развив-
шейся коагулопатии и тромбоцитопатии потребления (II фазу
ДВС).
Быстрый переход состояния гиперактивности системы гемостаза
в состояние гипокоагуляции, в результате истощения гемостатичес-
ких механизмов, характерен для подострого течения синдрома ДВС.
Данные о низком антикоагулянтном потенциале крови у плодов
в момент рождения во многом объясняют механизмы активации
внутрисосудистого тромбообразования. Гиперкоагуляция, возника-
ющая у новорожденных, носит относительный характер - низкая
активность прокоагулянтов в сочетании с низкой активностью и со-
держанием естественного антикоагулянта антитромбина III опреде-
ляет недостаточные адаптационные возможности системы гемоста-
за плода и резистентность к действию повреждающих факторов.
383
Именно снижение активности антитромбина III у плодов и новорож-
денных, особенно у недоношенных, создает условия для возникнове-
ния гиперактивности прокоагулянтов и появления свободной тром-
биновой активности в кровотоке.
Исследование активности антитромбина III представляет наи-
больший интерес для оценки коагуляционных нарушений и имеет
прогностическое значение для терапии синдрома ДВС. Уменьше-
ние активности и содержания антитромбина III снижает порог ак-
тивации системы гемостаза и существенно нарушает защитные
свойства крови. Восполнение его содержания в крови является од-
ним из составляющих компонентов купирования ДВС-синдрома.
В норме величина активности антитромбина III очень часто не
зависит от его концентрации в плазме. Очевидно, что в физиологи-
ческих условиях эти два показателя являются самостоятельными
характеристиками антикоагулянтного потенциала крови. Общая
антикоагулянтная активность крови у плодов и новорожденных,
возможно, обусловлена суммарной активностью антитромбина III и
других ингибиторов свертывания крови. Они в условиях ДВС-син-
дрома могут выполнять дополнительную буферную роль, тем не ме-
нее, явно недостаточную для нейтрализации прокоагулянтов.
При изучении основных механизмов возникновения и развития
ДВС-синдрома у плодов и новорожденных установлена роль гипок-
сии в патогенезе нарушений гемостаза. Реакция системы гемостаза
на острую гипоксию заключается, в первую очередь, в снижении ан-
тиагрегантных свойств сосудистой стенки и функциональном по-
вреждении эндотелия сосудов. В результате этого создаются усло-
вия активации тромбоцитов и факторов свертывания крови. Изме-
нения в микроциркуляторном русле при асфиксии сопровождаются
явлениями стаза, адгезией и агрегацией тромбоцитов у мест гипок-
сического повреждения эндотелия сосудов, что приводит к усугуб-
лению нарушений микроциркуляции и дальнейшему прогрессиро-
ванию внутрисосудистого свертывания крови.
Гипоксия плода и новорожденного часто сопровождается крово-
излияниями и тромбозами различной локализации, наиболее час-
тыми из которых являются кровоизлияния в ЦНС, надпочечники и
желудочно-кишечные кровотечения. Эти осложнения связаны с на-
рушениями проницаемости сосудистой стенки и гемостаза. Именно
нарушения агрегационной активности тромбоцитов играют веду-
щую роль в развитии геморрагий у новорожденных, родившихся в
асфиксии. Развитие геморрагического синдрома, поданным многих
исследователей, часто наблюдается у новорожденных с явлениями
внутричерепной родовой травмы, дыхательной недостаточности,
перенесших острую внутриутробную гипоксию в родах, и является
неблагоприятным прогностическим признаком.
384
Вероятно, профилактику тромбогеморрагических осложнений у
новорожденных следует проводить во время беременности и в родах,
предупреждая развитие хронической и острой гипоксии плода. Это
основано на том, что диссеминированное внутрисосудистое сверты-
вание крови у матери создает определенные предпосылки возникно-
вения стойких нарушений микроциркуляции в системе мать - пла-
цента - плод и развития плацентарной недостаточности. Поэтому
одновременное исследование гемостаза у матери и плода в момент
рождения может способствовать оценке тяжести микроциркулятор-
ных нарушений, обусловленных патологическим течением беремен-
ности и родов.
Проведенные исследования системы гемостаза в родах позволи-
ли установить, что гемостаз матери и плода функционирует раз-
дельно. Однако при преждевременной частичной отслойке нор-
мально расположенной плаценты возникает синдром ДВС у матери
и у плода за счет попадания тромбопластических веществ из участ-
ка отслойки в кровоток матери и плода.
Исследования клинико-биохимических и анатомо-морфологи-
ческих изменений у плодов и новорожденных, перенесших асфик-
сию и дыхательную недостаточность свидетельствуют о наличии
кровоизлияний и дистрофических нарушений во внутренних орга-
нах, связанных с нарушением микроциркуляции вследствие разви-
тия ДВС-синдрома. Последнее позволяет считать, что купирование
хронических форм ДВС-синдрома у матери во время беременности
является важной составляющей мер профилактики нарушений
свертывания крови у новорожденных.
Таким образом, разработка методов лечения нарушений гемостаза
с учетом специфических особенностей системы гемостаза в раннем
неонатальном периоде должна основываться на изучении характера
нарушений этой системы, связанных с особенностями течения синд-
рома ДВС. Нормативные данные о состоянии гемостаза у плодов в мо-
мент рождения и данные о характере нарушений в системе гемостаза
при синдроме ДВС у плодов, перенесших острую внутриутробную ги-
поксию, следует использовать для разработки методов специфической
коррекции нарушений свертывания крови в неонатальном периоде.
Несмотря на значительные успехи современного акушерства и
перинатологии, проблема сокращения заболеваемости и смертности
новорожденных продолжает оставаться весьма актуальной. В аку-
шерской клинике основными причинами возникновения тяжелой
перинатальной патологии остаются преждевременные роды, родовой
травматизм и постгипоксические состояния плода и новорожденно-
го, связанные с осложненным течением беременности и родов
Различное исходное состояние у доношенных, недоношенных и
переношенных плодов основных параметров свертывания, различ-
13 - 6578
385
ное исходное состояние гемостаза у матерей в родах и характер тече-
ния родового акта требуют сочетания оценки системы гемостаза у
матери и плода. Оценка свертывания крови у матери и плода в мо-
мент рождения может дать весьма ценную информацию для диффе-
ренциальной диагностики нарушений свертывания крови у плодов
и новорожденных. Исследования системы гемостаза в момент рож-
дения плода можно рассматривать как наиболее ранний. Простой
метод и малая травматичность для организма новорожденного по-
зволяет использовать его для диагностики нарушений свертывания
крови в широкой практике.
Полученные нами нормативные параметры состояния прокоа-
гулянтного, тромбоцитарного, фибринолитического и звена инги-
биторов свертывания крови и фибринолиза могут быть использова-
ны для разработки контролируемой терапии и коррекции наруше-
ний свертывания крови в неонатальном периоде.
Научно-практический интерес представляет дальнейшее изуче-
ние гемостазиологических взаимоотношений при недостаточности
фетоплацентарной системы. Эти исследования могут явиться базой
для разработки целенаправленного применения противотромботи-
ческих препаратов в комплексном лечении заболеваний матери и
плода, протекающих с синдромом диссеминированного внутрисо-
судистого свертывания крови и предупреждения развития ДВС-
синдрома у плодов и новорожденных, используя возможность ку-
пирования предрасполагающих к ДВС-синдрому факторов еще до
рождения ребенка.
ГлаваХ!
Принципы применения
противотромботических препаратов
в акушерстве
1. Основные принципы лечения ДВС-синдрома
К основным принципам купирования ДВС-синдрома следует
отнести устранение причины, вызвавшей активацию внутрисосуди-
стого свертывания крови, коррекцию дефицита компонентов свер-
тывания крови и их ингибиторов, устранение тромбинемии и гипе-
рактивности тромбоцитов с помощью противотромботических пре-
паратов. Комплекс проблем противотромботической терапии мож-
но охарактеризовать следующими вопросами: 1) клинико-гемоста-
зиологическая диагностика патологических состояний и наруше-
ний, предшествующих внутрисосудистому микро- и макротромбо-
зу; 2) возможности устранения причин, вызвавших активацию
свертывания крови; 3) выбор методов неспецифической и специфи-
ческой коррекции; 4) выбор оптимальных периодов медикаментоз-
ного воздействия на систему гемостаза с учетом сроков беременнос-
ти и родоразрешения; 5) контроля эффективности и безопасности
применения противотромботических препаратов, 6) профилактике
и купированию возможных ятрогенных осложнений.
Комплекс проблем клинико-гемостатической диагностики пато-
логических состояний и прогнозирование возможных нарушений
предшествующих внутрисосудистому микро- и макротромбозу ле-
жат в основе лечебных мероприятий у беременных, рожениц и ро-
дильниц с разными формами клинического течения ДВС-синдрома.
Точная диагностика фазы нарушения системы гемостаза и фор-
мы клинического течения ДВС-синдрома должна обеспечить необ-
ходимую информацию о характере активации внутрисосудистого
свертывания крови, резервных возможностях компонентов сверты-
вания крови и их ингибиторах, степени развития коагулопатичес-
387
I э*
ких нарушений эффективности купирования коагулопатии до нача-
ла применения противотромботических средств. Важными вопро-
сами диагностики следует считать выявление скрытых форм тром-
бофилии, при которых профилактическое применение антикоагу-
лянтов и антиагрегантов наиболее эффективно. Выявление редких
нарушений свертывания крови, способных имитировать острые и
подострые формы ДВС-синдрома, также является необходимым ус-
ловием дифференциальной диагностики в акушерстве. Оценка ус-
ловии применения противотромботических препаратов, в том чис-
ле, и при индуцированных формах ДВС-синдрома хронического
течения, имеющих место после купирования острых форм ДВС и
восполнения кровопотери (коагулопатии потребления). Имеет
важное значение учет состояния основных звеньев системы гемо-
стаза, что позволяет наряду с определением показаний к профилак-
тическому и лечебному применению противотромботических пре-
паратов исключить их применение в условиях коагулопатии.
К основным показаниям для профилактического и лечебного при-
менения антиагрегантов и антикоагулянтов в акушерстве, как и в дру-
гих областях клинической медицины, следует отнести прогнозирова-
ние риска развития и прогрессирования активации внутрисосудистого
свертывания. В акушерстве наряду с прямыми маркерами активации
тромбинообразования (ТАТ, F1+2), фибриногенеза (ПДФ), следует
учитывать возможности нарушения адаптивных изменений системы
гемостаза, связанных с осложнениями гестационного процесса.
Особенности трансплацентарного транспорта лекарственных
препаратов позволяют считать препаратом выбора гепарин, кото-
рый не способен оказывать прямое антикоагулянтное действие на
гемостаз плода. Среди лекарственных препаратов с антиагрегант-
ными свойствами наибольшее распространение в акушерстве полу-
чили ингибиторы фосфодиэстеразы (курантил, дипиридамол, пер-
сатин и трентал, активаторы аденилатциклазы (теофиллин, папаве-
рин), действие которых, в основном, реализуется за счет накопле-
ния цАМФ в тромбоцитах и блокады тромбоксансиптетазы (теони-
кол). Ингибиторы циклооксигеназы (аспирин) имеют определен-
ные ограничения на разных сроках беременности (до 20 недель и
накануне родоразрешения). Контрольные исследования гемостаза
перед назначением антиагрегантов и в процессе оценки их действия
должны учитывать также влияние на тромбоцитарную активность
спазмолитиков, инфузионных растворов (декстранов) и опосредо-
ванные эффекты антикоагулянтов.
К непосредственным вопросам обеспечения эффективности и
безопасности применяемых противотромботических препаратов в
условиях акушерских осложнений, сопровождаемых развитием
ДВС-синдрома, следует отнести выбор дозы и режимов применения
388
антиагрегантов и антикоагулянтов прямого действия. Основными
режимами применения гепарина следует считать внутривенный
(постоянная инфузия, капельное и прерывистое введение), а также
подкожный путь введения. Внутримышечное введение практичес-
ки не применяется из-за нестабильности уровней гепаринемии.
Выделение профилактических, т.н. малых доз гепарина (10 000-
20 000 ЕД/ сутки) и фармакологически активных доз более 20 000
ЕД/сутки весьма условно, так как при разных исходных параметрах
коагуляционного звена системы гемостаза их воздействие на свер-
тывание крови может быть разным. Равно как и деление профилак-
тических и лечебных доз в условиях ДВС-синдрома может пресле-
довать цели купирования тромбинемии и профилактику рецидивов
ДВС и коагулопатии. Поэтому в практическом акушерстве следует
особое внимание уделять выбору периода применения гепарина, ве-
личине однократной дозы и интервалам между очередными введе-
ниями. Важным условием для обеспечения оптимальных сроков
контроля при разных режимах введения гепарина (особенно не-
фракционированного) следует считать следующие: 2 часа после на-
чала инфузии, 30 мин после разового внутривенного и 4-5 часов
после подкожного введения.
Наиболее распространенным в акушерской практике режимом
введения гепарина является подкожное введение профилактичес-
ких и лечебных доз. Используемые при подкожном введении дозы
не превышают 25 000 -30 000 ЕД/ сутки, но чаще составляют 10 000-
20 000 ЕД/сутки и относятся к так называемым «малым дозам», не
вызывающим выраженной гипокоагуляции за счет незначительно-
го инактивирующего действия в отношении тромбина. Основной
эффект гепарина при минимальном уровне гепаринемии реализует-
ся за счет инактивации активированных факторов свертывания
крови комплексами антитромбин Ш-гепарин, что значительно ре-
дуцирует процесс тромбинообразования на ранних этапах актива-
ции и не нарушает гемостатический потенциал крови. При назначе-
нии малых доз гепарина, отмеченные нами уровни гепаринемии не
превышали 0,05-0,15 ЕД/мл и зависели от величины разовой дозы и
числа инъекций. Как правило, увеличение частоты введения гепа-
рина более 3-4 раз в сутки не влияло на равномерность уровней ге-
паринемии в контрольные сроки исследования, но могло ослож-
ниться кровоточивостью в местах инъекций гепарина или неболь-
шими кровоизлияниями, вероятно за счет травмы сосудов на высо-
те пика гепаринемии.
Практическое применение эффективной и безопасной противо-
тромботической профилактики и терапии основано на точной диаг-
ностике формы и фазы течения ДВС-синдрома, реальной и скрытой
тромбофилии в группах риска. Контрольные исследования биоло-
389
гического действия гепарина с помощью специальных гемостазио-
логических методов позволяют объективно оценить эффективность
противотромботической терапии и своевременно прогнозировать
возможные ятрогенные осложнения, в основе которых лежат неэф-
фективность или чрезмерное влияние противотромботических пре-
паратов на систему гемостаза в условиях ДВС-синдрома.
Оптимизация проводимой противотромботической профилак-
тики и лечения направлена на улучшение клинических показателей
при основных нарушениях и осложнениях, вызываемых ДВС-синд-
ромом, а также предотвращение тромбоэмболических осложнений
у беременных и родильниц. Разработка методов профилактики
многих осложнений гестационного периода, в которых принимают
участие нарушения свертывания крови, стала возможной благодаря
своевременному прогнозированию и устранению факторов реаль-
ной и скрытой тромбофилии, выявлению больных с развившейся
резистентностью системы гемостаза к проводимому противотром-
ботическому лечению и динамическому контролю фармакодинами-
ческого эффекта противотромботических препаратов.
Особенности транспорта лекарственных препаратов через пла-
центу, риск ятрогенных осложнений во время беременности, родов
и послеродового периода во многом определяют значение выбора
оптимальных и безопасных дозировок и режимов применения пре-
паратов с антиагрегантными, антикоагуляционными свойствами и
альтернативных путей инактивации прокоагулянтов с помощью по-
ливалентных ингибиторов сериновых протеаз у беременных, роже-
ниц и родильниц.
Развитие ДВС-синдрома при неэффективном купировании на-
чальных проявлений патологического внутрисосудистого сверты-
вания крови может явиться преморбидным фоном прогрессирова-
ния тромбогеморрагических осложнений и выявления скрытых ла-
тентно протекающих дефектов системы гемостаза, имеющих тром-
ботическую направленность за счет истощения защитно-приспосо-
бительных резервов естественных ингибиторов свертывания, инги-
биторов агрегации эндотелия сосудистой стенки. Это касается слу-
чаев противотромботической профилактики у больных с хроничес-
кими формами ДВС-синдрома, перенесших подострые или острые
его формы. В процессе гепаринотерапии большое значение имеет
диагностика гепаринорезистентности, зачастую связанная с отно-
сительным дефицитом антитромбина III приобретенного характе-
ра. Оптимизация методов гепаринотерапии может быть основана на
заместительном восполнении дефицита активности антитромбина
III, что позволяет стабилизировать противотромботический эф-
фект гепарина. Резистентность тромбоцитов к действию антиагре-
гантов в случаях у АФА-позитивных беременных проявляется чрез-
390
мерной активацией агрегации тромбоцитов в условиях снижения
антиагрегантных свойств сосудистой стенки. Устранение наруше-
ний микроциркуляции с помощью низкомолекулярных декстранов
позволяет оптимизировать антиагрегантное действие, профилакти-
ческое использование фраксинарина предупреждает активацию ге-
мостаза и нормализует тромбоцитарную активность.
Несмотря на достаточные знания патогенетических механизмов
развития и прогрессирования ДВС-синдрома, профилактика ост-
рых и подострых форм или II и III фаз ДВС-синдрома, представляет
значительные трудности. Спорными остаются схематические под-
ходы к лечению больных без учета характера проявлений ДВС-син-
дрома в различные периоды гестации. Общеизвестно, что при лече-
нии большинства заболеваний в акушерстве, при которых имеет ме-
сто ДВС-синдром, широкое распространение получил гепарин как
препарат выбора. Эффекты гепарина на свертывание крови описа-
ны достаточно подробно, известны многие отличия современных
препаратов гепаринов (нефракционированного (НГ) и фракциони-
рованного низкомолекулярного гепарина (НМГ)). Главное свой-
ство гепарина проявляется в его способности связываться с анти-
тромбином III. Причем наибольшее количество химической массы
гепарина, связанное с антитромбином III, составляет не более 30%.
Сродство гепарина к комплексу антитромбин III - фактор Ха выше,
чем к комплексу тромбин-антитромбин III, следовательно, меньшее
количество гепарина в профилактическом режиме может предупре-
дить превращение фактора X в активированный Ха, чем это необхо-
димо для нейтрализации тромбина. Известно, что 5 ЕД Ха фактора
более тромбогенны, чем 100 ЕД тромбина, поэтому профилактичес-
кие режимы применения гепаринов очень эффективны до началь-
ных проявлений тромбинообразования. Особенно эффективны
низкомолекулярные и фракционированные гепарины при доклини-
ческих скрытых процессах активации гемостаза или применяемые в
группах риска тромботических осложнений.
Различные препараты гепарина в условиях ДВС-синдрома от-
личаются по своему действию. В первую очередь, это зависит от
особенностей самого гепарина, изготовленного из различного сырья
животного происхождения на основе натриевых, кальциевых солей.
Главное отличие фармакокинетического действия гепарина обус-
ловлено молекулярной массой фракций мукополисахаридов, входя-
щих в состав препарата. Различают высокомолекулярные нефракци-
онированные гепарины, как правило, полидисперсные по молекуляр-
ной массе от 4 000 до 50 000 дальтон, фракционированные низкомоле-
кулярные гепарины - 3500-4500 дальтон. При подкожном введении
кальциевые соли гепарина создают более равномерный и длитель-
ный уровень гепаринемии, фракционированные низкомолекулярные
391
гепарины в профилактических дозах не вызывают гипокоагуляции
при выраженном противотромботическом эффекте, что очень важно
во время беременности, в родах и в послеродовом периоде.
Активность гепарина зависит от содержания в препарате специ-
фических сахаридов с высоким сродством к антитромбину III. Ак-
тивированные факторы свертывания крови с помощью ковалент-
ной связи соединяются с AT III в соотношении 1:1, в присутствии
гепарина реакция ускоряется в 180-200 раз. Комплекс гепарин-ан-
титромбин III претерпевает определенные конформационные изме-
нения, в результате которых связи между ингибитором и сериновы-
ми протеазами усиливаются, а молекула гепарина отщепляется от
неактивного комплекса и используется вновь. Указанные конфор-
мационные изменения в организме протекают постоянно и занима-
ют много времени (до 24 часов), в присутствии гепарина скорость
реакции уменьшается до 60 минут: тем более, что 1 ЕД AT III инакти-
вирует 1 ЕД тромбина, а в присутствие гепарина (0,01 ед/мл) более
750 ЕД тромбина.
Развитие ДВС-синдрома создает предпосылки для реализации
тромботических осложнений и, вероятно, требует своевременного
предотвращения начальных этапов активации патологического
внутрисосудистого свертывания крови, несмотря на отсутствие
клинической симптоматики опасности тромбоза. Поэтому выделе-
ние беременных и родильниц с эпизодами тромбозов в группу риска
рецидивирующих тромбозов представляется оправданным. Подоб-
ный подход во многом определяет тактику ведения беременности и
послеродового периода с обязательным назначением противотром-
ботических препаратов в соответствии с имеющимися изменения-
ми в отдельных звеньях системы гемостаза и учетом тромбоопасно-
сти разных этапов наблюдения за больными с рецидивирующими
тромбозами. Профилактические мероприятия с использованием
средств специфической медикаментозной коррекции нарушений
свертывания крови во время беременности и накануне родоразре-
шения позволяют подойти к наиболее опасному послеродовому пе-
риоду с относительно компенсированными гемостатическими пара-
метрами крови. При этом в большинстве случаев удается купиро-
вать активацию свертывания крови, присущую хроническим фор-
мам ДВС-синдрома, развивающуюся в связи с осложнениями бере-
менности, такими как плацентарная недостаточность и гестоз, пос-
леродовые мастит и эндометрит.
Экспериментальные и клинические данные о фармакокинетике
и фармакодинамике гепарина зачастую невозможно просто экстра-
полировать для использования с целью клинпко-гемостазиологи-
ческого контроля в акушерстве при патологических состояниях,
протекающих с синдромом ДВС. Использование рекомендаций по
392
диагностике нарушений свертывания крови должно учитывать ис-
ходное состояние гемостатических параметров гемостаза, степень
сохранности адаптивных изменений во время гестационного перио-
да и показатели эффективности купирования тромбинемии и фиб-
ринообразования в кровотоке.
В акушерской практике наибольшее распространение получили
внутривенный (НГ) и подкожный (НГ и НМГ) пути введения гепа-
рина. Внутривенный режим применения гепарина предполагает дос-
тижение быстрого эффекта и более выраженное дозозависимое дей-
ствие. Инфузия гепарина позволяет управлять дозой и добиваться
необходимого уровня гепаринемии. Прерывистое внутривенное вве-
дение необходимо при неэффективности подкожного пути введения
(блокада микроциркуляции при шоках различной этиологии), при
этом колебания уровня гепаринемии опасны развитием геморраги-
ческих осложнений. Подкожный режим применения гепарина явля-
ется наиболее широко распространенным в клинической практике и
в акушерстве. Важными преимуществами подкожного пути примене-
ния гепарина являются относительная безопасность, особенно при
назначении профилактических доз, способность создавать депо гепа-
рина в подкожной жировой клетчатке, обеспечивающее равномерное
поступление препарата в кровь и поддержание стойкой концентра-
ции. Интервал между инъекциями может составлять 8-12 часов, что
необходимо для длительного лечения. Внутримышечный способ вве-
дения гепарина более опасен и неэффективен, так как образование
гематомы в местах инъекций изменяет скорость поступления гепари-
на в кровь от полного отсутствия резорбции до ускорения в 2-2,5 раза
по сравнению с подкожным режимом введения. При внутримышеч-
ном режиме введения гепарина создание управляемой гипокоагуля-
ции значительно затрудняется. Инъекции в мышечную ткань болез-
ненны, а гематомы могут инфицироваться и превращаться в инфиль-
траты. Нарушение поступления гепарина в кровь в условиях актива-
ции системы гемостаза могут явиться причиной рикошетных тромбо-
зов. Подкожное и внутривенное введение гепарина с помощью инфу-
зионных насосов могут обеспечить стабильные результаты, уменьше-
ние дозы вводимого гепарина.
В акушерской практике при тромбофилпческих состояниях и
хронических формах ДВС-синдрома создание высокого уровня ге-
паринемии представляет определенную опасность развития ятро-
генных осложнений. В дозах 15 000-20 000 ЕД/сутки гепарин при-
меняется для профилактики тромбозов и ДВС-синдрома.
Подкожное введение гепарина в дозе 10 000 ЕД через каждые 12
часов позволяет добиться уровня гепаринемии более 0,1 ед/мл, час-
тое введение той же дозы может вызвать больший уровень гепари-
немии и опасность геморрагических осложнений и гематом в местах
393
инъекций. Поэтому оптимальной частотой введения гепарина под-
кожно следует считать не более трех инъекций в сутки. Наибольшая
концентрация при подкожном введении НГ гепарина достигается
спустя 2-4 часа после введения, что определяет контрольные сроки
оценки биологического действия гепарина в клинике. Контрольны-
ми тестами оценки степени гипокоагуляции при назначении гепа-
рина являются хронометрические параметры свертывания крови:
ЛВР, АЧТВ, ТВ и ТЭГ. При достаточно безопасном уровне гепарине-
мии рекомендованная степень увеличения хронометрических пара-
метров свертывания не превышает 1,5-2- кратной величины норма-
тивных параметров. Увеличение АЧТВ в 2-3 раза и тромбинового
времени более 120 сек свидетельствуют об уровне гепаринемии,
опасной развитием геморрагий ятрогенного генеза. При подкожном
введений это наблюдается при уровне гепаринемии до 0,4-0,8 ед/мл,
что практически неприемлемо в акушерстве. При внутривенном
введении меньших доз гепарина в прерывистом режиме введения
уровень гепаринемии подвержен большим колебаниям, чем при
внутривенной инфузии, что закономерно. Контрольными сроками
при внутривенном введении могут быть периоды времени, равные
0,5-2 часа после введения, или перед очередным введением, что оп-
ределяется задачами мониторинга фармакокинетики гепарина.
Клеточным депо гепарина являются эндотелиальные клетки,
где антикоагулянт связывается с протеогликанами, обеспечивая
тромборезистентность клеток эндотелия сосудов. Концентрация ге-
парина в эндотелии в 100 раз выше, чем в плазме. Экзогенный гепа-
рин быстро удаляется из плазмы за счет связывания с эндотелиаль-
ными клетками, клетками ретикулоэндотелиальной и моноцито-
макрофагальной систем. Для дозы гепарина менее 100 антиХа ЕД/
кг преобладает насыщающий механизм выведения, при дозе более
100 антиХа ЕД/кг после полного насыщения клеточного механизма
выведения гепарин выводится за счет почечного клиренса. Незави-
симо от пути введения концентрация гепарина в плазме и экскреция
с мочой увеличивается со снижением молекулярной массы гепари-
на. Низкомолекулярные гепарины имеют большую биодоступ-
ность, в среднем в 2 раза дольше циркулируют в крови и обладают
меньшей скоростью обмена из-за низкого сродства с эндотелием и
менее прочного связывания с белками плазмы и неспособности вы-
зывать снижение активности антитромбина 111.
Гепаринотерапия тромботических осложнений оказывает не-
сомненно положительный эффект в предупреждении рецидивов
тромботических осложнений и прогрессировании хронических
форм ДВС-синдрома. Тем не менее, применение антикоагулянтов
после свершившегося тромбоза нельзя в полной мере назвать свое-
временным и, тем более профилактическим, мероприятием. Рацио-
394
нальное прогнозирование риска активации внутрисосудистого
свертывания крови является главным условием профилактическо-
го применения антикоагулянтов и, в частности, гепарина.
Риск прогрессирования синдрома ДВС с развитием подострых
и острых форм увеличивается пропорционально действию причи-
ны, повлекшей начальные эпизоды активации гемостаза. Тем не ме-
нее, более частыми проявлениями цикличности активации внутри-
сосудистого свертывания могут быть нарушения адаптивных меха-
низмов системы гемостаза у беременных в условиях недостаточно
выраженного естественного противотромботического потенциала
крови. 11еоднозначны схемы назначения антикоагулянтов для ку-
пирования патологической тромбинемии. Это связано с тем, что ги-
покоагуляционный эффект нефракционированного высокомо-
лекулярного гепарина в условиях даже начальных проявлений коа-
гулопатии потребления и наличия раневой поверхности в области
плацентарной площадки или операционной раны может спровоци-
ровать кровотечение. Это существенно ограничивает реальные воз-
можности применения гепарина с целью купирования тромбине-
мии. Риск ятрогенных осложнений при использовании в качестве
антикоагулянтов прямого действия низкомолекулярных и фракци-
онированных гепаринов и гепариноидов меньше. Тем не менее,
нельзя исключить риск развития ятрогенных осложнений при бес-
контрольном применении низкомолекулярных гепаринов, особен-
но при скрытых формах коагулопатии потребления при подострых
формах ДВС-синдрома, а также при одновременном назначении
препаратов, потенцирующих антикоагулянтный эффект.
Поэтому контроль условий применения гепарина, наряду с
оценкой показаний, может иметь решающее значение в обеспече-
нии эффективности и безопасности противотромботической тера-
пии, особенно в акушерской клинике.
В условиях развития подострых и острых форм ДВС-синдрома,
наличии раневой поверхности и накануне родоразрешения и опера-
ции применение низкомолекулярных гепаринов опасно при неэф-
фективно купированной коагулопатии.
Непосредственное отношение к оптимизации и безопасности
противотромботического лечения имеет заместительная терапия
для купирования коагулопатии потребления, в большинстве случа-
ев являющейся противопоказанием для применения противотром-
ботических препаратов и, в частности, гепарина, в том числе и низ-
комолекулярного.
Вопросы назначения гепарина для профилактики рецидивов про-
грессирования ДВС-синдрома после купирования коагулопатии по-
требления в акушерстве имеют ряд особенностей. Гемостазиологи-
ческие параметры на этом этапе могут характеризоваться умеренной
395
тромбинемией, что характерно для относительно компенсированных
хронических форм ДВС-синдрома (I фаза ДВС), для купирования
которых требуется дальнейшее применение гепарина. Профилактика
повторного прогрессирования внутрисосудистого свертывания кро-
ви в условиях потенциальной гиперактивности гемостаза, может
проводиться при условии отсутствия кровоточивости и обеспечения
надежного хирургического гемостаза. Обязательными условием без-
опасности также является высокая эффективность заместительной
терапии при последствиях коагулопатии потребления, в том числе с
помощью повторных введений свежезамороженной плазмы. После-
днее преследует цель дополнительного восполнения антитромбина
III в крови, что повышает эффективность и безопасность гепарина.
Профилактическое назначение гепарина в условиях подострой фор-
мы ДВС-синдрома или индуцированной хронической формы ДВС-
синдрома после заместительной терапии следует выполнять путем
чередования внутривенной инфузии, а затем внутривенного преры-
вистого введения под контролем за параметрами общей свертывае-
мости. О безопасности вводимой дозы гепарина свидетельствует уве-
личение хронометрических параметров: АВР, АЧТВ и ТЭГ не более
чем в 1,5-2,0 раза от исходного уровня при назначении с помощью
внутривенной инфузии по 500-1 000 ЕД/час (12 000-24 000 ЕД/сут-
ки) или по 2 500-5 000 ЕД каждые 4 часа (15 000-30 000 ЕД/сутки).
Контрольные сроки для исследования соответствуют 2 часам после
начала инфузии или 30 минутам после очередного внутривенного
введения. Подобные подходы контролируемого применения доста-
точно широко распространены и основаны на фармакодинамических
и фармакокинетических свойствах нефракционированного гепарина.
Опасности применения гепарина у больных, перенесших коагулопа-
тию потребления в результате ДОН РП или тяжелых форм эндомет-
рита и сепсиса, определялись репаративными процессами на ране-
вой поверхности, а так же уровнем гепаринемии, создаваемым в
крови за определенный отрезок времени. Так, постоянная инфузия
500-1000 ЕД/час закономерно создает меньший уровень гепарине-
мии, чем прерывистое введение 2 500-5 000 ЕД через каждые 4 часа.
С другой стороны, инфузионное введение гепарина традиционно
используется как пробная доза, когда при отсутствии усиления кро-
воточивости можно переходить к другим режимам введения гепа-
рина. Риск ятрогенных геморрагических осложнений при использо-
вании в качестве антикоагулянтов низкомолекулярных фракцио-
нированных гепаринов и гепариноидов может оказаться несколько
меньшим при соблюдении тех же условий, учитывающих репара-
тивные процессы в области послеоперационной раневой поверхнос-
ти или плацентарной площадки, а также накануне родоразрешения.
Гипокоагуляционный эффект низкомолекулярных гепаринов выра-
396
11сра.1нинаюшаяся беременное гь
Период после аборта
ДВС хр. форма
АТШ
Потенциал
ГПСр>ЫН4Н11Н Кроим
Гепарин
ЛВС
осграя /подог(рая
форма
Потенциал
ПДФ
сяерл ьжания кроен
/-10
Рис. 94. Динамика основных показателей гемостаза
при различных формах ДВС-синдрома у больных
с неразвивающейся беременностью и эффект
заместительной и противотромботической терапии
жен незначительно за счет меньшей способности инактивировать
тромбин и преобладанием активности в отношении начальных эта-
пов тромбиногенеза (рис. 94).
Тем не менее, в условиях развития подострых форм ДВС-синд-
рома и состояниях после перенесенной коагулопатии потребления,
опасности геморрагических осложнений, связанных с применением
гепарина и, в том числе низкомолекулярного, связан с относитель-
ной неэффективностью купирования коагулопатии или декомпен-
сацией гемостаза за счет продолжающейся активации внутрисосу-
дистого потребления компонентов свертывания. В этих условиях
одним из альтернативных методов профилактики прогрессирова-
ния коагулопатии за счет прогрессирования тромбинообразования
следует считать применение больших доз поливалентных ингиби-
торов протеаз, а затем поддерживающих доз ингибиторов протеаз
совместно с инфузией.
Как указывалось ранее, патогенетическим обоснованием приме-
нения антикоагулянтов прямого действия при подострых формах
ДВС-синдрома является остаточная тромбиновая активность и
риск повторного прогрессирования коагулопатии. Немаловажными
проблемами при этом остаются вопросы коррекции антитромбино-
вого потенциала крови, подвергающегося постоянному потребле-
нию, о чем свидетельствует снижение активности AT III и увеличе-
ние неактивного комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ). В усло-
виях даже остаточной активации свертывания крови при сепсисе,
задержке мертвого плода в матке и у больных, перенесших ПОНРП,
активный AT III постоянно расходуется на инактивацию тромбина
и активированных факторов свертывания крови, тем самым созда-
397
ются условия развития относительной гепаринорезистентности.
Наряду с риском геморрагических ятрогенных осложнений, гепари-
норезистентность не способствует устранению прогрессирования
ДВС-синдрома, коагулопатии потребления и, возможно, создает
предпосылки необоснованного увеличения дозы гепарина с целью
оптимизации действия гепарина у больных, перенесших подострую
форму ДВС-синдрома, необходимо назначать свежезамороженную
плазму в объеме 150,0-200,0 мл с учетом периода полураспада АТ
III, равного 48-72 часа, т.е., повторно через 3-4 суток. Уровни гепари-
немии при внутривенном инфузионном и прерывистом введении
гепарина в дозах, соответственно 1 000 ЕД/час или 5 000 ЕД через 4
часа, не превышающих терапевтической концентрации гепарина и
не вызывает выраженной гипокоагуляции. Контрольные исследо-
вания хронометрических параметров свертывания крови при таком
режиме гепаринотерапии характеризуются стабильностью боль-
шинства хронометрических параметров свертывания и увеличени-
ем числа тромбоцитов.
2. Купирование коагулопатии
потребления при II и III фазах ДВС
Наличие признаков коа1улопатии потребления у больных с не-
развивающейся беременностью и задержкой погибшего плода в мат-
ке более 4 недель часто является показанием для коррекции дефекта
свертывающей системы крови и проведения заместительной терапии
препаратами свежезамороженной плазмы. Подострая форма течения
ДВС-синдрома (II фаза) с проявлениями потенциальной гиперак-
тивности системы гемостаза поданным определения ТАТ, ПДФ и на-
чальных проявлений коагулопатии потребления (рис. 95). Обяза-
тельным условием устранения патологической активации внутрисо-
судистого свертывания крови и тромбинемии введением свежезамо-
роженной плазмы является введение контрикала, разовая доза кото-
рого составляет 80 000-100 000 ЕД внутривенно и трансамчи 5%-10
мл. Преимущество использования ингибиторов протеаз и гемостати-
ческой терапии в сочетании с заместительным купированием нару-
шений свертывания крови, развившихся в результате подострого те-
чения ДВС-синдрома по сравнению с гепаринопрофилактикой даль-
нейшего прогрессирования коагулопатии потребления заключается
в том, что ингибиторы протеаз способны предотвратить дальнейшее
потребление компонентов свертывания крови без развития и усиле-
ния гипокоагуляции. Поддерживающие дозы контрикала обычно со-
ставляют 20 000-40 000 ЕД каждые 2 часа внутривенно или трансамча
5% 5,0- 10,0 мл через 6-8 часов.
398
Сепсис
Инфицированный
CS
Рис. 95. Динамика основных показателей гемостаза в процессе
заместительной и противотромботической терапии у больных
с сепсисом после инфицированного аборта
Большие дозы ингибиторов протеаз в условиях ДВС-синдрома
(П-Ш фаз) способны неспецифически ингибировать активирован-
ные факторы свертывания крови и тромбин, тем самым, заменяя эф-
фект гепарина при внутрисосудистом свертывании крови. Восполне-
ние дефицита активного AT III в этих условиях способствует есте-
ственной инактивации активированных факторов свертывания, что
способствует предотвращению тромбопластинообразования. Таким
образом, купирование коагулопатии потребления, предотвращение
дальнейшего прогрессирования тромбииообразования в организме и
увеличение активности естественных антитромбинов крови позволя-
ет избежать геморрагических осложнений при выскабливании поло-
сти матки у больных с неразвивающейся беременностью в I - II триме-
страх и длительной задержкой погибшего плода в матке.
Стабилизация гемостатической функции крови у родильниц, пере-
несших ПОНРП, зависит от эффективности проведения таких этапов
лечения как купирование патологической активации системы гемоста-
за, заместительной терапии дефекта гемостаза препаратами свежеза-
мороженной плазмы и гемотрансфузия. Исходные состояния гемоста-
тической функции крови и
еличина кровопотери также существенно
влияют на эффективность заместительной терапии ( рис. 96).
Для обеспечения полноценного состояния свертывающей системы
крови и остановки кровотечения на первом этапе необходимо обеспе-
чить купирование тромбинемии и активации тромбииогенеза путем
введения поливалентных ингибиторов протеаз и гемостатических
средств. С этой целью эффективно применение коптрикала в дозе 100
399
Инфицированный
а бор ।
Тяжелые формы зндомпрнта
Рис. 96. Динамика основных показателей гемостаза в процессе
заместительной и противотромботической терапии у больных
с тяжелыми формами эндометрита
ООО ЕД внутривенно и трансамчи 5%-10,0 мл внутривенно. Вторым эта-
пом, обязательно следующим за мероприятиями купирования тромби-
немии, является переливание свежезамороженной плазмы в качестве за-
местительной терапии дефицита компонентов свертывания крови до
восстановления гемостатической функции крови.
Об эффективности купирования коагулопатических наруше-
ний после проведения заместительной терапии дефицита компо-
нентов свертывания крови свидетельствует нормализация потенци-
ала свертывания крови - общеоценочных показателей суммарной
активности факторов свертывания крови (АВР и АЧТВ), протром-
бинового индекса, концентрации фибриногена, показателей тром-
боэластограммы и активности АТ III.
После проведения альтернативной антипротеазной коррекции
прогрессирования патологической активации системы гемостаза и
купирования коагулопатии потребления, показатели системы гемо-
стаза убедительно свидетельствовали о переходе подострой формы
течения ДВС-синдрома (П фазы), в хроническую, относительно
компенсированную форму ДВС-синдрома, Риск повторного про-
грессирования ДВС-синдрома и развития коагулопатии потребле-
ния в условиях нестабильности системы гемостаза в дальнейшем
является патогенетическим обоснованием профилактического ис-
пользования гепаринотерапии для предупреждения повторного
прогрессирования ДВС и тромбогеморрагических осложнений.
Неоднократное восполнение дефицита факторов свертывания и
их ингибиторов при подострой форме ДВС-синдрома у больных с
400
локальными генерализованными формами острой гнойной инфек-
ции составили основу лечебных мероприятий, наряду с антибакте-
риальной, инфузионной и дезинтоксикационной терапией. Так,
наличие геморрагических проявлений и лабораторные признаки
коагулопатии потребления явились главными показаниями для
восполнения дефицита компонентов свертывания крови и анти-
тромбинов крови, а также применения поливалентных ингибито-
ров активированных серии протеаз (рис. 95, 96). С этой целью в
процессе лечения больных проводились неоднократные введения
свежезамороженной плазмы и введение больших доз контрикала
80 000-200 000 ЕД, в последующем 40 000-60 000 ЕД. Количество
свежезамороженной плазмы, необходимой для купирования коагу-
лопатии потребления, колебались от 300,0 до 600,0 мл под контро-
лем за эффективностью восполнения дефицита компонентов свер-
тывания крови. Повторные введения свежезамороженной плазмы
было необходимо для дальнейшего восполнения дефицита плаз-
менных компонентов свертывания крови, который развивался из-за
прогрессирования коагулопатии и относительной неэффективнос-
ти противотромботической терапии в условиях дефицита есте-
ственных ингибиторов свертывания крови - т.н. гепаринорезистент-
ности. В качестве одного из гемостатических и антипротеазных
компонентов заместительной терапии использовали 5% раствор
трансамина внутривенно в дозе 0,5-2,0 г через 6 часов до купирова-
ния коагулопатии.
Условия применения гепарина при подострой форме ДВС-синд-
рома (II фаза) было полноценное купирование коагулопатии и аль-
тернативной антипротеазной терапии большими дозами ингибито-
ров протеаз и гемостатиков (контрикал, трансамин). В большинстве
случаев начало гепаринопрофилактики рецидивов внутрисосудисто-
го свертывания крови проводилось путем внутривенной инфузии ге-
парина в дозе 500-1 000, ЕД/час, с целью оценки реакции организма
на гепаринемию, затем с помощью прерывистого внутривенного вве-
дения гепарина в дозе 2 500-5 000 ЕД через 4 часа (суточная доза со-
ставила, соответственно 12 000-24 000 ЕД и 15 000-30 000 ЕД). Конт-
рольные исследования системы гемостаза рассматривались
каче-
стве главных критериев выбора дозы гепарина и последующей кор-
рекции вводимой дозы в процессе лечения. Так, основными критери-
ями безопасности в условиях I-П фазы ДВС-синдрома было влияние
определенного уровня гепаринемии на хронометрические параметры
свертывания крови: АВР, АЧТВ, тромбинового времени, «г+k», ТЭГ,
которые не должны были превышать нормативные значения в 1,5-2
раза, с учетом исходного уровня указанных показателей, имевших
место после проведения заместительной коррекции дефицита компо-
нентов свертывания крови. Особенно это касалось хронометричес-
401
ких параметров ТЭГ, которые также использовались для проведения
пробы переноса для выявления причин гипокоагуляции.
Следует также указать на необходимость учета контрольных сро-
ков исследования, которые обычно не превышали 30 минут после
внутривенного введения гепарина. Развитие чрезмерной гипокоагуля-
ции подтвержденное удлинением хронометрических параметров более
2 раз и положительными пробами переноса на обнаружение антикоа-
гулянтного действия гепарина смеси исследуемых плазм донора и
больного, служили основанием для уменьшения вводимой дозы гепа-
рина и дополнения заместительной терапии однократным введением
свежезамороженной плазмы в количестве 200,0-300,0 мл для стабили-
зации гемостатической функции крови и оптимизации действия гепа-
рина. В дальнейшем процессе проведения гепаринотерапии необходи-
мость повторного введения свежезамороженной плазмы возникала
неоднократно (через 2-4 суток), особенно у пациенток с гнойно-септи-
ческими заболеваниями. Важными условиями стабилизации действия
гепарина, оптимизации его гипокоагуляционной активности и проти-
вотромботического действия следует считать периодическое введение
свежезамороженной плазмы как источника антитромбина III. Сохра-
няющаяся при этом умеренная активация внутрисосудистого тромби-
нообразования купируется гепарином, но при этом имеет место высо-
кий уровень утилизации активного. AT III в процессе инактивации
тромбина и других активированных прокоагулянтов. Оценка активно-
сти AT III в динамике свидетельствует о высокой вариабельности это-
го показателя в процессе применения гепарина. Минимальные значе-
ния активности AT III в контрольные сроки исследования могут коле-
баться от 54% до 77%, что чрезвычайно недостаточно для полноценно-
го антитромбинового действия комплекса AT III - гепарин.
Адекватными значениями показателей активности AT III, после
введения свежезамороженной плазмы можно считать уровни активно-
сти 96-129%, а в отдельных наблюдениях достигавших максимальных
значений в 135-143%. Последнее ни в одном случае не сопровождалось
потерей или существенным уменьшением коагуляционных (гемоста-
тических) свойств крови или геморрагиями. Таким образом, использо-
вание периодической заместительной терапии дефицита компонентов
свертывания крови и их ингибиторов у больных, перенесших острую и
подострую форму ДВС-синдрома, позволяет оптимизировать проти-
вотромботическую терапию, предупредить повторную активацию
внутрисосудистого свертывания крови и коагулопатию потребления, а
также стабилизировать гемостатический и антитромбиновый потен-
циал крови. Заместительная терапия дефицита факторов свертывания
крови и их ингибиторов существенно влияет на безопасность и опти-
мизирует противотромботичсскую терапию при нестабильности гемо-
статической функции крови при II фазе ДВС-синдрома и предупреж-
402
дает развитие ятрогенных геморрагических осложнений, рецидивы
тромботической активации и коагулопатии потребления. Отмеченные
нами варианты гепаринорезистентности в условиях нестабильности
гемостатической и антитромбиновой активности системы гемостаза
развивались на фоне достаточно высокого содержания AT III в крови -
0,330-0,453 г/л, что подтверждает приобретенный характер дефицита
активности AT III. Показанием для повторных переливаний свежеза-
мороженной плазмы у больных? перенесших коагулопатию потребле-
ния при II фазе ДВС-синдрома были критические уровни снижения
активности AT III (менее 70%) и нестабильность хронометрических
показателей свертывания крови, частота заместительной терапии так-
же определялась исходя из минимальных сроков периода полураспада
экзогенных компонентов свертывания крови и их ингибиторов в усло-
виях продолжающегося потребления при активации внутрисосудис-
того свертывания крови. Количество свежезамороженной плазмы
200,0-300,0 мл оказалось достаточным для купирования критических
уровней активности AT III, которые после трансфузии увеличивались
до 98-119% на фоне умеренггой гепаринемии 0,055-0,125 ЕД/мл в конт-
рольные сроки исследования. В процессе применения гепарина коли-
чество трансфузий свежезамороженной плазмы для оптимизации ге-
паринотерапии не превышало 3-5 и определялось индивидуально по
активности AT III и стабильности параметров свертывания крови.
Условиями перехода к подкожному применению гепарина в дозе 15
000-20 000 ЕД/сутки являются стабилизация основных параметров
ТЭГ, АВР, АЧТВ и ПИ, характеризующих отсутствие прогрессирова-
ния коагулопатии. Динамика хронометрических показателей в усло-
виях подкожного примеггения малых доз гепарина свидетельствует о
преимущественном их влиянии на активность АТ-I II, нормализацию
содержания ЛДФ в крови, особенно низкомолекулярных фрагментов,
а также неактивного комплекса ТАТ в крови. Уровни гепаринемии при
подкожном введении гепарина не превышают 0,050-0,085 ЕД/мл, что
меньше обычного терапевтического интервала, и не были опасны раз-
витием геморрагии. Агрегационная активность тромбоцитов в этот пе-
риод, несмотря на тенденцию к нормализации числа тромбоцитов ос-
тавалась низкой, очевидно из-за тромбоцитопатии и возможного влия-
ния инфузионной и антибактериальной терапии на функциональную
активность тромбоцитов.
Таким образом, гга этапе купирования коагулопатии потребле-
ния в качестве препаратов, способных прекращать прогрессирова-
ние активации тромбиногенеза и тромбинемии, эффективными
оказались поливалентные ингибиторы протеаз - контрикал и
трансамча, так как они не вызывают нежелательной гипокоагуля-
ции. Восполнение дефицита факторов свертывания крови и их ин-
гибиторов способствовало устранению коагулопатии II фазы ДВС-
403
синдрома и возврата нарушений свертывания крови к I фазе компен-
сированной активации системы гемостаза, что создавало условия для
полноценного купирования ДВС-синдрома с помощью гепаринопро-
филактики рецидивов прогрессирования ДВС и тромбогеморраги-
ческих осложнений.
Эффективность применения с этой же целью поливалентных ин-
гибиторов протеаз имело кратковременный успех в качестве альтер-
нативной меры, так как отрицательными эффектами их могут стать
стабилизация микротромбов в системе микроциркуляции жизненно
важных органов при длительном применении, что нежелательно для
больных, перенесших острую и подострую формы ДВС-синдрома.
Поэтому для продолжения купирования патологической активации
внутрисосудистого свертывания крови в условиях заместительной
терапии необходимо применение гепарина в дозах и режимах, само-
стоятельно не вызывающих развитие опасной гипокоагуляции, при
которых основное действие гепарина реализуется на уровне актива-
ции естественного антитромбинового потенциала крови. Риск по-
вторных геморрагий, как основных ятрогенных осложнений в усло-
виях применения гепарина, возможно предупредить выбором опти-
мальных сроков начала гепаринотерапии, основанных на объектив-
ном учете эффекта заместительной терапии и действия ингибиторов
протеаз в условиях клинико-лабораторного мониторинга II фазы
ДВС-синдрома. Как правило, этот период составлял 8-12 часов после
остановки кровотечения и купирования коагулопатии потребления.
Наряду с устранением коагулопатических тенденций и тромбине-
мии в этот период стабилизируются гемостатические условия в обла-
сти плацентарной площадки и послеоперационного шва за счет коа-
гуляционного местного гемостаза. Именно состоятельность хирурги-
ческого гемостаза и отсутствие кровотечения из матки, геморрагий в
кожу и слизистые полноценность купирования коагулопатии следу-
ет расценивать как условия для применения гепарина в качестве па-
тогенетического средства для профилактики рецидивов ДВС-синд-
рома и тромбогеморрагических осложнений.
Общие принципы применения антипротеазных препаратов, за-
местительной терапии и гепарина при острых и подострых формах
ДВС-синдрома.
Выбор комбинированного режима введения гепарина - внутривен-
ного и подкожного был определен особенностями фармакокинетики
малых доз гепарина и необходимостью контроля биологического дей-
ствия гепарина в условиях нестабильности гемостатической функции
крови. При этом оптимальным действием малых доз гепарина при
внутривенном режиме введения является отсутствие выраженного ги-
покоагуляционного действия в условиях постоянной инфузии или от-
носительно короткое (около 4 часов) умеренное гипокоагуляционное
404
действие при прерывистом внутривенном режиме введения по 2,500-
5,000 ЕД через 4 часа. Переход к подкожному введению гепарина в дозе
10,000 - 15,000 ЕД/сутки позволяет создать минимальный уровень ге-
паринемии на более продолжительный период. Это способствует уси-
лению естественного антитромбинового потенциала крови. Отмечен-
ные дозозависимые различия действия гепарина при относительно
компенсированных состояниях системы гемостаза у больных, пере-
несших коагулопатические нарушения при ДВС-синдроме в условиях
применения малых доз гепарина, во многом определяют безопасность
и приемлемость гепаринопрофилактики повторного прогрессирова-
ния ДВС-синдрома.
Методами повышения безопасности и оптимизации эффекта гепа-
рина является периодическое восполнение компонентов естественных
антитромбинов крови с помощью заместительной терапии свежезамо-
роженной плазмой. Дополнительными предпосылками оптимизации
гепаринопрофилактики и восполнения основного кофактора гепарина
AT III было усиление гемостатического потенциала крови, которые
могут существенно снижаться при развитии гепаринорезистентности
в условиях длительного применения гепарина или повышенного обо-
рота факторов свертывания крови и их ингибиторов у больных, пере-
несших коагулопатию при II фазе ДВС-синдрома.
В целом контролируемая альтернативная антипротеазная тера-
пия позволяет объективно оценить адекватность купирования коа-
гулопатии потребления перед применениям гепарина, что является
важнейшим условием безопасности и эффективности применения
гепарина. При этом выбор дозы и режимов введения гепарина также
во многом способствует предупреждению ятрогенных осложнений
и обеспечивает эффективность противотромботического действия
за счет стабилизации антитромбинового уровня и уровня гепарине-
мии. Помимо прямого противотромботического действия гепарина
отмечается положительное влияние гепарина, инфузионной и заме-
стительной терапии на тромбоцитарное звено системы гемостаза.
Так предотвращение прогрессирования коагулопатических тенден-
ций позволяет восстановить количество тромбоцитов в кровотоке и
купировать тромбоцитопатию потребления за счет предупрежде-
ния повреждения циркулирующих тромбоцитов продуктами акти-
вации системы гемостаза. Поэтому мониторинг за количеством
тромбоцитов и их агрегационными свойствами можно рассматри-
вать наряду с такими тестами, как ПДФ и ТАТ в качестве тестов
контроля за эффективностью гепаринопрофилактики прогрессиро-
вания ДВС-синдрома у больных, перенесших коагулопатию по-
требления в результате развития II фазы ДВС-синдрома.
Объективная диагностика формы и фазы ДВС-синдрома на всех
этапах диагностики нарушений свертывания крови громбогеморра-
405
гического характера в акушерстве, а также контроль за эффективнос-
тью заместительной терапии дефекта системы гемостаза и контро-
лем эффективности и безопасности гепаринотерапии, направлен-
ной на купирование прогрессирующей тромбинемии у больных, пе-
ренесших ПОНРП, неразвивающуюся беременность и тяжелые
формы эндометрита, в том числе беременность, осложненную сепси-
сом, являются важными условиями обеспечения эффективности и бе-
зопасности противотромботической терапии.
3. Особенность противотромботической
терапии при хронической форме течения
ДВС-синдрома у АФА-позитивных
и АФА-негативных женщин с гестозом
Полученные данные о состоянии основных звеньев системы гемо-
стаза и характере активации внутрисосудистого свертывания крови,
протекающих по типу хронической компенсированной формы синд-
рома ДВС и начальными проявлениями коагулопатических тенден-
ций, явились патогенетическим обоснованием применения противо-
тромботической профилактики в процессе лечения беременных с гес-
тозом легкой и средней степени тяжести.
Различия в характере активации системы гемостаза у АФА-пози-
тивных и АФА-негативных беременных с гестозом заключалась в
том, что у АФА-негативных беременных отмечалось равнозначное
периодическое усиление коагуляционной и агрегационной активнос-
ти компонентов системы гемостаза без стойкого преобладания гипе-
рактивности тромбоцитов как у АФА-позитивных беременных. Од-
нотипными у АФА-позитивных и АФА-негативных беременных с ге-
стозом было снижение активности AT III за счет потребления в про-
цессе инактивации тромбина. Наряду со средствами симптоматичес-
кой и гипотензивной терапии и препаратами, улучшающими реоло-
гические свойства крови, беременным с гестозом проводилась диф-
ференцированная антиагрегантная терапия в режиме увеличения
дозы или сочетания нескольких препаратов с антиагрегантным дей-
ствием (курантил 0,75 - 225 мг/сут, аспирин 0,25-0,5 г через 48 часов)
и антикоагулянтная терапия малыми дозами гепарина 15,000 ЕД/
сутки подкожно. Чрезмерная гиперактивность тромбоцитов в сочета-
нии с умеренными признаками тромбинемии и фибринообразования
по данным определения ТАТ и ПДФ, явилась показанием для назна-
чения антиагрегантов у беременных с гестозом легкой и средней тя-
жести и с профилактическим назначением гепарина 5,000 ЕД через 8
часов подкожно (15000 ЕД/сутки) и фраксипарина по 0,3 мл (7 500
AntiXa ЕД). Начальная доза курантила составляла 75-150 мг/сутки,
406
при неэффективности лечения поданным агрегатограммы - доза уве-
личивалась до 175-225 мг/сутки. Дальнейшее усиление антиагреган-
тного эффекта осуществляли путем сочетания курантила с препара-
тами, обладающими антиагрегантным действием, спазмолитиками и
аспирином по 0,25-0,5 г через 48 часов также под контролем за пара-
метрами агрегатограммы. При плохой переносимости курантила
(усиление гипотонии, головокружение, тошнота и т.д.) аспирин сразу
назначали в прерывистом режиме, без пробного увеличения дозы ку-
рантила или подбора препаратов с антиагрегантным действием. Пре-
рывистый режим приема аспирина позволяет существенно ингиби-
ровать синтез тромбоксана А2 - эндогенного стимулятора агрегации
тромбоцитов и вазоконстрикции, без существенного снижения гемо-
статической роли тромбоцитов сохранялась гемостатическая актив-
ность тромбоцитов при индукции большими дозами АДФ и ристо-
мицином и существенно снижалась адреналин-агрегация и агрега-
ция, вызванная арахидоновой кислотой.
Кроме стойкой активации тромбоцитарных реакций у АФА-пози-
тивных беременных с гестозом, отличительной особенностью антиаг-
регантной терапии было развитие резистентности тромбоцитов к дей-
ствию антиагрегантов, обнаруживающееся у беременных с гестозом
средней и легкой степени тяжести. В целом, при назначении курантила
отмечено дозозависимое уменьшение параметров максимальной агре-
гации тромбоцитов на 15-25% от исходного уровня. Особенно антиаг-
регантное действие курантила проявлялось в увеличении частоты об-
ратимых кривых агрегатограммы при качественной оценке типов агре-
гатограмм, полученных при стимуляции тромбоцитов АДФ 1,10-7 М и
адреналином. Дозозависимого действия аспирина в режиме прерыви-
стого приема 0,25 и 0,5 г через 48 часов отмечено не было, тем не менее,
его действие проявляется в снижении интенсивности максимальной
агрегации и появлении дезагрегационных и гипоагрегационных типов
кривых агрегатограммы в контрольные сроки исследования. Влияния
антиагрегантов на параметры общей свертываемости крови на ТЭГ и
хронометрические параметры суммарной активности факторов свер-
тывания крови отмечено не было, что закономерно. Гемостатический
потенциал крови по данным агрегатограммы и ТЭГ также не нарушал-
ся. Важным опосредованным эффектом антиагрегантной терапии у
АФА-позитивных беременных с гестозом было существенное умень-
шение и нормализация содержания ТАТ и ПДФ.
Что убедительно свидетельствует об эффективности купирования
тромбинемии и фибринообразования за счет подавления тромбоци-
тарных реакций активации тромбинообразования. Относительная ре-
зистентность тромбоцитов к действию антиагрегантов сочеталась с
прогрессированием процессов тромбино- и фибринообразования, что
потребовало дополнительного назначения реополиглюкина для опти-
407
мизации антиагрегантного действия. Показанием для профилактическо-
го назначения малых доз гепарина, в том числе фраксппарина, явилась
стойкая резистентность тромбоцитов и активация ДВС-синдрома подан-
ным ТАТ и ПДФ. Фраксипарин назначали в дозе 0,3 мл/сутки (7,500
AntiXa ЕД) без дополнительного применения антиагрегантов, в том чис-
ле у беременных с относительной резистентностью тромбоцитов к дей-
ствию антиагрегантов. Динамика показателей основных звеньев системы
гемостаза в процессе применения фраксипарина свидетельствовала о не-
значительном влиянии его на общеоценочпые параметры свертывания,
такие как АЧТВ и ТЭГ. Отмеченная стабилизация параметров структур-
ной коагуляции (ИТП) и АЧТВ свидетельствует об у меренном влиянии
на систему гемостаза. На протяжении всего периода применения фракси-
парина активность AT III стабильно остается высокой (98-114%), что, ве-
роятно исключает развитие резистентности системы гемостаза к антикоа-
гулянтному действию. Важным опосредованным эффектом фраксипари-
на также явилась нормализация агрегационной активности тромбоцитов
в пределах38-44%, вероятно, за счет нормализации микроциркуляторных
параметров, очень важных для обеспечения антиагрегантных свойств со-
судистой стенки и стабильного подавления тромбинемии. Последнее под-
тверждается нормализацией ТАТ и выраженным снггжением низкомоле-
кулярных фрагментов ПДФ Д-Е иД-димера. Гепарин назначали по 5,000
ЕД через 8 часов.
Длительность курса составляет не менее 1-2 недель, причем неод-
нократно необходимо проводить курсы гепаринотерапии в связи с
повторной активацией внутрисосудистого свертывания крови, осно-
вываясь на данных ТАТ и ПДФ.
4. Влияние аспирина и курантила на параметры
агрегатограммы у беременных с АФА
У АФА-позитивных беременных с гестозом отмечалось дозоза-
висимое влияние курантила на агрегационные и функциональные
свойства тромбоцитов. Контролируемая антиагрегационная терапия
на данном этапе оказывала адекватное противотромботическое дей-
ствие, не требующее дополнительных мер оптимизации антиагреган-
тной терапии, в отличие от резистентности тромбоцитов к действию
антиагрегантов, даже в более поздние сроки беременности.
Далее, для оптимизации противотромботического действия анти-
коагулянтов с 20-24 ггедель использовали сочетание курантила с пре-
рывистым приемом аспирина (0,25-0,5 г через 48 часов). Показанием
для дополнения антиагрегационной терапии аспирином явилось
стойкая резистентность тромбоцитов к действию курантила, даже в
максимальных дозах. Условия для назначения аспирина появлялись
408
после 20-22 недель беременности, когда его эмбриопатическое действие
было маловероятным в связи с завершением органогенеза, а эмбрио-
токсическое действие оказывалось минимальным.
Параметры агрегатограммы до назначения аспирина оказались
существенно повышены, в среднем до 48-60%, а при индивидуали-
зированном анализе максимальная агрегация достигала 75-80%.
Вероятно, это было обусловлено тем, что в конце II и в III триме-
страх беременности у АФА-позитивных женщин адаптивные изме-
нения системы гемостаза и антиагрегационное влияние сосудистой
стенки нарушаются в связи с наличием аутоиммунного процесса и
прогрессированием функционального повреждения эндотелия со-
судистой стенки.
Гепарин
________1________________f
Антиагреганты
Рис. 97. Влияние антиагрегантов и антикоагулянтов у больных
с хроническими формами ДВС-синдрома и развитие
гепаринорезистентности, связанной со снижением
активности AT III у беременных с АФС
Фармакодинамические характеристики влияния прерывистого
приема аспирина на параметры агрегатограммы свидетельствуют о
достоверном уменьшении параметров как агрегационной, так и
функциональной активности тромбоцитов. В среднем интенсив-
ность агрегации уменьшилась при АДФ-агрегации на 20-23% от ис-
ходного уровня (р<0,05), коллаген-агрегация уменьшилась практи-
чески в 2 раза (р<0,01), адреналин-агрегация - на 25% (р<0,05), при
стимулированной арахидоновой кислотой агрегации - па 21%
(р<0,05). Ни в одном случае не было отмечено чрезмерного сниже-
ния интенсивности агрегации, опасного развитием геморрагичес-
ких проявлений. О сохранности гемостатической функции тромбо-
цитов свидетельствовала достаточно высокая агрегация при стиму-
ляции ристомпцином 55,8 ±5,1% (рис. 97).
409
Таким образом, комбинация двух препаратов с различным меха-
низмом антикоагулянтного действия (ингибитор фосфодиэстеразы
и ингибитор циклооксигеназы) способна купировать гиперактив-
ность тромбоцитов и частично предотвратить резистентность тром-
боцитов к действию курантила.
5. Влияние реополиглюкина на показатели
тромбоцитарного звена системы гемостаза
Контрольные исследования в процессе назначения антиагреган-
тов показали, что у 16 женщин параметры системы гемостаза свиде-
тельствовали о стойкой резистентности тромбоцитов, не купируе-
мой увеличением дозы и комбинированием курантила и аспирина.
Это сочеталось также с увеличением параметров общей свертывае-
мости крови и умеренного тромбиногенеза. Реополиглюкин назна-
чали по 400 мл через 48 часов 3 (4) раза, под контролем параметров
коагулограммы.
Исходная интенсивность агрегации колебалась от 90% (80%), что
существенно превышало соответствующие параметры агрегатограм-
мы для данного гестационного срока. После курса реополиглюкина
контрольные исследования агрегации свидетельствовали о достовер-
ном снижении большинства параметров. Кроме снижения агрегации
к моменту окончания курса реополиглюкина, в среднем на 32%, было
отмечено стойкое снижение параметров агрегации после отмены рео-
полиглюкина на фоне продолжающейся терапии курантилом и аспи-
рином у 10 женщин. Очевидно, это было связано с благоприятным
воздействием реополиглюкина на микроциркуляторные параметры
системы гемостаза, на реологические свойства крови и процесс свя-
зывания и элиминации из кровотока иммунных комплексов, способ-
ных функционально повреждать эндотелий.
Таким образом, применение реополиглюкина (в том числе неод-
нократное, до 2-3 курсов) позволяет стабилизировать параметры аг-
регации и оптимизировать действие антиагрегантов, вероятно за
счет связывания и элиминации из кровотока иммунных комплексов
вызывать функциональное повреждение эндотелия.
6. Влияние гепарина и фраксипарина на систему
гемостаза у беременных с гестозом
Показаниями для назначения гепарина и фраксипарина были у
80 женщин при очередном исследовании плазменного звена гемо-
стаза повышенный уровень маркеров внутрисосудистого тромбооб-
410
разования: ТАТ или ПДФ, или сочетание ТАТ и ПДФ одновремен-
но. Это служило показанием для применения гепарина в дозе 5000
(7500) ЕД подкожно 3 (2) раза в сутки (суточная доза 15000 ЕД) в
течение 3 (4) недель и фраксипарина по 0,3 (7 500 AntiXa ЕД) в те-
чение 1-2 недель. Гепарин отменялся накануне родов; за 1-2 суток
при плановом родоразрешении; а фраксипарин - за 3-4 суток до
предполагаемого срока родов (рис. 98).
Курсы фарксипарпна
Рис. 98. Влияние НМГ (фарксипарина) при хронических формах
ДВС-синдрома у беременных с АФС
После проведенного курса гепарина и фраксипарина уровень
маркеров внутрисосудистого тромбообразования нормализовался и
не отличался от аналогичных показателей у беременных, получав-
ших эти препараты. У беременных, получавших фраксипарин, слу-
чаев гепаринорезистентности и гипокоагуляции также не отмеча-
лось. На фоне проводимой гепаринотерапии кровотечения во время
беременности и родов не отмечались. Последнее во многом обуслов-
лено заблаговременной (за 1-2 суток) отменой гепарина и фракси-
парина при плановом родоразрешении.
Таким образом, применение гепарина в такой дозе позволяет нор-
мализовать начальные проявления нарушений плазменного звена
системы гемостаза путем активации антитромбина III, мощного ин-
гибитора коагуляционного каскада, не вызывая гипокоагуляционно-
го эффекта. У больных с резистентностью к антикоагулянтам приме-
нение фраксипарина также позволило купировать резистентность
системы гемостаза без дополнительного назначения антиагрегантов.
По обобщенным данным, главными эффектами гепарина и фрак-
сипарина у АФЛ-позитивпых беременных с гестозом, наряду с купи-
рованием тромбинемии и фибринообразования было существенное
увеличение активности AT III до 110-125%, т.е. на 25-42% от исходно-
го уровня и нормализация ТАТ. Именно увеличение активности есте-
ственного антикоагулянта крови в процессе гепаринотерапии бере-
менных с хронической формой течения ДВС-синдрома позволила ку-
411
пировать активацию внутрисосудистого свертывания крови (обычно
спустя 1-2 недели), при этом назначение только антиагрегантов позво-
ляет стабилизировать состояние тромбоцитарного гемостаза спустя
только 2 недели после начала лечения. При этом ни в одном случае не
было отмечено существенного снижения содержания AT III, требую-
щего заместительного лечения. Уровень гепаринемии в процессе на-
блюдения в контрольные сроки не превышал нижней границы тера-
певтического 0,08-3,125 ЕД/ мл. Оптимизация действия гепарина при
появлении начальных признаков гепаринорезистентности в виде не-
стабильности хронометрических показателей: ТЭГ, АВР и АЧТВ осу-
ществлялась с помощью назначения реополиглюкина по 200,0 мл че-
рез 48-72 часа в количестве 2-4 введений или заменой гепарина фракси-
парином в дозе 0,3 мл (7500 антиХа ЕД). Таким образом удалось стаби-
лизировать основные параметры гемостаза у 8 беременных, гепарино-
резистентностью и резистентностью системы гемостаза к действию
антиагрегантов и тем самым предупредить развитие повторного про-
грессирования внутрисосудистого свертывания крови. Как указыва-
лось ранее, гепарин отменяли не позднее чем за 12-24 часа до планового
родоразрешения, фраксипарин - за двое суток, а также сразу после из-
лития околоплодных вод или с началом родовой деятельности с целью
профилактики возможных ятрогенных осложнений геморрагического
характера в родах. Гепаринопрофилактику тромбоэмболических ос-
ложнений в послеродовом периоде проводили после операции кесаре-
ва сечения. Доза гепарина была такая же -15,000 ЕД/сутки подкожно,
спустя 8-12 часов после операции. Клинический эффект гепаринопро-
филактики заключался в отсутствии тромботических осложнений,
присущих оперированным больным с АФС и стабилизацией основ-
ных показателей гемостаза и маркеров тромбинемии и фибринообра-
зования (ТАТ и ПДФ) уже спустя 2-3 суток после возобновления гепа-
ринопрофилактики в послеродовом периоде.
Таким образом, одной из важных особенностей развития гестоза у
АФА-позитивных беременных явилось развитие хронической ком-
пенсированной формы ДВС-синдрома (I фаза ДВС) с преобладани-
ем прогрессирующей гиперактивности тромбоцитов, умеренной бло-
кады антитромбиновой активности крови и развитием умеренной и
выраженной тромбинемии и фибринообразования в большинстве
наблюдений. Волнообразный характер процессов активации внут-
рисосудистого свертывания крови отражает степень нарушения
адаптивных механизмов системы гемостаза, присущих прогрессиру-
ющей беременности, и является показанием для медикаментозной
коррекции этих нарушении с целью предотвращения возможного
прогрессирования внутрисосудистого свертывания крови и восста-
новления нормальных параметров циркуляторной адаптации систе-
412
мы гемостаза при которой повышение потенциала свертывания кро-
ви не сопровождается активацией тромбинемии и фибринообразова-
ния. Дифференцированный выбор средств медикаментозного влия-
ния на систему гемостаза основан на обнаружении звена преимуще-
ственного повреждения. У АФА-позитивных беременных с гестозом
легкой и средней степени тяжести отмечена стойкая гиперактивность
тромбоцитов, причем в отдельных случаях резистентная к действию
антиагрегантов. Прогрессирование нарушений циркуляторной
адаптации выразилось в развитии хронической формы ДВС-синдро-
ма у беременных со средней степенью тяжести гестоза и явилось осно-
ван нем для выбора антикоагулянтной терапии в качестве основного
или дополнительного метода купировании хронической формы
ДВС-синдрома. Клинико-гемостатическая эффективность купиро-
вания синдрома ДВС заключается в улучшении КТГ за счет стабили-
зации гемодинамических параметров матери и плода, стойкого эф-
фекта комплексной терапии гестоза, заключающихся в отсутствии
признаков прогрессирования гестоза. Выбор оптимальных сроков
родоразрешения при гестозе легкой и средней степени показал, что у
79% беременных противотромботическая терапия позволила про-
лонгировать беременность до 38-39 недель и предупредить развитие
тромбогеморрагических осложнений.
7. Особенности противотромботической
терапии при тяжелых формах гестоза
Данные гемостазиологического исследования свидетельствовали о
вовлечении в процесс патологической активации всех звеньев системы
гемостаза и развитии начальных признаков коагулопатии и тромбо-
цитопатии потребления. Длительность противотромботической тера-
пии определялась клиническим состоянием матери и плода и оценкой
эффективности и безопасности влияния на систему гемостаза с учетом
возможности экстренного родоразрешения. Из-за клинической неэф-
фективности и прогрессирования плацентарной недостаточности
длительность гепаринотерапии не превысила 5-7 суток. Развитие пре-
эклампсии и необходимость быстрого родоразрешения потребовало
прекращения противотромботической терапии. В послеродовом пери-
оде гепаринотерапия была продолжена для профилактики тромботи-
ческих и геморрагических осложнений.
У беременных с тяжелыми формами гестозов начальные признаки
коагулопатии и тромбоцитопатии потребления имитировали положи-
тельные черты определения АФА за счет дефицита факторов сверты-
вания крови и фактора 3 тромбоцитов (PF 3), что потребовало допол-
413
нительных специальных исследований с помощью коррекционных те-
стов с донорской АФA-негативной нормальной плазмой и экзогенны-
ми фосфолипидами для подтверждения имеющегося дефицита факто-
ров свертывания крови как причины ложно-положительных тестов
определения АФА. Потребление активного AT III подтверждалось
стабильно высокой концентрацией ТАТ 42,4±0,33x10 6 г/л и редуци-
рованным антитромбиновым потенциалом крови до 68-72%. Началь-
ные проявления коагулопатических тенденций также сочетались с не-
стабильностью хронометрических показателей свертывания крови от
выраженной гиперкоагуляции до не свойственной данному гестацион-
ному сроку изокоагуляции. В качестве метода купирования прогресси-
рования активации системы гемостаза и коагулопатических тенден-
ций использовали гепаринопрофилактику в дозе 15 000 ЕД/сутки (5
ООО ЕД через 8 часов) подкожно, наряду с инфузионной терапией рео-
полиглюкином и симптоматическими средствами. Важными эффекта-
ми гепаринопрофилактики были: нормализация тромбоцитарной ак-
тивности и стабилизация хронометрических параметров свертывания
крови без развития гипокоагуляции, что явилось закономерными эф-
фектами малых доз гепарина. Повышение активности AT III на 28-
33% также следует считать основным эффектом гепарина. Последнее
несомненно способствовало предотвращению дальнейшего прогресси-
рования активации тромбинообразования, а, следовательно, и купиро-
вания фибринообразования и тромбоцитопатии потребления, вызван-
ной чрезмерным уровнем тромбинемии поданным ТАТ.
Выбор гепарина был основан на преимущественно по сравнению
с фраксипарином меньшим влиянием на адгезивно-агрегационные
свойства тромбоцитов, что очень важно учитывать в случае досроч-
ного родоразрешения для профилактики (предупреждения) ятроген-
ных геморрагических осложнений в родах и при операции кесарева
сечения.
Изокоагуляция не являлась противопоказанием для назначения
малых доз гепарина из-за их малого влияния на гемостатический по-
тенциал свертывания крови. Уровни гепаринемии при назначении
15 000 ЕД/сутки подкожно при гестозе тяжелой степени не превыша-
ли 0,063 - 0,120 ЕД/мл, что в условиях изокоагуляции и стабилизации
антитромбинового потенциала крови не представляет опасности
развития ятрогенных геморрагических осложнений. При этом ни в
одном случае не было обнаружено признаков прогрессирования коа-
гулопатии и активации внутрисосудистого тромбообразования с по-
треблением основных компонентов свертывания крови. Таким обра-
зом, противотромботическая терапия эффективна в отношении нор-
мализации гемостатических показателей. Тем не менее, гемостазио-
логическая эффективность купирования ДВС-синдрома не коррели-
414
ровала с клиническими показателями состояния матери и плода, что
потребовало досрочного родоразрешения.
Сохранение гемостатической функции крови у беременных с гес-
тозом легкой и средней степени тяжести во время гепаринотерапии
важно для купирования повторных проявлений гестоза и поддержа-
ния функции плаценты. Пролонгирование беременности, в связи с
клинической неэффективностью противотромботической терапии
оказалось невозможным из-за ухудшения жизнедеятельности плода
и ухудшения гемодинамических показателей. Беременности преры-
вались с помощью досрочного родоразрешения.
Клиническая неэффективность при легкой и средней степени
тяжести составила 21,1% у АФА-позитивных и 20,7% у АФА-нега-
тивных беременных. У женщин с гестозом тяжелой степени неэф-
фективность составила 81,8%. Таким образом, проведение противо-
тромботической профилактики у беременных с гестозом легкой и
средней степени тяжести позволило пролонгировать беременность
до оптимальных сроков для родоразрешения у 79% беременных.
Позднее начало противотромботического лечения при тяжелых
формах гестоза во многом определяют возможности купирования
нарушения свертывания крови и эффективность лечения.
8. Некоторые ограничения применения
противотромботических препаратов
и профилактика ятрогенных осложнений
Среди ятрогенных осложнений гепаринотерапии наряду с гемор-
рагиями описаны рикошетные тромбозы и тромбоцитопения. Причи-
ной этих осложнений может быть фиксация комплемента на мембра-
не тромбоцитов в присутствии гепарина, в результате чего высвобож-
дается арахидоновая кислота, а также активируется синтез тромбок-
сана А2, что приводит к образованию белого тромба, тромбоцитопе-
нии и геморрагиям. Тромбоцитопении, вызванные гепарином, делят
на легкие, не имеющие клинической симптоматики, транзиторные и
тяжелые, иммуноаллергические, ранние, до 5 суток гепаринотерапии,
сочетающиеся с ишемией и тромбозом. Тромбоцитопении наблюда-
ются при относительно длительном (более 50 суток) применении ге-
парина, чаще больших доз (более 30000 ЕД/сутки), или при наличии
сенсибилизации к гепарину. При таких же по длительности курсах
гепаринотерапии с помощью малых доз нами не было отмечено зна-
чимых различий числа тромбоцитов до и в процессе назначения ге-
парина, за исключением исходной тромбоцитопении при подо-
стрых формах ДВС-синдрома. 11апротив, увеличение числа тромбо-
цитов при исходной тромбоцитопении следует расценивать как по-
415
ложительный эффект купирования активации внутрисосудистого
свертывания и тромбоцитопении потребления. Повышение агрега-
ционной активности может наблюдаться при минимальных уровнях
гепаринемии (0,05 ЕД/мл) и при более высоких (1 ЕД/мл) за счет
снижения уровней цАМФ в тромбоцитах, а также при сверхвысоких
(20 ЕД/мл) за счет связывания ионов Са2+.
Парадоксальная тромбоцитопения или активация агрегацион-
ной активности тромбоцитов может быть расценена как признак ге-
паринорезистентности, под которой понимается неспособность ге-
парина без антиагрегантов предотвращать потребление тромбоци-
тов и тромбоз, несмотря на достаточную инактивацию тромбина.
Опыт применения малых доз гепарина показывает, что они не спо-
собны индуцировать тромбоцитарные реакции из-за минимального
уровня гепаринемии, имеющем место даже при относительно дли-
тельном применении.
Наиболее частой причиной геморрагии ятрогенного характера
являются передозировка противотромботических препаратов, не-
правильное их применение (в условиях некупированной коагуло-
патии и пренебрежение средствами заместительной терапии), воз-
никновение анафилактической реакции, сочетание несовместимых
средств с потенцированием гипокоагуляции и пр.
Как указывалось ранее, неправильный подбор дозы гепарина
без учета исходного состояния системы гемостаза, ошибки в выборе
метода введения и контроля за фармакокинетикой могут приводить
к возникновению акушерского кровотечения.
Следует отметить, что ряд препаратов, широко используемых в
акушерской практике, может потенцировать противотромботичес-
кий эффект антикоагулянтов. К ним относятся седативные препа-
раты, транквилизаторы, токолитики, декстраны, полусинтетичес-
кие пенициллины и нестероидные противовоспалительные препа-
раты и блокаторы.
Анафилактическая реакция, возникающая в родах, может при-
вести к коагулопатии потребления (синдром ДВС) и явиться при-
чиной массивного акушерского кровотечения.
Более длительные схемы лечения гепарином используются при
хронической форме ДВС, где гепарин в дозе 15,000-30,000 ЕД соче-
тается с препаратами, снижающими агрегационные свойства крови
и улучшающими микроциркуляцию (теоникол, декстраны, спазмо-
литики и др.). Последние необходимы для коррекции патологичес-
кой активации тромбоцитов. Важным эффектом применения малых
доз гепарина на протяжении двух и более недель является увеличе-
ние активности AT III, нормализация параметров общей свертывае-
мости крови, снижение и нормализация низкомолекулярных фраг-
ментов ПДФ. В случаях отсутствия клинической эффективности
416
лечения гипотрофии плода и положительной динамики со стороны
гемостаза может иметь место высокое содержание AT III в крови с его
низкой активностью на фоне гепаринотерапии.
Еще одним условием обеспечения эффективности противотромбо-
тической терапии является прогнозирование активации системы гемо-
стаза на основе диагностики гепаринорезистентности. Применение
малых доз гепарина в акушерской практике обусловлено необходимос-
тью создания такого уровня гепаринемии, при котором вероятность
геморрагических ятрогенных осложнений минимальная.
Длительное применение фармакологически активных доз и
даже малых доз гепарина, также требуют диагностики гепариноре-
зистентности. Непосредственной причиной относительной неэф-
фективности гепарина при лечении больных с хронической формой
ДВС-синдрома могут быть дефицит активного AT III, потребление
AT III при прогрессировании внутрисосудистого свертывания кро-
ви, инактивация гепарина и длительность гепаринотерапии, превы-
шающая 4 педели.
В последнее время замена гепарина низкомолекулярным гепа-
рином - фраксипарином позволяет оптимизировать противотром-
ботическую профилактику у беременных и родильниц с рецидиви-
рующими тромбозами в анамнезе.
Вопросы диагностики и прогнозирования гепаринорезистент-
ности на основе изучения активности и содержания AT III, актив-
ности естественных ингибиторов свертывания крови показали, что
при истощении антитромбинового потенциала крови возможны ре-
цидивы хронических форм ДВС-синдрома. При этом показано, что
простое увеличение дозы нефракционированного гепарина при от-
носительной неэффективности его противотромботической актив-
ности, рекомендуемое некоторыми авторами, в акушерской практи-
ке не всегда оправдано из-за риска геморрагии.
Признаками гепаринорезистентности наряду с появлением
ПДФ и ТАТ в крови, могут быть существенная нестабильность хро-
нометрических параметров АВР, АЧТВ и ТЭГ, неадекватно отража-
ющих степень гепаринемии. Чаще всего отмечается чередование па-
раметров гипер- и гипокоагуляции в динамике нескольких опреде-
лений. Редуцированный антитромбиновый потенциал и периоди-
ческое развитие гипокоагуляции ограничивают реальную возмож-
ность безопасного увеличения дозы. В пользу отказа от увеличения
дозы гепарина во время беременности и накануне родоразрешения,
особенно экстренного, свидетельствовало наличие обратной корре-
ляционной связи между активностью AT III и уровнем гепарине-
мии (г = - 0,535). По мнению некоторых исследователей, высокий
уровень гепаринемии сам по себе не является гарантией предотвра-
щения активации внутрисосудистого свертывания крови в тех слу-
14 - 6578
417
чаях, когда происходит декомпенсация звена ингибиторов свертыва-
ния крови при прогрессировании плацентарной недостаточности,
когда невозможно пролонгировать беременность. Снижение анти-
тромбинового потенциала может иметь место при повышенной по-
тере AT III с мочой (нарушение функции почек) и у больных с соче-
танными формами гестоза при возможном разрушении AT III в ре-
зультате связывания с белками острой фазы или иммунными комп-
лексами. Следует отметить, что однократное введение свежезаморо-
женной плазмы в количестве 150,0-200,0 мл позволяет нормализо-
вать дозозависимые соотношения активности и уровня гепарине-
мии, тем самым купировать гепаринорезистентность и оптимизи-
ровать действие гепарина при хронических формах ДВС-синдрома.
Тем не менее, для восполнения дефицита AT III следует иметь весо-
мые доказательства критического уменьшения его содержания и
прогноз жизненно опасных осложнений, каковыми могут быть
тромбоз или прогрессирование острых форм ДВС-синдрома.
У АФА-позитивных больных периодическое введение реопо-
лиглюкина также позволяет стабилизировать действие гепарина,
вероятно за счет нормализации микроциркуляторных изменений,
подавления чрезмерной тромбоцитарной активности при которой
возможно высвобождение 4-антигепаринового фактора тромбоци-
тов (PF-4) или других причин, не связанных с дефицитом AT III.
Использование профилактических и лечебных доз фраксипарина
также оптимизирует гепарпнотерапию за счет более выраженного
антиХа влияния.
Наличие хронической формы ДВС-синдрома (I фаза ДВС), в
том числе индуцированной стабилизации системы гемостаза у
больных, перенесших подострые и острые формы ДВС-синдрома, в
условиях применения малых доз гепарина, позволяет сохранять ге-
мостатический потенциал крови на достаточно стабильном уровне.
Наличие умеренной гиперкоагуляции при этом сочетается с эффек-
тивным купированием процессов тромбино- и фибринообразования.
Дозозависимые эффекты гепарина в отношении AT III, ТЭГ и АЧТВ
мало выражены при назначении 10,000-20,000 ЕД/сутки подкожно,
что закономерно отражает минимальный уровень гепаринемии. Про-
должительное подкожное введение профилактических и лечебных
доз гепарина может сочетаться с нестабильностью хронометрических
показателей гемостаза по тину чередования периодов гипер- и гипо-
коагуляции, что можно расценить как развитие относительной гепа-
рипорезпстентпости. Болес выраженные варианты гепаринорезис-
тентности имели место при длительном применении гепарина (более
4 недель) у беременных с гестозами, наличием АФА и рецидивирую-
щими тромбозами. Общими причинами было снижение активности
AT III до 65-80% и менее, вероятно за счет постоянного потребления
418
AT III в процессе инактивации у тромбина и активированных факто-
ров свертывания крови, исходно низкого потенциала естественных
антитромбинов крови и, возможно, нарушения синтеза при функцио-
нальном повреждении эндотелия сосудов в условиях АФС и хрони-
ческих форм ДВС-синдрома. Причинами гспаринорезистентности у
больных с рецидивирующими тромбозами могут быть врожденные
нарушения и дефицит AT III. Причины гспаринорезистентности,
связанные с недостаточной активностью ингибиторов свертывания
крови полиморфны, тем более в условиях разных форм ДВС-синдро-
ма. Так, например, выделяют первичный дефицит AT III и вторичную
депрессию при массивных тромбозах и ДВС-синдроме, снижение
синтеза и повышение разрушения, потерю с мочой при пиелонефри-
тах, потерю при массивных кровотечениях, количественный и каче-
ственный дефицит AT III, а также гснарин-индуцированный дефи-
цит AT III, нарушение прогрессивной, общей и кофакторной актив-
ности AT III. Описаны функциональные аномалии, связанные с на-
рушением связывания гепарина с AT III, снижением инактивирую-
щего эффекта в отношении тромбина и активированных сериновых
протеаз, нарушение гепарин-кофакторной активности может быть
связана с конкурентным взаимодействием с белками острой фазы
воспаления, иммунными комплексами, с антигепариновым 4-факто-
ром (PF4) тромбоцитов, фибронектином. Из существующих наибо-
лее перспективными направлениями гепаринопрофилактики в аку-
шерстве можно считать прогнозирование риска развития ДВС-синд-
рома на основе диагностики скрытых латентных форм тромбофилии.
Прогностическое значение неспецифических ингибиторов свер-
тывания крови - антикоагулянта волчаночного типа и волчаночного
антикоагулянта (ВА) трудно переоценить, так как при этом могут
иметь место несколько предрасполагающих к активации тромбоге-
неза факторов. К таковым можно отнести функциональную недо-
статочность эндотелия сосудов, активацию тромбоцитов за счет
преобладания синтеза тромбоксана А? относительную недостаточ-
ность активности AT III. Полученные нами данные свидетельству-
ют, что масштабы и этапность активации тромбоцитарного, а затем и
плазменного, звеньев системы гемостаза определяют последователь-
ность выбора средств противотромботического воздействия на систе-
му гемостаза у беременных с АФС. Прогрессирование тромбоцитар-
ной активности у женщин с АФА с увеличением срока беременности
может приобрести резистентный к антиагрегантному действию ха-
рактер, возможно, из-за снижения простациклинового потенциала
сосудистой стенки.
Длительная гиперактивность тромбоцитов и прогрессирование
тромбоцитарных реакций гиперагрегационного типа, начиная с
ранних сроков беременности, определяется дисбалансом тромбок-
419
1 I *
саповой и простациклиновой активности сосудистой стенки. Дина-
мические исследования характера функциональной активности
тромбоцитов показали, что длительная гиперактивность тромбоци-
тов носит компенсированный характер и прогрессирует по мере
увеличения срока беременности. Нами также отмечено, что приме-
нение у АФА-позитивных беременных обычных симптоматических
средств, обладающих антиагрегантным действием (спазмолитики,
анальгин, трентал, теоникол, низкомолекулярные декстраны и др.),
не вызывает значимого уменьшения параметров агрегации, особен-
но при длительном использовании.
Кроме длительности применения антиагрегантов, величины
дозы и сочетания нескольких препаратов с антиагрегантным дей-
ствием, срок беременности также играет определенную роль в раз-
витии резистентности тромбоцитов. Традиционная необходимость
использования минимальных доз антиагрегантов и лекарственных
препаратов с антиагрегантными свойствами в акушерстве опреде-
ляет некоторые особенности применения их для коррекции гипер-
активности тромбоцитов. Так, прерывистое назначение аспирина
после 20 недель беременности по сравнению с постоянным режи-
мом применения аспирина как в малых - 0,25-05 г через 48 часов,
оказалось наиболее эффективным методом подавления гиперак-
тивности тромбоцитов. Антиагрегантное действие аспирина при та-
ком применении сочетается с сохранностью или преобладанием
простациклинового эффекта над тромбоксановым, что закономерно
при наличии значительного интервала времени при котором неас-
пиринизированные тромбоциты могут обеспечить синтез проста-
циклина сосудистой стенкой. С другой стороны, адаптивные изме-
нения в системе гемостаза предполагают прогрессирующее увели-
чение функциональной активности тромбоцитов, что создает опре-
деленные условия активации внутрисосудистого микротромбооб-
разования. Следует отметить, что постоянный режим применения
малых доз аспирина чаще всего используется в пожилом возрасте у
пациентов с атеросклеротическими изменениями сосудистой стен-
ки, когда рассчитывать на высокий простациклиновый потенциал
сосудов маловероятно.
Полученные результаты позволили констатировать, что у бере-
менных с хроническими формами ДВС-синдрома антиагрегантное
действие препаратов по мере прогрессирования беременности необ-
ходимо усиливать с помощью назначения нескольких лекарствен-
ных препаратов или увеличением дозы (курантила с 75 мг до 225
мг), а также заменой на более эффективны]! прерывистый режим
применения аспирина. Наибольшие трудности контроля эффектив-
ности антиагрегантов в настоящем исследовании отмечены у бере-
менных с АФС, при котором имела место резистентность тромбоци-
420
тов к действию антиагрегантов. Вероятной причиной резистентнос-
ти тромбоцитов у АФЛ-позитивных беременных наряду с наруше-
ниями адаптивных механизмов до типу гиперагрегации был реду-
цированный антиагрегантный потенциал эндотелия сосудов, гене-
рализованный спазм капилляров и нарушение микроциркуляции.
Оптимизация антиагрегантного действия достигалась с помощью
кратковременных курсов введения реополиглюкина или фраксипа-
рина, что доказывает обратимый характер гиперактивности тромбо-
цитов при стабилизации реологических свойств крови, улучшении
микроциркуляции и, возможно, связывании и выведении иммун-
ных комплексов. Профилактическое применение антиагрегантов у
беременных с хронической формой ДВС-синдрома и рецидивирую-
щими тромбозами в большинстве наблюдений характеризовалось
достаточной эффективностью купирования начальных этапов акти-
вации тромбоцитов. По мере увеличения срока беременности у
АФА-позитивных женщин, развитии гестоза легкой и средней сте-
пени тяжести или усилением увеличения масштабов внутрисосуди-
стого фибринообразования антиагрегантного действия в отноше-
нии прогрессирования ДВС-синдрома оказывалось недостаточно.
Показанием для назначения гепарина в качестве основного компо-
нента противотромботической терапии были реальная гиперкоагу-
ляция и увеличение масштабов тромбиногенеза и фибринообразо-
вания в крови (ТАТ и ПДФ). При совместном назначении антиагре-
гантов и гепарина действие антиагрегантов по данным контрольных
исследований агрегации тромбоцитов, стабилизировалось. При
этом оказалось возможным отказаться от сочетания нескольких
препаратов с антиагрегантными свойствами или ограничиться на-
значением только аспирина (при рецидивирующих тромбозах) или
трентала (гестоз в сочетании с плацентарной недостаточностью), а в
отдельных случаях накануне родоразрешения полностью отказать-
ся от назначения антиагрегантов, таких как аспирин, с целью пре-
дупреждения кровоточивости в родах и послеродовом периоде.
Развитие резистентности тромбоцитов во время профилакти-
ческого применения антиагрегантов нами отмечалось неоднократно
у женщин с привычным невынашиванием беременности и отяго-
щенным акушерским анамнезом, имеющими положительные ре-
зультаты определения АФА. После назначения в качестве антиагре-
ганта курантила в дозе 75-100 мг временное усиление агрегацион-
ной активности удавалось предотвратить с помощью увеличения
дозы курантила или комбинацией нескольких антиагрегантов. С
увеличением срока беременности назначение аспирина в режиме
прерывистого приема по 0,25-0,5 г через 48 часов также достаточно
эффективно подавляет гиперактивность тромбоцитов. Профилак-
тическое применение антиагрегантов и иммуносупрессивных пре-
421
паратов, начатое на ранних сроках беременности и даже в период
подготовки к планируемой беременности у АФА-позитивных жен-
щин, позволяет избежать самопроизвольных абортов, развития гес-
тозов тяжелой степени и плацентарной недостаточности. По мере
прогрессирования срока беременности появление признаков резис-
тентности тромбоцитов к действию антиагрегантов в наших наблю-
дениях удавалось купировать кратковременными курсами реопо-
лиглюкина или назначением фраксипарина. Вероятными положи-
тельными эффектами при назначении реополиглюкина или фрак-
сипарина были умеренное антиагрегантное действие, улучшение
параметров микроциркуляции и нормализация антиагрегантных
свойств сосудистой стенки.
Одним из главных этапов противотромботической терапии при
АФС у АФА-позитивных беременных следует считать назначение
гепарина в малых дозах. Показаниями для назначения гепарина при
этом служат не только появление в крови признаков тромбинообра-
зования (ТАТ) и фибринообразования (ПДФ). Профилактическое
применение НМГ при АФС наиболее эффективно, а условиями
применения сохранность гемостатического потенциала крови. Сле-
дует отметить, что наряду с резистентностью тромбоцитов к антиаг-
регантам у АФА-позитивных беременных в конце II - начале III три-
местров беременности может развиться гепаринорезистентность.
Вероятным фактором риска гепаринорезистентности при АФС яв-
ляется чрезмерное высвобождение 4 антигепарпнового фактора из
тромбоцитов при их постоянной активации и относительное сниже-
ние активности AT III из-за функциональной недостаточности эн-
дотелия сосудов. Выраженность гепаринорезистентности, по на-
шим данным, незначительная и не требует заместительной терапии
препаратами свежезамороженной плазмы. Возможность оптимиза-
ции гепаринотерапии у АФА-позитивных беременных заключается
в проведении аналогичных кратковременных курсов реополиглю-
кина по 200,0-400,0 мл через 48-72 часа в количестве 3-4 инфузий
или замену гепарина фраксипарином, обладающим достаточно вы-
раженным эффектом на процессы активации факторов свертыва-
ния, тромбоциты и сосудистую стенку. Наряду с предотвращением
таких акушерских осложнений как невынашивание беременности,
плацентарная недостаточность и гестозы тяжелой степени, проти-
вотромботическая поэтапная профилактика у АФА-позитивных бе-
ременных устраняет условия развития тромбоэмболических ослож-
нений во время беременности и в послеродовом периоде.
В акушерстве, в связи с осложненным течением беременности,
родов и послеродового периода, наиболее часто возникают условия
для формирования активирующих триггеров, при которых физио-
логическая адаптация свертывания крови может сущее гвенно пару-
шаться и вызывать срыв компенсации гемостатической функции
крови (гестоз тяжелой степени, ПОНРП).
В практической работе акушерской клиники непосредственными
условиями реализации кровотечения при коагулопатии любого гене-
за может явиться раневая поверхность после хирургического вмеша-
тельства, родов или аборта. 11ричиной коагулопатии может быть
потребление компонентов свертывания крови в результате ДВС-
синдрома, генетического дефекта одного или нескольких факторов
свертывания крови или тромбоцитопатия, ингибиторные формы де-
фицита факторов свертывания крови.
Последствия острой и подострой формы ДВС-синдрома пред-
ставляют высокий риск развития геморрагических осложнений во
время применения противотромботических препаратов без предва-
рительного купирования процессов тромбинообразования с помо-
щью альтернативной антипротеазной терапии и заместительной те-
рапии дефицита плазменных факторов свертывания крови и их инги-
биторов. Оценка эффективности биологического действия малых доз
гепарина (15,000-20,000 ЕД/сутки) и фраксипарина (150 ICU/кг) у
беременных и родильниц с хронической формой ДВС-синдрома, ос-
нована на контроле спустя 4-5 часов активности антитромбина III,
признаков тромбинемии (ТАТ) и фибринообразования (D-Е фраг-
менты и Д-димер ПДФ), а также сохранности гемостатического по-
тенциала. Признаками гепаринорезистентности в условиях примене-
ния нефракционированного гепарина при хронических формах
ДВС-синдрома и скрытой тромбофилии являются: нестабильность
активности AT III, увеличение маркеров тромбинемии и фибринооб-
разования, чередование проявлений гипо- и гиперкоагуляции.
У больных, перенесших острые и подострые формы ДВС-синд-
рома, назначение противотромботической терапии возможно толь-
ко после предварительного восстановления гемостатического по-
тенциала крови с помощью поливалентных ингибиторов протеаз и
заместительной терапии дефицита факторов свертывания и их ин-
гибиторов. При внутривенной инфузии (500-1,000 ЕД/час) и пре-
рывистом введении (2,500-5,000 ЕД через 4 часа) контрольные ис-
следования должны учитывать маркеры фибринообразования, вли-
яние на хронометрические параметры свертывания, активность АТ
П1, количество тромбоцитов.
Приступая к вопросам назначения и контроля эффективности
противотромботических препаратов при ДВС-синдроме, или при
достаточно аргументированном клинико-гемостазиологическом
прогнозе риска развития ДВС-синдрома и тромбофилии, следует
быть готовым к следующему:
1. К пролонгированию беременности или выбору оптимальных
сроков родоразрешения (прерывания беременности), в том числе на
423
фоне применения противотромботических препаратов (в период
после применения противотромботических препаратов);
2. Проводить профилактику ятрогенных осложнений и иметь
соответствующие методы их диагностики (тромбоцитопатии, диф-
ференциальной диагностики геморрагических диатезов, рецидивов
тромбофилии, резистентности системы гемостаза к действию про-
тпвотромботических препаратов и др.);
3. Располагать объективными методами клинической функцио-
нальной и гемостазпологической диагностики, эффективности при-
менения противотромботических препаратов в различные периоды
гестации с учетом имеющихся физиологических гестационных из-
менений системы гемостаза;
4. Планировать этапность или соответствующую патогенетичес-
ким механизмам очередность применения средств медикаментоз-
ной противотромботической терапии в разные периоды беременно-
сти с учетом гестационной адаптации системы гемостаза, включая
альтернативные методы купирования тромбинемии и при ДВС-
синдроме и тромбинемии и средств оптимизации противотромбо-
тического лечения.
Перечисленные факты в условиях акушерского ДВС-синдрома
в значительной мере определяют роль контролируемого примене-
ния гепарина, исключающего: необоснованную передозировку или
несвоевременное применение в момент гипокоагуляции, вызванной
коагулопатией потребления. Немаловажными условиями безопас-
ного применения гепарина при ДВС-синдроме, следует считать воз-
можность заместительной коррекции гипокоагуляции с помощью
препаратов свежезамороженной плазмы вместо малоэффективного
применения протамин сульфата в качестве антидота гепарина. Сле-
дующим положительным эффектом заместительной терапии мож-
но считать наличие в свежезамороженной плазме основного инги-
битора свертывания крови антитромбина III, необходимого для оп-
тимизации действия гепарина в условиях ДВС-синдрома, функцио-
нального дефицита ингибиторной активности крови в случаях гепа-
ринорезистентности. Эти положительные эффекты заместительной
коррекции дефицита факторов свертывания крови и их ингибито-
ров используются при подострых и острых формах ДВС-синдрома.
В качестве ингибитора свертывания крови возможно кратковре-
менное применение поливалентных ингибиторов протеаз, способ-
ных подавлять избыточную активность активированных факторов
свертывания крови и тромбина, относящихся также к сериновым
протеазам. Длительное применение указанных препаратов может
иметь и негативные последствия из-за способности ингибировать
процессы репаративного фибринолиза и развития стойкой блокады
микроциркуляции жизненно важных органов.
424
Таким образом, на основании целенаправленной диагностики
возможно установить причины патологической активации системы
гемостаза, устранить последствия внутрисосудистого свертывания
крови и предупреждение возможных осложнений, вызванных микро-
тромбозом, коагулопатией потребления и предупредить развитие
тромбоэмболических осложнений. При невозможности устранения
причины, вызывающей нарушение циркуляторной адаптации, ка-
ковой является сама беременность, точная диагностика формы и
фазы течения ДВС-синдрома позволяет осуществить целенаправ-
ленный выбор адекватных для данного гестационного периода ме-
тодов специфической и неспецифической коррекции нарушений
свертывания крови, условий пролонгирования беременности и вы-
бора оптимальных сроков родоразрешения. При этом возрастает
значение контроля за эффективностью и безопасностью лечебной
тактики и выбором средств лекарственного воздействия на систему
гемостаза, дозы и режимов применения противотромботических
препаратов, а также профилактикой и купированием возможных ят-
рогенных осложнений.
Глава XII
Противотромботические
и противогеморрагические препараты,
применяемые для профилактики
и лечения ДВС-синдрома
1.Гепарин
Гепарины - группа отрицательно заряженных линейных высо-
косульфатированных глюкозаминогликанов, которые отличаются
подлине и составу. Коммерческий гепарин выделяют из бычьих лег-
ких или слизистой оболочки кишечника свиней. Большая часть ме-
тодов его выделения основывается на способе автолиза и экстрак-
ции щелочным раствором тканей животных. Растворимые белки
удаляют, а жиры извлекают спиртом. Ферменты инактивируют на-
греванием, а гепарин осаждают ацетоном. Далее используют хро-
мографические методы. Препараты гепарина в виде солей натрия,
кальция или лития представляют собой аморфные белые порошки,
умеренно растворимые в воде, переносят стерилизацию автоклави-
рованием (110°С 30 мин). Известны а- и [3- формы, однако лишь а-
форма обладает выраженными антикоагуляционными свойствами.
Коммерчески доступные ампулированные стерильные растворы ге-
парина обычно содержат 0,5% фенола, крезола или хлоробутанола в
качестве консервантов.
Разные гепарины неоднородны по составу и величине входящих
в них полисахаридных цепей. От соотношения последних зависят и
биологические эффекты препаратов. Выделяют следующие группы
гепаринов: фракции, состоящие из ди- и тетрасахаридов. Они лише-
ны сродства к антитромбину III, не обладают антикоагулянтным
действием, но оказывают влияние на некоторые другие процессы.
Вторую группу составляют фракции из 5-17 моносахаридов (Мм
приблизительно до 5400 Да). Они характеризуются высокой аф-
финностью к антитромбину III и способностью в комплексе с пос-
426
ледним инактивировать фактор Ха и в более слабой степени - тром-
бин. Антитромбинсвязывающая часть молекулы коммерческого ге-
парина состоит из повторяющихся сульфатированных дисахари-
ных единиц (Б-глюкозамин-Ь-идуроновой кислоты и D-глюкоза-
мин-D-глюкуроновой кислоты). Третья группа - крупномолеку-
лярные фракции (Мм до 24 Кда). Такие гепарины в комплексе с
антитромбином III обладают преимущественно антитромбиновым
и антикоагулянтным действием, однако их способность ингибиро-
вать фактор Ха снижается.
Таким образом, действие препаратов гепарина на систему свер-
тывания крови многозначно. Во-первых, гепарин в 5000 раз усили-
вает функциональную активность антитромбина III. Во-вторых, не-
давно было открыто ингибирующее влияние гепарина на полимери-
зацию фибрин-мономера. В-третьих, комплекс гепарин-антитром-
бин способен связываться с эндотелиальными клетками и стимули-
ровать высвобождение из них ингибитора пути тканевого фактора
(TFPI). TFPI блокирует протромбиновый комплекс, снижая уро-
вень активного тромбина. Вместе с тем, гепарин блокирует фактор
Ха и тромбина, если эти факторы связаны с фибрином. Антитром-
ботическое действие гепарина связано не только с его антикоагу-
лянтными свойствами. Гепарин связывается с эндотелиальными
клетками и усиливает отрицательный заряд на их поверхности.
Наряду с действием на систему гемостаза, гепарин обладает про-
тивовоспалительным действием, ингибирует ряд ферментов, увели-
чивает коронарный кровоток, легочную вентиляцию, активирует ли-
попротеинлипазу. Эффекты гепарина представлены на рисунке 99.
Рис. 99. Эффекты гепарина на свертывание крови
Очевидно, что фармакодинамическая активность гепарина пря-
мо зависит от концентрации антитромбина III. Вместе с тем, при
ДВС-синдроме его концентрация может быть значительно снижена,
что требует дополнительного проведения заместительной терапии с
427
антитромбином III. Достоверное снижение уровня антитромбина
III у больных с Д ВС-синдромом сопровождается еще более значи-
тельным понижением показателей гепарин-кофакторной активнос-
ти плазмы (АРП и ИАА), что наблюдается уже в первой стадии
ДВС-синдрома. Особенно резко падает уровень антитромбина III у
больных с шоком и полиорганной недостаточностью (58,9%).
Таким образом, наличие тромбинемии и гипоантитромбинемии
у больных с Д ВС-синдромом способствует взаимодействию гепари-
на с тромбином, а не с антитромбином III, что резко снижает общий
эффект инактивации сериновых протеаз и обуславливает длитель-
ную персистенцию в кровотоке активированных их форм.
1.1. Фармакологические свойства гепарина
После внутривенного введения гепарин быстро распределяется в
тканях. Частично он разрушается гепариназой, а часть в неизменен-
ном виде выделяется с мочой. Значительная часть внутривенно вво-
димого гепарина связывается с крупномолекулярными глико-
протеинами - фибриногеном, фактором Виллебранда, фибронекти-
ном, а также с клетками крови, что снижает биодоступность гепарина.
Блокирование действия гепарина при ДВС-синдроме происходит
также из-за повышенного содержания в крови фактора 4 тромбоци-
тов. Максимальное содержание его в крови после внутривенного или
внутримышечного введения достигается через 15-30 мин, терапевти-
ческая концентрация сохраняется в течение 2-6 ч и зависит от дозы
препарата. Наиболее продолжительный гипокоагуляционый эффект
наблюдается при подкожном введении препарата.
После однократного болюсного введения гепарина в вену в дозе
5 000-10 000 ЕД немедленно возникает гипокоагуляция, степень вы-
раженности которой зависит от дозы препарата. Однако некоторые
авторы показали, что в связи с разнородностью молекул в коммерчес-
ком гепарине, корреляция между концентрацией гепарина и его вли-
янием на коагуляцию достаточно низкая. Следовательно, активность
обычного гепарина необходимо стандартизировать путем биологи-
ческого исследования. Обычно, в клинической практике используют
гепарин-натриевую соль, так же как и гепарин-кальциевую. В это же
время, гепарин-литиевую соль применяют только in vitro. Через 10
минут после введения 2,0 мл гепарина (до 10 000 ЕД) наблюдается
выраженная гипокоагуляция, что необходимо учитывать в сфере раз-
вития тяжелых геморрагий. Однако эта первоначальная гипокоагу-
ляция обычно кратковременна (от 20 до 30 минут). Для поддержания
устойчивой гипокоагуляции болюсные инъекции препарата необхо-
димо повторять с промежутками до 2,5 часов.
428
В настоящее время показана непрерывная инфузия гепарина,
при которой обеспечивается относительно постоянное поступление
препарата в кровоток. Используют два метода: длительные внутри-
венные инфузии гепарина и периодические 2-3 раза в сутки под-
кожные инъекции. Постоянное внутривенное введение обычно про-
водится либо капельным способом, либо с помощью инфузионного
насоса. После начальной болюсной инъекции 5000-10000 ЕД для
поддержания АЧТВ на необходимом уровне требуется постоянное
введение примерно 900 ЕД/ч или 10-15 ЕД/кг/ч.
Избыточное действие гепарина лечат либо прекращением вве-
дения препарата, либо введением протамин-сульфата. Протамин-
сульфат образует с гепарином ионную пару и антикоагулянтные
свойства гепарина нейтрализуются. На каждые 100 ЕД гепарина не-
обходимо ввести 1 мг протамина сульфата, причем скорость введе-
ния не должна превышать 50 мг за 10 мин.
Гепарин является эффективным антитромботическим сред-
ством, дополнительным преимуществом которого служит его низ-
кая стоимость. Однако применение гепарина связано с некоторыми
ограничениями, как то: фармакологическими, биофизическими и
биологическими.
5 000 10000 15000 20000Да
Рис. 100. Биологическая активность гепарина
Фармакологические ограничения гепаринотерапии связаны
прежде всего со способностью гепарина неспецифически связы-
ваться с различными белками и клетками. Антикоагулянтный эф-
фект гепарина, как указывалось выше, связан с инактивацией тром-
бина, фактора Ха и 1Ха (рис. 100). Эти эффекты (^условлены взаи-
модействием специфической пентасахаридной последовательнос-
429
гыо гепарина. Однако из-за того, что молекула гепарина является
отрицательно заряженной, она может связываться и пентасахарид-
незавнсимым путем с различными плазменными белками (гликоп-
ротеином, богатым гистидином, витронектином, липопротеинами,
фибронектином и фибриногеном) и белками тромбоцитов - PF4
или эндотелия - фактором Виллебранда. Было доказано непосред-
ственное связывание гепарина с поверхностью эндотелиальных
клеток и макрофагами. Ввиду того, что большинство белков, с кото-
рыми гепарин связывается неспецифически, являются реактантами
острой фазы, то у некоторых пациентов их концентрация значи-
тельно повышена, в результате чего происходит конкурирование
между AT III и вышеуказанными белками за гепарин, что значи-
тельно снижает эффективную концентрацию гепарина.
Гепарин связывается с макрофагальными клетками селезенки и
печени, интернализуется и деградирует до более мелких фрагмен-
тов, которые экскретируются с мочой. Связывание гепарина с мак-
рофагами происходит очень быстро, однако существует некий по-
рог насыщения макрофагов. В связи с этим нецелесообразно приме-
нять малые дозы гепарина, так как они быстро элиминируются. На-
оборот, высокие дозы гепарина приводят к насыщению макрофа-
гальной системы, а вследствие того, что почечный клиренс гепарина
намного медленнее макрофагального, в плазме крови создается эф-
фективная концентрация гепарина. Иными словами, клиренс гепа-
рина является дозозависимым.
Биофизические ограничения гепаринотерапии отражают неспо-
собность гепарин-антитромбинового комплекса инактивировать
тромбин, связанный с фибрином и фактор Ха, входящий в состав
протромбиназного комплекса. Это происходит прежде всего в ре-
зультате конформационных изменений в молекулах тромбина и
фактора Ха. Например, в молекуле тромбина при его связывании с
фибрином, гепаринсвязывающий центр (экзосайт 2) становится
скрытым.
Биологические ограничения применения гепарина связаны
прежде всего со способностью последнего связываться с тромбоци-
тами и активировать их. Кроме этого, при связывании гепарина с
PF4 на поверхность тромбоцитов может происходить индукция
синтеза антитромбоцитарных антител.
1.2. Осложнения гепариновой терапии
Главный побочный эффект гепарина - кровотечения, риск кото-
рых можно снизить строгим контролированием дозы и измерением
АЧТВ. Особенно часто подвержены данному осложнению пожилые
430
женщины и лица с почечной недостаточностью. Так как гепарин
имеет животное происхождение, его применение должно быть
очень аккуратным у лиц с неблагоприятным аллергоанамнезом. У
некоторых больных наблюдается алопеция, которая носит обрати-
мый] характер. При длительной гепаринотерапии могут возникнуть
остеопороз и спонтанные переломы.
К отрицательным сторонам действия гепарина относится
тромбоцитопения в 5% случаев, которая в 30% осложняется т.н.
«рикошетными» тромбозами. Выделяют раннюю и позднюю тром-
боцитопению. Ранняя возникает в первые 3-4 дня применения
препарата и, как правило, бывает весьма умеренной (количество
тромбоцитов редко снижается менее 100 000/мкл. Такая тромбо-
цитопения протекает бессимптомно и не дает осложнений. Значи-
тельно более серьезным осложнением гепаринотерапии является
развитие отсроченной тромбоцитопении, которая характеризует-
ся значительно более выраженным и стабильным снижением ко-
личества тромбоцитов в крови, осложняющимся иногда геморра-
гиями и, что особенно опасно, рикошетными тромбозами. Отсро-
ченная тромбоцитопения возникает на 6-12 день применения гепа-
рина. Кроме этого, выделяют гепарин-индуцированную тромбоци-
топению (ГИТ) I-ого типа - неидиосинкратическую и гепарин-ин-
дуцированную тромбоцитопению П типа - идиосинкратическую.
Наиболее тяжелый тин ГИТ И.
ГИТ I наблюдается чаще, характеризуется ранним началом (в
первые дни гепаринотерапии), легкой тромбоцитопенией (сниже-
ние числа тромбоцитов на 10-30%), связанной, возможно, со способ-
ностью гепарина усиливать небольшую активность тромбоцитов и
вызывать пшерагрегацпю; тромбоцитопения носит транзиторный
характер и при продолжении гепаринотерапии может спонтанно
исчезать (табл. 46).
Таблица 46
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 1-го типа
Эпизод тромбоцитопении развивается относительно рано: в первые дни терапии гепарином
или даже в первые часы
“Мягкая" тромбоцитопения - падение числа тромбоцитов на 10-30% от исходного уровня.
Клинические проявления отсутствуют
Механизм: гепарин-иццуцированная неиммунная агрегация - ромбоцитов.
Тромбоцитопения носит транзиторный характер, число тромбоцитов нормализуется при
продолжающейся гепаринотерапии
Механизм возникновения ГИТ II - иммунокомплексный. Это
доказывается следующими фактами.
• экспрессия Fc-рецепторов тромбоцитов увеличена у больных
с ГИТ II;
431
• нормальные Fc-фрагменты ингибируют активацию тромбоци-
тов, индуцированную сывороткой от больных с ГИТ II;
• моноклональные антитела, прямо воздействующие на FcRII-
рецепторы тромбоцитов, ингибируют активацию тромбоцитов, ин-
дуцированную сывороткой от больных с ГИТ II;
• большинство тромбоцитарных гликопротеинов в процесс не
вовлекаются:
а) тромбоциты от пациентов с синдромом Бернара-Сулье могут
быть активированы сывороткой больных с ГИТ II;
6) моноклональные антитела, направленные против большин-
ства тромбоцитарных гликопротеинов, не ингибируют активацию
тромбоцитов, индуцированную сывороткой больных с ГИТ II.
Однако следует сделать оговорку в отношении гликопротеина
тромбоцитарной мембраны (GP) Ib-IX, который, как считают мно-
гие авторы, вовлечен в процесс взаимодействия FcRII-рецептора с
комплексами антитело-гепарин-РР4 и активации тромбоцитов. Это
влияние обусловлено близостью расположения GP Ib-IX и FcRII на
поверхности тромбоцита. В связи с этим примечателен тот факт, что
агрегация и секреция тромбоцитов, обусловленные «включением»
FcRII-рецепторов, могут блокироваться моноклональными антите-
лами к GP Ib-IX.
Учитывая вышеизложенное, возможной считается следующая
модель патогенеза ГИТ И: после введения гепарина или как след-
ствие тромботического процесса, при котором был применен гепа-
рин, тромбоциты высвобождают из гранул PF4; в крови и на поверх-
ности тромбоцитов появляются комплексы гепарин — PF4. Затем к
этим комплексам возникают антитела. Воздействие антител на
FcRII-рецепторы возможно лишь после связывания этих антител со
слабо активированными тромбоцитами посредством образования
связи с гепарин-РР4-комплексом, который, в свою очередь, связан
на поверхности тромбоцитов. В результате возникают, как уже было
сказано, трансдукция сигнала и сильная активация тромбоцитов с
дальнейшим высвобождением PF4 и микрочастиц с высокой проко-
агулянтной активностью. Таким образом, возникает замкнутый по-
рочный круг, приводящий в конце концов к развитию гиперагрега-
ции тромбоцитов, как следствие к тромбоцитопении и тромбозу.
Кроме активации тромбоцитов через FcRII может возникать и акти-
вация комплемента.
В развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении не ме-
нее важную роль играют и эндотелиальные клетки. Эндотелиальная
поверхность несет на себе протеогликаны с гликозаминогликанами
боковой цепи, в частности гепарансульфат I IS, который распознает-
ся ГЗА в присутствии PF4. Характерно, что in vitro эта реакция не
ингибируется анти-FcRI 1-антителами.
432
Исходя из вышеизложенного, гипотетическую модель тромбоза,
обусловленного ГИТ II с участием эндотелиальных клеток, можно
представить следующим образом (рис. 101):
А) активация тромбоцитов вызывает высвобождение микрочас-
тиц -дериватов тромбоцитов с высокой прокоагулянтной активно-
стью;
Б) ТФ-4, высвобождаемый тромбоцитами, может ингибиро-
ваться гепарином (связываясь с ним), однако, когда ингибиторная
активность гепарина истощается, ТФ-4 связывается с гепарансуль-
фатом на поверхности эндотелиальной клетки;
В) комплекс гепаран-сульфат-ТФ-4 распознается антителами;
Г) эндотелиальные клетки активируются, что ведет к экспрес-
сии тканевого фактора и активации внешнего пути свертывания.
PF4
Слабоактивированный тромбоцит
Антигенная мишень
Ан ги । ело
Гепарин или другой
полисульфагнын сахарид
Активированный
тромбоцит
FcvR II
Г иперагрегяиия тромбоцитов
Рис. 101. Модель патогенеза гепарин-индуцированной
тромбоцитопении II типа
Развитие тромбоцитопении или тромбоза на фоне гепаринотера-
пии должны всегда настораживать клинициста в отношении вероят-
ных гепарин-индуцированных тромбоцитопений. Диагноз должен
быть заподозрен при снижении количества тромбоцитов на 50% без
других видимых причин. Синдром поддерживается маленькими ко-
личествами гепарина, например, при промывании сосудистого кате-
тера и пр. Основные диагностические критерии ГИТ II представле-
ны в таблице 47.
В настоящее время существует не один метод биологической
диагностики ГИТ II, каждый из которых имеет свои преимущества
и недостатки. Типичным методом лабораторной диагностики явля-
15 - 6578
433
Таблица 47
Диагностические критерии гепарин-индуцированной
тромбоцитопении II типа
Общие диагностические критерии:
1. Тромбоцитопения: снижение на 50% или более количества тромбоцитов от исходного
уровня.
2. Отсутствие других причин.
3. Подтверждение диагноза исследованиями, направленными на выявление ГЗА.
4. Возвращение количества тромбоцитов к исходной норме после отмены гепарина.
ется прямой тест агрегации тромбоцитов (РАТ), который основан на
том, что при инкубации сыворотки больного с ГИТ II и нормальных
тромбоцитов (донорских) после добавления низких концентраций
гепарина (0,5 ЕД/ мл), но не высоких (10,0 ЕД/мл), происходит аг-
регация тромбоцитов. Это объясняется тем, что гепарин-индуциро-
ванные иммунные комплексы образуются в присутствии низких
концентраций гепарина и разрушаются в присутствии более высо-
ких концентраций гепарина. Кроме того, высокие концентрации ге-
парина могут ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную
коллагеном и АДФ; механизм этого процесса пока не ясен, однако
иммунные комплексы сюда не вовлекаются. Наблюдаемая спонтан-
ная агрегация тромбоцитов или секреция в этом исследовании мо-
гут быть обусловлены следовыми количествами гепарина в крови
больного; этот гепарин может взаимодействовать с гепарин-обус-
ловленными антителами пли предупреждать полную коагуляцию и
оставлять резидуальный тромбин в сыворотке пациента, который
может быть сам по себе причиной агрегации тромбоцитов.
Преимуществом этого метода диагностики является высокая
специфичность (>90%), а также возможность его применения в
обычных гемостазпологпческпх лабораториях. Недостатком мето-
да является недостаточная чувствительность и зависимость ре-
зультата от чувствительности (восприимчивости) тромбоцитов
доноров, которая может быть разной у разных индивидуумов. Это
предопределяет использование других биологических методов ди-
агностики.
Несмотря на то, что реакция высвобождения серотонина (SRA)
не является идеальным стандартом, этот тест часто используется
как наиболее чувствительный и специфичный. Интерпретация это-
го теста оправдана только в том случае, когда положительный эф-
фект наблюдается при применении низких, но не высоких концент-
раций гепарина.
11едостатком этого метода является необходимость применения
радиоизотопов, а также, как и при РАН', зависимость результата от
ответа (реактивности, чувствительности, восприимчивости) тром-
боцитов донора.
434
Тест гепарин-индуцированной активации тромбоцитов (ШРЛ)
основан на визуальной оценке гепарин-индуцированной тромбоци-
топении. Единственным преимуществом этого метода является бы-
строта осуществления, однако, как уже указывалось, чувствитель-
ность его может быть различной.
Обнаружение тромбоцит-ассоциированных IgG для диагности-
ки ГИТ II недостаточно чувствительный специфичный тест.
РЕ4/гепарин ELISA тест выгодно отличает то, что он не зави-
сит от индивидуальной восприимчивости тромбоцитов контроля
и не требует использования свежих тромбоцитов; но корреляция
его с другими вышеуказанными тестами в настоящее время недо-
статочна. Этот тест показывает, что IgG подразделен на субклас-
сы IgGI>IgG2>IgG3. Этот тест специфичен, но даже менее чув-
ствителен, чем РАТ, возможно потому, что в процесс активации
тромбоцитов у больных с ГИТ II могут вовлекаться другие анти-
гены, отличные от PF4 (11-8, нейтрофил-активирующий фактор
2 (NAP-2)).
Несколько других тестов, описанных недавно, таких как люми-
но-агрегометрия и тест, направленный на обнаружение генерации
микрочастиц-дериватов тромбоцита, все еще продолжают оставать-
ся экспериментальными.
При выполнении вышеперечисленных тестов могут отмечаться
различные биологические несоответствия. Например, в ряде случа-
ев биологический ГИТ П-тест может быть отрицательным, когда
больной получает гепарин, но становится положительным после от-
мены гепарина. Это наблюдение может объяснить тот факт, что ан-
титела были полностью связаны с тромбоцитами больного в ост-
рую фазу болезни и стали обнаруживаться только после отмены ге-
парина.
Также было отмечено, что ГИТ II антитела не были доступны к
обнаружению после нескольких месяцев или даже недель, что не-
обычно для аллергических реакций, обусловленных лекарственны-
ми средствами. Исходя из этого, часть авторов все еще продолжает
отрицать иммунный генез ГИТ II. Большинство же исследователей
объясняет этот факт несовершенством имеющихся в настоящее вре-
мя тестов: в пользу этого свидетельствуют описанные многими ав-
торами драматические эпизоды ГИТ II спустя год при повторном
назначении гепарина у очевидно сенсибилизированных больных,
несмотря на то, что биологические тесты ГИТ II были отрицатель-
ными. И, наконец, тесты, подразумевающие использование донор-
ских тромбоцитов, могут быть постоянно отрицательными: это
можно объяснить тем фактом, что реактивность донорских тромбо-
цитов зависит также от количества их Fc-рецепторов. При профи-
лактике ГИТ II должны учитываться две ситуации:
435
15*
1. Если в анамнезе имеется предыдущая сенсибилизация к гепа-
рину, то следует выбрать альтернативную антнтромботнческую те-
рапию, которая будет обсуждаться ниже.
2. Если в анамнезе нет предварительной сенсибилизации к гепа-
рину, могут быть даны следующие рекомендации:
а) предпочтительно применение низкомолекулярного гепарина
(НМГ) вместо нефракционированного (II Г). Многочисленные ис-
следования показали, что частота ГИТ II достоверно ниже (почти
казуистика) после применения НМГ, чем после НГ;
б) как можно раннее начало терапии оральными антикоагулян-
тами, чтобы уменьшить продолжительное воздействие гепарина;
в) контроль количества тромбоцитов до терапии и на 5-ый день
гепаринотерапип.
Лечение ГИТ И представляет собой нелегкую задачу. При этом
необходимо помнить, несмотря ни на что, аксиому — если ГИТ II
клинически вероятна, гепарин следует немедленно отменить. Основ-
ные принципы ведения больных с ГИТ 11 представлены в таблице 48.
Таблица 48
Основные принципы ведения больных с ГИТ II
1. Немедленная отмена гепарина.
2. Выбор альтернативной антигромботической терапии, если необъходим терапевтический
режим вследствие наличия тромбоза, который был причиной назначения гепарина или при
подозрении на ГИТ II.
Лепирудин: болюс 0,4 мг/кг, с последующей инфузией 0,15 мг/кг. АЧТВ должно быть
удлинено в среднем в 1,5-3 раза по сравнению с нормальным значением.
3. Если необходима профилактика НГ/НМГ, возможно применение лепирудина 20-30 мг п/г
каждые 12 часов.
4. В некоторых случаях возможен переход на терапию варфарином с контролем уровней
протеина С и S.
В таких случаях неуместно ждать подтверждения диагноза спе-
цифическими тестами ГИТ II. Кроме того, необходимо помнить, что
тромбоз возможен даже при введении малых количеств гепарина,
например при промывании артериального катетера. Это часто явля-
ется причиной ошибок при ведении больных с ГИТ II. Острые арте-
риальные тромбозы могут возникнуть в результате трансфузии
тромбоцитов, которую стоит применять только в случае профузно-
го кровотечения.
Если даже анти тромботическая терапия необходима, выбор дол-
жен осуществляться между несколькими препаратами. При этом
следует помнить, что классические ат тромботические препараты
имеют различные недостатки.
Оральные антикоагулянты эффективны, но их действие, к сожа-
лению, отсроченное. Кроме того, применение их может вызвать ган-
436
грену конечностей, обусловленную быстрой редукцией уровня про-
теина С и S. Тем не менее, переход на варфаринотераиию возможен,
если выполняются следующие условия:
А) необходим мониторинг уровня протеинов С и S;
Б) учитывая, что тромбоцитопения обычно наблюдается в тече-
ние 5-6 дней после начала применения гепарина, можно предвари-
тельно назначить варфарин еще в течение курса гепаринотерапии.
Таким образом, больные будут защищены антикоагулянтом при не-
обходимости отмены гепарина.
Пережатие нижней полой вены может быть использовано у не-
которых пациентов, но может осложниться серьезным побочным
эффектом (постфлебитический синдром).
Антиагреганты иногда применяют, но они, как правило, не эф-
фективны.
НМГ могут давать перекрестную реакцию с НГ. Поэтому перед
применением необходимо провести тест иа перекрестное реагирование
in vitro: если он отрицателен, НМГ безопасны для больных с ГИТ II.
На сегодняшний день в литературе наиболее часто обсуждаются
гепариноиды (OrglOl72) и фибринолитик Аикрод. Org 10172
(Lomoparan, Orgaron) перекрестно реагируют с НГ in vitro только у
10% больных.
Препараты гепарина не проникают через плаценту, благодаря
чему ими можно пользоваться для профилактики ДВС-синдрома в
акушерской практике.
Противопоказания к лечению гепарином составляют: исходные
глубокие нарушения в системе гемостаза (кроме ДВС-синдрома),
гемофилии, тромбоцитопении, пурпуре, тяжелой гипертензии,
внутричерепном кровоизлиянии, угрозе прерывания беременности,
поражениях почек, заболеваниях печени.
2. Низкомолекулярные гепарины
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) (табл. 49) являются час-
тью молекулы гепарина и занимают приблизительно 1 /3 от размера
молекулы. Молекулярная масса варьирует от 1000 до 10000 Да и в
среднем составляет 5 КДа. Уменьшение размеров молекулы за счет
деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных
свойств, бподоступности, фармакокинетики и действия на тромбо-
циты. НМГ также как и гепарин связывается с антитромбином III,
однако короткая дисахарид пая цепь НМГ явно недостаточна для
связывания комплекса с тромбином. Поэтому основное антикоагу-
лянтное действие НМГ составляет анти-Ха-активность. Если у
обычного гепарина соотношение активности антптромбин/антиХа
437
Таблица 49
Основные виды НМГ
Торговое название Производитель Метод получения
Фраксипарин Санофри-Синтелабо Фракционирование, деполимеризация азотной кислотой
Эноксапарин/Клексан Авентис Бензилирование в результате алкалинового гидролиза
Фрагмин/Дальтепарин Каби Деполимеризация азотной кислотой
Сандопарин/Сертопарин Сандоз АГ Деполимеризация нитратом изоамила
Логипарин Ново-нордис Деполимеризация гепариназой
Ревипарин/Кливарин Кнолль АГ Деполимеризация азотной кислотой
Ардепарин/Нормофло Вьет Пероксидазная деполимеризация
Меркле НМГ Меркле Пероксидазная деполимеризация
Флюксум Опокрин Пероксидазная деполимеризация
Боксол Рови Бета-злиминация или расщепление азотной кислотой
Тропарин Биохеми Дезаминирование, деполимеризация
фактор равно 1:1, то у НМГ это соотношение приближается к 1:4, при-
чем у препаратов разных фирм оно варьирует от 1,9:1 (фрагмин, ло-
гипарин) до 3,9:1 у фраксипарина. Чем выше это соотношение,
тем больше вероятность возникновения гепариновой тромботичес-
кой тромбоцитопении. Также снижается по сравнению с гепарином
и сродство к тромбоцитарному фактору 4 и круппомолекулярным
белкам острой фазы, что обеспечивает большую биодоступность
НМГ. НМГ не связывается с эндотелиальными клетками, что обес-
печивает больший период полувыведения из плазмы. НМГ облада-
ют небольшим сродством к фактору Виллебранда, что способствует
уменьшению влияния на тромбоциты и снижению частоты геморра-
гических осложнений при его применении.
Антикоагуляционное действие НМГ заключается в блокирова-
нии активированного фактора X, в связи с чем блокируется и весь
протромбиназный комплекс. Также НМГ стимулируют выход из
эндотелия TFPI, благодаря чему блокируется один из ведущих ком-
плексов активации гемостаза, состоящий из тканевого фактора, ак-
тивированного фактора VII и ионов кальция. В последние годы по-
казано, что с ингибированием Ха фактора связано только 30% анти-
438
коагулянтной активности, а со стимуляцией высвобождения TFPI
связано 70% действия. НМГ также оказывает влияние на фибрино-
лиз, главным образом, за счет усиления выхода из эндотелия ткане-
вого активатора плазминогена (рис. 102).
Рис. 102. Эффекты НМГ на свертывание крови
00000
Фракснплрнн
Мм менее 5400
Фракснпарнн
Мм менее 5400
Рис. 103. Механизмы анти Ха и анти Па-активности НМГ
зависимости от молекулярной массы составляющих НМГ
кислых мукополисахаридо
на примере фраксипарина
Таким образом, НМГ обладают рядом преимуществ перед высо-
комолекулярным гепарином, которые заключаются в следующем:
хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном
введении;
более предсказуемое антикоагулянтное действие;
отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контро-
ле лечения;
439
устойчивость к подавляющему действию активированных тром-
боцитов;
длительность действия и возможность подкожного введения 1-2
раза в сутки;
более низкая частота тромбоцитопении.
2.1. Фармакологические свойства НМГ
Биоусвояемость НМГ составляет до 90%. Период полужизни 190-
270 минут, что в 3 раза превышает таковой обычного гепарина. При
подкожном введении продолжительность антитромботического дей-
ствия 18-28 часов, а при внутривенном болюсном введении -8-12
часов. 11е проникает через плаценту, в меньшей степени вызывает ос-
теопороз, практически не влияет на сосудистую проницаемость. Час-
тота развития вторичной тромбоцитопении ниже 0,5 % Соотношение
антикоагулянтного и антитромботического эффекта.
В терапевтических дозах незначительно удлиняет АЧТВ.
В настоящее время распространены несколько видов НМГ, вы-
пускаемых различными фирмами: дальтепарина натриевая соль
(фрагмин), надропарина кальциевая соль (фраксипарин), цертопа-
рин натрия (тропарин), ревппарина натриевая соль (кливарин),
эноксапарина натриевая соль (Ловенокс, Клексан), сандопарин
(Моно-Эмболекс), тинзапарина натриевая соль (Логипарин, Ино-
хеп), ардепарина натриевая соль (Нормофло), парнапарин (Флюк-
сум). Эти препараты различаются по физико-химическим, биологи-
ческим и фармакокинетическим свойствам.
Соотношение анти Ха-активности и антитромбиновой активно-
сти у логипарина и фрагмина составляет 2,0:1, у эноксапарина -
3,1:1, у фрагмипарина 3,7:1. Сродство к тромбоцитарному фактору 4
ниже у фраксипарина и эноксапарина, следовательно, в условиях
повышенной концентрации этого фактора в плазме крови (напри-
мер, при ДВС-синдроме) активность этих препаратов ослабляется
незначительно. Время полувыведения наиболее высоко у эноксапа-
рина - 4,1 ч, у фраксипарина оно составляет 3,7 часов, а у фрагмина
- только 2,8 часов.
В настоящее время активно изучаются эффекты НМГ, не свя-
занные с взаимодействием с AT III, представленные в таблице 50.
В связи с тем, что фраксипарин является кальциевой солью,
инъекции его подкожно сопровождаются меньшей локальной боле-
вой геморрагически-воспалительиой реакцией, чем у эноксапарина.
Данные о частоте геморрагических осложнений в процессе при-
менения НМГ в разных исследованиях сильно варьируют. Так, в
большом исследовании Gazzaniga (1995) геморрагические осложне-
440
Таблица 50
Эффекты НМГ, не связанные с взаимодействием с ATI 11
1. Высвобождение TFPI
2. Взаимодействие с гепарин-кофактором II
3. Подавление прокоагулянтного действия лейкоцитов
4. Активация фибринолиза
5. Связывание с белками
6. Модуляция эндотелиальных клеток
ния при использовании эноксапарина в малых дозах 20 мг/суткп
были зарегистрированы у 5,2% больных, при использовании фрак-
сипарина - 0,9%; при использовании Логипарина - 0,5%, при ис-
пользовании фрагмина - также 0,5%.
Рекомендуется во время беременности применять фраксипарин,
так как его инъекции минимально болезненны, частота геморрагичес-
ких осложнений крайне мала, а индуцированная тромбоцитопения
встречается очень редко. Вместе с тем, следует избегать назначения
эноксапарина в I триместр беременности, так как, по некоторым дан-
ным, он может вызывать фетоиатии. Основные методы котнтроля
эффективности терапии НМГ и НГ представлены в таблице 51.
Таблица 51
Контроль эффективности терапии НМГ и НГ
Методы контроля Характеристика и назначение метода
Комплекс тромбин/антитромбин (ТАТ) Ранний маркер тромбофилического состояния и начала ДВС-синдрома. Снижение уровня свидетельствует об эффективности терапии.
F1+2 фрагменты протромбина Косвенный маркер образования тромбина. При эффективной терапии гепаринами количество снижается или исчезает
ПДФ Маркер текущего ДВС или тромбофилии. При гепаринотерапии уровень снижается или исчезает.
D—димер Является одним из наиболее специфических тестов диагностики ДВС-синдрома, тромбофилии и тромбоза. Снижение свидетельствует об эффективности гепаринотерапии.
3. Синтетический пентасахарид
Биохимические исследования НГ и НМГ послужили основой
гипотезы, согласно которой минимально необходимой структурой
441
для связывания с антитромбином и обеспечения высокого анти Ха-
эффекта является гексасахарид. Дальнейшие исследования показа-
ли, что такой «минимальной» последовательностью является пен-
тасахарид, расположенный внутри гексасахарида.
Первоначально истинная пентасахаридная последовательность
была идентифицирована из натурального гепарина путем фракцио-
нирования. Специфический пентасахарид (молекулярный вес
1714) был впоследствии синтезирован с помощью глюкозаминогли-
канового синтеза. Синтетическая структура пентасахарида состоя-
ла из регулярного участка (единицы G и Н) и нерегулярного участ-
ка гепарина (единицы D, Е и F). Синтетический пентасахарид про-
являл высокое сродство к антитромбину.
Четыре специфические сульфатные группы оказались крити-
ческими для оптимального связывания: 6—0 сульфат на D едини-
це, 3—0 сульфат на F единице, и два N-сульфата на F и II единицах
пентасахарида. В частности, на нерегулярном участке гепарина,
важном для связывания с антитромбином, 25-30% глюкозамино-
вых остатков содержали одинаковую 3-0 сульфатную группу. По-
зиции сульфатированных моносахаридов также оказались крити-
чески важными.
Первым синтетическим пентасахаридом, представляющим
новый класс антнтромботических препаратов, является Org
31540/SR90107A (Org315) - селективный ингибитор фактора Ха.
Эмпирическая формула Org315 содержит единственный связую-
щий сайт для ЛТ III, благодаря своей уникальной структуре, не
встречающейся в природе. В отличие от НМГ, которые получают
из НГ путем фракционирования, пентасахарид синтезируют из
глюкозы, глюкозамина и целлюлозы. Молекулярная масса НМГ
также выше, чем у пентасахарида. В отличие от Org315, НМГ
имеет несколько мишеней и обладает множественным механиз-
мом действия. Поскольку НМГсодержит высокосульфатироваи-
ные олигосахариды, то может взаимодействовать с AT III, однако
благодаря наличию большого количества других олигосахаридов
он взаимодействует н с другими протеинами помимо AT IH. По-
этому АТ IH-опосредованные эффекты Org315 и НМГ не сопос-
тавимы в связи с различием их структуры. В то время как НМГ
ингибируют различные сериновые протеазы (факторы Ха, 1Ха,
На) через AT III, иснтасахарнд селективно ингибирует фактор
Ха без ингибиции других факторов. Это обеспечивает линейный
дозозависимый антикоагулянтный эффект пснтасахарпда. Кро-
ме того, в отличие от НМГ, Org315 нс обладает другими биоло-
гическими эффектами: он не модулирует эффект TFPI и не свя-
зывается с другими нсспспифическнми протеидами плазмы
(табл. 51).
4 4 2
Высокая аффинность пентасахарида к антитромбину ведет к об-
разованию прочной нековалентной и обратимой связи одной моле-
кулы пентасахарида с одной молекулой AT 111.
Такое связывание вызывает перманентное конформационное
изменение в молекуле AT III, в результате чего формируется комп-
лекс АТ П [-фактор Ха. Пентасахарид потенцирует ингибиторный
эффект AT Ill в отношении фактора Ха более чем в 500 раз. К окон-
чанию реакции взаимодействия, пентасахарид в неизмененном виде
высвобождается из комплекса с AT III и свободен для связывания с
другой молекулой AT III. Таким образом, селективно ингибируя
фактор Ха, образующийся как в результате активации внутреннего,
так и внешнего путей свертывания, пентасахарид препятствует ге-
нерации тромбина.
Экспериментальные данные, а также данные клинических
исследований показали высокую антитромботическую актив-
ность пентасахарида при меньшем риске побочных явлений,
свойственных НГи НМГ(кровотечения, гепарин-индуцпрован-
ные тромбоцитопения и тромбоз /ГИТ/). Так, перекрестная ре-
акция (агрегация тромбоцитов) наблюдается в 100% образцов
плазмы от больных с ГИТ в присутствии II Г, в 76% - в присут-
ствии НМГ, и агрегация отсутствует (0%) в присутствии Org315.
Это весьма заманчивая перспектива применения Org315 при ле-
чении ГИТ. ELISA-исследования также подтвердили, что пента-
сахарид не обладает эффектом перекрестного реагирования с ан-
тителами, связанными с мультимолекулярнымп комплексами
PF4-renapiiH.
Таблица 52
Фармакокинетика Огд 315
100% биодоступность при подкожном введении
Не образует метаболитов
Выводится в основном почками
Линейная, дозозависимая кинетика
Пиковые концентрации достигаются через 1 -3 часа
Время полужизни 15-20 часов
Фармакокинетика Org315 (табл. 52), достаточно предсказуе-
мый п воспроизводимый эффект, а также удобство применения (1
раз в сутки п/к) предопределяют клинический успех этого нового
антитромботического агента. После однократного введения дозы
пентасахарида, уровень его в плазме поддерживается в течение 24
часов. Также как НМГ, пентасахарпд не вызывает изменения АЧТВ
и АВР, и контроль эффективности осуществляется путем определе-
ния динамики маркеров тромбинемии и тромбофилии — комплек-
сов ТАТ и F1 т2 протромбина.
4. Гепаран-сульфат и дерматан-сульфат
Гепаран-сульфат, протеогликан и дерматан-сульфат являются
эндогенными гепариноподобными молекулами с антитромботичес-
кой активностью. В организме они продуцируются разными клетка-
ми, включая эндотелиальные клетки и фибробласты. Гепаран-суль-
фат ингибирует сериновые протеазы, катализируя образование ко-
валентных комплексов факторов коагуляции, таких как тромбин, с
AT III или гепарин-кофактором II. Дерматан-сульфат специфичес-
ки катализирует образование комплекса тромбин-гепарин-кофак-
тор II и, в отличие от гепарина, не действует через AT III.
Разработка эндогенных антикоагулянтных гликозаминоглика-
нов как антитромботических агентов продолжается в настоящее
время.
Обычно их получают из остаточных продуктов при выделении
гепарина из тканей млекопитающих: кожи, кишечника, поджелу-
дочной железы, селезенки или почек. Как и коммерческие гепари-
ны, эти гликозаминогликаны (ГАГ) гетерогенны по своему составу.
Одним из таких препаратов является Orgl0172 (ломопаран), кото-
хонд-роитин-сульфата.
Пентозан-полисульфат (также известный как PPS, SP-54, PZ-68
и гемоклар) является полу синтетическим препаратом. К препара-
там, состоящим в основном из дерматан-сульфатов, относятся
MF701 (Opocrin Laboratories, Corio, Italy) и OP370 (десмин). Боль-
шинство этих препаратов проходят клинические испытания и, веро-
ятно, в скором будущем будут использоваться в качестве антитром-
ботических препаратов в клинической практике.
5. Прямые ингибиторы тромбина
Выделяют два основных класса прямых ингибиторов тромбина:
мультивалентные высокомолекулярные ингибиторы - гирудин и
гирулог и низкомолекулярные ингибиторы активных центров. Пря-
мые ингибиторы тромбина инактивируют только тромбин, не ока-
зывая влияния на другие факторы свертывания и не требуя присут-
ствия антитромбина III. Связывая и инактивируя тромбин, прямые
ингибиторы тромбина подавляют конечную фазу свертывания кро-
ви вместе с тромбин-индуцированной агрегацией тромбоцитов. В
отличие от гепарина, прямые ингибиторы тромбина не образуют
комплексы с тромбоцитарным фактором 4 и не вызывают тромбо-
цитопенические кровотечения. Именно благодаря этим свойствам
при ряде обстоятельств можно перевести больную на терапию пря-
444
мымп ингибиторами тромбина. Схематическое изображение меха-
низма действия прямых ингибиторов тромбина представлено на ри-
сунке 104.
(letup
Рис. 104. Схематическое изображение механизма
действия прямых ингибиторов тромбина
В настоящее время разработаны и активно применяются в кли-
нической практике следующие виды прямых ингибиторов тромби-
на: гирудин и его рекомбинантные производные; гирулог и полиэти-
ленгликоль-гирудин; синтетические гетероциклические дериваты;
олигонуклеотиды, содержащие тромбин-связывающий участок.
Гирудин - пептид, выделенный из слюны медицинских пиявок.
Р-гирудин - также пептид, состоящий из 65 аминокислот. Основное
отличие от гирудина заключается в более мощном ингибировании
тромбина. Р-гирудин ингибирует не только фибриногеновую и
тромбоцитарную активность тромбина, но и другие его свойства, та-
кие как активацию фактора VIII и системы протеина С, высвобож-
дение из эндотелия ТПА, пролиферацию клеток в стенках крове-
носных сосудов.
Близки по действию к р-гпрудипу и гирулог и полиэтиленгли-
коль-гирудин, однако по некоторым свойствам они превосходят р-
гирудин.
К синтетическим гетероциклическим дериватам относят такие
препараты как аргатробан, иногатран, их пептидный дериват - эфе-
гатран. Наиболее изученным олигонуклеотидом, содержащим
тромбин-связывающую последовательность, является дефибротид.
У больных с хроническим ДВС-синдромом подкожные инъек-
ции р-гирудина по 0,1 мк/кг через каждые 8 часов ослабляют коагу-
лопатию потребления. Геморрагические осложнения при примене-
нии гирудина наблюдаются редко - до 1,3% случаев. Таким образом,
прямые ингибиторы тромбина являются средством выбора при воз-
никновении гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
Ингибиторы активного центра тромбина в настоящее время
проходят испытания 111 фазы. Единой фармакологической класси-
фикации ингибиторов активного центра тромбина не существует,
445
однако по механизмам действия среди них выделяют ингибиторы с
обратимым и необратимым характером действия.
Необратимо действующие ингибиторы активного центра тром-
бина включают в себя алкилирующие агенты - РРАСК и ацетилято-
ры - LY806303. РРАСК является потенциальным ингибитором, не-
ковалентно взаимодействующим с тромбином и алкилирующим ак-
тивный центр тромбина в области Гис-57.
К обратимо действующим ингибиторам активного центра тром-
бина относятся вещества, ковалентно и нековалентно связывающи-
еся с тромбином. Наиболее изученной группой является нековален-
тно связывающиеся ингибиторы - Иногатран и Аргогатран.
Принципиальные ограничения в применении прямых ингиби-
торов тромбина заключаются в том, что они потенциально способ-
ны вызвать кровотечение и могут быть стимуляторами к выработке
аутоантител. Кроме этого, эффективного антидота, пресекающего
действие прямых ингибиторов тромбина, нет.
6. Антитромбоцитарные средства
Тромбоцитарное звено гемостаза играет важную роль в патоге-
незе целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы (ише-
мическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания), в па-
тогенезе маточных кровотечений. При экспозиции в просвет сосуда
субэндотелиального матрикса начинается адгезия тромброцитов
через взаимодействие тромбоцитарного гликопротеина GPIb и фак-
тора Виллебранда. Взаимодействие тромбоцитов с волокнами кол-
лагена приводит к активации тромбоцитов и конформационным из-
менениям в гликопротеине GPIIbllla, который является рецепто-
ром фибриногена на тромбоците. Связывание фибриногена с этим
рецептором приводит к агрегации тромбоцитов и высвобождению
содержимого гранул и ТХА2. Активированные тромбоциты предос-
тавляют свою поверхность для образования теназного или протром-
биназного комплексов, что опосредует дальнейшую активацию
свертывания крови.
За последнее десятилетие было описано достаточное количе-
ство рецепторов, каждый из которых способен был активировать/
ингибировать функциональную активность тромбоцитов. Тромбин
яваляется одним из важнейших стимуляторов активации тромбо-
цитов. Механизм его действия на тромбоциты тесно связан с функ-
ционированием тромбоцитарных рецепторов, антагонисты которых
должны быть достаточно эффективны при лечении различных ко-
ронарных синдромов. Однако несмотря на то, что было синтези-
ровано несколько таких антагонистов, ни один из них не связывался
446
с тромбиновым рецептором с должной аффинностью. Причина этого,
возможно, кроется как в технологических ограничениях, так и в том,
что тромбиновые рецепторы, расположенные на тромбоцитах, не-
сколько отличаются по своему строению от таковых, расположенных
на клетках гладкой мускулатуры.
На тромбоцитарной мембране экспрессированы как активирую-
щие, так и ингибирующие функцию тромбоцитов рецепторы. Был
описан белок с молекулярной массой 100 кДа - агрегин - идентич-
ный субъединице GPIIb, и возможно, он является рецептором
АДФ. Серотонин взаимодействует с 5НТ9 рецепторами, а норадре-
налин с а2-адренергическими рецепторами. Был выделен и синте-
зирован рецептор к ТХА2, однако появились данные о том, что су-
ществует дополнительный рецептор для данного агониста. Потен-
циально появилась возможность воздействовать на рецепторы кол-
лагена (GPIalla, GPIV, GPVI), однако функционально важные ре-
цепторы из этой группы не выявлены.
К ингибирующим функцию тромбоцитов рецепторам относятся
простациклиновые рецепторы, активирующие аденилатциклазу и
приводящие к синтезу цАМФ. Увеличение уровня цАМФ в тромбо-
ците приводит к снижению функциональной активности тромбоци-
тов и снижению экстернализации GPIIbllla. PgG2 и PgH2 являют-
ся субстратами тромбоксансинтетазы, следовательно НПВС, инги-
бирующие активность ЦОГ, приводят и к снижению этих веществ.
Общие представления о механизмах действия антитромбоцитар-
ных препаратов разных групп отражены на рисунке 105.
Арпх1Ц<>новам Kiic.ioia
pencil юр
Рис. 105. Мишени антиагрегантов
1 - Аспирин и НПВС; 2 - Дазоксибен и аналоги имидазола; 3 - Сулотробан, дальтробан;
4 - РдЕ1 и аналоги простациклина; 5 - Ингибиторы тромбина; 6 - Тиклопидин; 7 -
Антагонисты llbllla; 8 - Ингибиторы рецептора фактора Вилленбранда.
447
6.1. Ингибиторы циклооксигеназы
Наибольшее распространение в профилактике тромботических
осложнений получила ацетилсалициловая кислота Ацетилсалици-
ловая кислота имеет множество патентованных названий, среди ко-
торых наибольшее распространение получил аспирин. В России
препарат выпускает в таблетках по 250 и 500 мг. Кроме того, зареги-
стрированы Аспирин в таблетках 500 мг (Bayer), Аспирин УПСА в
таблетках 500 мг и пакетиках 100 мг, Тромбо АСС в таблетках 50 и
100 мг (Lannacher), Аспилайт в таблетках по 325 мг (A&S
Pharmaceuticals). Аспирин - наиболее изученный из всех дезагре-
гаитов.
Механизм действия аспирина заключается в необратимом аце-
тилировании циклооксигеназы. Аспирин селективно ацетилирует
гидроксильную группу серинового остатка в положении 529 внутри
полппептидпой цепи тромбоцитарной циклооксигеназы, образуя
ковалентную связь. В организме человека известны два типа ЦОГ -
ЦОГ-1 - конститутивная форма, присутствует во всех клетках и
ЦОГ-2 - иидуцпбельпая форма фермента: экспрессия гена и синтез
этого фермента начинается только при воздействии па клетки эк-
зогенных стимулов (например, провоспалнтельных). ЦОГ-1 и
ЦОГ-2 являются гомодимерами с молекулярной массой около 72
кДа, состоящие из мономерных частей. Каждый димер имеет три
домена: ферментный домен, ЭФР-подобпый домен и мембрапо-свя-
зывающий домен. Действие аспирина заключается, как уже было
сказано в ацетилировании остатка серина в положении 529 у ЦОГ-1
и 516 у ЦОГ-2. Ацетилирование фермента приводит к блокаде дос-
тупа субстрата па энзиматическую часть молекулы.
Так как аспирин является препаратом с коротким периодом по-
лу жизни (15-20 минут), то он идеально подходит для снижения ак-
тивности в большей степени ЦОГ-1, нежели чем ЦОГ-2. Так, подан-
ным различных исследований, степень активности в отношении
ЦОГ-1 превосходит ЦОГ-2 в 50-100 раз. Следовательно, аспирин в
большей степени ингибирует синтез простаноидов в безъядерных
клетках, таких как тромбоциты. Более того, аспирин ингибирует
ЦОГ-1, расположенную в мегакариоцитах, что приводит к значи-
тельному (около 10%) снижению высвобождения тромбоцитов.
В последние годы появилась информация, что ТХ А2 - дериват
арахидоновой кислоты и активатор агрегации тромбоцитов и вазо-
констрикции - синтезируется преимущественно при участии ЦОГ-
1, в то время как его антагонист - простациклин - синтезируется в
эндотелии сосудов при равном участии как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2.
Исходя из этих данных, можно заключить, что аспирин в большей
степени подавляет синтез ТХ А2.
448
Так как безъядерные тромбоциты не могу г сип тезировать белки,
то в течение 10-дневной жизни они не будут синтезировать новую
циклооксигеназу. Однако аспирин обладает неселектпвпым инги-
биторным действием на циклооксигеназу: он ингибирует оба класса
этого фермента, что приводит к ряду нежелательных последствий
(болевые ощущения и микрогеморрагии в ЖКТ, тошнота, рвота,
желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и др.). Следует
иметь ввиду, что аспирин подавляет не все функции тромбоцитов -
не влияет па их адгезивность к субэндотелию и не ингибирует агре-
гации под влиянием тромбина, фибриногена и фактора активации
тромбоцитов (PAF). Так что широкого распространения в лечении
ДВС-сипдрома аспирин не получил.
В последние годы появились данные о не связанном с ацетили-
рованием ЦОГ-1 аптитромбоцитарном действии аспирина. Непрос-
тагландиповые эффекты аспирина на гемостаз являются дозозави-
симыми. Например, усиление фибринолиза через N-ацетилирова-
пие лизиновых остатков фибриногена проявляется при приеме ас-
пирина в дозе 600 мг.
Таблица 53
&
Дозозависимые и время-зависимые эффекты аспирина на
тромбоциты и провоспалительные клетки
Клеточные цели Фермент Однократная доза (мг) П родолжител ь- ность супрессии(ч) Кумулятивный эффект Суточная доза (мг/сут)
Тромбоциты ЦОГ-1 100 24-48 Да 50-81
Провоспалитель- ные клетки ЦОГ-2 более 650 3-4 Нет 3000-5000
Аспирин ингибирует систему свертывания крови благодаря не-
скольким механизмам. Во-первых, в очень высоких дозах (1500 мг)
аспирин оказывает анти вптампп-К активность. Второй механизм
заключается в ингибировании генерации тромбина. Единичная доза
500 мг аспирина снижает уровень образования тромбина. Степень
угнетающего действия аспрппа является функцией дозы и времени
(табл. 53). Режимы дозирования аспирина при некоторых патологи-
ческих состояниях приведен в таблице 54.
Аспирин быстро адсорбируется в желудке и верхнем отделе ки-
шечника. Максимальная концентрация в плазме достигается через
30-40 минут приема, снижение функции тромбоцитов - через 1 час
после приема. При использовании таблеток в оболочке действие раз-
вивается не ранее чем через 3-4 часа. Если под рукой нет другой фор-
мы, а эффект необходимо получить быстро, то такая таблетка должна
быть разжевана. Биодоступпость аспирина при пероральном приме-
449
Таблица 54
Режим дозирования аспирина при различных
сосудистых нарушениях
Патологическое состояние | Минимально эффективная доза (мг/сут)
Стабильная стенокардия 75
Нестабильная стенокардия 75
Острый инфаркт миокарда 160
Транзиторные ишемические атаки 50
Острый ишемический инсульт 160
пении составляет 40-50%. Всасываясь в виде сложного эфира, аспи-
рин быстро гидролизуется в салицилат в плазме, печени, легких,
эритроцитах. Так как тромбоцитарная ЦОГ-1 ацетилируется в боль-
шей части в пресистемной циркуляции, то аптитромбоцитарный эф-
фект аспирина в основном зависит от системной биодоступпости.
Период полужизпи аспирина составляет 15-20 минут. 11есмотря
на быстрый клиренс аспирина, аптитромбоцитарный эффект про-
должается па всем протяжении жизни тромбоцитов. Далее салици-
лат в основном метаболизируется в салицил-мочевую кислоту (гли-
циновый конъюгат), в простой эфир или феноловый глюкуронид, и
в сложный эфир или ацилглюкуропид. Экскретируются салицила-
ты почками.
Действие аспирина развивается немедленно. Период последей-
ствия составляет 48 часов, так что применение аспирина можно ог-
раничить - раз в 2 суток. Аспирин Кардпо усиливает действие не-
прямых и прямых антикоагулянтов.
При лечении ДВС-синдрома с целью улучшения реологии кро-
ви и снижения антиагрегантной активности тромбоцитов некото-
рые авторы рекомендуют применять малые дозы аспирина: 0,1-0,15
г. в день в течение 10 дней. Следует подчеркнуть, что в данном слу-
чае речь идет конечно же не об остром ДВС-синдроме, а скорее о
подостром н хроническом.
Так как действие ацетилсалициловой кислоты значительно ог-
раничено, многие клиницисты предпочитают сочетать его с други-
ми аитиагрегаптами и ингибиторами функции тромбоцитов.
6.2. Ингибиторы аденилатциклазы, цАМФ,
фосфодиэстеразы
К данной группе относят тпсиоппрампды (тиклопндип, клопп-
догрель), ингибиторы фосфодиэстеразы дипиридамол (кураптил).
Это достаточно разнородная группа лекарственных средств, эффек-
тивность которой при ДВС-синдроме еще не доказана.
450
Дипиридамол известен в качестве коронарорасширяющего
средства. Вместе с тем он обладает и некоторой антиагрегантной
активностью. Механизм его действия изучен недостаточно. В ряде
исследований показано, что дипиридамол ингибирует фосфодиэс-
теразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах
цАМФ. Повышение уровня цАМФ в тромбоцитах ведет к сниже-
нию поступления кальция в тромбоциты и, следовательно, сниже-
нию их агрегационной и секреторной активности. Кроме того, ди-
пиридамол потенцирует действие аденозина, который обладает ва-
зодилатирующим эффектом и тормозит агрегацию тромбоцитов
Однако все эти позитивные эффекты дипиридамола выявляются
только in vitro, в то время как в клинических испытаниях в рандо-
мизированных исследованиях не обнаружено сколько-нибудь су-
щественного влияния па агрегацию тромбоцитов. Из-за этого ди-
пиридамол чаще всего используется пе в качестве базисного тера-
певтического препарата, а в комбинации с другими антиагрегапта-
мп пли антикоагулянтами. Однако результаты проведенных ис-
следований PARIS I и PARIS II также не подтвердили сколь-ни-
будь значащего повышения эффективности комбинируемых с ди-
пиридамолом препаратов.
6.3. Тиенопирамиды
Тиклопидип п клопидогрель относятся к группе тиепопирамп-
дов. Оба этих препарата обладают аптптромбоцитарными свойства-
ми, выражающимися в снижении АДФ-ипдуцированпой агрегации
тромбоцитов и не оказывающими прямого эффекта па систему ме-
таболизма арахидоновой кислоты. Хотя было также установлено,
что тиклопидип и клопидогрель способны ингибировать коллаген и
тромбпп-ипдуцированную агрегацию тромбоцитов, этот эффект в
значительной степени нивелируется избытком агониста в физиоло-
гических условиях.
Тромбоциты имеют два вида рецепторов к АДФ: ионный канал
(P2Xj), лиганд в этом случае связывается с «воротами» рецептора и
G-белок-связапный рецептор, который ответственен за изменение
формы тромбоцитов и тромбоцитарную агрегацию (Р2У(). В после-
дние годы появились данные о том, что как тиклопидип, так и кло-
пидогрель ингибируют активность и третьего вида рецепторов к
АДФ, который стимулирует циклическую адепилатциклазу
(Р2Т ). Аитптромбоцитариый эффект клопидогреля связан с не-
обратимым снижением количества мест связывания АДФ, без из-
менения аффинности рецепторов. Однако обнаружен и активный
метаболит клопидогреля, который вызывает необратимые измене-
451
ния в Р2ТШ рецепторе, вызывая образование дисульфидного мости-
ка в области остатков цистеина.
До 90% однократной дозы, принятой per os, тиклопидина быстро
абсорбируется. Максимальные концентрации в плазме появляются
через 1-3 часа после приема 250 мг. Концентрации тиклопидина в
плазме возрастают втрое при приеме двойной суточной дозы на
протяжении 2-3 недель. Более 98% тиклопидина обратимо связыва-
ется с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами.
Метаболит тиклопидина - 2-кето-производное - обладает большей
антптромбоцптарной активностью.
Приблизительное время полувыведения тиклопидина составля-
ет 24-36 часов. Ограничивают применение препарата тяжелые по-
бочные эффекты (лейкопения в 1% случаев, геморрагии у 5% паци-
ентов и др.). Принимают тиклопидин по 250 мг два раза в день. Он
особенно эффективен у пациентов, которые не переносят аспирин.
Другое вещество из группы тиенопирамидов - клопидогрель.
По сравнению с тиклопедином, клопидогрель оказывает свой анти-
тромбоцитарный эффект в значительно меньшей дозе (75 против
500 мг), а активные метаболиты обеспечивают кумулятивный эф-
фект на тромбоциты.
Фармакокинетика клопидогреля значительно отличается от та-
ковой тиклопидина. Клопидогрель ингибирует АДФ-индуцирован-
ную агрегацию тромбоцитов дозозависимо. Снижение агрегацион-
ной способности тромбоцитов развивается через 2 часа после при-
ема 400 мг препарата и остается относительно стабильной в течение
48 часов. После повторного приема 500-100 мг клопидогреля АДФ-
индуцированная агрегация тромбоцитов на второй день составляет
до 30%, а в последующие дни - 40-60%.
6.4. Ингибиторы тромбоксанового пути
Значительный интерес привлекли исследования, направленные
на создание веществ, ингибирующих тромбоксансинтетазу. Такие
средства теоретически должны более направлено и эффективно по-
давлять агрегацию тромбоцитов. Синтезировано несколько препа-
ратов с подобным механизмом действия (дазоксибен, сулотробан).
Однако эти препараты оказались малоэффективными, так как на-
капливаются множество простаноидов циклооксигеназного пути,
которые сами по себе обладают стимулирующей агрегацию тромбо-
цитов активностью.
Более успешным оказалось применение препаратов смешанного
действия, которые блокируют как тромбоксансинтетазу, так и тром-
боксановые рецепторы тромбоцитов. К этой группе относятся пико-
452
тамид и ридогрель. Эти препараты также повышают локальное ан-
тиагрегантное действие простациклина и путем повышения уровня
цАМФ в тромбоцитах снижают агрегацию. Также показано, что ри-
догрель потенцирует лизис тромба через активацию ТПА.
6.5. Антагонисты ГП ilb/llla
Конечный этап агрегации тромбоцитов в виде формирования
межтромбоцитарных мостиков между рецепторами ГП ПЬ/Ша и
фибриногеном, фактором Виллебранда) одинаков при стимуля-
ции тромбоцитов любыми агентами. ГП ПЬ/Ша рецептор пред-
ставляет из себя Са2+-зависимый нековалентно связанный сх/Р гете-
родимер, относящийся к семейству интегриновых рецепторов. ГП
ПЬ/Ша рецептор взаимодействует с фибриногеном, распознавая
остатки 400-411 в 3-цепи фибриногена. Кроме этого, эти рецепторы
взаимодействуют с фактором Виллебранда, фибриногеном, витро-
нектином, распознавая их RGD-последовательность. ГП ПЬ/Ша
рецепторы являются одними из наиболее постоянных рецепторов,
расположенных на тромбоцитарной мембране, кроме этого этот тип
рецепторов присутствует внутри а-гранул тромбоцитов. На покоя-
щихся тромбоцитах ГП ПЬ/Ша рецепторы находятся в неактивном
состоянии. Однако при повышении внутрицитоплазматического
кальция, активации фосфолипазы С и увеличении протеинкиназы
С происходит экспозиция фибриноген-связывающих центров в ре-
цепторе.
Важным направлением в разработке антитромбоцитарных
средств являются блокаторы ГП ПЬ/Ша рецепторов. Разработано
несколько видов блокаторов рецепторов ГП ПЬ/Ша: антительные,
пептидные и непептидные.
К антительным блокаторам рецепторов относятся «химерные»
антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител к ГП
ПЬ/Ша рецепторам и константного участка иммуноглобулина че-
ловека. Разработан препарат с7ЕЗ (РеоПро «Lilly-Centrocor», ам-
биксимаб). Амбиксимаб представляет из себя химерный монокло-
нальный фрагмент антитела (с7ЕЗ Fab) с молекулярной массой
около 48 КДа. Связывание этого препарата с ГП ПЬ/Ша происхо-
дит в двух местах: через RGD-последовательность и через
KQAAGDV (линил-глутамил-аланин-глицин-аспарагиновая кис-
лота-валин) - последовательность. Также амбиксимаб связывается
с витронектиновым рецептором (<xv03) и лейкоцитарным рецепто-
ром антигена макрофага-1 (Мас-1 или CD1 lb/CD18a). Клиничес-
кие эффекты данного действия пока не раскрыты. При введении амбик-
симаба в организм, происходит связывание препарата с ГП ПЬ/Ша ре-
453
цептором в соотношении 1:1,5. Время полужизни препарата в плаз-
му составляет 15-30 минут. Около 65% препарата после поступле-
ния в плазму крови связывается с тромбоцитами, депонированны-
ми в селезенке. При 24 часовом введении амбиксимаба наблюдается
снижение функции тромбоцитов на 50-60%.
Было проведено большое исследование по антиагрегантному
действию данного препарата (EPIC). Впечатляющие результаты
этого исследования позволили рекомендовать этот препарат в ка-
честве дезагреганта при баллонной ангиопластике коронарных
артерий. В двух других исследованиях (EPILOG, CAPTURE) по-
казано, что использование данного препарата не приводит к уве-
личению частоты «больших» геморрагических осложнений.
К препаратам пептидной природы, ингибирующим ГП ПЬ/Ша
рецепторы тромбоцитов, относится эптифибаратид (интегрилин,
COR Therapeutic). Интегрилин представляет собой циклический
гептапептид с молекулярной массой около 800 Да. Как и амбикси-
маб, интегрилин высокоспецифичен к ГП ПЬ/Ша, однако он не
связывается с другими интегриновыми рецепторами. Связывание
интегрилина с ГП ПЬ/Ша происходит через RGD. Время полу-
жизни препарата составляет до 2,5 часов. Через 4 часа после пре-
кращения введения препарата происходит снижение агрегацион-
ной активности тромбоцитов на 30%.
К непептидным препаратам, способным блокировать ГП ПЬ/
II 1а рецепторы относят ламифибан (Hoffman La Roche). Ораль-
ный ингибитор ГП ПЬ/Ша рецепторов - ксемлофибан (Searle).
Они являются дериватами тирозина. Данные препараты нахо-
дятся на завершающей стадии клинических испытаний. Эти пре-
параты обладают мощным, немедленно ингибирующим, действи-
ем на все виды агрегации тромбоцитов, поэтому они используют-
ся в тех случаях, когда необходимо быстро устранить возмож-
ность образования тромбоцитарного тромба. Кроме этого, инги-
биторы ГП ПЬ/Ша рецепторов способны пролонгировать дей-
ствие тромболитических препаратов. Непептидные ингибиторы
(тирофибан, аграстат) дозозависимо ингибируют агрегацию
тромбоцитов и увеличивают время капиллярного кровотечения.
Время полуэлиминации менее 2 часов, эффекта последействия
не наблюдается. Тирофибан относится к пептидомиметикам, ко-
торый имитирует конфигурацию RGD-последовательности. Мо-
лекулярная масса тирофибаиа составляет 495 Да. По фармако-
кинетическим свойствам тирофибан подобен интегрилииу. При
введении в концентрации 0,15 mg/кг/мин тирофибан в течение 4
часов вызывает удлинение времени кровотечения в 2,5 раза, а аг-
регацию тромбоцитов подавляет на 97%. Время полужизнп пре-
парата в плазме составляет 1,6 часов.
4 54
6.6. Другие антитромбоцитарные препараты
К антитромбоцитарным препаратам относят также средства,
стимулирующие простациклиновые рецепторы. Препарат проста-
циклина - эпопростенол - оказался малоустойчив (время полурас-
пада - 3 минуты). Синтезирован химически более стойкий аналог
простациклина - карбациклин. Однако в биологической среде он
тоже оказался нестоек. Эти препараты получили распространение
при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как они умень-
шают адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывают
кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экст-
ракорпоральном кровообращении.
К перспективным разработкам антитромбоцитарных препаратов
относят средства, избирательно активирующие синтез простацикли-
на в эндотелии. Однако препараты такого рода пока не получены.
7. Эндогенные антикоагулянты
и рекомбинантные ингибиторы свертывания
7.1. Активированный протеин С (АРС)
Антикоагулянтная система протеина С состоит из нескольких
белков, механизм действия которых отличен от других антитромбо-
тических агентов и, следовательно, данная система представляет
потенциальный интерес с точки зрения разработки препаратов.
О терапевтическом применении протеина С у человека известно
достаточно ограниченное количество информации, большая часть
из которого получена из опыта применения протеина С при наслед-
ственном дефиците протеина С. Гомозиготный дефицит протеина С
приводит к возникновению жизненно опасных кровотечений в дет-
ском возрасте и манифестирует микрососудистым тромбозом ка-
пилляров кожи (purpura fulminans). Заместительная терапия проте-
ином С предотвращает возникновение таких осложнений. Кроме
этого, концентраты протеина С достаточно эффективны при варфа-
рин-индуцированных кожных некрозах. Кроме этого, было установ-
лено, что протеин С эффективен только при низких концентрациях
ТФ, в то время как при высоких концентрациях антикоагуляцион-
ный эффект может быть нивелирован.
АРС (и человеческий, и рекомбинантный гАРС) был исследо-
ван Gruber и соавт., 1998, in vivo на модели артериальных тромбозов
у приматов. Потенцирование эффектов АРС наблюдалось при од-
новременном назначении протеина S. АРС не вызывает удлинения
времени кровотечения и побочных эффектов в виде геморрагии.
455
Пока гАРС не прошел клинические испытания, однако перспективы
его применения в клинике широко обсуждаются, поскольку использо-
вание АРС в экспериментальных моделях сепсиса дало обнадежива-
ющие результаты.
В настоящее время за рубежом прошел клинические испытания
рекомбинантный препарат протеина С - Ceprotin®, Baxter.
Ceprotin® представляет из себя очищенный моноклональными ан-
тителами физиологический предшественник активированного про-
теина С. В месте тромбоза Ceprotin® физиологическими путями
конвертируется в активированный протеин С и оказывает антикоа-
гуляционный эффект. Доказана его эффективность при лечении
наследственных дефицитов протеина С и некоторых приобретен-
ных дефицитах протеина С, не сопровождающихся повышением
концентрации ТФ в плазме крови.
11еобходимо подчеркнуть, что у беременных с наследственным
дефицитом протеина С часты тромбофилические осложнения, ве-
дущие не только к угрозе прерывания беременности, но и к возник-
новению тромбоэмболических осложнений. Ранняя профилактика
таких состояний экзогенным введением протеина С необходима.
Кроме этого, плазменные концентраты протеина С несут потенци-
альную угрозу внесения вирусов гепатита В и С, ВИЧ-инфекции и
аутоиммунных реакций. Введение рекомбинантного протеина С,
высокоочищенного и стерилизованного снижает риск передачи ин-
фекции к минимуму.
7.2. Рекомбинантный ингибитор внешнего
пути тканевого фактора (rTFPI)
TFPI-фактор или LACI-фактор (липопротеин-ассоциирован-
ный ингибитор коагуляции) является мощным естественным инги-
битором внешнего пути свертывания. Он контролирует обуслов-
ленный фактором Ха отрицательный «feed-baclo-механизм и инги-
бирует комплексы TF/VIIa/ФЛ и TF/VIIa/ФЛ/Ха, которые через
образование протромбиназы ведут к генерации тромбина, и, затем,
фибрина (рис. 106). Для TFPI характерны и другие потенциально
антитромботические фармакологические свойства.
В нормальных физиологических условиях TFPI первично синте-
зируется в микроваскулярном эндотелии и в небольших количествах
мегакариоцитами и макрофагами и не синтезируется нормальными
гепатоцитами или эндотелием крупных сосудов (большого калибра);
незначительные количества TFPI исходят из фибробластов, однако
при активации этих клеток уровень TFPI увеличивается в 6-8 раз.
456
Рис. 106. Механизм ингибиторного действия TFPI
Таким образом, in vivo существует 3 пула TFPI: 80—85% связано с
гликозаминогликанами эндотелиоцитов; 10% связано с липопротеи-
нами в плазме и 3% представлено в тромбоцитах. TFPI имеет молеку-
лярную массу 42000 Да и включает в себя 3 участка с ингибиторной
активностью.
Ингибиция каталитической активности комплекса TF/
FVIIa/ФЛ/Ха осуществляется в 2 этапа:
1) средний домен TFPI связывает фактор Ха;
2) 1 домен TFPI связывает фактор Vila в комплексе TF/VII/ФЛ.
Функция III домена не совсем ясна, хотя известно, что благода-
ря наличию С-терминального катионного «хвоста» TFPI может
связываться с гликозаминогликанами на поверхности клеток.
В экспериментальных условиях при применении синтетических
TFPI (синтезирован как TFPI с I и II доменами, так и TFPI, включа-
ющий все 3 домена) была установлена их протекторная роль в воз-
никновении тромбозов и ДВС-синдрома, обусловленных введени-
ем тканевого тромбопластина и эндотоксина. Кроме того, был изу-
чен эффект TFPI на рестеноз после повреждения интимы на модели
животных. TFPI значительно снижал частоту возникновения ресте-
нозов, обусловленных гиперплазией интимы после артериальных
вмешательств. Это свидетельствует об особой роли TFPI при мно-
жестве кардиоваскулярных заболеваний и состояний, протекаю-
щих с TF-индуцированной гиперкоагуляцией, таких как нестабиль-
ная стенокардия, атеросклероз, искусственные клапаны сердца, ка-
вафильтр, чрезкожная транслюминальная ангиопластика и прочие
состояния, обусловленные артериальной интервенцией.
Недавно был получен рекомбинантный препарат TFPI, однако
он проходит лишь клинические испытания за рубежом, а в России
пока не зарегистрирован. Многочисленные исследования на живот-
ных показали значительное снижение реокклюзий после t-PA-ин-
дуцированиого тромболизиса артериальных тромбов при назначе-
457
нии rTFPI. Что касается фибриновых тромбов, то в этой ситуации
rTFPI не снижал достоверно частоту реокклюзий. Дополнительные
исследования показали, что высокие концентрации rTFPI могут
предотвращать возникновение венозных тромбозов у кроликов, а
24-часовая инфузия TFPI предотвращает рестеноз в гиперлипиде-
мической модели ангиопластического повреждения. Тем не менее,
предстоит выяснить, обусловлен этот эффект ингибицией фактора
Ха или ингибицией активности комплекса фактор VIIa-TF. В кли-
нической практике ожидается, что rTFPI будет эффективен после
тромболизиса тромбоцитарных тромбов, не вызывая при этом зна-
чительных изменений гемостатических параметров.
7.3. Рекомбинантный фактор Vila
свертывания крови
История разработки и внедрения в широкую клиническую
практику препаратов фактора Vila тесно связана с лечением гемо-
филии. С 1970 года в лечении гемофилии использовались концент-
раты факторов IX/VIII, которые на начальном этапе были очень
эффективны в купировании геморрагий в момент их начала. Регу-
лярное введение этих препаратов (несколько раз в неделю) досто-
верно снижало уровень возникновения тяжелых внутрисуставных
кровотечений у пациентов с гемофилией. Однако в 10-15% случаев
введение концентратов факторов IX/VIII оказывалось неэффек-
тивным прежде всего из-за образования аутоантител к фактору
VIII. В поисках более эффективного средства в лечении гемофилии
было разработано введение концентратов витамин К-содержащих
белков, прежде всего активированные и неактивированные препа-
раты протромбина, однако в настоящее время их эффективность не
превышает 50-60%. Кроме этого, концентраты протромбина облада-
ют значительными по тяжести побочными эффектами, такими как
тромбоэмболические осложнения и потенцирование активности
ингибиторов фактора Villa.
Препараты фактора Vila обладают достаточно выгодным пре-
имуществом перед концентратами протромбина, и прежде всего это
преимущество заключается в минимальном риске возникновения
тромбоэмболических осложнений.
Фактор VII присутствует в крови в очень низкой концентрации.
Неактивированный фактор VII имеет одноцепочечную структуру,
которая включает в себя N-концевой Gla-домен, предназначенный
для связывания с фосфолипидами, С-коицевой серин-протеиназный
домен, обладающий кофакторной активностью. Два ЭФР-подобных
домена расположены между Gia и серин-протеиназным доменами.
458
Все четыре домена вовлечены во взаимодействие с тканевым факто-
ром. В модулировании протеиназной активности значительную роль
играют кальций-связывающие участки, расположенные в области
Gla-домена и в первом ЭФР-подобном домене. В отсутствии ионов
кальция фактор VII не обладает кофакторной активностью.
Механизм антигеморрагической активности фактора VII тесно
связан с повышением экспрессии ТФ при повреждении сосудов.
ТФ является мембрано-связанным гликопротеином, экспрессируе-
мым на достаточно большом количестве клеток, однако наиболее
важную функцию он выполняет в субэндотелии, являясь своеобраз-
ным рецептором для фактора VII. Не связанный с ТФ фактор VII
обладает минимальной протеолитической активностью, однако при
связывании с ТФ, протеолитическая активность фактора VII стано-
вится на несколько порядков выше ввиду структурных изменений.
ТФ, фактор Vila и отрицательно заряженные фосфолипиды обра-
зуют внешний теназный комплекс, активирующий фактор X. После
образования активного фактора Ха, он, в свою очередь, формирует
протромбиназный комплекс. Образующиеся незначительные кон-
центрации тромбина активируют тромбоциты для образования пер-
вичной гемостатической бляшки и осуществляют положительную
обратную связь, вовлекающую активацию факторов IX, V, VIII и
приводящую к лавинообразному нарастанию концентрации тром-
бина в области повреждения сосуда. Кроме этого, в недавних иссле-
дованиях было установлено, что высокие дозы pVIIa могут напря-
мую активировать фактор X и фактор IX.
Препараты фактора Vila можно разделить на два большие клас-
са: плазменные концентраты и рекомбинантный фактор Vila.
Впервые плазменный концентрат фактора Vila был получен в
1978 году и использован в лечении двух пациентов с гемофилией, у
которых обнаружились антитела к фактору Villa. Результаты были
ошеломляющие, однако стало ясно, что массовое внедрение концен-
тратов фактора Vila в широкую клиническую практику невозмож-
но прежде всего из-за трудностей его получения от доноров. В то же
время активно разрабатывались технологии получения рекомби-
нантного фактора Vila, и через 10 лет рекомбинантный фактор Vila
был получен. Приоритет в разработке рекомбинантного фактора
VII принадлежит компании NovoNordisk. Препарат рекомбинант-
ного фактора Vila (NovoSeven*) используется в странах Европы с
1996 года, в США - с 1999 года, в Японии - с 2000 года, а настоящее
время зарегистрирован в России.
По первичной аминокислотной последовательности pVIIa
идентичен плазменному фактору Vila. Отличия заключаются в по-
странсляционной модификации белка. Так, если в нативном плаз-
менном факторе Vila все десять остатков глутаминовой кислоты
459
подверглись у-карбокснлированию, то в pVIIa обнаруживается
только 9 полностью у-гидроксилироваппых остатков, в то время как
одни остаток глутаминовой кислоты, расположенный в области 35
остатка, карбоксилироваи па 50%. Однако данный факт не влияет на
функциональную активность фактора pVIIa.
Другие посттрансляциоппые изменения плазменного фактора
Vila полностью соответствуют таковым у pVIIa.
Процесс получения рекомбинантного фактора VII - сложный и
многоступенчатый. Ген фактора VII располагается в 13 хромосоме и
содержит 8 экзонов. Изначально ген фактора VII был клонирован с
использованием ВПК клеток, которые тщательно протестированы
па идентичность гена фактора VII, стерильность, отсутствие мико-
плазм п вирусов. Клетки рабочей группы культивируются в биоре-
акторе с высокой клеточной плотностью. После получения ряда ге-
нераций клеточная среда, содержащая достаточное количество рVII
отделяется от клеточной массы методом центрифугирования и
фильтрацией.
Известно, что активация нативного одноцепочечпого фактора
VII происходит путем расщепления единственной связи Арг152-
Иле153. Для лабораторной активации pVII был предложен ряд фер-
ментных систем, однако они либо были пе способны полностью осу-
ществить гидролиз этой связи, либо осуществляли дополнительные
расщепления других связей. В процессе очистки одноцепочечного
неактивированного pVII путем понно-обмепной хроматографии
было выявлена аутоактивация pVII. Механизм данного явления до
конца не изучен. После оптимизации этого процесса был достигнут
выход реакции в 100%.
Очистка полученного pVIIa происходит с использованием Q-ce-
рафозпой колонки, иммупоаффиппой колонки, и ашюпобмешюй
хроматографии. Конечный продукт - препарат NovoSeven® - содер-
жит 1,2 мг, 2,4 мг, 4,8 мг pVIIa соответственно.
Период полувыведеппя pVIIa составляет 2,45 часов у лиц, при-
менявших оральные антикоагулянты. Клиренс pVIIa составляет
34,5 мл/кг/ч, объем распределения - 93,6 мл/кг. Фармакокинети-
ческие данные препарата NovoSeven® приведены в таблицах 55 и 56.
Применение препарата pVIIa фактора NovoSeven® пе ограничи-
вается гемофилическими состояниями. Данный препарат успешно
зарекомендовал себя в лечении приобретенного дефицита фактора
VII у пациентов с заболеваниями печени. Известно, что нарушение
синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови мани-
фестирует именно нарушением синтеза фактора VII. Проведение
заместительной терапии pVIIa позволяет купировать кровотече-
ния, возникающие вследствие этого дефекта. Кроме этого, у пациен-
тов, получающих оральные антагонисты витамина К (дикумарол,
460
Таблица 55
Результаты исследования фармакокинетических параметров
после одной инъекции препарата NovoSeven®
Параметры Единицы Введение 17 мкг/кг 35 мкг/кг 70 мкг/кг
Клиренс мл/ч/кг 30,3 32.4 36,1
MRT ч 3.3 3.3 3.4
Vss мл/кг 98,1 109,6 119,9
AUC ЕД/ч/мл 11,0 25,9 53,3
11/2 ч 2.6 2,7 2.8
Таблица 56
Результаты фармакокинетического исследования препарата
NovoSeven® (средние значения) у пациентов с кровотечением
и без него
Параметры Единицы Вне кровотечения При кровотечении
Клиренс мл/ч/кг 32,4 36,6
МЯТ ч 3,5 2.9
11/2 ч 2,8 2,5
Vss мл/кг 110,0 103,5
AUC ЕД/ч/мл 29,8 22,3
варфарип), нарушен синтез витамин К-зависимых факторов свер-
тывания крови и у 10% таких пациентов наблюдаются кровотече-
ния. Рекомбинантный фактор Vila успешно используется в лече-
нии таких кровотечений.
В 1985 году было продемонстрировано, что введение pVHa кро-
ликам с тромбоцитопенией укорачивает время кровотечение из ме-
зентериальной артерии. В дальнейшем было показано, что у 50%
пациентов с тромбоцитопенией, введение препарата NovoSeven® в
дозе 50-100 мкг/кг укорачивает время кровотечения. Более того,
введение одной-двух доз NovoSeven® полностью останавливает но-
совые и вагинальные кровотечения. Механизм действия высоких
доз pVIIa при тромбоцитопении объясняется тем, что фактор Vila
напрямую модулирует активность тромбоцитарной мембраны. Дру-
гим возможным механизмом является то, что pVIIa приводит к об-
разованию дополнительных количеств фактора 1Ха, который в ком-
плексе с фактором Villa увеличивает количествотромбоцитсвязан-
иого фактора Ха, что напрямую приводит к повышению тромбина
на поверхности тромбоцитов.
Особого внимание заслуживает применение заместительной те-
рапии рекомбинантным фактором Vila при тяжелых кровопотерях,
сопровождающихся полиорганной недостаточностью и наблюдае-
мых при ДВС-синдроме. Типичные гематологические изменения в
461
этих ситуациях проявляются тромбоцитопенией, сниженным уров-
нем витамин К-зависимых факторов свертывания крови, усилени-
ем фибринолитических процессов. У таких больных наблюдается
нарушение образование тромбина и вследствие этого неспособ-
ность стабилизировать сгусток фибрина. Введение одной или не-
скольких доз NovoSeven® позволяет сформироваться прочной
фибриновой гемостатической бляшке, устойчивой к лизису часто
повышенной фибринолитической активности.
Место препарата NovoSeven® в заместительной терапии при бе-
ременности определяется оценкой потенциального эффекта препа-
рата на организм матери и риска его использования для плода. В
настоящее время адекватных и хорошо контролируемых исследова-
ний по воздействию препарата при беременности еще не произведе-
но, однако доклинические испытания на кроликах не показали при-
знаков тератогенности препарата. В любом случае, необходимость
использования препарата при беременности как правило является
ургентной, следовательно, необходимо четкое взвешивание всех за
и против использования препарата.
7.4. Препараты антитромбина III
Дефицит антитромбина III является важным патогенетическим
звеном в развитии ДВС-синдрома, по некоторым данным именно де-
фицит антитромбина III вследствие его потребления является мо-
ментом, когда стадия гиперкоагуляции сменяется гипокоагуляцией
Концентраты антитромбина III используются для лечения на-
следственного и приобретенного дефицита антитромбина с 1980
года. AT [II является ключевым белком фармакологической кор-
рекции свертывания крови. Он не только является сильным инги-
битором тромбина, но и в той же мере снижает активность факторов
1Ха и Ха, и, в меньшей степени, плазмина и прекалликреина.
В настоящее время появилась возможность получения высоко-
очищенных белков в больших концентрациях. Для получения ре-
комбинантных факторов Villa, IXa, Vila, уже давно используются
клеточные культуры млекопитающих, однако несмотря на суще-
ственные технологические достижения, получение очищенного АТ
III из культуры клеток млекопитающих связано с большими затра-
тами, что, естественно, ограничивает промышленную разработку
AT III и нарушает соотношение цена/эффективность. Разработка
методов модификации генома животных позволила существенно
снизить затраты на производство рекомбинантного AT III.
Технологию получения рекомбинантного AT III можно предста-
вить следующим образом. 11а первом этапе человеческая клониро-
462
ванная ДНК, содержащая последовательность гена AT III связыва-
ется с геном, кодирующим (3-казеин молока козы. Получившийся
ген (ВСб-трансген) вводят в ядро оплодотворенной яйцеклетки
козы. 5-10% потомства будут носить этот ген. После интеграции
гена в геном потомства, такой ген будет передаваться по наследству
согласно законам Менделя, при наличии гена у особи, он является
доминантным, а молоко от этой особи будет содержать рекомбинант-
ный антитромбин в высокой концентрации. После выделения и очис-
тки такого AT III получается высокоочищенный препарат.
По химическому строению, рекомбинантный антитромбин
идентичен человеческому. Основное отличие заключается в глико-
зилировании олигоманнозными остатками аспарагина 155. Кроме
этого, рекомбинантный антитромбин высокофукозилирован и со-
держит меньшее количество остатков сиаловой кислоты.
Рекомбинантный AT III обладает четырехкратной аффиннос-
тью к гепарину по сравнению с плазменным аналогом. Такое увели-
чение аффинности является прямым следствием изменения степе-
ни гликозилирования.
До последнего времени концентрат AT III («Кибернин»,
Behringwerke) обычно применялся в качестве заместительной терапии
у больных с наследственным или приобретенным дефицитом AT III.
Однако уже появились сообщения об успешном использовании AT III
у здоровых пациентов для профилактики послеоперационного веноз-
ного тромбоэмболизма. Важными преимуществами концентрата АТ
III являются безопасность и отсутствие побочных эффектов. Концент-
рат AT III является препаратом выбора у больных с наследственным
дефицитом AT III в родах, а также в предоперативной тромбопрофи-
лактике. Кроме того, появились первые сообщения об успешном при-
менении концентрата AT III при гестозах, синдроме ДВС.
Нерекомбинантные препараты AT III для заместительной тера-
пии получают при использовании метода гепарин-аффинитивной
хроматографии и последующей инактивацией при 60°С в течение
10 часов. Этот процесс сопровождается вторичной гепарин-аффи-
нитивной хроматографией.
Известно несколько препаратов для заместительной терапии де-
фицита антитромбина III. Антатив (Kabi Pharmacia АВ), дистрибьюто-
ром которого является фирма Hyland. Также этот препарат изготавли-
вается Центром крови 11ью-Йорка. Препарат выпускается во флако-
нах объемом 10 мл, в которых находится 500 ME антитромбина.
Препарат Throbate-III (Bayer) - концентрат человеческого ан-
титромбина. Выпускается во флаконах объемом 10 и 20 мл, с актив-
ностью антитромбина соответственно 500 и 1000 ЕД.
Эффективность препаратов антитромбина III при приобретен-
ной недостаточности показана лишь в небольшом числе исследова-
463
ний. Сниженные концентрации антитромбина обнаруживаются у
пациентов с острой формой ОПГ тестозов. Это снижение может
быть нормализовано постоянной инфузией концентрата антитром-
бина, которая должна проводиться с учетом времени полужизни
препарата (8,5 ±1,2 часа) для поддержания 100% активности в тече-
ние 96 часов (средняя скорость введения 66,5±9 U/час). Эффектив-
ность концентрата антитромбина по сравнению с использованием
ингибиторов протеиназ была показана в исследовании 39 человек с
ДВС-синдромом акушерского генеза. Однако для полной характе-
ристики использования концентрата антитромбина необходимо
провести большие рандомизированные исследования.
Низкий уровень антитромбина обнаруживается у подавляюще-
го большинства пациентов с ДВС-синдромом. Экспериментальные
исследования показали, что ингибирование образования тромбина
и внутрисосудистой коагуляции эффективно происходит при вве-
дении концентрата антитромбина. Кроме этого, рандомизированное
исследование показало, что при введении концентрата антитромби-
на происходит снижение симптомов шока и ДВС-синдрома. Не-
смотря на то, что эти данные предварительные, они могут послу-
жить стандартом в лечении ДВС-синдрома.
Для препаратов антитромбина характерна вирусная инактива-
ция, что делает их практически безопасными в отношении вирус-
ных инфекций. Кроме того, применение изолированного препарата
антитромбина более безопасно в отношении развития аллергичес-
ких реакций, чем применение СЗП.
8. Ингибиторы протеиназ в качестве
гемостатических средств
Естественные ингибиторы протеиназ выполняют важные фи-
зиологические функции: предотвращают преждевременную акти-
вацию протеолитических ферментов и зимогенов, защищают тка-
ни от разрушительного действия микробных протеаз. Сывороточ-
ные ингибиторы участвуют в системе свертывания крови, фибри-
нолизе, регуляции артериального давления и проницаемости. По-
видимому, основная роль сывороточных ингибиторов заключается
в регуляции процессов коагуляции и фибринолиза, равновесие
между которыми является одним из важнейших условий сохране-
ния жизни.
Различают естественные и искусственные ингибиторы протеи-
наз. Важный источник ингибиторов протеиназ - сыворотка крови. В
настоящее время выделено более 8 ингибиторов. В наибольшем ко-
личестве в плазме крови содержится а,-антитрипсин, который инак-
464
тивирует 92% трипсина, добавленного к сыворотке. Этот ингибитор
впервые выделен как 3,5 Б-а^гликопротеин. Он является термо- и
кислотолабильным белком, в состав которого входит 12,2% углево-
дов. Различают, по крайней мере, 21 фенотип о^-антитрипсина.
Другим важным ингибитором протеиназ является антитромбин
III, который ингибирует тромбин и практически все ключевые про-
теазы свертывания крови за исключением фактора Vila, ос -макро-
глобулин состоит из двух субъединиц, связанных нековалентными
связями и способных к обратимой диссоциации. Молекулярная
масса этого ингибитора протеиназ составляет около 750 кДа. Каж-
дая из субъединиц содержит по 2 полипептидных цепи. Комплекс
трипсина с ос2-макроглобулином расщепляет низкомолекулярные
субстраты, в то время как высокомолекулярные субстраты не рас-
щепляются. Известны и другие ингибиторы протеиназ.
Из синтетических ингибиторов протеиназ выпускаются лишь
препараты, обладающие антифибринолитической активностью.
Наиболее широко применяются е-аминокапроновая кислота
(ЭАКК), парааминометилбензойная кислота (ПАМБК), аминоме-
тилциклогексанкарбоновая кислота (АМЦКК). Из белковых инги-
биторов протеиназ широкое распространение получили трасилол
(Bayer), Гордокс (Гедеон-Рихтер), контрикал, амбен. Механизм дей-
ствия белковых ингибиторов протеиназ различен: ЭАКК и амбен
блокируют активный центр активации плазминогена и препятству-
ют образованию плазмина. В меньшей степени они влияют на ак-
тивность плазмина. Трасилол, контрикал, гордокс непосредственно
угнетают активность плазмина. Установлено, что антикоагулянтное
действие антипротеаз появляется лишь на начальных этапах свер-
тывания крови, а также при трансформации X фактора в активную
форму. Вместе с тем, было показано, что антипротеазы обладают
значительным антиагрегационным и дезагрегационным действием.
Они способны не только препятствовать агрегации тромбоцитов, но
и вызывать дезагрегацию уже проагрегировавших под действием
АДФ тромбоцитов.
Трасилол - поливалентный ингибитор протеиназ. Ингибирует
калликреин, трипсин, химотрипсин, плазмин, активатор плазмино-
гена, некоторые факторы свертывания крови, тканевые и лейкоци-
тарные протеиназы. При ДВС-синдроме применяют при появлении
признаков коагулопатии потребления в течение первых 30 минут в
дозе 500 000 КИЕ (кининовых единиц) внутривенно медленно.
Дозу можно увеличивать до 1 000 000 КИЕ. Введение трасилола
увеличивает время свертывания крови до 10-12 мин.
Контрикал представляет собой ингибитор протеаз, выделенный
из легких крупного рогатого скота. Является основным полипепти-
дом. Образует с трипсином, химотрипсином, плазмином неактив-
16 - 6578
465
ные комплексы. При применении возможна гипотензия. Контрикал
удлиняет время свертывания крови и рекальцификации, уменьшает
толерантность плазмы к гепарину. При ДВС-синдроме вводят внут-
ривенно медленно. Так как период полураспада контрикала доста-
точно мал (1-2 часа), то для достижения длительного терапевтичес-
кого эффекта препарат следует вводить или неоднократно внутри-
венно в виде отдельных инъекций, или капельным способом в тече-
ние нескольких часов. Начальная доза 40 000-60 000 ЕД внутривен-
но медленно.
Гордокс - полипептид, состоящий из 58 аминокислот с молеку-
лярной массой около 6500 и выделенный из бычьих легких. Гордокс
угнетает периферическое сосудорасширяющее действие калликре-
ина. Помимо инактивации калликреина инактивирует трипсин, хи-
мотрипсин, в меньшей степени - плазмин. В течение 1 часа концен-
трация гордокса уменьшается до 1/6 введенной дозы. Вводят внут-
ривенно медленно в начальной дозе 50 000 КИЕ, а затем переходят
на капельный способ введения, вводя каждый час 50 000 КИЕ. Су-
точная доза составляет до 300 000 КИЕ.
Многие авторы считают, что в условиях ДВС-синдрома целесо-
образнее пользоваться трасилолом, контрикалом или гордоксом,
так как они, в отличие от ЭАКК и амбена, кроме торможения фиб-
ринолиза в высших терапевтических дозах угнетают и фибринооб-
разование. При выраженном дефиците AT III (ниже 70%) терапию
большими дозами антипротеаз и мини-дозами гепарина следует до-
полнить инфузиями свежезамороженной плазмы.
9. Свежезамороженная плазма
в терапии ДВС-синдрома
Свежезамороженная плазма (СЗП) - трансфузионная среда,
получаемая из цельной крови центрифугированием или методом
афереза и подвергнутая замораживанию на такой период времени и
до такой температуры, которые сохраняют лабильные факторы
свертывания в достаточном количестве и в функциональном состо-
янии. Кроме того, в ней содержатся стабильные факторы свертыва-
ния, альбумин, иммуноглобулины.
В технологически правильно заготовленной СЗП уровень фак-
тора VIII должен составлять не менее 70% от исходного. Это воз-
можно, если отделенная от эритроцитов плазма будет заморожена в
течение 6 часов, при этом в процессе замораживания температура
снижается до -18 °C в течение 1 часа. СЗП можно хранить в течение
1 года в замороженном состоянии. В 450 мл крови с гематокритом
45% количество плазмы составляет 290-300 мл. Это количество раз-
466
бавляют 65 мл антикоагулянта, обычно цитрат-фосфатной декстро-
зой. Размораживать СЗП можно в водяной бане при температуре
37°С. Время таяния 30 минут. После размораживания СЗП можно
хранить при температуре 1-6°С в течение 24 часов.
Показания к применению СЗП в настоящее время сузились. СЗП
можно лечить при изолированном дефиците II, V, VII, X, XIII факторов
свертывания. Дозы и режим назначения определяются с учетом периода
полужизни факторов и уровня плазмы, необходимого для достижения
эффективного гемостаза. Период полужизни фактора II 2-3 дня, мини-
мальный уровень плазмы, необходимый для гемостаза - 10-40% от нор-
мы. СЗП можно переливать в дозе 10-20 мл/кг массы тела ежедневно.
При дефиците фактора V необходимо учитывать, что время его по-
лужизни достигает 5 часов, а необходимый уровень плазмы - 10-15%
от нормы. При остром кровотечении назначается 10-20 мл/кг в сутки.
Период полужизни фактора VII - 2-6 часов, необходимый уровень
плазмы 5-10% от нормы. Начальные дозы составляют 10-20 мл/кг, под-
держивающие - 5 мл/кг каждые 4-6 часов.
При дефиците фактора X минимальный необходимый уровень
СЗП составляет 10-15% от нормы. Начальная доза 10-20 мл/кг, под-
держивающая - 5 мл/кг каждые 12 часов. При дефиците фактора XI
уровень переливаемой плазмы должен составлять 30% от нормы, дозы
такие же, как и при дефицитах факторов V и X.
У фактора XIII - самый длительный период полужизни - 6-10
дней и самый низкий уровень плазмы, необходимой для гемостаза - 1 -
5% от нормы.
Кроме этого, в нашей стране распространена практика замещения
дефицита антитромбина III препаратами СЗП. Однако необходимо от-
метить, что концентрат человеческого антитромбина значительно бо-
лее безопасен в применении, так как при его приготовлении инактиви-
руются многие вирусы.
Осложнения при применении СЗП заключаются в возможности
развития дополнительной септической инфекции, внесения вирусной
инфекции, а также острых гемолитических трансфузионных реакций.
Часты случаи анафилаксии, других аллергических реакций. Трансфу-
зионно-индуцированные заболевания легких развиваются редко.
В процессе развития ДВС-синдрома происходит «разбалансирова-
ние» всех плазменных компонентов, снижается уровень антитромби-
на, факторов свертывания, что приводит к тяжелым кровотечениям.
СЗП является оптимальным средством для приведения плазменных
систем в компенсированное состояние, так как в ней в сбалансирован-
ном состоянии находятся естественные компоненты. Кроме восстанов-
ления белковых систем плазмы крови, СЗП обладает достаточным ре-
ологическим свойством - она способна восстанавливать микроцирку-
ляцию, что важно в свете развития полиорганной недостаточности.
467
16*
Трансфузию СЗП следует проводить с высокой объемной скоро-
стью, чтобы быстро восстановить потребленные плазменные факторы
реципиента. Чем острее протекает ДВС-синдром, тем больше должен
быть объем переливаемой плазмы (10-15 мл/кг и более).
Рецидив кровотечения или повторное удлинение времени крово-
течения и АЧТВ более 1,5 норм при снижении уровня фибриногена
менее 1 г/л, дальнейшее снижение или отсутствие прироста тромбоци-
тов, требуют повторного переливания СЗП.
Эффективность лечения повышает сочетание инфузий СЗП и ге-
парина, так как гепарин переводит неактивную форму антитромбина
III в форму антикоагулянта немедленного действия. Коррекционно-
заместительная терапия СЗП с гепарином, а также антиагрегантами,
эффективно воздействует на основные звенья патогенеза ДВС-синд-
рома, а следовательно, является базисным средством в лечении.
9.1. Риск плазменной и компонентной терапии
Доказано, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) передает-
ся через кровь и ее компоненты. Этот факт позволил исследователям
разработать способы снижения риска ВИЧ-инфицирования. Сниже-
ние риска ВИЧ-инфицирования достигается тщательным отбором
доноров, тестировании потенциально инфицированных компонен-
тов крови и последующей стерилизацией их. Селекция доноров сни-
жает распространенность инфицирования и минимизирует количе-
ство доноров в серонегативном состоянии. Дополнительным лабора-
торным методом верификации является тестирование собранных
компонентов на присутствие антител при том или ином заболевании.
Последующая вирусная инактивация очень эффективна в тех случа-
ях, когда имеет место сбор компонентов от различных доноров. Все
эти методы содействуют увеличению безопасности переливания
компонентов крови, снижению риска инфицированное™ продуктов
с 1,1 % в 1982 году до 1,5/1 000 000 в 1997 году.
Риск передачи вируса гепатита С также снижается при соблюде-
нии вышеуказанных мероприятий. Так, с 1992 г. риск передачи ГСВ
составлял 0,03%, в то время как соблюдение мер предосторожности
позволило снизить риск передачи до 2,7/1 000 000.
9.2. Инфузионная терапия
при лечении ДВС-синдрома
Различают два способа инфузионной терапии с целью восста-
новления ОЦК и гемостатических свойств крови. Первый способ
468
заключается в создании нормоволемической гемодилюции. Прово-
дится с использованием 0,9% раствора хлорида натрия; раствора
Рингера в объеме 15 мл/кг массы тела. Прн этом создается нормово-
лемическая гемодилюция, изменяется коагуляционный потенциал
крови в сторону слабо выраженной гипокоагуляции. Удлиняются
время свертывания крови (120%), коалиновое время (124%), снижа-
ется адгезивность тромбоцитов (до 34,8), протромбиновый индекс
становится равным 75,71%.
Второй способ заключается в создании гиперволемической ге-
модилюции и проводится со скоростью введения препаратов 45-50
мл/кг. Вводятся растворы полиионных электролитов, 5% раствор
глюкозы, 10% раствор альбумина, 300-500 мл плазмы, реополи-
глюкина, полиглюкина. Растворы полиионных электролитов вво-
дятся с целью восполнения потерь электролитов и воды в так назы-
ваемом функциональном внеклеточном пространстве. Растворы ре-
ополиглюкина способствуют восстановлению микроциркуляторно-
го русла. Гипоальбумический синдром является одной из причин
рецидива кровоточивости, поэтому в данной схеме предлагается
восполнять потери альбумина изотоническими (5%) растворами.
Даже без применения гепарина данная методика оказывает по-
ложительное влияние на систему гемостаза. Снижается вязкость
крови, улучшаются ее реологические свойства. Понижается и коа-
гуляционный потенциал крови, возникает умеренная активация ан-
тикоагулянтной и фибринолитической системы. Время свертыва-
ния крови увеличивается (136%), также увеличивается коалиновое
время (142%). Активность антитромбина III составляет 119%. Про-
тромбиновый индекс увеличивается на 15%. Необходимо отметить,
что при способе гиперволемической гемодилюции снижается толе-
рантность плазмы крови к гепарину. Количество тромбоцитов уве-
личивается, однако эти тромбоциты обладают сниженной функцио-
нальной активностью, что может свидетельствовать о процессах
дезагрегации, мобилизации тромбоцитов из сосудистого русла и ча-
стичном восстановлении микроциркуляции.
10. Тромбоцитарная масса
в лечении ДВС-синдрома
Переливание тромбоцитов при интенсивной трансфузионной
терапии ДВС-синдрома одно из важнейших мероприятий, так как
оно позволяет избежать развития тромбоцитопенического кровоте-
чения вследствие потребления тромбоцитов. Переливание тромбо-
цитов используется при геморрагиях, развивающихся на фоне тя-
желой тромбоцитопении.
469
Громбоцитарная масса изолируется из антикоагулированиой
цельной крови в два этапа. Во время первого этапа в процессе центри-
фугирования сепарируются эритроциты, лимфоциты и гранулоци-
ты. Второй этап заключается в сепарации тромбоцитов из 50-70 мл
плазмы. Небольшое количество эритроцитов все-таки попадает в
препарат. Хранятся тромбоциты при 22°С.
Актуальной задачей остается разработка эффективных методов
консервирования тромбоцитов. Известно, что в кровяном русле
препараты тромбоцитов обладают коротким физиологическим пе-
риодом (7-10 суток), а выделенные из консервированной крови в
процессе хранения теряют свою функциональную активность и
жизнеспособность в течение 1 суток как при комнатной температу-
ре, так и при температуре 4°С. В условии постоянного перемешива-
ния на специальных автоматических мешалках при комнатной тем-
пературе возможно удлинить сроки хранения тромбоцитов до 72
часов. В настоящее время применяется метод криоконсервирования
озможностью длительного хранения тромбоцитов в заморожен-
ном состоянии. В качестве криофилактика используется диметил-
ацетамид, который быстро проникает в клетку и оказывает консер-
вирующее действие при замораживании препаратов тромбоцитов в
течение 2-х лет.
Хранение тромбоцитарной массы не может не сказываться на
свойствах тромбоцитов: обнаруживается резкое снижение мемб-
ранных гликопротеинов I и III, снижение количества тромбиновых
рецепторов. Количество а и плотных гранул также заметно падает.
Эти дефекты тромбоцитов появляются вне зависимости от метода
выделения и консервирования и способа хранения. Однако многие
исследования не выявили корреляцию между снижением выживае-
мости и дефектом тромбоцитов после трансфузии тромбоцитарной
массы.
Показанием к переливанию препаратов тромбоцитов на фоне
ДВС-синдрома является прогрессирующая тромбоцитопения. При-
чем количественное выражение тромбоцитопении, при котором
возникает тромбоцитопеническое кровотечение составляет от
50x109 до 100х109/л. Ярким примером тромбоцитопенической кро-
воточивости является петехиальные кровоизлияния.
Эффективность препаратов тромбоцитов не вызывает сомнения.
После переливания тромбоцитарной массы гемостатический эффект
развивается у 42% больных с ДВС-синдромом, а снижение интенсив-
ности кровотечения - у 54% больных. Время кровотечения по Дюке в
среднем составляет 3 мин. Еще лучшие результаты оказываются пос-
ле неоднократной трансфузии тромбоцитарной массы.
Основным риском трансфузионной заместительной терапии
тромбоцитарной массой является риск развития гепатита. Пост-
470
трансфузионные гепатиты развивают в 2-10% случаев. Однако сле-
дует отметить, что у пациентов, которым переливают как тромбоци-
ты, так и эритроциты, риск развития вирусного гепатита составляет
до 40%. Реже после трансфузии тромбоцитарной массы развивают-
ся бактериальные септические инфекции.
Основной иммунологической реакцией организма на перелива-
ния тромбоцитарной массы является образование аллоантител, что
ведет к заметному снижению времени жизни тромбоцитов. К счас-
тью, такие тяжелые иммунологические реакции, как анафилакти-
ческий шок достаточно редки.
Однако не следует забывать и о комплексном подходе к лечению
тромбоцитопенического синдрома. Переливание препаратов тром-
боцитов необходимо дополнять СЗП или криопреципитатом, тера-
пией антикоагулянтами и др.
11.Криопреципитат
Криопреципитат готовят из оттаявшей свежезамороженной
плазмы при температуре 4°С, что приводит к образованию неболь-
ших объемов (10-20 мл) преципитированных белков плазмы. Крио-
преципитат содержит фибриноген, факторы VIII, XIII, фактор Вил-
лебранда и фибронектин. После получения криопреципитат под-
вергается замораживанию при температуре 18°С или ниже; такой
препарат способен сохранять свои свойства в течение 1 года. Коли-
чественные отношения компонентов преципитата значительно ва-
рьируют в зависимости от метода получения, а физико-химические
основы данного процесса неясны.
Каждая упаковка криопреципитата содержит по крайней мере
80 ЕД фактора VIII (т.е. прокоагулянтной активности), 250 мг фиб-
риногена, 20-30% фактора XIII и 40-70% фактора Виллебранда.
Криопреципитат является единственно одобренным источником
фибриногена; количество фибриногена в криопреципитате в 10-20
раз большее, нежели чем в СЗП. Несмотря на то, что после оттаива-
ния криопреципитат годен к использованию в течение первых 6 ча-
сов, фибриноген остается стабильным несколько дней.
Криопреципитат достаточно эффективен при множестве гемо-
стазиологическихз расстройств: его используют для замещения
фибриногена при приобретенной или врожденной гипо- или афиб-
риногенемии, в качестве фибринового клея, при дефиците фактора
XIII и болезни Виллебранда. Криопреципитат является единствен-
ным доступным источником фибронектина.
Помимо инфекционных осложнений, основной риск от использо-
вания криопреципитата — пассивная передача изоагглютининов сис-
471
темы ABO. В процессе приготовления криопреципитата, иммуногло-
булины плазмы остаются примерно в той же концентрации, что и в
СЗП. Таким образом, если требуется большой объем криопреципита-
та, необходимо выполнять совместимое по АВО системе перелива-
ние криопреципитата. Риск вирусной инфекции при использовании
криопреципитата пропорционален количеству доноров.
12. Декстраны
Впервые декстраны были получены в 1970 году как побочный
продукт в получении сахара, а во время второй мировой войны дек-
страны были впервые использованы для замещения плазмопотери.
Декстраны получают при действии фермента декстран сукразы
на сахарозу. Декстраны представляют собой высокомолекулярные
полимеры, состоящие из остатков глюкозы, соединенных а-1-6 гли-
козидной связью.
Механизмы действия декстранов неоднозначны и связаны
прежде всего с эффектами на коллоидно-осмотическое давление,
агрегацию эритроцитов, превентивное действие на эндотелиальную
выстилку сосудов и действие на гемостатическую систему.
Введение декстранов в дозе до 1,5 г/кг не влияют на численность
тромбоцитов, однако в течение 2-6 часов после введения декстранов
снижается адгезивная способность тромбоцитов. Введение декстра-
нов предотвращает адгезию тромбоцитов к инородным поверхностям
во время экстракорпорального кровообращения, пересадки органов.
Декстраны не действуют на большинство факторов свертыва-
ния, пожалуй, за исключением фактора VIII. Концентрация и ак-
тивность фактора VIII под действием декстранов снижается, в то
время как свертывающая активность комплекса фактор VIII-фак-
тор Виллебранда не изменяется.
In vitro, декстраны ускоряют образование фибрина при добавле-
нии тромбина (фибринопластический эффект), а фибриновая сеть
становится более рыхлой. Сформированный сгусток в присутствии
декстранов более подвержен лизису.
Декстраны также способны нивелировать действие ингибито-
ров фибринолиза (а2-антиплазмина), в то время как уровень tPA
прогрессивно увеличивается.
Клиническое применение декстранов разнообразно. Помимо их
использования для восстановления плазмопотери, декстраны ус-
пешно применяются для предотвращения и профилактики после-
операционных тромбозов глубоких вен; профилактики и предот-
вращения эмболии легочной артерии, улучшения артериального
кровотока во время ишемии.
Таким образом, клиническое применение декстранов при ДВС-
синдроме ограничено профилактикой ишемических поражений ор-
ганов и тканей, восстановления активности фибринолитической
системы и потенцирования лизиса фибриновых тромбов.
13. Плазмаферез
Терапевтический аферез является важной составной частью ле-
чения острых состояний. Термин плазмаферез используется для
обозначения удаления плазмы пациента с восполнением дефицита
жидкостей коллоидными или кристаллоидными растворами. Тера-
певтическое переливание плазмы, с одной стороны, представляет
собой удаление большей части плазмы пациента, которая замещает-
ся плазмой донора. Часто эти термины взаимозаменяемы.
Плазмаферез основан на отделении плазмы крови пациента пу-
тем центрифугирования крови и удалении ее, а вместе с ней и нахо-
дящихся в ней токсинов. Форменные элементы крови возвращают-
ся в кровеносное русло больного.
Целью обмена плазмы является элиминирование повреждаю-
щих факторов, как то: моноклональные антитела или криоглобули-
ны, иммунные комплексы, липопротеины или токсины. Важное ме-
сто плазмаферез занимает в лечении больных с гемофилией, у кото-
рых обнаруживается циркуляция ингибиторов фактора VIII, что в
значительной степени снижает антигемофилическую терапию ре-
комбинантными факторами или концентратами фактора VIII. В
последние годы метод плазмафереза был успешно применен при ле-
чении ДВС-синдрома: удаление продуктов деградации фибрина/
фибриногена, избыточных количеств активированных факторов
свертывания и этиологического агента, вызвавшего гиперстимуля-
цию системы гемостаза, позволяет эффективно купировать про-
грессирование коагулопатии потребления.
Американское общество по аферезу (ASFA) выделило четыре
группы состояний, при которых может быть использован плазмафе-
рез в зависимости от его эффективности. В первую группу включе-
ны состояния, при которых плазмаферез является стандартным те-
рапевтическим вмешательством и его эффективность доказана; во
вторую группу включены состояния, при которых плазмаферез мо-
жет быть применен, но это не является необходимым; третью груп-
пу составляют состояния, эффективность применения плазмафере-
за при которых не доказана и, наконец, четвертая группа - состоя-
ния, при которых плазмаферез неэффективен.
В нашей стране показания к проведению плазмафереза и плаз-
мофильтрации в акушерско-гинекологической практике разработа-
ны на базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатоло-
гии РАМН и включают в себя следующие состояния:
- ранние и поздние гестозы;
- резус-сенсибилизацию;
- вирусоносительство;
- АФС;
- заболевания печени, почек, артериальная гипертензия;
- эндогенные интоксикации (послеродовый пельвиоперитонит,
эндометрит, сальпингоофорит, септические состояния).
Принцип плазмафереза заключается в удалении 0,5-3 л плазмы
пациента за 1 -4 часа с восполнением дефицита жидкостей плазмоза-
менителями или донорской плазмы. Техника проведения плазмафе-
реза включает в себя забор крови в контейнер, центрифугирование
для отделения форменных элементов крови от плазмы, удаление
плазмы из контейнера и возврат эритроцитов в кровеносное русло
пациента. Отделение плазмы от цельной крови происходит с ис-
пользованием сепаратора, через который кровь протекает непре-
рывно или порциями. В последнем случае речь идет о прерывистом
плазмаферезе.
Количество плазмы, подлежащее удалению, должно быть оценено
врачом с учетом клинического состояния больного. Объем циркулиру-
ющей плазмы оценивается исходя из расчета 40 мл/кг массы тела. Су-
ществуют и более точные оценки объема циркулирующей плазмы,
учитывающие пол, рост, вес и показатель гематокрита пациента.
При проведении стандартного плазмафереза возможно удале-
ние от 1 до 1,5 объемов плазмы, что составляет от 3000 до 4500 мл.
При удалении менее 1000 мл плазмы, восполнение плазмопотери
можно осуществить с использованием только кристаллоидных ра-
створов; в том случае, когда необходимо удалить весь объем цирку-
лирующей плазмы, то восполнение плазмопотери производится как
кристаллоидными, так и коллоидными (5% альбумин) растворами в
соотношении 1:1.
Оценка эффективности плазмафереза производится при опре-
делении концентрации фибриногена и IgM, которые в основном
распределены во внутрисосудистом пространстве и наиболее эф-
фективно удаляются при плазмаферезе. Степень очистки плазмы
пропорциональна количеству замененной плазмы. Эффективность
плазмафереза усиливается сопутствующей медикаментозной тера-
пией, направленной на подавление патогенного фактора (например,
проводится иммуносупрессивная или цитотоксическая терапия для
подавления аутоиммунных реакций.
Противопоказаниями к проведению плазмафереза являются
терминальные состояния, отсутствие сосудистого доступа, невоз-
можность поддержать артериальное давление.
474
Осложнения плазмафереза включают гемодинамические нару-
шения (преходящая гипотония или гипертония), обострение тече-
ния бронхиальной астмы, аллергические реакции на растворы. Ос-
ложнения различной степени выраженности при проведении плаз-
мафереза встречаются в 28% случаев и включают в себя следующие,
наиболее часто встречающиеся состояния:
- середечно-сосудистые и дыхательные нарушения: коллапс,
сердечная недостаточность, инфаркт, аритмии, бронхоспазм, отек
легких, воздушная эмболия;
- цитратная интоксикация;
- непереносимость инфузионных средств (от гипертермии до
анафилактического шока);
- инфекционные осложнения (в 2,5% случаев);
- электролитные нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия, и,
как следствие, судорожный синдром, сердченая аритмия, тетания;
- анемия и симптомы стенокардии;
- тромбоз магистральных сосудов, тромбирование иглы, тром-
бофлебит, склерозирование кубитальных вен.
Литература
i.
2.
3.
4.
5.
6.
8.
9.
10.
И.
12.
13.
Абдурахманов Ф.М. Сравнительные оценки состояния систе-
мы гемостаза при своевременных и преждевременных родах.
Акуш. и гинекол., 1989, № 8, с. 43-46.
Абрамченко В.В., Саркисян Н.К., Власов И.Н. Основные пока-
затели гемодинамики у беременных и рожениц в норме и при
позднем токсикозе беременных. Акушерство и гинекология,
1992, №3, с. 7-11.
Авдеева II. А., Калинин Н.Л. //Лаборатория. -1998.-№9. С. 10-11.
Адамова Л.Р. Клиническое значение исследований системы ге-
мостаза у беременных с гестозами.// Автореф.... дисс.канд.мед.-
наук. -М., 1992,25 с.
Алеев С.Н. Клиническое значение динамического контроля за
системой гемостаза в родах в группах высокого риска развития
акушерских кровотечений.// Автореф. дисс. ... к.м.н., Москва,
1987, с. 22
Александров Б.Д. Исследование системы гемостаза и обосно-
вание противотромботической терапии низкомолекулярным
гепарином (Фраксипарином) у буременных с гестозом.//Авто-
реф. дисс. ...к.м.н., М.,2000, - 22 с.
Алланазарова А.А. Клиническое значение исследования фак-
тора Виллебранда и фибронектина при физиологической и ос-
ложненном гестозом течении беременности.//Автореф. дисс.
...канд. мед. наук,- М., 1992, 26 с.
Аляутдина О.С. Клиническое значение оценки адаптивных из-
менений системы гемостаза при беременности, родах и после-
родового периода.//Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1998,137 с.
Аляутдина О.С. Клиническое значение оценки адаптивных из-
менений системы гемостаза при беременности, родах и после-
родовом периоде.//Автореф. дис.... канд. мед. наук - М., 1998,-
20 с.
Андреенко Г. В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патоло-
гия). - М.: Изд-во МГУ, 1979. - 352 с.
Баишев И.М., Зубапров Д.И. // Гематол. и трансфузиол. -1986.
-№4. - С. 32 - 35.
Балуда В.П. // Актуальные проблемы гемостазиологии. Моле-
кулярно-биологические и физиологические аспекты. - М.: На-
ука, 1979. - С. 14 - 26.
Балуда В.П. Внутрисосудистое свертывание крови - компонент
патогенеза различных заболеваний // Патол. физиол. и экспер.
терапия. - 1977. - вып. 2. - с. 3-13.
476
14. Балуда В.П., Балуда М.В. Эпидемиология тромбозов, их про-
филактика.// III Всеросс. конф. " Тромбозы и геморрагии,
ДВС-синдром. Проблемы лечения"Москва, 1997, с.21-22.
15. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепщуков И.К. Физи-
ология системы гемостаза. - М.: Медицина, 1995, 243 с.
16. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные
методы исследования системы гемостаза.-Томск, 198О.-313с.
17. Балуда В.П., Деянов II.И. II Клин. мед. -1987. -№ 11.-С.
138-142.
18. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Профилактика
тромбозов. - Саратов: Изд-во Саратовск. ун-та, 1992 - 176 с.
19. Басова Е.П. Принципы ведения беременных с антикоагулян-
том волчаночного типа в амбулаторных условиях.//Автореф....
дисс. канд. мед. наук., М., 1998. - 24 с.
20. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. - М.:
Пьюдиамед-АО, 1998. -56 с.
21. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.:
Медицина, 1989,385 с.
22. Баркаган З.С. - Очерки антитромботической фармакопрофи-
лактики и терапии,-М.: Ньюдиа-мед, 2000. - 148 с.
23. Баркаган З.С. Синдром диссеминированного внутрисосудис-
того свертывания крови: Руководство по гематологии под ред.
Воробьева А.И. - М. Медицина, 1985 - Т.2
24. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М.:
Медицина, 1980. - 336 с.
25. Баркаган З.С.// Тер. арх. - 1983. - Т. 55. - № 12. -'- 125.
26. Баркаган З.С. // Новое в гематологии и трансфузиологии: Тез.
докл. II съезда гематологов и трансфузиологов Узбекистана. -
Ташкент, 1983. - С. 223 - 225.
27. Баркаган З.С. Большая медицинская энциклопедия /Под ред.
Б.В. Петровского. - М: Советская энциклопедия, 1985. - Т. 25. - С.
527 - 528.
28. Баркаган З.С. //Лабораторная диагностика: Тезисы III Всесо-
юзн. съезда врачей-лаборантов. - М.. 1985. -С. 183-184.
29. Баркаган З.С., Белых С.И., Карпенко // Тер. арх. -1993 -№7.-С.
58-61.
30. Баркаган З.С., Гереазиев В.Б., Цывкина Л.П. и др. //Тер. арх. -
1997. - Т. 69. - № 2. - С. 35 - 37.
31. Баркаган З.С., Макаров В.А., Лычев В.Г. и др. Новые методы
лабораторной диагностики диссеминированного внутрисосу-
дистого свертывания (ДВС-синдрома): Метод, рекомендации. -
М., 1989.-23 с.
32. Баркаган З.С., Момот А. II. Основы диагностики нарушений
гемостаза. - М.: Пыодиамсд-АО, 1999. - 224 с.
477
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
44.
45.
46.
47.
49.
50.
Баркаган З.С., Момот А.П., Глазунова ГЛ. и др.//Укр. биохим.
журн. - 1988. - № 1. - С. 23-29.
Баркаган З.С., Момот А.П., Черкашин Г.В. и др. // Лаб. дело. -
1988.-№ И.-С. 7- 12.
Баркаган З.С., Сердюк Г.В. //Гематол. и трансфузиол. -1992. -
№4. -С. 3-5.
Баркаган З.С., Соломина Т.А. // Бюл. эксперим. биологии и ме-
дицины. - 1997. - Т. 124. - № 9. - С. 346 -347.
Баркаган З.С., Цыпкина Л.II., Матаев А.Н., Цеймах И.Я. Пред-
варительные данные о частоте тромбофилии, обусловленной
резистентностью к активированному протеину С в российской
полиции региона Сибири. // III Всерос. Конф. "Тромбозы и ге-
моррагии, ДВС-синдром. Проблемы и лечение", Москва, 1997, с.
16-17.
Бегум Лавли Клиническое значение ингибиторов свертывания
крови при физиологическом и осложненном течении беремен-
ности. .//Дис...канд. мед. наук. - М., 1999. - 105 с.
Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низ-
комолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями
сердца и тромбофилией.// Автореф. дис...канд. мед. наук. - М.,
2000. - 24 с.
Бишевский К.М. Антитромбин III и гепаринорезистентность
плазмы при ДВС-синдромах, микроваскулитах и тромбозах.//
Автореф. дис.... канд. мед. наук. -Новосибирск., 1984. - 19 с.
Брагинская С.Г. Принципы ведения беременности, родов, и
послеродового периода у больных с врожденными и наслед-
ственными дефектами гемостаза.// Автореф.... дисс. канд. мед.
наук., М., 1990,22 с.
Белоусов Ю.Б. Тромболитическая терапия.//Кардиология,
1986. - Т.26.-№9.-с. 116-118.
Бокарев И.Н. Современные достижения и проблемы противо-
тромботической терапии.//Тер.арх., 1993.-Т. 65. -№ 10. с. 101 -105.
Бокарев И.Н., Щепотин БМ., Ена ЯМ. Внутрисосудистое
свертывание крови. - Киев: Здоро-вья, 1989. -240с.
Валленберг Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли
это?//Акуш. и гинекол.,-1998.-№5.-с.52-54.
Вихляева Е.М. Волемические нарушения в акушерско-гинеко-
логической клинике и их коррекция. М., 1977.
Воробьев А.И. // Тер. арх. - 1983. - № 7. - С. 3 - 8.
Воробьев А.И. //Тер. арх. - 1989. - № 7. - С. 3 - 8.
Воробьев А.И. Справочник практического врача - М.: Медици-
на, 1990. -Т. 1-432 с.
Воробьев П.А. Синдромы диссеминированного внутрисосуди-
стого свертывания крови. - М.: Пьюдиамед, 1994. -32с.
478
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
64.
65.
66.
Воробьев А.И.. Васильев С.А., Городецкий В.М. Лаб. диагнос-
тика. - 1997. - № 5. - С. 12 -14.
Воробьев А.И. Городецкий В.М., Бриллиант М.Д. Плазмаферез
в клинической практике// Тер. Арх. - 1984 - №6 - с. 3-9.
Воробьев П.А. Прерывистый плазмаферез в интенсивной тера-
пии.// Автореф. дисс... .докт. мед. Наук. - Барнаул, 1997. - 65 с.
Гаврилов О.К., Гласно Е.Н., Мурашова Н.С. и др.// Гематол. и
трансфузиол. - 1983. - N 8. - С. 50 - 52.
Гаврилов О.К., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного
мозга и периферической крови: Структура, биохимия, функ-
ция. - М.: Медицина, 1985. - 286 с.
Гаврилов О.К., Макаров В.А., Лагутина Н.Я. и др. // Актуаль-
ные проблемы гемостаза в клинической практике. -М., 1987. -С.
181.
Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотром-
ботической терапии невынашивания беременности у больных с
антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дисс.... к.м.н., М.,
2000,-23с.
Гезазян М.Г. Взаимосвязь центральной и органной гемодина-
мики у беременных накануне физиологических родов.// Аку-
шерство и гинекология, 1993, №6, С.67-68.
Грицюк А.И. II Актуальные проблемы гемостаза. Молекуляр-
но-биологические и физиологические аспекты. - М: Наука, 1979.
-С. 129-133.
Грицюк А.И. // Гематол. и трансфузиол. -1983. -№ 8. - С. 29 - 34.
Грицюк А.И. II Клинические и экспериментальные аспекты ре-
гуляции агрегатного состояния крови: Труды Саратовск. мед.
ин-та. - Т 128. - Саратов: Изд-во Саратовск. мед. ин-та, 1984. - С.
15-22.
Грицюк И. А. Возрастные особенности свертывания и фибрино-
литической активности тромбоцитов 5' здоровых людей и боль-
ных ишемической болезнью сердца.// Автореф. дисс... канд. мед.
наук. - Киев. 1987. -24с.
Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемо-
стазиология. - Киев: Здоровья, 1994. - 256 с.
Джумаева Л.М. Нарушения системы гемостаза у больных с тя-
желыми формами позднего токсикоза. Актуальные вопросы ге-
матологии в клинической практике. -М. -Медицина 1987, 83-84.
Добровольский В.И. Гемостаз при острой гнойной инфекции./
/ Автореф...дисс. докт. мед. наук, М, 1987, 36 с.
Ельцова-Стрелкова Л.И. Мищенко А.Л., Шенгелая М.Г. Состо-
яние системы гемостаза при физиологическом течении беремен-
ности, родов и послеродового периода.// Акуш. и гип. -1987, №
12,3-5 с.
479
67.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
83.
84.
85.
Зербиио Д.Д., Лукасевич Л.А. Диссеминированное внутрисосу-
дистое свертывание,- М.: Медицина, 1989, с. 256.
Зубаиров Д.М. //Казан, мед. ж. -1988 - № 5. - С.321 - 325
Зубаиров Д.М.//Казан, мед. ж. - 1994.-№2.-С. 136-155.
Зубаиров Д.М. //Казанск. мед. ж. -1994. -№ 4. -334.
Зубаиров Д.М.//Казан, мед. ж.-1996.-№ 1.-С. 1-5.
Зубаиров Д.М., Андрушко И.А., Литвинов Р.П. и др. // Гематол.
и трансфузиол. -1983. - № 8. - С. 3-7.
Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и
тромбообразования. Казань. Фэи, 2000.-364 с.
Зубаиров Д.М., Еналеева Д.Ш., 11адырова Г.Г. Тромбогеморра-
гический синдром при менингококковой инфекции. - Казань,
1985,-112с.
Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза (практическое
пособие для врачей). - Минск: Беларусь. 1983.-221 с.
Иванов Е.П. Руководство по гсмостазиологии -Минск: Бела-
русь, 1991.-302 с.
Исмаилова С. Г. Профилактика тромботических осложнений
после операции кесарева сечения у больных с антифосфолипид-
ным синдромом.//Автореф. дис...канд. мед. наук. - М., 2000. - 24с.
Казакова Л .А. Оценка специфической фармакологической актив-
ности и оптимизация действия гепарина при акушерском ДВС-
синдроме.// Автореф... дисс. канд. биол. наук, М., 1990,20 с.
Калашникова И.С. Пренатальная диагностика гемофилии и ос-
новные принципы ведения гестационного процесса у гетерози-
готных носителей гена гемофилии.//Дис...канд. мед. наук. - М.,
1992. - 130с.
Капанадзе M.IO. Принципы дифференцированной профилак-
тики.// Автореф. дне...канд. мед. аук. - М., 1998. - 22с.
Кирющенков II.А. Диагностика и дифференцированная коррек-
ция синдрома диссеминированного внутрисосудистого сверты-
вания крови у беременных с плацентарной недостаточностью.//
Автореф. дис.... канд. мед. наук. - М., 1989.
Ковалев О.А., Давыдов С.Н., Клименко С.А. и др. Перераспреде-
ление крови при беременности. Акушерство и гинекология, 1990,
№2, С.26-29.
Кузник Б.И., Баркаган З.С.// Гематол. и трансфузиол. -1991.-№
11.-С. 22-25.
Кузник Б.П., Васильев Д.В. //Гематол. и трансфузиол. -1983. -
№ 8. - С. 45 - 49.
Кузник Б.И., Васильев I I.В., I (ыбинов I I.H. Иммуногенез, гемос-
таз и неспецифическая резистентность организма. - М.: Меди-
цина, 1989. - 320 с.
480
86.
87.
88.
89.
90.
91.
93.
95.
96.
97.
98.
Кулаков В.И., Черная В.В. Тромбоопасные больные в акушер-
стве. В кн. Факторы риска в акушерстве и гинекологии. Тал-
линн, 1981, с. 63-64.
Линников В. И. Состояние системы гемостаза при физиологи-
чески протекающем гестационном процессе.// Автореф. дис....
канд. мед. наук. - М., 1982. - 24 с.
Ломая П.В. Клиническое значение динамического контроля за
системой гемостаза у больных с неразвивающейся беременнос-
тью 1-11 триместрах., Автореф.... дисс. канд. мед. наук М., 1987,
22 с.
Лопухин В.О. Профилактика тромботических осложнений у
родильниц с приобретенными пороками сердца после кесарева
сечения, произведенного в родах // Вопр. охр. мат. и детства. -
1985. -№8. -С. 50-54.
Лычев В. Г. Клинико-лабораторная диагностика и терапия дис-
семинированного внутрисосудистого свертывания крови: Авто-
реф. дис.... д-ра мед. наук. - М.. 1986.
Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внут-
рисосудистого свертывания крови. - М.: Медицина, 1993. -159с.
Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внут-
рисосудистого свертывания крови. - Н.Новгород. :НГМА, 1998.
- 191 с.
Лычев В. Г., Гордеева Н.В., Свещинская И. И. II Тромбообразо-
вание и патология гемостаза. - Томск, 1982. -С. 18-19.
Макаров В.А. // Казан, мед. журн. - 1988. - Т. 69. - № 5. - С,
383 - 386.
Макаров В.А., Петрухина Г.Н., Белозерская Г.Г. и др. // Клин,
лаб. диагност. - 1997. - № 5. - С. 68.
Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лече-
ния нарушений гемостаза.// Проблемы физиологии и патоло-
гии системы гемостаза, под ред. А.И. Воробьева, З.С. Баркага-
на, Барнаул, 2000. - с 35-38.
Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве
и гинекологии.// М., 1998.-262с.
Макацария А.Д. Патогенез, принципы диагностики и терапии
синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыва-
ния крови при некоторых тяжелых формах акушерской пато-
логии.// Автореф. дисс.... докт. мед. наук. - М., 1981. - 35 с.
99. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской
практике.//М., Руссо, 2000, 343 с.
100. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адап-
тации гемостаза при физиологической беременности и синдром
диссеминированного внутрисосудистого свертывания.// Аку-
шерство и гинекология 1997,№ 1, С.38-41
481
101. Макацария А. Д., Мищенко А. Л. Значение и возможности иссле-
дования тромбоцитарного звена гемостаза в акушерско-гинеко-
логической практике.//Акушерство и гинекология 1985, №10,
С.71-77.
102. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных
тромбофилий. // Вести. Рос. АМН.-1997.-№ 1 -с.29-31.
103. Мачабели М.С. Коагулопатические синдромы. - М.: Медицина,
1970 - 304 с.
104. Мачабели М.С. // Успехи физиол. наук. -1986. -2. -С. 56-82.
105. Мачабели М.С., Бочоришвили В.Г., Алаева М.А. Тбилиси: Саб-
чота Сакартвело, 1988. - 148 с.
106. Мачабели М.С., Крымский Л.Д. // Анест. и реаним.,1984. -№ 4.
-С. 68-72.
107. Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии
// Успехи физиологических наук. -1986. -Т. 17, №2, -с. 56-82.
108. Мищенко А. Л. Состояние системы гемостаза у матерей, пло-
дов и новорожденных при своевременных и преждевременных
родах.
109. Момот А. П. Мембранная активация свертывания крови, мар-
керы тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апроба-
ция новых диагностических тестов). // Автореф. дисс.... докт.
мед. наук. - Барнаул, 1997. -37с.
110. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. // Клин. лаб. диаг-
ностика. -1996. - № 4. - С. 17 - 20.
111. Момот А.П., Соколов ЭЛ., Цеймах И.Я. // Клин. лаб. диагнос-
тика. -1995. - № 5. - С. 31
112. Момот А.П., Суханова Г.А. // Гематол. и трансфузиол. -1991. -
№11.: С. 25-26.
113. Мухитдинова Т.К. Патогенез и профилактика коагулопатичес-
ких кровотечений в родах. //Автореф. дисс. ...докт. мед. наук.,
1992,43с.
114. Накимова З.А. Этиология, клиника, система гемостаза и лече-
ние послеабортных септических заболеваний. // Автореф.
дисс. канд. мед. наук, -М,1986.-23с.
115. Наникашвили М.З. Сравнительная оценка системы гемостаза у ма-
терей и плодов при доношенной, недоношенной и переношенной бе-
ременностях.// Автореф. дис...канд. мед. наук. - М., 2000. - 23с.
116. Персианинов Л.С., Демидов В.Н. Особенности функции систе-
мы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц. - М.,
Медицина, 1977.
117. Персианинов Л.С., Федер З.М., Демидов В.Н. Гематологичес-
кие показатели у здоровых женщин в конце беременности, в
родах и раннем послеродовом периоде. //Акушерство и гине-
кология, 1974, 11,1-5.
482
118. Просвирякова И.Г. Ведение беременности, родов и послеродо-
вого периода у женщин с тромботическими осложнениями в
анамнезе. //Автореф.... дисс. канд. мед. наук. - М., 1988, 23 с.
119. Рахимова Х.Н. Клиническое значение использования гемоста-
зиологического скрининга в родах у больных с гестозами.//
Дис...канд. мед. наук. - М., 1992. - 133с.
120. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. -М., Медицина,
1988. - 288 с.
121. Рябов Г.А. Синдромы критических состояний. -М., Медицина,
1994.-368с.
122. Рябов Г.А., Пасечник И.Н. // Клинич. вестник. -1996. -№2. -
С. 32-34.
123. Савельев В.С., Яблоков Е.Г. Кириенко А.И. Массивная эмбо-
лия легочных артерий. - М.: Медицина, 1990. -335с.
124. Савельева Г.М. Гемореология в акушерстве. - М.: Медицина,
1986. - 222с.
125. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагичес-
кие осложнения в акушерстве. - М.: Медицина, 1987. - 288 с.
126. Сидорова И.С. Поздний гестоз.// М., 1996.-201с.
127. Скипетров В.П. // Гематол. и трансфузиол. -1985. -№ 8. -С. 10-
12.
128. Скипетров В.П., Тявокин В.В., Инчина В.И. и др. // Актульные
проблемы гемостазиологии. Молекулярно-биологические и фи-
зиологические аспекты. - М.: Наука, 1979. -С. 45 -52.
129. Сушкевич Т.Н., Ляско Л.И., Дроздовский Б.Я. // Противо-
тромботическая терапия в клинической практике. Новое в тера-
пии, диагностике, лечении. - М., 1982. -С. 46 - 47.
130. Сятковский В.А., Азарова Л.А., Василенко Л. П. // Лаб. дело. -
1989. -№8. -С. 45 -48.
131. Федорова З.Д., Кацадзе Ю.Л., Котовщикова М.А. и др. // Кли-
нические и экспериментальные аспекты регуляции агрегантно-
го состояния крови. Труды Саратовск. мед. ин-та. - Т. 128. - Сара-
тов: Изд-во Саратовск. мед. ин-та, 1984. - С. 64 - 67.
132. Федорова З.Д., Котовщикова М. А., Андреева Т.А // Гематол. и
трансфузиол. -1983. - № 8. - С. 55 - 61.
133. Федорова З.Д., Котовщикова М.А, Бессмельцев С.С. // Лабор.
дело. -1988. - № 7. - С. 35 - 38.
134. Федорова З.Д., Парадеева И.К. //Актуальные проблемы гемо-
стазиологии. Молекулярно-биологические и физиологические
аспекты. - М., Наука, 1979. - С. 247 - 249.
135. Чазов Е.И. Антикоагулянты и фибринолитические средства. -
М.: Медицина, 1977.-311с.
136. Чазов Е.И. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболева-
ний. Руководство для врачей.//М., 2000. - 416 с.
483
137. Чазов Е.И. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний.
Руководство для врачей.//М., 2000. - 416 с.
138. Шевченко Ю.Л., Жибурт Е.Б. Безопасное переливание крови.
Руководство для врачей. - СПб: Питер, 2000.-320 с.
139. Aznar J, Gilabert J, Estelles A, et al: Evaluation of the soluble fibrin
monomer complexes and other coagulation parameters in obstetric
patients. Thromb Res 27:691,1982
140. Aznar J, Gilabert J, Estelles A, et al: Evaluation of plasminogen and
other fibrinolytic parameters in the amniotic fluid [letter]. Thromb
Haemost 43:182,1980
141. Bachmann F. Disseminated intravascular coagulation. Dis Mon
1969; December 3-44
142. Baker WF: Clinical aspects of disseminated intravascular coagula-
tion: A clinician's point of view. Semin Thromb Hemost 15:1,1989
143. Bang NU, M Chang: Soluble fibrin complexes. Semin Thromb Fle-
most 1:91,1974
144. Bauer KA, LM Weiss, D Sparrow, et al: Aging-associated changes
in indices of thrombin generation and protein C activation in hu-
mans. Normative aging study. ] Clin Invest 80:1527, 1987
145. Beller FK, Epstein MD Traumatic placental abruption Obstet Gy-
necol 1966; 27:484
146. Beller FK, Rosenberg M, Kolker M, et al. Consumptive coagulopa-
thy associated with intraamniotic infusion of hypertonic salt. Am J
Obstet Gynecol 1972; 112:534.
147. Beller FK. The role of endotoxin in DIC. Thromb Diath Haemorrh
1969; 36[Suppl]:125.
148. Beller FK, Douglas AW. Debrovnet CH, et al: The fibrinolytic sys-
tem in amniotic fluid embolism. Am J Obstet Gynecol 87:48,1963
149. Beller FK, W Theiss: Fibrin derivatives, plasma hemoglobin and
glomerular fibrin deposition in experimental intravascular coagula-
tion. Thromb Diath Haemorrh 29:363,1973
150. Bentley PG, VV Kakkar, MF Scully, et al: An objective study of
alternative methods of heparin administration. Thromb Res
18:177, 1980
151. Bick RL, Kunkel L: Disseminated intravascular coagulation. IntJ
Hematol 55:1, 1992
152. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Objective crite-
ria for diagnosis and management. Med Clin North Am 78:511,1994
153. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Pathophysiologi-
cal mechanisms and manifestations. Semin Thromb Hemostas 24:3,
1998
154. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Objective labo-
ratory diagnostic criteria and guidelines for management. Clin Lab
Med 14:729,1994
484
155. Bick RL, WF Baker: Disseminated intravascular coagulation. He-
matologic Pathology 6:1,1992
156. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Objective criteria
for clinical and laboratory diagnosis and assessment of therapeutic
response. Clin Appl Thrombosis Hemostasis 1:3,1995
157. Bick RL. DIC and related syndromes: a clinical review. Semin
Thromb Hemost 1988; 14:299.
158. Bick RL: Syndromes of disseminated intravascular coagulation. In
Disseminated Intravascular Coagulation and Related Syndromes.
Boca Raton, FL, CRC Press, 1982
159. Bick RL, Arun B, Frenkel EP: Disseminated intravascular coagula-
tion: Clinical and pathophysiological mechanisms and manifesta-
tions. Haemostasis 29:111, 1999
160. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: Objec-
tive clinical and laboratory diagnosis, treatment and as-
sessment of therapeutic response. Semin Thromb Hemost
22:69, 1996
161. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation. Hematol Oncol
Clin North Am 6:1259,1992
162. Bick RL: Alterations of hemostasis associated with malignancy:
Etiology, pathophysiology, diagnosis and management. Semin
Thromb Hemost 5:1,1978
163. Bick RL: Alterations of hemostasis associated with malignancy. In
Murano G, Bick RL (eds): Basic Concepts of Hemostasis and
Thrombosis. Boca Raton, FL, CRC Press, 1980, p 213
164. Bick RL: Alterations of hemostasis in malignancy. In Disorders of
Thrombosis and Hemostasis: Clinical and Laboratory Practice.
Chicago, ASCP Press, 1992 p 239
165. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation and related syn-
dromes. In Disorders of Thrombosis and Hemostasis: Clinical and
Laboratory Practice. Chicago, ASCP Press, 1992 p 137
166. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation: A clinical re-
view. Semin Thromb Fit-most 14:299,1988
167. Bick RL, Kunkel L: Disseminated intravascular coagulation. IntJ
Hematol 55:1,1992
168. Bick RL, Scates'S: Disseminated intravascular coagulation. Lab
Med 23:161,1992
169. Bick RL: Basic mechanisms of hemostasis pertaining to DIC. In
Disseminated Intravas cular Coagulation and Related Syndromes.
Boca Raton, FL, CRC Press, 1983, p 1
170. Bick RL, Murano G: Physiology of hemostasis. Clin Lab Med
14:677, 1994
171. Bick RL: Coagulation abnormalities in malignancy. Semin Thromb
Hemost 18:353, 1992
485
172. Bick RL: The clinical significance of fibrinogen degradation prod-
ucts. Semin Thromb Hemost 8:302,1982
173. Bick RL: Acquired platelet function defects. Hematol Oncol Clin
North Am 6:1203-1228, 1992
174. Bick RL: Clinical hemostasis practice: The major impact of labora-
tory automation. Semin Thromb Hemost 9:139, 1983
175. Bick RL: ML Dukes, WL Wilson, et al: Anrithrombin III (AT-III)
as a diagnostic aid in disseminated intravascular coagulation.
Thromb Res 10:721, 1977
176. Bick RL, Tse N: Hemostasis abnormalities associated with pros-
thetic devices and organ transplantation. Lab Med 23:462,1992
177. Bick RL: Clinical relevance of antithrombin III. Semin Thromb
Hemost 8:276, 1982
178. Bick RL, Bj McClain: A clinical comparison of chromogenic, fluo-
rometric, and natural (fibrinogen) substrates for determination of
antithrombin-111. Thromb Haemost 46:364, 1981
179. Bick RL, W Baker: Diagnostic efficacy of the D-dimer assay in DIC
and related disorders. Thromb Res 65:785, 1992
180. Bick RL: Disseminated intravascular coagulation. Hematol Oncol
Clin North Am 6:1259, 1992
181. Bick RL: Clinical implications of molecular markers in hemostasis
and thrombosis. Semin Thromb Hemostas 10:252, 1984
182. Bick RL, LF Fekete, WL Wilson: Treatment of disseminated intra-
vascular coagulation with antithrombin III. Transactions of the
American Society of Hematology 1976, p 167
183. Bick RL, WR Schmalhorst, LF Fekete: Disseminated intravascular
coagulation and blood component therapy. Transfusion (Philadel-
phia) 16:361, 1976
184. Bick RL, Strauss J F, Rutherford C, et al: Thrombosis and hemorrhage
in oncology patients. Hematol Oncol Clin North Am 10:875,1996
185. Bick RL, Murano G: Physiology of hemostasis. In Bick RL, Ben-
nett JM, Brynes RK (eds): Hematology: Clinical and Laboratory
Practice. Saint Louis, Mosby, 1993, p 1285
186. Blaisdell FW, RJ Stallone: The mechanism of pulmonary damage
following traumatic shock. Surgery, Gynecology, and Obstetrics
130:15,1970
187. Blevl U: Morphologic diagnosis of disseminated intravascular co-
agulation: Histologic, histochemical, and electron-microscopic stud-
ies. Semin Thromb Hemost 3:247,1977
188. Blevl U, W Kuhn, H Graeff: Reticuloendotheliale clearance intravas-
caler. Fibrinmonere in der milz. Thromb Diath I laemorrh 22:87,1969
189. Boneu B, Bes G, Pelzer H, et al: D-dimers, thrombin antithrombin
complexes and prothrombin fragments 1+2: Diagnostic value in clini-
cally suspected deep vein thrombosis. Thromb Hae-most 65:28,1991
486
190. Bonnar J, GP McNicol, AS Douglas: Coagulation and fibrinolytic
systems in preeclampsia and eclampsia. BMJ 1:12,1971
191. Breen FA, JZ Tullis: Ethanol gelation, a rapid screening test for intra-
vascular coagula tion. Ann Intern Med 69:111,1968
192. Brenner BM: Vascular injury to the kidney. In Fauci AS, Braun-
wald E, Isselbacher KJ, et al (eds): Principles of Internal Medicine,
ed 14. St. Louis, McGraw-Hill, 1998, p 1558
193. Bruhn HD, Conard J, Mannucci M, et al: Multicentric evaluation
of a new assay for prothrombin fragment F 1 +2 determination.
Thromb Haemost 68:413. 1992
194. Bull B, IN Kuhn: The production of schistocytes by fibrin strands
(a scanning electron microscope study). Blood 35:104,1970
195. Bull В, M Rubenberg, J Dacie, et al: Microangiopathic hemolytic
anemia: Mechanisms of red-cell fragmentation Br ] Haematol
14:643,1968
196. Bussen S, Schwarzmann G, Steck T: Clinical aspects and therapy of
amniotic fluid embolism. Illustration based on a case report. Z Ge-
burtshilfe Neonatol 201:95,1997
197. Cafagna D, Ponte E: Pulmonary embolism of paraneoplastic origin.
Minerva Med 88:523, 1997
• 198. Ceriello A, Giacomello R, Colatutto A, et al: Increased prothrom-
bin fragment 1 + 2 in Type I diabetic patients. I laemostasis 22:50,
1992
199. Cheung DK, JH Raaf: Selection of patients with malignant ascites
for a peritoneovenous shunt. Cancer 50:1204, 1982
200. Cincotta R, Ross A: A review of eclampsia in Melbourne: 1978-
1992. Australian & New Zealand Journal of Obstetrics and Gynae-
cology. 36:264,1996
201. Clavin SA, JL Bobbitt, RT Shuman, et al: Use of peptidyl-4-meth-
oxy-2-naphthylamides to assay plasmin. Anal Biochem 80:355,1977
202. Collen P: Identification and some properties of a new fast-acting
plasmin inhibitor in human plasma. Eur ) Biochem 69:209, 1976
203. Collins P, Noble K, Reittie J, et al: Induction of tumor factor expres-
sion in human monocyte/endothelium cocultures. Br ] Haematol
91:963,1995
204. Colman RW, Robboy SJ, Minna JD. DIC: an approach. Am J Med
1972; 52:679
205. Corrigan JJ: Changes in the blood coagulation system associated
with septicemia. N Engl ] Med 279:851, 1968
206. Cortney LD: Amniotic fluid embolism. Obstet Gynecol Surv
29:169, 1974
207. CronbergS, Skansberg P, Nivenios-Larsson K: Disseminated intra-
vascular coagulation in septicemia caused by beta-hemolytic strep-
tococci. Thromb Res 3:405,1973
487
208. Cronlund M, J Hardin, J Burton, et al: Fibrinopeptide-A in plasma of
normal subjects and patients with disseminated intravascular coagu-
lation and systemic lupus ervthematosis. J Clin Invest 58:142,1976
209. D‘Addato F, Repinto A, Angeli G: Amniotic fluid embolism in trial of
labor A case report. Minerva Ginecol 49:217,1997
210. D'Anna R: The HELLP syndrome. Notes on its pathogenesis and
treatment. Minerva Ginecol 48:147,1996
211. Davies S: Amniotic fluid embolism and isolated disseminated intra-
vascular coagula tion. Can J Anaesth 46:456, 1999
212. Debette M, Samuel D, Ichai P, et al: Labor complications of the
HELLP syndrome without any predictive factors. Gastroenterol
Clin Biol 23:264,1999
213. Demers C, Ginsberg JS, Henderson P, et al: Measurements of mark-
ers of activated coagulation in antithrombin 111 deficient patients.
Thromb Haemost 67:542, IS'92
214. Douglas JT, Shah M, Lowe GDO, et al: Fibrinopeptide-A and beta-
thromboglobulin levels in preeclampsia and hypertensive pregnan-
cy. Thromb Haemost 46:8,1981
215. Eckhardt T, Muller-Berghous G: The role of blood platelets in the
precipitation of soluble fibrin endotoxin. Scandanavian Journal of
Haematology 14:181, 1975
216. Ellis DR, Eaton AS, Plank MC, et al: A comparative evaluation of
ELIS A's for D-dimer and related fibrin(ogen) degradation products.
Blood Coagul Fibrinolysis 4:537,1993
217. Elms MJ, IH Bunce, PG Bundesen, et al: Measurement of cross-
linked fibrin degradation products - an immunoassay using mono-
clonal antibodies. Thromb Haemost 50:591, 1983
218. Elsayed Y, Nakagawa K, Ichikawa K, et al: Expression of tissue fac-
tor and interleukin-1 beta in a novel rabbit model of disseminated
intravascular coagulation induced by carrageenan and lipo-
polysaccharide. Pathobiology 63:328, 1995
219. English CJ, Roller L, Burslem RVV: A study of the procoaguiant
properties of amniotic fluid and their correlation with the lecithin/
sphingomyelin ratio. Br J Obstet Gynaecol 88:133, 1981
220. Fareed J, Bick RL, Hoppenstedt D, et al: Molecular markers of he-
mostatic activation: Implications in the diagnosis of thrombosis, vas-
cular and cardiovascular disorders. Clin Lab Med 15:39,1995
221. Fareed J, HL Messmore, JM Walenga, et al: Laboratory evaluation
of antithrombin III: A critical overview of currently available
methods for antithrombin 111 measurements. Semin Thromb He-
most 8:288, 1982
222. Feinstein D: Treatment of disseminated intravascular coagulation.
Semin Thromb Hemostas 14:351, 1988
488
223. Foa P, Pellacani P. Sul fermento fibrmogeno: sulle azioni tossiche,
escercitate da alcuni organi freschi. Arch Sci Med (Torino) 1884;
7:113.
224. Frances RB. Acquired purpura fulminans Semin Thromb Hemost
1990; 16:310
225. Frenkel UP, Bick RL: Issues of thrombosis and hemorrhagic events
in patients with cancer. Anticancer Res 18:1 -4,1998
226. Gando S, Kameue T, Nanzaki S, et al: Cytokines, soluble thrombo-
modulin and disseminated intravascular coagulation in patients
with systemic inflammatory re sponse syndrome. Thromb Res
80:519,1995
227. Gando S, Nakanishi Y, Tedo I: Cytokines and plasminogen activa-
tor inhibitor-1 in posttrauma disseminated intravascular coagula-
tion: Relationship to multiple organ dysfunction. Crit Care Med
23:1835,1995
228. Gilbert WM, Danielsen B: Amniotic fluid embolism: Decreased mor-
tality in a population-based study. Obstet Gynecol 93:973,1999
229. Goodnight SH: Bleeding and intravascular clotting in malignancy:
A review. Ann N Y Acad Sci 230:271, 1974 99. Graeff N, Kuhn W:
The amniotic infection syndrome. In Coagulation Disorders in Ob-
stetrics. Philadelphia, WB Saunders, 1980, pp 91-95
230. Grabowskie E.P., Boor S.E., Laposata M. Platelet hyperaggregability
and asp resictence in two Brothers with syndrome X: A non cyclo-
oxygenase platelet fect.//Thomb.a.Haemost., -1997, suppl., - P.71-71.
231. Hamada S, Takishita Y, Tamura T, et al: Plasma exchange in a pa-
tient with postpartum HELLP syndrome. J Obstet Gynaecol Res
22:371,1996
232. Hamilton pi, Stalker AL, Douglas AS. DIC a review. J Clin Pathol
1978; 31:608
233. Hellgren M, Hagnevik K, Robbe H: Severe acquired antithrombin
HI deficiency in relation to hepatic and renal insufficiency and in-
trauterine fetal death in late pregnancy. Gynecol Obstet In-vest
16:107, 1983
234. Hoffman M, Cooper ST: Thrombin enhances monocyte secretion of
tumor necrosis factor and interleukin-1 by two distinct mecha-
nisms. Blood Cells Mol Dis 21:156,1995
235. Howie EJ, Owen CA The clinical pathology of intravascular coagu-
lation. Bibl Haematol 1983; 49:217.
236. Ishibashi M, Ito N, Fujita M, et al: Endothelin-1 as an aggravating
factor of disseminated intravascular coagulation associated with ma-
lignant neoplasms. Cancer 73:191,1994
237. Jones SL: HELLP: A cry for laboratory assistance: A comprehen-
sive review of the HELLP syndrome highlighting the role of the lab-
oratory. Hematopathol Mol Hematol 11:147, 1998
489
238. Judich A, KurianskyJ, Engelberg 1, et al: Amniotic fluid embolism
following blunt abdominal trauma in pregnancy. Injury 29:475,
1998
239. Karpatkin S: Heterogeneity of human platelets. VI. Correlation of
platelet function with platelet volume. Blood 51:307, 1978
240. Kasabach HH, Merritt KK. Capillary hemangioma with extensive
purpura. Am J Dis Child 1940; 59:1063.
241. Khong TY: Expression of endothelin-1 in amniotic fluid embolism
and possible pathophisiological mechanism. Br J Obstet Gynaecol
105:802,1998
242. Lamy C, Sharshar T, Mas JL: Cerebrovascular diseases in pregnan-
cy and puerperium. Revue Neurol (Paris) 152:422, 1996
243. Lasch HG, Krecke HJ, Rodriques-Erdman R, et al. Verbrauch Ko-
agulopathie (Pathogenese and Therapy). Folia Haematol NF 1961;
61:325.
244. Lerner RG, Nelson JC, Corines P, et al: Disseminated intravascular
coagulation: Complication of LeVeen peritoneovenous shunts.
JAMA 240:2064,1984
245. Levi M, ten Cate H, Bauer KA, et al. Inhibition of endotoxin in-
duced activation of coagulation and fibrinolysis by pentoxifylline
or by a monoclonal antitissue factor antibody m chimpanzees. J Clin
Invest 1994; 93:114.
246. Lipinski B, Gurewich B. The effect of leukopenia versus thromb-
ocytopenia on endotoxin-induced intravascular coagulation. Thi-
omb Res 1976; 8:403.
247. Locksmith GJ: Amniotic fluid embolism. Obstet Gynecol Clin
North Am 26:435, 1999
248. Lunetta P, Penttila A: Immunohistochemical identification of syn-
cytiotrophoblastic cells and megakaryocytes in pulmonary vessels
in a fatal case of amniotic fluid embolism. Int j Legal Med 108:210,
1996
249. Marder VJ, Shulman HR, Carroll VVR: High molecular weight
derivatives of human fibrinogen produced by plasmin. 1. Physico-
chemical and immunological characterization. ) Biol Chem
244:2111, 1969
250. Magann EF, Martin JN: Twelve steps to optimal management of
HELLP syndrome. Clin Obstet Gynecol 42:532, 1999
251. Markwardt F: Development of hirudin as an antithrombotic agent.
Semin Thromb Hemost 15:269, 1989
252. MasJL, Lamy C: Stroke in pregnancy and the puerperium [review],
J Neurol 245:305, 1998
253. Matsumoto T, Nishijima Y, Teramura Y, et al: Monoclonal antibod-
ies to fibrinogen-fibrin degradation products which contain D-do-
main. Thromb Res 38:279, 1985
490
254. McGehee WG, Paul RH, Feinstein DI: Antithrombin III concen-
trate in the management of patients with acute fatty liver of pregnan-
cy. Blood 66:282a, 1985
255. McKay DG. DIC: an intermediary mechanism of disease. New York:
Harper-Hoeber, 1965:493
256. McKay DG. Intravascular coagulation acute and chronic, dissemi-
nated and local. Proc Inst Med Chic 1972; 29:159
257. McIntyre J. A., Wagenknecht D.R., Sugi T. Phospholipid binding
plasma prote required for antiphospholipid antibody detection-on
overviev Amer.J.Reprod.Immunol., -1997.-37(1).-p. 101-110.
258. MellanbyJ. The coagulation of blood. Part 2: the actions of snake
venoms, peptone, and leech extract. J Physiol 1909; 38:441.
259. Messmore HL: Automation in coagulation testing: Clinical appli-
cations. Semin Thromb Hemost 9:335,1983
260. Minna JD, Robboy SJ, Colman RW D/C in man Springfield, IL
Charles C Thomas, 1974
261. Mjahed K, Hammamouchi B, Hammoudi D, et al: Critical analysis
of hemostasis disorders in the course of eclampsia. Report of 106
cases. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 27:607, 1998
262. Muller-Berghaus G: Pathophysiologic and biochemical events in dis-
seminated intravascular coagulation: Dysregulation of procoagulant
and anticoagulant pathways. Semin Thromb Hemo-stas 15:58,1989
263. Muller-Berghaus G., Cate Y.N., Levi M. Disseminated intravascu-
lare coagulation: clinical spectrum and established as well a new ap-
proach.//Nromb. haemost 1999,-82(2),-p.706-712.
264. Murphy N., Fitzerald D.J. Integrin regulation of COX activity.//
Thromb.a Haemost.,-1997, suppl.,- P.667-667.
265. Nadesan K, Jayalakshmi P: Sudden maternal deaths from amniotic
fluid embolism. Ceylon Medical Journal 42:185,1997
266. Nauyn В Unterschungen Ober Blutgerinnung I.M. Lebenden Tiere
und Ihre Folgen Arch Exp Pathol Pharmak 1873; 1:1.
267. Newton M Amniotic fluid embolism: the nonfatal case. J Miss State
Med Assoc 1966; 7:607.
268. Nieuwiand R., van Egmond S.A.J., Sturk A. Endothelial cell-derived mi-
croparticles are procoagulant.//Thromb.Haemost.,-1999-9.-p.95-95.
269. Niewiarowski S, Stuart RK, Thomas DP, Activation of intravascu-
lar coagulation by collagen. Proc Soc Exp Biol Med 1966; 123:196.
270. O'Boyle JD, Magann EF, Waxman E, et al: Dexamethasone-facili-
tated postponement of delivery of an extremely preterm pregnancy
complicated by the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes,
and low platelets. Mil Med 164:316, 1999
271. Oi H, Kobayashi H, Hiroshima Y, et al: Serological and immunohis-
tochemical diagnosis of amniotic fluid embolism. Semin Thromb
Hemost 24:479, 1998
491
Т12. Okajima К, Uchiba M, Murakami К, et al: Plasma levels of soluble
E-selectin in patients with disseminated intravascular coagulation.
Am J Hematol 54:219, 1997
273. Okajima K, Fujise R, Motosato Y, et al: Plasma levels of granulo-
cyte elastase-alpha 1-proteinase inhibitor complex in patients with
disseminated intravascular coagulation: Pathophysiologic implica-
tions. Am J Hematol 47:82, 1994
274. Okamoto K, Takaki A, Takeda S, et al: Coagulopathy in disseminated in-
travascular coagulation due to abdominal sepsis: Determination of pro-
thrombin fragment 1+2 and other markers. Haemostasis22:17,1992
275. Ono S, Mochizuki H, Tamakuma S: A clinical study on the significance
of platelet-activating factor in the pathophysiology of seph’c dissemi-
nated intravascular coagulation in surgery. Am J Surg 171:409,1996
276. Owen CA, Bowie EJW, Cooper HA: Turnover of fibrinogen and
platelets in dogs undergoing induced intravascular coagulation.
Thromb Res 2:251,1973
277. Page EW, Fulton LD, Glendening MB The cause of the blood coag-
ulation defect following ab-ruptio placentae Am J Obstet Cynecol
1951; 61:1116
278. Paternoster DM, Rod! J, Santarossa C, et al: Acute pancreatitis and
deep vein thrombosis associated with the HELLP syndrome. Min
Ginecol 51:31, 1999
279. Patterson VVP, Ringenberg QS: The pnthophysiology of thrombo-
sis in cancer. Semin Oncol 17:140,1990
280. Pelzer H, Schwarz A, Stuber W: Determination of human pro-
thrombin activation fragment 1 + 2 in plasma with an antibody
against a synthetic peptide. Thromb Haemost 65:153, 1991
281. Petroianu GA, Altmannsberger SH, Maleck WH, et al: Meconium
and amniotic fluid embolism: Effects on coagulation in pregnant
mini-pigs. Crit Care Med 27:348, 1999
282. Phillips LL, Skodclis V, Quigley HJ. Intravascular coagulation and
fibnnolysis in septic abortion. Obtet Gynecol 1967; 30:350
283. Pineo GF, MC Brain, AS Gallus: Tumors, mucus production, and
hypercoagulability. AnnN Y Acad Sci 230:262,1974
284. Plow EF, Edgington TS: Surface markers of fibrinogen and its
physiologic derivatives related by antibody probes. Semin Thromb
Hemost 8:36, 1982
285. Porozhanova V, Bozhinova S, Khristova V: The perinatal outcome
in adolescents with eclampsia and the HELLP syndrome. Akush
Ginekol (Sofia) 35:14, 1996
286. Portis R, Jacobs MA, SkermanJH, et al: HELLP syndrome (hemol-
ysis, elevated liver enzymes, and low platelets) pathophysiology
and anesthetic considerations. American Association of Nurse
Anesthetists Journal 65:37, 1997
492
287. Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker J. D. Thromboprophylaxis in
pregnancy reduces fetal losses in women with heritable thrombophil-
ia: a prospect study.//Thromb.Hemost.,- 1999.-9.-p.227-227.
288. Pusey ML, Mende TJ: Studies on the procoagulant activity of human
amniotic fluid I. Stability and coagulation factor requirements.
Thromb Res 39:355,1985
289. Pusey ML, Meride TJ: Studies on the procoagulant activity of human
amniotic fluid II. The role of factor VII. Thromb Res. 39:571,1985
290. Rapaport SI. Defibrination syndromes. In: Williams WJ, Beutler E,
Erslev AJ, Rundles WR, eds. Hematology, 2nd ed. New York
McGraw-Hill, 1977.
291. Ratnoff OD, Nebehay WG. Multiple coagulative defects in a pa-
tient with the Waterhouse-Friderichsen syndrome. Ann Intern
Med 1962; 56:627
292. Rath W: Aggressive versus conservative management of HELLP
syndrome A status assessment. Geburtshilfe und Frauenheilkunde
56:265,1996
293. Regoeczi E, Brain MC. Organ distribution of fibrin in DIC Br J
Haematol 1969; 17:73
294. Robson S, Shephard E, Kirsch R: Fibrin degradation product D-
dimer induces the synthesis and release of biologically active IL-1
beta, IL-6 and plasminogen activator inhibitors from monocytes in
vitro. Br J Haematol 86:322,1994
295. Rodnguez-Erdmann F. Bleeding due to increased intravascular
blood coagulation: hemorrhagic syndromes caused by consumption
of blood-clotting factors (consumption-coagulopathies) N. Engl
J Med 1965; 273:1370.
296. Rylatt DB, Blake AS, Cottis LE, et al: An immunoassay for human
D-dimer using monoclonal antibodies. Thromb Res 31:767,1983
297. Schjetlein R, Haugen G, Wisloff F: Markers of intravascular coag-
ulation and fibrinolysis in preeclampsia: Association with intrau-
terine growth retardation. Acta Obstet Gynecol Scand 76:541,1997
298. Sheikh RA, Yasmeen S, Pauly MP, et al: Spontaneous intrahepatic
hemorrhage and hepatic rupture in the HELLP syndrome: Four cas-
es and a review. J Clin Gastroenterol 28:823,1999
299. Sorensen JV, Jensen HP, Rahr HR, et al: F 11- 2 and FPA in urine
from patients with multiple trauma and healthy individuals: A pi-
lot study. Thromb Res 67:429,1992
300. Sperry K: Amniotic fluid embolism: To understand an enigma.
IAMA 255:2183,1986
301. Stancheva A., Danchev D. Deffect of s.c. therapeutical doses of low
mole molecular weight heparin on thrombophilia marcers.//
Thromb. Haemost.,-1999.-9.-p.682-68:
493
302. Stein SF, Fulenwider JT, Ansley JD: Accelerated fibrinogen and
platelet destruction after peritoneovenous shunting. Arch Intern
Med 141:1149,1981
303. Steiner PE, Lushbaugh CC Maternal pulmonary embolism by amni-
otic fluidJAMA 1941; 117:1245
304. Stibbe J, Gomes M, de Ouda A: The value of the FM-test (KAB1)
and thrombin-antithrombin-III complexes (TAT) in the manage-
ment of DIC in cancer. Thromb Haemost 65:1238,1989
305. Stone JH: HELLP syndrome: Hemolysis, elevated liver enzymes,
and low platelets. JAMA 280:559,1998
306. Strickland MA, Bates AW, Whitworth HS, et al: Amniotic fluid
embolism: Prophylaxis with heparin and aspirin. South Med J
78:377,1985
307. Sutton DM. Intravascular coagulation in abruptio placenta. Am J
Obstet Gynecol 1971; 109:604
308. Suzuki S, Morishita S: Hypercoagulability and DIC in high-risk
infants. Semin Thromb Hemost 24:463,1998
309. Takahashi H, T Koike, N Yoshida, О Kitahara, et al: Excessive fi-
brinolysis in suspected amyloidosis: Demonstration of plasmin-al-
pha-2 plasmin inhibitor complex and von Willebrand factor frag-
ment in plasma. Am J Hematol 23:133, 1986
310. Takahashi H, Hanano M, Takizawa S, et al: Plasmin-alpha-2-plas-
min inhibitor complex in plasma of patients with disseminated intra-
vascular coagulation. Am J Hematol 28:162,1988
311. Talbot M: Biology of recombinant hirudin (CGP 39393): A new
prospect in the treatment of thrombosis. Semin Thromb Hemost
15:293,1989
312. Verduzco RL, Gonzalez PE, Manffrini MF, et al: D-dimer in differ-
ent stages of pregnancy toxemia. A pilot study. Ginecol Obstet Me\
66:77,1998
313. Yao T, Yao H, Wang H: Diagnosis and treatment of nephrotic syn-
drome during pregnancy. Chin Med J (Engl) 109:471,1996
314. Van Heerden PV, Webb SA, Hee G, et al: Inhaled aerosolized pros-
tacyclin as a selective pulmonary vasodilator for the treatment of se-
vere hypoxaemia. Anaesth Intensive Care. 24:87,1996
315. Vedernikov YP, Saade GR, Zlatnik M, et al: The effect of amniotic
fluid on the human omental artery in vitro. Am J Obstet Gynecol
180:454,1999
316. Vigi!-De Gracia P, Garcia-Caceres E: Dexamethasone in the post-
partum treatment of HELLP syndrome. Int J Gynaecol Obstet
59:217, 1997
317. Vinazzer II: Antithrombin III in shock and disseminated intravas-
cular coagulation. * Clinical Applied Thrombosis Hemostasis 1:62,
1995
494
318. Vinazzer H: Hereditary and acquired antithrombin deficiency. Sem-
in Thromb Homost 25:257,1999
319. Warr TA, Rao LHV, RapaportSI. DIC, Blood 1990; 75:1841.
320. Weemhoff RA, van Loon AJ, Aarnoudse JG: Liver rupture in preg-
nancy: A life-threatening complication of the HELLP syndrome.
Ned Tijdschr Geneeskd 140:2140, 1996
321. Weltermann A, Mitterbauer GJ, Mittebauer M, et al: Disseminated
intravascular coagulation (DIG) with massive hyper fibrinolysis in
metastatic uterine cancer: Observations on the effects on the coagul-
opathy of various treatments. Weiner Klin Wo-chenschr 110:53,
1998
322. Wiman B, Jacobsson L, Andersson M, et al: Determination of plas-
min-alpha-2-plasmin inhibitor complex in plasma samples by
means of a radioimmunoassay. Scand J Clin Lab Invest 43:27,1983
323. Yalcin ОТ, Sener T, Hassa H, et al: Effects of postpartum corticos-
teroids in patients with HELLP syndrome. Int J Gynaecol Obstet
61:141, 1998
324. Yoshikawa T, Tanaka KR, Guze LB. Infection and DIC. Medicine
(Baltimore) 1971; 50:237
325. Zahavi J, Kakkar W: P-thromboglobulin A specific marker of in vivo
platelet release reaction. Thromb Haemost 44:23,1980
Лицензия ЛР № 066029 от 28.07.98 г.
Подписано в печать 12.08.2002.
Формат 60x90 1/16.
Печать офсетная. Усл. п.л. 31
Тираж 2 500 экз. Заказ 6578
Отпечатано в полном соответствии
с качеством предоставленных диапозитивов
в ППП «Типография «Наука»
121099, Москва, Шубинский пер., 6